WO2018130227A1 - 一种含芳环化合物、其制备方法、药物组合物及应用 - Google Patents

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蔡冬梅
朱久香
董平
李曼华
林凯文
董加强
王铁林
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山东罗欣药业集团股份有限公司
罗欣生物科技（上海）有限公司
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an aromatic ring-containing compound, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition and use thereof.
  • Tumors are one of the leading causes of human death worldwide in recent years.
  • the overall cure rate of tumors is low and the recurrence rate is high, so the treatment of tumors has important value.
  • Epigenetics refers to changes in gene expression levels based on non-gene sequence changes, including DNA methylation, histone modifications, chromosomal remodeling, and non-coding RNA regulation, primarily through regulation of gene transcription or translation processes. Its functions and features. Histones are the core of chromatin and are involved in post-transcriptional modifications, including: acetylation, methylation, phosphorylation and ubiquitination.
  • the bromodomain is an evolutionarily highly conserved protein consisting of 110 amino acids. It can affect the transcriptional regulation of genes by recognizing the acetylated lysine residues on histones and mediating protein interactions. In the human genome, 61 bromodomain domains were found and found in 46 different proteins. The bromodomain typically has a deep hydrophobic pocket with a small, tight binding site for binding to acetylated lysine. Moreover, the conserved water molecules at the bottom of the pocket have a significant effect on the medicinal properties. Bromo-binding domain region and acetylated proteins generally weak (K D values in the low micromolar to mmole scale), which also increases the likelihood of finding potential inhibitors. Evaluation of the medicinal properties of the bromodomain domain family showed that the BET (bromodomain and extra C-terminal domain) subfamily scores are high, which has been found in some small molecule inhibitors with different framework structures. Confirmed.
  • the human BET family consists of four members, BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT. Each member contains two tandem bromodomains (BD1 and BD2) for recognition of histone-end acetylated lysine residues, as well as an additional C-terminal domain.
  • BRD2 can regulate the body's energy balance, and abnormal regulation of dyslipidemia or lipogenesis, inflammation level and autoimmune disease;
  • BRD3 binds acetylated GATA1, regulates red blood cell target gene;
  • BRD4 marks mitosis and promotes transcription;
  • BRDT is expressed only in the testis and is important for the expression of genes that produce sperm.
  • BRD2 BRD3 binds to histones and is involved in promoting transcriptional elongation.
  • BRD4 binds to positive transcription elongation factor b (P-TEFb), resulting in phosphorylation of RNA polymerase and increased transcriptional output.
  • P-TEFb positive transcription elongation factor b
  • BRD4 binds to different transcription factors and regulates downstream gene expression. It binds to acetylated RelA, resulting in a nucleus Stimulation and transcriptional activity of the inflammatory genes.
  • BRD4 is associated with the N-terminal region of the retinoic acid receptor alpha, regulates a discrete set of genes, associates with p53, and regulates p21 expression.
  • BRD4 also interacts with several chromatin-modifying enzymes, including the histone methylase NSD3 and the hydroxylase JMJD6.
  • BRD4 target genes such as c-Myc, C-Fos, aurora B, cyclin D1, and cyclin D2, are involved in cell cycle control. Research data show that BRD4 is also involved in DNA damage signaling.
  • BRD4 is involved in the regulation of the apolipoprotein A1 gene, which regulates the level of high-density lipoprotein, which is associated with the pathology of arteriosclerosis.
  • BET4 The BET family is associated with a variety of diseases. Chromosomal translocation leads to the expression of fusion of BRD4 (or BRD3) and nuclear protein (NUT) in the testis, leading to a rare cancer, NUT midline cancer (NMC). BRD4 plays an important role in many hematological tumors, including acute myeloid lymphoma, acute lymphoblastic leukemia, lymphoma and multiple myeloma. In addition, BRD4 is also associated with a range of solid tumors, such as neuroblastoma, malignant glioma, breast cancer, prostate cancer, ovarian cancer, lung cancer and melanoma. BRD4 is also associated with inflammation and the life cycle of some viruses.
  • BET inhibitors of different chemical types, and some have entered the clinical testing phase.
  • a series of patent applications for BET inhibitors are currently disclosed, including WO2011054553, WO2011054845, WO2013097052, WO2013185284, WO2014139324, WO2014164771, WO2015100282, WO2015075665, WO2015080707, WO2015164480, WO2015195862, WO2016050821, and the like.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to develop more novel bromodomain inhibitors, thereby providing more therapeutic methods for diseases and indications involving bromodomain function including BET domain function, thus providing a series of existing and existing Technically distinct aromatic ring-containing compounds, methods for their preparation, pharmaceutical compositions and uses thereof, which bind effectively to the bromodomains of the BET family BRD4, BRD3, BRD2 and BRDT to regulate the downstream gene c-myc and its related targets
  • Gene transcription which in turn regulates downstream signaling pathways, plays a specific role, including the treatment of diseases such as inflammatory diseases, cancer and AIDS; some of these compounds are highly active, have good cellular and metabolic stability, and therefore can become an effective drug for the treatment of tumors.
  • the present invention provides an aromatic ring-containing compound represented by Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, a tautomer thereof or a solvate thereof,
  • R 1 and R 2 are independently methyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 6 alkyl (the "C 2 -C 6 alkyl” such as isopropyl), substituted or unsubstituted C a 3- C 8 cycloalkyl group (the "C 3 -C 8 cycloalkyl group” such as cyclopropyl), a substituted or unsubstituted "hetero atom” is one or more of N, O and S a heterocycloalkyl group having 1 to 4 hetero atoms, 3 to 10 members" (the "heterocycloalkyl group” such as epoxyhex-4-yl), substituted or unsubstituted C 3 - C 8 A cycloalkenyl group, a substituted or unsubstituted "hetero atom is one or more of N, O and S, a heteroatom number of 1 to 4, a 3 to 10 membered heterocycloalkenyl group", substituted or not
  • Y is (When the Y is When the R 1 and R 2 are different, the carbon atom in the Y is a chiral carbon atom, which is an S configuration carbon atom, an enriched S configuration carbon atom, an R configuration carbon atom, An enriched R configuration carbon atom or a racemic carbon atom;
  • ring A is a phenyl group, or a substituted or unsubstituted "hetero atom is one or more of N, O and S, and is heterozygous.
  • the number of atoms is 1 to 4, 5 to 6 yuan of heteroaryl" (for example, pyridyl), X is
  • R 6 is independently hydrogen or a C 1 -C 6 alkyl group (eg, methyl);
  • ring A is a phenyl group, or a substituted or unsubstituted "hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms 1 to 4, 5 to 6 membered heteroaryl" (for example, pyridyl),
  • X is The ring B contains X and is fused to the ring A, and the ring B is "a hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 3, 4 to 10 yuan.
  • Heterocycloalkyl C 4 -C 10 cycloalkenyl, "hetero atom is one or more of N, O and S, heteroatoms 1 to 3, 4 to 10 membered heterocyclic ring Alkenyl” (for example ), a C 6 -C 10 aryl group, or "a hetero atom is one or more of N, O and S, a heteroatom number of 1 to 4, a 5 to 10 membered heteroaryl group” (for example) Pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl or fluorenyl, for example imidazolyl);
  • R 3 is a substituted or unsubstituted "hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 3, 3 to 10 membered heterocycloalkenyl" (for example) Or a substituted or unsubstituted "heteroatom is one or more of N, O and S, a heteroaryl group of 1 to 4, 5 to 10 members" (for example) Another example All “substitutions" in R 3 are independently substituted by one or more substituents which, when multiple substituents are present, are the same or different: one or more hydroxy groups are substituted Or an unsubstituted C 1 -C 6 alkyl group (eg methyl, ethyl or isopropyl), a C 1 -C 6 alkoxy group (eg methoxy or ethoxy)
  • Each of R 7 and R 8 is independently hydrogen or a C 1 -C 6 alkyl group (eg, ethyl);
  • n and m are independently 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R 41, R 42, R 43 and R 44 are independently C 1 -C 6 alkyl (e.g. methyl or isopropyl), C 3 -C 8, a cycloalkyl group (e.g. cyclopropyloxy ), "Heteroatoms N, O and S, one or more, the number of hetero atoms is 1 to 4, 3 to 7 membered heterocycloalkyl" (e.g., epoxy-hex-4-yl), C 3- C 8 cycloalkenyl group, "a hetero atom is one or more of N, O and S, a heteroatom number of 1 to 4, a 3 to 7 membered heterocycloalkenyl group", a phenyl group, or "The hetero atom is one or more of N, O and S, and the hetero atom number is 1-4, 5- to 6-membered heteroaryl" (for example, pyridin-2-yl).
  • the "C 2 -C 6 alkyl group" in R 1 and R 2 may independently be a "C 2 -C 4 alkyl group”.
  • the "C 3 -C 8 cycloalkyl group" in R 1 and R 2 may independently be a "C 3 -C 6 cycloalkyl group”.
  • hetero atom in one or more of N, O and S in R 1 and R 2 , the hetero atomic number of 1 to 4 and 3 to 10 members may independently be “hetero atom”. It is one or more of N, O and S, and the hetero atomic number is 1 to 2 and 3 to 6 membered heterocycloalkyl group.
  • the "C 3 -C 8 cycloalkenyl group" in R 1 and R 2 may independently be a "C 3 -C 6 cycloalkenyl group”.
  • hetero atom in one or more of N, O and S in R 1 and R 2 , and the hetero atomic number of 1 to 4 and 3 to 10 members may independently be “hetero atom”. It is one or more of N, O and S, and the hetero atom number is 1 to 2 and 3 to 6 membered heterocycloalkenyl group.
  • hetero atom in R 1 and R 2 is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 4, and the heteroaryl group of 5 to 10 member" is "the hetero atom is N, O". And one or more of S, a heteroaryl group having 1 to 4 hetero atoms and 5 to 6 carbon atoms.
  • At least one of R 1 and R 2 may be a substituted or unsubstituted C 6 -C 10 aryl group, or a substituted or unsubstituted "hetero atom is one or more of N, O and S, a hetero atom a number of 1 to 4, 5 to 10 membered heteroaryl"; or, R 1 and R 2 may independently be a substituted or unsubstituted C 6 -C 10 aryl group, or a substituted or unsubstituted "
  • the hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1-4, and the heteroaryl group is 5-10.
  • the halogen may independently be fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • R 1 and R 2 When the substitution in R 1 and R 2 is substituted by a C 6 -C 10 aryl group which is "substituted or unsubstituted by one or more C 1 -C 6 alkyl groups", said C 1 The alkyl group of -C 6 may independently be a C 1 -C 4 alkyl group.
  • the "C 1 -C 6 alkyl group" in R 11 , R 12 , R 13 and R 14 may independently be a "C 1 -C 4 alkyl group”.
  • the "C 3 -C 8 cycloalkyl group" in R 11 , R 12 , R 13 and R 14 may independently be a "C 3 -C 6 cycloalkyl group”.
  • hetero atom in R 11 , R 12 , R 13 and R 14 is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 4, and the heterocyclic alkyl group is 3 to 7".
  • the hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 2, and the heterocyclic alkyl group is 3 to 6".
  • the "C 3 -C 8 cycloalkenyl group" in R 11 , R 12 , R 13 and R 14 may independently be a "C 3 -C 6 cycloalkenyl group”.
  • hetero atom in R 11 , R 12 , R 13 and R 14 is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 4, and the heterocyclic group of 3 to 7 member" can be used. Independently, “the hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 2, and the heterocyclic alkenyl group is 3 to 6".
  • R 1 and R 2 may independently be
  • X and Y may not be C or N at the same time; for example, when the ring B is not present, -XY- may be When the ring B is present, “X can be Y can be “, or, "X can be Y can be “.
  • the "C 1 -C 6 alkyl group" in R 6 may independently be “C 1 -C 4 alkyl group”.
  • the "hetero atom" in the ring B is one or more of N, O and S, the number of heteroatoms is 1-3, and the heterocycloalkyl group is 4-10.
  • the "hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1-3, 5- to 6-membered heterocycloalkyl.
  • the C 4 -C 10 cycloalkenyl group described in ring B may independently be a C 5 -C 6 cycloalkenyl group.
  • the hetero atom in the ring B is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1-3, and the heterocycloalkenyl group is 4-10.
  • the hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 3, and the heterocyclic alkenyl group is 5 to 6".
  • the "hetero atom in the ring B is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1-4, and the heteroaryl group is 5-10". It may independently be "a hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 3, and a heteroaryl group of 5 to 6".
  • the ring B When the ring B is present, the ring B may be a single ring or a double ring; the ring B may in turn be a single ring.
  • the ring formed by condensing with the ring A may be:
  • hetero atom in R 3 is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 3, and the 3 to 10 membered heterocycloalkenyl group” may be "the hetero atom is N, O and One or more of S, a hetero atomic number of 1 to 3, 5 to 10 members; or a hetero atom of one or more of N, O and S, The number of atoms is 1 to 3, and the heterocyclic alkenyl group is 5 to 6 carbon atoms.
  • R 3 is one or more hetero atoms, the number of hetero atoms N, O and S in the range 1 to 4, 5 to 10-membered heteroaryl group” may independently be a "hetero atom is N, O And one or more of S, a heteroaryl group having 1 to 4 hetero atoms and 5 to 9 carbon atoms.
  • the C 1 -C 6 alkyl group may independently be C 1 - An alkyl group of C 4 .
  • the substitution in R 3 is substituted by a C 1 -C 6 alkoxy group
  • the C 1 -C 6 alkoxy group may independently be a C 1 -C 4 alkoxy group.
  • the C 1 -C 6 alkyl group in R 7 and R 8 may independently be a C 1 -C 4 alkyl group.
  • R 3 can be
  • R 3 may be in the ortho, meta or para position of X; R 3 may in turn be in the meta position of X.
  • n can be 0 or 1.
  • n can be 0, 1 or 2; m can be 0 or 1.
  • n+m can be 1.
  • p can be 0 or 1.
  • q can be 0 or 1.
  • R 4 When n is 1, R 4 may be in the ortho, meta or para position of X; R 4 may in turn be in the meta position of X.
  • R 3 , R 4 and X may be meta-positions to each other, similar to mesitylene.
  • halogen in R 4 and R 5 may independently be fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the "substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl group" in R 4 and R 5 may independently be a substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl group.
  • the "substituted or unsubstituted C 3 -C 8 cycloalkyl group" in R 4 and R 5 may independently be a substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl group.
  • the C 1 -C 6 alkyl group in R 9 may independently be a C 1 -C 4 alkyl group.
  • the C 1 -C 6 alkyl group in the substitution of R 4 and R 5 may independently be a C 1 -C 4 alkyl group.
  • the halogen may independently be fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the "C 1 -C 6 alkyl group" in R 41 , R 42 , R 43 and R 44 may independently be a "C 1 -C 4 alkyl group”.
  • the "C 3 -C 8 cycloalkyl group" in R 41 , R 42 , R 43 and R 44 may independently be a "C 3 -C 6 cycloalkyl group”.
  • hetero atom in R 41 , R 42 , R 43 and R 44 is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 4, and the heterocyclic alkyl group of 3 to 7 member"
  • the hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 2, and the heterocyclic alkyl group is 3 to 6".
  • the "C 3 -C 8 cycloalkenyl group" in R 41 , R 42 , R 43 and R 44 may independently be a "C 3 -C 6 cycloalkenyl group”.
  • hetero atom in R 41 , R 42 , R 43 and R 44 is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 4, and the heterocyclic group of 3 to 7 member" can be used. Independently, “the hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 2, and the heterocyclic alkenyl group is 3 to 6".
  • R 4 and R 5 may independently be fluorine, amino, cyano, methyl, isopropyl, methoxy,
  • R 4 may be fluorine, amino, cyano,
  • R 5 may be methyl, methoxy, isopropyl
  • R 1 and R 2 may independently be a substituted or unsubstituted C 3 -C 8 cycloalkyl (eg, cyclopropyl), substituted or unsubstituted "hetero atom is one or more of N, O, and S. a heterocycloalkyl group having 1 to 4, 3 to 10 members (for example, epoxyhex-4-yl), a substituted or unsubstituted C 6 -C 10 aryl group (for example, phenyl).
  • a hetero atom is one or more of N, O and S, a heteroaryl group having 1 to 4 hetero atoms and 5 to 10 members" (for example, pyridin-2-yl)
  • All of the "substitutions" in R 1 and R 2 may independently be substituted by one or more substituents which, when multiple substituents are present, are the same or different:
  • One or more C 1 -C 6 alkyl (eg methyl) "substituted or unsubstituted C 6 -C 10 aryl (eg phenyl).
  • Compound 1 can be Each of the groups in the compounds 2 and 3 has the same definition as the compound 1.
  • ring B When the ring B is absent, (R 5 ) m is also absent, and ring A may be substituted or unsubstituted.
  • the hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1. ⁇ 4, 5- to 6-membered heteroaryl" (eg pyridyl), X is R 6 may be hydrogen or a C 1 -C 6 alkyl group (eg methyl), such as hydrogen;
  • the ring A may be a phenyl group, or a substituted or unsubstituted "hetero atom is one or more of N, O and S, a hetero atom
  • the number is 1 to 4, 5 to 6 yuan of heteroaryl" (for example, pyridyl)
  • X is The ring B contains X and is fused to a ring A, which is a C 6 -C 10 aryl group, or "a hetero atom is one or more of N, O and S, a hetero atom
  • the number is 1 to 4, 5 to 10 membered heteroaryl" (for example, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl or anthracenyl).
  • R 3 may be a substituted or unsubstituted "hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 3, 3 to 10 membered heterocycloalkenyl group" (for example) Or a substituted or unsubstituted "heteroatom is one or more of N, O and S, a heteroaryl group of 1 to 4, 5 to 10 members" (for example) Another example And R 3 may be a substituted or unsubstituted "hetero atom is one or more of N, O and S, and a heteroaryl group having 1 to 4 hetero atoms and 5 to 10 members"; All “substitutions" in R 3 are independently substituted by one or more substituents which, when multiple substituents are present, are the same or different: one or more hydroxy substituted or unsubstituted A C 1 -C 6 alkyl group (e.g., methyl, ethyl or isopropyl), a C 1
  • n can be 0 or 1.
  • n 0, 1, or 2.
  • the present invention provides an aromatic ring-containing compound represented by Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, a tautomer thereof or a solvate thereof,
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen, R 1-1 -substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl (the number of R 1-1 may be one or more ⁇ for example, 2, 3 , 4 or 5>, when a plurality of R 1-1 are present, the R 1-1 is the same or different; the "C 1 -C 6 alkyl group" such as methyl or "C 2 -C 6 alkyl", again such as methyl or C 2 -C 4 alkyl, also such as methyl or isopropyl; said "R 1-1 -substituted C 1 -C 6 alkyl” For example "R 1-1 substituted methyl” or "R 1-1 substituted C 2 -C 6 alkyl", again such as benzyl), R 1-2 substituted or unsubstituted C 3 -C 8 a cycloalkyl group (the number of R 1-2 may be one or more ⁇ for 2, 3, 4 or 5), and when there are a plurality
  • heterocyclic alkenyl groups of 1 to 2, 5 to 6 members, or R 1-6 substituted or unsubstituted C 6 -C 10 aryl groups (the above R 1-6 The number may be one or more ⁇ eg 2, 3, 4 or 5>, when there are a plurality of R 1-6 , the R 1-6 are the same or different; the "C 6 - An aryl group of C 10 such as a phenyl group; when the C 6 -C 10 aryl group is In the case of phenyl, all R 1-6 may independently be in the ortho, meta or para position of "phenyl to the Y linking site"; said "R 1-6 substituted C 6 -C” An aryl group of 10 such as 4-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, or 4-chlorophenyl, or a substituted or unsubstituted R 1-7 heteroatom of N, O and S One or more of the heteroatoms having 1 to 4 hetero atoms
  • R 1-1 , R 1-2 , R 1-3 , R 1-4 , R 1-5 , R 1-6 and R 1-7 are independently C 1 -C 6 alkyl, C 3 - C 6 cycloalkyl, -COOH, -CONR 1-1-2 R 1-1-9 , -SO 2 NR 1-1-3 R 1-1-10 , halogen (eg fluorine, chlorine, bromine or iodine, Another example is fluorine or chlorine), CN, R 1-1-4 -SO 2 -, R 1-1-5 -SO 2 NH-, R 1-1-6 -CONH-, R 1-1-7 -O -, and R 1-1-8 substituted or unsubstituted C 6 -C 10 aryl (the number of R 1-1-8 may be one or more ⁇ for example, 2, 3, 4 or 5>, when a plurality of R 1-1-8 are present, the R 1-1-8 is the same or different; the "C 6 -C 10 aryl group" is, for example, a
  • R 1-1-2 , R 1-1-3 , R 1-1-9 and R 1-1-10 are independently H or C 1 -C 6 alkyl (eg "C 1 -C 4 Alkyl", such as methyl or isopropyl);
  • R 1-1-4 , R 1-1-5 , R 1-1-6 and R 1-1-7 are independently C 1 -C 6 alkyl groups (for example "C 1 -C 4 alkane""," for example, methyl or isopropyl), a C 3 -C 8 cycloalkyl group (for example, “C 3 -C 6 cycloalkyl group", for example, cyclopropyl), "hetero atom is N, O" And one or more of S, a hetero atomic group having 1 to 4 hetero atoms and 3 to 7 members (for example, "a hetero atom is one or more of N, O and S, a hetero atom” a number of 1 to 2, 3 to 6 membered heterocycloalkyl", for example, epoxyhex-4-yl), C 3 -C 8 cycloalkenyl (for example, "C 3 -C 6 cycloalkenyl"”),"The hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is
  • All R 1-1-8 are independently C 1 -C 6 alkyl (eg, C 1 -C 4 alkyl, yet methyl, for example), or C 3 -C 8 cycloalkyl (eg, " C 3 -C 6 cycloalkyl", again such as cyclopropyl);
  • Y is (When the Y is And when R 1 , R 2 and R 10 are all different, the carbon atom in the Y is a chiral carbon atom, which is an S configuration carbon atom and an enriched S configuration carbon atom [ie S The content of the configuration carbon atom is greater than 50%, less than 100%], the R configuration carbon atom, the enriched R configuration carbon atom [ie, the content of the R configuration carbon atom is greater than 50%, less than 100%] or the racemic carbon atom);
  • R 10 is hydrogen or a C 1 -C 6 alkyl group (for example, a C 1 -C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, also such as methyl);
  • ring B When the ring B is absent, (R 5 ) m is also absent, ring A is a phenyl group, or “a hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 4, 5 to 6-membered heteroaryl" (eg pyridyl), X is All R 6 are independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl (eg "C 1 -C 4 alkyl", again methyl);
  • ring A is a phenyl group, or “a hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1 to 4 a 5- to 6-membered heteroaryl group (for example, "the hetero atom is one or more of N, O, and S, and the hetero atom number is 1 to 2, and the 5 to 6 membered heteroaryl group", for example, Pyridyl; when it is “heteroatoms of 1, 6-membered heteroaryl", the hetero atom may be in the ortho, meta or para position of X, such as the meta position of X), X is
  • the ring B contains X and is fused to the ring A, and the ring B is "a hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 3, 4 to 10 yuan.
  • Heterocycloalkyl (for example "a hetero atom is one or more of N, O and S, a heteroatom number of 1 to 3, a 5 to 6 membered heterocycloalkyl group"), C 4 -C a cycloalkenyl group of 10 (for example, a C 5 -C 6 cycloalkenyl group), "a hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1-3, and the amount of 4 to 10 is hetero "Cycloalkenyl” (for example, "a hetero atom is one or more of N, O and S, a heteroatom number of 1 to 2, a 5- to 6-membered heterocycloalkenyl group", for example, ), a C 6 -C 10 aryl group, or "a hetero atom is one or more of N, O and S, a heteroatom number of 1 to 4, a 5 to 10 membered heteroaryl group” (for example) "The hetero atom is one or more of
  • R 3 is a R 3-1 substituted or unsubstituted "hetero atom is one or more of N, O and S, a hetero atom number of 1 to 3, a 3 to 10 membered heterocycloalkenyl group"
  • the number of R 3-1 described may be one or more ⁇ for example, 2, 3, 4 or 5>, and when there are a plurality of R 3-1 , the R 3-1 is the same or different
  • the "hetero atom is one or more of N, O and S, the number of heteroatoms is 1-3, and the heterocyclic alkenyl group of 3 to 10", for example, "the hetero atom is N, O and S.
  • a hetero atomic number of 1 to 3, 5 to 10 members and, for example, "a hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms 1 to 3, 5 to 6 membered heterocycloalkenyl", for example
  • the "R 3-1 -substituted hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 3, 3 to 10 membered heterocycloalkenyl", for example.
  • R 3-2 substituted or unsubstituted "hetero atom is one or more of N, O and S, heteroatoms having 1 to 4 and 5 to 10 members"
  • the number of R 3-2 may be one or more ⁇ for example, 2, 3, 4 or 5>, and when there are a plurality of R 3-2 , the R 3-2 is the same or different
  • the "hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4, and the heteroaryl group is 5-10".
  • the hetero atom is N, O and S.
  • heteroatoms having 1 to 3, 5 to 6-membered heteroaryl groups or Further, for example, isoxazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,4-triazolyl, or Said isoxazolyl group, for example The 1,2,3-triazolyl group, for example The 1,3,4-triazolyl group, for example The "R 3-2 substituted hetero atom is one or more of N, O and S, and the heteroaryl group has 1 to 4, 5 to 10 membered heteroaryl group", for example. );
  • All R 3-1 and R 3-2 are independently oxo, one or more hydroxy-substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl groups (the C 1 -C 6 alkyl group such as C 1 -C 4 alkyl, again such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, such as methyl or ethyl), C 1 -C 6 alkoxy (e.g., C 1 -C 4 alkoxy groups, but also e.g.
  • R 7 and R 8 are independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl (eg ethyl);
  • n and m are independently 0, 1, 2, 3 or 4;
  • All R 4 and R 5 are independently oxo, amino, cyano, halogen (e.g., fluorine, chlorine, bromine or iodine, again, for example, fluorine), R 4-1 -SO 2 -, R 4-2 -SO 2 NH-, R 4-3 -CONH-, R 4-4 -O-, -COOH, -CONR 4-6 R 4-13 , -SO 2 NR 4-7 R 4-14 , R 4-8 substituted or Unsubstituted C 1 -C 6 alkyl group (the number of R 4-8 may be one or more ⁇ eg 2, 3, 4 or 5>, when there are multiple R 4- At 8 o'clock, the R 4-8 is the same or different; the C 1 -C 6 alkyl group is, for example, a C 1 -C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl.
  • halogen e.g., fluorine
  • R 4-9 substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy (described R 4
  • the number of -9 may be one or more ⁇ for example, 2, 3, 4 or 5>, and when there are a plurality of R 4-9 , the R 4-9 is the same or different; a C 1 -C 6 alkoxy group such as a C 1 -C 4 alkoxy group, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a n-propoxy group, an isopropoxy group, a n-butoxy group, an isobutoxy group, sec-butoxy or tert-butoxy, another example methoxy or ethoxy), R 4-10 substituted or Substituted cycloalkyl (the number of R 4-10 may be one or more ⁇ example 2, 3, 4 or 5>, when a plurality of R 4-9 , the R 4-9 is the same or different; a C 1 -C 6 alkoxy group such as a C 1
  • All R 4-1 , R 4-2 , R 4-3 and R 4-4 are independently C 1 -C 6 alkyl (for example "C 1 -C 4 alkyl", for example methyl or Isopropyl), a C 3 -C 8 cycloalkyl group (eg "C 3 -C 6 cycloalkyl group", again such as cyclopropyl), "a hetero atom is one or more of N, O and S” a heterocycloalkyl group having 1 to 4 hetero atoms and 3 to 7 members (for example, “the hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1-2, 3 ⁇ 6-membered heterocycloalkyl”, for example, epoxyhex-4-yl), C 3 -C 8 cycloalkenyl (for example, "C 3 -C 6 cycloalkenyl”), "hetero atom is N" Or one or more of O and S, having a hetero atom number of 1
  • R 4-6 , R 4-7 , R 4-13 and R 4-14 are independently H or C 1 -C 6 alkyl;
  • All R 4-8 , R 4-9 , R 4-10 , R 4-11 and R 4-12 are independently cyano, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl (eg C 1 -C 4 Alkyl), C 1 -C 6 alkoxy, or halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine, again such as fluorine);
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine, again such as fluorine
  • R 9 is a C 1 -C 6 alkyl group (for example, a C 1 -C 4 alkyl group, such as a methyl group or an ethyl group);
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • R 1 and R 2 are independently a C 1 -C 6 alkyl group substituted by R 1-1 , a C 3 -C 8 cycloalkyl group, "a hetero atom is one or more of N, O and S, a hetero atomic number of 1 to 4, a 3 to 10 membered heterocycloalkyl group, an R 1-6 substituted or unsubstituted C 6 -C 10 aryl group, or "a hetero atom is N, O and S.
  • a heteroatom having 1 to 4 hetero atoms, 5 to 10 members;
  • R 1-1 and R 1-6 are independently halogen, or R 1-1-8 substituted or unsubstituted C 6 -C 10 aryl; all R 1-1-8 are independently C 1- C 6 alkyl group.
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • R 1 and R 2 may independently be hydrogen, cyclopropyl, Independently Can also be independently
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • R 1 and R 2 may not be hydrogen at the same time.
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • R 1 and R 2 may each be not hydrogen.
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • the carbon atom in the Y is a chiral carbon atom, which is an S configuration carbon atom and an enriched S configuration carbon atom [ie S
  • the content of the configuration carbon atom is greater than 50%, less than 100%]
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • X and Y may not be C or N at the same time.
  • -XY- can be
  • "X can be Y can be ", or, "X can be Y can be
  • "X can be Y can be
  • "X can be Y can be R 10 is hydrogen.
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • Ring A is a phenyl group.
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • the ring B When the ring B is present, the ring B may be a single ring or a double ring, or may be a single ring.
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • the ring B is "a hetero atom is one or more of N, O and S, a hetero atom number of 1 to 3, a 4 to 10 membered heterocycloalkenyl group.
  • a hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 4, and a heteroaryl group of 5 to 10".
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • the ring formed by condensing with the ring A may be: Can also be (one of them Refers to the site connected to Y).
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • n can be 0, 1 or 2; m can be 0 or 1.
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • R 5 may be in the ortho position of X (where ring B is a five- or six-membered ring), or (where ring B is a five- or six-membered ring), or (ring) B is the alignment of the six-membered ring, and can be located in the ortho position of X.
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • R 5 may be methyl, ethyl or methoxy, and for example methyl or ethyl.
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • n can be 0 or 1.
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • R 4 may be located between the "X and ring A attachment sites" (where ring A is a five- or six-membered ring), or (where ring A is a five- or six-membered ring)
  • the position, or (in the case of a ring 6 is a six-membered ring) alignment, may be located in the "X and ring A connection site".
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • R 4 may be cyano, carbamoyl, fluoro or Also available as fluorine or
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • n+m can be 1.
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • R 3 may be in the ortho position of "X and ring A attachment site" (when ring A is a five- or six-membered ring), (where ring A is a five- or six-membered ring), or (ring) A is the alignment of the six-membered ring, and can be located between the "X and the ring A connection site”.
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • R 3 is a R 3-1 substituted "hetero atom is one or more of N, O and S, a hetero atom number of 1 to 3, a 3 to 10 membered heterocycloalkenyl group", or R 3 -2 substituted "hetero atom is one or more of N, O and S, heteroatoms having 1 to 4, 5 to 10 members";
  • All R 3-1 and R 3-2 are independently oxo, C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 alkoxy.
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • R 3 can be Can also be
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • R 3 , R 4 and "X and ring A linking sites" may be meta-positions (similar to mesitylene).
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • R 1 and R 2 are independently a C 1 -C 6 alkyl group substituted by R 1-1 , a C 3 -C 8 cycloalkyl group, "a hetero atom is one or more of N, O and S, a hetero atomic number of 1 to 4, a 3 to 10 membered heterocycloalkyl group, an R 1-6 substituted or unsubstituted C 6 -C 10 aryl group, or "a hetero atom is N, O and S.
  • a heteroatom having 1 to 4 hetero atoms, 5 to 10 members;
  • R 1-1 and R 1-6 are independently halogen, or R 1-1-8 substituted or unsubstituted C 6 -C 10 aryl; all R 1-1-8 are independently C 1- C 6 alkyl;
  • Y is R 10 is hydrogen
  • the ring B is present, (R 5 ) m is also present, ring A is phenyl, and X is The ring B contains X and is fused to the ring A, and the ring B is "a hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 3, 4 to 10 yuan. a heterocyclic alkenyl group, or "a hetero atom is one or more of N, O and S, a heteroatom number of 1 to 4, 5 to 10 members";
  • R 3 is a R 3-1 substituted "hetero atom is one or more of N, O and S, a hetero atom number of 1 to 3, a 3 to 10 membered heterocycloalkenyl group", or R 3 -2 substituted "hetero atom is one or more of N, O and S, heteroatoms having 1 to 4, 5 to 10 members";
  • All R 3-1 and R 3-2 are independently oxo, C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 alkoxy;
  • n 0 or 1
  • n 0 or 1
  • R 4 and R 5 are independently oxo, cyano, halogen, -CONR 4-6 R 4-13 , C 1 -C 6 alkyl, or "heteroatom in N, O and S One or more, heteroaryl groups having 1 to 4 hetero atoms and 5 to 6 members; and R 4-6 and R 4-13 are independently H or a C 1 -C 6 alkyl group.
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen, R 1-1 -substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, "hetero atom is one or more of N, O and S" , heterocyclic alkyl group having 1 to 4, 3 to 10 membered heterocyclic alkyl group, R 1-6 substituted or unsubstituted C 6 -C 10 aryl group, or R 1-7 substituted or unsubstituted
  • the "hetero atom is one or more of N, O and S, and the hetero atom number is 1-4, and the heteroaryl group is 5-10";
  • R 1-1 , R 1-6 and R 1-7 are independently halogen, or R 1-1-8 substituted or unsubstituted C 6 -C 10 aryl; all R 1-1- 8 independently a C 1 -C 6 alkyl group;
  • R 10 is hydrogen or a C 1 -C 6 alkyl group
  • the ring B is present, (R 5 ) m is also present, ring A is a phenyl group, or “a hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4, 5 ⁇ 6 yuan heteroaryl", X is The ring B contains X and is fused to the ring A, and the ring B is "a hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 3, 4 to 10 yuan. a heterocyclic alkenyl group, or "a hetero atom is one or more of N, O and S, a heteroatom number of 1 to 4, 5 to 10 members";
  • R 3 is a R 3-1 substituted "hetero atom is one or more of N, O and S, a hetero atom number of 1 to 3, a 3 to 10 membered heterocycloalkenyl group", or R 3 -2 substituted "hetero atom is one or more of N, O and S, heteroatoms having 1 to 4, 5 to 10 members";
  • All R 3-1 and R 3-2 are independently oxo, C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 alkoxy;
  • n 0 or 1
  • n 0, 1 or 2;
  • All R 4 and R 5 are independently oxo, cyano, halogen, -CONR 4-6 R 4-13 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 - An alkoxy group of C 6 or, "a hetero atom is one or more of N, O and S, a heteroaryl group having 1 to 4 hetero atoms, 5 to 6 members"; R 4-6 and R 4-13 is independently H or a C 1 -C 6 alkyl group.
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • R 1 and R 2 are independently "a hetero atom is one or more of N, O and S, a hetero atomic number of 1 to 4, a 3 to 10 membered heterocycloalkyl group", C 6 - C 10 An aryl group, or "a hetero atom is one or more of N, O and S, a heteroatom number of 1 to 4, 5 to 10 members";
  • R 10 is hydrogen or a C 1 -C 6 alkyl group, which may be hydrogen
  • the ring B is present, (R 5 ) m is also present, ring A is phenyl, and X is The ring B contains X and is fused to the ring A, and the ring B is "a hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 4, 5 to 10 yuan. Heteroaryl"
  • R 3 is a R 3-2 substituted "hetero atom is one or more of N, O and S, and a heteroaryl group having 1 to 4 hetero atoms and 5 to 10 members";
  • All R 3-2 are independently C 1 -C 6 alkyl
  • n 0;
  • R 4 is independently halogen, cyano, -CONR 4-6 R 4-13 , or "a hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1 to 4, 5 to a 6-membered heteroaryl group; R 4-6 and R 4-13 are independently H or a C 1 -C 6 alkyl group.
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • R 1 and R 2 are independently R 1-6 substituted or unsubstituted C 6 -C 10 aryl, or R 1-7 substituted or unsubstituted "hetero atom is one of N, O and S Or a plurality of heteroaryl groups having 1 to 4 hetero atoms and 5 to 10 members";
  • R 1-6 and R 1-7 are independently halogen
  • the ring B is present, (R 5 ) m is also present, ring A is phenyl, and X is The ring B contains X and is fused to the ring A, and the ring B is "a hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1-2, 6-membered hetero Aryl";
  • R 3 is a R 3-2 substituted "hetero atom is one or more of N, O and S, and a heteroaryl group having 1 to 4 hetero atoms and 5 to 10 members";
  • All R 3-2 are independently C 1 -C 6 alkyl
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • R 1 and R 2 are independently "a hetero atom is one or more of N, O and S, a hetero atomic number of 1 to 4, a 3 to 10 membered heterocycloalkyl group", and a R 1-6 substitution.
  • an unsubstituted C 6 -C 10 aryl group, or a R 1-7 substituted or unsubstituted "hetero atom” is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 4, a 5- to 10-membered heteroaryl group; or an R 1-6 substituted or unsubstituted C 6 -C 10 aryl group, or a R 1-7 substituted or unsubstituted "hetero atom is N, O and One or more of S, a hetero atom having 1 to 4 hetero atoms, 5 to 10 members;
  • R 1-6 and R 1-7 are independently halogen
  • Y is R 10 is hydrogen or a C 1 -C 6 alkyl group
  • the ring B is present, (R 5 ) m is also present, ring A is a phenyl group, or “a hetero atom is one or more of N, O and S (for example, only N), and the number of hetero atoms is 1 to 4, 5 to 6 yuan heteroaryl", X is The ring B contains X and is fused to the ring A, and the ring B is "a hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 3, 4 to 10 yuan. a heterocyclic alkenyl group, or "a hetero atom is one or more of N, O and S, a heteroatom number of 1 to 4, 5 to 10 members";
  • R 3 is a R 3-1 substituted "hetero atom is one or more of N, O and S, a hetero atom number of 1 to 3, a 3 to 10 membered heterocycloalkenyl group", or R 3 -2 substituted "hetero atom is one or more of N, O and S, heteroatoms having 1 to 4, 5 to 10 members";
  • All R 3-1 and R 3-2 are independently oxo, C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 alkoxy;
  • n 0;
  • All R 5 are independently oxo, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or C 1 -C 6 alkoxy.
