KR101389246B1 - 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및 이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도 - Google Patents

아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및 이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도 Download PDF

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수앙 리우
배리 에이. 베르코위츠
피티 알. 구조
제임스 피. 벡
마를렌 코헨
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브리스톨-마이어스스퀴브컴파니
알바니 몰레큘라 리써치, 인크.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112013005839351-pat00063

상기 화학식에서, *로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 구조로 존재하며;
X는 벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 인데닐, 인다닐, 디히드로벤조시클로헵테닐, 테트라히드로벤조시클로헵테닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 9aH-퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 2H-크로메닐, 4H-크로메닐 및, R14에서 정의된 바와 같은 치환체(1 내지 4 개)로 임의로 치환된 융합된 이중환 탄소환 또는 융합된 이중환 복소환으로 구성된 군으로부터 선택되는 융합된 이중환 탄소환 또는 복소환이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R14는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및 이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도{ARYL- AND HETEROARYL-SUBSTITUTED TETRAHYDROISOQUINOLINES AND USE THEREOF TO BLOCK REUPTAKE OF NOREPINEPHRINE, DOPAMINE, AND SEROTONIN}
본 출원은 2004년 7월 15일자로 출원된 미국 특허 가출원 연속 번호 60/588,448의 이익을 특허 청구한 것이며, 이것의 전체 내용은 본 명세서에서 참고 인용되어 있다.
발명의 분야
본 발명은 신규한 4-이중환 탄소환- 및 복소환-치환된 테트라히드로이소퀴놀린 유도체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 다양한 신경학적 및 심리학적 장애의 치료 및 조합 요법을 위한 상기 화합물의 이용 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
신경전달 물질, 도파민(DA), 노르에피네프린(NE) 및 세로토닌(5-HT)은 다수의 생물학적 과정을 조절하며, 감소된 수준의 DA, NE 및 5-HT는 다수의 신경학적 장애 및 이 장애의 신체적 징후와 관련이 있는 것으로 주지되어 있다. 소정의 약리 효과를 산출하기 위하여 이들 신경전달 물질의 농도를 조절하기 위한 방법을 연구하는데에 있어서 상당한 노력이 이루어져 왔었다. 이들 신경전달 물질의 1, 2 또는 3 개 모두의 임의의 조합의 재흡수를 방지하는 것은 이들 장애를 치료하는데 있어서 유효한 것으로 보인다. 도파민 전달체(DAT), 노르에피네프린 전달체(NET) 및 세로토닌 전달체(SERT) 단백질을 표적화하는 것은 각각의 모노아민의 농도를 증가시키는 유효한 방법인 것으로 입증되었다.
메틸페니데이트는 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD)의 치료에 통상적으로 사용되며, 이는 DAT의 억제에 대하여 선택성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 미국 특허 제5,444,070호에는 파킨슨 질환 및 코카인 및 암페타민을 비롯한 약물 중독 또는 남용에 대한 치료로서 도파민 재흡수의 선택성 억제제가 개시되어 있다.
또한, 선택성 노르에피네프린 재흡수 억제제(NARI)가 개시되어 있다. 예를 들면, 미국 특허 제6,352,986호에는 레복세틴을 사용한 ADHD, 중독 장애 및 정신활성 물질 사용 장애의 치료 방법을 설명한다. 또한, 아토목세틴[Strattera(등록상표)]은 현재 ADHD에 대한 선택성 NET 재흡수 억제제로서 시판되고 있다.
또한, 선택성 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)의 용도는 우울 장애의 치료에 유효한 것으로 밝혀졌다. 세르트랄린, 시탈로프람 및 파록세틴은 장애, 예컨대 우울증, 강박 반응성 장애 및 공황 발작을 치료하는데 사용된 SSRI의 주지된 예이다. SSRI계의 요법제는 작용의 느린 개시, 원치 않는 부작용 및, SSRI 요법에 반응하지 않는 모집단의 유의적인 개시의 존재를 비롯한 다수의 공지의 곤란이 존재한다.
또한, DAT, NET 및 SERT 재흡수의 선택성 억제제는 서로 또는 기타의 약물과 함께 동시투여될 수 있다. 미국 특허 제5,532,244호에는 강박 반응성 장애, 우울증 및 비만증의 치료를 위한 세로토닌 1A 길항물질과 조합한 세로토닌 재흡수 억제제의 용도가 개시되어 있다. 뉴로키닌-1 수용체 길항물질과 조합된 세로토닌 또는 노르에피네프린 재흡수 억제제의 용도는 ADHD의 치료에 대하여 미국 특허 제6,121,261호에 개시되어 있다. 미국 특허 제4,843,071호에는 비만증, 약물 남용 또는 발작수면의 치료에서 노르에피네프린 전구체와 조합된 노르에피네프린 재흡수 억제제의 용도가 개시되어 있다. 미국 특허 제6,596,741호에는 광범위한 상태의 치료를 위한 뉴로키닌-I 수용체 길항물질 또는 세로토닌-1A 길항물질과 함께 NE, DA 또는 5-HT 억제제의 용도가 개시되어 있다.
또한, 1 이상의 신경전달 물질을 동시에 억제하는 화합물의 용도가 이롭다. 이중의 NET 및 SERT 재흡수 억제제 둘록세틴의 항우울 성질은 유럽 특허 제273658호에 개시되어 있다. 벤라팍신은 우울 장애의 치료를 위하여 NE 및 5-HT 모두의 재흡수 억제제로서 미국 특허 제4,535,186호에 개시되어 있다. 미국 특허 제6,635,675호에는 만성 피로 증후군 및 섬유근육통 증후군의 치료에 대한 이중의 NE 및 5-HT 재흡수 억제제 밀나시프란의 용도가 개시되어 있다. 또한, 이중의 NE 및 5-HT 재흡수 억제제는 우울증의 치료에 대하여 미국 특허 제6,136,083호에 개시되어 있다. 또한, 이 특허에는 상세하게 언급되어 있지 않은 다양한 비율의 NE, DA 및 5-HT의 재흡수를 억제하는 화합물이 유용한 것으로 알려져 있다.
병행 요법 또는 "삼중 억제제"를 통한 모노아민의 3 가지 모두의 재흡수를 억제하여 질환을 치료하는 것도 마찬가지로 임상적 잇점을 지닐 수 있다. PCT 국제 공보 제WO03/101453호 및 제WO97/30997호에는 3 가지 모노아민 전달체 모두에 대한 활성을 갖는 화합물 유형이 개시되어 있다. 항우울 요법에서의 도파민 개선 성분의 포함에 대한 근거는 도파민성 작용에서의 관찰된 결핍, 도파민 작용제 및 통상의 항우울제의 병행 요법의 성공을 포함한다. 만성 항우울제 투여로 인한 도파민 수용체에서의 증가된 민감성 등을 포함한다. [Skolnick et al., Life Sciences 73:3175-3179 (2003)]. 이로써, NE 및 5-HT 재흡수 이외에 DA 재흡수에 대한 억제 활성은 DAT에 대한 NET 및 SERT의 선택성이 있는 기타의 혼합된 억제제에 비하여 항우울 효능의 더욱 급속한 개시를 제공하는 것을 예상된다. 또한, PCT 국제 공보 제WO03/049736호에는 일련의 4-치환된 피페리딘이 개시되어 있으며, 이들 각각은 DA, NE 및 5-HT 전달체에 대한 유사한 활성을 나타낸다. 비시클로[2.2.1]헵탄[Axford et al., Bioorg Med Chem Lett 13:3277-3280 (2003)] 및 아자비시클로[3.1.0]헥산[Skolnick et al., Eur J Pharm, 461:99-104 (2003)]은 또한 3 가지 모노아민 전달체의 삼중 억제제로서 개시되어 있다.
미국 특허 제3,947,456호에는 항우울제로서의 용도를 갖는 것으로 알려진 테트라히드로이소퀴놀린이 개시되어 있다. 미국 특허 제3,666,763호에는 항우울제 및 항저혈압제로서 페닐 테트라히드로이소퀴놀린 유도체의 용도가 개시되어 있다. 캐나다 특허 출원 제2,015,114호에는 항우울제로서 페닐 테트라히드로이소퀴놀린 유도체의 용도가 개시되어 있으며, 본 명세서에 개시된 화합물은 노르에피네프린, 세로토닌 및 도파민 흡수에 대하여 선택성을 갖지 않는 것이 명백하다. 영국 특허 출원 제2,271,566호에는 항-HIV제로서 페닐 테트라히드로이소퀴놀린 유도체의 용도가 개시되어 있다. PCT 국제 공보 제WO 98/40358호에는 글루코스 대사 경로의 장애의 치료에 유용한 페닐 테트라히드로이소퀴놀린 유도체의 용도가 개시되어 있다. PCT 국제 공보 제WO 97/36876호에는 항암제로서 페닐 테트라히드로이소퀴놀린 유도체의 용도가 개시되어 있다. 또한, PCT 국제 공보 제WO 97/23458호에는 신경세포 상실과 관련된 상태에 유용한 NMDA 수용체 리간드로서 4-페닐-치환된 테트라히드로이소퀴놀린이 개시되어 있다. 또한, 페닐-치환된 테트라히드로이소퀴놀린은 문헌[Mondeshka et al., II Farmaco 49:475-481 (1994)]에 개시되어 있다.
미국 특허 제6,579,885호에는 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 이용성을 비롯한 장애의 치료에 유용한 것인 7-아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린의 용도가 개시되어 있다. 문헌[Tupper et al., J Heterocyclic Chem 33:1123-1129 (1996)]에는 가능한 도파민 D1 및 D2 길항물질로서 4 위치에서 2- 또는 3-티에닐 기로 치환된 테트라히드로이소퀴놀린의 합성이 개시되어 있다. 문헌[Prat et al., J Heterocyclic Chem 37:767-771 (2000)]에는 잠재적 세로토닌 유사체로서 디자인된 2-피리딜 및 3-피리딜 유사체뿐 아니라 N-메틸-4-피리딜-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 합성이 개시되어 있으나, 이의 활성은 보고되지 않았었다. 문헌[Chandrasekhar et al., Tetrahedron Lett 43:1885-1888 (2002)]에는 trans-4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-벤질-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 합성이 개시되어 있으나, 이의 사용 또는 이의 활성은 보고되지 않았다. 문헌[Lopez et al., Tetrahedron 50:9097-9106 (1994)]에는 2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-퀴놀린-3-올의 합성이 개시되어 있으나, 이의 사용 또는 이의 활성은 보고되지 않았다. 문헌[Uno et al., J Heterocyclic Chem 38:341-346 (1991)]에는 1-에틸-1'-펜타플루오로에틸-1,2,3,4-테트라히드로-[4,4']비스(이소퀴놀린)의 합성이 개시되어 있으나, 이의 사용 또는 이의 활성은 보고되지 않았다.
4-페닐-치환된 테트라히드로이소퀴놀린 유도체인 Nomifensine(등록상표)는 도파민 및 기타의 카테콜아민의 신경세포 흡수를 억제하는 것으로 공지되어 있으며, ADHD에 대한 임상적 용도를 나타낸다. 그러나, Nomifensine(등록상표)의 장기간 투여로 인하여 매우 적은 수의 환자에게서 치명적인 면역 용혈 빈혈이 발생하여 제조업자는 이 약물의 시판을 중단하게 되었다. 그리하여, ADHD는 치료하나 Nomifensine(등록상표) 또는 통상적으로 처방된 정신자극제와 관련된 심각한 부작용을 갖지 않는 신규한 화합물을 개발하고자 하는 수요가 여전히 존재하고 있다.
본 발명은 상기의 목적을 달성하기 위한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 옥시드 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112013005839351-pat00001
상기 화학식에서,
*로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 구조로 존재하며;
X는 벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 인데닐, 인다닐, 디히드로벤조시클로헵테닐, 테트라히드로벤조시클로헵테닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 9aH-퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 2H-크로메닐, 4H-크로메닐 및, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체(1 내지 4 개)로 임의로 치환된 융합된 이중환 탄소환 또는 융합된 이중환 복소환으로 구성된 군으로부터 선택되는 융합된 이중환 탄소환 또는 복소환이고;
R1은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 이들 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R2는 gem -디메틸이고;
R3은 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R4는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R4는 페닐, 나프틸, 인데닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, [1,2,4]트리아지닐, [1,3,5]트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 또는, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체(1 내지 4 개)로 임의로 치환된 기타의 복소환이고;
R5 및 R6은 각각 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 및 페닐은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R7은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R7은 gem -디메틸이고;
R8은 H, 할로겐, -OR9, -SR9, C1-C6 알킬, -CN 또는 -NR9R10이며;
R9 및 R10은 각각 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되거나; 또는
R9 및 R10는 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, [1,2]옥사지난, 이속사졸리딘 또는 2-옥소-2H-피리딘을 형성하며, 이들은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
R12는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 페닐 또는 벤질이며, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하며, 단, R9 및 R10 또는 R11 및 R12 중 하나만은 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하여야 하며;
R13은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이고;
n은 0, 1 또는 2이며; 그리고
R14는 할로겐, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
또한, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 옥시드 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112013005839351-pat00002
상기 화학식에서,
*로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 구조로 존재하며;
X는 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체(1 내지 4 개)로 임의로 치환된 융합된 방향족 이중환 탄소환 또는 복소환이며, 단, X는 이소퀴놀리닐, 나프틸 또는 프탈이미딜이 아니어야 하며;
R1은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 이들 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R2는 gem -디메틸이고;
R3은 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R4는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R4는 페닐, 나프틸, 인데닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, [1,2,4]트리아지닐, [1,3,5]트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 또는, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체(1 내지 4 개)로 임의로 치환된 기타의 복소환이고;
R5 및 R6은 각각 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 및 페닐은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R7은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R7은 gem -디메틸이고;
R8은 H, 할로겐, -OR9, -SR9, C1-C6 알킬, -CN 또는 -NR9R10이고;
R9 및 R10은 각각 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되거나; 또는
R9 및 R10는 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, [1,2]옥사지난, 이속사졸리딘 또는 2-옥소-2H-피리딘을 형성하며, 이는 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
R12는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하며, 단, R9 및 R10 또는 R11 및 R12 중 하나만은 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하여야 하며;
R13은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이고;
n은 0, 1 또는 2이며; 그리고
R14는 할로겐, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 옥시드 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112013005839351-pat00003
상기 화학식에서,
*로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 구조로 존재하며;
X는 벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 인데닐, 인다닐, 디히드로벤조시클로헵테닐, 테트라히드로벤조시클로헵테닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 9aH-퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 2H-크로메닐, 4H-크로메닐 및, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체(1 내지 4 개)로 임의로 치환된 융합된 이중환 탄소환 또는 융합된 이중환 복소환로 구성된 군으로부터 선택되는 융합된 이중환 탄소환 또는 복소환이며, 단, (1) X가 나프틸이고 R4가 NH2 또는 OR11인 경우, R5는 H가 아니어야 하며, 그리고 (2) X가 나프틸이고, R5가 OR11인 경우, R4는 H가 아니어야 하며;
R1은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 이들 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R2는 gem -디메틸이고;
R3은 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R4는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R4는 페닐, 나프틸, 인데닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, [1,2,4]트리아지닐, [1,3,5]트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 또는, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체(1 내지 4 개)로 임의로 치환된 기타의 복소환이고;
R5 및 R6은 각각 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 및 페닐은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R7은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R7은 gem -디메틸이고;
R8은 H, 할로겐, -OR9, -SR9, C1-C6 알킬, -CN 또는 -NR9R10이고;
R9 및 R10은 각각 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되거나; 또는
R9 및 R10는 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, [1,2]옥사지난, 이속사졸리딘 또는 2-옥소-2H-피리딘을 형성하며, 이들은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
R12는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하며, 단, R9 및 R10 또는 R11 및 R12 중 하나만은 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하여야 하며;
R13은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이고;
n은 0, 1 또는 2이며; 그리고
R14는 할로겐, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 또다른 구체예는 하기 화학식 I의 생성 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112013005839351-pat00004
상기 화학식에서,
*로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 구조로 존재하며;
X는 벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 인데닐, 인다닐, 디히드로벤조시클로헵테닐, 테트라히드로벤조시클로헵테닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 9aH-퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 2H-크로메닐, 4H-크로메닐 및, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체(1 내지 4 개)로 임의로 치환된 융합된 이중환 탄소환 또는 융합된 이중환 복소환 로 구성된 군으로부터 선택되는 융합된 이중환 탄소환 또는 복소환이고;
R1은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며, 이들 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R2는 gem -디메틸이고;
R3은 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이며, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R4는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이며, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R4는 페닐, 나프틸, 인데닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, [1,2,4]트리아지닐, [1,3,5]트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 또는, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체(1 내지 4 개)로 임의로 치환된 기타의 복소환이고;
R5 및 R6은 각각 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 및 페닐은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R7은 H이며;
R8은 H, 할로겐, -OR9, -SR9, C1-C6 알킬, -CN 또는 -NR9R10이며;
R9 및 R10은 각각 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되거나; 또는
R9 및 R10는 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, [1,2]옥사지난, 이속사졸리딘 또는 2-옥소-2H-피리딘을 형성하며, 이들은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
R12는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하며, 단, R9 및 R10 또는 R11 및 R12 중 하나만은 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하여야 하며;
R13은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이고;
n은 0, 1 또는 2이며; 그리고
R14는 할로겐, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된다. 이러한 방법은 상기 화합물을 생성하기에 유효한 조건하에 하기 화학식 XVIII의 제1의 중간체 화합물을 환원제로 처리하는 단계를 포함한다:
[화학식 XVIII]
Figure 112013005839351-pat00005
전달체 재흡수 억제를 통한 기전으로 작용하는 약물, 예컨대 둘록세틴, 벤라팍신, 아토목세틴 및 기타의 약물을 사용한 최근의 임상 연구의 결과는, 개선된 효능, 개선된 치료 지수 및 새로운 임상 징후의 치료에 대한 용도를 갖는 약물을 산출하는데 있어서 효능 및 선택도가 중요한 요인이 된다는 것을 제공한다. 이중의 작용 전달체 재흡수 억제제인 둘록세틴은 세로토닌 전달체 단백질("SERT") 및 노르에피네프린 전달체 단백질("NET") 재흡수에 대한 선택성 억제제가 되며[Sorbera et al., Drugs of the Future, 25(9):907-916 (2000), 이는 본 명세서에서 참고로 인용함], 우울증 및 스트레스 요실금의 치료에 대한 임상적 개발이 된다. 임상 연구에서, 연구자들은 불안뿐 아니라 감정적 및 통증의 물리적 증상을 비롯한 광범위한 우울증 증상에 대한 투약의 효과가 세로토닌 및 노르에피네프린 모두의 이중의 재흡수 억제에 있다고 생각한다. 또한, 벤라팍신은 선택성 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI 유형)인 것으로 보고되었으며, 이는 작용의 보다 신속한 개시를 나타내는 것으로 보고되었다. 이는 제1세대 항우울제, 즉 단일 작용 세로토닌 선택성 재흡수 억제제(SSRI 유형)의 단점을 갖는다. 이러한 유형에서의 기본형 약물인 Prozac(등록상표)은 완전한 항우울 활성이 나타나도록 하는데 4 주 또는 이보다 더 길게 소요될 수 있다.
아토목세틴[Strattera(등록상표)]은 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD)의 치료에 대하여 최근 승인받았다. 아토목세틴은 노르에피네프린 선택성 전달체 재흡수 억제제이다. ADHD의 치료에 대하여 가장 흔하게 사용되는 약물중 하나인 Ritalin(등록상표)과 달리, 아토목세틴은 도파민 전달체에서 활성이 적거나 또는 전혀 없다. 그 결과, 아토목세틴은 물질 남용에 대한 최소의 잠재력을 갖기 때문에 조절된 물질로서 사용되지 않는 잇점을 갖는다.
아토목세틴, 둘록세틴 및 벤라팍신과 같은 더욱 최신의 임상 제제와 유사한 방법으로, 본 발명의 화합물은 우울증의 더 넓은 증상에 대한 개선된 효능을 나타낼 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 우울증과 같은 CNS 질환의 치료에서의 작용의 더욱 신속한 개시를 나타낼 수 있다. 개선된 효능을 제공하는 것 이외에, 또한, 본 발명의 화합물은 바람직하지 않은 부작용이 적은 것으로 나타날 수 있다. 마지막으로, 본 발명의 화합물이 다양한 전달체 재흡수 억제 프로파일을 지니기 때문에, 이들은 더 다양한 CNS 장애에 대하여 유용할 것으로 예상된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 옥시드 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112013005839351-pat00006
상기 화학식에서,
*로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 구조로 존재하며;
X는 벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 인데닐, 인다닐, 디히드로벤조시클로헵테닐, 테트라히드로벤조시클로헵테닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 9aH-퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 2H-크로메닐, 4H-크로메닐 및, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체(1 내지 4 개)로 임의로 치환된 융합된 이중환 탄소환 또는 융합된 이중환 복소환으로 구성된 군으로부터 선택되는 융합된 이중환 탄소환 또는 복소환이고;
R1은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며, 이들 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R2는 gem -디메틸이고;
R3은 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R4는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이며, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R4는 페닐, 나프틸, 인데닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, [1,2,4]트리아지닐, [1,3,5]트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 또는, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체(1 내지 4 개)로 임의로 치환된 기타의 복소환이고;
R5 및 R6은 각각 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 및 페닐은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R7은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R7은 gem -디메틸이고;
R8은 H, 할로겐, -OR9, -SR9, C1-C6 알킬, -CN 또는 -NR9R10이고;
R9 및 R10은 각각 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되거나; 또는
R9 및 R10는 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, [1,2]옥사지난, 이속사졸리딘 또는 2-옥소-2H-피리딘을 형성하며, 이들은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
R12는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하며, 단, R9 및 R10 또는 R11 및 R12 중 하나만은 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하며;
R13은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이고;
n은 0, 1 또는 2이며; 그리고
R14는 할로겐, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된다.
상기에서 그리고 본 발명의 상세한 설명에서 사용한 바와 같이, 하기와 같은 용어는 특별한 언급이 없는 한 하기와 같은 의미를 갖는 것으로 이해하여야 한다.
용어 "융합된 이중환 탄소환(fused bicyclic carbocycle)"은 약 8 내지 11 개의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 9 또는 10 개로 이루어진 이중환 고리계를 의미한다. 이들 고리중 하나 또는 모두는 방향족이다. 융합된 이중환 탄소환의 대표적인 예로는 인데닐, 인다닐, 나프틸(또는 나프탈레닐), 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 벤조시클로헵테닐, 디히드로벤조시클로헵테닐, 테트라히드로벤조시클로헵테닐 등이 있다.
용어 "융합된 이중환 복소환(fused bicyclic heterocycle)"은 고리계에서의 1 이상의 원자가 탄소를 제외한 원자(들), 예를 들면, 질소, 산소 또는 황인 약 8 내지 11 개의 고리 원자, 바람직하게는 9 또는 10 개로 이루어진 이중환 고리계를 의미한다. 복소환 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 고리 원자로서 존재한다는 것을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 해당 N-옥시드로 임의로 산화된다. 융합된 이중환 복소환의 대표적인 예로는 벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 크로메닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 9aH-퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐 등이 있다.
용어 "알킬"은 쇄에서 약 1 내지 약 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형이 될 수 있는 지방족 탄화수소기를 의미한다. "분지쇄형"은 1 이상의 저급 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 직쇄형 알킬쇄에 결합되었다는 것을 의미한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 3-펜틸 등이 있다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 포함하며, 쇄에서 약 2 내지 약 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형이 될 수 있는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알케닐기로는 쇄에서 2 내지 약 4 개의 탄소 원자를 갖는다. "분지쇄형"이라는 것은 1 이상의 저급 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 직쇄형 알케닐쇄에 결합된다는 것을 의미한다. 알케닐기의 예로는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐 및 i-부테닐 등이 있다.
용어 "알키닐"이라는 것은 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하며 쇄에서 약 2 내지 약 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형이 될 수 있는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알키닐기는 쇄에서 2 내지 약 4 개의 탄소 원자를 포함한다. "분지쇄"라는 것은 1 이상의 저급 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 직쇄형 알키닐쇄에 결합된 것을 의미한다. 알키닐기의 예로는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐 및 n-펜티닐 등이 있다.
용어 "아릴"이라는 것은 6 내지 약 14 개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 약 10 개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 단일환 또는 다중환 고리계이다. 대표적인 아릴기의 예로는 페닐 및 나프틸 등이 있다. 용어 "나프틸" 및 "나프탈레닐"은 서로 번갈아 사용한다.
용어 "알콕시"라는 것은 알킬 기가 본 명세서에서 정의된 바와 같은 것인 알킬-O-기를 의미한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시 등이 있다.
*용어 "본 발명의 화합물" 및 등가의 표현은, 이러한 표현이 문맥이 허용하는 한, 프러드러그, 약학적 허용 염 및 용매화물, 예를 들면 수화물 등 상기에서 설명한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포괄하는 것을 의미하고자 한다. 유사하게, 중간체가 그 자체로서 청구되거나 또는 그러하지 아니하던 간에 중간체라는 것은 문맥이 허용하는 한, 이들의 염 및 용매화물을 포괄시키고자 한다. 간략하게 나타내기 위하여, 문맥이 허용하는 한, 특정의 경우를 때때로 본 명세서에서 나타내기는 하였으나, 이들 예는 단순히 예시를 위한 것이며, 이는 문맥이 허용하는 한 기타의 경우를 배제시키지 않도록 한다.
용어 "시클로알킬"이라는 것은 약 3 내지 약 7 개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 7 개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 단일환 또는 다중환 고리계를 의미한다. 단일환 시클로알킬기의 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이 있다.
용어 "시클로알킬알킬"은 시클로알킬 및 알킬이 본 명세서에서 정의된 바와 같은 시클로알킬-알킬기를 의미한다. 시클로알킬알킬기의 예로는 시클로프로필메틸 및 시클로펜틸메틸 등이 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"이라는 것은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
용어 "할로알킬"이라는 것은 알킬기가 본 명세서에서 정의된 바와 같은 1 이상의 할로겐으로 치환된 분지형쇄 또는 직쇄형 알킬 모두를 의미한다.
용어 "할로알콕시"라는 것은 알콕시기가 본 명세서에서 정의된 바와 같은 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알콕시기를 의미한다.
용어 원자의 "치환된" 또는 "치환"은 지정된 원자에서의 1 이상의 수소를 표시된 기로부터 선택된 것으로 치환시킨 것을 의미하며, 단 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않는다. "미치환된" 원자는 이들의 원자가로 나타낸 모든 수소 원자를 갖는다. 치환체가 케토(즉, =O)인 경우, 원자에서의 2 개의 수소는 치환된다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합으로 인하여 안정한 화합물이 생성되는 경우에만 허용하며, "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"라는 것은 반응 혼합물 및 배합물로부터 유효한 치료제로 유용한 정도의 순도로 분리를 견디기에 충분히 강한 화합물을 의미한다.
용어 "약학적 허용 염"이라는 것은 본 발명의 화합물의 비교적 비독성, 무기 및 유기 산 첨가 염 및 염기 첨가 염을 의미한다. 이러한 염은 화합물의 최종 분리 및 분리중에 현장에서 생성될 수 있다. 특히, 산 첨가 염은 이의 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적절한 유기산 또는 무기 산과 별도로 반응시키고, 그리하여 형성된 염을 분리하여 생성할 수 있다. 산 첨가 염의 예로는 브롬화수소산염, 염화수소산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 옥살산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 붕산염, 안식향산염, 락트산염, 인산염, 토실산염, 구연산염, 말레산염, 푸말산염, 숙신산염, 주석산염, 나프틸산염, 메실산염, 글루코헵톤산염, 락티오비온산염, 설팜산염, 말론산염, 살리실산염, 프로피온산염, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토산염, 겐티스산염, 이소티오산염, 디-p-톨루오일주석산염, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 시클로헥실설파메이트 및 퀴네이트라우릴설포네이트 염 등이 있다. [예를 들면, Berge et al., "Pharmaceutical Salts," J Pharm Sci, 66:1-sup.19 (1977) 및 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed, Easton, Pa., Mack Publishing Company, p. 1418 (1985), 이들 문헌을 본 명세서에서 참고로 인용한다]. 또한, 염기 첨가 염은 정제된 화합물을 정제된 형태로 적절한 유기 또는 무기 염기와 별도로 반응시키고, 그리하여 형성된 염을 분리하여 생성할 수 있다. 염기 첨가 염의 예로는 약학적 허용 금속 및 아민 염 등이 있다. 적절한 금속 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘 및 알루미늄 염 등이 있다. 나트륨 및 칼륨 염이 바람직하다. 적절한 무기 염기 첨가 염은 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘 및 수산화아연을 비롯한 금속 염기로부터 생성된다. 적절한 아민 염기 첨가 염은 안정한 염을 형성하기에 충분한 염기도를 갖는 아민으로부터 생성되며, 의료 용도에 대한 이의 낮은 독성 및 허용 가능성으로 인하여 의료 화학에 흔히 사용되는 아민이 바람직하다. 이러한 아민의 예로는 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 수산화테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌, 디시클로헥실아민 등이 있다.
본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "약학적 허용 프러드러그"은 건전한 의료적 판단 범위내에서, 가능한 경우 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태뿐 아니라, 의도한 용도에 적절하며 타당한 잇점/위험 비율로 적절하며, 지나친 독성, 자극, 알러지 반응 등을 갖는 사람 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적절한 본 발명에 의하여 유용한 화합물의 프러드러그를 의미한다. 용어 "프러드러그"는 예를 들면 혈액중에서의 가수분해에 의하여 신속하게 생체내에서 전환되어 상기의 화학식의 모 화합물을 산출하는 화합물을 의미한다. 생체내 대사 분해에 의하여 신속하게 전환될 수 있는 작용기는 본 발명의 화합물의 카르복실기와 반응성을 갖는 기의 유형을 형성한다. 이들의 예로는 알카노일 (예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등), 미치환된 및 치환된 아로일 (예컨대 벤조일 및 치환된 벤조일), 알콕시카르보닐 (예컨대 에톡시카르보닐), 트리알킬실릴 (예컨대 트리메틸실릴 및 트리에틸실릴), 디카르복실산 (예컨대 숙시닐)로 형성된 모노에스테르 등과 같은 기 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명에 의하여 유용한 화합물의 대사 분해 가능한 기가 생체내에서 분해되는 용이성으로 인하여, 이러한 기를 갖는 화합물은 프로드러그로서 작용한다. 대사 분해 가능한 기를 갖는 화합물은 대사 분해 가능한 기의 존재로 인하여 모 화합물에 부여되는 개선된 용해도 및/또는 흡수율의 결과로서 개선된 생체이용율을 지닐 수 있는 잇점이 있다. 프로드러그의 철저한 검토는 문헌[Bundgaard, ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder et al., Methods in Enzymology, ed., Academic Press, 42:309-396 (1985); "Design and Applications of Prodrugs," Krogsgaard-Larsen, ed., A Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5:113-191 (1991); Bundgaard, "Advanced Drug Delivery Reviews," 8:1-38 (1992); Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); Nakeya et al., Chem Pharm Bull, 32:692 (1984); Higuchi, "Pro - drugs as Novel Delivery Systems" Roche, ed., A.C.S. Symposium Series, Vol. 14 and "Bioreversible Carriers in Drug Design" American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)]에 제시되어 있으며, 이들 문헌은 본 명세서에서 참고로 인용한다. 프로드러그의 예로는 본 발명에서의 알콜 및 아민 작용기의 아세트산염, 포름산염 및 안식향산염 유도체 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "치료적 유효량"이라는 것은 시냅스에서 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 농도를 증가시켜 목적하는 치료적 효과를 산출하기에 효과적인 본 발명의 화합물의 함량을 설명한다는 것을 의미한다. 이러한 함량은 일반적으로 이를 설명하고 보고하기 위하여 본 명세서에서 제시된 설명이 제시된 당업자의 권한내에서 다수의 요인에 의하여 변형될 수 있다. 이는 개체의 연령, 중량, 신장, 일반적인 신체적 상태 및 의학적 이력뿐 아니라 특정의 개체, 사용한 특정의 화합물뿐 아니라, 치료하고자 하는 상태에 대한 제제화되는 담체, 투여 경로 및 성질 및 경중도 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "약학적 조성물"이라는 것은 투여 및 투여 제형의 형태의 성질에 따라서 화학식 I의 화합물 및, 약학적 허용 담체, 희석제, 아주번트, 부형제 또는 비이클, 예컨대 방부제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미료, 향료, 항생제, 항진균제, 윤활제 및 분배제로부터 선택된 1 이상의 것을 포함하는 조성물을 포함한다. 현탁제의 예로는 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 이들 물질의 혼합물 등이 있다. 미생물의 작용을 방지하는 것은 각종 항생제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의하여 형성된다. 또한, 등장화제, 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약학적 제형의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴의 사용에 의하여 이루어질 수 있다. 담체, 희석제, 용매 또는 비이클의 적절한 예로는 물, 에탄올, 폴리올, 이들의 적절한 혼합물, 식물성유(예컨대 올리브유) 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 등이 있다. 부형제의 예로는 락토스, 유당, 구연산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 등이 있다. 붕해제의 예로는 전분, 알긴산 및 특정의 복합 규산염 등이 있다. 윤활제의 예로는 스테아르산마그네슘, 라우릴 황산나트륨, 탈크뿐 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등이 있다.
용어 "약학적 허용"이라는 것은 건전한 의료적 판단 범위내에서, 지나친 독성, 자극, 알러지 반응 등 없이 사람 및 하등 동물의 세포와 접촉하여 사용하기에 적절하며 타당한 잇점/위험 비율로 적절한 사람 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적절하다는 것을 의미한다.
용어 "약학적 허용 투여 제형"이라는 것은 본 발명의 화합물의 투여 제형을 의미하며, 이의 예로는 현탁액, 스프레이, 흡입 정제, 로젠지, 에멀젼, 액제, 과립, 캡슐 및 좌제를 비롯한 액상 제제, 정제, 당의정, 분말, 엘릭시르, 시럽뿐 아니라, 리포좀 제제를 비롯한 주사용 액상 제제 등이 있다. 기법 및 제제는 일반적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed, Easton, Pa., Mack Publishing Company (1985)]에 기재되어 있으며, 이 문헌은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
본 발명의 한 구체예는,
X는 벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 인데닐, 인다닐, 디히드로벤조시클로헵테닐, 테트라히드로벤조시클로헵테닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 9aH-퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 2H-크로메닐, 4H-크로메닐 및, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체(1 내지 4 개)로 임의로 치환된 융합된 이중환 탄소환 또는 융합된 이중환 복소환으로 구성된 군으로부터 선택되며,
R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며;
R3은 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10 및 페닐로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며, 이들은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R4는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이며, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R4는 페닐, 나프틸, 인데닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, [1,2,4]트리아지닐, [1,3,5]트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 또는, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체(1 내지 4 개)로 임의로 치환된 기타의 복소환이며;
R5 및 R6은 각각 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R8은 H, 할로겐, -OR9, -SR9, -CN, C1-C6 알킬, -CN 또는 -NR9R10이고;
R14는 할로겐, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11 C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는,
X는 벤조푸란-2-일, 5-클로로-벤조푸란-2-일, 4-플루오로-벤조푸란-2-일, 5-플루오로-벤조푸란-2-일, 5-메톡시-벤조푸란-2-일, 6-플루오로-벤조푸란-2-일, 7-플루오로-벤조푸란-2-일, 7-메톡시-벤조푸란-2-일 벤조푸란-3-일, 벤조푸란-4-일, 벤조푸란-5-일, 벤조푸란-6-일, 벤조푸란-7-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 4-클로로-벤조[b]티오펜-2-일, 4-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일, 4-메톡시-벤조[b]티오펜-2-일, 5-클로로-벤조[b]티오펜-2-일, 5-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일, 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일, 6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일, 7-클로로-벤조[b]티오펜-2-일, 7-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일, 1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 벤조[b]티오펜-4-일, 벤조[b]티오펜-5-일, 2-메틸벤조[b]티오펜-5-일, 2-클로로-벤조[b]티오펜-5-일, 3-트리플루오로메틸-벤조[b]티오펜-5-일, 4-시아노-벤조[b]티오펜-5-일, 4-메톡시-벤조[b]티오펜-5-일, 4-히드록시-벤조[b]티오펜-5-일, 4-메틸-벤조[b]티오펜-5-일, 1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[b]티오펜-5-일, 벤조[b]티오펜-6-일, 2-클로로-벤조[b]티오펜-6-일, 3-트리플루오로메틸-벤조[b]티오펜-6-일, 7-메톡시-벤조[b]티오펜-6-일, 7-히드록시-벤조[b]티오펜-6-일, 7-메틸-벤조[b]티오펜-6-일, 1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[b]티오펜-6-일, 벤조[b]티오펜-7-일, 1H-인다졸-1-일, 1H-인다졸-3-일, 1H-인다졸-4-일, 1H-인다졸-5-일, 1-메틸-인다졸-5-일, 6-메톡시-1H-인다졸-5-일, 7-메톡시-1H-인다졸-5-일, 7-플루오로-1H-인다졸-5-일, 7-클로로-1H-인다졸-5-일, 7-메톡시-1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 1-메틸-인다졸-6-일, 7-플루오로-1H-인다졸-6-일, 1H-인다졸-7-일, 인돌-1-일, 1-메틸-인돌-2-일, 1H-인돌-2-일, 7-플루오로-1H-인돌-2-일, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌-4-일, 1H-인돌-5-일, 1-메틸-인돌-5-일, 7-플루오로-1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1-메틸-인돌-6-일, 7-플루오로-1H-인돌-6-일, 2H-이소인돌-1-일, 2H-이소인돌-2-일, 2H-이소인돌-4-일, 2H-이소인돌-5-일, 인돌리진-1-일, 인돌리진-2-일, 인돌리진-3-일, 인돌리진-5-일, 인돌리진-6-일, 인돌리진-7-일, 인돌리진-8-일, 벤조옥사졸-2-일, 벤조옥사졸-4-일, 벤조옥사졸-5-일, 2-메틸-벤조옥사졸-5-일, 벤조옥사졸-6-일, 2-메틸-벤조옥사졸-6-일, 벤조옥사졸-7-일, 벤조티아졸-2-일, 벤조티아졸-4-일, 벤조티아졸-5-일, 2-메틸벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 2-메틸벤조티아졸-6-일, 벤조티아졸-7-일, 벤조이소티아졸-4-일, 벤조이소티아졸-5-일, 벤조이소티아졸-6-일, 벤조이소티아졸-7-일, 벤조이속사졸릴-4-일, 벤조이속사졸릴-5-일, 벤조이속사졸릴-6-일, 벤조이속사졸릴-7-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일, 티에노[2,3-b]피리딘-2-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일, 티에노[2,3-b]피리딘-6-일, 티에노[2,3-b]피리딘-5-일, 티에노[3,2-b]피리딘-2-일, 티에노[3,2-b]피리딘-5-일, 티에노[3,2-b]피리딘-6-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일, 3H-인덴-5-일, 인단-5-일, 나프탈렌-1-일, 4-메틸-나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일, 1-플루오로-나프탈렌-2-일, 1-클로로-나프탈렌-2-일, 1-메톡시-나프탈렌-2-일, 1-메틸-나프탈렌-2-일, 3-플루오로-나프탈렌-2-일, 3-클로로-나프탈렌-2-일, 3-메톡시-나프탈렌-2-일, 3-시아노-나프탈렌-2-일, 4-플루오로-나프탈렌-2-일, 4-클로로-나프탈렌-2-일, 4-메틸-나프탈렌-1-일, 5-플루오로-나프탈렌-2-일, 5-클로로-나프탈렌-2-일, 5-시아노-나프탈렌-2-일, 5-메틸-나프탈렌-2-일, 6-메톡시-나프탈렌-2-일, 6-클로로-나프탈렌-2-일, 6-플루오로-나프탈렌-2-일, 6-시아노-나프탈렌-2-일, 6-메탄설포닐-나프탈렌-2-일, 7-메톡시-나프탈렌-2-일, 7-클로로-나프탈렌-2-일, 7-플루오로-나프탈렌-2-일, 7-시아노-나프탈렌-2-일, 8-메톡시-나프탈렌-2-일, 8-클로로-나프탈렌-2-일, 8-플루오로-나프탈렌-2-일, 8-시아노-나프탈렌-2-일, 5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 6-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 6-이소퀴놀리닐, 7-이소퀴놀리닐, 2-퀴녹살리닐, 6-퀴녹살리닐, 2-퀴나졸리닐, 4-퀴나졸리닐, 6-퀴나졸리닐, 7-퀴나졸리닐, 3-신놀리닐, 6-신놀리닐, 7-신놀리닐, 6-프탈라지닐, 2H-크로멘-3-일 또는 8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-6-일이고;
R1은 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
R2는 H, 메틸 또는 gem -디메틸이고;
R3은 H, 메틸, 히드록시, 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 CN이고;
R4는 H, C1-C6 알킬, 플루오로, 클로로, -OR11, 모르폴린-4-일, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일메틸, 1-메틸-1-모르폴린-4-일에틸, 1-모르폴린-4-일-시클로프로필, 피페리딘-1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 디메틸아미노메틸, 1-디메틸아미노-1-메틸에틸, 1-디메틸아미노-시클로프로파닐, 메틸아미노메틸, 1-메틸-1-메틸아미노에틸, 1-메틸아미노-시클로프로필, 아미노메틸, 1-아미노-1-메틸에틸, 1-아미노시클로프로필, 메탄설포닐 또는 -CN이거나; 또는
R4는 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-디메틸아미노페닐, 2-메틸설포닐페닐, 3-메틸설포닐페닐, 4-메틸설포닐페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 푸란-2-일, 4-메틸-푸란-2-일, 5-메틸-푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 피리딘-2-일, 3-메톡시-피리딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 3-메틸-피라진-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 6-메틸-피라진-2-일, 3-메톡시-피라진-2-일, 5-메톡시-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-에틸-피라진-2-일, 6-트리플루오로메틸-피라진-2-일, 피리다진-3-일, 5-메틸피리다진-3-일, 6-메틸피리다진-3-일, 6-디메틸아미노-피리다진-3-일, 6-메틸아미노-피리다진-3-일, 6-아미노-피리다진-3-일, 6-모르폴린-4-일-피리다진-3-일, 6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일, 6-시아노-피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 6-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 6-이소퀴놀리닐, 7-이소퀴놀리닐, [1,3,5]트리아진-2-일, [1,2,4]트리아진-3-일, [1,2,4]트리아진-5-일, [1,2,4]트리아진-6-일, 신놀린-3-일, 프탈라진-1-일, 프탈라진-7-일, 퀴녹살린-2-일, 퀴녹살린-6-일, 퀴나졸린-2-일, 퀴나졸린-4-일, 퀴나졸린-6-일, 퀴나졸린-7-일, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2-일 또는 2-옥소-2H-피리딘-1-일이고;
R5는 H, 플루오로, 클로로, 메틸, -OH 또는 메톡시이며;
R6는 H; 플루오로, 클로로, 메틸, -OH 또는 메톡시이고;
R7은 H이며; 그리고
R8은 H, 플루오로, 클로로, -OH, -CN, 메틸 또는 에틸인 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 *로 표시된 탄소 원자가 R 구조로 존재하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 *로 표시된 탄소 원자가 S 구조로 존재하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 *로 표시된 탄소 원자가 S 또는 R 구조로 존재하는 입체이성체인 화학식 I의 화합물의 혼합물에 관한 것이다.
이들 구체예에서, R1-R8 중 임의의 것에서의 특정의 바람직한 치환체의 선택은 R1-R8중 임의의 기타의 것에서의 치환체의 선택에 영향을 주지 않는다. 즉, 본 명세서에서 제시된 특정의 화합물은 임의의 위치에서 임의의 특정의 치환체를 갖는다. 예를 들면, 상기에서 설명한 바와 같이, R1은 바람직하게는 C1-C6 알킬이고; C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬 중 임의의 것으로서 R1의 선택은 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 임의의 것에 대하여 특정한 R2의 선택을 제한하지 않는다. 그 대신, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬 중 임의의 것으로서의 R1의 경우, R2는 H, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 할로알킬 중 임의의 것이다. 유사하게, H, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 할로알킬 중 임의의 것으로서의 R2의 선택은 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 또는 치환된 C4-C7 시클로알킬알킬 중 임의의 하나에 대하여 특정한 R3의 선택을 한정하지 않는다.
기타의 특정한 본 발명의 화합물은 하기와 같은 치환체를 갖는 것이다:
[표 A]
Figure 112013005839351-pat00007
Figure 112013005839351-pat00008
Figure 112013005839351-pat00009
Figure 112013005839351-pat00010
Figure 112013005839351-pat00011
Figure 112013005839351-pat00012
Figure 112013005839351-pat00013
Figure 112013005839351-pat00014
Figure 112013005839351-pat00015
Figure 112013005839351-pat00016
Figure 112013005839351-pat00017
여기서, *로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 구조로 존재한다. 즉, 본 명세서에서의 특정의 화합물은 하기와 같다:
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
*4-(4-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(5-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-메톡시-벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(5-메톡시-벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(6-메톡시-벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-메톡시-벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-4-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-4-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-4-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2,5-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-7-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-에틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-7-(6-메틸피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
[6-(4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일]-디메틸아민;
[6-(4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일]-메틸아민;
[6-(4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일아민;
4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-7-(6-모르폴린-4-일-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-7-(6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
6-(4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일-카르보니트릴;
4-벤조[b]티오펜-2-일-8-플루오로-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-8-메톡시-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-벤조[b]티오펜-2-일-2,8-디메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-2-에틸-8-플루오로-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-6-플루오로-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-5-플루오로-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-벤조[b]티오펜-2-일-2,4-디메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-8-플루오로-2-메틸-7-(피리다진-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-7-(3-메틸-피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-7-(3-메톡시-피라진-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-7-(6-메틸-피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-7-(6-메톡시-피라진-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-8-플루오로-2-메틸-7-피라진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-8-플루오로-2-메틸-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-8-플루오로-2-메틸-7-피리미딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-8-플루오로-2-메틸-7-피리미딘-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-7-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(티아졸-2-일)-I,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-7-[1,3,5]트리아진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-7-[1,2,4]트리아진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-7-[1,2,4]트리아진-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-7-[1,2,4]트리아진-6-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
3-(4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-신놀린;
*1-(4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-프탈라진;
2-(4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴녹살린;
2-(4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
6-(4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
7-(4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
2-(4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-온;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-7-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-2-에틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-8-플루오로-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-8-메톡시-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-벤조[b]티오펜-2-일-2,8-디메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-2-에틸-8-플루오로-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-6-플루오로-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-5-플루오로-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-벤조[b]티오펜-2-일-2,4-디메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-7-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-7-모르폴린-4-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-7-(1-메틸-1-모르폴린-4-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-7-(1-모르폴린-4-일-시클로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-7-피페리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-피롤리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
(4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메틸)-디메틸아민;
[1-(4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸]-디메틸아민;
[1-(4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필]-디메틸아민;
(4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메틸)-메틸아민;
[1-(4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸]-메틸아민;
[1-(4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필]-메틸아민;
C-(4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-메틸아민;
1-(4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸아민;
1-(4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필아민;
1-(4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-H-피리딘-2-온;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-7-메탄설포닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴;
4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-4-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-4-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-8-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(2-메틸-벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(2-클로로벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(2-클로로벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(2-클로로벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(2-클로로벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(2-클로로벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(2-클로로벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-피리다진-3-일-4-(3-트리플루오로메틸-벤조[b]티오펜-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-피리미딘-2-일-4-(3-트리플루오로메틸-벤조[b]티오펜-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-피리미딘-4-일-4-(3-트리플루오로메틸-벤조[b]티오펜-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-피리미딘-5-일-4-(3-트리플루오로메틸-벤조[b]티오펜-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-피라진-2-일-4-(3-트리플루오로메틸-벤조[b]티오펜-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-모르폴린-4-일-4-(3-트리플루오로메틸-벤조[b]티오펜-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
5-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-벤조[b]티오펜-4-카르보니트릴;
4-(4-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-4-(4-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-4-(4-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-8-플루오로-4-(4-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(6-메틸-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-메톡시-벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-올;
4-(4-메톡시-벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올;
5-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-벤조[b]티오펜-4-올;
5-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-벤조[b]티오펜-4-올;
2-에틸-4-(4-메톡시-벤조[b]티오펜-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-벤조[b]티오펜-5-일-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-벤조[b]티오펜-5-일-7-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-4-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-2,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-4-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-4-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-7-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-에틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-(6-메틸-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
[6-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일]-디메틸아민;
[6-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일]-메틸아민;
6-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일아민;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-(6-모르폴린-4-일-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-(6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
6-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-카르보니트릴;
4-벤조[b]티오펜-5-일-8-플루오로-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-8-메톡시-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2,8-디메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-에틸-8-플루오로-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-6-플루오로-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-5-플루오로-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2,4-디메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(피리다진-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-8-플루오로-2-메틸-7-(피리다진-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-(3-메틸-피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-7-(3-메톡시-피라진-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-(6-메틸-피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-7-(6-메톡시-피라진-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-8-플루오로-2-메틸-7-피라진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-8-메톡시-2-메틸-7-피라진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-피라진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2,8-디메틸-7-피라진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-8-플루오로-2-메틸-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-8-메톡시-2-메틸-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2,8-디메틸-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-8-플루오로-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-8-메톡시-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-2,8-디메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-8-플루오로-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-8-메톡시-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-2,8-디메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-7-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-[1,3,5]트리아진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-[1,2,4]트리아진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-[1,2,4]트리아진-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-[1,2,4]트리아진-6-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
3-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-신놀린;
1-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-프탈라진;
2-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴녹살린;
2-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
6-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
7-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
2-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-온;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-7-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-에틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-8-플루오로-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-8-메톡시-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2,8-디메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-에틸-8-플루오로-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-6-플루오로-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-5-플루오로-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2,4-디메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-(1-메틸-1-모르폴린-4-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-(1-모르폴린-4-일-시클로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(피페리딘-1-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메틸)-디메틸아민;
[1-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸]-디메틸아민;
[1-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필]-디메틸아민;
(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메틸)-메틸아민;
[1-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸]-메틸아민;
[1-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필]-메틸아민;
C-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)메틸아민;
1-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸아민;
1-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필아민;
1-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피리딘-2-온;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-7-메탄설포닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴;
4-벤조[b]티오펜-5-일-8-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴;
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-8-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(2-메틸-벤조[b]티오펜-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-4-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-2,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-4-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-4-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(2-클로로-벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(2-클로로-벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(2-클로로-벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(2-클로로-벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(2-클로로-벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(2-클로로-벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-피리다진-3-일-4-(3-트리플루오로메틸-벤조[b]티오펜-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-피리미딘-2-일-4-(3-트리플루오로메틸-벤조[b]티오펜-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-피리미딘-4-일-4-(3-트리플루오로메틸-벤조[b]티오펜-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-피리미딘-5-일-4-(3-트리플루오로메틸-벤조[b]티오펜-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-피라진-2-일-4-(3-트리플루오로메틸-벤조[b]티오펜-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-모르폴린-4-일-4-(3-트리플루오로메틸-벤조[b]티오펜-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-메톡시벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-메톡시벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-4-(7-메톡시벤조[b]티오펜-6-일)-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-4-(7-메톡시벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-8-플루오로-4-(7-메톡시벤조[b]티오펜-6-일)-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-메톡시벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(6-메틸-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-메톡시벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-메톡시벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-메톡시벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-메톡시벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-메톡시벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-메톡시-벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올;
(벤조[b]티오펜-6-일)-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-7-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-에틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-(6-메틸-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
[6-(4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일]-디메틸아민;
[6-(4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일]-메틸아민;
6-(4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일아민;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-(6-모르폴린-4-일-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-(6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
6-(4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-카르보니트릴;
4-벤조[b]티오펜-6-일-8-플루오로-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-8-메톡시-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2,8-디메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-에틸-8-플루오로-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-6-플루오로-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-5-플루오로-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2,4-디메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(피리다진-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-8-플루오로-2-메틸-7-(피리다진-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-(3-메틸-피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-7-(3-메톡시-피라진-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-(6-메틸-피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-7-(6-메톡시-피라진-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-8-플루오로-2-메틸-7-피라진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-8-메톡시-2-메틸-7-피라진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-피라진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2,8-디메틸-7-피라진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-8-플루오로-2-메틸-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-8-메톡시-2-메틸-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2,8-디메틸-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-8-플루오로-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-8-메톡시-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-2,8-디메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-8-플루오로-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-8-메톡시-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-2,8-디메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-7-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-[1,3,5]트리아진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-[1,2,4]트리아진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-[1,2,4]트리아진-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-[1,2,4]트리아진-6-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
3-(4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-신놀린;
1-(4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-프탈라진;
2-(4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴녹살린;
2-(4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
6-(4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
7-(4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
2-(4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-온;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-7-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-에틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-8-플루오로-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-8-메톡시-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2,8-디메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-에틸-8-플루오로-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-6-플루오로-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-5-플루오로-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2,4-디메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-(1-메틸-1-모르폴린-4-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-(1-모르폴린-4-일-시클로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(피페리딘-1-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
(4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메틸)-디메틸아민;
[1-(4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸]-디메틸아민;
[1-(4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필]-디메틸아민;
(4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메틸)-메틸아민;
[1-(4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸]-메틸아민;
[1-(4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필]-메틸아민;
C-(4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-메틸아민;
1-(4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸아민;
1-(4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필아민;
1-(4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-H-피리딘-2-온;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-7-메탄설포닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴;
4-벤조[b]티오펜-6-일-8-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴;
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-7-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-7-일)-2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-7-일)-8-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-7-일)-2-에틸-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-7-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[b]티오펜-7-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-시클로프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-아세토니트릴;
[2-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-디메틸아민;
2-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에탄올;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-8-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린; 또는
이의 옥시드, 이의 약학적 허용염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드러그.
또한, 본 발명의 기타의 특정의 화합물은 하기의 치환체를 갖는 것이다.
[표 B]
Figure 112013005839351-pat00018
Figure 112013005839351-pat00019
Figure 112013005839351-pat00020
Figure 112013005839351-pat00021
Figure 112013005839351-pat00022
Figure 112013005839351-pat00023
Figure 112013005839351-pat00024
Figure 112013005839351-pat00025
여기서 *로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 구조로 존재한다. 즉, 본 명세서에서의 특정의 화합물은 하기와 같다:
4-(벤조푸란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
*4-(5-클로로-벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(5-플루오로-벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-플루오로-벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(5-메톡시-벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-메톡시-벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-메톡시-벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-메톡시-벤조푸란-2-일)-8-플루오로-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-메톡시-벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-메톡시-벤조푸란-2-일)-8-플루오로-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조푸란-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-벤조푸란-2-일-4-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조푸란-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴;
4-(벤조푸란-2-일)-4-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-4-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2,5-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-7-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-7-히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-플루오로-벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(5-플루오로-벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(6-플루오로-벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-플루오로-벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-에틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(6-메틸-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
[6-(4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일]-디메틸아민;
[6-(4-(벤조 푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일]-메틸아민;
6-(4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일아민;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(6-모르폴린-4-일-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
6-(4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-카르보니트릴;
4-(벤조푸란-2-일)-8-플루오로-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-(벤조푸란-2-일)-2,8-디메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-에틸-8-플루오로-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-6-플루오로-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-5-플루오로-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-(벤조푸란-2-일)-2,4-디메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-8-플루오로-2-메틸-7-(피리다진-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(3-메틸-피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-7-(3-메톡시-피라진-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(6-메틸-피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-7-(6-메톡시-피라진-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-8-플루오로-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-8-플루오로-7-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-8-플루오로-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-8-플루오로-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-7-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-[1,3,5]트리아진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-[1,2,4]트리아진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-[1,2,4]트리아진-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-[1,2,4]트리아진-6-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
3-(4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-신놀린;
1-(4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-프탈라진;
2-(4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴녹살린;
2-(4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
6-(4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
7-(4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
2-(4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-온;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-플루오로-벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(5-플루오로-벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(6-플루오로-벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-플루오로-벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-7-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-에틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-8-플루오로-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-8-메톡시-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-(벤조푸란-2-일)-2,8-디메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-에틸-8-플루오로-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-6-플루오로-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-5-플루오로-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-(벤조푸란-2-일)-2,4-디메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조푸란-2-일-2-메틸-7-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조푸란-2-일-2-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(1-메틸-1-모르폴린-4-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(1-모르폴린-4-일-시클로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(피페리딘-1-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메틸)-디메틸아민;
[1-4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸]-디메틸아민;
[1-4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필]-디메틸아민;
(4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메틸)-메틸아민;
[1-4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸]-메틸아민;
[1-4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필]-메틸아민;
C-4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-메틸아민;
1-4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸아민;
1-4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필아민;
1-(4-벤조푸란-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피리딘-2-온;
4-(벤조푸란-2-일)-7-메탄설포닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴;
4-(벤조푸란-2-일)-2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-3-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-3-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-3-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-4-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-4-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-8-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3-메틸-벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조푸란-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-(벤조푸란-5-일)-4-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴;
4-(벤조푸란-5-일)-4-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-4-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올;
4-(벤조푸란-5-일)-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-7-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-에틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-(6-메틸-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
[6-4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일]-디메틸아민;
[6-4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일]-메틸아민;
6-4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일아민;
6-4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-(6-모르폴린-4-일-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
6-4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-(6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
6-(4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-카르보니트릴;
4-(벤조푸란-5-일)-8-플루오로-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-8-메톡시-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-(벤조푸란-5-일)-2,8-디메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
*4-(벤조푸란-5-일)-2-에틸-8-플루오로-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-6-플루오로-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-5-플루오로-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-(벤조푸란-5-일)-2,4-디메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
*4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-(피리다진-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-8-플루오로-2-메틸-7-(피리다진-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-(3-메틸-피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-7-(3-메톡시-피라진-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-(6-메틸-피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-7-(6-메톡시-피라진-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-8-플루오로-2-메틸-7-피라진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-8-메톡시-2-메틸-7-피라진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-피라진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-(벤조푸란-5-일)-2,8-디메틸-7-피라진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-((벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-8-플루오로-2-메틸-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-8-메톡시-2-메틸-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-(벤조푸란-5-일)-2,8-디메틸-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-((벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-8-플루오로-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-8-메톡시-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-(벤조푸란-5-일)-2,8-디메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-일)-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-8-플루오로-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-8-메톡시-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-(벤조푸란-5-일)-2,8-디메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-7-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-(티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-[1,3,5]트리아진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-[1,2,4]트리아진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-[1,2,4]트리아진-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-[1,2,4]트리아진-6-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
3-(4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-신놀린;
1-(4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-프탈라진;
2-(4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴녹살린;
2-(4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
6-(4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
7-(4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
2-(4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-온;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-7-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-에틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-8-플루오로-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-8-메톡시-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-(벤조푸란-5-일)-2,8-디메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-에틸-8-플루오로-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-6-플루오로-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-5-플루오로-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-(벤조푸란-5-일)-2,4-디메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-(1-메틸-1-모르폴린-4-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-(1-모르폴린-4-일-시클로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-(피페리딘-1-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
(4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메틸)-디메틸아민;
[1-(4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸]-디메틸아민;
[1-(4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필]-디메틸아민;
(4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메틸)-메틸아민;
[1-(4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸]-메틸아민;
[1-(4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필]-메틸아민;
C-(4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-메틸아민;
1-(4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸아민;
1-(4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필아민;
1-(4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피리딘-2-온;
4-(벤조푸란-5-일)-7-메탄설포닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴;
4-(벤조푸란-5-일)-8-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴;
4-(벤조푸란-5-일)-2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-벤조푸란-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-(벤조푸란-6-일)-4-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴;
4-(벤조푸란-6-일)-4-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-4-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올;
4-(벤조푸란-6-일)-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-7-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-에틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-(6-메틸-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
[6-(4-벤조푸란-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일]-디메틸아민;
[6-(4-벤조푸란-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일]-메틸아민;
6-(4-벤조푸란-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일아민;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-(6-모르폴린-4-일-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-(6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-카르보니트릴;
4-(벤조푸란-6-일)-8-플루오로-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-8-메톡시-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-(벤조푸란-6-일)-2,8-디메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-에틸-8-플루오로-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-6-플루오로-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-5-플루오로-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-(피리다진-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-8-플루오로-2-메틸-7-(피리다진-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-(3-메틸-피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-7-(3-메톡시-피라진-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-(6-메틸-피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-7-(6-메톡시-피라진-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-8-플루오로-2-메틸-7-피라진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-8-메톡시-2-메틸-7-피라진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-피라진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-(벤조푸란-6-일)-2,8-디메틸-7-피라진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-8-플루오로-2-메틸-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-8-메톡시-2-메틸-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-(벤조푸란-6-일)-2,8-디메틸-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-8-플루오로-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-8-메톡시-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-(벤조푸란-6-일)-2,8-디메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-8-플루오로-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-8-메톡시-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-(벤조푸란-6-일)-2,8-디메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-7-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-(티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-[1,3,5]트리아진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-[1,2,4]트리아진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-[1,2,4]트리아진-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-[1,2,4]트리아진-6-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
3-(4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-신놀린;
1-(4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-프탈라진;
2-(4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴녹살린;
2-(4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
6-(4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
7-(4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
2-(4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-온;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-7-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-에틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-8-플루오로-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-8-메톡시-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-(벤조푸란-6-일)-2,8-디메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-에틸-8-플루오로-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-6-플루오로-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-5-플루오로-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-(벤조푸란-6-일)-2,4-디메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-(1-메틸-1-모르폴린-4-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-(1-모르폴린-4-일-시클로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-(피페리딘-1-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
(4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메틸)-디메틸아민;
[1-(4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸]-디메틸아민;
[1-(4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필]-디메틸아민;
(4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메틸)-메틸아민;
[1-(4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸]-메틸아민;
[1-(4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필]-메틸아민;
C-(4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-메틸아민;
1-(4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸아민;
1-(4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필아민;
1-(4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피리딘-2-온;
4-(벤조푸란-6-일)-7-메탄설포닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴;
4-(벤조푸란-6-일)-8-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴;
4-(벤조푸란-6-일)-2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-7-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-7-일)-2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-7-일)-8-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-7-일)-2-에틸-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-7-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조푸란-7-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린; 또는
이의 옥시드, 이의 약학적 허용염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드러그.
또한, 본 발명의 기타의 특정의 화합물은 하기의 치환체를 갖는 것이다.
[표 C]
Figure 112013005839351-pat00026
Figure 112013005839351-pat00027
Figure 112013005839351-pat00028
Figure 112013005839351-pat00029
Figure 112013005839351-pat00030
Figure 112013005839351-pat00031
Figure 112013005839351-pat00032
여기서, *로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 구조로 존재한다. 즉, 본 명세서에서의 특정의 화합물은 하기와 같다:
4-(1H-인돌-1-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-4-(1H-인돌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
1,2-디메틸-4-(1H-인돌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴;
4-플루오로-4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-클로로-4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올;
4-(1H-인돌-2-일)-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,7-디메틸-4-(1H-인돌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-플루오로-4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-플루오로-1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-4-(1H-인돌-2-일)-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-(6-메틸피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
[6-(4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일]-디메틸아민;
[6-(4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일]-메틸아민;
6-(4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일아민;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-(6-모르폴린-4-일-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-(6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
6-(4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-카르보니트릴;
8-플루오로-4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-8-플루오로-4-(1H-인돌-2-일)-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
6-플루오로-4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
5-플루오로-4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-8-메톡시-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
2,8-디메틸-4-(1H-인돌-2-일)-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
2,4-디메틸-4-(1H-인돌-2-일)-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-(3-메틸-피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-7-(3-메톡시-피라진-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-(6-메틸-피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-7-(6-메톡시-피라진-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-8-플루오로-2-메틸-7-피라진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-피리미딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-피리미딘-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-7-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-(티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
3-(4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-신놀린;
1-(4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-프탈라진;
2-(4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴녹살린;
2-(4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
6-(4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
7-(4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
2-(4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-온;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-플루오로-1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-4-(1H-인돌-2-일)-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-8-플루오로-4-(1H-인돌-2-일)-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
6-플루오로-4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
5-플루오로-4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-8-메톡시-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
4-(1H-인돌-2-일)-2,8-디메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-(1H-인돌-2-일)-2,4-디메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-(1-메틸-1-모르폴린-4-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-(1-모르폴린-4-일-시클로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-(피페리딘-1-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
(4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메틸)-디메틸아민;
[1-(4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸]-디메틸아민;
[1-(4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필]-디메틸아민;
(4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메틸)-메틸아민;
[1-(4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸]-메틸아민;
[1-(4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필]-메틸아민;
C-(4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-메틸아민;
1-(4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸아민;
1-(4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필아민;
1-(4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피리딘-2-온;
4-(1H-인돌-2-일)-7-메탄설포닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴;
2,8-디메틸-4-(1H-인돌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-4-(1H-인돌-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
1,2-디메틸-4-(1H-인돌-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-(1H-인돌-5-일)-4-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴;
4-플루오로-4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-클로로-4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올;
4-(1H-인돌-5-일)-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,7-디메틸-4-(1H-인돌-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-플루오로-4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
*4-(1-메틸-인돌-5-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
*4-(7-플루오로-1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-4-(1H-인돌-5-일)-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-(6-메틸피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
[6-(4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일]-디메틸아민;
[6-(4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일]-메틸아민;
6-(4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일아민;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-(6-모르폴린-4-일-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-(6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
6-(4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-카르보니트릴;
8-플루오로-4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-8-플루오로-4-(1H-인돌-5-일)-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
6-플루오로-4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
5-플루오로-4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-8-메톡시-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
2,8-디메틸-4-(1H-인돌-5-일)-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
2,4-디메틸-4-(1H-인돌-5-일)-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-(피리다진-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-(피리다진-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-(3-메틸-피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-7-(3-메톡시-피라진-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-(6-메틸-피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-7-(6-메톡시-피라진-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-8-플루오로-2-메틸-7-피라진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-피리미딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-피리미딘-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-7-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-(티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
3-(4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-신놀린;
1-(4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-프탈라진;
2-(4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴녹살린;
2-(4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
6-(4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
7-(4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
2-(4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-온;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-플루오로-1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-4-(1H-인돌-5-일)-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-8-플루오로-4-(1H-인돌-5-일)-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
6-플루오로-4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
5-플루오로-4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-8-메톡시-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
2,8-디메틸-4-(1H-인돌-5-일)-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
2,4-디메틸-4-(1H-인돌-5-일)-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-(1-메틸-1-모르폴린-4-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-(1-모르폴린-4-일-시클로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-(피페리딘-1-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
(4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메틸)-디메틸아민;
[1-(4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸]-디메틸아민;
[1-(4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필]-디메틸아민;
(4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메틸)-메틸아민;
[1-(4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸]-메틸아민;
[1-(4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필]-메틸아민;
C-(4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-메틸아민;
1-(4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸아민;
1-(4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필아민;
1-(4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피리딘-2-온;
4-(1H-인돌-5-일)-7-메탄설포닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴;
4-(1H-인돌-5-일)-2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
*4-(3-클로로-1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-4-(1H-인돌-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
1,2-디메틸-4-(1H-인돌-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-(1H-인돌-6-일)-4-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,4-디메틸-4-(1H-인돌-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴;
4-플루오로-4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-클로로-4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올;
4-(1H-인돌-6-일)-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,7-디메틸-4-(1H-인돌-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-플루오로-4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
*4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1-메틸-인돌-6-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-플루오로-1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-4-(1H-인돌-6-일)-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-(6-메틸-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
[6-(4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일]-디메틸아민;
*[6-(4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일]-메틸아민;
6-(4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일아민;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-(6-모르폴린-4-일-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-(6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
6-(4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-카르보니트릴;
8-플루오로-4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-8-플루오로-4-(1H-인돌-6-일)-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
6-플루오로-4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
5-플루오로-4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-8-메톡시-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
2,8-디메틸-4-(1H-인돌-6-일)-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
2,4-디메틸-4-(1H-인돌-6-일)-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-(피리다진-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-(피리다진-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-(3-메틸-피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-7-(3-메톡시-피라진-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-(6-메틸-피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-7-(6-메톡시-피라진-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-피라진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-피리미딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-피리미딘-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-7-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-(티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
3-(4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-신놀린;
1-(4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-프탈라진;
2-(4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴녹살린;
2-(4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
6-(4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
7-(4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
2-(4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-온;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-플루오로-1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-4-(1H-인돌-6-일)-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-8-플루오로-4-(1H-인돌-6-일)-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
6-플루오로-4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
5-플루오로-4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-8-메톡시-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
2,8-디메틸-4-(1H-인돌-6-일)-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
2,4-디메틸-4-(1H-인돌-6-일)-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-(1-메틸-1-모르폴린-4-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-(1-모르폴린-4-일-시클로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-(피페리딘-1-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
(4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메틸)-디메틸아민;
[1-(4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸]-디메틸아민;
[1-(4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필]-디메틸아민;
(4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메틸)-메틸아민;
[1-(4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸]-메틸아민;
1-(4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필]-메틸아민;
C-(4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-메틸아민;
1-(4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸아민;
1-(4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필아민;
1-(4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피리딘-2-온;
4-(1H-인돌-6-일)-7-메탄설포닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴;
2,8-디메틸-4-(1H-인돌-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-2-메틸-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-8-플루오로-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
3-[5-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-인돌-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[5-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-인돌-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-메틸-4-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-2-메틸-4-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-8-플루오로-4-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1-벤질-1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
3-[6-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-인돌-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[6-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-인돌-1-일메틸]-벤조니트릴; 또는
이의 옥시드, 이의 약학적 허용염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드러그.
본 발명의 기타의 특정의 화합물은 하기의 치환체를 갖는 것이다.
[표 D]
Figure 112013005839351-pat00033
Figure 112013005839351-pat00034
Figure 112013005839351-pat00035
Figure 112013005839351-pat00036
여기서 *로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 구조로 존재한다. 즉, 본 발명에서의 특정의 화합물은 하기와 같다:
4-(인다졸-1-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-3-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(6-메톡시-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-메톡시-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-플루오로-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-클로로-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
*4-(7-메틸-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-4-(1H-인다졸-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-8-플루오로-4-(1H-인다졸-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
1,2-디메틸-4-(1H-인다졸-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-(1H-인다졸-5-일)-4-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,4-디메틸-4-(1H-인다졸-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴;
4-플루오로-4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-클로로-4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올;
4-(1H-인다졸-5-일)-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,7-디메틸-4-(1H-인다졸-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-플루오로-2-메틸-4-(1H-인다졸-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-4-(1H-인다졸-5-일)-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-(6-메틸-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
[6-(4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일]-디메틸아민;
[6-(4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일]-메틸아민;
6-(4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일아민;
4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-(6-모르폴린-4-일-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-(6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-(피리다진-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-7-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-(티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
3-(4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-신놀린;
1-(4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-프탈라진;
2-(4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴녹살린;
2-(4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
6-(4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
7-(4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
2-(4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-온;
4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-4-(1H-인다졸-5-일)-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-8-플루오로-4-(1H-인다졸-5-일)-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
6-플루오로-4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
5-플루오로-4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-8-메톡시-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
2,8-디메틸-4-(1H-인다졸-5-일)-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
2,4-디메틸-4-(1H-인다졸-5-일)-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-((모르폴린-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-(1-메틸-1-모르폴린-4-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-(1-모르폴린-4-일-시클로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-피페리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-7-피롤리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
[4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메틸]-디메틸아민;
[4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메틸]-메틸아민;
1-(4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피리딘-2-온;
4-(1H-인다졸-5-일)-7-메탄설포닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴;
4-(1H-인다졸-5-일)-2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-플루오로-2-메틸-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-7-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
3-[5-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-인다졸-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[5-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-인다졸-1-일메틸]-벤조니트릴;
4-(1H-인다졸-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(1-메틸-인다졸-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-플루오로-1H-인다졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-4-(1H-인다졸-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
1,2-디메틸-4-(1H-인다졸-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-(1H-인다졸-6-일)-4-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,4-디메틸-4-(1H-인다졸-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴;
4-플루오로-4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-클로로-4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올;
4-(1H-인다졸-6-일)-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,7-디메틸-4-(1H-인다졸-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-플루오로-2-메틸-4-(1H-인다졸-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-플루오로-1H-인다졸-6-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-4-(1H-인다졸-6-일)-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-7-(6-메틸-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
[6-(4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일]-디메틸아민;
[6-(4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일]-메틸아민;
6-(4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일아민;
4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-7-(6-모르폴린-4-일-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-7-(6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-7-(피리다진-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-7-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-7-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-7-(티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-7-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
3-(4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-신놀린;
1-(4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-프탈라진;
2-(4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴녹살린;
2-(4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
6-(4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
7-(4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
2-(4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-온;
4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-플루오로-1H-인다졸-6-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-4-(1H-인다졸-6-일)-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-8-플루오로-4-(1H-인다졸-6-일)-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
6-플루오로-4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
5-플루오로-4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-8-메톡시-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
2,8-디메틸-4-(1H-인다졸-6-일)-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
2,4-디메틸-4-(1H-인다졸-6-일)-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-7-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-7-모르폴린-4-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-7-(1-메틸-1-모르폴린-4-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-7-(1-모르폴린-4-일-시클로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-7-피페리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-7-피롤리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
[4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메틸]-디메틸아민;
[4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메틸]-메틸아민;
1-(4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피리딘-2-온;
4-(1H-인다졸-6-일)-7-메탄설포닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴;
2,8-디메틸-4-(1H-인다졸-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-플루오로-2-메틸-4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-7-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1-벤질-1H-인다졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
3-[6-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-인다졸-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[6-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-인다졸-1-일메틸]-벤조니트릴;
4-(1H-인다졸-7-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린; 또는
이의 옥시드, 이의 약학적 허용염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드러그.
또한, 본 발명의 기타의 특이적 화합물은 하기의 치환체를 갖는 것이다.
[표 E]
Figure 112013005839351-pat00037
Figure 112013005839351-pat00038
Figure 112013005839351-pat00039
Figure 112013005839351-pat00040
여기서, *로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 구조로 존재한다. 즉, 본 발명의 특정의 화합물은 하기와 같다:
4-(벤조옥사졸-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조옥사졸-2-일)-2-메틸-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조옥사졸-2-일)-2-메틸-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조옥사졸-2-일)-2-메틸-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조옥사졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조옥사졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조옥사졸-5-일)-2-메틸-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조옥사졸-5-일)-2-메틸-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조옥사졸-5-일)-2-메틸-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(2-메틸-벤조옥사졸-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조옥사졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조옥사졸-6-일)-2-메틸-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조옥사졸-6-일)-2-메틸-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조옥사졸-6-일)-2-메틸-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(2-메틸-벤조옥사졸-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조옥사졸-7-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조티아졸-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조티아졸-2-일)-2-메틸-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조티아졸-2-일)-2-메틸-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조티아졸-2-일)-2-메틸-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조티아졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조티아졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조티아졸-5-일)-2-메틸-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조티아졸-5-일)-2-메틸-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조티아졸-5-일)-2-메틸-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조티아졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조티아졸-6-일)-2-메틸-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조티아졸-6-일)-2-메틸-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조티아졸-6-일)-2-메틸-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(2-메틸-벤조티아졸-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조티아졸-7-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[d]이소티아졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[d]이소티아졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[d]이소티아졸-5-일)-2-메틸-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[d]이소티아졸-5-일)-2-메틸-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[d]이소티아졸-5-일)-2-메틸-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[d]이소티아졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[d]이소티아졸-6-일)-2-메틸-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[d]이소티아졸-6-일)-2-메틸-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[d]이소티아졸-6-일)-2-메틸-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[d]이소티아졸-7-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[d]이속사졸-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[d]이속사졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[d]이속사졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(벤조[d]이속사졸-7-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-2-메틸-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-2-메틸-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-2-메틸-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-2-메틸-7-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(피페리딘-1-일)-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(피페리딘-1-일)-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-4-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(피페리딘-1-일)-4-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-4-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-4-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(피페리딘-1-일)-4-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-4-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-티에노[2,3-b]피리딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-4-티에노[2,3-b]피리딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(피페리딘-1-일)-4-티에노[2,3-b]피리딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-4-티에노[2,3-b]피리딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-티에노[2,3-b]피리딘-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-4-티에노[2,3-b]피리딘-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(피페리딘-1-일)-4-티에노[2,3-b]피리딘-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-4-티에노[2,3-b]피리딘-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-티에노[2,3-b]피리딘-6-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-4-티에노[2,3-b]피리딘-6-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(피페리딘-1-일)-4-티에노[2,3-b]피리딘-6-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-4-티에노[2,3-b]피리딘-6-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-티에노[3,2-b]피리딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-4-티에노[3,2-b]피리딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(피페리딘-1-일)-4-티에노[3,2-b]피리딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-4-티에노[3,2-b]피리딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-티에노[3,2-b]피리딘-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-4-티에노[3,2-b]피리딘-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(피페리딘-1-일)-4-티에노[3,2-b]피리딘-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-4-티에노[3,2-b]피리딘-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-티에노[3,2-b]피리딘-6-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-4-티에노[3,2-b]피리딘-6-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(피페리딘-1-일)-4-티에노[3,2-b]피리딘-6-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-4-티에노[3,2-b]피리딘-6-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-인돌리진-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-인돌리진-2-일-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-인돌리진-2-일-2-메틸-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-인돌리진-2-일-2-메틸-7-피리미딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-인돌리진-2-일-2-메틸-7-피리미딘-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-인돌리진-2-일-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-인돌리진-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-인돌리진-6-일-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-인돌리진-6-일-2-메틸-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-인돌리진-6-일-2-메틸-7-피리미딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-인돌리진-6-일-2-메틸-7-피리미딘-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-인돌리진-6-일-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-인돌리진-7-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-인돌리진-7-일-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-인돌리진-7-일-2-메틸-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-인돌리진-7-일-2-메틸-7-피리미딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-인돌리진-7-일-2-메틸-7-피리미딘-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-인돌리진-7-일-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1H-인덴-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(인단-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린; 또는
이의 옥시드, 이의 약학적 허용염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드러그.
또한, 본 발명의 기타의 특정의 화합물은 하기의 치환체를 갖는 것이다.
[표 F]
Figure 112013005839351-pat00041
Figure 112013005839351-pat00042
Figure 112013005839351-pat00043
Figure 112013005839351-pat00044
Figure 112013005839351-pat00045
여기서, *로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 구조로 존재한다. 즉, 본 명세서에서의 특정의 화합물은 하기와 같다:
2-메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(4-메틸나프탈렌-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
1-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
1,2-디메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,5-디메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-메톡시-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,4-디메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴;
4-플루오로-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-클로로-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(8-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(8-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-(8-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올;
4-(8-클로로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(8-클로로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
4-(8-클로로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올;
4-(8-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올;
7-메톡시-4-(나프탈렌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2,7-디메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-플루오로-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1-클로로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1-메틸-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3-클로로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
3-(2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-나프탈렌-2-카르보니트릴;
4-(4-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-클로로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(5-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(5-클로로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
6-(2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-나프탈렌-1-카르보니트릴;
4-(5-메틸-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(6-클로로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
6-(2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-나프탈렌-2-카르보니트릴;
4-(6-메탄설포닐-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-클로로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-나프탈렌-2-카르보니트릴;
4-(8-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(8-클로로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(8-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-(2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-나프탈렌-1-카르보니트릴;
2-에틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(6-메틸-피리다진-3-일)-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
디메틸-[6-(2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일]-아민;
메틸-[6-(2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일]-아민;
6-(2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일아민;
2-메틸-7-(6-모르폴린-4-일-피리다진-3-일)-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-나프탈렌-2-일-7-(6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
6-(2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일-카르보니트릴;
8-플루오로-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-메톡시-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
2,8-디메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-8-플루오로-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
6-플루오로-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
5-플루오로-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피리다진-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피리다진-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(3-메틸-피라진-2-일)-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(3-메톡시-피라진-2-일)-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(6-메틸-피라진-2-일)-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(6-메톡시-피라진-2-일)-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-메톡시-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
2,8-디메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-메톡시-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
2,8-디메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-메톡시-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
2,8-디메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-메톡시-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
2,8-디메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-나프탈렌-2-일-7-[1,3,5]트리아진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-나프탈렌-2-일-7-[1,2,4]트리아진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-나프탈렌-2-일-7-[1,2,4]트리아진-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-나프탈렌-2-일-7-[1,2,4]트리아진-6-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
3-(2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-신놀린;
1-(2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-프탈라진;
2-(2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴녹살린;
2-(2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
6-(2-메틸-4-나프탈렌-2-일-2-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
7-(2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-퀴나졸린;
2-(2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-온;
2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1-클로로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(1-메틸-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3-클로로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(3-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
3-(2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-4-일)-나프탈렌-2-카르보니트릴;
4-(4-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(4-클로로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(5-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(5-클로로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
6-(2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-4-일)-나프탈렌-1-카르보니트릴;
2-메틸-4-(5-메틸-나프탈렌-2-일)-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(6-클로로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
6-(2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-4-일)-나프탈렌-2-카르보니트릴;
4-(6-메탄설포닐-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-클로로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(7-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
7-(2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-4-일)-나프탈렌-2-카르보니트릴;
4-(8-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(8-클로로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
4-(8-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-(2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-4-일)-나프탈렌-1-카르보니트릴;
7-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-7-(모르폴린-4-일)-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-플루오로-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-(4-나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
8-메톡시-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-(4-나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-모르폴린-4-일-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
2,8-디메틸-7-(모르폴린-4-일)-(4-나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-에틸-8-플루오로-7-(모르폴린-4-일)-(4-나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
6-플루오로-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-(4-나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
5-플루오로-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-(4-나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-(4-나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
2,4-디메틸-7-(모르폴린-4-일)-(4-나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-나프탈렌-2-일-7-피페라진-1-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-7-(모르폴린-4-일)메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(1-메틸-1-모르폴린-4-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(1-모르폴린-4-일-시클로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피페리딘-1-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-7-(피롤리딘-1-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
디메틸-(2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메틸)-아민;
2-메틸-[1-(4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸]-디메틸아민;
2-메틸-[1-(4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필]-디메틸아민;
*메틸-(2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메틸)-아민;
[2-메틸-[1-(4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸]-메틸아민;
[2-메틸-[1-(4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필]-메틸아민;
C-(2-메틸-[1-(4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-메틸아민;
1-(2-메틸-[1-(4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-에틸아민;
1-(2-메틸-[1-(4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-시클로프로필아민;
1-(2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피리딘-2-온;
7-메탄설포닐-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴;
8-플루오로-2-메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴;
2,8-디메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린; 또는
이의 옥시드, 이의 약학적 허용염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드러그.
또한, 본 발명의 기타의 특정의 화합물은 하기의 치환체를 갖는 것이다.
[표 G]
Figure 112013005839351-pat00046
여기서, *로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 구조로 존재한다. 즉, 본 명세서에서의 특정의 화합물은 하기와 같다:
4-(2H-크로멘-3-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-퀴놀린;
3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-퀴놀린;
7-메톡시-2-메틸-4-퀴놀린-6-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
6-(7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-퀴놀린;
2-메틸-4-퀴놀린-6-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올;
6-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-퀴놀린;
6-(2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-퀴놀린;
6-(2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-퀴놀린;
7-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-퀴놀린;
7-(2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-퀴놀린;
7-(2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-퀴놀린;
2'-메틸-1',2',3',4'-테트라히드로-[3,4']비이소퀴놀리닐;
2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[4,6']비이소퀴놀리닐;
2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로-[4,6']비이소퀴놀리닐;
2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로-[4,6']비이소퀴놀리닐;
2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[4,7']비이소퀴놀리닐;
2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로-[4,7']비이소퀴놀리닐;
2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로-[4,7']비이소퀴놀리닐- ;
2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-퀴녹살린;
6-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-퀴녹살린;
6-(2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-퀴녹살린;
6-(2-메틸-7-피페리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-퀴녹살린;
6-(2-메틸-7-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-퀴녹살린;
2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-퀴나졸린;
6-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-퀴나졸린;
6-(2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-퀴나졸린;
6-(2-메틸-7-피페리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-퀴나졸린;
6-(2-메틸-7-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-퀴나졸린;
7-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-퀴나졸린;
7-(2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-퀴나졸린;
7-(2-메틸-7-피페리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-퀴나졸린;
7-(2-메틸-7-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-퀴나졸린;
6-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-프탈라진;
6-(2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-프탈라진;
6-(2-메틸-7-피페리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-프탈라진;
6-(2-메틸-7-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-프탈라진;
3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-신놀린;
*6-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-신놀린;
6-(2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-신놀린;
6-(2-메틸-7-피페리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-신놀린;
6-(2-메틸-7-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-신놀린;
7-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-신놀린;
7-(2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-신놀린;
7-(2-메틸-7-피페리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-신놀린;
7-(2-메틸-7-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-신놀린;
4-(8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린; 또는
이의 옥시드, 이의 약학적 허용염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드러그.
하기 표 H는 본 발명에서 생성된 다수의 광학적으로 순수한 화합물을 예시한다.
[표 H]
Figure 112013005839351-pat00047
Figure 112013005839351-pat00048
본 발명의 또다른 구체예는 화학식 I의 화합물의 혼합물에 관한 것이며, 여기서 화학식 I의 화합물은 방사성 표지되며, 즉, 설명한 1 이상의 원자는 상기 원자의 방사능 동위원소에 의하여 치환된다(예를 들면, C 대신에 14C, H 대신에 3H). 이러한 화합물은 예를 들면 잠재적 약물의 신경전달 물질 전달체 단백질에 결합되는 능력을 측정하는데 있어서의 표준 물질 및 제제로서 사용한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 옥시드 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112013005839351-pat00049
상기 화학식에서,
*로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 구조로 존재하며;
X는 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체(1 내지 4 개)로 임의로 치환된 융합된 방향족 이중환 탄소환 또는 복소환이며, 단, X는 이소퀴놀리닐, 나프틸 또는 프탈이미딜이 아니어야 하며;
R1은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며, 이들 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R2는 gem -디메틸이고;
R3은 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R4는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이며, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R4는 페닐, 나프틸, 인데닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, [1,2,4]트리아지닐, [1,3,5]트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 또는, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체(1 내지 4 개)로 임의로 치환된 기타의 복소환이고;
R5 및 R6은 각각 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 및 페닐은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
R7은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R7은 gem -디메틸이고;
R8은 H, 할로겐, -OR9, -SR9, C1-C6 알킬, -CN 또는 -NR9R10이며;
R9 및 R10은 각각 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R3, 페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되거나; 또는
R9 및 R10는 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, [1,2]옥사지난, 이속사졸리딘 또는 2-옥소-2H-피리딘을 형성하며, 이들은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
R12는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 페닐 또는 벤질이며, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하며, 단, R9 및 R10 또는 R11 및 R12 중 하나만은 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하며;
R13은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이고;
n은 0, 1 또는 2이며; 그리고
R14는 할로겐, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 옥시드 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112013005839351-pat00050
상기 화학식에서,
*로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 구조로 존재하며;
X는 벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 인데닐, 인다닐, 디히드로벤조시클로헵테닐, 테트라히드로벤조시클로헵테닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 9aH-퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 2H-크로메닐, 4H-크로메닐 및, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체(1 내지 4 개)로 임의로 치환된 융합된 이중환 탄소환 또는 융합된 이중환 복소환으로 구성된 군으로부터 선택되는 융합된 이중환 탄소환 또는 복소환이며, 단, (1) X가 나프틸이고, R4가 NH2 또는 OR11인 경우, R5는 H가 아니어야 하며, 그리고 (2) X가 나프틸이고, R5가 OR11인 경우, R4는 H가 아니어야 하며;
R1은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 이들 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R2는 gem -디메틸이고;
R3은 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이며, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R4는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이며, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R4는 페닐, 나프틸, 인데닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, [1,2,4]트리아지닐, [1,3,5]트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 또는, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체(1 내지 4 개)로 임의로 치환된 기타의 복소환이고;
R5 및 R6은 각각 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 및 페닐은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R7은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R7은 gem -디메틸이고;
R8은 H, 할로겐, -OR9, -SR9, C1-C6 알킬, -CN 또는 -NR9R10이며;
R9 및 R10은 각각 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R3, 페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되거나; 또는
R9 및 R10는 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, [1,2]옥사지난, 이속사졸리딘 또는 2-옥소-2H-피리딘을 형성하며, 이들은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R12는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하며, 단, R9 및 R10 또는 R11 및 R12 중 하나만은 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하여야 하며;
R13은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이고;
n은 0, 1 또는 2이며; 그리고
R14는 할로겐, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 또다른 구체예는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 이용성에 의존하거나 또는 이에 의하여 생성되는 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 치료적 유효량의 세로토닌 1A 수용체 길항물질 또는 이의 약학적 허용염을 투여하는 것을 더 포함한다.
