CN105073747A - 杂环化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

式(I)的杂环化合物、用于它们的制备的方法、包含这种化合物的药物组合物以及它们的治疗应用。

Description

杂环化合物及其应用
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年8月30日提交的61/872,347和2013年3月15日提交的61/798,856美国临时申请根据35U.S.C.§119(e)的利益，两者都以引用的方式合并入本文中。
技术领域
本发明涉及布罗莫结构域(bromodomain)蛋白和调节布罗莫结构域的化合物及其应用。特定的实施例考虑疾病适应症，这些适应症可以通过本发明的化合物通过布罗莫结构域的调节来治疗。提供的信息仅旨在协助读者理解。提供的信息和引用的参考文献都不被承认为本发明的先前技术。引用的每份参考文献以其全文和出于任何目的并入本文中。
发明概述
在一个方面，本发明提供一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同分异构体或氘化类似物，其中：
(i)Y2是N并且Y3是C；或者
(ii)Y2是C并且Y3是N；
Y1是CH或N；
L是键、任选地被取代的C1-6亚烷基、任选地被取代的氘化的C1-6亚烷基、-C(R6R7)-、-C(O)NR9-、-CH2N(R9)-、-SO2N(R9)-、-N(R9)C(O)N(R9)-、-N(R9)SO2-、-N(R9)CH2-、-OC1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基-O-、-NR9C(O)-、-N(R9)SO2-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-、-O-、-S-、-P(O)(Ra)-、任选地被取代的C2-6亚烯基、任选地被取代的-CH＝C(Rb)-或任选地被取代的-Si(Rc)(Rc)；或者R6和R7和它们连接的碳原子一起形成任选地被取代的具有0-2个选自O、N或S的杂原子或氧代基的3元至6元环；Ra是任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；Rb是H或C1-6烷基；或者Rb和R1和它们连接的碳原子一起形成任选地被取代的3元至6元碳环或任选地被取代的具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的4元至8元杂环，其中氮或硫环原子可以任选地被氧化；每个Rc独立地是C1-6烷基或C1-6烷氧基；R9是H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R1、R2、R4、R6和R7每个都独立地为H、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C1-6烯基、任选地被取代的C1-6炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的杂环烷基烷基、任选地被取代的环烷基烷基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的杂环烷基烷基、任选地被取代的-Si(Rc)(Rc)或R13，其选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-CH＝C(Rg)(Rg)、-ORg、-SRg、-OC(O)Rg、-OC(S)Rg、-P(＝O)HRg、-P(＝O)RgRg、-PH(＝O)ORg、-P(＝O)(ORg)2、-OP(＝O)(ORg)2、-C(O)H、-O(CO)ORg、-C(O)Rg、-C(S)Rg、-C(O)ORg、-C(S)ORg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-C(O)NHRg、-C(S)NHRg、-C(O)NRgRg、-C(S)NRgRg、-S(O)2NHRg、-S(O)2NRgRg、-C(NH)NHRg、-C(NH)NRgRg、-NHC(O)Rg、-NHC(S)Rg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(S)Rg、-NHS(O)2Rg、-NRgS(O)2Rg、-NHC(O)NHRg、-NHC(S)NHRg、-NRgC(O)NH2、-NRgC(S)NH2、-NRgC(O)NHRg、-NRgC(S)NHRg、-NHC(O)NRgRg、-NHC(S)NRgRg、-NRgC(O)NRgRg、-NRgC(S)NRgRg、-NHS(O)2NHRg、-NRgS(O)2NH2、-NRgS(O)2NHRg、-NHS(O)2NRgRg、-NRgS(O)2NRgRg、-NHRg或-NRgRg，其中每个Rg独立地为H、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C1-6烯基、任选地被取代的C1-6炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的杂环烷基烷基、任选地被取代的环烷基烷基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基或任选地被取代的杂环烷基烷基；或者当两个Rg基团连接至相同的碳或氮原子时，它们一起形成3元至6元碳环或具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的3元至8元杂环，其中氮或硫环原子任选地被氧化；其中Rg的脂族或芳族部分任选地被1-3个Rh取代基取代，其独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-CH＝C(Ri)(Ri)、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-B(OH)2、-Si(Ri)3、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORi、-SRi、-OC(O)Ri、-OC(S)Ri、-P(＝O)HRi、-P(＝O)RiRi、-PH(＝O)ORi、-P(＝O)(ORi)2、-OP(＝O)(ORi)2、-C(O)H、-O(CO)ORi、-C(O)Ri、-C(S)Ri、-C(O)ORi、-C(S)ORi、-S(O)Ri、-S(O)2Ri、-C(O)NHRi、-C(S)NHRi、-C(O)NRiRi、-C(S)NRiRi、-S(O)2NHRi、-S(O)2NRiRi、-C(NH)NHRi、-C(NH)NRiRi、-NHC(O)Ri、-NHC(S)Ri、-NRiC(O)Ri、-NRiC(S)Ri、-NHS(O)2Ri、-NRiS(O)2Ri、-NHC(O)NHRi、-NHC(S)NHRi、-NRiC(O)NH2、-NRiC(S)NH2、-NRiC(O)NHRi、-NRiC(S)NHRi、-NHC(O)NRiRi、-NHC(S)NRiRi、-NRiC(O)NRiRi、-NRiC(S)NRiRi、-NHS(O)2NHRi、-NRiS(O)2NH2、-NRiS(O)2NHRi、-NHS(O)2NRiRi、-NRiS(O)2NRiRi、Ri、-NHRi或-NRiRi，其中每个Ri独立地为C1-6烷基、芳基、芳基-C1-2烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基，其中每个Ri进一步任选地被1-3个Rp基团取代，其独立地选自卤素、CN、-OH、-NH2、-N(Rq)(Rq)、-NO2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-C(NH)NH2、-P(＝O)HRq、-P(＝O)RqRq、-PH(＝O)ORq、-P(＝O)(ORq)2、-OP(＝O)(ORq)2、-OC(O)Rq、-OC(S)Rq、-C(O)Rq、-C(S)Rq、-C(O)ORq、-S(O)2Rq、-C(O)NHRq、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基，其中Rq是C1-6烷基；
R3是H、卤素、-CN、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的氘化的C1-6烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基-C1-4烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基-C1-4烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C3-8环烷基-C1-4烷基、任选地被取代的C2-6炔基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的杂环烷基-C1-4烷基或Rj，其选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-CH＝C(Rk)(Rk)、-ORk、-SRk、-OC(O)Rk、-OC(S)Rk、-P(＝O)HRk、-P(＝O)RkRk、-PH(＝O)ORk、-P(＝O)(ORk)2、-OP(＝O)(ORk)2、-C(O)H、-O(CO)ORk、-C(O)Rk、-C(S)Rk、-C(O)ORk、-C(S)ORk、-S(O)Rk、-S(O)2Rk、-C(O)NHRk、-C(S)NHRk、-C(O)NRkRk、-C(S)NRkRk、-S(O)2NHRk、-S(O)2NRkRk、-C(NH)NHRk、-C(NH)NRkRk、-NHC(O)Rk、-NHC(S)Rk、-NRkC(O)Rk、-NRkC(S)Rk、-NHS(O)2Rk、-NRkS(O)2Rk、-NHC(O)NHRk、-NHC(S)NHRk、-NRkC(O)NH2、-NRkC(S)NH2、-NRkC(O)NHRk、-NRkC(S)NHRk、-NHC(O)NRkRk、-NHC(S)NRkRk、-NRkC(O)NRkRk、-NRkC(S)NRkRk、-NHS(O)2NHRk、-NRkS(O)2NH2、-NRkS(O)2NHRk、-NHS(O)2NRkRk、-NRkS(O)2NRkRk、-NHRk或-NRkRk；或者当两个Rk基团连接至相同的碳或氮原子时，它们一起形成3元至6元碳环或具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的3元至8元杂环，其中氮或硫环原子任选地被氧化；其中每个Rk独立地为H、C1-6烷基或芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基或环烷基烷基，其中Rk任选地被1-3个Rh取代；
R5是任选地被取代的具有作为环成员的1至4个选自O、N或S的杂原子的5元或6元杂芳基或任选地被取代的杂环烷基；并且
是单键或双键，任选地，环A是芳香的，前提是该化合物不为3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异恶唑；或者R3和-L-R1不同时为氢。
在另一个方面，本发明提供一种式(I’)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同分异构体或氘化类似物，其中：R20是卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-OH或CN。变量R1、R2、R3、R4、R5、Y1、Y2、Y3和L是如式(I)的任何实施例中定义的。
在另一个方面，本发明提供了一种组合物。所述组合物包含任何式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)、或本文所述的任何通式和子通式的化合物、或者任何权利要求描述的和本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、以及药学上可接受的赋形剂或载体。本发明还提供一种组合物，它包含权利要求描述的和本文所述的化合物、药学上可接受的赋形剂或载体、以及另一种治疗剂。
在另一个方面，本发明提供了一种调节布罗莫结构域蛋白的方法。所述方法包含向有需要的对象施用任何式(I)、(I’)(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)、或本文所述的任何通式和子通式的化合物、或者任何权利要求描述的和本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或本文所述的药物组合物。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗忠有或有风险忠有布罗莫结构域蛋白介导或调节的疾病或病症的对象方法。所述方法包含向该对象施用有效量的任何式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)或任何子通式的化合物、或任何权利要求描述的和本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含或含有任何式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)或本文所述的任何子通式的化合物、或任何权利要求描述的或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同分异构体的组合物。
详细描述
I.定义
除非另有明确表示，否则适用以下定义：
应该注意，在本说明书和附属的权利要求书中，单数形式“一”、“一个”和“该”包含复数指代，除非文中另有明确表示。
“卤素”或“卤代”是指所有卤素，即，氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)、或碘(I)。
“羟基”或“氢氧基”是指基团-OH。
“巯基”是指基团-SH。
“杂原子”旨在包含氧(O)、氮(N)和硫(S)。术语“氧代基(oxo)”是指通过双键连接至另一个原子(即碳)的氧。
术语“烷基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指(除非另有说明)具有指定的碳原子数目(亦即，C1-6是指一至六个碳)的直链或支链烃。代表性的烷基基团包含具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的直链和支链烷基基团。进一步的代表性的烷基基团包含具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链和支链烷基基团。烷基基团的例子包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。对于本文的每个定义(例如烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、亚烷基、卤代烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基)，当没有包含前缀来指示烷基部分中碳原子的数目时，烷基部分或其一部分将具有12个或更少的主链碳原子或8个或更少的主链碳原子或6个或更少的主链碳原子。例如，C1-6烷基是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烃，并且包括但不限于C1-2烷基、C1-4烷基、C2-6烷基、C2-4烷基、C1-6烷基、C2-8烷基、C1-7烷基、C2-7烷基和C3-6烷基。“氟取代的烷基”是指被一个或多个氟原子取代的烷基基团，例如全氟烷基，其中优选地低级烷基被1、2、3、4或5个氟原子、或者1、2或3个氟原子取代。应该理解的是，取代基被连接在任何可用的原子以产生稳定的化合物，当任选地被取代的烷基是一个部分的R基团(例如-OR(例如烷氧基)、-SR(例如硫代烷基)、-NHR(例如烷基氨基)、-C(O)NHR等)时，烷基R基团的取代使得结合至该部分的任何O、S或N(除了N是杂芳基环原子的情况)的烷基碳的取代不包含这样的取代基，这些取代基会导致该取代基的任何O、S或N(除了N是杂芳基环原子的情况)被结合至与该部分的任何O、S或N结合的烷基碳。如本文使用的，“氘化的C1-6烷基”旨在包含部分氘化或完全氘化的C1-6烷基基团。非限制性的例子包含-CD3、CD3CH2-、CD3CD2-、-CD(CD3)2、-CD(CH3)2等。
术语“亚烷基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指由具有前缀所示的碳原子数目的烷烃衍生的直链或支链饱和二阶烃部分。例如，C1-6是指一至六个碳；C1-6亚烷基旨在包含亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基、亚己基等。C1-4亚烷基包含亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2CH2-、亚丙基-CH2CH2CH2-和异亚丙基-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2-(CH2)2CH2-、-CH2-CH(CH3)CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2CH(CH3)-。典型地，烷基(或亚烷基)基团将会具有1至24个碳原子，在本发明中优选的是具有10个或更少、8个或更少、或6个或更少的碳原子的那些基团。当没有包含前缀来指示亚烷基部分中碳原子的数目时，亚烷基部分或其部分将具有12个或更少的主链碳原子或8个或更少的主链碳原子、6个或更少的主链碳原子或4个或更少的主链碳原子。
术语“烯基”指具有前缀所示碳原子数目并且含有至少一个双键的直链一阶烃基团或支链一阶烃基团。例如，(C2-C6)烯基旨在包含乙烯基、丙烯基等。相似地，术语“炔基”指含有至少一个三键并且具有前缀所示碳原子数目的直链一阶烃基团或支链一阶烃基团。这些不饱和烷基基团的例子包含乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基、以及更高阶的同系物和同分异构体。当没有包含前缀来指示烯基或炔基部分中碳原子的数目时，烯基或炔基部分或其部分将具有12个或更少的主链碳原子或8个或更少的主链碳原子、6个或更少的主链碳原子或4个或更少的主链碳原子。
术语“亚烯基”指具有前缀所示碳原子数目并且含有至少一个双键的直链二阶烃基团或支链二价烃基团。例如，C2-6指二至六个碳；C2-6亚烯基旨在包含但不限于-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝C(CH3)-、-CH＝CH-CH＝CH-等。相似地，术语“亚炔基”指含有至少一个三键并且具有前缀所示碳原子数目的直链二阶烃基团或支链二阶烃基团。例如，C2-6指二至六个碳；C2-6亚炔基旨在包含但不限于-C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2-C≡CCH2-、-C≡CCH(CH3)-等。当没有包含前缀来指示亚烯基或亚炔基部分中碳原子的数目时，亚烯基部分或其部分或亚炔基部分或其部分将具有12个或更少的主链碳原子或8个或更少的主链碳原子、6个或更少的主链碳原子或4个或更少的主链碳原子。
“环烷基”或“碳环”单独地或作为另一个取代基的一部分是指饱和的或不饱和的非芳香单环、双环或三环碳环系统，它具有前缀所示的碳原子数目，或者如果未指明，每个环具有3-10、或3-8、更优选3-6个环成员，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、环庚基、环辛基、金刚烷基、双环[3.1.0]己烷-3-基、螺环[3，3]庚烷-2-基等，其中一个或两个环碳原子可以任选地被羰基取代。环烷基指具有所示环成员数目(例如，C3-8环烷基指三至八个环碳原子)的烃环。“环烷基”或“碳环”指单、双环或多环基团，例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、螺环[3，3]庚烷、双环[3.1.0]己烷等。当与环烷基取代基相关地被使用时，术语“多环”在此指稠合的或非稠合的烷基环结构。“环烷基”或“碳环”可以形成桥接环或螺环。环烷基基团可以具有一个或多个双键或三键。
“亚环烷基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指二阶饱和或不饱和的、非芳香单环、双环或三环碳环系统，它具有前缀所示的碳原子数目，或者如果未指明，每个环具有3-10、或3-8、更优选3-6个环成员。“亚环烷基”还指二阶的环烷基基团，其中环烷基如上所定义并且每个环具有3-10、或3-8、更优选3-6个环成员。示例性的亚环烷基包含例如1，2-、1，3-、或1，4-顺式或反式亚环己基、2-甲基-1，4-亚环己基、2，2-二甲基-1，4-亚环己基等。
“环烷基烷基”指-(亚烷基)-环烷基基团，其中如本文定义的亚烷基具有所示的碳原子数目，或者如果未指明，它具有六个或更少、优选四个或更少的主链碳原子；如本文定义的环烷基具有所示的碳原子数目，或者如果未指明，每个环具有3-10、或3-8、更优选3-6个环成员。C3-8环烷基-C1-2烷基旨在具有3至8个环碳原子以及1至2个亚烷基链碳原子。示例性的环烷基烷基包含例如环丙基亚甲基、环丁基亚乙基、环丁基亚甲基等。
“环烷基烯基”指-(亚烯基)-环烷基基团，其中如本文定义的亚烯基具有所示的碳原子数目，或者如果未指明，它具有六个或更少、优选四个或更少的主链碳原子；如本文定义的环烷基具有所示的碳原子数目，或者如果未指明，每个环具有3-10、或3-8、更优选3-6个环成员。C3-8环烷基-C2-4烯基旨在具有3至8个环碳原子以及2至4个亚烯基链碳原子。示例性的环烷基烯基包含例如2-环丙基乙烯基、2-环戊基乙烯基等。
“环烷基炔基”指-(亚炔基)-环烷基基团，其中如本文定义的亚炔基具有所示的碳原子数目，或者如果未指明，它具有六个或更少、优选四个或更少的主链碳原子；如本文定义的环烷基具有所示的碳原子数目，或者如果未指明，每个环具有3-10、或3-8、更优选3-6个环成员。C3-8环烷基-C2-4炔基旨在具有3至8个环碳原子以及2至4个亚炔基链碳原子。示例性的环烷基炔基包含例如2-环丙基乙炔基、2-环丁基乙炔基、2-环戊基乙炔基等。
“环烯基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指非芳香单环、双环或三环碳环系统，它具有前缀所示的碳原子数目，或者如果未指明，每个环具有3-10、或3-8、更优选3-6个环成员，它含有至少一个碳-碳双键。示例性的环烯基包含例如1-环己烯基、4-环己烯基、1-环戊烯基、2-环戊烯基等。
“亚环烯基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指二阶不饱和的、非芳香单环、双环或三环碳环系统，它具有前缀所示的碳原子数目，或者如果未指明，每个环具有3-10、或3-8、更优选3-6个环成员。“亚环烷基”还指二阶的环烯基基团，其中环烷基如上所定义并且每个环具有3-10、或3-8、更优选3-6个环成员。示例性的亚环烯基包含例如环己烯-1，4-二基、2-甲基-环己烯-1，4-二基、3-甲基-环己烯-1，4-二基、3，3-二甲基-环己烯-1，4-二基、环己烯-1，2-二基、环己烯-1，3-二基等。
“卤代烷基”旨在包含被一至七个卤素原子取代的烷基。卤代烷基包含单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“C1-6卤代烷基”旨在包含三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
“卤代烷氧基”指-O-卤代烷基基团，其中卤代烷基如本文定义，例如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基等。
“烷氧基”指-O-烷基基团，其中烷基如本文定义。“环烷氧基”指-O-环烷基基团，其中环烷基如本文定义。“氟取代的烷氧基”指这样的烷氧基，其中烷基被一个或多个氟原子取代，其中优选地烷氧基被1、2、3、4或5个氟原子、或者1、2或3个氟原子取代。应该理解的是，烷氧基上的取代基被连接在任何可用的原子以产生稳定的化合物，烷氧基的取代使得O、S或N(除了N是杂芳基环原子的情况)不被结合至与该烷氧基O结合的烷基碳。进一步地，在烷氧基被描述为另一个部分的取代基时，该烷氧基氧不被结合至与该另一个部分的O、S或N(除了N是杂芳基环原子的情况)结合的碳原子、或者该另一个部分的烯烃或炔烃碳。
“氨基”或“胺”指基团-NH2。
“烷基氨基”指-NH-烷基基团，其中烷基如本文定义。示例性的烷基氨基基团包含CH3NH-、乙基氨基等。
“二烷基氨基”指-N(烷基)(烷基)基团，其中每个烷基独立地如本文定义。示例性的二烷基氨基基团包含二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基等。
“环烷基氨基”指基团-NRddRee，其中Rdd和Ree与氮结合来形成5-7元杂环烷基环，其中该杂环烷基可以包含该环内额外的杂原子(例如O、N或S)并且还可以进一步被烷基取代。替代地，“环烷基氨基”指-NH-环烷基基团，其中环烷基如本文定义。
“硫代烷基”指-S-烷基，其中烷基如本文定义。示例性的硫代烷基基团包含CH3S-、硫代乙基等。术语“硫代烷氧基”指-O-硫代烷基基团，其中硫代烷基基团如本文定义，例如硫代甲氧基、硫代乙氧基等。
“芳基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指含有6至14个环碳原子的单环、双环或多环的多不饱和芳香烃基团，它可以是单个环或稠合在一起或共价连接的多个环(最多三个环)。无取代的芳基基团的非限制性的例子包含苯基、1-萘基、2-萘基和4-联苯基。示例性的芳基基团(例如苯基或萘基)可以任选地与优选5-7个、更优选5-6个环成员的环烷基稠合。
“亚芳基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指含有6至14个环碳原子的二阶单环、双环或多环的多不饱和芳香烃基团，它可以是单个环或稠合在一起或共价连接的多个环(最多三个环)。亚芳基可以是芳基基团的二价基团，其中该芳基如本文定义。示例性的亚芳基包含例如亚苯基、亚联苯基等。
“芳基烷基”指-(亚烷基)-芳基，其中亚烷基基团如本文定义并且具有所示的碳原子数目，或者如果未指明，它具有六个或更少的主链碳原子、或四个或更少的主链碳原子；芳基如本文定义。芳基烷基的例子包含苄基、苯乙基、1-甲基苄基等。
“芳基烷氧基”指-O-(亚烷基)-芳基，其中亚烷基基团如本文定义并且具有所示的碳原子数目，或者如果未指明，它具有六个或更少的主链碳原子、或四个或更少的主链碳原子；芳基如本文定义。示例性的芳基烷氧基包含苄氧基、苯乙氧基等。
“芳氧基”指-O-芳基，其中芳基基团如本文定义。示例性的芳氧基包含例如苯氧基。
“硫代芳基”指-S-芳基，其中芳基基团如本文定义。示例性的硫代芳基包含例如硫代苯基。
“杂芳基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指包含5或6个环原子的单环芳香环基团、或具有8至10个原子的双环芳香基团，其含有一个或多个、优选1-4个、更优选1-3个、更优选1-2个独立地选自O、S和N的杂原子。杂芳基还旨在包含氧化的S或N，例如亚硫酰基、磺酰基和三级环氮的N氧化。碳或氮原子是杂芳基环结构的连接点，从而产生稳定的化合物。杂芳基基团的例子包含但不限于吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚嗪基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基(oxa噻二唑基)、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、三嗪基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalaziniyl)、苯并三嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异恶唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、蝶啶基和噻二唑基。“含氮杂芳基”指杂原子的任何一个是N的杂芳基。如本文使用的，“杂环芳香环”是指杂芳基环。
“亚杂芳基”单独地或作为另一个取代基的一部分，是指包含一个或多个、优选1-4、更优选1-3、更优选1-2个选自O、S和N的杂原子的含有5或6个环原子的二阶单环芳香环基团、或具有8至10个原子的二阶双环芳香基团。亚杂芳基可以是二阶杂芳基基团，其中杂芳基如本文定义。示例性的亚杂芳基包含例如吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，5-二基、哒嗪-3，5-二基、吡嗪-2，5-二基等。
“杂芳基烷基”指-(亚烷基)-杂芳基，其中亚烷基基团如本文定义并且具有所示的碳原子数目，或者如果未指明，它具有六个或更少的主链碳原子、或四个或更少的主链碳原子；杂芳基如本文定义。杂芳基烷基的非限制性的例子包含2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻唑基乙基等。
“杂环烷基”单独地或作为另一个取代基的一部分，是指含有一至五个选自N、O和S的环杂原子的饱和的或不饱和的非芳香环烷基基团，其中氮和硫原子被任选地氧化，并且氮原子被任选地季铵化，余下的环成员是C，其中一个或两个C原子可以任选地被羰基替换。杂环烷基可以是3至12个、优选4至10个环原子、更优选5至8个环原子的单环、双环或多环的环系统，其中一个至五个环成员是选自-N＝、-N-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的杂原子，并且进一步地其中一个或两个环原子任选地被-C(O)-基团替代。杂环烷基还可以是稠合有环烷基、芳基或杂芳基环的杂环烷基环。当存在多个环时，它们可以被稠合在一起或共价地连接。每个杂环典型地包含1、2、3、4或5个独立地选择的杂原子。优选地，这些基团包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，0、1、2、3、4或5个氮原子，0、1或2个硫原子以及0、1或2个氧原子。更优选地，这些基团包含1、2或3个氮原子，0-1个硫原子和0-1个氧原子。杂环烷基基团的非限制性例子包含氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、丁内酰胺基团、戊内酰胺基团、咪唑啉酮基团、乙内酰脲、二氧戊环基团、邻苯二甲酰亚胺基团、哌啶、1，4-二恶烷基基团、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基-S，S-氧化物、哌嗪基、吡喃基、吡啶基团、3-吡咯啉基、硫代吡喃基、吡喃酮基团、四氢呋喃基、四氢噻吩、奎宁环基、1-甲基吡啶-2-酮基团、1-甲基-2-氧代-3-吡啶基、1-甲基-2-氧代-4-吡啶基、1-甲基-2-氧代-5-吡啶基、1-甲基-2-氧代-6-吡啶基、1，3-二甲基吡啶-2-酮-4-基、1，3-二甲基吡啶-2-酮-5-基、1-甲基吡啶-2-酮-4-基、1-甲基吡啶-2-酮-5-基、1-异丙基吡啶-2-酮-5-基、3-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基、2-吡啶酮-5-基等。杂环烷基基团可以通过环碳或杂原子被连接至该分子的余下部分。如本文使用的，术语“亚杂环烷基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指二阶杂环烷基，其中杂环烷基如本文定义。亚杂环烷基的非限制性例子包含哌嗪-1，4-二基、哌啶-1，4-二基、1，2，3，6-四氢吡啶-1，4-二基、1，2，3，6-四氢吡啶-1，5-二基、2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-1，4-二基、2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-1，5-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，3-二基、氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，8-二基、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，8-二基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，8-二基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2，5-二基、2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2，5-二基、3-氧代吗啉-2-基、3-氧代吗啉-4-基、3-氧代吗啉-5-基、3-氧代吗啉-6-基、2-氧代哌嗪-3-基、2-氧代哌嗪-4-基、2-氧代哌嗪-5-基、2-氧代哌嗪-6-基、2-氧代哌嗪-7-基、哌嗪-1-氧-2-基、哌嗪-1-氧-3-基、哌嗪-1-氧-4-基、吡啶-2-酮-3-基、吡啶-2-酮-4-基、吡啶-2-酮-5-基、吡啶-2-酮-6-基、吡啶-2-酮-7-基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、异恶唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、吡唑-5-酮-3-基、吡唑-5-酮-4-基、吡咯烷-2，5-二酮-1-基、吡咯烷-2，5-二酮-3-基、吡咯烷-2，5-二酮-4-基、吡咯烷-2，4-二酮-1-基、吡咯烷-2，4-二酮-3-基、吡咯烷-2，4-二酮-5-基、吡咯烷基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、四氢苯并氧杂氮杂基、二氢二苯并氧杂基等。
“杂环基”或“杂环的”单独地或作为另一个取代基的一部分，是指杂芳基或杂环烷基环或基团，其中杂芳基和杂环烷基如本文定义。
“亚杂环烷基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指二阶杂环烷基，其中杂环烷基如本文定义。示例性的杂环烷基包含例如哌嗪-1，4-二基、哌啶-1，4-二基、1，2，3，6-四氢吡啶-1，4-二基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，8-二基、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，8-二基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，8-二基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2，5-二基、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，5-二基、2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-1，4-二基、2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-1，5-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，3-二基等。
“杂环烷基烷基”指-(亚烷基)-杂环烷基基，其中亚烷基基团如本文定义并且具有所示的碳原子数目，或者如果未指明，它具有六个或更少的主链碳原子、或四个或更少的主链碳原子；杂环烷基如本文定义。示例性的杂环烷基烷基包含例如2-吡啶基甲基、2-噻唑基乙基、吡咯烷-1-基甲基、2-哌啶基甲基等。
对烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烯基、亚烷基、亚烯基、或亚炔基的取代基包含但不限于R’、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-B(OH)2、-Si(Me)3、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR’、-Si(R’)3、-SR’、-OC(O)R’、-OC(S)R’、-C(O)R’、-C(S)R’、-C(O)OR’、-C(S)OR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-C(O)NHR’、-C(S)NHR’、-C(O)NR’R”、-C(S)NR’R”、-S(O)2NHR’、-S(O)2NR’R”、-C(NH)NHR’、-C(NH)NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(S)R’、-NR”C(O)R’、-NR’C(S)R”、-NHS(O)2R’、-NR’S(O)2R”、-NHC(O)NHR’、-NHC(S)NHR’、-NR’C(O)NH2、-NR’C(S)NH2、-NR’C(O)NHR”、-NR’C(S)NHR”、-NHC(O)NR’R”、-NHC(S)NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR”’C(S)NR’R”、-NHS(O)2NHR’、-NR’S(O)2NH2、-NR’S(O)2NHR”、-NHS(O)2NR’R”、-NR’S(O)2NR”R”’、-NHR’、和-NR’R”，其数目为0至(2m’+1)，其中m’是该基团中碳原子的总数。每个R’、R”和R”’独立地指氢、C1-8烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、被1-3个卤素取代的芳基、C1-8烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或C1-8硫代烷氧基、或未被取代的芳基-C1-4烷基基团。当R’和R”被连接至相同的氮原子时，它们可以与该氮原子一起形成3、4、5、6或7元环。例如，-NR’R”旨在包含1-吡咯烷基和4-吗啉基。R’、R”和R”’可以进一步被Ra1、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa1、-SRa1、-OC(O)Ra1、-OC(S)Ra1、-C(O)Ra1、-C(S)Ra1、-C(O)ORa1、-C(S)ORa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-C(O)NHRa1、-C(S)NHRa1、-C(O)NRa1Ra2、-C(S)NRa1Ra2、-S(O)2NHRa1、-S(O)2NRa1Ra2、-C(NH)NHRa1、-C(NH)NRa1Ra2、-NHC(O)Ra1、-NHC(S)Ra1、-NRa2C(O)Ra1、-NRa1C(S)Ra2、-NHS(O)2Ra1、-NRa1S(O)2Ra2、-NHC(O)NHRa1、-NHC(S)NHRa1、-NRa1C(O)NH2、-NRa1C(S)NH2、-NRa1C(O)NHRa2、-NRa1C(S)NHRa2、-NHC(O)NRa1Ra2、-NHC(S)NRa1Ra2、-NRa1C(O)NRa2Ra3、-NRa3C(S)NRa1Ra2、-NHS(O)2NHRa1、-NRa1S(O)2NH2、-NRa1S(O)2NHRa2、-NHS(O)2NRa1Ra2、-NRa1S(O)2NRa2Ra3、-NHRa1、和-NRa1Ra2取代，其数目为0至(2n’+1)，其中n’是该基团中碳原子的总数。每个Ra1、Ra2和Ra3独立地指氢、C1-8烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、被1-3个卤素取代的芳基、C1-8烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或C1-8硫代烷氧基基团、或未被取代的芳基-C1-4烷基基团。Ra1、Ra2和Ra3可以进一步被Rb1、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORb1、-SRb1、-OC(O)Rb1、-OC(S)Rb1、-C(O)Rb1、-C(S)Rb1、-C(O)ORb1、-C(S)ORb1、-S(O)Rb1、-S(O)2Rb1、-C(O)NHRb1、-C(S)NHRb1、-C(O)NRb1Rb2、-C(S)NRb1Rb2、-S(O)2NHRb1、-S(O)2NRb1Rb2、-C(NH)NHRb1、-C(NH)NRb1Rb2、-NHC(O)Rb1、-NHC(S)Rb1、-NRb2C(O)Rb1、-NRb1C(S)Rb2、-NHS(O)2Rb1、-NRb1S(O)2Rb2、-NHC(O)NHRb1、-NHC(S)NHRb1、-NRb1C(O)NH2、-NRb1C(S)NH2、-NRb1C(O)NHRb2、-NRb1C(S)NHRb2、-NHC(O)NRb1Rb2、-NHC(S)NRb1Rb2、-NRb1C(O)NRb2Rb3、-NRb3C(S)NRb1Rb2、-NHS(O)2NHRb1、-NRb1S(O)2NH2、-NRb1S(O)2NHRb2、-NHS(O)2NRb1Rb2、-NRb1S(O)2NRb2Rb3、-NHRb1、和-NRb1Rb2取代，其数目为0至(2p’+1)，其中p’是该基团中碳原子的总数。每个Rb1、Rb2和Rb3独立地指氢、C1-8烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、被1-3个卤素取代的芳基、C1-8烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或C1-8硫代烷氧基基团、或未被取代的芳基-C1-4烷基基团。
对芳基和杂芳基基团的取代基是可变的并通常选自：R’、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-OC(S)R’、-C(O)R’、-C(S)R’、-C(O)OR’、-C(S)OR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-C(O)NHR’、-C(S)NHR’、-C(O)NR’R”、-C(S)NR’R”、-S(O)2NHR’、-S(O)2NR’R”、-C(NH)NHR’、-C(NH)NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(S)R’、-NR”C(O)R’、-NR’C(S)R”、-NHS(O)2R’、-NR’S(O)2R”、-NHC(O)NHR’、-NHC(S)NHR’、-NR’C(O)NH2、-NR’C(S)NH2、-NR'C(O)NHR”、-NR’C(S)NHR”、-NHC(O)NR'R”、-NHC(S)NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR”’C(S)NR’R”、-NHS(O)2NHR’、-NR’S(O)2NH2、-NR’S(O)2NHR”、-NHS(O)2NR’R”、-NR'S(O)2NR”R”’、-NHR’、-NR’R”、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其数目为0至该芳环系统上开放的化合价的总数；并且其中R’、R”和R”’独立地选自氢、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-8烷基、C3-6环烷基、环烷基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基。其他合适的取代基包含通过1-4个碳原子的亚烷基系链(tether)被连接至环原子的每个上述芳基取代基。R’、R”和R”’可以进一步被Ra1、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa1、-SRa1、-OC(O)Ra1、-OC(S)Ra1、-C(O)Ra1、-C(S)Ra1、-C(O)ORa1、-C(S)ORa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-C(O)NHRa1、-C(S)NHRa1、-C(O)NRa1Ra2、-C(S)NRa1Ra2、-S(O)2NHRa1、-S(O)2NRa1Ra2、-C(NH)NHRa1、-C(NH)NRa1Ra2、-NHC(O)Ra1、-NHC(S)Ra1、-NRa2C(O)Ra1、-NRa1C(S)Ra2、-NHS(O)2Ra1、-NRa1S(O)2Ra2、-NHC(O)NHRa1、-NHC(S)NHRa1、-NRa1C(O)NH2、-NRa1C(S)NH2、-NRa1C(O)NHRa2、-NRa1C(S)NHRa2、-NHC(O)NRa1Ra2、-NHC(S)NRa1Ra2、-NRa1C(O)NRa2Ra3、-NRa3C(S)NRa1Ra2、-NHS(O)2NHRa1、-NRa1S(O)2NH2、-NRa1S(O)2NHRa2、-NHS(O)2NRa1Ra2、-NRa1S(O)2NRa2Ra3、-NHRa1，-NRa1Ra2、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其数目为0至该芳环系统上开放的化合价的总数；并且其中每个Ra1、Ra2和Ra3独立地选自氢、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-8烷基、C3-6环烷基、环烷基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基-C1-4烷基或芳氧基-C1-4烷基。其他合适的取代基包含通过1-4个碳原子的亚烷基系链被连接至环原子的每个上述芳基取代基。
当被取代的芳基或被取代的杂芳基环的相邻的原子上存在两个取代基时，这些取代基可以任选地被通式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基替代，其中T和U独立地为-NH-、-O-、-CH2-或单键，q是0至2的整数。替代地，当被取代的芳基或被取代的杂芳基环的相邻的原子上存在两个取代基时，这些取代基可以任选地被通式-A-(CH2)r-B-的取代基替代，其中A和B独立地为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’或单键，r是1至3的整数。如此形成的新环的单键的一个可以任选地被双键替代。替代地，当被取代的芳基或被取代的杂芳基环的相邻的原子上存在两个取代基时，这些取代基可以任选地被通式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基替代，其中s和t独立地为0至3的整数，X是-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。-NR'-和-S(O)2NR'-中的取代基R’选自氢或未被取代的C1-6烷基。
“保护基团”是指当被连接至分子口罩中的反应基团时降低或阻止该反应的原子群组。保护基团的例子可以在T.W.GreeneandP.G.Wuts，PROTECTIVEGROUPSINORGANICCHEMISTRY，(Wiley，4thed.2006)，BeaucageandIyer，Tetrahedron48：2223-2311(1992)、和HarrisonandHarrisonetal.，COMPENDIUMOFSYNTHETICORGANICMETHODS，Vols.1-8(JohnWileyandSons.1971-1996)中找到。代表性的氨基保护基团包含甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基基团、烯丙氧基羰基、9-芴甲氧羰基(FMOC)、硝基-藜芦氧羰基(NVOC)、三-异丙基硅烷基(TIPS)、苯磺酰基等(还参见Boyle，A.L.(Editor))、氨基甲酸酯、酰胺、N-磺酰基衍生物；通式-C(O)OR的基团，其中R是例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CHCH2-等；通式-C(O)R’的基团，其中R′是例如甲基、苯基、三氟甲基等；通式-SO2R"的基团，其中R″是例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8五甲基苯并吡喃-6-基、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基等，以及含有硅醇基的基团，例如2-三甲基硅基乙氧基甲基、叔丁基二甲基硅烷基、三异丙基甲硅烷基等(CURRENTPROTOCOLSINNUCLEICACIDCHEMISTRY，JohnWileyandSons，NewYork，Volume1，2000)。
在说明书全文中使用的“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或不发生，该描述包含该事件或情况发生的情况以及它不发生的情况。例如，短语“该芳香基团任选地被一个或两个烷基取代基取代”是指该烷基可以存在但不是必须存在，该描述包含了芳香基团被烷基基团取代的情况，以及芳香基团不被烷基基团取代的情况。
如本文使用的，术语“组合物”指适于给预期的动物对象施用以达到治疗目的的制剂，其含有至少一种药学上有活性的化合物以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
术语“药学上可接受的”表示在考虑到将被治疗的疾病或病症以及各自的施用途径时，所述物质不具有将会使理性谨慎的医学从业者避免给患者服用该物质的特性。例如，对于可注射物来说，通常要求这样的物质是基本无菌的。
“药学上可接受的盐”指可以接受来向患者(例如哺乳动物)施用的盐(例如对于给出的剂量方案具有可接受的安全性的盐)。根据在本文描述的化合物上发现的特定取代基，这些盐可以来自药学上可接受的无机碱或有机碱以及来自药学上可接受的无机酸或有机酸。当本发明的化合物包含相对酸性的官能时，可以通过将该化合物的中性形式和足够量的所需碱纯净地或在合适的惰性溶剂中接触，以得到碱加成盐。来自药学上可接受的无机碱的盐包含铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等的盐。来自药学上可接受的有机碱的盐包含一级、二级、三级和四级胺的盐，其包含取代的胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N--乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、葡甲胺(N-甲基-葡糖胺)等。当本发明的化合物包含相对碱性的官能时，可以通过将该化合物的中性形式和足够量的所需酸纯净地或在合适的惰性溶剂中接触，以得到酸加成盐。来自药学上可接受的酸的盐包含乙酸、三氟乙酸、丙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、烟酸、硝酸、扑酸(pamoic)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、氢碘酸、碳酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、天冬氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、双羟萘酸(扑酸)、乙基磺酸、苯磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、硬脂酸、环己胺磺酸、海藻酸、羟基丁酸、半乳糖和半乳糖醛酸等的盐。
还被包含的是氨基酸(例如精氨酸等)的盐，以及有机酸(例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参看例如Berge，S.M.etal，″PharmaceuticalSalts"，J.PharmaceuticalScience，1977，66：1-19)。本发明的一些具体化合物同时包含碱性和酸性官能，使得该化合物能够被转换成碱或酸加成盐。
可以通过将盐和碱或酸接触并以常规方法分离母体化合物，重新生成化合物的中性形式。化合物的母体形式在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)上与各种盐形式不同，但在其他方面这些盐对于本发明的目的来说与化合物的母本形式是等价的。
在本文中，术语“治疗上有效的”或“有效量”表示化合物或该量的化合物当被施用时，足够或有效来预防、缓解或减轻被治疗的疾病、病症或医学病症的一个或多个症状，和/或延长被治疗的对象的生存期。治疗上有效的量会根据化合物、疾病或病症及其严重程度、以及被治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。通常，对象中的满意结果被表示为在约0.1至约10g/kg对象体重的每日剂量获得。在一些实施例中，每日剂量是约0.10至10.0mg/kg的体重、约1.0至3.0mg/kg的体重、约3至10mg/kg的体重、约3至150mg/kg的体重、约3至100mg/kg的体重、约10至100mg/kg的体重、约10至150mg/kg的体重或约150至1000mg/kg的体重。该剂量可以例如以每日最多四次的分开剂量或者以持续释放的形式被便利地施用。
布罗莫结构域是一族(～110氨基酸)在结构上和进化保守的蛋白相互作用模块，其特异地识别底物蛋白(特别是组蛋白)中存在的乙酰化的赖氨酸。布罗莫结构域作为与染色质重塑、细胞信号传导和转录控制相关的大型多域核蛋白的组分而存在。在46个人类蛋白中发现存在总共61个人类布罗莫结构域。具有已知功能的包含布罗莫结构域的蛋白的例子包含：(i)组蛋白乙酰基转移酶(HATs)，包含CREBBP、GCN5、PCAF和TAFII250；(ii)甲基转移酶，例如ASH1L和MLL；(iii)染色质重塑复合物的组分，例如Swi2/Snf2；以及(iv)多种转录调节因子(Florenceetal.Front.Biosci.2001，6，D1008-1018)。
如本文使用的，术语“布罗莫结构域介导的”、“BET介导的”、“BRD2介导的”、“BRD3介导的”、“BRD4介导的”和/或“BRDT介导的”疾病或病症是指一个或多个包含布罗莫结构域的蛋白(例如BET蛋白(例如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT))或其突变体已知在其中起作用的任何疾病或其他有害病症。相应地，本发明的另一个实施方式涉及治疗或减轻一个或多个包含布罗莫结构域的蛋白(例如BET蛋白(例如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT))或其突变体已知在其中起作用的一种或多种疾病的严重性。例如，其中布罗莫结构域的生物学功能影响疾病或病症的发展和/或过程、和/或其中布罗莫结构域的调节改变发展、过程和/或症状的疾病或病症。布罗莫结构域介导的疾病或病症包含布罗莫结构域抑制提供治疗效益的疾病或病症，例如，其中通过布罗莫结构域抑制剂(包含本文所述的化合物)的治疗向忠有或有风险忠有该疾病或病症的对象提供治疗效益。术语“布罗莫结构域抑制”、或“布罗莫结构域抑制剂”是指抑制布罗莫结构域与其同源乙酰化蛋白结合的化合物，例如，布罗莫结构域抑制剂是抑制布罗莫结构域结合至乙酰化的赖氨酸残基的化合物。
在本发明中，术语“协同地有效的”或“协同效果”表示当两种或以上治疗上有效的化合物结合使用时，其提供改善的治疗效果，该效果大于各个化合物独自使用时可以预期到的叠加效果。
“实验”是指创造实验条件以及收集有关暴露至具体的实验条件的特定结果的数据。例如，可基于作用于可检测底物的能力来对酶进行实验。一种化合物可基于其结合至特定靶标分子的能力而对其进行实验。
如本文使用，术语“配体”和“调节剂”被等效地使用来表示改变(即增加或减少)靶标生物分子(例如蛋白，例如布罗莫结构域)的活性的化合物。通常，配体或调节剂将会是小分子，其中“小分子”是指分子量为1500道尔顿或更少、或优选1000道尔顿或更少、800道尔顿或更少、或600道尔顿或更少的化合物。因此，“改进的配体”是比参考化合物具有更好的药理学和/或药代动力学性质的化合物，其中“更好”可以由相关领域的技术人员对特定的生物系统或医疗用途而定义。
与靶标和潜在的结合化合物之间的相互作用一起的术语“结合”，表示与通常和蛋白的关联(即非特定结合)相比，潜在的结合化合物与该靶标关联至统计上显著的程度。因此，术语“结合化合物”是指与靶标分子具有统计学上显著关联的化合物。优选地，结合化合物与特定的靶标相互作用的解离常数(KD)为1mM或更少、1μM或更少、100nM或更少、10nM或更少、1nM或更少。
在结合至靶标的化合物的描述中，术语“更大的亲和力”和“选择性的”表示与参考化合物相比、或者与在参考条件的相同化合物相比，该化合物更紧密地结合，即具有更低的解离常数。在一些实施例中，更大的亲和力是至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000或10,000倍更大的亲和力。
如本文中与本发明的化合物一起使用的术语“合成”和相似的术语表示从一个或多个前体材料的化学合成。
如本文使用，术语“孤对”或“孤对电子”是指不被用在结合中的原子(特别是氮原子)的最外层中的电子对。
如本文使用，术语“调节”是指改变生物学活性的作用，特别是改变与特定生物分子(例如布罗莫结构域蛋白)相关的生物学活性。例如，特定生物学分子的激动剂或拮抗剂通过提高(例如激动剂、活化剂)或降低(例如拮抗剂、抑制剂)该生物学分子(例如酶)的活性而调节该生物学分子(例如酶)的活性。这种活性通常表示为抑制剂或活化剂相对于例如酶的化合物抑制浓度(IC50)或激发浓度(EC50)。
“前药”是指当该前药被施用至哺乳动物对象时，在体内释放根据式I的活性母体药物的化合物。通过修饰在式I的化合物中存在的官能团通过以下方式制备式I的化合物的前药，即该修饰可以在体内裂解以释放母体化合物。通过修饰在化合物中存在的官能团通过以下方式制备前药，即该修饰在常规操作中或在体内裂解以释放母体化合物。前药包含式I的化合物，其中式I的化合物中的羟基、氨基、羧基和巯基基团被结合至可以在体内被裂解以分别重新生成自由的羟基、氨基或巯基基团的任何基团。前药的例子包含但不限于式I的化合物中羟基官能团的酯(例如乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物)、酰胺、胍、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)等。在T.HiguchiandV.Stella，″Pro-drugsasNovelDeliverySystems，″Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries；″DesignofProdrugs"，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985；以及在BioreversibleCarriersinDrugDesign，ed.EdwardB.Roche，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987中讨论了前药的制备、选择和使用，每篇文献的全文都以引用的方式并入本文。
“互变异构体”是指通过一个分子的一个原子的质子转移到另一个原子的现象产生的化合物，参看JerryMarch，AdvancedOrganicChemistry：Reactions，MechanismsandStructures，FourthEdition，JohnWiley&Sons，pages69-74(1992).。互变异构体也指平衡状态存在并且容易从一种异构体形式转换至另一种的两个或更多个结构异构体之一。其例子包含酮-烯醇互变异构体(例如丙酮/丙烯-2-醇)、亚胺-烯胺互变异构体等、环-链互变异构体(例如葡萄糖/2，3，4，5，6-五羟基-己醛等)、含有-N＝C(H)-NH-环原子排布的杂芳基基团的互变异构形式(例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑)。在化合物包含例如酮或肟基团或芳香部分的时候，互变异构异构现象(“互变异构现象”)会发生。本文所述的化合物可以具有一种或多种互变异构体并因此包含各种异构体。本领域一般技术人员会认识到，其他互变异构的环原子排布是可能的。这些化合物的所有这些异构体形式都明确地被包含在本发明中。
“异构体”是指具有相同的分子式但在特性或其原子的结合顺序或其原子在空间中的排布上不同的化合物。其原子在空间中的排布不同的异构体被称为“立体异构体”。“立体异构体”是指如果它们具有一个或多个不对称中心或具有带不对称取代基的双键就会以不同的立体异构形式存在、并因此能够被生成为单独的立体异构体或生成为混合物的化合物。立体异构体包含对映异构体和非对映异构体。互相不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而互相是不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如当它被结合至四个不同的基团时，就可能产生一对对映异构体。对映异构体的特征在于其不对称中心的绝对构型，并且由Cahn和Prelog的R-和S-排序规则描述，或者由被指定为右旋或左旋(即分别被指定为(+)或(-)-异构)的分子旋转偏振光平面的方式描述。手性化合物可以以单一的对映异构体或其混合物而存在。包含同等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。除非另有指明，否则本说明书旨在包含单一的立体异构体以及混合物。用于确定立体化学和分离立体异构体的方法在本领域中是公知的(参看在ADVANCEDORGANICCHEMISTRY，6theditionJ.March，JohnWileyandSons，NewYork，2007的第4章中的讨论)，它随着一个或多个立体中心的手性而不同。
本发明的一些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包含水合形式)存在。“水合物”是指由水分子和溶质的分子或离子结合形成的复合物。“溶剂化物”是指由溶剂分子和溶质的分子或离子组合结合的复合物。溶剂可以是有机化合物、无机化合物或其混合物。溶剂化物旨在包含水合物。溶剂的一些例子包含但不限于甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜以及水。通常，溶剂化形式等效于非溶剂化形式并且被包含在本发明的范围内。本发明的一些化合物可以以多个结晶的或无定形形式存在。通常，对于本发明预期的应用来说，所有物理形式都是等效的，并且它们旨在被包含在本发明的范围内。
在使用、测试或筛选是或可能是调节剂的化合物的内容中，术语“接触”是指化合物被使得与特定分子、复合物、细胞、组织、器官或其他指定材料足够接近，从而在该化合物和其他指定材料之间可以发生潜在的结合相互作用和/或化学反应。
