JP2012162548A - アリールおよびヘテロアリール置換テトラヒドロイソキノリンならびにノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその利用方法 - Google Patents

アリールおよびヘテロアリール置換テトラヒドロイソキノリンならびにノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその利用方法 Download PDF

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Abstract

【課題】二環炭素環および複素環置換テトラヒドロイソキノリン誘導体化合物、そのような化合物を含む薬学的組成物、様々な神経および精神障害の処置のために、ならびに併用治療のためにそのような化合物を用いる方法の提供。
【解決手段】式(I)で表される化合物。（式中、*印で示される炭素原子はRまたはS立体配置であり；ならびにXは、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、インデニル、インダニル等、および置換されてもよい縮合二環炭素環または縮合二環複素環からなる群より選択される縮合二環炭素環または複素環である）。
Figure 2012162548

【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、新規4-二環炭素環および複素環置換テトラヒドロイソキノリン誘導体化合物、そのような化合物を含む薬学的組成物、様々な神経および精神障害の処置のために、ならびに併用治療のためにそのような化合物を用いる方法に関する。
本出願は、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、2004年7月15日に提出された米国特許仮出願第60/588,448号の恩典を主張する。
発明の背景
神経伝達物質であるドーパミン(DA)、ノルエピネフリン(NE)、およびセロトニン(5-HT)は、多くの生物学的プロセスを調節すること、ならびにDA、NE、および5-HTレベルの減少が多くの神経障害およびその身体症状発現に関連していることは周知である。望ましい薬理学的効果を生じるために、これらの神経伝達物質のレベルを調整するための方法の考案に有意な努力が費やされてきた。これらの神経伝達物質のその一つ、二つ、または三つ全ての任意の組み合わせの再取り込みを防止すれば、これらの障害を処置するために有効となる可能性がある。ドーパミン輸送体(DAT)、ノルエピネフリン輸送体(NET)、およびセロトニン輸送体(SERT)タンパク質を標的とすることは、それぞれのモノアミンのレベルを増加させるための有効な方法であることが証明された。
注意欠陥多動障害(ADHD)の処置のために現在用いられているメチルフェニデートは、DATの阻害に関して選択的であることが知られている。米国特許第5,444,070号は、パーキンソン病ならびにコカインおよびアンフェタミンを含む薬物中毒または乱用の処置として、ドーパミン再取り込みの選択的阻害剤を開示している。
選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(NARI)も同様に開示されている。例えば、米国特許第6,352,986号は、ADHD、嗜癖障害、および精神活性物質の使用による障害をレボキセチンによって処置する方法を記述している。さらに、アトモキセチン(Strattera(登録商標))は、ADHDに関する選択的NET再取り込み阻害剤として現在市販されている。
選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)の使用も同様に、うつ障害を処置するために有効であることが証明されている。セルトラリン、シタロプラム、およびパロキセチンは、うつ病、強迫障害、およびパニック発作のような障害を処置するために用いられるSSRIの周知の例である。SSRIクラスの治療物質には、作用の発現が遅いこと、望ましくない副作用、およびSSRI治療に反応しない集団の有意なサブセットが存在することを含む、いくつかの公知の問題がある。
DAT、NET、およびSERT再取り込みの選択的阻害剤はまた、互いに、または他の薬剤と共に同時投与してもよい。米国特許第5,532,244号は、強迫障害、うつ病、および肥満の処置のために、セロトニン1Aアンタゴニストと併用してセロトニン再取り込み阻害剤を使用することを開示している。セロトニンまたはノルエピネフリン再取り込み阻害剤とニューロキニン-1受容体アンタゴニストとの併用使用は、ADHDの処置に関して米国特許第6,121,261号に開示されている。米国特許第4,843,071号は、肥満、薬物乱用、またはナルコレプシーの処置において、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤とノルエピネフリン前駆体とを併用して用いることを開示している。米国特許第6,596,741号は、多様な病態を処置するために、ニューロキニン-1受容体アンタゴニストまたはセロトニン-1Aアンタゴニストのいずれかと共に、NE、DA、または5-HT阻害剤を用いることを開示している。
同様に、一つまたは複数の神経伝達物質を同時に阻害する化合物を用いることも有利である。NETおよびSERT二重再取り込み阻害剤であるデュロキセチンの抗うつ剤としての性質は、欧州特許第273658号に開示されている。ベンラファキシンは、うつ障害の処置のためにNEおよび5-HT双方の再取り込み阻害剤として米国特許第4,535,186号に開示されている。米国特許第6,635,675号は、慢性疲労症候群および線維筋痛症候群の処置のためにNEおよび5-HT二重再取り込み阻害剤であるミルナシプランを用いることを開示している。さらに、うつ病の処置のために、NE-および5-HT二重再取り込み阻害剤が米国特許第6,136,083号において開示されている。同様に、本明細書において具体的に言及していない様々な比率でNE、DA、および5-HTの再取り込みを阻害する化合物も同様に有用であろうと認識される。
併用治療によってまたは「三重阻害剤」によって、三つ全てのモノアミンの再取り込みを阻害することによって病気を処置することも同様に、臨床での恩典を有する可能性がある。PCT国際出願国際公開公報第03/101453号および国際公開公報第97/30997号は、三つ全てのモノアミン輸送体に対して活性である化合物のクラスを開示している。抗うつ治療にドーパミン増強成分を含める合理性には、ドーパミン神経機能において観察された欠乏、ドーパミンアゴニストと従来の抗うつ剤との併用治療の成功、および慢性抗うつ剤投与によるドーパミン受容体の感受性の増加が含まれる(Skolnick et al., Life Sciences 73：3175〜3179(2003))。そのため、NEおよび5-HT再取り込みの他に、DA再取り込みに対する阻害活性は、DATよりNETおよびSERTに対して選択的である他の混合阻害剤と比較してより迅速な抗うつ効果の開始を提供すると期待される。さらに、PCT国際出願国際公開公報第03/049736号は、そのそれぞれがDA、NE、および5-HT輸送体に対して類似の活性を示す一連の4-置換ピペリジンを開示している。ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(Axford et al., Bioorg Med Chem Lett 13：3277〜3280(2003))およびアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(Skolnick et al., Eur J Pharm, 461：99〜104(2003))も同様に、三つのモノアミン輸送体の三重阻害剤として記述されている。
米国特許第3,947,456号は、抗うつ剤として有用性を有すると言われているテトラヒドロイソキノリンを開示する。米国特許第3,666,763号は、抗うつ剤および抗低血圧剤としてフェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体を用いることを記述している。カナダ特許出願第2,015,114号は、抗うつ剤としてフェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体を用いることを開示している；その出願において記述される化合物は、ノルエピネフリン、セロトニン、およびドーパミンの取り込みに関して明らかに非選択的である。英国特許出願第2,271,566号は、抗HIV剤としてフェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体を用いることを開示している。PCT国際出願国際公開公報第98/40358号は、グルコース代謝経路の障害の処置において有用であるフェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体を用いることを開示している。PCT国際出願国際公開公報第97/36876号は、抗癌剤としてフェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体を用いることを開示している。PCT国際出願国際公開公報第97/23458号も同様に、ニューロン喪失に関連する病態にとって有用なNMDA受容体リガンドとして、4-フェニル-置換テトラヒドロイソキノリンを記述している。フェニル-置換テトラヒドロイソキノリンはまた、Mondeshka et al., Il Farmaco 49：475〜481(1994)において記述されている。
米国特許第6,579,885号は、セロトニン、ノルエピネフリン、またはドーパミンの利用率の減少を含む障害の処置にとって有用である7-アリール-置換テトラヒドロイソキノリンを用いることを開示している。Tupper et al., J Heterocyclic Chem 33：1123〜1129(1996)は、可能性があるドーパミンD1およびD2アンタゴニストとして、4位の2-または3-チエニル基によって置換されたテトラヒドロイソキノリンの合成を記述している。Prat et al., J Heterocyclic Chem 37：767〜771(2000)は、N-メチル-4-ピリジル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと共に、可能性があるセロトニン類似体として設計された2-ピリジルおよび3-ピリジル類似体の合成を記述しているが、活性は報告されなかった。Chandrasekhar et al., Tetrahedron Lett 43：1885〜1888(2002)は、トランス-4-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-2-ベンジル-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの合成を記述した；しかし、用途も活性も報告されなかった。Lopez et al., Tetrahedron 50：9097〜9106(1994)は、2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン-3-オールの合成を記述した；しかし、用途も活性も報告されなかった。Uno et al., J Heterocyclic Chem 38：341〜346(1991)は、1-エチル-1'-ペンタフルオロエチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[4,4']ビス(イソキノリン)の合成を記述した；しかし、用途も活性も報告されなかった。
4-フェニル-置換テトラヒドロイソキノリン誘導体であるNomifensine(登録商標)は、ドーパミンおよび他のカテコラミンのニューロン取り込みを阻害することが知られ、ADHDに対する臨床有効性を示した。しかし、Nomifensine(登録商標)の長期投与によって、患者の非常に少数において致死性の免疫性溶血性貧血が起こり、製造元は、この薬物の販売を中止した。このように、ADHDを処置するが、Nomifensine(登録商標)または現在処方されている精神刺激剤に関連する重篤な副作用を有しない新規化合物を開発する必要がなおもある。
本発明は、これらの目的を達成するために向けられる。
発明の概要
本発明の化合物は、以下の式(I)において見いだされる化学構造、またはその酸化物、もしくはその薬学的に許容される塩によって表される：
Figure 2012162548
*印で示される炭素原子はRまたはS立体配置であり；
Xは、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、インデニル、インダニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、4H-キノリジニル、9aH-キノリジニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2H-クロメニル、4H-クロメニル、およびR14において下記に定義する置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい縮合二環炭素環または縮合二環複素環、からなる群より選択される縮合二環炭素環または複素環であり；
R1は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R2は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり；または
R2は、gem-ジメチルであり；
R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R4は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R4は、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、またはR14において下記のように定義された置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい他の複素環であり；
R5およびR6は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、およびフェニルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
R7は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R7は、gem-ジメチルであり；
R8は、H、ハロゲン、-OR9、-SR9、C1-C6アルキル、-CN、または-NR9R10であり；
R9およびR10は、フェニルまたはベンジルが、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、およびベンジルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
R9およびR10はそれらが付着する窒素と共に、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、[1,2]オキサジナン、イソキサゾリジン、または2-オキソ-2H-ピリジンを形成し；
R11は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、またはベンジルであり；
R12は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり；または
R11およびR12は、それらが付着する窒素と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成するが、但しR9およびR10またはR11およびR12の一つのみが、それらが付着する窒素原子と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し；
R13は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはフェニルであり；
nは0、1、または2であり；ならびに
R14は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択される置換基から、その発生毎に独立して選択される。
本発明の化合物は以下の式(I)において見いだされる化学構造、またはその酸化物、もしくはその薬学的に許容される塩によって表される：
Figure 2012162548
式中、
*で示される炭素原子はRまたはS立体配置であり；
Xは、R14において下記で定義される置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい縮合芳香族二環炭素環または複素環であるが、但し、Xはイソキノリニル、ナフチル、またはフタリミジルではなく；
R1は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R2は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり；または
R2はgem-ジメチルであり；
R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R4は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R4は、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、またはR14において下記のように定義された置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい他の複素環であり；
R5およびR6は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、およびフェニルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
R7は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R7は、gem-ジメチルであり；
R8は、H、ハロゲン、-OR9、-SR9、C1-C6アルキル、-CN、または-NR9R10であり；
R9およびR10は、フェニルまたはベンジルが、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいH、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、およびベンジルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
R9およびR10はそれらが付着する窒素と共に、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、[1,2]オキサジナン、イソキサゾリジン、または2-オキソ-2H-ピリジンを形成し；
R11は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、またはベンジルであり；
R12は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり；または
R11およびR12は、それらが付着する窒素と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し、但しR9およびR10またはR11およびR12の一つのみが、それらが付着する窒素原子と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し；
R13は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはフェニルであり；
nは0、1、または2であり；ならびに
R14は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択される置換基から、その発生毎に独立して選択される。
さらに、本発明の化合物は、以下の式(I)において見いだされる化学構造、またはその酸化物、もしくはその薬学的に許容される塩によって表される：
Figure 2012162548
式中、
*で示される炭素原子は、RまたはS立体配置であり；
Xは、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、インデニル、インダニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロペプテニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、4H-キノリジニル、9aH-キノリジニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2H-クロメニル、4H-クロメニル、およびR14において下記に示すような置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい縮合二環炭素環または縮合二環複素環、からなる群より選択される縮合二環炭素環または複素環であるが、但し、(1)Xがナフチルであって、R4がNH2またはOR11である場合、R5はHとなりえない、および(2)Xがナフチルであって、R5がOR11である場合、R4はHとなりえず；
R1は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R2は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり；または
R2は、gem-ジメチルであり；
R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R4は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R4は、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、またはR14において下記のように定義された置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい他の複素環であり；
R5およびR6は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、およびフェニルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
R7は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R7は、gem-ジメチルであり；
R8は、H、ハロゲン、-OR9、-SR9、C1-C6アルキル、-CN、または-NR9R10であり；
R9およびR10は、フェニルまたはベンジルが、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、およびベンジルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
R9およびR10はそれらが付着する窒素と共に、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、[1,2]オキサジナン、イソキサゾリジン、または2-オキソ-2H-ピリジンを形成し；
R11は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、またはベンジルであり；
R12は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり；または
R11およびR12は、それらが付着する窒素と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成するが、但しR9およびR10またはR11およびR12の一つのみが、それらが付着する窒素原子と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し；
R13は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはフェニルであり；
nは0、1、または2であり；ならびに
R14は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択される置換基から、その発生毎に独立して選択される。
本発明のもう一つの局面は、以下の式(I)の産物化合物の調製のためのプロセスに関する：
Figure 2012162548
式中、
*で示される炭素原子は、RまたはS立体配置であり；
Xは、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、インデニル、インダニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロペプテニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、4H-キノリジニル、9aH-キノリジニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2H-クロメニル、4H-クロメニル、およびR14において下記に示すような置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい縮合二環炭素環または縮合二環複素環、からなる群より選択される縮合二環炭素環または複素環であり；
R1は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R2は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり；または
R2は、gem-ジメチルであり；
R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R4は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R4は、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、またはR14において下記のように定義された置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい他の複素環であり；
R5およびR6は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、およびフェニルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
R7は、Hであり；
R8は、H、ハロゲン、-OR9、-SR9、C1-C6アルキル、-CN、または-NR9R10であり；
R9およびR10は、フェニルまたはベンジルが、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、およびベンジルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
R9およびR10はそれらが付着する窒素と共に、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、[1,2]オキサジナン、イソキサゾリジン、または2-オキソ-2H-ピリジンを形成し；
R11は、フェニルまたはベンジルが、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、またはベンジルであり；
R12は、フェニルまたはベンジルが、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり；または
R11およびR12は、それらが付着する窒素と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成するが、但しR9およびR10またはR11およびR12の一つのみが、それらが付着する窒素原子と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し；
R13は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはフェニルであり；
nは0、1、または2であり；ならびに
R14は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択される置換基から、それぞれの発生毎に独立して選択される。プロセスは、式(XVIII)の第一の中間化合物：
Figure 2012162548
を、産物化合物を産生するために有効な条件で還元剤によって処置する工程を含む
デュロキセチン、ベンラファキシン、アトモキセチンのような薬剤、および輸送体再取り込み阻害を通してのメカニズムによって作用する他の薬剤の最近の臨床試験の結果は、有効性が改善された、治療指数が改善された、および新しい臨床適応の処置に関する有用性を有する薬剤を得るための重要な要因は、効力および選択性であるという証拠を提供する。二重作用輸送体再取り込み阻害剤であるデュロキセチンは、セロトニン輸送体タンパク質(「SERT」)およびノルエピネフリン輸送体タンパク質(「NET」)再取り込みの選択的阻害剤であり(その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Sorbera et al., Drugs of the Future, 25(9)：907〜916(2000))、うつ病およびストレス性尿失禁の処置のために臨床開発されている。臨床試験において、研究者らは、感情的および痛みを伴う身体症状と共に不安が含まれるうつ症状の広いスペクトルに対する投薬の効果が、セロトニンとノルエピネフリンの双方のその二重再取り込み阻害にあるとした。選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRIクラス)であると同様に報告されているベンラファキシンは、より迅速な作用の開始を示すと報告されている。これは、第一世代の抗うつ剤、すなわち単作用セロトニン選択的再取り込み阻害剤(SSRIクラス)の欠点であった。このクラスの原型の薬剤であるProzac(登録商標)は、完全な抗うつ活性が効果を発揮するまでに4週間またはそれより長い期間を要しうる。
アトモキセチン(Strattera(登録商標))は、最近、注意欠陥多動障害(ADHD)の処置のために承認された。アトモキセチンは、ノルエピネフリンの選択的輸送体再取り込み阻害剤である。ADHDの処置に関して最も頻繁に用いられる薬剤の一つであるRitalin(登録商標)とは異なり、アトモキセチンは、ドーパミン輸送体に対してほとんどまたは全く活性を有しない。その結果、アトモキセチンは、それが物質の乱用に関する可能性が最小限であることから、規制薬物の表に含まれないという長所を有する。
アトモキセチン、デュロキセチンおよびベンラファキシンのようなより新規の臨床物質と同様に、本発明の化合物は、うつのより広い症状に対して改善された有効性を示す可能性がある。本発明の化合物はまた、うつ病のようなCNS疾患の処置においてより速やかな作用の発現を示す可能性がある。改善された有効性を提供する他に、本発明の化合物は、より少ない望ましくない副作用を示す可能性がある。最後に、本発明の化合物は、広範な輸送体再取り込み阻害剤プロフィールを有することから、それらは広範なCNS障害に対して有用であると期待される。
発明の詳細な説明
本発明の化合物は以下の式(I)において見いだされる化学構造、またはその酸化物、もしくはその薬学的に許容される塩によって表される：
Figure 2012162548
式中、
*印で示される炭素原子はRまたはS立体配置であり；
Xは、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、インデニル、インダニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、4H-キノリジニル、9aH-キノリジニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2H-クロメニル、4H-クロメニル、およびR14において下記に定義する置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい縮合二環炭素環または縮合二環複素環、からなる群より選択される縮合二環炭素環または複素環であり；
R1は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R2は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり；または
R2は、gem-ジメチルであり；
R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R4は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R4は、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、またはR14において下記のように定義された置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい他の複素環であり；
R5およびR6は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、およびフェニルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
R7は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R7は、gem-ジメチルであり；
R8は、H、ハロゲン、-OR9、-SR9、C1-C6アルキル、-CN、または-NR9R10であり；
R9およびR10は、フェニルまたはベンジルが、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、およびベンジルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
R9およびR10はそれらが付着する窒素と共に、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、[1,2]オキサジナン、イソキサゾリジン、または2-オキソ-2H-ピリジンを形成し；
R11は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、またはベンジルであり；
R12は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり；または
R11およびR12は、それらが付着する窒素と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成するが、但しR9およびR10またはR11およびR12の一つのみが、それらが付着する窒素原子と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し；
R13は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはフェニルであり；
nは0、1、または2であり；ならびに
R14は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択される置換基から、その発生毎に独立して選択される。
上記で用いたように、および本明細書の記述を通して、以下の用語は、明記している場合を除き、以下の意味を有すると理解すべきである。
「縮合二環炭素環」という用語は、環炭素原子約8〜11個、好ましくは9または10個からなる二環系を意味する。環の一つまたは双方は芳香族である。代表的な縮合二環炭素環には、インデニル、インダニル、ナフチル(またはナフタレニル)、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナプチル、ベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル等が含まれる。
「縮合二環複素環」という用語は、環系における原子の一つまたは複数が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素、または硫黄である、環原子約8〜11個、好ましくは9または10個からなる二環系を意味する。複素環の前の接頭辞アザ、オキサ、またはチアはそれぞれ、少なくとも一つの窒素、酸素、または硫黄原子が環系に存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は任意で、対応するN-オキシドに酸化される。代表的な縮合二環複素環には、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、クロメニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、4H-キノリジニル、9aH-キノリジニル、キナゾリニル、シノリニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル等が含まれる。
「アルキル」という用語は、鎖において炭素原子約1〜約6個を有する直鎖または分岐鎖であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。「分岐」とは、メチル、エチル、またはプロピルのような一つまたは複数の低級アルキル基が、直線状のアルキル鎖に付着していることを意味する。例としてのアルキル基には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、および3-ペンチルが含まれる。
「アルケニル」という用語は、炭素-炭素二重結合を含み、鎖において炭素原子約2〜約6個を有する直鎖または分岐鎖であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖において炭素原子2個〜約4個を有する。「分岐」は、メチル、エチル、またはプロピルのような一つまたは複数の低級アルキル基が直線状のアルケニル鎖に付着していることを意味する。例としてのアルケニル基には、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、およびi-ブテニルが含まれる。
「アルキニル」という用語は、炭素-炭素三重結合を含み、鎖において炭素原子約2個〜約6個を有する直鎖または分岐であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は鎖において炭素原子2個〜約4個を有する。「分岐」は、メチル、エチル、またはプロピルのような一つまたは複数の低級アルキル基が、直線状のアルキニル鎖に付着していることを意味する。例としてのアルキニル基には、エチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、およびn-ペンチニルが含まれる。
「アリール」という用語は、炭素原子6個〜約14個、好ましくは炭素原子6個〜約10個の芳香族単環または多環系を意味する。代表的なアリール基にはフェニルおよびナフチルが含まれる。「ナフチル」および「ナフタレニル」という用語は互換的に用いられる。
「アルコキシ」という用語は、アルキル基が本明細書において記述されるとおりであるアルキル-O-基を意味する。例としてのアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、およびヘプトキシが含まれる。
「本発明の化合物」という用語および同等の表現は、本明細書において先に記述した一般式(I)の化合物を含むと意味され、この表現には、文脈が許す限り、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、および溶媒和化合物、例えば水和物が含まれる。同様に、中間体に対する言及は、それら自身が特許請求されいてもいなくても、文脈が許す限り、その塩および溶媒和化合物を含むことを意味する。明快にするために、文脈が許す限り、特定の状況は文脈において時に示されるが、これらの例は純粋に説明的であり、文脈がそれを許す他の例を除外しないと意図される。
「シクロアルキル」という用語は、炭素原子約3個〜約7個、好ましくは炭素原子約5個〜約7個の非芳香族単環または多環系を意味する。例としての単環シクロアルキル基には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキルおよびアルキルが本明細書において定義されるとおりであるシクロアルキル-アルキル基を意味する。例としてのシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルメチルが含まれる。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基が本明細書において記述されるとおりである、一つまたは複数のハロゲンによって置換された分岐鎖および直鎖アルキルの双方を意味する。
「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基が本明細書において記述されたとおりである、少なくとも一つのハロゲン原子によって置換されたC1-4アルコキシ基を意味する。
原子の「置換された」または「置換」という用語は、指定された原子の通常の原子価を超えない限り、指定された原子上の一つまたは複数の水素が、表記の基からの選択によって交換されることを意味する。「非置換」原子は、その原子価によって指示される水素原子の全てを有する。置換基がケト(すなわち、=O)である場合、原子上の水素2個が置換される。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合に限って許容される；「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および有効な治療物質への製剤化に耐えるために十分に強健である化合物を意味する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機および有機の酸付加塩および塩基付加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製の際にインサイチューで調製することができる。特に、酸付加塩は、その遊離の塩基型の精製化合物を適した有機または無機酸と個々に反応させる工程、およびこのように形成された塩を単離する工程によって調製することができる。例としての酸付加塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクチオビオネート、スルファメート、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレン-ビス-b-ヒドロキシナフトエート、ゲンチシン酸塩、イソチオネート、ジ-p-トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファメート、およびキニン酸ラウリルスルホン酸塩等が含まれる(例えば、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Berge et al., 「Pharmaceutical Salts」, J Pharm Sci, 66：1〜sup.19(1977)および「Remington's Pharmaceutical Sciences」, 17 th ed, Easton, Pa., Mack Publishing Company, p.1418(1985)を参照されたい)。塩基付加塩はまた、その酸型の精製化合物を、適した有機または無機塩基と個々に反応させる工程、およびこのように形成された塩を単離する工程によって調製することができる。塩基付加塩には、薬学的に許容される金属およびアミン塩が含まれる。適した金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、およびアルミニウム塩が含まれる。ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい。適した無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、および水酸化亜鉛が含まれる金属塩基から調製される。適したアミン塩基付加塩は、安定な塩を形成するために十分な塩基性を有するアミンから調製され、その低い毒性および医学的用途の許容性のために医用化学においてしばしば用いられるアミンが含まれる。そのようなアミンの例には、アンモニア、エチレンジアミン、N-メチル-グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、N-メチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、リジンおよびアルギニンのような塩基性アミノ酸、ジシクロヘキシルアミン等が含まれる。
本明細書において用いられる「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー反応等と共にヒトおよび低級動物の組織と接触して用いるために適した、妥当な恩典／リスク比に釣り合った、およびその意図される用途に関して有効である、本発明に従う有用である化合物のプロドラッグと共に、可能であれば、本発明の化合物のその両性イオン型を意味する。「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中での加水分解によって、インビボで急速に変換されて上記の式の親化合物を生じる化合物を意味する。インビボでの代謝的切断によって急速に変換される可能性がある官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応するクラスの基を形成する。それらには、アルカノイル(アセチル、プロピオニル、ブチリル等のような)、非置換および置換アロイル(ベンゾイルおよび置換ベンゾイルのような)、アルコキシカルボニル(エトキシカルボニルのような)、トリアルキルシリル(トリメチル-およびトリエチルシリルのような)、ジカルボン酸によって形成されたモノエステル(スクシニルのような)のような基が含まれるがそれらに限定されるわけではない。本発明に従う有用である化合物の代謝的に切断可能な基がインビボで切断されることが容易であるために、そのような基を有する化合物はプロドラッグとして作用する。代謝的に切断可能な基を有する化合物は、それらが、代謝的に切断可能な基の存在により、親化合物に付与された溶解度および吸収速度の増強の結果として、改善された生物学的利用率を示す可能性があるという長所を有する。プロドラッグに関する十分な考察は、以下に提供される：その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Bundgaard, ed.,「Design of Prodrugs」, Elsevier (1985)；Widder et al., Methods in Enzymology, ed., Academic Press, 42：309-396 (1985)；「Design and Applications of Prodrugs」Krogsgaard-Larsen, ed., 「A Textbook of Drug Design and Development」Chapter 5：113-191 (1991)；Bundgaard,「Advanced Drug Delivery Reviews」8：1-38 (1992)；Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77：285 (1988)；Nakeya et al., Chem Pharm Bull, 32：692 (1984)；Higuchi,「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」Roche, ed., A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, および「Bioreversible Carriers in Drug Design」American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)。プロドラッグの例には、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩誘導体が含まれるがそれらに限定されるわけではない。
「治療的有効量」という用語は、シナプスにおけるセロトニン、ノルエピネフリン、またはドーパミンレベルを増加させるために、およびこのように所望の治療効果を生じるために有効な本発明の化合物の量を記述することを意味する。そのような量は一般的に、決定するおよび説明するために本明細書において提供された記述を与えられた当業者の範囲内である多くの要因に従って変化する。これらには、特定の被験者と共にその年齢、体重、身長、全身健康状態および既往、用いる特定の化合物と共に、それが調製される担体、そのために選択される投与経路、ならびに処置される病態の性質および重症度が含まれるがそれらに限定されるわけではない。
「薬学的組成物」という用語は、式(I)の化合物と、投与様式および投与剤形の特性に応じて、保存剤、増量剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、着香料、香料、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤、および分散剤のような、薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤、賦形剤、または媒体から選択される少なくとも一つの成分とを含む組成物を意味する。懸濁剤の例には、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物が含まれる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸等によって確保することができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を含めることも同様に望ましい可能性がある。注射可能な薬学的剤形の持続的な吸収は、吸収を遅らせる物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを用いることによって得ることができる。適した担体、希釈剤、溶媒、または媒体の例には、水、エタノール、ポリオール、その適した混合物、植物油(オリーブ油のような)およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが含まれる。賦形剤の例には、乳糖、乳汁糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウム、燐酸塩が含まれる。崩壊剤の例には、デンプン、アルギン酸、および特定の複合ケイ酸塩が含まれる、潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクと共に、高分子量のポリエチレングリコールが含まれる。
「薬学的に許容される」という用語は、それが、健全な医学的判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を引き起こすことなく、ヒトおよび下等動物の細胞に接触して用いるために適した、そして妥当な恩典／リスク比と釣り合っていることを意味する。
「薬学的に許容される投与剤形」という用語は、本発明の化合物の投与剤形を意味し、これには例えば、錠剤、ドラジェ、粉剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤を含む液体調製物、スプレー、吸入剤、錠剤、ロゼンジ、乳剤、溶液、顆粒剤、カプセル剤および坐剤と共に、リポソーム調製物を含む注射用液体調製物が含まれる。技術および製剤は一般的に、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、「Remington's Pharmaceutical Sciences」, 17 th ed. Easton, Pa., Mack Publishing Company(1985)において見いだされる可能性がある。
本発明の一つの態様は、式(I)の化合物に関する：
式中、
Xは、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、インデニル、インダニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロペプテニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、4H-キノリジニル、9aH-キノリジニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2H-クロメニル、4H-クロメニル、およびR14において下記に示すような置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい縮合二環炭素環または縮合二環複素環、からなる群より選択され；
R1は、H、またはC1-C6アルキルであり；
R2は、H、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり；
R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R4は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R4は、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、またはR14において下記のように定義された置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい他の複素環であり；
R5およびR6は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、またはC1-C4アルコキシアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
R7は、HまたはC1-C6アルキルであり；
R8は、H、ハロゲン、-OR9、-SR9、-CN、C1-C6アルキル、-CN、または-NR9R10であり；
R14は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択される置換基から、それぞれの発生毎に独立して選択される。
本発明のもう一つの態様は、式(I)の化合物に関する：
式中、
Xは、ベンゾフラン-2-イル、5-クロロ-ベンゾフラン-2-イル、4-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル、5-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル、5-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル、6-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル、7-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル、7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル、ベンゾフラン-3-イル、ベンゾフラン-4-イル、ベンゾフラン-5-イル、ベンゾフラン-6-イル、ベンゾフラン-7-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、4-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、5-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、6-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、7-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、7-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、2-メチルベンゾ[b]チオフェン-5-イル、2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、4-シアノ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、4-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、4-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、7-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-7-イル、1H-インダゾル-1-イル、1H-インダゾル-3-イル、1H-インダゾル-4-イル、1H-インダゾル-5-イル、1-メチル-インダゾル-5-イル、6-メトキシ-1H-インダゾル-5-イル、7-メトキシ-1H-インダゾル-5-イル、7-フルオロ-1H-インダゾル-5-イル、7-クロロ-1H-インダゾル-5-イル、7-メトキシ-1H-インダゾル-5-イル、1H-インダゾル-6-イル、1-メチル-インダゾル-6-イル、7-フルオロ-1H-インダゾル-6-イル、1H-インダゾル-7-イル、インドル-1-イル、1-メチル-インドル-2-イル、1H-インドル-2-イル、7-フルオロ-1H-インドル-2-イル、1H-インドル-3-イル、1H-インドル-4-イル、1H-インドル-5-イル、1-メチル-インドル-5-イル、7-フルオロ-1H-インドル-5-イル、1H-インドル-6-イル、1-メチル-インドル-6-イル、7-フルオロ-1H-インドル-6-イル、2H-イソインドル-1-イル、2H-イソインドル-2-イル、2H-イソインドル-4-イル、2H-イソインドル-5-イル、インドリジン-1-イル、インドリジン-2-イル、インドリジン-3-イル、インドリジン-5-イル、インドリジン-6-イル、インドリジン-7-イル、インドリジン-8-イル、ベンゾオキサゾル-2-イル、ベンゾオキサゾル-4-イル、ベンゾオキサゾル-5-イル、2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル、ベンゾオキサゾル-6-イル、2-メチル-ベンゾオキサゾル-6-イル、ベンゾオキサゾル-7-イル、ベンゾチアゾル-2-イル、ベンゾチアゾル-4-イル、ベンゾチアゾル-5-イル、2-メチルベンゾチアゾル-5-イル、ベンゾチアゾル-6-イル、2-メチルベンゾチアゾル-6-イル、ベンゾチアゾル-7-イル、ベンゾイソチアゾル-4-イル、ベンゾイソチアゾル-5-イル、ベンゾイソチアゾル-6-イル、ベンゾイソチアゾル-7-イル、ベンゾイソキサゾリル-4-イル、ベンゾイソキサゾリル-5-イル、ベンゾイソキサゾリル-6-イル、ベンゾイソキサゾリル-7-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル、チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル、チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル、チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル、チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル、チエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル、チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル、3H-インデン-5-イル、インダン-5-イル、ナフタレン-1-イル、4-メチル-ナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イル、1-フルオロ-ナフタレン-2-イル、1-クロロ-ナフタレン-2-イル、1-メトキシ-ナフタレン-2-イル、1-メチル-ナフタレン-2-イル、3-フルオロ-ナフタレン-2-イル、3-クロロ-ナフタレン-2-イル、3-メトキシ-ナフタレン-2-イル、3-シアノ-ナフタレン-2-イル、4-フルオロ-ナフタレン-2-イル、4-クロロ-ナフタレン-2-イル、4-メチル-ナフタレン-1-イル、5-フルオロ-ナフタレン-2-イル、5-クロロ-ナフタレン-2-イル、5-シアノ-ナフタレン-2-イル、5-メチル-ナフタレン-2-イル、6-メトキシ-ナフタレン-2-イル、6-クロロ-ナフタレン-2-イル、6-フルオロ-ナフタレン-2-イル、6-シアノ-ナフタレン-2-イル、6-メタンスルホニル-ナフタレン-2-イル、7-メトキシ-ナフタレン-2-イル、7-クロロ-ナフタレン-2-イル、7-フルオロ-ナフタレン-2-イル、7-シアノ-ナフタレン-2-イル、8-メトキシ-ナフタレン-2-イル、8-クロロ-ナフタレン-2-イル、8-フルオロ-ナフタレン-2-イル、8-シアノ-ナフタレン-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル、2-キノリニル、3-キノリニル、6-キノリニル、7-キノリニル、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、6-イソキノリニル、7-イソキノリニル、2-キノキサリニル、6-キノキサリニル、2-キナゾリニル、2-キナゾリニル、6-キナゾリニル、7-キナゾリニル、3-シノリニル、6-シノリニル、7-シノリニル、6-フタラジニル、2H-クロメン-3-イル、または8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルであり；
R1がH、メチル、エチル、またはイソプロピルであり；
R2がH、メチル、またはgem-ジメチルであり；
R3がメチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、クロロ、またはCNであり；
R4が、H、C1-C6アルキル、フルオロ、クロロ、-OR11、モルホリン-4-イル、2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、モルホリン-4-イルメチル、1-メチル-1-モルホリン-4-イルメチル、1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル、ピペリジン-1-イルメチル、ピロリジン-1-イルメチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノ-1-メチルエチル、1-ジメチルアミノ-シクロプロピル、メチルアミノメチル、1-メチル-1-メチルアミノエチル、1-メチルアミノ-シクロプロピル、アミノメチル、1-アミノ-1-メチルエチル、1-アミノシクロプロピル、メタンスルホニル、または-CNであり；または
R4が、フェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、2-メチルスルホニルフェニル、3-メチルスルホニルフェニル、4-メチルスルホニルフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、フラン-2-イル、4-メチル-フラン-2-イル、5-メチル-フラン-2-イル、フラン-3-イル、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル、ピリジン-2-イル、3-メトキシ-ピリジン-2-イル、4-メトキシ-ピリジン-2-イル、3-メチル-ピリジン-2-イル、4-メチル-ピリジン-2-イル、6-メトキシ-ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、2-メトキシ-ピリジン-3-イル、6-メトキシ-ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、ピラジン-2-イル、3-メチル-ピラジン-2-イル、5-メチル-ピラジン-2-イル、6-メチル-ピラジン-2-イル、3-メトキシ-ピラジン-2-イル、5-メトキシ-ピラジン-2-イル、6-メトキシ-ピラジン-2-イル、6-エチル-ピラジン-2-イル、6-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、5-メチルピリダジン-3-イル、6-メチルピリダジン-3-イル、6-ジメチルアミノ-ピリダジン-3-イル、6-メチルアミノ-ピリダジン-3-イル、6-アミノ-ピリダジン-3-イル、6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル、6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル、6-シアノ-ピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、2-キノリニル、3-キノリニル、6-キノリニル、7-キノリニル、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、6-イソキノリニル、7-イソキノリニル、[1,3,5]トリアジン-2-イル、[1,2,4]トリアジン-3-イル、[1,2,4]トリアジン-5-イル、[1,2,4]トリアジン-6-イル、シノリン-3-イル、フタラジン-1-イル、フタラジン-7-イル、キノキサリン-2-イル、キノキサリン-6-イル、キナゾリン-2-イル、キナゾリン-4-イル、キナゾリン-6-イル、キナゾリン-7-イル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2-イル、または2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルであり；
R5は、H、フルオロ、クロロ、メチル、-OH、またはメトキシであり；
R6は、H、フルオロ、クロロ、メチル、-OH、またはメトキシであり；
R7は、Hであり；ならびに
R8は、H、フルオロ、クロロ、-OH、-CN、メチル、またはエチルである。
本発明のもう一つの態様は、*で示される炭素原子がR立体配置である、式(I)の化合物に関する。
本発明のもう一つの態様は、*で示される炭素原子がS立体配置である、式(I)の化合物に関する。
本発明のもう一つの態様は、*で示される炭素原子がSまたはR立体配置である、式(I)の立体異性体化合物の混合物に関する。
これらの態様において、R1〜R8のいずれか一つでの特定の好ましい置換基の選択は、R1〜R8の他の如何なる置換基の選択にも影響を及ぼさない。すなわち、本明細書において提供された特異的化合物は、任意の位置で任意の特異的置換基を有する。例えば、先に記述したように、R1は、好ましくは、C1-C6アルキルである；C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキルの任意の一つとしてR1を選択しても、R2の選択は特にH、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルの任意の一つに限定されない。むしろ、任意のC1、C2、C3、C4、C5、もしくはC6アルキルとしてのR1に関して、R2は任意のH、C1、C2、C3、C4、C5、もしくはC6アルキルまたはC1、C2、C3、C4、C5、もしくはC6ハロアルキルである。同様に、任意のH、C1、C2、C3、C4、C5、もしくはC6アルキルまたはC1、C2、C3、C4、C5、もしくはC6ハロアルキルとしてR2を選択しても、R3の選択は、特にH、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、または置換C4-C7シクロアルキルアルキルの任意の一つに限定されない。
本発明の他の特異的化合物は、以下の置換基を有する化合物である。
（表Ａ）
Figure 2012162548
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Figure 2012162548
a：S1＝シクロプロピル
S2＝シアノメチル
S3＝2-ジメチルアミノエチル
S4＝2-ヒドロキシエチル
S5＝イソプロピル
S6＝モルホリン-4-イル
式中、*で示される炭素原子はRまたはS立体配置である。すなわち、本明細書の特異的化合物には以下が含まれる：
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-エチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
[6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
[6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル-カルボニトリル；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2,8-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-エチル-8-フルオロ-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-6-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-5-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2,4-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリミジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-[1,3,5]トリアジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
7-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-エチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2,8-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-エチル-8-フルオロ-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-6-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-5-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2,4-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-ピペリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-ピロリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
[1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
[1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
[1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
[1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
C-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-ピリミジン-4-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-ピラジン-2-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-モルホリン-4-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-カルボニトリル；
4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-オール；
4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-オール；
5-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-オール；
2-エチル-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-4-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-4-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-エチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
[6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
[6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-カルボニトリル；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,8-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-エチル-8-フルオロ-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-6-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-5-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,4-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,8-ジメチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,8-ジメチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2,8-ジメチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2,8-ジメチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-[1,3,5]トリアジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
7-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-エチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,8-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-エチル-8-フルオロ-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-6-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-5-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,4-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
[1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
[1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
[1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
[1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
C-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-4-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-4-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-ピリミジン-4-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-ピラジン-2-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-モルホリン-4-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-エチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
[6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
[6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-カルボニトリル；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2,8-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-エチル-8-フルオロ-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-6-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-5-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2,4-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2,8-ジメチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2,8-ジメチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2,8-ジメチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2,8-ジメチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-[1,3,5]トリアジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
7-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-エチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2,8-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-エチル-8-フルオロ-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-6-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-5-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2,4-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
[1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
[1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
[1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
[1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
C-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-2-エチル-8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-シクロプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-アセトニトリル；
[2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エチル]-ジメチルアミン；
2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エタノール；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-8-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和化合物、もしくはそのプロドラッグ。
さらに、本発明の他の特異的化合物は、以下の置換基を有する化合物である。
（表Ｂ）
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
式中、*で示される炭素原子は、RまたはS立体配置である。すなわち、本明細書の特異的化合物には以下が含まれる：
4-(ベンゾフラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-1,2ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-クロロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾフラン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-ベンゾフラン-2-イル-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,4ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾフラン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-4-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-4-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-7-ヒドロキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-エチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
[6-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
[6-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
6-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-カルボニトリル；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,8-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-エチル-8-フルオロ-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-6-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-5-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,4-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-8-フルオロ-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-8-フルオロ-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-8-フルオロ-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-8-フルオロ-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-[1,3,5]トリアジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
1-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
2-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
2-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
6-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
7-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
2-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-エチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,8-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-エチル-8-フルオロ-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-6-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-5-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,4-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾフラン-2-イル-2-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾフラン-2-イル-2-メチル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
[1-4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
[1-4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
[1-4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
[1-4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
C-(4-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
1-4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
1-4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
1-(4-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-3-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-3-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-4-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-4-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(3-メチル-ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾフラン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-4-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-4-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-エチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
[6-4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
[6-4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
6-4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
6-4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-カルボニトリル；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,8-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-エチル-8-フルオロ-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-6-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-5-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,4-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,8-ジメチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,8-ジメチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,8-ジメチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,8-ジメチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-[1,3,5]トリアジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
1-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
2-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
2-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
6-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
7-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
2-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-エチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,8-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-エチル-8-フルオロ-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-6-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-5-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,4-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
[1-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
[1-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
[1-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
[1-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
C-(4-ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
1-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
1-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
1-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-ベンゾフラン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,4ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-4-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-4-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-エチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
[6-(4-ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
[6-(4-ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
6-(4-ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピラジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-カルボニトリル；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,8-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-エチル-8-フルオロ-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-6-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-5-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,8-ジメチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,8-ジメチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,8-ジメチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,8-ジメチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-[1,3,5]トリアジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
1-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
2-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
2-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
6-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
7-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
2-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-エチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,8-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-エチル-8-フルオロ-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-6-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-5-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,4-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
[1-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
[1-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
[1-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
[1-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
C-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
1-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
1-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
1-(4-ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-7-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-7-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-7-イル)-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-7-イル)-2-エチル-8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-7-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾフラン-7-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和化合物、もしくはそのプロドラッグ。
さらに、本発明の他の特異的化合物は、以下の置換基を有する化合物である。
（表Ｃ）
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
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Figure 2012162548
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Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
式中、*で示される炭素原子は、RまたはS立体配置である。すなわち、本明細書の特異的化合物には以下が含まれる：
4-(1H-インドル-1-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インドル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
1,2-ジメチル-4-(1H-インドル-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-メトキシ-1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(1H-インドル-2-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
4-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-クロロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
4-(1H-インドル-2-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2,7-ジメチル-4-(1H-インドル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-メチル-1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インドル-2-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
[6-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
[6-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
6-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-カルボニトリル；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
5-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
2,8-ジメチル-4-(1H-インドル-2-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
2,4-ジメチル-4-(1H-インドル-2-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
1-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
2-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
2-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
6-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
7-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
2-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-メチル-1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インドル-2-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
5-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
4-(1H-インドル-2-イル)-2,8-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(1H-インドル-2-イル)-2,4-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
[1-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
[1-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
[1-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
[1-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
C-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
1-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
1-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
1-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
4-(1H-インドル-2-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
2,8-ジメチル-4-(1H-インドル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インドル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
1,2-ジメチル-4-(1H-インドル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(1H-インドル-5-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
4-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-クロロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
4-(1H-インドル-5-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2,7-ジメチル-4-(1H-インドル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-メチル-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インドル-5-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
[6-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
[6-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
6-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-カルボニトリル；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
5-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
2,8-ジメチル-4-(1H-インドル-5-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
2,4-ジメチル-4-(1H-インドル-5-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
1-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
2-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
2-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
6-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
7-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
2-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-メチル-1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インドル-5-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
5-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
2,8-ジメチル-4-(1H-インドル-5-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
2,4-ジメチル-4-(1H-インドル-5-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
[1-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
[1-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
[1-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
[1-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
C-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
1-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
1-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
1-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
4-(1H-インドル-5-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
4-(1H-インドル-5-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-ベンジル-1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(3-クロロ-1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
1,2-ジメチル-4-(1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(1H-インドル-6-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2,4-ジメチル-4-(1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
4-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-クロロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
4-(1H-インドル-6-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2,7-ジメチル4-(1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-メチル-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インドル-6-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
[6-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
[6-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
6-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-カルボニトリル；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
5-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
2,8-ジメチル-4-(1H-インドル-6-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
2,4-ジメチル-4-(1H-インドル-6-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
1-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
2-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
2-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
6-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
7-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
2-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-メチル-1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インドル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
5-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
2,8-ジメチル-4-(1H-インドル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
2,4-ジメチル-4-(1H-インドル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
[1-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
[1-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
[1-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
[1-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
C-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
1-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
1-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
1-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
4-(1H-インドル-6-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
2,8-ジメチル-4-(1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(1-メチル-1H-インドル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-2-メチル-4-(1-メチル-1H-インドル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インドル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-ベンジル-1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-[5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-インドル-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；
2-[5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-インドル-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；
2-メチル-4-(1-メチル-1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-2-メチル-4-(1-メチル-1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-ベンジル-1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-[6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-インドル-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；
2-[6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-インドル-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；
またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和化合物、もしくはそのプロドラッグ。
本発明の他の特異的化合物は、以下の置換基を有する化合物である。
（表Ｄ）
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
式中、*で示される炭素原子は、RまたはS立体配置である。すなわち、本明細書の特異的化合物には以下が含まれる：
4-(インダゾル-1-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(1-メチル-1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-メトキシ-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシ-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-クロロ-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メチル-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
1,2-ジメチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2,4-ジメチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
4-フルオロ-4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-クロロ-4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2,7-ジメチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-フルオロ-2-メチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-メチル-1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
[6-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
[6-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
6-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
1-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
2-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
2-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
6-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
7-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
2-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-メチル-1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インダゾル-5-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-フルオロ-4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
5-フルオロ-4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
2,8-ジメチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
2,4-ジメチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-((モルホリン-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-ピペリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-ピロリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
[4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル]-ジメチルアミン；
[4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル]-メチルアミン；
1-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
4-(1H-インダゾル-5-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-フルオロ-2-メチル-4-(1-メチル-1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-7-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-ベンジル-1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-[5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-インダゾル-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；
2-[5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-インダゾル-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(1-メチル-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
1,2-ジメチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2,4-ジメチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
4-フルオロ-4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-クロロ-4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2,7-ジメチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-フルオロ-2-メチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(1-メチル-1H-インダゾル-6-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
[6-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
[6-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
6-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
1-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
2-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
2-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
6-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
7-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
2-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(1-メチル-1H-インダゾル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インダゾル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-フルオロ-4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
5-フルオロ-4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