세로토닌 1A 수용체 길항물질은 WAY 100135 또는 스피페론이 될 수 있다. WAY 100135 (N-(t-부틸)-3-[α-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-페닐프로판아미드)는 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제4,988,814호(Abou-Gharbia et al.)에서 5-HT1A 수용체에 대한 친화성을 갖는 것으로 개시되어 있다. 또한, 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Cliffe et al., J Med Chem 36:1509-10 (1993)]에는 상기 화합물이 5-HT1A 길항물질인 것으로 나타났다. 스피페론 (8-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데칸-4-온)은 주지된 화합물이며, 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제3,155,669호 및 제3,155,670호에 개시되어 있다. 5-HT1A 길항물질로서의 스피페론의 활성은 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Middlemiss et al., Neurosc and Biobehav Rev. 16:75-82 (1992)]에 개시되어 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 치료적 유효량의 선택성 뉴로키닌-1 수용체 길항물질 또는 이의 약학적 허용염을 투여하는 것을 더 포함한다.
본 발명에서의 화학식 I의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 뉴로키닌-1 수용체 길항물질은 예를 들면, 미국 특허 제5,373,003호, 제5,387,595호, 제5,459,270호, 제5,494,926호, 제5,162,339호, 제5,232,929호, 제5,242,930호, 제5,496,833호 및 제5,637,699호; PCT 국제 특허 출원 제WO 90/05525호, 제90/05729호, 제94/02461호, 제94/02595호, 제94/03429호, 제94/03445호, 제94/04494호, 제94/04496호, 제94/05625호, 제94/07843호, 제94/08997호, 제94/10165호, 제94/10167호, 제94/10168호, 제94/10170호, 제94/11368호, 제94/13639호, 제94/13663호, 제94/14767호, 제94/15903호, 제94/19320호, 제94/19323호, 제94/20500호, 제91/09844호, 제91/18899호, 제92/01688호, 제92/06079호, 제92/12151호, 제92/15585호, 제92/17449호, 제92/20661호, 제92/20676호, 제92/21677호, 제92/22569호, 제93/00330호, 제93/00331호, 제93/01159호, 제93/01165호, 제93/01169호, 제93/01170호, 제93/06099호, 제93/09116호, 제93/10073호, 제93/14084호, 제93/14113호, 제93/18023호, 제93/19064호, 제93/21155호, 제93/21181호, 제93/23380호, 제93/24465호, 제94/00440호, 제94/01402호, 제94/26735호, 제94/26740호, 제94/29309호, 제95/02595호, 제95/04040호, 제95/04042호, 제95/06645호, 제95/07886호, 제95/07908호, 제95/08549호, 제95/11880호, 제95/14017호, 제95/15311호, 제95/16679호, 제95/17382호, 제95/18124호, 제95/18129호, 제95/19344호, 제95/20575호, 제95/21819호, 제95/22525호, 제95/23798호, 제95/26338호, 제95/28418호, 제95/30674호, 제95/30687호, 제95/33744호, 제96/05181호, 제96/05193호, 제96/05203호, 제96/06094호, 제96/07649호, 제96/10562호, 제96/16939호, 제96/18643호, 제96/20197호, 제96/21661호, 제96/29304호, 제96/29317호, 제96/29326호, 제96/29328호, 제96/31214호, 제96/32385호, 제96/37489호, 제97/01553호, 제97/01554,호, 제97/03066호, 제97/08144호, 제97/14671호, 제97/17362호, 제97/18206,호, 제97/19084호, 제97/19942호, 제97/21702호 및 제97/49710호; 영국 특허 출원 제2 266 529호, 제2 268 931호, 제2 269 170호, 제2 269 590호, 제2 271 774호, 제2 292 144호, 제2 293168호, 제2 293 169호 및 제2 302 689호; 및 유럽 특허 공보 제0 360 390호, 제0 517 589호, 제0 520 555호, 제0 522 808호, 제0 528 495호, 제0 532 456호, 제0 533 280호, 제0 536 817호, 제0 545 478호, 제0 558 156호, 제0 577 394호, 제0 585 913호, 제0 590 152호, 제0 599 538호, 제0 610 793호, 제0 634 402호, 제0 686 629호, 제0 693 489호, 제0 694 535호, 제0 699 655호, 제0 394 989호, 제0 428 434호, 제0 429 366호, 제0 430 771호, 제0 436 334호, 제0 443 132호, 제0 482 539호, 제0 498 069호, 제0 499 313호, 제0 512 901호, 제0 512 902호, 제0 514 273호, 제0 514 274호, 제0 514 275호, 제0 514 276호, 제0 515 681호, 제0 699 674호, 제0 707 006호, 제0 708 101호, 제0 709 375호, 제0 709 376호, 제0 714 891호, 제0 723 959호, 제0 733 632호 및 제0 776 893호에 상세하게 설명되어 있으며, 이들 문헌은 본 명세서에서 참고로 인용한다. 상기의 화합물의 제조는 상기에 언급된 특허 및 공보에 상세하게 설명되어 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 치료적 유효량의 노르에피네프린 전구체 또는 이의 약학적 허용 염을 투여하는 것을 더 포함한다.
노르에피네프린 전구체는 L-티로신 또는 L-페닐알라닌일 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 치료적으로 유효한 억제량의 화학식 I의 화합물를 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에게서 시냅스 노르에피네프린 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 치료적으로 유효한 억제량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에게서 시냅스 세로토닌 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 치료적으로 유효한 억제량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에게서 시냅스 도파민 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 화학식 I의 화합물의 (+)-입체이성체를 사용하는, 본 명세서에서 설명한 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 화학식 I의 화합물의 (-)-입체이성체를 사용하는, 본 명세서에서 설명한 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 세로토닌 1A 수용체 길항물질 화합물, 선택성 뉴로키닌-1 수용체 길항물질 화합물 및 노르에피네프린 전구체 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 화합물 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 이중으로 작용하는 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수 억제제 모두로서 작용하는 치료적으로 유효한 억제량의 화학식 I의 화합물을 투여하여 시냅스 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수를 억제하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에게서 전술한 구체예에서 언급된 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 이중으로 작용하는 세로토닌 및 도파민 흡수 억제제 모두로서 작용하는 치료적으로 유효한 억제량의 화학식 I의 화합물을 투여하여 시냅스 세로토닌 및 도파민 흡수를 억제하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에게서 전술한 구체예에 언급된 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 이중으로 작용하는 도파민 및 노르에피네프린 흡수 억제제 모두로서 작용하는 치료적으로 유효한 억제량의 화학식 I의 화합물을 투여하여 시냅스 도파민 및 노르에피네프린 흡수를 억제하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에게서 전술한 구체예에 언급된 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 삼중으로 작용하는 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수 억제제로서 작용하는 치료적으로 유효한 억제량의 화학식 I의 화합물을 투여하여 시냅스 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수를 억제하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에게서 전술한 구체예에 언급된 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 세로토닌의 증가된 신경전달을 필요로 하는 사람에게 약학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 사람에게서의 세로토닌 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 도파민의 증가된 신경전달을 필요로 하는 사람에게 약학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 사람에게서의 도파민 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 노르에피네프린의 증가된 신경전달을 필요로 하는 포유동물에게 약학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물에게서의 노르에피네프린 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 흡연 욕구를 경감시키기 위하여 유효한 투여량의 화학식 I의 화합물을, 흡연 욕구의 억제를 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는 흡연 욕구의 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 알콜 소비 욕구를 경감시키기 위하여 유효한 투여량의 화학식 I의 화합물을, 알콜 소비 욕구의 억제를 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는 알콜 소비 욕구의 억제 방법에 관한 것이다.
명확하게 나타내기 위하여 별도의 구체예의 내용으로 설명한 본 발명의 특정의 구체예는 단일의 구체예에서 조합으로 제공될 수 있는 것으로 이해한다. 환언하면, 본 발명의 각종 특징은 간단하게는 단일의 구체예의 내용으로 설명한 본 발명의 다양한 특징은 임의의 적절한 세부조합으로 또는 별도로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물, 예를 들면, 출발 물질, 중간체 또는 생성물을 본 명세서에서 설명한 바와 같이 또는, 공지의 방법의 응용 또는 변형에 의하여, 종래에 사용된 방법에 의하여 또는 문헌에 기재된 바와 같이 하여 생성될 수 있다.
본 발명에 의하여 유용한 화합물은 공지의 방법의 적용 또는 변형에 의하여, 종래에 사용된 방법에 의하여 또는 문헌, 예를 들면, [Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers (1989)]에 기재된 바와 같이 하여 생성될 수 있으며, 이 문헌은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
1 이상의 질소 고리 원자를 갖는 기를 포함하는 화학식 I의 화합물은, 기의 1 이상의 질소 고리 원자가 N-옥시드로 산화된, 바람직하게는 약 실온 내지 환류 온도에서, 바람직하게는 고온에서 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄중의 아세트산 또는 m-클로로퍼옥시벤조산중의 과산, 예를 들면 과아세트산과의 반응에 의하여 해당 화합물로 전환될 수 있다.
상기에서 설명한 반응에서, 반응에서의 원치 않는 참여를 배제시키기 위하여, 최종 생성물에서 원하는 반응성 작용기, 예를 들면 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기를 보호시켜야만 할 수 있다. 통상의 보호기는 표준 방법, 예를 들면 문헌[Green, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley 및 Sons (1991) 및 McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973)]에 따라 사용할 수 있으며, 이들 문헌은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
본 발명의 화학식 I의 신규한 테트라히드로이소퀴놀린 재흡수 억제제는 하기에서 설명한 일반적인 반응식(반응식 1)에 의하여 생성될 수 있다. 하기 화학식 III의 R1-치환된 N-벤질 아민은 제조업자로부터 구입하거나 또는 단순한 환원 아민화 프로토콜로부터 얻을 수 있다. 그래서, 카르보닐을 포함하는 화학식 II의 화합물을 저급 알킬 알콜성 용매(바람직하게는 메탄올 또는 에탄올)중에서 실온에서 또는 실온 이하에서 H2N-R1으로 처리할 수 있다. 생성된 이민은 가장 통상적으로는 알칼리 토금속 붕수소화물(바람직하게는 붕수소화나트륨)을 사용하여 환원시켜 목적하는 아민 중간체를 제공한다:
[반응식 1]
Figure 112013005839351-pat00051
화학식 III의 중간체를 화학식 V의 중간체로 처리하여 화학식 VI의 알킬화 생성물이 생성된다. 알킬화 반응은 유기 합성 분야의 당업자에게 익숙한 각종의 조건하에서 실시할 수 있다. 통상의 용매의 예로는 아세토니트릴, 톨루엔, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드, 염화메틸렌 및, 에탄올을 비롯한 저급 알킬 알콜 등이 있다. 반응은 0℃ 내지 사용한 용매의 비점까지의 온도에서 성공적으로 실시할 수 있다. 반응 과정은 통상적으로 표준 크로마토그래피 및 분광 방법에 의하여 모니터한다. 알킬화 반응은 비-친핵성 유기 염기, 예컨대, 피리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필 에틸아민의 첨가와 함께 임의로 실시할 수 있으며, 상기 염기는 이에 한정되지는 않는다.
화학식 V의 전술한 중간체는 제조업자로부터 구입하거나 또는, 화학식 IV의 임의로 치환된 케톤을 통상의 브롬화제, 예컨대 브롬, NBS 또는, 화학식 V의 목적하는 브로모아세토페논을 용이하게 제공하는 삼브롬화테트라부틸암모늄으로 처리하여 생성될 수 있으며, 상기 브롬화제는 이에 한정되지는 않는다. 이러한 반응은 실온에서 또는 실온 이하에서 반응 온도와 함께 삼브롬화물 제제에 대한 공동 용매로서 사용된 메탄올과 함께 아세트산 또는 염화메틸렌중에서 최적으로 실시된다. 이러한 방법의 또다른 구체예는 화학식 V의 클로로아세토페논의 사용을 포함한다.
또한, 화학식 IV의 케톤은 제조업자로부터 입수 가능하거나 또는 간편하게는 해당 방향족 또는 헤테로방향족 카르복실산 중간체를 2 화학량론 당량의 메틸리튬으로 처리하는 것을 비롯한 다수의 주지된 방법에 의하여 얻는다. 예를 들면 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Jorgenson, Organic Reactions, 18:1 (1970)]을 참조한다. 또는, 해당 방향족 또는 헤테로방향족 알데히드를 알킬-그리나드(예를 들면, MeMgBr) 또는 알킬-리튬(예를 들면, MeLi) 친핵체로 처리한 후, 케톤으로 통상의 산화 반응을 실시할 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, p. 604 (1989)]을 참조한다.
화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 2차 알콜로 환원시키는 것은 예를 들면, 붕수소화나트륨, 붕수소화리튬, 보란, 수소화디이소부틸알루미늄 및 수소화리튬알루미늄을 비롯한 다수의 환원제를 사용하여 실시한다. 환원 반응은 1 시간 내지 3 일간 실온에서 또는 고온에서 사용한 용매의 환류점까지의 온도에서 실시한다. 보한을 사용하는 경우, 착체, 예를 들면, 보란-메틸 설피드 착체, 보란-피페리딘 착체, 또는 보란-테트라히드로푸란 착체로서 사용할 수 있으며, 상기 착체는 이에 한정되지는 않는다. 당업자라면, 필요한 환원제 및 반응 조건의 최적의 조합을 숙지하거나 또는, 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, p. 604 (1989)]으로부터의 안내를 참고할 것이다.
화학식 VII의 화합물을 강산으로 간단히 처리하여 본 발명의 화학식 VIII의 테트라히드로이소퀴놀린 화합물로 고리화시킬 수 있다. 산의 적절한 예로는 진한 황산, 폴리인산, 메탄설폰산 및 트리플루오로아세트산 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 반응은 공동 용매, 예컨대, 염화메틸렌 또는 1,2-디클로로에탄의 임의의 존재하에서 또는 니이트로 실시한다. 고리화 반응은 0℃ 내지 사용한 용매의 환류점까지의 온도에서 실시할 수 있다. 당업자는 이들 조건을 용이하게 숙지하거나 또는, 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Mondeshka, Il Farmaco, 49:475-480 (1994) 및 Venkov, Synthesis, 253-255 (1990)]의 교시 내용을 참조할 수 있다. 또한, 고리화 반응은 화학식 VII의 화합물을 통상적으로 할로겐화 용매, 예컨대 염화메틸렌중의 강 루이스산, 예컨대 삼염화알루미늄으로 처리하여 실시할 수 있다. 당업자는 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Kaiser, J Med Chem 27:28-35 (1984) 및 Wyrick, J Med Chem 24:1013-1015 (1981)]에서 교시하는 사항을 숙지할 것이다.
마지막으로, 본 발명의 목적으로 하는 화학식 I의 표적 화합물은 금속 촉매의 존재하에 불활성 용매중의 염기를 사용하거나 또는 사용하지 않고 화학식 VIII의 화합물(Y=Br, I, OSO2CF3)을 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 에스테르[여기서, Z는 B(OH)2 또는 B(ORa)(ORb)임 (여기서 Ra 및 Rb는 저급 알킬, 즉 C1-C6이거나 또는 Ra 및 Rb는 함께 저급 알킬렌, 즉 C2-C12임)]로 처리하여 화학식 XIII의 이소퀴놀린 화합물을 산출하여 생성할 수 있다. 금속 촉매의 예로는 Cu, Pd 또는 Ni의 염 또는 포스핀 착체(예, Cu(OAc)2, PdCl2(PPh3)2 및 NiCl2 (PPh3)2) 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다. 염기의 예로는 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 토금속 중탄산염, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 수소화물 (바람직하게는 수소화나트륨), 알칼리 금속 알콕시드 (바람직하게는 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드), 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 디알킬아미드 (바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드), 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드 (바람직하게는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 트리알킬 아민 (바람직하게는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민 (바람직하게는 피리딘) 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 불활성 용매의 예로는 아세토니트릴, 디알킬 에테르 (바람직하게는 디에틸 에테르), 고리형 에테르 (바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬아세트아미드 (바람직하게는 디메틸아세트아미드), N,N-디알킬포름아미드 (바람직하게는 디메틸포름아미드), 디알킬설폭시드 (바람직하게는 디메틸설폭시드), 방향족 탄화수소 (바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔) 또는 할로알칸 (바람직하게는 염화메틸렌) 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 바람직한 반응 온도는 실온 내지 사용한 용매의 비점이 될 수 있다. 반응은 통상의 유리 용기내에서 또는 다수의 시판중인 평행의 합성기 유닛에서 실시할 수 있다. 입수 가능하지 않은 보론산 또는 보론산 에스테르는 문헌[Gao, Tetrahedron, 50:979-988 (1994)]에 기재된 바와 같이 해당 임의로 치환된 아릴 할로겐화물로부터 얻을 수 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에서 참고로 인용한다. 또한, 당업자라면, 화학식 VIII이 화합물을 보론산 또는 보로네이트 에스테르로 전환시킨 후, 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Baudoin, J Org Chem 67:1199-1207 (2002)]에 기재된 바와 같이 불연속의 단계로 또는 일련의 단계로 목적하는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 할로겐화물로 처리할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 C1-C4 알킬 리튬 제제 또는 C1-C4 알킬 그리나드 제제로 처리할 수 있다. 생성된 3차 알콜을 R8이 해당 C1-C4 알킬인 화학식 VIII의 화합물로 전환시킨 후, 전술한 방법을 사용하여 R8이 해당 C1-C4 알킬인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 2에 의하여 제조할 수 있다. 화학식 IX의 4-치환된 이소퀴놀린은 제조업자로부터 구입할 수 있다. 금속 촉매의 존재하에서, 불활성 용매중의 염기를 사용하거나 또는 사용하지 않고 화학식 IX의 화합물(통상적으로 Y=Br)을 이중환 탄소환 또는 이중환 복소환 보론산 또는 이중환 탄소환 또는 이중환 복소환 보로네이트 에스테르(여기서 Z는 B(OH)2 또는 B(ORa)(ORb)에 해당하고, 여기서 Ra 및 Rb는 저급 알킬, 즉 C1-C6이거나 또는 Ra 및 Rb는 함께 저급 알킬렌, 즉 C2-C12임)로 처리하여 화학식 X의 이소퀴놀린 화합물을 얻었다. 금속 촉매의 예로는 Cu, Pd 또는 Ni의 염 또는 포스핀 착체(예, Cu(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, NiCl2(PPh3)2) 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 염기의 예로는 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 토금속 중탄산염, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 수소화물 (바람직하게는 수소화나트륨), 알칼리 금속 알콕시드 (바람직하게는 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드), 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 디알킬아미드 (바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드), 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드 (바람직하게는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 트리알킬 아민 (바람직하게는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민 (바람직하게는 피리딘) 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 불활성 용매의 예로는 아세토니트릴, 디알킬 에테르 (바람직하게는 디에틸 에테르), 고리형 에테르 (바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬아세트아미드 (바람직하게는 디메틸아세트아미드), N,N-디알킬포름아미드 (바람직하게는 디메틸포름아미드), 디알킬설폭시드 (바람직하게는 디메틸설폭시드), 방향족 탄화수소 (바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔) 또는 할로알칸 (바람직하게는 염화메틸렌)등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 바람직한 반응 온도는 실온 내지 사용한 용매의 비점까지이다. 반응은 통상의 유리 용기내에서 실시하거나 또는 다수의 시판중인 평행 합성기 유닛중 하나에서 실시할 수 있다. 입수 불가한 보론산 또는 보론산 에스테르는 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Gao, Tetrahedron 50:979-988 (1994)]에서 설명한 바와 같이 해당 임의로 치환된 아릴 할로겐화물로부터 얻을 수 있다. 또한, 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Baudoin, J Org Chem 67:1199-1207 (2002)]에서 교시한 바와 같이 화학식 IX의 화합물을 해당 보론산 및 보로네이트 에스테르로 전환시킨 후, 불연속 단계로 또는 일렬로 목적하는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 할로겐화물로 처리하여 화학식 X의 목적하는 이소퀴놀린을 얻는 것은 당업자에게 공지되어 있다.
화학식 X의 중간체를 적절한 알킬화제 R1-W(여기서 W는 I, Br, -OSO2CF3 (바람직하게는 -OSO2CF3)에 해당하나, 이에 한정되지는 않음)로 처리하여 화학식 XI의 이소퀴놀리늄을 생성한다. 적절한 용매의 예로는 염화메틸렌, 디클로로에탄, 톨루엔, 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 반응은 실온에서 또는 실온 이하에서 성공적으로 실시할 수 있다. 반응은 통상적으로 유리 용기내에서 또는 다수의 시판중인 평행 합성기 유닛 중 하나에서 실시할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112013005839351-pat00052
화학식 XI의 화합물을 통상적으로는 시아노붕수소화나트륨을 사용하여 테트라히드로이소퀴놀린으로 환원시켜 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다. 이와 같은 반응에 적절한 용매의 예로는 메탄올 및 에탄올을 비롯한 저급 알콜 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 반응은 0℃ 내지 사용한 용매의 비점에서 실시할 수 있다.
본 발명의 R8=OH인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 3에 의하여 생성될 수 있다. 화학식 XIV의 R1 치환된 케톤은 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Hanna, J Med Chem 17(9):1020-1023 (1974)]에 교시된 방법을 사용하여 생성할 수 있다. 그래서, 화학식 XII의 비스-에스테르는 시판중인 임의로 치환된 오르토-메틸 벤조산 또는, 오르토-메틸/에틸 벤조에이트로부터, 예컨대 에스테르화, 브롬화, N-알킬화, Claisen형 축합 및 탈카르복실화를 비롯한 다수의 주지된 방법(이에 한정되지 않음)에 의하여 간편하게 얻는다. 화학식 XIV의 화합물은 당업자에 의하여 화학식 X-MgBr의 그리나드 제제 또는 화학식 X-Li의 리튬 제제의 처리에 의하여 R8=OH인 화학식 I의 화합물로 간편하게 전환될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112013005839351-pat00053
추가로, R8=OH인 화학식 I의 화합물은 용이하게 알킬화되어(상기 참조) R8=OR11인 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. R8=OH인 화학식 I의 화합물을 예컨대 삼불화디에틸아미노황(DAST)를 비롯한 불소화제(이에 한정되지 않음)로 처리하여 R8=F인 화학식 I의 화합물을 용이하게 제공한다.
R8=OH인 화학식 I의 화합물을, 예컨대 염화티오닐 또는 삼염화인을 비롯한 염소화제(이에 한정되지 않음)로 처리하여 R8=Cl인 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 추가의 참조는 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Hudlicky, Organic Reactions 35:513-637 (1985)]로부터 얻을 수 있다. R8=OH인 화학식 I의 화합물을 예컨대, 시안화나트륨 또는 시안화트리메틸실릴을 비롯한 시안화 제제(이에 한정되지 않음)로 처리하여 R8=CN인 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 R8=OH인 화학식 I의 화합물은 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Kihara, Tetrahedron 48:67-78 (1992) 및 Blomberg, Synthesis, p. 18-30, (1977)]의 교시에 의하여 생성할 수 있다. 그래서, 오르토-요오드화물을 갖는 화학식 VI의 케톤 화합물은 예컨대 저급 알킬 (C1-C6) 리튬 염기 (바람직하게는 t-BuLi 또는 n-BuLi)를 비롯한 강 염기로 처리하여 예상 할로겐-금속 교환을 제공한 후 분자내 Barbier 고리화에 의하여 R8=OH인 화학식 I의 화합물을 생성한다. 불활성 용매, 예컨대 디알킬 에테르 (바람직하게는 디에틸 에테르), 고리형 에테르 (바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산)가 필수적이며, 반응 온도는 부산물을 방지하기 위하여 저온(-78℃ 내지 -25℃)에서 유지한다. 또는, 할로겐-금속 교환은 N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드)가 이상적인 용매로서 작용하는 경우 0가의 니켈의 존재하에 실시할 수 있다.
R8=OH인 화학식 I의 화합물은 탈수에 의하여 R8=H인 화학식 I의 화합물로 간편하게 전환시킨 후, 예컨대 시아노붕수소화나트륨을 비롯한 환원제로 환원시켜 생성할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예에서, R7=H인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 4에서 설명한 바와 같이 화학식 XV의 화합물로부터 생성할 수 있다. 화학식 XV의 화합물은 제조업자로부터 얻거나 또는, 주지된 방법에 의하여 간편하게 얻을 수 있다. 화학식 XV의 페닐아세트산을 해당 염화아실로 전환시키는 것은, 예컨대 톨루엔을 비롯한 용매중에서, 예컨대 염화티오닐 또는 염화옥살릴을 비롯한 통상의 제제를 사용하여 달성될 수 있다. 그리하여 형성된 염화아실은 반응 혼합물로부터 분리하지 않고 H2N-R1의 처리시 화학식 XVI의 아미드로 용이하게 전환시킬 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112013005839351-pat00054
화학식 XVI의 아미드를 화학식 XVII의 디히드로이소퀴놀리논으로 전환시키는 것은 예컨대 폴리인산, 피로인산 또는 Eaton 제제 (오산화인, 메탄설폰산중의 7.7 중량% 용액)를 비롯한 산성 매체(이에 한정되지는 않음)의 존재하에 알데히드 R2CHO를 사용하여 진행한다.
불활성 용매중에서 염기를 사용하여 금속 촉매의 존재하에서 화학식 X-할로겐화물(바람직하게는 브롬화물)의 화합물 또는 화학식 X-OSO2CF3의 화합물로 화학식 XVII의 디히드로이소퀴놀리논을 처리하여 화학식 XVIII의 디히드로이소퀴놀리논을 얻었다. 금속 촉매의 예로는 Cu, Pd 또는 Ni의 염 또는 포스핀 착체[예, Pd(OAc)2, CuI, PdCl2(PPh3)2, PdCl2dppf, NiCl2(PPh3)2] 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 바람직한 금속 촉매는 금속 염 (바람직하게는 Pd(OAc)2)을 포스핀 리간드 (바람직하게는 2,8,9-트리-i-부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파비시클로[3.3.3]운데칸, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 또는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸)과 혼합하여 현장내에서 생성할 수 있다. 염기의 예로는 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 토금속 중탄산염, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 인산염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 알콕시드 (바람직하게는 나트륨 t-부톡시드), 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 디알킬아미드, 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드 (바람직하게는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 알킬 아민 (바람직하게는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 염기 (바람직하게는 피리딘) 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 불활성 용매의 예로는 아세토니트릴, 고리형 에테르 (바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬아세트아미드 (바람직하게는 디메틸아세트아미드), N,N-디알킬포름아미드 (바람직하게는 디메틸포름아미드), 디알킬설폭시드 (바람직하게는 디메틸설폭시드), 방향족 탄화수소 (바람직하게는 톨루엔) 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 바람직한 온도 범위는 실온 내지 사용한 용매의 비점까지이다. 반응은 통상적으로 유리 용기내에서 또는 다수의 시판중인 평행 합성기 유닛 중 하나에서 실시할 수 있다.
화학식 XVIII의 디히드로이소퀴놀리논을 화학식 I의 화합물로 환원시키는 반응은 예를 들면 붕수소화나트륨, 붕수소화리튬, 보란, 수소화디이소부틸알루미늄 및 수소화리튬알루미늄을 비롯한 환원제(이에 한정되지 않음)를 사용하여 진행한다. 환원 반응은 0℃ 내지 사용한 용매의 환류점까지의 온도에서 실시한다. 보란을 사용할 경우, 예를 들면 보란-메틸 설피드 착체, 보란-피페리딘 착체 또는 보란-테트라히드로푸란 착체(이에 한정되지 않음)를 착체로서 사용할 수 있다. 당업자는 필요한 환원제 및 반응 조건의 최적의 조합을 이해할 것이며, 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, p. 604 (1989)]으로부터의 안내를 구할 수 있을 것이다.
R4는 아릴, 헤테로아릴이거나 또는 NR9R10이고, R7=H인 화학식 I의 화합물은 반응식 4에서 설명된 것과 유사한 방법 또는 하기 반응식 5에 설명된 바와 같이 하여 얻을 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112013005839351-pat00055
화학식 XIX의 화합물(V=Br, Cl 또는 OSO2CF3)은 제조업자로부터 입수할 수 있으며, 간편하게는 반응식 4에서 화학식 XV의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것에 대하여 설명한 바와 같은 화학 단계를 통하여 화학식 XXIII의 화합물로 전환시킨다. 본 발명의 화학식 I의 목표 화합물은 금속 촉매의 존재하에서 불활성 용매중의 염기를 사용하거나 또는 사용하지 않고 화학식 XXIII의 화합물을 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 아릴, 헤테로아릴 보론산 에스테르 또는 HNR9R10로 처리하여 생성할 수 있다. 금속 촉매의 예로는 Cu, Pd 또는 Ni의 염 또는 포스핀 착체[예, Pd(OAc)2, CuI, PdCl2(PPh3)2, PdCl2dppf 및 NiCl2(PPh3)2] 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 바람직한 금속 촉매는 금속 염(바람직하게는 Pd(OAc)2)을 포스핀 리간드와 혼합하여 현장내에서 생성할 수 있다. 염기의 예로는 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 토금속 중탄산염, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 인산염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 디알킬아미드, 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드 (바람직하게는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 트리알킬 아민 (바람직하게는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민 (바람직하게는 피리딘) 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 불활성 용매의 예로는 아세토니트릴, 고리형 에테르 (바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬아세트아미드 (바람직하게는 디메틸아세트아미드), N,N-디알킬포름아미드 (바람직하게는 디메틸포름아미드), 디알킬설폭시드 (바람직하게는 디메틸설폭시드), 방향족 탄화수소 (바람직하게는 톨루엔) 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 바람직한 반응 온도는 실온 내지 사용한 용매의 비점까지의 온도이다. 반응은 통상적으로 유리 용기내에서 또는 다수의 시판중인 평행 합성기 유닛 중 하나에서 실시할 수 있다.
또는, 화학식 XXIII의 화합물을 주지의 방법을 사용하여 해당 보론산 또는 보론산 에스테르(여기서 V=B(OH)2 또는 B(ORa)(ORb)이고, 여기서 Ra 및 Rb는 저급 알킬, 즉 C1-C6이거나 또는 Ra 및 Rb는 함께 저급 알킬렌, 즉 C2-C12임)로 전환시킬 수 있다. 그리하여 형성된 보론산 또는 보론산 에스테르를 아릴 또는 헤테로아릴 할로겐화물 또는 아릴 또는 헤테로아릴 트리플레이트로 금속 촉매의 존재하에서 불활성 용매중의 염기를 사용하거나 또는 사용하지 않고 처리하여 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다. 금속 촉매의 예로는 Cu, Pd 또는 Ni의 염 또는 포스핀 착체[예, Pd(OAc)2, CuI, PdCl2 (PPh3)2, PdCl2dppf 및 NiCl2(PPh3)2] 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 염기의 예로는 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 토금속 중탄산염, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 인산염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 알콕시드 (바람직하게는 나트륨 t-부톡시드), 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 디알킬아미드, 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드 (바람직하게는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 트리알킬 아민 (바람직하게는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민 (바람직하게는 피리딘) 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 불활성 용매의 예로는 아세토니트릴, 고리형 에테르 (바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬아세트아미드 (바람직하게는 디메틸아세트아미드), N,N-디알킬포름아미드 (바람직하게는 디메틸포름아미드), 디알킬설폭시드 (바람직하게는 디메틸설폭시드), 방향족 탄화수소 (바람직하게는 톨루엔) 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 바람직한 반응 온도는 실온 내지 사용한 용매의 비점까지의 온도이다. 반응은 통상적으로 유리 용기내에서 또는 다수의 시판중인 평행 합성기 유닛 중 하나에서 실시할 수 있다.
금속 촉매의 존재하에서 불활성 용매중의 염기를 사용하거나 또는 사용하지 않고 화학식 XXI의 디히드로이소퀴놀리논을 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 아릴 또는 헤테로아릴 보로네이트 에스테르 또는 HNR9R10로 처리하여 화학식 XXIV의 화합물을 생성한다. 금속 촉매의 예로는 Cu, Pd 또는 Ni의 염 또는 포스핀 착체[예, Pd(OAc)2, CuI, PdCl2(PPh3)2, PdCl2dppf 및 NiCl2(PPh3)2] 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 바람직한 금속 촉매는 금속 염 (바람직하게는 Pd(OAc)2)을 포스핀 리간드 (바람직하게는 2,8,9-트리-i-부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파비시클로[3.3.3]운데칸, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 또는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸)와 혼합하거나 또는 CuI를 L-프롤린과 혼합하여 현장내에서 생성할 수 있다. 염기의 예로는 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 토금속 중탄산염, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 인산염(바람직하게는 K3PO4), 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 알콕시드 (바람직하게는 나트륨 t-부톡시드), 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 디알킬아미드, 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드 (바람직하게는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 트리알킬 아민 (바람직하게는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민 (바람직하게는 피리딘) 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 불활성 용매의 예로는 아세토니트릴, 고리형 에테르 (바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬아세트아미드 (바람직하게는 디메틸아세트아미드), N,N-디알킬포름아미드 (바람직하게는 디메틸포름아미드), 디알킬설폭시드 (바람직하게는 디메틸설폭시드), 방향족 탄화수소 (바람직하게는 톨루엔) 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 바람직한 반응 온도는 실온 내지 사용한 용매의 비점까지의 온도이다. 반응은 통상적으로 유리 용기내에서 또는 다수의 시판중인 평행 합성기 유닛 중 하나에서 실시할 수 있다.
마지막으로, 화학식 XXIV의 화합물을 화학식 XVIII의 화합물로 전환시킨 후, 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것은 화학식 XVII의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것(반응식 4)에 대하여 설명된 방법에 의하여 유사하게 달성될 수 있다.
거울상 이성체가 풍부한 화학식 XVIII의 화합물 및 화학식 XXII의 화합물은 예를 들면 (+) 또는 (-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(이에 한정되지 않음)을 비롯한 키랄 리간드를 사용하여 얻을 수 있다.
또한, 반응식 4 및 반응식 5에 사용된 합성 경로에 대하여 설명한 방법은 X가 단일환 아릴 또는 단일환 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물의 제조에도 적용 가능하다.
화학식 I의 화합물은 예컨대, (+)-디-p-톨루오일-D-주석산 염, (-)-디-p-톨루오일-1-주석산 염, (1S)-(+)-10 캠퍼 설폰산 염, (+)-디벤조일-D-주석산 염, (-)-디벤조일-1-주석산 염, L-(+)-주석산 염, D-(-)-주석산 염, D-(+)-말산 염, L-(-)-말산 염, S-(+)-만델산 염, R-(-)-만델산, S-(-)-Mosher산 [α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세트산] 염, R-(+)-Mosher산 [α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세트산] 염을 비롯한 키랄 염(이에 한정되는 것은 아님)과의 결정화에 의하여 거울상 이성체가 순수한 (R) 및 (S) 형태로 얻을 수 있다. 추가의 키랄 염은 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Eliel et al., Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience Publication: New York, p. 334 (1994)]에 기재될 수 있다.
분해 절차는 유기 합성 분야의 당업자에게 숙지된 다양한 조건하에서 실시될 수 있다. 통상의 용매의 예로는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메틸 에틸 케톤, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 및 이들 용매의 2 이상의 혼합물 등이 있다. 분해 절차는 임의의 단계에서 -50℃ 내지 사용한 용매의 비점까지의 온도가 될 수 있다.
또는, 화학식 I의 화합물은 시판중인 키랄 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC를 통하여 해당 라세미 혼합물로부터 거울상 이성체 순수한 (R) 및 (S) 형태로 얻을 수 있다.
거울상 이성체의 순수한 (R) 또는 (S) 형태의 화학식 I의 화합물은 불활성 용매중의 크라운 에테르 촉매의 존재 또는 부재하에서 염기를 사용한 처리에 의하여 화합물의 해당 라세미 혼합물로 전환시킬 수 있다. 염기의 예로는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 알콕시드 (바람직하게는 나트륨 t-부톡시드), 알칼리 금속 알칸, 알칼리 금속 디알킬아미드, 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드 (바람직하게는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드) 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 불활성 용매의 예로는 아세토니트릴, 에테르 (바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드 (바람직하게는 디메틸포름아미드), 디알킬설폭시드 (바람직하게는 디메틸설폭시드), 방향족 탄화수소 (바람직하게는 톨루엔) 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 알칼리 금속 알콕시드가 염기인 경우, 예컨대, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 이소부탄올 또는 에틸렌 글리콜을 비롯한 알콜(이에 한정되지 않음)은 공동 용매로서 또는 단독의 용매가 되는 것이 바람직하다. 통상의 크라운 에테르는 18-크라운-6이다. 바람직한 반응 온도는 0℃ 내지 사용한 용매의 비점까지의 온도이다. 반응은 통상적으로 가압 용기내에서 또는 극초단파 반응기내에서 실시할 수 있다.
반응식 4 및 반응식 5에서 설명한 합성 방법은 대용량(수 킬로그램 단위) 합성 공정으로 변형시킬 수 있다.
본 발명에 의하여 유용한 화합물은 비대칭 중심을 포함할 수 있는 것으로 이해한다. 이러한 비대칭 중심은 독립적으로 R 또는 S 구조로 존재할 수 있으며, 이러한 화합물은 편광계내에서의 편광면을 회전시킬 수 있다. 상기 편광면이 화합물을 시계 반대 방향으로 회전하도록 할 경우, 상기 화합물을 화합물의 (-) 입체이성체로 지칭한다. 상기 편광면이 화합물을 시계 방향으로 회전하도록 할 경우, 상기 화합물은 화합물의 (+) 입체이성체로 지칭한다. 당업자에게는 본 발명에 의하여 유용한 특정의 화합물이 기하 이성체를 나타낼 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 본 발명은 상기의 화학식 I의 화합물의 라세미 혼합물을 비롯한 각각의 기하 이성체 및 입체이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 상기 이성체는 예를 들면 크로마토그래피 기법 및 재결정화 기법을 비롯한 공지의 방법의 적용 또는 변형에 의하여 이들의 혼합물로부터 분리할 수 있거나 또는, 이들은 이의 중간체의 적절한 이성체로부터 별도로 생성한다.
방사능 표지된 본 발명의 화합물은 예를 들면 1 이상의 방사성 동위원소를 이에 혼입시킨 출발 물질을 사용하여 당업자에게 주지된 다수의 방법에 의하여 합성한다. 안정한 방사성 동위원소, 예컨대 탄소-14, 삼중수소, 요오드-121 또는 기타의 방사성 동위원소가 합성에 의하여 도입된 본 발명의 화합물은 노르에피네프린, 도파민 또는 세로토닌 전달체 및 이의 흡수 기전이 관련되어 있는 장애에 의하여 영향받을 수 있는 뇌 또는 중추신경계의 부위를 확인하기 위한 유용한 진단제가 된다.
본 발명은 본 명세서에서 설명한 화합물, 특히 치료적 유효량의 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 목적은 본 발명의 신규한 병행 요법을 실시하는데 효과적으로 사용할 수 있는 (담체를 사용하거나 또는 사용하지 않고) 복수의 활성 성분을 포함하는 키트를 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 이로운 병행 요법에 사용하기 위한 그 자체의 그리고 그 스스로가 유효한 신규한 약학적 조성물을 제공하고자 하는 것이며, 이는 본 발명에 의하여 사용될 수 있는 복수개의 활성 성분을 포함하기 때문이다.
또한, 본 발명은 질환을 치료하는데 유용한 2 이상의 활성 성분을 혼합한 키트 또는 단일 패키지를 제공한다. 키트는 세로토닌 1A 수용체 길항물질, 선택성 뉴로키닌-1 수용체 길항물질 및 노르에피네프린 전구체로부터 선택된 추가의 활성 성분(단독으로 또는, 희석제 또는 담체와 함께) 그리고 화학식 I의 화합물을 (단독으로 또는 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께) 제공할 수 있다.
실제로, 본 발명의 화합물은 일반적으로 비경구, 정맥내, 피하, 근육내, 결장, 비강, 복강내, 직장 또는 경구 투여될 수 있다.
본 발명에 의한 생성물은 가장 적절한 경로에 의하여 투여가 가능하도록 하는 형태로 제시될 수 있으며, 본 발명은 사람 또는 수의학적 의약 용도에 적절한 본 발명에 의한 1 이상의 생성물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 1 이상의 약학적 허용 아주번트 또는 부형제를 사용하여 통상의 방법에 의하여 생성될 수 있다. 아주번트는 특히, 희석제, 살균 수성 배지 및 다양한 비독성 유기 용매를 포함한다. 조성물은 정제, 환제, 그래뉼, 분말, 수용액 또는 현탁액, 주사 가능한 액제, 엘릭시르 또는 시럽의 형태로 제시될 수 있으며, 약학적 허용 제제를 얻기 위하여 감미제, 풍미제, 착색제 또는 안정화제를 포함하는 군으로부터 선택된 1 이상의 제제를 포함할 수 있다.
비이클내의 활성 물질의 함량 및 비이클의 유형은 일반적으로 생성물의 용해도 및 화학적 성질, 투여의 특정 유형 및 약학적 실시에서 관찰되는 조건 등에 따라 결정된다. 예를 들면, 부형제, 예컨대 락토스, 구연산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정의 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 혼합된 착체 규산염을 정제의 제조에 사용할 수 있다. 캡슐을 제조하는 경우, 락토스 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 것이 이롭다. 수성 현탁액을 사용하는 경우, 이들은 유화제 또는 현탁을 용이하게 하는 제제를 포함할 수 있다. 희석제, 예컨대 수크로스, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 클로로포름 또는 이의 혼합물을 사용할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 식물성유, 예를 들면 참기름, 낙화생유 또는 올리브유중의 본 발명에 의한 생성물의 에멀젼, 현탁액 또는 용액 또는, 수성-유기 용액, 예컨대 물 및 프로필렌 글리콜, 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트뿐 아니라ㅡ 약학적 허용 염의 살균 수용액을 사용한다. 본 발명에 의한 생성물의 염의 용액은 근육내 또는 피하 주사에 의한 투여에 특히 유용하다. 또한, 순수한 증류수중의 염의 용액을 포함한 수용액을 정맥내 투여에 사용할 수 있으나, 단, 이들의 pH는 이들이 완충되며 충분량의 글루코스 또는 염화나트륨과 함께 등장성이 되도록 하여야 하며, 이들은 가열, 자극 또는 정밀여과에 의하여 살균되어야 한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 적절한 조성물은 통상의 수단에 의하여 생성될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 분무기 또는 현탁액 또는 용액 에어로줄에 사용하기에 적절한 담체중에 용해 또는 현탁될 수 있거나 또는, 건조 분말 흡입기에 사용하기에 적절한 고형 담체에 흡수 또는 흡착될 수 있다.
직장 투여를 위한 고형 조성물은 공지의 방법에 의하여 배합되고 1 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 좌제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물중의 활성 성분의 비율은 변경될 수 있으며, 이는 적절한 투여량이 얻어지도록 하는 비율로 이루어져야 한다. 명백하게는, 다수의 단위 투여 제형은 대략 동시에 투여될 수 있다. 사용된 투여량은 주치의에 의하여 결정되며, 목적하는 치료 효능, 투여 경로 및 치료 기간 및 환자의 상태에 따라 달라진다. 성인의 경우, 투여량은 흡입의 경우 일반적으로, 1일 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중, 경구 투여의 경우 1일 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 0.1 내지 70, 더욱 특히 0.5 내지 10 ㎎/㎏ 체중 및 정맥내 투여의 경우 1일 약 0.01 내지 약 50, 바람직하게는 0.01 내지 10 ㎎/㎏ 체중이다. 각각의 특정의 경우에서, 투여량은 치료하고자 하는 개체에 특징적인 요인, 예컨대 연령, 체중, 일반적인 건강 상태 및 기타의 의약품의 효능에 영향을 미칠 수 있는 특징에 의하여 결정될 것이다.
본 발명에 의한 생성물은 목적하는 치료 효능을 얻기 위하여 필요한만큼 자주 투여할 수 있다. 특정의 환자는 다량 또는 소량의 투여량에 신속하게 반응할 수 있으며, 훨씬 더 약한 유지 투여량이 적절한 것으로 나타날 수도 있다. 기타의 환자의 경우, 각각의 특정의 환자의 생리적 요건에 의하여 1 일 1 내지 4 회의 투여량 속도로 장시간 치료하는 것이 필요할 수도 있다. 일반적으로, 활성 생성물은 1일 1 내지 4 회로 경구 투여될 수 있다. 기타의 환자의 경우에는 1일 1 또는 2 회 이하로 처방될 수 있음은 물론이다.
본 발명은 시냅스 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수를 억제하는 화합물을 제공하며, 그리하여 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 유용성에 의존하거나 또는 이에 의하여 생성된 장애를 치료하는데 유용한 것으로 생각된다. 화학식 I의 화합물이 임의의 각각의 화합물에서 시냅스 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수를 억제하기는 하나, 이들 억제 효능은 동일하거나 또는 크게 상이한 농도 또는 투여량으로 나타날 수 있다. 그 결과, 특정의 화학식 I의 화합물은 시냅스 노르에피네프린 흡수를 실질적으로 억제할 수 있으나 시냅스 세로토닌 흡수 또는 도파민 흡수를 실질적으로 억제하지 못하는 경우 또는 그 반대의 경우에서의 투여량으로 상기의 장애를 치료하는데 유용하다. 또한, 화학식 I의 특정의 화합물은 시냅스 도파민 흡수를 실질적으로 억제할 수 있으나 시냅스 노르에피네프린 또는 세로토닌 흡수를 실질적으로 억제하지 못하는 경우 또는 그 반대의 경우에서의 투여량으로 상기 장애를 치료하는데 유용하다. 환언하면, 화학식 I의 특정의 화합물은 시냅스 세로토닌 흡수를 실질적으로 억제할 수 있으나 시냅스 노르에피네프린 또는 도파민 흡수를 실질적으로 억제하지 못하는 경우 또는 그 반대의 경우에서의 투여량으로 상기 장애를 치료하는데 유용하다. 기타의 화학식 I의 화합물은 시냅스 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수가 실질적으로 억제되는 투여량으로 상기 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명은 도파민 흡수의 억제에 대한 효능이 매우 상이한 농도 또는 투여량에서 발생하면서, 이들 화합물의 유사하거나 또는 심지어 동일한 농도에서 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수에 대한 억제 효능이 발생하는 화합물을 제공한다. 그 결과, 화학식 I의 특정의 화합물은 시냅스 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수를 실질적으로 억제할 수 있으나 시냅스 도파민 흡수를 실질적으로 억제하지 못하는 경우 또는 그 반대의 경우에서의 투여량으로 상기 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명은 노르에피네프린 흡수의 억제 효능이 매우 상이한 농도 또는 투여량에서 발생하면서, 이들 화합물의 유사하거나 또는 심지어 동일한 농도에서 세로토닌 및 도파민 흡수에 대한 억제 효능이 발생하는 화합물을 제공한다. 그 결과, 화학식 I의 특정의 화합물은 시냅스 세로토닌 및 도파민 흡수를 실질적으로 억제할 수 있으나 시냅스 노르에피네프린 흡수를 실질적으로 억제하지 못하는 경우 또는 그 반대의 경우에서의 투여량으로 상기 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명은 도파민 흡수의 억제 효능이 매우 상이한 농도 또는 투여량에서 발생하면서, 이들 화합물의 유사하거나 또는 심지어 동일한 농도에서 노르에피네프린 및 도파민 흡수에 대한 억제 효능이 발생하는 화합물을 제공한다. 그 결과, 화학식 I의 특정의 화합물은 시냅스 노르에피네프린 및 도파민 흡수를 실질적으로 억제할 수 있으나 시냅스 세로토닌 흡수를 실질적으로 억제하지 못하는 경우 또는 그 반대의 경우에서의 투여량으로 상기 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명은 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌에 대한 억제 효능이 유사하거나 또는 심지어 동일한 농도에서 발생하는 화합물을 제공한다. 그 결과, 화학식 I의 특정의 화합물은 시냅스 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수가 모두 실질적으로 억제될 수 있는 투여량으로 상기 장애를 치료하는데 유용하다.
테스트 화합물이 시냅스 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수를 억제하는 농도 또는 투여량은 주지된 표준의 분석 및 기법의 사용에 의하여 용이하게 결정되며, 당업자에 의하여 숙지되었을 것이다. 예를 들면, 래트에서의 특정의 투여량에서의 억제율은 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Dudley, J Pharmacol Exp Ther 217:834-840 (1981)]의 방법에 의하여 결정될 수 있다.
치료적으로 유효한 억제 투여량은 시냅스 노르에피네프린 흡수, 시냅스 도파민 흡수 또는 시냅스 세로토닌 흡수를 실질적으로 억제하는데 있어서 또는, 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수중 2 이상의 시냅스 흡수를 억제하는데 있어서 유효하다. 치료적으로 유효한 억제 투여량은 상기에서 설명한 테스트 시스템에서 얻은 기법 및 유사한 결과가 나타나는 통상의 범위를 사용하여 당업자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유사한 장애의 치료에 이용 가능한 기타 화합물에 대한 특히 유용한 치료 지수를 제공한다. 특정의 이론에 한정시키고자 하는 의도는 아니나, 이는 적어도 일부분은 신경전달 물질 전달체 중 1 또는 2 개에 대한 더 높은 결합 친화도, 예를 들면 기타의 신경물질, 예를 들면 도파민 전달체 단백질("DAT") 및 세로토닌 전달체 단백질("SERT")을 위한 전달체에서 노르에피네프린 전달체 단백질("NET")에 대한 선택도를 갖는 특정의 화합물에 의한 것으로 판단된다.
본 발명의 기타의 화합물은 기타의 신경물질, 예를 들면 DAT 및 NET를 위한 전달체에 대한 SERT에 대한 선택도를 예시할 수 있다.
본 발명의 기타의 화합물은 기타의 신경물질, 예를 들면 SERT 및 NET를 위한 전달체상에서 DAT에 대한 선택도를 예시할 수 있다.
본 발명의 기타의 화합물은 기타의 신경물질, 예를 들면 DAT에 대한 전달체에서 SERT 및 NET에 대한 선택도를 예시할 수 있다.
본 발명의 기타의 화합물은 기타의 신경물질, 예를 들면 NET에 대한 전달체에서 SERT 및 DAT에 대한 선택도를 예시할 수 있다.
본 발명의 기타의 화합물은 기타의 신경물질, 예를 들면 SERT에 대한 전달체에서 NET 및 DAT에 대한 선택도를 예시할 수 있다.
마지막으로, 기타의 화합물은 NET, DAT 및 SERT에 대하여 거의 동일한 친화도를 갖는다.
결합 친화도는 하기의 실시예(이에 한정되지는 않음)에서 설명한 것을 비롯한 당업자에게 주지된 다수의 방법에 의하여 예시된다. 간략하게, 예를 들면, 전달체 단백질을 발현시키는 세포, 예를 들면 HEK293E 세포로부터의 단백질 함유 추출물은 단백질에 대한 방사능 표지된 리간드와 함께 배양하였다. 단백질에 대한 방사능 리간드의 결합은 기타의 단백질 리간드, 예를 들면 본 발명의 화합물의 존재하에서 가역적이 되며, 상기 가역적이라는 것은 하기에서 설명한 바와 같이 단백질에 대한 화합물의 결합 친화도(Ki)를 측정하는 수단을 제공한다. 화합물에 대한 Ki값이 더 높다는 것은 화합물이 더 낮은 Ki를 갖는 화합물에서보다 단백질에 대한 결합 친화도가 더 적다는 것을 의미하며, 반대로, 더 낮은 Ki값은 결합 친화도가 더 크다는 것을 나타낸다.
따라서, 단백질에 대한 화합물 선택도에서의 차이는 상기 화합물의 선택성이 더 큰 단백질에 대하여서는 더 낮은 Ki를 나타내며, 상기 화합물의 선택성이 더 적은 단백질에 대하여서는 더 높은 Ki를 나타낸다. 그래서, 단백질 B에 대한 단백질 A의 화합물의 Ki값에서의 비가 더 클수록, '전자'에 대한 '후자'의 화합물의 선택도가 더 크다(전자는 화합물에 대한 Ki값이 더 크며, 후자는 화합물에 대한 Ki값이 더 작다). 본 명세서에서 제공된 화합물은 실험에 의하여 측정한 Ki값의 비에 의하여 나타난 바와 같이 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 전달체에 대한 광범위한 선택도 프로파일을 갖는다.
본 발명의 선택한 화합물 ("단일 작용 전달체 재흡수 억제제")은 생체 아민 전달체 NET, DAT 또는 SERT 각각에 대한 유효한 결합 친화도를 갖는다. 예를 들면, 본 발명의 소정의 화합물은 NET에 대하여 유효하며(NET Ki<100 nM) 그리고 선택적인 결합 친화도를 지니며, 여기서 DAT/NET 및 SERT/NET의 Ki 비율은 10:1보다 더 크다. 본 발명의 기타의 소정의 화합물은 SERT에 대하여 유효하며(SERT Ki<100 nM) 그리고 선택적인 결합 친화도를 지니며, 여기서 NET/SERT 및 DAT/SERT의 Ki 비율은 10:1보다 더 크다. 본 발명의 기타의 소정의 화합물은 DAT에 대하여 유효하며(DAT Ki<100 nM) 그리고 선택적인 결합 친화도를 지니며, 여기서 NET/DAT 및 SERT/DAT의 Ki 비율은 10:1보다 더 크다.
본 발명의 소정의 화합물 ("이중 작용 전달체 재흡수 억제제")은 생체 아민 전달체 NET, DAT 또는 SERT 중 2 개에 대한 유효한 결합 친화도를 지닌다. 예를 들면, 본 발명의 소정의 화합물은 NET 및 SERT에 대하여 유효하며(NET & SERT Ki 값 <100 nM) 그리고 선택적인 결합 친화도를 지니며, 여기서 DAT/NET 및 DAT/SERT의 Ki 비율은 10:1보다 더 크며, SERT/NET 또는 NET/SERT의 Ki 비율은 10:1 미만이다. 본 발명의 기타의 소정의 화합물은 NET 및 DAT에 대하여 유효하며(NET & DAT Ki 값 <100 nM) 그리고 선택적인 결합 친화도를 지니며, 여기서 SERT/NET 및 SERT/DAT의 Ki 비율은 10:1보다 더 크며, DAT/NET 또는 NET/DAT의 Ki 비율은 10:1 미만이다. 본 발명의 기타의 소정의 화합물은 DAT 및 SERT에 대하여 유효하며(DAT & SERT Ki값 <100 nM) 그리고 선택적인 결합 친화도를 지니며, 여기서 NET/DAT 및 SERT/DAT의 Ki 비율은 10:1보다 더 크며, SERT/NET 또는 NET/SERT의 Ki 비율은 10:1 미만이다.
본 발명의 소정의 화합물 ("삼중 작용 전달체 재흡수 억제제")는 생체 아민 전달체, NET, DAT 또는 SERT의 3 개 모두에 대하여 동시에 유효한 결합 친화도를 지닌다. 예를 들면, 본 발명의 소정의 화합물은 유효하며(NET, DAT & SERT Ki 값 <100 nM), 여기서 NET/DAT, NET/SERT, DAT/NET, DAT/SERT, SERT/NET 및 SERT/DAT의 Ki 비율은 모두 10:1미만이다.
본 발명의 소정의 화합물은 생체 아민 전달체, NET, DAT 및 SERT 중 1, 2 또는 3 개에 대한 유효한 결합 친화도(Ki 값 <100 nM)을 지니며, 여기서 NET/SERT, NET/DAT, DAT/NET, DAT/SERT, SERT/NET 및 SERT/DAT 중 임의의 것에 대한 Ki 비율은 상기에서 정의한 "단일, 이중 또는 삼중 작용 전달체 재흡수 억제제"에 대하여 정의한 범위에 포함되지 않는다.
본 발명의 소정의 화합물은 생체 아민 전달체, NET, DAT 및 SERT 중 1, 2 또는 3 개에 대하여 덜 유효한 결합 친화도(Ki값은 100 nM 내지 1,000 nM임)를 지니며, 여기서 NET/SERT, NET/DAT, DAT/NET, DAT/SERT, SERT/NET 및 SERT/DAT 중 임의의 것에 대한 Ki 비율은 상기에서 정의한 "단일, 이중 또는 삼중 작용 전달체 재흡수 억제제"에 대하여 정의한 범위에 포함된다.
마지막으로, 본 발명의 소정의 화합물은 생체 아민 전달체, NET, DAT 및 SERT 중 1, 2 또는 3 개에 대하여 덜 유효한 결합 친화도(Ki값은 100 nM 내지 1,000 nM임)를 지니며, 여기서 NET/SERT, NET/DAT, DAT/NET, DAT/SERT, SERT/NET 및 SERT/DAT 중 임의의 것에 대한 Ki 비율은 상기에서 정의한 "단일, 이중 또는 삼중 작용 전달체 재흡수 억제제"에 대하여 정의한 범위에 포함되지 않는다.
본 발명은 본 명세서에서 제공된 약학적 조성물의 소정 투여량을 개체에게 투여하여 각종 신경학적 및 정신학적 장애를 앓고 있는 개체의 치료 방법을 제공한다. 이러한 장애의 비제한적인 예로는 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 인지 장애, 불안 장애, 특히 범불안 장애(GAD), 공황 장애, 또한 조울증 또는 조울 장애로도 알려진 양극성 장애, 강박 반응성 장애(OCD), 외상후 스트레스 장애(PTSD), 급성 스트레스 장애, 사회 공포증, 단순 공포증, 월경전 불쾌 장애(PMDD), 사회 불안 장애(SAD), 주요 우울 장애(MDD), 핵상 마비, 섭식 장애, 특히 비만증, 신경성 식욕부진, 신경성 거식증 및 폭식 장애, 진통(신경병증성 동통, 특히 당뇨병성 신경병증을 포함함), 물질 남용 장애(화학물질 중독(chemical dependency)을 포함함), 예컨대 니코틴 중독, 코카인 중독, 알콜 및 암페타민 중독, 레쉬 니한 증후군(Lesch-Nyhan Syndrome), 신경변성 질환, 예컨대 파킨슨 질환, 후기 황체기 증후군 또는 발작성 수면, 정신 증후군, 예컨대 분노 및 거부 민감성, 운동 장애, 예컨대 추체외로 증후군, 틱 장애 및 하지 불안 증후군(RLS), 지발성 운동 장애, 핵상 마비, 수면 관련 섭식 장애(SRED), 야식 증후군(NES), 요실금(스트레스 요실금(SUI) 및 혼합 실금 포함), 편두통, 섬유근육통 증후군(FS), 만성 피로 증후군(CFS), 성기능 장애 특히 조루증 및 남성 발기부전, 체온조절 장애(예를 들면 폐경기와 관련이 있을 수 있는 홍조(hot flash)) 및 요통 등이 있다.
본 명세서에서 제공된 화합물은 적어도 부분적으로는 기타의 신경물질의 전달체 단백질에 대하여서보다 더 큰 친화도를 갖는 특정의 신경물질의 전달체 단백질에 선택적으로 결합하는 능력으로 인한 이들 장애 및 기타의 장애의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 화합물, 이의 방법 및 제조 및 이들의 생물학적 활성은 하기의 실시예로부터 더욱 명백해질 것이며, 이러한 실시예는 단지 예로서 제시할 뿐이며, 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주하여서는 아니된다.
하기의 실시예는 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아닌, 본 발명의 구체예를 예시하고자 제시하는 것이다.
특별한 언급이 없는 한, 제제 및 용매는 제조업자로부터 입수한 상태로 사용하였다. 모든 반응은 특별한 언급이 없는 한 질소 대기하에서 실시한다. 반응의 진행은 TLC, GC 또는 HPLC에 의하여 모니터한다. 박층 크로마토그래피(TLC)는 Analtech 또는 EMD 실리카 겔 판을 사용하여 실시하였으며, 자외선(UV) 광(254 nm)으로 가시화하였다. GC는 휴렛 팩커드 5-MS 컬럼, 30 m×0.25 ㎜×0.25 ㎛, 주사 온도 150℃, 초기 온도 100℃, 초기 시간 2.0 분, 최종 온도 320℃, 속도 20℃/분의 조건하에서 실시하였다. HPLC은 Phenomenex Synergi polar-RP, 4μ, 150×4.6 ㎜; 또는 Phenomenex Luna C18(2), 4μ, 150×4.6 ㎜; 아세토니트릴:물 (TFA 또는 아세트산 포함), 1 ㎖/분에서의 용출액, 220 ㎚, 230 ㎚ 또는 254 ㎚에서 검출의 조건하에서 실시하였다. 양성자 핵자기 공명 스펙트럼은 Bruker AV 500 또는 Bruker AV-300 분광계상에서 얻었다. 스펙트럼은 ppm (δ) 단위이며, 커플링 상수 J는 헤르츠 단위로 하였다. 테트라메틸실란을 양성자 스펙트럼에 대한 내부 표준물로 사용하였으며, 용매 피이크는 탄소 스펙트럼에 대한 기준 피이크로서 사용하였다. 질량 스펙트럼은 Perkin Elmer Sciex 100 대기압 이온화(APCI) 질량 분광계, Finnigan LCQ Duo LCMS 이온 트랩 전자분무 이온화(ESI) 질량 분광계 또는 Thermofinnigan AQA에서 얻었다. 정제용 HPLC를 사용한 정제는 220, 230 또는 254 ㎚에서의 UV 검출로 Varian Prostar상에서 Phenomenex Luna 10μ C18(2) 컬럼(250×21.20 ㎜)을 사용하여 실시하였다. 키랄 분해는 CHIRALCEL OD, CHIRALPAK AD, CHIRACEL OJ 또는 CHIRALPAK ADH 컬럼상에서 실시하였다. 크로마토그래피는 실리카 겔 (EMD 실리카 겔 60 Å)에서 실시한 플래쉬 크로마토그래피 또는 CombiFlash Companion 또는 Biotage Horizon 시스템상에서 실시한 중압 액체 크로마토그래피를 지칭한다. 광학 회전은 유리 염기상에서 Perkin Elmer 편광계(모델 341 또는 모델343)상에서 측정하였다. 원소 분석은 로버트슨 마이크로릿 래버러토리즈, 인코포레이티드 또는 퀀티터티브 테크놀로지즈, 인코포레이티드에 의하여 실시하였다. 보고된 수율은 최적화하지 않았다.
실시예 1
4-( 벤조[b]티오펜 -2-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계 A: CH3OH (10 ㎖)중의 실시예 3의 단계 A로부터의 생성물(0.34 g, 1.3 mmol)을 10 분간 실온에서 N2 대기하에 교반하였다. 시아노붕수소화나트륨 (0.49 g, 7.8 mmol)을 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 3M HCl (4 ㎖ 적가)을 첨가하여 반응물이 유백색 용액에서 황색/녹색으로 변색되었다가 다시 유백색 용액이 되었다. 혼합물을 2N Na2CO3 용액으로 염기화하고, 진공하에 백색 고형물로 농축시켰다. 잔류물을 H2O (30 ㎖) 및 EtOAc (30 ㎖)에 분배시켰다. 혼합물을 EtOAc (3×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 250 g, 1:49 메탄올:EtOAc)에 의하여 오일인 순수한 생성물(0.29 g)을 얻었다. HPLC 94.2% 순도.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.70 (d, J=7.84 ㎐, 1H), 7.61 (d, J=7.76 ㎐, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.11 (d, J=3.85 ㎐, 2H), 7.05 (d, J=7.47 ㎐, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.32 (t, J=5.16 ㎐, 1H), 4.06 (dd, J=24.6, 16.6 ㎐, 2H), 3.39 (dd, J=13.0, 4.64 ㎐, 1H), 3.30 (dd, J=13.0, 4.64, 1H) 1.88-2.10 (b s, 1H); ESI MS m/z 266 [M+1].
단계 B: 단계 A로부터의 생성물(0.18 g, 6.8 mmol)을 EtOH (3.0 ㎖)에서 교반시키고, CH3OH (0.5 ㎖)에 용해된 푸마르산 (0.08 g, 6.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 일부가 침전되었으나, 교반을 1 시간 동안 지속한 후, 디에틸 에테르 (2 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하여 백색 고형물(0.16 g)을 얻었다. HPLC 98.6% 순도.
*1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ , 7.83(d, J=7.90 ㎐, 1H), 7.74 (d, J=7.76 ㎐, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.16 (t, J=4.92 ㎐, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 4.50 (t, J=7.20 ㎐, 1H), 4.06 (d, J=16.1 ㎐, 1H), 3.99 (d, J=16.1 ㎐, 1H), 3.36 (dd, J=12.4, 4.9 ㎐, 1H), 3.16 (dd, J=12.4, 6.15 ㎐, 1H); ESI MS m/z 266 [M+1].
실시예 2
(+)-4-( 벤조[b]푸란 -2-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 염산염 및 (-)-4-(벤조[b]푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 염산염의 제조
라세미 4-(벤조[b]푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린은 실시예 36 (단계 D 내지 F)에서 설명한 바와 같이 2-벤조[b]푸란보론산 및 4-브로모이소퀴놀린으로부터 생성하였다. 이러한 라세미 화합물 (120 ㎎)을 반정제용 키랄 HPLC (CHIRALCEL OD-H, 1×25 ㎝, 용출액: 헵탄중의 3% 이소프로판올, 유속: 3.1 ㎖/분, 500 ㎕ 주입, 20 ㎎/주입)상에서 분리하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 HCl 2 M 용액(2 당량)으로 처리하여 하기와 같은 생성물을 얻었다.
(+)-4-(벤조[b]푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 염산염 (13 ㎎, 99.6% AUC HPLC, 100% AUC 키랄 HPLC)
1H NMR (300 ㎒, 아세톤-d6) δ 7.71-7.80 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.31-7.45 (m, 2H), 7.01-7.23 (m, 5H); 5.35-5.50 (m, 1H), 4.47-4.70 (m, 2H), 3.70-4.00 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); EI MS m/z=263 [C18H17NO]+; [α]25 D +37° (c 0.5, MeOH, 유리 염기) 및
(-)-4-(벤조[b]푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 염산염 (49 ㎎, 99.7% AUC HPLC, 100% 키랄 HPLC):
1H NMR (300 ㎒, 아세톤-d6) δ 7.64-7.71 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H), 6.93-7.15 (m, 4H), 5.22-4.40 (m, 1H), 3.40-4.60 (m, 2H), 3.60-3.90 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); EI MS m/z=263 [C18H17NO]+; [α]25 D -40° (c 0.5, MeOH, 유리 염기).
실시예 3
4-( 벤조[b]티오펜 -2-일)-2-에틸-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 푸마레이트 염의 제조
단계 A: 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (4 ㎖)중의 4-브로모이소퀴놀린 (0.64 g, 3.0 mmol), 벤조티오펜-2-보론산 (0.69 g, 4.0 mmol) 및 2 N Na2CO3 (3 ㎖)의 혼합물을 5 분간 탈기시킨 후, N2 대기하에서 5 분간 2 회 세정하였다. 촉매량의 Pd(PPh3)4 (0.36 g, 0.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 탈기시키고, N2로 세정하였다. 용액이 암갈색으로 변색될 동안 반응물을 12 시간 동안 교반하면서 80℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, H2O(20 ㎖)로 희석하고, EtOAc(3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 200 g, 1:3 에틸 아세테이트/헥산)로 오일인 순수한 생성물 (0.65 g)을 얻었다. HPLC 99.5% 순도.
1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.48 ㎐, 1H), 8.05 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.86-7.91 (m, 2H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H); ESI MS m/z 262 [M+1].
단계 B: 단계 A로부터의 생성물 (0.35 g, 1.3 mmol)을 염화메틸렌 (10 ㎖)중에서 교반하고, N2하에서 얼음조내에서 냉각시켰다. 에틸 트리플레이트 (0.2 ㎖, 1.6 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였으며(ESI MS는 M+1=290를 나타냄), 박층 크로마토그래피는 출발 물질이 존재하지 않았다는 것을 나타낸다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, CH3OH (30 ㎖)를 N2 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 시아노붕수소화나트륨 (0.2 g, 3.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, H2O (30 ㎖) 및 EtOAc (30 ㎖)에 분배시켰다. 혼합물을 EtOAc (3×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 150 g, 1:5 에틸 아세테이트/헥산)에 의하여 오일인 순수한 생성물 (0.26 g)을 얻었다. HPLC 97.3% 순도.
1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.7d, J=7.92 ㎐, 1H), 7.66 (d, J=7.81 ㎐, 1H) 7.25-7.28 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.13 (t, J=10.7 ㎐, 3H), 7.07 (t, J=9.04 ㎐, 2H), 4.53 (t, J=7.33 ㎐, 1H), 3.77 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.68 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.02 (dd, J=11.4, 4.86 ㎐, 1H), 2.91 (dd, J=11.4, 6.27 ㎐, 1H), 2.56-2.67(m, 2H), 1.17 (t, J=9.57 ㎐, 3H); ESI MS m/z 294 [M+1].
단계 C: 단계 B로부터의 생성물 (0.25 g, 0.85 mmol)을 EtOH (2.5 ㎖)에서 교반시키고, 푸마르산 (0.09 g, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 침전물이 형성될 때까지 약하게 가열하였다. 혼합물을 냉동기에서 1 시간 동안 방치한 후, 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하여 백색 고형물 (0.16 g)을 얻었다. HPLC 98.5% 순도.
1HNMR (500 ㎒, CD3OD) δ 7.78 (d, J=7.95 ㎐, 1H), 7.75 (d, J=8.07 ㎐, 1H), 7.28-7.35 (m, 4H), 7.24 (t, J=10.6 ㎐, 2H), 7.17 (d, J=7.78 ㎐, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.94 (dd, J=9.79, 5.79 ㎐, 1H), 4.39 (d, J=15.2 ㎐, 1H), 4.28 (d, J=15.2 ㎐, 1H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.42 (dd, J=12.1, 10.0 ㎐, 1H), 3.15-3.20 (m, 2H), 1.37 (t, J=9.70 ㎐, 3H); ESI MS m/z 294 [M+1].
실시예 4
(+)-4-( 벤조푸란 -2-일)-2,7-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 염산염 및 (-)-4-(벤조푸란-2-일)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 염산염의 제조
라세미 4-벤조푸란-2-일-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 실시예 26에 기재된 바와 같이 2-아세틸벤조푸란 및 3-톨릴메틸아민으로부터 생성하였다. 이러한 라세미 화합물 (105 ㎎)을 반정제용 키랄 HPLC (CHIRALCEL OD-H, 1×25 ㎝, 용출액: 헵탄중의 3% 에탄올, 유속: 4 ㎖/분, 500 ㎕ 주입, 5 ㎎/주입)상에서 분리하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 디에틸 에테르중의 HCl 중의 2 M 용액(2 당량)으로 처리하여 하기를 얻었다.
(+)-4-벤조푸란-2-일-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 염산염 (39 ㎎, 100% AUC HPLC, 99.4% AUC 키랄 HPLC):
1H NMR (300 ㎒, 아세톤-d6) δ 7.63-7.70 (m, 1H), 7.20-7.47 (m, 6H), 7.00-7.08 (m, 2H), 5.31-5.43 (m, 1H), 4.43-4.62 (m, 2H), 3.70-3.88 (m, 2H), 3.01 (s, 3H); EI MS m/z=277 [C19H19NO]+, [α]25 D +20° (c 1.0, MeOH, 유리 염기).
(-)-4-벤조푸란-2-일-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 염산염 (40 ㎎, 100% AUC HPLC, 100% 키랄 HPLC):
1H NMR (300 ㎒, 아세톤-d6) δ 7.63-7.69 (m, 1H), 7.21-7.47 (m, 6H), 7.00-7.10 (m, 2H), 5.32-5.45 (m, 1H), 4.43-4.66 (m, 2H), 3.67-3.90 (m, 2H), 3.02 (s, 3H); EI MS m/z=277 [C19H19NO]+; [α]25 D -17° (c 1.0, MeOH, 유리 염기).
실시예 5
4-( 벤조푸란 -2-일)-2,5-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
4-벤조푸란-2-일-2,5-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (99.3% AUC HPLC)는 실시예 26에 기재된 바와 같이 2-아세틸벤조푸란 및 3-톨릴메틸아민으로부터 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 7.17-7.49 (m, 7H), 6.20 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.62 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 4.41 (d, J=15.6 ㎐, 1H), 4.11 (d, J=12.6 ㎐, 2H), 3.81 (dd, J=12.6, 5.1 ㎐, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), EI MS m/z=278 [C19H19NO+H]+.
C23H23NO5에 대한 원소 분석
이론치: C, 70.07; H, 5.85; N, 3.55 (0.11% H2O 포함)
실측치: C, 66.80; H, 5.65; N, 3.29.
실시예 6
4-( 벤조푸란 -2-일)-2,8-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
4-벤조푸란-2-일-2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (99.0% AUC HPLC)은 실시예 26에 기재된 바와 같이 2-아세틸벤조푸란 및 2-톨릴메틸아민으로부터 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 7.57 (d, J=6.9 ㎐, 1H), 7.43 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 7.10-7.31 (m, 5H), 6.67 (s, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.87-4.89 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.89-3.93 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), EI MS m/z=278 [C19H19NO+H]+.
C23H23NO5에 대한 원소 분석
이론치: C, 69.39; H, 6.00; N, 3.45 (0.46% H2O 및 2.5% EtOH 포함)
실측치: C, 68.38; H, 6.30; N, 3.30.
실시예 7
4-(5- 클로로 -1- 벤조푸란 -2-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 염산염의 제조
4-(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 염산염 (16 ㎎, 95.8% AUC HPLC)은 실시예 8에 기재된 바와 같이 5-클로로살리실알데히드로부터 생성하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.50-7.63 (m, 1H), 7.34-7.49 (m, 2H), 7.06-7.25 (m, 4H), 6.80-6.93 (m, 1H), 4.74-4.96 (m, 1H), 4.26-4.53 (m, 2H), 3.47-3.83 (m, 2H), 2.81 (br s, 3H); DI MS m/z 299 [C18H16ClNO+H]+.
실시예 8
4-(5- 플루오로 - 벤조푸란 -2-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 염산염의 제조
단계 A: 클로로메틸 트리메틸실란 (5.0 g, 41 mmol) 및 요오드화나트륨 (6.1 g, 41 mmol)을 DMF (100 ㎖)중의 5-플루오로살리실알데히드 (5.2 g, 37 mmol) 및 탄산칼륨 (15.2 g, 110 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 15 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 물로 종결시키고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켜 회백색 고형물인 목적하는 중간체(7.7 g, 93%, 97.2% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 10.30-10.10 (m, 1H), 7.50-7.30 (m, 1H), 7.30-7.10 (m, 2H), 3.65 (br s, 2H), 0.20 (br s, 9H).
단계 B: DMF (100 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물 (7.7 g, 34 mmol) 및 불화세슘 (15.6 g, 103 mmol)의 혼합물을 95℃에서 3 일간 가열하였다. 생성된 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 디에틸 에테르 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켜 미정제 잔류물을 얻었다. 이러한 잔류물을 MTBE로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시켜 목적하는 히드록시디히드로벤조푸란 중간체를 갈색 액체로서 얻었다. (3.9 g, 76.2% AUC GC).
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 6.91 (dd, J=7.6, 2.9 ㎐, 1H), 6.78 (td, J=8.9, 2.9 ㎐, 1H), 6.60 (dd, J=8.9, 4.1 ㎐, 1H), 5.12 (dd, J=6.6, 2.5 ㎐, 1H), 4.36 (dd, J=10.7, 6.7 ㎐, 1H), 4.23 (dd, J=10.7, 2.6 ㎐, 1H), 2.57 (br s, 1H).
단계 C: 단계 B로부터의 생성물 (3.7 g, 24.0 mmol)을 피리딘 (75 ㎖)중의 염화티오닐 (10 당량)으로 탈수시켜 실시예 9에 기재된 바와 같이 벤조푸란 중간체 (1.97 g, 60%, 89.1% AUC HPLC) (단계 B)를 얻었다.
단계 D: 4-(5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 염산염 (99.1% AUC HPLC)을 단계 C로부터의 생성물 및 실시예 10에 기재된 바와 같은 4-브로모이소퀴놀린으로부터 또다른 방법을 사용하여 생성하였으며, 염산염을 생성하였다. 유리 염기 (53 ㎎, 188 mmol)를 에틸 아세테이트 (2 ㎖)에 용해시키고, 디에틸 에테르중의 HCl(92 ㎕, 2M)로 실온에서 처리하였다. 고형물이 침전되기 시작하였다. MTBE을 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하여 목적하는 염산염을 황색 고형물로서 얻었다. (36 ㎎, 77%, 95.2% AUC HPLC).
1H NMR (400 ㎒, D2O) δ 7.05-7.49 (m, 7H), 6.95-7.00 (td, J=9.6, 2.3 ㎐, 1H), 4.59-4.81 (m, 3H), 3.65-4.03 (m, 2H), 3.00 (br s, 3H); DI MS m/z 282 [C18H16FNO+H]+.
실시예 9
4-(7- 플루오로 - 벤조푸란 -2-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 염산염의 제조
단계 A: 요오도메틸 트리메틸실란 (6.0 ㎖, 40 mmol)을 디메틸포름아미드 (100 ㎖)중의 3-플루오로살리실알데히드 (5.0 g, 36 mmol) 및 탄산칼륨 (15.2 g, 110 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 가열하고, 그후, 추가의 요오도메틸 트리메틸실란을 첨가하였다. 60℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고형물을 여과로 제거하였다. 불화세슘 (16.4 g, 108 mmol)을 여과액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 105℃에서 36 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고, 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켜 적색/갈색 오일 (3.6 g)을 얻고, 이를 정치시켜 고형화시켰다. 이러한 미정제 고형물을 헥산으로 분쇄하여 담갈색 침상물을 얻었다. (2.3 g, 42%).
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 7.06 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 7.00 (dd, J=11.4, 8.5 ㎐, 1H), 6.75 (ddd, J=12.0, 7.9, 4.4 ㎐, 1H), 5.61 (d, J=5.7 ㎐, 1H), 5.18 (br s, 1H), 4.46 (dd, J=10.1, 6.9 ㎐, 1H), 4.19 (dd, J=10.1, 2.8 ㎐, 1H).
단계 B: 염화티오닐 (11.0 ㎖, 150 mmol)을 0℃에서 피리딘 (12 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물 (2.3 g, 15 mmol)의 용액에 5 분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 90 분간 교반하였다. 디클로로메탄 (100 ㎖)을 첨가하고, 반응물을 10% 수성 중탄산나트륨 (200 ㎖)으로 조심스럽게 종결시켜 pH 5로 만들었다. 그후, 고형 중탄산나트륨 (30 g)을 첨가한 후, 물 (100 ㎖)을 첨가하였다. 2층을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄 (100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 5% 수성 중탄산나트륨 (100 ㎖) 및 물 (100 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 미정제물을 디클로로메탄에 용해시키고, 1N HCl로 2회 및 물로 세정하여 임의의 잔류 피리딘을 제거하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시켜 목적하는 벤조푸란을 얻었다. (1.5 g, 73%, 98.3% AUC HPLC):
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J=1.9 ㎐, 1H), 7.36 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 7.17-7.05 (m, 2H), 6.94 (t, J=2.5 ㎐, 1H).
단계 C: 4-(7-플루오로-1-벤조푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 염산염 (99.1% AUC HPLC)을 단계 B로부터의 생성물 및 4-브로모이소퀴놀린으로부터 실시예 10에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.07-7.38 (m, 5H), 6.92-7.04 (m, 2H), 6.81-6.87 (m, 1H), 4.57 (d, J=16.1 ㎐, 1H), 4.29-4.50 (m, 1H), 4.11-4.28 (m, 1H), 3.73-3.83 (m, 1H), 3.51-3.66 (m, 1H), 3.00 (br s, 3H); DI MS m/z 282 [C18H16FNO+H]+.
실시예 10
4-(5- 메톡시 - 벤조푸란 -2-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 염산염의 제조
단계 A: 5-메톡시벤조푸란 (1 g, 6.8 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 ㎖)에 용해시키고, -30℃로 냉각시켰다. 첨가중에 내부 온도가 -30℃로 유지하면서 용액을 n-BuLi (3.5 ㎖, 8.9 mmol, 헥산중의 2.5 M)로 30 분간 처리하여 적색 용액을 얻었다. -30℃에서 1 시간 후, 트리메틸 보레이트(1 ㎖, 8.8 mmol)를 10 분간 첨가하였으며, 용액은 담갈색이 되었다. 생성된 용액을 10℃로 서서히 2 시간에 걸쳐 가온시킨 후, 6 M HCl (10 ㎖)로 종결시키고, 에틸 아세테이트 (30 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 물 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 유기 용액을 농축시키고, 헥산을 첨가하여 보론산을 침전시켰다. 결정을 여과하고, 헥산으로 세정하여 회백색 고형물(983 ㎎, 76%)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.53 (br s, 2H), 4.47 (br d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.20 (br s, 1H), 6.94 (br dd, J=8.8, 2.5 ㎐, 1H), 3.79 (br s, 3H).
단계 B: 1,2-디메톡시에탄 (10 ㎖) 중의 단계 A로부터의 생성물 (1.0 g, 5.1 mmol)의 용액을 수성 탄산나트륨 (6.0 ㎖, 2 M 용액), 4-브로모이소퀴놀린 (1.0 g, 4.8 mmol) 및 촉매 아세트산팔라듐 및 트리페닐포스핀으로 처리하였다. 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 가열하였다. 추가의 아세트산팔라듐 및 트리페닐포스핀을 첨가하고, 반응물을 밤새 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 2회 추출하고, 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켜 갈색 오일을 얻었다. (1.5 g, 83.1% AUC HPLC).
*단계 C: 클로로포름 (20 ㎖) 중의 단계 B로부터의 생성물 (1.5 g, 5.5 mmol)의 용액을 요오도메탄 (1.0 ㎖, 16.4 mmol)으로 처리하고, 60℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 추가의 요오도메탄을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 슬러리를 상온으로 냉각시켰다. 고형물을 여과로 분리하고, 클로로포름으로 세정하여 목적하는 메틸화 이소퀴놀린을 황색 고형물로서 얻었다. (1.7 g, 4-브로모이소퀴놀린으로부터 84%, 90.8% AUC HPLC).
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.85 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 8.62-8.54 (m, 1H), 8.45-8.36 (m, 1H), 8.22-8.14 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J=9.2 ㎐, 1H), 7.36 (br d, J=1.9 ㎐, 1H), 7.11 (br dd, J=8.8, 2.2 ㎐, 1H), 4.55 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
단계 D: 단계 C로부터의 생성물 (0.50 g, 1.2 mmol)을 메탄올 (25 ㎖)에 슬러리로 만들고, 시아노붕수소화나트륨 (0.17 ㎎, 1.7 mmol) 및, 메탄올중의 브로모크레졸 그린 용액 수 방울로 처리하였다. 생성된 그린 혼합물을 용액의 색상이 황색이 될 때까지 디에틸 에테르중의 2.0 M 염화수소 용액으로 처리하였다. 에테르중의 더 많은 염화수소를 첨가하여 황색을 유지하면서 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수산화나트륨 (10 ㎖, 3.0 M)의 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켜 미정제 황색 오일 (0.28 g)을 얻었다. 에틸 아세테이트중의 미정제물의 용액에 염화수소 흐름을 통과시켜 해당 염산염을 생성하였다. 유기물의 부피를 감소시키고, 헥산으로 처리하여 목적하는 염을 침전시켰다. 슬러리를 여과하고, 헥산으로 세정하여 담황색 고형물을 얻었다. (0.24 g, 60%, 100% AUC HPLC).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.60-6.80 (m, 8H), 5.15-4.82 (m, 1H), 4.70-4.30 (m, 2H), 4.20-3.55 (m, 5H), 3.00 (s, 3H); DI MS m/z=294 [C19H19NO2+H]+.
실시예 11
(+)-4-(7- 메톡시벤조[b]푸란 -2-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 염산염 및 (-)-4-(7-메톡시벤조[b]푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 염산염의 제조
라세미 4-(7-메톡시벤조[b]푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린은 2-(7-메톡시벤조[b]푸란)보론산 및 4-브로모이소퀴놀린으로부터 실시예 36 (단계 D 내지 F)에 기재된 바와 같이 생성하였다. 이러한 라세미 화합물 (260 ㎎)을 반정제용 키랄 HPLC (CHIRALCEL OD-H, 1×25 ㎝, 용출액: 헵탄중의 2% 에탄올, 유속: 3.7 ㎖/분, 500 ㎕ 주입, 20 ㎎/주입)에서 분리하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해하고, 디에틸 에테르 (2 당량)중의 2 M HCl 용액으로 처리하여 하기와 같이 얻었다.
*(+)-4-(7-메톡시벤조[b]푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 염산염 (48 ㎎, 95.0% AUC HPLC, 100% AUC 키랄 HPLC):
1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 7.25-7.40 (m, 4H), 7.13-7.19 (m, 2H), 6.90 (dd, J=6.0, 3.0 ㎐, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.75-4.92 (m, 1H), 4.59 (d, J=5.1 ㎐, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.90-3.98 (m, 1H), 3.22-3.33 (m, 1H), 3.10 (s, 3H); EI MS m/z=294 [C19H19NO2+H]+, [α]25 D +5.3° (c 1.0, MeOH, 유리 염기).
(-)-4-(7-메톡시벤조[b]푸란-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 염산염 (48 ㎎, 97.3% AUC HPLC, 100% 키랄 HPLC):
1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 7.25-7.40 (m, 4H), 7.13-7.19 (m, 2H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.78-4.92 (m, 1H), 4.50-4.56 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85-3.95 (m, 2H), 3.09 (s, 3H); EI MS m/z=294 [C19H19NO2+H]+; [α]25 D -10.4° (c 1.0, MeOH, 유리 염기).
실시예 12
4-( 벤조[b]푸란 -3-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 염산염의 제조
단계 A: N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (8.7 ㎖, 73.1 mmol)중의 2-메톡시페닐아세톤 (5 g, 30.5 mmol)의 용액을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 (40 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (10 ㎖)중의 삼브롬화붕소 (5 ㎖, 52.9 mmol)의 용액으로 처리하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 추가의 삼브롬화붕소 (5 ㎖, 52.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 이상 동안 교반하고, 얼음 및 포화 중탄산나트륨 수용액의 혼합물에 부었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 1회 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켜 3-아세틸벤조푸란 (4.7 g, 96%, 94.5% AUC HPLC)를 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.16-8.19 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 2 H), 2.50 (s, 3H).
단계 B: 디클로로메탄 (60 ㎖)중의 삼브롬화테트라부틸암모늄 (12.3 g, 25.4 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (15 ㎖) 및 메탄올 (15 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물 (3.7 g, 23.1 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 적가를 완료하고, 생성된 적색-오렌지색 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 넣었다. 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켜 목적하는 브로모 화합물 (5.5 g, 99%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.22-8.26 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 2 H), 4.36 (s, 2H).