如本文使用，术语“对象”是指用本发明所述的化合物治疗的活体，包括但不限于，任何哺乳动物(例如人)、其他灵长类、竞技动物和具有商业利益的动物(例如牛)、家畜(例如马)或宠物(例如狗和猫)。
术语“施用”是指向对象的口服施用、作为栓剂施用、局部接触、静脉内、腹膜内、肌内、病灶内、鼻内或皮下施用、或者缓释装置(例如微型渗透泵)的植入。施用是通过任何途径的，包含胃肠外和经粘膜(例如经颊、舌下、腭、龈、鼻、阴道、直肠或皮)。胃肠外施用包含例如静脉内、肌内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他传递模式包含但不限于使用脂质体制剂、静脉输液、透皮贴剂等。
“固体形式”指适于向预期的动物对象施用以达到治疗目的的药学上有活性的化合物的固体制剂(即非气体或液体制剂)。固体形式包含该化合物的任何复合物，例如盐、共晶体或无定型复合物、以及任何多晶型。固体形式可以是基本上结晶的、半结晶的或基本上无定形的。固体形式可以被直接施用或被使用在制备具有提高的药学特性的适当的组合物中。例如，固体形式可以被用在包含至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的剂型中。
本文使用的术语“防止”、“阻止”、“预防”及其语法上的变形是指部分地或完全地延迟或排除疾病或病症和/或一种或多种其伴随的症状的发作或复发、或阻止对象获得或重新获得疾病或病症、或降低对象获得或重新获得疾病或病症或一种或多种其伴随的症状的风险的方法。
“疼痛”或“疼痛症”可以是急性和/或慢性疼痛，包括但不限于，蛛网膜炎；关节炎(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、痛风)；背痛(例如坐骨神经痛、椎间盘破裂、脊椎前移、神经根病)；烧伤痛；癌症痛；痛经；头痛(例如偏头痛、丛集性头痛、紧张性头痛)；头面部疼痛(例如脑神经痛、三叉神经痛)；痛觉过敏；疼痛性触觉过敏；炎症性疼痛(例如与肠道易激综合症、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、膀胱炎相关的疼痛，以及由细菌、真菌或病毒感染引起的疼痛)；瘢痕瘤或疤痕组织形成；产痛或分娩痛；肌肉痛(例如由多肌炎、皮肌炎、包涵体肌炎、重复性压迫损伤(例如写作痉挛、腕管综合症、肌腱炎、腱鞘炎)引起的肌肉痛)；肌筋膜痛综合症(例如纤维肌痛)；神经性疼痛(例如糖尿病性神经病变、灼痛、嵌压性神经病、臂丛神经撕脱伤、枕神经痛、痛风、反射性交感神经营养不良综合症、肌营养不良、杜氏肌营养不良症、幻肢或截肢后的疼痛、带状疱疹后神经痛、中枢性疼痛综合症或由创伤(例如神经损伤)引起的神经痛)、疾病(例如糖尿病、多发性硬化症、Guillan-Barre综合症、重症肌无力、神经变性疾病(如帕金森症、阿尔茨海默症、肌萎缩性侧索硬化症)或癌症的治疗)；与皮肤疾病相关的疼痛(例如带状疱疹、单纯疱疹、皮肤肿瘤、囊肿、神经纤维瘤病)；运动损伤(例如割伤、扭伤、拉伤、跌打损伤、脱位、骨折、脊髓、头部损伤)；椎管狭窄；手术疼痛；触觉异常性疼痛；颞下颌关节紊乱；血管疾病或损伤(例如血管炎、冠状动脉疾病、再灌注损伤(例如缺血、中风或心肌梗死))；其他特定器官或组织疼痛(例如眼部疼痛、角膜疼痛、骨痛、心脏疼痛、内脏疼痛(例如肾、胆囊、胃肠道)、关节痛、牙痛、骨盆过敏、骨盆痛、肾绞痛、尿失禁)；其他疾病相关疼痛(例如镰状细胞性贫血、AIDS、带状疱疹、银屑病、子宫内膜异位症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、矽肺、肺结节病、食管炎、胃灼热、胃食管返流疾病、胃和十二指肠溃疡、功能性消化不良、骨吸收疾病、骨质疏松症、脑型疟疾、细菌性脑膜炎)；或由移植物-宿主排斥或同种异体移植物排斥引起的疼痛。
“单位剂量形式”是指用于单次施用以治疗忠有疾病或医学病症的对象的组合物。每个单位剂量形式通常包含本发明的每个活性成分加上药学上可接受的赋形剂。单位剂量形式的例子是单个片剂、单个胶囊、散装粉末、液体溶液、软膏、霜剂、滴眼剂、栓剂、乳剂或悬浮剂。治疗疾病或病症可能需要单位剂量形式的周期性施用，例如：每日两次或多次一个单位剂量形式、每餐一次、每四小时或其他间隔一次、或每日仅一次。表达“口服的单位剂量形式”表示设计来口服的单位剂量形式。
本发明的化合物还可以在组成该化合物的一个或多个原子上包含非自然比例的原子同位素。例如，所述化合物可以用放射性同位素放射性标记，例如氚(3H)、碘-125(125I)、碳-14(14C)、碳-11(11C)或氟-18(18F)。无论是否是放射性的，本发明的化合物的所有同位素变型都旨在被包含在本发明的范围内。
本文单独地或作为基团的一部分使用的术语“氘化的”是指取代的氘原子。当特定的位置被指示为持有氘(表述为“D”或“氘”)时，应该理解，在该位置的氘的丰度显著大于氘的自然丰度(0.015％)(即，至少50.1％的氘掺入)。
本文单独地或作为基团的一部分使用的术语“氘化的类似物”是指替代氢的取代的氘原子。本发明的氘化的类似物可以是完全地或部分地氘取代的衍生物。优选地，本发明的氘取代的衍生物持有完全地或部分地氘取代的烷基、芳基或杂芳基基团。在一个实施例中，本发明的氘取代的化合物持有完全或部分氘取代的烷基基团，例如-CD3、CD2CD3、-CD2CD2CD3(正丙基-D7)、-CD(CD3)2(异丙基-D7)、-CD2CD2CD2CD3(正丁基-D9)、-CD2-CD(CD3)2(异丁基-D9)等。在另一个实施例中，本发明的氘取代的化合物持有完全或部分氘取代的芳基，例如苯基(例如C6D5)，或者完全或部分氘取代的杂芳基，例如吡唑基-d2、噻唑基-d2、吡啶基-d3等。
如本文中与氨基酸或核酸序列一起使用的术语“隔离”表示该序列与通常它会连接的氨基酸和/或核酸序列的至少一部分分开。
与氨基酸或核酸序列一起，术语“纯化的”表示与在现有的组合物(例如细胞培养物)中观察到的比例相比，主题分子包含组合物中显著更高比例的生物分子。相对于在现有组合物中发现的比例，该更高的比例可以是2倍、5倍、10倍或大于10倍。
本发明还包含同位素标记的本发明的化合物，它们与本文所述的化合物相同，区别在于一个或以上的原子被原子质量或质量数与在自然中通常发现的原子质量或质量数不同的原子取代。可以被结合进本发明的化合物的同位素的例子包含氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31p、32p、35S、36Cl和125I。除非另有说明，否则当一个位置被特别地指定为“H”或“氢”时，该位置应该被理解为具有处于其自然丰度同位素组成的氢或其同位素(例如氘(D)或氚(3H))。一些同位素标记的本发明的化合物(例如用3H和14C标记)在化合物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚化的(即3H)和碳-14(即14C)和氟-18(18F)同位素对于它们的制备和检测的简化是有用的。进一步地，具有更重的同位素(例如氘(即2H))的取代基可以提供医疗优势，形成更好的代谢稳定性(例如体内半衰期提高或剂量要求降低)并因此在某些情况下是优选的。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过将非同位素标记的试剂替换为同位素标记的试剂、按照与在下文中的方案和实施例中描述的程序相似的程序制备而得。
II.概述
本发明涉及式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)和所有子通式的化合物、在权利要求中描述的化合物、以及本文描述的化合物，它们是布罗莫结构域的调节剂，本发明还涉及这些化合物在治疗疾病或病症中的应用。
III.化合物
在一个方面，本发明提供式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、互变异构体、同分异构体或氘化的类似物；其中变量R1、R2、R3、R4、R5、L、Y1、Y2、Y3和标记是如在发明概述中描述的。在式(I)的化合物的一些实施例中，标记是使5元环A维持芳香性的单键或双键。在式(I)的化合物的一个实施例中，标记代表单键。
在式(I)的化合物的一些实施例中，
(i)Y2是N并且Y3是C；或者
(ii)Y2是C并且Y3是N；
Y1是CH或N；
L是键、任选地被取代的C1-6亚烷基、任选地被取代的氘化的C1-6亚烷基、-C(R6R7)-、-C(O)NR9-、-CH2N(R9)-、-SO2N(R9)-、-N(R9)C(O)N(R9)-、-N(R9)SO2-、-N(R9)CH2-、-OC1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基-O-、-NR9C(O)-、-N(R9)SO2-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-、-O-、-S-、-P(O)(Ra)-、任选地被取代的C2-6亚烯基、任选地被取代的-CH＝C(Rb)-或-Si(Rc)(Rc)，其中R6和R7每个都独立地为H、D、卤素、-OH、C1-6烷基、氘化的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、芳基-C1-4烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3- 6环烷基-C1-4烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、Rj、-ORd、-NRdRd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-C(O)Rd、-NHC(O)Rd、-C(O)NRdRd、-SO2Rd、-NHSO2Rd或-SO2NRdRd；或者R6和R7和它们连接的碳原子一起形成任选地被取代的具有0-2个选自O、N或S的杂原子或氧代基的3元至6元环；其中在每个发生点，R6或R7进一步任选地被1-3个独立地选择的Rh成员取代；其中L的脂族或芳族部分任选地被1-3个Re取代基取代，其独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-OH、-CN、-NH2、乙烯基、乙炔基、C3-6环烷基、芳基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-C(O)Rf、-NHC(O)Rf、-C(O)NRfRf、-SO2Rf、-NHSO2Rf或-SO2NRfRf；R9是H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；Ra是任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；每个Rd独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或芳基，其每个都是任选地被取代的；每个Rf独立地选自H或C1-6烷基；Rb是H或C1-6烷基；或者Rb和R1和它们连接的碳原子一起形成任选地被取代的3元至6元碳环或任选地被取代的具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的4元至8元杂环，其中氮或硫环原子可以任选地被氧化；每个Rc独立地是C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R1、R2和R4每个都独立地为H、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C1-6烯基、任选地被取代的C1-6炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的杂环烷基烷基、任选地被取代的环烷基烷基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的杂环烷基烷基或R13，其中R13选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-CH＝C(Rg)(Rg)、-ORg、-SRg、-OC(O)Rg、-OC(S)Rg、-P(＝O)HRg、-P(＝O)RgRg、-PH(＝O)ORg、-P(＝O)(ORg)2、-OP(＝O)(ORg)2、-C(O)H、-O(CO)ORg、-C(O)Rg、-C(S)Rg、-C(O)ORg、-C(S)ORg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-C(O)NHRg、-C(S)NHRg、-C(O)NRgRg、-C(S)NRgRg、-S(O)2NHRg、-S(O)2NRgRg、-C(NH)NHRg、-C(NH)NRgRg、-NHC(O)Rg、-NHC(S)Rg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(S)Rg、-NHS(O)2Rg、-NRgS(O)2Rg、-NHC(O)NHRg、-NHC(S)NHRg、-NRgC(O)NH2、-NRgC(S)NH2、-NRgC(O)NHRg、-NRgC(S)NHRg、-NHC(O)NRgRg、-NHC(S)NRgRg、-NRgC(O)NRgRg、-NRgC(S)NRgRg、-NHS(O)2NHRg、-NRgS(O)2NH2、-NRgS(O)2NHRg、-NHS(O)2NRgRg、-NRgS(O)2NRgRg、-NHRg或-NRgRg，其中每个Rg独立地为H、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C1-6烯基、任选地被取代的C1-6炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的杂环烷基烷基、任选地被取代的环烷基烷基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基或任选地被取代的杂环烷基烷基；或者当两个Rg基团连接至相同的碳或氮原子时，它们一起形成3元至6元碳环或具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的3元至8元杂环，其中氮或硫环原子任选地被氧化；其中Rg的脂族或芳族部分任选地被1-3个Rh取代基取代，其独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-CH＝C(Ri)(Ri)、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-B(OH)2、-Si(Ri)3、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORi、-SRi、-OC(O)Ri、-OC(S)Ri、-P(＝O)HRi、-P(＝O)RiRi、-PH(＝O)ORi、-P(＝O)(ORi)2、-OP(＝O)(ORi)2、-C(O)H、-O(CO)ORi、-C(O)Ri、-C(S)Ri、-C(O)ORi、-C(S)ORi、-S(O)Ri、-S(O)2Ri、-C(O)NHRi、-C(S)NHRi、-C(O)NRiRi、-C(S)NRiRi、-S(O)2NHRi、-S(O)2NRiRi、-C(NH)NHRi、-C(NH)NRiRi、-NHC(O)Ri、-NHC(S)Ri、-NRiC(O)Ri、-NRiC(S)Ri、-NHS(O)2Ri、-NRiS(O)2Ri、-NHC(O)NHRi、-NHC(S)NHRi、-NRiC(O)NH2、-NRiC(S)NH2、-NRiC(O)NHRi、-NRiC(S)NHRi、-NHC(O)NRiRi、-NHC(S)NRiRi、-NRiC(O)NRiRi、-NRiC(S)NRiRi、-NHS(O)2NHRi、-NRiS(O)2NH2、-NRiS(O)2NHRi、-NHS(O)2NRiRi、-NRiS(O)2NRiRi、Ri、-NHRi或-NRiRi，其中每个Ri独立地为C1-6烷基、芳基、芳基-C1-2烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基，其中每个Ri进一步任选地被1-3个Rp基团取代，其独立地选自卤素、CN、-OH、-NH2、-N(Rq)(Rq)、-NO2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-C(NH)NH2、-P(＝O)HRq、-P(＝O)RqRq、-PH(＝O)ORq、-P(＝O)(ORq)2、-OP(＝O)(ORq)2、-OC(O)Rq、-OC(S)Rq、-C(O)Rq、-C(S)Rq、-C(O)ORq、-S(O)2Rq、-C(O)NHRq、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基，其中Rq是C1-6烷基；
R3是H、卤素、-CN、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的氘化的C1-6烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基-C1-4烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基-C1-4烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C3-8环烷基-C1-4烷基、任选地被取代的C2-6炔基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的杂环烷基-C1-4烷基或Rj，其选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-CH＝C(Rk)(Rk)、-ORk、-SRk、-OC(O)Rk、-OC(S)Rk、-P(＝O)HRk、-P(＝O)RkRk、-PH(＝O)ORk、-P(＝O)(ORk)2、-OP(＝O)(ORk)2、-C(O)H、-O(CO)ORk、-C(O)Rk、-C(S)Rk、-C(O)ORk、-C(S)ORk、-S(O)Rk、-S(O)2Rk、-C(O)NHRk、-C(S)NHRk、-C(O)NRkRk、-C(S)NRkRk、-S(O)2NHRk、-S(O)2NRkRk、-C(NH)NHRk、-C(NH)NRkRk、-NHC(O)Rk、-NHC(S)Rk、-NRkC(O)Rk、-NRkC(S)Rk、-NHS(O)2Rk、-NRkS(O)2Rk、-NHC(O)NHRk、-NHC(S)NHRk、-NRkC(O)NH2、-NRkC(S)NH2、-NRkC(O)NHRk、-NRkC(S)NHRk、-NHC(O)NRkRk、-NHC(S)NRkRk、-NRkC(O)NRkRk、-NRkC(S)NRkRk、-NHS(O)2NHRk、-NRkS(O)2NH2、-NRkS(O)2NHRk、-NHS(O)2NRkRk、-NRkS(O)2NRkRk、-NHRk或-NRkRk；或者当两个Rk基团连接至相同的碳或氮原子时，它们一起形成3元至6元碳环或具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的3元至8元杂环，其中氮或硫环原子任选地被氧化；其中每个Rk独立地为H、C1-6烷基或芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基或环烷基烷基，其中Rk的脂族或芳族部分任选地被1-3个Rh取代；
R5是任选地被取代的具有作为环成员的1至4个选自O、N或S的杂原子的5元或6元杂芳基；或任选地被取代的杂环烷基；并且
是使5元环A维持芳香性的单键或双键，前提是该化合物不为3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异恶唑。在一些实施例中，当Y3是N时，Y3和L不形成氮-氮键，例如，Y3和L之间的键不为氮-氮键。在一些实施例中，R5是任选地被取代的具有作为环成员的1至4个选自O、N或S的杂原子的5元或6元杂芳基。在另一个实施例中，R5是任选地被取代的杂环烷基。
在式(I)、或式(I)的任何子通式或本文描述的任何实施例的化合物的一些实施例中，R2和/或R3不为氢。在一些实施例中，当L是-C(O)-或-CH2-时，R2和/或R3不为氢。在一个实施例中，R2不为氢。在另一个实施例中，R3不为氢。在另一个实施例中，R2和/或R3不为氢。在另一个实施例中，R2为氢并且R3不为氢。在一些实施例中，R2、R3和-L-R1不同时为氢。在一些实施例中，R3和-L-R1不同时为氢。在一些实施例中，R3不为氢并且-L-R1不为氢。在其他优选的实施例中，-L-R1不为氢。在一些实施例中，当Y1和Y2为N并且Y3为C时，R3和-L-R1不同时为氢。在一些实施例中，当Y1和Y2为N并且Y3为C时，R3和-L-R1不为氢。在另一个实施例中，R2为氢，-L-R1不为氢并且R3不为氢。在一些实施例中，当L是键时，R3和R1不同时为氢。在一些实施例中，当L是键时，R3和R1不为氢。在一些实施例中，当R2和R4为氢时，-L-R1取代基不为氢。在其他实施例中，当R2和R4为氢时，R3不为氢。在其他实施例中，当-L-R1取代基为氢时，R3是氢之外的取代基。在其他实施例中，当R3为氢时，L-R1基团不为氢。在一些实施例中，当Y1和Y2为N并且R3为H时，R1是H或任选地被取代的芳基或杂芳基。在一些实施例中，当Y1是N，Y2是N，L是-C(O)-、-S-、-CH(OH)-或-CH2-并且R3是H时，R1不为任选地被取代的芳基或杂芳基。在一些实施例中，当Y1和Y2是N，R5是任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基础、任选地被取代的硫代苯基、任选地被取代的呋喃基、任选地被取代的吡咯基、任选地被取代的咪唑基或任选地被取代的4-吗啉并且R3是H时，R1不为任选地被取代的芳基或杂芳基。在一些实施例中，当Y1是CH、Y2是N并且Y3是C时，R3不为H或Rj。在一些实施例中，当Y1是CH、Y2是N并且Y3是C时，R3不为H或-S(O)2Rk或-C(O)Rk。
在式(I)的化合物的一些实施例中，
(i)Y1是N；Y2是N并且Y3是CH；或者
(ii)Y1是N；Y2是C并且Y3是N；
L是任选地被取代的C1-6亚烷基、任选地被取代的氘化的C1-6亚烷基、任选地被取代的-C(R6R7)-、-C(O)NR9-、-CH2N(R9)-、-SO2N(R9)-、-N(R9)C(O)N(R9)-、-N(R9)SO2-、-N(R9)CH2-、-OC1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基-O-、-NR9C(O)-、-N(R5)SO2-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-、-O-、-S-、-P(O)(Ra)-、任选地被取代的C2-6亚烯基、任选地被取代的-CH＝C(Rb)-或-Si(Rc)(Rc)，其中R6和R7每个都独立地为H、D、卤素、-OH、C1-6烷基、氘化的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、芳基-C1-4烷基、C1-6烷氧基、C3- 6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、Rj、-ORd、-NRdRd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-C(O)Rd、-NHC(O)Rd、-C(O)NRdRd、-SO2Rd、-NHSO2Rd或-SO2NRdRd；或者R6和R7和它们连接的碳原子一起形成任选地被取代的具有0-2个选自O、N或S的杂原子或氧代基的3元至6元环；其中在每个发生点，R6或R7进一步任选地被1-3个独立地选择的Rh成员取代；其中L的脂族或芳族部分任选地被1-3个Re取代基取代，其独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-OH、-CN、-NH2、乙烯基、乙炔基、C3-6环烷基、芳基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-C(O)Rf、-NHC(O)Rf、-C(O)NRfRf、-SO2Rf、-NHSO2Rf或-SO2NRfRf；R9是H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；Ra是任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；每个Rd独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或芳基，其每个都是任选地被取代的；每个Rf独立地选自H或C1-6烷基；Rb是H或C1-6烷基；或者Rb和R1和它们连接的碳原子一起形成任选地被取代的3元至6元碳环或任选地被取代的具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的4元至8元杂环，其中氮或硫环原子可以任选地被氧化；每个Rc独立地是C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2和R4是H；
R3是卤素、-CN、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的氘化的C1-6烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基-C1-4烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基-C1-4烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C3-8环烷基-C1-4烷基、任选地被取代的C2-6炔基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的杂环烷基-C1-4烷基或Rj，其选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-CH＝C(Rk)(Rk)、-ORk、-SRk、-OC(O)Rk、-OC(S)Rk、-P(＝O)HRk、-P(＝O)RkRk、-PH(＝O)ORk、-P(＝O)(ORk)2、-OP(＝O)(ORk)2、-C(O)H、-O(CO)ORk、-C(O)Rk、-C(S)Rk、-C(O)ORk、-C(S)ORk、-S(O)Rk、-S(O)2Rk、-C(O)NHRk、-C(S)NHRk、-C(O)NRkRk、-C(S)NRkRk、-S(O)2NHRk、-S(O)2NRkRk、-C(NH)NHRk、-C(NH)NRkRk、-NHC(O)Rk、-NHC(S)Rk、-NRkC(O)Rk、-NRkC(S)Rk、-NHS(O)2Rk、-NRkS(O)2Rk、-NHC(O)NHRk、-NHC(S)NHRk、-NRkC(O)NH2、-NRkC(S)NH2、-NRkC(O)NHRk、-NRkC(S)NHRk、-NHC(O)NRkRk、-NHC(S)NRkRk、-NRkC(O)NRkRk、-NRkC(S)NRkRk、-NHS(O)2NHRk、-NRkS(O)2NH2、-NRkS(O)2NHRk、-NHS(O)2NRkRk、-NRkS(O)2NRkRk、-NHRk或-NRkRk；或者当两个Rk基团连接至相同的碳或氮原子时，它们一起形成3元至6元碳环或具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的3元至8元杂环，其中氮或硫环原子任选地被氧化；其中每个Rk独立地为H、C1-6烷基或芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基或环烷基烷基，其中Rk的脂族或芳族部分任选地被1-3个Rh取代；
R5是任选地被取代的具有作为环成员的1至4个选自O、N或S的杂原子的5元或6元杂芳基；或任选地被取代的杂环烷基；并且
是使5元环A维持芳香性的单键或双键，前提是该化合物不为3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异恶唑；或者R3和-L-R1不同时为氢。在一些优选的实施例中，R5是任选地被取代的5元杂芳基。在一些实施例中，R5是具有1-2个选自O、N或S的环杂原子的杂环烷基，其中该环碳原子的一个或两个任选地被-C(O)-替代，其中该杂环烷基任选地被1-2个选自C1-4烷基、OH或NH2的成员取代。
在式(I)的化合物的一些实施例中，所述化合物具有小于600的分子量。在一些优选的实施例中，所述化合物具有小于550的分子量。在其他优选的实施例中，所述化合物具有小于500的分子量。在其他优选的实施例中，所述化合物具有小于450的分子量。在其他优选的实施例中，所述化合物具有小于400的分子量。在其他优选的实施例中，所述化合物具有小于300的分子量。
在式(I)的化合物的一些实施例中，Y1是N。在式(I)的化合物的其他实施例中，Y1是CH。在式(I)的化合物的其他实施例中，Y2是C并且Y3是N。在式(I)的化合物的其他实施例中，Y2是N并且Y3是C。在一些优选的实施例中，Y1是N。在其他优选的实施例中，Y1是N，Y2是N并且Y3是C。在其他优选的实施例中，Y1是N，Y2是C并且Y3是N。所有其他变量都是如在式(I)或式(I)的任何子通式(例如式(II)、(III)、(IV)或(V))、或如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，L是键、C1-6亚烷基、氘化的C1-6亚烷基、-C(R6R7)-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-、-O-、-S-、-P(O)(Ra)-、C2-6亚烯基、-CH＝C(Rb)-或-Si(Rc)(Rc)。取代基R6、R7、Ra和Rb是如在式(I)或式(I)的任何子通式(例如式(II)、(III)、(IV)或(V))、或如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。在一些例子中，R6和R7每个都独立地为H、卤素、-OH、C1-6烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-ORd、-NRdRd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-C(O)Rd、-NHC(O)Rd、-C(O)NRdRd、-SO2Rd、-NHSO2Rd或-SO2NRdRd；或者R6和R7和它们连接的碳原子一起形成任选地被取代的具有0-2个选自O、N或S的杂原子或氧代基的3元至6元环；Rd是如在式(I)或式(I)的任何子通式(例如式(II)、(III)、(IV)或(V))、或如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。在其他例子中，Rb和R1和它们连接的碳原子一起形成任选地被取代的3元至6元碳环或任选地被取代的具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的4元至8元杂环，其中氮或硫环原子可以任选地被氧化。在一个例子中，L是键。在另一个例子中，L是-C(R6R7)-。所有其他变量都是如在式(I)或式(I)的任何子通式(例如式(II)、(III)、(IV)或(V))、或如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，L是-C(O)NR9-、-CH2N(R9)-、-SO2N(R9)-、-N(R9)C(O)N(R9)-、-N(R9)SO2-、-N(R9)CH2-、-OC1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基-O-、-NR9C(O)-或-N(R9)SO2-，其中R9是H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。所有其他变量都是如在式(I)或式(I)的任何子通式(例如式(II)、(III)、(IV)或(V))、或如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，L是键、-CD2-、C1-6亚烷基、-C(R6R7)-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-、-O-、-S-、-P(O)(Ra)-、C2-6亚烯基、-CH＝C(Rb)-或-Si(Rc)(Rc)，其中R6、R7、Ra、Rb和Rc都是如在式(I)或式(I)的任何子通式的任何实施例中、或如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，L是键、-CD2-、C1-6亚烷基、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-、-O-、-S-、-P(O)(C1-6烷基)-、-P(O)(芳基)-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-CH(C1-6烷基)-、-C(OC1-6烷基)-、-C(C1-6烷基)2-、-CH(C3-6环烷基)-、-CH(卤代烷基)-、-C(C3-6环烷基)2-、C2-6亚烯基、-CH(R8)-、-C(C1-6烷基)(R8)-、-CHCH＝C(Rb)-或-Si(Rc)(Rc)，每个R8独立地选自C1-6烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、Rd、-ORd、-NRdRd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-C(O)Rd、-NHC(O)Rd、-C(O)NRdRd、-SO2Rd、-NHSO2Rd或-SO2NRdRd；其中L的脂族或芳族部分进一步任选地被1-3个Re取代基取代。在一些例子中，R8进一步被1-3个R10取代，其选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-OH、-CN、-NH2、C3-6环烷基、芳基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基。在一些实施例中，L是键、-CH2-、-CD2-、-C(O)-、-C(OC1-6烷基)-、-CH(C1-6烷基)-、-C(C1-6烷基)2-、-CH(OH)-、-CHF-、-S(O)-、-SO2-、-O-、-S-、-P(O)(C1-6烷基)-、-P(O)(C6H5)-、-CH(C3-6环烷基)-、-C(C3-6环烷基)2-、-C(OH)(C1-6烷基)-、-CH(COOH)-、-CH(CONRb)-、-Si(C1-6烷基)2-或-CH(CD2OH)-，其每个都任选地被1-3个Re基团取代。所有其他变量都是如在式(I)或式(I)的任何子通式的任何实施例中、或如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，L是-CH＝C(Rb)-，其中Rb和R1和它们连接的碳原子一起形成3元至6元碳环，其选自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环戊烯或环己烯，其每个都任选地被1-3个Rj；或1-3个Rh；或1-3个Re基团取代。在一些实施例中，-CH＝C(Rb)(R1)是亚环丙基甲基、亚环丁基甲基、亚环戊基甲基、亚环己基甲基、(E)-环戊-2-乙二胺-1-亚基甲基、环戊-3-乙二胺-1-亚基甲基、环己-2-乙二胺-1-亚基甲基、环己-3-乙二胺-1-亚基甲基，其每个都任选地被1-3个Rj；或1-3个Rh；或1-3个Re基团取代。
在式(I)的化合物的一些实施例中，L是-CH＝C(Rb)-，其中Rb和R1和它们连接的碳原子一起形成4元至8元杂环烷基环，其选自氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、四氢硫代吡喃、四氢硫代吡喃-S-氧化物或四氢硫代吡喃-S，S-氧化物，其每个都任选地被1-3个Rj；或1-3个Rh；或1-3个Re基团取代。在一些实施例中，-CH＝C(Rb)(R1)是氧杂环丁-3-亚基甲基、四氢吡喃-4-亚基甲基、四氢吡喃-3-亚基甲基、氮杂环丁-3-亚基甲基、吡咯烷-3-亚基甲基、四氢呋喃-3-亚基甲基、四氢硫代吡喃-4-亚基甲基、四氢硫代吡喃-3-亚基甲基、四氢硫代吡喃-S-氧化-4-亚基甲基或四氢硫代吡喃-S，S-氧化-4-亚基甲基，其每个都任选地被1-3个Rj；或1-3个Rh基团取代。
在式(I)的化合物的一些实施例中，L是键、-CH2-、-CD2-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(OCH3)-、-C(CH3)2-、-CH(环丙基)-、-C(环丙基)2-、-CH(环丁基)-、-CH(环戊基)-、-CH(环己基)-、-CH(-CH-CH2)-、-CH(-C≡CH)-、-C(C1-6烷基)(OH)-、-CH(丁基)-、-CH(丁基)(OH)-、-CH(丙基)-、-CH(CH3)-、-CHF-、-S(O)-、-SO2-、-O-、-S-、-P(O)(CH3)-、-P(O)(C6H5)-、-CH(C3-6环烷基)-、-C(C3-6环烷基)2-、-C(OH)(C1-6烷基)-、-CH(COOH)-、-CH(CONRb)-、-Si(C1-6烷基)2-或-CH(CD2OH)-、-CH(C(O)OEt)-、-CH(CH2F)-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH2CN)-、-CH(COOH)-、-CH(CONH-环丙基)-、-Si(异丙基)2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(Ph)-、-CH(CD3)-、-CH(吡啶基)-、-CH(吡啶基)(OH)-、-CH(2-吡啶基)-、-CH(2-吡啶基)(OH)-、或-CH(CD2OH)-，其每个都任选地被1-3个Rj；或1-3个Rh；或1-3个Re；或1-3个R1O；或1-3个Rg取代基取代。所有其他变量R1至R5和Y1至Y3都是如在式(I)或式(I)的任何子通式的任何实施例中、或如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，L是-CH2-、-CD2-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(OCH3)-、-C(CH3)2-、-CH(环丙基)-、-C(环丙基)2-、-CH(环丁基)-、-CH(环戊基)-、-CH(环己基)-、-CH(-CH＝CH2)-、-CH(-C≡CH)-、-C(C1-6烷基)(OH)-、-CH(丁基)-、-CH(丁基)(OH)-、-CH(丙基)-、-CH(CH3)-、-CHF-、-S(O)-、-SO2-、-O-、-S-、-P(O)(CH3)-、-P(O)(C6H5)-、-CH(C3-6环烷基)-、-C(C3-6环烷基)2-、-C(OH)(C1-6烷基)-、-CH(COOH)-、-CH(CONRb)-、-Si(C1-6烷基)2-或-CH(CD2OH)-、-CH(C(O)OEt)-、-CH(CH2F)-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH2CN)-、-CH(COOH)-、-CH(CONH-环丙基)-、-Si(异丙基)2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(Ph)-、-CH(CD3)-、-CH(吡啶基)-、-CH(吡啶基)(OH)-、-CH(2-吡啶基)-、-CH(2-吡啶基)(OH)-、或-CH(CD2OH)-，其每个都任选地被1-3个Rj；或1-3个Rh；或1-3个Re；或1-3个R10；或1-3个Rg取代基取代。所有其他变量R1至R5和Y1至Y3都是如在式(I)或式(I)的任何子通式的任何实施例中、或如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，L是-CH2-、-CD2-、-C(O)-、-C(CH3)2-、-CH(环丙基)-、-SO2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(Ph)-、-CH(CD3)-、-CH(吡啶基)-、-CH(吡啶基)(OH)-、-CH(2-吡啶基)-、-CH(2-吡啶基)(OH)-、或-CH(CD2OH)-，其每个都任选地被1-3个Rj；或1-3个Rh；或1-3个Re；或1-3个R10；或1-3个Rg取代基取代。在一些优选的实施例中，L是CH2、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-或-CH(Ph)-。所有其他变量R1至R5和Y1至Y3都是如在式(I)或式(I)的任何子通式的任何实施例中、或如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)、子通式和本文所述的任何实施例的化合物的一些实施例中，L是-C(R6)(R7)-。在一些例子中，R6是C1-6烷基或C3-6环烷基，其每个都任选地被1-2个独立地选择的Rp基团取代。在一些优选的实施例中，L是-C(R6)(R7)-，其中R6是H或D并且R7是H、D、C1-4烷基、氘化的C1-4烷基、芳基或杂芳基，妻子所述基、芳基或杂芳基任选地被以下基团取代：(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基中的每个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。在其他优选的实施例中，L是-CH2-、-CD2-、-CH(R7)-或-CD(R7)-，其中R7是本文定义的。所有其他变量R1至R5和Y1至Y3都是如在式(I)或式(I)的任何子通式的任何实施例中、或如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)或式(I)的任何子通式(例如式(II)、(III)、(IV)或(V))的化合物的任何实施例中、或者在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中，L中的氢原子任选地被1至12个、或1至8个、或1至6个、或1至3个、或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个氘原子取代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。在一些实施例中，G中的每个氢原子任选地被氘原子取代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。
在式(I)的化合物的任何实施例中，R5是任选地被取代的具有作为环成员的2至4个选自O、N或S的杂原子的5元杂芳基。在一些例子中，R5任选地被1-2个R11基团取代，其独立地选自D、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、OH、NH2、C1-4卤代烷氧基、CN或Rp，其中氢任选地被1至6个氘原子取代。在一些例子中，R11是D、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或CN，其中氢任选地被1至6个氘原子取代。在一些例子中，R11是C1-6烷基或氘化的C1-6烷基。在一些例子中，R5任选地被1-2个R12成员取代，其独立地选自D、卤素、CH3、CD3、-CF3、-CHF2、CH2F、CH2Cl或CN。在一些优选的实施例中，R5是被1-2个甲基或CD3基团取代的5元杂芳基。在其他优选的实施例中，R5是被两个甲基或CD3基团取代的5元杂芳基。所有其他变量R1至R4和Y1至Y3和L都是如在式(I)或式(I)的任何子通式的任何实施例中、或如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的任何实施例中，R5是5元杂芳基，其选自： 其每个都任选地被例如1-2个R11；或1-2个R12基团取代，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。
在一些实施例中，R5是5元杂芳基，其选自： 其每个都任选地被例如1-2个R11；或1-2个R12基团取代，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。在一些实施例中，R5是任选地被取代的4-异恶唑基、2-异恶唑基或3-异恶唑基，其每个都任选地被例如1-2个C1-6烷基取代。在一些例子中，R5选自： 其每个都任选地被例如1-2个R11；或1-2个R12基团取代，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。在一些例子中，R5选自： 其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。在一些例子中，R5选自：其每个都任选地被以下基团取代：1-2个独立地选择的R11；或1-2个独立地选择的R12基团；或1-2个独立地选自C1-4烷基的成员；或1-2个独立地选自D、CH3或CD3的成员；或2个独立地选自CH3或CD3的成员，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。在一些例子中，R5选自： 其每个都任选地被以下基团取代：1-2个独立地选自C1-4烷基的成员；或1-2个独立地选自D、CH3或CD3的成员；或2个独立地选自CH3或CD3的成员，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。在一个实施例中，R5是4-异恶唑基，其任选地被1-2个R11；或1-2个R12基团取代。在一个例子中，R5是4-异恶唑基，其任选地被1-2个独立地选自D、CH3或CD3的成员取代。在另一个例子中，R5是4-异恶唑基，其被1-2个独立地选自D、CH3或CD3的成员取代。在另一个例子中，R5是4-异恶唑基，其被2个独立地选自CH3或CD3的成员取代。在另一个例子中，R5是3，5-二甲基-4-异恶唑基。在一个实施例中，R5是1H-1，2，3-三唑-4-基，其被2个独立地选自CH3或CD3的成员取代。在另一个实施例中，R5是1H-1，2，3-三唑-4-基，其被2个独立地选自CH3或CD3的成员取代。在另一个实施例中，R5是3，5-二甲基-1，2，3-三唑-4-基。在一些实施例中，R5是1H-吡唑-5-基或1H-吡唑-4-基，其每个都被被1-2个独立地选自D、CH3或CD3的成员取代。在其他实施例中，R5是1H-吡唑-5-基或1H-吡唑-4-基，其每个都被2个独立地选自CH3或CD3的成员取代。在一个实施例中，R5是2，4-二甲基-吡唑-3-基。所有其他变量R1至R4和Y1至Y3和L都是如在式(I)或式(I)的任何子通式的任何实施例中、或如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的任何实施例中，R5是任选地被取代的具有作为环成员的1至2个氮原子的6元杂芳基。在一些例子中，R5任选地被1-3个R11；或1-3个R12基团取代。在一些实施例中，R5任选地被1-2个R11；或1-2个R12基团取代。所有其他变量R1至R4、Y1至Y3和L都是如在式(I)或式(I)的任何子通式的任何实施例中、或如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的任何实施例中，R5是任选地被取代的6元杂芳基，其选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、2-哒嗪基或3-哒嗪基，其每个都任选地被1-2个R11；或1-2个R12基团取代。在一些实施例中，R5是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基，其每个都任选地被1-2个R11；或1-2个R12基团取代。所有其他变量R1至R4、Y1至Y3和L都是如在式(I)或式(I)的任何子通式的任何实施例中、或如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的任何实施例中，R5是任选地被取代的任选地被取代的杂环烷基。在一些实施例中，R5是1H-吡啶-2-酮-5-基、1H-吡啶-2-酮-4-基或1H-吡啶-2-酮-6-基，其每个都任选地被1-2个R11；或1-2个R12基团取代。在一些例子中，R5是1H-吡啶-2-酮-5-基、1H-吡啶-2-酮-4-基或1H-吡啶-2-酮-6-基，其每个都任选地被1-2个C1-4烷基取代。在一些例子中，R5是1H-吡啶-2-酮-5-基、1H-吡啶-2-酮-4-基或1H-吡啶-2-酮-6-基，其每个都任选地被1-2个取代基取代，其独立地选自甲基、CD3、乙基或异丙基。在一些例子中，R5是1H-吡啶-2-酮-5-基、1H-吡啶-2-酮-4-基或1H-吡啶-2-酮-6-基，其每个都任选地被2个独立地选自CD3或CH3的取代基取代。在一些例子中，R5是1，3-二甲基-吡啶-2-酮-5-基、1，3-二甲基-吡啶-2-酮-4-基或1，3-二甲基-吡啶-2-酮-6-基。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地选自C1-6烷基、氘化的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基-X1-、C2-6炔基-X1-、-X1-芳基、芳基-C1-4烷基-X1-、杂芳基-X1-、杂芳基-C1-4烷基-X1-、C3-8环烷基-X1-、C3-6环烷基-X1-、C3-6环烯基-X1-、C3-6环烷基-C1-4烷基-X1-、杂环基-X1-、杂环基-C1-4烷基-X1-、CH2＝CH-X1、C3-6环烷基-C2-4烯基-X1、C3-6环烷基-C2-4炔基-X1、卤素、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-CH＝C(Rg)(Rg)、-ORg、-SRg、-OC(O)Rg、-OC(S)Rg、-P(＝O)HRg、-P(＝O)RgRg、-PH(＝O)ORg、-P(＝O)(ORg)2、-OP(＝O)(ORg)2、-C(O)H、-O(CO)ORg、-C(O)Rg、-C(S)Rg、-C(O)ORg、-C(S)ORg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-C(O)NHRg、-C(S)NHRg、-C(O)NRgRg、-C(S)NRgRg、-S(O)2NHRg、-S(O)2NRgRg、-C(NH)NHRg、-C(NH)NRgRg、-NHC(O)Rg、-NHC(S)Rg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(S)Rg、-NHS(O)2Rg、-NRgS(O)2Rg、-NHC(O)NHRg、-NHC(S)NHRg、-NRgC(O)NH2、-NRgC(S)NH2、-NRgC(O)NHRg、-NRgC(S)NHRg、-NHC(O)NRgRg、-NHC(S)NRgRg、-NRgC(O)NRgRg、-NRgC(S)NRgRg、-NHS(O)2NHRg、-NRgS(O)2NH2、-NRgS(O)2NHRg、-NHS(O)2NRgRg、-NRgS(O)2NRgRg、-NHRg或-NRgRg，其中每个Rg都独立地为H、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基；或者当两个Rg基团连接至相同的碳或氮原子时，它们一起形成3元至6元碳环或具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的3元至8元杂环，其中氮或硫环原子任选地被氧化；其中每个Rg进一步任选地被1-3个Rr取代基取代，其选自C1-6烷基、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2或-OCH2F；其中X1是键或-C(O)-并且其中R1、R6、R7、R2或R3的脂族或芳族部分任选地被1-5个Rh取代基取代，其选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-CH＝C(Ri)(Ri)、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORi、-SRi、-OC(O)Ri、-OC(S)Ri、-P(＝O)HRi、-P(＝O)RiRi、-PH(＝O)ORi、-P(＝O)(ORi)2、-OP(＝O)(ORi)2、-C(O)H、-O(CO)ORi、-C(O)Ri、-C(S)Ri、-C(O)ORi、-C(S)ORi、-S(O)Ri、-S(O)2Ri、-C(O)NHRi、-C(S)NHRi、-C(O)NRiRi、-C(S)NRiRi、-S(O)2NHRi、-S(O)2NRiRi、-C(NH)NHRi、-C(NH)NRiRi、-NHC(O)Ri、-NHC(S)Ri、-NRiC(O)Ri、-NRiC(S)Ri、-NHS(O)2Ri、-NRiS(O)2Ri、-NHC(O)NHRi、-NHC(S)NHRi、-NRiC(O)NH2、-NRiC(S)NH2、-NRiC(O)NHRi、-NRiC(S)NHRi、-NHC(O)NRiRi、-NHC(S)NRiRi、-NRiC(O)NRiRi、-NRiC(S)NRiRi、-NHS(O)2NHRi、-NRiS(O)2NH2、-NRiS(O)2NHRi、-NHS(O)2NRiRi、-NRiS(O)2NRiRi、Ri、-NHRi或-NRiRi，其中每个Ri独立地为C1-6烷基、芳基、芳基-C1-2烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基，其中每个Ri进一步任选地被1-3个Rp基团取代，其独立地选自卤素、CN、-OH、-NH2、-N(Rq)(Rq)、-NO2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-C(NH)NH2、-P(＝O)HRq、-P(＝O)RqRq、-PH(＝O)ORq、-P(＝O)(ORq)2、-OP(＝O)(ORq)2、-OC(O)Rq、-OC(S)Rq、-C(O)Rq、-C(S)Rq、-C(O)ORq、-S(O)2Rq、-C(O)NHRq、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基，其中Rq是C1-6烷基；在一些例子中，X1是键。在其他例子中，X1是-C(O)-。在一些例子中，Rh是CN、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2or-OCH2F、-P(＝O)CH3、-P(＝O)(CH3)2、-PH(＝O)O(C1-4烷基)、-P(＝O)(OC1-4烷基)2、-OP(＝O)(OC1-4烷基)2、C1-6烷基、苯基、完全氘化的苯基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-恶唑基、5-恶唑基、4-恶唑基、2-硫代苯基、3-硫代苯基、1-哌啶基、4-哌啶基或4-吗啉基、4-吗啉基羰基、环丙基羰基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基羰基、1-哌啶基羰基、1-吡咯烷基羰基、二甲基氨基、2-(4-吗啉基)乙氧基、3-甲氧基丙氧基、二甲基氨甲酰基、乙酰胺基、丙酰基、硫代吗啉、1，吡咯烷基、甲基磺酰基氨基、甲基磺酰基、丙酰基氨基、1-环戊烯基、1-环己烯基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、1，2，3，6-四氢吡啶-5-基、2，5-二氢-1H-吡咯-3-基、2，5-二氢-吡咯-1-基，其每个都任选地被1-3个Rs基团取代，其独立地选自OH、NH2、CN、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、C1-6烷基、4-吗啉基、4-吗啉基羰基、环丙基、环丙基甲基、环丙基羰基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基羰基、1-哌啶基羰基、1-吡咯烷基羰基、二甲基氨基、2-(4-吗啉基)乙氧基、3-甲氧基丙氧基、乙酰胺基、丙酰基、甲基磺酰基氨基、甲基磺酰基、丙酰基氨基、二甲基氨甲酰基或乙氧基羰基氨基。在其他例子中，Rg是卤素、C1-6烷基、苯基、完全氘化的苯基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-恶唑基、5-恶唑基、4-恶唑基、2-硫代苯基、3-硫代苯基、1-哌啶基、4-哌啶基或4-吗啉基、4-吗啉基羰基、环丙基羰基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基羰基、1-哌啶基羰基、1-吡咯烷基羰基、二甲基氨基、2-(4-吗啉基)乙氧基、3-甲氧基丙氧基、二甲基氨甲酰基、乙酰胺基、丙酰基、4-硫代吗啉、4-硫代吗啉-S，S-氧化物、1-吡咯烷基、甲基磺酰基氨基、甲基磺酰基、丙酰基氨基、1-环戊烯基、1-环己烯基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、1，2，3，6-四氢吡啶-5-基、2，5-二氢-1H-吡咯-3-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、2-冰片基(冰片基)，其任选地被1-3个Rs基团取代；或者芳环上两个相邻的Rh基团一起形成具有作为环成员的0-2个选自O、N或S的杂原子的5或6元环，其中该5或6元环任选地被1-2个Rs基团取代。在其他例子中，Rg、Ri或Rh每个都独立地为C1-6烷基或C1-4烷氧基，其每个都任选地被成员取代，该成员选自C1-6烷基、甲氧基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-恶唑基、5-恶唑基、4-恶唑基、2-硫代苯基、3-硫代苯基、1-哌啶基、4-哌啶基或4-吗啉基。在其他例子中，Rp选自C1-6烷基、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。在一些优选的实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。在一些实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地选自卤素、-CN、乙烯基-X1、C1-6烷基-X1、C1-6烷氧基-X1、C2-6炔基-X1、C3-6环烷基-X1、C3-6环烯基-X1-、C3-6环烷基-C1-4烷基-X1、C3-6环烷基-C2-4炔基-X1、芳基-X1、芳基-C1-4烷基-X1、杂芳基-X1、杂芳基-C1-4烷基-X1、杂环基-X1、杂环基-C1-4烷基、-C(O)-Rg、-C(O)NHRg、-C(O)NRgRg、-NHC(O)Rg、-NHC(O)ORg、-NHC(O)NHRg、-NHC(O)NRgRg、-NRgRg、-NHRg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-SO2Rg、-NHSO2Rg、-NHSO2NHRg、-NHSO2NRgRg、-SO2NHRg或-SO2NRgRg，其中在每个发生点，R1、R6、R7、R2或R3任选地被1-4个Rh成员取代。在一些例子中，每个Rh独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环基或杂环基-C1-4烷基或R13。在一个例子中，R1、R6、R7、R2或R3是H。在其他例子中，芳环上两个相邻的Rh取代基一起形成具有0-2个选自O、N或S的杂原子的5或6元环。在一些实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地选自卤素、CN、乙烯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6环烷基-C2-4炔基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基、-C(O)-Rg、-C(O)NHRg、-C(O)NRgRg、-NHC(O)Rg、-NHC(O)ORg、-NHC(O)NHRg、-NHC(O)NRgRg、-NRgRg、-NHRg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-SO2Rg、-NHSO2Rg、-NHSO2NHRg、-NHSO2NRgRg、-SO2NHRg或-SO2NRgRg，其每个都任选地独立地被1-4个Rh取代基取代；或任选地独立地被1-4个Ri取代基取代；或任选地独立地被1-4个Rp取代基取代；或任选地独立地被1-4个R14取代基取代，其选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1- 4烷基、杂环烷基-C1-4烷基、-C(O)-Rc、-C(O)NHRc、-C(O)NRiRi、-NHC(O)Ri、-P(＝O)HRi、-P(＝O)RiRi、-PH(＝O)ORi、-P(＝O)(ORi)2、-OP(＝O)(ORi)2、-NHC(O)ORi、-NHC(O)NHRi、-NRiR1、-NHRi、-C(O)ORi、-OC(O)Ri、-OC(O)NHRi、-SO2Ri、-NHSO2Ri、-SO2NHRi或-SO2NRiRi；或任选地独立地被1-4个R15取代基取代，其选自C1-6烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、4-吗啉基、环丙基、环丙氧基、环丙基甲基、1-吡咯烷基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙酰胺基、二甲基氨甲酰基、甲基氨甲酰基、甲基磺酰基或甲基磺酰基氨基。在一些例子中，Ri是C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基。