CZ247993A3 - Substituted 3-aminoquinuclidine derivatives, process of their preparation and use thereof - Google Patents

Description

Vynález se týká nových chinuklidinových derivátů, které představují výhodné sloučeniny pro použití v medicíně. Konkrétně je možno uvést, že se uvedený vynález týká nové řady substituovaných 3-aminochinuklidinových sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou zejména cenné z hlediska jejich schopnosti antagonizovat účinek látky P. Tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčení gastrointestinálních poruch, pro léčení poruch centrálního nervového systému, zánětových onemocnění, astma, různých bolestí a migrény. Sloučeniny podle vynálezu umožňují nové přístupy k léčení těchto nemocí. Do rozsahu vynálezu rovněž náleží postup přípravy uvedených sloučenin a použití těchto sloučenin pro léčení uvedených onemocnění.

Dosavadní stav techniky

Pokud se týče dosavadního stavu techniky jsou v patentu Spojených států amerických č. 3 560 510, autor E.J. Varawa, popisovány určité 3-amino-2-benzhydrylchinuklidinové sloučeniny, které jsou vhodné jako diuretika, přičemž rovněž jsou zde popisovány odpovídající nesubstituované 3-benzylaminové sloučeniny, které slouží jako meziprodukty postupu přípravy pro uvedené sloučeniny. Výzkum těchto nových sloučenin pokračoval, přičemž v publikaci Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 18, str. 587 (1975), autor E.J. Warawa a kol. jsou informace o těchto nových sloučeninách rozšířeny o další nové členy této série, které mají jako uvedenou 3-aminovou část ethylaminovou skupinu, β-fenylethylaminovou skupinu, β-isopropylaminovou skupinu nebo 2-furfurylaminovou skupinu.

Látka P představuje v přírodě se vyskytující undekapeptid, který náleží do tachykininové skupiny peptidových sloučenin, přičemž tato skupina sloučenin byla takto označena z toho důvodu, že projevuje okamžitý účinek na hladké svalstvo. Konkrétně je možno uvést, že látka P představuje farmakologicky účinný neuropeptid, který je produkován v těle savců (tato látka byla původně isolována ze střev) , přičemž u této látky se vyskytuje charakteristická sekvence aminokyselin, což je ilustrováno v patentu Spojených států amerických č. 4 680 283, autor D.F. Veber a kol. Široké zapojení látky P a ostatních tachykininových sloučenin při patofyziologických procesech u mnoha onemocnění bylo v publikacích podle dosavadního stavu techniky dostatečně prokázáno. Například je možno uvést, že v poslední době bylo poukázáno na to, že tato látka P je zapojena do procesu přenosu bolesti nebo migrény [viz. B.E.B. Sandberg a kol. Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, str. 1009 (1982) ] a rovněž bylo publikováno, že se tato látka podílí na poruchách v centrálním nervovém systému, jako je například deprese (stavy úzkosti) a schizofrenie, na respiračních a zánětových onemocněních, jako je například astma a revmatická artritida, na revmatických onemocněních, jako je například fibrositida, a na poruchách gastrointestinálního traktu a onemocněních tohoto gastrointestinálního traktu, jako je například ulcerózní kolitida a Crohnova nemoc, atd. (viz. například D. Regoli Trends in Cluster Headache, vydavatel F. Sicuteri a kol., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, str. 85 - 95.

V poslední době bylo učiněno několik pokusů vyvinout látky peptidové povahy, které představují antagonisty látky P a jiných dalších tachykininových peptidů za účelem efektivnějšího léčení různých poruch a onemocnění, které jsou uvedeny výše. Peptidická povaha těchto látek ovšem způsobuje, že jsou tyto látky příliš labilní, než aby mohly sloužit v praktických podmínkách jako terapeutická činidla při léčení uvedených onemocnění. Nepeptidové antagonisty podle uvedeného vynálezu naopak neprojevují tyto nevýhody, přičemž jsou mnohem stabilnější z metabolického hlediska než peptidické látky podle dosavadního stavu techniky.

Jiné nepeptidické antagonisty receptoru látky P jsou popisovány v patentových přihláškách, jejichž řízení probíhá současně s předmětnou patentovou přihláškou, přičemž mají stejného přihlašovatele. Chinuklidinové deriváty a sloučeniny odvozené od těchto sloučenin, které projevují účinnost jako antagonisty receptoru látky P jsou uvedeny v PCT patentové přihlášce PCT/US 89/05338, která byla podána

20. listopadu 1989 (publikována pod číslem VO 90/05729 dne 31. května 1990) a v patentové přihlášce Spojených států amerických č. 557 442, která byla podána 23. července 1990. Další chinuklidinové deriváty a sloučeniny odvozené od těchto derivátů, které projevují účinnost jako antagonisty receptoru látky P, jsou uváděny v PCT patentových přihláškách o názvu 3-amino-2-aryl-chinuklidinové sloučeniny (3-Amino-2-Aryl Quinuclidines) a Chinuklidinové deriváty (Quinuclidine Derivátives ) , přičemž tyto patentové přihlášky byly podány 25. dubrti 1991 resp. 15. května 1991. Piperidinové deriváty a odvozené heterocyklické sloučeniny obsahující dusík, kterých je možno rovněž použít jako antagonistů látky P, jsou uváděny v patentové přihlášce Spojených států amerických č.

619 361, která byla podána 28. listopadu 1990, a v patentové přihlášce Spojených států amerických č. 590 423, která byla podána 28. záři 1990. Azanorbornanové deriváty, které projevují účinek jako antagonisty receptorů látky P, jsou uváděny v patentové přihlášce Spojených států amerických č. 07/719,884, která byla podána 21. června 1991. Fluoroalkoxy deriváty heterocyklických sloučenin obsahujících dusík, které projevují účinek jako antagonisty receptorů látky P, jsou uváděny v patentové přihlášce Spojených států amerických č. 07/717,943, která byla podána 20. června

1991. Všechny výše uvedené patentové přihlášky mají stejného přihlašovatele jako předmětná patentová přihláška.

Pods~tata vynálezu

Podstatu uvedeného vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I ;

ve kterém znamená :

V zbytek Y nebo skupinu X(CH2)_n,

Y znamená případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituovanou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo případně substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahuj ící 3 až 8 atomů uhlíku,

X znamená hydroxyskupinu nebo případně substituovanou alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupiny

C0NR¹R², C02R¹, CHR¹OR², CHR¹NR²R³, COR¹, C0NR¹0R² nebo případně substituovanou arylovou skupinu, ve které uvedená arylová část je vybrána ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, fenoxyfenylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a pyrazolylovou skupinu, a n je číslo od nuly do šesti,

Ar , Ar a Ar představují každý nezávisle případně substituovanou arylovou skupinu, přičemž tato arylová skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, fenoxyfenylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a pyrazolylovou skupinu, a

R , R a R představují nezávisle zbytky vybrané ze souboru zahrnujícího vodík, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu, přičemž tato arylová skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, fenoxyfenylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a pyrazolylovou skupinu; a případně substituované heterocyklické skupiny obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, kde uvedená heterocyklická skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperazinylovou skupinu a thiamorfolinovou skupinu,

přičemž substituenty přítomné ve výše uvedené alkylové skupině, alkenylové skupině, cykloalkylové skupině a alkoxyskupině jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího halogeny, nitroskupinu, aminové skupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a trifluormethoxyskupinu, dále substituenty přítomné ve výše uvedených substituovaných heterocyklických skupinách jsou připojeny na atom síry nebo dusíkový atom v kruhu, přičemž jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího kyslík, di-kyslík a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dále substituenty přítomné ve výše uvedených substituovaných Ar^ skupinách jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího halogeny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi halogenovými skupinami, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi halogenovými skupinami, alkylsulfinylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a di-alkylaminové skupiny obsahující v alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž jedna nebo obě uvedené alkylové skupiny mohou být případně substituovány alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dále substituenty přítomné ve výše uvedených substituovaných Ar skupinách a Ar skupinách jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy

Ί uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylove skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminové skupiny obsahující v alkylových částech 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a trifluormethoxy skupinu, s podmínkou, že v případě, že jestliže Y znamená nesubstituovaný zbytek nebo zbytek, který je substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, potom je připojen na 4.polohu nebo 6.polohu chinuklidinového kruhu.

Uvedený vynález se rovněž týká farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, odvozených od uvedených sloučenin obecného vzorce I. Těmito kyselinami, které se používají k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s výše uvedenými bazickými sloučeninami podle uvedeného vynálezu jsou takové kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli s těmito kyselinami, to znamená soli obsahující farmakologicky přijatelné anionty, jako je například hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, síran, hydrogensíran, fosforečnan, kyselý fosforečnan, acetát, mléčnan, citronan, kyselý citronan, vínan, kyselý vínan, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát [to znamená 1,1’-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoát)].

Výše uvedeným termínem alkylová skupina se míní uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je například methylová sku 'ina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, n-butylová skupina a podobně další skupiny, přičemž ovšem tímto není výčet možných použitelných skupin nijak omezen.

Výše uvedeným termínem alkenylová skupina se míní uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje jedno dvojnou vazbu, jako je například ethenylová skupina, 1-propenylová skupina, 2-propenylová skupina, 2-methyl-1-propenylová skupina, 1-butenylová skupina a 2-butenylová skupina a podobné další skupiny, přičemž ovšem tímto není výčet možných použitelných skupin nijak omezen.

Výše uvedeným termínem alkoxyskupina se míní skupina -OR (kde R je alkylová skupina), jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, isobutoxyskupina, t-butoxyskupina a podobné další skupiny, přičemž ovšem tímto není výčet možných použitelných skupin nijak omezen.

Výše uvedeným termínem alkylthioskupina se míní skupina -SR (kde R je alkylová skupina), jako je například methylthioskupina, ethylthioskupina, n-propylthioskupina, isopropylthioskupina, n-butylthioskupina, isobutylthioskupina, t-butylthjoskupina a podobné další skupiny, přičemž ovšem tímto není výčet možných použitelných skupin nijak omezen.

Výše uvedeným termínem cykloalkylová skupina se míní cyklický uhlovodíkový zbytek, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a podobné další skupiny, přičemž ovšem tímto není výčet možných použitelných skupin nijak omezen.

Výše uvedeným termínem halogen se míní chlór, fluór, bróm a jód.

Mezi výhodné sloučeniny podle uvedeného vynálezu patř 2 ty sloučeniny, ve kterých Y znamená skupinu -COOH, Ar

O 1 a Ar^J představují difenylmethylovou skupinu a Ar znamená disubstituovanou fenylovou skupinu.

Jako konkrétní příklad sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno uvést následující sloučeniny (3R,4S,5S,6S)-5-(5-isopropyl-2-methoxybenzylamino) 6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylová kyselina, (3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-methyIthiobenzylamino)6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylová kyselina, (3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-dimethoxybenzylamino)6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylová kyselina, (3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-methylbenzylamino)6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylová kyselina, (3R,4S,5S,6S)-5-(5-ethyl-2-methoxybenzylamino)6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylová kyselina, (3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-n-propylbenzylamino)6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylová kyselina, (3R,4S,5S,6S)-5-(5-sek.-butyl-2-methoxybenzylamíno)6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylová kyselina, (3R, :S,5S,6S)-5-(5-N-methyl-methansulfonylamino-2methoxybenzylamino)-ó-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylová kyselina, (3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-methylsulfinylbenzylamino)- 6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3karboxylová kyselina, (3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzy1amino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3karboxylová kyselina, (3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy- 5-methylsulfonylbenzylamino)- 6 -difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3karboxylová kyselina, (3R,4S,5S,6S)-5-(5-dimethylamino-2-methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3karboxylová kyselina, (25.45.55.65) -5-(5-isopropyl-2-methoxybenzylamino)- 6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2karboxylová kyselina, (25.45.55.65) -5-(2-methoxy-5-methylthiobenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2karboxylová kyselina, (25.45.55.65) -5-(2,5-dimethoxybenzylamino)6-difenylmethy1-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylová kyselina, (25.45.55.65) -5-(2-methoxy-5-methylbenzylamino)6-difenylmethy1-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylová kyselina, (25.45.55.65) -5-(5-ethyl-2-methoxybenzylamino)6-difenylmethy1-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylová kyselina, (25.45.55.65) -5-(2-methoxy-5-n-propylbenzylamino) 6-difenylmethy1-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylová kyselina, (25.45.55.65) -5-(5-sek.-buty1-2-methoxybenzylamí no) 6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylová kyselina,

Λλ.

(25.45.55.65) -5- (5-N-methyl-methansulfonylamino-2methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylová kyselina, (25.45.55.65) -5-(2-methoxy-5-methylsulf inylbenzy1amino)-6-difenylmethyl-1-azabícyklo[2,2,2]oktan-2karboxylová kyselina, (25.45.55.65) -5-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzy1amino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2karboxylová kyselina, (25.45.55.65) -5-(2-methoxy-5-methylsulfonylbenzy1antino) - 6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2 ] oktan-2karboxylová kyselina, a (25.45.55.65) -5-(5-dimethylamino-2-methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2karboxylová kyselina.

Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků pro léčení nebo prevenci onemocnění, kterými jsou zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále deprese (stavy úzkosti) nebo dysthymické poruchy, kolitida, psychóza, stavy bolesti, alergie, jako je například ekzém a rinitida, chronická obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivita (poruchy z přecitlivělosti) jako je například reakce na škumpu jedovatou, vazospastická nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatická dystrofie a syndrom rameno/ruka (Steinbrockerův syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická

Λ onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatie, neuralgie, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheímerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodeš, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida u savců, včetně lidí, přičemž podstata těchto prostředků spočívá v tom, že obsahují takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné při léčení nebo prevenci výše uvedených stavů, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Uvedený vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence nemocí, kterými jsou zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále deprese (stavy úzkosti) nebo dysthymické poruchy, kolitida, psychóza, stavy bolesti, alergie, jako je například ekzém a rinitida, chronická obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivita (poruchy z přecitlivělosti) jako je například reakce na škumpu jedovatou, vazospastická nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatická dystrofie a syndrom rameno/ruka (Steinbrockerův syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatie, neuralgie, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheímerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačeni imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodeš, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida u savců, včetně lidí, přičemž podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že se uvedenému savci podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné pro léčení nebo prevenci této nemoci.

Uvedený vynálezu se rovněž týká farmaceutického prostředku pro antagonizování účinku látky P u savců, včetně lidí, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I antagonizující látku P nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Uvedený vynález se rovněž týká způsobu antagonizování účinku látky P u savců, včetně lidí, jehož podstata spočívá v tom, že se uvedenému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I pro antagonizování účinku látky P nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny.

Vynález se rovněž týká farmaceutického prosxředku pro léčení nebo prevenci poruch u savců, včetně lidí, které vyplývají z přebytku látky P, přičemž podstata tohoto prostředku spočívá v tom, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I antagonizující látku P nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence poruch u savců, včetně lidí, které vyplývají z přebytku látky P, jehož podstata spočívá v tom, že se uvedenému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I pro antagonizování účinku látky P nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny.

Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro léčeni nebo prevenci onemocnění vybraného ze souboru zahrnujícího zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánétlivé střevo), dále depresi, stavy úzkosti nebo dysthymické poruchy, kolitidu, psychózu, stavy bolesti, alergii, jako je například ekzém a rinitida, chronickou obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivitu (poruchy z přecitlivělosti).jako je například reakce na škumpu jedovatou, vazospastickou nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatickou dystrofii jako je například syndrom rameno/ruka (Steinbrockerův syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimérova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida, u savců, včetně lidí, přičemž podstata tohoto prostředku spočívá v tom, že obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné při antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Uvedený vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence nemocí nebo stavu vybraných ze souboru zahrnujícího zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza.

astma a zánětlivé střevo), dále depresi, stavy úzkosti nebo dysthymické poruchy, kolitidu, psychózu, stavy bolesti, alergii, jako je například ekzém a rinitida, chronickou obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivitu (poruchy z přecitlivělosti) jako je například reakce na škumpu jedovatou, vazospastickou nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatickou dystrofii, jako je například syndrom rameno/ruka (Steinbrockerův syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida u savců, včetně lidí, přičemž podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že se uvedenému savci podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné při antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky.

Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci poruch u savců, včetně lidí, přičemž toto léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné pro antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Uvedený vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence poruch u savců, včetně lidí, přičemž toto léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P, jehož podstata spočívá v tom, že se uvedenému savci podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné pro antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této sloučeniny.

Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci poruch u savců, včetně lidí, přičemž toto léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné při léčení nebo pro prevenci těchto poruch, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Uvedený vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence poruch u savců, včetně lidí, přičemž toto léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P, jehož podstata spočívá v tom, že se uvedenému savci podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné při léčení nebo pro prevenci těchto poruch.

Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu mají chirální centra a z tohoto důvodu mohou existovat v různých enantiomerních formách. Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží všechny optické isomery a všechny stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a směsi těchto sloučenin.

Do rozsahu sloučenin podle uvedeného vynálezu náleží rovněž sloučeniny identické jako jsou výše uvedené znázorněné sloučeniny až na skutečnost, že jeden nebo více atomů vodíku nebo uhlíku jsou nahraženy radioaktivními izotopy těchto atomů. Tyto sloučeniny jsou vhodné jako prostředky pro výzkum a diagnostické účely při zkoumání metabolismu farmakokinetických pochodů a při testech na vytvářené vazby. Jako konkrétní příklad těchto prováděných výzkumů je možno uvést vazebné testy s označenými radioaktivními ligandy, autoradiografické výzkumy a vazebné testy in vivo, přičemž jako konkrétní příklad aplikací v diagnostické oblasti je možno uvést in vivo testy na receptory látky P v lidském mozku vázající se na relevantní tkáně v případě zánětových onemocnění, to znamená buňky imunního typu nebo buňky, které se přímo podílí na zánětových střevních poruchách, a podobně. Mezi radioaktivně označené formy sloučenin obecného vzorce I a VII patří tritiové isotopy a isotopy C¹⁴.

Nové sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno připravit podle následujících schémat, které budou v dalším podrobně diskutovány. Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom V, Ar¹, Ar², Ar^, X, Y, R¹, R², R² a n mají v těchto reakčních schématech a následující diskuzi stejné významy jako bylo uvedeno shora.

Schéma

(iii)

Schéma 2

(vi)

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit pomocí celé řady syntetických metod. Ve výše uvedených schématech mají Ar , Ar a Ar stejný význam jako bylo uvedeno výše, přičemž každý ze substituentů V a V’ představují skupinu -(CH2)_nX nebo Y, které byly definovány v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu, nebo tyto substituenty mají v uvedených syntetických postupech ekvivalentní význam jako (CH2)_nX nebo Y. P a Q představují vhodné chránící skupiny dusíkového atomu.

Substituované chinuklidin-3-ony obecného vzorce (i) je možno připravit ze vhodně substituovaných isonikotinátů stejným postupem jako se připravují nesubstituované chinuklidin-3-ony podle dosavadního stavu techniky, viz.

Org. Synth. Coll. Vol, V, 989 (1973). V tomto směru je možno například uvést, že 5-methyl- , 5-methoxykarbonyl- a 5-diethyl-aminokarbonyl-chinuklidin-3-ony byly touto metodou již připraveny, jak je to uváděno v literatuře podle dosavadního stavu techniky, viz. J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 409 (1991).

Zavedení benzhydrylové skupiny nebo kopgeneru této skupiny na 2. polohu uvedeného chinuklidin-3-onu obecného vzorce (i) je možno provést postupem, který je uveden v J. Med. Chem., 1^8, 587 (1975). Sloučeniny obecného vzorce (i) je možno převést na 2-benzylidenové sloučeniny obecného vzorce (ii) aldolovou kondenzací s aromatickým aldehydem obecného vzorce :

Ar²CHO katalyzovanou bazickou látkou, jako je například hydroxid sodný v protickém rozpouštědle (jako je například ethanol). Tato reakce se ve výhodném provedení podle vynálezu provádí při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Zavedení další arylové skupina (to znamená Ar ) je možno provést pomocí Grignardovy reakce v aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran (THF), ether nebo toluen. Pomocí přídavku katalytického množství halogenidů mědňého, jako je například bromid měďný nebo jodid měďný, je možno zlepšit výtěžek 1,4-adičního produktu. Tato reakce se obvykle provádí při nízkých teplotách, jako například při teplotě v rozmezí od -78 °C do 0 °C. V některých případech, jako je například postup podle Kuwaj ima [Tetrahedron, 45, 349 (1989) J, se výhodně používá trimethylsilylchloridu, hexamethylfosforamidu (HMPA) a komplexu bromidu měďného a dimethylsulfidu (CuBr-DMS), přičemž pomocí těchto látek se dosáhne lepší selektivity. Takto získanou sloučeninu obecného vzorce (iii) je možno potom popřípadě převést na odpovídající karboxylovou kyselinu hydrolytickou reakcí katalyzovanou kyselinou. Takto získanou karboxylovou kyselinu je možno popřípadě převést na odpovídající amid, přičemž se použije postupů běžně známých z dosavadního stavu techniky.

Sloučeninu obecného vzorce (iii) je možno převést na sloučeninu podle uvedeného vynálezu obecného vzorce (vi) dvěma nezávislými postupy. První postup zahrnuje přímé zavedení arylmethylaminové skupiny (to znamená skupiny Ar^CH2NH-) na třetí polohu chinuklidinového kruhu. Tuto transformaci je možno provést tak, že se nejprve v první fázi připraví ze sloučeniny obecného vzorce (iii) iminová sloučenina a odpovídající benzylaminová sloučenina. Tato reakce se obvykle katalyzuje kyselinou [jako je například kafrsulfonová kyselina (CSA)], přičemž se provádí v horkém toluenu za dehydrolytických podmínek. Potom se v dalším postupu tato iminová sloučenina redukuje na sloučeninu obecného vzorce (vi). Tuto redukci je možno provést katalytickou hydrogenací nebo za pomoci několika hydridových reakčních činidel, jako jsou například reakční činidla na bázi hliníku, borany, borohydridy nebo trialkylsilany. Obvykle se dosáhne ve většině případů uspokojivých výsledků, jestliže se reakce provádí za použití trialkylboranů (jako je například 9-boranbicyklo[3,3,1]nonan, neboli 9-BBN) nebo triacetoxyborohydrid sodný, neboli NaBH(OAc)j) v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti a po dobu v rozmezí od půl hodiny do několika dnů.

Druhý způsob zahrnuje postupnou syntézu probíhající přes 3-aminovou sloučeninu obecného vzorce (v), která se potom alkyluje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (vi). Sloučenina obecného vzorce (iv) představuje derivát iminového typu, jako je například oxim, hydrazon nebo imin. Tuto sloučeninu je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (iii) s odpovídajícím aminem obecného vzorce :

qnh₂ (jako je například hydroxylamin, N,N-dimethylhydrazon, amoniak nebo benzylamin). Takto získaný produkt obecného vzorce (iv) se potom redukuje za použití libovolného redukčního činidla vybraného z celé řady běžně používaných redukčních činidel. Mezi vhodná redukční činidla je možno v v tomto případě zařadit lithiumaluminiumhydrid (LAH), boranová reakční činidla, postup katalytické hydrogenace nebo kombinaci výše uvedených prostředků a postupů.

V případě iminových sloučenin odvozených od amoniaku je možno jako redukčního činidla použít kyselinu mravenčí.

Tímto způsobem se připraví 3-aminový derivát obecného vzorce (v), který se potom arylmethyluje se vhodným benzaldehydem (to znamená sloučeninou Ar^CHO) za běžných podmínek obvykle používaných pro redukční aminaci, jako je například kyanoborohydrid sodný v methanolu /viz. J. Am. Chem. Soc.,

93, 2897 (1971)]. K provedení této transformace je možno rovněž použít několika dalších jiných redukčních činidel, jako je například borohydrid sodný (NaBH^), triacetoxyborohydrid sodný, neboli NaBH(OAc)3,nebo trialkylsilany.

Funkční skupinu V ve sloučenině obecného vzorce (vi) je možno vyměnit za jinou funkční skupinu V’. Tímto způsobem je možno připravit několik sloučenin obecného vzorce (ix) podle uvedeného vynálezu. Například je možno sloučeninu obecného vzorce (vi), ve které V představuje amidovou skupinu, převést na odpovídající aminový derivát reakcí se vhodným redukčním činidlem, jako je například LAH. Rovněž je možno tuto skupinu převést na odpovídající karboxylovou kyselinu hydrolýzou.

Takto získanou karboxylovou kyselinu je možno převést na odpovídající ester, přičemž se použije běžných standardních metod známých z dosavadního stavu techniky.

Sloučeniny obecného vzorce (vi), ve kterých V představuje ester nebo karboxylovou kyselinu, je možno převést na odpovídající hydroxymethylovou skupinu zpracováním se vhodným redukčním činidlem, jako je například LAH.

Tyto výše popsané konverze., při kterých se jedna funkční skupina V zamění za jinou funkční skupinu V’, představují standardní postupy, které jsou běžně známé odborníkům pracujícím v daném oboru.

V případě, že benzylaminová skupina rušivě zasahuje do uvedené transformace, potom je nutno vhodným způsobem chránit NH-skupinu benzylaminové sloučeniny obecného vzorce (vi) . Za tímto účelem je vhodné použít skupin Cbz nebo Boc [viz. T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis,

J. Wiley & Sons (1981)]. Po dokončení transformace této funkční skupiny se chránící skupina odstraní pomocí vhodné standardní metody známé z dosavadního stavu techniky, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce (ix) podle vynálezu.

Vzhledem k tomu, že chinuklidinové sloučeniny podle uvedeného vynálezu všechny obsahují přinejmenším jedno asymetrické centrum, jsou schopné vyskytovat se v různých stereoisomerních formách nebo konfiguracích. Z výše uvedeného vyplývá, že se tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou vyskytovat v oddělených (+)- a (-)-opticky aktivních formách, a rovněž tak i ve formě racemických směsí neboli (±)-směsí těchto forem, přičemž kromě toho se tyto sloučeniny, v případě, že obsahují dvě asymetrická centra, mohou vyskytovat v diastereomerních formách zahrnujících odpovídající optické isomery. Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží všechny tyto výše uvedené formy. Dále je možno uvést, že například diastereomery je možno oddělit metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky, jako je například frakčni krystalizace a podobné jiné postupy zatímco opticky aktivní isomery je možno získat jednoduchým rozštěpením, přičemž je možno využít Chemických postupů, které jsou běžně známé a používané k těmto účelům.