단계 C: 벤질메틸아민 (2.8 g, 23.0 mmol)을 디클로로메탄 (45 ㎖)중의 단계 B로부터의 생성물 (5.5 g, 23.0 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 적가를 완료하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 15 분간 교반하고, 디이소프로필에틸아민 (4.4 ㎖, 25.3 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 종결하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과액을 농축시키고, 크로마토그래피 (9:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 중간체 (3.2 g, 50%)를 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H); 8.26-8.29 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.28-7.41 (m, 7H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
단계 D: 붕수소화나트륨 (0.43 g, 11.3 mmol)을 메탄올 (35 ㎖) 중의 단계 C로부터의 생성물 (3.2 g, 11.4 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 물로 취하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 크로마토그래피로 처리한 후 목적하는 알콜 중간체 (2.4 g, 75%)를 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.17-7.39 (m, 7H), 5.03 (dd, J=11.1, 0.6 ㎐, 1H), 3.82 (d, J=12.9 ㎐, 1H), 3.58 (d, J=13.2 ㎐, 1H), 2.94 (dd, J=12.3, 10.8 ㎐, 1H), 2.68 (dd, J=12.3, 3.3 ㎐, 1H), 2.41 (s, 3H).
단계 E: 염화알루미늄(2.0 g, 15.3 mmol)을 디클로로메탄 (90 ㎖)중의 단계 D로부터의 생성물 (2.4 g, 8.5 mmol)의 용액에 0℃에서 일부분씩 첨가하였다. 첨가 종료시, 혼합물을 1.5 시간 동안 0℃에서 교반하고, 얼음 및 디클로로메탄에 붓고, 추가의 15 분간 교반하였다. 혼합물을 물 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 생성된 미정제물을 크로마토그래피 (4:1 헵탄/에틸 아세테이트) 및 정제용 TLC (1:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 4-벤조푸란-3-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.13 g, 6%, 99.6% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.46-7.51 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.08-7.18 (m, 5H), 4.53 (t, J=3.6 ㎐, 1H), 4.14 (dd, J=14.4, 7.2 ㎐, 1H), 3.81 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.69 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 3.05 (ddd, J=11.4, 5.7, 1.2 ㎐, 1H), 2.82 (dd, J=11.1, 8.1 ㎐, 1H), 2.48 (s, 3H).
단계 F: 단계 E로부터의 생성물 (0.12 g, 0.48 mmol)을 에틸 아세테이트 (2 ㎖)에 용해하고, 디에틸 에테르중의 2 M HCl (0.48 ㎖, 0.95 mmol)로 처리하고, 여과하여 4-벤조푸란-3-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 염산염 (0.12 g, 88%, 99.3% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ ]8.18 (br s, 1H), 7.62 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.88-7.36 (m, 7H), 4.90-5.02 (m, 1H), 4.52-4.70 (m, 2H), 3.61-3.82 (m, 2H), 2.95 (s, 3H); EI MS m/z=264 [C18H17NO+H]+.
C18H18ClNO에 대한 원소 분석
이론치: C, 72.11; H, 6.05; N, 4.67.
실측치: C, 71.97; H, 6.31; N, 4.52.
*실시예 13
4-( 벤조 [b]푸란4-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
4-벤조[b]푸란-4-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 3-브로모페놀로부터 실시예 14 (단계 A 및 B)에 기재된 바와 같이 생성하고, 이의 말레에이트 염 (0.39 g, 100% AUC HPLC)으로 실시예 69에 기재된 바와 같이 전환시켰다.
1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 7.74 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.15-7.38 (m, 5H), 6.90 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 6.50-6.51 (m, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.92-4.99 (m, 1H), 4.62-4.68 (m, 2H), 3.86-3.94 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.11 (s, 3H); EI MS m/z=264 [C18H17NO+H]+.
C22H21NO5에 대한 원소 분석
이론치: C, 69.64; H, 5.58; N, 3.69.
실측치: C, 69.36; H, 5.80; N, 3.34.
실시예 14
(+)-4-( 벤조[b]푸란 -5-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 염산염 및 (-)-4-(벤조[b]푸란-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 염산염의 제조
단계 A: 부타논 (30 ㎖)중의 4-브로모페놀 (5.0 g, 29 mmol), 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈 (4.5 ㎖, 30 mmol), 탄산칼륨 (4.1 g, 30 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.2 g, 1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 8 일간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수산화나트륨 수용액(1 M), 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 크로마토그래피로 처리하여 (9:1 헵탄/에틸 아세테이트) 목적하는 생성물 (3.8 g, 46%, 100% AUC GC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.38 (dt, J=9.0, 3.3 ㎐, 2H), 6.83 (dt, J=9.0, 3.3 ㎐, 2H), 4.83 (t, J=5.1 ㎐, 1H), 3.99 (d, J=5.1 ㎐, 2H), 3.78 (qd, J=9.3, 7.2 ㎐, 2H), 3.65 (qd, J=9.3, 7.2 ㎐, 2H), 1.26 (t, J=7.2 ㎐, 6H).
단계 B: 4-벤조[b]푸란-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.5 g, 98.1%)을 단계 A로부터의 생성물로부터 실시예 40 (단계 B 내지 E)에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.62 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.05-7.19 (m, 4H), 7.00 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 6.72 (dd, J=2.4, 0.9 ㎐, 1H), 4.40 (t, J=7.2 ㎐, 1H), 3.80 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.67 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 3.09 (ddd, J=11.4, 5.7, 1.2 ㎐, 1H), 2.64 (dd, J=11.4, 8.7 ㎐, 1H), 2.46 (s, 3H).
단계 C: 단계 B로부터의 생성물을 반정제용 키랄 HPLC (CHIRALCEL OD-H, 1×25 ㎝, 용출액: 헵탄 (0.1% Et3N)중의 2% 에탄올, 유속: 4 ㎖/분, 500 ㎕ 주입, 5 ㎎/주입)상에서 분리하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 HCl의 2 M 용액(2 당량)으로 처리하여 하기와 같이 얻었다.
(+)-4-벤조[b]푸란-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 염산염 (33 ㎎, 99% AUC HPLC, 100% AUC 키랄 HPLC):
1H NMR (300 ㎒, MeOD, 유리 염기) δ 7.81 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.53 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.16-7.40 (m, 4H), 6.92 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 6.84 (br s, 1H), 4.60-4.85 (m, 3H), 3.82-3.94 (m, 1H), 3.59 (t, J=12.3 ㎐, 1H), 3.11 (s, 3H); EI MS m/z=264 [C18H17NO+H]+; [α]25 D +37° (c 1.0, MeOH, 유리 염기).
(-)-4-벤조[b]푸란-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 염산염 (28 ㎎, 99.5% AUC HPLC, 100% 키랄 HPLC):
1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 7.81 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.54 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.25-7.38 (m, 3H), 7.18 (dd, J=8.7, 1.8 ㎐, 1H), 6.92 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 6.84 (br s, 1H), 4.55-4.88 (m, 3H), 3.80-3.96 (m, 1H), 3.59 (t, J=11.7 ㎐, 1H), 3.11 (s, 3H); EI MS m/z=264 [C18H17NO+H]+, [α]25 D -37° (c 1.0, MeOH, 유리 염기).
실시예 15
4-( 벤조[b]푸란 -5-일)-2,7-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
4-벤조[b]푸란-5-일-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 7-메틸신남산 및 5-브로모푸란으로부터 실시예 41(단계 A 내지 H)에 기재된 바와 같이 생성하였으며, 이를 해당 말레에이트 염 (0.29 g, 98.3% AUC HPLC)으로 실시예 69에 기재된 바와 같이 하여 전환시켰다.
1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 7.79 (d, J=1.8 ㎐, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.07-7.18 (m, 3H), 6.80-6.83 (m, 2H), 6.24 (s, 2H), 4.67 (dd, J=10.8, 6.0 ㎐, 1H), 4.51-4.58 (m, 2H), 3.87 (dd, J=12.0, 5.7 ㎐, 1H), 3.54-3.63 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); EI MS m/z=278 [C19H19NO+H]+.
C23H23NO5에 대한 원소 분석
이론치: C, 69.97; H, 5.91; N, 3.52 (0.08 당량 EtOH 포함)
실측치: C, 69.31; H, 5.88; N, 3.39.
실시예 16
4-( 벤조[b]푸란 -5-일)-7- 플루오로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 염산염의 제조
4-벤조[b]푸란-5-일-7-플루오로-2,메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 염산염 (0.26 g, 96.5% AUC HPLC)을 7-플루오로신남산 및 5-브로모푸란으로부터 실시예 41에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 11.65 (br s, 1H) 8.03 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.62 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.96-7.50 (m, 4H), 6.78 (br s, 1H), 4.66-4.74 (m, 1H), 4.53 (br s, 1H), 3.45-3.80 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.51 (s, 3H);); EI MS m/z=282 [C18H16FNO+H]+.
C18H17ClFNO에 대한 원소 분석
이론치: C, 67.21; H, 5.51; N, 4.36 (1.1 당량 HCl 포함)
실측치: C, 67.32; H, 5.41; N, 4.19.
실시예 17
4-( 벤조[b]푸란 -6-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
4-벤조[b]푸란-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린은 3-브로모페놀로부터 실시예 14 (단계 A 및 B)에 기재된 바와 같이 하여 생성하고, 이의 말레에이트 염 (0.28 g, 98.2% AUC HPLC)으로 실시예 69에 기재된 바와 같이 하여 전환시켰다.
1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 7.79 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.65 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.25-7.42 (m, 4H), 7.14 (dd, J=8.1, 1.5 ㎐, 1H), 6.96 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 6.86-6.87 (m, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.60-4.76 (m, 3H), 3.86-3.92 (m, 1H), 3.62 (t, J=12.0 ㎐, 1H), 3.09 (s, 3H); EI MS m/z=264 [C18H17NO+H]+.
C22H21NO5에 대한 원소 분석
이론치: C, 69.64; H, 5.58; N, 3.69.
실측치: C, 69.67; H, 5.65; N, 3.39.
실시예 18
4-( 벤조[b]푸란 -6-일)-7- 플루오로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 염산염의 제조
4-벤조[b]푸란-6-일-7-플루오로-2,메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 염산염 (0.21 g, 97.3% AUC HPLC)을 7-플루오로신남산 및 6-브로모푸란으로부터 실시예 41에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H) 8.02 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 7.68 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.53 (be s, 1H), 6.97-7.20 (m, 4H), 6.79 (br s, 1H), 4.68-4.74 (m, 1H), 4.53 (br s, 21H), 3.39-3.82 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); EI MS m/z=282 [C18H16FNO+H]+.
C18H17ClFNO에 대한 원소 분석
이론치: C, 67.20; H, 5.51; N, 4.36 (1.1 당량 HCl 포함)
실측치: C, 67.30; H, 5.66; N, 4.30.
실시예 19
4-( 벤조[b]푸란 -7-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
4-벤조[b]푸란-7-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 2-브로모페놀로부터 실시예 14(단계 A 및 B)에 기재된 바와 같이 생성하고, 이의 말레에이트 염 (0.64 g, 100% AUC HPLC)으로 실시예 69에 기재된 바와 같이 하여 전환시켰다.
1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 7.74 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.64 (dd, J=7.8, 1.2 ㎐, 1H), 7.15-7.33 (m, 5H), 6.90 (d, J=2.1 ㎐, 2H), 6.26 (s, 2H), 5.06-5.12 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.79-3.96 (m, 2H), 3.11 (s, 3H); EI MS m/z=264 [C18H17NO+H]+.
*C22H21NO5에 대한 원소 분석
이론치: C, 69.64; H, 5.58; N, 3.69.
실측치: C, 69.67; H, 5.82; N, 3.49.
실시예 20
(+) 및 (-)-4-( 벤조[b]티오펜 -5-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 푸마레이트 염의 제조
단계 A: 디클로로에탄 (8 ㎖)중의 이소퀴놀린-4-보론산 (378 ㎎, 2.013 mmol) 및 5-브로모벤조티오펜 (286 ㎎, 1.342 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (2 M 수용액, 2 ㎖, 4 mmol)을 첨가하고, 용액을 아르곤에 배기 및 방출을 3회 실시하여 탈기시켰다. 이와 같은 불균질 혼합물에 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (76 ㎎, 0.6711 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3회 탈기시키고, 교반하면서 12 시간 동안 90℃로 가열하였다. 이 혼합물에 EtOAc (100 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 물(3×100 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 30 g, 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 생성물을 백색 고형물 (316 ㎎)로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 ㎒) δ 9.29 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.06-7.97 (m, 4H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.56-7.42 (m, 3H). calc. for C17H11NS [M+H]+에 대한 ESI-MS 이론치 262. 실측치 262.
단계 B: 무수 THF (15 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물 (400 ㎎, 1.530 mmol)의 용액에 0℃에서 붕수소화리튬 (THF중의 1 M 용액, 18 ㎖, 18 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 메탄올(50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하고, 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(250 ㎖)에 용해시키고, 유기층을 물(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 30 g, 33% 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산에 이어서 10% MeOH/클로로포름)에 의하여 정제하여 생성물 (228 ㎎)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 ㎒) δ 7.80 (d, J=8.3, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, J=5.4, 1H), 7.25-7.07 (m, 4H), 6.92 (d, J=7.5, 1H), 4.25-4.07 (m, 5H), 3.43 (dd, J=5.2, 10.0, 1H), 3.15 (dd, J=6.5, 13.0, 1H).
*C17H15NS [M+H]+에 대한 ESI MS 이론치 266. 실측치 266.
단계 C: 유리 염기를 아세트산 (5 ㎖)중의 단계 B로부터의 생성물 (65 ㎎, 0.245 mmol)의 용액을 무수 상태로 농축시켜 이의 아세테이트로 전환시켰다. 아세토니트릴 (2 ㎖) 및 물 (2 ㎖)로부터 동결건조시켜 라세미 생성물을 백색 고형물 (45 ㎎)로서 얻었다. mp 118-120℃
1H NMR (CD3OD, 300 ㎒) δ 7.85 (d, J=9.0, 1H), 7.72 (d, J=7.4, 1H), 7.8 (d, J=5.5, 1H), 7.33 (d, J=5.1, 1H), 7.23-7.11 (m, 4 H), 6.86 (d, J=7.6, 1H), 4.47-4.22 (m, 3H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), (1.92 (s, 3H). 에 대한 ESI MS 이론치 C17H15NS [M+H]+ 이론치 266. 실측치 266.
단계 D: 단일 거울상 이성체를 단계 B로부터의 생성물의 키랄 크로마토그래피 (CHIRALPAK AD, 0.1% 디에틸아민을 포함한 10% 이소프로판올/헵탄)로 얻었다.
(+)-거울상 이성체 (80 ㎎): [α]D +6.0 (0.15, 메탄올).
(-)-거울상 이성체 (80 ㎎): [α]D -30.7 (0.15, 메탄올).
단계 E: 에탄올 (5 ㎖)중의 단계 D로부터 얻은 (-)-거울상 이성체 (73 ㎎)의 용액에 메탄올 (1 ㎖)중의 푸마르산 (32 ㎎)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 잔류물을 에탄올로 세정하였다. 푸마레이트 염을 백색 분말 (73 ㎎)로서 분리하였다.
mp 192-197℃; HPLC>99% ee (CHIRALPAK AD 컬럼);
1H NMR (CD3OD, 300 ㎒) δ 7.89 (d, J=8.3, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J=5.5, 1H), 7.34-7.16 (m, 5H), 6.90 (d, J=6.7, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.58-4.32 (m, 3H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H).
C17H15NS [M+H]+에 대한 ESI MS 이론치 266. 실측치 266.
(+)-거울상이성체의 푸마레이트를 유사하게 얻었다. (+)-거울상 이성체; mp 165-172℃ HPLC 95.7% ee (CHIRALPAK AD 컬럼).
실시예 21
4-( 벤조티오펜 -2-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린의 제조
4-(벤조티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 2-벤조티오펜보론산 및 4-브로모이소퀴놀린으로부터 실시예 36(단계 D 내지 F)에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다. mp 89-91℃.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.72 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.07-7.17 (m, 4H), 4.55 (t, J=5.0 ㎐, 1H), 3.77 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.62 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.00 (dd, J=12.0, 5.0 ㎐, 1H), 2.89 (dd, J=12.0, 6.0 ㎐, 1H), 2.48 (s, 3H); IR (KBr) 2945, 2783, 1493, 1458 ㎝-1; CI MS m/z=280 [C18H17NS+H]+; HPLC 99.1%, tr=16.07 분
C18H17NS에 대한 원소 분석
이론치: C, 77.38; H, 6.13; N, 5.01.
실측치: C, 77.23; H, 6.16; N, 4.97.
실시예 22
4-( 벤조티오펜 -2-일)-2,8-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
4-벤조티오펜-2-일-2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (98.7% AUC HPLC)는 실시예 26에 기재된 바와 같이 2-아세틸벤조티오펜 및 2-톨릴메틸아민으로부터 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 7.75-7.83 (m, 2H), 7.19-7.39 (m, 5H), 7.08 (t, J=4.5 ㎐, 1H), 6.21 (s, 2H), 5.03 (dd, J=9.6, 5.7 ㎐, 1H), 4.57 (d, J=15.6 ㎐, 1H), 4.45 (d, J=15.6 ㎐, 1H), 3.93 (dd, J=12.0, 5.4 ㎐, 1H), 3.72 (dd, J=12.0, 9.9 ㎐, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), EI MS m/z=294 [C19H19NS+H]+.
C23H23NO4S에 대한 원소 분석
이론치: C, 66.83; H, 5.74; N, 3.33; S, 7.61 (0.36% H2O 및 2.00% EtOH 포함)
실측치: C, 65.68; H, 5.60; N, 3.20; S, 7.70.
실시예 23
4-(4- 플루오로벤조[b]티오펜 -2-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
4-(4-플루오로벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (45 ㎎, 95.6% AUC HPLC)을 3-플루오로벤젠티올 및 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈로부터 실시예 36에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 7.56 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.95-7.19 (m, 6H), 5.89 (s, 2H), 4.74 (t, J=6.3 ㎐, 1H), 3.98-4.21 (m, 2H), 3.23-3.59 (m, 2H), 2.64 (s, 3H); EI MS m/z=298 [C18H16FNS+H]+.
실시예 24
4-( 벤조[b]티오펜 -5-일)-2-에틸-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린의 제조
무수 디클로로메탄 (2.5 ㎖)중의 실시예 20의 단계 A로부터의 생성물 (100 ㎎, 0.383 mmol)의 용액에 0℃에서 에틸 트리플레이트 (60 ㎕, 0.459 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 무수 상태로 농축시키고, 메탄올 (5 ㎖)/디클로로메탄 (5 ㎖)에 다시 용해시켰다. 이 용액에 시아노붕수소화나트륨 (240 ㎎, 2.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 ㎖)에 용해시키고, 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액 (25 ㎖), 염수 (25 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 반-정제용 HPLC로 정제하여 생성물을 무색 오일로서 (81 ㎎) 얻었다.
C19H19NS [M+H]+에 대한 ESI MS 이론치 394. 실측치 394.
실시예 25
4-( 벤조티오펜 -2-일)-2,5-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
4-벤조티오펜-2-일-2,5-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (97.3% AUC HPLC)을 실시예 26에 기재된 바와 같이 하여 2-아세틸벤조티오펜 및 3-톨릴메틸아민으로부터 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 7.82 (t, J=5.1 ㎐, 1H), 7.67 (t, J=4.2 ㎐, 1H), 7.28-7.41 (m, 4H), 7.20 (d, J=7.5 ㎐, 3H), 6.23 (s, 3H), 5.00 (t, J=4.2 ㎐, 1H), 4.64 (d, J=15.6 ㎐, 1H), 4.45 (d, J=15.6 ㎐, 1H), 3.94 (d, J=3.6 ㎐, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), EI MS m/z=294 [C19H19NS+H]+.
C25H25NO6S에 대한 원소 분석
이론치: C, 63.34; H, 5.28; N, 2.96; S, 6.76 (1.28% H2O 포함)
실측치: C, 63.76; H, 5.45; N, 2.76; S, 6.53.
실시예 26
4-( 벤조티오펜 -2-일)-2,7-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
단계 A: 디클로로메탄 (80 ㎖) 중의 삼브롬화테트라부틸암모늄 (15.0 g, 312 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (20 ㎖) 및 메탄올 (20 ㎖) 중의 2-아세틸벤조티오펜 (5.0 g, 28 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 첨가를 완료하고, 생성된 적색-오렌지색 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 넣었다. 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켜 목적하는 브로모 화합물 (7.3 g, 100%)을 얻었다.
1HNMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.91 (dd, J=12.0, 8.1 ㎐, 2 H), 7.42-7.53 (m, 2H), 4.47 (s, 2H).
단계 B: 3-톨릴메틸아민 (1.6 g, 11.7 mmol)을 디클로로메탄 (25 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물 (3.0 g, 11.7 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 적가를 완료하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 15 분간 교반하고, 디이소프로필에틸 아민 (2.3 ㎖, 12.9 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 종결시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 크로마토그래피로 처리하여 목적하는 중간체 (1.8 g, 49%) (9:1 헵탄/에틸 아세테이트)를 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.8 ㎐, 2H), 7.29-7.41 (m, 2H), 6.98-7.18 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
단계 C: 붕수소화나트륨 (0.2 g, 5.8 mmol)을 메탄올 (20 ㎖)중의 단계 B로부터의 생성물 (1.8 g, 5.8 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 물로 취하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 크로마토그래피(9:1 내지 2:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 처리하여 목적하는 알콜 (1.6 g, 86%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.73 (dd, 7.81-7.85 (m, 1H), J=6.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.23-7.38 (m, 4H), 7.12-7.15 (m, 3H), 5.10 (dd, J=10.8, 3.9 ㎐, 1H), 3.73 (d, J=12.9 ㎐, 1H), 3.57 (d, J=13.2 ㎐, 1H), 2.85 (dd, J=12.6, 10.2 ㎐, 1H), 2.74 (dd, J=12.6, 3.9 ㎐, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
단계 D: 염화알루미늄 (1.20 g, 8.7 mmol)을 디클로로메탄 (60 ㎖)중의 단계 C로부터의 생성물 (1.50 g, 4.8 mmol)의 용액에 0℃에서 일부분씩 첨가하였다. 첨가 종료시, 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 얼음 및 디클로로메탄에 붓고, 추가의 15 분간 교반하였다. 혼합물을 물 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시켜 2 대 1 비율의 위치이성체를 포함하는 미정제 혼합물을 얻었다. 크로마토그래피 (4:1 내지 2:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 하기를 얻었다.
4-벤조티오펜-2-일-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.57 g, 40%, 99.1% AUC HPLC):
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.58-7.66 (m, 7.13-7.24 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), J=7.5 ㎐, 1H), 6.84 (d, J=11.4 ㎐, 1H), 4.44 (t, J=5.4 ㎐, 1H), 3.65 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.51 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 2.91 (dd, J=11.7, 5.1 ㎐, 1H), 2.80 (dd, J=11.4, 6.3 ㎐, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H) 및
4-벤조티오펜-2-일-2,5-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.21 g, 15%, 96.0% AUC HPLC):
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.74 (d, J 7.63 (dd=7.8 ㎐, 1H), J=6.9, 1.2 ㎐, 1H), 7.16-7.32 (m, 3H), 7.03 (t, J=14.7 ㎐, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.45 (br s, 1H), 4.02 (d, J=15.0 ㎐, 1H, 3.40 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.13 (dt, J=11.4, 1.8 ㎐, 1H), 2.79 (dd, J=11.4, 4.2 ㎐, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
단계 E: 4-벤조티오펜-2-일-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.57 g)을 에탄올중의 말레산 (1 당량)으로 결정화하여 4-벤조티오펜-2-일-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (0.20 g, 26%, 99.5% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 7.76-7.84 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.12-7.18 (m, 3H), 6.25 (s, 2.7H, 말레산), 5.00 (dd, J=9.6, 6.0 ㎐, 1H), 4.58 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 4.52 (d, J=15.9 ㎐, 1H), 3.98 (dd, J=12.3, 5.7 ㎐, 1H), 3.74 (dd, J=12.0, 10.2 ㎐, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), EI MS m/z=294 [C19H19NS+H]+.
C23H23NO4S에 대한 원소 분석
이론치: C, 64.70; H, 5.43; N, 3.08; S, 7.05 (0.39% H2O 및 1.35 당량의 말레산 포함)
실측치: C, 62.86; H, 5.25; N, 2.90; S, 7.20.
실시예 27
4-( 벤조[b]티오펜 -5-일)-4-히드록시-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린, 푸마레이트 염의 제조
단계 A: -75℃에서 5-브로모-1-벤조티오펜 (511 ㎎, 2.4 mmol)의 용액에 t-부틸리튬 (펜탄중의 1.7 M, 1.6 ㎖, 2.6 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -75℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 암갈색 혼합물에 2-메틸-2,3-디히드로-1H-이소퀴놀린-4-온 (323 ㎎, 2.0 mmol)을 첨가하고, 이는 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Hanna et al., J. Med . Chem. 17(9):1020-1023 (1974)]에 기재된 방법을 사용하여 생성하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 점진적으로 가온하면서 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄으로 종결시키고, 에틸 아세테이트 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨으로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 중압 실리카 겔 크로마토그래피 (10-40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제한 후, 정제용 HPLC로 처리하여 생성물 (65 ㎎, 11%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.81 (d, 1H, J=8.5 ㎐), 7.69 (d, 1H, J=8.5 ㎐), 7.34-7.23 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J=7.3 ㎐), 7.10 (d, 1H, J=7.6 ㎐), 3.91 (s, 1H), 3.84 (d, 1H, J=15.0 ㎐), 3.53 (d, 1H, J=15.0 ㎐), 3.11 (dd, 1H, J=1.4, 11.6 ㎐), 2.87 (d, 1H, J=11.6 ㎐), 2.50 (s, 3H), ESI MS m/z=296 [M+H]+.
단계 B: 단계 A로부터의 생성물 (59.1 ㎎, 0.2 mmol)을 에탄올 (1 ㎖)에 용해시키고, 메탄올 (0.5 ㎖)중의 푸마르산 (24 ㎎, 0.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과로 수거하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 50℃에서 진공하에서 건조시켜 생성물(60 ㎎, 73%)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.81 (d, 1H, J=7.2 ㎐), 7.71 (d, 1H, J=7.2 ㎐), 7.40 (d, 1H, J=7.8 ㎐), 7.36-7.23 (m, 4H), 7.25 (d, 1H, J=7.6 ㎐), 7.20 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.25 (d, 1H, J=15.4 ㎐), 4.20 (d, 1H, J=15.4 ㎐), 3.54 (d, 1H, J=12.1 ㎐), 3.48 (d, 1H, J=12.1 ㎐), 2.83 (s, 3H), ESI MS m/z=296 [M+H]+.
실시예 28
4-(5-플루오로벤조[b[티오펜-2-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
4-(5-플루오로벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (638 ㎎, 97.6% AUC HPLC)을 4-플루오로벤젠티올 및 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈로부터 실시예 36에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 7.98 (dd, J=5.1, 3.6 ㎐, 1H), 7.69 (dd, J=2.4, 9.9 ㎐, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.18-7.38 (m, 5H), 6.13 (s, 2H), 4.86-4.99 (m, 1H), 4.40 (d, J=11.4 ㎐, 1H), 4.27 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 3.41-3.79 (m, 2H), 2.87 (s, 3H); EI MS m/z=298 [C18H16FNS+H]+.
C22H20FNO4S에 대한 원소 분석
이론치: C, 63.32; H, 4.89; N, 3.36 (0.83% H2O 포함).
실측치: C, 63.07; H, 4.60; N, 3.46.
실시예 29
4-(6- 플루오로벤조[b]티오펜 -2-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
4-(6-플루오로벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (252 ㎎ 96.5% AUC HPLC)을 3-플루오로벤젠티올 및 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈로부터 실시예 36에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 7.82-7.86 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.21-7.34 (m, 4H), 7.15 (d, J=7.2 ㎐, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.89 (t, J=7.8 ㎐, 1H), 4.40 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 4.26 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 3.42-3.73 (m, 2H), 2.86 (s, 3H); EI MS m/z=298 [C18H16FNS+H]+.
C22H20FNO4S에 대한 원소 분석
이론치: C, 63.40; H, 4.90; N, 3.36; S, 7.68 (0.70% H2O 포함)
실측치: C, 62.97; H, 4.70; N, 3.01; S, 7.60.
실시예 30
4-(7- 플루오로벤조[b]티오펜 -2-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
4-(7-플루오로벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (617 ㎎, 99.7% AUC HPLC)을 2-플루오로벤젠티올 및 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈로부터 실시예 36에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (dt, J=7.8, 5.4 ㎐, 1H), 7.16-7.34 (m, 5H), 6.10 (s, 2H), 4.86-4.98 (m, 1H), 4.37 (d, J=15.6 ㎐, 1H), 4.20 (d, J=13.8 ㎐, 1H), 3.39-3.71 (m, 2H), 2.83 (s, 3H); EI MS m/z=298 [C18H16FNS+H]+.
C22H2OFNO4S에 대한 원소 분석
이론치: C, 63.51; H, 4.86; N, 3.37; S, 7.70 (0.54% H2O 포함).
실측치: C, 63.22; H, 4.49; N, 3.29; S, 7.94.
실시예 31
4-(4- 클로로벤조[b]티오펜 -2-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
4-(4-클로로벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (290 ㎎, 96.1% AUC HPLC)을 3-클로로벤젠티올 및 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈로부터 실시예 36에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.23-7.57 (m, 7H), 6.15 (s, 2H), 4.96-5.13 (m, 1H), 4.47 (d, J=15.5 ㎐, 1H), 4.32 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 3.52-3.85 (m, 2H), 2.91 (s, 3H); EI MS m/z=314 [C18H16ClNS+H]+.
C22H20ClNO4S에 대한 원소 분석
이론치: C, 60.65; H, 4.73; N, 3.22; S, 7.35 (1.24% H2O 포함).
실측치: C, 60.31; H, 4.49; N, 3.14; S, 7.64.
실시예 32
4-(5- 클로로벤조[b]티오펜 -2-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린의 제조
4-(5-클로로벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 4-클로로벤젠티올 및 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈로부터 실시예 36(단계 A 내지 F)에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.57 (d, J=1.8 ㎐, 1H), 7.54 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.01-7.14 (m, 6H), 4.45 (t, J=5.1 ㎐, 1H), 3.73 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.52 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 2.87 (ddd, J=18.3, 11.4, 4.8 ㎐, 2H), 2.41 (s, 3H); EI MS m/z=314 [C18H16ClNS+H]+.
실시예 33
4-(6- 클로로벤조[b]티오펜 -2-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (364 ㎎, 100% AUC HPLC)을 3-클로로벤젠티올 및 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈로부터 실시예 36에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.24-7.43 (m, 5H), 7.15 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.89 (t, J=6.6 ㎐, 1H), 4.37 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 4.23 (d, J=14.4 ㎐, 1H), 3.45-3.75 (m, 2H), 2.84 (s, 3H); EI MS m/z=314 [C18H16ClNS+H]+.
C22H20ClNO4S에 대한 원소 분석
이론치: C, 61.46; H, 4.69; N, 3.26; S, 7.46.
실측치: C, 61.24; H, 4.51; N, 3.36; S, 7.53.
실시예 34
4-(7- 클로로벤조[b]티오펜 -2-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
4-(7-클로로벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (373 ㎎, 98.4% AUC HPLC)을 2-클로로벤젠티올 및 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈로부터 실시예 36에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J=6.6 ㎐, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.21-7.49 (m, 5H), 7.17 (d, J=7.2 ㎐, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.85-5.03 (m, 1H), 4.39 (d, J=14.4 ㎐, 1H), 4.23 (d, J 13.5 ㎐, 1H), 3.38-3.75 (m, 2H), 2.84 (s, 3H); EI MS m/z=314 [C18H16ClNS+H]+.
C22H20NO4S에 대한 원소 분석
이론치: C, 60.14; H, 4.78; N, 3.19 (2.06% H2O 포함).
실측치: C, 58.57; H, 4.84; N, 2.92.
실시예 35
4-(4- 메톡시벤조[b]티오펜 -2-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
4-(4-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (73 ㎎, 99.1% AUC HPLC)을 3-메톡시벤젠티올 및 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈로부터 실시예 36에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 7.25-7.41 (m, 7H), 6.87 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.99-5.04 (m, 1H), 4.50-4.61 (m, 2H), 3.93-3.98 (m, 4H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.09 (s, 3H); EI MS m/z=310 [C19H19NOS+H]+.
실시예 36
4-(5- 메톡시벤조티오펜 -2-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
단계 A: 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈 (10.2 ㎖, 68 mmol)을 아세톤 (120 ㎖) 중의 4-메톡시벤젠티올 (10.0 g, 71 mmol) 및 탄산칼륨 (9.8 g, 71 mmol)의 현탁액에 실온에서 적가하였다. 이러한 조건하에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 규조토로 여과시키고, 아세톤으로 세정하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 넣었다. 2층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 수산화나트륨 (1 M) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (19:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 처리하여 목적하는 생성물 (16.2 g, 89%, 94.1% AUC GC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.38-7.43 (m, 2H), 6.83-6.87 (m, 2H), 4.61 (t, J=5.7 ㎐, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.49-3.71 (m, 4H), 3.02 (d, J=6.0 ㎐, 2H), 1.19 (t, J=7.5 ㎐, 6H).
단계 B: 클로로벤젠 (65 ㎖) 중의 단계 A로부터의 생성물 (15.0 g, 58.5 mmol)의 용액을 135℃로 가열한 클로로벤젠 (375 ㎖) 중의 폴리인산 (125 g)의 용액에 적가하였다. 135℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 50℃ 이하로 냉각시켰다. 클로로벤젠 층을 반응 플라스크에 붓고, 진공하에서 농축시켰다. 한편, 물을 반응 용기에 첨가하여 폴리인산을 분해시켰다. 생성된 수성 상을 클로로벤젠 층으로부터의 잔류물에 첨가하였다. 추가의 물 및 디클로로메탄을 첨가하고, 2 개의 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (15:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 고리화된 생성물 (4.5 g, 47%, 100% AUC GC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.87 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 7.58 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 ㎐, 1H), 4.01 (s, 3H).
단계 C: N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (2.0 ㎖, 13.4 mmol)을 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중의 단계 B로부터의 생성물 (2.0 g, 12.2 mmol)의 용액에 -40℃에서 적가하였다. 적가를 완료하고, 혼합물을 15 분간 상기 조건하에서 교반하였다. n-부틸리튬 (9.0 ㎖, 1.6 M)을 적가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하여 온도가 -30℃가 되도록 하였다. 트리메틸 보레이트(1.5 ㎖, 13.4 mmol)를 적가하고, 혼합물을 20℃로 밤새 가온시켰다. 반응을 1 M 염산으로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켜 목적하는 미정제 보론산 (2.6 g, 정량적)을 얻었다. 이 물질을 그 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
단계 D: 단계 C로부터의 미정제물(2.5 g, 12.0 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (40 ㎖)중의 4-브로모이소퀴놀린 (1.7 g, 8.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.4 g, 1.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 3회 탈기시켰다. 아세트산팔라듐 (0.2 g, 0.8 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 20 분간 교반하였다. 수성 탄산나트륨 (9.6 ㎖, 2 M 용액)을 첨가하고, 현탁액을 아르곤으로 3회 탈기시켰다. 85℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 냉각된 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 크로마토그래피 (5:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하고, 목적하는 이소퀴놀린 (1.8 g, 76%, 97.9% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.99 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.58-7.71 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.26 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.99 (dd, J=9.0, 2.4 ㎐, 1H), 3.84 (s, 3H).
단계 E: 클로로포름 (40 ㎖)중의 단계 D로부터의 생성물 (1.8 g, 6.2 mmol) 및 요오도메탄 (1.2 ㎖, 18.5 mmol)의 용액을 60℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공하에 농축시켜 메틸화된 미정제 물질 (2.6 g, 97%, 79% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 10.83 (s, 1H), 8.71 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 8.46 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (dt, J=7.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.96 (t, J=7.2 ㎐, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.32 (d, J=2.4 ㎐), 7.07 (dd, J=9.0, 2.7 ㎐, 1H), 4.75 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
단계 F: 시아노붕수소화나트륨 (0.85 g, 13.5 mmol)에 이어서 브로모크레졸 그린의 2 방울의 메탄올 용액을 메탄올 (10 ㎖)중의 단계 E로부터의 미정제물(2.6 g, 6.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 청색이 관찰되었다. 반응 혼합물이 황색이 될 때까지 메탄올성 HCl을 첨가하였다. 황색을 유지시키기 위하여 메탄올성 HCl을 주기적으로 첨가하면서 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성 수산화나트륨 (10 ㎖, 3 M)을 첨가하여 혼합물을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피 (5:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 테트라히드로이소퀴놀린 (1.6 g, 86%, 99.3% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.60 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.09-7.21 (m, 6H), 6.92 (dd, J=8.7, 2.4 ㎐, 1H), 4.55 (t, J=10.8 ㎐, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.64 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.02 (dd, J=11.4, 4.5 ㎐, 1H), 2.91 (dd, J=11.4, 6.0 ㎐, 1H), 2.50 (s, 3H).
단계 G: 단계 F (1.6 g)로부터의 생성물을 디클로로메탄중의 말레산으로 결정화시켰다. 생성된 고형물을 MTBE로 분쇄시키고, 고진공하에서 건조시켜 4-(5-메톡시벤조티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (2.1 g, 95%, 99.3% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 7.68 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 7.25-7.37 (m, 6H), 6.99 (dd, J=9.0, 2.7 ㎐, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.04 (dd, J=9.9, 6.0 ㎐, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.99 (dd, J=12.6, 6.0 ㎐, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (dd, J=12.3, 10.2 ㎐, 1H), 3.11 (s, 3H), EI MS m/z=310 [C19H19NOS+H]+.
C23H23NO5S에 대한 원소 분석
이론치: C, 63.17; H, 5.44; N, 3.15; S, 7.20 (1.7% H2O 포함).
실측치: C, 62.94; H, 5.42; N, 2.75; S, 6.80.
실시예 37
4-(6- 메톡시벤조[b]티오펜 -2-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린의 제조
4-(6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (29 ㎎, 96.9% AUC HPLC)을 3-메톡시벤젠티올 및 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈로부터 실시예 36(단계 A 내지 F)에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.57 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.24 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 7.09-7.22 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.95 (dd, J=2.4, 8.7 ㎐, 1H), 4.54 (t, J=5.4 ㎐, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.65 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.02 (dd, J=4.8, 11.4.㎐, 1H), 2.90 (dd, J=6.3, 11.4 ㎐, 1 H), 2.51 (s, 3H); EI MS m/z=310 [C19H19NOS+H]+.
실시예 38
4-( 벤조[b]티오펜 -3-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린의 제조
4-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 3-벤조[b]티오펜 보론산 및 4-브로모이소퀴놀린로부터 실시예 36(단계 D 내지 F)에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.55-7.58 (m, 7.88-7.82 (m, 1H), 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 6.90-7.10 (m, 5H), 4.69 (dd, J=6.9, 6.6 ㎐, 1H), 3.72 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.63 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.00 (dd, J=11.4, 5.4 ㎐, 1 H), 2.73 (dd, J=11.4, 8.1 ㎐, 1H), 2.38 (s, 3H); EI MS m/z=280 [C18H17NS+H]+.
실시예 39
4-( 벤조[b]티오펜 -4-일)-2- 메틸 -1,2,3,4, 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
4-(벤조[b]티오펜-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (0.13 g, 99.6% AUC HPLC)을 3-브로모벤젠티올로부터 실시예 69에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.68 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.01-7.34 (m, 6H), 6.62 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 4.87-4.92 (m, 1H), 4.39 (q, J=15.5 ㎐, 2H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.4 (t, J=11.4 ㎐, 1H), 2.78 (s, 3H); EI MS m/z=280 [C18H17NS+H]+.
C22H21NO4S에 대한 원소 분석
이론치: C, 64.60; H, 5.48; N, 3.42; S, 7.83.
실측치: C, 66.55; H, 5.52; N, 3.46; S, 7.87.
실시예 40
(+)-4-( 벤조[b]티오펜 -5-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 염산염 및 (-)-4-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 염산염의 제조
단계 A: 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈 (19 ㎖, 132 mmol)을 아세톤 (200 ㎖)중의 4-브로모벤젠티올 (25 g, 126 mmol) 및 탄산칼륨 (18 g, 132 mmol)의 현탁액에 실온에서 적가하였다. 15 시간 동안 이러한 조건하에서 교반한 후, 반응 혼합물을 규조토로 여과시키고, 아세톤으로 세정하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 넣었다. 2층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 수산화나트륨 (1 M) 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 크로마토그래피(9:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 처리하여 목적하는 생성물 (35 g, 91%, 100% AUC GC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3)δ 7.24-7.45 m, 4H), 4.64 (t, J=5.5 ㎐, 1H), 3.49-3.74 (m, 4H), 1.71 (d, J=5.5 ㎐, 2H), 1.18-1.27 (m, 6H).
단계 B: 클로로벤젠 (50 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물 (35 g, 92 mmol)의 용액을 클로로벤젠 (250 ㎖) 중의 폴리인산 (100 g) 용액에 135℃에서 적가하였다. 135℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 50℃ 이하로 냉각시켰다. 클로로벤젠 층을 반응 플라스크로부터 붓고, 진공하에서 농축시켰다. 한편, 물을 반응 용기에 0℃에서 첨가하여 폴리인산을 분해하였다. 생성된 수성 상을 클로로벤젠 층으로부터의 잔류물에 첨가하였다. 추가의 물 및 디클로로메탄을 첨가하고, 2 개의 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 크로마토그래피(100% 헵탄)로 처리하여 고리화된 생성물 (18 g, 72%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.98 (d, J=1.8 ㎐, 1H), 7.76 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.29 (d, J=5.8 ㎐, 1H).
단계 C: 이소퀴놀린-4-일보론산 (2.4 g, 14.0 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (50 ㎖)중의 단계 B로부터의 생성물 (2.0 g, 9.4 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.5 g, 1.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 질소로 탈기시켰다. 아세트산팔라듐 (0.2 g, 0.9 mmol)을 첨가하고, 회분을 실온에서 20 분간 교반하였다. 수성 탄산나트륨 (11.3 ㎖, 2 M 용액)을 첨가하고, 현탁액을 다시 질소로 탈기시켰다. 혼합물을 85℃에서 3.5 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 크로마토그래피 (5:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 이소퀴놀린 (1.8 g, 74%, 98% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.30s, 1H), 8.59s, 1H), 7.95-8.07 m, 4H), 7.43-7.72 (μ, 5H).
단계 D: 클로로포름 (30 ㎖)중의 단계 C로부터의 생성물 (1.8 g, 7.0 mmol) 및 요오도메탄 (1.3 ㎖, 21.0 mmol)의 용액을 60℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 진공하에 농축시켜 메틸화된 미정제 물질 (3.1 g, 81.9% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.81 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.02-8.17 (m, 4H), 7.49-7.55 (m, 4H), 4.86 (s, 3H).
단계 E: 시아노붕수소화나트륨 (1.1 g, 17.3 mmol)에 이어서 브로모크레졸 그린의 메탄올성 용액 2 방울을 메탄올 (50 ㎖)중의 단계 D로부터의 미정제물 (3.1 g, 7.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 청색이 관찰되었다. 반응 혼합물이 황색이 될 때까지 메탄올성 HCl을 첨가하였다. 황색을 유지하기 위하여 메탄올성 HCl을 주기적으로 첨가하면서 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 수성 수산화나트륨 (3 M)을 첨가하여 혼합물을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 및 농축시키고, 크로마토그래피 (3:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 테트라히드로이소퀴놀린 (1.5 g, 2 단계에 대하여 78%, 97.4% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.81 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.10-7.22 (m, 4H), 6.91 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 4.42 (t, J=7.5 ㎐, 1H), 3.81 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.68 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 3.10 (ddd, J=11.4, 5.7, 1.2 ㎐, 1H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
단계 F: 단계 E로부터의 라세미 화합물 (105 ㎎)을 반정제용 키랄 HPLC (CHIRALCEL OD-H, 1×25 ㎝, 용출액: 헵탄중의 3% 이소프로판올, 유속: 4 ㎖/분, 500 ㎕ 주입, 5 ㎎/주입)로 분리하였다. 생성된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 디에틸 에테르중의 HCl 2 M 용액(2 당량)으로 처리하여 하기를 얻었다.
(+)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 염산염 (47 ㎎, 100% AUC HPLC, 100% AUC 키랄 HPLC):
1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 7.94 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.19-7.37 (m, 5H), 6.93 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 4.64-4.81 (m, 3H), 3.90-3.96 (m, 1H), 3.62 (t, J=12.3 ㎐, 1H), 3.12 (s, 3H); EI MS m/z=280 [C18H17NS+H]+; [α]25 D +60° (c 1.0, MeOH, 유리 염기) 및
(-)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 염산염 (46 ㎎, 99.7% AUC HPLC, 100% 키랄 HPLC):
1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 7.94 (dd, J=8.4, 2.4 ㎐, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (dd, J=5.4, 2.4 ㎐, 1H), 7.19-7.39 (m, 5H), 6.93 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 4.64-4.82 (m, 3H), 3.86-3.96 (m, 1H), 3.61 (t, J=12.6 ㎐, 1H), 3.12 (s, 3H); EI MS m/z=280 [C18H17NS+H]+, [α]25 D -60° (c 1.0, MeOH, 유리 염기).
실시예 41
4-( 벤조[b]티오펜 -5-일)-2,7-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 염산염의 제조
단계 A: 에틸 클로로포르메이트 (28 ㎖, 293 mmol)를 아세톤 (300 ㎖) 중의 4-메틸신남산 (40 g, 247 mmol) 및 트리에틸아민 (69 ㎖, 492 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물의 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 물 (100 ㎖)중의 나트륨 아지드 (26 g, 400 mmol)의 용액을 적가하였다. 적가를 완료하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (400 ㎖)을 첨가하고, 아세톤을 진공하에서 제거하였다 (주: 회전 증발기의 배쓰 온도를 40℃로 유지하고, 폭발방지판을 회전 증발기 전면에 배치하였다). 생성된 슬러리를 톨루엔 (3×100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 디페닐 에테르 (200 ㎖)중의 트리부틸아민 (120 ㎖, 503 mmol)의 용액에 190℃에서 적가하였다. 첨가가 진행됨에 따라 톨루엔이 반응 혼합물로부터 증발되었다. 첨가 종료시, 혼합물을 210℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과시키고, 헵탄으로 세정하여 목적하는 이소퀴놀론 (24 g, 62%)을 황색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.18 (d, J=6.9 ㎐, 1H), 6.57 (d, J=6.9 ㎐, 1H), 2.52 (s, 3H).
단계 B: 아세트산 (50 ㎖)중의 브롬 (4.8 ㎖, 94 mmol)의 용액을 아세트산 (300 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물 (15.0 g, 94 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시켜 목적하는 생성물 (24.2 g)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J=8.4, 1.8 ㎐, 1H), 7.39 (s, 1H), 2.55 (s, 3H).
단계 C: 옥시염화인 (250 ㎖) 중의 단계 B로부터의 생성물 (24.2 g, 102 mmol)의 용액을 110℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 옥시염화인을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨으로 0℃에서 종결시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시켜 목적하는 물질(22.0 g, 2 단계에 대하여 91%)을 얻었다
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.10 (d, J=0.6 ㎐, 1H), 8.06 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.69 (dd, J=8.7, 1.5 ㎐, 1H), 2.63 (s, 3H).
단계 D: 적색 인 (3.9 g, 125 mmol)을 염산(22.7 ㎖, 물중의 57 중량%)중의 단계 C로부터의 생성물 (9.5 g, 27 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (500 ㎖, 10 g의 아황산나트륨을 포함함)에 부었다. 디클로로메탄 (250 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 규조토로 여과하여 인을 제거하였다. 여과물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 크로마토그래피 (5:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 4-브로모-7-메틸이소퀴놀린 (4.6 g, 76%, 98.3% AUC GC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 2.53 (s, 3H).
단계 E: 비스(피나콜라토)이붕소(1.3 g, 5.12 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로로메탄 (0.1 g, 0.14 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.4 g, 14.26 mmol)을 진공하에서 히트 건으로 건조시킨 100 ㎖ 3목 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 사용 전에 질소하에서 냉각시켰다. 혼합물을 질소로 3회 탈기시켰다. 디메틸 설폭시드 (20 ㎖)중의 5-브로모티오펜 (1.0 g, 4.69 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 다시 질소로 3회 탈기시키고, 85℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 혼합물을 규조토에 여과시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하였다. 추가의 물을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 1회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 크로마토그래피(9:1 내지 5:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 처리하여 목적하는 물질(0.8 g, 64%, 100% AUC GC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.68 (dd, J=8.1, 0.6 ㎐, 1H), 7.34 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J=5.4, 0.6 ㎐, 1H), 1.30 (s, 12H).
단계 F: 중탄산나트륨 (4.30 ㎖, 2 M)의 수용액을 단계 D로부터의 브로모이소퀴놀린 (0.64 g, 2.9 mmol)의 용액에 첨가하고, DMF (20 ㎖) 중의 단계 E로부터의 생성물 (0.75 g, 2.9 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.30 g, 1.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 3회 탈기시켰다. 아세트산팔라듐(II)(0.07 g, 0.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 3회 탈기시키고, 80℃에서 15 시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각후, 혼합물을 규조토에 여과시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 물로 2회 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 크로마토그래피로 처리하여 목적하는 커플링된 이소퀴놀린 (0.70 g, 88%) (5:1 내지 3:1 헵탄/에틸 아세테이트)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.94 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.88 (d, J=1.2 ㎐, 1H), 7.75-7.78 (m, 2H), 7.47 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.34 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 2.50 (s, 3H).
단계 G: 단계 F로부터의 생성물 (0.7 g, 2.5 mmol)을 실시예 40 (단계 D)에 설명된 절차에 따라 메틸화하여 목적하는 메틸화된 이소퀴놀린 (1.0 g, 95%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.79 (d, J=0.9 ㎐, 1H), 8.30-8.33 (m, 2H), 8.07-8.16 (m, 3H), 7.96 (d, J=5.7 ㎐, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 4.53 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
단계 H: 실시예 40 (단계 E)에 기재된 방법으로 처리한 후 단계 G로부터의 생성물 (1.01 g, 2.4 mmol)을 환원시켜 목적하는 테트라히드로이소퀴놀린 (0.38 g, 53%, 97.3% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.80 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.68 (d, J=1.5 ㎐, 1H), 7.43 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.28-7.29 (m, 1H), 7.20 (dd, J=8.4, 1.8 ㎐, 1H), 6.89-6.94 (m, 2H), 6.79 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 4.38 (t, J=7.8 ㎐, 1H), 3.76 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 3.63 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.08 (ddd, J=11.4, 5.7, 1.2 ㎐, 1H), 2.63 (dd, J=11.4, 8.4 ㎐, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
단계 I: 단계 H로부터의 생성물 (0.33 g, 1.1 mmol)을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 생성된 용액을 디에틸 에테르 중의 2 M 염산염 (2 당량)으로 실온에서 처리하여 4-벤조[b]티오펜-5-일-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 염산염 (0.24 g, 64%)을 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 11.52 (br s, 1H) 8.01 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H), 7.45 (d, J=4.2 ㎐, 1H), 7.18 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.05 (d, J=6.3 ㎐, 1H), 6.64 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 4.64-4.75 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.45-3.82 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); EI MS m/z=294 [C19H19NS+H]+.
C19H20ClNS에 대한 원소 분석
이론치: C, 68.44; H, 6.03; N, 4.20 (1.1 당량 HCl 포함).
실측치: C, 68.49; H, 5.76; N, 4.05.
실시예 42
4-(2- 메틸벤조[b]티오펜 -5-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 염산염의 제조
단계 A: 아세톤 (20 ㎖)중의 4-브로모티오페놀 (5.0 g, 26.4 mmol), 2,3-디클로로-1-프로펜 (2.6 g, 23.8 mmol) 및 탄산칼륨 (4.4 g, 31.7 mmol)의 혼합물을 55℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 아세톤을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 물로 취하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 1 M 수산화나트륨, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 디에틸아닐린 (30 ㎖)을 잔류물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 185℃에서 15 시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트를 냉각된 혼합물에 첨가하고, 디에틸아닐린을 1 M HCl로 4회 세정하여 제거하였다. 유기층을 탄산나트륨상에서 건조시켜 5-브로모-2-메틸벤조티오펜 (5.3 g, 88%, 95.1% AUC GC)을 얻었다.
*1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J=8.7, 1.8 ㎐, 1H), 6.83 (s, 1H), 2.51 (s, 3H).
단계 B: 4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 5-브로모-2-메틸벤조티오펜 및 이소퀴놀린-4-일보론산으로부터 실시예 40 (단계 C 내지 E)에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다. 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 디에틸 에테르중의 2 M 염화수소 (2 당량)로 처리하여 해당 염산염 (0.41 g, 98.8% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 11.09 (br s, 1H), 7.88 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.09-7.27 (m, 5H), 6.76 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 4.69 (dd, J=10.8, 6.3 ㎐, 1H), 4.55 (br s, 2H), 3.54-3.83 (m, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.57 (s, 3H); EI MS m/z=293 [C19H19NS]+.
C19H20ClNS에 대한 원소 분석
이론치: C, 68.61; H, 6.10; N, 4.21 (0.73% H2O 포함).
실측치: C, 68.35; H, 6.55; N, 4.00.
실시예 43
4-( 벤조[b]티오펜 -5-일)-7- 플루오로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 염산염의 제조
4-(벤조[b]티오펜-5-일)-7-플루오로-2,메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 염산염 (0.31 g, 99.5% AUC HPLC)을 7-플루오로신남산 및 5-브로모티오펜으로부터 실시예 41에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 11.48 (br s, 1H) 8.03 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.81-7.82 (m, 2H), 7.46 (d, J=5.1 ㎐, 1H), 7.20 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.00-7.08 (m, 1H), 6.79 (br s, 1H), 4.68-4.76 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.54-3.82 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); EI MS m/z=298 [C18H16FNS+H]+.
C18H17ClFNS에 대한 원소 분석
이론치: C, 64.01; H, 5.07; N, 4.15(1.1 당량 HCl 포함).
실측치: C, 63.91; H, 5.50; N, 3.86.
실시예 44
4-( 벤조[b]티오펜 -6-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
4-(벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (0.09 g, 99.7% AUC HPLC)를 3-브로모벤젠티올로부터 실시예 69에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 7.80-7.86 (m, 2H), 7.71 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.39 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.11-7.22 (m, 4H), 6.76 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.53-4.59 (m, 1H), 4.34-4.46 (m, 2H), 3.65-3.81 (m, 1H), 3.46 (t, J=11.3 ㎐, 1H), 3.26 (s, 3H); EI MS m/z=280 [C18H17NS+H]+.
C22H21NO4S에 대한 원소 분석
이론치: C, 66.82; H, 5.35; N, 3.54; S, 8.11.
실측치: C, 66.76; H, 5.26; N, 3.42; S, 7.97.
실시예 45
4-인돌-1-일-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 염산염의 제조
단계 A: 클로로포름 (18 ㎖) 중의 4-인돌-1-일이소퀴놀린 (0.88 g, 3.6 mmol) 및 요오도메탄 (0.67 ㎖, 10.8 mmol)을 60℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공하에 농축시켜 메틸화된 미정제 물질 (1.5 g, 76.4% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 11.05 (s, 1H), 8.86-8.89 (m, 1H), 8.39-8.42 (m, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H), 7.58 (d, J=3.3 ㎐, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 1H), 6.93 (d, J=3.3 ㎐, 1H), 4.86 (s, 3H).
단계 B: 시아노붕수소화나트륨 (0.55 g, 8.7 mmol)에 이어서 2 방울의 브로모크레졸 그린의 메탄올성 용액을 메탄올 (20 ㎖)중의 단계 A로부터의 미정제물 (1.5 g, 3.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 청색이 관찰되었다. 반응 혼합물이 황색이 될 때까지 메탄올성 HCl을 첨가하였다. 황색을 유지시키기 위하여 메탄올성 HCl을 주기적으로 첨가하면서 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 수성 수산화나트륨 (3 M)을 첨가하여 혼합물을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피 (5:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 2 회 정제하여 목적하는 테트라히드로이소퀴놀린 (0.65 g, 2 단계에 대하여 64%, 94.9% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.57 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.29 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.01-7.19 (m, 3H), 6.94 (d, J=3.0 ㎐, 1H), 6.87 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 6.39-6.40 (m, 1H), 5.70-5.74 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.00 (dd, J=11.4, 5.1 ㎐, 1H), 2.82 (dd, J=11.4, 6.9 ㎐, 1H), 2.37 (s, 3H).
단계 C: 단계 B로부터의 생성물 (37 ㎎, 0.14 mmol)을 에틸 아세테이트 (1 ㎖)에 용해시키고, 디에틸 에테르 (0.14 ㎖) 중의 HCl 2 M 용액으로 처리하여 4-인돌-1-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 염산염 (28 ㎎, 64%, 98% AUC HPLC)을 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 7.62 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 7.09-7.40 (m, 8H), 6.59 (s, 1H), 6.29 (m, 1H), 4.59-4.78 (m, 2H), 3.81-4.08 (m, 2H), 3.15 (s, 3H); EI MS m/z=263 [C18H18N2+H]+;
C18H18N2 (1.2 HCl 포함)에 대한 원소 분석
이론치: C, 70.59; H, 6.27; N, 9.15.
실측치: C, 70.74; H, 6.41; N, 8.96.
실시예 46
4-(1H- 인다졸 -5-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계 A: 인돌 (3.00 g, 25.6 mmol) 및 디-tert-부틸-디카보네이트 (6.15 g, 28.2 mmol)를 실시예 48, 단계 A의 합성에 대하여 설명한 바와 같이 혼합하였다. 미정제 생성물을 진공하에서 농축시켜 단계 B를 실시하였다.
단계 B: 단계 A에서 얻은 미정제 생성물 및 트리이소프로필 보레이트 (7.22 g, 38.4 mmol)를 실시예 48, 단계 B의 합성에 대하여 설명한 바와 같이 하여 혼합하고, 재결정시켜 생성물(3.41 g, 단계 A 및 B에 대하여 51%)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.10 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.54 (d, J=6.3 ㎐, 1H), 7.28-7.17 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 1.68 (s, 9H).
단계 C: 단계 B에서 얻은 보론산 (1.50 g, 5.74 mmol) 및 4-브로모이소퀴놀린 (956 ㎎, 4.60 mmol)을 실시예 48, 단계 C의 합성에 대하여 설명한 바와 같이 혼합하고, 크로마토그래피로 처리하여 생성물(1.05 g, 66%)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.37 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 4H), 7.42-7.32 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 0.87 (s, 9H).
단계 D: 단계 C에서 얻은 생성물 (1.05 g, 3.05 mmol) 및 메틸 트리플레이트 (551 ㎎, 3.36 mmol)를 실시예 48, 단계 D의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 혼합하여 황색 염을 얻고, 이에 단계 E를 실시하였다.
단계 E: 단계 D에서 얻은 미정제 생성물 및 시아노붕수소화나트륨 (767 ㎎, 12.2 mmol)을 실시예 48, 단계 E의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 혼합하여 생성물 (698 ㎎, 단계 D 및 E에 대하여 87%)을 담갈색 고형물로서 얻었다.
단계 F: 단계 E에서 얻은 생성물 및 말레산 (340 ㎎, 2.93 mmol)을 실시예 48, 단계 F의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 혼합하고, 재결정시켜 생성물 (530 ㎎, 48%)을 백색 고형물로서 얻었다. mp 167-169℃.
1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 7.48 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.35-7.27 (m, 4H), 7.15-6.97 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.53 (d, J=4.6 ㎐, 2H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.07 (s, 3H); ESI-MS m/z 263 [C18H18N2+H]+;
C18H18N2-C4H4O4에 대한 원소 분석
이론치: C, 69.83; H, 5.86; N, 7.40.
실측치: C, 69.52; H, 5.86; N, 7.18.
실시예 47
4-(1H- 인다졸 -5-일)-2,7-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계 A: Et2O (31.5 ㎖)중의 중의 1H-인돌-2-카르복실산 (2.50 g, 15.5 mmol) 및 염화아세틸 (31 ㎖, 0.43 mol)의 혼합물에 오염화인(3.55 g, 17.1 mmol)을 일부분씩 첨가하고, 혼합물을 환류하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그리하여 얻은 미정제 생성물을 헵탄으로부터 재결정시켜 염화1H-인돌-2-카르보닐 (2.04 g, 73%)을 황색 침상물로서 얻었다.
단계 B: 40% 수성 KOH (19.7 g의 용액중의 7.88 g의 KOH) 및 Et2O (67 ㎖)의 얼음 냉각된 2상 혼합물에 1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아니딘 (4.35 g, 29.5 mmol)을 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 30 분후, 디아조메탄의 담황색 Et2O 용액을 KOH 펠릿을 포함하는 얼음 냉각된 삼각 플라스크에 기울려 따랐다. 2 시간 후, 얼음 냉각된 디아조메탄 용액을 제2의 얼음 냉각된 삼각 플라스크에 기울려 따랐다. 산 염화물 (2.04 g, 11.4 mmol)을 상기 용액에 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, -30℃에서 밤새 저장하였다. 질소를 저온 반응 혼합물에 30 분간 버블링시키고, 그후, 이를 EtOAc (60 ㎖)로 희석하였다. 반응 혼합물을 물 및 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 단계 C에서와 같이 사용하였다.
단계 C: Et2O (50 ㎖)중의 단계 B로부터의 미정제 생성물의 얼음 냉각된 현탁액에 48% HBr (3 ㎖)을 적가하였다. 30 분후, 반응 혼합물을 Et2O (25 ㎖)로 희석하고, 물로 세정하였다. 수성층을 Et2O (25 ㎖)로 재추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물 (1.88 g, 미정제물)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 단계 D에서 사용하였다.
m-톨릴아민의 합성: MeOH (50 ㎖)중의 m-톨루알데히드 (6.4 ㎖, 54.0 mmol)의 용액에 40% 수성 메틸아민 (4.3 ㎖, 55.1 mmol)을 첨가하였다. 20 분후, 혼합물을 얼음조내에서 냉각시키고, 붕수소화나트륨 (3.07 g, 81.1 mmol)을 작은 부분으로 나누어 20 분간 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물 및 CH2Cl2 (100 ㎖ 각각)에 분배시켰다. 수성 층을 CH2Cl2 (2×50 ㎖)로 재추출시키고, 유기 추출물을 합하고, 2 N HCl (3×30 ㎖)로 세정하였다. 수성층을 CH2Cl2 (50 ㎖)로 세정하고, 진한 NH4OH로 (pH 12까지) 처리하고, CH2Cl2 (3×100 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 m-톨릴아민 (5.46 g, 75%)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 단계 D에서 사용하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.26-7.05 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
단계 D: CH2Cl2 (15.8 ㎖)중의 단계 C로부터의 생성물 (1.88 g, 미정제물)의 얼음 냉각된 용액에 메틸 m-톨릴아민 (1.1 g, 7.9 mmol)을 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민 (1.8 ㎖, 10.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 저온으로 유지하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 CH2Cl2 (3×40 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세정하고, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (90:10 CH2Cl2/헥산, 그후 CH2Cl2, 99:1 CH2Cl2/MeOH 및 98:2 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 부분 정제된 생성물 (1.86 g)을 얻고, 이를 상기에서와 같이 단계 E에서 사용하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.84 (br s, 1H), 7.69 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.41-7.09 (m, 8H), 3.75 (s, 2 H), 3.67 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
단계 E: CH3CN (25 ㎖) 중의 단계 D로부터의 생성물 (1.86 g) 및 DMAP (40 ㎎, 0.31 mmol)의 혼합물에 Boc2O (1.46 g, 6.68 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45 분간 교반하였다. 혼합물을 물 및 CH2Cl2 (50 ㎖ 각각)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (구배, 95:5 헥산/EtOAc 내지 75:25 헥산/EtOAc)로 정제하여 생성물 (1.02 g, 5 단계에 대하여 17%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.04 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.59 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.16 (d, J=7.3 ㎐, 1H), 7.08-7.03 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.59 (s, 9H).
단계 F: MeOH (6.7 ㎖) 중의 단계 E로부터의 생성물 (1.02 g, 2.60 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 NaBH4 (0.11 g, 2.86 mmol)를 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이때 추가의 NaBH4 (30 ㎎, 0.79 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 교반을 2 시간 이상 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (구배, 95:5 헥산/EtOAc 내지 60:40 EtOAc/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 (0.29 g, 28%)을 황색 오일로서 얻었다.
7.99 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.49 (d, J=7.2 ㎐, 1H), 7.26-7.06 (m, 6H), 6.70 (s, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 3.67 (d, J=13.0 ㎐, 1H), 3.51 (d, J=13.0 ㎐, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.67 (s, 9H).
단계 G: 1,2-디클로로에탄 (2.4 ㎖)중의 단계 F로부터의 생성물 (0.29 g, 0.74 mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 통하여 메탄설폰산 (2.7 ㎖)에 적가하였다. 30 분후, 반응 혼합물 실온으로 냉각시키고, 얼음에 부었다. 생성된 혼합물의 pH를 진한 NH4OH를 사용하여 pH 9로 조절하고, 생성물을 CH2Cl2 (4×15 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (구배, 0.05% TEA를 포함하는 90:10 헥산/EtOAc 내지 0.05% TEA를 포함하는 55:45 헥산/EtOAc)로 정제하여 목적하는 생성물 (59 ㎎, 29%)을 갈색 오일로서 얻었다.
단계 H: EtOH (0.5 ㎖) 중의 상기 단계 G로부터의 생성물 (59 ㎎, 0.21 mmol)의 용액에 -30℃에서 말레산 (24 ㎎, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 EtOH (1 ㎖)로 희석하고, Et2O (50 ㎖)에 -30℃에서 적가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, Et2O로 세정하고, 건조시켰다. 얻은 회백색 고형물을 EtOAc/헥산으로 분쇄하고, 여과시키고, 감압하에 건조시켜 생성물 (47 ㎎, 51%)을 회백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 7.47 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.28 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.11-6.96 (m, 5H), 6.31 (br s, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.42 (br s, 2H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); ESI MS m/z 277 [C19H20N2+H]+;
C19H20N2-1.25C4H4O4-0.5H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 66.82; H, 6.10; N, 6.49.
실측치: C, 67.16; H, 6.25; N, 6.29.
실시예 48
4-(5- 메톡시 -1H- 인다졸 -5-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
단계 A: CH3CN (15 ㎖)중의 5-메톡시인돌 (3.00 g, 20.4 mmol)의 용액에 디-tert-부틸-디카보네이트 (4.90 g, 22.4 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 저온의 1 N HCl (30 ㎖)로 희석하고, EtOAc (3×30 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2CO3)시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2)로 정제하여 N-tert-부틸-카르복실레이트-5-메톡시인돌 (4.89 g, 97%)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.01 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.56 (d, J=3.3 ㎐, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.922 (dd, J=9.0 ㎐, 2.5 ㎐, 1H), 6.49 (d, J=3.6 ㎐, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.66 (s, 9H).
단계 B: THF (12.5 ㎖) 중의 N-tert-부틸-카르복실레이트-5-메톡시인돌 (2.45 g, 9.90 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 (2.83 g, 15.1 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 2.0 M LDA (THF중의 6.3 ㎖, 12.5 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그후, 2 N HCl (수성, 30 ㎖)로 종결시킨 후, CH2Cl2 (40 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켰다. 농축물을 1:1 CH3CN/H2O (40 ㎖)로 재결정하여 N-tert-부틸-카르복실레이트-5-메톡시-2-인돌보론산 (2.70 g, 94%)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 2H), 7.95 (d, J=8.9 ㎐, 1H), 7.07 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 6.87 (dd, J=9.0 ㎐, 2.6 ㎐, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.59 (s, 9H).
단계 C: 단계 B에서 얻은 생성물 (2.20 g, 7.56 mmol), DME (13 ㎖) 및 2 M Na2CO3 (6.3 ㎖, 12.6 mmol) 중의 4-브로모이소퀴놀린 (1.05 g, 5.04 mmol)의 혼합물을 탈기시켰다(5회, 진공/아르곤). 이 혼합물에 Pd(PPh3)4 (291 ㎎, 0.252 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고(5회, 진공/아르곤), 밤새 환류 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 CH2Cl2로 세정하였다. 여과액을 1 N NaOH (수성, 20 ㎖)로 처리하고, CH2Cl2 (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/헥산, 혼합물을 CH2Cl2중의 용액으로서 컬럼에 부었음)로 정제하여 생성물 (1.12 g, 59%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.26 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 3H), 7.09 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 7.03 (dd, J=9.0 ㎐, 2.6 ㎐, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 0.87 (s, 9H).
단계 D: 메틸 트리플레이트 (120 ㎎, 0.732 mmol)를 CH2Cl2 (2.3 ㎖)중의 단계 C로부터의 생성물 (250 ㎎, 0.668 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 적가하였다. 생성된 슬러리를 30 분간 실온에서 교반하였다. 과량의 메틸 트리플레이트를 MeOH로 종결시키고, 생성된 용액을 진공하에 농축시켜 피리디늄 염을 황색 고형물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 단계 E에서 사용하였다.
단계 E: 시아노붕수소화나트륨 (105 ㎎, 1.67 mmol)을 MeOH (5 ㎖)중의 단계 C로부터의 생성물의 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. MeOH를 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2로 희석하였다. 용액을 1 N NaOH (수성)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시켰다. 미정제 오일에 단계 F를 실시하였다.
단계 F: EtOH (5 ㎖)중의 단계 E로부터의 생성물 및 말레산 (83 ㎎, 0.711 mmol)의 용액을 -30℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 슬러리를 감압하에 여과하고, EtOAc로 세정하여 생성물 (120 ㎎, 단계 E 및 F에 대하여 36%)을 백색 고형물로서 얻었다. mp 117-120℃;
1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 7.35-7.26 (m, 3H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.75 (dd, J=8.8 ㎐, 2.4 ㎐, 1H), 6.27-6.24 (m, 3H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.54 (d, J=3.7 ㎐, 2H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.08 (s, 3H); ESI-MS m/z 293 [C19H20N2O+H]+;
C19H20N2O-1.5C4H4O4에 대한 원소 분석
이론치: C, 64.37; H, 5.62; N, 6.01.
실측치: C, 64.00; H, 5.87; N, 6.17.
실시예 49
4-(1H-인돌-5-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계 A: 5-브로모-N-tert-부틸-인돌카르복실레이트 (1.28 ㎎, 4.34 mmol) 및 4-이소퀴놀린보론산 (900 ㎎, 5.20 mmol)을 실시예 48, 단계 C의 합성에 대하여 설명한 바와 같이 혼합하고, 크로마토그래피로 처리하여 생성물 (314 ㎎, 21%)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 4H), 7.46 (dd, J=8.5 ㎐, 1.7 ㎐), 6.66 (d, J=3.6 ㎐, 1H), 1.72 (s, 9H).
단계 B: 단계 A에서 얻은 생성물 (314 ㎎, 0.918 mmol) 및 메틸 트리플레이트 (164 ㎎, 1.00 mmol)를 실시예 48, 단계 D의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 혼합하여 황색 염을 얻고, 단계 C를 실시하였다.
단계 C: 단계 B에서 얻은 미정제 생성물 및 시아노붕수소화나트륨 (231 ㎎, 3.67 mmol)을 실시예 48, 단계 E의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 혼합하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, CH2Cl2로 희석하고, 1 N NaOH (수성)로 세정하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (2:5 EtOAc/헥산, 혼합물을 CH2Cl2중의 용액으로서 컬럼에 부었음)로 정제하여 생성물 (217 ㎎, 단계 B 및 C에 대하여 65%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.04 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.58 (d, J=3.6 ㎐, 1H), 7.39 (d, J=1.5 ㎐, 1H), 7.16-7.02 (m, 4H), 6.87 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 6.50 (d, J=3.7 ㎐, 1H), 4.38 (t, J=7.0 ㎐, 1H), 3.82-3.61 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.66 (s, 9H).
단계 D: CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 단계 C에서 얻은 생성물 (217 ㎎, 0.599 mmol)의 용액에 TFA (5 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그후, 용액을 진공하에서 농축시켰다. 농축물을 EtOH (10 ㎖)에 용해시키고, 이에 진한 NH4OH (6 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 30 분간 교반하고, 진공하에서 농축시키고, 그후, 농축물을 CH2Cl2 (30 ㎖)에 용해시키고, 2 N NaOH (수성)로 세정하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (98/1.5/0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 혼합물을 CH2Cl2중의 용액으로서 컬럼에 가함)로 정제하여 생성물 (40 ㎎, 25%)을 담갈색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.16-7.08 (m, 3H), 7.03 (t, J=7.4 ㎐, 1H), 6.99 (d, J=7.4 ㎐, 1H), 6.91 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.39 (t, J=7.5 ㎐, 1H), 3.82 (d, J=14.8 ㎐, 1H), 3.62 (d, J=14.8 ㎐, 1H), 3.13-3.01 (m, 1H), 2.62 (t, J=10.4 ㎐, 1H), 2.45 (3H).
단계 E: 단계 D에서 얻은 생성물 및 말레산 (19 ㎎, 0.167 mmol)을 실시예 48, 단계 F의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 혼합하고, 이를 재결정시켜 생성물 (38 ㎎, 55%)을 회백색 고형물로서 얻었다. mp 185-189℃.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 7.44 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.31-7.21 (m, 4H), 6.97 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 6.92 (dd, J=8.4 ㎐, 1.6 ㎐, 1H), 6.41 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.64-4.55 (m, 3H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.07 (s, 3H); ESI-MS m/z 263 [C18H18N2+H]+;
C18H18N2-1.3C4H4O4에 대한 원소 분석
이론치: C, 67.50; H, 5.66; N, 6.80.
실측치: C, 67.43; H, 5.66; N, 6.78.
실시예 50
2- 메틸 -4-(2- 메틸벤조[b]티아졸 -5-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 염산염의 제조
단계 A: 아질산나트륨 (0.9 g, 13 mmol)을 브롬화수소산 (24 ㎖)중의 2-메틸-5-아미노벤조티아졸 이염산염 (2.0 g, 8 mmol)의 현탁액에 0℃에서 일부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 브롬화수소산 (50 ㎖) 중의 브롬화구리(I) (4.0 g, 14 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수성 수산화암모늄을 사용하여 pH 9로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 크로마토그래피(9:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 처리하여 2-메틸-5-브로모벤조티아졸 (1.0 g, 52%, 82% AUC GC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J=1.8 ㎐, 8.02 (dd, 1H) J=8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J=8.7, 2.1 ㎐, 1H), 2.81 (s, 3H).
단계 B: 2-메틸-4-(2-메틸벤조[b]티아졸-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 염산염 (0.06 g, 97.4% AUC HPLC)을 단계 A로부터의 생성물 및 4-브로모이소퀴놀린으로부터 실시예 41에 기재된 바와 같이 (단계 E 내지 I)하여 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 7.98 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.24-7.36 (m, 4H), 6.92 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 4.65 (br s, 2H), 3.85-4.00 (m, 1H), 3.55-3.68 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.87 (s, 3H); EI MS m/z=295 [C18H18N2S+H]+.
C18H19ClN2S에 대한 원소 분석
이론치: C, 61.91; H, 5.45; N, 8.02 (1.5 당량 HCl 포함).
실측치: C, 61.61; H, 5.79; N, 7.90.
실시예 51
4-(1H- 인덴 -2-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
단계 A: 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Huffman et al., J. Med . Chem. 39:3875-3877 (1996)]에 공개된 절차에 의하여 2-인단온을 사용하여 트리플루오로-메탄설폰산 1H-인덴-2-일 에스테르를 87% 수율로 합성하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.43-7.20 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 3.66 (s, 2H).
단계 B: DMSO (54 ㎖)중의 트리플루오로메탄설폰산 1H-인덴-2-일 에스테르 (2.58 g, 10.39 mmol), 비스(피나콜라토)이붕소 (5.28 g, 20.79 mmol) 및 KOAc (3.06 g, 31.18 mmol)의 용액을 아르곤으로 세정하였다. 이 혼합물에 PdCl2dppf-CH2Cl2 (0.679 g, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 세정하고, 80℃로 5 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물 (50 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (1×200 ㎖, 2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 더 작은 부피로 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 ㎖)로 희석하고, 물 (1×50 ㎖, 2×25 ㎖), 염수 (2×25 ㎖)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켜 2-(1H-인덴-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란을 흑색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 단계 C에서 사용하였다.
단계 C: DMF (33 ㎖) 중의 단계 B에서 얻은 생성물의 용액 (약 10 mmol), 4-브로모이소퀴놀린 (1.39 g, 6.66 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.46 g, 0.40 mmol)를 아르곤으로 세정하였다. 이 혼합물에 물 (13 ㎖)중의 Cs2CO3 (8.68 g, 26.64 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 세정하고, 88℃로 밤새 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물 (25 ㎖)로 희석하고, EtOAc (3×150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (1:1:1: CH2Cl2/헥산/EtOAc)로 정제하여 생성물 (0.649 g, 40%)을 갈색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J=8.5 ㎐), 8.02 (d, 1H, J=8.2 ㎐), 7.77-7.45 (m, 4H), 7.40-7.18 (m, 2H), 3.94 (s, 2H).
단계 D: 메틸 트리플레이트 (0.153 ㎖, 1.35 mmol)를 CH2Cl2 (5 ㎖)중의 단계 C로부터의 생성물의 (0.30 g, 1.23 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 무수 상태로 감압하에 농축시켜 피리디늄 염을 황색 고형물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 단계 E에서 사용하였다.
단계 E: 시아노붕수소화나트륨 (0.144 g, 2.26 mmol)을 MeOH (6 ㎖)중의 단계 C로부터의 생성물의 용액에 첨가하였다. 반응 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (10 ㎖) 및 2 N NaOH (10 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 98: 내지 96:4 내지 92:8 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 생성물 (0.24 g, 2 단계에 대하여 75%)을 오일로서 얻었다.
단계 F: EtOH (2 ㎖) 중의 단계 E로부터의 생성물 (0.236 g, 0.90 mmol) 및 말레산 (0.107 g, 0.92 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 형성된 슬러리를 감압하에 여과하고, EtOH로 세정하여 생성물을 회백색 고형물(0.135 g, 39%)로서 얻었다. mp 184-187℃;
1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 7.43-7.19 (m, 7H), 7.14 (td, 1H, J=7.3, 1.2 ㎐), 6.75 (s, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.66-4.55 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.83-3.69 (m, 1H), 3.68-3.57 (m, 1H), 3.46-3.32 (m, 2H), 3.13 (s, 3H); ESI m/z 261 [C19H19N+H]+.
C19H19N-1.05C4H4O4에 대한 원소 분석
이론치: C, 72.71; H, 6.10; N, 3.65.
실측치: C, 72.78; H, 6.17; N, 3.65.
실시예 52
4-(인단-5-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 염산염의 제조
*4-인단-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 5-아세틸인단 및 벤질아민으로부터 실시예 58 (단계 A 내지 D)에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다. 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 디에틸 에테르중의 2 M 염화수소(2 당량)로 처리하여 해당 염산염 (2.15 g, 99.4% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 7.22-7.34 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (d, J=6.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J=6.9 ㎐, 3H), 4.54-4.66 (m, 3H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.51 (t, J=12.3 ㎐, 1H), 3.10 (s, 3 H), 2.87-2.94 (m, 4H), 2.03-2.14 (m, 2H), EI MS m/z=264 [C19H21N+H]+.
C19H22ClN에 대한 원소 분석
이론치: C, 76.11; H, 7.40; N, 4.67.
실측치: C, 75.87; H, 7.57; N, 4.52.
실시예 53
*2- 메틸 -4-(나프탈렌-1-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린의 제조
2-메틸-4-나프탈렌-1-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.16 g, 99.5% AUC HPLC)을 1-나프탈렌보론산 및 4-브로모이소퀴놀린로부터 실시예 56에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.92 (dd, J=4.5, 4.8 ㎐, 1H), 7.77 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.40 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 7.15-7.22 (m, 3H), 7.05-7.10 (m, 1H), 6.89 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 5.17 (br s, 1H), 3.72-3.88 (m, 2H), 3.16 (dd, J=11.4, 5.7 ㎐, 1 H), 2.72-2.88 (m, 1H), 2.45 (s, 3H); EI MS m/z=274 [C20H19N+H]+.
실시예 54
2- 메틸 -4-(4-메틸나프탈렌-1-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린의 제조
2-메틸-4-(4-메틸나프탈렌-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.17 g, 98.9% AUC HPLC)을 4-메틸-1-나프탈렌보론산 및 4-브로모이소퀴놀린으로부터 실시예 56에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.07-8.10 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 6H), 6.90 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 5.14 (br s, 1H), 3.70-3.82 (m, 2H), 3.16 (dd, J=11.4, 5.7 ㎐, 1 H), 2.70-2.88 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.44 (s, 3H); EI MS m/z=288 [C21H21N+H]+.
실시예 55
2- 메틸 -4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계 A: 2-나프탈렌보론산 (1.2 g, 7.2 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (10 ㎖)중의 4-브로모이소퀴놀린 (1.0 g, 4.8 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.3 g, 0.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 아세트산팔라듐(II) (0.1 g, 0.5 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 20 분간 교반하였다. 수성 탄산나트륨 (5.8 ㎖, 2 M)을 첨가하고, 현탁액을 아르곤으로 탈기시켰다. 85℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 냉각된 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 크로마토그래피 (5:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 (1.1 g, 90%, 95% AUC GC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.92-8.12 (m, 6H), 7.56-7.72 (m, 5 H).
단계 B: 클로로포름 (15 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물 (1.0 g, 4 mmol) 및 요오도메탄 (0.8 ㎖, 12 mmol)의 용액을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 목적하는 중간체 (1.0 g, 61%, 86% AUC HPLC)를 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 10.79 (s, 1H), 8.58 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 8.09 (d, J=1.2 ㎐, 1H), 7.74-7.93 (m, 7H), 7.37-7.43 (m, 3H), 4.63 (s, 3H).
단계 C: 시아노붕수소화나트륨 (0.34 g, 5.4 mmol)에 이어서 2 방울의 메탄올성 브로모크레졸 그린 용액을 메탄올 (40 ㎖)중의 단계 C로부터의 생성물 (0.97 g, 2.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 청색이 관찰되었다. 메탄올성 HCl (3 M)을 황색이 얻어질 때까지 첨가하였다. 황색을 유지시키기 위하여 메탄올성 HCl을 주기적으로 첨가하면서 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 수산화나트륨 (20 ㎖, 3 M)을 첨가하여 종결시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.61 g, 93%, 96% AUC HPLC)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.62-7.69 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.14 (dd, J=8.4, 1.5 ㎐, 1H), 6.90-7.06 (m, 3H), 6.76 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 4.36 (dd, J=8.4, 6.3 ㎐, 1H), 3.72 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.58 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 3.02 (ddd, J=11.7, 6.0, 1.5 ㎐, 1 H), 2.59 (dd, J=11.4, 9.0 ㎐, 1H), 2.35 (s, 3H); EI MS m/z=274 [C20H19N+H]+.
실시예 56
2,5-디메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
2,5-디메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (0.16 g, 98.5% AUC HPLC)을 실시예 58에 기재된 바와 같이 하여 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 7.84-7.92 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 3H), 7.22-7.24 (m, 2H), 6.17 (s, 2H), 4.86 (t, J=5.7 ㎐, 1H), 4.66 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 4.47 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 3.97 (dd, J=12.6, 6.0 ㎐, 1H), 3.72-3.85 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), EI MS m/z=288 [C21H21N+H]+.
C25H25NO4에 대한 원소 분석
이론치: C, 72.59; H, 6.38; N, 3.35 (2.00% H2O 및 1.37% EtOH 포함).
실측치: C, 72.24; H, 6.38; N, 3.05.
실시예 57
2,7-디메틸-4-(나프탈렌-2-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
*단계 A: 디클로로메탄 (80 ㎖) 중의 삼브롬화테트라부틸암모늄 (15.6 g, 32 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (20 ㎖) 및 메탄올 (20 ㎖)중의 2-아세틸나프탈렌 (5.0 g, 29 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 첨가를 완료하고, 생성된 적색-오렌지색 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 넣었다. 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켜 목적하는 브로모 화합물 (7.6 g, 100%)을 얻었다.
1HNMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.04 (dd, J=4.2, 1.8 ㎐, 1 H), 8.02 (d, J=1.8 ㎐, 1H), 7.56-7.67 (m, 2H), 4.59 (s, 2H).
단계 B: 3-톨릴메틸아민 (2.7 g, 20 mmol)을 디클로로메탄 (25 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물 (5.0 g, 20 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 적가를 완료하고, 생성된 혼합물 0℃에서 15 분간 교반하고, 디이소프로필에틸아민 (3.8 ㎖, 22 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 종결시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 크로마토그래피(19:1 내지 9:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 처리하여 목적하는 중간체 (2.7 g, 45%)를 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.03 (dd, J=8.7, 1.8 ㎐, 1H), 7.87-7.95 (m, 3H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.11-7.28 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
단계 C: 붕수소화나트륨 (0.34 g, 8.9 mmol)을 메탄올 (40 ㎖)중의 단계 B로부터의 생성물 (2.70 g, 8.9 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 물로 취하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 크로마토그래피(19:1 내지 3:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 처리하여 목적하는 알콜 (1.5 g, 55%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.84-7.88 (m, 4H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.27 (t, J=7.5 ㎐, 1H), 7.12-7.17 (m, 3H), 6.46 (dd, J=9.6, 3.9 ㎐, 1H), 3.77 (d, J=12.9 ㎐, 1H), 3.55 (d, J=12.9 ㎐, 1H), 2.62-2.75 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
단계 D: 염화알루미늄 (1.20 g, 8.8 mmol)을 디클로로메탄 (40 ㎖)중의 단계 C로부터의 생성물 (1.50 g, 4.9 mmol)의 용액에 일부분씩 0℃에서 첨가하였다. 첨가 종료시, 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 얼음 및 디클로로메탄에 붓고, 추가의 15 분간 교반하였다. 혼합물을 물 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시켜 1.4 대 1 비율의 위치이성체를 포함하는 미정제 혼합물을 얻었다. 크로마토그래피 (5:1 내지 1:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 하기를 얻었다.
4-나프탈렌-2-일-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.23 g, 16%, 98.7% AUC HPLC):
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.59-7.73 (m, 4H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.19 (dd, J=8.4, 1.5 ㎐, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 6.67 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 4.32 (t, J=7.8 ㎐, 1H), 3.67 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.53 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 2.99 (ddd, J=11.4, 5.4, 1.2 ㎐, 1H), 2.56 (dd, J=11.4, 9.0 ㎐, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 3H) 및
4-나프탈렌-2-일-2,5-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.44 g, 31%, 99.1% AUC HPLC):
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.63-7.72 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.08 (t, J=7.5 ㎐, 1H), 6.95 (d, J=7.5 ㎐, 6.92 (d, J=7.2 ㎐, 1H), 4.22 (t, J=3.9 ㎐, 1H), 3.87 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.35 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 2.75-2.83 (m, 2H), 2.79 (dd, J=11.4, 4.2 ㎐, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).
단계 E: 4-나프탈렌-2-일-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.18 g)을 알콜 제제중의 말레산 (1 당량)으로 결정화시켜 4-나프탈렌-2-일-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (0.07 g, 27%, 99.4% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 7.80-7.91 (m, 4H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.29 (d, J=8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.08-7.149 (m, 2H), 6.84 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.74 (dd, J=10.5, 6.6 ㎐, 1H), 4.62 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 4.56 (d, J=15.6 ㎐, 1H), 3.91 (dd, J=12.0, 6.0 ㎐, 1H), 3.66 (t, J=11.7 ㎐, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), EI MS m/z=288 [C21H21N+H]+.