在一些实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地选自芳基、杂芳基、C2-6炔基、C3-6环烯基、杂环烷基、-C(O)-Rg、-C(O)NHRg、-C(O)NRgRg、-C(O)ORg、-SO2NHRg或-SO2NRgRg，其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-4个Rh取代基；或(ii)1-4个Ri取代基；或(iii)1-4个Rp取代基；或(iv)1-4个R14取代基，其选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂环烷基-C1-4烷基、-C(O)-Ri、-C(O)NHRi、-C(O)NRcRi、-NHC(O)Ri、-NHC(O)ORi、-NHC(O)NHRi、-NRiRi、-NHRi、-C(O)ORi、-P(＝O)HRi、-P(＝O)RiRi、-PH(＝O)ORi、-P(＝O)(ORi)2、-OP(＝O)(ORi)2、-OC(O)Ri、-OC(O)NHRi、-SO2Ri、-NHSO2Ri、-SO2NHRi或-SO2NRiRi；或(v)1-4个R15基团；或(vi)1-4个R16取代基，其独立地选自C1-6烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、4-吗啉基、硫代吗啉、1-哌啶基、环丙基、1-氰基环丙基、环丙氧基、环丙基甲基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-哌嗪基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙酰胺基、二甲基氨甲酰基、甲基氨甲酰基、甲基磺酰基、甲基磺酰基氨基、-C1-2烷基-Rt、-C(O)-Rt、-C(O)NHRt、-C(O)NRtRt、-NHC(O)Rt、-P(＝O)HRt、-P(＝O)RtRt、-PH(＝O)ORt、-P(＝O)(ORt)2、-OP(＝O)(ORt)2、-C(O)ORt、-OC(O)Rt、-SO2Rt、-NHSO2Rt、-SO2NHRt、-SO2NRtRt，其中每个Rt独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或杂环烷基，其中Rt进一步任选地被1-3个Rp、Rq或Rs基团取代；或(vii)1-4个R17取代基，其选自F、Cl、I、-CH3、-OCH3、OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、环丙基、环丙基甲基、1-氰基环丙基、1-羧基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-P(O)(OH)2、-PH(＝O)-C1-6烷基、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-PH(＝O)O(C1-6烷基)、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、-NHSO2-C1-6烷基、-SO2NH-C1-6烷基、-NHC(O)-C1-6烷基、-C(O)NH-C1-6烷基、-NH-C(O)-NH2、-NHC(O)NH-C1-6烷基、NHC(O)O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-COOH、-CH2COOH、-CF2COOH、-OC(O)-C1-6烷基、-NHSO2CH3、NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、NH2SO2-、CH3SO2-、(CH3)2NC(O)-、CH3C(O)NH-、CH3SO2NH-、苄基、苄基-C(O)、(C1-4烷基)OC(O)-、环丙基-C(O)-、环丙基乙基-C(O)-、环丁基-C(O)-、环丁基甲基-C(O)-、Ph-NH-C(O)-、4-吗啉基、4-吗啉基甲基、4-吗啉基乙基、硫代吗啉、4-硫代吗啉基-C(O)-、4-吗啉基-C(O)-、1-哌啶基、1-哌啶基-C(O)-、p-CH3-Ph-SO2NH-、Ph-SO2NH-、丙基-SO2NH-、环丙基-SO2NH-、环丁基-SO2NH-、丁基SO2NH-、乙氧基羰基-NH-、甲氧基羰基-NH-、环丙氧基、环丙基甲基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-哌嗪基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙酰胺基、二甲基氨甲酰基、甲基氨甲酰基、乙氧基羰基氨基、4-吡唑基、1，2，3，4-四唑-5-基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、1-吗啉基乙基、3-甲氧基丙氧基、2-(4-吗啉基)乙氧基、4-吗啉基甲基羰基或4-吗啉基乙基羰基，其中在每个发生点，R17进一步任选地被1-3个取代基取代，该取代基独立地选自-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、-COOH、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。在一些实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地选自芳基、杂芳基、C2-6炔基、C3-6环烯基或杂环烷基，其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-4个Rh取代基；或(ii)1-4个Ri取代基；或(iii)1-4个Rp取代基；或(iv)1-4个R14取代基；或(v)1-4个R15基团；或(vi)1-4个R16取代基；或(vii)1-4个R17取代基。在一些优选的实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、完全氘化的吡啶基、苯基、完全氘化的苯基、1-吡唑基、3-1H-吡唑基、4-1H-吡唑基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、3-氟代丙炔基、环丙基-乙炔基、环丁基-乙炔基、环戊基-乙炔基、环己基-乙炔基、1-环戊烯基-乙炔基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-哌嗪基、1-哌啶基、吗啉基、1，2，5，6-四氢吡啶-4-基、1，2，5，6-四氢吡啶-3-基、2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-5-基、1，3-苯并二氧戊环-4-基、1，3-苯并二氧戊环-5-基、茚满基、1，2-苯并恶唑基、1，3-苯并恶唑基、1-环己烯基、1-环戊烯基、1-环辛烯基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5，6-二氢-2H-吡喃-4-基、5，6-二氢-2H-吡喃-3-基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、2-恶唑基、4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基、1，2，4-三唑-5-基、1-氧杂-2，3-二唑-4-基、1-氧杂-2，3-二唑-5-基、1-氧杂-2，4-二唑-3-基、1-氧杂-2，4-二唑-5-基、1-氧杂-2，5-二唑-3-基、1-氧杂-2，5-二唑-4-基、1-硫杂-2，3-二唑-4-基、1-硫杂-2，3-二唑-5-基、1-硫杂-2，4-二唑-3-基、1-硫杂-2，4-二唑-5-基、1-硫杂-2，5-二唑-3-基、1-硫杂-2，5-二唑-4-基、1-四唑基、3-四唑基、1H-5-四唑基、3H-5-四唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-硫代苯基或3-硫代苯基，其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-4个Rh取代基；或(ii)1-4个Ri取代基；或(iii)1-4个Rp取代基；或(iv)1-4个R14取代基；或(v)1-4个R15基团；或(vi)1-4个R16取代基；或(vii)1-4个R17取代基。在一些实施例中，R1、R6、R7、R2或R3中的氢原子任选地被1至12个、或1至8个、或1至6个、或1至3个、或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个氘原子取代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。在一些实施例中，R1、R6、R7、R2或R3中的每个氢原子任选地被氘原子取代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。在一些实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲氧基-4-吡啶基、苯基、1-吡唑基、3-1H-吡唑基、4-1H-吡唑基、1-甲基-4-吡唑基、1，3-二甲基-5-吡唑基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、3-氟代丙炔基、环丙基-乙炔基、环丁基-乙炔基、环戊基-乙炔基、环己基-乙炔基、1-环戊烯基-乙炔基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、1-甲基-1-环丙基、1-环丙基乙基、1-甲基-1-环丁基、1-环丁基乙基、甲氧基甲氧基、4-吗啉基甲氧基、1-哌啶基甲氧基、4，4-二氟哌啶基、4-乙氧基羰基-1-哌嗪基、1-哌嗪基、1-哌啶基、4-吗啉基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、1，2，3，6-四氢吡啶-5-基、1-环丙基羰基-2，3，6-三氢吡啶-4-基、2，2，6，6-四甲基-1，5-二氢吡啶-4-基、2，2，6，6-四甲基-1，5-二氢吡啶-3-基、1-环丙基羰基-2，3，6-三氢吡啶-5-基、1-甲基磺酰基-2，3，6-三氢吡啶-4-基、1-甲基磺酰基-2，3，6-三氢吡啶-5-基、1-(4-吗啉基羰基)-2，3，6-三氢吡啶-4-基、1-(4-吗啉基羰基)-2，3，6-三氢吡啶-5-基、1-叔丁氧基羰基-2，3，6-三氢吡啶-4-基、1-叔丁氧基羰基-2，3，6-三氢吡啶-5-基、2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-5-基、1，3-苯并二氧戊环-4-基、1，3-苯并二氧戊环-5-基、茚满基、1，2-苯并恶唑基、1，3-苯并恶唑基、1-环己烯基、1-环戊烯基、1-环辛烯基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-环丙基-5-嘧啶基、2-环丙基-嘧啶-5-基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5，6-二氢-2H-吡喃-4-基、5，6-二氢-2H-吡喃-3-基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、2-恶唑基、4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基、1，2，4-三唑-5-基、1-氧杂-2，3-二唑-4-基、1-氧杂-2，3-二唑-5-基、1-氧杂-2，4-二唑-3-基、1-氧杂-2，4-二唑-5-基、1-氧杂-2，5-二唑-3-基、1-氧杂-2，5-二唑-4-基、1-硫杂-2，3-二唑-4-基、1-硫杂-2，3-二唑-5-基、1-硫杂-2，4-二唑-3-基、1-硫杂-2，4-二唑-5-基、1-硫杂-2，5-二唑-3-基、1-硫杂-2，5-二唑-4-基、1-四唑基、3-四唑基、1H-5-四唑基、3H-5-四唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-硫代苯基、3-硫代苯基、3-氯代-5-硫代苯基或1-环丙基羰基-哌啶-4-基，其每个都任选地被以下基团取代：1-4个R15或R16取代基；1-4个R17取代基，其中在每个发生点，R17进一步任选地被1-3个R18取代基取代，其选自CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2-。在一些例子中，Rt是C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2烷基、4-吗啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-环氧丙烷基(oxatanyl)、3-环氧丙烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、哌嗪基、苯基或苄基，其每个都任选地被1-3个取代基取代，该取代基选自-CH3、-OCH3、F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、-OCF3、-N(CH3)2、-NHCH3。在一些实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地选自3-氟代丙炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲氧基-4-吡啶基、苯基、1-吡唑基、3-1H-吡唑基、4-1H-吡唑基、1-甲基-4-吡唑基、1，3-二甲基-5-吡唑基、4-吗啉基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基，2，5-二甲基-4-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-甲基-5-噻唑基、1-异丙基-吡唑-4-基、1-环己烯基、1-环戊烯基、1-环辛烯基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、1，2，3，6-四氢吡啶-5-基、环丙基、2，5-二氢-1H-吡咯-3-基、2，5-二氢-1H-吡咯-2-基或2，5-二氢吡咯-1-基，其每个都任选地被以下基团取代：1-4个R15或R16取代基；1-4个R17取代基，其中在每个发生点，R17进一步任选地被1-3个R18取代基取代，其选自CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-，(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2-。在一些例子中，Rt是C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2烷基、4-吗啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-环氧丙烷基、3-环氧丙烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、哌嗪基、苯基或苄基，其每个都任选地被1-3个取代基取代，该取代基选自-CH3、-OCH3、F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、-OCF3、-N(CH3)2、-NHCH3。在一些实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地选自H、CN、乙烯基、C1-6烷基、氘化的C1-6烷基、完全氘化的C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、2-环丙基乙炔基、吡啶基、苯基、苄基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、环丙基、环丙基甲基、环丙基羰基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、苯甲酰基、苯基氨甲酰基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环戊烯基、环己烯基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-5-基、1，3-苯并二氧戊环-4-基、1，3-苯并二氧戊环-5-基、茚满基、1，2-苯并恶唑基、1，3-苯并恶唑基，其每个都任选地被1-4个成员取代，该成员独立地选自卤素、-CH3、CD3、-OCH3、CN、CF3、CF3O-、-CF2H、CHF2O-、-N(CH3)2、-NHCH3、CH3CONH-、NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、(CH3)2NC(O)-、环丙基、1-氰基环丙基、CH3SO2NH-、环丙基-SO2NH-、丁基-SO2NH-、p-CH3C6H4SO2NH-、NH2SO2-、CH3NHSO2-、(CH3)2NSO2-、4-吗啉基、哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、4-吗啉基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、叔丁氧基羰基或2-(4-吗啉基)-乙基。在一些实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地选自Cl、Br、苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-环丙基羰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、1-吗啉羰基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、1，2，3，6-四氢吡啶-5-基、1，3-二甲基-吡唑-4-基或1-(4-哌啶基)吡唑-4-基、3，4-二甲基-1H-吡唑-5-基、1-(环丙基羰基)-2，5-二氢-吡咯-3-基、3-氟代-丙炔基、3，5-二甲基-异恶唑-4-基、5-噻唑基，其每个都任选地被1-3个R19取代基取代，其独立地选自F、Cl、-CH3，-Et、丙基、异丙基、2-甲基丙基、CD3、-OCH3、CN、CH2F、-CF2H、CF3、CF3O-、CHF2O-、CH2FO-、NH2、-N(CH3)2、-NHCH3、CH3CONH-、NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、(CH3)2NC(O)-、-PH(＝O)(C1-4烷基)、-P(＝O)(C1-4烷基)2、-PH＝O)CH3、-P(＝O)(CH3)2、环丙基、1-氰基环丙基、4-吗啉基、4-吗啉基甲基、4-硫代吗啉基、4-吗啉基羰基、4-硫代吗啉基羰基、4-吗啉基甲基羰基、4-硫代吗啉基甲基羰基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、4-哌啶基、4-哌啶基羰基、1-哌啶基羰基、1-哌嗪基羰基、叔丁氧基羰基、2-(4-吗啉基)-乙基、2-(4-吗啉基)-乙氧基、1，2-二羟乙基羰基、3-甲氧基丙氧基、1-吡咯烷基、PhSO2NH-、C1-4烷基-SO2NH-、环丙基-SO2NH-、p-CH3C6H4SO2NH-、NH2SO2-、C1-4烷基-NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-SO2-、4-吗啉基-C1-4烷氧基或1-吡咯烷基羰基，其每个都任选地被1-2个C1-4烷基基团取代。在一些实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地为任选地被以下基团取代的芳基：(i)1-3个Rh取代基；或者芳环上两个相邻的Rh取代基与它们连接的原子一起形成具有0-2个选自O、N或S的额外的杂原子的5或6元环，并且其任选地被1-3个Rp取代基取代；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15或R16取代基；或(vi)1-3个R17取代基，其中R1、R6、R7、R2、R3、Rh、Ri、Rp、R15、R16或R17取代基的每个进一步任选地被1-3个R18取代基取代，其独立地选自-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-，(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。在一些例子中，R1、R6、R7、R2或R3是苯基完全氘化的苯基(C6D5)，其每个都任选地被1-3个R15或R16取代基；或1-3个R17取代基取代，其中R15、R16和R17每个都任选地被1-3个R18基团取代。在其他例子中，R1、R6、R7、R2或R3是任选地被1-3个取代基取代的苯基，其独立地选自F、Cl、CH3、-OCH3、CF3、CF3O-、-CFH2、-CF2H、CHF2O-、CH2FO-、-NHCH3、-N(CH3)2、-CN、4-吗啉基、4-吗啉基甲基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-吡咯烷基羰基、4-吗啉基羰基、1-哌啶基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、1-吡咯烷基羰基、环丙基、环丙基羰基、4-吗啉基乙基、CH3SO2、CH3SO2NH-、CH3C(O)-、4-吗啉基甲基羰基、1，2-二羟丙酰基、(CH3)2NC(O)-或甲氧基羰基氨基，其每个都任选地被1-2个基团取代，其独立地选自C1-6烷基、C1-4烷氧基、4-吗啉基或4-吗啉基甲基。在其他例子中，R1、R6、R7、R2或R3是1-萘基或2-萘基，其每个都任选地被1-3个R15或R16取代基；或1-3个R17取代基取代，其中R15、R16和R17每个都任选地被1-3个R18基团取代。在一些实施例中，R1、R6、R7、R2或R3中的氢原子任选地被1至12个、或1至8个、或1至6个、或1至3个、或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个氘原子取代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。在一些实施例中，R1、R6、R7、R2或R3中的每个氢原子任选地被氘原子取代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。在一些实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地为1H-4-苯并三唑基、1H-5-苯并三唑基、1H-4-苯并咪唑基、1H-5-苯并咪唑基、1H-4-吲唑基、1H-5-吲唑基、1H-6-吲唑基、1H-7-吲唑基、1H-4-吲哚基、1H-5-吲哚基、1H-6-吲哚基、1H-7-吲哚基、2-氧代-6-吲哚啉基、2-氧代-4-吲哚啉基、2-氧代-5-吲哚啉基、2-氧代-7-吲哚啉基、1，2-苯并恶唑-4-基、1，2-苯并恶唑-5-基、1，2-苯并恶唑-6-基、1，2-苯并恶唑-7-基、1，3-苯并恶唑-4-基、1，3-苯并恶唑-5-基、1，3-苯并恶唑-6-基、1，3-苯并恶唑-7-基、1，2-苯并噻唑-4-基、1，2-苯并噻唑-5-基、1，2-苯并噻唑-6-基、1，2-苯并噻唑-7-基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基、7-喹喔啉基、8-喹喔啉基、4-茚满基、5-茚满基、5-四氢萘基、6-四氢萘基、1，3-二氢异苯并呋喃-4-基、1，3-二氢异苯并呋喃-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-4-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、1，3-二氢异苯并噻吩-4-基、1，3-二氢异苯并噻吩-5-基、2，3-二氢苯并噻吩-4-基、2，3-二氢苯并噻吩-5-基、2，3-二氢苯并噻吩-6-基、2，3-二氢苯并噻吩-7-基、4-吲哚啉基、5-吲哚啉基、6-吲哚啉基、7-吲哚啉基、5-异色满基、6-异色满基、7-异色满基、8-异色满基、5-色满基、6-色满基、7-色满基、8-色满基、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-4-基、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-5-基、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-基、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基、2，3-二氢-1，2-苯并噻唑-4-基、2，3-二氢-1，2-苯并噻唑-5-基、2，3-二氢-1，2-苯并噻唑-6-基、2，3-二氢-1，2-苯并噻唑-7-基、2，3-二氢-1，3-苯并恶唑-4-基、2，3-二氢-1，3-苯并恶唑-5-基、2，3-二氢-1，3-苯并恶唑-6-基、2，3-二氢-1，3-苯并恶唑-7-基、2，3-二氢-1，2-苯并恶唑-4-基、2，3-二氢-1，2-苯并恶唑-5-基、2，3-二氢-1，2-苯并恶唑-6-基、2，3-二氢-1，2-苯并恶唑-7-基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、4-苯并[b]硫代苯基、5-苯并[b]硫代苯基、6-苯并[b]硫代苯基、7-苯并[b]硫代苯基、4-苯并[c]硫代苯基、5-苯并[c]硫代苯基2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-5-基、1，3-苯并二氧戊环-4-基、1，3-苯并二氧戊环-5-基、茚满基、1，2-苯并恶唑-4-基、1，2-苯并恶唑-5-基、1，2-苯并恶唑-6-基、1，2-苯并恶唑-7-基、1，3-苯并恶唑-4-基、1，3-苯并恶唑-5-基、1，3-苯并恶唑-6-基或1，3-苯并恶唑-7-基，其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代，其独立地选自-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-PH(＝O)CH3、-P(＝O)(CH3)2、-PH(＝O)OCH3、-P(＝O)(OCH3)2、-OP(＝O)(OCH3)2、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。在一些实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地为任选地被以下基团取代的杂芳基：(i)1-3个Rh取代基；或者杂芳基上两个相邻的Rh取代基与它们连接的原子一起形成具有0-2个选自O、N或S的额外的杂原子的5或6元环，并且其任选地被1-3个Rp取代基取代；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每个进一步任选地被1-3个R18取代基取代，其独立地选自-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-PH(＝O)CH3、-P(＝O)(CH3)2、-PH(＝O)OCH3、-P(＝O)(OCH3)2、-OP(＝O)(OCH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-，(CH3)2S(O)2NH-orCH3SO2。在一些例子中，R1、R6、R7、R2或R3是任选地被取代的5元或6元杂芳基。在一些实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地为5-嘧啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-哒嗪基、3-哒嗪基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、2-恶唑基、4-恶唑基、5-恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基、1，2，4-三唑-5-基、1-氧杂-2，3-二唑-4-基、1-氧杂-2，3-二唑-5-基、1-氧杂-2，4-二唑-3-基、1-氧杂-2，4-二唑-5-基、1-氧杂-2，5-二唑-3-基、1-氧杂-2，5-二唑-4-基、1-硫杂-2，3-二唑-4-基、1-硫杂-2，3-二唑-5-基、1-硫杂-2，4-二唑-3-基、1-硫杂-2，4-二唑-5-基、1-硫杂-2，5-二唑-3-基、1-硫杂-2，5-二唑-4-基、1-四唑基、3-四唑基、1H-5-四唑基、3H-5-四唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-硫代苯基或3-硫代苯基，其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代，其独立地选自-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-PH(＝O)CH3、-P(＝O)(CH3)2、-PH(＝O)OCH3、-P(＝O)(OCH3)2、-OP(＝O)(OCH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。在一些实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地选自1-苯并三唑基、1-苯并咪唑基、1H-2-苯并咪唑基、1-吲唑基、1H-3-吲唑基、1-吲哚基、1H-2-吲哚基、1H-3-吲哚基、1，2-苯并恶唑-3-基、1，3-苯并恶唑-2-基、1，2-苯并噻唑-3-基、1，3-苯并噻唑-2-基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、3-噌啉基、4-噌啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、2-喹喔啉基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、2-苯并[b]硫代苯基、3-苯并[b]硫代苯基or1-苯并[c]硫代苯基，其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。在一些实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地选自：
其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代，其独立地选自-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-PH(＝O)CH3、-P(＝O)(CH3)2、-PH(＝O)(OC1-6烷基)、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。符号表示R1、R6、R7、R2或R3可以在前述R1、R6、R7、R2或R3基团的任何可用位置被连接至该分子的其余部分。例如，旨在包含1-吲哚嗪基、2-吲哚嗪基、3-吲哚嗪基、4-吲哚嗪基、5-吲哚嗪基、6-吲哚嗪基、7-吲哚嗪基和8-吲哚嗪基(即取代基可以在吲哚嗪环的1、2、3、4、5、6、7或8号位置)。在一些实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地选自：
其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代，其独立地选自-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、-PH(＝O)CH3、-P(＝O)(CH3)2、-PH(＝O)(OC1- 6烷基)、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。符号表示R1、R6、R7、R2或R3可以在前述R1、R6、R7、R2或R3基团的任何可用位置被连接至该分子的其余部分。例如，旨在包含1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基和1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-7-基(即取代基可以在吡咯并[3，2-b]吡啶环的1、2、3、5、6或7号位置)。在一些实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地选自：
其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代，其独立地选自-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-PH(＝O)CH3、-P(＝O)(CH3)2、-PH(＝O)(OC1-6烷基)、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。符号表示R1、R6、R7、R2或R3可以在前述R1、R6、R7、R2或R3基团的任何可用位置被连接至该分子的其余部分。例如，旨在包含5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-3-基、5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-4-基、5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-5-基、5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-6-基、5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-7-基(即取代基可以在5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪环的3、4、5、6或7号位置)。在一些实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地选自：
其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代，其独立地选自-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-，-PH(＝O)CH3、-P(＝O)(CH3)2、-PH(＝O)(OC1-6烷基)、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。符号表示R1、R6、R7、R2或R3可以在前述R1、R6、R7、R2或R3基团的任何可用位置被连接至该分子的其余部分。例如，旨在包含5H-吡咯并[3，2-c]嘧啶-2-基、5H-吡咯并[3，2-c]嘧啶-4-基、5H-吡咯并[3，2-c]嘧啶-5-基、5H-吡咯并[3，2-c]嘧啶-6-基和-5H-吡咯并[3，2-c]嘧啶-7-基(即取代基可以在5H-吡咯并[3，2-c]嘧啶环的2、4、5、6或7号位置)。在一些实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地选自：
其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代，其独立地选自-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、-PH(＝O)CH3、-P(＝O)(CH3)2、-PH(＝O)(OC1-6烷基)、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。符号表示R1、R6、R7、R2或R3可以在前述R1、R6、R7、R2或R3基团的任何可用位置被连接至该分子的其余部分。例如，旨在包含5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-3-基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基(即取代基可以在5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪环的2、3、5、6或7号位置)。在一些实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地为环烷基或环烯基，其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。在一些实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-环戊烯基、3-环戊烯基、4-环戊烯基、1-环己烯基、3-环己烯基、4-环己烯基、1-环己烯基、1-辛烯基、1，4-环己二烯基、1，4-环己二烯-3-基或环辛四烯，其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。在一些例子中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地为环戊烯基、环己烯基或环丙基，其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。在一些实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地为杂环烷基，其任选地被以下基团取代：(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。在一些实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地为1-吖丙啶基、2-吖丙啶基、1-1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2，3-二氢-1H-吡咯-1-基、2，3-二氢-1H-吡咯-2-基、2，3-二氢-1H-吡咯-3-基、2，3-二氢-1H-吡咯-4-基、2，3-二氢-1H-吡咯-5-基、2，5-二氢-1H-吡咯-1-基、2，5-二氢-1H-吡咯-2-基、2，5-二氢-1H-吡咯-3-基、2，3-二氢-1H-咪唑并l-1-基、2，3-二氢-1H-咪唑并l-2-基、2，3-二氢-1H-咪唑并1-4-基、2，3-二氢噻唑-2-基、2，3-二氢噻唑-4-基、2，3-二氢噻唑-5-基、2，3-二氢呋喃-2-基、2，3-二氢呋喃-3-基、2，3-二氢呋喃-4-基、2，3-二氢呋喃-5-基、2，5-二氢呋喃-2-基、2，5-二氢呋喃-3-基、2，3-二氢吡喃-2-基、2，3-二氢吡喃-3-基、2，3-二氢吡喃-4-基、2，3-二氢吡喃-5-基、2，3-二氢吡喃-6-基、3，6-二氢-2H-吡喃-2-基、3，6-二氢-2H-吡喃-3-基、3，6-二氢-2H-吡喃-4-基、3，6-二氢-2H-吡喃-5-基、3，6-二氢-2H-吡喃-6-基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、4-吗啉基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-2-基、1，2，3，6-四氢吡啶-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、1，2，3，6-四氢吡啶-5-基或1，2，3，6-四氢吡啶-6-基，其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。在一些例子中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地为1-吖丙啶基、2-吖丙啶基、2，3-二氢-1H-吡咯-5-基、2，5-二氢-1H-吡咯-3-基、2，3-二氢-1H-咪唑并1-4-基、2，3-二氢呋喃-4-基、2，3-二氢呋喃-5-基、2，3-二氢呋喃-4-基、2，3-二氢呋喃-5-基、2，5-二氢呋喃-3-基、2，3-二氢吡喃-5-基、2，3-二氢吡喃-6-基、3，6-二氢-2H-吡喃-4-基、3，6-二氢-2H-吡喃-5-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基or1，2，3，6-四氢吡啶-5-基，其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。在其他例子中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地为1，2，3，6-四氢吡啶-4-基或1，2，3，6-四氢吡啶-5-基、2，5-二氢-1H-吡咯-1-基、2，5-二氢-1H-吡咯-2-基或2，5-二氢-1H-吡咯-3-基，其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。在一个实施例中，R1是任选地被以下基团取代的杂环烷基：(i)1-3个独立地选择的Rh取代基；或(ii)1-3个独立地选择的Ri取代基；或(iii)1-3个独立地选择的Rp取代基；或(iv)1-3个独立地选择的R14取代基；或(v)1-3个独立地选择的R15取代基；或(vi)1-3个独立地选择的R16取代基；或(vii)1-3个独立地选择的R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。在另一个实施例中，R3是任选地被以下基团取代的杂环烷基：(i)1-3个独立地选择的Rh取代基；或(ii)1-3个独立地选择的Ri取代基；或(iii)1-3个独立地选择的Rp取代基；或(iv)1-3个独立地选择的R14取代基；或(v)1-3个独立地选择的R15取代基；或(vi)1-3个独立地选择的R16取代基；或(vii)1-3个独立地选择的R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。在一些实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地为C2-4烯基或C2-4炔基，其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。在一些实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地为乙烯基、乙炔基、1-丙炔基、3-氟代-丙炔基或环丙基乙炔基，其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。在一些例子中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地为乙炔基、1-丙炔基、3-氟代-丙炔基或环丙基乙炔基，其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。在一些实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1、R6、R7、R2和R3每个都独立地为卤素、C1-6烷基、CN、-C1-2烷基-Rt、-C(O)-Rt、-C(O)NHRt、-C(O)NRtRt、-NHC(O)Rt、-C(O)ORt、-OC(O)Rt、-SO2Rt、-NHSO2Rt、-SO2NHRt、-SO2NRtRt，其中每个Rt独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或杂环烷基，其中Rk进一步任选地被1-3个Rp基团取代。在一些例子中，Rt是C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、4-吗啉基、1-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基或2-哌嗪基，其中Rt进一步任选地被1-3个Rp基团取代。在一些实施例中，R2是H；R6和R7每个都独立地为H、D、C1-4烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个Rg；或1-2个Rh；或1-2个Ri；或1-2个R11或1-2个R12基团；并且R1和R3是如本文定义的。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R6和R7取代基与它们连接的原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的杂原子的5元或6元环，其中所述环任选地被以下基团取代：(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。在某些实施例中，该5元或6元环选自环戊烷、环己烷、吡咯烷、吡咯、吡唑、咪唑、恶唑、异恶唑、噻唑、异噻唑、四氢呋喃、四氢吡喃、1，4-二恶烷、吡啶、吡嗪、哌啶、哌嗪、嘧啶或哒嗪环系统，其每个都任选地被以下基团取代：1-3个R15；或1-3个R16；或1-3个R17取代基，其中R15、R16或R17取代基进一步任选地被1-3个R18取代基取代。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的任何实施例中，R1是环烷基或杂环烷基，其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-4个Rh取代基；或(ii)1-4个Ri取代基；或(iii)1-4个Rp取代基；或(iv)1-4个R14取代基；或(v)1-4个R15基团；或(vi)1-4个R16取代基；或(vii)1-4个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。
在式(I)的化合物的任何实施例中，R1是芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-4个Rh取代基；或(ii)1-4个Ri取代基；或(iii)1-4个Rp取代基；或(iv)1-4个R14取代基；或(v)1-4个R15基团；或(vi)1-4个R16取代基；或(vii)1-4个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。
在式(I)的化合物的任何实施例中，R1是H、卤素、苯基、C1-6烷基、4-吡唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，1，1-二氟-4-环己基、4，4-二氟环己基、1-氟代环己基、1，4，4-三氟环己基、3，3-二氟环丁基、环庚基、环辛基、1-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基1-环己烯基、1-戊烯基、4-硫代吗啉基、1，1-氧硫杂环己烷(二氧代硫代环己烷)-4-基、1，1-二氧代硫代吗啉-4-基、吗啉基、2-冰片基、双环[4.1.0]庚烷-3-基、螺环[5，2]辛烷-3-基、螺环[3，3]庚烷-2-基、四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、4-甲基四氢吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、氧杂环丁烷-2-基，其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-4个Rh取代基；或(ii)1-4个Ri取代基；或(iii)1-4个Rp取代基；或(iv)1-4个R14取代基；或(v)1-4个R15基团；或(vi)1-4个R16取代基；或(vii)1-4个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代；或者芳基或杂芳基上两个相邻的Rh取代基与它们连接的原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的杂原子的5元或6元环，其任选地被-3个Rp；或1-3个Rs取代基取代。在一些实施例中，R1是氢之外的取代基。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R4、R5和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。在一些实施例中，当L是键时，R1不为氢。
在式(I)的化合物的任何实施例中，R1是-CH＝C(Rg)(Rg)，其中两个Rg基团与它们连接的碳原子一起形成具有作为环成员的0-2个选自N、O或S的杂原子的4元至6元环，其中N或S原子任选地被氧化；环碳原子任选地被-C(O)-基团取代，该4元至6元环任选地被以下基团取代：(i)1-4个Rh取代基；或(ii)1-4个Ri取代基；或(iii)1-4个Rp取代基；或(iv)1-4个R14取代基；或(v)1-4个R15基团；或(vi)1-4个R16取代基；或(vii)1-4个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。在一些实施例中，R1是亚环丙基甲基、亚环丁基甲基、亚环戊基甲基、亚环己基甲基、(E)-环戊-2-乙二胺-1-亚基甲基、环戊-3-乙二胺-1-亚基甲基、环己-2-乙二胺-1-亚基甲基、环己-3-乙二胺-1-亚基甲基，其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-2个Rh取代基；或(ii)1-4个Ri取代基；或(iii)1-2个Rp取代基；或(iv)1-4个R14取代基；或(v)1-2个R15基团；或(vi)1-2个R16取代基；或(vii)1-2个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。在其他实施例中，R1是氧杂环丁烷-3-亚基甲基、四氢吡喃-4-亚基甲基、四氢吡喃-3-亚基甲基、杂氮环丁烷-3-亚基甲基、吡咯烷-3-亚基甲基、四氢呋喃-3-亚基甲基、四氢硫代吡喃-4-亚基甲基、四氢硫代吡喃-3-亚基甲基、四氢硫代吡喃-S-氧化-4-亚基甲基或四氢硫代吡喃-S，S-氧化-4-亚基甲基，其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-2个Rh取代基；或(ii)1-4个Ri取代基；或(iii)1-2个Rp取代基；或(iv)1-2个R14取代基；或(v)1-2个R15基团；或(vi)1-2个R16取代基；或(vii)1-2个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R2、R3、R4、R5、R6、R7和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的任何实施例中，R1是H、卤素、氘化的C1-6烷基、C1-6烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其每个都任选地被1-3个Rj基团；或1-3个Rh基团取代，其中当两个Rj取代基被连接至芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基环的相邻的原子时，它们任选地一起形成具有0-2个选自O、N或S的杂原子的5元或6元环，其中该5元或6元环任选地被1-3个Rh基团取代；或者当两个Rj基团被连接至相同的碳或氮原子时，它们任选地一起形成3元至6元碳环或具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的3元至8元杂环，其中氮或硫环原子任选地被氧化。在一些实施例中，当两个Rh取代基被连接至芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基环的相邻的原子时，它们任选地一起形成具有0-2个选自O、N或S的杂原子的5元或6元环，其中该5元或6元环任选地被1-3个成员取代，该成员独立地选自卤素、C1-6烷基、-OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2；或者当两个Rh基团被连接至相同的碳或氮原子时，它们任选地一起形成3元至6元碳环或具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的3元至8元环，其中氮或硫环原子任选地被氧化。在一些优选的实施例中，R1是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：1-3个Rh取代基；或1-3个Ri取代基；或1-3个Rp取代基；或1-3个R14取代基；或1-3个R15取代基；或1-3个R16取代基；或1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。
在式(I)的化合物的任何实施例中，R1是H、C1-6烷基、芳基、C3-6环烷基、杂芳基、杂环烷基，其每个都任选地被1-3个Rj基团取代。在一些实施例中，R2是H、苯基、C1-6烷基或C3-6烷基，其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。在一个例子中，R2是H。在一些例子中，R2是H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-OH或CN。在其他例子中，R2是卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-OH或CN。在其他例子中，R2是H、卤素、CH3、CD3、CH3O、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CHF2OCH2FO、OH或CN。在一个优选的实施例中，R2是H。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R1、R3、R4、R5、R6、R7和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的任何实施例中，R4是H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、OH、CN、乙烯基或乙炔基，其每个都任选地被1-3个成员取代，该成员独立地选自卤素、C1-4烷基、CH3O、CN、CF3、CHF2-、CH2F-、CF3OCHF2O-或CH2FO-。在一个实施例中，R4是H。在一些例子中，R4是H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-OH或CN。在其他例子中，R4是卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-OH或CN。在其他例子中，R4是H、卤素、CH3、CD3、CH3O、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CHF2OCH2FO、OH或CN。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R1、R3、R2、R5、R6、R7和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的任何实施例中，R3是H、卤素、CN、C1-6烷基、氘化的C1-6烷基、芳基-X2-、杂芳基-X2-、杂环烷基-X2、C3-6环烷基-X2-、炔基-X2-、C1-6卤代烷基或Rj，X2是键、C1-4亚烷基或-C(O)-，其中R3任选地被以下基团取代：(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。在一些实施例中，R3是芳基、杂芳基、杂环烷基或C3-6炔基，其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代；或者芳环上两个相邻的取代基与它们连接的原子一起形成具有0-2个选自O、N或S的杂原子的5元或6元环。在一些例子中，X2是键、-C(O)或-CH2-。在一些实施例中，R3是H、CN、CH3、CD3、苯基、苄基、2-羟基乙炔基、2-羟基甲基乙炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基羰基、3-吡啶基羰基、4-吡啶基羰基、5-嘧啶基、4-嘧啶基、3-硫代苯基、2-硫代苯基、5-恶唑基、2-恶唑基、4-恶唑基、苯基磺酰基、C1-6磺酰基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-丙炔基、羧基、3-四呋喃基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基甲基、环己基、4-四呋喃基、2-氧杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、3-氧杂环丁基、-CF3、-CF2H、-CHF2或CH2CF3、(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。在一些实施例中，R3是氢之外的取代基。在一些优选的实施例中，R3是卤素、芳基、杂芳基或C2-6炔基，其中芳基、杂芳基或C2-6炔基任选地被以下基团取代：(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R1、R4、R2、R5、R6、R7和L是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的任何实施例中，R3是H、卤素、-CN、-CD3、氘化的C1-6烷基、C1-6烷基、芳基、芳基-C1-4烷基杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C3-8环烷基-C1-4烷基、C2-6炔基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基或Rj，其中每个R3任选地被1-3个Rm基团取代，其独立地选自CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-CH＝C(Rn)(Rn)、-ORn、-SRn、-OC(O)Rn、-OC(S)Rn、-P(＝O)HRn、-P(＝O)RnRn、-PH(＝O)ORn、-P(＝O)(ORn)2、-OP(＝O)(ORn)2、-C(O)H、-O(CO)ORn、-C(O)Rn、-C(S)Rn、-C(O)ORn、-C(S)ORn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-C(O)NHRn、-C(S)NHRn、-C(O)NRnRn、-C(S)NRnRn、-S(O)2NHRn、-S(O)2NRnRn、-C(NH)NHRn、-C(NH)NRnRn、-NHC(O)Rn、-NHC(S)Rn、-NRnC(O)Rn、-NRnC(S)Rn、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-NHC(O)NHRn、-NHC(S)NHRn、-NRnC(O)NH2、-NRnC(S)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NRnC(S)NHRn、-NHC(O)NRnRn、-NHC(S)NRnRn、-NRnC(O)NRnRn、-NRnC(S)NRnRn、-NHS(O)2NHRn、-NRnS(O)2NH2、-NRnS(O)2NHRn、-NHS(O)2NRnRn、-NRnS(O)2NRnRn、-NHRn、Rn或-NRnRn，其中每个Rn独立地选自H、C1-6烷基或芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基或环烷基烷基；或者当两个Rn基团连接至相同的碳或氮原子时，它们一起形成3元至6元碳环或具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的3元至8元杂环，其中氮或硫环原子任选地被氧化，其中Rn的脂族或芳族部分任选地被1-3个Rh取代。在式(I)的化合物的任何实施例中，R3是卤素、-CN、-CD3、氘化的C1-6烷基、C1-6烷基、芳基、芳基-C1-4烷基杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C3-8环烷基-C1-4烷基、C2-6炔基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基或Rj，其中每个每个R3任选地被1-3个Ro成员取代，该成员独立地选自卤素、乙烯基、C1-6烷基、-OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中每个Ro进一步独立地任选地被1-3个Rh取代。在式(I)的化合物的任何实施例中，R3是芳基、杂芳基或C2-6炔基，其每个都任选地被1-3个独立地选择的Rm；或1-3个独立地选择的Ro取代。所有其他变量Y1、Y2、Y3、R1、R4、R2、R5、R6、R7是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的任何实施例中，R3是卤素、苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、5-嘧啶基、乙炔基、2-羟基甲基乙炔基、2-三甲基甲硅烷基乙炔基、5-恶唑基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-吡嗪基、4-吡唑基、1H-4-吡唑基、1-甲基-2-氧代-3-吡啶基、1-甲基-2-氧代-4-吡啶基、1-甲基-2-氧代-5-吡啶基或1-甲基-2-氧代-6-吡啶基，其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。
在式(I)的化合物的任何实施例中，R3是其中R21是Rh；或Ri；或Rp；或R14；或R15；或R16；或R17；或R18并且其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。在一个实施例中，R21是H。在一些实施例中，R21是-CH3、CD3、-CH2CH3、-CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2F、异丁基、2-吗啉乙基、3-氧杂环丁基、-CH2CN、2-氰基乙基、苄基、苯乙基、-CH2COOH、-CH2CH2COOH或叔丁氧基羰基。
在式(I)的化合物的任何实施例中，R3是其中R22是任选地被1-2个取代基取代的C1-4烷基，该取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-OH或CN或其氘化的类似物。在一些实施例中，R22是CH3或CD3。在式(I)或(I’)的化合物的一些实施例中，R3是其中R22和R23每个都独立地为任选地被1-2个取代基取代的C1-4烷基，该取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-OH或CN或其氘化的类似物。在一些实施例中，R22和R23是CH3。在其他实施例中，R22和R23是CD3。
在一些实施例中，本发明提供具有式(I’)的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、互变异构体、同分异构体或氘化的类似物，其中R20是卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-OH或CN或其氘化的类似物。其他变量R1、R2、R3、R4、R5、Y1、Y2、Y3和L是如在式(I)的任何实施例中定义的。在一些例子中，R20是卤素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基、-OH或CN。在其他例子中，R20是卤素、CH3、CD3、CH3O、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、OH或CN。在一些例子中，R20、R4和R2每个都独立地为卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-OH或CN或其氘化的类似物。