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • R 1 and R 2 are independently "a hetero atom is one or more of N, O and S, a hetero atomic number of 1 to 4, a 3 to 10 membered heterocycloalkyl group", C 6 - C 10
  • the aryl group, or the R 1-7 substituted or unsubstituted "hetero atom is one or more of N, O and S, and the hetero atom number is 1 to 4, and the 5 to 10 membered heteroaryl group";
  • All R 1-7 are independently halogen
  • Y is R 10 is hydrogen
  • the ring B is present, (R 5 ) m is also present, ring A is phenyl, and X is The ring B contains X and is fused to the ring A, and the ring B is "a hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 4, 5 to 10 yuan. Heteroaryl"
  • R 3 is a R 3-1 substituted "hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1 to 3, 6-membered heterocycloalkenyl";
  • All R 3-1 are independently oxo, C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 alkoxy;
  • n 0;
  • All R 5 are independently oxo, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or C 1 -C 6 alkoxy; alternatively C 1 -C 6 alkyl.
  • the definition of certain groups in the compound 1 can be as follows, and the undefined group is as described in any of the preceding schemes:
  • R 1 and R 2 are independently a C 1 -C 6 alkyl group substituted by R 1-1 , a C 3 -C 8 cycloalkyl group, "a hetero atom is one or more of N, O and S, a hetero atomic number of 1 to 4, a 3 to 10 membered heterocycloalkyl group, an R 1-6 substituted or unsubstituted C 6 -C 10 aryl group, or a R 1-7 substituted or unsubstituted"
  • the hetero atom is one or more of N, O and S, and the hetero atom number is 1 to 4, and 5 to 10 membered heteroaryl group";
  • R 1-1 , R 1-6 and R 1-7 are independently halogen, or R 1-1-8 substituted or unsubstituted C 6 -C 10 aryl; all R 1-1- 8 independently a C 1 -C 6 alkyl group;
  • Y is R 10 is hydrogen
  • the ring B is present, (R 5 ) m is also present, ring A is phenyl, and X is The ring B contains X and is fused to the ring A, and the ring B is "a hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 4, 5 to 10 yuan. Heteroaryl"
  • R 3 is a R 3-2 substituted "hetero atom is one or more of N, O and S, and a heteroaryl group having 1 to 4 hetero atoms and 5 to 10 members";
  • All R 3-2 are independently C 1 -C 6 alkyl
  • the compound 1 may be any of the following compounds:
  • the present invention also provides a method for producing an aromatic ring-containing compound as shown in Formula 1, which comprises the steps of: a halide intermediate as shown in Formula 1-A and a pinacol boric acid containing R 3
  • the ester intermediate is subjected to a Suzuki coupling reaction to obtain the compound 1; or, the halide intermediate represented by the formula 1-A and the tin reagent intermediate containing R 3 are subjected to Stille coupling reaction to obtain the compound 1 can;
  • each substituent (ring A, ring B, X, Y, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , m and n) is as defined above, and Z is a halogen.
  • the Suzuki coupling reaction or the Stille coupling reaction can be carried out using conventional reaction conditions and parameters of such reactions in the art.
  • the present invention preferably carries out the reaction in the presence of a palladium catalyst and a base in a solvent; or is supplemented by microwave irradiation.
  • the solvent is a conventional solvent for performing Suzuki coupling reaction or Stille coupling reaction in the field, including but not limited to 1,4-dioxane, acetonitrile, water or a mixture thereof.
  • the reaction temperature of the Suzuki coupling reaction or the Stille coupling reaction is a conventional temperature at which the reaction is carried out in the art, such as from 60 ° C to 125 ° C.
  • the palladium catalyst is a conventional catalyst for performing Suzuki coupling reaction or Stille coupling reaction in the art, including but not limited to tetrakistriphenylphosphine palladium, [1,1'-bis(diphenylphosphino) ferrocene Iron] dichloropalladium (II).
  • the base is a conventional catalyst for performing Suzuki coupling reactions or Stille coupling reactions in the art, including but not limited to carbonates or phosphates of sodium, potassium and rubidium.
  • the present invention also provides a compound as shown in Formula 1-A,
  • each substituent (ring A, ring B, X, Y, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , m and n) is as defined above, and Z is a halogen.
  • the present invention also provides the use of the above compound 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, a tautomer thereof or a solvate thereof for the preparation of a bromodomain inhibitor.
  • the bromodomain is preferably BRD4.
  • the present invention also provides the use of the above compound 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, a tautomer thereof or a solvate thereof for the preparation of a medicament for prevention or treatment A disease associated with the bromine domain.
  • the bromodomain is preferably BRD4.
  • the bromodomain-related diseases include, but are not limited to, acoustic neuroma, acute leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia (monocytic, myeloblastic, adenocarcinoma, angiosarcoma, star) Agonoma, myelomonocytic and promyelocytic; preferably acute myeloid leukemia caused by MV-4-11 cells), acute t-cell leukemia, basal cell carcinoma, cholangiocarcinoma, bladder cancer , brain cancer, breast cancer, bronchial cancer, cervical cancer, chondrosarcoma, chordoma, choriocarcinoma, chronic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid (granulocytic) leukemia, chronic myelogenous leukemia, colon cancer , colorectal cancer, craniopharyngioma, cystadenocarcinoma, diffuse large B-cell
  • the present invention also provides the use of the above compound 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, a tautomer thereof or a solvate thereof for the preparation of a medicament for prevention or treatment Pulmonary disease, inflammatory disease or autoimmune disease.
  • the pulmonary disease, inflammatory disease or autoimmune disease includes but is not limited to: Addison's disease, acute gout, ankylosing spondylitis, asthma, atherosclerosis, Behcet's disease, bullous skin disease, chronic obstruction Pulmonary disease (COPD), Crohn's disease, dermatitis, eczema, giant cell arteritis, glomerulonephritis, hepatitis, hypopituitaritis, inflammatory bowel disease, Kawasaki disease, lupus nephritis, multiple sclerosis, myocarditis , myositis, nephritis, organ transplant rejection, osteoarthritis, pancreatitis, pericarditis, nodular polyarteritis, localized pneumonia, primary biliary cirrhosis, psoriasis, psoriatic arthritis, Rheumatoid arthritis, scleritis, sclerosing cholangitis, se
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above compound 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, a tautomer thereof or a solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable adjuvant .
  • the choice of the pharmaceutical excipients varies depending on the route of administration and the characteristics of the action, and may generally be a filler, a diluent, a binder, a wetting agent, a disintegrating agent, a lubricant, an emulsifier or a suspending agent.
  • the dose of the compound 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, a tautomer thereof or a solvate thereof may be a therapeutically effective amount.
  • composition of the present invention can be administered orally, by injection (intravenous, intramuscular, subcutaneous and intracoronary), sublingual, buccal, rectal, transurethral, vaginal, nasal, inhalation or topical route, preferably by way of oral.
  • stereoisomer refers to enantiomers, diastereomers, epimers, endo-exo isomers, atropisomers ( Atropisomers), all stereoisomers of regioisomers, cis- and trans-isomers, and the like.
  • “Stereoisomers” herein also include “pure stereoisomers” and “enriched stereoisomers” or “racemates” of the various stereoisomers described above. These stereoisomers can be isolated, purified and enriched by asymmetric synthesis or chiral separation methods including, but not limited to, thin layer chromatography, rotary chromatography, column chromatography, gas chromatography, high pressure liquid chromatography, etc.
  • stereoisomer herein is meant a stereoisomer of the compound in question having a mass content of not less than 95% relative to other stereoisomers of the compound.
  • enriched stereoisomer herein is meant a stereoisomer of the compound in question having a mass content of not less than 50% relative to other stereoisomers of the compound.
  • racemate herein is meant that the mass of one stereoisomer of the compound in question is equal to the mass content of the other stereoisomers of the compound.
  • fused means that two rings share two adjacent atoms.
  • halogen means fluoro, chloro, bromo, iodo or quinone.
  • C 1 -C 6 alkyl means a branched or straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include, but are not limited to, methyl (Me, -CH 3 ), ethyl (Et, -CH 2 CH 3 ), n-propyl (n-Pr, -CH 2 CH 2 CH 3 ), isopropyl (i-Pr, -CH(CH 3 ) 2 ), n-butyl (n- Bu,-CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-methylpropyl or isobutyl (i-Bu, -CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 1-methylpropyl or sec-butyl ( s-Bu, -CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), tert-butyl (t-Bu, -C(CH 3 ) 3 ), n-pentyl (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-pentyl (-CH 2
  • C 1 -C 6 alkoxy denotes a C 1 -C 6 alkyl group bonded through an oxygen bridge; the C 1 -C 6 alkyl group is as defined above.
  • C 3 -C 8 cycloalkyl means a saturated cyclic hydrocarbon group containing 3-8 ring-forming carbon atoms and does not contain a hetero atom.
  • Suitable cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • the cycloalkyl group may be a monovalent group or a divalent group, ie, a cycloalkylene group.
  • C 3 -C 6 cycloalkenyl denotes an unsaturated cyclic hydrocarbon group containing 3 to 6 ring-forming carbon atoms (containing one or more double bonds, but at least one ring is not aromatic) ), and does not contain heteroatoms.
  • Suitable cycloalkenyl groups include, but are not limited to, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl.
  • the cycloalkenyl group may be a monovalent group or a divalent group, ie, a cycloalkenylene group.
  • heterocycloalkyl denotes a 3-10 membered saturated monocyclic or polycyclic group containing from 1 to 4 heteroatoms (selected from one or more of N, S and O) (including a spiro ring, Bridge ring and fused ring).
  • the heterocyclic ring system can be attached to the main structure at any heteroatom or carbon atom to form a stable compound.
  • a single ring of a 3-7 membered ring (1-6 carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, S and O; when the ring is a three-membered ring, only one of the heteroatoms)
  • a bicyclic ring of 7-10 atoms (4-9 carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, S and O).
  • the heterocycloalkyl group can be a monovalent group or a divalent group, ie a heterocycloalkylene group.
  • the N atom in the nitrogen-containing heterocycle can be oxidized to form an oxynitride.
  • the N atom can be quaternized.
  • heterocyclenyl denotes a 3-10 membered unsaturation comprising from 1 to 4 heteroatoms (selected from one or more of N, S and O) (including one or more double bonds, but at least One ring does not have an aromatic) monocyclic or polycyclic group (including spiro, bridge and fused rings).
  • the heterocyclic ring system can be attached to the main structure at any heteroatom or carbon atom to form a stable compound.
  • a single ring of a 3-7 membered ring (1-6 carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, S and O; when the ring is a three-membered ring, only one of the heteroatoms)
  • a bicyclic ring of 7-10 atoms (4-9 carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, S and O).
  • the heterocyclenyl group may be a monovalent group or a divalent group, ie a heterocycloalkenyl group.
  • the N atom in the nitrogen-containing heterocycle can be oxidized to form an oxynitride.
  • the N atom can be quaternized. It will be understood that in the case where the heterocyclenyl group is a bicyclic substituent and one of the rings is an aromatic ring, the linkage is carried out through a non-aromatic ring.
  • aryl denotes a 6-14 membered monocyclic or polycyclic aromatic system, at least one of which is aromatic and does not contain a hetero atom. It will be understood that in the case where the aryl substituent is a bicyclic substituent and one of the rings is a non-aromatic ring, the linkage is carried out through an aromatic ring.
  • aryl may be used interchangeably with the term “aromatic ring” such as, but not limited to, phenyl, naphthyl and anthracenyl.
  • the aryl group may be a monovalent group or a divalent group, ie, an arylene group.
  • heteroaryl denotes a 5-15 membered monocyclic or polycyclic aromatic system containing from 1 to 4 heteroatoms (selected from one or more of N, S and O), at least one of which is aromatic .
  • heteroaromatic aryl ring, the bicyclic heteroaryl ring, the tricyclic heteroaryl ring or the tetracyclic heteroaryl ring system is fused in a fused form.
  • a heteroaryl group can be attached to the main structure at any heteroatom or carbon atom to form a stable compound.
  • Heteroaryl groups include, but are not limited to, a single ring of 5-7 atoms, or a double ring of 7-10 atoms, or a tricyclic ring of 10-15 atoms.
  • a bicyclic ring having 7 to 10 atoms may be a bicyclo[4,5], [5,5], [5,6] or [6,6] system, and a tricyclic ring having 10 to 15 atoms may be a tricyclic ring. [5,5,6], [5,7,6] or [6,5,6] system.
  • the heteroaryl group can be a monovalent group or a divalent group, ie a heteroarylene group.
  • Heteroaryl groups include, but are not limited to, 2-furyl, 3-furyl, N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxanyl Azyl, 5-isoxazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 4-methylisoxazole-5-yl, N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, pyrimidin-5-yl, pyridazinyl (eg 3-pyridazinyl), 2 -thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, tetrazolyl (such as 5-tetrazolyl), triazolyl (such as 2-triazolyl and 5-triazolyl), 2-thi
  • pharmaceutically acceptable salt means a salt formed from a suitable non-toxic organic acid, inorganic acid, organic base or inorganic base with Compound 1, which retains the biological activity of Compound 1.
  • the organic acid may be various organic acids which can be salted in the art, preferably methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzoic acid, p-toluenesulfonic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid.
  • the inorganic acid may be any of various inorganic acids which are conventionally salt-formable in the art, preferably one or more of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid.
  • the organic base may be various organic bases which can be salted in the art, preferably one or more of pyridines, imidazoles, pyrazines, anthracenes, porphyrins, tertiary amines and anilines.
  • the tertiary amine organic base is preferably triethylamine and/or N,N-diisopropylethylamine.
  • the aniline organic base is preferably N,N-dimethylaniline.
  • the pyridine organic base is preferably one or more of pyridine, picoline, 4-dimethylaminopyridine and 2-methyl-5-ethylpyridine.
  • the inorganic base may be various inorganic bases which can be salted in the art, preferably alkali metal hydride, alkali metal hydroxide, alkali metal alkoxide, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate or cesium carbonate.
  • alkali metal hydride is preferably sodium hydride and/or potassium hydride.
  • the alkali metal hydroxide is preferably one or more of sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide.
  • the alkali metal alkoxide is preferably one or more of sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide and sodium t-butoxide.
  • solvate means a substance formed by the compound 1 with a suitable solvent.
  • the solvent is preferably water or an organic solvent.
  • the reagents and starting materials used in the present invention are commercially available.
  • the positive progress of the present invention is that the compound can effectively bind to the bromodomains of the BET family BRD4, BRD3, BRD2 and BRDT to regulate the transcription of the downstream gene c-myc and its related target genes, thereby regulating the downstream signaling pathway. It plays a specific role, including the treatment of diseases such as inflammatory diseases, cancer and AIDS; some of them have high activity, and have good cell activity and metabolic stability, so they can be effective drugs for treating tumors.
  • Example 9002 6-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-1-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1H-benzo[ d] imidazole-4-carbonitrile
  • Step 1 4-Methyl-N'-(phenyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)methylene)benzenesulfonylhydrazide
  • Step 5 4-Bromo-6-iodo-1-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole
  • Step 6 4-(4-Bromo-1-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)-3,5- Dimethylisoxazole
  • Step 7 6-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-1-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1H-benzo[d Imidazole-4-carbonitrile
  • Step 1 6-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-1-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1H-benzo[d Imidazole-4-carboxamide
  • Example 9004 3,5-Dimethyl-4-(1-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-4-(1H-pyrazol-4-yl)- 1H-benzo[d]imidazol-6-yl)isoxazole
  • Step 1 3,5-Dimethyl-4-(1-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-4-(1H-pyrazol-4-yl)-1H -benzo[d]imidazol-6-yl)isoxazole
  • Step 1 4-Bromo-6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-(phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4) -yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole
  • Step 2 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- -1H-benzo[d]imidazole-4-carbonitrile
  • Example 9005 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) Methyl)-1H-benzo[d]imidazole-4-carboxamide
  • Step 1 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- -1H-benzo[d]imidazole-4-carboxamide
  • Example 9008 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) Methyl)-1H-benzo[d]imidazole
  • Step 1 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- -1H-benzo[d]imidazole
  • Step 5 5-(4-Bromo-1-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)-3-ethoxy -1-methylpyridine-2(1H)-one
  • Step 6 3-Ethoxy-1-methyl-5-(1-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6- Pyridyl-2(1H)-one
  • Step 1 (1S, 2S, 5S, E)-2,6,6-trimethyl-3-(pyridin-2-ylmethylimino)bicyclo[3.1.1]heptane-2-hydroxyl
  • Step 2 (1S, 2S, 5S, E)-2,6,6-trimethyl-3-((R)-1-(pyridin-2-yl)-2-p-tolyl-ethylimine Bis)bicyclo[3.1.1]heptane-2-hydroxyl
  • Step 5 (R)-5-Bromo-N 1 -(1-(pyridin-2-yl)-2-tolylethyl)benzene-1,2-diamine
  • Step 6 (R)-6-Bromo-1-(1-(pyridin-2-yl)-2-tolylethyl)-1H-benzo[d]imidazole
  • Step 7 (R)-3,5-Dimethyl-4-(1-(1-(pyridin-2-yl)-2-p-tolylethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6 -yl)isoxazole
  • Step 1 (R)-6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-(1-(pyridin-2-yl)-2- Tolylethyl)-1H-benzo[d]imidazole
  • Step 4 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4-fluoro-1-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4) -yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole
  • 6-Bromo-4-fluoro-1-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole (135 mg, 0.35 mmol), 1,4- Dimethyl-5-(tri-n-butyltin)-1H-1,2,3-triazole (267 mg, 0.69 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (40 mg, 0.035 mmol) and cuprous iodide ( 5 mg) was dissolved in 1,4-dioxane (6 mL) and stirred at 125 ° C for 30 hours under nitrogen. It was filtered and the filtrate was extracted with ethyl acetate.
  • Example 9020 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-(1,2-diphenylethyl)-1H-benzo [d]imidazole
  • Step 4 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-(1,2-diphenylethyl)-1H-benzo[ d]imidazole
  • 6-Bromo-1-(1,2-diphenylethyl)-1H-benzo[d]imidazole 150 mg, 0.4 mmol
  • 1,4-dimethyl-5-(tri-n-butyltinyl) -1H-1,2,3-triazole 310 mg, 0.8 mmol
  • tetrakis(triphenylphosphine)palladium 46 mg, 0.04 mmol
  • cuprous iodide (4 mg) dissolved in 1,4-dioxane It was stirred in a ring (6 mL) at 125 ° C under a nitrogen atmosphere for 24 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and filtered, and the filtrate was evaporated.
  • Example 902 1-(cyclopropyl(phenyl)methyl)-6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1H-benzo [d]imidazole
  • Step 4 1-(cyclopropyl(phenyl)methyl)-6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1H-benzo[ d]imidazole
  • Examples 9022 and 9023 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-(pyridin-2-yl (tetrahydro-2H-pyran) 4-yl)methyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridine;
  • Step 2 (R)-2-Methyl-N-((R)-pyridin-2-yl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)propane-2-sulfonamide
  • reaction solution was further stirred at -78 ° C for 0.5 hours, and then allowed to warm to room temperature and stirred for 12 hours.
  • Step 5 6-Bromo-N 4 -(pyridin-2-yl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)pyridine-3,4-diamine
  • Step 7 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-(pyridin-2-yl (tetrahydro-2H-pyran-4- Methyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridine;
  • Step 8 (S)-6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-(pyridin-2-yl (tetrahydro-2H-pyridyl) ⁇ -4-yl)methyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridine and
  • Example 9024 6-(3,5-Dimethyl-3H-1,2,3-triazol-4-yl)-1-phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- -1H-imidazo[4,5-c]pyridine
  • Phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanone (1.0 g, 5.26 mmol), sodium acetate (1.424 g, 10.4 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (0.73 g, 10.5 mmol) were dissolved in water (6.3 mL) and ethanol (21 mL) and reflux overnight.
  • Phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanamine (200 mg, 1.05 mmol) and 2,4-dibromo-5-nitropyridine (441 mg, 1.57 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (10 mL) Then, triethylamine (318 mg, 3.15 mmol) was added, and the reaction solution was heated to 60 ° C and stirred for 12 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate (30 mL*3).
  • Step 4 6-Bromo-N 4 -(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)pyridine-3,4-diamine
  • Step 6 6-(3,5-Dimethyl-3H-1,2,3-triazol-4-yl)-1-phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl )-1H-imidazo[4,5-c]pyridine
  • Step 3 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-2-methyl-1-(phenyl (tetrahydro-2H-pyran)- 4-yl)methyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridine
  • Step 1 5-(3-Fluoro-4-nitrophenyl)-1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazole
  • Step 2 5-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-2-nitro-N-(phenyl(pyridin-2-yl)methyl )aniline
  • Step 3 5-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-N 1 -(phenyl(pyridin-2-yl)methyl)benzene-1 2-diamine
  • Step 4 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-(phenyl(pyridin-2-yl)methyl)-1H-benzene And [d]imidazole
  • Step 4 5-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-N 1 -(dipyridin-2-ylmethyl)benzene-1,2- Diamine
  • Step 5 1-(Di(pyridin-2-yl)methyl)-6-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1H-benzo [d]imidazole
  • Example 9029 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-(pyridin-2-yl (tetrahydro-2H-pyran-4) -yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole
  • Step 1 5-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-2-nitro-N-(pyridin-2-yl (tetrahydro-2H-) Pyran-4-yl)methyl)aniline
  • Step 2 5-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-N 1 -(pyridin-2-yl (tetrahydro-2H-pyran-4) -yl)methyl)benzene-1,2-diamine
  • Step 3 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-(pyridin-2-yl (tetrahydro-2H-pyran-4- Methyl)-1H-benzo[d]imidazole
  • Step 2 N 1 -benzyl-5-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)benzene-1,2-diamine
  • N 1 -benzyl-5-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)benzene-1,2-diamine (189 mg, 0.645 mmol) and Methylbenzenesulfonic acid (12.1 mg, 0.065 mmol) was dissolved in triethyl orthoformate (5 mL), and the mixture was stirred at 30 ° C overnight and then filtered.
  • Example 9031 6-(3,5-Dimethyl-3H-1,2,3-triazol-4-yl)-1-((4-fluorophenyl)(pyridin-2-yl)-methyl Formate of -1H-benzo[d]imidazole
  • n-Butyllithium 2.5 M in n-hexane, 14 mL, 34.76 mmol
  • 2-bromopyridine 5.0 g, 31.6 mmol
  • tetrahydrofuran 47.4 mL
  • 4-fluorobenzaldehyde 4.11 g, 33.18 mmol
  • the reaction mixture was evaporated to dryness crystalljjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
  • Step 2 (4-Fluorophenyl)(pyridin-2-yl)methanone oxime
  • Step 4 5-(3,5-Dimethyl-3H-1,2,3-triazol-4-yl)-N-((4-fluorophenyl)(pyridin-2-yl)methyl -2-nitroaniline
  • Step 5 5-(3,5-Dimethyl-3H-1,2,3-triazol-4-yl)-N 1 -((4-fluorophenyl)(pyridin-2-yl)- Phenyl-1,2-diamine
  • Step 6 6-(3,5-Dimethyl-3H-1,2,3-triazol-4-yl)-1-((4-fluorophenyl)(pyridin-2-yl)methyl )-1H-benzo[d]imidazole formate
  • 6-Bromo-1H-indole 600 mg, 3.06 mmol
  • 1,4-dimethyl-5-(tri-n-butyltin)-1H-1,2,3-triazole (2.36 g, 6.12 mmol)
  • Tetrakis(triphenylphosphine)palladium 358 mg, 0.31 mmol
  • cuprous iodide 60 mg, 0.31 mmol
  • the reaction mixture was cooled to EtOAc EtOAc.
  • 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1H-indole (90 mg, 0.42 mmol) and sodium hydride (60% oil dispersion, 25 mg, 0.63 mmol) was mixed in N,N-dimethylformamide (10 mL) and heated to 80 ° C for 1 hour.
  • Example 9016 1-Methyl-2'-((phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)amine)-[3,4'-bipyridine]-6(1H)- ketone
  • Phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanone (1.0 g, 5.26 mmol), sodium acetate (1.424 g, 10.4 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (0.73 g, 10.5 mmol) were dissolved in water (6.3 mL) and ethanol (21 mL) and reflux overnight.
  • Step 4 1-Methyl-2'-((phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)amine)-[3,4'-bipyridyl]-6(1H)-one
  • Example 9017 1-Methyl-2'-(methyl(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)amine)-[3,4'-bipyridine]-6 (1H )-ketone
  • Step 1 4-Bromo-N-methyl-N-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)pyridin-2-amine
  • Step 2 1-Methyl-2'-(methyl(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)amine)-[3,4'-bipyridine]-6(1H) -ketone
  • Step 6 4-Bromo-6-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-N-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)pyridine- 2-amine
  • Step 7 4-Bromo-6-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-N-methyl-N-(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) Methyl)pyridin-2-amine
  • Step 8 5-(2-(2,5-Dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-6-(methyl(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl) Amino)pyridin-4-yl)-1-methylpyridine-2(1H)-one
  • Step 9 5-(2-Amino-6-(methyl(phenyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)amino)pyridin-4-yl)-1-methylpyridine-2 (1H)-ketone
  • Example 9033 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-(dipyridin-2-ylmethyl)-1H-benzo[ d] imidazole-2(3H)-one
  • Example 9034 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-((4-fluorophenyl)(pyridin-2-yl)-methyl 2-methyl-1H-benzo[d]imidazole
  • Step 1 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-((4-fluorophenyl)(pyridin-2-yl)methyl )-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole
  • Step 4 4-(1-(Di(pyridin-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)-3,5-dimethylisoxazole
  • Example 9037 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-(dipyridin-2-ylmethyl)-2-methoxy -2-methyl-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazole
  • Step 1 5-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-N 1 -(dipyridin-2-ylmethyl)benzene-1,2- Diamine
  • Step 2 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-(dipyridin-2-ylmethyl)-2-methoxy- 2-methyl-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazole
  • Example 9038 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-(dipyridin-2-ylmethyl)-4-fluoro-2 -methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazole
  • Step 2 N-(bis(pyridin-2-yl)methyl)-5-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-3-fluoro- 2-nitroaniline
  • Step 3 N 1 -(di(pyridin-2-yl)methyl)-5-(1,4-dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-3-fluoro Benzene-1,2-diamine
  • Step 4 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-(dipyridin-2-ylmethyl)-4-fluoro-2- Methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazole
  • Example 9039 6-(1,4-Dimethyl 1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-(dipyridin-2-ylmethyl)-2-methyl-1H -benzo[d]imidazole
  • Step 1 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-(dipyridin-2-ylmethyl)-2-methyl-1H -benzo[d]imidazole
  • Example 9040 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-((3-fluoropyridin-2-yl)(phenyl)-methyl -1H-benzo[d]imidazole
  • n-Butyllithium (2.5 M in n-hexane solution, 12.5 mL, 31.24 mmol) was slowly added dropwise to 2-bromo-5-fluoropyridine (5.0 g, 28.4 mmol) in tetrahydrofuran (47.4 mL) at -78 °C. The solution was stirred at this temperature for 30 minutes, and then benzaldehyde (3.16 g, 29.8 mmol) was slowly added dropwise to the above solution. The reaction solution was allowed to warm to room temperature and stirred for 1 hour, then concentrated to remove solvent. The residue was redissolved in tert-butanol (42.0 mL).
  • Step 2 (3-Fluoropyridin-2-yl)(phenyl)methanone oxime
  • Step 4 5-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-N-((3-fluoropyridin-2-yl)(phenyl)methyl -2-nitroaniline
  • Step 5 5-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-N 1 -((3-fluoropyridin-2-yl)(phenyl)-methyl Phenyl-1,2-diamine
  • Step 6 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-((3-fluoropyridin-2-yl)(phenyl)methyl )-1H-benzo[d]imidazole
  • Phenyl-1,2-diamine (20 mg, 0.052 mmol) and p-toluenesulfonic acid (6 mg, 0.033 mmol) were dissolved in triethyl orthoformate (5 mL) and stirred at 30 ° C overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was evaporated. , 36%).
  • Example 9043 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-((3-fluoropyridin-2-yl)(phenyl)-methyl 2-methyl-1H-benzo[d]imidazole (method 1)
  • Step 1 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-((3-fluoropyridin-2-yl)(phenyl)methyl )-2-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazole
  • Step 2 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-((3-fluoropyridin-2-yl)(phenyl)methyl )-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole
  • Example 9043 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-((3-fluoropyridin-2-yl)(phenyl)-methyl Benzyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole (method 2)
  • Step 1 (E)-N-((3-Fluoropyridin-2-yl)methylene)-2-methylpropane-2-sulfinamide
  • Step 4 5-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-N-((3-fluoropyridin-2-yl)(phenyl)methyl -2-nitroaniline
  • Step 5 5-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-N 1 -((3-fluoropyridin-2-yl)(phenyl)-methyl Phenyl-1,2-diamine
  • Step 6 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-((3-fluoropyridin-2-yl)(phenyl)methyl )-2-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazole
  • Step 7 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-((3-fluoropyridin-2-yl)(phenyl)methyl )-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole
  • 6-Bromo-4-chloroquinoline (4.98 g, 20.54 mmol) was dissolved in ethyl acetate (40 mL), and then hydrochloric acid (4M 1,4-dioxane solution, 40 mL) was obtained. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then concentrated to give 6-bromo-4-chloroquinoline hydrochloride as a white solid. 6-Bromo-4-chloroquinoline hydrochloride and anhydrous potassium iodide (17.03 g, 102.7 mmol) were combined in acetonitrile (200 mL) and heated to reflux for 48 hr then cooled to room temperature.
  • Step 3 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-N,N-bis(pyridin-2-yl)quinolin-4-amine
  • 6-Bromo-N,N-bis(pyridin-2-yl)quinolin-4-amine (75 mg, 0.20 mmol), 1,4-dimethyl-5-(tri-n-butyltinyl)-1H-1 , 2,3-triazole (100.4 mg, 0.26 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium (23 mg, 0.02 mmol) and cuprous iodide (5 mg, 0.026 mmol) dissolved in 1,4-dioxane ( In 6 mL), it was heated to 130 ° C under a nitrogen atmosphere and stirred overnight. The reaction mixture was cooled to EtOAc EtOAc.
  • Step 3 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-N,N-bis(5-fluoropyridin-2-yl)quinoline-4 -amine
  • 6-Bromo-N,N-bis(5-fluoropyridin-2-yl)quinolin-4-amine (83 mg, 0.20 mmol), 1,4-dimethyl-5-(tri-n-butyltinyl)- 1H-1,2,3-triazole (116 mg, 0.30 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium (23 mg, 0.02 mmol) and cuprous iodide (5 mg, 0.026 mmol) dissolved in 1,4-dioxane It was stirred in a ring (4 mL) and heated to 130 ° C under nitrogen. The reaction mixture was cooled to EtOAc EtOAc.
