HUT65771A - Process for producing substituted 3-amino-quinuclidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány új, gyógyszerkémiai szempontból figyelemre méltó 3-amino-kinuklidin-származékokra és e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóira, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány tárgya továbbá eljárás ezek előállítására. E vegyületek antagonizálják a P anyagot (substance P”), és gyomor-bélrendszeri, gyulladásos, központi idegrendszeri betegségek, valamint asztma, fájdalom és migrén kezelésére alkalmazhatók. A találmány körébe tartozik az e hatásaikon alapuló új terápiás módszer is.

A 3 560 510 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban E. J. Warawa egyes diuretikus hatású 3-amino-2benzhidril-kinuklidin-származékokat közölt, és ismertette a megfelelő szubsztituálatlan, közbenső termékekként alkalmazható 3-benzil-amino-vegyületeket is. E. J. Warawa és munkatársai [J. of Medicinái Chemistry 18, 587 (1975)] kiterjesztették vizsgálataikat e vegyületsorozat további tagjaira is, ahol a 3-amino-csoport helyett etil-amino-, B-fenil-etil-amino-, B-izopropil-amino- vagy 2-furfuril-aminocsoport található.

A P anyag természetes eredetű, a tachikinin peptidek családjába tartozó undekapeptid. A tachikinin elnevezés arra utal, hogy ezek a peptidek a simaizomszövetre gyorsan kifejlődő serkentő hatást fejtenek ki. Közelebbről a P anyag gyógyászati szempontból hatásos neuropeptid, amely emlősök szervezetében termelődik (eredetileg bélből izolálták), és jellegzetes aminosavszekvenciája van, amelyet D. F. Veber és munkatársai a 4 680 283 számú egye«I

- 3 sült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek. Számos közleményben ismertették a P anyag és más tachikininek jelentős befolyását több betegség kórélettani folyamataiban. Újabban például kimutatták, hogy a P anyagnak szerepe van a fájdalom vagy migrén idegingerület-átvitelében [lásd: B. E. B. Sandberg és munkatársai: J. of Medicinái Chemistry 25, 1009 (1982)], valamint központi idegrendszeri kóros állapotokban - így a szorongásban és szkizofréniában -, légúti és gyulladásos megbetegedésekben, például asztmában és reumás izületi gyulladásban; továbbá gyomor-bélrendszeri kóros állapotokban és megbetegedésekben, amilyen például a fekélyes vastagbélgyulladás és a Crohn-betegség [lásd D. Regoli: A nyalábos fejfájás kutatási irányai” (angolul), szerk. F. Sicuteri és munkatársai, Elsevier Scientific Publishers, Amszterdam, 85-95. old. (1987)].

Újabban olyan peptidszerű anyagok előállításával kísérleteztek, amelyek a P anyag és más tachikinin-peptidek antagonistái, azzal a céllal, hogy a fentebb felsorolt különböző betegségeket és kóros állapotokat hatékonyabban lehessen kezelni. Ezek az anyagok azonban peptid jellegű szerkezetük következtében metabolizmusuk szempontjából labilisak, és így betegségek kezelésére a terápiás gyakorlatban hatóanyagokként nem alkalmazhatók. A jelen találmány szerinti, nem peptid természetű antagonistákat ez a hátrány nem terheli, mert a metabolizmus szempontjából sokkal stabilisabbak, mint az eddig ismert, peptidszerű hatóanyagok.

Más, nem peptid természetű P anyag receptor-antago·>

r nisták vonatkozásában hivatkozunk olyan vizsgálat alatt álló szabadalmi bejelentésekre, amelyeket a jelen bejelentéssel együtt ruháztunk át. A P anyag elleni receptor-antagonista hatású kinuklidin-származékokat és rokonvegyületeket közöl az US 89/05338 számú, 1989. november 20-án benyújtott PCT szabadalmi bejelentés, amelyet WO 90/05729 számon 1990. május 31-én publikáltak; továbbá az 557 442 számú, 1990. július 23-án benyújtott egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés. További, a P anyag receptoraira antagonista hatást kifejtő kinuklidin-származékokra és rokonvegyületekre vonatkozik a 3-Amino-2-aril-kinuklidin-származékok című, valamint a Kinuklidin-származékok című, 1991. április 25-én, illetve 1991. május 15-én benyújtott PCT szabadalmi bejelentés. A P anyag antagonistáiként alkalmazható piperidin-származékokat és rokon heterociklusos, nitrogéntartalmú vegyületeket ismertetnek az 1990. november 28-án benyújtott, 619 361 számú egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben. Az 1991. június 21-én benyújtott, 07/719 884 számú egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben a P anyag receptoraira antagonista hatást kifejtő aza-norbornán-származékokat közölnek. Továbbá P receptor-antagonista hatású, fluor-alkoxi-csoportot tartalmazó, nitrogén heterociklusos vegyületeket közölnek az 1991. június 20-án benyújtott, 07/717 943 számú egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben.

Mindezek alapján a jelen találmány az (I) általános képletű vegyületekre és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóikra vonatkozik, ahol

W jelentése Y vagy X(CH2)n általános képletű csoport, amelyben

Y jelentése adott esetben szubsztituált, 1-6 szénatomos alkilcsoport; adott esetben szubsztituált, 2-6 szénatomos alkenil- vagy adott esetben szubsztituált, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;

X jelentése hidroxilesöpört; adott esetben szubsztituált, 1-6 szénatomos alkoxicsoport; CONR^-R², CO2R¹, CHR^XOR², CHR¹NR²R³, COR¹ vagy CONR^XOR² általános képletű csoport; vagy adott esetben szubsztituált fenil-, naftil-, piridil-, kinolinil-, tienil-, furil-, fenoxi-fenil-, oxazolil-, tetrazolil-, tiazolil-, imidazolil- vagy pirazolilcsoport; és n értéke 0-tól 6-ig terjedő egész szám;

Ar¹, Ar² és Ar³ jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált fenil-, naftil-, piridil-, kinolinil-, tienil-, furil-, fenoxi-fenil-, oxazolil-, tetrazolil-, tiazolil-, imidazolil- vagy pirazolilcsoport; és

R¹, R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; fenil-, naftil-, piridil-, kinolinil-, tienil-, furil-, fenoxi-fenil-, oxazolil-, tetrazolil-, tiazolil-, imidazolil- vagy pirazolilcsoport; vagy adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó heterociklusos csoportként pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, piperazinil- vagy tia-morfolino csoport;

és ahol a fenti alkil-, alkenil-, cikloalkil- és alkoxicsoportok szubsztituensei egymástól függetlenül halogénatom, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoport lehetnek;

és ahol a fenti, szubsztituált heterociklusos csoportok szubsztituensei a gyűrű kén- vagy nitrogénatomjához kötődnek, és egymástól függetlenül oxigénatom, két oxigénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport lehetnek;

és ahol a fenti, szubsztituált Ar¹ csoportok szubsztituensei egymástól függetlenül az alábbiak lehetnek: halogénatom; adott esetben 1-3 halogénatommal szubsztituált, 1-6 szénatomos alkilcsoport; adott esetben 1-3 halogénatommal szubsztituált, 1-6 szénatomos alkoxicsoport; (1-6 szénatomos alkil)-szulfinil-csoort; 2-6 szénatomos alkenilesöpört; (1-6 szénatomos alkil)-tio-csoport; (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport; (1-6 szénatomos alkil) -szulf onil-amino-csoport; vagy di(l-6 szénatomos alkil) -amino-csoport, amelynek adott esetben mindkét alkilcsoportja (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-csoporttal vagy (1-6 szénatomos alkil)-szulfinil-csoporttal szubszt ituá1va lehet;

és ahol a szubsztituált Ar² és Ar³ csoportok szubsztituensei egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfinil-, di(l-4 szénatomos alkil) -amino-, trifluor-metil- vagy trifluor- metoxi-cso·· · · A * • ···· · · «··«

- 7 port lehetnek, azzal a megkötéssel, hogy ha Y szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, akkor a kinuklidingyűrű 4-es vagy 6-os helyzetében kötődik.

A jelen találmány az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóira is vonatkozik. Ilyen, gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sók előállítására olyan savakat alkalmazunk, amelyek nemtoxikus savaddiciós sókat képeznek, és így e sók gyógyászati szempontból elfogadható anionokat tartalmaznak. Ilyen sók például a hidroklorid, a hidrobromid, a hidrojodid, a nitrát, a szulfát, a hidrogén-szulfát, a foszfát, a savanyú foszfátok, az acetát, a laktát, a citrát, a hidrogén-citrátok, a tartarát, a hidrogén-tartarát, a szukcinát, a maleát, a fumarát, a glükonát, a szacharát, a benzoát, a metánszulfonát, az etánszulfonát, a benzolszulfonát, a ptoluolszulfonát és a pamoát [az utóbbi l,l’-metilén-bisz(2hidroxi-3-naftoát) só].

E leírásunkban az alkilcsoporton egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat értünk; ilyen például (korlátozás szándéka nélkül) a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil- vagy a terc-butil-csoport.

Alkenilcsoporton egy kettős kötést tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat értünk; ilyen például (korlátozás szándéka nélkül) az etenil-, 1-propenil-, 2-propenil-, 2-metil-l-propenil- vagy a 2-butenilcsoport.

Az alkoxicsoport OR általános képletű csoportot • «

- 8 jelent (amelyben R jelentése alkilcsoport), amilyen például (korlátozás szándéka nélkül) a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi-csoport.

Alkil-tio-csoporton SR általános képletű csoportot értünk, amelyben R alkilcsoportot jelent; ilyen csoport például (korlátozás szándéka nélkül) a metil-tio-, etiltio-, η-propil-tio-, izopropil-tio, η-butil-tio-, izobutiltio-, valamint a terc-butil-tio-csoport.

E leírásunkban a cikloalkilcsoport gyűrűs szénhidrogéncsoportot jelent; ilyen például (korlátozás szándéka nélkül) a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilesöpört.

Halogénatomon·' klór-, fluor-, bróm- vagy jódatomot értünk.

Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben Y karboxilcsoportot, Ar² és Ar³ difenil-metil-csoportot és Ár³- diszubsztituált fenilcsoportot jelent.

Különösen előnyös, találmány szerinti vegyületek a következők:

(3R, 4S, 5S,6S)-5-(5-izopropil-2-metoxi-benzil-amino)-6-(dif enil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (3R, 4S, 5S, 6S)-5-[2-metoxi-5-(metil-tio)-benzil-amino]-6-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (3R, 4S,5S,6S)-5-[(2,5-dimetoxi-benzil)-amino]-6-(difenilmetil) -l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (3R, 4S, 5S,6S)-5-[2-metoxi-5-(metil-benzil)-amino]-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (3R, 4S, 5S,6S)-5-(5-etil-2-metoxi-benzil)-amino-6-(difenil-metil) -1-aza-biciklo [2.2.2] oktán-3-karbonsav, (3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxi-5-n-propil-benzil)-amino-6-(dif enil-metil) -l-aza-biciklo[ 2.2.2] oktán-3-karbonsav, (3R, 4S,5S,6S)-5-(5-szek-butil-2-metoxi-benzil) -amino-6-(dif enil-metil) -1-aza-biciklo [2.2.2] oktán-3-karbonsav, (3R, 4S, 5S, 6S) -5-[ 5-N-metil- (metánszulf onil-amino) -2-metoxibenzil]-amino-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (3R, 4S,5S,6S)-5-[2-metoxi-5-(metil-szulfinil)-benzil]-amino-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (3R, 4S,5S,6S)-5-[2-metoxi-5-(trifluor-metoxi)-benz il]-amino-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (3R, 4S, 5S,6S)-5-[2-metoxi-5-(metil-szulfonil)-benzil]-amino-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (3R, 4S, 5S,6S)-5-[5-(dimetil-amino)-2-metoxi-benzil]-amino-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (2S, 4S,5S,6S)-5-(5-izopropil-2-metoxi-5-benzil) -amino-6(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (2S,4S,5S,6S)-5-[2-metoxi-5-(metil-tio)-benzil]-amino-6(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]-oktán-3-karbonsav, (2S, 4S, 5S,6S)-5-(2,5-dimetoxi-benzil)-amino-6-(difenil-metil) -1-aza-biciklo[2.2,2]oktán-3-karbonsav, (2S, 4S,5S,6S)-5-(2-metoxi-5-metil-benzil)-amino-6-(difenil• « · ·

- 10 inetil) -l-aza-biciklo[2.2.2 ]oktán-3-karbonsav, (25.45.55.65) -5-(5-etil-2-metoxi-benzil)-amino-6-(difenilmetil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (25.45.55.65) -5-(2-metoxi-5—n-propil-benzil)-amino-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (25.45.55.65) -5-(5-szek-butil-2-metoxi-benzil)-amino-6-(difenil-metil) -1-aza-biciklo [2.2.2] oktán-3-karbonsav, (25.45.55.65) -5-[5-N-metil-(metánszulf onil-amino)-2-metoxibenzil]-amino-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (25.45.55.65) -5-[2-metoxi-5-(metil-szulfinil) -benzil]-amino-6- (dif enil-metil) -1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (25.45.55.65) -5-[2-metoxi-5-(trifluor-metoxi)-benzil]-amino-6- (dif enil-metil) -1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (2S,4S, 5S,6S)-5-[2-metoxi-5-(metil-szulfonil) -benzil]-amino-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav és (25.45.55.65) -5-[5-(dimetil-amino)-2-metoxi-benzil]-amino6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav.

A jelen találmány a találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyekkel a következő betegségek kezelhetők vagy megelőzhetők: gyulladásos megbetegedések (például izületi gyulladás, pszoriázis, asztma, gyulladásos bélmegbetegedés), szorongás, depresszió és egyéb kedélybetegségek, vas-

tagbélgyulladás, pszichózis, fájdalmak, allergiás állapotok - például ekcéma és orrnyálkahártya-gyulladás a légutak krónikus elzáródás! megbetegedése, túlérzékenység, például mérges szömörce következtében fellépő kóros állapotok; valamint érgörcsökkel járó megbetegedések, például koszorúérszűkü let, migrén, Reynaud-betegség; továbbá fibrózissal járó és kollagén betegségek, így a szkleroderma és az eozinofil mételyfertőzés; a szimpatikus rendszer reflexeinek disztrófiái, például a váll-kéz tünetcsoport; a hozzászokásból eredő kóros állapotok, például az alkoholizmus; a sztresszállapottal összefüggő szomatikus betegségek, perifériás idegbántaImák, idegfájdalmak, neuropatológiás megbetegedések, például az Alzheimer-betegség; az AIDS betegséggel kapcsolatos elmegyengeség; a cukorbetegségből származó idegbántaÍrnak; sclerosis multiplex ; az immunrendszer érzékennyé válásával vagy gátlásával kapcsolatos kóros állapotok, így a szisztémás lupus erythematosus; valamint reumás betegségek, így a kötőszövetgyulladás (fibrositis). E betegségek vagy kóros állapotok emlősállaton vagy emberen történő kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának az adott kóros állapot vagy betegség kezelése vagy megelőzése szempontjából hatásos mennyiségét gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmazzák.

A jelen találmány továbbá kezelési módszer kialakítását teszi lehetővé gyulladásos megbetegedések (például izületi gyulladás, pszoriázis, asztma és gyulladásos bélbeteg12 ségek), szorongás, depresszió és egyéb kedélybetegségek, vastagbélgyulladás, pszichózis, fájdalmak, allergiás állapotok (például ekcéma és orrnyálkahártya-gyulladás), légutak krónikus elzáródás! megbetegedése, túlérzékenység, például mérges szömörce következtében fellépő kóros állapotok, valamint érgörccsel járó megbetegedések, például koszorúérszűkület, migrén, Reynaud-betegség, továbbá fibrózis és kollagén betegségek, például szkleroderma és eozinofil mételyfertőzés, a szimpatikus rendszer reflexeinek disztrófiái, például a váll-kéz tünetcsoport, hozzászokásból eredő kóros állapotok, így az alkoholizmus, sztresszel kapcsolatos szomatikus megbetegedések, perifériás idegbántalmak, idejfájdalom, neuropatológiás betegségek, például az Alzheimer-betegség, az AIDS betegséggel kapcsolatos elmegyengeség, cukorbetegség következtében fellépő idegbántalmak, sclerosis multiplex, az immunrendszer érzékenyebbé válása vagy gátlása következtében fellépő betegségek, például szisztémás lupus erythematosus, valamint reumás megbetegedések, például kötőszövetgyulladás kezelésére vagy megelőzésére emlősállatokon (az embert is beleértve); ez a kezelési módszer abban áll, hogy az adott emlősállatnak az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának az adott kóros állapot vagy betegség kezelésére vagy megelőzésére megfelelő mennyiségét adagoljuk.

A jelen találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek a P anyag hatásait emlősállatokon (az embert is beleértve) antagonizálják, s amelyek ···· ::

• · • * ··

- 13 egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának a P anyagot antagonizáló menynyiségét gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmazzák.

A jelen találmány lehetővé teszi olyan módszer kialakítását, amelynek útján a P anyag hatásai emlősállatokon (az embert is beleértve) antagonizálhatók; e módszer abban áll, hogy az adott emlősállatnak egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának a P anyagot antagonizáló mennyiségét adagoljuk.

A találmány továbbá azokra a gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyekkel egy, a P anyag feleslegéből eredő kóros állapot emlősállatokon (az embert is beleértve) kezelhető vagy megelőzhető; ez a módszer abban áll, hogy egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának a P anyagot antagonizáló mennyiségét gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt adagoljuk.

A találmány továbbá a P anyag feleslegéből eredő kóros állapotok kezelési vagy megelőzési módszerére is vonatkozik; ez a kezelési módszer abban áll, hogy egy emlősállatnak (az embert is beleértve) egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának a P anyagot antagonizáló mennyiségét adagoljuk.

A találmány azokra a gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyekkel gyulladásos megbetegedések (például izületi gyulladás, pszoriázis, asztma és gyulladásos bélbetegségek) , szorongás, depresszió és egyéb kedélybetegségek, « 4 • ···· ·* . Í i, ··* · · -* «

- 14 vastagbélgyulladás, pszichózis, fájdalmak, allergiás állapotok (például ekcéma és orrnyálkahártya-gyulladás), légutak krónikus elzáródási megbetegedése, túlérzékenység, például mérges szömörce következtében fellépő kóros állapotok, valamint érgörccsel járó megbetegedések, például koszorúérszűkület, migrén, Reynaud-betegség, továbbá fibrózis és kollagén betegségek, például szkleroderma és eozinofil mételyfertőzés, a szimpatikus rendszer reflexeinek disztrófiái, például a váll-kéz tünetcsoport, hozzászokásból eredő kóros állapotok, így az alkoholizmus, sztresszel kapcsolatos szomatikus megbetegedések, perifériás idegbántaÍrnak, idejfájdalom, neuropatológiás betegségek, például az Alzheimer-betegség, az AIDS betegséggel kapcsolatos elmegyengeség, cukorbetegség következtében fellépő idegbántaImák, sclerosis multiplex, az immunrendszer érzékenyebbé válása vagy gátlása következtében fellépő betegségek, például szisztémás lupus erythematosus, valamint reumás megbetegedések, például kötőszövetgyulladás kezelhetők vagy megelőzhetők; ezek a készítmények egy (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának a P anyag hatását annak receptorhelyén antagonizáló mennyiségét gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmazzák.

A jelen találmány lehetővé teszi továbbá módszer kialakítását gyulladásos megbetegedések (például izületi gyulladás, pszoriázis, asztma és gyulladásos bélbetegségek) , szorongás, depresszió és egyéb kedélybetegségek, vastagbélgyulladás, pszichózis, fájdalmak, allergiás állapotok (pél>» 4

Í· · » · · · •··* · · ···« ··· · « ·· ·

- 15 dául ekcéma és orrnyálkahártya-gyulladás), légutak krónikus elzáródás! megbetegedése, túlérzékenység, például mérges szömörce következtében fellépő kóros állapotok, valamint érgörccsel járó megbetegedések, például koszorúérszűkület, migrén, Reynaud-betegség, továbbá fibrózis és kollagén betegségek, például szkleroderma és eozinofil mételyfertőzés, szimpatikus rendszeri reflexeinek disztrófiái, például a váll-kéz tünetcsoport, a hozzászokásból eredő kóros állapotok, így az alkoholizmus, sztresszel kapcsolatos szomatikus megbetegedések, perifériás idegbántaÍrnak, idejfájdalom, neuropatológiás betegségek, például az Alzheimer-betegség, az AIDS betegséggel kapcsolatos elmegyengeség, cukorbetegség következtében fellépő idegbántaÍrnak, sclerosis multiplex, az immunrendszer érzékenyebbé válása vagy gátlása következtében fellépő betegségek, például szisztémás lupus erythematosus, valamint reumás megbetegedések, például kötőszövetgyulladás kezelésére vagy megelőzésére; ez a kezelési módszer abban áll, hogy egy emlősállatnak (az embert is beleértve) egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának a P anyag hatását annak receptorhelyén antagonizáló mennyiségét adagoljuk.

A találmány még azokra a gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek egy emlőssállat (az embert is beleértve) betegségeinek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók, s amelyek a kezelést vagy a megelőzést a P anyag által közvetített neurotranszmisszió csökkentése útján lehetővé teszik vagy megkönnyítik; ezek a készítmények egy (I) . .... _s * · * « · · • · · * * · 4 4 4 · ♦ ♦ 44 4 általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának a P anyag hatását annak receptőrhelyén antagonizáló mennyiségét gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmazzák.

A találmány továbbá olyan betegségek kezelésére vagy megelőzésére emlősállatokon (az embert is beleértve) alkalmazható módszerre is vonatkozik, ahol a betegségek kezelését vagy megelőzését a P anyag által közvetített neurotranszmisszió csökkentése lehetővé teszi vagy megkönnyíti: ez a kezelési módszer abban áll, hogy az adott emlősállatnak vagy embernek egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának a P anyag hatását annak receptorhelyén antagonizáló mennyiségét adagoljuk.

A jelen találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek emlősállatok (beleértve az embert is) betegségének kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók, ahol a kezelést vagy a megelőzést a P anyag által közvetített neurotranszmisszió csökkentése lehetővé teszi vagy megkönnyíti; ezek a gyógyászati készítmények egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának egy ilyen betegség kezelése vagy megelőzése szempontjából hatásos mennyiségét gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmazzák.

A találmány révén lehetővé válik egy betegség kezelési vagy megelőzési módszerének kialakítása emlősállaton (beleértve az embert is), ahol a kezelést vagy a megelőzést a P anyag által közvetített neurotranszmisszió csökkentése .: : *··:···»<

: :.:. .- . ·. : :.

··· ♦ ♦ ·· Λ

- 17 lehetővé teszi vagy megkönnyíti; ez a kezelési módszer abban áll, hogy az emlősállatnak vagy az embernek egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának egy ilyen betegség kezelése vagy megelőzése szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk.

Az (I) általános képletű vegyületek királis centrumokat tartalmaznak, tehát különböző enantiomerek alakjában lehetnek. A találmány az (I) általános képletű vegyületek összes optikai izomerjeire és sztereoizomerjeire, valamint ezek keverékeire is vonatkozik.

Az (I) általános képlet magában foglalja a képlet szerinti vegyületeket, valamint azon vegyületeket is, amelyekben egy vagy több hidrogén- vagy szénatomot izotópjaik helyettesítenek. Az ilyen vegyületek a kutatás során, valamint diagnosztikai célra, továbbá a metabolizmus és farmakokinetika tanulmányozására és receptorkötési vizsgálatokra alkalmazhatók. Különleges alkalmazási lehetőségük a radioligandum receptorkötési vizsgálata, autoradiográfiás vizsgálatok, valamint a kötődés in vivő tanulmányozása; diagnosztikai területen különleges alkalmazásai például: a P anyag receptorának vizsgálata emberi agyban in vivő végbemenő kötődéssel; a kötődés vizsgálata a gyulladás szempontjából lényeges szövetekben, például immuntípusú sejtekben vagy a gyulladásos bélbetegségekben közvetlenül érintett sejtekben. Az (I) és (VII) általános képletű vegyületek radiológiailag jelzett alakjai például tríciumot, valamint 14_C izotópot tartalmazó vegyületek.