在式(I)或(I’)的化合物的任何实施例中，R1、R6、R7、R2或R3中的氢原子任选地被1至12个、或1至8个、或1至6个、或1至3个、或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个氘原子取代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。在一些实施例中，R1、R6、R7、R2或R3中的每个氢原子任选地被氘原子取代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。
式(1)或(I’)的的子通式
在一些实施例中，式(I)或(I’)的化合物具有子通式(II)：
在一个实施例中，Y1是N。在另一个实施例中，R4是H。在另一个实施例中，R2是H。在一些实施例中，R5是任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂环烷基。变量和取代基R1、R2、R3、R4、R5、L和Y1是如在式(I)的化合物的任何实施例或本文描述的任何实施例中定义的。
在一些实施例中，式(I)或(I’)的化合物具有子通式(III)：
在一个实施例中，Y1是N。在另一个实施例中，R4是H。在另一个实施例中，R2是H。变量和取代基R1、R2、R3、R4、R5、L和Y1是如在式(I)的化合物的任何实施例或本文描述的任何实施例中定义的。
在一些实施例中，式(I)或(I’)的化合物具有子通式(IV)：
在一个实施例中，Y1是N。在另一个实施例中，Y2是N并且Y3是C。在另一个实施例中，Y2是C并且Y3是N。在另一个实施例中，R4是H。在另一个实施例中，R2是H。变量和取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y1、Y2和Y3是如在式(I)的化合物的任何实施例或本文描述的任何实施例中定义的。
在一些实施例中，式(I)或(I’)的化合物具有子通式(V)：
在一个实施例中，Y1是N。在另一个实施例中，R4是H。在另一个实施例中，R2是H。变量和取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Y1是如在式(I)的化合物的任何实施例或本文描述的任何实施例中定义的。在一些实施例中，R5是5元或6元杂芳基或杂环烷基，其每个都被1-2个成员取代，该成员独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基或氘化的类似物。在一些实施例中，R5是5元或6元杂芳基或杂环烷基，其每个都被2个选自C1-4烷基或其氘化的类似物的成员取代。在一些实施例中，R5是5元或6元杂芳基或杂环烷基，其每个都被2个独立地选自CH3、CD3、CH2CH3或异丙基的成员取代。在一些实施例中，R5是5元或6元杂芳基或杂环烷基，其每个都被2个独立地选自CH3或CD3的成员取代。在一些实施例中，R5是5元或6元杂芳基或杂环烷基，其每个都被2个选自CH3或CD3的成员取代。
在一些实施例中，式(I)、(I’)或(V)的化合物具有子通式(Va)或(Vb)：
在一个实施例中，R4是H。在另一个实施例中，R2是H。变量和取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y1、Y2和Y3是如在式(I)的化合物的任何实施例或本文描述的任何实施例中定义的。
在一些实施例中，式(I)、(I’)、(V)或(Va)的化合物具有子通式(Va-1)：
R24和R25每个都独立地为C1-2烷基或氘化的C1-2烷基，其每个都任选地被1-2个卤素取代。变量和取代基R1、R3、R6和R7是如在式(I)的化合物的任何实施例或本文描述的任何实施例中定义的。在一些例子中，R24和R25每个都独立地为甲基、乙基、CD3或CD2CD3。在一些例子中，R24和R25是甲基、乙基、CD3或CD2CD3。在其他例子中，R24和R25是CH3。在一个例子中，R24和R25是CD3。在一些实施例中，R6和R7每个都独立地选自H、D、C1-4烷基、苯基或2-吡啶基，其每个都任选地被以下基团取代：1-2个独立地选择的R12；1-2个独立地选择的R13或1-2个独立地选择的R18基团；或1-2个独立地选自C1-4烷基、CN或OH的成员；或者R6和R7与它们连接的碳原子一起形成3元至6元碳环，其任选地被以下基团取代：1-2个独立地选择的R12；或1-2个独立地选择的R13或1-2个独立地选择的R18基团。变量和取代基R1、R3、R6和R7是如在式(I)的化合物的任何实施例或本文描述的任何实施例中定义的。
在一些实施例中，式(I)、(I’)、(V)或(Va)的化合物具有子通式(Va-2)：
R24和R25是如在式(Va-1)中定义的。变量和取代基R1、R3、R6和R7是如在式(I)的化合物的任何实施例或本文描述的任何实施例中定义的。
在一些实施例中，式(I)、(I’)、(V)或(Va)的化合物具有子通式(Va-3)：
R26和R27每个都独立地为H、D、C1-4烷基或氘化的C1-4烷基。在一个实施例中，R26是C1-4烷基并且R27是H或C1-4烷基。在另一个实施例中，R26和R27是H。在另一个实施例中，R26和R27是甲基或CD3。变量和取代基R1、R3、R6和R7是如在式(I)的化合物的任何实施例或本文描述的任何实施例中定义的。
在一些实施例中，本发明提供在表1-30中列出的化合物的任何一个、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体、同分异构体。在一些实施例中，本发明提供上述被选择的化合物及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供本文所述的化合物P-0001至P-0106、P-0108至P-0245、P-0250-0372、P-0373至P-0420、P-0424、P-0427至P-0438、P-0440至P-0443、P-0448以及P-0451至P-0622以及P-700至P-814的任何一个或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体。在一些实施例中，本发明提供在式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(Va-1)、(Va-2)或(Va-3)或本文描述的任何子通式中描述的任何化合物、在实施例中描述的任何化合物以及本文所述的任何化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体。
在一些实施例中，本发明提供选自在表27、28、29和30中列出的化合物的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体。
在一些实施例中，本发明提供选自在表1-27、28和29中列出的化合物的化合物，例如化合物P-0001至P-0106、P-0108至P-0245、P-0250-0372以及P-0373至P-0420、P-0424、P-0427至P-0438、P-0440至P-0443、P-0448以及P-0451至P-0622，例如化合物P-0001、P-0002、P-0003、P-0004、P-0005、P-0006、P-0007、P-0008、P-0009、P-0010、P-0011、P-0012、P-0013、P-0014、P-0015、P-0016、P-0017、P-0018、P-0019、P-0020、P-0021、P-0022、P-0023、P-0024、P-0025、P-0026、P-0027、P-0028、P-0029、P-0030、P-0031、P-0032、P-0033、P-0034、P-0035、P-0036、P-0037、P-0038、P-0039、P-0040、P-0041、P-0042、P-0043、P-0044、P-0045、P-0046、P-0047、P-0048、P-0049、P-0050、P-0051、P-0052、P-0053、P-0054、P-0055、P-0056、P-0057、P-0058、P-0059、P-0060、P-0061、P-0062、P-0063、P-0064、P-0065、P-0066、P-0067、P-0068、P-0069、P-0070、P-0071、P-0072、P-0073、P-0074、P-0075、P-0076、P-0077、P-0078、P-0079、P-0080、P-0081、P-0082、P-0083、P-0084、P-0085、P-0086、P-0087、P-0088、P-0089、P-0090、P-0091、P-0092、P-0093、P-0094、P-0095、P-0096、P-0097、P-0098、P-0099、P-0100、P-0101、P-0102、P-0103、P-0104、P-0105、P-0106、P-0108、P-0109、P-0110、P-0111、P-0112、P-0113、P-0114、P-0115、P-0116、P-0117、P-0118、P-0119、P-0120、P-0121、P-0122、P-0123、P-0125、P-0126、P-0127、P-0128、P-0129、P-0130、P-0131、P-0132、P-0134、P-0135、P-0136、P-0137、P-0138、P-0139、P-0140、P-0141、P-0142、P-0143、P-0144、P-0145、P-0146、P-0147、P-0148、P-0149、P-0150、P-0151、P-0152、P-0153、P-0154、P-0156、P-0157、P-0158、P-0159、P-0160、P-0161、P-0163、P-0164、P-0165、P-0167、P-0168、P-0169、P-0170、P-0171、P-0172、P-0173、P-0174、P-0175、P-0176、P-0179、P-0180、P-0181、P-0182、P-0183、P-0185、P-0186、P-0187、P-0188、P-0189、P-0190、P-0191、P-0192、P-0193、P-0194、P-0195、P-0196、P-0197、P-0198、P-0199、P-0200、P-0201、P-0202、P-0203、P-0204、P-0205、P-0206、P-0207、P-0208、P-0209、P-0210、P-0211、P-0212、P-0213、P-0214、P-0215、P-0216、P-0217、P-0218、P-0219、P-0220、P-0221、P-0222、P-0223、P-0224、P-0225、P-0226、P-0227、P-0228、P-0229、P-0230、P-0231、P-0232、P-0233、P-0234、P-0235、P-0236、P-0237、P-0238、P-0239、P-0240、P-0241、P-0242、P-0243、P-0244、P-0245、P-0250、P-0251、P-0252、P-0253、P-0254、P-0255、P-0256、P-0257、P-0258、P-0259、P-0260、P-0261、P-0262、P-0263、P-0264、P-0265、P-0266、P-0267、P-0268、P-0269、P-0270、P-0271、P-0272、P-0273、P-0274、P-0275、P-0276、P-0277、P-0278、P-0279、P-0280、P-0281、P-0282、P-0283、P-0284、P-0285、P-0286、P-0287、P-0288、P-0289、P-0290、P-0291、P-0292、P-0293、P-0294、P-0295、P-0296、P-0297、P-0298、P-0299、P-0300、P-0301、P-0302、P-0303、P-0304、P-0305、P-0306、P-0307、P-0308、P-0309、P-0310、P-0311、P-0312、P-0313、P-0314、P-0315、P-0316、P-0317、P-0318、P-0319、P-0320、P-0321、P-0322、P-0323、P-0324、P-0325、P-0326、P-0327、P-0328、P-0329、P-0330、P-0331、P-0332、P-0333、P-0334、P-0335、P-0336、P-0337、P-0338、P-0339、P-0340、P-0341、P-0342、P-0343、P-0344、P-0345、P-0346、P-0347、P-0348、P-0349、P-0350、P-0351、P-0352、P-0353、P-0354、P-0355、P-0356、P-0357、P-0358、P-0359、P-0360、P-0361、P-0362、P-0363、P-0364、P-0365、P-0366、P-0367、P-0368、P-0369、P-0370、P-0371、P-0372、P-0373、P-0374、P-0375、P-0376、P-0377、P-0378、P-0378、P-0379、P-0381、P-0382、P-0383、P-0384、P-0385、P-0386、P-0387、P-0388、P-0389、P-0390、P-0391、P-0392、P-0393、P-0394、P-0395、P-0396、P-0397、P-0399、P-0400、P-0401、P-0402、P-0403、P-0404、P-0405、P-0406、P-0407、P-0408、P-0409、P-0410、P-0411、P-0412、P-0413、P-0414、P-0415、P-0416、P-0417、P-0418、P-0419、P-0420、P-0424、P-0427、P-0428、P-0429、P-0430、P-0431、P-0432、P-0433、P-0434、P-0435、P-0436、P-0437、P-0438、P-0440、P-0441、P-0442、P-0443、P-0448、P-0451、P-0452、P-0453、P-0454、P-0455、P-0456、P-0457、P-0458、P-0459、P-0460、P-0461、P-0462、P-0463、P-0464、P-0465、P-0466、P-0467、P-0468、P-0469、P-0470、P-0471、P-0472、P-0473、P-0474、P-0475、P-0476、P-0477、P-0478、P-0479、P-0480、P-0481、P-0482、P-0483、P-0484、P-0485、P-0486、P-0487、P-0488、P-0489、P-0490、P-0491、P-0492、P-0493、P-0494、P-0495、P-0496、P-0497、P-0498、P-0499、P-0500、P-0501、P-0502、P-0503、P-0504、P-0505、P-0506、P-0507、P-0508、P-0509、P-0510、P-0511、P-0512、P-0513、P-0514、P-0515、P-0516、P-0517、P-0518、P-0519、P-0520、P-0521、P-0522、P-0523、P-0524、P-0525、P-0526、P-0527、P-0528、P-0529、P-0530、P-0531、P-0532、P-0533、P-0534、P-0535、P-0536、P-0537、P-0538、P-0539、P-0540、P-0541、P-0542、P-0543、P-0544、P-0545、P-0546、P-0547、P-0548、P-0549、P-0550、P-0551、P-0552、P-0553、P-0554、P-0555、P-0556、P-0557、P-0558、P-0559、P-0560、P-0561、P-0562、P-0563、P-0564、P-0565、P-0566、P-0567、P-0568、P-0569、P-0570、P-0571、P-0572、P-0573、P-0574、P-0575、P-0576、P-0577、P-0578、P-0579、P-0580、P-0581、P-0582、P-0583、P-0584、P-0585、P-0586、P-0587、P-0588、P-0589、P-0590、P-0591、P-0592、P-0593、P-0594、P-0595、P-0596、P-0597、P-0598、P-0599、P-0600、P-0601、P-0602、P-0603、P-0604、P-0605、P-0606、P-0607、P-0608、P-0609、P-0610、P-0611、P-0612、P-0613、P-0614、P-0615、P-0616、P-0617、P-0618、P-0619、P-0620、P-0621或P-0622，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体。
在一些实施例中，本发明提供选自在表30中列出的化合物的化合物，例如化合物P-0700至P-0822，例如化合物P-0700、P-0701、P-0702、P-0703、P-0704、P-0705、P-0706、P-0707、P-0708、P-0709、P-0710、P-0711、P-0712、P-0713、P-0714、P-0715、P-0716、P-0717、P-0718、P-0719、P-0720、P-0721、P-0722、P-0723、P-0724、P-0725、P-0726、P-0727、P-0728、P-0729、P-0730、P-0731、P-0732、P-0733、P-0734、P-0735、P-0736、P-0737、P-0738、P-0739、P-0740、P-0741、P-0742、P-0743、P-0744、P-0745、P-0746、P-0747、P-0748、P-0749、P-0750、P-0751、P-0752、P-0753、P-0754、P-0755、P-0756、P-0757、P-0758、P-0759、P-0760、P-0761、P-0762、P-0763、P-0764、P-0765、P-0766、P-0767、P-0768、P-0769、P-0770、P-0771、P-0772、P-0773、P-0774、P-0775、P-0776、P-0777、P-0778、P-0779、P-0780、P-0781、P-0782、P-0783、P-0784、P-0785、P-0786、P-0787、P-0788、P-0789、P-0790、P-0791、P-0792、P-0793、P-0794、P-0795、P-0796、P-0797、P-0798、P-0799、P-0800、P-0801、P-0802、P-0803、P-0804、P-0805、P-0806、P-807、P-0808、P-0809、P-0810、P-0811、P-0812、P-0813、P-0814、P-0815、P-0816、P-0817、P-0818、P-0819、P-0820、P-0821或P-0822，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体。
中间体
在另一个方面，本发明提供有用于制备化合物的中间体，所述化合物是在式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(Va-1)、(Va-2)或(Va-3)、或本文描述的任何子通式中描述的化合物、在实施例中描述的任何化合物以及本文所述的任何化合物。在一些实施例中，本发明提供式(VI)的中间体化合物：
R28是卤素、甲苯磺酰基、CH3SO3-或CF3SO3。在一些实施例中，R28是卤素。在一个实施例中，R28是Br或I。在一个实施例中，R28是I。R29和R30每个都独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。在一些实施例中，R29和R30每个都独立地为C1-2烷基或氘化的C1-2烷基，其每个都任选地被1-2个卤素取代。在一些实施例中，R29和R30每个都独立地为甲基、乙基、CD3或CD2CD3。在一些实施例中，R29和R30是甲基、乙基、CD3或CD2CD3。在一些实施例中，R29和R30是甲基或CD3。在一个实施例中，R29和R30是甲基。在另一个实施例中，R29和R30是CD3。L和R1是如在式(I)、或式(I)的子通式的化合物的任何实施例、或本文所述的任何实施例中定义的。在式(VI)的化合物的一些实施例中，L是键并且R1是H。在式(VI)的化合物的其他实施例中，L是-C(R6)(R7)-，其中R6、R7和R1是如在式(I)、或式(I)的子通式的化合物的任何实施例、或本文所述的任何实施例中定义的。在一些例子中，R6和R7是H、C1-4烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中R6和R7的脂族或芳族部分任选地被以下基团取代：1-3个独立地选择的Rh基团；或1-3独立地选择的R11基团或1-3独立地选择的R12基团；或1-3独立地选择的R13基团。在一些例子中，R6是H并且R7是C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基。在一些例子中，R1是C4-8环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其每个都是任选地被取代的。在一些例子中，R1是C4-8环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其每个都任选地被以下基团取代：(i)1-3个Rh取代基；或(ii)1-3个Ri取代基；或(iii)1-3个Rp取代基；或(iv)1-3个R14取代基；或(v)1-3个R15取代基；或(vi)1-3个R16取代基；或(vii)1-3个R17取代基，其中Rh、Ri、Rp、R14、R15、R16或R17取代基的每一个都进一步任选地被1-3个R18取代基取代。
有机合成技术
本领域中存在大量有机合成技术可用于构建可能的调节剂。许多这些有机合成方法详细描述于本领域技术人员使用的标准参考来源中。一个这样的参考来源的例子为March，1994，AdvancedOrganic Chemistry；Reactions，MechanismsandStructure，NewYork，McGrawHill。因此，用于合成具有布罗莫结构域功能的潜在调节剂的技术易于被有机化学合成领域的技术人员所获得。
其他化合物形式或衍生物
用于本发明的化合物参考通式和具体化合物来描述。此外，本文所述的化合物可以许多不同形式或衍生物形式存在，所有这些部属于本发明的保护范围。其他形式或衍生物包括，例如，(a)前药和活性代谢物，(b)互变异构体、同分异构体(包括立体异构体和位置异构体)和外消旋混合物，(c)药学上可接受的盐，和(d)固体形式，包括不同晶体形式、多晶型或无定型固体(包括水合物和溶剂化物)以及其他形式。
(a)前药和代谢物
除了本发明的化学式和本文所述的化合物之外，本发明也包括前药(一般是药学上可接受的前药)、活性代谢衍生物(活性代谢产物)和它们的药学上可接受的盐。
前药是在生理条件下代谢或通过溶剂分解作用被转化时产生所需活性化合物的化合物或其药学上可接受的盐。前药包括但不限于活性化合物的酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂合物或水合物。一般地，前药是无活性的、或其活性低于活性化合物，但能够提供一种或多种有利的处理、给药和/或代谢性质。例如，一些前药是活性化合物的酯；在代谢期间，酯基被切割而产生活性药物。例如，酯包括羧酸基团的酯，或硫基、醇基或酚基的S-酰基或O-酰基衍生物的酯。在本发明中，一个常见的例子是羧酸的烷基酯。前药也可包括变体，其中化合物的-NH基团被酰基化，例如本文所述的化合物的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶环的1-位或磺酰胺基团的氮被酰基化，其中酰基的裂解提供了活性药物的游离-NH基团。某些前药被酶促激活，从而产生活性化合物，或者化合物可进一步经历化学反应从而产生活性化合物。前药可在单个步骤中由前药形式转变为活性形式，或者前药可具有一种或多种中间形式，这些中间形式本身可具有活性或是无活性的。
如在ThePracticeofMedicinalChemistry，Ch.31-32(Ed.Wermuth，AcademicPress，SanDiego，CA，2001)中所述的，在概念上，前药可以被分为两个非排他的种类：生物前体前药(bioprecursorprodrugs)和载体前药。一般地，生物前体前药是无活性的或者是相比对应的活性药物化合物活性低的化合物，其含有一个或多个保护基团并且通过代谢或溶剂分解作用被转化为活性形式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物都应该具有可接受的低毒性。一般地，活性药物化合物的形成涉及下列类型之一的代谢过程或反应：
氧化反应：氧化反应的例子为，但不限于，下述反应：如醇、羰基和酸官能度的氧化，脂族碳的羟基化，脂环碳原子的羟基化，芳族碳原子的氧化，碳碳双键的氧化，含氮官能团的氧化，硅、磷、砷和硫的氧化，氧化性N-脱烷基化，氧化性O-和S-脱烷基化，氧化性脱氨基，以及其它氧化反应。
还原反应：还原反应的例子有(但不限于)下述反应：如羰基官能团的还原、醇官能团和碳碳双键的还原、含氮官能团的还原和其它还原反应。
氧化状态不发生变化的反应：氧化状态下不发生变化的反应的例子有(但不限于)下述反应：如酯和醚的水解、碳氮单键的水解断裂、非芳族杂环的水解裂解、多个键处进行水合和脱水、由脱水反应获得的新的原子键接、水解脱卤化反应、卤化氢分子的去除和其它这类反应。
载体前药是含有运输部分(transportmoiety)的药物化合物，例如，所述部分改进摄取和/或向作用位点(一个或多个)的局部输送。对于这种载体前药，期望的是，药物部分和运输部分之间的键是共价键，前药无活性或者相比药物化合物活性低，前药和任何释放的运输部分是可接受地无毒的。对于运输部分意在增强摄取的前药，运输部分的释放通常应该是迅速的。在其它情况下，期望利用提供缓慢释放的部分，例如，一些聚合物或其它部分，如环糊精。(参见，例如，Cheng等，美国专利20040077595号，申请序列号10/656,838，并入本文作为参考)。这种载体前药通常对于经口给予的药物是有利的。在一些情形下，运输部分提供药物的靶定递送，例如该药物可被连接至抗体或抗体片段。例如，载体前药可以被用于改进下列性质中的一种或多种：增加的亲脂性、增加的药理作用持续时间、增加的位点特异性、降低的毒性和不利反应、和/或药物制剂的改进(例如，稳定性、水溶性、不合需要的器官感觉或理化性质的抑制)。例如，通过用亲脂性羧酸酯化羟基，或用醇例如脂族醇酯化羧酸基团，可以增加亲脂性。见前述Wermuth文献。
代谢物(例如，活性代谢物)与上述前药(例如生物前体前药)重叠。因此，这种代谢物是药理学上活性的化合物或进一步代谢为药理学活性化合物的化合物，所述药理学活性化合物是通过在对象体内的代谢过程而得到的衍生物。其中，活性代谢物是这些药理学活性衍生化合物。对于前药，前药化合物通常是无活性的或比代谢产物的活性低。对于活性代谢物，母体化合物可以是活性化合物或者可以是无活性的前药。例如，在一些情形下，一个或多个烷氧基可被代谢成羟基，同时保留了药理学活性，和/或羧基可被酯化(例如葡萄糖醛酸化)。在一些情况下，可具有不止一种代谢物，其中中间代谢物被进一步代谢以提供活性代谢物。例如，在一些情况下，由代谢性葡萄糖醛酸化产生的衍生化合物可以是无活性的或低活性的，并且可被进一步代谢以提供活性代谢物。
可利用本领域已知的常规技术鉴定化合物的代谢物，并使用例如本文所述的测试确定它们的活性。参见，例如，Bertolinietal.，1997，J.Med.Chem.，40：2011-2016；Shanetal.，1997，JPharmSci86(7)：756-757；Bagshawe，1995，DrugDev.Res.，34：220-230；前述Wermuth文献。
(b)互变异构体、立体异构体和位置异构体
应该理解，一些化合物可以表现出互变异构。在这种情况下，本文中所提供的化学式仅明确地描述了可能的互变异构形式中的一种。因此，应该理解，本文中所提供的所述化学式意在代表所描述的化合物的任何互变异构形式，而不只限于结构式附图所描绘的具体的互变异构形式。
同样，本发明的一些化合物可以作为立体异构体存在，即，它们具有共价结合原子的相同原子连接，但是原子的空间方向不同。例如，化合物可以是包含一个或多个手性中心的旋光立体异构体，因此，可以作为两种或多种立体异构形式存在(例如，对映异构体或非对映异构体)。因此，这样的化合物可以作为单一的立体异构体(即，基本上不含其它立体异构体)、外消旋体、和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物而存在。另一例子是，立体异构体包含几何学异构体，如在双键的相邻碳上的取代基为顺式或反式方向。所有这些单一立体异构体、外消旋体及其混合物都意在被包含在本发明范围内。如果没有相反指明，所有这些立体异构形式被包含在本文提供的化学式中。
在一些实施方案中，本发明的手性化合物处于含有至少80％的单一异构体(60％对映异构体过量(“e.e.”)或非对映异构体过量(“d.e.”))的形式，或至少85％(70％e.e.或d.e.)、90％(80％e.e.或d.e.)、95％(90％e.e.或d.e.)、97.5％(95％e.e.或d.e.)或99％(98％e.e.或d.e.)。如本领域技术人员一般理解，具有一个手性中心的旋光纯化合物是基本上由两种可能的对映异构体中的一种构成的化合物(即，是对映异构纯的)，具有一个以上手性中心的旋光纯化合物是非对映异构纯和对映异构纯的化合物。在一些实施方案中，化合物以旋光纯的形式存在，这种旋光纯的形式可通过本领域抑制的方法制备和/或分离(例如，通过重结晶技术、手性合成技术(包括从旋光纯的起始物质开始合成)以及利用手性柱的色谱分离技术)。
(c)药学上可接受的盐
除非另有说明，否则本文的化合物包括该化合物的药学上可接受的盐。因此，本文所述的化合物或在任何权利要求中描述的化合物，可为药学上可接受的盐，或可被配制成药学上可接受的盐。预期的药学上可接受的盐形式包括，但不限于，单、双、三、四盐等。药学上可接受盐在它们被施用的量和浓度下是无毒的。在不阻止其发挥生理效应的情况下，通过改变化合物的物理特性，这样的盐的制备可以便于药理学应用。在物理性质上有用的改变包括降低熔点以便经粘膜给药，以及增加溶解度以便施用更高浓度的药物。本发明的化合物可具有足够酸性的、足够碱性的、或这两种官能基团，因此可与许多无机碱或有机碱、无机酸和有机酸发生反应，从而形成药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如氯化物、溴化物、碘化物、氢氯化物、乙酸盐、苯乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、二硝苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、碳酸氢盐、丁炔-1，4二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸、肉桂酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖二酸盐、葡萄糖醛酸盐、葡糖-6-磷酸、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、γ-羟基丁酸盐、苯基丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、甲基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、烟酸盐、硝酸盐、异烟酸盐、辛酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、正磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、2-磷酸甘油酸盐、3-磷酸甘油酸盐、邻苯二甲酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、丙炔酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、酸式亚硫酸盐、氨基磺酸盐、磺酸盐、苯基磺酸盐(即苯磺酸盐)、乙烷磺酸盐(即乙磺酸盐)、乙烷-1，2-二磺酸盐、2-羟基乙二磺酸盐(即羟乙基磺酸盐)、甲烷磺酸盐(即甲磺酸盐)、萘基-1-磺酸盐、萘基-2-磺酸盐(即萘磺酸盐)、丙磺酸盐、p-甲苯磺酸盐(即甲苯磺酸盐)、二甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、酒石酸盐和三氟乙酸盐。这些药学上可接受的酸加成盐可利用合适的相应酸来制备。
当存在酸性功能基团(如羧酸或苯酚)时，药学上可接受的盐也包括碱加成盐，例如那些含有苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、叔丁胺、二环己基胺、乙二胺、N，N’-二苄基乙二胺、葡甲胺、羟乙基吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、普鲁卡因、铝、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、锌、钠、铵和单、二或三烷基胺(如二乙胺)或由氨基酸(如L-组氨酸、L-甘氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸)衍生的盐。例如，参见Remington′sPharmaceuticalSciences，19thed.，MackPublishingCo.，Easton，PA，Vol.2，p.1457，1995。这些药学上可接受的碱加成盐可利用合适的相应碱来制备。
通过标准技术，可以制备药学上可接受的盐。例如，将游离碱形式的化合物溶解在合适的溶剂中，例如含有适宜酸的水性溶液或水-醇溶液中，然后蒸发溶液进行分离。在另一个实例中，通过使游离碱和酸在有机溶剂中反应来制备盐。如果特定的化合物是酸，那么可通过任何合适的方法制备期望的药学上可接受的盐，例如使用合适的无机或有机碱来处理该游离酸。
(d)其他化合物形式
如果试剂是固体，本领域技术人员会理解，用于本发明的化合物和盐可以不同晶型或多晶型的形式存在，或可被配制成共晶体，或可为无定型形式，或可为它们的任何组合(例如部分晶型的、部分无定型的、或多晶型的混合物)，所有这些都意在被包含在本发明和指定的化学式的范围内。盐由酸/碱加成而形成，即感兴趣的化合物的游离碱或游离酸分别与相应的加成碱或加成酸形成酸/碱反应，产生离子电荷相互作用，而共晶体是一种新的化学物种，其形成在中性化合物之间，产生了该化合物以及在相同晶体结构内的额外的分子种类。
在一些情形下，用于本发明的化合物与酸或碱与酸或碱复合，包括碱加成盐，例如铵盐、二乙胺、乙醇胺、乙二胺、二乙醇胺、叔丁胺、哌嗪、葡甲胺；酸加成盐，例如乙酸盐、乙酰水杨酸盐、苯磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、戊二酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐和甲苯磺酸盐；以及氨基酸，例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。在将本发明的化合物与酸或碱结合时，优选形成无定型复合物，而非晶型物质，例如是通常的盐或共晶体。在一些情形下，无定型形式的复合物通过额外的加工而获得，例如通过喷雾干燥、机械化学方法(如辊压)、或与酸或碱混合的母化合物的微波辐射。这些方法也可包括添加进一步稳定复合物的无定型性质的离子的和/或非离子的聚合物体系，包括但不限于，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和甲基丙烯酸共聚物(例如L100-55)。这种无定型复合物提供了多种优点。例如，相对游离碱降低熔化温度有利于额外的加工，例如热熔挤出，从而进一步改善化合物的生物医药性质。而且，该无定型复合物是容易粉碎的，这为将固体加入胶囊或片剂形式中提供了改善的压缩。
此外，化学式还意在涵盖所表征结构的水合形式或溶剂化形式以及非水合或非溶剂化形式。例如，所表示的化合物包括水合形式和非水合形式。溶剂化物的其他例子包括与合适溶剂结合的结构，例如异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺。
IV.制剂和给药
在另一个方面，本发明提供包含/包括药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂以及本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。在示例性的实施方式中，本发明提供包含/包括本文所述的化合物的药物制剂。在一些实施方式中，本发明提供包含/包括具有式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)的任何一个以及本文所述的任何子通式的化合物、本文所述的化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。
这些方法和化合物通常会用于人的治疗。但是，它们也可被用来治疗其他动物的类似或相同适应症。本文所述的化合物可通过不同途径给药，包括注射(即肠胃外给药，包括静脉内、腹膜内、皮下和肌内)、口服、经皮、透黏膜、直肠或吸入。这些剂量形式应允许化合物达到靶细胞。其他因素在本领域是熟知的，包括例如毒性等考虑因素以及阻止化合物或组合物发挥其作用的剂量形式。技术和配制通常可在Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，21stedition，Lippincott，WilliamsandWilkins，Philadelphia，PA，2005中找到(通过引用合并至本文)。
在一些实施方式中，组合物会包含药学上可接受的载体或赋形剂，例如填料、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、络合剂、增溶剂和表面活性剂，它们可被选择以便于通过特定途径给药。载体的例子包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖类(如乳糖、葡萄糖或蔗糖)、各类型淀粉、纤维素衍生物、明胶、脂质、脂质体、纳米颗粒等等。载体也包括生理上相容性液体作为溶剂或用于悬浮液，包括例如注射用无菌水溶液(WFI)、生理盐水溶液、葡萄糖溶液、Hank氏溶液、Ringer氏溶液、植物油、矿物油、动物油、聚乙二醇、液体石蜡等等。赋形剂也可包括例如胶态二氧化硅、硅胶、滑石、硅酸镁、硅酸钙、铝硅酸钠、三硅酸镁、粉末状纤维素、粗晶纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、硬脂酸、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酰醇富马酸钠、消光粉(syloid)、stearowetC、氧化镁、淀粉、羧甲淀粉钠、单硬脂酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化植物油、氢化棉籽油、蓖麻籽油矿物油、聚乙二醇(如PEG4000-8000)、聚氧乙二醇、泊洛沙姆、聚维酮、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、藻酸、酪蛋白、甲基丙烯酸二乙烯基苯共聚物、多库酯钠、环糊精(例如2-羟丙基-δ-环糊精)、聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯80)、溴棕三甲铵、TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、月桂硫酸镁、月桂硫酸钠、聚乙二醇醚、聚乙二醇的二脂肪酸酯、或聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(如聚氧乙烯山梨糖醇酐酯)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯(如来自像油酸、硬脂酸或棕榈酸的脂肪酸的山梨糖醇酐脂肪酸酯)、甘露糖醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、乳糖、乳糖一水合物或喷雾干燥的乳糖、蔗糖、果糖、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、葡萄糖结合剂、葡聚糖、糊精、右旋糖、醋酸纤维素、麦芽糖糊精、二甲基硅油、聚葡萄糖、壳聚糖、明胶、HPMC(羟丙基甲基纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)、羟乙基纤维素等等。
药物制剂可以单位剂量形式呈现，每单位剂量含有预定量的活性组分。这种单位剂量可含有例如0.5mg至1g(优选1mg至700mg，更优选5mg至100mg)的本发明的化合物(游离形式、任何形式的溶剂化物(包括水合物)或盐)，含量取决于被治疗的病症、给药途径、患者的年龄、体重和状况。优选的单位剂量制剂是含有日剂量、周剂量、月剂量、它们的子剂量或合适比例的活性组分的那些制剂。而且，这种药物制剂可通过制药领域熟知的任何方法来制备。
药物制剂可被制成适合任何适当途径给药的形式，例如口服(包括胶囊、片剂、充液胶囊、崩解片、立即释放片剂、缓释片剂、控释片剂、口服条带(oralstrip)、溶液、糖浆剂、颊含片和舌下片)、直肠、鼻腔、吸入、局部(包括经皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径。这些制剂可通过制药领域已知的任何方法制备，例如通过将活性组分与载体、赋形剂或稀释剂联合而制备。通常，用在药物制剂中的载体、赋形剂或稀释剂是“非毒性的”和“惰性的”，前者意思是指以在药物组合物中的量服用它/它们是安全的，后者是指它/它们不会明显地与活性组分反应或导致对活性组分的治疗活性产生不期望的作用。
在一些实施方式中，可使用口服给药。口服给药的药物制剂可被配制成常规口服形式，例如离散单元胶囊、片剂和液体制剂(如糖浆、酏剂和浓缩液滴)。本发明所述的化合物可与固体赋形剂混合，任选地研磨所形成的混合，再加入合适助剂后(如需要的话)，加工颗粒混合物以获得例如片剂、包衣片剂、硬胶囊、软胶囊、溶液(例如水性、醇类的、或油类溶液)等等。特别地，合适的赋形剂是填料，例如糖类，包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)；油类赋形剂，包括植物油和动物油，例如葵花油、橄榄油或鱼肝油。口服制剂也可含有崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或褐藻酸或其盐(如褐藻酸盐)；润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁；增塑剂，例如甘油或山梨糖醇；甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿巴斯甜；天然或人工调味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂；或着色剂或色素，其可用于识别或表征不同剂量或组合，例如单位剂量。本发明还提供了具有合适糖衣的糖衣丸。为此，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地含有例如阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquersolutions)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。口服液体(例如溶液、糖浆和酏剂)可制备成剂量单元形式，从而给定的量包含预定量的化合物。
可口服的药物制剂包括由明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊(“明胶胶囊”)以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。该推入配合胶囊可含有与填料(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)和稳定剂(任选)混合的活性组分。在软胶囊中，活性化合物可被溶解或悬浮于合适的液体，例如脂肪油、液体石蜡或液态聚乙二醇。
在一些实施方式中，可使用注射给药(肠胃外给药)，例如肌内、静脉内、腹膜内和/或皮下。用于注射的本文所述的化合物可被配制成无菌液体溶液，优选配制成生理上相容性缓冲液或溶液，例如生理盐水溶液、Hank氏溶液或Ringer氏溶液。也可将分散体制备成非水溶液，例如甘油、丙二醇、乙醇、液态聚乙二醇、三醋酸甘油酯和植物油。溶液还可含有防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、尼泊金丙酯、异丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等等。此外，化合物可被配制成固体形式，包括例如冻干形式，并在使用前被重新溶解或制成悬液。这些制剂可呈现于单位剂量容器或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可被存储在冻干条件下，仅需要在即将使用前加入无菌液体载体(例如注射用水)即可。
在一些实施方式中，可使用经黏膜、局部或经皮给药。在本发明的化合物的这些制剂中，使用了适于穿透屏障的渗透剂。这些渗透剂一般是本领域已知的，包括例如用于经黏膜给药的胆盐和夫西地酸衍生物。此外，清洁剂也可被用来辅助渗透。例如，经黏膜给药可通过鼻腔喷雾或栓剂(直肠或阴道)实现。用于局部给药的本文所述的化合物的组合物可通过选用本领域已知的合适载体而被配制成油、霜剂、乳液、软膏等等。合适的载体包括植物油或矿物油、白凡士林(白色软质石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇类(大于C12)。在一些实施方式中，选择使活性组分可溶的载体。乳化剂、保湿剂和抗氧化剂以及赋予颜色或香味的试剂(如期望的话)也可被包括在内。局部给药的霜剂优选由矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物制成，在该混合物中混有以小量溶剂(例如油)溶解的活性组分。此外，经皮给药手段可包括透皮贴剂或敷料，例如浸渍了活性组分以及一种或多种本领域已知的载体或稀释剂(任选)的绷带。以经皮递送系统的形式给药，剂量给药在整个给药方案期间将是连续的，而非间歇性的。
在一些实施方式中，化合物被以吸入剂的形式给药。本文所述的化合物可被配制成干粉或合适的溶液、悬浮液或气雾剂。粉末和溶液可使用本领域已知的合适添加剂配制。例如，粉末可包括合适的粉末基底(例如乳糖或淀粉)，溶液可包含丙二醇、无菌水、乙醇、氯化钠和其他添加剂(例如酸、碱和缓冲盐)。这些溶液或悬浮液可通过吸入方式经喷雾器、泵送器、雾化器等给药。本文所述的化合物也可与其他吸入疗法结合使用，所述其他吸入疗法例如是皮质类固醇(例如氟替卡松丙酸、丙酸倍氯米松、曲安奈德、布地奈德和糠酸莫米松)；β激动剂(例如沙丁胺醇、沙美特罗和福莫特罗)；抗胆碱剂(例如异丙托溴铵或噻托溴铵)；血管扩张剂(例如treprostinal和伊洛前列素)；酶(例如DNA酶)；治疗性蛋白质；免疫球蛋白抗体；寡核苷酸(例如单链或双链DNA或RNA、siRNA)；抗生素(例如妥布霉素)；毒蕈碱受体拮抗剂；白三烯拮抗剂；细胞因子拮抗剂；蛋白酶抑制剂；色甘酸钠(cromolynsodium)；nedocril钠；以及色甘酸钠(sodiumcromoglycate)。
各种化合物的给药量可通过标准程序测定并考虑例如下列因素：化合物活性(体外活性，例如化合物IC50vs.靶标，或在动物药效模型中的体内活性)、动物模型中药代动力学结果(如生物学半寿期或生物课利用度)、对象的年龄、尺寸和体重、以及对象相关的疾病。这些因子以及其他因子的重要性对于本领域技术人员来说是熟知的。一般而言，剂量会在约0.01至50mg/kg被治对象的范围，或约0.1至20mg/kg被治对象的范围。可使用多重剂量。
本文所述的化合物也可与其他用于治疗相同疾病的疗法联合使用。这种联合使用包括在不同时间给予所述化合物以及一种或多种其他治疗剂，或联合给予所述化合物和一种或多种其他治疗剂。在一些实施方式中，可通过本领域技术人员熟知的方法，对本发明的一种或多种化合物或联合使用的其他治疗剂的剂量进行修改，例如相对于单独使用该化合物或治疗剂减少用药量。
要理解的是，联合使用包括与其他疗法、药物、医学程序等一起使用，其中其他疗法或程序可在不同于本文所述化合物的时间施用(例如在短时间内，如数小时内(如1、2、3、4-24小时内)，或在较长时间内(如1-2天、2-4天、4-7天、1-4周))，或与本发明的化合物在相同时间施用。联合使用也包括与施用一次或不频繁施用的疗法或医疗程序(例如手术)一起使用，并在进行所述其他疗法或程序之前或之后的短时间内或较长时间内施用本发明所述的化合物。在一些实施方式中，本发明提供递送本发明所述的化合物和一种或多种其他药物治疗剂，所述其他药物治疗剂通过不同途径给药，或通过相同途径给药。任何给药途径的联合施用包括递送本发明所述的化合物和一种或多种其他药物治疗剂，所述其他药物治疗剂通过相同给药方式以任何制剂形式一起递送，包括将两种化合物化学性地连在一起以使得它们在给药时维持它们的治疗活性的制剂形式。在一个方面，该其他药物疗法可与本文所述的化合物共同施用。共同施用方式的联合使用包括使用共同制剂或化学上结合在一起的化合物的制剂，或在彼此来说短的时间内(如在1小时、2小时、3小时、至多24小时内)以相同或不同途径施用不同制剂形式的两种或多种化合物。单独制剂的共同施用包括通过一个装置的递送而共同施用，例如相同的吸入装置、相同注射器等，或在彼此来说短的时间内由单独的装置施用。通过相同途径给药的本文所述的化合物与一种或多种额外药物治疗剂的共同制剂包括一起制备材料，从而它们可通过一个装置给药，包括结合在一个制剂中的不同化合物，或者被修饰而可化学性地连接但仍维持它们的生物学活性的化合物。这种化学上连接的化合物可具有一个连接体，其在体内被实质性地保持，或者该连接体在体内分解从而将两种活性组分分开。
V.布罗莫结构域的疾病适应症和调节
与布罗莫结构域相关的示例性疾病
布罗莫结构域蛋白的家族的BET(BromodomainandExtraTerminal)的成员(BRD2、BRD3、BRD4和BRDT)已经与多种疾病相关，这些疾病包含神经系统疾病、自身免疫和炎性疾病、代谢性疾病(Mulleretal.ExpertRev.Mol.Med.2011，Sep13；13：e29；Prinjhaetal.TrendsPharmacol.Sci.2012，33，146-153；Belkinaetal.J.Immunol.2013，190，3670-3678；以及Belkinaetal.NatureRev.Cancer2012，12，465-477)和癌症(Alsarrajetal.InternationalJournalofBreastCancer2012，1-7；Barbierietal.BriefingsinFunctionalGenomics2013，1-12；Blobeletal.CancerCell2011，20，287-288；DangCell2012，149，22-35)。此外，一些病毒利用这些蛋白将它们的基因组系至宿主细胞染色质，作为病毒复制的过程中的一部分(YouetalCell，2004117，349-60)。
式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)或任何子通式的化合物、或本文所述的化合物可用于治疗与涉及表观遗传调控的一种或多种蛋白相关的疾病，该蛋白例如是包含乙酰基-赖氨酸识别基序(即布罗莫结构域)的蛋白(例如BET蛋白，例如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)，并且例如是与布罗莫结构域的异常表达相关的疾病，该疾病包含细胞增殖性疾病、癌症、慢性自身免疫性、炎性病症等。
如下文所述，布罗莫结构域的存在已经与多种不同类型的癌症和其他疾病及病症相关。布罗莫结构域抑制剂可用于治疗全身性或组织的炎症、对感染或缺氧的炎性反应、细胞活化和增殖，脂质代谢、纤维化，并可用于预防和治疗病毒感染。
布罗莫结构域抑制剂，例如式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)或任何子通式的化合物、或本文所述的化合物，可用于治疗慢性自身免疫和炎性病症，例如风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、牛皮癣、系统性红斑狼疮、多发性硬化、炎性肠病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、哮喘、慢性阻塞性气道疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、湿疹、皮炎、脱发、白癜风、大疱性皮肤病、肾炎、血管炎、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、抑郁症、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、肝炎、胰腺炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、阿狄森氏病、垂体炎、甲状腺炎、I型糖尿病和移植器官的急性排斥反应。
布罗莫结构域抑制剂，例如式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)或任何子通式的化合物、或本文所述的化合物，可用于预防和治疗急性炎症，包括但不限于例如急性痛风、骨巨细胞动脉炎、肾炎(包括狼疮性肾炎)、器官受累的血管炎(例如肾小球肾炎)、脉管炎(包括巨细胞动脉炎)、韦格纳氏肉芽肿病、结节性多动脉炎、白塞氏病、川畸病、大动脉炎、器官受累的血管炎和移植器官的急性排斥反应。
布罗莫结构域抑制剂，例如式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)或任何子通式的化合物、或本文所述的化合物，可用于预防和治疗涉及对细菌、病毒(例如疱疹病毒、人类乳头状瘤病毒、腺病毒和痘病毒和其它DNA病毒)、真菌、寄生虫或它们的毒素感染的炎症反应的自身免疫和炎性疾病或病症，例如败血症、脓毒病综合症、脓毒性休克、内毒素血症、全身炎症反应综合症(SIRS)、多器官功能障碍综合症、中毒性休克综合症、急性肺损伤、ARDS(成人呼吸窘迫综合症)、急性肾功能衰竭、暴发性肝炎、烧伤、急性胰腺炎、外科手术后综合症、结节病、赫克斯海默反应、脑炎、脊髓炎、脑膜炎、疟疾和与病毒感染(例如流行性感冒、带状疱疹、单纯性疱疹和冠状病毒)相关的SIRS。
布罗莫结构域抑制剂，例如式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)或任何子通式的化合物、或本文所述的化合物，可用于预防和治疗与缺血再灌注损伤相关的疾病或病症，包括但不限于心肌梗死、脑血管局部缺血(卒中)、急性冠脉综合症、肾再灌注损伤、器官移植、冠状动脉搭桥术、心肺旁路手术、肺、肾、肝、胃肠或周肢栓塞。
布罗莫结构域抑制剂，例如式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)或任何子通式的化合物、或本文所述的化合物，可用于预防和治疗高胆固醇血症、动脉粥样硬化和阿尔茨海默氏病。
布罗莫结构域抑制剂，例如式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)或任何子通式的化合物、或本文所述的化合物，可用于预防和治疗癌症，包括但不限于血液癌、上皮癌(包括肺癌、乳腺癌和结肠癌)、中线癌、间质瘤、肝癌、肾癌、神经瘤、肾上腺癌、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端雀斑样痣黑色素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性粒细胞性白血病、急性类红细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、腺瘤样牙源性肿瘤、腺鳞癌、脂肪组织肿瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、攻击性NK细胞白血病、AIDS相关淋巴瘤、肺泡状横纹肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、间变性大细胞淋巴瘤、甲状腺未分化癌、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、错构瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤横纹肌样瘤、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、布伦纳瘤、布朗瘤、伯基特淋巴瘤、乳腺癌、脑癌、癌细胞、原位癌、癌肉瘤、软骨瘤、牙骨质瘤、髓样肉瘤、软骨瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛乳头状瘤、肾透明细胞肉瘤、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫颈癌、结肠直肠癌、Degos病、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、无性细胞瘤、胚胎性癌、内分泌腺肿瘤、内胚窦瘤、肠病相关性T细胞淋巴瘤、食管癌、胎中胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性甲状腺癌、神经节瘤、胃肠癌、生殖细胞瘤、妊娠性绒癌、巨细胞纤维母细胞、骨巨细胞瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、脑胶质瘤、胰高血糖素瘤、性腺胚细胞瘤、粒层细胞瘤、男性细胞瘤、胆囊癌、胃癌、毛细胞白血病、血管母细胞瘤、头颈部癌、血管外皮细胞瘤、恶性血液疾病、肝母细胞瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、浸润性小叶癌、肠癌、肾癌、喉癌、恶性雀斑样痣、致命性中线癌、白血病、睾丸间质细胞瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、MALT淋巴瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、恶性神经鞘瘤、恶性蝾螈瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔生殖细胞瘤、乳腺髓样癌、甲状腺髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、转移性尿路上皮癌、苗勒管混合瘤、黏液瘤、多发性骨髓瘤、肌肉组织肿瘤、蕈样肉芽肿、粘液样肉瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、鼻咽癌、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑色素瘤、眼癌、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、嗜酸细胞瘤、视神经鞘脑膜瘤、视神经瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、潘科斯特瘤、乳头状甲状腺癌、副神经节瘤、松果体母细胞瘤、松果体细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体瘤、浆细胞瘤、多胚瘤、前体T淋巴细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、腹膜假黏液瘤、肾细胞癌、肾髓样癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、里希特的转型癌、直肠癌、肉瘤、神经鞘瘤(Schwannomatosis)、精原细胞瘤、睾丸支持细胞瘤、性索-性腺间质瘤、印戒细胞癌、皮肤癌、小蓝圆细胞瘤、小细胞癌、软组织肉瘤、生长抑素、烟尘疣、脊柱肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、塞扎里氏病、小肠肿瘤、鳞状细胞癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、卵泡膜细胞瘤、甲状腺癌、移行细胞癌、咽喉癌、脐尿管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、眼色素层黑素瘤、子宫癌、疣状癌、视觉通路胶质瘤、外阴癌、阴道癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、沃辛瘤和维尔姆斯瘤。
布罗莫结构域活性试验
许多不同的布罗莫结构域活性试验可被用来分析活性调节剂和/或测定调节剂对特定布罗莫结构域或群的特异性。除了下述实施例中提到的试验之外，本领域技术人员将知道可被使用的其他试验，并且可修改试验以适应特定的应用。
在一些实施式中，式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)或任何子通式的化合物、或在表1-30中列出的化合物、或本文所述的化合物在测定布罗莫结构域蛋白活性的试验中是有活性的。在一些实施方式中，如在普遍接受的布罗莫结构域活性试验或本文所述的布罗莫结构域活性试验中所测定的，式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)或任何子通式的化合物或本文所述的化合物的IC50小于10000nM、1000nM、小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM、或小于1nM。在一些实施方式中，测定布罗莫结构域活性的试验包括例如生物化学或细胞学试验，例如实施例57中描述的试验或本领域熟知的试验。
在一些实施方式中，式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)或本文所述的任何子通式的化合物或在表1-27中列出的化合物、或本文所述的化合物在测定布罗莫结构域活性的试验中是有活性的。在一些实施方式中，如在普遍接受的布罗莫结构域活性试验中所测定的，本文所述的化合物的IC50小于10000nM、1000nM、小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM、或小于1nM。在一些实施方式中，在布罗莫结构域活性试验中，本文所述的化合物的IC50小于100nM、小于10nM、或小于1nM。
布罗莫结构域的调节
在另一个方面，本发明提供一种调节或抑制布罗莫结构域蛋白的方法。该方法包括向对象施用有效量的式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)的任何一个和本文所述的任何子通式的化合物、或在表1-30中列出的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述任何化学式的化合物的组合物，从而调节或抑制布罗莫结构域。在一些实施方式中，所述方法包括在体内或体外将细胞与式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)或本文所述的任何子通式的化合物、或在表1-27中列出的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述的任何化学式的化合物的组合物接触。