  • Example 9042 6-(1,4-Dimethyl 1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-(dipyridin-2-ylmethyl)-2-ethyl-1H -benzo[d]imidazole
  • Step 1 6-(1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-(dipyridin-2-ylmethyl)-2-ethoxy- 2-ethyl-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazole
  • Step 2 6-(1,4-Dimethyl 1H-1,2,3-triazol-5-yl)-1-(dipyridin-2-ylmethyl)-2-ethyl-1H- Benzo[d]imidazole
  • Step 4 N-(bis(4-chlorophenyl)methyl)-5-(3,5-dimethyl-3H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-nitro aniline
  • Step 5 N 1 -(bis(4-chlorophenyl)methyl)-5-(3,5-dimethyl-3H-1,2,3-triazol-4-yl)benzene-1, 2-diamine

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Abstract

本发明公开了一种含芳环化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明提供了一种如式1所示的含芳环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，该化合物可有效地结合BET家族BRD4、BRD3、BRD2和BRDT的溴结构域，以调控下游基因c-myc和其相关靶基因的转录，进而调节下游的信号通路，发挥特定作用，包括治疗疾病如炎性疾病、癌症和AIDS；其中部分化合物具有很高的活性，并且具有较好的细胞活性和代谢稳定性，因此可以成为治疗肿瘤的有效药物。

Description

一种含芳环化合物、其制备方法、药物组合物及应用
本申请要求申请日为2017年1月16日的中国专利申请CN201710033493.2的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种含芳环化合物、其制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
肿瘤是近年来全球范围内导致人类死亡的主要原因之一。肿瘤总体治愈率低且复发率高，因此治疗肿瘤具有重要的价值。
表观遗传调控的异常是导致肿瘤发生的重要因素之一。表观遗传是指基于非基因序列改变所致基因表达水平的变化，包括DNA甲基化，组蛋白修饰，染色体重塑和非编码RNA调控等，主要通过对基因转录或翻译过程的调控，影响其功能和特性。组蛋白是染色质的核心，参与转录后修饰，主要包括：乙酰化，甲基化，磷酸化和泛素化。
溴区结构域是进化上高度保守的蛋白，由110个氨基酸组成。它能通过识别组蛋白上的乙酰化赖氨酸残基，介导蛋白相互作用，进而影响基因转录调控过程。在人类基因组中，共发现61种溴区结构域，存在于46种不同的蛋白中。溴区结构域通常具有很深的疏水口袋，有着小而紧密的结合位点用于结合乙酰化赖氨酸。而且，口袋底部保守的水分子对成药性有着显著的影响。溴区结构域和乙酰化蛋白的结合通常较弱(K D值在较低的微摩尔到毫摩尔量级)，这也增加了找到潜在的抑制剂的可能性。对溴区结构域家族成药性的评估显示，BET(溴区结构域和额外C-末端结构域)亚家族得分很高，这一点已被目前已经找到的一些具有不同骨架结构的小分子抑制剂所证实。
人的BET家族包含4个成员，BRD2，BRD3，BRD4和BRDT。每个成员都包含两个串联的溴区结构域(BD1和BD2)用于识别组蛋白末端乙酰化赖氨酸残基，以及一个额外的C-末端结构域。其中，BRD2可以调控机体的能量平衡，和血脂异常或脂肪生成的非正常调控，炎症水平以及自身免疫疾病相关；BRD3结合乙酰化的GATA1，调控红血球靶标基因；BRD4对有丝分裂进行标记并且促进转录；BRDT只在睾丸中表达，对产生精子的基因表达非常重要。BRD2，BRD3与组蛋白结合后可参与促进转录延伸，BRD4可以结合正转录延长因子b(P-TEFb)，从而导致RNA聚合酶的磷酸化以及转录输出增加。BRD4和不同的转录因子结合，调控下游的基因表达。它和乙酰化的RelA结 合，导致核
Figure PCTCN2018072872-appb-000001
的刺激和炎证基因的转录活性。BRD4和维甲酸受体α的N末端区域关联，调控一组离散的基因，和p53关联，调控p21的表达。BRD4还和一些染色质修饰酶相互作用，包括组蛋白甲基化酶NSD3和羟化酶JMJD6。BRD4靶标基因，如c-Myc,C-Fos,aurora B，cyclin D1,以及cyclin D2，都参与了细胞周期的控制。研究数据显示BRD4还参与了DNA损伤信号传导。BRD4参与载脂蛋白A1基因的调控，从而调节高密度脂蛋白的水平，后者和动脉硬化的病理学有关。
BET家族和多种疾病相关。染色体易位导致BRD4(或BRD3)和睾丸中的核蛋白(NUT)融合的表达，导致一种罕见的癌症，NUT中线癌(NMC)。BRD4在很多血液肿瘤中扮演重要角色，包括急性骨髓淋巴瘤，急性成淋巴细胞性白血病，淋巴瘤和多种骨髓瘤。此外，BRD4还和一系列实体瘤相关，如成神经细胞瘤，恶性胶质瘤，乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，肺癌和黑色素瘤。BRD4也和炎症以及一些病毒的生命周期相关。
因此，抑制溴区结构域与乙酰化蛋白结合的这些化合物预示着治疗一系列炎症和癌症的新颖方法。到目前为止，学术界和工业界的研究组找到了不同化学类型的BET抑制剂，并且有些已经进入临床测试阶段。目前公开了一系列BET抑制剂的专利申请，其中包括WO2011054553，WO2011054845，WO2013097052，WO2013185284，WO2014139324，WO2014164771，WO2015100282，WO2015075665，WO2015080707，WO2015164480，WO2015195862，WO2016050821等。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为开发更多新型溴结构域抑制剂，从而为涉及到溴结构域功能包括BET结构域功能的疾病和适应症提供更多治疗方法，因而提供了一系列与现有技术完全不同的含芳环化合物、其制备方法、药物组合物及应用，该化合物可有效地结合BET家族BRD4、BRD3、BRD2和BRDT的溴结构域，以调控下游基因c-myc和其相关靶基因的转录，进而调节下游的信号通路，发挥特定作用，包括治疗疾病如炎性疾病、癌症和AIDS；其中部分化合物具有很高的活性，并且具有较好的细胞活性和代谢稳定性，因此可以成为治疗肿瘤的有效药物。
本发明提供了一种如式1所示的含芳环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，
Figure PCTCN2018072872-appb-000002
其中，
R 1和R 2独立地为甲基、取代或未取代的C 2-C 6的烷基(所述的“C 2-C 6的烷基”例如异丙基)、取代或未取代的C 3-C 8的环烷基(所述的“C 3-C 8的环烷基”例如环丙基)、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”(所述的“杂环烷基”例如环氧己-4-基)、取代或未取代的C 3-C 8的环烯基、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烯基”、取代或未取代的C 6-C 10的芳基(所述的“C 6-C 10的芳基”例如苯基)、或者、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”(所述的“杂芳基”例如吡啶-2-基)；所述的R 1和R 2中的所有“取代”独立地为被以下一个或多个取代基所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素(例如氟或氯)、CN、R 11SO 2-、R 12SO 2NH-、R 13CONH-、R 14O-和、“被一个或多个C 1-C 6的烷基(例如甲基)”取代或未取代的C 6-C 10的芳基(例如苯基)；R 11、R 12、R 13和R 14独立地为C 1-C 6的烷基(例如甲基或异丙基)、C 3-C 8的环烷基(例如环丙基)、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”(例如环氧己-4-基)、C 3-C 8的环烯基、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烯基”、苯基、或者、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(例如吡啶-2-基)；
Y为
Figure PCTCN2018072872-appb-000003
(当所述的Y为
Figure PCTCN2018072872-appb-000004
且所述的R 1和R 2不相同时，所述的Y中的碳原子为手性碳原子，其为S构型碳原子、富集的S构型碳原子、R构型碳原子、富集的R构型碳原子或者消旋碳原子；
Figure PCTCN2018072872-appb-000005
是指环B存在或不存在；
当所述的环B不存在时，(R 5) m也不存在，环A为苯基、或者、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(例如吡啶基)， X为
Figure PCTCN2018072872-appb-000006
每个R 6独立地为氢或C 1-C 6的烷基(例如甲基)；
当所述的环B存在时，(R 5) m也存在，环A为苯基、或者、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(例如吡啶基)，X为
Figure PCTCN2018072872-appb-000007
所述的环B包含X且与环A稠合，所述的环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烷基”、C 4-C 10的环烯基、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烯基”(例如
Figure PCTCN2018072872-appb-000008
)、C 6-C 10的芳基、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”(例如吡咯基、咪唑基、吡啶基或吲哚基，又例如咪唑基)；
R 3为取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”(例如
Figure PCTCN2018072872-appb-000009
)、或、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”(例如
Figure PCTCN2018072872-appb-000010
Figure PCTCN2018072872-appb-000011
又例如
Figure PCTCN2018072872-appb-000012
)；所述的R 3中的所有“取代”独立地为被以下一个或多个取代基所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：一个或多个羟基取代或未取代的C 1-C 6的烷基(例如甲基、乙基或异丙基)、C 1-C 6的烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)
Figure PCTCN2018072872-appb-000013
每个R 7和R 8独立地为氢或C 1-C 6的烷基(例如乙基)；
n和m独立地为0、1、2、3或4；
每个R 4和R 5独立地为氨基、氰基、卤素(例如氟)、CN、R 41SO 2-、R 42SO 2NH-、 R 43CONH-、R 44O-、取代或未取代的C 1-C 6的烷基(例如甲基或异丙基)、取代或未取代的C 1-C 6的烷氧基(例如甲氧基)、取代或未取代的C 3-C 8的环烷基(例如环丁基)、取代或未取代的C 6-C 10的芳基、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(例如吡唑-4-基)、NH 2-C(＝O)-(CH 2) p-、或、R 9-S(＝O) 2-NH-(CH 2) q-；其中，p和q独立地为0、1、2或3，R 9为C 1-C 6的烷基(例如甲基或乙基)，所述的R 4和R 5中的所有“取代”独立地为被以下一个或多个取代基所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氰基、羟基、C 1-C 6的烷氧基和卤素(例如氟)；R 41、R 42、R 43和R 44独立地为C 1-C 6的烷基(例如甲基或异丙基)、C 3-C 8的环烷基(例如环丙基)、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”(例如环氧己-4-基)、C 3-C 8的环烯基、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烯基”、苯基、或者、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(例如吡啶-2-基)。
R 1和R 2中的“C 2-C 6的烷基”可独立地为“C 2-C 4的烷基”。
R 1和R 2中的“C 3-C 8的环烷基”可独立地为“C 3-C 6的环烷基”。
R 1和R 2中的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”可独立地为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，3～6元的杂环烷基”。
R 1和R 2中的“C 3-C 8的环烯基”可独立地为“C 3-C 6的环烯基”。
R 1和R 2中的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烯基”可独立地为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，3～6元的杂环烯基”。
R 1和R 2中的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”。
R 1和R 2中至少一个可为取代或未取代的C 6-C 10的芳基、或者、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；或者，R 1和R 2可独立地为取代或未取代的C 6-C 10的芳基、或者、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”。
当所述的R 1和R 2中的取代为被卤素取代时，所述的卤素可独立地为氟、氯、溴或碘。
当所述的R 1和R 2中的取代为被“被一个或多个C 1-C 6的烷基”取代或未取代的C 6-C 10的芳基取代时，所述的C 1-C 6的烷基可独立地为C 1-C 4的烷基。
R 11、R 12、R 13和R 14中的“C 1-C 6的烷基”可独立地为“C 1-C 4的烷基”。
R 11、R 12、R 13和R 14中的“C 3-C 8的环烷基”可独立地为“C 3-C 6的环烷基”。
R 11、R 12、R 13和R 14中的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”可独立地为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，3～6元的杂环烷基”。
R 11、R 12、R 13和R 14中的“C 3-C 8的环烯基”可独立地为“C 3-C 6的环烯基”。
R 11、R 12、R 13和R 14中的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烯基”可独立地为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，3～6元的杂环烯基”。
R 1和R 2可独立地为
Figure PCTCN2018072872-appb-000014
Figure PCTCN2018072872-appb-000015
X和Y可不同时为C或N；例如，当所述的环B不存在时，-X-Y-可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000016
Figure PCTCN2018072872-appb-000017
当所述的环B存在时，“X可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000018
Y可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000019
”，或者，“X可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000020
Figure PCTCN2018072872-appb-000021
Y可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000022
”。
R 6中的“C 1-C 6的烷基”可独立地为“C 1-C 4的烷基”。
当所述的环B存在时，环B中所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烷基”可独立地为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂环烷基”。
当所述的环B存在时，环B中所述的C 4-C 10的环烯基可独立地为C 5-C 6的环烯基。
当所述的环B存在时，环B中所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烯基”可独立地为“杂原子为N、O和S中的一种或多种， 杂原子数为1～3个，5～6元的杂环烯基”。
当所述的环B存在时，环B中所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”可独立地为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂芳基”。
当所述的环B存在时，所述的环B可为单环或双环；所述的环B又可为单环。
当所述的环B存在时，其与环A稠合形成的环可为：
Figure PCTCN2018072872-appb-000023
Figure PCTCN2018072872-appb-000024
R 3中的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”可为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～10元的杂环烯基”；又可为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂环烯基”。
R 3中的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”可独立地为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～9元的杂芳基”。
当所述的R 3中的取代为被一个或多个羟基取代或未取代的C 1-C 6的烷基取代时，所述的C 1-C 6的烷基可独立地为C 1-C 4的烷基。
当所述的R 3中的取代为被C 1-C 6的烷氧基取代时，所述的C 1-C 6的烷氧基可独立地为C 1-C 4的烷氧基。
R 7和R 8中的C 1-C 6的烷基可独立地为C 1-C 4的烷基。
R 3可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000025
Figure PCTCN2018072872-appb-000026
Figure PCTCN2018072872-appb-000027
R 3可位于X的邻位、间位或对位；R 3又可位于X的间位。
n可为0或1。
m可为0、1或2；m又可为0或1。
n+m可为1。
p可为0或1。
q可为0或1。
当n为1时，R 4可位于X的邻位、间位或对位；R 4又可位于X的间位。
当环A为六元环时，R 3、R 4和X可互为间位，类似于均三甲苯。
R 4和R 5中的“卤素”可独立地为氟、氯、溴或碘。
R 4和R 5中的“取代或未取代的C 1-C 6的烷基”可独立地为取代或未取代的C 1-C 4的烷基。
R 4和R 5中的“取代或未取代的C 3-C 8的环烷基”可独立地为取代或未取代的C 3-C 6的环烷基。
R 9中的C 1-C 6的烷基可独立地为C 1-C 4的烷基。
当R 4和R 5中的取代为C 1-C 6的烷基被取代时，所述的C 1-C 6的烷基可独立地为C 1-C 4的烷基。
当R 4和R 5中的取代为卤素被取代时，所述的卤素可独立地为氟、氯、溴或碘。
R 41、R 42、R 43和R 44中的“C 1-C 6的烷基”可独立地为“C 1-C 4的烷基”。
R 41、R 42、R 43和R 44中的“C 3-C 8的环烷基”可独立地为“C 3-C 6的环烷基”。
R 41、R 42、R 43和R 44中的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”可独立地为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，3～6元的杂环烷基”。
R 41、R 42、R 43和R 44中的“C 3-C 8的环烯基”可独立地为“C 3-C 6的环烯基”。
R 41、R 42、R 43和R 44中的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烯基”可独立地为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，3～6元的杂环烯基”。
R 4和R 5可独立地为氟、氨基、氰基、甲基、异丙基、甲氧基、
Figure PCTCN2018072872-appb-000028
Figure PCTCN2018072872-appb-000029
R 4又可为氟、氨基、氰基、
Figure PCTCN2018072872-appb-000030
R 5又可为甲基、甲氧基、异丙基、
Figure PCTCN2018072872-appb-000031
Figure PCTCN2018072872-appb-000032
R 1和R 2可独立地为取代或未取代的C 3-C 8的环烷基(例如环丙基)、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”(例如环氧己-4-基)、取代或未取代的C 6-C 10的芳基(例如苯基)、或者、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”(例如吡啶-2-基)；所述的R 1和R 2中的所有“取代”独立地可为被以下一个或多个取代基所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：“被一个或多个C 1-C 6的烷基(例如甲基)”取代或未取代的C 6-C 10的芳基(例如苯基)。
Y可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000033
化合物1可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000034
化合物2和3中各基团的定义同化合物1。
当所述的环B不存在时，(R 5) m也不存在，环A可为取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(例如吡啶基)，X为
Figure PCTCN2018072872-appb-000035
R 6可为氢或C 1-C 6的烷基(例如甲基)，例如氢；
当所述的环B存在时，(R 5) m也存在，环A可为苯基、或者、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(例如吡啶基)，X为
Figure PCTCN2018072872-appb-000036
所述的环B包含X且与环A稠合，所述的环B为C 6-C 10的芳基、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”(例如吡咯基、咪唑基、吡啶基或吲哚基)。
R 3可为取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”(例如
Figure PCTCN2018072872-appb-000037
)、或、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”(例如
Figure PCTCN2018072872-appb-000038
Figure PCTCN2018072872-appb-000039
又例如
Figure PCTCN2018072872-appb-000040
)；R 3又可为取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；所述的R 3中的所有“取代”独立地为被以下一个或多个取代基所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：一个或多个羟基取代或未取代的C 1-C 6的烷基(例如甲基、乙基或异丙基)、C 1-C 6的烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)。
n可为0或1。
m可为0、1或2。
每个R 4和R 5可独立地为氨基、氰基、卤素(例如氟)、未取代的C 1-C 6的烷氧基(例如甲氧基)、未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(例如吡唑-4-基)或NH 2-C(＝O)-(CH 2) p-；其中，p为0。
本发明提供了一种如式1所示的含芳环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，
Figure PCTCN2018072872-appb-000041
其中，
R 1和R 2独立地为氢、R 1-1取代或未取代的C 1-C 6的烷基(所述的R 1-1的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R 1-1时，所述的R 1-1相同或不同；所述的“C 1-C 6的烷基”例如甲基或者“C 2-C 6的烷基”，又例如甲基或C 2-C 4的烷基，还例如甲基或异丙基；所述的“R 1-1取代的C 1-C 6的烷基”例如“R 1-1取代的甲基”或者“R 1-1取代的C 2-C 6的烷基”，又例如苄基)、R 1-2取代或未取代的C 3-C 8的环烷基(所述的R 1-2的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R 1-2时，所述的R 1-2相同或不同；所述的“C 3-C 8的环烷基”例如C 3-C 6的环烷基，又例如环丙基)、R 1-3取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”(所述的R 1-3的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R 1-3时，所述的R 1-3相同或不同；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂环烷基”，又例如
Figure PCTCN2018072872-appb-000042
)、R 1-4取代或未取代的C 3-C 8的环烯基(所述的R 1-4的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R 1-4时，所述的R 1-4相同或不同；所述的C 3-C 8的环烯基例如C 3-C 6的环烯基)、R 1-5取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烯基”(所述的R 1-5的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R 1-5时，所述的R 1-5相同或不同；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烯基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂环烯基”)、R 1-6取代或未取代的C 6-C 10的芳基(所述的R 1-6的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R 1-6时，所述的R 1-6相同或不同；所述的“C 6-C 10的芳基”例如苯基；当所述的C 6～C 10的芳基为苯基时，所有的R 1-6可独立地位于“苯基与所述的Y连接位点”的邻位、间位或对位；所述的“R 1-6取代的C 6-C 10的芳基”例如4-氟苯基、2,4-二氟苯基、或、4-氯苯基)、或者、R 1-7取代或未取代的“杂原子为N、 O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”(所述的R 1-7的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R 1-7时，所述的R 1-7相同或不同；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”，又例如吡啶基，再例如吡啶-2-基；所述的“R 1-7取代或未取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”例如吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、吡啶-3-基、3-氯-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-4-基、或、5-氟-吡啶-2-基)；
所有的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、-COOH、-CONR 1-1-2R 1-1-9、-SO 2NR 1-1-3R 1-1-10、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟或氯)、CN、R 1-1-4-SO 2-、R 1-1-5-SO 2NH-、R 1-1-6-CONH-、R 1-1-7-O-、和、R 1-1-8取代或未取代的C 6-C 10的芳基(所述的R 1-1-8的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R 1-1-8时，所述的R 1-1-8相同或不同；所述的“C 6-C 10的芳基”例如苯基；所述的“R 1-1-8取代的C 6-C 10的芳基”例如4-甲基苯基)；
所有的R 1-1-2、R 1-1-3、R 1-1-9和R 1-1-10独立地为H或C 1-C 6的烷基(例如“C 1-C 4的烷基”，又例如甲基或异丙基)；
所有的R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-6和R 1-1-7独立地为C 1-C 6的烷基(例如“C 1-C 4的烷基”，又例如甲基或异丙基)、C 3-C 8的环烷基(例如“C 3-C 6的环烷基”，又例如环丙基)、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”(例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，3～6元的杂环烷基”，又例如环氧己-4-基)、C 3-C 8的环烯基(例如“C 3-C 6的环烯基”)、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烯基”(例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，3～6元的杂环烯基”)、苯基、或者、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(例如吡啶-2-基)；
所有的R 1-1-8独立地为C 1-C 6的烷基(例如C 1-C 4的烷基，又例如甲基)、或、C 3-C 8的环烷基(例如“C 3-C 6的环烷基”，又例如环丙基)；
Y为
Figure PCTCN2018072872-appb-000043
(当所述的Y为
Figure PCTCN2018072872-appb-000044
且所述的R 1、R 2和R 10均不相同时，所述的Y中的碳原子为手性碳原子，其为S构型碳原子、富集的S构型碳原子[即S构型碳原子的含量大于50％、小于100％]、R构型碳原子、富集的R构型碳原子[即R构型碳原子的含量大于50％、小于100％]或者消旋碳原子)；
R 10为氢或C 1-C 6的烷基(例如C 1-C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基或异丙基， 还例如甲基)；
Figure PCTCN2018072872-appb-000045
是指环B存在或不存在；
当所述的环B不存在时，(R 5) m也不存在，环A为苯基、或者、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(例如吡啶基)，X为
Figure PCTCN2018072872-appb-000046
Figure PCTCN2018072872-appb-000047
所有的R 6独立地为氢或C 1-C 6的烷基(例如“C 1-C 4的烷基”，又例如甲基)；
当所述的环B存在时，(R 5) m也存在，环A为苯基、或者、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”，又例如吡啶基；当其为“杂原子数为1个，6元的杂芳基”时，所述的杂原子可位于X的邻位、间位或对位，例如X的间位)，X为
Figure PCTCN2018072872-appb-000048
所述的环B包含X且与环A稠合，所述的环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烷基”(例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂环烷基”)、C 4-C 10的环烯基(例如C 5-C 6的环烯基)、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烯基”(例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂环烯基”，又例如
Figure PCTCN2018072872-appb-000049
)、C 6-C 10的芳基、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”(例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”，又例如吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基或吲哚基，再例如咪唑基
Figure PCTCN2018072872-appb-000050
)；
R 3为R 3-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”(所述的R 3-1的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R 3-1时，所述的R 3-1相同或不同；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多 种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～10元的杂环烯基”，又例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂环烯基”，还例如
Figure PCTCN2018072872-appb-000051
所述的“R 3-1取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”例如
Figure PCTCN2018072872-appb-000053
)、或、R 3-2取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”(所述的R 3-2的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R 3-2时，所述的R 3-2相同或不同；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂芳基”、或、
Figure PCTCN2018072872-appb-000054
又例如异噁唑基、1,2,3-三氮唑基、1,3,4-三氮唑基、或、
Figure PCTCN2018072872-appb-000055
所述的异噁唑基例如
Figure PCTCN2018072872-appb-000056
所述的1,2,3-三氮唑基例如
Figure PCTCN2018072872-appb-000057
所述的1,3,4-三氮唑基例如
Figure PCTCN2018072872-appb-000058
所述的“R 3-2取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”例如
Figure PCTCN2018072872-appb-000059
)；
所有的R 3-1和R 3-2独立地为氧代、一个或多个羟基取代或未取代的C 1-C 6的烷基(所述的C 1-C 6的烷基例如C 1-C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，再例如甲基或乙基)、C 1-C 6的烷氧基(例如C 1-C 4的烷氧基，又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧 基，再例如甲氧基或乙氧基)、或、
Figure PCTCN2018072872-appb-000060
所有的R 7和R 8独立地为氢或C 1-C 6的烷基(例如乙基)；
n和m独立地为0、1、2、3或4；
所有的R 4和R 5独立地为氧代、氨基、氰基、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、R 4-1-SO 2-、R 4-2-SO 2NH-、R 4-3-CONH-、R 4-4-O-、-COOH、-CONR 4-6R 4-13、-SO 2NR 4-7R 4-14、R 4-8取代或未取代的C 1-C 6的烷基(所述的R 4-8的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R 4-8时，所述的R 4-8相同或不同；所述的C 1-C 6的烷基例如C 1-C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，再例如甲基或乙基)、R 4-9取代或未取代的C 1-C 6的烷氧基(所述的R 4-9的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R 4-9时，所述的R 4-9相同或不同；所述的C 1-C 6的烷氧基例如C 1-C 4的烷氧基，又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，再例如甲氧基或乙氧基)、R 4-10取代或未取代的C 3-C 8的环烷基(所述的R 4-10的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R 4-10时，所述的R 4-10相同或不同；所述的“C 3-C 8的环烷基”例如C 3-C 6的环烷基，又例如环丁基)、R 4-11取代或未取代的C 6-C 10的芳基(所述的R 4-11的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R 4-11时，所述的R 4-11相同或不同)、R 4-12取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(所述的R 4-12的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R 4-12时，所述的R 4-12相同或不同；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”例如吡唑-4-基)、NH 2-C(＝O)-(CH 2) p-、或、R 9-S(＝O) 2-NH-(CH 2) q-；
所有的R 4-1、R 4-2、R 4-3和R 4-4独立地为C 1-C 6的烷基(例如“C 1-C 4的烷基”，又例如甲基或异丙基)、C 3-C 8的环烷基(例如“C 3-C 6的环烷基”，又例如环丙基)、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”(例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，3～6元的杂环烷基”，又例如环氧己-4-基)、C 3-C 8的环烯基(例如“C 3-C 6的环烯基”)、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烯基”、苯基、或者、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”(例如吡啶-2-基)；
所有的R 4-6、R 4-7、R 4-13和R 4-14独立地为H或C 1-C 6的烷基；
所有的R 4-8、R 4-9、R 4-10、R 4-11和R 4-12独立地为氰基、羟基、C 1-C 6的烷基(例如C 1-C 4 的烷基)、C 1-C 6的烷氧基、或、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；
p和q独立地为0、1、2或3，R 9为C 1-C 6的烷基(例如C 1-C 4的烷基，又例如甲基或乙基)；
但化合物1不为
Figure PCTCN2018072872-appb-000061
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
R 1和R 2独立地为R 1-1取代的C 1-C 6的烷基、C 3-C 8的环烷基、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”、R 1-6取代或未取代的C 6-C 10的芳基、或者、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
所有的R 1-1和R 1-6独立地为卤素、或、R 1-1-8取代或未取代的C 6-C 10的芳基；所有的R 1-1-8独立地为C 1-C 6的烷基。
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
R 1和R 2可独立地为氢、环丙基、
Figure PCTCN2018072872-appb-000062
Figure PCTCN2018072872-appb-000063
又可独立地
Figure PCTCN2018072872-appb-000064
Figure PCTCN2018072872-appb-000065
还可独立地为
Figure PCTCN2018072872-appb-000066
Figure PCTCN2018072872-appb-000067
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
R 1和R 2可不同时为氢。
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
R 1和R 2可均不为氢。
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
当所述的Y为
Figure PCTCN2018072872-appb-000068
且所述的R 1、R 2和R 10均不相同时，所述的Y中的碳原子为手性碳原子，其为S构型碳原子、富集的S构型碳原子[即S构型碳原子的含量大于50％、小于100％]、R构型碳原子、富集的R构型碳原子[即R构型碳原子的含量大于50％、小于100％]或者消旋碳原子，又例如S构型碳原子、R构型碳原子或者消旋碳原子)。
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
X和Y可不同时为C或N。例如，当所述的环B不存在时，-X-Y-可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000069
当所述的环B存在时，“X可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000070
Y可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000071
”，或者，“X可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000072
Y可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000073
”。又例如，当所述的环B存在时，“X可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000074
Y可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000075
”，或者，“X可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000076
Y可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000077
”。还例如，当所述的环B存在时，“X可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000078
Y可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000079
R 10为氢”。
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
环A为苯基。
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
化合物1可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000080
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
当所述的环B存在时，所述的环B可为单环或双环，又可为单环。
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
当所述的环B存在时，所述的环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烯基”、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”。
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
当所述的环B存在时，其与环A稠合形成的环可为：
Figure PCTCN2018072872-appb-000081
Figure PCTCN2018072872-appb-000082
又可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000083
(其中的
Figure PCTCN2018072872-appb-000084
是指与Y连接的位点)。
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团 如前任一方案所述：
化合物1可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000085
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
化合物1可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000086
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
化合物1可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000087
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
化合物1可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000088
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
化合物1可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000089
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团 如前任一方案所述：
化合物1可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000090
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
化合物1可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000091
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
化合物1可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000092
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
m可为0、1或2；m又可为0或1。
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
当m为1或2时，R 5可位于X的(环B为五元或六元环时的)邻位、(环B为五元或六元环时的)间位、或、(环B为六元环时的)对位，又可位于X的邻位。
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
R 5可为甲基、乙基或甲氧基，又例如甲基或乙基。
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
n可为0或1。
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
当n为1时，R 4可位于“X与环A连接位点”的(环A为五元或六元环时的)邻位、(环A为五元或六元环时的)间位、或、(环A为六元环时的)对位，又可位于“X与环A连接位点”的间位。
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
R 4可为氰基、氨基甲酰基、氟或
Figure PCTCN2018072872-appb-000093
又可为氟或
Figure PCTCN2018072872-appb-000094
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
n+m可为1。
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
R 3可位于“X与环A连接位点”的(环A为五元或六元环时的)邻位、(环A为五元或六元环时的)间位、或、(环A为六元环时的)对位，又可位于“X与环A连接位点”的间位。
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
R 3为R 3-1取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”、或、R 3-2取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
所有的R 3-1和R 3-2独立地为氧代、C 1-C 6的烷基、或、C 1-C 6的烷氧基。
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
R 3可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000095
又可为
Figure PCTCN2018072872-appb-000096
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
当环A为六元环、n为1时，R 3、R 4和“X与环A连接位点”可互为间位(类似于均三甲苯)。
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
R 1和R 2独立地为R 1-1取代的C 1-C 6的烷基、C 3-C 8的环烷基、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”、R 1-6取代或未取代的C 6-C 10的芳基、或者、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
所有的R 1-1和R 1-6独立地为卤素、或、R 1-1-8取代或未取代的C 6-C 10的芳基；所有的R 1-1-8独立地为C 1-C 6的烷基；
Y为
Figure PCTCN2018072872-appb-000097
R 10为氢；
所述的环B存在，(R 5) m也存在，环A为苯基，X为
Figure PCTCN2018072872-appb-000098
所述的环B包含X且与环A稠合，所述的环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烯基”、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
R 3为R 3-1取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”、或、R 3-2取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
所有的R 3-1和R 3-2独立地为氧代、C 1-C 6的烷基、或、C 1-C 6的烷氧基；
n为0或1；
m为0或1；
所有的R 4和R 5独立地为氧代、氰基、卤素、-CONR 4-6R 4-13、C 1-C 6的烷基、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”；R 4-6和R 4-13独立地为H或C 1-C 6的烷基。
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
R 1和R 2独立地为氢、R 1-1取代的C 1-C 6的烷基、C 3-C 8的环烷基、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”、R 1-6取代或未取代的C 6-C 10的芳基、或者、R 1-7取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
所有的R 1-1、R 1-6和R 1-7独立地为卤素、或、R 1-1-8取代或未取代的C 6-C 10的芳基；所有的R 1-1-8独立地为C 1-C 6的烷基；
Y为
Figure PCTCN2018072872-appb-000099
R 10为氢或C 1-C 6的烷基；
所述的环B存在，(R 5) m也存在，环A为苯基、或者、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”，X为
Figure PCTCN2018072872-appb-000100
所述的环B包含X且与环A稠合，所述的环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烯基”、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
R 3为R 3-1取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”、或、R 3-2取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
所有的R 3-1和R 3-2独立地为氧代、C 1-C 6的烷基、或、C 1-C 6的烷氧基；
n为0或1；
m为0、1或2；
所有的R 4和R 5独立地为氧代、氰基、卤素、-CONR 4-6R 4-13、C 1-C 6的烷基、C 3-C 6的环烷基、C 1-C 6的烷氧基、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”；R 4-6和R 4-13独立地为H或C 1-C 6的烷基。
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
R 1和R 2独立地为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”、C 6-C 10的芳基、或者、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
Y为
Figure PCTCN2018072872-appb-000101
R 10为氢或C 1-C 6的烷基，又可为氢；
所述的环B存在，(R 5) m也存在，环A为苯基，X为
Figure PCTCN2018072872-appb-000102
所述的环B包含X且与环A稠合，所述的环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
R 3为R 3-2取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
所有的R 3-2独立地为C 1-C 6的烷基；
n为1；R 4位于“X与环A连接位点”的间位(当环A为六元环时，R 3、R 4和X可互为间位)；
m为0；
R 4独立地为卤素、氰基、-CONR 4-6R 4-13、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”；R 4-6和R 4-13独立地为H或C 1-C 6的烷基。
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
R 1和R 2独立地为R 1-6取代或未取代的C 6-C 10的芳基、或者、R 1-7取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
所有的R 1-6和R 1-7独立地为卤素；
Y为
Figure PCTCN2018072872-appb-000103
所述的环B存在，(R 5) m也存在，环A为苯基，X为
Figure PCTCN2018072872-appb-000104
所述的环B包含X且与环A稠合，所述的环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，6元的杂芳基”；
R 3为R 3-2取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
所有的R 3-2独立地为C 1-C 6的烷基；
n为0；m为0。
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
R 1和R 2独立地为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”、R 1-6取代或未取代的C 6-C 10的芳基、或者、R 1-7取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；又可为R 1-6取代或未取代的C 6-C 10的芳基、或者、R 1-7取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
所有的R 1-6和R 1-7独立地为卤素；
Y为
Figure PCTCN2018072872-appb-000105
R 10为氢或C 1-C 6的烷基；
所述的环B存在，(R 5) m也存在，环A为苯基、或者、“杂原子为N、O和S中的一种或多种[例如仅为N]，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”，X为
Figure PCTCN2018072872-appb-000106
所述的环B包含X且与环A稠合，所述的环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烯基”、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
R 3为R 3-1取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”、或、R 3-2取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
所有的R 3-1和R 3-2独立地为氧代、C 1-C 6的烷基、或、C 1-C 6的烷氧基；
n为0；
m为1或2；R 5位于X的邻位；
所有的R 5独立地为氧代、C 1-C 6的烷基、C 3-C 6的环烷基、或、C 1-C 6的烷氧基。
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
R 1和R 2独立地为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”、C 6-C 10的芳基、或者、R 1-7取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
所有的R 1-7独立地为卤素；
Y为
Figure PCTCN2018072872-appb-000107
R 10为氢；
所述的环B存在，(R 5) m也存在，环A为苯基，X为
Figure PCTCN2018072872-appb-000108
所述的环B包含X且与环A稠合，所述的环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
R 3为R 3-1取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，6元的杂环烯基”；
所有的R 3-1独立地为氧代、C 1-C 6的烷基、或、C 1-C 6的烷氧基；
n为0；
m为0、1或2；R 5位于X的邻位；
所有的R 5独立地为氧代、C 1-C 6的烷基、C 3-C 6的环烷基、或、C 1-C 6的烷氧基；又可为C 1-C 6的烷基。
在某一技术方案中，所述的化合物1中某些基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
R 1和R 2独立地为R 1-1取代的C 1-C 6的烷基、C 3-C 8的环烷基、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”、R 1-6取代或未取代的C 6-C 10的芳基、或者、R 1-7取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
所有的R 1-1、R 1-6和R 1-7独立地为卤素、或、R 1-1-8取代或未取代的C 6-C 10的芳基；所有的R 1-1-8独立地为C 1-C 6的烷基；
Y为
Figure PCTCN2018072872-appb-000109
R 10为氢；
所述的环B存在，(R 5) m也存在，环A为苯基，X为
Figure PCTCN2018072872-appb-000110
所述的环B包含X且与环A稠合，所述的环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
R 3为R 3-2取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
所有的R 3-2独立地为C 1-C 6的烷基；
n为0；m为0。
在所述的含芳环的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物中，所述的化合物1可为如下任一化合物：
6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-腈；
(R)-6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-腈；
(S)-6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-腈；
6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺；
(R)-6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺；
(S)-6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺；
3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑；
(R)-3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑；
(S)-3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑；
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-腈；
(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-腈；
(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-腈；
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺；
(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺；
(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺；
3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑；
(S)-3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑；
(R)-3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑；
在下述参数下保留时间为2.73min的3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑：仪器:Thar,Waters SFC-80；色谱柱:Daicel AD 20*250mm,10μm；柱温:35℃；流动相:含0.2％饱和氨气甲醇溶液的CO 2/IPA＝75/25；流速:80g/min；背压:100bar；检测波长:220nm；运行时间:7.0min；
在下述参数下保留时间为3.38min的3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑：仪器:Thar,Waters SFC-80；色谱柱:Daicel AD 20*250mm,10μm；柱温:35℃；流动相:含0.2％饱和氨气甲醇溶液的CO 2/IPA＝75/25；流速:80g/min；背压:100bar；检测波长:220nm；运行时间:7.0min；
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
在下述参数下保留时间为2.52min的6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑：仪器:Thar,Waters SFC-80；色谱柱:Daicell AD-H 20*250mm,5μm；柱温:35℃；流动相:含0.2％饱和氨气甲醇溶液的CO 2/甲醇＝75/25；流速:70g/min；背压:100bar；检测波长:214nm；运行时间:5min；
在下述参数下保留时间为3.2min的6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑：仪器:Thar,Waters SFC-80；色谱柱:Daicell AD-H 20*250mm,5μm；柱温:35℃；流动相:含0.2％饱和氨气甲醇溶液的CO 2/甲醇＝75/25；流速:70g/min；背压:100bar；检测波长:214nm；运行时间:5min；
3-乙氧基-1-甲基-5-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮；
(R)-3-乙氧基-1-甲基-5-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮；
(S)-3-乙氧基-1-甲基-5-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮；
(R)-3,5-二甲基-4-(1-(1-(吡啶-2-基)-2-对甲苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑；
(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基)-2-甲苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑；
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-氟-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-氟-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-氟-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
1-二苯甲基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑；
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(1,2-二苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑；
(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(1,2-二苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑；
(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(1,2-二苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑；
1-(环丙基(苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑；
(R)-1-(环丙基(苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑；
(S)-1-(环丙基(苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑；
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
在下述参数下保留时间为1.03min的6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶：仪器:Thar,Waters SFC-80；色谱柱:Daicel AS-H 20*250mm,5μm；柱温:35℃；流动相:含0.2％饱和氨气甲醇溶液的CO 2/甲醇＝60/40；流速:80g/min；背压:100bar；检测波长:214nm；运行时间:2.5min；
在下述参数下保留时间为1.51min的6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶：仪器:Thar,Waters SFC-80；色谱柱:Daicel AS-H 20*250mm,5μm；柱温:35℃；流动相:含0.2％饱和氨气甲醇溶液的CO 2/ 甲醇＝60/40；流速:80g/min；背压:100bar；检测波长:214nm；运行时间:2.5min；
6-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-三氮唑-4-基)-1-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
(R)-6-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-三氮唑-4-基)-1-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
(S)-6-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-三氮唑-4-基)-1-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
1-(二(吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑；
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(相应的“其药学上可接受的盐”可为甲酸盐，又可为半甲酸盐)；
(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(相应的“其药学上可接受的盐”可为甲酸盐，又可为半甲酸盐)；
(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(相应的“其药学上可接受的盐”可为甲酸盐，又可为半甲酸盐)；
1-二苯甲基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-吲哚；
1-甲基-2'-((苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮；
(R)-1-甲基-2'-((苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮；
(S)-1-甲基-2'-((苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮；
1-甲基-2'-(甲基(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮；
(R)-1-甲基-2'-(甲基(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮；
(S)-1-甲基-2'-(甲基(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮；
2'-氨基-1-甲基-6'-(甲基(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮；
(R)-2'-氨基-1-甲基-6'-(甲基(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮；
(S)-2'-氨基-1-甲基-6'-(甲基(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮；
1-苄基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(二吡啶-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
4-(1-(二(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异恶唑；
5-(1-(二(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(二吡啶-2-基甲基)-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑；
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(二吡啶-2-基甲基)-4-氟-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑；
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(二吡啶-2-基甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并 [d]咪唑；
(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
在下述参数下保留时间为10.20min的6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑：仪器:SHIMADZU；色谱柱:AS-H；柱温:40℃；流动相:正己烷/乙醇(0.1％的2,6-二乙基苯胺溶液)＝80/20；流速:1mL/min；检测波长:214nm和254nm；
在下述参数下保留时间为14.27min的6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑：仪器:SHIMADZU；色谱柱:AS-H；柱温:40℃；流动相:正己烷/乙醇(0.1％的2,6-二乙基苯胺溶液)＝80/20；流速:1mL/min；检测波长:214nm和254nm；
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N,N-二(吡啶-2-基)喹啉-4-胺；
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N,N-二(5-氟吡啶-2-基)喹啉-4-胺；
6-(1,4-二甲基1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(二吡啶-2-基甲基)-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑；
1-(双(4-氯苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
4-(1-(二(吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异恶唑；
1-(双(吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑；
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((5-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((5-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((5-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
1-(双(5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
N-(2,4-二氟苯基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)喹唑啉-4-胺；
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)-N-苯基喹唑啉-4-胺；
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-4-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并 [d]咪唑；
(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-4-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-4-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
1-(双(4-氟苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)-N-苯基喹啉-4-胺；
1-(双(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
1-((3-氯吡啶-2-基)(苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
(R)-1-((3-氯吡啶-2-基)(苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
(S)-1-((3-氯吡啶-2-基)(苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(1-乙基-5-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
(R)-6-(1-乙基-5-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
(S)-6-(1-乙基-5-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(1-乙基-4-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
(R)-6-(1-乙基-4-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基 -1H-苯并[d]咪唑；
(S)-6-(1-乙基-4-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
4-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异恶唑；
(R)-4-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异恶唑；
(S)-4-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异恶唑；
5-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
(R)-5-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
(S)-5-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-(双(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(1-(3-氟吡啶-2-基)-1-苯基乙基)-2甲基-1H-苯并[d]咪唑；
(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(1-(3-氟吡啶-2-基)-1-苯基乙基)-2甲基-1H-苯并[d]咪唑；
(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(1-(3-氟吡啶-2-基)-1-苯基乙基)-2甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)苯基甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)苯基甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)苯基甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
在下述参数下保留时间为3.64min的6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)苯基甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶：色谱柱:OD-H，4.6*100*5um；柱温:40℃；共溶剂:甲醇(0.2％氨气甲醇溶液)；CO 2流速:3.4mL/min；共溶剂流速:0.6mL/min；检测波长:214nm和254nm；
在下述参数下保留时间为4.42min min的6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)苯基甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶：色谱柱:OD-H，4.6*100*5um；柱温:40℃；共溶剂:甲醇(0.2％氨气甲醇溶液)；CO 2流速:3.4mL/min；共溶剂流速:0.6mL/min；检测波长:214nm和254nm；
4-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异恶唑；
(R)-4-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异恶唑；
(S)-4-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异恶唑；
5-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
(R)-5-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
(S)-5-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
1-(二(吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
3,5-二甲基-4-(2-甲基-1-(苯基(吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)异恶唑；
(R)-3,5-二甲基-4-(2-甲基-1-(苯基(吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)异恶唑；
(S)-3,5-二甲基-4-(2-甲基-1-(苯基(吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)异恶唑。
本发明还提供了一种如式1所示的含芳环类化合物的制备方法，其包括以下步骤：将如式1-A所示的卤化物中间体与含R 3的频哪醇硼酸酯中间体进行Suzuki偶联反应，得到化合物1即可；或者，将如式1-A所示的卤化物中间体与含R 3的锡试剂中间体，进行Stille偶联反应，得到化合物1即可；
Figure PCTCN2018072872-appb-000111
其中，各取代基(环A、环B、X、Y、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、m和n)的定义均如前所述，Z为卤素。
其中，所述的Suzuki偶联反应或Stille偶联反应可采用本领域此类反应的常规反应条件和参数进行。本发明优选在溶剂中，在钯催化剂和碱的存在下进行反应；或辅以微波辐射促进。
其中，所述的溶剂为本领域进行Suzuki偶联反应或Stille偶联反应的常规溶剂，包括但不限于1,4-二氧六环、乙腈、水或其混合物。
所述的Suzuki偶联反应或Stille偶联反应的反应温度为本领域进行此类反应的常规温度，如60℃-125℃。
所述的钯催化剂为本领域进行Suzuki偶联反应或Stille偶联反应的常规催化剂，其包括但不限于四三苯基膦钯、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。
所述的碱为本领域进行Suzuki偶联反应或Stille偶联反应的常规催化剂，其包括但不限于钠、钾和铯的碳酸盐或磷酸盐。
本发明还提供了一种如式1-A所示的化合物，
Figure PCTCN2018072872-appb-000112
其中，各取代基(环A、环B、X、Y、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、m和n)的定义均如前所述，Z为卤素。
本发明还提供了上述的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物在制备溴结构域抑制剂中的应用。所述的溴结构域较佳地为BRD4。
本发明还提供了上述的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物在制备药物中的应用，所述的药物用于预防或治疗与溴结构域有关的疾病。所述的溴结构域较佳地为BRD4。
所述的与溴结构域有关的疾病包括但不限于：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性；较佳地为MV-4-11细胞引起的急性髓细胞性白血病)、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B-细胞淋巴瘤(较佳地为SU-DHL-6细胞引起的B-细胞淋巴瘤)、不良增生性变化(dysproliferativechanges)(发育不良和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞源淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤等。
本发明还提供了上述的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物在制备药物中的应用，所述的药物用于预防或治疗肺部疾病、炎性疾病或自身免疫疾病。
所述的肺部疾病、炎性疾病或自身免疫疾病包括但不限于：艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病(COPD)、 克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、肾小球性肾炎、肝炎、下垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、局限性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎和韦格纳肉芽肿等。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，和至少一种药用辅料。
所述的药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常可为填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂或助悬剂等。
所述的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物的剂量，可为治疗有效量。
本发明的药物组合物可以通过口服、注射(静脉、肌肉、皮下和冠状动脉内)、舌下、经颊、经直肠、经尿道、经阴道、经鼻、吸入或局部途径施用，优选途径是口服。
本发明中，除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的化合物命名(或结构式)具有下述含义：
当所命名的化合物(或结构式表示的化合物)中存在手性碳原子、但命名(或结构式)中并未标明其构型时，则该化合物中未标明的手性碳原子位置同时存在R构型和S构型手性碳原子，它们的比例为1或接近于1。例如，当所命名的化合物(或结构式表示的化合物)中仅存在一个手性碳原子、但命名中并未标明其构型时，则该化合物为外消旋体或比例接近于外消旋体的混合物，其一般用(±)或(dl)表示。
本发明中，除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“立体异构体”是指对映异构体、非对映异构体、差向异构体(epimers)、内向-外向异构体(endo-exo isomers)、阻转异构体(atropisomers)、位向异构体(regioisomers)、顺式-和反式-异构体等在内的所有立体异构体。本文的“立体异构体”也包括前述各种立体异构体的“纯立体异构体”及“富集立体异构体”或“消旋体”。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。本文的“纯立体异构体”是指所涉化合物的一种立体异构体相对于该化合物的其它种立体异构体的质量含量不低于95％。本文的 “富集立体异构体”是指所涉化合物的一种立体异构体相对于该化合物的其它种立体异构体的质量含量不低于50％。本文的“消旋体”是指所涉化合物的一种立体异构体的质量含量与该化合物的其它种立体异构体的质量含量相等。
术语“稠合”是指两个环共用两个相邻的原子。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘或砹。
术语“C 1～C 6烷基”表示包括1～6个碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基，其具体实例包括但不限于：甲基(Me，-CH 3)，乙基(Et，-CH 2CH 3)，正丙基(n-Pr，-CH 2CH 2CH 3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH 3) 2)，正丁基(n-Bu，-CH 2CH 2CH 2CH 3)，2-甲基丙基或异丁基(i-Bu，-CH 2CH(CH 3) 2)，1-甲基丙基或仲丁基(s-Bu，-CH(CH 3)CH 2CH 3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH 3) 3)，正戊基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)，2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)，3-戊基(-CH(CH 2CH 3) 2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH 2CH 3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH 3)CH(CH 3) 2)，3-甲基-1-丁基(-CH 2CH 2CH(CH 3) 2)，2-甲基-1-丁基(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)，正己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)，4-甲基戊基(-CH 2CH 2CH 2CH(CH 3)CH 3)、3-甲基戊基(-CH 2CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、2-甲基戊基(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)、2-己基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3)，3-己基(-CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3)，3,3-二甲基丁基(-CH 2CH 2CH 2(CH 3) 2CH 3)、2,2-二甲基丁基(-CH 2C(CH 3) 2CH 2CH 3)、2-甲基-2-戊基(-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH 3)C(CH 3) 3)。
术语“C 1～C 6烷氧基”表示通过氧桥连接的C 1～C 6烷基；所述的C 1～C 6烷基的定义同上。
术语“C 3～C 8的环烷基”表示包含3-8个可形成环的碳原子的饱和环状碳氢基团，且不包含杂原子。其中，-CH 2-基团可被-C(＝O)-、-C(＝S)-或-C(＝N)-替代。合适的环烷基包括，但并不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基。视结构而定，环烷基可为单价基团或二价基团，即亚环烷基。
术语“C 3～C 6的环烯基”表示包含3-6个可形成环的碳原子的不饱和环状碳氢基团(包含一个或多个双键，但至少一个环不具有芳香性)，且不包含杂原子。其中，-CH 2-基团可被-C(＝O)-、-C(＝S)-或-C(＝N)-替代。合适的环烯基包括，但并不限于：环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基。视结构而定，环烯基可为单价基团或二价基团，即亚环烯基。
术语“杂环烷基”表示包含1-4个杂原子(选自N、S和O中的一种或多种)的3-10 元的饱和单环或多环基团(包含螺环，桥环和稠环)。杂环体系可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。其中，-CH 2-基团可被-C(＝O)-、-C(＝S)-或-C(＝N)-替代，-S-基团可被-S(＝O)-或-S(＝O) 2-替代。例如，3-7元环的单环(1-6个碳原子和选自N、S和O的1-4个杂原子；当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)或7-10个原子组成的双环(4-9个碳原子和选自N、S和O的1-4个杂原子)。视结构而定，杂环烷基可为单价基团或二价基团，即亚杂环烷基。一些实施例中，含氮的杂环中的N原子可被氧化，形成氮氧化物。一些实施例中，N原子可以季铵化。
术语“杂环烯基”表示包含1-4个杂原子(选自N、S和O中的一种或多种)的3-10元的不饱和(包含一个或多个双键，但至少一个环不具有芳香性)单环或多环基团(包含螺环，桥环和稠环)。杂环体系可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。其中，-CH 2-基团可被-C(＝O)-、-C(＝S)-或-C(＝N)-替代，-S-基团可被-S(＝O)-或-S(＝O) 2-替代。例如，3-7元环的单环(1-6个碳原子和选自N、S和O的1-4个杂原子；当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)或7-10个原子组成的双环(4-9个碳原子和选自N、S和O的1-4个杂原子)。视结构而定，杂环烯基可为单价基团或二价基团，即亚杂环烯基。一些实施例中，含氮的杂环中的N原子可被氧化，形成氮氧化物。一些实施例中，N原子可以季铵化。可以理解，在杂环烯基是二环取代基，且其中一个环是芳香环的情况中，连接是通过非芳环进行的。
术语“芳基”表示6-14元单环或多环芳香体系，至少一个环具有芳香性，且不包含杂原子。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳环进行的。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，例如但不限于苯基、萘基和蒽基。视结构而定，芳基可为单价基团或二价基团，即亚芳基。
术语“杂芳基”表示包含1-4个杂原子(选自N、S和O中的一种或多种)的5-15元单环或多环芳香体系，，至少一个环具有芳香性。其中，杂芳环并芳环、双环杂芳环，三环杂芳环或者四环杂芳环体系以稠合的形式成环。杂芳基可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。杂芳基包括但不限于是5-7个原子组成的单环，或7-10个原子组成的双环，或10-15个原子组成的三环。具有7-10个原子的双环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，具有10-15个原子的三环可以是三环[5,5,6]，[5,7,6]或[6,5,6]体系。视结构而定，杂芳基可为单价基团或二价基团，即亚杂芳基。杂芳基包括但并不限于：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，4-甲基异噁唑-5-基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，嘧啶-5- 基，哒嗪基(如3-哒嗪基)基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，1,3,4-噻二唑-2-基，吡嗪基，吡嗪-2-基，1,3,5-三嗪基，苯并[d]噻唑-2-基，咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基，苯并咪唑基，苯并恶唑基，喹喔啉基，1,8-二氮杂萘基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，吲哚(如2-吲哚基)基，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉)，异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)，四氢萘基，苯并吡唑基，吖啶基，苯并咪唑基，苯并吲哚基，苯并异噁嗪基，苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基，苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑基，苯并呋喃基，苯并萘并呋喃基，苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并硫代苯基，苯并三唑基，苯并硫代吡喃基，苯并噁嗪基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，β-咔啉基，咔唑基，邻二氮杂萘基，二苯并呋喃基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，吲唑基，吲哚嗪基，吲哚基，异苯并噻嗯基，异二氢吲哚基，异喹啉基，异噻唑烷基，异噻唑基，萘啶基，十氢吲哚基，十氢异吲哚基，噁唑烷二酮基，噁唑烷基，噁唑并吡啶基，噁唑基，环氧乙烷基，茶嵌二氮苯基，菲啶基，菲绕啉基，吩砒嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，酞嗪基，蝶啶基，吡啶并吡啶基，喹唑啉基，喹噁啉基，硫代苯基，三嗪基，2H-吡咯并[3,4-c]吡啶基，吡唑并[2’,1’:2,3]恶唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-b]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基，吡唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪基，1H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]咪唑基，1-甲基-1H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]咪唑基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[4,5-c]吡啶基，1H-苯并[f]咪唑并[4,5-b][1,4]硫氮杂卓基等。一些实施例中，含氮的杂环中的N原子被氧化，形成氮氧化物。
术语“药学上可接受的盐”表示由适宜的非毒性有机酸、无机酸、有机碱或无机碱与化合物1形成的盐，其保留化合物1的生物活性。所述的有机酸可为本领域常规的能成盐的各种有机酸，优选甲磺酸、三氟甲磺酸、苯甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、苯甲酸、苯乙酸、羟乙基磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、扁桃酸和水杨酸中的一种或多种，又例如甲酸。所述的无机酸可为本领域常规的能成盐的各种无机酸，优选盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸中的一种或多种。所述的有机碱可为本领域常规的能成盐的各种有机碱，优选吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌啉类、叔胺类和苯胺类中的一种或多种。所述的叔胺类有机碱优选三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺。所述的苯胺类有机碱优选N,N- 二甲基苯胺。所述的吡啶类有机碱优选吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶中的一种或多种。所述的无机碱可为本领域常规的能成盐的各种无机碱，优选碱金属氢化物、碱金属的氢氧化物、碱金属的烷氧化物、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种。所述的碱金属氢化物优选氢化钠和/或氢化钾。所述的碱金属的氢氧化物优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。所述的碱金属的烷氧化物优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种。
术语“溶剂化物”表示化合物1与适宜的溶剂形成的物质。所述的溶剂较佳地为水或有机溶剂。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：该化合物可有效地结合BET家族BRD4、BRD3、BRD2和BRDT的溴结构域，以调控下游基因c-myc和其相关靶基因的转录，进而调节下游的信号通路，发挥特定作用，包括治疗疾病如炎性疾病、癌症和AIDS；其中部分化合物具有很高的活性，并且具有较好的细胞活性和代谢稳定性，因此可以成为治疗肿瘤的有效药物。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。化合物的结构通过核磁共振( 1HNMR)或质谱(MS)来确定，其中NMR测定使用BrukerAV-300型核磁共振仪，测定溶剂为氘代二甲亚砜(DMSO-D 6)或氘代氯仿(CDCl 3)，TMS为内标。
实施例9002：6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-腈
步骤1：4-甲基-N'-(苯基四氢-2H-吡喃-4-基)亚甲基)苯磺酰肼
Figure PCTCN2018072872-appb-000114
将苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(1.9g,10mmol)和4-甲基苯磺酸(172mg,1mmol)溶于甲醇(30mL)，然后加入4-甲基苯磺酰肼(1.99g,10.7mmol)。反应液在50℃和氮气保护下搅拌过夜，然后冷至室温，再继续搅拌10分钟。过滤得标题化合物粗品(3.5g,93％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝359.2.