2,8-ジメチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
2,4-ジメチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-ピペリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-ピロリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
[4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル]-ジメチルアミン；
[4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル]-メチルアミン；
1-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
2,8-ジメチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-フルオロ-2-メチル-4-(1-メチル-1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-7-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-ベンジル-1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-[6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-インダゾル-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；
2-[6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-インダゾル-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；および
4-(1H-インダゾル-7-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和化合物、もしくはそのプロドラッグ。
さらに、本発明の他の特異的化合物は以下の置換基を有する化合物である。
（表Ｅ）
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
式中、*で示される炭素原子は、RまたはS立体配置である。すなわち、本明細書の特異的化合物には以下が含まれる：
4-(ベンゾオキサゾル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾオキサゾル-2-イル)-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾオキサゾル-2-イル)-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾオキサゾル-2-イル)-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾオキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾオキサゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾオキサゾル-5-イル)-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾオキサゾル-5-イル)-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾオキサゾル-5-イル)-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾオキサゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾオキサゾル-6-イル)-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾオキサゾル-6-イル)-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾオキサゾル-6-イル)-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾオキサゾル-7-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-2-イル)-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-2-イル)-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-2-イル)-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-5-イル)-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-5-イル)-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-5-イル)-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-6-イル)-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-6-イル)-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-6-イル)-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(2-メチル-ベンゾチアゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾチアゾル-7-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-5-イル)-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-5-イル)-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-5-イル)-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-6-イル)-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-6-イル)-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-6-イル)-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-7-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[d]イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[d]イソキサゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ベンゾ[d]イソキサゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；4-(ベンゾ[d]イソキサゾル-7-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-4-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-4-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-2-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-2-イル-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-2-イル-2-メチル-7-ピリミジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-2-イル-2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-2-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-6-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-6-イル-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-6-イル-2-メチル-7-ピリミジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-6-イル-2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-6-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-7-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-7-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-7-イル-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-7-イル-2-メチル-7-ピリミジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-7-イル-2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-インドリジン-7-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1H-インデン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(インダン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和化合物、もしくはそのプロドラッグ。
さらに、本発明の他の特異的化合物は、以下の置換基を有する化合物である。
（表Ｆ）
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
式中、*で示される炭素原子は、RまたはS立体配置である。すなわち、本明細書の特異的化合物には以下が含まれる：
2-メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(4-メチルナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
1-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
1,2-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2,5-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-メトキシ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2,4-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
4-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-クロロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(8-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(8-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(8-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
4-(8-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(8-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
4-(8-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
4-(8-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
7-メトキシ-4-(ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2,7-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-；
7-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-メチル-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(3-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(3-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(3-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ナフタレン-2-カルボニトリル；
4-(4-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-(2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ナフタレン-1-カルボニトリル；
4-(5-メチル-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-(2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ナフタレン-2-カルボニトリル；
4-(6-メタンスルホニル-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ナフタレン-2-カルボニトリル；
4-(8-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(8-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(8-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-(2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ナフタレン-1-カルボニトリル；
2-エチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
ジメチル-[6-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミン；
メチル[6-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミン；
6-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル-カルボニトリル；
8-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-メトキシ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
2,8-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
5-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-メトキシ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
2,8-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-メトキシ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
2,8-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-メトキシ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
2,8-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-メトキシ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
2,8-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-[1,3,5]トリアジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-[1,2,4]トリアジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-[1,2,4]トリアジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-[1,2,4]トリアジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
1-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
2-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
2-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
6-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
7-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
2-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(1-メチル-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(3-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(3-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(3-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
3-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノル-4-イル)-ナフタレン-2-カルボニトリル；
4-(4-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(5-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノル-4-イル)-ナフタレン-1-カルボニトリル；
2-メチル-4-(5-メチル-ナフタレン-2-イル)-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(6-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノル-4-イル)-ナフタレン-2-カルボニトリル；
4-(6-メタンスルホニル-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(7-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノル-4-イル)-ナフタレン-2-カルボニトリル；
4-(8-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(8-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(8-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノル-4-イル)-ナフタレン-1-カルボニトリル；
7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-フルオロ-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-(4-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
8-メトキシ-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-(4-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-モルホリン-4-イル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
2,8-ジメチル-7-(モルホリン-4-イル)-(4-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-エチル-8-フルオロ-7-(モルホリン-4-イル)-(4-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
6-フルオロ-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-(4-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
5-フルオロ-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-(4-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-(4-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
2,4-ジメチル-7-(モルホリン-4-イル)-(4-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-ピペラジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピペリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピロリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
ジメチル-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-アミン；
[2-メチル-[1-(4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
2-メチル-[1-(4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
メチル-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-アミン；
2-メチル-[1-(4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
[2-メチル-[1-(4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
C-(2-メチル-[1-(4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
1-(2-メチル-[1-(4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
1-(2-メチル-[1-(4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
1-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
7-メタンスルホニル-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
8-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
2,8-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和化合物、もしくはそのプロドラッグ。
さらに、本発明の他の特異的化合物は以下の置換基を有する化合物である。
（表Ｇ）
Figure 2012162548
Figure 2012162548
Figure 2012162548
式中、*で示される炭素原子は、RまたはS立体配置である。すなわち、本明細書の特異的化合物には以下が含まれる：
4-(2H-クロメン-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
7-メトキシ-2-メチル-4-キノリン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
6-(7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
2-メチル-4-キノリン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
6-(2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
6-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
7-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
7-(2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
7-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
2'-メチル-1',2',3',4'-テトラヒドロ-[3,4']ビイソキノリニル；
2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[4,6']ビイソキノリニル；
2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[4,6']ビイソキノリニル；
2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[4,6']ビイソキノリニル；
2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[4,7']ビイソキノリニル；
2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[4,7']ビイソキノリニル；
2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[4,7']ビイソキノリニル；
2-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノキサリン；
6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノキサリン；
6-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノキサリン；
6-(2-メチル-7-ピペリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノキサリン；
6-(2-メチル-7-ピロリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノキサリン；
2-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン；
6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン；
6-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン；
6-(2-メチル-7-ピペリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン；
6-(2-メチル-7-ピロリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン；
7-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン；
7-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン；
7-(2-メチル-7-ピペリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン；
7-(2-メチル-7-ピロリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン；
6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-フタラジン；
6-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-フタラジン；
6-(2-メチル-7-ピペリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-フタラジン；
6-(2-メチル-7-ピロリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-フタラジン；
3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン；
6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン；
6-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン；
6-(2-メチル-7-ピペリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン；
6-(2-メチル-7-ピロリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン；
7-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン；
7-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン；
7-(2-メチル-7-ピペリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン；
7-(2-メチル-7-ピロリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン；
4-(8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和化合物、もしくはそのプロドラッグ。
表Hは、本発明において調製された光学的に純粋な化合物のいくつかを例示する。
（表Ｈ）
Figure 2012162548
Figure 2012162548
* マレイン酸塩を用いて測定した旋光度
**フマル酸塩を用いて測定した旋光度
本発明のもう一つの態様は、式(I)の化合物が放射標識されている、すなわち記述の原子の一つまたは複数がその原子の放射活性同位元素によって置換されている(例えば、Cが14Cに、およびHが3Hに置換されている)、式(I)の化合物の混合物に関する。そのような化合物は、例えば可能性がある薬剤が神経伝達物質輸送体タンパク質に結合するか否かを決定するための標準物質および試薬として、可能性がある多様な用途を有する。
本発明の化合物はまた、以下の式(I)において認められる化学構造、またはその酸化物、もしくはその薬学的に許容される塩によって表される：
Figure 2012162548
式中、
Xは、R14において下記で定義される置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい縮合芳香族二環炭素環または複素環であるが、但し、Xはイソキノリニル、ナフチル、またはフタリミジルではなく；
R1は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R2は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり；または
R2はgem-ジメチルであり；
R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R4は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R4は、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、またはR14において下記のように定義された置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい他の複素環であり；
R5およびR6は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、およびフェニルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
R7は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R7は、gem-ジメチルであり；
R8は、H、ハロゲン、-OR9、-SR9、C1-C6アルキル、-CN、または-NR9R10であり；
R9およびR10は、フェニルまたはベンジルが、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいH、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、およびベンジルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
R9およびR10はそれらが付着する窒素と共に、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、[1,2]オキサジナン、イソキサゾリジン、または2-オキソ-2H-ピリジンを形成し；
R11は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、またはベンジルであり；
R12は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり；または
R11およびR12は、それらが付着する窒素と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し、但しR9およびR10またはR11およびR12の一つのみが、それらが付着する窒素原子と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し；
R13は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはフェニルであり；
nは0、1、または2であり；ならびに
R14は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択される置換基から、その発生毎に独立して選択される。
さらに、本発明の化合物は、以下の式(I)において見いだされる化学構造、またはその酸化物、もしくはその薬学的に許容される塩によって表される：
Figure 2012162548
式中、
*で示される炭素原子は、RまたはS立体配置であり；
Xは、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、インデニル、インダニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロペプテニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、4H-キノリジニル、9aH-キノリジニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2H-クロメニル、4H-クロメニル、およびR14において下記に示すような置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい縮合二環炭素環または縮合二環複素環、からなる群より選択される縮合二環炭素環または複素環であるが、但し、(1)Xがナフチルであって、R4がNH2またはOR11である場合、R5はHとなりえない、および(2)Xがナフチルであって、R5がOR11である場合、R4はHとなりえず；
R1は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R2は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり；または
R2は、gem-ジメチルであり；
R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
R4は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R4は、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、またはR14において下記のように定義された置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい他の複素環であり；
R5およびR6は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、およびフェニルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
R7は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
R7は、gem-ジメチルであり；
R8は、H、ハロゲン、-OR9、-SR9、C1-C6アルキル、-CN、または-NR9R10であり；
R9およびR10は、フェニルまたはベンジルが、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、およびベンジルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
R9およびR10はそれらが付着する窒素と共に、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、[1,2]オキサジナン、イソキサゾリジン、または2-オキソ-2H-ピリジンを形成し；
R11は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、またはベンジルであり；
R12は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり；または
R11およびR12は、それらが付着する窒素と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成するが、但しR9およびR10またはR11およびR12の一つのみが、それらが付着する窒素原子と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し；
R13は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはフェニルであり；
nは0、1、または2であり；ならびに
R14は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択される置換基から、その発生毎に独立して選択される。
本発明のもう一つの態様は、式(I)の化合物の治療的有効量と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。
本発明のもう一つの局面は、セロトニン、ノルエピネフリン、またはドーパミンの利用率の減少によって生成される、またはそれに依存する障害を処置する方法に関する。方法は、そのような処置を必要とする患者に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与する工程を含む。
もう一つの態様において、本発明の方法は、セロトニン1A受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与する工程をさらに含む。
セロトニン1A受容体アンタゴニストは、WAY 100135またはスピペロンとなりうる。WAY 100135(N-(t-ブチル)-3-[α-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-フェニルプロパナミド)は、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Abou-Gharbiaらに対する米国特許第4,988,814号において、5-HT1A受容体に対して親和性を有するとして開示されている。同様に、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Cliffe et al., J Med Chem 36：1509〜10(1993)は、その化合物が5-HT1Aアンタゴニストであることを示した。スピペロン(8-[4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソブチル]-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4,5]デカン-4-オン)は周知の化合物であり、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第3,155,669号および第3,155,670号に開示されている。5-HT1Aアンタゴニストとしてのスピペロンの活性は、Middlemiss et al., Neurosc and Biobehav Rev. 16：75〜82(1992)に示される。
もう一つの態様において、本発明の方法は、選択的ニューロキニン-1受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与する工程をさらに含む。
本発明において式(I)の化合物と併用して用いることができるニューロキニン-1受容体アンタゴニストは、例えば、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,373,003号、第5,387,595号、第5,459,270号、第5,494,926号、第5,162,339号、第5,232,929号、第5,242,930号、第5,496,833号、および第5,637,699号；PCT国際出願国際公開公報第90/05525号、第90/05729号、第94/02461号、第94/02595号、第94/03429号、第94/03445号、第94/04494号、第94/04496号、第94/05625号、第94/07843号、第94/08997号、第94/10165号、第94/10167号、第94/10168号、第94/10170号、第94/11368号、第94/13639号、第94/13663号、第94/14767号、第94/15903号、第94/19320号、第94/19323号、第94/20500号、第91/09844号、第91/18899号、第92/01688号、第92/06079号、第92/12151号、第92/15585号、第92/17449号、第92/20661号、第92/20676号、第92/21677号、第92/22569号、第93/00330号、第93/00331号、第93/01159号、第93/01165号、第93/01169号、第93/01170号、第93/06099号、第93/09116号、第93/10073号、第93/14084号、第93/14113号、第93/18023号、第93/19064号、第93/21155号、第93/21181号、第93/23380号、第93/24465号、第94/00440号、第94/01402号、第94/26735号、第94/26740号、第94/29309号、第95/02595号、第95/04040号、第95/04042号、第95/06645号、第95/07886号、第95/07908号、第95/08549号、第95/11880号、第95/14017号、第95/15311号、第95/16679号、第95/17382号、第95/18124号、第95/18129号、第95/19344号、第95/20575号、第95/21819,号、第95/22525号、第95/23798号、第95/26338号、第95/28418号、第95/30674号、第95/30687号、第95/33744号、第96/05181号、第96/05193号、第96/05203号、第96/06094号、第96/07649号、第96/10562号、第96/16939号、第96/18643号、第96/20197号、第96/21661号、第96/29304号、第96/29317号、第96/29326号、第96/29328号、第96/31214号、第96/32385号、第96/37489号、第97/01553号、第97/01554号、第97/03066号、第97/08144号、第97/14671号、第97/17362号、第97/18206号、第97/19084号、第97/19942号、第97/21702号、および第97/49710号；英国特許出願第2 266 529号、第2 268 931号、第2 269 170号、第2 269 590号、第2 271 774号、第2 292 144号、第2 293168号、第2 293 169号、および第2 302 689号；ならびに欧州特許出願第0 360 390号、第0 517 589号、第0 520 555号、第0 522 808号、第0 528 495号、第0 532 456号、第0 533 280号、第0 536 817号、第0 545 478号、第0 558 156号、第0 577 394号、第0 585 913号、第0 590 152号、第0 599 538号、第0 610 793号、第0 634 402号、第0 686 629号、第0 693 489号、第0 694 535号、第0 699 655号、第0 394 989号、第0 428 434号、第0 429 366号、第0 430 771号、第0 436 334号、第0 443 132号、第0 482 539号、第0 498 069号、第0 499 313号、第0 512 901号、第0 512 902号、第0 514 273号、第0 514 274号、第0 514 275号、第0 514 276号、第0 515 681号、第0 699 674号、第0 707 006号、第0 708 101号、第0 709 375号、第0 709 376号、第0 714 891号、第0 723 959号、第0733 632号、および第0 776 893号において十分に記述されている。そのような化合物の調製は、上記の特許および刊行物において十分に記述されている。
もう一つの態様において、本発明の方法は、ノルエピネフリン前駆体またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与する工程をさらに含む。
ノルエピネフリン前駆体は、L-チロシン、またはL-フェニルアラニンとなりうる。
本発明のもう一つの局面は、式(I)の化合物の治療的に有効な阻害量を投与する工程を含む、それを必要とする患者におけるシナプスのノルエピネフリン取り込みを阻害する方法に関する。
本発明のもう一つの局面は、式(I)の化合物の治療的に有効な阻害量を投与する工程を含む、それを必要とする患者におけるシナプスのセロトニン取り込みを阻害する方法に関する。
本発明のもう一つの局面は、式(I)の化合物の治療的に有効な阻害量を投与する工程を含む、それを必要とする患者におけるシナプスのドーパミン取り込みを阻害する方法に関する。
本発明のもう一つの局面は、式(I)の化合物の(+)立体異性体が用いられる、本明細書に記述の治療法に関する。
本発明のもう一つの局面は、式(I)の化合物の(-)立体異性体が用いられる、本明細書に記述の治療法に関する。
本発明のもう一つの局面は、式(I)の化合物と、セロトニン1A受容体アンタゴニスト化合物、選択的ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト化合物、およびノルエピネフリン前駆体化合物からなる群より選択される少なくとも一つの化合物とを含むキットに関する。
本発明のもう一つの局面は、二重作用セロトニンおよびノルエピネフリン取り込み阻害剤の双方として機能する式(I)の化合物の治療的に有効な阻害量を投与することによって、シナプスのセロトニンおよびノルエピネフリン取り込みを阻害する工程を含む、それを必要とする患者における上記の態様において参照された障害を処置する方法に関する。
本発明のもう一つの局面は、二重作用セロトニンおよびドーパミン取り込み阻害剤の双方として機能する式(I)の化合物の治療的に有効な阻害量を投与することによって、シナプスのセロトニンおよびドーパミン取り込みを阻害する工程を含む、それを必要とする患者における上記の態様において参照された障害を処置する方法に関する。
本発明のもう一つの局面は、二重作用ドーパミンおよびノルエピネフリン取り込み阻害剤の双方として機能する式(I)の化合物の治療的に有効な阻害量を投与することによって、シナプスのドーパミンおよびノルエピネフリン取り込みを阻害する工程を含む、それを必要とする患者における上記の態様において参照された障害を処置する方法に関する。
本発明のもう一つの局面は、三重作用ノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン取り込み阻害剤として機能する式(I)の化合物の治療的に有効な阻害量を投与することによって、シナプスのノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン取り込みを阻害する工程を含む、それを必要とする患者における上記の態様において参照された障害を処置する方法に関する。
本発明のもう一つの局面は、セロトニンの神経伝達の増加を必要とする哺乳動物に式(I)の化合物の薬学的有効量を投与する工程を含む、哺乳動物におけるセロトニン取り込みを阻害する方法に関する。
本発明のもう一つの局面は、ドーパミンの神経伝達の増加を必要とするヒトに式(I)の化合物の薬学的有効量を投与する工程を含む、ヒトにおけるドーパミン取り込みを阻害する方法に関する。
本発明のもう一つの局面は、ノルエピネフリンの神経伝達の増加を必要とするヒトに式(I)の化合物の薬学的有効量を投与する工程を含む、ヒトにおけるノルエピネフリン取り込みを阻害する方法に関する。
本発明のもう一つの局面は、式(I)の化合物の、喫煙願望を軽減するための有効量を、そのような抑制を必要とするヒトに投与する工程を含む、ヒトの喫煙願望を抑制する方法に関する。
本発明のもう一つの局面は、式(I)の化合物の、アルコール摂取願望を軽減するための有効量を、そのような抑制を必要とするヒトに投与する工程を含む、ヒトのアルコール摂取願望を抑制する方法に関する。
明快にするために、異なる態様の文脈において記述されている本発明の特定の特色も同様に、一つの態様において組み合わせて提供されてもよいと認識される。逆に、簡潔にするために、一つの態様の文脈において記述された本発明の様々な特色も同様に、個別に、または任意の適した小組み合わせにおいて提供されてもよい。
本発明の化合物、例えば、開始材料、中間体、または産物は、本明細書において記述されたとおりに調製される、または本明細書において先に用いられたもしくは文献において記述された方法を意味している公知の方法の適用もしくは適応によって調製される。
本発明の有用な化合物は、本明細書において先に用いられたまたは文献において記述された、例えばその全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Larock, 「Comprehensive Organic Transformations」, VCH publishers(1989)によって記述される方法を意味する公知の方法の適用または適応によって調製される。
一つまたは複数の窒素環原子を含む基を含む式(I)の化合物は、ほぼ室温〜還流するまでの温度で、好ましくは上昇した温度で、好ましくは過酸との反応によって、例えば酢酸中で過酢酸との反応によって、またはジクロロメタンのような不活性溶媒においてm-クロロペルオキシ安息香酸との反応によって、基の一つまたは複数の窒素環原子がN-オキシドへと酸化される、対応する化合物に変換されてもよい。
以降記述される反応において、官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基が最終産物において望ましい場合、反応におけるそれらの望ましくない関与を回避するために、これらの基を保護する必要があるかも知れない。標準的な実践に従って通常の保護基を用いてもよい；例えば、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Green, 「Protective Groups in Organic Chemistry」, John Wiley and Sons(1991)およびMcOmie, 「Protective Groups in Organic Chemistry」, Plenum Press(1973)を参照されたい。
本発明の式(I)の新規テトラヒドロイソキノリン再取り込み阻害剤は、以下に概要される一般的スキーム(スキームI)によって調製することができる。式(III)のR1-置換N-ベンジルアミンは、市販のものを購入してもよく、または単純な還元アミノ化プロトコールから得てもよい。このように、式(II)の化合物を含むカルボニルを、室温でまたは室温より低い温度で低級アルキルアルコール溶媒(好ましくはメタノールまたはエタノール)においてH2N-R1によって処置してもよい。得られたイミンを、最も一般的にアルカリ土類水素化ホウ素塩(好ましくは水素化ホウ素ナトリウム)によって還元して、所望のアミン中間体を提供してもよい。
スキーム1
Figure 2012162548
式(III)の中間体を式(V)の中間体によって処置すると、式(VI)のアルキル化産物を完全に生成する。アルキル化反応は、有機合成の当業者に周知の広範な条件で行ってもよい。典型的な溶媒には、アセトニトリル、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、およびエタノールを含む低級アルキルアルコールが含まれる。反応は、0℃〜用いる溶媒の沸点までの温度で首尾よく行われる可能性がある。反応の進行は通常、標準的なクロマトグラフィーおよび分光法によってモニターされる。アルキル化反応は、任意でピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンのような、しかしこれに限定されない非求核性有機塩基を加えることによって行われる。
上記の式(V)の中間体は、市販のものを購入してもよく、または置換されてもよい式(IV)のケトンを、式(V)の所望のブロモアセトフェノンを容易に与える臭素、NBS、または三臭化テトラブチルアンモニウムのような、しかしこれに限定されない一般的な臭素添加物質によって処置することによって調製される。これらの反応は、室温または室温より低い反応温度で、三臭化試薬のための共溶媒として用いられるメタノールと共に、酢酸および塩化メチレン中で最適に行われる。この方法論のもう一つの態様には、式(V)のクロロアセトフェノン化合物を用いることが含まれるであろう。
式(IV)のケトンはまた、市販のものを入手する、または対応する芳香族もしくはヘテロ芳香族カルボン酸中間体を、メチルリチウムの化学量論的2等量によって処置する工程(例えば、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Jorgenson, Organic Reactions, 18：1(1970)を参照されたい)を含む、いくつかの周知の方法によって都合よく得られる。または、対応する芳香族もしくはヘテロ芳香族アルデヒドをアルキル-グリニャール(例えば、MeMgBr)またはアルキル-リチウム(例えば、MeLi)求核試薬によって処置した後に、ケトンへと型どおりに酸化させることによって行ってもよい(例えば、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Larock, 「Comprehensive Organic Transformations」, VCH Publishers, New York, p.604(1989)を参照されたい)。
式(VI)の化合物の式(VII)の二級アルコールへの還元は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、および水素化アルミニウムリチウムを含む多くの還元剤によって進行する。還元は、室温で、または用いる溶媒の還流点までの上昇した温度で1時間〜3日間行う。ボランを用いる場合、例えば、ボラン-硫化メチル錯体、ボラン-ピペリジン錯体、またはボラン-テトラヒドロフラン錯体に限定されない錯体として用いてもよい。当業者は、必要な還元剤および反応条件の最適な組み合わせを理解するであろう、またはその全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Larock, R.C.,「Comprehensive Organic Transformations」, VCH Publishers, New York, p.604(1989)のテキストからの指導を求めてもよい。
式(VII)の化合物を、強い酸による短時間の処置によって、本発明の式(VIII)のテトラヒドロイソキノリン化合物に環状化してもよい。適した酸には、濃硫酸、ポリ燐酸、メタンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸が含まれるがそれらに限定されるわけではない。反応は、そのまま行うか、または任意で例えば塩化メチレンまたは1,2-ジクロロエタンのような共溶媒の存在下で行う。環状化は、0℃〜用いる溶媒の還流点までの温度で行ってもよい。複素環化学の当業者は、これらの条件を容易に理解するであろう、またはその全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Mondeshka, Il Farmaco, 49：475〜480(1994)およびVenkov, Synthesis, 253〜255(1990)の教示を調べてもよい。環状化はまた、典型的に、塩化メチレンのようなハロゲン化溶媒において三塩化アルミニウムのような強いルイス酸によって式(VII)の化合物を処置することによって行ってもよい。当業者は、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Kaiser, J Med Chem 27：28〜35(1984)およびWyrick, J Med Chem 24：1013〜1015(1981)による先の教示を熟知しているであろう。
最後に、本発明の式(I)の標的化合物は、不活性溶媒において塩基と共にまたは塩基を含まずに金属触媒の存在下で、ZがB(OH)2またはB(ORa)(ORb)(式中、RaおよびRbは低級アルキル、すなわち、C1-C6である、またはRaおよびRbは共に低級アルキレン、すなわちC2-C12である)である式(VIII；Y＝Br、I、OSO2CF3)の化合物を、アリールもしくはヘテロアリールホウ酸またはアリールもしくはヘテロアリールホウ酸エステルによって処置することによって、式(XIII)のイソキノリン化合物を生成することによって調製してもよい。金属触媒には、Cu、Pd、またはNiの塩またはホスフィン錯体(例えば、Cu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、およびNiCl2(PPh3)2)が含まれるがそれらに限定されるわけではない。塩基には、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物(好ましくは水素化ナトリウム)、アルカリ金属アルコキシド(好ましくはメトキシドナトリウムまたはエトキシドナトリウム)、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド(好ましくはリチウムジイソプロピルアミド)、アルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミド(好ましくはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド)、トリアルキルアミン(好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン)、または芳香族アミン(好ましくはピリジン)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。不活性溶媒には、アセトニトリル、ジアルキルエーテル(好ましくはジエチルエーテル)、環状エーテル(好ましくはテトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン)、N,N-ジアルキルアセトアミド(好ましくはジメチルアセトアミド)、N,N-ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)、ジアルキルスルホキシド(好ましくはジメチルスルホキシド)、芳香族炭化水素(好ましくはベンゼンまたはトルエン)、またはハロアルカン(好ましくは塩化メチレン)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。好ましい反応温度は、室温〜用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応は、通常のガラス容器において、または多くの市販のパラレルシンセサイザーユニットの一つにおいて行ってもよい。市販されていないホウ酸またはホウ酸エステルは、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Gao, Tetrahedron, 50：979〜988(1994)によって記述される対応する置換されてもよいハロゲン化アリールから得てもよい。同様に、式(VIII)の化合物を、ホウ酸またはホウ酸エステルに変換した後、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Baudoin, J Org Chem 67：1199〜1207(2002)によって教示されるように、別個の工程でまたは連続して所望の置換されてもよいアリールまたはハロゲン化ヘテロアリールによって処置してもよいことも当業者によって認識されるであろう。
式(VI)の化合物は、C1-C4アルキルリチウム試薬またはC1-C4アルキルグリニャール試薬によって処置してもよい。次に、得られた三級アルコールを、上記の方法を用いて、R8が対応するC1-C4アルキルである式(VIII)の化合物に変換した後、R8が対応するC1-C4アルキルである式(I)の化合物に変換してもよい。
式(I)の化合物はまた、以下に概要するスキーム(スキーム2)に従って調製してもよい。式(IX)の4-置換イソキノリンは、市販のものを購入してもよい。式IXの化合物(典型的に、Y＝Br)を、不活性溶媒において塩基と共にまたは塩基を含まずに金属触媒の存在下で、ZがB(OH)2またはB(ORa)(ORb)(式中RaおよびRbは、低級アルキル、すなわちC1-C6である、またはRaおよびRbは共に低級アルキレン、すなわちC2-C12である)と同等である二環炭素環もしくは二環複素環ホウ酸または二環炭素環もしくは二環複素環ホウ酸エステルによって処置すると、式(X)のイソキノリン化合物が得られる。金属触媒には、Cu、Pd、またはNiの塩またはホスフィン錯体(例えば、Cu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、NiCl2(PPh3)2)が含まれるがそれらに限定されるわけではない。塩基には、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物(好ましくは水素化ナトリウム)、アルカリ金属アルコキシド(好ましくはメトキシドナトリウムまたはエトキシドナトリウム)、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド(好ましくはリチウムジイソプロピルアミド)、アルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミド(好ましくはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド)、トリアルキルアミン(好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン)、または芳香族アミン(好ましくはピリジン)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。不活性溶媒には、アセトニトリル、ジアルキルエーテル(好ましくはジエチルエーテル)、環状エーテル(好ましくはテトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン)、N,N-ジアルキルアセトアミド(好ましくはジメチルアセトアミド)、N,N-ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)、ジアルキルスルホキシド(好ましくはジメチルスルホキシド)、芳香族炭化水素(好ましくはベンゼンまたはトルエン)、またはハロアルカン(好ましくは塩化メチレン)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。好ましい反応温度は、室温〜用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応は、通常のガラス容器において、または多くの市販のパラレルシンセサイザーユニットの一つにおいて行ってもよい。市販されていないホウ酸またはホウ酸エステルは、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Gao, Tetrahedron 50：979〜988(1994)によって記述される対応する置換されてもよいハロゲン化アリールから得てもよい。同様に、式(IX)の化合物を、対応するホウ酸またはホウ酸エステルに変換した後、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Baudoin, J Org Chem 67：1199〜1207(2002)によって教示されるように、別個の工程でまたは連続して所望の置換されてもよいアリールまたはハロゲン化ヘテロアリールによって処置して、式(X)の所望のイソキノリンを生成してもよいことは当業者によって認識されるであろう。
式(X)の中間体を、WがI、Br、-OSO2CF3(好ましくは、-OSO2CF3)と同等であるがこれらに限定されない適したアルキル化試薬R1-Wによって処置すると、式(XI)のイソキノリニウムが提供される。適した溶媒には、塩化メチレン、ジクロロエタン、トルエン、ジエチルエーテル、およびテトラヒドロフランが含まれるがそれらに限定されるわけではない。反応は室温または室温より低い温度で首尾よく行われる可能性がある。反応は、通常のガラス容器において、または多くの市販のパラレルシンセサイザーユニットの一つにおいて行ってもよい。
スキーム2
Figure 2012162548
式(XI)の化合物を、最も一般的にはシアノ水素化ホウ素ナトリウムによって、テトラヒドロイソキノリンに還元して式(I)の化合物を提供してもよい。この反応の適した溶媒には、メタノールおよびエタノールを含む低級アルコールが含まれるがそれらに限定されるわけではない。反応は、0℃〜用いる溶媒の沸点までの温度で行ってもよい。
R8がOHである本発明の式(I)の化合物は、以下に概要する一般的スキーム(スキーム3)によって調製することができる。式(XIV)のR1置換ケトンは、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Hanna, J. Med Chem 17(9)：1020〜1023(1974)によって教示される方法論を用いて調製することができる。このように、式(XII)のビスエステルは、エステル化、臭素化、N-アルキル化、クライゼン型縮合、およびデカルボキシル化のような、しかしこれらに限定されないいくつかの周知の方法によって、市販の置換されてもよいオルト-メチルベンゾエートまたはオルト-メチル／エチルベンゾエートから簡便に得られる。当業者は、式(XIV)の化合物を、式X-MgBrを有するグリニャール試薬または式X-Liを有するリチウム試薬による処置によって、R8がOHである式(I)の化合物に簡便に変換してもよい。
スキーム3
Figure 2012162548
さらに、R8がOHである式(I)の化合物は、容易にアルキル化(上記を参照されたい)されて、R8がOR11である化合物式(I)を与える可能性がある。R8がOHである式(I)の化合物を、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST)のような、しかしこれに限定されないフッ素化試薬によって処置すると、R8がFである式(I)の化合物が容易に提供される。
R8がOHである式(I)の化合物を、塩化チオニルまたは三塩化リンのような、しかしこれらに限定されない塩素化試薬によって処置すると、R8がClである式(I)の化合物が提供される可能性がある。その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Hudlicky, Organic Reactions 35：513〜637(1985)の論評から、さらなる参照を得てもよい。R8がOHである式(I)の化合物を、シアン化ナトリウム、またはシアン化トリメチルシリルのような、しかしこれに限定されないシアン化試薬によって処置すると、R8がCNである式(I)の化合物が提供される可能性がある。
R8がOHである本発明の式(I)の化合物はまた、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Kihara, Tetrahedron 48：67〜78(1992)およびBlomberg, Synthesis, p.18〜30(1977)の教示に従って調製してもよい。このように、オルト-ヨウ化物を有する式(VI)のケトン化合物を、低級アルキル(C1-6)リチウム塩基(好ましくはt-BuLiまたはn-BuLi)のような、しかしこれに限定されない強い塩基によって処置して、予想されるハロゲン金属交換を与えた後に分子内バルビエ環状化によってR8がOHである式(I)の化合物を生成してもよい。ジアルキルエーテル(好ましくはジエチルエーテル)、環状エーテル(好ましくはテトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン)のような不活性溶媒が必要であり、副産物を回避するために反応温度を低く維持する(-78℃〜-25℃)。または、ハロゲン-金属交換はまた、ゼロ価ニッケルの存在下で行ってもよく、この場合N,N-ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)は理想的な溶媒として作用する。
R8がOHである式(I)の化合物は、脱水後にシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような、しかしこれに限定されない還元剤による還元によって、R8がHである式(I)の化合物に簡便に変換される。
本発明のもう一つの態様において、R7がHである式(I)の化合物は、以下に概要されるように(スキーム4)式(XV)の化合物から調製してもよい。式(XV)の化合物は、市販のものから得る、または周知の方法によって簡便に得てもよい。式(XV)のフェニル酢酸の対応する塩化アシルへの変換は、トルエンのような、しかしこれに限定されない溶媒において、塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような、しかしこれに限定されない一般的な試薬を用いて行ってもよい。そのように形成された塩化アシルは、反応混合物から分離しなくとも、H2N-R1の処置によって式(XVI)のアミドに容易に変換される可能性がある。
スキーム4
Figure 2012162548
式(XVI)のアミドの式(XVII)のジヒドロイソキノリノンへの変換は、ポリ燐酸、ピロ燐酸、またはイートン試薬(五酸化燐、メタンスルホン酸における7.7 重量％溶液)のような、しかしこれらに限定されない酸性媒体の存在下で、アルデヒドR2CHOと共に進行する。
式(XVII)のジヒドロイソキノリノンを、不活性溶媒において塩基と共に金属触媒の存在下で、式X-ハロゲン化物(好ましくは臭化物)または式X-OSO2CF3の化合物によって処置すると、式(XVIII)のジヒドロイソキノリノンが得られる。金属触媒には、Cu、Pd、またはNiの塩またはホスフィン錯体[例えば、Pd(OAc)2、CuI、PdCl2(PPh3)2、PdCl2dppf、NiCl2(PPh3)2]が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。好ましい金属触媒は、金属塩(好ましくはPd(OAc)2)をホスフィンリガンド(好ましくは、2,8,9-トリ-i-ブチル-2,5,8,9-テトラアザ-1-ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニルまたは2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル)と混合することによって、インサイチューで生成してもよい。塩基には、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属燐酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド(好ましくはt-ブトキシドナトリウム)、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド、アルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミド(好ましくはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド)、アルキルアミン(好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン)、または芳香族塩基(好ましくはピリジン)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。不活性溶媒には、アセトニトリル、環状エーテル(好ましくはテトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン)、N,N-ジアルキルアセトアミド(好ましくはジメチルアセトアミド)、N,N-ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)、ジアルキルスルホキシド(好ましくはジメチルスルホキシド)、芳香族炭化水素(好ましくはトルエン)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。好ましい反応温度は、室温〜用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応は、通常のガラス容器において、または多くの市販のパラレルシンセサイザーユニットの一つにおいて行ってもよい。
式(XVIII)のジヒドロイソキノリノンの式(I)の化合物への還元は、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム、および水素化アルミニウムリチウムが含まれるがこれらに限定されない還元剤によって進行する。還元は0℃〜用いる溶媒の還流点までの上昇した温度で行われる。ボランを用いる場合、これはボラン-硫化メチル錯体、ボラン-ピペリジン錯体、またはボラン-テトラヒドロフラン複合体として用いてもよいが、これらに限定されるわけではない。当業者は、必要な還元剤および反応条件の最適な組み合わせを理解するであろう、またはその全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Larock, R.C.,「Comprehensive Organic Transformations」, VCH Publishers, New York, p.604(1989)のテキストから指導を求めてもよい。
R4がアリール、ヘテロアリール、またはNR9R10であって、R7がHである式(I)の化合物は、スキーム4において記述されるまたはスキーム5において概要される類似の方法論を用いて得てもよい。
スキーム5
Figure 2012162548
式(XIX；V＝Br、Cl、またはOSO2CF3)の化合物は、市販のものを得てもよく、またはスキーム4における式(XV)の化合物の式(I)の化合物への変換に関して記述された化学工程によって、式(XXIII)の化合物に簡便に変換される。本発明の式(I)の標的化合物は、不活性溶媒において塩基と共にまたは塩基を含まずに金属触媒の存在下で、アリールもしくはヘテロアリールホウ酸、アリール、ヘテロアリールホウ酸エステル、またはHNR9R10による式(XXIII)の化合物の処置によって調製してもよい。金属触媒には、Cu、Pd、またはNiの塩またはホスフィン錯体[例えば、Pd(OAc)2、CuI、PdCl2(PPh3)2、PdCl2dppf、およびNiCl2(PPh3)2]が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。好ましい金属触媒は、金属塩(好ましくはPd(OAc)2)をホスフィンリガンドと混合することによって、インサイチューで生成してもよい。塩基には、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属燐酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド、アルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミド(好ましくはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド)、トリアルキルアミン(好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン)、または芳香族アミン(好ましくはピリジン)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。不活性溶媒には、アセトニトリル、環状エーテル(好ましくはテトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン)、N,N-ジアルキルアセトアミド(好ましくはジメチルアセトアミド)、N,N-ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)、ジアルキルスルホキシド(好ましくはジメチルスルホキシド)、芳香族炭化水素(好ましくはトルエン)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。好ましい反応温度は、室温〜用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応は、通常のガラス容器において、または多くの市販のパラレルシンセサイザーユニットの一つにおいて行ってもよい。
または、式(XXIII)の化合物は、周知の方法を用いて、VがB(OH)2またはB(ORa)(ORb)(式中、RaおよびRbは低級アルキル、すなわち、C1-C6である、またはRaおよびRbは共に低級アルキレン、すなわちC2-C12である)である、対応するホウ酸またはホウ酸エステルに変換してもよい。そのように形成されたホウ酸またはホウ酸エステルを、不活性溶媒において塩基と共に、または塩基を含まずに金属触媒の存在下でハロゲン化アリールもしくはヘテロアリール、またはアリールもしくはヘテロアリールトリフラートによって処置して、式(I)の化合物を与えてもよい。金属触媒には、Cu、Pd、またはNiの塩またはホスフィン錯体[例えば、Pd(OAc)2、CuI、PdCl2(PPh3)2、PdCl2dppf、およびNiCl2(PPh3)2]が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。塩基には、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属燐酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド(好ましくはt-ブトキシドナトリウム)、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド、アルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミド(好ましくはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド)、トリアルキルアミン(好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン)、または芳香族アミン(好ましくはピリジン)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。不活性溶媒には、アセトニトリル、環状エーテル(好ましくはテトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン)、N,N-ジアルキルアセトアミド(好ましくはジメチルアセトアミド)、N,N-ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)、ジアルキルスルホキシド(好ましくはジメチルスルホキシド)、芳香族炭化水素(好ましくはトルエン)、またはハロアルカン(好ましくは塩化メチレン)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。好ましい反応温度は、室温〜用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応は、通常のガラス容器において、または多くの市販のパラレルシンセサイザーユニットの一つにおいて行ってもよい。
不活性溶媒において塩基と共に、または塩基を含まずに金属触媒の存在下で、式(XXI)のジヒドロイソキノリノンを、アリールもしくはヘテロアリールホウ酸、アリールもしくはヘテロアリールホウ酸エステル、またはHNR9R10によって処置すると、式(XXIV)の化合物が生成される。金属触媒には、Cu、Pd、またはNiの塩またはホスフィン錯体[例えば、Pd(OAc)2、CuI、PdCl2(PPh3)2、PdCl2dppf、およびNiCl2(PPh3)2]が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。好ましい金属触媒は、金属塩(好ましくはPd(OAc)2)をホスフィンリガンド(好ましくは、2,8,9-トリ-i-ブチル-2,5,8,9-テトラアザ-1-ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニルまたは2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル)と混合することによって、またはCuIをL-プロリンと混合することによってインサイチューで生成してもよい。塩基には、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属燐酸塩(好ましくは、K3PO4)、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド(好ましくはt-ブトキシドナトリウム)、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド、アルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミド(好ましくはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド)、トリアルキルアミン(好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン)、または芳香族アミン(好ましくはピリジン)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。不活性溶媒には、アセトニトリル、環状エーテル(好ましくはテトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン)、N,N-ジアルキルアセトアミド(好ましくはジメチルアセトアミド)、N,N-ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)、ジアルキルスルホキシド(好ましくはジメチルスルホキシド)、芳香族炭化水素(好ましくはトルエン)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。好ましい反応温度は、室温〜用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応は、通常のガラス容器において、または多くの市販のパラレルシンセサイザーユニットの一つにおいて行ってもよい。
最後に、式(XXIV)の化合物の式(XVIII)の化合物への変換、次に式(I)の化合物への変換は、式(XVII)の化合物の式(I)の化合物への変換(スキーム4)に関して記述された方法によって同様に行ってもよい。
エナンチオマーとして濃縮された式(XVIII)の化合物および式(XXII)の化合物は、例えば、(+)または(-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルのような、しかしこれに限定されないカイラルリガンドを用いて得てもよい。
スキーム4およびスキーム5において用いられる合成経路に関して記述された方法はまた、Xが単環アリールまたは単環ヘテロアリールである式(I)の化合物の調製にも適用可能である。
式(I)の化合物は、(+)-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩、(-)-ジ-p-トルイル-L-酒石酸塩、(1S)-(+)-10カンフルスルホン酸塩、(+)-ジベンゾイル-D-酒石酸塩、(-)-ジベンゾイル-L酒石酸塩、L-(+)-酒石酸塩、D-(-)-酒石酸塩、D-(+)-リンゴ酸塩、L-(-)-リンゴ酸塩、(S)-(+)-マンデル酸塩、R-(-)-マンデル酸塩、S-(-)-モシャー酸[α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸]塩、R-(+)-モシャー酸[α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸]塩のような、しかしこれらに限定されないカイラル塩による結晶化によって、エナンチオマーとして純粋な(R)および(S)型で得てもよい。さらなるカイラル塩は、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Eliel et al., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, Wiley-Interscience Publication ： New York, p334(1994)の書籍において記述される可能性がある。
分解技法は有機合成の当業者に熟知される広範な条件で行ってもよい。典型的な溶媒には、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびこれらの溶媒の二つまたはそれより多い混合物が含まれる。分解技法は、段階において、-50℃〜用いる溶媒の沸点までの温度を有してもよい。
または、式(I)の化合物は、市販のカイラルカラムを用いるカイラルHPLCによって、対応するラセミ混合物からエナンチオマーとして純粋な(R)および(S)型で得てもよい。
エナンチオマーとして純粋な(R)または(S)型の式(I)の化合物を、不活性溶媒において、クラウンエーテル触媒の存在下または非存在下で塩基による処置によって、化合物の対応するラセミ混合物に変換してもよい。塩基には、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド(好ましくは、t-ブトキシドナトリウム)、アルカリ金属アルカン、アルカリ金属ジアルキルアミド、アルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミド(好ましくはカリウムビス(トリメチルシリル)アミド)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。不活性溶媒には、アセトニトリル、エーテル(好ましくはテトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン)、N,N-ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)、ジアルキルスルホキシド(好ましくはジメチルスルホキシド)、芳香族炭化水素(好ましくはトルエン)が含まれてもよいがそれらに限定されるわけではない。アルカリ金属アルコキシドが塩基である場合、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノール、t-ブタノール、イソブタノールまたはエチレングリコールのような、しかしこれに限定されないアルコールが、共溶媒としてまたは唯一の溶媒として好ましい。典型的なクラウンエーテルは18-クラウン-6である。好ましい反応温度は、0℃〜用いる溶媒の沸点までの範囲である。この反応はまた加圧容器またはマイクロ波リアクターにおいて行ってもよい。
スキーム4およびスキーム5に関して記述された合成方法論は、大規模(マルチ-キログラム規模)の合成プロセスに従う。
本発明に従う有用な化合物は、不斉中心を含んでもよいと認識されるであろう。これらの不斉中心は、独立してRまたはS立体配置のいずれであってもよく、そのような化合物は旋光計において偏光面を回転させることができる。偏光面が化合物によって反時計回り方向に回転させられる場合、化合物はその化合物の(-)立体異性体であると言われる。偏光面が化合物によって、時計回りの方向に回転させられる場合、化合物はその化合物の(+)立体異性体であると言われる。本発明に従って有用な特定の化合物が同様に幾何異性を示してもよいことは当業者に明らかであろう。本発明には、上記の式(I)の化合物のラセミ混合物を含む、個々の幾何異性、その立体異性体、および混合物が含まれることを理解すべきである。そのような異性体は、公知の方法、例えばクロマトグラフィー技術および再結晶技術の適用または適合によってその混合物から分離することができる、またはそれらはその中間体の適当な異性体から個別に調製される。
本発明の放射標識化合物は、当業者に周知の多くの手段によって、例えばその中に一つまたは複数の放射性同位元素を組み入れる開始材料を用いることによって合成される。炭素-14、トリチウム、ヨウ素-121、またはもう一つの放射性同位元素のような安定な放射性同位元素が合成によって導入されている本発明の化合物は、ノルエピネフリン、ドーパミン、またはセロトニン輸送体およびその取り込みメカニズムが関係している障害によって影響を受ける可能性がある脳または中枢神経系の領域を同定するための有用な診断物質である。
本発明は、特に、化合物の治療的有効量と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を含む、本明細書に記述の化合物を含む組成物を提供する。
本発明のさらなる目的は、本発明の新規併用治療を行うために、共に有効に利用される可能性がある複数の活性成分(担体と共に、または担体を含まずに)を有するキットを提供することである。
本発明のもう一つの目的は、本発明に従って利用される可能性がある複数の活性成分が含まれることから、有益な併用治療において利用するために本質的におよび自然に有効である、新規薬学的組成物を提供することである。
本発明はまた、疾患を処置するために有用な二つまたは複数の活性成分を組み合わせるキットまたは単一のパッケージを提供する。キットは、(単独でまたは薬学的に許容される希釈剤または担体と併用して)、式(I)の化合物、ならびにセロトニン1A受容体アンタゴニスト、選択的ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、およびノルエピネフリン前駆体から選択されるさらなる活性成分(単独または希釈剤または担体と併用して)を提供してもよい。
実践において、本発明の化合物は一般的に、非経口、静脈内、皮下、筋肉内、結腸内、鼻腔内、腹腔内、直腸内、または経口投与してもよい。
本発明に従う産物は、最も適した経路による投与を許容する剤形であってもよく、本発明はまた、ヒトまたは獣医学において用いるために適している本発明に従う少なくとも一つの産物を含む薬学的組成物にも関する。これらの組成物は、一つまたは複数の薬学的に許容されるアジュバントまたは賦形剤を用いて、通例の方法に従って調製してもよい。アジュバントは、中でも、希釈剤、滅菌水性媒体、および様々な非毒性有機溶媒を含む。組成物は、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉剤、水溶液もしくは懸濁液、注射用溶液、エリキシル剤、またはシロップ剤の形であってもよく、薬学的に許容される調製物を得るために、甘味料、着香料、着色剤、または安定化剤を含む群から選択される一つまたは複数の物質を含みうる。
溶媒の選択および溶媒における活性物質の含有量は一般的に、産物の溶解度および化学特性、特定の投与様式、ならびに薬学的実践において認められる規定に従って決定される。例えば、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウムのような賦形剤、デンプン、アルギン酸、および特定の複合ケイ酸塩のような崩壊剤を、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクのような潤滑剤と組み合わせて、錠剤を調製するために用いてもよい。カプセル剤を調製するため、乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを用いることが都合がよい。水性懸濁液を用いる場合、それらは、乳化剤または懸濁を促進する物質を含みうる。蔗糖、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、およびクロロホルムのような希釈剤またはその混合物も同様に用いてもよい。
非経口投与の場合、植物油、例えばゴマ油、落花生油、またはオリーブ油において、または水およびプロピレングリコール、オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルのような水性の有機溶液と共に、薬学的に許容される塩の滅菌水溶液において、本発明に従う産物の乳剤、懸濁液、または溶液を用いる。本発明に従う産物の塩の溶液は、筋肉内または皮下注射による投与のために特に有用である。同様に純粋な蒸留水において塩の溶液を含む水溶液は、そのpHが適切に調節される限り、それらが、十分量のグルコースまたは塩化ナトリウムによって賢明に緩衝剤処理されて等張にされている限り、およびそれらが加熱、放射線照射、または微細濾過によって滅菌されている限り、静脈内投与のために用いてもよい。
本発明の化合物を含む適した組成物は、通常の手段によって調製してもよい。例えば、本発明の化合物は、ネブライザー、懸濁液、もしくは溶液エアロゾルにおいて用いるための適した担体に溶解もしくは懸濁させてもよく、または乾燥粉末インヘラーにおいて用いるために適した固体担体に吸収もしくは吸着させてもよい。
直腸内投与のための固体組成物には、公知の方法に従って調製され、少なくとも一つの式(I)の化合物を含む坐剤が含まれる。
本発明の組成物における活性成分の割合は変化してもよく、適した用量が得られるように比率を構成することが必要である。明らかに、いくつかの単位投与剤形をほぼ同時に投与してもよい。用いる用量は、医師によって決定され、望ましい治療効果、投与経路、および処置期間、ならびに患者の状態に依存する。成体において、用量は一般的に、吸入によって約0.01〜約100、好ましくは約0.01〜約10 mg/kg体重/日、経口投与によって約0.01〜約100、好ましくは0.1〜70、より特に0.5〜10 mg/kg体重/日、および静脈内投与によって約0.01〜約50、好ましくは0.01〜10 mg/kg体重/日である。それぞれの特定の症例において、用量は、年齢、体重、全身健康状態、および医用産物の有効性に影響を及ぼしうる他の特徴のような、処置される被験者に対して特有の要因に従って決定されるであろう。
本発明に従う産物は、所望の治療効果を得るために必要に応じて頻繁に投与してもよい。患者によっては、より高用量またはより低用量に急速に反応する可能性があり、適切な維持用量がかなり低い可能性がある。他の患者の場合、それぞれの特定の患者の生理的必要条件に従って、1日あたり1〜4用量の割合で長期処置を行う必要があるかも知れない。一般的に、活性産物を1日あたり1〜4回経口投与してもよい。他の患者に関して、1日あたり処方する必要がある用量は、多くて1日1または2用量であることは言うまでもない。
本発明は、シナプスのノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン取り込みを阻害して、したがってセロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用率の減少によって形成されるまたはそれに依存する障害を処置するために有用であると考えられる化合物を提供する。式(I)の化合物は、シナプスのノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン取り込みを阻害するが、任意の個々の化合物において、これらの阻害効果は、同じまたは大きく異なる濃度または用量で現れる可能性がある。その結果、式(I)のいくつかの化合物は、シナプスのノルエピネフリンの取り込みが実質的に阻害される可能性があるが、シナプスのセロトニン取り込みまたはドーパミン取り込みが実質的に阻害されない、またはその逆である用量で、そのような障害を処置するために有用である。同様に、式(I)のいくつかの化合物は、シナプスのドーパミン取り込みが実質的に阻害される可能性があるが、シナプスのノルエピネフリンまたはセロトニン取り込みが実質的に阻害されない、またはその逆である用量で、そのような障害を処置するために有用である。同様に、逆に、式(I)のいくつかの化合物は、シナプスのセロトニン取り込みが実質的に阻害される可能性があるが、シナプスのノルエピネフリンまたはドーパミン取り込みが実質的に阻害されない、またはその逆である用量で、そのような障害を処置するために有用である。式(I)の他の化合物は、シナプスのノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン取り込みが実質的に阻害される用量で、そのような障害を処置するために有用である。
本発明は、セロトニンおよびノルエピネフリンの取り込みに及ぼす阻害効果がこれらの化合物の類似のまたは同じ濃度で起こるが、大きく異なる濃度または用量ではドーパミン取り込みの阻害に及ぼす効果が起こる化合物を提供する。その結果、式(I)のいくつかの化合物は、シナプスのセロトニンおよびノルエピネフリン取り込みが実質的に阻害される可能性があるが、シナプスのドーパミン取り込みが実質的に阻害されない、またはその逆である用量でそのような障害を処置するために有用である。
本発明は、セロトニンおよびドーパミンの取り込みに及ぼす阻害効果がこれらの化合物の類似のまたは同じ濃度で起こるが、大きく異なる濃度または用量ではノルエピネフリン取り込みの阻害に及ぼす効果が起こる化合物を提供する。その結果、式(I)のいくつかの化合物は、シナプスのセロトニンおよびドーパミン取り込みが実質的に阻害される可能性があるが、シナプスのノルエピネフリン取り込みが実質的に阻害されない、またはその逆である用量でそのような障害を処置するために有用である。
本発明は、ノルエピネフリンおよびドーパミンの取り込みに及ぼす阻害効果がこれらの化合物の類似のまたは同じ濃度で起こるが、大きく異なる濃度または用量ではドーパミン取り込みの阻害に及ぼす効果が起こる化合物を提供する。その結果、式(I)のいくつかの化合物は、シナプスのノルエピネフリンおよびドーパミン取り込みが実質的に阻害される可能性があるが、シナプスのセロトニン取り込みが実質的に阻害されない、またはその逆である用量でそのような障害を処置するために有用である。
本発明は、ノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン取り込みの阻害効果が類似または同じ濃度で起こる化合物を提供する。その結果、式(I)のいくつかの化合物は、シナプスのノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン取り込みが全て実質的に阻害される可能性がある用量でそのような障害を処置するために有用である。
試験化合物がシナプスのノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン取り込みを阻害する濃度または用量は、当業者に周知であって認識される標準的なアッセイおよび技術を用いることによって容易に決定される。例えば、ラットにおける特定の用量での阻害の程度は、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Dudley, J Pharmacol Exp Ther 217：834〜840(1981)の方法によって決定することができる。
治療的に有効な阻害用量は、シナプスのノルエピネフリン取り込み、シナプスのドーパミン取り込み、またはシナプスのセロトニン取り込みを実質的に阻害するために、またはノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン取り込みの二つまたはそれ以上のシナプスの取り込みを阻害するために有効な用量である。治療的に有効な阻害量は、通常の用量範囲決定技術および上記の試験系において得られた類似の結果を用いて当業者によって容易に決定されうる。
本発明の化合物は、類似の障害の処置にとって利用可能な多の化合物と比較して特に有用な治療指数を提供する。理論に限定されたくはないが、これは、少なくとも部分的に、神経伝達物質輸送体の一つまたは二つに対してより高い結合親和性を有する、例えば他の神経化学物質の輸送体、例えばドーパミン輸送体タンパク質(「DAT」)およびセロトニン輸送体タンパク質(「SERT」)と比較して、ノルエピネフリン輸送体タンパク質(「NET」)に対して選択性を有する化合物のいくつかによると考えられる。
本発明の他の化合物は、他の神経化学物質に関する輸送体、例えばDATおよびNETと比較して、SERTに対して選択性を示してもよい。
本発明のなお他の化合物は、他の神経化学物質に関する輸送体、例えばSERTおよびNETと比較して、DATに対して選択性を示してもよい。
本発明の他の化合物は、他の神経化学物質に関する輸送体、例えばDATと比較して、SERTおよびNETに対して選択性を示してもよい。
本発明の他の化合物は、他の神経化学物質に関する輸送体、例えばNETと比較して、SERTおよびDATに対して選択性を示してもよい。
本発明の他の化合物は、他の神経化学物質に関する輸送体、例えばSERTと比較して、NETおよびDATに対して選択性を示してもよい。
最後に、他の化合物はNET、DAT、およびSERTに対してほぼ同一の親和性を有する。
結合親和性は、以下の実施例の章に記述される手段が含まれるがこれらに限定されるわけではない、当業者に周知の多くの手段によって示される。簡単に説明すると、例えば細胞、例えば輸送体タンパク質を発現するHEK293E細胞からのタンパク質含有抽出物を、タンパク質に関する放射標識リガンドと共にインキュベートする。タンパク質に対する放射リガンドの結合は、他のタンパク質リガンド、例えば本発明の化合物の存在下で可逆的である；下記のように可逆性は、タンパク質に関する化合物の結合親和性(Ki)を測定する手段を提供する。化合物に関するKi値がより高ければ、より低いKiを有する化合物の場合より、その化合物がタンパク質に関してより小さい結合親和性を有することを示している；逆に、Ki値がより低ければ、より大きい結合親和性を示している。
したがって、タンパク質に関する化合物の選択性の差は、それに対して化合物がより選択的であるタンパク質に関してより低いKiによって示され、およびそれに対して化合物がより選択的でないタンパク質に関してより高いKiによって示される。このように、タンパク質Aに関する化合物のKi値の、タンパク質Bに対する比がより高ければ、前者と比較して後者に関する化合物の選択性はより高くなる(前者はより高いKiを有し、後者はその化合物に関してより低いKiを有する)。本明細書において提供された化合物は、実験によって決定されたKi値の比によって反映されるように、ノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン輸送体に関する広範な選択性プロフィールを有する。
本発明の選択された化合物(「単作用輸送体再取り込み阻害剤」)は、生体アミン輸送体であるNET、DAT、またはSERTのそれぞれに関する強力な結合親和性を有する。例えば、本発明の選択された化合物はNETに関して強力(NET Ki＜100 nM)かつ選択的な結合親和性を有するが、DAT/NETおよびSERT/NETのKi比は10：1より大きい。本発明の他の選択された化合物は、SERTに関して強力(SERT Ki＜100 nM)かつ選択的な結合親和性を有するが、NET/SERTおよびDAT/SERTのKi比は10：1より大きい。本発明の他の選択された化合物は、DATに関して強力(DAT Ki＜100 nM)かつ選択的な結合親和性を有するが、NET/DATおよびSERT/DATのKi比は10：1より大きい。
本発明の選択された化合物(「二重作用輸送体再取り込み阻害剤」)は、生体アミン輸送体であるNET、DAT、またはSERTの二つに対して強力な結合親和性を有する。例えば本発明の選択された化合物は、NETおよびSERTに関して強力(NET & SERT Ki値＜100 nM)かつ選択的な結合親和性を有し、DAT/NETおよびDAT/SERTのKi値は10：1より大きいが、SERT/NETまたはNET/SERTのKi比は10：1未満である。本発明の他の選択された化合物は、NETおよびDATに関して強力(NET & DAT Ki値＜100 nM)かつ選択的結合親和性を有し、SERT/NETおよびSERT/DATのKi値は10：1より大きいが、DAT/NETまたはNET/DATのKi値は10：1未満である。本発明の他の選択された化合物は、DATおよびSERTに関して強力(DAT & SERT Ki値＜100 nM)かつ選択的結合親和性を有し、NET/DATおよびSERT/DATのKi値は10：1より大きいが、SERT/NETまたはNET/SERTのKi比は10：1未満である。
本発明の選択された化合物(「三重作用輸送体再取り込み阻害剤」)は、生体アミン輸送体であるNET、DAT、またはSERTの三つ全てに対して同時に強力な結合親和性を有する。例えば、本発明の選択された化合物は、NET/DAT、NET/SERT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NETおよびSERT/DATのKi比が全て10：1未満である強力な(NET、DAT、& SERT Ki値＜100 nM)を有する。
本発明の選択された化合物は、NET/SERT、NET/DAT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NETおよびSERT/DATの任意のKi比が、先に定義された「単、二重、および三重作用輸送体再取り込み阻害剤」に関して記述された境界外である、生体アミン輸送体NET、DAT、およびSERTの一つ、二つ、または三つに関して強力な結合親和性(Ki値＜100 nM)を有する。
本発明の選択された化合物は、NET/SERT、NET/DAT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NETおよびSERT/DATの任意のKi比が、先に定義された「単、二重、および三重作用輸送体再取り込み阻害剤」に関して記述された境界内である、生体アミン輸送体NET、DAT、およびSERTの一つ、二つ、または三つに関してあまり強力でない結合親和性(Ki値100 nM〜1000 nM)を有する。
最後に、本発明の選択された化合物は、NET/SERT、NET/DAT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NETおよびSERT/DATの任意のKi比が、先に定義された「単、二重、および三重作用輸送体再取り込み阻害剤」に関して記述された境界外である、生体アミン輸送体NET、DAT、およびSERTの一つ、二つ、または三つに関してあまり強力でない結合親和性(Ki値100 nM〜1000 nM)を有する。
本発明は、本明細書に提供した薬学的組成物の用量を被験者に投与することによって、様々な神経および精神障害に罹患している被験者を処置する方法を提供する。障害には、注意欠陥障害多動障害(ADHD)、認知障害、不安障害、特に全般性不安障害(GAD)、パニック障害、躁うつ病または躁うつ障害としても知られる双極性障害、強迫性障害(OCD)、外傷後ストレス障害(PTSD)、急性ストレス障害、社会恐怖症、単純性恐怖症、月経前不快障害(PMDD)、社会不安障害(SAD)、大うつ障害(MDD)、核上麻痺、摂食障害、特に肥満、神経性食欲不振、神経性過食症、および大食障害、無痛症(ニューロパシー痛、特に糖尿病性ニューロパシーを含む)、ニコチン中毒、コカイン中毒、アルコールおよびアンフェタミン中毒のような物質乱用障害(化学物質依存症を含む)、レッシュ-ナイハン症候群、パーキンソン病のような神経変性疾患、黄体期後期症候群、またはナルコレプシー、拒絶感受性のような精神症状、錐体外路症候群、チック障害および不穏脚症候群(RLS)のような運動障害、晩発性ジスキネジア、核上麻痺、睡眠関連摂食障害(SRED)、夜食症候群(NES)、尿失禁(ストレス性の尿失禁(SUI)および混合型尿失禁)、偏頭痛、線維筋痛症候群(FS)、慢性疲労症候群(CFS)、性機能障害、特に早期射精および男性の性交不能、体温調節障害(例えば、閉経に関連する可能性があるホットフラッシュ)、および下背痛が含まれるがそれらに限定されるわけではない。
本明細書に提供した化合物は、少なくとも部分的に、他の神経化学物質に関する輸送体タンパク質より大きい親和性で、特定の神経化学物質に関する輸送体タンパク質に対して選択的に結合できることにより、これらおよび他の障害の処置において特に有用である。
本発明の化合物、その方法または調製およびその生物活性は、説明するために示されるのであって、本発明の範囲を限定すると見なされるわけではない以下の実施例の実験からより明らかとなるであろう。
実施例
以下の実施例は、本発明の態様を説明するために提供され、決して本発明の範囲を制限すると意図されない。
特に明記していなければ、試薬および溶媒は、供給元から受領してそのまま使用した。反応は全て、特に明記していなければ窒素大気において行った。反応の進行はTLC、GC、またはHPLCによってモニターした。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、AnaltechまたはEMDシリカゲルプレートを用いて行い、紫外(UV)光(254 nm)によって可視化した。GCは、以下の条件で行った：Hewlett Packard 5-MSカラム、30 m×0.25 mm×0.25μm、注入温度150℃、初回温度100℃、初回時間2.0分、最終温度320℃、速度20℃/分。HPLCは、以下の条件で行った：Phenomenex Synergi polar-RP、4μ、150×4.6 mm；またはPhenomenex Luna C18(2)、4μ、150×4.6 mm；アセトニトリル：水(TFAまたは酢酸を含む)、溶離剤1 ml/分、検出220 nm、230 nm、または254 nm。プロトン核磁気共鳴スペクトルは、Bruker AV 500またはBruker AV-300分光光度計において得た。スペクトルはppm(δ)で示し、カップリング定数Jはヘルツで報告する。テトラメチルシランをプロトンスペクトルの内部標準として用いて、溶媒のピークを、炭素スペクトルに関する参照ピークとして用いた。質量分析は、Perkin Elmer Sciex 100大気圧イオン化(APCI)質量分析器、Finnigan LCQ Duo LCMSイオントラップ型エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析器またはThermofinnigan AQAにおいて得た。調整的HPLCを用いる精製は、220、230、または254 nmでのUV検出によってVarian ProstarにおいてPhenomenex Luna 10μC18(2)カラム(250×21.20 mm)を用いて行った。カイラル分解は、CHIRALCEL OD、CHIRALPAK AD、CHIRACEL OJ、またはCHIRALPAK ADHカラムにおいて行った。クロマトグラフィーは、シリカゲル(EMDシリカゲル60Å)において行ったフラッシュクロマトグラフィー、またはCombiFlash CompanionもしくはBiotage Horizon systemにおいて行った中圧液体クロマトグラフィーを指す。旋光性は、遊離の塩基に関してPerkin Elmer偏光計(モデル341またはモデル343)において測定した。元素分析は、Robertson Microlit Laboratories, Inc.またはQuantitative Technologies Inc.によって行った。報告された収率は最適化されていない。
実施例1 4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
工程A：CH3OH(10ml)に溶解した実施例3の工程Aから得られた生成物(0.34g、1.3mmol)を10分間室温でN2雰囲気下、撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.49g、7.8mmol)を添加し、2時間撹拌した。3M HCl(4ml、滴下)を添加すると反応物が乳白色溶液から黄色/緑色になり、乳白色溶液に戻った。混合物を2N Na2CO3溶液で塩基性化し、その後、真空で濃縮して白色固体とした。残渣をH2O(30ml)およびEtOAc(30ml)中で分配させた。混合物をEtOAc(3×30ml)で抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液(50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮させた。クロマトグラフィー(SiO2、250g、1：49のメタノール：EtOAc)により純粋な生成物が油として得られた(0.29g)；HPLC 94.2%純度；
Figure 2012162548
工程B：工程Aから得られた生成物(0.18g、6.8mmol)をEtOH(3.0ml)中で撹拌し、CH3OH(0.5ml)に溶解したフマル酸(0.08g、6.8mmol)を添加した。反応混合物の一部が沈殿したが、撹拌を1時間続け、その後、ジエチルエーテル(2ml)を添加し、反応混合物を濾過すると白色固体が得られた(0.16g)；HPLC 98.6%純度；
Figure 2012162548
実施例2 (+)-4-(ベンゾ[b]フラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩および(-)-4-(ベンゾ[b]フラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
実施例36(工程D〜F)で記述したように、2-ベンゾ[b]フランボロン酸および4-ブロモイソキノリンからラセミ4-(ベンゾ[b]フラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した。このラセミ化合物(120mg)をセミ分取キラルHPLC(キラルセルOD-H、1×25cm、溶離剤：3%イソプロパノールを含むヘプタン、流速：3.1ml/分、500μl注入、20mg/注入)上で分離した。得られた遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、2M HClのジエチルエーテル溶液(2当量)で処理すると、下記が得られた：(+)-4-(ベンゾ[b]フラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩(13mg、99.6% AUC HPLC、100% キラルHPLC)：
Figure 2012162548
；EI MS m/z=263[C18H17NO]+；[α]25 D+37°(c0.5、MeOH、遊離塩基)および(-)-4-(ベンゾ[b]フラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩(49mg、99.7% AUC HPLC、100% AUCキラルHPLC)：
Figure 2012162548
；EI MS m/z=263[C18H17NO]+；[α]25 D-40°(c0.5、MeOH、遊離塩基)。
実施例3 4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：エチレングリコールジメチルエーテル(4ml)に溶解した4-ブロモイソキノリン(0.64g、3.0mmol)、ベンゾチオフェン-2-ボロン酸(0.69g、4.0mmol)、および2N Na2CO3(3ml)の混合物を5分間脱ガスし、その後、N2雰囲気下で5分間、2度パージした。触媒量のPd(PPh3)4(0.36g、0.3mmol)を添加し、反応物を脱ガスし、N2でパージした。反応物を80℃まで、撹拌しながら12時間加熱し、その間、溶液は暗褐色に変化した。反応物を室温まで冷却し、H2O(20ml)で希釈し、EtOAc(3×50ml)で抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液(30ml)で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、濾過し、真空濃縮させた。クロマトグラフィー(SiO2、200g、1：3の酢酸エチル：ヘキサン)により純粋な生成物が油として得られた(0.65g)；HPLC 99.5%純度；
Figure 2012162548
工程B：工程Aから得られた生成物(0.35g、1.3mmol)を塩化メチレン(10ml)中で撹拌し、氷浴中、N2下で冷却した。エチルトリフラート(0.2ml、1.6mmol)を添加し、室温で2時間撹拌し (ESI MSではM+1=290が示された)、薄層クロマトグラフィーにより開始材料が存在しないことが示された。反応混合物を真空で濃縮し、CH3OH(30ml)を撹拌しながら、N2下で添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.2g、3.2mmol)を添加し、反応混合物を一晩中撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、H2O(30ml)およびEtOAc(30ml)中で分配させた。混合物をEtOAc(3×30ml)で抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液(50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮させた。クロマトグラフィー(SiO2、150g、1：5の酢酸エチル：ヘキサン)により純粋な生成物が油として得られた(0.26g)；HPLC 97.3%純度；
Figure 2012162548
工程C：工程Bから得られた生成物(0.25g、0.85mmol)をEtOH(2.5ml)中で撹拌し、フマル酸(0.09g、0.85mmol)を添加した。反応混合物を、沈殿物が形成するまで穏やかに加熱した。混合物をフリーザー中で1時間放置し、その後、ジエチルエーテルで倍散させ、濾過すると白色固体が得られた(0.16g)、HPLC 98.5%純度；
Figure 2012162548
実施例4 (+)-4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩および(-)-4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
実施例26で記述したように、2-アセチルベンゾフランおよび3-トリルメチルアミンからラセミ4-ベンゾフラン-2-イル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した。このラセミ化合物(105mg)をセミ分取キラルHPLC(キラルセルOD-H、1×25cm、溶離剤：3%エタノールを含むヘプタン、流速：4ml/分、500μl注入、5mg/注入)上で分離した。得られた遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、2M HClのジエチルエーテル溶液(2当量)で処理すると、下記が得られた：(+)-4-ベンゾフラン-2-イル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩(39mg、100% AUC HPLC、99.4% AUCキラルHPLC)：
Figure 2012162548
；EI MS m/z=277[C19H19NO]+、[α]25 D+20°(c1.0、MeOH、遊離塩基)および(-)-4-ベンゾフラン-2-イル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩(40mg、100% AUC HPLC、100% キラルHPLC)：
Figure 2012162548
；EI MS m/z=277[C19H19NO]+；[α]25 D-17°(c1.0、MeOH、遊離塩基)。
実施例5 4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例26で記述したように、2-アセチルベンゾフランおよび3-トリルメチルアミンから4-ベンゾフラン-2-イル-2,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩(99.3% AUC HPLC)を調製した。
Figure 2012162548
EI MS m/z=278[C19H19NO+H]+。C23H23NO5に対する分析計算値：C、70.07；H、5.85；N、3.55、0.11%のH2Oを含む。観測値：C、66.80；H、5.65；N、3.29。
実施例6 4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例26で記述したように、2-アセチルベンゾフランおよび2-トリルメチルアミンから4-ベンゾフラン-2-イル-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩(99.0% AUC HPLC)を調製した。
Figure 2012162548
EI MS m/z=278[C19H19NO+H]+。C23H23NO5に対する分析計算値：C、69.39；H、6.00；N、3.45、0.46%のH2Oおよび2.5%のEtOHを含む。観測値：C、68.38；H、6.30；N、3.30。
実施例7 4-(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
実施例8で記述したように、5-クロロサリチルアルデヒドから4-(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩(16mg、95.8% AUC HPLC)を調製した。
Figure 2012162548
DI MS m/z=299[C18H16CINO+H]+。
実施例8 4-(5-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
工程A：クロロメチルトリメチルシラン(5.0g、41mmol)およびヨウ化ナトリウム(6.1g、41mmol)を、DMF(100ml)に溶解した5-フルオロサリチルアルデヒド(5.2g、37mmol)および炭酸カリウム(15.2g、110mmol)の混合物に添加した。得られた混合物を65℃で15時間加熱し、その後、室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させると、所望の中間体がオフホワイトの固体として得られた(7.7g、93%、97.2% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
工程B：DMF(100ml)に溶解した、工程Aから得られた生成物(7.7g、34mmol)およびフッ化セシウム(15.6g、103mmol)の混合物を95℃で3日間加熱した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジエチルエーテルおよびジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させると、粗残渣が得られた。この残渣をMTBEで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、乾燥させると、所望のヒドロキシジヒドロベンゾフラン中間体が褐色液体として得られた(3.9g、76.2% AUC GC)：