Az alábbiakban reakcióvázlatokkal és részletes magya18 • · · * r » · * *··· · « ι « «« ··· · · ·♦ » rázattal írjuk le a találmány szerinti új vegyületek előállítását. Ha külön megjegyzést nem teszünk, akkor a reakcióvázlatokban és azok kifejtésében W, Ar¹, Ar², Ar³, X, Y, R¹, R², R³ és n jelentése a fentiekben meghatározott.

Az (I) általános képletű vegyületek több szintetikus eljárással állíthatók elő. Az 1-3. reakcióvázlatokban Ar¹, Ar² és Ar³ jelentése a fentiekben meghatározott, W és W -(CH2)n^x vagy Y szubsztituenst jelent az (I) általános képletre adott meghatározás szerint, vagy a (CH2)_n ^x vagy Y csoporttal egyenértékű csoportot jelent a szintetikus eljárás szempontjából. P és Q jelentése a megfelelő nitrogénvédőcsoport .

Az (i) általános képletű, szubsztituált kinuklidin-3on-vegyületek a megfelelően szubsztituált izonikotinátészterekből állíthatók elő a szubsztituálatlan kinuklidin-

3-on előállítására az Org. Synth. Coll. V., 989 (1973) kézikönyvben közölt módszerrel. így például a kinuklidin-3-on

5-metil-, 5-(metoxi-karbonil)- és 5-(dietil-amino-karbonil)-származékát már előállították ezzel a módszerrel [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 409 (1991)].

A kinuklidin-3-on származék, azaz (i) általános képletű vegyület 2-es helyzetében a benzhidrilcsoportot vagy valamilyen rokon szerkezetű csoportot a J. Med. Chem. 18, 587 (1975) irodalmi helyen közölt eljárással vezethetjük be. Az (i) általános képletű vegyületet az (ii) általános képletű 2-benzilidén-származékává alakítjuk aromás aldehiddel (Ar²CH0) végzett aldol-kondenzáció útján; e reakciót protikus oldószerben (például etanolban), valamilyen bázis, például nátrium-hidroxid mint katalizátor jelenlétében végezzük. A reakciót előnyösen az oldószer forráspontján játszatjuk le.

Egy másik arilcsoportot (Ar³) Grignard reakcióval vihetünk a molekulába; e reakciót aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban (rövidítve: THF), éterben vagy toluolban valósíthatjuk meg. Az 1,4-addiciós termék hozama katalitikus mennyiségű réz(I)-halogenid, például réz(I)bromid vagy -jodid hozzáadásával növelhető. A reakciót általában alacsony hőmérsékleten, például -78 °C és 0 °C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre. Egyes esetekben a szelektivitás előnyösen javítható Kuwajima eljárásával [Tetrahedron 45, 349 (1989)], amely szerint (trimetilszilil)-kloridot, hexametil-foszforamidot (rövidítve: HMPA) és réz(I)-bromid-(dimetil-szulfid)-komplexet (rövidítve: CuBr-DMS). Kívánt esetben az így kapott (iii) általános képletű terméket savval katalizált hidrolízis útján a megfelelő karbonsavvá alakíthatjuk; és kívánt esetben a karbonsav jól ismert módon a megfelelő amiddá alakítható. E szintézisutat szemlélteti az 1. reakcióvázlat.

Az (iii) általános képletű vegyületek két egymástól független úton alakíthatók a (vi) általános képletű, igényelt vegyületekké. Az első módszer szerint közvetlenül vezetjük az aril-metil-amino- (Ar^-CI^NH-) csoportot a kinuklidingyűrű 3-as helyzetébe. Ezt az átalakítást úgy valósítjuk meg, hogy először egy (iii) általános képletű vegyület és megfelelő benzil-amin kölcsönhatásával imint alakítunk ki. E reakciót általában valamilyen savval [például kámfor-szulfonsawal (rövidítve: CSA)] forró toluolban, a képződő víz eltávolítása közben végezzük. Ezt követően az imint redukálva jutunk a (vi) általános képletű vegyülethez. E redukciót katalitikus hidrogénezéssel vagy különféle hidrid-reagensekkel, például aluminium-tartalmú reagensekkel, boránokkal, bór-hidriddel vagy trialkil-szliánokkal valósíthatjuk meg. A legtöbb esetben kielégítő eredményt kapunk, ha a reakciót valamilyen trialkil-boránnal [például

9-bora-biciklo[3.3.ljnonánnal (rövidítve: 9-BBN)] vagy nátrium- [triacetoxi-hidrido-borát] -tál THF-ban, szobahőmérsékleten, 30 perctől néhány napig terjedő reakcióidővel végezzük. E módszert illusztrálja a 2. reakcióvázlat.

A második módszer szerint lépésenként haladunk az (v) általános képletű 3-amino-származékon át, amelyet alkilezve jutunk a (vi) általános képletű vegyülethez. A (iv) általános képletű vegyületek imintípusú anyagok, amilyen például egy oxim, hidrazon vagy imin. Ezek a vegyületek úgy alakíthatók ki, hogy egy (iii) általános képletű vegyületet megfelelő Q-NH2 általános képletű vegyülettel (például valamilyen hidroxil-aminnal, Ν,Ν-dimetil-hidrazonnal, ammóniával vagy benzil-aminnal) reagáltatunk. Megfelelő redukálószerek például a lítium-[tetrahidrido-aluminát] vagy a borán-reagensek; végezhetünk azonban katalitikus hidrogénezést is, vagy a kétféle módszert kombinálhatjuk. Az amóniából származó iminek esetében redukálószerként hangyasavat alkalmazunk. Az így kapott (v) általános képletű 3-aminoszármazékot a következőkben a megfelelő benzaldehiddel (AriCHO) a reduktív aminezés általános körülményei között •í : ··♦: ·♦·« χ ·!· *·χ· ί* · *· ί !* ··· · · ·· *

- 21 aril-metilezzük; például metanolos közegben nátrium-[cianotrihidrido-borát]-ot használhatunk [J. Am. Chem. Soc. 93, 2897 (1971)]. Ezt az átalakítást számos más redukálószerrel, például nátrium-[tetrahidrido-borát], nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát] vagy trialkil-szilánok alkalmazásával is megvalósíthatjuk.

A (vi) általános képletű vegyületekben a W funkciós csoport más, W' jelű funkciós csoportokra cserélhető. Ezen a módon kaphatók például az igényelt (ix) általános képletű vegyületek, amint ezt a 3. reakcióvázlat mutatja, így például egy (vi) általános képletű vegyület - amelyben W amidcsoportot jelent - a megfelelő aminszármazákká alakítható valamilyen alkalmas redukálószerrel, például lítium- [tetrahidrido-aluminát] -tál . Az amidcsoport továbbá hidrolízis útján a megfelelő karbossawá is átalakítható.

Az így kapott karbonsav jól ismert, standard eljárásokkal a megfelelő észterré alakítható.

Azok a (vi) általános képletű vegyületek, amelyekben W jelentése észter- vagy karbonsavcsoport, megfelelő redukálószerrel, például lítium-[tetrahidrido-aluminát]-tál (rövidítve: LAH) a megfelelő (hidroxil-metil)-származékokká alakíthatók.

A W finkciós csoportból kiinduló, fentebb leírt átalakítások egy másik W' funkciós csoporttá a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára kézenfekvő, standard eljárások.

Ha egy ilyen átalakítási reakciót a benzil-amin-csoport zavar, akkor a (vi) általános képletű vegyületben a • 4 · * · « « • · · ·· ·· 9

- 22 benzil-amin-csoport nitrogénatomját védőcsoporttal kell ellátni. Védőcsoportként alkalmas a Cbz vagy Boc csoport [lásd: T. W. Greene: Védőcsoportok a szerves szintézisben (angolul), kiadó: J. Wiley and Sons (1981)]. A funkciós csoport átalakítása után a védőcsoportot megfelelő, standard eljárással eltávolítjuk, s így a kívánt (ix) általános képletű vegyülethez jutunk.

Mivel valamennyi, találmányunk szerinti kinuklidinvegyület legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaz, különböző sztereoizomer alakokban vagy különböző konfigurációkban lehet. Ennek következtében a vegyületek az elválasztott (+) és (-) optikailag aktív alakban, valamint e formák rácéin (+) keverékének alakjában lehetnek; két aszimmetriacentrumot tartalmazó vegyületek diasztereomer alakban vagy a megfelelő optikai izomerek alakjában is lehetnek. A jelen találmány valamennyi ilyen formára vonatkozik. A diasztereomerek az e területen jól ismert módszerekkel - például frakcionált kristályosítással - elkülöníthetők; az optikailag aktív izomereket ismert kémiai eljárások segítségével, rezolválás útján különíthetjük el.

A találmány szerinti 3-(aril-metil-amino)-2-benzhidril-kinuklidin-származékok túlnyomó többsége bázisos vegyület, így különböző szervetlen és szerves savakkal sokféle só képzésére alkalmasak. Jóllehet az ilyen sóknak - állatoknak történő adagolás céljából - gyógyászati szempontból elfogadhatóknak kell lenniük, a gyakorlatban gyakran kívánatos előbb a kinuklidin-bázist elkülöníteni a reakciótermékből valamilyen gyógyászati szempontból alkalmatlan só alakjában, majd e sót egyszerű módon - alkálikus reagenssel - a szabad bázissá alakítani, és ezt követően a szabad bázisból előállítani a gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sót. A találmány szerinti kinuklidin-bázisok savaddiciós sói könnyen előállíthatok úgy, hogy a bázisformát lényegében ekvivalens mennyiségű, előre megválasztott ásványi vagy szerves savval kezeljük víztartalmú oldószerben vagy megfelelő szerves oldószerben, például metanolban vagy etanolban. Ezt követően az oldószert kíméletesen lepároljuk, s így jutunk a kívánt szilárd sótermékhez.

A találmány szerinti, fentebb említett kinuklidin-bázisok gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóinak előállításához olyan savak használhatók, amelyek nem toxikus savaddiciós, azaz olyan sókat alkotnak, amelyek anionja gyógyászati szempontból elfogadható. Ilyen sók a hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrát, szulfát vagy hidrogén-szulfát, foszfát vagy savas foszfátok, acetát, laktát, citrát és hidrogén-citrát, tartarát és hidrogéntartarát, szukcinát, maleát, glükonát, szacharát, benzoát, metánszulfonát, benzolszulfonát, p-toluolszulfonát és pamoát [azaz 1,1'-metilén-bisz(2-hidroxi-3-naftoát) só].

Egyes, találmány szerinti kinuklidinszármazékok, amelyek savas természetű csoportokat tartalmaznak, bázisokkal olyan sók képzésére alkalmasak, amelyek különböző, gyógyászati szempontból elfogadható kationokat tartalmaznak. Ilyen sók például az alkálifém- és alkáliföldfémsók, különösen a nátrium- és káliumsók. Valamennyi ilyen típusú sót a szokásos eljárással készítjük. A találmány szerinti, bázisokkal készülő, gyógyászati szempontból elfogadható sók előállításához olyan bázisos vegyületeket használunk, amelyek az e leírásban ismertetett, savas természetű kinuklidinszármazékokkal nem-toxikus sókat képeznek. Különösen alkalmas, nem-toxikus sókat alkotnak az olyan, gyógyászati szempontból elfogadható kationok, mint a nátrium-, kálium-, kalcium- és magnézium-kation. Az ilyen sók könnyen előállíthatok úgy, hogy egy fentebb említett, savas jellegű kinuklidinvegyületet a kívánt, gyógyászati szempontból elfogadható kationt tartalmazó vizes oldattal kezelünk, majd az így kapott oldatot - előnyösen csökkentett nyomáson - bepároljuk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a savtermészetű vegyület rövid szénláncú alkanollal készült oldatát a kívánt alkálifém alkanolátjával elegyítjük, majd az így kapott oldatot a fentebb leírt módon szárazra pároljuk. Mindkét esetben előnyösen a reagensek sztöchiometrikus mennyiségét reagáltatjuk, hogy a reakció teljessé váljék, és a kívánt végterméket a legmagasabb hozammal nyerjük.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik (e vegyületeket az alábbiakban együttvéve találmány szerinti hatásos vegyületeknek nevezzük) a P anyag receptora iránt jelentős kötődési készséget mutatnak, és ennek következtében előnyösen alkalmazhatók számos változatos, klinikailag kóros olyan állapot kezelésére, amelyekre a P anyag túlzott aktivitása jellemző. Ilyen kóros állapotok például a gyomor-bélrendszeri betegségek, amilyen a fekély és a vastagbélgyulladás és más, hasonló, emésztőrendszeri betegségek; a központi idegrendszer megbetegedései, így a szorongás és pszichózis; gyulladásos megbetegedések, például a reumás izületi gyulladás; gyulladásos bélmegbetegedések; légúti betegségek, így az asztma; valamint a fentebb említett kóros állapotok során jelentkező fájdalmak, közöttük a migrén is. így tehát a találmány szerinti vegyületek célszerűen alkalmazhatók terápiás felhasználásra a P anyag antagonistáiként emlősállatokon (beleértve az embert is) a fentebb említett klinikai kóros állapotok megszüntetésére és/vagy kezelésére.

A találmány szerinti vegyületek adagolhatok mind orális, mind parenterális vagy topikus úton. E vegyületeket kívánatos általában napi 2,8 mg-tól 1500 mg-ig terjedő dózisokban adagolni, azonban e dózismennyiségek szükség esetén a kezelésre szoruló egyén testtömegétől és állapotától, valamint a választott adagolási úttól függően módosulhatnak. Legkívánatosabb azonban a találmány szerinti hatóanyagokat naponta, 1 kg testtömegre számítva körülbelül 0,07 mg-tól körülbelül 21 mg-ig terjedő adagokban alkalmazni. További változásokat jelenthet az a tény, hogy az adag a kezelésre szoruló állat fajától és az adott gyógyszeranyaggal kiváltott egyedi választól, valamint a választott gyógyszerforma típusától, az adagolás időtartamától és intervallumaitól is függ. Egyes esetekben a fentebb említett dózistartomány alatti adagok alkalmasabbak lehetnek, míg más esetekben e dózistartománynál nagyobb adagok alkalmazhatók bármilyen káros mellékhatás nélkül, azzal a feltétellel, hogy ezeket a nagyobb adagokat a nap folyamán több k ·

- 26 kisebb részdózisra elosztva adagoljuk.

A találmány szerinti hatásos vegyületek önmagukban vagy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel kombinálva a fentebb említett három adagolási út egyikén alkalmazhatók. Az adagolás egyszeri vagy több dózisban történhet. Közelebbről a találmány szerinti hatásos vegyületek különböző, nagyon változatos formákban adagolhatók; így különböző, gyógyászati szempontból elfogadható inért vivőanyagokkal keverve tablettává, kapszulává, gyógycukorrá, pasztillává, porokká, permetkészítményekké, krémekké, végbélkúpokká, gélekké, pasztákká, öblítőoldatokká, kenőcsökké, vizes szuszpenziókká, befecskendezhető oldatokká vagy szirupokká alakíthatók. Alkalmas vivőanyagok például a szilárd hígítószerek vagy kötőanyagok, steril vizes közegek és különböző, nem toxikus szerves oldószerek. Az orálisan adagolható gyógyászati készítményeket továbbá célszerűen édesítjük és/vagy ízesítjük. Ezek az adagolási formák a találmány szerinti, terápiásán hatásos vegyületeket körülbelül 5,0 tömeg%-tól körülbelül 70 tömeg%-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák.

Az orális adagolásra szánt tabletták különböző vivőanyagokat, így például mikrokristályos cellulózt, nátriumcitrátot, kalcium-karbonátot, dikalcium-foszfátot vagy glicint tartalmazhatnak különböző, a tabletta szétesését elősegítő szerekkel együtt; ilyen, szétesést elősegítő szer például a keményítő, előnyösen a kukorica-, burgonya- vagy tápiókakeményítő, alginsav és egyes komplex szilikátok, amelyeket granuláló kötőanyagokkal együtt használnak, ami» *

- 27 lyen például a poli-(vinil-pirrolidon), a szacharóz, a zselatin és az akácmézga. Ezen kívül a tablettázás céljára gyakran kedvezően használhatunk kenőanyagokat, például magnéz ium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot vagy talkumot. Hasonló típusú, szilárd készítményeket alkalmazhatunk zselatinkapszulák töltésére; ezzel kapcsolatban további előnyös anyagok például a laktóz vagy tejcukor, valamint a nagy molekulatömegű polietilénglikolok. Ha orális adagolás céljára vizes szuszpenziók és/vagy elixírek szükségesek, akkor a hatásos komponenst különböző édesítő vagy ízesítő szerekkel, színezékekkel vagy festékekkel kombinálhatjuk, és kívánt esetben emulgeáló- és/vagy szuszpendálószereket használhatunk olyan hígítószerekkel együtt, amilyen a víz, az etanol, a propilénglikol, a glicerin és ezek különböző kombinációi.

Parenterális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületek szezámolajjal, mogyoróolajjal vagy vizes propilénglikollal készült oldatait használjuk. A vizes oldatokat szükség esetén célszerűen pufferoljuk (előnyösen 8-as pH-értékre); a folyékony hígítószernek elsősorban izotóniásnak kell lennie. Az ilyen vizes oldatok intravénás befecskendezés céljára alkalmasak. Az olajos oldatok ízületbe, izomba és szubkután injekciók céljára alkalmazhatók. Valamennyi ilyen oldat steril körülmények közötti előállítását könnyen megvalósíthatjuk a szakember számára jól ismert, standard gyógyszertechnológiai módszerekkel. A találmány szerinti vegyületek továbbá topikusan is adagolhatók, például ha a bőr gyulladásos megbetegedéseit kezeljük; az ilyen kezelést előnyösen krémekkel, gélekkel, pasztákkal, kenőcsökkel végezzük a standard gyógyszerészi gyakorlatnak megfelelően.

A találmány szerinti vegyületek aktivitását azon az alapon határozhatjuk meg, hogy milyen mértékben képesek a P anyag kötődését meggátolni annak szarvasmarha nucleus candatus szövetében vagy IM-9 sejtekben lévő receptoraira. E meghatározásokat radioaktív ligandumok segítségével végezzük. A leírásunkban közölt kinuklidinvegyületek P anyaggal szemben mutatott antagonista hatását M. A. Cascieri és munkatársai standard mérési módszerével értékeltük ki (J. of Biological Chemistry 258, 5158 (1983)]. Ez a módszer lényegében abban áll, hogy meghatározzuk az adott vegyületnek azt a koncentrációját, amely a radioaktívan jelzett P anyag ligandum receptorhelyen való kötődését - a fentebb említett izolált szarvasmarhaszövetben vagy IM-9 sejtekben - 50 %-kal csökkenti, s így megkapjuk minden egyes vizsgálandó vegyület jellemző IC5Q értékét. E vizsgálati eljárásban egyes előnyös vegyületek 0,1 és 60 nM közötti IC5Q értékeket mutattak a receptorhoz való kötődés gátlásában.

A találmány szerinti vegyületek gyulladáscsökkentő hatása a standard, karragenin-előidézte patkánytalp-ödéma teszttel határozható meg [e tesztet C. A. Winter és munkatársai írták le: Proceedings of the Society of Experimental Biology and Medicine 111, 544 (1962)]. E próba során a gyulladáscsökkentő hatást hím albínó patkányok (testtömegük 150-190 g) hátsó talpán kialakuló ödéma százalékos gátlásaként határoztuk meg; ez az ödéma karragenin talpba fecs29 kendezésére válaszképpen alakul ki. A karragenint 1 %-os vizes oldatban adagoljuk. Az ödéma kialakulását a kezelt talp térfogatának mérésével értékeljük ki kezdetben, valamint a karragenin befecskendezése után 3 órával. A karragenin befecskendezése után 3 órával jelentkező térfogatnövekedés jelenti az egyed válaszát. Egy vegyületet akkor tekintünk aktívnak, ha a vivőanyaggal kezelt állatok válasza (csoportonként 6 patkány) és a csupán vivőanyaggal kezelt kontrollcsoport válasza közötti különbség egy összeha sonlító standard vegyülettel kapott eredményekhez képest jelentős; e célra 33 mg/kg mennyiségben orálisan fenil-butazont alkalmaztunk.

A találmány szerinti vegyületek antipszichotikus hatását - amelynek alapján különböző pszichotikus rendellenességek megszüntetésére neuroleptikus hatóanyagokként alkalmazhatók - elsősorban azon képességük tanulmányozásával határozhattuk meg, hogy képesek patkányok P anyaggal kivál tott túlzott mozgáskészségének (hipermotilitásának) a megfékezésére. E vizsgálatot úgy végeztük, hogy a patkányokat előbb valamilyen kontrollvegyülettel vagy egy találmány szerinti, megfelelő vizsgálati vegyülettel kezeltük, utána a patkányoknak kanüllel, intracerebrálisan adagoltuk a P anyagot, és ezt követően mértük a patkányoknak az adott ingerre bekövetkező, egyedi helyváltoztatási válaszát.

A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példák bán részletesen ismertetjük. Nyilvánvaló azonban, hogy a találmány nem korlátozódik a példákban megadott specifikus részletekre. A proton magmágneses rezonancia színképeket • *

- 30 (iH-NMR) 270 MHz-nél mértük (ha erre vonatkozó külön megjegyzést nem teszünk), a csúcsok helyét rész/millió rész (ppm) egységekben, a tetrametil-szilántól lefelé irányulóan fejeztük ki. A csúcsok alakját a következőképpen jelöltük: s: szingulett; d: dublett; t: triplett; q: kvartett; m: multiplett; br: széles; dd: kettős dublett; tt: hármas triplett.

A példákban illusztrált reakcióvázlatokban és eljárásokban Me metilcsoportot, Et etilcsoportot, Ph fenilcsoportot, TFA trifluor-ecetsavat, t-Boc terc-butoxi-karbonilcsoportot jelent.

Az 1-3. példákban leírt eljárás és lépések reakcióit és reakciókörülményeit a megfelelő című reakcióvázlatban szemléltetjük.

1. példa

A. lépés: 2-Klór-izonikotinsav-metil-észter [(2) képletű vegyület] előállítása

50,0 g (0,359 mól) (1) képletű izonikotinsav-N-oxid, 120 g (0,576 mól) foszfor-pentaklorid és 160 ml (1,72 mól) foszfor-oxiklorid elegyét szobahőmérsékleten összekeverjük, majd keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a foszfor-oxiklorid feleslegét 100 kPa nyomáson desztillálva eltávolítjuk, majd a maradékot vákuumban bepároljuk. A maradékot száraz metanollal exoterm reakció közben óvatosan elbontjuk. Az elegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal lúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves kivonatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepárolással töményítjük. Az így • ·

- 31 kapott nyersterméket vákuumban desztillálva 41,6 g hozammal kapjuk az A. lépés cím szerinti termékét, azaz a (2) képletű vegyületet, forráspontja 136-144 °C/4788 Pa. Ez az anyag ÍH-NMR meghatározás alapján körülbelül 18 mól% szennyezést tartalmaz, ez azonban a következő reakciót nem érinti. ^XH-NMR (CDCI3): 8,54 (br d, J=5Hz, 1H), 7,89 (br s, 1H) , 7,77 (dd, J=5,lHz, 1H), 3,97 (s, 3H).

B. lépés: 2-(2-Fenil-etinil)-izonikotinsav-metil-ész- ter [(3) képletű vegyület] előállítása 19,08 g (100 %-os tisztaságra számítva 0,111 mól) 2klór-izonikotinsav-metil-észter, 13,6 g (0,133 mól) fenilacetilén, 1,00 g (5,25 mmol) réz(I)-jodid és 30 ml trietilamin mechanikailag összekevert elegyéhez szobahőmérsékleten keverés közben 2,0 g (2,85 mmol) bisz(trifenil-foszfin)palládium(II)-klóridőt adunk, és a reakcióélegyet 7 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 10-30 % etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk, és a kapott terméket éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 11,25 g (43 %) hozammal jutunk a B. lépés cím szerinti termékéhez.