步骤2：2-溴-4-碘-6-硝基苯胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000115
将2-溴-6-硝基苯胺(5.65g,26.0mmol)溶于醋酸中(40mL)，然后加入N-碘代琥珀酰亚胺(5.4g,31.2mmol)，反应液在50℃搅拌过夜，然后冷至室温。加水稀释反应液，继续搅拌10分钟。过滤得标题化合物粗品(9g)，为橘黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝344.9.
步骤3：3-溴-5-碘苯-1,2-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000116
将2-溴-4-碘-6-硝基苯胺(9.0g,26.2mmol)，铁粉(7.35g,131mmol)和氯化铵(21.1g,394mmol)溶于乙醇(120mL)，四氢呋喃(120mL)和水(60mL)中，并在90℃搅拌2小时。将反应液冷至室温，过滤，滤液浓缩，得标题化合物粗品(8.01g)，为棕色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H] +＝314.9.
步骤4：4-溴-6-碘-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000117
将3-溴-5-碘苯-1,2-二胺(8.01g,25.6mmol)溶于甲酸(15mL)中，并在100℃和氮气保护下搅拌3小时，然后浓缩。残余物再溶于二氯甲烷，用稀碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得标题化合物(3.83g,三步产率46％)，为淡棕色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝324.9.
步骤5：4-溴-6-碘-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000118
将4-溴-6-碘-1H-苯并[d]咪唑(1.87g,6.0mmol)，4-甲基-N'-(苯基四氢-2H-吡喃-4-基)亚甲基)苯磺酰肼(900mg,2.51mmol)，乙酰丙酮铜(89mg,0.34mmol)和碳酸铯(1.11g,3.4mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，并在100℃和氮气保护下搅拌过夜。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)，得标题化合物(437mg,52％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝498.9.
步骤6：4-(4-溴-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异恶唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000119
将4-溴-6-碘-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(200mg,0.40mmol)，3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)异恶唑(108mg,0.48mmol)，碳酸 钠(217mg,2.01mmol)和四(三苯基膦)钯(93mg,0.08mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(6mL)和水(3mL)中，并在60℃和氮气保护下搅拌过夜。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)，得标题化合物(220mg)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝466.1.
步骤7：6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-腈
Figure PCTCN2018072872-appb-000120
将4-(4-溴-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异恶唑(92mg,0.197mmol)，氰化锌(48mg,0.394mmol)和四(三苯基膦)钯(24mg,0.020mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并在100℃和氮气保护下搅拌过夜。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(35mg,43％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝413.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.06(s,1H),8.21(d,J＝1.6Hz,1H),7.76(d,J＝1.2Hz,1H),7.67(d,J＝6.8Hz,2H),7.38(t,J＝7.2Hz,2H),7.29(t,J＝7.2Hz,1H),5.56(d,J＝10.8Hz,1H),3.91-3.80(m,2H),3.34-3.25(m,2H),3.10-2.97(m,1H),4.49(s,2H),2.42(s,3H),2.26(s,3H),1.37-1.18(m,4H).
实施例9003：6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000121
步骤1：6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000122
将6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-腈(56mg,0.140mmol)和碳酸钾(50mg,0.362mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)，然后加入30％的过氧化氢水溶液(0.5mL)。将反应在室温下搅拌3小时。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层分离出来，用水和饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸纳)，过滤并真空浓缩，残余物用反相制备-HPLC分离纯化，得到标题化合物(8.2mg,14％)为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝431.2； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.11(d,J＝3.6Hz,1H),9.05(s,1H),8.06(d,J＝1.6Hz,1H),7.86(d,J＝2.8Hz,1H),7.78(d,J＝1.6Hz,1H),7.86(d,J＝7.2Hz,2H),7.37(t,J＝7.2Hz,2H),7.29(t,J＝7.2Hz,1H),5.57(d,J＝11.2Hz,1H),3.93-3.79(m,2H),3.39-3.25(m,2H),3.13-2.96(m,1H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),1.39-1.22(m,4H).
实施例9004：3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000123
步骤1：3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000124
将4-(4-溴-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异恶唑 (112mg,0.24mmol)，3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)异恶唑(70mg,0.36mmol)，碳酸钠(104mg,0.96mmol)和四(三苯基膦)钯(56mg,0.048mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)和水(1.5mL)中，微波加热到100℃，在氮气保护下搅拌2小时。反应液冷至室温，过滤，滤液再用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(7.8mg,7％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝454.2； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.96(s,1H),8.81(s,1H),8.61(s,1H),8.37(s,1H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.46(s,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H),7.86(t,J＝7.6Hz,1H),5.45(d,J＝11.2Hz,1H),3.89-3.80(m,2H),3.46-3.25(m,2H),3.07-2.94(m,1H),2.41(s,3H),2.33(s,3H),1.44-1.28(m,4H).
实施例9007：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-腈
Figure PCTCN2018072872-appb-000125
步骤1：4-溴-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000126
将4-溴-6-碘-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(175mg,0.25mmol)，1,4-二甲基-5-(三正丁基锡)-1H-1,2,3-三氮唑(175mg,0.33mmol)和四(三苯基膦)钯(29mg,0.025mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，并在110℃和氮气保护下搅拌过夜。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)，得标题化合物(46mg,28％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝466.1.
步骤2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-腈
Figure PCTCN2018072872-appb-000127
将4-溴-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(38mg,0.081mmol)，氰化锌(19mg,0.163mmol)和四(三苯基膦)钯(9mg,0.008mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并在100℃和氮气保护下搅拌过夜。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(20.4mg,61％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝413.2[M+1]； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.13(s,1H),8.37(d,J＝1.2Hz,1H),7.90(d,J＝1.2Hz,1H),7.68(d,J＝6.8Hz,2H),7.37(t,J＝7.2Hz,2H),7.29(t,J＝7.2Hz,1H),5.58(d,J＝11.2Hz,1H),3.96(s,3H),3.89-3.80(m,2H),3.38-3.24(m,2H),3.10-2.97(m,1H),2.24(s,3H),1.36-1.19(m,4H).
实施例9005：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000128
步骤1：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000129
将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-腈(30mg,0.073mmol)和碳酸钾(50mg,0.362mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)，然后 加入30％的过氧化氢水溶液(0.5mL)。将反应在室温下搅拌3小时。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层分离出来，用水和饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸纳)，过滤并真空浓缩，残余物用反相制备-HPLC分离纯化，得到标题化合物(16.2mg,52％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝431.2； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.12(s,1H),9.09(d,J＝2.8Hz,1H),8.23(d,J＝1.2Hz,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.85(d,J＝1.2Hz,1H),7.69(d,J＝7.2Hz,2H),7.37(t,J＝7.2Hz,2H),7.29(t,J＝7.2Hz,1H),5.57(d,J＝11.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.89-3.81(m,2H),3.39-3.26(m,2H),3.10-2.97(m,1H),2.32(s,3H),1.40-1.21(m,4H).
实施例9006：3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑
步骤1：3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000131
将4-(4-溴-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异恶唑(170mg,0.36mmol)溶于乙醇(40mL)，然后加入钯/碳(34mg,10％w/w钯)和甲酸铵(230mg,3.6mmol)。反应液在90℃搅拌过夜，然后冷至室温。用硅藻土垫过滤反应液，滤液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(70mg,50％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝388.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.04(s,1H),7.87(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝7.2Hz,2H),7.37(t,J＝7.6Hz,2H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),5.52(d,J＝10.8Hz,1H),3.88-3.80(m,2H),3.38-3.25(m,2H),3.05-2.94(m,1H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),1.40-1.27(m,4H).
实施例9009和9010：(S)-3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑；和
(R)-3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000132
3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑(65mg)用手性制备-HPLC分离仪器:SFC-80；柱：AD柱)，手性柱的分离参数：仪器:SFC-80(Thar,Waters)；色谱柱:AD 20*250mm,10μm(Daicel)；柱温:35℃；流动相:CO 2/IPA(0.2％饱和氨气甲醇溶液)＝75/25；流速:80g/min；背压:100bar；检测波长:220nm；运行时间:7.0min。分别得到两个构型：3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑(16.5mg)，为白色固体。RT chiral＝2.73min，其为R或S构型，LCMS(ESI)[M+H] +＝388.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.78(s,1H),7.79(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(t,J＝7.2Hz,2H),7.27(t,J＝7.2Hz,1H),7.16(dd,J＝1.2Hz,8.4Hz,1H),5.45(d,J＝11.6Hz,1H),3.88-3.80(m,2H),3.31-3.26(m,2H),3.07-2.93(m,1H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),1.38-1.18(m,4H)。
和3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑(13.1mg)，为白色固体。RT chiral＝3.38min，其为R或S构型，LCMS(ESI)[M+H] +＝388.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.78(s,1H),7.79(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,2H),7.35(t,J＝7.2Hz,2H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(dd,J＝1.2Hz,8.0Hz,1H),5.44(d,J＝11.2Hz,1H),3.88-3.80(m,2H),3.32-3.26(m,2H),3.06-2.94(m,1H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),1.38-1.18(m,4H).
实施例9008：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000133
步骤1：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000134
将4-溴-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(50mg,0.107mmol)溶于乙醇(20mL)，然后加入钯/碳(25mg,10％w/w钯)和甲酸铵(135mg,1.07mmol)。反应液在90℃搅拌过夜，然后冷至室温。用硅藻土垫过滤反应液，滤液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(19.5mg,47％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝388.2； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.85(s,1H),7.96(d,J＝1.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝6.8Hz,2H),7.36(t,J＝7.2Hz,2H),7.27(t,J＝7.2Hz,2H),5.47(d,J＝11.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.87-3.79(m,2H),3.38-3.24(m,2H),3.08-2.95(m,1H),2.23(s,3H),1.37-1.19(m,4H).
实施例9012和9013：(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；和
(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000135
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(65mg)用手性制备-HPLC分离(仪器:SFC-80；柱：AD-H柱)，手性柱的分离参数：仪器:SFC-80(Thar,Waters)；色谱柱:AD-H 20*250mm,5μm(Daicell)；柱温:35℃；流动相:CO 2/甲醇(0.2％饱和氨气甲醇溶液)＝75/25；流速:70g/min；背压:100bar；检测波长:214nm；运行时间:5min。分别得到两个构型：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(16.7mg)，为白色固体，RT chiral＝2.52min，其为R或S构型，LCMS(ESI)[M+H] +＝388.2； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.86(s,1H),7.97(d,J＝1.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝6.8Hz,2H),7.36(t,J＝7.2Hz,2H),7.27(t,J＝7.2Hz,2H),5.47(d,J＝11.6Hz,1H),3.94(s,3H),3.87-3.79(m,2H), 3.38-3.24(m,2H),3.08-2.95(m,1H),2.24(s,3H),1.36-1.17(m,4H).
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(16.4mg)，为白色固体，RT chiral＝3.2min，其为R或S构型，LCMS(ESI)[M+H] +＝388.2； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.86(s,1H),7.97(d,J＝1.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝6.8Hz,2H),7.36(t,J＝7.2Hz,2H),7.27(t,J＝7.2Hz,2H),5.47(d,J＝11.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.87-3.79(m,2H),3.38-3.24(m,2H),3.08-2.95(m,1H),2.24(s,3H),1.36-1.20(m,4H).
实施例9011：3-乙氧基-1-甲基-5-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2018072872-appb-000136
步骤1：5-溴-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2018072872-appb-000137
将5-溴-2,3-二羟基吡啶(4.00g,20.83mmol)，碘甲烷(7.39g,52.08mmol)和碳酸钾(8.64g,62.50mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，并在室温下搅拌16小时。反应液过滤，滤液浓缩。残余物用反相快速色谱法分离纯化，得标题化合物(4.30g,95％)，为棕色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝218.0.
步骤2：5-溴-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2018072872-appb-000138
向5-溴-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.09g,5.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中慢慢加入三溴化硼(1.5g,6.0mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。加入甲醇(20mL)淬灭反应，浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得标题化合物(860mg,84％)，为紫色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝204.1.
步骤3：5-溴-3-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2018072872-appb-000139
将5-溴-3-羟基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.05g,5.15mmol)，碘乙烷(1.60g,10.30mmol)和碳酸钾(1.42g,10.30mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并在80℃搅拌2小时。向反应液中加水和乙酸乙酯，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(750mg,63％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝234.0.
步骤4：3-乙氧基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2018072872-appb-000140
将5-溴-3-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(500mg,2.15mmol)，联硼酸频那醇酯(1.64g,6.45mmol)，三(二亚苄基丙酮)钯(0)(200mg,0.22mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(210mg,0.44mmol)和醋酸钾(632mg,6.45mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，并在70℃和氮气保护下搅拌过夜。浓缩反应液，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)，得标题化合物(450mg,75％)，为棕色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝280.1.
步骤5：5-(4-溴-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2018072872-appb-000141
将4-溴-6-碘-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(141mg,0.25mmol)，3-乙氧基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(95mg,0.34 mmol)，碳酸钠(151mg,1.4mmol)和四(三苯基膦)钯(33mg,0.028mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(8mL)和水(4mL)中，并在60℃和氮气保护下搅拌过夜。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)，得标题化合物(110mg,74％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝522.1.
步骤6：3-乙氧基-1-甲基-5-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2018072872-appb-000142
将5-(4-溴-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-基)-3-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(84mg,0.16mmol)溶于乙醇(20mL)，然后加入钯/碳(84mg,10％w/w钯)和甲酸铵(304mg,4.8mmol)。反应液在90℃搅拌过夜，然后冷至室温。用硅藻土垫过滤反应液，滤液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(25mg,35％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝444.2； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.73(s,1H),7.94(d,J＝1.6Hz,1H),7.71-7.61(m,4H),7.43-7.33(m,3H),7.30-7.25(m,1H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),5.52(d,J＝11.6Hz,1H),4.12-4.07(m,2H),3.90-3.80(m,2H),3.55(s,3H),3.32-3.24(m,2H),3.03-2.88(m,1H),1.38(t,J＝6.8Hz,3H),1.34-1.27-1(m,4H).
实施例9014：(R)-3,5-二甲基-4-(1-(1-(吡啶-2-基)-2-对甲苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000143
步骤1：(1S,2S,5S,E)-2,6,6-三甲基-3-(吡啶-2-基甲基亚氨基)双环[3.1.1]庚烷-2-羟基
Figure PCTCN2018072872-appb-000144
将(1S,2S,5S)-2-羟基-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚烷-3-酮(4.00g,23.8mmol)和吡啶-2-基甲胺(2.63g,23.8mmol)溶于甲苯(60mL)中，然后慢慢滴加三氟化硼的乙醚溶液(0.24mL,0.24mmol)。反应液加热回流并搅拌过夜，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1-1/1)，得标题化合物为无色油状物(3g,49％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝259.2.
步骤2：(1S,2S,5S,E)-2,6,6-三甲基-3-((R)-1-(吡啶-2-基)-2-对甲苯基-乙基亚胺基)双环[3.1.1]庚烷-2-羟基
Figure PCTCN2018072872-appb-000145
在-78℃下，向(1S,2S,5S,E)-2,6,6-三甲基-3-(吡啶-2-基甲基亚氨基)双环[3.1.1]庚烷-2-羟基(1.4g,5.43mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液中慢慢滴加正丁基锂(2.5M的四氢呋喃溶液,13.58mmol,5.4mL)，保持此温度搅拌2小时，然后慢慢滴加1-(溴甲基)-4-甲基苯(3.5g,19mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，并在此温度下继续搅拌2小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯(20mL)淬灭反应，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1-2/1)，得标题化合物为黄色油状物(694mg,35％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝363.3.
步骤3：(R)-1-(吡啶-2-基)-2-对甲苯基乙基胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000146
将(1S,2S,5S,E)-2,6,6-三甲基-3-((R)-1-(吡啶-2-基)-2-对甲苯基-乙基亚胺基)双环[3.1.1]庚烷-2-羟基(650mg 1.79mmol)和盐酸羟胺(622mg,8.95mmol)溶于乙酸(0.5mL)和乙醇(10mL)中，并加热到90℃搅拌24小时。反应液冷至室温，用氨水中和并用乙酸乙酯萃取(50mL*2)，合并有机相并用盐水(25mL)和水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物为棕色油状物(315mg,85％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝213.0.
步骤4：(R)-5-溴-2-硝基-N-(1-(吡啶-2-基)-2-对甲苯基乙基)苯胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000147
将(R)-1-(吡啶-2-基)-2-对甲苯基乙基胺(314mg,1.48mmol)，4-溴-2-氟-1-硝基苯(488mg,2.22mmol)和碳酸钾(409mg,2.96mmol)溶于乙腈(10mL)，并加热到70℃搅拌16小时。将反应液倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并有机相并用盐水(25mL)和水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物粗品(600mg,98％)，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H] +＝414.0.手性分析显示其为单一构型，RT chiral＝2.12min(OJ柱)。
步骤5：(R)-5-溴-N 1-(1-(吡啶-2-基)-2-甲苯基乙基)苯-1,2-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000148
将(R)-5-溴-2-硝基-N-(1-(吡啶-2-基)-2-对甲苯基乙基)苯胺(615mg,1.49mmol)，铁粉(417mg,7.45mmol)和氯化铵(160mg,2.96mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，乙醇(10mL)和水(4mL)中，并加热到100℃搅拌2小时。将反应液冷至室温并过滤，滤液浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得标题化合物为黄色油状物(500mg,88％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝382.1.
步骤6：(R)-6-溴-1-(1-(吡啶-2-基)-2-甲苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000149
将(R)-5-溴-N 1-(1-(吡啶-2-基)-2-甲苯基乙基)苯-1,2-二胺(450mg,1.18mmol)和甲酸(5mL)的混合液加热到100℃并搅拌1小时。减压蒸去溶剂，残余物再溶于乙酸乙酯(50mL)， 用饱和碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)，得标题化合物为白色固体(350mg,76％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝392.0.
步骤7：(R)-3,5-二甲基-4-(1-(1-(吡啶-2-基)-2-对甲苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000150
将(R)-6-溴-1-(1-(吡啶-2-基)-2-甲苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑(80mg,0.20mmol)，3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异恶唑(67mg,0.30mmol)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(15mg,0.02mmol)和碳酸钾(83mg,0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，并在100℃和氮气保护下搅拌反应4小时。反应液冷至室温并过滤，滤液再溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝4/1)，得到的粗品进一步用制备-HPLC纯化，得到纯品标题化合物为白色固体(60mg,73％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝409.2； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.63(s,1H),8.59(d,J＝4.0Hz,1H),7.77(dt,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.65(s,1H),7.62(s,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(dd,J＝4.8Hz,5.6Hz,2H),7.18-7.09(m,3H),6.99(s,1H),6.97(s,1H),6.22-6.16(m,1H),3.82-3.66(m,2H),2.35(s,3H),2.18(s,3H),2.17(s,3H).
实施例9018：(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基)-2-甲苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000151
步骤1：(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基)-2-甲苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000152
将(R)-6-溴-1-(1-(吡啶-2-基)-2-甲苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑(100mg,0.25mmol)，1,4-二甲基-5-(三正丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(193mg,0.50mmol)，四(三苯基膦)钯(29mg,0.25mmol)和碘化亚铜(10mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，并在125℃和氮气保护下搅拌48小时。反应液冷至室温并过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)，得到的粗品进一步用制备-HPLC纯化，得纯品标题化合物(40mg,39％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝409.2； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.72(s,1H),8.60(d,J＝4.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.78(dt,J＝7.6Hz,1.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(s,1H),7.14(s,1H),6.98(s,1H),6.96(s,1H),6.25-6.19(m,1H),3.89(s,3H),3.84-3.67(m,2H),2.18(s,3H),2.16(s,3H).
实施例9015：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-氟-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000153
步骤1：5-溴-3-氟苯-1,2-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000154
将4-溴-2-氟-6-硝基苯胺(1.5g,6.3mmol)，铁粉(1.8g,31.8mmol)和氯化铵(5.1g,96.0mmol)溶于乙醇(15mL)，四氢呋喃(15mL)和水(5mL)中，并加热到90℃搅拌2小时。反应液冷至室温，过滤，滤液浓缩，得标题化合物粗品(1.69g)，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H] +＝206.2.
步骤2：6-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000155
将5-溴-3-氟苯-1,2-二胺(457mg,2.23mmol)溶于甲酸(2mL)中，并在氮气保护下加热到100℃搅拌3小时。反应液冷至室温，过滤，滤液再溶于二氯甲烷中，用稀碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物粗品(439mg)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝217.0.
步骤3：6-溴-4-氟-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000156
将6-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑(323mg,1.5mmol)，4-甲基-N'-(苯基四氢-2H-吡喃-4-基)亚甲基)苯磺酰肼(808mg,2.25mmol)，乙酰丙酮铜(79mg,0.3mmol)和碳酸铯(975mg,3.0mmol)溶于1,4-二氧六环(12mL)，并在氮气保护下加热到100℃搅拌过夜。反应液冷至室温并过滤，滤液浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)，得标题化合物(174mg,30％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝391.1.
步骤4：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-氟-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000157
将6-溴-4-氟-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(135mg,0.35mmol)，1,4-二甲基-5-(三正丁基锡)-1H-1,2,3-三氮唑(267mg,0.69mmol)，四(三苯基膦)钯(40mg,0.035mmol)和碘化亚铜(5mg)溶于1,4-二氧六环(6mL)中并在125℃和氮气保护下搅拌30小时。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)，得标题化合物(30mg,22％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝406.2； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.92(s,1H),7.85(d,J＝1.2Hz,1H),7.67(d,J＝6.4Hz,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,2H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(dd,J＝11.2Hz,0.8Hz,1H),5.50(d,J＝11.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.88-3.80(m,2H),3.39-3.26(m,2H),3.10-2.97(m,1H),2.24(s,3H),1.40-1.21(m,4H).
实施例9019：1-二苯甲基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000158
步骤1：N-二苯甲基-5-溴-2-硝基苯胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000159
将4-溴-2-氟-1-硝基苯(500mg,2.27mmol)，二苯甲胺(500mg,2.72mmol)和碳酸钾(630mg,4.54mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(6mL)，并加热到90℃搅拌过夜。向反应液中加水并用乙酸乙酯萃取。分出有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。 残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得标题化合物为黄色固体(310mg,37％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝384.7.
步骤2：N-二苯甲基-5-溴苯-1,2-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000160
N-二苯甲基-5-溴-2-硝基苯胺(300mg,0.78mmol)，铁粉(870mg,15.6mmol)和氯化铵(830mg,15.6mmol)溶于乙醇(10mL)和水(2mL)中，并加热到80℃搅拌2小时。将反应液冷至室温并过滤，滤液再溶于乙酸乙酯(50mL)，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-5/1)，得标题化合物为白色固体(210mg,76％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝352.0.
步骤3：1-二苯甲基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000161
将N-二苯甲基-5-溴苯-1,2-二胺(200mg,0.57mmol)，对甲基苯磺酸(19mg,0.11mmol)和原甲酸三乙酯(6mL)的混合液在室温下搅拌过夜，有白色固体产物析出，过滤，用石油醚洗涤并干燥，得标题化合物(175mg,85％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝363.0.
步骤4：1-二苯甲基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000162
1-二苯甲基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑(150mg,0.41mmol)，1,4-二甲基-5-(三正丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(320mg,0.82mmol)，四(三苯基膦)钯(46mg,0.04mmol)和碘化亚铜(2mg)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，并在125℃和氮气保护下搅拌48小时。反应液冷至室温并过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)，得到的粗品进一步用制备-HPLC 纯化，得纯品标题化合物(39.6mg,25％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝380.2； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.18(s,1H),7.86-7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.29(m,13H),3.83(s,3H),2.09(s,3H).
实施例9020：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(1,2-二苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000163
步骤1：5-溴-N-(1,2-二苯基乙基)-2-硝基苯胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000164
将4-溴-2-氟-1-硝基苯(500mg,2.27mmol)，1,2-二苯基乙基胺(450mg,2.27mmol)和碳酸钾(630mg,4.54mmol)溶于乙腈(10mL)中，并加热到70℃搅拌过夜。向反应液中加水并用乙酸乙酯萃取。分出有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得标题化合物为黄色固体(900mg,99％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝421.0.
步骤2：5-溴-N-(1,2-二苯基乙基)苯-1,2-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000165
5-溴-N-(1,2-二苯基乙基)-2-硝基苯胺(900mg,2.27mmol)，铁粉(2.54g,45.4mmol)和氯化铵(2.43g,45.4mmol)溶于乙醇(15mL)和水(3mL)中，并加热到80℃搅拌2小时。将反应液冷至室温并过滤，滤液再溶于乙酸乙酯(50mL)，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干 燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-8/1)，得标题化合物为红色油状物(750mg,90％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝369.0.
步骤3：6-溴-1-(1,2-二苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000166
将5-溴-N-(1,2-二苯基乙基)苯-1,2-二胺(375mg,1.02mmol)对甲基苯磺酸(34mg,0.20mmol)和原甲酸三乙酯(6mL)的混合液在室温下搅拌过夜，有白色固体产物析出，过滤，用石油醚洗涤并干燥，得标题化合物(250mg,65％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝377.0.
步骤4：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(1,2-二苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000167
将6-溴-1-(1,2-二苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑(150mg,0.4mmol)，1,4-二甲基-5-(三正丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(310mg,0.8mmol)，四(三苯基膦)钯(46mg,0.04mmol)和碘化亚铜(4mg)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，并在125℃和氮气保护下搅拌24小时。反应液冷至室温并过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)，得到的粗品进一步用制备-HPLC纯化，得纯品标题化合物(32mg,20％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝394.2； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.82(s,1H),7.79(d,J＝0.8Hz,1H),7.72-7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.60-7.58(m,2H),7.37-7.10(m,9H),6.17-6.13(m,1H),3.93-3.87(m,1H),3.87(s,3H),3.71-3.66(m,1H),2.17(s,3H).
实施例9021：1-(环丙基(苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000168
步骤1：5-溴-N-(环丙基(苯基)甲基)-2-硝基苯胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000169
将4-溴-2-氟-1-硝基苯(500mg,2.27mmol)，环丙基(苯基)甲胺盐酸盐(420mg,2.27mmol)和碳酸钾(940mg,6.8mmol)在乙腈(10mL)中混合，并加热到70℃搅拌过夜。浓缩反应液，残余物再溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得标题化合物为黄色固体(740mg,94％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝348.1.
步骤2：5-溴-N-(环丙基(苯基)甲基)苯-1,2-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000170
将5-溴-N-(环丙基(苯基)甲基)-2-硝基苯胺(740mg,2.13mmol)，铁粉(2.38g,42.6mmol)和氯化铵(2.28g,42.6mmol)溶于乙醇(15mL)和水(3mL)中，并加热到80℃搅拌2小时。将反应液冷至室温并过滤，滤液再溶于乙酸乙酯(50mL)，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-4/1)，得标题化合物为红色油状物(570mg,84％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝319.1.
步骤3：6-溴-1-(环丙基(苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000171
5-溴-N-(环丙基(苯基)甲基)苯-1,2-二胺(300mg,0.95mmol)，对甲基苯磺酸(33mg,0.19mmol)和原甲酸三乙酯(6mL)的混合液在室温下搅拌过夜，然后浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1)，得标题化合物为红色油状物(270mg,87％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝329.0.
步骤4：1-(环丙基(苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000172
将6-溴-1-(环丙基(苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(150mg,0.46mmol)，1,4-二甲基-5-(三正丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(355mg,0.92mmol)，四(三苯基膦)钯(60mg,0.05mmol)和碘化亚铜(5mg)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，并在125℃和氮气保护下搅拌24小时。反应液冷至室温并过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。分出有机相，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(80.5mg,51％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝344.2； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81(s,1H),7.81-7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.44-7.24(m,7H),5.00-4.97(d,J＝10.0Hz,1H),3.81(s,3H),2.08(s,3H),2.04-1.97(m,1H),0.83-0.69(m,2H),0.61-0.44(m,2H).
实施例9022和9023：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；和
(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000173
步骤1：(R,E)-2-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)亚甲基)丙烷-2-磺酰胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000174
将四氢-2H-吡喃-4-甲醛(1.8g,15.8mmol)，(R)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(0.9g,7.4mmol)和硫酸镁(4.7g,39.2mmol)溶于1,2-二氯乙烷(180mL)中，然后加入对甲基苯磺酸(0.2g,0.8mmol)。反应液在室温下搅拌12小时，然后用硅藻土垫过滤并用二氯甲烷洗涤(100mL*3)。将滤液和洗涤液合并、浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得标题化合物为无色油状物(1.6g,90％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝218.2.
步骤2：(R)-2-甲基-N-((R)-吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)丙烷-2-磺酰胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000175
在-78℃和氮气保护下，向(R,E)-2-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)亚甲基)丙烷-2-磺酰胺(1.5g,6.9mmol)的四氢呋喃溶液(150mL)中慢慢滴加正丁基锂(2.5M的四氢呋喃溶液, 5.6mL,14.0mmol)，反应液在-78℃搅拌0.5小时，然后再慢慢滴加2-溴吡啶(1.1g,8.3mmol)的四氢呋喃溶液(20ml)。反应液在-78℃继续搅拌0.5小时，然后升至室温搅拌12小时。将反应液倒入水中并用乙酸乙酯(80mL*3)萃取。合并有机相，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物为无色油状物(1g,67％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝319.1.
步骤3：吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000176
将(R)-2-甲基-N-((R)-吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)丙烷-2-磺酰胺(1g,3.4mmol)和盐酸(4M的1,4-二氧六环溶液,20mL)的混合液在室温下搅拌2小时，然后浓缩，得标题化合物粗品(600mg,60％)，为白色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H] +＝193.2.
步骤4：2-溴-5-硝基-N-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-4-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000177
将(R)-吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(600mg,3.1mmol)和2,4-二溴-5-硝基吡啶(872mg,3.1mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，然后加入三乙胺(405mg,4.0mmol)，反应液在室温下搅拌12小时。将反应液倒入水中并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并有机相，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物为白色固体(440mg,73％)。手性-HPLC分析显示该化合物为两个异构体的混合物，以其中一个为主(92.5/7.5)。LCMS(ESI)[M+H] +＝393.0.