VI.治疗布罗莫结构域介导的病症的方法
在另一个方面，本发明提供一种治疗忠有或有风险忠有布罗莫结构域介导的疾病或病症的对象的方法，其中布罗莫结构域的抑制起到作用或提供效益。该方法包括向该对象施用有效量的式(I)、(I')、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)的任何一个的化合物、或在实施例中公开的化合物、或在表1-30中列出的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述的任何化学式的化合物的组合物。在某些实施方式中，该方法包括向对象施用有效量的本文所述的任何一种或多种化合物，并联合施用一种或多种用于所述疾病或病症的其他疗法。在一些实施方式中，该方法包括向对象施用有效量的本文所述的任何一种或多种化合物，并联合施用一种或多种用于所述疾病或病症的治疗剂。
在一些实施方式中，本发明提供一种抑制布罗莫结构域介导的肿瘤细胞的不期望的增殖的方法。该方法包括将肿瘤细胞与有效量的式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)或本文所述任何子通式的化合物、或本文所述的任何化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述的化合物的组合物接触。在一些情形下，所述肿瘤细胞由BET蛋白、BRD4蛋白或其突变体介导。
在某些实施方式中，本发明提供治疗患者的方法，其中布罗莫结构域(例如BET蛋白或BRD4蛋白)的抑制提供效益。该方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)或本文所述任何子通式的化合物、或本文所述的任何化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述的化合物的组合物。
在一些实施方式中，可使用本发明的化合物治疗的疾病或病症包括，但不限于，癌症，例如血液癌、上皮癌(包括肺癌、乳腺癌和结肠癌)、中线癌、间质瘤、肝癌、肾癌、神经瘤、肾上腺癌、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端雀斑样痣黑色素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性粒细胞性白血病、急性类红细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、腺瘤样牙源性肿瘤、腺鳞癌、脂肪组织肿瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、攻击性NK细胞白血病、AIDS相关淋巴瘤、肺泡状横纹肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、间变性大细胞淋巴瘤、甲状腺未分化癌、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、错构瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤横纹肌样瘤、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、布伦纳瘤、布朗瘤、伯基特淋巴瘤、乳腺癌、脑癌、癌细胞、原位癌、癌肉瘤、软骨瘤、牙骨质瘤、髓样肉瘤、软骨瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛乳头状瘤、肾透明细胞肉瘤、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫颈癌、结肠直肠癌、Degos病、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、无性细胞瘤、胚胎性癌、内分泌腺肿瘤、内胚窦瘤、肠病相关性T细胞淋巴瘤、食管癌、胎中胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性甲状腺癌、神经节瘤、胃肠癌、生殖细胞瘤、妊娠性绒癌、巨细胞纤维母细胞、骨巨细胞瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、脑胶质瘤、胰高血糖素瘤、性腺胚细胞瘤、粒层细胞瘤、男性细胞瘤、胆囊癌、胃癌、毛细胞白血病、血管母细胞瘤、头颈部癌、血管外皮细胞瘤、恶性血液疾病、肝母细胞瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、浸润性小叶癌、肠癌、肾癌、喉癌、恶性雀斑样痣、致命性中线癌、白血病、睾丸间质细胞瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、MALT淋巴瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、恶性神经鞘瘤、恶性蝾螈瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔生殖细胞瘤、乳腺髓样癌、甲状腺髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、转移性尿路上皮癌、苗勒管混合瘤、黏液瘤、多发性骨髓瘤、肌肉组织肿瘤、蕈样肉芽肿、粘液样肉瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、鼻咽癌、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑色素瘤、眼癌、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、嗜酸细胞瘤、视神经鞘脑膜瘤、视神经瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、潘科斯特瘤、乳头状甲状腺癌、副神经节瘤、松果体母细胞瘤、松果体细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体瘤、浆细胞瘤、多胚瘤、前体T淋巴细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、腹膜假黏液瘤、肾细胞癌、肾髓样癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、里希特的转型癌、直肠癌、肉瘤、神经鞘瘤(Schwannomatosis)、精原细胞瘤、睾丸支持细胞瘤、性索-性腺间质瘤、印戒细胞癌、皮肤癌、小蓝圆细胞瘤、小细胞癌、软组织肉瘤、生长抑素、烟尘疣、脊柱肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、塞扎里氏病、小肠肿瘤、鳞状细胞癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、卵泡膜细胞瘤、甲状腺癌、移行细胞癌、咽喉癌、脐尿管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、眼色素层黑素瘤、子宫癌、疣状癌、视觉通路胶质瘤、外阴癌、阴道癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、沃辛瘤和维尔姆斯瘤。在某些实施方式中，可使用本发明的化合物治疗的癌症选自腺癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、乳腺癌、脑癌、癌细胞、髓样肉瘤、子宫颈癌、结肠直肠癌、食道癌、胃肠癌、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、胆囊癌、胃癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肠道癌、肾癌、喉癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、多发性骨髓瘤、眼癌、视神经瘤、口腔癌、卵巢癌、垂体瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、肾细胞癌、直肠癌、肉瘤、皮肤癌、脊柱肿瘤、小肠癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、甲状腺癌、咽喉癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、子宫癌、阴道癌或维尔姆斯瘤。在其他实施例中，可使用本发明的化合物治疗的癌症或肿瘤包含良性软组织肿瘤、骨肿瘤、脑和脊髓肿瘤、眼睑和眼眶肿瘤、肉芽瘤、脂肪瘤、脑膜瘤、多发性内分泌肿瘤、鼻息肉、垂体肿瘤、泌乳素瘤、假性脑瘤、脂溢性角化病、胃息肉、甲状腺结节、胰腺囊性肿瘤、血管瘤、声带结节、息肉、囊肿、Castleman病、慢性藏毛症、皮肤纤维瘤、皮拉尔囊肿、化脓性肉芽肿和幼年性息肉综合症。
在一些实施方式中，本发明提供通过施用有效量的式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)的化合物、或本文所述的化合物，在对象中治疗自身免疫和炎性疾病或病症的方法。可使用本发明的化合物治疗的疾病或病症包括，但不限于，炎性盆腔疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、齿龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、丙种球蛋白血症、牛皮癣、变态反应、克罗恩氏病、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、斯耶格伦氏病、组织移植物排斥反应、移植器官的超急性排斥反应、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、自身免疫性多腺体疾病(还被称为自身免疫性腺体综合症)、自身免疫性脱发、恶性贫血、肾小球肾炎、皮肤肌炎、多发性硬化、硬皮病、血管炎、自身免疫性溶血和血小板减少的状态、古德帕斯彻综合症、动脉粥样硬化、阿狄森氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、I型糖尿病、脓毒性休克、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、特应性皮炎、退行性关节病、白癜风、自身免疫性垂体功能减退症、格林-巴利综合症、白塞氏病、scleracierma、蕈样肉芽肿、急性炎症反应(例如急性呼吸窘迫综合征和局部缺血/再灌注损伤)和格雷夫斯氏病。在某些实施方式中，可使用本发明的化合物治疗的疾病或病症包括全身性或组织炎症、对感染或缺氧的炎性反应、细胞活化和增殖、脂质代谢、纤维化和病毒感染。
在一些实施方式中，本发明提供通过向有此需要的对象施用有效量的式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)的化合物、或本文所述的化合物，治疗忠有或有风险忠有慢性自身免疫和炎性病症的对象的方法。可使用本发明的化合物治疗的慢性自身免疫和炎性病症包括，但不限于，风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、牛皮癣、系统性红斑狼疮、多发性硬化、炎性肠病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、哮喘、慢性阻塞性气道疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、湿疹、皮炎、脱发、白癜风、大疱性皮肤病、肾炎、血管炎、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、抑郁症、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、肝炎、胰腺炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、阿狄森氏病、垂体炎、甲状腺炎、I型糖尿病和移植器官的急性排斥反应。在一个实施方式中，所述疾病或病症是败血症、烧伤、胰腺炎、较大创伤、出血或缺血。在另一个实施方式中，可使用本发明的化合物治疗的疾病或病症包括败血症、脓毒病综合症、脓毒性休克或内毒素血症。在另一个实施方式中，可使用本发明的化合物治疗的疾病或病症包括急性或慢性胰腺炎。在另一个实施方式中，可使用本发明的化合物治疗的疾病或病症包括烧伤。
在一些实施方式中，本发明提供通过向有此需要的对象施用有效量的式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)的化合物、或本文所述的化合物，治疗忠有或有风险忠有急性炎症的对象的方法。所述急性炎症包括，但不限于，急性痛风、骨巨细胞动脉炎、肾炎(包括狼疮性肾炎)、器官受累的血管炎(例如肾小球肾炎)、脉管炎(包括巨细胞动脉炎)、韦格纳氏肉芽肿病、结节性多动脉炎、白塞氏病、川畸病、大动脉炎、器官受累的血管炎和移植器官的急性排斥反应。
在一些实施方式中，本发明提供通过向有此需要的对象施用有效量的式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)的化合物、或本文所述的化合物，治疗忠有或有风险忠有自身免疫和炎性疾病或病症的对象的方法。可使用本发明的化合物治疗的慢性自身免疫和炎性病症涉及对细菌、病毒(例如疱疹病毒、人类乳头状瘤病毒、腺病毒和痘病毒和其它DNA病毒)、真菌、寄生虫或它们的毒素感染的炎症反应，例如败血症、脓毒病综合症、脓毒性休克、内毒素血症、全身炎症反应综合症(SIRS)、多器官功能障碍综合症、中毒性休克综合症、急性肺损伤、ARDS(成人呼吸窘迫综合症)、急性肾功能衰竭、暴发性肝炎、烧伤、急性胰腺炎、外科手术后综合症、结节病、赫克斯海默反应、脑炎、脊髓炎、脑膜炎、疟疾和与病毒感染(例如流行性感冒、带状疱疹、单纯性疱疹和冠状病毒)相关的SIRS。
在一些实施方式中，本发明提供通过向有此需要的对象施用有效量的式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)的化合物、或本文所述的化合物，治疗忠有或有风险忠有缺血再灌注损伤的对象的方法。所述缺血再灌注损伤包括，但不限于，心肌梗死、脑血管局部缺血(卒中)、急性冠脉综合症、肾再灌注损伤、器官移植、冠状动脉搭桥术、心肺旁路手术、肺、肾、肝、胃肠或周肢栓塞。
在一些实施方式中，本发明提供通过向有此需要的对象施用有效量的式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)的化合物、或本文所述的化合物，治疗忠有或有风险忠有高胆固醇血症、动脉粥样硬化或阿尔茨海默氏病的对象的方法。
在一些实施方式中，本发明提供在有此需要的动物对象中治疗任何布罗莫结构域介导的疾病或病症(包含任何布罗莫结构域突变体介导的疾病或病症)的方法，其中该方法包括向该对象施用有效量的本文所述的任何一种或多种化合物。在某些实施方式中，该方法包括向该对象施用有效量的本文所述的任何一种或多种化合物，并联合施用用于治疗该疾病或病症的一种或多种其他疗法。
在一些实施方式中，任何式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)或本文所述的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述的化合物的组合物都是布罗莫结构域抑制剂，并且在普遍接受的布罗莫结构域活性试验中测定的IC50小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM。在一些实施方式中，本文所述的化合物相对于布罗莫结构域(例如BET蛋白、BRD2、BRD3或BRD4蛋白)的IC50小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM。在一些实施方式中，本文所述的化合物选择性地抑制一种或多种布罗莫结构域(相对于一种或多种其他蛋白而言)。
在一些实施方式中，本发明提供一种抑制布罗莫结构域或突变的布罗莫结构域的方法。该方法包括将任何式(I)、(I’)、(II)或本文所述的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或包含本文所述的化合物的组合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体，与细胞或布罗莫结构域蛋白在体外或体内接触。
在某些实施方式中，本发明提供了任何式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)或本文所述的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或包含本文所述的化合物的组合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体在制备治疗本文所述的疾病或病症的药物中的用途。在其他实施方式中，本发明提供了任何式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)或本文所述的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或包含本文所述的化合物的组合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体在治疗本文所述的疾病或病症中的用途。
联合疗法
特别是在本文所述的癌症和其他疾病和病症的治疗中，布罗莫结构域调节剂可有效地与另一种药理学上有活性的化合物结合，或与两种或更多种其他药理学上有活性的化合物结合。在一个实施方式中，所述组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及对于相同疾病病症治疗上有效的一种或多种化合物，其中这些化合物具有对该疾病病症的协同效果。在一个实施方式中，所述组合物包括对治疗癌症有效的本文所述的一种或多种化合物以及对治疗相同癌症有效的一种或多种其他化合物，其中这些化合物在治疗该癌症方面具有协同性效果。
在一些实施方式中，本发明提供在有此需要的动物对象中治疗布罗莫结构域或突变的布罗莫结构域介导的疾病或病症的方法，其中该方法包括向该对象施用本文所述的任何一种或多种化合物、任何式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)或本文所述的任何子通式的一种或多种化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述的化合物的组合物，并结合施用本文所述的一种或多种其他治疗剂。在某些实施方式中，本发明提供了在有此需要的动物对象中治疗布罗莫结构域或突变的布罗莫结构域介导的疾病或病症的方法，其中该方法包括向该对象施用有效量的本文所述的任何一种或多种化合物、任何式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)或本文所述的任何子通式的一种或多种化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述的化合物的组合物，并结合施用用于治疗该疾病或病症的一种或多种其他疗法。
在一些实施方式中，本发明提供一种组合物(例如药物组合物)，其包含任何式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)的化合物、或实施例中公开的化合物、表1-30中列出的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体，以及一种或多种其他治疗剂。在一些实施方式中，所述一种或多种其他治疗剂选自烷基化剂，包括但不限于阿多来新(adozelesin)、六甲蜜胺(altretamine)、苯达莫司汀、比折来新(bizelesin)、白消安、卡铂、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪(dacarbazine)、雌氮芥(estramustine)、乙环氧啶、福莫司汀(fotemustine)、hepsulfam、异环磷酰胺(ifosfamide)、二丙胺磺酯(improsulfan)、伊洛福芬(irofulven)、洛莫司汀(lomustine)、甘露舒凡、氮芥(mechlorethamine)、美法仑(melphalan)、二溴甘露醇、奈达铂、尼莫司汀、奥沙利铂(oxaliplatin)、哌泊舒凡(piposulfan)、松龙苯芥(prednimustine)、甲苄肼、雷莫司汀、沙铂(satraplatin)、司莫司汀(semustine)、链佐星(streptozocin)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替哌(thiotepa)、曲奥舒凡(treosulfan)、三乙撑亚胺苯醌、三亚乙基蜜胺、四硝酸三铂、trofosphamide和尿嘧啶氮芥；抗生素，包括但不限于，阿柔比星、氨柔比星、博来霉素(bleomyci)、更生霉素(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、依沙芦星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、美诺立尔(menogaril)、丝裂霉素(mitomycin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、喷司他丁(pentostatin)、吡柔比星、普卡霉素(plicamycin)、戊柔比星和佐柔比星；抗代谢药，包括但不限于，氨基蝶呤、阿扎胞苷(azacitidine)、硫唑嘌呤、卡培他滨(capecitabine)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、阿糖孢苷(cytarabine)、地西他滨(decitabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、5-氟尿嘧啶、吉西他滨(gemcitabine)、羟基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨(nelarabine)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、替加氟-尿嘧啶、硫鸟嘌呤、三甲氧苄二氨嘧啶、三甲曲沙(trimetrexate)和阿糖腺苷；免疫疗法、抗体疗法，包括但不限于，阿仑单抗(alemtuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、加利昔单抗(galiximab)、吉妥单抗(gemtuzumab)、帕尼单抗(panitumumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、brentuximab、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥单抗(trastuzumab)、90Y替伊莫单抗(90Yibritumomabtiuxetan)、易普利姆单抗(ipilimumab)、tremelimumab和抗CTLA-4抗体；激素或激素拮抗剂，包括但不限于，阿那曲唑(anastrozole)、雄激素、布舍瑞林(buserelin)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、依西美坦(exemestane)、氟他胺(flutamide)、氟维司群(fulvestrant)、戈舍瑞林(goserelin)、艾多昔芬(idoxifene)、来曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprolide)、甲地孕酮(magestrol)、雷洛昔芬(raloxifene)、它莫西芬(tamoxifen)和托瑞米芬(toremifene)；紫杉烷，包括但不限于，DJ-927、多西他赛(docetaxel)、TPI287、拉洛他赛(larotaxel)、沃塔紫杉醇(ortataxel)、多西紫杉醇(paclitaxel)、DHA-多西紫杉醇和tesetaxel；类维生素A(retinoid)，包括但不限于，阿利维A酸、贝沙罗汀(bexarotene)、维甲酰酚胺(fenretinide)、异维甲酸(isotretinoin)和维甲酸；生物碱，包括但不限于，地美可辛、高三尖杉酯碱(homoharringtonine)、长春花碱、长春新碱、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)和长春瑞滨(vinorelbine)；抗血管生成剂，包括但不限于，AE-941(GW786034，Neovastat)、ABT-510、2-甲氧雌二醇、来那度胺(lenalidomide)和萨力多胺(thalidomide)；拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于，安吖啶(amsacrine)、贝洛替康(belotecan)、edotecarin、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依喜替康(exatecan)、伊立替康(及活性代谢物SN-38(7-乙基-10-羟基-喜树碱))、硫蒽酮、米托蒽醌、匹杉琼(pixantrone)、鲁比替康(rubitecan)、替尼泊苷、拓扑替康(topotecan)和9-氨基喜树碱；激酶抑制剂，包括但不限于，阿西替尼(AG013736)、达沙替尼(BMS354825)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、夫拉平度(flavopiridol)、甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)、拉帕替尼(lapatinib)、二磷酸莫替沙尼(AMG706)、尼洛替尼(AMN107)、seliciclib、索拉非尼(sorafenib)、苹果酸舒尼替尼(sunitinibmalate)、AEE-788、BMS-354825、UCN-01(7-羟基十字孢碱(hydroxystaurosporine))、威罗菲尼、达拉非尼(dabrafenib)、selumetinib、LGX818、BGB-283、PLX3397和瓦他拉尼(vatalanib)；靶定的信号传导抑制剂，包括但不限于，硼替佐米(bortezomib)、格尔德霉素(geldanamycin)和雷帕霉素；生物反应调节剂，包括但不限于，咪喹莫特(imiquimod)、干扰素-α、白介素-2；和其他化疗剂，包括但不限于3-AP(3-氨基-2-羧基甲醛缩氨基硫脲)、阿曲生坦(altrasentan)、氨鲁米特(氨基glutethimide)、阿那格雷(anagrelide)、天冬酰胺酶、苔藓抑素-1(bryostatin-1)、西仑吉肽(cilengitide)、elesclomol、甲磺酸艾日布林(E7389)、依沙比酮(ixabepilone)、氯尼达明(lonidamine)、马索丙考(masoprocol)、mitoguanazone、奥利默森(oblimersen)、舒林酸(sulindac)、睾内酯、噻唑呋林、mTOR抑制剂(例如西罗莫司、替西莫司、依维莫司，deforolimus)、PI3K抑制剂(如BEZ235、GDC-0941、XL147、XL765)、Cdk4抑制剂(如PD-332991)、Akt抑制剂、Hsp90抑制剂(如格尔德霉素、根赤壳菌素、坦螺旋霉素(tanespimycin))、法尼基转移酶抑制剂(如替吡法尼(tipifarnib))和芳香酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑、依西美坦)。在一个实施方式中，所述治疗癌症的方法包括向对象施用有效量的组合物，所述组合物包括式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)或本文所述的任何子通式的任何一种或多种化合物或本文所述的化合物以及选自以下的化疗剂：卡培他滨、5-氟尿嘧啶、卡铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利铂、多西紫杉醇、SN-38、替莫唑胺、长春碱、贝伐单抗、西妥昔单抗、干扰素-α、白细胞介素2或厄洛替尼。在另一个实施方案中，化疗剂是Mek抑制剂。示范性的Mek抑制剂包括但不限于，AS703026、AZD6244(Selumetinib)、AZD8330、BIX02188、CI-1040(PD184352)、GSK1120212(JTP-74057)、PD0325901、PD318088、PD98059、RDEA119(BAY869766)、TAK-733和U0126-EtOH。在另一个实施方案中，化疗剂是酪氨酸激酶抑制剂。示范性的酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于，AEE788、AG-1478(TyrphostinAG-1478)、AG-490、阿帕替尼(YN968D1)、AV-412、AV-951(Tivozanib)、阿西替尼、AZD8931、BIBF1120(Vargatef)、BIBW2992(阿法替尼)、BMS794833、BMS-599626、布立尼布(BMS-540215)、丙氨酸布立尼布(BMS-582664)、西地尼布(AZD2171)、大黄根酸(大黄酚)、Crenolanib(CP-868569)、CUDC-101、CYC116、二乳酸多韦替尼(TKI258二乳酸)、E7080、盐酸厄洛替尼(特罗凯、CP-358774、OSI-774、NSC-718781)、Foretinib(GSK1363089、XL880)、吉非替尼(ZD-1839或易瑞沙)、伊马替尼(格列卫)、甲磺酸伊马替尼、Ki8751、KRN633、拉帕替尼(Tykerb)、Linifanib(ABT-869)、马赛替尼(Masivet、AB1010)、MGCD-265、莫特塞尼(AMG-706)、MP-470、木利替尼(TAK165)、来那替尼(HKI-272)、NVP-BHG712、OSI-420(去甲基厄洛替尼、CP-473420)、OSI-930、盐酸帕唑帕尼、PD-153035HCl、PD173074、培利替尼(EKB-569)、PF299804、帕纳替尼(AP24534)、PP121、RAF265(CHIR-265)、Raf265衍生物、瑞格非尼(BAY73-4506)、苯磺酸索拉非尼(多吉美)、苹果酸舒尼替尼(Sutent)、替拉替尼(BAY57-9352)、TSU-68(SU6668)、凡德他尼(Zactima)、二盐酸瓦他拉尼(PTK787)、WZ3146、WZ4002、WZ8040、XL-184游离碱(Cabozantinib)、XL647、EGFRsiRNA、FLT4siRNA、KDRsiRNA、抗糖尿病剂(例如二甲双胍)、PPAR激动剂(罗格列酮、吡格列酮、苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特、indeglitazar)、以及DPP4抑制剂(西他列汀、维格列汀、沙格列汀、度格列汀(dutogliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、阿格列汀)。在另一个实施例中，所述试剂是EGFR抑制剂。示例性的EGFR抑制剂包含但不限于：AEE-788、AP-26113、BIBW-2992(Tovok)、CI-1033、GW-572016、易瑞沙、LY2874455、RO-5323441、特罗凯(厄洛替尼、OSI-774)、CUDC-101和WZ4002。在另一个实施方式中，用于联合的治疗剂是如在美国专利申请公开号2009/0076046和2011/0112127(其全文出于所有目的以引用的方式并入本文中)中描述的c-Fms和/或c-Kit抑制剂。在一个实施方式中，所述治疗癌症的方法包括向对象施用有效量的组合物，所述组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及选自以下的化疗剂：卡培他滨、5-氟尿嘧啶、卡铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利铂、多西紫杉醇、SN-38、替莫唑胺、长春碱、贝伐单抗、西妥昔单抗、干扰素-α、白细胞介素2或厄洛替尼。在一些实施方式中，布罗莫结构域调节剂，特别是任何式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)或本文所述的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同分异构体，可结合上述一种或多种试剂同时、顺次或单独施用。
在一些实施方式中，本发明提供了治疗由布罗莫结构域(包括其任何突变)介导的疾病或病症的方法，该方法向对象施用有效量的本发明所述的组合物，该组合物包括本文所述的任何一种或多种组合物以及本文所述的一种或多种其他治疗剂。在其他实施方式中，本发明提供了治疗由布罗莫结构域蛋白或突变的布罗莫结构域蛋白(包括其任何突变)介导的疾病或病症的方法，该方法向对象施用有效量的本发明所述的组合物，该组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及用于治疗该疾病或病症的一种或多种其他合适的治疗剂。
在一些实施方式中，本发明提供的组合物包括治疗有效量的本发明所述的任何一种或多种化合物以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂，包括本文所述的任何两种或更多种化合物的组合。该组合物可进一步包括多种不同的药理学上有活性的化合物，其可包括多种本文所述的化合物。在某些实施方式中，该组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及对相同疾病病症有治疗效果的一种或多种化合物。在一个方面，该组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及对相同疾病病症有治疗效果的一种或多种化合物，其中这些化合物对该疾病病症具有协同作用。在一个实施方式中，该组合物包括本文所述的对治疗癌症有效的任何一种或多种化合物以及对治疗相同癌症有效的一种或多种其他化合物，而且其中这些化合物对治疗该癌症有协同作用。这些化合物可同时或按顺序给药。
在一个实施方式中，本发明提供治疗由布罗莫结构域或突变的布罗莫结构域蛋白介导的疾病或病症的方法，该方法向对象施用有效量的组合物，该组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及本文所述的用于治疗该病的一种或多种其他合适治疗剂。在一个实施方式中，本发明提供治疗由布罗莫结构域或突变的布罗莫结构域介导的癌症的方法，该方法向对象施用有效量的包含本发明所述的任何一种或多种化合物的组合物。在一个实施方式中，本发明提供治疗由布罗莫结构域介导的癌症的方法，该方法向对象施用有效量的组合物，该组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及一种或多种合适的抗癌剂，例如本文所述的一种或多种化疗药物或化疗剂。
在一些实施方式中，本发明提供一种在有此需要的对象中治疗如本文所述的癌症的方法，该方法向该对象施用有效量的本文所述的化合物或包含本文所述的任何一种或多种化合物的组合物，并结合施用对治疗该癌症有效的一种或多种其他疗法或医学程序。其他疗法或医学程序包括合适的抗癌疗法(例如药物疗法、疫苗疗法、基因疗法、光动力疗法)或医学程序(例如手术、辐射治疗、高温加热、骨髓或干细胞移植)。在一个实施方式中，所述一种或多种合适的抗癌疗法或医学程序选自使用化疗剂(如化疗药物)治疗、辐射治疗(例如x射线、γ-射线或电子束、质子束、中子束或α粒子束)、高温加热(如微波、超声、射频消蚀)、疫苗疗法(例如AFP基因肝细胞癌疫苗、AFP腺病毒载体疫苗、AG-858、同种异体GM-CSF分泌乳癌疫苗、树突细胞肽疫苗)、基因疗法(例如Ad5CMV-p53载体、编码MDA7腺病毒载体、腺病毒5-肿瘤坏死因子α)、光动力疗法(例如氨基乙酰丙酸、莫特沙芬镥)、溶瘤病毒或细菌疗法、手术或骨髓移植和干细胞移植。在某些实施方式中，本发明提供了在有此需要的患者中治疗癌症的方法，该方法向该患者施用有效量的本文所述的化合物并单独或同时施加本文所述的辐射治疗。在一个实施方式中，本发明提供在有此需要的患者中治疗癌症的方法，该方法向该患者施用有效量的本文所述的化合物，然后进行辐射治疗(x射线、γ-射线或电子束、质子束、中子束或α粒子束)。在另一个实施方式中，本发明提供在有此需要的患者中治疗癌症的方法，该方法向对象施加辐射治疗(x射线、γ-射线或电子束、质子束、中子束或α粒子束)，然后向该患者施用有效量的本文所述的化合物。在另一个实施方式中，本发明提供在有此需要的患者中治疗癌症的方法，该方法同时向该患者施用有效量的本文所述的化合物和辐射疗法(x射线、γ-射线或电子束、质子束、中子束或α粒子束)。
在另一个方面，本发明提供试剂盒或容器，其包括式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)或(Vb)的任何一个或本文所述的任何子通式的化合物、或其药学上可接受的盐、或本文所述的化合物或本文所述的其组合物。在一些实施方式中，该化合物或组合物被包装在例如小玻璃瓶、瓶子、烧瓶中，其可进一步被包装在盒子、包袋或袋子中；该化合物或组合物被美国食品和药品管理局或类似管理机构批准用于施用至哺乳动物(例如人)；该化合物或组合物被批准施用于哺乳动物(如人)用于治疗布罗莫结构域蛋白介导的疾病或病症；本文所述的试剂盒或容器可包括使用说明和/或该化合物或组合物适于或被批准用于施用于哺乳动物(如人)以治疗布罗莫结构域介导的疾病或病症的其他说明；并且该化合物或组合物可被包装成单位剂量形式或单剂量形式(例如单剂量片、胶囊或类似物)。
VII.实施例
以下实施例用于说明目的，并不限制要求保护的范围。
本发明范围内的化合物可利用本领域已知的多种反应按以下所述来合成。本领域技术人员也将意识到，可使用替代性的方法来合成本发明的目标化合物，并且本文件中描述的途径并非是穷举性的，而是宽泛地提供了感兴趣化合物的可行的和实际的路径。在一些实施例中，化合物的质谱分析结果可能具有不止一个值，这是由于分子中原子的同位素分布造成的，例如具有溴和氯取代基的化合物。
本发明要求保护的某些分子可以不同对映体和非对映异构体的形式存在，或者分子的一个或多种氢原子可被一个或多个氘原子(包括全氘化类似物)取代，所有这些化合物的这种变体都是本发明的保护范围。进一步地，应该注意，术语“氘化的类似物”指至少一个氢原子已经被氘原子取代的化合物。
本领域技术人员也会意识到，在有机化学的标准工作程序中，往往使用酸和碱。如果母化合物具有所需的固有酸度或碱度，在本发明所述的实验程序期间，有时也可产生母化合物的盐。
实施例1
步骤1-制备3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)异恶唑(P-0246)：在氮气下，向在四氢呋喃(120ml)中的6-溴代-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(1，2.12g，10.76mmol)，加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷(0.1g，0.12mmol)、3，5-二甲基-异恶唑-4-基硼酸(1.9g，13.48mmol)以及在水(60ml)中的1M碳酸钾。在85℃加热反应3天。将反应物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用2％至15％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，以给出产物(P-0246，1.2g，52.3％)。MS(ESI)[M+H+]+＝214.2。
表1.使用合适的起始材料，如在实施例1中描述地制得以下化合物。
实施例2
步骤1-制备(2-氯代苯基)-[5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]甲醇P-0019和4-[3-[(2-氯代苯基)-甲氧基-甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-3，5-二甲基-异恶唑P-0020：向在甲醇(10mL)中的3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异恶唑(P-0246，0.08g，0.35mmol)，加入2-氯苯甲醛(0.07g，0.5mmol)和氢氧化钾(0.3g，0.01mol)。在室温下搅拌反应过夜。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，并在硫酸钠上干燥有机层，浓缩，并用2％至20％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，以给出产物(P-0019，0.090g，72.3％)。MS(ESI)[M+H+]+＝354.1；以及产物(P-0020，4.4mg，4.4％)，MS(ESI)[M+H+]+＝367.8。
表2.使用合适的起始材料，如在实施例2中描述地制得以下化合物。
实施例3
步骤1-制备[5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-(3-吡啶基)甲醇2：向在甲醇(20mL)中的3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异恶唑(P-0246)，0.6g，2.81mmol)，加入吡啶-3-甲醛(0.31g，2.87mmol)和氢氧化钾(0.3g，0.01mol)。在室温下搅拌反应过夜。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，并在硫酸钠上干燥有机层，浓缩，并用硅胶柱色谱纯化，用2％至20％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，以给出产物(2，0.35g，38.8％)。
步骤2-制备3，5-二甲基-4-[3-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]异恶唑P-0003和[5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-(3-吡啶基)甲酮(P-0004)：向在二氯乙烷(20mL)中的[5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-(3-吡啶基)甲醇(2，180mg，0.56mmol)，加入三乙基硅烷(1.5ml，9.39mmol)和三氟乙酸(0.8ml，8.07mmol)。在空气下在80℃搅拌反应4小时。将反应物倒入碳酸钾水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用2％至20％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，以给出混合物形式的产物，该产物然后用制备型-HPLC进一步纯化，以给出产物(P-0003，1.5mg，0.76％)，MS(ESI)[M+H+]+＝305.3；以及产物(P-0004，64mg，36％)，MS(ESI)[M+H+]+＝318.8。
表3.使用合适的起始材料，如在实施例3中描述地制得以下化合物。
实施例4
步骤1-制备[5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-(3-吡啶基)甲醇3：向在甲醇(20mL)中的3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异恶唑(P-0246，0.6g，2.81mmol)，加入吡啶-3-甲醛(0.31g，2.87mmol)和氢氧化钾(0.3g，0.01mol)。在室温下搅拌反应过夜。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，并在硫酸钠上干燥有机层，浓缩，并用硅胶柱色谱纯化，用2％至20％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，以给出产物(3，0.35g，38.8％)。
步骤2-制备[5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-(3-吡啶基)甲酮P-0004
向在二氯甲烷(10mL)中的[5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-(3-吡啶基)甲醇(3，0.15g，0.47mmol)，加入戴斯-马丁氧化剂(0.24g，0.56mmol)。在室温下搅拌反应20分钟。浓缩反应物，并用硅胶柱色谱纯化，用2％至25％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，以给出粗产物，该粗产物然后用制备型-HPLC进一步纯化，以给出(P-0004，2.2mg，1.5％)。MS(ESI)[M+H+]+＝318.8。
表4.使用合适的起始材料，如在实施例4中描述地制得以下化合物。
实施例5
制备4-[1-(4-甲氧基苯基)磺酰基吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑P-0032：向在四氢呋喃(“THF”)(10mL)中的3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)异恶唑(P-0018，0.06g，0.28mmol)，加入氢化钠(60％在矿物油中，0.02g，0.5mmol)。10分钟之后，将4-甲氧基苯磺酰氯(0.1g，0.48mmol)加入反应。在室温下搅拌反应1小时。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，并在硫酸钠上干燥有机层，浓缩，并用硅胶柱色谱纯化，用20％至100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(P-0032，0.09g，83.4％)。MS(ESI)[M+H+]+＝383.9。
表5.使用合适的起始材料，如在实施例5中描述地制得以下化合物。
实施例6
制备4-[3-[环丙基-(4-氟代苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-3，5-二甲基-异恶唑P-0064
向在二氯甲烷(10.0mL)中的环丙基-(4-氟代苯基)甲醇(0.33g，1.99mmol)，加入3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异恶唑(P-0246，0.3g，1.41mmol)和三氟乙酸(2g，17.54mmol)。在室温下搅拌反应过夜。将反应物倒入碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用20％至100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出粗产物，该粗产物用制备型-HPLC进一步纯化，以给出白色固体形式的产物(P-0064，5.3mg，1.0％)。MS(ESI)[M+H+]+＝362.4。
表6.使用合适的起始材料，如在实施例6中描述地制得以下化合物。
实施例7
制备4-(3-碘代-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-3，5-二甲基-异恶唑P-0072
在室温下向在二氯甲烷(50mL)中的3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)异恶唑(P-0018，1g，4.69mmol)，加入N-碘代丁二酰亚胺(1.11g，4.92mmol)。在室温下搅拌反应4小时。将反应物倒入碳酸钾水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用20％至100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(P-0072，0.9g，56.6％)。MS(ESI)[M+H+]+＝339.6。
表7.使用合适的起始材料，如在实施例7中描述地制得以下化合物。
实施例8
制备4-[1-(苯磺酰基)-3-(3-吡啶基)吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑P-0084和3，5-二甲基-4-[3-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]异恶唑P-0083。
在氮气下，向在乙腈(4ml)中的4-[1-(苯磺酰基)-3-碘代-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑(P-0076，0.05g，0.09mmol)，加入在水(1.3ml)中的3-吡啶基硼酸(0.03g，0.24mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.02g，0.03mmol)和1M碳酸钾。在微波下在160℃加热反应10分钟。将反应物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用2％至15％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，以给出粗产物，该粗产物然后用制备型-HPLC进一步纯化，以给出产物(P-0084，2.0mg，4.9％)，MS(ESI)[M+H+]+＝431.1；以及产物(P-0083，3.8mg，12.1％)，MS(ESI)[M+H+]+＝290.8。
表8.使用合适的起始材料，如在实施例8中描述地制得以下化合物。
实施例9
制备4-[3-(1-乙基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑4。
在氮气下，向在乙腈(12ml)中的4-(3-碘代-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-3，5-二甲基-异恶唑(P-0072，0.8g，2.36mmol)，加入在水(5ml)中的1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷(dioxaborolane)-2-基)吡唑(0.6g，2.7mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.1g，0.131mmol)和1M碳酸钾。在微波下在170℃加热反应10分钟。将反应物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用2％至15％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，以给出产物(4，0.066g，9.1％)。
实施例10
制备4-[3-[(4，4-二氟环己基)-甲氧基-甲基]-1-(三氘甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-3，5-二甲基-异恶唑P-0080
向在THF(8mL)中的4-[3-[(4，4-二氟环己基)-甲氧基-甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-3，5-二甲基-异恶唑(P-0073，0.03g，0.08mmol)加入氢化钠(60％在矿物油中，4mg，0.1mmol)。10分钟之后，将三氘(碘代)甲烷(0.01g，0.08mmol)加入反应。在室温下搅拌反应过夜。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，并在硫酸钠上干燥有机层，浓缩，并用硅胶柱色谱纯化，用20％至100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物，该产物用制备型-HPLC进一步纯化，以得到产物(P-0080，15mg，8.9％).MS(ESI)[M+H+]+＝393.4。
表9.使用合适的起始材料，如在实施例10中描述地制得以下化合物。
实施例11
制备4-[3-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1-(三氘甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-3，5-二甲基-异恶唑P-0079
在氮气下，向在二氯乙烷(10mL)中的4-[3-[(4，4-二氟环己基)-甲氧基-甲基]-1-(三氘甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-3，5-二甲基-异恶唑(P-0080，15mg，0.04mmol)，加入三乙基硅烷(1ml，6.26mmol)和三氟乙酸(0.5ml，5.04mmol)。在80℃搅拌反应4小时。将反应物倒入碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，并在硫酸钠上干燥有机层，浓缩，以给出粗产物，该粗产物用制备型-HPLC进一步纯化，以给出产物(P-0079，5mg，36.1％)。MS(ESI)[M+H+]+＝363.4。
表10.使用合适的起始材料，如在实施例11中描述地制得以下化合物。
实施例12
制备1-(苯磺酰基)-6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-3-腈P-0081和6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-腈P-0082
向4-[1-(苯磺酰基)-3-碘代-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑(P-0076，105mg，0.22mmol)，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5mg，0.005mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(5mg，0.01mmol)、锌(5mg，0.076mmol)、氰化锌(30mg，0.255mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(10ml)。用氮气填充反应混合物。将反应加热至120℃过夜。将反应物倒入碳酸钾水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用20％至100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(P-0081，0.0199g，24.0％)，MS(ESI)[M+H+]+＝379.0；和产物(P-0082，17.5mg，33.5％)，MS(ESI)[M+H+]+＝239.0。
实施例13
步骤1-制备4-[3-[甲氧基(四氢硫代吡喃-4-基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-3，5-二甲基-异恶唑5：向在甲醇(10mL)中的3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异恶唑(P-0246，0.2g，0.94mmol)，加入四氢硫代吡喃-4-甲醛(0.15g，1.13mmol)和氢氧化钾(0.3g，0.01mol)。在室温下搅拌反应过夜。通过将其倒入水，引起反应，并在盐水中用乙酸乙酯萃取。在无水硫酸钠上干燥有机层，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用5％至100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(5，0.1g，30％)。
步骤2-制备4-[[5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-甲氧基-甲基]硫化环戊烷1，1-二氧化物P-0089和4-[[5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-甲氧基-甲基]硫化环戊烷1-氧化物(6)：在室温下，向在二氯甲烷(10ml)中的4-[3-[甲氧基(四氢硫代吡喃-4-基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-3，5-二甲基-异恶唑(5，0.1g，0.28mmol)，加入3-氯代过苯甲酸(77％，0.1g，0.45mmol)。在室温下搅拌反应4小时。将反应物浓缩，倒入碳酸钾水溶液，并在盐水中用乙酸乙酯萃取。在无水硫酸钠上干燥有机层，并过滤。浓缩滤液并用硅胶柱色谱纯化，用5％至100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(P-0089，16mg，14.7％)，MS(ESI)[M+H+]+＝390.2；和产物(6，20mg，19.1％)。
实施例14
制备[1-(苯磺酰基)-5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-四氢硫代吡喃-4-基-甲醇P-0090和[6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]-四氢硫代吡喃-4-基-甲酮P-0091在氮气下，在-50℃向在四氢呋喃(8.0mL)中的4-[1-(苯磺酰基)-3-碘代-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-3，5-二甲基-异恶唑(P-0087，0.7g，1.46mmol)的溶液，缓慢地加入2M异丙基氯化镁(0.8ml)。在70分钟内将反应加温至5℃。然后，将反应冷却至-45℃，然后加入四氢硫代吡喃-4-甲醛(0.21g，1.61mmol)。使反应加温至室温过夜。将反应物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用20％至100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(P-0090，0.33g，46.7％)，MS(ESI)[M+H+]+＝483.9；和产物(P-0091，3.5mg，0.5％)，MS(ESI)[M+H+]+＝341.8。
表11.使用合适的起始材料，如在实施例14中描述地制得以下化合物。
实施例15
制备[1-(苯磺酰基)-5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-(1，1-二氧代硫代环己烷-4-基)甲醇P-0094
在-40℃，向在二氯甲烷(20ml)中的[1-(苯磺酰基)-5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-四氢硫代吡喃-4-基-甲醇(P-0090，0.32g，0.66mmol)，加入3-氯代过氧苯甲酸(77％，0.3g，1.32mmol)。使反应加温至室温过夜。将反应物浓缩，倒入碳酸钾水溶液，并在盐水中用乙酸乙酯萃取。在无水硫酸钠上干燥有机层，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用5％至100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(P-0094，0.270g，79.4％)。MS(ESI)[M+H+]+＝515.9。
表12.使用合适的起始材料，如在实施例15中描述地制得以下化合物。
实施例16
制备4-[[1-(苯磺酰基)-5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-氟代-甲基]硫化环戊烷1，1-二氧化物P-0095
在-50℃，向在二氯甲烷(10mL)中的[1-(苯磺酰基)-5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-(1，1-二氧代硫代环己烷-4-基)甲醇(P-0094，0.07g，0.14mmol)的溶液，加入2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-1{4}-硫烷基)乙胺(0.08ml，0.45mmol)。使反应物至室温1小时。将反应物倒入碳酸钾水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用2％至20％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，以给出产物(P-0095，0.05g，71.2％)。MS(ESI)[M+H+]+＝517.9。
表13.使用合适的起始材料，如在实施例16中描述地制得以下化合物。
实施例17
步骤1-制备[5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-降冰片烷-2-基-甲醇8：在氮气下，在50℃，向在四氢呋喃(5ml)中的4-(3-碘代-1-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3，5-二甲基-异恶唑(7，0.4g，1.13mmol)的溶液，缓慢地加入2M异丙基氯化镁(0.64ml)。在70分钟内使反应加温至5℃。然后，将反应冷却至-45℃，然后加入降冰片烷-2-甲醛(0.11g，0.91mmol)。使反应加温至室温1小时。将反应物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用20％至100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(8，0.172g，43.4％)。
步骤2-制备3，5-二甲基-4-[1-甲基-3-(降冰片烷-2-基甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]异恶唑P-0100：在氮气下，向在二氯乙烷(20mL)中的[5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-降冰片烷-2-基-甲醇(8，172.8mg，0.49mmol)，加入三乙基硅烷(1ml，6.26mmol)和三氟乙酸(0.5ml，5.04mmol)。在室温下搅拌反应过夜。将反应物倒入碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，并在硫酸钠上干燥有机层，浓缩，以给出粗产物，该粗产物然后用制备型-HPLC进一步纯化，以给出白色固体形式的纯产物(P-0100，2.4mg，1.4％)。MS(ESI)[M+H+]+＝336.4。