^XH-NMR (CDCI3): 8,77 (br d, J=5Hz, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,78 (dd, J=5,2Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 3,98 (S, 3H).

C. lépés: [(N-Etoxi-karbonil-metil)-2-fenil-etil- piperidin]-4-karbonsav-metil-észter [(4) képletű vegyület] előállítása

12,75 g (53,8 mmol) (3) képletű izonikotinát-észtert *· *· * * · · · • · · · · • « * ml ecetsavban oldunk, és 459 mg platina-dioxid jelenlétében autoklávban 5000 kPa/cm² nyomáson 15 órán át katalitikusán hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort celiten szűrve eltávolítjuk, toluollal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. így 16,36 g hozammal a cisz- és transz-piperidinizomer származékot 5:1 arányban kapjuk. Az így kapott nyersterméket és 10,8 g (64,7 mmol) bróm-ecetsav-etil-észtert 150 ml toluolban oldjuk, az oldatban 15 g (109 mmol) kálium-karbonátot szuszpendálunk, és a reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. így 18,91 g hozammal kapjuk a (4) képletű cisztransz izomer keveréket.

ÍH-NMR (CDCI3): (a kevésbé poláris, nagyobb mennyiségű, (4) képletű cisz-izomer): 7,31-7,16 (m, 5H), 4,14 (q, J=7HZ, 2H) , 3,69 (s, 3H), 3,47 (d, J=17Hz, 1H), 3,39 (d, J=17Hz, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,77-2,53 (m, 4H), 2,38 (tt, J=12,4HZ, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,96-1,64 (m, 3H), 1,52 (q, J=12Hz, 2H), 1,25 (t, J=7Hz, 3H); a kisebb mennyiségű, polárisabb (4) képletű transz-izomer: 3,36 (d, J=17HZ, 1H), 3,29 (d, J=17Hz, 1H).

D. lépés: 6-(Fenil-etil)-kinuklidin-3-on [(5) és (6) képletű vegyület] előállítása

Kálium-terc-butanolát és 50 ml toluol keverékéhez visszafolyató hűtő alatti forralás közben fokozatosan adagoljuk a (4) képletű nyerstermék 100 ml toluollal készült • « · · · 4 · • ···· · · · · ·» • · ♦ ♦ * · · 4 oldatát. Ez az adagolás 3 órát vesz igénybe, utána a kapott elegyet további 1 órán át melegítjük, majd 6 N sósavoldattal elbontjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékhoz 40 ml 12 N sósavat adunk, és a reakcióelegyet másnapig 120 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegy bepárlása során képződő, nemkívánt szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűr letet előbb nátrium-hidroxiddal, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal 8,5 pH-ra állítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Maradékként 8,36 g hozammal kapjuk az (5) és (6) diasztereomerek keverékét. E termék ^XH-NMR vizsgálata azt mutatja, hogy ez a keverék az (5) képletű vegyület (α-fenil-etil-származék, a polárisabb termék) és a (6) képletű vegyület (β-izomer, kevésbé poláris termék) mintegy 2:1 arányú elegye. Ezt az elegyet szilikagélen kromatografáljuk, és eluálószerként 50-70 % etil-acetátot és 50-30 % hexánt tartalmazó elegyet alkalmazva olyan frakciót kapunk, amelyben az (5) képletű izomer feldúsult (0,68 g hozammal; az izomerarány mintegy 8:1), valamint olyan frakciót, amelyben a (6) képletű izomer túlnyomó (0,58 g hozammal; az arány körülbelül 1:10), továbbá el nem választott frakciókat kapunk 5,24 g hozammal.

Az (5) képletű izomer adatai:

^XH-NMR (270 MHz, CDC1₃): 7,32-7,17 (m, 5H) , 3,47 (d, J=19Hz, 1H), 3,11 (d, J=19Hz, 1H), 3,05-2,80 (m, 3H) , 2,69 (m, 2H), 2,42 (m, 1H) , 2,18 (m, 1H) ,

1,96 (m, 2H), 1,89-1,49 (m, 3H).

» · · · · · • ·· · · · ···*

1³C-NMR (CDC1₃): 219,0, 141,4, 127,86, 127,93, 125,3, 56,1,

53,7, 48,6, 40,2, 36,2, 32,0, 31,9, 24,6.

A (6) képletű izomer adatai:

ÍH-NMR (270 MHZ, CDC1₃): 7,32-7,14 (m, 5H), 3,38 (d, J=18HZ, 1H), 3,23 (d, J=18Hz, 1H), 2,86-2,65 (m, 4H) , 2,40 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,05-1,76 (m, 4H) , 1,54 (m, 1H) .

¹³C-NMR (CDC1₃): 219,1, 141,4, 127,8, 125,3, 63,8, 54,8,

40,1, 36,2, 32,5, 32,4, 25,1.

E. lépés: (2R*,4R*,6R*)-2-(Difenil-metil)-6-(feniletil)-kinuklidin-3-on [(7) képletű vegyület] előállítása

577 mg (2,52 mmol) (5) képletű vegyület, 328 mg (3,09 mmol) benzaldehid és 7,6 mg (0,19 mmol) 8 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 1 napig forraljuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot éterrel és vizes ammónium-klorid-oldattal hígítjuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az olajszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálőszérként fokozatosan növekvő arányban 5-20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. így 738 mg (92%) hozammal kapjuk az (5) képletű vegyület 2-benzilidén-származékát.

mg (0,13 mmol) réz(I)-bromid/dimetil-szulfid 6 ml toluollal készített, -60 °C hőmérsékletű szuszpenziójához 1,25 ml 3,0 mólos éteres fenil-magnézium-bromid oldatot adunk, és az így készített reagenshez adagoljuk a fentebb előállított 2-benzilidén vegyület 738 mg (2,33 mmol) tömegű «· · ♦ · · • · · · · · · • · ♦ · · · · · · ·» • · · · · ·· « mennyiségét, 0,71 ml (5,6 mmol) klór-trimetil-szilánt és 0,98 ml (5,6 mmol) HMPA 6 ml toluollal készült keverékét, miközben a belső hőmérsékletet -60 ’C alatt tartjuk. Egy óra eltelte után a reakciőelegyet fokozatosan 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni, majd 0,43 ml ecetsavval -60 °C hőmérsékleten elbontjuk, étert és vizet adunk hozzá, a pH értékét

4-re állítjuk, végül a szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként fokozatosan növekvő arányban 13-50 % etil-acetátot tartalmazó hexános elegyeket alkalmazunk, és így az E. lépés cím szerinti termékét 357 mg (39 %) hozammal nyerjük.

1H-NMR (270 MHZ, CDC1₃): 7,42-7,10 (m, 15H), 4,44 (d, J=9,2Hz, 1H), 4,18 (d, J=9,2Hz, 1H), 2,95-2,78 (m, 2H), 2,69-2,47 (m, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,15-0,52 (m, 6H) .

F. lépés: (2R*,3R*,4R*,6R*)-2-(Difenil-metil)-3-(2metoxi-benzil)-amino-6-(fenil-etil)-1-azabiciklo[2.2.2]oktán [(8) képletű vegyület] előállítása

357 mg (0,904 mmol) (7) képletű vegyület, 189 mg (1,38 mmol) 2-metoxi-benzil-amin és 2,0 mg kámforszulfonsav 30 ml toluollal készült oldatát 3 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben a képződő vizet 4A méretű molekulaszitával eltávolítjuk. Az oldószert THF-ra cseréljük, és az oldathoz 5,4 ml 0,5 mólos THF-os 9-BBN oldatot adunk. Az így kapott elegyet 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 13-as pH-ra lúgosítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket előbb szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk, majd a tisztítást szilikagélen preparatív vékonyréteg-kromatográfiával (preparatív TLC) folytatjuk, ahol eluálószerként 10 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Az így kapott terméket metanolból átkristályosítva 109 mg (23 %) tiszta (8) képletű terméket kapunk, op.: 107,1-107,9 °C.

IR (nujol): 1493, 1234 cm¹.

ÍH-NMR (CDC1₃): 7,35-6,95 (m, 16H), 6,78-6,67 (m, 2H), 6,58

(dd,	J=7,3, 1,5HZ,	ÍH), 4,5	2 (d, J=12Hz,	ÍH), 3,63
(dd,	J=12,8HZ, ÍH)	, 3,58 (d	, J=13Hz, ÍH)j	- 3,53 (s,
3H) ,	3,38 (m, ÍH),	3,27 (d,	J=13HZ, ÍH),	2,81 (dd,
J=8,	4,4HZ, ÍH), 2	,59-2,47	(m, 2H), 2,06	(m, ÍH),
1,96	(m, 2H), 1,85	(m, ÍH),	1,74 (m, ÍH),	, 1,62-1,37
(m,	2H), 1,21 (m,	ÍH), 0,99	(m, ÍH).
:. és	3. nélda

(2R*,3R*,4R*,6R*) és (2R*,3R*,4S*,6R*)-2-(Difenil-metil)-3-(2-metoxi-benzil)-amino-6-(fenil-etil)-1-azabiciklo[2.2.2]oktán [(10) és (11) képletű vegyületek] előállítása

A (6) képletű vegyületet ugyanazzal a módszerrel alakítjuk a (10) és (11) képletű vegyületek keverékévé, mint ahogyan a (8) képletű vegyületet az (5) képletű vegyületből állítjuk elő.

« ··: ···: :

• « · • · · ·

A (9) képletű (kevésbé poláris) exo-izomer adatai:

!h-NMR (270 MHz, CDCI3): 4,44 (d, J=9,2Hz, 1H), 3,83 (d,

J=9,2Hz, 1H) ¹³C NMR (CDCI3): 219,9, 74,2, 57,3, 50,8, 41,8, 35,7,

34,3, 33,4, 32,7, 26,0.

A (9) képletű (polárisabb) exo-izomer adatai:

!h-NMR (270 MHz, CDCI3): 4,52 (d, J=7,5Hz, 1H), 4,04 (d,

J=7,5Hz, 1H).

¹³C NMR (CDC1₃): 220,6, 72,6, 50,3, 49,2, 41,6, 41,4,

35,5, 32,3, 24,8.

(2R*,3R*,4R*,6S*)-2-(Difenil-metil)-3- (2-metoxi-ben zil)-amino-6-(fenil-etil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán, op.: 110,0-114,7 °C.

Adatai:

IR (nujol): 1599, 1587, 1232 cm^-1

ÍH-NMR (CDCI3): 7,35-7,06 (m, 14H), 6,77-6,67 (m, 4H) , 6,59 (dd, J=7,4,

1,6Hz, 1H), 4,61 (d, J=12Hz, 1H) , 3,59 (d,

J=13Hz,

1H), 3,53 (s, 3H), 3,42 (m, 1H) , 3,27 (d,

J=13Hz,

1H), 3,14 (m, 1H), 2,86 (dd, J=8,4Hz,

1H)

2,68 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,42-2,20 (m, 2H),

2,04 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,63-1,42 (m, 2H) , 1,251,09 (m, 2H).

(2R*,3R*,4S*,6R*)-2-(Difenil-metil)-3-(2-metoxi-benzil)-amino-6-(fenil-etil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán, op.: 122,4-125,3 °C.

Adatai:

IR (nujol): 1494, 1243, 1052 cm^-1

1H-NMR (CDCI3): 7,37-7,00 (m, 16H), 6,77 (t, J=7,4Hz, 1H) ,

6,71 (d, J=7,9Hz, 1H), 3,59 (d, J=14Hz, 1H), 3,55 (S, 3H), 3,32 (d, J=14HZ, 1H), 3,32-3,26 (m, 1H) , 2,91-2,80 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,33 (t, J=8,4Hz, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,60-1,41 (m, 4H), 0,82 (m, 1H).

4. példa (2R*,3R*,4R*6R*)-2-(Difenil-metil)-3-(2,5-dimetoxibenzil)-amino-6-(fenil-etil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán előállítása

A cím szerinti vegyületet a (7) képletű vegyületből és 2,5-dimetoxi-benzil-aminból az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, op.: 123,5-124,8 °C.

IR (nujol): 1499, 1492, 1226 cm¹.

(CDC13)	: 7,35-6,95	(m, 15H), 6,67 (dd, J=9,3Hz	, 1H)
6,60 (d	, J=9Hz, 1H	), 6,37 (d, J=3HZ, 1H), 4,52	(d,
J=13HZ,	1H), 3,73	(s, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,53	(d,
J=13Hz,	1H), 3,49	(s, 3H), 3,37 (m, 1H), 3,18	(d,
J=13HZ,	1H), 2,84	(dd, J=7,5, 4,3Hz, 1H), 2,60	-2,44
(m, 2H)	, 2,10-1,68	(m, 5H), 1,50 (m, 2H), 1,20	(m,
1H), 1,	01 (m, 1H).

Az 5-8. példákban leírt eljárást és lépéseket a reakciókörülményekkel együtt a megfelelő című reakcióvázlatban szemléltetjük.

5. példa (3R*,4R*,5S*,6S*)-N,N-Dietil-5-(2,5-dimetoxi-benzil)amino-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3karbonsavamid [(17) képletű vegyület] előállítása

A. lépés: cisz-3-(Dietil-karbamoil)-l-(metoxi-karbonil-metil)-piperidin-4-karbonsav-metil-ész- * · ····

- 39 tér [(12) képletű vegyület] előállítása

A cím szerinti (12) képletű vegyületet a Tetrahedron Letters 30, 5795-5798 (1989) és a J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 409-420 (1991) irodalmi közleményekben leírt eljárással állítjuk elő.

B. lépés: (3R*,4R*)-N,N-Dietil-5-oxo-l-aza-bicik- lo[2.2.2]oktán-3-karbonsavamid [(13) képletű vegyület] előállítása

159 g (0,503 mól) (12) képletű vegyület és 700 ml toluol oldatát 110 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz alatt, 2,5 óra alatt 169 g (1,51 mól) kálium-tercier-butanolát és 1900 ml toluol keverékéhez csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és utána szobahőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 400 ml vizet, és 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szerves fázist elkülönítjük, majd a vizes fázist közömbösítjük és 15 órán át etil-acetáttal folyamatosan extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva a B. lépés (13) képletű, cím szerinti termékét színtelen kristályok alakjában 34,6 g (31 %) hozammal kapjuk.

E termék sztereokémiáját röntgen-elemzéssel, valamint ¹³C- és ÍH-NMR színképével határozzuk meg.

IR (KBr): 2975, 2915, 2875, 1726, 1629, 1483, 1462, 1454, 1434, 1410, 1382, 1368, 1296, 1253, 1141, 1081, 1052 cm^-1.

ÍH NMR (CDC1₃): 3,6 (d, J=8Hz, 1H), 3,5-3,1 (m, 8H), 3,02,9 (m, 2H), 2,5 (dd, J=6,3Hz, 1H), 2,2 (dd, J=8,3Hz, 2H), 1,2 (t, J=7Hz, 3H) , 1,1 (t, J=8Hz, 3H) .

13_C NMR (CDCI3): 215,4, 173,2, 62,5, 51,5, 45,9, 42,3, 42,0, 41,3, 40,5, 25,9, 15,0, 12,9.

C. lépés: (3R*,4R*)-N,N-Dietil-5-oxo-6-benzilidén-l- aza-biciklo [2.2.2] oktán-3 -karbonsavamid [(14) képletű vegyület] előállítása

34,6 g (154 mmol) (13) képletű vegyület, 17,4 g (164 mmol) benzaldehid, 6,5 g (164 mmol) nátrium-hidroxid és 400 ml etanol elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált sárga, kristályos terméket szűrjük, hideg etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. így 38,4 g (128 mmol) hozammal jutunk a (14) képletű, cím szerinti vegyülethez. A szűrletet vákuumban bepárolva 3,3 g (11 mmol) hozammal második generációjú terméket kapunk, így az összhozam 41,7 g (139 mmol, 90 %) .

IR (KBr): 2960, 2930, 2875, 1706, 1640, 1453, 1445, 1427, 1315, 1260, 1136, 1094, 694 cm^-1.

^XH NMR (CDCI3): 8,0 (dd, J=8,6HZ, 2H) , 7,3 (m, 3H) , 7,1 (S, 1H), 3,4-3,0 (m, 6H), 2,7 (dd, J=5,0, 3,0Hz,

2H) , 1,2 (t, J=7Hz, 3H), 1,1 (t, J=8Hz, 3H) .

13c-NMR (CDCI3): 202,5, 172,9, 143,8, 134,1, 132,0, 129,3, 128,2, 125,2, 52,3, 47,7, 46,4, 43,5, 42,0, 41,9,

40,5, 25,9, 15,1, 13,1.

D. lépés: (3R*,4R*,6R*)-N,N-Dietil-5-oxo-6-(difenil- metil) -l-aza-biciklo[2.2. 2]oktán-3-karbonsavamid [(15) képletű vegyület] és .{ t ·”?···: i t · · 9 44» » 4··4 * · 4 *·« ♦ »· 4 4 ·** (3R*,4R*,6S*)-N,N-dietil-5-oxo-6-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3karbonsavamid [(16) képletű vegyület] előállítása

Mechanikus keverővei és hőmérővel felszerelt, négynyakú 1-literes gömblombikot közvetlen lánggal kiszárítunk, és nitrogéngázzal töltjük, majd 3,1 g (15 mmol) réz(I)-bromid/dimetil-szulfid komplexet mérünk be, hozzáadunk 400 ml THF-t, és -50 °C-ra hűtjük. Az így kapott szuszpenzióhoz 50 ml (150 mmol) 3 mólos, éteres fenil-magnézium-bromidot csepegtetünk 20 perc alatt keverés közben, majd 30 percig -60 °C hőmérsékleten keverjük. Ekkor 45 g (150 mmol) (14) képletű vegyület 400 ml száraz THF-ban enyhe melegítéssel készült oldatát nitrogéngáz atmoszférában 1 óra alatt csepegtetjük a szuszpenzióhoz. Az adagolás után kapott reakcióelegyet 90 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 100 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és a szerves réteget telített vizes ammónium-klorid-oldattal addig mossuk, amíg kék színe el nem tűnik. A kék színű vizes fázisokat egyesítjük és kétszer extraháljuk 100 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott szilárd nyersterméket szilikagélen kromatográfáivá tisztítjuk, és eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1-1:2 arányú elegyeit használjuk. így 1,2 g (3,1 mmol, 2 %) 1,2-adduktumot, valamint 54 g (138 mmol,

%) (15) és (16) képletű 1,4-adduktumot kapunk. A (15) és (16) képletű vegyületek aránya az elbontástól függően vál42 tozik.

A (15) képletű izomer adatai:

!h-NMR (CDC1₃): 7,43 (d, J=7Hz, 2H), 7,31-7,1 (m, 8H), 4,7 (d, J=7Hz, 1H), 4,4 (d, J=7Hz, 1H), 3,4-3,1 (m, 7H),

2,5-2,4 (m, 3H), 1,9-1,8 (m, 2H) , 1,2 (t, J=3Hz, 3H), 1,1 (t, J=7,3HZ, 3H).

A (16) képletű izomer adatai:

iH-NMR (CDCI3): 7,4-7,2 (m, 10H), 4,8 (d, J=llHz, 1H), 3,96 (d, J=11HZ, 1H), 3,6-3,5 (m, 1H), 3,4-2,8 (m, 8H) ,

2,5-2,4 (m, 1H), 1,9-1,8 (m, 2H), 1,2-1,1 (m, 6H) .

E. lépés: (3R*,4R*,5S*,6S*)-N,N-DÍetil-5-(2,5-dÍmetoxi-benzil)-amino-6-(difenil-metil)-1aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsavamid [(17) képletű vegyület] előállítása

1,31 g (7,84 mmol) 2,5-dimetoxi-benzil-amin, 2,14 ml (15,4 mmol) trietil-amin és 3,0 g (7,68 mmol) (15) és (16) képletű vegyületet 11:8 arányban tartalmazó keverék 20 ml diklór-metánnal készült oldatához nitrogéngáz alatt, 0 °C hőmérsékleten 3,99 ml (3,99 mmol) 1 mólos diklór-metános titán-tetraklorid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 napig keverjük, majd 10 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatba öntjük 5 °C hőmérsékleten, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázis elkülönítése után a vizes fázist ismét diklór-metánnal (rövidítve: DKM) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, és így 4,54 g nyers iminvegyületet kapunk, amelyet a következőkben tisztítás nélkül használunk fel.

.t » ♦··: «··« » < · < > » 1 ··<« 9 · · · <<

A nyers imint 15 ml THF-ban oldjuk, és 4,9 g (23 mmol) nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát] 13 ml ecetsawal és 10 ml THF-nal készült szuszpenziójához adagoljuk 10 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 °C-on 30 ml vizes 1 N nátrium-hidroxid-oldatba öntjük, és háromszor extraháljuk 10 ml DKM-nal. Az egyesített szerves kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyers, olajszerű terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként előbb DKM és etil-acetát 2:1 arányú elegyét, majd DKM és metanol 100:0,5 aránytól fokozatosan 100:3 arányig terjedő elegyeit alkalmazzuk. így 1,44 g (2,7 mmol, 35 %) hozammal jutunk a (17) képletű vegyülethez, azaz az 5. példa cím szerinti termékéhez, op.: 143,7-145,6 °C.

IR (KBr): 2965

2935, 2885, 1621, 1494, 1483, 1475

1465,

1453, 1431, 1214 cm^_l.

ÍH-NMR (CDC1₃): 7,3-6,9 (m, 10H), 6,6 (br.s, 2H), 6,4 (br.s, 1H), 4,65 (d, J=llHz, 1H), 3,9-3,05 (m, 8H),

3,7 (S, 3H), 3,6 (s, 3H), 2,9-2,6 (m, 4H), 2,5-2,35 (m, 2H), 1,75-1,45 (m, 2H), 1,2 (t, J=7Hz, 3H) , 1,1 (t, J=7Hz, 3H).

6. példa (3R*,4R*,5S*,6S*)-N,N-Dietil-5-(2-metoxi-benzil)amino-6-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2,2]oktán-3karbonsavamid [(18) képletű vegyület] előállítása

A (18) képletű, cím szerinti vegyületet a (17) képletű vegyület előállítására leírt eljárással készítjük (a

4« .: : ···: ···: j < · · · * · • «·*· · r · ·

Μ· · · «· nyers imin redukciójához nátrium-[tetra-hidrido-borát]-ot használunk). A cím szerinti vegyület sztereokémiáját ÍH-NMR és H-H COSY NMR színképével állapítottuk meg, op.: 121,2-

122,6 °C.

IR (KBr): 3325, 2980, 2940, 2890, 1616, 1491, 1460, 1452,

1440, 1431, 1269, 1244, 1103, 1046, 1032 cm”¹.

Tfi NMR (CDC1₃): 7,3-7,0 (m, UH) , 6,7-6,6 (m, 2H) , 6,3 (d,

J=7HZ, 1H), 4,6 (d, J=12HZ, 1H), 3,9-3,1 (m, 8H),

3,6 (S, 3H) , 2,8-2,65 (m, 4H), 2,5-2,3 (m, 2H) ,

1,8-1,4 (m, 2H), 1,2 (t, J=7HZ, 3H) , 1,1 (t, J=7Hz, 3H) .

7. példa (3R*,4S*,5R*,6R*)-N,N-Dietil-5-(2,5-dimetoxi-benz il)amino-6-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3karbonsavamid [(19) képletű vegyület] előállítása 506 mg (0,93 mmol) (17) képletű vegyület és 140 ml, % nátrium-metanolátot tartalmazó metanolos oldat elegyét nitrogéngáz alatt 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegy lehűtése után kapott fehér szuszpenziót tört jégre öntjük, és háromszor extraháljuk 80 ml DKMnal. Az egyesített szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott szilárd nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként DKM és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 0,46 g (0,8 mmol, 92 %) hozammal kapjuk a (19) képletű, cím szerinti vegyületet, op.: 167,8-168,2 °C.

IR (KBr): 2980, 2940, 2800, 1632, 1503, 1463, 1451, 1431, • V ···

1268, 1048 cm^-1.