步骤5：6-溴-N 4-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-3,4-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000178
将2-溴-5-硝基-N-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-4-胺(250mg,0.63mmol)，铁粉(353mg,6.3mmol)和醋酸(10mL)的混合液加热到65℃搅拌0.5小时。反应液冷至室 温并用硅藻土垫过滤，滤饼再用二氯甲烷洗涤(20mL*3)。合并滤液和洗涤液并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝25/1)，得标题化合物为白色固体(205mg,82％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝363.1.
步骤6：6-溴-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000179
将6-溴-N 4-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-3,4-二胺(170mg,0.47mmol)和甲酸(5mL)的混合液加热到100℃搅拌2小时。将反应液倒入水中并用乙酸乙酯(15mL*3)萃取。合并有机相，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝25/1)，得标题化合物为白色固体(95mg,56％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝373.0.
步骤7：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
Figure PCTCN2018072872-appb-000180
将6-溴-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(95mg,0.26mmol)，1,4-二甲基-5-(三正丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(355mg,0.92mmol)，四(三苯基膦)钯(30mg,0.03mmol)和碘化亚铜(5mg,0.01mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，并在氮气保护下加热到125℃搅拌25小时。反应液冷至室温并过滤，滤液浓缩，残余物再溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(35mg,37％)，为白色固体，手性HPLC分析显示其为两个异构体的混合物(46:54)。LCMS(ESI)[M+H] +＝390.2； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.08-9.08(d,J＝1.2Hz,1H),8.687(s,1H),8.64-8.63(m,1H),8.21-8.20(d,J＝0.8Hz,1H),7.86-7.82(m,1H),7.70-7.68(d,J＝8.0Hz 1H),7.37-7.34(m,1H),5.75-5.72(d,J＝10.8Hz,1H),4.12(s,1H),3.84-3.59(m,2H),3.41(s,3H),3.31-3.21(m,2H),3.04-2.97(m,1H),2.24(s,3H),2.03-1.96(m,1H),1.41-1.23(m,2H),0.87-0.84(m,2H)。
步骤8：(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶和
(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000181
将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶进一步用手性制备-HPLC分离(仪器:SFC-80；柱：AS-H柱)，手性柱的分离参数：仪器:SFC-80(Thar,Waters)；色谱柱:AS-H 20*250mm,5μm(Daicel)；柱温:35℃；流动相:CO 2/甲醇(0.2％饱和氨气甲醇溶液)＝60/40；流速:80g/min；背压:100bar；检测波长:214nm；运行时间:2.5min。分别得到两个构型，6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶为白色固体。RT chiral＝1.03min，其为R或S构型，LCMS(ESI)[M+H] +＝390.2； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.08-9.08(d,J＝1.2Hz,1H),8.687(s,1H),8.64-8.63(m,1H),8.21-8.20(d,J＝0.8Hz,1H),7.86-7.82(m,1H),7.70-7.68(d,J＝8.0Hz 1H),7.37-7.34(m,1H),5.75-5.72(d,J＝10.8Hz,1H),4.12(s,1H),3.84-3.59(m,2H),3.41(s,3H),3.31-3.21(m,2H),3.04-2.97(m,1H),2.24(s,3H),2.03-1.96(m,1H),1.41-1.23(m,2H),0.87-0.84(m,2H)。
和6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶为白色固体，RT chiral＝1.51min，其为R或S构型，LCMS(ESI)[M+H] +＝390.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.08-9.08(d,J＝1.2Hz,1H),8.687(s,1H),8.64-8.63(m,1H),8.21-8.20(d,J＝0.8Hz,1H),7.86-7.82(m,1H),7.70-7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.34(m,1H),5.75-5.72(d,J＝10.8Hz,1H),4.12(s,1H),3.84-3.59(m,2H),3.41(s,3H),3.31-3.21(m,2H),3.04-2.97(m,1H),2.24(s,3H),2.03-1.96(m,1H),1.41-1.23(m,2H),0.87-0.84(m,2H)。
实施例9024：6-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-三氮唑-4-基)-1-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000182
步骤1：苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮肟
Figure PCTCN2018072872-appb-000183
将苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(1.0g,5.26mmol)，醋酸钠(1.424g,10.4mmol)和羟胺盐酸盐(0.73g,10.5mmol)溶于水(6.3mL)和乙醇(21mL)中，并回流过夜。浓缩反应液，过滤，滤饼用水洗涤并干燥，得标题化合物(1.0g,93％)，为白色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H] +＝206.
步骤2：苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000184
将苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮肟(1.0g,5.4mmol)溶于甲醇(20mL)中，然后加入Raney镍(30mg,0.524mmol)和氨甲醇溶液(7M,10mL)，反应液在氢气氛下室温搅拌过夜。过滤，滤液浓缩，得标题化合物(600mg,58％)，为白色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H] +＝192.
步骤3：2-溴-5-硝基-N-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-4-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000185
将苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(200mg,1.05mmol)和2,4-二溴-5-硝基吡啶(441mg,1.57mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，然后加入三乙胺(318mg,3.15mmol)，反应液加热到60℃搅拌12小时。将反应液倒入水中，并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并有机相，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物为白色固体(220mg,53％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝389.2.
步骤4：6-溴-N 4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-3,4-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000186
将2-溴-5-硝基-N-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-4-胺(181mg,0.46mmol)，铁粉(130mg,2.3mmol)和氯化铵(372mg,3.9mmol)溶于乙醇(6mL)和水(3mL)中，并加热到90℃搅拌2小时。向反应液中加水并用二氯甲烷萃取。有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物为白色固体(150mg,90％)，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H] +＝362.0,364.0.
步骤5：6-溴-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000187
将6-溴-N 4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-3,4-二胺(136mg,0.416mmol)和甲酸(5mL)的混合液加热到100℃并搅拌过夜。将反应液倒入水(10mL)中，并用乙酸乙酯萃取(15mL*3)。合并有机相，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化，得标题化合物为白色固体(乙酸乙酯/甲醇＝25/1)，得标题化合物为白色固体(141mg,91％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝372.0,374.0.
步骤6：6-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-三氮唑-4-基)-1-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000188
将6-溴-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(141mg,0.38mmol)，1,4-二甲基-5-(三正丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(294mg,0.76mmol)，四(三苯基膦)钯(44mg,0.038mmol)和碘化亚铜(7mg,0.038mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，并在氮气保护下加热到125℃搅拌25小时。反应液冷至室温并过滤，滤液浓缩，残余物再溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(33.5mg,24％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝390.2； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.08(d,J＝0.8Hz,1H),9.00(s,1H),8.14(s,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,2H),7.39(t,J＝8.0Hz,2H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),5.57(d,J＝7.2Hz,1H),4.12(s,3H),3.88-3.3(m,2H),3.32-3.28(m,2H),3.06(br,1H),2.38(s,3H),1.29(m,4H).
实施例9025：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000189
步骤1：N-(6-溴-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺)吡啶-3-基)乙酰胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000190
将2-溴-5-硝基-N-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-4-胺(200mg,0.51mmol)和铁粉(143mg,2.55mmol)溶于乙酸(10mL)中，并加热到70℃搅拌2小时。向反应液中加水并用二氯甲烷萃取。有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物为白色固体(155mg,75％)，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H] +＝404.0,406.0.
步骤2：6-溴-2-甲基-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000191
将N-(6-溴-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺)吡啶-3-基)乙酰胺(155mg,0.38mmol)和醋酸(5mL)的混合液加热到100℃并搅拌过夜。将反应液倒入水(10mL)中，并用乙酸乙酯萃取(15mL*3)。合并有机相，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝25/1)，得标题化合物为白色固体(55mg,38％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝386.0,388.0.
步骤3：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000192
将6-溴-2-甲基-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(55mg,0.143mmol)，1,4-二甲基-5-(三正丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(110mg,0.286mmol)，四(三苯基膦)钯(17mg,0.0143mmol)和碘化亚铜(3mg,0.0143mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，并在氮气保护下加热到125℃搅拌24小时。反应液冷至室温并过滤，滤液浓缩，残余物再溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(7.5mg,13％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝403； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.9(s,1H),8.02(s,1H),7.68(d,J＝6.8Hz,2H),7.39(t,J＝7.2Hz,2H),7.33(d,J＝7.2Hz,1H),5.46(d,J＝11.2Hz,1H),4.10(s,3H),3.85(dd,J＝9.2Hz,2H),3.43(m,1H),3.30(m,2H),2.79(s,3H),2.31(s,3H),1.55-1.23(m,4H)。
实施例9027：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000193
步骤1：5-(3-氟-4-硝基苯基)-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000194
将4-溴-2-氟-1-硝基苯(220mg,1mmol)，1,4-二甲基-5-(三正丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(772mg,2mmol)，四(三苯基膦)钯(116mg,0.1mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，并在氮气保护下加热到110℃搅拌过夜。反应液冷至室温并过滤，滤液浓缩，残余物再溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物为黄色固体(213mg,90％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝237.1.
步骤2：5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-硝基-N-(苯基(吡啶-2-基)甲基)苯胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000195
将5-(3-氟-4-硝基苯基)-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑(84mg,0.36mmol)和碳酸钾(98mg,0.71mmol)溶于乙腈(10mL)，然后加入苯基(吡啶-2-基)甲胺(131mg,0.71mmol)，反应液加热到70℃搅拌过夜，然后冷至室温。加入乙酸乙酯稀释并用水洗涤，无水硫酸钠 干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝6/94)，得标题化合物为黄色固体(122mg,86％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝401.1.
步骤3：5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N 1-(苯基(吡啶-2-基)甲基)苯-1,2-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000196
将5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-硝基-N-(苯基(吡啶-2-基)甲基)苯胺(110mg,0.275mmol)，铁粉(77mg,1.375mmol)和氯化铵(223mg,4.125mmol)溶于乙醇(10mL)，四氢呋喃(5mL)和水(2mL)中，反应液加热到90℃搅拌2小时。过滤，滤液浓缩，得标题化合物粗品(134mg)，为棕色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H] +＝371.1.
步骤4：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000197
将5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N 1-(苯基(吡啶-2-基)甲基)苯-1,2-二胺(134mg,0.36mmol)和对甲基苯磺酸(6.8mg,0.036mmol)溶于原甲酸三乙酯(5mL)中，反应液在室温下搅拌过夜，然后过滤。滤液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(36.6mg,两步产率32％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝381.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.62(d,J＝4.8Hz,1H),8.34(s,1H),7.91-7.79(m,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(s,1H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.42-7.27(m,8H),3.86(s,3H),2.13(s,3H).
实施例9028：1-(二(吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000198
步骤1：二(吡啶-2-基)甲酮肟
Figure PCTCN2018072872-appb-000199
将二吡啶-2-基甲酮(5g,27mmol)，羟胺盐酸盐(5.63g,81mmol)和醋酸钠(6.64g,81mmol)溶于乙醇(150mL)中，并加热到80℃搅拌过夜。浓缩反应液，将残余物与水混合打浆，有白色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤并干燥，得标题化合物粗品(6g)，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H] +＝200.1.
步骤2：二吡啶-2-基甲胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000200
将二(吡啶-2-基)甲酮肟(2.4g,12mmol)，锌粉(3.34g,31.4mmol)和醋酸铵(1.86g,24.1mmol)溶于乙醇(10mL)，氨水(10mL)和水(10mL)的混合液中，并加热到90℃搅拌过夜。反应液冷至室温并过滤，滤液浓缩。残余物用碱性氧化铝柱层析(甲醇/二氯甲烷＝6/94)，得标题化合物为黄色油状物(1.7g,两步产率76％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝186.1.
步骤3：5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-(二吡啶-2-基甲基)-2-硝基苯胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000201
向5-(3-氟-4-硝基苯基)-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑(472mg,2mmol)和碳酸钾(552mg,4mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入二吡啶-2-基甲胺(555mg,3mmol)，反应液加热到70℃搅拌过夜，然后冷至室温。加入乙酸乙酯稀释反应液并用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝6/94)，得标题化合物为黄色固体(220mg,27％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝402.2.
步骤4：5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N 1-(二吡啶-2-基甲基)苯-1,2-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000202
将5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-(二吡啶-2-基甲基)-2-硝基苯胺(220mg,0.548mmol)，铁粉(154mg,2.74mmol)和氯化铵(444mg,8.23mmol)溶于乙醇(10mL)，四氢呋喃(5mL)和水(2mL)中，反应液加热到90℃搅拌2小时。过滤，滤液浓缩，得标题化合物粗品(186mg)，为黄色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H] +＝372.1.
步骤5：1-(二(吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000203
将5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N 1-(二吡啶-2-基甲基)苯-1,2-二胺(186mg,0.501mmol)和对甲基苯磺酸(9.6mg,0.051mmol)溶于原甲酸三甲酯(8mL)，并在室温下搅拌过夜，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(35mg,两步产率27％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝382.2； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(d,J＝ 3.6Hz,1H),8.50(s,1H),7.89-7.80(m,3H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.44(s,2H),7.40-7.35(m,2H),7.30(dd,J＝7.2Hz,1.6Hz,1H),3.88(s,3H),2.15(s,3H).
实施例9029：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000204
步骤1:5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-硝基-N-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000205
将5-(3-氟-4-硝基苯)-1,4-二甲基1H-1,2,3-三氮唑(70mg,0.30mmol)，吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(86.4mg,0.45mmol)和二异丙基乙基胺(116.1mg,0.90mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)，并加热到140℃搅拌12小时。将反应液倒入水(10mL)中，并用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并有机相，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物为黄色油状物(70mg,100％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝409.2.
步骤2：5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N 1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯-1,2-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000206
将5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-硝基-N-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯胺(70mg,0.17mmol)，铁粉(95.2mg,1.7mmol)和氯化铵(18.2mg,0.34mmol)溶于四 氢呋喃/乙醇/水(3mL/3mL/1mL)的混合液中，并加热到100℃搅拌1小时。过滤，滤液倒入水(10mL)中，并用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并有机相，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物为黄色油状物(50mg,71％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝379.3.
步骤3：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000207
将5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N 1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯-1,2-二胺(50mg,0.13mmol)和甲酸(2mL)混合并加热到100℃搅拌1小时，然后将反应液倒入水(10mL)中，并用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并有机相，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(20.6mg,41％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝389.2； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.73(s,1H),8.63-8.62(d,J＝4.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.84-7.76(m,2H),7.69-7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),7.28-7.26(m,1H),5.65-5.62(d,J＝10.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.83-3.80(m,1H),3.35-3.24(m,2H),3.04-2.96(m,1H),2.51(s,3H),1.40-1.31(m,2H),1.30-1.11(m,2H).
实施例9030：1-苄基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000208
步骤1：N-苄基-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-硝基苯胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000209
向5-(3-氟-4-硝基苯基)-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑(118mg,0.5mmol)和碳酸钾(138mg,1mmol)的乙腈溶液(9mL)中加入苯基甲胺(107mg,1mmol)，反应液加热到70℃搅拌过夜。将反应液冷至室温并用乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/9)，得标题化合物为黄色固体(162mg,100％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝324.2.
步骤2：N 1-苄基-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)苯-1,2-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000210
将N-苄基-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-硝基苯胺(162mg,0.5mmol)和氯化亚锡(948mg,5mmol)在乙酸乙酯(2mL)中混合，并加热到70℃搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物粗品(189mg)为黄色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H] +＝294.2.
步骤3：1-苄基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000211
将N 1-苄基-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)苯-1,2-二胺(189mg,0.645mmol)和对甲基苯磺酸(12.1mg,0.065mmol)溶于原甲酸三乙酯(5mL)中，反应液在30℃下搅拌过夜，然后过滤。滤液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(25mg,两步产率16％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝304.2； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.57(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.46-7.23(m,6H),5.55(s,2H),3.88(s,3H),2.17(s,3H).
实施例9031：6-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-三氮唑-4-基)-1-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑的甲酸盐
Figure PCTCN2018072872-appb-000212
步骤1:(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure PCTCN2018072872-appb-000213
在-78℃下，将正丁基锂(2.5M的正己烷溶液,14mL,34.76mmol)慢慢滴加到2-溴吡啶(5.0g,31.6mmol)的四氢呋喃溶液(47.4mL)中，然后再慢慢滴加4-氟苯甲醛(4.11g,33.18mmol)，反应液慢慢升至室温并搅拌1小时。将反应液旋干除去溶剂，残余物再溶于叔丁醇(47.4mL)，加入碘(12.8g,50.56mmol)和碳酸钾(13.0g,94.8mmol)，并加热回流3小时。加入饱和亚硫酸钠溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。分出有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)，得标题化合物为白色固体(5.0g,79％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝202.1.
步骤2：(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲酮肟
Figure PCTCN2018072872-appb-000214
将(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲酮(5.0g,24.88mmol)，羟胺盐酸盐(3.48g,50mmol)和醋酸钠(4.1g,50mmol)溶于乙醇(100mL)和水(30mL)中，并加热到90℃搅拌过夜。浓缩反应液，将残余物与水混合打浆，有白色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤并干燥，得标题化合物(4.0g,74％)，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H] +＝217.1.
步骤3：(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000215
将(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲酮肟(4.0g,18.5mmol)，锌粉(5.38g,82.8mmol)和醋酸铵(3.08g,37mmol)溶于乙醇(100mL)，氨水(55mL)和水(10mL)的混合液中，并加热到90℃搅拌过夜。反应液冷至室温并过滤，滤液浓缩。残余物用碱性氧化铝柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1/15)，得标题化合物为黄色油状物(2.0g,54％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝203.1.
步骤4：5-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-三氮唑-4-基)-N-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2-硝基苯胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000216
向5-(3-氟-4-硝基苯基)-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑(236mg,1mmol)和碳酸钾(401mg,2.91mmol)乙腈溶液(5mL)中加入(4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲胺(293mg,1.45mmol)，反应液加热到70℃搅拌过夜，然后冷至室温。加入乙酸乙酯稀释反应液并用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/9)，得标题化合物为黄色固体(270mg,64％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝419.1.
步骤5：5-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-三氮唑-4-基)-N 1-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)苯-1,2-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000217
将5-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-三氮唑-4-基)-N-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2-硝基苯胺(275mg,0.645mmol)和氯化亚锡(1.46g,6.45mmol)在乙醇(10mL)中混合，并加热到90℃搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取。分出有机相，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(175mg,69％)为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] + ＝389.1.
步骤6：6-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-三氮唑-4-基)-1-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑的甲酸盐
Figure PCTCN2018072872-appb-000218
的甲酸盐(基于 1H NMR分析，应该是半甲酸盐)
将5-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-三氮唑-4-基)-N 1-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)苯-1,2-二胺(175mg,0.45mmol)和对甲基苯磺酸(12.1mg,0.065mmol)溶于原甲酸三甲酯(5mL)中，反应液在30℃下搅拌过夜，向反应液中加水并用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。分出有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(41.7mg,23％)。(LCMS(ESI)[M+H] +＝399.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.63(d,J＝4.0Hz,1H),8.47(s,0.43H),8.37(s,1H),7.90(ddd,J＝1.6Hz,7.6Hz,15.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.48(J＝8.0Hz,2H),7.42(m,J＝4.0Hz,3H),7.34(s,1H),7.30(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,1H),7.24(t,J＝8.8Hz,2H),3.87(s,3H),3.02(s,3H).
实施例9032：1-二苯甲基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-吲哚
Figure PCTCN2018072872-appb-000219
步骤1：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-吲哚
Figure PCTCN2018072872-appb-000220
将6-溴-1H-吲哚(600mg,3.06mmol)，1,4-二甲基-5-(三正丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(2.36g,6.12mmol)，四(三苯基膦)钯(358mg,0.31mmol)和碘化亚铜(60mg,0.31mmol)溶 于1,4-二氧六环(8mL)中，并在氮气保护下加热到125℃搅拌过夜。反应液冷至室温并过滤，滤液浓缩，残余物再溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)，得标题化合物为黄色固体(500mg,77％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝213.1.
步骤2：1-二苯甲基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-吲哚
Figure PCTCN2018072872-appb-000221
将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-吲哚(90mg,0.42mmol)和氢化钠(60％的油分散液，25mg,0.63mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中混合，并加热到80℃搅拌1小时。反应液冷至室温，然后慢慢滴加二苯基溴甲烷(155mg,0.63mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)，反应液在室温下继续搅拌过夜。将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(60mL*3)。合并有机相，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)，得到48mg粗品，进一步用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(12mg,7％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝379.1. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.41-7.34(m,6H),7.23-7.18(m,6H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(s,1H),3.83(s,3H),2.10(s,3H).
实施例9016：1-甲基-2'-((苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮
Figure PCTCN2018072872-appb-000222
步骤1：苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮肟
Figure PCTCN2018072872-appb-000223
将苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(1.0g,5.26mmol)，醋酸钠(1.424g,10.4mmol)和羟胺盐酸盐(0.73g,10.5mmol)溶于水(6.3mL)和乙醇(21mL)中，并回流过夜。浓缩反应液，过滤，滤饼用水洗涤并干燥，得标题化合物(1.0g,93％)，为白色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H] +＝206.
步骤2：苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000224
将苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮肟(1.0g,5.4mmol)溶于甲醇(20mL)中，然后加入Raney镍(30mg,0.524mmol)和氨甲醇溶液(7M,10mL)，反应液在氢气氛下室温搅拌过夜。过滤，滤液浓缩，得标题化合物(600mg,58％)，为白色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H] +＝192.
步骤3：4-溴-N-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000225
将苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(400mg,2.08mmol)，4-溴-2氟吡啶(304mg,1.74mmol)和二异丙基乙基胺(675mg,5.23mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)中，并加热到140℃搅拌过夜。向反应液中加水并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得标题化合物(140mg,20％)，为淡黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝347,349.
步骤4：1-甲基-2'-((苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮
Figure PCTCN2018072872-appb-000226
将4-溴-N-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(70mg,0.2mmol)，1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(57mg,0.24mmol)，碳酸钾(55mg,0.4mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(29mg,0.04mmol)溶于1,4-二氧六环/水(2mL,v/v＝5/1)中，并在100℃和氮气保护下搅拌过夜。向反应液中加水并用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水和饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸纳)，过滤并浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(35mg,47％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝376. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.15(d,1H),7.87(d,J＝5.6Hz,1H),7.72(dd,J＝5.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.2Hz,2H),7.28(t,2H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),7.05(d,J＝9.2Hz,1H),6.65(t,2H),6.47(d,J＝9.2Hz,1H),4.77(s,1H),3.86(dd,2H),3.49(s,3H),3.19(m,2H),1.88(d,1H),1.29(m,2H),1.12(m,1H).
实施例9017：1-甲基-2'-(甲基(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮
Figure PCTCN2018072872-appb-000227
步骤1：4-溴-N-甲基-N-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000228
将4-溴-N-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(70mg,0.2mmol)和氢化钠(60％的油分散液,12mg,0.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并在室温下搅拌30分钟。然后将碘甲烷(0.02mL,0.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)慢慢加入到反应液中， 并继续在室温下搅拌过夜。向反应液中加水，有固体析出。过滤并干燥，得标题化合物(70mg,97％)，为淡黄色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H] +＝361,363.
步骤2：1-甲基-2'-(甲基(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮
Figure PCTCN2018072872-appb-000229
将4-溴-N-甲基-N-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(70mg,0.194mmol)，1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(54mg,0.23mmol)，碳酸钾(53mg,0.39mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(28mg,0.038mmol)溶于1,4-二氧六环/水(2mL,v/v＝5/1)中，并在100℃和氮气保护下搅拌过夜。向反应液中加水并用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水和饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸纳)，过滤并浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(16mg,21％)为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝390. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.27(d,1H),8.12(d,J＝5.2Hz,1H),7.90(dd,J＝9.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.2Hz,2H),7.31(t,2H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),6.78(d,J＝5.2Hz,1H),6.71(s,1H),6.46(d,J＝9.6Hz,1H),5.86(s,1H),3.84(dd,2H),3.50(s,3H),3.29(m,2H),2.78(s,3H),1.49(d,1H),1.32(d,1H),1.20(m,2H).
实施例9026：5-(2-氨基-6-(甲基(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-4-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2018072872-appb-000230
步骤1：(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
Figure PCTCN2018072872-appb-000231
将四氢-2H-吡喃-4-羧酸(10.8g,83.1mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，然后慢慢滴加硼烷(1M的四氢呋喃溶液,83.1mL,83.1mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。向反应液中小心滴加甲醇(20mL)淬灭反应，浓缩反应液，得标题化合物粗品(10g)，为白色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H] +＝117.1.
步骤2：四氢-2H-吡喃-4-甲醛
Figure PCTCN2018072872-appb-000232
将(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(9.64g,83.1mmol)和Dess-Martin氧化剂(35.2g,83.1mmol)溶于二氯甲烷(200mL)，反应液在室温下搅拌过夜。过滤，滤液浓缩，得标题化合物粗品(9g)，为无色油状物，不经纯化直接用于下一步反应。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.65(s,1H),4.05-3.95(m,2H),3.55-3.42(m,2H),1.96-1.56(m,5H).
步骤3：苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
Figure PCTCN2018072872-appb-000233
在-78℃和氮气保护下，向四氢-2H-吡喃-4-甲醛(1.14g,10mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)中慢慢滴加苯基氯化镁(2M的四氢呋喃溶液,5mL,10mmol)。反应液在室温下搅拌过夜，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(10mL)和乙酸乙酯(50mL)以淬灭反应。分出有几层，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得标题化合物为无色油状物(1g,52％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝175.2.
步骤4：4-(溴(苯基)甲基)四氢-2H-吡喃
Figure PCTCN2018072872-appb-000234
向苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(768mg,4mmol)的二氯甲烷溶液中加入三溴化膦(1.08g,4mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化石油醚/乙酸乙酯＝4/1-2/1)，得标题化合物为无色油状物(1g,98％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.41-7.24(m,5H),4.65(d,J＝9.2Hz,1H),4.10-4.01(m,1H),3.90-3.81(m,1H),3.48-3.36(m,1H),3.30-3.20(m,1H),3.27-3.13(m,2H),1.49-1.10(m,3H).
步骤5：4-溴-6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-2-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000235
将4-溴吡啶-2,6-二胺(564mg,3mmol)，正己烷-2,5-二酮(342mg,3mmol)和对甲基苯磺酸(20mg,0.12mmol)溶于甲苯(20mL)，并通过Dean-Stark装置搅拌回流过夜。浓缩反应液，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1-2/1)，得标题化合物为黄色固体(460mg,58％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝266.0,268.1.
步骤6：4-溴-6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000236
将4-溴-6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-2-胺(300mg,1.12mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入氢化钠(60％的油分散液,150mg,3.72mmol)。反应液在室温下搅拌半小时，再加入4-(溴(苯基)甲基)四氢-2H-吡喃(857mg,3.36mmol)，然后加热到80℃搅拌过夜。将反应液冷至室温，加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯(20mL)。分出有机层，用盐水洗涤(30mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得标题化合物为黄色固体(100mg,20％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝441.2,442.1.
步骤7：4-溴-6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-甲基-N-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000237
将4-溴-6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(80mg,0.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，并冷至0℃，然后加入氢化钠(60％的油分散液,14.5mg,0.36mmol)。反应液在0℃下搅拌半小时，然后加入碘甲烷(51mg,0.36mmol)，升至室温继续搅拌2小时。向反应液中加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分出有机层，用盐水洗涤(30mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得标题化合物为无色油状物(89mg,87％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝454.1.
步骤8：5-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-(甲基(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-4-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2018072872-appb-000238
将4-溴-6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-甲基-N-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(89mg,0.19mmol)，1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(54mg,0.23mmol)，碳酸钾(52mg,0.38mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(28mg,0.038mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)和水(1mL)中，并加热到100℃搅拌过夜。向反应液中加水并用乙酸乙酯萃取，分出有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/乙酸乙酯＝3/97)，得标题化合物为棕色固体(104mg,100％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝483.3.
步骤9：5-(2-氨基-6-(甲基(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-4-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2018072872-appb-000239
将5-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-(甲基(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶-4-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(80mg,0.16mmol)和盐酸羟胺(54mg,0.83mmol)的乙醇溶液(8mL)加热到80℃搅拌过夜。过滤，滤液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(11.9mg,18％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝405.2； 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),7.44(d,J＝7.2Hz,2H),7.31(t,J＝7.6Hz,2H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),6.44(d,J＝9.2Hz,1H),5.85(s,2H),5.61(s,1H),3.85(dd,J＝33.2,8.8Hz,2H),3.48(s,3H),3.29-3.27(m,4H),2.70(s,3H),1.53-1.50(m,1H),1.35-1.12(m,4H).
实施例9033：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(二吡啶-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure PCTCN2018072872-appb-000240
将5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N 1-(二吡啶-2-基甲基)苯-1,2-二胺(30mg, 0.081mmol)，三光气(24mg,0.081mmol)和三乙胺(8mg,0.081mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，并在室温下搅拌5小时，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(16mg,50％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝398.1； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.56(s,1H),8.55(s,1H),7.86-7.84(m,2H),7.42-7.37(m,4H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(s,1H),7.08(s,1H),6.79(s,1H),3.80(s,3H),2.10(s,3H).
实施例9034：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000241
步骤1：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000242
将5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N 1-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)苯-1,2-二胺(210mg,0.54mmol)和对甲基苯磺酸(12.1mg,0.065mmol)溶于原乙酸三甲酯(5mL)中，反应液在30℃下搅拌过夜，向反应液中加水并用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。分出有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(13.7mg,6％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝413.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.60(d,J＝4.0Hz,1H),7.86(t,J＝6.4Hz,15.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(s,1H),7.19(m,J＝8.0Hz,15.6Hz,5H),6.90(s,1H),3.77(s,3H),2.56(s,3H),2.01(s,3H).
实施例9035：4-(1-(二(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异恶唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000243
步骤1：5-溴-N-(二吡啶-2-基甲基)-2-硝基苯胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000244
将4-溴-2-氟-1-硝基苯(200mg,0.91mmol)，二吡啶-2-基甲胺(253mg,1.36mmol)和碳酸钾(377mg,2.73mmol)溶于乙腈(10mL)中，并加热到70℃搅拌过夜。向反应液中加水并用乙酸乙酯萃取，分出有几层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得标题化合物为黄色固体(160mg,80％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝385.0.
步骤2：5-溴-N 1-(二吡啶-2-基甲基)苯-1,2-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000245
将5-溴-N-(二吡啶-2-基甲基)-2-硝基苯胺(160mg,0.41mmol)和氯化亚锡(788mg,4.1mmol)在乙醇(10mL)中混合，并加热到80℃搅拌2小时。反应液冷至室温后过滤，滤液浓缩。残余物再溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1-1/1)，得标题化合物为无色油状物(96mg,60％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝355.0.
步骤3：6-溴-1-(二吡啶-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000246
将5-溴-N 1-(二吡啶-2-基甲基)苯-1,2-二胺(96mg,0.27mmol)和对甲基苯磺酸(5mg,0.03mmol)溶于原甲酸三甲酯(6mL)，并在室温下搅拌2小时，有白色固体析出，过滤并用石油醚洗涤，干燥后得标题化合物(38mg,40％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝365.0.
步骤4：4-(1-(二(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异恶唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000247
将6-溴-1-(二吡啶-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑(38mg,0.10mmol)，3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼戊环-2-基)异恶唑(47mg,0.20mmol)，碳酸钾(43mg,0.3mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(7.5mg,0.01mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.1mL)中，并在90℃和氮气保护下搅拌1小时。向反应液中加水并用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水和饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸纳)，过滤并浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(22mg,57％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝382.1； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.63-8.62(d,J＝4.0Hz,2H),8.31(s,1H),7.90-7.86(m,2H),7.80-7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.39(m,4H),7.37(s,1H),7.27-7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(s,1H),2.33(s,3H),2.16(s,3H).
实施例9036：5-(1-(二(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2018072872-appb-000248
步骤1：3-甲氧基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2018072872-appb-000249
将5-溴-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(900mg,4.15mmol)，联硼酸频那醇酯(3.18g,12.44mmol)，三(二苄亚基丙酮)钯(379mg,0.41mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(395mg,0.83mmol)和醋酸钾(813mg,8.30mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，并在70℃和氮气保护下搅拌16小时。浓缩反应液，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝7/3)，得标题化合物(757mg,69％)，为棕色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝266.2.
步骤2：5-(1-(二(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2018072872-appb-000250
将6-溴-1-(二吡啶-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑(38mg,0.10mmol)，3-甲氧基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(56mg,0.20mmol)，碳酸钾(43mg,0.3mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(7.5mg,0.01mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.1mL)中，并在90℃和氮气保护下搅拌1小时。向反应液中加水并用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水和饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸纳)，过滤并浓缩，残余物用制备-HPL分离纯化，得标题化合物(9.3mg,24％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝424.1； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.63-8.62(d,J＝4.0Hz,2H),8.32(s,1H),7.90-7.86(m,2H),7.77-7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.53-7.52(d,J＝4.0Hz,2H),7.44-7.42(m,4H),7.28(s,1H),7.20(s,1H),3.92(s,3H),3.67(s,3H).
实施例9037：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(二吡啶-2-基甲基)-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000251
步骤1：5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N 1-(二吡啶-2-基甲基)苯-1,2-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000252
将5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-(二吡啶-2-基甲基)-2-硝基苯胺(600mg,1.5mmol)和氯化亚锡(1.42g,7.5mmol)溶于乙醇(30mL)中，并加热到80℃搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。分出有机相，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝6/94)，得标题化合物粗品(386mg,70％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝372.2.
步骤2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(二吡啶-2-基甲基)-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000253
将5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N 1-(二吡啶-2-基甲基)-1,2-二胺(186mg,0.501mmol)和原乙酸三甲酯(8mL)的混合液加热到80℃搅拌过夜。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(85mg,40％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝428.3； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(d,J＝3.6Hz,2H),7.74(t,J＝7.2Hz,2H),7.45(d,J＝7.2Hz,2H),7.33-7.24(m,2H),6.86-6.78(m,2H),6.65(d,J＝7.6Hz,1H),6.37(s,1H),5.84(d,J＝4.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.69(s,3H),2.00(s,3H),1.94(s,3H).
实施例9038：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(二吡啶-2-基甲基)-4-氟-2-甲氧 基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000254
步骤1：5-(3,5-二氟-4-硝基苯)-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000255
将5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(714mg,3.0mmol)，1,4-二甲基-5-(三正丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(1.5g,3.9mmol)，四(三苯基膦)钯(347mg,0.3mmol)和碘化亚铜(57mg,0.3mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，并在氮气保护下加热到120℃搅拌过夜。反应液冷至室温并过滤，滤液浓缩，残余物再溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物为黄色固体(210mg,27％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝255.1.
步骤2：N-(二(吡啶-2-基)甲基)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟-2-硝基苯胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000256
将5-(3,5-二氟-4-硝基苯)-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑(210mg,0.83mmol)，二吡啶-2-基甲胺(123mg,0.66mmol)和碳酸钾(182mg,1.32mmol)溶于乙腈(20mL)中，并加热到70℃搅拌过夜。向反应液中加水并用乙酸乙酯萃取，分出有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝6/94)，得标题化合物为黄色固体(358mg)。LCMS(ESI)[M+H] +＝420.2.
步骤3：N 1-(二(吡啶-2-基)甲基)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟苯-1,2-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000257
将N-(二(吡啶-2-基)甲基)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟-2-硝基苯胺(358mg,0.92mmol)和氯化亚锡(811mg,4.28mmol)在乙酸乙酯中(50mL)混合，并加热到70℃搅拌3小时。反应液冷至室温后过滤，滤液浓缩。残余物再溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物为黄色固体(293mg)，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H] +＝390.1.
步骤4：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(二吡啶-2-基甲基)-4-氟-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000258
将N 1-(二(吡啶-2-基)甲基)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟苯-1,2-二胺(125mg,0.32mmol)和原乙酸三甲酯(10mL)的混合液加热到60℃搅拌过夜。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(62mg,三步产率39％)。LCMS (ESI)[M+H] +＝446.3； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.66-8.51(m,2H),7.75(t,J＝7.6Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.33-7.25(m,2H),6.89(d,J＝6.4Hz,1H),6.67(d,J＝10.7Hz,1H),6.24(s,1H),5.88(d,J＝6.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.73(s,3H),1.94(s,6H).
实施例9039：6-(1,4-二甲基1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(二吡啶-2-基甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000259
步骤1：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(二吡啶-2-基甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000260
向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(二吡啶-2-基甲基)-4-氟-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑(22mg,0.051mmol)的甲醇溶液(20mL)中加一滴三氟乙酸，反应液在室温下搅拌1小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液中和并用二氯甲烷萃取。分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(13.9mg,93％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝396.3； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(s,2H),7.85(t,J＝7.6Hz,2H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.42-7.33(m,5H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(s,1H),3.78(s,3H),2.54(s,3H),2.05(s,3H).
实施例9040：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000261
步骤1：(3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲酮
Figure PCTCN2018072872-appb-000262
在-78℃下，将正丁基锂(2.5M的正己烷溶液,12.5mL,31.24mmol)慢慢滴加到2-溴-5-氟吡啶(5.0g,28.4mmol)的四氢呋喃(47.4mL)溶液中，在此温度下搅拌30分钟，然后将苯甲醛(3.16g,29.8mmol)慢慢滴加到上述溶液中。反应液升至室温继续搅拌1小时，然后浓缩除去溶剂。残余物再溶于叔丁醇中(42.0mL)，加入碘(15.6g,61.44mmol)和碳酸钾(11.8g,85.2mmol)，加热回流3小时。向反应液中加入亚硫酸钠溶液(50mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)，得标题化合物为棕色固体(1.26g,20％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝202.1.
步骤2：(3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲酮肟
Figure PCTCN2018072872-appb-000263
将(3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲酮(1.26g,6.27mmol)，醋酸钠(1.7g,20.6mmol)，羟胺盐酸盐(0.877g,12.5mmol)溶于水(7mL)和乙醇(20mL)中，并回流过夜。浓缩反应液，过滤，滤饼用水洗涤并干燥，得标题化合物(1.35g,100％)，为白色固体，不经纯化直接用于下 一步反应。LCMS(ESI)[M+H] +＝217.1.
步骤3：(3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000264
将(3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲酮肟(1.35g,6.27mmol)，锌粉(1.70g,31.35mmol)和醋酸铵(0.972g,12.6mmol)溶于乙醇(20mL)，氨水(20mL)和水(20mL)的混合液中，并加热到90℃搅拌过夜。反应液冷至室温并过滤。滤液浓缩，残余物用碱性氧化铝柱层析(甲醇/乙酸乙酯＝1/10)，得标题化合物为黄色油状物(1.0g,79％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝203.1.
步骤4：5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-硝基苯胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000265
向5-(3-氟-4-硝基苯基)-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑(200mg,0.847mmol)和碳酸钾(351mg,2.54mmol)的乙腈溶液(5mL)中加入(3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲胺(243mg,1.20mmol)，反应液加热到70℃搅拌过夜，然后冷至室温。加入乙酸乙酯稀释反应液并用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/9)，得标题化合物为黄色固体(45mg,13％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝419.1.
步骤5：5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N 1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)苯-1,2-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000266
将5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-硝基苯胺(45mg,0.108mmol)和氯化亚锡(205mg,1.08mmol)在乙醇(10mL)中混合，并加热到90℃搅拌2小时。反应液冷至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，分出有机相，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物为黄色固体(20mg,48％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝389.1.