실시예 58
2,8-디메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 염산염의 제조
단계 A: o-톨루알데히드를 환원성 아민화에 의하여 수성 메틸 아민 및 NaBH4를 사용하여 메틸-(2-메틸-벤질)-아민으로 전환시켰다. 메틸-(2-메틸-벤질)-아민을 2-브로모-2'-아세토나프톤으로 알킬화시킨 후, NaBH4로 환원시켜 2-[메틸-(2-메틸-벤질)-아미노]-1-나프탈렌-2-일-에탄올을 맑은 담황색 오일을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.78-7.87 (m, 4 H), 7.40-7.51 (m, 3 H), 7.14-7.30 (m, 4 H), 4.89 (dd, J=10.1, 3.9 ㎐, 1 H), 3.71 (d, J=12.9 ㎐, 1 H), 3.54 (d, J=12.9 ㎐, 1 H), 2.70 (dd, J=12.3, 10.3 ㎐, 1 H), 2.62 (dd, J=12.4, 3.9 ㎐, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H); Cl MS m/z 306 [C21H23NO+H]+.
단계 B: 단계 A로부터의 생성물 (1.25 g, 4.1 mmol)을 트리플루오로아세트산 (TFA, 7.5 ㎖)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA, 7.5 ㎖)로 첨가하였다. 24 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 수성 NH4OH에 용해시킨 후, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하고, 1% Et3N을 포함하는 5% 내지 30% EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 (40 g)상의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 2,8-디메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.73 g, 61%)을 맑은 암황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.66-7.88 (m, 4 H), 7.38-7.48 (m, 2 H), 7.26 (dd, J=8.3, 1.6 ㎐, 1 H), 6.93-7.04 (m, 2 H), 6.74 (d, J=7.2 ㎐, 1 H), 4.45 (t, J=6.9 ㎐, 1 H), 3.75 (d, J=15.4 ㎐, 1 H), 3.51 (d, J=15.4 ㎐, 1 H), 3.06 (ddd, J=11.2, 5.6, 0.9 ㎐, 1 H), 2.67 (ddd, J=11.4, 8.5 ㎐, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.27 (s, 3H).
단계 C: 에테르성 HCl 및 메탄올을 사용하여 단계 B로부터의 생성물 (0.73 g, 2.5 mmol)을 이의 염산염 (136 ㎎, 17%, 98.4% AUC HPLC)으로 백색 무정형 고형물로서 전환시켰다. mp 210-214℃.
1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 7.76-7.90 (m, 4 H), 7.47-7.55 (m, 2 H), 7.26 (dd, J=8.6, 1.6 ㎐, 1 H), 7.10-7.21 (m, 2 H), 6.77 (d, J=7.3 ㎐, 1 H), 4.78 (dd, J=11.2, 6.0 ㎐, 1H), 4.65 (d, J=15.7 ㎐, 1 H), 4.48 (d, J=15.6 ㎐, 1 H), 3.87 (dd, J=12.1, 6.0 ㎐, 1 H), 3.66 (t, J=11.8 ㎐, 1 H), 3.13 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), IR (KBr) 3434, 2926, 2546, 1459, 754, 479 ㎝-1; Cl MS m/z 288 [C21H21N+H]+;
C21H21N·HCl·0.5H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 75.77; H, 6.96; N, 4.21.
실측치: C, 76.04; H, 6.85; N, 4.14.
실시예 59
4-(8- 클로로나프탈렌 -2-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
단계 A: 7-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1-온을 브로모벤젠 및 숙신산 무수물로부터 실시예 64 (단계 A 내지 C)에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
단계 B: 아세트산나트륨 (12.4 g, 150 mmol)을 메탄올 (230 ㎖)중의 히드록실아민 염산염 (10.6 g, 150 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 단계 A로부터의 생성물 (30.9 g, 140 mmol)을 1 시간 동안 일부분씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 물 (300 ㎖)을 첨가하고, 혼합물은 처음에는 맑았으나, 고형물이 침전되기 시작하였다. 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 생성된 고형물을 에틸 아세테이트와 함께 3회 공비증류시켜 목적하는 옥심(28.3 g, 86%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J=0.9 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J=8.4, 1.2 ㎐, 1H), 7.15 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 2.61-2.68 (m, 4H), 1.68-1.78 (m, 2H).
단계 C: 진한 황산 (33.9 ㎖, 636 mmol)을 아세트산 (170 ㎖)중의 단계 B로부터의 생성물 (28.3 g, 118 mmol) 및 아세트산 무수물 (33.9 ㎖, 359 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 95℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 물 (170 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 6 M 수산화나트륨을 사용하여 pH 13으로 염기화하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 크로마토그래피 (19:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 2-아미노-7-브로모나프탈렌 (14 g, 53%)을 얻었다.
단계 D: 단계 C로부터의 생성물 (6.0 g, 30 mmol) 및 6 M HCl (13.4 ㎖)의 혼합물을 고형물이 형성될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (5.6 ㎖) 중의 아질산나트륨 (1.9 g, 30 mmol)의 용액을 5℃ 이하의 온도를 유지하면서 서서히 첨가하였다. 생성된 갈색 슬러리를 0℃에서 15 분간 교반한 후, 6 M HCl (15.4 ㎖)중의 염화구리(I)의 용액(3.3 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분간 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 60℃에서 30 분간 교반하였다. 실온으로 냉각후, 디클로로메탄을 첨가하였다. 혼합물을 규조토에 여과시키고, 여과액을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 크로마토그래피(100% 헥산)로 처리하여 7-브로모-1-클로로나프탈렌 (2.8 g, 43%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J=1.8 ㎐, 1H), 7.96-8.02 (m, 2H), 7.74-7.78 (m, 2H), 7.55 (t, J=7.8 ㎐, 1H).
단계 E: 4-(8-클로로나프탈렌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (0.29 g, 99.5% AUC HPLC)을 단계 D로부터의 생성물로부터 실시예 63 (단계 C 및 D)에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.96 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.74 (dd, J=7.2, 0.9 ㎐, 1H), 7.53 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J=8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, 1H), 6.83 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.79 (dd, J=10.5, 6.3 ㎐, 1H), 4.54 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 4.44 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 3.80 (dd, J=12.0, 6.3 ㎐, 1H), 3.56 (t, J=11.4 ㎐, 1H), 2.90 (s, 3H); EI MS m/z=308 [C20H18ClN+H]+.
C24H22ClNO4에 대한 원소 분석
이론치: C, 67.35; H, 5.23; Cl, 8.28; N, 3.27 (0.95% H2O 포함).
실측치: C, 67.55; H, 5.53; Cl, 8.45; N, 3.15.
실시예 60
4-(8- 플루오로나프탈렌 -2-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
단계 A: 2-아미노-7-브로모나프탈렌 (14 g)을 실시예 60 (단계 A 내지 C)에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
단계 B: 메틸 tert-부틸 에테르 (20 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물 (5 g, 21 mmol)의 용액을 디에틸 에테르 (16.9 ㎖, 2 M) 중의 염화수소의 용액으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30 분후, 고형물이 침전되었으며, 여과시키고, 메틸 tert-부틸 에테르로 세정하였다. 이들 고형물을 6 M HCl (57.7 ㎖)에 첨가하고, 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 아질산나트륨 (4.7 g, 70 mmol)에 이어서 나트륨 테트라플루오로보레이트 (7.4 g, 70 mmol)를 0℃의 온도를 유지하면서 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분간 교반한 후, 여과하였다. 여과액을 얼음 냉각된 물로 세정하고, 얼음 냉각된 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하여 7-브로모-1-플루오로나프탈렌 (4 g, 85%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J=1.8 ㎐, 1H), 7.97 (dd, J=9.0, 1.8 ㎐, 1H), 7.80 (d, J=8.1 H), 7.72 (dd, J=8.7, 2.1 ㎐, 1H), 7.55 (td, J=7.8, 5.4 ㎐, 1H), 7.39 (ddd, J=10.8, 7.8, 0.9 ㎐, 1H).
단계 C: 4-(8-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (0.23 g, 96.5% AUC HPLC)을 단계 B로부터의 생성물로부터 실시예 63 (단계 C 및 D)에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 7.99-8.04 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.19-7.56 (m, 6H), 6.84 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.77 (dd, J=10.5, 6.6 ㎐, 1H), 4.54 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 4.44 (d, J=15.6 ㎐, 1H), 3.78 (dd, J=12.0, 6.3 ㎐, 1H), 3.57 (t, J=11.1 ㎐, 1H), 2.91 (s, 3H); EI MS m/z=292 [C20H18FN+H]+.
C24H22FNO4에 대한 원소 분석
이론치: C, 70.47; H, 5.47; F, 4.64; N, 3.43 (0.38% H2O 포함).
실측치: C, 70.33 H, 5.78; F, 4.38; N, 3.30.
실시예 61
4-(6- 메톡시나프탈렌 -2-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린의 제조
4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 6-메톡시-2-나프탈렌보론산 및 4-브로모이소퀴놀린으로부터 실시예 56에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.55-7.63 (m, 3H), 6.96-7.16 (m, 6H), 6.82 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 4.35 (dd, J=8.4, 6.0 ㎐, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 3.59 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.03 (ddd, J=11.4, 5.7, 1.2 ㎐, 1H), 2.59 (dd, J=11.4, 9.0 ㎐, 1H), 2.39 (s, 3H); EI MS m/z=304 [C21H21NO+H]+.
실시예 62
4-(7- 메톡시나프탈렌 -2-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
단계 A: 수산화나트륨 (20 ㎖, 1M) 및 디메틸 설페이트(15.0 ㎖, 158 mmol)를 디클로로메탄 (100 ㎖) 및 물 (60 ㎖)중의 2,7-디히드록시나프탈렌 (6.6 g, 40 mmol)의 용액에 적가하였다. 추가의 수산화나트륨 (20 ㎖, 1M) 및 디메틸 설페이트(15.0 ㎖, 158 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 2 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1 M HCl로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (5:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 2-히드록시-7-메톡시나프탈렌 (2.1 g, 30%, 100% AUC HPLC)를 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.66-7.70 (m, 2H), 6.94-7.08 (m, 4H), 4.90 (s, 1H), 3.92 (s, 3H).
단계 B: 트리플산 무수물(6.7 ㎖, 6.6 mmol)을 디클로로메탄중의 단계 A로부터의 생성물 (1.0 g, 5.7 mmol) 및 트리에틸아민 (1.9 ㎖, 13.3 mmol)의 용액에 -23℃에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켜 생성물 (1.9 g, 100% AUC GC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.66-7.86 (m, 3H), 7.15-7.25 (m, 3H), 3.95 (s, 3H).
단계 C: 이소퀴놀린-4-일보론산 (0.76 g, 4.4 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (15 ㎖)중의 단계 B로부터의 생성물 (0.9 g, 2.9 mmol)의 용액 및 트리페닐포스핀 (0.15 g, 0.6 mmol)에 첨가하였다. 현탁액을 질소로 탈기시켰다. 아세트산팔라듐 (0.06 g, 0.3 mmol)을 첨가하고, 배취를 실온에서 20 분간 교반하였다. 수성 탄산나트륨 (3.5 ㎖, 2 M 용액)을 첨가하고, 현탁액을 질소로 다시 탈기시켰다. 혼합물을 85℃에서 3.5 시간 동안 교반시키고, 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 크로마토그래피 (5:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 이소퀴놀린 (0.46 g, 55%, 98.7% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.06-8.10 (m, 1H), 7.83-8.00 (m, 4H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.50 (dd, J=8.1, 1.5 ㎐, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 3.96 (s, 3H).
단계 D: 4-(7-메톡시나프탈렌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 단계 C로부터의 생성물로부터 실시예 56 (단계 B 및 C)에 기재된 바와 같이 하여 생성하고, 이를 에탄올중의 말레산 (1 당량)으로 결정화시켜 해당 말레에이트 염 (0.15 g, 99.0% AUC HPLC)으로 전환시켰다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 7.83 (dd, J=8.4, 4.3 ㎐, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.16-7.30 (m, 6H), 6.84 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.61-4.67 (m, 1H), 4.43-4.55 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (dd, J=6.0, 11.4 ㎐, 1H), 3.55 (t, J=11.2 ㎐, 1H), 2.93 (s, 3H); EI MS m/z=304 [C21H21NO+H]+.
C25H25NO5에 대한 원소 분석
이론치: C, 71.58; H, 6.01; N, 3.34.
실측치: C, 71.55; H, 6.22; N, 3.28.
실시예 63
4-(8- 메톡시나프탈렌 -2-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
단계 A: 브로모벤젠 (150 ㎖, 1.42 mol)을 시클로헥산 (200 ㎖)중의 염화알루미늄 (109 g, 0.82 mmol) 및 숙신산 무수물(41 g, 0.41 mol)의 혼합물에 1 부분으로 80℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 40℃ 이하로 냉각시킨 후, 혼합물을 6 M HCl (200 ㎖) 및 얼음에 서서히 붓고, 황색 고형물이 침전되었다. 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하여 고형물을 용해시키고, 상을 분리하였다. 유기층을 물로 3회 세정하고, 2 M NaOH로 추출하였다. 수성 추출물을 6 M HCl로 pH 1로 산성화하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 잔류물을 농축시켰다. 잔류물을 50:35:15 시클로헥산/톨루엔/이소프로판올에 70℃에서 용해시켜 이 물질을 재결정시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 생성된 고형물을 헥산과 함께 공비 증류시켜 목적하는 화합물 (57 g, 55%)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 7.89-7.93 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 2H), 3.23 (t, J=6.0 ㎐, 2H), 2.58 (t, J=6.6 ㎐, 2H).
단계 B: 디에틸렌 글리콜 (2865 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물 (57 g, 223 mmol), 수산화칼륨 (43 g, 760 mmol) 및 히드라진 수화물 (26 ㎖, 830 mmol)의 혼합물을 195℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 40℃ 이하로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (300 ㎖)로 희석하고, 3 M NaOH에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 세정하였다. 염수를 첨가하여 에멀전을 분해시켰다. 수성층을 6 M HCl로 pH 1로 산성화시키고, 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시켜 4-(4-브로모페닐)부티르산(41 g, 75%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 7.44-7.48 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H), 2.56 (t, J=7.2 ㎐, 2H), 2.20 (t, J=7.5 ㎐, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H).
단계 C: 단계 B로부터의 생성물 (97 g, 397 mmol)을 폴리인산 (580 g)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 10 분간 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 6 M NaOH (2 ℓ)을 첨가하고, 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 크로마토그래피(6:1 내지 4:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 처리하여 7-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1-온 (49 g, 55%)을 얻고, 이를 시클로헥산으로부터 재결정시켰다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.71 (dd, J=8.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.34 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 2.90 (t, J=6.0 ㎐, 2H), 2.61 (t, J=6.3 ㎐, 2H), 1.99-2.07 (m, 2H).
단계 D: 디클로로메탄 (80 ㎖) 중의 삼브롬화테트라부틸암모늄 (11.8 g, 24.4 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (20 ㎖) 및 메탄올 (20 ㎖)중의 단계 C로부터의 생성물 (5.0 g, 22.2 mmol)의 용액에 실온에서 1 시간 동안 적가하였다. 적가를 완료하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 취하고, 포화 중탄산나트륨으로 3회 세정하였다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 디메틸포름아미드 (100 ㎖)에 용해시켰다. 탄산리튬 (5.3 g, 71.1 mmol) 및 브롬화리튬 (4.1 g, 46.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 140℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 고형물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 물로 4회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켜 7-브로모나프탈렌-1-올 (2.7 g, 56%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.41 (d, J=1.8 ㎐, 1H), 7.68 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.57 (dd, J=8.7, 1.8 ㎐, 1H), 7.41 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 6.62 (d, J=7.2 ㎐, 1H), 5.80 (br s, 1H).
단계 E: 탄산칼륨 (3.3 g, 23.9 mmol) 및 요오드화메틸 (1.5 ㎖, 23.9 mmol)을 아세톤 (40 ㎖)중의 단계 D로부터의 생성물 (2.7 g, 11.9 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 2회 세정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 크로마토그래피(19:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 처리하여 7-브로모-1-메톡시나프탈렌 (2.5 g, 88%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.49 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 7.68 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.59 (dd, J=8.7, 2.1 ㎐, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 6.85 (dd, J=5.4, 3.0 ㎐, 1H), 3.15 (s, 3H).
단계 F: 4-(8-메톡시나프탈렌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (0.29 g, 96.2% AUC HPLC)을 단계 E로부터의 생성물로부터 실시예 63 (단계 C 및 D)에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다.
1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 8.18 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.23-7.47 (m, 6H), 6.93-7.00 (m, 2H), 6.23 (s, 2H), 4.76-4.82 (m, 1H), 4.62 (br s, 2H), 3.88-3.96 (m, 1H), 3.59-3.70 (m, 1H), 3.10 (s, 3H); EI MS m/z=304 [C21H21NO+H]+.
C25H25NO5에 대한 원소 분석
이론치: C, 71.05; H, 6.10; N, 3.27 (0.2% H2O 및 0.17 EtOH 포함).
실측치: C, 70.53; H, 6.04; N, 3.13.
실시예 64
2- 메틸 -4-(5,6,7,8- 테트라히드로나프탈렌 -2-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 염산염의 제조
2-메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 6-아세틸테트랄린 및 벤질아민으로부터 실시예 58 (단계 A 내지 D)에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다. 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 디에틸 에테르 (2 당량)중의 2 M 염화수소로 처리하여 해당 염산염 (0.43 g, 98.6% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 7.22-7.34 (m, 3H), 7.08 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 6.94 (br s, 3H), 4.49-4.62 (m, 3H), 3.81 (dd, J=12.0, 6.0 ㎐, 1H), 3.53 (t, J=11.7 ㎐, 1H), 3.08 (s, 3 H), 2.76 (br s, 4H), 1.82 (br s, 4H), EI MS m/z=278 [C20H23N+H]+.
C20H24ClN에 대한 원소 분석
이론치: C, 75.60; H, 7.59; N, 4.41 (1.1 당량 HCl 포함).
실측치: C, 75.44; H, 8.11; N, 4.26.
실시예 65
4-(2H- 크로멘 -3-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
단계 A: THF (34.3 ㎖)중의 NaH (0.49 g, 12.4 mmol, 오일중의 60% 분산물)의 얼음 냉각된 현탁액에 살리실알데히드 (1.1 ㎖, 10.3 mmol)를 25 분간 첨가하였다. 0℃에서 2.5 시간 후, 트리메틸-2-포스포노아크릴레이트 (1.6 ㎖, 10.3 mmol)를 반응 혼합물에 10 분간 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 종결시키고, 생성물을 Et2O (3×75 ㎖)로 추출하였다. Et2O 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 Et2O (100 ㎖)에 다시 용해시키고, 10% NaHSO3 및 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 농축시켜 생성물 (1.96 g, 정량적, 미정제물)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.13 (dd, J=7.2, 1.6 ㎐, 1H), 6.92 (td, J=7.4, 0.9 ㎐, 1H), 6.84 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 5.00 (d, J=1.3 ㎐, 2H), 3.82 (s, 3H).
단계 B: 2:1:1 THF/H2O/MeOH (120 ㎖)중의 단계 A로부터의 에스테르 (1.96 g, 10.3 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 LiOH·H2O (0.87 g, 20.6 mmol)를 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 30 분간 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 진한 HCl로 pH 3-4로 산성화시켰다. 형성된 백색 침전물을 여과하고, CH2Cl2/MeOH에 다시 용해시키고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 농축시켜 2H-크로멘-3-카르복실산 (1.43 g, 2 단계에 대하여 79%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 7.45 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.25 (dd, J=7.9, 1.5 ㎐, 1H), 6.95 (td, J=7.4, 0.9 ㎐, 1H), 6.85 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 4.91 (d, J=1.3 ㎐, 2H).
단계 C: 97:3 CH3CN/H2O (30 ㎖)중의 LiOAc·2H2O (0.16 g, 1.62 mmol)의 용액에 6-클로로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (1.43 g, 8.12 mmol)에 이어서 NBS (1.52 g, 8.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 감압하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (구배, 헥산에 이어서 98:2 내지 90:10 헥산/Et2O)로 정제하여 3-브로모-6-클로로-2H-크로멘 (0.47 g, 27%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.14-7.10 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.79 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.88 (d, J=1.5 ㎐, 2H).
단계 D: 피나콜 디보란 (0.62 g, 2.45 mmol), KOAc (0.65 g, 6.68 mmol) 및 상기 단계 C로부터의 브롬화물(0.47 g, 2.23 mmol)의 혼합물에 DMSO (21.8 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 탈기(3회, 진공/아르곤)시키고, PdCl2dppf·CH2Cl2 (110 ㎎, 0.13 mmol)를 이에 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 (3 회, 진공/아르곤)으로 탈기시키고, 80℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2(3×50 ㎖)로 추출하고, 염수(50 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 미정제 보로네이트 에스테르를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 E: DMF (8.4 ㎖)중의 상기 단계 D로부터의 미정제 보로네이트 에스테르 및 4-브로모퀴놀린 (0.42 g, 2.03 mmol)의 혼합물에 물 (3.8 ㎖)중의 Cs2CO3 (2.64 g, 8.11 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 (3회, 진공/아르곤) 탈기시키고, Pd(PPh3)4 (0.16 g, 0.14 mmol)를 이에 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 (3 회, 진공/아르곤)으로 탈기시키고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2(3×50 ㎖)로 추출하고, 염수(50 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (구배, 95:5 내지 70:30 헥산/EtOAc)로 정제하여 부분적으로 정제된 생성물 (0.36 g)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 단계 F에서 사용하였다.
단계 F: CH2Cl2 (4.68 ㎖) 중의 상기 단계 E로부터의 생성물 (0.36 g)의 얼음 냉각된 용액에 메틸 트리플레이트 (0.17 ㎖, 1.53 mmol)를 적가하였다. 얼음조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 40 분간 교반하였다. 반응을 MeOH (1 ㎖)로 종결시키고, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 단계 G에서 사용하였다.
단계 G: MeOH (48 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 미정제 생성물의 용액에 시아노붕수소화나트륨 (0.19 g, 3.06 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, CH2Cl2 (5×25 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (구배, 90:10 내지 70:30 헥산/EtOAc)로 정제하여 부분적으로 정제된 생성물 (0.20 g)을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 90:10 EtOAc/헥산 및 80:20 EtOAc/헥산)로 처리하고, 역상 HPLC (얻은 TFA 염을 해당 NH4OH를 사용하여 해당 유리 염기로 전환시킴)로 처리하여 목적하는 생성물 (54 ㎎, 4 단계에 대하여 8%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.26-6.86 (m, 7H), 6.76 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.74 (dd, J=14.5, 1.3 ㎐, 1H), 4.50 (dd, J=14.5, 1.3 ㎐, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.58 (d, J=3.0 ㎐, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.61 (dd, J=11.5, 6.8 ㎐, 1H), 2.42 (s, 3H).
단계 H: EtOH (0.5 ㎖)중의 단계 G로부터의 생성물 (54 ㎎, 0.18 mmol)의 용액에 말레산 (21 ㎎, 0.18 mmol)을 첨가하고, 용액을 -30℃로 냉각시켰다. 형성된 진한 슬러리를 EtOH (0.5 ㎖)로 희석하고, 실온으로 가온하였다. 얻은 맑은 황색 용액을 감압하에 농축시켜 발포체를 얻고, 이를 EtOAc로 분쇄한 후, EtOAc/헥산 로 분쇄하여 목적하는 생성물 (26 ㎎, 36%)을 회백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 7.37-7.35 (m, 3H), 7.27 (br s, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.89 (br s, 1H), 6.77-6.76 (m, 1H), 6.50-6.40 (br s, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.65-4.62 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.23 (br s, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.04 (s, 3H); ESI MS m/z 278 [C19H19NO+H]+;
C19H19NO-C4H4O4-0.25H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 69.42; H, 5.95; N, 3.52.
실측치: C, 69.28; H, 5.58; N, 3.47.
*실시예 66
4-(8,9- 디히드로 -7H- 벤조시클로헵텐 -6-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염
단계 A: 8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐을 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Paquette et al., J Org . Chem . 56:6199-6205 (1991)]에 개시된 절차에 의하여 합성하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.17-7.03 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 2.95-2.79 (m, 4H), 2.00-2.89 (m, 2H).
단계 B: 8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐 (1.0 g, 4.48 mmol) 및 비스(피나콜라토)이붕소 (2.28 g, 8.98 mmol)를 실시예 67, 단계 D의 합성에 대하여 설명한 바와 같이 반응시켰다. 미정제 생성물을 단계 C에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 C: 단계 B로부터의 생성물 (약 0.48 mmol) 및 4-브로모이소퀴놀린 (0.865 g, 4.07 mmol)을 실시예 67, 단계 E의 합성에 대하여 설명한 바와 같이 반응시켜 크로마토그래피로 처리하여 생성물을 회백색 고형물(1.08 g, 2 단계에 대하여 82%)로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.06-7.97 (m, 2H), 7.74-7.50 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 4H), 6.62 (s, 1H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 2H).
단계 D: 단계 C로부터의 생성물 (1.0 g, 3.68 mmol) 및 메틸 트리플레이트 (0.46 ㎖, 4.06 mmol)를 실시예 67, 단계 F의 합성에 대하여 설명한 바와 같이 반응시켜 황색 고형물, 이를 추가로 정제하지 않고 단계 E에서 사용하였다.
단계 E: 단계 D로부터의 생성물 (약 3.68 mmol) 및 시아노붕수소화나트륨 (0.578 g, 9.20 mmol)을 실시예 67, 단계 G의 합성에 대하여 설명한 바와 같이 혼합하고, 크로마토그래피로 처리하여, 생성물을 회백색 고형물(1.08 g, 정량적 2 단계에 대하여)로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 7.25-7.05 (m, 8H), 6.50 (s, 1H), 3.85 (t, 1H, J=6.7 ㎐), 3.57 (d, 1/2 AB, 1H, J=15.0 ㎐), 3.43 (d, 1/2 AB, 1H, J=15.0 ㎐), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.56-2.46 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.12-1.81 (m, 3H).
단계 F: EtOH (3 ㎖)중의 단계 E로부터의 생성물 (1.0 g, 3.45 mmol) 및 말레산 (0.43 g, 0.74 mmol)을 실온에서 초음파 생성기를 사용하여 교반하였다. 슬러리를 감압하에서 여과하여 목적하는 생성물 (0.926 g, 93%)을 백색 고형물로서 얻었다. mp 178-180℃;
1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 7.43-7.30 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.26 (dd, 1H, J=11.4, 6.5 ㎐), 3.79 (dd, 1H, J=12.2, 6.4 ㎐), 3.49 (t, 1H, J=11.6 ㎐), 3.07 (s, 3H), 2.89-2.71 (m, 2H), 2.11-1.89 (m, 4H) ESI m/z 289 [C21H23N+H]+.
C21H23N-C4H4O4에 대한 원소 분석:
이론치: C, 74.05; H, 6.71; N, 3.45.
실측치: C, 73.91; H, 6.73; N, 3.43.
실시예 67
4-( 벤조[b]티오펜 -7-일)-2- 메틸 -1,2,3,4, 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
4-벤조[b]티오펜-7-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 2-브로모벤젠티올로부터 실시예 40 (단계 A 내지 E)에 기재된 바와 같이 생성하고, 에탄올 (2 ㎖)중의 말레산 (1 당량)로 결정화시켜 해당 말레에이트 염 (0.14 g, 99.2% AUC HPLC)으로 전환시켰다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.79 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.56 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.47 (t, J=7.5 ㎐, 1H), 7.35 (d, J=3.8 ㎐, 2H), 7.20-7.28 (m, 2H), 6.82 (d, J=6.2 ㎐, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.89-4.95 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.76-3.87 (m, 1H), 3.57-3.65 (m, 1H), 2.96 (s, 3H); EI MS m/z=280 [C18H17NS+H]+.
C22H21NO4S에 대한 원소 분석
이론치: C, 64.60; H, 5.48; N, 3.42; S, 7.83 (3.2% H2O 포함).
실측치: C, 64.11; H, 5.56; N, 2.98; S, 7.87.
실시예 68
4-히드록시-7- 메톡시 -2- 메틸 -4-(퀴놀린-6-일)-1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린, 푸마레이트의 제조
단계 A: 6-브로모퀴놀린 (624 ㎎, 3.0 mmol)의 용액에 -75℃에서 t-부틸리튬 (펜탄중의 1.7 M, 1.95 ㎖, 3.3 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -75℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 암갈색 혼합물에 7-메톡시-2-메틸-2,3-디히드로-1H-이소퀴놀린-4-온 (383 ㎎, 2.0 mmol)을 첨가하고, 이를 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Hanna et al., J. Med . Chem., 17(9):1020-1023 (1974)]에 기재된 방법을 사용하여 생성하고, 반응 혼합물을 점진적으로 가온하면서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄으로 종결시키고, 에틸 아세테이트 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨으로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 중압 실리카 겔 크로마토그래피 (0-5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 생성물 (225 ㎎, 35%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 ㎒) δ 8.90 (dd, 1H, J=1.7, 4.3 ㎐), 8.22-8.18 (m, 2H), 8.00 (d, 1H, J=8.9 ㎐), 7.50 (dd, 1H, J=2.0, 8.9 ㎐), 7.41 (dd, 1H, J=4.3, 8.3 ㎐), 6.85 (d, 1H, J=8.6 ㎐), 6.68 (dd, 1H, J=2.6, 8.6 ㎐), 6.60 (d, 1H, J=2.5 ㎐), 4.50 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (d, 1H, J=15.0 ㎐), 3.43 (d, 1H, J=15.0 ㎐), 2.98 (d, 1H, J=11.7 ㎐), 2.75 (d, 1H, J=11.7 ㎐), 2.44 (s, 3H), ESI MS m/z=321 [M+H]+.
단계 B: 단계 A로부터의 생성물 (45 ㎎, 0.14 mmol)을 에탄올 (1 ㎖)에 용해시키고, 메탄올 (0.5 ㎖)중의 푸마르산 (17 ㎎, 0.14 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과로 수거하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 50℃에서 진공하에서 건조시켜 생성물(35 ㎎, 57%)을 회백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 8.87 (dd, 1H, J=1.6, 4.3 ㎐), 8.39 (d, 1H, J=7.7 ㎐), 8.20 (d, 1H, J=1.8 ㎐), 7.98 (d, 1H, J=8.9 ㎐), 7.64 (dd, 1H, J=2.0, 8.9 ㎐), 7.58 (dd, 1H, J=4.3, 8.3 ㎐), 6.89-6.81 (m, 3H), 6.70 (s, 2H), 4.38 (d, 1H, J=15.5 ㎐), 4.27 (d, 1H, J=15.5 ㎐), 3.81 (s, 3H), 3.53 (d, 1H, J=12.3 ㎐), 3.43 (d, 1H, J=12.3 ㎐), 2.88 (s, 3H). ESI MS m/z=321 [M+H]+.
*실시예 69
7- 메톡시 -2- 메틸 -4-(퀴놀린-6-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 푸마레이트 염의 제조
단계 A: 실시예 70의 단계 A로부터의 생성물 (250 ㎎, 0.78 mmol)을 HCl/에탄올 (1.5 ㎖의 염화아세틸과 25 ㎖의 에탄올을 혼합하여 생성함)중에서 2 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올 (25 ㎖)에 다시 용해시키고, 붕수소화나트륨 (300 ㎎, 7.8 mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. ESI MS 분석에 의하면, 반응이 완료되지 않은 것으로 나타났다. 추가의 시아노붕수소화나트륨 (250 ㎎, 4 mmol)을 이 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 종결시키고, 에틸 아세테이트 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨으로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 중압 실리카 겔 크로마토그래피 (0-5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 생성물 (105 ㎎, 44%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 8.80 (dd, 1H, J=1.6, 4.3 ㎐), 8.30 (d, 1H, J=8.4 ㎐), 7.95 (d, 1H, J=8.7 ㎐), 7.77 (d, 1H, J=1.8 ㎐), 7.56 (dd, 1H, J=1.9, 8.7 ㎐), 7.51 (dd, 1H, J=4.3, 8.3 ㎐), 6.74-6.66 (m, 3H), 4.48 (dd, 1H, J=6.2, 8.9 ㎐), 3.81 (d, 1H, J=15.0 ㎐), 3.76 (s, 3H), 3.66 (d, 1H, J=15.0 ㎐), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H, J=9.4, 11.6 ㎐), 2.75 (d, 1H, J=11.7 ㎐), 2.44 (s, 3H), ESI MS m/z=305 [M+H]+.
단계 B: 단계 A로부터의 생성물 (51 ㎎, 0.16 mmol)을 에탄올 (1 ㎖)에 용해시키고, 메탄올 (0.5 ㎖)중의 푸마르산 (19 ㎎, 0.16 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과로 수거하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 50℃에서 진공하에서 건조시켜 생성물을 회백색 고형물(55 ㎎, 82%)로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 8.85 (dd, 1H, J=1.6, 4.3 ㎐), 8.34 (d, 1H, J=8.2 ㎐), 8.01 (d, 1H, J=8.8 ㎐), 7.87 (d, 1H, J=1.6 ㎐), 7.60-7.54 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.79 (d, 2H, J=1.4 ㎐), 4.72 (dd, 1H, J=6.1, 10.6 ㎐), 4.37 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (dd, 1H, J=6.1, 12.1 ㎐), 3.39 (d, 1H, J=11.1 ㎐), 2.91 (s, 3H), ESI MS m/z=305 [M+H]+.
실시예 70
(+)-4-( 벤조[b]티오펜 -2-일)-2- 메틸 -7-( 피리다진 -3-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 및 (-)-4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 클로로포름 (120 ㎖)중의 2-아세틸벤조[b]티오펜 (5.0 g, 28 mmol)의 용액에 과브롬화브롬화피리디늄 (9.6 g, 28 mmol)을 2 배취로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물, 수성 HCl (2 M), 물 및 염수로 세정하였다. 생성된 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 브로모케톤 (7.4 g, 미정제물)을 갈색 고형물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.07 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.52-7.25 (m, 2H), 4.46 (s, 2H).
단계 B: 디클로로메탄 (150 ㎖)중의 3-메톡시벤질 메틸아민 (4.3 g, 29 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (10 ㎖) 및 상기 단계 A로부터의 브로모케톤 (7.3 g, 29 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (90:10 내지 85:15 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 (7.1 g, 76% 2 단계에 대하여)을 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.0 ㎐, 2H), 7.45 (dd, J=8.0, 1.1 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J=8.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.24 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.97-6.95 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.43 (s, 3H); ESI-MS m/z 326 [M+H]+.
단계 C: 메탄올 (100 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 케톤 (7.1 g, 22 mmol)의 용액에 0℃에서 붕수소화나트륨 (0.89 g, 24 mmol)을 작은 부분으로 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 얻은 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 생성된 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 알콜 (6.9 g, 96% 미정제물)을 황색 오일로서 얻었다. 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.81 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.70 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.91-6.87 (m, 3H), 5.07 (dd, J=10.1, 3.5 ㎐, 1H), 4.40-4.03 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (d, J=13.0 ㎐, 1H), 3.56 (d, J=13.0 ㎐, 1H), 2.83 (dd, J=12.4, 10.2 ㎐, 1H), 2.72 (dd, J=12.4, 3.7 ㎐, 1H), 2.34 (s, 3H); ESI-MS m/z 328 [M+H]+.
단계 D: 디클로로메탄 (150 ㎖)중의 상기 단계 C로부터의 알콜 (6.9 g, 21 mmol)의 용액에 메탄설폰산 (14 ㎖, 210 mmol)을 적가하였다. 첨가후, 반응 용액을 실온에서 20 분간 교반한 후, 얼음 냉각한 수산화나트륨 수용액(120 ㎖, 2 M)에 서서히 첨가하고, 20 분간 교반하였다. 유기 추출물을 분리하고, 수성 추출물을 디클로로메탄으로 2회 세정하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(95:5 내지 50:50 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 고리화된 생성물 (3.4 g, 52%)을 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.72 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.69 (d, J=2.7 ㎐, 1H), 6.61 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 4.50 (t, J=5.3 ㎐, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (d, J=14.5 ㎐, 1H), 3.59 (d, J=14.5 ㎐, 1H), 2.99 (dd, J=11.5, 4.9 ㎐, 1H), 2.87 (dd, J=11.4, 6.2 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H); ESI-MS m/z 310 [M+H]+.
단계 E: 아세트산 (25 ㎖)중의 상기 단계 D로부터의 7-메톡시 테트라히드로이소퀴놀린 (1.6 g, 5.1 mmol)의 용액에 수성 브롬화수소(25 ㎖, 48%)를 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 20 시간 동안 가열하였다.실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄, 물 및 소량의 메탄올의 혼합물에 넣었다. 생성된 용액을 pH>8까지 수성 포화 중탄산나트륨으로 조심스럽게 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 페놀 (1.6 g, 미정제물)을 갈색 고형물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.72 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.29 (td, J=7.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.23 (td, J=7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.59 (dd, J=8.4, 2.5 ㎐, 1H), 6.53 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 4.49 (t, J=5.7 ㎐, 1H), 3.68 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.57 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.00 (dd, J=11.6, 5.4 ㎐, 1H), 2.85 (dd, J=11.5, 6.4 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.90-1.45 (m, 1H); ESI-MS m/z 296 [M+H]+.
단계 F: 디클로로메탄 (50 ㎖)중의 상기 단계 E로부터 페놀 (1.6 g, 5.1 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘 (0.80 ㎖, 10 mmol) 및 트리플산 무수물 (1.1 ㎖, 6.6 mmol)을 연속적으로 적가하였다. 생성된 반응 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 98:2 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 트리플레이트 (1.6 g, 2 단계에 대하여 73%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.74 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.70 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 4.54 (t, J=5.4 ㎐, 1H), 3.78 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 3.65 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 3.01 (dd, J=11.6, 5.0 ㎐, 1H), 2.91 (dd, J=11.6, 6.0 ㎐, 1H), 2.50 (s, 3H); ESI-MS m/z 428 [M+H]+.
단계 G: 상기 단계 F로부터의 트리플레이트 (1.0 g, 2.3 mmol), 비스(피나콜라토)이붕소 (0.65 g, 2.6 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.69 g, 7.0 mmol)의 혼합물에 디메틸 설폭시드 (15 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤으로 10 분간 세정한 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (57 ㎎, 0.07 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 용액을 다시 아르곤으로 5 분간 탈기시키고, 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 95:5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물 (1.3 g, 미정제물)을 적색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.72 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.29 (td, J=7.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.23 (td, J=8.2, 2.6 ㎐, 1H), 7.16 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.57 (t, J=5.3 ㎐, 1H), 3.77 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.63 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.00 (dd, J=11.3, 4.8 ㎐, 1H), 2.89 (dd, J=11.4, 6.1 ㎐, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.33 (s, 12H); ESI-MS m/z 406 [M+H]+.
단계 H: 상기 단계 G로부터의 보로네이트 에스테르 (1.3 g, 미정제물)의 혼합물에 3,6-디클로로피리다진 (0.69 g, 4.6 mmol) 및 탄산나트륨 (0.75 g, 7.1 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 및 물 (5.1 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 10 분간 세정한 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (94 ㎎, 0.12 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 용액을 다시 아르곤으로 5 분간 탈기시키고, 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 Biotage MPLC 시스템(디클로로메탄 내지 95:5 디클로로메탄 /메탄올)을 사용하여 정제하여 부분적으로 정제된 생성물 (0.83 g, 91%)을 담갈색 고형물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.87 (s, 1H), 7.80-7.69 (m, 4H), 7.54 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 7.53-7.24 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 4.62 (br s, 1H), 3.86 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 3.74 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.53 (s, 3H); ESI-MS m/z 392 [M+H]+.
단계 I: 에탄올 (55 ㎖) 및 메탄올 (20 ㎖)의 혼합물중의 상기 단계 H로부터의의 클로로피리다진 (0.40 g, 1.0 mmol)의 부분적으로 용해된 용액에 히드라진 일수화물 (2.0 ㎖, 42 mmol) 및 탄소상팔라듐(150 ㎎)을 첨가하였다. 반응 용액을 환류하에 16 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 플러그에 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 내지 97:3 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물 (0.21 g, 59%)을 담황색 발포체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 9.14 (dd, J=4.9, 1.5 ㎐, 1H), 7.93 (d, J=1.5 ㎐, 1H), 7.82 (dd, J=8.6, 1.6 ㎐, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.70 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J=9.2, 5.4 ㎐, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 4.63 (t, J=5.4 ㎐, 1H), 3.87 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.75 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.06 (dd, J=11.6, 4.9 ㎐, 1H), 2.94 (dd, J=11.6, 6.1 ㎐, 1H), 2.53 (s, 3H).
단계 J: 메탄올 (10 ㎖) 및 디클로로메탄 (3 ㎖)의 혼합물중의 상기 단계 I로부터의 7-피리다지닐 테트라히드로이소퀴놀린 (0.21 g, 0.60 mmol)의 용액에 말레산 (69 ㎎, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 감압하에 3 ㎖로 농축시키고, 물 (10 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (280 ㎎, 99%)을 담황색 고형물로서 얻었다. mp 113-115℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 9.18 (dd, J=4.9, 1.5 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J=8.7, 1.5 ㎐, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (dd, J=7.7, 1.2 ㎐, 1H), 7.84-7.79 (m, 3H), 7.44 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.40-7.32 (m, 3H), 6.24 (s, 2H), 5.09 (dd, J=9.8, 6.0 ㎐, 1H), 4.65 (br s, 2H), 3.98 (dd, J=12.4, 6.0 ㎐, 1H), 3.75 (t, J=11.6 ㎐, 1H), 3.08 (s, 3H); ESI-MS m/z 358 [M+H]+.
단계 K: 4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (0.28 g)의 유리 염기에 정제용 키랄 HPLC (CHIRALPAK OD 컬럼, 용출액으로서 80:20:0.1 헵탄/2-프로판올/디에틸아민을 사용함)에 의하여 분해하여 (+)-거울상 이성체 [α]25 D +122.7° (c 0.11, 클로로포름)] 및 (-)-거울상 이성체 [α]25 D -39.1° (c 0.11, 클로로포름)]를 얻었다. (+)-거울상 이성체 (0.11 g, 0.31 mmol)를 메탄올 (3 ㎖) 및 디클로로메탄 (3 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 1 당량의 말레산 (35 ㎎, 0.31 mmol)을 이 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물을 메탄올 (5 ㎖) 및 물 (25 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 밤새 동결건조시켜 (+)-4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (0.14 g, 98%, >99% AUC HPLC)을 백색 고형물로서 얻었다. mp 99-102℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 9.18 (dd, J=4.9, 1.5 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J=8.7, 1.5 ㎐, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (dd, J=7.7, 1.2 ㎐, 1H), 7.84-7.77 (m, 3H), 7.44 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.40-7.32 (m, 3H), 6.25 (s, 2H), 5.09 (dd, J=9.8, 6.0 ㎐, 1H), 4.63 (br s, 2H), 3.97 (dd, J=12.4, 6.0 ㎐, 1H), 3.73 (t, J=11.6 ㎐, 1H), 3.09 (s, 3H); ESI-MS m/z 358 [M+H]+.
C22H19N3S-C4H4O4-H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 63.53; H, 5.13; N, 8.55.
실측치: C, 63.66; H, 4.90; N, 8.43.
(-)-거울상 이성체 (0.11 g, 0.31 mmol)를 메탄올 (3 ㎖) 및 디클로로메탄 (3 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 1 당량의 말레산 (35 ㎎, 0.31 mmol)을 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물을 메탄올 (5 ㎖) 및 물 (25 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 밤새 동결건조시켜 (-)-4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (0.14 g, 98%, >99% AUC HPLC)을 백색 고형물로서 얻었다. mp 100-104℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 9.18 (dd, J=4.9, 1.5 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J=8.7, 1.5 ㎐, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (dd, J=7.7, 1.2 ㎐, 1H), 7.84-7.77 (m, 3H), 7.44 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.40-7.32 (m, 3H), 6.25 (s, 2H), 5.09 (dd, J=9.8, 6.0 ㎐, 1H), 4.63 (br s, 2H), 3.97 (dd, J=12.4, 6.0 ㎐, 1H), 3.73 (t, J=11.6 ㎐, 1H), 3.09 (s, 3H); ESI-MS m/z 358 [M+H]+;
C22H19N3S-C4H4O4-H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 63.53; H, 5.13; N, 8.55.
실측치: C, 63.46; H, 5.07; N, 8.43.
실시예 71
(±)-4-( 벤조[b]티오펜 -2-일)-2- 메틸 -7-(피라진-2-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 클로로포름 (120 ㎖)중의 2-아세틸벤조[b]티오펜 (5.0 g, 28 mmol)의 용액에 과브롬화브롬화피리디늄 (9.6 g, 28 mmol)을 2 개의 배취로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물, 수성 HCl (2 M), 물 및 염수로 세정하였다. 생성된 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 브로모케톤 (7.4 g, 미정제물)을 갈색 고형물을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.07 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.52-7.25 (m, 2H), 4.46 (s, 2H).
단계 B: 디클로로메탄 (150 ㎖) 중의 3-메톡시벤질 메틸아민 (4.3 g, 29 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (10 ㎖) 및 상기 단계 A로부터의 브로모케톤 (7.3 g, 29 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (90:10 내지 85:15 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 (7.1 g, 76% 2 단계에 대하여)을 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.0 ㎐, 2H), 7.45 (dd, J=8.0, 1.1 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J=8.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.24 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.97-6.95 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.43 (s, 3H); ESI-MS m/z 326 [M+H]+.
단계 C: 메탄올 (100 ㎖) 중의 상기 단계 B로부터의 케톤 (7.1 g, 22 mmol)의 용액에 0℃에서 붕수소화나트륨 (0.89 g, 24 mmol)을 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 얻은 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 생성된 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 알콜 (6.9 g, 96% 미정제물)을 황색 오일로서 얻었다. 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.81 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.70 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.91-6.87 (m, 3H), 5.07 (dd, J=10.1, 3.5 ㎐, 1H), 4.40-4.03 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (d, J=13.0 ㎐, 1H), 3.56 (d, J=13.0 ㎐, 1H), 2.83 (dd, J=12.4, 10.2 ㎐, 1H), 2.72 (dd, J=12.4, 3.7 ㎐, 1H), 2.34 (s, 3H); ESI-MS m/z 328 [M+H]+.
단계 D: 디클로로메탄 (150 ㎖) 중의 상기 단계 C로부터의 알콜 (6.9 g, 21 mmol)의 용액에 메탄설폰산 (14 ㎖, 210 mmol)을 적가하였다. 적가후, 반응 용액을 실온에서 20 분간 교반한 후, 얼음 냉각한 수산화나트륨 수용액(120 ㎖, 2 M)에 서서히 첨가하고, 20 분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(95:5 내지 50:50 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 (3.4 g, 52%)을 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.72 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.69 (d, J=2.7 ㎐, 1H), 6.61 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 4.50 (t, J=5.3 ㎐, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (d, J=14.5 ㎐, 1H), 3.59 (d, J=14.5 ㎐, 1H), 2.99 (dd, J=11.5, 4.9 ㎐, 1H), 2.87 (dd, J=11.4, 6.2 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H); ESI-MS m/z 310 [M+H]+.
단계 E: 아세트산 (25 ㎖) 중의 상기 단계 D로부터의 7-메톡시 테트라히드로이소퀴놀린 (1.6 g, 5.1 mmol)의 용액에 수성 브롬화수소(25 ㎖, 48%)를 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 20 시간 동안 가열한 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄, 물 및 소량의 메탄올의 혼합물에 넣었다. 생성된 용액을 pH>8까지 수성 포화 중탄산나트륨으로 주의하여 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 페놀 (1.6 g, 미정제물)을 갈색 고형물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.72 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.29 (td, J=7.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.23 (td, J=7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.59 (dd, J=8.4, 2.5 ㎐, 1H), 6.53 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 4.49 (t, J=5.7 ㎐, 1H), 3.68 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.57 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.00 (dd, J=11.6, 5.4 ㎐, 1H), 2.85 (dd, J=11.5, 6.4 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.90-1.45 (m, 1H); ESI-MS m/z 296 [M+H]+.
단계 F: 디클로로메탄 (50 ㎖) 중의 상기 단계 E로부터의 페놀 (1.6 g, 5.1 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘 (0.80 ㎖, 10 mmol) 및 트리플산 무수물 (1.1 ㎖, 6.6 mmol)을 연속적으로 적가하였다. 생성된 반응 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 98:2 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 트리플레이트 (1.6 g, 2 단계에 대하여 73%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.74 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.70 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 4.54 (t, J=5.4 ㎐, 1H), 3.78 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 3.65 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 3.01 (dd, J=11.6, 5.0 ㎐, 1H), 2.91 (dd, J=11.6, 6.0 ㎐, 1H), 2.50 (s, 3H); ESI-MS m/z 428 [M+H]+.
단계 G: 상기 단계 F로부터의 트리플레이트 (1.0 g, 2.3 mmol), 비스(피나콜라토)이붕소 (0.65 g, 2.6 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.69 g, 7.0 mmol)의 혼합물에 디메틸 설폭시드 (15 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤으로 10 분간 세정한 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (57 ㎎, 0.07 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 용액을 다시 아르곤으로 5 분간 탈기시키고, 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 95:5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물 (1.3 g, 미정제물)을 적색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.72 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.29 (td, J=7.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.23 (td, J=8.2, 2.6 ㎐, 1H), 7.16 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.57 (t, J=5.3 ㎐, 1H), 3.77 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.63 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.00 (dd, J=11.3, 4.8 ㎐, 1H), 2.89 (dd, J=11.4, 6.1 ㎐, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.33 (s, 12H); ESI-MS m/z 406 [M+H]+.
단계 H: 상기 단계 G로부터의 보로네이트 에스테르 (0.12 g, 0.3 mmol), 2-클로로피라진 (0.053 ㎖, 0.59 mmol) 및 탄산나트륨 (95 ㎎, 0.90 mmol)의 혼합물에 디메틸포름아미드 (3 ㎖) 및 물 (0.75 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 10 분간 세정한 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (12 ㎎, 0.015 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 용액을 다시 아르곤으로 5 분간 탈기시키고, 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 박층 크로마토그래피 (95:5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물 (67 ㎎, 62%)을 담황색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.99 (d, J=1.5 ㎐, 1H), 8.61 (dd, J=2.5, 1.6 ㎐, 1H), 8.49 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 4.63 (t, J=5.6 ㎐, 1H), 3.87 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.74 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.53 (s, 3H).
메탄올 (2 ㎖)중의 새로 얻은 7-피라지닐 테트라히드로이소퀴놀린 (67 ㎎, 0.19 mmol)의 용액에 말레산 (22 ㎎, 0.19 mmol)을 첨가한 후, 물 (10 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 밤새 동결건조시켜 (±)-4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (87 ㎎)을 회백색 고형물로서 얻었다. mp 102-105℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 9.14 (d, J=1.5 ㎐, 1H), 8.69 (dd, J=2.5, 1.6 ㎐, 1H), 8.56 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.83 (d, J=7.3 1H), 7.78 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 7.42-7.32 (m, 4H), 6.25 (s, 2H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.60 (app s, 2H), 3.94 (dd, J=11.6, 5.3 ㎐, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.08 (s, 3H); ESI-MS m/z 358 [M+H]+.
실시예 72
(±)-4-( 벤조[b]티오펜 -2-일)-2- 메틸 -7-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 클로로포름 (120 ㎖) 중의 2-아세틸벤조[b]티오펜 (5.0 g, 28 mmol)의 용액에 과브롬화브롬화피리디늄 (9.6 g, 28 mmol)을 2 개의 배취로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물, 수성 HCl (2 M), 물 및 염수로 세정하였다. 생성된 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 브로모케톤 (7.4 g, 미정제물)을 갈색 고형물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.07 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.52-7.25 (m, 2H), 4.46 (s, 2H).
단계 B: 디클로로메탄 (150 ㎖) 중의 3-메톡시벤질 메틸아민 (4.3 g, 29 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (10 ㎖) 및 상기 단계 A로부터의 브로모케톤 (7.3 g, 29 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (90:10 내지 85:15 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 (7.1 g, 76% 2 단계에 대하여)을 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.0 ㎐, 2H), 7.45 (dd, J=8.0, 1.1 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J=8.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.24 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.97-6.95 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.43 (s, 3H); ESI-MS m/z 326 [M+H]+.
단계 C: 메탄올 (100 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 케톤 (7.1 g, 22 mmol)의 용액에 0℃에서 붕수소화나트륨 (0.89 g, 24 mmol)을 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 얻은 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 생성된 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 알콜 (6.9 g, 96% 미정제물)을 황색 오일로서 얻었다. 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.81 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.70 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.91-6.87 (m, 3H), 5.07 (dd, J=10.1, 3.5 ㎐, 1H), 4.40-4.03 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (d, J=13.0 ㎐, 1H), 3.56 (d, J=13.0 ㎐, 1H), 2.83 (dd, J=12.4, 10.2 ㎐, 1H), 2.72 (dd, J=12.4, 3.7 ㎐, 1H), 2.34 (s, 3H); ESI-MS m/z 328 [M+H]+.
단계 D: 디클로로메탄 (150 ㎖)중의 상기 단계 C로부터의 알콜 (6.9 g, 21 mmol)의 용액에 메탄설폰산 (14 ㎖, 210 mmol)을 적가시켰다. 첨가후, 반응 용액을 실온에서 20 분간 교반한 후, 얼음 냉각한 수산화나트륨 수용액(120 ㎖, 2 M)에 서서히 첨가하고, 20 분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(95:5 내지 50:50 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 (3.4 g, 52%)을 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.72 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.69 (d, J=2.7 ㎐, 1H), 6.61 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 4.50 (t, J=5.3 ㎐, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (d, J=14.5 ㎐, 1H), 3.59 (d, J=14.5 ㎐, 1H), 2.99 (dd, J=11.5, 4.9 ㎐, 1H), 2.87 (dd, J=11.4, 6.2 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H); ESI-MS m/z 310 [M+H]+.
단계 E: 아세트산 (25 ㎖)중의 상기 단계 D로부터의 7-메톡시 테트라히드로이소퀴놀린 (1.6 g, 5.1 mmol)의 용액에 수성 브롬화수소 (25 ㎖, 48%)를 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 20 시간 동안 가열한 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄, 물 및 소량의 메탄올의 혼합물에 넣었다. 생성된 용액을 pH>8까지 수성 포화 중탄산나트륨으로 조심스럽게 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 페놀 (1.6 g, 미정제물)을 갈색 고형물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.72 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.29 (td, J=7.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.23 (td, J=7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.59 (dd, J=8.4, 2.5 ㎐, 1H), 6.53 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 4.49 (t, J=5.7 ㎐, 1H), 3.68 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.57 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.00 (dd, J=11.6, 5.4 ㎐, 1 H), 2.85 (dd, J=11.5, 6.4 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.90-1.45 (m, 1H); ESI-MS m/z 296 [M+H]+.
단계 F: 디클로로메탄 (50 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 페놀 (1.6 g, 5.1 mmol)중의 용액에 0℃에서 피리딘 (0.80 ㎖, 10 mmol) 및 트리플산 무수물 (1.1 ㎖, 6.6 mmol)을 연속적으로 적가시켰다. 생성된 반응 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 98:2 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 트리플레이트 (1.6 g, 2 개의 단계에 대하여 73%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.74 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.70 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 4.54 (t, J=5.4 ㎐, 1H), 3.78 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 3.65 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 3.01 (dd, J=11.6, 5.0 ㎐, 1H), 2.91 (dd, J=11.6, 6.0 ㎐, 1H), 2.50 (s, 3H); ESI-MS m/z 428 [M+H]+.
단계 G: 상기 단계 F로부터의 트리플레이트 (1.0 g, 2.3 mmol), 비스(피나콜라토)이붕소 (0.65 g, 2.6 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.69 g, 7.0 mmol)의 혼합물에 디메틸 설폭시드 (15 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤으로 10 분간 세정한 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (57 ㎎, 0.07 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 용액을 다시 아르곤으로 5 분간 탈기시키고, 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 95:5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물 (1.3 g, 미정제물)을 적색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.72 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.29 (td, J=7.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.23 (td, J=8.2, 2.6 ㎐, 1H), 7.16 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.57 (t, J=5.3 ㎐, 1H), 3.77 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.63 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.00 (dd, J=11.3, 4.8 ㎐, 1H), 2.89 (dd, J=11.4, 6.1 ㎐, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.33 (s, 12H); ESI-MS m/z 406 [M+H]+.
단계 H: 상기 단계 G로부터의 보로네이트 에스테르 (0.12 g, 0.3 mmol), 2-클로로피리미딘 (68 ㎎, 0.59 mmol) 및 탄산나트륨 (95 ㎎, 0.90 mmol)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 및 물 (0.75 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 10 분간 세정한 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (12 ㎎, 0.015 mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 다시 아르곤으로 5 분간 탈기시키고, 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 박층 크로마토그래피 (95:5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물 (34 ㎎, 31%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.79 (d, J=4.8 ㎐, 2H), 8.20-8.18 (m, 2H), 7.74 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.68 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.31-7.25 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.17 (t, J=4.7 ㎐, 1H), 4.64-4.62 (m, 1H), 3.87 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.73 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.10-2.93 (m, 2H), 2.52 (s, 3H).
메탄올 (2 ㎖) 중의 7-피리미디닐 테트라히드로이소퀴놀린 (34 ㎎, 0.095 mmol)의 용액에 말레산 (11 ㎎, 0.095 mmol)을 첨가한 후, 물 (10 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 밤새 동결건조시켜 (±)-4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (42 ㎎)을 담황색 고형물로서 얻었다. mp 103-106℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 8.86 (d, J=4.9 ㎐, 2H), 8.36-8.34 (m, 2H), 7.83 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.78 (d, J=7.4 ㎐, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 6.25 (s, 2H), 5.07 (dd, J=9.1, 5.8 ㎐, 1H), 4.62 (br s, 2H), 3.96 (dd, J=12.3, 5.6 ㎐, 1H), 3.77-3.62 (m, 1H), 3.09 (s, 3H); ESI-MS m/z 358 [M+H]+.
실시예 73
(±)-4-( 벤조[b]티오펜 -2-일)-2- 메틸 -7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 클로로포름 (120 ㎖) 중의 2-아세틸벤조[b]티오펜 (5.0 g, 28 mmol)의 용액에 과브롬화브롬화피리디늄 (9.6 g, 28 mmol)을 2 개의 배취로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물, 수성 HCl (2 M), 물 및 염수로 세정하였다. 생성된 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 브로모케톤 (7.4 g, 미정제물)을 갈색 고형물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.07 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.52-7.25 (m, 2H), 4.46 (s, 2H).
단계 B: 디클로로메탄 (150 ㎖) 중의 3-메톡시벤질 메틸아민 (4.3 g, 29 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (10 ㎖) 및 상기 단계 A로부터의 브로모케톤 (7.3 g, 29 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (90:10 내지 85:15 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 (7.1 g, 2 단계에 대하여 76%)을 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.09 (s, 1H), 7.86 (d,J=8.0 ㎐, 2H), 7.45 (dd, J=8.0, 1.1 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J=8.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.24 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.97-6.95 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.43 (s, 3H); ESI-MS m/z 326 [M+H]+.
단계 C: 메탄올 (100 ㎖) 중의 상기 단계 B로부터의 케톤 (7.1 g, 22 mmol)의 용액에 0℃에서 붕수소화나트륨 (0.89 g, 24 mmol)을 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 얻은 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 생성된 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 알콜 (6.9 g, 96% 미정제물)을 황색 오일로서 얻었다. 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.81 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.70 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.91-6.87 (m, 3H), 5.07 (dd, J=10.1, 3.5 ㎐, 1H), 4.40-4.03 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (d, J=13.0 ㎐, 1H), 3.56 (d, J=13.0 ㎐, 1H), 2.83 (dd, J=12.4, 10.2 ㎐, 1H), 2.72 (dd, J=12.4, 3.7 ㎐, 1H), 2.34 (s, 3H); ESI-MS m/z 328 [M+H]+.
단계 D: 디클로로메탄 (150 ㎖)중의 상기 단계 C로부터의 알콜 (6.9 g, 21 mmol)의 용액에 메탄설폰산 (14 ㎖, 210 mmol)을 적가하였다. 적가후, 반응 용액을 실온에서 20 분간 교반한 후, 얼음 냉각한 수산화나트륨 수용액(120 ㎖, 2 M)에 서서히 첨가하고, 20 분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(95:5 내지 50:50 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 (3.4 g, 52%)을 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.72 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.69 (d, J=2.7 ㎐, 1H), 6.61 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 4.50 (t, J=5.3 ㎐, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (d, J=14.5 ㎐, 1H), 3.59 (d, J=14.5 ㎐, 1H), 2.99 (dd, J=11.5, 4.9 ㎐, 1H), 2.87 (dd, J=11.4, 6.2 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H); ESI-MS m/z 310 [M+H]+.
단계 E : 아세트산 (25 ㎖)중의 상기 단계 D로부터의 7-메톡시 테트라히드로이소퀴놀린 (1.6 g, 5.1 mmol)의 용액에 수성 브롬화수소 (25 ㎖, 48%)를 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 20 시간 동안 가열한 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄, 물 및 소량의 메탄올의 혼합물에 넣었다. 생성된 용액을 pH>8까지 수성 포화 중탄산나트륨으로 조심스럽게 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 페놀 (1.6 g, 미정제물)을 갈색 고형물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.72 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.29 (td, J=7.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.23 (td, J=7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.59 (dd, J=8.4, 2.5 ㎐, 1H), 6.53 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 4.49 (t, J=5.7 ㎐, 1H), 3.68 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.57 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.00 (dd, J=11.6, 5.4 ㎐, 1H), 2.85 (dd, J=11.5, 6.4 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.90-1.45 (m, 1H); ESI-MS m/z 296 [M+H]+.
단계 F : 디클로로메탄 (50 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 페놀 (1.6 g, 5.1 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘 (0.80 ㎖, 10 mmol) 및 트리플산 무수물 (1.1 ㎖, 6.6 mmol)을 연속적으로 적가하였다. 생성된 반응 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 98:2 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 트리플레이트 (1.6 g, 2 단계에 대하여 73%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.74 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.70 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 4.54 (t, J=5.4 ㎐, 1H), 3.78 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 3.65 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 3.01 (dd, J=11.6, 5.0 ㎐, 1H), 2.91 (dd, J=11.6, 6.0 ㎐, 1H), 2.50 (s, 3H); ESI-MS m/z 428 [M+H]+.
단계 G: 상기 단계 F로부터의 트리플레이트 (1.0 g, 2.3 mmol), 비스(피나콜라토)이붕소 (0.65 g, 2.6 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.69 g, 7.0 mmol)의 혼합물에 디메틸 설폭시드 (15 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤으로 10 분간 세정한 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (57 ㎎, 0.07 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 용액을 다시 아르곤으로 5 분간 탈기시키고, 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 95:5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물 (1.3 g, 미정제물)을 적색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.72 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.29 (td, J=7.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.23 (td, J=8.2, 2.6 ㎐, 1H), 7.16 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.57 (t, J=5.3 ㎐, 3.77 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.63 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.00 (dd, J=11.3, 4.8 ㎐, 1H), 2.89 (dd, J=11.4, 6.1 ㎐, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.33 (s, 12H); ESI-MS m/z 406 [M+H]+.
단계 H: 상기 단계 G로부터의 보로네이트 에스테르 (0.12 g, 0.3 mmol), 5-브로모피리미딘 (94 ㎎, 0.59 mmol) 및 탄산나트륨 (95 ㎎, 0.90 mmol)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 및 물 (0.75 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 10 분간 세정한 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (12 ㎎, 0.015 mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 다시 아르곤으로 5 분간 탈기시키고, 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 박층 크로마토그래피 (95:5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물 (49 ㎎, 45%)을 담황색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 9.19 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 7.74 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.70 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.32-7.25 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 3.85 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.72 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.53 (s, 3H).
메탄올 (2 ㎖)중의 7-피리미디닐 테트라히드로이소퀴놀린 (49 ㎎, 0.14 mmol)의 용액에 말레산 (16 ㎎, 0.14 mmol)을 첨가한 후, 물 (10 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 밤새 동결건조시켜 (±)-4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (64 ㎎)을 회백색 고형물로서 얻었다. mp 103-107℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 9.16 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 7.82 (dd, J=7.9, 5.7 ㎐, 1H), 7.78 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 4H), 6.25 (s, 2H), 5.06 (dd, J=9.9, 5.9 ㎐, 1H), 4.58 (app s, 2H), 3.93 (dd, J=12.2, 5.9 ㎐, 1H), 3.70 (dd, J=9.8, 6.5 ㎐, 1H), 3.07 (s, 3H); ESI-MS m/z 358 [M+H]+.
실시예 74
(±)-4-( 벤조[b]티오펜 -2-일)-2- 메틸 -7-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 클로로포름 (120 ㎖)중의 2-아세틸벤조[b]티오펜 (5.0 g, 28 mmol)의 용액에 과브롬화브롬화피리디늄 (9.6 g, 28 mmol)을 2 개의 배취로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물, 수성 HCl (2 M), 물 및 염수로 세정하였다. 생성된 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 브로모케톤 (7.4 g, 미정제물)을 갈색 고형물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.07 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.52-7.25 (m, 2H), 4.46 (s, 2H).
단계 B: 디클로로메탄 (150 ㎖)중의 3-메톡시벤질 메틸아민 (4.3 g, 29 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (10 ㎖) 및 상기 단계 A로부터의 브로모케톤 (7.3 g, 29 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (90:10 내지 85:15 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 (7.1 g, 2 단계에 대하여 76%)을 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.0 ㎐, 2H), 7.45 (dd, J=8.0, 1.1 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J=8.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.24 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.97-6.95 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.43 (s, 3H); ESI-MS m/z 326 [M+H]+.
단계 C: 메탄올 (100 ㎖) 중의 상기 단계 B로부터의 케톤 (7.1 g, 22 mmol)의 용액에 0℃에서 붕수소화나트륨 (0.89 g, 24 mmol)을 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 얻은 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 생성된 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 알콜 (6.9 g, 96% 미정제물)을 황색 오일로서 얻었다. 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.81 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.70 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.91-6.87 (m, 3H), 5.07 (dd, J=10.1, 3.5 ㎐, 1H), 4.40-4.03 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (d, J=13.0 ㎐, 1H), 3.56 (d, J=13.0 ㎐, 1H), 2.83 (dd, J=12.4, 10.2 ㎐, 1H), 2.72 (dd, J=12.4, 3.7 ㎐, 1H), 2.34 (s, 3H); ESI-MS m/z 328 [M+H]+.
단계 D: 디클로로메탄 (150 ㎖)중의 상기 단계 C로부터의 알콜 (6.9 g, 21 mmol)의 용액에 메탄설폰산 (14 ㎖, 210 mmol)을 적가하였다. 첨가후, 반응 용액을 실온에서 20 분간 교반한 후, 얼음 냉각한 수산화나트륨 수용액(120 ㎖, 2 M)에 서서히 첨가하고, 20 분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(95:5 내지 50:50 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 (3.4 g, 52%)을 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.72 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.69 (d, J=2.7 ㎐, 1H), 6.61 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 4.50 (t, J=5.3 ㎐, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (d, J=14.5 ㎐, 1H), 3.59 (d, J=14.5 ㎐, 1H), 2.99 (dd, J=11.5, 4.9 ㎐, 1H), 2.87 (dd, J=11.4, 6.2 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H); ESI-MS m/z 310 [M+H]+.
단계 E: 아세트산 (25 ㎖) 중의 상기 단계 D로부터의 7-메톡시 테트라히드로이소퀴놀린 (1.6 g, 5.1 mmol)의 용액에 수성 브롬화수소 (25 ㎖, 48%)를 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 20 시간 동안 가열한 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄, 물 및 소량의 메탄올의 혼합물에 넣었다. 생성된 용액을 수성 포화 중탄산나트륨으로 pH>8까지 조심스럽게 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 페놀 (1.6 g, 미정제물)을 갈색 고형물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.72 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.29 (td, J=7.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.23 (td, J=7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.59 (dd, J=8.4, 2.5 ㎐, 1H), 6.53 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 4.49 (t, J=5.7 ㎐, 1H), 3.68 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.57 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.00 (dd, J=11.6, 5.4 ㎐, 1H), 2.85 (dd, J=11.5, 6.4 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.90-1.45 (m, 1H); ESI-MS m/z 296 [M+H]+.
단계 F: 디클로로메탄 (50 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 페놀 (1.6 g, 5.1 mmol), 피리딘 (0.80 ㎖, 10 mmol) 및 트리플산 무수물 (1.1 ㎖, 6.6 mmol)의 용액에 0℃에서 연속적으로 적가하였다. 생성된 반응 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 98:2 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 트리플레이트 (1.6 g, 2 단계에 대하여 73%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.74 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.70 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 4.54 (t, J=5.4 ㎐, 1H), 3.78 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 3.65 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 3.01 (dd, J=11.6, 5.0 ㎐, 1H), 2.91 (dd, J=11.6, 6.0 ㎐, 1H), 2.50 (s, 3H); ESI-MS m/z 428 [M+H]+.
단계 G: 상기 단계 F로부터의 트리플레이트 (1.0 g, 2.3 mmol), 비스(피나콜라토)이붕소 (0.65 g, 2.6 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.69 g, 7.0 mmol)의 혼합물에 디메틸 설폭시드 (15 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤으로 10 분간 세정한 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (57 ㎎, 0.07 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 용액을 다시 아르곤으로 5 분간 탈기시키고, 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 95:5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물 (1.3 g, 미정제물)을 적색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.72 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.29 (td, J=7.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.23 (td, J=8.2, 2.6 ㎐, 1H), 7.16 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.57 (t, J=5.3 ㎐, 1H), 3.77 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.63 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.00 (dd, J=11.3, 4.8 ㎐, 1H), 2.89 (dd, J=11.4, 6.1 ㎐, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.33 (s, 12H); ESI-MS m/z 406 [M+H]+.
단계 H: 보로네이트 에스테르 (0.12 g, 0.3 mmol) 상기 단계 G로부터의, 4-요오도-3,5-디메틸이속사졸 (0.13 g, 0.59 mmol) 및 탄산나트륨 (95 ㎎, 0.90 mmol)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 및 물 (0.75 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 10 분간 세정한 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (12 ㎎, 0.015 mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 다시 아르곤으로 5 분간 탈기시키고, 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 박층 크로마토그래피 (95:5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물 (28 ㎎, 25%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.74 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.70 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.32 (td, J=7.3, 1.1 ㎐, 1H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.00 (dd, J=7.9, 1.6 ㎐, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.59 (app s, 1H), 3.80 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.67 (d, J=15.2 ㎐, 1H), 3.06-3.04 (m, 1H), 2.94 (dd, J=11.3, 5.9 ㎐, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); ESI-MS m/z 375 [M+H]+.
메탄올 (2 ㎖)중의 7-이속사졸 테트라히드로이소퀴놀린 (28 ㎎, 0.075 mmol) 용액에 말레산 (8.7 ㎎, 0.075 mmol)을 첨가한 후, 물 (10 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 밤새 동결건조시켜 (±)-4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (35 ㎎)을 담황색 고형물로서 얻었다. mp 92-95℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.83 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.78 (d, J=7.3 ㎐, 1H), 7.39-7.29 (m, 6H), 6.25 (s, 2H), 5.05 (dd, J=9.9, 5.6 ㎐, 1H), 4.59 (app s, 2H), 3.97 (dd, J=12.2, 5.6 ㎐, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); ESI-MS m/z 375 [M+H]+.
실시예 75
(+)-4-( 벤조[b]티오펜 -2-일)-2- 메틸 -7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 및 (-)-4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 클로로포름 (120 ㎖) 중의 2-아세틸벤조[b]티오펜 (5.0 g, 28 mmol)의 용액에 과브롬화브롬화피리디늄 (9.6 g, 28 mmol)을 2 개의 배취로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물, 수성 HCl (2 M), 물 및 염수로 세정하였다. 생성된 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 브로모케톤 (7.4 g, 미정제물)을 갈색 고형물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.07 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.52-7.25 (m, 2H), 4.46 (s, 2H).
단계 B: 디클로로메탄 (150 ㎖) 중의 3-메톡시벤질 메틸아민 (4.3 g, 29 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (10 ㎖) 및 상기 단계 A로부터의 브로모케톤 (7.3 g, 29 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (90:10 내지 85:15 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 (7.1 g, 76% 2 단계에 대하여)을 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.0 ㎐, 2H), 7.45 (dd, J=8.0, 1.1 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J=8.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.24 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.97-6.95 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.43 (s, 3H); ESI-MS m/z 326 [M+H]+.
단계 C: 메탄올 (100 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 케톤 (7.1 g, 22 mmol)의 용액에 0℃에서 붕수소화나트륨 (0.89 g, 24 mmol)을 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 얻은 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 생성된 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 알콜 (6.9 g, 96% 미정제물)을 황색 오일로서 얻었다. 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.81 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.70 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.91-6.87 (m, 3H), 5.07 (dd, J=10.1, 3.5 ㎐, 1H), 4.40-4.03 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (d, J=13.0 ㎐, 1H), 3.56 (d, J=13.0 ㎐, 1H), 2.83 (dd, J=12.4, 10.2 ㎐, 1H), 2.72 (dd, J=12.4, 3.7 ㎐, 1H), 2.34 (s, 3H); ESI-MS m/z 328 [M+H]+.
단계 D: 디클로로메탄 (150 ㎖) 중의 상기 단계 C로부터의 알콜 (6.9 g, 21 mmol) 용액에 메탄설폰산 (14 ㎖, 210 mmol)을 적가하였다. 첨가후, 반응 용액을 실온에서 20 분간 교반한 후, 얼음 냉각한 수산화나트륨 수용액(120 ㎖, 2 M)에 서서히 첨가하고, 20 분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 세정하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(95:5 내지 50:50 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 고리화된 생성물 (3.4 g, 52%)을 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.72 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.69 (d, J=2.7 ㎐, 1H), 6.61 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 4.50 (t, J=5.3 ㎐, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (d, J=14.5 ㎐, 1H), 3.59 (d, J=14.5 ㎐, 1H), 2.99 (dd, J=11.5, 4.9 ㎐, 1H), 2.87 (dd, J=11.4, 6.2 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H); ESI-MS m/z 310 [M+H]+.
단계 E: 아세트산 (25 ㎖) 중의 상기 단계 D로부터의 7-메톡시 테트라히드로이소퀴놀린 (1.6 g, 5.1 mmol)의 용액에 수성 브롬화수소 (25 ㎖, 48%)를 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 20 시간 동안 가열한 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄, 물 및 소량의 메탄올의 혼합물에 가하였다. 생성된 용액을 pH>8까지 수성 포화 중탄산나트륨으로 조심스럽게 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 페놀 (1.6 g, 미정제물)을 갈색 고형물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.72 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.29 (td, J=7.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.23 (td, J=7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.59 (dd, J=8.4, 2.5 ㎐, 1H), 6.53 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 4.49 (t, J=5.7 ㎐, 1H), 3.68 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.57 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.00 (dd, J=11.6, 5.4 ㎐, 1H), 2.85 (dd, J=11.5, 6.4 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.90-1.45 (m, 1H); ESI-MS m/z 296 [M+H]+.
단계 F: 디클로로메탄 (50 ㎖) 중의 상기 단계 E로부터의 페놀 (1.6 g, 5.1 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘 (0.80 ㎖, 10 mmol) 및 트리플산 무수물 (1.1 ㎖, 6.6 mmol)을 연속적으로 적가하였다. 생성된 반응 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 98:2 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 트리플레이트 (1.6 g, 73% 2 단계에 대하여)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.74 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.70 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 4.54 (t, J=5.4 ㎐, 1H), 3.78 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 3.65 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 3.01 (dd, J=11.6, 5.0 ㎐, 1H), 2.91 (dd, J=11.6, 6.0 ㎐, 1H), 2.50 (s, 3H); ESI-MS m/z 428 [M+H]+.
단계 G: 톨루엔 (2.5 ㎖) 중의 상기 단계 F로부터의 트리플레이트 (0.10 g, 0.23 mmol)의 용액에 탄산세슘 (67 ㎎, 0.14 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (0.19 g, 0.58 mmol) 및 모르폴린 (41 ㎕, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5 분간 세정한 후, 아세트산팔라듐 (8 ㎎, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크의 마개를 덮고, 극초단파 오븐 (160℃)에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트 플러그에 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 내지 95:5 디클로로메탄/MeOH)로 정제하여 목적하는 생성물 (57 ㎎, 68%)을 황색 발포체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.72 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 6.71 (dd, J=8.6, 2.7 ㎐, 1H), 6.60 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 4.49 (t, J=5.4 ㎐, 1H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.72 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.58 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.13-3.11 (m, 4H), 2.99 (dd, J=11.3, 5.0 ㎐, 1H), 2.86 (dd, J=11.4, 6.2 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H).
단계 H: 메탄올 (5 ㎖) 중의 상기 단계 G로부터의 7-모르폴리닐 테트라히드로이소퀴놀린 (56 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 말레산 (18 ㎎, 0.15 mmol)을 첨가하고. 생성된 용액을 감압하에 약 2 ㎖로 농축시키고, 물 (5 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 해당 말레에이트 염 (73 ㎎, 99%)을 담황색 고형물로서 얻었다. mp 110-113℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.80 (dd, J=7.8, 0.6 ㎐, 1H), 7.75 (d, J=7.4 ㎐, 1H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 6.95 (dd, J=8.7, 2.4 ㎐, 1H), 6.80 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.91 (dd, J=9.7, 6.1 ㎐, 1H), 4.50 (d, J=15.2 ㎐, 1H), 4.45 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 3.91 (dd, J=12.2, 5.6 ㎐, 1H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.17-3.15 (m, 4H), 3.06 (s, 3H); ESI-MS m/z 365 [M+H]+.
단계 I: 단계 H로부터의 생성물 (0.27 g)의 유리 염기를 정제용 키랄 HPLC (CHIRALPAK AD 컬럼, 용출액으로서 80:20:0.1 헵탄/이소프로판올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [α]25 D +44.80 (c 0.11, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [α]25 D -45.5° (c 0.13, 메탄올)]를 얻었다. 메탄올 (5 ㎖) 중의 (+)-거울상 이성체 (0.13 g, 0.36 mmol)의 용액에 말레산 (41 ㎎, 0.35 mmol)을 첨가한 후, 물 (25 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (+)-4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (0.17 g, 97%, AUC HPLC>99%)을 회백색 고형물로서 얻었다. mp 142-146℃;
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.80 (dd, J=7.8, 0.6 ㎐, 1H), 7.75 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 7.74-7.29 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 6.95 (dd, J=8.7, 2.2 ㎐, 1H), 6.80 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.92 (dd, J=9.6, 5.9 ㎐, 1H), 4.50 (d, J=15.2 ㎐, 1H), 4.45 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 3.91 (dd, J=12.4, 5.9 ㎐, 1H), 3.83-3.80 (m, 4H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 4H), 3.06 (s, 3H); ESI-MS m/z 365 [M+H]+;
C22H24N2OS-1.125C4H4O4-0.75H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 62.56; H, 5.95; N, 5.51.
실측치: C, 62.45; H, 5.95; N, 5.14.
메탄올 (5 ㎖)중의 (-)-거울상 이성체 (0.13 g, 0.36 mmol)의 용액에 말레산 (40 ㎎, 0.35 mmol)을 첨가한 후, 물 (25 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (-)-4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (0.16 g, 98%, AUC HPLC>99%)을 회백색 고형물로서 얻었다. mp 142-145℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.80 (dd, J=7.8, 0.6 ㎐, 1H), 7.75 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 7.74-7.29 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 6.95 (dd, J=8.7, 2.2 ㎐, 1H), 6.80 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.92 (dd, J=9.6, 5.9 ㎐, 1H), 4.50 (d, J=15.2 ㎐, 1H), 4.45 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 3.91 (dd, J=12.4, 5.9 ㎐, 1H), 3.83-3.80 (m, 4H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 4H), 3.06 (s, 3H); ESI-MS m/z 365 [M+H]+;
C22H24N2OS-C4H4O4-H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 62.63; H, 6.06; N, 5.62.
*실측치: C, 62.45; H, 5.89; N, 5.32.
실시예 76
(+)-4-( 벤조[b]티오펜 -2-일)-2- 메틸 -7-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 및 (-)-4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 클로로포름 (120 ㎖) 중의 2-아세틸벤조[b]티오펜 (5.0 g, 28 mmol)의 용액에 과브롬화브롬화피리디늄 (9.6 g, 28 mmol)을 2 개의 배취로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물, 수성 HCl (2 M), 물 및 염수로 세정하였다. 생성된 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 브로모케톤 (7.4 g, 미정제물)을 갈색 고형물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.07 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.52-7.25 (m, 2H), 4.46 (s, 2H).
단계 B: 디클로로메탄 (150 ㎖) 중의 3-메톡시벤질 메틸아민 (4.3 g, 29 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (10 ㎖) 및 상기 단계 A로부터의 브로모케톤 (7.3 g, 29 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (90:10 내지 85:15 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 (7.1 g, 2 단계에 대하여 76%)을 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.0 ㎐, 2H), 7.45 (dd, J=8.0, 1.1 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J=8.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.24 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.97-6.95 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.43 (s, 3H); ESI-MS m/z 326 [M+H]+.
단계 C: 메탄올 (100 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 케톤 (7.1 g, 22 mmol)의 용액에 0℃에서 붕수소화나트륨 (0.89 g, 24 mmol)을 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 얻은 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 생성된 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 알콜 (6.9 g, 96% 미정제물)을 황색 오일로서 얻었다. 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.81 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.70 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.91-6.87 (m, 3H), 5.07 (dd, J=10.1, 3.5 ㎐, 1H), 4.40-4.03 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (d, J=13.0 ㎐, 1H), 3.56 (d, J=13.0 ㎐, 1H), 2.83 (dd, J=12.4, 10.2 ㎐, 1H), 2.72 (dd, J=12.4, 3.7 ㎐, 1H), 2.34 (s, 3H); ESI-MS m/z 328 [M+H]+.
단계 D: 디클로로메탄 (150 ㎖) 중의 상기 단계 C로부터의 알콜 (6.9 g, 21 mmol)의 용액에 메탄설폰산 (14 ㎖, 210 mmol)을 적가하였다. 첨가후, 반응 용액을 실온에서 20 분간 교반한 후, 얼음 냉각한 수성 수산화나트륨 (2 M)에 서서히 첨가하고, 20 분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 세정하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(95:5 내지 50:50 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 고리화된 생성물 (3.4 g, 52%)을 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) 7.72 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.69 (d, J=2.7 ㎐, 1H), 6.61 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 4.50 (t, J=5.3 ㎐, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (d, J=14.5 ㎐, 1H), 3.59 (d, J=14.5 ㎐, 1H), 2.99 (dd, J=11.5, 4.9 ㎐, 1H), 2.87 (dd, J=11.4, 6.2 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H); ESI-MS m/z 310 [M+H]+.
단계 E: 아세트산 (25 ㎖) 중의 상기 단계 D로부터의 7-메톡시 테트라히드로이소퀴놀린 (1.6 g, 5.1 mmol)의 용액에 수성 브롬화수소 (25 ㎖, 48%)를 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 20 시간 동안 가열한 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄, 물 및 소량의 메탄올이 혼합물에 넣었다. 생성된 용액을 pH>8까지 수성 포화 중탄산나트륨으로 조심스럽게 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 페놀 (1.6 g, 미정제물)을 갈색 고형물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.72 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.29 (td, J=7.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.23 (td, J=7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.59 (dd, J=8.4, 2.5 ㎐, 1H), 6.53 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 4.49 (t, J=5.7 ㎐, 1H), 3.68 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.57 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.00 (dd, J=11.6, 5.4 ㎐, 1H), 2.85 (dd, J=11.5, 6.4 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.90-1.45 (m, 1H); ESI-MS m/z 296 [M+H]+.
단계 F: 디클로로메탄 (50 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 페놀 (1.6 g, 5.1 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘 (0.80 ㎖, 10 mmol) 및 트리플산 무수물 (1.1 ㎖, 6.6 mmol)을 연속적으로 적가하였다. 생성된 반응 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 98:2 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 트리플레이트 (1.6 g, 2 단계에 대하여 73%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.74 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.70 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 4.54 (t, J=5.4 ㎐, 1H), 3.78 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 3.65 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 3.01 (dd, J=11.6, 5.0 ㎐, 1H), 2.91 (dd, J=11.6, 6.0 ㎐, 1H), 2.50 (s, 3H); ESI-MS m/z 428 [M+H]+.
단계 G: 톨루엔 (18 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 트리플레이트 (0.60 g, 1.4 mmol)의 용액에 탄산세슘 (I.15 g, 3.5 mmol) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (0.40 g, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10 분간 세정한 후, 아세트산팔라듐(II) (47 ㎎, 0.21 mmol)을 이에 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤으로 5 분간 세정한 후, 피페리딘 (0.29 ㎖, 2.8 mmol)을 주사기로 첨가하였다. 반응 플라스크의 마개를 덮고, 100℃에서 20 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 플러그에 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 내지 96:4 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물 (0.38 g, 74%)을 황색 발포체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.73 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.69 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.79 (t, J=6.5 ㎐, 1H), 6.72 (d, J=1.5 ㎐, 1H), 4.59 (br s, 1H), 3.72 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.60 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.15-3.10 (m, 5H), 2.76 (dd, J=11.2, 8.7 ㎐, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.72-1.57 (m, 6H); ESI-MS m/z 363 [M+H]+.
단계 H: 상기 단계 G로부터의 7-피페리디닐 테트라히드로이소퀴놀린 (0.42 g, 1.2 mmol)을 정제용 키랄 HPLC (CHIRALCEL OJ 컬럼, 용출액으로서 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)에 의하여 분해하여 (+)-거울상 이성체 [α]25 D +52.7° (c 0.15, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [α]25 D -55.6° (c 0.14, 메탄올)]을 얻었다. (+)-거울상 이성체 (0.20 g, 0.55 mmol)를 메탄올 (5 ㎖)에 용해시키고, 말레산 (64 ㎎, 0.55 mmol)을 이에 첨가하였다. 이 용액에 물 (25 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (+)-4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (0.26 g, 98%, >99% AUC HPLC)을 회백색 고형물로서 얻었다. mp 114-116℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.80 (dd, J=8.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.75 (d, J=7.3 ㎐, 1H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.07 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 6.94 (dd, J=8.7, 2.5 ㎐, 1H), 6.79 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.90 (dd, J=9.6, 6.0 ㎐, 4.48 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 4.43 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 3.89 (dd, J=12.4, 6.0 ㎐, 1H), 3.63 (t, J=10.4 ㎐, 1H), 3.20-3.18 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 1.72-1.58 (m, 6H); ESI-MS m/z 363 [M+H]+;
C23H25N2S-C4H4O4-1.5H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 64.14; H, 6.58; N, 5.54.
실측치: C, 63.94; H, 6.20; N, 5.40.
(-)-거울상 이성체 (0.20 g, 0.55 mmol)를 메탄올 (5 ㎖)에 용해시키고, 말레산 (63 ㎎, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 물 (25 ㎖)을 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (-)-4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (0.25 g, 98%, >99% AUC HPLC)을 회백색 고형물로서 얻었다. mp 113-115℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.80 (dd, J=8.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.75 (d, J=7.3 ㎐, 1H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.07 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 6.94 (dd, J=8.7, 2.5 ㎐, 1H), 6.79 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.90 (dd, J=9.6, 6.0 ㎐, 1H), 4.48 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 4.43 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 3.89 (dd, J=12.4, 6.0 ㎐, 1H), 3.63 (t, J=10.4 ㎐, 1H), 3.20-3.18 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 1.72-1.58 (m, 6H); ESI-MS m/z 363 [M+H]+;
C23H25N2S-C4H4O4-0.75H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 65.90; H, 6.45; N, 5.69.