实施例18
制备4-[[5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]甲基]硫化环戊烷1，1-二氧化物P-0098
在室温下，向在甲醇(10ml)中的4-[[1-(苯磺酰基)-5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]甲基]硫化环戊烷1，1-二氧化物(P-0096，0.05g，0.1mmol)，加入氢氧化钾(0.33g，5.94mmol)。在室温下搅拌反应过夜。将反应物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用20％至100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(P-0098，6.9mg，19.2％)。MS(ESI)[M+H+]+＝360.4。
表14.使用合适的起始材料，如在实施例18中描述地制得以下化合物。
实施例19
步骤1-制备1-(4，4-二氟环己基)-1-[5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]戊烷-1-醇P-0108：在-78℃，在氮气的气氛下，向在THF(10mL)中的(4，4-二氟环己基)-[5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]甲酮(9，0.2g，0.54mmol)，加入在THF(0.37ml)中的1.6M丁基锂。在-78℃搅拌反应1小时。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，并在硫酸钠上干燥有机层，浓缩，并用硅胶柱色谱纯化，用20％至100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(P-0108，0.15g，64.9％)。MS(ESI)[M+H+]+＝432.0。
步骤2-制备4-[3-[1-(4，4-二氟环己基)戊基]-1-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-3，5-二甲基-异恶唑P-0109：在空气下，向在二氯乙烷(15mL)中的1-(4，4-二氟环己基)-1-[5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]戊烷-1-醇(P-0108，80mg，0.19mmol)，加入三乙基硅烷(1ml，6.26mmol)和三氟乙酸(0.7ml，7.06mmol)。在80℃搅拌反应4小时。将反应物倒入碳酸钾水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用20％至100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(P-0109，0.0323g，41.9％)。
表15.使用合适的起始材料，如在实施例19中描述地制得以下化合物。
实施例20
制备4-[3-(3-氟代苯基)硫烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-3，5-二甲基-异恶唑P-0141
在室温下，在氮气下，向在二甲基甲酰胺(“DMF”)(5ml)中的3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异恶唑(P-0246，0.3g，1.41mmol)，加入氢化钠(60％在矿物油中，0.2g，5mmol)。10分钟后，加入1-氟代-3-[(3-氟代苯基)二硫烷基]苯(0.4ml，1.43mmol)。搅拌反应过夜。将反应物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用20％至100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(P-0141，0.21g，44.0％)。MS(ESI)[M+H+]+＝339.8。
表16.使用合适的起始材料，如在实施例20中描述地制得以下化合物。
实施例21
制备4-[3-(3-氟代苯基)亚磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-3，5-二甲基-异恶唑P-0142和4-[3-(3-氟代苯基)磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-3，5-二甲基-异恶唑P-0143
在-30℃，向在二氯甲烷(5ml)中的4-[3-(3-氟代苯基)硫烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-3，5-二甲基-异恶唑(P-0141，0.11g，0.32mmol)，加入3-氯代过氧苯甲酸(77％，0.12ml，0.49mmol)。使反应加温至室温1小时。直接用硅胶柱色谱纯化反应混合物，用20％至100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(P-0142，10.3mg，8.9％)，MS(ESI)[M+H+]+＝356.1；和产物(P-0143，31.4mg，26.1％)，MS(ESI)[M+H+]+＝371.9。
表17.使用合适的起始材料，如在实施例21中描述地制得以下化合物。
实施例22
制备3-[1-(苯磺酰基)-6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]丙-2-炔-1-醇P-0155
向在二乙胺(8ml)中的4-[1-(苯磺酰基)-3-碘代-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑(P-0076，200mg，0.42mmol)，加入丙炔醇(0.21ml，3.57mmol)、碘化铜(I)(10mg，0.05mmol)、乙酸钯(II)(10mg，0.04mmol)和三苯基膦(25mg，0.1mmol)用氮气填充反应混合物，并加热至60℃3小时。将反应物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用20％至100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(P-0155，80mg，47.1％)。MS(ESI)[M+H+]+＝408.4。
表18.使用合适的起始材料，如在实施例22中描述地制得以下化合物。
实施例23
制备3-[1-(苯磺酰基)-6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]丙-2-炔-1-醇P-0157
在-50℃，向在二氯甲烷(10mL)中的3-[1-(苯磺酰基)-6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]丙-2-炔-1-醇(P-0155，0.06g，0.15mmol)的溶液，加入2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-l{4}-硫烷基)乙胺(0.06ml，0.31mmol)。使反应加温至室温1小时。将反应物倒入碳酸钾水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用10％至100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，然后用制备型-HPLC进一步纯化，以给出产物(P-0157，1.3mg，2.2％)。MS(ESI)[M+H+]+＝410.2。
表19.使用合适的起始材料，如在实施例23中描述地制得以下化合物。
实施例24
制备3，5-二甲基-4-[1-(1-苯基乙基)吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]异恶唑P-0159
在室温下，向在DMF(5ml)中的3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)异恶唑(P-0018，0.05g，0.23mmol)，加入氢化钠(60％，0.01g，0.27mmol)。10分钟后，加入1-氯代乙基苯(0.11ml，0.71mmol)。在室温下搅拌反应2小时。将反应物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用20％至100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(P-0159，16.2mg，21.8％)。MS(ESI)[M+H+]+＝318.3。
表20.使用合适的起始材料，如在实施例24中描述地制得以下化合物。
实施例25
制备1，1-二氘-2-[6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-3-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-2-苯基-乙醇P-0218
在室温下，向2-[6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-3-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-2-苯基-乙酸乙酯(P-0186，0.2g，0.44mmol)，加入四氘铝锂(0.07g，1.67mmol)。搅拌反应2小时，然后加入十水硫酸钠。在室温下搅拌40分钟，过滤反应物，浓缩，并用硅胶柱色谱纯化，用20％至100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(P-0218，0.17g，93％)MS(ESI)[M+H+]+＝415.9。
实施例26
步骤1-制备4-[1-(苯磺酰基)-3-[甲基(苯基)磷酰基]吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-3，5-二甲基-异恶唑10：在氮气下，在-40℃，向在四氢呋喃(5mL)中的4-[1-(苯磺酰基)-3-碘代-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-3，5-二甲基-异恶唑(P-0087，0.16g，0.33mmol)，缓慢地加入2M异丙基氯化镁(0.2ml)。在50分钟内使反应加温至5℃。然后，将反应冷却至-40℃，然后加入[氯代(甲基)磷酰基]苯(0.1g，0.57mmol)。使反应加温至室温过夜。将反应物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用20％至100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(10，0.040g，24.4％)。
步骤2-3，5-二甲基-4-[3-[甲基(苯基)磷酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]异恶唑P-0165：向在甲醇(5mL)中的4-[1-(苯磺酰基)-3-[甲基(苯基)磷酰基]吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-3，5-二甲基-异恶唑(10，0.03g，0.06mmol)，加入氢氧化钾(100mg，1.78mmol)。在室温下搅拌反应过夜。将反应物浓缩，并用硅胶柱色谱纯化，用1％至15％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，以给出产物(P-0165，8.0mg，37.3％)。MS(ESI)[M+H+]+＝351.8。
表21.使用合适的起始材料，如在实施例26中描述地制得以下化合物。
实施例27
制备1-(苯磺酰基)-5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸P-0169
在氮气下，在-40℃，向在THF(5ml)中的4-[1-(苯磺酰基)-3-碘代-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-3，5-二甲基-异恶唑(P-0076，0.24g，0.5mmol)，加入在THF(0.28ml)中的2M氯代(异丙基)镁。在50分钟内使反应加温至5℃。将反应冷却至-40℃，然后加入一大块干冰。使反应加温至室温1小时。将反应物倒入水中，用1NHCl酸化至pH约为7，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用乙酸乙酯和己烷洗涤，以给出产物(P-0169，0.070g，35.2％)。MS(ESI)[M+H+]+＝397.8。
实施例28
步骤1-制备苄基(E)-3-[1-(苯磺酰基)-6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]丙-2-烯酸甲酯11：
在氮气下，向在甲苯(15ml)中的4-[1-(苯磺酰基)-3-碘代-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑(P-0076，0.4g，0.83mmol)，加入碳酸银(0.14g，0.51mmol)、乙酸钯(II)(0.02g，0.09mmol)和苄基丙-2-烯酸甲酯(0.3g，1.85mmol)。使反应加温至85℃过夜。将反应物倒入水中，用1NHCl酸化至pH约为7，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用乙酸乙酯和己烷洗涤，以给出产物(11，0.30g，70.0％)。MS(ESI)[M+H+]+＝514.0。
步骤2-制备3-[1-(苯磺酰基)-6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]丙酸P-0174和3-[1-(苯磺酰基)-6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-2，3-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]丙酸P-0175
向在THF(25mL)中的苄基(E)-3-[1-(苯磺酰基)-6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]丙-2-烯酸甲酯(11，0.15g，0.29mmol)，加入在大约100mg碳上的20％Pd(OH)2。在室温下，在氢气下搅拌反应15分钟。过滤反应，浓缩，并用硅胶柱色谱纯化，用2％至20％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，以给出产物的混合物，该混合物然后用制备型-HPLC进一步纯化，以给出纯的产物(P-0174，12.5mg，10.1％)，MS(ESI)[M+H+]+＝425.9；以及产物(P-0175，2.5mg，2.0％)。MS(ESI)[M+H+]+＝428.3。
实施例29
制备3，5-二甲基-4-[1-(1-甲基吡唑-4-基)-3-苯基硫烷基-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]异恶唑P-0184
向在甲苯(10ml)中的3，5-二甲基-4-(3-苯基硫烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异恶唑(P-0144，0.5g，1.56mmol)，加入4-溴代-1-甲基-吡唑(0.33g，2.05mmol)、碘化铜(I)(0.1g，0.53mmol)、N，N′-二甲基乙基乙二胺(0.05ml，0.45mmol)和磷酸三钾(0.31ml，3.77mmol)。在氮气下在120℃搅拌反应过夜。将反应物倒入碳酸钾水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用2％至20％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，以给出粗产物，该粗产物然后用制备型-HPLC进一步纯化，以给出纯产物(P-0184，20mg，3.2％)。MS(ESI)[M+H+]+＝401.9。
实施例30
制备2-[6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-3-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-2-苯基-乙醇P-0192
在-30℃，向在THF(50.0mL)中的2-[6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-3-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-2-苯基-乙酸乙酯(P-0186，0.36g，0.079mmol)，加入在THF(0.79ml)中的1M氢化铝锂的溶液。在2小时内使反应加温至10℃。向该反应加入十水硫酸钠。在室温下搅拌40分钟，过滤反应物，浓缩，并用硅胶柱色谱纯化，用20％至100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(P-0192，0.20g，61.2％)。MS(ESI)[M+H+]+＝414.3。
实施例31
制备3-环戊基-3-[6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-3-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]丙腈P-0197
向在二甲基亚砜(“DMSO”)(2ml)中的3，5-二甲基-4-[3-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]异恶唑(12，0.08g，0.27mmol)，加入(E)-3-环戊基丙-2-烯腈(0.1g，0.83mmol)和碳酸钾(0.1g，0.72mmol)。在室温下搅拌反应超过10日。将反应物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用2％至15％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，以给出粗产物，该粗产物然后用制备型-HPLC进一步纯化，以给出产物(P-0197，20.4mg，18.1％)。MS(ESI)[M+H+]+＝415.4。
表22.使用合适的起始材料，如在实施例31中描述地制得以下化合物。
实施例32
步骤1-制备2-[6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-3-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-2-苯基-乙酸P-0206：向在THF(4.0ml)中的2-[6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-3-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-2-苯基-乙酸乙酯(P-0186，0.2g，0.44mmol)，加入在水(2ml)中的1M碳酸钾。在70℃搅拌反应过夜。然后在微波下在140℃加热反应25分钟。将反应物倒入水中，用1MHCl将pH调节至4，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，并在硫酸钠上干燥有机层，浓缩，并用硅胶柱色谱纯化，用2％至20％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，以给出产物(P-0206，120mg，63.9％)。MS(ESI){M+H+]+＝427.9。
步骤2-制备N-环丙基-2-[6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-3-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-2-苯基-乙酰胺P-0207：向在二甲基乙酰胺(5ml)中的2-[6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-3-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]-2-苯基-乙酸(P-0206，0.05g，0.4mmol)，加入PYBOP(溴代-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐)(0.12g，0.23mmol)。在室温下搅拌反应40分钟，然后加入环丙胺(0.03g，0.052mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.13ml，0.77mmol)。在室温下搅拌反应2小时。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，并在硫酸钠上干燥有机层，浓缩，并用硅胶柱色谱纯化，用2％至20％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，以给出产物(P-0207，0.040g，73.3％)。MS(ESI)[M+H+]+＝467.0。
实施例33
制备4，4-二氟环己基)-[6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-3-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]甲酮P-0208
在室温下，向在THF(15ml)中的3，5-二甲基-4-[3-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]异恶唑(12，0.4g，1.36mmol)，加入氢化钠(60％在矿物油中，0.12g，3mmol)。10分钟之后，加入4，4-二氟环己烷羰基氯化物(0.33g，1.81mmol)。在室温下搅拌反应过夜。将反应物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用2％至15％的在二氯甲烷中的甲醇洗，以给出产物(P-0208，560mg，93.5％)。MS(ESI)[M+H+]+＝440.3。
实施例34
步骤1-制备(4，4-二氟环己基)甲基4-硝基苯14-
向在二氯甲烷(15mL)中的(1-氟代环己基)甲醇(13，0.3g，2.27mmol)，加入三乙胺(0.42ml，3mmol)和4-硝基苯磺酰氯(0.49g，2.2mmol)。在室温下搅拌反应过夜。将反应物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用10％至100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(14，0.45g，67.2％)。
步骤2-制备4-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑P-0209：在室温下，向在DMF(3ml)中的3，5-二甲基-4-[3-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]异恶唑(14，0.04g，0.14mmol)，加入氢化钠(60％在矿物油中，0.01g，0.25mmol)。10分钟之后，加入(4，4-二氟环己基)甲基4-硝基苯(0.05g，0.16mmol)。将反应物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用2％至15％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，以给出粗产物，该粗产物然后用制备型-HPLC进一步纯化，以给出纯产物(P-0209，19.1mg，32.9％)。MS(ESI)[M+H+]+＝426.4。
表23.使用合适的起始材料，如在实施例34中描述地制得以下化合物。
实施例35A
制备4-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-3-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑P-0210：
在三个10mL的微波管中，向在乙腈(15ml)中的4-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-3-碘代-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑(15，0.47g，1mmol)，加入4-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-3-碘代-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑(0.47g，1mmol)、在水(7.2ml)中的1M碳酸钾、和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.08g，0.1mmol)。通过微波将反应混合物加热至120℃30分钟。用水将反应混合物稀释，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层。分离有机层，然后在MgSO4上干燥。过滤之后，在真空下移除挥发物。用硅胶色谱乙酸乙酯/己烷(0-50％梯度)纯化粗材料，以给出产物(P-0210，260mg，57％)MS(ESI)[M+H+]+＝462.1。
实施例35A
步骤1-制备(1-氟代环己基)甲基三氟甲磺酸17：向在二氯甲烷(15mL)中的(1-氟代环己基)甲醇(16，0.34g，2.57mmol)，加入三乙胺(0.47ml，3.4mmol)。将反应冷却至-30℃，然后缓慢地加入三氟甲基磺酰基三氟甲磺酸(0.8g，2.84mmol)。使反应加温至室温1小时。将反应物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，以给出粗产物(17，0.66g，97.1％)，该粗产物未经进一步纯化就直接被用在下一个步骤中。
步骤2-制备4-[1-[(1-氟代环己基)甲基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑P-0212：在室温下，向在DMF(5ml)中的3，5-二甲基-4-[3-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]异恶唑(0.1g，0.34mmol)，加入碳酸铯(0.05ml，0.61mmol)。10分钟之后，加入(1-氟代环己基)甲基三氟甲磺酸(17，0.14g，0.53mmol)。在90℃搅拌反应过夜。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，并在硫酸钠上干燥有机层，浓缩，并用硅胶柱色谱纯化，用2％至20％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，以给出产物(P-0212，60mg，43.2％)。MS(ESI)[M+H+]+＝408.0。
表24.使用合适的起始材料，如在实施例35中描述地制得以下化合物。
实施例36
步骤1-制备，5-二甲基-4-[1-(1-苯基乙基)-3-[2-四氢吡喃-2-基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]异恶唑18：向在乙腈(3.0ml)中的4-[3-碘代-1-(1-苯基乙基)吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑(P-0224，0.06g，0.13mmol)，加入[2-四氢吡喃-2-基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]硼酸(0.05g，0.2mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.02g，0.03mmol)、和在水中的(1.2ml)1M碳酸钾。在160℃微波该反应30分钟。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，并在硫酸钠上干燥有机层，浓缩，并用硅胶柱色谱纯化，用2％至20％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，以给出粗产物(18，60mg，85.6％)。
步骤2-制备3，5-二甲基-4-[1-(1-苯基乙基)-3-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]异恶唑P-0215：向在二恶烷(6.0ml)中的3，5-二甲基-4-[1-(1-苯基乙基)-3-[2-四氢吡喃-2-基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]异恶唑(18，0.05g，0.09mmol)，加入3mL的浓缩HCl。在室温下搅拌反应40分钟。将反应物倒入碳酸钾水溶液，pH约为9，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，并在硫酸钠上干燥有机层，浓缩，并用硅胶柱色谱纯化，用2％至20％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，以给出产物(P-0215，4.8mg，17.6％)。MS(ESI){M+H+]+＝452.2。
实施例37
制备4-[3-[[1-(苯磺酰基)-4-哌啶基]甲基]-1-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-3，5-二甲基-异恶唑P-0113
向在吡啶(2ml)中的3，5-二甲基-4-[1-甲基-3-(4-哌啶基甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]异恶唑(19，100mg，0.31mmol)的溶液，缓慢地加入苯磺酰氯(54.44mg，0.31mmol)。使反应在室温下进行过夜。将反应物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用20％至100％的在己烷中的乙酸乙酯，以给出产物(P-0113，11.4mg，8.0％)。MS(ESI)[M+H+]+＝464.4。
表25.使用合适的起始材料，如在实施例37中描述地制得以下化合物。
实施例38
制备4-[3-碘代-1-(1-苯基乙基)-2-(三氟甲基)吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑P-0245
向4-[3-碘代-1-(1-苯基乙基)吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑(P-0224，100mg，0.23mmol)和三氟甲基亚磺酸锌(149.58mg，0.45mmol)，先后加入DMSO(1ml)和水(0.4ml)。在冰浴中冷却反应，并逐滴加入叔丁基氢过氧化物(0.095ml，0.75mmol)(另外1分钟时间)。从冰浴移除反应，并加温至室温，然后在50℃将其置于油浴中，搅拌过夜。过夜之后，在室温下第二次加入三氟甲基亚磺酸锌(140mg，0.42mmol)，然后加入叔丁基氢过氧化物(0.095ml，0.75mmol)。在50℃再将反应置于油浴中12小时。用饱和的碳酸氢钠和乙酸乙酯萃取反应。分离有机层，并用10mL部分的乙酸乙酯再萃取水性层3次。结合有机层，通过旋转蒸发移除挥发物，以提供粗产物，该粗产物用快速色谱纯化(5-60％在己烷中的乙酸乙酯)。包含期望产物的部分全部都不是纯的，所以合并它们，并用反相HPLC纯化期望产物。这在冻干之后提供了6mg的米白色固体形式的期望产物P-0245。MS(ESI)[M+H+]+＝512.1。
表26.使用合适的起始材料，如在实施例38中描述地制得以下化合物。
实施例39
步骤1-制备4-[[3-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]甲基]-4-氟代-环己酮P-0242：向在THF(15ml)中的4-[3-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-1-[(8-氟代-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸烷-8-基)甲基]吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑(P-0241，0.38g，0.76mmol)，加入5mL的4NHCl。在40℃搅拌反应5小时。将反应物倒入碳酸钾水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用2％至15％在二氯甲烷中的甲醇洗脱，以给出产物(P-0242，300mg，86.5％)。MS(ESI)[M+H+]+＝458.2。
步骤2-制备4-[3-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-1-[(1，4，4-三氟环己基)甲基]吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑P-0243和4-[1-[(1，4-二氟环己-3-烯-1-基)甲基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑P-0244：冷却至-78℃，向在二氯甲烷(10ml)中的4-[[3-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]甲基]-4-氟代-环己酮(P-0242，0.13g，0.28mmol)，加入N-乙基-N-(三氟-l{4}-硫烷基)乙胺(0.3g，1.86mmol)。使反应加温至室温过夜。将反应物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱纯化，用20％至100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(P-0243，10mg，7.3％)，MS(ESI)[M+H+]+＝480.0；以及产物(P-0244，5.1mg，3.9％)，[M+H+]+＝460.2。
下表27中列出的化合物(如化合物P-0001至P-0106和P-0108至P-0245)是根据实施例1至39中所述的程序制备的。1HNMR和质谱数据和这些化合物的结构一致。
表27
下表28中列出的化合物(如化合物P-0250至P-0372)是根据实施例1至39或实施例40至56中所述的程序制备的。1HNMR和质谱数据和这些化合物的结构一致。
表28
实施例40
步骤1-合成1，4，4-三氟环己烷羧酸乙酯(21)：向在氮气下冷却至-78℃的在四氢呋喃(50ml)中的4，4-二氟环己烷羧酸乙酯(5.00g，26mmol)的溶液，缓慢地加入在四氢呋喃(19.5ml，1.5eq)中的2M二异丙胺锂的溶液。在-78℃搅拌一小时之后，向反应缓慢地加入在四氢呋喃(30mL)中的N-氟代苯磺酰亚胺(9.84g，31.2mmol)的溶液。使混合物搅拌并到达室温，然后持续15小时。缓慢地用饱和的氯化铵猝熄混合物，然后用乙酸乙酯萃取，其用水和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，过滤并浓缩。用快速色谱纯化粗材料，用0-5％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出清澈油状物形式的产物(21，3.89g，64.1％)。
步骤2-制备(1，4，4-三氟环己基)甲醇(22)：向在四氢呋喃(80ml)中的1，4，4-三氟环己烷羧酸乙酯(21，3.89g，16.66mmol)的冰冷溶液，缓慢地加入在四氢呋喃中的1M氢化铝锂(18.32ml，1.1eq)的溶液。在0℃搅拌混合物两小时，并先后用0.600mL水、1.33mL10％氢氧化钠水溶液、以及0.900mL水猝熄。混合物用乙酸乙酯稀释并在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。用快速色谱纯化残留物，用10％在己烷中的乙酸乙酯洗脱。用己烷研磨样品，以给出白色固体形式的产物(22，1.67g，59.6％)。
步骤3-制备(1，4，4-三氟环己基)甲基三氟甲磺酸(3)：向在二氯甲烷(45ml)中的(1，4，4-三氟环己基)甲醇(22，1.51g，9mmol)和三乙胺(1.5mL，10.8mmol，1.2eq)的冰冷溶液，缓慢地加入在10mL二氯甲烷中的三氟甲烷磺酸酐(1.62ml，9.9mmol，1.1eq)的溶液。在0℃搅拌混合物三小时，然后用水猝熄。用乙酸乙酯萃取混合物，其用水饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，过滤并浓缩，以给出灰白色固体形式的产物，该产物未经进一步纯化即被使用。(23，2.55g，94.4％)。
实施例41
步骤1-合成6-溴代-1-[(1，4，4-三氟环己基)甲基]吡咯并[3，2-b]吡啶24：向在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的6-溴代-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(0.985g，5mmol，1eq)的混合物，加入碳酸铯(1.79g，5.5mmol，1.1eq)，然后加入(1，4，4-三氟环己基)甲基三氟甲磺酸(1.50g，5mmol，1eq)。在70℃搅拌混合物五小时。用水猝熄混合物，并用乙酸乙酯萃取，其用水和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，过滤并浓缩。用快速色谱纯化样品，用40％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，然后用己烷研磨，以给出1.63g(93.9％)的固体形式的产物(24，1.63g，93.9％)，MS(ESI)[M+H+]+＝347.0，349.0。
步骤2-制备6-(3，5-二甲基三唑-4-基)-1-[(1，4，4-三氟环己基)甲基］吡咯并［3，2-b］吡啶(25)：用氮气吹扫在乙腈(24ml)中的6-溴代-1-[(1，4，4-三氟环己基)甲基]吡咯并[3，2-b]吡啶(24，833mg，2.4mmol，1eq)、1，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)三唑(803mg，3.6mmol，1.5eq)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(351mg，0.48mmol，0.2eq)的混合物，然后加入2.88mL的2.5M碳酸钾水溶液(3eq)。在140℃在微波容器中照射得到的混合物一小时。冷却得到的混合物，并通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，并用快速色谱纯化，用80-100％的在二氯甲烷中的乙酸乙酯洗脱。用5％二氯甲烷/己烷研磨纯化的样品，以给出产物(25，436mg，50％)，MS(ESI)[M+H+]+＝364.2。
步骤3-制备6-(3，5-二甲基三唑-4-基)-3-碘代-1-[(1，4，4-三氟环己基)甲基］吡咯并［3，2-b］吡啶26：向在乙腈(12ml)中的6-(3，5-二甲基三唑-4-基)-1-[(1，4，4-三氟环己基)甲基]吡咯并[3，2-b]吡啶(25，436mg，1.2mmol，1eq)的冰冷混合物，加入N－碘代丁二酰亚胺(0.13ml，1.32mmol，1.1eq)。搅拌混合物以达到室温15小时，冷却，并用1N碳酸钾水溶液猝熄。然后用乙酸乙酯萃取混合物，其先后用水和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，过滤并浓缩。用快速色谱纯化样品，用30-50％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以得到产物(26，166.2mg，28.3％)MS(ESI)[M+H+]+＝490.1。
步骤4-制备4-[6-(3，5-二甲基三唑-4-基)-1-[(1，4，4-三氟环己基)甲基]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯(27)：用氮气吹扫在乙腈(5ml)中的6-(3，5-二甲基三唑-4-基)-3-碘代-1-[(1，4，4-三氟环己基)甲基]吡咯并[3，2-b]吡啶(26，166mg，0.34mmol，1eq)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(133.68mg，0.51mmol，1.5eq)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(24mg，0.034mmol，0.1eq)的混合物，然后加入0.48mL的2.5M碳酸钾水溶液(3eq)。在100℃在微波容器中照射得到的混合物30分钟。冷却得到的混合物，并通过硅藻土垫过滤，浓缩，并用快速色谱纯化，用30-40％的在二氯甲烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(27，88mg，52％)MS(ESI)[M+H+]+＝498.5。
步骤5-制备4-[6-(3，5-二甲基三唑-4-基)-1-[(1，4，4-三氟环己基)甲基]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]苯甲酸(P-0373)：向在四氢呋喃(4ml)中的4-[6-(3，5-二甲基三唑-4-基)-1-[(1，4，4-三氟环己基)甲基]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯(27，88mg，0.18mmol，1eq)的混合物，加入4.18M氢氧化锂(0.2ml，4eq)。在50℃搅拌混合物15小时，然后冷却并用1N盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取混合物，其先后用水和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，过滤并浓缩。用反相色谱(C18)纯化粗样品，以提供淡黄色固体形式的产物(P-0373，55mg，63.3％)MS(ESI)[M+H+]+＝484.0。
实施例42：
步骤1-合成3-溴代-6-(3，5-二甲基三唑-4-基)-1-[(1，4，4-三氟环己基)甲基]吡咯并[3，2-b]吡啶(29)：向在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中的6-(3，5-二甲基三唑-4-基)-1-[(1，4，4-三氟环己基)甲基]吡咯并[3，2-b]吡啶(25，211mg，0.58mmol)的冰冷混合物，加入在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的N-溴代丁二酰亚胺(114mg，0.64mmol)的溶液。在0℃搅拌混合物3小时，然后用1N碳酸钾猝熄。用乙酸乙酯萃取混合物，其被先后用水和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，冷却并浓缩。用在5％己烷中的乙酸乙酯研磨粗产物，以得到固体产物(29，179mg，69.6％)。MS(ESI)[M+H+]+＝442.2。
实施例43：制备6-(3，5-二甲基三唑-4-基)-1-[(1，4，4-三氟环己基)甲基]-3-[1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡咯并[3，2-b]吡啶(P-0372)
步骤1-合成6-(3，5-二甲基三唑-4-基)-1-[(1，4，4-三氟环己基)甲基]-3-[1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡咯并[3，2-b]吡啶(P-0372)：用氮气吹扫在乙腈(2ml)中的3-溴代-6-(3，5-二甲基三唑-4-基)-1-[(1，4，4-三氟环己基)甲基]吡咯并[3，2-b]吡啶(29，63mg，0.142mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑(90mg，0.33mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(16mg，0.021mmol)的混合物，然后加入0.43mL的1M脱气的碳酸钾水溶液。在140℃在微波容器中照射得到的混合物25分钟。冷却得到的混合物，并通过硅藻土垫过滤，浓缩并用快速色谱纯化，用50-90％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以提供产物(P-0372，33mg，45％)MS(ESI)[M+H+]+＝512.3。
实施例44：
步骤1-合成4-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯(P-0330)：向10mL的微波管加入4-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-3-碘代-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑(15，0.15g，0.32mmol)、乙腈(4ml)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.13g，0.5mmol)、在水(2ml)中的1M碳酸钾、以及[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.02g，0.03mmol)。在140℃在微波容器中照射得到的混合物30分钟。用1NHCl水溶液稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。用快速色谱纯化粗材料，用0-100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以提供浅褐色固体形式的产物(P-0330，65mg，43％)。MS(ESI)[M+H+]+＝480.1。
步骤2-合成4-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]苯甲酸(P-0324)：在螺盖小瓶中加入在THF(8ml)中的4-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯(P-0330，50mg，0.1mmol)的溶液，然后加入1M氢氧化钠水溶液(3ml)。加热混合物并在75℃搅拌过夜。用1NHCl水溶液和乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和盐水洗涤有机层，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。在真空下移除挥发物。用快速色谱纯化粗材料，用0-15％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，以提供灰白色固体形式的产物(P-0324，32mg，66％).MS(ESI)[M+H+]+＝466.4。
实施例45A：
步骤1-制备苯基(2-吡啶基)甲醇(32)：向在甲醇(100ml)中的苯基(2-吡啶基)甲酮(31，5.1g，27.84mmol)，加入硼氢化钠(1.16g，30.62mmol)，保持温度低于0℃。使反应加温至室温过夜。浓缩反应物，然后加入1NHCl以溶解粗产物。将粗产物倒入碳酸钾水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，以给出产物(324.9g，95.0％)。
步骤2-制备[苯基(2-吡啶基)甲基]甲磺酸盐33：在0℃，向在二氯甲烷(20ml)中的苯基(2-吡啶基)甲醇(32，1g，5.4mmol)，加入三乙胺(1.13ml，8.1mmol)和甲磺酰氯(0.4ml，5.94mmol)。使反应加温至室温2小时。将反应物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，以给出粗产物(33，1.3g，91.5％)，该粗产物被直接用在下一个步骤中。
步骤3-制备2-[溴代(苯基)甲基]吡啶34：向在DMF(25ml)中的[苯基(2-吡啶基)甲基]甲磺酸盐(33，1.3g，4.94mmol)，加入溴代锂(1.4g，16.12mmol)。在室温下搅拌反应过夜。将反应物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，以给出粗产物(34，1.2g，98％)，该粗产物未经进一步纯化即被直接用在下一个步骤中。
步骤4-制备4-[3-碘代-1-[苯基(2-吡啶基)甲基]吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑(35)：在室温下，向在THF(20ml)中的4-(3-碘代-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-3，5-二甲基-异恶唑(P-0072，0.54g，1.59mmol)，加入碳酸铯(1.2g，3.68mmol)。10分钟之后，加入2-[溴代(苯基)甲基]吡啶(34，0.7g，2.82mmol)。在65℃搅拌反应5小时。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，并在硫酸钠上干燥有机层，过滤，浓缩，并用硅胶柱色谱纯化，用10-100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(35，0.5g，62％)。
步骤5-制备4-[6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-[苯基(2-吡啶基)甲基]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯(P-0610)：向在THF(25ml)中的4-[3-碘代-1-[苯基(2-吡啶基)甲基]吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑(35，0.45g，0.89mmol)，加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.05g，0.07mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.38g，1.45mmol)、以及在水(10ml)中的1M碳酸钾。将反应加热至70℃50分钟。将反应物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用快速色谱纯化，用20-100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(P-0610，0.32g，70％)。
步骤6-制备4-[6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-[苯基(2-吡啶基)甲基]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]苯甲酸(P-0611)：向在THF(10ml)中的4-[6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-[苯基(2-吡啶基)甲基]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯(P-0610.0.32g，0.62mmol)，加入2M氢氧化锂(5ml)。在50℃搅拌反应混合物过夜。将反应物倒入水中，用1N的HCl(10mL)酸化至约6的pH，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，并在硫酸钠上干燥有机层，过滤，浓缩，并用乙酸乙酯和己烷洗涤，以给出产物(P-0611，280mg，90％)。MS(ESI)[M+H+]+＝501.0。
实施例45B：制备[2-[4-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]苯基]乙酰基]氧酸钠(oxysodium)(38)
步骤1-合成[2-[4-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]苯基]乙酰基]氧酸钠(38)：向在丙酮(15mL)中的2-[4-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]苯基]乙酸(P-0413，0.25g，0.52mmol)的溶液，加入1.8M氢氧化钠水溶液(0.29ml)。将反应混合物浓缩至固体并在真空干燥箱中干燥过夜，以给出产物(38，261mg，100％)。LCMS(ESI)[M+H+]+＝480.5。
实施例46：制备5-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-3-[1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-1，3-二甲基-吡啶-2-酮(P-0541)
步骤1-合成6-溴代-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]吡咯并[3，2-b]吡啶40：向圆底烧瓶加入在二甲基甲酰胺(20ml)中的6-溴代-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(1.78g，9.03mmol)。然后，加入氢化钠(60％，0.51g，12.65mmol)并在室温下搅拌混合物1小时。然后加入(4，4-二氟环己基)甲基4-硝基苯(14，3.61g，10.71mmol)并搅拌过夜。将反应混合物分隔在乙酸乙酯之间，用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。移除干燥剂和溶剂之后，用柱色谱(0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物。合并期望的部分，并在降低的压力下浓缩，以提供白色/黄色固体形式的产物(40，2.38g，80％).MS(ESI)[M+H+]+＝328.7/330.7。
步骤2-合成6-溴代-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-3-碘代-吡咯并[3，2-b]吡啶41：向在二甲基甲酰胺(20ml)中的6-溴代-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]吡咯并[3，2-b]吡啶(40，1g，3.04mmol)，加入作为二甲基甲酰胺溶液的N-碘代丁二酰亚胺(0.75g，3.34mmol)，并使其在室温下搅拌过夜。将反应混合物分隔在乙酸乙酯和水之间，用盐水洗涤，在硫酸钠下干燥。在移除干燥剂和溶剂之后，用快速色谱纯化残留物。浓缩期望的部分，并用乙酸乙酯研磨产物，以提供黄色/棕褐色固体形式的产物(41，1.35g，97.7％)。MS(ESI)[M+H+]+＝453.2/455.2。
步骤3-合成6-溴代-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-3-[1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡咯并[3，2-b]吡啶42：向在1，4二恶烷(20ml)中的6-溴代-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-3-碘代-吡咯并[3，2-b]吡啶(41，1g，2.2mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑(0.64g，2.31mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.22g，0.19mmol)，加入1M碳酸钾水溶液(4.5ml)。使反应在60℃搅拌5小时。将反应混合物分隔在乙酸乙酯和水之间，用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在移除干燥剂和溶剂之后，用快速色谱(0-30％的在己烷中的乙酸乙酯)纯化残留物。收集期望的部分并浓缩，以提供黄色固体形式的产物(42，392mg，37.4％)MS(ESI)[M+H+]+＝478.9。
步骤4-制备1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3-[1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡咯并[3，2-b]吡啶43：向6-溴代-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-3-[1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡咯并[3，2-b]吡啶(42，0.39g，0.82mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂戊硼烷(250.28mg，0.99mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.13g，0.16mmol)加入在二甲基甲酰胺(10ml)中的乙酸钾(1.64mmol)。使反应在90℃搅拌过夜。用1NHCl中和反应混合物，并将其分隔在乙酸乙酯和水之间，用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在移除干燥剂和溶剂之后，用快速色谱(0-70％的在己烷中的乙酸乙酯)纯化残留物。合并期望的部分并浓缩，以提供固体形式的产物(43，80mg，18.6％)LCMS(ESI)[M(硼酸)+H+]+＝443.3。
步骤5-制备5-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-3-[1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-1，3-二甲基-吡啶-2-酮(P-0541)：用在乙腈(3ml)中的1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3-[1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡咯并[3，2-b]吡啶(43，50mg，0.1mmol)、5-碘代-1，3-二甲基-吡啶-2-酮(45，0.03g，0.11mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(8.07mg，0.01mmol)和1M碳酸钾水溶液(0.29ml)填充微波小瓶。使反应在120℃搅拌15分钟。用1NHCl中和反应混合物，并将其分隔在乙酸乙酯和水之间，用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在移除干燥剂和溶剂之后，先后用快速色谱(0-10％的在二氯甲烷中的甲醇)和RP-HPLC(20-70％的在水中的乙腈，0.1％蚁酸)纯化残留物，以在冻干之后提供浅黄/白色固体的产物(P-0541，18mg，36.3％)MS(ESI)[M+H+]+＝520.4。
制备5-碘代-1，3-二甲基-吡啶-2-酮25：
在填充有5-碘代-3-甲基-1H-吡啶-2-酮(44，65mg，0.28mmol)、碳酸钾(0.06g，0.41mmol)和碘甲烷(0.03ml，0.41mmol)的圆底烧瓶中，加入乙腈(3ml)。使反应在室温下搅拌过夜。在降低的压力下浓缩反应，并用二氯甲烷/甲醇稀释。同过滤移除碳酸钾，弄浓缩滤液以提供白色固体形式的期望产物45。该材料未经进一步纯化即被使用。
实施例47：
步骤1-制备6-[3-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]吡啶-3-羧酸乙酯(P-0429)：向在NMP(3ml)中的4-[3-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-3，5-二甲基-异恶唑(P-0034，0.35g，1.01mmol)，先后加入6-氯代吡啶-3-羧酸乙酯(0.23g，1.22mmol)和碳酸铯(0.6g，1.84mmol)。在微波反应器中在140℃加热反应40分钟。将反应物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液并用硅胶快速色谱纯化，用20-100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(P-0429，0.27g，53.9％)MS(ESI)[M+H+]+＝495.0。
步骤2-制备6-[3-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]吡啶-3-羧酸(P-0430)：向在THF(10ml)中的6-[3-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]吡啶-3-羧酸乙酯(P-0429)，0.23g，0.47mmol)，加入氢氧化锂水溶液(10ml，1060.62mmol)。使反应混合物在80℃搅拌5小时。将反应物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，并在硫酸钠上干燥有机层，浓缩，并用乙酸乙酯和己烷洗涤，以给出产物(P-0430，138mg，63.5％)MS(ESI)[M+H+]+＝466.9。
步骤3-制备6-[3-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]-N-甲基-吡啶-3-甲酰胺(P-0532)：向在二甲基乙酰胺(“DMA”)(2mL)中的6-[3-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]吡啶-3-羧酸(P-0430，0.06g，0.13mmol)，加入PYBOP(0.1g，0.2mmol)。使反应在室温下搅拌40分钟，然后加入在THF(0.1ml)中的2M甲胺和N，N-二异丙基乙胺(0.03ml，0.2mmol)。使反应在室温下搅拌3小时。将反应物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用快速硅胶柱色谱纯化，用20-100％的在己烷在的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(P-0532，36.3mg，58.9％)MS(ESI)[M+H+]+＝480.1。