8. példa (2R*,3R*,4S*,5S*)-5-(Ν,Ν-Dietil-amino-metil)-3-(2,5dimetoxi-benzil)-amino-2-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán [(20) képletű vegyület] előállítása 300 mg (0,55 mmol) (19) képletű vegyület és 2 ml száraz THF oldatát 105 mg (2,75 mmol) lítium-[tetrahidridoaluminát] 5 ml száraz THF-nal készült szuszpenziójához adagoljuk 5 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ekkor 2 g nátrium-szulfátdekahidrátot adunk a reakcióelegyhez, és a keverést szobahőmérsékleten 15 órán át folytatjuk. Ekkor a szuszpenziót szűrjük, és a szilárd csapadékot száraz THF-nal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot 2 ml acetonban oldjuk, 159 mg (1,65 mmol) metánszulfonsavat adunk hozzá, majd a kivált csapadékot szűrjük és vákuumban megszárítjuk. így 254 mg (0,31 mmol, 57 %) (20) képletű, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 239,7-242,2 °C (bomlás közben).

IR (KBr): 3455, 2980, 2950, 1504, 1466, 1227, 1203, 1196,

1059

1051

1044 cm¹

A 9. és 10. példában leírt eljárást és lépéseket a reakciókörülményekkel együtt a megfelelő reakcióvázlatban szemléltettük.

9. példa (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-Dietil-5-(2,5-dimetoxi-benzil)amino-6-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3karbonsavamid [(24) képletű vegyület] előállítása

A. lépés: (3R*,4R*)-N,N-Dietil-6-(difenil-metil)-5,5- (etilén-dioxi)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3karbonsavamid [(21) képletű vegyület] előállítása g (26 mmol) (3R*,4R*)-N,N-dietil-6-(difenil-metil)-5-oxo-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsavamid, 6 g (29 mmol) 1,2-bisz(trimetil-szilil-oxi)-etán, 20 ml klórtrimetil-szilán és 50 ml etilénglikol elegyét 3 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. A melléktermékeket 93 °C hőmérsékleten környezeti nyomáson desztillációval eltávolítjuk, a visszamaradó 250 ml térfogatú elegyet hideg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és háromszor extraháljuk 100 ml DKM-nal. Az egyesített szerves kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a nyers maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 23 mmol (88 %) hozammal kapjuk a (21) képletű vegyületet, amely a 6-helyzetű izomerek 1:2 arányú keveréke.

ÍH-NMR (CDC1₃): 4,64 (d, J=12,lHz, Ph₂CHCH az egyik izomerben, 4,33, 4,28 (d+d, J=12Hz, PI^CHCH és Ph₂CHCH párja a másik izomerben).

MS(DI-EI): M/Z = 434 (M+).

B. lépés: (3R*,4S*)-N,N-Dietil-6-(difenil-metil)-5,5- (etilén-dioxi)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3karbonsavamid [(22) képletű vegyület] előállítása

9,8 g (22 mmol) (21) képletű vegyület 400 ml, 28 %os metanolos nátrium-metanolát-oldattal készült szuszpenzi47 óját visszafolyató hűtő alatt 9 órán át forraljuk. Az így kapott oldatot 300 ml jégre öntjük és háromszor extraháljuk 150 ml DKM-nal. Az egyesített kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyers maradékot etanolból átkristályosítva 8,4 g (19 mmol, 87 %) hozammal nyerjük a (22) képletű terméket, mely a 6-helyzetű izomerek 1:4 arányú keveréke.

¹H-NMR (CDC1₃): 4,40 (d, J=12,lHz, Ph₂CHCH az egyik izomerben), 4,34, 3,93 (d+d, J=12,5Hz, Ph₂CHCH és Ph₂CHCH a másik izomerben)

MS(DI-EI): M/Z = 434 (M+) .

C. lépés: (3R*,4S*)-N,N-Dietil-6-(difenil-metil)-5- oxo-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsavamid [(23) képletű vegyület] előállítása

6,5 g (15 mmol) (22) képletű vegyület 100 ml 6 N sósavval készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 10 órán át forraljuk, majd az oldathoz 100 ml vízben oldott 24 g nátrium-hidroxidot adunk, és négyszer extraháljuk 100 ml DKM-nal. Az egyesített kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyers maradékot etanolból átkristályosítva 10 mmol (68 %) hozammal kapjuk a (23) képletű terméket, amely a 6-helyzetű izomerek 1:1 arányú keveréke.

^XH-NMR (CDCI3): 4,71, 3,95 (d+d, J=5,7Hz, Ph₂CCH és Ph₂CHCH párja az egyik izomerben), 4,47, 4,03 (d+d, J=8,4Hz, Ph₂CHCH és Ph₂CHCH párja a másik izomerben) .

D. lépés: (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-DietÍl-5-(2,5-di- metoxi-benzil)-amino-6-(difenil-metil)-1 aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsavamid [(24) képletű vegyület] előállítása

3,9 g (10 mmol) (23) képletű vegyület, 1,9 g (11 mmol) 2,5-dimetoxi-benzil-amin [Acta Chem. Scand. 25. 2629 (1971)] és 120 mg kámforszulfonsav 40 ml toluollal készült elegyét visszafolyató hűtő alatt a képződő víz eltávolítása mellett 8 órán át forraljuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot körülbelül 5 ml THF-ban oldjuk, és ezt az oldatot szobahőmérsékleten 5,3 g (25 mmol) nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát] 100 ml ecetsavval készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk, a maradékhoz 25 ml vizet adunk, nátrium-hidrogén-karbonáttal közömbösítjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A lepárlás után kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítva 2,4 g (4,4 mmol, 44 %) (24) képletű vegyülethez jutunk, op.: 153,1-

154,1 °C.

IR (KBr): 1634, 1501, 1466, 1447, 1432, 1266, 1227 cm^-1.

^XH NMR (CDC1₃): 7,03-7,37 (m, 10H), 6,68 (dd, J=8,8, 2,5Hz,

1H), 6,62 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,38 (d, J=2,5Hz, 1H),

4,51 (d, J=12	,1HZ,	1H), 3,73	(S, 3H), 3,49	(S, 3H),
3,05-3,77 (m,	9H) ,	2,92 (dd,	J=8,1, 4,4Hz,	1H) ,
2,54-2,89 (m,	3H) ,	2,11 (br,	1H), 1,70-1,79	(m, 2H),
1,15 (t, J=7,	3HZ,	3H), 1,11	(t, J=7HZ, 3H).

10. példa (2R*,3R*,4R*,5R*)-5-(N,N-Dietil-amino-metil)-3-(2,5dimetoxi-benzil)-amino-2-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán [(25) képletű vegyület] előállítása mg (2,1 mmol) lítium-[tetrahidrido-aluminát] 10 ml THF-nal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 220 mg (0,41 mmol) (24) képletű vegyületet adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ekkor 320 mg (1 mmol) nátrium-szulfát-dekahidrátot adunk hozzá, az elegyet 10 percig keverjük, majd a csapadékot eltávolítjuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 20 ml hexánban oldjuk, szűrjük és bepároljuk. így 210 mg (0,39 mmol, 95 %) (25) képletű, cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alak j ában.

IR (KBr): 3430, 2935, 1499, 1467, 1459, 1450, 1226, 1050, 702 cm^-1.

ÍH NMR (CDC1₃): 7,03-7,41 (m, 10H), 6,68 (dd, J=8,8, 3,0Hz,

1H) , 6,62 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,43 (d, J=2,8Hz, 1H) ,

4,47 (d, J=12,lHz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,68 (dd, J=12,7, 7,9ΗΖ, 1H), 3,58 (d, J=13,2Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,23 (d, J=13,2Hz, 1H), 3,10-3,25 (m, 1H) , 2,85-2,95 (m, 2H) , 2,35-2,60 (m, 7H), 2,29 (dd, J=13,2, 2,5Hz, 1H), 2,12 (br, 1H), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,26-1,43 (m, 1H), 1,01 (t, J=7,lHz, 6H).

A 11. és 12. példákban leírt eljárást és lépéseket a reakciókörülményekkel együtt a megfelelő című reakcióvázlatban illusztráljuk.

A 11. és 12. példában követtük a 2. példában, illetve a 3. példában leírt szintézisutat, és a tisztítást kromatográfia, preparatív VRK, majd a dimezilát-só acetonos átkristályosításának egymást követő műveleteivel végeztük.

11. példa (2R*, 3R*,4S*,6S*)-3-(2,5-Dimetoxi-benzil)-amino-2(dif enil-metil) -6- (fenil-etil) -1-aza-biciklo[2.2.2]oktán dimezilát

Op.: 228,4-232,3 °C.

IR (nujol): 1154, 1039 cm“l.

ÍH NMR (CDC1₃): 7,37-7,01 (m, 15H), 6,69 (dd, J=8,9, 2,5Hz, 1H) , 6,63 (d, J=8,9Hz, 1H), 6,42 (d, J=2,5Hz, 1H) , 4,50 (d, J=12,4Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,70 (dd,

J=12,4, 7,9Hz, 1H), 3,57-3,52 (m, 1H) , 3,52 (s, 3H), 3,31-3,21 (m, 1H), 3,23 (d, J=13Hz, 1H), 2,91-2,80 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,12-1,97 (m, 2H) , 1,59-1,30 (m, 4H), 0,81 (m, 1H).

12. példa (2R* , 3R*,4R*,6S*)-3-(2,5-Dimetoxi-benzil)-amino-2(difenil-metil) -6-(fenil-etil) -1-aza-biciklo[2.2.2]oktán dimezilát

Op.: 207,5-212,0 °C.

IR (nujol): 1502, 1163, 1039 cm^-1.

ÍH NMR (CDCI3): 7,34-7,06 (m, 13H), 6,72-6,53 (m, 4H), 6,37

(d,	J=2,8H	z,	1H), 4,61 (d, J=	=ll,8Hz,	1H), 3,73 (s,
3H) ,	3,53	(d,	J=13,2HZ, 1H),	3,49 (s,	3H), 3,43 (m
1H) ,	3,20	(d,	J=13,2Hz, 1H),	3,13 (m,	1H), 2,89 (m
1H) ,	2,67	(m,	1H), 2,50-2,26	(m, 3H),	2,03 (br.s,
1H) ,	1,88	(m,	2H), 1,65-1,43	(m, 2H),	1,20-1,05 (m
2H) .
A 13.	és 14	• P	éldákban leírt eljárást	és lépéseket .

reakciókörülményekkel együtt a megfelelő című reakcióváz- 51 latban szemléltetjük.

13. példa (2R*,4S*,5S*,6S*) -N,N-Dimetil-5-(2,5-dimetoxi-benzil)-amino-6-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2] oktán-2-karbonsavamid [(35) képletű vegyület] előállítása

A. lépés: 4-(Metoxi-karbonil)-piridin-2-karbonsav [(26) képletű vegyület] előállítása

A (26) képletű vegyületet a J. Pharmacie de Belgique 24, 3-21 (1969) irodalmi helyen megjelent eljárással állítjuk elő.

B. lépés: 2-(Dimetil-karbomoil)-piridin-4-karbonsav- metil-észter [(28) képletű vegyület] előállítása g (0,4 mól) (26) képletű vegyület, 88 ml (1,2 mól) tionil-klorid és 200 ml toluol elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a tionil-klorid feleslegét környezeti nyomáson eltávolítjuk, s utána vákuumban a toluolt is ledesztilláljuk. Az így maradékként kapott, (27) képletű, halványzöld színű savkloridot tisztítás nélkül használjuk.

A kapott (27) savklorid 100 ml DKM-nal készült oldatát 0 °C hőmérsékleten 10 perc alatt keverés közben adagoljuk 98,6 g (1,2 mól) dimetil-amin hidroklorid, 1,3 mól trietil-amin és 200 ml DKM szuszpenziójához, és az adagolás be fejezése után a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 200 ml vizet adunk, és a vizes fázist DKM-nal extraháljuk. Az egyesített szerves fá52 zist 1 N nátrium-hidroxid-oldattal, utána telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A szilárd, nyers maradékot rövid szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát al kalmazásával 47 g (226 mmol, 56 %) (28) képletű kívánt terméket kapunk.

iH-NMR (CDC1₃): 8,74 (dd, J=5,1HZ, 1H), 8,19 (m, 1H) , 7,90 (dd, J=5,2Hz, 1H), 3,97 (s, 3H),

3,16 (s, 3H), 3,08 (s, 3H).

C. lépés: 2-(Dimetil-karbamoil)-1-(metoxi-karbonilmetil)-piperidin-4-karbonsav-metil-észter [ (29) képletű vegyület] előállítása

55,4 g (0,27 mmol) (28) képletű vegyület, 16 ml tömény sósav és 62 ml metanol elegyét 1 g platina-oxid jelenlétében 24 órán át 800 kPa nyomáson hidrogénezzük, majd a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és az olajszerű madarékot tisztítás nélkül használjuk a következő reakcióban.

A fenti nyers hidroklorid közbenső termék, 61 g (0,4 mól) bróm-ecetsav-metil-észter, 73,5 g (0,53 mól) káliumkarbonát és 200 ml toluol keverékét 3 órán át 70 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyhez 200 ml vizet adunk, és kétszer extraháljuk 200 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajszerű nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetátot használunk, így a C. lépés termékét, azaz a (29) képletű vegyületet 69,8 g (0,26 mól, 97 %) hozammal kapjuk.

IR (önmagában): 3455, 2955, 1735, 1726, 1648, 1636, 1498, 1435, 1249, 1205, 1198, 1169, 1138, 1094 cm^-1.

D. lépés: (2R*,4S*)-2-Benzilidén-6-(dimetil-karbamoil)-3-oxo-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán [(32) képletű vegyület] és (2R*,4R*)-2-benzilidén-6-(dimetil-karbamoil)-3-oxo-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán [(33) képletű vegyület] előállítása g (111 mmol) (29) képletű vegyület 150 ml toluollal készült oldatát 30 perc alatt 110 °C hőmérsékleten nitrogéngázzal védve 37,4 g (333 mmol) kálium-terc-butanolát 400 ml toluollal készült oldatához csepegtetjük, majd a reakciőelegyet 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és utána szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldószer lepárlása után kapott maradékhoz 200 ml vizet adunk, a keverék pH-értékét tömény sósavval 7-re állítjuk be, és az elegyet bepároljuk. A barna maradékot szilikagélen kromatográfáivá tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk, és így 11,9 g barna színű, olajszerű terméket kapunk. Az így kapott olaj szerű terméket 1 ml telített konyhasóoldat és 10 ml DMSO keverékével 100 °C hőmérsékleten 90 percig melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 11,8 g (111 mmol) benzaldehidet, 4,44 g (111 mmol) nátrium-hidroxidot és 30 ml etanolt adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 90 percig forraljuk, majd bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és három• * * ··

- 54 szór extraháljuk 50 ml DKM-nal. Az egyesített szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajszerű nyers maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 7,65 g (26,9 mmol,

24,2 %) (32) képletű és 200 mg (0,7 mmol, 0,6 %) (33) képletű, a D. lépés címében megadott vegyületet kapunk.

A (32) képletű vegyület adatai:

ÍH-NMR	(CDCI3): 7,82-7,79 (m,	2H),	7,37-7,29	(m,	3H) ,	7,11
	(s, ÍH), 3,91 (dd, J=10	,6HZ	, ÍH), 3,33	-3,0	7 (m,	2H) ,
	3,03 (s, 3H), 2,96-2,81	(m,	ÍH), 2,72-	2,68	(m,	1H) ,
	2,45 (S, 3H), 2,11-2,04	(m,	2H), 1,93-	1,84	(m,	ÍH) .
13C NMR	1 (CDCI3): 204,2, 169,1,	141	,1, 133,5,	131,	4, 12	19,2,
127,8,	56,8, 47,8, 39,6, 36,8,	35,	3, 25,8, 25	9 4 ·
A	. (33) képletű vegyület	adat	ai:
ÍH-NMR	(CDCI3): 7,79-7,93 (m,	2H),	7,42-7,34	(m,	3H),	7,08
	(s, ÍH), 3,83-3,76 (m,	1H),	3,31-3,20	(m,	1H) ,	3,02-
	2,90 (m, 2H), 3,02 (s,	3H),	2,97 (S, 3	H),	2,73-	•2,69
	(m, ÍH), 2,21-2,11 (m,	1H) ,	1,98-1,88	(m,	2H) .
13C-NMR (CDC13): 205,3, 168,9,	143	,7, 132,9,	131,	6, 12	!9,4,

128,0, 124,6, 56,4, 42,4, 40,1, 37,3, 35,8, 25,8, 25,0.

E. lépés: (2R*,4S*,6S*)-N,N-Dimetil-5-oxo-6-(difenil- metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-2-karbonsavamid [(34) képletű vegyület] előállítása

A (34) képletű vegyületet ugyanazzal az eljárással állítjuk elő, mint a (15) képletű (3R*,4R*,6R*)-N,N-dietil-

5—oxo—6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbon- 55 - savamidot.

IR (KBr): 1723, 1644 cm-¹.

^XH-NMR (CDC1₃): 7,29-7,07 (m, 10H), 4,29 (d, J=10Hz, 1H) ,

4,18 (d, J=1OHZ, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,01-2,81 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,66-2,46 (m, 2H) , 2,62 (s, 3H) , 2,05-1,75 (m, 3H).

¹³C NMR (CDC1₃): 218,5, 169,9, 143,6, 142,8, 128,2, 128,0, 127,8, 127,7, 126,1, 125,9, 66,8, 56,6, 49,8, 42,9,

41,1, 36,4, 36,1, 28,9, 24,2.

F. lépés: (2R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-Dimetil-5-(2,5-dimetoxi-benzil) -amino-6- (difenil-metil) -1aza-biciklo[2.2.2]oktán-2-karbonsavamid [(35) képletű vegyület] előállítása

2,22 g (6,13 mmol) (34) képletű vegyület, 1,23 g (7,36 mmol) 2,5-dimetoxi-benzil-amin, 20 ml kámforszulfonsav és 50 ml toluol elegyét Dean-Stark vízleválasztó eszközzel felszerelt visszafolyató hűtő alatt 24 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékként kapott nyers iminvegyületet tisztítás nélkül használjuk a következő lépésben.

Az előbbiekben kapott nyers imin 20 ml THF-nal készült oldatát 5 °C hőmérsékleten 3,9 g (18,4 mmol) nátrium[triacetoxi-hidrido-borát], 3 ml ecetsav és 20 ml THF oldatához adagoljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezt követően pH-értékét 1 N nátriumhidroxid-oldattal 10-re állítjuk, és az elegyet háromszor extraháljuk 20 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves kivonatot tömény konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézi·♦

- 56 um-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajszerű nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így az F. lépés, azaz a 13. példa (35) képletű, cím szerinti vegyületét olajszerű, színtelen termékként kapjuk. Az olajat metanolból átkristályosítva 2,21 g (4,3 mmol, 70 %) hozammal színtelen, kristályos anyagot kapunk, op.:

171,3-174,5 °C.

IR (KBr): 2940, 2875, 2835, 2800, 1644, 1504, 1463, 1450, 1307, 1225, 1049, 825, 705 cm^-1.

l-H NMR (CDC1₃): 7,29-7,00 (m, 10H) , 6,67 (dd, J=9,3Hz, 1H) , 6,60 (d, J=9HZ, 1H), 6,37 (d, J=3Hz, 1H) , 4,39 (d, J=12Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,55-3,44 (m, 2H), 3,48 (S, 3H), 3,46-3,20 (m, 2H), 2,96 (dd, J=8,4Hz, 1H), 2,72 (S, 3H), 2,59-2,51 (m, 1H), 2,43-2,35 (m, 1H) , 2,21-2,11 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,97-1,89 (m, 1H) , 1,59-1,49 (m, 1H) , 1,29-1,18 (m, 1H).

14. példa (2R*,4 S*,5R*,6R*)-N,N-Dimetil-5-(2,5-dimetoxi-benzil)-amino-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-2-karbonsavamid [(36) képletű vegyület] előállítása

A (36) képletű vegyületet a 13. példában leírt eljárással állítjuk elő. Tiszítás során a nyers, olaj szerű termék 13. példa F. lépésében leírt kromatografálásának más frakcióiból színtelen, olajszerű alakban kapjuk, amelyet metanolból átkristályosítva 244 mg (0,5 mmol, 8 %) színtelen, kristályos anyagot kapunk, op.: 176,2-178,9 °C.

• * • · · » · « « • ♦··· · * 4 · ·« ··· · » ·· ♦

- 57 IR (KBr): 2945, 2860, 2835, 1635, 1597, 1493, 1459, 1281, 1220, 1053, 1027, 704 cnT¹.

iH NMR (CDC1₃): 7,35-6,97 (m, 10H), 6,70-6,61 (m, 3H), 4,30 (d, J=13HZ, 1H), 3,86-3,67 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,52 (d, J=14Hz, 1H), 3,32 (dd, J=ll,5Hz, 1H), 3,25 (d, J=14Hz, 1H), 3,05-2,98 (m, 1H), 2,76-2,61 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,15 (s, 3H),

2,14 (br.S, 1H), 1,66-1,50 (m, 2H), 1,25-1,11 (m, 3H) .

A 15-17. példákban leírt eljárást és lépéseket a reakciókörülményekkel együtt a megfelelő reakcióvázlatban szemléltetjük.

15. példa (2R*,4R*,5R*,6R*)-N,N-Dimetil-5-(2,5-dimetoxi-benzil)-amino-6-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-2-karbonsavamid [(39) képletű vegyület] előállítása

A. lépés: (2R*,4R*,6S*)-N,N-Dimetil-5-oxo-6-(difenilmetil) -l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-2-karbonsavamid [(37) képletű vegyület] és (2R*,4R*,6R*)-N,N-Dimetil-5-oxo-6-(difenilmetil) -l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-2-karbonsavamid [(38) képletű vegyület] előállítása

A (37) és (38) képletű vegyületek keverékét ugyanazzal az eljárással állítjuk elő, mint amelyet a (15) képletű (3R*,4R*, 6R*)-N,N-dietil-5-oxo-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsavamid előállítására leírtunk. IR (KBr): 2935, 1733, 1726, 1634, 1493, 1452 cm¹.

• ·

- 58 B. lépés: (2R*,4R*,5R*,6R*)-Ν,N-Dimetil-5-(2,5-dimetoxi-benzil)-amino-6-(difenil-metil)-1-azabiciklo[2.2.2]oktán-2-karbonsavamid [(39) képletű vegyület] előállítása

A (39) képletű, cím szerinti vegyületet 22 % hozammal kapjuk, és dihidrokloridja alakjában izoláljuk, op.: 224,6228,0 ’C (dihidroklorid; bomlás közben)

IR (KBr): 3435, 3175, 2960, 2925, 1663, 1575, 1510, 1235, 1040, 715 cm^-1 (2HC1 só).

ÍH NMR (CDC1₃) (szabad bázis): 7,35-6,97 (m, 10H), 6,67 (dd, J=9,3Hz, 1H), 6,60 (d, J=9Hz, 1H), 6,39 (d, J=3Hz, 1H), 4,52 (d, J=12Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,57-3,50 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,35 (br.d,

J=8,4Hz, 1H), 3,24 (d, J=13Hz, 1H), 3,19-3,30 (m, 1H), 2,96 (dd, J=8,4HZ, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,67-2,59 (m, 1H), 2,30-2,21 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,81-1,72 (m, 1H) , 1,45-1,36 (m, 2H) .

16, példa (2R*,4R*,5S*,6S*)-N,N-Dimetil-5-(2,5-dimetoxi-benzil)-amino-6-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-2-karbonsavamid [(40) képletű vegyület] előállítása

A (40) képletű vegyületet a (39) képletű vegyület előállítására fentebb leírt eljárás útján 7 % hozammal kapjuk.

IR (önmagában; szabad bázis): 2940, 1634, 1495, 1226 cm¹. iH-NMR (CDCI3; szabad bázis): 7,37-7,01 (m, 10H) , 6,72-6,64 (m, 2H), 6,39 (d, J=2HZ, 1H), 4,52 (d, J=12Hz, 1H),

* ·

4,03	(br	t, J=8HZ,	1H) ,	3,90	(dd, J=12,7HZ, 1H),
3,74	(S,	3H), 3,58	(s,	3H),	3,44 (d, J=8Hz, 1H),
3,15	(d,	J=8HZ, 1H)	/ 2 /	84-2,	72 (m, 3H), 2,77 (s, 3H),
2,39	(s,	3H), 2,29-	2,12	(m,	2H), 1,79-1,71 (m, 2H),

1,55-1,43 (m, 1H) .