실측치: C, 65.74; H, 6.27; N, 5.51.
실시예 77
(±)-4-( 벤조[b]티오펜 -2-일)-2- 메틸 -7-( 피롤리딘 -1-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 클로로포름 (120 ㎖)중의 2-아세틸벤조[b]티오펜 (5.0 g, 28 mmol)의 용액에 과브롬화브롬화피리디늄 (9.6 g, 28 mmol)을 2 개의 배취로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물, 수성 HCl (2 M), 물 및 염수로 세정하였다. 생성된 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 브로모케톤 (7.4 g, 미정제물)을 갈색 고형물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.07 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.52-7.25 (m, 2H), 4.46 (s, 2H).
단계 B: 디클로로메탄 (150 ㎖) 중의 3-메톡시벤질 메틸아민 (4.3 g, 29 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (10 ㎖) 및 상기 단계 A로부터의 브로모케톤 (7.3 g, 29 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (90:10 내지 85:15 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 (7.1 g, 2 단계에 대하여 76%)을 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.0 ㎐, 2H), 7.45 (dd, J=8.0, 1.1 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J=8.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.24 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.97-6.95 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.43 (s, 3H); ESI-MS m/z 326 [M+H]+.
단계 C: 메탄올 (100 ㎖) 중의 상기 단계 B로부터의 케톤 (7.1 g, 22 mmol)의 용액에 0℃에서 붕수소화나트륨 (0.89 g, 24 mmol)을 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 얻은 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 생성된 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 알콜 (6.9 g, 96% 미정제물)을 황색 오일로서 얻었다. 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.81 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.70 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.91-6.87 (m, 3H), 5.07 (dd, J=10.1, 3.5 ㎐, 1H), 4.40-4.03 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (d, J=13.0 ㎐, 1H), 3.56 (d, J=13.0 ㎐, 1H), 2.83 (dd, J=12.4, 10.2 ㎐, 1H), 2.72 (dd, J=12.4, 3.7 ㎐, 1H), 2.34 (s, 3H); ESI-MS m/z 328 [M+H]+.
단계 D: 디클로로메탄 (150 ㎖) 중의 상기 단계 C로부터의 알콜 (6.9 g, 21 mmol)의 용액에 메탄설폰산 (14 ㎖, 210 mmol)을 적가하였다. 적가후, 반응 용액을 실온에서 20 분간 교반한 후, 얼음 냉각한 수산화나트륨 수용액(120 ㎖, 2 M)에 서서히 첨가하고, 20 분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(95:5 내지 50:50 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 (3.4 g, 52%)을 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.72 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.69 (d, J=2.7 ㎐, 1H), 6.61 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 4.50 (t, J=5.3 ㎐, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (d, J=14.5 ㎐, 1H), 3.59 (d, J=14.5 ㎐, 1H), 2.99 (dd, J=11.5, 4.9 ㎐, 1H), 2.87 (dd, J=11.4, 6.2 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H); ESI-MS m/z 310 [M+H]+.
단계 E: 아세트산 (25 ㎖) 중의 상기 단계 D로부터의 7-메톡시 테트라히드로이소퀴놀린 (1.6 g, 5.1 mmol)의 용액에 수성 브롬화수소 (25 ㎖, 48%)를 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 20 시간 동안 가열한 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄, 물 및 소량의 메탄올의 혼합물에 넣었다. 생성된 용액을 pH>8까지 수성 포화 중탄산나트륨으로 조심스럽게 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 페놀 (1.6 g, 미정제물)을 갈색 고형물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.72 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.29 (td, J=7.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.23 (td, J=7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.59 (dd, J=8.4, 2.5 ㎐, 1H), 6.53 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 4.49 (t, J=5.7 ㎐, 1H), 3.68 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.57 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.00 (dd, J=11.6, 5.4 ㎐, 1H), 2.85 (dd, J=11.5, 6.4 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.90-1.45 (m, 1H); ESI-MS m/z 296 [M+H]+.
단계 F: 디클로로메탄 (50 ㎖) 중의 상기 단계 E로부터의 페놀 (1.6 g, 5.1 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘 (0.80 ㎖, 10 mmol) 및 트리플산 무수물 (1.1 ㎖, 6.6 mmol)을 연속적으로 적가하였다. 생성된 반응 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 98:2 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 트리플레이트 (1.6 g, 73% 2 단계에 대하여)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.74 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.70 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 4.54 (t, J=5.4 ㎐, 1H), 3.78 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 3.65 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 3.01 (dd, J=11.6, 5.0 ㎐, 1H), 2.91 (dd, J=11.6, 6.0 ㎐, 1H), 2.50 (s, 3H); ESI-MS m/z 428 [M+H]+.
단계 G: 톨루엔 (3 ㎖) 중의 상기 단계 F로부터의 트리플레이트 (0.11 g, 0.26 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.21 g, 0.66 mmol) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (37 ㎎, 0.08 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10 분간 세정하였다. 이 용액에 아세트산팔라듐(II) (4.7 ㎎, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 다시 5 분간 세정한 후, 피롤리딘 (44 ㎕, 0.52 mmol)을 주사기로 첨가하였다. 반응 플라스크의 마개를 덮고, 100℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트 플러그에 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (99:1 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후, 정제용 박층 크로마토그래피 (66:34 헥산/에틸 아세테이트)로 처리하여 목적하는 생성물 (60 ㎎, 66%)을 백색 발포체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.71 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.65 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.22 (dd, J=8.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.38 (dd, J=8.0, 2.6 ㎐, 1H), 6.25 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 4.48 (t, J=5.6 ㎐, 1H), 3.72 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 3.58 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 3.26-3.23 (m, 4H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.85 (dd, J=14.4, 6.3 ㎐, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.99-1.95 (m, 4H); ESI-MS m/z 349 [M+H]+.
단계 H: 메탄올 (2 ㎖) 중의 상기 단계 G로부터의 7-피롤리딘 테트라히드로이소퀴놀린 (60 ㎎, 0.17 mmol)의 용액에 말레산 (20 ㎎, 0.17 mmol)을 첨가하고, 물 (10 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (±)-4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (79 g, 98%)을 백색 고형물로서 얻었다. mp 105-108℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.80 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.74 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.02 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.57 (dd, J=8.4, 2.1, ㎐, 1H), 6.38 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.90-4.84 (m, 1H), 4.50 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 4.44 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.90 (dd, J=12.5, 6.1 ㎐, 1H), 3.69-3.56 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 4H); ESI-MS m/z 349 [M+H]+.
실시예 78
(+)-4-( 벤조[b]티오펜 -2-일)-2- 메틸 -7-(모르폴린-4- 일메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 톨루엔 (10 ㎖) 중의 (+)-거울상 이성체, 실시예 79, 단계 H로부터의 유리 염기 (0.25 g, 0.82 mmol)의 용액에 -78℃에서 수소화디이소부틸알루미늄 (0.90 ㎖, 0.90 mmol, 톨루엔중의 1 M)을 첨가하였다. 첨가후, 반응 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 Rochelle 염의 포화 용액을 서서히 첨가하고, 얻은 슬러리를 2 시간 동안 격렬히 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 정제용 박층 크로마토그래피 (95:5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물 (78 ㎎, 30%)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 9.95 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.70 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 4.61 (t, J=5.4 ㎐, 1H), 3.84 (d, J=15.2 ㎐, 1H), 3.70 (d, J=15.2 ㎐, 1H), 3.04 (dd, J=11.6, 5.0 ㎐, 1H), 2.93 (dd, J=11.6, 5.9 ㎐, 1H), 2.52 (s, 3H).
단계 B: 디클로로메탄 (8 ㎖) 중의 상기 단계 A로부터의 알데히드 (78 ㎎, 0.25 mmol)의 용액에 실온에서 모르폴린 (28 ㎕, 0.32 mmol), 트리아세톡시붕수소화나트륨 (80 ㎎, 0.38 mmol), 아세트산 (5 ㎕) 및 4 Å 분자체 (0.5 g)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 디클로로메탄과 함께 증류시키고, 수성 탄산나트륨 (2 M)으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 정제용 박층 크로마토그래피 (94:6 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물 (68 ㎎, 72%)을 백색 발포체로서 얻었다.[α]24D +37.2° (c 0.11, 메탄올).
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.72 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.68 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.11-7.05 (m, 3H), 4.54 (t, J=5.0 ㎐, 1H), 3.75 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.73-3.69 (m, 4H), 3.62 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.00 (dd, J=11.5, 4.9 ㎐, 1H), 2.89 (dd, J=11.4, 6.1 ㎐, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.45-2.41 (m, 4H); ESI-MS m/z 379 [M+H]+.
메탄올 (3 ㎖) 중의 테트라히드로이소퀴놀린 (62 ㎎, 0.16 mmol)의 용액에 말레산 (38 ㎎, 0.33 mmol)에 이어서 물 (15 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (±)-4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (94 ㎎, 91%, AUC HPLC>99%)을 얻었다. mp 80-82℃;
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.80 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.76 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 7.40-7.31 (m, 6H), 6.26 (s, 4H), 5.01 (dd, J=9.6, 5.8 ㎐, 1H), 4.50-4.47 (m, 2H) 4.19 (s, 2H), 3.90-3.85 (m, 5H), 3.64 (dd, J=12.3, 10.2 ㎐, 1H), 3.13-3.09 (m, 4H), 3.03 (s, 3H); ESI-MS m/z 379 [M+H]+;
C22H24N2OS-2C4H4O4-1.875H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 57.77; H, 5.90; N, 4.35.
실측치: C, 58.09; H, 5.58; N, 3.95.
실시예 79
(+)-4-( 벤조[b]티오펜 -2-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7- 카르보니트릴, 말레에이트 염 및 (-)-4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 클로로포름 (120 ㎖)중의 2-아세틸벤조[b]티오펜 (5.0 g, 28 mmol)의 용액에 과브롬화브롬화피리디늄 (9.6 g, 28 mmol)을 2 개의 배취로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물, 수성 HCl (2 M), 물 및 염수로 세정하였다. 생성된 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 브로모케톤 (7.4 g, 미정제물)을 갈색 고형물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.07 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.52-7.25 (m, 2H), 4.46 (s, 2H).
단계 B: 디클로로메탄 (150 ㎖)중의 3-메톡시벤질 메틸아민 (4.3 g, 29 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (10 ㎖) 및 상기 단계 A로부터의 브로모케톤 (7.3 g, 29 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (90:10 내지 85:15 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 (7.1 g, 76% 2 단계에 대하여)을 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.0 ㎐, 2H), 7.45 (dd, J=8.0, 1.1 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J=8.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.24 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.97-6.95 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.43 (s, 3H); ESI-MS m/z 326 [M+H]+.
단계 C: 메탄올 (100 ㎖) 중의 상기 단계 B로부터의 케톤 (7.1 g, 22 mmol)의 용액에 0℃에서 붕수소화나트륨 (0.89 g, 24 mmol)을 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 얻은 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 생성된 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 알콜 (6.9 g, 96% 미정제물)을 황색 오일로서 얻었다. 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.81 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.70 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.91-6.87 (m, 3H), 5.07 (dd, J=10.1, 3.5 ㎐, 1H), 4.40-4.03 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (d, J=13.0 ㎐, 1H), 3.56 (d, J=13.0 ㎐, 1H), 2.83 (dd, J=12.4, 10.2 ㎐, 1H), 2.72 (dd, J=12.4, 3.7 ㎐, 1H), 2.34 (s, 3H); ESI-MS m/z 328 [M+H]+.
단계 D: 디클로로메탄 (150 ㎖) 중의 상기 단계 C로부터의 알콜 (6.9 g, 21 mmol)의 용액에 메탄설폰산 (14 ㎖, 210 mmol)을 적가하였다. 첨가후, 반응 용액을 실온에서 20 분간 교반한 후, 얼음 냉각한 수산화나트륨 수용액(120 ㎖, 2 M)에 서서히 첨가하고, 20 분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(95:5 내지 50:50 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 (3.4 g, 52%)을 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.72 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.69 (d, J=2.7 ㎐, 1H), 6.61 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 4.50 (t, J=5.3 ㎐, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (d, J=14.5 ㎐, 1H), 3.59 (d, J=14.5 ㎐, 1H), 2.99 (dd, J=11.5, 4.9 ㎐, 1H), 2.87 (dd, J=11.4, 6.2 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H); ESI-MS m/z 310 [M+H]+.
단계 E: 아세트산 (25 ㎖) 중의 상기 단계 D로부터의 7-메톡시 테트라히드로이소퀴놀린 (1.6 g, 5.1 mmol)의 용액에 수성 브롬화수소 (25 ㎖, 48%)을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 20 시간 동안 가열한 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄, 물 및 소량의 메탄올의 혼합물에 가하였다. 생성된 용액을 pH>8까지 수성 포화 중탄산나트륨으로 조심스럽게 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 페놀 (1.6 g, 미정제물)을 갈색 고형물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.72 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.29 (td, J=7.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.23 (td, J=7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.59 (dd, J=8.4, 2.5 ㎐, 1H), 6.53 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 4.49 (t, J=5.7 ㎐, 1H), 3.68 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.57 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.00 (dd, J=11.6, 5.4 ㎐, 1H), 2.85 (dd, J=11.5, 6.4 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.90-1.45 (m, 1H); ESI-MS m/z 296 [M+H]+.
단계 F: 디클로로메탄 (50 ㎖) 중의 상기 단계 E로부터의 페놀 (1.6 g, 5.1 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘 (0.80 ㎖, 10 mmol) 및 트리플산 무수물 (1.1 ㎖, 6.6 mmol)을 연속적으로 적가하였다. 생성된 반응 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 98:2 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 트리플레이트 (1.6 g, 2 단계에 대하여 73%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.74 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.70 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 4.54 (t, J=5.4 ㎐, 1H), 3.78 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 3.65 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 3.01 (dd, J=11.6, 5.0 ㎐, 1H), 2.91 (dd, J=11.6, 6.0 ㎐, 1H), 2.50 (s, 3H); ESI-MS m/z 428 [M+H]+.
단계 G: N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 중의 상기 단계 F로부터의 트리플레이트 (1.8 g, 4.3 mmol)의 용액에 시안화아연 (1.0 g, 8.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 10 분간 세정한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.50 g, 0.43 mmol)을 이에 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤으로 5 분간 탈기시킨 후, 120℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (83:17 내지 66:34 용출액 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 (0.50 g, 38%)을 황색 발포체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.74 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.69 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.40-7.26 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 4.57 (t, J=5.3 ㎐, 1H), 3.77 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 3.64 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 3.02 (dd, J=11.6, 5.0 ㎐, 1H), 2.91 (dd, J=11.6, 5.2 ㎐, 1H), 2.51 (s, 3H).
단계 H: 상기 단계 G로부터의 7-카르보니트릴-테트라히드로이소퀴놀린 (0.67 g)을 정제용 키랄 HPLC (CHIRALPAK AD 컬럼, 용출액으로서 85:15:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [α]25 D +129.3° (c 0.16, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [α]25 D -133.6° (c 0.11, 메탄올)]을 얻었다. (+)-거울상 이성체 (83 ㎎, 0.27 mmol)를 메탄올 (3 ㎖)에 용해시키고, 말레산 (32 ㎎, 0.27 mmol)으로 처리한 후, 물 (10 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (+)-4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴, 말레에이트 염 (105 ㎎, 91%, AUC HPLC>99%)을 황색 고형물로서 얻었다. mp 91-94℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.82 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.78 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.41-7.32 (m, 4H), 6.26 (s, 3H), 5.05 (dd, J=9.6, 6.0 ㎐, 1H), 4.51 (app s, 2H), 3.89 (dd, J=12.4, 5.9 ㎐, 1H), 3.66 (dd, J=12.0, 10.3 ㎐, 1H), 3.03 (s, 3H); ESI-MS m/z 305 [M+H]+;
C19H16N2S-1.5C4H4O4-1.5H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 59.40; H, 4.98; N, 5.54.
실측치: C, 59.36; H, 4.60; N, 5.64.
단계 I: 메탄올 (3 ㎖) 중의 단계 H로부터 생성한 바와 같은 (-)-거울상 이성체 (0.18 g, 0.59 mmol)의 용액에 말레산 (68 ㎎, 0.59 mmol)을 첨가한 후, 물 (15 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (-)-4-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴, 말레에이트 염 (0.24 g, 96%, 97.1% AUC HPLC)을 담황색 고형물로서 얻었다. mp 80-84℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.82 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.78 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.41-7.32 (m, 4H), 6.26 (s, 3H), 5.01 (dd, J=9.6, 6.0 ㎐, 1H), 4.46 (app s, 2H), 3.84 (dd, J=12.4, 5.6 ㎐, 1H), 3.62 (dd, J=12.0, 10.3 ㎐, 1H), 3.00 (s, 3H); ESI-MS m/z 305 [M+H]+.
실시예 80
(±)-4-( 벤조[b]티오펜 -4-일)-2- 메틸 -7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
*단계 A: N,N-디메틸포름아미드 (270 ㎖) 중의 3-브로모티오페놀 (14.8 g, 78 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (3.6 g, 90 mmol)을 배취로 첨가하였다. 첨가후, 반응 용액을 실온에서 30 분간 교반한 후, 브로모아세트알데히드 디메틸 아세탈 (9.7 ㎖, 82 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내지 95:5 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 (20.6 g, 95%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.51 (t, J=1.8 ㎐, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.14 (t, J=7.9 ㎐, 1H), 4.53 (t, J=5.5 ㎐, 1H), 3.38 (s, 6H), 3.11 (d, J=5.5 ㎐, 2H).
단계 B: 클로로벤젠 (250 ㎖) 중의 폴리인산 (90 g)의 용액에 환류하에 클로로벤젠 (120 ㎖) 중의 상기 단계 A로부터의 티오페놀 아세탈 (27.6 g, 99.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 적가후, 반응 용액을 환류하에 가열하였다 2 시간 동안 및 그후, 실온으로 냉각시켰다. 상층을 분리시키고, 하층을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 수성 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산)로 정제하여 4-브로모벤조[b]티오펜 및 6-브로모벤조[b]티오펜 (15.5 g, 73%)의 1:1 혼합물을 얻고, 이를 그 다음 단계에서 추가로 정제 또는 특성화하지 않고 사용하였다.
단계 C: N,N-디메틸포름아미드 (130 ㎖) 중의 상기 단계 B로부터의 이성체 브로모벤조[b]티오펜 (14.2 g, 66.5 mmol)의 용액에 피리딘 (7.5 ㎖) 및 시안화구리(I) (7.75 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 60℃로 냉각시키고, 물중의 에틸렌 디아민의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물 30 분간 교반하고, 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1:1 염수/물로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (95:5 내지 91:9 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 4-시아노벤조[b]티오펜 (4.15 g, 39%)을 담황색 고형물로서 및 6-시아노벤조[b]티오펜 (4.34 g, 41%)을 적색 오일로서 얻었다.
4-시아노벤조[b]티오펜의 1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.10 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.62 (dd, J=5.5, 0.6 ㎐, 1H), 7.43 (d, J=7.8 ㎐, 1H);
6-시아노벤조[b]티오펜의 1H NMR(CDCl3, 500 ㎒) δ 8.22 (app s, 1H), 7.90 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.72 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.59 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J=5.4, 0.5 ㎐, 1H).
단계 D: 아르곤하의 기계 교반기가 장착된 반응 플라스크에 브롬화구리(I) (0.19 g, 1.3 mmol) 및 브롬화메틸마그네슘 (26 ㎖, 78 mmol, 디에틸 에테르중의 3 M) -78℃에서 첨가하였다. 생성된 슬러리에 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중의 상기 단계 C로부터의 4-시아노벤조[b]티오펜 (4.15 g, 26.1 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 교반하면서 수성 포화 염화암모늄에 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (94:6 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 부분적으로 정제된 생성물 (5.9 g, 미정제물)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.37 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 8.08 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.96 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 7.65 (d, J=5.6 ㎐, 1H), 7.43 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 2.73 (s, 3H).
단계 E: 클로로포름 (100 ㎖) 중의 상기 단계 D로부터의 메틸케톤 (5.9 g, 24 mmol)의 용액에 과브롬화브롬화피리디늄 (8.0 g, 24 mmol)을 2 개의 배취로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물, 수성 HCl (2 M), 물 및 염수로 세정하였다. 생성된 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 브로모케톤 (6.4 g, 미정제물)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.34 (dd, J=5.5, 0.6 ㎐, 1H), 8.13 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.97 (dd, J=7.6, 0.8 ㎐, 1H), 7.70 (d, J=5.6 ㎐, 1H), 7.45 (t, J=7.8 ㎐, 1H), 4.59 (s, 2H).
단계 F: 디클로로메탄 (150 ㎖) 중의 3-메톡시벤질 메틸아민 (4.4 g, 29 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (10 ㎖) 및 상기 단계 E로부터의 브로모케톤 (6.4 g, 24 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액(100 ㎖)으로 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (86:14 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 (3.9 g, 3 단계에 대하여 46%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.29 (d, J=5.6 ㎐, 1H), 8.06 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.95 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 7.63 (d, J=5.6 ㎐, 1H), 7.37 (t, J=7.8 ㎐, 1H), 7.22 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.80 (dd, J=7.7, 2.5 ㎐, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
단계 G: 메탄올 (80 ㎖) 중의 상기 단계 F로부터의 케톤 (3.9 g, 12 mmol)의 용액에 0℃에서 붕수소화나트륨 (0.5 g, 13 mmol)을 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 수성 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 알콜 (6.9 g, 96% 미정제물)을 황색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.80 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.46 (d, J=7.2 ㎐, 1H), 7.41 (d, J=5.6 ㎐, 1H), 7.37 (d, J=5.6 ㎐, 1H), 7.33 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 7.27 (t, J=7.8 ㎐, 1H), 6.93 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 6.90 (br s, 1H), 6.84 (dd, J=8.2, 2.5 ㎐, 1H), 5.20 (dd, J=10.6, 3.3 ㎐, 1H), 4.44-4.03 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (d, J=13.0 ㎐, 1H), 3.52 (d, J=13.0 ㎐, 1H), 2.77 (dd, J=12.6, 11.2 ㎐, 1H), 2.64 (dd, J=12.6, 3.4 ㎐, 1H), 2.42 (s, 3H); ESI-MS m/z 328 [M+H]+.
단계 H: 디클로로메탄 (150 ㎖) 중의 상기 단계 G로부터의 알콜 (3.9 g, 12 mmol)의 용액에 오산화인 (2 g) 및 메탄설폰산 (1.6 ㎖, 24 mmol)을 실온에서 적가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄(3 ㎖)중의 추가의 메탄설폰산(1.6 ㎖, 24 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가후, 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하고, 포화 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수로 세정하였다. 생성된 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(95:5 내지 50:50 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 (1.4 g, 38%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.77 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.39 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.10 (d, J=7.2 ㎐, 1H), 6.76 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.66 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 6.62 (dd, J=8.5, 2.6 ㎐, 1H), 4.79-4.76 (m, 1H), 3.81 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.68 (dd, J=11.5, 8.2 ㎐, 1H), 2.43 (s, 3H); ESI-MS m/z 310 [M+H]+.
단계 I: 아세트산 (25 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 7-메톡시 테트라히드로이소퀴놀린 (1.4 g, 4.5 mmol)의 용액에 48% 수성 브롬화수소 (25 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 20 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, pH>8까지 수성 포화 중탄산나트륨으로 조심스럽게 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 페놀 (1.4 g, 미정제물)을 회색 발포물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.77 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.38 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.10 (d, J=7.3 ㎐, 1H), 6.70 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.56-6.50 (m, 2H), 4.78-4.75 (m, 1H), 3.77 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.60 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.68 (dd, J=11.5, 9.5 ㎐, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.95-1.56 (m, 1H).
단계 J: 디클로로메탄 (50 ㎖) 중의 상기 단계 I로부터의 페놀 (1.4 g, 4.5 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘 (0.73 ㎖, 9.0 mmol)을 첨가한 후, 트리플산 무수물 (1.0 ㎖, 5.9 mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 수성 포화 중탄산나트륨으로 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 내지 98:2 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 트리플레이트 (1.6 g, 2 단계에 대하여 85%)를 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.81 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.44 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 2 H), 6.94 (app s, 2H), 4.83-4.80 (m, 1H), 3.86 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 3.68 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.72 (dd, J=11.6, 9.1 ㎐, 1H), 2.46 (s, 3H); ESI-MS m/z 428 [M+H]+.
단계 K: 톨루엔 (2.5 ㎖) 중의 상기 단계 J로부터의 트리플레이트 (0.10 g, 0.23 mmol)의 용액에 탄산세슘 (67 ㎎, 0.14 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (0.19 g, 0.58 mmol) 및 모르폴린 (41 ㎕, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5 분간 세정한 후, 아세트산팔라듐(II) (8 ㎎, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크의 마개를 덮고, 극초단파 오븐(160℃)중에서 45 분간 가열하고, 그후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 용액을 셀라이트 플러그에 여과시키고, 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 내지 97:3 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물 (11 ㎎, 13%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.77 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.39 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.10 (d, J=7.4 ㎐, 1H), 6.75 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.65-6.63 (m, 2H), 4.77 (br s, 1H), 3.86-3.84 (m, 4H), 3.79 (d, J=14.5 ㎐, 1H), 3.64 (d, J=14.5 ㎐, 1H), 3.14-3.11 (m, 5H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.44 (s, 3H); ESI-MS m/z 365 [M+H]+.
단계 L: 메탄올 (1 ㎖) 중의 상기 단계 K로부터의 7-모르폴리닐테트라히드로이소퀴놀린 (11 ㎎, 0.03 mmol)의 용액에 말레산 (3.5 ㎎, 0.03 mmol)을 첨가한 후, 물 (5 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (±)-4-(벤조[b]티오펜-4-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (15 ㎎, 99%)을 담황색 고형물로서 얻었다. mp 103-107℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.92 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.61 (d, J=4.8 ㎐, 1H), 7.36 (t, J=7.6 ㎐, 1H), 7.34-7.10 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.75 (br s, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.67-4.50 (m, 2H), 3.87 (dd, J=12.1, 6.1 ㎐, 1H), 3.86-3.82 (m, 4H), 3.72-3.54 (m, 1H), 3.16-3.13 (m, 4H), 3.08 (s, 3H); ESI-MS m/z 365 [M+H]+.
실시예 81
(±)-4-( 벤조[b]티오펜 -4-일)-2- 메틸 -7-( 피리다진 -3-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: N,N-디메틸포름아미드 (270 ㎖)중의 3-브로모티오페놀 (14.8 g, 78 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (3.6 g, 90 mmol)을 배취로 첨가하였다. 첨가후, 반응 용액을 실온에서 30 분간 교반하고, 브로모아세트알데히드 디메틸 아세탈 (9.7 ㎖, 82 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내지 95:5 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 (20.6 g, 95%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.51 (t, J=1.8 ㎐, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.14 (t, J=7.9 ㎐, 1H), 4.53 (t, J=5.5 ㎐, 1H), 3.38 (s, 6H), 3.11 (d, J=5.5 ㎐, 2H).
단계 B: 클로로벤젠 (250 ㎖)중의 폴리인산 (90 g)의 용액에 환류하에서 클로로벤젠 (120 ㎖) 중의 상기 단계 A로부터의 티오페놀 아세탈 (27.6 g, 99.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 적가후, 반응 용액을 환류하에 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 상층을 분리시키고, 하층을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 수성 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산)로 정제하여 4-브로모벤조[b]티오펜 및 6-브로모벤조[b]티오펜 (15.5 g, 73%)의 1:1 혼합물을 얻고, 이를 그 다음 단계에서 추가로 정제 또는 특성화하지 않고 사용하였다.
단계 C: N,N-디메틸포름아미드 (130 ㎖) 중의 상기 단계 B로부터의 이성체 브로모벤조[b]티오펜 (14.2 g, 66.5 mmol)의 용액에 피리딘 (7.5 ㎖) 및 시안화구리(I) (7.75 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 20 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 60℃로 냉각시키고, 물중의 에틸렌 디아민의 용액에 부었다. 생성된 혼합물을 30 분간 교반하고, 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1:1 염수/물로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (95:5 내지 91:9 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 4-시아노벤조[b]티오펜 (4.15 g, 39%)을 담황색 고형물로서 및 6-시아노벤조[b]티오펜 (4.34 g, 41%)을 적색 오일로서 얻었다.
4-시아노벤조[b]티오펜: 1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.10 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.62 (dd, J=5.5, 0.6 ㎐, 1H), 7.43 (d, J=7.8 ㎐, 1H);
6-시아노벤조[b]티오펜: 1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.22 (app s, 1H), 7.90 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.72 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.59 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J=5.4, 0.5 ㎐, 1H).
단계 D: 아르곤하에서 기계적 교반기가 장착된 반응 플라스크에 브롬화구리(I) (0.19 g, 1.3 mmol) 및 브롬화메틸마그네슘 (26 ㎖, 78 mmol, 디에틸 에테르중의 3 M)을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 슬러리에 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중의 상기 단계 C로부터의 4-시아노벤조[b]티오펜 (4.15 g, 26.1 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 수성 포화 염화암모늄에 교반하면서 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (94:6 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 부분적으로 정제된 생성물 (5.9 g, 미정제물)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.37 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 8.08 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.96 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 7.65 (d, J=5.6 ㎐, 1H), 7.43 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 2.73 (s, 3H).
단계 E: 클로로포름 (100 ㎖) 중의 상기 단계 D로부터의 메틸케톤 (5.9 g, 24 mmol)의 용액에 과브롬화브롬화피리디늄 (8.0 g, 24 mmol)을 2 개의 배취로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물, 수성 HCl (2 M), 물 및 염수로 세정하였다. 생성된 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 브로모케톤 (6.4 g, 미정제물)을 얻고, 이를 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.34 (dd, J=5.5, 0.6 ㎐, 1H), 8.13 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.97 (dd, J=7.6, 0.8 ㎐, 1H), 7.70 (d, J=5.6 ㎐, 1H), 7.45 (t, J=7.8 ㎐, 1H), 4.59 (s, 2H).
단계 F: 디클로로메탄 (150 ㎖) 중의 3-메톡시벤질 메틸아민 (4.4 g, 29 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (10 ㎖) 및 상기 단계 E로부터의 브로모케톤 (6.4 g, 24 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액(100 ㎖)으로 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (86:14 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 (3.9 g, 3 단계에 대하여 46%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.29 (d, J=5.6 ㎐, 1H), 8.06 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.95 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 7.63 (d, J=5.6 ㎐, 1H), 7.37 (t, J=7.8 ㎐, 1H), 7.22 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.80 (dd, J=7.7, 2.5 ㎐, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
단계 G: 메탄올 (80 ㎖) 중의 상기 단계 F로부터의 케톤 (3.9 g, 12 mmol)의 용액에 0℃에서 붕수소화나트륨 (0.5 g, 13 mmol)을 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 수성 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 알콜 (6.9 g, 96% 미정제물)을 황색 오일로서 얻고, 이를 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.80 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.46 (d, J=7.2 ㎐, 1H), 7.41 (d, J=5.6 ㎐, 1H), 7.37 (d, J=5.6 ㎐, 1H), 7.33 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 7.27 (t, J=7.8 ㎐, 1H), 6.93 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 6.90 (br s, 1H), 6.84 (dd, J=8.2, 2.5 ㎐, 1H), 5.20 (dd, J=10.6, 3.3 ㎐, 1H), 4.44-4.03 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (d, J=13.0 ㎐, 1H), 3.52 (d, J=13.0 ㎐, 1H), 2.77 (dd, J=12.6, 11.2 ㎐, 1H), 2.64 (dd, J=12.6, 3.4 ㎐, 1H), 2.42 (s, 3H); ESI-MS MS m/z 328 [M+H]+.
단계 H: 디클로로메탄 (150 ㎖) 중의 상기 단계 G로부터의 알콜 (3.9 g, 12 mmol)의 용액에 오산화인 (2 g) 및 메탄설폰산 (1.6 ㎖, 24 mmol)을 실온에서 적가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄(3 ㎖)중의 추가의 메탄설폰산(1.6 ㎖, 24 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가후, 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하고, 포화 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수로 세정하였다. 생성된 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(95:5 내지 50:50 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 (1.4 g, 38%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.77 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.39 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.10 (d, J=7.2 ㎐, 1H), 6.76 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.66 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 6.62 (dd, J=8.5, 2.6 ㎐, 1H), 4.79-4.76 (m, 1H), 3.81 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.68 (dd, J=11.5, 8.2 ㎐, 1H), 2.43 (s, 3H); ESI-MS m/z 310 [M+H]+.
단계 I: 아세트산 (25 ㎖) 중의 상기 단계 H로부터의 7-메톡시 테트라히드로이소퀴놀린 (1.4 g, 4.5 mmol)의 용액에 48% 수성 브롬화수소 (25 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 20 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, pH>8까지 수성 포화 중탄산나트륨으로 조심스럽게 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 페놀 (1.4 g, 미정제물)을 회색 발포체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.77 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.38 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.10 (d, J=7.3 ㎐, 1H), 6.70 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.56-6.50 (m, 2H), 4.78-4.75 (m, 1H), 3.77 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.60 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.68 (dd, J=11.5, 9.5 ㎐, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.95-1.56 (m, 1H).
단계 J: 디클로로메탄 (50 ㎖) 중의 상기 단계 I로부터의 페놀 (1.4 g, 4.5 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘 (0.73 ㎖, 9.0 mmol)을 첨가한 후, 트리플산 무수물 (1.0 ㎖, 5.9 mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 수성 포화 중탄산나트륨으로 종결시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 내지 98:2 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 트리플레이트 (1.6 g, 2 단계에 대하여 85%)을 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.81 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.44 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 2 H), 6.94 (app s, 2H), 4.83-4.80 (m, 1H), 3.86 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 3.68 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.72 (dd, J=11.6, 9.1 ㎐, 1H), 2.46 (s, 3H); ESI-MS m/z 428 [M+H]+.
단계 K: 디메틸 설폭시드 (22 ㎖) 중의 상기 단계 J로부터의 트리플레이트 (1.4 g, 3.3 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)이붕소 (0.91 g, 3.6 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.98 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 10 분간 세정하고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (81 ㎎, 0.10 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 5 분간 탈기시키고, 80℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 내지 95:5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물 (1.4 g, 미정제물)을 얻고, 이를 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.78 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.38 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.08 (d, J=7.2 ㎐, 1H), 6.87 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 4.85 (t, J=7.1 ㎐, 1H), 3.88 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 3.67 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.14 (dd, J=11.7, 6.1 ㎐, 1H), 2.70 (dd, J=11.4, 9.4 ㎐, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
단계 L: 상기 단계 K로부터의 보로네이트 에스테르 (1.4 g, 미정제물), 3,6-디클로로피리다진 (0.98 g, 6.6 mmol) 및 탄산나트륨 (1.08 g, 10 mmol)을 포함한 반응 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 및 물 (7.6 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤으로 10 분간 세정한 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (0.14 g, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 다시 아르곤으로 5 분간 탈기시키고, 80℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. Biotage MPLC 시스템(99:1 내지 95:5 디클로로메탄/메탄올)을 사용하여 미정제 생성물을 정제하여 부분적으로 정제된 생성물 (0.97 g, 75%)을 분홍색 발포체를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.94 (d, J=1.4 ㎐, 1H), 7.80 (t, J=8.2 ㎐, 2H), 7.64 (dd, J=8.1, 1.7 ㎐, 1H), 7.54 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 7.41 (d, J=5.3 ㎐, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.14 (d, J=7.1 ㎐, 1H), 7.01 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 4.89 (t, J=7.8 ㎐, 1H), 3.97 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.75 (d, J=15.0 ㎐, 3.20-3.16 (m, 1H), 2.76 (dd, J=11.6, 8.2 ㎐, 1H), 2.49 (s, 3H); ESI-MS m/z 392 [M+H]+.
단계 M: 에탄올 (30 ㎖) 및 메탄올 (30 ㎖)의 혼합물중의 상기 단계 L로부터의 클로로피리다진 (0.55 g, 1.4 mmol)의 용액에 히드로진 (1.4 ㎖, 28 mmol) 및 탄소상팔라듐 (0.11 g)을 첨가하였다. 반응 용액을 환류하에 16 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 플러그에 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 내지 97:3 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물 (0.28 g, 54%)을 담황색 발포체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 9.14 (dd, J=4.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.99 (d, J=1.4 ㎐, 1H), 7.82 (td, J=8.6, 1.6 ㎐, 2H), 7.67 (dd, J=8.1, 1.7 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J=8.1, 4.8 ㎐, 1H), 7.41 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.29 (t, J=7.8 ㎐, 2H), 7.15 (d, J=7.0 ㎐, 1H), 7.02 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 4.90 (t, J=6.9 ㎐, 1H), 3.98 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.76 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.18 (dd, J=11.6, 6.0 ㎐, 1H), 2.76 (dd, J=11.5, 9.2 ㎐, 1H), 2.49 (s, 3H); ESI-MS m/z 358 [M+H]+.
단계 N: 메탄올 (3 ㎖) 중의 상기 단계 M으로부터의 7-피리다지닐 테트라히드로이소퀴놀린 (0.28 g, 0.71 mmol)의 용액에 말레산 (84 ㎎, 0.71 mmol)을 첨가한 후, 물 (15 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (±)-4-(벤조[b]티오펜-4-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (0.32 g, 95%)을 담황색 고형물로서 얻었다. mp 94-97℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 9.17 (dd, J=4.9, 1.5 ㎐, 1H), 8.18 (dd, J=8.7, 1.5 ㎐, 1H), 8.14 (d, J=1.2 ㎐, 1H), 7.97 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.91 (dd, J=8.2, 1.4 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J=8.7, 5.0 ㎐, 1H), 7.65 (d, J=5.6 ㎐, 1H), 7.40 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.19 (dd, J=11.3, 6.6 ㎐, 1H), 4.79 (app s, 2H), 3.97 (dd, J=12.4, 6.3 ㎐, 1H), 3.76 (t, J=12.0 ㎐, 1H), 3.14 (s, 3H); ESI-MS m/z 358 [M+H]+.
실시예 82
(+)-4-(4- 메톡시 - 벤조[b]티오펜 -5-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염 및 (-)-4-(4-메톡시-벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염의 제조
단계 A: 5-브로모-4-메톡시-벤조티오펜을 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Chenard et al., J. Org . Chem., 48:4312-4317 (1983)]에 기재된 방법에 의하여 생성하였다. 1,2-디메톡시에탄 (50 ㎖) 및 물 (10 ㎖)중의 5-브로모-4-메톡시-벤조티오펜 (2.43 g, 10 mmol), 이소퀴놀린-4-보론산 (2.08 g, 12 mmol) 및 탄산세슘 (9.77 g, 30 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (693 ㎎, 0.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 (2.02 g, 69%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 9.31 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.70-7.62 (m, 3H), 7.56 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.50 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.31 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 3.52 (s, 3H); ESI-MS m/z=292 [M+H]+.
단계 B: 디클로로메탄 (15 ㎖) 중의 단계 A로부터의 생성물 (1.0 g, 3.43 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 메틸 트리플레이트 (676 ㎎, 4.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 목적하는 생성물 (1.6 g, >99% 미정제물 수율)을 제공하였다. ESI MS m/z=306 [M]+. 이 미정제 생성물을 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 메탄올 (50 ㎖) 중의 단계 B로부터의 미정제 생성물 (1.6 g, 3.43 mmol)의 용액에 시아노붕수소화나트륨 (260 ㎎, 4.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 (700 ㎎, 2 단계에 대하여 66%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.51 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J=5.6, 0.6 ㎐, 1H), 7.42 (d, J=5.6 ㎐, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.84 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 4.90-4.89 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.81 (d, J=14.8 ㎐, 1H), 3.64 (d, J=14.8 ㎐, 1H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.60 (dd, J=11.4, 9.0 ㎐, 1H), 2.45 (s, 3H); ESI MS m/z=310 [M+H]+.
이 물질을 정제용 키랄 HPLC (CHIRALPAK AD 컬럼, 용출액으로서 99:1:0.1 헵탄/IPA/디에틸 아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체[α]25 D +66.40°(c 0.1, 메탄올)] (323 ㎎, 98.6% AUC HPLC) 및 (-)-거울상 이성체 [α]25 D -36.0°(c 0.1, 메탄올)] (346 ㎎, >99% AUC HPLC)를 얻었다.
단계 D: 메탄올 (2 ㎖) 중의 단계 C로부터의 (+)-거울상 이성체 (103 ㎎, 0.333 mmol)의 용액에 푸마르산 (39 ㎎, 0.333 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과로 수거하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 50℃에서 진공하에서 건조시켜 (+)-4-(4-메톡시-벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염(85 ㎎, 60%, >99% AUC HPLC)을 백색 고형물로서 얻었다. mp 97-99℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.70-7.57 (m, 2H), 7.50 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.89 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 6.69 (s, 2H), 5.02-4.99 (m, 1H), 4.48 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 4.42 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 2.98 (s, 3H); ESI MS m/z=310 [M+H]+.
단계 E: 메탄올 (2 ㎖) 중의 단계 C로부터의 (-)-거울상 이성체 (106 ㎎, 0.342 mmol)의 용액에 푸마르산 (40 ㎎, 0.342 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과로 수거하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 50℃에서 진공하에서 건조시켜 (-)-4-(4-메톡시-벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염(70 ㎎, 48%, >99% AUC HPLC)을 백색 고형물로서 얻었다. mp 94-96℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.66-7.61 (m, 2H), 7.50 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.26 (d, J=4.0 ㎐, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.89 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.67 (dd, J=9.9, 6.1 ㎐, 1H), 4.49 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 4.43 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 2.98 (s, 3H); ESI MS m/z=310 [M+H]+.
실시예 83
(+)-4-(4- 메톡시 - 벤조[b]티오펜 -5-일)-2- 메틸 -7-( 피리다진 -3-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 비스(피나콜라토)이붕소 (217 ㎎, 0.854 mmol)를 디메틸 설폭시드 (5 ㎖) 중의 실시예 85의 단계 A로부터의 미정제 생성물 (390 ㎎, 0.776 mmol) 및 아세트산칼륨 (229 ㎎, 2.33 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. PdCl2(dppf) (34 ㎎, 0.047 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 보로네이트 (546 ㎎, >99% 미정제물 수율)를 얻었다. ESI MS m/z=436 [M+H]+. 이러한 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 3,6-디클로로피리다진 (180 ㎎, 1.17 mmol)을 디메틸 포름아미드 (6 ㎖)중의 단계 A로부터의 미정제 생성물 (546 ㎎, 0.776 mmol) 및 탄산나트륨 (2M, 1.2 ㎖, 2.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. PdCl2(dppf) (34 ㎎, 0.047 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2% 내지 8% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 목적하는 생성물 (177 ㎎, 3 단계에 대하여 54%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.88 (d, J=1.2 ㎐, 1H), 7.78 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 7.66 (dd, J=8.1, 1.7 ㎐, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.49 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.44 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.01 (d, J=8.3 ㎐, 2H), 4.96-4.92 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.73 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.65 (dd, J=11.4, 9.0 ㎐, 1H), 2.49 (s, 3H); ESI MS m/z=422 [M+H]+.
단계 C: 에탄올 (10 ㎖)중의 단계 B로부터의 생성물 (177 ㎎, 0.419 mmol)의 용액에 히드라진 (210 ㎎, 4.19 mmol) 및 10% Pd/C (80 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 셀라이트 패드를 메탄올로 세정하였다. 여과액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 3% 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 목적하는 생성물 (100 ㎎, 62%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 ㎒) δ 9.13 (dd, J=4.9, 1.5 ㎐, 1H), 7.94 (d, J=1.5 ㎐, 1H), 7.82 (dd, J=8.6, 1.6 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J=8.1, 1.8 ㎐, 1H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.44 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 4.95 (dd, J=8.1, 6.5 ㎐, 1H), 3.97 (s, 3 H), 3.94 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.73 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.65 (dd, J=11.4, 9.0 ㎐, 1H), 2.49 (s, 3H); ESI-MS m/z=388 [M+H]+.
단계 D: 메탄올 (3 ㎖)중의 단계 C로부터의 생성물 (92 ㎎, 0.237 mmol)의 용액에 말레산 (27 ㎎, 0.237 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 (+)-4-(4-메톡시-벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염을 회백색 고형물(119 ㎎, 96%, >99% AUC HPLC)로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 9.19 (dd, J=4.8, 1.3 ㎐, 1H), 8.17 (dd, J=8.7, 1.4 ㎐, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (dd, J=8.2, 1.4 ㎐, 1H), 7.80 (dd, J=8.7, 4.9 ㎐, 1H), 7.70 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.65 (d, J=5.6 ㎐, 1H), 7.53 (d, J=5.6 ㎐, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.23 (s, 2H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.72 (d, J=15.2 ㎐, 1H), 4.67 (d, J=15.2 ㎐, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.81 (s, 3 H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.12 (s, 3H); ESI MS m/z=388 [M+H]+;
C23H21N3OS·C4H4O4·H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 62.17; H, 5.22; N, 8.06.
실측치: C, 62.43; H, 5.09; N, 7.71.
실시예 84
(+)-4-(4- 메톡시 - 벤조티오펜 -5-일)-2- 메틸 -7-(6- 메틸 - 피리다진 -3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 3-클로로-6-메틸-피리다진 (230 ㎎, 1.78 mmol)을 디메틸 포름아미드 (10 ㎖)중의 실시예 83의 단계 A로부터의 미정제 생성물 (545 g, 1.19 mmol) 및 탄산나트륨 (2M, 1.8 ㎖, 3.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. PdCl2(dppf) (52 ㎎, 0.071 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 3% 내지 6% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 목적하는 생성물 (300 ㎎, 3 단계에 대하여 63%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.90 (d, J=1.3 ㎐, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.48 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.44 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.35 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 4.96-4.93 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.73 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.65 (dd, J=11.4, 9.0 ㎐, 1H), 2.49 (s, 3H); ESI MS m/z=402 [M+H]+.
단계 B: 메탄올 (3 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물 (102 ㎎, 0.254 mmol)의 용액에 말레산 (29.5 ㎎, 0.254 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 (+)-4-(4-메톡시-벤조티오펜-5-일)-2-메틸-7-(6-메틸-피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염(122 ㎎, 93%, 95.3% AUC HPLC)을 담갈색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 8.07 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.91 (dd, J=8.2, 1.6 ㎐, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.53 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.16 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.11 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.09-5.08 (m, 1H), 4.75-4.72 (m, 2H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.72 (s, 3H); ESI MS m/z=402 [M+H]+.
실시예 85
(+)-4-(4- 메톡시 - 벤조[b]티오펜 -5-일)-2- 메틸 -7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 트리플산 무수물 (416 ㎎, 1.74 mmol)을 디클로로메탄 (15 ㎖) 중의 실시예 87의 단계 F로부터의 (+)-거울상 이성체 (434 ㎎, 1.33 mmol) 및 트리에틸아민 (202 ㎎, 2.0 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 트리플레이트 (670 ㎎, >99% 미정제물 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z=458 [M+H]+. 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 톨루엔 (20 ㎖) 중의 단계 A로부터의 미정제 생성물 (280 ㎎, 0.557 mmol)의 용액에 모르폴린 (97 ㎎, 1.11 mmol), 탄산세슘 (544 ㎎, 1.67 mmol), X-Phos (159 ㎎, 0.334 mmol) 및 Pd(OAc)2 (19 ㎎, 0.084 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 15 시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2% 내지 4% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 목적하는 생성물 (96 ㎎, 2 단계에 대하여 44%)을 얻었다. [α]25 D +55.0° (c 0.1, 메탄올);
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.51 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.47 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.42 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.00 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.74 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.66-6.63 (m, 2H), 4.83-4.80 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (t, J=4.8 ㎐, 4H), 3.76 (d, J=14.8 ㎐, 1H), 3.61 (d, J=14.8 ㎐, 1H), 3.11 (t, J=4.8 ㎐, 4H), 3.06 (dd, J=11.2, 5.6 ㎐, 1H), 2.57 (dd, J=11.2, 9.0 ㎐, 1H), 2.44 (s, 3H); ESI-MS m/z=395 [M+H]+.
단계 C: 메탄올 (2 ㎖)중의 단계 B로부터의 생성물 (86 ㎎, 0.218 mmol)의 용액에 말레산 (25 ㎎, 0.218 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 (+)-4-(4-메톡시-벤조티오펜-5-일)-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염을 회백색 고형물(111 ㎎, 97%, 98.7% AUC HPLC)로서 얻었다.
1HNMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.67-7.62 (m, 2H), 7.51-7.50 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 6.25 (s, 2H), 4.91-4.89 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 2H), 3.82-3.79 (m, 8H), 3.58-3.56 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 4H), 3.09 (s, 3H); ESI MS m/z=395 [M+H]+;
C23H26N2O2S·C4H4O4·0.75H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 61.87; H, 6.06; N, 5.34.
실측치: C, 62.01; H, 5.83; N, 4.94.
실시예 86
(±)-4-(4- 메톡시 - 벤조[b]티오펜 -5-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-5-올, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 메탄올 (3 ㎖) 중의 실시예 87의 단계 E로부터의 5-히드록시 위치이성체 (96 ㎎, 0.295 mmol)의 용액에 말레산 (34.6 ㎎, 0.295 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 (±)-4-(4-메톡시-벤조티오펜-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-올, 말레에이트 염을 회백색 고형물(130 ㎎, 99%, >99% AUC HPLC)으로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.57-7.47 (m, 3H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.85-6.74 (m, 3H), 6.21 (s, 2H), 5.01 (t, J=6.8 ㎐, 1H), 4.57 (d, J=14.8 ㎐, 1H), 4.43 (d, J=14.8 ㎐, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (bs, 1H), 3.53 (bs, 1H), 3.01 (s, 3H); ESI MS m/z=326 [M+H]+.
실시예 87
(-)-4-(4- 메톡시 - 벤조[b]티오펜 -5-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-7-올, 말레에이트 염 및 (+)-4-(4-메톡시-벤조티오펜-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-[b]I, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 5-브로모-4-메톡시-벤조티오펜을 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Chenard et al., J. Org . Chem ., 48:4312-4317 (1983)]에 기재된 방법에 의하여 생성하였다. DMF (100 ㎖) 및 물 (10 ㎖)중의 5-브로모-4-메톡시-벤조티오펜 (9.39 g, 38.6 mmol), n-부틸 비닐 에테르 (19.3 g, 193 mmol), 탄산칼륨 (6.4 g, 46.3 mmol), dppp (1.05 g, 2.55 mmol) 및 Pd(OAc)2 (260 ㎎, 1.16 mmol)의 혼합물을 6 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 2 N HCl (150 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 (7.06 g, 88%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.71 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.64 (dd, J=8.5, 0.5 ㎐, 1H ), 7.54 (dd, J=5.5, 0.5 ㎐, 1H ), 7.47 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.73 (s, 3H).
단계 B: 에틸 아세테이트 (75 ㎖) 및 클로로포름 (60 ㎖) 중의 단계 A로부터의 생성물 (7.06 g, 34.2 mmol)의 혼합물에 브롬화구리(II) (15.45 g, 68.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 (6.37 g, 65%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.74 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.67 (dd, J=8.5, 0.5 ㎐, 1H ), 7.56 (dd, J=5.5, 0.5 ㎐, 1H ), 7.51 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.11 (s, 3H).
단계 C: 디클로로메탄 (60 ㎖) 중의 단계 B로부터의 생성물 (4.37 g, 15.3 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (2.97 g, 23.0 mmol) 및 N-(3-히드록시벤질)메틸아민 (2.52 g, 18.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (100 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 1% 내지 4% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 목적하는 생성물 (3.96 g, 81%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 ㎒) δ 7.62 (s, 2H), 7.48 (dd, J=10.0, 5.6 ㎐, 2H), 7.15 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 6.75-6.72 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.43 (s, 3H). ESI-MS m/z=342 [M+H]+.
단계 D: 메탄올 (60 ㎖) 중의 단계 C로부터의 생성물 (3.96 g, 11.6 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 붕수소화나트륨 (910 ㎎, 24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물의 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 (3.90 g, 98% 미정제물 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z=344 [M+H]+. 미정제 생성물을 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 E: 디클로로메탄 (300 ㎖) 중의 단계 D로부터의 생성물 (3.60 g, 10.5 mmol)의 용액에 메탄설폰산 (7.41 g, 77.1 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 혼합물을 얼음조내에서 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 (250 ㎖)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 1% 내지 6% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 5-히드록시 위치이성체 (1.56 g, 46%) 및 7-히드록시 위치이성체 (1.09 g, 32%)를 얻었다.
5-히드록시 위치이성체:
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.50 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.46 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.05 (t, J=7.8 ㎐, 1H), 6.70 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 6.58 (d, J=8.0 ㎐, 1H), (5.60 (br s, 1H), 4.63 (t, J=4.8 ㎐, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.84 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.46 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 2.91 (dd, J=11.5, 5.5 ㎐, 1H), 2.78 (dd, J=11.5, 4.3 ㎐, 1H), 2.38 (s, 3H); ESI MS m/z=326 [M+H]+.
7-히드록시 위치이성체:
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.52 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.45 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.41 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 6.99 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.66 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.52 (dd, J=8.4, 2.5 ㎐, 1H), 6.43 (br s, 1H), 4.81 (dd, J=9.1, 8.1 ㎐, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.53 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.09 (dd, J=11.4, 5.9 ㎐, 1H), 2.59 (dd, J=11.3, 9.7 ㎐, 1H), 2.44 (s, 3H); ESI-MS m/z=326 [M+H]+.
단계 F: 단계 E로부터의 7-히드록시 위치이성체 (1.03 g)를 정제용 키랄 HPLC (CHIRALCEL OD 컬럼, 용출액으로서 80:20:0.1 헵탄/IPA/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (-)-거울상 이성체 [α]25 D -48.1° (c 0.104, 메탄올)] (493 ㎎, >99% AUC HPLC) 및 (+)-거울상 이성체 [α]25 D +58.3° (c 0.108, 메탄올)] (485 ㎎, >99% AUC HPLC)을 얻었다.
단계 G: 메탄올 (2 ㎖) 중의 단계 F로부터의 (-)-거울상 이성체 (50 ㎎, 0.154 mmol)의 용액에 말레산 (18 ㎎, 0.154 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하여 (-)-4-(4-메톡시-벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올, 말레에이트 염을 백색 고형물 (65 ㎎, 95%, 97.5% AUC HPLC)로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.67-7.61 (m, 2H), 7.50 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.08 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.73-6.68 (m, 3H), 6.25 (s, 2H), 4.92-4.90 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 2H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.63-3.61 (m, 1H), 3.08 (s, 3H); ESI-MS m/z=326 [M+H]+.
단계 H: 메탄올 (2 ㎖) 중의 단계 F로부터의 (+)-거울상 이성체 (50 ㎎, 0.154 mmol)의 용액에 말레산 (18 ㎎, 0.154 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하여 (+)-4-(4-메톡시-벤조티오펜-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올, 말레에이트 염을 백색 고형물 (65 ㎎, 95%, >99% AUC HPLC)로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.67-7.61 (m, 2H), 7.50 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.08 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 6.74-6.68 (m, 3H), 6.24 (s, 2H), 4.90-4.86 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.08 (s, 3H); ESI MS m/z=326 [M+H]+.
실시예 88
(+)-5-(2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일)- 벤조[b]티오펜 -4-올, 푸마레이트 염 및 (-)-5-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-벤조[b]티오펜-4-올, 푸마레이트 염의 제조
단계 A: 48% HBr (5 ㎖) 및 아세트산 (1 ㎖) 중의 실시예 82의 단계 C로부터의 (+)-거울상 이성체 (220 ㎎, 0.711 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 용매 및 과량의 HBr을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 페놀 (100 ㎎, 48%, >99% AUC HPLC)을 얻었다. [α]25 D +220.0° (c 0.12, 메탄올)].
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 13.84 (s, 1H), 7.40 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.29 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.23 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.19 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.13-7.04 (m, 4H), 4.16 (d, J=5.1 ㎐, 1H), 4.11 (dd, J=14.7, 1.2 ㎐, 1H), 3.59 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 3.31 (d, J=11.9 ㎐, 1H), 2.97 (dd, J=11.9, 5.3 ㎐, 1H), 2.61 (s, 3H); ESI-MS m/z=296 [M+H]+.
단계 B: 메탄올 (3 ㎖) 중의 단계 A로부터의 생성물 (98 ㎎, 0.33 mmol)의 용액에 푸마르산 (39 ㎎, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과로 수거하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 50℃에서 진공하에서 건조시켜 (+)-5-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-벤조[b]티오펜-4-올, 푸마레이트 염을 백색 고형물 (80 ㎎, 71%, >99% AUC HPLC)로서 얻었다. mp 213-215℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.39 (d, J=5.3 ㎐, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 4H), 7.03 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 6.70 (s, 0.8H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.23 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.90 (d, J=11.3 ㎐, 1H), 3.38-3.26 (m, 2H), 2.73 (s, 3H). ESI-MS m/z=296 [M+H]+.
단계 C: 48% HBr (5 ㎖) 및 아세트산 (1 ㎖)중의 실시예 82의 단계 D로부터의 (-)-거울상 이성체 (240 ㎎, 0.775 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 용매 및 과량의 HBr을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 페놀 생성물 (110 ㎎, 48%, >99% AUC HPLC): [α]25 D -211.3° (c 0.12, 메탄올)]을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 13.84 (s, 1H), 7.40 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.30 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.23 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.19 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.13-7.04 (m, 4H), 4.16 (d, J=4.8 ㎐, 1H), 4.11 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 3.59 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 3.31 (d, J=11.9 ㎐, 1H), 2.97 (dd, J=11.9, 5.3 ㎐, 1H), 2.61 (s, 3H). ESI MS m/z=296 [M+H]+.
단계 D: 메탄올 (3 ㎖)중의 단계 C로부터의 생성물 (106 ㎎, 0.359 mmol)의 용액에 푸마르산 (42 ㎎, 0.359 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과로 수거하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 50℃에서 진공하에서 건조시켜 (-)-5-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-벤조[b]티오펜-4-올, 푸마레이트 염을 백색 고형물 (95 ㎎, 75%, >99% AUC HPLC)로서 얻었다. mp 214-216℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.40 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 4H), 7.03 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.55-4.54 (m, 1H), 4.25 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.95-3.94 (m, 1H), 3.41-3.26 (m, 2H), 2.76 (s, 3H). ESI-MS m/z=296 [M+H]+.
실시예 89
(+)-5-(2-에틸-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일)- 벤조[b]티오펜 -4-올, 푸마레이트 염 및 (-)-5-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-벤조[b]티오펜4-올, 푸마레이트 염의 제조
단계 A: 48% HBr (5 ㎖) 및 아세트산 (1 ㎖) 중의 실시예 90의 단계 B로부터의 (+)-거울상 이성체 (225 ㎎, 0.695 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 용매 및 과량의 HBr 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0% 내지 2% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 목적하는 페놀 (130 ㎎, 60%, >99% AUC HPLC): [α]25 D +250.8°(c 0.13, 메탄올)]을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 ㎒) δ 13.84 (s, 1H), 7.41 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.29 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 4H), 4.22-4.16 (m, 2H), 3.57 (d, J=14.6 ㎐, 1H), 3.40 (d, J=11.7 ㎐, 1H), 2.93 (dd, J=11.9, 5.2 ㎐, 1H), 2.79 (q, J=7.3 ㎐, 2H), 1.29 (t, J=7.3 ㎐, 3H); ESI MS m/z=310 [M+H]+.
단계 B: 메탄올 (3 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물 (124 ㎎, 0.40 mmol)의 용액에 푸마르산 (47 ㎎, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과로 수거하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 50℃에서 진공하에서 건조시켜 (+)-5-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-벤조[b]티오펜-4-올, 푸마레이트 염을 백색 고형물 (120 ㎎, 70%, >99% AUC HPLC)로서 얻었다. mp 158-159℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.45 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.21-7.09 (m, 4H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.74-4.73 (m, 1H), 4.39 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.14-3.12 (m, 2H), 1.37 (t, J=7.2, 3H); ESI-MS m/z=310 [M+H]+.
단계 C: 48% HBr (5 ㎖) 중의 실시예 90의 단계 B로부터의 (-)-거울상 이성체 (230 ㎎, 0.711 mmol) 및 아세트산 (1 ㎖)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 용매 및 과량의 HBr 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0% 내지 4% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 목적하는 페놀 (115 ㎎, 52%, >99% AUC HPLC):[α]25 D -266.4° (c 0.13, 메탄올)]을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 ㎒) δ 13.84 (s, 1H), 7.41 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.29 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 4H), 4.22-4.16 (m, 2H), 3.57 (d, J=14.6 ㎐, 1H), 3.40 (d, J=11.7 ㎐, 1H), 2.93 (dd, J=11.9, 5.2 ㎐, 1H), 2.79 (q, J=7.3 ㎐, 2H), 1.29 (t, J=7.3 ㎐, 3H); ESI-MS m/z=310 [M+H]+.
단계 D: 메탄올 (3 ㎖)중의 단계 C로부터의 생성물 (109 ㎎, 0.352 mmol)의 용액에 푸마르산 (41 ㎎, 0.352 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과로 수거하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 50℃에서 진공하에서 건조시켜 (-)-5-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-벤조[b]티오펜-4-올, 푸마레이트 염을 백색 고형물 (60 ㎎, 41%, >99% AUC HPLC)로서 얻었다. mp 155-157℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.46 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.21-7.10 (m, 4H), 6.99-6.98 (m, 1H), 6.70 (s, 1.8H), 4.76-4.75 (m, 1H), 4.39 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 4.21-4.20 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 2H), 1.37 (t, J=7.1, 3H); ESI MS m/z=310 [M+H]+.
실시예 90
(+)-4-(4- 메톡시 - 벤조[b]티오펜 -5-일)-2-에틸-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염 및 (-)-4-(4-메톡시-벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염의 제조
단계 A: 디클로로메탄 (15 ㎖)중의 실시예 82의 단계 A로부터의 생성물(1.0 g, 3.43 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 에틸 트리플레이트 (672 ㎎, 3.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 목적하는 생성물 (1.7 g, >99% 미정제물 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z=320 [M]+. 이 미정제 생성물을 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 메탄올 (50 ㎖) 중의 단계 A 로부터의 미정제 생성물 (1.7 g, 3.43 mmol)의 용액에 시아노붕수소화나트륨 (260 ㎎, 4.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 (710 ㎎, 2 단계에 대하여 64%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.52 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.47 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.42 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.83 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 4.91-4.88 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 3.64 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 3H), 1.17 (t, J=7.2 ㎐, 3H). ESI MS m/z=324 [M+H]+.
이 물질을 정제용 키랄 HPLC (CHIRALPAK AD 컬럼, 용출액으로서 98:2:0.1 헵탄/IPA/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [α]25 D +51.2°(c 0.1, 메탄올)] (331 ㎎, >99% AUC HPLC) 및 (-)-거울상 이성체 [α]25 D -88.5°(c 0.1, 메탄올)] (342 ㎎, >99% AUC HPLC)을 얻었다.
단계 C: 메탄올 (2 ㎖) 중의 단계 B로부터의 (+)-거울상 이성체 (106 ㎎, 0.328 mmol)의 용액에 푸마르산 (38 ㎎, 0.328 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과로 수거하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 50℃에서 진공하에서 건조시켜 (+)-4-(4-메톡시-벤조[b]티오펜-5-일)-2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염을 회백색 고형물(94 ㎎, 65%, 98.6% AUC HPLC)로서 얻었다. mp 91-92℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.66 (dd, J=8.2, 0.5 ㎐, 1H), 7.62 (d, J=5.6 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J=5.6, 0.5 ㎐, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.90 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 6.68 (s, 2H), 5.00 (dd, J=11.2, 6.3 ㎐, 1H), 4.57 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 4.43 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 2H), 1.42 (t, J=7.3 ㎐, 3H); ESI MS m/z=324 [M+H]+.
단계 D: 메탄올 (2 ㎖)중의 단계 B로부터의 (-)-거울상 이성체 (112 ㎎, 0.346 mmol)의 용액에 푸마르산 (40 ㎎, 0.346 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과로 수거하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 50℃에서 진공하에서 건조시켜 (-)-4-4-(메톡시-벤조[b]티오펜-5-일)-2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염을 회백색 고형물(70 ㎎, 46%, 98.8% AUC HPLC)로서 얻었다. mp 88-90℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.66 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.62 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.51 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.90 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 6.68 (s, 2H), 5.01 (dd, J=11.2, 6.3 ㎐, 1H), 4.59 (d, J=15.2 ㎐, 1H), 4.45 (d, J=15.5 ㎐, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 2H), 1.43 (t, J=7.3 ㎐, 3H); ESI-MS m/z=324 [M+H]+.
실시예 91
(+)-5-(2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일)- 벤조[b]티오펜 -4- 카르보니트릴, 푸마레이트 염 및 (-)-5-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-벤조[b]티오펜-4-카르보니트릴, 푸마레이트 염의 제조
단계 A: 실시예 82의 단계 C로부터의 라세미 생성물 (0.063 g, 2.0 mmol)을 브롬화수소산 (25 ㎖)에 용해시키고, 3.5 시간 동안 환류하였다. 용액을 진공하에서 농축시키고, 메탄올에 다시 용해시키고, 농축시켰다. 고형물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 처리하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 염수 용액으로 세정한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 회백색 고형물(0.58 g, 96%)로 증발시켰다. ESI-MS m/z 296 [M+H]+.
단계 B: 단계 A로부터의 생성물 (0.57 g, 0.002 mmol)을 염화메틸렌에 용해시켰다. 혼합물을 얼음조내에서 냉각시키고, 트리에틸아민 (0.41 ㎖) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (0.40 ㎖)을 첨가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 포화 염화나트륨 용액을 혼합물에 첨가하고, 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 고형물 (0.84 g, 99%)을 얻었다. ESI-MS m/z 428 [M+H]+.
단계 C: N,N-디메틸포름아미드 중의 단계 B로부터의 생성물 (0.84 g, 2.0 mmol) 및 시안화아연 (0.46 g, 4.0 mmol)을 아르곤으로 탈기시켰다. 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.23 g, 0.2 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (0.72 g, 0.79 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.17 g, 0.31 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다.
혼합물을 우선 포화 중탄산나트륨 용액으로 세정한 후, 염수로 세정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 오일을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 오일 (0.09 g, 15%)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3 δ 7.90 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.68 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.14 (d, J=7.0 ㎐, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.87 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 4.86 (t, J=5.7 ㎐, 1H), 3.80 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.64 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.06 (dd, J=11.6, 5.4 ㎐, 1H), 2.78 (dd, J=11.6, 6.2 ㎐, 1H), 2.42 (s, 3H).
이 화합물을 정제용 키랄 HPLC (CHIRALPAK AD 컬럼, 90% 헵탄/10% 이소프로필 알콜/0.1% 디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [α]25 D +68.6° (c=0.08, 메탄올) 및 (-)-거울상 이성체 [α]25 D -75.0° (c=0.05, 메탄올)을 얻었다. 유리 염기를 최소량의 에탄올에 용해시키고, 1 당량의 푸마르산을 충분량의 메탄올에 첨가하여 산을 완전히 용해시킨 후, 2 개의 용액을 합하고, 2 시간 동안 교반하여 (+)-거울상 이성체 (30 ㎎, 99 mmol)를 푸마르산 염으로 전환시켰다. 용액을 최소 부피로 농축시킨 후, 결정이 형성될 때까지 -30℃에서 냉장시켰다. 여과에 의하여 5-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-벤조[b]티오펜-4-카르보니트릴, 푸마레이트 염 (14.8 ㎎, >99%, 93.8% AUC HPLC)을 회백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.17 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.98 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.60 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.30-7.17 (m, 4H,), 6.80 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 6.71 (d, J=2.0 ㎐, 2H), 5.05 (d, J=6.2 ㎐, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H), 3.61 (d, J=5.1 ㎐, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.82 (s, 3H).
동일한 방법을 사용하여 (-)-거울상 이성체 (37.0 ㎎, 115.0 mmol)를 전환시켜 5-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-벤조[b]티오펜-4-카르보니트릴, 푸마레이트 염 (10.7 ㎎, >99%)을 회백색 고형물로서 얻었다.
*1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.17 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.98 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.60 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.30-7.18 (m, 4H), 6.81 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 6.7 (s, 2H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 2H), 3.63 (t, J=5.9 ㎐, 1H), 3.26 (d, J=10.6 ㎐, 1H), 2.82 (d, J=5.4 ㎐, 3H).
실시예 92
(+)-4-( 벤조[b]티오펜 -5-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린-4-올, 푸마레이트 염 및 (-)-4-(벤조티오펜-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-4-올의 제조
단계 A: -75℃에서 5-브로모벤조티오펜 (511 ㎎, 2.4 mmol)의 용액에 t-부틸리튬 (펜탄중의 1.7 M, 1.6 ㎖, 2.6 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -75℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 암갈색 혼합물에 2-메틸-2,3-디히드로-1H-이소퀴놀린-4-온 (323 ㎎, 2.0 mmol)을 첨가하고, 이를 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Hanna et al., J. Med . Chem., 17(9):1020-1023 (1974)]에 기재된 방법을 사용하여 생성하고, 점진적으로 가온시키면서 반응 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄으로 종결시키고, 에틸 아세테이트 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨으로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 중압 실리카 겔 크로마토그래피 (10-40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제한 후, 정제용 HPLC로 정제하여 4-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-4-올 (65 ㎎, 11%) 및 4-(5-브로모벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올 (58 ㎎, 8%)을 얻었다.
4-(벤조티오펜-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올:
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.81 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.69 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.34-7.23 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.18 (d, J=7.3 ㎐, 1H), 7.10 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.84 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.53 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.11 (dd, J=11.6, 1.4 ㎐, 1 H), 2.87 (d, J=11.6 ㎐, 1H), 2.50 (s, 3H); ESI MS m/z=296 [M+H]+.
4-(5-브로모벤조티오펜-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올:
1H NMR (CDCl3, 300 ㎒) δ 7.81 (d, J=1.8 ㎐, 1H), 7.66 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J=8.5, 1.9 ㎐, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.18 (d, J=7.3 ㎐, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 3.69 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.48 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.10 (dd, J=11.6, 1.3 ㎐, 1H), 2.83 (d, J=11.6 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H); ESI MS m/z=374 [M+H]+.
단계 B: 단계 A로부터의 4-(벤조티오펜-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올(59.1 ㎎, 0.2 mmol)을 에탄올 (1 ㎖)에 용해시키고, 메탄올 (0.5 ㎖)중의 푸마르산 (24 ㎎, 0.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과로 수거하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 50℃에서 진공하에서 건조시켜 4-(벤조티오펜-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올, 푸마레이트 염을 백색 고형물(60 ㎎, 73%, >99% AUC HPLC)로서 얻었다. mp 172-174℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.81 (d, J=7.2 ㎐, 1H), 7.71 (d, J=7.2 ㎐, 1H), 7.40 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.36-7.23 (m, 4H), 7.25 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.25 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 4.20 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 3.54 (d, J=12.1 ㎐, 1H), 3.48 (d, J=12.1 ㎐, 1H), 2.83 (s, 3H); ESI MS m/z=296 [M+H]+.
단계 C: 단계 B로부터의 화합물을 정제용 키랄 HPLC (CHIRALPAK AD 컬럼)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [α]25 D +69.1° (c=0.06, 메탄올) 및 (-)-거울상 이성체 [α]25 D -72.7° (c=0.06, 메탄올)을 얻었다.
단계 D: 유리 염기를 최소량의 에탄올에 용해시키고, 1 당량의 푸마르산을 충분량의 메탄올에 첨가하여 산을 완전히 용해시킨 후, 2 개의 용액을 혼합하고, 2 시간 동안 교반하여 (+)-거울상 이성체 (0.14 g, 0.47 mmol)를 푸마르산 염으로 전환시켰다. 용액을 최소 부피로 농축시킨 후, 결정이 형성될 때까지 -30℃에서 냉장시켰다. 여과에 의하여 4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올, 말레에이트 염 (124 ㎎, 64%, >99% AUC HPLC)을 회백색 고형물로서 얻었다. mp 95-97℃.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.03 (d, J=1.2 ㎐, 1H), 7.88 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.61 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 3H), 7.00 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.46 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 4.34 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 3.58 (d, J=12.3 ㎐, 1H), 3.48 (d, J=12.4 ㎐, 1H) 2.92 (s, 3H).
실시예 93
(+)-4- 벤조[b]티오펜 -5-일-2,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 푸마르산 염 및 (-)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 푸마르산 염의 제조
단계 A: N-메틸벤질아민 (0.26 ㎖, 2.0 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중의 실시예 96의 단계 C로부터의 1-벤조티오펜-5-일-2-브로모-에타논 (0.5 g, 1.99 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.45 ㎖, 2.6 mmol)의 교반된 용액에 N2 하에서 3.0 시간 동안 첨가하였다. 용매를 제거하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 오일을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 (0.36 g, 62%)을 황색 오일로서 얻었다.
1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.43 (d, J=0.9 ㎐, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.51 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.41-7.27 (m, 6H), 3.85 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
단계 B: 단계 A로부터의 생성물 (0.35 g, 1.2 mmol)을 무수 디에틸 에테르 (2.0 ㎖)에 용해시키고, 용액을 -65℃에서 냉각된 디에틸 에테르 (8 ㎖)중의 요오드화메틸마그네슘 (0.8 ㎖, 2.4 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 3 시간 동안 가온시킨 후, 농축시켜 황색 오일(0.29 g, 80% 미정제물 수율)로서 얻었다. 이 미정제 생성물을 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 312 [M+H]+.
단계 C: 메탄설폰산 (10 ㎖)을 40℃로 질소하에서 가열하였다. 단계 B로부터의 미정제 생성물 (0.29 g, 0.9 mmol)을 디클로로에탄 (6 ㎖)에 용해시키고, 따뜻한 산에 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가온시켰다. 30 분간 80℃에서 교반한 후, 혼합물을 얼음에 붓고, 진한 수산화암모늄을 첨가하여 pH 9-10로 조절하였다. 용액을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 오일을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 25%-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 (99 ㎎, 37%)을 무색 오일로서 얻었다.
1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.73-7.69 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.21-7.06 (m, 4H), 6.91 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 3.73 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 3.60 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 2.73 (d, J=11.5 ㎐, 1H), 2.66 (d, J=11.5 ㎐, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
단계 D: 단계 C로부터의 생성물 (0.10 g, 0.34 mmol)을 유리 염기를 최소 함량의 에탄올에 용해시키고, 1 당량의 푸마르산을 충분량의 메탄올에 첨가하여 산을 완전히 용해시킨 후, 2 개의 용액을 합하고, 2 시간 동안 교반하여 푸마르산 염으로 전환시켰다. 용액을 최소 부피로 농축시켜 결정이 형성될 때까지 -30℃에서 냉장시켰다. 여과에 의하여 (±)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염 (98.5 ㎎, 86%)을 회백색 고형물을 얻었다.
1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.84 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.32-7.20 (m, 5H), 7.08 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.56 (d, J=12.4 ㎐, 1H), 3.40 (d, J=12.4 ㎐, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).
단계 E: 단계 D로부터의 유리 염기 (58.8 ㎎, 212 mmol)를 정제용 키랄 HPLC (CHIRALPAK AD 컬럼, 90% 헵탄/10% 이소프로필 알콜/0.1% 디에틸아민을 사용함)로 분해시켜 (+)-거울상 이성체[α]25 D +39.6° (c 0.06, 메탄올) 및 (-)-거울상 이성체 [α]25 D -31.6° (c 0.06, 메탄올)를 얻었다. 유리 염기를 최소 함량의 에탄올에 용해시키고, 1 당량의 푸마르산을 충분량의 메탄올에 첨가하여 산을 완전히 용해시키고, 2 개의 용액을 합하고, 2 시간 동안 교반하여 (+)-거울상 이성체 (8.5 ㎎, 0.03 mmol)를 푸마르산 염으로 전환시켰다. 용액을 최소 부피로 농축시켜 결정이 형성될 때까지 -30℃에서 냉장시켰다. 여과에 의하여 4-벤조[b]티오펜-5-일-2,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염 (12.0 ㎎, >99%, 97.3% AUC HPLC)을 회백색 고형물로서 얻었다. mp 95-97℃.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 7.81 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.71 (d, J=1.4 ㎐, 1H), 7.55 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.30 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.26-7.18 (m, 4H), 7.03 (d, J=6.9 ㎐, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.35-3.34 (m, 1H), 3.19-3.20 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
동일한 절차를 사용하여 (-)-거울상 이성체 (12 ㎎, 0.04 mmol)를 이의 푸마르산염으로 전환시켜 4-벤조[b]티오펜-5-일-2,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염 (16.5 ㎎, >99%, 98.5% AUC HPLC)을 회백색 고형물로서 얻었다. mp 95-97℃.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 7.81 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.3 0-7.29 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 4H), 7.02 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.27-3.26 (m, 1H), 3.16-3.17 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
실시예 94
(±)-4- 벤조[b]티오펜 -5-일-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4- 카르보니트릴, 푸마레이트 염의 제조
단계 A: 디클로로메탄 중의 염화주석(IV) (0.51 ㎖, 1.0 M)을 디클로로메탄 (4.5 ㎖)중의 실시예 92로부터의 4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올 (300 ㎎, 1.02 mmol) 및 시안화트리메틸실릴 (0.68 ㎖, 5.1 mmol)의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 디클로로메탄중의 추가의 염화주석(IV)(1.02 ㎖, 1.0 M)을 첨가하고, 용액을 실온에서 추가의 24 시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨 (636 ㎎, 4.60 mmol), 불소화칼륨 수화물 (435 ㎎, 7.49 mmol)에 이어서 물 (0.135 ㎖, 7.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 실리카 겔 (2.5 g) 및 혼합물을 교반하기에 충분한 물을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 플러그(1:1 헥산/에틸 아세테이트)로 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (95:5에 이어서 90:10 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (17 ㎎, 6%)을 얻었다. 에탄올로부터 재결정화하여 10 ㎎의 백색 고형물을 얻었다. 최소량의 메탄올에 용해시키고, 메탄올중의 푸마르산 (3.0 ㎎, 0.026 mmol)의 용액으로 처리하여 카르보니트릴 (10 ㎎, 0.033 mmol)을 푸마레이트 염으로 전환시켰다. 용액을 무수 상태로 농축시키고, 잔류물을 1:1 아세토니트릴/물에 용해시키고, 동결건조시켜 4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴, 푸마레이트 염 (13 ㎎, 94%, >99.0% AUC HPLC)을 얻었다. mp 170-172℃.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.92 (d, J=1.8 ㎐, 1H), 7.89 (d, J=11.5 ㎐, 1H), 7.63 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.38 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.04 (d, J=8.00 ㎐, 1H), 6.75 (s, 1.4H), 3.90 (d, J=15.2 ㎐, 1H), 3.70 (d, J=15.2 ㎐, 1H), 3.34 (d, J=12.0 ㎐, 1H), 2.95 (d, J=12.0 ㎐, 1H), 2.48 (s, 3H).
실시예 95
(+)-4- 벤조[b]티오펜 -5-일-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7-올, 푸마레이트 염의 제조
AcOH (20 ㎖)중의 실시예 96의 단계 F로부터의 얻은 (+)-거울상 이성체(유리 염기, 0.5 g, 1.6 mmol)의 용액에 HBr (20 ㎖, 48%)을 첨가하였다. 반응물을 3.5 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 생성물을 EtOAc (2×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜 회백색 고형물을 얻고, 이를 중압 크로마토그래피 (용출액: MeOH/디클로로메탄 1:99 내지 5:95)를 사용하여 정제하여 (+)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올을 백색 고형물 (460 ㎎, 1.5 mmol, 96%)로서 얻었다. [α]25 D +85° (c 0.02, 메탄올). 고형물 (28 ㎎, 0.09 mmol)을 MeOH (5 ㎖)에 용해시키고, 이 용액에 푸마르산 (11 ㎎, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 용액을 1 ㎖ 미만으로 농축시켰다. 이 용액에 물 (5 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 냉동 건조기로 동결건조시켜 (+)-4-벤조[b]티오펜-5-일-7-히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염 (33 ㎎, 85%, >99% AUC HPLC)을 백색 고형물로서 얻었다. mp 155-157℃
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 7.88 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.34 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J=8.3, 1.6 ㎐, 1 H), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.66-6.64 (m, 2H), 4.54 (dd, J=11.2, 6.2 ㎐, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.68 (dd, J=12.2, 6.0 ㎐, 1H), 3.32-3.31 (m, 1H), 2.91 (s, 3H); ESI-MS m/z 296 [M+H]+.
실시예 96
(+)-4- 벤조[b]티오펜 -5-일-7- 메톡시 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염의 제조
단계 A: CuCN (86 g, 960 mmol), 5-브로모벤조[b]티오펜 (157 g, 723 mmol), 피리딘 (80 ㎖) 및 DMF (1,400 ㎖)의 혼합물을 14 시간 동안 환류 가열하였다. 80℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음조로 냉각시킨 에틸렌디아민의 저온 수용액(2 ℓ 물중의 400 ㎖)에 부었다. 생성물을 에테르 (2×1.5 ℓ)로 추출하였다. 에테르층을 염수 (1 ℓ)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3/헥산 (50 ㎖/2,000 ㎖)으로부터 재결정시켜 벤조[b]티오펜-5-카르보니트릴 (106 g, 90%)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.61 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.56 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.41 (d, J=5.4 ㎐, 1H).
단계 B: THF (3 M, 693 ㎖, 2.08 mol) 및 CuBr (5.5 g, 38 mmol)중의 브롬화메틸마그네슘의 저온 (-78℃) 혼합물에 THF (500 ㎖)중의 벤조[b]티오펜-5-카르보니트릴 (106 g, 667 mmol) 및 TBSCl (199 g, 1.32 mol)의 용액을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 실온에서 40 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(100 ㎖)에 서서히 부었다. 생성물을 디클로로메탄 (2×100 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NH4Cl 용액 (100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 (860 ㎎, 78%)을 회백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.95-7.94 (m, 2H), 7.53 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.44 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 2.69 (s, 3H).
단계 C: CHCl3 (1 ℓ)중의 단계 B에서 얻은 생성물 (1-벤조[b]티오펜-5-일-에타논) (60 g, 340 mmol)의 용액에 삼브롬화피리디늄 (110 g, 343 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 기계적 교반기로 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이를 1 N HCl (2×1 ℓ)로 세정하여 피리딘을 제거하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 중압 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/헥산 30: 70)로 정제하여 목적하는 생성물 (50 g, 57%)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.97-7.96 (m, 2H), 7.56 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.47 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 4.54 (s, 2H).
단계 D: CH2Cl2 (500 ㎖)중의 3-메톡시-N-벤질아민 (46 g, 305 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (40 ㎖, 276 mmol)의 저온 (0℃) 및 교반된 용액에 CH2Cl2 (500 ㎖) 중의 단계 C에서 얻은 생성물 (71 g, 276 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 물 (500 ㎖), 포화 수성 NaHCO3 (500 ㎖), 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물을 담황색 액체(107 g, 미정제물, 정량적)로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎐, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.51 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.40 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.93-6.80 (m, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.40 (s, 3H); ESI-MS m/z 326 [M+H]+.
단계 E: 메탄올 (1,000 ㎖)중의 단계 D로부터 얻은 생성물 (107 g, 미정제물 mmol)의 저온 (0℃) 및 교반된 용액에 NaBH4 (11 g, 290 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물 (500 ㎖)에 넣었다. 생성물을 디클로로메탄 (2×1,000 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 (107 g, 미정제물, 정량적)을 진한 액체로 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.85-7.82 (m, 2H), 7.43 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 6.95-6.80 (m, 4H), 4.88 (dd, J=6.9, 3.6 ㎐, 1H), 3.81-3.81 (m, 4H), 3.74 (d, J=12.9 ㎐, 1H), 3.52 (d, J=12.9 ㎐, 1H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.35 (s, 3H); ESI-MS m/z 328 [M+H]+.
단계 F: CH2Cl2 (500 ㎖)중의 단계 E로부터 얻은 생성물 (25.0 g, 76.5 mmol)의 용액에 MsOH (74 g, 770 mmol)를 서서히 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분간 교반하였다. 혼합물을 얼음 냉각된 NaOH 용액 (2 N, 500 ㎖)에 서서히 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (200 ㎖)으로 1회 이상 추출하였다, 유기층을 합하고, 물 (500 ㎖) 및 염수 (300 ㎖)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용출액: MeOH/EtOAc/Hex 1:9:15)로 정제하여 4-벤조[b]티오펜-5-일-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (12.5 g, 53%)을 발포 고형물로서 얻었다. 이를 CHRIALPAK AD 컬럼 (용출액: 10 IPA/90 헵탄/0.1 DEA)로 분해하였다. 소량의 (+)-거울상 이성체 [α]25 D +74.3° (c 0.07, 메탄올)] (65 ㎎, 0.21 mmol)을 메탄올 (5 ㎖)에 용해시키고, 이 용액에 푸마르산 (24 ㎎, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 용액을 1 ㎖ 미만으로 농축시켰다. 이 용액에 물 (5 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 냉동 건조기로 동결건조시켜 (+)-4-벤조[b]티오펜-5-일-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 (55 ㎎, 62%, >99% AUC HPLC)를 백색 고형물로서 얻었다. mp 103-105℃;
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 7.89 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.34 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J=8.3, 1.6 ㎐, 1 H), 6.84-6.80 (m, 3H), 6.72 (s, 4H), 4.60 (dd, J=10.5, 6.0 ㎐, 1H), 4.48-4.42 (m, 2H), 3.37-3.74 (m, 4H), 3.44 (t, J=10.5 ㎐, 1H), 2.98 (s, 3H); ESI-MS m/z 310 [M+H]+.
실시예 97
(+)-4- 벤조[b]티오펜 -5-일-2- 메틸 -7- 피리다진 -3-일-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염의 제조
단계 A: 0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (200 ㎖)중의 실시예 95에 의하여 얻은 생성물 (유리 염기, 6.0 g, 20.3 mmol)의 용액에 트리플산 무수물 (11.2 g, 40.7 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 물질을 포화 NaHCO3 수용액 (200 ㎖)에 부었다. 분리한 유기층을 염수 (300 ㎖)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜 목적하는 트리플레이트 (9.0 g, 정량적, 미정제물)를 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.80 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 2H), 4.39 (t, J=12.0 ㎐, 1H), 3.81 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.67 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.09 (dd, J=10.5, 6.0 ㎐, 1H), 2.64 (dd, J=11.6, 8.7 ㎐, 1H), 2.45 (s, 3H); ESI-MS 428 [M+H]+.
단계 B: 단계 A로부터 얻은 트리플레이트 (2.5 g, 미정제물, 5.9 mmol), 비스(핀콜라토)이붕소 (1.49 g, 5.9 mmol), KOAc (1.74 g, 17.7 mmol) 및 DMSO (20 ㎖)의 혼합물을 아르곤으로 세정하였다. PdCl2dppf (722 ㎎, 0.77 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 시스템을 다시 아르곤으로 세정하였다. 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 디클로로메탄 (100 ㎖)으로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 H2O (100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜 목적하는 보란 에스테르 (5.2 g, 미정제물)를 진한 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.78 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.41 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 6.90 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 4.42-4.40 (m, 1H), 3.80 (d, J=15.9 ㎐, 1H), 3.66 (d, J=15.9 ㎐, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.62 (t, J=11.4 ㎐, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.33 (s, 12H); ESI-MS 406 [M+H]+.