1, 97

Přestože hlavní část 3-arylmethylamino-2-benzhydrilchinuklidinových sloučenin podle uvedeného vynálezu představují bazické sloučeniny, jsou schopné tyto sloučeniny tvořit široké spektrum různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. I když tyto soli musí být farmaceuticky přijatelné pro podávání zvířatům, častokrát je z praktického hlediska vhodné nejdříve isolovat- z reakční směsi chinuklidinovou bazickou sloučeninu ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli a potom jednoduše převést tuto sloučeninu zpět na volnou bazickou sloučeninu zpracováním s alkalickým reakčním činidlem a v další fázi převést tuto volnou bazickou sloučeninu na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Tuto adiční sůl s kyselinou odvozenou od uvedené chinuklidinové bazické sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno snadno připravit zpracováním této bazické sloučeniny se v podstatě ekvivalentním množstvím vybrané minerální nebo organické kyseliny ve vodném roztoku rozpouštědla, jako je například methanol nebo ethanol. Po opatrném odpaření rozpouštědla se snadno získá požadovaná pevná sůl.

Kyselinami, které se používají k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s výše uvedenými chinuklidinovými bazickými sloučeninami podle uvedeného vynálezu jsou takové kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli s těmito kyselinami, to znamená soli obsahující farmakologicky přijatelné anionty, jako je například hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, síran nebo hydro- gensíran, fosforečnan nebo kyselý fosforečnan, acetát, mléčnan, citronan nebo kyselý citronan, vínan nebo kyselý vínan, sukcinát, maleát, glukonát, sacharát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát [to znamená 1,1’-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoát)].

Některé chinuklidinové sloučeniny podle uvedeného vynálezu, které rovněž obsahují skupiny acidické povahy, jsou schopné tvořit bazické soli s různými farmakologicky přijatelnými kationty. Jako příklad těchto solí je možno uvést soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, a zejména sodné a draselné soli. Tyto soli se všechny připraví běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky. Těmito chemickými bázemi, které se používají jako reakčni činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných bazických solí podle uvedeného vynálezu, jsou takové látky, které tvoří netoxické bazické soli s acidickými chinuklidinovými deriváty podle uvedeného vynálezu. Mezi tyto netoxické bazické soli je možno zařadit takové látky, které jsou odvozeny od farmakologicky přijatelných kationtů, jakými jsou například sodík, draslík, vápník a hořčík, atd. Tyto soli je možno snadno připravit zpracováním odpovídajících acidických chinuklidinových sloučenin vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky přijatelné kationty a potom odpařit takto získaný výsledný roztok do sucha, ve výhodném provedení za sníženého tlaku.

V alternativním provedení je možno tyto látky rovněž připravit společným smícháním roztoku acidické sloučeniny v nižší alkanové kyselině a požadovaného alkoxidu alkalického kovu, přičemž potom následuje odpaření takto získaného výsledného roztoku do sucha stejným způsobem jako to bylo uvedeno výše. V každém případě je výhodné použití stechiometrických množstvi reakčnich činidel k zajištění úplného proběhnutí reakce a k dosažení maximálního výtěžku požadovaného konečného produk.u.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli (v popisu uvedeného vynálezu se označují společným označením účinné nebo aktivní sloučeniny podle uvedeného vynálezu) projevují významnou vazebnou aktivitu na receptorová místa látky P a vzhledem k tomuto účinku představují cenné sloučeniny pro prevenci a léčení širokého spektra klinických stavů, které jsou charakterizovány přítomností nadměrné aktivity uvedené látky P. Mezi tyto stavy náleží gastrointestinální poruchy, jako jsou například vředy a kolitida a další onemocnění gastrointestinálního traktu, dále poruchy centrálního nervového systému, jako jsou například stavy úzkosti a psychóza, zánětová střevní onemocnění, respirační nemoci, jako je například astma, a rovněž tak i stavy bolesti vyskytující se u všech výše uvedených stavů, včetně migrény. Vzhledem k výše uvedenému jsou tyto sloučeniny podle vynálezu vhodné a aplikovatelné k terapeutickému použití jako antagonisty látky P pro kontrolování a/nebo léčení libovolného z výše uvedených stavů u savců, včetně lidí.

Sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin je možno podávat orálním způsobem, parenterálním způsobem nebo výhodněji místně. Všeobecně je možno uvést, že se tyto sloučeniny nejvýhodněji podávají v dávkách pohybujících se v rozmezí od asi 2,8 miligramů do asi 1500 miligramů za den, přičemž jsou samozřejmě možné i jiné dávky, což závisí na hmotnosti a stavu daného subjektu, u kterého je prováděno požadované léčení nebo prevence, a na zvoleném způsobu podávání. Nejvhodnější je ovšem dávkové množství pohybující se v rozmezí od asi 0,07 miligramu do asi 21 miligramů účinné látky na kilogram tělesné hmotnosti za den. Přesto jsou ovšem možné různé variace v určení tohoto dávkovaného množství, což závisí na druhu zvířete, u kterého je prováděno toto léčení, a jeho individuální reakci na podávané léčivo, a rovněž tak i na typu zvoleného farmaceutického prostředku a na časovém intervalu, ve kterém se provádí podávání tohoto léčiva. V některých případech může nastat situace, kdy je vhodnější dávkované množství pod spodním limitem uváděného rozmezí, zatímco v jiných případech může nastat situace, kdy je zapotřebí ještě vyšších množství, než jak bylo uvedeno, aniž by došlo k nepříznivým vedlejším účinkům, ovšem s tou podmínkou, že se tato vyšší dávkovaná množství nejprve rozdělí na několik menších dávek a takto rozdělené malé dávky se podávaj i během dne.

Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat buďto samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami nebo ředidly libovolným z výše uvedených tří způsobů podávání, přičemž toto podávání je možno uskutečnit ve formě jedné dávky nebo ve formě několika dávek. Konkrétně je možno uvést, že účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat ve formě nejrůznějších dávkových forem, to znamená, že tyto látky je možno kombinovat s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosičovými látkami a připravovat tablety, kapsle, pastilky, pilulky, dražé, tvrdé bonbóny, prášky, spreje, krémy, masti, čípky, želé, gely, pasty, tekuté lékové formy (omyvadla) , vodné suspenze, roztoky pro injekce, elixíry, sirupy a podobné další formy. Jako nosičových látek je možno použít pevných ředidel nebo plniv, sterilních vodných prostředí, různých netoxických organických rozpouštědel, atd. Kromě toho je třeba uvést, že farmaceutické prostředky pro perorální použití je možno vhodným způsobem osladit a/nebo je možno přidat aromatické látky. Všeobecně je možno uvést, že účinné látky podle uvedeného vynálezu jsou obsažené v uvedených dávkových formách v koncentraci pohybující se v rozmezí od asi 5,0 % hmotnostních do asi 70 % hmotnostních.

V případě orálního podávání je možno v tabletách obsahujících různé přídavné látky, jako je například mikrokrystalická celulóza, citronan sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycin, rovněž použít různé rozvolňovací látky, jako je například škrob (ve výhodném provedení se používá kukuřičného škrobu, bramborového škrobu nebo škrobu ze sága), alginovou kyselinu a různé komplexní křemičitany, společně s granulačním pojivém, jako je například polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a akácie. Kromě toho je třeba uvést, že v případě přípravy tablet se velmi často používají mazací prostředky, jako je například stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být rovněž použity jako plniva v želatinových kapslích, přičemž výhodnými materiály v této souvislosti jsou rovněž laktóza nebo mléčný cukr a rovněž tak vysokomolekulární polyethylenglykoly. V případě, že je pro orální podávání nutno použít vodných suspenzí a/nebo elixírů, potom je možno účinné látky kombinovat s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvícími přísadami nebo tónovacími přísadami, a v případě potřeby rovněž i s emulgačnimi a/nebo suspendačními činidly, které je možno použít společně s takovými ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin, a rovněž je možno použít různé další kombinace těchto látek.

V případě parenterálního podávání je možno použít roztoky terapeutických sloučenin podle uvedeného vynálezu buďto v sezamovém oleji nebo v podzemnicovém oleji nebo ve vodném roztoku propylenglykolu. V případě potřeby je možno vodné roztoky vhodným způsobem tlumit pomocí pufrů (ve výhodném provedení na hodnotu pH 8) a vodná ředidla upravit na isotonické látky. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro přípravu intravenózních injekcí. Olejové roztoky jsou vhodné pro přípravu intraarteriálních, intramuskulárních a subkutánních injekcí. Přípravu všech uvedených roztoků za sterilních podmínek je možno snadno provést standardními farmaceutickými metodami, které jsou pro odborníky pracující v daném oboru všeobecně známé. Kromě toho je možno sloučeniny podle uvedeného vynálezu aplikovat místně při léčení zánětových stavů na kůži. Tuto aplikaci je možno výhodně provést za použití krémů, želé, past, mastí a podobných dalších prostředků, které se připraví a aplikují pomocí standardních farmaceutických metod známých z dosavadního stavu techniky.

Aktivitu sloučenin podle uvedeného vynálezu jako antagonistů látky P je možno stanovit na schopnosti těchto sloučenin inhibovat vázání látky P na receptorová místa této látky v bovinním caudatu nebo ve tkáni IM-9 za použití radioaktivně značených ligandů. Aktivitu chinuklidinových derivátů podle uvedeného vynálezu, blíže popsaných v tomto textu, jako antagonistů látky P je možno vyhodnotit za použití standardní testovací metody, popsané M.A. Cascierim a kol. , v Journal of Biological Chemistry, Vol. 258, str. 5158 (1983). Podstata této metody spočívá ve stanovení koncentrace jednotlivé sloučeniny, která je požadována ke snížení množství radioaktivně označených ligandů látky P o 50 % na receptorových místech této látky P v uvedené isolovcné kravské tkáni nebo ve tkáni IM-9, čímž se získají charakteristické hodnoty IC^q pro každou testovanou sloučeninu. Při provádění tohoto testu bylo zjištěno, že u některých výhodných sloučenin podle vynálezu bylo dosaženo hodnot IC₅₀ v rozmezí od 0,1 do 1,60 nM pokud se týče inhibice vazeb na receptorových místech.

Protizánětovou účinnost sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno určit standardním testem, při kterém se sleduje edém vyvolaný carrageeniňem na tlapce u krys /viz. C.A. Winter a kol., Proceedings of the Society of Experimental Biology and Medicine, Vol. 111, P. 544 (1962)]. Při prováděni tohoto testu se protizánětová účinnost určí jako procentuální inhibování tvorby edému na zadní tlapce albínů samečků krys (o hmotnosti v rozmezí 150 až 190 gramů), což je reakce na podkožní injekci carrageeninu. Tento carrageenin je ve formě 1 %-ního roztoku pro injekce. Tvorba edému se odhadne měřením objemu tlapky, do které byla provedena injekce, a tento objem tlapky se rovněž zjistí po třech hodinách po injekci carrageeninu. Zvětšení objemu po třech hodinách po injekci carrageeninu představuje reakci jednotlivého subjektu. Sloučeniny se považují za účinné v tom případě, kdy rozdíl v odezvě při porovnání zvířat ošetřených léčivem (šest krys ve skupině) a kontrolní skupinou, které bylo podáno pouze vehikulum samotné, je významný v porovnání s výsledky dosaženými při použití standardních sloučenin , jako je například fenylbutazon při dávce 33 miligramů/kilogram, podávaný perorálně.

Antipsychotickou účinnost sloučenin podle uvedeného vynálezu jako neuroleptických činidel použitých pro kontrolování různých psychotických poruch je možno stanovit hlavně testem na schopnost těchto sloučenin potlačovat hypermotilitu u morčat vyvolanou látkou P. Tento test se provádí tak, že se nejdříve podá krysám dávka kontrolní sloučeniny nebo vhodné testované sloučeniny podle uvedeného vynálezu, potom se těmto krysám aplikuje injekce látky

P nebo agonisty látky P, což se provede intracerebrální aplikací pomocí kanyly, a potom se změří individuální pohybová odezva těchto morčat na tuto stimulaci.

Příklady provedení vynálezu

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu a jejich postup přípravy budou v dalším ilustrovány pomocí konkrétních příkladů provedení, které mají pouze ilustrativní charakter a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu zde uvedenými detailními znaky. Spektrum protonové nukleární magnetická rezonance (NMR) bylo zjišťováno při 270 MHz, pokud nebude výslovně uvedeno jinak, přičemž polohy píků jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) v sestupném směru od tetramethylsilanu. Tvary píků jsou označeny následujícím způsobem :

s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = muiltiplet, br = pás.

V následujících reakčních schématech a postupech, které jsou uvedeny v těchto příkladech, znamená Me methyl, Et znamená ethyl, Ph znamená fenyl, TFA znamená trifluoroctovou kyselinu a ΐ-Boc znamená ΐ-butoxykarbonylovou skupinu.

Schéma postupu přípravy sloučenin podle příkladů 1-3

CO,H (ΖΟτΜβ

PC1₅

POC1₃

-►

MeOH

Pd(PPh₃)₂Cl₂ fenylacetylen

->

TEA, Cul

O (1) (2)

1) h₂ PtO₂

->.

2) BrCH₂CO₂Et K,CO₃

(5) (6)

Schéma postupu přípravy sloučenin podle příkladů 1-3 (pokračování)

1) PhCHO Na OH (5) -►

2) PhMgBr CuBr · DMS HMPA TMSCI

Příklad 1 (8)

Schéma postupu přípravy sloučenin podle příkladů 1-3 (pokračování)

1) PhCHO Na OH (6) -►

2) PhMgBr CuBr · DMS HMPA TMSCI

2) 9-BBN

Příklad 2 (10)

Ph

Příklad 3 (11)

Příklad 1

A. Postup přípravy methylesteru kyseliny 2-chlorisonikotinové (sloučenina 2) .

Podle tohoto provedeny byly N-oxid kyseliny isonikotinové obecného vzorce 1 (v množství 50,0 gramů, což představuje 0,359 molu), chlorid fosforečný (v množství 120 gramů, což představuje 0,576 molu) a oxychlorid fosforečný (160 mililitrů, což představuje 1,72 molu) společně smíchány za současného promíchávání při teplotě místnosti. Takto získaná směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Přebytečný oxychlorid fosforečný POCI3 byl potom odstraněn oddestilováním za tlaku 133 Pa a potom odpařováním za použití vakua. Takto vzniklý zbytek byl opatrně zpracován suchým methanolem, čímž nastala exotermická reakce. Tato reakční směs byla zalkalizována přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného NaHC0₃ a potom byla extrahována ethylesterem kyseliny octové EtOAc. Získané extrakty byly usušeny pomocí síranu hořečnatého MgSC>4 a zkoncentrovány odpařením. Takto získaný surový produkt byl oddestilován za použití vakua, čímž byl získán methylester kyselin 2-chlorisonikotinové obecného vzorce 2 (136 - 144 “C/4795 Pa, výtěžek 41,6 gramu). I přesto, že tento produkt obsahoval znečišťující složky (asi 18 % molových, určeno metodou NMR), neovlivňovalo toto znečištění další reakční průběh.

NMR (CDC1₃) :

8,54 (brd, J=5 Hz, 1H), 7,89 (br s, 1H) ,

7,77 (dd, J=5,l Hz, 1H), 3,97 (s, 3H) .

B. Postup přípravy methylesteru kyseliny

2-(2-fenylethinyl)isonikotinové (sloučenina 3).

Podle tohoto postupu byly methylester kyseliny 2-chlorisonikotinové, t. zn. sloučenina 2 (v množství 19,08 gramu, což představuje 0,111 molu v čistotě 100 %) , fenylacetylen (v množství 13,6 gramu, což představuje 0,133 molu), jodid měďný (v množství 1,00 gram, což představuje 5,25 mmolu) a triethylamin (v množství 30 mililitrů) navzájem smíchány za míchání a při teplotě místnosti a k takto získané reakční směsi byl přidán chlorid bis(trifenylfosfin)paladnatý (v množství 2,0 gramy, což představuje 2,85 mmolu). Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením a získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickým způsobem (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové EtOAc a hexanu), přičemž potom následovala krystalizace ze směsi etheru a hexanu, čímž byl získán požadovaný methylester kyseliny 2-(2-fenylethinyl)isonikotinové.

Výtěžek : 11,25 gramu, což je 43 %.

^ΧΗ NMR (CĎC1₃) :

8,77	(br	d, J= 5Hz,	1H) ,	8,08	(m,	1H) ,
7,78	(dd.	, J = 5,2 Hz,	1H) .	7,62	(m,	2H) ,
7,38	(m,	3H) ,		3,98	(s,	3H) .

C. Postup přípravy methylesteru kyseliny (N-ethoxykarbonylmethyl-2-fenethyl-piperidin)-4-karboxylové (sloučenina 4).

Podle tohoto provedení byl takto získaný isonikotinát vzorce 3 (v množství 12,75 gramu, což představuje 53,8 mmolu) rozpuštěn v kyselině octové (18 mililitrů) a tento produkt byl katalyticky hydrogenován oxidem platičitým Pt02 (v množství 459 gramů) při tlaku 5,0 MPa, přičemž tato hydrogenace byla prováděna v autoklávu po dobu 15 hodin. Použitý katalyzátor byl potom odstraněn filtrací přes Celit, přičemž potom bylo provedeno promytí toluenem. Získaný filtrát byl zkoncentrován, čímž byla získána směs cis/trans piperidinových isomerů (v množství 16,36 gramu; produkty přibližně v poměru 5:1). Takto získané surové produkty a ethylbromacetát (v množství 10,8 gramu, což představuje 64,7 mmolu byly rozpuštěny v toluenu (150 mililitrů) a do takto získaného roztoku byl potom suspendován uhličitan draselný K2CO3 (v množství 15 gramů, což představuje 109 mmolů). Takto získaná směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin a takto získaná reakční směs byla potom zpracována vodným roztokem chloridu amonného. Reakční směs byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové EtOAc, promyta solankou a usušena síranem sodným ^28()4. Odpařením použitého rozpouštědla byla získána

směs	cis/trans isomerů	sloučeniny	4.
Výtěžek : 18,91 gramu.
NMR (CDCI3) 4-cis isomer (méně	polární, hlavní frakce)
7,31	- 7,16 (m, 5H),	4,14	(q,J=7 Hz, 2H),
3,69	(s, 3H),	3,47	(d, J=17 Hz, 1H),
3,39	(d, J=17 Hz, 1H),	3,00	(m, 1H),
2,77	- 2,53 (m, 4H),	2,38	(tt, J = 12,4 Hz, 1H) ,
2,03	(m, 1H),	1,96	- 1,64 (m, 3H),
1,52	(q, J=12 Hz, 2H),	1,25	(t, J=7 Hz, 3H).

4-trans isomer (více polární, menší frakce) :

3,36 (d, J = 17 Hz, 1H) , 3,29 (d, J = 17 Hz, 1H) .

D. Postup přípravy 6-fenethylchinuklidin-3-onu, sloučeniny 5 a 6.

Podle tohoto provedení bylo ke směsi obsahující t-butoxid draselný a toluen (50 mililitrů), která byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, postupně přidávána surová směs obsahující sloučeninu 4 rozpuštěnou v toluenu (100 mililitrů). Doba potřebná k provedení tohoto přídavku byla 3 hodiny, přičemž získaná reakční směs byla potom zahřívána po dobu další 1 hodiny. Tato reakční směs byla potom zpracována 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové, přičemž použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařováním. Ke zbytku byla potom přidána 12 N kyselina chlorovodíková (40 mililitrů) a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 120 °C po dobu přes noc.

Zkoncentrováním této reakční směsi se vytvořily nežádoucí pevné produkty, které byly odstraněny filtrací. Filtrát byl zalkalizován pomocí hydroxidu sodného NaOH a hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ na hodnotu pH = 8,5, načež byla tato reakční směs extrahována ethylesterem kyseliny octové EtOAc. Získané extrakty byly promyty solankou a usušeny síranem sodným Na2SO4. Odpařením rozpouštědla byla získána směs diastereomerních sloučenin 5 a 6 (v množství 8,36 gramu). Analýzou tohoto produktu metodou NMR bylo zjištěno, že se jedná o směs sloučeniny 5 (a-fenethylové sloučeniny; polárnějšího produktu) a sloučeniny 6 (β-isomeru; méně polárního produktu) v poměru přibližně 2:1. Tato směs sloučenin 5 a 6 byla potom podrobena chromatografickému zpracování (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi 50 %-70 %

EtOAc-hexan) za vzniku frakce obohacené na sloučeninu 5 (v množství 0,68 gramu, v poměru přibližně 8:1), frakce obohacené na sloučeninu 6 (v množství 0,58 gramu, v poměru přibližně 1 : 10) a neseparovaných frakcí (v množství 5,24 gramu).

Údaje o sloučenině 5 : ^αΗ NMR (270 MHz, CDC1₃)

7,32 (m,	5H) ,		3,47
3,11 (d,	J=19 Hz, IH),	3,05
2,69 (m,	2H) ,		2,42
2,18 (m,	IH) ,		1,96
1,89 - 1	,49 (m,	3H) .
13C NMR	(CDC13)
219,0,	141,4,	127,86,	127
48,6, 4	0,2, 36,2, 32	,0,

(d, J=19 Hz, IH), - 2,80 (m, 3H), (m, IH), (m, 2H),

93, 125,3, 56,1, 53,7,

1,9, 24,6.

Údaje o sloučenině 6 :

^ΧΗ NMR (270 MHz, CDC1₃) :

7,32 - 7,14 (m, 5H),	3,38 (d, J=18 Hz, IH),
3,23 (d, J=18 Hz, IH),	2,86 - 2,65 (m, 4H),
2,40 (m, IH),	2,17 (m, IH),
2,05 - 1,76 (m, 4H),	1,54 (m, IH).
13C NMR (CDC13) : 219,0, 141,4, 127,8,	125,3, 63,8, 54,8,

36,2, 32,5, 32,4, 25,1.

E. Postup přípravy (2R* , 4R*,6R*)-2-difenylmethyl-6fenethy chinuklidin-3-onu (sloučenina 7).

Podle tohoto provedení byly sloučenina 5 (v množství 577 miligramů, což představuje 2,52 mmolu), benzaldehyd (v množství 328 miligramů, což představuje 3,09 mmolu) a hydroxid sodný NaOH (v množství 7,6 gramu, což představuje 0,19 mmolu) rozpuštěny v ethanolu EtOH (8 mililitrů), přičemž takto získaný roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 dne. Potom bylo použité rozpouštědlo odstraněno odpařením, přičemž získaný zbytek byl rozpuštěn ve směsi etheru a vodného roztoku chloridu amonného NH^Cl. Organická vrstva byla promyta solankou a potom byla usušena síranem sodným Na2S0^. V další fázi bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek ve formě oleje byl přečištěn chromatografickým postupem (náplň silikagel; eluční činidlo 5-20 % EtOAc/hexan), přičemž tímto způsobem byla získána 2-benzylidenová sloučenina 5 (výtěžek 738 miligramů, což představuje 92 %). Potom byl v další fázi tohoto postupu ke chladné suspenzi bromidu měďného CuBr a dimethylsulfidu (v množství 27 miligramů, což představuje 0,13 mmolu) v toluenu (6 mililitrů) při teplotě -60 ’C přidán fenylmagneziumbromid (v množství 1,25 mililitru 3,0 M roztoku v etheru). K tomuto reakčnímu činidlu byla potom přidána směs obsahující výše uvedenou 2-benzylidenovou sloučeninu (v množství 738 miligramů, což představuje 2,33 mmolu), chlortrimethylsilan (v množství 0,71 mililitrů, což představuje 5,6 mmolu), HMPA (v množství 0,98 mililitru, což představuje 5,6 mmolu) a toluen (6 mililitrů), přičemž vnitřní teplota v reakčním prostoru byla udržována pod -60 ’C. Po jedné hodině byla takto získaná reakčni směs postupně ohřátá na teplotu 0 °C. Tato reakčni směs byla potom zpracována AcOH (v množství 0,43 mililitrů) při teplotě -60 °C a k této reakčni směsi byl potom přidán ether a voda. Hodnota pH tohoto roztoku byla potom upravena na pH 4, přičemž organická vrstva byla promyta solankou a usušena za pomoci síranu sodného Na2SO^. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařením a surový.produkt byl přečištěn chromatografickým postupem (náplň silikagel; eluční činidlo 13-50 % ethylacetát c V ÍJ (b

EtOAc/hexan), čímž byla získána čistá sloučenina 7. Výtěžek : 357 miligramů, což je 39 %.

²Η NMR (270 MHz, CDC1₃) :

7,42 -	7,10 (m,	15H) ,	4,44 (d,	J=9,2 Hz,	1H) ,
4,18 (d	, J=9,2	Hz, 1H)	, 2,95 - 2,	78 (m, 2H)	»
2,69 -	2,47 (m,	3H) ,	2,39 (m,	1H) ,
2,15 -	0,52 (m,	6H) .
13C NMR	(CDC13)	•
220,1,	143,1,	142,6,	141,7, 128,2,	128,14,	128,07,
126,1,	125,6,	65,2,	56,1, 50,,0, 4	4,0, 41,9	, 35,6,

32,3, 31,6, 27,1.

. F. Postup přípravy (2R*,3R*,4R*,6R*)-2-difenylmethyl-3(2-methoxybenzylamino) -6-fenethyl-l-azabicyklo[2,2,2]» oktanu (sloučenina 8) .

Podle tohoto provedení byly sloučenina 7 (v množství 357 miligramů, což představuje 0,904 mmolu), 2-methoxybenzylamin (v množství 189 miligramů, což představuje 1,38 mmolu) a kafrsulfonová kyselina (v množství 2,0 miligramy) rozpuštěny v toluenu (30 mililitrů) a takto získaná výsledná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 dní za dehydratačních podmínek společně s molekulovým sítem MS 4A. Po nahražení tohoto rozpouštědla tetrahydrofuranem THF byl k této reakční směsi přidán 9-BBN (v množství 5,4 mililitru ve formě 0,5 M roztoku v tetrahydrofuranu THF) a výsledná reakční směs byla promíchávána po dobu 4 dní při Teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek zalkalizován na pH = 13, a potom byl tento zbytek extrahován dichlormethanem CH₉C1₉, usušen síranem sodným Na₂SO₄ a zkoncentrován. Tento surový produkt byl potom přečištěn kombinovanou metodou zahrnující sloupcovou chromatografií (náplň silikagel; eluční činidlo methanol a dichlormethan MeOH/CH2Cl2), preparativní chromatografií v tenké vrstvě, neboli TLC-metodu (náplň silikagel; eluční činidlo 10 % methanol a dichlormethan MeOH/Cf^C^) a krystalizací z methanolu MeOH, čímž byla získána čistá sloučenina 8. Výtěžek : 109 miligramů, což je 23 %.

Teplota tání : 107,1 - 107,9 °C.

IR (nujol) ;

1493, 1243 cm¹.

¹H NMR (CDC1₃) :

7,35 - 6,95 (m, 16H),	6,78 - 6,67 (m, 2H),
6,58 (dd, J= 7,3, 1,5 Hz, 1H),	4,52 (d, J=12 Hz, 1H)
3,63 (dd, J=12, 8 Hz, 1H),	3,58 (d, J=13 Hz, 1H)
3,53 (s, 3H),	3,27 (d, J=13 Hz, 1H)
2,81 (dd, J=8, 4,4 Hz, 1H),	2,59 - 2,47 (m, 2H),
2,06 (m, 1H),	1,96 (m, 2H),
1,85 (m, 1H),	1,74 (m, 1H),
1,62 - 1,37 (m, 2H),	1,21 (m, 1H),
0,99 (m, 1H).

Příklady 2 a 3

Postup přípravy (2R*,3R*,4R*,6S*)- a (2R*,3R*,4S*,6R*)2-difenylmethyl-3-(2-methoxybenzylamino)-6-fenethyl-lazabicyklo[2,2,2}oktanu (sloučeniny 10 a 11).

Podle tohoto příkladu byla sloučenina 6 převedena na směs obsahující sloučeninu 10 a 11 postupem, při kterém byla nejdříve získána sloučenina 9, přičemž tento postup byl stejný jako postup získání sloučeniny 8 ze sloučeniny 5.

9-exo isomer (méně polární) :

NMR (270 MHz, CDC1₃) :

4,44 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J=9,2 Hz, 1H).

¹³C NMR (CDC1₃) :

219,9, 74,2, 57,3, 50,8, 41,8, 35,7, 34,3, 33,4,

32.7, 26,0.

9-endo isomer (více polární) :

^XH NMR (270 MHz, CDC1₃) :

4,52 (d, J=7,5 Hz, 1H), 4,04 (d, J=7,5 Hz, 1H).

¹³C NMR (CDC1₃) :

220,6, 72,6, 50,3, 49,2, 41,6, 41,4, 35,5, 32,3,

24.8.

(2R* , 3R*,4R*,6S *)-2-difenylmethyl-3-(2-methoxybenzy1amino)-6-fenethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan :

Teplota tání : 110,0 - 114,7 °C

IR (nujol) :

1599, 1587, 1232 cm^-1.

¹H NMR (CDC1₃) :

7,35 - 7,06 (m, 14H), 6,77 - 6,67 (m, 4H),

6,59	(dd,	J= 7,4,	1,6 Hz, 1H),	4,61	(d, J=12	Hz, 1H),
3,59	(d,	J=13 Hz,	1H) ,	3,53	(s, 3H),
3,42	(m,	1H) ,		3,27	(d, J=13	Hz, 1H),
3,14	(m,	1H) ,		2,86	(dd, J=8	, 4 Hz, 1H),
2,68	(m,	1H) ,		2,50	(m, 1H),
2,42	- 2,	20 (m, 2H),	2,04	(m, 1H),
1,88	(m,	2H) ,		1,63	- 1,42 (,	m, 2H),

1,25 - 1,09 (m, 2H).

(2R*,3R*,4S*,6R*)-2-difenylmethyl-3-(2-methoxybenzylamino) -6-fenethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan :

Teplota tání : 122,4 - 125,3 °C

IR (nujol) :

1494, 1243, 1052 cm ¹H NMR (CDC1₃) :

7,37	- 7,00 (m, 16H),	6,77	(t, J=7,4	Hz, 1H)
6,71	(d, 3=1,9 Hz, 1H) ,	3,59	(d, J = 14	Hz, 1H),
3,55	(s, 3H),	3,32	(d, J=14	Hz, 1H) ,
3,32	- 3,26 (m, 1H),	2,91	- 2,80 (m	, 2H),
2,48	(m, 1H),	2,33	(t, J=8,4	Hz, 2H)
2,07	(m, 2H),	1,60	- 1,41 (m	, 4H),
0,82	(m, 1H).

Příklad 4

Postup přípravy (2R*,3R*,4R*,6R*)-2-difenylmethyl-3(2,5-dimethoxybenzyl)amino-6-fenethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu.

Tato sloučenina byla připravena podle následujícího reakčního schématu ze sloučeniny 7 a 2,5-dimethoxybenzylaminu, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 1.

ΧΗ NMR (CDC13) :
7,35	- 6	,95 (m,	15H) ,
6,60	(d,	J=9 Hz,	1H) ,
4,52	(d,	J=13 Hz	, 1H),
3,63	(m,	1H) ,
3,49	(s,	3H) ,
3,18	(d,	J = 13 Hz	, 1H),
2,60	- 2	,44 (m,	2H) ,
1,50	(m,	2H) ,
1,01	(m,	1H).

6,67	(dd,	J=9,3	Hz, 1H)
6,37	(d,	J=3Hz,	1H) ,
3,73	(s,	3H) ,
3,53	(d,	J=13 H	z, IR) ,
3,37	(m,	1H) ,
2,84	(dd,	J= 7,	5, 4,3
2,10	- 1,	68 (m,	5H) ,
1,20	(m,	1H) ,

r t

Schéma postupu přípravy sloučenin podle příkladů

5-8

t-BuOK

EhNOC,

N (13)

1) benzenaldehyd --->

NaOH / EtOH

Et,NOC

PhMgBr / THF katalyzátor CuBr - CH₃SCH₃

(15) (16) ízV

Schéma postupu přípravy sloučenin podle příkladů 5-8 (pokračování)

1) 2, 5-dimethoxybenzylamin

TiCl₄ / TEA / CH₂C1,

-Z->.

2) NaBH(OAc)₃

Ph

Příklad 5 (17)

1) 2-methoxybenzylamin /

TiCI₄ / TEA / CH₂C1₂ Et,NOC_h (15) , (16) -_:-►

2) NaBH₄

Ph

Příklad 6 (18) /'Z-v

9(9

Schéma postupu přípravy sloučenin podle příkladů 5-8 (pokračování)

LíA1H₄ (19) Et₂N

Příklad 8 (20)

Příklad 5

Postup přípravy (3R*,4R*,5S*,6S*)-N,N-diethyl-5(2,5 - dimethoxy benzy lamí no) - 6-dif enylmethyl -1 -azabicyklo[ 2,2,2Joktan-3-karboxamidu (sloučenina 17).

A. Příprava cis-methyl-3-(diethylkarbamoyl)-1-(methoxykarbonylmethyl) -piperidin-4-karboxylátu (sloučenina 12).

Podle tohoto provedení byl cis-methyl-3-(diethylkarbamoyl) -1-(methoxykarbonylmethyl)-piperidin-4-karboxylát, t. zn. sloučenina 12, připraven postupem známým z literatury, viz. Tetrahedron Letters, 1989, 30, P.5795.-5798 a J. Chem. Soc. PERKIN TRANS. 1., 1991, P.409-420.

B. Příprava (3R*,4R*)-N, N-diethyl-5-oxo-1-azabicyklo[ 2,2,2]oktan-3-karboxamidu, sloučenina 13.

Podle tohoto postupu byl roztok obsahující sloučeninu 12 (v množství 159 gramů, což představuje 0,503 molu) v toluenu (700 mililitrů) přidáván po kapkách během intervalu 2,5 hodiny k roztoku obsahujícímu t-butoxid draselný (v množství 169 gramů, což představuje 1,51 molu) v toluenu (1,9 litru) při teplotě 110 °C a pod atmosférou dusíku. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a potom byla ochlazena na teplotu místnosti. K této reakční směsi byla potom přidána voda (400 mililitrů) a vzniklé vrstvy byly potom zahřívány při teplotě varu pod zpětným chladičem ; o dobu 2 hodin. Po oddělení organick.; vrstvy byla vodná vrstva neutralizována a extrahována ethylesterem kyseliny octové EtOAc, což bylo prováděno po dobu 15 hodin v kontinuálně pracujícím extrakčním zařízení. Takto získané extrakty byly spojeny a spojený podíl byl usušen za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄ a zkoncentrován. Potom byl získaný produkt rekrystalován z ethanolu EtOH, čímž byla získána sloučenina 13 ve formě bezbarvých krystalů.

Výtěžek : 34,6 gramu, což je 31 %.

Stereochemické uspořádání bylo určeno rentgenovou analýzou, a metodou ^³C NMR.

IR (KBr) :

2975, 2915, 2875, 1726,

1434, 1410, 1382, 1368,

1052 cm^-1.

^XH NMR (CDC1₃) :

3,6 (d, J=8 Hz, 1H) ,

3,0 - 2,9 (m, 2H),

2,2 (dd, J=8,3 Hz, 2H),

1,1 (t, J=8 Hz, 3H).

¹³C NMR (CDC1₃) :

1629,	1483 ,	1462,	1454,
1296,	1253,	1141,	1081,

3.5 - 3,1 (m, 8H),

2.5 (dd, J=6, 3 Hz, 1H),

1,2 (t, J=7 Hz, 3H),

215,4,	173,2,	62,5,	51,5,
40,5,	25,9,	15,0,	12,9.

45,9, 42,3, 42,0, 41,3,

C. Příprava (3R*,4R*)-N,N-diethyl-5-oxo-6-benzyliden-lazabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu, sloučenina 14.

Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala sloučeninu 13 (v množství 34,6 gramu, což představuje 154 mmolu), benzaldehyd (v množství 17,4 gramu, což představuje 164 mmolu) a hydroxid sodný NaOH (v množství 6,5 gramu, což představuje 164 mmolů) v ethanolu EtOH (400 mililitrů), zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení takto získané reakční směsi na teplotu místnosti byly získány žluté krystalky, které byly odděleny odfiltrováním a promyty chladným ethanolem EtOH a usušeny za použití vakua, přičemž tímto způsobem byla získána sloučenina 14 v množství 38,4 gramu, což odpovídá 128 mmolům. Filtrát byl potom zkoncentrován za sníženého tlaku, čímž byl získán druhý podíl (v množství 3,3 gramu, což představuje 11 mmolů), takže celkový výtěžek byl 41,7 gramu, což představuje 139 mmolů (90 %).

IR (KBr) :

2960, 2930, 2875, 1706, 1640, 1453, 1445, 1427,

1315, 1260, 1136, 1094, 694 cm'¹’ ²H NMR (CDC1₃) :

8,0 (dd	, J=8,6 Hz, 2H)	7,3	(m, 3H),
7,1 (s,	1H) ,	7,1	(s, 1H),
3,4 - 3	,0 (m, 6H),	2,7	(dd, J=5,0,	3,0 Hz, 2H),
1.2 (t,	J=7 Hz, 3H),	1.1	(t, J=8 Hz,	3H) .
13C NMR	(CDC13) :
202,5,	172,9, 143,8,	134,1,	132,0, 129,3, 128,2
125,2,	52,3, 47,7,	46,4, 43,5, 42,0,	41,9, 40,5,
25,9,	15,1, 13,1.

D. Příprava (3R*,4R*,6R*)-N,N-diethyl-5-oxo-6difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu, a (3R*,4R*,6S*)-N,N-diethyl-5-oxo-6-difenylmethyl1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu, sloučeniny 15 a 16 .

Podle tohoto provedení byla nejdříve jednolitrová nádoba, která byla vybavena mechanickým míchadlem a teploměrem vysušena plamenem a potom byla v této nádobě vytvořena dusíková atmosféra. Do této reakční nádoby byla potom umístěna směs CuBr/CH^SCH^ (v množství 3,1 gramu, což představuje 15 mmolů) a dále byl přidán suchý tetrahydrofuran THF (400 mililitrů) a tato reakční směs byla ochlazena na teplotu -50 °C. K této suspenzi byl potom přidán 3 M roztok (etherový roztok) fenylmagneziumbromidu (v množství 50 mililitrů, což odpovídá 150 mmolům), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 20 minut a takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě -60 C. K této reakční suspenzi byl potom přidán roztok sloučeniny 14 (v množství 45 gramů, což představuje 150 mmolů) ve 400 mililitrech suchého tetrahydrofuranu THF (který byl mírně zahřát za účelem rozpuštění této sloučeniny), což bylo prováděno pod atmosférou dusíku a po kapkách během intervalu 1 hodiny. Po dokončení tohoto přídavku byla získaná reakční směs promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 1,5 hodiny. K této reakční směsi byl potom přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného NH4CI (100 mililitrů), přičemž organická vrstva byla potom promývána nasyceným vodným roztokem chloridu amonného tak dlouho, dokud nezmizelo modré zabarvení. Modře zabarvené vodné vrstvy byly potom extrahovány ethylesterem kyseliny octové EtOAc (v množství 2 podíly po 100 mililitrech). Organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou, usušen síranem hořečnatým MgS04 a zkoncentrován. Takto získaný surový pevný produkt byl potom přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu (eluční činidlo : hexan : EtOAc =1 : 1 až 1 : 2), přičemž podle tohoto provedení byl připraven 1,2-adukt (v množství 1,2 gramu, což představuje 3,1 mmolu, neboli výtěžek 2 %) a 1,4-adukt sloučenin 15 a 16 (v množství 54 gramů, což představuje 138 mmolů, neboli výtěžek 92 %). Poměr těchto produktů 15/16 byl změněn úpravou teploty.

Izomer sloučeniny 15 :

²H NMR (CDC1₃) :

7,43 (d, J=7 Hz, 2H), 7,3 - 7,1 (m, 8H),

4,7 (d, J=7 Hz, 1H),	4,4	(d, J=7 Hz, 1H),
3,4 - 3,1 (m, 7H),	2,5	- 2,4 (m, 3H) ,
1,9 - 1,8 (m, 2H),	1,2	(t, J=3 Hz, 3H),
1,1 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Izomer sloučeniny 16 :
XH NMR (CDC13) :
7,4 - 7,2 (m, 10H),	4,8	(d, J=ll Hz, 1H)
3,96 (d, J=ll Hz, 1H),	3,6	- 3,5 (m, 1H),
3,4 - 2,8 (m, 8H),	2,5	- 2,4 (m, 1H),
1,9 - 1,8 (m, 2H),	1,2	- 1,1 (m, 6H).

E. Příprava (3R* , 4R* , 5S* , 6S* )-Ν ,N-diethyl-5-(2,5-dimethoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan3-karboxamidu, sloučenina 17.

Podle tohoto postupu byl chlorid titaničitý (v množství 3,99 mililitru, ve formě 1 M roztoku v dichlormethanu CH2CI2, což představuje 3,99 mmolu) přidán do směsi obsahující 2,5-dimethoxybenzylamin (v množství 1,31 gramu, což představuje 7,84 mmolu), triethylamin (v množství 2,14 mililitrů, což představuje 15,4 mmolu) a směs sloučenin 15 a 16 (poměr sloučenin 15 : 16 byl 11 : 8; v množství 3,0 gramy, což představuje 7,68 mmolu) v suchém dichlormethanu CH2CI2 (20 mililitrů) pod atmosférou dusíku a při teplotě 0 °C, přičemž takto připravená reakčni směs byla promíchávána po dobu 4 dní při teplotě místnosti. Potom byla takto získaná reakčni směs nalita do 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného NaOH (10 mililitrů) při teplotě 5 °C načež byla extrahována dichlormethanem CH2CI2· Po oddělení organické vrstvy byla vodná vrstva extrahována dichlormethanem CH2CI9. Organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl sušen síranem hořečnatým MgSO^ a zkoncentrován, čímž bylo připraveno 4,54 gramu surové iminové sloučeniny. Tato surová iminová sloučenina byla potom použita v následném stupni bez dalšího přečišfování. Roztok surové iminové sloučeniny v tetrahydrořuranu THF (15 mililitrů) byl přidán k suspenzi triacetoxyborohydridu sodného NaBH(OAc)₃ (v množství 4,9 gramu, což představuje 23 mmolů) v roztoku kyseliny octové (13 mililitrů) a tetrahydrořuranu (10 mililitrů) při teplotě 10 °C. Po promíchání, které bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, byla takto získaná reakčni směs nalita do 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného NaOH (30 mililitrů) při teplotě 5 °C a tato směs byla extrahována dichlormethanem CH2CI2 (3 podíly po 10 mililitrech).

Organické extrakty byly spojeny, přičemž tento spojený podíl byl potom promyt solankou, usušen pomocí síranu hořečnatého MgSO^ a zkoncentrován. Získaný surový olej byl potom přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu (eluční činidlo : CH₂C1₂ : EtOAc = 2:1, CH₂C1₂ : MeOH = 100 : 0,5 až 100 : 3), čímž byla získána požadovaná sloučenina 17. Výtěžek : 1,44 gramu, což je 2,7 mmolu, neboli 35 %.

Teplota tání : 143,7 - 145,6 ’C.

IR (KBr) :

2965, 2935,	2885, 1621,	1494, 1483, 1475, 1465
1453, 1431,	1214 cm1.
τΗ NMR (CDC13)
7,3 - 6,9 (m,	10H) ,	6,6 (br s, IH) ,
6,4 (br s, IH)		4,65 (d, J=ll Hz, IH) ,
3,9 - 3,05 (m,	8H) ,	3,7 (s, 3H),
3,6 (s, 3H),		2,9 - 2,6 (m, 4H),
2,5 - 2,35 (m,	2H) ,	1,75 - 1,45 (m, 2H),
1,2 (t, J=7Hz,	3H),	1,1 (t, J=7 Hz, 3H).

Příklad 6

Postup přípravy (3R*,4R*,5S*,6S*)-N,N-diethyl-5(2-methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[ 2,2,2]oktan-3-karboxamidu (sloučenina 18).

Sloučenina 18 byla připravena stejným způsobem jako sloučenina 17 (k redukování surové iminové sloučeniny bylo použito borohydridu sodného NaBH^). Stereochemické uspořádání bylo potvrzeno NMR metodou a H-H COSY NMR. Teplota tání : 121,2 - 122,6 “C.

IR (KBr)

3325, 2980, 2940,	2890,	1616,	1491,	1460, 1452
1440, 1431, 1269,	1244,	1103,	1046 ,	1032 cm‘L
1H NMR (CDC13) :
7,3 - 7,0 (m, 1H),		6,7	- 6,6 (m	, 2H),
6,3 (d, J=7 Hz, 1H),		4,6	(d, J=12	Hz, 1H),
3,9 - 3,1 (m, 8H),		3,6	(s, 3H),
2,8 - 2,65 (m, 4H),		2,5	- 2,3 (m	, 2H),
1,8 - 1,4 (m, 2H),		1,2	(t, J=7	Hz, 3H),
1,1 (t, J=7 Hz, 3H).
Příklad 7

Postup přípravy (3R*,4S*,5R*,6R*)-N,N-diethyl-5(2,5-dimethoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu (sloučenina 19).

Podle tohoto provedení byla směs obsahující sloučeninu 17 (v množství 506 miligramů, což představuje 0,93 mmolu) a 20 %-ního MeONa/MeOH (140 mililitrů) zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod dusíkovou atmosférou po dobu 3 hodin. Po ochlazení takto získané reakční směsi byla výsledná bílá suspenze nalita na rozdrcený led a tato směs byla extrahována dichlormethanem CH2CI2 (ve formě tří podílů po 80 mililitrech). Organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou, sušen pomocí síranu horečnatého MgS04 a zkoncentrován. Výsledný surový pevný produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu (eluční činidlo : CH2CI2 : MeOH =10 : 1), čímž byla získána požadovaná sloučenina 19.

Výtěžek : 0,46 gramu, což odpovídá 0,8 mmolu, 92 %.

Teplota tání : 167,8 - 168,2 °C.

IR (KBr) :

2980, 2940, 2800, 1632, 1503, 1463, 1451, 1431,

1268, 1048 cm¹.

Příklad 8

Postup přípravy (2R*,3R*,4S*,5S*)-5-(N,N-diethylaminomethyl)-3-(2,5-dimethoxybenzylamino)-2-difenylmethyll-azabicyklo[2,2,2]oktanu (sloučenina 20).

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující sloučeninu 19 (v množství 300 miligramů, což představuje 0,55 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu THF (2 mililitry) přidán k suspenzi obsahující lithiumaluminiumhydrid LÍAIH4 (v množství 105 miligramů, což představuje 2,75 mmolu) v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu při teplotě 5 °C, přičemž tato reakčni směs byla promíchávána při teplotě, místnosti po dobu 1 hodiny. K této reakčni směsi byl přidán síran sodný Na2SO4 . 10 H2O (2 gramy), načež byla tato reakčni směs promíchávána podobu 15 hodin při teplotě místnosti. Získaná suspenze byla zfiltrována a pevný podíl byl promyt suchým tetrahydrofuranem THF. Získaný filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Tímto způsobem vznikl olej, který byl rozpuštěn ve 2 mililitrech acetonu a potom byl v následné fázi k tomuto roztoku surového oleje v acetonu (2 mililitry) přidán CH3SO3H (v množství 159 miligramů, což představuje 1,65 mmolu). Takto získaná sraženina byla potom oddělena filtrací a usušena za použit vakua, čímž byla připravena sloučenina 20.

Výtěžek : 254 miligramů, což je 0,31 mmolu, 57 %.

Teplota tání : 239,7 - 242,2 °C (za rozkladu).

IR (KBr) :

3455, 2980, 2950, 1504, 1466, 1227, 1203, 1196,

1059, 1051, 1044 cm^-1.

Schéma postupu přípravy sloučenin podle příkladů 9-10

(22)

-►

(23)

Schéma postupu přípravy sloučenin podle příkladů 9-10 (pokračování)

Příklad 9 (24)

OMe

Příklad 10 (25)

Příklad 9

A. Příprava (3R*,4R*)-N,N-diethyl-6-difenylmethyl-5,5ethylendioxy-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu (sloučenina 21).

Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala (3R*,4R*)-N,N-diethyl-6-difenylmethyl-5-oxo-1-azabicyklo[ 2,2,2]oktan-3-karboxamid (v množství 10 gramů, což představuje 26 mmolu), dále 1,2-bis(trimethylsiloxy)ethan (v množství 6 gramů, což představuje 29 mmolů), trimethylsilylchlorid (v množství 20 mililitrů) a ethylenglykol (50 mililitrů), zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 3 hodin. Potom byly odstraněny vedlejší produkty reakce oddestilováním (93 ^eC/atmosférický tlak), přičemž takto získaná reakční směs byla potom nalita do chladného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ (250 mililitrů) a třikrát extrahována methylenchloridem CH2CI2 (100 mililitrů). Získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen síranem sodným Na2SC>4 a zkoncentrován. Takto získaný surový produkt byl potom přečištěn rekrystalováním ze směsi ethylesteru kyseliny octové EtOAc a hexanu, čímž byla získána sloučenina 21 (ve formě směsi 1 : 2 na 6.poloze).

Výtěžek : 23 mmolů, což je 88 %.

¹H NMR (CDC1₃) :

4,64 (d, J=12,1 Hz, Ph2CHCH jednoho izomeru),

4,33, 4,28 (d+d, J=12 Hz, pár Ph2CHCH a Ph2CHCH druhého izomeru).

MS (DI-EI) : M/z = 434 (M+).

B. Příprava (3R*,4S*)-N,N-diethyl-6-difenylmethyl-5,5ethylendioxy-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu (sloučenina 22).

Podle tohoto provedení byla suspenze sloučeniny 21 (použita v množství 9,8 gramu, což představuje 22 mmolů) v methoxidu sodném (ve formě 28 %-ního roztoku v methanolu MeOH; 400 gramů) zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 9 hodin. Takto získaný výsledný roztok byl nalit na led (300 mililitrů) a směs byla třikrát extrahována dichlormethanem CH2CI2 (150 mililitrů). Takto získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom sušen síranem sodným Na2S0^ a zkoncentrován. Vzniklý surový produkt byl potom přečištěn rekrystalizací z ethanolu EtOH, přičemž tímto způsobem byla získána sloučenina 22 (ve formě směsi izomerů na 6-poloze v poměru 1:4).

Výtěžek : 8,4 gramu, což je 8,4 gramu, neboli 87 %.

^TH NMR (CDC1₃) :

4,40 (d, J=12,l Hz, Ph2CHCH jednoho izomeru,

4,34, 3,93 (d+d, J=12,5 Hz, pár Ph2CHCH a Ph2CHCH druhého isomeru),

MS (DI-EI) : M/z = 434 (M+) .

C. Příprava (3R*,4S*)-Ν,N-diethyl-6-difenylmethyl-5-oxol-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu (sloučenina 23).

Při provádění tohoto postupu byl roztok obsahující s oučeninu 22 (v množství 6,5 gramu, c^ž představuje 15 mmolů) v 6 N vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové (100 mililitrů) zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 10 hodin. K takto získanému výslednému roztoku byl přidán hydroxid sodný NaOH (v množství 24 gramů) ve vodě (100 mililitrů) a tento podíl byl potom čtyřikrát extrahován dichlormethanem CH2CI2 (100 mililitrů). Extrakty byly spojeny a spojený podíl byl potom sušen síranem sodným Na2S04 a zkoncentrován. Takto získaný surový produkt byl přečištěn rekrystalizací z ethanolu EtOH, čímž byla získána sloučenina 23 ve formě směsi isomerů na 6-poloze v poměru 1:1.

Výtěžek : 10 mmolů, což je 68 %.

²H NMR (CDC1₃) :

4,71, 3,95 (d+d, J=5,7 Hz, pár Ph2CHCH a Ph2CHCH jednoho izomeru, a

4,47, 4,03 (d+d, J=8,4 Hz, pár Ph2CHCH a Ph2CHCH druhého isomeru),

D. Příprava (3R* , 4S* , 5S* , 6S*)-N,N-diethyl-5-(2,5-dimethoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu (sloučenina 24).

Podle tohoto provedení byla směs obsahující sloučeninu (v množství 3,9 mmolu (což představuje 10 mmolů),

2,5-dimethoxybenzylaminu (v množství 1,9 gramu, což odpovídá 11 mmolům) /viz. Acta. Chem. Scand., 25, str. 2629 (1971)] a kafrsulfonovou kyselinu (120 miligramů) v toluenu (40 mililitrů) zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem za současného odstraňování vody po dobu 8 hodin, přičemž potom bylo odstraněno použito rozpouštědlo. Zbytek byl rozpuštěn v malém podílu tetrahydrofuranu THF (asi 5 mililitrů) a tento roztok byl potom přidán k roztoku triacetoxyborohydridu sodného (v množství 5,3 gramu, což odpovídá 25 mmolům) v kyselině octové (100 mililitrů) při teplotě místnosti. Takto připravená směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, přičemž použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno. K této směsi byla potom přidána voda (25 mililitrů) a tato směs byla neutralizována hydrogenuhličitanem sodným NaHCO₃ a třikrát extrahována ethylesterem kyseliny octové EtOAc. Takto získaný surový produkt byl potom rekrystalován z ethylesteru kyseliny octové EtOAc, čímž byla získána sloučenina 24. Výtěžek : 2,4 gramu, což představuje 4,4 mmolu, neboli 44 %. Teplota tání : 153,1 - 154,1 C

IR (KBr) :

1634,	1501, 1466, 1447,	1432,	1266, 1227 cm1.
Tl NMR (CDC13) :
7,03	- 7,37 (m, 10H),	6,68	(dd, J=8,8, 2,5 Hz,
6,62	(d, J=8,8 Hz, 1H),	6,38	(d, J=2,5 Hz, 1H),
4,51	(d, J=12,l Hz, 1H),	3,73	(s, 3H),
3,49	(s, 3H),	3,05	- 3,77 (m, 9H) ,
2,92	(dd, J=8,l, 4,4 Hz, 1H)	, 2,54	- 2,89 (m, 3H),
2,11	(br, 1H),	1,70	- 1,79 (m, 2H),
1,15	(t, J=7,3 Hz, 3H),	1,11	(t, J=7 Hz, 3H).

Příklad 10

Postup přípravy. (2R*,3R*,4R*,5R*)-5-(N,N-diethylaminomethyl)-3-(2,5-dimethoxybenzylamino)-2-difenylmethyl-lazabicyklot2,2,2]oktanu (sloučenina 25).

Podle tohoto provedení byla k suspenzi obsahující lithiumaluminiumhydrid (v množství 80 miligramů, což představuje 2,1 mmolu) v tetrahydrofuranu THF (10 mililitrů) přidána sloučenina 24 (v množství 220 miligramů, což představuje 0,41 mmolu), přičemž tento přídavek byl proveden při teplotě místnosti. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Potom byl k této reakční směsi přidán dekahydrát síranu sodného Na2SC>4 . 10 H2O (v množství 320 miligramů, což představuje 1 mmol) a tato směs byla potom promíchávána po dobu 10 minut. Po odstranění vzniklé sraženiny byl roztok zkoncentrován. Zbytek byl rozpuštěn v hexanu (20 mililitrů) a potom byl tento roztok zfiltrován a zkoncentrován, čímž byla získána sloučenina 25 v formě bezbarvého oleje.

Výtěžek : 210 miligramů, neboli 0,39 mmolu, což odpovídá 95 %.

IR (KBr) :

3430, 2935, 1499,

702 cm^-1.

^XH NMR (CDC1₃) :

7,03 - 7,41 (m, 10H),

6,62 (d, J=8,8 Hz, 1H),

4,47 (d, J=12,l Hz, 1H),

3,68 (dd, J=12,7, 7,9 Hz, 1H) 3,51 (s, 3H),

3,10 - 3,25 (m, 1H),

2,35 - 2,60 (m, 7H),

2,12 (br, 1H),

1,26 - 1,43 (m, 1H),

1467, 1459, 1450, 1226, 1050,

6,68 (dd, J=8,8, 3,0 Hz, 1H), 6,43 (d, J=2,8 Hz, 1H),

3,74 (s, 3H),

3,58 (d, J = 13,2 Hz, 1H) ,

3,23 (d, J=13,2 Hz, 1H),

2,85 - 2,95 (m, 2H),

2,29 (dd, J=13,2, 2,5 Hz, 1H), 1,70 - 1,90 (m, 2H),

1,01 (t, J=7,l Hz, 6H).

AA „ Γ9ιτύ

Schéma postupu přípravy sloučenin podle příkladů 11 a 12

+

2MeSO₃H

Sloučeniny podle příkladů 11 a 12 byly připraveny stejným způsobem jako sloučeniny podle příkladů 2 a 3, přičemž vzniklé produkty byly postupně čištěny za použití chromatografické metody, preparativní chromatografické metody v tenké vrstvě a rekrystalizace takto získané dimesylátové soli z acetonu.

Příklad 11

Příprava dimesylátu (2R*,3R*,4S*,6R*)-3-(2,5-dimethoxybenzylamino)-2-difenylmethyl-6-fenethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu.

Teplota tání : 228,4 - 232,3 ^eC

IR (nujol) :

1154, 1039 cm'^{1 2}Η NMR (CDC1₃) :

7,37	- 7,01 (m, 15H),	6,69	(dd, J =	8,9, 2,5 Hz,
6,63	(d, J=8,9 Hz, IH),	6,42	(d, J=2	,5 Hz, IH),
4,50	(d, J=12,4 Hz, IH),	3,74	(s, 3H)
3,70	(dd, J=12,4, 7,9 Hz,	IH), 3,57	- 3,52	(m, IH),
3,52	(s, 3H),	3,31	-3,21	(m, IH),
3,23	(d, J=13Hz, IH),	2,91	- 2,80	(m, 2H),
2,48	(m, IH),	2,32	(m, 2H)
2,12	-1,97 (m, 2H),	1,59	- 1,30	(m, 4H),
0,81	(m, IH).

Příklad 12

Příprava dimesylátu (2R*,3R*,4R*,6S*)-3-(2,5-dimethoxybenzylamino)-2-difenylmethyl-6-fenethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktanu.

Teplota tání : 207,5 - 212,0 °C

IR (nuj ol) :

1502, 1163, 1039 cm^{1 X}H NMR (CDC1₃) :

7,34	- 7	,06 (m,	13H) ,	6,72	- 6	,53 (m,	4H)
6,37	(d,	J=2,8	Hz, 1H),	4,61	(d,	J=ll,8	Hz,
3,73	(s,	3H) ,		3,53	(d,	J=13,2	Hz,
3,49	(s,	3H) ,		3,43	(m,	1H) ,
3,20	(d,	J=13,2	Hz, 1H),	3,13	(m,	1H) ,
2,89	(m,	1H) ,		2,67	(m,	1H),
2,50	- 2	,26 (m,	3H) ,	2,03	(br	s, 1H),	>
1,88	(m,	2H) ,		1,65	- i,	,43 (m,	2H)
1,20	- 1	,05 (m,	2H) .

1H) , 1H) , /Ve · V¹cn)

Schéma postupu přípravy sloučenin podlé příkladů 13 a 14

MeOH, H,SO₄

-Z->

66%

OCH₃

1) CuSO₄

->

2) H₂S 68%

(26)

SOCIt / toluen

---fr.

(27) (CH₃)₂NH / CH₂C1,

-».

dvoustupňový postup 56%

97% (28)

Schéma postupu přípravy sloučenin podle příkladů 13 a 14 (pokračování)

(29)

DMSO, H₂0, NaCl (CH₃)₂NOC

(31) benzaldehyd, NaOH / EtOH -,třístupňový postup 24%

(32) (33)

Schéma postupu přípravy sloučenin podle příkladů 13 a 14 (pokračování) katalyzátor CuBr . CH₃SCH₃ (32) -►

PhMgBr / THF 90% (CH₃)₂NOC*

Ph

Ph (34)

2,5-dimethoxybenzylamin

->

cat. CSA / toluen 70% (CH₃)₂NOC

Příklad 13 (35) (CH₃)₂NOC^!

Příklad 14 (36)

Příklad 13

Postup přípravy (2R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-dimethyl-5-(2,5 dimethoxybenzyl)amino-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxamidu (sloučenina 35).

A. Přípravy 4-methoxykarbonylpyridin-2-karboxylové kyseliny (sloučenina 26).

Tato sloučenina 26 byla připravena stejným způsobem, který je znám podle dosavadního stavu techniky, viz. J. DE PHARMACIE DE BELGIQUE, 1969, 24, 3-21.

B. Příprava methyl-2-dimethylkarbamoyl-pyridin-4karboxylátu (sloučenina 28).

Podle tohoto provedení byla směs obsahující sloučeninu 26 (v množství 73 gramů, což představuje 0,4 molu) a thionylchlorid (v množství 88 mililitrů, což představuje

1,2 molu) v toluenu (200 mililitrů) zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 3 hodin. Přebytek thionylchloridu byl potom odstraněn za atmosférického tlaku. Použitý toluen byl odstraněn za sníženého tlaku. Tímto způsobem byl získán slabě zeleně zbarvený chlorid kyseliny, t. zn. sloučenina 27, přičemž takto získaná sloučenina byla použita pro další postup aniž by byla čištěna. Roztok tohoto chloridu kyseliny, t. zn. sloučeniny 27, v dichlormethanu CH2CI2 (100 mililitrů) byl přidán k suspenzi dimethylaminhydrochloridu (v množství 98,6 gramu, což představuje 1,2 molu) a triethylaminu (v mni žství 1,3 molu) v dichlormethanu CH₂Cl2 (200 mililitrů), přičemž tento přídavek byl prováděn při teplotě 0 °C po kapkách a v intervalu 10 minut, přičemž tato směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. K této reakčni směsi byla potom přidána voda (200 mililitrů) a vzniklá vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem CH2CI2. Spojené organické vrstvy byly potom promyty 1 N roztokem hydroxidu sodného NaOH, solankou, potom byl tento podíl sušen síranem hořečnatým MgSO^ a nakonec byl zkoncentrován. Tímto způsobem byla získána surová pevná látka, která byla přečištěna chromatografickým způsobem v krátké koloně na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové), čímž byla získána sloučenina 28.

Výtěžek : 47 gramů, neboli 226 mmolů, což je 56 %.

¹H NMR (CDC1₃) :

8,74	(dd, J=5, 1 Hz, 1H),	8,19	(m,	1H) ,
7,90	(5,2 Hz, 1H),	3,97	(s,	3H) ,
3,16	(s, 3H),	3,08	(s,	3H) .

C. Příprava methyl-2-dimethylkarbamoyl-l-(methoxykarbonylmethyl)piperidin-4-karboxylátu (sloučenina 29).

Podle tohoto provedení byla směs sloučeniny 28 (v množství 55,4 gramu, což představuje 0,27 mmolu), v koncentrované kyselině chlorovodíkové (16 mililitrů) a v methanolu MeOH (62 mililitrů) hydrogenována za pomoci oxidu platičitého (1 gram) při 0,8 MPa po dobu 24 hodin. Použitý katalyzátor byl potom odstraněn odfiltrováním. Filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku a takto získaný výsledný olej byl potom použit bez dalšího čištění. V dalším postupu byla směs, která obsahovala surový meziprodukt ve formě hydrochloridu, methylester kyseliny bromoctové (v množství 61 gramů, což představuje 0,4 molu) a uhličitan draselný I^CO-^ (v množství 73,5 gramu, což představuje 0,53 molu) v toluenu (200 mililitrů), zahřívána při teplotě °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení této reakční směsi byla přidána voda (200 mililitrů) a tato směs byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové EtOAc (dva podíly po 200 mililitrech). Takto získané spojené organické extrakty byly potom sušeny síranem hořečnatým MgSO^ a zkoncentrovány. Surový olej byl potom přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové EtOAc, čímž byla připravena sloučenina 29.

Výtěžek : 69,8 gramu, neboli 0,26 molu, což odpovídá 97 %.

IR (čistý) :

3455, 2955, 1735, 1726, 1648, 1636, 1498, 1435,

1249, 1205, 1198, 168, 1138, 1094 cm¹.

D. Příprava (2R*,4S*)-2-benzyliden-6-dimethylkarbamoyl3-oxo-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu a (2R*,4R*)-2benzyliden-6-dimethylkarbamoyl-3-oxo-l-azabieyklo[2,2,2]oktanu (sloučeniny 32 a 33).

Podle tohoto provedení byl roztok sloučeniny 29 (v množství 30 gramů, což představuje 111 mmolů) v toluenu (150 mililitrů) přidáván po kapkách během intervalu 0,5 hodiny k roztoku t-butoxidu draselného (37,4 gramu, což představuje 333 mmolu) v toluenu (400 mililitrů), což bylo prováděno při teplotě 110 ^eC a pod atmosférou dusíku. Takto získaná reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 0,5 hodiny a potom byla ochlazena na teplotu místnosti. Po odpaření rozpouštědla byla k takto získanému zbytku přidána voda (200 mililitrů), přičemž hodnota pH této reakční směsi byla upravena na pH=7 za pomoci koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom byla tato reakční směs zkoncentrována. Hnědý zbytek byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a methanolu v poměru EtOAc : MeOH =10 : 1), přičemž produktem byl hnědý olej (v množství 11,9 gramu). Směs takto získaného surového oleje a solanky (1 mililitrů) v dimethylsulfoxidu DMSO (10 mililitrů) byla potom zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 1,5 hodiny a potom byla tato směs zkoncentrována za sníženého tlaku. V dalším postupu byla směs tohoto zbytku, benzaldehydu (v množství 11,8 gramu, což představuje 111 mmolů) a hydroxidu sodného NaOH (v množství 4,44 gramu, což představuje 111 mmolů) v ethanolu EtOH (30 mililitrů) zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 1,5 hodiny a potom byla zkoncentrována. K takto získané reakčni směsi byla přidána voda a tato reakčni směs byla extrahována dichlormethanem CH2CI2 (ve formě tří podílů po 50 mililitrech). Jednotlivé organické extrakty byly spojeny a spojený podíl byl sušen síranem hořečnatým MgSC>4 a zkoncentrován. Získaný surový olej byl přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru EtOAc : hexan =1 : 1), čímž byly získány požadované sloučeniny 32 a 33.

Výtěžek : 200 miligramů, neboli 0,7 mmolu, což představuje 0,6 %.

Data pro sloučeninu 32 :

^XH NMR (CDC1₃) :

7,82	- 7,79	(m,	2H) ,	7,37	-7,29	(m, 3H),
7,11	(s, IH)			3,91	(dd, J=	10,6 Hz,
3,33	- 3,07	(m,	2H) ,	3,03	(s, 3H)	♦
2,96	- 2,81	(m,	IH) ,	2,72	- 2,68	(m, IH),
2,45	(s, 3H)			2,11	- 2,04	(m, 2H),
1,93	- 1,84	(m,	IH) .

¹³C NMR (CDC1₃) :

204,2, 169,1, 141,1, 133,5, 131,4, 129,2, 127,8,

56,8, 47,8, 39,6, 36,8, 35,3, 25,8, 25,4.

Data pro sloučeninu 33 ²Η NMR (CDC1₃) :

	7,97 - 7,93 (m,	2H) ,
•	7,08 (s, 1H) ,
	3,31 - 3,20 (m,	2H) ,
*	3,02 (s, 3H),
	2,73 - 2,69 (m,	1H) ,
	1,98 - 1,88 (m,	2H) .
	13C NMR (CDC13)
•	205,3, 168,9,	143,7,
	124,6, 56,4,	42,4,

7,42 - 7,34	(m,	3H) ,
3,83 - 3,76	(m,	1H) ,
3,02 - 2,90	(m,	2H) ,
2,97 (s, 3H)
2,21 - 2,11	(m,	1H),

132,9, 131,6, 129,4, 128,0, ,1, 37,3, 35,8, 25,8, 25,0.

E. Příprava (2R*,4S*,6S*)-N,N-dimethyl-5-oxo-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxamidu (sloučenina 34).

Sloučenina 34 byla podle tohoto provedení připravena postupem stejným jako byl postup přípravy (3R*,4R*,6R*)N,N-diethyl-5-oxo-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu, to znamená sloučeniny 15.

IR (KBr) :

1723, 1644 cm^{1 2}Η NMR (CDC1₃) :

7,29	- 7,07 ( , 10H),	4,29	(d,	J=10 Hz, 1H)
4,18	(d, J=10 Hz, 1H),	3,59	(m,	1H) ,
3,01	- 2,81 (m, 2H),	2,97	(s,	3H) ,
2,66	- 2,46 (m, 2H),	2,62	(s,	3H) ,
2,05	- 1,75 (m, 3H).

¹³C NMR (CDC1₃) :

218,5, 168,9, 143,6, 142,8, 128,2, 128,0, 127,8,

127,7, 126,1, 125,9, 66,8, 56,6, 49,8, 42,9, 41,1,

36,4, 36,1, 28,9, 24,1.

F. Příprava (2R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-dimethyl-5-(2,5dimethoxybenzyl) am i no-6-difenylmethyl -1 - azabicyklo [ 2,2,2]oktan-2-karboxamidu (sloučenina 35).

Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala sloučeninu 34 (v množství 2,22 gramu, což představuje 6,13 mmolu), 2,5-dimethoxybenzylaminu (v množství 1,23 gramu, což představuje 7,36 mmolu) a CSA (kafrsulfonová kyselina) (v množství 20 miligramů) v toluenu (50 mililitrů), zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, za použití Dean Stárková oddělovače vody. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za sníženého tlaku. Takto získaná surová iminová sloučenina byla potom použita k provedení dalšího stupně bez přečišfování. Roztok této surové iminové sloučeniny v suchém tetrahydrofuranu THF (20 mililitrů) byl potom přidán k roztoku triacetoxyborohydridu sodného NaBH(0Ac)₃ (v množství 3,9 gramu, což představuje 18,4 mmolu) a kyseliny octové (3 mililitry) v suchém tetrahydrofuranu THF (20 mililitrů) při teplotě 5 °C, přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Hodnota pH byla potom upravena na pH=10 přídavkem 1 N roztoku hydroxidu sodného, přičemž potom byla tato reakční směs extrahována ethylesterem kyseliny octové EtOAc (ve formě tří podílů po 20 mililitrech). Organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou, usušen síranem hořečnatým MgSO^ a zkoncentrován. Takto získaný surový olej byl potom přečištěn chromarografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru EtOAc : hexan = 1 : 1) , čímž byl získán bezbarvý olej. Tento olej byl přečištěn rekrystalizací z methanolu, čímž byla získána sloučenina 35 ve formě bezbarvých krystalků.

Výtěžek : 2,21 gramu, neboli 4,3 mmolu, což odpovídá 70 %. Teplota tání : 171,3 - 174,5 °C.

IR (KBr) :

2940, 1307,	2875, 2835, 1225, 1049,	2800, 825,	1644, 705 cm1	1504, 1463, 1450,
1H NMR (CDC13) :
7,29	- 7,00 (m, 10H),		6,67	(dd, J=9,3 Hz, 1H),
6,60	(d, J=9 Hz, 1H),		6,37	(d, J=3 Hz, 1H),
4,39	(d, J=12 Hz, 1H)	>	3,74	(s, 3H),
3,55	- 3,44 (m, 2H),		3,48	(s, 3H),
3,46	- 3,20 (m, 2H),		2,96	(dd, J=8,4 Hz, 1H),
2,72	(s, 3H),		2,59	- 2,51 (m, 1H),
2,43	- 2,35 (m, 1H),		2,21	- 2,11 (m, 1H),
2,11	(s, 3H),		1,97	- 1,89 (m, 1H),
1,59	- 1,49 (m, 1H),		1,29	- 1,18 (m, 1H).

Příklad 14

Postup přípravy (2R*,4S*,5R*,6R*)-N,N-dimethyl-5-(2,5dimethoxybenzyl)amino-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxamidu (sloučenina 36).

Tato sloučenina 36 uvedená v záhlaví byla připravena s ejným způsobem jak oje postup podle příkladu 13. Tato sloučenina byla získána z dalších frakcí surového oleje, který je uveden ve stupni F v tomto příkladu 13, ve formě bezbarvé olejové frakce, přičemž tento podíl byl potom rekrystalován z methanolu MeOH ve formě bezbarvých krystalů

Výtěžek : 244 miligramů, neboli 0,5 mmolu, což představuje 8 %.

Teplota tání : 176,2 - 178,9 °C.

IR (K	Br) :
2945,	1860,	2835,
1220,	1053,	1027,
ΧΗ NM	R (CDC13)
7,35	- 6,97 (m	, 10H),
4,30	(d, J=13	Hz,	1H)
3,76	(s, 3H),
3,52	(d, J=14	Hz,	1H)
3,25	(d, J=14	Hz,	1H)
2,76	- 2,61 (m	i, 3H),
2,15	(s, 3H),
1,66	- 1,50 (m	ι. 2H),

1597,

1493, 1459, 1281,

6.70 3,86

3.71 3,32 3,05 2,75 2,14 1,25

- 6,61 (m, 3H) , -3,67 (m, 1H), (s, 3H), (dd, J=ll,5 Hz, 1H),

- 2,98 (m, 1H), (s, 3H), (br s, 1H) ,

-1,11 (m, 3H).

Schéma postupu přípravy sloučenin podle příkladů 15-17

katalyzátor CuBr . CH₃SCH₃ PhMgBr / THF

(37) (38)

Λλ>

Schéma postupu přípravy sloučenin podle příkladů 15-17 (pokračování) směs sloučenin (37) a (38)

1) 2, 5-dimetlioxybenzylamin katalyzátor CSA / toluen (CH₃)₂NOC

(CH₃)₂NOC

Příklad 16 (40)

Schéma postupu přípravy sloučenin podle příkladů 15-17 (pokračování)

Příklad 17 (41)

Příklad 15

Postup přípravy (2R*,4R*,5R*,6R*)-2-N,N-dimethyl-5-(2,5dimethoxybenzyl)amino-6-difenylmethyl-1-azabicyklof 2,2,2]oktan-2-karboxamidu (sloučenina 39).

A. Příprava (2R*,4R*,6S*)-Ν,N-dimethyl-5-oxo-6 difenylmethyl-1-azabicyklof 2,2,2]oktan-2-karboxamidu a (2R*,4R*,6R*)-Ν,N-dimethyl-5-oxo - 6-difenylmethyl-1 azabicyklof2,2,2]oktan-2-karboxamidu (sloučeniny 37 a 38) .

Podle tohoto provedení byla směs sloučenin 37 a 38 připravena stejným způsobem jako byl postup přípravy (3R* ,4R*,6R*)-N,N-diethyl-5-oxo-6-difenylmethyll-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu, to znamená sloučeniny 15.

IR (KBr) :

2935, 1733, 1726, 1634, 1493, 1452 cm^-1.

B. Příprava (2R*,4R*,5R*,6R*)-2-N,N-dimethyl-5-(2,5dimethoxybenzyl)amino-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxamidu (sloučenina 39).

Tato sloučenina 39 uvedená v záhlaví byla připravena ve výtěžku 22 %, přičemž byla oddělena ve formě své dihydrochloridové soli (2 HC1) .

Teplota tání : 224,6 - 228,0 °C (za rozkladu) (2 HC1 sůl).

IR (KBr) :

3435, 3175, 2960, 2925, 1663, 1575, 1510, 1235,

1040, 715 cm^-1 (2HC1 sůl).

NMR (CDC1₃) (volná forma) :

7,35 - 6,97 (m, 10H), 6,67 (dd, J=9,3 Hz, 1H) ,

6,60	(d	, J=9 Hz,	1H) ,
4,52	(d	, J=12 Hz	1H)
3,57	-	3,50 (m,	2H) ,
3,35	(b	r d , J=8,	4 Hz
3,19	-	3,30 (m,	1H) ,
2,78	(s	, 3H) ,
2,30	-	2,21 (m.	1H) ,
1,81	-	1,72 (m,	1H) ,

6,39 (d, J=3 Hz, 1H),

3,72 (s, 3H),

3,46 (s, 3H) ,

3,24 (s, J=13 Hz, 1H), 2,96 (dd, J=8, 4 Hz, 1H), 2,67 - 2,59 (m, 1H),

2,17 (s, 3H) ,

1,45 - 1,36 (m, 2H).

Příklad 16

Postup přípravy (2R*,4R*,5S*,6S*)-2-N,N-dimethyl-5-(2,5dimethoxybenzyl)amino-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxamidu (sloučenina 40).

Tato sloučenina 40 uvedená v záhlaví byla připravena s výtěžkem 7 %, přičemž postup přípravy byl stejný jako v případě postupu přípravy sloučeniny 39.

IR (čistý) (volná forma) :

2940, 1634, 1495, 1226 cm^-1.

*H NMR (CDC1₃) (volná forma) :

7,37 - 7,01 (m, 10H),	6,72	- 6,64 (m, 2H),
6,39 (d, J=2 Hz, 1H),	4,52	(d, J=12 Hz, 1H),
4,03 (br t, J=8 Hz, 1H),	3,90	(dd, J=12,7 Hz, 1H) ,
3,74 (s, 3H),	3,58	(s, 3H),
3,44 (d, J=8 Hz, 1H),	3,15	(d, J=8 Hz, 1H),
2,84 - 2,72 (m, 3H),	2,77	(s, 3H),
2,39 (s, 3H),	2,29	- 2,12 (m, 2H),
1,79 - 1,71 (m, 2H),	1,55	- 1,43 (m, 1H).

Příklad

Postup přípravy (2R*,3R*,4R*,6S*)-3-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-2-difenylmethy1-6-hydroxymethy1-1-azabicyklo[2,2,2]oktanu (sloučenina 41).

Podle tohoto příkladu byl do suspenze lithiumaluminiumhydridu LÍAIH4 (v množství 92 miligramů, což představuje 2,4 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu THF (10 mililitrů) při teplotě 0 °C přidán roztok sloučeniny 35 (v množství 417 miligramů, což představuje 0,8 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu THF (10 mililitrů), přičemž takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. K této reakční směsi byl potom přidán dekahydrát síranu sodného ^28()4. 10 H2O, a tato směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut. Po ochlazení byl podíl pevných látek odstraněn odfiltrováním a promyt tetrahydrofuranem THF. Filtrát byl odpařen, potom byla přidána směs 10 % kyseliny chlorovodíkové v methanolu a tento podíl byl zkoncentrován. Výsledný olej byl potom přečištěn rekrystalizaci ze směsi methanolu a etheru.

Vzniklé bílé krystalky byly odděleny odfiltrováním a usušeny za použití vakua, čímž byla získána sloučenina 41 ve formě dihydrochloridové soli (2HC1 sůl).

Výtěžek : 240 miligramů, neboli 0,44 mmolu, což představuje 55 %.

Teplota tání : 206,2 - 207,9 C (2 HC1 sůl).

IR (KBr) :

3490, 3430, 3210, 3130, 1505, 1450, 1229, 1047,

1040, 748, 710 cm^-1 (2 HC1 sůl).

NMR (CDC1₃) (volná forma) :

7,33 - 7,05 (m, 10H), 6,60 (d, J = 9 Hz, 1H),

6,67 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 6,37 (d, J=3 Hz, 1H),

4,51 (d, J=12 Hz, 1H),

3,56 -	3,40	(m,	3H) ,
3,27 -	• 3,18	(m,	1H) ,
2,60 -	- 2,51	(m,	1H) ,
1,96 -	- 1,88	(m,	1H) ,
1,37 -	-1,25	(m,	1H) ,

3,72 (s, 3H), 3,46 (s, 3H),

2,	89 -	2,75	(m,	2H) ,
2,	19 -	• 2,13	(m,	1H) ,
1,	72 -	- 1,62	(m,	1H) ,
0,	94 -	• 0,86	(m,	1H) .

Schéma postupu přípravy sloučeniny podle příkladu 18

(42) (43)

H₃C ch₃

(44) (CH₃)₂NOC''' .Ph

1) 5-i zopropy 1-2-methoxy benzy lamin, katalyzátor CSA / toluen

2) NaBH(OAc)₃

Ph (34)

OCH₃

Příklad 18 (45)

Příklad 18

Postup přípravy (2R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-dimethyl-5-(5isopropyl-2-methoxybenzyl)amino-6-difenylmethyl-1azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxamidu (sloučenina 45).

A. Příprava 5-isopropyl-2-methoxybenzylaminu (sloučenina 44).

Podle tohoto provedení byl nejdříve připraven 5-isopropyl-2-methoxybenzylchlorid, to znamená sloučenina 42, přičemž k přípravě této sloučeniny bylo použito postupu podle dosavadního stavu techniky, viz. JP (kohyo)

501127/1983.

V dalším provedení byla směs obsahující takto získanou sloučeninu 42 (v množství 80 gramů, což představuje 0,37 molu) a azid sodný NaN₃ (v množství 28,6 gramu, což představuje 0,44 molu) v dimethylformamidu DMF (200 mililitrů) promíchávána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do vody a tato směs byla extrahována diethyletherem Et2O. Takto získané diethyletherové extrakty byly promyty vodou, solankou a potom byl tento podíl usušen za pomoci síranu horečnatého MgSO^. Po odpaření použitého rozpouštědla byla výsledná azidová sloučenina 43 použita pro další postup bez jakéhokoliv přečišťování. Tato surová azidová sloučenina 43 byla potom hydrogenována za pomoci oxidu platičitého PtO2 (v množství 1 gram) za tlaku vodíku 0,2 MPa po dobu tří dní. Potom byl použitý katalyzátor odstraněn odfiltrováním přes vrstvu celitu, která byla promyta methanolem MeOH. Spojený podíl filtrátů byl zkoncentrován a výsledná aminová sloučenina byla přečištěna destilací (teplota varu :

- 98 °C při tlaku 266 Pa), čímž byla získána požadovaná sloučenina 44 ve formě bezbarvého oleje.

Výtěžek : 21,6 gramu, neboli 0,12 molu, což představuje 33 %.

Data pro sloučeninu 43 (azid) IR (čistý) :

2105 cm'¹.

NMR (270 MHz, CDC1₃) :

7,18 (dd, J=8,2 Hz, 1H),

7,10 (d, J=8 Hz, 1H),

3,84 (s, 3H),

1,22 (d, J=7 Hz, 6H).

7,15 (d, J=2 Hz, 1H) , 4,34 (s, 2H),

2,87 (hep, J=7 Hz, 1H),

Data pro sloučeninu 44 (amin) : IR (čistý) :

2960, 1498, 1458, 1294 ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃) ;

7,10 - 7,01 (m, 2H),

3,83 (s, 3H),

2,86 (hep, J=7 Hz, 1H),

1250, 1032 cm

6,82 - 6,78 (m, 1H), 3,80 (s, 2H),

1,22 (d, J=7 Hz, 6H)

B, Příprava (2R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-dimethyl-5-(5isopropyl-2-methoxybenzyl)amino-6-difenylmethyl-lazabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxamidu (sloučenina 45).

Tato sloučenina 45 byla připravena stejným způsobem jako je výše uvedený postup přípravy sloučeniny 35. Sloučenina 45 byla izolována ve formě dihydrochloridové pentahydrátové soli.

Teplota tání ; 168,9 - 174,6 ^eC (za rozkladu).

IR (KBr) :

3410, 3190, 2965, 1656, 1505, 1454, 1257, 1029,

710.cm1.

¹H NMR (CDC1₃ (volná forma)

7,31	- 6,98	(m,	HH) ,	6,64	- 6,	59	(m,	2H)
4,41	(br d,	J = 12	: Hz, 1H),	3,36	- 3,	18	(m,	5H)
3,49	(s, 3H)	»		3,00	- 2,	95	(m,	1H)
2,80	- 2,69	(m,	1H) ,	2,73	(s,	3H)
2,60	- 2,51	(m,	1H) ,	2,40	- 2,	35	(m,	1H)
2,22	(br s,	1H) ,		2,15	(s,	3H)
2,00	- 1,89	(m,	1H) ,	1,60	- 1,	50	(m,	1H)
1,30	- 1,18	(m,	7H) .

- 92 Schéma postupu přípravy sloučenin podle příkladů 19 a 20

(22)

Me₂NH · HC1 (EtO)₂POCN Et₃N (46) -►

DMF

Ph (47)

1) Et₃N ClCO₂Et

2) vodný NH₃ (46) -►

THF

(48) /U

Schéma postupu přípravy sloučenin podle příkladů 19 a 20 (pokračování)

V

NaBH(OAc)₃

AcOH

OMe

Ph (49) R = Me (50) R = H

Příklad 19 Příklad 20

Příklad 19

Postup přípravy (3R*,4S*,5S*,6S*)-Ν,N-dimethyl-5-(2,5 dimethoxybenzylamino)- 6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxamidu (sloučenina 49).

A. Příprava hydrochloridu kyseliny (3R*,4S*)-6-difenylmethy1-5-oxo-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylové (sloučeniny 46).

Podle tohoto provedení byl roztok (3R*,4S*)-Ν,Ndiethyl-6-difenylmethyl-5,5-ethylendioxy-1-azabicyklo[ 2,2,2]oktan-3-karboxamidu (v množství 5,2 gramu, což představuje 12 mmolů) v 6 N vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové (150 mililitrů) zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Získaná výsledná sraženina byla potom oddělena a usušena, čímž byla získána sloučenina 46.

Výtěžek : 1,7 gramu, neboli 4,6 mmolu, což představuje 38 %.

Poměr sloučeniny 46 : (3R*,4R*)-izomeru =4:1.

Tato sloučenina byla použita bez dalšího čištění pro další postup.

¹H NMR (DMSO-dg) :

5,70 , 4,81 (d+d, J=ll Hz; pár Ph2CHCH a Ph2CHCH).

B. Příprava (3R*,4S*)-N,N-dimethyl-6-difenylmethyl-5-oxo1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu (sloučenina 47).

Podle tohoto provedení byla suspenze obsahující sloučeninu 46 (v množství 2,1 gramu, což představuje 6,6 mmolu) a hydrochlorid dimethylaminu (v množství 0,65 gramu, což představuje 8,0 mmolů) v dimethylformamidu DMF (30 mililitrů) zpracovávána triethylaminem (v množství 1,3 gramu, což představuje 13 mmolů) při teplotě místnosti.

K takto připravené suspenzi byl potom přidán diethylkyanofosfonát (v množství 1,2 gramu, což představuje

7,3 mmolu), přičemž potom následoval přídavek triethylaminu (v množství 0,67 gramu, což představuje 6,7 mmolu), což bylo provedeno při teplotě místnosti. Takto získaná reakčni směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin, potom byla nalita do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů) a tato směs byla třikrát extrahována ethylesterem kyseliny octové EtOAc. Získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen síranem sodným Na2SC>4 a potom zkoncentrován. Tato směs byla přečištěna chromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem (jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru hexan : EtOAc =1 : 4), čímž byla získána sloučenina 47 ve formě jediného izomeru na 3.poloze.

Výtěžek : 1,4 gramu, neboli 3,9 mmolu, což představuje 60 %.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) :

4,49, 4,42 (d+d, J=8 Hz, pár Ph2CHCH a Ph2CHCH jednoho izomeru),

4,66, 3,96 (d+d, J=8 Hz, pár Ph2CHCH a Ph2CHCH druhého izomeru).

V dalším postupu byla směs obsahující sloučeninu 47 (v množství 3,9 gramu, což představuje 10 mmolů),

2,5-dimethoxybenzylaminu 'v množství 1,9 gramu, což představuje 11 mmolů), kyselinu kafrsulfonovou (120 miligramů) v toluenu (40 mililitrů) zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem za současného odstraňování vody, což bylo prováděno po dobu 8 hodin, a potom bylo použité rozpouštědlo odstraněno. Zbytek byl rozpuštěn v malém množství tetrahydrofuranu THF (5 mililitrů) a takto získaný roztok byl potom přidán k roztoku triacetoxyborohydridu sodného (v množství 5,3 gramu, což představuje 25 mmolů) v kyselině octové (100 mililitrů) při teplotě místnosti.

Tato směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, načež bylo použité rozpouštědlo odstraněno.

K této reakční směsi byla přidána voda (25 mililitrů) a potom byla tato reakční směs neutralizována hydrogenuhličitanem sodným NaHC0₃ a extrahována třikrát ethylesterem kyseliny octové EtOAc. Jednotlivé extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem sodným Na2SO₄ a zkoncentrován. Takto získaný surový produkt byl potom přečištěn rekrystalizací z ethylesteru kyseliny octové, čímž byla získána požadovaná sloučenina 49.

Výtěžek : 2,4 gramu, neboli 4,4 mmolu, což představuje 44 %.

C. (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-dimethyl-5-(2,5-dimethoxybenzylamino) -6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxamid (sloučenina 49) .

Teplota tání : 142,0 - 142,9	•c.
IR (KBr) :
1637, 1499 cm1.
1H NMR (CDC13) :
7,03 - 7,37 (m, 10H),	6,68	(dd, J=8,8	, 2,5
6,64 (d, J=8,8 Hz, 1H),	6,39	(d, J=2,5	Hz, 1
4,51 (d, J=12,l Hz, 1H),	3,73	(s, 3H),
3,49 (s, 3H),	3,05	- 3,82 (m,	9H) ,
2,96 (s, 6H),	2,62	- 2,95 (m,	4H) ,
2,17 (br, 1H),	1,62	- 1.77 (m,	2H) .

Příklad 20

Postup přípravy (3R*,4S*,5S*,6S*)-5-(2,5-dimethoxybenzylamino)- 6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3karboxamidu (sloučenina 50).

A. Příprava (3R*,4S*)-N,N-dimethyl-6-difenylmethyl-5-oxo-lazabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu (sloučenina 48).

Podle tohoto provedení byla suspenze obsahující sloučeninu 46 (v množství 1,1 gramu, což představuje 3,3 mmolu) v tetrahydrofuranu THF (10 mililitrů) zpracována triethylaminem (v množství 0,66 gramu, což představuje 6,6 mmolu) při teplotě místnosti. K takto získané suspenzi byl potom přidán ethylester kyseliny chlormravenčí (v množství 0,36 gramu, což představuje 3,3 mmolu) při teplotě 0 °C. Po 30 minutách byl k této reakční směsi přidán vodný roztok amoniaku NH₃ (v množství 0,67 gramu, což představuje 6,7 mmolu), což bylo provedeno rovněž při teplotě 0 ^eC. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, potom byla nalita do vody a extrahována třikrát ethylesterem kyseliny octové EtOAc. Takto získané extrakty byly spojeny, přičemž tento spojený podíl byl potom sušen síranem sodným Na2S0^ a zkoncentrován, čímž byla získána sloučenina 48.

Výtěžek : 1,2 gramu, neboli 3,0 mmolu, což představuje 90 %. Směs izomerů na 3.poloze v poměru 4:1.

Tento produkt byl použit pro další postup bez dalšího čištění.

²H NMR (CDF1₃) _:

4,43, 3,98 (d+d, J=9Hz; pár Ph2CHCH a Ph2CHCH jednoho izomeru),

4,51, 4,28 (d+d, J=8 Hz; pár Ph2CHCH a Ph2CHCH druhého izomeru).

B. Příprava (3R*,4S*,5S*,6S* ) -5-(2,5-dimethoxybenzy1amino)- 6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3karboxamidu (sloučenina 50) .

Podle tohoto postupu byla směs obsahující sloučeninu (v množství 1,2 gramu, což představuje 3 mmoly), 2,5 dimethoxybenzylamin (v množství 0,6 gramu, což představuje

3,3 mmolu) a kafrsulfonovou kyselinu (45 miligramů) v toluenu (15 mililitrů) zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu za současného odstraňování vody, což bylo prováděno po dobu 3 hodin, přičemž potom bylo použité rozpouštědlo odstraněno. Zbytek byl rozpuštěn v malém množství tetrahydrofuranu THF (3 mililitry) a tento roztok byl potom přidán k roztoku triacetoxyborohydridu sodného (v množství 1,7 gramu, což představuje 8 mmolů) v kyselině octové (40 mililitrů), přičemž tento přídavek byl proveden při teplotě místnosti. Takto připravená reakčni směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, načež bylo použité rozpouštědlo odstraněno. K této reakčni směsi byla přidána voda a potom byla tato směs neutralizována přídavkem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ a třikrát extrahována ethylesterem kyseliny octové EtOAc. Získané extrakty byly spojeny a spojený podíl byl sušen síranem sodným Na2SO4 a zkoncentrován. Rekrystalizací ze směsi methanolu MeOH a acetonu byl získán vedlejší produkt. Matečný louh byl potom zkoncentrován a zbytek byl přečištěn rekrystalizací ze směsi methanolu MeOH a ethylesteru kyseliny octové EtOAc, čímž byla získána požadovaná sloučenina 50.

Výtěžek : 0,27 gramu, neboli 0,56 mmolu, což představuje 19 %.

Teplota tání : 127 - 129 °C.

IR (KBr) :

3350, 1686, 1439 cm'¹.

NMR (CDC1₃) :

7,05	- 7,32	(m,	10H) ,	6,69	(dd, J=8,8	2,5 Hz,
6,64	(d, J=8	,8	Hz, IH),	6,36	(d, J=2,5	Hz, IH),
4,47	(d, J=1	2,1	Hz, IH),	3,74	(s, 3H),
3,53	(s, 3H)			3,48	- 3,75 (m,	3H) ,
2,95	- 3,26	(m,	6H) ,	2,11	(br, IH),
2,59	- 2,62	(m,	IH),	2,37	- 2,50 (m,	2H) ,
1,76	- 1,89	(m,	IH).

100

Schéma postupu přípravy sloučeniny podle příkladu 21

(50) konc. HC1 ▼

Příklad 21 (51)

101

Příklad 21

Postup přípravy hydrochloridu kyseliny (3R*,4S*,5S*,6S*)-5 (2,5-dimethoxybenzylamino)- 6-difenylmethyl-1-azabicyklo[ 2,2,2]oktan-3-karboxylové (sloučenina 51).

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující sloučeninu 50 (v množství 100 miligramů, což představuje 0,2 mmolu) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (2 mililitry) zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla takto získaná reakčni směs zalkalizována vodným roztokem amoniaku a potom dvakrát extrahována dichlormethanem CH2CI2. Získané extrakty byly spojeny, přičemž tento podíl byl potom usušen a zkoncentrován. Ke zbytku byl přidán 10 %-ní roztok kyseliny chlorovodíkové HC1 v methanolu MeOH a roztok byl odpařen. Takto získaná sraženina byla rekrystalována ze směsi methanolu MeOH a etheru, čímž byla získána požadovaná sloučenina 51.

Výtěžek : 30 miligramů, neboli 0,054 mmolu, což představuje 27 %.

Teplota tání : 230 °C (za rozkladu).

IR (KBr) :

2945, 1726, 1502, 1451 cm'¹.

¹H NMR (volná báze, CDC1₃) :

6,95	- 7,32 (m,	10H) ,	6,65	(dd, J=8,8, 2,	5 Hz,
6,61	(d, J=8,8	Hz, 1H),	6,49	(d, J=2,5 Hz,	1H),
4,41	(d, J=12,l	Hz, 1H),	3,68	(s, 3H),
3,53	(s, 3H),		2,70	- 2,60 (m, 3H)
1,67	- 1,85 (m,	1H).

102

Schéma postupu přípravy sloučeniny podle příkladu 22

Ph (23)

1) 5-izopropyl-2-methoxybenzylamin D-CSA (katalyzátor), PhMe

- ——->.

2) NaBH(OAc)₃, AcOH

Ph

Přiklad 22 (52)

103

Příklad 22

Postup přípravy (3R* ,4S*,5S*,6S*)-N,N-diethyl-5-(5isopropyl-2-methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-lazabicyklo[2,2,2]]oktan-3-karboxamidu (sloučenina 52).

Tato sloučenina 52 uvedená v záhlaví byla připravena stejným způsobem jako je postup přípravy sloučeniny 24, při kterém se vychází ze sloučeniny 23 (viz příklad 9), přičemž tato sloučenina byla izolována ve formě dihydrochloridové soli.

IR (volný amin, KBr) :

3450,	1633, 1499, 1443,	1248,	700 cm^·.
NMR (volný amin, CDCl^) :
7,37	- 7,04 (m, 10H),	7,01	(dd, J=2,8	, 6,	7 Hz,
6,65	(d, J=6,7 Hz, 1H),	6,60	(d, J=2,8	Hz,	1H) ,
4,52	(d, J=12,l Hz, 1H),	3,70	- 3,50 (m,	4H)	♦
3,53	(s, 3H),	3,38	- 3,07 (m,	5H)	9
2,96	(dd, J=4,2, 7,9 Hz, 1H)	, 2,90	- 2,56 (m,	4H)	9
2,17	(br s, 1H),	1,84	- 1,73 (m,	2H)	9
1,20	(d, J=7,3 Hz, 6H),	1,17	(t, J=7,0	Hz,	3H) ,
1,11	(t, J=7,0 Hz, 3H).

104

Schéma postupu přípravy sloučenin podle příkladu 23-24

t-Boc t-Boc (53) <⁵⁴) (55)

(58) (59)

105

Schéma postupu přípravy sloučenin podle příkladů 23-24 (pokračování)

Příklad 23 (61)

Příklad 24 (62)

106

Příklad 23

Postu přípravy cis-4-allyl-3N-(2,5-dimethoxybenzyl)amino2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktanu (sloučenina 61).

A. Příprava ethylesteru N-Boc-isonipekotátu (sloučenina 54).

Podle tohoto provedení byl ethylester isonipekotátu (v množství 25,83 gramu, což představuje 164 mmolů) rozpuštěný ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu THF pomalu přidáván k roztoku obsahujícímu di-t-butyldikarbonát (v množství 37,2 gramu, což představuje 70 mmolů), přičemž tento přídavek byl prováděn při teplotě místnosti.

Požadovaná reakce proběhla okamžitě, přičemž bylo pozorováno uvolňování oxidu uhličitého CO2. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno odpařováním, přičemž zbytek byl oddestilován za použití vakua. Po odstranění předního podílu byla zachycována frakce při teplotě 120 ’C a tlaku 200 Pa, přičemž tímto způsobem bylo získáno 38,3 gramu ethylesteru N-Boc-isonipekotátu, to znamená sloučeniny 54 (151 mmolů, výtěžek 92 %).

¹H NMR (CDC1₃) :

4,14 (q, J=7 Hz, 2H),	4,02	(br d, 2H),
2,83 (br t, 2H),	2,43	(tt, J=10,9, 3,9 Hz, 1H),
1,87 (m, 2H),	1,64	(m, 2H),
1,46 (s, 9H),	1,26	(t, J=7 Hz, 3H).

B. Příprava 4-allyl-1-azabicyklof2,2,2]oktan-3-onu (sloučenina 57).

Podle tohoto provedení byl ethylester N-Bocisonípekotátu, to znamená sloučenina 54 (v množství 33,56 gramu, což představuje 131 mmolu) rozpuštěn v 15 mililitrech

107 tetrahydrofuranu a potom byl k tomuto roztoku pomalu přidáván LDA připravený z diisopropylaminu (25,2 mililitrů, což představuje 179 mmolů), n-butyllithia (1,59 M roztok v hexanu, 96 mililitrů, což odpovídá 153 mmolům) a 300 mililitrů tetrahydrofuranu THF, což bylo prováděno při teplotě -60 °C. Rychlost přidávání byla kontrolována udržováním vnitřní teploty pod -60 °C. Po dokončení tohoto přídavku byla reakčni směs ohřátá na teplotu -25 °C a potom byla ochlazena opět na teplotu -60 °C. K takto získanému enolátovému roztoku byl potom přidán allylbromid (v množství 12,4 mililitru, což představuje 143 mmolu), což bylo prováděno při teplotě < -60 °C a takto získaná reakčni směs byla ohřátá na teplotu -5 °C. Poté co byla reakčni směs zpracována kyselinou octovou (v množství 17,6 mililitru), což bylo provedeno při teplotě -60 °C, bylo použité rozpouštědlo odstraněno odpařením. Takto získaný zbytek byl zpracován běžným způsobem (to znamená extrakce ethylesterem kyseliny octové při pH=6,0, promytí solankou, usušení pomocí síranu sodného Na2SO4, zkoncentrování odpařením), čímž byl získán požadovaný surový produkt, to znamená ethylester N-Boc-4-allyl-isonipekotátu (sloučenina 55) .

Výtěžek : 40,13 gramu.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) :

5,68	(m,	1H) ,	5,08	- 5,	00 (m	, 2H),
4,17	(q.	J=7,l Hz,	2H), 3,86	(br	d, J =	13 Hz, 2H),
2,90	(m,	2H) ,	2,27	(d,	J=7,3	Hz, 2H),
2,07	(m,	2H) .	1,45	(s,	9H) ,
1,38	(m,	2H)	1,26	(t.	J=7,l	Hz, 3H).

Takto získaný surový produkt byl potom zředěn 20 mililitry ethylesteru kyseliny octové a smíchán se 60 mililitry kyseliny trifluoroctové. Tato reakčni směs byla

108 udržována po dobu 4 hodin při teplotě místnosti a potom byla zkoncentrována odpařováním a v následující fázi současným odpařováním s toluenem, přičemž tímto způsobem byl získán ethylester 4-allyl-isonipekotátu ve formě trifluoracetátové soli (TFA).

¹H NMR (CDC1₃) :

8,60	(br	s, 1H) ,		8,30	(br s, 1H),
5,68	- 5	,56 (m, 1H)		5,15	- 5,06 (m, 2H),
4,22	(q,	J=7,l Hz,	2H) ,	3,39	(br d, J=12 Hz,	2H) ,
2,99	(m,	2H) ,		2,36	- 2,31 (m, 4H),
1,73	(m,	2H) ,		1,29	(t, J=7,l Hz, 3H).
	V	další fázi	byly	takto	získaná surová	TFA sůl

ethylesteru kyseliny 4-allyl-isonipekotátu a ethylester kyseliny bromoctové (v množství 23,5 gramu, což představuje 141 mmolu) rozpuštěny v toluenu. K tomuto roztoku byl potom přidán bezvodý uhličitan draselný K₂C0₃ (v množství 70,7 gramu, což představuje 512 mmolu) a takto získaná výsledná suspenze byla potom ohřátá na teplotu 80 ’C a při této teplotě byla ohřívána podobu 15 minut. Tato reakční směs byla potom ochlazena a hodnota pH byla upravena na 8,0 pomocí přídavku zředěné kyseliny chlorovodíkové. Takto získaný roztok byl potom zpracován obvyklým způsobem (extrakce ethylesterem kyseliny octové, promytí solankou, usušení síranem sodným Na₂SC>4, zkoncentrování odpařením), přičemž tímto způsobem bylo připraveno 37,4 gramu surového ethylesteru 4-allyl-N-ethoxykarbonylmethylisonipekotátu, to znamená sloučeniny 56.

¹H NMR (CDC1₃) :

5,68 (m, 1H),

4,22 - 4,12 (m, 4H),

5,06 - 4,99 (m, 2H), 3,19 (s, 2H),

109

2,83 (m, 2H), 2,35 - 2,21 (m, 4H),

2,15 (d, J=13 Hz, 2H), 1,61 (m, 2H),

1,264 (t, J=7 Hz, 3H), 1,256 (t, J=7 Hz, 3H).

V dalším postupu byl t-butoxid draselný (v množství 35,84 gramu, což představuje 320 mmolů) suspendován ve 100 mililitrech toluenu a tato směs byla potom zahřívána při teplotě varu po zpětným chladičem. K této směsi byl potom postupně přidáván surový ethylester 4-allyl-N-ethoxykarbonylmethylisonipekotátu (sloučenina 56), který byl získán shora popsaným způsobem. Tato reakčni směs byla potom zpracována 120 mililitry vody a dále byla zahřívána při teplotě 80 ^eC po dobu přes noc. K této reakčni směsi byl potom přidán 6N roztok kyseliny chlorovodíkové (54 mililitrů) a tato směs byla promíchávána po dobu 15 minut. Tato reakčni směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti a potom byla hodnota pH upravena na 8,0 přídavkem zředěné kyseliny chlorovodíkové HCl. Takto získaný výsledný roztok byl potom zpracován běžným způsobem (extrakce methylenchloridem při pH=13,5, promytí solankou, sušení síranem sodným Na₂S04, zkoncentrován! odpařením), čímž byl získán surový chinuklidinový produkt, který byl potom oddestilován za použití vakua. Při tomto zpracovávání byla odebrána frakce při teplotě 122 °C a tlaku 1,995 kPa, čímž byl získán požadovaný 4-ally-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-on , to znamená sloučenina 57.

Výtěžek : 15,35 gramu, což představuje výtěžek 72 % ze sloučeniny 54.

¹H NMR (CDC1₃) :

5,78	(m,	IH) ,	5,08 - 4,98 (m,	2H) ,
3,26	(s,	2H) , '	3,01 (m, 4H),
2,20	(d.	J=7,4 Hz, 2H) ,	1,95 - 1,65 (m,	4H) .

110 ¹³C NMR (CDC1₃) :

218,4, 133,6, 117,1, 62,0, 47,0, 42,3, 37,2, 29,4.

C. Příprava 4-allyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-onu (sloučenina 58).

Podle tohoto provedení byly 4-allyl-azabicyklo[ 2,2,2]oktan-3-on, to znamená sloučenina 57 (v množství 17,66 gramu, což představuje 107 mmolů), benzaldehyd (v množství 12,49 gramu, což představuje 117 mmolů) a hydroxid sodný (v množství 0,46 gramu, což představuje 11,5 mmolu) rozpuštěny v 80 mililitrech ethanolu, přičemž výsledná reakčni směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Po ochlazení reakčni směsi se oddělil podíl žluté pevné látky, čímž byl získán požadovaný 4-allyl-2-benzyliden-l-azabicyklo[2,2,2]oktan3-on.

Výtěžek : 26,66 gramu, což představuje 98 %.

¹H NMR (CDC1₃) :

8,04 - 8,01 (m, 2H),

7,03 (s, 1H),

5,09 - 5,02 (m, 2H),

2,32 (d, J=7,4 Hz, 2H),

V další fázi tohoto

7,40 - 7,32 (m, 3H), 5,87 (m, 1H) , 3,24 - 2,96 (m, 4H), 1,97 - 1,74 (m, 4H).
postupu	byl komplex bromidu

měďného a dimethylsulfoxidu (v množství 1,06 gramu, což představuje 5,16 mmolu) společně se 100 mililitry toluenu umístěn do reakčni nádoby, která byla ponořena do lázně acetonu a suchého ledu. K této reakčni směsi obsahující měděný katalyzátor byl pomalu přidáván fenylmagneziumbromid (ve formě 3,0 M roztoku v etheru, použito 42 mililitrů, což představuje 126 mmolů), přičemž vnitřní teplota byla

111 udržována pod -60 °C. K této žluto-bílé suspenzi byl potom přidán roztok připravený z 4-allyl-2-benzyliden-lazabicyklo[2,2,2]oktan-3-onu (v množství 25,9 gramu, což představuje 103 mmolů), trimethylsilylchlorid (v množství 31,4 mililitru, což představuje 247 mmolů), HMPA (v množství 43 mililitrů, což představuje 247 mmolů) a toluen (v množství 120 mililitrů), přičemž teplota byla udržována pod -60 °C. Po dokončení tohoto přídavku byla tato reakční směs zahřáta na 0 °C. Potom byla tato reakční směs zpracována 14,5 mililitru kyseliny octové o teplotě -60 °C.

K této reakční směsi byla přidána voda a reakční směs byla neutralizována na hodnotu pH=6,5 přídavkem uhličitanu sodného Na2C0₃. V dalším postupu byla tato reakční směs zpracována běžným způsobem (to znamená extrakce etherem při pH=6,5 a potom při pH=8,0, promytí solankou, sušení za pomoci síranu sodného Na2SC>4 a koncentrování odpařováním) , přičemž tímto způsobem byl získán surový produkt, který byl potom triturován etherem, čímž byl získán požadovaný

4-allyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-on (sloučenina 58).

Výtěžek : 23,04 gramu, což představuje 68 %.

¹H NMR (CDC1₃) :

7,39 - 7,15 (m, 10H),	5,72 (m,	1H) ,
5,04 - 4,95 (m, 2H),	4,47 (d,	J=8,4 Hz, 1H),
3,96 (d, J=8,4 Hz, 1H),	3,11 (m,	2H) ,
2,65 (m, 2H),	2,16 (m,	2H) ,
1,94 - 1,6 (m, 4H).
13C NMR (CDC13) :
219,3, 143,1, 142,2, 134,	3, 128,3,	126,5, 126,4,
117,5, 72,3, 50,6, 50,0,	44,0, 42	,4, 37,9, 31,1,

29,9.

112

V dalším postupu byly 4-allyl-2-difenylmethylazabicyklo[2,2,2]oktan-3-on, to znamená sloučenina 58 (v množství 4,00 gramy, což představuje 12,1 mmolu) a mravenčan amonný (v množství 8,00 gramů, což představuje 127 mmolů) rozpuštěny ve 24 mililitrech formamidu a potom byl takto získaný výsledný roztok zahříván při teplotě 170 C (teplota lázně) po dobu 5 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua a ke zbytku byla přidána voda. Takto získaný podíl pevného produktu byl přečištěn rekrystalizací z methanolu, přičemž tímto způsobem byla získána směs cis a trans 4-allyl-2-difenylmethyl-3formamido-1-azabicyklo[2,2,2]oktanu (sloučenina 59) v poměru přibližně 1:1.

Výtěžek : 2,03 gramu, což je 70 %.

^τΗ NMR (CDC1₃) :

6,69 (d, J=ll,4 Hz), 6,52 (d, J=ll,7 Hz).

MS : 360 (M+), 319.

Takto získaný formamid, to znamená sloučenina 59, byl rozpuštěn ve 20 mililitrech 4 N kyseliny chlorovodíkové, přičemž takto získaný výsledný roztok byl zahříván při teplotě 80 °C po dobu přes noc. Tato reakčni směs byla potom zpracována vodným roztokem uhličitanu sodného Na2CO₃. Tento výsledný roztok byl potom zpracován běžným způsobem (to znamená extrakce methylenchloridem sušení za pomoci síranu sodného Na2SC>4 a zkoncentrování odpařováním) , čímž byla získána směs cis a trans izomeru 4-allyl-2-difenylmethyl1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-aminu, to znamená sloučenina 60. Výtěžek : 1,95 gramu.

MS : 332 (M+), 291, 166.

113

E. Příprava cis-4-allyl-3N-(2,5-dimethoxybenzyl)amino~2difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktanu (sloučenina 61).

Podle tohoto provedení byly surová aminová sloučenina 60 a 2,5-dimethoxybenzaldehyd (v množství 1,19 gramu, což představuje 6,99 mmolu) rozpuštěny v methanolu. K této reakční směsi bylo potom přidáno stopové množství bromkresolové zeleně a kyanoborohydrid sodný (v množství 380 miligramů, což představuje 6,05 mmolu), přičemž hodnota pH této reakční směsi byla potom upravena tak, aby byla v kyselé oblasti za pomoci kyseliny octové. Potom byla tato reakční směs ponechána přes noc, načež byla zalkalizována přídavkem vodného roztoku uhličitanu sodného Na2CO₃ a v další fázi byla zpracována obvyklým způsobem (extrakce dichlormethanem CH2CI2, promytí solankou, sušení za pomoci síranu sodného Na2SC>4 a zkoncentrování odpařením) . Tímto způsobem byla získána surová směs, která byla přečištěna chromatografickým způsobem v koloně (náplň silikagel, elučn činidlo 0 až 10 % methanol MeOH/dichlormethan CH2CI2), čímž byly získány částečně oddělené frakce cis-isomeru (sloučenina 61) a trans-izomeru (sloučenina 62).

Rekrystalizací frakcí obohacených na více polární izomer z methanolu byl získán čistý cis-izomer (sloučenina 61) ve výtěžku 280 miligramů. Méně polární izomer (sloučenina 62) byl převeden na dimesylátovou sůl a potom byla tato sůl přečištěna rekrystalizací z acetonu, čímž byl získán čistý trans-izomer (výtěžek 395 miligramů).

Teplota tání

163,7 - 164.8 °C.

IR (nujol) :

1594, 1498, 1029 cm^-1.

NMR (CDC1₃) ;

7,40 - 7.02 (m, 10H),

6,70 (m, 2H),

114

6,40	(br s,	1H) ,	>	5,77	(m,	1H) ,
5,04	- 4,97	(m,	2H) ,	4,59	(d,	J=ll,9	Hz,	1H)
3,77	- 3,68	(m,	7H), včetně	3,77	(s,	3H) ,
3,72	(s, 3H)	, a		3,34	(d,	J = ll,4	Hz,	1H)
2,98	(m, 1H)	»		2,88	- 2	,56 (m,	4H) ,
2,25	- 2,04	(m,	3H) ,	1,57	- 1	,,40 (m	, 3H)	♦
1,25	(m, 1H)	•
Pří	k 1 a	d	24

Trans-4-allyl-3N-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-2difenylmethyl-1-azabicyklot2,2,2]oktan (sloučenina 62).

Tato sloučenina 62 byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 23 (Ε) , viz. výše.

Teplo	ta tání : 245,0 - 246,1 0	C.
IR (n	ujol) :
1609,	1502, 1044 cm'1.
1H NM	R (CDC13) :
7,44	- 7,09 (m, 10H),	6,71	- 6,63 (m,	2H)
6,52	(d, J=l,5 Hz, 1H),	5,76	(m, 1H),
5,05	- 4,94 (m, 2H),	3,90	(d, J=ll,9	Hz,	1H) ,
3,75	(s, 3H),	3,71	(s, 3H),
3,31	(dd, J=ll,9, 3,5 Hz, 1H),	3,00	(d, J=12,4	Hz,	1H) ,
2,96	- 2,83 (m, 3H),	2,52	- 2,40 (m,	1H)
2,40	(d, J=12,4 Hz, 1H),	2,24	(br s, 1H).	>
2,18	- 2,02 (m, 2H),	1,66	- 1,13 (m,	4H)

Sloučeniny podle příkladů 25 - 33 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 9.

115 rtyťv

Příklad 25

Dihydrochlorid (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-diethyl-5-(5ethy1-2-methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu.

Teplota tání : 190 - 193 ’C.

IR (KBr, volný amin) : '

1609, 1502, 1044 cm“¹.

¹H NMR (CDCI3, volný amin) :

7,39	- 7,04	(m	, 11H),	6,98	(dd, J=8,4, 2,	0 Hz,
6,63	(d, J=	8,4	Hz, 1H),	6,50	(d, J=2,0 Hz,	1H) ,
3,83	- 3,46	(m	, 3H),	3,51	(s, 3H),
3,35	- 3,08	(m	, 6H),	2,96	(q, J=4,0 Hz,	1H) ,
3,31	(dd, Γ	=11	,9, 3,5 Hz, 1H),	3,00	(d, J=12,4 Hz,	1H) ,
2,96	- 2,83	(m	. 3H),	2,52	- 2,40 (m, 1H)
2,40	(d, J =	12,	4 Hz, 1H),	2,24	(br s, 1H),
2,18	- 2,02	(m	. 2H),	1,66	- 1,13 (m, 4H)	•
Při	ί k 1 a	d	26

Dihydrochlorid (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-diethyl-5-(2-methoxy5-methylthiobenzylamino)-6-difenylmethy1-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu;

Teplota tání : 158 -	163 °C.
IR (KBr, volný amin)
3450, 1630, 1597,	1487,	1443,	1244, 1029,	813 ,
750, 701, 696 cm1.
1H NMR (CDCl3, volný	amin) :
7,35 - 7,04 (m, 11H),		6,76	(d, J=2,2 Hz,	1H),
6,65 (d, J=8,8 Hz, 1H),	4,50	(d, J=12,l Hz,	1H)
3,68 - 3,52 (m, 4H),		3,50	(s, 3H),
3,33 - 3,06 (m, 5H),		2,90	(q, 1H),
2,83 - 2,56 (m, 3H),		2,42	(s, 3H) ,

116

2,11 (br s, ΙΗ), 1,80 - 1,65 (m, 2H),

1,17 (t, J=7,0 Hz, 3H) , 1,11 (t, J=7,0 Hz, 3H).

Příklad 27 (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-diethyl-5-(2-methoxy-5xrifluormethoxybenzylamíno)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[ 2,2,2]oktan-3-karboxamid.

Teplota tání : 122 - 125 °C.

IR (KBr, volný amin) :

3450, 1634, 1499, 1465, 1252, 1153, 1031, 752, 704,

604 cm'¹.

¹H NMR (CDCI3, volný amin) :

7,36	- 6,99 (m,	10H) ,	6,66	(d,	J=9,2 Hz,	1H) ,
6,55	(d, J=2,6	Hz, 1H),	4,48	(d,	J=12,l Hz,	1H) ,
3,70	- 3,47 (m,	4H) ,	3,56	(s,	3H) ,
3,33	- 3,05 (m,	5H) ,	2,91	(dd,	J=4,0, 7,	9 Hz,
2,85	- 2,58 (m,	3H) ,	2,11	(br	s, 1H),
1,90	- 1,55 (m,	2H) ,	1,15	(t.	J=7,l Hz,	3H) ,

1,10 (t, J=7,l Hz, 3H).

Příklad 28

Dihydrochlorid (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-diethyl-5-(5-chlor2 - methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu.

Teplota tání : 190 - 194 °C.

IR (KBr, volný amin) :

3430, 1631, 1486, 1449, 1247, 1025, 821, 751, 701,

693 cm^-1.

¹H NMR (CDC1₃, volný amin) :

7,58 (d, J=6,9 Hz, 2H), 7,40 - 7,19 (m, 7H), .

7,14 (dd, J=2,5, 8,9 Hz, 1H), 6,63 (d, J=8,9 Hz, 2H),

117

5,24	(br	s,	1H)	»	4,49	(d,	J=ll,9 Hz, 3H)
3,85	- 3,	,06	(m,	12H) ,	3,47	(s,	3H) ,
2,24	(br	s,	1H)	>	2,15	- 1	.90 (m, 2H),
1,23	(t.	J =	7,2	Hz, 3H),	1,02	(t,	J=7,2 Hz, 3H).

Příklad 29

Dihydrochlorid (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-diethyl-5-'(5-t-butyl2-methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo-

[2,2,2]oktan-3-karboxamidu.
Teplota tání : 180 - 183 C.
IR (KBr, volný amin) :
3450, 1630, 1500, 1457,	1450,	1250, 751, 702 cm-1.
1H NMR (CDCl-j, volný amin) :
7,36 - 7,03 (m, 10H),	6,89	(d, J=2,6 Hz, 1H),
6,64 (d, J=8,8 Hz, 1H),	4,52	(d, J=12,l Hz, 1H),
3,71 - 3,48 (m, 4H),	3,52	(s, 3H),
3,35 - 3,03 (m, 5H),	2,98	(dd, J=4,0, 7,7 Hz, 1H)
2,91 - 2,60 (m, 3H),	2,19	(br s, 1H) ,
1,87 - 1,75 (m, 2H),	1,27	(s, 9H),
1,16 (t, J=7,3 Hz, 3H),	1.11	(t, J=7,3 Hz, 3H).

Příklad 30

Dihydrochlorid (3R* ,4S*,5S*,6S*)-5-(2-methoxy-5-methylthiobenzylamino)-6-difenylmethy1-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny.

Teplota tání : 170 - 175 °C.

IR (KBr, volný amin) :

3420, 1725, 1490 cm¹.

¹H NMR (CDCl-j, volný amin) :

7.40 (m, 11H),

6.41 (d, J=8,4 Hz, 1H),

6,75 (br s, 1H),

4,40 (d, J=ll,7 Hz, 1H),

118

4,05 (br s, 1H),	3,48 (s, 3H),
3,60 - 3,40 (m, 2,38 (s, 3H), 1,95 - 1,56 (m,	2H) , 2H) .	3,34 1.95	- 2,50 (m, 8H), (s, 3H),
Příklad	31
Dihydrochlorid	(3R*,4S*,5S*	,6S‘)-5-	(5-isopropyl-2-
methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl	-1-azabicyklo-
[2,2,2]oktan-3-	karboxamidu.
Teplota tání :	247 ’C.
IR (KBr, volný	amin) :
3310, 1685, 1505 cm'1.
1H NMR (CDC13,	volný amin)
7,35 - 7,00 (m,	11H) ,	6,66	(d, J=8,4 Hz, 1H)
6,57 (d, J=2,2	Hz, 1H),	5,39	(br s, 2H) ,
4,48 (d J=12,l	Hz,, 1H),	3,70	- 3,64 (m, 1H) ,
3,63 (d, J=12,8	, Hz, 1H),	3,55	(s, 3H),
3,20 (d, J=12,8	ί Hz, 1H),	3,19	- 2,93 (m, 4H) ,
2,83 - 2,60 (m,	2H),	2,49	- 2,42 (m, 2H),
1,95 - 1,81 (m,	1H) ,	1,60	- 1,50 (m, 1H),
1,20 (d, J=6,6	Hz, 3H),	1,18	(d, J=6,6 Hz, 3H)
Příklad	32
Dihydrochlorid	(3R*,4S*,5S*	,6S*)-5-	(5-isopropyl-2-

methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny.

Teplota tání : 150 - 155 °C.

IR (KBr, volný amin) :

3400, 1730, 1510 cm^-1.

NMR (CDC1₃, volný amin) :

7,36 - 7,00 (m, 11H), 6,63 (d, J=8,8 Hz, 1H)

119

6,57	(d, J=l,8	Hz, 1H),	4,	47	(d, J=12,4 Hz, 1H)
4,00	(br s, 1H)		3,	51	(s, 3H) ,
3,70	- 3,45 (m,	2H) ,	3,	40	- 2,40 (m, 8H) ,
2,00	- 1,55 (m,	2H) ,	1,	19	(d, J=6,9 Hz, 3H),
1,18	(d, J=6,9	Hz, 3H).
Pří	klad	33
Dihyd	rochlorid	(3R*,4S*,5S*	,6S*)	-5-	- (2-methoxy-5-

methy Ithiobenzy lam ino) - 6-dif enylmethyl -1-azabi cyk Ιοί 2 , 2 ,2]oktan-3-karboxamidu.

Teplota tání : 220 - 225 °C.

IR (KBr, volný amin) :

3300, 3200, 1685, 1495 cm^-1.

’-Η NMR (CDCI3, volný amin) :

7,34	- 7,06	(m,	1.1H) ,	6,72	(d, J=2	,6	Hz, 1H)
6,67	(d, J =	8,4	Hz, 1H),	5,48	(br s ,	2H)
4,45	(d, J =	12,1	Hz, 1H),	3,80	-3,64	(m,	1H) ,
3,62	- 3,50	(m,	4H) ,	3,28	- 2,95	(m,	6H) ,
3,28	- 2,95	(m,	4H) ,	2,63	- 2,76	(m,	1H) ,
2,57	-2,45	(m,	1H) ,	2,42	(s, 3H)	9
1,95	- 1,50	(m,	2H) .

120

Schéma postupu přípravy sloučeniny podle příkladu 34

Příklad 34 (65)

121

Příklad 34

Postup přípravy (2R*,3R*,4R*,5S*)-N,N-diethyl-5-[N-(4methoxybenzyl)amino]-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu (sloučenina 65) .

Podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že k suspenzi ketonu, to znamená sloučeniny 63 (v množství 0,30 gramu, což představuje 0,77 mmolu) a 4-methoxybenzylaminu (v množství 0,12 mililitru, což představuje 0,89 mmolu) v suchém toluenu (5,0 mililitrů) byla přidána

D-kafrsulfonová kyselina (v množství 9,2 miligramu, což představuje 0,04 mmolu). Takto získaná výsledná reakčni směs byla promíchávána a zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, přičemž pomocí boční nálevky naplněné molekulovým sítem 4 bylo prováděno azeotropické odstraňování vody. Tato reakčni směs byla promíchávána za uvedených teplotních podmínek po dobu přes noc, přičemž takto získaná reakčni směs byla zkoncentrována za použití vakua do sucha, čímž byla získána surová iminová sloučenina 64. Tato sloučenina byla potom rozpuštěna v suchém tetrahydrofuranu (1,0 mililitr) a takto připravený roztok byl přidáván pomalu po kapkách k promíchávanému roztoku triacetoxyborohydridu sodného (v množství 0,41 gramu, což představuje 1,93 mmolu) v octové kyselině (8,0 mililitrů) při teplotě místnosti.

Tato reakčni směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 8 hodin, načež byla tato reakčni směs zkoncentrována za použití vakua. Zbytek byl zalkalizován vodným roztokem hydroxidu sodného NaOH a extrahován chloroformem (CHCI3) . Spojené chloroformové extrakty byly potom piomyty nasyceným roztokem chloridu sodného, potom byl tento podíl usušen (pomocí uhličitanu draselného K₂CO₃) a zkoncentrován za použití vakua, čímž byl získán světle žlutý viskózní olej (v množství 0,52 gramu). Tento olej byl potom

122 chromatograficky zpracován na silikagelu (Merck Kieselgel 60, v množství 8 gramů). Eluováním pomocí směsi methylenchloridu a methanolu (v poměru O^C^/MeOH =

100 : 1) byla získána požadovaná sloučenina 65, která ovšem byla znečištěna stopovým množstvím svého endo-izomeru, ve formě bezbarvého viskózního oleje, který spontánně krystaloval při stání. Tato pevná látka byla potom rekrystalována z 2-propanolu, čímž byla připravena čistá sloučenina 65 ve formě bezbarvých hranolků.

Výtěžek : 65,5 miligramu, což je 17 %.

Teplota tání ; 131 - 133 °C (izopropanol).

IR (nujol) ;

3380(m), 1645(s), 1610(m), 1510(s), 1243(s), 1030(s),

810 (m	), 750(m)	, 745(m),	710(m),	690(m) cml.
ΧΗ NM	R (CDC13)
7,43	- 7,15 (m,	9H) ,	7,15	- 7,04 (m, 1H)	♦
6,68	(d, J=8,8	Hz, 2H),	6,50	(d, J=8,8 Hz,	2H) ,
4,43	(d, J=12,l	Hz, 1H),	3,78	(s, 3H),
3,77	- 3,62 (m,	1H) ,	3,56	(d, J=13,0 Hz,	1H) ,
3,56	- 3,44 (m,	1H) ,	3,16	(d, J=13,0 Hz,	1H) ,
3,35	- 3,04 (m,	6H) ,	2,84	(dd, J=4,0, 7,	7 Hz,	1H) ,
2,80	- 2,65 (m,	1H) ,	2,59	(dd, J=8,6, 8,	6 Hz,	1H) ,
2,08	(br s, 1H)		1,86	- 1,68 (m, 2H)	♦
1,63	(br s, NH	, 1H),	1,15	(t, J=7,l Hz,	3H) ,
1,11	(t, J=7,1	Hz, 3H).

123

Schéma postupu přípravy sloučenin podle přikladu 35-37

SCH,

Ph

Příklad 30

HC1 / MeOH

SCH

Příklad 37 (68)

124

Příklad 35

Postup přípravy (3R*,4S*,5S*,6S*)-methyl-6-difenylmethyl5-(2-methoxy-5-methylthiobenzylamino)-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylátu (sloučenina 66) .

Podle tohoto příkladu byl roztok obsahující (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-diethyl-5-(2-methoxy-5-methylthiobenzy lam i no) -6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3karboxylovou kyselinu (titulní sloučenina připravená podle příkladu 30, v množství 0,40 gramu, což představuje 0,65 mmolu) v 10 %-ní kyselině chlorovodíkové v methanolu (5 mililitrů) zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení této reakčni směsi na teplotu místnosti bylo použité rozpouštědlo odstraněno. K této reakčni směsi byl potom přidán vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHC0₃ (pH=8), přičemž organická vrstva byla dvakrát extrahována ethylesterem kyseliny octové EtOAc (70 mililitrů). Získané extrakty byly spojeny, přičemž spojený podíl byl promyt solankou, usušen síranem hořečnatým MgSO4 a odpařen. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové jako elučního činidla v poměru hexan : EtOAc =3:2, přičemž tímto způsobem byla získána sloučenina 66.

Výtěžek : 0,20 gramu, což představuje 56 %.

Teplota tání : 70 - 73 ’C.

IR (KBr) :

3440, 2950, 1730, 1495 cm¹.

¹⁴H NMR (CDC1₃, volný amin) :

7,30	- 7	,05 (m, 11H),	6,72	(d,	J=2,2 Hz, 1H),
6,65	(d,	J=8,4 Hz, 1H),	4,43	(d.	J=12,l Hz, 1H)
3,71	(s.	3H) ,	3,55	(s,	3H) ,

125

3,65 - 3,52	(ra,	3H) ,	3,	24	(d, J=13,2	Hz,
3,20 - 2,92	(m,	4H) ,	2,	66	- 2,43 (m,	3H) ,
2,42 (s, 3H)			1,	92	- 1,75 (m,	1H) ,
1,50 - 1,32	(m,	1H).
P ř i k 1 a	d	36

Postup přípravy dihydrochlorídu (3R*,4S*,5S*,6S*)-6difenylmethyl-3-hydroxymethyl-5-(2-methoxy-5-methylthiobenzylamino) -1 -azabicyklo[2,2,2]oktanu (sloučenina 67) .

Podle tohoto příkladu byla sloučenina 66 (v množství 66 miligramů, což představuje 0,13 mmolu) přidána při teplotě 0 °C k suspenzi obsahující lithiumaluminiumhydrid LÍAIH4 (v množství 12 miligramů, což představuje 0,39 mmolu) v etheru (5 mililitrů), přičemž takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. V dalším postupu byl k této reakční směsi přidán vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHC0₃ (2 kapky) a potom ethylester kyseliny octové EtOAc (20 mililitrů), načež byla tato reakční směs promíchávána po dobu 15 minut. Takto vzniklá organická vrstva byla oddělena, usušena (za pomoci síranu horečnatého MgS04) a odpařena za sníženého tlaku. Vzniklý surový produkt byl potom zpracován 10 %-ním roztokem HCl/MeOH, čímž byla získána požadovaná sloučenina 67.

Výtěžek : 43 miligramů, což představuje 55 %.

Teplota tání : 178 - 182 ^eC.

IR (KBr) :

3400, 1575, 1495 cm^-1.

NMR (CDC1₃, volný amin) :

7.34 - 7,07 (m, 11H), 6,73 (d, J=2,2 Hz, 1H) ,

6,64 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 12,l Hz, 1H) ,

126

3,54	(s, 3H),		3,76 -	• 3,52	(m,	5H) ,
3,20	(d, J=12,8	Hz, 1H),	3,21 -	- 3,20	(m,	1H) ,
2,98	- 2,86 (m,	2H) ,	2,60 -	- 2,47	(m,	1H) ,
2,42	(s, 3H),		2,30 -	- 2,19	(m,	2H) ,
2,00	- 1,72 (m,	2H) ,	1,39 -	- 1,30	(m,	1H) .

Příklad 37

Postup přípravy dihydrochloridu (3R*,4R*,5R*,6R*)-methyl5-(2-methoxy-5-methylthiobenzylamino)-6-difenylmethyl-lazabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny (sloučenina 68) .

Podle tohoto příkladu byl k roztoku sloučeniny 66 (v množství 0,141 gramu, což představuje 0,25 mmolu) v suchém methanolu MeOH (3 mililitry) přidán 60 %-ní hydrid sodný (20 miligramů, což představuje 0,50 mmolu) ve formě jednorázového přídavku, přičemž toto zpracování bylo provedeno při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno, přičemž zbytek byl extrahován ethylesterem kyseliny octové EtOAc (100 mililitrů) . Získaná organická vrstva byla potom promyta solankou, usušena za pomocí síranu horečnatého MgSO^ a odpařena. Vzniklý zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru hexan : EtOAc =1:1, čímž byla získána požadovaná sloučenina 68.

Výtěžek : 28 miligramů, což je 20 %.

Teplota tání : 144 - 147 ’C.

IR (KBr) :

3420, 1730, 1495 cm¹.

127 ¹H NMR (CDCI3, volný amin)

7,29	- 7,	05 (m,	11H) ,	6,74	(d, J=2,2	Hz,	1H) ,
6,61	(d,	J=8,4 H	lz, 1H),	4,41	(d, J=12,l	Hz,	1H) ,
3,84	(dd,	J=7,3,	12,1 Hz,	1H), 3,72	- 3,62 (m,	1H)
3,68	(s,	3H) ,		3,48	(s, 3H) ,
3,58	- 3,	49 (m,	2H) ,	3,31	(dt, J=2,7	, 13	,6 Hz, 1H)
3,15	(d,	J=13,6	Hz, 1H),	2,87	- 2,75 (m,	2H)	»
2,70	- 2,	62 (m,	1H) ,	2,62	- 2,48 (m,	2H)	»
2,41	(s,	3H) ,		2,11	- 1,97 (m,	1H)

Příklad 38

Postup přípravy (2R*,4R*,5R*,6R*)-Ν,N-dimethyl-6-difenylmethyl-5-(2-methoxy-5-methylthiobenzylamino)-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxamidu.

Podle tohoto příkladu byla titulní sloučenina podle tohoto příkladu 38 připravena stejným způsobem jako byl postup použitý pro přípravu sloučeniny 39 (viz. příklad 15).

Teplota tání : 156 - 158 ^eC

IR (KBr) :

3450, 2920, 1645, 1495 cm^-1.

NMR (ČDC1₃, volný amin) :

7,36	- 6,98 (m,	11H)	9	6,74	(d,	3=2,6 Hz,	1H) ,
6,63	(d, J=8,4	Hz, 1	H),	4,51	(d,	J=12,l Hz,	1H)
3,55	(d, J=13,2	Hz,	1H) ,	3,52	- 3.	,49 (m, 1H)
3,49	(s, 3H),			3,35	(d,	J=8,4 Hz,	1H) ,
3,21	(d, J=13,2	Hz,	1H) ,	3,19	- 3,	,00 (m, 1H)	♦
2,97	- 2,92 (m,	1H) ,		2,79	(s,	3H) ,
2,66	- 2,59 (m,	1H) ,		2,41	(s,	3H) ,
2,20	- 2,10 (m,	1H) ,		2,17	(s,	3H) ,
1,82	- 1,67 (m,	1H) ,		1,48	- 1.	,30 (m, 2H)

crí’¹²⁸

Příklad 39

Postup přípravy dihydrochloridu (2R*,4R*,5R*,6R*)-6difenylmethyl-5- (2-methoxy-5-methylthiobenzylamino) -1% azabicyklo!2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny.

Podle tohoto příkladu byla titulní sloučenina podle tohoto příkladu 39 připravena stejným způsobem jako byl postup použitý pro přípravu sloučeniny 24 (viz. příklad 9).

Teplota tání : 162 - 167 °C
IR (KBr) :
3430, 1740, 1495 cm1.
1H NMR (CDC13, volný amin) :
7,36 - 7,25 (m, 10H),	7,14	(dd, J=2,6, 8,4 Hz, IH),
6,71 (d, J=2,6 Hz, IH) ,	6,67	(d, J=8,4Hz, IH),
4,65 (d, J=12,l Hz, IH),	4,26	(dd, J=8,4, 12,1 Hz, IH),
3,79 - 3,67 (m, IH),	3,53	(s, 3H),
3,50 - 3,20 (s, 3H),	3,10	- 2,80 (m, IH),
2,70 - 2,57 (m, IH),	2,42	(s, 3H),
2,33 - 2,15 (m, IH),	1,72	- 1,60 (m, IH).

Dále uvedené titulní sloučeniny podle příkladů 40, 41 a 42 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený pro přípravu sloučenin 49 a 50 (viz. příklady 19 a 20).

Příklad 40

Dihydrochlorid (3R*,4S*,5S*,6S*)-N-methoxy-N-methyl-5(2,5-dimethoxy-benzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu.

Teplota tání : 174 - 176 C.

IR (KBr) :

3415, 2945, 1658, 1504,' 1454, 1436, 1391, 1232,

129

1041 ,	711 cm1.
2H NM	R (CDC13,	volná báze)
7,35	- 7,05 (m,	10H) ,
6,60	(d, J=8,8	Hz, 1H),
4,52	(d, J=12,l	Hz, 1H),
3,67	(s, 3H),
3,20	(s, 3H),
2,71	- 2,60 (m,	1H) ,
1,85	- 1,25 (m,	2H) .

6,67 (dd, J=2,9, 8,2 Hz, 1H) , 6,42 (d, J=2,9 Hz, 1H),

3,73 (s, 3H) ,

3,47 (s, 3H),

3,83 - 2,80 (m, SH),

2,36 (br, 1H),

Příklad 41

Dihydrochlorid (3R* ,4S*,5R*,6R*)-N-methoxy-N-methyl-5(2,5-dimethoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu.

Teplota tání : IR (KBr) :	248 -	249 °C
3480, 3480,	3250,	3195,
1453, 1436,	1238,	712 cm
ΧΗ NMR (CDC13, 7,39 - 7,03 (m	volná , 10H),	báze)

2975, 1675, 1594, 1506,

6.41 (d, J=2,2 Hz, 1H), 4,40 (d, 1=12,5 Hz, 1H),

3,74 (s, 3H),

3,33 - 2,91 (m, 8H),

2,22 (br, 1H),

1.42 - 1,25 (m, 1H),

6,75 - 6,60 (m, 2H), 5,44 (br, 1H),

3,81 - 3,53 (m, 2H), 3,59 (s, 3H),

2,74 - 2,62 (m, 1H), 1,90 - 1,73 (m, 1H), 1,12 (t, J=7 Hz, 3H)

Příklad 42 (3R* ,4S*,5S*,6S*)-N,N-(3-oxa-l,5-pentylen)-5-(2,5dimethoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamid.

130

1048

Teplota tání : 164 IR (KBr) : 2935, 1645, 1498,	165 °C. 1450,	1432,	1268, 1232, 11
1023, 704 cm1. 1H NMR (CDC13, volná 7,36 - 7,05 (m, 10H)	báze) :	6,68	(dd, J=2,9,	8,8
6,62 (d, J=8,8 Hz, 1H),	6,36	(d, J=12,l	Hz, 1
4,51 (d, J=12,l Hz,	1H) ,	3,73	(s, 3H),
3,48 (s, 3H),		3,80	- 3,00 (m,	13H) ,
2,89 (dd, J=4,l, 7,7	Hz, 1H)	, 2,86	- 2,57 (m,	3H) ,
2,08 (br, 1H),		1,83	- 1,34 (m,	2H) .

1H) ,

Příklad 43

Postup přípravy dihydrochloridu (2R*,4R*,5R*,6R*)-methyl-6difenylmethyl-5-(2-methoxy-5-methylthiobenzylamino)-11 -azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylátu.

Tato titulní připravena stejným sloučeniny 66 (viz sloučenina podle tohoto příkladu 43 byla způsobem jako je postup přípravy příklad 35),

Teplota tání : IR (KBr) :	132 - 136 ’C.
3440, 1720,	1495 cm1.
1H NMR (CDC13,	volný amin) :
7,34 - 7,03 (m	, UH) ,	6,74	(d,	J=2,6,	1H)
6,65 (d, J=8,4	Hz, 1H),	4,54	(d,	J=ll,7	Hz,	1H) ,
3,69 - 3,47 (s	, 3H) ,	3,60	(s,	3H) ,
3,54 (s, 3H),		3,20	(d,	J=13,2	Hz,	1H) ,
3,12 - 2,96 (m	, 1H) ,	2,90	(dd,	J=4,0	, 8,	1 Hz,
2,70 - 2,56 (m	, 1H),	2,42	(s,	3H) ,
2,23 - 2,10 (m	, 2H) ,	1,95	- 1,	80 (m,	1H)	♦
1,73 - 1,60 (m	, 1H) ,	1,32	- 1,	20 (m,	1H)

131

Příklad 44

Postup přípravy dihydrochloridu (2R*,4R*,5R*,6R*)-6difenylmethyl-2-hydroxymethyl-5- (2-methoxy-5-methylthiobenzylamino) -1 - azabicyklof 2,2,2] oktanu.

Tato titulní sloučenina podle tohoto příkladu 44 byla připravena stejným způsobem jako je postup přípravy sloučeniny 67 (viz. příklad 36).

Teplota tání : 148 - 152 ’C.

IR (KBr) :

3420, 3200, 1495, 1250 cm¹.

¹H NMR (CDCl^, volný amin) :

7,40 - 6,96	(m,	11H) ,	6,76	(d, J=2,6,	1H) ,
6,65 (d, J=	8.4	Hz, 1H),	4,61	(d, J=12,l	Hz, 1H),
3,63 - 3,37	(m,	4H) ,	3,51	(s, 3H),
3,23 (d, J=	13,2	Hz, 1H),	3,04	- 2,90 (m,	3H) ,
2,60 - 2,47	(m,	1H) ,	2,41	(s, 3H),
2,10 - 1,75	(m,	3H) ,	2,72	- 2,58 (m,	1H) ,
1,12 - 0,98	(m,	2H) .
P ř í k 1 a	d	45

Postup přípravy (3R*,4S*,5S*,6S*)-N-ethyl-5-(2,5-dimethoxybenzylamino) - 6-difenylmethyl-1 -azabicyklof 2,2,2] oktan-3karboxamidu.

Tato titulní sloučenina podle příkladu 45 byla připravena stejným způsobem, jako byl postup použitý pro přípravu (3R*,4S*,5S*,6S*)-N-methoxy-N-methyl-5(2,5-dimethoxybenzylamino) -6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu (viz. příklad 41).

132

IR (KBr) :

2490 ,	1645 ,	1498 ,	1463 ,
ΧΗ NM	R (CDC13	, volná	báze)
7,39	- 7,06 (	m, 10H) ,
6,38	(d, J=2	Hz, 1H),
4,48	(d, J=12	Hz, 1H)	»
3,55	(s, 3H),
2,22	(br, 1H)	♦

1451, 1228, 1047, 703 cm^-1.

6,80	- 6,65 (m,	2H) ,
5,39	(br, 1H),
3,74	(s, 3H),
3,84	- 2,50 (m,	11H) ,
1,86	- 1,44 (m,	2H) .

Příklad 46

Postup přípravy (3R*,4S*,5S*,6S*)-Ν,N-(3-thia-1,5 pentylen)-5-(2,5-dimethoxybenzylamino)-6-difenylmethyl1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu.

Tato titulní sloučenina podle tohoto příkladu 46 byla připravena stejným způsobem jako je postup přípravy

sloučeniny 49	(viz.	příklad	19).
Teplota tání :	185 -	188 °C.
IR (KBr) :
2930, 1645,	1497,	1450,	1429,	1285, 1264, 1230,
1218, 1204,	1184,	1046,	1023,	802, 754, 703 cm1
1H NMR (CDCI3)
7,36 - 7,04 (m	, 10H)	♦	6,70	- 6,59 (m, 2H),
6,36 (d, J=3 Hz, 1H)	»	4,52	(d, J=12 Hz, 1H),
4,18 (br, 2H),			3,72	(s, 3H),
3,48 (s, 3H),			3,87	- 3,43 (m, 4H),
3,35 - 2,47 (m	, 11H)		2,11	(br, 1H),

1,84 - 1,54 (m, 2H).

133

Příklad 47

Postup přípravy (3R*,4S*,5S*,6S*)-Ν,N-(3-thia-1,5pentylen)- 5 -(2,5-dimethoxybenzylamino)-6-difenylmethyl1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamid-S-oxidu.

Podle tohoto příkladu byla směs obsahující (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-(3-thia-l,5-pentylen)-5-(2,5dimethoxybenzylamino)- 6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamid (sloučenina podle příkladu 46, použita v množství 170 miligramů, což představuje 0,3 mmolu), jodistan sodný NalO^ (v množství 60 miligramů, což představuje 0,3 mmolu) a vodu (4 mililitry) byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zalkalizována hydrogenuhličitanem sodným NaHCO^, potom byla provedena extrakce dichlormethanem CH2CI2 (dva podíly po 20 mililitrech), načež byl tento podíl usušen a zkoncentrován. Takto získaný surový produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně (náplň silikagel, eluční činidla O^C^/MeOH — 10 : 1) a rekrystalován z ethanolu EtOH (10 mililitrů), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví.

Výtěžek : 70 miligramů, což je 40 %.

Teplota tání : 235 - 239 °C.

IR (KBr) :

3445, 2930,	1642,	1500,	1468,	1450,	1428, 1
1180, 1046,	1013 ,	748,	704 cm'l	•
ΧΗ NMR (CDC13)	•
7,40 - 7,07 (m	, 10H)		6,72	6,61	(m,	2H) ,
6,35 (d, J=3 Hz, 1H)		3,74	(s, 3H)
3,51 (s, 3H),			4,14	- 3,12	(m,	4H) ,
3,00 - 2,54 (m	, 11H)		2,11	(br, 1H),

1,85 - 1,55 (m, 2H).

134

Příklad 48

Postup přípravy (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-(3-thia-l,5pentylen)-5-(2,5-dimethoxybenzylamíno)-6-difenylmethyl1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamid-S,S-oxidu.

Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-(3-thia-1,5-pentylen)-5-(2,5dimethoxybenzylamíno)-6-difenylmethy1-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamid (sloučenina podle příkladu 46, použitá v množství 200 miligramů, což představuje 0,35 mmolu), dále peroxymonosíran draselný (v množství 620 miligramů, což představuje 1 mmol), methanol MeOH (3 mililitry) a vodu (3 mililitry), promíchávána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zalkalizována hydrogenuhličitanem sodným NaHC0₃, extrahována dichlormethanem CH2CI2 (ve formě tří podílů po 20 mililitrech), usušena a zkoncentrována. Získaný surový produkt byl potom přečištěn chromatografickým způsobem v koloně (náplň silikagel, 5 gramů, jako elučního činidla bylo použito CH₂Cl2 : MeOH » 10 : 1) a potom byla provedena rekrystalizace z ethanolu EtOH (50 mililitrů), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví.

Výtěžek : 190 miligramů, což je 90 %.

Teplota tání : 252 - 254 °C

IR (KBr) :

3435,	1648, 1500, 1317,	1283,	1229,	1192 cm“1.
ΧΗ NMR (CDC13) : 7,40-7,07 (m, 10H),	6,73	- 6,61	(m , 2H) ,
6,32	(d, J=3 Hz, 1H),	4,52	(d, J-12 Hz, 1H),
4,48	- 4,30 (m, 2H),	3,74	(s, 3H)
3,48	(s, 3H),	3,90	- 2,55	(m, 15H),
2,02	(br, 1H) ,	1,83	- 1,46	(m, 2H).

135

Příklad 49

Postup přípravy dihydrochloridu (3R,4S,5S,6S)-5-(5isopropyl-2-methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-lazabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu.

Optické rozštěpení (3R*,4R*)-N,N-diethyl-5-oxo-lazabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu.

Podle tohoto provedení byly (3R*,4R*)-N,N-diethyl-5oxo-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamid (v množství 180 gramů, což představuje 0,804 molu) a monohydrát kyseliny (-)-dibenzoyl-L-vinné (L-DBT) (v množství 211 gramů, což představuje 0,561 molu) přidány k ethanolu (v množství 3,65 litru) a takto získaná výsledná reakčni směs byla zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu tak dlouho, dokud nebyl získán čirý roztok. Tento roztok byl potom rychle ochlazen na teplotu asi 40 °C na vodní lázni a potom byl ponechán stát po dobu přes noc, čímž se vytvořily krystalky, které byly odděleny filtrací. Takto získané krystalky byly analyzovány jako L-DBT sůl (+)-(3R,4R)-N,N-diethyl-5-oxol-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu s optickou čistotou 97 %. K matečnému louhu byl potom přidán další podíl monohydrátu (-)-L-DBT (v množství 90,6 gramu, což představuje 0,241 molu) a takto získaná reakčni směs byla potom zkoncentrována odpařováním na celkový objem asi 3,5 litru. Tato reakčni směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, čímž byl získán čirý roztok, který byl potom ponechán při teplotě místnosti. Po 2 dnech se vytvořily krystalk·', které byly odděleny filtrací. Tyto krystalky byly analyzovány jako L-DBT sůl (-)-(3S,4S)-N,Ndiethyl-5-oxo-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu, přičemž optická čistota této látky byla 92 %. Stejný proces optického štěpení byl potom opakován, přičemž se vycházelo

136 ze 220 gramů (3R*,4R*)-N,N-diethyl-5-oxo-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu. Z tohoto podílu byla získána L-DBT sůl (+)-enantiomeru (v množství 180 gramů, což je 31 %), přičemž optická čistota této látky byla 95 %, a L-DBT sůl (-)-enantiomeru (v množství 91 gramů, což je 16 %) , přičemž optická čistota této látky byla 97 %. Takto získaná L-DBT sůl (-)-enantiomeru z uvedených dvou postupů byla spojena a spojený podíl byl suspendován v 1,5 litru ethanolu. Získaná výsledná suspenze byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a potom byla ponechána stát po dobu přes noc při teplotě místnosti. Takto získané krystaly byly potom převedeny na volný amin bazickým zpracováním (vodný roztok hydrogenuhličitanu), přičemž potom následovala extrakce methylenchloridem, čímž byl získán (-)-(3S,4S)-N,N-diethyl-5-oxo-l-azabicyklo[ 2,2,2]-oktan-3-karboxamid (v množství 73 gramů, což představuje výtěžek 18 %), který měl optickou čistotu větší než 99 %. Podobným způsobem bylo získáno 83 gramů (+)-enantiomeru (výtěžek 21 %), jehož optická čistota byla větší než 99 %. Výše uvedená optická čistota byla stanovena metodou chirální kapalinové chromatografie za vysokého ‘ tlaku; HPLC-metoda. Absolutní konfigurace byla stanovena rentgenovou krystalografickou metodou soli (-)-enantiomeru dibenzoyl-L-vinné kyseliny.

(3R, 4R) -N,N-diethyl-5-oxo-1-azabicyklot 2,2,2] oktan-3karboxamid ve formě soli s dibenzoyl-L-vinnou kyselinou, sloučenina 69.

Teplota tání : 120 - 135 'C (za rozkladu, nejasná teplota tání).

Analýza vypočteno : 60,27 % C 6,48 % H 4,39 % N nalezeno : 60,10 % C 6,43 % H 4,45 % N.

137 (+)-(3R,4R)-N,N-diethyl-5-οχo-1-azabicyklo[2,2,2]oktan3-karboxamid, sloučenina 69.

Teplota tání : 108,5 - 112,1 °C (ethylacetát).

Analýza vypočteno : 64,26 % C 8,99 % H 12,49 % N nalezeno : 63,96 % C 9,24 % H 12,38 % N.

[a]p = +59,0° (c=l,00, ethanol).

(3S,4S)-N,N-diethyl-5-oxo-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3karboxamid ve formě soli s dibenzoyl-L-vinnou kyselinou, sloučenina 70.

Teplota tání : 158,7 - 159,3 °C (za rozkladu)..

Analýza vypočteno : 61,85 % C 5,88 % H 4,81 % N nalezeno : 61,54 % C . 5,91 % H 4,81 % N.

(-)-(3S,4S)-N,N-diethyl-5-oxo-1-azabicyklo[2,2,2]oktan3-karboxamid, sloučenina 70.

Teplota tání : 108,6 - 111,5 ^eC (ethylacetát).

Analýza vypočteno : 64,26 % C 8,99 % H 12,49 % N nalezeno : 63,90 % C 9,24 % H 12,33 % N.

[ct]j)25 _ _58,8θ (c=l,00, ethanol).

Tato titulní sloučenina představuje optický izomer titulní sloučeniny podle příkladu 31, přičemž byla připravena ze sloučeniny 70 stejným způsobem jako je to uvedeno v příkladech 5, 9, 19 a 20.

Teplota tání : 215 - 219 ’C.

IR (KBr) :

3320, 3200, 1685, 1505 cm¹.

138 ^ΧΗ NMR (270 MHz, CDC1₃, ppm)

7,35	- 7,00 (m,	11H) ,	6,67	(d, J=8	,4	Hz,	1H) ,
6,57	(d, J=2,8 Ϊ	Hz, 1H),	5,57	- 5,36	(m,	2H)	9
4,48	(d, J=ll,7	Hz, 1H),	3,70	- 3,62	(m,	2H)	9
3,55	(s, 3H),		3,26	- 2,90	(m,	5H)	9
2,80	- 2,26 (m,	2H) ,	2,51	- 2,40	(m,	2H)	9
1,92	- 1,80 (m,	1H) ,	1,70	- 1,66	(m,	1H)	9
121	(d, J=7,0 H	z, 3H),	1,18	(d, J=7	.0	Hz,	3H) .
Í«]D	25 = +15,5°	(c=l,00,	DMSO).

Příklad 50

Postup přípravy dihydrochloridu (3R,4S,5S,6S)-5-(5isopropyl-2-methoxybenzylamino) -6-difenylmethyl-lazabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny.

Tato titulní sloučenina představuje optický izomer titulní sloučeniny podle příkladu 32, přičemž byla připravena z titulní sloučeniny podle příkladu 49 postupem stejným jako je postup popsaný v přikladu 21.

Teplota tání : > 230 ’C.

IR (KBr) :

3400,	3200, 1735, 1500 cm'	1
1H NMR (270 MHz, CDC13, ppm,	volná báze) :
7,40	- 6,98 (m, 11H),	6,63 (d, J=8,8 Hz, 1H),
6,57	(s, 1H),	4,45 (d, J=12,4 Hz, 1H)
3,50	(s, 3H),	3,97 - 3,80 (m, 1H),
3,64	(d, J=12,4 Hz, 1H),	3,50 - 3,00 (m, 6H),
2,90	- 2,50 (m, 4H),	1,97 - 1,82 (m, 1H),
1,70	- 1,52 (m, 1H),	1,19 (d, J=7,0 Hz, 3H),
1.17	(d, J=7,0 Hz, 3H).
[a]D 25 = +9,9° (c=l,00, EtOH)	•

139

Příklad 51

Postup přípravy dihydrochloridu (3R,4S,5S,6S)-5-(2methoxy-5-methylthiobenzylamino)-6-difenylmethyl-lazabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu.

Tato titulní sloučenina představuje optický izomer titulní sloučeniny podle příkladu 33, přičemž byla připravena z titulní sloučeniny podle příkladu 70 postupem stejným jako je postup popsaný v příkladech 9, 19 a 20. Teplota tání : 218 - 225 ^eC

IR (KBr) :

3300, 3200, 1690, 1495 cm¹.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃, ppm) :

7,33	- 7,10 (m,	11H) ,	6,72	(d, J=2	,6	Hz, 1
6,67	(d, J=8,4	Hz, 1H),	5,76	(br s,	1H)	>
4,46	(d, J=12,l	Hz, 3H),	3,85	- 3,74	(m,	1H) ,
3,61	- 3,56 (m,	1H) ,	3,55	(s, 1H)
3,28	- 2,98 (m,	5H) ,	2,80	- 2,43	(m,	3H) ,
2,42	(s, 3H),		1,92	- 1,65	(m,	2H) .
[°ÚD:	25 = +20,8°	(c=0,50,	DMSO).

Příklad 52

Postup přípravy dihydrochloridu (3R,4S,5S,6S)-5-(2methoxy-5-methylthiobenzylamino)-6-difenylmethyl-lazabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny.

Tato titulní sloučenina představuje optický izomer titulní sloučeniny podle příkladu 30, přičemž byla připravena z titulní sloučeniny podle příkladu 51 postupem stejným jako je postup popsaný v příkladu 21.

Teplota tání : 212 - 215 °C

140

IR (KBr) :

3400, 3200, 1720, 1495 cm“¹.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃, ppm, volná báze) :

7,45	- 7	,10 (m, 11H),	6,72	(s, 1H),
6,65	(d,	J=8,8 Hz, 1H),	4,47	(d, J=ll,0	Hz, 1H),
3,35	(s,	3H) ,	3,62	- 2,62 (m,	Ϊ1Η) ,
2,41	(s,	3H) ,	2,04	- 1,90 (m,	1H) ,

1,82 - 1,62 (m, 2H).

[a]_D ²⁵ = +12,0° (c=l,00, DMSO).

Příklad 53

Postup přípravy dihydrochloridu (3R,4S,5S,6S)-5-(2,5dimethoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu.

Tato titulní sloučenina představuje optický izonier titulní sloučeniny podle příkladu 20, přičemž byla připravena ze sloučeniny 70 postupem stejným jako je postup popsaný v příkladech 5, 9, 19 a 20.

Teplota tání : 191 - 196 C

IR (KBr) :

3300, 3200, 1685, 1505 cm¹.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃, ppm) :

7,33	- 7,08	(m,	10H) ,	6,71	-6,62	(m,	2H) ,
6,35	(d, J=2	,9	Hz, 1H),	5,44	(br s,	2H)
4,46	(d, J=1	2,1	Hz, 1H),	3,73	(s, 3H)	»
3,53	(s, 3H)	»		3,70	- 3,45	(m,	2H) ,
3,30	- 2,93	(m,	5H) ,	2,75	- 2,60	(m,	1H) ,
2,54	- 2,38	(m,	2H) ,	1,93	-1,77	(m,	1H) ,
1,70	- 1,55	(m.	1H).
t“]D :	25 = +18	.6°	(c=0,50,	DMSO).

141

Příklad 54

Postup přípravy dihydrochloridu (3R,4S,5S,6S)-5-(2,5dimethoxybenzylamino) -6-difenylmethyl-1 - azabicyklo[ 2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny.

Tato titulní sloučenina představuje optický izomer titulní sloučeniny podle příkladu 21, přičemž byla připravena z titulní sloučeniny podle příkladu 53 postupem stejným jako je postup popsaný v příkladu 21.

Teplota tání : 238 - 245 °C

IR (KBr) :

3500, 1720, 1H NMR (270	1505, 1440 cm-1.
MHz, CDC13, (m, 10H),	ppm. volná báze)	(m,	2H),
7,32	- 7,02	6,71	-6,56
6,41	(br s,	1H) ,	4,38	(d, J =	11,0	Hz,
3,68	(s, 1H)		3,90	- 3,45	(m,	2H) ,
3,44	(s, 3H)		3,25	- 2,95	(m,	4H) ,
2,74	- 2,20	(m, 5H),	1,90	- 1,55	(m,	2H) .
[a]D	25 = +18	,6° (c=0,50,	DMSO).

Příklad 55

Postup přípravy dihydrochloridu (3S,4R,5R,6R)-5-(5isopr opyl-2-methoxybenzylamino) -6-dif eny lmethyl -1 azabicyklo[ 2,2,2]oktan-3-karboxamidu.

Tato titulní sloučenina představuje optický izomer titulní sloučeniny podle příkladu 31, přičemž byla připravena ze sloučeniny 69 postupem stejným jako je pstup popsaný v příkladech 5, 9, 19 a 20.

Teplota tání : 246 - 249 °C

142 Analýza vypočteno : 63,35 % C 7,48 % H 6,93 % N nalezeno : 63,16 % C 7,54 % H 6,93 % N.

[_a]_D ²⁵ = -15,0° (c=l,00, DMSO).

Příklad 56

Postup přípravy dihydrochloridu (3S,4R,5R,6R)-5-(5isopropyl-2-methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-1azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny.

Tato titulní sloučenina představuje optický izomer titulní sloučeniny podle příkladu 32, přičemž byla připravena z titulní sloučeniny podle příkladu 55 postupem stejným jako je postup popsaný v příkladu 21.

Teplota tání : 210 - 213 ’C

Analýza (.1,5 H2O) vypočteno : 64,21 % C 7,24 % H 4,68 % N nalezeno : 64,32 % C 7,24 % H 4,68 % N.

[a]_D ²⁵ = -9,8° (c=l,00, EtOH).

Příklad 57

Postup přípravy dihydrochloridu (2R*,4R*,5R*,6R*)-6difenylmethyl-5-(5-isopropyl-2-methoxybenzylamino)-1azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny.

Tato titulní sloučenina byla připravena postupem stejným jako je postup podle příkladů 15 a 21.

Teplota tání : 138 - 141 ^eC.

IR (KBr) ;

3420, 2970, 1740, 1510 cm^-1.

NMR (270 MHz, CDClj, ppm, volná báze) :

7,41 - 7,14 (m, 10H), 7,08 (dd, J=2,6, 8,4 Hz, 1H)

143

6,66	(d, J=8,4	Hz,	1H) ,
4,68	(d, J=12,l	Hz,	1H)
3,90	- 3,78 (m,	1H)	>
3,42	- 3,33 (m,	2H)	>
2,90	- 2,72 (m,	1H)	»
2,46	- 2,35 (m,	1H)
2,09	- 1,92 (m.	1H)	»
1,21	(d, J=7,0	Hz,	3H) ,
1,20	(d, J=7,0	Hz,	3H) .

6,60	(d, J=2,6	Hz, 1H),
4,32	(dd, J=8,8	a 12,1 Hz,
3,50	(s, 3H),
3,30	- 3,22 (m,	2H) ,
2,65	- 2,55 (m,	1H) ,
2,23	- 2,14 (m,	1H) ,
1,73	- 1,56 (m,	1H) ,
1,20	(d, J=7,0	Hz, 3H),

1H) ,

Claims (45)

1. Sloučenina obecného vzorce I :

ve kterém znamená :

V zbytek Y nebo skupinu X(CH2)_n,

Y znamená případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituovanou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo případně substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku,

X znamená hydroxyskupinu, případně substituovanou alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupiny CONR^-R², CO2R¹, CHR¹0R², CHR^XNR²R³, COR¹, C0NR¹0R² nebo případně substituovanou arylovou skupinu, ve které uvedená arylová část je vybrána ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, fenoxyfenylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a pyrazolylovou skupinu, a n je číslo od nuly do šesti,

Ar , Ar a Ar představují každý nezávisle případně substituovanou arylovou skupinu, přičemž tato arylová skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího fenylovou

145 skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, fenoxyfenylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a pyrazolylovou skupinu, a

1 O

R , R a R představují nezávisle zbytky vybrané ze souboru zahrnujícího vodík, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu, přičemž tato arylová skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, fenoxyfenylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a pyrazolylovou skupinu; a případně substituované heterocyklické skupiny obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, kde uvedená heterocyklická skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperazinylovou skupinu a thiamorfolinovou skupinu, přičemž substituenty·přítomné ve výše uvedené alkylové skupině, alkenylové skupině, cykloalkylové skupině a alkoxyskupině jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího halogeny, nitroskupinu, aminové skupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a trifluormethoxyskupinu, dále substituenty přítomné ve výše uvedených substituovaných heterocyklických skupinách jsou připojeny na atom síry nebo dusíkový atom v kruhu, přičemž jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího kyslík, di-kyslík a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

146 dále substituenty přítomné ve výše uvedených substituovaných Ar¹ skupinách jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího halogeny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi halogenovými skupinami, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi halogenovými skupinami, alkylsulfinylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a di-alkylaminové skupiny obsahující v alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž jedna nebo obě uvedené alkylové skupiny mohou být případně substituovány alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dále substituenty přítomné ve výše uvedených substituovaných Ar skupinách a Ar skupinách jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminové skupiny obsahující v alkylových částech 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a trifluormethoxy skupinu, s podmínkou, že v případě, kdy Y představuje nesubstituovanou skupinu nebo skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, potom je tento zbytek připojen na 4.polohu nebo 6.polohu chinuklidinového kruhu, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny.

147

2. Sloučenina podle nároku 1, ve které V představuje X(CH₂)_n.

3. Sloučenina podle nároku 1, ve které V představuje zbytek Y.

4. Sloučenina podle nároku 2, ve které An¹ představuje substituovanou arylovou skupinu.

5. Sloučenina podle nároku 4, ve které Ar¹· představuje monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou fenylovou skupinu.

6. Sloučenina podle nároku 5, ve které Ar¹· představuje fenylovou skupinu disubstituovanou na 2. poloze a na

5.poloze.

7. Sloučenina podle nároku 5, ve které Ar¹ představuje paramethoxyfenylovou skupinu a Ar'⁴ a Ar každý představují fenylovou skupinu.

8. Sloučenina podle nároku 7, ve které X představuje fenylovou skupinu.

9. Sloučenina podle nároku 7, ve které X představuje dialkylaminokarbonylovou skupinu.

10. Sloučenina podle nároku 7, ve které X představuje aminokarbonylovou >Kupinu.

11. Sloučenina podle nároku 7, ve které X představuje dialkylaminomethylovou skupinu.

148

12. Sloučenina podle nároku 7, ve které X představuje karboxylovou kyselinu.

13. Sloučenina podle nároku 7, ve které X představuje alkoxykarbonylovou skupinu.

14. Sloučenina podle nároku 7, ve které X představuje hydroxymethylovou skupinu.

15. Sloučenina podle nároku 3, ve které Y představuje alkenylovou skupinu nebo substituovanou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku.

16. Sloučenina podle nároku 1, která je vybrána ze souboru zahrnujícího následující sloučeniny :

(3R,4S,5S,6S)-N,N-diethyl-5-(5-izopropyl-2-methoxybenzylamino)- 6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan3-karboxamid, (3R,4S,5S,6S)-N,N-diethyl-5-(2, 5-dimethoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan3-karboxamid, (3R,4S,5S,6S)-5-(5-isopropyl-2-methoxybenzylamino)6-difenylmethy1-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylová kyselina, (3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-methylthiobenzylamino)6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylová kyselina, (3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-dimethoxybenzylamino)6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylová kyselina, (3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-methylbenzylamino)6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylová kyselina,

149 (3R,4S,5S,6S)-5-(5-ethy1-2-methoxybenzylamino)6-difenylmethyl-l-azabicyklo[ 2,2,2]oktan-3-karboxylová kyselina, (3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-n-propylbenzylamino) 6 -dif eny lmethy 1-1 -azabicyklo [ 2,2,2]oktan-3-karboxylová kyselina, (3R,4S,5S,6S)-5-(5-sek.-butyl-2-methoxybenzylamino) 6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2] oktan-3-karboxylová kyselina, (3R,4S,5S,6S)-5-(5-N-methyl-methansulfonylamino-2methoxybenzylamino) -6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylová kyselina, (3R,4S,5S,6S)-5- (2-methoxy-5-methylsulfinylbenzylamino) -6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3karboxylová kyselina, (3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino) -6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3karboxylová kyselina, (3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-methylsulfonylbenzylamino) -6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3karboxylová kyselina, (3R,4S,5S,6S)-5-(5-dimethylamino-2-methoxybenzylamino) -6-difenylmethy1-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3karboxylová kyselina, (25.45.55.65) -5-(5-isopropyl-2-methoxybenzylamino) -6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2karboxylová kyselina, (25.45.55.65) -5-(2-methoxy-5-methylthiobenzylamino) -6-aifenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2karboxylová kyselina, (25.45.55.65) -5-(2,5-dimethoxybenzylamino)6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylová kyselina,

150 (2S,4S,5S,6S)-5- (2-methoxy-5-methylbenzylamino)6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylová kyselina, (25.45.55.65) -5- (5-ethyl-2-methoxybenzylamino)6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylová kyselina, (25.45.55.65) -5-(2-methoxy-5-n-propylbenzylamino)6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylová kyselina, (25.45.55.65) -5-(5-sek.-butyl-2-methoxybenzylamino) 6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylová kyselina, (25.45.55.65) -5-(5-N-methyl-methansulfonylamino-2methoxybenzylamino) -6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2] oktan-2-karboxylová kyselina, (25.45.55.65) -5-(2-methoxy-5-methylsulfinylbenzylamino)-6-difenyImethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2karboxylová kyselina, (25.45.55.65) -5-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino) - 6-difenyImethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2karboxylová kyselina, (25.45.55.65) -5-(2-methoxy-5-methylsulfonylbenzylamino) -6-difenyImethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2karboxylová kyselina, a (25.45.55.65) -5-(5-dimethylamino-2-methoxybenzylamino) -6-difenyImethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2karboxylová kyselina.

17. Sloučenina podle nároku 2, která má obecný vzorec :

151 ve kterém znamená :

R atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituována jedním až třemi halogenovými substituenty, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituována jedním až třemi halogenovými substituenty, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, n je celé číslo od nuly do šesti, a

X představuje případně substituovanou alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupiny C0NR¹R², CC^R¹, CHR¹0R², CHR¹NR²R³, COR¹, CONR¹OR² nebo případně substituovanou arylovou skupinu, ve které uvedená arylová část je vybrána ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, fenoxyfenylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a pyrazolylovou skupina, a

R¹, R² a R³ představují nezávisle zbytky vybrané ze souboru zahrnujícího vodík, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituovanou alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

152 případně substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, přičemž tato arylová skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, fenoxyfenylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a pyrazolylovou skupinu; a případně substituované heterocyklické skupiny obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, kde uvedená heterocyklická skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperazinylovou skupinu a thiamorfolinovou skupinu.

18. Sloučenina podle nároku 2, která má obecný vzorec :

ve kterém znamená :

R atom vodíku, chloru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, i-propylovou skupinu, sek.-butylovou skupinu, t-butylovou skupinu, methoxyskupinu, methylthioskupinu, N-methyl-N-methylsulfonylaminovou skupinu, methylsulfinylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a dimethylaminovou skupinu, n představuje celé číslo od nuly do dvou, a

- 153 X znamená fenylovou skupinu, diethylkarboxamidovou skupinu, karboxamidovou skupinu, monoexhylkarboxamidovou skupinu, N-methoxy-N-methylkarboxamidovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, hydroxymexhylovou skupinu, karboxylovou skupinu, mexhoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu -COR⁴, ve které substituent R⁴ je vybrán ze souboru zahrnujícího :

/~Λ /~\ ΛΑ /~Λ

-N O -N S , -N SO a -N SO, \_y w v_/ w

19. Sloučenina podle nároku 18, ve které absolutní konfigurace je (3R,4S,5S,6S), n je nula a X představuje karboxylovou skupinu.

20. Sloučenina podle nároku 18, ve které absolutní konfigurace je (3R,4S,5S,6S), n je nula a X představuje N,N- (3-oxa-l,1-pentylen)amidovou skupinu.

21. Sloučenina podle nároku 18, ve které absolutní konfigurace je (3R,4S,5S,6S), n je nula a X představuje karboxamidovou skupinu.

22. Sloučenina podle nároku 18, ve které absolutní konfigurace je (3R,4S,5S,6S), n je nula a X představuje diethylkarboxamidovou skupinu.

23. Sloučenina podle nároku 18, ve které absolutní konfigurace je (3R,4S,5S,6S), n je 1 a X představuje hydroxyskupinu.

154 ve kterém znamená ;

R atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituována jedním až třemi halogenovými substituenty, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituována jedním až třemi halogenovými substituenty, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkylsulfonylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, n je celé číslo od nuly do šesti, a

X představuje případně substituovanou alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupiny CONR^-R², ,

CHR¹0R², CHR¹NR²R³, COR¹, CONR¹OR² nebo případně substituovanou arylovou skupinu, ve které uvedená arylová část je vybrána ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu, thienylovou skupinu, fůrylovou skupinu, fenoxyfenylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a pyrazolylovou skupina, a

R¹, R² a R³ představují nezávisle zbytky vybrané ze souboru zahrnujícího vodík, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně

155 substituovanou alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, přičemž tato arylová skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, fenoxyfenylovou skupinu, . oxazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a pyrazolylovou skupinu;

» a případně substituované heterocyklické skupiny obsahující

1 až 5 atomů uhlíku, kde uvedená heterocyklická skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperazinylovou . skupinu a thiamorfolinovou skupinu.

. 25. Sloučenina podle nároku 24, ve které R znamená atom vodíku, chloru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, i-propylovou skupinu, sek.-butylovou skupinu, ΐ-hutylovou skupinu, methoxyskupinu, methylthioskupinu, N-methyl-N-methylsulfonylaminovou skupinu, methylsulfinylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu a dimethylaminovou skupinu, n představuje celé číslo od nuly do dvou, a X znamená fenylovou skupinu, diethylkarboxamidovou skupinu, karboxamidovou skupinu, monoethylkarboxamidovou skupinu, N-methoxy-N-methylkarboxamidovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu -COR⁴, ve které substituent R⁴ je vybrán ze souboru zahrnuj ícího .O Λ~λ ΛΛ

-N O -N S , -N SO a -N SO, · w \_y 156

26. Sloučenina podle konfiguraci (2S,4S,5S,6S), karboxylovou skupinu.

nároku 25, která má absolutní n je nula a X představuje

27. Sloučenina podle nároku 19, ve které R představuje isopropylovou skupinu.

f

28. Sloučenina podle nároku 19, ve které R představuje methoxyskupinu.

29. Sloučenina podle nároku 19, ve které R představuje methylthioskupinu.

30. Sloučenina podle konfiguraci (2S,4S,5S,6S), isopropylovou skupinu.

nároku 18, která má absolutní n je nula a R představuje

31. Sloučenina podle nároku 3, ve kterém znamená Y alkenylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která je 2 3 případně substituována, a oba substituenty Ar a Ar představují fenylovou skupinu.

32. Sloučenina obecného vzorce :

ve kterém znamená :

X’ fenethylovou skupinu nebo skupinu -COR^, ve které R⁴ představuje hydroxyskupinu, -N-morfolinovou skupinu, -N-4-thiamorfolinovou skupinu nebo skupinu -NR^JR^U,

157 a sloučenina je substituována na 4.poloze, 5.poloze a 6.poloze chinuklidinového kruhu, přičemž a r6 každý představuje nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku,

Z je atom kyslíku nebo ethylendioxyskupina a

Q je benzylidenová skupina nebo benzhydrylová skupina.

33. Sloučenina podle nároku 32, která je vybrána ze souboru zahrnujícího :

4-allyl-2-benzyliden-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-on ,

4-allyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-on ,

4-allyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3amin, a

4-allyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3aminoaldehyd.

34. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci onemocnění vybraného ze souboru zahrnuj ícího zánětová onemocnění, stavy úzkosti, kolitidu, stavy deprese nebo dysthymické poruchy, psychózu, stavy bolesti, alergii, chronickou obstrukční bronchopulmonární nemoc, poruchy hypersenzitivity, vazospastickou nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, reflexní sympatickou dystrofii, poruchy v důsledku závislosti, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému a revmatická onemocnění, u savců, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství účinném k prevenci nebo léčení uvedeného stavu a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

158

35. Sloučenina podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny pro výrobu léčiva k léčení nebo prevenci stavu vybraného ze souboru zahrnujícího zánětová onemocnění, stavy úzkosti, kolitidu, stavy deprese nebo dysthymické poruchy, psychózu, stavy bolesti, alergii, chronickou obstrukční bronchopulmonární nemoc, poruchy hypersenzitivity, vazospastickou nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, reflexní sympatickou dystrofii, poruchy v důsledku závislosti, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému a revmatická onemocnění u savců.

36. Farmaceutický prostředek k antagonizování účinku látky P u savců, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství účinném k antagonizování látky P a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

37. Sloučenina podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny k přípravě léčiva pro antagonizování účinku látky P u savců.

38. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci takového stavu u savců, jehož léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P, vyznačující se tím, že obsahuje takové množství sloučeniny podle nároku 1, které je účinné k antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

39. Sloučenina podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny pro přípravu

159 léčiva k léčení nebo prevenci takového stavu u savců, jehož léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P.

40. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci takového stavu u savců, jehož léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P, vyznačující se tím, že obsahuje takové množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce

I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné k léčení nebo prevenci tohoto stavu a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

41. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I :

ve kterém znamená :

V zbytek Y nebo skupinu X(CH2)_n,

Y znamená případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituovanou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo případně substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku,

X znamená hydroxyskupinu, případně substituovanou alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupiny C0NR¹R², CO2R¹, CHR¹0R², CHR¹NR²R³, COR¹, CONR^-OR² nebo

160 případně substituovanou arylovou skupinu, ve které uvedená arylová část je vybrána ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu, thienylovou skupinu, fůrylovou skupinu, fenoxyfenylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a pyrazolylovou skupinu, a n je číslo od nuly do šesti,

Ar¹, Ar^ a Ar^ představují každý nezávisle případně substituovanou arylovou skupinu, přičemž tato arylová skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, fenoxyfenylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a pyrazolylovou skupinu, a

R¹, a R^ představují nezávisle zbytky vybrané ze souboru zahrnuj ícího vodík, alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu, přičemž tato arylová skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, fenoxyfenylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a pyrazolylovou skupinu; a případně substituované heterocyklické skupiny obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, kde uvedená heterocyklická skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperazinylovou skupinu a thiamorfolinovou skupinu, přičemž substituenty přítomné ve výše uvedené alkylové

161 skupině, alkenylové skupině, cykioalkyiové skupině a alkoxyskupině jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího halogeny, nitroskupinu, aminové skupiny, alkyiové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a trifluormethoxyskupinu, dále substituenty přítomné ve výše uvedených substituovaných heterocyklických skupinách jsou připojeny na atom síry nebo dusíkový atom v kruhu, přičemž jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího kyslík, di-kyslík a alkyiové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dále substituenty přítomné ve výše uvedených substituovaných Ar¹ skupinách jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího halogeny, alkyiové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi halogenovými skupinami, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi halogenovými skupinami, alkylsulfinylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a di-alkylaminové skupiny obsahující v alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž jedna nebo obě uvedené alkyiové skupiny mohou být případně substituovány alkylsulfonylovou skupinou obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dále substituenty přítomné ve výše uvedených substituovaných Ar skupinách a Ar skupinách jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího alkyiové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

162 alkylsulfinylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminové skupiny obsahující v alkylových částech 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a trifluormethoxy skupinu, s podmínkou, že jestliže Y znamená nesubstituovanou skupinu nebo je tato skupina substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, potom je tato skupina připojena na 4.polohu nebo 6.polohu chinuklidinového kruhu, a farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce V :

se sloučeninou obecného vzorce :

Ar¹CHO ve kterém má Ar¹ stejný význam jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti redukčního činidla.

42. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I

163

Ar¹ (I)

12 3 ve kterém mají Ar , Ar a Ar stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 41, a

V představuje aminovou skupinu, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí odpovídající sloučenina, ve které V představuje amidovou skupinu se vhodným redukčním činidlem.

43. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že uvedeným redukčním činidlem je lithiumaluminiumhydrid.

44. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I

Arl (I)

1 O 71 ve kterém máji Αγ^χ, Ar a Ar stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 41, a

V představuje zbytek karboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje odpovídající sloučenina, ve které V znamená amidovou skupinu.

164

45. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že se uvedená sloučenina obecného vzorce V získá redukcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce :

o o ve kterém V, Ar a Ar mají stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 41, a

Q’ představuje atom vodíku nebo vhodnou chránící skupinu dusíku.

46. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, definované v nároku 41, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučeniny obecného vzorce III :

(III) se sloučeninou obecného vzorce :

Ar¹CH₂NH₂ ve kterém Ar^· má stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž potom následuje zpracování takto získaného

165 odpovídajícího iminu redukčním činidlem.

47. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že se uvedená sloučenina obecného vzorce III získá reakcí sloučeniny obecného vzorce :

O ve kterém Ar má stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 41, se sloučeninou obecného vzorce :

Ar³MgX

O ve kterém Ar*’ má stejný význam jako v nároku 41, a X znamená atom halogenu, za podmínek Grignardovy reakce.

Zastupuj e :

Dr. Pavel Zelený

Anotace ~ —______

Název vynálezu : Substituované 3-aminochinukli dlnové deriváty, způsob jejich přípravy a použití.

Substituované 3-aminochinuklidinové deriváty obecného vzorce I , ve kterém ve kterém znamená V zbytek Y nebo skupinu X(CH2)_n, přičemž Y znamená případně substituovanou

C-^-Cg alkylovou skupinu, případně substituovanou C2~Cg alkenylovou skupinu nebo případně substituovanou C^-Cg cykloalkylovou skupinu, X znamená případně substituovanou

C₁-C₆ alkoxyskupinu, skupiny CONR¹R², CC^R¹, CHR¹OR²,

CHR¹NR²R³, COR¹, CONR¹OR² nebo případně substituovanou arylovou skupinu, ve které uvedená arylová část je vybrána ze souboru zahrnujícího fenyl, naftyl, pyridyl, chinolyl, thienyl, furyl, fenoxyfenyl, oxazolyl, tetrazolyl, thiazol, imidazolyl a pyrazolyl, n je číslo od nuly do šesti, a Ar¹,

Ar^ a Ar představují každý nezávisle případně substituovaný aryl, který je vybrán ze souboru zahrnujícího fenyl, naftyl, pyridyl, chinolyl, thienyl, furyl, fenoxyfenyl, oxazolyl,

1 2 tetrazolyl, thiazolyl, imidazolyl a pyrazolyl, a R , R a R³ mají různý význam uvedený v popisu. Tyto sloučeniny jsou zejména cenné z hlediska jejich schopnosti antagonizovat účinek látky P, přičemž jsou vhodné pro léčení gastrointestinálních poruch, pro léčení poruch centrálního nervového systému, zánětových onemocnění, astma, různých bolestí a migrény. Do rozsahu rovněž náleží několik postupů přípravy uvedených sloučenin.