17. példa (2R*,3R*,4R*,6S*)-3-(2,5-Dimetoxi-benzil)-amino-2(difenil-metil)-6-(hidroxi-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán [(41) képletű vegyület] előállítása mg (2,4 mmol) lítium-[tetrahidrido-aluminát] és 10 ml száraz THF szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten 417 mg (0,8 mmol) (35) képletű vegyület 10 ml száraz THF-os oldatát adagoljuk, majd a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor a reakcióelegyhez nátriumszulfát-dekahidrátot adagolunk, és 30 percig keverjük. Lehűtés után a szilárd csapadékot szűrjük és THF-nal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékhoz feleslegben vett 10 %-os metanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk, és bepároljuk. Az így kapott olajszerű maradékot metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. A fehér, kristályos terméket szűrjük és vákuumban szárítjuk. így 240 mg (0,44 mmol, 55 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyület dihidrokloridját, op.: 206,2-207,9 °C (dihidroklorid).

IR (KBr): 3490, 3430, 3210, 3130, 1505, 1450, 1229, 1047, 1040, 748, 710 cm^-1 (2HC1 só).

ÍH-NMR (CDC1₃) (szabad bázis): 7,33-7,05 (m, 10H), 6,67 (dd, J=9,3Hz, 1H), 6,60 (d, J=9HZ, 1H), 6,37 (d, J=3Hz, 1H), 4,51 (d, J=12HZ, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,56-3,40

- 60 (m, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,27-3,18 (m, 3H), 2,89-2,75 (m, 2H) , 2,60-2,51 (m, 1H), 2,19-2,13 (m, 1H), 1,961,88 (m, 1H), 1,72-1,62 (m, 1H), 1,37-1,25 (m, 1H) , 0,94-0,86 (m, 1H).

A 18. példában leírt eljárást és lépéseket a reakciókörülményekkel együtt a megfelelő című reakcióvázlatban szemléltetjük.

18. példa (2R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-Dimetil-5-(5-izopropil-2-metoxibenzil)-amino-6-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]— oktán-2-karbonsavamid [(45) képletű vegyület] előállítása

A. lépés: 5-Izopropil-2-metoxi-benzil-amin [(44) képletű vegyület] előállítása

A (42) képletű 5-izopropil-2-metoxi-benzil-kloridot az 50-1127/1983 számú japán közrebocsátási iratban leírt eljárással állítjuk elő.

mg (0,37 mól) így kapott (42) képletű vegyület,

28,6 g (0,44 mmol) nátrium-azid (NaN3) és 200 ml DMF elegyét szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet vízre öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatot előbb vízzel, majd telített konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szűrletből az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékként kapott (43) képletű azidot tisztítás nélkül használjuk a következő reakcióban.

A nyers azidot 1 g platina-dioxid jelenlétében 200 kPa/cm² nyomáson 3 napon át hidrogénezzük, majd a katali«···

- 61 zátort céliten szűrve eltávolítjuk, és az oldhatatlan részt metanollal mossuk. A mosőfolyadékkal egyesített szűrletet bepároljuk, és a maradékként kapott nyers aminvegyületet desztilláljuk. így 21,6 g (0,12 mól, 33 %) színtelen, olajszerű, (44) képletű anyagot kapunk, forráspontja 93-98 °C/27 Pa.

A (43) képletű azidvegyület adatai:

IR (önmagában): 2105 cm¹.

¹H-NMR (270 MHz, CDC1₃): 7,18 (dd, J=8,2Hz, 1H) , 7,15 (d, J=2Hz, 1H), 7,10 (d, J=8HZ, 1H), 4,34 (S, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,87 (hep, J=7Hz, 1H), 1,22 (d, J=7Hz, 6H) .

A (44) képletű aminvegyület adatai:

IR (önmagában): 2960, 1498, 1458, 1294, 1250, 1032 cm¹. iH-NMR (270 MHz, CDCI3): 7,10-1,07 (m, 2H), 6,82-6,78 (m,

1H), 3,83 (s, 3H) , 3,80 (S, 2H), 2,86 (hep, J=7Hz,

1H), 1,22 (d, J=7HZ, 6H).

B. lépés: (2R*, 4S*, 5S*, 6S*)-N,N-Dimetil-5-(5—izopropil-2-metoxi-benzil)-amino-6-(difenil-metil) -1-aza-biciklo [2.2.2 ]oktán-2-karbonsavamid [ (45) képletű vegyület] előállítása

A (45) képletű vegyületet a (35) képletű vegyület előállítására leírt eljárással állítjuk elő, és dihidroklorid-pentahidrát-sója alakjában különítjük el, op.: 168,9-

174,6 ’C (bomlás közben).

IR (KBr): 3410, 3190, 2965, 1656, 1505, 1454, 1257, 1029,

710 cm¹.

iH-NMR CDCI3) (szabad bázis): 7,31-6,98 (m, UH) , 6,646,59 (m, 2H), 4,41 (br d, J=12Hz, 1H), 3,36-3,18

- 62 ~ • «·ν· ···· · * · · « • · · · · ' ···· · · ··*·

(m,	5H) ,	3,49	(S,	3H)	, 3,00-2,95 (m, 1H),	2,80-2,69
(m,	1H) ,	2,73	(S,	3H)	, 2,60-2,51 (m, 1H),	2,40-2,35
(m,	1H) ,	2,22	(br	S,	1H), 2,15 (s, 3H), 2	,00-1,89
(m,	1H) ,	1,60-	1,50	i (m	, 1H), 1,30-1,18 (m,	7H) .

A 19-20. példákban leírt eljárást és lépéseket a reakciókörülményekkel együtt a megfelelő című reakcióvázlatban szemléltetjük.

19. példa (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-Dimetil-5-(2,5-dimetoxi-benzil)-amino-6-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsavamid [(49) képletű vegyület] előállítása

A. lépés: (3R*,4S*)-6-(Difenil-metil)-5-oxo-l-aza-bi- ciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav hidroklorid [ (46) képletű vegyület] előállítása

5,2 g (12 mmol) (3R*,4S*)-N,N-dietil-6-(difenil-metil) -5,5-(etilén-dioxi)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsavamidot 150 ml 6 N vizes sósavoldatban 18 órán át visszaforraló hűtő alatt forralunk, majd a keletkezett csapadékot szűrjük, szárítjuk, és így 1,7 g (4,6 mmol, 38 %) hozammal olyan keveréket kapunk, amely a kívánt (46) képletű vegyületet a (3R*,4R*) izomerrel együtt 4:1 arányban tartalmazza. E keveréket további tisztítás nélkül használjuk a köve tke z ő 1épésben.

ÍH-NMR (DMSO-dg): 5,70, 4,81 (d+d, J=llHz; a Ph₂CHCH és

Ph₂CHCH pár).

B. lépés: (3R*,4S*)-N,N-Dimetil-6-(difenil-metil)-5- oxo-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsava··»· «*·· ·

A »

- 63 mid [(47) képletű vegyület] előállítása

2/1 g (6,6 mmol) (46) képletű vegyület és 0,65 g (8,0 mmol) dimetil-amin hidroklorid 30 ml DMF-dal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 1,3 g (13 mmol) trietil-amind adunk, majd az így kapott szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten előbb 1,2 g (7,3 mmol) dietil-(ciano-foszfonát)-ot és ezt követően 0,67 g (6,7 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd 50 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékként kapott keveréket szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Hexán és etil-acetát 1:4 arányú elegyével végezve az eluálást, a (47) képletű terméket 3-helyzetű egyetlen izomer alakjában 1,4 g (3,9 mmol, 60 %) hozammal kapjuk.

^H-NMR (CDCI3): 4,49, 4,02 (d+d, J=8Hz; az egyik izomer

Ph₂CHCH és Ph₂CHCH párja), 4,66, 3,96 (d+d, J=8Hz;

a másik izomer Ph₂CHCH és Ph₂CHCH párja).

3,9 g (10 mmol) (47) képletű vegyület, 1,9 g (11 mmol) 2,5-dimetoxi-benzil-amin, 120 mg kámforszulfonsav és 40 ml toluol elegyét 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, közben a képződő vizet eltávolítjuk, majd az oldószert is eltávolítjuk. A maradékot kis mennyiségű (5 ml) THF-ban oldjuk, és ezt az oldatot szobahőmérsékleten 100 ml ecetsavban oldott 5,3 g (25 mmol) nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát]-hoz adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A mara64 dékhoz 25 ml vizet adunk, a kapott elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal közömbösítjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a nyers maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. így 2,4 g (4,4 mmol, 44 %) (49) képletű vegyületet kapunk.

C. lépés: (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-Dimetil-5-(2,5-dimetoxi-benzil-amino)-6-(difenil-metil)-1-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsavamid [(49) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyület 142,0-142,9 °C-on olvad.

IR (KBr): 1637, 1499 cm^-1.

^XH-NMR (CDC1₃): 7,03-7,37 (m, 10H), 6,68 (dd, J=8,8, 2,5

Hz, 1H), 6,64 d, J=8,8Hz, 1H), 6,39 (d, J=2,5Hz,

1H), 4,51 (d, J=12,1HZ, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,05-3,82 (m, 9H), 2,96 (s, 6H) , 2,62-2,95 (m, 4H), 2,17 (br, 1H), 1,62-1,77 (m, 2H).

20. példa (3R*,4S*,5S*,6S*)-5-(2,5-Dimetoxi-benzil)-amino-6(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsavamid [(50) képletű vegyület] előállítása

A. lépés: (3R*,4S*)-N,N-Dimetil-6-(difenil-metil)-5oxo-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsavamid [(48) képletű vegyület] előállítása

1,1 g (3,3 mmol) (46) képletű vegyület és 10 ml THF szuszpenziójához szobahőmérsékleten 0,66 g (6,6 mmol) trietil-amint adunk, majd az így kapott szuszpenzióhoz 0 °C-on

0,36 g (3,3 mmol) etil-(klór-formiát)-ot adunk. Ezt követő65 en 30 perc múlva az elegyhez 0,67 g (6,7 mmol) vizes ammóniaoldatot adunk 0 ’C hőmérsékleten. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és így 1,2 g (3,0 mmol, 90 %) hozammal jutunk a (48) képletű termékhez, amely a 3-helyzetű izomerek 4:1 arányú keveréke. E terméket tisztítás nélkül használjuk a következő reakcióhoz.

ÍH-NMR (CDC1₃) : 4,43, 3,98 (d+d, J=9Hz; az egyik izomer

Ph₂CHCH és Ph₂CHCH párja) , 4,51, 4,28 (d+d, J=8Hz;

a másik izomer Ph₂CHCH és Ph₂CHCH párja).

B. lépés: (3R*,4S*,5S*,6S*)-5-(2,5-Dimetoxi-benzil)amino-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo [2.2.2]oktán-3-karbonsavamid [(50) képletű vegyület] előállítása

1,2 g (3 mmol) (48) képletű vegyület, 0,6 g (3,3 mmol) 2,5-dimetoxi-benzil-amin, 45 mg kámforszulfonsav és 15 ml toluol elegyét visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk, miközben a képződött vizet eltávolítjuk, azután az oldószert is eltávolítjuk. A maradékot kis mennyiségű (3 ml) THF-ban oldjuk, és ezt az oldatot szobahőmérsékleten 1,7 g (8 mmol) nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát] és 40 ml ecetsav oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adunk, az elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal közömbösítjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton t

« · • ·4· szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket metanol és aceton keverékéből átkristályosítva mellékterméket kapunk. Ennek anyalúgját bepárolva és a bepárlási maradékot metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 0,27 g (0,56 mmol, 19 %) hozammal kapjuk a 20. példa cím szerinti, (50) képletű vegyületét, op.: 127-129 °C.

IR (KBr): 3350, 1686, 1493 cm^-1.

Í-H-NMR (CDC1₃): 7,05-7,32 (m, 10H) , 6,69 (dd, J=8,8, 2,5Hz,

1H) , 6,64 (d, J=8,8HZ, 1H), 6,36 (d, J=2,5HZ, 1H) , 4,47 (d, J=12,lHz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,48-3,75 (m, 3H), 2,95-3,26 (m, 6H), 2,11 (br, 1H), 2,59-2,62 (m, 1H), 2,37-2,50 (m, 2H), 1,76-1,89 (m, 1H) .

A 21. példában leírt eljárást a reakciókörülményekkel együtt a megfelelő című reakcióvázlatban szemléltetjük.

21. példa (3R*,4S*,5S*,6S*)-5-(2,5-Dimetoxi-benzil)-amino-6(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav hidroklorid [(51) képletű vegyület] előállítása

100 mg (0,2 mmol) (50) képletű vegyület 2 ml tömény sósavval készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 15 órán át forraljuk. Szobahőmérsékletre hűtve az elegyet vizes ammóniával lúgosítjuk és DKM-nal kétszer extraháljuk. Az egyesített kivonatot szárítjuk, bepároljuk, majd a maradékhoz 10 %-os metanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk és ismét bepároljuk. Az így kapott maradékot metanol és éter elegyéből átkristályosítva 30 mg (0,054 mmol, 27 %) cím

- 67 szerinti, (51) képletű hidrokloridot kapunk, op.: 230 °C (bomlás közben).

IR (KBr): 2945, 1726, 1502, 1451 cm^-1.

1-H-NMR (szabad bázis) , (CDC1₃) : 6,95-7,32 (m, 10H) , 6,65 (dd,

J=8,8, 2,5Hz, 1H) , 6,61 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,49 (d,

J=2,5Hz, 1H), 4,41 (d, J=12,lHz, 1H), 3,68 (s, 3H),

3,53 (s, 3H), 2,70-3,70 (m, 7H), 2,31-2,60 (m, 3H) ,

1,67-1,85 (m, 1H), 1,33-1,49 (m, 1H),

A 22. példában leírt eljárást a reakciókörülményekkel együtt a megfelelő című reakcióvázlatban szemléltetjük.

22. példa (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-Dietil-5-(5-izopropil-2-metoxibenzil)-amino-6-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2] oktán-3-karbonsavamid [(52) képletű vegyület] előállítása

A cím szerinti (52) képletű vegyületet ugyanazzal az eljárással állítjuk elő, mint amelyet a (24) képletű vegyületnek a (23) képletű vegyületből a 9. példában megadott előállítására leírtunk; a cím szerinti vegyületet dihidrokloridja alakjában izoláljuk.

IR (szabad amin, KBr): 3450, 1633, 1499, 1443, 1248, 700 cm^-1.

szabad bázis,	(CDCI3): 7,37-7,04	(m,	10H), 7,01 (dd,
J=2,8, 6,7Hz,	1H) ,	6,65 (d, J=6,	7Hz,	1H) , 6,60 (d,
J=2,8Hz, 1H),	4,52	(d, J=12,1Hz,	1H)	, 3,70-3,50 (m,
4H), 3,53 (s,	3H),	3,38-3,07 (m,	5H)	, 2,96 (dd,
J=4,2, 7,9Hz,	1H) ,	2,90-2,56 (m,	4H)	, 2,17 (br s,
1H), 1,84-1,73	(m,	2H), 1,20 (d,	J=7	,3Hz, 6H), 1,17

·. ...J |

9· 9

- 68 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,11 (t, J=7,OHZ, 3H) .

A 23. és 24. példákban leírt eljárást a reakciókörülményekkel együtt a megfelelő című reakcióvázlatban szemléltetjük.

23. példa cisz-4-Allil-3-N-(2,5-dimetoxi-benzil)-amino-2-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán [(61) képletű vegyület] előállítása

A. lépés: N-Boc-izonipekotinsav-etil-észter [(54) képletű vegyület] előállítása

25,83 g (164 mmol) (53) képletű izonipekotinsav-etilészter 20 ml THF-nal készült oldatát szobahőmérsékleten lassú ütemben 37,2 g (70 mmol) di(terc-butil)-dikarbonát oldatához csepegtetjük. Azonnal megindul a reakció, és szén-dioxid fejlődése figyelhető meg. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot vákuumban desztilláljuk. A 80-100 °C/200 Pa forráspontú előpárlat eltávolítása után a cím szerinti vegyületet 38,3 g (151 mmol, 92 %) hozammal kapjuk, forráspontja 120 °C/20 Pa.

Ih-NMR (CDC1₃): 4,14 (q, J=7HZ, 2H), 4,02 (br d, 2H), 2,83 (br t, 2H), 2,43 (tt, J=10,9, 3,9Hz, 1H), 1,87 (m,

2H), 1,64 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,26 (t, J=7Hz,

3H) .

B. lépés: 4-Allil-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-on [(57) képletű vegyület] előállítása

33,56 g (131 mmol) (54) képletű N-Boc-izonipekotinsav-etil-észter és 15 ml THF oldatát lassú ütemben 25,2 ml (179 mmol) diizopropil-aminből, 96 ml (153 mmol) 1,59 mólos ^:·:· · ’· ^: * ··· · · ·« t hexános n-butil-lítium oldatból és 300 ml THF-ból -60 °C hőmérsékleten készült lítium-(diizopropil-amid) (LDA) oldathoz csepegtetjük. Az adagolást olyan ütemben végezzük, hogy a belső hőmérséklet -60 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet -25 °C-ra hagyjuk melegedni, majd -60 °C-ra hűtjük, és az így kapott enolátoldathoz -60 °C alatti hőmérsékleten 12,4 ml (143 mmol) allil-bromidot adagolunk, majd az elegyet -5 °C-ra hagyjuk felmelegedni. A reakciót 17,6 ml ecetsav -60 ’C-on való hozzáadásával leállítjuk, utána az oldószert eltávolítjuk. A bepárlási maradékot a szokásos eljárással dolgozzuk fel - azaz etilacetáttal 6,0 pH-értéken extraháljuk, a szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk -, és így nyerstermékként 40,13 g (55) képletű N-Boc-4-allil-izonipekotinsav-etil-észtert nyerünk.

ÍH-NMR (CDC1₃): 5,68 (m, 1H), 5,08-5,00 (m, 2H), 4,17 (g, J=7,1HZ, 2H), 3,86 (br d, J=13Hz, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,27 (d, J=7,3Hz, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (m, 2H), 1,26 (t, J=7,1HZ, 3H).

Az így kapott nyersterméket 20 ml etil-acetáttal felvesszük és 60 ml trifluor-ecetsawal elegyítjük, 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékhoz toluolt adunk és ismét bepároljuk. így maradékként a 4-allil-izonipekotinsav-etil-észter trifluor-ecetsavas sóját kapjuk.

ÍH-NMR (CDCI3): 8,60 (br s, 1H), 8,30 (br s, 1H), 5,68-5,56 (m, 1H), 5,15-5,06 (m, 2H), 4,22 (q, J=7,1Hz, 2H), ····

- 70 3,39 (br.d, J=12HZ, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,36-2,31 (m, 4H), 1,73 (m, 2H) , 1,29 (t, J=7,lHz, 3H) .

A fentebb előállított nyers 4-allil-izonipekotinsavetil-észter trifluor-acetát és 23,5 g (141 mmol) bróm-ecetsav-etil-észter toluolos oldatához 70,7 g (512 mmol) vízmentes kálium-karbonátot adunk, és az így kapott szuszpenziót 80 °C hőmérsékleten 15 percig melegítjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük és pH-értékét híg sósavoldattal 8,0-ra állítjuk. Az így kapott oldatot a szokásos eljárással dolgozzuk fel (azaz etil-acetáttal extraháljuk, a szerves oldatot telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk), és így 37,4 g (56) képletű nyers 4-allil-N-(etoxi-karbonil-metil)-izonipekotinsav-etil)-észtert nyerünk.

ÍH-NMR (CDC1₃): 5,68 (m, 1H), 5,06-4,99 (m, 2H), 4,22-4,12 (m, 4H), 3,19 (s, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,35-2,21 (m, 4H) , 2,15 (d, J=13HZ, 2H) , 1,61 (m, 2H), 1,264 (t, J=7HZ, 3H), 1,256 (t, J=7Hz, 3H).

35,84 g (320 mmol) kálium-terc-butanolátot 100 ml toluolban szuszpendálunk és visszafolyató hűtő alatt forráspontig melegítjük, majd a szuszpenzióhoz fokozatosan adagoljuk a fentiek szerint kapott (56) képletű nyers 4-allilN-(etoxi-karbonil-metil)-izonipekotinsav-etil-észtert. A reakciót 120 ml víz hozzáadásával leállítjuk, majd a reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten másnapig melegítjük. Ezt követően 54 ml 6 N sósavoldatot adunk hozzá, és az így kapott elegyet 15 percig keverjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és pH-értékét híg sósavoldattal 8,0•••· ··· ra állítjuk. Az így kapott oldatot a szokásos módon dolgozzuk fel (13,5 pH-érték mellett DKM-nal extraháljuk, a szerves kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk), és az így kapott nyers kinuklidinvegyületet vákuumban frakciónáljuk. A 122 °C/2 kPa nyomáson összegyűjtött frakcióban 15,35 g [az (54) képletű vegyületre számítva 72 %] 4-allil-l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-ont [(57) képletű vegyületet] kapunk.

3-H-NMR (CDC1₃): 5,78 (m, 1H), 5,08-4,98 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,01 (m, 4H), 2,20 (d, J=7,4Hz, 2H), 1,95-1,65 (m, 4H).

13C NMR (CDCI3): 218,4, 133,6, 117,1, 62,0, 47,0, 42,3,

37,2, 29,4.

C. lépés: 4-Allil-2-(difenil-metil)-l-aza-biciklo- [2.2.2]oktán-3-on [(58) képletű vegyület] előállítása

17,66 g (107 mmol) (57) képletű 4-allil-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-on, 12,49 g (117 mmol) benzaldehid és 0,46 g (11,5 mmol) nátrium-hidroxid 80 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. Lehűlés után a sárga, szilárd csapadékot összegyűjtve 26,66 g (98 %) 4-allil-2-benzilidén-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-ont kapunk.

ÍH-NMR (CDCI3): 8,04-8,01 (m, 2H) , 7,40-7,32 (m, 3H) , 7,03 (S, 1H), 5,87 (m, 1H), 5,09-5,02 (m, 2H), 3,24-2,96 (m, 4H), 2,32 (d, J=7,4Hz, 2H), 1,97-1,74 (m, 4H) .

Egy reaktorba 1,06 g (5,16 mmol) réz(I)-bromid-(dimetil-szulfid) komplexet és 100 ml toluolt mérünk be, majd a reaktort szárazjég és aceton keverékéből álló fürdőbe merítjük, és a lombikban levő rézkatalizátorhoz 42 ml (126 mmol) 3,0 mólos éteres fenil-magnézium-bromid-oldatot adagolunk olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet -60 °C alatt maradjon. A sárgásfehér szuszpenzióhoz -60 °C alatti hőmérsékleten 25,9 g (103 mmol) 4-allil-2-benzilidén-l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-on, 31,4 ml (247 mmol) klór-trimetilszilán, 43 ml (247 mmol) HMPA és 120 ml toluol elegyét adagoljuk, majd a reakcióelegyet 0 °C-ra melegítjük. A reakciót -60 °C-on 14,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, a reakcióélégyhez vizet adunk és 6,5 pH-értékig nátrium-karbonáttal közömbösítjük. Az így kapott oldatot a szokásos módon feldolgozzuk (6,5 pH-érték mellett éterrel extraháljuk, majd 8,0 pH-értéken szintén éterrel extraháljuk, a szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk). így nyers terméket kapunk, amelyet éterrel alaposan átdolgozunk, és így 23,04 g (68 %) hozammal kapjuk a C. lépés (58) képletű termékét.

ÍH-NMR (CDC1₃): 7,39-7,15 (m, 10H), 5,72 (m, 1H), 5,04-4,95 (m, 2H), 4,47 (d, J=8,4HZ, 1H), 3,96 (d, J=8,4Hz,

1H), 3,11 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,16 (m, 2H) ,

1,94-1,6 (m, 4H).