Figure 2012162548
工程C：実施例9(工程B)で記述されるように、工程Bから得られた生成物(3.7g、24.0mmol)をピリジン(75ml)に溶解した塩化チオニル(10当量)で脱水すると、ベンゾフラン中間体が得られた(1.97g、60%、89.1% AUC HPLC)。
工程D：実施例10で記述されるように、塩酸塩を生成させる別の手順を用いて、工程Cから得られた生成物および4-ブロモイソキノリンから、4-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩(99.1% AUC HPLC)を調製した。遊離塩基(53mg、188mmol)を酢酸エチル(2ml)に溶解し、ジエチルエーテルに溶解したHCl(92μl、2M)を用い、室温で処理した。固体が沈殿し始めた。MTBEを添加し、得られた混合物を濾過すると、所望の塩酸塩が黄色固体として得られた(36mg、77%、95.2% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
実施例9 4-(7-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
工程A：インドメチルトリメチルシラン(6.0ml、40mmol)を、ジメチルホルムアミド(100ml)に溶解した3-フルオロサリチルアルデヒド(5.0g、36mmol)および炭酸カリウム(15.2g、110mmol)の混合物に添加した。得られた混合物を60℃で6時間加熱し、その後、追加のインドメチルトリメチルシランを添加した。60℃で15時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、濾過により固体を除去した。フッ化セシウム(16.4g、108mmol)を濾液に添加し、得られた混合物を105℃で36時間加熱した。混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させると、赤色/褐色油(3.6g)が得られ、これは静置すると固化した。これらの粗固体をヘキサンで倍散させると淡褐色針状物が得られた(2.3g、42%)：
Figure 2012162548
工程B：0℃の、ピリジン(12ml)に溶解した、工程Aから得られた生成物(2.3g、15mmol)の溶液に5分間にわたり、塩化チオニル(11.0ml、150mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で90分間撹拌した。ジクロロメタン(100ml)を添加し、反応物を注意深く、10%重炭酸ナトリウム水溶液(200ml)でクエンチし、pHを5とした。固体重炭酸ナトリウム(30g)をその後、添加し、続いて水(100ml)を添加した。2つの層を分離し、水相をジクロロメタン(100ml)で抽出した。有機層を合わせ、5%重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)および水(100ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、1N HClで2度、および水で洗浄し、全ての残留ピリジンを除去した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させると所望のベンゾフランが得られた(1.5g、73%、98.3% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
工程C：実施例10で記述されるように、工程Bから得られた生成物および4-ブロモイソキノリンから、4-(7-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩(99.1% AUC HPLC)を調製した：
Figure 2012162548
実施例10 4-(5-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
工程A：5-メトキシベンゾフラン(1g、6.8mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、-30℃まで冷却した。溶液をn-BuLi(3.5ml、8.9mmol、2.5Mのヘキサン溶液)で30分にわたり処理し、添加中、内部温度を-30℃で維持すると、赤色溶液が得られた。-30℃で1時間後、ホウ酸トリメチル(1ml、8.8mmol)を10分にわたり添加すると、溶液が淡褐色となった。得られた溶液を10℃まで2時間にわたり徐々に温め、その後、6M HCl(10ml)でクエンチし、酢酸エチル(30ml)で抽出した。有機物を水(30ml)および塩類溶液(30ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、有機溶液を濃縮し、ヘキサンを添加することによりボロン酸を沈殿させた。結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄するとオフホワイトの固体が得られた(983mg、76%)：
Figure 2012162548
工程B：1,2-ジメトキシエタン(10ml)に溶解した、工程Aから得られた生成物(1.0g、5.1mmol)の溶液を、炭酸ナトリウム水溶液(6.0ml、2M溶液)、4-ブロモイソキノリン(1.0g、4.8mmol)ならびに触媒酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィンで処理した。混合物を2時間加熱還流させた。追加の酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィンを添加し、反応物を一晩中還流させた。反応物を室温まで冷却し、水で希釈した。生成物を塩化メチレンで2度抽出し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させると褐色油が得られた(1.5g、83.1% AUC HPLC)。
工程C：クロロホルム(20ml)に溶解した工程Bから得られた生成物(1.5g、5.5mmol)の溶液を、インドメタン(1.0ml、16.4mmol)で処理し、60℃で3.5時間加熱した。追加のインドメタンを添加し、混合物を60℃で一晩中加熱した。得られたスラリーを周囲温度まで冷却した。固体を濾過して除去し、クロロホルムで洗浄すると所望のメチル化イソキノリンが黄色固体として得られた(1.7g、4-ブロモイソキノリンから84%、90.8% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
工程D：工程Cから得られた生成物(0.50g、1.2mmol)をメタノール(25ml)中でスラリー化し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.17mg、1.7mmol)、およびメタノールに溶解したブロモクレゾールグリーンの溶液数滴で処理した。得られた緑色混合物を2.0Mの塩化水素のジエチルエーテル溶液で、溶液の色が黄色になるまで処理した。混合物を2時間室温で撹拌し、さらに塩化水素を含むエーテルを添加しても、黄色のままであった。水酸化ナトリウム水溶液(10ml、3.0M)を添加し、反応をクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および塩類溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させると、粗黄色油が得られた(0.28g)。酢酸エチルに溶解した粗生成物の溶液に、塩化水素ガスを通すことにより、対応する塩酸塩を調製した。有機物の体積を減少させ、ヘキサンで処理すると、所望の塩が沈殿した。スラリーを濾過し、ヘキサンで洗浄すると淡黄色固体が得られた(0.24g、60%、100% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
実施例11 (+)-4-(7-メトキシベンゾ[b]フラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩および(-)-4-(7-メトキシベンゾ[b]フラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
実施例36(工程D〜F)で記述したように、2-(7-メトキシベンゾ[b]フラン)ボロン酸および4-ブロモイソキノリンからラセミ4-(7-メトキシベンゾ[b]フラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した。このラセミ化合物(260mg)をセミ分取キラルHPLC(キラルセルOD-H、1×25cm、溶離剤：2%エタノールを含むヘプタン、流速：3.7ml/分、500μl注入、20mg/注入)上で分離した。得られた遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、2M HClのジエチルエーテル溶液(2当量)で処理すると、下記が得られた：(+)-4-(7-メトキシベンゾ[b]フラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩(48mg、95.0% AUC HPLC、100% AUCキラルHPLC)：
Figure 2012162548
；EI MS m/z=294[C19H19NO2+H]+、[α]25 D+5.3°(c1.0、MeOH、遊離塩基)および(-)-4-(7-メトキシベンゾ[b]フラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩(48mg、97.3% AUC HPLC、100%キラルHPLC)：
Figure 2012162548
；EI MS m/z=294[C19H19NO2+H]+；[α]25 D-10.4°(c1.0、MeOH、遊離塩基)。
実施例12 4-(ベンゾ[b]フラン-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
工程A：N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(8.7ml、73.1mmol)に溶解した2-メトキシフェニルアセトン(5g、30.5mmol)の溶液を80℃で4時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(40ml)に溶解し、0℃まで冷却し、ジクロロメタン(10ml)に溶解した三臭化ホウ素(5ml、52.9mmol)の溶液で処理した。0℃で1時間撹拌した後、さらに三臭化ホウ素(5ml、52.9mmol)を添加した。混合物を0℃でさらに10分間撹拌し、氷および飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物に注ぎ入れた。得られた混合物をジクロロメタンで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、水で1度洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させると、3-アセチルベンゾフランが得られた(4.7g、96%、94.5% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
工程B：ジクロロメタン(60ml)に溶解したテトラブチルアンモニウムトリブロミド(12.3g、25.4mmol)の溶液を、室温で、ジクロロメタン(15ml)およびメタノール(15ml)に溶解した工程Aから得られた生成物(3.7g、23.1mmol)の溶液に滴下した。添加が完了すると、得られた赤-橙色の溶液を室温で15時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水中に入れた。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させると、所望のブロモ化合物が得られた(5.5g、99%)：
Figure 2012162548
工程C：0℃で、ジクロロメタン(45ml)に溶解した工程Bから得られた生成物(5.5g、23.0mmol)の溶液に、ベンジルメチルアミン(2.8g、23.0mmol)を滴下した。添加が完了すると、得られた混合物をこの温度で15分間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン(4.4ml、25.3mmol)を滴下した。混合物を室温で15時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(9：1のヘプタン/酢酸エチル)により精製すると所望の中間体が得られた(3.2g、50%)：
Figure 2012162548
工程D：0℃で、メタノール(35ml)に溶解した工程Cから得られた生成物(3.2g、11.4mmol)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.43g、11.3mmol)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。メタノールを真空で除去した。残渣を水に入れ、ジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させると、クロマトグラフィー後、所望のアルコール中間体が得られた(2.4g、75%)：
Figure 2012162548
工程E：0℃で、ジクロロメタン(90ml)に溶解した、工程Dから得られた生成物(2.4g、8.5mmol)の溶液に塩化アルミニウム(2.0g、15.3mmol)を少しずつ添加した。添加の終わりに、混合物を1.5時間0℃で撹拌し、氷およびジクロロメタン上に注ぎ、さらに15分間撹拌した。混合物を水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。得られた粗生成物をクロマトグラフィー(4：1のヘプタン/酢酸エチル)および分取TLC(1：1のヘプタン/酢酸エチル)で精製すると、4-ベンゾフラン-3-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが得られた(0.13g、6%、99.6% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
工程F：工程Eから得られた生成物(0.12g、0.48mmol)を酢酸エチル(2ml)に溶解し、2M HClのジエチルエーテル溶液(0.48ml、0.95mmol)で処理すると、濾過後、4-ベンゾフラン-3-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩が得られた(0.12g、88%、99.3% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
；EI MS m/z=264[C18H17NO+H]+。C18H18ClNOに対する分析計算値：C、72.11；H、6.05；N、4.67。観測値：C、71.97；H、6.31；N、4.52。
実施例13 4-(ベンゾ[b]フラン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例14(工程AおよびB)において記述されるように、3-ブロモフェノールから、4-ベンゾ[b]フラン-4-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製し、実施例69に記述されるようにそのマレイン酸塩に変換した(0.39g、100% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
；EI MS m/z=264[C18H17NO+H]+。C22H21NO5に対する分析計算値：C、69.64；H、5.58；N、3.69。観測値：C、69.36；H、5.80；N、3.34。
実施例14 (+)-4-(ベンゾ[b]フラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩および(-)-4-(ベンゾ[b]フラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
工程A：ブタノン(30ml)に溶解した4-ブロモフェノール(5.0g、29mmol)、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(4.5ml、30mmol)、炭酸カリウム(4.1g、30mmol)およびヨウ化カリウム(0.2g、1mmol)の混合物を80℃で8日間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液(1M)、水および塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、クロマトグラフィー(9：1のヘプタン/酢酸エチル)後、所望の生成物が得られた(3.8g、46%、100% AUC GC)：
Figure 2012162548
工程B：実施例40(工程B〜E)で記述されるように、工程Aから得られた生成物より、4-ベンゾ[b]フラン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した(0.5g、98.1%)：
Figure 2012162548
工程C：工程Bから得られた生成物を、セミ分取キラルHPLC(キラルセルOD-H、1×25cm、溶離剤：2%エタノールを含むヘプタン(0.1% Et3N)、流速：4ml/分、500μl注入、5mg/注入)上で分離した。得られた遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、2M HClのジエチルエーテル溶液(2当量)で処理すると、下記が得られた：(+)-4-ベンゾ[b]フラン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩(33mg、99% AUC HPLC、100% AUCキラルHPLC)：
Figure 2012162548
；EI MS m/z=264[C18H17NO+H]+；[α]25 D+37°(c1.0、MeOH、遊離塩基)および(-)-4-ベンゾ[b]フラン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩(28mg、99.5% AUC HPLC、100% キラルHPLC)：
Figure 2012162548
；EI MS m/z=264[C18H17NO+H]+、[α]25 D-37°(c1.0、MeOH、遊離塩基)。
実施例15 4-(ベンゾ[b]フラン-5-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例41(工程A〜H)において記述されるように、7-メチル桂皮酸および5-ブロモフランから、4-ベンゾ[b]フラン-5-イル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製し、実施例69に記述されるように対応するマレイン酸塩に変換した(0.29g、98.3% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C23H23NO5に対する分析計算値：C、69.97；H、5.91；N、3.52、0.08当量のEtOHを有する。観測値：C、69.31；H、5.88；N、3.39。
実施例16 4-(ベンゾ[b]フラン-5-イル)-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
実施例41において記述されるように、7-フルオロ桂皮酸および5-ブロモフランから、4-ベンゾ[b]フラン-5-イル-7-フルオロ-2,メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩を調製した(0.26g、96.5% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C18H17ClFNOに対する分析計算値：C、67.21；H、5.51；N、4.36、1.1当量のHClを有する。観測値：C、67.32；H、5.41；N、4.19。
実施例17 4-(ベンゾ[b]フラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例14(工程AおよびB)において記述されるように、3-ブロモフェノールから、4-ベンゾ[b]フラン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製し、実施例69に記述されるようにそのマレイン酸塩に変換した(0.28g、98.2% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C22H21NO5に対する分析計算値：C、69.64；H、5.58；N、3.69。観測値：C、69.67；H、5.65；N、3.39。
実施例18 4-(ベンゾ[b]フラン-6-イル)-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
実施例41において記述されるように、7-フルオロ桂皮酸および6-ブロモフランから、4-ベンゾ[b]フラン-6-イル-7-フルオロ-2,メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩を調製した(0.21g、97.3% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C18H17ClFNOに対する分析計算値：C、67.20；H、5.51；N、4.36、1.1当量のHClを有する。観測値：C、67.30；H、5.66；N、4.30。
実施例19 4-(ベンゾ[b]フラン-7-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例14(工程AおよびB)において記述されるように、2-ブロモフェノールから、4-ベンゾ[b]フラン-7-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製し、実施例69で記述されるようにそのマレイン酸塩に変換した(0.64g、100% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C22H21NO5に対する分析計算値：C、69.64；H、5.58；N、3.69。観測値：C、69.67；H、5.82；N、3.49。
実施例20 (+)および(-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：ジクロロエタン(8mL)に溶解したイソキノリン-4-ボロン酸(378mg、2.013mmol)および5-ブロモベンゾチオフェン(286mg、1.342mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム(2M水溶液、2mL、4mmol)を添加し、真空およびアルゴン放出を交互に3度実施することにより溶液を脱ガスした。この異種混合物に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(76mg、0.6711mmol)を添加し、反応混合物を3度脱ガスし、90℃まで撹拌しながら12時間加熱した。この混合物に、EtOAc(100mL)を添加し、混合物を水(3×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(SiO2、30g、50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、生成物が白色固体として得られた(316mg)：
Figure 2012162548
C17H11NS[M+H]+に対するESI-MS計算値262。観測値262。
工程B：0℃で、無水THF(15mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(400mg、1.530mmol)の溶液に、水素化ホウ素リチウム(1MのTHF溶液、18mL、18mmol)を添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。メタノール(50mL)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌し、濃縮乾固させた。残渣をEtOAc(250mL)に溶解し、有機層を水(50mL)および塩類溶液(50mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(SiO2、30g、33%〜100%の酢酸エチル/ヘキサン、その後、10%MeOH/クロロホルム)により精製すると、生成物が無色油として得られた(228mg)：
Figure 2012162548
C17H15NS[M+H]+に対するESI MS計算値266。観測値266。
工程C：酢酸(5mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(65mg、0.245mmol)の溶液を濃縮乾固することにより、遊離塩基をその塩酸塩に変換させた。アセトニトリル(2mL)および水(2mL)からの凍結乾燥により、ラセミ生成物が白色固体として得られた(45mg)：mp 118〜120℃。
Figure 2012162548
C17H15NS[M+H]+に対するESI MS計算値266。観測値266。
工程D：工程Bから得られた生成物のキラルクロマトグラフィー(Chiralpak AD、10%イソプロパノール/0.1%のジエチルアミンを含むヘプタン)により、単一の鏡像異性体が得られた。(+)-鏡像異性体(80mg)：[α]D+6.0(0.15、メタノール)。(-)-鏡像異性体(80mg)：[α]D-30.7(0.15、メタノール)。
工程E：エタノール(5mL)に溶解した、工程Dから得られた(-)-鏡像異性体(73mg)の溶液に、0℃でメタノール(1ml)に溶解したフマル酸(32mg)の溶液を添加した。溶液を0℃で2時間撹拌し、その後、濃縮し、残渣をエタノールで洗浄した。フマル酸塩を白色粉末(73mg)として単離した：mp 192〜197℃；HPLC>99% ee(Chiralpak ADカラム)：
Figure 2012162548
C17H15NS[M+H]+に対するESI MS計算値266。観測値266。
(+)-鏡像異性体のフマル酸塩が同様にして得られた。(+)-鏡像異性体：mp 165〜172℃；HPLC 95.7% ee(Chiralpak ADカラム)
実施例21 4-(ベンゾチオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例36(工程D〜F)において記述されているように、2-ベンゾチオフェンボロン酸および4-ブロモイソキノリンから、4-(ベンゾチオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した：mp 89-91℃；
Figure 2012162548
；HPLC 99.1%、tr=16.07min。C18H17NSに対する分析計算値：C、77.38；H、6.13；N、5.01。観測値：C、77.23；H、6.16；N、4.97。
実施例22 4-(ベンゾチオフェン-2-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例26に記述されているように、2-アセチルベンゾチオフェンおよび2-トリルメチルアミンから、4-ベンゾチオフェン-2-イル-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(98.7% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C23H23NO4Sに対する分析計算値：C、66.83；H、5.74；N、3.33；S、7.61、0.36%のH2Oおよび2.00%のEtOHを有する。観測値：C、65.68；H、5.60；N、3.20；S、7.70。
実施例23 4-(4-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例36に記述されているように、3-フルオロベンゼンチオールおよびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールから、4-(4-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(45mg、95.6% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
実施例24 4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
0℃で、無水ジクロロメタン(2.5mL)に溶解した、実施例20の工程Aから得られた生成物(100mg、0.383mmol)の溶液に、エチルトリフラート(60μL、0.459mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮乾固させ、メタノール(5mL)/ジクロロメタン(5mL)に再溶解した。この溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(240mg、2.00mmol)を添加し、混合物を室温で12時間撹拌し、濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル(25mL)に溶解し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(25mL)、塩類溶液(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。セミ分取HPLCにより精製すると生成物が無色油として得られた(81mg)：C19H19NS[M+H]+に対するESI MS計算値394。観測値394。
実施例25 4-(ベンゾチオフェン-2-イル)-2,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例26に記述されているように、2-アセチルベンゾチオフェンおよび3-トリルメチルアミンから、4-ベンゾチオフェン-2-イル-2,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(97.3% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C25H25NO6Sに対する分析計算値：C、63.34；H、5.28；N、2.96；S、6.76、1.28%のH2Oを有する。観測値：C、63.76；H、5.45；N、2.76；S、6.53。
実施例26 4-(ベンゾチオフェン-2-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：ジクロロメタン(80ml)に溶解したテトラブチルアンモニウムトリブロミド(15.0g、312mmol)の溶液を、室温で、ジクロロメタン(20ml)およびメタノール(20ml)に溶解した2-アセチルベンゾチオフェン(5.0g、28mmol)の溶液に滴下した。添加が完了すると、得られた赤-橙色の溶液を室温で15時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水中に入れた。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させると所望のブロモ化合物が得られた(7.3g、100%)：
Figure 2012162548
工程B：0℃で、ジクロロメタン(25mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(3.0g、11.7mmol)の溶液に、3-トリルメチルアミン(1.6g、11.7mmol)を滴下した。添加が完了すると、得られた混合物を0℃で15分間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン(2.3ml、12.9mmol)を滴下した。混合物を室温で15時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、クロマトグラフィー(9：1のヘプタン/酢酸エチル)後、所望の中間体が得られた(1.8g、49%)。
Figure 2012162548
工程C：0℃でメタノール(20ml)に溶解した、工程Bから得られた生成物(1.8g、5.8mmol)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.2g、5.8mmol)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。メタノールを真空で除去した。残渣を水に入れ、ジクロロメタンで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、クロマトグラフィー(9：1〜2：1のヘプタン/酢酸エチル)後、所望のアルコールが得られた(1.6g、86%)：
Figure 2012162548
工程D：0℃で、ジクロロメタン(60ml)に溶解した、工程Cから得られた生成物(1.50g、4.8mmol)の溶液に、塩化アルミニウム(1.20g、8.7mmol)を少しずつ添加した。添加の終わりに、混合物を0℃で1.5時間撹拌し、氷およびジクロロメタン上に注ぎ、さらに15分間撹拌した。混合物を水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、2：1比の位置異性体を含む粗混合物が得られた。クロマトグラフィー(4：1〜2：1のヘプタン/酢酸エチル)により精製すると、下記が得られた：4-ベンゾチオフェン-2-イル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.57g、40%、99.1% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
および4-ベンゾチオフェン-2-イル-2,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.21g、15%、96.0% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
工程E：エタノール中に溶解したマレイン酸(1当量)を用いて、4-ベンゾチオフェン-2-イル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.57g)を結晶化させると、4-ベンゾチオフェン-2-イル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が得られた(0.20g、26%、99.5% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C23H23NO4Sに対する分析計算値：C、64.70；H、5.43；N、3.08；S、7.05、0.39%のH2Oおよび1.35当量のマレイン酸を有する。観測値：C、62.86；H、5.25；N、2.90；S、7.20。
実施例27 4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-4-ヒドロキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：-75℃で、5-ブロモ-1-ベンゾチオフェン(511mg、2.4mmol)の溶液に、t-ブチルリチウム(1.7Mペンタン溶液、1.6mL、2.6mmol)を滴下した。反応混合物を-75℃で1時間撹拌した。得られた暗褐色混合物に、2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソキノリン-4-オン(323mg、2.0mmol)を添加したが、これは、Hanna et al.,J. Med. Chem. 17(9)：1020-1023(1974)、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、により記述されている方法を用いて調製したものであった。反応混合物を15時間、徐々に温めながら撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。中圧シリカゲルクロマトグラフィー(10〜40%の酢酸エチル/ヘキサン)後、分取HPLCにより精製すると、生成物が得られた(65mg、11%)：
Figure 2012162548
工程B：工程Aから得られた生成物(59.1mg、0.2mmol)をエタノール(1mL)に溶解し、メタノール(0.5mL)に溶解したフマル酸(24mg、0.2mmol)の溶液に添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで倍散させた。得られた沈殿を濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄し、50℃で真空下、乾燥させると、生成物が白色固体として得られた(60mg、73%)：
Figure 2012162548
実施例28 4-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例36で記述されているように、4-フルオロベンゼンチオールおよびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールから、4-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(638mg、97.6% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C22H20FNO4Sに対する分析計算値：C、63.32；H、4.89；N、3.36、0.83%のH2Oを有する。観測値：C、63.07；H、4.60；N、3.46。
実施例29 4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例36で記述されているように、3-フルオロベンゼンチオールおよびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールから、4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(252mg、96.5% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C22H20FNO4Sに対する分析計算値：C、63.40；H、4.90；N、3.36；S、7.68、0.70%のH2Oを有する。観測値：C、62.97；H、4.70；N、3.01；S、7.60。
実施例30 4-(7-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例36で記述されているように、2-フルオロベンゼンチオールおよびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールから、4-(7-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(617mg、99.7% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C22H20FNO4Sに対する分析計算値：C、63.51；H、4.86；N、3.37；S、7.70、0.54%のH2Oを有する。観測値：C、63.22；H、4.49；N、3.29；S、7.94。
実施例31 4-(4-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例36で記述されているように、3-クロロベンゼンチオールおよびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールから、4-(4-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(290mg、96.1% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C22H20ClNO4Sに対する分析計算値：C、60.65；H、4.73；N、3.22；S、7.35、1.24%のH2Oを有する。観測値：C、60.31；H、4.49；N、3.14；S、7.64。
実施例32 4-(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例36(工程A〜F)で記述されているように、4-クロロベンゼンチオールおよびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールから、4-(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した：
Figure 2012162548
実施例33 4-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例36で記述されているように、3-クロロベンゼンチオールおよびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールから、4-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(364mg、100% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C22H20ClNO4Sに対する分析計算値：C、61.46；H、4.69；N、3.26；S、7.46。観測値：C、61.24；H、4.51；N、3.36；S、7.53。
実施例34 4-(7-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例36で記述されているように、2-クロロベンゼンチオールおよびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールから、4-(7-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(373mg、98.4% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C22H20NO4Sに対する分析計算値：C、60.14；H、4.78；N、3.19；2.06%のH2Oを有する。観測値：C、58.57；H、4.84；N、2.92。
実施例35 4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例36で記述されているように、3-メトキシベンゼンチオールおよびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールから、4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(73mg、99.1% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
実施例36 4-(5-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：室温で、アセトン(120ml)に懸濁させた4-メトキシベンゼンチオール(10.0g、71mmol)および炭酸カリウム(9.8g、71mmol)の懸濁液に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(10.2ml、68mmol)を滴下した。これらの条件下で15時間撹拌した後、反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、アセトンですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣を水および酢酸エチルに入れた。2つの層を分離し、水相を酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液(1M)および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー(19：1のヘプタン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が得られた(16.2g、89%、94.1% AUC GC)：
Figure 2012162548
工程B：クロロベンゼン(65ml)に溶解した、工程Aから得られた生成物(15.0g、58.5mmol)の溶液を、135℃まで加熱したクロロベンゼン(375ml)に溶解したポリリン酸(125g)の溶液に滴下した。135℃で1.5時間撹拌した後、混合物を50℃未満まで冷却した。クロロベンゼン層を反応フラスコから注ぎだし、真空下で濃縮した。その間、水を反応容器に添加し、ポリリン酸を分解させた。得られた水相をクロロベンゼン層由来の残渣に添加した。さらに水およびジクロロメタンを添加し、2つの相を分離した。水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空下で濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー(15：1のヘプタン/酢酸エチル)により精製すると、環化生成物が得られた(4.5g、47%、100% AUC GC)：
Figure 2012162548
工程C：-40℃で、テトラヒドロフラン(50ml)に溶解した、工程Bから得られた生成物(2.0g、12.2mmol)の溶液に、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(2.0ml、13.4mmol)を滴下した。添加が完了すると、混合物を15分間、これらの条件下で撹拌した。n-ブチルリチウム(9.0mL、1.6M)を滴下し、得られた混合物を1時間撹拌し、温度を-30℃に到達させた。ホウ酸トリメチル(1.5ml、13.4mmol)を滴下し、混合物を20℃まで一晩中温めた。反応物を1M塩酸でクエンチし、酢酸エチルで3度抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させると、所望の粗ボロン酸が得られた(2.6g、定量的)。この材料を次の工程で精製せずに使用した。
工程D：1,2-ジメトキシエタン(40ml)に溶解した4-ブロモイソキノリン(1.7g、8.0mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.4g、1.6mmol)の溶液に、工程Cから得られた粗生成物(2.5g、12.0mmol)を添加した。混合物をアルゴンで3度脱ガスした。酢酸パラジウム(0.2g、0.8mmol)を添加し、懸濁液を室温で20分間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液(9.6ml、2M溶液)を添加し、懸濁液を3度アルゴンで脱ガスした。85℃で15時間撹拌した後、冷却した混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで2度抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、クロマトグラフィー(5：1のヘプタン/酢酸エチル)により精製すると、クロマトグラフィーによる精製後、所望のイソキノリンが得られた(1.8g、76%、97.9% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
工程E：クロロホルム(40ml)に溶解した、工程Dから得られた生成物(1.8g、6.2mmol)およびインドメタン(1.2ml、18.5mmol)の溶液を60℃で15時間撹拌した。冷却した混合物を真空下で濃縮すると、メチル化粗材料が得られた(2.6g、97%、79% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
工程F：シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.85g、13.5mmol)、続いてブロモクレゾールグリーンのメタノール溶液2滴を、メタノール(10ml)に溶解した、工程Eから得られた粗生成物(2.6g、6.0mmol)の溶液に添加した。青色が観察された。反応混合物が黄色に変わるまで、メタノールHClを添加した。得られた混合物を室温で1時間、メタノールHClを周期的に添加して、黄色を維持しながら、撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液(10ml、3M)を添加することにより混合物をクエンチし、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、クロマトグラフィー(5：1のヘプタン/酢酸エチル)による精製後、所望のテトラヒドロイソキノリンが得られた(1.6g、86%、99.3% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
工程G：工程Fから得られた生成物(1.6g)を、ジクロロメタンに溶解したマレイン酸を用いて結晶化した。得られた固体をMTBEで倍散させ、高真空下で乾燥させると、4-(5-メトキシベンゾチオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が得られた(2.1g、95%、99.3% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C23H23NO5Sに対する分析計算値：C、63.17；H、5.44；N、3.15；S、7.20、1.7%のH2Oを有する。観測値：C、62.94；H、5.42；N、2.75；S、6.80。
実施例37 4-(6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例36(工程A〜F)で記述されているように、3-メトキシベンゼンチオールおよびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールから、4-(6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した(29mg、96.9% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
実施例38 4-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例36(工程D〜F)で記述されているように、3-ベンゾ[b]チオフェンボロン酸および4-ブロモイソキノリンから、4-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した：
Figure 2012162548
実施例39 4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4,テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例69で記述されているように、3-ブロモベンゼンチオールから、4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(0.13g、99.6% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C22H21NO4Sに対する分析計算値：C、64.60；H、5.48；N、3.42；S、7.83。観測値：C、66.55；H、5.52；N、3.46；S、7.87。
実施例40 (+)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩および(-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
工程A：室温で、アセトン(200ml)に懸濁させた4-ブロモベンゼンチオール(25g、126mmol)および炭酸カリウム(18g、132mmol)の懸濁液に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(19ml、132mmol)を滴下した。15時間、これらの条件下で撹拌した後、反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、アセトンですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣を水および酢酸エチルに入れた。2つの層を分離し、水相を酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液(1M)および塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、クロマトグラフィー(9：1のヘプタン/酢酸エチル)後、所望の生成物が得られた(35g、91%、100% AUC GC)：
Figure 2012162548
工程B：クロロベンゼン(50mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(35g、92mmol)の溶液を、135℃で、クロロベンゼン(250ml)に溶解したポリリン酸(100g)の溶液に滴下した。135℃で1時間撹拌した後、混合物を50℃未満まで冷却した。クロロベンゼン層を反応フラスコから注ぎだし、真空下で濃縮した。その間、水を0℃で反応容器に添加し、ポリリン酸を分解させた。得られた水相をクロロベンゼン層由来の残渣に添加した。さらに水およびジクロロメタンを添加し、2つの相を分離した。水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空下で濃縮すると、クロマトグラフィー(100%ヘプタン)後、環化生成物が得られた(18g、72%)：
Figure 2012162548
工程C：1,2-ジメトキシメタン(50ml)に溶解した、工程Bから得られた生成物(2.0g、9.4mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.5g、1.9mmol)の溶液に、イソキノリン-4-イルボロン酸(2.4g、14.0mmol)を添加した。懸濁液を窒素で脱ガスした。酢酸パラジウム(0.2g、0.9mmol)を添加し、バッチを室温で20分間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液(11.3ml、2M溶液)を添加し、懸濁液を再び、窒素で脱ガスした。混合物を85℃で3.5時間撹拌し、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(5：1のヘプタン/酢酸エチル)により精製すると所望のイソキノリンが得られた(1.8g、74%、98% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
工程D：クロロホルム(30ml)に溶解した、工程Cから得られた生成物(1.8g、7.0mmol)およびインドメタン(1.3ml、21.0mmol)の溶液を60℃で15時間撹拌した。冷却した混合物を真空下で濃縮するとメチル化された粗材料が得られた(3.1g、81.9% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
工程E：シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.1g、17.3mmol)、続いてブロモクレゾールグリーンのメタノール溶液2滴を、メタノール(50ml)に溶解した、工程Dから得られた粗生成物(3.1g、7.7mmol)の溶液に添加した。青色が観察された。反応混合物が黄色に変わるまで、メタノールHClを添加した。得られた混合物を室温で5時間、メタノールHClを周期的に添加して、黄色を維持しながら、撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液(3M)を添加することにより混合物をクエンチし、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、クロマトグラフィー(3：1のヘプタン/酢酸エチル)による精製後、所望のテトラヒドロイソキノリンが得られた(1.5g、2工程に対し78%、97.4% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
工程F：工程Eから得られたラセミ化合物(105mg)を、セミ分取キラルHPLC(キラルセルOD-H、1×25cm、溶離剤：3%イソプロパノールを含むヘプタン、流速：4ml/分、500μl注入、5mg/注入)上で分離した。得られた遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、2M HClのジエチルエーテル溶液(2当量)で処理すると、下記が得られた：(+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩(47mg、100% AUC HPLC、100% AUCキラルHPLC)：
Figure 2012162548
；[α]25 D+60°(c1.0、MeOH、遊離塩基)および(-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩(46mg、99.7% AUC HPLC、100%キラルHPLC)：
Figure 2012162548
；[α]25 D-60°(c1.0、MeOH、遊離塩基)。
実施例41 4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
工程A：0℃で、アセトン(300ml)に溶解した4-メチル桂皮酸(40g、247mmol)およびトリエチルアミン(69ml、492mmol)の溶液に、クロロギ酸エチル(28ml、293mmol)を滴下し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物の温度を5℃未満に維持しながら、水(100ml)に溶解したアジ化ナトリウム(26g、400mmol)の溶液を滴下した。添加が完了すると、混合物を室温で2時間撹拌した。水(400ml)を添加し、アセトンを真空下で除去した(注：ロータリーエバポレータの浴温度を40℃に維持し、ロータリーエバポレータの前面にブラストシールドを置いた)。得られたスラリーをトルエン(3×100ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を、190℃のジフェニルエーテル(200ml)に溶解したトリブチルアミン(120ml、503mmol)の溶液に滴下した。添加の進行に伴い、トルエンを反応混合物から蒸留した。添加の終わりに、混合物を210℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。得られたスラリーを濾過し、ヘプタンですすぐと、所望のイソキノロンが黄色固体として得られた(24g、62%)：
Figure 2012162548
工程B：室温の、酢酸(300ml)に溶解した、工程Aから得られた生成物(15.0g、94mmol)の溶液に、酢酸(50ml)に溶解した臭素(4.8ml、94mmol)の溶液を滴下した。混合物を室温で4時間撹拌し、氷水中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで3度抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させると、所望の生成物が得られた(24.2g)：
Figure 2012162548
工程C：オキシ塩化リン(250ml)に溶解した、工程Bから得られた生成物(24.2g、102mmol)の溶液を110℃で4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、オキシ塩化リンを真空下で蒸発させた。残渣を、0℃の飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させると、所望の材料が得られた(22.0g、2工程に対し91%)：
Figure 2012162548
工程D：ヨウ化水素酸(22.7ml、57wt%水溶液)に溶解した、工程Cから得られた生成物(9.5g、27mmol)の溶液に、赤リン(3.9g、125mmol)を添加し、混合物を140℃で5時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム(500ml、亜硫酸ナトリウム10gを含む)に注ぎ入れた。ジクロロメタン(250ml)を添加し、混合物を、珪藻土を通して濾過しリンを除去した。濾液をジクロロメタンで3度抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させると、クロマトグラフィー(5：1のヘプタン/酢酸エチル)後、4-ブロモ-7-メチルイソキノリンが得られた(4.6g、76%、98.3% AUC GC)：
Figure 2012162548
工程E：真空下、ヒートガンで乾燥させ、使用前に窒素下で冷却させておいた100mlの３つ口丸底フラスコに、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.3g、5.12mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(0.1g、0.14mmol)および酢酸カリウム(1.4g、14.26mmol)を入れた。混合物を窒素で3度脱ガスした。ジメチルスルホキシド(20ml)に溶解した5-ブロモチオフェン(1.0g、4.69mmol)の溶液を添加し、混合物を再び3度脱ガスし、85℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、珪藻土を通して濾過し、水および酢酸エチルですすいだ。濾液にさらに水を添加し、これを酢酸エチルで３度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で1度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、クロマトグラフィー(9：1〜5：1のヘプタン/酢酸エチル)後、所望の材料が得られた(0.8g、64%、100% AUC GC)：
Figure 2012162548
工程F：室温の、DMF(20ml)に溶解した、工程Dから得られたブロモイソキノリン(0.64g、2.9mmol)、工程Eから得られた生成物(0.75g、2.9mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.30g、1.2mmol)の溶液に、重炭酸ナトリウム水溶液(4.30ml、2M)を添加した。得られた混合物を窒素で3度脱ガスした。酢酸パラジウム(II)(0.07g、0.3mmol)を添加し、混合物を窒素で3度脱ガスし、80℃で15時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、珪藻土を通して濾過し、水および酢酸エチルですすいだ。濾液を水で2度、および塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させると、クロマトグラフィー(5：1〜3：1のヘプタン/酢酸エチル)後、所望の結合イソキノリンが得られた(0.70g、88%)：
Figure 2012162548
工程G：実施例40(工程D)で記述されている手順に従い、工程Fから得られた生成物(0.7g、2.5mmol)をメチル化すると、所望のメチル化イソキノリンが得られた(1.0g、95%)：
Figure 2012162548
工程H：実施例40(工程E)で記述されている手順に従い、工程Gから得られた生成物(1.01g、2.4mmol)を還元すると、所望のテトラヒドロイソキノリンが得られた(0.38g、53%、97.3% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
工程I：工程Hから得られた生成物(0.33g、1.1mmol)を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を室温の2M塩酸のジエチルエーテル溶液(2当量)で処理することにより、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩が得られた(0.24g、64%)：
Figure 2012162548
C19H20ClNSに対する分析計算値：C、68.44；H、6.03；N、4.20、1.1当量のHClを有する。観測値：C、68.49；H、5.76；N、4.05。
実施例42 4-(2-メチルベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
工程A：アセトン(20ml)に溶解した4-ブロモチオフェノール(5.0g、26.4mmol)、2,3-ジクロロ-1-プロペン(2.6g、23.8mmol)および炭酸カリウム(4.4g、31.7mmol)の混合物を55℃で6時間撹拌した。室温まで冷却した後、アセトンを真空下で除去し、残渣を水に入れ、酢酸エチルで2度抽出した。有機層を合わせ、1M水酸化ナトリウム、水および塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ジエチルアニリン(30ml)を残渣に添加し、得られた混合物を185℃で15時間撹拌した。酢酸エチルを冷却混合物に添加し、1M HClで4度洗浄することによりジエチルアニリンを除去した。有機層を炭酸ナトリウム上で乾燥させると、5-ブロモ-2-メチルベンゾチオフェンが得られた(5.3g、88%、95.1% AUC GC)：
Figure 2012162548
工程B：実施例40(工程C〜E)で記述されているように5-ブロモ-2-メチルベンゾチオフェンおよびイソキノリン-4-イルボロン酸から、4-(2-メチルベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した。遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、2M塩酸のジエチルエーテル溶液(2当量)で処理すると、対応する塩酸塩が得られた(0.41g、98.8% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C19H20ClNSに対する分析計算値：C、68.61；H、6.10；N、4.21、0.73%のH2Oを有する。観測値：C、68.35；H、6.55；N、4.00。
実施例43 4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
実施例41で記述されているように7-フルオロ桂皮酸および5-ブロモチオフェンから、4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-7-フルオロ-2,メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩を調製した(0.31g、99.5% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C18H17ClFNSに対する分析計算値：C、64.01；H、5.07；N、4.15、1.1当量のHClを有する。観測値：C、63.91；H、5.50；N、3.86。
実施例44 4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例69で記述されているように3-ブロモベンゼンチオールから、4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(0.09g、99.7% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C22H21NO4Sに対する分析計算値：C、66.82；H、5.35；N、3.54；S、8.11。観測値：C、66.76；H、5.26；N、3.42；S、7.97。
実施例45 4-インドール-1-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
工程A：クロロホルム(18ml)に溶解した4-インドール-1-イルイソキノリン(0.88g、3.6mmol)およびインドメタン(0.67ml、10.8mmol)を60℃で15時間撹拌した。冷却した混合物を真空下で濃縮すると、メチル化粗材料が得られた(1.5g、76.4% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
工程B：シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.55g、8.7mmol)、続いてブロモクレゾールグリーンのメタノール溶液2滴を、メタノール(20ml)に溶解した、工程Aから得られた粗生成物(1.5g、3.9mmol)の溶液に添加した。青色が観察された。反応混合物が黄色に変わるまで、メタノールHClを添加した。得られた混合物を室温で5時間、メタノールHClを周期的に添加して、黄色を維持しながら、撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液(3M)を添加することにより混合物をクエンチし、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、クロマトグラフィー(5：1のヘプタン/酢酸エチル)により2度精製した後、所望のテトラヒドロイソキノリンが得られた(0.65g、2工程に対し64%、94.9% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
工程C：工程Bから得られた生成物(37mg、0.14mmol)を酢酸エチル(1mL)に溶解し、2M HClのジエチルエーテル溶液(0.14mL)で処理すると、4-インドール-1-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩が得られた(28mg、64%、98% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
1.2HClを有するC18H18N2に対する分析計算値：C、70.59；H、6.27；N、9.15。観測値：C、70.74；H、6.41；N、8.96。
実施例46 4-(1H-インダゾール-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
工程A：インドール(3.00g、25.6mmol)およびジ-tert-ブチル-ジカルボネート(6.15g、28.2mmol)を、実施例48、工程Aの合成に対し記述したように合わせた。粗生成物を真空で濃縮すると、工程Bで使用した。
工程B：工程Aから得られた粗生成物およびホウ酸トリイソプロピル(7.22g、38.4mmol)を、実施例48、工程Bの合成のために記述したよう合わせると、再結晶で、生成物が白色固体として得られた(3.41g、工程AおよびBに対し51%)。
Figure 2012162548
工程C：工程Bにおいて得られたボロン酸(1.50g、5.74mmol)および4-ブロモイソキノリン(956mg、4.60mmol)を、実施例48、工程Cの合成のために記述したように合わせると、クロマトグラフィー後、生成物が白色固体として得られた(1.05g、66%)：
Figure 2012162548
工程D：工程Cにおいて得られた生成物(1.05g、3.05mmol)およびメチルトリフラート(551mg、3.36mmol)を、実施例48、工程Dの合成のために記述したように合わせると、黄色の塩が得られ、これを工程Eで使用した。
工程E：工程Dにおいて得られた粗生成物およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(767mg、12.2mmol)を、実施例48、工程Eの合成のために記述したように合わせると、生成物が淡褐色固体として得られた(698mg、工程DおよびEに対し87%)。
工程F：工程Eにおいて得られた生成物およびマレイン酸(340mg、2.93mmol)を、実施例48、工程Fの合成のために記述したように合わせると、再結晶化後、生成物が白色固体として得られた(530mg、48%)。mp 167-169C；
Figure 2012162548
C18H18N2-C4H4O4対する分析計算値：C、69.83；H、5.86；N、7.40。観測値：C、69.52；H、5.86；N、7.18。
実施例47 4-(1H-インダゾール-5-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
工程A：Et2O(31.5mL)に溶解した1H-インドール-2-カルボン酸(2.50g、15.5mmol)および塩化アセチル(31mL、0.43mol)の混合物に、五塩化リン(3.55g、17.1mmol)を少しずつ添加し、その後、混合物を還流しながら1.5時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、このようにして得られた粗生成物をヘプタンから再結晶化すると、1H-インドール-2-カルボニルクロリドが黄色針状物として得られた(2.04g、73%)。
工程B：40% KOH水溶液(KOH 7.88gを含む溶液19.7g)およびEt2O(67mL)の氷冷二相混合物に、1-メチル-3-ニトロ-1-ニトロソグアニジン(4.35g、29.5mmol)を15分にわたり添加した。30分後、鮮黄色のEt2Oのジアゾメタン溶液を、KOHペレットを含む氷冷三角フラスコにデカントした。2時間後、氷冷ジアゾメタン溶液を第2の氷冷三角フラスコにデカントした。酸塩化物(2.04g、11.4mmol)を上記溶液に15分にわたり添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、-30℃で一晩中保存した。冷反応混合物を通して30分間、窒素をバブリングし、その後、EtOAc(60mL)で希釈した。反応混合物を水および塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをそのようなものとして工程Cで使用した。
工程C：Et2O(50mL)に懸濁させた、工程Bから得られた粗生成物の氷冷懸濁液に、48% HBr(3mL)を滴下した。30分後、反応混合物をEt2O(25mL)で希釈し、水で洗浄した。水層をEt2O(25mL)で再抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ(1.88g、粗)、これを工程Dでさらに精製せずに使用した。
m-トリルアミンの合成：MeOH(50mL)に溶解したm-トルアルデヒド(6.4mL、54.0mmol)の溶液に、40%メチルアミン水溶液(4.3mL、55.1mmol)を添加した。20分後、混合物を氷浴中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(3.07g、81.1mmol)を少しずつ、20分にわたり添加した。その後、混合物を室温まで温め、一晩中撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水とCH2Cl2(それぞれ100mL)の間で分配させた。水層をCH2Cl2(2×50mL)で再抽出し、有機抽出物を合わせ、2N HCl(3×30mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2(50mL)で洗浄し、濃NH4OHで処理し(pH12まで)、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮すると、m-トリルアミンが得られ(5.46g、75%)、これを工程Dでさらに精製せずに使用した。
Figure 2012162548
工程D：CH2Cl2(15.8mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物(1.88g、粗)の氷冷溶液に、メチルm-トリルアミン(1.1g、7.9mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(1.8mL、10.6mmol)を添加した、反応混合物を30分間冷たく維持し、その後、室温で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をCH2Cl2(3×40mL)中で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(90：10のCH2Cl2：ヘキサン、その後、CH2Cl2、99：1のCH2Cl2/MeOHおよび98：2のCH2Cl2/MeOH)により精製すると、部分的に精製された生成物が得られ(1.86g)、これを工程Eでそのようなものとして使用した。
Figure 2012162548
工程E：CH3CN(25mL)に溶解した、工程Dから得られた生成物(1.86g)およびDMAP(40mg、0.31mmol)の混合物に、Boc2O(1.46g、6.68mmol)を添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。混合物をその後、水およびCH2Cl2(それぞれ50mL)で希釈した。有機層を分離し、塩類溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(グラジエント、95：5のヘキサン/EtOAc〜75：25のヘキサン/EtOAc)により精製すると、生成物が淡黄色油として得られた(1.02g、5工程に対し17%)：
Figure 2012162548
工程F：MeOH(6.7mL)に溶解した、工程Eから得られた生成物(1.02g、2.60mmol)の氷冷溶液に、NaBH4(0.11g、2.86mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、その時点で、NaBH4(30mg、0.79mmol)を混合物に添加し、撹拌をさらに2時間続けた。その後、反応混合物を濃縮乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント、95：5のヘキサン/EtOAc〜60：40のEtOAc/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が黄色油として得られた(0.29g、28%)：
Figure 2012162548
工程G：1,2-ジクロロエタン(2.4mL)に溶解した、上記工程Fから得られた生成物(0.29g、0.74mmol)の溶液を、滴下漏斗により、40℃のメタンスルホン酸(2.7mL)に滴下した。30分後、反応混合物を室温まで冷却し、氷上に注いだ。得られた混合物のpHを濃NH4OHでpH9に調整し、生成物をCH2Cl2(4×15mL)中に抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(グラジエント、90：10のヘキサン/0.05% TEAを含むEtOAc〜55：45のヘキサン/ EtOAc)により精製すると、所望の生成物が褐色油として得られた(59mg、29%)。
工程H：-30℃の、EtOH(0.5mL)に溶解した、上記工程Gから得られた生成物(59mg、0.21mmol)の溶液に、マレイン酸(24mg、0.21mmol)を添加した。上記溶液をEtOH(1mL)で希釈し、-30℃の、Et2O(50ml)に滴下した。形成した沈殿を濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させた。得られたオフホワイトの固体をその後、EtOAc/ヘキサンで倍散させ、濾過し、減圧下で乾燥させると、生成物がオフホワイトの固体として得られた(47mg、51%)：
Figure 2012162548
C19H20N2-1.25C4H4O4-0.5H2Oに対する分析計算値：C、66.82；H、6.10；N、6.49。観測値：C、67.16；H、6.25；N、6.29。
実施例48 4-(5-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：CH3CN(15mL)に溶解した5-メトキシインドール(3.00g、20.4mmol)の溶液に、ジ-tert-ブチル-ジカルボネート(4.90g、22.4mmol)および触媒量のDMAPを添加した。溶液を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を冷1N HCl(30mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(Na2CO3)、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製すると、N-tert-ブチル-カルボキシレート-5-メトキシインドールが白色固体として得られた(4.89g、97%)。
Figure 2012162548
工程B：THF(12.5mL)に溶解した、N-tert-ブチル-カルボキシレート-5-メトキシインドール(2.45g、9.90mmol)およびホウ酸トリイソプロピル(2.83g、15.1mmol)の氷冷溶液に、2.0M LDA(6.3mLを含むTHF、12.5mL)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、2N HCl(水溶液、30mL)でクエンチし、その後、CH2Cl2(40mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。濃縮物を1：1のCH3CN/H2O(40mL)中で再結晶化すると、N-tert-ブチル-カルボキシレート-5-メトキシ-2-インドールボロン酸が白色固体として得られた(2.70g、94%)。
Figure 2012162548
工程C：4-ブロモイソキノリン(1.05g、5.04mmol)、工程Bで得られた生成物(2.20g、7.56mmol)、DME(13mL)および2M Na2CO3(6.3mL、12.6mmol)の混合物を、脱ガスした(5度、真空/アルゴン)。この混合物に、Pd(PPh3)4(291mg、0.252mmol)を添加した。得られた混合物を脱ガスし(5度、真空/アルゴン)、その後、一晩中、加熱、還流させた。冷却した反応混合物を濾過し、フィルタケーキをCH2Cl2で洗浄した。濾液を1N NaOH(水溶液、20mL)で処理し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(1：1のEtOAc/ヘキサン、混合物をカラムにCH2Cl2溶液としてロードする)により精製すると、生成物が透明油として得られた(1.12g、59%)。
Figure 2012162548
工程D：CH2Cl2(2.3mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物(250mg、0.668mmol)の氷冷溶液に、メチルトリフラート(120mg、0.732mmol)を滴下した。得られたスラリーを30分還、室温で撹拌した。過剰のメチルトリフラートをMeOHでクエンチし、得られた溶液を真空で濃縮すると、ピリジニウム塩が黄色固体として得られ、これを工程Eでさらに精製せずに使用した。
工程E：MeOH(5mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(105mg、1.67mmol)を添加した。反応物を一晩中室温で撹拌した。MeOHを真空で除去し、残渣をCH2Cl2で希釈した。溶液を1N NaOH(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。粗油を工程Fで使用した。
工程F：EtOH(5mL)に溶解した、工程Eから得られた生成物およびマレイン酸(83mg、0.711mmol)の溶液を-30℃で1時間撹拌した。形成したスラリーを減圧下で濾過し、EtOAcで洗浄すると、生成物が白色固体として得られた(120mg、工程EおよびFに対し36%)：mp 117-120℃；
Figure 2012162548
C19H20N2O-1.5C4H4O4に対する分析計算値：C、64.37；H、5.62；N、6.01。観測値：C、64.00；H、5.87；N、6.17。
実施例49 4-(1H-インドール-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
工程A：5-ブロモ-N-tert-ブチル-インドールカルボキシレート(1.28mg、4.34mmol)および4-イソキノリンボロン酸(900mg、5.20mmol)を、実施例48、工程Cの合成に対し記述されているように、合わせると、クロマトグラフィー後、生成物が褐色油として得られた(314mg、21%)。
Figure 2012162548
工程B：工程Aで得られた生成物(314mg、0.918mmol)およびメチルトリフラート(164mg、1.00mmol)を、実施例48、工程Dの合成に対し記述されているように、反応させると、黄色塩が得られ、これを工程Cで使用した。
工程C：工程Bで得られた粗生成物およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(231mg、3.67mmol)を、実施例48、工程Eの合成に対し記述されているように、合わせた。その後、反応混合物を真空で濃縮させ、CH2Cl2で希釈し、1N NaOH(aq)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(2：5のEtOAc/ヘキサン、混合物をカラムにCH2Cl2溶液としてロードした)により精製すると、生成物が透明油として得られた(217mg、工程BおよびCに対し65%)。
Figure 2012162548
工程D：CH2Cl2(10mL)に溶解した、工程Cで得られた生成物(217mg、0.599mmol)の溶液にTFA(5mL)を添加した。溶液を室温で3時間撹拌し、その後、溶液を真空で濃縮した。濃縮物をその後、EtOH(10mL)に溶解し、これに、濃NH4OH(6mL)を添加した。溶液を室温で30分間撹拌し、真空で濃縮し、その後、濃縮物をCH2Cl2(30mL)に溶解し、2N NaOH(aq)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(98/1.5/0.5のCH2Cl2/MeOH/NH4OH、混合物をカラムにCH2Cl2溶液としてロードした)により精製すると、生成物が淡褐色固体として得られた(40mg、25%)。
Figure 2012162548
工程E：工程Dで得られた生成物およびマレイン酸(19mg、0.167mmol)を、実施例48、工程Fの合成に対し記述されているように、合わせると、再結晶化後、生成物がオフホワイトの固体として得られた(38mg、55%)：mp 185-189℃；
Figure 2012162548
C18H18N2-1.3C4H4O4に対する分析計算値：C、67.50；H、5.66；N、6.80。観測値：C、67.43；H、5.66；N、6.78。
実施例50 2-メチル-4-(2-メチルベンゾ[b]チアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
工程A：0℃の、臭化水素酸(24ml)に懸濁させた2-メチル-5-アミノベンゾチアゾールジヒドロクロリド(2.0g、8mmol)の懸濁液に、亜硝酸ナトリウム(0.9g、13mmol)を少しずつ添加した。得られた混合物を、0℃の、臭化水素酸(50ml)に溶解した臭化銅(I)(4.0g、14mmol)の溶液に滴下した。0℃で2時間撹拌した後、水を添加した。水酸化アンモニウム水溶液を用いて反応混合物をpH9まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させると、クロマトグラフィー(9：1のヘプタン/酢酸エチル)後、2-メチル-5-ブロモベンゾチアゾールが得られた(1.0g、52%、82% AUC GC)：
Figure 2012162548
工程B：実施例41(工程E〜I)で記述されているように、工程Aから得られた生成物および4-ブロモイソキノリンより、2-メチル-4-(2-メチルベンゾ[b]チアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩を調製した(0.06g、97.4% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C18H19ClN2Sに対する分析計算値：C、61.91；H、5.45；N、8.02、1.5当量のHClを有する。観測値：C、61.61；H、5.79；N、7.90。
実施例51 4-(1H-インデン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：Huffman et al., J. Med. Chem. 39：3875-3877(1996)、参照により全体が本明細書に組み入れられる、において発表された手順に従い、2-インダノンを用い、トリフルオロ-メタンスルホン酸1H-インデン-2-イルエステルを合成すると、収率は87%であった：
Figure 2012162548
工程B：DMSO(54mL)に溶解したトリフルオロメタンスルホン酸1H-インデン-2-イルエステル(2.58g、10.39mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.28g、20.79mmol)およびKOAc(3.06g、31.18mmol)の溶液を、アルゴンでパージした。この混合物に、PdCl2dppf-CH2Cl2(0.679g、0.83mmol)を添加した。得られた混合物をアルゴンでパージし、80℃まで5時間加熱した。冷却した反応混合物を水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(1×200mL、2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮し、体積を減少させた。残渣をEtOAc(200mL)で希釈し、水(1×50mL、2×25mL)、塩類溶液(2×25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると、2-(1H-インデン-2-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロランが黒色油として得られ、これを工程Cでさらに精製せずに使用した。
工程C：DMF(33mL)に溶解した、工程Bで得られた生成物(〜10mmol)、4-ブロモイソキノリン(1.39g、6.66mmol)およびPd(PPh3)4(0.46g、0.40mmol)の溶液をアルゴンでパージした。この混合物に、水(13mL)に溶解したCs2CO3(8.68g、26.64mmol)の溶液を添加した。得られた混合物をアルゴンでパージし、88℃まで一晩中加熱した。冷却した反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1：1：1のCH2Cl2/ヘキサン/EtOAc)により精製すると、生成物が褐色固体として得られた(0.649g、40%)。
Figure 2012162548
工程D：CH2Cl2(5mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物(0.30g、1.23mmol)の氷冷溶液に、メチルトリフラート(0.153mL、1.35mmol)を滴下した。得られた溶液を0℃で1.5時間、その後室温で0.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させると、ピリジニウム塩が黄色固体として得られ、これを工程Eでさらに精製せずに使用した。
工程E：MeOH(6mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.144g、2.26mmol)を添加した。反応物を室温で一晩中撹拌した。混合物を水(10mL)および2N NaOH(10mL)で希釈し、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機溶液を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：98：〜96：4〜92：8のCH2Cl2/MeOH)により精製すると、生成物が油として得られた(0.24g、2つの工程に対し75%)。
工程F：EtOH(2mL)に溶解した、工程Eから得られた生成物(0.236g、0.90mmol)およびマレイン酸(0.107g、0.92mmol)の溶液を-20℃まで冷却した。形成したスラリーを減圧下で濾過し、EtOHで洗浄すると、生成物がオフホワイトの固体として得られた(0.135g、39%)：mp 184-187℃；
Figure 2012162548
C19H19N-1.05C4H4O4に対する分析計算値：C、72.71；H、6.10；N、3.65。観測値：C、72.78；H、6.17；N、3.65。
実施例52 4-(インダン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
実施例58(工程A〜D)において記述されているように、5-アセチルインダンおよびベンジルアミンから、4-インダン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した。これを酢酸エチルに溶解し、2M塩酸のジエチルエーテル溶液(2当量)で処理すると、対応する塩酸塩が得られた(2.15g、99.4% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C19H22ClNに対する分析計算値：C、76.11；H、7.40；N、4.67。観測値：C、75.87；H、7.57；N、4.52。
実施例53 2-メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例56において記述されているように、1-ナフタレンボロン酸および4-ブロモイソキノリンから、2-メチル-4-ナフタレン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した。(0.16g、99.5% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
実施例54 2-メチル-4-(4-メチルナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例56において記述されているように、4-メチル-1-ナフタレンボロン酸および4-ブロモイソキノリンから、2-メチル-4-(4-メチルナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した。(0.17g、98.9% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
実施例55 2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
工程A：1,2-ジメトキシエタン(10ml)に溶解した4-ブロモイソキノリン(1.0g、4.8mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.3g、0.9mmol)の溶液に、2-ナフタレンボロン酸(1.2g、7.2mmol)を添加した。混合物をアルゴンで脱ガスした。酢酸パラジウム(II)(0.1g、0.5mmol)を添加し、懸濁液を室温で20分間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液(5.8ml、2M)を添加し、懸濁液をアルゴンで脱ガスした。85℃で3時間撹拌した後、冷却した混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで1度抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(5：1のヘプタン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が得られた(1.1g、90%、95% AUC GC)：
Figure 2012162548
工程B：クロロホルム(15ml)に溶解した、工程Aから得られた生成物(1.0g、4mmol)およびインドメタン(0.8ml、12mmol)の溶液を60℃で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮すると、所望の中間体が得られた(1.0g、61%、86% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
工程C：シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.34g、5.4mmol)、続いてブロモクレゾールグリーンのメタノール溶液2滴を、メタノール(40ml)に溶解した、工程Cから得られた生成物(0.97g、2.4mmol)の溶液に添加した。青色が観察された。黄色が得られるまで、メタノールHCl(3M)を添加した。得られた混合物を室温で1時間、メタノールHClを周期的に添加して、黄色を維持しながら、撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液(20ml、3M)を添加することにより混合物をクエンチし、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが白色固体として得られた(0.61g、93%、96% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
実施例56 2,5-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例58で記述されているように、2,5-ジメチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸を調製した(0.16g、98.5% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C25H25NO4に対する分析計算値：C、72.59；H、6.38；N、3.35、2.00% H2Oおよび1.37% EtOHを有する。観測値：C、72.24；H、6.38；N、3.05。
実施例57 2,7-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：室温の、ジクロロメタン(20ml)およびメタノール(20ml)に溶解した2-アセチルナフタレン(5.0g、29mmol)の溶液に、ジクロロメタン(80ml)に溶解したテトラブチルアンモニウムトリブロミド(15.6g、32mmol)の溶液を滴下した。添加が完了すると、得られた赤-橙色の溶液を室温で15時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水中に入れた。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させると所望のブロモ化合物が得られた(7.6g、100%)：
Figure 2012162548
工程B：0℃の、ジクロロメタン(25mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(5.0g、20mmol)の溶液に、3-トリルメチルアミン(2.7g、20mmol)を滴下した。添加が完了すると、得られた混合物を0℃で15分間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン(3.8ml、22mmol)を滴下した。混合物を室温で15時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、クロマトグラフィー(19：1〜9：1のヘプタン/酢酸エチル)後、所望の中間体が得られた(2.7g、45%)。
Figure 2012162548
工程C：0℃の、メタノール(40ml)に溶解した、工程Bから得られた生成物(2.70g、8.9mmol)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.34g、8.9mmol)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。メタノールを真空で除去した。残渣を水に入れ、ジクロロメタンで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、クロマトグラフィー(19：1〜3：1のヘプタン/酢酸エチル)後、所望のアルコールが得られた(1.5g、55%)：
Figure 2012162548
工程D：0℃の、ジクロロメタン(40ml)に溶解した、工程Cから得られた生成物(1.50g、4.9mmol)の溶液に、塩化アルミニウム(1.20g、8.8mmol)を少しずつ添加した。添加の終わりに、混合物を0℃で1.5時間撹拌し、氷およびジクロロメタン上に注ぎ、さらに15分間撹拌した。混合物を水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、1.4：1比の位置異性体を含む粗混合物が得られた。クロマトグラフィー(5：1〜1：1のヘプタン/酢酸エチル)により精製すると、下記が得られた：4-ナフタレン-2-イル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.23g、16%、98.7% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
および4-ナフタレン-2-イル-2,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.44g、31%、99.1% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
工程E：アルコール試薬中に溶解したマレイン酸(1当量)を用いて、4-ナフタレン-2-イル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.18g)を結晶化させると、4-ナフタレン-2-イル-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が得られた(0.07g、27%、99.4% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
実施例58 2,8-ジメチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
工程A：メチルアミン水溶液およびNaBH4を使用して、還元アミノ化により、o-トルアルデヒドをメチル-(2-メチル-ベンジル)-アミンに変換させた。その後、メチル-(2-メチル-ベンジル)-アミンを、2-ブロモ-2'-アセトナフトンによりアルキル化し、続いてNaBH4により還元すると、2-[メチル-(2-メチル-ベンジル)-アミノ]-1-ナフタレン-2-イル-エタノールが透明な、淡黄色油として得られた：
Figure 2012162548
工程B：工程Aから得られた生成物(1.25g、4.1mmol)をトリフルオロ酢酸(TFA、7.5mL)に溶解し、その後、無水トリフルオロ酢酸(TFAA、7.5mL)を添加した。24時間撹拌した後、溶媒を真空で除去し、残渣をMeOHに溶解し、溶媒を真空で除去した。残渣をNH4OH水溶液に溶解し、その後、CH2Cl2で2度抽出した。抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲル(40g)カラムクロマトグラフィーにより、5%〜30%のEtOAc/1%のEt3Nを含むヘキサンを用いて溶離すると、2,8-ジメチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.73g、61%)が透明な、暗黄色油として得られた：
Figure 2012162548
工程C：エーテルHClおよびメタノールを使用して、工程Bから得られた生成物(0.73g、2.5mmol)を白色アモルファス固体として、その塩酸塩に変換した(136mg、17%、98.4% AUC HPLC)：mp 210〜214℃：
Figure 2012162548
実施例59 4-(8-クロロナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：実施例64(工程A〜C)で記述されているように、ブロモベンゼンおよび無水コハク酸から、7-ブロモ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-オンを調製した。
工程B：室温の、メタノール(230ml)に溶解したヒドロキシルアミン塩酸塩(10.6g、150mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム(12.4g、150mmol)を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。工程Aから得られた生成物(30.9g、140mmol)を1時間にわたり少しずつ添加し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。水(300ml)を添加すると、混合物は最初透明になり、その後、固体が沈殿し始めた。懸濁液を室温で1時間撹拌し、その後、濾過した。得られた固体を酢酸エチルと3度共沸させると、所望のオキシムが得られた(28.3g、86%)：
Figure 2012162548
工程C：室温の、酢酸(170ml)に溶解した、工程Bから得られた生成物(28.3g、118mmol)、および無水酢酸(33.9ml、359mmol)の混合物に、濃硫酸(33.9ml、636mmol)を添加し、得られた混合物を95℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、水(170ml)を添加した。混合物を6M水酸化ナトリウムで塩基性化してpH13とし、メチルtert-ブチルエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させると、クロマトグラフィー(19：1のヘキサン/酢酸エチル)による精製後、2-アミノ-7-ブロモナフタレンが得られた(14g、53%)。
工程D：工程Cから得られた生成物(6.0g、30mmol)および6M HCl(13.4ml)の混合物を、固体が形成されるまで、室温で撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、水(5.6ml)に溶解した亜硝酸ナトリウム(1.9g、30mmol)の溶液を、温度を5℃未満に維持しながら、徐々に添加した。得られた褐色スラリーを0℃で15分間撹拌し、その後、6M HCl(15.4ml)に溶解した塩化銅(I)(3.3g、30mmol)の溶液を添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、その後、室温まで温め、60℃で30分間撹拌した。室温まで冷却した後、ジクロロメタンを添加した。混合物を、珪藻土を通して濾過し、濾液をジクロロメタンで3度抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させると、クロマトグラフィー(100%ヘキサン)後、7-ブロモ-1-クロロナフタレンが得られた(2.8g、43%)：
Figure 2012162548
工程E：実施例63(工程CおよびD)で記述されているように、工程Dより得られた生成物から、4-(8-クロロナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(0.29g、99.5% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C24H22ClNO4に対する分析計算値：C、67.35；H、5.23；Cl、8.28；N、3.27、0.95% H2Oを有する。観測値：C、67.55；H、5.53；Cl、8.45；N、3.15。
実施例60 4-(8-フルオロナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：実施例60(工程A〜C)で記述されているように、2-アミノ-7-ブロモナフタレン(14g)を調製した。
工程B：メチルtert-ブチルエーテル(20ml)に溶解した、工程Aから得られた生成物(5g、21mmol)の溶液を、塩化水素のジエチルエーテル溶液(16.9ml、2M)で処理し、得られた混合物を室温で撹拌した。30分後、固体が沈殿し、これを濾過し、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄した。これらの固体を6M HCl(57.7ml)に添加し、得られた懸濁液を0℃まで冷却した。亜硝酸ナトリウム(4.7g、70mmol)、続いてテトラフルオロホウ酸ナトリウム(7.4g、70mmol)を、温度を0℃で維持しながら少しずつ添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、濾過した。濾液を氷冷水で洗浄し、氷冷メチルtert-ブチルエーテルで抽出すると、7-ブロモ-1-フルオロナフタレンが得られた(4g、85%)：
Figure 2012162548
工程C：実施例63(工程CおよびD)で記述されているように、工程Bより得られた生成物から、4-(8-フルオロナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(0.23g、96.5% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C24H22FNO4に対する分析計算値：C、70.47；H、5.47；F、4.64；N、3.43、0.38% H2Oを有する。観測値：C、70.33；H、5.78；F、4.38；N、3.30。
実施例61 4-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例56で記述されているように、6-メトキシ-2-ナフタレンボロン酸および4-ブロモイソキノリンから、4-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した：
Figure 2012162548
実施例62 4-(7-メトキシナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：ジクロロメタン(100ml)および水(60ml)に溶解した2,7-ジヒドロキシナフタレン(6.6g、40mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(20ml、1M)および硫酸ジメチル(15.0ml、158mmol)を滴下した。追加の水酸化ナトリウム(20ml、1M)および硫酸ジメチル(15.0ml、158mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。2つの相を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、1M HClで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下げ濃縮した。粗材料を、クロマトグラフィー(5：1のヘプタン/酢酸エチル)により精製すると、2-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレンが得られた(2.1g、30%、100% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
工程B：-23℃の、ジクロロメタンに溶解した、工程Aから得られた生成物(1.0g、5.7mmol)およびトリエチルアミン(1.9ml、13.3mmol)の溶液に、無水トリフリック酸(6.7ml、6.6mmol)を添加した。添加が完了した後、混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2度通出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、生成物が得られた(1.9g、100% AUC GC)：
Figure 2012162548
工程C：1,2-ジメトキシエタン(15ml)に溶解した、工程Bから得られた生成物(0.9g、2.9mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.15g、0.6mmol)の溶液に、イソキノリン-4-イルボロン酸(0.76g、4.4mmol)を添加した。懸濁液を窒素で脱ガスした。酢酸パラジウム(0.06g、0.3mmol)を添加し、バッチを室温で20分間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液(3.5ml、2M溶液)を添加し、懸濁液を窒素で脱ガスした。混合物を85℃で3.5時間撹拌し、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(5：1のヘプタン/酢酸エチル)により精製すると、所望のイソキノリンが得られた(0.46g、55%、98.7% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
工程D：実施例56(工程BおよびC)で記述されているように、工程Cより得られた生成物から、4-(7-メトキシナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製し、マレイン酸(1当量)を含むエタノールを用いた結晶化により、対応するマレイン酸に変換した(0.15g、99.0% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C25H25NO5に対する分析計算値：C、71.58；H、6.01；N、3.34。観測値：C、71.55；H、6.22；N、3.28。
実施例63 4-(8-メトキシナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：80℃の、シクロヘキサン(200ml)に溶解した塩化アルミニウム(109g、0.82mmol)および無水コハク酸(41g、0.41mol)の混合物に、ブロモベンゼン(150ml、1.42mol)を一度に添加し、得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。40℃未満まで冷却した後、混合物を、6M HCl(200ml)および氷中に徐々に注ぎ入れると、黄色固体が沈殿した。メチルtert-ブチルエーテルを添加し、固体を溶解させ、相を分離した。有機層を水で3度洗浄し、2M NaOH中に抽出した。抽出水溶液を6M HClで酸性化しpH1とし、メチルtert-ブチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残渣とした。70℃の、50：35：15のシクロヘキサン/トルエン/イソプロパノール中に残渣を溶解し、続いて室温まで冷却し、濾過し、得られた固体をヘキサンと共沸させることにより再結晶化させると、所望の化合物が白色固体として得られた(57g、55%)：
Figure 2012162548
工程B：ジエチレングリコール(2865ml)に溶解した、工程Aから得られた生成物(57g、223mmol)、水酸化カリウム(43g、760mmol)およびヒドラジン水和物(26ml、830mmol)の混合物を195℃で3時間撹拌した。40℃未満まで冷却した後、混合物を水(300ml)で希釈し、3M NaOHに注ぎ入れ、ジクロロメタンで3度洗浄した。塩類溶液を添加し、エマルジョンを分散させた。水層を6M HClで酸性化しpH1とし、メチルtert-ブチルエーテルで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させると、4-(4-ブロモフェニル)酪酸が得られた(41g、75%)：
Figure 2012162548
工程C：工程Bから得られた生成物(97g、397mmol)をポリリン酸(580g)に添加し、得られた混合物を90℃で10分間撹拌した。0℃まで冷却した後、6M NaOH(2l)を添加し、混合物をメチルtert-ブチルエーテルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させると、クロマトグラフィー(6：1〜4：1のヘプタン/酢酸エチル)およびシクロヘキサンからの再結晶化後、7-ブロモ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-オンが得られた(49g、55%)：
Figure 2012162548
工程D：室温の、ジクロロメタン(20ml)およびメタノール(20ml)に溶解した工程Cから得られた生成物(5.0g、22.2mmol)の溶液に、ジクロロメタン(80ml)に溶解したテトラブチルアンモニウムトリブロミド(11.8g、24.4mmol)の溶液を1時間にわたり滴下した。添加が完了すると、混合物を室温で15時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をジクロロメタンに入れ、飽和重炭酸ナトリウムで3度洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をジメチルホルムアミド(100ml)に溶解した。炭酸リチウム(5.3g、71.1mmol)および臭化リチウム(4.1g、46.6mmol)を添加し、得られた混合物を140℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、固体を濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を水で4度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、7-ブロモナフタレン-1-オールが得られた(2.7g、56%)：
Figure 2012162548
工程E：室温の、アセトン(40ml)に溶解した、工程Dから得られた生成物(2.7g、11.9mmol)の溶液に炭酸カリウム(3.3g、23.9mmol)およびヨウ化メチル(1.5ml、23.9mmol)を添加し、混合物を65℃で2時間撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチルですすぎ、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で2度洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、クロマトグラフィー(19：1のヘプタン/酢酸エチル)後、7-ブロモ-1-メトキシナフタレンが得られた(2.5g、88%)：
Figure 2012162548
工程F：実施例63(工程CおよびD)で記述されているように、工程Eより得られた生成物から、4-(8-メトキシナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩を調製した(0.29g、96.2% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C25H25NO5に対する分析計算値：C、71.05；H、6.10；N、3.27、0.2%のH2Oおよび0.17のEtOHを有する。観測値：C、70.53；H、6.04；N、3.13。
実施例64 2-メチル-4-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
実施例58(工程A〜D)で記述されているように、6-アセチルテトラリンおよびベンジルアミンから、2-メチル-4-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した。これを酢酸エチルに溶解し、2M 塩酸のジエチルエーテル溶液(2当量)で処理すると、対応する塩酸塩が得られた(0.43g、98.6% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C20H24ClNに対する分析計算値：C、75.60；H、7.59；N、4.41、1.1当量のHClを有する。観測値：C、75.44；H、8.11；N、4.26。
実施例65 4-(2H-クロメン-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：THF(34.3mL)に懸濁させたNaH(0.49g、12.4mmol、60%油中分散物)の氷冷懸濁液に、サリチルアルデヒド(1.1mL、10.3mmol)を25分にわたり添加した。0℃で2.5時間後、トリメチル-2-ホスホノアクリレート(1.6mL、10.3mmol)を、反応混合物に10分にわたり添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で2時間、その後、70℃で2時間撹拌した。冷却反応混合物を水でクエンチし、生成物をEt2O(3×75mL)中に抽出した。Et2O抽出物を塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をEt2O(100mL)に再溶解し、10% NaHSO3および塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮すると生成物が白色固体として得られた(1.96g、定量的、粗)：
Figure 2012162548
工程B：2：1：1のTHF/H2O/MeOH(120mL)に溶解した、工程Aから得られたエステル(1.96g、10.3mmol)の氷冷溶液に、LiOH・H2O(0.87g、20.6mmol)を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を30分間還流しながら加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、濃HClで酸性化しpH3〜4とした。形成した白色沈殿を濾過し、CH2Cl2/MeOHに再溶解し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮すると、2H-クロメン-3-カルボン酸が得られた(1.43g、2工程に対し79%)：
Figure 2012162548
工程C：97：3のCH3CN/H2O(30mL)に溶解したLiOAc・2H2O(0.16g、1.62mmol)の溶液に、6-クロロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸(1.43g、8.12mmol)、続いてNBS(1.52g、8.53mmol)を添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(グラジエント、ヘキサン、その後、98：2〜90：10のヘキサン/Et2O)により精製すると、3-ブロモ-6-クロロ-2H-クロメンが淡黄色油として得られた(0.47g、27%)：
Figure 2012162548
工程D：ピナコールジボラン(0.62g、2.45mmol)、KOAc(0.65g、6.68mmol)および上記工程Cから得られた臭化物(0.47g、2.23mmol)の混合物に、DMSO(21.8mL)を添加した。溶液を脱ガスし(3度、真空/アルゴン)、これにPdCl2dppf・CH2Cl2(110mg、0.13mmol)を添加した。反応混合物を再び脱ガスし(3度、真空/アルゴン)、80℃で3.5時間加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出し、塩類溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると、粗ボロン酸エステルが得られ、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。
工程E：DMF(8.4mL)に溶解した、上記工程Dから得られた粗ボロン酸エステルおよび4-ブロモキノリン(0.42g、2.03mmol)の混合物に、水(3.8mL)に溶解したCs2CO3(2.64g、8.11mmol)の溶液を添加した。混合物を脱ガスし(3度、真空/アルゴン)、これにPd(PPh3)4(0.16g、0.14mmol)を添加した。反応混合物を再び脱ガスし(3度、真空/アルゴン)、80℃で一晩中加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出し、塩類溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(グラジエント、95：5〜70：30のヘキサン/EtOAc)により精製すると、部分的に精製された生成物が得られ(0.36g)、これを工程Fでさらに精製せずに使用した。
工程F：CH2Cl2(4.68mL)に溶解した上記工程Eから得られた生成物(0.36g)の氷冷溶液に、メチルトリフラート(0.17mL、1.53mmol)を滴下した。氷浴を除去し、混合物を室温で40分間撹拌した。反応物をMeOH(1mL)でクエンチし、反応混合物を減圧下で濃縮し、そのようなものとして工程Gで使用した。
工程G：MeOH(48mL)に溶解した上記工程Fから得られた粗生成物の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.19g、3.06mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、CH2Cl2(5×25mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(グラジエント、90：10〜70：30のヘキサン/EtOAc)により精製すると、部分的に精製された生成物が得られ(0.20g)、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：90：10のEtOAc/ヘキサンおよび80：20のEtOAc/ヘキサン)、その後、逆相HPLC(得られたTFA塩を濃NH4OHを用いて対応する遊離塩基に変換した)にかけると、所望の生成物が淡黄色油として得られた(54mg、4工程に対し8%)：
Figure 2012162548