步骤6：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000267
将5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N 1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)苯-1,2-二胺(20mg,0.052mmol)和对甲基苯磺酸(6mg,0.033mmol)溶于原甲酸三乙酯(5mL)，并在30℃下搅拌过夜。向反应液中加入水并用乙酸乙酯萃取，分出有机相，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(7.4mg,36％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝399.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.44(d,J＝4.4Hz,1H),8.33(s,1H),7.28(dd,J＝9.6Hz,18.8Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(m,3H),7.32(d,J＝7.2Hz,2H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),3.84(s,3H),2.11(s,3H).
实施例9043：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(方法一)
Figure PCTCN2018072872-appb-000268
步骤1：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000269
将5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N 1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)苯-1,2-二胺(57mg,0.147mmol)和原乙酸三甲酯(10mL)的混合液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。残余物用制备-TLC分离纯化(100％乙酸乙酯)，得标题化合物为棕色固体(50mg,77％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝445.3.
步骤2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000270
向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑(50mg,0.113mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入一滴三氟乙酸，反应液在室温下搅拌半小时。加入碳酸氢钠中和反应液，然后用二氯甲烷(30mL)萃取。有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(12.6mg,27％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝413.1； 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ8.43(d,J＝4.8Hz,1H),7.86(dd,J＝1.2Hz,8.4Hz,14.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(m,J＝4.0Hz,8.4Hz,2H),7.37(m,3H),7.20(d,J＝1.6Hz,2H),7.18(d,J＝1.2Hz,2H),6.90(s,1H),3.74(s,3H),2.56(s,3H),2.00(s,3H).
实施例9043：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(方法二)
Figure PCTCN2018072872-appb-000271
步骤1：(E)-N-((3-氟吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000272
向3-氟-2-吡啶醛(5.0g,40mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7.3g,60mmol)的二氯甲烷溶液(80mL)中加入硫酸铜(12.8g,80mmol)。反应液在室温及氮气保护下搅拌过夜。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得标题化合物为白色固体(6.7g,74％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝229.1.
步骤2：N-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000273
在-70℃及氮气保护下，向(E)-N-((3-氟吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.37g,6.0mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中慢慢滴加苯基溴化镁(2.8M的乙醚溶液,3.0mL,8.4mmol)。反应液缓慢升至室温并搅拌过夜。向反应液中加水(100mL)并用乙酸乙酯(100mL)萃取。分出有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/4-4/1)，得标题化合物为白色固体(1.1g,89％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝307.1.
步骤3：(3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲胺盐酸盐
Figure PCTCN2018072872-appb-000274
向N-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(428mg,1.40mmol)的1,4-二氧六环溶液(10mL)中加入盐酸(4M的1,4-二氧六环溶液,20mL,80mmol)。反应液在室温下搅拌过夜，有白色沉淀析出，过滤并干燥，得标题化合物(298mg,89％)。LCMS(ESI)[M-16] +＝185.9.
步骤4：5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-硝基苯胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000275
向5-(3-氟-4-硝基苯基)-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑(180mg,0.76mmol)和三乙胺(269mg,2.66mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入(3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲胺盐酸盐(220mg,0.92mmol)，反应液加热到70℃搅拌过夜，然后冷至室温。加入乙酸乙酯稀释反应液并用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚 ＝1/4-4/1)，得标题化合物为黄色固体(264mg,82％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝419.1.
步骤5：5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N 1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)苯-1,2-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000276
将5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-硝基苯胺(335mg,0.80mmol)和氯化亚锡(1.52g,8.0mmol)在乙醇(40mL)中混合，并加热到90℃搅拌2小时。反应液冷至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，分出有机相，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物为黄色固体(304mg,97％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝389.2.
步骤6：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000277
将5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N 1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)苯-1,2-二胺(304mg,0.78mmol)和原乙酸三甲酯(20mL)的混合液加热到70℃搅拌过夜，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物为黄色固体(299mg,86％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝445.1.
步骤7：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基 -1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000278
向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑(299mg,0.67mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入一滴三氟乙酸，反应液在室温下搅拌半小时。加入碳酸氢钠中和反应液，然后用二氯甲烷(100mL)萃取。有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(113mg,53％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝413.3； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.42(d,J＝4.4Hz,1H),7.91-7.83(m,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.59-7.52(m,2H),7.41-7.34(m,3H),7.19(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,1H),7.14-7.09(m,2H),6.90(d,J＝0.8Hz,1H),3.73(s,3H),2.56(s,3H),2.00(s,3H).
实施例9065和9066：(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；和
(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000279
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(500mg)用手性制备-HPLC分离(仪器：SHIMADZU；柱：AS-H)，手性柱的分离参数：仪器:SHIMADZU；色谱柱:AS-H；流动相:正己烷/乙醇(0.1％的2,6-二乙基苯胺溶液)＝80/20；柱温:40℃；流速:1mL/min；检测波长:214nm和254nm；进样量:8uL。分 别得到两个构型：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(99mg,20％)，为白色固体，RT chiral＝10.20min，其为R或S构型。LCMS(ESI)[M+H] +＝412.7； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.41(d,J＝4.8Hz,1H),7.75-7.71(m,2H),7.54-7.51(m,2H),7.41-7.39(m,3H),7.24(dd,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.12(m,2H),7.04(s,1H),3.79(s,3H),2.68(s,3H),2.11(s,3H).
和6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(101mg,20％)为白色固体，RT chiral＝14.27min，其为R或S构型。LCMS(ESI)[M+H] +＝412.7； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.41(d,J＝4.8Hz,1H),7.75-7.71(m,2H),7.54-7.51(m,2H),7.41-7.39(m,3H),7.24(dd,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.12(m,2H),7.04(s,1H),3.79(s,3H),2.68(s,3H),2.11(s,3H).
实施例9041：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N,N-二(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000280
步骤1：6-溴-4-碘喹啉
Figure PCTCN2018072872-appb-000281
将6-溴-4-氯喹啉(4.98g,20.54mmol)溶于乙酸乙酯(40mL)，然后加入盐酸(4M的1,4-二氧六环溶液,40mL)，有白色沉淀析出。反应液在室温下搅拌1小时，然后浓缩，得6-溴-4-氯喹啉盐酸盐为白色固体。将6-溴-4-氯喹啉盐酸盐和无水碘化钾(17.03g,102.7mmol)在乙腈(200mL)中混合，并加热回流48小时，然后冷至室温。加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和亚硫酸钠溶液(5％水溶液，50mL)，并用二氯甲烷萃取(200mL*2)。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得标题化合物为棕色固体(4.2g,61％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝335.9.
步骤2：6-溴-N,N-二(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000282
将2,2'-二吡啶基胺(308mg,1.8mmol)和6-溴-4-碘喹啉(668mg,2mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(15mL)中，然后加入氯化亚铜(17.8mg,0.09mmol)，2,2'-联吡啶(28.1mg,0.09mmol)和碳酸钾(496.8mg,3.6mmol)。反应混合物在室温及氮气保护下搅拌10分钟，然后加热到160℃再搅拌8小时。将反应液冷至室温，用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得标题化合物为黄色固体(301mg,40％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝377.0.
步骤3：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N,N-二(吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000283
将6-溴-N,N-二(吡啶-2-基)喹啉-4-胺(75mg,0.20mmol)，1,4-二甲基-5-(三正丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(100.4mg,0.26mmol)，四三苯基膦钯(23mg,0.02mmol)和碘化亚铜(5mg,0.026mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，并在氮气保护下加热到130℃搅拌过夜。反应液冷至室温并过滤，滤液浓缩，残余物再溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(35mg,45％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝394.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.99(d,J＝4.8Hz,1H),8.25-8.20(m,3H),7.87(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.77-7.72(m,2H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.12-7.07(m,2H),3.69(s,3H),1.88(s,3H).
实施例9047：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N,N-二(5-氟吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000284
步骤1：双-(5-氟吡啶-2-基)胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000285
向5-氟吡啶-2-胺(336mg,3.0mmol)和2-溴-5-氟吡啶(528mg,3.0mmol)的甲苯溶液(20mL)中加入三(二亚苄基丙酮)钯(0)(275mg,0.3mmol)，双-(二苯基膦基)丙烷(247mg,0.6mmol)和叔丁醇钠(576mg,6.0mmol)。反应液在氮气保护下加热到70℃搅拌12小时，然后冷至室温并过滤。滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得标题化合物为黄色固体(443mg,71％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝208.1.
步骤2：6-溴-N,N-二(5-氟吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000286
将双-(5-氟吡啶-2-基)胺(312mg,1.5mmol)和6-溴-4-碘喹啉(501mg,1.5mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(15mL)中，然后加入氯化亚铜(15mg,0.15mmol)，2,2'-联吡啶(24mg,0.15mmol)和碳酸钾(400mg,2.9mmol)。反应混合物在室温及氮气保护下搅拌10分钟，然后加热到160℃再搅拌8小时。将反应液冷至室温，用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得标题化合物为黄色固体(301mg)。LCMS(ESI)[M+H] +＝413.0.
步骤3：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N,N-二(5-氟吡啶-2-基)喹啉-4-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000287
将6-溴-N,N-二(5-氟吡啶-2-基)喹啉-4-胺(83mg,0.20mmol)，1,4-二甲基-5-(三正丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(116mg,0.30mmol)，四三苯基膦钯(23mg,0.02mmol)和碘化亚铜(5mg,0.026mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，并在氮气保护下加热到130℃搅拌过夜。反应液冷至室温并过滤，滤液浓缩，残余物再溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(25mg,两步产率14％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝430.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.98(d,J＝4.8Hz,1H),8.28-8.19(m,3H),7.88(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),7.76-7.65(m,3H),7.37(d,J＝4.8Hz,1H),7.22(dd,J＝8.8Hz,3.6Hz,2H),3.75(s,3H),1.91(s,3H).
实施例9042：6-(1,4-二甲基1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(二吡啶-2-基甲基)-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000288
步骤1：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(二吡啶-2-基甲基)-2-乙氧基-2-乙基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000289
将5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N1-(二吡啶-2-基甲基)苯-1,2-二胺(110mg,0.296mmol)和原丙酸三乙酯(5mL)的混合液加热到70℃搅拌过夜。浓缩反应液，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝4/1)，得标题化合物为黄色固体(78mg, 58％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝456.3.
步骤2：6-(1,4-二甲基1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(二吡啶-2-基甲基)-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000290
向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(二吡啶-2-基甲基)-2-乙氧基-2-乙基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑(75mg,0.165mmol)的甲醇溶液(20mL)中加一滴三氟乙酸，反应液在室温下搅拌1小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液中和并用二氯甲烷(100mL)萃取。分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(15mg,22％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝410.2； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.55(d,J＝4.0Hz,2H),7.87-7.81(m,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.31(m,5H),7.18(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.07(s,1H),3.76(s,3H),2.95(q,J＝7.2Hz,2H),2.03(s,3H),1.25(q,J＝7.2Hz,3H).
实施例9044：1-(双(4-氯苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000291
步骤1：N-(双(4-氯苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000292
将双(4-氯苯基)甲酮(1.25g,5mmol)，2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(666mg,5.5mmol)和四乙氧基钛(114mg,0.5mmol)在四氢呋喃(20mL)中混合，并加热到60℃搅拌过夜。浓缩反应液，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)，得标题化合物为白色固体(950mg,54％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝354.0.
步骤2：N-(双(4-氯苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000293
向N-(双(4-氯苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(950mg,2.69mmol)的甲醇溶液(20mL)中加入硼氢化钠(1.0g,26.9mmol)。反应液在室温下搅拌2小时。向反应液中加水并用乙酸乙酯萃取，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物粗品(1.05g)为白色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H] +＝356.0.
步骤3：双(4-氯苯基)甲胺盐酸盐
Figure PCTCN2018072872-appb-000294
向N-(双(4-氯苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.05g,3.66mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入盐酸(4M的1,4-二氧六环溶液,9mL,36.6mmol)，反应液在室温下搅拌 过夜，有黄色固体析出。过滤得标题化合物为黄色固体(700mg,两步产率91％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝235.0.
步骤4：N-(双(4-氯苯基)甲基)-5-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-硝基苯胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000295
将5-(3-氟-4-硝基苯基)-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑(100mg,0.424mmol)，双(4-氯苯基)甲胺盐酸盐(183mg,0.636mmol)和碳酸钾(176mg,1.27mmol)在乙腈(4mL)溶液中混合，反应液加热到70℃搅拌过夜，然后冷至室温。加入乙酸乙酯稀释反应液并用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/9)，得标题化合物为黄色固体(40mg,36％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝468.2.
步骤5：N 1-(双(4-氯苯基)甲基)-5-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000296
将N-(双(4-氯苯基)甲基)-5-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-硝基苯胺(40mg,0.086mmol)和氯化亚锡(195mg,0.86mmol)在乙醇(10mL)中混合，并加热到90℃搅拌2小时。反应液冷至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，分出有机相，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物为黄色固体(30mg,80％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝438.1.
步骤6：1-(双(4-氯苯基)甲基)-6-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲氧基-2-甲基 -2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000297
将N 1-(双(4-氯苯基)甲基)-5-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二胺(30mg,0.069mmol)和原乙酸三甲酯(10mL)的混合液加热到90℃搅拌过夜，然后浓缩。残余物用制备-TLC分离纯化(100％乙酸乙酯)，得标题化合物为棕色固体(30mg,89％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝494.2.
步骤7：1-(双(4-氯苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000298
向1-(双(4-氯苯基)甲基)-6-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑(30mg,0.061mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入一滴三氟乙酸，反应液在室温下搅拌半小时。加入碳酸氢钠中和反应液，然后用二氯甲烷(30mL)萃取。有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(3.7mg,13％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝462.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,4H),7.33(s,1H),7.24-7.18(m,5H),6.57(s,1H),3.74(s,3H),2.56(s,3H),1.96(s,3H).
实施例9045：4-(1-(二(吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异恶唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000299
步骤1：6-溴-1-(二吡啶-2-基甲基)-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000300
将5-溴-N 1-(二吡啶-2-基甲基)苯-1,2-二胺(412mg,1.16mmol)和原乙酸三甲酯(8mL)的混合液在70℃下搅拌过夜，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为黄色固体(262mg,55％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.59-8.53(m,2H),7.78-7.70(m,2H),7.44(d,J＝7.6Hz,2H),7.31-7.25(m,2H),6.79(d,J＝6.4Hz,1H),6.68(dd,J＝2.0Hz,8.0Hz,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.52(d,J＝2.0Hz,1H),5.80(d,J＝6.4Hz,1H),3.92(s,3H),1.92(s,3H).
步骤2：6-溴-1-(二吡啶-2-基甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000301
向6-溴-1-(二吡啶-2-基甲基)-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑(262mg,0.637mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入一滴三氟乙酸，反应液在室温下搅拌1小时。加入碳酸氢钠中和反应液，然后用二氯甲烷(30mL)萃取。有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为黄色固体(59mg,24％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝381.0.
步骤3：4-(1-(二(吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异恶唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000302
将6-溴-1-(二吡啶-2-基甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(59mg,0.156mmol)，3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼戊环-2-基)异恶唑(69.4mg,0.311mmol)，碳酸钾(43mg,0.312mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(12mg,0.016mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)中，并在90℃和氮气保护下搅拌2小时。向反应液中加水并用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水和饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸纳)，过滤并浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(13.1mg,21％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝396.2. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50(d,J＝4.4Hz,2H),7.81(t,J＝7.2Hz,2H),7.57-7.49(m,3H),7.32-7.26(m,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(s,1H),6.58(d,J＝6.4Hz,1H),2.38(s,3H),2.20(s,3H),1.99(s,3H).
实施例9046：1-(双(吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000303
步骤1：1-(二(吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-乙氧基-4-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000304
将N 1-(二(吡啶-2-基)甲基)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟苯-1,2-二胺(128 mg,0.329mmol)和原甲酸三乙酯(5mL)的混合液加热到70℃搅拌过夜，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化(100％乙酸乙酯)，得标题化合物为橘黄色固体(65mg,44％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝446.2.
步骤2：1-(二(吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000305
向1-(二(吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-乙氧基-4-氟-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑(53mg,0.119mmol)的甲醇溶液(10mL)中加一滴三氟乙酸，反应液在室温下搅拌1小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液中和并用二氯甲烷萃取。分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为淡黄色固体(15.4mg,32％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝400.1. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.60-8.57(m,2H),8.55(s,1H),7.90-7.83(m,2H),7.60(d,J＝1.2Hz,1H),7.47(d,J＝2.4Hz,2H),7.45(s,1H),7.41-7.36(m,2H),7.25(dd,J＝1.2Hz,11.6Hz,1H),3.90(s,3H),2.16(s,3H).
实施例9048：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((5-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000306
步骤1：(E)-N-((5-氟吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000307
向5-氟-2-吡啶醛(1.25g,10mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.42g,20mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)中加入硫酸铜(3.19g,20mmol)。反应液在室温及氮气保护下搅拌过夜。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得标题化合物为白色固体(2.16g,94％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝229.1.
步骤2：N-((5-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000308
在-70℃及氮气保护下，向(E)-N-((5-氟吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(912mg,4.0mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中慢慢滴加苯基溴化镁(2.8M的乙醚溶液,1.86mL,5.2mmol)。反应液缓慢升至室温并搅拌过夜。向反应液中加水(50mL)并用乙酸乙酯(100mL)萃取。分出有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/4-4/1)，得标题化合物为黄色油状物(1.1g,89％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝307.1.
步骤3：(5-氟吡啶-2-基)(苯基)甲胺盐酸盐
Figure PCTCN2018072872-appb-000309
向N-((5-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.1g,3.59mmol)的1,4-二氧六环溶液(10mL)中加入盐酸(4M的1,4-二氧六环溶液,20mL,80mmol)。反应液在室温下搅拌过夜，有白色沉淀析出，过滤并干燥，得标题化合物(878mg,100％)。LCMS(ESI)[M-16] +＝186.0.
步骤4：5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-((5-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-硝基苯胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000310
向5-(3-氟-4-硝基苯基)-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑(311mg,1.32mmol)和碳酸(729mg,5.27mmol)的乙腈(35mL)溶液中加入(5-氟吡啶-2-基)(苯基)甲胺盐酸盐(629mg,2.63mmol)，反应液加热到70℃搅拌过夜，然后冷至室温。加入乙酸乙酯稀释反应液并用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/4-4/1)，得标题化合物为黄色固体(501mg,91％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝419.2.
步骤5：5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N 1-((5-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)苯-1,2-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000311
将5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-((5-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-硝基苯胺(501mg,1.2mmol)和氯化亚锡(2.27g,12.0mmol)在乙醇(30mL)中混合，并加热到90℃搅拌2小时。反应液冷至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取， 分出有机相，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物为黄色固体(378mg,81％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝389.2.
步骤6：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((5-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000312
将5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N 1-((5-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)苯-1,2-二胺(378mg,0.97mmol)和原乙酸三甲酯(20mL)的混合液加热到70℃搅拌过夜，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物为黄色固体(343mg,79％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝445.1.
步骤7：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((5-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000313
向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((5-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑(343mg,0.77mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入一滴三氟乙酸，反应液在室温下搅拌半小时。加入碳酸氢钠中和反应液，然后用二氯甲烷(100mL)萃取。有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(110mg,35％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝413.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.61(d,J＝3.2Hz,1H),7.76-7.79(m,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H), 7.58-7.52(m,1H),7.42-7.34(m,4H),7.20(dd,J＝1.6Hz,8.0Hz,1H),7.12(d,J＝1.6Hz,1H),7.10(s,1H),6.92(d,J＝1.1Hz,1H),3.75(s,3H),2.56(s,3H),2.01(s,3H).
实施例9051:1-(双(5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000314
步骤1：N-(双(5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000315
在0℃下，向2-溴-5-氟吡啶(3.7g,21.2mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中慢慢滴加异丙基氯化镁(2M的四氢呋喃溶液,10.5mL,21.2mmol)，反应液在室温下搅拌1小时。然后在-70℃及氮气保护下，将上述溶液慢慢滴加到(E)-N-((5-氟吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.2g,21.2mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中，反应液缓慢升至室温并搅拌过夜。向反应液中加水(50mL)并用乙酸乙酯萃取(100mL)。分出有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝4/1)，得标题化合物为黄色油状物(1.0g,32％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝326.1.
步骤2：双(5-氟吡啶-2-基)甲胺盐酸盐
Figure PCTCN2018072872-appb-000316
向N-(双(5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.0g,3.06mmol)的1,4-二氧六环溶液10mL)加入盐酸(4M的1,4-二氧六环溶液,20mL,80mmol)。反应液在室温下搅拌过夜，有白色沉淀析出，过滤并干燥，得标题化合物为棕色固体(700mg,100％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝222.1.
步骤3：N-(双(5-氟吡啶-2-基)甲基)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-硝基苯胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000317
向5-(3-氟-4-硝基苯基)-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑(100mg,0.42mmol)和碳酸钾(116mg,0.84mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入双(5-氟吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(130mg,0.51mmol)，反应液加热到70℃搅拌过夜，然后冷至室温。加入乙酸乙酯稀释反应液并用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝4/1)，得标题化合物为黄色固体(38mg,20％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝438.1.
步骤5：N 1-(双(5-氟吡啶-2-基)甲基)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)苯-1,2-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000318
将N-(双(5-氟吡啶-2-基)甲基)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-硝基苯胺(38mg,0.08mmol)和氯化亚锡(51mg,0.43mmol)在乙醇中(8mL)混合，并加热到90℃搅拌5小时。反应液冷至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，分出有机相，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物为黄色油状物(50mg,100％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝408.2.
步骤5：1-(双(5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000319
将N 1-(双(5-氟吡啶-2-基)甲基)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)苯-1,2-二胺(50mg,0.12mmol)和原乙酸三甲酯(4mL)的混合液加热到70℃搅拌过夜，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)，得标题化合物为棕色油状物(50mg,91％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝464.2.
步骤6：1-(双(5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000320
向1-(双(5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑(47mg,0.10mmol)的甲醇(6mL)溶液中加入一滴三氟乙酸，反应液在室温下搅拌半小时。加入碳酸氢钠中和反应液，然后用二氯甲烷(50mL)萃取。有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为黄色固体(13.9mg,32％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝431.9； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.57(d,J＝2.8Hz,2H),7.79(dt,J＝2.8,8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz, 1H),7.50(dd,J＝4.4Hz,8.8Hz,2H),7.44(s,1H),7.20(dd,J＝1.6Hz,8.0Hz,1H),7.11(s,1H),3.81(s,3H),2.55(s,3H),2.05(s,3H).
实施例9052：N-(2,4-二氟苯基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)喹唑啉-4-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000321
步骤1：N-(2,4-二氟苯基)-3-氟吡啶-2-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000322
将2-溴-3-氟吡啶(650mg,5.70mmol)，2,4-二氟苯胺(883mg,6.84mmol)，三(二亚苄基丙酮)钯(0)(260mg,0.28mmol)，9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(329mg,0.57mmol)和碳酸铯(3.7g,11.4mmol)在1,4-二氧六环(30mL)中混合，并在氮气保护下加热到90℃搅拌16小时。反应液冷至室温并过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)，得标题化合物为黄色固体(725mg,59％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝225.1
步骤2：6-溴-N-(2,4-二氟苯基)-N-(3-氟吡啶-2-基)喹唑啉-4-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000323
向N-(2,4-二氟苯基)-3-氟吡啶-2-胺(159mg,0.71mmol)的二甲基亚砜溶液(2mL)中加 入氢化钠(60％的油分散液,42mg,1.06mmol)，反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入6-溴-4-氯喹唑啉(172mg,0.71mmol)。反应混合物在室温及氮气保护下继续搅拌1.5小时。加水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取(70mL)。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得标题化合物为白色固体(150mg,48％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝433.0.
步骤3：N-(2,4-二氟苯基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)喹唑啉-4-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000324
将6-溴-N-(2,4-二氟苯基)-N-(3-氟吡啶-2-基)喹唑啉-4-胺(150mg,0.34mmol)，1,4-二甲基-5-(三正丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(173mg,0.52mmol)，四(三苯基膦)钯(39mg,0.03mmol)和碘化亚铜(6mg,0.03mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，并在氮气保护下加热到130℃搅拌过夜。反应液冷至室温并过滤，滤液浓缩，残余物再溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(16.7mg,11％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝448.0； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.92(s,1H),8.20(d,J＝4.8Hz,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.89-7.84(m,1H),7.50-7.34(m,4H),7.17-7.13(m,1H)3.72(s,3H),1.88(s,3H).
实施例9054：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)-N-苯基喹唑啉-4-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000325
步骤1：3-氟-N-苯基吡啶-2-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000326
将2-溴-3-氟吡啶(608mg,5.33mmol)，苯胺(744mg,7.99mmol)，三(二亚苄基丙酮)钯(0)(244mg,0.266mmol)，9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(308mg,0.533mmol)和碳酸铯(3.4g,10.66)在1,4-二氧六环(30mL)中混合，并在氮气保护下加热到90℃搅拌16小时。反应液冷至室温并过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)，得标题化合物为黄色固体(590mg,59％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝188.9.
步骤2：6-溴-N-(3-氟吡啶-2-基)-N-苯基喹唑啉-4-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000327
向3-氟-N-苯基吡啶-2-胺(79mg,0.42mmol)的二甲基亚砜溶液(2mL)中加入氢化钠(60％的油分散液,15mg,0.52mmol)，反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入6-溴-4-氯喹唑啉(85mg,0.35mmol)。反应混合物在室温及氮气保护下继续搅拌1.5小时。加水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取(70mL)。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得标题化合物为棕色固体(65mg,39％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝395.0.
步骤3：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)-N-苯基喹唑啉-4-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000328
将6-溴-N-(3-氟吡啶-2-基)-N-苯基喹唑啉-4-胺(65mg,0.16mmol)，1,4-二甲基-5-(三正丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(82mg,0.24mmol)，四(三苯基膦)钯(18mg,0.02mmol)和碘化亚铜(3mg,0.015mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，并在氮气保护下加热到130℃搅拌过夜。反应液冷至室温并过滤，滤液浓缩，残余物再溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(4.7mg,6％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝412.2； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.92(s,1H),8.20(d,J＝4.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),8.01-7.98(m,1H),7.83(t,J＝8.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.42-7.39(m,3H),7.29(t,J＝7.2Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,2H),3.63(s,3H),1.86(s,3H).
实施例9053：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-4-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000329
步骤1：(3-氟吡啶-4-基)(苯基)甲酮
Figure PCTCN2018072872-appb-000330
在-78℃下，将正丁基锂(2.5M的正己烷溶液,12.5mL,31.24mmol)慢慢滴加到2-溴-5-氟吡啶(5.0g,28.4mmol)的四氢呋喃(47.4mL)溶液中，在此温度下搅拌30分钟，然后将苯甲醛(3.16g,29.8mmol)慢慢滴加到上述溶液中。反应液升至室温继续搅拌1小时，然后浓缩除去溶剂。残余物再溶于叔丁醇中(42.0mL)，加入碘(15.6g,61.44mmol)和碳酸钾(11.8g,85.2mmol)，加热回流3小时。向反应液中加入亚硫酸钠溶液(50mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)，得标题化合物为棕色油状物(2.0g,35％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝201.9； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81(s,1H),8.65(dd,J＝1.6Hz,4.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(m,J＝7.2Hz,1H),7.66-7.59 (m,J＝5.2Hz,3H)
步骤2：N-((3-氟吡啶-4-基)(苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000331
将(3-氟吡啶-4-基)(苯基)甲酮(1.77g,8.81mmol)，2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.60g,13.2mmol)和四乙氧基钛(4.02g,17.62mmol)在四氢呋喃(80mL)中混合，并加热到65℃搅拌过夜。浓缩反应液，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物为黄色固体(1.9g,71％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝305.0.
步骤3：N-((3-氟吡啶-4-基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000332
向N-((3-氟吡啶-4-基)(苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.59g,5.22mmol)的甲醇溶液(50mL)中加入硼氢化钠(397mg,10.45mmol)。反应液在室温下搅拌过夜。向反应液中加水并用二氯甲烷萃取，分出有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物粗品(1.28g,80％)为白色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M-16] +＝307.1.
步骤4：(3-氟吡啶-4-基)(苯基)甲胺盐酸盐
Figure PCTCN2018072872-appb-000333
向N-((3-氟吡啶-4-基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(451mg,1.47mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入盐酸(4M的1,4-二氧六环溶液,20mL,80mmol)，反应液在 室温下搅拌过夜，有白色固体析出。过滤得标题化合物为白色固体(380mg,100％)。LCMS(ESI)[M-16] +＝202.9.
步骤4：5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-((3-氟吡啶-4-基)(苯基)甲基)-2-硝基苯胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000334
向5-(3-氟-4-硝基苯基)-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑(83mg,0.352mmol)的三乙胺(5mL)溶液中加入(3-氟吡啶-4-基)(苯基)甲胺盐酸盐(168mg,0.703mmol)，反应液加热到75℃搅拌过夜，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/4-4/1)，得标题化合物为黄色固体(89mg,60％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝418.8.
步骤6：5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N 1-((3-氟吡啶-4-基)(苯基)甲基)苯-1,2-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000335
将5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-((3-氟吡啶-4-基)(苯基)甲基)-2-硝基苯胺(89mg,0.212mmol)和氯化亚锡(402mg,21.2mmol)在乙醇(30mL)中混合，并加热到90℃搅拌2小时。反应液冷至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，分出有机相，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物为黄色固体(85mg,100％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝389.2.
步骤7：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-4-基)(苯基)甲基)-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000336
将5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N 1-((3-氟吡啶-4-基)(苯基)甲基)苯-1,2-二胺(85mg,0.219mmol)和原乙酸三甲酯(10mL)的混合液加热到70℃搅拌过夜，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物为黄色固体(59mg,61％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝445.2.
步骤8：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-4-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000337
向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-4-基)(苯基)甲基)-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑(59mg,0.133mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入一滴三氟乙酸，反应液在室温下搅拌半小时。加入碳酸氢钠中和反应液，然后用二氯甲烷(100mL)萃取。有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(4.3mg,8％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝413.2； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.66(d,J＝1.6Hz,1H),8.46(d,J＝4.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(s,1H),7.47-7.41(m,3H),7.28-7.22(m,3H),6.99-6.94(m,1H),6.68(s,1H),3.69(s,3H),2.58(s,3H),1.95(s,3H).
实施例9055：1-(双(4-氟苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000338
步骤1：5-溴-3-氟-2-氨基吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000339
向3-氟-2-氨基吡啶(15g,136mmol)的乙腈(200mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(24g,136mmol)。反应混合物在室温下搅拌4小时。浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(21g,81％)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝191.1,193.1.
步骤2：5-溴-3-氟-2-硝基吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000340
在0℃下，将过氧化氢(30％水溶液,40mL)缓慢加入浓硫酸(40mL)中。反应液在15℃下搅拌1.5小时。待反应液冷却至0℃后，加入5-溴-3-氟-2-氨基吡啶(10g,52mmol)的浓硫酸(40mL)溶液并在室温下搅拌3天。反应液用乙酸乙酯(100mL)稀释并用碳酸钠中和(pH＝8)。收集有机相并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得标题化合物(2.3g,20％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝220.8,222.8.
步骤3：N-(4-氟苯基亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000341
向4-氟苯甲醛(3.72g,30mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7.27g,60mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入硫酸铜(9.58g,60mmol)。反应混合物在氮气保护下室温搅拌过夜。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得标题化合物(2.2g,32％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝227.9.
步骤4：N-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000342
在-70℃和氮气保护下，向N-(4-氟苯基亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(908mg,4.0mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入(4-氟苯基)溴化镁(1M的四氢呋喃溶液,6mL,6.0mmol)。反应液在室温及氮气保护下搅拌12小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/4-4/1)得标题化合物(995mg,77％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H] +＝323.8.
步骤5：双(4-氟苯基)甲胺盐酸盐
Figure PCTCN2018072872-appb-000343
向N-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(995mg,3.08mmol)的1,4-二氧六环 (10mL)溶液中加入盐酸(4M的1,4-二氧六环溶液,20mL,80mmol)。反应液在室温下搅拌过夜，过滤得标题化合物(730mg,93％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M-16] +＝202.9.
步骤6：N-(双(4-氟苯基)甲基)-3-氨基-5-溴-2-硝基吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000344
向5-溴-3-氟-2-硝基吡啶(198mg,0.896mmol)和碳酸钾(495mg,3.58mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入双(4-氟苯基)甲胺盐酸盐(458mg,1.79mmol)，并在70℃下搅拌24小时。反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/4-4/1)，得标题化合物(149mg,40％)，为黄色固体。
步骤7：N 3-(双(4-氟苯基)甲基)-5-溴吡啶-2,3-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000345
将N-(双(4-氟苯基)甲基)-3-氨基-5-溴-2-硝基吡啶(149mg,0.355mmol)和氯化亚锡(672mg,3.55mmol)在乙醇(10mL)中混合，并加热到90℃搅拌2小时。反应液冷至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化，得标题化合物(129mg,93％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝392.0.
步骤8：1-(双(4-氟苯基)甲基)-6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000346
将N 3-(双(4-氟苯基)甲基)-2,3-二氨基-5-溴吡啶(129mg,0.33mmol)的乙酸酐(5mL)溶液加热到110℃并搅拌过夜。浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(110mg,80％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝416.0.
步骤9：1-(双(4-氟苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000347
将化合物1-(双(4-氟苯基)甲基)-6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(101mg,0.243mmol)，1,4-二甲基-5-(三正丁基)-1H-1,2,3-三氮唑(141mg,0.364mmol)，四(三苯基膦)钯(28mg,0.024mmol)和碘化亚铜(5mg)混合于1,4-二氧六环(5mL)中，在氮气保护下加热至130℃搅拌12小时。过滤，滤液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(31.5mg,30％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝430.8； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.30-7.22(m,8H),6.86(d,J＝1.6Hz,1H),3.77(s,3H),2.63(s,3H),2.00(s,3H).
实施例9056：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)-N-苯基喹啉-4-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000348
步骤1：6-溴-N-(3-氟吡啶-2-基)-N-苯基喹啉-4-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000349
向3-氟-N-苯基喹啉-2-胺(169mg,0.90mmol)和6-溴-4-碘喹啉(300mg,0.90mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(8mL)溶液中加入氯化亚铜(10mg,0.09mmol)，2,2'-联吡啶(14mg,0.09mmol)和碳酸钾(248mg,1.8mmol)。反应液在氮气保护下于室温搅拌10分钟，然后升温至160℃并搅拌8小时。反应液冷至室温，向反应液中加入水(40mL)，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得标题化合物粗品(130mg)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝394.2.
步骤2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)-N-苯基喹啉-4-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000350
将6-溴-N-(3-氟吡啶-2-基)-N-苯基喹啉-4-胺(130mg,0.33mmol)，1,4-二甲基-5-(三正丁基)-1H-1,2,3-三氮唑(189mg,0.49mmol)，四(三苯基膦)钯(33mg,0.03mmol)和碘化亚铜(4mg)混合于1,4-二氧六环(4mL)中，在氮气保护下加热至130℃搅拌12小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化得标题化合物(4.2mg,两步产率1％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝410.9； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.89(d,J＝4.8 Hz,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(d,J＝4.8Hz,1H),7.85-7.76(m,2H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.36-7.28(m,3H),7.19-7.13(m,2H),7.02(d,J＝7.6Hz,2H),3.66(s,3H),1.87(s,3H).
实施例9057：1-(双(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000351
步骤1：N-(双(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000352
在0℃下，向2-溴-3-氟吡啶(1.0g,5.68mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢加入异丙基氯化镁(2M的乙醚溶液,2.8mL,5.68mmol)，反应液升至室温并搅拌1小时。将(E)-N-((3-氟吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg,2.19mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却至-70℃，在氮气保护下加入上述反应液。反应液升至室温并在氮气保护下搅拌过夜。向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得标题化合物(550mg,77％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝326.1.
步骤2：双(3-氟吡啶-2-基)甲胺盐酸盐
Figure PCTCN2018072872-appb-000353
向N-(双(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(550mg,1.69mmol)的1,4-二氧六环(4mL)溶液中加入氯化氢(4M的1,4-二氧六环溶液,6mL)。反应液在室温下搅拌过夜，过滤得标题化合物(440mg,100％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝222.1.
步骤3：N-(双(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-硝基苯胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000354
向5-(3-氟-4-硝基苯基)-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑(150mg,0.63mmol)和碳酸钾(174mg,1.26mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入双(4-氯苯基)甲胺盐酸盐(357mg,1.40mmol)，反应液升至70℃搅拌24小时。反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝1/1)，得标题化合物(89mg,32％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝437.8.
步骤4：N 1-(双(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)苯-1,2-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000355
将N-(双(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-硝基苯胺(89 mg,0.20mmol)和氯化亚锡(240mg,2.0mmol)混合于乙醇(10mL)中，反应液加热至90℃并搅拌5小时。向反应液中加入碳酸氢钠淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得标题化合物(59mg,72％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H] +＝408.0.
步骤5：1-(双(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000356
将N 1-(双(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)苯-1,2-二胺(59mg,0.14mmol)溶于原乙酸三甲酯(4mL)，反应液加热至70℃搅拌过夜。浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得标题化合物(37mg,57％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝463.8.
步骤6：1-(双(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000357
向1-(双(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑(37mg,0.08mmol)的甲醇(6mL)溶液中加入一滴三氟乙酸。反应液在室温下搅拌0.5小时，用碳酸氢钠中和，并用二氯甲烷(50mL)萃取。有机相浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(12.7mg,37％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝431.8； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.35(d,J＝4.4Hz,2H),7.84-7.76(m,3H), 7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.56-7.52(m,2H),7.20-7.17(m,2H),3.78(s,3H),2.50(s,3H),2.04(s,3H).
实施例9058：1-((3-氯吡啶-2-基)(苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000358
步骤1：(E)-N-((3-氯吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000359
向3-氯吡啶-2-甲醛(1.41g,10mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.82g,15mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入硫酸铜(3.19g,20mmol)。反应混合物在氮气保护下室温搅拌过夜。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得标题化合物(2.2g,90％)，为黄色油状物。LCMS:(ESI)[M+H] +＝245.1.
步骤2：N-((3-氯吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000360
在-70℃和氮气保护下，向(E)-N-((3-氯吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(490 mg,2.0mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入苯基溴化镁(2.8M的乙醚溶液,1.0mL,2.8mmol)。反应液在氮气保护下于室温搅拌12小时。向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/4-4/1)，得标题化合物(560mg,86％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝323.1.
步骤3：(3-氯吡啶-2-基)(苯基)甲胺盐酸盐
Figure PCTCN2018072872-appb-000361
向N-((3-氯吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(560mg,1.73mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入盐酸(4M的1,4-二氧六环,15mL,60mmol)。反应液在室温下搅拌过夜，过滤得标题化合物(431mg,97％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M-16] +＝219.1.
步骤4：N-((3-氯吡啶-2-基)(苯基)甲基)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-硝基苯胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000362
向5-(3-氟-4-硝基苯基)-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑(93mg,0.392mmol)和三乙胺(158mg,1.57mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入(3-氯吡啶-2-基)(苯基)甲胺盐酸盐(200mg,0.784mmol)，反应液加热到70℃并搅拌24小时。浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/4-4/1)，得标题化合物(186mg,108％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝434.8.