13C NMR (CDCI3): 219,3, 143,1, 142,2, 134,3, 128,3, 126,5, 126,4, 117,5, 72,3, 50,6, 50,0, 44,0, 42,4, 37,9, 31,1, 29,9.

D. lépés: 4-Allil-2-(difenil-metil)-l-aza-biciklo- [2.2.2]oktán-3-amin [(60) képletű vegyület] előállítása

4,00 g (12,1 mmol) 4-allil-2-(difenil-metil)-l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-on [(58) képletű vegyület], 8,00 g (127 mmol) ammónium-formiát és 24 ml formamid elegyét 5 órán át 170 °C hőmérsékletű fürdőben melegítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékhoz vizet adunk. A kivált szilárd csapadékot metanolból átkristályosítva 2,03 g (70 %) (59) képletű 4-allil-2-(difenil-metil)-

3-formamido-l-aza-biciklo[2.2.2]oktánt kapunk, mely a ciszés transz-izomer mintegy 1.1 arányú keveréke.

1H-NMR (CDC1₃): 6,69 (d, J=11,4HZ), 6,52 (d, J=ll,7Hz). MS: 360 (M+), 319.

Az így kapott, (59) képletű formamidvegyületet 20 ml 4 N sósavban oldjuk és másnapig 80 °C-on melegítjük. Ekkor a reakciót vizes nátrium-karbonát-oldattal leállítjuk, és az így kapott oldatot a szokásos módon feldolgozzuk (azaz DKM-nal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szűrés után bepároljuk). így 1,95 g hozammal kapjuk a (60) kpletű terméket, amely a 4-allil-2(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-amin cisz- és transz-izomerjének a keveréke.

MS: 332 (M+), 291, 166.

E. lépés: cisz-4-Allil-3-N-(2,5-dimetoxi-benzil)-amino-2-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán [(61) képletű vegyület] előállítása

A fentebb előállított nyers (60) képletű amin és 1,19 g (6,99 mmol) 2,5-dimetoxi-benzaldehid metanolos oldatához nyomnyi mennyiségű brómkrezolzöld indikátort és 380 mg (6,05 mmol) nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot adunk, majd a reakcióelegy pH-értékét ecetsav hozzáadásával savasra állítjuk. Másnap a reakcióelegyet vizes szódaoldattal lúgosítjuk, és a szokásos módon feldolgozzuk (DKM-nal extraháljuk, telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk). így nyers keveréket kapunk, amelyet szilikagéloszlopon kromatografálunk. Eluálószerként fokozatosan 0-10 % metanolt tartalmazó DKMos elegyeket alkalmazunk, és így olyan frakciókat kapunk, amelyek a (61) képletű cisz-izomert és a (62) képletű transz-izomert részben elkülönítve tartalmazzák. A frakciókból kapott terméket metanolból átkristályosítva 280 mg hozammal tisztán kapjuk a polárisabb (61) képletű cisz-izomert. A kevésbé poláris (62) képletű izomert dimezilát-sójává alakítjuk, és ez utóbbit acetonból átkristályosítva 395 mg tiszta transz-izomert kapunk, op.: 163,7-164,8 °C. IR (nujol): 1594, 1498, 1029 cm^-1.

Í-H-NMR (CDC1₃): 7,40-7,02 (m, 10H) , 6,70 (m, 2H) , 6,40 (br S, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,04-4,97 (m, 2H), 4,59 (d, J=ll,9Hz, 1H), 3,77-3,68 (m, 7H), ebben 3,77 (s, 3H), 3,72 (S, 3H) és 3,34 (d, J=11,4HZ, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,88-2,56 (m, 4H), 2,25-2,04 (m, 3H), 1,571,40 (m, 3H), 1,25 (m, 1H) .

24. példa transz-4-Allil-3-N-(2,5-dimetoxi-benzil)-amino-2-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán [(62) képletű vegyület] előállítása

A cím szerinti (62) képletű vegyületet a 23. példa

E. lépésében leírt eljárással állítjuk elő, op.: 245,0246,1 ’C.

IR (nujol: 1609, 1502, 1044 cm¹.

iH-NMR (CDC1₃): 7,44-7,09 (m, 10H), 6,71-6,63 (m, 2H), 6,52 (d, J=l,5Hz, 1H), 5,76 m, 1H), 5,05-4,94 (m, 2H) , 3,90 (d, J=ll,9Hz, 1H) , 3,75 (s, 3H), 3,71 (s, 3H) ,

3,31 (dd, J=ll,9, 3,5Hz, 1H), 3,00 (d, J=12,4Hz, 1H) , 2,96-2,83 (m, 3H) , 2,52-2,40 (m, 1H), 2,40 (d, J=12,4HZ, 1H) , 2,24 (br.s, 1H), 2,18-2,02 (m, 2H) , 1,66-1,13 (U, 4H).

A 25-33. példák szerinti vegyületeket a 9. példában leírt eljárással állítjuk elő.

25. példa (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-Dietil-5-(5-etil-2-metoxi-benzil)-amino-6-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsavamid dihidroklorid

Op.: 190-193 °C.

IR (KBr, szabad amin): 1609, 1502, 1044 cm¹.

ÍH NMR (CDCI3, szabad amin): 7,39-7,04 (m, 11H), 6,98 (dd,

J=8,4, 2,	0Hz,	1H), 6,63	(d,	J=8,4Hz, 1H), 6,50 (d,
J=2,0Hz,	!H) ,	3,83-3,46	(m,	3H), 3,51 (s, 3H), 3,35
3,08 (m,	6H) ,	2,96 (q, J	=4,	0Hz, 1H), 3,31 (dd,
J=ll,9, 3	,5Hz,	1H), 3,00	(d	, J=12,4Hz, 1H), 2,96-
2,83 (m,	3H) ,	2,52-2,40	(m,	1H), 2,40 (d, J=12,4Hz,
1H), 2,24	(br.	S, 1H), 2,	18-	2,02 (m, 2H), 1,66-1,13
(m, 4H).

26, példa (3R*,4S*, 5S*,6S*)-N,N-Dietil-5-[2-metoxi-5-(metilA ♦

- 76 tio)-benzil]-amino-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo- [2.2.2]-oktán-3-karbonsavamid dihidroklorid Op.: 158-163 °C.

IR (KBr, szabad amin): 3450, 1630, 1597, 1487, 1443, 1244, 1029, 813, 750, 701, 696 cm^-1.

ÍH NMR (CDC1₃, szabad amin): 7,35-7,04 (m, 11H), 6,76 (d, J=2,2Hz, 1H) , 6,65 (d, J=8,8Hz, 1H), 4,50 (d, J=12,1HZ, 1H), 3,68-3,52 (m, 4H), 3,50 (s, 3H),

3.33- 3,06 (m, 5H), 2,90 (q, 1H), 2,83-2,56 (m, 3H) , 2,42 (s, 3H), 2,11 (br s, 1H), 1,80-1,65 (m, 2H) , 1,17 (t, J=7,OHZ, 3H), 1,11 (t, J=7,0Hz, 3H).

27. példa (3R*, 4S*,5S*, 6S*) -N,N-Dietil-5-[2-metoxi-5-(trif luormetoxi) -benzil]-amino-6-(difenil-metil) -1-aza-biciklo—[2.2.2]oktán-3-karbonsavamid

Op.: 122-125 ’C.

IR (KBr, szabad amin): 3450, 1634, 1499, 1465, 1252, 1153, 1031, 752, 704, 604 cm^-1,

ÍH NMR (CDC1₃, szabad amin): 7,36-6,99 (m, 10H), 6,66 (d, J=9,2HZ, 1H), 6,55 (d, J=2,6Hz, 1H), 4,48 (d, J=12,1HZ, 1H), 3,70-3,47 (m, 4H), 3,56 (s, 3H) ,

3.33- 3,05 (m, 5H), 2,91 (dd, J=4,0, 7,9Hz, 1H) , 2,85-2,58 (m, 3H), 2,11 (br s, 1H) , 1,90-1,55 (m, 2H) , 1,15 (t, J=7,1HZ, 3H), 1,10 (t, J=7,lHz, 3H) .

28. példa (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-Dietil-5-(5-klór-2-metoxi)-benzil-amino-6-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3 -karbonsavamid dihidroklorid

Op.: 190-194 °C.

IR (KBr, szabad amin): 3430, 1631, 1486, 1449, 1247, 1025, 821, 751, 701, 693 cm^-1.

^XH NMR (CDC1₃, szabad amin): 7,58 (d, J=6,9Hz, 2H), 7,407,19 (m, 7H), 7,14 (dd, J=2,5, 8,9Hz, 1H), 6,63 (d, J=8,9Hz, 2H), 5,24 (br s, 1H), 4,49 (d, J=ll,9Hz, 1H), 3,85-3,06 (m, 12H), 3,47 (s, 3H) , 2,24 (br s, 1H), 2,15-1,90 (m, 2H), 1,23 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,02 (t, J=7,2Hz, 3H).

29. Példa (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-Dietil-5-[5-(terc-butil)-2-metoxi)-benzil]-amino-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo- [2.2.2]-oktán-3-karbonsavamid dihidroklorid

Op.: 180-183 °C.

IR (KBr, szabad amin): 3450, 1630, 1500, 1457, 1450, 1250,

751, 702 cm^-1.

^XH NMR (CDCI3, szabad amin): 7,36-7,03 (m, 10H), 6,89 (d.

J=2,6Hz,	1H) ,	6,64	(d, J	=8,8Hz, 1H), 4,52 (d,
J=12,1HZ,	1H) ,	, 3,71	-3,48	(m, 4H), 3,52 (S, 3H)
3,35-3,03	(m,	5H) ,	2,98	(dd, J=4,0, 7,7Hz, 1H)
2,91-2,60	(m,	3H) ,	2,19	(br s, 1H), 1,87-1,75
2H), 1,27	(s,	9H) ,	1,16	(t, J=7,3HZ, 3H), 1,11
J=7,3HZ,	3H) .

30. példa (3R*,4S*,5S*,6S*)-5-[2-Metoxi-5-(metil-tio)-benzil]amino-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo-[2.2.2]oktán-

3-karbonsavamid dihidroklorid

Op.: 170-175 °C.

- 78 IR (KBr, szabad amin): 3420, 1725, 1490 cm¹.

ÍH NMR (CDCI3, szabad amin): 7,40 (m, 11H), 6,75 (br s,

ÍH), 6,41 (d, J=8,4Hz, ÍH) , 4,40 (d, J=11,7HZ, ÍH), 4,05 (br s, ÍH), 3,48 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 2H),

3,34-2,50 (m, 8H), 2,38 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,95-1,56 (m, 2H).

31. példa (3R*,4S*,5S*,6S*)-5-(5-Izopropil-2-metoxi-benzil)amino-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3karbonsavamid dihidroklorid

Op.: 247 ’C.

IR (KBr, szabad bázis): 3310, 1685, 1505 cm¹.

ÍH NMR (CDCI3, szabad amin): 7,35-7,00 (m, 11H), 6,66 (d,

J=8,4HZ,	ÍH) ,	6,57	(d,	J=2,	2HZ, ÍH), 5	,39 (br S,
2H), 4,48	(d,	J=12,	, 1Hz,	ÍH)	, 3,70-3,64	(m, ÍH), 3,6
(d, J=12,	8Hz,	ÍH) ,	3,55	(S,	3H), 3,20	(d, J=12,8Hz,
ÍH), 3,19	-2,93	(m,	4H) ,	2,8	3-2,60 (m,	2H), 2,49-2,4
(m, 2H),	1,95-	1,81	(m,	ÍH) ,	1,60-1,50	(m, ÍH) , 1,20

(d, J=6,6HZ, 3H), 1,18 (d, J=6,6Hz, 3H).

32. példa (3R*,4S*,5S*,6S*)-5-(5-Izopropil-2-metoxi-benzil)amino-6-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3karbonsav dihidroklorid

Op.: 150-155 °C.

IR (KBr, szabad amin): 3400, 1730, 1510 cm¹.

ÍH NMR (CDCI3, szabad amin): 7,36-7,00 (m, 11H), 6,63 (d,

J=8,8Hz, ÍH), 6,57 (d, J=l,8Hz, ÍH), 4,47 (d,

12,4Hz, ÍH), 4,00 (br s, ÍH), 3,51 (s, 3H), 3,70- 79 -

3,45 (m, 2H), 3,40-2,40 (m, 8H), 2,00-1,55 (m, 2H),

1,19 (d, J=6,9Hz, 3H), 1,18 (d, J=6,9HZ, 3H).

33. példa (3R*,4S*,5S*,6S*)-5-[2-Metoxi-5-(metil-tio)-benzil]amino-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3karbonsavamid dihidroklorid

Op.: 220-225 °C.

IR (KBr: 3300, 3200, 1685, 1495 cm^-1.

ÍH NMR (CDC1₃, szabad amin): 7,34-7,06 (m, 11H), 6,72 (d,

J=2,6Hz, 1H), 6,67 (d, J=8,4Hz, 1H), 5,48 (br.S,

2H), 4,45 (d, J=12,lHz, 1H), 3,80-3,64 (m, 1H), 3,62-3,50 (m, 4H), 3,28-2,95 (m, 4H), 3,28-2,95 (m, 6H), 2,63-2,76 (m, 1H), 2,57-2,45 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,95-1,50 (m, 2H).

A 34. példában leírt eljárást a reakciókörülményekkel együtt a megfelelő című reakcióvázlatban szemléltetjük.

34. példa (2R*,3R*,4R*,5S*)-N,N-Dietil-5-N-(4-metoxi-benzil)amino-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3karbonsavamid [(65) képletű vegyület] előállítása 0,30 g (0,77 mmol) (63) képletű keton és 0,12 ml (0,89 mmol) 4-metoxi-benzil-amin 5,0 ml száraz toluollal készült szuszpenziójához 9,2 mg (0,04 mmol) D-kámforszulfonsavat adunk, és a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lombikra egy oldalkaron 4A méretű molekulaszitával töltött csepegtetőtölcsért helyezünk a képződő víz azeotropos eltávolítása céljából. A reakcióelegyet másnapig keverés közben visszafolyató hűtő • a · · * • * · · < ····«· « ·

- 80 alatt forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, s így a (64) képletű nyers iminvegyületet kapjuk. Ez utóbbit 1,0 ml száraz THF-ban oldjuk, és ezt az oldatot keverés közben, szobahőmérsékleten 0,41 g (1,93 mmol) nátrium-[triacetoxihidrido-borát] 8,0 ml ecetsawal készült oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vizes nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatot telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 0,52 g halványsárga, viszkózus olajat kapunk, amelyet 8,0 g Merck-féle Kieselgel 60 szilikagélből készült oszlopon kromatografálunk. Az eluálást 1 % metanolt tartalmazó DKM-nal végezzük, s így a (65) képletű cím szerinti vegyületet színtelen, viszkózus olaj alakjában kapjuk, mely nyomnyi mennyiségű endo-izomert tartalmaz, és állás közben megkristályosodik. A szilárd terméket izopropanolból átkristályosítva színtelen prizmák alakjában 65,5 mg (17 %) tiszta (65) képetű, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 131-133 °C (izopropanolból átkristályosítva) .

IR (nujol): 3380(m), 1645(s), 1610(m), 1510(s), 1243(s), 1030(S), 810(m), 750(m), 745(m), 710(m), 690(m) cm^-1.

1H NMR (CDC1₃): 7,43-7,15 (m, 9H), 7,15-7,04 (m, 1H), 6,68 (d, J=8,8Hz, 2H), 6,50 (d, J=8,8Hz, 2H), 4,43 (d, J=12,1HZ, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,77-3,62 (m, 1H), 3,56 (d, J=13,0Hz, 1H), 3,56-3,44 (m, 1H), 3,16 (d, J= ·

- 81 13,0 Hz, 1H), 3,35-3,04 (m, 6H), 2,84 (dd, J=4,0, 7,7HZ, 1H) , 2,80-2,65 (m, 1H), 2,59 (dd, J=8,6, 8,6HZ, 1H), 2,08 (br S, 1H), 1,86-1,68 (m, 2H), 1,63 (br S, NH, 1H), 1,15 (t, J=7,1HZ, 3H), 1,11 (t, J= 7,1Hz, 3H) .

A 35-51. példákban leírt eljárást és lépéseket a megfelelő című reakcióvázlatban szemléltetjük.

35. példa (3R*,4SR*,5S*,6S*)-6-(Difenil-metil)-5-[2-metoxi-5(metil-tio) -benzil]-amino-l-aza-biciklo[2.2.2] oktán-

3-karbonsav-metil-észter [(66) képletű vegyület] előállítása

0,40 g (0,65 mmol) (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-dietil-5[2-metoxi-5- (metil-tio) -benzil]-amino-6-(difenil-metil) -1aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav (a 30. példa cím szerinti vegyülete) 5 ml 10 %-os metanolos hidrogén-klorid-oldattal készült keverékét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre hűlés után az oldószert lepároljuk, a maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk (a pH értékét 8-ra állítjuk), és a szerves fázist kétszer extraháljuk 70 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves kivonatot tömény konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfáljuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 3:2 arányú elegyét alkalmazzuk, s így 0,20 g (56 %) (66) képletű cím szerinti terméket kapunk, op.: 7073 °C.

IR (KBr): 3440, 2950, 1730, 1495 cm^-1.

• ···» • ♦ 4 · • · · 4 ·* • ♦ » · * « «

- 82 !h NMR (CDC1₃ szabad amin): 7,30-7,05 (m, 11H), 6,72 (d, J=2,2Hz, 1H), 6,65 (d, J=8,4Hz, 1H), 4,43 (d, J= 12,1HZ, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,65-3,52 (m, 3H), 3,24 (d, J=13,2HZ, 1H), 3,20-2,92 (m, 4H), 2,66-2,43 (m, 3H), 2,42 (S, 3H), 1,92-1,75 (m, 1H), 1,50-1,32 (m, 1H).

36. példa (3R*,4S*,5S*_f 6S*)-6-(Difenil-metil)-3-(hidroxi-metil) -5-[2-metoxi-5-(metil-tio) -benzil]-amino-l-azabiciklo[2.2.2]oktán dihidroklorid [(67) képletű vegyület] előállítása mg (0,39 mmol) lítium-[tetrahidrido-aluminát] és ml éter szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten 66 mg (0,13 mmol) (66) képletű észtert adagolunk, s ennek befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 2 csepp vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá óvatosan, utána 20 ml etil-acetátot adagolunk hozzá, és 15 percig keverjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyers terméket 10 %-os metanolos hidrogén-klorid-oldattal kezelve 43 mg (55 %) cím szerinti,

(67) képletű vegyületet ka	púnk, op.: 178-182 °C.
IR (KBr): 3400, 1575, 1495	-1 •
ÍH NMR (CDCI3 szabad amin)	: 7,34-7,07 (m, UH) , 6,73	(d	f
J=2,2HZ, 1H), 6,64	(d, J=8,4Hz, 1H), 4,45 (d,	J=
12,1HZ, 1H), 3,54 (	s, 3H), 3,76-3,52 (m, 5H),	3,	20
(d, J=12,8Hz, 1H),	3,21-3,20 (m, 1H), 2,98-2,	86	(m
2H), 2,60-2,47 (m,	1H), 2,42 (S, 3H), 2,30-2,	19	(m

• * ···· <·· * • · · · · * • * · · 4 4 * • ♦··» · · * * ·> *·· · * ·· ·

- 83 2H), 2,00-1,72 (m, 2H), 1,39-1,30 (m, 1H).

37, példa (3R*,4R*,5R*,6R*)-5-[2-Metoxi-5-(metil-tio)-benz il]amino-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3karbonsav-metil-észter dihidroklorid [(68) képletű vegyület] előállítása

0,141 g (0,25 mmol) (66) képletű vegyület 3 ml száraz metanollal készült oldatához egyszerre, szobahőmérsékleten 20 mg (0,50 mmol) 60 %-os nátrium-hidridet adunk, majd az elegyet 50 °C-on 2 órán át melegítjük. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazva 28 mg (20 %) cím szerinti, (68) képletű dihidrokloridot kapunk, op.: 144-147 °C.

IR (KBr): 3420, 1730, 1495 cm¹.

NMR (CDCI3 szabad amin): 7,29-7,05 (m, 11H), 6,74 (d,

J=2,2Hz, 1H), 6,61 (d, J=8,4Hz, 1H), 4,41 (d, J=

12,1Hz, 1H), 3,84 (dd, J=7,3, 12,1Hz, 1H), 3,72-3,62 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,58-3,49 (m, 2H), 3,31 (dt, J=2,7, 13,6Hz, 1H) , 3,15 (d, J=13,6Hz, 1H), 2,87-2,75 (m, 2H), 2,70-2,62 (m, 1H) , 2,62-2,48 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,11-1,97 (m, 1H).

38. példa (2R*,4R*,5R*,6R*)-N,N-Dimetil-6-(difenil-metil)-5-[2metoxi-5-(metil-tio) -benzil]-amino-l-aza-biciklo• · ········« ·· · « · * • ♦ · · * * * • ·<*· · a · * »v ··· · * a a a [2.2.2]oktán-2-karbonsavamid előállítása

A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a

38. példa cím szerinti termékét a 15. példában a (39) képletet vegyület előállítására leírt módon kezeljük, op.: 156158 °C.

IR (KBr): 3450, 2920. 1645, 1495 cm^-1, !h NMR (CDC1₃ szabad amin): 7,36-6,98 (m, 11H), 6,74 (d,

J=2,6Hz,	1H),	6,63	(d, J=8,4HZ,	1H)	,4,51	(d, J=
12,1Hz,	1H),	3,55	(d, J=13,2Hz,	1H)	, 3,52	-3,49 (m,
1H), 3,4	9 (s,	3H),	3,35 (d, J=8,	4Hz	, 1H),	3,21 (d,
J=13,2Hz	, 1H)	, 3,1	9-3,00 (m, 1H)	, 2	,97-2,	92 (m, 1H),
2,79 (S,	3H) ,	2,66	-2,59 (m, 1H),	2,	41 (S,	3H), 2,20-
2,10 (m,	1H) ,	2,17	(S, 3H), 1,82	-1,	67 (m,	1H), 1,48-
1,30 (m,	2H) .
39. példa

(2R*,4R*,5R*,6R*)-6-(Difenil-metil)-5-[2-metoxi-5(metil-tio)-benzil]-amino-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-

2-karbonsav dihidroklorid

A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a

39. példa cím szerinti termékét a (24) képletet vegyület előállítására a 9. példában leírt eljáráshoz hasonlóan kezeljük; op.: 162-167 °C.

IR (KBr): 3430, 1740, 1495 cm^-1.

1H NMR (CDCI3): 7,36-7,25	(m,	10H), 7,14	(dd, J=2,6, 8,4Hz
1H) ,	6,71 (d, J=2,	6Hz,	1H), 6,67	(d, J=8,4Hz, 1H),
4,65	(d, J=12,1HZ,	1H)	, 4,26 (dd,	J=8,4, 12,1Hz,
1H) ,	3,79-3,67 (m,	1H)	, 3,53 ( s,	3H), 3,50-3,20 (s,
3H) ,	3,10-2,80 (m,	1H)	, 2,70-2,57	(m, 1H), 2,42 (S,

3H), 2,33-2,15 (m, 1H), 1,72-1,60 (m, 1H).

A 40., 41. és 42. példák cím szerinti vegyületeit a (49) és (50) képletű vegyületek előállítására alkalmazott módon kezeljük (lásd a 19. és a 20. példát).

40. példa (3R*,4S*,5S*,6S*)-N-Metoxi-N-metil-5-(2,5-dimetoxi benzil)-amino-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2] oktán-3-karbonsavamid dihidroklorid

174-176 ’C.

IR (KBr): 3415,

2945, 1658, 1504, 1454, 1436, 1391, 1232,

1041,

711 cm¹

1H

NMR (CDC1₃):

7,35-7,05 (m, 10H), 6,67 (dd, J=2,9, 8,2HZ,

1H),

6,60 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,42 (d, J=2,9Hz, 1H),

4,52 (d,

J=12,lHz,

1H), 3,73 (S, 3H), 3,67 (s, 3H),

3,47 (s,

3H), 3,20 (S, 3H), 3,83-2,80 (m, 8H) , 2,712,60 (m,

1H), 2,36 (br, 1H), 1,85-1,25 (m, 2H).