实施例48：
制备4-[3-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]苯甲酸甲酯(P-0544)：向在DMSO(3ml)中的4-[3-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-3，5-二甲基-异恶唑(P-0034，0.08g，0.23mmol)，加入4-氟代苯甲酸甲酯(0.05g，0.32mmol)和二苯并-18-冠-6(0.08g，0.23mmol)。使反应在160℃在微波反应器搅拌1小时40分钟，在150℃搅拌两天，然后在175℃再搅拌2小时。将反应物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶快速色谱纯化，用20-100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出含有某些起始材料的产物。通过RP-HPLC得到产物(P-0544，4.6mg，4％)MS(ESI)[M+H+]+＝480.0。
实施例49：
步骤1-制备4-[3-碘代-1-[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑(46)：向在THF(20ml)中的4-(3-碘代-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-3，5-二甲基-异恶唑(P-0072，0.92g，2.71mmol)，加入(1R)-1-(2-吡啶基)乙醇(0.38g，3.09mmol)和三苯基膦(0.8ml，3.65mmol)。将反应冷却至0℃，然后在15分钟的时间内逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.47ml，2.38mmol)。在0℃1小时之后，从冷浴移除反应物，并使其再搅拌一小时，同时加温至室温。浓缩反应物，并用硅胶快速色谱纯化，用20-100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(46，0.91g，75.5％)。
步骤2-制备4-[6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯(P-0509)：向在THF(16ml)中的4-[3-碘代-1-[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑(46，0.5g，1.13mmol)，加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.38g，1.46mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.05g，0.07mmol)、以及1M碳酸钾水溶液(8ml)。使反应在70℃搅拌2小时。将反应物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液并用硅胶快速色谱纯化，用20-100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(P-0509，0.37g，72.7％)MS(ESI)[M+H+]+＝453.3。
步骤3-制备4-[6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]苯甲酸(P-0511)：向在THF(ml)中的4-[6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯(P-0509，0.32g，0.71mmol)，加入2M氢氧化锂水溶液(3ml)。使反应混合物在60℃搅拌过夜。将反应物倒入水中，并用1NHCl水溶液(6mL)酸化至大约为6的pH，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，浓缩，并用乙酸乙酯和己烷洗涤，以给出产物(P-0511，261.1mg，84.2％)MS(ESI)[M+H+]+＝438.9。
实施例50：
步骤1：制备4-[3-碘代-1-[1，2，2，2-四氘-1-(2，3，4，5，6-五氘苯基)乙基]吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑(47)：向填充有1，2，2，2-四氘-1-(2，3，4，5，6-五氘苯基)乙醇(0.18g，1.37mmol)、4-(3-碘代-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-3，5-二甲基-异恶唑(P-0072，0.52g，1.53mmol)、和三苯基膦(0.58g，2.19mmol)的圆底烧瓶，加入THF(10ml)，并将反应混合物在干冰/丙酮浴中冷却至-20℃和-10℃之间。然后，逐滴加入在甲苯中的偶氮二羧酸二乙酯(1ml，2.19mmol)。使反应混合物搅拌并同时维持温度在-20℃和-10℃之间5小时，然后加温至室温。使反应在室温下再搅拌1小时。浓缩反应物并用硅胶快速色谱纯化，用0-40％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱。合并纯的部分并在降低的压力下浓缩，以提供淡黄色固体形式的产物(47，152mg，24.5％)MS(ESI)[M+H+]+＝453.1。
步骤2-制备3，5-二甲基-4-[1-[1，2，2，2-四氘-1-(2，3，4，5，6-五氘苯基)乙基]-3-[1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]异恶唑(P-0606)：向填充有在乙腈(6ml)中的4-[3-碘代-1-[1，2，2，2-四氘-1-(2，3，4，5，6-五氘苯基)乙基]吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑(47，0.06g，0.12mmol)的10mL微波小瓶，加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑(0.04g，0.16mmol)、在水(3ml)中的1M碳酸钾水溶液、以及[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.01g，0.01mmol)。在75℃加热反应混合物5小时。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，在硫酸镁上干燥，过滤，在降低的压力下移除挥发物。用硅胶快速色谱纯化产物，用20-100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱。合并含有产物的部分，并用RP-HPLC进一步纯化，以在冻干之后提供纯的产物(P-0606，23mg，39.2％)MS(ESI)[M+H+]+＝474.9。
实施例51：
步骤1-制备1，1，1，3，3，5，5，5-八氘戊烷-2，4-二酮(48)：用戊烷-2，4-二酮(10mL，97.19mmol)、碳酸钾(1gram，7.24mmol)和氧化氘(50mL)填充反应瓶。密封反应瓶并使其在120℃搅拌3天。用二氯甲烷(2x150mL)萃取翻译混合物，并将合并的有机层在硫酸钠上干燥。在降低的压力(～150mbar)下移除二氯甲烷，以提供棕色液体。将该材料再次进行以上程序，以提供棕色液体(48，11.4g，108％)，该液体未经进一步纯化即被使用。
步骤2-制备4-氘-3，5-双(三氘甲基)异恶唑(49)：在填充有1，1，1，3，3，5，5，5-八氘戊烷-2，4-二酮(48，1500mg，14mmol)和MeOH-d4(10mL)的微波小瓶中，加入羟基胺-D3DCl(1200mg，16.3mmol)和三氟乙酸-D(1mL)。将反应混合物在油浴中加热至90℃2小时。用水稀释反应混合物，并用二氯甲烷萃取。先后用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，然后在硫酸钠上干燥。在降低的压力下移除挥发物，以提供棕色油状物形式的产物(49，1.5g，104％)，该产物未经进一步纯化即被使用。
步骤3-制备4-溴代-3，5-双(三氘甲基)异恶唑(50)：向在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的4-氘-3，5-双(三氘甲基)异恶唑(49，0.25g，2.4mmol)的溶液，加入N-溴代丁二酰亚胺(0.64g，3.6mmol)。使反应在60℃搅拌4小时。将反应混合物倒入碳酸钾水溶液并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层，然后在硫酸钠上干燥。在降低的压力下移除挥发物，以提供黄色液体形式的产物(50，0.43g，98.4％)MS(ESI)[M+H+]+＝182.2和184.2。
步骤4-制备4-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-3-[1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-双(三氘甲基)异恶唑(P-0615)：在填充有4-溴代-3，5-双(三氘甲基)异恶唑(50，0.1g，0.54mmol)和乙腈(4mL)的10mL微波小瓶中，加入1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3-[1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡咯并[3，2-b]吡啶(43，0.09g，0.17mmol)、1M碳酸钾水溶液(2mL)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.04g，0.05mmol)。使反应混合物在100℃搅拌90分钟。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。先后用水和盐水洗涤有机层。在硫酸镁上干燥有机层并过滤。在降低的压力下从滤液移除挥发物，用RP-HPLC纯化得到的粗材料，以在冻干之后给出白色固体形式的产物(P-0615，7mg，8％)MS(ESI)[M+H+]+＝500.3。
实施例52：
步骤1-制备[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]硼酸31：在小瓶中，在氮气下在-78℃，向在15mL的THF中的4-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-3-碘代-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑(15，0.65g，1.38mmol)的溶液，加入2M氯代(异丙基)镁(1.06ml，2.12mmol)。使反应在2-3小时内加温至5℃。然后，将反应冷却至-78℃，然后加入在THF(1.0mL)中的4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷(0.35g，2.76mmol)。将反应混合物在2-3小时内缓慢地加温至室温。用甲醇猝熄反应混合物。在降低的压力下移除挥发物。用硅胶快速色谱纯化粗产物，先后用0-70％的在己烷中的乙酸乙酯、0-20％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，以提供淡黄色固体的产物(51，173mg，32.2％)MS(ESI)[M+H+]+＝390.1。
步骤2-制备4-[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-3-[4-(二氟甲基)苯基]吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑(P-0608)：在填充有[1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]硼酸(51，0.05g，0.13mmol)和乙腈(4ml)的10mL小瓶中，加入1-溴代-4-(二氟甲基)苯(0.05g，0.24mmol)、1M碳酸钾水溶液(2ml)、以及[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.01g，0.01mmol)。在微波反应器中在140℃加热反应混合物30分钟。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层。然后，在硫酸镁上干燥有机层，并通过过滤移除干燥剂。在降低的压力下从滤液移除挥发物，用硅胶快速色谱纯化粗材料，用0-50％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以提供褐色固体形式的产物(P-0608，18mg，28.6％)MS(ESI)[M+H+]+＝472.0。
实施例53：
步骤1-制备1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡咯并[3，2-b]吡啶(P-0440)：向在乙腈(3ml)中的6-溴代-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-3-[1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-4-基]吡咯并[3，2-b]吡啶(42，0.06g，0.12mmol)，加入3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.08g，0.25mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.02g，0.13mmol)、以及1M碳酸钾水溶液(1.2ml)。在微波反应器中在140℃加热反应40分钟。将反应物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶快速色谱纯化，用20-100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，然后用RP-HPLC进一步纯化，以给出产物(P-0440，25.5mg，44.9％)MS(ESI)[M+H+]+＝493.3。
实施例54：
步骤1-制备二氘-(4，4-二氟环己基)甲醇52：在室温下，向在THF(160ml)中的4，4-二氟环己烷羧酸(2.45g，14.93mmol)，加入氘化锂铝(0.8g，19.06mmol)。在室温下搅拌反应过夜。向反应混合物加入十水硫酸钠(～10g)。2小时后，过滤反应物并用乙酸乙酯洗涤得到的固体。在降低的压力下浓缩合并的滤液，以给出产物(52，2.0g，88.1％)。
步骤2-制备[二氘-(4，4-二氟环己基)甲基]4-硝基苯(53)：向在二氯甲烷(25mL)中的二氘-(4，4-二氟环己基)甲醇(52，1g，6.57mmol)，加入三乙胺(4ml，28.7mmol)和4-硝基苯磺酰氯(1.66g，7.49mmol)。在室温下搅拌反应过夜。将反应物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液并用硅胶快速色谱纯化，用10-100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出纯产物(53，1.0g，45.1％)。
步骤3-制备4-[1-[二氘-(4，4-二氟环己基)甲基]-3-碘代-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑(54)：在室温下，向在DMF(10ml)中的4-(3-碘代-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-3，5-二甲基-异恶唑(P-0072，0.35g，1.03mmol)，加入氢化钠(60％，49.54mg，1.24mmol)。10分钟后，加入[二氘-(4，4-二氟环己基)甲基]4-硝基苯(53，0.42g，1.24mmol)。使反应在室温下搅拌4小时。反应并没有完成，因此加入另外的[二氘-(4，4-二氟环己基)甲基]4-硝基苯(33，0.6g，1.8mmol)并使反应搅拌过夜。将反应物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，并用硅胶快速色谱纯化，用2-20％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，以给出粗产物，该粗产物然后用RP-HPLC进一步纯化，以给出纯产物(54，200mg，40.9％)。
步骤4-制备1-[二氘-(4，4-二氟环己基)甲基]-6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸(P-0459)：在氮的气氛下，向冷却至-40℃的在THF(5mL)中的4-[1-[二氘-(4，4-二氟环己基)甲基]-3-碘代-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑(54，0.21g，0.43mmol)，加入在THF(0.3ml)的2Mi-PrMgCl。使反应加温至5℃1小时。然后，将反应冷却至-40℃，然后加入另外的二氧化碳(干冰，0.5g，11.36mmol)。在1小时内使反应加温至室温，将反应物倒入水中，并酸化至pH约为6，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩并用硅胶快速色谱纯化，用20-100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(P-0459，0.060g，35.2％)MS(ESI)[M+H+]+＝392.1。
实施例55：
步骤1-制备(5-溴代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-双(2-吡啶基)甲醇(55)：向在DMSO(3ml)中的5-溴代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.15g，5.84mmol)，加入双(2-吡啶基)甲酮(1.37g，7.44mmol)和氢氧化钾(1.2g，21.39mmol)。使反应在室温下搅拌超过3天。将反应物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤，以给出产物(55，1.95g，87.6％)。
步骤2-制备(5-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)二(吡啶-2-基)甲醇(P-0545)：向在四氢呋喃(50ml)中的(5-溴代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-双(2-吡啶基)甲醇(55，0.78g，2.05mmol)，加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.1g，0.13mmol)、3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)异恶唑(0.55g，2.46mmol)、以及1M碳酸钾水溶液(25ml)。加热反应并在70℃搅拌1小时。将反应物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液并用硅胶快速色谱纯化，用2-15％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，以给出产物(P-0545，0.3g，36.9％)MS(ESI)[M+H+]+＝397.8。
实施例56：
步骤1-制备2-(2-吡啶基)丙-2-醇(56)：向被冷却至-78℃的在THF(50ml)中的吡啶-2-羧酸乙酯(5g，33.08mmol)的溶液，缓慢地加入在乙醚(50ml)中的1.6M甲基锂。3小时后，使反应混合物加温至室温10分钟。将反应物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并浓缩，以给出粗产物(56，4.0g，88.2％)，该粗产物未经进一步纯化即被用于下一个步骤。
步骤2-制备4-[3-碘代-1-[1-甲基-1-(2-吡啶基)乙基]吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑(57)：向在THF(20ml)中的4-(3-碘代-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-3，5-二甲基-异恶唑(P-0072，1.26g，3.73mmol)，加入2-(2-吡啶基)丙-2-醇(56)(0.91g，6.63mmol)和苯氧基(二苯基)膦(1.89g，6.77mmol)。用冰水浴冷却反应，然后在15分钟内逐滴加入在甲苯(2.94ml)中的2.3M(NE)-N-乙氧基羰基亚氨基甲酸乙酯。1小时候，从冰浴移除反应物，并使其加温至室温1小时。将反应加热至65℃2小时。将反应物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并用硅胶快速色谱纯化，用20-100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出不纯的产物(57，0.6g，～35％)，该产物未经进一步纯化即被使用。
步骤3-制备4-[6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-[1-甲基-1-(2-吡啶基)乙基]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯(P-0547)：向在THF(80ml)中的4-[3-碘代-1-[1-甲基-1-(2-吡啶基)乙基]吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基]-3，5-二甲基-异恶唑(57，0.5g，1.09mmol)，加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.38g，1.43mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.1g，0.13mmol)、以及在水(40ml)中的1M碳酸钾水溶液。使反应在70℃搅拌2小时。将反应物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液并用硅胶快速色谱纯化，用20-100％的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，以给出产物(P-0547，0.05g，9.8％)MS(ESI)[M+H+]+＝466.9。
步骤4-制备4-[6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-[1-甲基-1-(2-吡啶基)乙基]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]苯甲酸(P-0548)：向在THF(5ml)中的4-[6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-[1-甲基-1-(2-吡啶基)乙基]吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯(P-0547)(0.04g，0.09mmol)，加入2M氢氧化锂水溶液(2ml)。使反应混合物在60℃搅拌过夜。将反应物倒入水中，用1NHCl水溶液(～4mL)酸化至pH约为6，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，浓缩，然后用RP-HPLC纯化，以给出产物(P-0548，3.6mg，92.3％)MS(ESI)[M+H+]+＝452.9。
下表29中列出的化合物(如化合物P-0373至P-0420、P-0424、P-0427至P-0443、P-0448和P-0451至P-0622)是根据实施例1至56中所述的程序制备的。1HNMR和质谱数据和这些化合物的结构一致。
表29
*观察到的MS(ESI)[M-H+]-。
下表30中列出的化合物(如化合物P-0700至P-0822)是根据实施例1至56中所述的程序制备的。1HNMR和质谱数据和这些化合物的结构一致。
表30
实施例57：化合物特征
化合物对任何布罗莫结构域及其突变体的抑制活性对于它们的疾病治疗活性是重要的，但本文所描述的化合物显示出的有利性质使其还可作为药物。
本文所描述的化合物可用于治疗与罗莫结构域蛋白及其突变体相关的疾病。
Alphascreen结合试验
使用Alphascreen结合试验评估式(I)的化合物和布罗莫结构域2，34的结合。使用重组的BRD蛋白(乙酰化的Histone4肽)和AlphaScreenTM技术，定量地测量布罗莫结构域及其乙酰化的靶蛋白之间的相互作用的抑制(FilippakopoulosPetal.2012)。在不存在抑制的情况下，结合至AlphaScreenTM镍螯合物受体珠的BRD蛋白能够与乙酰化的Histone4肽相互作用，后者被AlphaScreenTM链霉亲和素涂覆的珠固定化。该相互作用使供体和受体珠接近。接近的距离使得由供体珠的激光激发产生的单线态氧到达受体珠并产生发光信号。BRD抑制剂通过抑制BRD-乙酰化的肽相互作用，使得接近信号下降。
如在蛋白表达和纯化部分所描述地，制备并纯化包含N-末端布罗莫结构域(BRD2-BD1(71-194)、BRD3-BD1(24-144)和BRD4-BD1(44-164))或双布罗莫结构域(BRD4-BD12(1-477)、BRD4-BD12(1-472))的重组人类布罗莫结构域。所述肽是人类HistoneH41-21K5AcK8AcK12AcK16Ac-生物素(AnaspecCA，USA)。
用于BRD2、BRD3和BRD4试验的程序：所有组分都是在由50mMHEPESpH7.5、100mMNaCl、0.01％牛血清白蛋白(“BSA”)、0.01％TritonX-100，2mM二硫苏糖醇(“DTT”)组成的缓冲液中制备的。将7μL的布罗莫结构域蛋白和7μL的肽加入至Alpha板(PerkinElmerGA，USA)中包含1μL的各种浓度的式(I)的测试化合物或DMSO载体的孔，并在室温下培育1小时。然后加入4μL供体和受体珠混合物至7.5μg/ml的终浓度。在加入珠后30分钟，在Envision光谱仪(λEx680nm，λEm520-620nm)上读取Alpha信号。终浓度的布罗莫结构域蛋白和肽如下所示。
试验名称 BRD蛋白(nM) 肽(nM)
BRD2-BD1 6 41
BRD3-BD1 4 41
BRD4-BD1 6 41
BRD2-BD12 1 10
BRD4-BD12 3.7 37
将所有数据标准化至每个板上16个高和16个低对照孔的平均值。然后施加以下公式的四参数曲线拟合：
Y-a+(b-a)/(1+(x/c)^d)
其中“a”是最小值，“b”是最大值，“c”是pIC50而“d”是Hill斜率。
蛋白表达和纯化
在具有N-末端6-组氨酸标记的E.coli细胞(在改性的pET载体中)中表达包含N-末端布罗莫结构域(BRD2-BD1(71-194)、BRD3-BD1(24-144)和BRD4-BD1(44-164))或双布罗莫结构域(BRD4-BD12(1-477)、BRD4-BD12(1-472))的重组人类布罗莫结构域，并使用IMAC(Ni-亲和性)和尺寸排阻色谱步骤的结合来纯化。
使用E.coli菌系BL21-CodonPlus(DE3)(AgilentTechnologiesCA，USA)表达重组的BRD蛋白。在TerrificBroth(TB)培养基中培养细胞，在37℃，培养至OD600为1.2，此时将温度下降至25℃，用1.0mM异丙基-β-D-硫代半乳糖苷(“IPTG”)诱导蛋白12-18小时，以8000xg离心20分钟收集。细胞重悬于0.1MKPO4pH8.0，250mMNaCl，10％甘油，0.75％NP-40，25mM咪唑，具有0.2mg/ml溶酶体的5mM3-巯基乙醇(“BME”)，2.0mM苯甲基磺酰氟(“PMSF”)，25μg/mlDNA酶I，在冰上培育30分钟，用细胞破碎器(MicroFluidicsMA，USA)裂解。以20,000xg离心2小时来使裂解物澄清。蛋白质用Ni-NTA树脂(LifeTechnologies，USA)捕获。使用25mMTris-HClpH8.3，250mMNaCl，12％甘油和50mM咪唑洗去污染性蛋白质。在3次洗涤步骤之后，使用50mMHEPESpH7.5，500mMNaCl和400mM咪唑分步洗脱蛋白。利用凝胶过滤柱26/600Superdex200(GEBiosciencesNJ，USA)在50mMHEPESpH7.5，250mMNaCl中进一步纯化蛋白质。蛋白质被分装并被速冻在液氮中。
肿瘤细胞生长试验
己公开的布罗莫结构域抑制剂JQ1和iBET151已经在多种癌细胞(例如白血病和淋巴瘤、多发性骨髓瘤细胞、NUT中线癌和成胶质细胞瘤细胞)中显示出活性(DawsonMAetal.2011；DelmoreJE2011；ChenZetal.2013；FilippakopoulosPetal.2010；MertzJAetal.2011；OttCJetal.2012)。在本研究中，我们在不同的癌细胞系中测试化合物。MV-4-11和MOLM-13分别是具有MLL-AF4和MLL-AF9易位的AML细胞系。MM.1S是多发性骨髓瘤细胞系。SK-N-AS、IMR-32和SK-N-BE(2)是神经母细胞瘤细胞系。IMR-32和SK-N-BE(2)细胞系具有MYCN扩增。
从ATCC(IL，USA)取得MV-4-11、MM.1S、IMR-32、SK-N-AS和SK-N-BE(2)，从DSMZ(Braunschweig，German)购得MOLM-13。如由其来源所推荐地培养细胞。对于生长抑制研究，将3000个细胞接种在75μL的培养基中的96孔板的孔中。数小时后，将包含式(I)的化合物的生长培养基加入至孔中。将最大浓度为5mM的化合物1∶3连续稀释，共8个点滴定，将DMSO作为对照。将1μL等分的每个稀释点加入至249μL生长培养基，并将75μL加入至包含细胞的每个孔，提供处于最大浓度点的10μM化合物。在所有孔中DMSO的终浓度是0.2％。培育细胞72小时，并将25μL的CellTiterGlo试剂(PromegaGA，USA)加入至每个孔。振荡平板大约10分钟，并在Tecan微量板读数器上读取化学发光信号。测得的发光直接与细胞数量相关。
将所有数据标准化至每个板上八个DMSO高对照孔的平均值。然后施加以下公式的四参数曲线拟合：
Y-a+(b-a)/(1+(x/c)^d)
其中“a”是最小值，“b”是最大值，“c”是pIC50而“d”是Hill斜率。
这些数据证明，在上述试验中测试的布罗莫结构域抑制剂抑制了肿瘤细胞系中的细胞生长。
Myc报告子试验
在MV-4-11细胞中，BRD2、BRD3和BRD4结合至MYC的启动子区域并调节它的转录(DawsonMAetal.2011)。文献中的布罗莫结构域抑制剂iBET151能够扰乱BRD4聚集至MYC启动子并随后调低c-myc转录(DawsonMAetal.2011)。Myc蛋白是与强制性伙伴Max杂二聚并且调节对细胞的增殖、分化和凋亡重要的基因的转录的转录因子。该Myc报告子试验被用来监控式(I)的化合物对Myc依赖的基因表达的抑制作用。有效的化合物在Myc驱动的肿瘤中具有潜在性的治疗效果。
MV-4-11Myc报告子细胞系是如下建立的，控制E-box转录响应元件(TRE)(QiagenIL，USA)的最小(m)CMV启动子和串联重复序列，并在2.5μg/ml嘌呤霉素中选择细胞，用表达萤火虫荧光素酶基因的VSV-g假慢病毒感染MV-4-11。
将MV-4-11Myc报告子细胞系保持在包含10％FBS，1％PenStep和2.5μg/ml嘌呤霉素的Iscove′sModifiedDulbecco′s培养基中。在具有5％CO2的潮湿气氛中在37℃培育细胞。将25000个细胞接种在50μL的培养基中的96孔板中。数小时后，将包含2X化合物的生长培养基加入至孔中。将最大浓度为5mM的化合物1∶3连续稀释，共8个点滴定。将1μL等分的每个稀释点加入至249μL生长培养基，并将50μL加入至包含细胞的每个孔，提供处于最大浓度点的10μM化合物。DMSO处理的细胞作为高对照，而10μMJQ1处理的细胞作为低对照。再次培育细胞24小时，并将25μL的CellTiterGlo试剂(PromegaGA，USA)加入至每个孔。振荡平板大约2分钟，并在37℃培育0.5小时。在Tecan平板读数器(λex＝400nm，λem＝505nm)中读取荧光信号。然后将25μL的One-Glo试剂(PromegaGA，USA)加入至平板。在Tecan平板读数器上读取化学发光信号。从所有样品中减去没有细胞的孔的值以作为背景校正。背景校正的荧光直接与细胞数量相关，而发光直接与Myc报告子活性相关。
所有数据标准化至每个板上8个高对照和4个低对照孔的平均值。然后施加以下公式的四参数曲线拟合：
Y-a+(b-a)/(1+(x/c)^d)
其中“a”是最小值，“b”是最大值，“c”是pIC50而“d”是Hill斜率。
要理解的是，这些实验的结果可能随着实验条件的改变而改变。在本文所述的条件下测定的抑制水平代表了所测试的化合物在所使用的特定条件下的相对活性。细胞学试验可能因系统的复杂程度以及对实验条件的任何改变的敏感程度而表现出变化。因此，细胞学试验中的一些抑制水平表示这些化合物对那些细胞具有某种抑制活性，但在低于所测试的最大浓度的阈值之下的抑制缺乏并不必然表示该化合物对这些细胞没有抑制活性，仅表示在所测试条件下没有观察到抑制。在一些情况下，这些化合物没有在所有的试验中部进行测试，或者试验结果是无效的。
下表提供了数据，表明本文所述的示例性的化合物的BRD4生化抑制活性和MV-4-11细胞生长抑制活性。在下表中，布罗莫结构域试验中的活性按以下方式提供：+++＝IC50≤1μM；++＝1μM＜IC50≤10μM；+＝10μM＜IC50≤200μM。
化合物P-0001至P-0106、P-0108至P-0246和P-0250-0372，例如化合物P-0001、P-0002、P-0003、P-0004、P-0005、P-0006、P-0007、P-0008、P-0009、P-0010、P-0011、P-0012、P-0013、P-0014、P-0015、P-0016、P-0017、P-0018、P-0019、P-0020、P-0021、P-0022、P-0023、P-0024、P-0025、P-0026、P-0027、P-0028、P-0029、P-0030、P-0031、P-0032、P-0033、P-0034、P-0035、P-0036、P-0037、P-0038、P-0039、P-0040、P-0041、P-0042、P-0043、P-0044、P-0045、P-0046、P-0047、P-0048、P-0049、P-0050、P-0051、P-0052、P-0053、P-0054、P-0055、P-0056、P-0057、P-0058、P-0059、P-0060、P-0061、P-0062、P-0063、P-0064、P-0065、P-0066、P-0067、P-0068、P-0069、P-0070、P-0071、P-0072、P-0073、P-0074、P-0075、P-0076、P-0077、P-0078、P-0079、P-0080、P-0081、P-0082、P-0083、P-0084、P-0085、P-0086、P-0087、P-0088、P-0089、P-0090、P-0091、P-0092、P-0093、P-0094、P-0095、P-0096、P-0097、P-0098、P-0099、P-0100、P-0101、P-0102、P-0103、P-0104、P-0105、P-0106、P-0108、P-0109、P-0110、P-0111、P-0112、P-0113、P-0114、P-0115、P-0116、P-0117、P-0118、P-0119、P-0120、P-0121、P-0122、P-0123、P-0125、P-0126、P-0127、P-0128、P-0129、P-0130、P-0131、P-0132、P-0134、P-0135、P-0136、P-0137、P-0138、P-0139、P-0140、P-0141、P-0142、P-0143、P-0144、P-0145、P-0146、P-0147、P-0148、P-0149、P-0150、P-0151、P-0152、P-0153、P-0154、P-0156、P-0157、P-0158、P-0159、P-0160、P-0161、P-0163、P-0164、P-0165、P-0167、P-0168、P-0169、P-0170、P-0171、P-0172、P-0173、P-0174、P-0175、P-0176、P-0179、P-0180、P-0181、P-0182、P-0183、P-0185、P-0186、P-0187、P-0188、P-0189、P-0190、P-0191、P-0192、P-0193、P-0194、P-0195、P-0196、P-0197、P-0198、P-0199、P-0200、P-0201、P-0202、P-0203、P-0204、P-0205、P-0206、P-0207、P-0208、P-0209、P-0210、P-0211、P-0212、P-0213、P-0214、P-0215、P-0216、P-0217、P-0218、P-0219、P-0220、P-0221、P-0222、P-0223、P-0224、P-0225、P-0226、P-0227、P-0228、P-0229、P-0230、P-0231、P-0232、P-0233、P-0234、P-0235、P-0236、P-0237、P-0238、P-0239、P-0240、P-0241、P-0242、P-0243、P-0244、P-0245、P-0246、P-0250、P-0251、P-0252、P-0253、P-0254、P-0255、P-0256、P-0257、P-0258、P-0259、P-0260、P-0261、P-0262、P-0263、P-0264、P-0265、P-0266、P-0267、P-0268、P-0269、P-0270、P-0271、P-0272、P-0273、P-0274、P-0275、P-0276、P-0277、P-0278、P-0279、P-0280、P-0281、P-0282、P-0283、P-0284、P-0285、P-0286、P-0287、P-0288、P-0289、P-0290、P-0291、P-0292、P-0293、P-0294、P-0295、P-0296、P-0297、P-0298、P-0299、P-0300、P-0301、P-0302、P-0303、P-0304、P-0305、P-0306、P-0307、P-0308、P-0309、P-0310、P-0311、P-0312、P-0313、P-0314、P-0315、P-0316、P-0317、P-0318、P-0319、P-0320、P-0321、P-0322、P-0323、P-0324、P-0325、P-0326、P-0327、P-0328、P-0329、P-0330、P-0331、P-0332、P-0333、P-0334、P-0335、P-0336、P-0337、P-0338、P-0339、P-0340、P-0341、P-0342、P-0343、P-0344、P-0345、P-0346、P-0347、P-0348、P-0349、P-0350、P-0351、P-0352、P-0353、P-0354、P-0355、P-0356、P-0357、P-0358、P-0359、P-0360、P-0361、P-0362、P-0363、P-0364、P-0365、P-0366、P-0367、P-0368、P-0369、P-0370、P-0371或P-0372，在实施例57中所述的至少一个布罗莫结构域细胞学试验中，具有小于10μM的IC50。
化合物P-0373至P-0420、P-0424、P-0427至P-0438、P-0440至P-0443、P-0448、以及P-0451至P-0622，例如化合物P-0373、P-0374、P-0375、P-0376、P-0377、P-0378、P-0378、P-0379、P-0381、P-0382、P-0383、P-0384、P-0385、P-0386、P-0387、P-0388、P-0389、P-0390、P-0391、P-0392、P-0393、P-0394、P-0395、P-0396、P-0397、P-0399、P-0400、P-0401、P-0402、P-0403、P-0404、P-0405、P-0406、P-0407、P-0408、P-0409、P-0410、P-0411、P-0412、P-0413、P-0414、P-0415、P-0416、P-0417、P-0418、P-0419、P-0420、P-0424、P-0427、P-0428、P-0429、P-0430、P-0431、P-0432、P-0433、P-0434、P-0435、P-0436、P-0437、P-0438、P-0440、P-0441、P-0442、P-0443、P-0448、P-0451、P-0452、P-0453、P-0454、P-0455、P-0456、P-0457、P-0458、P-0459、P-0460、P-0461、P-0462、P-0463、P-0464、P-0465、P-0466、P-0467、P-0468、P-0469、P-0470、P-0471、P-0472、P-0473、P-0474、P-0475、P-0476、P-0477、P-0478、P-0479、P-0480、P-0481、P-0482、P-0483、P-0484、P-0485、P-0486、P-0487、P-0488、P-0489、P-0490、P-0491、P-0492、P-0493、P-0494、P-0495、P-0496、P-0497、P-0498、P-0499、P-0500、P-0501、P-0502、P-0503、P-0504、P-0505、P-0506、P-0507、P-0508、P-0509、P-0510、P-0511、P-0512、P-0513、P-0514、P-0515、P-0516、P-0517、P-0518、P-0519、P-0520、P-0521、P-0522、P-0523、P-0524、P-0525、P-0526、P-0527、P-0528、P-0529、P-0530、P-0531、P-0532、P-0533、P-0534、P-0535、P-0536、P-0537、P-0538、P-0539、P-0540、P-0541、P-0542、P-0543、P-0544、P-0545、P-0546、P-0547、P-0548、P-0549、P-0550、P-0551、P-0552、P-0553、P-0554、P-0555、P-0556、P-0557、P-0558、P-0559、P-0560、P-0561、P-0562、P-0563、P-0564、P-0565、P-0566、P-0567、P-0568、P-0569、P-0570、P-0571、P-0572、P-0573、P-0574、P-0575、P-0576、P-0577、P-0578、P-0579、P-0580、P-0581、P-0582、P-0583、P-0584、P-0585、P-0586、P-0587、P-0588、P-0589、P-0590、P-0591、P-0592、P-0593、P-0594、P-0595、P-0596、P-0597、P-0598、P-0599、P-0600、P-0601、P-0602、P-0603、P-0604、P-0605、P-0606、P-0607、P-0608、P-0609、P-0610、P-0611、P-0612、P-0613、P-0614、P-0615、P-0616、P-0617、P-0618、P-0619、P-0620、P-0621或P-0622，在实施例57中所述的至少一个布罗莫结构域细胞学试验中，具有小于10μM的IC50。
化合物P-0700至P-0822，例如化合物P-0700、P-0701、P-0702、P-0703、P-0704、P-0705、P-0706、P-0707、P-0708、P-0709、P-0710、P-0711、P-0712、P-0713、P-0714、P-0715、P-0716、P-0717、P-0718、P-0719、P-0720、P-0721、P-0722、P-0723、P-0724、P-0725、P-0726、P-0727、P-0728、P-0729、P-0730、P-0731、P-0732、P-0733、P-0734、P-0735、P-0736、P-0737、P-0738、P-0739、P-0740、P-0741、P-0742、P-0743、P-0744、P-0745、P-0746、P-0747、P-0748、P-0749、P-0750、P-0751、P-0752、P-0753、P-0754、P-0755、P-0756、P-0757、P-0758、P-0759、P-0760、P-0761、P-0762、P-0763、P-0764、P-0765、P-0766、P-0767、P-0768、P-0769、P-0770、P-0771、P-0772、P-0773、P-0774、P-0775、P-0776、P-0777、P-0778、P-0779、P-0780、P-0781、P-0782、P-0783、P-0784、P-0785、P-0786、P-0787、P-0788、P-0789、P-0790、P-0791、P-0792、P-0793、P-0794、P-0795、P-0796、P-0797、P-0798、P-0799、P-0800、P-0801、P-0802、P-0803、P-0804、P-0805、P-0806、P-807、P-0808、P-0809、P-0810、P-0811、P-0812、P-0813P-0814、P-0815、P-0816、P-0817、P-0818、P-0819、P-0820、P-0821或P-0822，在实施例57中所述的至少一个布罗莫结构域细胞学试验中，具有小于10μM的IC50。
说明书中引用的所有专利、专利申请和其他参考文献都是本发明所属领域普通技术人员的水平的表示，通过引用将它们以整体形式合并至本文中，包括其中的任何表格和附图，就如同每个参考文献都单独通过引用以其整体形式合并至本文中一样。
本领域技术人员会容易意识到，本发明可容易改造而获得本文所述的那些目的和优点以及隐含在本文中的那些目的和优点。在本文中以当前优选实施方式的代表的形式描述的方法、变体和组合物是示例性的，并不意在限制本发明的范围。对于本领域技术人员来说，可对它们做出改变或将其用于其他用途，但这都包括在如所附权利要求定义的本发明的范围内。
虽然本发明已参照具体的实施方式公开，但显然的是，本领域其他技术人员可设计本公开的其他实施方式和变化，而不脱离本发明的真正精神和范围。
此外，当以马库什群组或其他替代物组群形式描述本发明的一些特征或方面时，本领域技术人员会意识到，本发明也以该马库什群组或其他群组的任何单个成员或成员的子群组的形式被描述。
而且，除非有相反表示，否则当实施方式中提供了各种数量值时，通过取任何两个不同的值作为一个范围值的端点，来描述其他实施方式。这些范围值也在本发明的范围之内。

Claims (40)

1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、互变异构体、同分异构体或氘化类似物，
其中：
(i)Y2是N并且Y3是C；或者
(ii)Y2是C并且Y3是N；
Y1是CH或N；
L是键、任选地被取代的C1-6亚烷基、任选地被取代的氘化的C1-6亚烷基、-C(R6R7)-、-C(O)NR9-、-CH2N(R9)-、-SO2N(R9)-、-N(R9)C(O)N(R9)-、-N(R9)SO2-、-N(R9)CH2-、-OC1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基-O-、-NR9C(O)-、-N(R9)SO2-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-、-O-、-S-、-P(O)(Ra)-、任选地被取代的C2-6亚烯基、任选地被取代的-CH＝C(Rb)-或任选地被取代的-Si(Rc)(Rc)；或者R6和R7和它们连接的碳原子一起形成任选地被取代的具有0-2个选自O、N或S的杂原子或氧代基的3元至6元环；Ra是任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；Rb是H或C1-6烷基；或者Rb和R1和它们连接的碳原子一起形成任选地被取代的3元至6元碳环或任选地被取代的具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的4元至8元杂环，其中氮或硫环原子可以任选地被氧化；每个Rc独立地是C1-6烷基或C1-6烷氧基；R9是H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R1、R2、R4、R6和R7每个都独立地为H、D、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C1-6烯基、任选地被取代的C1-6炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的杂环烷基烷基、任选地被取代的环烷基烷基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的杂环烷基烷基、任选地被取代的-Si(Rc)(Rc)或R13，后者选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-CH＝C(Rg)(Rg)、-ORg、-SRg、-OC(O)Rg、-OC(S)Rg、-P(＝O)HRg、-P(＝O)RgRg、-PH(＝O)ORg、-P(＝O)(ORg)2、-OP(＝O)(ORg)2、-C(O)H、-O(CO)ORg、-C(O)Rg、-C(S)Rg、-C(O)ORg、-C(S)ORg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-C(O)NHRg、-C(S)NHRg、-C(O)NRgRg、-C(S)NRgRg、-S(O)2NHRg、-S(O)2NRgRg、-C(NH)NHRg、-C(NH)NRgRg、-NHC(O)Rg、-NHC(S)Rg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(S)Rg、-NHS(O)2Rg、-NRgS(O)2Rg、-NHC(O)NHRg、-NHC(S)NHRg、-NRgC(O)NH2、-NRgC(S)NH2、-NRgC(O)NHRg、-NRgC(S)NHRg、-NHC(O)NRgRg、-NHC(S)NRgRg、-NRgC(O)NRgRg、-NRgC(S)NRgRg、-NHS(O)2NHRg、-NRgS(O)2NH2、-NRgS(O)2NHRg、-NHS(O)2NRgRg、-NRgS(O)2NRgRg、-NHRg或-NRgRg，其中每个Rg独立地为H、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C1-6烯基、任选地被取代的C1-6炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的杂环烷基烷基、任选地被取代的环烷基烷基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基或任选地被取代的杂环烷基烷基；或者当两个Rg基团连接至相同的碳或氮原子时，它们一起形成3元至6元碳环或具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的3元至8元杂环，其中氮或硫环原子任选地被氧化；其中Rg的脂族或芳族部分任选地被1-3个Rh取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-CH＝C(Ri)(Ri)、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORi、-SRi、-OC(O)Ri、-OC(S)Ri、-P(＝O)HRi、-P(＝O)RiRi、-PH(＝O)ORi、-P(＝O)(ORi)2、-OP(＝O)(ORi)2、-C(O)H、-O(CO)ORi、-C(O)Ri、-C(S)Ri、-C(O)ORi、-C(S)ORi、-S(O)Ri、-S(O)2Ri、-C(O)NHRi、-C(S)NHRi、-C(O)NRiRi、-C(S)NRiRi、-S(O)2NHRi、-S(O)2NRiRi、-C(NH)NHRi、-C(NH)NRiRi、-NHC(O)Ri、-NHC(S)Ri、-NRiC(O)Ri、-NRiC(S)Ri、-NHS(O)2Ri、-NRiS(O)2Ri、-NHC(O)NHRi、-NHC(S)NHRi、-NRiC(O)NH2、-NRiC(S)NH2、-NRiC(O)NHRi、-NRiC(S)NHRi、-NHC(O)NRiRi、-NHC(S)NRiRi、-NRiC(O)NRiRi、-NRiC(S)NRiRi、-NHS(O)2NHRi、-NRiS(O)2NH2、-NRiS(O)2NHRi、-NHS(O)2NRiRi、-NRiS(O)2NRiRi、Ri、-NHRi或-NRiRi，其中每个Ri独立地为C1-6烷基、芳基、芳基-C1-2烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基，其中每个Ri进一步任选地被1-3个Rp基团取代，该基团独立地选自卤素、CN、-OH、-NH2、-N(Rq)(Rq)、-NO2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-C(NH)NH2、-P(＝O)HRq、-P(＝O)RqRq、-PH(＝O)ORq、-P(＝O)(ORq)2、-OP(＝O)(ORq)2、-OC(O)Rq、-OC(S)Rq、-C(O)Rq、-C(S)Rq、-C(O)ORq、-S(O)2Rq、-C(O)NHRq、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基，其中Rq是C1-6烷基；
R3是H、卤素、-CN、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的氘化的C1-6烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基-C1-4烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基-C1-4烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C3-8环烷基-C1-4烷基、任选地被取代的C2-6炔基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的杂环烷基-C1-4烷基或Rj，后者选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-CH＝C(Rk)(Rk)、-ORk、-SRk、-OC(O)Rk、-OC(S)Rk、-P(＝O)HRk、-P(＝O)RkRk、-PH(＝O)ORk、-P(＝O)(ORk)2、-OP(＝O)(ORk)2、-C(O)H、-O(CO)ORk、-C(O)Rk、-C(S)Rk、-C(O)ORk、-C(S)ORk、-S(O)Rk、-S(O)2Rk、-C(O)NHRk、-C(S)NHRk、-C(O)NRkRk、-C(S)NRkRk、-S(O)2NHRk、-S(O)2NRkRk、-C(NH)NHRk、-C(NH)NRkRk、-NHC(O)Rk、-NHC(S)Rk、-NRkC(O)Rk、-NRkC(S)Rk、-NHS(O)2Rk、-NRkS(O)2Rk、-NHC(O)NHRk、-NHC(S)NHRk、-NRkC(O)NH2、-NRkC(S)NH2、-NRkC(O)NHRk、-NRkC(S)NHRk、-NHC(O)NRkRk、-NHC(S)NRkRk、-NRkC(O)NRkRk、-NRkC(S)NRkRk、-NHS(O)2NHRk、-NRkS(O)2NH2、-NRkS(O)2NHRk、-NHS(O)2NRkRk、-NRkS(O)2NRkRk、-NHRk或-NRkRk；或者当两个Rk基团连接至相同的碳或氮原子时，它们一起形成3元至6元碳环或具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的3元至8元杂环，其中氮或硫环原子任选地被氧化；其中每个Rk独立地为H、C1-6烷基或芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基或环烷基烷基，其中Rk任选地被1-3个Rh取代；
R5是任选地被取代的具有作为环成员的1至4个选自O、N或S的杂原子的5元或6元杂芳基或任选地被取代的杂环烷基；并且
是使环A维持芳香性的单键或双键，前提是该化合物不为3，5-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异恶唑；或者R3和-L-R1不同时为氢。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中-L-R1和R3不为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(II)：
4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(III)：
5.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IV)：
6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式V：
7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式Va：
8.根据权利要求1-6的任一项所述的化合物，其中Y1是N。
9.根据权利要求1-6的任一项所述的化合物，其中Y1是CH。
10.根据权利要求1、5或8-9的任一项所述的化合物，其中Y2是C并且Y3是N。
11.根据权利要求1、5或8-9的任一项所述的化合物，其中Y2是N并且Y3是C。
12.根据权利要求1-11的任一项所述的化合物，其中R3是卤素、-CN、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基-C1-4烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基-C1-4烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烯基、任选地被取代的C3-8环烷基-C1-4烷基、任选地被取代的C2-6炔基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的杂环烷基-C1-4烷基或Rj。
13.根据权利要求1-12的任一项所述的化合物，其中R3是卤素、-CN、-CD3、氘化的C1-6烷基、C1-6烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C3-8环烷基-C1-4烷基、C2-6炔基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基或Rj，其中每个R3任选地被1-3个Rm基团取代，该基团独立地选自CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-B(OH)2、-Si(Rn)3、-CH＝C(Rn)(Rn)、-ORn、-SRn、-OC(O)Rn、-OC(S)Rn、-P(＝O)HRn、-P(＝O)RnRn、-PH(＝O)ORn、-P(-O)(ORn)2、-OP(＝O)(ORn)2、-C(O)H、-O(CO)ORn、-C(O)Rn、-C(S)Rn、-C(O)ORn、-C(S)ORn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-C(O)NHRn、-C(S)NHRn、-C(O)NRnRn、-C(S)NRnRn、-S(O)2NHRn、-S(O)2NRnRn、-C(NH)NHRn、-C(NH)NRnRn、-NHC(O)Rn、-NHC(S)Rn、-NRnC(O)Rn、-NRnC(S)Rn、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-NHC(O)NHRn、-NHC(S)NHRn、-NRnC(O)NH2、-NRnC(S)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NRnC(S)NHRn、-NHC(O)NRnRn、-NHC(S)NRnRn、-NRnC(O)NRnRn、-NRnC(S)NRnRn、-NHS(O)2NHRn、-NRnS(O)2NH2、-NRnS(O)2NHRn、-NHS(O)2NRnRn、-NRnS(O)2NRnRn、-NHRn、Rn或-NRnRn，其中每个Rn独立地选自H、C1-6烷基或芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基或环烷基烷基；或者当两个Rn基团连接至相同的碳或氮原子时，它们一起形成3元至6元碳环或具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的3元至8元杂环，其中氮或硫环原子任选地被氧化，其中Rn的脂族或芳族部分进一步任选地被1-3个Rh取代基取代。
14.根据权利要求1-13的任一项所述的化合物，其中R3是卤素、-CN、-CD3、氘化的C1-6烷基、C1-6烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C3-8环烷基-C1-4烷基、C2-6炔基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基或Rj，其中每个R3任选地被1-3个Ro成员取代，该成员独立地选自卤素、乙烯基、C1-6烷基、-OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中每个Ro进一步独立地任选地被1-3个Rh取代。
15.根据权利要求1-14的任一项所述的化合物，其中R3是芳基、杂芳基或C2-6炔基，其每个都任选地被1-3个独立地选择的Rm、或1-3个独立地选择的Ro取代。
16.根据权利要求1-4和8-15的任一项所述的化合物，其中L是键、-CD2-、C1-6亚烷基、-C(R6R7)-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-、-O-、-S-、-P(O)(Ra)-、C2-6亚烯基、-CH＝C(Rb)-或-Si(Rc)(Rc)，其中：
R6和R7每个都独立地为H、卤素、-OH、C1-6烷基、氘化的C1-6烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C1- 6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-ORd、-NRdRd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-C(O)Rd、-NHC(O)Rd、-C(O)NRdRd、-SO2Rd、-NHSO2Rd或-SO2NRdRd；或者R6和R7和它们连接的碳原子一起形成具有0-2个选自O、N或S的杂原子的3元至6元环；每个Rd独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或芳基，其每个都是任选地被取代的；并且
Rb和R1和它们连接的碳原子一起形成3元至6元碳环或具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的4元至8元杂环，其中氮或硫环原子能够任选地被氧化。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中L是-CD2-、C1-6亚烷基、-C(R6R7)-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-、-O-、-S-、-P(O)(Ra)-、C2-6亚烯基、-CH＝C(Rb)-或-Si(Rc)(Rc)。
18.根据权利要求1-4和8-15的任一项所述的化合物，其中L是键、-CD2-、C1-6亚烷基、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-、-O-、-S-、-P(O)(C1-6烷基)-、-P(O)(芳基)-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-CH(C1-6烷基)-、-C(OC1-6烷基)-、-C(C1-6烷基)2-、-CH(C3-6环烷基)-、-CH(卤代烷基)-、-C(C3-6环烷基)2-、C2-6亚烯基、-CH(R8)-、-C(C1-6烷基)(R8)-、-CHCH＝C(Rb)-或-Si(Rc)(Rc)，其中：
Rb和R1和它们连接的碳原子一起形成任选地被取代的3元至6元环烷烃或环烯烃环或任选地被取代的具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的4元至8元杂环，其中氮或硫环原子能够任选地被氧化；
每个R8独立地选自C1-6烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、Rd、-ORd、-NRdRd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-C(O)Rd、-NHC(O)Rd、-C(O)NRdRd、-SO2Rd、-NHSO2Rd或-SO2NRdRd；其中L的脂族或芳族部分进一步任选地被1-3个Re取代基取代，该取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-OH、-CN、-NH2、C3-6环烷基、芳基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基。
19.根据权利要求1-18的任一项所述的化合物，其中L是-CD2-、C1-6亚烷基、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-、-O-、-S-、-P(O)(C1-6烷基)-、-P(O)(芳基)-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-CH(C1-6烷基)-、-C(OC1- 6烷基)-、-C(C1-6烷基)2-、-CH(C3-6环烷基)-、-CH(卤代烷基)-、-C(C3-6环烷基)2-、C2-6亚烯基、-CH(R8)-、-C(C1-6烷基)(R8)-、-CHCH＝C(Rb)-或-Si(Rc)(Rc)；并且每个R8独立地选自C1-6烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、Rd、-ORd、-NRdRd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-C(O)Rd、-NHC(O)Rd、-C(O)NRdRd、-SO2Rd、-NHSO2Rd或-SO2NRdRd。
20.根据权利要求1-4和8-15的任一项所述的化合物，其中L是键、-CH2-、-CD2-、-C(O)-、-C(OC1-6烷基)-、-CH(C1-6烷基)-、-C(C1-6烷基)2-、-CH(OH)-、-CHF-、-S(O)-、-SO2-、-O-、-S-、-P(O)(C1-6烷基)-、-P(O)(C6H5)-、-CH(C3-6环烷基)-、-C(C3-6环烷基)2-、-C(OH)(C1-6烷基)-、-CH(COOH)-、-CH(CONRb)-、-Si(C1-6烷基)2-或-CH(CD2OH)-，其每个都任选地被1-3个Re基团取代，该基团独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-OH、-CN、-NH2、C3-6环烷基、芳基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基。
21.根据权利要求1-20的任一项所述的化合物，其中L是-CH2-、-CD2-、-C(O)-、-C(OC1-6烷基)-、-CH(C1-6烷基)-、-C(C1-6烷基)2-、-CH(OH)-、-CHF-、-S(O)-、-SO2-、-O-、-S-、-P(O)(C1-6烷基)-、-P(O)(C6H5)-、-CH(C3-6环烷基)-、-C(C3-6环烷基)2-、-C(OH)(C1-6烷基)-、-CH(COOH)-、-CH(CONRb)-、-Si(C1-6烷基)2-或-CH(CD2OH)-，其每个都任选地被1-3个Re基团取代，该基团独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-OH、-CN、-NH2、C3-6环烷基、芳基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基。
22.根据权利要求1-16的任一项所述的化合物，其中R6和R7每个都独立地为H、D、卤素、-OH、C1-6烷基、氘化的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、芳基-C1-4烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3- 6环烷基-C1-4烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、Rj、-ORd、-NRdRd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-C(O)Rd、-NHC(O)Rd、-C(O)NRdRd、-SO2Rd、-NHSO2Rd或-SO2NRdRd，其中在每个发生点，R6或R7进一步任选地被1-3个独立地选择的Rh成员取代；其中L的脂族或芳族部分任选地被1-3个Re取代基取代，该取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-OH、-CN、-NH2、乙烯基、乙炔基、C3-6环烷基、芳基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-C(O)Rf、-NHC(O)Rf、-C(O)NRfRf、-SO2Rf、-NHSO2Rf或SO2NRfRf；R9是H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；每个Rd独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或芳基，其每个都是任选地被取代的；每个Rf独立地为H或C1-6烷基。
23.根据权利要求1-22的任一项所述的化合物，其中R5是任选地被取代的具有作为环成员的2至4个选自O、N或S的杂原子的5元或6元杂芳基；或任选地被取代的杂环烷基。
24.根据权利要求1-23的任一项所述的化合物，其中R5选自：
其每个都任选地被1至2个R11基团取代，该基团独立地选自D、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或CN；或者被1-2个R12基团取代，该基团独立地选自D、卤素、CH3、CD3、-CF3、-CHF2、CH2F、CH2Cl或CN，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。
25.根据权利要求1-24的任一项所述的化合物，其中R5是任选地被取代的4-异恶唑基。
26.根据权利要求1-23的任一项所述的化合物，其中R5是任选地被取代的具有作为环成员的1至2个氮原子的6元杂芳基。
27.根据权利要求1-26的任一项所述的化合物，其中R1是H、卤素、氘化的C1-6烷基、C1-6烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、C3-8-环烷基、C3-6-环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其每个都任选地被1-3个Rj基团取代，其中当两个Rj取代基被连接至芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基环的相邻的原子时，它们任选地一起形成具有0-2个选自O、N或S的杂原子的5元或6元环，其中该5元或6元环任选地被1-3个Rh基团取代；或者当两个Rj基团被连接至相同的碳或氮原子时，它们任选地一起形成3元至6元碳环或具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的3元至8元杂环，其中氮或硫环原子任选地被氧化。
28.根据权利要求1-27的任一项所述的化合物，其中R1是卤素、氘化的C1-6烷基、C1-6烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、C3-8-环烷基、C3-6-环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其每个都任选地被1-3个Rj基团取代，其中当两个Rj取代基被连接至芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基环的相邻的原子时，它们任选地一起形成具有0-2个选自O、N或S的杂原子的5元或6元环，其中该5元或6元环任选地被1-3个Rh基团取代；或者当两个Rj基团被连接至相同的碳或氮原子时，它们任选地一起形成3元至6元碳环或具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的3元至8元杂环，其中氮或硫环原子任选地被氧化。
29.根据权利要求1-27的任一项所述的化合物，其中R1是H、卤素、氘化的C1-6烷基、C1-6烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、C3-8-环烷基、C3-6-环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其每个都任选地被1-3个Rh基团取代，其中当两个Rh取代基被连接至芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基环的相邻的原子时，它们任选地一起形成具有0-2个选自O、N或S的杂原子的5元或6元环，其中该5元或6元环任选地被1-3个成员取代，该成员独立地选自卤素、C1-6烷基、-OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2；或者当两个Rh基团被连接至相同的碳或氮原子时，它们任选地一起形成3元至6元碳环或具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的3元至8元杂环，其中氮或硫环原子任选地被氧化。
30.根据权利要求1-29的任一项所述的化合物，其中R1是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其每个都任选地被1-3个独立地选择的Rh基团取代，其中当两个Rh取代基被连接至芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基环的相邻的原子时，它们任选地与它们连接的原子一起形成具有0-2个选自O、N或S的杂原子的5元或6元环，其中该5元或6元环任选地被1-3个成员取代，该成员独立地选自卤素、C1-6烷基、-OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2；或者当两个Rh基团被连接至相同的碳或氮原子时，它们任选地一起形成3元至6元碳环或具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的3元至8元杂环，其中氮或硫环原子任选地被氧化。
31.根据权利要求1-30的任一项所述的化合物，其中R2是H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-OH或CN。
32.根据权利要求1-31的任一项所述的化合物，其中R4是H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、OH、CN、乙烯基或乙炔基。
33.根据权利要求1-32的任一项所述的化合物，其中R2和R4是H。
34.一种药物组合物，其包含权利要求1-33的任一项所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂或载体。
35.一种药物组合物，其包含权利要求1-33的任一项所述的化合物以及另一种治疗剂。
36.一种调节布罗莫结构域的方法，所述方法包括：向对象施用权利要求1-33的任一项所述的化合物或权利要求34或35所述的组合物。
37.一种调节布罗莫结构域的方法，所述方法包括：将细胞与权利要求1-33的任一项所述的化合物或权利要求34或35所述的组合物接触。
38.一种治疗忠有或有风险忠有由布罗莫结构域介导的疾病或病症的对象的方法，所述方法包括：
向有此需要的对象施用有效量的权利要求1-33的任一项所述的化合物或权利要求34或35所述的组合物。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述疾病或病症选自癌症、自身免疫性病症、炎性病症或其组合。
40.根据权利要求36-39的任一项所述的方法，其中所述布罗莫结构域是BET家族中的成员。
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018130227A1 (zh) * 2017-01-16 2018-07-19 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种含芳环化合物、其制备方法、药物组合物及应用
CN109111427A (zh) * 2017-06-22 2019-01-01 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种吲哚类化合物及其应用，一种药物组合物及其应用
CN110015985A (zh) * 2019-05-16 2019-07-16 河南师范大学 2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物及其制备方法和应用
CN110582493A (zh) * 2016-12-22 2019-12-17 因赛特公司 作为免疫调节剂的苯并噁唑衍生物
WO2020015744A1 (zh) * 2018-07-19 2020-01-23 南京明德新药研发有限公司 氮杂吲哚衍生物及其作为FGFR和C-Met抑制剂的应用
CN111194318A (zh) * 2017-10-13 2020-05-22 普莱希科公司 用于调节激酶的化合物固体形式
CN112174945A (zh) * 2019-07-02 2021-01-05 四川大学 具有抗癌作用的吲唑类化合物及其制备方法和用途
CN113402515A (zh) * 2021-05-12 2021-09-17 四川大学华西医院 一种吲哚类化合物及其制备方法和用途
CN113710668A (zh) * 2019-04-09 2021-11-26 普莱希科公司 用于ep300或cbp调节及其适应症的缩合吖嗪
CN114984011A (zh) * 2022-07-11 2022-09-02 中南大学湘雅二医院 吡咯并吡啶类化合物在制备治疗狼疮药物中的应用
CN115004024A (zh) * 2020-01-31 2022-09-02 现代药品株式会社 (3s)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的质量评价方法

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
BRPI0814423B1 (pt) 2007-07-17 2022-04-19 Plexxikon, Inc Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
SG10201407718WA (en) 2009-11-18 2015-01-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2011079133A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
MA34948B1 (fr) 2011-02-07 2014-03-01 Plexxikon Inc Composes et procedes de modulation de kinase, et leurs indications
RU2631487C2 (ru) 2011-05-17 2017-09-22 Плексксикон Инк. Модуляция киназ и показания к её применению
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
AU2013312477B2 (en) 2012-09-06 2018-05-31 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
HUE036739T2 (hu) 2012-12-21 2018-07-30 Plexxikon Inc Vegyületek és eljárások kináz modulációra, és azok indikációi
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
NZ710079A (en) 2013-01-15 2020-01-31 Incyte Holdings Corp Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
UA119848C2 (uk) 2013-03-15 2019-08-27 Інсайт Холдинґс Корпорейшн Трициклічні гетероцикли як інгібітори білків бет
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PL2970265T3 (pl) 2013-03-15 2018-11-30 Plexxikon Inc. Heterocykliczne związki i ich zastosowania
SG11201509338QA (en) 2013-05-30 2015-12-30 Plexxikon Inc Compounds for kinase modulation, and indications therefor
CN104230922B (zh) * 2013-06-19 2016-12-28 中国科学院上海药物研究所 一类五元杂环并吡啶类化合物及其制备方法和用途
US9636328B2 (en) 2013-06-21 2017-05-02 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
BR112015031073B1 (pt) 2013-06-21 2022-11-29 Zenith Epigenetics Ltd Compostos inibidores bicíclicos de bromodomínio e composição farmacêutica contendo os referidos compostos
US9290514B2 (en) 2013-07-08 2016-03-22 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
KR20160038008A (ko) 2013-07-31 2016-04-06 제니쓰 에피제네틱스 코포레이션 브로모도메인 억제제로서 신규 퀴나졸리논
AR097431A1 (es) 2013-08-23 2016-03-16 Incyte Corp Compuestos de carboxamida de furo y tienopiridina útiles como inhibidores de quinasas pim
WO2015081189A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EA039678B1 (ru) 2014-04-23 2022-02-24 Инсайт Корпорейшн 1H-ПИРРОЛО[2,3-c]ПИРИДИН-7(6H)-ОНЫ И ПИРАЗОЛО[3,4-c]ПИРИДИН-7(6H)-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕЛКОВ BET
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
AU2015318233B2 (en) 2014-09-15 2020-03-12 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI712603B (zh) 2014-09-15 2020-12-11 美商英塞特公司 作為ｂｅｔ蛋白抑制劑之三環雜環
GB201419015D0 (en) 2014-10-24 2014-12-10 Orca Pharmaceuticals Ltd Compounds
US10179125B2 (en) 2014-12-01 2019-01-15 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
US10710992B2 (en) 2014-12-01 2020-07-14 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
WO2016092375A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Zenith Epigenetics Corp. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
US10231953B2 (en) 2014-12-17 2019-03-19 Zenith Epigenetics Ltd. Inhibitors of bromodomains
GB201504689D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201504694D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Covalent conjugates
WO2016164641A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AR104259A1 (es) * 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
ES2774178T3 (es) 2015-05-06 2020-07-17 Plexxikon Inc Síntesis de derivados de 1h-pirrolo[2,3-B] piridina que modulan cinasas
KR102630889B1 (ko) 2015-05-06 2024-01-30 다이이치 산쿄 인코포레이티드 키나제를 조절하는 화합물의 고형 형태
US9776998B2 (en) 2015-05-22 2017-10-03 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
WO2017007938A1 (en) * 2015-07-09 2017-01-12 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 4-azaindoles and their use as glun2b receptor modulators
WO2017019804A2 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP2018527340A (ja) 2015-08-11 2018-09-20 ネオメド インスティテュートＮｅｏｍｅｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ アリール置換ジヒドロキノリノン、その調製及び医薬品としてのその使用
WO2017024406A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
KR20180039669A (ko) 2015-08-12 2018-04-18 네오메드 인스티튜트 치환된 벤즈이미다졸, 그의 제조법 및 제약으로서의 그의 용도
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
US9771363B2 (en) * 2015-09-21 2017-09-26 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9920032B2 (en) 2015-10-02 2018-03-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
WO2017066876A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Neomed Institute Substituted imidazopyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
US20170121347A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Incyte Corporation Amorphous solid form of a bet protein inhibitor
SG11201804711RA (en) 2015-12-07 2018-07-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2017127930A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2017161045A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore
PT3472157T (pt) 2016-06-20 2023-05-30 Incyte Corp Formas sólidas cristalinas de um inibidor bet
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
TW201819376A (zh) 2016-10-06 2018-06-01 比利時商健生藥品公司 經取代之１Ｈ－咪唑並［４，５－ｂ］吡啶－２（３Ｈ）－酮及其作為ＧＬＵＮ２Ｂ受體調節劑之用途
EP3558991A2 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
AU2018237047A1 (en) * 2017-03-20 2019-10-17 Plexxikon Inc. Crystalline forms of 4-(1-(1,1-di(pyridin-2-yl)ethyl)-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1H- pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)benzoic acid that inhibits bromodomain
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
EP3658189A1 (en) 2017-07-25 2020-06-03 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
BR112020007972A2 (pt) 2017-10-27 2020-10-20 Plexxikon, Inc. formulações de composto que modula quinases
JP2021502388A (ja) * 2017-11-10 2021-01-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
EP3305786A3 (de) 2018-01-22 2018-07-25 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
JP2021518367A (ja) 2018-03-20 2021-08-02 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． Ｉｄｏおよびｔｄｏ調節のための化合物および方法、ならびにそれらのための兆候
WO2020144695A1 (en) * 2019-01-09 2020-07-16 Yeda Research And Development Co. Ltd. Modulators of pin1 activity and uses thereof
PE20220386A1 (es) 2019-06-14 2022-03-18 Janssen Pharmaceutica Nv Amidas de pirazolo-piridina sustituidas y su uso como moduladores del receptor glun2b
JOP20210330A1 (ar) 2019-06-14 2023-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات بيرازولو-بيريدين عطرية غير متجانسة مستبدلة واستخدامها كمعدِّلات لمستقبل الغلوتومات "glun2b"
CN114007691A (zh) 2019-06-14 2022-02-01 詹森药业有限公司 吡啶氨基甲酸酯及其作为GluN2B受体调节剂的用途
JP2022538795A (ja) 2019-06-14 2022-09-06 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ピラジンカルバメート及びＧｌｕＮ２Ｂ受容体調節因子としての使用
AU2020293642A1 (en) 2019-06-14 2022-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyrazolo[4,3-b]pyridines and their use as GluN2B receptor modulators
MX2021015500A (es) 2019-06-14 2022-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Pirazolo-pirazinas sustituidas y su uso como moduladores del receptor glun2b.
JP2023522949A (ja) 2020-04-23 2023-06-01 オプナ バイオ ソシエテ アノニム Ｃｄ７３調節のための化合物及び方法並びにそれらの表示
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CA3185968A1 (en) 2020-07-13 2022-01-20 Tony Lahoutte Antibody fragment against folr1
AU2021327375A1 (en) 2020-08-21 2023-03-16 Opna Bio SA Combinational drug anticancer therapies
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
CN114773174B (zh) * 2022-04-29 2024-05-28 常州大学 α-氘代羰基类化合物的合成方法
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060183758A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
US20090325970A1 (en) * 2008-06-30 2009-12-31 Allergan, Inc. Aza-indoles and related compounds having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity
US20100120739A1 (en) * 2006-10-23 2010-05-13 Christopher Ronald Smith Triazolopyridazine protein kinase modulators

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5317103A (en) * 1991-01-15 1994-05-31 Merck Sharp & Dohme Limited Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists
US5998438A (en) * 1996-11-26 1999-12-07 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-cyclo indole compounds
AU745579B2 (en) * 1997-10-20 2002-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic kinase inhibitors
US6358992B1 (en) * 1998-11-25 2002-03-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US6281356B1 (en) 1999-12-22 2001-08-28 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
IL150388A0 (en) * 1999-12-24 2002-12-01 Aventis Pharma Ltd Azaindoles
GB0031315D0 (en) * 2000-12-21 2001-02-07 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
US20040110785A1 (en) * 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
EP1314733A1 (en) 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
US20040171062A1 (en) 2002-02-28 2004-09-02 Plexxikon, Inc. Methods for the design of molecular scaffolds and ligands
JP2005534619A (ja) 2002-03-28 2005-11-17 エーザイ株式会社 Ｃ−ｊｕｎｎ−末端キナーゼ阻害剤としてのアザインドール
CA2494962C (en) * 2002-08-09 2011-06-14 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EP2277551B1 (en) 2002-09-06 2013-05-08 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto
US20040142864A1 (en) 2002-09-16 2004-07-22 Plexxikon, Inc. Crystal structure of PIM-1 kinase
US20050048573A1 (en) 2003-02-03 2005-03-03 Plexxikon, Inc. PDE5A crystal structure and uses
US20040167188A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-26 Zhili Xin Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof
US20050170431A1 (en) 2003-02-28 2005-08-04 Plexxikon, Inc. PYK2 crystal structure and uses
EP2295433A3 (en) * 2003-03-06 2011-07-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
SE0301569D0 (sv) * 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050079548A1 (en) 2003-07-07 2005-04-14 Plexxikon, Inc. Ligand development using PDE4B crystal structures
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
DK1648867T3 (da) 2003-07-17 2013-12-16 Plexxikon Inc Ppar-aktive forbindelser
US20050164300A1 (en) 2003-09-15 2005-07-28 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
PL1696920T3 (pl) 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
US7517970B2 (en) 2003-12-19 2009-04-14 Plexxikon, Inc. Nucleic acids encoding kinase and phosphatase enzymes, expression vectors and cells containing same
US7585859B2 (en) 2004-05-06 2009-09-08 Plexxikon, Inc. PDE4B inhibitors and uses therefor
CA2570817A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
EP2264033A1 (en) * 2004-07-27 2010-12-22 SGX Pharmaceuticals, Inc. 3,5-DIPHENYL-SUBSTITUTED PYRROLO[2,3b]PYRIDINES USEFUL AS KINASE INHIBITORS
EP1786813A2 (en) 2004-09-03 2007-05-23 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
EP1833787A2 (en) 2004-11-30 2007-09-19 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as ppar active compounds
CA2588953A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Ppar active compounds
US20060160135A1 (en) 2004-12-08 2006-07-20 Weiru Wang SF-1 and LRH-1 modulator development
BRPI0610066A2 (pt) 2005-05-17 2010-05-25 Plexxikon Inc compostos que modulam atividade de c-kit e c-fms e usos para estes
BRPI0611863B1 (pt) 2005-06-22 2021-11-23 Plexxikon, Inc Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo
EP1916245B1 (en) * 2005-07-22 2011-10-26 Shionogi & Co., Ltd. Indole derivative having pgd2 receptor antagonist activity
AU2006287528A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. 1 , 4 and 1 , 5-disubstituted indole derivatives for use as PPAR active compounds
CA2621474A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. 1,3-disubstituted indole derivatives for use as ppar modulators
RU2008108221A (ru) 2005-09-07 2009-10-20 Плекссикон, Инк. (Us) Соединения, активные в отношении ppar (рецепторов активаторов пролиферации пероксисом)
CA2637531A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-ht6 receptor affinity
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
AU2007336811A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
US8524917B2 (en) * 2007-01-11 2013-09-03 Allergan, Inc. 6-substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity
DK2119703T3 (da) * 2007-01-15 2013-01-14 Santen Pharmaceutical Co Ltd Nyt indolderivat med inhiberende virkning på I-B-kinase.
WO2008100867A2 (en) * 2007-02-12 2008-08-21 Intermune, Inc. Novel inhibitors hepatitis c virus replication
KR20090118958A (ko) 2007-03-08 2009-11-18 플렉시콘, 인코퍼레이티드 Ｐｐａｒ 활성 화합물
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
WO2008110508A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Glaxo Group Limited Pyrrolo-pyridine derivatives for the treatment of disorders associated with inappropriate ikk1 activity
DE102007028515A1 (de) * 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh 6-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
BRPI0814423B1 (pt) 2007-07-17 2022-04-19 Plexxikon, Inc Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
BRPI0815042A2 (pt) * 2007-08-01 2015-02-10 Pfizer Compostos de pirazol
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
WO2009155052A1 (en) * 2008-05-28 2009-12-23 Wyeth 3-substituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine and 3-substituted-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
JP5767965B2 (ja) 2008-06-10 2015-08-26 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼを調節する５ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン誘導体、およびその適応症
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AR072008A1 (es) 2008-06-13 2010-07-28 Merck & Co Inc Compuestos heterobiciclicos como agentes de inhibicion de quinasa p38
DE102008031517A1 (de) * 2008-07-03 2010-01-07 Merck Patent Gmbh Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
WO2010068292A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Azaindole derivatives as kinase inhibitors
EP2406260A1 (en) 2009-03-11 2012-01-18 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b]pyridine derivatives for the inhibition of raf kinases
CN102421776A (zh) 2009-03-11 2012-04-18 普莱希科公司 抑制Raf激酶的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
AR078033A1 (es) 2009-04-03 2011-10-12 Plexxikon Inc Una dispersion solida, que contiene al compuesto {3-[5-(4-(cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico, composiciones y formulaciones que comprenden a dicha dispersion solida; metodos para fabricar dicha dispersion solida, formas 1 y 2 de
SG175877A1 (en) 2009-05-04 2011-12-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR101256018B1 (ko) * 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
ES2633317T3 (es) 2009-11-06 2017-09-20 Plexxikon, Inc. Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello
SG10201407718WA (en) 2009-11-18 2015-01-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2011079133A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
AR081039A1 (es) * 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
US8642606B2 (en) 2010-09-29 2014-02-04 Plexxikon Inc. ZAP-70 active compounds
AU2011333472A1 (en) 2010-11-26 2013-06-06 Lupin Limited Bicyclic GPR119 modulators
DE102011009961A1 (de) * 2011-02-01 2012-08-02 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
MA34948B1 (fr) 2011-02-07 2014-03-01 Plexxikon Inc Composes et procedes de modulation de kinase, et leurs indications
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
RU2631487C2 (ru) 2011-05-17 2017-09-22 Плексксикон Инк. Модуляция киназ и показания к её применению
WO2013061977A1 (ja) 2011-10-25 2013-05-02 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するへテロ環誘導体
WO2013078254A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives as kinase inhibitors
FR2984325A1 (fr) 2011-12-14 2013-06-21 Sanofi Sa Derives de pyrazolopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US20130158066A1 (en) 2011-12-20 2013-06-20 Hoffmann-La Roche Inc. 4-azaindole inhibitors of crac
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
AU2013312477B2 (en) 2012-09-06 2018-05-31 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
HUE036739T2 (hu) 2012-12-21 2018-07-30 Plexxikon Inc Vegyületek és eljárások kináz modulációra, és azok indikációi
KR20150126696A (ko) * 2013-03-12 2015-11-12 애브비 인코포레이티드 디하이드로-피롤로피리디논 브로모도메인 억제제
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PL2970265T3 (pl) 2013-03-15 2018-11-30 Plexxikon Inc. Heterocykliczne związki i ich zastosowania
SG11201509338QA (en) 2013-05-30 2015-12-30 Plexxikon Inc Compounds for kinase modulation, and indications therefor
BR112015031073B1 (pt) 2013-06-21 2022-11-29 Zenith Epigenetics Ltd Compostos inibidores bicíclicos de bromodomínio e composição farmacêutica contendo os referidos compostos
US9636328B2 (en) 2013-06-21 2017-05-02 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2015318233B2 (en) 2014-09-15 2020-03-12 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2016164641A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR102630889B1 (ko) 2015-05-06 2024-01-30 다이이치 산쿄 인코포레이티드 키나제를 조절하는 화합물의 고형 형태
ES2774178T3 (es) 2015-05-06 2020-07-17 Plexxikon Inc Síntesis de derivados de 1h-pirrolo[2,3-B] piridina que modulan cinasas
US9814714B2 (en) 2015-05-22 2017-11-14 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9776998B2 (en) 2015-05-22 2017-10-03 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
WO2017019804A2 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9771363B2 (en) * 2015-09-21 2017-09-26 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG11201804711RA (en) 2015-12-07 2018-07-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2017161045A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
EP3558991A2 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
AU2018237047A1 (en) 2017-03-20 2019-10-17 Plexxikon Inc. Crystalline forms of 4-(1-(1,1-di(pyridin-2-yl)ethyl)-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1H- pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)benzoic acid that inhibits bromodomain
US10717735B2 (en) 2017-10-13 2020-07-21 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
BR112020007972A2 (pt) 2017-10-27 2020-10-20 Plexxikon, Inc. formulações de composto que modula quinases

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060183758A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
US20100120739A1 (en) * 2006-10-23 2010-05-13 Christopher Ronald Smith Triazolopyridazine protein kinase modulators
US20090325970A1 (en) * 2008-06-30 2009-12-31 Allergan, Inc. Aza-indoles and related compounds having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110582493B (zh) * 2016-12-22 2024-03-08 因赛特公司 作为免疫调节剂的苯并噁唑衍生物
CN110582493A (zh) * 2016-12-22 2019-12-17 因赛特公司 作为免疫调节剂的苯并噁唑衍生物
WO2018130227A1 (zh) * 2017-01-16 2018-07-19 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种含芳环化合物、其制备方法、药物组合物及应用
CN110177784A (zh) * 2017-01-16 2019-08-27 罗欣药业(上海)有限公司 一种含芳环化合物、其制备方法、药物组合物及应用
CN109111427A (zh) * 2017-06-22 2019-01-01 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种吲哚类化合物及其应用，一种药物组合物及其应用
CN111194318A (zh) * 2017-10-13 2020-05-22 普莱希科公司 用于调节激酶的化合物固体形式
CN111194318B (zh) * 2017-10-13 2023-06-09 Opna生物公司 用于调节激酶的化合物固体形式
WO2020015744A1 (zh) * 2018-07-19 2020-01-23 南京明德新药研发有限公司 氮杂吲哚衍生物及其作为FGFR和C-Met抑制剂的应用
CN112469718A (zh) * 2018-07-19 2021-03-09 南京明德新药研发有限公司 氮杂吲哚衍生物及其作为FGFR和C-Met抑制剂的应用
CN112469718B (zh) * 2018-07-19 2022-08-30 深圳市瓴方生物医药科技有限公司 氮杂吲哚衍生物及其作为FGFR和C-Met抑制剂的应用
CN113710668A (zh) * 2019-04-09 2021-11-26 普莱希科公司 用于ep300或cbp调节及其适应症的缩合吖嗪
CN110015985B (zh) * 2019-05-16 2022-05-13 河南师范大学 2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物及其制备方法和应用
CN110015985A (zh) * 2019-05-16 2019-07-16 河南师范大学 2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物及其制备方法和应用
CN112174945B (zh) * 2019-07-02 2022-06-07 四川大学 具有抗癌作用的吲唑类化合物及其制备方法和用途
CN112174945A (zh) * 2019-07-02 2021-01-05 四川大学 具有抗癌作用的吲唑类化合物及其制备方法和用途
CN115004024A (zh) * 2020-01-31 2022-09-02 现代药品株式会社 (3s)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的质量评价方法
CN115004024B (zh) * 2020-01-31 2024-04-26 现代药品株式会社 (3s)-3-(4-(3-(1,4-二氧杂螺环[4,5]癸-7-烯-8-基)苄氧基)苯基)己-4-炔酸的质量评价方法
CN113402515B (zh) * 2021-05-12 2022-05-27 四川大学华西医院 一种吲哚类化合物及其制备方法和用途
CN113402515A (zh) * 2021-05-12 2021-09-17 四川大学华西医院 一种吲哚类化合物及其制备方法和用途
CN114984011A (zh) * 2022-07-11 2022-09-02 中南大学湘雅二医院 吡咯并吡啶类化合物在制备治疗狼疮药物中的应用

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