단계 C: 단계 B로부터 얻은 에스테르 (5.2 g, 미정제물, 5.9 mmol), 염화3-피리다지닐 (1.0 g, 8.8 mmol), Na2CO3 (1.93 g, 17.9 mmol), H2O (5 ㎖) 및 DMF (25 ㎖)의 혼합물을 아르곤으로 세정하였다. PdCl2dppf (722 ㎎, 0.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 디클로로메탄 (100 ㎖)으로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 물 (200 ㎖) 및 염수 (200 ㎖)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 중압 크로마토그래피 (용출액: MeOH/EtOAc 1:9)로 정제하여 (+)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (390 ㎎, 3 단계에 대하여 19%)을 담갈색 오일로서 얻었다. 이를 MeOH (5 ㎖)에 실온에서 용해시키고, 이 용액에 푸마르산 (125 ㎎, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 용액을 약 2 ㎖로 농축시켰다. 물 (20 ㎖)을 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 냉동 건조제상에서 밤새 동결건조시켜 (+)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염 (355 ㎎, 59%, >99% AUC HPLC)을 담갈색 고형물로서 얻었다. [CC]25 D +7.3° (c 0.07, 메탄올); mp 122-124℃;
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 9.15 (d, J=4.9 ㎐, 1H), 8.17 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.61 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.35 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.22 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.11 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 6.71 (s, 4H), 4.71 (dd, J=10.5, 6.5 ㎐, 1H), 4.52 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 4.44 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.73 (dd, J=12,0, 6.0 ㎐, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.91 (s, 3H); ESI-MS 358 [M+H]+;
C22H19N3S·1.75C4H4O4에 대한 원소 분석:
이론치: C, 62.13; H, 4.67; N, 7.50.
실측치: C, 61.80; H, 4.81; N, 7.17.
실시예 98
(+)-[6-(4- 벤조[b]티오펜 -5-일-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7-일)-피리다진-3-일]-디메틸-아민, 푸마레이트 염의 제조
단계 A: 실시예 97의 단계 B로부터 얻은 생성물 (2.0 g, 미정제물), 3,6-디클로로피리다진 (1.0 g), Na2CO3 (1.56 g, 14.7 mmol), H2O (4 ㎖) 및 DMF (20 ㎖)의 혼합물을 아르곤으로 세정하였다. PdCl2dppf (600 ㎎, 0.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 가열하고, 85℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 디클로로메탄 (200 ㎖)로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 물 (200 ㎖) 및 염수 (200 ㎖)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 중압 크로마토그래피 (용출액: MeOH/EtOAc/헥산 1:9:10)로 정제하여 목적하는 생성물 (410 ㎎, 87%)을 회백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.89 (b, 1H), 7.82 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.81 (d, J=8.9 ㎐, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.54 (d J=8.9 ㎐, 1H), 7.44 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.19 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.06 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 3.90 (d, J=15.1 ㎐, 3.75 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.13 (dd, J=11.8, 5.6 ㎐, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.48 (s, 3H); ESI-MS 392 [M+H]+.
단계 B: 단계 A로부터 얻은 생성물 (200 ㎎, 0.51 mmol), Me2NH (40% 수용액, 4 ㎖, 35 mmol) 및 DMF (10 ㎖)의 혼합물을 밀폐 시험관에 넣었다. 시험관을 110℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 디클로로메탄 (50 ㎖)으로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 중압 크로마토그래피 (용출액: MeOH/EtOAc 1:9)로 정제하여 [6-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일]-디메틸아민 (200 ㎎, 98%)을 황색 반고형물로서 얻었다. 화합물을 메탄올 (2 ㎖)에 용해시키고, 이 용액에 푸마르산 (60 ㎎, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 물 (15 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 냉동 건조제상에서 밤새 동결건조시켜 (+)-[6-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-피리다진-3-일]-디메틸아민, 푸마레이트 염 (230 ㎎, 88%, 98.0% AUC HPLC)을 회백색 고형물로서 얻었다. [α]25 D +32.5° (c 0.08, 메탄올); mp 116-119℃;
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 7.92 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.87 (bs, 1H),7.81 (d, J=10.0 ㎐, 1H), 7.77 (bs, 1H), 7.75 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.61 (d, J=5.4, 1H), 7.35 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.22 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.19 (d, J=9.6 ㎐, 1H), 7.04 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.71 (s, 4H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.60-4.49 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.21 (s, 6H), 2.99 (s, 3H); ESI-MS m/z 401 [M+H]+;
C22H24N4S·2.0C4H4O4·0.25H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 60.32; H, 5.14; N, 8.79.
실측치: C, 60.03; H, 4.94; N, 8.87.
실시예 99
(+)-4- 벤조[b]티오펜 -5-일-2- 메틸 -7- 피리다진 -4-일-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 및 (-)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-피리다진4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계 A: DMF (250 ㎖) 중의 실시예 98의 단계 F 제조에서 얻은 (-)-4-벤조[b]티오펜-5-일-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (10.00 g, 32.3 mmol) 및 나트륨 에탄티올레이트 (11.3 g, 134.3 mmol)의 혼합물을 140℃에서 N2 대기하에 14 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (250 ㎖)을 첨가하기 이전에 얼음조에서 냉각시켰다. 수성상을 DCM (3×750 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (3×500 ㎖), 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 (-)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올 (6.64 g, 70%)을 오렌지색-갈색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.76 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.66 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.50-6.40 (m, 2H), 4.34 (dd, J=9.0, 6.0 ㎐, 1H), 3.68 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.54 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.11 (dd, J=11.5, 5.7 ㎐, 1H), 2.58 (dd, J=11.3, 9.7 ㎐, 1H), 2.43 (s, 3H); ESI-MS m/z=296 [M+H]+.
단계 B: 0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (210 ㎖)중의 (-)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올 (6.64 g, 22.5 mmol)의 용액에 트리플산 무수물 (4.92 ㎖, 29.2 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 30 분간 가온시키고, 이를 포화 NaHCO3 수용액 (200 ㎖)에 부었다. 분리한 유기층을 물 (200 ㎖) 및 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: Et2O)로 정제하여 (-)-트리플루오로-메탄설폰산-4-벤조[b]티오펜-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일 에스테르 (7.88 g, 82%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.80 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 2H), 4.39 (t, J=12.0 ㎐, 1H), 3.81 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.67 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.09 (dd, J=10.5, 6.0 ㎐, 1H), 2.64 (dd, J=11.6, 8.7 ㎐, 1H), 2.45 (s, 3H); ESI-MS m/z=428 [M+H]+.
단계 C: THF (120 ㎖) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (4.75 ㎖, 28.1 mmol)의 용액에 -30℃에서 N2하에 n-BuLi (헥산중의 11.28 ㎖의 2.5 M 용액, 28.1 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 30 분간 가온시킨 후, -78℃로 냉각시켰다. THF (9 ㎖)중의 피리다진 (2.04 ㎖, 28.1 mmol)의 용액을 적가하였다. ZnCl2 (THF중의 112.30 ㎖의 0.5 M 용액, 56.3 mmol)을 첨가하기 이전에 심적색 용액을 -78℃에서 30 분간 교반하였다. 생성된 갈색 현탁액을 을 실온으로 가온시키고, THF (36 ㎖)중의 (-)-트리플루오로-메탄설폰산-4-벤조[b]티오펜-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리노-7-일 에스테르 (6.00 g, 14.1 mmol)의 용액을 첨가한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.62 g, 1.41 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 아르곤으로 세정하고, 혼합물을 70℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NH4Cl (200 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (500 ㎖) 및 물 (300 ㎖)에 분배시켰다. 층을 여과하여 유기상이 분리되도록 하였다. 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 부분적으로 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 3- 및 4-피리다질 위치이성체의 혼합물을 얻었다. 이 물질을 EtOAc (15 ㎖)에 용해시키고, 용액을 밤새 방치하였다. 침전된 고형물을 여과하여 (-)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.92 g, 18%)을 담갈색 고형물로서 얻었다. 잔류 모액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 120 g ISCO 콤비-플래쉬 컬럼 (용출액: 5% MeOH/EtOAc)로 용출시켜 추가량의 실시예 99 [(-)-거울상 이성체] (1.01 g, 20%) 및, 대부분이 위치이성체 생성물을 포함하는 추가의 혼합 분액을 얻었다. 혼합 분액을 진공하에서 농축시키고, 40 g ISCO 콤비-플래쉬 컬럼 (용출액: 5 내지 10% MeOH/EtOAc)을 사용하여 정제하여 (-)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-피리다진-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (210 ㎎, 4%)을 회백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.45 (m, 1H), 9.20 (dd, J=5.4, 1.0 ㎐, 1H), 7.82 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (dd, J=5.4, 2.5 ㎐, 1H), 7.46 (d, J=9.7 ㎐, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (dd, J=8.1, 1.8 ㎐, 1H), 7.29 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J=8.3, 1.5 ㎐, 1H), 7.08 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 4.45 (t, J=6.5 ㎐, 1H), 3.88 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.74 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.18 (dd, J=11.5, 5.6 ㎐, 1H), 2.69 (dd, J=11.5, 8.7 ㎐, 1H), 2.48 (s, 3H), ESI-MS m/z=358 [M+H]+.
단계 D: tert-부탄올 (6 ㎖)중의 (-)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-피리다진-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (210 ㎎, 0.59 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (396 ㎎, 3.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 대기하에서 95℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각후, 포화 NH4Cl (3 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (30 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 12 g ISCO 콤비-플래쉬 컬럼 (용출액: 10% MeOH/EtOAc)을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 (±)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-피리다진-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 회백색 고형물(200 ㎎, 95%)로서 얻었다. CHIRALPAK AD 컬럼 (용출액: 20 IPA/80 Hep/0.1 DEA)를 사용하여 라세메이트를 분해하여 (+)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-피리다진-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (77 ㎎, 77%)을 회백색 고형물로서 [α]25 D +77.4°(c 0.10, 메탄올)] 얻고, (-)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-피리다진-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (75 ㎎, 75%)을 회백색 고형물로서 [α]25 D -77.7° (c 0.08, 메탄올)] 얻었다.
실시예 100
(+)-4- 벤조[b]티오펜 -5-일-2- 메틸 -7-모르폴린-4-일-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염의 제조
실시예 97의 단계 A로부터 얻은 생성물(2.5 g, 미정제물), 모르폴린 (1.03 g, 11.8 mmol), Pd(OAc)2 (198 ㎎, 0.88 mmol), X-phos (1.67 g, 3.51 mmol), Cs2CO3 (5.58 g, 17.6 mmol) 및 톨루엔 (20 ㎖)의 혼합물을 극초단파 반응 용기에 넣었다. 용기를 극초단파 반응기 (프로그램: 10 분 ramp, 160℃, 30 분)에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 디클로로메탄 (100 ㎖)으로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 포화 수성 염화암모늄 용액 (100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 중압 크로마토그래피 (용출액: MeOH/EtOAc/헥산 1:19:20)로 정제한 후, 또다른 중압 크로마토그래피 (용출액: MeOH/CH2Cl2 1:39 내지 1:19)로 정제하여 4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (320 ㎎, 3 단계에 대하여 14%)을 무색 오일로서 얻었다. 이를 MeOH (5 ㎖)에 용해시키고, 이 용액에 푸마르산 (100 ㎎, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 용액을 약 2 ㎖로 농축시켰다. 물 (20 ㎖)을 생성된 용액에 첨가한 후, 이를 냉동 건조제상에서 48 시간 동안 동결건조시켜 (+)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염 (284 ㎎, 56%, 98.6% AUC HPLC)을 회백색 고형물로서 얻었다. [α]25 D +12.7° (c 0.06, 메탄올); mp 118-120℃.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 7.89 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.33 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.17 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.80-6.78 (m, 2H), 6.71 (s, 4H), 4.58 (dd, J=10.9, 6.0 ㎐, 1H), 4.44-4.37 (m, 2H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.74 (dd, J=12.0, 6.1 ㎐, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 4H), 2.96 (s, 3H); ESI-MS m/z 365 [M+H]+;
C22H24N2OS·1.75C4H4O4·0.5H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 60.3; H, 5.60; N, 4.85.
실측치: C, 60.61; H, 5.57; N, 4.62.
실시예 101
(±)-(4- 벤조[b]티오펜 -5-일-2- 메틸 -7-모르폴린-4- 일메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염의 제조
실시예 103에서 얻은 생성물 (유리 염기, 69 ㎎, 0.22 mmol), 디(에틸렌 글리콜) 디-p-토실레이트 (92.5 ㎎, 0.22 mmol), Na2CO3 (71 ㎎, 0.67 mmol) 및 아세토니트릴의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 고형물을 여과하였다. 여과액을 디클로로메탄 (50 ㎖)로 희석하고, 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 중압 크로마토그래피 (용출액: NH4OH/MeOH/CH2Cl2 3:27:970)로 정제한 후, 정제용 HPLC로 정제하여 (±)-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-모르폴린-4-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (26 ㎎, 31%)을 반고형물로서 얻었다. 고형물을 메탄올 (2 ㎖)에 용해시키고, 이 용액에 푸마르산 (8.0 ㎎, 0.069 mmol)을 첨가하였다. 용액을 약 1 ㎖로 농축시키고, 이 용액에 물 (5 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 냉동 건조제상에서 밤새 동결건조시켜 (±)-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-모르폴린-4-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염 (30 ㎎, 87%)을 백색 고형물로서 얻었다. mp 115-118℃.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 7.89 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.34 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.16 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.90 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 6.70 (s, 3H), 4.62-4.61 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 2H), 3.71-3.63 (m, 7H), 3.34-3.32 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.59 (m, 4H); ESI-MS m/z 379 [M+H]+.
실시예 102
(±)-(4- 벤조[b]티오펜 -5-일-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7- 일메틸)-디메틸-아민, 푸마레이트 염의 제조
단계 A: THF (5 ㎖)중의 실시예 104의 생성물과 동일한 방법으로 얻은 (±)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴 (180 ㎎, 0.59 mmol)의 저온 (0℃) 용액에 THF중의 LAH (1.8 ㎖, 1.0 M, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 빙수로 종결시켰다. 생성물을 디클로로메탄 (2×100 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 중압 크로마토그래피 (용출액: NH4OH/MeOH/DCM 1:9:190)로 정제하여 4-벤조[b]티오펜-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르브알데히드 (35 ㎎, 19%)을 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z 308 [M+H]+.
단계 B: THF (2 ㎖)중의 단계 A로부터 얻은 생성물 (35 ㎎, 0.11 mmol)의 용액에 THF중의 디메틸아민 (0.12 ㎖, 2.0M) 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, NaBH4 (13 ㎎, 0.34 mmol)를 실온에서 반응물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (50 ㎖)에 붓고, 생성물을 디클로로메탄 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(50 ㎖)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 Biotage 컬럼 (용출액: NH4OH/MeOH/DCM 3:27:970)으로 정제한 후, HPLC로 정제하여 (±)-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메틸)-디메틸-아민 (10 ㎎, 26%)을 무색의 진한 오일로서 얻었다. 화합물을 메탄올 (2 ㎖)에 용해시키고, 이 용액에 푸마르산 (5.0 ㎎, 0.043 mmol)을 첨가하였다. 용액을 약 1 ㎖로 농축시키고, 이 용액에 물 (5 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 냉동 건조제상에서 밤새 동결건조시켜 (±)-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일메틸)-디메틸-아민, 푸마레이트 염 (14 ㎎, 85%)을 백색 고형물로서 얻었다. mp 123-125℃;
1NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 7.85 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.32-7.31 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.15 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.99 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 6.70 (s, 5H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 1H), 2.95-2.94 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 2.65 (s, 3H); ESI-MS m/z 337 [M+H]+.
실시예 103
(+)- C -(4- 벤조[b]티오펜 -5-일-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7-일)-메틸아민, 푸마레이트 염의 제조
THF (5 ㎖) 중의 실시예 104에 의하여 얻은 생성물 (유리 염기, 120 ㎎, 0.40 mmol)의 저온 (0℃) 및 교반된 용액에 THF중의 LAH (1.2 ㎖, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 서서히 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 중압 크로마토그래피 (용출액: NH4OH/MeOH/CH2Cl2 1:9:190)로 정제하여 C-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-메틸아민 (86 ㎎, 70%)을 얻었다. [α]25 D+71.1° (c 0.045, 메탄올). 이 화합물 (16 ㎎, 0.052 mmol)을 메탄올 (2 ㎖)에 용해시키고, 이 용액에 푸마르산 (6.0 ㎎, 0.052 mmol)을 첨가하였다. 용액을 약 1 ㎖로 농축시키고, 이 용액에 물 (5 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 냉동 건조제상에서 밤새 동결건조시켜 C-(4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-메틸아민, 푸마레이트 염 (18 ㎎, 56%, 95.3% AUC HPLC)를 얻었다. mp 143-145℃.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 7.86 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.31 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.14 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.95 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.67 (s, 5H), 4.62-4.60 (m, 1H), 4.29-4.15 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.79 (s, 3H); ESI-MS m/z 309 [M+H]+;
C19H20N2S·2.5C4H4O4·2.25H2O에 대한 원소 분석:
이론치: C, 54.50; C, 5.44; N, 4.38.
실측치: C, 54.72; H, 5.37; N, 4.04.
실시예 104
(+)-4- 벤조[b]티오펜 -5-일-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7- 카르보니트릴, 푸마레이트 염의 제조
실시예 97의 단계 A로부터 얻은 생성물 (300 ㎎, 0.702 mmol), 시안화아연 (165 ㎎, 1.40 mmol) 및 DMF (6 ㎖)의 혼합물을 아르곤으로 세정하였다. 혼합물에 Pd(PPh3)4 (123 ㎎, 0.105 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 추가로 세정하였다. 이를 120℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 디클로로메탄 (100 ㎖)으로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 중압 크로마토그래피 (용출액: MeOH/EtOAc/헥산 3:57:140)로 정제하여 (+)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴 (68 ㎎, 32%)을 무색 반고형물로서 얻었다. [α]25 D +97.8° (c 0.05, 메탄올)]. 화합물 (68 ㎎, 0.22 mmol)을 메탄올 (2 ㎖)에 용해시키고, 이 용액에 푸마르산 (26 ㎎, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 용액을 약 1 ㎖로 농축시키고, 이 용액에 물 (5 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 현탁액 을 냉동 건조제상에서 밤새 동결건조시켜 (+)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴, 푸마레이트 염 (50 ㎎, 53%, 96% AUC HPLC)을 백색 고형물로서 얻었다. mp 112-114℃;
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 7.88 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.46 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.33 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.16 (d, J=8.4, 1H), 7.06 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.72 (s, 3H), 4.59 (dd, J=10.0, 6.3 ㎐, 1H), 4.22 (d, J=15.5 ㎐, 1H), 4.09 (d, J=15.5 ㎐, 1H), 3.49 (dd, J=11.9, 6.0 ㎐, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.73 (s, 3H); ESI-MS m/z 305 [M+H]+.
*C19H16N2S·1.75C4H4O4·H2O에 대한 원소 분석:
이론치: C, 59.42; H, 4.79; N, 5.33.
실측치: C, 59.27; H, 4.43; N, 5.33.
실시예 105
(±)-4-( 벤조[b]티오펜 -5-일)-1,2-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 푸마레이트 염의 제조
단계 A: 1,2-디메톡시에탄 (50 ㎖) 및 2 M 탄산나트륨 (6 ㎖) 중의 5-브로모-벤조[b]티오펜 (1.28 g, 6.0 mmol), 이소퀴놀린-4-보론산 (1.04 g, 6 mmol) 및 탄산세슘 (1.95 g, 6.0 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (416 ㎎, 0.36 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 (510 ㎎, 32%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 9.28 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.55 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J=8.2, 1.6 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J=5.4, 0.4 ㎐, 1H); ESI-MS m/z=262 [M+H]+.
단계 B: 디클로로메탄 (4 ㎖) 중의 단계 A로부터의 생성물 (240 ㎎, 0.918 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 메틸 트리플레이트 (181 ㎎, 1.102 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 THF에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시키고, 요오드화메틸마그네슘 (에테르중의 3M, 0.62 ㎖, 1.86 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄으로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 (300 ㎎, >99% 미정제물 수율)을 얻었다. ESI MS m/z=292 [M+H]+. 이 미정제 생성물을 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 메탄올 (25 ㎖) 중의 단계 B로부터의 미정제 생성물(300 ㎎, 0.918 mmol)의 용액에 시아노붕수소화나트륨 (300 ㎎, 4.77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 시아노붕수소화물 (300 ㎎, 4.77 mmol)의 또다른 2 개의 부분을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 물로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15% 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 (70 ㎎, 3 단계에 대하여 26%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 ㎒) δ 7.79 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.65 (d, J=1.4 ㎐, 1H), 7.42 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.28-7.12 (m, 4H), 7.03 (t, J=8.0 ㎐, 1H), 6.81 (d, j=7.7 ㎐, 1H), 4.41 (dd, J=9.4, 5.1 ㎐, 1H), 3.71 (q, J=6.4 ㎐, 1H), 3.18 (dd, J=11.6, 5.1 ㎐, 1H), 2.74 (dd, J=11.6, 9.6 ㎐, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.50 (d, J=6.4 ㎐, 3H); ESI MS m/z=294 [M+H]+.
단계 D: 메탄올 (2 ㎖)중의 단계 C로부터의 생성물 (67 ㎎, 0.228 mmol)의 용액에 푸마르산 (27 ㎎, 0.228 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과로 수거하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 50℃에서 진공하에서 건조시켜 (±)-4-(벤조티오펜-5-일)-1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염을 백색 고형물 (70 ㎎, 75%, 98.0% AUC HPLC)로서 얻었다. mp 179-181℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.89 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.73 (d, J=1.4 ㎐, 1H), 7.60 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.40 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.87 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 6.69 (S, 2h), 4.70-4.63 (m, 2H), 3.74 (dd, J=12.4, 5.8 ㎐, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 2.96 (s, 3h), 1.78 (d, J=6.7 ㎐, 3H); ESI MS m/z=294 [M+H]+.
실시예 106
(±)-4-( 벤조[b]티오펜 -5-일)-8- 메톡시 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염의 제조
단계 A: 메탄올 (40 ㎖)중의 2-아니스알데히드 (5.56 g, 40 mmol)의 용액에 메틸아민 (물 중의 40 중량% 용액, 6.9 ㎖, 80 몰) 및 아세트산 (240 ㎎, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 얼음조내에서 냉각시켰다. 얼음 냉각된 혼합물에 붕수소화나트륨 (1.51 g, 40 mmol)을 일부분으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (100 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 2-메톡시벤질 메틸아민 (4.7 g, 79%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.23 (d, J=7.4 ㎐, 2H), 6.91 (t, J=7.4 ㎐, 1H), 6.86 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 2.42 (s, 3H); ESI MS m/Z=152 [M+H]+. 이 미정제 생성물을 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 단계 A로부터의 생성물 (348 ㎎, 2.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (394 ㎎, 3.0 mmol)의 얼음 냉각된 혼합물에 1-(벤조티오펜-5-일)-2-브로모-에타논 (실시예 96의 제조 참조) (600 ㎎, 2.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (100 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 (800 ㎎, >99% 미정제물 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z=326 [M+H]+. 이 미정제 생성물을 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 메탄올 (10 ㎖)중의 단계 B로부터의 생성물 (800 ㎎, 2.0 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 붕수소화나트륨 (80 ㎎, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 분배시켰다. 수성 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 (700 ㎎, 99% 미정제물 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z=328 [M+H]+. 이 미정제 생성물을 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 D: 디클로로메탄 (300 ㎖) 중의 단계 C로부터의 미정제 생성물 (500 ㎎, 1.43 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 메탄설폰산 (1 ㎖, 15.4 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 또다른 1 ㎖의 메탄설폰산을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 혼합물을 pH>8로 조절하였다. 유기층을 분리하고, 수성 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 (37 ㎎, 4 단계에 대하여 8%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.78 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.65 (d, J=1.4 ㎐, 1H), 7.41 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.26 (d, J=6.0 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J=8.3, 1.6 ㎐, 1H), 7.03 (t, J=7.9 ㎐, 1H), 6.69 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.50 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (d, J=15.8 ㎐, 1H), 3.49 (d, J=15.8 ㎐, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.61 (dd, J=11.4, 8.5 ㎐, 1H), 2.46 (s, 3H); ESI-MS m/z=310 [M+H]+.
단계 E: 메탄올 (1 ㎖) 중의 단계 D로부터의 생성물 (37 ㎎, 0.119 mmol)의 용액에 푸마르산 (14 ㎎, 0.119 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과로 수거하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 50℃에서 진공하에서 건조시켜 (±)-4-(벤조[b]티오펜-5-일)-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염을 백색 고형물 (40 ㎎, 91%, >99% AUC HPLC)로서 얻었다. mp 197-199℃;
1HNMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.85 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.69 (d, J=1.3 ㎐, 1H), 7.58 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.32 (d, J=5.6 ㎐, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.46 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.35 (d, J=15.8 ㎐, 1H), 3.90 (d, J=15.8 ㎐, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.80 (s, 3H); ESI-MS m/z=310 [M+H]+.
실시예 107
(±)-4- 벤조[b]티오펜 -5-일-8- 메톡시 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-4-올의 제조
단계 A: 클로로포름 (35 ㎖)중의 (2-요오도-6-메톡시-페닐)-메탄올 (2.00 g, 7.65 mmol)의 혼합물에 산화망간(IV) (17.96 g, 206.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 작은 규조토 패드로 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 10:90 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 (0.43 g, 22%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 ㎒) δ 10.25 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.13 (t, J=8.0 ㎐, 1H), 6.99 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 3.91 (s, 3H).
단계 B: 단계 A로부터의 생성물 (0.43 g, 1.64 mmol) 및 메틸아민 (물증의 40% 수용액, 0.14 ㎖, 1.67 mmol)을 메탄올 (2.5 ㎖)중에서 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨 (90 ㎎, 2.46 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 처리하고, 실온으로 가온시키고, 추가의 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 염화메틸렌으로 3회 추출하였다, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜 목적하는 생성물 (0.42 g, 93%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.42 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 6.92 (t, J=8.1 ㎐, 1H), 6.84 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
단계 C: 염화메틸렌 (4 ㎖)중의 단계 B로부터의 생성물(0.43 g, 1.55 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.26 g, 2.02 mmol)을 0℃로 냉각시키고, 실시예 98의 단계 C에 의하여 생성한 1-벤조[b]티오펜-5-일-2-브로모-에타논(0.475 g, 1.86 mmol)으로 10 분간 일부분씩 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 3회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔; 70:30 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 (0.39 g, 56%)을 담황색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.49 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.86 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.54 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.48 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.40 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 6.97 (t, J=8.1 ㎐, 1H), 6.86 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
단계 D: THF (4 ㎖) 중의 단계 C로부터의 생성물 (0.39 g, 0.864 mmol)에 n-부틸리튬 (헥산중의 1.6 M, 0.7 ㎖, 1.12 mmol)을 -70℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 추가의 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 염화암모늄 (5 ㎖) 수용액로 종결시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 염수로 3회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔; 60:40 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 4-벤조[b]티오펜-5-일-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올 (0.15 g, 53%, 99% AUC HPLC)을 회백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.06 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.43 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.32 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.08 (t, J=8.0 ㎐, 1H), 6.75 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 6.56 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 4.10 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.26 (d, J=15.9 ㎐, 1H), 2.90 (d, J=11.5 ㎐, 1H), 2.75 (d, J=11.5 ㎐, 1H), 2.52 (s, 3H); ESI MS m/z 326 [M+H]+.
실시예 108
(+)-4- 벤조 [b]-티오펜-5-일-7- 플루오로 -2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-4-올, 푸마르산 염 및 (-)-4-벤조[b]-티오펜-5-일-7-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올, 푸마르산 염의 제조
단계 A: 물 (75 ㎖)중의 아질산나트륨 (4.5 g, 65 mmol)의 용액을 냉각시키고, 이를 2 N 염산 (150 ㎖)중의 2-아미노-5-플루오로벤조산(10.0 g, 65 mmol)에 -5℃에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다.
별도의 용기에 요오드화칼륨 (21.5 g, 130 mmol) 및 요오드화구리(I) (6.2 g, 32.5 mmol)을 물 (75 ㎖)에 용해하고, -5℃로 냉각시켰다. 이 용액에 상기 디아조늄 용액을 적가하였다. 생성된 적색-갈색 침전물을 실온으로 4 시간 동안 가온시켰다. 침전물을 여과로 분리하고, 고형물을 물로 세정하고, 진공하에서 24 시간 동안 건조시켰다. 갈색 고형물을 tert-부틸 메틸 에테르에 현탁시키고, 56℃로 가열하고, 무기 염을 여과하였다. 여과액을 농축시켜 슬러리 및 헥산을 첨가하고, 더 많은 침전물이 형성되도록 하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 여과시키고, 헥산으로 세정하고, 진공 오븐내에서 추가로 건조시켜 5-플루오로-2-요오도-벤조산 (9.0 g, 52%)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.01 (dd, J=8.7, 5.4 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J=9.2, 3.0 ㎐, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H).
단계 B: 단계 A (9.0 g, 34 mmol)의 생성물을 테트라히드로푸란 (50 ㎖)에 용해시키고, 얼음조내에서 질소하에서 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 중의 보란-메틸-설피드 착체 (42 ㎖, 8.5 mmol)의 2.0 M 용액을 적가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 70℃에서 환류시켰다. 용매를 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 포화 염화암모늄에 용해시키고, 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 생성물 (6.2 g, 73%)을 회백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.78-7.69 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 6.83-6.75 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.04 (s, 1H).
단계 C: 단계 B로부터의 생성물 (6.2 g, 25.0 mmol)을 클로로포름 (170 ㎖)에 용해시키고, 용액을 클로로포름 (150 ㎖)중의 산화망간(IV) (43.0 g, 675 mmol) 의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 75℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드로 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 생성물 (3.7 g, 60% 미정제물 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.01 (d, J=3.0 ㎐, 1H), 7.92 (dd, J=8.7, 5.0 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J=8.6, 3.1 ㎐, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H).
단계 D: 단계 C로부터의 미정제 생성물 (3.7 g, 14.8 mmol)을 메탄올 (20 ㎖) 및 N-메틸아민 (1.3 ㎖, 15.0 mmol)의 40% 수용액에 용해시키고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음조내에서 냉각시키고, 붕수소화나트륨 (0.8 g, 22.0 mmol)을 일부분씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 물 (20 ㎖)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (3×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 황색 오일 (3.3 g, 83% 미정제물 수율)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.74-7.67 (m 1H), 7.12-7.02 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.58 (brs, 1H).
단계 E: 1-벤조[b]티오펜-5-일-2-브로모-에타논 (실시예 98, 단계 C 참조)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.51 ㎖, 2.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 ㎖)로 종결시키고, 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (5-40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 (0.97 g, 92%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.47 (d, J=1.0 ㎐, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.77 (dd, J=8.6, 5.6 ㎐, 1H), 7.52 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.42 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.30 (dd, J=9.7, 3.1 ㎐, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
단계 F: 헥산중의 n-부틸리튬 (3.3 ㎖, 5.3 mmol)의 1.6 M 용액을 무수 테트라히드로푸란 중의 단계 E에서 얻은 생성물 (1.7 g, 4.1 mmol)의 냉각된 (-60℃) 용액에 10 분간 첨가하였다. 반응 혼합물을 물 (10 ㎖) 및 포화 염화암모늄 (5 ㎖)로 종결시켰다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (5-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 (0.72 g, 60%)을 얻었다.
*1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.5 ㎐, 1H), 7.79 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.54 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.32 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J=8.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.05 (dd, J=8.6, 5.7 ㎐, 1H), 6.94-6.86 (m, 2H), 3.84 (d, J=15.2 ㎐, 1H), 3.58 (d, J=15.2 ㎐, 1H), 2.96 (dd, J=11.9, 1.1 ㎐, 1H), 2.81 (d, J=11.9 ㎐, 1H), 2.42 (s, 3H).
단계 G: 단계 F로부터의 화합물을 정제용 키랄 HPLC (CHIRALCEL OJ 컬럼, 90% 헵탄/10% 이소프로필 알콜/0.1% 디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체[α]25 D +73.8° (0.07, 메탄올) 및 (-)-거울상 이성체[α]25 D -60.0° (0.06, 메탄올)를 얻었다. (+)-거울상 이성체 (14 ㎎, 0.05 mmol)을 유리 염기를 최소 함량의 에탄올에 용해시키고, 1 당량의 푸마르산을 충분한 메탄올에 첨가하여 메탄올 산을 완전히 용해시키고, 2 개의 용액을 합하고, 2 시간 동안 교반하여 푸마르산 염으로 전환시켰다. 용액을 최소 부피로 농축시켜 결정이 형성될 때까지 -30℃에서 냉장시켰다. 여과에 의하여 4-벤조[b]티오펜-5-일-7-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올, 푸마레이트 염 (12.0 ㎎, >99%, 97.3% AUC HPLC)을 회백색 고형물로서 얻었다. mp 95-97.0℃.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.00 (d, J=1.3 ㎐, 1H), 7.87 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.60 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.37 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J=1.5, 8.5 ㎐, 1H), 7.06-6.97 (m, 3H), 6.71 (s, 2H), 4.32 (d, J=15.5 ㎐, 1H), 4.18 (d, J=15.6 ㎐, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H).
동일한 방법을 사용하여 (-)-거울상 이성체 (15 ㎎, 0.05 mmol)를 4-벤조[b]티오펜-5-일-7-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-올, 푸마레이트 염 (16.5 ㎎, >99%, 98.5% AUC HPLC)로 전환시켜 회백색 고형물로서 얻었다. mp 95-97℃.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.00 (d, J=1.2 ㎐, 1H), 7.87 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.60 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.37 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J=1.4 ㎐, 8.5 ㎐, 1H), 7.06-6.97 (m, 3H), 6.71 (s, 2H), 4.32 (d, J=15.5 ㎐, 1H), 4.18 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H).
실시예 109
(±)-4- 벤조[b]티오펜 -5-일-2- 시클로프로필 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염의 제조
4-벤조[b]티오펜-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (250 ㎎, 0.94 mmol, 실시예 20에 기재된 바와 같이 제조함), (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 (987 ㎎, 5.66 mmol), 아세트산 (600 ㎎, 9.42 mmol), 시아노붕수소화나트륨 (296 ㎎, 4.72 mmol) 및 분자체 (4 Å)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 그후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물로 처리하고, 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1N NaOH 용액에 이어서 염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 12 g, 85% 내지 0% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 테트라히드로이소퀴놀린 (87 ㎎, 30%)을 얻었다. 이 물질을 메탄올에 용해시키고, 메탄올 (5 ㎖) 중의 푸마르산용액으로 0℃에서 처리하였다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 고형물을 디에틸 에테르로 세정하여 4-벤조[b]티오펜-5-일-2-시클로프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염 (100 ㎎, 95.5% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 ㎒) δ 7.84 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.70 (d, J=1.4 ㎐, 1H), 7.56 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.32 (d, J=5.1 ㎐, 1H), 7.20-7.07 (m, 4H), 6.84 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.23-4.10 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H), 0.71-0.64 (m, 4H); ESI-MS m/z=306 [+H]+.
실시예 110
(±)-(4- 벤조[b]티오펜 -5-일-3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2-일) 아세토니트릴, 푸마레이트 염의 제조
DMF (2 ㎖) 중의 4-벤조[b]티오펜-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (250 ㎎, 0.94 mmol, 실시예 20에 기재된 바와 같이 제조함), 클로로아세토니트릴 (285 ㎎, 3.77 mmol) 및 탄산세슘 (614 ㎎, 1.88 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% LiOH 용액에 이어서 염수로 세정하고, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 12 g, 85% 내지 0% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 테트라히드로이소퀴놀린 (90 ㎎, 31%)을 얻었다. 이 물질을 메탄올에 용해시키고, 메탄올 (5 ㎖)중의 푸마르산 용액으로 0℃에서 처리하였다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 고형물을 디에틸 에테르로 세정하여 (4-벤조[b]티오펜-5-일-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-아세토니트릴, 푸마레이트 염 (91 ㎎, 73%, 97.6% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 ㎒) δ 7.91 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.39 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.247.06 (m, 4H), 6.83 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 6.63 (s, 2H), 4.43-4.39 (m, 1H), 3.99-3.76 (m, 4H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H); ESI-MS m/z=306 [M+H].
실시예 111
(±)-[2-(4- 벤조[b]티오펜 -5-일-3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]디메틸아민, 푸마레이트 염의 제조
단계 A: DMF (4 ㎖) 중의 4-벤조[b]티오펜-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (250 ㎎, 0.94 mmol, 실시예 20에 기재된 바와 같이 제조함), 염화2-디메틸아미노에틸, 염산염 (271 ㎎, 1.89 mmol) 및 탄산세슘 (1.23 g, 3.77 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% LiOH 용액에 이어서 염수로 세정하고, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 12 g, 85% 내지 0% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 테트라히드로이소퀴놀린 (7.0 ㎎, 2%)을 얻었다. 이 물질을 메탄올에 용해시키고, 메탄올 (5 ㎖)중의 푸마르산 용액으로 0℃에서 처리하였다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 고형물을 디에틸 에테르로 세정하여 [2-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]디메틸아민, 푸마레이트 염 (9.2 ㎎, 98%, 97.2% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.82 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.63 (d, J=1.4 ㎐, 1H), 7.54 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 4H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 2H), 3.16-2.98 (m, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); ESI-MS m/z=337 [M+H]+.
실시예 112
(±)-2-(4- 벤조[b]티오펜 -5-일-3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-에탄올, 푸마레이트 염의 제조
단계 A: DMF (4 ㎖) 중의 4-벤조[b]티오펜-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (40 ㎎, 0.15 mmol, 실시예 20에 기재된 바와 같이 제조함), 2-브로모에탄올 (23 ㎎, 0.18 mmol) 및 탄산세슘 (98 ㎎, 0.30 mmol)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% LiOH 용액에 이어서 염수로 세정하고, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 12 g, 85% 내지 0% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 테트라히드로이소퀴놀린 (13 ㎎, 28%)을 얻었다. 이 물질을 메탄올에 용해시키고, 메탄올 (5 ㎖)중의 푸마르산 용액으로 0℃에서 처리하였다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 고형물을 디에틸 에테르로 세정하여 2-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에탄올, 푸마레이트 염 (18 ㎎, 99%, 96.0% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.92 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.79 (d, J=0.9 ㎐, 1H), 7.62 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.92 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.01-3.97 (m, 3H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.48-3.46 (m, 2H), ESI-MS m/z=310 [M+H]+.
실시예 113
(+)-4-(7- 메톡시 - 벤조티오펜 -6-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 푸마레이트 염 및 (-)-4-(7-메톡시-벤조티오펜-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염의 제조
단계 A: 2-(3-티에닐)에탄올 (4.26 g, 33.0 mmol)을 아세토니트릴 (10 ㎖)에 용해시키고, 아세토니트릴 (20 ㎖) 및 피리딘 (2.68 ㎖, 33.0 mmol) 중의 디브로모-트리페닐포스포란 (14.01 g, 33.0 mmol)의 냉각된 용액에 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 에테르 (50 ㎖)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 반고형물로 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 3-(2-브로모에틸)티오펜 (3.96 g, 62%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.28 (dd, J=4.9, 2.9 ㎐, 1H), 7.06 (t, J=1.0 ㎐, 1H), 6.97 (dd, J=4.9, 1.1 ㎐, 1H), 3.56 (t, J=7.5 ㎐, 2H), 3.20 (t, J=7.5 ㎐, 2H).
단계 B: 단계 A로부터의 생성물 (3.96 g, 21.0 mmol)을 테트라히드로푸란에 용해시키고, 이를 테트라히드로푸란 (60 ㎖) 및 디에틸말로네이트 (3.32 g, 21.0 mmol)중의 수소화나트륨 (0.83 g, 40.0 mmol)의 냉각된 혼합물에 서서히 적가하였다. 얼음조를 제거하기 이전에 혼합물을 추가의 10 분간 교반한 후, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 촉매량의 요오드화나트륨을 반응 혼합물에 첨가하고, 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 고형물로 농축시키고, 에틸 아세테이트에 다시 용해시키고, 물로 세정하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 황색 오일로 농축시켰다. 오일을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 말로네이트 (3.0 g, 54%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.26-7.25 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 4.22-4.17 (m, 4H), 3.34 (t, J=7.5 ㎐, 1H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.25-2.20 (m, 2H), 1.28-1.26 (m, 6H).
단계 C: 단계 B로부터의 생성물 (3.0 g, 11.0 mmol)을 수산화칼륨 (20 ㎖) 의 20% 용액에 용해시키고, 60℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 다시 실온으로 만들고, 얼음조내에서 냉각시키고, 저온의 6 N 염화수소 용액 (25 ㎖) 및 디에틸 에테르 (25 ㎖)를 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 반응물을 40℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 만들고, 수성층을 염화나트륨으로 포화시켰다. 유기층을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 2-(2-티오펜-3-일-에틸)-말론산 (2.4 g, 99%)을 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.24 (dd, J=4.6, 2.9 ㎐, 1H), 6.99-6.95 (m, 2H), 3.34 (t, J=7.3 ㎐, 1H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 2H).
단계 D: 단계 C로부터의 생성물 (2.4 g, 11.0 mmol)을 2-메톡시에틸 에테르 (20 ㎖)에 용해시키고, 24 시간 동안 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 진한 수산화암모늄으로 pH 9로 염기화시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 1회 추출하고, 방치하였다. 수성층을 진한 염산으로 산성화시키고, 디에틸 에테르로 4회 추출하였다. 추출물을 합하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 4-티오펜-3-일-부티르산 (1.8 g, 95%)을 오일로서 얻었다.
단계 E: 단계 D로부터의 생성물 (1.8 g, 11.0 mmol)을 2-메톡시에틸 에테르 (2 ㎖)에 용해시키고, 염화티오닐 (0.89 ㎖, 12.2 mmol) 및 피리딘 (1 방울)을 첨가하고, 70℃로 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출액으로서 0-15% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 5,6-디히드로-4H-벤조티오펜-7-온 (1.16 g, 72%)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.61 (d, J=4.9 ㎐, 1H), 6.97 (d, J=4.9 ㎐, 1H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 2H).
단계 F: 단계 E로부터의 생성물 (1.16 g, 7.6 mmol)을 클로로포름 (20 ㎖)에 용해시키고, 브롬화구리(6.9 g, 30.0 mmol), 에틸 아세테이트 (15 ㎖)의 고온의 현탁액 (70℃)에 첨가하고, 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 만들고, 규조토 패드로 여과하고, 여과액을 농축시키고, 디에틸 에테르에 다시 용해시켰다. 크로마토그래피 50-200 미크론에 대하여 중성인 활성화 산화알루미늄을 사용하여 대부분의 짙은 색을 제거하였다. 현탁액을 규조토 패드 및 황산나트륨에 여과시켰다. 혼합물을 농축시켜 6,6-디브로모-5,6-디히드로-4H-벤조티오펜-7-온 (1.95 g, 87% 미정제물)을 갈색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.75 (d, J=4.9 ㎐, 1H), 6.99 (d, J=4.9 ㎐, 1H), 3.13-3.11 (m, 2H), 3.01-2.99 (m, 2H).
단계 G: 단계 F로부터의 생성물 (1.90 g, 6.0 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖)에 용해시키고, 탄산나트륨 (3.25 g, 30.0 mmol)을 첨가하고, 100℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 현탁액을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 황산나트륨 상에서 여과하고, 디에틸 에테르 (50 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 진한 염산으로 pH 1로 산성화시켰다. 유기층을 물로 세정(2×50 ㎖)한 후, 수산화칼륨 (3×50 ㎖)의 5% 수용액으로 추출하였다. 염기성 수용액을 진한 염산으로 산성화시키고, 디에틸 에테르(3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 6-브로모-벤조티오펜-7-올 (1.09 g, 77% 미정제물)을 적색-갈색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.45-7.42 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 5.93 (s, 1H).
단계 H: 단계 G로부터의 생성물 (1.08 g, 4.7 mmol)을 아세톤 (10 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨 (1.30 g, 9.4 mmol) 및 디메틸 설페이트 (0.9 ㎖, 9.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 황산나트륨상에서 여과하였다. 반응 혼합물을 오일로 농축시키고, 메탄올 (10 ㎖)에 다시 용해시키고, 수산화나트륨 (1.5 g)을 첨가하여 과량의 디메틸 설페이트를 분해시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 제거하고, 잔류물을 물 (5 ㎖)에 용해시키고, 디에틸 에테르(2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출액으로서 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 정제하여 6-브로모-7-메톡시-벤조티오펜 (0.96 g, 84%)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.50 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.32 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 4.05 (s, 3H).
단계 I: 단계 H로부터의 생성물 (0.59 g, 2.4 mmol), 4-이소퀴놀린 보론산 (0.63 g, 3.6 mmol), 트리페닐 포스핀 (0.13 g, 0.5 mmol), 2 N 탄산나트륨 (1.5 ㎖) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (10 ㎖)를 모두 반응 용기에 첨가하고, 배기시킨 후, 아르곤 대기하에서 15 분간 세정하였다. 아세트산팔라듐을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 80℃로 6 시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (5 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 오일을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출액으로서 5-90% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 정제하여 4-(7-메톡시-벤조텐-6-일)-이소퀴놀린 (0.50 g, 70%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.73-7.65 (m, 4H), 7.56 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.47 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.36 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 3.57 (s, 3H).
단계 J: 단계 I로부터의 생성물 (0.99 g, 3.4 mmol)을 염화메틸렌 (10 ㎖)에 용해시키고, 메틸 트리플레이트 (0.46 ㎖, 0.41 mmol)을 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 용매를 황색 고형물로 농축시켰다. 고형물을 다시 메탄올 (10 ㎖)에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시켰다. 시아노붕수소화나트륨 (1.29 g, 21 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 15 분간 교반한 후, 반응물을 실온으로 2 시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (20 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (40 ㎖)에 분배시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 오일을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출액으로서 10-70% 에틸 아세테이트 헥산 )로 정제하여 4-(7-메톡시-벤조티오펜-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.61 g, 58%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.47 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.41 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.30 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.13-7.00 (m, 4H), 6.84 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 4.91-4.86 (m, 1H) 3.98 (s, 3H), 3.82 (d, J=14.8 ㎐, 1H), 3.64 (d, J=14.8 ㎐, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.62 (dd, J=11.3, 9.0 ㎐, 1H), 2.45 (s, 3H); ESI-MS m/z 310 [M+H]+.
이 화합물을 정제용 키랄 HPLC (CHIRALPAK AD 컬럼, 95% 헵탄/5% 이소프로필 알콜/0.1% 디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [α]25 D +74.7° (c=0.19, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [α]25 D -84.0° (c=0.1, 메탄올)을 얻었다. 오일을 최소 함량의 에탄올에 용해시키고, 1 당량의 푸마르산을 충분한 메탄올에 첨가하여 산을 완전히 용해시키고, 2 개의 용액을 합하고, 2 시간 동안 교반하여 (+)-거울상 이성체 (58 ㎎, 0.2 mmol)를 푸마르산 염으로 전환시켰다. 용액을 최소 부피로 농축시켜 결정이 형성될 때까지 -30℃에서 냉장시켰다. 여과에 의하여 (+)-4-(7-메톡시-벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염 (14.8 ㎎, >99%, 96.2% AUC HPLC)을 회백색 고형물로서 얻었다. mp 98-99℃;
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 7.61-7.58 (m, 2H), 7.39 (d, J=5.3 ㎐, 1H), 7.26 (d, J=3.2 ㎐, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 6.89 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.98 (dd, J=10.8, 6.3 ㎐, 1H), 4.45-4.34 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 2.94 (s, 3H).
동일한 방법을 사용하여 (-)-거울상 이성체 (63.6 ㎎, 0.21 mmol)를 이의 염으로 전환시켜 (-)-4-(7-메톡시-벤조티오펜-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염 (10.7 ㎎, >99%, 97.4% AUC HPLC)을 회백색 고형물로서 얻었다. mp 98-99℃;
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 7.61-7.58 (m, 2H), 7.39 (d, J=5.3 ㎐, 1H), 7.26 (d, J=3.2 ㎐, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 6.89 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.98 (dd, J=10.8, 6.3 ㎐, 1H), 4.45-4.34 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 2.94 (s, 3H).
실시예 114
(±)-4- 벤조[b]티오펜 -6-일-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7-올, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 3-메톡시-티오페놀 (25.0 g, 175.0 mmol), 탄산칼륨 (26.6 g, 192.0 mmol) 및 브로모아세트알데히드-디메틸-아세탈 (32.3 ㎖, 175.0 mmol)의 혼합물을 아세톤 (250.0 ㎖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 물을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 (48.0.g, 99% 미정제물)을 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.20-7.17 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 2H), 6.73-6.71 (m, 1H), 4.65 (t, J=5.5 ㎐, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (dd, J=9.3, 7.0 ㎐, 2H), 3.55 (dd, J=9.3, 7.0 ㎐, 2H), 3.14 (d, J=5.6 ㎐, 2H), 1.21 (t, J=7.1 ㎐, 6H).
단계 B: 단계 A로부터의 생성물 (15.0 g, 58.5 mmol)을 염화메틸렌 (125 ㎖)에 용해시키고, 용액을 염화메틸렌 (900 ㎖)중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (7.86 ㎖, 62 mmol)의 용액에 실온에서 질소하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 2 개의 상이 맑아질 때까지 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 컬럼 크로마토그래피 (100% 헥산)로 정제하여 목적하는 6-메톡시 벤조티오펜 (5.0 g, 52%)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.50 (d, J=5.6 ㎐, 1H), 7.46 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.3 (d, J=5.6 ㎐, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.75 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 3.96 (s, 3H).
단계 C: 단계 B로부터의 생성물 (9.1 g, 55.0 mmol)을 니이트 피리딘 염산염 (25.6 g, 22 mmol)에 200℃에서 2.5 시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 빙수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 오일로 노축시켰다. 오일 정치시켜 고형화하고, 이를 헥산으로 분쇄하여 목적하는 생성물 (4.42 g, 53.4%)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.67 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.31 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.91 (dd, J=8.6, 2.3 ㎐, 1H), 4.81 (s, 1H).
단계 D: 단계 C로부터의 생성물 (2.9 g, 19.0 mmol) 을 염화메틸렌 (40 ㎖) 및 트리에틸아민 (4.0 ㎖, 29.0 mmol)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 얼음조내에서 냉각시키고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (3.75 ㎖, 21.0 mmol)을 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 포화 염화나트륨 용액을 혼합물에 첨가하고, 염화메틸렌로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 고형물 (5.4 g, 99%)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.86 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.81 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 7.56 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.37 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J=8.7, 2.3 ㎐, 1H).
단계 E: N,N-디메틸포름아미드 중의 단계 D로부터의 생성물 (5.4 g, 19 mmol), n-부틸 비닐 에테르 (9.84 ㎖), 트리에틸아민 (5.33 ㎖, 38 mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (4.73 g, 11 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 교반하였다. 아세트산팔라듐(II)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 100℃로 4 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 규조토 패드로 여과시키고, 농축시켜 황색 고형물을 얻었다. 고형물을 1 N 염산 (50.0 ㎖)에 용해시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 5-25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 케톤 (2.95 g, 87.5%)을 황색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.52-8.51 (m, 1H), 7.97 (dd, J=8.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.88 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 2.68 (s, 3H).
단계 F: 단계 E로부터의 생성물 (2.9 g, 16 mmol)을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)에 용해시키고, 클로로포름 (40 ㎖)중의 브롬화구리(II) (7.35 g, 33.0 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 규조토 패드로 여과시키고, 농축시켜 갈색 고형물, 컬럼 크로마토그래피 (5-10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 (3.71 g, 88.5%)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.56-8.55 (m, 1H), 7.98 (dd, J=8.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.90 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.72 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J=5.4, 0.5 ㎐, 1H), 4.53 (s, 2H).
단계 G: 단계 F로부터의 생성물 (3.70 g, 14.5 mmol), 4-히드록시-N-메틸 벤질아민 (2.37 g, 17.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.8 ㎖, 16.0 mmol)을 염화메틸렌에 현탁시키고, 24 시간 동안 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 1N HCl로 세정한 후, 포화 염화나트륨 용액으로 세정하였다. 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 2-10% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 목적하는 생성물 (2.94 g, 65%)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.52 (d, J=0.5 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J=8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.84 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.66 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.38 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.20 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 6.92-6.90 (m, 2H), 6.77-6.75 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
단계 H: 단계 G로부터의 생성물 (2.94 g, 9.0 mmol)을 메탄올에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시켰다. 붕수소화나트륨 (0.43 g, 11.0 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공하에서 농축시키고, 고형물을 염화메틸렌에 다시 용해시키고, 물로 2회 세정하고, 염화메틸렌로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 고형물 (2.75 g, 93%)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.41 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.20 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 6.87 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.75 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 4.88 (dd, J=3.6 ㎐, 10.3 ㎐, 1H), 3.71 (d, J=13.1 ㎐, 1H), 3.49 (d, J=12.1 ㎐, 1H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.34 (s, 3H); ESI-MS m/z 314 [M+H]+.
단계 I: 단계 H로부터의 생성물 (2.75 g, 8.8 mmol)을 염화메틸렌 (80 ㎖)에 용해시키고, 염화메틸렌 (400 ㎖) 중의 메탄설폰산 (7.0 ㎖, 105 mmol)의 용액에 첨가하고, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 종결시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (10% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 목적하는 4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올 (0.98 g, 38%)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.72 (t, J=8.2 ㎐, 2H), 7.38 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.29 (d, J=5.3 ㎐, 1H), 7.18 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.73 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.54 (dd, J=2.6 ㎐, 8.3 ㎐, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.33 (t, J=5.9 ㎐, 1H), 3.67 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.56 (d, J=7.4 ㎐, 1H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.59 (t, J=8.9 ㎐, 1H), 2.42 (s, 3H).
단계 J: 유리 염기를 최소 함량의 에탄올에 용해시키고, 1 당량의 말레산 충분한 메탄올에 첨가하고, 산을 완전히 용해시키고, 2 개의 용액을 합하고, 1 시간 동안 교반하여 단계 I로부터의 생성물(0.10 g, 0.35 mmol)을 말레산 염으로 전환시켰다. 용액을 최소 부피로 농축시킨 후, 결정이 형성될 때까지 -30℃에서 냉장시켜 4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올, 말레에이트 염 (0.13 g, 90%, 98.7% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 7.84 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.37 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.20 (d, J=8.2 ㎐, 1H) 6.74-6.6.8 (m, 3H), 6.23 (s, 2H), 4.61-4.59 (m, 1H), 4.52-4.48 (m, 2H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.49-3.47 (m, 1H), 3.05 (s, 3H).
실시예 115
(+)-4- 벤조[b]티오펜 -6-일-2- 메틸 -7- 피리다진 -3-일-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 및 (-)-4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 디메틸설폭시드 (50.0 ㎖)중의 실시예 148의 제조에서의 단계 K에서 단계 J로부터의 생성물(1.54 g, 3.6 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (1.4 g, 5.4 mmol), 아세트산칼륨 (1.06 g, 10.8 mmol)을 아르곤으로 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 (0.24 g, 0.3 mmol)과의 착체를 첨가하고, 혼합물을 100℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드로 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 혼합물을 물로 2회 세정하고, 염수로 1회 세정한 후, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 암갈색 오일 (1.4 g, 99%)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.65 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.4 ㎐, 1H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.22 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.09 (d, J=6.7 ㎐, 1H), 4.39-4.36 (m, 1H), 3.76 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.62 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.39 (s, 3H); ESI-MS m/z 406 [M+H]+.
단계 B: N,N-디메틸포름아미드 중의 단계 A로부터의 생성물 (1.0 g, 2.6 mmol), 3,6-디클로로피리다진 (0.59 g, 3.9 mmol), 2 M 탄산나트륨 (4.0 ㎖) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 (0.15 g, 0.18 mmol)과의 착체를 100℃로 4 시간 동안 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액로 세정하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (2-10% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 목적하는 생성물 (0.39 g, 45%)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.53 (d, J=8.9 ㎐, 1H), 7.40 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.31 (d, J=5.8 ㎐, 1H), 7.21 (dd, J=1.5 ㎐, 8.1 ㎐, 1H), 7.06 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 4.45 (t, J=6.5 ㎐, 1H), 3.88 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.74 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.47 (s, 3H).
단계 C: 단계 B로부터의 생성물 (0.38 g, 0.98 mmol)을 에탄올 (50 ㎖) 및 히드라진 일수화물 (0.47 ㎖, 9.8 mmol)에 용해시켰다. 탄소상팔라듐 (10 중량%, 0.20 g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃로 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 규조토 패드로 여과하고, 염화메틸렌으로 세정하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (2-10% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 목적하는 생성물 (0.21 g, 60%)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.14 (d, J=4.8 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.40 (d, J=5.4, 1H), 7.31 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.22 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.06 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 4.46 (t, J=6.4 ㎐, 1H), 3.88 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.75 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.48 (s, 3H).
이 화합물을 정제용 키랄 HPLC (CHIRALPAK AD 컬럼, 80% 헵탄/20% 에탄올/0.1% 디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체[α]25 D +53.3° (c=0.105, 메탄올) 및 (-)-거울상 이성체 [α]25 D -67.9° (c=0.109, 메탄올)를 얻었다.
단계 D: 유리 염기를 최소 함량의 메탄올에 용해시키고, 1 당량의 말레산 충분한 메탄올에 첨가하고, 산을 완전히 용해시키고, 2 개의 용액을 합하고, 1 시간 동안 교반하여 단계 C로부터의 (+)-거울상 이성체 (0.09 g, 0.25 mmol)를 말레산 염으로 전환시켰다. 용액을 최소 부피로 농축시켜 결정이 형성될 때까지 -30℃에서 냉장시켰다. 여과에 의하여 (+)-4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (86.0 ㎎, 99%, >99% AUC HPLC)을갈색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 9.17 (d, J=4.8 ㎐, 1H), 8.18 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (dd, J=1.6 ㎐, 8.1 ㎐, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.62 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.39 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.27 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.14 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.81-4.77 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.10 (s, 3H).
동일한 방법을 사용하여 (-)-거울상 이성체 (0.09 ㎎, 0.25 mmol)를 이의 말레산염으로 전환시켜 4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (16.5 ㎎, 98.9%, >99% AUC HPLC)을 회백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 9.17 (d, J=4.9 ㎐, 1H), 8.17 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (d, J=6.6 ㎐, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.62 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.39 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.26 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.14 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.79-4.77 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 1H), 3.09 (s, 3H).
실시예 116
(±)-4- 벤조[b]티오펜 -7-일-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 염산염 및 (-)-4-벤조[b]티오펜-7-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 염산염의 제조
단계 A: 밀폐된 시험관에서, DMF (3 ㎖)중의 7-브로모벤조티오펜 (330 ㎎, 1.55 mmol), 4-트리부틸스태닐이소퀴놀린 (648 ㎎, 1.55 mmol) 및 트리페닐 포스핀(41 ㎎, 0.155 mmol)의 용액을 냉동/해동으로 탈기시켰다. 트리에틸아민 (108 ㎕, 0.775 mmol), 아세트산팔라듐(II) (17 ㎎, 0.078 mmol) 및 요오드화구리 (59 ㎎, 0.31 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 3 일간 가열하였다. 미정제 생성물을 수성 워크업에 의하여 추출 용매로서 CH2Cl2를 사용하여 얻었다.
단계 B: 메틸 트리플루오로메탄설포네이트 (179 ㎕, 1.58 mmol)를 단계 A로부터의 미정제 생성물 (375 ㎎, 1.44 mmol) 및 염화메틸렌 (3 ㎖)의 용액에 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (3 ㎖)로 희석하고, 시아노붕수소화나트륨 (226 ㎎, 3.6 mmol)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌으로 희석하고, 수산화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 무수 상태로 농축시켰다.
이러한 생성물을 키랄 HPLC (CHIRALPAK AD, 97:3 헵탄/0.1% 디에틸아민을 포함하는 IPA)로 분해시켰다. (+)거울상이성체 (127 ㎎, 35%)를 얻었다. [α]24 D +42.6° (c 0.6, 메탄올).
단계 C: 염화메틸렌 (1 ㎖)중의 단계 B로부터의 생성물 (127 ㎎, 0.455 mmol) 및 2N HCl 용액 (455 ㎕, 0.909 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 희석하고, 여과하여 (±)4-벤조[b]티오펜-7-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (97 ㎎, 68%)을 담록색 고형물로서 얻었다. m.p. 228-230℃;
1H NMR (CDCl3 500 ㎒) δ 13.63 (br, 1H), 7.82 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.46-7.14 (m, 7H), 6.93-6.92 (m, 1H), 5.47-5.43 (m, 1H), 4.91 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 4.26 (d, J=13.6 ㎐, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.48-3.46 (m, 1H), 2.98 (s, 3H); ESI-MS m/z 280 [M+H]+.
C18H17NS·HCl·0.25H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 67.48; H, 5.82; N, 4.37; Cl 11.07.
실측치: C, 67.78; H, 5.45; N, 4.24; Cl, 11.00.
실시예 117
(±)-4- 벤조푸란 -2-일-2- 메틸 -7- 피리다진 -3-일-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 이황화탄소 (80 ㎖) 중의 벤조푸란-2-일 메틸 케톤 (10 g, 62.4 mmol)의 용액에 이황화탄소 (80 ㎖)중의 브롬 용액 (3.2 ㎖, 62.4 mmol)을 3 시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 고온의 에탄올로부터 재결정화로 정제하여 목적하는 α-브로모케톤 (10.14 g, 68%, 2회 산출)을 녹황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.74 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.66 (d, J=0.8 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J=8.5, 0.6 ㎐, 1H), 7.52 (td, J=7.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.35 (td, J=7.5, 0.8 ㎐, 1H), 4.45 (s, 2H).
단계 B: 디클로로메탄 (62 ㎖) 중의 (3-메톡시벤질)메틸아민 (4.7 g, 40 mmol) 및 트리에틸아민 (8.6 ㎖, 62 mmol)의 혼합물에 단계 A로부터의 α-브로모케톤 (7.4 g, 31 mmol)을 작은 부분으로 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물에 부었다. 유기층을 분리하고, 물로 2회 세정하고, 염수, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (85:15 헥산/에틸 아세테이트에 이어서 80:20 및 75:25 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 3차 아민 (6.78 g, 70%)을 갈색 오렌지색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.69 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.60 (d, J=0.9 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J=8.7, 0.8 ㎐, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.83-6.81 (m, 1H), 3.79 (s, 5H), 3.71 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
단계 C: 메탄올 (56.5 ㎖)중의 단계 B로부터의 생성물 (6.78 g, 21.9 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 붕수소화나트륨 (0.91 g, 24.1 mmol)을 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다.
합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 목적하는 알콜 (6.1 g, 89%)을 갈색 오렌지색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.60-7.50 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.40-7.10 (m, 3H), 6.95-6.68 (m, 4H), 4.91 (dd, J=9.8 ㎐, 3.7 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.00 (dd, J=12.4, 9.9 ㎐, 1H), 2.77 (dd, J=12.4, 3.7 ㎐, 1H), 2.32 (s, 3H).
단계 D: 디클로로메탄 (128 ㎖) 중의 단계 C로부터의 미정제 생성물 (6.1 g, 19.6 mmol)의 용액에 메탄설폰산 (12.7 ㎖, 196 mmol)을 첨가 깔때기로 적가하였다. 암갈색 혼합물을 실온에서 40 분간 교반하고, 수산화나트륨 (128 ㎖, 2 M)의 얼음 냉각된 용액에 적가하였다. 얻은 혼합물을 물로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (95:5 내지 70:30 헥산/에틸 아세테이트, 구배)로 정제하고, 얻은 부분적으로 정제된 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 2 M HCl로 세정하였다. (주: 목적하는 생성물의 염산염을 수성층으로 추출하지는 않았다). 유기층을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (90:10 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물의 염산염을 얻었다. 디클로로메탄중의 염산염 용액을 중탄산나트륨 포화 용액으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 (1.3 g, 23%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.44-7.00 (m, 2H), 7.21 (td, J=8.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.16 (td, J=7.4, 1.1 ㎐, 1H), 7.10 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.73 (dd, J=8.5, 2.7 ㎐, 1H), 6.63 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 6.34 (d, J=0.7 ㎐, 1H), 4.38 (t, J=5.8 ㎐, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.58 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.06 (dd, J=11.4, 6.5 ㎐, 1H), 2.95 (dd, J=11.4, 5.2 ㎐, 1 H), 2.45 (s, 3H).
원치 않는 5-메톡시 위치이성체를 황색 고형물(0.99 g, 17%)로서 분리하였다.
단계 E: 아세트산 (20 ㎖)중의 단계 D로부터의 생성물 (1.3 g, 4.4 mmol)의 용액에 아세트산 중의 브롬화수소 (20 ㎖, 33% 용액)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고, 냉각시킨 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 물 및 디클로로메탄로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 염기화하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 목적하는 페놀 (1.18 g, 96%)을 갈색 발포체로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.44-7.39 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.62 (dd, J=8.3, 2.6 ㎐, 1H), 6.51 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.39 (t, J=5.9 ㎐, 1H), 3.64 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.54 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.11-2.95 (m, 2H), 2.46 (s, 3H).
디클로로메탄 (42 ㎖) 중의 페놀의 얼음 냉각된 용액(1.18 g, 4.23 mmol)에 피리딘 (0.7 ㎖, 8.5 mmol) 및 트리플산 무수물 (0.9 ㎖, 5.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45 분간 교반한 후, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 종결시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (90:10 디클로로메탄/헥산에 이어서 디클로로메탄)로 정제하여 목적하는 트리플레이트 (1.34 g, 74%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.49-7.47 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.29-7.19 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.44 (t, J=5.8 ㎐, 1H), 3.74 (d, J=15.5 ㎐, 1H), 3.65 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 3.08 (dd, J=11.6, 6.7 ㎐, 1H), 2.99 (dd, J=11.6, 5.2 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H).
단계 F: 단계 E로부터의 트리플레이트 (1.02 g, 2.48 mmol), 디메틸 설폭시드 (16 ㎖) 중의 아세트산칼륨 (0.73 g, 7.44 mmol) 및 비스(피나콜라토)이붕소 (0.69 g, 2.72 mmol)의 탈기된 혼합물(Ar, 10 분)에 디클로로비스(포스피노페로센)팔라듐(II) (0.06 g, 0.07 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배시키고, 수성층을 re-로 추출하였다디클로로메탄. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄에 이어서 99:1 및 98:2 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 부분적으로 정제된 보로네이트 에스테르 (0.99 g)를 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.65-7.55 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.26-7.10 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 4.45 (t, J=5.6 ㎐, 1H), 3.74 (d, J=15.2 ㎐, 1H), 3.62 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.07 (dd, J=11.5, 6.5 ㎐, 1H), 3.04-2.90 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
디메틸포름아미드 (22 ㎖) 중의 보로네이트 에스테르 (0.99 g, 2.56 mmol) 및 3,6-디클로로피리다진 (0.76 g, 5.11 mmol)의 혼합물에 물 (5.7 ㎖)중의 탄산나트륨 (0.83 g, 7.87 mmol) 용액을 첨가하였다. 용액을 탈기시키고(Ar, 10 분), 디클로로비스(포스피노페로센)팔라듐(II) (0.17 g, 0.20 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 디클로로메탄 및 물에 분배시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄에 어어서 99:1, 98:2, 97:3 및 96:4 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물 (0.41 g, 43%)을 갈색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.88 (d, J=1.3 ㎐, 1H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.55 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.26-7.15 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.52 (t, J=5.9 ㎐, 1H), 3.83 (d, J=15.2 ㎐, 1H), 3.74 (d, J=15.2 ㎐, 1H), 3.11 (dd, J=11.5, 6.8 ㎐, 1H), 3.03 (dd, J=11.4, 5.4 ㎐, 1H), 2.48 (s, 3H).
단계 G: 에탄올 (10 ㎖) 및 메탄올 (7 ㎖)중의 단계 F로부터의 생성물 (0.2 g, 0.5 mmol)의 용액에 히드라진 일수화물 (0.5 g, 10 mmol)에 이어서 10% 탄소상팔라듐 (50 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 추가의 히드라진 일수화물 (0.25 g, 5.0 mmol) 및 10% 탄소상팔라듐 (50 ㎎)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 환류하에 가열하였다 90 분간. 냉각시킨 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (90:10 디클로로메탄/헥산에 이어서 디클로로메탄 및 마지막으로 99:1, 98:2, 97:3, 96:4 및 95:5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 피리다진 유도체 (0.11 g, 61%)을 회백색 발포체로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.16 (dd, J=4.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.94 (d, J=1.4 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J=8.6, 1.6 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J=8.1, 1.9 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J=8.6, 4.9 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J=7.8, 1.1 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J=8.3, 0.6 ㎐, 1H), 7.35 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.52 (t, J=5.9 ㎐, 1H), 3.83 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.75 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.11 (dd, J=11.4, 6.7 ㎐, 1H), 3.04 (dd, J=11.5, 5.2 ㎐, 1H), 2.51 (s, 3H).
단계 H: 메탄올 (2 ㎖)중의 단계 G로부터의 생성물 (0.11 g, 0.31 mmol)의 용액에 말레산 (36 ㎎, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 용액을 1 시간 후 물 (12 ㎖)로 희석한 후, 동결건조시켜 (±)-4-벤조푸란-2-일-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (142 ㎎, 이론치 수율, 98.6% AUC HPLC)을 담황색 고형물로서 얻었다. mp 96-98℃;
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 9.18 (dd, J=4.9, 1.5 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J=8.7, 1.5 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J=8.7, 4.9 ㎐, 1H), 7.59 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.32-7.21 (m, 2H), 6.78 (br s, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.97 (t, J=7.1 ㎐, 1 H), 4.63 (app s, 2H), 3.94 (app d, J=6.6 ㎐, 2H), 3.11 (s, 3H); ESI-MS m/z 342 [M+H]+.
실시예 118
(±)-4- 벤조푸란 -2-일-2- 메틸 -7-모르폴린-4-일-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 이황화탄소 (80 ㎖) 중의 벤조푸란-2-일 메틸 케톤 (10 g, 62.4 mmol)의 용액에 이황화탄소 (80 ㎖)중의 브롬 용액 (3.2 ㎖, 62.4 mmol)을 3 시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 고온의 에탄올로부터의 재결정으로 정제하여 목적하는 α-브로모케톤 (10.14 g, 68%, two crops)을 녹황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.74 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.66 (d, J=0.8 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J=8.5, 0.6 ㎐, 1H), 7.52 (td, J=7.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.35 (td, J=7.5, 0.8 ㎐, 1H), 4.45 (s, 2H).
단계 B: 디클로로메탄 (62 ㎖)중의 (3-메톡시벤질)메틸아민 (4.7 g, 40 mmol) 및 트리에틸아민 (8.6 ㎖, 62 mmol)의 혼합물에 단계 A로부터의 α-브로모케톤 (7.4 g, 31 mmol)을 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물에 부었다. 유기층을 분리하고, 물로 2회 세정하고, 염수, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (85:15 헥산/에틸 아세테이트에 이어서 80:20 및 75:25 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 3차 아민 (6.78 g, 70%)을 갈색 오렌지색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.69 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.60 (d, J=0.9 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J=8.7, 0.8 ㎐, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.83-6.81 (m, 1H), 3.79 (s, 5H), 3.71 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
단계 C: 메탄올 (56.5 ㎖) 중의 단계 B로부터의 생성물 (6.78 g, 21.9 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 붕수소화나트륨 (0.91 g, 24.1 mmol)을 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다.
합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 목적하는 알콜 (6.1 g, 89%)을 갈색 오렌지색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.60-7.50 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.40-7.10 (m, 3H), 6.95-6.68 (m, 4H), 4.91 (dd, J=9.8 ㎐, 3.7 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.00 (dd, J=12.4, 9.9 ㎐, 1H), 2.77 (dd, J=12.4, 3.7 ㎐, 1H), 2.32 (s, 3H).
단계 D: 디클로로메탄 (128 ㎖) 중의 단계 C로부터의 미정제 생성물 (6.1 g, 19.6 mmol)의 용액에 메탄설폰산 (12.7 ㎖, 196 mmol)을 첨가 깔때기로 적가하였다. 암갈색 혼합물을 실온에서 40 분간 교반한 후, 수산화나트륨 (128 ㎖, 2 M)의 얼음 냉각된 용액에 적가하였다. 얻은 혼합물을 물로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (95:5 내지 70:30 헥산/에틸 아세테이트, 구배)로 정제하고, 얻은 부분적으로 정제된 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 2 M HCl로 세정하였다. (주: 목적하는 생성물의 염산염은 수성층으로 추출하지 않았다). 유기층을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (90:10 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물의 염산염을 얻었다. 디클로로메탄 중의 염산염의 용액을 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 (1.3 g, 23%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.44-7.00 (m, 2H), 7.21 (td, J=8.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.16 (td, J=7.4, 1.1 ㎐, 1H), 7.10 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.73 (dd, J=8.5, 2.7 ㎐, 1H), 6.63 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 6.34 (d, J=0.7 ㎐, 1H), 4.38 (t, J=5.8 ㎐, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.58 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.06 (dd, J=11.4, 6.5 ㎐, 1H), 2.95 (dd, J=11.4, 5.2 ㎐, 1 H), 2.45 (s, 3H). 또한, 원치 않는 5-메톡시 위치이성체는 황색 고형물(0.99 g, 17%)로서 분리하였다.
단계 E: 아세트산 (20 ㎖) 중의 단계 D로부터의 생성물 (1.3 g, 4.4 mmol)의 용액에 아세트산 (20 ㎖, 33% 용액)중의 브롬화수소 용액을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고, 냉각시킨 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 염기화시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 목적하는 페놀 (1.18 g, 96%)을 갈색 발포체로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.44-7.39 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.62 (dd, J=8.3, 2.6 ㎐, 1H), 6.51 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.39 (t, J=5.9 ㎐, 1H), 3.64 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.54 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.11-2.95 (m, 2H), 2.46 (s, 3H).
디클로로메탄 (42 ㎖) 중의 페놀 (1.18 g, 4.23 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 피리딘 (0.7 ㎖, 8.5 mmol) 및 트리플산 무수물 (0.9 ㎖, 5.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45 분간 교반하고, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 종결시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (90:10 디클로로메탄/헥산에 이어서 디클로로메탄)로 정제하여 목적하는 트리플레이트 (1.34 g, 74%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.49-7.47 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.29-7.19 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.44 (t, J=5.8 ㎐, 1H), 3.74 (d, J=15.5 ㎐, 1H), 3.65 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 3.08 (dd, J=11.6, 6.7 ㎐, 1H), 2.99 (dd, J=11.6, 5.2 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H).
단계 F: 톨루엔 (2.6 ㎖)중의 단계 E로부터의 트리플레이트 (0.1 g, 0.24 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (69 ㎎, 0.14 mmol) 및 탄산세슘 (0.20 g, 0.61 mmol)의 혼합물에 모르폴린 (42 ㎕, 0.49 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 탈기시켰다(Ar, 10 분). 아세트산팔라듐(II) (8 ㎎, 0.04 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 이를 환류하에 밤새 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다.
이러한 반응을 2회 반복하고(매회당 0.24 mmol의 트리플레이트) 및 합한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄에 이어서 98:2, 97:3 및 96:4 디클로로메탄/메탄올)로 부분적으로 정제하여 목적하는 생성물 (103 ㎎)을 갈색 오일로서 얻었다. 이 물질을 정제용 박층 크로마토그래피 (Analtech 1 ㎜ 판; 용출액 95:5 디클로로메탄/메탄올)로 추가로 정제하여 목적하는 생성물 (23 ㎎, 9%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.45-7.43 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.16 (td, J=7.5, 1.1 ㎐, 1H), 7.09 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.75 (dd, J=8.5, 2.6 ㎐, 1H), 6.62 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.37 (t, J=5.7 ㎐, 1H), 3.85 (t, J=4.8 ㎐, 4H), 3.69 (d, J=15.2 ㎐, 1H), 3.57 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.13 (t, J=4.8 ㎐, 4H), 3.05 (dd, J=11.4, 6.5 ㎐, 1H), 2.94 (dd, J=11.4, 5.2 ㎐, 1H), 2.45 (s, 3H).
메탄올 (2 ㎖)중의 모르폴린 유도체(23 ㎎, 0.06 mmol)의 용액에 말레산 (7.5 ㎎, 0.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 무수 상태로 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (2 ㎖) 및 메탄올 (2-3 방울)로 2회 분쇄시켰다. 상청액을 피펫으로 제거하고, 잔류물을 메탄올 (2 ㎖) 및 물 (10 ㎖)에 용해시키고, 용액을 동결건조시켜 (±)-4-벤조푸란-2-일-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (26 ㎎, 86%, 98.4% AUC HPLC)을 황갈색 고형물로서 얻었다. mp 95-97℃;
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 7.55 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 7.42 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.22 (td, J=7.4, 0.9 ㎐, 1H), 7.15 (br s, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.82 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 6.75-6.50 (br s, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.80-4.75 (m, 2H), 4.60-4.40 (m, 2H), 3.88 (br s, 1H), 3.82 (app t, J=4.8 ㎐, 4H), 3.16 (app t, J=4.8 ㎐, 4H), 3.08 (s, 3H); ESI-MS m/z 349 [M+H]+.
실시예 119
(+)-4-(1H-인돌-6-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 푸마레이트 염의 제조
단계 A: 라세미 4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 실시예 122 (단계 A 내지 D) 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 6-브로모-1H-인돌로부터 생성하였다. 이러한 라세미 화합물 (450 ㎎)을 반정제용 키랄 HPLC (CHIRALCEL OD, 90% 헵탄/0.1% 디에틸아민을 포함하는 이소프로판올)로 분리하였다. 각각의 생성된 거울상 이성체를 메탄올에 용해시키고, 메탄올 (5 ㎖)중의 말레산 용액으로 0℃에서 처리하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 고형물을 디에틸 에테르로 슬러리로 만들고, 여과하여 (+)-4-(1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염 [160 ㎎, 42%, >99% AUC HPLC, 100% AUC 키랄 HPLC (유리 염기)]을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 ㎒) δ 7.55 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.31-7.21 (m, 5H), 6.99 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 6.85 (dd, J=8.2, 1.5 ㎐, 1H), 6.74 (s, 4H), 6.46-6.44 (m, 1H), 4.67-4.58 (m, 3H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.07 (s, 3H); ESI-MS m/z=263 [M+H]+, [α]D 25+108.0° (c 0.08, MeOH, 유리 염기),
C18H18N2·2C4H4O4·0.375H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 62.29; H, 5.38; N, 5.59.
실측치: C, 61.94; H, 5.19; N, 6.18.
실시예 120
(±)-4-(3- 클로로 -1H-인돌-6-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
단계 A: 디메틸포름아미드 (73 ㎖) 중의 4-브로모-2-니트로톨루엔 (7.9 g, 36.6 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (14.5 ㎖, 110 mmol) 및 피롤리딘 (4.7 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 90 분간 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 물로 세정하였다. 수성층을 디에틸 에테르로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 수성 아세트산 (245 ㎖, 80%)에 용해시키고, 75℃로 가열하고, 아연 분말 (20.8 g, 318 mmol)을 고온 용액에 작은 부분으로 나누어 2 시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 3 시간 30 분간 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 0℃로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과로 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (95:5 헥산/에틸 아세테이트에 이어서 90:10 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 6-브로모인돌을 회색 고형물 (2.61 g, 36%)로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.21 (dd, J=8.4, 1.7 ㎐, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.53-6.51 (m, 1H).
단계 B: 메탄올 (10 ㎖) 중의 6-브로모인돌 (0.5 g, 2.55 mmol) 얼음 냉각된 용액에 N-클로로숙신이미드 (0.34 g, 2.55 mmol)를 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분간 교반하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 얼음 냉각된 물에 부었다. 수성 혼합물 디에틸 에테르로 4회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 이러한 잔류물에 디-t-부틸디카보네이트(0.56 g, 2.55 mmol)에 이어서 N,N-디메틸아미노피리딘 (25 ㎎) 및 아세토니트릴 (7 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (95:5 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 화합물 (0.61 g, 72%)을 갈색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.38 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 1.66 (s, 9H).
단계 C: 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (2.1 ㎖)중의 단계 B로부터의 생성물 (0.15 g, 0.45 mmol) 및 이소퀴놀린-4-보론산 (0.10 g, 0.54 mmol)의 혼합물에 탄산세슘 (0.45 ㎖, 2 M)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 탈기시켰다(Ar, 10 분). 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (26 ㎎, 0.02 mmol)를 혼합물에 첨가한 후, 환류하에 5 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (98:2 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물 (82 ㎎, 48%)을 분홍색 발포체로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.06 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 7.95 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.74 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.47 (dd, J=8.0, 1.4 ㎐, 1H), 1.60 (s, 9H).
단계 D: 디클로로메탄중의 단계 C로부터의 생성물 (80 ㎎, 0.21 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 메틸 트리플레이트 (26 ㎕, 0.23 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분간 교반한 후, 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (2.5 ㎖)에 넣고, 0℃로 냉각시켰다. 시아노붕수소화나트륨 (0.13 g, 2.11 mmol)을 작은 부분으로 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 및 디클로로메탄에 분배시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 박층 크로마토그래피 (Analtech 1 ㎜ 판; 용출액:95:5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물 (55 ㎎, 65%)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.00 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.15-7.04 (m, 4H), 6.87 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 4.42 (t, J=6.7 ㎐, 1H), 3.76 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.65 (d, J=14.8 ㎐, 1H), 3.07 (dd, J=11.5, 5.4 ㎐, 1H), 2.64 (dd, J=11.3, 8.5 ㎐, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.59 (s, 9H).
디옥산 (3 ㎖) 중의 상기에서 얻은 클로로인돌 유도체 (55 ㎎, 0.14 mmol)의 용액에 2 M HCl (5 ㎖, 에테르중의 용액)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 4 M HCl (5 ㎖, 디옥산중의 용액)에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 정제용 박층 크로마토그래피 (Analtech 1 ㎜ 판; 용출액: 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 생성물 (25 ㎎, 60%)을 담황색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.00 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.15-7.04 (m, 5H), 6.87 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 4.42 (t, J=6.7 ㎐, 1H), 3.76 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.65 (d, J=14.8 ㎐, 1H), 3.07 (dd, J=11.5, 5.4 ㎐, 1H), 2.64 (dd, J=11.3, 8.5 ㎐, 1H), 2.44 (s, 3H).
목적하는 생성물의 유리 염기 (25 ㎎, 0.08 mmol) 및 말레산 (9.6 ㎎, 0.08 mmol)의 혼합물에 메탄올 (2 ㎖) 및 디클로로메탄 (2 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 및 물에 용해하고, 동결건조시켜 (±)-4-(3-클로로-1H-인돌-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (34 ㎎, 정량적, 254 nm에서의 93.9% AUC HPLC, 220 nm에서의 98.2% AUC HPLC)을 회백색 고형물로서 얻었다. mp 94-98℃.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 7.53 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 6.96 (d, J=7.7 ㎐, 2H), 6.25 (s, 2H), 4.71-4.40 (m, 3H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.79 (br s, 1H), 3.07 (s, 3H); ESI MS m/z 297 [M+H]+.
실시예 121
(±)-4-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
단계 A: DMF (17.6 ㎖)중의 5-브로모인돌 (2 g, 10.2 mmol) 얼음 냉각된 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (2.40 g, 21.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 0℃로 다시 냉각시켰다. 브롬화벤질 (2.4 ㎖, 1.96 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고, 실온에서 1 시간 45 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(400 ㎖)에 붓고, 15 분간 교반하였다. 형성된 회백색 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 감압하에서 45℃에서 밤새 건조시켜 목적하는 벤질화 화합물 (2.70 g, 92%)을 회백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J=1.8 ㎐, 1H), 7.56 (d, J=3.0 ㎐, 1H), 7.42 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.34-7.15 (m, 6H), 6.48 (d, J=2.8 ㎐, 1H), 5.42 (s, 2H).
단계 B: 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (8.1 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물 (0.50 g, 1.77 mmol) 및 이소퀴놀린-4-보론산 (0.4 g, 2.13 mmol)의 혼합물에 탄산세슘 (1.77 ㎖, 2 M)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 탈기시켰다(Ar, 10 분). 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.10 g, 0.89 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 이를 환류하에 5 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (80:20 헥산/에틸 아세테이트에 이어서 70:30 내지 60:40 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 (0.33 g, 56%)을 분홍색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.06-7.95 (m, 2H), 7.78 (d, J=1.3 ㎐, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.24 (d, J=3.1 ㎐, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.64 (d, J=3.1 ㎐, 1H), 5.40 (s, 2H).
단계 C: 디클로로메탄중의 단계 B로부터의 생성물 (0.06 g, 0.17 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 메틸 트리플레이트 (21 ㎕, 0.19 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10 분간 교반하고, 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (1.9 ㎖)에 넣고, 0℃로 냉각시켰다. 시아노붕수소화나트륨 (53 ㎎, 0.85 mmol)을 작은 부분으로 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 20 분간 교반하였다. 메탄올 (12 ㎖) 및 디클로로메탄 (6 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 시아노붕수소화나트륨 (53 ㎎, 0.85 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 박층 크로마토그래피 (Analtech 1 ㎜ 판; 용출액:93:7 디클로로메탄/메탄올)로 부분적으로 정제하여 목적하는 생성물 (40 ㎎)을 얻었다.
이 반응을 단계 B로부터의 생성물 (0.25 g, 0.75 mmol)을 사용하여 1회 더 반복하였다. 반응의 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄에 이어서 98:2 및 97:3 디클로로메탄/메탄올)로 부분적으로 정제하여 목적하는 생성물 (225 ㎎, 부분적으로 순수함)을 얻었다.
2 개의 배취를 합하고, 정제용 역상 HPLC (Phenomenex Luna C18 (2) 컬럼)로 정제하였다. 얻은 목적하는 생성물의 트리플루오로아세테이트 염의 용액을 농축시키고(아세토니트릴을 제거하기 위하여), 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기화하였다. 염기성 용액을 디클로로메탄으로 4회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 (58 ㎎, 18%)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.20 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.15-6.97 (m, 8H), 6.48 (d, J=3.1 ㎐, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.38 (t, J=7.3 ㎐, 1H), 3.80 (d, J=14.8 ㎐, 1H), 3.61 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 3.09 (dd, J=11.4, 5.7 ㎐, 1H), 2.61 (dd, J=11.4, 9.3 ㎐, 1H), 2.43 (s, 3H).
메탄올 (2 ㎖) 중의 상기에서 얻은 생성물 (57 ㎎, 0.16 mmol)의 용액에 말레산 (19 ㎎, 0.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40 분간 교반하였다. 이 용액에 메탄올 (6 ㎖) 및 물 (18 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 동결건조시켜 (±)-4-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (75 ㎎, 99%, 97.6% AUC HPLC)을 회백색 고형물로서 얻었다. mp 81-85℃.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 7.45 (br s, 1H), 7.35-7.20 (m, 8H), 7.13 (d, J=7.1 ㎐, 2H), 7.05-6.84 (m, 2H), 6.48 (d, J=3.1 ㎐, 1H), 5.38 (s, 2H), 6.24 (s, 2H), 4.68-4.42 (m, 3H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.68-3.56 (br m, 1H), 3.05 (s, 3H); ESI MS m/z 353 [M+H]+.
실시예 122
(+)-4-(1H- 인다졸 -5-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 푸마레이트 염 및 (-)4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염의 제조
단계 A: 디메톡시에탄 (40 ㎖) 중의 이소퀴놀린-4-보론산 (1.90 g, 10.1 mmol) 및 5-브로모인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.00 g, 6.74 mmol)의 용액에 수성 탄산세슘 (2 M, 6.7 ㎖, 13.47 mmol)의 용액을 첨가하고, 아르곤으로 배기 및 배출을 3회 번갈아 실시하여 용액을 탈기시켰다. 이 불균질 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (389 ㎎, 0.337 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3회 탈기시키고, 85℃로 2 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (150 ㎖)를 첨가하였다. 유기층을 물 (3×50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 40 g, 100% 내지 50% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 황색 고형물 (910 ㎎, 45%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 ㎒) δ 9.29 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 8.27 (d, J=0.7 ㎐, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.71-7.65 (m, 3H), 1.77 (s, 9H); ESI MS m/z=346 [M+H]+.