41. példa (3R*,4S*,5R*,6R*)-N-Etil-5-(2,5-dimetoxi-benzil)-amino-6- (difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsavamid dihidroklorid

Op.: 248-249 °C.

IR (KBr): 3480, 3480, 3250, 3195, 2975, 1675, 1549, 1505,

1453, 1436, 1238, 712 cm¹

1H

NMR (CDCI3 szabad bázis): 7,39-7,03 (m, 10H), 6,75-6,60 (m, 2H), 6,41 (d, J=2,2HZ, 1H) , 5,44 (br, 1H) ,

4,40 (d, J=12,5Hz,

1H), 3,81-3,53 (m, 2H), 3,74 (s,

3H) ,

3,59 (S, 3H),

3,33-2,91 (m, 8H), 2,74-2,62 (m,

1H),

2,22 (br, 1H), 1,90-1,76 (m, 1H), 1,42-1,25 (m, 1H) , • · · * · ft ' • ···· · · · · ·« ··· · · ·» ·

I, 12 (t, J=7HZ, 3H).

42. példa (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-(3-oxa-l,5-pentilén)-5-(2,5-dimetoxi-benzil)-amino-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo- [2.2.2]oktán-3-karbonsavamid

Op.: 164-165 °C.

IR (KBr): 2935, 1645, 1498, 1450, 1432, 1268, 1232, 1112, 1048, 1023, 704 cm^-1.

ÍH NMR (CDC1₃): 7,36-7,05 (m, 10H), 6,68 (dd, J=2,9, 8,8Hz, 1H) , 6,62 (d, J=8,8HZ, 1H), 6,36 (d, J=2,9Hz, 1H), 4,51 (d, J=12,lHz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,80-3,00 (m, 13H), 2,89 (dd, J=4,l, 7,7Hz, 1H), 2,86-2,57 (m, 3H), 2,08 (br, 1H), 1,83-1,34 (m, 2H).

43. példa (2R*,4R*,5R*,6R*)-6-(Difenil-metil)-5-[2-metoxi-5(metil-tio)-benzil]-amino-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-

2-karbonsav-metil-észter dihidroklorid előállítása A cím szerinti vegyületet a (66) képletű vegyületnek a 35. példában leírt előállítására alkalmazott módon állítjuk elő, op.: 132-136 °C.

IR (KBr): 3440, 1720, 1495 cm^-1.

iH NMR (CDC1₃ szabad amin): 7,34-7,03 (m, UH), 6,74 (d, J=2,6HZ, 1H), 6,65 (d, J=8,4Hz, 1H), 4,54 (d, J=

II, 7Hz, 1H), 3,69-3,47 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,20 (d, J=13,2Hz, 1H), 3,12-2,96 (m, 1H), 2,90 (dd, J=4,0, 8,1Hz, 1H), 2,70-2,56 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,23-2,10 (m, 2H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,731,60 (m, 1H), 1,32-1,20 (m, 1H).

• V · «

44, példa (2R*, 4R*, 5R*, 6R*) -6- (Difenil-metil) -2- (hidroxi-metil)-5-[2-metoxi-5-(metil-tio)-benzil]-amino-l-azabiciklo[2.2.2]oktán dihidroklorid előállítása A cím szerinti vegyületet a (67) képletű vegyület előállítására a 36. példában leírt módszerrel állítjuk elő, op.: 148-152 °C.

IR (KBr): 3420, 3200, 1495, 1250 cm”¹.

!h NMR (CDCI3, szabad amin): 7,40-6,96 (m, 11H), 6,76 (d, J=2,6Hz, 1H), 6,65 (d, J=8,4Hz, 1H), 4,61 (d, J= 12,1Hz, 1H), 3,63-3,37 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 3,23 (d, J=13,2HZ, 1H), 3,04-2,90 (m, 3H), 2,60-2,47 (m, 1H), 2,41 (S, 3H), 2,10-1,75 (m, 3H), 2,72-2,58 (m, 1H), 1,12-0,98 (m, 2H).

45. példa (3R*,4S*,5S*,6S*)-N-Etil-5-(2,5-dimetoxi-benzil)-amino-6-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsavamid előállítása

A cím szerinti vegyületet a (3R*,4S*,5S*,6S*)-N-metoxi-N-metil-5-(2,5-dimetoxi-benzil)-amino-6-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsavamid előállítására a 41. példában leírt eljárással állítjuk elő.

IR (KBr): 2490, 1645, 1498, 1463, 1451, 1228, 1047, 703 cm”¹.

l-H NMR (CDC1_3/ szabad bázis): 7,39-7,06 (m, 10H) , 6,80-6,65 (m, 2H), 6,38 (d, J=2Hz, 1H), 5,39 (br, 1H), 4,48 (d, J=12HZ, 1H) , 3,74 (s, 3H), 3,55 (s, 3H) , 3,842,50 (m, UH), 2,22 (br, 1H) , 1,86-1,44 (m, 2H) .

• · · · · ··· « · » * »♦ • * · · ·

46. példa (3R*,4S*,5S*,6S*)-Ν,N-(3-Tia-l,5-pentilén)-5-(2,5-dimetoxi-benzil)-amino-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo- [2.2.2] oktán-3-karbonsavamid előállítása

A cím szerinti vegyületet a (49) képletű vegyület előállítására a 19. példában leírt módon állítjuk elő, op.: 185-188 °C.

IR (KBr): 2930, 1645, 1497, 1450, 1429, 1285, 1264, 1230, 1218, 1204, 1184, 1046, 1023, 802, 754, 703 cm^-1.

^XH NMR (CDC1₃): 7,36-7,04 (m, 10H), 6,70-6,59 (m, 2H) , 6,36 (d, J=3HZ, 1H), 4,52 (d, J=12HZ, 1H), 4,18 (br, 2H), 3,72 (S, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,87-3,43 (m, 4H), 3,352,47 (m, UH), 2,11 (br, 1H) , 1,84-1,54 (m, 2H) .

47. példa (3R*,4S*,5S*,6S*)-Ν,N-(3-Tia-l,5-pentilén) -5-(2,5-dimetoxi-benzil)-amino-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo- [2.2.2] oktán-3-karbonsavamid-S-oxid előállítása 170 mg (0,3 mmol) 46. példa szerint előállított (3R*,4S*,5S*,6S*)-Ν,N-(3-tia-l,5-pentilén)-5-(2,5-dimetoxibenzil)-amino-6-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-

3-karbonsavamid, 60 mg (0,3 mmol) nátrium-metaperjodát és 4 ml víz elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kezeljük, majd a reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal lúgosítjuk, 20 ml DKM-nal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott nyers terméket 5 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként DKM és metanol 10:1 arányú elegy ét alkalmazzuk. Az így kapott terméket 10 ml etanolból

- 89 átkristályosítva 70 mg (40 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 235-239 °C.

IR (KBr); 3445, 2930, 1642, 1500, 1468, 1450, 1428, 1227, 1180, 1046, 1013, 748, 704 cm¹.

iH NMR (CDC1₃): 7,40-7,07 (m, 10H), 6,72-6,61 (m, 2H), 6,35 (d, J=3Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 4,143,12 (m, 4H), 3,00-2,54 (m, UH) , 2,11 (br, 1H) , 1,85-1,55 (m, 2H).

48. példa (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-(3-Tia-l,5-pentilén)-5-(2,5-dimetoxi-benzil)-amino-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo- [2.2.2]oktán-3-karbonsavamid-S,S-dioxid előállítása 200 mg (0,35 mmol) 46. példa szerint előállított (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-(3-tia-l,5-pentilén)-5-(2,5-dimetoxibenzil)-amino-6-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-

3-karbonsavamid, 620 mg (1 mmol) kálium-(peroxi-monoszulfát) , 3 ml metanol és 3 ml víz elegyét szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet nátrium-hidrogénkarbonáttal lúgosítjuk, háromszor extraháljuk 20 ml DKMnal, és szárítás után bepároljuk. Az így kapott nyers terméket 5 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként DKM és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket 50 ml etanolból átkristályosítva 190 mg (90 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 252254 °C.

IR (KBr): 3435, 1648, 1500, 1317, 1283, 1229, 1192 cm¹.

Í-H NMR (CDCI3): 7,40-7,07 (m, 10H) , 6,73-6,61 (m, 2H) , 6,32 (d, J=3Hz, 1H), 4,52 (d, J=12Hz, 1H), 4,48-4,30 (m,

2Η), 3,74 (S, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,90-2,55 (m, 15H), 2,02 (br, 1H) , 1,83-1,46 (m, 2H).

49. példa (3R,4S,5S,6S)-5-(5-Izopropil-2-metoxi-benzil)-amino-6- (difenil-metil) -1-aza-biciklo [2.2.2] oktán-3karbonsavamid dihidroklorid előállítása

A (3R*,4R*)-N,N-dietil-5-oxo-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsavamid optikai rezolválása

180 g (0,804 mól) (3R*,4R*)-N,N-dietil-5-oxo-l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsavamid, 211 g (0,561 mól) (-)dibenzoil-L-borkősav (L-DBT) monohidrát és 3650 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alatt addig forraljuk, amíg tiszta oldatot nem kapunk, majd az oldatot gyorsan körülbelül 40 °C-ra hűtjük vízfürdőben, és másnapig állni hagyjuk. A kristályos csapadékot kiszűrjük, és így 100,5 g (21,5 %) kristályos ( + )- (3R,4R)-N,N-dietil-5-oxo-l-aza-biciklo- [2.2.2]oktán-3-karbonsavamid L-DBT-sót kapunk, amelynek optikai tisztasága 97 %-os. Az anyalúghoz további 90,6 g (0,241 mól) (-)-L-DBT monohidrátot adunk, és körülbelül 3500 ml-re betöményítjük. Az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alatt addig forraljuk, amíg tiszta oldatot nem kapunk. Ezt a tiszta oldatot szobahőmérsékleten 2 napig állni hagyjuk, majd a kristályos csapadékot szűrjük. így 117 g (25 %) kristályos (-)-(3S,4S)-N,N-dietil-5-oxo-l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsavamid L-DBT-sót kapunk, melynek optikai tisztasága 92 %-os.

Ha ugyanezt a rezolválási eljárást végezzük, kiinduló anyagként azonban 220 g (3R*,4R*)-N,N-dietil-5-oxo-l-aza-

-91biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsavamidot használunk, akkor 180 g (31 %) hozammal kapjuk a (+)-enantiomer L-DBT sóját, amelynek optikai tisztasága 95 %-os; és 91 g (16 %) hozammal kapjuk a (-)-enantiomer L-DBT-sóját, amelynek optikai tisztasága 97 %-os. A két sarzsból származó (-)-enantiomer L-DBT-sót egyesítjük, és 1500 ml etanolban szuszpendáljuk. Az így kapott szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékleten másnapig állni hagyjuk. Az így kapott kristályos terméket bázissal (vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal) kezelve szabad aminná alakítjuk, és ez utóbbit DKM-nal extrahálva 73 g (18 %) (-)(3S,4S)-N,N-dietil-5-oxo-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsavamidot kapunk, amelynek optikai tisztasága a 90 %-ot meghaladja. Hasonlóképpen 83 g (21 %) (+)-enantiomert nyerünk, amelynek optikai tisztasága 99 %-nál nagyobb. A fentebb említett optikai tisztaságot királis HPLC elemzéssel állapítottuk meg. Az abszolút konfigurációt a (-)-enantiomer dibenzoil-L-borkősavas sójának röntgensugárral végzett krisztallográfiás vizsgálatával határoztuk meg.

(3R,4R)-N,N-Dietil-5-oxo-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3karbonsavamid [(69) képletű vegyület] dibenzoil-Ltartarát, op.: 120-135 °C (bomlás közben; az olvadáspont nem éles).

Elemzés:

számított: C 60,27; H 6,48; N 4,39 %; talált: C 60,10; H 6,43; N 4,45 %.

(+)-(3R,4R)-N,N-Dietil-5-oxo-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsavamid [(69) képletű vegyület], op.:

108.6- 112,1 °C (etil-acetátból átkristályosítva). Elemzés:

számított: C 64,26; H 8,99; N 12,49 %;

talált: C 63,96; H 9,24; N 12,38 %.

[a]_D ²⁵ = +59,0° (c = 1,00, etanol).

(3S,4S)-N,N-Dietil-5-oxo-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3karbonsavamid [(70) képletű vegyület] dibenzoil-Ltartarát, op.: 158,7-159,3 °C bomlás közben).

Elemzés:

számított: C 61,85; H 5,88; N 4,81 %;

talált: C 61,54; H 5,91; N 4,81 %.

(-)-(3S,4S)-N,N-Dietil-5-oxo-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsavamid [(70) képletű vegyület], op.:

108.6- 111,5 °C (etil-acetátból átkristályosítva).

Elemzés:

számított: C 64,26; H 8,99; N 12,49 %;

talált: C 63,90; H 9,24; N 12,33 %.

[α]β²⁵ = -58,8° (c = 1,00, etanol).

A példa cím szerinti vegyülete a 31. példa cím szerinti vegyületének az optikai izomerje; a (70) képletű vegyületből állítjuk elő az 5., 9., 19. és 20. példákban leírt eljáráshoz hasonló módon, op.: 215-219 °C.

IR (KBr): 3320, 3200, 1685, 1505 cm¹.

iH-NMR (270 MHz, CDC1₃): 7,35-7,00 (m, UH), 6,67 (d,

J=8,4Hz, 1H), 6,57 (d, J=2,8Hz, 1H), 5,57-5,36 (m, 2H), 4,48 (d, J=11,7HZ, 1H), 3,70-3,62 (m, 2H), 3,55 (S, 3H), 3,26-2,90 (m, 5H), 2,80-2,26 (m, 2H), 2,512,40 (m, 2H), 1,92-1,80 (m, 1H), 1,70-1,66 (m, 1H), .? ; ·’·: ···» I í s.:. .· . ·. t :.

• ·t · · ·· <

1,21 (d, J=7,OHZ, 3H), 1,18 (d, J=7,OHz, 3H).

[a]_D ²⁵ = +15,5° (C = 1,00, DMSO)

50. példa (3R,4S,5S,6S)-5-(5-Izopropil-2-metoxi-benzil)-amino-

6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav dihidroklorid előállítása

A cím szerinti vegyület a 32. példa cím szerinti vegyületének az optikai izomerje; a 49. példa cím szerinti vegyületéből a 21. példában leírt eljárással állítjuk elő, op.: 230 °C felett.

IR (KBr): 3400, 3200, 1735, 1500 cm”¹.

ÍH-NMR (270 MHz, CDC1₃): 7,40-6,98 (m, UH) , 6,63 (d,

J=8,8Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,45 (d, J=12,4Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,97-3,80 (m, 1H), 3,64 (d, J=12,4Hz, 1H), 3,50-3,00 (m, 6H), 2,90-2,50 (m, 4H), 1,97-1,82 (m, 1H), 1,70-1,52 (m, 1H), 1,19 (d, J=7,0Hz, 3H), 1,17 (d, J=7,0Hz, 3H).

[a]_D ²⁵ = +9,90° (c = 1,00, etanol).

51. példa (3R,4S,5S,6S)-5-[2-Metoxi-5-(metil-tio)-benzil]amino-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3karbonsavamid dihidroklorid előállítása

A cím szerinti vegyület a 33. példa cím szerinti vegyületének az optikai izomerje; a (70) képletű vegyületből a 9., 19. és 20. példákban leírt módszerhez hasonlóan állítjuk elő, op.: 218-225 °C.

IR (KBr): 3300, 3200, 1690, 1495 cm”¹.

l-H-NMR (270 MHz, CDC1₃) : 7,33-7,10 (11H, m) , 6,72 (1H, d, ···· «·«£ | • · · • · · ·· ·· ·

- 94 J=2,6Hz), 6,67 (d, J=8,4Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,42 (br s, 1H), 4,46 (d, J=12,lHz, 1H), 3,85-3,74 (m, 1H) , 3,61-3,56 (m, 1H), 3,55 (s, 1H), 3,28-2,98 (m, 5H) , 2,80-2,43 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,92-1,65 (m, 2H) .

[a]_D ²⁵ = +20,8° (c = 0,50, DMSO).

52. példa (3R,4S,5S,6S)-5-[2-Metoxi-5(metil-tio)-benzil]-amino-

6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav dihidroklorid előállítása

A cím szerinti vegyület a 30. példa cím szerinti vegyületének az optikai izomerje; az 51. példa cím szerinti vegyületéből a 21. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő, op.: 212-215 ’C.

IR (KBr): 3400, 3200, 1720, 1495 cm^-1.

(270	MHZ	, CDC13): 7,45	-7,10	(m, UH),	6,72	(s,	1H),
6,65	(d,	J=8,8Hz, 1H),	4,47	(d, J=ll,	OHZ,	1H) ,	3,53
(s,	3H) ,	3,62-2,62 (m,	UH) ,	2,41 (s,	3H) ,	2,04	-1,90
(m,	1H),	1,82-1,62 (m,	1H) .

[a]_D ²⁵ = +12,0° (c = 1,00, DMSO).

53. példa (3R, 4S,5S,6S)-5-(2,5-Dimetoxi-benzil)-amino-6-(difenil-metil) -1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsavamid dihidroklorid előállítása

A cím szerinti vegyület a 20. példa cím szeriti vegyületének az optikai izomerje; a (70) képletű vegyületből az 5., 9., 19. és 20. példákban leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő, op.: 191-196 ’C.

·· · ···» ·**· :

* · · · · · · • ···· « · · · ·· ··· · · ·· ·

IR (KBr): 3300, 3200, 1685, 1505 cm¹.

ifi-NMR (270 MHz, CDC1₃): 7,33-7,08 (m, 10H) , 6,71-6,62 (m,

2H), 6,35 (d, J=2,9Hz, 1H), 5,44 (br S, 2H), 4,46 (d, J=12,1HZ, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,70-

3,45 (m, 2H), 3,30-2,93 (m, 5H), 2,75-2,60 (m, 1H), 2,54-2,38 (m, 2H), 1,93-1,77 (m, 1H) , 12,70-1,55 (m, 1H) .

[ű]_D ²⁵ = +18,6° (c = 0,50, DMSO).

54. példa (3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-Dimetoxi-benzil)-amino-6-(difenil-metil) -1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav dihidroklorid előállítása

A cím szerinti vegyület a 21. példa cím szerinti vegyületének az optikai izomerje; az 53. példa cím szerinti vegyületéből a 21. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő, op.: 238-245 °C.

IR (KBr): 3500, 1720, 1505, 1440 cm¹.

iH-NMR (270ΜΗΖ, CDCI3): 7,32-7,02 (m, 10H), 6,72-6,56 (m,

2H), 6,41 (br s, 1H), 4,38 (d, J=ll,0Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,90-3,45 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,25-2,95 (m, 4H), 2,74-2,20 (m, 5H), 1,90-1,55 (m, 2H).

[a]_D ²⁵ = +12,7° (c = 1,00, DMSO).

55. példa (3S,4R,5R,6R)-5-(5-Izopropil-2-metoxi-benzil)-amino6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsavamid dihidroklorid előállítása

A cím szerinti vegyület a 31. példa cím szerinti vegyületének az optikai izomerje; a (69) képletű vegyületből

az 5., 9., 19. és 20. példákban leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő, op.: 246-249 °C.

Elemzés:

számított: C 63,35; H 7,48; N 6,93 % (2H₂O); talált: C 63,16; H 7,54; N 6,93 %.

[a]_D ²⁵ = -15,0° (c = 1,00, DMSO).

56. példa (3S,4R,5R,6R)-5-(5-Izopropil-2-metoxi-benzil)-amino6- (difenil-metil) -1-aza-biciklo [2.2.2] oktán-3-karbonsav dihidroklorid előállítása

A cím szerinti vegyület a 32. példa cím szerinti vegyületének az optikai izomerje; az 55. példa cím szerinti vegyületéből a 21. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő, op.: 210-213 °C.

Elemzés:

számított: C 64,21; H 7,24; N 4,68 % (1,5H₂O); talált: C 64,32; H 7,33; N 4,89 %.

[a]_D ²⁵ = -9,80° (c = 1,00, etanol).

57. példa (2R*, 4R*,5R*,6R*)-6-(Difenil-metil)-5-(5-izopropil-2metoxi-benzil)-amino-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-2-karbonsav dihidroklorid előállítása

A cím szerinti vegyületet a 15. és 21. példákban leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő, op.: 138-141 °C.

IR (KBr): 3420, 2970, 1740, 1510 cm^-1.

ÍH-NMR (270 MHZ, CDC1₃): 7,41-7,14 (m, 10H) , 7,08 (dd,

J=2,6, 8,4HZ, 1H), 6,66 (d, J=8,4Hz, 1H), 6,60 (d, « · · · ♦ ···· · · · · ·♦

- 97 J=2,6Hz, 1H), 4,68 (d, J=12,1HZ, 1H), 4,32 (dd, J=8,8 és 12,1Hz, 1H) , 3,90-3,78 (m, 1H), 3,50 (s, 3H) , 3,42-3,33 (m, 2H), 3,30-3,22 (m, 2H), 2,90-2,72 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,23-

2,14 (m, 1H), 2,09-1,92 (m, 1H), 1,73-1,56 (m, 1H), 1,21 (d, J=7,OHZ, 3H), 1,20 (d, J=7,0Hz, 3H), 1,20 (d, J=7,OHZ, 3H).

Claims (49)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, ahol

   W jelentése Y vagy X(CH2)_n általános képletű csoport, amelyben

   Y jelentése adott esetben szubsztituált, 1-6 szénatomos alkilcsoport; adott esetben szubsztituált, 2-6 szénatomos alkenil- vagy adott esetben szubsztituált, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;

   X jelentése hidroxilcsoport; adott esetben szubsztituált, 1-6 szénatomos alkoxicsoport; CONR^XR², CO2R¹, CHR^XOR², CHR^XNR²R³, COR¹ vagy CONR^XOR² általános képletű csoport; vagy adott esetben szubsztituált fenil-, naftil-, piridil-, kinolinil-, tienil-, furil-, fenoxi-fenil-, oxazolil-, tetrazolil-, tiazolil-, imidazolil- vagy pirazolilcsoport; és n értéke O-tól 6-ig terjedő egész szám;

   Ar¹, Ar² és Ar³ jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált fenil-, naftil-, piridil-, kinolinil-, tienil-, furil-, fenoxi-fenil-, oxazolil-, tetrazolil-, tiazolil-, imidazolil- vagy pirazolilcsoport; és

   R^x, R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; fenil-, naftil-, piridil-, kinolinil-, tienil-, fu ril-, fenoxi-fenil-, oxazolil-, tetrazolil-, tiazolil-, imidazolil- vagy pirazolilcsoport; vagy adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó heterociklusos csoportként pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, piperazinil- vagy tia-morfolinocsoport;

   és ahol a fenti alkil-, alkenil-, cikloalkil- és alkoxicsoportok szubsztituensei egymástól függetlenül halogénatom, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoport lehetnek;

   és ahol a fenti, szubsztituált heterociklusos csoportok szubsztituensei a gyűrű kén- vagy nitrogénatomjához kötődnek, és egymástól függetlenül oxigénatom, két oxigénatom vagy 1-4 szénazomos alkilesöpört lehetnek;

   és ahol a fenti, szubsztituált Ar¹ csoportok szubsztituensei egymástól függetlenül az alábbiak lehetnek; halogénatom; adott esetben 1-3 halogénatommal szubsztituált, 1-6 szénatomos alkilcsoport; adott esetben 1-3 halogénatommal szubsztituált, 1-6 szénatomos alkoxiesoport; (1-6 szénatomos alkil)-szulfinil-csoort; 2-6 szénatomos alkenilcsoport; (1-6 szénatomos alkil)-tio-csoport; (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport; (1-6 szénatomos alkil) -szulfonil-amino-csoport; vagy di(l-6 szénatomos alkil) -amino-csoport, amelynek adott esetben mindkét alkilcsoport ja (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-csoporttal vagy (1-6 szénatomos alkil)-szulfinil-csoporttal szubsztituá1va lehet;

   100 és ahol a szubsztituált Ar² és Ar³ csoportok szubsztituensei egymástól függetlenül: 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfinil-, di(l-4 szénatomos alkil)amino-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoport lehetnek, azzal a megkötéssel, hogy ha Y szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, akkor a kinuklidingyűrű 4-es vagy 6-os helyzetében kötődik.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek - ahol W jelentése X(CH₂)_n általános képletű csoport - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek - ahol W jelentése Y csoport - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
4. 4. A 2. igénypont szerinti vegyületek - ahol Ar¹ jelentése szubsztituált arilcsoport - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek - ahol Ar¹ mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoportot jelent - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek - ahol Ar¹ jelentése 2- és 5-helyzetben diszubsztituált fenilcsoport és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
7. 7. Az 5. igénypont szerinti vegyületek - ahol Ar¹ jelentése 4-metoxi-fenil-csoport, és mind Ar², mind Ar³ fenilcsoportot jelent - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.