步骤5：N 1-((3-氯吡啶-2-基)(苯基)甲基)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)苯-1,2- 二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000363
将N-((3-氯吡啶-2-基)(苯基)甲基)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-硝基苯胺(186mg,0.428mmol)和氯化亚锡(811mg,4.28mmol)在乙醇(20mL)中混合，并加热到90℃搅拌3小时。反应液冷至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(160mg,92％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝404.8.
步骤6：1-((3-氯吡啶-2-基)(苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000364
将N 1-((3-氯吡啶-2-基)(苯基)甲基)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)苯-1,2-二胺(160mg,0.395mmol)的原乙酸三甲酯(10mL)溶液加热到70℃并搅拌12小时。浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(186mg,102％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝461.2.
步骤7：1-((3-氯吡啶-2-基)(苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000365
向1-((3-氯吡啶-2-基)(苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑(186mg,0.403mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入一滴三氟乙酸，反应液在室温下搅拌0.5小时。加入碳酸氢钠中和反应液，然后用二氯甲烷(100mL)萃取。有机相浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(65mg,37％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝428.8； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.52(d,J＝4.4Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),7.46(s,1H),7.41-7.34(m,1H),7.19(dd,J＝1.2Hz,8.0Hz,1H),7.13-7.08(m,2H),6.71(s,1H),3.72(s,3H),2.53(s,3H),1.98(s,3H).
实施例9059：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000366
步骤1：N-((3-氟吡啶-2-基)(吡啶-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000367
在室温下，向3-溴吡啶(632mg,4.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入异丙基氯化镁(2M的乙醚溶液,2.0mL,4.0mmol)。反应液在室温下搅拌1小时得格氏试剂。在氮气保护下将(E)-N-((3-氟吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(457mg,2.0mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液冷却至-70℃，然后缓慢加入上述制备的格氏试剂，并在室温下搅拌12小时。反应液中加入水(100mL)，并用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/4～4/1)，得标题化合物(356mg,58％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝308.1.
步骤2：(3-氟吡啶-2-基)(吡啶-3-基)甲胺盐酸盐
Figure PCTCN2018072872-appb-000368
向N-((3-氟吡啶-2-基)(吡啶-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(356mg,1.16mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入盐酸(4M的1,4-二氧六环溶液,10mL,40mmol)，并在室温下搅拌过夜。反应液过滤得标题化合物(299mg,108％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+1] +＝203.9.
步骤3：5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-((3-氟吡啶-2-基)(吡啶-3-基)甲基)-2-硝基苯胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000369
向5-(3-氟-4-硝基苯基)-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑(133mg,0.56mmol)和三乙胺(228mg,2.26mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入(3-氟吡啶-2-基)(吡啶-3-基)甲胺盐酸盐(270mg,1.13mmol)，加热至70℃搅拌24小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙 酸乙酯/石油醚＝1/4-4/1)，得标题化合物(62mg,26％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝420.0.
步骤4：5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N 1-((3-氟吡啶-2-基)(吡啶-3-基)甲基)苯-1,2-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000370
将5-(1,4-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-((3-氟吡啶-2-基)(吡啶-3-基)甲基)-2-硝基苯胺(62mg,0.148mmol)和氯化亚锡(280mg,1.48mmol)混合于乙醇(10mL)中，加热至90℃搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(55mg,96％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝389.9.
步骤5：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(吡啶-3-基)甲基)-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000371
将5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N 1-((3-氟吡啶-2-基)(吡啶-3-基)甲基)苯-1,2-二胺(55mg,0.14mmol)的原乙酸三甲酯(5mL)溶液加热至70℃搅拌12小时并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(43mg,68％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝446.2.
步骤6：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000372
向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(吡啶-3-基)甲基)-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑(43mg,0.097mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入一滴三氟乙酸，在室温下搅拌0.5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液并用二氯甲烷(50mL)萃取。有机相浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(22mg,55％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝414.1； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.55(dd,J＝1.6Hz,4.8Hz,1H),8.46(d,J＝4.8Hz,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.90-7.83(m,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.62-7.56(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.41(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.23(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.92(d,J＝1.2Hz,1H),3.75(s,3H),2.61(s,3H),1.99(s,3H).
实施例9060：6-(1-乙基-5-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000373
步骤1：叠氮乙烷
Figure PCTCN2018072872-appb-000374
向碘乙烷(3.0g,19.2mmol)的二甲基亚砜(15mL)溶液中加入叠氮化钠(1.25g,19.2mmol)。反应液在室温下搅拌24小时，得叠氮乙烷的二甲基亚砜溶液(1.28M,15mL)， 直接用于下一步反应。
步骤2：2-氟-1-硝基-4-(1-丙炔基)苯
Figure PCTCN2018072872-appb-000375
将4-溴-2-氟-1-硝基苯(1.2g,5.45mmol)，三正丁基丙炔锡烷(2.15g,6.55mmol)和四(三苯基膦)钯(440mg,0.38mmol)混合于甲苯(20mL)中，并加热至120℃并搅拌3小时。反应液冷却至室温，浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得标题化合物(0.9g,92％)，为黄色固体。(ESI):无离子流。
步骤3：1-乙基-4-(3-氟-4-硝基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三氮唑和1-甲基-5-(3-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三氮唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000376
向2-氟-1-硝基-4-(1-炔丙基)苯(0.7g,2.8mmol)的二甲基亚砜(5mL)溶液中加入上述制备的叠氮乙烷(1.28M的二甲基亚砜溶液,6.6mL,8.4mmol)。反应混合物加热至120℃并搅拌24小时。反应液冷却至室温，加入水(100mL)，并用乙酸乙酯(100mL*2)萃取。有机相合并，用盐水洗涤并浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物1-乙基-4-(3-氟-4-硝基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三氮唑(190mg，19％)为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝250.9； 1H NMR(400MHz,CD 3Cl 3)δ8.21(t,1H),7.73(m,2H),4.41(q,J＝7.2Hz,14.8Hz,2H),2.57(s,3H),1.59(t,J＝7.2Hz,3H)。和1-乙基-5-(3-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三氮唑(45mg,5％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝250.9.
步骤4：5-(1-乙基-5-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-N-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-硝基苯胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000377
将化合物1-乙基-4-(3-氟-4-硝基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三氮唑(40mg,0.16mmol)，(3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲胺盐酸盐(57mg,0.24mmol)和三乙胺(81mg,0.8mmol)溶于乙醇(4mL)，加热至80℃并搅拌16小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(52mg,75％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝432.8.
步骤5：5-(1-乙基-5-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-N 1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)苯-1,2-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000378
将5-(1-乙基-5-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-N-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-硝基苯胺(52mg,0.12mmol)和氯化亚锡(114mg,0.6mmol)混合于乙醇(5mL)中，加热至80℃并搅拌4小时。反应液浓缩，残余物用乙酸乙酯(60mL)溶解，并用10％碳酸钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得标题化合物(42mg,87％)，为黄色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H] +＝402.9。
步骤6：6-(1-乙基-5-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000379
将5-(1-乙基-5-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-N 1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)苯-1,2-二胺(42mg,0.104mmol)，原乙酸三甲酯(50mg,0.416mmol)和三氟乙酸(10mg,0.104mmol)混合于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌3小时。反应液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(13mg,29％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝426.8； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.44(d,J＝4.4Hz,1H),7.72-7.65(m,2H),7.54-7.51(m,3H),7.40-7.39(m,3H),7.28(s,1H),7.15-6.14(m,2H),4.39(q,2H),2.61(s,3H),2.23(s,3H),1.52(t,3H)。
实施例9061：6-(1-乙基-4-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000380
步骤1：5-(1-乙基-4-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-硝基苯胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000381
将化合物1-乙基-5-(3-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三氮唑(45mg,0.18mmol)，(3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲胺盐酸盐(65mg,0.27mmol)和三乙胺(91mg,0.9mmol)溶于乙醇(4 mL)中，加热至80℃并搅拌16小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(62mg,90％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝432.8.
步骤2：5-(1-乙基-4-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N 1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)苯-1,2-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000382
将5-(1-乙基-4-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-硝基苯胺(62mg,0.143mmol)和氯化亚锡(109mg,0.57mmol)混合于乙醇(5mL)中，加热至80℃并搅拌4小时。反应液浓缩，残余物用乙酸乙酯(60mL)溶解，并用10％碳酸钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得标题化合物(50mg,87％)，为黄色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H] +＝402.8.
步骤3：6-(1-乙基-4-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000383
将5-(1-乙基-4-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N 1-((3-氟吡啶-2-就)(苯基)甲基)苯-1,2-二胺(50mg,0.124mmol)，原乙酸三甲酯(60mg,0.496mmol)和三氟乙酸(12mg,0.124mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌3小时。反应液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(24mg,45％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝426.8； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.41(d,J＝4.4Hz,1H),7.75-7.72(m,2H),7.54-7.51(m,2H),7.40-7.39(m,3H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.12-7.04(m,2H),7.04(s,1H),4.16(q,2H),2.70(s,3H),2.10 (s,3H),1.24(t,3H)。
实施例9062：4-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异恶唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000384
步骤1：5-溴-N-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-硝基苯胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000385
将4-溴-2-氟-1-硝基苯(250mg,1.19mmol)，(3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲胺盐酸盐(426mg,1.79mmol)和三乙胺(602mg,5.90mmol)溶于乙醇(10mL)中，加热至80℃搅拌16小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得标题化合物(430mg,90％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+23] +＝425.8.
步骤2：5-溴-N 1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)苯-1,2-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000386
将5-溴-N-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-硝基苯胺(430mg,1.07mmol)和氯化亚锡(811mg,4.28mmol)混合于乙醇(20mL)中，加热至80℃搅拌3小时。反应液浓缩，残余物用乙酸乙酯(100mL)溶解，用10％碳酸钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤 并浓缩，得标题化合物(340mg,85％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝371.9.
步骤3：6-溴-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000387
将5-溴-N 1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)苯-1,2-二胺(340mg,0.913mmol)，原乙酸三甲酯(439mg,3.65mmol)和三氟乙酸(104mg,0.913mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中并在室温下搅拌3小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/2)，得标题化合物(300mg,83％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝395.7,397.8.
步骤4：4-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异恶唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000388
将化合物6-溴-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(40mg,0.1mmol)，3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异恶唑(34mg,0.15mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(8mg,0.01mmol)和碳酸钠(27mg,0.25mmol)混合于1,4-二氧六环(3mL)和水(0.3mL)中，加热至90℃搅拌2小时。反应液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(11mg,27％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝412.7； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.42(d,J＝4.0Hz,1H),7.75-7.70(m,3H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.53-7.50(m,2H),7.40-7.39(m,3H),7.15-7.13(m,3H),6.94(s,1H),2.66(s,3H),2.23(s,3H),2.08(s,3H).
实施例9063：5-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2018072872-appb-000389
步骤1：3-甲氧基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2018072872-appb-000390
将化合物5-溴-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(100mg,0.46mmol)，联硼酸频那醇酯(175mg,0.69mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(34mg,0.046mmol)和醋酸钾(113mg,1.15mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)中，在氮气保护下加热至80℃搅拌5小时。反应液过滤，滤液浓缩得标题化合物粗品，为黑色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝266.0.
步骤2：5-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2018072872-appb-000391
将化合物6-溴-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(40mg,0.1mmol)，3-甲氧基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮粗品，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(8mg,0.01mmol)和碳酸钠(27mg,0.25mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)和水(0.4mL)中，加热至90℃搅拌2小时。反应液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(14mg,两步产率31％)，为白色固体。LCMS(ESI) [M+H] +＝455.0； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.42(d,J＝4.4Hz,1H),7.73-7.72(m,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.55-7.53(m,2H),7.44-7.38(m,4H),7.32(s,1H),7.18-7.16(m,2H),6.88(s,1H),3.87(s,3H),3.33(s,3H),2.55(s,3H).
实施例9064：1-(双(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000392
步骤1：N-(双(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-溴-2-硝基吡啶-3-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000393
向5-溴-3-氟-2-硝基吡啶(199mg,0.901mmol)和碳酸钾(497mg,3.60mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入双(3-氟吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(302mg,1.17mmol)，反应液加热至70℃搅拌12小时。反应液溶于乙酸乙酯，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/4-4/1)，得标题化合物(310mg,81％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝424.0.
步骤2：N 3-(双(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-溴吡啶-2,3-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000394
将N-(双(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-溴-2-硝基吡啶-3-胺(310mg,0.734mmol)和氯化亚锡(1.39g,7.34mmol)混合于乙醇(20mL)中，加热至80℃搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(205mg,71％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝394.0.
步骤3：N-(3-(双(3-氟吡啶-2-基)甲基氨基)-5-溴吡啶-2-基)乙酰胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000395
将N 3-(双(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-溴吡啶-2,3-二胺(170mg,0.433mmol)溶于乙酸酐(15mL)中，并加热至110℃搅拌24小时。反应液浓缩得标题化合物粗品(287mg)，为棕色油状物。LCMS(ESI)[M+H] +＝436.0.
步骤4：1-(双(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000396
将N-(3-(双(3-氟吡啶-2-基)甲基氨基)-5-溴吡啶-2-基)乙酰胺粗品(287mg,0.66mmol)溶于醋酸(20mL)中，加热至130℃搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(133mg,两步产率74％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝416.0.
步骤5：1-(双(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000397
将化合物1-(双(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(128mg,0.31mmol)，1,4-二甲基-5-(三正丁基)-1H-1,2,3-三氮唑(154mg,0.40mmol)，四(三苯基膦)钯(36mg,0.031mmol)和碘化亚铜(5mg)混合于1,4-二氧六环(10mL)，在氮气保护下加热至130℃搅拌12小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(85.6mg,64％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝433.2； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.42(d,J＝1.6Hz,1H),8.36(d,J＝4.4Hz,2H),7.89-7.80(m,3H),7.61-7.53(m,3H),3.83(s,3H),2.60(s,3H),2.09(s,3H).
实施例9067：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(1-(3-氟吡啶-2-基)-1-苯基乙基)-2甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000398
步骤1：(3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲醇
Figure PCTCN2018072872-appb-000399
在-70℃下，向3-氟吡啶-2-甲醛(1.25g,10.0mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加苯基溴化镁(2.8M的乙醚溶液,5.4mL,15.1mmol)，反应液在氮气保护下升至室温搅拌12小时。反应液中加入水(100mL)并用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/4-4/1)，得标题化合物(1.51g,74％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝204.1.
步骤2：(3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲酮
Figure PCTCN2018072872-appb-000400
将(3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲醇(1.58g,7.78mmol)和二氧化锰(6.67g,77.8mmol)混合于四氢呋喃(150mL)，并在室温下搅拌12小时。反应液过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤(300mL)。收集滤液，浓缩得标题化合物(1.51g,97％)，为黄色油状物，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H] +＝202.1.
步骤3：(E)-N-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000401
将(3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲酮(1.50g,7.46mmol)，2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.35g,11.2mmol)和钛酸(四)乙酯(2.55g,11.2mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，加热至65℃搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(2.12g,93％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝305.1.
步骤4：N-(1-(3-氟吡啶-2-基)-1-苯乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000402
在-70℃下，向(E)-N-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(304mg,1.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入甲基溴化镁(3M的乙醚溶液,0.67mL,2.01mmol)，反应液在氮气保护下升至室温搅拌12小时。反应液中加入水(100mL)，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物(299mg,93％)，为白色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H] +＝321.1.
步骤5：1-(3-氟吡啶-2-基)-1-苯基乙胺盐酸盐
Figure PCTCN2018072872-appb-000403
向N-(1-(3-氟吡啶-2-基)-1-苯乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(299mg,0.934mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入氯化氢(4M的1,4-二氧六环溶液,20mL,80mmol)，并在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用石油醚打浆，过滤得标题化合物(236mg,100％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝217.1.
步骤6：5-溴-N-(1-(3-氟吡啶-2-基)-1-苯乙基)-2-硝基苯胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000404
向4-溴-2-氟-1-硝基苯(274mg,1.25mmol)和三乙胺(755mg,7.48mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入1-(3-氟吡啶-2-基)-1-苯基乙胺盐酸盐(472mg,1.87mmol)，加热至70℃搅拌72小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/10-1/4)，得标题化合物(220mg,42％)，为黄色固体。
步骤7：5-溴-N 1-(1-(3-氟吡啶-2-基)-1-苯乙基)苯-1,2-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000405
将5-溴-N-(1-(3-氟吡啶-2-基)-1-苯乙基)-2-硝基苯胺(76mg,0.183mmol)和氯化亚锡(345mg,1.83mmol)混合于乙醇(10mL)中，加热至80℃搅拌5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(65mg,100％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝388.0.
步骤8：6-溴-1-(1-(3-氟吡啶-2-基)-1-苯乙基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000406
将5-溴-N 1-(1-(3-氟吡啶-2-基)-1-苯乙基)苯-1,2-二胺(65mg,0.168mmol)，原乙酸三甲酯(81mg,0.673mmol)和三氟乙酸(77mg,0.673mmol)混合于二氯甲烷(6mL)中，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，并用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物(43mg,62％)，为黄色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCM(ESI)[M+H] +＝412.0.
步骤9：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(1-(3-氟吡啶-2-基)-1-苯乙基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000407
将化合物6-溴-1-(1-(3-氟吡啶-2-基)-1-苯乙基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(43mg,0.105mmol)，1,4-二甲基-5-(三正丁基)-1H-1,2,3-三氮唑(61mg,0.157mmol)，四(三苯基膦)钯(24mg,0.021mmol)和碘化亚铜(5mg)混合于1,4-二氧六环(8mL)中，在氮气保护下加热至130℃搅拌12小时。反应液过滤，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(5.5mg,12％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝427.3； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.45-8.41(m,1H),7.82-7.75(m,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.44-7.34(m,5H),7.16(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,1H),6.05(s,1H),3.67(s,3H),2.56(s,3H),2.10(s,3H),1.94(s,3H).
实施例9068：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)苯基甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000408
步骤1：5-溴-N-((3-氟吡啶-2-基)苯基甲基)-2-硝基吡啶-3-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000409
将5-溴-3-氟-2-硝基吡啶(100mg,0.45mmol)，(3-氟吡啶-2-基)苯基甲胺盐酸盐(119 mg,0.50mmol)和三乙胺(229mg,2.27mmol)在乙醇中(4mL)混合，并加热至80℃搅拌18小时。浓缩反应液，残余物再溶于乙酸乙酯(100mL),用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得标题化合物(170mg,93％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+1] +＝403.0。
步骤2：5-溴-N 3-((3-氟吡啶-2-基)苯基甲基)吡啶-2,3-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000410
将5-溴-N-((3-氟吡啶-2-基)苯基甲基)-2-硝基吡啶-3-胺(170mg,0.42mmol)和氯化亚锡(400mg,2.11mmol)混合于乙醇(10mL)中，并加热至80℃搅拌3小时。浓缩反应液，残余物再溶于乙酸乙酯(100mL),用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物(150mg,96％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝374.9。
步骤3：6-溴-1-((3-氟吡啶-2-基)苯基甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000411
将5-溴-N 3-((3-氟吡啶-2-基)苯基甲基)吡啶-2,3-二胺(150mg,0.40mmol),原乙酸三甲酯(193mg,1.6mmol)和三氟乙酸(46mg,0.40mmol)混合于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，并用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得标题化合物(18mg,11％)，为黄色固体。LCM(ESI)[M+H] +＝396.6。
步骤4：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)苯基甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000412
将化合物6-溴-1-((3-氟吡啶-2-基)苯基甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(18mg,0.05mmol)，1,4-二甲基-5-(三正丁基)-1H-1,2,3-三氮唑(29mg,0.075mmol)，四(三苯基膦)钯(6mg,0.005mmol)和碘化亚铜(1mg)混合于1,4-二氧六环(2mL)，在氮气保护下加热至130℃搅拌16小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(9mg,48％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝414.0； 1HNMR(400MHz,CD 3OD)δ8.41-8.38(m,2H),7.78-7.76(m,1H),7.58(s,1H),7.55-7.53(m,2H),7.44-7.43(m,3H),7.27(s,1H),7.18-7.17(m,2H),3.81(s,3H),2.76(s,3H),2.14(s,3H).
实施例9070和9071:(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶和(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000413
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(70mg)用手性制备-HPLC分离(柱：OD-H)，手性柱的分离参数(柱:OD-H(4.6*100*5um)；共溶剂:甲醇(0.2％氨气甲醇溶液)；柱温:40.1℃；CO 2流速:3.4mL/min；共溶剂流速:0.6；PDA起始波长:214nm；PDA截止波长:254nm；进样量:4uL)。分别得到两个构型：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(16.6mg,24％)，为白色固体，RT chiral＝3.64min，其为 R或S构型。LCMS(ESI)[M+H] +＝414.2； 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41-8.38(m,2H),7.80-7.75(m,1H),7.58(s,1H),7.56-7.53(m,1H),7.44-7.43(m,3H),7.27(s,1H),7.19-7.17(m,2H),3.81(s,3H),2.76(s,3H),2.14(s,3H).
和6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(18.9mg,27％)为白色固体，RT chiral＝4.42min，其为R或S构型。LCMS(ESI)[M+H] +＝414.2； 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41-8.38(m,2H),7.80-7.75(m,1H),7.58(s,1H),7.56-7.53(m,1H),7.44-7.43(m,3H),7.27(s,1H),7.19-7.17(m,2H),3.81(s,3H),2.76(s,3H),2.14(s,3H).
实施例9069:4-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异恶唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000414
将6-溴-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(36mg,0.09mmol)，3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异恶唑(30mg,0.14mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(7mg,0.001mmol)和碳酸钾(31mg,0.23mmol)混合于1,4-二氧六环(3mL)和水(0.3mL)中，在氮气保护下加热至90℃搅拌2小时。反应液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(22mg,59％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝414.2； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.42(d,J＝4.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.77-7.43(m,1H),7.56-7.52(m,2H),7.44-7.42(m,3H),7.171-7.168(m,3H),2.74(s,3H),2.27(s,3H),2.07(s,3H).
实施例9072:5-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2018072872-appb-000415
将6-溴-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(40mg,0.1mmol)，3-甲氧基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮粗品(120mg)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(8mg,0.01mmol)和碳酸钾(35mg,0.25mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)和水(0.4mL)中，在氮气保护下加热至90℃搅拌2小时。反应液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(35mg,76％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝456.2； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(d,J＝4.8Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.59-7.56(m,2H),7.55-7.54(m,3H),7.27(s,1H),7.26-7.20(m,2H),6.82(d,J＝2.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.64(s,3H),2.62(s,3H).
实施例9073：1-(二(吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000416
步骤1：5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟-2-硝基吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000417
将5-溴-3-氟-2-硝基吡啶(300mg,1.36mmol)，1,4-二甲基-5-(三正丁基锡)-1H-1,2,3-三氮唑(786mg,2.04mmol)，四(三苯基膦)钯(157mg,0.136mmol)和碘化亚铜(26mg,0.136mmol)混合于1,4-二氧六环(10mL)中，在氮气保护下加热至110℃搅拌16小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/3)，得标题化合物(260mg,81％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝238.1.
步骤2：N-(二(吡啶-2-基)甲基)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-硝基吡啶-3-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000418
将5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟-2-硝基吡啶(260mg,1.10mmol)，二吡啶-2-基甲胺(304mg,1.64mmol)和三乙胺(334mg,3.30mmol)溶于乙醇(10mL)中，并加热至80℃搅拌3小时。蒸去溶剂，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)，得标题化合物(400mg,91％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝403.1.
步骤3：N 3-(二(吡啶-2-基)甲基)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)吡啶-2,3-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000419
将N-(二(吡啶-2-基)甲基)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-硝基吡啶-3-胺(400mg,0.99mmol)和钯/碳(10％,106mg,0.1mmol)混合于甲醇中，在氢气保护下于室温搅拌 2小时。反应液过滤，滤液浓缩得标题化合物(360mg,97％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝373.1.
步骤4：1-(二(吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000420
将N 3-(二(吡啶-2-基)甲基)-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)吡啶-2,3-二胺(180mg,0.48mmol)，原甲酸三乙酯(205mg,1.93mmol)和三氟乙酸(47mg,0.48mmol)的混合物在室温下搅拌2小时。蒸去溶剂，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(15mg,8％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝383.1； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.76(s,1H),8.62-8.60(m,2H),8.53(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.50(s,1H),7.48(s,1H),7.45-7.41(m,2H),7.38(s,1H),3.95(s,3H),2.25(s,3H).
实施例9074：3,5-二甲基-4-(2-甲基-1-(苯基(吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)异恶唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000421
步骤1：5-溴-2-硝基-N-(苯基(吡啶-2-基)甲基)吡啶-3-胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000422
将5-溴-3-氟-2-硝基吡啶(200mg,0.91mmol)，苯基(吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(240mg,1.09mmol)和三乙胺(460mg,4.55mmol)溶于乙醇(5mL)中，加热至80℃搅拌4小时。蒸去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(100mL)，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物(350mg,91％)。LCMS(ESI)[M+1] +＝385.0.
步骤2：5-溴-N 3-(苯基(吡啶-2-基)甲基)吡啶-2,3-二胺
Figure PCTCN2018072872-appb-000423
将5-溴-2-硝基-N-(苯基(吡啶-2-基)甲基)吡啶-3-胺(350mg,0.91mmol)和氯化亚锡(860mg,4.55mmol)混合于乙醇(10mL)中，加热至80℃搅拌3小时。蒸去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(100mL)，用10％的碳酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物(310mg,95％)，为红色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝355.0.
步骤3：6-溴-2-甲基-1-(苯基(吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000424
将5-溴-N 3-(苯基(吡啶-2-基)甲基)吡啶-2,3-二胺(155mg,0.44mmol)，原乙酸三甲酯(209mg,75mmol)和三氟乙酸(45mg,0.44mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌5小时。蒸去溶剂，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得标题化合物(46 mg,28％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝381.0.
步骤4：3,5-二甲基-4-(2-甲基-1-(苯基(吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)异恶唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000425
将6-溴-2-甲基-1-(苯基(吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(46mg,0.12mmol)，3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异恶唑(41mg,0.18mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(9mg,0.0012mmol)和碳酸钠(32mg,0.3mmol)混合于1,4-二氧六环(3mL)和水(0.3mL)中，在氮气保护下加热至90℃搅拌2小时。反应液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(25.5mg,53％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝396.1； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.61(d,J＝4.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.92-7.91(m,1H),7.47-7.42(m,5H),7.29(s,1H),7.20-7.17(m,2H),7.00(s,1H),3.72(s,3H),2.26(s,3H),2.06(s,3H).
对比例9075：3,5-二甲基-4-(1-(苯基(吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)异恶唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000426
步骤1：6-溴-1-(苯基(吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure PCTCN2018072872-appb-000427
将5-溴-N 3-(苯基(吡啶-2-基)甲基)吡啶-2,3-二胺(155mg,0.44mmol)，原甲酸三甲酯(186mg,1.75mmol)和三氟乙酸(45mg,0.44mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌3小时。蒸除溶剂，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得标题化合物(95mg,60％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝367.0.
步骤2：3,5-甲基-4-(1-(苯基(吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)异恶唑
Figure PCTCN2018072872-appb-000428
将6-溴-1-(苯基(吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(95mg,0.26mmol)，3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异恶唑(87mg,0.39mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(18mg,0.0025mmol)和碳酸钾(90mg,0.65mmol)混合于1,4-二氧六环(3mL)和水(0.3mL)中，在氮气保护下加热至90℃搅拌2小时。蒸除溶剂，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(52mg,52％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H] +＝382.0； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.63-8.62(m,1H),8.43(s,1H),8.41(s,1H),7.91-7.90(m,1H),7.69(s,1H),7.49-7.43(m,5H),7.36-7.34(m,2H),7.24(s,1H),2.34(s,3H),2.15(s,3H).