工程H：EtOH(0.5mL)に溶解した、工程Gから得られた生成物(54mg、0.18mmol)の溶液に、マレイン酸(21mg、0.18mmol)を添加し、溶液を-30℃まで冷却した。形成した濃厚スラリーをEtOH(0.5mL)で希釈し、室温まで温めた。得られた透明黄色溶液を減圧下で濃縮すると、泡沫が得られ、これをEtOAc、続いてEtOAc/ヘキサンで倍散すると、所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた(26mg、36%)：
Figure 2012162548
C19H19NO-C4H4O4-0.25 H2Oに対する分析計算値：C、69.42；H、5.95；N、3.52。観測値：C、69.28；H、5.58；N、3.47。
実施例66 4-(8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩
工程A：Paquette et al., J. Org. Chem. 56：6199-6205(1991)、参照により全体が本明細書に組み入れられる、において公表された手順に従い、8-ブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテンを合成した。
Figure 2012162548
工程B：実施例67、工程Dの合成に対し記述されているように、8-ブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン(1.0g、4.48mmol)、およびビス(ピナコラト)ジボロン(2.28g、8.98mmol)を反応させた。粗生成物をさらに精製せずに工程Cで使用した。
工程C：実施例67、工程Eの合成に対し記述されているように、工程Bから得られた生成物(〜0.48mmol)、および4-ブロモイソキノリン(0.865g、4.07mmol)を反応させると、クロマトグラフィー後、生成物がオフホワイトの固体として得られた(1.08g、2工程に対し82%)：
Figure 2012162548
工程D：実施例67、工程Fの合成に対し記述されているように、工程Cから得られた生成物(1.0g、3.68mmol)、およびメチルトリフラート(0.46mL、4.06mmol)を反応させると、黄色固体が得られ、これをさらに精製せずに工程Eで使用した。
工程E：実施例67、工程Gの合成に対し記述されているように、工程Dから得られた生成物(〜3.68mmol)、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.578g、9.20mmol)を合わせると、クロマトグラフィー後、生成物がオフホワイトの固体として得られた(1.08g、2工程に対し定量的)。
Figure 2012162548
工程F：室温で、EtOH(3mL)に溶解した、工程Eから得られた生成物(1.0g、3.45mmol)およびマレイン酸(0.43g、0.74mmol)を、超音波発生器を用いて撹拌した。スラリーを減圧下で濾過すると、所望の生成物が白色固体として得られた(0.926g、93%)：mp 178〜180℃；
Figure 2012162548
C21H23N-C4H4O4に対する分析計算値：C、74.05；H、6.71；N、3.45。観測値：C、73.91；H、6.73；N、3.43。
実施例67 4-(ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-2-メチル-1,2,3,4,テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例40(工程A〜E)で記述されているように、2-ブロモベンゼンチオールから4-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製し、マレイン酸(1当量)を含むエタノール(2ml)を用いた結晶化により、対応するマレイン酸に変換した(0.14g、99.2% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C22H21NO4Sに対する分析計算値：C、64.60；H、5.48；N、3.42；S、7.83、3.2% H2Oを有する。観測値：C、64.11；H、5.56；N、2.98；S、7.87。
実施例68 4-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-メチル-4-(キノリン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：-75℃の6-ブロモキノリン(624mg、3.0mmol)の溶液に、t-ブチルリチウム(1.7Mペンタン溶液、1.95mL、3.3mmol)を滴下した。反応混合物を-75℃で1時間撹拌した。Hanna et al., J. Med. Chem., 17(9)：1020-1023(1974)、参照により全体が本明細書に組み入れられる、により記述されている方法を用いて調製した7-メトキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソキノリン-4-オン(383mg、2.0mmol)を、得られた暗褐色混合物に添加した。反応混合物を15時間、徐々に温めながら撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。中圧シリカゲルクロマトグラフィー(0〜5%メタノール/ジクロロメタン)により精製すると生成物が得られた(225mg、35%)：
Figure 2012162548
工程B：工程Aからの生成物(45mg、0.14mmol)をエタノール(1mL)に溶解し、メタノール(0.5mL)に溶解したフマル酸(17mg、0.14mmol)の溶液を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで倍散した。得られた沈殿を濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄し、50℃で真空下乾燥させると、生成物がオフホワイトの固体として得られた(35mg、57%)：
Figure 2012162548
実施例69 7-メトキシ-2-メチル-4-(キノリン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：実施例70の工程Aから得られた生成物(250mg、0.78mmol)をHCl/エタノール(塩化アセチル1.5mLをエタノール25mLと混合することにより調製)中、2時間還流しながら加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール(25mL)に再溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(300mg、7.8mmol)を溶液に添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。ESI MS分析から、反応が完了していないことが示された。追加のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(250mg、4mmol)をこの混合物に添加した。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。その後、混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。中圧シリカゲルクロマトグラフィー(0〜5%のメタノール/ジクロロメタン)により精製すると生成物が得られた(105mg、44%)：
Figure 2012162548
工程B：工程Aから得られた生成物(51mg、0.16mmol)をエタノール(1mL)に溶解し、メタノール(0.5mL)に溶解したフマル酸(19mg、0.16mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで倍散した。得られた沈殿を濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄し、50℃で真空下乾燥させると、生成物がオフホワイトの固体として得られた(55mg、82%)：
Figure 2012162548
実施例70 (+)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩および(-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：クロロホルム(120mL)に溶解した2-アセチルベンゾ[b]チオフェン(5.0g、28mmol)の溶液に、2バッチのピリジニウムブロミドペルブロミド(9.6g、28mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、水、HCl水溶液(2M)、水および塩類溶液で洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のブロモケトンが褐色固体として得られ(7.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程B：ジクロロメタン(150mL)に溶解した3-メトキシベンジルメチルアミン(4.3g、29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10mL)および上記工程Aから得られたブロモケトン(7.3g、29mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(90：10〜85：15のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(7.1g、2工程に対し76%)：
Figure 2012162548
工程C：0℃の、メタノール(100mL)に溶解した、上記工程Bから得られたケトン(7.1g、22mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.89g、24mmol)を少量ずつ添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のアルコールが黄色油として得られた(6.9g、95%粗)。粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程D：ジクロロメタン(150mL)に溶解した、上記工程Cから得られたアルコール(6.9g、21mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(14mL、210mmol)を滴下した。添加後、反応溶液を室温で20分間撹拌し、その後、氷冷水酸化ナトリウム水溶液(120mL、2M)に徐々に添加し、20分間撹拌した。有機抽出物を分離し、水性抽出物をジクロロメタンで2度洗浄した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5〜50：50のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の環化生成物が赤みがかった油として得られた(3.4g、52%)：
Figure 2012162548
工程E：酢酸(25mL)に溶解した、上記工程Dから得られた7-メトキシテトラヒドロイソキノリン(1.6g、5.1mmol)の溶液に、臭化水素水溶液(25mL、48%)を添加した。反応溶液を100℃で20時間加熱した。その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン、水および少量のメタノールの混合物に入れた。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、pH>8となるまで注意深くクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のフェノールが褐色固体として得られ(1.6g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程F：0℃の、ジクロロメタン(50mL)に溶解した、上記工程Eから得られたこのフェノール(1.6g、5.1mmol)の溶液に、ピリジン(0.80mL、10mmol)および無水トリフリック酸(1.1mL、6.6mmol)を連続して滴下した。得られた反応溶液を0℃で1時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、1：1の水/塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜98：2のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望のトリフラートが黄色油として得られた(1.6g、2工程に対し73%)：
Figure 2012162548
工程G：上記工程Fから得られたトリフラート(1.0g、2.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.65g、2.6mmol)および酢酸カリウム(0.69g、7.0mmol)の混合物にジメチルスルホキシド(15mL)を添加した。得られた溶液をアルゴンで10分間パージし、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(57mg、0.07mmol)を添加した。反応溶液を再びアルゴンで5分間脱ガスし、80℃で1時間加熱した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜95：5のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られ(1.3g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程H：上記工程Gから得られたボロン酸エステル(1.3g、粗)、3,6-ジクロロピリダジン(0.69g、4.6mmol)および炭酸ナトリウム(0.75g、7.1mmol)の混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)および水(5.1mL)を添加した。反応溶液をアルゴンで10分間パージし、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(94mg、0.12mmol)を添加した。反応溶液を再びアルゴンで5分間脱ガスし、80℃で2時間加熱した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をBiotage MPLCシステム(ジクロロメタン〜95：5のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、部分的に精製された生成物が淡褐色固体として得られ(0.83g、91%)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程I：エタノール(55mL)およびメタノール(20mL)の混合物に、上記工程Hから得られたクロロピリダジン(0.40g、1.0mmol)を部分的に溶解させた溶液に、ヒドラジン一水和物(2.0mL、42mmol)および炭素担持パラジウム(150mg)を添加した。反応溶液を16時間還流しながら加熱し、その後、室温まで冷却し、セライトプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜97：3のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が淡黄色泡沫として得られた(0.21g、59%)：
Figure 2012162548
工程J：メタノール(10mL)およびジクロロメタン(3mL)の混合物に溶解した、上記工程Iから得られた7-ピリダジニルテトラヒドロイソキノリン(0.21g、0.60mmol)の溶液に、マレイン酸(69mg、0.60mmol)を添加した。反応溶液を減圧下で濃縮し〜3mLとし、水(10mL)で希釈した。得られた溶液を一晩中凍結乾燥させると、4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が淡黄色固体として得られた(280mg、99%)：mp 113〜115℃；
Figure 2012162548
工程K：4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩(0.28g)の遊離塩基を、分取キラルHPLC(CHIRALPAK ODカラム、80：20：0.1のヘプタン/2-プロパノール/ジエチルアミンを溶離剤として使用)により分割すると、(+)-鏡像異性体[[α]25 D+122.7°(c0.11、クロロホルム)]および(-)-鏡像異性体[[α]25 D-39.1°(c0.11、クロロホルム)]が得られた。(+)-鏡像異性体(0.11g、0.31mmol)をメタノール(3mL)およびジクロロメタン(3mL)の混合物に溶解し、1当量のマレイン酸(35mg、0.31mmol)を溶液に添加した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をメタノール(5mL)および水(25mL)の混合物に溶解し、一晩中凍結乾燥させると、(+)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が白色固体として得られた(0.14g、98%、>99% AUC HPLC)：mp 99〜102℃；
Figure 2012162548
C22H19N3S-C4H4O4-H2Oに対する分析計算値：C、63.53；H、5.13；N、8.55。観測値：C、63.66；H、4.90；N、8.43。(-)-鏡像異性体(0.11g、0.31mmol)をメタノール(3mL)およびジクロロメタン(3mL)の混合物に溶解し、1当量のマレイン酸(35mg、0.31mmol)を溶液に添加した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をメタノール(5mL)および水(25mL)の混合物に溶解し、一晩中凍結乾燥させると、(-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が白色固体として得られた(0.14g、98%、>99% AUC HPLC)：mp 100〜104℃；
Figure 2012162548
C22H19N3S-C4H4O4-H2Oに対する分析計算値：C、63.53；H、5.13；N、8.55。観測値：C、63.46；H、5.07；N、8.43。
実施例71 (+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：クロロホルム(120mL)に溶解した2-アセチルベンゾ[b]チオフェン(5.0g、28mmol)の溶液に、2バッチのピリジニウムブロミドペルブロミド(9.6g、28mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、水、HCl水溶液(2M)、水および塩類溶液で洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のブロモケトンが褐色固体として得られ(7.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程B：ジクロロメタン(150mL)に溶解した3-メトキシベンジルメチルアミン(4.3g、29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10mL)および上記工程Aから得られたブロモケトン(7.3g、29mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(90：10〜85：15のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(7.1g、2工程に対し76%)：
Figure 2012162548
工程C：0℃の、メタノール(100mL)に溶解した、上記工程Bから得られたケトン(7.1g、22mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.89g、24mmol)を少量ずつ添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のアルコールが黄色油として得られた(6.9g、95%粗)。粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程D：ジクロロメタン(150mL)に溶解した、上記工程Cから得られたアルコール(6.9g、21mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(14mL、210mmol)を滴下した。添加後、反応溶液を室温で20分間撹拌し、その後、氷冷水酸化ナトリウム水溶液(120mL、2M)に徐々に添加し、20分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5〜50：50のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(3.4g、52%)：
Figure 2012162548
工程E：酢酸(25mL)に溶解した、上記工程Dから得られた7-メトキシテトラヒドロイソキノリン(1.6g、5.1mmol)の溶液に、臭化水素水溶液(25mL、48%)を添加した。反応溶液を100℃で20時間加熱し、その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン、水および少量のメタノールの混合物に入れた。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、pH>8となるまで注意深くクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のフェノールが褐色固体として得られ(1.6g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程F：0℃の、ジクロロメタン(50mL)に溶解した、上記工程Eから得られたこのフェノール(1.6g、5.1mmol)の溶液に、ピリジン(0.80mL、10mmol)および無水トリフリック酸(1.1mL、6.6mmol)を連続して滴下した。得られた反応溶液を0℃で1時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、1：1の水/塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜98：2のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望のトリフラートが黄色油として得られた(1.6g、2工程に対し73%)：
Figure 2012162548
工程G：上記工程Fから得られたトリフラート(1.0g、2.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.65g、2.6mmol)および酢酸カリウム(0.69g、7.0mmol)の混合物にジメチルスルホキシド(15mL)を添加した。得られた溶液をアルゴンで10分間パージし、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(57mg、0.07mmol)を添加した。反応溶液を再びアルゴンで5分間脱ガスし、80℃で1時間加熱した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜95：5のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られ(1.3g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程H：上記工程Gから得られたボロン酸エステル(0.12g、0.3mmol)、2-クロロピラジン(0.053mL、0.59mmol)および炭酸ナトリウム(95mg、0.90mmol)の混合物に、ジメチルホルムアミド(3mL)および水(0.75mL)を添加した。反応溶液をアルゴンで10分間パージし、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(12mg、0.015mmol)を添加した。反応溶液を再びアルゴンで5分間脱ガスし、80℃で3時間加熱した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(95：5のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が淡黄色固体として得られた(67mg、62%)：
Figure 2012162548
メタノール(2mL)に溶解した、新たに得られた7-ピラジニルテトラヒドロイソキノリン(67mg、0.19mmol)の溶液に、マレイン酸(22mg、0.19mmol)を添加し、続いて水(10mL)を徐々に添加した。得られた反応溶液を一晩中凍結乾燥させると、(+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(87mg)：mp 102〜105℃；
Figure 2012162548
実施例72 (+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：クロロホルム(120mL)に溶解した2-アセチルベンゾ[b]チオフェン(5.0g、28mmol)の溶液に、2バッチのピリジニウムブロミドペルブロミド(9.6g、28mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、水、HCl水溶液(2M)、水および塩類溶液で洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のブロモケトンが褐色固体として得られ(7.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程B：ジクロロメタン(150mL)に溶解した3-メトキシベンジルメチルアミン(4.3g、29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10mL)および上記工程Aから得られたブロモケトン(7.3g、29mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(90：10〜85：15のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(7.1g、2工程に対し76%)：
Figure 2012162548
工程C：0℃の、メタノール(100mL)に溶解した、上記工程Bから得られたケトン(7.1g、22mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.89g、24mmol)を少量ずつ添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のアルコールが黄色油として得られた(6.9g、96%粗)。粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程D：ジクロロメタン(150mL)に溶解した、上記工程Cから得られたアルコール(6.9g、21mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(14mL、210mmol)を滴下した。添加後、反応溶液を室温で20分間撹拌し、その後、氷冷水酸化ナトリウム水溶液(120mL、2M)に徐々に添加し、20分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5〜50：50のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(3.4g、52%)：
Figure 2012162548
工程E：酢酸(25mL)に溶解した、上記工程Dから得られた7-メトキシテトラヒドロイソキノリン(1.6g、5.1mmol)の溶液に、臭化水素水溶液(25mL、48%)を添加した。反応溶液を100℃で20時間加熱し、その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン、水および少量のメタノールの混合物に入れた。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、pH>8となるまで注意深くクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のフェノールが褐色固体として得られ(1.6g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程F：0℃の、ジクロロメタン(50mL)に溶解した、上記工程Eから得られたこのフェノール(1.6g、5.1mmol)の溶液に、ピリジン(0.80mL、10mmol)および無水トリフリック酸(1.1mL、6.6mmol)を連続して滴下した。得られた反応溶液を0℃で1時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、1：1の水/塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜98：2のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望のトリフラートが黄色油として得られた(1.6g、2工程に対し73%)：
Figure 2012162548
工程G：上記工程Fから得られたトリフラート(1.0g、2.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.65g、2.6mmol)および酢酸カリウム(0.69g、7.0mmol)の混合物にジメチルスルホキシド(15mL)を添加した。得られた溶液をアルゴンで10分間パージし、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(57mg、0.07mmol)を添加した。反応溶液を再びアルゴンで5分間脱ガスし、80℃で1時間加熱した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜95：5のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られ(1.3g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程H：上記工程Gから得られたボロン酸エステル(0.12g、0.3mmol)、2-クロロピリミジン(68mg、0.59mmol)および炭酸ナトリウム(95mg、0.90mmol)の混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)および水(0.75mL)を添加した。反応溶液をアルゴンで10分間パージし、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(12mg、0.015mmol)を溶液に添加した。反応溶液を再びアルゴンで5分間脱ガスし、80℃で3時間加熱した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(95：5のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が淡黄色油として得られた(34mg、31%)：
Figure 2012162548
メタノール(2mL)に溶解した、7-ピリミジニルテトラヒドロイソキノリン(34mg、0.095mmol)の溶液に、マレイン酸(11mg、0.095mmol)を添加し、続いて水(10mL)を徐々に添加した。得られた反応溶液を一晩中凍結乾燥させると、(+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が淡黄色固体として得られた(42mg)：mp 103〜106℃；
Figure 2012162548
実施例73 (+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：クロロホルム(120mL)に溶解した2-アセチルベンゾ[b]チオフェン(5.0g、28mmol)の溶液に、2バッチのピリジニウムブロミドペルブロミド(9.6g、28mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、水、HCl水溶液(2M)、水および塩類溶液で洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のブロモケトンが褐色固体として得られ(7.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程B：ジクロロメタン(150mL)に溶解した3-メトキシベンジルメチルアミン(4.3g、29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10mL)および上記工程Aから得られたブロモケトン(7.3g、29mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(90：10〜85：15のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(7.1g、2工程に対し76%)：
Figure 2012162548
工程C：0℃の、メタノール(100mL)に溶解した、上記工程Bから得られたケトン(7.1g、22mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.89g、24mmol)を少量ずつ添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のアルコールが黄色油として得られた(6.9g、96%粗)。粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程D：ジクロロメタン(150mL)に溶解した、上記工程Cから得られたアルコール(6.9g、21mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(14mL、210mmol)を滴下した。添加後、反応溶液を室温で20分間撹拌し、その後、氷冷水酸化ナトリウム水溶液(120mL、2M)に徐々に添加し、20分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5〜50：50のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(3.4g、52%)：
Figure 2012162548
工程E：酢酸(25mL)に溶解した、上記工程Dから得られた7-メトキシテトラヒドロイソキノリン(1.6g、5.1mmol)の溶液に、臭化水素水溶液(25mL、48%)を添加した。反応溶液を100℃で20時間加熱し、その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン、水および少量のメタノールの混合物に入れた。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、pH>8となるまで注意深くクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のフェノールが褐色固体として得られ(1.6g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程F：0℃の、ジクロロメタン(50mL)に溶解した、上記工程Eから得られたこのフェノール(1.6g、5.1mmol)の溶液に、ピリジン(0.80mL、10mmol)および無水トリフリック酸(1.1mL、6.6mmol)を連続して滴下した。得られた反応溶液を0℃で1時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、1：1の水/塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜98：2のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望のトリフラートが黄色油として得られた(1.6g、2工程に対し73%)：
Figure 2012162548
工程G：上記工程Fから得られたトリフラート(1.0g、2.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.65g、2.6mmol)および酢酸カリウム(0.69g、7.0mmol)の混合物にジメチルスルホキシド(15mL)を添加した。得られた溶液をアルゴンで10分間パージし、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(57mg、0.07mmol)を添加した。反応溶液を再びアルゴンで5分間脱ガスし、80℃で1時間加熱した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜95：5のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られ(1.3g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程H：上記工程Gから得られたボロン酸エステル(0.12g、0.3mmol)、5-ブロモピリミジン(94mg、0.59mmol)および炭酸ナトリウム(95mg、0.90mmol)の混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)および水(0.75mL)を添加した。反応溶液をアルゴンで10分間パージし、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(12mg、0.015mmol)を溶液に添加した。反応溶液を再びアルゴンで5分間脱ガスし、80℃で3時間加熱した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(95：5のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が淡黄色固体として得られた(49mg、45%)：
Figure 2012162548
メタノール(2mL)に溶解した、7-ピリミジニルテトラヒドロイソキノリン(49mg、0.14mmol)の溶液に、マレイン酸(16mg、0.14mmol)を添加し、続いて水(10mL)を徐々に添加した。得られた反応溶液を一晩中凍結乾燥させると、(+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(64mg)：mp 103〜107℃；
Figure 2012162548
実施例74 (+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：クロロホルム(120mL)に溶解した2-アセチルベンゾ[b]チオフェン(5.0g、28mmol)の溶液に、2バッチのピリジニウムブロミドペルブロミド(9.6g、28mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、水、HCl水溶液(2M)、水および塩類溶液で洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のブロモケトンが褐色固体として得られ(7.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程B：ジクロロメタン(150mL)に溶解した3-メトキシベンジルメチルアミン(4.3g、29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10mL)および上記工程Aから得られたブロモケトン(7.3g、29mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(90：10〜85：15のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(7.1g、2工程に対し76%)：
Figure 2012162548
工程C：0℃の、メタノール(100mL)に溶解した、上記工程Bから得られたケトン(7.1g、22mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.89g、24mmol)を少量ずつ添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のアルコールが黄色油として得られた(6.9g、96%粗)。粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程D：ジクロロメタン(150mL)に溶解した、上記工程Cから得られたアルコール(6.9g、21mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(14mL、210mmol)を滴下した。添加後、反応溶液を室温で20分間撹拌し、その後、氷冷水酸化ナトリウム水溶液(120mL、2M)に徐々に添加し、20分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5〜50：50のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(3.4g、52%)：
Figure 2012162548
工程E：酢酸(25mL)に溶解した、上記工程Dから得られた7-メトキシテトラヒドロイソキノリン(1.6g、5.1mmol)の溶液に、臭化水素水溶液(25mL、48%)を添加した。反応溶液を100℃で20時間加熱し、その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン、水および少量のメタノールの混合物に入れた。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、pH>8となるまで注意深くクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のフェノールが褐色固体として得られ(1.6g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程F：0℃の、ジクロロメタン(50mL)に溶解した、上記工程Eから得られたこのフェノール(1.6g、5.1mmol)の溶液に、ピリジン(0.80mL、10mmol)および無水トリフリック酸(1.1mL、6.6mmol)を連続して滴下した。得られた反応溶液を0℃で1時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、1：1の水/塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜98：2のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望のトリフラートが黄色油として得られた(1.6g、2工程に対し73%)：
Figure 2012162548
工程G：上記工程Fから得られたトリフラート(1.0g、2.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.65g、2.6mmol)および酢酸カリウム(0.69g、7.0mmol)の混合物にジメチルスルホキシド(15mL)を添加した。得られた溶液をアルゴンで10分間パージし、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(57mg、0.07mmol)を添加した。反応溶液を再びアルゴンで5分間脱ガスし、80℃で1時間加熱した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜95：5のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られ(1.3g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程H：上記工程Gから得られたボロン酸エステル(0.12g、0.3mmol)、4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾール(0.13g、0.59mmol)および炭酸ナトリウム(95mg、0.90mmol)の混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)および水(0.75mL)を添加した。反応溶液をアルゴンで10分間パージし、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(12mg、0.015mmol)を溶液に添加した。反応溶液を再びアルゴンで5分間脱ガスし、80℃で3時間加熱した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(95：5のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が得られた(28mg、25%)：
Figure 2012162548
メタノール(2mL)に溶解した、7-イソキサゾールテトラヒドロイソキノリン(28mg、0.075mmol)の溶液に、マレイン酸(8.7mg、0.075mmol)を添加し、続いて水(10mL)を徐々に添加した。得られた反応溶液を一晩中凍結乾燥させると、(+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が淡黄色固体として得られた(35mg)：mp 92〜95℃；
Figure 2012162548
実施例75 (+)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩および(-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：クロロホルム(120mL)に溶解した2-アセチルベンゾ[b]チオフェン(5.0g、28mmol)の溶液に、2バッチのピリジニウムブロミドペルブロミド(9.6g、28mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、水、HCl水溶液(2M)、水および塩類溶液で洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のブロモケトンが褐色固体として得られ(7.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程B：ジクロロメタン(150mL)に溶解した3-メトキシベンジルメチルアミン(4.3g、29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10mL)および上記工程Aから得られたブロモケトン(7.3g、29mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(90：10〜85：15のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(7.1g、2工程に対し76%)：
Figure 2012162548
工程C：0℃の、メタノール(100mL)に溶解した、上記工程Bから得られたケトン(7.1g、22mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.89g、24mmol)を少量ずつ添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のアルコールが黄色油として得られた(6.9g、96%粗)。粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程D：ジクロロメタン(150mL)に溶解した、上記工程Cから得られたアルコール(6.9g、21mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(14mL、210mmol)を滴下した。添加後、反応溶液を室温で20分間撹拌し、その後、氷冷水酸化ナトリウム水溶液(120mL、2M)に徐々に添加し、20分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2度洗浄した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5〜50：50のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の環化生成物が赤みがかった油として得られた(3.4g、52%)：
Figure 2012162548
工程E：酢酸(25mL)に溶解した、上記工程Dから得られた7-メトキシテトラヒドロイソキノリン(1.6g、5.1mmol)の溶液に、臭化水素水溶液(25mL、48%)を添加した。反応溶液を100℃で20時間加熱し、その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン、水および少量のメタノールの混合物に入れた。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、pH>8となるまで注意深くクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のフェノールが褐色固体として得られ(1.6g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程F：0℃の、ジクロロメタン(50mL)に溶解した、上記工程Eから得られたこのフェノール(1.6g、5.1mmol)の溶液に、ピリジン(0.80mL、10mmol)および無水トリフリック酸(1.1mL、6.6mmol)を連続して滴下した。得られた反応溶液を0℃で1時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、1：1の水/塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜98：2のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望のトリフラートが黄色油として得られた(1.6g、2工程に対し73%)：
Figure 2012162548
工程G：トルエン(2.5mL)に溶解した上記工程Fから得られたトリフラート(0.10g、0.23mmol)の溶液に、炭酸セシウム(67mg、0.14mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル(0.19g、0.58mmol)およびモルホリン(41μL、0.47mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで5分間パージし、その後、酢酸パラジウム(8mg、0.04mmol)を添加した。反応フラスコに栓をし、マイクロ波オーブン(160℃)で2時間加熱した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、セライトプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜95：5のジクロロメタン/MeOH)により精製すると、所望の生成物が黄色泡沫として得られた(57mg、68%)：
Figure 2012162548
工程H：メタノール(5mL)に溶解した、工程Gから得られた7-モルホリニルテトラヒドロイソキノリン(56mg、0.15mmol)の溶液に、マレイン酸(18mg、0.15mmol)を添加した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、〜2mLとし、水(5mL)で希釈した。得られた溶液を一晩中凍結乾燥させると、対応するマレイン酸塩が淡黄色固体として得られた(73mg、99%)：mp 110〜113℃；
Figure 2012162548
工程I：工程Hから得られた生成物(0.27g)の遊離塩基を、分取キラルHPLC(CHIRALPAK ADカラム、80：20：0.1のヘプタン/イソプロパノール/ジエチルアミンを溶離剤として使用)により分割すると、(+)-鏡像異性体[[α]25 D+44.8°(c0.11、メタノール)]および(-)-鏡像異性体[[α]25 D-45.5°(c0.13、メタノール)]が得られた。メタノール(5mL)に溶解した(+)-鏡像異性体(0.13g、0.36mmol)の溶液に、マレイン酸(41mg、0.35mmol)を添加し、続いて水(25mL)を徐々に添加した。得られた溶液を一晩中凍結乾燥させると、(+)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(0.17g、97%、AUC HPLC>99%)：mp 142〜146℃；
Figure 2012162548
C22H24N2OS-1.125C4H4O4-0.75H2Oに対する分析計算値：C、62.56；H、5.95；N、5.51。観測値：C、62.45；H、5.95；N、5.14。メタノール(5mL)に溶解した(-)-鏡像異性体(0.13g、0.36mmol)の溶液に、マレイン酸(40mg、0.35mmol)を添加し、続いて水(25mL)を徐々に添加した。得られた溶液を一晩中凍結乾燥させると、(-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(0.16g、98%、AUC HPLC>99%)：mp 142〜145℃；
Figure 2012162548
C22H24N2OS-C4H4O4-H2Oに対する分析計算値：C、62.63；H、6.06；N、5.62。観測値：C、62.45；H、5.89；N、5.32。
実施例76 (+)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩および(-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：クロロホルム(120mL)に溶解した2-アセチルベンゾ[b]チオフェン(5.0g、28mmol)の溶液に、2バッチのピリジニウムブロミドペルブロミド(9.6g、28mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、水、HCl水溶液(2M)、水および塩類溶液で洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のブロモケトンが褐色固体として得られ(7.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程B：ジクロロメタン(150mL)に溶解した3-メトキシベンジルメチルアミン(4.3g、29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10mL)および上記工程Aから得られたブロモケトン(7.3g、29mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(90：10〜85：15のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(7.1g、2工程に対し76%)：
Figure 2012162548
工程C：0℃の、メタノール(100mL)に溶解した、上記工程Bから得られたケトン(7.1g、22mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.89g、24mmol)を少量ずつ添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のアルコールが黄色油として得られた(6.9g、96%粗)。粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程D：ジクロロメタン(150mL)に溶解した、上記工程Cから得られたアルコール(6.9g、21mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(14mL、210mmol)を滴下した。添加後、反応溶液を室温で20分間撹拌し、その後、氷冷水酸化ナトリウム水溶液(2M)に徐々に添加し、20分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2度洗浄した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5〜50：50のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の環化生成物が赤みがかった油として得られた(3.4g、52%)：
Figure 2012162548
工程E：酢酸(25mL)に溶解した、上記工程Dから得られた7-メトキシテトラヒドロイソキノリン(1.6g、5.1mmol)の溶液に、臭化水素水溶液(25mL、48%)を添加した。反応溶液を100℃で20時間加熱し、その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン、水および少量のメタノールの混合物に入れた。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、pH>8となるまで注意深くクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のフェノールが褐色固体として得られ(1.6g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程F：0℃の、ジクロロメタン(50mL)に溶解した、上記工程Eから得られたこのフェノール(1.6g、5.1mmol)の溶液に、ピリジン(0.80mL、10mmol)および無水トリフリック酸(1.1mL、6.6mmol)を連続して滴下した。得られた反応溶液を0℃で1時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、1：1の水/塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜98：2のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望のトリフラートが黄色油として得られた(1.6g、2工程に対し73%)：
Figure 2012162548
工程G：トルエン(18mL)に溶解した上記工程Fから得られたトリフラート(0.60g、1.4mmol)の溶液に、炭酸セシウム(1.15g、3.5mmol)および2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル(0.40g、0.85mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで10分間パージし、その後、酢酸パラジウム(II)(47mg、0.21mmol)を添加した。得られた溶液をアルゴンで5分間パージし、その後、ピペリジン(0.29mL、2.8mmol)を、シリンジを介して添加した。反応フラスコに栓をし、100℃で20時間加熱し、その後、室温まで冷却し、セライトプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜96：4のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が黄色泡沫として得られた(0.38g、74%)：
Figure 2012162548
工程H：上記工程Gから得られた7-ピペリジニルテトラヒドロイソキノリン(0.42g、1.2mmol)を、分取キラルHPLC(CHIRALPAK OJカラム、80：20：0.1のヘプタン/エタノール/ジエチルアミンを溶離剤として使用)により分割すると、(+)-鏡像異性体[[α]25 D+52.7°(c0.15、メタノール)]および(-)-鏡像異性体[[α]25 D-55.6°(c0.14、メタノール)]が得られた。(+)-鏡像異性体(0.20g、0.55mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、マレイン酸(64mg、0.55mmol)を添加した。この溶液に、水(25mL)を添加した。得られた溶液を一晩中凍結乾燥させると、(+)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(0.26g、98%、>99%AUC HPLC)：mp 114〜116℃；
Figure 2012162548
C23H25N2S-C4H4O4-1.5H2Oに対する分析計算値：C、64.14；H、6.58；N、5.54。観測値：C、63.94；H、6.20；N、5.40。
(-)-鏡像異性体(0.20g、0.55mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、マレイン酸(63mg、0.55mmol)を添加した。この溶液に、水(25mL)を添加し、得られた溶液を一晩中凍結乾燥させると、(-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(0.25g、98%、>99%AUC HPLC)：mp 113〜115℃；
Figure 2012162548
C23H25N2S-C4H4O4-0.75H2Oに対する分析計算値：C、65.90；H、6.45；N、5.69。観測値：C、65.74；H、6.27；N、5.51。
実施例77 (+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：クロロホルム(120mL)に溶解した2-アセチルベンゾ[b]チオフェン(5.0g、28mmol)の溶液に、2バッチのピリジニウムブロミドペルブロミド(9.6g、28mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、水、HCl水溶液(2M)、水および塩類溶液で洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のブロモケトンが褐色固体として得られ(7.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程B：ジクロロメタン(150mL)に溶解した3-メトキシベンジルメチルアミン(4.3g、29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10mL)および上記工程Aから得られたブロモケトン(7.3g、29mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(90：10〜85：15のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(7.1g、2工程に対し76%)：
Figure 2012162548
工程C：0℃の、メタノール(100mL)に溶解した、上記工程Bから得られたケトン(7.1g、22mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.89g、24mmol)を少量ずつ添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のアルコールが黄色油として得られた(6.9g、96%粗)。粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程D：ジクロロメタン(150mL)に溶解した、上記工程Cから得られたアルコール(6.9g、21mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(14mL、210mmol)を滴下した。添加後、反応溶液を室温で20分間撹拌し、その後、氷冷水酸化ナトリウム水溶液(120mL、2M)に徐々に添加し、20分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5〜50：50のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(3.4g、52%)：
Figure 2012162548
工程E：酢酸(25mL)に溶解した、上記工程Dから得られた7-メトキシテトラヒドロイソキノリン(1.6g、5.1mmol)の溶液に、臭化水素水溶液(25mL、48%)を添加した。反応溶液を100℃で20時間加熱し、その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン、水および少量のメタノールの混合物に入れた。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、pH>8となるまで注意深くクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のフェノールが褐色固体として得られ(1.6g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程F：0℃の、ジクロロメタン(50mL)に溶解した、上記工程Eから得られたこのフェノール(1.6g、5.1mmol)の溶液に、ピリジン(0.80mL、10mmol)および無水トリフリック酸(1.1mL、6.6mmol)を連続して滴下した。得られた反応溶液を0℃で1時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、1：1の水/塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜98：2のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望のトリフラートが黄色油として得られた(1.6g、2工程に対し73%)：
Figure 2012162548
工程G：トルエン(3mL)に溶解した、上記工程Fから得られたトリフラート(0.11g、0.26mmol)の溶液に、炭酸セシウム(0.21g、0.66mmol)および2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル(37mg、0.08mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで10分間パージした。この溶液に、酢酸パラジウム(II)(4.7mg、0.02mmol)を添加した。反応溶液を再びアルゴンで5分間パージし、その後、ピロリジン(44μL、0.52mmol)を、シリンジを介して添加した。反応フラスコに栓をし、100℃で20時間加熱した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、セライトプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(99：1のジクロロメタン/メタノール)、続いて分取薄層クロマトグラフィー(66：34のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が白色泡沫として得られた(60mg、66%)：
Figure 2012162548
工程H：メタノール(2mL)に溶解した、上記工程Gから得られた7-ピロリジンテトラヒドロイソキノリン(60mg、0.17mmol)の溶液に、マレイン酸(20mg、0.17mmol)を添加し、続いて水(10mL)を徐々に添加した。得られた反応溶液を一晩中凍結乾燥させると、(+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が白色固体として得られた(79g、98%)：mp 105〜108℃；
Figure 2012162548
実施例78 (+)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：-78℃の、トルエン(10mL)に溶解した、実施例79の工程Hから得られた(+)-鏡像異性体、遊離塩基(0.25g、0.82mmol)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(0.90mL、0.90mmol、1Mトルエン溶液)を添加した。添加後、反応溶液を徐々に室温まで温め、一晩中撹拌した。その後、得られた反応混合物に飽和ロッシェル塩溶液を徐々に添加し、得られたスラリーを激しく2時間撹拌した。有機相を分離し、水溶液を酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(95：5のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が無色油として得られた(78mg、30%)：
Figure 2012162548
工程B：室温の、ジクロロメタン(8mL)に溶解した、上記工程Aから得られたアルデヒド(78mg、0.25mmol)の溶液に、モルホリン(28μL、0.32mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(80mg、0.38mmol)、酢酸(5μL)および4Åモレキュラーシーブ(0.5g)を添加した。反応溶液を室温で一晩中撹拌し、その後、ジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液(2M)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(94：6のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が白色泡沫として得られた(68mg、72%)：[α]24 D+37.2°(c0.11、メタノール)；
Figure 2012162548
メタノール(3mL)に溶解したテトラヒドロイソキノリン(62mg、0.16mmol)の溶液に、マレイン酸(38mg、0.33mmol)、続いて水(15mL)を添加した。得られた溶液を一晩中凍結乾燥させると、(+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が得られた(94mg、91%、AUC HPLC>99%)：mp 80〜82℃；
Figure 2012162548
C22H24N2OS-2C4H4O4-1.875H2Oに対する分析計算値：C、57.77；H、5.90；N、4.35。観測値：C、58.09；H、5.58；N、3.95。
実施例79 (+)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル、マレイン酸塩および(-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル、マレイン酸塩の調製
工程A：クロロホルム(120mL)に溶解した2-アセチルベンゾ[b]チオフェン(5.0g、28mmol)の溶液に、2バッチのピリジニウムブロミドペルブロミド(9.6g、28mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、水、HCl水溶液(2M)、水および塩類溶液で洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のブロモケトンが褐色固体として得られ(7.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程B：ジクロロメタン(150mL)に溶解した3-メトキシベンジルメチルアミン(4.3g、29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10mL)および上記工程Aから得られたブロモケトン(7.3g、29mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(90：10〜85：15のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(7.1g、2工程に対し76%)：
Figure 2012162548
工程C：0℃の、メタノール(100mL)に溶解した、上記工程Bから得られたケトン(7.1g、22mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.89g、24mmol)を少量ずつ添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のアルコールが黄色油として得られた(6.9g、96%粗)。粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程D：ジクロロメタン(150mL)に溶解した、上記工程Cから得られたアルコール(6.9g、21mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(14mL、210mmol)を滴下した。添加後、反応溶液を室温で20分間撹拌し、その後、氷冷水酸化ナトリウム水溶液(120mL、2M)に徐々に添加し、20分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5〜50：50のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(3.4g、52%)：
Figure 2012162548
工程E：酢酸(25mL)に溶解した、上記工程Dから得られた7-メトキシテトラヒドロイソキノリン(1.6g、5.1mmol)の溶液に、臭化水素水溶液(25mL、48%)を添加した。反応溶液を100℃で20時間加熱し、その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン、水および少量のメタノールの混合物に入れた。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、pH>8となるまで注意深くクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のフェノールが褐色固体として得られ(1.6g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程F：0℃の、ジクロロメタン(50mL)に溶解した、上記工程Eから得られたこのフェノール(1.6g、5.1mmol)の溶液に、ピリジン(0.80mL、10mmol)および無水トリフリック酸(1.1mL、6.6mmol)を連続して滴下した。得られた反応溶液を0℃で1時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、1：1の水/塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜98：2のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望のトリフラートが黄色油として得られた(1.6g、2工程に対し73%)：
Figure 2012162548
工程G：N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解した、上記工程Fから得られたトリフラート(1.8g、4.3mmol)の溶液に、シアン化亜鉛(1.0g、8.6mmol)を添加した。反応溶液ををアルゴンで10分間パージし、その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.50g、0.43mmol)を添加した。得られた溶液をアルゴンで5分間脱ガスし、120℃で4時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(83：17〜66：34のヘキサン/酢酸エチル溶離剤)により精製すると、所望の生成物が黄色泡沫として得られた(0.50g、38%)：
Figure 2012162548
工程H：上記工程Gから得られた7-カルボニトリル-テトラヒドロイソキノリン(0.67g)を分取キラルHPLC(CHIRALPAK ADカラム、85：15：0.1のヘプタン/エタノール/ジエチルアミンを溶離剤として使用)により分割すると、(+)-鏡像異性体[[α]25 D+129.3°(c0.16、メタノール)]および(-)-鏡像異性体[[α]25 D-133.6°(c0.11、メタノール)]が得られた。(+)-鏡像異性体(83mg、0.27mmol)をメタノール(3mL)に溶解し、マレイン酸(32mg、0.27mmol)を添加し、続いて水(10mL)を徐々に添加した。得られた溶液を一晩中凍結乾燥させると、(+)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル、マレイン酸塩が黄色固体として得られた(105mg、91%、AUC HPLC>99%)：mp 91〜94℃；
Figure 2012162548
C19H16N2S-1.5C4H4O4-1.5H2Oに対する分析計算値：C、59.40；H、4.98；N、5.54。観測値：C、59.36；H、4.60；N、5.64。
工程I：メタノール(3mL)に溶解した、工程Hから調製した(-)-鏡像異性体(0.18g、0.59mmol)の溶液に、マレイン酸(68mg、0.59mmol)を添加し、続いて、水(15mL)を徐々に添加した。得られた溶液を一晩中凍結乾燥させると、(-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル、マレイン酸塩が淡黄色固体として得られた(0.24g、96%、97.1% AUC HPLC)：mp 80〜84℃；
Figure 2012162548
実施例80 (+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：0℃の、N,N-ジメチルホルムアミド(270mL)に溶解した3-ブロモチオフェノール(14.8g、78mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(3.6g、90mmol)をバッチで添加した。添加後、反応溶液を室温で30分間撹拌し、これに、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(9.7mL、82mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜95：5のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が淡黄色油として得られた(20.6g、95%)：
Figure 2012162548
工程B：還流下の、クロロベンゼン(250mL)に溶解したポリリン酸(90g)の溶液に、クロロベンゼン(120mL)に溶解した、工程Aから得られたチオフェノールアセタール(27.6g、99.6mmol)の溶液を滴下した。添加後、反応溶液を還流しながら2時間加熱し、その後、室温まで冷却した。上層を分離し、底部層を水で希釈し、その後、ジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で乾燥、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製すると、4-ブロモベンゾ[b]チオフェンおよび6-ブロモベンゾ[b]チオフェン(15.5g、73%)の1：1混合物が得られ、これを次の工程でさらに精製またはキャラクタリゼーションせずに使用した。
工程C：N,N-ジメチルホルムアミド(130mL)に溶解した、上記工程Bから得られた異性体ブロモベンゾ[b]チオフェン(14.2g、66.5mmol)の溶液に、ピリジン(7.5mL)およびシアン化銅(I)(7.75g)を添加した。反応混合物を還流しながら20時間加熱した。反応溶液をその後、60℃まで冷却し、エチレンジアミンの水溶液に注ぎ入れた。得られた混合物を30分間撹拌し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、1：1の塩類溶液/水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5〜91：9のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、4-シアノベンゾ[b]チオフェン(4.15g、39%)が淡黄色固体として、および6-シアノベンゾ[b]チオフェン(4.34g、41%)が赤みがかった油として得られた：
Figure 2012162548
工程D：アルゴン下、攪拌機を備えた反応フラスコに、臭化銅(I)(0.19g、1.3mmol)および-78℃のメチルマグネシウムブロミド(26mL、78mmol、3Mのジエチルエーテル溶液)を添加した。得られたスラリーにその後、テトラヒドロフラン(50mL)に溶解した、上記工程Cから得られた4-シアノベンゾ[b]チオフェン(4.15g、26.1mmol)の溶液を滴下し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。その後、反応溶液を、撹拌しながら、飽和塩化アンモニウム水溶液に徐々に添加した。得られた混合物をその後、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(94：6のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、部分的に精製された生成物が得られ(5.9g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程E：クロロホルム(100mL)に溶解した、上記工程Dから得られたメチルケトン(5.9g、24mmol)の溶液に、2バッチのピリジニウムブロミドペルブロミド(8.0g、24mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、水、HCl水溶液(2M)、水および塩類溶液で洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のブロモケトンが得られ(6.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程F：ジクロロメタン(150mL)に溶解した3-メトキシベンジルメチルアミン(4.4g、29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10mL)および上記工程Eから得られたブロモケトン(6.4g、24mmol)を添加した。反応溶液を室温で18時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)でクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(86：14のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が淡黄色油として得られた(3.9g、3工程に対し46%)：
Figure 2012162548
工程G：0℃の、メタノール(80mL)に溶解した、上記工程Fから得られたケトン(3.9g、12mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.5g、13mmol)を少量ずつ添加した。反応溶液を0℃で2時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のアルコールが黄色油として得られ(6.9g、96%粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程H：ジクロロメタン(150mL)に溶解した、上記工程Gから得られたアルコール(3.9g、12mmol)の溶液に、五酸化リン(2g)およびメタンスルホン酸(1.6mL、24mmol)を室温で滴下した。2時間撹拌した後、追加のメタンスルホン酸(1.6mL、24mmol)を含むジクロロメタン(3mL)の溶液をこれに添加した。添加後、反応溶液を室温で1時間撹拌し、その後、有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩類溶液で洗浄した。得られた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5〜50：50のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が黄色油として得られた(1.4g、38%)：
Figure 2012162548
工程I：酢酸(25mL)に溶解した、上記工程Hから得られた7-メトキシテトラヒドロイソキノリン(1.4g、4.5mmol)の溶液に、48%臭化水素水溶液(25mL)を添加した。得られた混合物を100℃で20時間加熱し、その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、pH>8となるまで注意深くクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のフェノールが灰色泡沫として得られ(1.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程J：0℃の、ジクロロメタン(50mL)に溶解した、上記工程Iから得られたフェノール(1.4g、4.5mmol)の溶液に、ピリジン(0.73mL、9.0mmol)、続いて無水トリフリック酸(1.0mL、5.9mmol)を滴下した。反応溶液を0℃で1時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜98：2のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望のトリフラートが赤みがかった油として得られた(1.6g、2工程に対し85%)：
Figure 2012162548
工程K：トルエン(2.5mL)に溶解した、上記工程Jから得られたトリフラート(0.10g、0.23mmol)の溶液に、炭酸セシウム(67mg、0.14mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル(0.19g、0.58mmol)およびモルホリン(41μL、0.47mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで5分間パージし、その後、酢酸パラジウム(II)(8mg、0.04mmol)を添加した。反応フラスコに栓をし、マイクロ波オーブン(160℃)で45分間加熱し、その後、室温まで冷却した。反応溶液を、セライトプラグを通して濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜97：3のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が黄色油として得られた(11mg、13%)：
Figure 2012162548
工程L：メタノール(1mL)に溶解した、工程Kから得られた7-モルホリニルテトラヒドロイソキノリン(11mg、0.03mmol)の溶液に、マレイン酸(3.5mg、0.03mmol)、続いて水(5mL)を添加した。得られた溶液を一晩中凍結乾燥させると、(+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が淡黄色固体として得られた(15mg、99%)：mp 103〜107℃；
Figure 2012162548
実施例81 (+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：0℃の、N,N-ジメチルホルムアミド(270mL)に溶解した3-ブロモチオフェノール(14.8g、78mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(3.6g、90mmol)をバッチで添加した。添加後、反応溶液を室温で30分間撹拌し、これに、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(9.7mL、82mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜95：5のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が淡黄色油として得られた(20.6g、95%)：
Figure 2012162548
工程B：還流下の、クロロベンゼン(250mL)に溶解したポリリン酸(90g)の溶液に、クロロベンゼン(120mL)に溶解した、工程Aから得られたチオフェノールアセタール(27.6g、99.6mmol)の溶液を滴下した。添加後、反応溶液を還流しながら2時間加熱し、その後、室温まで冷却した。上層を分離し、底部層を水で希釈し、その後、ジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で乾燥、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製すると、4-ブロモベンゾ[b]チオフェンおよび6-ブロモベンゾ[b]チオフェンの1：1混合物が得られ(15.5g、73%)、これを次の工程でさらに精製またはキャラクタリゼーションせずに使用した。
工程C：N,N-ジメチルホルムアミド(130mL)に溶解した、上記工程Bから得られた異性体ブロモベンゾ[b]チオフェン(14.2g、66.5mmol)の溶液に、ピリジン(7.5mL)およびシアン化銅(I)(7.75g)を添加した。反応混合物を還流しながら20時間加熱した。反応溶液をその後、60℃まで冷却し、エチレンジアミンの水溶液に注ぎ入れた。得られた混合物を30分間撹拌し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、1：1の塩類溶液/水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5〜91：9のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、4-シアノベンゾ[b]チオフェン(4.15g、39%)が淡黄色固体として、および6-シアノベンゾ[b]チオフェン(4.34g、41%)が赤みがかった油として得られた：
Figure 2012162548
工程D：アルゴン下、攪拌機を備えた反応フラスコに、臭化銅(I)(0.19g、1.3mmol)および-78℃のメチルマグネシウムブロミド(26mL、78mmol、3Mのジエチルエーテル溶液)を添加した。得られたスラリーにその後、テトラヒドロフラン(50mL)に溶解した、上記工程Cから得られた4-シアノベンゾ[b]チオフェン(4.15g、26.1mmol)の溶液を滴下し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。その後、反応溶液を、撹拌しながら、飽和塩化アンモニウム水溶液に徐々に添加した。得られた混合物をその後、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(94：6のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、部分的に精製された生成物が得られ(5.9g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程E：クロロホルム(100mL)に溶解した、上記工程Dから得られたメチルケトン(5.9g、24mmol)の溶液に、2バッチのピリジニウムブロミドペルブロミド(8.0g、24mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、その後、水、HCl水溶液(2M)、水および塩類溶液で洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のブロモケトンが得られ(6.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程F：ジクロロメタン(150mL)に溶解した3-メトキシベンジルメチルアミン(4.4g、29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10mL)および上記工程Eから得られたブロモケトン(6.4g、24mmol)を添加した。反応溶液を室温で18時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)でクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(86：14のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が淡黄色油として得られた(3.9g、3工程に対し46%)：
Figure 2012162548
工程G：0℃の、メタノール(80mL)に溶解した、上記工程Fから得られたケトン(3.9g、12mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.5g、13mmol)を少量ずつ添加した。反応溶液を0℃で2時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩類溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のアルコールが黄色油として得られ(6.9g、96%粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程H：ジクロロメタン(150mL)に溶解した、上記工程Gから得られたアルコール(3.9g、12mmol)の溶液に、五酸化リン(2g)およびメタンスルホン酸(1.6mL、24mmol)を室温で滴下した。2時間撹拌した後、追加のメタンスルホン酸(1.6mL、24mmol)を含むジクロロメタン(3mL)の溶液をこれに添加した。添加後、反応溶液を室温で1時間撹拌し、その後、有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩類溶液で洗浄した。得られた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5〜50：50のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が黄色油として得られた(1.4g、38%)：
Figure 2012162548
工程I：酢酸(25mL)に溶解した、上記工程Hから得られた7-メトキシテトラヒドロイソキノリン(1.4g、4.5mmol)の溶液に、48%臭化水素水溶液(25mL)を添加した。得られた混合物を100℃で20時間加熱し、その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、pH>8となるまで注意深くクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望のフェノールが灰色泡沫として得られ(1.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程J：0℃の、ジクロロメタン(50mL)に溶解した、上記工程Iから得られたフェノール(1.4g、4.5mmol)の溶液に、ピリジン(0.73mL、9.0mmol)、続いて無水トリフリック酸(1.0mL、5.9mmol)を滴下した。反応溶液を0℃で1時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機抽出物を分離し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜98：2のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望のトリフラートが赤みがかった油として得られた(1.6g、2工程に対し85%)：
Figure 2012162548
工程K：ジメチルスルホキシド(22mL)に溶解した、上記工程Jから得られたトリフラート(1.4g、3.3mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.91g、3.6mmol)および酢酸カリウム(0.98g、10mmol)を添加した。反応溶液をアルゴンで10分間パージし、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(81mg、0.10mmol)を添加した。反応溶液をアルゴンで5分間脱ガスし、80℃で1時間加熱し、その後、室温まで冷却した。得られた反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜95：5のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が得られ(1.4g、粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程L：上記工程Kから得られたボロン酸エステル(1.4g、粗)、3,6-ジクロロピリダジン(0.98g、6.6mmol)および炭酸ナトリウム(1.08g、10mmol)を有する反応フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)および水(7.6mL)を添加した。得られた溶液をアルゴンで10分間パージし、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(0.14g、0.17mmol)を添加した。反応溶液をアルゴンで5分間再び脱ガスし、80℃で2時間加熱し、その後、室温まで冷却した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をBiotage MPLCシステム(99：1〜95：5のジクロロメタン/メタノール)を用いて精製すると、部分的に精製された生成物がピンク泡沫として得られ(0.97g、75%)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程M：エタノール(30mL)およびメタノール(30mL)の混合物に溶解した、上記工程Lから得られたクロロピリダジン(0.55g、1.4mmol)の溶液に、ヒドロジン(1.4mL、28mmol)および炭素担持パラジウム(0.11g)を添加した。反応溶液を16時間還流しながら加熱し、その後、室温まで冷却し、セライトプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜97：3のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が淡黄色泡沫として得られた(0.28g、54%)：
Figure 2012162548
工程N：メタノール(3mL)に溶解した、上記工程Mから得られた7-ピリダジニルテトラヒドロイソキノリン(0.28g、0.71mmol)の溶液に、マレイン酸(84mg、0.71mmol)を添加し、続いて水(15mL)を徐々に添加した。得られた溶液を一晩中凍結乾燥させると、(+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が淡黄色固体として得られた(0.32g、95%)：mp 94〜97℃；
Figure 2012162548
実施例82 (+)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩および(-)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：文献(Chenard et al., J. Org. Chem., 48：4312-4317(1983)、参照により全体が本明細書に組み入れられる)に記述されている手順に従い、5-ブロモ-4-メトキシ-ベンゾチオフェンを調製した。1,2-ジメトキシエタン(50mL)および水(10mL)に溶解した5-ブロモ-4-メトキシ-ベンゾチオフェン(2.43g、10mmol)、イソキノリン-4-ボロン酸(2.08g、12mmol)および炭酸セシウム(9.77g、30mmol)の混合物をアルゴンで脱ガスした。Pd(PPh3)4(693mg、0.6mmol)を添加し、反応混合物を15時間、還流しながら加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%〜50%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が得られた(2.02g、69%)：
Figure 2012162548
工程B：ジクロロメタン(15mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(1.0g、3.43mmol)の氷冷溶液にメチルトリフラート(676mg、4.12mmol)を添加した。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去すると所望の生成物が得られた(1.6g、>99%粗収率)：ESI MS m/z=306[M]+。この粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した。
工程C：メタノール(50mL)に溶解した、工程Bから得られた粗生成物(1.6g、3.43mmol)の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(260mg、4.12mmol)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで2度抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%〜50%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が得られた(700mg、2工程に対し66%)：
Figure 2012162548
この材料を、分取キラルHPLC(CHIRALPAK ADカラム、99：1：0.1のヘプタン/IPA/ジエチルアミンを溶離剤として使用)により分割すると、(+)-鏡像異性体[[α]25 D+66.4°(c0.1、メタノール)](323mg、98.6% AUC HPLC)および(-)-鏡像異性体[[α]25 D-36.0°(c0.1、メタノール)](346mg、>99% AUC HPLC)が得られた。
工程D：メタノール(2mL)に溶解した、工程Cから得られた(+)-鏡像異性体(103mg、0.333mmol)の溶液に、フマル酸(39mg、0.333mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで倍散させた。得られた沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で真空下、乾燥させると、(+)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩が白色固体として得られた(85mg、60%、>99% AUC HPLC)：mp 97〜99℃；
Figure 2012162548
工程E：メタノール(2mL)に溶解した、工程Cから得られた(-)-鏡像異性体(106mg、0.342mmol)の溶液に、フマル酸(40mg、0.342mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで倍散させた。得られた沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で真空下、乾燥させると、(-)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩が白色固体として得られた(70mg、48%、>99% AUC HPLC)：mp 94〜96℃；
Figure 2012162548
実施例83 (+)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：ジメチルスルホキシド(5mL)に溶解した、実施例85の工程Aから得られた粗生成物(390mg、0.776mmol)および酢酸カリウム(229mg、2.33mmol)の混合物に、ビス(ピナコラト)ジボロン(217mg、0.854mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで脱ガスした。PdCl2(dppf)(34mg、0.047mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2時間撹拌し、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると所望のボロナートが得られた(546mg、>99%粗収率)。ESI MS m/z=436[M+H]+。この粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した。
工程B：ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解した、工程Aから得られた粗生成物(546mg、0.776mmol)および炭酸ナトリウム(2M、1.2mL、2.4mmol)の混合物に、3,6-ジクロロピリダジン(180mg、1.17mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで脱ガスした。PdCl2(dppf)(34mg、0.047mmol)を添加し、反応混合物を100℃で1.5時間撹拌し、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2%〜8%のMeOH/CH2Cl2)により精製すると、所望の生成物が得られた(177mg、3工程に対し54%)：
Figure 2012162548
工程C：エタノール(10mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(177mg、0.419mmol)の溶液に、ヒドラジン(210mg、4.19mmol)および10% Pd/C(80mg)を添加した。反応混合物を4時間還流しながら加熱した。その後、混合物を、セライトを通して濾過し、セライトパッドをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3%〜5%のMeOH/CH2Cl2)により精製すると、所望の生成物が得られた(100mg、62%)：
Figure 2012162548
工程D：メタノール(3mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物(92mg、0.237mmol)の溶液に、マレイン酸(27mg、0.237mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去すると、(+)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(119mg、96%、>99% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C23H21N3OS・C4H4O4・H2Oに対する分析計算値：C、62.17；H、5.22；N、8.06。観測値：C、62.43；H、5.09；N、7.71。
実施例84 (+)-4-(4-メトキシ-ベンゾチオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した、実施例83の工程Aから得られた粗生成物(545g、1.19mmol)および炭酸ナトリウム(2M、1.8mL、3.6mmol)の混合物に、3-クロロ-6-メチル-ピリダジン(230mg、1.78mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで脱ガスした。PdCl2(dppf)(52mg、0.071mmol)を添加し、反応混合物を100℃で3時間撹拌し、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3%〜6%のMeOH/CH2Cl2)により精製すると、所望の生成物が得られた(300mg、3工程に対し63%)：
Figure 2012162548
工程B：メタノール(3mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(102mg、0.254mmol)の溶液に、マレイン酸(29.5mg、0.254mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去すると、(+)-4-(4-メトキシ-ベンゾチオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が淡褐色固体として得られた(122mg、93%、95.3% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
実施例85 (+)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：0℃の、ジクロロメタン(15mL)に溶解した、実施例87の工程Fから得られた(+)-鏡像異性体(434mg、1.33mmol)およびトリエチルアミン(202mg、2.0mmol)の溶液に、無水トリフリック酸(416mg、1.74mmol)を添加した。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、その後、水で希釈し、ジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると所望のトリフラートが得られた(670mg、>99%粗収率)。ESI MS m/z=458[M+H]+。この粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した。
工程B：トルエン(20mL)に溶解した、工程Aから得られた粗生成物(280mg、0.557mmol)の溶液に、モルホリン(97mg、1.11mmol)、炭酸セシウム(544mg、1.67mmol)、X-Phos(159mg、0.334mmol)、およびPd(OAc)2(19mg、0.084mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで脱ガスし、15時間還流しながら加熱し、その後、室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2%〜4%のMeOH/CH2Cl2)により精製すると、所望の生成物が得られた(96mg、2工程に対し44%)：[α]25 D+55.0°(c0.1、メタノール)；
Figure 2012162548
工程C：メタノール(2mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(86mg、0.218mmol)の溶液に、マレイン酸(25mg、0.218mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去すると、(+)-4-(4-メトキシ-ベンゾチオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(111mg、97%、98.7% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
C23H26N2O2S・C4H4O4・0.75H2Oに対する分析計算値：C、61.87；H、6.06；N、5.34。観測値：C、62.01；H、5.83；N、4.94。
実施例86 (+/-)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-オール、マレイン酸塩の調製
工程A：メタノール(3mL)に溶解した、実施例87の工程Eから得られた5-ヒドロキシ位置異性体(96mg、0.295mmol)の溶液に、マレイン酸(34.6mg、0.295mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去すると、(+/-)-4-(4-メトキシ-ベンゾチオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-オール、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(130mg、99%、>99% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
実施例87 (-)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール、マレイン酸塩および(+)-4-(4-メトキシ-ベンゾチオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-[b]ル、マレイン酸塩の調製
工程A：文献(Chenard et al., J. Org. Chem., 48：4312-4317(1983)、参照により全体が本明細書に組み入れられる)に記述されている手順に従い、5-ブロモ-4-メトキシ-ベンゾチオフェンを調製した。DMF(100mL)および水(10mL)に溶解した5-ブロモ-4-メトキシ-ベンゾチオフェン(9.39g、38.6mmol)、n-ブチルビニルエーテル(19.3g、193mmol)、炭酸カリウム(6.4g、46.3mmol)、dppp(1.05g、2.55mmol)およびPd(OAc)2(260mg、1.16mmol)の混合物を6時間、還流しながら加熱した。混合物を室温まで冷却させ、その後、2N HCl(150mL)を添加した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌し、酢酸エチルで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%〜15%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が得られた(7.06g、88%)：
Figure 2012162548
工程B：酢酸エチル(75mL)およびクロロホルム(60mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(7.06g、34.2mmol)の混合物に、臭化銅(II)(15.45g、68.4mmol)を添加した。反応混合物を4時間還流しながら加熱した。混合物を室温まで冷却させ、その後、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%〜20%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が得られた(6.37g、65%)：
Figure 2012162548
工程C：ジクロロメタン(60mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(4.37g、15.3mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(2.97g、23.0mmol)およびN-(3-ヒドロキシベンジル)メチルアミン(2.52g、18.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、その後、ジクロロメタン(100mL)で希釈した。混合物を水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1%〜4%のメタノール/ジクロロメタン)により精製すると、所望の生成物が得られた(3.96g、81%)：
Figure 2012162548
工程D：メタノール(60mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物(3.96g、11.6mmol)の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(910mg、24mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンと水との間で分配させた。有機抽出物を塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られた(3.90g、98% 粗収率)：ESI MS m/z=344[M+H]+。この粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した。
工程E：ジクロロメタン(300mL)に溶解した、工程Dから得られた生成物(3.60g、10.5mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(7.41g、77.1mmol)を滴下した。反応混合物を室温で20分間撹拌した。その後、混合物を氷浴で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム(250mL)を添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1%〜6%のメタノール/ジクロロメタン)により精製すると、5-ヒドロキシ位置異性体(1.56g、46%)および7-ヒドロキシ位置異性体(1.09g、32%)が得られた。5-ヒドロキシ位置異性体：
Figure 2012162548
7-ヒドロキシ位置異性体：
Figure 2012162548
工程F：工程Eから得られた7-ヒドロキシ位置異性体(1.03g)を分取キラルHPLC(CHIRALCEL ODカラム、80：20：0.1のヘプタン/IPA/ジエチルアミンを溶離剤として使用)により分割すると、(-)-鏡像異性体[[α]25 D-48.1°(c0.104、メタノール)](493mg、>99% AUC HPLC)および(+)-鏡像異性体[[α]25 D+58.3°(c0.108、メタノール)](485mg、>99% AUC HPLC)が得られた。
工程G：メタノール(2mL)に溶解した、工程Fから得られた(-)-鏡像異性体(50mg、0.154mmol)の溶液に、マレイン酸(18mg、0.154mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去すると、(-)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール、マレイン酸塩が白色固体として得られた(65mg、95%、97.5% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
工程H：メタノール(2mL)に溶解した、工程Fから得られた(+)-鏡像異性体(50mg、0.154mmol)の溶液に、マレイン酸(18mg、0.154mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去すると、(+)-4-(4-メトキシ-ベンゾチオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール、マレイン酸塩が白色固体として得られた(65mg、95%、>99% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
実施例88 (+)-5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-オール、フマル酸塩および(-)-5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-オール、フマル酸塩の調製
工程A：48% HBr(5mL)および酢酸(1mL)に溶解した、実施例82の工程Cから得られた(+)-鏡像異性体(220mg、0.711mmol)の混合物を、2時間還流しながら加熱した。溶媒および過剰HBrを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムにより分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20%〜50%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望のフェノールが得られた(100mg、48%、>99% AUC HPLC)：[[α]25 D+220.0°(c0.12、メタノール)]；
Figure 2012162548
工程B：メタノール(3mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(98mg、0.33mmol)の溶液に、フマル酸(39mg、0.33mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで倍散させた。得られた沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で真空下、乾燥させると、(+)-5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-オール、フマル酸塩が白色固体として得られた(80mg、71%、>99% AUC HPLC)：mp 213〜215℃；
Figure 2012162548
工程C：48% HBr(5mL)および酢酸(1mL)に溶解した、実施例82の工程Dから得られた(-)-鏡像異性体(240mg、0.775mmol)の混合物を、2時間還流しながら加熱した。溶媒および過剰HBrを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムにより分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%〜50%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望のフェノール生成物が得られた(110mg、48%、>99% AUC HPLC)：[[α]25 D-211.3°(c0.12、メタノール)]；
Figure 2012162548
工程D：メタノール(3mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物(106mg、0.359mmol)の溶液に、フマル酸(42mg、0.359mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで倍散させた。得られた沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で真空下、乾燥させると、(-)-5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-オール、フマル酸塩が白色固体として得られた(95mg、75%、>99% AUC HPLC)：mp 214〜216℃；
Figure 2012162548
実施例89 (+)-5-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-オール、フマル酸塩および(-)-5-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-オール、フマル酸塩の調製
工程A：48% HBr(5mL)および酢酸(1mL)に溶解した、実施例90の工程Bから得られた(+)-鏡像異性体(225mg、0.695mmol)の混合物を、2時間還流しながら加熱した。溶媒および過剰HBrを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0%〜2%のメタノール/ジクロロメタン)により精製すると、所望のフェノールが得られた(130mg、60%、>99% AUC HPLC)：[[α]25 D+250.8°(c0.13、メタノール)]；
Figure 2012162548
工程B：メタノール(3mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(124mg、0.40mmol)の溶液に、フマル酸(47mg、0.40mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで倍散させた。得られた沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で真空下、乾燥させると、(+)-5-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-オール、フマル酸塩が白色固体として得られた(120mg、70%、>99% AUC HPLC)：mp 158〜159℃；
Figure 2012162548
工程C：48% HBr(5mL)および酢酸(1mL)に溶解した、実施例90の工程Bから得られた(-)-鏡像異性体(230mg、0.711mmol)の混合物を、2時間還流しながら加熱した。溶媒および過剰HBrを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0%〜4%のメタノール/ジクロロメタン)により精製すると、所望のフェノールが得られた(115mg、52%、>99% AUC HPLC)：[[α]25 D-266.4°(c0.13、メタノール)]；
Figure 2012162548
工程D：メタノール(3mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物(109mg、0.352mmol)の溶液に、フマル酸(41mg、0.352mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで倍散させた。得られた沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で真空下、乾燥させると、(-)-5-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-オール、フマル酸塩が白色固体として得られた(60mg、41%、>99% AUC HPLC)：mp 155〜157℃；
Figure 2012162548
実施例90 (+)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩および(-)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：ジクロロメタン(15mL)に溶解した、実施例82の工程Aから得られた生成物(1.0g、3.43mmol)の氷冷溶液にエチルトリフラート(676mg、3.77mmol)を添加した。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去すると所望の生成物が得られた(1.7g、>99%粗収率)：ESI MS m/z=320[M]+。この粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した。
工程B：メタノール(50mL)に溶解した、工程Aから得られた粗生成物(1.7g、3.43mmol)の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(260mg、4.12mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで2度抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、30%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が得られた(710mg、2工程に対し64%)：
Figure 2012162548
この材料を、分取キラルHPLC(CHIRALPAK ADカラム、98：2：0.1のヘプタン/IPA/ジエチルアミンを溶離剤として使用)により分割すると、(+)-鏡像異性体[[α]25 D+51.2°(c0.1、メタノール)](331mg、>99% AUC HPLC)および(-)-鏡像異性体[[α]25 D-88.5°(c0.1、メタノール)](342mg、>99% AUC HPLC)が得られた。
工程C：メタノール(2mL)に溶解した、工程Bから得られた(+)-鏡像異性体(106mg、0.328mmol)の溶液に、フマル酸(38mg、0.328mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで倍散させた。得られた沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で真空下、乾燥させると、(+)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩がオフホワイトの固体として得られた(94mg、65%、98.6% AUC HPLC)：mp 91〜92℃；
Figure 2012162548
工程D：メタノール(2mL)に溶解した、工程Bから得られた(-)-鏡像異性体(112mg、0.346mmol)の溶液に、フマル酸(40mg、0.346mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで倍散させた。得られた沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で真空下、乾燥させると、(-)-4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩がオフホワイトの固体として得られた(70mg、46%、98.8% AUC HPLC)：mp 88〜90℃；
Figure 2012162548
実施例91 (+)-5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-カルボニトリル、フマル酸塩および(-)-5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-カルボニトリル、フマル酸塩の調製
工程A：実施例82の工程Cから得られたラセミ生成物(0.063g、2.0mmol)を臭化水素酸(25mL)に溶解し、3.5時間還流させた。溶液を真空で濃縮し、メタノールに再溶解し、濃縮した。固体を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を塩類溶液で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させるとオフホワイトの固体が得られた(0.58g、96%)。ESI MS m/z 296[M+H]+。
工程B：工程Aから得られた生成物(0.57g、0.002mmol)を塩化メチレンに溶解した。混合物を氷浴で冷却し、トリエチルアミン(0.41mL)および無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.40mL)を添加し、3時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム溶液を混合物に添加し、塩化メチレンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると黄色固体が得られた(0.84g、99%)；ESI MS m/z 428[M+H]+。
工程C：N,N-ジメチルホルムアミドに溶解した、工程Bから得られた生成物(0.84g、2.0mmol)およびシアン化亜鉛(0.46g、4.0mmol)をアルゴンで脱ガスした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.23g、0.2mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(0.72g、0.79mmol)、および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.17g、0.31mmol)を添加し、その後、反応混合物を100℃まで4時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。
混合物を、最初に飽和重炭酸ナトリウム、その後、塩類溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。油をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が黄色油として得られた(0.09g、15%)：
Figure 2012162548
この化合物を、分取キラルHPLC(CHIRALPAK ADカラム、90%ヘプタン/10%イソプロピルアルコール/0.1%ジエチルアミンを使用)により分割すると、(+)-鏡像異性体[α]25 D+68.6°(c=0.08、メタノール)および(-)-鏡像異性体[α]25 D-75.0°(c=0.05、メタノール)が得られた。遊離塩基を最小量のエタノールに溶解し、酸を完全に溶解するのに十分なメタノールに1当量のフマル酸を添加し、その後、2つの溶液を合わせ、2時間撹拌することにより(+)-鏡像異性体(30mg、99mmol)をフマル酸塩に変換した。溶液を濃縮し、最小体積とし、その後、結晶形成が起こるまで-30℃で冷却した。濾過すると、5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-カルボニトリル、フマル酸塩がオフホワイトの固体として得られた(14.8mg、>99%、93.8% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
同じ手順を使用して、(-)-鏡像異性体(37.0mg、115.0mmol)を変換すると、5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-カルボニトリル、フマル酸塩がオフホワイトの固体として得られた(10.7mg、>99%)：
Figure 2012162548
実施例92 (+)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-4-オール、フマル酸塩および(-)-4-(ベンゾチオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-4-オールの調製
工程A：-75℃の、5-ブロモベンゾチオフェン(511mg、2.4mmol)の溶液に、t-ブチルリチウム(1.7Mペンタン溶液、1.6mL、2.6mmol)を滴下した。反応混合物を-75℃で1時間撹拌した。得られた暗褐色混合物に、2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソキノリン-4-オン(323mg、2.0mmol)、Hanna et al., J. Med. Chem., 17(9)：1020-1023(1074)、参照により全体が本明細書に組み入れられる、により記述されている方法を用いて調製、を添加した。反応混合物を15時間、徐々に温めながら撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。中圧シリカゲルクロマトグラフィー(10〜40%酢酸エチル/ヘキサン)、続いて分取HPLCにより精製すると、4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-4-オール(65mg、11%)および4-(5-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール(58mg、8%)が得られた。4-(ベンゾチオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール：
Figure 2012162548
4-(5-ブロモベンゾチオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール：
Figure 2012162548
工程B：工程Aから得られた4-(ベンゾチオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール(59.1mg、0.2mmol)をエタノール(1mL)に溶解し、メタノール(0.5mL)に溶解したフマル酸(24mg、0.2mmol)の溶液を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで倍散した。得られた沈殿を濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄し、50℃で真空下乾燥させると、4-(ベンゾチオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール、フマル酸塩が白色固体として得られた(60mg、73%、>99% AUC HPLC)：mp 172〜174℃；
Figure 2012162548
工程C：工程Bから得られたこの化合物を、分取キラルHPLC(CHIRALPAK ADカラム)により分割すると、(+)-鏡像異性体[α]25 D+69.1°(c=0.06、メタノール)および(-)-鏡像異性体[α]25 D-72.7°(c=0.06、メタノール)が得られた。
工程D：遊離塩基を最小量のエタノールに溶解し、酸を完全に溶解するのに十分なメタノールに1当量のフマル酸を添加し、その後、2つの溶液を合わせ、2時間撹拌することにより(+)-鏡像異性体(0.14g、0.47mmol)をフマル酸塩に変換した。溶液を濃縮し、最小体積とし、その後、結晶形成が起こるまで-30℃で冷却した。濾過すると、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(124mg、64%、>99% AUC HPLC)：mp 95〜97℃；
Figure 2012162548
実施例93 (+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンフマル酸塩および(-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンフマル酸塩の調製
工程A：テトラヒドロフラン(10mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.45mL、2.6mmol)に溶解した、実施例96の工程Cから得られた1-ベンゾチオフェン-5-イル-2-ブロモ-エタノン(0.5g、1.99mmol)の撹拌溶液に、N2下、3.0時間にわたり、N-メチルベンジルアミン(0.26mL、2.0mmol)を添加した。溶媒を除去し、残渣に水を添加し、酢酸エチルで3度抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると黄色油が得られた。油をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が黄色油として得られた(0.36g、62%)：
Figure 2012162548
工程B：工程Aから得られた生成物(0.35g、1.2mmol)を無水ジエチルエーテル(2.0mL)に溶解し、この溶液を、-65℃に冷却したジエチルエーテル(8mL)に溶解したヨウ化メチルマグネシウム(0.8mL、2.4mmol)の溶液に添加した。反応混合物を3時間にわたり室温まで温め、その後、濃縮すると、黄色油が得られた(0.29g、80%粗収率)：この粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した。ESI-MS m/z 312[M+H]+。
工程C：メタンスルホン酸(10mL)を40℃で、窒素下、加熱した。工程Bから得られた粗生成物(0.29g、0.9mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、温かい酸に添加し、その後、混合物を80℃まで加熱した。30分間80℃で撹拌した後、混合物を氷上に注ぎ、濃水酸化アンモニウムを添加することによりpH 9〜10に調整した。溶液を塩化メチレンで2度抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると褐色油が得られた。この油を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25%〜100%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が無色油として得られた(99mg、37%)：
Figure 2012162548
工程D：遊離塩基を最小量のエタノールに溶解し、酸を完全に溶解するのに十分なメタノールに1当量のフマル酸を添加し、その後、2つの溶液を合わせ、2時間撹拌することにより、工程Cから得られた生成物(0.10g、0.34mmol)をフマル酸塩に変換した。溶液を濃縮し、最小体積とし、その後、結晶形成が起こるまで-30℃で冷却した。濾過すると、(+/-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩がオフホワイトの固体として得られた(98.5mg、86%)：
Figure 2012162548
工程E：工程Dから得られた遊離塩基(58.8mg、212mmol)を、分取キラルHPLC(CHIRALPAK ADカラム、90%ヘプタン/10%イソプロピルアルコール/0.1%ジエチルアミンを使用)により分割すると、(+)-鏡像異性体[α]25 D+39.6°(c 0.06、メタノール)および(-)-鏡像異性体[α]25 D-31.6°(c 0.06、メタノール)が得られた。遊離塩基を最小量のエタノールに溶解し、酸を完全に溶解するのに十分なメタノールに1当量のフマル酸を添加し、その後、2つの溶液を合わせ、2時間撹拌することにより(+)-鏡像異性体(8.5mg、0.03mmol)をフマル酸塩に変換した。溶液を濃縮し、最小体積とし、その後、結晶形成が起こるまで-30℃で冷却した。濾過すると、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩がオフホワイトの固体として得られた(12.0mg、>99%、97.3% AUC HPLC)：mp 95〜97℃；
Figure 2012162548
同じ手順を使用して、(-)-鏡像異性体(12mg、0.04mmol)をそのフマル酸塩に変換すると、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩がオフホワイトの固体として得られた(16.5mg、>99%、98.5% AUC HPLC)：mp 95〜97℃；
Figure 2012162548
実施例94 (+/-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル、フマル酸塩の調製
工程A：0℃の、ジクロロメタン(4.5mL)に懸濁させた、実施例92から得られた4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール(300mg、1.02mmol)およびトリメチルシリルシアニド(0.68mL、5.1mmol)の懸濁液に、ジクロロメタン(0.51mL、1.0M)に溶解した塩化スズ(IV)を滴下した。得られた溶液を室温で一晩中撹拌させ、その後、ジクロロメタンに溶解した追加の塩化スズ(IV)(1.02mL、1.0M)を添加し、溶液を室温でさらに24時間撹拌した。炭酸カリウム(636mg、4.60mmol)、フッ化カリウム水和物(435mg、7.49mmol)、その後、水(0.135mL、7.50mmol)を添加し、混合物を一晩中撹拌した。シリカゲル(2.5g)および、混合物を撹拌可能なものにするのに十分な水を添加し、混合物を濾過した。フィルタパッドを酢酸エチルで洗浄した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗材料を、シリカプラグ(1：1のヘキサン/酢酸エチル)を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(95：5、その後90：10のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリルが得られた(17mg、6%)。エタノールから再結晶化させると、10mgの白色固体が得られた。カルボニトリル(10mg、0.033mmol)を、最小量のメタノールに溶解し、メタノールに溶解したフマル酸(3.0mg、0.026mmol)の溶液で処理することにより、フマル酸塩に変換した。溶液を濃縮乾燥させ、残渣を1：1のアセトニトリル/水に溶解し、凍結乾燥させると、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル、フマル酸塩が得られた(13mg、94%、>99% AUC HPLC)：mp 170〜172℃；
Figure 2012162548
実施例95 (+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール、フマル酸塩の調製
AcOH(20mL)に溶解した、実施例96の工程Fから得られた(+)-鏡像異性体(遊離塩基、0.5g、1.6mmol)の溶液に、HBr(20mL、48%)を添加した。反応物を3.5時間還流させた。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を、飽和NaHCO3水溶液で中和した。生成物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、オフホワイトの固体が得られ、これを中圧クロマトグラフィー(溶離剤：MeOH/ジクロロメタン 1：99〜5：95)により精製すると、(+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オールが白色固体として得られた(460mg、1.5mmol、96%)：[α]25 D+85°(c 0.02、メタノール)。固体(28mg、0.09mmol)をMeOH(5mL)に溶解し、この溶液に、フマル酸(11mg、0.10mmol)を添加した。溶液を1mL未満まで濃縮した。この溶液に水(5mL)を添加した。得られた懸濁液をその後、凍結乾燥機で凍結乾燥させると、(+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-ヒドロキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩が白色固体として得られた(33mg、85%、>99% AUC HPLC)：mp 155〜157℃；
Figure 2012162548
実施例96 (+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール、フマル酸塩の調製
工程A：CuCN(86g、960mmol)、5-ブロモベンゾ[b]チオフェン(157g、723mmol)、ピリジン(80mL)およびDMF(1400mL)の混合物を14時間還流させながら加熱した。80℃まで冷却した後、反応混合物を、氷浴により冷却したエチレンジアミンの冷水溶液(400mLを含む2Lの水)に注ぎ入れた。生成物をエーテルで抽出した(2×1.5L)。エーテル層を塩類溶液(1L)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をCHCl3/ヘキサン(50mL/2000mL)から再結晶化すると、ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボニトリルが白色固体として得られた(106g、90%)：
Figure 2012162548
工程B：THFに溶解した臭化メチルマグネシウム(3M、693mL、2.08mmol)およびCuBr(5.5g、38mmol)の冷(-78℃)混合物に、THF(500mL)に溶解したベンゾ[b]チオフェン-5-カルボニトリル(106g、667mmol)およびTBSCl(199g、1.32mol)の溶液を添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで温めた。混合物を室温で40分間撹拌した。反応混合物を氷水(100mL)中に徐々に注ぎ入れた。生成物をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液(100mL)、塩類溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた(860mg、78%)：
Figure 2012162548
工程C：CHCl3(1L)に溶解した、工程Bで得られた生成物(1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-エタノン)(60g、340mmol)の溶液に、室温で、三臭化ピリジニウム(110g、343mmol)を添加した。混合物を、攪拌機を用い、室温で6時間撹拌した。これを1N HCl(2×1L)で洗浄し、ピリジンを除去した。有機層をその後、塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフ(溶離剤：CH2Cl2/ヘキサン 30：70)により精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた(50g、57%)：
Figure 2012162548
工程D：CH2Cl2(500mL)に溶解した3-メトキシ-N-ベンジルアミン(46g、305mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(40mL、276mmol)の冷(0℃)撹拌溶液に、工程Cから得られた生成物(71g、276mmol)を含むCH2Cl2(500mL)溶液を添加した。反応物をその後0℃で2時間撹拌した。これを水(500mL)、飽和NaHCO3水溶液(500mL)、塩類溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が淡黄色液体として得られた(107g、粗、定量的)：
Figure 2012162548
工程E：メタノール(1000mL)に溶解した、工程Dから得られた生成物(107g、粗mmol)の冷(0℃)撹拌溶液に、NaBH4(11g、290mmol)を徐々に添加した。得られた溶液を0℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水(500mL)と一緒にした。生成物をジクロロメタン(2×1000mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると所望の生成物が濃厚液として得られた(107g、粗、定量的)：
Figure 2012162548
工程F：CH2Cl2(500mL)に溶解した、工程Eから得られた生成物(25.0g、76.5mmol)の溶液にMsOH(74g、770mmol)を室温で徐々に添加した。溶液を室温で15分間撹拌した。混合物を、氷冷NaOH溶液(2N、500mL)に徐々に添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(200mL)でもう1度抽出した。有機層を合わせ、水(500mL)および塩類溶液(300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：MeOH/EtOAc/Hex 1：9：15)により精製すると、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが泡沫固体として得られた(12.5g、53%)。その後、CHRIALPAK ADカラム(溶離剤：10 IPA/90 ヘプタン/0.1 DEA)により分割した。少量の(+)-鏡像異性体[[α]25 D+74.3°(c 0.07、メタノール)](65mg、0.21mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、この溶液にフマル酸(24mg、0.21mmol)を添加した。溶液を1mLより少なくなるまで濃縮した。この溶液に、水(5mL)を添加した。得られた懸濁液をその後、凍結乾燥機で凍結乾燥させると、(+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩が白色固体として得られた(55mg、62%、>99% AUC HPLC)：mp 103〜105℃；
Figure 2012162548
実施例97 (+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：0℃に冷却したジクロロメタン(200mL)に溶解した、実施例95に従い得られた生成物(遊離塩基、6.0g、20.3mmol)の溶液に、無水トリフリック酸(11.2g、40.7mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応材料を飽和NaHCO3水溶液(200mL)に注ぎ入れた。分離した有機層を塩類溶液(300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると所望のトリフラートが淡黄色油として得られた(9.0g、定量的、粗)：
Figure 2012162548
工程B：工程Aから得られたトリフラート(2.5g、粗、5.9mmol)、ビス(ピンコラト)ジボロン(1.49g、5.9mmol)、KOAc(1.74g、17.7mmol)、およびDMSO(20mL)の混合物をアルゴンでパージした。PdCl2dppf(722mg、0.77mmol)を混合物に添加し、系をアルゴンで再びパージした。混合物を100℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液をH2O(100mL)および塩類溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると所望のボランエステルが暗色油として得られた(5.2g、粗)：
Figure 2012162548
工程C：工程Bから得られたエステル(5.2g、粗、5.9mmol)、3-ピリダジニルクロリド(1.0g、8.8mmol)、Na2CO3(1.93g、17.9mmol)、H2O(5mL)、およびDMF(25mL)の混合物をアルゴンでパージした。PdCl2dppf(722mg、0.88mmol)を添加した。混合物を100℃で5時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を水(200mL)および塩類溶液(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィー(溶離剤：MeOH/EtOAc 1：9)により精製すると、(+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが淡褐色油として得られた(390mg、3工程に対し19%)。これを室温でMeOH(5mL)に溶解し、この溶液にフマル酸(125mg、1.07mmol)を添加した。溶液を約2mLまで濃縮した。水(20mL)をこの溶液に添加した。得られた懸濁液を、凍結乾燥機で凍結乾燥させると、(+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩が淡褐色固体として得られた(355mg、59%、>99% AUC HPLC)：[α]25 D+7.3°(c 0.07、メタノール)；mp 122〜124℃；
Figure 2012162548
C22H19N3S・1.75C4H4O4に対する分析計算値：C、62.13；H、4.67；N、7.50。観測値：C、61.80；H、4.81；N、7.17。
実施例98 (+)-[6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチル-アミン、フマル酸塩の調製
工程A：実施例97の工程Bから得られた生成物(2.0g、粗)、3,6-ジクロロピリダジン(1.0g)、Na2CO3(1.56g、14.7mmol)、H2O(4mL)、およびDMF(20mL)の混合物をアルゴンでパージした。PdCl2dppf(600mg、0.74mmol)を添加した。混合物を80℃で4時間、85℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を水(200mL)および塩類溶液(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィー(溶離剤：MeOH/EtOAc/ヘキサン 1：9：10)により精製すると所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた(410mg、87%)：
Figure 2012162548
工程B：工程Aから得られた生成物(200mg、0.51mmol)、Me2NH(40%水溶液、4mL、35mmol)およびDMF(10mL)の混合物をシールド管中に入れた。管をその後110℃で14時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、水、塩類溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィー(溶離剤：MeOH/EtOAc 1：9)により精製すると、[6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミンが黄色半固体として得られた(200mg、98%)。化合物をメタノール(2mL)に溶解し、この溶液にフマル酸(60mg、0.52mmol)を添加した。この溶液に水(15mL)を添加した。得られた懸濁液を、凍結乾燥機で一晩中凍結乾燥させると、(+)-[6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン、フマル酸塩がオフホワイトの固体として得られた(230mg、88%、98.0% AUC HPLC)：[α]25 D+32.5°(c 0.08、メタノール)；mp 116〜119℃；
Figure 2012162548
C22H24N4S・2.0C4H4O4・0.25H2O対する分析計算値：C、60.32；H、5.14；N、8.79。観測値：C、60.03；H、4.94；N、8.87。
実施例99 (+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンおよび(-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
工程A：DMF(250mL)に溶解した、実施例98の調製における工程Fに従い得られた(-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(10.00g、32.3mmol)およびナトリウムエタンチオラート(11.3g、134.3mmol)の混合物を140℃で、N2雰囲気下、14時間加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し、その後、飽和NH4Cl(250mL)を添加した。水相をDCM(3×750mL)で抽出し、有機抽出物を合わせ、水(3×500mL)、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：5% MeOH/CH2Cl2)により精製すると、(-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オールが橙-褐色固体として得られた(6.64g、70%)：
Figure 2012162548
工程B：0℃まで冷却したジクロロメタン(210ml)に溶解した(-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール(6.64g、22.5mmol)の溶液に、無水トリフリック酸(4.92mL、29.9mmol)を添加した。2時間撹拌した後、反応物を室温まで30分間温め、その後、飽和NaHCO3水溶液(200mL)に注ぎ入れた。分離した有機層を水(200mL)および塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で揮発成分を除去した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：Et2O)により精製すると、(-)-トリフルオロ-メタンスルホン酸-4-ベンゾ[b]チオフェン-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルエステルが黄色油として得られた(7.88g、82%)：
Figure 2012162548
工程C：N2下、-30℃の、THF(120mL)に溶解した2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(4.75mL、28.1mmol)の溶液に、n-BuLi(2.5Mヘキサン溶液11.28mL、28.1mmol)を添加した。溶液を0℃まで30分間温め、その後-78℃まで冷却した。THF(9mL)に溶解したピリダジン(2.04ml、28.1mmol)の溶液を滴下した。深紅の溶液を-78℃で30分間撹拌し、その後、ZnCl2(0.5MのTHF溶液112.30mL、56.3mmol)を添加した。得られた褐色懸濁液を室温まで温め、THF(36mL)に溶解した(-)-トリフルオロ-メタンスルホン酸-4-ベンゾ[b]チオフェン-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルエステル(6.00g、14.1mmol)の溶液、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.62g、1.41mmol)を添加した。系をアルゴンでフラッシングし、混合物を70℃で14時間加熱した。室温まで冷却した後、飽和NH4Cl(200mL)を添加し、混合物をEtOAc(500mL)および水(300mL)により分配させた。層を濾過し、有機層を分離させた。有機相を塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：5% MeOH/CH2Cl2)により部分的に精製すると、3-および4-ピリダジル位置異性体の混合物が得られた。この材料をEtOAc(15mL)に溶解し、溶液を一晩中静置した。沈殿した固体を濾過すると、(-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.92g、18%)が淡褐色固体として得られた。残りの母液を真空で濃縮し、残渣を120g ISCOコンビフラッシュカラム(溶離剤：5% MeOH/EtOAc)を通して溶離させると、追加量の実施例99[(-)-鏡像異性体](1.01g、20%)＋主に位置異性体生成物を含む追加の混合画分が得られた。混合画分を真空で濃縮し、40g ISCOコンビフラッシュカラム(溶離剤：5〜10% MeOH/EtOAc)を用いて精製すると、(-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンがオフホワイトの固体として得られた(210mg、4%)：
Figure 2012162548
工程D：tert-ブタノール(6mL)に溶解した(-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(210mg、0.59mmol)の溶液に、カリウムtert-ブトキシド(396mg、3.53mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、95℃で20時間加熱した。室温まで冷却した後、飽和NH4Cl(3mL)を添加し、混合物をEtOAc(30mL)で抽出した。有機抽出物を塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより、12g ISCOコンビフラッシュカラム(溶離剤：10% MeOH/EtOAc)を用いて精製すると、(+/-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンがオフホワイトの固体として得られた(200mg、95%)。ラセミ体をChiralpak ADカラム(溶離剤：20 IPA/80 Hep/0.1 DEA)を用いて分割すると、(+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(77mg、77%)がオフホワイトの固体として：[[α]25 D+77.4°(c 0.10、メタノール)]および(-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(75mg、75%)がオフホワイトの固体として：[[α]25 D-77.7°(c 0.08、メタノール)]得られた。
実施例100 (+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
実施例97の工程Aから得られた生成物(2.5g、粗)、モルホリン(1.03g、11.8mmol)、Pd(OAc)2(198mg、0.88mmol)、X-phos(1.67g、3.51mmol)、Cs2CO3(5.58g、17.6mmol)およびトルエン(20mL)の混合物をマイクロ波反応容器に入れた。容器をマイクロ波反応器内で加熱した(プログラム：10分ランプ、160℃、30分)。室温まで冷却した後、反応物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)および塩類溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィー(溶離剤：MeOH/EtOAc/ヘキサン 1：19：20)、続いて別の中圧クロマトグラフィー(溶離剤：MeOH/CH2Cl2 1：39〜1：19)により精製すると、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが無色油として得られた(320mg、3工程に対し14%)。これをその後、MeOH(5mL)に溶解し、この溶液に、フマル酸(100mg、0.86mmol)を添加した。溶液を約2mLまで濃縮した。得られた溶液に水(20mL)を添加し、その後、凍結乾燥機で48時間凍結乾燥させると、(+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩がオフホワイトの固体として得られた(284mg、56%、98.6% AUC HPLC)：[α]25 D+12.7°(c 0.06、メタノール)；mp 118〜120℃；
Figure 2012162548
C22H24N2OS・1.75C4H4O4・0.5H2Oに対する分析計算値：C、60.3；H、5.60；N、4.85。観測値：C、60.61；H、5.57；N、4.62。
実施例101 (+/-)-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
実施例103で得られた生成物(遊離塩基、69mg、0.22mmol)、ジ(エチレングリコール)ジ-p-トシラート(92.5mg、0.22mmol)、Na2CO3(71mg、0.67mmol)およびアセトニトリルの混合物を一晩中還流させた。室温まで冷却した後、固体を濾過した。濾液をジクロロメタン(50mL)で希釈し、塩類溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィー(溶離剤：NH4OH/MeOH/CH2Cl2 3：27：970)、続いて分取HPLCにより精製すると、(+/-)-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが半固体として得られた(26mg、31%)。固体をメタノール(2mL)に溶解し、この溶液に、フマル酸(8.0mg、0.069mmol)を添加した。溶液を約1mLまで濃縮し、この溶液に水(5mL)を添加した。得られた懸濁液を、凍結乾燥機で一晩中凍結乾燥させると、(+/-)-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩が白色固体として得られた(30mg、87%)：mp 115〜118℃；
Figure 2012162548
実施例102 (+/-)-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチル-アミン、フマル酸塩の調製
工程A：THF(5mL)に溶解した、実施例104の生成物と同じように得られた、(+/-)-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル(180mg、0.59mmol)の冷溶液(0℃)に、THFに溶解したLAH(1.8mL、1.0M、1.8mmol)を添加した。反応物を室温まで温め、室温で5時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチした。生成物をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィー(溶離剤：NH4OH/MeOH/DCM 1：9：190)により精製すると、4-ベンゾ[b]チオフェン-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボアルデヒドが無色油として得られた(35mg、19%)：ESI-MS m/z 308[M+H]+。
工程B：THF(2mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(35mg、0.11mmol)の溶液に、室温で、THFに溶解したジメチルアミン(0.12mL、2.0M)を添加した。室温で2時間撹拌した後、NaBH4(13mg、0.34mmol)を室温で、反応物に添加した。反応物をさらに、室温で3時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)に注ぎ入れ、生成物をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、バイオタージ(biotage)カラム(溶離剤：NH4OH/MeOH/DCM 3：27：970)、続いてHPLCにより精製すると、(+/-)-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチル-アミンが無色濃厚油として得られた(10mg、26%)。化合物をメタノール(2mL)に溶解し、この溶液に、フマル酸(5.0mg、0.043mmol)を添加した。溶液を約1mLまで濃縮し、この溶液に水(5mL)を添加した。得られた懸濁液を、凍結乾燥機で一晩中凍結乾燥させると、(+/-)-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチル-アミン、フマル酸塩が白色固体として得られた(14mg、85%)：mp 123〜125℃；
Figure 2012162548
実施例103 (+)-C-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン、フマル酸塩の調製
THF(5mL)に溶解した、実施例104に従い得られた生成物(遊離塩基、120mg、0.40mmol)の冷(0℃)撹拌溶液に、THFに溶解したLAH(1.2mL、1.2mmol)を添加した。反応物を室温まで温め、24時間室温で撹拌した。反応混合物を氷水に徐々に添加し、生成物をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、中圧クロマトグラフィー(溶離剤：NH4OH/MeOH/CH2Cl2 1：9：190)により精製すると、C-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミンが得られた(86mg、70%)[[α]25 D+71.1°(c 0.045、メタノール)]。この化合物(16mg、0.052mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、この溶液にフマル酸(6.0mg、0.052mmol)を添加した。溶液を約1mLまで濃縮し、この溶液に水(5mL)を添加した。得られた懸濁液を、凍結乾燥機で一晩中凍結乾燥させると、C-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン、フマル酸塩が得られた(18mg、56%、95.3% AUC HPLC)：mp 143〜145℃；
Figure 2012162548
C19H20N2S・2.5C4H4O4・2.25H2Oに対する分析計算値：C、54.50；H、5.44；N、4.38。観測値：C、54.72；H、5.37；N、4.04。
実施例104 (+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル、フマル酸塩の調製
実施例97の工程Aから得られた生成物(300mg、0.702mmol)、シアン化亜鉛(165mg、1.40mmol)およびDMF(60mL)の混合物をアルゴンでパージした。混合物にPd(PPh3)4(123mg、0.105mmol)を添加し、混合物をアルゴンでさらにパージした。120℃で4時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を塩類溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、中圧クロマトグラフィー(溶離剤：MeOH/EtOAc/ヘキサン 3：57：140)により精製すると、(+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリルが無色半固体として得られた(68mg、32%)[[α]25 D+97.8°(c 0.05、メタノール)]。この化合物(68mg、0.22mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、この溶液にフマル酸(26mg、0.07mmol)を添加した。溶液を約1mLまで濃縮し、この溶液に水(5mL)を添加した。得られた懸濁液を、凍結乾燥機で一晩中凍結乾燥させると、(+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル、フマル酸塩が白色固体として得られた(50mg、53%、96% AUC HPLC)：mp 112〜114℃；
Figure 2012162548
C19H16N2S・1.75C4H4O4・H2Oに対する分析計算値：C、59.42；H、4.79；N、5.33。観測値：C、59.27；H、4.43；N、5.33。
実施例105 (+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：1,2-ジメトキシエタン(50mL)および2M 炭酸ナトリウム(6mL)に溶解した5-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン(1.28g、6.0mmol)、イソキノリン-4-ボロン酸(1.04g、6mmol)および炭酸セシウム(1.95g、6.0mmol)の混合物をアルゴンで脱ガスした。Pd(PPh3)4(416mg、0.36mmol)を添加し、反応混合物を15時間還流させながら加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%〜30%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が得られた(510mg、32%)：
Figure 2012162548
工程B：ジクロロメタン(4mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(240mg、0.918mmol)の氷冷溶液に、メチルトリフラート(181mg、1.102mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をTHFに溶解し、氷浴中で冷却し、ヨウ化メチルマグネシウム(3Mエーテル溶液、0.62mL、1.86mmol)で処理した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで3度抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られた(300mg、>99%粗収率)：ESI MS m/z=292[M+H]+。この粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した。
工程C：メタノール(25mL)に溶解した、工程Bから得られた粗生成物(300mg、0.918mmol)の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(300mg、4.77mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。さらに2ポーションのシアノボロヒドリド(300mg、4.77mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩中撹拌し、反応を完了させた。反応混合物をその後、水でクエンチし、酢酸エチルで3度抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、15%〜40%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が得られた(70mg、3工程に対し26%)：
Figure 2012162548
工程D：メタノール(2mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物(67mg、0.228mmol)の溶液に、フマル酸(27mg、0.228mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで倍散させた。得られた沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で真空下、乾燥させると、(+/-)-4-(ベンゾチオフェン-5-イル)-1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩が白色固体として得られた(70mg、75%、98.0% AUC HPLC)：mp 179〜181℃；
Figure 2012162548
実施例106 (+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：メタノール(40mL)に溶解した2-アニスアルデヒド(5.56g、40mmol)の溶液に、メチルアミン(40wt%水溶液、6.9mL、80mol)および酢酸(240mg、4mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、その後、氷浴で冷却した。この氷冷混合物に水素化ホウ素ナトリウム(1.51g、40mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。残渣を水(100mL)および酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2度抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、所望の2-メトキシベンジルメチルアミンが得られた(4.7g、79%)：
Figure 2012162548
この粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した。
工程B：ジクロロメタン(10mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(348mg、2.3mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(394mg、3.0mmol)の氷冷混合物に、1-(ベンゾチオフェン-5-イル)-2-ブロモ-エタノン(調製のために実施例96を参照されたい)(600mg、2.03mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、その後、ジクロロメタン(100mL)で希釈した。混合物を水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られた(800mg、>99%粗収率)：ESI-MS m/z=326[M+H]+。この粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した。
工程C：メタノール(10mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(800mg、2.0mmol)の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(80mg、2.1mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンと水との間で分配させた。水性物をジクロロメタンで2度抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られた(700mg、99%粗収率)：ESI-MS m/z=328[M+H]+。この粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した。
工程D：ジクロロメタン(300mL)に溶解した、工程Cから得られた粗生成物(500mg、1.43mmol)の氷冷溶液に、メタンスルホン酸(1mL、15.4mmol)を滴下した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。メタンスルホン酸をさらに1mL添加し、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウムを添加することにより調整し、pH>8とした。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%〜30%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が得られた(37mg、4工程に対し8%)：
Figure 2012162548
工程E：メタノール(1mL)に溶解した、工程Dから得られた生成物(37mg、0.119mmol)の溶液に、フマル酸(14mg、0.119mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで倍散させた。得られた沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で真空下乾燥させると、(+/-)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩が白色固体として得られた(40mg、91%、>99% AUC HPLC)：mp 197〜199℃；
Figure 2012162548
実施例107 (+/-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オールの調製
工程A：クロロホルム(35mL)に溶解した(2-ヨード-6-メトキシ-フェニル)-メタノール(2.00g、7.65mmol)の混合物に、酸化マグネシウム(IV)(17.96g、206.5mmol)を添加した。反応混合物を24時間、還流させながら加熱した。冷却反応混合物を、珪藻土の小さなパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10：90の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が黄色油として得られた(0.43g、22%)：
Figure 2012162548
工程B：工程Aから得られた生成物(0.43g、1.64mmol)、およびメチルアミン(40%水溶液、0.14mL、1.67mmol)をメタノール(2.5mL)中、室温で、30分間撹拌した。その後、反応混合物を0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(90mg、2.46mmol)で処理した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、室温まで温め、さらに3.5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで3度抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると所望の生成物が黄色油として得られた(0.42g、93%)：
Figure 2012162548
工程C：塩化メチレン(4mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(0.43g、1.55mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.26g、2.02mmol)を0℃まで冷却し、実施例98の工程Cに従い調製した1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-ブロモ-エタノン(0.475g、1.86mmol)で、10分間にわたり、少しずつ処理した。反応混合物を室温まで温め、一晩中撹拌した。反応混合物を水で3度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(40gシリカゲル、70：30のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、生成物が淡黄色固体として得られた(0.39g、56%)：
Figure 2012162548
工程D：THF(4mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物(0.39g、0.864mmol)に、n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、0.7mL、1.12mmol)を-70℃で滴下した。反応混合物をさらに10分間撹拌した。反応混合物を水および塩化アンモニウム水溶液(5mL)でクエンチした。溶液を酢酸エチルで4度抽出し、塩類溶液で3度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(40gシリカゲル、60：40の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オールがオフホワイトの固体として得られた(0.15g、53%、99% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
実施例108 (+)-4-ベンゾ[b]-チオフェン-5-イル-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール、フマル酸塩および(-)-4-ベンゾ[b]-チオフェン-5-イル-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール、フマル酸塩の調製
工程A：水(75mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(4.5g、65mmol)の溶液を冷却し、-5℃の、2N塩酸(150mL)に溶解した2-アミノ-5-フルオロ安息香酸(10.0g、65mmol)に添加し、混合物を30分間撹拌した。
別の容器で、ヨウ化カリウム(21.5g、130mmol)およびヨウ化銅(I)(6.2g、32.5mmol)を水(75mL)に溶解し、-5℃まで冷却した。この溶液に上記ジアゾニウム溶液を滴下した。得られた赤褐色沈殿を4時間にわたり室温まで温めた。沈殿を濾過により単離し、固体を水ですすぎ、真空下で24時間乾燥させた。褐色固体をtert-ブチルメチルエーテルに懸濁させ、56℃まで加熱した；無機塩を濾過して除去した。濾液を濃縮しスラリーとし、ヘキサンを添加すると、さらに沈殿が形成した。混合物を1時間以上撹拌させ、その後、濾過し、ヘキサンですすぎ、さらに真空オーブンで乾燥させると、5-フルオロ-2-ヨード-安息香酸が得られた(9.0g、52%)：
Figure 2012162548
工程B：工程Aの生成物(9.0g、34mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、氷浴中、窒素下で冷却した。2.0Mのボラン-メチル-スルフィド錯体(42mL、8.5mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、混合物を30分間撹拌した。氷浴を除去し、反応混合物を2時間70℃で還流させた。溶媒を真空で濃縮し、残渣を飽和塩化アンモニウムに溶解し、塩化メチレンで2度抽出した。有機抽出物を塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると、所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた(6.2g、73%)：
Figure 2012162548
工程C：工程Bから得られた生成物(6.2g、25.0mmol)をクロロホルム(170mL)に溶解し、溶液をクロロホルム(150mL)に懸濁させた酸化マグネシウム(IV)(43.0g、675mmol)の懸濁液に添加し、混合物を一晩中75℃で撹拌した。反応混合物を珪藻土パッドを通して濾過し、真空で濃縮すると、所望の生成物が黄色固体として得られた(3.7g、60%粗収率)：
Figure 2012162548
工程D：工程Cから得られた粗生成物(3.7g、14.8mmol)をメタノール(20mL)および40% N-メチルアミン水溶液(1.3mL、15.0mmol)に溶解し、混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物をその後、氷浴中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.8g、22.0mmol)を少しずつ添加し、混合物を室温で2時間以上撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(20mL)に溶解し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮すると黄色油が得られた(3.3g、83%、粗収率)：
Figure 2012162548
工程E：1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-ブロモ-エタノン(実施例98、工程Cを参照されたい)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.51mL、2.9mmol)を添加し、混合物を室温で4時間以上撹拌した。反応混合物を水(5mL)でクエンチし、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、その後、カラムクロマトグラフィー(5〜40%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が黄色油として得られた(0.97g、92%)：
Figure 2012162548
工程F：1.6Mのn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(3.3mL、5.3mmol)を、無水テトラヒドロフランに溶解した、工程Eで得られた生成物(1.7g、4.1mmol)の冷(-60℃)溶液に、10分にわたり添加した。反応混合物を水(10mL)および飽和塩化アンモニウム(5mL)でクエンチした。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(5〜50%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が得られた(0.72g、60%)：
Figure 2012162548
工程G：工程Fから得られたこの化合物を、分取キラルHPLC(CHIRALCEL OJカラム、90%ヘプタン/10%イソプロピルアルコール/0.1%ジエチルアミンを使用)により分割すると、(+)-鏡像異性体[α]25 D+73.8°(0.07、メタノール)および(-)-鏡像異性体[α]25 D-60.0°(0.06、メタノール)が得られた。遊離塩基を最小量のエタノールに溶解し、酸を完全に溶解するのに十分なメタノールに1当量のフマル酸を添加し、その後、2つの溶液を合わせ、2時間撹拌することにより(+)-鏡像異性体(14mg、0.05mmol)をフマル酸塩に変換した。溶液を濃縮し、最小体積とし、その後、結晶形成が起こるまで-30℃で冷却した。濾過すると、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール、フマル酸塩がオフホワイトの固体として得られた(12.0mg、>99%、97.3% AUC HPLC)：mp 95〜97.0℃；
Figure 2012162548
同じ手順を使用して、(-)-鏡像異性体(15mg、0.05mmol)を、オフホワイトの固体として、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール、フマル酸塩に変換した(16.5mg、>99%、98.5% AUC HPLC)：mp 95〜97℃；
Figure 2012162548
実施例109 (+/-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-シクロプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(250mg、0.94mmol、その調製については実施例20において記述)、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(987mg、5.66mmol)、酢酸(600mg、9.42mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(296mg、4.72mmol)、およびモレキュラーシーブ(4Å)の混合物を還流温度で16時間加熱し、その後、室温まで冷却した。混合物を水で処理し、真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、1N NaOH溶液、その後塩類溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、12g、85%〜0%のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望のテトラヒドロイソキノリン(87mg、30%)が得られた。この材料をメタノールに溶解し、0℃の、フマル酸のメタノール溶液(5mL)で処理した。溶液を室温で12時間撹拌し、その後、濃縮し、固体をジエチルエーテルで洗浄すると、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-シクロプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩が得られた(100mg、95.5% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
実施例110 (+/-)-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)アセトニトリル、フマル酸塩の調製
DMF(2mL)に溶解した、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(250mg、0.94mmol、その調製については実施例20において記述)、クロロアセトニトリル(285mg、3.77mmol)、および炭酸セシウム(614mg、1.88mmol)の混合物を、室温で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、5% LiOH溶液、その後塩類溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、12g、85%〜0%のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望のテトラヒドロイソキノリンが得られた(90mg、31%)。この材料をメタノールに溶解し、0℃の、フマル酸のメタノール溶液(5mL)で処理した。溶液を室温で12時間撹拌し、その後、濃縮し、固体をジエチルエーテルで洗浄すると、(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-アセトニトリル、フマル酸塩が得られた(91mg、73%、97.6% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
実施例111 (+/-)-[2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エチル]ジメチルアミン、フマル酸塩の調製
工程A：DMF(4mL)に溶解した、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(250mg、0.94mmol、その調製については実施例20において記述)、2-ジメチルアミノエチルクロリド、塩酸塩(271mg、1.89mmol)、および炭酸セシウム(1.23g、3.77mmol)の混合物を、室温で3日間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、5% LiOH溶液、その後塩類溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、12g、85%〜0%のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望のテトラヒドロイソキノリンが得られた(7.0mg、2%)。この材料をメタノールに溶解し、0℃の、フマル酸のメタノール溶液(5mL)で処理した。溶液を室温で12時間撹拌し、その後、濃縮し、固体をジエチルエーテルで洗浄すると、[2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エチル]ジメチルアミン、フマル酸塩が得られた(9.2mg、98%、97.2% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
実施例112 (+/-)-2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エタノール、フマル酸塩の調製
工程A：DMF(4mL)に溶解した、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(40mg、0.15mmol、その調製については実施例20において記述)、2-ブロモエタノール(23mg、0.18mmol)および炭酸セシウム(98mg、0.30mmol)の混合物を、室温で12時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、5% LiOH溶液、その後塩類溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、12g、85%〜0%のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望のテトラヒドロイソキノリンが得られた(13mg、28%)。この材料をメタノールに溶解し、0℃の、フマル酸のメタノール溶液(5mL)で処理した。溶液を室温で12時間撹拌し、その後、濃縮し、固体をジエチルエーテルで洗浄すると、2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)エタノール、フマル酸塩が得られた(18mg、99%、96.0% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
実施例113 (+)-4-(7-メトキシ-ベンゾチオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩および(-)-4-(7-メトキシ-ベンゾチオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：2-(3-チエニル)エタノール(4.26g、33.0mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、アセトニトリル(20mL)およびピリジン(2.68mL、33.0mmol)に溶解したジブロモトリフェニルホスホラン(14.01g、33.0mmol)の冷溶液に添加し、2時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をエーテル(50mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、および塩類溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると半固体が得られた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、3-(2-ブロモエチル)チオフェンが淡黄色油として得られた(3.96g、62%)：
Figure 2012162548
工程B：工程Aから得られた生成物(3.96g、21.0mmol)をテトラヒドロフランに溶解し、テトラヒドロフラン(60mL)に溶解した水素化ナトリウム(0.83g、40.0mmol)およびマロン酸ジエチル(3.32g、21.0mmol)の冷混合物に徐々に滴下した。混合物をさらに10分間撹拌し、その後、氷浴を除去し、その後、1時間室温で撹拌した。触媒量のヨウ化ナトリウムを反応混合物に添加し、48時間撹拌した。混合物を濃縮し固体とし、酢酸エチルに再溶解し、その後、水で洗浄し、酢酸エチルで2度抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油とした。油をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望のマロナートが無色油として得られた(3.0g、54%)：
Figure 2012162548
工程C：工程Bから得られた生成物(3.0g、11.0mmol)を20%水酸化カリウム溶液(20mL)に溶解し、60℃まで2.5時間加熱した。反応混合物を室温に戻し、その後氷浴で冷却し、冷6N塩酸溶液(25mL)およびジエチルエーテル(25mL)を添加した。氷浴を除去し、反応物を40℃まで一晩中加熱した。反応物を室温に戻し、水層を塩化ナトリウムにより飽和させた。有機層をジエチルエーテルで2度抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、2-(2-チオフェン-3-イル-エチル)-マロン酸が油として得られた(2.4g、99%)：
Figure 2012162548
工程D：工程Cから得られた生成物(2.4g、11.0mmol)を2-メトキシエチルエーテル(20mL)に溶解し、24時間還流させた。反応物を室温まで冷却し、濃水酸化アンモニウムにより塩基性化しpH9とした。混合物をジエチルエーテルで1度抽出し、保存した。水層を濃塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで4度抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、4-チオフェン-3-イル-酪酸が油として得られた(1.8g、95%)。
工程E：工程Dから得られた生成物(1.8g、11.0mmol)を2-メトキシエチルエーテル(2mL)に溶解し、塩化チオニル(0.89mL、12.2mmol)およびピリジン(1滴)を添加し、70℃まで24時間加熱した。混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として0〜15%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-7-オンが得られた(1.16g、72%)：
Figure 2012162548
工程F：工程Eから得られた生成物(1.16g、7.6mmol)をクロロホルム(20mL)に溶解し、臭化銅(6.9g、30.0mmol)、酢酸エチル(15mL)の熱懸濁液(70℃)に添加し、48時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、珪藻土パッド上で濾過した。濾液を濃縮し、ジエチルエーテルに再溶解した。クロマトグラフィー50〜200μmのための中性の活性化酸化アルミニウムを使用して、暗色のほとんどを除去した。懸濁液を珪藻土および硫酸ナトリウムのパッド上で濾過した。混合物を濃縮すると、6,6-ジブロモ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾチオフェン-7-オンが褐色固体として得られた(1.95g、87%粗)：
Figure 2012162548
工程G：工程Fから得られた生成物(1.90g、6.0mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(3.25g、30.0mmol)を添加し、100℃まで1.5時間以上加熱した。懸濁液をその後、24時間室温で撹拌した。反応物を硫酸ナトリウム上で濾過し、ジエチルエーテル(50mL)ですすいだ。濾液を濃塩酸で酸性化しpH1とした。有機層を水で洗浄し(2×50mL)、その後、5%水酸化カリウム水溶液(3×50mL)で抽出した。塩基性水溶液を濃塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した(3×50mL)。エーテル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、6-ブロモ-ベンゾチオフェン-7-オールが赤褐色固体として得られた(1.09g、77%粗)：
Figure 2012162548
工程H：工程Gから得られた生成物(1.08g、4.7mmol)をアセトン(10mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.30g、9.4mmol)および硫酸ジメチル(0.9mL、9.4mmol)を添加し、混合物を50℃で24時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、硫酸ナトリウム上で濾過した。反応混合物をその後、濃縮して油とし、メタノール(10mL)に再溶解し、水酸化ナトリウム(1.5g)を添加し、過剰の硫酸ジメチルを分解した。混合物を1時間撹拌した。メタノールを除去し、残渣を水(5mL)に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した(2×30mL)。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油とした。油をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として0〜100%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、6-ブロモ-7-メトキシ-ベンゾチオフェンが得られた(0.96g、84%)：
Figure 2012162548
工程I：工程Hから得られた生成物(0.59g、2.4mmol)、4-イソキノリンボロン酸(0.63g、3.6mmol)、トリフェニルホスフィン(0.13g、0.5mmol)、2N炭酸ナトリウム(1.5mL)およびエチレングリコールジメチルエーテル(10mL)を全て、反応容器に添加し、排気し、その後アルゴン雰囲気で15分間パージした。酢酸パラジウムをその後、反応物に添加し、混合物を80℃まで6時間加熱した。反応物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチルで3度抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色油とした。油をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として5〜90%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、4-(7-メトキシ-ベンゾテン-6-イル)-イソキノリンが黄色油として得られた(0.50g、70%)：
Figure 2012162548
工程J：工程Iから得られた生成物(0.99g、3.4mmol)を塩化メチレン(10mL)に溶解し、メチルトリフラート(0.46mL、0.41mmol)を添加し、30分間撹拌した。溶媒を濃縮して黄色固体とした。固体をメタノール(10mL)に再溶解し、氷浴中で冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.29g、21mmol)を反応混合物に添加し、15分間撹拌し、その後、反応物を2時間にわたり室温まで温めた。反応混合物を濃縮し、水(20ml)と酢酸エチル(40ml)の間で分配させた。混合物を酢酸エチルで抽出した(2×30ml)。抽出物を合わせ、塩類溶液(50ml)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。油をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として10〜70%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、4-(7-メトキシ-ベンゾチオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが黄色油として得られた(0.61g、58%)：
Figure 2012162548
この化合物を、分取キラルHPLC(CHIRALPAK ADカラム、95%ヘプタン/5%イソプロピルアルコール/0.1%ジエチルアミンを使用)により分割すると、(+)-鏡像異性体[[α]25 D+74.7°(c=0.19、メタノール)]および(-)-鏡像異性体[[α]25 D-84.0°(c=0.1、メタノール)]が得られた。油を最小量のエタノールに溶解し、酸を完全に溶解するのに十分なメタノールに1当量のフマル酸を添加し、その後、2つの溶液を合わせ、2時間撹拌することにより(+)-鏡像異性体(58mg、0.2mmol)をフマル酸塩に変換した。溶液を濃縮し、最小体積とし、その後、結晶形成が起こるまで-30℃で冷却した。濾過すると、(+)-4-(7-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩がオフホワイトの固体として得られた(14.8mg、>99%、96.2% AUC HPLC)：mp 98〜99℃；
Figure 2012162548
同じ手順を使用して、(-)-鏡像異性体(63.6mg、0.21mmol)をその塩に変換すると、 (-)-4-(7-メトキシ-ベンゾチオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩がオフホワイトの固体として得られた(10.7mg、>99%、97.4% AUC HPLC)：mp 98〜99℃；
Figure 2012162548
実施例114 (+/-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール、マレイン酸塩の調製
工程A：3-メトキシ-チオフェノール(25.0g、175.0mmol)、炭酸カリウム(26.6g、192.0mmol)、およびブロモアセトアルデヒド-ジメチル-アセタール(32.3mL、175.0mmol)の混合物をアセトン(250.0mL)に添加した。反応混合物を24時間以上撹拌した。水を反応物に添加し、混合物を酢酸エチルで3度抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると所望の生成物が油として得られた(48.0g、99%粗)：
Figure 2012162548
工程B：工程Aから得られた生成物(15.0g、58.5mmol)を塩化メチレン(125mL)に溶解し、溶液を、室温で、窒素下、塩化メチレン(900mL)に溶解した三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(7.86mL、62mmol)の溶液に添加した。反応混合物を30分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を混合物に、両方の相が透明になるまで添加した。有機層を塩化メチレンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して油とした。油をカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン)により精製すると、所望の6-メトキシベンゾチオフェンが無色油として得られた(5.0g、52%)：
Figure 2012162548
工程C：工程Bから得られた生成物(9.1g、55.0mmol)をストレートで、ピリジン塩酸塩(25.6g、22mmol)に、200℃、2.5時間以上で添加した。混合物を冷却させ、氷水を添加し、塩化メチレンで2度抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油とした。放置すると油が固化し、その後、これをヘキサンで倍散させると、所望の生成物が得られた(4.42g、53.4%)：
Figure 2012162548
工程D：工程Cから得られた生成物(2.9g、19.0mmol)を塩化メチレン(40mL)およびトリエチルアミン(4.0mL、29.0mmol)に溶解した。反応混合物を氷浴で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.75mL、21.0mmol)を添加し、30分撹拌した。飽和塩化ナトリウム溶液を混合物に添加し、塩化メチレンで2度抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると黄色固体が得られた(5.4g、99%)：
Figure 2012162548
工程E：N,N-ジメチルホルムアミドに溶解した、工程Dから得られた生成物(5.4g、19mmol)、n-ブチルビニルエーテル(9.84mL)、トリエチルアミン(5.33mL、38mmol)および1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(4.73g、11mmol)の混合物をアルゴンで脱ガスし、撹拌した。酢酸パラジウム(II)をその後、反応混合物に添加し、その後、100℃まで4時間にわたり加熱した。冷却した反応混合物を珪藻土パッド上で濾過し、濃縮すると黄色固体が得られた。固体を1N塩酸(50.0mL)に溶解し、1時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(溶離剤として5〜25%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望のケトンが黄色固体として得られた(2.95g、87.5%)：
Figure 2012162548
工程F：工程Eから得られた生成物(2.9g、16mmol)を酢酸エチル(20mL)に溶解し、クロロホルム(40mL)に溶解した臭化銅(II)(7.35g、33.0mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を3時間還流させ、その後、室温で冷却させた。混合物を珪藻土パッド上で濾過し、濃縮すると褐色固体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー(5〜10%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が得られた(3.71g、88.5%)：
Figure 2012162548
工程G：工程Fから得られた生成物(3.70g、14.5mmol)、4-ヒドロキシ-N-メチルベンジルアミン(2.37g、175mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.8mL、16.0mmol)を、塩化メチレンに懸濁させ、24時間以上撹拌した。水を反応混合物に添加し、塩化メチレンで抽出した。その後、有機層を1N HClで、その後飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(溶離剤として2〜10%メタノール/塩化メチレン)により精製すると、所望の生成物が得られた(2.94g、65%)：
Figure 2012162548
工程H：工程Gから得られた生成物(2.94g、9.0mmol)をメタノールに溶解し、氷浴で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.43g、11.0mmol)を反応混合物に添加し、室温で1時間撹拌した。メタノールを真空で濃縮し、固体を塩化メチレンに再溶解し、水で2度洗浄し、塩化メチレンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると黄色固体が得られた(2.75g、93%)：
Figure 2012162548
工程I：工程Hから得られた生成物(2.75g、8.8mmol)を塩化メチレン(80mL)に溶解し、メタンスルホン酸(7.0mL、105mmol)の塩化メチレン(400mL)溶液に添加し、10分間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、1時間撹拌した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(10%メタノール/塩化メチレン)により精製すると、所望の4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オールが得られた(0.98g、38%)：
Figure 2012162548
工程Ｊ：工程Ｉから得られた生成物(0.10g、0.35mmol)を、遊離塩基を最小量のエタノールに溶解し、酸を完全に溶解するのに十分なメタノールに1当量のマレイン酸を添加し、その後、2つの溶液を合わせ、1時間にわたり撹拌することによりマレイン酸塩に変換した。溶液を濃縮し、最小体積とし、その後、結晶形成が起こるまで-30℃で冷却すると、4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール、マレイン酸塩が得られた(0.13g、90%、98.7% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
実施例115 (+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩および(-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：ジメチルスルホキシド(50.0mL)に溶解した、実施例148の調製の工程Kにおいて工程Jから得られた生成物(1.54g、3.6mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(1.4g、5.4mmol)、酢酸カリウム(1.06g、10.8mmol)をアルゴンで脱ガスした。[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(0.24g、0.3mmol)を添加し、混合物を100℃まで4時間加熱した。反応混合物を珪藻土パッド上で濾過し、酢酸エチルですすいだ。混合物を水で2度、塩類溶液で1度洗浄し、その後、酢酸エチルで3度抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると暗褐色油が得られた(1.4g、99%)：
Figure 2012162548
工程B：N,N-ジメチルホルムアミドに溶解した、工程Aから得られた生成物(1.0g、2.6mmol)、3,6-ジクロロピリダジン(0.59g、3.9mmol)、2M 炭酸ナトリウム(4.0mL)、および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(0.15g、0.18mmol)を100℃まで4時間加熱した。水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチルで2度抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(2〜10%のメタノール/塩化メチレン)により精製すると、所望の生成物が得られた(0.39g、45%)：
Figure 2012162548
工程C：工程Bから得られた生成物(0.38g、.98mmol)をエタノール(50mL)およびヒドラジン一水和物(0.47mL、9.8mmol)に溶解した。炭素担持パラジウム(10wt%、0.20g)を反応混合物に添加し、100℃まで4時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、珪藻土パッド上で濾過し、その後、塩化メチレンですすいだ。混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(2〜10%のメタノール/塩化メチレン)により精製すると、所望の生成物が得られた(0.21g、60%)：
Figure 2012162548
この化合物を、分取キラルHPLC(CHIRALPAK ADカラム、80%ヘプタン/20%エタノール/0.1%ジエチルアミンを使用)により分割すると、(+)-鏡像異性体[α]25 D+53.3°(c=0.105、メタノール)および(-)-鏡像異性体[α]25 D-67.9°(c=0.109、メタノール)が得られた。
工程D：工程Cから得られた(+)-鏡像異性体(0.09g、0.25mmol)を、遊離塩基を最小量のメタノールに溶解し、酸を完全に溶解するのに十分なメタノールに1当量のマレイン酸を添加し、その後、2つの溶液を合わせ、1時間撹拌することにより、マレイン酸塩に変換した。溶液を濃縮し、最小体積とし、その後、結晶形成が起こるまで-30℃で冷却した。濾過すると、(+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が褐色固体として得られた(86.0mg、99%、>99% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
同じ手順を使用して、(-)-鏡像異性体(0.09mg、0.25mmol)をそのマレイン酸塩に変換すると、4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(16.5mg、98.9%、>99% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
実施例116 (+/-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩および(-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩の調製
工程A：シールド管において、DMF(3mL)に溶解した7-ブロモベンゾチオフェン(330mg、1.55mmol)、4-トリブチルスタナニル-イソキノリン(648mg、1.55mmol)およびトリフェニルホスフィン(41mg、0.155mmol)を、凍結/融解により脱ガスした。トリエチルアミン(108μL、0.775mmol)、酢酸パラジウム(II)(17mg、0.078mmol)、およびヨウ化銅(59mg、0.31mmol)を添加し、反応混合物を100℃まで3日間加熱した。粗生成物を、抽出溶媒としてCH2Cl2を用いる水性ワークアップにより得た。
工程B：メチルトリフルオロメタンスルホネート(179μL、1.58mmol)を、工程Aから得られた粗生成物(375mg、1.44mmol)および塩化メチレン(3mL)の溶液に添加し、室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール(3mL)で希釈し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(226mg、3.6mmol)で処理し、室温で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾燥した。
この生成物を、キラルHPLC(Chiralpak AD、97：3のヘプタン/0.1%ジエチルアミンを有するIPA)により分割した。(+)-鏡像異性体が得られた(127mg、35%)[α]24 D+42.6°(c 0.6、メタノール)。
工程C：塩化メチレン(1mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(127mg、0.455mmol)および2N HCl溶液(455μL、0.909mmol)の溶液を、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで希釈し、濾過すると、(+/-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが淡緑色固体として得られた(97mg、68%)：m.p. 228〜230℃；
Figure 2012162548
C18H17NS-HCl-0.25H2Oに対する分析計算値：C、67.48；H、5.82；N、4.37；Cl、11.07。観測値：C、67.78；H、5.45；N、4.24；Cl、11.00。
実施例117 (+/-)-4-ベンゾフラン-2-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン塩の調製
工程A：二硫化炭素(80mL)に溶解したベンゾフラン-2-イルメチルケトン(10g、62.4mmol)の溶液に、二硫化炭素(80mL)に溶解した臭素(3.2mL、62.4mmol)の溶液を3時間にわたり滴下した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を熱エタノールからの再結晶化により精製すると、所望のα-ブロモケトンが緑がかった黄色結晶として得られた(10.14g、68%、2クロップ)：
Figure 2012162548
工程B：ジクロロメタン(62mL)に溶解した(3-メトキシベンジル)メチルアミン(4.7g、40mmol)およびトリエチルアミン(8.6mL、62mmol)の混合物に、工程Aから得られたα-ブロモケトン(7.4g、31mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、水に注ぎ入れた。有機層を分離し、水で2度、および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー(85：15のヘキサン/酢酸エチル、その後、80：20および75：25のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の第三アミンが褐色がかった橙色の油として得られた(6.78g、70%)：
Figure 2012162548
工程C：メタノール(56.5mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(6.78g、21.9mmol)の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.91g、24.1mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンと水の間で分配させた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2度再抽出した。
有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望のアルコールが、褐色がかった橙色の油として得られた(6.1g、89%)：
Figure 2012162548
工程D：ジクロロメタン(128mL)に溶解した、工程Cから得られた粗生成物(6.1g、19.6mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(12.7mL、196mmol)を、滴下漏斗を介して滴下した。暗褐色混合物を室温で40分間撹拌し、その後、水酸化ナトリウム氷冷溶液(128mL、２M)に滴下した。得られた混合物を水で希釈し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで2度再抽出し、有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(95：5〜70：30のヘキサン/酢酸エチル、グラジエント)により精製し、得られた、部分的に精製された生成物をジクロロメタンに溶解し、2M HCl(注：所望の生成物の塩酸塩は水層中に抽出することができなかった)で洗浄した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(90：10のジクロロメタン/メタノール)により再精製すると、所望の生成物の塩酸塩が得られた。ジクロロメタンに溶解した塩酸塩の溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が淡黄色油として得られた(1.3g、23%)：
Figure 2012162548
望ましくない5-メトキシ位置異性体もまた、黄色固体として単離した(0.99g、17%)。
工程E：酢酸(20mL)に溶解した、工程Dから得られた生成物(1.3g、4.4mmol)の溶液に、臭化水素の酢酸溶液(20mL、33%溶液)を添加した。混合物を100℃で一晩中加熱し、冷却した反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水およびジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2度再抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、所望のフェノールが褐色泡沫として得られた(1.18g、96%)：
Figure 2012162548
ジクロロメタン(42mL)に溶解したフェノール(1.18g、4.23mmol)の氷冷溶液に、ピリジン(0.7mL、8.5mmol)および無水トリフリック酸(0.9mL、5.5mmol)を添加した。反応混合物を0℃で45分間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2度再抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(90：10のジクロロメタン/ヘキサン、その後ジクロロメタン)により精製すると、所望のトリフラートが黄色油として得られた(1.34g、74%)：
Figure 2012162548
工程F：ジメチルスルホキシド(16mL)に溶解した、工程Eから得られたトリフラート(1.02g、2.48mmol)、酢酸カリウム(0.73g、7.44mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(0.69g、2.72mmol)の脱ガス混合物(Ar、10分)にジクロロビス(ホスフィノフェロセン)パラジウム(II)(0.06g、0.07mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配させ、水層をジクロロメタンで再抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン、その後99：1および98：2のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、部分的に精製されたボロン酸エステルが淡黄色油として得られた(0.99g)：
Figure 2012162548
ジメチルホルムアミド(22mL)に溶解したボロン酸エステル(0.99g、2.56mmol)および3,6-ジクロロピリダジン(0.76g、5.11mmol)の混合物に、水(5.7mL)に溶解した炭酸ナトリウム(0.83g、7.87mmol)の溶液を添加した。溶液を脱ガスし(Ar、10分)、これにジクロロビス(ホスフィノフェロセン)パラジウム(II)(0.17g、0.20mmol)を添加した。反応混合物を80℃で4時間加熱し、冷却し、ジクロロメタンと水の間で分配させた。水層をその後、ジクロロメタンで2度再抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン、その後99：1、98：2、97：3および96：4のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が褐色固体として得られた(0.41g、43%)：
Figure 2012162548
工程G：エタノール(10mL)およびメタノール(7mL)に溶解した、工程Fから得られた生成物(0.2g、0.5mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(0.5g、10mmol)、続いて10%炭素担持パラジウム(50mg)を添加した。混合物を70℃で一晩中加熱し、室温まで冷却した追加のヒドラジン一水和物(0.25g、5.0mmol)および10%炭素担持パラジウム(50mg)を反応混合物に添加し、その後、90分間還流しながら加熱した。冷却反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(90：10のジクロロメタン/ヘキサン、その後ジクロロメタン、最後に99：1、98：2、97：3、96：4および95：5のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望のピリダジン誘導体がオフホワイト泡沫として得られた(0.11g、61%)：
Figure 2012162548
工程H：メタノール(2mL)に溶解した、工程Gから得られた生成物(0.11g、0.31mmol)の溶液に、マレイン酸(36mg、0.31mmol)を添加した。溶液を1時間後、水(12mL)で希釈し、その後、凍結乾燥すると、(+/-)-4-ベンゾフラン-2-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン塩が淡黄色固体として得られた(142mg、理論収率、98.6% AUC HPLC)：mp 96〜98℃；
Figure 2012162548
実施例118 (+/-)-4-ベンゾフラン-2-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：二硫化炭素(80mL)に溶解したベンゾフラン-2-イルメチルケトン(10g、62.4mmol)の溶液に、二硫化炭素(80mL)に溶解した臭素(3.2mL、62.4mmol)の溶液を3時間にわたり滴下した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を熱エタノールからの再結晶化により精製すると、所望のα-ブロモケトンが緑がかった黄色結晶として得られた(10.14g、68%、2クロップ)：
Figure 2012162548
工程B：ジクロロメタン(62mL)に溶解した(3-メトキシベンジル)メチルアミン(4.7g、40mmol)およびトリエチルアミン(8.6mL、62mmol)の混合物に、工程Aから得られたα-ブロモケトン(7.4g、31mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、水に注ぎ入れた。有機層を分離し、水で2度、および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー(85：15のヘキサン/酢酸エチル、その後、80：20および75：25のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の第三アミンが褐色がかった橙色の油として得られた(6.78g、70%)：
Figure 2012162548
工程C：メタノール(56.5mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(6.78g、21.9mmol)の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.91g、24.1mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンと水の間で分配させた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2度再抽出した。
有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望のアルコールが、褐色がかった橙色の油として得られた(6.1g、89%)：
Figure 2012162548
工程D：ジクロロメタン(128mL)に溶解した、工程Cから得られた粗生成物(6.1g、19.6mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(12.7mL、196mmol)を、滴下漏斗を介して滴下した。暗褐色混合物を室温で40分間撹拌し、その後、水酸化ナトリウム氷冷溶液(128mL、２M)に滴下した。得られた混合物を水で希釈し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで2度再抽出し、有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(95：5〜70：30のヘキサン/酢酸エチル、グラジエント)により精製し、得られた、部分的に精製された生成物をジクロロメタンに溶解し、2M HCl(注：所望の生成物の塩酸塩は水層中に抽出することができなかった)で洗浄した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(90：10のジクロロメタン/メタノール)により再精製すると、所望の生成物の塩酸塩が得られた。ジクロロメタンに溶解した塩酸塩の溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が淡黄色油として得られた(1.3g、23%)：
Figure 2012162548
望ましくない5-メトキシ位置異性体もまた、黄色固体として単離した(0.99g、17%)。
工程E：酢酸(20mL)に溶解した、工程Dから得られた生成物(1.3g、4.4mmol)の溶液に、臭化水素の酢酸溶液(20mL、33%溶液)を添加した。混合物を100℃で一晩中加熱し、冷却した反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水およびジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2度再抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、所望のフェノールが褐色泡沫として得られた(1.18g、96%)：
Figure 2012162548
ジクロロメタン(42mL)に溶解したフェノール(1.18g、4.23mmol)の氷冷溶液に、ピリジン(0.7mL、8.5mmol)および無水トリフリック酸(0.9mL、5.5mmol)を添加した。反応混合物を0℃で45分間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2度再抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(90：10のジクロロメタン/ヘキサン、その後ジクロロメタン)により精製すると、所望のトリフラートが黄色油として得られた(1.34g、74%)：
Figure 2012162548
工程F：トルエン(2.6mL)に溶解した、工程Eから得られたトリフラート(0.1g、0.24mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(69mg、0.14mmol)および炭酸セシウム(0.20g、0.61mmol)の混合物にモルホリン(42μL、0.49mmol)を添加し、混合物を脱ガスした(Ar、10分)。酢酸パラジウム(II)(8mg、0.04mmol)を混合物に添加し、これをその後、一晩中還流しながら加熱した。冷却した反応混合物をメタノールで希釈し、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。
この反応をもう2回繰り返し(1回あたりトリフラート0.24mmol、粗生成物を合わせ、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン、その後98：2、97：3および96：4のジクロロメタン/メタノール)により部分的に精製すると、所望の生成物が褐色油として得られた(103mg)。この材料を分取薄層クロマトグラフィー(Analtech 1mmプレート；溶離剤 95：5ジクロロメタン/メタノール)によりさらに精製すると、所望の生成物(23mg、9%)が淡黄色油として得られた：
Figure 2012162548
メタノール(2mL)に溶解したモルホリン誘導体(23mg、0.06mmol)の溶液に、マレイン酸(7.5mg、0.06mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を濃縮乾燥し、残渣をジエチルエーテル(2mL)およびメタノール(2〜3滴)で2度倍散させた。上清をピペットにより除去し、残渣をメタノール(2mL)および水(10mL)に溶解し、溶液を凍結乾燥させると、(+/-)-4-ベンゾフラン-2-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン塩が黄褐色固体として得られた(26mg、86%、98.4% AUC HPLC)：mp 95〜97℃；
Figure 2012162548
実施例119 (+)-4-(1H-インドール-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：実施例122(工程A〜D)において記述した方法と同様の方法により、6-ブロモ-1H-インドールから、ラセミ4-(1H-インドール-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した。このラセミ化合物(450mg)をセミ分取キラルHPLC(Chiralcel OD、90%ヘプタン/0.1%ジエチルアミンを有するイソプロパノール)上で分離した。得られた鏡像異性体の各々をメタノールに溶解し、0℃の、マレイン酸のメタノール溶液(5mL)で処理した。溶液を室温で一晩中撹拌し、その後、濃縮し、固体をジエチルエーテルでスラリー化し、濾過すると、(+)-4-(1H-インドール-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩が得られた[160mg、42%、>99% AUC HPLC、100% AUCキラルHPLC(遊離塩基)]：
Figure 2012162548
ESI-MS m/z=263[M+H]+、[α]D 25+108.0°(c 0.08、MeOH、遊離塩基)、C18H18N2・2C4H4O4 0.375H2Oに対する分析計算値：C、62.29；H、5.38；N、5.59。観測値：C、61.94；H、5.19；N、6.18。
実施例120 (+/-)-4-(3-クロロ-1H-インドール-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：ジメチルホルムアミド(73mL)に溶解した4-ブロモ-2-ニトロトルエン(7.9g、36.6mmol)の溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(14.5mL、110mmol)およびピロリジン(4.7mL)を添加し、混合物を110℃で90分間加熱した。冷却反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。水層をジエチルエーテルで2度再抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸水溶液(245mL、80%)に溶解し、75℃まで加熱した。亜鉛粉末(20.8g、318mmol)を熱溶液に少量ずつ2時間にわたり添加した。反応混合物をその後、85℃で3時間30分加熱し、室温まで、その後0℃まで冷却した。形成した沈殿を濾過により除去し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水で2度洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると褐色油が得られた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95：5のヘキサン/酢酸エチル、その後、90：10のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、6-ブロモインドールが灰色固体として得られた(2.61g、36%)：
Figure 2012162548
工程B：メタノール(10mL)に溶解した6-ブロモインドール(0.5g、2.55mmol)の氷冷溶液に、N-クロロスクシンイミド(0.34g、2.55mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を0℃で15分間、室温で1時間撹拌し、その後、氷冷水に注ぎ入れた。水性混合物をジエチルエーテルで4度抽出し、有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣に、ジ-t-ブチルジカルボネート(0.56g、2.55mmol)、続いてN,N-ジメチルアミノピリジン(25mg)およびアセトニトリル(7mL)を添加し、混合物を30分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチル中に2度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(95：5のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の化合物が褐色固体として得られた(0.61g、72%)：
Figure 2012162548
工程C：エチレングリコールジメチルエーテル(2.1mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(0.15g、0.45mmol)およびイソキノリン-4-ボロン酸(0.10g、0.54mmol)の混合物に、炭酸セシウム溶液(0.45mL、2M)を添加し、混合物を脱ガスした(Ar、10分)。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(26mg、0.02mmol)を混合物に添加し、これをその後、5時間還流しながら加熱した。冷却反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配させ、水層を酢酸エチルで2度再抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(98：2のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物がピンク泡沫として得られた(82mg、48%)：
Figure 2012162548
工程D：ジクロロメタンに溶解した、工程Cから得られた生成物(80mg、0.21mmol)の氷冷溶液にメチルトリフラート(26μL、0.23mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で15分撹拌し、その後濃縮乾燥した。残渣をメタノール(2.5mL)に入れ、0℃まで冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.13g、2.11mmol)を少しずつ添加し、反応混合物を0℃で１時間15分撹拌した。反応混合物を濃縮し、水とジクロロメタンの間で分配させた。水層をジクロロメタンで再抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(Analtech 1mmプレート；溶離剤：95：5ジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物(55mg、65%)が白色固体として得られた：
Figure 2012162548
ジオキサン(3mL)に溶解した、上記で得られたクロロインドール誘導体(55mg、0.14mmol)の溶液に、2M HCl(5mL、エーテル溶液)を添加し、混合物を室温で5日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、4M HCl(5mL、ジオキサン溶液)に溶解し、一晩中撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(Analtech 1mmプレート；溶離剤：95：4.5：0.5のジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)により精製すると、所望の生成物が淡黄色固体として得られた(25mg、60%)：
Figure 2012162548
所望の生成物(25mg、0.08mmol)の遊離塩基およびマレイン酸(9.6mg、0.08mmol)の混合物にメタノール(2mL)およびジクロロメタン(2mL)を添加し、混合物を1時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をメタノールおよび水に溶解し、凍結乾燥させると、(+/-)-4-(3-クロロ-1H-インドール-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(34mg、定量的、254nmで93.9% AUC HPLC、220nmで98.2% AUC HPLC)：mp 94〜98℃；
Figure 2012162548
実施例121 (+/-)-4-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：DMF(17.6mL)に溶解した5-ブロモインドール(2g、10.2mmol)の氷冷溶液に、カリウムtert-ブトキシド(2.40g、21.4mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、再び0℃まで冷却した。臭化ベンジル(2.4mL、1.96mmol)を反応混合物に滴下し、これをその後、室温で1時間45分撹拌した。反応混合物を氷冷水(400mL)中に注ぎ入れ、15分間撹拌した。形成したオフホワイトの沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下、45℃で一晩中乾燥させると、所望のベンジル化化合物がオフホワイトの固体として得られた(2.70g、92%)：
Figure 2012162548
工程B：エチレングリコールジメチルエーテル(8.1mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(0.50g、1.77mmol)およびイソキノリン-4-ボロン酸(0.4g、2.13mmol)の混合物に、炭酸セシウム溶液(1.77mL、2M)を添加し、混合物を脱ガスした(Ar、10分)。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.10g、0.89mmol)を混合物に添加し、これをその後、5時間還流しながら加熱した。冷却反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配させ、水層を酢酸エチルで2度再抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(80：20のヘキサン/酢酸エチル、その後、70：30〜60：40のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物がピンク固体として得られた(0.33g、56%)：
Figure 2012162548
工程C：ジクロロメタンに溶解した、工程Bから得られた生成物(0.06g、0.17mmol)の氷冷溶液にメチルトリフラート(21μL、0.19mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、濃縮乾燥した。残渣をメタノール(1.9mL)に入れ、0℃まで冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(53mg、0.85mmol)を少しずつ添加し、反応混合物を0℃で20分撹拌した。メタノール(12mL)およびジクロロメタン(6mL)を反応混合物に添加し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(53mg、0.85mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、一晩中撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(Analtech 1mmプレート；溶離剤：93：7ジクロロメタン/メタノール)により部分的に精製すると、所望の生成物が得られた(40mg)。
この反応を、工程Bから得られた生成物(0.25g、0.75mmol)を用いてもう1回繰り返した。粗反応生成物を、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン、その後98：2および97：3のジクロロメタン/メタノール)により部分的に精製すると、所望の生成物が得られた(225mg、部分的に純粋)。
2バッチを合わせ、分取逆相HPLC(Phenomenex Luna C18(2)カラム)により精製した。得られた所望の生成物のトリフルオロ酢酸塩の溶液を濃縮し(アセトニトリルを除去)、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。塩基性溶液をジクロロメタンで4度抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると所望の生成物が得られた(58mg、18%)：
Figure 2012162548
メタノール(2mL)に溶解した、上記で得られた生成物(57mg、0.16mmol)の溶液にマレイン酸(19mg、0.16mmol)を添加し、混合物を40分間撹拌した。この溶液に、メタノール(6mL)および水(18mL)を添加し、混合物を凍結乾燥させると、(+/-)-4-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(75mg、99%、97.6% AUC HPLC)：mp 81〜85℃；
Figure 2012162548
実施例122 (+)-4-(1H-インダゾール-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩および(-)-4-(1H-インダゾール-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：ジメトキシエタン(40mL)に溶解した、イソキノリン-4-ボロン酸(1.90g、10.1mmol)および5-ブロモインダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.00g、6.74mmol)の溶液に、炭酸セシウム水溶液(2M、6.7mL、13.47mmol)を添加し、排気およびアルゴン放出を交互に3度実施することにより溶液を脱ガスした。この不均一混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(389mg、0.337mmol)を添加し、反応混合物を3度脱ガスし、2時間撹拌しながら85℃まで加熱した。混合物を冷却し、EtOAc(150mL)を添加し、有機層を水(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、40g、100%〜50%のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、生成物が黄色固体として得られた(910mg、45%)：
Figure 2012162548
工程B：0℃の、無水ジクロロメタン(40mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(910mg、2.64mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル(328μL、0.289mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、濃縮乾燥させ、メタノール(100mL)に再溶解した。この溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.66g、26.3mmol)を添加し、混合物を室温で12時間撹拌し、濃縮乾燥させた。残渣を酢酸エチル(250mL)に溶解し、有機層を水酸化ナトリウム溶液(0.05M、50mL)、塩類溶液(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、40g、100%〜50%のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望のテトラヒドロイソキノリンが無色油として得られた(540mg、74%)：ESI MS m/z=364[M+H]+、
工程C：0℃の、ジクロロメタン(20mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(540mg)の溶液に、TFA(10mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、40g、100%〜50%のヘキサン/酢酸エチル、その後90%酢酸エチル/メタノール+1% 水酸化アンモニウム)により精製すると、生成物が白色固体として得られた(530mg、95%)：
Figure 2012162548
工程D：工程Cから得られた生成物のキラルHPLC(Chiralcel OD、99%ヘプタン/0.1%ジエチルアミンを有する1%イソプロパノール)により単一の鏡像異性体が得られた。(+)-鏡像異性体：HPLC>99% ee(Chiralpak ADカラム。[α]D 25+102.9°(c 0.07、メタノール)。(-)-鏡像異性体：HPLC>99% ee(Chiralpak ADカラム。[α]D 25-54.0°(c 0.1、メタノール)。
工程E：メタノール(25mL)に溶解した、工程Dから得られた単一の鏡像異性体の各々(320mg、1.22mmol)の溶液に、0℃の、メタノール(15mL)に溶解したフマル酸(141mg、1.22mmol)の溶液を添加した。溶液を室温で5時間撹拌し、濃縮し、残渣をジエチルエーテルでスラリー化した。濾過により、(+)-4-(1H-インダゾール-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩および(-)-4-(1H-インダゾール-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩が白色粉末として得られた(399mg、87%)：
Figure 2012162548
(+)-鏡像異性体；mp 105〜114℃。HPLC>99% AUC。C17H17N3・2.25C4H4O4・H2Oに対する分析計算値：C、57.56；H、5.20；N、7.75。観測値：C、57.57；H、4.99；N、7.57。(-)-鏡像異性体：mp >200℃。HPLC 96.9% AUC。
工程F：DMF(2mL)に溶解した、工程Dから得られた(+)-鏡像異性体(38mg、0.125mmol)の氷冷溶液に、NaH(60%鉱物油溶液、9mg、0.190mmol)を添加し、懸濁液を0℃で1時間撹拌した。この混合物に、0℃の、DMF(2mL)に溶解したα-ブロモ-m-トルニトリル(24.4mg、0.124mmol)の溶液を添加し、溶液を室温まで温め、3時間撹拌した。混合物を水(2mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、12g、50%〜100%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、標的化合物が無色油として得られた(15.4mg、33%)：
Figure 2012162548
ESI MS m/z=379[M+H]+。[α]D 25+26.2°(c 0.07、メタノール)。HPLC>99% ee(Chiralpak ADカラム)。
工程G：メタノール(3mL)に溶解した、工程Dから得られた生成物(14mg、0.037mmol)の溶液に、0℃の、メタノール(1mL)に溶解したマレイン酸(4mg、0.037mmol)の溶液を添加した。溶液を室温で一晩中撹拌し、その後、濃縮し、固体をエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄すると、標的化合物が白色粉末として得られた(13.4mg、73%)：mp 83〜88℃。HPLC>99% AUC。
Figure 2012162548
実施例123 (+)4-(6-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：実施例1(工程A〜D)において記述したように、5-ブロモ-6-メトキシ-1H-インダゾールから、ラセミ4-(6-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した。このラセミ化合物(500mg)をセミ分取キラルHPLC(Chiralcel OJ、80%ヘプタン/0.1%ジエチルアミンを有する20%エタノール)上で分離した。得られた鏡像異性体の各々をメタノールに溶解し、0℃の、マレイン酸のメタノール溶液(5mL)で処理した。溶液を室温で一晩中撹拌し、その後、濃縮し、固体をジエチルエーテルで洗浄すると、下記が得られた：4-(6-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(単一鏡像異性体)、マレイン酸[130mg、54%、>99% AUC HPLC、100% AUCキラルHPLC(遊離塩基)]：
Figure 2012162548
ESI-MS m/z=294[M+H]、[α]D 25+28.0°(c 0.05、MeOH、遊離塩基)、C18H19N3・1.25C4H4O4 0.75H2Oに対する分析計算値：C、61.12；H、5.69；N、9.30。観測値：C、61.11；H、5.33；N、9.19、および(+)-4-(6-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩[48mg、54%、98.0% AUC HPLC、100% AUCキラルHPLC(遊離塩基)]：
Figure 2012162548
[α]D 25+4.0°(c 0.08、MeOH、遊離塩基)
実施例124 (+)-4-(7-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：イソキノリン-4-イルボロン酸(1.00g、5.78mmol)、5-ブロモ-7-クロロ-1H-インダゾール(892mg、3.85mmol)、2.0M炭酸ナトリウム(3.85mL、7.71mmol)およびジメトキシエタンの混合物をアルゴンで脱ガスした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(233mg、0.193mmol)を添加し、混合物を再びアルゴンで脱ガスし、その後85℃まで24時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルと水の間で分配させ、有機層を硫酸ナトリウムで洗浄、乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(9/1〜6/4のヘキサン/酢酸エチルグラジエント)により精製すると、4-(7-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-イソキノリンが得られた(777mg、72%)：
Figure 2012162548
工程B：アセトニトリル(18mL)に懸濁させた、工程Aから得られた生成物(776mg、2.77mmol)およびジ-t-ブチルジカルボネート(909mg、4.16mmol)の懸濁液に、4-ジメチルアミノピリジンを添加した。得られた溶液を一晩中撹拌し、溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(3：1のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望のBOC-保護生成物が得られた(778mg、74%)：
Figure 2012162548
工程C：ジクロロメタンに溶解した、工程Bから得られた生成物(758mg、2.00mmol)の0℃溶液に、アニソール(1mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸メチル(344mg、2.09mmol)を添加した。溶液を10℃まで1.5時間にわたり温め、真空下で濃縮乾燥した。アニソール(1mL)をフラスコに入れ、混合物をメタノールに溶解した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(503mg、8.00mmol)をその後添加し、反応物を2.5時間撹拌した。反応物を塩類溶液(196mL)および水(30mL)の混合物に注ぎ入れ、酢酸エチルで3度抽出し、有機層を合わせ塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(75：25〜60：40のヘキサン/酢酸エチルグラジエント)により精製すると、所望のテトラヒドロイソキノリンが得られた(655mg、82%)：
Figure 2012162548
工程D：メタノール(18.3mL)に溶解した、工程Cから誘導した生成物(655mg、1.65mmol)の溶液に、1N HClのエーテル溶液(17.9mL、17.9mmol)を添加した。溶液を一晩中撹拌し、真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(95：5：0.2〜90：10：0.2のジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウムグラジエント)により精製すると、所望の脱保護インダゾールが得られた(427mg、84%)：
Figure 2012162548
この化合物を、分取キラルHPLC(CHIRALPAK ADカラム、溶離剤として8：2：0.01のヘプタン/IPA/トリエチルアミンを使用)により分割すると、(+)-鏡像異性体[[α]25 D+45.1°(c 0.04、メタノール)]および(-)-鏡像異性体[[α]25 D-81.3°(c 0.03、メタノール)]が得られた。(+)-鏡像異性体(105mg、0.353mmol)を、無水エタノール(1mL)に溶解し、1当量のマレイン酸をエタノールに添加し、真空下で濃縮乾燥させることにより、そのマレイン酸塩に変換した。残渣を1：1のアセトニトリル/水に溶解し、凍結乾燥させると、(+)-4-(7-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(143mg、98%、>99% AUC HPLC)：mp 107.4〜110.9℃；
Figure 2012162548
実施例125 (-)-4-(7-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例126の工程Dから得られた(-)-鏡像異性体の遊離塩基(112mg、0.376mmol)を、無水エタノール(1mL)に溶解し、1当量のマレイン酸をエタノールに添加し、真空下で濃縮乾燥させることにより、そのマレイン酸塩に変換した。。残渣を1：1のアセトニトリル/水に溶解し、凍結乾燥させると、(-)-4-(7-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が白色固体として得られた(143mg、92%、>99% AUC HPLC)：mp 104〜110℃；
Figure 2012162548
実施例126 (+)-4-(1H-インダゾール-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩および(-)-4-(1H-インダゾール-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
実施例131(工程A〜D)において記述した方法と同様の方法により、5-ブロモ-7-メチル-1H-インダゾールから、ラセミ4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した。このラセミ化合物(180mg)をセミ分取キラルHPLC(Chiralpak AD、80%ヘプタン/0.1%ジエチルアミンを有する20%イソプロパノール)上で分離した。得られた遊離塩基をメタノールに溶解し、0℃の、マレイン酸のメタノール溶液(5mL)で処理した。溶液を室温で一晩中撹拌し、その後、濃縮し、固体をジエチルエーテルで洗浄すると、下記が得られた：(+)-4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩[23mg、9%、>99% AUC HPLC、96.6% AUCキラルHPLC(遊離塩基)]：
Figure 2012162548
ESI MS m/z=278[C18H19N3+H]、[α]D 25+51.7°(c 0.07、MeOH、遊離塩基)、および(-)-4-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩[71mg、71%、92.7% AUC HPLC、91.3% AUCキラルHPLC(遊離塩基)]：
Figure 2012162548
ESI-MS m/z=278[M+H]、[α]D 25-43.5°(c 0.06、MeOH、遊離塩基)。
実施例127 (+/-)-4-(1H-インダゾール-5-イル-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：ジオキサン(20mL)に溶解した、Boc-保護5-ブロモ-インダゾール(2.0g、6.7mmol)およびn-ブチルビニルエーテル(4.4mL、33.6mmol)の溶液に、トリ-t-ブチルホスフィン(0.41g、2.0mmol)およびN-メチルジシクロヘキシルアミン(1.6mL、7.4mmol)を添加した。反応溶液をアルゴンで5分間パージし、その後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.37g、0.4mmol)をそれに添加した。反応フラスコをアルゴンで5分間パージし、その後、栓をし、40℃で16時間加熱した。反応混合物をその後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水、飽和塩化アンモニウム水溶液および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(60mL)および水(30mL)の混合物に溶解し、酢酸(5mL)で処理した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水で2度、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2度、および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をBiotage MPLCシステム(95：5〜65：35のヘキサン/酢酸エチル)を用いて精製すると、所望の生成物が赤みがかった油として得られた(0.91g、52%)：
Figure 2012162548
工程B：テトラヒドロフラン(12mL)に溶解した、上記工程Aから得られたメチルケトン(0.85g、3.2mmol)の溶液に、2-ピロリジノンヒドロトリブロミド(1.75g、3.4mmol)および2-ピロリジノン(0.26mL)を添加した。反応溶液を1時間還流しながら加熱し、その後、室温まで冷却し、濾過し、形成した沈殿を除去した。得られた濾液を減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをBiotage MPLCシステム(95：5〜63：37のヘキサン/酢酸エチル)を用いて精製すると、所望の生成物が黄色固体として得られた(0.91g、70%)：
Figure 2012162548
工程C：ジクロロメタン(5mL)に溶解したメチル-(3-モルホリン-4-イル-ベンジル)-アミン(0.11g、0.51mmol)の溶液に、上記工程Bから得られたα-ブロモメチルケトン(0.16g、0.47mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.13mL、0.77mmol)を添加した。反応溶液を室温で3時間撹拌し、その後ジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(98：2のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が得られ(0.22g)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程D：0℃の、メタノール(15mL)に溶解した、上記工程Cから得られたケトン(0.22g、0.47mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(19mg、0.52mmol)を添加した。反応混合物を45分間撹拌し、その後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(98：2〜95：5のジクロロメタン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が淡黄色油として得られた(0.13g、2工程に対し58%)：
Figure 2012162548
工程E：ジクロロメタン(6mL)に溶解した、上記工程Dから得られたアルコール(0.12g、0.25mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(70μL、0.50mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(23μL、0.30mmol)を添加した。反応溶液を室温で90分間撹拌し、その後、メタンスルホン酸(0.16mL、2.5mmol)を2バッチで添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(95：4.5：0.5の酢酸エチル/メタノール/濃水酸化アンモニウム)により精製すると、所望の生成物が白色泡沫として得られた(10mg、11%)：
Figure 2012162548
工程F：メタノール(2mL)に溶解した、上記工程Eから得られた7-モルホリニルテトラヒドロイソキノリン(10mg、0.028mmol)の溶液に、マレイン酸(6.6mg、0.057mmol)、続いて水(10mL)を添加した。得られた溶液を一晩中凍結乾燥させると、(+/-)-4-(1H-インダゾール-5-イル-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が淡黄色固体として得られた(16mg、96%)：mp 71〜75℃；
Figure 2012162548
実施例128 (+)-3-[5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)インダゾール-1-イルメチル]-ベンゾニトリル、マレイン酸塩の調製
工程A：ジメトキシエタン(40mL)に溶解したイソキノリン-4-ボロン酸(1.90g、10.1mmol)および5-ブロモインダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.00g、6.74mmol)の溶液に、炭酸セシウム水溶液(2M、6.7mL、13.47mmol)を添加し、排気およびアルゴン放出を交互に3度実施することにより溶液を脱ガスした。この不均一混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(389mg、0.337mmol)を添加し、反応混合物を3度脱ガスし、2時間撹拌しながら85℃まで加熱した。混合物を冷却し、EtOAc(150mL)を添加し、有機層を水(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、40g、100%〜50%のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、生成物が黄色固体として得られた(910mg、45%)：
Figure 2012162548
工程B：0℃の、無水ジクロロメタン(40mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(910mg、2.64mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル(328μL、0.289mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、濃縮乾燥させ、メタノール(100mL)に再溶解した。この溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.66g、26.3mmol)を添加し、混合物を室温で12時間撹拌し、濃縮乾燥させた。残渣を酢酸エチル(250mL)に溶解し、有機層を水酸化ナトリウム溶液(0.05M、50mL)、塩類溶液(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、40g、100%〜50%のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望のテトラヒドロイソキノリンが無色油として得られた(540mg、74%)：ESI-MS m/z=364[M+H]+。
工程C：0℃の、ジクロロメタン(20mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(540mg)の溶液に、TFA(10mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、40g、100%〜50%のヘキサン/酢酸エチル、その後90%酢酸エチル/メタノール+1% 濃水酸化アンモニウム)により精製すると、4-(1H-インダゾール-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが白色固体として得られた(530mg、95%)：
Figure 2012162548
工程D：工程Cから得られた生成物のキラルクロマトグラフィー(Chiralcel OD、99%ヘプタン/0.1%ジエチルアミンを有するイソプロパノール)により単一の鏡像異性体が得られた。(+)-鏡像異性体：HPLC>99% ee(Chiralpak ADカラム。[α]D 25+102.9°(c 0.07、メタノール)。(-)-鏡像異性体：HPLC>99% ee(Chiralpak ADカラム。[α]D 25-54.0°(c 0.1、メタノール)。
工程E：DMF(2mL)に溶解した、工程Dから得られた(+)-鏡像異性体(38mg、0.125mmol)の氷冷溶液に、NaH(60%鉱物油溶液、9mg、0.190mmol)を添加し、懸濁液を0℃で1時間撹拌した。この混合物に、0℃の、DMF(2mL)に溶解した、α-ブロモ-m-トルニトリル(24.4mg、0.124mmol)の溶液を添加し、溶液を室温まで温め、3時間撹拌した。混合物を水(2mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、12g、50%〜100%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の(+)3-[5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)インダゾール-1-イルメチル]-ベンゾニトリルが無色油として得られた(15.4mg、33%)：
Figure 2012162548
ESI-MS m/z=379[M+H]+、[α]D 25+26.2°(c 0.07、メタノール)。HPLC >99%ee(Chiralpak ADカラム)。
工程F：メタノール(3mL)に溶解した、工程Dから得られた生成物(14mg、0.037mmol)の溶液に、0℃の、メタノール(1mL)に溶解したマレイン酸(4mg、0.037mmol)の溶液を添加した。溶液を室温で一晩中撹拌し、その後濃縮し、固体をエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄すると、(+)-3-[5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)インダゾール-1-イルメチル]-ベンゾニトリル、マレイン酸塩が白色粉末として得られた(13.4mg、73%)：mp 83〜88℃。HPLC >99% AUC。
Figure 2012162548
実施例129 (+)4-(1H-インダゾール-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩および(-)-4-(1H-インダゾール-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：アセトニトリル(50mL)に溶解した6-ブロモインダゾール(2.57g、13.0mmol)の溶液に、ジ-t-ブチルジカルボネート(4.3mg、19.6mmol)、およびDMAP(80mg、6.52mmol)を添加した。混合物を室温で26時間撹拌し、濃縮乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋生成物が白色固体として得られた(2.09g、64%)：
Figure 2012162548
工程B：ジメトキシエタン(40mL)に溶解したイソキノリン-4-ボロン酸(4.36g、23.1mmol)および工程Aから得られた生成物(4.58g、15.4mmol)の溶液に、炭酸セシウム水溶液(2M、15mL、30.8mmol)を添加し、排気およびアルゴン放出を交互に3度実施することにより溶液を脱ガスした。この不均一混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(890mg、0.77mmol)を添加した。反応混合物を3度脱ガスし、4時間撹拌しながら85℃まで加熱した。冷却した反応混合物をEtOAc(250mL)で希釈し、水(3×150mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、40g、100%〜0%のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、生成物が黄色固体として得られた(4.00g、70%)：
Figure 2012162548
工程C：0℃の、無水ジクロロメタン(60mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(2.00g、5.79mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル(720μL、6.37mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、濃縮乾燥させ、メタノール(60mL)に溶解した。この溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.40g、23.2mmol)を添加し、混合物を室温で12時間撹拌し、濃縮乾燥させた。残渣を酢酸エチル(250mL)に溶解し、有機層を水酸化ナトリウム溶液(0.05M、50mL)、塩類溶液(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、40g、85%〜0%のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、テトラヒドロイソキノリンが無色油として得られた(1.56g、63%)：ESI MS m/z=364[M+H]+。
工程D：0℃の、ジクロロメタン(20mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物(1.56g)の溶液に、TFA(10mL)を添加した。混合物を室温で2.5時間撹拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、40g、1：0〜1：1%のヘキサン/酢酸エチル、その後90%酢酸エチル/10%メタノール+1% 水酸化アンモニウム)により精製すると、生成物が白色固体として得られた(970mg、95%)：
Figure 2012162548
工程E：工程Dから得られた生成物のキラルクロマトグラフィー(Chiralcel OD、95%ヘプタン/0.1%ジエチルアミンを有する5%イソプロパノール)により単一の鏡像異性体が得られた。(+)-鏡像異性体：[α]D 25+72.0°(c 0.05、メタノール)；HPLC>99% ee(Chiralpak ADカラム)。(-)-鏡像異性体：[α]D 25-89.5°(c 0.16、メタノール)；HPLC>99% ee(Chiralpak ADカラム)。
工程F：メタノール(40mL)に溶解した、工程Eから得られた単一の鏡像異性体(400mg、1.52mmol)の溶液に、0℃の、メタノール(15mL)に溶解したフマル酸(352mg、3.04mmol)の溶液を添加した。溶液を室温で12時間撹拌し、その後濃縮し、残渣をジエチルエーテルでスラリー化した。濾過により、フマル酸塩を白色粉末として単離した(650mg、87%)：
Figure 2012162548
(+)-鏡像異性体：mp 114〜125℃。HPLC >99% AUC。C17H17N3・2C4H4O4 0.5H2Oに対する分析計算値：C、59.52；H、5.19；N、8.33。観測値：C、59.41；H、5.02；N、8.34。(-)-鏡像異性体：mp 110〜117℃。HPLC >99% AUC。
実施例130 (+)-4-(1H-インダゾール-6-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩および(-)-4-(1H-インダゾール-6-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
実施例131において記述した方法と同様の方法により、6-イソキノリン-4-イル-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよびトリフルオロメタンスルホン酸エチルから、ラセミ4-(1H-インダゾール-6-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した。このラセミ化合物(500mg、74%)をセミ分取キラルHPLC(Chiralcel OD、95%ヘプタン/0.1%ジエチルアミンを有する5%イソプロパノール)上で分離した。得られた遊離塩基をメタノールに溶解し、0℃の、マレイン酸のメタノール溶液(5mL)で処理した。溶液を室温で12時間撹拌し、その後、濃縮し、固体をジエチルエーテルで洗浄すると、下記が得られた：(+)-4-(1H-インダゾール-6-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩[250mg、87%、>99% AUC HPLC、96.6% AUCキラルHPLC(遊離塩基)]：
Figure 2012162548
ESI-MS m/z=278[M+H]+；[α]25 D+70.0°(c 0.11、MeOH、遊離塩基)；C18H19N3・C4H4O4・0.5H2Oに対する分析計算値：C、65.66；H、6.01；N、10.44。観測値：C、65.35；H、5.80；N、10.27、および(-)-4-(1H-インダゾール-6-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩[280mg、97.0% AUC HPLC、100% AUCキラルHPLC(遊離塩基)]：
Figure 2012162548
ESI-MS m/z=278[M+H]+；[α]25 D-84.7.0°(c 0.08、MeOH、遊離塩基)。
実施例131 (+/-)-4-ベンゾオキサゾール-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：ベンゾオキサゾールから開始し、実施例132で記述した方法と同様の方法により(工程A〜B)、ラセミ4-ベンゾオキサゾール-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した。遊離塩基(20mg、0.076mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、0℃の、メタノール(2mL)に溶解したマレイン酸(8mg、0.076mmol)の溶液を添加した。溶液を室温で12時間撹拌し、濃縮し、残渣をジエチルエーテルでスラリー化した。濾過すると、4-ベンゾオキサゾール-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が白色粉末として得られた(28mg、98%)：
Figure 2012162548
ESI-MS m/z=265[M+H]+；mp 135〜140℃；HPLC 97.5% AUC。
実施例132 (+/-)4-ベンゾチアゾール-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：DMF(50mL)に溶解した4-ブロモイソキノリン(2.00g、9.61mmol)、ベンゾチアゾール(1.08g、8.01mmol)および臭化銅(374mg、1.60mmol)の溶液に、炭酸セシウム(3.16g、9.70mmol)を添加し、排気およびアルゴン放出を交互に3度実施することにより溶液を脱ガスした。この不均一混合物に酢酸パラジウム(II)(540mg、0.801mmol)を添加し、反応混合物を3度脱ガスし、3時間撹拌しながら150℃まで加熱した。混合物を冷却し、ジエチルエーテル(150mL)を添加し、有機層を水(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、40g、100%〜0%のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、生成物が黄色固体として得られた(646mg、31%)：ESI-MS m/z=263[M+H]+
工程B：0℃の、無水ジクロロメタン(5mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(100mg、0.381mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル(43μL、0.381mmol)を-40℃で滴下した。混合物を-40℃で1時間撹拌し、濃縮乾燥させ、メタノール(100mL)に再溶解した。この溶液に、0℃の、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.66g、26.3mmol)を添加し、混合物を室温で12時間撹拌し、濃縮乾燥させた。残渣をセミ分取逆相HPLCにより精製すると、所望のテトラヒドロイソキノリンが白色固体として得られた(18mg、17%)：ESI-MS m/z=281[M+H]+。
工程C：メタノール(5mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(18mg、0.064mmol)の溶液に、0℃の、メタノール(2mL)に溶解したマレイン酸(7mg、0.064mmol)の溶液を添加した。溶液を室温で12時間撹拌し、濃縮し、残渣をジエチルエーテルでスラリー化した。濾過すると、(+/-)4-ベンゾチアゾール-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が白色粉末として得られた(18mg、71%)：
Figure 2012162548
ESI-MS m/z=281[M+H]+；mp 165〜170℃；HPLC 95.7% AUC。
実施例133 (+/-)-4-ベンゾチアゾール-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：実施例129(工程B〜C)で記述した方法と同様の方法により、6-ブロモ-ベンゾチアゾールから、ラセミ4-ベンゾチアゾール-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した。所望のテトラヒドロイソキノリン(20.5mg)をメタノールに溶解し、0℃の、マレイン酸のメタノール溶液(1mL)で処理した。溶液を室温で一晩中撹拌し、その後濃縮し、固体をジエチルエーテルで洗浄すると、(+/-)-4-ベンゾチアゾール-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が得られた(30mg、98%、>99% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
実施例134 (-)-4-ベンゾ[d]イソチアゾール-6-イル-2-メチル,1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、フマル酸塩および(+)-4-ベンゾ[d]イソチアゾール-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：イソキノリン-4-ボロン酸(1.01g、6.0mmol)および2M炭酸ナトリウム溶液(5mL)を、N,N-ジメチルホルムアミドに溶解した6-ブロモ-ベンゾ[d]イソチアゾール(1.12g、5.0mmol)の溶液に添加した。混合物をアルゴンで排気し、激しく撹拌した。その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.6g、0.5mmol)を反応混合物に添加し、これを85℃で4時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に戻し、水(10mL)を混合物に添加し、酢酸エチルで3度抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると褐色油が得られた。油をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤として5：95〜40：60の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が黄色固体として得られた(0.76g、55%)：
Figure 2012162548
工程B：工程Aから得られた生成物(0.74g、2.8mmol)を無水塩化メチレン(10mL)に溶解した。溶液を氷浴で冷却し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸メチル(0.38mL)を滴下し、5分間撹拌した。溶液を濃縮すると、黄色固体が得られた(0.78g、>99%)。この粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した。
工程C：工程Bから得られた粗生成物(0.78g、2.8mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、溶液を氷浴で冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.35g、5.6mmol)を、反応混合物に少しずつ添加し、2分間撹拌した。氷浴を除去し、反応混合物をさらに15分間撹拌した。エタノールを除去し、残渣を塩化メチレンおよび水に溶解した。混合物を塩化メチレンで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2.5%メタノール/塩化メチレン)により精製すると、所望の生成物が黄色油として得られた(0.55g、79%)：
Figure 2012162548
この化合物を、分取キラルHPLC(CHIRALPAK ADカラム、溶離剤として90：10のヘプタン/0.1%のジエチルアミンを有するプロパノールを使用する)により分割すると、(+)-鏡像異性体[α]25 D+67.9°(c 0.36、メタノール)]および(-)-鏡像異性体[α]25 D-72.8°(c 0.36、メタノール)]が得られた。
工程D：遊離塩基を最小量のエタノールに溶解し、酸を完全に溶解するのに十分なメタノールに1当量のフマル酸を添加し、その後、2つの溶液を合わせ、2時間にわたり撹拌することにより、工程Cから得られた(+)-鏡像異性体をそのフマル酸塩に変換した。溶液を濃縮し、最小体積とし、その後、結晶形成が起こるまで-30℃で冷却した。濾過すると(+)-鏡像異性体、4-ベンゾ[d]イソチアゾール-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、フマル酸塩がオフホワイトの固体として得られた(326mg、88%、96.6% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
同じ手順を使用して、(-)-鏡像異性体を、白色固体として、4-ベンゾ[d]イソチアゾール-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩に変換した(302mg、93%、97.9% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
実施例135 (-)-4-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩および(+)-4-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：2-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒド(8.5g、41.9mmol)の溶液を、DMF(55mL)に溶解したベンジルメルカプタン(5.2g、41.9mmol)および炭酸カリウム(7.5g、54.4mmol)の混合物に添加した。反応混合物を80℃まで4時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させた。残渣を水で希釈し、エーテルで3度抽出し、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(120gシリカ、90：10のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物が淡黄色固体として得られた(6.1g、48%)：
Figure 2012162548
工程B：室温の、1,2-ジクロロエタン(30mL)に懸濁させた、工程Aから得られた生成物(6.1g、19.9mmol)の懸濁液に塩化スルフリル(1.6mL、20.3mmol)を滴下した。溶媒を蒸発させた。残渣をTHF(30mL)に懸濁させ、アンモニア(7Nのメタノール溶液、30mL)で処理し、室温で2時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると、5-ブロモ-ベンゾ[d]イソチアゾールが黄色固体として得られた(3.63g、84%)：
Figure 2012162548
工程C：エチレングリコールジメチルエーテル(19mL)に溶解した、工程Bから得られた5-ブロモ-ベンゾ[d]イソチアゾール(1.33g、6.21mmol)、イソキノリン-4-ボロン酸(1.61g、9.32mmol)、および2N Na2CO3(9mL)の混合物を脱ガスした。得られた混合物にPd(Ph3P)4(0.72g、0.62mmol)を添加した。得られた混合物をアルゴンで脱ガスし、その後、一晩中加熱、還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(80gシリカゲル；60：40のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、生成物がオフホワイトの固体として得られた(1.04g、64%)：
Figure 2012162548
工程D：塩化メチレン(2.5mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物(0.500g、3.81mmol)の氷冷溶液にメチルトリフラート(0.25mL、2.29mmol)を滴下した。得られたスラリーを10分間室温で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣(1.05g、3.8mmol)をメタノール(12mL)に希釈し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(600mg、9.5mmol)で処理した。反応混合物を室温で20分撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で3度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(80gシリカ；95：5の塩化メチレン/メタノール)により精製すると、生成物が得られた(280mg、26%)。この材料を、キラルHPLC(Chiralpak AD、95：5のヘプタン/0.1%のジエチルアミンを有するイソプロパノール)により分割した。(-)-鏡像異性体(230mg、43%)が黄色油として得られた：[α]25 D-58.6°(c 0.10、メタノール)；
Figure 2012162548
(+)-鏡像異性体(230mg、43%)が黄色油として得られた：[α]25 D+55.0°(c 0.10、メタノール)；
Figure 2012162548
工程E：メタノール(1mL)に溶解した、工程Dから得られた(-)-鏡像異性体(230mg、0.820mmol)およびマレイン酸(95mg、0.230mmol)の溶液を室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。溶媒を蒸発させた。アセトニトリル(0.5mL)/水(0.5mL)から凍結乾燥させると、(-)-4-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、マレイン酸塩が白色固体として得られた(306mg、91%、>99.0% AUC HPLC)：mp 127〜129℃；
Figure 2012162548
工程F：メタノール(1mL)に溶解した、工程Dから得られた(+)-鏡像異性体(230mg、0.820mmol)およびマレイン酸(95mg、0.820mmol)の溶液を室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。アセトニトリル(0.5mL)/水(0.5mL)から凍結乾燥させると、(+)-4-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、マレイン酸塩が白色固体として得られた(303mg、88%、97.9% AUC HPLC)：mp 145〜147℃；
Figure 2012162548
実施例136 (+)-8-メトキシ-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-オール、マレイン酸塩および(-)-8-メトキシ-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-オール、マレイン酸塩の調製
工程A：DMF(500mL)に溶解した2,3-ジヒドロキシベンズアルデヒド(38.0g、0.275mmol)の溶液に、25℃で、窒素下、炭酸カリウム(29.2g、0.275mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、ヨウ化メチルを滴下した。混合物を一晩中撹拌し、EtOAc(3×200mL)および水(200mL)を用いて分配させた。有機抽出物を合わせ、5% LiCl溶液(2×200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤 10：1のヘキサン/EtOAc)により精製すると、メトキシベンズアルデヒドが黄色固体として得られた(24.8g、59%)：
Figure 2012162548
工程B：メタノール(150mL)に溶解した、工程Aから得られたメトキシベンズアルデヒド(7.10g、4.67mmol)およびメチルアミン(1.73g、56.0mmol、40%wt水溶液)の溶液を15分間25℃で、窒素下撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(880mg、23.3mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(3×200mL)および水(200mL)を用いて分配させ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると、メチルアミノ化合物が黄褐色固体として得られ(5.0g、64%)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程C：塩化メチレン(150mL)に溶解した、上記工程Bから得られたメチルアミノ化合物(5.5g、32.9mmol)およびα-ブロモ-2'-アセトナフトン(8.2g、32.9mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.25g、32.9mmol)の溶液を3時間、25℃で、窒素下撹拌した。反応混合物をEtOAc(3×150mL)および水(200mL)を用いて分配させ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると、所望のケトンが黄褐色固体として得られ(10.4g、95%粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程D：0℃の、メタノール(150mL)に溶解した、上記工程Cから得られたケトン(10.4g、31.3mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.40g、37.6mmol)を少しずつ添加した。反応溶液を0℃で2時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をEtOAc(2×250mL)および水(200mL)を用いて分配させた。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると、所望のアルコールが得られ、これを次の工程でさらに精製、キャラクタリゼーションせずに使用した。この残渣を塩化メチレン(200mL)に入れ、濃硫酸(10mL)を滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、氷水中に注ぎ入れ、濃水酸化アンモニウムで塩基性化しpH10とし、EtOAc(3×500mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤 7：3のヘキサン/EtOAc)により精製すると、所望のテトラヒドロイソキノリンが黄褐色泡沫として得られた(3.90g、39%)：
Figure 2012162548
ケトンの遊離塩基(300mg)を、分取キラルHPLC(CHIRALPAK ADカラム、溶離剤として85：15：0.1のヘプタン/EtOH/ジエチルアミンを使用する)により分割すると、(+)-鏡像異性体[[α]23 D+80.0°(c 0.08、メタノール)]および(-)-鏡像異性体[[α]23 D-87.4°(c 0.135、メタノール)]が得られた。(+)-鏡像異性体(56.7mg、0.177mmol)をメタノール(3mL)に溶解し、1当量のマレイン酸(20.6mg、0.177mmol)を添加した。得られた溶液を減圧下で濃縮すると、(+)-8-メトキシ-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール、マレイン酸塩が白色固体として得られた(69.0mg、89%、98.7% AUC HPLC)：mp 85〜90℃；
Figure 2012162548
ESI-MS m/z 320[M+H]+；C21H21NO2-C4H4O4-0.90H2Oに対する分析計算値：C、66.37；H、5.77；N、3.10。観測値：C、66.49；H、5.54；N、3.08。
(-)-鏡像異性体(100mg、0.312mmol)をメタノール(3mL)に溶解し、1当量のマレイン酸(35.1mg、0.312mmol)を添加した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで倍散させると、(-)-8-メトキシ-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール、マレイン酸塩が白色固体として得られた(101.1mg、69%、93.8% AUC HPLC)：mp 85〜90℃；
Figure 2012162548
実施例137 (-)-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩および(+)-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：塩化メチレン(40mL)に溶解した(3-ブロモ-ベンジル)-メチル-アミン(2.0g、9.99mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(3.5mL、20.0mmol)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、2-ブロモ-2'-アセトナフトン(2.49g、9.99mmol)で少しずつ、10分にわたり処理した。反応混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。反応混合物を水で3度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると、生成物が粘性の橙色油として得られた(3.57g、98%)：
Figure 2012162548
工程B：水素化ホウ素ナトリウム(440mg、11.6mmol)を10分にわたり、メタノール(45mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(3.57g、9.69mmol)の氷冷溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、さらに5時間撹拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、塩化メチレンで3度抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると、生成物が橙色油として得られた(2.74g、77%)：
Figure 2012162548
工程C：1,2-ジクロロエタン(45mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(2.74g、7.4mmol)を、滴下漏斗を介して、40℃のメタンスルホン酸(27mL、414mmol)に添加し、さらに3.5時間撹拌した。冷却した反応混合物を氷上に注ぎ、濃水酸化アンモニウムによりpH9と塩基性化した。反応混合物を酢酸エチルで4度抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(80gシリカ、99：1の塩化メチレン/メタノール)により精製すると、生成物が黄色固体として得られた(490mg、19%)：
Figure 2012162548
工程D：工程Cから得られた生成物(490mg、1.39mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(389mg、1.53mmol)、KOAc(409mg、4.17mmol)の混合物をアルゴンで脱ガスした。この混合物に、PdCl2(dppf)(70mg、0.083mmol)を添加した。得られた混合物をアルゴンで脱ガスし、その後、80℃で6時間撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると、褐色油が得られ、これを工程Eでさらに精製せずに使用した。
工程E：DMF(25mL)および水(5mL)に溶解した、工程Dから得られた粗生成物(555mg、1.39mmol)、3,6-ジクロロ-ピリダジン(260mg、1.74mmol)、および炭酸セシウム(1.36g、4.17mmol)の混合物をアルゴンで脱ガスした。この混合物に、PdCl2(dppf)(68mg、0.08mmol)を添加した。得られた混合物をアルゴンで脱ガスし、その後、80℃で4.5時間撹拌した。冷却した混合物を、珪藻土ベッドを通して濾過し、水で3度洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(40g、95：5の塩化メチレン/メタノール)により精製すると、生成物が淡褐色固体として得られた(470mg、88%)：
Figure 2012162548
工程F：エタノール(40mL)に溶解した、工程Eから得られた生成物(470mg、1.22mmol)の溶液に、ヒドラジン(2.49mL、51.2mmol)および10%炭素担持パラジウム(250mg)を添加し、6.5時間、加熱、還流した。冷却混合物を珪藻土ベッドを通して濾過し、メタノールでフラッシングした。溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(40gシリカ、95：5の塩化メチレン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が得られた(150mg、35%)。この生成物をキラルHPLC(Chiralpak AD、70：30のヘプタン/0.1%ジエチルアミンを含むイソプロパノール)により分割した。(-)-鏡像異性体(60mg、40%)が淡橙色の固体として得られた[α]25 D-37.0°(0.1、メタノール)；
Figure 2012162548
工程G：メタノール(1mL)に溶解した、工程Fから得られた(-)-鏡像異性体(60mg、0.171mmol)およびマレイン酸(20mg、0.171mmol)の溶液を室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。アセトニトリル(0.5mL)/水(0.5mL)から凍結乾燥させると、(-)-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩(76mg、99%)がオフホワイトの固体として得られた：m.p. 91〜93℃；
Figure 2012162548
工程H：メタノール(1mL)に溶解した、工程Fから得られた(+)-鏡像異性体(80mg、0.228mmol)およびマレイン酸(26mg、0.228mmol)の溶液を室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。アセトニトリル(0.5mL)/水(0.5mL)から凍結乾燥させると、(+)-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(91.6mg、78%)：m.p. 86〜88℃；
Figure 2012162548
実施例138 (+)-4-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩および(-)-4-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：炭酸カリウム(5.2g、37.6mmol)および硫酸ジメチル(2.7mL、28.2mmol)を、アセトン(50mL)に溶解した1'-ヒドロキシ-2'-アセトナフトン(3.5g、18.8mmol)の溶液に添加し、22.5時間加熱、還流した。冷却反応混合物の溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール(40mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(5.6g)で処理し、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、エーテルで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(80gシリカ、100%ヘキサン)により精製すると、所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた(3.33g、89%)：
Figure 2012162548
工程B：酢酸エチル(50mL)に溶解した臭化銅(7.28g、32.6mmol)を78℃まで15分間加熱した。クロロホルム(50mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(3.33g、16.6mmol)を混合物に滴下漏斗を介して添加した。添加が完了した後、反応混合物を78℃で23時間撹拌し続けた。冷却した反応混合物を、珪藻土パッドを通して濾過し、過剰の酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(120gシリカゲル、100%ヘキサン)により精製すると、所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた(1.73g、37%)：
Figure 2012162548
工程C：塩化メチレン(25mL)に溶解した(3-ブロモ-ベンジル)-メチル-アミン(1.24g、6.20mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(2.16mL、12.4mmol)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、工程Bで得られた2-ブロモ-1-(3-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-エタノン(1.73g、6.20mmol)で、少しずつ10分間にわたり処理した。反応混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。反応混合物を水で3度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると、所望の生成物(定量的収率)が粘性橙色油として得られた：
Figure 2012162548
工程D：水素化ホウ素ナトリウム(281mg、7.44mmol)を、10分間にわたり、メタノール(25mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物(2.47g、6.20mmol)の氷冷溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、さらに5時間撹拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、塩化メチレンで3度抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると所望の生成物が橙色油として得られた(2.37g、96%)：
Figure 2012162548
工程E：1,2-ジクロロエタン(35mL)に溶解した、工程Dから得られた生成物(2.37g、5.92mmol)を、滴下漏斗を介して、40℃のメタンスルホン酸(22mL、331mmol)に滴下し、さらに19時間撹拌した。冷却した反応混合物を氷上に注ぎ、濃水酸化アンモニウムにより塩基性化しpH9とした。反応混合物を酢酸エチルで4度抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(80gシリカゲル、99：1の塩化メチレン/メタノール)により精製すると、7-ブロモ-4-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンがオフホワイトの固体として得られた(690mg、31%)：
Figure 2012162548
工程F：DMSO(12mL)に溶解した、工程Eから得られた生成物(690mg、1.80mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(504mg、1.99mmol)、およびKOAc(530mg、5.40mmol)の混合物をアルゴンで脱ガスした。この混合物に、PdCl2(dppf)(88mg、0.108mmol)を添加した。得られた混合物をアルゴンで脱ガスし、その後、80℃で3時間撹拌した。完了後(薄層クロマトグラフィー分析による)、冷却した材料を水で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると、褐色油が得られ、これを工程Gでさらに精製せずに使用した。
工程G：DMF(30mL)および水(6mL)に溶解した、工程Fから得られた粗生成物(773mg、1.80mmol)、3,6-ジクロロ-ピリダジン(335mg、2.25mmol)、および炭酸セシウム(1.76g、5.4mmol)の混合物をアルゴンで脱ガスした。この混合物に、PdCl2(dppf)(88mg、0.108mmol)を添加した。得られた混合物をアルゴンで脱ガスし、その後、80℃で4時間撹拌した。冷却した混合物を、珪藻土パッドを通して濾過し、水で3度洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(80gシリカゲル、98：2の塩化メチレン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が淡褐色固体として得られた(570mg、76%)：
Figure 2012162548
工程H：エタノール(45mL)に溶解した、工程Gから得られた生成物(570mg、1.37mmol)の溶液に、ヒドラジン(2.8mL、57.5mmol)および10%炭素担持パラジウム(280mg)を添加し、反応混合物を5.5時間、加熱、還流した。完了後(薄層クロマトグラフィー分析による)、冷却材料を珪藻土パッドを通して濾過し、メタノールでフラッシングした。溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(80gシリカゲル、98：2の塩化メチレン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が得られた(320mg、61%)。この材料をキラルHPLC(Chiralpak AD、60：40のヘプタン/0.1%ジエチルアミンを含むイソプロパノール)により分割した。(-)-鏡像異性体(140mg、44%)が淡橙色の固体として得られた：[α]25 D-191.3°(c0.11、メタノール)；
Figure 2012162548
(+)-鏡像異性体(110mg、34%)が淡黄色の固体として得られた：[α]25 D+195.3°(c 0.11、メタノール)；
Figure 2012162548
工程I：メタノール(1mL)に溶解した、工程Hから得られた(-)-鏡像異性体(140mg、0.367mmol)およびマレイン酸(42mg、0.367mmol)の溶液を室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。アセトニトリル(0.5mL)/水(0.5mL)から凍結乾燥させると、(-)-4-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、マレイン酸塩(152.10mg、81%、99% AUC HPLC)がオフホワイトの固体として得られた：m.p. 88〜90℃；
Figure 2012162548
工程Ｊ：メタノール(1mL)に溶解した、工程Gから得られた(+)-鏡像異性体(110mg、0.228mmol)およびマレイン酸(33.5mg、0.228mmol)の溶液を室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。アセトニトリル(0.5mL)/水(0.5mL)から凍結乾燥させると、(+)-4-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩(138.20mg、97%、>99% AUC HPLC)が淡黄色固体として得られた：m.p. 90〜92℃；
Figure 2012162548
実施例139 (+/-)-2-ネチル-4-ナフタレン-2-イル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：塩化メチレン(120mL)に溶解した(3-ブロモ-ベンジル)-メチル-アミン(7.01g、35.0mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(12mL、70.0mmol)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、2-ブロモ-2'-アセトナフトン(8.73g、35.0mmol)で、少しずつ、30分にわたり処理した。反応混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。反応混合物を水で3度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると、所望の生成物が粘性の橙色油として得られた(12.54g、97%)：
Figure 2012162548
工程B：水素化ホウ素ナトリウム(1.55g、40.9mmol)を、30分間にわたり、メタノール(140mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(12.54g、34.0mmol)の氷冷溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、さらに4時間撹拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、塩化メチレンで3度抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると所望の生成物が橙色油として得られた(11.67g、93%)：
Figure 2012162548
工程C：1,2-ジクロロエタン(170mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(11.6g、31.3mmol)を、滴下漏斗を介して、40℃のメタンスルホン酸(110mL、1754mmol)に滴下し、さらに6.5時間撹拌した。冷却した反応混合物をその後、室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、濃水酸化アンモニウムにより塩基性化しpH9とした。反応混合物を酢酸エチルで4度抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(330gシリカゲル、90：10のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、7-ブロモ-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンがオフホワイトの固体として得られた(4.24g、38%)：
Figure 2012162548
工程D：工程Cから得られた生成物(1.00mg、2.80mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(793mg、3.12mmol)、KOAc(830mg、8.50mmol)の混合物をアルゴンで脱ガスした。この混合物に、PdCl2(dppf)(99mg、0.122mmol)を添加した。得られた混合物をアルゴンで脱ガスし、その後、80℃で3時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー分析による完了後、冷却した材料を水で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると、褐色油が得られ、これを工程Eでさらに精製せずに使用した。
工程E：DMF(21mL)および水(3mL)に溶解した、工程Dから得られた粗生成物(565mg、1.42mmol)、2-クロロピラジン(200mg、1.77mmol)、および炭酸セシウム(1.5g、4.26mmol)の混合物をアルゴンで脱ガスした。この混合物に、PdCl2(dppf)(70mg、0.085mmol)を添加した。得られた混合物をアルゴンで脱ガスし、その後、80℃で4時間撹拌した。冷却した混合物を、珪藻土パッドを通して濾過し、水で3度洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(80gシリカゲル、100%塩化メチレン)により精製すると、生成物が淡赤色固体として得られた(50mg、10%)：
Figure 2012162548
工程F：メタノール(1mL)に溶解した、工程Eから得られた生成物(40mg、0.114mmol)およびマレイン酸(13mg、0.114mmol)の溶液を室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。アセトニトリル(0.5mL)/水(0.5mL)から凍結乾燥させると、2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が褐色固体として得られた(52.2mg、98%、>99% AUC HPLC)：m.p. 89〜91℃；
Figure 2012162548
実施例140 (+)-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩および(-)-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：塩化メチレン(300mL)に溶解した(3-ブロモ-ベンジル)-メチル-アミン(29.4g、146.9mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(51mL、293.8mmol)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、2-ブロモ-2'-アセトナフトン(36.6g、146.9mmol)で少しずつ、40分にわたり処理した。反応混合物を室温まで温め、5.5時間撹拌した。反応混合物を水で3度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると、所望の生成物(定量的収率)が粘性の橙色油として得られた：
Figure 2012162548
工程B：水素化ホウ素ナトリウム(54.11g、155.4mmol)を、45分間にわたり、メタノール(400mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(7.05g、186.4mmol)の氷冷溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、さらに21.5時間撹拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、塩化メチレンで3度抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると所望の生成物が橙色油として得られた(47.78g、83%)：
Figure 2012162548
工程C：1,2-ジクロロエタン(500mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(47.78g、129.0mmol)を、滴下漏斗を介して、室温のメタンスルホン酸(469mL、7226mmol)に滴下し、さらに6.5時間撹拌した。冷却した反応混合物をその後、室温で30分間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、濃水酸化アンモニウムにより塩基性化しpH9とした。反応混合物を酢酸エチルで4度抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、98：2の塩化メチレン/メタノール)により精製すると、7-ブロモ-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが淡褐色の固体として得られた(7.12g、16%)：
Figure 2012162548
工程D：工程Cから得られた生成物(0.72g、2.0mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(571mg、2.24mmol)、KOAc(600mg、6.12mmol)の混合物をアルゴンで脱ガスした。この混合物に、PdCl2(dppf)(99mg、0.122mmol)を添加した。得られた混合物をアルゴンで脱ガスし、その後、80℃で3時間加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると、褐色油が得られ、これを工程Eでさらに精製せずに使用した。
工程E：DMF(21mL)および水(3mL)に溶解した、工程Dから得られた粗生成物(565mg、1.42mmol)、2-クロロピリミジン(395mg、1.77mmol)、および炭酸セシウム(1.5g、4.26mmol)の混合物をアルゴンで脱ガスした。この混合物に、PdCl2(dppf)(70mg、0.085mmol)を添加した。得られた混合物をアルゴンで脱ガスし、その後、80℃で4時間加熱した。冷却した混合物を、珪藻土パッドを通して濾過し、水で3度洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(80gシリカゲル、98：2の塩化メチレン/メタノール)により精製すると、2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが得られた(430mg、60%)。この材料をキラルHPLC(Chiralpak OD、90：10のヘプタン/0.1%ジエチルアミンを含むエタノール)により分割した。(+)-鏡像異性体(130mg、30%)が淡黄色の固体として得られた：[α]24 D+209.47°(c0.095、メタノール)；
Figure 2012162548
(-)-鏡像異性体(130mg、30%)が淡黄色固体として得られた[α]24 D-71.66°(c=0.10、メタノール)；
Figure 2012162548
工程F：メタノール(1mL)に溶解した、工程Eから得られた(+)-鏡像異性体(127.7mg、0.363mmol)およびマレイン酸(42.2mg、0.363mmol)の溶液を室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。アセトニトリル(0.5mL)/水(0.5mL)から凍結乾燥させると、(+)-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(144.40mg、79%、95.2% AUC HPLC)：m.p. 84〜85℃；
Figure 2012162548
C24H21N3-1.25C4H4O4-0.25H2Oに対する分析計算値：C、69.52；H、5.33；N、8.39。観測値：C、69.61；H、5.24；N、8.41。
工程G：メタノール(1mL)に溶解した、工程Eから得られた(-)-鏡像異性体(130mg、0.369mmol)およびマレイン酸(42.9mg、0.369mmol)の溶液を室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。アセトニトリル(0.5mL)/水(0.5mL)から凍結乾燥させると、(-)-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩(140.6mg、82%、95.6% AUC HPLC)がオフホワイトの固体として得られた：m.p. 86〜88℃；
Figure 2012162548
実施例141 (+)-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩および(-)-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：塩化メチレン(300mL)に溶解した(3-ブロモ-ベンジル)-メチル-アミン(29.4g、146.9mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(51mL、293.8mmol)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、2-ブロモ-2'-アセトナフトン(36.6g、146.9mmol)で少しずつ、40分にわたり処理した。反応混合物を室温まで温め、5.5時間撹拌した。反応混合物を水で3度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると、所望の生成物(定量的収率)が粘性の橙色油として得られた：
Figure 2012162548
工程B：水素化ホウ素ナトリウム(54.11g、155.4mmol)を、45分間にわたり、メタノール(400mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(7.05g、186.4mmol)の氷冷溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、さらに21.5時間撹拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、塩化メチレンで3度抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると所望の生成物が橙色油として得られた(47.78g、83%)：
Figure 2012162548
工程C：1,2-ジクロロエタン(500mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(47.78g、129.0mmol)を、滴下漏斗を介して、室温のメタンスルホン酸(469mL、7226mmol)に滴下し、さらに6.5時間撹拌した。冷却した反応混合物をその後、室温で30分間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、濃水酸化アンモニウムにより塩基性化しpH9とした。反応混合物を酢酸エチルで4度抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、98：2の塩化メチレン/メタノール)により精製すると、7-ブロモ-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが淡褐色の固体として得られた(7.12g、16%)：
Figure 2012162548
工程D：工程Cから得られた生成物(680mg、1.93mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(538mg、2.12mmol)、KOAc(568mg、5.79mmol)の混合物をアルゴンで脱ガスした。この混合物に、PdCl2(dppf)(95mg、0.116mmol)を添加した。得られた混合物をアルゴンで脱ガスし、その後、80℃で4.5時間加熱した。完了後(薄層クロマトグラフィー分析による)、冷却した材料を水で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると、褐色油が得られ、これを工程Eでさらに精製せずに使用した。
工程E：DMF(21mL)および水(3mL)に溶解した、工程Dから得られた粗生成物(771mg、1.93mmol)、5-ブロモピリミジン(429mg、2.70mmol)、および炭酸セシウム(2.04g、5.79mmol)の混合物をアルゴンで脱ガスした。この混合物に、PdCl2(dppf)(95mg、0.116mmol)を添加した。得られた混合物をアルゴンで脱ガスし、その後、80℃で5時間加熱した。冷却した混合物を、珪藻土パッドを通して濾過し、水で3度洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(80gシリカゲル、98：2の塩化メチレン/メタノール)により精製すると、2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが得られた(370mg、55%)。この材料をキラルHPLC(Chiralpak AD、70：30のヘプタン/0.1%ジエチルアミンを含むIPA)により分割した。(-)-鏡像異性体(160mg、43%)がオフホワイトの固体として得られた：[α]24 D-73.0°(c 0.14、メタノール)；
Figure 2012162548
(+)-鏡像異性体(150mg、41%)が淡赤色固体として得られた：：[α]24 D+76.3°(c 0.14、メタノール)；
Figure 2012162548
工程F：メチルエチルケトン(6mL)に溶解した、工程Eから得られた(+)-鏡像異性体(160mg、0.455mmol)を60℃まで加熱した。マレイン酸のジオキサン溶液(1M、48μL)を添加し、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで徐々に冷却し、一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させると、(+)-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が淡褐色固体として得られた(168.3mg、70%、98% AUC HPLC)：m.p. 62〜64℃；
Figure 2012162548
工程G：メチルエチルケトン(5mL)に溶解した、工程Eから得られた(-)-鏡像異性体(140mg、0.398mmol)を60℃まで加熱した。マレイン酸のジオキサン溶液(1M、42μL)を添加し、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで徐々に冷却し、一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させると、(-)-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が淡褐色固体として得られた(195.0mg、94%、97% AUC HPLC)：m.p. 62〜64℃；
Figure 2012162548
C24H21N3-1.25C4H4O4-1.5H2Oに対する分析計算値：C、66.53；H、5.58；N、8.03。観測値：C、66.28；H、5.39；N、7.66。
実施例142 (+/-)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル)-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：塩化メチレン(120mL)に溶解した(3-ブロモ-ベンジル)-メチル-アミン(7.01g、35.0mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(12mL、20.0mmol)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、2-ブロモ-2'-アセトナフトン(8.73g、35.0mmol)で少しずつ、30分にわたり処理した。反応混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。反応混合物を水で3度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると、所望の生成物が粘性の橙色油として得られた(12.54g、97%)：
Figure 2012162548
工程B：水素化ホウ素ナトリウム(1.55g、40.9mmol)を、30分間にわたり、メタノール(140mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(12.54g、34.0mmol)の氷冷溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、さらに4時間撹拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、塩化メチレンで3度抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると所望の生成物が橙色油として得られた(11.67g、93%)：
Figure 2012162548
工程C：1,2-ジクロロエタン(170mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(11.6g、31.3mmol)を、滴下漏斗を介して、40℃のメタンスルホン酸(110mL、1754mmol)に滴下し、さらに6.5時間撹拌した。冷却した反応混合物をその後、室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、濃水酸化アンモニウムにより塩基性化しpH9とした。反応混合物を酢酸エチルで4度抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(330gシリカゲル、90：10のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、7-ブロモ-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンがオフホワイトの固体として得られた(4.24g、38%)：
Figure 2012162548
工程D：工程Cから得られた生成物(0.50g、1.4mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(397mg、1.56mmol)、KOAc(415mg、4.25mmol)の混合物をアルゴンで脱ガスした。この混合物に、PdCl2(dppf)(70mg、0.085mmol)を添加した。得られた混合物をアルゴンで脱ガスし、その後、3時間加熱、還流した。薄層クロマトグラフィー分析による完了後、冷却材料を水で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると、褐色油が得られ、これを工程Eでさらに精製せずに使用した。
工程E：DMF(21mL)および水(3mL)に溶解した、工程Dから得られた粗生成物(565mg、1.42mmol)、3,5-ジメチル-4-ヨードイソキサゾール(395mg、1.77mmol)、および炭酸セシウム(1.5g、4.26mmol)の混合物をアルゴンで脱ガスした。この混合物に、PdCl2(dppf)(70mg、0.085mmol)を添加した。得られた混合物をアルゴンで脱ガスし、その後、80℃で4時間加熱した。冷却した混合物を、珪藻土ベッドを通して濾過し、水で3度洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(80gシリカゲル、98：2の塩化メチレン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が褐色固体として得られた(100mg、19%)：
Figure 2012162548
工程F：メタノール(1mL)に溶解した、工程Eから得られた生成物(98mg、0.266mmol)およびマレイン酸(31mg、0.266mmol)の溶液を室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。アセトニトリル(0.5mL)/水(0.5mL)から凍結乾燥させると、7-(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル)-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が褐色固体として得られた(128.89mg、99%、>99% AUC HPLC)：m.p. 88〜90℃；
Figure 2012162548
実施例143 (+)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩および(-)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：塩化メチレン(40mL)に溶解した(3-ブロモ-ベンジル)-メチル-アミン(2.0g、10.0mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(3.5mL、20.0mmol)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、2-ブロモ-2'-アセトナフトン(2.49g、10.0mmol)で少しずつ、10分にわたり処理した。反応混合物を室温まで温め、5.5時間撹拌した。反応混合物を水で3度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると、所望の生成物が粘性の橙色油として得られた(3.67g、99%)：
Figure 2012162548
工程B：水素化ホウ素ナトリウム(453mg、12.0mmol)を、10分間にわたり、メタノール(45mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(3.68g、10.0mmol)の氷冷溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、さらに2.5時間撹拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、塩化メチレンで3度抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると生成物が橙色油として得られた(2.99g、81%)：
Figure 2012162548
工程C：1,2-ジクロロエタン(50mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(2.99g、8.07mmol)を、滴下漏斗を介して、40℃のメタンスルホン酸(30mL、452mmol)に滴下し、さらに4時間撹拌した。冷却した反応混合物を氷上に注ぎ、濃水酸化アンモニウムにより塩基性化しpH9とした。反応混合物を酢酸エチルで4度抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(80gシリカ、95：5のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、7-ブロモ-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンがオフホワイトの固体として得られた(790mg、28%)：
Figure 2012162548
工程D：トルエン(25mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物(790mg、2.24mmol)、モルホリン(390mg、4.48mmol)、炭酸セシウム(1.82g、5.6mmol)、Xphos(641mg、1.34mmol)の混合物をアルゴンで脱ガスした。この混合物に、酢酸パラジウム(II)(75mg、0.336mmol)を添加した。得られた混合物をアルゴンで脱ガスし、その後、16時間加熱、還流した。完了後(薄層クロマトグラフィー分析による)、冷却材料を珪藻土ベッドを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(80gシリカゲル、95：5の塩化メチレン/メタノール)により精製すると、生成物が黄色固体として得られた(570mg、57%)。この生成物をキラルHPLC(Chiralpak AD、80：20のヘプタン/0.1%ジエチルアミンを含むイソプロパノール)により分割した。(-)-鏡像異性体(150mg、35%)がオフホワイトの固体として得られた[α]25 D-65.1°(c 0.13、メタノール)；
Figure 2012162548
(+)-鏡像異性体(191mg、42%)がオフホワイトの固体として得られた[α]25 D+65.1°(c 0.11、メタノール)；
Figure 2012162548
工程E：メタノール(1mL)に溶解した、工程Dから得られた(-)-鏡像異性体(150mg、0.419mmol)およびマレイン酸(48.5mg、0.419mmol)の溶液を室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。アセトニトリル(0.5mL)/水(0.5mL)から凍結乾燥させると、(-)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(197.80mg、99%、>99% AUC HPLC)：m.p. 98〜99℃；
Figure 2012162548
工程F：メタノール(1mL)に溶解した、工程Dから得られた(+)-鏡像異性体(184mg、0.513mmol)およびマレイン酸(59.6mg、0.513mmol)の溶液を室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。アセトニトリル(0.5mL)/水(0.5mL)から凍結乾燥させると、(+)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(190.9mg、77%、>99% AUC HPLC)：m.p. 94〜96℃；
Figure 2012162548
実施例144 (+/-)-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-ピペルジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：塩化メチレン(120mL)に溶解した(3-ブロモ-ベンジル)-メチル-アミン(7.01g、35.0mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(12mL、20.0mmol)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、2-ブロモ-2'-アセトナフトン(8.73g、35.0mmol)で少しずつ、30分にわたり処理した。反応混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。反応混合物を水で3度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると、所望の生成物が粘性の橙色油として得られた(12.54g、97%)：
Figure 2012162548
工程B：水素化ホウ素ナトリウム(1.55g、40.9mmol)を、30分間にわたり、メタノール(140mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(12.54g、34.0mmol)の氷冷溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、さらに4時間撹拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、塩化メチレンで3度抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると所望の生成物が橙色油として得られた(11.67g、93%)：
Figure 2012162548
工程C：1,2-ジクロロエタン(170mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(11.6g、31.3mmol)を、滴下漏斗を介して、40℃のメタンスルホン酸(110mL、1754mmol)に滴下し、さらに6.5時間撹拌した。冷却した反応混合物をその後、室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、濃水酸化アンモニウムにより塩基性化しpH9とした。反応混合物を酢酸エチルで4度抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(330gシリカゲル、90：10のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、7-ブロモ-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンがオフホワイトの固体として得られた(4.24g、38%)：
Figure 2012162548
工程D：トルエン(12mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物(260mg、0.738mmol)、ピペルジン(126mg、1.48mmol)、炭酸セシウム(0.601g、1.85mmol)、Xphos(0.211mg、0.443mmol)の混合物をアルゴンで脱ガスした。この混合物に、酢酸パラジウム(II)(25mg、0.111mmol)を添加した。得られた混合物をアルゴンで脱ガスし、その後、17時間加熱、還流した。冷却材料を珪藻土ベッドを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(40gシリカゲル、95：5の塩化メチレン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が淡黄色固体として得られた(110mg、38%)：
Figure 2012162548
工程E：メタノール(1mL)に溶解した、工程Dから得られた生成物(110mg、0.28mmol)およびマレイン酸(32mg、0.28mmol)の溶液を室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。アセトニトリル(0.5mL)/水(0.5mL)から凍結乾燥させると、(+/-)-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-ピペルジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が淡黄色固体として得られた(131.45mg、99%、94% AUC HPLC)：m.p. 88〜90℃；
Figure 2012162548
実施例145 (+/-)-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-ピロリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：塩化メチレン(300mL)に溶解した(3-ブロモ-ベンジル)-メチル-アミン(29.40g、146.92mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(37.9mL、293.85mmol)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、2-ブロモ-2'-アセトナフトン(36.6g、146.92mmol)で少しずつ、40分にわたり処理した。反応混合物を室温まで温め、5.5時間撹拌した。反応混合物を水で3度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると、所望の生成物が粘性の橙色油として得られた(定量的収率)：
Figure 2012162548
工程B：水素化ホウ素ナトリウム(7.05g、186.44mmol)を、45分間にわたり、メタノール(400mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(54.11g、155.36mmol)の氷冷溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、さらに21.5時間撹拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、塩化メチレンで3度抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると所望の生成物が橙色油として得られた(47.78g、2工程に対し83%)：
Figure 2012162548
工程C：1,2-ジクロロエタン(500mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(47.78g、129.04mmol)を、滴下漏斗を介して、室温のメタンスルホン酸(469mL、7226mmol)に滴下し、さらに1時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、濃水酸化アンモニウム(600mL)により塩基性化しpH9とした。反応混合物を酢酸エチルで4度抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50：50のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、7-ブロモ-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが褐色固体として得られた(4.72g、10%)：
Figure 2012162548
工程D：トルエン(20mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物(470mg、1.33mmol)、ピロリジン(0.22mL、1.48mmol)、炭酸セシウム(1.08g、3.32mmol)、Xphos(0.38g、0.798mmol)の混合物をアルゴンで脱ガスした。この混合物に、酢酸パラジウム(II)(112mg、0.498mmol)を添加した。得られた混合物をアルゴンで脱ガスし、その後、22.5時間加熱、還流した。冷却した混合物を珪藻土ベッドを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(40gシリカゲル、98：2の塩化メチレン/メタノール)により精製すると、所望の生成物が淡黄色固体として得られた(220mg、48%)：
Figure 2012162548
工程E：メタノール(1mL)に溶解した、工程Dから得られた生成物(220mg、0.584mmol)およびマレイン酸(67.8mg、0.584mmol)の溶液を室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。アセトニトリル(0.5mL)/水(0.5mL)から凍結乾燥させると、(+/-)-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-ピロリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が淡黄色固体として得られた(236.10mg、88%、98.7% AUC HPLC)：m.p. 97〜100℃；
Figure 2012162548
実施例146 (+/-)-8-メトキシ-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：0℃の、ジクロロメタン(30mL)に溶解した、実施例138の工程Dから得られたラセミフェノール(2.0g、6.26mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.30mL、9.39mmol)を添加し、続いて無水トリフリック酸(1.26mL、7.51mmol)を滴下した。反応溶液を0℃で2時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(2×100mL)および水(100mL)で分配させ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると、所望のトリフラートが橙黄褐色泡沫として得られ(3.10g、100%粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程B：DMSO(25mL)に溶解した、上記工程Aから得られたトリフラート(2.10g、3.3mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.30g、5.11mmol)および酢酸カリウム(1.37g、13.9mmol)を添加した。溶液を窒素で10分間パージし、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(190mg、0.233mmol)を添加した。反応溶液を80℃で4時間加熱し、その後、室温まで冷却した。得られた反応溶液をEtOAc(120mL)で希釈し、水(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると、所望の生成物が得られ(2.10g、100%粗)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程C：上記工程Bから得られたボロン酸エステル(1.43g、粗)、クロロピリダジン(460mg、4.01mmol)および炭酸ナトリウム(1.06g、10.0mmol)を有する反応フラスコに、DMF(15mL)および水(4.0mL)を添加した。得られた溶液を窒素で10分間パージし、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(137mg、0.167mmol)を添加した。反応溶液を100℃で5時間加熱し、EtOAc(3×150mL)および水(150mL)で分配させ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤CHCl3/EtOH 95：5 続いてCH2Cl2/i-PrOH 90：10)により精製すると、所望の生成物が黄褐色固体として得られた(40mg、4%)：
Figure 2012162548
工程D：メタノール(3mL)に溶解した、上記工程Cから得られた7-ピリダジニルテトラヒドロイソキノリン(38.7mg、0.101mmol)の溶液に、フマル酸(12.0mg、0.101mmol)を添加した。得られた溶液を減圧下で濃縮すると、(+/-)-8-メトキシ-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩が黄褐色固体として得られた(41.0mg、82%、AUC HPLC=97.4%)：mp 182〜186℃；
Figure 2012162548
実施例147 (+/-)-4-(キノキサリン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：DMF(13mL)および水(1.5mL)に溶解した6-ブロモ-キノキサリン(1.09g、5.06mmol)、n-ブチルビニルエーテル(2.53g、25.3mmol)、炭酸カリウム(839mg、6.07mmol)、dppp(138mg、0.334mmol)およびPd(OAc)2(34mg、0.152mmol)の混合物を、6時間、加熱、還流した。混合物を室温まで冷却し、その後、2N HCl(20mL)を添加した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌し、酢酸エチルで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20%〜40%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が得られた(324mg、37%)：
Figure 2012162548
工程B：酢酸エチル(6mL)に懸濁させた臭化銅(II)(840mg、3.76mmol)の懸濁液に、クロロホルム(5mL)に溶解した、工程Aから得られた生成物(324mg、1.88mmol)の溶液を添加した。反応混合物を4時間加熱、還流した。混合物を室温まで冷却した。混合物を酢酸エチル(20mL)、および飽和塩化アンモニウム(20mL)で希釈し、その後、セライトを通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20%〜40%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が得られた(174mg、43%)：
Figure 2012162548
工程C：ジクロロメタン(5mL)に溶解した、工程Bから得られた生成物(174mg、0.693mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(134mg、1.04mmol)およびN-ベンジルメチルアミン(130mg、1.04mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、その後、ジクロロメタン(20mL)で希釈した。混合物を水および塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20%〜60%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が得られた(103mg、51%)：
Figure 2012162548
工程D：メタノール(5mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物(103mg、0.353mmol)の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(15mg、0.4mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンと水の間で分配させた。有機抽出物を塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られた(100mg、97%粗収率)：ESI-MS m/z=294[M+H]+。この粗生成物を次の工程でさらに精製せずに使用した。
工程E：1,2-ジクロロエタン(10mL)に溶解した、工程Dから得られた生成物(100mg、0.34mmol)の溶液に、Eaton試薬(0.9mL)を添加した。反応混合物を90℃で24時間撹拌した。混合物をその後、氷浴中で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、4%〜5%のメタノール/ジクロロメタン)により精製すると、所望の生成物が得られた(37mg、39%)：
Figure 2012162548
工程F：メタノール(1mL)に溶解した、工程Eから得られた生成物(37mg、0.134mmol)の溶液に、マレイン酸(15.6mg、0.134mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去すると、(+/-)-4-(キノキサリン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が淡褐色固体として得られた(52mg、99%、96.7% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
実施例148 (+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩および(-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩の調製
工程A：3-メトキシ-チオフェノール(25.0g、175.0mmol)、炭酸カリウム(26.6g、192.0mmol)、およびブロモアセトアルデヒド-ジメチル-アセタール(32.3mL、175.0mL)の混合物をアセトン(250.0mL)に添加した。反応混合物を24時間以上撹拌した。水を反応物に添加し、混合物を酢酸エチルで3度抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム、その後飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をその後、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が油として得られた(48.0g、99%粗)：
Figure 2012162548
工程B：工程Aから得られた生成物(15.0g、58.5mmol)を塩化メチレン(125mL)に溶解し、溶液を、室温で、窒素下、塩化メチレン(900mL)に溶解した三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(7.86mL、62mmol)の溶液に添加した。反応混合物を30分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を混合物に、両方の相が透明になるまで添加した。有機層を塩化メチレンで2度抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると油が得られた。油をカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン)により精製すると、所望の6-メトキシベンゾチオフェンが無色油として得られた(5.0g、52%)：
Figure 2012162548
工程C：工程Bから得られた生成物(9.1g、55.0mmol)をストレートで、ピリジン塩酸塩(25.6g、22mmol)に、200℃、2.5時間以上で添加した。混合物を冷却させ、その後、氷水を添加し、塩化メチレンで2度抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると油が得られた。放置すると油が固化し、その後、これをヘキサンで倍散させると、所望の生成物が得られた(4.42g、53.4%)：
Figure 2012162548
工程D：工程Cから得られた生成物(2.9g、19.0mmol)を塩化メチレン(40mL)に溶解し、トリエチルアミン(4.0mL、29.0mmol)を添加した。反応混合物を氷浴で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.75mL、21.0mmol)を添加し、30分撹拌した。飽和塩化ナトリウム溶液を混合物に添加し、塩化メチレンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると黄色固体が得られた(5.4g、99%)：
Figure 2012162548
工程E：N,N-ジメチルホルムアミドに溶解した、工程Dから得られた生成物(5.4g、19mmol)、n-ブチルビニルエーテル(9.84mL)、トリエチルアミン(5.33mL、38mmol)および1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(4.73g、11mmol)の混合物をアルゴンで脱ガスし、撹拌した。酢酸パラジウム(II)をその後、反応混合物に添加し、その後、100℃まで4時間にわたり加熱した。冷却した反応混合物を珪藻土パッド上で濾過し、濃縮すると黄色固体が得られた。固体を1N塩酸(50.0mL)に溶解し、1時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(溶離剤として5：95〜25：75の酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望のケトンが黄色固体として得られた(2.95g、87.5%)：
Figure 2012162548
工程F：工程Eから得られた生成物(2.9g、16mmol)を酢酸エチル(20mL)に溶解し、クロロホルム(40mL)に溶解した臭化銅(II)(7.35g、33.0mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を3時間還流させ、その後、室温まで冷却させた。混合物を珪藻土パッド上で濾過し、濃縮すると褐色固体が得られ、その後、カラムクロマトグラフィー(5〜10%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物が得られた(3.71g、88.5%)：
Figure 2012162548
工程G：工程Fから得られた生成物(3.70g、14.5mmol)、4-ヒドロキシ-N-メチルベンジルアミン(2.37g、17.5mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.8mL、16.0mmol)を、塩化メチレンに懸濁させ、24時間にわたり撹拌した。水を反応混合物に添加し、塩化メチレンで抽出した。有機層を1N HClで、その後飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(溶離剤として2〜10%のメタノール/塩化メチレン)により精製すると、所望の生成物が得られた(2.94g、65%)：
Figure 2012162548
工程H：工程Gから得られた生成物(2.94g、9.0mmol)をメタノールに溶解し、氷浴で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.43g、11.0mmol)を反応混合物に添加し、室温で1時間撹拌した。メタノールを真空で濃縮し、固体を塩化メチレンに再溶解し、水で2度洗浄し、塩化メチレンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると黄色固体が得られた(2.75g、93%)：
Figure 2012162548
工程I：工程Hから得られた生成物(2.75g、8.8mmol)を塩化メチレン(80mL)に溶解し、メタンスルホン酸(7.0mL、105mmol)の塩化メチレン(400mL)溶液に添加し、10分間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、1時間撹拌した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(10：90のメタノール/塩化メチレン)により精製すると、所望の4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オールが得られた(0.98g、38%)：
Figure 2012162548
工程Ｊ：工程Ｉから得られた生成物(0.10g、0.35mmol)を、遊離塩基を最小量のエタノールに溶解し、酸を完全に溶解するのに十分なメタノールに1当量のマレイン酸を添加し、その後、2つの溶液を合わせ、1時間にわたり撹拌することによりマレイン酸塩に変換した。溶液を濃縮し、最小体積とし、その後、結晶形成が起こるまで-30℃で冷却すると、4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール、マレイン酸塩が得られた(0.13g、90%、98.7% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
工程K：工程Iから得られた生成物(0.97g、3.3mmol)を塩化メチレン(40mL)およびトリエチルアミン(0.69mL、4.9mmol)に溶解した。反応混合物を氷浴で冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.64mL、3.6mmol)を添加し、30分間撹拌した。飽和塩化ナトリウム溶液を混合物に添加し、塩化メチレンで2度抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると黄色固体が得られた(1.4g、99%)：
Figure 2012162548
工程L：トルエンに溶解した、工程Kの生成物(0.54g、1.3mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4'-6'-トリイソプロピル-1,1'ビフェニル(0.36g、0.76mmol)、モルホリン(0.22mL、2.5mmol)、炭酸セシウム(1.03g、3.2mmol)を撹拌し、アルゴンで脱ガスした。酢酸パラジウム(II)(0.04g、1.9mmol)を反応混合物に添加し、100℃まで24時間加熱した。冷却した反応混合物を珪藻土パッド上で濾過し、濃縮すると黄色固体が得られた。固体をカラムクロマトグラフィー(5：95のメタノール/塩化メチレン)により精製すると、所望の生成物が得られた(0.23g、50%)：
Figure 2012162548
この化合物を分取キラルHPLC(CHIRALPAK ADカラム、80%ヘプタン/20%イソプロパノール/0.1%ジエチルアミンを使用)により分割すると、(+)-鏡像異性体[α]25 D+47.8°(c 0.069、メタノール)および(-)-鏡像異性体[α]25 D-38.8°(c 0.17、メタノール)が得られた。
工程M：工程Lから得られた(+)-鏡像異性体(0.10g、0.34mmol)を、遊離塩基を最小量のメタノールに溶解し、酸を完全に溶解するのに十分なメタノールに1当量のマレイン酸を添加し、その後、2つの溶液を合わせ、1時間にわたり撹拌することによりマレイン酸塩に変換した。溶液を濃縮し、最小体積とし、その後、結晶形成が起こるまで-30℃で冷却した。濾過すると、(+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩が褐色固体として得られた(86.0mg、64%、>99% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
同じ手順を使用して、(-)-鏡像異性体(12mg、0.34mmol)をそのマレイン酸塩に変換すると、(-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、マレイン酸塩がオフホワイトの固体として得られた(16.5mg、>99%、>99% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
実施例149 (+/-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-8-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩の調製
工程A：-78℃の、THF(300mL)に溶解した1,3-ジブロモベンゼン(29.2g、0.123mol)の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(83mL、0.148mol、1.8MのTHF溶液)を窒素下で滴下した。-78℃で30分後、N,N-ジメチルホルムアミド(10.9g、0.148mol)を橙色の懸濁液に滴下した。反応混合物を30分間撹拌し、希硫酸(〜500mL)を0℃で滴下した。水層をEtOAc(3×350mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると、ジブロモベンズアルデヒドが橙色固体として得られ(32.3g、99%)、これを直接次の工程で精製せずに使用した。
Figure 2012162548
工程B：メタノール(200mL)に溶解した、上記工程Aから得られたジブロモベンズアルデヒド(10.00g、4.67mmol)およびメチルアミン(1.40g、45.4mmol、40%wtの水溶液)の溶液を15分間、25℃で、窒素下撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(720mg、18.9mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(3×200mL)および水(200mL)で分配させ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると、メチルアミノ化合物が橙色油として得られ(8.9g、84%)、これを次の工程でさらに精製せずに使用した：
Figure 2012162548
工程C：THF(150mL)に懸濁させた、5-ブロモベンゾ[c]チオフェン(4.6g、21.6mmol)、1',1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(2.40g、4.31mmol)、酢酸タリウム(I)(8.50g、32.4mmol)および1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-メトキシエテン(4.90g、28.1mmol)の懸濁液を、窒素で15分間パージし、その後、酢酸パラジウム(II)(485mg、2.16mmol)を添加した。得られた混合物を一晩中還流させ、EtOAc(3×200mL)および水(200mL)で分配させ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると、油性残渣が得られた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサン/酢酸エチル 10：1)により精製すると、所望のメチルエステルが白色蝋状固体として得られた(2.63g、59%)：
Figure 2012162548
工程D：THF(60mL)および水(10mL)に溶解した、上記工程Cから得られたメチルエステル(2.63g、12.8mmol)および水酸化リチウム(763mg、31.9mmol)の溶液を雰囲気温度で一晩中撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc(100mL)および水(100mL)で分配させた。水層を1N HCl(120mL)で酸性化し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると、所望の酸が白色固体として得られた(1.90g、78%)：
Figure 2012162548
工程E：塩化メチレン(50mL)に溶解した、上記Dから得られた酸(1.40g、7.29mmol)、上記工程Bから得られたメチルアミノ化合物(2.13g、7.65mmol)、EDC(1.82g、9.47mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.28g、9.47mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.82g、21.8mmol)の溶液を一晩中、周囲温度で、窒素下、撹拌した。混合物をCH2Cl2(3×150mL)および水(150mL)で分配させ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると、油状残渣が得られた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサン/酢酸エチル 5：1)により精製すると、所望のアミドが黄色固体として得られた(1.68g、48%)：
Figure 2012162548
工程F：ジオキサン(8.0mL)に溶解した、上記工程Eから得られたアミド(1.68g、3.71mmol)の溶液を、ジオキサン(10mL)に溶解したカリウムtert-ブトキシド(624mg、5.56mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(213mg、0.371mmol)および1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(221mg、0.556mmol)の窒素脱ガス溶液に、窒素下で滴下した。反応混合物を1時間還流させ、EtOAc(3×100mL)および水(100mL)で分配させ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると、油状残渣が得られた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサン/酢酸エチル 5：1)により精製すると、所望のラクタムが黄色泡沫として得られた(365mg、26%)：
Figure 2012162548
工程G：ボランジメチルスルフィド錯体(5.80mL、5.80mmol、1.0MのTHF溶液)を、THF(8.0mL)に溶解した上記工程Fから得られたラクタム(362mg、0.972mmol)の溶液に滴下した。反応混合物を30分間、窒素下、加熱、還流した。混合物を減圧下で濃縮し、炭酸カリウム(1.30g、9.72mmol)、ジオキサン(8.0mL)および水(4.0mL)を残渣に添加した。混合物を4時間還流させ、EtOAc(3×40mL)および水(50mL)で分配させ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると、所望のテトラヒドロイソキノリンが油として得られた(346mg、100%粗)：
Figure 2012162548
工程H：m-キシレン(10mL)に溶解した、上記工程Gから得られたテトラヒドロイソキノリン(260mg、0.725mmol)、モルホリン(126mg、1.45mmol)、炭酸セシウム(710mg、2.18mmol)および2-(ジシクロヘキシルホルフィノ)-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル(104mg、0.217mmol)の混合物を窒素流で10分間脱ガスし、酢酸パラジウム(II)(16mg、0.0725mmol)を添加した。反応混合物を6時間還流させ、混合物をセライトのショートパッド上で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると褐色残渣が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤CH2Cl2/MeOH 98：2)により精製すると、標的モルホリンが黄色固体として得られた(30mg、11%)：ESI-MS m/z=365[M+H]+。
工程I：メタノール(3mL)に溶解した、上記工程Hから得られたモルホリン標的物(52mg、0.143mmol)の溶液ににフマル酸(16.5mg、0.143mmol)を添加した。溶液を濃縮し、真空で一晩中乾燥させると、(+/-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-8-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、フマル酸塩(AUC HPLC=97.4%)が黄色固体として得られた：mp 148〜153℃；
Figure 2012162548
実施例150 (+/-)-2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エタノール、フマル酸塩の調製
工程A：DMF(4mL)に溶解した4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(40mg、0.15mmol、その調製は実施例20に記述した)、2-ブロモエタノール(23mg、0.18mmol)、および炭酸セシウム(98mg、0.30mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、5% LiOH溶液、その後塩類溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、12g、85%〜0%のヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、所望のテトラヒドロイソキノリンが得られた(13mg、28%)。この材料をメタノールに溶解し、0℃のフマル酸のメタノール溶液(5mL)で処理した。溶液を室温で12時間撹拌し、その後、濃縮し、固体をジエチルエーテルで洗浄すると、(+/-)-2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エタノール、フマル酸塩が得られた(18mg、99%、96.0% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
実施例151 (+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例97の工程Bに従い調製した粗(+)-ボロン酸エステル(200mg、0.89mmol)、2-シクロピリミジン(100mg、0.90mmol)、Cs2CO3(869mg、2.67mmol)、DMF(10mL)および水(1.5mL)の混合物をバルーンを介してアルゴンでフラッシングした。PdCl2(dppf)(44mg、0.05mmol)を加熱して、添加し、混合物を90℃で5時間加熱した。冷却後、反応混合物をEtOAc(150mL)と水(150mL)の間で分配させた。有機層を水(2×100mL)、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより40g ISCOカートリッジ(溶離剤：100：0〜95：5のEtOAc/MeOH)を用いて精製すると、(+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンがオフホワイトの固体として得られた(52mg、16%)：
Figure 2012162548
実施例152 (+/-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
工程A：SOCl2(170mL、2.32mmol)に溶解した4-ブロモフェニル酢酸(50g、233mmol)の溶液にDMF(2mL、26mmol)を添加した。この温度で1時間撹拌した後、過剰のSOCl2を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(300mL)に溶解し、得られた溶液を、THF(200mL)に溶解したCH3NH2(90mL、40wt%のH2O溶液、1.03mol)の冷却(0℃)溶液に滴下した。添加が完了した後、溶液をさらに0℃で15分間撹拌した。水(400mL)を反応溶液に添加し、有機層を分離した。水層をCH2Cl2(200mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液(500mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、4-ブロモフェニル-N-メチルアセトアミドが白色固体として得られた(54g、定量的)：
Figure 2012162548
工程B：工程Aから得られた4-ブロモフェニル-N-メチルアセトアミド(3.8g、16.7mmol)、パラホルムアルデヒド(550mg、18.4mmol)およびH4P2O7(30g)を混合し、150〜160℃で1時間加熱した。反応混合物を氷水(200mL)中に注ぎ入れた。生成物をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層をNaHCO3(100mL)、塩類溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が黄色固体として得られた(3.4g、85%)：
Figure 2012162548
工程C：トルエン(150mL)に溶解した5-ブロモベンゾチオフェン(11.6g、55.5mmol)の溶液にPd(OAc)2を添加した。混合物をアルゴンでパージし；2,8,9-トリソブチル-2,5,8,9-テトラアザ-1-ホスファビシクロ[3,3,3]ウンデカン(2.6g、7.6mmol)を混合物に添加した。室温で2分撹拌した後、NaOt-Bu(5.4g、56mmol)を混合物に添加し、続いて工程Bから得られた生成物(9.0g、37.5mmol)を添加した。得られた混合物を70℃で30分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をCH2Cl2(200mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)および塩類溶液(200mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィー(溶離剤：EtOAc/CH2Cl2 1：4)により精製すると所望の生成物が黄色固体として得られた(8.84g、63%)：
Figure 2012162548
工程D：THF(50mL)に溶解した、工程Cから得られた生成物(3.13g、8.4mmol)の冷却(0℃)溶液に、THFに溶解したBH3-Me2S(7.7mL、2.0M、15.4mmol)を15分間添加した。得られた溶液を0℃〜室温までの温度で20分間撹拌した。その後、50℃で20分間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。ジオキサン(45mL)およびHCl(6N、15mL)を残渣に添加した。得られた溶液を30分還流させた。室温まで冷却した後、溶液を2N NaOHで中和した。生成物をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層を塩類溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィー(溶離剤：MeOH/EtOAc/ヘキサン 1：9：40)により精製すると所望の生成物が白色泡沫として得られた(2.48g、82%)：
Figure 2012162548
工程E：工程Dから得られた生成物(8.0g、22.4mmol)、BINAP(1.4g、2.24mmol)、KOt-Bu(5.5g、49mmol)、モルホリン(7.8g、90mmol)およびトルエンを混合し、混合物をアルゴンでパージした。混合物にPd(OAc)2(502mg、2.24mmol)を添加した。得られた混合物を0.5時間還流しながら加熱した。室温まで冷却した後、混合物をCH2Cl2(200mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)、塩類溶液(200ml)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィー(溶離剤：MeOH/EtOAc 1：9)により精製すると所望の生成物が青白い泡沫として得られた(5.2g、64%)：
Figure 2012162548
(+/-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンはまた、下記工程F〜Hで記述したように、別のシーケンスを用いて調製した。
工程F：工程Bから得られた生成物(10g、41.7mmol)の溶液に、L-プロリン(1.9g、16.7mmol)、モルホリン(28.6g、336mmol)、CuI(1.57g、83.4mmol)およびK3PO4(17.5g、83.4mmol)を添加した。混合物を100℃で40時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(300mL)、塩類溶液(300mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(溶離剤：MeOH/EtOAc 1：19)により精製すると所望の生成物が黄色固体として得られた(6.5g、63%)：
Figure 2012162548
工程G：工程Fから得られた生成物(5.5g、22mmol)、5-ブロモベンゾチオフェン(4.76g、22mmol)およびBINAP(684mg、2.2mmol)をトルエン(50mL)と混合した。混合物をアルゴンでパージした。混合物にPd(OAc)2(264mg、1.1mmol)、続いてNaOt-Bu(3.17g、33mmol)を添加した：混合物をその後、70℃で1.5時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をCH2Cl2(200mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)、塩類溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を中圧クロマトグラフィー(溶離剤：EtOAc)により精製すると所望の生成物が黄色固体として得られた(6.5g、79%)：
Figure 2012162548
工程H：加熱、還流させたTHF(200mL)溶液に溶解した、工程Bから得られた生成物(11.5g、30.4mmol)の溶液に、CH2Cl2に溶解したBH3-Me2S(61mL、1.0M、61mmol)を滴下した。溶液を1時間還流させた。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。残渣に、MeOH(250mL)およびテトラメチルエチレンジアミン(35mL)を添加した。混合物を4.5時間還流させた。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。残渣を中圧クロマトグラフィー(溶離剤：MeOH/EtOAc 1：9)により精製すると所望の生成物が白色固体として得られた(7.0g、62%)：
Figure 2012162548
4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンはまた、下記工程I〜Mで記述したように、別のシーケンスを用いて調製した。
工程IおよびJ：工程AおよびBで記述した手順と同様の手順に従い、4-クロロフェニル酢酸(69.22g、406.5mmol)を用いて、2工程で、71%の全体収率で、黄色固体として、7-クロロ-2-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-3-オンを調製した：
Figure 2012162548
工程K：工程Cで記述した手順と同様の手順に従い、工程Jから得られた7-クロロ-2-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-3-オンを用いて、63%の収率で、黄色泡沫として、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-クロロ-2-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-3-オンを調製した：
Figure 2012162548
工程L：工程Dで記述した手順と同様の手順に従い、工程Kから得られた4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-クロロ-2-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-3-オンを用いて、97%の収率で、透明油として、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した：
Figure 2012162548
工程M：工程Eで記述した手順と同様の手順に従い、工程Lで得られた4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを用いて、72%の収率で、透明油として、(+/-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを調製した：
Figure 2012162548
実施例153 (+)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、(+)-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩の調製
実施例152から得られた(+-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-モルホリン4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.302g、8.30mmol)を、50℃のアセトン(5.0mL、60mg/mL)に撹拌しながら溶解した。溶解後、(+)-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸(0.320g、1当量)を固体として添加した。温度を50℃で10分間保持し、この時間の間に沈殿が形成し始めた。反応混合物を室温まで20℃/hrの割合で冷却した。反応混合物を一晩中撹拌させた。固体を濾過して除去し、キラルHPLCにより分析した。固体に対するキラルHPLCから、90.52%の%収率が示された。反応により、55℃での真空乾燥後、0.247g(39.7%)が得られた。この材料を60℃で、THF(11mL)から再結晶化させた。固体を濾過して除去し、真空、55℃で乾燥させ、キラルHPLCにより分析した。結晶化により、0.158gの材料が得られた((+-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-モルホリン4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンからの全体回収率25.40%)。この材料に対する%収率は98.97%に増加した。
実施例154 (+/-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
工程A：DMSO(87mL)に溶解した、実施例152の工程Dから得られた生成物(4.31g、12.07mmol)、ビス-ピナコラトジボロン(4.68g、18.42mmol)および酢酸カリウム(4.93g、50.23mmol)の溶液に、PdCl2dppf(1.1g、1.34mmol)を添加した。反応混合物を70℃まで一晩中加熱し、その後、室温まで冷却した。反応混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、その後、得られた混合物を水(3×20mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮乾燥させた。残渣を中圧クロマトグラフィー(溶離剤：EtOAc/ヘキサン 95：5〜EtOAc 100〜EtOAc/MeOH 99：1)を用いて精製すると所望の粗生成物が黒色油として得られた(〜11g)：
Figure 2012162548
工程B：工程Aで得られた粗生成物の溶液に、DMF(210mL)およびH2O(42mL)の混合物に溶解した、Na2CO3(4.45g、41.99mmol)、3,6-ジクロロピリダジン(3.75g、25.17mmol)の溶液に、PdCl2dppf(1.1g、1.35mmol)を添加した。反応混合物を65℃まで一晩中加熱した。室温まで冷却した反応混合物をH2O(100mL)で希釈した。得られた混合物をCH2Cl2(3×300mL)で抽出した。有機層を合わせ、その後減圧下で濃縮乾燥させると、褐色固体が得られ、これをEtOAc/MeOH(9：1)の混合物で倍散させた。固体を濾過により単離し、EtOAc、EtOAc/CH2Cl2(9：1)、およびジエチルエーテルで順に洗浄し、その後、乾燥させると、4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンがオフホワイトの固体として得られた(2.82g、2工程に対し60%)。濾液を減圧下で濃縮乾燥させ、中圧クロマトグラフィー(溶離剤：EtOAc 100〜EtOAc/MeOH 98：2)を用いて精製すると、第2バッチの所望の生成物が褐色固体として得られた(1.20g、2工程に対し25%)：
Figure 2012162548
工程C：MeOH(100mL)に溶解した、工程Bで得られた生成物(2.02g、5.15mmol)およびヒドラジン水和物(8mL)の溶液に、10% Pd/C(0.25g)を添加した。反応混合物を8時間加熱、還流させ、その後、反応混合物を、セライトのショートパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾燥させた。残渣をCH2Cl2(60mL)で希釈し、その後、H2O(1×40mL)で洗浄した。水相を、追加量のCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮乾燥させた。残渣を、中圧クロマトグラフィー(溶離剤：EtOAc/MeOH 9：1)を用いて精製すると、(+/-)-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが白色固体として得られた(1.3g、71%、>99% AUC HPLC)：
Figure 2012162548
実施例155 一次結合アッセイ法
NE、DAおよび5HT輸送体での様々な化合物の相対親和性を評価するために、HEK293E細胞系を、3つのヒト輸送体の各々を発現するように発生させた。各輸送体の完全な翻訳領域を含むcDNAを、ヒト脳ライブラリからPCRにより増幅させた。pCRIIベクターに含まれるcDNAの配列決定をし、それらのアイデンティティを立証し、その後、Epstein-Barrウイルス系発現プラスミド(Shen et al., Gene 156：235-239(1995)、参照により全体が本明細書に組み入れられる)にサブクローニングした。ヒト輸送体の1つに対するコード配列を含むこのプラスミドを、HEK93E細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションの成功を、トリチウム標識NE、DAおよび5HTの取込を阻止する公知の再取込遮断薬の能力により立証した。
結合では、細胞をホモジナイズし、遠心分離し、その後、インキュベーション緩衝液(5mM Tris、120mM NaCl、5mM KCl、pH 7.4)に再懸濁させた。その後、適当な放射性リガンドを添加した。NET結合では、[3H]ニソキセチン(86.0 Ci/mmol、NEN/DuPont)を添加し、最終濃度を約5nMとした。DAT結合では、15nMの[3H]WIN35,428(84.5 Ci/mmol)を添加した。5HTT結合では、1nMの[3H]Citolapram(85.0 Ci/mmol)を添加した。その後、様々な濃度(10-5〜10-11M)の対象化合物を1時間、96ウエルプレートで温度維持した。インキュベーション後、プレートを収穫器上に置き、迅速に4度(50mM tris、0.9% NaCl、pH 7.4)で洗浄し、結合した放射性標識を含む細胞膜をWhatman GF/Bフィルタにトラップさせた。シンチレーションカクテルをフィルタに添加し、その後、Packard TopCountで計数した。対象化合物の結合親和性を、GraphPad Prism 2.01ソフトウエアを用い、非線形曲線回帰により決定した。非特異的結合を、10μモルのマジンドールによる置換により決定した。
実施例156 ラットシナプトソームにおける神経伝達物質取込のインビトロ機能阻害
化合物の神経伝達物質取込を阻止する機能能力を、ラット脳シナプトソームへの[3H]-ノルアドレナリン、[3H]-セロトニンおよび[3H]-ドーパミン取込の阻害を測定することにより確立した。使用した方法の説明は下記の通りである。
ラット脳シナプトソームへの[3H]-セロトニン取込
シナプトソーム調製
前頭皮質を、ゆるい(クリアランス：0.5mm)、ガラス/テフロンのモーター駆動ホモジナイザ(12ストローク、800rpm)を用い、氷冷0.32Mスクロース(1：20 w/v)中でホモジナイズした。核および細胞片を10分の1,500×gの遠心分離により、除去した。得られた上清を10分、1,8000×gで遠心分離にかけた。得られた粗シナプトソームペレットをその後、25℃の氷冷Krebs Henseleit緩衝液、pH7.4に再懸濁させた(8.3mg湿重量の組織/mlと等価)。遠心分離は全て4℃で実施した。
取込アッセイ法
粗前頭皮質シナプトソームを、振盪水浴中で15分、37℃でインキュベートした。アリコート(150μL；1.25mg湿重量の組織/管と等価)をその後、Krebs Henseleit緩衝液275μLおよび緩衝液(総取込)50μLまたは10-11〜10-4Mの範囲の10の濃度の薬物溶液50μLまたはジメルジン50μL(10-5M、非特異的取込)を含む管に添加した。新たに調製した[3H]5-HT(2nM) 25μLを添加し、その後、ボルテックスすることにより取込を開始させ、5分間、37℃で、振盪水浴中、取込を続けさせた。
真空下、Skatron 11734フィルターを通して、Shatron細胞収穫器を用いて、濾過することにより、取込を中止させた。フィルタを直ちに氷冷塩類溶液で洗浄した(洗浄設定9,9,0)。スコアをつけた濾紙ディスクをプラスチックシンチレーションバイアル中に入れ、[3H]5-HT 25μlを、各管に添加した濃度を正確に決定するために、4つのバイアルにピペットで入れた。放射能(dpm)を液体シンチレーションカウンティングにより決定した(1mL Packard MV Goldシンチレーター)。
ラット脳シナプトソームへの[3H]ノルアドレナリン取込
シナプトソーム調製
前頭皮質を、ゆるい(クリアランス：0.5mm)、ガラス/テフロンのモーター駆動ホモジナイザ(12ストローク、800rpm)を用い、氷冷0.32Mスクロース(1：10 w/v)中でホモジナイズした。核および細胞片を10分の1,500×gの遠心分離により、除去した。上清を10分、1,8000×gで遠心分離にかけた。得られた粗シナプトソームペレットを、95% O2/5% CO2でガス処理した氷冷Krebs Physiological緩衝液に再懸濁させた(16.7mg湿重量の組織/mlと等価)。遠心分離は全て4℃で実施した。
取込アッセイ法
粗前頭皮質シナプトソームを、振盪水浴中で15分、37℃でインキュベートした。アリコート(150μL；2.5mg湿重量の組織/管と等価)をその後、Krebs Physiological緩衝液275μLおよび緩衝液(総取込)50μLまたは10-11〜10-4Mの範囲の10の濃度の薬物溶液50μLまたはデシプラミン50μL(10-5M、非特異的取込)を含む管に添加した。新たに調製した[3H]ノルアドレナリン(10nM) 25μLを添加し、その後、ボルテックスすることにより取込を開始させ、5分間、37℃で、振盪水浴中、取込を続けさせた。
真空下、Skatron 11734フィルターを通して、Skatron細胞収穫器を用いて、濾過することにより、取込を中止させた。フィルタを直ちに氷冷塩類溶液で洗浄した(洗浄設定9,9,0)。スコアをつけた濾紙ディスクをプラスチックシンチレーションバイアル中に入れ、[3H]ノルアドレナリン25μlを、各管に添加した濃度を正確に決定するために、4つのバイアルにピペットで入れた。放射能(dpm)を液体シンチレーションカウンティングにより決定した(1mL Packard MV Goldシンチレーター)。
ラット脳シナプトソームへの[3H]ドーパミン取込
シナプトソーム調製
線条体を、ゆるい(クリアランス：0.5mm)、ガラス/テフロンのモーター駆動ホモジナイザ(12ストローク、800rpm)を用い、氷冷0.32Mスクロース(1：40 w/v)中でホモジナイズした。核および細胞片を10分の1,500×gの遠心分離により、除去した。得られた上清を10分、1,8000×gで遠心分離にかけた。得られた粗シナプトソームペレットを、その後、25℃の氷冷Krebs Henseleit緩衝液、pH7.4に再懸濁させた(4.17mg湿重量の組織/mlと等価)。遠心分離は全て4℃で実施した。
取込アッセイ法
粗線条体シナプトソームを、振盪水浴中で15分、37℃でインキュベートした。アリコート(150μL；0.625mg湿重量の組織/管と等価)をその後、Krebs Henseleit緩衝液275μLおよび緩衝液(総取込)50μLまたは10-11〜10-4Mの範囲の10の濃度の薬物溶液50μLまたはGBR 12909 50μL(10-5M、非特異的取込)を含む管に添加した。新たに調製した[3H]ドーパミン(2.5nM) 25μLを添加し、その後、ボルテックスすることにより取込を開始させ、5分間、37℃で、振盪水浴中、取込を続けさせた。
真空下、Skatron 11734フィルターを通して、Skatron細胞収穫器を用いて、濾過することにより、取込を中止させた。フィルタを直ちに氷冷塩類溶液で洗浄した(洗浄設定9,9,0)。スコアをつけた濾紙ディスクをプラスチックシンチレーションバイアル中に入れ、[3H]-ドーパミン25μlを、各管に添加した濃度を正確に決定するために、4つのバイアルにピペットで入れた。放射能(dpm)を液体シンチレーションカウンティングにより決定した(1mL Packard MV Goldシンチレーター)。
データ解析
阻害定数(Ki値)
特異取込の50%を阻害するのに必要な化合物の濃度(IC50)を、計数データ(dpm)が液体シンチレーションアナライザから直接入力されるPrismを用いて計算した。このプログラムは、一定範囲の濃度の化合物が存在しない場合および存在する場合の特異取込を計算し、各濃度の化合物が存在する場合および存在しない場合の特異取込値を、単一濃度に対して記述される化合物が存在しない場合の特異取込の割合に変換する。
化合物の各濃度でのパーセント特異取込をその後、化合物の濃度の常用対数に対しプロットした。IC50を下記式を用いて計算した：
Figure 2012162548
ここで、
100=最大結合(すなわち、化合物が存在しない場合の結合)、
P=Hill勾配に類似する勾配係数
D=化合物濃度(M)。
Hill勾配は、単純な1部位相互作用からの逸脱を検出するために計算した。単一性に近いHill勾配は、単一部位からの変位を示し、単一よりもかなり低いことは、複数の部位からの変位を示し、単一よりもかなり高いことは正の協同性を示す。
取込部位に対する化合物の親和定数(Ki)はその後、ChengおよびPrusoff式を用いて計算する：
Figure 2012162548
ここで、
[L]=放射性リガンド濃度(M)
Kd=放射性リガンドに対する取込部位の親和性
Figure 2012162548
ここで、
SA=放射性リガンドの特異活性(Ci/mmol)。
実施例157 ラットエクスビボ結合による輸送体占有率のインビボ決定
ラットにおけるエクスビボ結合モデルを使用して、経口投与後のラット脳における試験化合物の標的輸送体到達能力を評価した。ラットにおけるエクスビボ結合に対するプロトコルは、脳組織におけるデュロキセチン輸送体(ノルアドレナリンおよびセロトニン)占有率を評価するための公表されている実験手順(Bymaster,et al., Neuropsychopharmacology, 25：871-880(2001)、参照により全体が本明細書に組み入れられる)と同様であった。デュロキセチンは、鬱の治療のためのCymbalta(登録商標)として現在市販されている公知のSNRIである。ラットにおけるエクスビボ結合研究を、アッセイにおける放射性リガンドとして[3H]-ニソキセチンおよび[3H]-シタロプラムを使用して実施した。ドーパミン輸送体占有率を測定するために、エクスビボ結合プロトコルを、放射性リガンド[3H]-WIN 35428を用いてラットで確立した。試験化合物がラット脳で所望の標的に到達したことを証明するだけでなく、この実験により、化合物の薬物動態学的特性、すなわち、経口バイオアベイラビリティおよび脳浸透の測定の代理が提供された。
使用した方法の説明は下記の通りである。
動物
雄のスプラーグドーリーラット(250〜300g)をCharles River(Margate, Kent)から獲得し、使用前少なくとも1週間、21±4℃、55±20%湿度、正常な12時間明暗サイクル(07.00hの光)で、齧歯類用の食事および水道水を自由に摂取できるようにして、集団飼育した。
薬物処置
試験の日、動物(n=5)に、ビヒクル、AMRI化合物またはデュロキセチン(陽性対照)を経口投与した。処置後1時間に、ラットを屠殺した。全脳を取り出し、前頭皮質および線条体を解剖し、ドライアイスで冷凍した。組織を、アッセイの日まで-80℃で保存した。各半球から得られた前頭皮質を別個に凍結させた。1つをNA輸送体部位の占有率を決定するのに使用し、もう1つを5-HT輸送体部位の占有率を決定するのに使用した。線条体を、DA輸送体部位の占有率を決定するのに使用した。残りの組織(小脳を除く)を解剖し、薬物の脳濃度を決定するために分析した。
膜調製
各動物の各半球由来の前頭皮質または線条体を、氷冷アッセイ緩衝液中で、タイトフィットなガラス/テフロンホモジナイザを用いて別個にホモジナイズし、直ちに結合アッセイ法において使用した。
ラット脳における5-HT輸送体部位への[3H]シタロプラム結合
前頭皮質膜(400μL；1.25mg湿重量の組織/管と等価)を1.3nMの単一濃度の[3H]シタロプラム50μLおよび緩衝液50μL(総結合)またはパロキセチン50μL(0.5μM；非特異的結合)のいずれかと共に1時間、27℃で、3組、インキュベートした。
膜結合放射能を、真空下、Skatron細胞収穫器を用い、予め0.5%ポリエチレンイミン(PEI)に浸漬させたSkatron 11734フィルタを通して濾過することにより、回収した。フィルタを直ちに氷冷50mM Tris緩衝液(洗浄設定9,9,0)で洗浄し、放射能を液体シンチレーションカウンティング(1mL Packard MV Goldシンチレーター)により決定した。
ラット脳におけるノルアドレナリン輸送体部位への[3H]ニソキセチン結合
前頭皮質膜(400μL；6.0mg湿重量の組織/管と等価)を0.6nMの単一濃度の[3H]ニソキセチン50μLおよび緩衝液50μL(総結合)またはマジンドール50μL(1μM；非特異的結合)のいずれかと共に4時間、4℃で、3組、インキュベートした。
膜結合放射能を、真空下、Skatron細胞収穫器を用い、Skatron 11734フィルタを通して濾過することにより、回収した。フィルタを直ちに氷冷50mM Tris緩衝液(洗浄設定9,9,0)で洗浄し、放射能を液体シンチレーションカウンティング(1mL Packard MV Goldシンチレーター)により決定した。
ラット脳におけるDA輸送体部位への[3H]WIN 35428結合
線条体膜(200μL；2mg湿重量の組織/管と等価)を24nMの単一濃度の[3H]WIN35428 25μLおよび緩衝液25μL(総結合)またはGBR12935 25μL(1μM；非特異的結合)のいずれかと共に2時間、4℃で、3組、インキュベートした。
膜結合放射能を、真空下、Skatron細胞収穫期を用い、予め0.5% PEIに浸漬させたSkatron 11734フィルタを通して濾過することにより、回収した。フィルタを直ちに氷冷ホスフェート緩衝液(洗浄設定9,9,0)で洗浄し、放射能(dpm)を液体シンチレーションカウンティング(1mL Packard MV Goldシンチレーター)により決定した。
データ解析
特異結合に対する値(dpm)は、各動物に対する平均総結合(dpm)から非特異的結合(dpm)を減算することにより得られた。データはビヒクル処置対照の平均%特異結合として示し、適当な統計分析を適用した。
実施例158 生体アミンターンオーバー実験によるマウスにおける機能活性の決定
背景および研究の目的−マウス脳における5-HTターンオーバーの阻害
5-ヒドロキシトリプトファン(5-HTP)に酵素芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼを作用させた後、5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)を形成させる。5-HTPの測定は、5-HTターンオーバーの有益な指数であることが以前にわかっている(Fuller et al., Federation Proc., 36：2154-2158(1977)、参照により全体が本明細書に組み入れられる)。これらの研究では、芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、m-ヒドロキシベンジルヒドラジン(NSD-1015)を使用して、5-HTPの5-HTへの脱炭酸を阻害する。その後、5-HTPの蓄積は、電気化学検出を備えた高性能液体クロマトグラフィー(HPLC-ECD)を用いて測定することができる。この研究の目的は、マウス脳における5-HTPレベルに対する新規薬剤の効果を測定することである。エクスビボで5-HT再取込を阻害する化合物は5-HTPレベルを減少させる。選択的5-HT再取込阻害剤、パロキセチンを陽性コンパレータとして使用した。
動物
実験は、Charles River(Margate, Kent)から獲得した40匹の雄のCD1マウス(20〜30g)において実施した。動物は21±4℃、55±20%湿度、正常な12時間明/暗サイクル(07.00h光)で、標準の齧歯類用の食事および水道数を自由に摂取できるようにして、集団で飼育した。動物は、実験前少なくとも1週間、動物のハウスに適応させた。
実験手順
各実験には、5つの異なる処置群が含まれていた(ビヒクル、パロキセチンおよび3つの化合物処置群(例えば、3つの異なる薬物の1回投与、または1つの薬物の3回投与、n=8)。試験の日、マウスにビヒクル、パロキセチンまたは試験化合物を経口投与した。30分後、全てのマウスにNSD 1015(100mg/kg ip)を与え、5-HTPの5-HTへの代謝を阻害させた。さらに30分後(すなわち、薬物投与後60分)、動物を屠殺し、小脳を除く全脳を除去し、液体窒素を用いて凍結させた。組織をHPLC-ECD分析のために、既知の方法を用いて調製した。脳5-HTP濃度をピーク高さを用いて、別個に注入した5-HTPの標準溶液を参照することにより決定した。
薬剤および試薬
試験薬剤は全てAMRIから提供されたものとした。NSD-1015はSigma-Aldrich(Poole)から購入した。薬剤は全て、毎日、新たに製造した。薬剤を適したビヒクルに溶解し、1〜10ml/kgの範囲の用量で与えた。薬剤は全て、特に記載がなければ遊離塩基として表す。HPLC-ECD分析のための全ての試薬および5-HTP標準は、Sigma-Aldrichまたは同様の市場供給元から獲得した。
データおよび統計分析
結果は平均±SEMで表した。統計分析は社内で実施した。使用した正確な統計試験は得られたデータに依存したが、異なるマウス群の5-HTPの間の統計学的な比較は通常、分散分析、その後の適したT-試験または多重比較試験(両側)により実施し、各処置群をビヒクル処理対照と比較した。P<0.05は統計学的に有意であると考えられる。
背景および研究の目的−マウス脳におけるノルアドレナリンターンオーバーの阻害
ノルアドレナリンは中枢神経系における重要な神経伝達物質である。ノルアドレナリンに対する1つの不活性化経路は、最初の、モノアミンオキシダーゼ(MAO)による3,4-ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒドへの変換、続く、アルデヒドレダクターゼによる3,4-ジヒドロキシフェニルグリコール(DHPG)への変換から構成される。DHPGはその後、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(COMT)によりメチル化され、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール(MHPG)が形成される。COMTは神経外に位置するので、ノルアドレナリンの放出および機能利用のマーカーを提供するのに理想的には適している。この研究の目的は、電気化学検出を備えた高性能液体クロマトグラフィー(HPLC-ECD)を用いて、マウス脳中のMHPGレベルを測定することにより、ノルアドデナリンターンオーバーに対する新規化合物の効果を調べることであった。細胞体および末端領域の両方での、ノルアドレナリンのレベルを上昇させる、ノルアドレナリン再取込阻害剤の作用により、それぞれ、ニューロン発射および神経伝達物質放出を減衰させる細胞体樹状突起および末端α2-アドレナリン自己受容体が活性化される。エクスビボでノルアドレナリン再取込を阻害する化合物はマウス脳のMHPGレベルを減少させる。デシプラミンを陽性コンパレータとして使用した。
動物
実験は、Charles River(Margate, Kent)から獲得した40匹の雄のCD1マウス(20〜30g)において実施した。動物は21±4℃、55±20%湿度、正常な12時間明/暗サイクル(07.00h光)で、標準の齧歯類用の食事および水道数を自由に摂取できるようにして、集団で飼育した。動物は、実験前少なくとも1週間、動物のハウスに適応させた。
実験手順
各実験には、5つの異なる処置群が含まれていた(ビヒクル、デシプラミンおよび3つの薬剤処置群(例えば、3つの異なる薬物の1回投与、または1つの薬物の3回投与、n=8)。試験の日、マウスにビヒクル、デシプラミンまたは試験薬剤を経口投与した。60分後、動物を屠殺し、小脳を除く全脳を除去し、液体窒素を用いて凍結させた。組織をHPLC-ECD分析のために、既知の方法を用いて調製した。脳MHPG濃度をピーク高さを用いて、MHPGに対する内部標準(イソ-MHPG)の比率を参照することにより決定した。
薬剤および試薬
試験薬剤は全てAMRIから提供されたものとした。デシプラミン塩酸塩はSigma-Aldrichから購入した。薬剤は全て、毎日、新たに製造した。薬剤を適したビヒクルに溶解し、1〜10ml/kgの範囲の用量で与えた。薬剤は全て、特に記載がなければ遊離塩基として表す。HPLC-ECD分析のための全ての試薬およびMHPGは、Sigma-Aldrichまたは同様の市場供給元から獲得した。
データおよび統計分析
結果は平均±SEMで表した。統計分析は社内で実施した。使用した正確な統計試験は得られたデータに依存したが、異なるマウス群のMHPGレベル間の統計学的な比較は通常、分散分析、その後の適したT-試験または多重比較試験(両側)により実施し、各処置群をビヒクル処理対照と比較した。P<0.05は統計学的に有意であると考えられる。
実施例159−微小透析研究
この研究の目的は、デュアルプローブ微小透析を使用して、化合物の経口投与の、自由に動くスプラーグドーリーラットの、頭葉前部皮質中のノルアドレナリン(na)および5-htならびに線条体中のドーパミン(da)の細胞外濃度への効果を決定することである。
ラットを、麻酔ユニット(St Bernard Medical Services, UK)を介して送達させた、O2/N2O(各々、1リットル/分)混合物中のイソフルラン(導入5%、維持2%)で麻酔した。2および4mm暴露Hospal膜チップ(CMA)を備える同心微小透析婦ローブを、PaxinosおよびWatsonの定位地図から得られた座標を用いて(Paxinos et al., “The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates,” 2nd Edition, London： Academic Press (1986)、参照により全体が本明細書に組み入れられる)、定位固定して、それぞれ、前頭葉前部皮質および線条体に移植した。上部切歯バーを、両耳間線より3.3mm下に設定し、そのため、ブレグマとラムダの間の頭蓋表面は水平となった。頭蓋ねじ(ステンレス鋼)のための追加の頭蓋穿孔を形成させ、歯科用セメントを用いてプローブを固定した。手術後、動物をそれぞれ、円形チャンバ(寸法、内径450mm、壁の高さ320mm)に収容し、微小透析プローブが液体自在軸受けおよびカウンターバランスアームに接続され、無制限の移動が可能となった。ラットには、食物および水が無制限に与えられる、少なくとも16時間の回復期間を提供した。この期間中、プローブには、人工脳脊髄液(aCSF；Harvard Apparatus, UK)が1.2μl/minの流速で連続して灌流された。
実験は手術翌日に実施した。透析液試料を30分ごとに、酸化を防ぐための過塩素酸を含むEppendorf管中に収集した。総じて11試料を各脳領域に対して収集した(3薬物前および8薬物後)。前頭皮質中の5-HTおよびNAの決定および定量のために、微小透析試料を分割し、別個のHPLCシステムで、電気化学検出と結合された逆相、イオン対HPLCによりアッセイした。線条体中のDAの場合、微小透析試料は別個のHPLCシステムでアッセイした。HPLC分析を、実験の翌週の残りにわたって実施した。
実施例160−ラットにおける挙動絶望試験
「強制水泳試験」または「Porsolt試験」とも呼ばれる、抗うつ作用を検出する方法は、Porsoltら(Eur. J. Parmacol., 47：379-391(1978)、参照により全体が本明細書に組み入れられる)により記述されている方法に従う。脱出することができない状況で強制的に泳がされたラットは直ちに動かなくなる。抗うつ薬は不動期間を減少させる。この研究はPorsolt&Partners Pharmacology (Dr. Vincent Castagne, France)により実施した。
ラットを各々、実験初日(セッション1)、13cmの水(25℃)を含む円筒(高さ40cm；直径20cm)に15分間入れ、その後、24時間後、5分試験の間(セッション2)水中に戻した。5分試験の間の不動期間を測定した。
1つの群につき6匹のラットの研究を実施した。試験は盲目的に実施した。
試験物質は、3度の経口投与(p.o.)により評価し：試験前24時間、4時間および60分(セッション2)、ビヒクル対照群と比較した。
同じ実験条件下で投与したイミプラミン(64mg/kg p.o.)を参照物質として使用した。
実施例161−テトラベナジンアッセイ法
動物における本発明の化合物に対するインビボ活性を、化合物のテトラベナジン(TBZ)の沈静作用を阻止する能力を決定することにより評価した(例えば、G. Stille, Arzn. Forsch 14：534-537(1964)を参照されたい、これは参照により全体が本明細書に組み入れられる)。ランダムなコード化試験化合物用量をマウスに経口投与し、その後、ある用量のテトラベナジンを投与した。その後、薬物投与後、特定の時間間隔で、動物に対し、テトラベナジン誘発探査喪失および下垂の拮抗作用について評価した。例えば、探査活動は、動物を円の中心におき、その後、動物が円周を横切るのにかかった時間量を評価することにより評価され、一般に、動物がこのように交差するのにかかる時間が長いほど、探査活動の喪失が大きくなる。さらに、動物は、まぶたが少なくとも50%閉じていると下垂を有すると考えられる。対照(ビヒクル処置)マウスの95%を超えるものが探査喪失および下垂を示すことが予測され；そのため、化合物関連活性は、テトラベナジン誘発用量に応答できないマウスの割合として計算され、治療的により有効な化合物は、探査挙動の喪失および下垂をより減少させると予測される。上記のように実施したテトラベナジンマウスアッセイ法における有効性は、本発明の化合物の薬物動態学的特性(経口バイオアベイラビリティ)および中枢神経系を透過し、脳内の所望の標的、生体アミン輸送体に到達する化合物の能力の指標を提供する。ノミフェンシン、ヒト臨床試験で良好な抗うつ特性を示したCNS薬は、このインビボアッセイ法において強力な生物活性を示した。リタリン(登録商標)は、注意欠陥多動性障害の治療のための薬剤として広く使用されており、これもまたこのアッセイ法において強力な活性を示した。
試験時に18〜25gmの体重の雄のCFIマウス(Charles River Breeding Laboratories)を、注意深く制御された環境条件(22.2±1.1℃；50%平均湿度、12時間の明サイクル/24時間)下、最低6日間飼育した。マウスは試験前一晩中(16〜22時間)絶食させた。マウスを透明なポリカーボネート「靴」箱(17cm×28.5cm×12cm)に入れた。ランダムなコード化用量の試験化合物をp.o.投与した。45mg/kg用量のテトラベナジンを、スコア時間前30分にi.p.投与した。全ての化合物を、0.1ml/10gm体重の体積で投与した。動物に対し、薬物投与後、特定の時間間隔で、テトラベナジン誘導探査喪失および下垂の拮抗作用について評価した。指定時間間隔で、マウスに対し、探査活動および下垂の兆候について調べた。探査活動は、動物を5インチの円の中心に置くことにより評価した。15秒で、動物は移動し円周を横切ることができた。これはテトラベナジンの拮抗作用と考えられ、スコア0とされた。円を離れることができないと、探査喪失とされ、スコア4が与えられた。動物は、瞼が少なくとも50%閉じていると下垂であると考えられ、完全に閉じるとスコア4が与えられ；全く閉じていないとスコア0が与えられた。対照(ビヒクル処置)マウスの95%を超えるものが、探査喪失および下垂を示すと予測された。薬物活性は、テトラベナジン誘発用量に応答できないマウスの割合として計算された。
実施例162−統計的評価
メジアン有効用量(ED50)および95%信頼限界を、Litchfield and Wilcoxon, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 96：99-113(1949)、参照により全体が本明細書に組み入れられる、の方法により数値決定する。
「発明の背景」において、テトラヒドロイソキノリン環の4-位で置換された芳香族複素環を有する公知のテトラヒドロイソキノリン系化合物について言及している。下記表1は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの「4位で置換された単環式芳香族複素環」を有する化合物に対する結合親和性(上記実験セクションで記述したように決定したKi値)を、「4-位で置換された二環式芳香族複素環」を有する本発明の化合物に対する結合親和性と比較したものである。
（表１）
Figure 2012162548
単環式芳香族複素環、例えばチオフェン-2-イル、4-メチル-チオフェン-2-イル、5-メチル-フラン-2-イル、4-(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル、または6-メトキシ-ピリジン-3-イルに対する結合親和性(Ki値)の試験から、これらの化合物が、3つの全ての生体アミン輸送体に対し、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの4-位で置換された二環式芳香族複素環を有する本発明の化合物に比べ、ずっと強力でないことが示される。1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの4-位で置換された二環式芳香族複素環は、本発明の化合物の効力および選択性において予想外の改善を導く重要な構造特徴である。
本発明の化合物は、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニン輸送体によるモノアミン再取込の強力な阻害剤である。本発明の化合物は、輸送体再取込阻害プロファイルに従いグループ分けされてもよく、そのプロファイルに従い、輸送体が特別な化合物により影響を受ける。変動する選択性のため、本発明において主張される化合物は、神経伝達物質、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンのレベルが関係する多くの疾患状態の治療において広い有用性を有する。
（表２）本発明の化合物*によるヒト生体アミン輸送体での放射性リガンド結合の阻害
Figure 2012162548
・「一次結合アッセイ法」に対する実験条件は実施例155で記述している。
本発明について説明目的で詳細に記述してきたが、そのような詳細はその目的のためのものにすぎず、添付の特許請求の範囲により規定される本発明の精神および範囲から逸脱しなければ、様々な変更が当業者により可能であることを理解すべきである。

Claims (103)

  1. 式(I)の化合物、またはその酸化物もしくはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2012162548
    式中、
    *印で示される炭素原子はRまたはS立体配置であり；
    Xは、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、インデニル、インダニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、4H-キノリジニル、9aH-キノリジニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2H-クロメニル、4H-クロメニル、およびR14において下記に定義する置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい縮合二環炭素環または縮合二環複素環、からなる群より選択される縮合二環炭素環または複素環であり；
    R1は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
    R2は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり；または
    R2は、gem-ジメチルであり；
    R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
    R4は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
    R4は、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、またはR14において下記のように定義された置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい他の複素環であり；
    R5およびR6は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、およびフェニルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
    R7は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
    R7は、gem-ジメチルであり；
    R8は、H、ハロゲン、-OR9、-SR9、C1-C6アルキル、-CN、または-NR9R10であり；
    R9およびR10は、フェニルまたはベンジルが、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、およびベンジルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
    R9およびR10はそれらが付着する窒素と共に、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、[1,2]オキサジナン、イソキサゾリジン、または2-オキソ-2H-ピリジンを形成し；
    R11は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、またはベンジルであり；
    R12は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり；または
    R11およびR12は、それらが付着する窒素と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成するが、但しR9およびR10またはR11およびR12の一つのみが、それらが付着する窒素と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し；
    R13は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはフェニルであり；
    nは0、1、または2であり；ならびに
    R14は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択される置換基から、その発生毎に独立して選択される。
  2. R1がH、またはC1-C6アルキルである、請求項1記載の化合物。
  3. R1がメチルである、請求項2記載の化合物。
  4. R1がHである、請求項2記載の化合物。
  5. R1がエチルまたはイソプロピルである、請求項2記載の化合物。
  6. R2がHまたはC1-C6アルキルである、請求項1記載の化合物。
  7. R2がHである、請求項6記載の化合物。
  8. R2がメチルまたはgem-ジメチルである、請求項6記載の化合物。
  9. R3がH、ハロゲン、-OR11、-S(O)2R12、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、-CN、またはCF3である、請求項1記載の化合物。
  10. R3がHである、請求項9記載の化合物。
  11. R3がメチルである、請求項9記載の化合物。
  12. R3がヒドロキシまたはメトキシである、請求項9記載の化合物。
  13. R3がフルオロまたはクロロである、請求項9記載の化合物。
  14. R4が、R14によって任意で独立して1〜4回置換されるフェニルである、請求項1記載の化合物。
  15. R4が、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、またはR14によって任意で1〜4回置換された他の複素環である、請求項1記載の化合物。
  16. R4が、3,5-ジメチル-イソキサゾリル-4-イル、ピラゾル-1-イル、3,5-ジメチル-1H-ピラゾル-4-イル、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾル-4-イル、ピリジン-2-イル、3-メチオキシ-ピリジン-2-イル、4-メトキシ-ピリジン-2-イル、3-メチル-ピリジン-2-イル、4-メチル-ピリジン-2-イル、6-メチオキシ-ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、2-メトキシ-ピリジン-3-イル、6-メトキシ-ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、ピラジン-2-イル、3-メチル-ピラジン-2-イル、5-メチル-ピラジン-2-イル、6-メチル-ピラジン-2-イル、3-メトキシ-ピラジン-2-イル、5-メトキシ-ピラジン-2-イル、6-メトキシ-ピラジン-2-イル、6-エチル-ピラジン-2-イル、6-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、5-メチルピリダジン-3-イル、6-メチルピリダジン-3-イル、6-ジメチルアミノ-ピリダジン-3-イル、6-メチルアミノ-ピリダジン-3-イル、6-アミノ-ピリダジン-3-イル、6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル、6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル、6-シアノ-ピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、2-キノリニル、3-キノリニル、6-キノリニル、7-キノリニル、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、6-イソキノリニル、7-イソキノリニル、[1,3,5]トリアジン-2-イル、[1,2,4]トリアジン-3-イル、[1,2,4]トリアジン-5-イル、[1,2,4]トリアジン-6-イル、シノリン-3-イル、フタラジン-1-イル、フタラジン-6-イル、キノキサリン-2-イル、キノキサリン-6-イル、キナゾリン-2-イル、キナゾリン-4-イル、キナゾリン-6-イル、キナゾリン-7-イル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2-イル、および2-オキソ2H-ピリジン-1-イルからなる群より選択される、請求項15記載の化合物。
  17. R4が、3,5-ジメチル-イソキサゾリル-4-イル、ピラゾル-1-イル、3,5-ジメチル-1H-ピラゾル-4-イル、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾル-4-イル、ピリジン-2-イル、3-メチオキシ-ピリジン-2-イル、4-メトキシ-ピリジン-2-イル、3-メチル-ピリジン-2-イル、4-メチル-ピリジン-2-イル、6-メチオキシ-ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、2-メトキシ-ピリジン-3-イル、6-メトキシ-ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、ピラジン-2-イル、3-メチル-ピラジン-2-イル、5-メチル-ピラジン-2-イル、6-メチル-ピラジン-2-イル、3-メトキシ-ピラジン-2-イル、5-メトキシ-ピラジン-2-イル、6-メトキシ-ピラジン-2-イル、6-エチル-ピラジン-2-イル、6-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、6-メチルピリダジン-3-イル、6-ジメチルアミノ-ピリダジン-3-イル、6-メチルアミノ-ピリダジン-3-イル、6-アミノ-ピリダジン-3-イル、6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル、6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル、6-シアノ-ピリダジン-3-イル、およびピリダジン-4-イルからなる群より選択される、請求項16記載の化合物。
  18. R4が、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、ピラジン-2-イル、3-メチル-ピラジン-2-イル、5-メチル-ピラジン-2-イル、6-メチル-ピラジン-2-イル、3-メトキシ-ピラジン-2-イル、5-メトキシ-ピラジン-2-イル、6-メトキシ-ピラジン-2-イル、6-エチル-ピラジン-2-イル、6-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、6-メチルピリダジン-3-イル、6-ジメチルアミノ-ピリダジン-3-イル、6-メチルアミノ-ピリダジン-3-イル、6-アミノ-ピリダジン-3-イル、6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル、6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル、6-シアノ-ピリダジン-3-イル、およびピリダジン-4-イルからなる群より選択される、請求項16記載の化合物。
  19. R4がHである、請求項1記載の化合物。
  20. R4がCH3、OH、またはOCH3である、請求項1記載の化合物。
  21. R4がF、Cl、または-CNである、請求項1記載の化合物。
  22. R4が、モルホリン-4-イル、2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、[1,2]オキサジナン-2-イル、イソキサゾリジン-2-イル、モルホリン-4-イルメチル、1-メチル-1-モルホリン-4-イルメチル、1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル、ピペリジン-1-イルメチル、ピロリジン-1-イルメチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノ-1-メチルエチル、1-ジメチルアミノ-シクロプロピル、メチルアミノメチル、1-メチル-1-メチルアミノエチル、1-メチルアミノ-シクロプロピル、アミノメチル、1-アミノ-1-メチルエチル、1-アミノシクロプロピル、およびメタンスルホニルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  23. R5がH、ハロゲン、またはC1-C6アルキルである、請求項1記載の化合物。
  24. R5がCH3である、請求項23記載の化合物。
  25. R5がHである、請求項23記載の化合物。
  26. R5がFまたはClである、請求項23記載の化合物。
  27. R6がH、ハロゲン、C1-C6アルキル、またはC1-C4アルコキシである、請求項1記載の化合物。
  28. R6がHである、請求項1記載の化合物。
  29. R7がH、またはC1-C6アルキルである、請求項1記載の化合物。
  30. R7がCH3、またはgem-ジメチルである、請求項29記載の化合物。
  31. R7がHである、請求項29記載の化合物。
  32. R8がH、OH、OCH3、CN、F、Cl、またはCH3である、請求項1記載の化合物。
  33. R8がHである、請求項32記載の化合物。
  34. R8がMeである、請求項32記載の化合物。
  35. R8がOHである、請求項32記載の化合物。
  36. Xが、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、クロメニル、インデニル、インダリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、およびR14によって任意で1〜4回置換された縮合二環炭素環または縮合二環複素環からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  37. Xが、ベンゾフラン-2-イル、5-クロロ-ベンゾフラン-2-イル、4-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル、5-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル、5-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル、6-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル、7-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル、7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル、ベンゾフラン-3-イル、ベンゾフラン-4-イル、ベンゾフラン-5-イル、ベンゾフラン-6-イル、ベンゾフラン-7-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、4-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、5-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、6-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、7-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、7-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、2-メチルベンゾ[b]チオフェン-5-イル、2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、3-トリフルオロ-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、4-シアノ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、4-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、4-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、7-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-7-イル、1H-インダゾル-1-イル、1H-インダゾル-3-イル、1H-インダゾル-4-イル、1H-インダゾル-5-イル、1-メチル-インダゾル-5-イル、6-メトキシ-1H-インダゾル-5-イル、7-メトキシ-1H-インダゾル-5-イル、7-フルオロ-1H-インダゾル-5-イル、7-クロロ-1H-インダゾル-5-イル、7-メトキシ-1H-インダゾル-5-イル、1H-インダゾル-6-イル、1-メチル-インダゾル-6-イル、7-フルオロ-1H-インダゾル-6-イル、1H-インダゾル-7-イル、インドル-1-イル、1-メチル-インドル-2-イル、1H-インドル-2-イル、7-フルオロ-1H-インドル-2-イル、1H-インドル-3-イル、1H-インドル-4-イル、1H-インドル-5-イル、1-メチル-インドル-5-イル、7-フルオロ-1H-インドル-5-イル、1H-インドル-6-イル、1-メチル-インドル-6-イル、7-フルオロ-1H-インドル-6-イル、2H-イソインドル-1-イル、2H-イソインドル-2-イル、2H-イソインドル-4-イル、2H-イソインドル-5-イル、インドリジン-1-イル、インドリジン-2-イル、インドリジン-3-イル、インドリジン-5-イル、インドリジン-6-イル、インドリジン-7-イル、インドリジン-8-イル、ベンゾオキサゾル-2-イル、ベンゾオキサゾル-4-イル、ベンゾオキサゾル-5-イル、2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル、ベンゾオキサゾル-6-イル、2-メチル-ベンゾオキサゾル-6-イル、ベンゾオキサゾル-7-イル、ベンゾチアゾル-2-イル、ベンゾチアゾル-4-イル、ベンゾチアゾル-5-イル、2-メチルベンゾチアゾル-5-イル、ベンゾチアゾル-6-イル、2-メチルベンゾチアゾル-6-イル、ベンゾチアゾル-7-イル、ベンゾイソチアゾル-4-イル、ベンゾイソチアゾル-5-イル、ベンゾイソチアゾル-6-イル、ベンゾイソチアゾル-7-イル、ベンゾイソキサゾリル-4-イル、ベンゾイソキサゾリル-5-イル、ベンゾイソキサゾリル-6-イル、ベンゾイソキサゾリル-7-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル、チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル、チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル、チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル、チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル、チエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル、チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル、3H-インデン-5-イル、およびインダン-5-イルからなる群より選択される、請求項36記載の化合物。
  38. 以下である、請求項1記載の化合物：
    R1がメチル、エチル、またはイソプロピルであり；
    R2がH、CH3、またはgem-ジメチルであり；
    R3がH、CH3、OH、OCH3、-CN、またはFであり；
    R4がH、CH3、OH、OCH3、-CN、またはFであり；
    R5がH、またはFであり；
    R6がH、F、またはメトキシであり；
    R7がHであり；
    R8がH、OH、OCH3、-CN、F、Cl、またはCH3であり；および
    Xが、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、クロメニル、インデニル、インダニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、および任意でR14によって1〜4回置換された縮合二環炭素環または縮合二環複素環、からなる群より選択される。
  39. Xが、ベンゾフラン-2-イル、5-クロロ-ベンゾフラン-2-イル、4-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル、5-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル、5-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル、6-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル、7-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル、7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル、ベンゾフラン-3-イル、ベンゾフラン-4-イル、ベンゾフラン-5-イル、ベンゾフラン-6-イル、ベンゾフラン-7-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、4-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、5-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、6-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、7-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、7-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、2-メチルベンゾ[b]チオフェン-5-イル、2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、4-シアノ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、4-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、4-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、7-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-7-イル、インダゾル-1-イル、1H-インダゾル-3-イル、1H-インダゾル-4-イル、1H-インダゾル-5-イル、1-メチル-インダゾル-5-イル、6-メトキシ-1H-インダゾル-5-イル、7-メトキシ-1H-インダゾル-5-イル、7-フルオロ-1H-インダゾル-5-イル、7-クロロ-1H-インダゾル-5-イル、7-メトキシ-1H-インダゾル-5-イル、1H-インダゾル-6-イル、1-メチル-インダゾル-6-イル、7-フルオロ-1H-インダゾル-6-イル、1H-インダゾル-7-イル、インドル-1-イル、1-メチル-インドル-2-イル、1H-インドル-2-イル、7-フルオロ-1H-インドル-2-イル、1H-インドル-3-イル、1H-インドル-4-イル、1H-インドル-5-イル、1-メチル-インドル-5-イル、7-フルオロ-1H-インドル-5-イル、1H-インドル-6-イル、1-メチル-インドル-6-イル、7-フルオロ-1H-インドル-6-イル、2H-イソインドル-1-イル、2H-イソインドル-2-イル、2H-イソインドル-4-イル、2H-イソインドル-5-イル、インドリジン-1-イル、インドリジン-2-イル、インドリジン-3-イル、インドリジン-5-イル、インドリジン-6-イル、インドリジン-7-イル、インドリジン-8-イル、ベンゾオキサゾル-2-イル、ベンゾオキサゾル-4-イル、ベンゾオキサゾル-5-イル、2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル、ベンゾオキサゾル-6-イル、2-メチル-ベンゾオキサゾル-6-イル、ベンゾオキサゾル-7-イル、ベンゾチアゾル-2-イル、ベンゾチアゾル-4-イル、ベンゾチアゾル-5-イル、2-メチルベンゾチアゾル-5-イル、ベンゾチアゾル-6-イル、2-メチルベンゾチアゾル-6-イル、ベンゾチアゾル-7-イル、ベンゾイソチアゾル-4-イル、ベンゾイソチアゾル-5-イル、ベンゾイソチアゾル-6-イル、ベンゾイソチアゾル-7-イル、ベンゾイソキサゾリル-4-イル、ベンゾイソキサゾリル-5-イル、ベンゾイソキサゾリル-6-イル、ベンゾイソキサゾリル-7-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル、チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル、チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル、チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル、チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル、チエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル、チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル、3H-インデン-5-イル、およびインダン-5-イルからなる群より選択される、請求項38記載の化合物。
  40. 以下である、請求項1記載の化合物：
    R1がメチル、エチル、またはイソプロピルであり；
    R2がH、CH3、またはgem-ジメチルであり；
    R3がH、CH3、OH、OCH3、-CN、またはFであり；
    R4が、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、または任意でR14によって1〜4回置換された他の複素環であり；
    R5がHまたはFであり；
    R6がH、F、またはメトキシであり；
    R7がHであり；
    R8がH、OH、OCH3、-CN、F、Cl、またはCH3であり；および
    Xが、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、クロメニル、インデニル、インダニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、および任意でR14によって1〜4回置換された縮合二環炭素環または縮合二環複素環、からなる群より選択される。
  41. 以下である、請求項40記載の化合物：
    R4が、フラン-2-イル、4-メチル-フラン-2-イル、5-メチル-フラン-2-イル、フラン-3-イル、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル、ピリジン-2-イル、3-メチオキシ-ピリジン-2-イル、4-メトキシ-ピリジン-2-イル、3-メチル-ピリジン-2-イル、4-メチル-ピリジン-2-イル、6-メチオキシ-ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、2-メトキシ-ピリジン-3-イル、6-メトキシ-ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、ピラジン-2-イル、3-メチル-ピラジン-2-イル、5-メチル-ピラジン-2-イル、6-メチル-ピラジン-2-イル、3-メトキシ-ピラジン-2-イル、5-メトキシ-ピラジン-2-イル、6-メトキシ-ピラジン-2-イル、6-エチル-ピラジン-2-イル、6-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、5-メチルピリダジン-3-イル、6-メチルピリダジン-3-イル、6-ジメチルアミノ-ピリダジン-3-イル、6-メチルアミノ-ピリダジン-3-イル、6-アミノ-ピリダジン-3-イル、6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル、6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル、6-シアノ-ピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、2-キノリニル、3-キノリニル、6-キノリニル、7-キノリニル、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、6-イソキノリニル、7-イソキノリニル、[1,3,5]トリアジン-2-イル、[1,2,4]トリアジン-3-イル、[1,2,4]トリアジン-5-イル、[1,2,4]トリアジン-6-イル、シノリン-3-イル、フタラジン-1-イル、フタラジン-7-イル、キノキサリン-2-イル、キノキサリン-6-イル、キナゾリン-2-イル、キナゾリン-4-イル、キナゾリン-6-イル、キナゾリン-7-イル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2-イル、および2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルからなる群より選択され；ならびに
    Xが、ベンゾフラン-2-イル、5-クロロ-ベンゾフラン-2-イル、4-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル、5-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル、5-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル、6-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル、7-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル、7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル、ベンゾフラン-3-イル、ベンゾフラン-4-イル、ベンゾフラン-5-イル、ベンゾフラン-6-イル、ベンゾフラン-7-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、4-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、5-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、6-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、7-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、7-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、2-メチルベンゾ[b]チオフェン-5-イル、2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、3-トリフルオロ-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、4-シアノ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、4-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、4-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、7-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-7-イル、1H-インダゾル-1-イル、1H-インダゾル-3-イル、1H-インダゾル-4-イル、1H-インダゾル-5-イル、1-メチル-インダゾル-5-イル、6-メトキシ-1H-インダゾル-5-イル、7-メトキシ-1H-インダゾル-5-イル、7-フルオロ-1H-インダゾル-5-イル、7-クロロ-1H-インダゾル-5-イル、7-メトキシ-1H-インダゾル-5-イル、1H-インダゾル-6-イル、1-メチル-インダゾル-6-イル、7-フルオロ-1H-インダゾル-6-イル、1H-インダゾル-7-イル、インドル-1-イル、1-メチル-インドル-2-イル、1H-インドル-2-イル、7-フルオロ-1H-インドル-2-イル、1H-インドル-3-イル、1H-インドル-4-イル、1H-インドル-5-イル、1-メチル-インドル-5-イル、7-フルオロ-1H-インドル-5-イル、1H-インドル-6-イル、1-メチル-インドル-6-イル、7-フルオロ-1H-インドル-6-イル、2H-イソインドル-1-イル、2H-イソインドル-2-イル、2H-イソインドル-4-イル、2H-イソインドル-5-イル、インドリジン-1-イル、インドリジン-2-イル、インドリジン-3-イル、インドリジン-5-イル、インドリジン-6-イル、インドリジン-7-イル、インドリジン-8-イル、ベンゾオキサゾル-2-イル、ベンゾオキサゾル-4-イル、ベンゾオキサゾル-5-イル、2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル、ベンゾオキサゾル-6-イル、2-メチル-ベンゾオキサゾル-6-イル、ベンゾオキサゾル-7-イル、ベンゾチアゾル-2-イル、ベンゾチアゾル-4-イル、ベンゾチアゾル-5-イル、2-メチルベンゾチアゾル-5-イル、ベンゾチアゾル-6-イル、2-メチルベンゾチアゾル-6-イル、ベンゾチアゾル-7-イル、ベンゾイソチアゾル-4-イル、ベンゾイソチアゾル-5-イル、ベンゾイソチアゾル-6-イル、ベンゾイソチアゾル-7-イル、ベンゾイソキサゾリル-4-イル、ベンゾイソキサゾリル-5-イル、ベンゾイソキサゾリル-6-イル、ベンゾイソキサゾリル-7-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル、チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル、チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル、チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル、チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル、チエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル、チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル、3H-インデン-5-イル、およびインダン-5-イルからなる群より選択される。
  42. 以下である、請求項1記載の化合物：
    R4が、モルホリン-4-イル、2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、[1,2]オキサジナン-2-イル、イソキサゾリジン-2-イル、モルホリン-4-イルメチル、1-メチル-1-モルホリン-4-イルエチル、1-モルホリン-4-イルシクロプロピル、ピペリジン-1-イルメチル、ピロリジン-1-イルメチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノ-1-メチルエチル、1-ジメチルアミノ-シクロプロパニル、メチルアミノメチル、1-メチル-1-メチルアミノエチル、1-メチルアミノ-シクロプロパニル、アミノメチル、1-アミノ-1-メチルエチル、1-アミノシクロプロピル、およびメタンスルホニルからなる群より選択され；ならびに
    Xが、ベンゾフラン-2-イル、5-クロロ-ベンゾフラン-2-イル、4-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル、5-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル、5-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル、6-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル、7-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル、7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル、ベンゾフラン-3-イル、ベンゾフラン-4-イル、ベンゾフラン-5-イル、ベンゾフラン-6-イル、ベンゾフラン-7-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、4-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、5-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、6-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、7-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、7-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、2-メチルベンゾ[b]チオフェン-5-イル、2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、4-シアノ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、4-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、4-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、7-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、7-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-7-イル、1H-インダゾル-1-イル、1H-インダゾル-3-イル、1H-インダゾル-4-イル、1H-インダゾル-5-イル、1-メチル-インダゾル-5-イル、6-メトキシ-1H-インダゾル-5-イル、7-メトキシ-1H-インダゾル-5-イル、7-フルオロ-1H-インダゾル-5-イル、7-クロロ-1H-インダゾル-5-イル、7-メトキシ-1H-インダゾル-5-イル、1H-インダゾル-6-イル、1-メチル-インダゾル-6-イル、7-フルオロ-1H-インダゾル-6-イル、1H-インダゾル-7-イル、インドル-1-イル、1-メチル-インドル-2-イル、1H-インドル-2-イル、7-フルオロ-1H-インドル-2-イル、1H-インドル-3-イル、1H-インドル-4-イル、1H-インドル-5-イル、1-メチル-インドル-5-イル、7-フルオロ-1H-インドル-5-イル、1H-インドル-6-イル、1-メチル-インドル-6-イル、7-フルオロ-1H-インドル-6-イル、2H-イソインドル-1-イル、2H-イソインドル-2-イル、2H-イソインドル-4-イル、2H-イソインドル-5-イル、インドリジン-1-イル、インドリジン-2-イル、インドリジン-3-イル、インドリジン-5-イル、インドリジン-6-イル、インドリジン-7-イル、インドリジン-8-イル、ベンゾオキサゾル-2-イル、ベンゾオキサゾル-4-イル、ベンゾオキサゾル-5-イル、2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル、ベンゾオキサゾル-6-イル、2-メチル-ベンゾオキサゾル-6-イル、ベンゾオキサゾル-7-イル、ベンゾチアゾル-2-イル、ベンゾチアゾル-4-イル、ベンゾチアゾル-5-イル、2-メチルベンゾチアゾル-5-イル、ベンゾチアゾル-6-イル、2-メチルベンゾチアゾル-6-イル、ベンゾチアゾル-7-イル、ベンゾイソチアゾル-4-イル、ベンゾイソチアゾル-5-イル、ベンゾイソチアゾル-6-イル、ベンゾイソチアゾル-7-イル、ベンゾイソキサゾリル-4-イル、ベンゾイソキサゾリル-5-イル、ベンゾイソキサゾリル-6-イル、ベンゾイソキサゾリル-7-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル、チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル、チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル、チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル、チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル、チエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル、チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル、3H-インデン-5-イル、およびインダン-5-イルからなる群より選択される。
  43. 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(6-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(4-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(5-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(5-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(6-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(6-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-エチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    [6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
    [6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
    6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル-カルボニトリル；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2,8-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-エチル-8-フルオロ-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-6-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-5-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2,4-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリミジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-[1,3,5]トリアジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    3-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
    1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
    2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
    2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    7-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(6-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-エチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2,8-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-エチル-8-フルオロ-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-6-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-5-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2,4-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-7-ピペリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-メチル-7-ピロリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    (4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
    [1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
    [1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
    (4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
    [1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
    [1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
    C-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
    1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
    1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
    1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-ピリミジン-4-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-ピラジン-2-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-モルホリン-4-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-カルボニトリル；
    4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-8-フルオロ-4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-オール；
    4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
    5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-オール；
    5-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-4-オール；
    2-エチル-4-(4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-4-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-4-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-エチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    [6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
    [6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
    6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-カルボニトリル；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,8-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-エチル-8-フルオロ-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-6-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-5-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,4-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,8-ジメチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,8-ジメチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2,8-ジメチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2,8-ジメチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-[1,3,5]トリアジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    3-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
    1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
    2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
    2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    7-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-エチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,8-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-エチル-8-フルオロ-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-6-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-5-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2,4-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    (4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
    [1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
    [1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
    (4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
    [1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
    [1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
    C-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
    1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
    1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
    1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-4-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-4-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-ピリミジン-4-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-ピラジン-2-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-モルホリン-4-イル-4-(3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-8-フルオロ-4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
    (ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-エチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    [6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
    [6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
    6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-カルボニトリル；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2,8-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-エチル-8-フルオロ-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-6-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-5-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2,4-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2,8-ジメチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2,8-ジメチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2,8-ジメチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2,8-ジメチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-[1,3,5]トリアジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    3-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
    1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
    2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
    2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    6-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    7-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-エチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2,8-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-エチル-8-フルオロ-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-6-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-5-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2,4-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    (4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
    [1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
    [1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
    (4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
    [1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
    [1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
    C-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
    1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
    1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
    1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-2-エチル-8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-シクロプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    (4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-アセトニトリル；
    [2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エチル]-ジメチルアミン；
    2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エタノール；および
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；および
    4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-2-メチル-8-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン。
  44. 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
    4(-ベンゾフラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-1,2ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(5-クロロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(5-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(5-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾフラン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-ベンゾフラン-2-イル-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,4ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾフラン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-4-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-4-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,5-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-7-ヒドロキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(4-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(5-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(6-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-エチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    [6-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
    [6-(4-ベンゾフラン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
    6-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    6-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-カルボニトリル；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,8-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-エチル-8-フルオロ-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-6-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-5-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,4-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-8-フルオロ-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-8-フルオロ-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-8-フルオロ-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-8-フルオロ-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-[1,3,5]トリアジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    3-(4-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
    1-(4-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
    2-(4-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
    2-(4-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    6-(4-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    7-(4-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    2-(4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(4-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(5-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(6-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-フルオロ-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-エチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,8-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-エチル-8-フルオロ-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-6-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-5-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,4-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾフラン-2-イル-2-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾフラン-2-イル-2-メチル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
    [1-4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
    [1-4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
    (4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
    [1-4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
    [1-4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
    C-(4-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
    1-4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
    1-4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
    1-(4-ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
    4-(ベンゾフラン-2-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-3-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-3-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-4-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-4-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(3-メチル-ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾフラン-5-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-4-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-4-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-エチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    [6-4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
    [6-4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
    6-4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
    6-4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    6-4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    6-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-カルボニトリル；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,8-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-エチル-8-フルオロ-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-6-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-5-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,4-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,8-ジメチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,8-ジメチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,8-ジメチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,8-ジメチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-[1,3,5]トリアジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    3-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
    1-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
    2-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
    2-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    6-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    7-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    2-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-エチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,8-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-エチル-8-フルオロ-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-6-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-5-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,4-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    (4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
    [1-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
    [1-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
    (4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
    [1-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
    [1-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
    C-(4-ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
    1-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
    1-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
    1-(4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
    4-(ベンゾフラン-5-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-1,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-ベンゾフラン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,4ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-4-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-4-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-エチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    [6-(4-ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
    [6-(4-ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
    6-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピラジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-カルボニトリル；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,8-ジメチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-エチル-8-フルオロ-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-6-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-5-フルオロ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,8-ジメチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,8-ジメチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,8-ジメチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,8-ジメチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-[1,3,5]トリアジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-[1,2,4]トリアジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    3-(4-ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
    1-(4-ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
    2-(4-ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
    2-(4-ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    6-(4-ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    7-(4-ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    2-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-エチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,8-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-エチル-8-フルオロ-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-6-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-5-フルオロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,4-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    (4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
    [1-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
    [1-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
    (4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
    [1-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
    [1-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
    C-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
    1-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
    1-(4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
    1-(4-ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
    4-(ベンゾフラン-6-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-7-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-7-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-7-イル)-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-7-イル)-2-エチル-8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-7-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾフラン-7-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン。
  45. 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
    4-(1H-インドル-1-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-4-(1H-インドル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    1,2-ジメチル-4-(1H-インドル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(5-メトキシ-1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-(1H-インドル-2-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
    4-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-クロロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
    4-(1H-インドル-2-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2,7-ジメチル-4-(1H-インドル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    7-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1-メチル-1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-フルオロ-1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-4-(1H-インドル-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    [6-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
    [6-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
    6-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    6-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-カルボニトリル；
    8-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    6-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    5-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    2,8-ジメチル-4-(1H-インドル-2-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    2,4-ジメチル-4-(1H-インドル-2-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    3-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
    1-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
    2-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
    2-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    6-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    7-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    2-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1-メチル-1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-フルオロ-1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-4-(1H-インドル-2-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    6-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    5-フルオロ-4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2,8-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2,4-ジメチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    (4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
    [1-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
    [1-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
    (4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
    [1-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
    [1-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
    C-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
    1-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
    1-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
    1-(4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
    2,8-ジメチル-4-(1H-インドル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-4-(1H-インドル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    1,2-ジメチル-4-(1H-インドル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-(1H-インドル-5-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
    4-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-クロロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
    4-(1H-インドル-5-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2,7-ジメチル-4-(1H-インドル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    7-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1-メチル-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-フルオロ-1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-4-(1H-インドル-5-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    [6-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
    [6-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
    6-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    6-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-カルボニトリル；
    8-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    6-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    5-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    2,8-ジメチル-4-(1H-インドル-5-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    2,4-ジメチル-4-(1H-インドル-5-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-8-フルオロ-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    3-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
    1-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
    2-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
    2-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    6-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    7-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    2-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1-メチル-1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-フルオロ-1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-4-(1H-インドル-5-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    6-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    5-フルオロ-4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    2,8-ジメチル-4-(1H-インドル-5-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    2,4-ジメチル-4-(1H-インドル-5-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    (4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
    [1-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
    [1-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
    (4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
    [1-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
    [1-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
    C-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
    1-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
    1-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
    1-(4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
    4-(1H-インドル-5-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1-ベンジル-1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(3-クロロ-1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-4-(1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    1,2-ジメチル-4-(1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-(1H-インドル-6-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2,4-ジメチル-4-(1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
    4-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-クロロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
    4-(1H-インドル-6-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2,7-ジメチル4-(1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    7-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1-メチル-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-フルオロ-1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-4-(1H-インドル-6-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    [6-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
    [6-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
    6-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    6-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-カルボニトリル；
    8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    6-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    5-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    2,8-ジメチル-4-(1H-インドル-6-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    2,4-ジメチル-4-(1H-インドル-6-イル)-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-7-(3-メトキシピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    3-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
    1-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
    2-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
    2-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    6-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    7-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    2-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1-メチル-1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-フルオロ-1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-4-(1H-インドル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    6-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    5-フルオロ-4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    2,8-ジメチル-4-(1H-インドル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    2,4-ジメチル-4-(1H-インドル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    (4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-ジメチルアミン；
    [1-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
    [1-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
    (4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-メチルアミン；
    [1-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
    [1-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
    C-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
    1-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
    1-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
    1-(4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
    2,8-ジメチル-4-(1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(1-メチル-1H-インドル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-2-メチル-4-(1-メチル-1H-インドル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-8-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インドル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1-ベンジル-1H-インドル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    3-[5-(2-メチル-,1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-インドル-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；
    2-[5-(2-メチル-,1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-インドル-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；
    2-メチル-4-(1-メチル-1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-2-メチル-4-(1-メチル-1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-8-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インドル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1-ベンジル-1H-インドル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    3-[6-(2-メチル-,1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-インドル-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；および
    2-[6-(2-メチル-,1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-インドル-1-イルメチル]-ベンゾニトリル。
  46. 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
    4-(インダゾル-1-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(1-メチル-1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(6-メトキシ-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-メトキシ-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-フルオロ-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-クロロ-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-メチル-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    1,2-ジメチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2,4-ジメチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
    4-フルオロ-4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-クロロ-4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2,7-ジメチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    7-フルオロ-2-メチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1-メチル-1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-フルオロ-1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    [6-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
    [6-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
    6-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    3-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
    1-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
    2-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
    2-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    6-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    7-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    2-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1-メチル-1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-フルオロ-1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インダゾル-5-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    6-フルオロ-4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    5-フルオロ-4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    2,8-ジメチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    2,4-ジメチル-4-(1H-インダゾル-5-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-((モルホリン-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-ピペリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-7-ピロリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    [4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル]-ジメチルアミン；
    [4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル]-メチルアミン；
    1-(4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
    4-(1H-インダゾル-5-イル)-2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    7-フルオロ-2-メチル-4-(1-メチル-1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-7-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1-ベンジル-1H-インダゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    3-[5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-インダゾル-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；
    2-[5-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-インダゾル-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(1-メチル-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-フルオロ-1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    1,2-ジメチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-4-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2,4-ジメチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
    4-フルオロ-4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-クロロ-4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2,7-ジメチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    7-フルオロ-2-メチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(1-メチル-1H-インダゾル-6-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-フルオロ-1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    [6-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-ジメチルアミン；
    [6-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン；
    6-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    3-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
    1-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
    2-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
    2-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    6-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    7-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    2-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(1-メチル-1H-インダゾル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-フルオロ-1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-8-フルオロ-4-(1H-インダゾル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    6-フルオロ-4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    5-フルオロ-4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-8-メトキシ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    2,8-ジメチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    2,4-ジメチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-モルホリン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-ピペリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-7-ピロリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    [4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル]-ジメチルアミン；
    [4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル]-メチルアミン；
    1-(4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-7-メタンスルホニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
    2,8-ジメチル-4-(1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    7-フルオロ-2-メチル-4-(1-メチル-1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-7-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1-ベンジル-1H-インダゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    3-[6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-インダゾル-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；
    2-[6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-インダゾル-1-イルメチル]-ベンゾニトリル；および
    4-(1H-インダゾル-7-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン。
  47. 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
    4-(ベンゾオキサゾル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾオキサゾル-2-イル)-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾオキサゾル-2-イル)-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾオキサゾル-2-イル)-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾオキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾオキサゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾオキサゾル-5-イル)-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾオキサゾル-5-イル)-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾオキサゾル-5-イル)-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾオキサゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾオキサゾル-6-イル)-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾオキサゾル-6-イル)-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾオキサゾル-6-イル)-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(2-メチル-ベンゾオキサゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；および
    4-(ベンゾオキサゾル-7-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン。
  48. 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
    4-(ベンゾチアゾル-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾチアゾル-2-イル)-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾチアゾル-2-イル)-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾチアゾル-2-イル)-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾチアゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾチアゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾチアゾル-5-イル)-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾチアゾル-5-イル)-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾチアゾル-5-イル)-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(2-メチル-ベンゾチアゾル-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾチアゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾチアゾル-6-イル)-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾチアゾル-6-イル)-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾチアゾル-6-イル)-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(2-メチル-ベンゾチアゾル-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾチアゾル-7-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン。
  49. 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
    4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-5-イル)-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-5-イル)-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-5-イル)-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-6-イル)-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-6-イル)-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-6-イル)-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[d]イソチアゾル-7-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン。
  50. 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
    4-(ベンゾ[d]イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[d]イソキサゾル-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ベンゾ[d]イソキサゾル-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；および
    4-(ベンゾ[d]イソキサゾル-7-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン。
  51. 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
    4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル-2-メチル-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル-2-メチル-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル-2-メチル-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル-2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル-2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-4-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-4-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-4-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(ピロリジン-1-イル)-4-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン。
  52. 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
    4-インドリジン-2-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-インドリジン-2-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-インドリジン-2-イル-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-インドリジン-2-イル-2-メチル-7-ピリミジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-インドリジン-2-イル-2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-インドリジン-2-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-インドリジン-6-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-インドリジン-6-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-インドリジン-6-イル-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-インドリジン-6-イル-2-メチル-7-ピリミジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-インドリジン-6-イル-2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-インドリジン-6-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-インドリジン-7-イル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-インドリジン-7-イル-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-インドリジン-7-イル-2-メチル-7-ピリミジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-インドリジン-7-イル-2-メチル-7-ピリミジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-インドリジン-7-イル-2-メチル-7-ピリミジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；および
    4-インドリジン-7-イル-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン。
  53. 化合物が4-(1H-インデン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンまたは4-(インダン-5-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンである、請求項1記載の化合物。
  54. Xが、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、4H-キノリジニル、9aH-キノリジニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2H-クロメニル、4H-クロメニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテン(dihydrobenzocycloheptenye)および任意でR14によって1〜4回置換された縮合二環炭素環または縮合二環複素環からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  55. Xが、ナフタレン-1-イル、4-メチル-ナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イル、1-フルオロ-ナフタレン-2-イル、1-クロロ-ナフタレン-2-イル、1-メトキシ-ナフタレン-2-イル、1-メチル-ナフタレン-2-イル、3-フルオロ-ナフタレン-2-イル、3-クロロ-ナフタレン-2-イル、3-メトキシ-ナフタレン-2-イル、3-シアノ-ナフタレン-2-イル、4-フルオロ-ナフタレン-2-イル、4-クロロ-ナフタレン-2-イル、4-メチル-ナフタレン-1-イル、5-フルオロ-ナフタレン-2-イル、5-クロロ-ナフタレン-2-イル、5-シアノ-ナフタレン-2-イル、5-メチル-ナフタレン-2-イル、6-メトキシ-ナフタレン-2-イル、6-クロロ-ナフタレン-2-イル、6-フルオロ-ナフタレン-2-イル、6-シアノ-ナフタレン-2-イル、6-メタンスルホニル-ナフタレン-2-イル、7-メトキシ-ナフタレン-2-イル、7-クロロ-ナフタレン-2-イル、7-フルオロ-ナフタレン-2-イル、7-シアノ-ナフタレン-2-イル、8-メトキシ-ナフタレン-2-イル、8-クロロ-ナフタレン-2-イル、8-フルオロ-ナフタレン-2-イル、8-シアノ-ナフタレン-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル、2-キノリニル、3-キノリニル、6-キノリニル、7-キノリニル、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、6-イソキノリニル、7-イソキノリニル、2-キノキサリニル、6-キノキサリニル、2-キナゾリニル、2-キナゾリニル、6-キナゾリニル、7-キナゾリニル、3-シノリニル、6-シノリニル、7-シノリニル、6-フタラジニル、2H-クロメン-3-イル、および8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルからなる群より選択される、請求項54記載の化合物。
  56. 以下である、請求項1記載の化合物：
    R1がメチル、エチル、またはイソプロピルであり；
    R2がH、CH3、またはgem-ジメチルであり；
    R3がH、CH3、OH、OCH3、-CN、またはFであり；
    R4がH、CH3、OH、OCH3、-CN、またはFであり；
    R5がH、またはFであり；
    R6がH、F、またはメトキシであり；
    R7がHであり；
    R8がH、OH、OCH3、CN、F、Cl、またはCH3であり；および
    Xが、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、4H-キノリジニル、9aH-キノリジニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2H-クロメニル、4H-クロメニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニルおよび任意でR14によって1〜4回置換された縮合二環炭素環または縮合二環複素環からなる群より選択される。
  57. Xが、ナフタレン-1-イル、4-メチル-ナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イル、1-フルオロ-ナフタレン-2-イル、1-クロロ-ナフタレン-2-イル、1-メトキシ-ナフタレン-2-イル、1-メチル-ナフタレン-2-イル、3-フルオロ-ナフタレン-2-イル、3-クロロ-ナフタレン-2-イル、3-メトキシ-ナフタレン-2-イル、3-シアノ-ナフタレン-2-イル、4-フルオロ-ナフタレン-2-イル、4-クロロ-ナフタレン-2-イル、4-メチル-ナフタレン-1-イル、5-フルオロ-ナフタレン-2-イル、5-クロロ-ナフタレン-2-イル、5-シアノ-ナフタレン-2-イル、5-メチル-ナフタレン-2-イル、6-メトキシ-ナフタレン-2-イル、6-クロロ-ナフタレン-2-イル、6-フルオロ-ナフタレン-2-イル、6-シアノ-ナフタレン-2-イル、6-メタンスルホニル-ナフタレン-2-イル、7-メトキシ-ナフタレン-2-イル、7-クロロ-ナフタレン-2-イル、7-フルオロ-ナフタレン-2-イル、7-シアノ-ナフタレン-2-イル、8-メトキシ-ナフタレン-2-イル、8-クロロ-ナフタレン-2-イル、8-フルオロ-ナフタレン-2-イル、8-シアノ-ナフタレン-2-イル、8-メトキシ-ナフタレン-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル、2-キノリニル、3-キノリニル、6-キノリニル、7-キノリニル、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、6-イソキノリニル、7-イソキノリニル、2-キノキサリニル、6-キノキサリニル、2-キナゾリニル、2-キナゾリニル、6-キナゾリニル、7-キナゾリニル、3-シノリニル、6-シノリニル、7-シノリニル、6-フタラジニル、2H-クロメン-3-イル、または8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルである、請求項56記載の化合物。
  58. 以下である、請求項1記載の化合物：
    R1がメチル、エチル、またはイソプロピルであり；
    R2がH、CH3、またはgem-ジメチルであり；
    R3がH、CH3、OH、OCH3、-CN、またはFであり；
    R4が、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、またはR14によって任意で1〜4回置換された他の複素環からなる群より選択され；
    R5が、HまたはFであり；
    R6が、H、F、またはメトキシであり；
    R7が、Hであり；
    R8が、H、OH、OCH3、-CN、F、Cl、またはCH3であり；および
    Xが、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、4H-キノリジニル、9aH-キノリジニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2H-クロメニル、4H-クロメニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、および任意でR14によって1〜4回置換された縮合二環炭素環または複素環からなる群より選択される。
  59. 以下である、請求項58記載の化合物：
    R4が、フラン-2-イル、4-メチル-フラン-2-イル、5-メチル-フラン-2-イル、フラン-3-イル、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル、ピリジン-2-イル、3-メチオキシ-ピリジン-2-イル、4-メトキシ-ピリジン-2-イル、3-メチル-ピリジン-2-イル、4-メチル-ピリジン-2-イル、6-メチオキシ-ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、2-メトキシ-ピリジン-3-イル、6-メトキシ-ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、ピラジン-2-イル、3-メチル-ピラジン-2-イル、5-メチル-ピラジン-2-イル、6-メチル-ピラジン-2-イル、3-メトキシ-ピラジン-2-イル、5-メトキシ-ピラジン-2-イル、6-メトキシ-ピラジン-2-イル、6-エチル-ピラジン-2-イル、6-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、5-メチルピリダジン-3-イル、6-メチルピリダジン-3-イル、6-ジメチルアミノ-ピリダジン-3-イル、6-メチルアミノ-ピリダジン-3-イル、6-アミノ-ピリダジン-3-イル、6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル、6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル、6-シアノ-ピリダジン-3、ピリダジン-4-イル、2-キノリニル、3-キノリニル、6-キノリニル、7-キノリニル、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、6-イソキノリニル、7-イソキノリニル、[1,3,5]トリアジン-2-イル、[1,2,4]トリアジン-3-イル、[1,2,4]トリアジン-5-イル、[1,2,4]トリアジン-6-イル、シノリン-3-イル、フタラジン-1-イル、フタラジン-7-イル、キノキサリン-2-イル、キノキサリン-6-イル、キナゾリン-2-イル、キナゾリン-4-イル、キナゾリン-6-イル、キナゾリン-7-イル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2-イル、および2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルからなる群より選択され；ならびに
    Xが、ナフタレン-1-イル、4-メチル-ナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イル、1-フルオロ-ナフタレン-2-イル、1-クロロ-ナフタレン-2-イル、1-メトキシ-ナフタレン-2-イル、1-メチル-ナフタレン-2-イル、3-フルオロ-ナフタレン-2-イル、3-クロロ-ナフタレン-2-イル、3-メトキシ-ナフタレン-2-イル、3-シアノ-ナフタレン-2-イル、4-フルオロ-ナフタレン-2-イル、4-クロロ-ナフタレン-2-イル、4-メチル-ナフタレン-1-イル、5-フルオロ-ナフタレン-2-イル、5-クロロ-ナフタレン-2-イル、5-シアノ-ナフタレン-2-イル、5-メチル-ナフタレン-2-イル、6-メトキシ-ナフタレン-2-イル、6-クロロ-ナフタレン-2-イル、6-フルオロ-ナフタレン-2-イル、6-シアノ-ナフタレン-2-イル、6-メタンスルホニル-ナフタレン-2-イル、7-メトキシ-ナフタレン-2-イル、7-クロロ-ナフタレン-2-イル、7-フルオロ-ナフタレン-2-イル、7-シアノ-ナフタレン-2-イル、8-メトキシ-ナフタレン-2-イル、8-クロロ-ナフタレン-2-イル、8-フルオロ-ナフタレン-2-イル、8-シアノ-ナフタレン-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル、2-キノリニル、3-キノリニル、6-キノリニル、7-キノリニル、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、6-イソキノリニル、7-イソキノリニル、2-キノキサリニル、6-キノキサリニル、2-キナゾリニル、2-キナゾリニル、6-キナゾリニル、7-キナゾリニル、3-シノリニル、6-シノリニル、7-シノリニル、6-フタラジニル、2H-クロメン-3-イル、および8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルからなる群より選択される。
  60. 以下である、請求項58記載の化合物：
    R4が、モルホリン-4-イル、2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、[1,2]オキサジナン-2-イル、イソキサゾリジン-2-イル、モルホリン-4-イルメチル、1-メチル-1-モルホリン-4-イルメチル、1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル、ピペリジン-1-イルメチル、ピロリジン-1-イルメチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノ-1-メチルエチル、1-ジメチルアミノ-シクロプロパニル、メチルアミノメチル、1-メチル-1-メチルアミノエチル、1-メチルアミノ-シクロプロパニル、アミノメチル、1-アミノ-1-メチルエチル、1-アミノシクロプロピル、およびメタンスルホニルからなる群より選択され；ならびに
    Xが、ナフタレン-1-イル、4-メチル-ナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イル、1-フルオロ-ナフタレン-2-イル、1-クロロ-ナフタレン-2-イル、1-メトキシ-ナフタレン-2-イル、1-メチル-ナフタレン-2-イル、3-フルオロ-ナフタレン-2-イル、3-クロロ-ナフタレン-2-イル、3-メトキシ-ナフタレン-2-イル、3-シアノ-ナフタレン-2-イル、4-フルオロ-ナフタレン-2-イル、4-クロロ-ナフタレン-2-イル、4-メチル-ナフタレン-1-イル、5-フルオロ-ナフタレン-2-イル、5-クロロ-ナフタレン-2-イル、5-シアノ-ナフタレン-2-イル、5-メチル-ナフタレン-2-イル、6-メトキシ-ナフタレン-2-イル、6-クロロ-ナフタレン-2-イル、6-フルオロ-ナフタレン-2-イル、6-シアノ-ナフタレン-2-イル、6-メタンスルホニル-ナフタレン-2-イル、7-メトキシ-ナフタレン-2-イル、7-クロロ-ナフタレン-2-イル、7-フルオロ-ナフタレン-2-イル、7-シアノ-ナフタレン-2-イル、8-メトキシ-ナフタレン-2-イル、8-フルオロ-ナフタレン-2-イル、8-シアノ-ナフタレン-2-イル、8-メトキシ-ナフタレン-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル、2-キノリニル、3-キノリニル、6-キノリニル、7-キノリニル、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、6-イソキノリニル、7-イソキノリニル、2-キノキサリニル、6-キノキサリニル、2-キナゾリニル、2-キナゾリニル、6-キナゾリニル、7-キナゾリニル、3-シノリニル、6-シノリニル、7-シノリニル、6-フタラジニル、2H-クロメン-3-イル、または8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルからなる群より選択される。
  61. 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
    2-メチル-4-(ナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(4-メチルナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    1-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    1,2-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2,5-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-メトキシ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2,4-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
    4-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-クロロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(8-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(8-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-(8-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
    4-(8-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(8-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    4-(8-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
    4-(8-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール；
    7-メトキシ-4-(ナフタレン-2-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2,7-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-；
    7-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1-メチル-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(3-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(3-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(3-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    3-(2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ナフタレン-2-カルボニトリル；
    4-(4-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(4-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(5-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(5-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    6-(2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ナフタレン-1-カルボニトリル；
    4-(5-メチル-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(6-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(6-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    6-(2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ナフタレン-2-カルボニトリル；
    4-(6-メタンスルホニル-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    7-(2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ナフタレン-2-カルボニトリル；
    4-(8-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(8-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(8-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-(2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ナフタレン-1-カルボニトリル；
    2-エチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    ジメチル-[6-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミン；
    メチル[6-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル]-アミン；
    6-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イルアミン；
    2-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    6-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-ピリダジン-3-イル-カルボニトリル；
    8-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-メトキシ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    2,8-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-8-フルオロ-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    6-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    5-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    7-(3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    7-(6-メトキシ-ピラジン-2-イル)-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-メトキシ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    2,8-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-メトキシ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    2,8-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-メトキシ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    2,8-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-メトキシ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    2,8-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    7-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(5-メチル-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-[1,3,5]トリアジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-[1,2,4]トリアジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-[1,2,4]トリアジン-5-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-[1,2,4]トリアジン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    3-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シノリン；
    1-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-フタラジン；
    2-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キノキサリン；
    2-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    6-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    7-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-キナゾリン；
    2-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-オン；
    2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(1-メチル-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(3-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(3-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(3-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    3-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ナフタレン-2-カルボニトリル；
    4-(4-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(4-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(5-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(5-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    6-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ナフタレン-1-カルボニトリル；
    2-メチル-4-(5-メチル-ナフタレン-2-イル)-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(6-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(6-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    6-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ナフタレン-2-カルボニトリル；
    4-(6-メタンスルホニル-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(7-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    7-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ナフタレン-2-カルボニトリル；
    4-(8-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(8-クロロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    4-(8-フルオロ-ナフタレン-2-イル)-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-ナフタレン-1-カルボニトリル；
    7-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル；
    2-エチル-7-(モルホリン-4-イル)-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-フルオロ-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-(4-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    8-メトキシ-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-(4-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-モルホリン-4-イル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-オール；
    2,8-ジメチル-7-(モルホリン-4-イル)-(4-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-エチル-8-フルオロ-7-(モルホリン-4-イル)-(4-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    6-フルオロ-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-(4-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    5-フルオロ-2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-(4-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)-(4-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    2,4-ジメチル-7-(モルホリン-4-イル)-(4-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-7-ピペラジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-7-(モルホリン-4-イル)メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
    2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(1-メチル-1-モルホリン-4-イル-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(1-モルホリン-4-イル-シクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピペリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピロリジン-1-イル)メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    ジメチル-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-アミン；
    2-メチル-[1-(4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-ジメチルアミン；
    2-メチル-[1-(4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-ジメチルアミン；
    メチル-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-アミン；
    2-メチル-[1-(4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチル]-メチルアミン；
    [2-メチル-[1-(4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピル]-メチルアミン；
    C-(2-メチル-[1-(4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-メチルアミン；
    1-(2-メチル-[1-(4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-メチル-エチルアミン；
    1-(2-メチル-[1-(4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-シクロプロピルアミン；
    1-(2-メチル-4-ナフタレン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピリジン-2-オン；
    7-メタンスルホニル-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
    2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
    8-フルオロ-2-メチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル；
    2,8-ジメチル-4-(ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；および
    2-メチル-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン。
  62. 4-(2H-クロメン-3-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンである、請求項1記載の化合物。
  63. 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
    2-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
    3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
    7-メトキシ-2-メチル-4-キノリン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    6-(7-メトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
    2-メチル-4-キノリン-6-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール；
    6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
    6-(2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
    6-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
    7-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
    7-(2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
    7-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノリン；
    2'-メチル-1',2',3',4'-テトラヒドロ-[3,4']ビイソキノリニル；
    2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[4,6']ビイソキノリニル；
    2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[4,6']ビイソキノリニル；
    2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[4,6']ビイソキノリニル；
    2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[4,7']ビイソキノリニル；
    2-メチル-7-ピリダジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[4,7']ビイソキノリニル；
    2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[4,7']ビイソキノリニル。
  64. 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
    2-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノキサリン；
    6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノキサリン；
    6-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノキサリン；
    6-(2-メチル-7-ピペリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノキサリン；
    6-(2-メチル-7-ピロリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キノキサリン。
  65. 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
    2-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン；
    6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン；
    6-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン；
    6-(2-メチル-7-ピペリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン；
    6-(2-メチル-7-ピロリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン；
    7-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン；
    7-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン；
    7-(2-メチル-7-ピペリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン；
    7-(2-メチル-7-ピロリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-キナゾリン。
  66. 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
    6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-フタラジン；
    6-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-フタラジン；
    6-(2-メチル-7-ピペリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-フタラジン；
    6-(2-メチル-7-ピロリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-フタラジン。
  67. 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
    3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン；
    6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン；
    6-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン；
    6-(2-メチル-7-ピペリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン；
    6-(2-メチル-7-ピロリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン；
    7-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン；
    7-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン；
    7-(2-メチル-7-ピペリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン；
    7-(2-メチル-7-ピロリジン-1-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)-シノリン。
  68. 4-(8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンである、請求項1記載の化合物。
  69. *で示される炭素原子がR立体配置である、請求項1記載の化合物。
  70. *で示される炭素原子がS立体配置である、請求項1記載の化合物。
  71. 化合物が(+)立体異性体である、請求項1記載の化合物。
  72. 化合物が(-)立体異性体である、請求項1記載の化合物。
  73. 式(I)の化合物、またはその酸化物もしくはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2012162548
    式中、
    *で示される炭素原子はRまたはS立体配置であり；
    Xは、R14において下記で定義される置換基(数1〜4個)によって置換されてもよい縮合芳香族二環炭素環または複素環であるが、但し、Xはイソキノリニル、ナフチル、またはフタリミジルではない；
    R1は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
    R2は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり；または
    R2はgem-ジメチルであり；
    R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
    R4は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
    R4は、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、またはR14において下記のように定義された置換基(数1〜4個)によって任意で置換された他の複素環であり；
    R5およびR6は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、およびフェニルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
    R7は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
    R7は、gem-ジメチルであり；
    R8は、H、ハロゲン、-OR9、-SR9、C1-C6アルキル、-CN、または-NR9R10であり；
    R9およびR10は、フェニルまたはベンジルが、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいH、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、およびベンジルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
    R9およびR10はそれらが付着する窒素と共に、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、[1,2]オキサジナン、イソキサゾリジン、または2-オキソ-2H-ピリジンを形成し；
    R11は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、またはベンジルであり；
    R12は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり；または
    R11およびR12は、それらが付着する窒素と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し、但しR9およびR10またはR11およびR12の一つのみが、それらが付着する窒素原子と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し；
    R13は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはフェニルであり；
    nは0、1、または2であり；ならびに
    R14は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択される置換基から、その発生毎に独立して選択される。
  74. 以下の式(I)の化合物、またはその酸化物もしくはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2012162548
    式中、
    *で示される炭素原子は、RまたはS立体配置であり；
    Xは、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、インデニル、インダニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロペプテニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、4H-キノリジニル、9aH-キノリジニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2H-クロメニル、4H-クロメニル、および任意でR14において下記に示すような置換基(数1〜4個)によって置換された縮合二環炭素環または縮合二環複素環、からなる群より選択される縮合二環炭素環または複素環である、但し、(1)Xがナフチルであって、R4がNH2またはOR11である場合、R5はHとなりえない、および(2)Xがナフチルであって、R5がOR11である場合、R4はHとなりえない；
    R1は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
    R2は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり；または
    R2は、gem-ジメチルであり；
    R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
    R4は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
    R4は、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、またはR14において下記のように定義された置換基(数1〜4個)によって任意で置換された他の複素環であり；
    R5およびR6は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、およびフェニルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
    R7は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CNおよび-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
    R7は、gem-ジメチルであり；
    R8は、H、ハロゲン、-OR9、-SR9、C1-C6アルキル、-CN、または-NR9R10であり；
    R9およびR10は、フェニルまたはベンジルが、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、およびベンジルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
    R9およびR10はそれらが付着する窒素と共に、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、[1,2]オキサジナン、イソキサゾリジン、または2-オキソ-2H-ピリジンを形成し；
    R11は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、またはベンジルであり；
    R12は、フェニルまたはベンジルがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり；または
    R11およびR12は、それらが付着する窒素と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し、但しR9およびR10またはR11およびR12の一つのみが、それらが付着する窒素原子と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し；
    R13は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはフェニルであり；
    nは0、1、または2であり；ならびに
    R14は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択される置換基から、その発生毎に独立して選択される。
  75. 薬学的に許容される担体と請求項1記載の化合物の治療的有効量とを含む薬学的組成物。
  76. 式(XVIII)の第一の中間化合物
    Figure 2012162548
    を、産物化合物が産生されるために有効な条件で還元剤によって処置する段階を含む、
    以下の式(I)の産物化合物の調製プロセス：
    Figure 2012162548
    式中、
    *で示される炭素原子は、RまたはS立体配置であり；
    Xは、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、インデニル、インダニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロペプテニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、4H-キノリジニル、9aH-キノリジニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2H-クロメニル、4H-クロメニル、および任意でR14において下記に示すような置換基(数1〜4個)によって置換された縮合二環炭素環または縮合二環複素環、からなる群より選択される縮合二環炭素環または複素環であり；
    R1は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
    R2は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり；または
    R2は、gem-ジメチルであり；
    R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
    R4は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
    R4は、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、またはR14において下記のように定義された置換基(数1〜4個)によって任意で置換された他の複素環であり；
    R5およびR6は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、およびフェニルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
    R7は、Hであり；
    R8は、H、ハロゲン、-OR9、-SR9、C1-C6アルキル、-CN、または-NR9R10であり；
    R9およびR10は、フェニルまたはベンジルが、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、およびベンジルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
    R9およびR10はそれらが付着する窒素と共に、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、[1,2]オキサジナン、イソキサゾリジン、または2-オキソ-2H-ピリジンを形成し；
    R11は、フェニルまたはベンジルが、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、またはベンジルであり；
    R12は、フェニルまたはベンジルが、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり；または
    R11およびR12は、それらが付着する窒素と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し、但しR9およびR10またはR11およびR12の一つのみが、それらが付着する窒素原子と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し；
    R13は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはフェニルであり；
    nは0、1、または2であり；ならびに
    R14は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択される置換基から、それぞれの発生毎に独立して選択される。
  77. 式(I)の化合物、またはその酸化物もしくはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を、そのような処置を必要とする患者に投与する段階を含む、
    ノルエピネフリン、ドーパミン、またはセロトニンの利用率の減少によって生成される、または依存する障害を処置する方法：
    Figure 2012162548
    式中、
    *で示される炭素原子は、RまたはS立体配置であり；
    Xは、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、インデニル、インダニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロペプテニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、4H-キノリジニル、9aH-キノリジニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2H-クロメニル、4H-クロメニル、および任意でR14において下記に示すような置換基(数1〜4個)によって置換された縮合二環炭素環または縮合二環複素環、からなる群より選択される縮合二環炭素環または複素環であり；
    R1は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
    R2は、そのそれぞれがそのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり；または
    R2は、gem-ジメチルであり；
    R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
    R4は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
    R4は、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、またはR14において下記のように定義された置換基(数1〜4個)によって任意で置換された他の複素環であり；
    R5およびR6は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、およびフェニルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
    R7は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10、ならびにハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、-CN、および-OR9からなる群より選択される置換基によって1〜3回置換されてもよいフェニルからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルアルキルであり；または
    R7は、gem-ジメチルであり；
    R8は、H、ハロゲン、-OR9、-SR9、C1-C6アルキル、-CN、または-NR9R10であり；
    R9およびR10は、フェニルまたはベンジルが、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、およびベンジルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
    R9およびR10はそれらが付着する窒素と共に、そのそれぞれの発生毎にハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群より独立して選択される置換基によって1〜3回置換されてもよい、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、[1,2]オキサジナン、イソキサゾリジン、または2-オキソ-2H-ピリジンを形成し；
    R11は、フェニルまたはベンジルが、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニル、またはベンジルであり；
    R12は、フェニルまたはベンジルが、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシによって1〜3回置換されてもよい、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり；または
    R11およびR12は、それらが付着する窒素と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し、但しR9およびR10またはR11およびR12の一つのみが、それらが付着する窒素原子と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し；
    R13は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはフェニルであり；
    nは0、1、または2であり；ならびに
    R14は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルが、そのそれぞれの発生毎にC1-C3アルキル、ハロゲン、アリール、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択される置換基から、その発生毎に独立して選択される。
  78. セロトニン1A受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与する段階をさらに含む、請求項77記載の方法。
  79. セロトニン1A受容体アンタゴニストが、WAY 100135およびスピペロンからなる群より選択される、請求項78記載の方法。
  80. 選択的ニューロキニン-1受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与する段階をさらに含む、請求項77記載の方法。
  81. ノルエピネフリン前駆体またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与する段階をさらに含む、請求項77記載の方法。
  82. ノルエピネフリン前駆体がL-チロシンおよびL-フェニルアラニンからなる群より選択される、請求項81記載の方法。
  83. 障害が、注意欠陥障害多動障害(ADHD)、認知障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害(OCD)、外傷後ストレス障害(PTSD)、急性ストレス障害、社会恐怖症、単純性恐怖症、月経前不快障害(PMDD)、社会不安障害(SAD)、大うつ障害(MDD)、双極性または躁うつ障害、摂食障害、肥満、神経性食欲不振、神経性過食症、大食障害、無痛症、物質乱用障害、レッシュ-ナイハン症候群、神経変性疾患、精神症候群、運動障害、晩発性ジスキネジア、核上麻痺、睡眠関連摂食障害(SRED)、夜食症候群(NES)、尿失禁、偏頭痛、下背痛、ニューロパシー痛、線維筋痛症候群(FS)、慢性疲労症候群(CFS)、性機能障害、および体温調節障害からなる群より選択される、請求項77記載の方法。
  84. 障害が注意欠陥多動障害である、請求項83記載の方法。
  85. 障害が不安障害である、請求項83記載の方法。
  86. 不安障害が全身性不安障害(GAD)である、請求項85記載の方法。
  87. 障害が大うつ病である、請求項83記載の方法。
  88. 障害が双極性障害または躁うつ障害である、請求項83記載の方法。
  89. 障害が摂食障害である、請求項83記載の方法。
  90. 障害が肥満である、請求項83記載の方法。
  91. 障害が、ニコチン中毒、コカイン中毒、アルコール中毒、およびアンフェタミン中毒からなる群より選択される物質乱用障害または化学物質依存症である、請求項83記載の方法。
  92. 障害が、パーキンソン病、晩発性月経前症候群、およびナルコレプシーからなる群より選択される神経変性疾患である、請求項83記載の方法。
  93. 障害が怒りおよび拒絶の感受性からなる群より選択される精神症状である、請求項83記載の方法。
  94. 障害が、錐体外路症候群、チック障害、および不穏下肢症候群(RLS)からなる群より選択される運動障害である、請求項83記載の方法。
  95. 障害がニューロパシー痛である、請求項83記載の方法。
  96. ニューロパシー痛が糖尿病性ニューロパシーである、請求項95記載の方法。
  97. 障害が線維筋痛症候群である、請求項83記載の方法。
  98. 障害が性機能障害である、請求項83記載の方法。
  99. 障害が早期射精である、請求項98記載の方法。
  100. 障害が尿失禁である、請求項83記載の方法。
  101. 障害が体温調節障害である、請求項83記載の方法。
  102. 体温調節障害が、ホットフラッシュである、請求項101記載の方法。
  103. 障害が下背痛である、請求項83記載の方法。
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