단계 B: 무수 디클로로메탄 (40 ㎖) 중의 단계 A로부터의 생성물(910 ㎎, 2.64 mmol)의 용액에 0℃에서 메틸 트리플루오로메탄설포네이트 (328 ㎕, 0.289 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 무수 상태로 농축시키고, 메탄올 (100 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 시아노붕수소화나트륨 (1.66 g, 26.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 ㎖)에 용해시키고, 유기층을 수산화나트륨 용액 (0.05 M, 50 ㎖), 염수 (2×100 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 40 g, 100% 내지 50% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 테트라히드로이소퀴놀린을 무색 오일 (540 ㎎, 74%)로서 얻었다. ESI MS m/z=364 [M+H]+.
단계 C: 디클로로메탄 (20 ㎖)중의 단계 B의 생성물 (540 ㎎)의 용액에 0℃에서 TFA (10 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 40 g, 100% 내지 50% 헥산/에틸 아세테이트에 이어서 90% 에틸 아세테이트/메탄올+1% 수산화암모늄)로 정제하여 생성물을 백색 고형물 (530 ㎎, 95%)로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 ㎒) δ 7.97 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.16-7.02 (m, 4H), 6.80 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 3.87 (d, J=4.9 ㎐, 1H), 3.62 (d, J=4.7 ㎐, 1H), 3.18-3.06 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.24 (s, 3H). ESI-MS m/z=264 [M+H]+.
단계 D: 단일 거울상 이성체를 단계 C로부터의 생성물 키랄 HPLC (CHIRALCEL OD, 99% 헵탄/0.1% 디에틸아민을 포함하는 1% 이소프로판올)로 얻었다. (+)-거울상 이성체: HPLC>99% ee (CHIRALPAK AD 컬럼. [α]D 25+102.9° (c 0.07, 메탄올). (-)-거울상 이성체: HPLC>99% ee (CHIRALPAK AD 컬럼. [α]D 25-54.0° (c 0.1, 메탄올).
단계 E: 메탄올 (25 ㎖) 중의 단계 D에서 얻은 각각의 단일 거울상 이성체(320 ㎎, 1.22 mmol)의 용액에 메탄올 (15 ㎖)중의 푸마르산 (141 ㎎, 1.22 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 슬러리로 만들었다. (+)-4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염 및 (-)-4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염을 여과로 백색 분말 (399 ㎎, 87%)로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 ㎒) δ 8.03 (d, J=0.9 ㎐, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.33-7.19 (m, 4H), 6.91 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 6.71 (s, 2H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.57 (s, 3H), 3.84 (dd, J=12.2, 6.1 ㎐, 1H), 3.05 (m, 3H). ESI MS m/z=264 [M+H]+. (+)-거울상 이성체; mp 105-114℃ HPLC>99% AUC.
C17H17N3·2.25C4H4O4·H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 57.56; H, 5.20; N, 7.75.
실측치: C, 57.57; H, 4.99; N, 7.57.
(-)-거울상 이성체: mp>200℃ HPLC 96.9% AUC.
단계 F: DMF (2 ㎖)중의 단계 D로부터 얻은 (+)-거울상 이성체 (38 ㎎, 0.125 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 NaH (광유중의 60%, 9 ㎎, 0.190 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 DMF (2 ㎖)중의 α-브로모-m-톨루니트릴 (24.4 ㎎, 0.124 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 용액을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2 ㎖)로 종결시키고, EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 12 g, 50% 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목표 화합물을 무색 오일 (15.4 ㎎, 33%)로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 ㎒) δ 8.06 (s, 1H), 7.64-7.48 (m, 6H), 7.23-7.16 (m, 3H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.49-4.44 (m, 1H), 3.90-3.85 (d, J=4.9 ㎐, 1H), 3.67-3.63 (d, J=4.9 ㎐, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.47 (s, 3H). ESI MS m/z=379 [M+H]+. [α]D 25+26.2° (c 0.07, 메탄올). HPLC>99% ee (CHIRALPAK AD 컬럼).
단계 G: 메탄올 (3 ㎖) 중의 단계 D로부터 얻은 생성물 (14 ㎎, 0.037 mmol)의 용액에 메탄올 (1 ㎖) 중의 말레산 (4 ㎎, 0.037 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 고형물을 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정하여 목표 화합물을 백색 분말 (13.4 ㎎, 73%)로서 얻었다. mp 83-88℃ HPLC>99% AUC.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 8.08 (s, 1H), 7.70-7.46 (m, 6H), 7.31-7.19 (m, 4H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), ESI-MS m/z=379 [M+H]+.
실시예 123
(+) 4-(6- 메톡시 -1H- 인다졸 -5-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
단계 A: 라세미 4-(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 실시예 1 (단계 A 내지 D)에 기재된 바와 같이 5-브로모-6-메톡시-1H-인다졸로부터 생성하였다. 이 라세미 화합물 (500 ㎎)을 반정제용 키랄 HPLC (CHIRALCEL OJ, 80% 헵탄/0.1% 디에틸아민을 포함하는 20% 에탄올)에서 분리하였다. 각각의 생성된 거울상 이성체를 메탄올에 용해시키고, 메탄올 (5 ㎖)중의 말레산의 용액으로 0℃에서 처리하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 고형물을 디에틸 에테르로 세정하여 하기를 얻었다.
4-(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (단일 거울상 이성체), 말레에이트 염 [130 ㎎, 54%, >99% AUC HPLC, 100% AUC 키랄 HPLC (유리 염기)]:
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.88 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.94-4.93 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 2H), 3.90-3.70 (m, 5H), 3.07 (m, 3H); ESI-MS m/z=294 [M+H], [α]D 25+28.0° (c 0.05, MeOH, 유리 염기);
C18H19N3·1.25C4H4O4·0.75H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 61.12; H, 5.69; N, 9.30.
실측치: C, 61.11; H, 5.33; N, 9.19.
(+)-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 [48 ㎎, 54%, 98.0% AUC HPLC, 100% AUC 키랄 HPLC (유리 염기)]:
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.88 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.25 (s, 6H), 4.94-4.93 (m, 1H), 4.60-450 (m, 2H), 3.90-3.70 (m, 5H), 3.07 (m, 3H), ESI MS m/z=294 [M+H], [α]D 25+4.0° (c 0.08, MeOH, 유리 염기).
실시예 124
(+)-4-(7- 클로로 -1H- 인다졸 -5-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
단계 A: 이소퀴놀린-4-일보론산 (1.00 g, 5.78 mmol), 5-브로모-7-클로로-1H-인다졸 (892 ㎎, 3.85 mmol), 2.0 M 탄산나트륨 (3.85 ㎖, 7.71 mmol) 및 디메톡시에탄의 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (233 ㎎, 0.193 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 아르곤으로 탈기시키고, 85℃로 24 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물에 분배시키고, 유기층을 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물 컬럼 크로마토그래피 (9/1 내지 6/4 헥산/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 4-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-이소퀴놀린 (777 ㎎, 72%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 10.52 (s, 1H) 9.31 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (dd, J=7.4, 1.62 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J=7.4, 1.2 ㎐, 1H), 7.87 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 7.81 (d, J=1.2 ㎐, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.57 (d, J=1.3 ㎐, 1H).
단계 B: 아세토니트릴 (18 ㎖) 중의 단계 A로부터 유도된 생성물(776 ㎎, 2.77 mmol) 및 디-t-부틸 디카보네이트 (909 ㎎, 4.16 mmol)의 현탁액에 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (3:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 BOC-보호된 생성물 (778 ㎎, 74%)을 생성하였다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.07 (d, J=7.9 ㎐, 1H ), 7.88 (d, J=8.3, ㎐, 1H ), 7.73-7.67 (m, 3H ), 7.54 (d, J=1.3 ㎐, 1H), 1.75 (s, 9H).
단계 C: 디클로로메탄 중의 단계 B로부터의 생성물 (758 ㎎, 2.00 mmol)의 0℃ 용액에 아니솔(1 ㎖) 및 메틸 트리플루오로메탄설포네이트 (344 ㎎, 2.09 mmol)를 첨가하였다. 용액을 10℃로 1.5 시간 동안 가온시키고, 진공하에서 무수 상태로 농축시켰다. 어니솔 (1 ㎖)을 플라스크에 채우고, 혼합물을 메탄올에 용해시켰다. 시아노붕수소화나트륨 (503 ㎎, 8.00 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수 (196 ㎖) 및 물 (30 ㎖)의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (75:25 내지 60:40 헥산/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 목적하는 테트라히드로이소퀴놀린 (655 ㎎, 82%)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (d, J=1.2 ㎐, 1H), 7.18-6.89 (m, 3H ), 4.27 (t, J=6.50 ㎐, 1H), 3.71 (d, J=15.0 ㎐, 1H ), 3.67(d, J=15.0 ㎐, 1H ), 2.99 (dd, J=11.4, 5.4 ㎐, 1H ), 2.66 (dd, J=11.6, 7.70 ㎐, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.71 (s, 9H).
단계 D: 메탄올 (18.3 ㎖)중의 단계 C로부터 유도된 생성물 (655 ㎎, 1.65 mmol)의 용액에 에테르중의 1N HCl (17.9 ㎖, 17.9 mmol)을 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하고, 진공하에서 농축시키고, 잔류물 컬럼 크로마토그래피 (95:5:0.2 내지 90:10:0.2 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄 구배)로 정제하여 목적하는 보호된 인다졸 (427 ㎎, 84%)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (d, J=1.0 ㎐, 1H), 7.26-7.06 (m, 3H ), 6.87 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 4.36 (t, J=6.50 ㎐, 1H), 3.72 (d, J=14.9 ㎐, 1H ), 3.69 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.03 (dd, J=11.5,5.5 ㎐, 1H), 2.65 (dd, J=11.5,7.80 ㎐, 1H), 2.44 (s, 3H).
이 화합물을 정제용 키랄 HPLC (CHIRALPAK AD 컬럼, 용출액으로서 8:2:0.01 헵탄/IPA/트리에틸아민을 사용함)으로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [α]25 D +45.1° (c 0.04, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [α]25 D -81.3° (c 0.03, 메탄올)]을 얻었다. 무수 에탄올 (1 ㎖)에 용해시키고, 에탄올중의 1 당량의 말레산을 첨가하고, 진공하에서 무수 상태로 농축시켜 (+)-거울상 이성체 (105 ㎎, 0.353 mmol)를 이의 말레에이트 염으로 전환시켰다. 잔류물을 1:1 아세토니트릴/물에 용해시키고, 동결건조시켜 (+)-4-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염을 회백색 고형물(143 ㎎, 98%, >99% AUC HPLC)로서 얻었다. mp 107.4-110.9℃;
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 4H), 6.94 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 6.24 (s, 2H) 4.71 (dd, J=10.4, 6.2 ㎐, 1H), 4.58 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 4.54 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 3.85 (dd, J=12.4, 6.4 ㎐, 1H), 3.58 (t, J=11.8 ㎐, 1H), 3.05 (s, 3H); ESI-MS m/z 298 [M+H]+.
실시예 125
(-)-4-(7- 클로로 -1H- 인다졸 -5-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
무수 에탄올 (1 ㎖)에 용해시키고, 에탄올중의 1 당량의 말레산을 첨가하고, 진공하에서 무수 상태로 농축시켜 실시예 126의 단계 D로부터의 (-)-거울상 이성체 (112 ㎎, 0.376 mmol)의 유리 염기를 이의 말레에이트 염으로 전환시켯다. 잔류물을 1:1 아세토니트릴/물에 용해시키고, 동결건조시켜 (-)-4-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염을 백색 고형물 (143 ㎎, 92%, >99% AUC HPLC)로서 얻었다. mp 104-110℃;
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 4H ), 6.95 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 6.24 (s, 2 H), 4.73 (dd, J=11.0, 6.3 ㎐, 1H), 4.63 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 4.57 (d, J=15.3 ㎐, 1H ), 3.85 (dd, J=12.3, 6.2 ㎐, 1H), 3.63 (t, J=11.8 ㎐, 1H), 3.08 (s, 3H); ESI-MS m/z 298 [M+H]+.
실시예 126
(+)-4-(1H- 인다졸 -6-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 푸마레이트 염 및 (-)-4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염의 제조
라세미 4-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 을 실시예 131 (단계 A 내지 D)에 기재된 것과 유사한 방법으로 5-브로모-7-메틸-1H-인다졸로부터 생성하였다. 이러한 라세미 화합물 (180 ㎎)을 반정제용 키랄 HPLC (CHIRALPAK AD, 80% 헵탄/0.1% 디에틸아민을 포함하는 20% 이소프로판올)에서 분리하였다. 생성된 유리 염기를 메탄올에 용해시키고, 메탄올 (5 ㎖) 중의 말레산의 용액으로 0℃에서 처리하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 고형물을 디에틸 에테르로 세정하여 하기를 얻었다.
(+)-4-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 [23 ㎎, 9%, >99% AUC HPLC, 96.6% AUC 키랄 HPLC (유리 염기)]:
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 8.01 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.23 (s, 2H), 4.70-4.56 (m, 3H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), ESI MS m/z=278 [C18H19N3+H], [α]D 25+51.7° (c 0.07, MeOH, 유리 염기) 및
(-)-4-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 [71 ㎎, 71%, 92.7% AUC HPLC, 91.3% AUC 키랄 HPLC, (유리 염기)]:
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 8.01 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.23 (s, 2H), 4.70-4.56 (m, 3H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), ESI-MS m/z=278 [M+H], [α]D 25-43.5° (c 0.06, MeOH, 유리 염기).
실시예 127
(±)-4-(1H- 인다졸 -5-일-2- 메틸 -7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 디옥산 (20 ㎖) 중의 Boc-보호된 5-브로모-인다졸 (2.0 g, 6.7 mmol) 및 n-부틸 비닐에테르 (4.4 ㎖, 33.6 mmol)의 용액에 트리-t-부틸 포스핀 (0.41 g, 2.0 mmol) 및 N-메틸디시클로헥실아민 (1.6 ㎖, 7.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 5 분간 세정한 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.37 g, 0.4 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 플라스크를 아르곤으로 5 분간 세정하고, 마개를 덮고, 40℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 용액을 물, 수성 포화 염화암모늄 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 테트라히드로푸란 (60 ㎖) 및 물 (30 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 아세트산 (5 ㎖)으로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회, 수성 포화 중탄산나트륨 2회 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 Biotage MPLC 시스템 (95:5 내지 65:35 헥산/에틸 아세테이트)으로 정제하여 목적하는 생성물 (0.91 g, 52%)을 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.38 (t, J=0.7 ㎐, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.9 ㎐, 1H), 8.16 (dd, J=8.9, 1.5 ㎐, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.74 (s, 9H).
단계 B: 테트라히드로푸란 (12 ㎖) 중의 상기 단계 A로부터의 메틸 케톤 (0.85 g, 3.2 mmol)의 용액에 2-피롤리디논 히드로삼브롬화물(1.75 g, 3.4 mmol) 및 2-피롤리디논 (0.26 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 환류하에 1 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하여 형성된 침전물을 제거하였다. 얻은 여과액을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 Biotage MPLC 시스템 (95:5 내지 63:37 헥산/에틸 아세테이트)으로 정제하여 목적하는 생성물 (0.91 g, 70%)을 황색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.44 (d, J=1.2 ㎐, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.29 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 8.18 (dd, J=8.8 ㎐, 1H), 4.51 (s, 2H), 1.74 (s, 9H),
단계 C: 디클로로메탄 (5 ㎖) 중의 메틸-(3-모르폴린-4-일-벤질)-아민 (0.11 g, 0.51 mmol)의 용액에 상기 단계 B로부터의 α-브로모메틸 케톤 (0.16 g, 0.47 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13 ㎖, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하였다. 얻은 용액을 물로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (98:2 디클로로메탄/메탄올)로 부분적으로 정제하여 목적하는 생성물 (0.22 g)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, J=0.5 ㎐, 1H), 8.21 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 8.16 (dd, J=8.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.23 (t, J=7.8 ㎐, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.85-6.81 (m, 2H), 3.87-3.82 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.17-3.12 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.74 (s, 9H); ESI-MS m/z 465 [M+H]+.
단계 D: 메탄올 (15 ㎖) 중의 상기 단계 C로부터의 케톤 (0.22 g, 0.47 mmol)의 용액에 0℃에서 붕수소화나트륨 (19 ㎎, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 분간 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세정하고, 수성 포화 중탄산나트륨, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (98:2 내지 95:5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물 (0.13 g, 58% 2 단계에 대하여)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.15-8.13 (m, 2H), 7.75 (d, J=0.6 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J=8.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.86-6.83 (m, 2H), 4.87 (dd, J=10.0, 4.0 ㎐, 1H), 4.26-4.06 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 4H), 3.73 (d, J=13.0 ㎐, 1H), 3.50 (d, J=13.0 ㎐, 1H), 3.18-3.16 (m, 4H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.72 (s, 9H),
단계 E: 디클로로메탄 (6 ㎖) 중의 상기 단계 D로부터의 알콜 (0.12 g, 0.25 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (70 ㎕, 0.50 mmol)을 첨가한 후, 염화메탄설포닐 (23 ㎕, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 90 분간 교반한 후, 메탄설폰산 (0.16 ㎖, 2.5 mmol)을 2 개의 배취로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 수성 포화 중탄산나트륨으로 종결시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 정제용 박층 크로마토그래피 (95:4.5:0.5 에틸 아세테이트/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 생성물 (10 ㎎, 11%)을 백색 발포체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 10.15-9.73 (br s, 1H), 8.00 (d, J=0.5 ㎐, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.9 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J=8.7, 1.5 ㎐, 1H), 6.78 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.68-6.62 (m, 2H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 4H), 3.72 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.63 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.14-3.11 (m, 4H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.61 (dd, J=11.2, 8.5 ㎐, 1H), 2.43 (s, 3H); ESI-MS m/z 349 [M+H]+.
단계 F: 메탄올 (2 ㎖) 중의 상기 단계 E로부터의 7-모르폴리닐테트라히드로이소퀴놀린 (10 ㎎, 0.028 mmol)의 용액에 말레산 (6.6 ㎎, 0.057 mmol)에 이어서 물 (10 ㎖)을 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (±)-4-(1H-인다졸-5-일-2-메틸-7-(모르폴린-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (16 ㎎, 96%)을 담황색 고형물로서 얻었다. mp 71-75℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 8.02 (s, 1H), 7.78-7.57 (m, 1H), 7.55 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.21 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.89 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 6.82-6.81 (m, 2H), 6.28 (s, 5H), 4.65-4.43 (m, 3H), 3.86-3.80 (m, SH), 3.63-3.44 (m, 1H), 3.15-3.13 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), ; ESI-MS m/z 349 [M+H]+.
실시예 128
(+)-3-[5-(2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -4-일) 인다졸 -1- 일메틸 ]-벤조니트릴, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 디메톡시에탄 (40 ㎖) 중의 이소퀴놀린-4-보론산 (1.90 g, 10.11 mmol) 및 5-브로모인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.00 g, 6.74 mmol)의 용액에 수성 탄산세슘 (2 M, 6.7 ㎖, 13.47 mmol)의 용액을 첨가하고, 아르곤으로 배기 및 배출을 3회 번갈아 실시하여 용액을 탈기시켰다. 이러한 불균질 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (389 ㎎, 0.337 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3회 탈기시키고, 2 시간 동안 교반하면서 85℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (150 ㎖)를 첨가하고, 유기층을 물 (3×50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 40 g, 100% 내지 50% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 황색 고형물 (910 ㎎, 45%)로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 ㎒) δ 9.29 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 8.27 (d, J=0.7 ㎐, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.71-7.65 (m, 3H), 1.77 (s, 9H), ESI-MS m/z=346 [M+H]+.
단계 B: 무수 디클로로메탄 (40 ㎖) 중의 단계 A로부터의 생성물(910 ㎎, 2.64 mmol)의 용액에 0℃에서 메틸 트리플루오로메탄설포네이트 (328 ㎕, 0.289 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 무수 상태로 농축시키고, 메탄올 (100 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 시아노붕수소화나트륨 (1.66 g, 26.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 ㎖)에 용해시키고, 유기층을 수산화나트륨 용액 (0.05 M, 50 ㎖), 염수 (2×100 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 40 g, 100% 내지 50% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 테트라히드로이소퀴놀린을 무색 오일 (540 ㎎, 74%)로서 얻었다. ESI-MS m/z=364 [M+H]+.
단계 C: 디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 단계 B의 생성물 (540 ㎎)의 용액에 0℃에서 TFA (10 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 40 g, 100% 내지 50% 헥산/에틸 아세테이트에 이어서 90% 에틸 아세테이트/메탄올 +1% 진한 수산화암모늄)로 정제하여 4-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 백색 고형물 (530 ㎎, 95%)로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 ㎒) δ 7.97 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.16-7.02 (m, 4H), 6.80 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 4.46-4.41 (m, 1 H), 3.87 (d, J=4.9 ㎐, 1H), 3.62 (d, J=4.7 ㎐, 1H), 3.18-3.06 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.24 (s, 3H). ESI MS m/z=264 [M+H]+.
단계 D: 단계 C로부터의생성물의 키랄 크로마토그래피 (CHIRALCEL OD, 99% 헵탄/0.1% 디에틸아민을 포함하는 이소프로판올)로 단일 거울상 이성체를 얻었다. (+)-거울상 이성체: HPLC>99% ee (CHIRALPAK AD 컬럼. [α]D 25+102.9° (c 0.07, 메탄올). (-)-거울상 이성체: HPLC>99% ee (CHIRALPAK AD 컬럼. [α]D 25-54.0° (c 0.1, 메탄올).
단계 E: DMF (2 ㎖) 중의 단계 D로부터 얻은 (+)-거울상 이성체 (38 ㎎, 0.125 mmol) 얼음 냉각된 용액에 NaH (광유중의 60%, 9 ㎎, 0.190 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 DMF (2 ㎖) 중의 α-브로모-m-톨루니트릴 (24.4 ㎎, 0.124 mmol) 의 용액을 0℃ 첨가하고, 용액을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2 ㎖)로 종결시키고, EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 12 g, 50% 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 (+) 3-[5-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)인다졸-1-일메틸]-벤조니트릴을 무색 오일 (15.4 ㎎, 33%)로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 ㎒) δ 8.06 (s, 1H), 7.64-7.48 (m, 6H), 7.23-7.16 (m, 3H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.49-4.44 (m, 1H), 3.90-3.85 (d, J=4.9 ㎐, 1H), 3.67-3.63 (d, J=4.9 ㎐, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.47 (s, 3H). ESI-MS m/z=379 [M+H]+. [α]D 25+26.2° (c 0.07, 메탄올). HPLC>99% ee (CHIRALPAK AD 컬럼).
단계 F: 메탄올 (3 ㎖)중의 단계 D로부터 얻은 생성물 (14 ㎎, 0.037 mmol)의 용액에 메탄올 (1 ㎖) 중의 말레산 (4 ㎎, 0.037 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 고형물을 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정하고, (+)-3-[5-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)인다졸-1-일메틸]-벤조니트릴, 말레에이트 염을 백색 분말 (13.4 ㎎, 73%)로서 얻었다. mp 83-88℃ HPLC>99% AUC.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 8.08 (s, 1H), 7.70-7.46 (m, 6H), 7.31-7.19 (m, 4H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.94 (s, 3H). ESI-MS m/z=379 [M+H]+.
실시예 129
(+)-4-(1H- 인다졸 -6-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 푸마레이트 염 및 (-) 4-(1H-인다졸-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염의 제조
단계 A: 아세토니트릴 (50 ㎖)중의 6-브로모인다졸 (2.57 g, 13.0 mmol)의 용액에 디-t-부틸디카보네이트(4.3 ㎎, 19.6 mmol) 및 DMAP (80 ㎎, 6.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 26 시간 동안 교반하고, 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물 (2.09 g, 64%)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 ㎒) 5 8.43 (s, 1H), 8.13 (d, J=0.7 ㎐, 1H), 7.60 (d, J=8.4 ㎐, 7.44 (dd, J=8.4 ㎐, 1.6 ㎐, 1H), 1.73 (s, 9H).
단계 B: 디메톡시에탄 (40 ㎖) 중의 이소퀴놀린-4-보론산 (4.36 g, 23.1 mmol) 및 단계 A로부터의 생성물 (4.58 g, 15.4 mmol)의 용액에 탄산세슘 (2 M, 15 ㎖, 30.8 mmol)의 수용액을 첨가하고, 아르곤으로 배기 및 배출을 3회 번갈아 실시하여 용액을 탈기시켰다. 이러한 불균질 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (890 ㎎, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3회 탈기시키고, 85℃로 4 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 EtOAc (250 ㎖)로 희석하고, 물 (3×150 ㎖)로 세정하고, 건조(황산나트륨)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 40 g, 100% 내지 0% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 황색 고형물 (4.00 g, 70%)로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 ㎒) δ 9.31 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 1.70 (s, 9H), ESI-MS m/z=345 [M+H]+.
단계 C: 무수 디클로로메탄 (60 ㎖) 중의 단계 B로부터의 생성물 (2.00 g, 5.79 mmol)의 용액에 0℃에서 메틸 트리플루오로메탄설포네이트 (720 ㎕, 6.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 무수 상태로 농축시키고, 메탄올 (60 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 시아노붕수소화나트륨 (1.40 g, 23.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 ㎖)에 용해시키고, 유기층을 수산화나트륨 용액 (0.05 M, 50 ㎖), 염수 (2×100 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 40 g, 85% 내지 0% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 테트라히드로이소퀴놀린을 무색 오일 (1.56 g, 63%)로서 얻었다. ESI MS m/z=364 [M+H]+.
단계 D: 디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 단계 C로부터의 생성물 (1.56 g)의 용액에 0℃에서 TFA (10 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 가열하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 40 g, 1:0 내지 1:1% 헥산/에틸 아세테이트에 이어서 90% 에틸 아세테이트/10% 메탄올+1% 수산화암모늄)로 정제하여 생성물을 백색 고형물 (970 ㎎, 95%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 ㎒) δ 7.99 (d, J=0.6 ㎐, 1H), 7.69 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.84-6.82 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 3.87 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.64 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.64 (dd, J=11.6, 9.9 ㎐, 1H), 2.45 (s, 3H); ESI-MS m/z=264 [M+H]+.
단계 E: 단일 거울상 이성체를 단계 D로부터의 생성물의 키랄 크로마토그래피 (CHIRALCEL OD, 95% 헵탄/0.1% 디에틸아민을 포함하는 5% 이소프로판올)로 얻었다. (+)-거울상 이성체: [α]D 25+72.0° (c 0.05, 메탄올); HPLC>99% ee (CHIRALPAK AD 컬럼). (-)-거울상 이성체: [α]D 25-89.5° (c 0.16, 메탄올); HPLC>99% ee (CHIRALPAK AD 컬럼).
단계 F: 메탄올 (40 ㎖) 중의 단계 E로부터 얻은 단일 거울상 이성체 (400 ㎎, 1.52 mmol)의 용액에 메탄올 (15 ㎖)중의 푸마르산 (352 ㎎, 3.04 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 슬러리로 만들었다. 푸마레이트 염을 여과로 분리하여 백색 분말 (650 ㎎, 87%)로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 ㎒) δ 8.04 (s, 1H), 7.79-7.76 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.99-6.92 (m, 2H), 6.71 (s, 4H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.53-3.43 (m, 1H), 2.97 (s, 3H); ESI-MS=264 [M+H]+.
(+)-거울상 이성체: mp 114-125℃ HPLC>99% AUC.
C17H17N3·2C4H4O4·0.5H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 59.52; H, 5.19; N, 8.33.
실측치: C, 59.41; H, 5.02; N, 8.34.
(-)-거울상 이성체: mp 110-117℃ HPLC>99% AUC.
실시예 130
(+)-4-(1H- 인다졸 -6-일)-2-에틸-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염 및 (-)-4-(1H-인다졸-6-일)-2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
라세미 4-(1H-인다졸-6-일)-2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린은 실시예 131에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 6-이소퀴놀린-4-일-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 에틸 트리플루오로메탄설포네이트로부터 생성하였다. 이러한 라세미 화합물 (500 ㎎, 74%)을 반정제용 키랄 HPLC (CHIRALCEL OD, 95% 헵탄/0.1% 디에틸아민을 포함하는 5% 이소프로판올)로 분리하였다. 생성된 유리 염기를 메탄올에 용해시키고, 메탄올 (5 ㎖) 중의 말레산 용액으로 0℃에서 처리하였다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 고형물을 디에틸 에테르로 세정하여 하기를 얻었다.
(+)-4-(1H-인다졸-6-일)-2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 [250 ㎎, 87%, >99% AUC HPLC, 99.6% AUC 키랄 HPLC (유리 염기)]:
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 8.03 (d, J=0.86 ㎐, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.33-7.19 (m, 4H), 6.91 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.57 (s, 3H), 3.84 (dd, J=12.2, 6.1 ㎐, 1H), 1.47-1.44 (m, 3H); ESI-MS m/z=278 [M+H]+; [α]25 D +70.0° (c 0.11, MeOH, 유리 염기);
C18H19N3·C4H4O4·0.5H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 65.66; H, 6.01;N, 10.44.
실측치: C, 65.35; H, 5.80; N, 10.27.
(-)-4-(1H-인다졸-6-일)-2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 [280 ㎎, 97.0% AUC HPLC, 100% AUC 키랄 HPLC (유리 염기)]:
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 8.03 (d, J=0.86 ㎐, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.33-7.19 (m, 4H), 6.91 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 6.71 (s, 2H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.57 (s, 3H), 3.84 (dd, J=12.2, 6.1 ㎐, 1H), 1.47-1.44 (m, 3H), ESI-MS m/z=278 [M+H]+; [α]25 D -84.7.0° (c 0.08, MeOH, 유리 염기).
실시예 131
(±)-4- 벤조옥사졸 -2-일-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
단계 A: 벤조옥사졸 (단계 A 및 B)을 출발 물질로 하여 실시예 132에 기재된 것과 유사한 방법으로 라세미 4-벤조옥사졸-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 생성하였다. 유리 염기 (20 ㎎, 0.076 mmol)를 메탄올 (5 ㎖)에 용해시키고, 메탄올 (2 ㎖)중의 말레산 (8 ㎎, 0.076 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 슬러리로 만들었다. 여과에 의하여 4-벤조옥사졸-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염을 백색 분말 (28 ㎎, 98%)로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.69 (dd, J=8.3, 6.8 ㎐, 2H), 7.62 (dd, J=8.3, 1.3 ㎐, 2H), 7.48-7.36 (m, 5H), 7.28 (d, J=2.9 ㎐, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.98-4.97 (m, 1H), 4.43-4.33 (m, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.04 (s, 3H); ESI-MS m/z=265 [M+H]+; mp 135-140℃; HPLC 97.5% AUC.
실시예 132
(±)4- 벤조티아졸 -2-일-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
단계 A: DMF (50 ㎖) 중의 4-브로모이소퀴놀린 (2.00 g, 9.61 mmol), 벤조티아졸 (1.08 g, 8.01 mmol) 및 브롬화구리 (374 ㎎, 1.60 mmol)의 용액에 탄산세슘 (3.16 g, 9.70 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 배기 및 배출을 3회 번갈아 실시하여 용액을 탈기시켰다. 이러한 불균질 혼합물에 아세트산팔라듐(II) (540 ㎎, 0.801 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3회 탈기시키고, 3 시간 동안 교반하면서 150℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 디에틸 에테르 (150 ㎖)를 첨가하고, 유기층을 물 (3×50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 40 g, 100% 내지 0% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 황색 고형물 (646 ㎎, 31%)을 얻었다. ES I-MS m/z=263 [M+H]+.
단계 B: 무수 디클로로메탄 (5 ㎖) 중의 단계 A로부터의 생성물(100 ㎎, 0.381 mmol)의 용액에 0℃에서 메틸 트리플루오로메탄설포네이트 (43 ㎕, 0.381 mmol)을 -40℃에서 적가하였다. 혼합물을 -40℃에서 1 시간 동안 교반하고, 무수 상태로 농축시키고, 메탄올 (100 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 시아노붕수소화나트륨 (1.66 g, 26.3 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 반정제용 역상 HPLC로 정제하여 목적하는 테트라히드로이소퀴놀린을 백색 고형물 (18 ㎎, 17%)로서 얻었다. ESI-MS m/z=281 [M+H]+.
단계 C: 메탄올 (5 ㎖)중의 단계 B로부터의 생성물 (18 ㎎, 0.064 mmol)의 용액에 메탄올 (2 ㎖) 중의 말레산 (7 ㎎, 0.064 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 슬러리로 만들었다. 여과로 (±) 4-벤조티아졸-2-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염을 백색 분말 (18 ㎎, 71%)로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) 5 8.00-7.92 (m, 2H), 7.70-7.29 (m, 6H), 6.26 (s, 4H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.64-4.44 (m, 2H), 4.32-4.19 (bs, 1H), 3.96-3.84 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 3H). ESI MS m/z=281 [M+H]+. mp 165-170℃ HPLC 95.7% AUC.
실시예 133
(±)-4- 벤조티아졸 -6-일-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
단계 A: 라세미 4-벤조티아졸-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 실시예 129 (단계 B 및 C)에 기재된 것과 유사한 방법으로 6-브로모-벤조티아졸로부터 생성하였다. 목적하는 테트라히드로이소퀴놀린 (20.5 ㎎)을 메탄올에 용해시키고, 메탄올 (1 ㎖) 중의 말레산 용액으로 0℃에서 처리하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 고형물을 디에틸 에테르로 세정하여 (±)4-벤조티아졸-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (30 ㎎, 98%, >99% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 9.28 (d, J=3.9 ㎐, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 8.00-7.99 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 3H), 6.93-6.92 (m, 1H), 6.26-6.25 (s, 2H), 4.80-4.78 (m, 1H), 4.64-4.56 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.63-3.61 (m, 1H), 3.08 (s, 3H); ESI-MS m/z=281 [M+H]+.
실시예 134
(-)-4- 벤조[d]이소티아졸 -6-일-2- 메틸 ,1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린, 푸마레이트 염 및 (+)-4 벤조[d]이소티아졸-6-일-2-메틸,1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린, 푸마레이트 염의 제조
단계 A: 이소퀴놀린-4-보론산 (1.01 g, 6.0 mmol) 및 탄산나트륨 (5 ㎖)의 2 M 용액을 N,N-디메틸포름아미드중의 6-브로모-벤조[d]이소티아졸 (1.12 g, 5.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 배기시키고, 격렬하게 교반하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.6 g, 0.5 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 85℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 만들고, 물 (10 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 갈색 오일로 농축시켰다. 오일을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출액으로서 5:95 내지 40:60 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 (0.76 g, 55%)을 황색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 8.11-8.09 (m, 2H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.72-7.60 (m, 3H).
단계 B: 단계 A로부터의 생성물 (0.74 g, 2.8 mmol)을 무수 염화메틸렌 (10 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 얼음조내에서 냉각시킨 후, 메틸 트리플루오로메탄 설포네이트 (0.38 ㎖)를 적가하고, 5 분간 교반하였다. 용액을 농축시켜 황색 고형물 (0.78 g, >99%)로서 얻었다. 이 미정제 생성물을 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 단계 B로부터의 미정제 생성물 (0.78 g, 2.8 mmol)을 메탄올 (20 ㎖)에 용해시키고, 용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 시아노붕수소화나트륨 (0.35 g, 5.6 mmol)을 일부분씩 반응 혼합물에 첨가하고, 2 분간 교반하였다. 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 추가의 15 분간 교반하였다. 에탄올을 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌 및 물에 용해시켰다. 혼합물을 염화메틸렌로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2.5% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 목적하는 생성물 (0.55 g, 79%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.86 (d, J=0.6 ㎐, 1H), 7.97 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.30 (dd, J=8.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.18 (t, J=7.3 ㎐, 1H), 7.13 (d, J=7.0 ㎐, 1H), 7.09 (t, J=7.4 ㎐, 1H), 6.87 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 4.44 (t, J=6.4 ㎐, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.05 (dd, J=11.5, 5.5 ㎐, 1H), 2.71-2.69 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
이 화합물을 정제용 키랄 HPLC (CHIRALPAK AD 컬럼, 용출액으로서 90:10 헵탄/0.1% 디에틸아민을 포함하는 이소프로판올을 사용함)로 정제하여 (+)-거울상 이성체 [α]25 D +67.9° (c 0.36, 메탄올) 및 (-)-거울상이성체 [α]25 D -72.8° (c 0.36, 메탄올)을 얻었다.
단계 D: 유리 염기를 최소 함량의 에탄올에 용해시키고, 1 당량의 푸마르산을 충분한 메탄올에 첨가하고, 산을 완전히 용해시키고, 2 개의 용액을 혼합하고, 2 시간 동안 교반하여 단계 C로부터의 (+)-거울상 이성체를 푸마르산 염으로 전환시켰다. 용액을 최소 부피로 농축시켜 결정이 형성될 때까지 -30℃에서 냉장시켰다. 여과에 의하여 (+)-거울상 이성체, 4-벤조[d]이소티아졸-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염 (326 ㎎, 88%, 96.6% AUC HPLC)을 회백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.96 (d, J=0.8 ㎐, 1H), 8.15 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.33 (dd, J=8.4 ㎐, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 1H), 6.88 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.74-4.71 (m, 1H), 4.30 (d, J=6.9 ㎐, 2H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.32-3.27 (m, 1H), 2.85 (s, 3H).
동일한 방법을 사용하여 (-)-거울상 이성체를 회백색 고형물인 4-벤조[d]이소티아졸-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염 (302 ㎎, 93%, 97.9% AUC HPLC)으로 전환시켰다.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 3H), 7.20-7.19 (m, 1H), 6.88 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.72-4.69 (m, 1H), 4.26 (d, J=8.9 ㎐, 2H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.30-3.23 (1H), 2.82 (s, 3H).
실시예 135
(-)-4- 벤조[d]이소티아졸 -5-일-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염 및 (+)-4-벤조[d]이소티아졸-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 2-브로모-5-플루오로벤즈알데히드 (8.5 g, 41.9 mmol)의 용액을 DMF (55 ㎖)중의 벤질 머캅탄 (5.2 g, 41.9 mmol) 및 탄산칼륨 (7.5 g, 54.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 에테르로 3회 추출하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (120 g 실리카, 90:10 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 (6.1 g, 48%)을 담황색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 10.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.32-7.21 (m, 6H), 4.09 (s, 2H).
단계 B: 염화설푸릴 (1.6 ㎖, 20.3 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (30 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물(6.1 g, 19.9 mmol)의 현탁액에 실온에서 적가하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 THF (30 ㎖)에 현탁시키고, 암모니아 (메탄올중의 7 N, 30 ㎖)로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 교반을 완료후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 5-브로모-벤조[d]이소티아졸 (3.63 g, 84%)을 황색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.85 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.62 (d, J=8.5 ㎐, 1H).
단계 C: 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (19 ㎖) 중의 단계 B로부터 얻은 5-브로모-벤조[d]이소티아졸(1.33 g, 6.21 mmol), 이소퀴놀린-4-보론산 (1.61 g, 9.32 mmol) 및 2N Na2CO3 (9 ㎖)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 이 혼합물에 Pd(Ph3P)4 (0.72 g, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 밤새 환류 가열하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔; 60:40 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 (1.04 g, 64%)을 회백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 9.32 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.68-7.50 (m, 3H).
단계 D: 메틸 트리플레이트 (0.25 ㎖, 2.29 mmol)를 염화메틸렌 (2.5 ㎖)중의 단계 C로부터의 생성물 (0.500 g, 3.81 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 적가하였다. 생성된 슬러리를 10 분간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물 (1.05 g, 3.8 mmol)을 메탄올 (12 ㎖)로 희석하고, 시아노붕수소화나트륨 (600 ㎎, 9.5 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (80 g 실리카; 95:5 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 생성물 (280 ㎎, 26%)을 얻었다. 이 물질을 키랄 HPLC (CHIRALPAK AD, 95:5 헵탄/0.1% 디에틸아민을 포함하는 이소프로판올)로 분해하였다. (-)거울상 이성체 (230 ㎎, 43%)를 황색 오일로서 얻었다. [α]25 D -58.6° (c 0.10, 메탄올).
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.19-7.06 (m, 3H), 6.87 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 4.43 (t, J=6.5 ㎐, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
(+) 거울상이성체(230 ㎎, 43%)를 황색 오일로서 얻었다. [α]25 D +55.0° (c 0.10, 메탄올);
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.19-7.06 (m, 3H), 6.87 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 4.43 (t, J=6.5 ㎐, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
단계 E: 메탄올 (1 ㎖) 중의 단계 D로부터의 (-)거울상 이성체 (230 ㎎, 0.820 mmol) 및 말레산 (95 ㎎, 0.820 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 아세토니트릴 (0.5 ㎖)/물 (0.5 ㎖)로부터의 동결건조로 (-)-4-벤조[d]이소티아졸-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (306 ㎎, 91%, >99.0% AUC HPLC)을 백색 고형물로서 얻었다. mp 127-129℃.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.35-7.24 (m, 3H), 6.92 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.62-4.55 (m, 2H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.61 (t, J=11.7 ㎐, 1H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.06 (s, 3H); ESI MS m/z 281 [M+H]+.
단계 F: 메탄올 (1 ㎖) 중의 단계 D로부터의 (+)-거울상 이성체 (230 ㎎, 0.820 mmol) 및 말레산 (95 ㎎, 0.230 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 아세토니트릴 (0.5 ㎖)/물 (0.5 ㎖)로부터의 동결건조로 (+)-4-벤조[d]이소티아졸-5-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (303 ㎎, 88%, 97.9% AUC HPLC)을 백색 고형물로서 얻었다. mp 145-147℃.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.35-7.24 (m, 3H), 6.92 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.62-4.55 (m, 2H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.61 (t, J=11.7 ㎐, 1H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.06 (s, 3H); ESI MS m/z 281 [M+H]+.
실시예 136
(+)-8- 메톡시 -2- 메틸 -4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7-올, 말레에이트 염 및 (-)-8-메톡시-2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 탄산칼륨 (29.2 g, 0.275 mol)을 DMF (500 ㎖) 중의 2,3-디히드록시벤즈알데히드 (38.0 g, 0.275 mol)의 용액에 25℃에서 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 교반하고, 요오드화메틸을 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, EtOAc (3×200 ㎖) 및 물 (200 ㎖)에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 5% LiCl 용액 (2×200 ㎖)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용출액 헥산/EtOAc 10:1)로 정제하여 메톡시 벤즈알데히드 (24.8 g, 59%)를 황색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 ㎒) δ 10.27 (s, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.12-7.36 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).
단계 B: 메탄올 (150 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 메톡시 벤즈알데히드 (7.10 g, 4.67 mmol) 및 메틸아민 (1.73 g, 56.0 mmol, 물중의 40 중량%)의 용액을 15 분간 25℃에서 질소하에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨 (880 ㎎, 23.3 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (3×200 ㎖) 및 물 (200 ㎖)에 분배시키고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켜 메틸아미노 화합물 (5.0 g, 64%)을 황갈색 고형물로서 얻고, 이 물질을 그 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 6.88-6.90 (m, 1H), 6.75-6.78 (m, 2H), 4.30 (bs, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).
단계 C: 염화메틸렌 (150 ㎖) 중의 상기 단계 B로부터의 메틸아미노 화합물 (5.5 g, 32.9 mmol) 및 α-브로모-2'-아세토나프톤 (8.2 g, 32.9 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.25 g, 32.9 mmol)의 용액을 3 시간 동안 25℃에서 질소하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3×150 ㎖) 및 물 (200 ㎖)에 분배시키고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 케톤 (10.4 g, 95% 미정제물)을 황갈색 고형물로서 얻고, 이 물질을 그 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.44 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 7.85-7.91 (m, 3H), 7.54-7.60 (m, 3H), 6.92-7.01 (m, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.45 (s, 3H),
단계 D: 메탄올 (150 ㎖) 중의 상기 단계 C로부터의 케톤 (10.4 g, 31.3 mmol)의 용액에 0℃에서 붕수소화나트륨 (1.40 g, 37.6 mmol)을 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻은 잔류물을 EtOAc (2×250 ㎖) 및 물 (200 ㎖)에 분배시켰다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 알콜을 얻고, 이를 그 다음 단계에서 추가의 정제 및 특성화 없이 사용하였다. 이러한 잔류물을 염화메틸렌 (200 ㎖)에 넣고, 진한 황산 (10 ㎖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 적가시키고, 얼음물에 붓고, 진한 수산화암모늄으로 pH 10으로 염기화하고, EtOAc (3×500 ㎖)로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용출액 헥산/EtOAc 7:3)로 정제하여 목적하는 테트라히드로이소퀴놀린 (3.90 g, 39%)을 황갈색 발포체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.74-7.81 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.27-7.28 (m, 1H), 6.70 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.56 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.38 (dd, J=8.5 ㎐, 6.0 ㎐, 1H), 3.91 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 3.01 (dd, J=8.5 ㎐, 6.0 ㎐, 1H), 2.60-2.64 (m, 1H), 2.46 (s, 3H); ESI-MS m/z 320 [M+H]+.
케톤 (300 ㎎)의 유리 염기를 정제용 키랄 HPLC (CHIRALPAK AD 컬럼, 용출액으로서 85:15:0.1 헵탄/EtOH/디에틸아민을 사용함)로 분해시켜 (+)-거울상 이성체 [α]23 D +80.00 (c 0.08, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [α]25 D -87.4° (c 0.135, 메탄올)]를 얻었다. (+)-거울상 이성체 (56.7 ㎎, 0.177 mmol)를 메탄올 (3 ㎖)에 용해시키고, 1 당량의 말레산 (20.6 ㎎, 0.177 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 감압하에 농축시켜 (+)-8-메톡시-2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올, 말레에이트 염 (69.0 ㎎, 89%, 98.7% AUC HPLC)을 백색 고형물로서 얻었다. mp 85-90℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.82-7.87 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.26 (dd, J=8.5 ㎐, 1.4 ㎐, 1H), 6.76 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.50 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.63-4.71 (m, 2H), 4.44 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.10 (s, 3H); ESI-MS m/z 320 [M+H]+;
C21H21NO2·C4H4O4·0.90H2O에 대한 원소 분석:
이론치: C, 66.37; H, 5.77; N, 3.10.
실측치: C, 66.49; H, 5.54; N, 3.08.
(-)-거울상 이성체 (100 ㎎, 0.312 mmol)를 메탄올 (3 ㎖)에 용해시키고, 1 당량의 말레산 (35.1 ㎎, 0.312 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 감압하에 농축시키고, 디에틸 에테르로 분쇄하여 (-)-8-메톡시-2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올, 말레에이트 염 (101.1 ㎎, 69%, 93.8% AUC HPLC)을 백색 고형물로서 얻었다. mp 85-90℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.82-7.87 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.26 (dd, J=8.5 ㎐, 1.4 ㎐, 1H), 6.76 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.50 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.63-4.71 (m, 2H), 4.44 (d, J=15.1 ㎐, 1H, 3.93 (s, 3H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.10 (s, 3H); ESI-MS m/z 320 [M+H]+.
실시예 137
(-)-2- 메틸 -4-나프탈렌-2-일-7- 피리다진 -3-일-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 및 (+)-2-메틸-4-나프탈렌-2-일-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 염화메틸렌 (40 ㎖) 중의 (3-브로모-벤질)-메틸-아민 (2.0 g, 9.99 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (3.5 ㎖, 20.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-브로모-2'-아세토나프톤(2.49 g, 9.99 mmol)을 일부분씩 10 분간 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 3회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜 생성물 (3.57 g, 98%)을 점성 오렌지색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.49 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.95 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.87 (t, J=8.2 ㎐, 2H), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.40 (d, J=7.0 ㎐, 1H), 7.31 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 7.19 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
단계 B: 붕수소화나트륨 (440 ㎎, 11.6 mmol)을 메탄올 (45 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물 (3.57 g, 9.69 mmol) 얼음 냉각된 용액에 10 분간 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가의 5 시간 동안 교반을 지속하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 생성물 (2.74 g, 77%)을 오렌지색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.84-7.81 (m, 4H), 7.48-7.40 (m, 5), 7.26 (s, 1H), 7.20 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 4.92 (dd, J=3.8 ㎐, 10.0 ㎐, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.71 (d, J=13.2 ㎐, 1H), 3.52 (d, J=13.2 ㎐, 1H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
단계 C: 1,2-디클로로에탄 (45 ㎖) 중의 단계 B로부터의 생성물 (2.74 g, 7.4 mmol)을 메탄 설폰산 (27 ㎖, 414 mmol)에 40℃에서 첨가 깔때기로 적가하고, 추가의 3.5 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 진한 수산화암모늄을 사용하여 pH 9의 염기성으로 만들었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (80 g 실리카, 99:1 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 생성물 (490 ㎎, 19%)을 황색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.81-7.75 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.46-7.44 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24-7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.75 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 4.35 (t, J=32 6.29 ㎐, 1H), 3.75 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.62 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
*단계 D: 단계 C로부터의 생성물 (490 ㎎, 1.39 mmol), 비스(피나콜라토)이붕소 (389 ㎎, 1.53 mmol), KOAc (409 ㎎, 4.17 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 이 혼합물에 PdCl2(dppf) (70 ㎎, 0.083 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물 아르곤으로 탈기시키고, 80℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 단계 E에서 사용하였다.
단계 E: DMF (25 ㎖) 및 물 (5 ㎖)중의 단계 D로부터의 미정제 생성물 (555 ㎎, 1.39 mmol), 3,6-디클로로-피리다진 (260 ㎎, 1.74 mmol) 및 탄산세슘 (1.36 g, 4.17 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 이 혼합물에 PdCl2(dppf) (68 ㎎, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물 아르곤으로 탈기시키고, 80℃에서 4.5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 규조토 패드로 여과하고, 물로 3회 세정하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (40 g, 95:5 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 생성물 (470 ㎎, 88%)을 담갈색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.81-7.77 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.53 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 7.47-7.45 (m, 3H), 7.05 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 4.51 (t, J=6.2 ㎐, 1H), 3.91 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.75 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.47 (s, 3H).
단계 F: 히드라진 (2.49 ㎖, 51.2 mmol) 및 10% 탄소상팔라듐 (250 ㎎)을 에탄올 (40 ㎖) 중의 단계 E로부터의 생성물 (470 ㎎, 1.22 mmol)의 용액에 첨가하고, 6.5 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각된 혼합물을 규조토 패드로 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카, 95:5 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물 (150 ㎎, 35%)을 얻었다. 이 생성물을 키랄 HPLC (CHIRALPAK AD, 70:30 헵탄/0.1% 디에틸아민을 포함하는 이소프로판올)로 분해시켰다. (-)-거울상이성체 (60 ㎎, 40%)를 담오렌지색 고형물로서 얻었다. [α]25 D -37.0° (0.1, 메탄올).
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.14 (d, J=4.9 ㎐, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.95-7.77 (m, 4H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.30 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.05 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 4.52 (t, J=6.7 ㎐, 1H), 3.92 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.76 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.49 (s, 3H).
단계 G: 메탄올 (1 ㎖)중의 단계 F로부터의 (-)-거울상 이성체 (60 ㎎, 0.171 mmol) 및 말레산 (20 ㎎, 0.171 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 아세토니트릴 (0.5 ㎖)/물 (0.5 ㎖)로부터의 동결건조로 (-)-2-메틸-4-나프탈렌-2-일-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (76 ㎎, 99%)을 회백색 고형물로서 얻었다. m.p. 91-93℃;
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 9.16 (d, J=4.8 ㎐, 1H), 8.17 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90-7.78 (m , 6H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.12 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 6.24 (s, 0.8 H), 4.81-4.77 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 2H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 1H), 3.00 (s, 3H); ESI-MS m/z 352 [M+H]+.
단계 H: 메탄올 (1 ㎖) 중의 단계 F로부터의 (+)-거울상 이성체 (80 ㎎, 0.228 mmol) 및 말레산 (26 ㎎, 0.228 mmol) 용액을 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 아세토니트릴 (0.5 ㎖)/물 (0.5 ㎖)로부터의 동결건조로 (+)-2-메틸-4-나프탈렌-2-일-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (91.6 ㎎, 78%)을 회백색 고형물로서 얻었다. m.p. 86-88℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 9.16 (d, J=4.8 ㎐, 1H), 8.17 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90-7.78 (m,6H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.12 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 6.24 (s, 0.8 H), 4.81-4.77 (m, 1H), 4.58-4.55 (M, 2H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 1H), 3.00 (s, 3H); ESI-MS m/z 352 [M+H]+.
실시예 138
(+)-4-(1- 메톡시 -나프탈렌-2-일)-2- 메틸 -7- 피리다진 -3-일-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 및 (-)-4-(1-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 탄산칼륨 (5.2 g, 37.6 mmol) 및 디메틸 설페이트 (2.7 ㎖, 28.2 mmol)를 아세톤 (50 ㎖)중의 1'-히드록시-2'-아세토나프톤(3.5 g, 18.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 22.5 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (40 ㎖)에 용해시키고, 수산화나트륨 (5.6 g)로 처리하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, 100% 헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 (3.33 g, 89%)을 회백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 ㎒) δ 8.24-8.21 (m, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.74 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.64-7.55 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).
단계 B: 에틸 아세테이트 (50 ㎖)중의 브롬화구리(7.28 g, 32.6 mmol)를 78℃로 15 분간 가열하였다. 클로로포름 (50 ㎖) 중의 단계 A로부터의 생성물(3.33 g, 16.6 mmol)을 첨가 깔때기로 혼합물에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 78℃에서 23 시간 동안 교반을 지속하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 규조토 패드로 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트로 세정하였다. 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔, 100% 헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 (1.73 g, 37%)을 회백색 고형물로서 얻었다.
NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.21 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 7.87 (d, J=7.3 ㎐, 1H), 7.74 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.67-7.58 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 4.04 (s, 3H).
단계 C: 염화메틸렌 (25 ㎖) 중의 (3-브로모-벤질)-메틸-아민 (1.24 g, 6.20 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (2.16 ㎖, 12.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 단계 B에서 얻은 2-브로모-1-(3-메톡시-나프탈렌-2-일)-에타논 (1.73 g, 6.20 mmol)으로 일부분씩 10 분간 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 3회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜 목적하는 생성물 (정량적 수율)을 점성 오렌지색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.19-8.17 (m, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.9 ㎐, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.15 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
단계 D: 붕수소화나트륨 (281 ㎎, 7.44 mmol)을 메탄올 (25 ㎖)중의 단계 C로부터의 생성물 (2.47 g, 6.20 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 10 분간 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가의 5 시간 동안 교반을 지속하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 생성물 (2.37 g, 96%)을 오렌지색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.07 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.83 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.64-7.60 (m, 3H), 7.51-7.47 (m, 4H), 7.27-7.21 (m, 2H), 5.33-5.29 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.74 (d, J=13.3 ㎐, 1H), 2.66-2.64 (m, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).
단계 E: 1,2-디클로로에탄 (35 ㎖) 중의 단계 D로부터의 생성물 (2.37 g, 5.92 mmol)을 첨가 깔때기로 메탄 설폰산 (22 ㎖, 331 mmol)에 40℃에서 적가하고, 추가의 19 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 진한 수산화암모늄을 사용하여 pH 9의 염기성으로 만들었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, 99:1 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 7-브로모-4-(1-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 (690 ㎎, 31%)을 회백색 고형물을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.13 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.80 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.55-7.46 (m, 3H), 7.13-7.10 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.80 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 4.92 (t, J=8.5 ㎐, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.80 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.61 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
단계 F: DMSO (12 ㎖) 중의 단계 E로부터의 생성물 (690 ㎎, 1.80 mmol), 비스(피나콜라토)이붕소 (504 ㎎, 1.99 mmol) 및 KOAc (530 ㎎, 5.40 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 이 혼합물에 PdCl2(dppf) (88 ㎎, 0.108 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물 아르곤으로 탈기시키고, 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. (박층 크로마토그래피 분석에 의하여) 완료후, 냉각된 물질을 물로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 단계 G에서 사용하였다.
단계 G: DMF (30 ㎖) 및 물 (6 ㎖)중의 단계 F로부터의 미정제 생성물 (773 ㎎, 1.80 mmol), 3,6-디클로로-피리다진 (335 ㎎, 2.25 mmol) 및 탄산세슘 (1.76 g, 5.4 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 이 혼합물에 PdCl2(dppf) (88 ㎎, 0.108 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물 아르곤으로 탈기시키고, 80℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 규조토 패드로 여과하고, 물로 3회 세정하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, 98:2 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물 (570 ㎎, 76%)을 담갈색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.64 (d, J=7.3 ㎐, 1H), 7.55-7.47 (m, 4H), 7.09 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.99 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (d, J=14.8 ㎐, 1H), 3.73 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.50 (s, 3H).
단계 H: 히드라진 (2.8 ㎖, 57.5 mmol) 및 10% 탄소상팔라듐 (280 ㎎)을 에탄올 (45 ㎖)중의 단계 G로부터의 생성물 (570 ㎎, 1.37 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 5.5 시간 동안 환류 가열하였다. (박층 크로마토그래피 분석에 의하여) 완료후, 냉각한 물질을 규조토 패드로 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, 98:2 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물 (320 ㎎, 61%)을 얻었다. 이 물질을 키랄 HPLC (CHIRALPAK AD, 60:40 헵탄/0.1% 디에틸아민을 포함하는 이소프로판올)로 분해시켰다.
(-)-거울상이성체 (140 ㎎, 44%)를 담오렌지색 고형물로서 얻었다. [α]25 D -191.3° (c 0.11, 메탄올).
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.14 (d, J=6.4 ㎐, 1H), 8.16 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.6 ㎐, 2H), 7.68 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.56-7.48 (m, 4H), 7.10 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.99 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 5.07 (t, J=6.9 ㎐, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.74 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.19-3.15 (m, 1H), 3.67 (t, J=9.2 ㎐, 1H), 2.51 (s, 3H).
(+)-거울상 이성체 (110 ㎎, 34%)를 담황색 고형물로서 얻었다. [α]25 D +195.3° (c 0.11, 메탄올);
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.14 (d, J=6.4 ㎐, 1H), 8.16 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.6 ㎐, 2H), 7.68 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.56-7.48 (m, 4H), 7.10 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.99 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 5.07 (t, J=6.9 ㎐, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.74 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.19-3.15 (m, 1H), 3.67 (t, J=9.2 ㎐, 1H), 2.51 (s, 3H).
단계 I: 메탄올 (1 ㎖) 중의 단계 H로부터의 (-)-거울상 이성체 (140 ㎎, 0.367 mmol) 및 말레산 (42 ㎎, 0.367 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 아세토니트릴 (0.5 ㎖)/물 (0.5 ㎖)로부터 동결건조시켜 (-)-4-(1-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (152.10 ㎎, 81%, 99% AUC HPLC)을 회백색 고형물로서 얻었다. m.p. 88-90℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 9.16 (s, 1H), 8.18-8.12 (m, 3H), 7.96-7.88 (m, 2H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.11 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.27-5.24 (m, 1H), 4.81-4.66 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 4H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.16 (s, 3H); ESI MS m/z 382 [M+H]+.
단계 J: 메탄올 (1 ㎖) 중의 단계 G로부터의 (+)-거울상 이성체 (110 ㎎, 0.228 mmol) 및 말레산 (33.5 ㎎, 0.228 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 아세토니트릴 (0.5 ㎖)/물 (0.5 ㎖)로부터 동결건조시켜 (+)-4-(1-메톡시-나프탈렌-2-일)-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (138.20 ㎎, 97%, >99.0% AUC HPLC)을 담황색 고형물로서 얻었다. m.p. 90-92℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 9.16 (d, J=4.8 ㎐, 1H), 8.16 (t, J=9.9 ㎐, 2H), 8.11 (br s, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.11 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.27-5.24 (m, 1H), 4.77-4.68 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.13 (s, 3H); ESI MS m/z 382 [M+H]+.
실시예 139
(±)-2- 메틸 -4-나프탈렌-2-일-7-피라진-2-일-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 염화메틸렌 (120 ㎖) 중의 (3-브로모-벤질)-메틸-아민 (7.01 g, 35.0 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (12 ㎖, 70.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-브로모-2'-아세토나프톤 (8.73 g, 35.0 mmol)으로 일부분씩 30 분간 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 3회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜 목적하는 생성물 (12.54 g, 97%)을 점성 오렌지색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.49 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.95 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.87 (t, J=8.2 ㎐, 2H), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.40 (d, J=7.0 ㎐, 1H), 7.31 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 7.19 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
단계 B: 붕수소화나트륨 (1.55 g, 40.9 mmol)을 30 분간 메탄올 (140 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물 (12.54 g, 34.0 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가의 4 시간 동안 교반을 지속하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 생성물 (11.67 g, 93%)을 오렌지색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.84-7.81 (m, 4H), 7.48-7.40 (m, 5H), 7.24-7.20 (m, 2H), 4.92 (t, J=6.1 ㎐, 1H), 3.71 (d, J=13.3 ㎐, 1H), 3.52 (d, J=13.3 ㎐, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
단계 C: 1,2-디클로로에탄 (170 ㎖) 중의 단계 B로부터의 생성물 (11.6 g, 31.3 mmol)을 메탄 설폰산 (110 ㎖, 1754 mmol)에 40℃에서 첨가 깔때기로 적가하고, 추가의 6.5 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 진한 수산화암모늄을 사용하여 pH 9의 염기성으로 만들었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (330 g 실리카 겔, 90:10 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 7-브로모-2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (4.24 g, 38%)을 회백색 고형물로서 제공하였다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.81-7.75 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.46-7.44 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24-7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.75 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 4.35 (t, J=6.29 ㎐, 1H), 3.75 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.62 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
단계 D: 단계 C로부터의 생성물 (1.00 ㎎, 2.80 mmol), 비스(피나콜라토)이붕소 (793 ㎎, 3.12 mmol), KOAc (830 ㎎, 8.50 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 이 혼합물에 PdCl2(dppf) (99 ㎎, 0.122 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물 아르곤으로 탈기시키고, 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 박층 크로마토그래피 분석으로 완료를 확인한 후, 냉각시킨 물질을 물로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 단계 E에서 사용하였다.
단계 E: DMF (21 ㎖) 및 물 (3 ㎖) 중의 단계 D로부터의 미정제 생성물 (565 ㎎, 1.42 mmol), 2-클로로피라진 (200 ㎎, 1.77 mmol) 및 탄산세슘 (1.5 g, 4.26 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 이 혼합물에 PdCl2(dppf) (70 ㎎, 0.085 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물 아르곤으로 탈기시키고, 80℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 규조토 패드로 여과하고, 물로 3회 세정하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, 100% 염화메틸렌)로 정제하여 생성물 (50 ㎎, 10%)을 담적색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 4H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.29 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.04 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 4.51 (t, J=6.5 ㎐, 1H), 3.91 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.75 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.16-3.13 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.48 (s, 3H).
단계 F: 메탄올 (1 ㎖) 중의 단계 E로부터의 생성물 (40 ㎎, 0.114 mmol) 및 말레산 (13 ㎎, 0.114 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 아세토니트릴 (0.5 ㎖)/물 (0.5 ㎖)로부터의 동결건조시켜 2-메틸-4-나프탈렌-2-일-7-피라진-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (52.2 ㎎, 98%, >99% AUC HPLC)을 갈색 고형물로서 얻었다. m.p. 89-91℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 9.12 (s, 1H), 8.69-8.68 (m, 1H), 8.56-8.55 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.91-7.85 (m, 4H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.12 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.72 (br s, 2H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.72 (t, J=11.8 ㎐, 1H), 3.30-3.29 (m, 1H), 3.09 (s, 3H); ESI-MS m/z 352 [M+H]+.
실시예 140
(+)-2- 메틸 -4-나프탈렌-2-일-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 및 (-)-2-메틸-4-나프탈렌-2-일-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 염화메틸렌 (300 ㎖) 중의 (3-브로모-벤질)-메틸-아민 (29.4 g, 146.9 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (51 ㎖, 293.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-브로모-2'-아세토나프톤 (36.6 g, 146.9 mmol)로 일부분씩 40 분간 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 5.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 3회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜 목적하는 생성물 (정량적 수율)을 점성 오렌지색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.49 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.95 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.87 (t, J=8.2 ㎐, 2H, 7.61-7.54 (m, 3H), 7.40 (d, J=7.0 ㎐, 1H), 7.31 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 7.19 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
단계 B: 붕수소화나트륨 (54.11 g, 155.4 mmol)을 45 분간 메탄올 (400 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물 (7.05 g, 186.4 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가의 21.5 시간 동안 교반을 지속하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 생성물 (47.78 g, 83%)을 오렌지색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.84-7.81 (m, 4H), 7.48-7.40 (m, 5H), 7.24-7.20 (m, 2H), 4.92 (t, J=6.1 ㎐, 1H), 3.71 (d, J=13.3 ㎐, 1H), 3.51 (d, J=13.3 ㎐, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
단계 C: 1,2-디클로로에탄 (500 ㎖) 중의 단계 B로부터의 생성물 (47.78 g, 129.0 mmol)을 메탄 설폰산 (469 ㎖, 7226 mmol)에 실온에서 첨가 깔때기로 적가하고, 추가의 6.5 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 진한 수산화암모늄을 사용하여 pH 9의 염기성으로 만들었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 98:2 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 7-브로모-2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (7.12 g,16%)을 담갈색 고형물로서 얻었다.
*1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.81-7.75 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.46-7.44 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24-7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.75 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 4.35 (t, J=6.29 ㎐, 1H), 3.75 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.62 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
단계 D: 단계 C로부터의 생성물 (0.72 g, 2.0 mmol), 비스(피나콜라토)이붕소 (571 ㎎, 2.24 mmol), KOAc (600 ㎎, 6.12 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 이 혼합물에 PdCl2(dppf) (99 ㎎, 0.122 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물 아르곤으로 탈기시키고, 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 단계 E에서 사용하였다.
단계 E: DMF (21 ㎖) 및 물 (3 ㎖) 중의 단계 D로부터의 미정제 생성물 (565 ㎎, 1.42 mmol), 2-클로로피리미딘 (395 ㎎, 1.77 mmol) 및 탄산세슘 (1.5 g, 4.26 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 이 혼합물에 PdCl2(dppf) (70 ㎎, 0.085 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물 아르곤으로 탈기시키고, 80℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 규조토 패드로 여과하고, 물로 3회 세정하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, 98:2 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 2-메틸-4-나프탈렌-2-일-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (430 ㎎, 60%)을 얻었다. 이 물질을 키랄 HPLC (CHIRALPAK OD, 90:10 헵탄/0.1% 디에틸아민을 포함하는 에탄올)로 분해시켰다.
(+)-거울상이성체 (130 ㎎, 30%)를 담황색 고형물로서 얻었다. [α]24 D +209.47° (c 0.095, 메탄올):
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.78 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.82-7.75 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.29 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.16 (t, J=4.8 ㎐, 1H), 7.03 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 4.51 (t, J=6.4 ㎐, 1H), 3.91 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.75 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.75 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.48 (s, 3H).
(-)-거울상 이성체 (130 ㎎, 30%)를 담황색 고형물로서 얻었다. [α]24 D -71.66° (c=0.10, 메탄올):
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.78 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.82-7.75 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.29 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.16 (t, J=4.8 ㎐, 1H), 7.03 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 4.51 (t, J=6.4 ㎐, 1H), 3.91 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.75 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.48 (s, 3H).
단계 F: 메탄올 (1 ㎖) 중의 단계 E로부터의 (+)-거울상 이성체 (127.7 ㎎, 0.363 mmol) 및 말레산 (42.2 ㎎, 0.363 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 아세토니트릴 (0.5 ㎖)/물 (0.5 ㎖)로부터의 동결건조로 (+)-2-메틸-4-나프탈렌-2-일-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (144.40 ㎎, 79%, 95.2% AUC HPLC)을 회백색 고형물로서 얻었다. m.p. 84-85℃.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.85 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.92-7.85 (m, 4H), 7.53 (d, J=4.1 ㎐, 2H), 7.38 (d, J=9.7 ㎐, 1H), 7.33 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.10 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.25 (s, 2.5H), 4.73 (br s, 2H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 1H), 3.13 (s, 3H); ESI-MS m/z 352 [M+H]+;
C24H21N3·1.25C4H4O4·0.25H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 69.52; H, 5.33; N, 8.39.
실측치: C, 69.61; H, 5.24; N, 8.41.
단계 G: 메탄올 (1 ㎖) 중의 단계 E로부터의 (-)-거울상 이성체 (130 ㎎, 0.369 mmol) 및 말레산 (42.9 ㎎, 0.369 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 아세토니트릴 (0.5 ㎖)/물 (0.5 ㎖)로부터의 동결건조로 (-)-2-메틸-4-나프탈렌-2-일-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (140.6 ㎎, 82%, 95.6% AUC HPLC)을 회백색 고형물로서 얻었다. m.p. 86-88℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 8.85 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.91-7.81 (m, 4H), 7.52 (d, J=9.8 ㎐, 1H), 7.38 (d, J=9.7 ㎐, 1H), 7.33 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 7.09 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.73 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.13 (s, 3H); ESI-MS m/z 352 [M+H]+.
*실시예 141
(+)-2- 메틸 -4-나프탈렌-2-일-7-피리미딘-5-일-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 및 (-)-2-메틸-4-나프탈렌-2-일-7-피리미딘-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 염화메틸렌 (300 ㎖) 중의 (3-브로모-벤질)-메틸-아민 (29.4 g, 146.9 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (51 ㎖, 293.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-브로모-2'-아세토나프톤 (36.6 g, 146.9 mmol)로 일부분씩 40 분간 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 5.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 3회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜 목적하는 생성물 (정량적 수율)을 점성 오렌지색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 ㎒) δ 8.49 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.95 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.87 (t, J=8.2 ㎐, 2H), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.40 (d, J=7.0 ㎐, 1H), 7.31 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 7.19 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
단계 B: 붕수소화나트륨 (54.11 g, 155.4 mmol)을 메탄올 (400 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물 (7.05 g, 186.4 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 45 분간 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가의 21.5 시간 동안 교반을 지속하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 생성물 (47.78 g, 83%)을 오렌지색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.84-7.81 (m, 4H), 7.48-7.40 (m, 5H), 7.24-7.20 (m, 2H), 4.92 (t, J=6.1 ㎐, 1H), 3.71 (d, J=13.3 ㎐, 1H), 3.52 (d, J=13.3 ㎐, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
단계 C: 1,2-디클로로에탄 (500 ㎖) 중의 단계 B로부터의 생성물 (47.78 g, 129.0 mmol)을 메탄 설폰산 (469 ㎖, 7226 mmol)에 첨가 깔때기로 실온에서 적가하고, 추가의 6.5 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 진한 수산화암모늄을 사용하여 pH 9의 염기성으로 만들었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 98:2 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 7-브로모-2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (7.12 g,16%)을 담갈색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.76-7.75 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.46-7.44 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24-7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.75 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 4.35 (t, J=6.29 ㎐, 1H), 3.75 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.62 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
단계 D: 단계 C로부터의 생성물 (680 ㎎, 1.93 mmol), 비스(피나콜라토)이붕소 (538 ㎎, 2.12 mmol), KOAc (568 ㎎, 5.79 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 이 혼합물에 PdCl2(dppf) (95 ㎎, 0.116 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물 아르곤으로 탈기시키고, 80℃에서 4.5 시간 동안 가열하였다. (박층 크로마토그래피 분석에 의하여) 완료후, 냉각된 물질을 물로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 단계 E에서 사용하였다.
단계 E: DMF (21 ㎖) 및 물 (3 ㎖) 중의 단계 D로부터의 미정제 생성물 (771 ㎎, 1.93 mmol), 5-브로모피리미딘 (429 ㎎, 2.70 mmol) 및 탄산세슘 (2.04 g, 5.79 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 이 혼합물에 PdCl2(dppf) (95 ㎎, 0.116 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물 아르곤으로 탈기시키고, 80℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 규조토 패드로 여과하고, 물로 3회 세정하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, 98:2 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 2-메틸-4-나프탈렌-2-일-7-피리미딘-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (370 ㎎, 55%)을 얻었다. 이 물질을 키랄 HPLC (CHIRALPAK AD, 0.1% 디에틸아민을 포함하는 70:30 헵탄/IPA)로 분해하였다.
(-)-거울상이성체 (160 ㎎, 43%)를 회백색 고형물로서 얻었다. [α]24 D -73.0° (c 0.14, 메탄올):
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.82-7.77 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.05 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 4.51 (t, J=7.6 ㎐, 1H), 3.90 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.75 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.50 (s, 3H).
(+)-거울상 이성체 (150 ㎎, 41%)를 담적색 고형물로서 얻었다. [α]24 D +76.3° (c 0.14, 메탄올):
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.82-7.77 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.05 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 4.51 (t, J=7.6 ㎐, 1H), 3.90 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.75 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.50 (s, 3H).
단계 F: 메틸 에틸 케톤 (6 ㎖) 중의 단계 E로부터의 (+)-거울상 이성체 (160 ㎎, 0.455 mmol)를 60℃로 가열하였다. 디옥산 (1M, 48 ㎕)중의 말레산 용액을 첨가하고, 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 (+)-2-메틸-4-나프탈렌-2-일-7-피리미딘-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (168.3 ㎎, 70%, 98% AUC HPLC)을 담갈색 고형물로서 얻었다. m.p. 62-64℃.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 7.91-7.85 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.13 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.26 (s, 3.0H), 4.73 (s, 2H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.39-3.30 (m, 1H), 3.11 (s, 3H); ESI MS m/z 352 [M+H]+.
단계 G: 메틸 에틸 케톤 (5 ㎖)중의 단계 E로부터의 (-)-거울상 이성체 (140 ㎎, 0.398 mmol)를 60℃로 가열하였다. 디옥산 (1M, 42 ㎕)중의 말레산 용액을 첨가하고, 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 (-)-2-메틸-4-나프탈렌-2-일-7-피리미딘-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (195.0 ㎎, 94%, 97% AUC HPLC)을 담갈색 고형물로서 얻었다. m.p. 62-64℃.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 7.91-7.85 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.13 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.26 (s, 2.4H), 4.73 (s, 2H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.39-3.30 (m, 1H), 3.11 (s, 3H); ESI MS m/z 352 [M+H]+.
C24H21N3·1.25C4H4O4·1.5H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 66.53; H, 5.58; N, 8.03.
실측치: C, 66.28; H, 5.39; N, 7.66.
실시예 142
(±)-7-(3,5-디메틸- 이속사졸 -4-일)-2- 메틸 -4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 염화메틸렌 (120 ㎖) 중의 (3-브로모-벤질)-메틸-아민 (7.01 g, 35.0 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (12 ㎖, 20.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-브로모-2'-아세토나프톤 (8.73 g, 35.0 mmol)로 일부분씩 30 분간 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 3회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜 목적하는 생성물 (12.54 g, 97%)을 점성 오렌지색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.49 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.95 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.87 (t, J=8.2 ㎐, 2H), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.40 (d, J=7.0 ㎐, 1H), 7.31 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 7.19 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
단계 B: 붕수소화나트륨 (1.55 g, 40.9 mmol)을 메탄올 (140 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물 (12.54 g, 34.0 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 30 분간 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가의 4 시간 동안 교반을 지속하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 생성물 (11.67 g, 93%)을 오렌지색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.84-7.81 (m, 4H), 7.48-7.40 (m, 5H), 7.24-7.20 (m, 2H), 4.92 (t, J=6.1 ㎐, 1H), 3.71 (d, J=13.3 ㎐, 1H), 3.52 (d, J=13.3 ㎐, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
단계 C: 1,2-디클로로에탄 (170 ㎖)중의 단계 B로부터의 생성물 (11.6 g, 31.3 mmol)을 메탄 설폰산 (110 ㎖, 1754 mmol)에 40℃에서 첨가 깔때기로 적가하고, 추가의 6.5 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 진한 수산화암모늄을 사용하여 pH 9의 염기성으로 만들었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (330 g 실리카 겔, 90:10 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 7-브로모-2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (4.24 g, 38%)을 회백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.81-7.75 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.46-7.44 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24-7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.75 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 4.35 (t, J=6.29 ㎐, 1H), 3.75 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.62 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
단계 D: 단계 C로부터의 생성물 (0.50 g, 1.4 mmol), 비스(피나콜라토)이붕소 (397 ㎎, 1.56 mmol), KOAc (415 ㎎, 4.25 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 이 혼합물에 PdCl2(dppf) (70 ㎎, 0.085 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물 아르곤으로 탈기시키고, 3 시간 동안 환류 가열하였다. 박층 크로마토그래피 분석으로 완료를 확인하고, 냉각된 물질을 물로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 단계 E에서 사용하였다.
단계 E: DMF (21 ㎖) 및 물 (3 ㎖) 중의 단계 D로부터의 미정제 생성물 (565 ㎎, 1.42 mmol), 3,5-디메틸-4-요오도이속사졸 (395 ㎎, 1.77 mmol) 및 탄산세슘 (1.5 g, 4.26 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 이 혼합물에 PdCl2(dppf) (70 ㎎, 0.085 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물 아르곤으로 탈기시키고, 80℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 규조토 패드로 여과하고, 물로 3회 세정하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, 98:2 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물 (100 ㎎, 19%)을 갈색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.81-7.79 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.94-6.93 (m, 2H), 4.47 (t, J=1.95 ㎐, 1H), 3.83 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.69 (d, J=14.8 ㎐, 1H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
단계 F: 메탄올 (1 ㎖) 중의 단계 E로부터의 생성물 (98 ㎎, 0.266 mmol) 및 말레산 (31 ㎎, 0.266 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 아세토니트릴 (0.5 ㎖)/물 (0.5 ㎖)로부터의 동결건조로 7-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (128.89 ㎎, 99%, >99% AUC HPLC)을 갈색 고형물로서 얻었다. m.p. 88-90℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.91-7.85 (m, 4H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.04 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.81-4.78 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); ESI MS m/z 369 [M+H]+.
실시예 143
(+)-2- 메틸 -7-모르폴린-4-일-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 및 (-)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 염화메틸렌 (40 ㎖) 중의 (3-브로모-벤질)-메틸-아민 (2.0 g, 10.0 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (3.5 ㎖, 20.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-브로모-2'-아세토나프톤 (2.49 g, 10.0 mmol)로 일부분씩 10 분간 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 5.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 3회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜 목적하는 생성물 (3.67 g, 99%)을 점성 오렌지색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.49 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.95 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.87 (t, J=8.2 ㎐, 2H), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.40 (d, J=7.0 ㎐, 1H), 7.31 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 7.19 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 3.91 (s, 2H), (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
단계 B: 붕수소화나트륨 (453 ㎎, 12.0 mmol)을 메탄올 (45 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물 (3.68 g, 10.0 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 10 분간 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가의 2.5 시간 동안 교반을 지속하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 생성물 (2.99 g, 81%)을 오렌지색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.84-7.81 (m, 4H), 7.48-7.40 (m, 5H), 7.24-7.20 (m, 2H), 4.92 (t, J=6.1 ㎐, 1H), 3.71 (d, J=13.3 ㎐, 1H), 3.52 (d, J=13.3 ㎐, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
단계 C: 1,2-디클로로에탄 (50 ㎖) 중의 단계 B로부터의 생성물 (2.99 g, 8.07 mmol)을 메탄 설폰산 (30 ㎖, 452 mmol)에 40℃에서 첨가 깔때기로 적가하고, 추가의 4 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 진한 수산화암모늄을 사용하여 pH 9의 염기성으로 만들었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (80 g 실리카, 95:5 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 7-브로모-2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (790 ㎎, 28%)을 회백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.81-7.75 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.46-7.44 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24-7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.75 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 4.35 (t, J=6.29 ㎐, 1H), 3.75 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.62 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
단계 D: 톨루엔 (25 ㎖) 중의 단계 C로부터의 생성물 (790 ㎎, 2.24 mmol), 모르폴린 (390 ㎎, 4.48 mmol), 탄산세슘 (1.82 g, 5.6 mmol), Xphos (641 ㎎, 1.34 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 이 혼합물에 아세트산팔라듐(II) (75 ㎎, 0.336 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물 아르곤으로 탈기시키고, 16 시간 동안 환류 가열하였다. (박층 크로마토그래피 분석에 의하여) 완료후, 냉각된 물질을 규조토 패드로 여과하고, 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, 95:5 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 생성물 (570 ㎎, 57%)을 황색 고형물로서 얻었다. 이 생성물을 키랄 HPLC (CHIRALPAK AD, 80:20 헵탄/0.1% 디에틸아민을 포함하는 이소프로판올)로 분해하였다.
(-)거울상 이성체 (150 ㎎, 35%)를 회백색 고형물로서 얻었다. [α]25 D -65.1° (c 0.13, 메탄올).
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.79-7.74 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.65 (d, J=9.5 ㎐, 2H), 4.38-4.36 (m, 1H), 3.84 (t, J=4.7 ㎐, 4H), 3.75 (d, J=14.8 ㎐, 1H), 3.62 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 3.12 (t, J=4.8 ㎐, 4H), 3.07-3.06 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
(+)거울상 이성체 (191 ㎎, 42%)를 회백색 고형물로서 얻었다. [α]25 D +65.1° (c 0.11, 메탄올).
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.79-7.74 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.65 (d, J=9.5 ㎐, 2H), 4.38-4.36 (m, 1H), 3.84 (t, J=4.7 ㎐, 4H), 3.75 (d, J=14.8 ㎐, 1H), 3.62 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 3.12 (t, J=4.8 ㎐, 4H), 3.07-3.06 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
단계 E: 메탄올 (1 ㎖) 중의 단계 D로부터의 (-)-거울상 이성체 (150 ㎎, 0.419 mmol) 및 말레산 (48.5 ㎎, 0.419 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 아세토니트릴 (0.5 ㎖)/물 (0.5 ㎖)로부터의 동결건조로 (-)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (197.80 ㎎, 99%,>99% AUC HPLC)을 회백색 고형물로서 얻었다. m.p. 98-99℃;
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.87-7.81 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.82-6.80 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.53-4.45 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 5H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.16-3.13 (m, 4H), 3.30 (s, 3H); ESI MS m/z 358 [M+H]+.
단계 F: 메탄올 (1 ㎖) 중의 (+)-거울상 이성체(184 ㎎, 0.513 mmol) 및 말레산 (59.6 ㎎, 0.513 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 아세토니트릴 (0.5 ㎖)/물 (0.5 ㎖)로부터의 동결건조로 (+)-2-메틸-7-모르폴린-4-일-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (190.9 ㎎, 77%, >99% AUC HPLC)을 회백색 고형물로서 얻었다. m.p. 94-96℃;
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.87-7.82 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.88 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 6.82-6.80 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.57-4.48 (m, 2H), 3.87-3.80 (m, 5H), 3.60-3.58 (m, 1H), 3.16-3.13 (m, 4H), 3.06 (s, 3H); ESI MS m/z 358 [M+H]+.
실시예 144
(±)-2- 메틸 -4-나프탈렌-2-일-7-피페리딘-1-일-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 염화메틸렌 (120 ㎖) 중의 (3-브로모-벤질)-메틸-아민 (7.01 g, 35.0 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (12 ㎖, 20.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-브로모-2'-아세토나프톤 (8.73 g, 35.0 mmol)으로 일부분씩 30 분간 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 3회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜 목적하는 생성물 (12.54 g, 97%)을 점성 오렌지색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.49 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.95 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.87 (t, J=8.2 ㎐, 2H), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.40 (d, J=7.0 ㎐, 1H), 7.31 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 7.19 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
단계 B: 붕수소화나트륨 (1.55 g, 40.9 mmol)을 메탄올 (140 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물 (12.54 g, 34.0 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 30 분간 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가의 4 시간 동안 교반을 지속하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 생성물 (11.67 g, 93%)을 오렌지색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.84-7.81 (m, 4H), 7.48-7.40 (m, 5H), 7.24-7.20 (m, 2H), 4.92 (t, J=6.1 ㎐, 1H), 3.71 (d, J=13.3 ㎐, 1H), 3.52 (d, J=13.3 ㎐, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
단계 C: 1,2-디클로로에탄 (170 ㎖)중의 단계 B로부터의 생성물 (11.6 g, 31.3 mmol)을 메탄 설폰산 (110 ㎖, 1754 mmol)에 40℃에서 첨가 깔때기로 적가하고, 추가의 6.5 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 진한 수산화암모늄을 사용하여 pH 9의 염기성으로 만들었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (330 g 실리카 겔, 90:10 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 7-브로모-2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (4.24 g, 38%)을 회백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.81-7.75 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.46-7.44 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24-7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.75 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 4.35 (t, J=6.29 ㎐, 1H), 3.75 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.62 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
단계 D: 톨루엔 (12 ㎖) 중의 단계 C로부터의 생성물 (260 ㎎, 0.738 mmol), 피페리딘 (126 ㎎, 1.48 mmol), 탄산세슘 (0.601 g, 1.85 mmol), Xphos (0.211 ㎎, 0.443 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 이 혼합물에 아세트산팔라듐(II) (25 ㎎, 0.111 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물 아르곤으로 탈기시키고, 17 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각된 혼합물을 규조토 패드로 여과하고, 및 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔, 95:5 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물 (110 ㎎, 38%)을 담황색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.80-7.73 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.29 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.74 (d, J=11.0 ㎐, 1H), 6.68-6.66 (m, 2H), 4.36 (t, J=5.9 ㎐, 1H), 3.73 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 3.61 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 3.11 (t, J=5.4 ㎐, 4H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.71-1.67 (m, 4H), 1.58-1.54 (m, 2H).
단계 E: 메탄올 (1 ㎖) 중의 단계 D로부터의 생성물 (110 ㎎, 0.28 mmol) 및 말레산 (32 ㎎, 0.28 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 아세토니트릴 (0.5 ㎖)/물 (0.5 ㎖)로부터의 동결건조로 (±)-2-메틸-4-나프탈렌-2-일-7-피페리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (131.45 ㎎, 99%, 94% AUC HPLC)을 담황색 고형물로서 얻었다. m.p. 88-90℃;
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.87-7.81 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.51-7.47(m, 2H), 7.27 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.87 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.66-4.63 (m, 1H), 4.56 (q, J=15.2 ㎐, 2H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.54 (t, J=11.9 ㎐, 1H), 3.26-3.15 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 1.69-1.67 (m, 4H), 1.61-1.58 (m, 2H); ESI-MS m/z 357 [M+H]+.
실시예 145
(±)-2- 메틸 -4-나프탈렌-2-일-7- 피롤리딘 -1-일-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 염화메틸렌 (300 ㎖)중의 (3-브로모-벤질)-메틸-아민 (29.40 g, 146.92 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (37.9 ㎖, 293.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-브로모-2'-아세토나프톤 (36.6 g, 146.92 mmol)로 일부분씩 40 분간 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 5.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 3회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜 목적하는 생성물 (정량적 수율)을 점성 오렌지색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.49 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.95 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.87 (t, J=8.2 ㎐, 2H), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.40 (d, J=7.0 ㎐, 1H), 7.31 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 7.19 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
단계 B: 붕수소화나트륨 (7.05 g, 186.44 mmol)을 메탄올 (400 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물 (54.11 g, 155.36 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 45 분간 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가의 21.5 시간 동안 교반을 지속하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 생성물 (47.78 g, 2 단계에 대하여 83%)을 오렌지색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.84-7.81 (m, 4H), 7.48-7.40 (m, 5H), 7.24-7.20 (m, 2H), 4.92 (t, J=6.1 ㎐, 1H), 3.71 (d, J=13.3 ㎐, 1H), 3.52 (d, J=13.3 ㎐, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
단계 C: 1,2-디클로로에탄 (500 ㎖) 중의 단계 B로부터의 생성물 (47.78 g, 129.04 mmol)을 메탄 설폰산 (469 ㎖, 7226 mmol)에 실온에서 첨가 깔때기로 적가하고, 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 진한 수산화암모늄 (600 ㎖)으로 pH 9로 염기성으로 만들었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 50:50 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 7-브로모-2-메틸-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (4.72 g, 10%)을 갈색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.81-7.75 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.46-7.44 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24-7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.75 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 4.35 (t, J=6.29 ㎐, 1H), 3.75 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.62 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
단계 D: 톨루엔 (20 ㎖) 중의 단계 C로부터의 생성물 (470 ㎎, 1.33 mmol), 피롤리딘 (0.22 ㎖, 1.48 mmol), 탄산세슘 (1.08 g, 3.32 mmol), Xphos (0.38 g, 0.798 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 이 혼합물에 아세트산팔라듐(II) (112 ㎎, 0.498 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물 아르곤으로 탈기시키고, 22.5 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각된 혼합물을 규조토 패드로 여과하고, 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔, 98:2 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물 (220 ㎎, 48%)을 담황색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.78-7.72 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.71 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.33-6.29 (m, 2H), 4.36 (t, J=5.9 ㎐, 1H), 3.75 (d, J=14.6 ㎐, 1H), 3.63 (d, J=14.7 ㎐, 1H), 3.25 (t, J=6.5 ㎐, 4H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 4H).
단계 E: 메탄올 (1 ㎖) 중의 단계 D로부터의 생성물 (220 ㎎, 0.584 mmol) 및 말레산 (67.8 ㎎, 0.584 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 아세토니트릴 (0.5 ㎖)/물 (0.5 ㎖)로부터의 동결건조로 (±)-2-메틸-4-나프탈렌-2-일-7-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (236.10 ㎎, 88%, 98.7% AUC HPLC)을 담황색 고형물로서 얻었다. m.p. 97-100℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.86-7.81 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 6.72 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 6.50 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.66-4.63 (m, 1H), 4.57-4.50 (m, 2H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.44-3.43 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.03-2.00 (m, 4H); ESI MS m/z 343 [M+H]+.
실시예 146
(±)-8- 메톡시 -2- 메틸 -4-나프탈렌-2-일-7- 피리다진 -3-일-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염의 제조
단계 A: 디클로로메탄 (30 ㎖) 중의 실시예 138의 단계 D로부터의 라세미 페놀 (2.0 g, 6.26 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (1.30 ㎖, 9.39 mmol)에 이어서 트리플산 무수물 (1.26 ㎖, 7.51 mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (2×100 ㎖) 및 물 (100 ㎖)에 분배시키고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 트리플레이트 (3.10 g, 100% 미정제물)를 오렌지색 황갈색 발포물로서 얻었으며, 이 물질을 그 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.76-7.83 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 6.70 (d, J=8.9 ㎐, 1H), 4.54-4.57 (m, 1H), 3.99 (d, J=15.9 ㎐, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.69 (d, J=15.9 ㎐, 1H), 3.10-3.14 (m, 1H), 2.67-2.70 (m, 1H), 2.53 (s, 3H); ESI-MS m/z 452 [M+H]+.
단계 B: DMSO (25 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 트리플레이트 (2.10 g, 3.3 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)이붕소 (1.30 g, 5.11 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.37 g, 13.9 mmol)을 첨가하였다. 용액을 질소로 10 분간 세정한 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (190 ㎎, 0.233 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 4 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 용액을 EtOAc (120 ㎖)로 희석하고, 물 (2×50 ㎖)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 생성물 (2.1 g, 100% 미정제물)을 얻고, 이 물질을 그 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.74-7.81 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.41-7.51 (m, 2H), 7.26-7.28 (m, 1H), 6.70 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.54 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 4.43 (dd, J=8.5 ㎐, 6.0 ㎐, 1H), 3.90 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (d, J=15.4 ㎐, 1H), 3.01-3.15 (m, 1H), 2.60-2.64 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
단계 C: 상기 단계 B로부터의 보론산 에스테르 (1.43 g, 미정제물), 클로로피리다진 (460 ㎎, 4.01 mmol) 및 탄산나트륨 (1.06 g, 10.0 mmol)을 포함하는 반응 플라스크에 DMF (15 ㎖) 및 물 (4.0 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소로 10 분간 세정한 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (137 ㎎, 0.167 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 5 시간 동안 가열하고, EtOAc (3×150 ㎖) 및 물 (150 ㎖)에 분배시키고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액 CHCl3/EtOH 95:5에 이어서 CH2Cl2/i-PrOH 90:10)로 정제하여 목적하는 생성물 (40 ㎎, 4%)을 황갈색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 9.14 (dd, J=3.2 ㎐, 1.7 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J=6.9 ㎐, 1.7 ㎐, 1H), 7.77-7.83 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.43-7.52 (m, 3H), 7.29 (dd, J=6.7 ㎐, 1.8 ㎐, 1H), 6.85 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 4.50-4.52 (m, 1H), 3.99-4.03 (m, 1H), 3.63 (d, J=15.6 ㎐, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.11-3.15 (m, 1H), 2.68 (dd, J=8.8 ㎐, 2.7 ㎐, 1H), 2.52 (s, 3H); ESI-MS m/z 382 [M+H]+.
단계 D: 메탄올 (3 ㎖) 중의 상기 단계 C로부터의 7-피리다지닐 테트라히드로이소퀴놀린 (38.7 ㎎, 0.101 mmol)의 용액에 푸마르산 (12.0 ㎎, 0.101 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 감압하에 농축시켜 (±)-8-메톡시-2-메틸-4-나프탈렌-2-일-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염 (41.0 ㎎, 82%, AUC HPLC=97.4%)을 황갈색 고형물로서 얻었다. mp 182-186℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 9.17 (dd, J=4.9 ㎐, 1.6 ㎐, 1H), 8.14 (dd, J=8.6 ㎐, 1.6 ㎐, 1H), 7.79-7.88 (m, 5H), 7.57 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.31 (dd, J=8.5 ㎐, 1.8 ㎐, 1H), 7.31 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.71 (s, 2H), 4.72-4.76 (m, 1H), 4.56 (d, J=15.8 ㎐, 1H), 4.22 (d, J=15.6 ㎐, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.32-3.35 (m, 1H), 2.91 (s, 3H); ESI-MS m/z 382 [M+H]+.
실시예 147
(±)-4-( 퀴녹살린 -6-일)-2- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 , 말레에이트 염의 제조
단계 A: DMF (13 ㎖) 및 물 (1.5 ㎖) 중의 6-브로모-퀴녹살린 (1.09 g, 5.06 mmol), n-부틸 비닐 에테르 (2.53 g, 25.3 mmol), 탄산칼륨 (839 ㎎, 6.07 mmol), dppp (138 ㎎, 0.334 mmol) 및 Pd(OAc)2 (34 ㎎, 0.152 mmol)의 혼합물을 6 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 2 N HCl (20 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20% 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 (324 ㎎, 37%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.95 (s, 2H), 8.69 (d, J=1.9 ㎐, 1H), 8.36 (dd, J=8.8, 1.9 ㎐, 1H), 8.19 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 2.79 (s, 3H); ESI-MS m/z=229 [M +H]+.
단계 B: 에틸 아세테이트 (6 ㎖) 중의 브롬화구리(II) (840 ㎎, 3.76 mmol)의 현탁액에 클로로포름 (5 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물 (324 ㎎, 1.88 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 및 포화 염화암모늄 (20 ㎖)로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세정하고. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20% 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 (174 ㎎, 43%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.97 (s, 2H), 8.74 (d, J=1.9 ㎐, 1H), 8.36 (dd, J=8.8, 1.9 ㎐, 1H), 8.22 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 4.61 (s, 2H).
단계 C: 디클로로메탄 (5 ㎖) 중의 단계 B로부터의 생성물 (174 ㎎, 0.693 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (134 ㎎, 1.04 mmol) 및 N-벤질메틸아민 (130 ㎎, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (20 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20% 내지 60% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 (103 ㎎, 51%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 ㎒) δ 8.94 (d, J=1.7 ㎐, 1H), 8.93 (d, J=1.7 ㎐, 1H), 8.77 (d, J=1.9 ㎐, 1H), 8.32 (dd, J=8.8, 1.9 ㎐, 1H ), 8.16 (d, J=8.8 ㎐, 1H ), 7.38-7.26 (m, 5 H), 3.94 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.42 (s, 3H); ESI-MS m/z=292 [M +H]+.
단계 D: 메탄올 (5 ㎖) 중의 단계 C로부터의 생성물 (103 ㎎, 0.353 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 붕수소화나트륨 (15 ㎎, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 (100 ㎎, 97% 미정제물 수율)을 얻었다. ESI MS m/z=294 [M+H]+. 이 미정제 생성물을 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 E: 1,2-디클로로에탄 (10 ㎖)중의 단계 D로부터의 생성물 (100 ㎎, 0.34 mmol)의 용액에 Eaton 제제 (0.9 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음조로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 4% 내지 5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 목적하는 생성물 (37 ㎎, 39%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.81 (d, J=1.8 ㎐, 1H), 8.80 (d, J=1.8 ㎐, 1H), 8.01 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.97 (d, J=1.9 ㎐, 1H), 7.64 (dd, J=8.7, 1.9 ㎐, 1H ), 7.19-7.13 (m, 2 H), 7.09-7.06 (m, 1 H), 6.90 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 4.52 (t, J=6.3 ㎐, 1H), 3.76 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.71 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.08 (dd, J=11.5, 5.5 ㎐, 1H), 2.78 (dd, J=11.5, 7.2 ㎐, 1H), 2.44 (s, 3H); ESI-MS m/z=276 [M +H]+.
단계 F: 메탄올 (1 ㎖)중의 단계 E로부터의 생성물 (37 ㎎, 0.134 mmol)의 용액에 말레산 (15.6 ㎎, 0.134 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하여 (±)-4-(퀴녹살린-6-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염을 담갈색 고형물 (52 ㎎, 99%, 96.7% AUC HPLC)로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 8.91 (s, 2H), 8.13 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (dd, J=8.7, 2.0 ㎐, 1H ), 7.39-7.33 (m, 2 H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.96 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.954.92 (m, 1 H), 4.67 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 4.61 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 3.99-3.95 (m, 1 H), 3.74-3.69 (m, 1 H), 3.10 (s, 3H); ESI-MS m/z=276 [M +H]+.
실시예 148
(+)-4- 벤조[b]티오펜 -6-일-2- 메틸 -7-모르폴린-4-일-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 및 (-)-4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 3-메톡시-티오페놀 (25.0 g, 175.0 mmol), 탄산칼륨 (26.6 g, 192.0 mmol) 및 브로모아세트알데히드-디메틸-아세탈 (32.3 ㎖, 175.0 ㎖)의 혼합물을 아세톤 (250.0 ㎖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 물을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨에 이어서 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 (48.0 g, 99% 미정제물)을 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.20-7.17 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 2H), 6.73-6.71 (m, 1H), 4.65 (t, J=5.5 ㎐, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (dd, J=9.3, 7.0 ㎐, 2H), 3.55 (dd, J=9.3, 7.0 ㎐, 2H), 3.14 (d, J=5.6 ㎐, 2H), 1.21 (t, J=7.1 ㎐, 6H).
단계 B: 단계 A로부터의 생성물 (15.0 g, 58.5 mmol)을 염화메틸렌 (125 ㎖)에 용해시키고, 용액을 염화메틸렌 (900 ㎖) 중의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (7.86 ㎖, 62 mmol)의 용액에 실온에서 질소하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 교반하였다. 2 개의 상이 맑아질 때까지 포화 중탄산나트륨 용액을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염화메틸렌로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 오일로 노축시켰다. 오일을 컬럼 크로마토그래피 (100% 헥산)로 정제하여 목적하는 6-메톡시 벤조티오펜 (5.0 g, 52%)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.50 (d, J=5.6 ㎐, 1H), 7.46 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.3 (d, J=5.6 ㎐, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.75 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 3.96 (s, 3H).
단계 C: 단계 B로부터의 생성물 (9.1 g, 55.0 mmol)을 니이트 피리딘 염산염 (25.6 g, 22 mmol)에 200℃에서 2.5 시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 이를 빙수 및 염화메틸렌로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 오일로 노축시켰다. 오일을 정치시켜 고형화하고, 이를 헥산으로 분쇄하여 목적하는 생성물 (4.42 g, 53.4%)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.67 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.31 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.91 (dd, J=8.6, 2.3 ㎐, 1H), 4.81 (s, 1H).
단계 D: 단계 C로부터의 생성물 (2.9 g, 19.0 mmol)을 염화메틸렌 (40 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민 (4.0 ㎖, 29.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (3.75 ㎖, 21.0 mmol)을 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 포화 염화나트륨 용액을 혼합물에 첨가하고, 염화메틸렌로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 고형물 (5.4 g, 99%)로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.86 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.81 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 7.56 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.37 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J=8.7, 2.3 ㎐, 1H).
단계 E: N,N-디메틸포름아미드 중의 단계 D로부터의 생성물 (5.4 g, 19 mmol), n-부틸 비닐 에테르 (9.84 ㎖), 트리에틸아민 (5.33 ㎖, 38 mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (4.73 g, 11 mmol)을 아르곤으로 탈기시키고, 교반하였다. 아세트산팔라듐(II)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 100℃로 4 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 규조토 패드로 여과시키고, 농축시켜 황색 고형물을 얻었다. 고형물을 1 N 염산 (50.0 ㎖)에 용해시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (5:95 내지 25:75 에틸 아세테이트/헥산 용출액으로서)로 정제하여 목적하는 케톤 (2.95 g, 87.5%)을 황색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.52-8.51 (m, 1H), 7.97 (dd, J=8.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.88 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.67 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 2.68 (s, 3H).
단계 F: 단계 E로부터의 생성물 (2.9 g, 16 mmol)을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)에 용해시키고, 이를 클로로포름 (40 ㎖)중의 브롬화구리(II) (7.35 g, 33.0 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 규조토 패드로 여과시키고, 갈색 고형물로 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피 (5-10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 (3.71 g, 88.5%)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.56-8.55 (m, 1H), 7.98 (dd, J=8.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.90 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.72 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J=5.4, 0.5 ㎐, 1H), 4.53 (s, 2H).
단계 G: 단계 F로부터의 생성물 (3.70 g, 14.5 mmol), 4-히드록시-N-메틸 벤질아민 (2.37 g, 17.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.8 ㎖, 16.0 mmol)을 염화메틸렌에 현탁시키고, 24 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 1N HCl로 세정한 후, 포화 염화나트륨 용액으로 세정하였다. 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (2-10% 메탄올/염화메틸렌 용출액으로서)로 정제하여 목적하는 생성물 (2.94 g, 65%)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.52 (d, J=0.5 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J=8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.84 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.66 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.38 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.20 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 6.92-6.90 (m, 2H), 6.77-6.75 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
단계 H: 단계 G로부터의 생성물 (2.94 g, 9.0 mmol)을 메탄올에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시켰다. 붕수소화나트륨 (0.43 g, 11.0 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공하에서 농축시키고, 고형물을 염화메틸렌에 다시 용해시키고, 물로 2회 세정하고, 염화메틸렌로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 고형물 (2.75 g, 93%)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.41 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.20 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 6.87 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.75 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 4.88 (dd, J=3.6 ㎐, 10.3 ㎐, 1H), 3.71 (d, J=13.1 ㎐, 1H), 3.49 (d, J=12.1 ㎐, 1H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.34 (s, 3H); ESI MS m/z 314 [M+H]+.
단계 I: 단계 H로부터의 생성물 (2.75 g, 8.8 mmol)을 염화메틸렌(80 ㎖)에 용해시키고, 염화메틸렌 (400 ㎖) 중의 메탄설폰산 (7.0 ㎖, 105 mmol)의 용액에 첨가하고, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 종결시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (10:90 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 목적하는 4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올 (0.98 g, 38%)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.72 (t, J=8.2 ㎐, 2H), 7.38 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.29 (d, J=5.3 ㎐, 1H), 7.18 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 6.73 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.54 (dd, J=2.6 ㎐, 8.3 ㎐, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.33 (t, J=5.9 ㎐, 1H), 3.67 (d, J=14.9 ㎐, 1H), 3.56 (d, J=7.4 ㎐, 1H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.59 (t, J=8.9 ㎐, 1H), 2.42 (s, 3H).
단계 J: 유리 염기를 최소 함량의 에탄올에 용해시키고, 1 당량의 말레산을 충분한 메탄올에 첨가하고, 산을 완전히 용해시키고, 2 개의 용액을 합하고, 1 시간 동안 교반하여 단계 I로부터의 생성물 (0.10 g, 0.35 mmol)을 말레산 염으로 전환시켰다. 용액을 최소 부피로 농축시킨 후, 결정이 형성될 때까지 -30℃에서 냉장시 4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올, 말레에이트 염 (0.13 g, 90%, 98.7% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 7.84 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.37 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.20 (d, J=8.2 ㎐, 1H) 6.74-6.6.8 (m, 3H), 6.23 (s, 2H), 4.61-4.59 (M, 1H), 4.52-4.48 (m, 2H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.49-3.47 (m, 1H), 3.05 (s, 3H).
단계 K: 단계 I로부터의 생성물 (0.97 g, 3.3 mmol)을 염화메틸렌 (40 ㎖) 및 트리에틸아민 (0.69 ㎖, 4.9 mmol)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (0.64 ㎖, 3.6 mmol)을 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 포화 염화나트륨 용액을 혼합물에 첨가하고, 염화메틸렌로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 고형물 (1.4 g, 99%)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.82 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.35 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.14-7.11 (m, 3H), 7.04 (d, J=9.2 ㎐, 1H), 5.30-5.02 (m, 1H), 4.70-4.65 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 1H), 3.26-3.25 (m, 1H), 3.03 (s, 3H).
단계 L: 톨루엔 중의 단계 K로부터의 생성물 (0.54 g, 1.3 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (0.36 g, 0.76 mmol), 모르폴린 (0.22 ㎖, 2.5 mmol), 탄산세슘 (1.03 g, 3.2 mmol)을 교반하고, 아르곤으로 탈기시켰다. 아세트산팔라듐(II) (0.04 g, 1.9 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃로 24 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 규조토 패드로 여과시키고, 농축시켜 황색 고형물을 얻었다. 고형물을 컬럼 크로마토그래피 (5:95 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 목적하는 생성물 (0.23 g, 50%)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.73-7.70 (m, 2H), 7.37 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.29 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.19 (dd, J=1.4 ㎐, 8.2 ㎐, 1H), 6.79 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.67-6.62 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.84 (t, J=4.7 ㎐, 4H), 3.71 (d, J=17.4 ㎐, 1H), 3.61 (d, J=14.8 ㎐, 1H), 3.12 (t, J=4.8 ㎐, 4H), 3.04 (dd, J=5.6 ㎐, 11.3 ㎐, 1H), 2.60 (t, J=8.5 ㎐, 1H), 2.42 (s, 3H).
이 화합물을 정제용 키랄 HPLC (CHIRALPAK AD 컬럼, 80% 헵탄/20% 이소프로판올/0.1% 디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [α]25 D +47.8° (c 0.069, 메탄올) 및 (-)-거울상 이성체 [α]25 D -38.8° (c 0.17, 메탄올)을 얻었다.
단계 M: 유리 염기를 최소 함량의 메탄올에 용해시키고, 1 당량의 말레산을 충분한 메탄올에 첨가하고, 산을 완전히 용해시키고, 2 개의 용액을 합하고, 1 시간 동안 교반하여 단계 L로부터의 (+)-거울상 이성체 (0.10 g, 0.34 mmol)를 말레산 염으로 전환시켰다. 용액을 최소 부피로 농축시켜 결정이 형성될 때까지 -30℃에서 냉장시켰다. 여과에 의하여 (+)-4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (86.0 ㎎, 64%, >99% AUC HPLC)을 갈색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 7.84 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (dd, J=1.4 ㎐, 5.4 ㎐, 1H), 7.37 (d, J=4.4 ㎐, 1H), 7.20 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.25 (s, 2H), 4.63-4.52 (m, 3H), 3.87-3.80 (m, 5H), 3.59-3.57 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.06 (s, 1H).
동일한 방법을 사용하여 (-)-거울상 이성체 (12 ㎎, 0.34 mmol)를 이의 말레산염으로 전환시켜 (-)-4-벤조[b]티오펜-6-일-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 말레에이트 염 (16.5 ㎎, >99%, >99% AUC HPLC)을 회백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 7.84 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (dd, J=1.4 ㎐, 5.4 ㎐, 1H), 7.37 (d, J=4.4 ㎐, 1H), 7.20 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.25 (s, 2H), 4.63-4.52 (m, 3H), 3.87-3.80 (m, 5H), 3.59-3.57 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.06 (s, 1H).
실시예 149
(±)-4- 벤조[b]티오펜 -5-일-2- 메틸 -8-모르폴린-4-일-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염의 제조
단계 A: THF (300 ㎖)중의 1,3-디브로모벤젠 (29.2 g, 0.123 mol)의 용액에 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드 (83 ㎖, 0.148 mol, THF중의 1.8 M)를 질소하에서 적가하였다. -78℃에서 30 분 후, N,N-디메틸포름아미드 (10.9 g, 0.148 mol)를 오렌지색 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 교반하고, 황산(약 500 ㎖)으로 희석하고, 0℃에서 수성층을 적가하고, EtOAc (3×350 ㎖)로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켜 디브로모벤즈알데히드 (32.3 g, 99%)를 오렌지색 고형물로 얻고, 이 물질을 그 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 10.26 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.0 ㎐, 2H), 7.21-7.24 (m, 1H).
단계 B: 메탄올 (200 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 디브로모벤즈알데히드 (10.00 g, 4.67 mmol) 및 메틸아민 (1.40 g, 45.4 mmol, 물중의 40 중량%)의 용액을 15 분간 25℃에서 질소하에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨 (720 ㎎, 18.9 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (3×200 ㎖) 및 물 (200 ㎖)에 분배시키고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켜 메틸아미노 화합물 (8.9 g, 84%)을 오렌지색 오일로서 얻고, 이 물질을 그 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.52-7.54 (m, 2H), 6.95-6.98 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 C: THF (150 ㎖)중의 5-브로모벤조[c]티오펜 (4.6 g, 21.6 mmol), 1',1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (2.40 g, 4.31 mmol), 아세트산탈륨(I) (8.50 g, 32.4 mmol) 및 1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-메톡시에텐 (4.90 g, 28.1 mmol)의 현탁액을 질소로 15 분간 세정한 후, 아세트산팔라듐(II) (485 ㎎, 2.16 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류시키고, EtOAc (3×200 ㎖) 및 물 (200 ㎖)에 분배시키고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켜 오일 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액 헥산/에틸 아세테이트 10:1)로 정제하여 목적하는 메틸 에스테르 (2.63 g, 59%)을 백색 왁스질 고형물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.73 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.34 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.60 (s, 3H).
단계 D: THF (60 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 중의 상기 단계 C로부터의 메틸 에스테르 (2.63 g, 12.8 mmol) 및 수산화리튬 (763 ㎎, 31.9 mmol)의 용액을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, EtOAc (100 ㎖) 및 물 (100 ㎖)에 분배시켰다. 수성층을 1N HCl (120 ㎖)로 산성화시키고, EtOAc (3×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 산(1.90 g, 78%)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.83 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.32 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.27 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 3.72 (s, 2H).
단계 E: 염화메틸렌 (50 ㎖) 중의 상기 단계 D로부터의 산 용액 (1.40 g, 7.29 mmol), 상기 단계 B로부터의 메틸아미노 화합물 (2.13 g, 7.65 mmol), EDC (1.82 g, 9.47 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.28 g, 9.47 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.82 g, 21.8 mmol)을 밤새 상온에서 질소하에서 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (3×150 ㎖) 및 물 (150 ㎖)에 분배시키고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켜 오일 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액 헥산/에틸 아세테이트 5:1)로 정제하여 목적하는 아미드 (1.68 g, 48%)를 황색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.82 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.76 (d, J=7.3 ㎐, 1H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.00-7.03 (m, 1H) 5.05 (s, 1.5H, 회전이성체), 4.85 (s, 0.5H, 회전이성체), 4.09 (s, 0.5H, 회전이성체), 3.88 (s, 1.5H, 회전이성체), 2.75 (s, 2.2H, 회전이성체), 2.69 (s, 0.8H, 회전이성체).
단계 F: 디옥산 (8.0 ㎖) 중의 상기 단계 E로부터의 아미드 (1.68 g, 3.71 mmol)의 용액을 디옥산 (10 ㎖)중의 칼륨 tert-부톡시드 (624 ㎎, 5.56 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (213 ㎎, 0.371 mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)에탄 (221 ㎎, 0.556 mmol)의 질소 탈기된 용액에 질소하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고, EtOAc (3×100 ㎖) 및 물 (100 ㎖)에 분배시키고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켜 오일 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액 헥산/에틸 아세테이트 5:1)로 정제하여 목적하는 락탐(365 ㎎, 26%)을 황색 발포체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.79 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.54 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 3H), 4.98 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.15 (s, 3H); ESI-MS m/z 372, 374 [M+H]+.
단계 G: 보란 디메틸 설피드 착체 (5.80 ㎖, 5.80 mmol, THF중의 1.0 M)를 THF (8.0 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 락탐 (362 ㎎, 0.972 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하였다. 30 분간 질소하에서. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 탄산칼륨 (1.30 g, 9.72 mmol), 디옥산 (8.0 ㎖) 및 물 (4.0 ㎖)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, EtOAc (3×40 ㎖) 및 물 (50 ㎖)에 분배하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 테트라히드로이소퀴놀린 (346 ㎎, 100% 미정제물)을 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.78 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (d, J=5.2 ㎐, 1H), 7.39 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 6.85 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 4.38-4.43 (m, 1H), 3.83 (d, J=15.8 ㎐, 1H), 3.56 (d, J=15.9 ㎐, 1H), 3.04 (dd, J=14.1 ㎐, 6.6 ㎐, 1H), 2.64 (dd, J=11.4 ㎐, 8.4 ㎐, 1H), 2.49 (s, 3H); ESI-MS m/z 358, 360 [M+H]+
단계 H: m-크실렌(10 ㎖)중의 상기 단계 G로부터의 테트라히드로이소퀴놀린 (260 ㎎, 0.725 mmol), 모르폴린 (126 ㎎, 1.45 mmol), 탄산세슘 (710 ㎎, 2.18 mmol) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (104 ㎎, 0.217 mmol)의 혼합물을 질소류로 10 분간 탈기시키고, 아세트산팔라듐(II) (16 ㎎, 0.0725 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류시키고, 혼합물을 메탄올로 세정하는 셀라이트 단패드로 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 갈색 잔류물을 얻고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액 CH2Cl2/MeOH 98:2)로 정제하여 목표 모르폴린 (30 ㎎, 11%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS m/z 365 [M+H]+.
단계 I: 메탄올 (3 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 목표 모르폴린 (52 ㎎, 0.143 mmol)의 용액에 푸마르산 (16.5 ㎎, 0.143 mmol)을 첨가하였다. 용액을 농축시키고, 진공하에서 밤새 건조시켜 (±)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-8-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 푸마레이트 염 (AUC HPLC=97.4%)을 황색 고형물로서 얻었다. mp 148-153℃.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.88 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.33 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.12-7.23 (m, 3H), 6.71 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.66-4.72 (m, 2H), 4.24 (d, J=15.3 ㎐, 1H), 3.83-3.93 (m, 4H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.32-3.34 (m, 1H), 3.01-3.06 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.81-2.85 (m, 2H); ESI-MS m/z 365 [M+H]+.
실시예 150
(±)-2-(4- 벤조[b]티오펜 -5-일-3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-에탄올, 푸마레이트 염의 제조
단계 A: DMF (4 ㎖) 중의 4-벤조[b]티오펜-5-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (40 ㎎, 0.15 mmol, 실시예 20에 기재된 바와 같이 제조함), 2-브로모에탄올 (23 ㎎, 0.18 mmol) 및 탄산세슘 (98 ㎎, 0.30 mmol)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% LiOH 용액로 세정하고, 염수 및 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 12 g, 85% 내지 0% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 테트라히드로이소퀴놀린 (13 ㎎, 28%)을 얻었다. 이 물질을 메탄올에 용해시키고, 메탄올 (5 ㎖) 중의 푸마르산의 용액으로 0℃에서 처리하였다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 고형물을 디에틸 에테르로 세정하여 (±)-2-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에탄올, 푸마레이트 염 (18 ㎎, 99%, 96.0% AUC HPLC)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.92 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.79 (d, J=0.9 ㎐, 1H), 7.62 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7,36-7.30 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.92 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.01-3.97 (m, 3H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.48-3.46 (m, 2H), ESI MS m/z=310 [M+H].
실시예 151
(+)-4- 벤조[b]티오펜 -5-일-2- 메틸 -7-피리미딘-2-일-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린의 제조
실시예 97의 단계 B에 의하여 생성한 미정제 (+)-보로네이트 에스테르 (200 ㎎, 0.89 mmol), 2-클로로피리미딘 (100 ㎎, 0.90 mmol), Cs2CO3 (869 ㎎, 2.67 mmol), DMF (10 ㎖) 및 물 (1.5 ㎖)의 혼합물을 아르곤으로 풍선을 사용하여 세정하였다. PdCl2(dppf) (44 ㎎, 0.05 mmol)을 가열 및 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, EtOAc (150 ㎖) 및 물 (150 ㎖)에 분배시켰다. 유기층을 물 (2×100 ㎖), 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 40 g ISCO 카트리지(용출액: 100:0 내지 95:5 EtOAc/MeOH)를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (+)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (52 ㎎, 16%)을 회백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.77 (d, J=4.8 ㎐, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (dd, J=8.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.80 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.42 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.27 (d, J=5.3 ㎐, 1H), 7.13-7.22 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.91 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.74 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.13 (dd, J=11.5, 5.7 ㎐, 1H), 2.67 (dd, J=11.4, 8.7 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H); ESI-MS m/z 358 [M+H]+.
실시예 152
(±)-4- 벤조[b]티오펜 -5-일-2- 메틸 -7-모르폴린-4-일-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계 A: SOCl2 (170 ㎖, 2.32 mol)중의 4-브로모페닐 아세트산 (50 g, 233 mmol)의 용액에 DMF (2 ㎖, 26 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 동안 이 온도에서 교반한 후, 과량의 SOCl2를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (300 ㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 THF (200 ㎖)중의 CH3NH2 (90 ㎖, H2O중의 40 중량%, 1.03 mol) 냉각된 (0℃) 용액에 적가하였다. 적가를 완료한 후, 용액을 0℃에서 15 분간 추가로 교반하였다. 물 (400 ㎖)을 반응 용액에 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2 (200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 (500 ㎖)로 세정하고, 건조 및 농축시켜 4-브로모페닐-N-메틸 아세트아미드 (54 g, 정량적)를 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.48 (d, J=8.9 ㎐, 2H), 7.15 (d, J=8.9 ㎐, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.77 (s, 3H); ESI-MS m/z 228 [M+H]+.
단계 B: 단계 A로부터 얻은 4-브로모페닐-N-메틸 아세트아미드 (3.8 g, 16.7 mmol), 파라포름알데히드 (550 ㎎, 18.4 mmol) 및 H4P2O7 (30 g)를 혼합하고, 150-160℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수 (200 ㎖)에 부었다. 생성물을 CH2Cl2 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 (100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 건조 및 농축시켜 목적하는 생성물 (3.4 g, 85%)을 황색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.38 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.10 (s, 3H); ESI-MS m/z 240 [M+H]+.
단계 C: 톨루엔 (150 ㎖)중의 5-브로모벤조티오펜 (11.6 g, 55.5 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 세정하고, 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파비시클로[3,3,3]운데칸 (2.6 g, 7.6 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 2 분간 교반한 후, NaOt-Bu (5.4 g, 56 mmol)를 혼합물에 첨가한 후, 단계 B로부터 얻은 생성물 (9.0 g, 37.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 30 분간 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (200 ㎖)로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (200 ㎖) 및 염수 (200 ㎖)로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 중압 크로마토그래피 (용출액: EtOAc/CH2Cl2 1:4)로 정제하여 목적하는 생성물 (8.84 g, 63%)을 황색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.78 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.47-7.41 (m, 4H), 7.23 (d, J=5.6 ㎐, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.64 (d, J=16.2 ㎐, 1H), 4.31 (d, J=16.2 ㎐, 1H),3.09 (s, 3H); ESI-MS m/z 372 [M+H]+.
단계 D: THF (50 ㎖) 중의 단계 C로부터 얻은 생성물 (3.13 g, 8.4 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 THF 중의 BH3-Me2S (7.7 ㎖, 2.0 M, 15.4 mmol)를 15 분간 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 실온으로 20 분간 교반하였다. 이를 50℃에서 20 분간 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 디옥산 (45 ㎖) 및 HCl (6 N, 15 ㎖)을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 용액을 30 분간 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 2 N NaOH로 중화시켰다. 생성물을 CH2Cl2 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 중압 크로마토그래피 (용출액: MeOH/EtOAc/헥산 1:9:40)로 정제하여 목적하는 생성물 (2.48 g, 82%)을 백색 발포체로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.72 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.76 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 4.30 (t, J=6.3 ㎐, 1H), 3.62 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 3.58 (d, J=15.0 ㎐, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.31 (s, 3H); ESI-MS m/z 358 [M+H]+.
단계 E: 단계 D로부터의 생성물 (8.0 g, 22.4 mmol), BINAP (1.4 g, 2.24 mmol), KOt-Bu (5.5 g, 49 mmol), 모르폴린 (7.8 g, 90 mmol) 및 톨루엔을 혼합하고, 혼합물을 아르곤으로 세정하였다. 혼합물에 Pd(OAc)2 (502 ㎎, 2.24 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2 (200 ㎖)로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (200 ㎖), 염수 (200 ㎖)로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 중압 크로마토그래피 (용출액: MeOH/EtOAc 1:9)로 정제하여 목적하는 생성물 (5.2 g, 64%)을 흐린 발포체로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.78 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.41 (d, J=5.3 ㎐, 1H), 7.18 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.79 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.68-6.63 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 4H), 3.73 (d, J=14.6 ㎐, 1H), 3.61 (d, J=14.6 ㎐, 1H), 3.14-3.02 (m, 5H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.42 (s, 3H); ESI-MS 365 [M+H]+.
또한, (±)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 하기 단계 F 내지 단계 H에 기재된 바와 같은 또다른 순서를 사용하여 생성하였다.
단계 F: 단계 B로부터 얻은 생성물 (10 g, 41.7 mmol)의 용액에 L-프롤린 (1.9 g, 16.7 mmol), 모르폴린 (28.6 g, 336 mmol), CuI (1.57 g, 83.4 mmol) 및 K3PO4 (17.5 g, 83.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 40 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (300 ㎖), 염수 (300 ㎖)로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 (용출액: MeOH/EtOAc 1:19)로 정제하여 목적하는 생성물 (6.5 g, 63%)을 황색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.06 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.84 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.88-3.85 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.14-3.10 (m, 7H); ESI-MS m/z 247 [M+H]+.
단계 G: 단계 F로부터 얻은 생성물 (5.5 g, 22 mmol), 5-브로모벤조티오펜 (4.76 g, 22 mmol) 및 BINAP (684 ㎎, 2.2 mmol)를 톨루엔 (50 ㎖)과 혼합하였다. 혼합물을 아르곤으로 세정하였다. 혼합물에 Pd(OAc)2 (264 ㎎, 1.1 mmol)에 이어서 NaOt-Bu (3.17 g, 33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2 (200 ㎖)로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (200 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 중압 크로마토그래피 (용출액: EtOAc)로 정제하여 목적하는 생성물 (6.5 g, 79%)을 황색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.77 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.64 (d, J=15.9 ㎐, 1H), 4.28 (d, J=15.9, 1H), 3.90-3.87 (m, 4H), 3.20-3.17 (m, 4H), 3.08 (s, 3H); ESI-MS m/z 379 [M+H]+.
단계 H: THF (200 ㎖) 중의 단계 B로부터 얻은 환류 가열한 생성물 (11.5 g, 30.4 mmol)의 용액에 CH2Cl2 중의 BH3-Me2S(61 ㎖, 1.0 M, 61 mmol)를 적가하였다. 용액을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔류물에 MeOH (250 ㎖) 및 테트라메틸에틸렌디아민 (35 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 4.5 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 중압 크로마토그래피 (용출액: MeOH/EtOAc 1:9)로 정제하여 목적하는 생성물 (7.0 g, 62%)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.78 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.41 (d, J=5.3 ㎐, 1H), 7.18 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.79 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.68-6.63 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 4H), 3.73 (d, J=14.6 ㎐, 1 H), 3.61 (d, J=14.6 ㎐, 1H), 3.14-3.02 (m, 5H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.42 (s, 3H); ESI-MS 365 [M+H]+.
4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 하기 단계 I 내지 단계 M에 기재된 바와 같은 또다른 순서를 사용하여 생성하였다.
단계 I 및 J: 7-클로로-2-메틸-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온은 단계 A 및 B에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 황색 고형물로서 71%의 총 수율로 2 개의 단계로 4-클로로페닐아세트산 (69.22 g, 406.5 mmol)을 사용하여 생성하였다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.28-7.22 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.10 (s, 3H).
단계 K: 단계 J로부터 얻은 7-클로로-2-메틸-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온을 사용하여 4-벤조[b]티오펜-5-일-7-클로로-2-메틸-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온을 63%의 수율로 황색 발포체로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.78 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.42 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.23 (dd, J=0.5, 5.4 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J=1.7, 8.4 ㎐, 1H), 7.09 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.63 (d, J=19.6 ㎐, 1H), 4.30 (d, J=16.0 ㎐, 1H), 3.09 (s, 3H).
단계 L: 하기 단계 D에 기재된 것과 유사한 방법으로 단계 K에서 얻은 4-벤조[b]티오펜-5-일-7-클로로-2-메틸-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온을 사용하여 4-벤조[b]티오펜-5-일-7-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 97%의 수율로 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.78 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.63 (d, J=1.2 ㎐, 1H), 7.43 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 7.27 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.14 (dd, J=8.3, 1.5 ㎐, 1H), 7.10 (d, J=1.9 ㎐, 1H), 7.02 (dd, J=8.3, 2.1 ㎐, 1H), 6.82 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 3.73 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.61 (d, J=15.1 ㎐, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.61 (dd, J=11.5, 8.5 ㎐, 1H), 2.43 (s, 3H).
단계 M: 단계 E에 기재된 것과 유사한 방법으로 단계 L에서 얻은 4-벤조[b]티오펜-5-일-7-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 사용하여 (±)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 72%의 수율로 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.78 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.41 (d, J=5.3 ㎐, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 6.79 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.68-6.63 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 4H), 3.73 (d, J=14. 6 ㎐, 1 H), 3.61 (d, J=14.6 ㎐, 1H), 3.14-3.02 (m, 5H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.42 (s, 3H); ESI-MS m/z 365 [M+H]+.
실시예 153
(+)-4- 벤조[b]티오펜 -5-일-2- 메틸 -7- 피리다진 -3-일-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린, (+)-디-p-톨루오일-D-주석산 염의 제조
실시예 152로부터 얻은 (±)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.302 g, 8.30 mmol)을 아세톤 (5.0 ㎖, 60 ㎎/㎖)에 50℃에서 교반하면서 용해시켰다. 용해후, (+)-디-p-톨루오일-D-주석산 (0.320 g, 1 당량)을 고형물로서 첨가하였다. 온도를 50℃에서 10 분간 유지하고, 이때 침전물이 형성되기 시작하였다. 반응 혼합물을 실온으로 20℃/시의 속도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 고형물을 여과로 분리하고, 키랄 HPLC로 분석하였다. 고형물에 대한 키랄 HPLC에 의하면, 수율은 90.52%이었다. 반응에 의하여 55℃에서 진공하에 건조시켜 0.247 g (39.7%)을 얻었다. 이 물질을 THF (11 ㎖)로부터 60℃에서 재결정시켰다. 고형물을 진공하에서 55℃에서 여과하고, 키랄 HPLC로 분석하였다. 결정화에 의하여 0.158 g의 물질을 얻었다((±)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린로부터 총 25.40% 수율). 이 물질에 대한 수율(%)은 98.97%로 개선되었다.
실시예 154
(±)-4- 벤조[b]티오펜 -5-일-2- 메틸 -7- 피리다진 -3-일-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계 A: DMSO (87 ㎖) 중의 실시예 152의 단계 D로부터의 생성물 (4.31 g, 12.07 mmol), 비스-피나콜라토이붕소 (4.68 g, 18.42 mmol) 및 아세트산칼륨 (4.93 g, 50.23 mmol)의 용액에 PdCl2dppf (1.1 g, 1.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (500 ㎖)로 희석한 후, 생성된 혼합물을 물 (3×20 ㎖)로 세정하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에서 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 중압 크로마토그래피 (용출액: EtOAc/헥산 95:5 내지 EtOAc 100 내지 EtOAc/MeOH 99:1)를 사용하여 정제하여 목적하는 미정제 생성물을 흑색 오일 (약 11 g)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.78 (d, J=8.3 ㎐, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.41 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 6.90 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 4.42-4.40 (m, 1H), 3.80 (d, J=15.9 ㎐, 1H), 3.66 (d, J=15.9 ㎐, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.62 (t, J=11.4 ㎐, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.33 (s, 12H); ESI-MS m/z 406 [M+H]+.
단계 B: DMF (210 ㎖) 및 H2O (42 ㎖)중의 혼합물중의 단계 A에서 얻은 미정제 생성물, Na2CO3 (4.45 g, 41.99 mmol), 3,6-디클로로피리다진 (3.75 g, 25.17 mmol)의 용액에 PdCl2dppf(1.1 g, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O (100 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물 CH2Cl2 (3×300 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 상태로 감압하에서 농축시켜 갈색 고형물을 얻고, 이를 EtOAc/MeOH (9:1)의 혼합물로 분쇄하였다. 고형물을 여과로 분리하고, EtOAc, EtOAc/CH2Cl2 (9:1) 및 디에틸 에테르로 순차적으로 세정하고, 건조시켜 4-벤조[b]티오펜-5-일-7-(6-클로로-피리다진-3-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (2.82 g, 2 단계에 대하여 60%)을 회백색 고형물로서 얻었다. 여과액을 무수 상태로 감압하에서 농축시키고, 중압 크로마토그래피 (용출액: EtOAc 100 내지 EtOAc/MeOH 98:2)를 사용하여 정제하여 목적하는 생성물의 제1의 배취 (1.20 g, 2 단계에 대하여 25%)를 갈색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J=9.1 ㎐, 1H), 7.99 (d, J=9.1 ㎐, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.3 ㎐, 1H), (dd, J=8.8, 1.4 ㎐, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.40 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J=8.4, 1.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 4.42 (t, J=5.9 ㎐, 1H), 3.77 (d, J=15.2 ㎐, 1H), 3.72 (d, J=15.2 ㎐, 1H), 2.98 (dd, J=11.4, 5.5 ㎐, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.36 (s, 3H).
단계 C: MeOH (100 ㎖)중의 단계 B에서 얻은 생성물 (2.02 g, 5.15 mmol) 및 히드라진 수화물 (8 ㎖)의 용액에 10% Pd/C (0.25 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 8 시간 동안 환류 가열한 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 단패드로 여과하였다. 여과액을 무수 상태로 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (60 ㎖)로 희석하고, H2O (1×40 ㎖)로 세정하였다. 수성상을 추가량의 CH2Cl2 (3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 감압하에서 건조(Na2SO4)시키고, 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 중압 크로마토그래피 (용출액: EtOAc/MeOH 9:1)로 정제하여 (±)-4-벤조[b]티오펜-5-일-2-메틸-7-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (1.3 g, 71%, >99% AUC HPLC)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.14 (dd, J=1.6, 4.9 ㎐, 1H), 7.94 (d, J=1.5 ㎐, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.51 (dd, J=8.6, 4.9 ㎐, 1H), 7.44 (d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.20 (dd, J=8.3, 1.6 ㎐, 1H), 7.06 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.90 (d, J=14.6 ㎐, 1H), 3.76 (d, J=14.6 ㎐, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.48 (s, 3H); ESI-MS m/z 358 [M+H]+.
실시예 155
1차 결합 분석
NE, DA 및 5HT 전달체에서의 각종 화합물의 상대적 친화도를 평가하기 위하여, HEK293E 세포주를 성장시켜 3 개의 사람 전달체 각각을 발현시켰다. 각각의 전달체의 완전 암호화 영역을 포함하는 cDNA를 사람 뇌 라이브러리로부터 PCR로 증폭시켰다. pCRII 벡터에 포함된 cDNA를 서열화하여 이의 동정을 확인한 후, Epstein-Barr 바이러스계 발현 플라스미드로 서브클로닝한다. 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Shen et al., Gene 156:235-239 (1995)]. 사람 전달체 중 하나에 대한 암호화 서열을 포함하는 이와 같은 플라스미드를 HEK93E 세포에 감염시켰다. 성공적인 감염은 공지된 재흡수 블록커의 삼중수소화된 NE, DA 또는 5HT의 흡수를 억제시키는 능력에 의하여 확인된다.
결합에 대하여, 세포를 균질화하고, 원심분리한 후, 배양 완충액(5 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, pH 7.4)에 재현탁시켰다. 그후, 적절한 방사능 리간드를 첨가한다. NET 결합의 경우, [3H] Nisoxetine (86.0 Ci/mmol, NEN/DuPont)을 약 5 nM의 최종 농도로 첨가한다. DAT 결합의 경우, 15 nM에서의 [3H] WIN 35,428 (84.5 Ci/mmol)을 첨가한다. 5HTT 결합의 경우, 1 nM에서의 [3H] Citolapram (85.0 Ci/mmol)을 첨가한다. 그후, 각종 농도(10-5 내지 10-11 M)의 해당 화합물을 1 시간 동안 96 웰 평판에서 배양한다. 배양후, 평판을 수확기에 놓고, 결합된 방사능 활성 표지물을 Whatman GF/B 필터상에서 포획시킨 (50 mM tris, 0.9% NaCl, pH 7.4)로 4회 신속하게 세정하였다. 신틸레이션 칵테일을 필터에 첨가한 후, Packard TopCount로 계수하였다. 해당 화합물의 결합 친화도는 GraphPad Prism 2.01 소프트웨어를 사용하여 비선형 곡선 회귀법으로 측정하였다. 비특이성 결합은 10 μ몰의 마진돌을 사용한 치환으로 측정하였다.
실시예 156
래트 시납토솜에서의 신경전달 물질 흡수의 시험관내 작용성 억제
화합물이 신경전달 물질 흡수를 억제하는 작용성 능력은 래트 뇌 시납토솜으로의 [3H]-노르아드레날린, [3H]-세로토닌 및 [3H]-도파민 흡수의 억제를 측정하여 결정하였다. 사용한 방법에 대한 설명은 하기와 같다:
래트 뇌 시납토솜으로의 [ 3 H] 세로토닌 흡수
시납토솜 제조
전두 피질을 성긴 피팅(클리어런스: 0.5 ㎜), 유리/테플론, 모터 유도된 균질화기 (12 스트로크, 800 rpm)를 사용한 얼음 냉각된 0.32 M 수크로스(1:20 w/v)중에서 균질화시켰다. 핵 및 세포 부스러기를 1,500×g에서 10 분간 원심분리로 제거하였다. 생성된 상청액을 18,000×g로 10 분간 원심분리하였다. 생성된 미정제 시납토솜 펠릿을 25℃에서 (8.3 ㎎ 습윤 중량의 조직/㎖에 해당함) 얼음 냉각된 Krebs Henseleit 완충액 pH 7.4에 재현탁시켰다. 모든 원심분리는 4℃에서 실시하였다.
흡수 분석
미정제 전두 피질 시납토솜을 37℃에서 교반중인 수조중에서 15 분간 배양하였다. 분액(150 ㎕; 1.25 ㎎ 습윤 중량의 조직/시험관에 해당함)을 10-11 내지 10-4 M 또는 50 ㎕의 지멜딘 (10-5 M, 비특이성 흡수) 범위내의 10 개의 농도에서 275 ㎕의 Krebs Henseleit 완충액 및 50 ㎕의 완충액(총 흡수) 또는 50 ㎕의 약물 용액을 포함하는 시험관에 첨가하였다. 25 ㎕의 새로 생성한 [3H]5-HT (2 nM)를 첨가한 후, 와동 처리하고, 교반 수조내에서 37℃에서 5 분간 지속하여 흡수를 개시하였다.
Skatron 세포 수확기를 사용하여 진공하에서 Skatron 11734 필터에 여과하여 흡수를 종결시켰다. 필터를 얼음 냉각된 염수로 신속하게 세정하였다(세정 조정 9,9,0). 눈금이 있는 여과지 디스크를 플라스틱 신틸레이션 바이알에 넣고, 25 ㎕의 [3H]5-HT를 각 시험관에 첨가한 농도의 정확한 측정을 위하여 4 개의 바이알에 피펫으로 넣었다. 방사능(dpm)을 액체 신틸레이션 계수(1 ㎖ Packard MV Gold 신틸레이터)로 측정하였다.
래트 뇌 시납토솜으로의 [ 3 H] 노르아드레날린 흡수
시납토솜 제조
성긴 피팅 (클리어런스: 0.5 ㎜), 유리/테플론, 모터 유도된 균질화기 (12 스트로크, 800 rpm)를 사용한 얼음 냉각된 0.32 M 수크로스 (1:10 w/v)중에서 전두 피질을 균질화시켰다. 핵 및 세포 부스러기를 1,500×g에서 10 분간 원심분리로 제거하였다. 그후, 상청액을 18,000×g에서 10 분간 원심분리하였다. 생성된 미정제 시납토솜 펠릿을 얼음 냉각된 Krebs 생리적 완충액중에서 재현탁시키고, 95% O2/5% CO2(16.7 ㎎ 습윤 중량의 조직/㎖에 해당함)로 가스를 공급하였다. 모든 원심분리는 4℃에서 실시하였다.
흡수 분석
미정제 전두 피질 시납토솜을 교반중인 수조중에서 15 분간 37℃에서 배양하였다. 그후, 10-11 내지 10-4 M 또는 50 ㎕의 데시프라민 (10-5 M, 비특이성 흡수) 범위내의 10 개의 농도에서 275 ㎕의 Krebs 생리적 완충액 및 50 ㎕의 완충액 (총 흡수) 또는 50 ㎕의 약물 용액을 포함하는 시험관에 분액 (150 ㎕; 2.5 ㎎ 습윤 중량의 조직/시험관에 해당함)을 첨가하였다. 25 ㎕의 새로 제조한 [3H]노르아드레날린(10 nM)을 첨가하여 흡수를 개시한 후, 와동 처리하고, 5 분간 37℃에서 교반중인 수조중에서 지속하였다.
Skatron 세포 수확기를 사용하여 진공하에서 Skatron 11734 필터에 여과하여 흡수를 종결시켰다. 필터를 얼음 냉각된 염수로 신속하게 세정하였다(세정 조정 9,9,0). 눈금이 있는 여과지 디스크를 플라스틱 신틸레이션 바이알에 넣고, 25 ㎕의 [3H]노르아드레날린을 각 시험관에 첨가한 농도의 정확한 측정을 위하여 4 개의 바이알에 피펫으로 넣었다. 방사능(dpm)을 액체 신틸레이션 계수(1 ㎖ Packard MV Gold 신틸레이터)로 측정하였다.
래트 뇌 시납토솜으로의 [ 3 H] 도파민 흡수
시납토솜 제조
성긴 피팅 (클리어런스: 0.5 ㎜), 유리/테플론, 모터 유도된 균질화기 (12 스트로크, 800 rpm)를 사용한 얼음 냉각된 0.32 M 수크로스 (1:40 w/v)중에서 선조체를 균질화시켰다. 핵 및 세포 부스러기를 1,500×g에서 10 분간 원심분리로 제거하였다. 그후, 상청액을 18,000×g에서 10 분간 원심분리하였다. 생성된 미정제 시납토솜 펠릿을 25℃에서 얼음 냉각된 Krebs Henseleit 완충액, pH 7.4 (4.17 ㎎ 습윤 중량의 조직/㎖에 해당)중에서 재현탁시켰다. 모든 원심분리는 4℃에서 실시하였다.
흡수 분석
미정제 선조체 시납토솜을 교반중인 수조중에서 15 분간 37℃에서 배양하였다. 그후, 10-11 내지 10-4 M 또는 50 ㎕의 GBR 12909(10-5 M, 비특이성 흡수) 범위내의 10 개의 농도에서 275 ㎕의 Krebs Henseleit 완충액 및 50 ㎕의 완충액 (총 흡수) 또는 50 ㎕의 약물 용액을 포함하는 시험관에 분액 (150 ㎕; 0.625 ㎎ 습윤 중량의 조직/시험관에 해당)을 첨가하였다. 25 ㎕의 새로 제조한 [3H]도파민 (2.5 nM)을 첨가하여 흡수를 개시한 후, 와동 처리하고, 5 분간 37℃에서 교반중인 수조중에서 지속하였다.
Skatron 세포 수확기를 사용하여 진공하에서 Skatron 11734 필터에 여과하여 흡수를 종결시켰다. 필터를 얼음 냉각된 염수로 신속하게 세정하였다(세정 조정 9,9,0). 눈금이 있는 여과지 디스크를 플라스틱 신틸레이션 바이알에 넣고, 25 ㎕의 [3H]-도파민을 각 시험관에 첨가한 농도의 정확한 측정을 위하여 4 개의 바이알에 피펫으로 넣었다. 방사능(dpm)을 액체 신틸레이션 계수(1 ㎖ Packard MV Gold 신틸레이터)로 측정하였다.
데이터 분석
억제 상수( K i 값)
특이성 흡수의 50%를 억제하시키는데 필요한 화합물의 농도(IC50)는 액체 신틸레이션 분석기로부터 직접 계수 데이타(dpm)를 입력하는 Prism을 사용하여 계산하였다. 이 프로그램은 여러 가지 농도 범위의 화합물의 존재 및 부재하에서의 특이성 흡수를 계산한 후, 각 농도의 화합물의 존재 및 부재하에서 특이성 흡수 값을 단일 농도에 대하여 설명한 바와 같은 화합물의 부재하에서의 특이성 흡수율로 전환시켰다.
화합물의 각 농도에서 특이성 흡수율을 화합물 농도의 로그값에 대하여 그래프로 나타냈다. IC50은 하기 수학식을 사용하여 계산한다:
Figure 112013005839351-pat00056
상기 수학식에서,
100은 최대 결합(즉, 화합물의 부재하에서의 결합)이고,
P는 Hill 기울기와 유사한 기울기 요소이며,
D는 화합물의 농도(M)이다.
Hill 기울기를 계산하여 단순 1 부위 상호작용으로부터의 편차를 검출한다. 1에 근접한 Hill 기울기는 1 부위로부터의 이동을 나타내며, 유의적인 1 미만은 다중 부위로부터의 이동을 나타내며, 유의적인 1 초과는 양의 협동을 나타낸다.
흡수 부위에 대한 화합물의 친화도 상수(Ki)는 Cheng 및 Prusoff2의 방정식을 사용하여 계산한다:
Figure 112013005839351-pat00057
상기 수학식에서,
[L]은 방사능 리간드의 농도(M)이고,
Kd는 방사능 리간드에 대한 흡수 부위의 친화도를 나타낸다.
방사능 리간드의 농도[L](nM)=
Figure 112013005839351-pat00058
상기 수학식에서,
SA는 방사능 리간드의 특이성 활성(Ci/mmol)이다.
실시예 157
래트 생체외 결합에 의한 전달체 점유의 생체내 측정
래트에서의 생체외 결합 모델을 사용하여 경구 투여후 래트 뇌에서의 표적 전달체에 도달하는 테스트 화합물 능력을 평가하였다. 래트에서의 생체외 결합에 대한 프로토콜은 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Bymaster, et al., Neuropsychopharmacology, 25:871-880 (2001)]에 공개된 실험 절차를 사용하여 뇌 조직에서의 둘록세틴의 전달체 (노르아드레날린 및 세로토닌) 점유를 평가하였다. 둘록세틴은 우울증의 치료를 위한 Cymbalta(등록상표)로서 시판되는 공지의 SNRI이다. 래트에서의 생체외 결합 실험은 분석에서의 방사능 리간드로서 [3H]-니속세틴 및 [3H]-시탈로프람을 사용하여 실시하였다. 도파민 전달체 점유를 측정하기 위하여, 생체외 결합 프로토콜을 방사능 리간드 [3H]-WIN 35428를 갖는 래트에서 설정하였다. 테스트 화합물이 래트 뇌에서의 소정의 표적에 도달한 것을 입증하는 것 이외에, 본 실험은 화합물의 약물 동태학적 성질, 즉 경구 생체이용율 및 뇌 투과의 대체 측정치를 제공한다.
사용한 방법의 설명은 하기와 같다:
동물
스프라그-돌리 래트 수컷(250 내지 300 g)를 찰스 리버(영국 켄트 마게이트 소재)로부터 입수하였으며, 21±4℃, 55±20% 습도에서 정상의 12 시간 명/암 사이클(7시에 명)로, 적어도 사용 1 주전에 표준 설치류 사료 및 수도물로의 접근을 자유롭게 하여 단체로 가두었다.
약물 처치
테스트 당일에, 동물(n=5)을 비이클, AMRI 화합물 또는 둘록세틴(양의 대조군)으로 경구 투여하였다. 처치후 1 시간에서 동물을 죽였다. 뇌 전체를 꺼내고, 전두 피질 및 선조체를 절개하고, 얼음으로 냉각시켰다. 분석일까지 조직을 -80℃에서 보관하였다. 각각의 반구로부터 전두 피질을 별도로 냉동시켰다. 하나를 NA 전달체 부위의 점유 측정에 사용하였으며, 다른 하나는 5-HT 전달체 부위의 점유 측정에 사용하였다. 선조체는 DA 전달체 부위의 점유율 측정에 사용하였다. 나머지 조직(소뇌 제외)을 절개하고, 분석하여 약물의 뇌 농도를 측정하였다.
막 제조
각 동물의 각각의 반구로부터의 전두 피질 또는 선조체는 꼭 맞는 유리/테플론 균질화기를 사용하여 얼음 냉각된 분석 완충액중에 각각 균질화시키고, 결합 분석에 즉시 사용하였다.
래트 뇌에서의 5- HT 전달체 부위에 결합된 [ 3 H] 시탈로프람
전두 피질 막(400 ㎕; 1.25 ㎎ 습윤 중량의 조직/시험관에 해당함)은 1 시간 동안 27℃에서 1.3 nM의 단일 농도의 50 ㎕의 [3H]시탈로프람 및 50 ㎕의 완충액(완전 결합) 또는 50 ㎕의 파록세틴(0.5 μM; 비특이성 결합)을 사용하여 3회 배양하였다.
막 결합된 방사능은 Skatron 세포 수확기를 사용하여 0.5% 폴리에틸렌이민(PEI)에 예비침지시킨 Skatron 11734 필터에 진공하에서 여과하여 회수하였다. 필터를 얼음 냉각된 50 mM Tris 완충액 (세정 조정 9,9,0)으로 신속하게 세정하고, 액체 신틸레이션 계수(1 ㎖ Packard Mv Gold 신틸레이터)로 방사능을 측정하였다.
래트 뇌에서의 노르아드레날린 전달체 부위에 결합된 [ 3 H] 니속세틴
전두 피질 막(400 ㎕; 6.0 ㎎ 습윤 중량의 조직/시험관에 해당함)은 4 시간 동안 4℃에서 0.6 nM의 단일 농도의 50 ㎕의 [3H]니속세틴 및 50 ㎕의 완충액 (완전 결합) 또는 50 ㎕의 마진돌(1 μM; 비특이성 결합)을 사용하여 3회 배양하였다.
막 결합된 방사능은 Skatron 세포 수확기를 사용하여 Skatron 11734 필터에 진공하에서 여과하여 회수하였다. 필터를 얼음 냉각된 50 mM Tris 완충액 (세정 조정 9,9,0)으로 신속하게 세정하고, 액체 신틸레이션 계수(1 ㎖ Packard Mv Gold 신틸레이터)로 방사능을 측정하였다.
래트 뇌에서의 DA 전달체 부위에 결합된 [ 3 H] WIN 35428
선조체 막 (200 ㎕; 2 ㎎ 습윤 중량의 조직/시험관에 해당))은 2 시간 동안 4℃에서 24 nM의 단일 농도의 25 ㎕의 [3H]WIN 35428 및 25 ㎕의 완충액 (완전 결합) 또는 25 ㎕의 GBR12935(1 μM; 비특이성 결합)을 사용하여 3회 배양하였다.
막 결합된 방사능은 Skatron 세포 수확기를 사용하여 0.5% PEI에 예비침지시킨 Skatron 11734 필터에 진공하에서 여과하여 회수하였다. 필터를 얼음 냉각된 인산염 완충액(세정 조정 9,9,0)으로 신속하게 세정하고, 액체 신틸레이션 계수(1 ㎖ Packard Mv Gold 신틸레이터)로 방사능을 측정하였다.
데이타 분석
특이적 결합에 대한 값(dpm)은 각 동물에 대한 평균 완전 결합(dpm)으로부터 평균 비특이성 결합(dpm)을 빼어 얻었다. 데이타는 비이클 처치한 대조군의 평균 특이적 결합율 및, 적용한 적절한 통계적 분석으로서 나타냈다.
실시예 158
생체 아민 전환 실험을 통한 마우스에서의 작용성 활성의 측정
실험 배경 및 목적 - 마우스 뇌에서의 5- HT 전환의 억제
5-히드록시트립타민(5-HT)은 5-히드록시트립토판(5-HTP)에 대한 효소 방향족 아미노산 데카르복실라제의 작용후 형성된다. 5-HTP의 측정은 5-HT 전환의 유용한 지수인 것으로 이미 밝혀졌었다. 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Fuller et al., Federation Proc., 36:2154-2158 (1977)]을 참고한다. 이러한 실험에서, 방향족 아미노산 데카르복실라제 억제제인 m-히드록시벤질히드라진 (NSD-1015)을 사용하여 5-HTP가 5-HT로 탈카르복실화되는 것을 방지한다. 그후, 5-HTP의 축적은 전기화학적 검출을 사용한 고 성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-ECD)를 사용하여 측정할 수 있다. 본 실험의 목적은 마우스 뇌에서의 5-HTP 농도에 대한 신규한 약물의 효능을 측정하고자 하는 것이다. 5-HT 재흡수를 세포외 억제하는 화합물은 5-HTP 농도를 감소시킨다. 선택성 5-HT 재흡수 억제제인 파록세틴을 양의 비교측정기로서 사용하였다.
동물
찰스 리버(영국 켄트 마게이트 소재)로부터 입수한 CD1 마우스 수컷(20 내지 30 g) 40 마리로 실험을 실시하였다. 21±4℃, 55±20% 습도에서 정상의 12 시간 명/암 사이클(7시에 명)로, 표준 설치류 사료 및 수도물로의 접근이 자유롭게 하여 단체로 가두었다. 적어도 실험 1 주일 이전에 동물이 동물 우리에 순응하도록 하였다.
실험 절차
각각의 실험은 5 개의 상이한 처치군(비이클, 파록세틴) 및 3 개의 화합물 처치군(예, 3 개의 상이한 약물 또는 하나의 약물의 3 개의 투여량, n=8)을 포함한다. 테스트 당일에, 마우스에게 부형제, 파록세틴 또는 테스트 화합물을 경구 투여하였다. 5-HTP에서 5-HT로 대사되는 것을 방지하기 위하여 30 분후 모든 마우스에게 NSD 1015(100 ㎎/㎏ 복강내)를 투여하였다. 추가의 30 분 (즉, 약물 투여후 60 분) 후, 동물을 죽이고, 소뇌를 제외한 뇌 전체를 제거하고, 액체 질소를 사용하여 냉동시켰다. 기존의 방법을 사용하여 HPLC-ECD 분석을 위하여 조직을 생성하였다. 뇌 5-HTP 농도는 피이크 높이를 사용하여 별도로 주사한 5-HTP의 표준 용액을 기준으로 하여 측정하였다.
약물 및 제제
모든 테스트 약물에 AMRI를 제공하였다. NSD-1015는 시그마-알드리치(영국 푸울 소재)로부터 구입하였다. 모든 약물은 매일 새로 생성하였다. 약물을 적절한 비이클에 용해시키고, 1-10 ㎖/㎏ 범위의 투여 부피로 제공하였다. 모든 약물 투여량은 특별한 언급이 없는 한, 유리 염기로서 나타낸다. HPLC-ECD 분석에 대한 모든 제제 및 5-HTP 표준물은 시그마-알드리치 또는 유사 공급업자로부터 입수하였다.
데이타 및 통계 분석
결과를 평균±SEM으로 나타내었다. 통계 분석은 인-하우스로 실시하였다. 사용한 정확한 통계 테스트는 얻은 데이타에 의존하지만, 마우스의 상이한 군의 5-HTP 농도 사이에서의 통계적 비교는 일반적으로 적절한 T-테스트 또는 다수의 비교 테스트(2원)에 의하여 실시하여 각각의 처치군을 비이클 처치된 대조군과 비교하였다. P<0.05는 통계적으로 유의적인 것으로 간주된다.
실험의 배경 및 목적 - 마우스 뇌에서의 노르아드레날린 전환의 억제
노르아드레날린은 중추 신경계에서 중요한 신경전달 물질이다. 노르아드레날린에 대한 불활성화의 한 경로는 우선 모노아민 옥시다제(MAO)에 의하여 3,4-디히드록시페닐글리콜알데히드로 전환시킨 후, 알데히드 리덕타제에 의하여 3,4-디히드록시페닐글리콜(DHPG)로 전환시키는 것으로 이루어진다. 그후, DHPG를 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제(COMT)에 의하여 메틸화하여 3-메톡시-4-히드록시페닐글리콜(MHPG)을 형성하였다. COMT는 신경외 조직에 존재하기 때문에, 이상적으로는 노르아드레날린의 방출 및 작용적 사용의 마커를 제공하기에 적절하다. 본 실험의 목적은 전자화학 검출을 사용한 고 성능 액체 크로마토그래피(HPLC-ECD)를 사용하여 마우스 뇌에서의 MHPG 농도를 측정하여 노르아드레날린 전환에 대한 신규한 화합물의 효과를 조사하고자 하는 것이다. 세포체 및 말단 영역 모두에서의 노르아드레날린의 농도를 증가시키기 위한 노르아드레날린 재흡수 억제제의 작용으로 인하여 각각 신경세포 발화 및 신경전달 물질 방출을 약화시키는 세포체수상돌기 및 말단 α2-아드레날린성 자가수용체를 활성화시킨다. 생체외 노르아드레날린 재흡수를 억제하는 화합물은 마우스 뇌에서의 MHPG 농도를 감소시킨다. 양의 대조군으로서 데시프라민을 사용하였다.
동물
찰스 리버(영국 켄트 마게이트 소재)로부터 입수한 CD1 마우스 수컷(20 내지 30 g) 40 마리로 실험을 실시하였다. 21±4℃, 55±20% 습도에서 정상의 12 시간 명/암 사이클(7시에 명)로, 표준 설치류 사료 및 수도물로의 접근이 자유롭게 하여 단체로 가두었다. 적어도 실험 1 주일 이전에 동물이 동물 우리에 순응하도록 하였다.
실험 절차
각각의 실험은 5 개의 상이한 처치군(비이클, 데시프라민) 및 3 개의 약물 처치군(예, 3 개의 상이한 약물 또는 하나의 약물의 3 개의 투여량, n=8)을 포함한다. 테스트 당일에, 마우스에게 부형제, 데시프라민 또는 테스트 화합물을 경구 투여하였다. 60 분 후, 동물을 죽이고, 소뇌를 제외한 뇌 전체를 제거하고, 액체 질소를 사용하여 냉동시켰다. 기존의 방법을 사용하여 HPLC-ECD 분석을 위하여 조직을 생성하였다. 뇌 MHPG 농도는 내부 표준 물질(이소-MHPG) 대 MHPG의 비율을 기준으로 하여 피이크 높이를 사용하여 측정하였다.
약물 및 제제
*모든 테스트 약물에 AMRI를 제공하였다. 데시프라민 염산염은 시그마-알드리치로부터 구입하였다. 모든 약물은 매일 새로 생성하였다. 약물을 적절한 비이클에 용해시키고, 1-10 ㎖/㎏ 범위의 투여 부피로 제공하였다. 모든 약물 투여량은 특별한 언급이 없는 한, 유리 염기로서 나타낸다. HPLC-ECD 분석에 대한 모든 제제 및 MHPG는 시그마-알드리치 또는 유사 공급업자로부터 입수하였다.
데이타 및 통계 분석
결과를 평균±SEM으로 나타내었다. 통계 분석은 인-하우스로 실시하였다. 사용한 정확한 통계 테스트는 얻은 데이타에 의존하지만, 마우스의 상이한 군의 MHPG 농도 사이에서의 통계적 비교는 일반적으로 분산 분석에 이어서 적절한 T-테스트 또는 다수의 비교 테스트(2원)에 의하여 실시하여 각각의 처치군을 비이클 처치된 대조군과 비교하였다. P<0.05는 통계적으로 유의적인 것으로 간주된다.
실시예 159
미세투석 실험
본 실험의 목적은 이동이 자유로운 스프라그-돌리 래트의 전전두엽 피질에서의 노르아드레날린(na) 및 5-ht 그리고, 선조체에서의 도파민 (da)의 세포외 농도에 대한 화합물의 경구 투여 효과를 측정하기 위하여 이중-프로브 미세투석을 사용하였다.
마취 유니트(영국에 소재하는 세인트 버나드 메디칼 서비시즈)를 통하여 전달된 O2/N2O (각각 1 ℓ/분) 혼합물중의 이소플루란(유도의 경우에는 5%, 유지의 경우 2%)래트를 마취시켰다. Paxinos 및 Watson의 정위적 환추골로부터 얻은 좌표를 사용하여 각각 전전두엽 피질 및 선조체에 2 및 4 ㎜ 노출된 Hospal 막 팁을 갖는 집중 미세투석 프로브(CMA)를 정위적으로 이식하였다. 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Paxinos et al., "The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates," 2nd Edition, London: Academic Press (1986)]. 정수리점 및 람다 사이의 두개골 면이 수평이 되도록 이간선 아래 3.3 ㎜에서 상부 절치 바아를 설치하였다. 두개골 스크류(스테인레스 스틸)를 위한 추가의 천두공을 형성하고, 치과용 시멘트를 사용하여 프로브를 고정시켰다. 수술후, 동물을 각각 액체 스위블에 연결된 미세투석 탐침 및 카운터 밸런스 아암을 갖는 원형 방(치수 450 ㎜ 내경, 320 ㎜ 벽 높이)에 가두고, 이동에 제한을 받지 않도록 하였다. 래트를 음식과 물을 임의로 섭취할 수 있도록 16 시간 이상의 회복 기간을 주었다. 이 기간 동안 탐침으로 인공 뇌척수액(aCSF; 영국에 소재하는 하버드 애퍼래터스)를 1.2 ㎕ 분-1의 유속으로 연속적으로 관류시켰다.
실험은 수술 다음날 실시하였다. 투석액 샘플은 산화를 방지하기 위하여 과염소산을 포함하는 에펜도르프 시험관에 매 30 분마다 시료를 수집하였다. 총 11 개의 샘플을 각각의 뇌 부위(3 개의 사전-약물 및 8 개의 후-약물)에 대하여 수집하였다. 전두 피질에서의 5-HT 및 NA의 측정 및 정량화에 대하여, 미세투석 샘플을 분할하고, 전기화학 검출과 결합된 역상 이온쌍 HPLC로 별도의 HPLC 시스템상에서 분석하였다. 선조체에서의 DA의 경우, 미세투석 샘플을 별도의 HPLC 시스템상에서 분석하였다. HPLC 분석을 실험후 그 주의 나머지 기간에 실시하였다.
실시예 160
래트에서의 절망 행동 테스트
항우울 활성을 검출하는 이른바 "강제 수영 테스트" 또는 "Porsolt 테스트"로 지칭되는 방법은 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Porsolt et al., Eur . J. Pharmacol., 47:379-391 (1978)]에 기재된 바와 같이 하여 실시하였다. 래트는 재빠르게 빠져나오지 못하면 움직이지 못하게 되는 상황하에서 강제로 수영하게 하였다. 항우울제는 부동의 기간 동안 감소되었다. 이러한 실험은 포솔트 앤 파트너즈 파마콜로지(프랑스의 벵상 카스타뉴 박사)에 의하여 수행되었다.
*실험 1일째에 13 ㎝ 물 (25℃)을 포함하는 실린더(높이=40 ㎝; 직경=20 ㎝)에 15 분간 각각 래트를 넣고(제1기), 그후 5분간의 테스트후 24 시간 경과후 다시 물에 넣었다(제2기). 5 분간의 부동 상태의 기간을 측정하였다.
각 군에 6 마리의 래트를 실험하였다. 실험은 맹검 실시하였다.
테스트 물질은 테스트(제2기) 이전에, 3회 즉 24 시간, 4 시간 및 60 분에서 경구 투여하고, 비이클 대조군과 비교하여 평가하였다.
동일한 실험 조건하에서 투여한 이미프라민 (64 ㎎/㎏ 경구)을 기준 물질로서 사용하였다.
실시예 161
테트라베나진 분석
동물에서의 본 발명의 화합물에 대한 생체내 활성은 테트라베나진(TBZ)의 진정 효과를 억제하는 화합물의 능력을 측정하여 평가하였다. 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[예를 들면 G. Stille, Arzn . Forsch 14:534-537 (1964)]. 테스트 화합물의 무작위 및 암호화된 코드 투여량을 마우스에게 경구 투여한 후, 소정 투여량테트라베나진을 투여하였다. 그후, 동물을 약물 투여후 소정 시간 간격으로 테트라베나진 유도된 탐색 손실 및 안검하수증의 길항작용에 대하여 평가하였다. 탐색 활성은 예를 들면 동물을 원의 중심에 놓은 후, 동물이 원의 원주를 교차하는데 소요되는 시간의 양을 평가하며, 일반적으로 동물이 이와 같이 교차하는데 시간이 오래 걸리면 걸릴수록, 탐색 활성의 손실이 더 커진다. 또한, 동물의 눈꺼풀이 50% 이상 잠겨 있으면 안검하수증인 것으로 간주한다. 대조군(비이클 처치함) 마우스의 95% 초과는 탐색 상실 및 안검하수증을 나타내는 것으로 예상되며, 화합물 관련 활성은 테트라베나진 유발 투여량에 반응하는 것을 실패하는 마우스의 비율로서 계산하며, 치료적으로 더욱 유효한 화합물은 탐색 행동의 상실 및 안검하수증의 감소에 있어서 더 우수한 것으로 예상된다. 전술한 바와 같이 실시한 테트라베나진 마우스 분석에서의 효능은 본 발명의 화합물의 약물동태학적 성질(경구 생체이용율)의 표시를 제공하며, 또한, 뇌에서의 중추신경계를 투과하며 목적하는 표적인 생체 아민 전달체에 도달하는 화합물의 능력을 제공한다. 사람 임상 실험에서 우수한 항우울성을 나타내는 CNS 제제인 노미펜신은 이와 같은 생체내 분석에서 유효한 생물학적 활성을 나타낸다. 주의력 결핍 과다활동 장애의 치료에 광범위하게 사용되는 약물인 Ritalin(등록상표)은 이러한 분석에서 유효한 활성을 나타낸다.
테스트 시점에서 체중이 18-25 gm인 CFI 마우스 수컷(찰스 리버 브리딩 래버러토리즈)를 조심스럽게 제어한 환경 조건(22.2±1.1℃; 50% 평균 습도, 12 시간 광 사이클/24 시간)하에서 최소 6 일간 가두었다. 테스트 이전에, 마우스를 밤새 (16-22 시간) 굶겼다. 마우스를 투명한 폴리카보네이트 "슈" 박스(17 ㎝×28.5 ㎝×12 ㎝)에 넣었다. 테스트 화합물의 무작위 및 암호화된 코드 투여량을 경구 투여하였다. 채점 30 분 전에 45 ㎎/㎏ 투여량의 테트라베나진을 복강내 투여하였다. 모든 화합물을 0.1 ㎖/10 gm 체중의 부피로 투여하였다. 그후, 동물을 약물 투여후 소정 시간 간격으로 테트라베나진 유도된 탐색 손실 및 안검하수증의 길항작용에 대하여 평가하였다. 표시한 시간 간격으로, 마우스를 탐색 손실 및 안검하수증에 대하여 조사하였다. 탐색 활성은 5 인치 원의 중심에 동물을 놓아 평가하였다. 15 초간 동물이 이동하여 원주를 교차하도록 하였다. 이는 테트라베나진의 길항작용으로 간주하며, 0점으로 하였다. 원을 빠져나가지 못한 것을 탐색 손실로 간주하며, 4점으로 하였다. 동물의 눈꺼풀이 50% 이상 잠겨 있으면 안검하수증인 것으로 간주하였으며, 완전히 감기면 4점으로 하였다. 눈꺼풀이 감겨 있지 않으면 0점으로 하였다. 대조군(비이클 처치함) 마우스의 95% 초과는 탐색 상실 및 안검하수증을 나타내는 것으로 예상된다. 약물 활성은 테트라베나진 유발 투여량에 반응하는 것을 실패한 마우스의 비율(%)로서 계산하였다.
실시예 162
통계적 평가
중앙 유효 투여량(ED50) 및 95% 신뢰 한계치는 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 96:99-113 (1949)]의 Litchfield 및 Wilcoxon의 방법에 의하여 절대치로 측정하였다.
"발명의 배경"에서는 테트라히드로이소퀴놀린 고리의 4-위치에서 치환된 헤테로방향족 고리를 갖는 공지의 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물을 인용하였다. 하기에 제시한 표 1은 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 "4-위치에서 치환된 단일환 헤테로방향족 고리"를 갖는 화합물의 결합 친화력(상기 실험 부분에 기재된 바와 같이 측정한 Ki값)과, "4-위치에서 치환된 이중환 헤테로방향족 고리"를 갖는 본 발명의 화합물의 결합 친화력을 비교하였다.
Figure 112013005839351-pat00059
X NET Ki (nM) DAT Ki (nM) SERT Ki (nM)
4-위치에서 치환된 단일환 헤테로방향족 고리
본 발명에 포함되지 않는 라세미 화합물
4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일 41400 128000 1400
티오펜-2-일 3060 5990 2450
4-메틸-티오펜-2-일 488 2250 3170
5-메틸-푸란-2-일 1640 5640 7530
6-메톡시-피리딘-3-일 1375 2787 470
4-위치에서 치환된 이중환 헤테로방향족 고리
본 발명의 대표 화합물
벤조티오펜-2-일
(+)-거울상 이성체 실시예 21		 37.9 14.3 11.5
벤조티오펜-5-일
(+)-거울상 이성체 실시예 40		 1.2 3.8 4.0
벤조푸란-2-일
(+)-거울상 이성체 실시예 2		 약 20 13.5 92.3
벤조푸란-5-일
(+)-거울상 이성체 라세메이트 실시예 19 		2.0 4.5 19.2
단일환 헤테로방향족 고리, 예를 들면 티오펜-2-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 5-메틸-푸란-2-일, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일 또는 6-메톡시-피리딘-3-일에 대한 결합 친화력(Ki값)의 측정에 의하면, 이들 화합물은 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 4-위치에서 치환된 이중환 헤테로방향족 고리를 갖는 본 발명의 화합물보다 3 가지 생체 아민 전달체 모두에 대한 효능이 훨씬 적다는 것을 알 수 있다. 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 4-위치에서 치환된 이중환 헤테로방향족 고리는 본 발명의 화합물에서의 효능 및 선택성에 있어서 예상밖의 개선을 산출하는 중요한 구조이다.
본 발명의 화합물은 도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌 전달체에 의한 모노아민 재흡수의 유효한 억제제이다. 본 발명의 화합물은 특정의 화합물에 의하여 어떤 전달체가 영향을 받는지에 따라 전달체 재흡수 억제 프로파일에 의하여 나눌 수 있다. 다양한 선택도 프로파일로 인하여, 본 발명의 화합물은 신경전달 물질, 도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌의 농도가 관련된 다수의 질환 상태의 치료에서 광범위한 용도를 갖는 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물에 의한 사람 생체 아민 전달체에 결합된 방사능 리간드의 억제*
실시예
 입체이성체
 Ki (nM)
[테스트 화합물의 100 nM 농도에서의 억제율(%)]
NET DAT SERT
2 (+)-거울상 이성체 약 20 13.5 92.3
11 (+)-거울상 이성체 22 >300 26.8
14 (+)-거울상 이성체 2.0 4.5 19.2
17 라세메이트 5.2 7.5 254
21 (+)-거울상 이성체 28.4 128 8.8
40 (+)-거울상 이성체 1.2 3.8 4.0
44 라세메이트 10.3 4.5 40.3
49 라세메이트 5.8 3.8 137
56 라세메이트 29.3 39.5 3.4
70 (+)-거울상 이성체 8.1 119 2.2
71 라세메이트 (75) (33) (91)
73 라세메이트 (73) (39) (93)
75 (+)-거울상 이성체 21.7 284 6.7
76 (+)-거울상 이성체 80.6 460 30.4
78 (+)-거울상 이성체 12.6 35.4 3.3
82 (+)-거울상 이성체 24.5 >1000 4.3
84 (+)-거울상 이성체 58.2 >1000 12.9
97 (+)-거울상 이성체 1.4 8.5 2.2
100 (+)-거울상 이성체 7.6 53.4 7.1
102 (+)-거울상 이성체 <3 4.4 3.4
117 (+)-거울상 이성체 2.4 41.3 4.1
119 (+)-거울상 이성체 6.7 19.8 13.9
122 (+)-거울상 이성체 11.5 29.4 180
125 (+)-거울상 이성체 2.6 11.5 21.3
129 (+)-거울상 이성체 11.5 300 22.8
130 (+)-거울상 이성체 12.7 105 22.5
134 (+)-거울상 이성체 4.9 36.5 205
135 (+)-거울상 이성체 38.6 79.4 10.4
137 (+)-거울상 이성체 4.1 59.7 <3
142 (+)-거울상 이성체 24.6 104 5.2
*"1차 결합 분석"에 대한 실험 조건은 실시예 155에서 설명하였다.
본 발명은 예를 들어 상세하게 설명하기는 하였으나, 이와 같은 상세한 설명은 예시를 위하여서만 제시한 것이며, 이의 변형예는 하기의 청구의 범위에서 한정한 발명의 정신 및 범위로부터 벗어남이 없이 당업자에 의하여 이루어질 수 있는 것으로 이해하여야 한다.

Claims (26)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 하기 화학식 I의 생성 화합물의 제조 방법으로서,
    생성 화합물을 생성하기에 유효한 조건하에 하기 화학식 XVIII의 1차 중간체 화합물을 환원제로 처리하는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112013082319933-pat00064

    화학식 XVIII
    Figure 112013082319933-pat00065

    상기 화학식에서,
    *로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 구조로 존재하며;
    X는 벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 인데닐, 인다닐, 디히드로벤조시클로헵테닐, 테트라히드로벤조시클로헵테닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 9aH-퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 2H-크로메닐, 4H-크로메닐 및, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체(1 내지 4 개)로 임의로 치환된 융합된 이중환 탄소환 또는 융합된 이중환 복소환으로 구성된 군으로부터 선택되는 융합된 이중환 탄소환 또는 복소환이고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이며, 이들 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며, 이들 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
    R2는 gem-디메틸이고;
    R3은 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R4는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
    R4는 페닐, 나프틸, 인데닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, [1,2,4]트리아지닐, [1,3,5]트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 또는, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체(1 내지 4 개)로 임의로 치환된 기타의 복소환이고;
    R5 및 R6은 각각 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 및 페닐은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R7은 H이고;
    R8은 H, 할로겐, -OR9, -SR9, C1-C6 알킬, -CN 또는 -NR9R10이고;
    R9 및 R10은 각각 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되거나; 또는
    R9 및 R10는 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, [1,2]옥사지난, 이속사졸리딘 또는 2-옥소-2H-피리딘을 형성하며, 이들은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
    R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
    R12는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 페닐 또는 벤질이며, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되거나; 또는
    R11 및 R12는 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하며, 단 R9 및 R10 또는 R11 및 R12 중 하나만은 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하고;
    R13은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이고;
    n은 0, 1 또는 2이며; 그리고
    R14는 할로겐, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된다.
  20. 제19항에 있어서, 환원제는 붕수소화나트륨, 붕수소화리튬, 보란, 수소화디이소부틸알루미늄 및 수소화리튬알루미늄으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  21. 하기 화학식 I의 생성 화합물의 제조 방법으로서,
    생성 화합물을 생성하기에 유효한 조건하에, 하기 화학식 VIII의 2차 중간체 화합물을 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 에스테르로 처리하는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112013082319933-pat00066

    화학식 VIII
    Figure 112013082319933-pat00067

    상기 화학식에서,
    *로 표시된 탄소 원자는 R 또는 S 구조로 존재하며;
    X는 벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 인데닐, 인다닐, 디히드로벤조시클로헵테닐, 테트라히드로벤조시클로헵테닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 9aH-퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 2H-크로메닐, 4H-크로메닐 및, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체(1 내지 4 개)로 임의로 치환된 융합된 이중환 탄소환 또는 융합된 이중환 복소환으로 구성된 군으로부터 선택되는 융합된 이중환 탄소환 또는 복소환이고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이며, 이들 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며, 이들 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
    R2는 gem-디메틸이고;
    R3은 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R4는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
    R4는 페닐, 나프틸, 인데닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, [1,2,4]트리아지닐, [1,3,5]트리아지닐, 트리아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 또는, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체(1 내지 4 개)로 임의로 치환된 기타의 복소환이고;
    R5 및 R6은 각각 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 및 페닐은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN 및 -OR9로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐, C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9 및 -NR9R10로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R7은 H이고;
    R8은 H, 할로겐, -OR9, -SR9, C1-C6 알킬, -CN 또는 -NR9R10이고;
    R9 및 R10은 각각 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 및 벤질로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되거나; 또는
    R9 및 R10는 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, [1,2]옥사지난, 이속사졸리딘 또는 2-옥소-2H-피리딘을 형성하며, 이들은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 알콕시로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
    R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
    R12는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 페닐 또는 벤질이며, 여기서 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의로 치환되거나; 또는
    R11 및 R12는 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하며, 단 R9 및 R10 또는 R11 및 R12 중 하나만은 이들이 결합된 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하고;
    R13은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R14는 할로겐, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, 아릴, -CN, -OR9 및 -NR9R10로 구성된 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 그리고
    Y는 Br, I, 또는 OSO2CF3이다.
  22. 제21항에 있어서, 처리하는 단계는 금속 촉매의 존재하에 불활성 용매중의 염기를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 에스테르와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
  23. 제21항에 있어서, 화학식 VIII의 2차 중간체 화합물을 생성하기에 유효한 조건하에, 하기 화학식 VII의 3차 중간체 화합물을 고리화시키는 단계를 더욱 포함하는 제조 방법.
    화학식 VII
    Figure 112013082319933-pat00068
  24. 제23항에 있어서, 고리화시키는 단계는 화학식 VII의 3차 중간체 화합물을 강산으로 처리하는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
  25. 제23항에 있어서, 화학식 VII의 3차 중간체 화합물을 생성하기에 유효한 조건하에, 하기 화학식 VI의 4차 중간체 화합물을 환원제로 처리하는 단계를 더욱 포함하는 제조 방법.
    화학식 VI
    Figure 112013082319933-pat00069
  26. 제25항에 있어서, 환원제는 붕수소화나트륨, 붕수소화리튬, 보란, 수소화디이소부틸알루미늄 및 수소화리튬알루미늄으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
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