以下本发明效果实施例1-3均以(+)-JQ1作为阳性对照。
Figure PCTCN2018072872-appb-000429
效果实施例1：对BET蛋白抑制剂的BRD4(BD1，BD2)酶水平活性测定
对上述实施例中各化合物的BRD4(BD1、BD2)酶水平活性进行测定，具体操作如下：
实验方法：
上述实施例中各化合物与BRD4蛋白溴区结构域的结合活性测试采用的是HTRF检测技术，检测化合物的IC 50值。使用DMSO对化合物进行梯度稀释。使用试剂盒中的Diluent Buffer稀释BRD4(BD1、BD2)蛋白和Biotin标记的组蛋白H4肽段，并配制反应液。使用试剂盒中的Detection Buffer稀释Anti-GST-TB 2+Cryptate和SA-XL-665，并配置检测液。取384孔板一块，按照排板布置，板上分待测化合物孔，对照孔min(高浓度阳性药)，对照孔max(DMSO)，阳性药对照孔。向孔板中的各孔分别加入对应浓度的化合物或DMSO溶液20nL。继续向孔板中的各孔加入反应液10μL，随后加入检测液10μL。室温下孵育2h后，用Envision检测仪的TR-Fret模式(λex＝340nm，λem1＝615nm，λem2＝665nm)读取荧光数值和HTRF信号值。
数值处理：抑制率＝(Max-Signal)/(Max-Min)*100％。Max：Biotin标记的组蛋白H4肽段与蛋白完全结合的HTRF信号值。Min：加入高浓度阳性药后Biotin标记的组蛋白H4肽段与蛋白完全不结合的HTRF本底值。Signal：化合物相应浓度下的HTRF信号值。以化合物浓度和相应的抑制率做四参数曲线拟合，得到相应化合物的IC 50。
表1化合物BRD4实验生物活性结果
Figure PCTCN2018072872-appb-000430
Figure PCTCN2018072872-appb-000431
Figure PCTCN2018072872-appb-000432
Figure PCTCN2018072872-appb-000433
表1所列的部分化合物IC 50优于(+)-JQ1，显示出较强的活性，表明本发明的化合物在体外生化实验水平可以有效结合具有溴区结构域的蛋白，因此本发明的化合物可以成为肿瘤的有效治疗药物。
效果实施例2：对MV-4-11细胞的抑制作用
对上述实施例中各化合物对MV-4-11细胞的抑制作用进行测定的抑制作用进行测定，具体操作如下：
实验方法：
第1天：细胞种板
1.显微镜下观察，确定细胞状态良好；
2.将细胞转移到15mL离心管中，1000rpm离心5min，弃上清；
3.加入完全培养基(IMDM+10％FBS)，吹打成单细胞悬液，Vi-cell细胞计数仪计数，用完全培养基将细胞悬液调整到所需细胞密度；
4.接种至96孔板中，每孔100μL使细胞数为15000/孔，空白对照加入100μL完全培养基；
5.37℃、5％CO 2培养过夜。
第2天：加药
1.1000×化合物板配制
1.1将待测化合物用DMSO配成10mM的工作液。将STS用DMSO配成2mM的工作液。
1.2在圆型底96孔板中A至H行的第2列加入60μL 10mM待测化合物(或STS)的工作液，3-11列加入40μL DMSO，用排枪从第2列中吸取20μL药物溶液至第3列，吹打混合均匀；再从第3列中吸取20μL溶液至第4列，吹打混合均匀，依次继续将药物进行3倍比稀释，共10个浓度。96孔板的第1和第12列补充40μL DMSO。
2.中间板配制
取无菌V型底96深孔板，每孔加入495μL无FBS的RPMI1640培养基，吸取1000×化合物板中的稀释好的化合物(或DMSO)5μL加入对应位置的V型底96孔板中，充分吹打均匀。
3.药物加入
3.1从培养箱中取出细胞板，显微镜下观察。取中间板中稀释好的化合物或DMSO加入细胞板中，每孔11μL。
3.2将细胞置于37℃、5％CO 2中继续培养72h。
第5天：CellTiter-Glo检测细胞活性
1.将CellTiter-Glo缓冲液和反应底物从冰箱中取出，平衡至室温后将缓冲液倒入装有底物的棕色瓶中，上下颠倒使底物粉末充分溶解。
2.将细胞在显微镜下观察，细胞板平衡至室温。
3.将配制好的CellTiter-Glo加入96孔板中，每孔100μL。
4.将细胞板置于摇床上震荡10min，然后常温静置10min。
5.在孔板底部贴上白色封膜，Enspire微孔板检测仪检测各孔化学发光信号。
6.使用XLfit进行数据处理。抑制率％＝(d-c)/(d-b)×100，其中d为DMSO处理组的信号值，c为化合物处理组的信号值，b为仅含有培养基和DMSO而不含细胞的空白组的信号值。数据用XLfit软件中f(x)205[fit＝(A+((B-A)/(1+((C/x) ^D))))]方程进行拟合。
表2化合物MV-4-11细胞实验生物活性结果
化合物 MV-4-11(μM)
(+)-JQ1 0.248
9002 0.534
9003 0.782
9004 0.426
9007 0.201
9005 0.213
9006 0.183
9009 0.430
9010 0.080
9008 0.099
9012 0.056
9013 0.209
9011 0.619
9018 0.857
9015 0.242
9019 0.037
9020 4.730
9021 0.295
9023 0.716
9025 0.554
9027 0.041
9028 0.101
9029 0.075
9030 0.469
9031 0.053
9033 0.089
9034 0.008
9035 0.090
9036 0.067
9039 0.013
9040 0.016
9041 0.069
9042 0.012
9043 0.004
9045 >10
9046 0.157
9048 0.008
9051 0.043
9052 0.167
9053 0.020
9055 0.035
9056 0.036
9057 0.032
9058 0.009
9059 0.013
9061 0.016
9062 0.009
9063 0.011
9064 0.048
9065 0.003
9066 0.008
9067 0.063
9068 0.017
9069 0.016
9070 0.023
9071 0.030
9072 0.028
9073 0.246
9074 0.025
9075 0.090
效果实施例3：对SU-DHL-6细胞的抑制作用
对上述实施例中各化合物对SU-DHL-6细胞的抑制作用进行测定，具体操作如下：
实验方法：
第1天：细胞种板
1.显微镜下观察，确定细胞状态良好；
2.将细胞转移至离心管中，1000rpm离心5min，弃上清；
3.加入完全培养基(1640+10％FBS)，吹打成单细胞悬液，Vi-cell细胞计数仪计数，用完全培养基将细胞悬液调整到所需细胞密度；
4.接种至96孔板中，每孔100μL细胞数为12000/孔，空白对照加入100μl完全培养基；
5.37℃、5％CO 2培养过夜。
第2天：加药
1.1000×化合物板配制
1.1将待测化合物用DMSO配成10mM的工作液。将STS用DMSO配成2mM的工作液。
1.2在圆型底96孔板中A至H行的第2列加入60μL10mM待测化合物(或STS)的工作液，3-11列加入40μLDMSO，用排枪从第2列中吸取20μL药物溶液至第3列，吹打混合均匀；再从第3列中吸取20μL溶液至第4列，吹打混合均匀，依次继续将药物进行3倍比稀释，共10个浓度。96孔板的第1和第12列补充40μLDMSO。
2.中间板配制
取无菌V型底96深孔板，每孔加入495μL无FBS的RPMI1640培养基，吸取1000×化合物板中的稀释好的化合物(或DMSO)5μL加入对应位置的V型底96孔板中，充分吹打均匀。
3.药物加入
3.1从培养箱中取出细胞板，显微镜下观察。取中间板中稀释好的化合物或DMSO加入细胞板中，每孔11μL。
3.2将细胞置于37℃、5％CO 2中继续培养72h。
第5天：CellTiter-Glo检测细胞活性
1.将CellTiter-Glo缓冲液和反应底物从冰箱中取出，平衡至室温后将缓冲液倒入装有底物的棕色瓶中，上下颠倒使底物粉末充分溶解。
2.将细胞在显微镜下观察，细胞板平衡至室温。
3.将配制好的CellTiter-Glo加入96孔板中，每孔100μL。
4.将细胞板置于摇床上震荡10min，然后常温静置10min。
5.在孔板底部贴上白色封膜，Enspire微孔板检测仪检测各孔化学发光信号。
6.使用XLfit进行数据处理。抑制率％＝(d-c)/(d-b)×100％，其中d为DMSO处理组的信号值，c为化合物处理组的信号值，b为仅含有培养基和DMSO而不含细胞的空白组的信号值。数据用XLfit软件中f(x)205[fit＝(A+((B-A)/(1+((C/x) ^D))))]方程进行拟合。
表3化合物SU-DHL-6细胞实验生物活性结果
化合物 SU-DHL-6(μM)
(+)-JQ1 0.198
9002 1.151
9003 1.539
9004 0.822
9007 0.237
9005 0.513
9006 0.209
9009 0.459
9010 0.124
9008 0.110
9012 0.076
9013 0.255
9028 0.096

Claims (27)

  1. 一种如式1所示的含芳环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，其特征在于，
    Figure PCTCN2018072872-appb-100001
    其中，
    R 1和R 2独立地为氢、C 2-C 6的烷基、R 1-1取代的C 1-C 6的烷基、R 1-2取代或未取代的C 3-C 8的环烷基、R 1-3取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”、R 1-4取代或未取代的C 3-C 8的环烯基、R 1-5取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烯基”、R 1-6取代或未取代的C 6-C 10的芳基、或者、R 1-7取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    所有的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、-COOH、-CONR 1-1-2R 1-1-9、-SO 2NR 1-1-3R 1-1-10、卤素、CN、R 1-1-4-SO 2-、R 1-1-5-SO 2NH-、R 1-1-6-CONH-、R 1-1-7-O-、和、R 1-1-8取代或未取代的C 6-C 10的芳基；
    所有的R 1-1-2、R 1-1-3、R 1-1-9和R 1-1-10独立地为H或C 1-C 6的烷基；
    所有的R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-6和R 1-1-7独立地为C 1-C 6的烷基、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”、C 3-C 8的环烯基、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烯基”、苯基、或者、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”；
    所有的R 1-1-8独立地为C 1-C 6的烷基、或、C 3-C 8的环烷基；
    Y为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100002
    R 10为氢或C 1-C 6的烷基；
    Figure PCTCN2018072872-appb-100003
    是指环B存在或不存在；
    当所述的环B不存在时，(R 5) m也不存在，环A为苯基、或者、“杂原子为N、O和 S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”，X为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100004
    所有的R 6独立地为氢或C 1-C 6的烷基；
    当所述的环B存在时，(R 5) m也存在，环A为苯基、或者、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”，X为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100005
    所述的环B包含X且与环A稠合，所述的环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烷基”、C 4-C 10的环烯基、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烯基”、C 6-C 10的芳基、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    R 3为R 3-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”、或、R 3-2取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    所有的R 3-1和R 3-2独立地为氧代、一个或多个羟基取代或未取代的C 1-C 6的烷基、C 1-C 6的烷氧基、或、
    Figure PCTCN2018072872-appb-100006
    所有的R 7和R 8独立地为氢或C 1-C 6的烷基；
    n和m独立地为0、1、2、3或4；
    所有的R 4和R 5独立地为氧代、氨基、氰基、卤素、R 4-1-SO 2-、R 4-2-SO 2NH-、R 4-3-CONH-、R 4-4-O-、-COOH、-CONR 4-6R 4-13、-SO 2NR 4-7R 4-14、R 4-8取代或未取代的C 1-C 6的烷基、R 4-9取代或未取代的C 1-C 6的烷氧基、R 4-10取代或未取代的C 3-C 8的环烷基、R 4-11取代或未取代的C 6-C 10的芳基、R 4-12取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”、NH 2-C(＝O)-(CH 2) p-、或、R 9-S(＝O) 2-NH-(CH 2) q-；
    所有的R 4-1、R 4-2、R 4-3和R 4-4独立地为C 1-C 6的烷基、C 3-C 8的环烷基、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”、C 3-C 8的环烯基、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烯基”、苯基、或者、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”；
    所有的R 4-6、R 4-7、R 4-13和R 4-14独立地为H或C 1-C 6的烷基；
    所有的R 4-8、R 4-9、R 4-10、R 4-11和R 4-12独立地为氰基、羟基、C 1-C 6的烷基、C 1-C 6的烷氧基、或、卤素；
    p和q独立地为0、1、2或3，R 9为C 1-C 6的烷基；
    但化合物1不为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100007
  2. 如权利要求1所述的含芳环的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，其特征在于，当所述的R 1和R 2独立地为R 1-1取代的C 1-C 6的烷基时，所述的R 1-1的个数为一个或多个，当存在多个R 1-1时，所述的R 1-1相同或不同；
    和/或，当所述的R 1和R 2独立地为R 1-1取代或未取代的C 1-C 6的烷基时，所述的“C 1-C 6的烷基”为甲基或者“C 2-C 6的烷基”；
    和/或，当所述的R 1和R 2独立地为R 1-2取代的C 3-C 8的环烷基时，所述的R 1-2的个数为一个或多个，当存在多个R 1-2时，所述的R 1-2相同或不同；
    和/或，当所述的R 1和R 2独立地为R 1-2取代或未取代的C 3-C 8的环烷基时，所述的“C 3-C 8的环烷基”为C 3-C 6的环烷基；
    和/或，当所述的R 1和R 2独立地为R 1-3取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”时，所述的R 1-3的个数为一个或多个，当存在多个R 1-3时，所述的R 1-3相同或不同；
    和/或，当所述的R 1和R 2独立地为R 1-3取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂环烷基”；
    和/或，当所述的R 1和R 2独立地为R 1-4取代的C 3-C 8的环烯基时，所述的R 1-4的个数为一个或多个，当存在多个R 1-4时，所述的R 1-4相同或不同；
    和/或，当所述的R 1和R 2独立地为R 1-4取代或未取代的C 3-C 8的环烯基时，所述的C 3-C 8的环烯基为C 3-C 6的环烯基；
    和/或，当所述的R 1和R 2独立地为R 1-5取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烯基”时，所述的R 1-5的个数为一个或多个，当存在多个R 1-5时，所述的R 1-5相同或不同；
    和/或，当所述的R 1和R 2独立地为R 1-5取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一 种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烯基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烯基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂环烯基”；
    和/或，当所述的R 1和R 2独立地为R 1-6取代的C 6-C 10的芳基时，所述的R 1-6的个数为一个或多个，当存在多个R 1-6时，所述的R 1-6相同或不同；
    和/或，当所述的R 1和R 2独立地为R 1-6取代或未取代的C 6-C 10的芳基时，所述的“C 6-C 10的芳基”为苯基；
    和/或，当所述的R 1和R 2独立地为R 1-7取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”时，所述的R 1-7的个数为一个或多个，当存在多个R 1-7时，所述的R 1-7相同或不同；
    和/或，当所述的R 1和R 2独立地为R 1-7取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”；
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为R 1-1-8取代的C 6-C 10的芳基时，所述的R 1-1-8的个数为一个或多个，当存在多个R 1-1-8时，所述的R 1-1-8相同或不同；
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为R 1-1-8取代的C 6-C 10的芳基时，所述的“C 6-C 10的芳基”为苯基；
    和/或，当所述的R 1-1-2、R 1-1-3、R 1-1-9和R 1-1-10独立地为C 1-C 6的烷基时，所述的C 1-C 6的烷基为C 1-C 4的烷基；
    和/或，当所述的R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-6和R 1-1-7独立地为C 1-C 6的烷基时，所述的C 1-C 6的烷基为C 1-C 4的烷基；
    和/或，当所述的R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-6和R 1-1-7独立地为C 3-C 8的环烷基时，所述的C 3-C 8的环烷基为C 3-C 6的环烷基；
    和/或，当所述的R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-6和R 1-1-7独立地为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，3～6元的杂环烷基”；
    和/或，当所述的R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-6和R 1-1-7独立地为C 3-C 8的环烯基时，所述的C 3-C 8的环烯基为C 3-C 6的环烯基；
    和/或，当所述的R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-6和R 1-1-7独立地为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烯基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烯基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，3～6元的杂环烯基”；
    和/或，当所述的R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-6和R 1-1-7独立地为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”为吡啶-2-基；
    和/或，当所述的R 1-1-8独立地为C 1-C 6的烷基时，所述的C 1-C 6的烷基为C 1-C 4的烷基；
    和/或，当所述的R 1-1-8独立地为C 3-C 8的环烷基时，所述的C 3-C 8的环烷基为C 3-C 6的环烷基；
    和/或，当所述的Y为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100008
    且所述的R 1、R 2和R 10均不相同时，所述的Y中的碳原子为手性碳原子，其为S构型碳原子、富集的S构型碳原子、R构型碳原子、富集的R构型碳原子或者消旋碳原子；
    和/或，当所述的R 10为C 1-C 6的烷基时，所述的C 1-C 6的烷基为C 1-C 4的烷基；
    和/或，当所述的环B不存在、环A为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”为吡啶基；
    和/或，当所述的环B不存在，所述的R 6独立地为C 1-C 6的烷基时，所述的C 1-C 6的烷基为C 1-C 4的烷基；
    和/或，当所述的环B存在、环A为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”；
    和/或，当所述的环B存在、环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烷基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烷基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂环烷基”；
    和/或，当所述的环B存在、环B为C 4-C 10的环烯基时，所述的C 4-C 10的环烯基为C 5-C 6的环烯基；
    和/或，当所述的环B存在、环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烯基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烯基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂环烯基”；
    和/或，当所述的环B存在、环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”；
    和/或，当所述的R 3为R 3-1取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”时，所述的R 3-1的个数为一个或多个，当存在多个R 3-1时，所述的R 3-1相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为R 3-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～10元的杂环烯基”；
    和/或，当所述的R 3为R 3-2取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”时，所述的R 3-2的个数为一个或多个，当存在多个R 3-2时，所述的R 3-1相同或不同；
    和/或，当所述的R 3为R 3-2取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂芳基”、或、
    Figure PCTCN2018072872-appb-100009
    和/或，当所述的R 3-1和R 3-2独立地为一个或多个羟基取代或未取代的C 1-C 6的烷基时，所述的C 1-C 6的烷基为C 1-C 4的烷基；
    和/或，当所述的R 3-1和R 3-2独立地为一个或多个羟基取代或未取代的C 1-C 6的烷氧基时，所述的C 1-C 6的烷氧基为C 1-C 4的烷氧基；
    和/或，当所述的R 7和R 8独立地为C 1-C 6的烷基时，所述的C 1-C 6的烷基为乙基；
    和/或，当所述的R 4和R 5独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的R 4和R 5独立地为R 4-8取代的C 1-C 6的烷基时，所述的R 4-8的个数为一个或多个，当存在多个R 4-8时，所述的R 4-8相同或不同；
    和/或，当所述的R 4和R 5独立地为R 4-8取代或未取代的C 1-C 6的烷基时，所述的C 1-C 6的烷基为C 1-C 4的烷基；
    和/或，当所述的R 4和R 5独立地为R 4-9取代的C 1-C 6的烷氧基时，所述的R 4-9的个数为一个或多个，当存在多个R 4-9时，所述的R 4-9相同或不同；
    和/或，当所述的R 4和R 5独立地为R 4-9取代或未取代的C 1-C 6的烷氧基时，所述的C 1-C 6的烷氧基为C 1-C 4的烷氧基；
    和/或，当所述的R 4和R 5独立地为R 4-10取代的C 3-C 8的环烷基时，所述的R 4-10的个数为一个或多个，当存在多个R 4-10时，所述的R 4-10相同或不同；
    和/或，当所述的R 4和R 5独立地为R 4-10取代或未取代的C 3-C 8的环烷基时，所述的“C 3-C 8的环烷基”为C 3-C 6的环烷基；
    和/或，当所述的R 4和R 5独立地为R 4-11取代的C 6-C 10的芳基时，所述的R 4-11的个数为一个或多个，当存在多个R 4-11时，所述的R 4-11相同或不同；
    和/或，当所述的R 4和R 5独立地为R 4-12取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”时，所述的R 4-12的个数为一个或多个，当存在多个R 4-12时，所述的R 4-12相同或不同；
    和/或，当所述的R 4和R 5独立地为R 4-12取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”为吡唑-4-基；
    和/或，当所述的R 4-1、R 4-2、R 4-3和R 4-4独立地为C 1-C 6的烷基时，所述的C 1-C 6的烷基为C 1-C 4的烷基；
    和/或，当所述的R 4-1、R 4-2、R 4-3和R 4-4独立地为C 3-C 8的环烷基时，所述的C 3-C 8的环烷基为C 3-C 6的环烷基；
    和/或，当所述的R 4-1、R 4-2、R 4-3和R 4-4独立地为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，3～6元的杂环烷基”；
    和/或，当所述的R 4-1、R 4-2、R 4-3和R 4-4独立地为C 3-C 8的环烯基时，所述的C 3-C 8的环烯基为C 3-C 6的环烯基；
    和/或，当所述的R 4-1、R 4-2、R 4-3和R 4-4独立地为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”为吡啶-2-基；
    和/或，当所述的R 4-8、R 4-9、R 4-10、R 4-11和R 4-12独立地为C 1-C 6的烷基时，所述的C 1-C 6的烷基为C 1-C 4的烷基；
    和/或，当所述的R 4-8、R 4-9、R 4-10、R 4-11和R 4-12独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的R 9为C 1-C 6的烷基时，所述的C 1-C 6的烷基为C 1-C 4的烷基。
  3. 如权利要求2所述的含芳环的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，其特征在于，当所述的R 1和R 2独立地为R 1-1取代或未取代的C 1-C 6的烷基时，所述的“C 1-C 6的烷基”为甲基或C 2-C 4的烷基；
    和/或，当所述的R 1和R 2独立地为R 1-2取代或未取代的C 3-C 8的环烷基时，所述的“C 3-C 8的环烷基”为环丙基；
    和/或，当所述的R 1和R 2独立地为R 1-3取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100010
    和/或，当所述的R 1和R 2独立地为R 1-6取代或未取代的C 6-C 10的芳基、所述的“C 6-C 10的芳基”为苯基时，所有的R 1-6独立地位于“苯基与所述的Y连接位点”的邻位、间位或对位；
    和/或，当所述的R 1和R 2独立地为R 1-7取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”为吡啶基；
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为R 1-1-8取代的C 6-C 10的芳基时，所述的“R 1-1-8取代的C 6-C 10的芳基”为4-甲基苯基；
    和/或，当所述的R 1-1-2、R 1-1-3、R 1-1-9和R 1-1-10独立地为C 1-C 6的烷基时，所述的C 1-C 6的烷基为甲基或异丙基；
    和/或，当所述的R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-6和R 1-1-7独立地为C 1-C 6的烷基时，所述的C 1-C 6的烷基为甲基或异丙基；
    和/或，当所述的R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-6和R 1-1-7独立地为C 3-C 8的环烷基时，所述的C 3-C 8的环烷基为环丙基；
    和/或，当所述的R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-6和R 1-1-7独立地为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”为环氧己-4-基；
    和/或，当所述的R 1-1-8独立地为C 1-C 6的烷基时，所述的C 1-C 6的烷基为甲基；
    和/或，当所述的R 1-1-8独立地为C 3-C 8的环烷基时，所述的C 3-C 8的环烷基为环丙基；
    和/或，当所述的R 10为C 1-C 6的烷基时，所述的C 1-C 6的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的环B不存在，所述的R 6独立地为C 1-C 6的烷基时，所述的C 1-C 6的烷基为甲基；
    和/或，当所述的环B存在、环A为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”为吡啶基；
    和/或，当所述的环B存在、环A为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1个，6元的杂芳基”时，所述的杂原子位于X的邻位、间位或对位；
    和/或，当所述的环B存在、环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烯基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烯基”为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100011
    和/或，当所述的环B存在、环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”为吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基或吲哚基；
    和/或，当所述的R 3为R 3-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂环烯基”；
    和/或，当所述的R 3为R 3-2取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”为异噁唑基、1,2,3-三氮唑基、1,3,4-三氮唑基、或、
    Figure PCTCN2018072872-appb-100012
    和/或，当所述的R 3-1和R 3-2独立地为一个或多个羟基取代或未取代的C 1-C 6的烷基时，所述的C 1-C 6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当所述的R 3-1和R 3-2独立地为一个或多个羟基取代或未取代的C 1-C 6的烷氧基时，所述的C 1-C 6的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
    和/或，当所述的R 4和R 5独立地为卤素时，所述的卤素为氟；
    和/或，当所述的R 4和R 5独立地为R 4-8取代或未取代的C 1-C 6的烷基时，所述的C 1-C 6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当所述的R 4和R 5独立地为R 4-9取代或未取代的C 1-C 6的烷氧基时，所述的C 1-C 6的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
    和/或，当所述的R 4和R 5独立地为R 4-10取代或未取代的C 3-C 8的环烷基时，所述的“C 3-C 8的环烷基”为环丁基；
    和/或，当所述的R 4-1、R 4-2、R 4-3和R 4-4独立地为C 1-C 6的烷基时，所述的C 1-C 6的烷基为甲基或异丙基；
    和/或，当所述的R 4-1、R 4-2、R 4-3和R 4-4独立地为C 3-C 8的环烷基时，所述的C 3-C 8的环烷基为环丙基；
    和/或，当所述的R 4-1、R 4-2、R 4-3和R 4-4独立地为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”为环氧己-4-基；
    和/或，当所述的R 4-8、R 4-9、R 4-10、R 4-11和R 4-12独立地为卤素时，所述的卤素为氟；
    和/或，当所述的R 9为C 1-C 6的烷基时，所述的C 1-C 6的烷基为甲基或乙基。
  4. 如权利要求3所述的含芳环的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，其特征在于，当所述的R 1和R 2独立地为R 1-1取代或未取代的C 1-C 6的烷基时，所述的“C 1-C 6的烷基”为甲基或异丙基；
    和/或，当所述的R 1和R 2独立地为R 1-6取代的C 6-C 10的芳基时，所述的“R 1-6取代的C 6-C 10的芳基”为4-氟苯基、2,4-二氟苯基、或、4-氯苯基；
    和/或，当所述的R 1和R 2独立地为R 1-7取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”时，所述的“R 1-7取代或未取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”为吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、吡啶-3-基、3-氯-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-4-基、或、5-氟-吡啶-2-基；
    和/或，当所述的R 10为C 1-C 6的烷基时，所述的C 1-C 6的烷基为甲基；
    和/或，当所述的环B存在、环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100013
    和/或，当所述的R 3为R 3-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100014
    Figure PCTCN2018072872-appb-100015
    和/或，当所述的R 3为R 3-2取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100016
    和/或，当所述的R 3-1和R 3-2独立地为一个或多个羟基取代或未取代的C 1-C 6的烷基时，所述的C 1-C 6的烷基为甲基或乙基；
    和/或，当所述的R 3-1和R 3-2独立地为一个或多个羟基取代或未取代的C 1-C 6的烷氧基时，所述的C 1-C 6的烷氧基为甲氧基或乙氧基；
    和/或，当所述的R 4和R 5独立地为R 4-8取代或未取代的C 1-C 6的烷基时，所述的C 1-C 6的烷基为甲基或乙基；
    和/或，当所述的R 4和R 5独立地为R 4-9取代或未取代的C 1-C 6的烷氧基时，所述的 C 1-C 6的烷氧基为甲氧基或乙氧基。
  5. 如权利要求4所述的含芳环的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，其特征在于，当所述的R 1和R 2独立地为R 1-1取代的C 1-C 6的烷基时，所述的“R 1-1取代的C 1-C 6的烷基”为苄基；
    和/或，当所述的R 3为R 3-1取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”时，所述的“R 3-1取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100017
    和/或，当所述的R 3为R 3-2取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”时，所述的“R 3-2取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100018
    Figure PCTCN2018072872-appb-100019
  6. 如权利要求1所述的含芳环的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，其特征在于，R 1和R 2独立地为R 1-1取代的C 1-C 6的烷基、C 3-C 8的环烷基、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”、R 1-6取代或未取代的C 6-C 10的芳基、或者、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    和/或，所有的R 1-1和R 1-6独立地为卤素、或、R 1-1-8取代或未取代的C 6-C 10的芳基；所有的R 1-1-8独立地为C 1-C 6的烷基；
    和/或，R 1和R 2不同时为氢；
    和/或，X和Y不同时为C或N；
    和/或，环A为苯基；
    和/或，所述的环B存在；
    和/或，当所述的环B存在时，所述的环B为单环或双环；
    和/或，当所述的环B存在时，所述的环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烯基”、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    和/或，m为0、1或2；
    和/或，R 5为甲基、乙基或甲氧基；
    和/或，n为0或1；
    和/或，R 4为氰基、氨基甲酰基、氟或
    Figure PCTCN2018072872-appb-100020
    和/或，R 3位于“X与环A连接位点”的邻位、间位、或、对位；
    和/或，R 3为R 3-1取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”、或、R 3-2取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    和/或，所有的R 3-1和R 3-2独立地为氧代、C 1-C 6的烷基、或、C 1-C 6的烷氧基。
  7. 如权利要求6所述的含芳环的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，其特征在于，R 1和R 2独立地为氢、环丙基、
    Figure PCTCN2018072872-appb-100021
    Figure PCTCN2018072872-appb-100022
    和/或，R 1和R 2均不为氢；
    和/或，当所述的环B不存在时，-X-Y-为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100023
    当所述的环B存在时，“X为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100024
    Y为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100025
    或者，“X为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100026
    Y为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100027
    和/或，当所述的环B存在时，所述的环B为单环；
    和/或，当所述的环B存在时，其与环A稠合形成的环为：
    Figure PCTCN2018072872-appb-100028
    Figure PCTCN2018072872-appb-100029
    和/或，m为0或1；
    和/或，当m为1或2时，R 5位于X的邻位、间位、或、对位；
    和/或，当n为1时，R 4位于“X与环A连接位点”的邻位、间位、或、对位；
    和/或，R 4为氟或
    Figure PCTCN2018072872-appb-100030
    和/或，n+m为1；
    和/或，R 3位于“X与环A连接位点”的间位；
    和/或，R 3为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100031
  8. 如权利要求7所述的含芳环的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，其特征在于，R 1和R 2独立地为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100032
    Figure PCTCN2018072872-appb-100033
    和/或，所述的化合物1为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100034
    Figure PCTCN2018072872-appb-100035
    Figure PCTCN2018072872-appb-100036
    和/或，当m为1或2时，R 5位于X的邻位；
    和/或，当n为1时，R 4位于“X与环A连接位点”的间位；
    和/或，R 3位于“X与环A连接位点”的间位。
  9. 如权利要求1所述的含芳环的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，其特征在于，R 1和R 2独立地为R 1-1取代的C 1-C 6的烷基、C 3-C 8的环烷基、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”、R 1-6取代或未取代的C 6-C 10的芳基、或者、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    所有的R 1-1和R 1-6独立地为卤素、或、R 1-1-8取代或未取代的C 6-C 10的芳基；所有的R 1-1-8独立地为C 1-C 6的烷基；
    Y为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100037
    R 10为氢；
    所述的环B存在，(R 5) m也存在，环A为苯基，X为 所述的环B包含X且与环A稠合，所述的环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烯基”、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    R 3为R 3-1取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”、或、R 3-2取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    所有的R 3-1和R 3-2独立地为氧代、C 1-C 6的烷基、或、C 1-C 6的烷氧基；
    n为0或1；
    m为0或1；
    所有的R 4和R 5独立地为氧代、氰基、卤素、-CONR 4-6R 4-13、C 1-C 6的烷基、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”；R 4-6和R 4-13独立地为H或C 1-C 6的烷基。
  10. 如权利要求1所述的含芳环的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，其特征在于，R 1和R 2独立地氢、为R 1-1取代的C 1-C 6的烷基、C 3-C 8的环烷基、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”、R 1-6取代或未取代的C 6-C 10的芳基、或者、R 1-7取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    所有的R 1-1、R 1-6和R 1-7独立地为卤素、或、R 1-1-8取代或未取代的C 6-C 10的芳基；所有的R 1-1-8独立地为C 1-C 6的烷基；
    Y为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100039
    R 10为氢或C 1-C 6的烷基；
    所述的环B存在，(R 5) m也存在，环A为苯基、或者、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”，X为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100040
    所述的环B包含X且与环A稠合，所述的环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烯基”、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    R 3为R 3-1取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”、或、R 3-2取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    所有的R 3-1和R 3-2独立地为氧代、C 1-C 6的烷基、或、C 1-C 6的烷氧基；
    n为0或1；
    m为0、1或2；
    所有的R 4和R 5独立地为氧代、氰基、卤素、-CONR 4-6R 4-13、C 1-C 6的烷基、C 3-C 6的环烷基、C 1-C 6的烷氧基、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”；R 4-6和R 4-13独立地为H或C 1-C 6的烷基。
  11. 如权利要求1所述的含芳环的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，其特征在于，R 1和R 2独立地为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”、C 6-C 10的芳基、或者、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    Y为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100041
    R 10为氢或C 1-C 6的烷基；
    所述的环B存在，(R 5) m也存在，环A为苯基，X为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100042
    所述的环B包含X且与环A稠合，所述的环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    R 3为R 3-2取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    所有的R 3-2独立地为C 1-C 6的烷基；
    n为1；R 4位于“X与环A连接位点”的间位；
    m为0；
    R 4独立地为卤素、氰基、-CONR 4-6R 4-13、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”；R 4-6和R 4-13独立地为H或C 1-C 6的烷基。
  12. 如权利要求1所述的含芳环的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，其特征在于，R 1和R 2独立地为R 1-6取代或未取代的C 6-C 10的芳基、或者、R 1-7取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    所有的R 1-6和R 1-7独立地为卤素；
    Y为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100043
    所述的环B存在，(R 5) m也存在，环A为苯基，X为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100044
    所述的环B包含X且与环A稠合，所述的环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，6元的杂芳基”；
    R 3为R 3-2取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    所有的R 3-2独立地为C 1-C 6的烷基；
    n为0；m为0。
  13. 如权利要求1所述的含芳环的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、 其互变异构体或其溶剂化物，其特征在于，R 1和R 2独立地为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”、R 1-6取代或未取代的C 6-C 10的芳基、或者、R 1-7取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    所有的R 1-6和R 1-7独立地为卤素；
    Y为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100045
    R 10为氢或C 1-C 6的烷基；
    所述的环B存在，(R 5) m也存在，环A为苯基、或者、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”，X为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100046
    所述的环B包含X且与环A稠合，所述的环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烯基”、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    R 3为R 3-1取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”、或、R 3-2取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    所有的R 3-1和R 3-2独立地为氧代、C 1-C 6的烷基、或、C 1-C 6的烷氧基；
    n为0；
    m为1或2；R 5位于X的邻位；
    所有的R 5独立地为氧代、C 1-C 6的烷基、C 3-C 6的环烷基、或、C 1-C 6的烷氧基。
  14. 如权利要求1所述的含芳环的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，其特征在于，R 1和R 2独立地为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”、C 6-C 10的芳基、或者、R 1-7取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    所有的R 1-7独立地为卤素；
    Y为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100047
    R 10为氢；
    所述的环B存在，(R 5) m也存在，环A为苯基，X为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100048
    所述的环B包含X且与环A稠合，所述的环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    R 3为R 3-1取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，6元的杂环烯基”；
    所有的R 3-1独立地为氧代、C 1-C 6的烷基、或、C 1-C 6的烷氧基；
    n为0；
    m为0、1或2；R 5位于X的邻位；
    所有的R 5独立地为氧代、C 1-C 6的烷基、C 3-C 6的环烷基、或、C 1-C 6的烷氧基。
  15. 如权利要求1所述的含芳环的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，其特征在于，R 1和R 2独立地为R 1-1取代的C 1-C 6的烷基、C 3-C 8的环烷基、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”、R 1-6取代或未取代的C 6-C 10的芳基、或者、R 1-7取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    所有的R 1-1、R 1-6和R 1-7独立地为卤素、或、R 1-1-8取代或未取代的C 6-C 10的芳基；所有的R 1-1-8独立地为C 1-C 6的烷基；
    Y为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100049
    R 10为氢；
    所述的环B存在，(R 5) m也存在，环A为苯基，X为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100050
    所述的环B包含X且与环A稠合，所述的环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    R 3为R 3-2取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    所有的R 3-2独立地为C 1-C 6的烷基；
    n为0；m为0。
  16. 如权利要求1所述的含芳环的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，其特征在于，
    R 1和R 2独立地为取代或未取代的C 1-C 6的烷基、取代或未取代的C 3-C 8的环烷基、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”、取代或未取代的C 6-C 10的芳基、或者、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；所述的R 1和R 2中的所有“取代”独立地为被以下一个或多个取代基所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素、和、“被一个或多个C 1-C 6的烷基”取代或未取代的C 6-C 10的芳基；
    Y为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100051
    Figure PCTCN2018072872-appb-100052
    是指环B存在或不存在；
    当所述的环B不存在时，(R 5) m也不存在，环A为苯基、或者、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”，X为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100053
    Figure PCTCN2018072872-appb-100054
    每个R 6独立地为氢或C 1-C 6的烷基；
    当所述的环B存在时，(R 5) m也存在，环A为苯基、或者、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”，X为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100055
    Figure PCTCN2018072872-appb-100056
    所述的环B包含X且与环A稠合，所述的环B为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烷基”、C 4-C 10的环烯基、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烯基”、C 6-C 10的芳基、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    R 3为取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”、或、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；所述的R 3中的所有“取代”独立地为被以下一个或多个取代基所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：一个或多个羟基取代或 未取代的C 1-C 6的烷基、C 1-C 6的烷氧基和
    Figure PCTCN2018072872-appb-100057
    每个R 7和R 8独立地为氢或C 1-C 6的烷基；
    n和m独立地为0、1、2、3或4；
    每个R 4和R 5独立地为氨基、氰基、卤素、取代或未取代的C 1-C 6的烷基、取代或未取代的C 3-C 8的环烷基、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”、NH 2-C(＝O)-(CH 2) p-、或、R 9-S(＝O) 2-NH-(CH 2) q-；其中，p和q独立地为0、1、2或3，R 9为C 1-C 6的烷基，所述的R 4和R 5中的所有“取代”独立地为被以下一个或多个取代基所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氰基、羟基和卤素。
  17. 如权利要求16所述的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，其特征在于，R 1和R 2中“C 3-C 8的环烷基”为“C 3-C 6的环烷基”；
    和/或，R 1和R 2中“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，3～6元的杂环烷基”；
    和/或，R 1和R 2中“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”；
    和/或，当所述的环B存在时，环B中所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烷基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂环烷基”；
    和/或，当所述的环B存在时，环B中所述的C 4-C 10的环烯基为C 5-C 6的环烯基；
    和/或，当所述的环B存在时，环B中所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，4～10元的杂环烯基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂环烯基”；
    和/或，当所述的环B存在时，环B中所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂芳基”；
    和/或，当所述的环B存在时，所述的环B为单环或双环；
    和/或，R 3中“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～10元的杂环 烯基”；
    和/或，R 3中“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～9元的杂芳基”；
    和/或，R 3位于X的邻位、间位或对位；
    和/或，当n为1时，R 4位于X的邻位、间位或对位；
    和/或，当环A为六元环时，R 3、R 4和X互为间位；
    和/或，R 4和R 5中C 3-C 8的环烷基为C 3-C 6的环烷基。
  18. 如权利要求17所述的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，其特征在于，R 1和R 2独立地为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100058
    Figure PCTCN2018072872-appb-100059
    和/或，当所述的环B存在时，其与环A稠合形成的环为：
    Figure PCTCN2018072872-appb-100060
    Figure PCTCN2018072872-appb-100061
    和/或，R 3为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100062
    Figure PCTCN2018072872-appb-100063
    Figure PCTCN2018072872-appb-100064
    和/或，R 4和R 5独立地为氟、氨基、氰基、甲基、异丙基、
    Figure PCTCN2018072872-appb-100065
    Figure PCTCN2018072872-appb-100066
  19. 如权利要求16所述的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，其特征在于，R 1和R 2中至少一个为取代或未取代的C 6-C 10的芳基、或者、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    和/或，R 1和R 2独立地为取代或未取代的C 3-C 8的环烷基、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～10元的杂环烷基”、取代或未取代的C 6-C 10的芳基、或者、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；所述的R 1和R 2中的所有“取代”独立地为被以下一个或多个取代基所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：“被一个或多个C 1-C 6的烷基”取代或未取代的C 6-C 10的芳基；
    和/或，Y为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100067
    和/或，X和Y不同时为C或N；
    和/或，化合物1为
    和/或，当所述的环B不存在时，(R 5) m也不存在，环A为取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”，X为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100069
    R 6为 氢或C 1-C 6的烷基；
    和/或，当所述的环B存在时，(R 5) m也存在，环A为苯基、或者、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”，X为
    Figure PCTCN2018072872-appb-100070
    所述的环B包含X且与环A稠合，所述的环B为C 6-C 10的芳基、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；
    和/或，R 3为取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～10元的杂环烯基”、或、取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～10元的杂芳基”；所述的R 3中的所有“取代”独立地为被以下一个或多个取代基所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：一个或多个羟基取代或未取代的C 1-C 6的烷基、和、C 1-C 6的烷氧基；
    和/或，每个R 4和R 5独立地为氨基、氰基、卤素、未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～6元的杂芳基”或NH 2-C(＝O)-(CH 2) p-；
    和/或，n为0或1；
    和/或，m为0或1；
    和/或，n+m＝1；
    和/或，p为0或1；
    和/或，q为0或1。
  20. 如权利要求1所述的含芳环的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，其特征在于，所述的化合物1为如下任一化合物：
    6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-腈；
    (R)-6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-腈；
    (S)-6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-腈；
    6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺；
    (R)-6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺；
    (S)-6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺；
    3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑；
    (R)-3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑；
    (S)-3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑；
    6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-腈；
    (R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-腈；
    (S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-腈；
    6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺；
    (R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺；
    (S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺；
    3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑；
    (S)-3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑；
    (R)-3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑；
    在下述参数下保留时间为2.73min的3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑：仪器:Thar,Waters SFC-80；色谱柱:Daicel AD20*250mm,10μm；柱温:35℃；流动相:含0.2％饱和氨气甲醇溶液的CO 2/IPA＝75/25；流速:80g/min；背压:100bar；检测波长:220nm；运行时间:7.0min；
    在下述参数下保留时间为3.38min的3,5-二甲基-4-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑：仪器:Thar,Waters SFC-80；色谱柱:Daicel AD20*250mm,10μm；柱温:35℃；流动相:含0.2％饱和氨气甲醇溶液的CO 2/IPA＝75/25；流速:80g/min；背压:100bar；检测波长:220nm；运行时间:7.0min；
    6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
    (S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
    (R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
    在下述参数下保留时间为2.52min的6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑：仪器:Thar,Waters SFC-80；色谱柱:Daicell AD-H20*250mm,5μm；柱温:35℃；流动相:含0.2％饱和氨气甲醇溶液的CO 2/甲醇＝75/25；流速:70g/min；背压:100bar；检测波长:214nm；运行时间:5min；
    在下述参数下保留时间为3.2min的6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑：仪器:Thar,Waters SFC-80；色谱柱:Daicell AD-H20*250mm,5μm；柱温:35℃；流动相:含0.2％饱和氨气甲醇溶液的CO 2/甲醇＝75/25；流速:70g/min；背压:100bar；检测波长:214nm；运行时间:5min；
    3-乙氧基-1-甲基-5-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮；
    (R)-3-乙氧基-1-甲基-5-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮；
    (S)-3-乙氧基-1-甲基-5-(1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮；
    (R)-3,5-二甲基-4-(1-(1-(吡啶-2-基)-2-对甲苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)异恶唑；
    (R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基)-2-甲苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑；
    6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-氟-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
    (R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-氟-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
    (S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-氟-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
    1-二苯甲基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑；
    6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(1,2-二苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑；
    (R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(1,2-二苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑；
    (S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(1,2-二苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑；
    1-(环丙基(苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑；
    (R)-1-(环丙基(苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑；
    (S)-1-(环丙基(苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑；
    6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
    (S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
    (R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
    在下述参数下保留时间为1.03min的6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶：仪器:Thar,Waters SFC-80；色谱柱:Daicel AS-H 20*250mm,5μm；柱温:35℃；流动相:含0.2％饱和氨气甲醇溶液的CO 2/甲醇＝60/40；流速:80g/min；背压:100bar；检测波长:214nm；运行时间:2.5min；
    在下述参数下保留时间为1.51min的6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶：仪器:Thar,Waters SFC-80；色谱柱:Daicel AS-H 20*250mm,5μm；柱温:35℃；流动相:含0.2％饱和氨气甲醇溶液的CO 2/甲醇＝60/40；流速:80g/min；背压:100bar；检测波长:214nm；运行时间:2.5min；
    6-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-三氮唑-4-基)-1-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
    (R)-6-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-三氮唑-4-基)-1-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
    (S)-6-(3,5-二甲基-3H-1,2,3-三氮唑-4-基)-1-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
    6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
    (R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
    (S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
    6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
    (R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
    (S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(苯基(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
    1-(二(吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑；
    6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
    (R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
    (S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(吡啶-2-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
    6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
    (R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
    (S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
    1-二苯甲基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-吲哚；
    1-甲基-2'-((苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮；
    (R)-1-甲基-2'-((苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮；
    (S)-1-甲基-2'-((苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮；
    1-甲基-2'-(甲基(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮；
    (R)-1-甲基-2'-(甲基(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮；
    (S)-1-甲基-2'-(甲基(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮；
    2'-氨基-1-甲基-6'-(甲基(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮；
    (R)-2'-氨基-1-甲基-6'-(甲基(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮；
    (S)-2'-氨基-1-甲基-6'-(甲基(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺)-[3,4'-联吡啶]-6(1H)-酮；
    1-苄基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑；
    6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(二吡啶-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
    6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    (R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    (S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    4-(1-(二(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异恶唑；
    5-(1-(二(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
    6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(二吡啶-2-基甲基)-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑；
    6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(二吡啶-2-基甲基)-4-氟-2-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑；
    6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(二吡啶-2-基甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
    (R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
    (S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
    6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    (R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    (S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    在下述参数下保留时间为10.20min的6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑：仪器:SHIMADZU；色谱柱:AS-H；柱温:40℃；流动相:正己烷/乙醇(0.1％的2,6-二乙基苯胺溶液)＝80/20；流速:1mL/min；检测波长:214nm和254nm；
    在下述参数下保留时间为14.27min的6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑：仪器:SHIMADZU；色谱柱:AS-H；柱温:40℃；流动相:正己烷/乙醇(0.1％的2,6-二乙基苯胺溶液)＝80/20；流速:1mL/min；检测波长:214nm和254nm；
    6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N,N-二(吡啶-2-基)喹啉-4-胺；
    6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N,N-二(5-氟吡啶-2-基)喹啉-4-胺；
    6-(1,4-二甲基1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(二吡啶-2-基甲基)-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑；
    1-(双(4-氯苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    4-(1-(二(吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异恶唑；
    1-(双(吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑；
    6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((5-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    (R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((5-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    (S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((5-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    1-(双(5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    N-(2,4-二氟苯基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)喹唑啉-4-胺；
    6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)-N-苯基喹唑啉-4-胺；
    6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-4-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    (R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-4-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    (S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-4-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    1-(双(4-氟苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
    6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)-N-苯基喹啉-4-胺；
    1-(双(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    1-((3-氯吡啶-2-基)(苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    (R)-1-((3-氯吡啶-2-基)(苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    (S)-1-((3-氯吡啶-2-基)(苯基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    (R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    (S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    6-(1-乙基-5-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    (R)-6-(1-乙基-5-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    (S)-6-(1-乙基-5-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    6-(1-乙基-4-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    (R)-6-(1-乙基-4-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    (S)-6-(1-乙基-4-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    4-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异恶唑；
    (R)-4-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异恶唑；
    (S)-4-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异恶唑；
    5-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
    (R)-5-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
    (S)-5-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
    1-(双(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
    6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(1-(3-氟吡啶-2-基)-1-苯基乙基)-2甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    (R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(1-(3-氟吡啶-2-基)-1-苯基乙基)-2甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    (S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-(1-(3-氟吡啶-2-基)-1-苯基乙基)-2甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)苯基甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
    (R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)苯基甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
    (S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)苯基甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
    在下述参数下保留时间为3.64min的6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)苯基甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶：色谱柱:OD-H，4.6*100*5um；柱温:40℃；共溶剂:甲醇(0.2％氨气甲醇溶液)；CO 2流速:3.4mL/min；共溶剂流速:0.6mL/min；检测波长:214nm和254nm；
    在下述参数下保留时间为4.42min min的6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((3-氟吡啶-2-基)苯基甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶：色谱柱:OD-H，4.6*100*5um；柱温:40℃；共溶剂:甲醇(0.2％氨气甲醇溶液)；CO 2流速:3.4mL/min；共溶剂流速:0.6mL/min；检测波长:214nm和254nm；
    4-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异恶唑；
    (R)-4-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异恶唑；
    (S)-4-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异恶唑；
    5-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
    (R)-5-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
    (S)-5-(1-((3-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
    1-(二(吡啶-2-基)甲基)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
    3,5-二甲基-4-(2-甲基-1-(苯基(吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)异恶唑；
    (R)-3,5-二甲基-4-(2-甲基-1-(苯基(吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)异恶唑；
    (S)-3,5-二甲基-4-(2-甲基-1-(苯基(吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)异恶唑。
  21. 如权利要求20所述的含芳环的化合物1的药学上可接受的盐，其特征在于，其为如下任一化合物：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑的甲酸盐，例如6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑半甲酸盐；
    (R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑的甲酸盐，例如(R)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑半甲酸盐；
    (S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑的甲酸盐，例如(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-((4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑半甲酸盐。
  22. 一种如权利要求1～20中至少一项所述的式1所示的含芳环类化合物的制备方法，其包括以下步骤：将如式1-A所示的卤化物中间体与含R 3的频哪醇硼酸酯中间体进行Suzuki偶联反应，得到化合物1即可；或者，将如式1-A所示的卤化物中间体与含R 3的锡试剂中间体，进行Stille偶联反应，得到化合物1即可；
    Figure PCTCN2018072872-appb-100071
    其中，Z为卤素。
  23. 一种如式1-A所示的化合物，
    Figure PCTCN2018072872-appb-100072
    其中，环A、环B、X、Y、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、m和n的定义均如权利要求1～20中至少一项所述，Z为卤素。
  24. 如权利要求1～21中至少一项所述的含芳环的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物在制备溴结构域抑制剂中的应用。
  25. 如权利要求1～21中至少一项所述的含芳环的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物在制备药物中的应用，所述的药物用于预防或治疗与溴结构域有关的疾病。
  26. 如权利要求1～21中至少一项所述的含芳环的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物在制备药物中的应用，所述的药物用于预防或治疗肺部疾病、炎性疾病或自身免疫疾病。
  27. 一种药物组合物，其包含如权利要求1～21中至少一项所述的含芳环的化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物，和至少一种药用辅料。
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