   » ·

   - 101 -
8. 8. A 7. igénypont szerinti vegyületek - ahol X fenilcsoportot jelent - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
9. 9. A 7. igénypont szerinti vegyületek - ahol X diaiki 1-amino-karbonil-csoportot jelent - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
10. 10. A 7. igénypont szerinti vegyületek - ahol X amino-karbonil-csoportot jelent - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
11. 11. A 7. igénypont szerinti vegyületek - ahol X dialkil-amino-metil-csoportot jelent - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
12. 12. A 7. igénypont szerinti vegyületek - ahol X jelentése karboxilcsoport - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
13. 13. A 7. igénypont szerinti vegyületek - ahol X alkoxi-karbonil-csoportot jelent - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
14. 14. A 7. igénypont szerinti vegyületek - ahol X hidroxil-metil-csoportot jelent - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
15. 15. A 3. igénypont szerinti vegyületek - ahol Y jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy szubsztituált alkenilcsoport - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
16. 16. Az 1. igénypont szerinti (3R,4S,5S,6S)-N,N-dietil-5-(5-izopropil-2-metoxi-benzilamino)-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3102 karbonsav, (3R,4S,5S, 6S)-N, N-dietil-5- (2,5-dimetoxi-benzil-amino) -6(dif enil-metil) -1-aza-biciklo [ 2.2.2 ] oktán-3 -karbonsav, (3R, 4S, 5S, 6S) -5- (5-izopropil-2-metoxi-benzil-amino) -6-(difenil-metil) -1-aza-biciklo[2.2.2 Joktán-3-karbonsav, (3R, 4S,5S, 6S) -5- [2-metoxi-5- (metil-tio) -benzil-amino] -6- (di fenil-metil) -1-aza-biciklo [2.2.2] oktán-3-karbonsav, (3R,4S,5S, 6S)-5-[(2,5-dimetoxi-benzil) -amino]-6-(difenilmetil) -1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (3R, 4S, 5S, 6S) -5- (2-metoxi-5- (metil-benzil) -amino] -6- (difenil-metil) -l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (3R, 4S, 5S, 6S) -5- (5-etil-2-metoxi-benzil) -amino-6- (dif enil-metil) -1-aza-biciklo [2.2.2] oktán-3-karbonsav, (3R, 4S, 5S, 6S) -5- (2-metoxi-5-n-propil-benzil) -amino-6-(dif enil-metil) -1-aza-biciklo [2.2.2] oktán-3-karbonsav, (3R,4S, 5S, 6S) -5-(5-szek-butil-2-metoxi-benzil) -amino-6-(dif enil-metil) -1-aza-biciklo [2.2.2] oktán-3-karbonsav, (3R,4S,5S, 6S) -5-[5-N-metil-(metánszulfonil-amino) -2-metoxibenzil] -amino-6- (dif enil-metil) -1-aza-biciklo [2.2.2]-oktán-3-karbonsav, (3R, 4S, 5S, 6S) -5-[2-metoxi-5- (metil-szulf inil) -benzil]-amino-6-(dif enil-metil) -1-aza-biciklo [2.2.2]oktán-3-karbonsav, (3R,4S,5S, 6S) -5-[2-metoxi-5-(trifluor-metoxi) -benzil]-amino-6-(dif enil-metil) -l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (3R,4S,5S, 6S) -5-[2-metoxi-5-(metil-szulfonil) -benzil]-amino-6- (difenil-metil) -1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-kar.: : ··*; —;;

    • · · · · · · • *··· r · · · · *

    - 103 bonsav, (3R, 4S,5S,6S) -5-[5-(dimetil-amino) -2-metoxi-benzil]-amino-6-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (2S, 4S,5S,6S)-5-(5-izopropil-2-metoxi-5-benzil)-amino-6(difenil-metil) -l-aza-biciklo[2.2. 2]oktán-3-karbonsav, (25.45.55.65) -5-[2-metoxi-5-(metil-tio)-benzil]-amino-6(dif enil-metil) -l-aza-biciklo[2.2.2 ]-oktán-3-karbonsav, (25.45.55.65) -5-(2,5-dimetoxi-benzil)-amino-6-(difenil-metil) -1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (25.45.55.65) -5-[2-metoxi-5-(metil-benzil) -amino]-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (25.45.55.65) -5-(5-etil-2-metoxi-benzil)-amino-6-(difenilmetil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (25.45.55.65) -5-(2-metoxi-5-n-propil-benzil)-amino-6-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (25.45.55.65) -5-(5-szek-butil-2-metoxi-benzil)-amino-6-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (25.45.55.65) -5-[5-N-metil-(metánszulfonil-amino) -2-metoxibenzil] -amino-6-(difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2] oktán-3-karbonsav, (25.45.55.65) -5-[2-metoxi-5-(metil-szulfinil)-benzil]-amino-6- (difenil-metil)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (25.45.55.65) -5-[2-metoxi-5-(trifluor-metoxi)-benzil]-amino-6- (dif enil-metil) -1-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (25.45.55.65) -5-[2-metoxi-5-(metil-szulfonil)-benzil]-ami-

    - 104 - no-6-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, (2S,4S,5S,6S)-5-[5-(dimetil-amino)-2-metoxi-benzil]-amino6—(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-karbonsav, valamint e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
17. 17. A 2. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek, - ahol

    R jelentése halogénatom; adott esetben 1-3 halogénatommal szubsztituált, 1-6 szénatomos alkilcsoport; adott esetben 1-3 halogénatommal szubsztituált, 1-6 szénatomos alkoxicsoport; 2-6 szénatomos alkenilcsoport; (1-6 szénatomos alkil)-tio-csoport; (1-6 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport; vagy (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport;

    n értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; és

    X jelentése adott esetben szubsztituált, 1-6 szénatomos alkoxicsoport; CONRÍR², CO2R¹, CHRÍOR², CHRÍNR²R³, COR¹, CONR¹OR² általános képletű csoport, vagy adott esetben szubsztituált fenil-, naftil-, piridil-, kinolinil-, tienil-, furil-, fenoxi-fenil-, oxazolil-, tetrazolil-, tiazolil-, imidazolil- vagy pirazolilcsoport;

    R¹, R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; adott esetben szubsztituált, 1-6 szénatomos alkilcsoport; adott esetben szubsztituált, 1-6 szénatomos alkoxicsoport; adott esetben szubsztitu105 • · * ♦ · · ···· · · · · ·· • · · · · ált, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; adott esetben szubsztituált fenil-, naftil-, piridil-, kinolinil-, tienil-, furil-, fenoxi-fenil-, oxazolil-, tetrazolil-, tiazolil-, imidazolil- vagy pirazolilcsoport; vagy adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó heterociklusos csoportként pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, piperazinilvagy tiamorfolinocsoport és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
18. 18. A 2. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek - ahol

    R jelentése hidrogén- vagy klóratom; metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, szek-butil-, terc-butil-, metoxi-, metil-tio-, N-metil-N-(metil-szulfonil)amino-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil-, trifluor-metoxi- vagy dimetil-amino-csoport;

    n értéke 0, 1 vagy 2; és

    X jelentése fenil-, dietil-karbamoil-, karbamoil-, monoetil-karbamoil-, N-metoxi-N-metil-karbamoil-, dietil-amino-metil-, hidroxi-metil-, karboxil-, metoxi-karbonil-csoport; vagy COR⁴ általános képletű csoport, amelyben R⁴ jelentése morfolino-, tiamorfolino-, (a) vagy (b) képletű csoport és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
19. 19. A 18. igénypont szerinti vegyületek - ahol az abszolút konfiguráció (3R,4S,5S,6S), n értéke 0, és X jelentése karboxilcsoport - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.

    - 106 -
20. 20. A 18. igénypont szerinti vegyületek - ahol az abszolút konfiguráció (3R,4S,5S,6S), n értéke 0, és X jelentése N,N-(3-oxa-l,5-pentilén)-karbamoil-csoport - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
21. 21. A 18. igénypont szerinti vegyületek - ahol az abszolút konfiguráció (3R,4S,5S,6S), n értéke 0, és X karbamoilcsoportot jelent - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
22. 22. A 18. igénypont szerinti vegyületek - ahol az abszolút konfiguráció (3R,4S,5S,6S), n értéke 0, és X dietil-karbamoilcsoportot jelent - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
23. 23. A 18. igénypont szerinti vegyületek - ahol az abszolút konfiguráció (3R,4S,5S,6S), n értéke 1, és X hidroxilcsoportot jelent - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
24. 24. (Ib) általános képletű vegyületek - ahol

    R jelentése halogénatom; adott esetben 1-3 halogénatommal szubsztituált, 1-6 szénatomos alkilcsoport; adott esetben 1-3 halogénatommal szubsztituált, 1-6 szénatomos alkoxicsoport; 2-6 szénatomos alkenilcsoport; (1-6 szénatomos alkil)-tio-csoport; (1-6 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport; vagy (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport;

    n értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; és

    X jelentése adott esetben szubsztituált, 1-6 szénatomos alkoxicsoport; CONRÍR², CO2R¹, CHRÍOR², CHR^xNR²R³, CORÍ, CONRÍQR² általános képletű cső- • · · 4 4 · · • ··«* * * « · ·· • 4 · · * 4 4 4

    - 107 port, vagy adott esetben szubsztituált fenil-, naftil-, piridil-, kinolinil-, tienil-, furil-, fenoxi-fenil-, oxazolil-, tetrazolil-, tiazolil-, imidazolil- vagy pirazolilcsoport;

    R¹, R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; adott esetben szubsztituált, 1-6 szénatomos alkilcsoport; adott esetben szubsztituált, 1-6 szénatomos alkoxicsoport; adott esetben szubsztituált, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; adott esetben szubsztituált fenil-, naftil-, piridil-, kinolinil-, tienil-, furil-, fenoxi-fenil-, oxazolil-, tetrazolil-, tiazolil-, imidazolil- vagy pirazolilcsoport; vagy adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó heterociklusos csoportként pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, piperazinilvagy tiamorfolinocsoport és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
25. 25. A 24. igénypont szerinti (Ib) általános képletű vegyületek - ahol

    R jelentése hidrogén- vagy klóratom; metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, szek-butil-, terc-butil-, metoxi-, metil-tio-, N-metil-N-(metil-szulfonil)amino-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil-, trifluor-metoxi- vagy dimetil-amino-csoport;

    n értéke 0, 1 vagy 2; és

    X jelentése fenil-, dietil-karbamoil-, karbamoil-, monoetil-karbamoil-, N-metoxi-N-metil-karbamoil-, dietil-amino-metil-, hidroxi-metil-, karboxil-,

    - 108 metoxi-karbonil-csoport; vagy COR⁴ általános képletű csoport, amelyben R⁴ jelentése morfolino-, tiamorfolino-, (a) vagy (b) képletű csoport és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
26. 26. A 25. igénypont szerinti vegyületek - ahol az abszolút konfiguráció (2S,4S,5S,6S), n értéke 0, és X jelentése karboxilesöpört - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
27. 27. A 19. igénypont szerinti vegyületek - ahol R izopropilesöpörtót jelent - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
28. 28. A 19. igénypont szerinti vegyületek - ahol R metoxiesoportot jelent - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
29. 29. A 19. igénypont szerinti vegyületek - ahol R metil-tio-csoportot jelent - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
30. 30. A 18. igénypont szerinti vegyületek - ahol az abszolút konfiguráció (3S,4S,5S,6S), n értéke 0, és R izopropilesöpörtót jelent - és gyógyászati szempontból e1fogadható sóik.
31. 31. A 3. igénypont szerinti vegyületek - ahol Y jelentése adott esetben szubsztituált, 2-6-szénatomos alkenilcsoport, és mind Ar², mind Ar³ fenilcsoportot jelent - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
32. 32. (ia) általános képletű vegyületek, ahol

    X' a kinuklidingyűrű 4-es, 5-ös vagy 6-os helyzetében kapcsolódik, és jelentése fenil-etil- vagy COR⁴ ál·· ·«

    - 109 talános képletű csoport, amelyben

    R⁴ jelentése hidroxil-, morfolino-, tiamorfolino-csoport vagy NR⁵R⁶ általános képletű csoport;

    R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom;

    1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

    Z oxigénatomot vagy etilén-dioxi-csoportot jelent; és

    Q jelentése benzilidén- vagy benzhidrilcsoport.
33. 33. A 32. igénypnt szerinti

    4-allil-2-benzilidén-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-on,

    4-allil-2-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3on,

    4-allil-2-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3amin és

    4-allil-2-(difenil-metil)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3amino-aldehid.
34. 34. Gyulladásos betegségek, szorongás, vastagbélgyulladás, depresszió vagy kedélybetegségek, pszichózis, fájdalmak, allergiák, krónikus, elzáródással járó légúti megbetegedések, túlérzékenység következtében fellépő kóros állapotok, érgörcs-előidézte betegségek, fibrózissal járó és kollagén-betegségek, a szimpatikus reflex sorvadása, megszokással járó kóros állapotok, sztresszállapottal járó szomatikus betegségek, perifériás idegbántaÍrnak, idegfájdalmak, neuropatológiás megbetegedések, az immunrendszer érzékenyebbé válása vagy gátlása következtében fellépő kóros állapotok, valamint reumás megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére emlősállatokon alkalmazható gyógyászati

    110 készítmény, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának ilyen kóros állapotok vagy betegségek kezelése vagy megelőzése szempontjából hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve tartalmazza .
35. 35. A P anyag hatásait emlősállatokon antagonizáló gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti (I) áltanános képletű vegyületnek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának P anyagot antagonizáló hatású mennyiségét a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy segédanyagokkal öszszekeverve tartalmazza.
36. 36. Gyógyászati készítmény olyan kóros állapotok kezelésére vagy megelőzésére emlősállatokon, amelyek kezelése vagy megelőzése a P anyag által közvetített neurotranszmisszió csökkentésével végezhető vagy megkönnyíthető, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának a P anyagot annak receptorhelyén antagonizáló mennyiségét a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve tartalmazza.
37. 37. Gyógyászati készítmény olyan kóros állapotok kezelésére vagy megelőzésére emlősállatokon, amelyek kezelése vagy megelőzése a P anyag által közvetített neurotranszmisszió csökkentésével végezhető vagy megkönnyíthető, azzal

    111 jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának ilyen kóros állapot kezelése vagy megelőzése szempontjából hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve tartalmazza.
38. 38. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek ahol

    W jelentése Y vagy X(CH2)_n általános képletű csoport, amelyben

    Y jelentése adott esetben szubsztituált, 1-6 szénatomos alkilcsoport; adott esetben szubsztituált, 2-6 szénatomos alkenil- vagy adott esetben szubsztituált, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;

    X jelentése: hidroxilcsoport; adott esetben szubsztituált, 1-6 szénatomos alkoxicsoport; CONRÍR², CO2R¹, CHR^OR², CHR¹NR²R³, COR¹ vagy CONR^-OR² általános képletű csoport; vagy adott esetben szubsztituált fenil-, naftil-, piridil-, kinolinil-, tienil-, furil-, fenoxi-fenil-, oxazolil-, tetrazolil-, tiazolil-, imidazolil- vagy pirazolilcsoport; és n értéke O-tól 6-ig terjedő egész szám;

    Ar¹, Ar² és Ar³ jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált fenil-, naftil-, piridil-, kinolinil-, tienil-, furil-, fenoxi-fenil-, oxazolil-, tetrazolil-, tiazolil-, imidazolil- vagy pirazolilcsoport; és

    R¹, R² és R³ jelentése egymástól függetlenül: hidrogéna»··« : ··*: t • · · • · ♦ ·· *· ·

    - 112 tóm; 1-6 szénatomos alkilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; fenil-, naftil-, piridil-, kinolinil-, tienil-, furil-, fenoxi-fenil-, oxazolil-, tetrazolil-, tiazolil-, imidazolil- vagy pirazolilcsoport; vagy adott esetben szubsztituált, 1-5 szénatomot tartalmazó heterociklusos csoportként pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, piperazinil- vagy tia-morfolinocsoport;

    és ahol a fenti alkil-, alkenil-, cikloalkil- és alkoxicsoportok szubsztituensei egymástól függetlenül halogénatom, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- vagy trif luor-metoxi-csoport lehetnek;

    és ahol a fenti, szubsztituált heterociklusos csoportok szubsztituensei a gyűrű kén- vagy nitrogénatomjához kötődnek, és egymástól függetlenül oxigénatom, két oxigénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport lehetnek;

    és ahol a fenti, szubsztituált Ar¹ csoportok szubsztituensei egymástól függetlenül: halogénatom; adott esetben 1-3 halogénatommal szubsztituált, 1-6 szénatomos alkilcsoport; adott esetben 1-3 halogénatommal szubsztituált, 1-6 szénatomos alkoxicsoport; (1-6 szénatomos alkil)szulfinil-csoort; 2-6 szénatomos alkenilcsoport; (1-6 szénatomos alkil)-tio-csoport; (1-6 szénatomos alkil)szulfonil-csoport; (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-amino-csoport; vagy di(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoport, amelynek adott esetben mindkét alkilcsoportja (1-6 szén.: : ·”:···π • * * ♦ r « « ««··«*· « « # ·· ·»· · · ♦» t

    - 113 atomos alkil)-szulfonil-csoporttal vagy (1-6 szénatomos alkil)-szulfinil-csoporttal szubsztituálva lehet;

    és ahol a szubsztituált Ar² és Ar³ cső portok szubsztituensei egymástól függetlenül: 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfinil-, di(l-4 szénatomos alkil) -amino-, trifluor-metil- vagy trifluor- metoxi-csoport lehetnek, azzal a megkötéssel, hogy ha Y szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, akkor a kinuklidingyűrű 4-es vagy 6-os helyzetében kötődik és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - ahol W, Ar² és Ar³ jelentése a fenti - redukálószer jelenlétében egy Ar^xCHO általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Ar¹ jelentése a fenti, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű bázist gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítunk, vagy kívánt esetben egy sóformában kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázissá alakítunk.
39. 39. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek ahol Ar¹, Ar² és Ar³ jelentése a 38. igénypontban meghatározott és W amintartalmú csoportot jelent - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő vegyületet - amelyben Ar¹, Ar² és Ar³ jelentése a fenti és W savamidot jelent megfelelő redukálószerrel reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű bázist gyógyászati .: : ···: ·*·χ x * f r · · * >

    • ··♦· · · · · ·« »·· · · *· 4

    114 szempontból elfogadható sójává alakítunk, vagy kívánt esetben egy sóformában kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázissá alakítunk.
40. 40. A 39. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként lítium-[tetrahidridoaluminát]-ot alkalmazunk.
41. 41. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek ahol Ar¹, Ar² és Ar³ jelentése a 38. igénypontban meghatározott és W savamidcsoportot jelent - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal j e 1 1 eme z ve, hogy egy megfelelő vegyületet - amelyben Ar¹, Ar² és Ar³ jelentése a fenti és W savamidcsoportot jelent - hídrólizálunk.
42. 42. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyületet ahol W, Ar² és Ar³ jelentése a 38. igénypontban meghatározott - egy megfelelő (iva) általános képletű vegyület amelyben W, Ar² és Ar³ jelentése a 38. igénypontban meghatározott és Q hidrogénatomot vagy alkalmas nitrogén-védőcsoportot jelent - redukciójával állítjuk elő.
43. 43. Eljárás a 38. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol W, Ar¹, Ar² és Ar³ jelentése a 38. igénypontban meghatározott - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (iii) általános képletű vegyületet - amelyben W, Ar² és Ar³ jelentése a fenti - egy Ar^-CI^NI^ általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol Ar¹ jelentése a fenti, és az így kapott iminvegyületet redukálószerrel kezeljük,

    115 majd kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű bázist gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítunk, vagy kívánt esetben sóformában kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázissá alakítunk.
44. 44. A 43. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 1 eme zve, hogy az (iii) általános képletű vegyületet - ahol W, Ar² és Ar³ jelentése a 38. igénypontban meghatározott - úgy állítjuk elő, hogy egy (ii) általános képletű vegyületet - amelyben W és Ar² jelentése a fenti - a Grignard-reakció körülményei között Ar³MgX általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben ^Ar3 jelentése a fenti, és X halogénatomot jelent.
45. 45. Eljárás gyulladásos betegségek, szorongás, vastagbélgyulladás, depresszió vagy kedélybetegségek, pszichózis, fájdalmak, allergiák, krónikus, elzáródással járó légúti megbetegedések, túlérzékenység következtében fellépő kóros állapotok, érgörcs-előidézte betegségek, fibrózissal járó és kollagén-betegségek, a szimpatikus reflex sorvadása, megszokással járó kóros állapotok, sztresszállapottal járó szomatikus betegségek, perifériás idegbántaImák, idegfájdalmak, neuropatológiás megbetegedések, az immunrendszer érzékenyebbé válása vagy gátlása következtében fellépő kóros állapotok, valamint reumás megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére emlősállatokon alkalmazható gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 38-41. és 43. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának ilyen betegség vagy kóros

    116 állapot kezelése vagy megelőzése szempontjából hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivőés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
46. 46. Módszer gyulladásos betegségek, szorongás, vastagbélgyulladás, depresszió vagy kedélybetegségek, pszichózis, fájdalmak, allergiák, krónikus, elzáródással járó légúti megbetegedések, túlérzékenység következtében fellépő kóros állapotok, érgörcs-előidézte betegségek, fibrózissal járó és kollagén-betegségek, a szimpatikus reflex sorvadása, megszokással járó kóros állapotok, sztresszállapottal járó szomatikus betegségek, perifériás idegbántaImák, idegfájdalmak, neuropatológiás megbetegedések, az immunrendszer érzékenyebbé válása vagy gátlása következtében fellépő kóros állapotok, valamint reumás megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére emlősállatokon, azzal jellemezv e, hogy egy ilyen kezelésre vagy megelőzésre szoruló emlősállatnak egy, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának ilyen kóros állapot vagy betegség szempontjából hatásos mennnyiségét adagoljuk.
47. 47. Módszer a P anyag hatásainak antagonizálására emlősállatokon, azzal jellemezve, hogy az emlősállatnak egy, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának a P anyagot antagonizáló mennyiségét adagoljuk.
48. 48. Módszer emlősállatok kóros állapotainak a P anyag által közvetített neurotranszmisszió csökkentésével • · ····

    117 végezhető vagy megkönnyíthető kezelésére vagy megelőzésére, azzal j ellemezve, hogy egy ilyen kezelésre vagy megelőzésre szoruló emlősállatnak egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának a P anyagot annak receptorhelyén antagonizáló mennyiségét adagoljuk.
49. 49. Módszer emlősállatok kóros állapotainak a P anyag által közvetített neurotranszmisszió csökkentésével végezhető vagy megkönnyíthető kezelésére vagy megelőzésére, azzal j ellemezve, hogy egy ilyen kezelésre vagy megelőzésre szoruló emlősállatnak egy 1. igénypont szerinti általános képletű vegyületnek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának ilyen kóros állapot kezelése vagy megelőzése szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk.