KR20080042170A - Ｐｐａｒ 활성 화합물 - Google Patents

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Abstract

PPARα, PPARδ 및 PPARγ 중 하나 이상에 대하여 활성이며, PPARα, PPARδ 및 PPARγ 중 하나 이상의 조절을 포함하는 치료학적 및/또는 예방학적 방법에 유용한 화합물이 기재되어 있다.
인돌, PPAR 조절인자, 효능제 선택성, PPAR-매개 질환

Description

ＰＰＡＲ 활성 화합물 {PPAR ACTIVE COMPOUNDS}
<관련 특허 출원>
본 출원은 본원에 그 전체가 참고로, 또한 모든 목적으로 포함되는, 미국 가출원 번호 60/715,214 (2005년 9월 7일자로 출원됨) 및 미국 가출원 번호 60/789,387 (2006년 4월 5일자로 출원됨)의 이점을 청구한다.
본 발명은 페록시좀 증식자-활성화 수용체로서 확인된 핵 수용체 군의 구성원에 대한 조절인자의 분야에 관한 것이다.
하기 설명은 단지 독자의 이해를 돕기 위해 제공된다. 인용된 참고 문헌 또는 제공된 정보 그 어느 것도 본 발명에 대한 선행 기술이 될 수는 없다. 본원에 인용된 각각의 참고 문헌은, 각각의 참고 문헌이 개별적으로 본원에 그 전체가 참고로 포함되도록 제시된 것과 같은 정도로, 그 전체가 참고로 포함된다.
페록시좀 증식자-활성화 수용체 (PPAR)는 핵 수용체 상위군 내의 한 하위군을 형성한다. 개개의 유전자에 의해 코딩된 세 가지 이소형태가 지금까지 확인되었다: PPARγ, PPARα 및 PPARδ.
마우스 및 인간에서 단백질 수준에서 발현되는 두 가지 PPARγ 이소형태인 γ1 및 γ2가 존재한다. 이들은 후자가 동일한 유전자 내에서의 특이한 프로모터의 사용, 및 후속하는 대체된 RNA 가공으로 인해 N 말단에 30개의 부가적인 아미노산을 가진다는 점에서만 차이가 있다. PPARγ2는 주로 지방 조직에서 발현되는 반면, PPARγ1은 다양한 조직에서 발현된다.
뮤린 PPARα는 클로닝될 이러한 핵 수용체 하위부류의 최초 구성원이었다: 이는 그 후로 인간으로부터 클로닝되어 왔다. PPARα는 다수의 대사적으로 활성인 조직, 예컨대 간, 신장, 심장, 골격근 및 갈색 지방에서 발현된다. 이는 또한 단핵구, 혈관내피 및 혈관 평활근 세포 내에 존재한다. 설치류에서 PPARα의 활성화는 간의 페록시좀 증식, 간비대 및 간암발생을 유도한다. 비록 동일한 화합물들이 여러 종에 걸쳐 PPARα를 활성화하더라도, 이러한 독성 효과는 인간에게서는 관찰되지 않았다.
인간 PPARδ는 1990년대 초에 클로닝되었고 후속하여 설치류로부터 클로닝되었다. PPARδ는 다양한 조직 및 세포에서 발현되고, 소화관, 심장, 신장, 간, 지방층 및 뇌에서 최고 수준의 발현이 발견되었다.
PPAR은 조절된 유전자의 인핸서 자리에서 특정 페록시좀 증식자 반응 요소 (PPRE)에 결합함으로써 표적 유전자 발현을 조절하는 리간드-의존성 전사 인자이다. PPAR은 DNA 결합 도메인 (DBD) 및 리간드 결합 도메인 (LBD)을 포함하는 기능성 도메인으로 구성된 기본단위 구조를 가진다. DBD는 PPAR-반응성 유전자의 조절 영역에서 PPRE를 특이적으로 결합한다. 수용체의 C-말단 절반부 내에 위치한 DBD는 리간드-의존성 활성화 도메인인 AF-2를 함유한다. 각각의 수용체는 레티노이드 X 수용체 (RXR)와의 헤테로다이머로서 그의 PPRE에 결합한다. 효능제와 결합하면, PPAR의 입체 형태는 변경되고 안정화되어 일부가 AF-2 도메인으로 구성된 결합 틈새(cleft)가 형성되고 전사 활성보조인자의 보충이 발생한다. 활성보조인자는 전사 과정을 개시하는 핵 수용체의 능력을 증대시킨다. PPRE에서의 효능제-유도된 PPAR-활성보조인자 상호작용의 결과는 유전자 전사에 있어서의 증가이다. PPAR에 의한 유전자 발현의 하향조절은 간접적인 메카니즘을 통해 발생한다고 밝혀졌다 (문헌 [Bergen, et al., Diabetes Tech. ＆ Ther., 2002, 4:163-174]).
PPAR (PPARα)의 최초 클로닝은 설치류의 간의 페록시좀 증식제의 분자 표적에 대한 조사 도중에 발생하였다. 그 이후로, 여러 에이코사노이드 및 프로스타글란딘을 포함하는 수많은 지방산 및 그들의 유도체가 PPAR의 리간드로서 작용하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이들 수용체는 영양소 수준의 감지 및 그들의 대사의 조절에 있어서 중요한 역할을 할 수 있다. 또한, PPAR은 당뇨병 및 이상지질혈증의 성공적인 치료에 사용된 합성 화합물의 선택된 부류의 주요 표적이다. 이와 같이, 이들 수용체의 분자적 및 생리학적 특징의 이해는 대사 장애를 치료하는데 사용되는 약물의 개발 및 이용에 매우 중요하게 되었다.
문헌 [Kota, et al., Pharmacological Research, 2005, 51:85-94]에는 만성 염증성 장애, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 관절염 및 염증성 장 증후군, 혈관신생과 관련된 망막 장애, 증가된 임성, 및 신경변성 질환을 포함하는 여러 증상의 치료에 PPAR 조절인자를 사용할 가능성에 대한 논의를 포함하는 PPAR을 포함하는 생물학적 메카니즘에 관한 개관이 제시되어 있다.
문헌 [Yousef, et al., Journal of Biomedicine and Biotechnology, 2004(3): 156-166]에는 PPAR 효능제가 뉴론 질환, 예컨대 알츠하이머병, 및 자가면역 질환, 예컨대 염증성 장 질환 및 다발성 경화증을 치료하는데 있어서 소정의 역할을 할 수 있음을 시사하는, PPARα, PPARγ 및 PPARδ 효능제의 항염증성 효과에 대해 논의되어 있다. 알츠하이머병의 치료에서의 PPAR 효능제의 잠재적인 역할이 문헌 [Combs, et al., Journal of Neuroscience 2000, 20(2):558]에 개시되어 있고, 파킨슨병에서의 PPAR 효능제의 이러한 역할이 문헌 [Breidert, et al., Journal of Neurochemistry, 2002, 82:615]에 논의되어 있다. 알츠하이머병의 치료에서의 PPAR 효능제의 잠재된 관련 기능인 APP-가공 효소 BACE의 조절의 기능이 문헌 [Sastre, et al., Journal of Neuroscience, 2003, 23(30):9796]에 논의되어 있다. 이러한 연구는 종합적으로 PPAR 효능제가 보완적인 메카니즘을 통해 작용함으로써 여러 신경변성 질환의 치료에서 이점을 제공할 수 있음을 나타낸다.
PPAR 효능제의 항염증성 효과에 대한 논의는 또한, 다발성 경화증 및 알츠하이머병과 관련하여서는 문헌 [Feinstein, Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, 2004, 1(1):29-34]에서; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 천식과 관련하여서는 문헌 [Patel, et al., Journal of Immunology, 2003, 170:2663-2669]에서; 자가면역 질환과 관련하여서는 문헌 [Lovett-Racke, et al., Journal of Immunology, 2004, 172:5790-5798]에서; 건선과 관련하여서는 문헌 [Malhotra, et al., Expert Opinions in Pharmacotherapy, 2005, 6(9):1455-1461]에서; 또한 다발성 경화증과 관련하여서는 문헌 [Storer, et al., Journal of Neuroimmunology, 2005, 161:113-122]에서 찾아볼 수 있다.
밝혀진 PPAR의 이러한 광범위한 역할은 PPARα, PPARγ 및 PPARδ가 아테롬성 동맥경화반 형성 및 안정도, 혈전증, 혈관긴장도, 혈관신생, 암, 임신, 폐 질환, 자가면역 질환 및 신경학적 장애를 비롯한, 맥관구조와 관련된 다양한 사건에서 소정의 역할을 할 수 있음을 시사한다.
합성 리간드들 중에서 PPAR에 대해 확인된 것은 티아졸리딘디온 (TZD)이다. 이 화합물은 원래 동물 약리학 연구에서 그들의 인슐린-감작화 효과에 기초하여 개발되었다. 후속하여, TZD가 지방세포 분화를 유도하고 지방세포 지방산-결합 단백질 aP2를 포함하여 지방세포 유전자의 발현을 증가시킨다는 것이 밝혀졌다. 독립적으로, PPARγ가 그의 지방세포-특이적 발현을 통제하는 aP2 유전자의 조절 요소와 상호작용한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 독창적인 관찰에 기초하여, TZD가 PPARγ 리간드 및 효능제임을 결정하여 그들의 시험관 내 PPARγ 활성과 생체 내 인슐린-감작화 작용 사이의 명확한 상관성을 입증하는 실험들이 수행되었다 (상기 Bergen, et al. 문헌).
트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존을 포함하는 몇몇 TZD는 제2형 당뇨병 및 내당능 장애를 가진 인간에서 인슐린-감작화 및 항-당뇨병 활성을 가진다. 파글리타자르는 최근에 인간에서 항당뇨병 및 지질-변경 효능을 가진다고 밝혀진 매우 효능 있는 비-TZD PPARγ-선택적 효능제이다. 이러한 효능 있는 PPARγ 리간드 외에, 비스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID)의 하위세트, 예컨대 인도메타신, 페노프로펜 및 이부프로펜이 약한 PPARγ 및 PPARα 활성을 나타내었다 (상기 Bergen, et al. 문헌).
고중성지방혈증의 치료에 유용하다고 입증된 양친매성 카르복실산인 피브레이트는 PPARα 리간드이다. 이 화합물 부류의 원형적 구성원인 클로피브레이트는 지질-저하 효능을 평가하기 위한 설치류의 생체 내 분석법을 사용하여 PPAR의 확인에 앞서 개발되었다 (상기 Bergen, et al. 문헌).
문헌 [Fu et al., Nature, 2003, 425:9093]은 PPARα 결합 화합물인 올레일에탄올아미드가 마우스에서 포만감을 생성하고 증체량을 감소시킨다는 것을 입증하였다.
클로피브레이트 및 페노피브레이트는 PPARα를 PPARγ에 비해 10배의 선택성으로 활성화시킨다고 밝혀졌다. 베자피브레이트는 세 가지 PPAR 이소형태 모두에 대하여 유사한 효능을 나타내는 판(pan)-효능제로서 작용한다. 클로피브레이트의 2-아릴티오아세트산 유사체인 Wy-14643은 효능 있는 뮤린 PPARα 효능제 및 약한 PPARγ 효능제이다. 인간에서, 효과적인 지질-저하 활성을 달성하기 위해서는 모든 피브레이트는 높은 용량 (200 내지 1,200 mg/일)으로 사용되어야 한다.
TZD 및 비-TZD는 또한 이중 PPARγ/α 효능제인 것으로 확인되었다. 부가적인 PPARα 효능제 활성에 의해, 이러한 부류의 화합물은 당뇨병 및 지질 장애를 가진 동물 모델에서 항고혈당 활성 이외에도 효능 있는 지질-변경 효능을 가진다. KRP-297은 TZD 이중 PPARγ/α 효능제의 예이고 (문헌 [Fajas, J. Biol. Chem., 1997, 272:18779-18789]); 또한 DRF-2725 및 AZ-242는 비-TZD 이중 PPARγ/α 효능제이다 (문헌 [Lohray, et al., J. Med. Chem., 2001, 44:2675-2678]; 문헌 [Cronet, et al., Structure(Camb.), 2001, 9:699-706]).
PPARδ의 생리학적 역할을 규정하기 위해, 선택적인 방식으로 이러한 수용체를 활성화하는 신규한 화합물을 개발하려는 노력이 계속되어 왔다. 앞서 기재된 α-치환된 카르복실산들 중에서, 효능 있는 PPARδ 리간드 L-165041은 PPARγ에 비해 이 수용체에 대하여 약 30배의 효능제 선택성을 나타내었고; 이는 뮤린 PPARα 상에서 불활성이었다 (문헌 [Liebowitz, et al., 2000, FEBS Lett., 473:333-336]). 이 화합물은 설치류에서 고밀도 지단백질 수준을 증가시킨다고 밝혀졌다. GW501516이 비만인 인슐린-내성을 가진 붉은 털 원숭이의 혈청 지질 파라미터에 있어서의 이로운 변화를 생성하는 효능 있는, 고도로 선택적인 PPARδ 효능제라는 것 또한 보고되었다 (문헌 [Oliver et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98:5306-5311]).
상기 화합물들 이외에도, PPAR에 대해 활성인 특정 티아졸 유도체가 개시되었다 (본원에 그 전체가 참고로 포함되는 국제 출원 PCT/US01/149320, 국제 공보 WO 02/062774 (Cadilla, et al.)).
몇몇 트리시클릭-α-알킬옥시페닐프로피온산이 문헌 [Sauerberg, et al., J. Med. Chem. 2002, 45:789-804]에서 이중 PPARα/γ 효능제로서 개시되었다.
PPARα/γ/δ에 대해 동일한 활성을 가진다고 언급된 화합물들의 군이 문헌 [Morgensen, et al., Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett., 2002, 13:257-260]에 개시되어 있다.
올리버(Oliver) 등은 콜레스테롤 역 수송을 촉진하는 선택적 PPARδ 효능제 를 개시하였다 (상기 Oliver, et al. 문헌).
야마모토(Yamamoto) 등의 미국 특허 제3,489,767호에는 "소염제, 진통제 및 해열제 작용"을 가진다고 언급된 "1-(페닐술포닐)-인돌릴 지방족 산 유도체"가 개시되어 있다 (컬럼 1, 제16 내지 19행).
카토(Kato) 등의 유럽 특허 출원 제94101551.3호 (공개 번호 제0 610 793 A1호)에는 진통제로서 유용한 특정 테트라시클릭 모르폴린 유도체의 합성에서 중간체로서의 3-(5-메톡시-1-p-톨루엔술포닐인돌-3-일)프로피온산 (제6면) 및 1-(2,3,6-트리이소프로필페닐술포닐)-인돌-3-프로피온산 (제9면)의 용도가 개시되어 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 다양한 적용에서, 예를 들면 PPARα, PPARδ 및 PPARγ 중 하나 이상의 조절을 포함하는 치료학적 및/또는 예방학적 방법에서 유용한 PPAR에 대해 활성인 화합물에 관한 것이다. PPAR 군 (즉, PPARα, PPARδ 및 PPARγ)에 대하여 전반적으로 판-활성을 갖는 화합물, 및 단일 PPAR, 또는 세 가지 PPAR 중 두 가지에 대하여 유의한 특이성 (적어도 5배, 10배, 20배, 50배 또는 100배 더 큰 활성)을 갖는 화합물이 포함된다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체를 제공한다.
Figure 112008024493835-PCT00001
식 중,
X는 -C(O)OR16, -C(O)NR17R18 및 카르복실산 등배전자체로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 공유 결합, -NR51(CR4R5)1-2-, -O-(CR4R5)1-2-, -S-(CR4R5)1-2-, -(CR4R5)1-3- 및 -CR6=CR7-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR9 및 -OR9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 플루오로 치환된 저급 알케닐, 저급 알키닐, 플루오로 치환된 저급 알키닐, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 -[(CR4R5)m-(Y)p]r-R10 및 -[(CR4R5)m-(Y)p]r-Ar1-M-Ar2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 -O-, -S-, -NR52-, -C(Z)-, -S(O)n-, -C(Z)NR52-, -NR52C(Z)-, -NR52S(O)2-, -S(O)2NR52-, -NR52C(Z)NR52- 및 -NR52S(O)2NR52-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -O-, -S-, -NR53-, -C(Z)-, -S(O)n-, -C(Z)NR54-, -NR54C(Z)-, -NR54S(O)2-, -S(O)2NR54-, -NR54C(Z)NR54- 및 -NR54S(O)2NR54-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ar1은 임의로 치환된 아릴렌 및 임의로 치환된 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
M은 공유 결합, -CR19R20-, -O-, -S-, -NR53-, -C(Z)- 및 -S(O)n-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ar2는 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각의 경우에 수소, 플루오로 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
하나의 R4 또는 R5는 페닐, 5-7원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고 R4와 R5 중 그 나머지는 수소, 플루오로 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
동일한 또는 상이한 탄소 상의 R4와 R5 중 어느 2개는 조합되어 3-7원 모노 시클릭 시클로알킬 또는 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하고 R4와 R5 중 그 나머지는 수소, 플루오로 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 모노시클릭 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R6과 R7 중 하나는 페닐, 5-7원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고 R6과 R7 중 그 나머지는 수소 또는 저급 알킬이며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루 오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R6과 R7은 조합되어 5-7원 모노시클릭 시클로알킬 또는 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 모노시클릭 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R9는 각각의 경우에 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, R9가 C3 -6 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 -OR9의 O 또는 -SR9의 S에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, R9가 C3-6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 -OR9의 O 또는 -SR9의 S에 결합되지 않음), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 플루오로 치 환된 저급 알케닐, 저급 알키닐, 플루오로 치환된 저급 알키닐, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 -OR9의 O 또는 -SR9의 S에 결합된 알킬, C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 플루오로 치환된 저급 알케닐, 저급 알키닐, 플루오로 치환된 저급 알키닐, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R10은 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R51 및 R52는 각각의 경우에 수소, 저급 알킬, 페닐, 5-7원 모노시클릭 헤테 로아릴, 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 -NR51- 또는 -NR52-의 N에 결합된 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이고, 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R53은 각각의 경우에 수소, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, R53이 C3 -6 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 -NR53-의 N에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, R53이 C3 -6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 -NR53-의 N에 결합되지 않음), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(Z)NR11R12, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R13, -C(Z)R13 및 -C(Z)OR15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OR21, -SR21, -NR22R23, 시클로알킬, 헤테로시클로 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 -NR53-의 N에 결합된 알킬, C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 임의의 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 치환기는 추가로 플루오로, -OR21, -SR21 및 -NR22R23으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R54는 각각의 경우에 수소, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, R54가 C3 -6 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 임의의 -NR54-의 N에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, R54가 C3 -6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 임의의 -NR54-의 N에 결합되지 않음), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으 로 선택되며, 여기서 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OR21, -SR21, -NR22R23, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 임의의 -NR54-의 N에 결합된 알킬, C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 임의의 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 치환기는 추가로 플루오로, -OR21, -SR21 및 -NR22R23으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R11 및 R12는 각각의 경우에 수소, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, R11 및/또는 R12가 C3 -6 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 임의의 -C(Z)NR11R12 또는 -S(O)2NR11R12의 N에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, R11 및/또는 R12가 C3 -6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 임의의 -C(Z)NR11R12 또는 -S(O)2NR11R12의 N에 결합되지 않음), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OR21, -SR21, -NR22R23, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 임의의 -C(Z)NR11R12 또는 -S(O)2NR11R12의 N에 결합된 알킬, C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알 킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 임의의 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 치환기는 추가로 플루오로, -OR21, -SR21 및 -NR22R23으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R11과 R12는 이들이 부착된 질소와 함께 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 또는 5원 또는 7원 모노시클릭 질소 함유 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 모노시클릭 헤테로시클로알킬 또는 모노시클릭 질소 함유 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R13은 각각의 경우에 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, R13이 C3 -6 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 -C(Z)R13의 C(Z), 또는 -S(O)2R13의 S(O)2에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, R13이 C3 -6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 -C(Z)R13의 C(Z), 또는 -S(O)2R13의 S(O)2에 결합되지 않음), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬, C3 -6 알케 닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OR21, -SR21, -NR22R23, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 임의의 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 치환기는 추가로 플루오로, -OR21, -SR21 및 -NR22R23으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R15는 각각의 경우에 수소, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, R15가 C3 -6 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 OR15의 O에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, R15가 C3 -6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 OR15의 O에 결합되지 않음), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기 서 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OR21, -SR21, -NR22R23, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 임의의 OR15의 O에 결합된 알킬, C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 임의의 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 치환기는 추가로 플루오로, -OR21, -SR21 및 -NR22R23으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R16은 수소, 저급 알킬, 페닐, 5-7원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선 택되며, 여기서 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 R16이 저급 알킬인 경우, OR16의 O에 결합된 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이고;
R17 및 R18은 수소, 저급 알킬, 페닐, 5-7원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 R17 및/또는 R18이 저 급 알킬인 경우, NR17R18의 N에 결합된 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이거나; 또는
R17과 R18은 이들이 부착된 질소와 함께 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 또는 5원 또는 7원 질소 함유 모노시클릭 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 모노시클릭 헤테로시클로알킬 또는 모노시클릭 질소 함유 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R19 및 R20은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 플루오로, -OR21, -SR21, -NR22R23, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 임의의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, 저급 알킬, 저급 알케 닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 임의의 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 치환기는 추가로 플루오로, -OR21, -SR21 및 -NR22R23으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R19와 R20은 조합되어 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 또는 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 모노시클릭 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R21, R22 및 R23은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 또는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이되, 단 임의의 OR21, SR21, NR21, NR22 또는 NR23의 O, S 또는 N에 결합된 저급 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이고, 또한 S, S(O), S(O)2 또는 C(Z)에 결합된 R21은 수소가 아니거나; 또는
R22와 R23은 이들이 부착된 질소와 함께 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 또는 5원 또는 7원 모노시클릭 질소 함유 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 모노시클릭 헤테로시클로알킬 또는 모노시클릭 질소 함유 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Z는 O 또는 S이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이되, 단 p가 1이고, m이 1이고, L이 -O-, -S-, -NR52-, -C(Z)NR52-, -S(O)2NR52-, -NR52C(Z)NR52- 또는 NR52S(O)2NR52-이면, Y는 -O-, -S-, -NR53-, -NR54C(Z)-, -NR54S(O)2-, -NR54C(Z)NR54- 또는 NR54S(O)2NR54-가 아니고;
r은 0 또는 1이다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, R1과 R2 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나는 수소가 아니고 R1과 R2 중 그 나머지는 수소 또는 할로겐이다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나는 수소가 아니고 R1과 R2 중 그 나머지는 수소이다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 적어도 하나는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이고, R1과 R2 중 그 나머지는 수소 또는 할로겐이다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이고, R1과 R2 중 그 나머지는 수소이다. 한 실시양태에서, R1과 R2는 둘다 수소이다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, R1과 R2 중 적어도 하나는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이며, 여기서 R9는 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 적어도 하나는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이며, 여기서 R9는 플루오로, -OH, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, R1과 R2 중 적어도 하나는 할로겐, 저급 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬이며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저 급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오 및 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, R1, R2 또는 저급 알킬의 치환기로서의 C3 -6 시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 바람직하게는 R1과 R2 중 하나는 수소이고, 바람직하게는 R1은 수소이고 R2는 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 플루오로 치환된 C3 -6 시클로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, W는 -(CR4R5)1-3- 또는 -CR6=CR7-이다. 바람직한 실시양태에서, W는 -CH2CH2- 또는 -CH2-, 보다 바람직하게는 -CH2-이고, 또한 여기서 X는 -COOH이다. 한 실시양태에서, W는 -(CH2)1-3-이고 R1과 R2 중 적어도 하나는 -OR9이며, 여기서 R9는 플루오로, -OH, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, W는 -CH2CH2- 또는 -CH2-, 보다 바람직하게는 -CH2-이고, X는 -COOH이고 R1과 R2 중 적어도 하나는 -OR9이며, 여기서 R9는 플루오로, -OH, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, L은 -O-, -S-, -NR52-, -C(Z)-, -S(O)n-, -C(Z)NR52-, -NR52C(Z)-, -NR52S(O)2- 및 -S(O)2NR52-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 L은 바람직하게는 -O- 또는 -S(O)2-, 보다 바람직하게는 -S(O)2-이다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, L은 -O-, -S-, -NR52-, -C(Z)-, -S(O)n-, -C(Z)NR52-, -NR52C(Z)-, -NR52S(O)2- 및 -S(O)2NR52-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 -O- 또는 -S(O)2-, 보다 바람직하게는 -S(O)2-이고, R1과 R2 중 적어도 하나는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이며, 여기서 R9는 플루오로, -OH, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, L은 -O-, -S-, -NR52-, -C(Z)-, -S(O)n-, -C(Z)NR52-, -NR52C(Z)-, -NR52S(O)2- 및 -S(O)2NR52-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 -O- 또는 -S(O)2-, 보다 바람직하게는 -S(O)2-이고, W는 -(CR4R5)1-3- 또는 -CR6=CR7-, 바람직하게는 -CH2CH2- 또는 -CH2-, 보다 바람직하게는 -CH2-이다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, L은 -O-, -S-, -NR52-, -C(Z)-, -S(O)n-, -C(Z)NR52-, -NR52C(Z)-, -NR52S(O)2- 및 -S(O)2NR52-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 -O- 또는 -S(O)2-, 보다 바람직하게는 -S(O)2-이고, -R3은 -R10 또는 -Ar1-M-Ar2이다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, L은 -O-, -S-, -NR52-, -C(Z)-, -S(O)n-, -C(Z)NR52-, -NR52C(Z)-, -NR52S(O)2- 및 -S(O)2NR52-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 -O- 또는 -S(O)2-, 보다 바람직하게는 -S(O)2-이고; W는 -(CH2)1-3-, 바람직하게는 -CH2CH2- 또는 -CH2-, 보다 바람직하게는 -CH2-이고, R1과 R2 중 적어도 하나는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이며, 여기서 R9는 플루오로, -OH, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이고, 또한 여기서 X는 바람직하게는 -C(O)OR16 또는 카르복실산 등배전자체이고, 보다 바람직하게는 X는 -C(O)OH이다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, L은 -O-, -S-, -NR52-, -C(Z)-, -S(O)n-, -C(Z)NR52-, -NR52C(Z)-, -NR52S(O)2- 및 -S(O)2NR52-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 -O- 또는 -S(O)2-, 보다 바람직하게는 -S(O)2-이고, W는 -(CH2)1-3-, 바람직하게는 -CH2CH2- 또는 -CH2-, 보다 바람직하게는 -CH2-이고, R1과 R2 중 적어도 하나는 할로겐, 저급 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬이며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오 및 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, R1, R2 또는 저급 알킬의 치환기로서의 C3 -6 시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 바람직하게는 R1과 R2 중 하나는 수소이고, 바람직하게는 R1은 수소이고 R2는 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 플루오로 치환된 C3 -6 시클로알킬이고, 또한 여기서 X는 바람직하게는 -C(O)OR16 또는 카르복실산 등배전자체이고, 보다 바람직하게는 X는 -C(O)OH이다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, L은 -O-, -S-, -NR52-, -C(Z)-, -S(O)n-, -C(Z)NR52-, -NR52C(Z)-, -NR52S(O)2- 및 -S(O)2NR52-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 -O- 또는 -S(O)2-, 보다 바람직하게는 -S(O)2-이고, W는 -(CH2)1-3-, 바람직하게는 -CH2CH2- 또는 -CH2-, 보다 바람직하게는 -CH2-이고, -R3은 -R10 또는 -Ar1-M-Ar2이고, R1과 R2 중 적어도 하나는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이며, 여기서 R9는 플루오로, -OH, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이고, 또한 여기서 X는 바람직하게는 -C(O)OR16 또는 카르복실산 등배전자체이고, 보다 바람직하게는 X는 -C(O)OH이다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, L은 -O-, -S-, -NR52-, -C(Z)-, -S(O)n-, -C(Z)NR52-, -NR52C(Z)-, -NR52S(O)2- 및 -S(O)2NR52-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 -O- 또는 -S(O)2-, 보다 바람직하게는 -S(O)2-이고; W는 -(CH2)1-3-, 바람직하게는 -CH2CH2- 또는 -CH2-, 보다 바람직하게는 -CH2-이고, -R3은 -R10 또는 -Ar1-M-Ar2이고, R1과 R2 중 적어도 하나는 할로겐, 저급 알킬 또는 C3 -6 시 클로알킬이며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오 및 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, R1, R2 또는 저급 알킬의 치환기로서의 C3 -6 시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 바람직하게는 R1과 R2 중 하나는 수소이고, 바람직하게는 R1은 수소이고 R2는 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 플루오로 치환된 C3 -6 시클로알킬이고, 또한 여기서 X는 바람직하게는 -C(O)OR16 또는 카르복실산 등배전자체이고, 보다 바람직하게는 X는 -C(O)OH이다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, L은 -S(O)2-, -NR52S(O)2- 및 -S(O)2NR52-로부터 선택되고, 바람직하게는 -S(O)2-이고; W는 -(CH2)1-3-, 바람직하게는 -CH2CH2- 또는 -CH2-, 보다 바람직하게는 -CH2-이고, R1과 R2 중 적어도 하나는 -SR9 또는 -OR9이고, 바람직하게는 -OR9이며, 여기서 R9는 플루오로, -OH, 저급 알콕 시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이고, 또한 여기서 X는 바람직하게는 -C(O)OR16 또는 카르복실산 등배전자체이고, 보다 바람직하게는 X는 -C(O)OH이다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, L은 -S(O)2-, -NR52S(O)2- 및 -S(O)2NR52-로부터 선택되고, 바람직하게는 -S(O)2-이고, W는 -(CH2)1-3-, 바람직하게는 -CH2CH2- 또는 -CH2-, 보다 바람직하게는 -CH2-이고, -R3은 -R10 또는 -Ar1-M-Ar2이고, R1과 R2 중 적어도 하나는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이며, 여기서 R9는 플루오로, -OH, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이고, 또한 여기서 X는 바람직하게는 -C(O)OR16 또는 카르복실산 등배전자체이고, 보다 바람직하게는 X는 -C(O)OH이다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, L은 -O-이고 -R3은 -[(CR4R5)m-(Y)p]r-Ar1-M-Ar2이다. 화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, L은 -O-이고, -R3은 R10이며, 여기서 R10은 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, L은 -O-이고, -R3은 R10이며, 여기서 R10은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오 로 치환된 저급 알킬 (예를 들면, CF3 또는 CF2CF3), 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시 (예를 들면, OCF3 또는 OCF2CF3), 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오 (예를 들면, SCF3 또는 SCF2CF3)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, L은 -S(O)2-이고 -R3은 -[(CR4R5)m-(Y)p]r-Ar1-M-Ar2이다. 화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, L은 -S(O)2-이고, -R3은 R10이며, 여기서 R10은 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, L은 -S(O)2-이고, -R3은 R10이며, 여기서 R10은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬 (예를 들면, CF3 또는 CF2CF3), 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시 (예를 들면, OCF3 또는 OCF2CF3), 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오 (예를 들면, SCF3 또는 SCF2CF3)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, L은 -S(O)2-이고, -R3은 R10이며, 여기서 R10은 임의로 치환된 페닐이고, W는 -(CH2)1-3-, 바람직하게는 -CH2CH2- 또는 -CH2-, 보다 바람직하게는 -CH2-이고, R1과 R2 중 적어도 하나는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이며, 여기서 R9는 플루오로, -OH, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이고, 또한 여기서 X는 바람직하게는 -C(O)OR16 또는 카르복실산 등배전자체이고, 보다 바람직하게는 X는 -C(O)OH이다.
상기 실시양태와 관련하여 한 실시양태에서, L이 -S(O)2NR52-이고, R52가 수소이고, R2가 수소인 경우, R1은 -OCH3가 아니다. 상기 실시양태와 관련하여 한 실시양태에서, L이 -S(O)2NR52-인 경우, R1은 수소이다.
상기 실시양태와 관련하여 한 실시양태에서, L이 -O- 또는 -S-이고, r이 1이고, p가 0이고, m이 1, 2, 3 또는 4이고, -R10 또는 -Ar1-이 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴 또는 임의로 치환된 이소티아졸릴인 화합물은 제외하고; L이 -O-이고, R3이 -R10 또는 -(CR4R5)m-R10이고, -R10이
Figure 112008024493835-PCT00002
(식 중,
Figure 112008024493835-PCT00003
은 L 또는 -(CR4R5)m-에 부착되는 위치를 나타내고, R10의 페닐 또는 퀴놀리닐 고리는 임의로 치환됨)의 구조를 가지는 화합물 또한 제외하며; L이 -O-이고 R3이
Figure 112008024493835-PCT00004
(식 중, 페닐 고리는 임의로 치환되고
Figure 112008024493835-PCT00005
는 L에 부착되는 위치를 나타냄)의 구조를 가지는 화합물 또한 제외하며; 하기 화합물 또한 제외한다.
Figure 112008024493835-PCT00006
상기 실시양태와 관련하여 또다른 실시양태에서, LR3이 하기와 같은 화합물 은 제외한다.
Figure 112008024493835-PCT00007
(식 중,
Figure 112008024493835-PCT00008
은 L이 화학식 I의 벤젠 고리에 부착되는 위치를 나타냄)
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위-일반 구조 (화학식 Ia), 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체 구조를 가진다.
Figure 112008024493835-PCT00009
식 중,
W, X, R1, R2, R4, R5, Y, M 및 p는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
Ar1a는 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ar2a는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 각각의 경우에 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -NO2, -CN, -OR26, -SR26, -OC(O)R26, -OC(S)R26, -C(O)R26, -C(S)R26, -C(O)OR26, -C(S)OR26, -S(O)R26, -S(O)2R26, -C(O)NR27R28, -C(S)NR27R28, -S(O)2NR27R28, -C(NH)NR27R28, -NR26C(O)R26, -NR26C(S)R26, -NR26S(O)2R26, NR26C(O)NR27R28, NR26C(S)NR27R28, -NR26S(O)2NR27R28 및 -NR27R28로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OR36, -SR36 및 -NR37R38로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 플루오로, -OR36, -SR36, -NR37R38 및 -R35로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R25는 각각의 경우에 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -CN, -OR29, -SR29, -OC(O)R29, -OC(S)R29, -C(O)R29, -C(S)R29, -C(O)OR29, -C(S)OR29, -S(O)R29, -S(O)2R29, -C(O)NR29R29, -C(S)NR29R29, -S(O)2NR29R29, -C(NH)NR30R31, -NR29C(O)R29, -NR29C(S)R29, -NR29S(O)2R29, -NR29C(O)NR29R29, -NR29C(S)NR29R29, -NR29S(O)2NR29R29 및 -NR29R29로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OR36, -SR36, -NR37R38 및 -R32로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 플루오로, -OR36, -SR36, -NR37R38, -R35 및 -R32로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR36, -SR36, -NR37R38, -R35, -R33 및 -R34로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환 되고;
R26, R27 및 R28은 각각의 경우에 수소, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, 그의 알켄 탄소는 R24의 O, S, N, C(O), C(S), S(O) 또는 S(O)2에 결합되지 않음) 및 C3 -6 알키닐 (단, 그의 알킨 탄소는 R24의 O, S, N, C(O), C(S), S(O) 또는 S(O)2에 결합되지 않음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OR36, -SR36 및 -NR37R38로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 플루오로, -OR36, -SR36, -NR37R38 및 -R35로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되나, 또한 S, C(O), C(S), S(O) 또는 S(O)2에 결합된 R26은 수소가 아니거나, 또는
R27과 R28은 이들이 부착된 질소와 조합되어 시클로알킬아미노를 형성하고;
R29, R30 및 R31은 각각의 경우에 수소, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, 그의 알켄 탄소는 R25의 O, S, N, C(O), C(S), S(O) 또는 S(O)2에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, 그의 알킨 탄소는 R25의 O, S, N, C(O), C(S), S(O) 또는 S(O)2에 결합되지 않음), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R30과 R31은 이들이 부착된 질소와 조합되어 5-7원 헤테로시클로알킬, 또는 5원 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OR36, -SR36, -NR37R38 및 -R32로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 플루오로, -OR36, -SR36, -NR37R38, -R35 및 -R32로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 5-7원 헤테로시클로알킬, 및 5원 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -NH2, -OR36, -SR36, -NHR36, -NR37R38, -R33, -R34 및 -R35로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되나, 또한 S, C(O), C(S), S(O) 또는 S(O)2에 결합된 R29는 수소가 아니고;
R32는 각각의 경우에 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR36, -SR36, -NR37R38, -R33, -R34 및 -R35로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R33은 각각의 경우에 독립적으로 플루오로, -OR36, -SR36, -NR37R38 및 -R35로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알케닐이고;
R34는 각각의 경우에 독립적으로 플루오로, -OR36, -SR36, -NR37R38 및 -R35로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알키닐이고;
R35는 각각의 경우에 독립적으로 플루오로, -OR36, -SR36 및 -NR37R38로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이고;
R36, R37 및 R38은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 또는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이거나, 또는 -NR37R38은 시클로알킬아미노이되, 단 임의의 OR36, SR36, NR36, NR37 또는 NR38의 O, S 또는 N에 결합된 저급 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이고, 또한 S에 결합된 R36은 수소가 아니고;
u는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
v는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이되, 단 s가 0이면, p는 0이고, s가 1, 2, 3 또는 4이고 p가 0이면, Ar1a는 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또 는 이소티아졸릴이 아니고, 또한 s가 0이고, p가 0이고, Ar2a가 페닐이면,
Figure 112008024493835-PCT00010
는
Figure 112008024493835-PCT00011
(식 중,
Figure 112008024493835-PCT00012
은 O에 부착되는 위치를 나타내고
Figure 112008024493835-PCT00013
은 Ar2a에 부착되는 위치를 나타냄)이 아니다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위-일반 구조 (화학식 Ib), 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체 구조를 가진다.
Figure 112008024493835-PCT00014
식 중,
W, X, R1, R2, R4, R5, Y, M 및 p는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
Ar1a, Ar2a, R24, R25, u 및 v는 화학식 Ia에 대해 정의한 바와 같고;
t는 0, 1, 2, 3 또는 4이되, 단 t가 0이면, p는 0이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, R1과 R2 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나는 수소가 아니고 R1과 R2 중 그 나머지는 수소 또는 할로겐이다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나는 수소가 아니고 R1과 R2 중 그 나머지는 수소이다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 적어도 하나는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이고, R1과 R2 중 그 나머지는 수소 또는 할로겐이다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이고, R1과 R2 중 그 나머지는 수소이다. 한 실시양태에서, R1은 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이고, R2는 수소이다. 한 실시양태에서, R2는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이고, R1은 수소이다. 한 실시양태에서, R1과 R2는 둘다 수소이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, R1과 R2 중 적어도 하나는 할로겐, 저급 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬이며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오 및 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, R1, R2 또는 저급 알킬의 치환기로서의 C3 -6 시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 바람직하게는 R1과 R2 중 하나는 수소이고, 바람직하게는 R1은 수소이고 R2는 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 플루오로 치환된 C3 -6 시클로알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하게는 R2는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이고, R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, R9는 저급 알킬, C3 -6 알케닐, C3 -6 알키닐 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, C3 -6 알케닐, C3 -6 알키닐 및 시클로알킬은 화학식 I에서 R9에 대해 기재한 바와 같이 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하게는 R2는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이고, R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, R9는 저급 알킬, C3 -6 알케닐, C3 -6 알키닐 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 시클로알킬은 플루오로, -OH, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OH, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 알킬, C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐의 시클로알킬 치환기는 플루오로, -OH, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하게는 R2는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이고, R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, R9는 저급 알킬, C3 -6 알케닐, C3 -6 알키닐 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, C3 -6 알케닐, C3 -6 알키닐 및 시클로알킬은 플루오로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하게는 R2는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이고, R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, R9는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 시클로알킬 및 플루오로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하 나, 바람직하게는 R2는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이고, R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, R9는 플루오로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, W는 -NR51(CR4R5)1-2-, -O-(CR4R5)1-2-, -S-(CR4R5)1-2-, -(CR4R5)1-3- 및 -CR6=CR7-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R51은 수소, 또는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이고, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 또는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이다. 한 실시양태에서 W는 -(CR4R5)1-3- 및 -CR6=CR7-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, W는 -(CR4R5)1-2-이다. 한 실시양태에서, W는 -(CR4R5)-이다. 한 실시양태에서, W는 -(CR4R5)1-3- 및 -CR6=CR7-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 또는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, W는 -(CR4R5)1-2-, 바람직하게는 -(CR4R5)-이며, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 또는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, W는 -CH2CH2- 또는 -CH2-, 바람직하게는 -CH2-이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, X는 -C(O)OR16 또는 카르복실산 등배전자체이고, 바람직하게는 X는 -COOH이다. 한 실시양태에서, W는 -(CR4R5)1-2-이고 X는 -C(O)OR16 또는 카르복실산 등배전자체이고, 바람직하게는 W는 -CH2CH2- 또는 -CH2-이고 X는 -COOH이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, p는 0이다. 화학식 Ia의 화합물의 한 실시양태에서, Ar1a는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, Ar1a는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, Ar1a는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸 릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, R24는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오는 플루오로, -OR36, -SR36 및 -NR37R38로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 R36, R37 및 R38은 화학식 Ia 및 Ib에서 정의한 바와 같다. 한 실시양태에서, R24는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R24는 할로겐, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, Ar2a는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Ar2a는 페닐, 피리디닐 및 티오페닐, 바람직하게는 페닐 및 티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, R25는 할로겐, -CN, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 화학식 Ia 또는 Ib에서 R25에 대해 기재한 바와 같이 임의로 치환되고, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, -R32, -OR36, -SR36 및 -NR37R38로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 R32, R36, R37 및 R38은 화학식 Ia 및 Ib에서 정의한 바와 같다. 한 실시양태에서, R25는 할로겐, -CN, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 플루오로, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R25는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, M은 공유 결합, -CR19R20-, -O-, -S- 및 -NR53-으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 M은 공유 결합 또는 -O-이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하게는 R2는 -OR9이고 R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, W는 -(CR4R5)1-3- 및 -CR6=CR7-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2CH2- 또는 -CH2-이고, p는 0이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하게는 R2는 -OR9이고 R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, W는 -(CR4R5)1-3- 및 -CR6=CR7-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2CH2- 또는 -CH2-이고, p는 0이고, Ar1a는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ar2a는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하게는 R2는 할로겐, 저급 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬이며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오 및 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, R1, R2 또는 저급 알킬의 치환기로서의 C3 -6 시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 플루오로 치환된 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, R1과 R2 중 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, W는 -(CR4R5)1-3- 및 -CR6=CR7-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2CH2- 또는 -CH2-이고, p는 0이고, Ar1a는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고 Ar2a는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하게는 R2는 -OR9이고 R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, W는 -(CR4R5)1-3- 및 -CR6=CR7-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2CH2- 또는 -CH2-이고, p는 0이고, Ar1a는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고, Ar2a는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, M은 공유 결합, -CR19R20-, -O-, -S- 및 -NR53-으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하게는 R2는 할로겐, 저급 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬이며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오 및 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이 상의 치환기로 임의로 치환되고, R1, R2 또는 저급 알킬의 치환기로서의 C3 -6 시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 플루오로 치환된 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, W는 -(CR4R5)1-3- 및 -CR6=CR7-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2CH2- 또는 -CH2-이고, p는 0이고, Ar1a는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고, Ar2a는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, M은 공유 결합, -CR19R20-, -O-, -S- 및 -NR53-으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, R2는 -OR9이고, R1은 수소이고, W는 -CR4R5-이고, X는 -C(O)OR16 또는 카르복실산 등배전자체이고, p는 0이고, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, s는 0이고, M은 공유 결합 또는 -O-이고, Ar1a는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고, Ar2a는 페닐 또는 티오페닐이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, R2는 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 플루오로 치환된 C3 -6 시클로알킬이고, R1은 수소이고, W는 -CR4R5-이고, X는 -C(O)OR16 또는 카르복실산 등배전자체이고, p는 0이고, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, s는 0이고, M은 공유 결합 또는 -O-이고, Ar1a는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고, Ar2a는 페닐 또는 티오페닐이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, R2는 -OR9이며, 여기서 R9는 화학식 I에서 R9에 대해 기재한 바와 같이 임의로 치환된 저급 알킬이고, R1은 수소이고, W는 -CR4R5-이고, X는 -C(O)OR16 또는 카르복실산 등배전자체이고, p는 0이고, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, s는 0이고, M은 공유 결합 또는 -O-이고, Ar1a는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴, 바람직하게는 페닐이고, R24는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오는 플루오로, -OR36, -SR36 및 -NR37R38로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 R36, R37 및 R38은 화학식 Ia 및 Ib에서 정의한 바와 같고, Ar2a는 페닐 또는 티오페닐, 바람직하게는 페닐이고, R25는 할로겐, -CN, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 화학식 Ia 또는 Ib에서 R25에 대해 기재한 바와 같이 임의로 치환되고, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, -R32, -OR36, -SR36 및 -NR37R38로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 R32, R36, R37 및 R38은 화학식 Ia 및 Ib에서 정의한 바와 같다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, R2는 -OR9이며, 여기서 R9는 플루오로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이고, R1은 수소이고, W는 -CH2-이고, X는 -COOH이고, p는 0이고, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, s는 0이고, M은 공유 결합 또는 -O-이고, Ar1a는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고, R24는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, Ar2a는 페닐 또는 티오페닐, 바람직하게는 페닐이고, R25는 할로겐, -CN, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 플루오로, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, R2는 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 플루오로 치환된 C3 -6 시클로알킬이고, R1은 수소이고, W는 -CR4R5-이고, X는 -C(O)OR16 또는 카르복실산 등배전자체이고, p는 0이고, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, s는 0이고, M은 공유 결합 또는 -O-이고, Ar1a는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴, 바람직하게는 페닐이고, R24는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오는 플루오로, -OR36, -SR36 및 -NR37R38로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 R36, R37 및 R38은 화학식 Ia 및 Ib에서 정의한 바와 같고, Ar2a는 페닐 또는 티오페닐, 바람직하게는 페닐이고, R25는 할로겐, -CN, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 화학식 Ia 또는 Ib에서 R25에 대해 기재한 바와 같이 임의로 치환되고, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, -R32, -OR36, -SR36 및 -NR37R38로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 R32, R36, R37 및 R38은 화학식 Ia 및 Ib에서 정의한 바와 같다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 한 실시양태에서, R2는 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 플루오로 치환된 C3 -6 시클로알킬이고, R1은 수소이고, W는 -CH2-이고, X는 -COOH이고, p는 0이고, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, s는 0이고, M은 공유 결합 또는 -O-이고, Ar1a는 페닐, 피리디 닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고, R24는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, Ar2a는 페닐 또는 티오페닐, 바람직하게는 페닐이고, R25는 할로겐, -CN, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 플루오로, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위-일반 구조 (화학식 Ic), 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체 구조를 가진다.
Figure 112008024493835-PCT00015
식 중,
X, W, M, R1 및 R2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
Ar1a, Ar2a, R24, R25, u 및 v는 화학식 Ia 및 Ib에 대해 정의한 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위-일반 구조 (화학식 Id), 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체 구조를 가진다.
Figure 112008024493835-PCT00016
식 중,
X, W, M, R1 및 R2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
Ar1a, Ar2a, R24, R25, u 및 v는 화학식 Ia 및 Ib에 대해 정의한 바와 같되, 단 Ar2a가 페닐인 경우,
Figure 112008024493835-PCT00017
은
Figure 112008024493835-PCT00018
(식 중,
Figure 112008024493835-PCT00019
은 O에 부착되는 위치를 나타내고
Figure 112008024493835-PCT00020
는 Ar2a에 부착되는 위치를 나타냄)가 아니다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, R1과 R2 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나는 수소가 아니고 R1과 R2 중 그 나머지는 수소 또는 할로겐이다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나는 수소가 아니고 R1과 R2 중 그 나머지는 수소이다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 적어도 하나는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이고, R1과 R2 중 그 나머지는 수소 또는 할로겐이다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이고, R1과 R2 중 그 나머지는 수소이다. 한 실시양태에서, R1은 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이고, R2는 수소이다. 한 실시양태에서, R2는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이고, R1은 수소이다. 한 실시양태에서, R1과 R2는 둘다 수소이다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, R1과 R2 중 적어도 하나는 할로겐, 저급 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬이며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오 및 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, R1, R2 또는 저급 알킬의 치환기로서의 C3 -6 시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 바람직하게는 R1과 R2 중 하나는 수소이고, 바람직하게는 R1은 수소이고, R2는 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 플루오로 치환된 C3 -6 시클로알킬이다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하게는 R2는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이고, R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, R9는 저급 알킬, C3 -6 알케닐, C3 -6 알키닐 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, C3 -6 알케닐, C3 -6 알키닐 및 시클로 알킬은 화학식 I에서 R9에 대해 기재한 바와 같이 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하게는 R2는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이고, R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, R9는 저급 알킬, C3 -6 알케닐, C3 -6 알키닐 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 시클로알킬은 플루오로, -OH, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OH, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 알킬, C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐의 시클로알킬 치환기는 플루오로, -OH, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하게는 R2는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이고, R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, R9는 저급 알킬, C3 -6 알케닐, C3 -6 알키닐 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알 킬, C3 -6 알케닐, C3 -6 알키닐 및 시클로알킬은 플루오로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하게는 R2는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이고, R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, R9는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 시클로알킬 및 플루오로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하게는 R2는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이고, R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, R9는 플루오로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, W는 -NR51(CR4R5)1-2-, -O-(CR4R5)1-2-, -S-(CR4R5)1-2-, -(CR4R5)1-3- 및 -CR6=CR7-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R51은 수소, 또는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이고, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 또는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티 오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이다. 한 실시양태에서 W는 -(CR4R5)1-3- 및 -CR6=CR7-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, W는 -(CR4R5)1-2-이다. 한 실시양태에서, W는 -(CR4R5)-이다. 한 실시양태에서 W는 -(CR4R5)1-3- 및 -CR6=CR7-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 또는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, W는 -(CR4R5)1-2-, 바람직하게는 -(CR4R5)-이며, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 또는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, W는 -CH2CH2- 또는 -CH2-, 바람직하게는 -CH2-이다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, X는 -C(O)OR16 또는 카르복실산 등배전자체이고, 바람직하게는 여기서 X는 -COOH이다. 한 실시양태에서, W는 -(CR4R5)1-2-이고 X는 -C(O)OR16 또는 카르복실산 등배전자체이고, 바람직하게는 W는 -CH2CH2- 또는 -CH2-이고 X는 -COOH이다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, Ar1a는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, Ar1a는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, R24는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오는 플루오로, -OR36, -SR36 및 -NR37R38로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 R36, R37 및 R38은 화학식 Ia 및 Ib에서 정의한 바와 같다. 한 실시양태에서, R24는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R24는 할로겐, 저급 알콕시, 플루오 로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, Ar2a는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Ar2a는 페닐, 피리디닐 및 티오페닐, 바람직하게는 페닐 및 티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, R25는 할로겐, -CN, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 화학식 Ia 또는 Ib에서 R25에 대해 기재한 바와 같이 임의로 치환되고, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, -R32, -OR36, -SR36 및 -NR37R38로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 R32, R36, R37 및 R38은 화학식 Ia 및 Ib에서 정의한 바와 같다. 한 실시양태에서, R25는 할로겐, -CN, 저 급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 플루오로, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R25는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R25는 퍼할로알킬, 예를 들면 비제한적으로 CF3 또는 CF2CF3이다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, M은 공유 결합, -CR19R20-, -O-, -S- 및 -NR53-으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 M은 공유 결합 또는 -O-이다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하 게는 R2는 -OR9이고 R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, W는 -(CR4R5)1-3- 및 -CR6=CR7-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2CH2- 또는 -CH2-이다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하게는 R2는 -OR9이고 R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, W는 -(CR4R5)1-3- 및 -CR6=CR7-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2CH2- 또는 -CH2-이고, Ar1a는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐 및 티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ar2a는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하게는 R2는 할로겐, 저급 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬이며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오 및 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이 상의 치환기로 임의로 치환되고, R1, R2 또는 저급 알킬의 치환기로서의 C3 -6 시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 플루오로 치환된 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, W는 -(CR4R5)1-3- 및 -CR6=CR7-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2CH2- 또는 -CH2-이고, Ar1a는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐 및 티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ar2a는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하게는 R2는 -OR9이고, R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, W는 -(CR4R5)1-3- 및 -CR6=CR7-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2CH2- 또는 -CH2-이고, Ar1a는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ar2a는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, M은 공유 결합, -CR19R20-, -O-, -S- 및 -NR53-으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하게는 R2는 할로겐, 저급 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬이며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오 및 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, R1, R2 또는 저급 알킬의 치환기로서의 C3 -6 시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 플루오로 치환된 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소 이고, W는 -(CR4R5)1-3- 및 -CR6=CR7-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2CH2- 또는 -CH2-이고, Ar1a는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ar2a는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, M은 공유 결합, -CR19R20-, -O-, -S- 및 -NR53-으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, R2는 -OR9이고, R1은 수소이고, W는 -CR4R5-이고, X는 -C(O)OR16 또는 카르복실산 등배전자체이고, M은 공유 결합 또는 -O-이고, Ar1a는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고, Ar2a는 페닐 또는 티오페닐이다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, R2는 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 플루오로 치환된 C3 -6 시클로알킬이고, R1은 수소이고, W는 -CR4R5-이고, X는 -C(O)OR16 또는 카르복실산 등배전자체이고, M은 공유 결합 또는 -O-이고, Ar1a는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고, Ar2a는 페닐 또는 티오페닐이다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, R2는 -OR9이며, 여기서 R9는 화학식 I에서 R9에 대해 기재한 바와 같이 임의로 치환된 저급 알킬이고, R1은 수소이고, W는 -CR4R5-이고, X는 -C(O)OR16 또는 카르복실산 등배전자체이고, M은 공유 결합 또는 -O-이고, Ar1a는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고, R24는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오는 플루오로, -OR36, -SR36 및 -NR37R38로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 R36, R37 및 R38은 화학식 Ia 및 Ib에서 정의한 바와 같고, Ar2a는 페닐 또는 티오페닐, 바람직하게는 페닐이고, R25는 할로겐, -CN, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 화학식 Ia 또는 Ib에서 R25에 대해 기재한 바와 같이 임의로 치환되고, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, -R32, -OR36, -SR36 및 -NR37R38로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되 고, 상기 R32, R36, R37 및 R38은 화학식 Ia 및 Ib에서 정의한 바와 같다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, R2는 -OR9이며, 여기서 R9는 플루오로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이고, R1은 수소이고, W는 -CH2-이고, X는 -COOH이고, M은 공유 결합 또는 -O-이고, Ar1a는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고, R24는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, Ar2a는 페닐 또는 티오페닐, 바람직하게는 페닐이고, R25는 할로겐, -CN, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 플루오로, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로 부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, R2는 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 플루오로 치환된 C3 -6 시클로알킬이고, R1은 수소이고, W는 -CR4R5-이고, X는 -C(O)OR16 또는 카르복실산 등배전자체이고, M은 공유 결합 또는 -O-이고, Ar1a는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고, R24는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오는 플루오로, -OR36, -SR36 및 -NR37R38로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 R36, R37 및 R38은 화학식 Ia 및 Ib에서 정의한 바와 같고, Ar2a는 페닐 또는 티오페닐, 바람직하게는 페닐이고, R25는 할로겐, -CN, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 화학식 Ia 또는 Ib에서 R25에 대해 기재한 바와 같이 임의로 치환되고, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, -R32, -OR36, -SR36 및 -NR37R38로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 R32, R36, R37 및 R38은 화학식 Ia 및 Ib에서 정의한 바와 같다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, R2는 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 플루오로 치환된 C3 -6 시클로알킬이고, R1은 수소이고, W는 -CH2-이고, X는 -COOH이고, M은 공유 결합 또는 -O-이고, Ar1a는 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고, R24는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, Ar2a는 페닐 또는 티오페닐, 바람직하게는 페닐이고, R25는 할로겐, -CN, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 플루오로, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티 오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, Ar1a는 페닐이다. 다른 실시양태에서, Ar1a는 페닐이고 M은 화학식 Ic의 S(O)2 또는 화학식 Id의 O에 대해 파라 위치에서 Ar1a에 결합된다. 추가의 실시양태에서, Ar1a는 페닐이고, M은 화학식 Ic의 S(O)2 또는 화학식 Id의 O에 대해 파라 위치에서 Ar1a에 결합되고, Ar2a는 페닐이다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, Ar1a는 페닐이고 M은 화학식 Ic의 S(O)2 또는 화학식 Id의 O에 대해 메타 위치에서 Ar1a에 결합된다. 추가의 실시양태에서, Ar1a는 페닐이고, M은 화학식 Ic의 S(O)2 또는 화학식 Id의 O에 대해 메타 위치에서 Ar1a에 결합되고, Ar2a는 페닐이다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, Ar1a는 페닐이고, M은 공유 결합 또는 -O-이며 화학식 Ic의 S(O)2 또는 화학식 Id의 O에 대해 파라 위치에서 Ar1a에 결합되고, u는 0이고, v는 1이고, Ar2a는 페닐이고, R2는 -OR9이며, 여기서 R9는 플루오로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이고, R1은 수소이고, W는 -CH2-이고, X는 -COOH이고, R25는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, Ar1a는 페닐이고, M은 -O-이며 화학식 Ic의 S(O)2 또는 화학식 Id의 O에 대해 파라 위치에서 Ar1a에 결합되고, u는 0이고, v는 1이고, Ar2a는 페닐이고, R2는 -OR9이며, 여기서 R9는 저급 알킬이고, R1은 수소이고, W는 -CH2-이고, X는 -COOH이고, R25는 임의로 플루오로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 플루오로 치환된 저급 알콕시이며, 여기서 R25는 M에 대해 파라 위치에서 Ar2a에 결합된다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, Ar1a는 페닐이고, M은 -O-이며 화학식 Ic의 S(O)2 또는 화학식 Id의 O에 대해 파라 위치에서 Ar1a에 결합되고, u는 0이고, v는 1이고, Ar2a는 페닐이고, R2는 -OR9이며, 여기서 R9는 저급 알킬이고, R1은 수소이고, W는 -CH2-이고, X는 -COOH이고, R25는 임의로 플루오로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 플루오로 치환된 저급 알콕시이며, 여기서 R25는 M에 대해 메타 위치에서 Ar2a에 결합된다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, Ar1a는 페닐이고, M은 공유 결합 또는 -O-이며 화학식 Ic의 S(O)2 또는 화학식 Id의 O에 대해 메타 위치에서 Ar1a에 결합되고, u는 0이고, v는 1이고, Ar2a는 페닐이고, R2는 -OR9이며, 여기서 R9는 플루오로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이고, R1은 수소이고, W는 -CH2-이고, X는 -COOH이고, R25는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, Ar1a는 페닐이고, M은 공유 결합 또는 -O-이며, 화학식 Ic의 S(O)2 또는 화학식 Id의 O에 대해 메타 위치에서 Ar1a에 결합되고, u는 0이고, v는 1이고, Ar2a는 페닐이고, R2는 -OR9이며, 여기서 R9는 저급 알킬이고, R1은 수소이고, W는 -CH2-이고, X는 -COOH이고, R25는 임의로 플루오로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 플루오로 치환된 저급 알콕시이며, 여기서 R25는 M에 대해 파라 위치에서 Ar2a에 결합된다.
화학식 Ic 또는 Id의 화합물의 한 실시양태에서, Ar1a는 페닐이고, M은 공유 결합 또는 -O-이며 화학식 Ic의 S(O)2 또는 화학식 Id의 O에 대해 메타 위치에서 Ar1a에 결합되고, u는 0이고, v는 1이고, Ar2a는 페닐이고, R2는 -OR9이며, 여기서 R9는 저급 알킬이고, R1은 수소이고, W는 -CH2-이고, X는 -COOH이고, R25는 임의로 플루오로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 플루오로 치환된 저급 알콕시이며, 여기서 R25는 M에 대해 메타 위치에서 Ar2a에 결합된다.
Ar1 또는 Ar1a가 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피라졸릴인 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물의 실시양태에서, 고리 배향 및 고리 치환은 안정한 화합물을 제공하도록 하는 것임이 이해된다. 예를 들어, Ar1 또는 Ar1a가 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피라졸릴인 경우, Ar1 또는 Ar1a는 하기 구조로부터 선택된다.
Figure 112008024493835-PCT00021
Figure 112008024493835-PCT00022
(식 중, A는 Ar1 또는 Ar1a가 화학식 I의 -[(CR4R5)m-(Y)p]r- (또는 r이 0인 경우는 L), 화학식 Ia의 -O-(CR4R5)s(Y)p-, 화학식 Ib의 -S(O)2-(CR4R5)t(Y)p-, 화학식 Ic의 -S(O)2- 또는 화학식 Id의 -O-에 부착되는 위치를 나타내고, B는 Ar1 또는 Ar1a가 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 M (또는 M이 결합인 경우는 Ar2 또는 Ar2a)에 부착되는 위치를 나타냄)
추가로, 이들 구조는 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id에 대해 기재한 바와 같이, 이미다졸 또는 피라졸의 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자 또는 이용가능한 고리 질소와 같은 임의의 1개 이상의 이용가능한 고리 원자(들)에서 임의로 치환된다 (즉, 이들 구조의 =CH- 또는 -NH-의 수소가 치환기로 대체된 경우).
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위-일반 구조 (화학식 Ie), 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체 구조를 가진다.
Figure 112008024493835-PCT00023
식 중,
X, W, M, R1 및 R2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
R25는 화학식 Ia 및 Ib에 대해 정의한 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위-일반 구조 (화학식 If), 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체 구조를 가진다.
Figure 112008024493835-PCT00024
식 중,
X, W, M, R1 및 R2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
R25는 화학식 Ia 및 Ib에 대해 정의한 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위-일반 구조 (화학식 Ig), 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체 구조를 가진다.
Figure 112008024493835-PCT00025
식 중,
X, W, M, R1 및 R2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
R25는 화학식 Ia 및 Ib에 대해 정의한 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위-일반 구조 (화학식 Ih), 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체 구조를 가진다.
Figure 112008024493835-PCT00026
식 중,
X, W, M, R1 및 R2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
R25는 화학식 Ia 및 Ib에 대해 정의한 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위-일반 구조 (화학식 Ii), 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체 구조를 가진다.
Figure 112008024493835-PCT00027
식 중,
X, W, M, R1 및 R2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
R25는 화학식 Ia 및 Ib에 대해 정의한 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위-일반 구조 (화학식 Ij), 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체 구조를 가진다.
Figure 112008024493835-PCT00028
식 중,
X, W, M, R1 및 R2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
R25는 화학식 Ia 및 Ib에 대해 정의한 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위-일반 구조 (화학식 Ik), 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체 구조를 가진다.
Figure 112008024493835-PCT00029
식 중,
X, W, M, R1 및 R2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
R25는 화학식 Ia 및 Ib에 대해 정의한 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기-하위 일반 구조 (화학식 Im), 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체 구조를 가진다.
Figure 112008024493835-PCT00030
식 중,
X, W, M, R1 및 R2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
R25는 화학식 Ia 및 Ib에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik 또는 Im의 화합물의 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하게는 R2는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이고, R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, R9는 저급 알킬, C3 -6 알케닐, C3 -6 알키닐 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, C3 -6 알케닐, C3 -6 알키닐 및 시클로알킬은 화학식 I에서 R9에 대해 기재한 바와 같이 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하게는 R2는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이고, R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, R9는 저급 알킬, C3 -6 알케닐, C3 -6 알키닐 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 시클로알킬은 플루오로, -OH, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OH, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬, C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐의 시클로알킬 치환기는 플루오로, -OH, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하게는 R2는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이고, R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, R9는 저급 알킬, C3 -6 알케닐, C3 -6 알키닐 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, C3 -6 알케닐, C3 -6 알키닐 및 시클로알킬은 플루오로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하게는 R2는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이고, R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, R9는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 시클로알킬 및 플루오로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하게는 R2는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이고, R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, R9는 플루오로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하게는 R2는 -SR9 또는 -OR9, 바람직하게는 -OR9이고, R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, R9는 퍼플루오로알킬 (예를 들면, CF3 또는 CF2CF3) 또는 퍼 플루오로알콕시 (예를 들면, OCF3 또는 OCF2CF3)이다.
화학식 Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik 또는 Im의 화합물의 한 실시양태에서, W는 -NR51(CR4R5)1-2-, -O-(CR4R5)1-2-, -S-(CR4R5)1-2-, -(CR4R5)1-3- 및 -CR6=CR7-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R51은 수소, 또는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이고, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 또는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, W는 -(CR4R5)1-3- 및 -CR6=CR7-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, W는 -(CR4R5)1-2-이다. 한 실시양태에서, W는 -(CR4R5)-이다. 한 실시양태에서 W는 -(CR4R5)1-3- 및 -CR6=CR7-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 또는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, W는 -(CR4R5)1-2-, 바람직하게는 -(CR4R5)-이며, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 또는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, W는 -CH2CH2- 또는 -CH2-, 바람직하게는 -CH2-이다.
화학식 Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik 또는 Im의 화합물의 한 실시양태에서, X는 -C(O)OR16 또는 카르복실산 등배전자체이고, 바람직하게는 X는 -COOH이다. 한 실시양태에서, W는 -(CR4R5)1-2-이고 X는 -C(O)OR16 또는 카르복실산 등배전자체이고, 바람직하게는 W는 -CH2CH2- 또는 -CH2-이고 X는 -COOH이다.
화학식 Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik 또는 Im의 화합물의 한 실시양태에서, R25는 할로겐, -CN, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 화학식 Ia 또는 Ib에서 R25에 대해 기재한 바와 같이 임의로 치환되고, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, -R32, -OR36, -SR36 및 -NR37R38로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 R32, R36, R37 및 R38은 화학식 Ia 및 Ib에서 정의한 바와 같다. 한 실시양태에서, R25는 할로겐, -CN, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 플루오로, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R25는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R25는 임의로 플루오로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 플루오로 치환된 저급 알콕시이다. 한 실시양태에서, R25는 퍼플루오로알킬 (예를 들면, CF3 또는 CF2CF3) 또는 퍼플루오로알콕시 (예를 들면, OCF3 또는 OCF2CF3)이다.
화학식 Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik 또는 Im의 화합물의 한 실시양태에서, M 은 공유 결합, -CR19R20-, -O-, -S- 및 -NR53-으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 M은 공유 결합 또는 -O-이다.
화학식 Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik 또는 Im의 화합물의 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하게는 R2는 -OR9이고 R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, W는 -(CR4R5)1-3- 및 -CR6=CR7-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2CH2- 또는 -CH2-이다.
화학식 Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik 또는 Im의 화합물의 한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나, 바람직하게는 R2는 -OR9이고 R1과 R2 중 그 나머지, 바람직하게는 R1은 수소이고, W는 -(CR4R5)1-3- 및 -CR6=CR7-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2CH2- 또는 -CH2-이고, M은 공유 결합, -CR19R20-, -O-, -S- 및 -NR53-으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 M은 공유 결합 또는 -O-이다.
화학식 Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik 또는 Im의 화합물의 한 실시양태에서, R2는 -OR9이고, R1은 수소이고, W는 -CR4R5-이고, X는 -C(O)OR16 또는 카르복실산 등배전자체이고, M은 공유 결합 또는 -O-이다.
화학식 Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik 또는 Im의 화합물의 한 실시양태에서, R2는 -OR9이며, 여기서 R9는 화학식 I에서 R9에 대해 기재한 바와 같이 임의로 치환 된 저급 알킬이고, R1은 수소이고, W는 -CR4R5-이고, X는 -C(O)OR16 또는 카르복실산 등배전자체이고, M은 공유 결합 또는 -O-이고, R25는 할로겐, -CN, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 화학식 Ia 또는 Ib에서 R25에 대해 기재한 바와 같이 임의로 치환되고, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, -R32, -OR36, -SR36 및 -NR37R38로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 R32, R36, R37 및 R38은 화학식 Ia 및 Ib에서 정의한 바와 같다.
화학식 Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik 또는 Im의 화합물의 한 실시양태에서, R2는 -OR9이며, 여기서 R9는 플루오로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이고, R1은 수소이고, W는 -CH2-이고, X는 -COOH이고, M은 공유 결합 또는 -O-이고, R25는 할로겐, -CN, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저 급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 플루오로, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik 또는 Im의 화합물의 한 실시양태에서, R2는 -OR9이며, 여기서 R9는 저급 알킬이고, R1은 수소이고, W는 -CH2-이고, X는 -COOH이고, M은 공유 결합이고, R25는 임의로 플루오로 치환된 저급 알킬, 예를 들면 비제한적으로 퍼플루오로알킬 (예를 들면, CF3 또는 CF2CF3)이다.
화학식 Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik 또는 Im의 화합물의 한 실시양태에서, R2는 -OR9이며, 여기서 R9는 저급 알킬이고, R1은 수소이고, W는 -CH2-이고, X는 -COOH이고, M은 공유 결합이고, R25는 임의로 플루오로 치환된 저급 알콕시, 예를 들면 비제한적으로 퍼플루오로알콕시 (예를 들면, OCF3 또는 OCF2CF3)이다.
화학식 Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik 또는 Im의 화합물의 한 실시양태에서, R2는 -OR9이며, 여기서 R9는 저급 알킬이고, R1은 수소이고, W는 -CH2-이고, X는 -COOH이고, M은 -O-이고, R25는 임의로 플루오로 치환된 저급 알킬, 예를 들면 비제 한적으로 퍼플루오로알킬 (예를 들면, CF3 또는 CF2CF3)이다.
화학식 Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik 또는 Im의 화합물의 한 실시양태에서, R2는 -OR9이며, 여기서 R9는 저급 알킬이고, R1은 수소이고, W는 -CH2-이고, X는 -COOH이고, M은 -O-이고, R25는 임의로 플루오로 치환된 저급 알콕시, 예를 들면 비제한적으로 퍼플루오로알콕시 (예를 들면, OCF3 또는 OCF2CF3)이다.
상기 화합물의 몇몇 실시양태에서, N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함), O 또는 S가, 또한 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함), O 또는 S에 결합된 탄소에 결합된 화합물; 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함), O, C(S), C(O) 또는 S(O)n (n은 0-2임)이 알케닐기의 알켄 탄소에 또는 알키닐기의 알킨 탄소에 결합된 화합물은 제외하고; 따라서 몇몇 실시양태에서, 다음과 같은 연결을 포함하는 화합물은 본 발명에서 제외한다: -NR-CH2-NR-, -O-CH2-NR-, -S-CH2-NR-,-NR-CH2-O-, -O-CH2-O-, -S-CH2-O-, -NR-CH2-S-, -O-CH2-S-, -S-CH2-S-, -NR-CH=CH-, -CH=CH-NR-, -NR-C≡C-, -C≡C-NR-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-C≡C-, -C≡C-O-, -S(O)0-2-CH=CH-, -CH=CH-S(O)0-2-, -S(O)0-2-C≡C-, -C≡C-S(O)0-2-, -C(O)-CH=CH-, -CH=CH-C(O)-, -C≡C-C(O)-, -C(O)-C≡C-, -C(S)-CH=CH-, -CH=CH-C(S)-, -C≡C-C(S)- 또는 -C(S)-C≡C-.
본원에서 화학식 I의 화합물의 언급은, 달리 언급하지 않는 한, 본원에서 기 재된 화학식 I의 화합물의 하위-군 및 종 (예를 들면, 화학식 Ia-Im, 및 상기 기재한 모든 실시양태를 포함함)을 특정 언급하는 것을 포함한다. 화학식 I의 화합물 또는 화합물들을 특정할 때, 달리 명확하게 언급하지 않는 한, 이러한 화합물(들)의 특정은 화합물(들)의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 PPAR과 관련된 질환의 치료에 있어서의 화학식 I의 화합물의 신규한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물은 화학식 I의 화합물 하나 이상을 포함하는, 복수의 상이한 약리학적 활성 화합물을 포함할 수 있다.
또다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR-매개 질환 또는 증상, 또는 PPAR의 조절이 치료학적 이점을 제공하는 질환 또는 증상 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있다. 추가의 측면에서, 질환 또는 증상은 체중 장애 (예를 들면 비만증, 과체중 증상, 폭식증 및 신경성 식욕부진증), 지질 장애 (예를 들면 고지혈증, 수반 당뇨병성 이상지질혈증 및 혼합 이상지질혈증을 포함하는 이상지질혈증, 저알파지단백혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 및 저 HDL (고밀도 지단백질)), 대사 장애 (예를 들면 대사 증후군, 제II형 진성 당뇨병, 제I형 당뇨병, 고인슐린혈증, 내당능 장애, 인슐린 내성, 당뇨병성 합병증, 예컨대 신경병증, 신장병증, 망막병증, 당뇨병성 족부 궤양 및 백내장), 심혈관 질환 (예를 들면 고혈압, 관상동맥성 심장 질환, 심부전증, 울혈성 심부전증, 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 졸중, 뇌혈관 질환, 심근경색증, 말초 혈관 질환), 염증성 질환 (예를 들면 자가면역 질환, 예컨대 백반증, 포도막염, 낙엽천포창, 봉입체 근염, 다발근육염, 피부근육염, 피부경화증, 그레이브병(Grave's disease), 하시모토병(Hashimoto's disease), 만성 이식대숙주병, 류마티스 관절염, 염증성 장 증후군, 크론병(Crohn's disease), 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군(Sjogren's Syndrome) 및 다발성 경화증, 기도 염증 관련 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환, 및 다른 장기 염증, 예컨대 다낭성 신장 질환 (PKD), 다낭성 난소 증후군, 췌장염, 신장염 및 간염), 피부병 (예를 들면 상피 과증식 질환, 예컨대 습진 및 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염 및 만성 피부염을 포함하는 피부염, 및 상처 치유 장애), 신경변성 장애 (예를 들면 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 척수 손상, 및 탈수초성 질환, 예컨대 급성 파종성 뇌척수염 및 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome)), 응고 장애 (예를 들면 혈전증), 위장관 장애 (예를 들면 대장 또는 소장 경색증), 비뇨생식기 장애 (예를 들면 신장 기능부전, 발기 기능장애, 요실금 및 신경성 방광), 안과 장애 (예를 들면 안염, 황반 변성 및 병리학적 신생혈관 형성), 감염 (예를 들면 HCV, HIV 및 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)), 신경병증성 또는 염증성 통증, 불임증 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 예를 들어 바이알, 병, 플라스크에 팩키징되며, 이들은 예를 들어 상자, 봉투 또는 백(bag) 내에 추가로 팩키징될 수 있고; 조 성물은 포유동물, 예를 들면 인간에게 투여하는 것에 대하여 미국 식품의약청 또는 유사 감독 기관에 의해 승인받고; 조성물은 PPAR-매개 질환 또는 증상을 위해 포유동물, 예를 들면 인간에게 투여하는 것에 대하여 승인받고; 키트는 지침서 또는 조성물이 PPAR-매개 질환 또는 증상을 위해 포유동물, 예를 들면 인간에게 투여하기에 적합하거나 또는 투여하는 것에 대하여 승인받았다는 기타 설명서를 포함하고; 조성물은 단위 용량 또는 단일 용량 형태로, 예를 들면 단일 용량 환제, 캡슐제 등으로 팩키징된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 이러한 화합물의 전구약물, 또는 이러한 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염을 동물 대상체에게 투여함으로써, 동물 대상체의 질환 또는 증상, 예를 들면 PPAR-매개 질환 또는 증상, 또는 PPAR의 조절이 치료학적 이점을 제공하는 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 화합물은 단독으로 또는 제약 조성물의 일부로서 투여할 수 있다. 한 측면에서, 상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물을, 질환 또는 증상을 위한 한 가지 이상의 다른 치료법과 조합하여 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는, 치료 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, PPAR-매개 질환 또는 증상, 또는 PPAR의 조절이 치료학적 이점을 제공하는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
질환 또는 증상의 치료 또는 예방과 관련한 측면 및 실시양태에서, 질환 또 는 증상은 체중 장애 (예를 들면 비만증, 과체중 증상, 폭식증 및 신경성 식욕부진증), 지질 장애 (예를 들면 고지혈증, 수반 당뇨병성 이상지질혈증 및 혼합 이상지질혈증을 포함하는 이상지질혈증, 저알파지단백혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 및 저 HDL (고밀도 지단백질)), 대사 장애 (예를 들면 대사 증후군, 제II형 진성 당뇨병, 제I형 당뇨병, 고인슐린혈증, 내당능 장애, 인슐린 내성, 당뇨병성 합병증, 예컨대 신경병증, 신장병증, 망막병증, 당뇨병성 족부 궤양 및 백내장), 심혈관 질환 (예를 들면 고혈압, 관상동맥성 심장 질환, 심부전증, 울혈성 심부전증, 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 졸중, 뇌혈관 질환, 심근경색증, 말초 혈관 질환), 염증성 질환 (예를 들면 자가면역 질환, 예컨대 백반증, 포도막염, 낙엽천포창, 봉입체 근염, 다발근육염, 피부근육염, 피부경화증, 그레이브병, 하시모토병, 만성 이식대숙주병, 류마티스 관절염, 염증성 장 증후군, 크론병, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군 및 다발성 경화증, 기도 염증 관련 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환, 및 다른 장기 염증, 예컨대 다낭성 신장 질환 (PKD), 다낭성 난소 증후군, 췌장염, 신장염 및 간염), 피부병 (예를 들면 상피 과증식 질환, 예컨대 습진 및 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염 및 만성 피부염을 포함하는 피부염, 및 상처 치유 장애), 신경변성 장애 (예를 들면 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 척수 손상, 및 탈수초성 질환, 예컨대 급성 파종성 뇌척수염 및 길랑-바레 증후군), 응고 장애 (예를 들면 혈전증), 위장관 장애 (예를 들면 대장 또는 소장 경색증), 비뇨생식기 장애 (예를 들면 신장 기능부전, 발기 기능장애, 요실금 및 신경성 방광), 안과 장애 (예를 들면 안 염, 황반 변성 및 병리학적 신생혈관 형성), 감염 (예를 들면 HCV, HIV 및 헬리코박터 피로리), 신경병증성 또는 염증성 통증, 불임증 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물과 관련한 측면의 몇몇 실시양태에서, 화합물은 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 중 어느 한 가지 또는 어느 두 가지에 대해 특이적인데, 예를 들면 PPARα에 대해 특이적이거나; PPARδ에 대해 특이적이거나; PPARγ에 대해 특이적이거나; PPARα 및 PPARδ에 대해 특이적이거나; PPARα 및 PPARγ에 대해 특이적이거나; 또는 PPARδ 및 PPARγ에 대해 특이적이다. 이러한 특이성은 화합물이 다른 PPAR(들)에 대해서보다 특이적인 PPAR(들)에 대해서 적어도 5배 더 큰 활성 (바람직하게는 적어도 10배, 20배, 50배 또는 100배 또는 그 이상 더 큰 활성)을 가짐을 의미하며, 여기서 활성은 PPAR 활성 측정에 적합한 생화학적 분석법, 예를 들면 당업자에게 공지된 임의의 분석법 또는 본원에 기재된 분석법을 사용하여 측정된다. 또다른 실시양태에서 화합물은 PPARα, PPARδ 및 PPARγ 세 가지 모두에 대해 유의한 활성을 가진다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, 일반적으로 허용되는 PPAR 활성 분석법으로 측정하였을 때 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 중 한 가지 이상에 대하여 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 EC50을 가질 것이다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 중 어느 두 가지 이상에 대하여 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 EC50을 가질 것이다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 세 가지 모두에 대하여 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 EC50을 가질 것이다. 상기 실시양태 외에도, 본 발명의 화합물은 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 중 어느 한 가지, 또는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 중 어느 두 가지의 특이적 효능제일 수 있다. PPARα, PPARγ 및 PPARδ 중 한 가지의 특이적 효능제는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 중 한 가지에 대한 EC50이 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 중 그 나머지 두 가지에 대한 EC50보다 적어도 약 5배, 또한 10배, 또한 20배, 또한 50배, 또는 적어도 약 100배 더 작을 것이다. PPARα, PPARγ 및 PPARδ 중 두 가지의 특이적 효능제는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 중 두 가지 각각에 대한 EC50이 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 중 그 나머지에 대한 EC50보다 적어도 약 5배, 또한 10배, 또한 20배, 또한 50배, 또는 적어도 약 100배 더 작을 것이다.
본 발명의 몇몇 실시양태에서, PPAR에 대해 활성인 화학식 I의 화합물은 또한 바람직한 약리학적 성질을 가진다. 몇몇 실시양태에서, 목적하는 약리학적 성질은 PPAR 판-활성, 어느 개개의 PPAR (PPARα, PPARδ 또는 PPARγ)에 대한 PPAR 선택성, 어느 두 가지의 PPAR (PPARα 및 PPARδ, PPARα 및 PPARγ, 또는 PPARδ 및 PPARγ)에 대한 선택성, 또는 2시간 초과, 또한 4시간 초과, 또한 8시간 초과의 혈청 반감기, 수 용해성, 10％ 초과, 또한 20％ 초과의 경구 생체이용률 중 어느 하나 이상이다.
또다른 실시양태는 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위로부터 자명할 것이다.
상기 발명의 요약에서 언급한 바와 같이, 본 발명은 인간 및 다른 포유동물에서 확인된, 페록시좀 증식자-활성화 수용체 (PPAR)에 관한 것이다. PPAR 중 한 가지 이상에 대해 활성인 화학식 I에 상응하는 화합물, 특히 한 가지 이상의 인간 PPAR에 대해 활성인 화합물의 군이 확인되었다. 이러한 화합물은 PPARα, PPARδ 및 PPARγ 중 한 가지 이상의 효능제 뿐만 아니라, 이중 PPAR 효능제 및 판-효능제, 예컨대 PPARα와 PPARγ, PPARα와 PPARδ, PPARγ와 PPARδ 둘다의 효능제, 또는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ의 효능제를 포함하는 PPAR에 대한 효능제로서 사용될 수 있다.
본원에서 사용될 때 달리 언급하지 않는 한 하기 정의가 적용된다.
"할로겐"은, 단독으로 또는 조합하여, 모든 할로겐, 즉 클로로 (Cl), 플루오로 (F), 브로모 (Br) 또는 요오도 (I)를 지칭한다.
"히드록실" 또는 "히드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
"티올"은 -SH 기를 지칭한다.
"저급 알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, (구체적으로 한정되지 않는다면) 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알칸-유도된 라디칼을 의미하며, 직쇄 알킬 또는 분지형 알킬을 포함한다. 직쇄 또는 분지형 알킬기는 안정한 화합물을 제조하기 위해 임의의 이용가능한 위치에서 부착된다. 몇몇 실시양태에서, 저급 알킬은 1-6, 1-4 또는 1-2개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등이다. "치환된 저급 알킬"은 안정한 화합물을 제조하기 위해 임의의 이용가능한 원자에서 부착된, 본원에서 (예를 들면 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴에 관한 설명을 포함하는 화학식 I의 화합물에 관한 설명에서) 언급한 1개 이상의 치환기로 독립적으로 치환된 저급 알킬을 나타낸다. 바람직하게는, 저급 알킬의 치환은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로의 치환이다. 예를 들어 "플루오로 치환된 저급 알킬"은 1개 이상의 플루오로 원자로 치환된 저급 알킬기, 예를 들면 퍼플루오로알킬을 나타내고, 여기서 바람직하게는 저급 알킬은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된다.
"저급 알케닐"은, 단독으로 또는 조합하여, (구체적으로 한정되지 않는다면) 2-6개의 탄소 원자 및 1개 이상, 바람직하게는 1-3개, 보다 바람직하게는 1-2개, 가장 바람직하게는 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 탄소-탄소 이중 결합은 직쇄 부분 또는 분지된 부분 내에 함유될 수 있다. 저급 알케닐기의 예는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐 등을 포함한다. "치환된 저급 알케닐"은 안정한 화합물을 제조하기 위해 임의의 이용가능한 원자에서 부착된, 본원에서 (예를 들면, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴에 관한 설명을 포함하는 화학식 I의 화합물에 관한 설명에서) 언급한 1개 이상의 기 또는 치환기로 독립적으로 치환된 저급 알케닐을 나타낸다. 바람직하게는 저급 알케닐의 치환은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로의 치환이다. 예를 들어 "플루오로 치환된 저급 알케닐"은 1개 이상의 플루오로 원자로 치환된 저급 알케닐 기를 나타내고, 여기서 바람직하게는 저급 알케닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된다. 치환은 안정한 화합물을 제조하기 위해 임의의 이용가능한 원자에서 부착된다는 것과, 알케닐기의 치환은 할로겐, C(O), C(S), C(NH), S(O), S(O)2, O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)이 그의 알켄 탄소에는 결합되지 않도록 하는 것임이 이해된다. 추가로, 알케닐이 또다른 잔기의 치환기 또는 -OR, -NHR, -C(O)R 등과 같은 잔기의 R기인 경우에는, 잔기의 치환은 임의의 C(O), C(S), S(O), S(O)2, O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)이 알케닐 치환기 또는 R기의 알켄 탄소에는 결합되지 않도록 하는 것이다. 추가로, 알케닐이 또다른 잔기의 치환기 또는 -OR, -NHR, -C(O)NHR 등과 같은 잔기의 R기인 경우에는, 알케닐 R기의 치환은 잔기의 O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)에 결합된 알케닐 탄소의 치환이 치환기의 O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)이 잔기의 O, S 또는 N에 결합된 알케닐 탄소에 결합되는 것을 초래할 치환기는 제외하는 것이다. "알케닐 탄소"는 포화된 또는 탄소-탄소 이중 결합의 일부인 알케닐기 내의 임의의 탄소를 지칭한다. "알켄 탄소"는 탄소-탄소 이중 결합의 일부인 알케닐기 내의 탄소를 지칭한다.
"저급 알키닐"은, 단독으로 또는 조합하여, (구체적으로 한정되지 않는다면) 2-6개의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상, 바람직하게는 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함한다. "치환된 저급 알키닐"은 안정한 화합물을 제조하기 위해 임의의 이용가능한 원자에서 부착된, 본원에서 (예를 들면 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴에 관한 설명을 포함하는 화학식 I의 화합물에 관한 설명에서) 언급한 1개 이상의 기 또는 치환기로 독립적으로 치환된 저급 알키닐을 나타낸다. 바람직하게는, 저급 알키닐의 치환은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로의 치환이다. 예를 들어 "플루오로 치환된 저급 알키닐"은 1개 이상의 플루오로 원자로 치환된 저급 알키닐기를 나타내고, 여기서 바람직하게는 저급 알키닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된다. 치환은 안정한 화합물을 제조하기 위해 임의의 이용가능한 원자에서 부착된다는 것과, 알키닐기의 치환은 할로겐, C(O), C(S), C(NH), S(O), S(O)2, O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)이 그의 알킨 탄소에는 결합되지 않도록 하는 것임이 이해된다. 추가로, 알키닐이 또다른 잔기의 치환기 또는 -OR, -NHR, -C(O)R 등과 같은 잔기의 R기인 경우에는, 잔기의 치환은 임의의 C(O), C(S), S(O), S(O)2, O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)이 알키닐 치환기 또는 R기의 알킨 탄소에는 결합되지 않도록 하는 것이다. 추가로, 알키닐이 또다른 잔기의 치환기 또는 -OR, -NHR, -C(O)NHR 등과 같은 잔기의 R기인 경우에는, 알키닐 R기의 치환은 잔기의 O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)에 결합된 알키닐 탄소의 치환이 치환기의 O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)이 잔기의 O, S 또는 N에 결합된 알키닐 탄소에 결합되는 것을 초래할 치환기는 제외하는 것이다. "알키닐 탄소"는 포화된 또는 탄소-탄소 삼중 결합의 일부인 알키닐기 내의 임의의 탄소를 지칭한다. "알킨 탄소"는 탄소-탄소 삼중 결합의 일부인 알키닐기 내의 탄소를 지칭한다.
"저급 알콕시"는 Ra가 저급 알킬인 -ORa 기를 나타낸다. "치환된 저급 알콕시"는 Ra가 안정한 화합물을 제조하기 위해 임의의 이용가능한 원자에서 부착된, 본원에서 (예를 들면, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴에 관한 설명을 포함하는 화학식 I의 화합물에 관한 설명에서) 언급한 1개 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬인 저급 알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, 저급 알콕시의 치환은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로의 치환이다. 예를 들어 "플루오로 치환된 저급 알콕시"는 저급 알킬이 1개 이상의 플루오로 원자로 치환된 저급 알콕시를 나타내고, 여기서 바람직하게는 저급 알콕시는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된다. 알콕시 상의 치환은 안정한 화합물을 제조하기 위해 임의의 이용가능한 원자에서 부착된다는 것과, 알콕시의 치환은, O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)이 알콕시 O에 결합된 알킬 탄소에는 결합되지 않도록 하는 것임이 이해된다. 추가로, 알콕시가 또다른 잔기의 치환기로서 기재되는 경우에는, 알콕시 산소는 다른 잔기의 O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)에 결합된 탄소 원자에, 또는 다른 잔기의 알켄 또는 알킨 탄소에 결합되지 않는다.
"저급 알킬티오"는 Rb가 저급 알킬인 -SRb 기를 나타낸다. "치환된 저급 알킬티오"는 Rb가 안정한 화합물을 제조하기 위해 임의의 이용가능한 원자에서 부착된, 본원에서 (예를 들면 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴에 관한 설명을 포함하는 화학식 I의 화합물에 관한 설명에서) 언급한 1개 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬인 저급 알킬티오를 나타낸다. 바람직하게는, 저급 알킬티오의 치환은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로의 치환이다. 예를 들어 "플루오로 치환된 저급 알킬티오"는 저급 알킬이 1개 이상의 플루오로 원자로 치환된 저급 알킬티오를 나타내고, 여기서 바람직하게는 저급 알킬티오는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된다. 알킬티오 상의 치환은 안정한 화합물을 제조하기 위해 임의의 이용가능한 원자에서 부착된다는 것과, 알킬티오의 치환은, O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)이 알킬티오 S에 결합된 저급 알킬 탄소에는 결합되지 않도록 하는 것임이 이해된다. 추가로, 알킬티오가 또다른 잔기의 치환기로서 기재된 경우에는, 알킬티오 황은 다른 잔기의 O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)에 결합된 탄소 원자에, 또는 다른 잔기의 알켄 또는 알킨 탄소에 결합되지 않는다.
"아미노" 또는 "아민"은 -NH2 기를 나타낸다. "모노-알킬아미노"는 Rc가 저급 알킬인 -NHRc 기를 나타낸다. "디-알킬아미노"는 Rc 및 Rd가 독립적으로 저급 알킬인 -NRcRd 기를 나타낸다. "시클로알킬아미노"는 Re 및 Rf가 질소와 조합되어 5-7원 헤테로시클로알킬을 형성하는 -NReRf 기를 나타내며, 여기서 헤테로시클로알킬은 고리 내에 O, N 또는 S와 같은 또다른 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 또한 저급 알킬로 추가로 치환될 수 있다. 5-7원 헤테로시클로알킬의 예는 피페리딘, 피페라진, 4-메틸피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노가 안정한 화합물을 제조하기 위해 임의의 이용가능한 원자에서 부착된 다른 잔기 상의 치환기인 경우, 치환기로서의 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노의 질소는 다른 잔기의 O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)에 결합된 탄소 원자에, 또는 다른 잔기의 알켄 또는 알킨 탄소에 결합되지 않는다고 이해된다.
"카르복실산 등배전자체"는 티아졸리딘 디온 (즉,
Figure 112008024493835-PCT00031
), 히드록삼산 (즉, -C(O)NHOH), 아실-시아나미드 (즉, -C(O)NHCN), 테트라졸 (즉,
Figure 112008024493835-PCT00032
), 3- 또는 5- 히드록시 이속사졸 (즉,
Figure 112008024493835-PCT00033
), 3- 또는 5- 히드록시 이소티아졸 (즉,
Figure 112008024493835-PCT00034
), 술포네이트 (즉, -S(O)2OH), 및 술폰아미드 (즉, -S(O)2NH2)로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 지칭한다. 기능적 측면에서, 카르복실산 등배전자체는 분자 크기, 전하 분포 또는 분자 모양을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는 유사한 물리적 성질에 의해 카르복실산을 모방한다. 3- 또는 5- 히드록시 이속사졸, 또는 3- 또는 5- 히드록시 이소티아졸은 저급 알킬, 또는 플루오로, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 저급 알킬로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 추가로 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 술폰아미드의 질소는 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 아세틸 (즉, -C(O)CH3), 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 추가로 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 바람직하게는 5-7개, 보다 바람직하게는 5-6개의 고리원을 가지는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬과 임의로 융합될 수 있는, 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 탄화수소를 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계를 지칭한다. "아릴렌"은 2가 아릴을 지칭한다.
"헤테로아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1-4개, 보다 바람직하게는 1-3개, 보다 더욱 바람직하게는 1-2개의 헤테로원자를 함유하는, 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 고리 구조 또는 8 내지 10개의 원자를 가지는 바이시클릭 방향족기를 지칭한다. 헤테로아릴은 또한 산화된 S 또는 N, 예컨대 술피닐, 술포닐, 및 3급 고리 질소의 N-옥시드를 포함하고자 한다. 탄소 또는 질소 원자는 안정한 화합물이 제조되도록 하는 헤테로아릴 고리 구조의 부착 위치이다. 헤테로아릴기의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 인돌리지닐, 벤조[b]티에닐, 퀴나졸리닐, 퓨리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 벤조푸릴 및 인돌릴을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. "질소 함유 헤테로아릴"은 임의의 헤테로원자가 N인 헤테로아릴을 지칭한다. "헤테로아릴렌"은 2가 헤테로아릴을 지칭한다.
"시클로알킬"은 고리 1개당 3-10개, 또한 3-8개, 보다 바람직하게는 3-6개의 고리원을 가지는 포화된 또는 불포화된, 비-방향족 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄소 고리계, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸 등을 지칭한다.
"헤테로시클로알킬"은 고리 내의 1 내지 3개의 탄소 원자가 O, S 또는 N의 헤테로원자로 대체되고, 5-6개의 고리원을 가지는 벤조 또는 헤테로아릴과 임의로 융합된, 5 내지 10개의 원자를 가지는 포화된 또는 불포화된 비-방향족 시클로알킬기를 지칭한다. 헤테로시클로알킬은 또한 산화된 S 또는 N, 예컨대 술피닐, 술포닐, 및 3급 고리 질소의 N-옥시드를 포함하고자 한다. 헤테로시클로알킬은 또한 고리 탄소 중 1개가 옥소 치환된, 즉 고리 탄소가 카르보닐기인 화합물, 예컨대 락톤 및 락탐을 포함하고자 한다. 헤테로시클로알킬 고리의 부착 위치는 안정한 고리가 유지되도록 하는 탄소 또는 질소 원자이다. 헤테로시클로알킬기의 예는 모르폴리노, 테트라히드로푸라닐, 디히드로피리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페라지닐, 디히드로벤조푸릴 및 디히드로인돌릴을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
"임의로 치환된 아릴", "임의로 치환된 아릴렌", "임의로 치환된 헤테로아릴", "임의로 치환된 헤테로아릴렌", "임의로 치환된 시클로알킬" 및 "임의로 치환된 헤테로시클로알킬"은 각각, 달리 언급하지 않는 한, 안정한 화합물을 제조하기 위해 임의의 이용가능한 원자에서 부착된, 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 아릴, 아릴렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴렌, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기를 지칭하며, 여기서 치환기는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORg, -SRg, -OC(O)Rg, -OC(S)Rg, -C(O)Rg, -C(S)Rg, -C(O)ORg, -C(S)ORg, -S(O)Rg, -S(O)2Rg, -C(O)NHRg, -C(S)NHRg, -C(O)NRgRg, -C(S)NRgRg, -S(O)2NHRg, -S(O)2NRgRg, -C(NH)NHRg, -C(NH)NRhRi, -NHC(O)Rg, -NHC(S)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(S)Rg, -NHS(O)2Rg, -NRgS(O)2Rg, -NHC(O)NHRg, -NHC(S)NHRg, -NRgC(O)NH2, -NRgC(S)NH2, -NRgC(O)NHRg, -NRgC(S)NHRg, -NHC(O)NRgRg, -NHC(S)NRgRg, -NRgC(O)NRgRg, -NRgC(S)NRgRg, -NHS(O)2NHRg, -NRgS(O)2NH2, -NRgS(O)2NHRg, -NHS(O)2NRgRg, -NRgS(O)2NRgRg, -NHRg, -NRgRg, -Rj, -Rk 및 -Rm으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
-Rg, -Rh 및 -Ri는 각각의 경우에 -Rn, -Ro 및 -Rp로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
-Rh와 -Ri는 이들이 부착된 질소와 조합되어 5-7원 헤테로시클로알킬, 또는 5원 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 5-7원 헤테로시클로알킬, 또는 5원 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴은 할로겐, 시클로알킬아미노, -NO2, -CN, -OH, -NH2, -ORt, -SRt, -NHRt, -NRtRt, -Rq 및 -Ru로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 -Rj는 독립적으로 플루오로, 시클로알킬아미노, -OH, -NH2, -ORt, -ORu, -SRt, -SRu, -NHRt, -NHRu, -NRtRu, -NRtRt, -NRuRu 및 -Rm으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이고;
각각의 -Rk는 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알케닐 또는 저급 알키닐은 플루오로, 시클로알킬아미노, -OH, -NH2, -ORt, -ORu, -SRt, -SRu, -NHRt, -NHRu, -NRtRu, -NRtRt, -NRuRu, -Rj 및 -Rm으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 -Rm은 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 시클로알킬아미노, -NO2, -CN, -OH, -NH2, -ORt, -ORu, -SRt, -SRu, -NHRt, -NHRu, -NRtRu, -NRtRt, -NRuRu, -Rq 및 -Ru로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 -Rn은 독립적으로 플루오로, 시클로알킬아미노, -OH, -NH2, -ORt, -ORu, -SRt, -SRu, -NHRt, -NHRu, -NRtRu, -NRtRt, -NRuRu 및 -Rm으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이되, 단 임의의 ORg, SRg 또는 NRg의 임의의 O, S 또는 N에 결합된 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로 및 -Rm으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 -Ro는 C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐은 플루오로, 시클로알킬아미노, -OH, -NH2, -ORt, -ORu, -SRt, -SRu, -NHRt, -NHRu, -NRtRu, -NRtRt, -NRuRu, -Rj 및 -Rm으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되되, 단 임의의 -ORg, -SRg 또는 NRg의 임의의 O, S 또는 N에 결합된 알케닐 또는 알키닐 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로, -Rj 및 -Rm으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rp는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 시클로알킬아미노, -NO2, -CN, -OH, -NH2, -ORt, -ORu, -SRt, -SRu, -NHRt, -NHRu, -NRtRu, -NRtRt, -NRuRu, -Rq 및 -Ru로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 -Rq는 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬은 -Ru, 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐은 -Ru, 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 -Rt는 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬은 -Ru, 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되되, 단 -ORt의 O, -SRt의 S, 또는 -NHRt, -NRtRt 또는 -NRtRu의 N에 결합된 저급 알킬 탄소의 임의의 치환은 플루오로 또는 -Ru이고, C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐은 -Ru, 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되되, 단 -ORt의 O, -SRt의 S, 또는 -NHRt, -NRtRt 또는 -NRtRu의 N에 결합된 C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐 탄소의 임의의 치환은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬 또는 -Ru이고;
각각의 -Ru는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
PPAR 조절 화합물, 결합 화합물 또는 리간드와 관련하여 본원에서 사용된 어구 "PPAR에 대해 특이적"이라는 것과 유사한 취지의 어구는, 특정 화합물이 특정 생물체 내에 존재할 수 있거나 또는 그로부터 기원하여 단리될 수 있는 다른 생체분자에 대해서보다 통계학적으로 더 큰 정도로, 예를 들면 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배 또는 1000배 더 큰 결합으로 PPAR에 결합하는 것을 의미한다. 또한, 결합 이외의 생물학적 활성을 언급하는 경우, 어구 "PPAR에 대해 특이적"이라는 것은 특정 화합물이 다른 생체분자에 대해서보다 PPAR에 대해서 더 큰 결합과 관련된 생물학적 활성 (예를 들면 결합 특이성에 대해 언급한 수준으로)을 가지는 것을 나타낸다. 유사하게, 특이성은 특정한 생물체 내에 존재할 수 있거나 또는 그로부터 기원하여 단리될 수 있는 다른 PPAR과 관련하여 특정한 PPAR에 대한 것일 수 있다.
또한 생체분자 표적에 결합하는 화합물의 문맥에서, 어구 "보다 큰 특이성"은 화합물이 적절한 결합 조건하에서 존재할 수 있는 또다른 생체분자 또는 생체분자들에 대해서보다 더 큰 정도로 특정한 표적에 결합하는 것을 나타내며, 여기서 이러한 다른 생체분자와의 결합은 특정한 표적과의 결합과는 상이한 생물학적 활성을 유도한다. 몇몇 경우에, 특이성은 다른 생체분자의 한정된 세트와 관련한 것이다. 예를 들어, PPAR의 경우에는 몇몇 경우에 다른 수용체와 관련한 것일 수 있거나, 또는 특정한 PPAR의 경우에는 다른 PPAR과 관련한 것일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 보다 큰 특이성은 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 8배, 10배, 50배, 100배, 200배, 400배, 500배 또는 1000배 더 큰 특이성이다. PPAR과 상호작용하는 리간드의 문맥에서, 어구 "에 대한 활성", "을 향한 활성", 및 유사 어구는 이러한 리간드가 일반적으로 허용되는 PPAR 활성 분석법으로 측정하였을 때 한 가지 이상의 PPAR과 관련하여 10 μM 미만, 1 μM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 IC50 EC50을 가지는 것을 의미한다.
어구 "조성물" 또는 "제약 조성물"은 치료학적 목적으로 계획했던 동물 대상체에게 투여하기에 적합한 제제를 지칭한다. 제제는 치료학적으로 유의한 양 (즉, 치료 유효량)의 1종 이상의 활성 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하며, 이는 대상체에게 투여하도록 적합화된 형태로 제조된다. 따라서, 제제는 "제약상 허용되고", 이는 분별력 있는 신중한 의료 종사자가 치료할 질환 또는 증상 및 각각의 투여 경로를 고려하여 환자에게 물질을 투여하는 것을 피하게 할 성질을 가지지 않음을 나타낸다. 몇몇 경우에, 이러한 제약 조성물은 멸균 제제 (예를 들면 주사용)이다.
어구 "PPAR-매개" 질환 또는 증상 및 유사 어구는 PPAR의 생물학적 기능이 질환 또는 증상의 발병 및/또는 경과에 영향을 미치고/미치거나 PPAR의 조절이 질환 또는 증상의 발병, 경과 및/또는 증후를 변경시키는 질환 또는 증상을 지칭한다. 유사하게, 어구 "PPAR 조절이 치료학적 이점을 제공한다"는 것은 대상체에서 PPAR의 활성 수준의 조절이 질환의 중증도 및/또는 유병기간을 줄이고/줄이거나, 질환 또는 증상의 가능성을 감소시키거나 질환 또는 증상의 발병을 지연시키고/거나, 질환 또는 증상의 하나 이상의 증후에 있어서의 개선을 유도하는 것을 나타내는 것임을 의미한다. 몇몇 경우에 질환 또는 증상은 PPAR 이소형태 중 어느 하나 이상, 예를 들면 PPARγ, PPARα, PPARδ, PPARγ 및 PPARα, PPARγ 및 PPARδ, PPARα 및 PPARδ, 또는 PPARγ, PPARα 및 PPARδ에 의해 매개될 수 있다.
어구 "치료학적으로 효과적인" 또는 "유효량"은 물질 또는 물질의 양이 질환 또는 의학적 증상의 하나 이상의 증후를 방지하거나, 완화하거나 또는 개선하고/하거나, 치료 대상체의 생존을 연장하는데 있어서 효과적이라는 것을 나타낸다.
용어 "PPAR"은 당업계에서 인식되는 바와 같이 페록시좀 증식자-활성화 수용체를 지칭한다. 상기 언급한 바와 같이, PPAR 군은 PPARα (또한 PPARa 또는 PPAR알파라고도 함), PPARδ (또한 PPARd 또는 PPAR델타라고도 함), 및 PPARγ (또한 PPARg 또는 PPAR감마라고도 함)를 포함한다. 개개의 PPAR들은 그들의 서열에 의해 확인될 수 있으며, 여기서 예시적인 참조 서열 수탁 번호는 하기와 같다.
수용체 서열 수탁 번호 서열:
hPPARa cDNA NM_005036
hPPARa 단백질 NP_005027
hPPARg 이소형태2 cDNA NM_015869
hPPARg 이소형태2 단백질 NP_056953
hPPARd cDNA NM_006238
hPPARd 단백질 NP_006229
당업자라면 대립 형질 변이로 인해 서열 차이가 존재할 것이라는 것을 알 것이고, 또한 다른 동물, 특히 다른 포유동물이 서열 정렬 및 활성의 확인을 사용하여 확인되었거나 또는 쉽게 확인될 수 있는 상응하는 PPAR을 가진다는 것을 알 것이다. 이러한 상동성 PPAR 또한 본 발명에서 사용될 수 있고, 이러한 상동성 PPAR은 각각 단백질 또는 핵산에 대하여 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500개 또는 그 이상의 아미노산 또는 뉴클레오티드에 이르는 영역에 걸쳐서 예를 들어 적어도 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％, 99％ 또는 심지어 100％의 서열 동일성을 가진다. 당업자라면 또한 변형이 PPAR 활성을 소실시키지 않으면서 PPAR 서열에 도입될 수 있다는 것을 알 것이다. 이러한 변형된 PPAR은 또한, 예를 들어 변형이 변형된 PPAR에 실질적으로 정상적인 리간드 결합이 결여될 정도로 결합 자리 입체 형태를 변경시키지 않는다면, 본 발명에 사용될 수 있다.
리간드의 설계 또는 개발과 관련하여 본원에 사용된 용어 "결합하는" 및 "결합" 및 유사 용어들은 특정한 분자들 사이의 에너지적으로 유리한 비-공유 회합 (즉, 결합된 상태는 별개의 상태보다 낮은 자유 에너지를 가지며, 이는 열량 측정법에 의해 측정될 수 있음)을 지칭한다. 표적과의 결합의 경우, 결합은 유사한 결합 자리를 가지지 않는 관련 없는 단백질과의 비-특이적 결합에 비해 적어도 선택적이다. 즉, 화합물은 결합 자리에서 특정 표적 또는 표적 군의 구성원들에 우선적으로 결합한다. 예를 들면, BSA가 종종 비-특이적 결합에 대한 평가 또는 조절에 사용된다. 또한, 회합이 결합으로 간주되기 위해서는, 별개의 상태에서 결합된 상태로 진행할 때의 자유 에너지의 감소가, 관련 분자에 적합한 생화학적 분석법에서 회합이 검출가능하도록 충분해야만 한다.
"분석"은 실험 조건의 형성 및 실험 조건의 특정 결과에 관한 데이터의 수집을 의미한다. 예를 들어, 효소는 검출가능한 기질에 대해 작용하는 그의 능력에 기초하여 분석될 수 있다. 마찬가지로, 예를 들어, 화합물 또는 리간드는 특정 표적 분자 또는 분자들에 결합하는 그의 능력 및/또는 표적 분자의 활성을 조절하는 그의 능력에 기초하여 분석될 수 있다.
결합 분석법과 관련하여 "배경 신호"는 표적 분자에 결합하는 시험 화합물, 분자 스캐폴드, 또는 리간드의 부재하에 특정 분석법을 위한 표준 조건 하에서 기록되는 신호를 의미한다. 당업자라면 허용되는 방법이 존재하며 배경 신호를 측정하는데 폭넓게 이용될 수 있다는 것을 알 것이다.
"clog P"는 화합물의 로그(log) P 계산치를 의미하며, "P"는 친유성상과 수성상 사이, 통상적으로는 옥탄올과 물 사이의 화합물의 분배 계수를 의미한다.
표적에 결합하는 화합물의 문맥에서, 어구 "보다 큰 친화도"는 화합물이 대조 화합물보다, 또는 대조 조건하의 동일한 화합물보다 더 강하게, 즉 보다 낮은 해리 상수로 결합하는 것을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 보다 큰 친화도는 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 8배, 10배, 50배, 100배, 200배, 400배, 500배, 1000배 또는 10,000배 더 큰 친화도이다.
"보통의 친화도"로 결합한다는 것은 표준 조건하에서 약 200 nM 내지 약 1 μM의 KD로 결합하는 것을 의미한다. "보통으로 높은 친화도"는 약 1 nM 내지 약 200 nM의 KD로 결합하는 것을 의미한다. "높은 친화도"로 결합한다는 것은 표준 조건하에서 약 1 nM 미만의 KD로 결합하는 것을 의미한다. 결합 표준 조건은 pH 7.2, 37℃, 1시간이다. 예를 들어, 100 ㎕/웰의 부피에서 전형적인 결합 조건은 PPAR, 시험 화합물, HEPES 50 mM 완충액 (pH 7.2), NaCl 15 mM, ATP 2 μM, 및 소 혈청 알부민 (1 ㎍/웰), 37℃, 1시간을 포함할 것이다.
결합 화합물은 또한 표적 분자의 활성에 대한 그의 효과에 의해 특징화될 수 있다. 따라서, "낮은 활성" 화합물은 표준 조건하에서 1 μM보다 큰 억제 농도 (IC50) (억제제 또는 길항제의 경우) 또는 효과적인 농도 (EC50) (효능제에 적용가능)를 가진다. "보통의 활성"은 표준 조건하에서 200 nM 내지 1 μM의 IC50 또는 EC50을 의미한다. "보통으로 높은 활성"은 1 nM 내지 200 nM의 IC50 또는 EC50을 의미한다. "높은 활성"은 표준 조건하에서 1 nM 미만의 IC50 또는 EC50을 의미한다. IC50 (또는 EC50)은, 화합물이 존재하지 않는 경우의 활성과 비교하여 측정된 표적 분자 (예를 들면, 효소 또는 다른 단백질) 활성의 50％가 손실된 (또는 얻어진) 화합물의 농도로서 정의된다. 활성은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면 효소 반응이 일어남으로써 발생된 임의의 검출가능한 산물 또는 신호, 또는 측정된 단백질에 의한 다른 활성을 측정함으로써 측정할 수 있다. PPAR 효능제의 경우, 활성은 실시예에 기재된 바와 같이 측정할 수 있거나, 또는 당업계에 공지된 다른 분석 방법을 사용하여 측정할 수 있다.
"단백질"은 아미노산의 중합체를 의미한다. 아미노산은 자연적으로 또는 비-자연적으로 발생할 수 있다. 단백질은 또한 글리코실화, 인산화와 같은 변형, 또는 다른 통상적인 변형을 함유할 수 있다.
"단백질 군"은 구조적 및/또는 기능적 유사점에 기초한 단백질의 분류를 의미한다. 예를 들면, 키나제, 포스파타제, 프로테아제, 및 단백질의 유사 집단이 단백질 군이다. 단백질은 공통적인 한번 이상의 단백질 접힘, 단백질의 접힘들 사이의 형상의 실질적 유사성, 상동성을 가지는 것에 기초하여, 또는 공통의 기능을 가지는 것에 기초하여 단백질 군으로 분류될 수 있다. 몇몇 경우에 있어서, 더 작은 군, 예를 들면, PPAR 군이 특정될 것이다.
"특정 생화학적 효과"는 검출가능한 결과를 야기하는 생물계의 치료학적으로 유의한 생화학적 변화를 의미한다. 이러한 특정 생화학적 효과는, 예를 들면 효소의 억제 또는 활성화, 목적하는 표적에 결합하는 단백질의 억제 또는 활성화, 또는 체내의 생화학의 유사한 유형의 변화일 수 있다. 특정 생화학적 효과는 질환 또는 증상의 증후의 완화 또는 또다른 바람직한 효과를 야기할 수 있다. 검출가능한 결과는 또한 중간 단계를 통해 검출될 수 있다.
"표준 조건"은 과학적으로 의미가 있는 데이터를 얻기 위해 분석법이 수행되는 조건을 의미한다. 표준 조건은 특정 분석법에 따라 다르며, 일반적으로 주관적일 수 있다. 통상적으로 분석법의 표준 조건은 특정 분석법으로부터 유용한 데이터를 얻기 위해 최적인 조건일 것이다. 표준 조건은 일반적으로 배경 신호를 최소화하고 검출하려고 시도하는 신호를 최대화할 것이다.
"표준 편차"는 분산의 제곱근을 의미한다. 분산은 분포가 어떻게 퍼져 있는가의 척도이다. 분산은 평균으로부터의 각각의 수의 평균 제곱 편차로서 계산된다. 예를 들어 1, 2 및 3의 경우, 평균은 2이고 분산은 하기와 같다.
Figure 112008024493835-PCT00035
본 발명의 문맥에서, "표적 분자"는 화합물, 분자 스캐폴드 또는 리간드가 이에 대한 결합에 대해 분석되는 분자를 의미한다. 표적 분자는, 분자 스캐폴드 또는 리간드와 표적 분자의 결합이 변경 또는 변화되는 활성을 가진다. 화합물, 스캐폴드 또는 리간드와 표적 분자의 결합은 바람직하게는 그것이 생물계 내에서 발생하는 경우 특정한 생화학적 효과를 야기할 수 있다. "생물계"는 생명계, 예컨대 인간, 동물, 식물 또는 곤충을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 모든 경우는 아니지만 대부분의 경우에 있어서, 표적 분자는 단백질 또는 핵산 분자일 것이다.
"약리작용단"은 목적하는 활성, 예컨대 수용체와의 상호작용 또는 결합을 초래하는 것으로 간주되는 분자 형상의 표현이다. 약리작용단은 3차원 (소수성 기, 하전된/이온화될 수 있는 기, 수소 결합 공여체/수용체), 2차원 (하위구조), 및 1차원 (물리적 또는 생물학적) 성질을 포함할 수 있다.
수치와 관련하여 본원에서 사용된 용어 "대략" 및 "약"은 언급한 값의 ±10％를 의미한다.
I. PPAR 효능제의 적용
PPAR은 여러 상이한 질환 및 증상에 대한 적합한 표적으로서 인식되어 왔다. 그러한 적용 중 몇몇이 하기에 간략하게 기재되어 있다. 부가적인 적용이 공지되어 있고 본 발명의 화합물은 또한 그러한 질환 및 증상에도 사용될 수 있다.
(a) 인슐린 내성 및 당뇨병: 인슐린 내성 및 당뇨병과 관련하여, PPARγ는 시험관 내 및 생체 내의 지방세포의 분화를 위해 필요하며 충분하다. 지방세포에서, PPARγ는 지질 대사 및 지질 흡수에 관련된 다수의 유전자의 발현을 증가시킨다. 반대로, PPARγ는 공급을 억제하고 이화적 지질 대사를 증대하는 것으로 밝혀진, 분비된 지방세포-선택적 단백질인 렙틴을 하향-조절한다. 이러한 수용체 활성은 PPARγ 효능제로 치료시 생체 내에서 나타나는 증가한 칼로리 흡수 및 저장을 설명할 수 있다. 임상적으로, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존을 포함하는 TZD, 및 파글리타자르를 포함하는 비-TZD는 인슐린-감작화 및 항당뇨병 활성을 가진다 (문헌 [Berger, et al., Diabetes Tech. And Ther., 2002, 4:163-174]).
PPARγ는 인슐린 작용에 영향을 미치는 몇몇 유전자와 관련이 있다. 지방세포에 의해 발현되는 전염증성 시토카인인 TNFα는 인슐린 내성과 관련이 있다. PPARγ 효능제는 비만 설치류의 지방 조직 내의 TNFα의 발현을 억제하고, 시험관 내의 지방세포 내의 TNFα의 작용을 제거한다. PPARγ 효능제는, 제2형 당뇨병 마우스 모델의 지방세포 및 지방 조직에서, 코르티손을 글루코코르티코이드 효능제 코르티솔로 전환하는 효소인 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 1 (11β-HSD-1)의 발현을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 이는 고코르티코스테로이드증이 인슐린 내성을 악화시키기 때문에 주목할 만하다. 30 kDa의 지방세포 보완-관련 단백질 (Acrp30 또는 아디포넥틴)은 글루코스, 중성지방 및 유리 지방산을 감소시키는 분비된 지방세포-특이적 단백질이다. 정상의 인간 대상체와 비교하여, 제2형 당뇨병에 걸린 환자는 Acrp30의 혈장 수준이 감소하였다. 당뇨병 마우스 및 비당뇨병 인간 대상체를 PPARγ 효능제로 처치하면 Acrp30의 혈장 수준이 증가한다. 그러므로, PPARγ 효능제에 의한 Acrp30의 유도는 또한 당뇨병에 있어서 PPARγ 효능제의 인슐린-감작화 메카니즘에서 중요한 역할을 할 수 있다 (상기 Berger, et al. 문헌).
PPARγ는 지방 조직에서 우세하게 발현된다. 따라서, PPARγ 효능제의 최종적인 생체 내 효능은 핵심적인 인슐린 반응성 조직, 예컨대 골격근 및 간에서의 2차 효과를 가지는 지방 세포에 대한 직접적인 작용을 포함하는 것으로 생각된다. 이는 백색 지방 조직이 실질적으로 결여된, 심한 인슐린 내성의 마우스 모델 내의 로시글리타존의 글루코스-저하 효능의 결여에 의해 지지된다. 또한, 인슐린 내성 래트의 생체 내 치료는 지방 조직 인슐린 작용의 급성 (24시간 미만) 정상화를 초래하지만 근육 내의 인슐린-매개 글루코스 흡수는 치료의 개시 수일 후까지 개선되지 않았다. 이는 PPARγ 효능제가 직접적인 시험관 내 인큐베이션 후에 지방 조직 인슐린 작용에 있어서의 증가를 초래할 수 있다는 사실과 일치하지만, 상기 효과 어떤 것도 단리된 시험관 내 인큐베이션한 골격근을 사용하여 입증할 수 없었다. PPARγ 효능제의 근육 및 간에 대한 이로운 대사 효과는 그들의 (a) 유리 지방산의 인슐린-매개 지방 조직 흡수, 저장 (및 잠재적으로는 이화작용)을 증강하는 능력; (b) 잠재적인 인슐린 감작화 활성을 가지는 지방-유래 인자 (예를 들면, Acrp30)의 생성을 유도하는 능력; 및/또는 (c) 인슐린 내성을 야기하는 지방 유래 인자, 예컨대 TNFα 또는 레지스틴의 순환 수준 및/또는 작용을 억제하는 능력에 의해 매개될 수 있다 (상기 Berger, et al. 문헌).
(b) 이상지질혈증 및 아테롬성 동맥경화증: 이상지질혈증 및 아테롬성 동맥경화증과 관련하여, PPARα가 지방산의 세포 흡수, 활성화 및 β-산화를 조절하는데 있어서 중요한 역할을 한다고 밝혀졌다. PPARα의 활성화는 페록시좀 β-산화 경로에서 지방산 수송 단백질 및 효소의 발현을 유도한다. 지방산의 에너지-획득 이화작용에 관련된 몇몇 미토콘드리아 효소는 PPARα 효능제에 의해 강하게 상향조절된다. 페록시좀 증식자는 또한 공복 및 당뇨병 상태에서 특히 활성인 경로인 지방산의 ω-히드록실화의 촉매로 작용하는 시토크롬 P450 효소의 하위 부류인 CYP4A의 발현을 활성화한다. 결국, PPARα가 중요한 지질 센서 및 세포 에너지-획득 대사의 조절인자라는 점이 명백하다 (상기 Berger, et al. 문헌).
아테롬성 동맥경화증은 서구 사회에서는 매우 일반적인 질환이다. 상승된 LDL 콜레스테롤과의 밀접한 연관 외에도, 상승된 중성지방-풍부 입자들 및 낮은 수준의 HDL 콜레스테롤에 의해 특징화되는 "이상지질혈증"은 대사 증후군의 다른 측면, 예컨대 비만증, 인슐린 내성, 제2형 당뇨병, 및 관상동맥병의 위험성 증가와 공통적으로 관련된다. 따라서, 공지된 관상동맥병에 걸린 8,500명의 남성들 중에서, 38％가 낮은 HDL (< 35 ㎎/㎗)을 가진다고 밝혀졌고 33％가 상승된 중성지방 (>200 ㎎/㎗)을 가졌다. 상기 환자들에 있어서, 피브레이트로 치료하면 실질적인 중성지방 저하 및 적당한 HDL-상승 효능이 야기되었다. 더 중요하게, 최근의 매우 기대되는 시도는 겜피브로질을 사용한 치료가 심혈관 사건 또는 사망에 있어서 22％의 감소를 초래한다는 것을 보여주었다. 따라서 PPARα 효능제는 효과적으로 심혈관 위험 인자를 개선할 수 있고 심혈관 결과를 개선하는데 있어서 최종적으로는 이점을 가질 수 있다. 사실, 페노피브레이트가 최근 미국에서 제IIA형 및 제IIB형 고지혈증의 치료에 대해 승인되었다. PPARα 활성화가 중성지방 저하를 유도하는 메카니즘은 지단백질 리파제 유전자 발현을 자극하면서 간의 아포(apo)-CIII 유전자 발현을 억제하는 효능제의 효과를 포함할 것이다. KRP-297 및 DRF 2725를 포함하는 이중 PPARγ/α 효능제는 당뇨병 및 지질 장애에 걸린 동물 모델에서 항고혈당 활성 이외에 효능 있는 지질-변경 효능을 가진다.
대식세포, 내피 세포 및 혈관 평활근 세포를 포함하는 혈관 세포 유형에서 PPARα 및/또는 PPARγ 발현의 존재는 직접적인 혈관 효과가 잠재적인 항아테롬성 동맥경화증 효능에 기여할 수 있다는 것을 시사한다. PPARα 및 PPARα 활성화는 시토카인-유도된 혈관 세포 접착을 억제하고 단핵세포-대식세포 이동을 억제한다고 밝혀졌다. 몇몇 부가적인 연구가 또한 PPARγ-선택적 화합물들이 아테롬성 동맥경화증에 걸린 동물 모델에서 동맥 병변 크기를 감소시키고 단핵세포-대식세포가 동맥 병변으로 돌아가는 것을 약화시키는 능력을 가지는 것을 밝혀냈다. PPARγ는 인간 아테롬성 동맥경화증 병변에서 대식세포에 존재하고, 이들은 아테롬성 동맥경화반 파열에 관련된 기질 메탈로프로테이나제-9 (MMP-9)의 발현 조절에 있어서 소정의 역할을 할 수 있다 (문헌 [Marx et al., Am J Pathol. 1998, 153(1):17-23]). MMP-9의 LPS 유도된 분비의 하향조절은 또한 PPARα 및 PPARγ 효능제 둘다에게서 관찰되었고, 이는 아테롬성 동맥경화증에 걸린 동물 모델에서 PPAR 효능제를 처치하여 관찰된 이로운 효과를 설명해줄 수 있다 (문헌 [Shu et al., Biochem Biophys Res Commun. 2000, 267(1):345-9]). PPARγ는 또한 내피 세포에서 세포내 접착 분자-1 (ICAM-1) 단백질 발현 (문헌 [Chen et al., Biochem Biophys Res Commun. 2001, 282(3):717-22]) 및 혈관 세포 접착 분자-1 (VCAM-1) 단백질 발현 (문헌 [Jackson et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999, 19(9):2094-104])에 있어서 소정의 역할을 한다고 밝혀졌고, 이들은 둘다 단핵세포가 내피세포에 접착하는데 있어서 소정의 역할을 한다. 또한, 최근의 두 연구는 대식세포 내의 PPARα 또는 PPARγ 활성화가 콜레스테롤 방출 "펌프" 단백질의 발현을 유도할 수 있다는 것을 시사하였다.
비교적 선택적인 PPARδ 효능제는, 효능 있는 PPARγ 또는 PPARα 효능제와 비교하여 제2형 당뇨병에 걸린 뮤린 모델에서 존재하는 경우, 최소한의 글루코스- 또는 중성지방-저하 활성을 초래한다는 것이 밝혀졌다. 후속하여, HDL-콜레스테롤 수준의 적당한 증가가 db/db 마우스에서 PPARδ 효능제를 사용하여 검출되었다. 최근에, 올리버(Oliver) 등은 효능 있는, 선택적 PPARδ 효능제가 비만증 붉은 털 원숭이에서 중성지방 수준 및 인슐린 내성을 감소시킴과 동시에 HDL-콜레스테롤 수준의 실질적인 증가를 유도할 수 있다는 것을 보고하였다 (상기 문헌).
따라서, 순환 지질의 개선, 전신 및 국부 항염증 효과, 및 혈관 세포 증식의 억제를 포함하는 다인성 메카니즘을 통해, PPARα, PPARγ 및 PPARδ 효능제는 아테롬성 동맥경화증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다 (상기 Berger, et al. 문헌).
(c) 염증: 단핵세포 및 대식세포는 염증성 시토카인의 방출 및 유도성 산화질소 합성효소에 의한 산화질소의 생성을 통해 염증성 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 로시글리타존은 PPARγ에 대한 그의 친화도와 유사한 농도에서 대식세포의 아폽토시스를 유도하는 것으로 밝혀졌다. 이 리간드는 또한 결장 세포주 내의 염증성 시토카인 합성을 차단하는 것으로 밝혀졌다. 이 후자의 관찰은 대장염에 걸린 설치류 모델에서 TZD의 관찰된 항-염증성 작용에 대한 메카니즘적 설명을 시사한다.
추가의 연구가 대식세포, 시토카인 및 PPARγ 및 그의 효능제 사이의 관계를 조사하였고 (문헌 [Jiang et al., Nature 1998, 391(6662):82-6], 문헌 [Ricote et al., Nature 1998, 391(6662):79-82], 문헌 [Hortelano et al., J Immunol. 2000, 165(11): 6525-31], 및 문헌 [Chawla et al., Nat Med. 2001, 7(1):48-52]), 염증성 반응, 예를 들면 자가면역 질환을 치료하는데 있어서의 PPARγ 효능제의 역할을 시사하였다.
단핵세포 및 대식세포의 이동 또한 염증성 반응의 전개에 있어서 소정의 역할을 한다. PPAR 리간드는 다양한 케모카인에 대한 효과를 가지는 것으로 밝혀졌다. 단핵세포의 단핵세포 주화성 단백질-1 (MCP-1) 지시된 이동은 단핵구성 백혈병 세포주에서 PPARγ 및 PPARα 리간드에 의해 약화된다 (문헌 [Kintscher et al., Eur J Pharmacol. 2000, 401(3):259-70]). MCP-1 유전자 발현은, 또한 IL-8 유전자 발현의 유도를 나타낸 2개의 단핵구성 세포주에서 PPARγ 리간드 15-데옥시-델타(12,14)PGJ2 (15d-PGJ2)에 의해 억제되는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Zhang et al., J Immunol. 2001, 166(12):7104-11]).
항-염증성 작용이 혈관 건강의 유지에 있어서 중요할 수 있는 PPARα 리간드에 대해 개시되었다. 시토카인-활성화 인간 대식세포를 PPARα 효능제로 처치하면 세포의 아폽토시스가 유도되었다. PPARα 효능제는 염증성 자극에 반응하여 대동맥 평활근 세포의 활성화를 억제한다고 보고되었다 (문헌 [Staels et al., 1998, Nature 393:790-793]). 고지혈증 환자에 있어서, 페노피브레이트 치료는 염증성 시토카인 인터루킨-6의 혈장 농도를 감소시켰다.
기도 평활근 세포에서의 항-염증성 경로를 PPARα 및 PPARγ와 관련하여 조사하였다 (문헌 [Patel et al., 2003, The Journal of Immunology, 170:2663-2669]). 상기 연구는 COPD 및 스테로이드-무감응 천식의 치료에서 유용할 수 있는 PPARγ 리간드의 항-염증성 효과를 입증하였다.
PPAR 조절인자의 항-염증성 효과는 또한 자가면역 질환, 예컨대 만성 염증성 장 증후군, 관절염, 크론병 및 다발성 경화증, 및 뉴론 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 파킨슨병과 관련하여 연구되었다.
(d) 고혈압: 고혈압은 인슐린 내성과 관련된 것으로 밝혀진 심혈관계의 복합 장애이다. 제2형 당뇨병 환자는 일반적인 집단과 비교하여 고혈압에 있어서 1.5 내지 2배의 증가를 보인다. 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존 치료법은 당뇨병 환자에게서 혈압을 강하시키고 또한 트로글리타존 치료법은 비만증 인슐린-내성 대상체에게서 혈압을 강하시킨다고 밝혀졌다. 혈압에 있어서의 이러한 강하가 인슐린 수준의 감소와 상호관련된다고 밝혀졌기 때문에, 이는 인슐린 감수성에 있어서의 개선에 의해 매개될 수 있다. 그러나, TZD가 또한 인슐린 내성이 아닌 1-신장 1-클립 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트에서 혈압을 강하시키기 때문에, PPARγ 효능제의 저혈압 작용은 인슐린 감수성을 개선하는 능력을 통해서만은 발휘되지 않는다고 제안되었다. PPARγ 효능제의 항고혈압 효과를 설명하기 위해 도입한 다른 메카니즘은 (a) PAI-I, 엔도텔린 및 c형 나트륨배설촉진 펩티드 C와 같은 혈관긴장도를 조절하는 펩티드의 발현을 하향조절하는 능력 또는 (b) 혈관 세포의 칼슘 농도 및 칼슘 감수성을 변경하는 능력을 포함한다 (상기 Berger, et al. 문헌).
(e) 암: PPAR 조절은 또한 암 치료와도 관련있어 왔다 (문헌 [Burstein, et al.; Breast Cancer Res. Treat., 2003, 79(3):391-7]; 문헌 [Alderd, et al.; Oncogene, 2003, 22 (22):3412-6]).
(f) 체중 조절: PPARα 효능제의 투여는 포만감을 유도할 수 있고, 따라서 체중 감소 또는 유지에 유용하다. 이러한 PPARα 효능제는 PPARα에 대하여 우세하게 작용할 수 있거나, 또는 다른 PPAR에 대하여도 작용할 수 있거나, 또는 PPAR 판-효능제일 수 있다. 따라서, PPARα 효능제의 포만감 유도 효과가 체중 조절 또는 감소를 위해 사용될 수 있다.
(g) 자가면역 질환: PPAR 효능제는 자가면역 질환의 치료에서 이점을 제공할 수 있다. PPAR 이소형태의 효능제는 T 세포 및 B 세포 트래피킹(trafficking) 또는 활성, 희소돌기아교세포 기능 또는 분화의 변경, 대식세포 활성의 억제, 염증성 반응의 감소, 및 신경보호 효과와 관련있을 수 있으며, 이들 중 일부 또는 모두가 여러 자가면역 질환에서 중요할 수 있다.
다발성 경화증 (MS)은 축삭의 탈수초화 및 플라크(plaque)의 형성을 포함하는 신경변성 자가면역 질환이다. PPARδ mRNA는 미성숙 희소돌기아교세포에서 강력하게 발현되는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Granneman et al., J Neurosci Res. 1998, 51(5):563-73]). PPARδ 선택적 효능제 또는 판-효능제는 희소돌기아교세포의 분화를 촉진하는 것으로 밝혀졌고, PPARγ 선택적 효능제는 분화에 대한 효과가 관찰되지 않았다. 뇌량의 수초화 변경이 PPARδ가 없는 마우스에서 관찰되었다 (문헌 [Peters et al., Mol Cell Biol. 2000, 20(14):5119-28]). 또한 PPARδ mRNA 및 단백질이 뇌 전반에 걸쳐서 뉴론 및 희소돌기아교세포에서 발현되지만, 성상세포에서는 그렇지 않다고 밝혀졌다 (문헌 [Woods et al., Brain Res. 2003, 975(1-2):10-21]). 이러한 관찰은 PPARδ가 수초화에 있어서 소정의 역할을 하고, 이러한 역할의 조절이 희소돌기아교세포의 분화를 변경시키고, 그 결과 축삭의 탈수초화를 늦추거나, 또는 심지어 축삭의 재수초화를 촉진함으로써 다발성 경화증을 치료하는데 사용될 수 있음을 시사한다. 또한 PPARγ 효능제가 래트로부터 단리된 척수 희소돌기아교세포 뿐만 아니라, 희소돌기아교세포-유사 B12 세포에 대해 작용한다는 것이 밝혀졌다. 미엘린의 핵심 성분인 플라스마로겐의 합성에 관련된 핵심 페록시좀 효소인 알킬-디히드록시아세톤 포스페이트 합성효소가 PPARγ 효능제 처치된 B12 세포에서 증가함과 동시에, 단리된 척수 희소돌기아교세포 중에서 수많은 성숙 세포가 PPARγ 효능제 처치로 증가한다.
B 및 T 세포의 조절에 있어서의 PPAR의 역할은 또한 MS와 같은 질환에서 치료학적 이점을 제공할 수 있다. 예를 들면, PPARγ 효능제는 T 세포에 의한 IL-2의 분비를 억제하거나 (문헌 [Clark et al., J Immunol. 2000, 164(3):1364-71]), 또는 T 세포에서 아폽토시스를 유도할 수 있다는 것이 밝혀졌고 (문헌 [Harris et al., Eur J Immunol. 2001, 31(4):1098-105]), 이는 세포-매개 면역 반응에서의 중요한 역할을 시사한다. PPARγ 효능제에 의한 B 세포에 대한 항증식성 및 세포독성 효과 또한 관찰되었다 (문헌 [Padilla et al., Clin Immunol. 2002, 103(1):22-33]).
본원에서 논의된 PPAR 조절인자의 항-염증성 효과는 또한 MS 치료 뿐만 아니라, 다른 여러 자가면역 질환, 예컨대 제1형 진성 당뇨병, 건선, 백반증, 포도막염, 쇼그렌병, 낙엽천포창, 봉입체 근염, 다발근육염, 피부근육염, 피부경화증, 그레이브병, 하시모토병, 만성 이식대숙주병, 류마티스 관절염, 염증성 장 증후군 및 크론병의 치료에도 유용할 수 있다. 마우스 모델을 사용하여, PPARα 효능제 겜피브로질 및 페노피브레이트가 실험적 자가면역 뇌척수염의 임상적 징후를 억제한다는 것을 밝혀냈고, 이는 PPARα 효능제가 다발성 경화증과 같은 염증성 증상의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다 (문헌 [Lovett-Racke et al., J Immunol. 2004, 172(9):5790-8]).
PPAR과 관련있는 것으로 보이는 신경보호 효과 또한 MS의 치료에 기여할 수 있다. LPS 유도된 뉴론 세포 사멸에 대한 PPAR 효능제의 효과를 피질 뉴론-신경교 공-배양물을 사용하여 연구하였다. PPARγ 효능제 15d-PGJ2, 시글리타존 및 트로글리타존은 LPS-유도된 뉴론 세포 사멸을 방지하고, 또한 NO 및 PGE2 방출을 파괴하고 iNOS 및 COX-2 발현을 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Kim et al., Brain Res. 2002, 941(1-2):1-10]).
류마티스 관절염 (RA)은 관절 파열을 초래하는 자가면역 염증성 질환이다. 부분적으로 IL-6 및 TNF-알파와 같은 매개인자로 인한 만성 염증 및 관절 손상 외에도, 용골세포 분화 또한 관절의 손상에 관련있다. PPAR 효능제는 이러한 경로를 조절하여, RA의 치료에서 치료학적 이점을 제공할 수 있다. 류마티스 관절염에 걸린 환자로부터 단리된 섬유아세포-유사 활액 세포 (FLS)에서 PPARγ 효능제 트로글리타존을 사용하는 연구에서, 시토카인 매개된 염증성 반응의 억제가 관찰되었다 (문헌 [Yamasaki et al., Clin Exp Immunol., 2002, 129(2):379-84]). PPARγ 효능제는 또한 RA의 래트 또는 마우스 모델에서 치료학적 효과를 입증하였다 (문헌 [Kawahito et al., J Clin Invest. 2000, 106(2):189-97]; 문헌 [Cuzzocrea et al., Arthritis Rheum. 2003, 48(12):3544-56]). RA 환자로부터의 류마티스 활액 섬유아세포에 대한 PPARα 리간드 페노피브레이트의 효과는 또한 시토카인 생성 뿐만 아니라, NF-KappaB 활성화 및 용골세포 분화의 억제를 나타냈다. 페노피브레이트는 또한 래트 모델에서 관절염의 발병을 억제하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Okamoto et al., Clin Exp Rheumatol. 2005, 23(3):323-30]).
건선은, T 세포 활성화가 시토카인의 방출 및 그에 따른 케라티노사이트의 증식을 유도하는 T 세포 매개된 자가면역 질환이다. 항-염증성 효과 외에도, 케라티노사이트의 분화 또한 PPAR 효능제의 치료학적 표적이 될 수 있다. PPARδ가 없는 마우스 모델에서의 연구가 케라티노사이트 분화를 선택적으로 유도하고 세포 증식을 억제하기 위해 PPARδ 리간드를 사용하는 것을 제안하였다 (문헌 [Kim et al., Cell Death Differ. 2005]). PPARγ의 티아졸리딘디온 리간드는 단층 및 기관 배양물에서 건선성 케라티노사이트의 증식을 억제하고, 국소 적용될 경우 SCID 마우스에 이식된 인간 건선 피부의 상피 과형성을 억제하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Bhagavathula et al., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 315(3):996-1004]).
(h) 신경변성 질환: PPAR의 조절은 뉴론 질환의 치료에서 이점을 제공할 수 있다. 예를 들면, 본원에서 논의된 PPAR 조절인자의 항-염증성 효과는 또한 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 뉴론 질환과 관련하여서도 연구되었다.
염증성 과정 외에도, 알츠하이머병은 아밀로이드-베타(Abeta) 펩티드 및 신경섬유의 다발성 병변의 침착에 의해 특징화된다. 뉴론 및 비-뉴론 세포에서 Abeta 펩티드 수준의 감소는 PPARγ의 유도된 발현으로 또는 티아졸리딘디온을 사용하는 PPARγ의 활성화에 의해 관찰되었다 (문헌 [Camacho et al., J Neurosci. 2004, 24(48):10908-17]). APP7171 마우스의 PPARγ 효능제 피오글리타존을 사용한 처치가 해마 및 피질에서 활성화된 미세아교세포 및 반응성 성상세포의 감소, 전염증성 시클로옥시게나제 2 및 유도성 산화질소 합성효소의 감소, β-세크레타제-1 mRNA 및 단백질 수준의 감소, 및 가용성 Abeta1-42 펩티드 수준의 감소를 포함하는 몇몇 이로운 효과를 나타냈다 (문헌 [Heneka et al., Brain. 2005, 128(Pt 6):1442-53]).
파킨슨병에서 도파민 뉴론의 변성 영역이 염증성 시토카인의 수준 증가와 관련되어 왔다 (문헌 [Nagatsu et al., J Neural Transm Suppl. 2000, (60):277-90]). 도파민성 신경 세포 사멸 및 신경교 활성화에 대한 PPARγ 효능제 피오글리타존의 효과가 파킨슨병에 걸린 MPTP 마우스 모델에서 연구되었고, 여기서 경구 투여된 피오글리타존은 신경교 활성화 감소 및 도파민성 세포 유실의 방지를 초래하였다 (문헌 [Breidert et al. Journal of Neurochemistry, 2002, 82: 615]).
(i) 기타 징후: PPARγ 조절인자는 VEGF-유도된 맥락막 혈관신생의 억제 및 맥락막 신생혈관 형성 효과의 저해를 나타냈고, 이는 망막 장애의 치료에 있어서의 효능을 시사한다. PPARδ는 래트에서 착상 자리에서, 또한 탈락막 세포에서 발현되는 것으로 밝혀졌고, 이는 생식능력을 증대시키는 것과 같이 임신에서의 소정의 역할을 시사한다. 이들 연구는 문헌 [Kota, et al., Pharmacological Research, 2005, 51: 85-94]에 개관되어 있다.
신경병증성 또는 염증성 통증의 관리 또한 PPAR 조절인자의 가능한 표적으로서 제시되었다. 문헌 [Burstein, S., Life Sci. 2005, 77(14):1674-84]은 PPARγ가 몇몇 카나비노이드의 활성을 위한 수용체 기능을 제공한다는 것을 시사하였다. 문헌 [Lo Verme et al., Mol Pharmacol. 2005, 67(1):15-9]은 팔미토일에탄올아미드 (PEA)의 통증 및 염증 감소 효과를 초래하는 표적으로서 PPARα를 확인하였다. PEA는 시험관 내에서 PPARα를 선택적으로 활성화하고, 마우스에 국소 적용될 경우 PPARαmRNA의 발현을 유도한다. 카라기난-유도된 발 부종 및 포르볼 에스테르-유도된 귀 부종의 동물 모델에서, 야생형 마우스는 염증이 PEA에 의해 약화되고, PPARα 결여 마우스에서는 효과가 없었다. PPARα 효능제 OEA, GW7647 및 Wy-14643도 유사한 효과를 나타냈다. 문헌 [Benani et al., Neurosci Lett. 2004, 369(1):59-63]에서는 래트 염증 모델을 사용하여 완전 프로인트 아쥬반트(complete Freund's adjuvant)를 뒷발에 주사한 후에 래트 척수에서의 PPAR 반응을 평가하였다. PPARα가 활성화되었다고 밝혀졌고, 이는 통증 경로에서의 소정의 역할을 시사한다.
PPAR은 또한 몇몇 감염과도 관련있으며, 이들은 이러한 감염 치료를 표적으로 할 수 있다. 다란시(Dharancy) 등은 HCV 감염이 항-염증성 핵 수용체 PPAR알파의 변경된 발현 및 기능과 관련있음을 보고하였고, HCV 감염의 병인의 기초가 되는 한 메카니즘으로서, 또한 HCV-유도된 간 손상의 전통적인 치료에 있어서의 신규한 치료학적 표적으로서 간 PPAR알파를 확인하였다 (문헌 [Dharancy et al., Gastroenterology 2005, 128(2):334-42]). 제이. 라울린(J. Raulin)은 그 외의 효과 중에서도 HIV 감염이 PPARγ의 탈조절을 포함하는 세포 지질의 변경을 유도함을 보고하였다 (문헌 [J. Raulin, Prog Lipid Res 2002, 41(1):27-65]). 슬로미아니(Slomiany) 등은 타액 뮤신 합성에 대한 헬리코박터 피로리 지질다당류 (LPS) 억제 효과의 방해를 유도하는 PPAR감마 활성화가 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 참여를 요구함을 보고하였다. 추가로, 이들은 시글리타존에 의한 방해가 PPAR 감마 효능제에 의해 농도 의존성 방식으로 둔화됨을 밝혀냈다 (문헌 [Slomiany and Slomiany, Inflammopharmacology 2004, 12(2):177-88]).
무토(Muto) 등 (문헌 [Human Molecular Genetics 2002, 11(15):1731-1742])은 Pkd1-/- 배에서 관찰된 분자 결손이 상염색체 우성 다낭성 신장 질환 (ADPKD)의 병인에 기여하고 티아졸리딘디온이 폴리시스틴-1의 유실에 의해 영향을 받는 경로에 대하여 보상 효과를 가진다고 밝혀냈다. 따라서 티아졸리딘디온에 의해 활성화된 경로는 ADPKD에서 신규한 치료학적 표적을 제공할 수 있다 (상기 Muto et al. 문헌). 글린트보르그(Glintborg) 등은 피오글리타존으로 치료한 다낭성 난소 증후군에 걸린 대상체에서 성장 호르몬 수준의 증가를 밝혀냈다 (문헌 [Glintborg et al., J Clin Endocrinol Metab 2005, 90(10):5605-12]).
상기 기재내용에 따라서, 핵 수용체의 PPAR 군의 이소형태는 명백하게 지질 대사의 전신성 조절과 관련있으며 이들은 지방산, 프로스타노이드 대사물, 에이코사노이드 및 관련 분자의 "센서"로서 작용한다. 이들 수용체는 협력하는 방식으로 유전자들의 광범위한 어레이를 조절하는 기능을 한다. 인슐린 작용, 지질 산화, 지질 합성, 지방세포 분화, 페록시좀 기능, 세포 아폽토시스 및 염증을 조절하는 중요한 생화학적 경로는 각각의 PPAR 이소형태들을 통해 조절될 수 있다. 전신 지질 수준, 글루코스 항상성 및 아테롬성 동맥경화증 위험 (인간에서 PPARα 활성화의 경우)에 유리하게 영향을 미치는 PPARα 및 PPARγ 효능제의 강력한 치료학적 효과가 최근에 발견되었다. PPARα 및 PPARγ 효능제는 각각 전신 지질 수준 및 글루코스 항상성을 유리하게 변경하는데 현재 임상적으로 사용되고 있다. PPAR 리간드를 사용하여 이루어진 최근의 관찰은 이 이소형태가 또한 이상지질혈증 및 인슐린 내성에 대해서도 중요한 치료학적 표적이라는 점을 시사한다.
따라서, PPAR 효능제, 예컨대 본원에서 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id로 기재된 것들은 여러 상이한 질환 및 증상, 예컨대 체중 장애 (예를 들면 비만증, 과체중 증상, 폭식증 및 신경성 식욕부진증), 지질 장애 (예를 들면 고지혈증, 수반 당뇨병성 이상지질혈증 및 혼합 이상지질혈증을 포함하는 이상지질혈증, 저알파지단백혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 및 저 HDL (고밀도 지단백질)), 대사 장애 (예를 들면 대사 증후군, 제II형 진성 당뇨병, 제I형 당뇨병, 고인슐린혈증, 내당능 장애, 인슐린 내성, 당뇨병성 합병증, 예컨대 신경병증, 신장병증, 망막병증, 당뇨병성 족부 궤양 및 백내장), 심혈관 질환 (예를 들면 고혈압, 관상동맥성 심장 질환, 심부전증, 울혈성 심부전증, 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 졸중, 뇌혈관 질환, 심근경색증, 말초 혈관 질환), 염증성 질환 (예를 들면 자가면역 질환, 예컨대 백반증, 포도막염, 낙엽천포창, 봉입체 근염, 다발근육염, 피부근육염, 피부경화증, 그레이브병, 하시모토병, 만성 이식대숙주병, 류마티스 관절염, 염증성 장 증후군, 크론병, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군 및 다발성 경화증, 기도 염증 관련 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환, 및 다른 장기 염증, 예컨대 다낭성 신장 질환 (PKD), 다낭성 난소 증후군, 췌장염, 신장염 및 간염), 피부병 (예를 들면 상피 과증식 질환, 예컨대 습진 및 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염 및 만성 피부염을 포함하는 피부염, 및 상처 치유 장애), 신경변성 장애 (예를 들면 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 척수 손상, 및 탈수초성 질환, 예컨대 급성 파종성 뇌척수염 및 길랑-바레 증후군), 응고 장애 (예를 들면 혈전증), 위장관 장애 (예를 들면 대장 또는 소장 경색증), 비뇨생식기 장애 (예를 들면 신장 기능부전, 발기 기능장애, 요실금 및 신경성 방광), 안과 장애 (예를 들면 안염, 황반 변성 및 병리학적 신생혈관 형성), 감염 (예를 들면 HCV, HIV 및 헬리코박터 피로리), 신경병증성 또는 염증성 통증, 불임증 및 암의 예방학적 및/또는 치료학적 치료에 사용될 수 있다.
II. PPAR 활성 화합물
발명의 요약에서, 또한 적용가능한 질환 및 증상과 관련하여 언급한 바와 같이, 다수의 상이한 PPAR 효능제가 확인되었다. 또한, 본 발명은 상기 발명의 요약에서 제공된 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id에 의해 기재된 PPAR 효능제 화합물을 제공한다.
화합물의 활성은 당업자에게 공지된 방법 및 본원에 기재된 방법을 사용하여 평가할 수 있다. 스크리닝 분석법은 교정 및 분석법의 요소들의 적절한 조작의 확인을 위한 대조군을 포함할 수 있다. PPAR에 대해 활성인 화합물을 제외한 다른 모든 시약을 함유하는 블랭크 웰이 통상적으로 포함된다. 또다른 예를 들면, 조절인자가 찾는 효소의 공지된 억제제 (또는 활성화제)를 분석법의 한 샘플과 함께 인큐베이션할 수 있고, 효소 활성의 그 후의 감소 (또는 증가)를 비교군 또는 대조군으로서 사용한다. 조절인자는 또한 효소 활성화제 또는 억제제와 조합되어 그렇지 않을 때 공지된 효소 조절인자의 존재에 의해 야기되는 효소 활성화 또는 저해를 억제하는 조절인자를 발견할 수 있다는 것을 알 것이다. 유사하게, 표적에 대한 리간드를 찾을 때, 표적의 공지된 리간드가 대조군/교정 분석 웰에 존재할 수 있다.
(a) 효소 활성 분석법
다수의 상이한 분석법을 이용하여 PPAR 조절인자의 활성을 평가하고/하거나 특정 PPAR에 대한 조절인자의 특이성을 측정할 수 있다. 하기 실시예에 언급된 분석법 외에도, 당업자라면 이용가능한 다른 분석법을 알 것이고 특정 적용을 위해 분석법을 변형할 수 있다. 예를 들면, 분석법은 알파스크린(AlphaScreen; 증폭된 발광 근접 등질 분석법) 포맷, 예를 들면 알파스크리닝 시스템 (팩커드 바이오사이언스(Packard BioScience))을 이용할 수 있다. 알파스크린은 문헌 [Seethala and Prabhavathi, Homogenous Assays: AlphaScreen, Handbook of Drug Screening, Marcel Dekkar Pub. 2001, pp. 106-110]에 개괄적으로 개시되어 있다. PPAR 수용체 리간드 결합 분석법에 상기 기술을 적용하는 것은 예를 들어 문헌 [Xu, et al., Nature, 2002, 415:813-817]에 개시되어 있다.
(b) 질환 모델 시스템에서의 화합물의 효능 평가
자가면역 질환 및 신경 질환과 같은 질환의 치료에 있어서의 화학식 I의 화합물의 유용성은 당업자에게 공지된 모델 시스템을 사용하여 용이하게 평가할 수 있다. 예를 들면, 알츠하이머병의 모델에서의 PPAR 조절인자의 효능은 뉴론 조직에 대하여 염증성 손상을 모방하고 분자 및 약리학적 마커를 사용하여 회복을 측정함으로써 시험할 수 있다 (문헌 [Heneka, et al., J. Neurosci., 2000, 20:6862-6867]). 다발성 경화증에서의 PPAR 조절인자의 효능은 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE)의 허용된 모델을 사용하여 모니터링할 수 있다 (문헌 [Storer, et al., J. Neuroimmunol., 2004, 161:113-122], 또한 문헌 [Niino, et al., J. Neuroimmunol., 2001, 116:40-48]; 문헌 [Diab, et al. J. Immunol., 2002, 168:2508-2515]; 문헌 [Natarajan, et al., Genes Immun., 2002, 3, 59-70]; 문헌 [Feinstein, et al., Ann. Neurol., 2002, 51:694-702] 참조).
(c) 이성질체, 전구약물 및 활성 대사물
본원에서 고려된 화합물은 일반 화학식 및 특정한 화합물 측면에서 기재되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 수많은 상이한 형태 또는 유도체로 존재할 수 있으며, 이들 모두 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이들은 예를 들면 호변이성질체, 입체이성질체, 라세미체 혼합물, 위치이성질체, 염, 전구약물 (예를 들면 카르복실산 에스테르), 용매화된 형태, 상이한 결정체 형태 또는 다형체, 및 활성 대사물을 포함한다.
(d) 호변이성질체 , 입체이성질체, 위치이성질체 및 용매화된 형태
몇몇 화합물은 호변이성질체화를 나타낼 수 있다고 이해된다. 이러한 경우에, 본원에 제공된 화학식은 명백히 가능한 호변이성질체 형태 중 하나만을 도시한 것이다. 따라서 본원에 제공된 화학식은 도시된 화합물의 임의의 호변이성질체 형태를 나타내기 위한 것이며, 화학식에 의해 도시된 특정한 호변이성질체 형태만으로 한정되지 않는다고 이해된다.
마찬가지로, 본 발명에 따른 화합물 중 몇몇은 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 즉, 공유 결합된 원자의 동일한 원자 연결가능성을 가지지만 원자의 공간 배향은 상이하다. 예를 들면, 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 광학 입체이성질체일 수 있고, 따라서 2개 이상의 입체이성질체 형태 (예를 들면 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 이러한 화합물은 단일 입체이성질체 (즉, 다른 입체이성질체가 실질적으로 없음), 라세미체, 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 또다른 예를 들면, 입체이성질체는 기하이성질체, 예컨대 이중 결합의 인접한 탄소 상의 치환기의 시스- 또는 트랜스- 배향을 포함한다. 모든 이러한 단일 입체이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물을 본 발명의 범주 내에 포함하고자 한다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 이러한 입체이성질체 형태는 본원에 제공된 화학식에 포함된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 키랄 화합물은 적어도 80％의 단일 이성질체 (60％ 거울상이성질체적 과량 ("e.e.") 또는 부분입체이성질체적 과량 ("d.e.")), 또는 적어도 85％ (70％ e.e. 또는 d.e.), 90％ (80％ e.e. 또는 d.e.), 95％ (90％ e.e. 또는 d.e.), 97.5％ (95％ e.e. 또는 d.e.) 또는 99％ (98％ e.e. 또는 d.e.)의 단일 이성질체를 함유하는 형태이다. 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같이, 1개의 키랄 중심을 가지는 광학적으로 순수한 화합물은 2개의 가능한 거울상이성질체 중 1개를 주성분으로 하는 (즉, 거울상이성질체적으로 순수한) 것이고, 1개 초과의 키랄 중심을 가지는 광학적으로 순수한 화합물은 부분입체이성질체적으로 순수하고, 또한 거울상이성질체적으로 순수한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 광학적으로 순수한 형태로 존재한다.
이중 결합에, 특히 탄소-탄소 이중 결합에 단일 기의 부가가 합성에 포함되는 화합물의 경우, 그러한 부가는 이중 결합-연결된 원자의 어느 하나에서 일어날 수 있다. 이러한 화합물의 경우, 본 발명은 이러한 위치이성질체를 둘다 포함한다.
추가로, 화학식은 언급한 구조의 용매화된, 또한 비용매화된 형태를 포함하고자 한다. 예를 들면, 언급한 구조는 수화된, 또한 비-수화된 형태를 둘다 포함한다. 용매화물의 다른 예는 적합한 용매, 예컨대 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민과 조합된 구조를 포함한다.
(e) 전구약물 및 대사물
본원에 기재된 본 발명의 화학식 및 화합물 외에도, 본 발명은 전구약물 (일반적으로 제약상 허용되는 전구약물), 활성 대사 유도체 (활성 대사물) 및 이들의 제약상 허용되는 염 또한 포함한다.
전구약물은 생리적 조건하에서 대사되었을 때 또는 가용매분해에 의해 전환되었을 때 목적하는 활성 화합물을 생성하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 전구약물은 활성 화합물의 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드, 용매화물 또는 수화물을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 전형적으로, 전구약물은 불활성이거나, 또는 활성 화합물보다 덜 활성이지만, 하나 이상의 유리한 취급, 투여 및/또는 대사 성질을 제공할 수 있다. 예를 들면, 몇몇 전구약물은 활성 화합물의 에스테르이고; 대사분해 동안 에스테르기는 분열되어 활성 약물을 생성한다. 또한, 몇몇 전구약물은 효소에 의해 활성화되어 활성 화합물, 또는 추가의 화학 반응시 활성 화합물을 생성하는 화합물을 생성한다. 이러한 문맥에서, 통상적인 예는 카르복실산의 알킬 에스테르이다.
문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001)]에 개시된 바와 같이, 전구약물은 개념적으로 2가지의 비-배타적인 범주: 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 분류될 수 있다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 불활성이거나 또는 상응하는 활성 약물 화합물과 비교하여 낮은 활성을 가지며, 1개 이상의 보호기를 함유하고 대사분해 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태와 임의의 방출된 대사 산물 모두 허용가능한 낮은 독성을 가져야 한다. 전형적으로, 활성 약물 화합물의 형성은 하기 유형 중 하나인 대사 과정 또는 반응을 포함한다.
산화성 반응: 산화성 반응은 알콜, 카르보닐 및 산 관능기의 산화, 지방족 탄소의 히드록실화, 지환족 탄소 원자의 히드록실화, 방향족 탄소 원자의 산화, 탄소-탄소 이중 결합의 산화, 질소-함유 관능기의 산화, 규소, 인, 아르센 및 황의 산화, 산화성 N-탈알킬화, 산화성 O- 및 S-탈알킬화, 산화성 탈아미노화, 및 다른 산화성 반응과 같은 반응으로 예시되나, 이들로 한정되지는 않는다.
환원성 반응: 환원성 반응은 카르보닐 관능기의 환원, 알콜 관능기 및 탄소-탄소 이중 결합의 환원, 질소-함유 관능기의 환원, 및 다른 환원 반응과 같은 반응으로 예시되나, 이들로 한정되지는 않는다.
산화 상태 변화가 없는 반응: 산화 상태 변화가 없는 반응은 에스테르 및 에테르의 가수분해, 탄소-질소 단일 결합의 가수분해성 분열, 비-방향족 헤테로사이클의 가수분해성 분열, 다중 결합에서의 수화 및 탈수화, 탈수화 반응으로부터 생성된 새로운 원자 연결, 가수분해성 탈할로겐화, 할로겐화수소 분자의 제거, 및 다른 이러한 반응과 같은 반응으로 예시되나, 이들로 한정되지는 않는다.
담체 전구약물은 예를 들어 작용 자리(들)로의 흡수 및/또는 집중적인 전달을 개선하는 수송 잔기를 함유하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물의 경우에 바람직하게는, 약물 잔기와 수송 잔기 사이의 연결은 공유 결합이고, 전구약물은 불활성이거나 또는 약물 화합물보다 덜 활성이며, 전구약물 및 임의의 방출 수송 잔기는 허용가능하게 비-독성이다. 수송 잔기가 흡수를 증대시키기 위한 것인 전구약물인 경우, 전형적으로 수송 잔기의 방출은 신속해야 한다. 다른 경우에는, 느린 방출을 제공하는 잔기, 예를 들면 특정 중합체 또는 다른 잔기, 예컨대 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다 (예를 들면, 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 공보 번호 20040077595, 출원 번호 10/656,838 (Cheng et al.) 참조). 이러한 담체 전구약물은 종종 경구 투여되는 약물의 경우 유리하다. 담체 전구약물은 예를 들어 다음 성질 중 하나 이상을 개선하기 위해 사용될 수 있다: 증가된 친유성, 약리 효과의 연장된 지속기간, 증가된 자리-특이성, 감소된 독성 및 부작용, 및/또는 약물 제형화의 개선 (예를 들면, 안정성, 수용성, 원치않는 감각수용성 또는 생리화학적 성질의 억제). 예를 들어, 친유성은 히드록실기를 친유성 카르복실산으로, 또는 카르복실산기를 알콜 (예를 들면 지방 알콜)로 에스테르화함으로써 증가될 수 있다 (상기 Wermuth 문헌).
전구약물은 단일 단계로 전구약물 형태에서 활성 형태가 될 수 있거나 또는 그들 자체가 활성을 가지거나 불활성일 수 있는 하나 이상의 중간체 형태를 가질 수 있다.
대사물, 예를 들어 활성 대사물은 상기 기재된 전구약물, 예를 들어 생체전구체 전구약물과 중복된다. 따라서, 이러한 대사물은 대상체의 체내에서의 대사 과정으로부터 생성되는 유도체인, 약리학적 활성 화합물 또는 약리학적 활성 화합물로 추가로 대사되는 화합물이다. 이들 중에서, 활성 대사물은 이들 약리학적 활성 유도체 화합물이다. 전구약물의 경우, 전구약물 화합물은 일반적으로 불활성이거나 또는 대사 산물보다 낮은 활성을 가진다. 활성 대사물의 경우, 모 화합물은 활성 화합물이거나 또는 불활성 전구약물일 수 있다. 화합물의 대사물은 당업계에 공지된 일상적인 기술을 사용하여 확인할 수 있고, 그들의 활성은 본원에 기재된 것들과 같은 시험을 사용하여 측정된다. 예를 들어, 몇몇 화합물에서, 1개 이상의 알콕시기는 약리 활성을 유지하면서 히드록실기로 대사될 수 있고/있거나 카르복실기는 에스테르화, 예를 들면 글루쿠로닐화될 수 있다. 몇몇 경우에는, 1종 초과의 대사물이 있을 수 있고, 여기서 중간체 대사물(들)은 추가로 대사되어 활성 대사물을 제공한다. 예를 들면, 몇몇 경우에 대사 글루쿠로닐화로부터 생성된 유도체 화합물은 불활성이거나 또는 낮은 활성을 가질 수 있고, 이들은 추가로 대사되어 활성 대사물을 제공할 수 있다.
전구약물 및 활성 대사물은 당업계에 공지된 일상적인 기술을 사용하여 확인할 수 있다 (예를 들면 문헌 [Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016]; 문헌 [Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757]; 문헌 [Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230]; 상기 Wermuth 문헌 참조).
(f) 제약상 허용되는 염
화합물은 제약상 허용되는 염 형태로서 제형화될 수 있거나 또는 그러한 형태일 수 있다. 고려된 제약상 허용되는 염 형태는 모노, 비스, 트리스, 테트라키스 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 이들이 투여되는 양 및 농도에서 비-독성이다. 이러한 염의 제조는 화합물이 생리학적 효과를 발휘하는 것을 방해하지 않으면서 화합물의 물리적 특징을 변경함으로써 약리학적 사용을 용이하게 할 수 있다. 물리적 성질의 유용한 변경은 경점막 투여를 용이하게 하기 위한 융점 강하 및 보다 고 농도의 약물의 투여를 용이하게 하기 위한 용해도 증가를 포함한다. 본 발명의 화합물은 충분한 산성, 충분한 염기성 또는 양쪽성 관능기를 가질 수 있고, 따라서 임의의 수많은 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 염은 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 히드로클로라이드, 푸마레이트, 말레에이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 술파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 술포네이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 크실렌술포네이트, 시클로헥실술파메이트, 퀴네이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 감마-히드록시부티레이트, 글리콜레이트 및 만델레이트를 함유하는 것들과 같은 산 부가염을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 염산, 말레산, 황산, 인산, 술팜산, 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클로헥실술팜산, 푸마르산 및 퀸산과 같은 산으로부터 수득할 수 있다.
제약상 허용되는 염은 또한 산성 관능기, 예컨대 카르복실산 또는 페놀이 존재하는 경우 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에탄올아민, t-부틸아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 암모늄, 알킬아민 및 아연을 함유하는 것들과 같은 염기성 부가염을 포함한다 (예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995] 참조). 이러한 염은 적절한 상응하는 염기를 사용하여 제조할 수 있다.
제약상 허용되는 염은 표준 기술로 제조할 수 있다. 예를 들면, 화합물의 유리-염기 형태를 적합한 용매, 예컨대 적절한 산을 함유하는 수성 또는 수성-알콜 용액에 용해시킨 다음 용액을 증발시킴으로써 단리할 수 있다. 또다른 예를 들면, 염은 유리 염기 및 산을 유기 용매 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
따라서, 예를 들어 특정 화합물이 염기라면, 목적하는 제약상 허용되는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법으로, 예를 들면 유리 염기를 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산 (예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파-히드록시산 (예컨대 시트르산 또는 타르타르산), 아미노산 (예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족 산 (예컨대 벤조산 또는 신남산), 술폰산 (예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산) 등으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
유사하게, 특정 화합물이 산이라면, 목적하는 제약상 허용되는 염은 임의의 적합한 방법으로, 예를 들면 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 적합한 염의 예는 아미노산, 예컨대 L-글리신, L-리신 및 L-아르기닌, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 시클릭 아민, 예컨대 히드록시에틸피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 피페라진으로부터 유도된 유기염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기염을 포함한다.
상이한 화합물의 제약상 허용되는 염이 착물로서 존재할 수 있다. 착물의 예는 8-클로로테오필린 착물 (예를 들면 디멘히드리네이트:디펜히드라민 8-클로로테오필린 (1:1) 착물; 드라마민과 유사) 및 다양한 시클로덱스트린 포함 착물을 포함한다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 화합물의 명시는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
(g) 다형체 형태
고체인 작용제의 경우에, 당업자라면 화합물 및 염이 상이한 결정체 또는 다형체 형태로 존재할 수 있고, 이들 모두 본 발명의 범주 및 명시한 화학식에 포함하고자 함을 알 것이다.
III. 투여
본 발명의 방법 및 화합물은 전형적으로 인간 대상체를 위한 치료법에 사용될 것이다. 그러나, 이들은 또한 다른 동물 대상체의 유사하거나 동일한 징후를 치료하는데도 사용될 수 있다. 이러한 문맥에서, 용어 "대상체", "동물 대상체" 등은 인간 및 비-인간 척추동물, 예를 들면 포유동물, 예컨대 비-인간 영장류, 스포츠 및 상업용 동물, 예를 들면 소, 말, 돼지, 양, 설치류, 및 애완동물, 예를 들면 개 및 고양이를 지칭한다.
적합한 투여 형태는, 부분적으로, 용도 또는 투여 경로, 예를 들면 경구, 경피, 경점막, 흡입 또는 주사 (비경구)에 의한 투여 경로에 따라 다르다. 이러한 투여 형태는 화합물이 표적 세포에 도달하는 것을 가능하게 해야 한다. 다른 요인들이 당업계에 잘 공지되어 있으며, 독성 및 화합물 또는 조성물이 그의 효과를 발휘하는 것을 지체시키는 투여 형태와 같은 고려사항을 포함한다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005] (본원에 참고로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물 (즉, 화학식 Ia-Im을 포함하는 화학식 I, 및 본원에 기재된 모든 하위-실시양태)은 제약상 허용되는 염으로서 제형화될 수 있다.
담체 또는 부형제가 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 담체 또는 부형제는 화합물의 투여를 용이하게 하기 위해 선택될 수 있다. 담체의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 예컨대 락토스, 글루코스 또는 수크로스, 또는 전분류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 생리학적으로 적합한 용매를 포함한다. 생리학적으로 적합한 용매의 예는 주사용수 (WFI)의 멸균 용액, 식염수 및 덱스트로스를 포함한다.
화합물은 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 경구, 경점막, 직장, 경피 또는 흡입을 포함하는 상이한 경로로 투여될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 경구 투여가 바람직하다. 경구 투여의 경우, 예를 들면, 화합물은 통상적인 경구 투여 형태, 예컨대 캡슐제, 정제, 및 시럽, 엘릭시르 및 농축 점적약과 같은 액체 제제로 제형화될 수 있다.
경구용 제약 제제는, 예를 들면 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 임의로는 생성 혼합물을 가루화하고, 필요에 따라 적합한 보조제를 첨가한 후에, 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 얻을 수 있다. 적합한 부형제는 특히, 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 제조물, 예를 들면 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 (CMC), 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP: 포비돈)이다. 필요에 따라, 붕해제, 예컨대 가교된 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산, 또는 알긴산나트륨과 같은 그의 염이 첨가될 수 있다.
당의정 코어는 적합한 코팅과 함께 제공된다. 이러한 목적을 위해, 농축 당 용액이 사용될 수 있는데, 이는 임의로는 예를 들면 아라빅 검, 활석, 폴리-비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특징화하기 위해 염료 물질 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구로 사용가능한 제약 제제는 젤라틴 ("젤캡스")으로 만든 밀어넣기 방식(push-fit)의 캡슐제 뿐만 아니라, 젤라틴으로 만든 연질 밀봉 캡슐제, 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제를 포함한다. 밀어넣기 방식의 캡슐제는 활성 화합물을, 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 임의로는 안정화제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐제에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다.
별법으로, 주사 (비경구 투여)가 예를 들어 근육내, 정맥내, 복강내 및/또는 피하에 사용될 수 있다. 주사용으로, 본 발명의 화합물은 멸균 액체 용액, 바람직하게는 식염수, 행크 용액(Hank's solution), 또는 링거 용액(Ringer's solution)과 같은 생리학적으로 적합한 완충액 또는 용액 중에서 제형화된다. 또한, 화합물은 고체 형태로 제형화되고 사용 직전에 재용해 또는 현탁될 수 있다. 동결건조된 형태 또한 제조될 수 있다.
투여는 경점막, 국소, 경피 또는 흡입 수단에 의해서도 가능하다. 경점막, 국소 또는 경피 투여에서, 투과될 장애물에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있고, 예를 들면 경점막 투여를 위해서는 담즙염 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 또한, 투과를 용이하게 하기 위해 디터전트가 사용될 수도 있다. 경점막 투여는, 예를 들면, 비내 스프레이 또는 좌약 (직장 또는 질)을 통해 행해질 수 있다.
본 발명의 국소용 조성물은 당업계에 공지된 적절한 담체의 선택에 의해 바람직하게는 오일, 크림, 로션, 연고 등으로서 제형화된다. 적합한 담체는 식물성 오일 또는 광유, 화이트 페트롤라툼(white petrolatum; 백색 연질 파라핀), 측쇄 지방 또는 오일, 동물성 지방 및 고분자량 알콜 (C12 초과)을 포함한다. 바람직한 담체는 활성 성분이 가용성인 것들이다. 유화제, 안정화제, 습윤제 및 항산화제와, 또한 필요에 따라 색상 또는 향기를 부여하는 물질이 포함될 수 있다. 국소 적용을 위한 크림은 바람직하게는 광유, 자가-유화 밀랍 및 물의 혼합물로부터 제형화되고, 상기 혼합물 중에 소량의 용매 (예를 들면 오일)에 용해된 활성 성분이 혼합된다. 부가적으로, 경피 수단에 의한 투여는 경피 패치 또는 드레싱, 예컨대 활성 성분 및 임의로는 당업계에 공지된 1종 이상의 담체 또는 희석제가 함침된 붕대를 포함할 수 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여되면, 용량 투여는 당연히 투여 처방 동안 간헐적이기보다는 연속적일 것이다.
흡입을 위해, 본 발명의 화합물은 건조 분말 또는 적합한 용액, 현탁액 또는 에어로졸로서 제형화될 수 있다. 분말 및 용액은 당업계에 공지된 적합한 첨가제를 사용하여 제형화될 수 있다. 예를 들면, 분말은 적합한 분말 기제, 예컨대 락토스 또는 전분을 포함할 수 있고, 용액은 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올, 염화나트륨 및 기타 첨가제, 예컨대 산, 알칼리 및 완충 염을 포함할 수 있다. 이러한 용액 또는 현탁액은 스프레이, 펌프, 아토마이저(atomizer) 또는 네불라이저(nebulizer) 등을 통해 흡입함으로써 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 다른 흡입용 치료제, 예를 들면 코르티코스테로이드, 예컨대 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시노론 아세토니드, 부데소니드, 및 모메타손 푸로에이트; 베타 효능제, 예컨대 알부테롤, 살메테롤 및 포르모테롤; 항콜린제, 예컨대 이프라트로프리움 브로마이드 또는 티오트로피움; 혈관확장제, 예컨대 트레프로스티날 및 이로프로스트; 효소, 예컨대 DNA아제; 치료 단백질; 면역글로불린 항체; 올리고뉴클레오티드, 예컨대 단일 가닥 또는 이중 가닥 DNA 또는 RNA, siRNA; 항생제, 예컨대 토브라마이신; 무스카린 수용체 길항제; 류코트리엔 길항제; 시토카인 길항제; 프로테아제 억제제; 크로몰린 나트륨; 네도크릴 나트륨; 및 나트륨 크로모글리케이트와 조합하여 사용할 수 있다.
투여될 다양한 화합물의 양은 화합물 EC50, 화합물의 생물학적 반감기, 대상체의 연령, 사이즈 및 체중, 및 대상체와 관련된 장애와 같은 요인을 고려하여 표준 절차에 의해 결정할 수 있다. 상기 요인 및 기타 요인의 중요성은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 일반적으로, 투여량은 치료 대상체 1 kg당 약 0.01 내지 50 mg, 바람직하게는 0.1 내지 20 mg일 것이다. 다중 용량이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 동일한 질환 치료용 다른 치료제와 조합하여 사용할 수도 있다. 이러한 조합 사용은 화합물과 1종 이상의 다른 치료제를 상이한 시점에 투여하는 것, 또는 화합물과 1종 이상의 다른 치료제를 동시-투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 투여량은 당업자에게 잘 공지된 방법에 의해, 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 조합하여 사용된 다른 치료제에 대하여 달라질 수 있는데, 예를 들면 단독으로 사용된 화합물 또는 치료제와 비교하여 투여량이 감소할 수 있다.
조합 사용은 다른 치료제, 약물, 의료 절차 등과 함께 사용하는 것을 포함하고, 여기서 다른 치료제 또는 절차는 본 발명의 화합물과 상이한 시점에 (예를 들면 단시간, 예컨대 수시간 (예를 들면 1, 2, 3, 4-24시간) 이내에, 또는 그보다 장시간 (예를 들면 1-2일, 2-4일, 4-7일, 1-4주) 이내에), 또는 본 발명의 화합물과 동일한 시점에 행해질 수 있다고 이해된다. 조합 사용은 또한, 본 발명의 화합물을 다른 치료제 또는 절차 전후의 단시간 이내에 또는 그보다 장시간 이내에 투여하여, 1회 또는 드물게 투여되는 치료제 또는 의료 절차, 예컨대 수술과 함께 사용하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일한 투여 경로에 의해 전달된 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 약물 치료제의 전달을 제공한다. 임의의 투여 경로를 위한 조합 사용은, 두 화합물이 투여되었을 때 그들의 치료학적 활성을 유지하도록 하는 방식으로 화학적으로 연결된 제제를 포함하는, 임의의 제제로 동일한 투여 경로에 의해 함께 전달되는 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 약물 치료제의 전달을 포함한다. 한 측면에서, 다른 약물 치료제는 본 발명의 하나 이상의 화합물과 함께 동시-투여될 수 있다. 동시-투여에 의한 조합 사용은 화학적으로 연결된 화합물의 공-제제 또는 제제의 투여, 또는 동일한 또는 상이한 투여 경로로 투여되는 서로 단시간 이내에 (예를 들면 1시간, 2시간, 3시간 이내에, 24시간까지) 별개의 제제로 2종 이상의 화합물의 투여를 포함한다. 별개의 제제의 동시-투여는 하나의 장치, 예를 들면 동일한 흡입기 장치, 동일한 시린지 등을 통한 전달에 의한 동시-투여, 또는 서로 단시간 이내에 별개의 장치를 통한 투여를 포함한다. 동일한 경로로 전달되는 본 발명의 화합물과 1종 이상의 부가의 약물 치료제의 공-제제는, 하나의 제제로 배합된 별개의 화합물, 또는 화학적으로 연결되지만 여전히 그들의 생물학적 활성을 유지하도록 개질된 화합물을 포함하는, 하나의 장치에 의해 투여될 수 있도록 하는 물질 전체의 제제를 포함한다. 이러한 화학적으로 연결된 화합물은 생체 내에서 실질적으로 유지되는 연결, 또는 생체 내에서 파괴되어 두 활성 성분을 분리할 수 있는 연결을 가질 수 있다.
본 발명에 관한 실시예가 하기 기재되어 있다. 대부분의 경우에 대안의 기술이 사용될 수 있다. 실시예는 예시하기 위한 것이며 본 발명의 범주를 제한하거나 한정하지 않는다.
실시예 1: 화학식 I의 화합물의 일반적 합성
R3이 -Ar1-M-Ar2인 화학식 I의 화합물의 합성은 하기 반응식 1에 기재된 바와 같이 3 단계로 달성될 수 있다.
Figure 112008024493835-PCT00036
단계 1: 화합물 XXX의 제조
중간체 XXX는, 화합물 XXIX로부터 비활성 용매, 예컨대 2-부타논 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨을 사용하는 알킬 할라이드와의 알킬화 반응을 통해, 또는 비활성 용매, 예컨대 THF 중에서 활성화제, 예컨대 DEAD (디에틸아조디카르복실레이트)와 함께 트리페닐포스핀을 사용하는 히드록실기와의 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)을 통해 제조할 수 있다.
단계 2: 화합물 XXXI의 제조
중간체 XXXI는, 비활성 용매, 예컨대 피리딘 중에서 트리플릭산 무수물 또는 토실 술포닐 클로라이드와의 반응을 통해 중간체 XXX의 히드록실기를 보다 불안정한(labile) 기, 예컨대 트리플레이트로 전환시켜, L-Ar1의 친핵성 기가 불안정한 기를 대체하도록 함으로써 제조할 수 있다. 대안의 접근법은 비활성 용매, 예컨대 2-부타논 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨을 사용하는 알킬 할라이드와의 알킬화 반 응에서, 또는 비활성 용매, 예컨대 THF 중에서 활성화제, 예컨대 DEAD와 함께 트리페닐 포스핀을 사용하는 히드록시알칸과의 미츠노부 반응을 통해 중간체 XXX의 히드록실기를 사용하는 것이다. 유사하게 중간체 XXXI는, 중간체 XXX의 히드록실기가 비활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 요오드화 제1구리와 같은 촉매를 사용하여 리간드, 예컨대 N,N-디메틸글리신과 울만 반응(Ullman reaction)을 함으로써 제조할 수 있다. 이러한 경우 L은 바람직하게는 -O- 또는 -S(O)2-이다.
단계 3: 화합물 XXXII의 제조
화합물 XXXII는, 비아릴 화합물을 제조하기 위한 팔라듐 촉매를 사용하는 중간체 XXXI와 보론산의 스즈끼 커플링(Suzuki coupling)을 통해, 또는 플루오라이드와 같은 불안정한 관능기를 대체하기 위한 SN2Ar 반응을 통해 제조할 수 있다. Ar2를 도입하기 위한 다른 수단은 금속의 보조하에 불안정한 기를 아미노 또는 알콜로 대체함으로써 달성될 수 있다.
별법으로, 하기 반응식 2에 요약된 바와 같이, 단편/치환기는 페닐 아세트산 메틸 에스테르 코어에 커플링되기 전에 집합될 수 있다.
Figure 112008024493835-PCT00037
단계 1: 화합물 L-Ar1-M-Ar2의 제조
화합물 L-Ar1-M-Ar2는 화합물 L-Ar1로부터 비아릴 화합물을 제조하기 위한 팔라듐 촉매를 사용하는 보론산과의 스즈끼 커플링을 통해, 또는 플루오라이드와 같은 불안정한 관능기를 대체하기 위한 SN2Ar 반응을 통해 제조할 수 있다. Ar2를 도입하기 위한 다른 수단은 금속의 보조하에 불안정한 기를 아미노 또는 알콜로 대체함으로써 달성될 수 있다.
단계 2: 화합물 XXXII의 제조
화합물 XXXII는 비활성 용매, 예컨대 피리딘 중에서 트리플릭산 무수물 또는 토실 술포닐 클로라이드와의 반응을 통해 반응식 1에서와 같이 제조한 중간체 XXX의 히드록실기를 보다 불안정한 기, 예컨대 트리플레이트로 전환시켜, L-Ar1-M-Ar2의 친핵성 기가 불안정한 기를 대체하도록 함으로써 제조할 수 있다. 대안의 접근법은 비활성 용매, 예컨대 2-부타논 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨을 사용하는 알킬 할라이드와의 알킬화 반응에서, 또는 비활성 용매, 예컨대 THF 중에서 활성화제, 예컨대 DEAD와 함께 트리페닐 포스핀을 사용하는 히드록시알칸과의 미츠노부 반응을 통해 중간체 XXX의 히드록실기를 사용하는 것이다. 유사하게 화합물 XXXII는, 중간체 XXX의 히드록실기가 비활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 요오드화 제1구리와 같은 촉매를 사용하여 리간드, 예컨대 N,N-디메틸글리신과 울만 반응을 함으로써 제조할 수 있다.
화합물 XXXII (R3이 -Ar1-M-Ar2인 화학식 I)로의 제안된 대안의 경로는 하기 반응식 3에 예시되었다. 화합물 XXXII는 출발 물질 XXXIII으로부터 3 단계로 제조할 수 있다.
Figure 112008024493835-PCT00038
단계 1: 화합물 XXXIV의 제조
중간체 XXXIV는 비활성 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO 중에서 팔라듐 또는 구리와 같은 촉매를 사용하여 중간체 XXXIII의 브로마이드 (또는 요오다이드)를 히드록실 또는 티올 기로 대체함으로써 제조할 수 있다.
단계 2: 화합물 XXXI의 제조
중간체 XXXI은 비활성 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO 중에서 팔라듐 또는 구리와 같은 촉매를 사용하여 중간체 XXXIV의 브로마이드 (또는 요오다이드)를 히드록실 또는 티올 기로 대체함으로써 제조할 수 있다.
단계 3: 중간체 XXXII의 제조
중간체 XXXII는 비아릴 화합물을 제조하기 위한 팔라듐 촉매를 사용하는 중간체 XXXI와 보론산의 스즈끼 커플링을 통해, 또는 플루오라이드와 같은 불안정한 관능기를 대체하기 위한 SN2Ar 반응을 통해 제조할 수 있다. Ar2를 도입하기 위한 다른 수단은 금속의 보조하에 불안정한 기를 아미노 또는 알콜로 대체함으로써 달성될 수 있다.
별법으로, 상기 반응식 2에 요약된 바와 같이, 단편/치환기는 페닐 아세트산 메틸 에스테르 코어에 커플링되기 전에 집합될 수 있다.
W가 -CH2-이고, X가 -COOH이고, R1과 R2 중 하나가 OR9이고 그 나머지가 H이고, L이 -O-인 화학식 I의 화합물의 합성은 하기 반응식 4 (여기서, n, R은 화학식 I에 대한 R3의 정의와 일치함)에 예시된 바와 같이 디히드록시페닐 아세트산 에스테르 II로부터 3 합성 단계로 제조할 수 있다.
Figure 112008024493835-PCT00039
단계 1: 화합물 III의 제조
화합물 III은, II로부터 가열하면서, 비활성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 탄산칼륨과 같은 비-친핵성 염기를 사용하여 알킬 할라이드, 예컨대 요오도에탄과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
단계 2: 화합물 IV의 제조
화합물 IV는 단계 1과 유사한 또다른 알킬화 과정을 통해, 또는 실온에서 비활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트와 같은 시약과 함께 트리페닐포스핀을 사용하는 미츠노부 반응 조건을 통해 제조할 수 있다.
단계 3: 화합물 V의 제조
화합물 V는 주위 조건하에 1:1 비율의 비활성 유기 용매, 예컨대 THF 및 수산화물 수용액 (예를 들면, LiOH, NaOH 또는 KOH, 1 M)을 사용하는 표준 비누화 조건을 통해 알킬 에스테르를 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
W가 -CR4R5-이고, X가 -COOH이고, R1과 R2 중 하나가 OR9이고 그 나머지가 H이고, L이 -O-인 화학식 I의 화합물의 합성이 하기 반응식 5에 나타나 있다. 이러한 순서에 따라 화합물을 제조하기 위한 합성 경로는 5-단계 과정을 포함하고, 여기서 n 및 R은 화학식 I에 대한 R3의 정의와 일치한다.
Figure 112008024493835-PCT00040
단계 1: 화합물 VII의 제조
화합물 VII은 염기 (예컨대 수소화나트륨 또는 수산화나트륨)의 사용을 통한 탈보호 및 비활성 용매, 예컨대 DMF 또는 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에서의 알킬 할라이드 (또는 시클로펜틸 고리를 형성하기 위해서는 1,4-디브로모부탄)와의 후속 알킬화에 의해 제조할 수 있다.
단계 2: 화합물 VIII의 제조
화합물 VIII은 0℃에서 보론 트리브로마이드와 같은 산으로의 탈-메틸화에 의해 제조할 수 있다.
단계 3: 화합물 IX의 제조
화합물 IX는, 가열하면서 비활성 용매, 예컨대 DMF 중에서 탄산칼륨과 같은 비-친핵성 염기를 사용하는 알킬 할라이드, 예컨대 요오도에탄과의 반응을 통해 제조할 수 있다.
단계 4: 화합물 X의 제조
화합물 X는 단계 1과 유사한 또다른 알킬화 과정을 통해, 또는 실온에서 비활성 용매, 예컨대 THF 중에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트와 같은 시약과 함께 트리페닐포스핀을 사용하는 미츠노부 반응을 통해 제조할 수 있다.
단계 5: 화합물 XI의 제조
화합물 XI는 주위 조건하에 1:1 비율의 비활성 유기 용매, 예컨대 THF 및 수산화물 수용액 (예를 들면, LiOH, NaOH 또는 KOH, 1 M)을 사용하여 표준 비누화 조건을 통해 알킬 에스테르를 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
W가 -CH2-이고, X가 -COOH이고, R1과 R2 중 하나가 OR9이고 그 나머지가 H이고, L이 -O-이고, R3이 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물의 합성이 하기 반응식 6에 나타나 있다. 이러한 순서에 따라 화합물을 제조하기 위한 합성 경로는 2-단계 과정을 포함하며, 여기서 R은 임의로 치환 된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
Figure 112008024493835-PCT00041
단계 1: 화합물 XII의 제조
화합물 XII은, 비활성 용매, 예컨대 디옥산 중에서 염기성 조건하에 요오드화 제1구리와 같은 촉매를 사용하는 페놀 (반응식 4, 단계 1에서 제조된 III)과 할로겐화된 방향족 고리, 예컨대 요오도벤젠의 울만 커플링 조건을 통해 제조한다.
단계 2: 화합물 XIII의 제조
화합물 XIII은, 주위 조건하에 1:1 비율의 비활성 유기 용매, 예컨대 THF 및 수산화물 수용액 (예를 들면, LiOH, NaOH 또는 KOH, 1 M)을 사용하는 표준 비누화 조건을 통해 알킬 에스테르 XII를 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
W가 -CH2-이고, X가 -COOH이고, R1과 R2 중 하나가 OR9이고 그 나머지가 H이고, L이 -S(O)2-인 화학식 I의 화합물의 합성이 하기 반응식 7에 나타나 있다 (여기서, R은 화학식 I의 R3의 정의와 일치함). 화합물 III으로 출발하여, 생성물을 3-단계 과정을 통해 제조할 수 있다.
Figure 112008024493835-PCT00042
단계 1: 화합물 XIV의 제조
화합물 XIV는 완충된 용매, 예컨대 피리딘 중에서 III의 히드록시 잔기를 트리플루오로메틸술폰산 무수물과 반응시킴으로써 "트리플레이트"를 생성하여 제조한다.
단계 2: 화합물 XV의 제조
화합물 XV는 비활성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 염기성 환경하에, 팔라듐 아세테이트와 같은 촉매를 사용하여 트리플레이트를 술핀산염으로 대체함으로써 제조한다.
단계 3: 화합물 XVI의 제조
화합물 XVI는 주위 조건하에 1:1 비율의 비활성 유기 용매, 예컨대 THF 및 수산화물 수용액 (예를 들면, LiOH, NaOH 또는 KOH, 1 M)을 사용하는 표준 비누화 조건을 통해 알킬 에스테르를 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
W가 -CH2-이고, X가 -COOH이고, R1과 R2 중 하나가 OR9이고 그 나머지가 H이고, L이 -S(O)2-이고, R3이 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물의 합성이 하기 반응식 8에 나타나 있다 (여기서, R은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임). 이러한 순서에 따라 화합물을 제조하는 합성 경로는 화합물 III (여기서, R은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임)으로부터 출발하는 6-단계 과정을 포함한다.
Figure 112008024493835-PCT00043
단계 1: 화합물 XVII의 제조
화합물 III을 비활성 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기성 환경하에 N,N-디메틸티오카르바모일 클로라이드로 처리한다.
단계 2: 화합물 XVIII의 제조
티오카르바메이트 XVII을 비활성 용매, 예컨대 DMSO 또는 DMF 중에서 마이크로파 합성장치를 이용한 열처리 재배열하여 화합물 XVIII을 수득한다.
단계 3: 화합물 XIX의 제조
화합물 XIX는 비활성 용매, 예컨대 메탄올 중에서 염기성 조건하에 (예를 들면 수성 KOH) 티오카르바메이트 XVIII의 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
단계 4: 화합물 XX의 제조
화합물 XX는 비활성 용매, 예컨대 디옥산 중에서 염기성 환경하에 요오드화 제1구리와 같은 촉매를 사용하는 벤젠티올 XIX의 할로겐화된 방향족 고리, 예컨대 요오도벤젠과의 울만 커플링 조건을 통해 제조한다.
단계 5: 화합물 XXI의 제조
비아릴 티올 에테르 XX를 비활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 m-클로로퍼벤조산과 같은 산화제에 노출시킴으로써 술폰 XXI로 전환시킬 수 있다.
단계 6: 화합물 XXII의 제조
화합물 XXII는 주위 조건하에 1:1 비율의 비활성 유기 용매, 예컨대 THF 및 수산화물 수용액 (예를 들면, LiOH, NaOH 또는 KOH, 1 M)을 사용하는 표준 비누화 조건하에 알킬 에스테르 XXI를 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
W가 -OCH2-이고, X가 -COOH이고, R1과 R2 중 하나가 OR9이고 그 나머지가 H이고, L이 -S(O)2-인 화학식 I의 화합물의 합성이 하기 반응식 9에 나타나 있다 (여기서, R은 화학식 I의 R3의 정의와 일치함). 생성물을 5-단계 과정을 통해 제조할 수 있다.
Figure 112008024493835-PCT00044
단계 1: 화합물 XXIV의 제조
화합물 XXIV는 인듐 트리클로라이드와 같은 산성 조건하에 디메톡시벤젠 XXIII과의 프리델-크래프트(Friedel-Craft) 술포닐화를 통해 제조한다.
단계 2: 화합물 XXV의 제조
화합물 XXV는 0℃에서 보론 트리브로마이드와 같은 산으로의 탈-메틸화에 의해 제조한다.
단계 3: 화합물 XXVI의 제조
화합물 XXVI은, 화합물 XXV로부터 가열하면서 비활성 용매, 예컨대 DMF 중에서 탄산칼륨과 같은 비-친핵성 염기를 사용하여 알킬 할라이드, 예컨대 요오도에탄과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
단계 4: 화합물 XXVII의 제조
화합물 XXVII는, 화합물 XXVI로부터 가열하면서 비활성 용매, 예컨대 DMF 중에서 탄산칼륨과 같은 비-친핵성 염기를 사용하여 브로모 아세트산 에스테르와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
단계 5: 화합물 XXVIII의 제조
화합물 XXVIII은, 주위 조건하에 1:1 비율의 비활성 유기 용매, 예컨대 THF 및 수산화물 수용액 (예를 들면, LiOH, NaOH 또는 KOH, 1 M)을 사용하는 표준 비누화 조건하에 알킬 에스테르를 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
W가 -CH2-이고, X가 -COOH이고, R1과 R2 중 하나가 OR9이고 그 나머지가 H이고, L이 -S(O)2-이고, R3이 임의로 치환된 이미다졸, 티아졸 또는 옥사졸인 화학식 I의 화합물의 합성이 하기 반응식 10에 나타나 있다 (U는 O, S 또는 NH이고, R100 및 R200은 독립적으로 수소 또는 본원에서 임의로 치환된 헤테로아릴에 대해 기재한 치환기임). 화합물 XXXX은 3-단계 과정을 통해 제조할 수 있다.
Figure 112008024493835-PCT00045
단계 1: 중간체 XXXVII의 제조
화합물 XXXVII는, 가열하면서 α-할로겐화된 아세틸기 (XXXV, 여기서 V = 클 로로 또는 브르모)와 아미드 또는 티오아미드 (XXXVI, 여기서 U는 O, S 또는 NH임)를 커플링시켜 환형 헤테로사이클 XXXVII를 수득함으로써 제조할 수 있다.
단계 2: 중간체 XXXIX의 제조
화합물 XXXIX는, 비활성 용매, 예컨대 THF 중에서 -78℃에서 sec-부틸 리튬과 같은 강염기를 사용하여 헤테로사이클 상의 5-양성자를 탈양성자화한 후에, 헤테로사이클의 5번 위치에 티올 에테르를 첨가하기 위해 친전자체 XXXVIII와 커플링함으로써 제조할 수 있다.
단계 3: 중간체 XXXX의 제조
화합물 XXXX은 비활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 주위 조건하에 mCPBA와 같은 산화제를 사용하여 티올 에테르를 산화함으로써 제조할 수 있다.
실시예 2: 2-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필- 페녹시 )- 프로폭시 ]-5- 부 톡시- 페 닐}-2- 메틸 -프로피온산 (P-0002)의 합성
화합물 P-0002는 하기 반응식 11에 도시된 바와 같이 3,5-디메톡시페닐아세토니트릴 1로부터 5 단계로 합성하였다.
Figure 112008024493835-PCT00046
단계 1: 2-(3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 (2)의 제조
테트라히드로푸란 (10 mL, 0.1 mol) 중의 3,5-디메톡시페닐아세토니트릴 (1, 500 mg, 0.003 mol)의 용액에 -78℃에서, 헥산 중의 2.5 M n-부틸리튬 (2.6 mL)을 5분 이내에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 5 ml 중의 요오드화메틸 (0.40 mL, 0.0065 mol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 밤새 0℃ 내지 실온에서 교반하였다. 물 (5 ml), 이어서 디에틸 에테르 (10 ml)를 첨가하였다. 수성상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 0-5％ 에틸 아세테이트)하여 투명 오일 (2, 296 mg, 50％)을 수득하였다.
단계 2: 2-(3,5-디히드록시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 (3)의 제조
디클로로메탄 (6 mL, 0.09 mol) 중의 2-(3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 (2, 290 mg, 0.0014 mol)의 용액에 헵탄 중의 1 M 보론 트리브로마이드 (3.5 mL)를 실온에서 첨가하고 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상을 분리하여 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 이를 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 적용하였다.
단계 3: (2-(3-부톡시-5-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 (4)의 제조
디메틸 포름아미드 (10 mL, 0.2 mol) 중의 2-(3,5-디히드록시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 (3, 0.257 g, 0.00145 mol)의 용액에 탄산칼륨 (0.6 g, 0.004 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 디메틸 포름아미드 (1 ml) 중의 1-요오 도부탄 (0.100 mL, 0.000878 mol)을 적가하였다. 반응물을 5시간 동안 교반하고, 그 후에 디메틸 포름아미드를 진공하에 제거하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 1 M HCl을 사용하여 수상을 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 0-5％ 에틸 아세테이트)하여 목적 화합물 4를 수득하였다.
단계 4: 2-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-5-부톡시-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴 (5)의 제조
아세토니트릴 (5 mL, 0.1 mol) 중의 2-(3-부톡시-5-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 (4, 50 mg, 0.0002 mol)의 용액에, 탄산칼륨 (89 mg, 0.00064 mol), 이어서 1-[4-(3-브로모-프로폭시)-2-히드록시-3-프로필-페닐]-에타논 (100 mg, 0.00032 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 물 및 에틸 아세티이트를 첨가하였다. 1 M HCl을 사용하여 수성상을 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피 (헥산 중의 25％ 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적 화합물을 오일 (5, 15 mg, 10％)로서 수득하였다.
단계 5: 2-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-5-부톡시-페닐}-2-메틸-프로피온산 (P-0002)의 제조
메탄올 (1 mL, 0.02 mol) 중의 2-{3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-5-부톡시-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴 (5, 13 mg, 0.000028 mol)의 용액에, 물 중의 2 M 수산화리튬 (0.2 mL)을 첨가하고 혼합물을 2일간 80℃에서 교 반하였다. 혼합물을 마이크로파 반응 용기에 옮겨, 마이크로파 오븐에서 5분 동안 120℃에서 가열한 후에, 160℃에서의 15분 동안의 가열을 총 5회 실시하였다. 혼합물을 1 M HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 화합물 P-0002를 정상 크로마토그래피 (헥산 중 50％ 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 분자량 계산치 486.60, MS(ESI) [M+H+]+ = 487.3, [M-H+]- = 485.2.
반응식 11에 기재된 것과 동일한 프로토콜을 사용하여 추가 화합물을 제조하였다. 단계 1에서 요오드화메틸을 1,4-디브로모부탄 (1 당량)으로 대체하여 P-0005를 제조하였다. 화합물 P-0002 및 P-0005는 단계 5의 니트릴의 가수분해 후에 단리된 부산물이고, 이는 또한 각각 상응하는 아미드 P-0003 및 P-0004를 제공하였다. 이들 추가 화합물의 화합물명, 구조 및 실험 질량분석법 결과를 하기 표 1에 제공하였다.
Figure 112008024493835-PCT00047
실시예 3: {3- 부톡시 -5-[4-(4- 트리플루오로메톡시 - 페녹시 )- 벤젠술포닐 ]- 페 닐}-아세트산 (P-0027)의 합성
화합물 P-0027은 하기 반응식 12에 도시된 바와 같이 (3,5-디히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 8로부터 5 단계로 합성하였다.
Figure 112008024493835-PCT00048
단계 1: (3-부톡시-5-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (9)의 제조
디메틸 포름아미드 (50 mL, 0.7 mol) 중의 (3,5-디히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (8, 1.200 g, 0.006587 mol)의 용액에 탄산칼륨 (2.73 g, 0.0198 mol)을 한번에 첨가하였다. 디메틸 포름아미드 중의 1-요오도부탄 (0.682 mL, 0.00599 mol)을 적가하고 반응물을 90℃로 가열하고 밤새 가열하였다. 디메틸 포름아미드를 진공하에 제거하고 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 1 M HCl로 산성화하고 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 실리카 상에 두었다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 25％ 에틸 아세테이트)하여 목적 화합물을 오일 (9, 615 mg, 43％)로서 수득하였다.
단계 2: (3-부톡시-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (10)의 제조
얼음/물 조에서 피리딘 (0.4 mL, 0.005 mol) 중의 (3-부톡시-5-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (9, 100 mg, 0.0004 mol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (90.0 μL, 0.000535 mol)을 적가하였다. 혼합물을 냉각시키면서 15분 동안 교반한 후에, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (2 mL) 및 디에틸 에테르 (5 mL)를 첨가하고 용액을 진한 HCl 1 mL로 산성화하였다. 에테르를 분리하고, 1 M HCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 투명 오일 (10, 95 mg, 60％)을 수득하였다.
단계 3: [3-부톡시-5-(4-플루오로-벤젠술포닐)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (11)의 제조
밀폐가능한 반응 용기에서, 톨루엔 (4 mL, 0.04 mol)에 용해된 (3-부톡시-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (10, 198 mg, 0.000535 mol) 및 나트륨 4-플루오로-벤젠술피네이트 (120 mg, 0.00064 mol)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (49 mg, 0.000053 mol), 탄산세슘 (260 mg, 0.00080 mol) 및 크산트포스 (60 mg, 0.0001 mol)를 아르곤 분위기하에 첨가하였다. 용기를 밀폐시키고 혼합물을 밤새 120℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨 다음 실리카 상에 두었다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 9:1)하여 목적 화합물 (11, 65 mg, 32％)을 수득하였다.
단계 4: {3-부톡시-5-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-벤젠술포닐]-페닐}- 아세트산 메틸 에스테르 (12)의 제조
디메틸 술폭시드 (0.5 mL, 0.007 mol) 중의 [3-부톡시-5-(4-플루오로-벤젠술포닐)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (11, 25 mg, 0.000066 mol)의 용액에 탄산칼륨 (10 mg, 0.000072 mol) 및 4-트리플루오로메톡시-페놀 (9.4 μL, 0.000072 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 오븐에서 10분 동안 120℃에서 가열하였다. 용매를 밤새 동결건조함으로써 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고 층을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 목적 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 화합물 12 (12 mg, 34％)를 수득하였다.
단계 5: {3-부톡시-5-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-벤젠술포닐]-페닐}-아세트산 (P-0027)의 제조
테트라히드로푸란 (2 mL, 0.02 mol) 중의 {3-부톡시-5-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-벤젠술포닐]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르 (12, 12 mg, 0.000022 mol)의 용액에 수산화칼륨 (1 M, 1 mL)을 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트 (3 mL)를 첨가하고 혼합물을 1 M HCl로 산성화하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척한 후에 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 목적 화합물 P-0027을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 5％ 메탄올)를 사용하여 정제하였다. 분자량 계산치 524.51, MS (ESI) [M+H+]+ = 525.2, [M-H+]- = 523.2.
반응식 12에 기재된 것과 동일한 프로토콜을 사용하여 추가 화합물을 제조하였다. 단계 1에서 1-요오도부탄을 1-요오도프로판으로 대체하고 (3,5-디히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 8을 (3,5-디히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르로 대체하여 P-0158을 제조하였다. 단계 2로부터 출발하여 단계 2에서 (3-부톡시-5-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 9를 (3-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르로 대체하여 P-0293을 제조하였다. 임의로는 단계 1에서 1-요오도부탄을 적절한 요오도알킬 화합물로 대체하고/하거나 임의로는 단계 4에서 4-트리플루오로메톡시-페놀을 적절한 페놀 또는 벤젠티올로 대체하여 추가 화합물을 제조하였다. 하기 표 2는 언급된 화합물 번호의 경우에 단계 1 및 4에서 사용된 반응물을 나타냈다.
Figure 112008024493835-PCT00049
Figure 112008024493835-PCT00050
Figure 112008024493835-PCT00051
이들 화합물의 화합물 구조, 화합물명 및 질량분석법 결과를 하기 표 3에 제공하였다.
Figure 112008024493835-PCT00052
Figure 112008024493835-PCT00053
Figure 112008024493835-PCT00054
Figure 112008024493835-PCT00055
Figure 112008024493835-PCT00056
Figure 112008024493835-PCT00057
Figure 112008024493835-PCT00058
Figure 112008024493835-PCT00059
실시예 4: (3- 부톡시 -5- 페녹시 - 페닐 )-아세트산 (P-0006)의 합성
화합물 P-0006은 하기 반응식 13에 도시된 바와 같이 (3-부톡시-5-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 9로부터 2 단계로 합성하였다.
Figure 112008024493835-PCT00060
단계 1: (3-부톡시-5-페녹시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (14)의 제조
1,4-디옥산 (10 mL, 0.1 mol)에 용해된 (3-부톡시-5-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (9, 200 mg, 0.0008 mol, 실시예 3의 반응식 12의 단계 1에서 기재한 바와 같이 제조됨)의 용액에, 탄산세슘 (550 mg, 0.0017 mol), 요오도벤젠 (140 μL, 0.0012 mol), L-프롤린 (30 mg, 0.0002 mol) 및 요오드화 제1구리 (20 mg, 0.00008 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 90℃에서 가열하였다. 에틸 아세 테이트를 첨가하고 혼합물을 1 M HCl을 사용하여 산성화하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 10-20％ 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 목적 화합물 (14, 19 mg, 7％)을 수득하였다.
단계 2: (3-부톡시-5-페녹시-페닐)-아세트산 (P-0006)의 제조
테트라히드로푸란 (2 mL, 0.02 mol) 중의 (3-부톡시-5-페녹시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (14, 18 mg, 0.000057 mol)의 용액에, 물 중의 수산화칼륨 (1 M, 0.6 mL)을 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 1 M HCl로 산성화하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 목적 화합물 (P-0006, 15 mg, 84％)을 수득하였다. 분자량 계산치 300.35, MS (ESI) [M+H+]+ = 301.2, [M-H+]- = 299.1.
실시예 5: [3- 부톡시 -5-(3- 메톡시 - 벤젠술포닐 )- 페닐 ]-아세트산 (P-0025)의 합성
화합물 P-0025는 하기 반응식 14에 도시된 바와 같이 (3,5-디히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 8로부터 4 단계로 합성하였다.
Figure 112008024493835-PCT00061
단계 1: (3-부톡시-5-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (9)의 제조
오븐 건조시킨 후에 불꽃 건조한 둥근바닥 플라스크에서, (3,5-디히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (8, 5.0 g, 0.027 mol) 및 탄산칼륨 (3.81 g, 0.0276 mol)을 2-부타논 (500 mL, 5.55 mol)에 용해시켰다. 반응 용기에 아르곤을 퍼징하고 97℃에서 가열하였다. 첨가 깔때기로, 2-부타논 (50 mL, 0.55 mol) 및 1-요오도부탄 (4.59 g, 0.0249 mol)을 합하였다. 첨가 깔때기를 반응 용기에 장착하고 내용물을 반응물에 2시간에 걸쳐서 첨가하였다. 최종 첨가 후에, 깔때기를 응축기로 대체하여 반응물을 밤새 가열하였다. 다음 날 아침에, TLC (20％ 에틸 아세테이트/헥산)는 3개의 점(spot)을 나타냈다 (Rf = 0.8, 0.3 및 0.02). 고체를 여과하고 용매를 제거하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 용액을 1 M HCl을 사용하여 중화하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 실리카 상에 흡착시켰다. 단계식 구배 용매 (헥산 중 4, 7, 10, 20％ 에틸 아세테이트)의 실리카 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 목적하는 메틸 에스테르 (Rf = 0.3)를 단리하였고, 이를 다음 단계에 적용하였다. 1H NMR (CDCl3)은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 2: (3-부톡시-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (10)의 제조
둥근바닥 플라스크에서 (3-부톡시-5-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (9, 2.3 g, 0.0096 mol)를 피리딘 (8 mL, 0.1 mol)에 용해시켰다. 플라스크를 얼음조에 넣어 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (3.3 g, 0.012 mol)을 용액에 15분에 걸쳐서 적가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고 주위 조건으로 가온하였다. 플라스크를 새로운 얼음조에 넣고 물 40 mL를 용기에 첨가한 후에 디에틸 에테르 (90 mL) 및 진한 HCl (6 mL)을 첨가하였다. 반응물을 이러한 과정 동안 계속해서 격렬하게 교반하였다. 40분 후에, 유기층을 분리하고, 1 N HCl 용액으로 세척하고 MgSO4 하에 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 진황색 오일을 제공하였다. 실리카 플러그를 사용하여 목적 화합물을 황색 오일로서 단리하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 3: [3-부톡시-5-(3-메톡시벤젠술포닐)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (15)의 제조
건조한 둥근바닥 플라스크에, (3-부톡시-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (10, 150 mg, 0.00040 mol)를 아르곤 유동하에 첨가하 였다. 3-메톡시페닐 술핀산 나트륨염 (97 mg, 0.00050 mol) 및 톨루엔 (8 mL, 0.08 mol)을 첨가하고 용기에 아르곤을 퍼징하였다. 탄산세슘 (205 mg, 0.000629 mol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (4 mg, 0.000004 mol) 및 크산트포스 (4 mg, 0.000007 mol)를 신속하게 첨가하고 반응물을 110℃에서 밤새 가열하였고, 그 후에 반응물의 TLC 분석 (20％ 에틸 아세테이트/헥산)은 목적 화합물이 형성되었음을 (Rf = 0.3) 보여주었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물로 희석하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하고 합한 유기층을 염수 (2X)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 조 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. 오일을 실리카 상에 흡착시키고, 단계식 구배 (헥산 중 5, 7, 10％ 에틸 아세테이트)의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적 화합물을 단리하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 4: [3-부톡시-5-(3-메톡시-벤젠술포닐)-페닐]-아세트산 (P-0025)의 제조
플라스크에서, [3-부톡시-5-(3-메톡시-벤젠술포닐)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 15를 테트라히드로푸란/1 N KOH (4:1)의 혼합물 5 mL로 처리하고 밤새 격렬하게 교반하였다. 1 N HCl을 첨가함으로써 반응물을 산성화하고 (산도지(pH paper)에 의해 산성) 에틸 아세테이트 (반응 부피의 3배)로 추출하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 분쇄: 헥산/디클로로메탄을 첨가하고 (각각 3 mL) 플라스크를 약 1시간 동안 교반하였다. 이때, 용매를 여과에 의해 제거하였다. 회백색/갈색 고체를 주말 동안 고 진공하에 두었다. 1H NMR (CD3OD)은 화합물 구조와 일치하였다. 분자량 계산치 378.44, MS(ESI) [M-H+]- = 377.13.
임의로 단계 1에서 1-요오도부탄을 적절한 요오도알킬 화합물로 대체하고/하거나 임의로 단계 3에서 3-메톡시페닐 술핀산 나트륨염을 적절한 술핀산 나트륨염으로 대체하여, 추가 화합물을 제조하였다. 단계 1 또는 3에서의 이러한 임의적인 변화 외에도, 단계 1에서 (3,5-디히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 8을 (3,5-디히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르로 대체하여 화합물 P-0149 - P-0157을 제조하였고, 단계 2에서 사용된 (3,5-디히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 8을 (3-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르로 대체하여 (단계 1 생략) 화합물 P-0147, P-0148 및 P-0159를 제조하였고, 단계 2에서 사용된 (3,5-디히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 8을 (3-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르로 대체하여 (단계 1 생략) 화합물 P-0258, P-0294 및 P-0295를 제조하였다. 하기 표 4에 언급된 화합물의 경우에 각각 단계 1 및 3에서 사용된 적절한 요오도알킬 및 술핀산 반응물을 나타냈다.
Figure 112008024493835-PCT00062
Figure 112008024493835-PCT00063
이들 화합물의 화합물 구조, 화합물명 및 질량분석법 결과를 하기 표 5에 제공하였다.
Figure 112008024493835-PCT00064
Figure 112008024493835-PCT00065
Figure 112008024493835-PCT00066
Figure 112008024493835-PCT00067
Figure 112008024493835-PCT00068
Figure 112008024493835-PCT00069
실시예 6: [3- 에톡시 -5-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-3- 술포닐 ) 페닐 ]-아세트산 (P-0080)의 합성
화합물 P-0080은 하기 반응식 15에 도시된 바와 같이 (3,5-디히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 8로부터 4 단계로 합성하였다.
Figure 112008024493835-PCT00070
단계 1: (3-에톡시-5-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (16)의 제조
플라스크에서, (3,5-디히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (8, 4 g, 0.02 mol)를 2-부타논 (80 mL, 0.8 mol)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (9.10 g, 0.0659 mol)을 한번에 첨가하고 요오도에탄 (1.60 mL, 0.0200 mol)을 적가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고 5시간 동안 교반 상태로 두었다. 고체를 여과하고 용매를 제거하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 용액을 1 M HCl로 중화하고 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 실리카 상에 흡착시켰다. 헥산 중의 20-40％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 목적 화합물을 투명 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 2: (3-에톡시-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (17)의 제조
둥근바닥 플라스크에서, (3-에톡시-5-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테 르 (16, 4 g, 0.02 mol)를 피리딘 (60 mL, 0.7 mol)에 0℃에서 용해시켰다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (7 mL, 0.04 mol)을 나누어 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반 상태로 둔 후에 주위 조건이 되도록 하였다. 반응물을 진한 HCl로 산성화하고 디에틸 에테르 (3X)로 추출하였다. 이어서 합한 유기층을 염수 (2X)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 레드-오렌지색 오일을 수득하였다. 그 후에 오일을 헥산 중의 20-35％ 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR은 목적 화합물과 일치하였다.
단계 3: [3-에톡시-5-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-술포닐)페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (18)의 제조
둥근바닥 플라스크에서, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-술핀산 나트륨염 (71 mg, 0.00023 mol), (3-에톡시-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (17, 109 mg, 0.000318 mol), 크산트포스 (12 mg, 0.000021 mol) 및 탄산세슘 (174 mg, 0.000534 mol)을 톨루엔 (7 mL, 0.06 mol) 중에서 아르곤 유동 하에 교반하였다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (10 mg, 0.000017 mol)을 신속하게 첨가하고 반응물을 16시간 동안 110℃에서 예비가열한 오일조에 두었고, 그 후에 TLC (20％ 에틸 아세테이트/헥산)는 여러 개의 점과 출발 물질이 부재함을 보여주었다. 용매를 제거하고 조 화합물을 실리카 플레이트 상에 플레이트화하였다. 목적 화합물을 단리하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 4: [3-에톡시-5-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-술포닐)페닐]-아세트산 (P-0080)의 제조
비누화: 조 반응 생성물을 테트라히드로푸란/1 N KOH (4:1)의 혼합물 2 mL에 용해시켜 밤새 격렬하게 교반하였고, 그 후에 TLC (20％ 에틸 아세테이트/헥산)는 출발 물질이 부재함과 기저점 근처에서 새로운 점을 나타냈다. 1 N HCl을 첨가하여 반응물을 산성화하고 (산도지에 의해 산성), 에틸 아세테이트 (반응 부피의 3배)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 1H NMR (CDCl3)은 화합물 구조와 일치하였다. 분자량 계산치 426.48, MS(ESI) [M+H+]+ = 427.12, [M-H+]- = 425.06.
하기 반응식 15a에 기재된 바와 같이 금속 보조하의 비아릴 커플링, 예컨대 스즈끼 커플링을 수행함으로써, 단계 3-5의 대안의 경로를 통해 추가 화합물을 제조하였다.
화합물 P-0094는 하기 반응식 15a에 도시된 바와 같이 (3,5-디히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 8로부터 4 단계로 합성하였다.
Figure 112008024493835-PCT00071
단계 1 및 단계 2
상기 반응식 15를 참조한다.
단계 3: [3-(3-클로로-벤젠술포닐)-5-에톡시-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (69)의 제조
둥근바닥 플라스크에서, (3-에톡시-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (17, 1.26 g, 0.00368 mol), 3-클로로페닐 술핀산 나트륨염 (68, 1.26 g, 0.00634 mol), 톨루엔 (30 mL, 0.3 mol), 크산트포스 (0.30 g, 0.00052 mol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.50 g, 0.00055 mol) 및 탄산세슘 (1.3 g, 0.0040 mol)을 합하여 108℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물로 희석하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (4X)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2X), 염수 (1X)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 옐로우-오렌지색 오일을 얻었다. 이어서 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 20-40％ 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 목적 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 오일을 용해시키고 후처리 전에 16시간 동안 처리하였다. 반응물을 10％ HCl을 사용하여 pH 1-2로 산성화하고 에틸 아세테이트 (4X)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1X)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 이어서 오일을 디클로로메탄 중의 9％ 메탄올로 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였고, 이는 고 진공하에 건조시 백색 고체를 제공하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 4: [3-(4'-클로로-비페닐-3-술포닐)-5-에톡시-페닐]-아세트산 (P-0094)의 제조
10 mg의 [3-(3-클로로-벤젠술포닐)-5-에톡시-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 69를 아세토니트릴 400 μL에 용해시키고 2 당량의 4-클로로페닐 보론산을 첨가하였다. 1 M K2CO3 200 μL를 첨가하고 톨루엔 중의 Pd(AOc)2/디-t-부틸비페닐포스핀의 0.2 M 용액 10 μL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파하에 10분 동안 160℃에서 가열하였다. 용액을 아세트산으로 중화하고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 물질을 디메틸술폭시드 500 μL에 용해시키고 16분에 걸쳐서 물/0.1％ 트리플루오로아세트산 및 아세토니트릴/0.1％ 트리플루오로아세트산 구배, 20-100％ 아세토니트릴로 용리하는 HPLC에 의해 정제하였다. 분자량 계산치 430.91, MS(ESI) [M-H+]- = 429.03.
화합물 P-0290은, 단계 2에서 (3-에톡시-5-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 16을 (3-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르로 대체하고 단계 4에서 4-클로로페닐 보론산을 2-메톡시-피리미딘-5-보론산으로 대체하여 반응식 15a의 단계 2-5의 프로토콜에 따라 제조하였다. 임의로 단계 1에서 요오도에탄을 적절한 요오도알킬 화합물로 대체하고/하거나 임의로 단계 4에서 4-클로로페닐 보론산을 적절한 보론산으로 대체하여, 반응식 15a의 프로토콜에 따라 추가 화합물을 제조하였다. 하기 표 6에, 언급된 화합물을 제공하기 위해 반응식 15a의 각각 단계 1 및 4 에서 사용된 적절한 요오도알킬 및 보론산 반응물을 나타냈다.
Figure 112008024493835-PCT00072
이들 화합물의 화합물 구조, 화합물명 및 질량분석법 결과를 하기 표 7에 제공하였다.
Figure 112008024493835-PCT00073
Figure 112008024493835-PCT00074
Figure 112008024493835-PCT00075
Figure 112008024493835-PCT00076
실시예 7: [3- 에톡시 -5-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-3- 일옥시 )- 페닐 ]-아세트산 (P-0082)의 합성
화합물 P-0082는 하기 반응식 16에 도시된 바와 같이 (3-에톡시-5-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (16)로부터 2 단계로 합성하였다.
Figure 112008024493835-PCT00077
단계 1: [3-에톡시-5-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일옥시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (19)의 제조
플라스크에서, (3-에톡시-5-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (16, 120 mg, 0.00057 mol, 실시예 6의 반응식 15의 단계 1과 같이 제조됨)를 1,4-디옥산 (2 mL, 0.02 mol)에 용해시켰다. 탄산세슘 (370 mg, 0.0011 mol), 3-브로모-4'-트리플루오로메틸-비페닐 (260 mg, 0.00086 mol), 디메틸아미노-아세트산 (20 mg, 0.0002 mol) 및 요오드화 제1구리 (10 mg, 0.00006 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기하에 밤새 90℃에서 가열하였고, 그 후에 TLC는 출발 물질의 완전한 전환을 보여주었다. 에틸 아세테이트, 이어서 염화암모늄/수산화암모늄 (4:1)의 혼합물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 실리카 상에 흡착시키고, 헥산 중의 10-20％ 에틸 아세테이트를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 목적 화합물을 단리하였고, 이를 다음 단계에 적용하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 2: [3-에톡시-5-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일옥시)-페닐]-아세트산 (P-0082)의 제조
[3-에톡시-5-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일옥시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (19, 20 mg, 0.00005 mol)를 테트라히드로푸란 (4 mL, 0.05 mol)에 용해시켰다. 물 중의 1 M 수산화리튬 (1 mL)을 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1 M HCl을 사용하여 산성화하고 (pH 1-2) 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수성층으로부터 분리하여 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 최종 화합물을 정제용 TLC (디클로로 메탄 중 5％ 메탄올)로의 정제 후에 단리하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다. 분자량 계산치 416.39, MS (ESI) [M+H+]+ = 417.2, [M-H+]- = 415.0.
화합물 P-0079 ([3-에톡시-5-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-페닐]-아세트산;
Figure 112008024493835-PCT00078
)은, 단계 1에서 3-브로모-4'-트리플루오로메틸-비페닐을 4-브로모-4'-트리플루오로메틸-비페닐로 대체하여, 반응식 16의 프로토콜에 따라 제조하였다. 분자량 계산치 416.39, MS (ESI) [M+H+]+ = 417.2, [M-H+]- = 415.0.
화합물 P-0291 ([3-메톡시-5-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일옥시)-페닐]-아세트산;
Figure 112008024493835-PCT00079
)은, 단계 1에서 (3-에톡시-5-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 16을 (3-히드록시-5-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르로 대체하여, 반응식 16의 프로토콜에 따라 제조하였다. 분자량 계산치 402.37, MS(ESI) [M+H+]+ = 403.1, [M-H+]- = 401.1.
화합물 P-0292 ([3-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일옥시)-페닐]-아세트산;
Figure 112008024493835-PCT00080
)은, 단계 1에서 (3-에톡시-5-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 16을 (3-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르로 대체하여, 반응식 16의 프로 토콜에 따라 제조하였다. 분자량 계산치 372.34, MS(ESI) [M-H+]- = 371.1.
실시예 8: {3- 프로폭시 -5-[4-(4- 트리플루오로메톡시 - 페녹시 )- 벤젠술포닐 ]- 페 닐}-아세트산 (P-0064)의 합성
화합물 P-0064는, 반응식 17에 도시된 바와 같이 (3,5-디히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 8로부터 5 단계로 합성하였다.
Figure 112008024493835-PCT00081
단계 1: (3-히드록시-5-프로폭시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (20)의 제조
플라스크에서, (3,5-디히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (8, 10.376 g, 0.056957 mol)를 2-부타논 (200 mL, 2 mol)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (21.5 g, 0.155 mol)을 한번에 첨가하고 1-요오도프로판 (5.06 mL, 0.0518 mol)을 적가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고 밤새 교반 상태로 두었다. 고체를 여과하고 용매를 제거하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 용액을 1 M HCl을 사용하여 중화하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 실리카 상에 흡착시켰다. 헥산 중의 20-40％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 목적 화합물을 투명 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 2: (3-프로폭시-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (21)의 제조
0℃로 냉각된 둥근바닥 플라스크에서, (3-히드록시-5-프로폭시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (20, 2.36 g, 0.0105 mol)를 피리딘 (35 mL, 0.43 mol)에 용해시켰다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (4 mL, 0.02 mol)을 시린지를 통해 나누어 첨가하였다. 후처리 전에 16시간 동안 반응하도록 두었다. 반응물을 진한 HCl 2-3 mL로 산성화하고 에틸 에테르 (4X)로 추출하였다. 합한 에테르층을 1 N HCl (1X), 물 (1X), 염수 (1X)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 갈색 오일을 얻었고, 이를 다음 단계에 사용하였다. TLC는 주 생성물로서 목적 화합물을 나타냈다. 1H NMR 분석은 트리플레이트 21이 주 생성물 (> 90％)임을 보여주었다.
단계 3: [3-(4-플루오로-벤젠술포닐)-5-프로폭시-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (22)의 제조
(3-프로폭시-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (21, 129.4 mg, 0.0003633 mol), (4-플루오로페닐)술핀산 나트륨염 (116 mg, 0.36 mmol), 톨루엔 (2.7090 mL, 0.025432 mol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (20 mg, 0.00002 mol), 탄산세슘 (177.56 mg, 5.4497E-4 mol) 및 크산트포스 (21.02 mg, 3.633E-5 mol)를 고압관에 첨가하고 질소를 퍼징한 후에 테플론 마개로 밀폐시켰다. 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 조 물질을 수득하였고, 이를 정제용 플레이트 크로마토그래피 (7:3 헥산:에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 목적 화합물을 단리하였고 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 367.2.
단계 4: 3-프로폭시-5-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-벤젠술포닐]-페닐-아세트산 메틸 에스테르 (23)의 제조
[3-(4-플루오로-벤젠술포닐)-5-프로폭시-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (22, 24 mg, 0.000066 mol)를 디메틸 술폭시드 (0.5 mL, 0.007 mol)에 용해시키고 탄산칼륨 (10 mg, 0.000072 mol) 및 4-트리플루오로메톡시-페놀 (9.4 μL, 0.000072 mol)을 마이크로파 반응 용기에서 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 용매를 밤새 동결건조시킴으로써 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 조 물질에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (헥산:에틸 아세테이트 7:3)를 통해 정제하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 525.2.
단계 5: {3-프로폭시-5-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-벤젠술포닐]-페 닐}-아세트산 (P-0064)의 제조
3-프로폭시-5-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-벤젠술포닐]-페닐-아세트산 메틸 에스테르 (23, 20.000 mg, 3.8131E-5 mol), 수산화리튬 (1 M, 0.30 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.0 mL, 0.012 mol)을 작은 바이알에 첨가하고 반응 혼합물을 3일간 주위 조건에서 교반하였다. 반응물을 1 M HCl로 산성화하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 회백색 고체 (11 mg)를 수득하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다. 분자량 계산치 510.48, MS (ESI) [M+H+]+ = 511.2.
실시예 9: {3- 부톡시 -5-[4- 메틸 -2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-티아졸-5- 일메 톡시]-페닐}-아세트산 (P-0009)의 합성
화합물 P-0009는, 하기 반응식 18에 도시된 바와 같이 (3-부톡시-5-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 9로부터 2 단계로 합성하였다.
Figure 112008024493835-PCT00082
단계 1: {3-부톡시-5-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르 (24)의 제조
플라스크에서, (3-부톡시-5-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (9, 103 mg, 0.000432 mol, 실시예 5의 반응식 14의 단계 1과 같이 제조됨)를 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL, 0.05 mol)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (180 mg, 0.0013 mol) 및 5-(클로로메틸)-4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸 (0.21 g, 0.00073 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 1 M HCl로 산성화하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 실리카 상에 흡착시키고 100％ 헥산, 이어서 헥산 중 10％ 에틸 아세테이트의 용매를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 2: {3-부톡시-5-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-아세트산 (P-0009)의 제조
플라스크에서, {3-부톡시-5-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메톡시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르 (24, 101 mg, 0.000205 mol)를 테트라히드로푸란 (5 mL, 0.06 mol)에 용해시켰다. 물 중의 1 M 수산화칼륨 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1 M HCl로 산성화하고 수성상을 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 소량의 불순물이 1H NMR에 의해 확인되었다. 생성물을 디클로로메탄 중의 5％ 메탄올로 용리하는 정제용 TLC 플레이트 상에서 추가로 정제하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다. 분자량 계산치 479.52, MS (ESI) [M+H+]+ = 480.2; [M-H+]- = 478.2.
임의로 단계 1에서 5-(클로로메틸)-4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸을 적절한 클로로알킬 화합물로 대체하고/하거나 임의로 단계 1에서 (3-부톡시-5-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 9를 적절한 아세트산 메틸 에스테르로 대체하여 추가 화합물을 제조하고, 여기서 아세트산 메틸 에스테르는 1-요오도부탄을 적절한 요오도알킬 화합물로 대체하여 실시예 5의 반응식 14의 단계 1에 따라 제조하였다. 하기 표 8에, 언급된 화합물의 경우에 단계 1에서 사용된 적절한 아세트산 메틸 에스테르 및 클로로알킬 화합물을 나타냈다.
Figure 112008024493835-PCT00083
이들 화합물의 화합물 구조, 화합물명 및 질량분석법 결과를 하기 표 9에 제공하였다.
Figure 112008024493835-PCT00084
Figure 112008024493835-PCT00085
실시예 10: {3- 에톡시 -5-[3-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 페녹시 ]- 페닐 }-아세트산 (P-0089)의 합성
화합물 P-0089는, 하기 반응식 19에 도시된 바와 같이 (3-에톡시-5-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 16으로부터 3 단계로 합성하였다.
Figure 112008024493835-PCT00086
단계 1: [3-(3-브로모-페녹시)-5-에톡시-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (25)의 제조
1,4-디옥산 (3 mL, 0.04 mol)에 용해된 (3-에톡시-5-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (16, 200 mg, 0.001 mol, 실시예 6의 반응식 15의 단계 1과 같이 제조됨)의 용액에, 탄산세슘 (620 mg, 0.0019 mol), 1-브로모-3-요오도-벤젠 (180 μL, 0.0014 mol), 디메틸아미노-아세트산 (30 mg, 0.0003 mol) 및 요오드화 제1구리 (20 mg, 0.0001 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기하에 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 염화암모늄:수산화암모늄 (4:1)의 혼합물로 희석하고 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피를 위해 실리카 상에 흡착시켰다. 헥산 중의 10-20％ 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여, 순수 화합물 25를 단리하였다. 1H NMR은 목적 화합물과 일치하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 417.2, [M-H+]- = 365.1, 367.1.
단계 2: {3-에톡시-5-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페녹시]-페닐}-아세트산 메 틸 에스테르 (26)의 제조
테트라히드로푸란 (5 mL, 0.07 mol) 중의 [3-(3-브로모-페녹시)-5-에톡시-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (25, 71 mg, 0.00019 mol)의 용액에 2-메톡시피리딜 보론산 (44 mg, 0.00029 mol) 및 디클로로메탄과의 착물 (1:1)로서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) (16 mg, 0.000019 mol) 및 물 중의 1 M 탄산칼륨 (0.6 mL)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후에, 물을 첨가하여 반응물을 희석하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1X)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축시킨 후에, 조 생성물을 실리카 상에 흡착시키고 헥산 중의 10-20％ 에틸 아세테이트 구배의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적 화합물을 투명 오일로서 단리하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 3: {3-에톡시-5-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페녹시]-페닐}-아세트산 (P-0089)의 제조
플라스크에서, 3-에톡시-5-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페녹시]-페닐-아세트산 메틸 에스테르 26을 THF (3 ml)에 용해시키고, LiOH (1 M) 1 mL를 또한 첨가하고, 반응물을 주위 조건에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1 M HCl을 사용하여 pH 1-2로 산성화하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하고 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄 중의 5％ 메탄올을 이용하여 정제용 TLC 플레이트 상에서 정제하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하 였다. 분자량 계산치 379.41, MS (ESI) [M-H+]+ = 380.2, [M-H+]- = 379.1.
임의로 단계 2에서 2-메톡시피리딜 보론산을 적절한 보론산 화합물로 대체하고/하거나 임의로 단계 1에서 (3-에톡시-5-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 16을 적절한 아세트산 메틸 에스테르로 대체하여, 추가 화합물을 제조하고, 여기서 아세트산 메틸 에스테르는 요오도에탄을 적절한 요오도알킬 화합물로 대체하여 실시예 6의 반응식 15의 단계 1에 따라 제조하였다. 하기 표 10에, 언급된 화합물의 경우에 각각 단계 1 및 2에서 사용된 적절한 아세트산 메틸 에스테르 및 보론산 화합물을 나타냈다.
Figure 112008024493835-PCT00087
Figure 112008024493835-PCT00088
이들 화합물의 화합물 구조, 화합물명 및 질량분석법 결과를 하기 표 11에 제공하였다.
Figure 112008024493835-PCT00089
Figure 112008024493835-PCT00090
Figure 112008024493835-PCT00091
Figure 112008024493835-PCT00092
Figure 112008024493835-PCT00093
Figure 112008024493835-PCT00094
Figure 112008024493835-PCT00095
실시예 11: {3- 에톡시 -5-[5- 메틸 -4-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-티오펜-2- 술 포닐]-페닐}-아세트산 (P-0093)의 합성
화합물 P-0093은 하기 반응식 20에 도시된 바와 같이 5 단계로 합성하였다.
Figure 112008024493835-PCT00096
단계 1: 2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티오펜 (28)의 제조
마이크로파 시험관에서, 2-메틸-3-브로모티오펜 (27, 130.0 mg, 0.0007342 mol), 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (189 mg, 0.000995 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (10 mg, 0.000009 mol) 및 1 N K2CO3 (0.3 mL)를 1,2-에탄디올 (3 mL, 0.05 mol) 중에서 교반하였다. 반응 용기를 300 와트 출력에서 98℃에서 30분 동안 가열한 다음, 추가로 20분 동안 가열하였다. 반응물을 둥근바닥 플라스크에 옮기고 용매를 에틸 아세테이트와 함께 공비 제거하여 오일을 얻었다. 이어서 조 물질을 실리카 상에 흡착시키고, 헥산 중의 10-20％ 에틸 아세테이트 구배의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적 화합물을 단리하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 2: 5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티오펜-2-술포닐 클로라이드 (29)의 제조
건조한 둥근바닥 플라스크에서, 클로로술폰산 (620 mg, 0.0053 mol)을 디클로로메탄 (10 mL, 0.2 mol)에 용해시켰다. 플라스크를 얼음조에 넣고 10-15분 동안 온화한 아르곤 유동 하에 냉각시켰다. 오염화인 (410 mg, 0.0020 mol)을 첨가하고 반응물을 격렬하게 교반하였다. 오염화인이 완전히 용해될 때까지 용액을 교반하고, 그 후에 디클로로메탄 3 mL에 용해된 2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜 (28, 4.00E2 mg, 0.00165 mol)을 반응물에 한번에 첨가하였다. 반응물의 색이 황색에서 진녹색으로 변하였다. 3시간 후에, 반응물을 얼음/물 혼합물에 붓고, 모든 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 반응물을 분별 깔때기에 붓고, 반응물 을 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 x 10 mL), 염수 (15 mL, 1X)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 실리카 상에 흡착시켰다. 헥산 중의 0-30％ 에틸 아세테이트 구배의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 목적 화합물을 단리하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 3: 5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-티오펜-2-술핀산 나트륨염 (30)의 제조
둥근바닥 플라스크에서, 나트륨 술파이트 (308 mg, 0.00244 mol)를 물 (13 mL, 0.72 mol)에 용해시켰다. 플라스크를 90℃에서 예비가열한 오일조에 넣었다. 모든 나트륨 술파이트가 용해될 때까지 반응물을 20분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 (105 mg, 0.00125 mol) 및 5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-술포닐 클로라이드 (29, 356.0 mg, 0.001045 mol)를 동시에 플라스크에 첨가하고, 반응물을 103℃에서 4시간 동안 가열하였다. 플라스크를 실온으로 냉각시키고 2일간 동결건조시켰다. 에탄올 (40 mL)을 염에 첨가하고 용기를 100℃에서 40분 동안 가열하고 고온 중력 여과하였다. 염을 고온의 에탄올로 충분히 세정하였다. 여과물을 감압하에 증발시켜 5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-티오펜-2-술핀산 나트륨염 30을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: {3-에톡시-5-[5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티오펜-2-술포닐]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르 (31)의 제조
스크루 캡핑(screw capped)된 반응 용기에서, 3-에톡시-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐-아세트산 메틸 에스테르 (17, 110 mg, 0.00032 mol, 실시예 6의 반응식 15의 단계 2와 같이 제조됨), 5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-티오펜-2-술핀산 나트륨염 (30, 130 mg, 0.00041 mol), 크산트포스 (10 mg, 0.00002 mol) 및 탄산세슘 (245 mg, 0.000752 mol)을 톨루엔 (6 mL, 0.06 mol)에 용해시켰다. 반응 용기에 3-5분 동안 아르곤을 퍼징하고 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (10 mg, 0.00001 mol)을 첨가하고 반응물을 캡핑하고 120℃에서 예비가열한 오일조에 넣었다. 반응물을 밤새 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트를 사용하는 정제용 TLC 플레이트를 통해 정제하여 목적 화합물을 오일로서 단리하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 5: {3-에톡시-5-[5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티오펜-2-술포닐]-페닐}-아세트산 (P-0093)의 제조
플라스크에서, {3-에톡시-5-[5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티오펜-2-술포닐]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르 31을 테트라히드로푸란/1 N LiOH (4:1)의 혼합물 3 mL에 용해시키고, 반응물을 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 1 N HCl을 첨가함으로써 반응물을 산성화하고 (pH 1-2), 반응물을 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 클로로포름 중의 3％ 메탄올로 용리하는 정제용 TLC 플레이트로 정제하여 목적 화합물을 단리하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다. 분자량 계산치 484.51, MS(ESI) [M-H+]- = 484.21.
실시예 12: [3- 에톡시 -5-(5- 페닐 -티오펜-2- 일옥시 )- 페닐 ]-아세트산 (P-0083)의 합성
화합물 P-0083은 하기 반응식 21에 도시된 바와 같이 2 단계로 합성하였다.
Figure 112008024493835-PCT00097
단계 1: [3-에톡시-5-(5-페닐-티오펜-2-일옥시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (31)의 제조
플라스크에서, (3-에톡시-5-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (16, 120 mg, 0.00057 mol, 실시예 6의 반응식 15의 단계 1과 같이 제조됨)를 1,4-디옥산 (2 mL, 0.02 mol)에 용해시켰다. 탄산세슘 (370 mg, 0.0011 mol), 2-브로모-5-페닐-티오펜 (2.0E2 mg, 0.00086 mol), 디메틸아미노-아세트산 (20 mg, 0.0002 mol) 및 요오드화 제1구리 (10 mg, 0.00006 mol)를 합하여 90℃에서 아르곤 분위기하에 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응물을 에틸 아세테이트, 이어서 염화암모늄:수산화암모늄 (4:1)의 혼합물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 상에 흡착시키고 헥산 중의 10-20％ 에틸 아세테이트 구배의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 2: [3-에톡시-5-(5-페닐-티오펜-2-일옥시)-페닐]-아세트산 (P-0083)의 제조
플라스크에서, [3-에톡시-5-(5-페닐-티오펜-2-일옥시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (31, 20 mg, 0.00005 mol)를 테트라히드로푸란 (4 mL, 0.05 mol)에 용해시켰다. 물 중의 1 M 수산화리튬 (1 mL)을 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 우선 에틸 아세테이트로 희석하고 1M HCl을 사용하여 pH 1-2로 산성화하였다. 층을 분리하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 화합물 P-0083을 디클로로메탄 중의 5％ 메탄올로 용리하는 정제용 TLC를 통해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다. 분자량 계산치 354.42, MS (ESI) [M+H+]+ = 355.1, [M-H+]- = 353.0.
실시예 13: 3-[4- 메틸 -2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 옥사졸 -5- 술포닐 ]- 페닐 -아세트산 (P-0284)의 합성
화합물 P-0284는 하기 반응식 22에 도시된 바와 같이 3 단계로 합성하였다.
Figure 112008024493835-PCT00098
단계 1: 4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸 (34)의 제조
4-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (33, 1.00 g, 0.00529 mol)를 클로로아세톤 (13, 20 mL, 0.2 mol)과 함께 마이크로파 반응 용기에 넣었다. 혼합물을 마이크로파하에 120℃에서 40분 동안 가열하였다. 출발 물질은 여전히 잔류하였다. 용매를 증발시키고 조 반응 생성물을 실리카 상에 두고 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 화합물 34를 제공하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 2: 3-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-일술파닐]-페닐-아세트산 (36)의 제조
4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸 (34, 200 mg, 0.0009 mol)을 테트라히드로푸란 (5 mL, 0.06 mol)에 용해시켰다. 혼합물을 -76℃로 냉각시켰다. 헥산 중의 sec-부틸리튬 (1.4 M, 2200 μL)을 적가하고 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 중의 [3-(3-카르복시메틸-페닐디술파닐)-페닐]-아세트산 (35, 210 mg, 0.00063 mol)을 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온이 되도록 하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1 M HCl을 사용하여 산성화하였다. 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 반응 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 화합물 36을 제공하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 394.1, [M-H+]- = 392.
단계 3: 3-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-술포닐]-페닐-아세트산 (P-0284)의 제조
3-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-5-일술파닐]-페닐-아세트산 (36, 20 mg, 0.00005 mol)을 디클로로메탄 (1 mL, 0.02 mol)에 용해시켰다. m-클로로퍼벤조산 (29 mg, 0.00017 mol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. TLC는 출발 물질과 동일한 Rf에서 점을 나타냈고, 질량분석법으로 목적 화합물의 질량을 확인하였다. 혼합물을 농축시키고 메탄올에 용해시켰다. 목적 화합물을 역상 정제용 HPLC를 이용하여 정제하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다. 분자량 계산치 425.38, MS(ESI) [M+H+]+ = 426.0, [M-H+]- = 424.0.
실시예 14: {3-[1-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 술포닐 ]- 페닐 }-아세트산 (P-0287) 및 관련 화합물의 합성
화합물 P-0287은 하기 반응식 23에 도시된 바와 같이 3 단계로 합성하였다.
Figure 112008024493835-PCT00099
단계 1: 4-브로모-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸 (39)의 제조
둥근바닥 플라스크 (불꽃 건조한 비활성 조건하의 것)에서, 1-브로모-4-트리플루오로메틸 벤젠 (38, 2.0 g, 0.0089 mol), 살리실알독심 (40 mg, 0.0003 mol), 탄산세슘 (6 g, 0.02 mol), 산화 제1구리 (44 mg, 0.00031 mol) 및 4-브로모 피라졸 (37, 2.0 g, 0.013 mol)을 아세토니트릴 (15 mL, 0.21 mol) 중에서 합하였다. 합한 혼합물을 110℃에서 3일 동안 가열하였다. 조 반응물을 부흐너(Buchner) 깔때기를 사용하여 여과하였다. 여과물을 원래 부피의 절반으로 감소시키고, 실리카를 첨가한 후에 용매를 회전식 증발에 의해 완전히 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 구배 용매 (0 → 35％ 에틸 아세테이트/헥산)로 실시하여 목적 화합물을 수득하였다. 중간체를 추가의 특징화 없이 사용하였다.
1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 2: 3-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)1H-피라졸-4-일술포닐]페닐 아세트산 (40)의 제조
둥근바닥 플라스크 (불꽃 건조한 비활성 조건하의 것)에서 4-브로모-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸 (39, 180.00 mg, 6.1841E-4 mol)을 테트라히드로푸란 (8 mL, 0.1 mol)에 용해시켰다. 플라스크를 아세톤-드라이아이스 조에 넣고 10분 동안 교반하여 리튬화된 피라졸 용액을 제공하였다. sec-부틸리튬 (0.063 mL, 0.00074 mol)을 첨가하고 반응물을 10분 동안 교반하였다. 또다른 건조 플라스크에서, 아르곤 퍼징하에, [3-(3-카르복시메틸-페닐디술파닐)-페닐]-아세트산 (35, 206.8 mg, 0.0006184 mol)을 테트라히드로푸란 (10 mL)에 용해시켰다. sec-부틸리튬 (0.126 mL, 0.00148 mol)을 첨가하고 반응물을 10분 동안 교반하여 디술파이드 용액을 제공하였다. 리튬화된 피라졸 용액을 디술파이드 용액에 캐눌라를 사용하 여 첨가하고 반응물을 밤새 비활성 분위기하에 교반하였고, 그 후에 TLC (20％ 에틸 아세테이트/헥산)는 페닐 피라졸이 부재함을 나타냈고 조 반응물의 질량분석법은 목적 화합물과 일치하였다. 메탄올 (3 mL)을 첨가하여 부틸리튬을 켄칭하고 용매를 회전식 증발 건조시켰다. 조 화합물을 실리카 상에 흡착시켜 구배 용매 조건 (0 → 8％ 메탄올/디클로로메탄)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 1H NMR 구조 특징화는 메틸렌 피크를 나타냈다. 화합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 적용하였다.
단계 3: {3-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-술포닐]-페닐}-아세트산 (P-0287)의 제조
단계 2로부터의 조 화합물 40을 디클로로메탄 4 mL에 용해시키고 m-CPBA (4 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였고 이때 취한 분취물은 질량분석법에 의해 목적 화합물임을 확인하였다. 실리카를 조 혼합물에 첨가하고 용매를 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 0 → 8％ 메탄올/디클로로메탄의 구배 조건을 사용하여 실시하였다. 질량분석법에 의해 확인한 적절한 분획을 합하고 증발시켰다. 이를 아세토니트릴에 재용해시키고 역상 HPLC하여 목적 화합물을 단리하였다. 1H NMR (CD3OD)은 화합물 구조와 일치하였고, 순도는 >90％이었다. 분자량 계산치 410.37, MS(ESI) [M-H+]- = 409.01.
추가 화합물을 반응식 23의 프로토콜에 따라 제조하였다. 단게 1에서 4-브 로모피라졸을 5-브로모-4-메틸-옥사졸로 대체하여 P-0284를 제조하였다. 단계 1에서 4-브로모피라졸을 5-브로모-티아졸로 대체하고 1-브로모-4-트리플루오로메틸 벤젠을 1-브로모-4-클로로-벤젠으로 대체하여 P-0285를 제조하였다. 단계 1에서 4-브로모피라졸을 5-브로모-4-메틸-옥사졸로 대체하고 1-브로모-4-트리플루오로메틸 벤젠을 1-브로모-4-트리플루오로메톡시-벤젠으로 대체하여 P-0288을 제조하였다. 화합물명, 구조 및 실험적 질량분석법 결과를 하기 표 12에 제공하였다.
Figure 112008024493835-PCT00100
실시예 15: (3-{4-[2-(5- 메틸 -2- 페닐 - 옥사졸 -4-일)- 에톡시 ]- 벤젠술포닐 }- 페닐 )-아세트산 (P-0289)의 합성
화합물 P-0289는 하기 반응식 24에 도시된 바와 같이 6 단계로 합성하였다.
Figure 112008024493835-PCT00101
단계 1: (3-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-아세트산 벤질 에스테르 (42)의 제조
(3-히드록시-페닐)-아세트산 벤질 에스테르 (41, 2000 mg, 0.008 mol)를 피리딘 (9 mL, 0.1 mol)에 용해시켰다. 냉각시키면서, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.77 mL, 0.0105 mol)을 용액에 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 냉각시키면서 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반 상태로 두었다. 혼합물을 냉각시키고 물, 이어서 디에틸 에테르를 첨가하였다. 혼합물을 6 M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 에테르를 분리하고 1 M HCl로 2회, 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 오일을 제공하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 2: (3-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (43)의 제조
메탄올 (4 mL, 0.1 mol) 중의 (3-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-아세트 산 벤질 에스테르 (42, 1.13 g, 0.00302 mol)의 용액에 황산 (0.2 mL, 0.004 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고 층을 분리하였다. 유기상을 포화 NaHCO3로 2회 세척하고 농축시켰다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 3: [3-(4-벤질옥시-벤젠술포닐)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (45)의 제조
(3-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (43, 630 mg, 0.0021 mol) 및 나트륨 4-벤질옥시-벤젠술피네이트 (44, 856 mg, 0.00317 mol)를 반응 플라스크에서 톨루엔 (10 mL, 0.1 mol) 중에 넣었다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (190 mg, 0.00021 mol), 탄산세슘 (1.0E3 mg, 0.0032 mol) 및 크산트포스 (200 mg, 0.0004 mol)를 첨가하였다. 아르곤 분위기하에, 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨 다음 실리카 상에 두었다. 생성물을 이스코(Isco) 40 g 컬럼 (헥산 중의 10-30％ 에틸 아세테이트) 상에서 분리하고 목적 화합물을 단리하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 4: [3-(4-히드록시-벤젠술포닐)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (46)의 제조
[3-(4-벤질옥시-벤젠술포닐)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (45, 220 mg, 0.00055 mol)를 테트라히드로푸란 (10 mL, 0.1 mol)에 용해시키고 5％ Pd/C (5:95, 팔라듐:탄소, 100 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과하고 용매를 증발시켜 목적 화합물을 제공하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 5: (3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤젠술포닐}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (48)의 제조
테트라히드로푸란 (3 mL, 0.04 mol) 중의 [3-(4-히드록시-벤젠술포닐)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (46, 100 mg, 0.0003 mol), 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에탄올 (47, 73.0 mg, 0.000359 mol) 및 트리페닐포스핀 (128 mg, 0.000490 mol)의 교반 용액을, 테트라히드로푸란 1 mL 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (96.4 μL, 0.000490 mol)를 적가함으로써 처리하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성상을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 반응 물질을 실리카 상에 로딩하고 이스코 컴패니언(Isco Companion) 12 g 컬럼 (헥산 중의 10-30％ 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 목적 화합물을 제공하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 6: (3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤젠술포닐}-페닐)-아세트산 (P-0289)의 제조
(3-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤젠술포닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 48을 KOH (1 M) 1 ml 및 테트라히드로푸란 3 ml를 사용하여 가수분 해하고 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가한 다음, 1 M HCl을 사용하여 산성화하였다. 유기상을 염수로 세척하고 건조시켰다. 목적 화합물을 정제용 TLC (디클로로메탄 중의 5％ 메탄올) 상에서 단리하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다. 분자량 계산치 477.53, MS(ESI) [M+H+]+ = 478.1, [M-H+]- = 476.1.
실시예 16: {3- 에톡시 -5-[-5- 메틸 -4-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )티오펜-2- 술포닐 ]-페닐}-아세트산 (P-0120)의 제조
화합물 P-0120은 하기 반응식 25에 도시된 바와 같이 5 단계로 합성하였다.
Figure 112008024493835-PCT00102
단계 1: 2-메틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐) 티오펜 (49)의 제조
둥근 마이크로파 시험관 반응 용기에 1,2-에탄디올 (3 mL, 0.05 mol) 중의 2-메틸-3-브로모티오펜 (27, 2.40E2 mg, 0.00136 mol), 4-트리플루오로메톡시페닐 보론산 (590 mg, 0.0028 mol) 및 1 N K2CO3 (0.2 mL)를 첨가하였다. 용기에 아르곤 을 2-3분 동안 퍼징한 후에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (4 mg, 0.000003 mol)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 120℃에서 마이크로파처리하였다. TLC 분석 (헥산 용매)은 목적 화합물의 형성을 보여주었다. 반응물을 실리카 상에 부착시키고 목적 화합물을 선형 헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리하였고, 다음 단계에 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 2: 5-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-티오펜-2-술포닐 클로라이드 (50)의 제조
오븐 건조한 둥근바닥 플라스크에서, 클로로술폰산 (330 mg, 0.0028 mol)을 디클로로메탄 (6 mL, 0.09 mol)에 용해시켰다. 플라스크를 얼음조에 넣고 온화한 아르곤 유동하에 10-15분 동안 냉각시켰다. 오염화인 (340 mg, 0.0016 mol)을 첨가하고 반응물을 격렬하게 교반하면 기체의 격렬한 방출이 초래되었다. 오염화물의 고체 덩어리가 용해될 때까지 용액을 20-35분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 3 mL에 용해된 2-메틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐) 티오펜 (49, 350 mg, 0.0014 mol)을 시린지에서 녹여 혼합물에 한번에 첨가하면 시간이 경과함에 따라 반응물의 색이 황색에서 진녹색으로 변하였다. 반응의 진행을 3시간 동안 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응물을 얼음에 붓고 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 반응물을 분별 깔때기에 붓고 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농 축시키고 반응 생성물을 실리카 상에 흡착시켰다. 목적 화합물을 25분에 걸쳐서 0 → 30％ 에틸 아세테이트/헥산의 구배 용매 조건을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 1H NMR (CDCl3)은 화합물 구조와 일치하였고, 순도는 >90％이었다.
단계 3: 5-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-티오펜-2-술핀산 나트륨염 (51)의 제조
둥근바닥 플라스크에서, 나트륨 술파이트 (4.0E2 mg, 0.0031 mol)를 물 (15 mL, 0.83 mol)에 용해시켰다. 반응물을 98℃에서 예비가열한 오일조에 넣었다. 약 20분 후에, 염이 완전히 용해되었고 중탄산나트륨 (99 mg, 0.0012 mol)과 5-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-티오펜-2-술포닐 클로라이드 (50, 3.50E2 mg, 0.000981 mol)의 합한 혼합물을 한번에 첨가하였다. 반응의 진행을 TLC (20％ 에틸 아세테이트/헥산)로 매시간마다 모니터링하였다. 반응물을 밤새 가열하였고, 그 후에 TLC는 출발 물질이 부재함을 나타냈다. 반응 용기를 실온으로 냉각시키고 내용물을 아세톤-드라이아이스 조에서 동결시켰다. 물을 동결건조에 의해 밤새 제거하였다. 술핀산 염을 에탄올 (40 mL)에 용해시키고 98℃에서 30분 동안 가열한 다음 고온 여과하였다. 백색 염 잔류물을 고온의 에탄올 (40 mL)로 충분히 세정하였다. 수집한 여과물을 회전식 증발시켜 목적 화합물을 백색 고무질 고체로서 제공하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (CD3OD)은 화합물 구조 와 일치하였다.
단계 4: {3-에톡시-5-[-5-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)티오펜-2-술포닐]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르 (52)의 제조
불꽃 건조한 40 mL 용량의 바이알에, (3-에톡시-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (17, 116 mg, 0.000339 mol, 실시예 6의 반응식 15의 단계 2와 같이 제조됨), 5-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-티오펜-2-술핀산 나트륨염 (51, 195 mg, 0.000566 mol), 탄산세슘 (289 mg, 0.000887 mol) 및 크산트포스 (8 mg, 0.00001 mol)를 톨루엔 (5 mg, 0.00005 mol)과 함께 첨가하였다. 이어서 용기에 아르곤을 플러싱하고 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (8 mg, 0.000009 mol)을 신속히 첨가하였다. 반응물을 아르곤 분위기하에 3-4분 동안 더 교반하였다. 그 후에 반응 용기를 117℃에서 예비-설정한 가열 블록으로 옮겨 밤새 가열하였다. 바이알을 실온으로 냉각시키고 TLC (20％ 에틸 아세테이트/헥산)는 출발 물질이 부재함을 나타냈다. 조 반응 혼합물을 플라스크에 옮기고 용매를 감압하에 제거하였다. 이를 에틸 아세테이트 (60 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축시키고 크로마토그래피를 위해 실리카 상에 부착시켰다. 목적 화합물을 40분 동안 0 → 35％ 에틸 아세테이트/헥산의 구배 용매 조건을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리하여 다음 단계에 적용하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 5: {3-에톡시-5-[-5-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)티오펜-2-술포닐]-페닐}-아세트산 (P-0120)의 제조
메틸 에스테르 52를 테트라히드로푸란/1 N LiOH (4:1)의 혼합물 5 mL에 용해시키고 밤새 격렬하게 교반하였다. 1 N HCl을 첨가함으로써 반응물을 산성화하고 (산도지에 의해 pH 0-1), 에틸 아세테이트 (반응 부피의 3배)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 목적 화합물을 2％ 메탄올/클로로포름을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 1H NMR (CDCl3)은 구조와 일치하였고, 순도는 >96％이었다.
반응식 25의 프로토콜에 따라 추가 화합물을 제조하였다. 단계 4에서 (3-에톡시-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 17을 (3-프로폭시-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (단계 1에서 요오도에탄을 1-요오도프로판으로 대체하여 실시예 6의 반응식 15의 단계 2와 같이 제조됨)로 대체하여 P-0121을 제조하였다. 또한 단계 4에서 (3-프로폭시-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 사용하고, 추가로 단계 1에서 4-트리플루오로메톡시페닐 보론산을 4-트리플루오로메틸페닐 보론산으로 대체하여 P-0092를 제조하였다. 이들 화합물의 화합물 구조, 화합물명 및 질량분석법 결과를 하기 표 13에 제공하였다.
Figure 112008024493835-PCT00103
실시예 17: {3- 에톡시 -5-[2- 메틸 -5-(4- 트리플루오로메틸페닐 )티오펜-3- 술포닐 ]- 페닐 }-아세트산 (P-0283)의 제조
화합물 P-0283은 반응식 26에 도시된 바와 같이 5 단계로 합성하였다.
Figure 112008024493835-PCT00104
단계 1: 2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-티오펜 (54)의 제조
마이크로파 관에서, 2-브로모-5-메틸-티오펜 (53, 400 mg, 0.002 mol), 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (640 mg, 0.0034 mol) 및 1 N K2CO3를 테트라히드로푸란 (3 mL, 0.04 mol) 중에서 합하였다. 용기에 아르곤을 퍼징한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (10 mg, 0.000009 mol)을 신속히 첨가하였다. 반응 용기를 마이크로파 챔버에 넣고 110℃에서 30분 동안 가열하였고, 그 후에 TLC 분석 (헥산)은 여전히 출발 물질 및 출발 물질 근처의 형광점을 나타냈다. 용매를 부분적으로 제거하고, 조 반응 혼합물을 실리카 상에 흡착시켰다. 목적 화합물을 100％ 헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리하여 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 2: 2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-술포닐 클로라이드 (55)의 제조
불꽃 건조한 비활성 조건하의 둥근바닥 플라스크를 얼음조에 넣고 클로로술폰산 (250 mg, 0.0021 mol) 및 건조 디클로로메탄 (6 mL, 0.09 mol)을 합하였다. 반응 플라스크에 아르곤을 퍼징하고 10-15분 동안 교반하였고, 그 후에 오염화인 (210 mg, 0.00099 mol)을 첨가하고, 고체 인이 용해될 때까지 반응물을 교반하였다. 디클로로메탄 5 mL에 용해된 2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-티오펜 (54, 200 mg, 0.0008 mol)을 교반 반응물에 서서히 첨가하였다. 최종 첨가 후에, 반응물을 아르곤 분위기하에 4시간 동안 교반 상태로 두었다. TLC 분석 (5％ 에틸 아세테이트/헥산)은 출발 물질이 거의 사라졌고 보다 느린 Rf에서 2개의 새로운 점이 출현하였음을 나타냈다. 반응물을 얼음에 부어 교반하였다. 얼음이 녹은 후에, 유기상을 디클로로메탄 30 mL로 추출하고, 염수 (2x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 그의 원래 부피의 절반으로 증발시키고 실리카를 첨가한 다음 용매를 진공하에 제거하였다. 목적 화합물을 18분 동안의 0 → 5％ 에 틸 아세테이트/헥산, 이어서 5분 동안의 5 → 20％ 에틸 아세테이트의 구배 용매 조건을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리하여 다음 단계에 적용하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다. 분자량 계산치 322.32, MS(ESI) [M-H+]- = 321.33.
단계 3: 2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-티오펜-3-술핀산 나트륨염 (56)의 제조
둥근바닥 플라스크에서, 나트륨 술파이트 (100 mg, 0.0008 mol)를 물 (9 mL, 0.5 mol)에 용해시켰다. 고체가 완전히 용해될 때까지 반응 플라스크를 98℃에서 30분 동안 가열하였다. 중탄산나트륨 (33 mg, 0.00039 mol) 및 2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-술포닐 클로라이드 (55, 112 mg, 0.000329 mol)를 반응물에 동시에 첨가하고 응축기를 부착하여 반응물을 밤새 가열하였다. 16시간 후에, TLC 분석 (20％ 에틸 아세테이트/헥산)은 출발 물질이 부재함을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 동결건조에 의해 제거하였다. 생성 고체를 에탄올 30 mL에 용해시키고, 용기를 30분 동안 환류하고, 혼합물을 고온 여과하였다. 염을 수집하여 에탄올에 재용해시키고 상기 과정을 반복하였다. 여과물을 수집하여 감압하에 증발시켜 목적하는 술핀산 염을 제공하였다. 1H NMR (CD3OD)은 화합물 구조와 일치하였다. 분자량 계산치 306.00, MS(ESI) [M-H+]- = 305.01.
단계 4: {3-에톡시-5-[2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-3-술포닐]- 페닐}-아세트산 메틸 에스테르 (57)의 제조
불꽃 건조한 바이알에서, (3-에톡시-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (17, 102 mg, 0.000298 mol, 실시예 6의 반응식 15의 단계 2와 같이 제조됨), 2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-티오펜-3-술핀산 나트륨염 (56, 75 mg, 0.00023 mol), 크산트포스 (6 mg, 0.00001 mol), 탄산세슘 (150 mg, 0.00046 mol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (5 mg, 0.000005 mol)을 톨루엔 (6 mL, 0.06 mol) 중에서 합하였다. 바이알에 아르곤을 2-3분 동안 퍼징하고 반응물을 5시간 동안 117℃에서 예비가열한 오일조에 두었다. 10％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 TLC 분석이 목적 화합물을 나타냈다. 바이알을 실온으로 냉각시키고 용매를 회전식 증발 건조시켰다. 조 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL) 및 물 (20 mL)로 추출하고 유기층을 단리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성 고체를 최소량의 에틸 아세테이트에 재용해시키고 이를 실리카 플레이트에 두었다. 목적 화합물을 10％ 에틸 아세테이트/헥산 용매로 용리하는 플레이트 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 5: {3-에톡시-5-[2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐티오펜-3-술포닐]-페닐}-아세트산 (P-0283)의 제조
메틸 에스테르 57을 테트라히드로푸란/1 N LiOH (4:1)의 혼합물 5 mL에 용해시키고 격렬하게 밤새 교반하였고, 그 후에 TLC (20％ 에틸 아세테이트/헥산)는 출 발 물질이 부재함과 기저점 주변에 새로운 점을 나타냈다. 1 N HCl을 첨가함으로써 반응물을 산성화하고 (산도지에 의해 pH 0-1), 에틸 아세테이트 (반응 부피의 3배)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 목적 화합물을 25분에 걸쳐서 0 → 3％ 메탄올/디클로로메탄의 구배 용매 조건을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 1H NMR (CDCl3)은 화합물 구조와 일치하였고, 순도는 >96％이었다.
실시예 18: {3- 프로폭시 -5-[3-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )-티오펜-2- 술포 닐]- 페 닐}-아세트산 (P-0279)의 제조
화합물 P-0279는 하기 반응식 27에 도시된 바와 같이 5 단계로 합성하였다.
Figure 112008024493835-PCT00105
단계 1: 3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-티오펜 (59)의 제조
40 mL 용량의 반응 용기에서, 3-브로모-티오펜 (58, 4.50E2 mg, 0.00276 mol), 4-트리플루오로메톡시페닐 보론산 (683 mg, 0.00332 mol), 1 N K2CO3 (0.4 mL), 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 (4 mg, 0.00001 mol) 및 테트라히드로푸란 (8 mL, 0.1 mol)을 합하였다. 혼합물을 아르곤 분위기하에 2-5분 동안 교반한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (8 mg, 0.000007 mol)을 첨가하였다. 용기를 87℃에서 예비가열한 오일조에 넣고 2일간 교반하였다. TLC 분석 (헥산)은 출발 물질이 존재함과 2개의 보다 느리게 이동하는 점을 나타냈다. 반응물을 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 상에 흡착시켜 목적 화합물을 100％ 헥산으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 2: 3-(4-트리플루오로메톡시페닐)티오펜-2-술포닐 클로라이드 (60)의 제조
불꽃 건조한 비활성 조건하의 둥근바닥 플라스크에서, 클로로술폰산 (480 mg, 0.0042 mol)을 디클로로메탄 (5 mL, 0.08 mol)에 용해시켰다. 플라스크를 아르곤 유동하에 얼음조에 옮기고 오염화인 (340 mg, 0.0016 mol)을 첨가하였다. 고체가 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-티오펜 (59, 328 mg, 0.00134 mol)을 디클로로메탄 4 mL에 용해시키고 저온의 오염화물-클로로술폰산 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 비활성 분위기하에 밤새 교반하였고, 그 후에 TLC 분석 (헥산)은 출발 물질이 부재함을 나타냈고 20％ 에틸 아세테이트/헥산의 용매 조건으로 새로운 점이 출현하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 단리된 유기물을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 조 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 증발시키고, 조 화합물을 실리카 상에 흡착시켜, 20분에 걸쳐서 0 → 25％ 에틸 아세테이트/헥산 구배의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1H NMR은 목적하는 2,3-치환 패턴을 가지는 화합물 구조와 일치하였다.
단계 3: 3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-티오펜-2-술핀산 나트륨염 (61)의 제조
둥근바닥 플라스크에서, 나트륨 술파이트 (220 mg, 0.0017 mol)를 물 (15 mL, 0.83 mol)에 용해시키고 107℃에서 10-12분 동안 가열하였다. 고체는 점점 용액으로 녹았다. 3-(4-트리플루오로메톡시페닐)티오펜-2-술포닐 클로라이드 (60, 223 mg, 0.000651 mol) 및 중탄산나트륨 (62 mg, 0.00074 mol)을 칭량 용지 상에서 혼합하여 합한 고체를 환류 용액에 첨가하였다. 4시간 후에, TLC 분석 (20％ 에틸 아세테이트/헥산)은 출발 물질이 존재함을 나타냈다. 질소 기구(balloon)를 반응 플라스크에 장착하고 반응물을 밤새 환류시켰고, 그 후에 TLC는 출발 물질이 부재함을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 아세톤-드라이아이스 조를 사용하여 동결시키고 용매를 동결건조에 의해 제거하였다. 16시간 후에, 고체 염을 에탄올 40 mL와 합하고, 40분 동안 환류시키고 여과하였다. 수집한 고체를 에탄올에 재용해시키고 상기 과정을 반복하였다. 여과물을 합하고 용매를 진공하에 제거하여 목적하는 술핀산 염을 제공하였다. 백색 분말을 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: {3-프로폭시-5-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-티오펜-2-술포닐-페 닐}-아세트산 메틸 에스테르 (63)의 제조
불꽃 건조한 비활성 조건하의 둥근바닥 플라스크에서, (3-프로폭시-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (62, 106 mg, 0.000298 mol, 단계 1에서 요오도에탄을 1-요오도프로판으로 대체하여 실시예 6의 반응식 15의 단게 2와 같이 제조됨), 3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-티오펜-2-술핀산 나트륨염 (61, 221 mg, 0.000669 mol), 탄산세슘 (295 mg, 0.000905 mol), 크산트포스 (10 mg, 0.00002 mol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (10 mg, 0.00001 mol) 및 톨루엔 (15 mL, 0.14 mol)을 합하였다. 반응 용기에 아르곤을 5분 동안 퍼징한 다음 117℃에서 5시간 동안 가열하였고, 그 후에 TLC (20％ 에틸 아세테이트/헥산)는 출발 물질이 부재함과 여러 개의 새로운 점을 나타냈다. 용매를 감압하에 증발시키고 조 반응 혼합물을 정제용 실리카 플레이트에 도입하였다. 목적 화합물을 20％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 플레이트 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 5: {3-프로폭시-5-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-티오펜-2-술포닐]-페닐}-아세트산 (P-0279)의 제조
메틸 에스테르 63을 테트라히드로푸란/1 N LiOH (4:1)의 혼합물 5 mL에 용해시키고 밤새 격렬하고 교반하였고, 그 후에 TLC (20％ 에틸 아세테이트/헥산)는 출발 물질이 부재함과 기저점 주변에 새로운 점을 나타냈다. 1 N HCl을 첨가하여 반응물을 산성화하고 (산도지에 의해 pH 0-1), 에틸 아세테이트 (반응 부피의 3배)로 추출하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 목적 화합물을 25분에 걸쳐서 0 → 3％ 메탄올/디클로로메탄의 구배 용매 조건을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 1H NMR (CDCl3)은 화합물 구조와 일치하였고, 순도는 >96％이었다.
실시예 19: {3- 에톡시 -5-[4-(4- 트리플루오로메틸페닐 )티오펜-2- 술포닐 ]- 페닐 }-아세트산 (P-0278)의 제조
화합물 P-0278은 하기 반응식 28에 도시된 바와 같이 5 단계로 합성하였다.
Figure 112008024493835-PCT00106
단계 1: 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-티오펜 (64)의 제조
40 mL 용량의 반응 용기에서, 3-브로모-티오펜 (58, 4.50E2 mg, 0.00276 mol), 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (6.30E2 mg, 0.00332 mol), 1 N K2CO3 (0.4 mL), 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 (4 mg, 0.00001 mol) 및 테트라히드로푸란 (8 mL, 0.1 mol)을 합하였다. 혼합물을 아르곤 분위기하에 2-5분 동안 교반한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (8 mg, 0.000007 mol)을 첨가하였다. 용기를 87℃에서 예비가열한 오일조에 넣어 2일간 교반하였고, 그 후에 TLC 분석 (헥산)은 출발 물질이 존재함과 2개의 보다 느리게 이동하는 점을 나타냈다. 반응물을 여과하고 용매를 실리카로 농축시켰다. 목적 화합물을 헥산으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리하여 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 2: 4-(4-트리플루오로메틸페닐)-티오펜-2-술포닐 클로라이드 (65)의 제조
불꽃 건조한 둥근바닥 플라스크에서, 클로로술폰산 (480 mg, 0.0042 mol)을 아르곤 분위기하에 디클로로메탄 (8 mL, 0.1 mol)에 용해시켰다. 용기를 얼음조에 넣고 4-5분 동안 교반하였다. 오염화인 (340 mg, 0.0016 mol)을 2분에 걸쳐서 서서히 첨가하고 고체가 용해될 때까지 반응물을 교반하였고, 그 후에 디클로로메탄 3 mL에 용해된 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-티오펜 (64, 306 mg, 0.00134 mol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 기구하에 밤새 교반하였다. 16시간 후에, TLC 분석 (헥산)은 출발 물질이 부재함을 나타냈고, 20％ 에틸 아세테이트/헥산 용리는 3개의 새로운 점을 나타냈다. 반응물을 얼음을 충전한 비커에 서서히 붓고 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 이를 디클로로메탄 30 mL로 추출하고, 이어서 염수 (10 mL)로 2회 세척하고, 염을 첨가한 후에 에멀젼층이 흩어지기를 기다렸다. 유기층을 수집하고 MgSO4로 완전히 건조시키고, 이어서 이를 그의 원래 부피의 절반으로 회전식 증발시켰다. 실리카를 혼합물에 첨가하고 용매를 제거하였다. 목적 화합 물을 25분에 걸쳐서 0 → 25％ 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리하였고 이를 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 3: 4-(4-트리플루오로메틸페닐)-티오펜-2-술핀산 나트륨염 (66)의 제조
둥근바닥 플라스크에서, 나트륨 술파이트 (240 mg, 0.0019 mol)를 물에 용해시켰다. 반응 용기를 102℃에서 예비가열한 오일조에 넣고 20-23분 동안 가열하였다. 4-(4-트리플루오로메틸페닐)-티오펜-2-술포닐 클로라이드 (65, 250 mg, 0.00076 mol) 및 중탄산나트륨 (77 mg, 0.00092 mol)을 칭량 용지 상에서 혼합하고 반응물에 서서히 첨가하였다. 반응물을 밤새 가열하였고, 그 후에 TLC (20％ 에틸 아세테이트/헥산)는 출발 물질이 부재함을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 아세톤-드라이아이스 조를 사용하여 동결시켰다. 용매를 동결건조를 통해 제거하였다. 조 백색 고체를 에탄올과 합하고 20분 동안 환류시킨 다음, 고온 여과하고 염을 고온의 에탄올로 충분히 세정하였다. 여과물을 수집하여 감압하에 증발시켜 목적하는 술핀산 염을 제공하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다. 분자량 계산치 291.98, MS(ESI) [M-H+]- = 291.21.
단계 4: {3-에톡시-5-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-술포닐]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르 (67)의 제조
불꽃 건조한 신틸레이션 바이알에서, (3-에톡시-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (17, 102 mg, 0.000298 mol, 실시예 6의 반응식 15의 단계 2와 같이 제조됨), 4-(4-트리플루오로메틸페닐)-티오펜-2-술핀산 나트륨염 (66, 112 mg, 0.000356 mol) 및 탄산세슘 (210 mg, 0.00064 mol)을 톨루엔 (4 mL, 0.04 mol)에 용해시켰다. 혼합물을 수분 동안 아르곤으로 퍼징한 다음, 크산트포스 (5 mg, 0.000009 mol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (5 mg, 0.000005 mol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 혼합물을 117℃에서 5시간 동안 가열하였고, 그 후에 TLC 분석 (20％ 에틸 아세테이트/헥산)은 미량의 출발 물질 및 출발 물질 아래에서 전개되는 새로운 점 (형광)을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 상에 흡착시켰다. 목적 화합물을 25분에 걸쳐서 0 → 20％ 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다.
단계 5: {3-에톡시-5-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-술포닐]-페닐}-아세트산 (P-0278)의 제조
메틸 에스테르 67을 테트라히드로푸란/1 N LiOH (4:1)의 혼합물 4 mL에 용해시키고 격렬하게 3시간 동안 교반하였고, 그 후에 TLC 분석 (20％ 에틸 아세테이트/헥산)은 출발 물질이 부재함과 기저점 주변에 새로운 점을 나타냈다. 1 N HCl을 첨가함으로써 반응물을 산성화하고 (산도지에 의해 pH 0-1), 에틸 아세테이트 (반응 부피의 3배)로 추출하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 목적 화합물을 0 → 3％ 메탄올/디클로로메탄 구배의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 1H NMR (CDCl3)은 화합물 구조와 일치하였고 순도는 >96％이었다. 분자량 계산치 470.49, MS(ESI) [M-H+]- = 468.24.
실시예 20: {3- 에톡시 -5-[4-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 ) 벤젠술포닐 ]- 페닐 }아세트산 (P-0029)의 합성
화합물 P-0029는 하기와 같이 4 단계로 합성하였다.
단계 1: 메틸 2-(3-에톡시-5-히드록시페닐)아세테이트의 제조
온도계, 스토퍼(stopper), 질소 유입 어댑터 및 자석 교반바를 갖춘 500 mL 용량의 3-목 플라스크에 메틸 2-(3,5-디히드록시페닐)아세테이트 (5.33 g, 29.3 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL)를 넣었다. 반응 혼합물을 질소하에 두고 -50℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 이때 수소화나트륨 (광유 중의 60％ 분산액, 2.34 g, 58.5 mmol)을 4회 분량으로 15분에 걸쳐서 첨가하였고, 그 동안 내부 온도는 -22℃로 상승하였다. 생성 슬러리를 실온에서 40분 동안 교반하였다. 투명한 녹색 반응 혼합물을 다시 -50℃의 내부 온도로 냉각시키고, 요오도에탄 (2.36 mL, 29.2 mmol)을 즉시 모두 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 -24℃ 조에 두었다. 20분 내에 내부 온도가 -57℃에서 -24℃로 상승하였다. 내부 온도를 -24℃ 내지 -14℃에서 75분 동안 유지한 다음 +11℃로 95분에 걸쳐서 가온하였다. 반응 혼합물을 포름산 (15 mL)으로 켄칭하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 생성 슬러리를 여과하고, 에틸 아세테이트로 약하게 세정하고, 감압하에 농축시켜 점성 오렌지색 오일을 제공하였고, 이를 실리카겔 플러그 상에 로딩하였다. 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트, 이어서 헥산 중의 30％ 에틸 아세테이트로 용리하여 오일을 제공하였고, 1H NMR에 의해 메틸 2-(3-에톡시-5-히드록시페닐)아세테이트 (2.84 g, 46％)임을 확인하였다.
Figure 112008024493835-PCT00107
단계 2: 메틸 2-(3-에톡시-5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐)아세테이트의 제조
첨가 깔때기 및 질소 유입 어댑터를 갖춘 1 L 용량의 둥근바닥 플라스크에 메틸 2-(3-에톡시-5-히드록시페닐)아세테이트 (2.1 g, 9.99 mmol) 및 디클로로메탄 (19.98 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 -78℃ 조에서 냉각시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (2.44 ml, 13.98 mmol)을 첨가한 후에 6분에 걸쳐서 디클로로메탄 (10 mL) 중의 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2.02 ml, 11.99 mmol)을 적가하였다. 담황색 슬러리를 -78℃ 조에서 교반하였다. 40분 후에 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 디클로로메탄 (100 mL)에 붓고 추출하였다. 유백색 디클로로메탄층을 실리카겔 플러그 상에 로딩하고 500 mL가 수집될 때까지 디클로로메탄으로 용리하였다. 디클로로메탄층을 감압하에 농축시켜 무색 오일 3.12 g (91％)을 수득하였고, 1H NMR에 의해 메틸 2-(3-에톡시-5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐)아세테이트임을 확인하였다.
Figure 112008024493835-PCT00108
단계 3: 메틸 2-(3-에톡시-5-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐술포닐)페닐)아세테이트의 제조
메틸 2-(3-에톡시-5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐)아세테이트 (3.48 g, 10.17 mmol)를 다음과 같이 2회 분량으로 반응시켰다: 메틸 2-(3-에톡시-5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐)아세테이트 (1.74 g, 5.08 mmol), Cs2CO3 (2.49 g, 7.64 mmol), 나트륨 4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤젠술피네이트 이수화물 (2.09 g, 5.80 mmol), 트리스(디벤크실리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.465 g, 0.5 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.588 g, 1.0 mmol) 및 디옥산 (26 mL)을 80 mL 용량의 용기에서 혼합하여 잘 교반하였다. CEM (노스 캐롤라이나 소재의 매튜스(Matthews)) 디스커버(Discover) (300 와트)에서 5분 동안 유지하여 160℃에서 마이크로파 조사하였다. 합한 전개액을 동일한 셀라이트 패드에 부어 디클로로메탄으로 3-4회 세정하였다. 감압하에 40℃에서 농축시켜 오렌지색 오일 (8.33 g)을 제공하였고, 이를 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-(3-에톡시-5-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐술포닐)페닐)아세테이트 3.05 g (60.6％)을 수득하였다.
Figure 112008024493835-PCT00109
단계 4: {3-에톡시-5-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)벤젠술포닐]-페닐}아세트산 (P-0029)의 제조
2 L 용량의 둥근바닥 플라스크에서 메틸 2-(3-에톡시-5-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐술포닐)페닐)아세테이트 (29.9 g, 60.4 mmol) 및 테트라히드로푸란 (201 ml)을 혼합하였다. 1 N 수산화칼륨 (72.4 ml, 72.4 mmol)을 5분에 걸쳐서 적가하고, 반응 혼합물이 균질해질 때까지 메탄올을 첨가하였다 (약 75 mL). 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 모든 미량의 메탄올이 제거될 때까지 감압하에 농축시켰다. 생성된 담갈색 고체를 2 N HCl (350 mL)과 에틸 아세테이트 (1.3 L) 사이에 분배하고 잘 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 분리하고 건조시켰다 (Na2SO4). 감압하에 농축시켜 포말체 (26.76 g, 91％)를 제공하였고, 이를 1:1의 톨루엔:헥산으로부터 재결정화하였다. 생성 고체를 진공 오븐에서 실온에서 밤새 건조시켜 {3-에톡시-5-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)벤젠술포닐]-페닐}아세트산 (P-0029) 22.5 g (84％)을 수득하였다.
Figure 112008024493835-PCT00110
실시예 21: 생화학적 및 세포 분석법에 사용하기 위한 PPAR 의 발현 및 정제
유전자 가공:
PPARα, PPARγ 및 PPARδ의 리간드-결합 도메인 (LBD)을 코딩하는 플라스미드를 통상의 중합효소 연쇄반응 (PCR) 방법을 사용하여 가공하였다 (pGal4-PPARα-LBD, pGal4-PPARγ-LBD, pGal4-PPARδ-LBD). 분석법에 사용된 각각의 관련 DNA 서열 및 코딩된 단백질 서열을 나타냈다 (하기 참조). 다양한 인간 조직으로부터 클 로닝된 상보적 DNA를 인비트로겐(Invitrogen)으로부터 구입하여 이들을 PCR 반응에서의 기질로서 사용하였다. 특정한 맞춤 합성 올리고뉴클레오티드 프라이머 (인비트로겐, 하기 참조)를 PCR 산물을 개시하고, 또한 플라스미드와의 라이게이션을 위한 적절한 제한 효소 절단 위치를 제공하도록 설계하였다.
수용체-코딩 삽입물과의 라이게이션을 위해 사용되는 플라스미드는 대장균(E. coli)을 사용하는 발현의 경우 pET28 (노바겐(Novagen)) 또는 pET28의 유도체 pET-BAM6이었다. 이들 각각의 경우에, 수용체 LBD를 가공하여 금속 친화 크로마토그래피를 사용하는 정제를 위해 히스티딘 태그를 포함시켰다.
단백질 발현 및 PPAR 의 정제:
단백질 발현을 위해, 해당 유전자를 함유하는 플라스미드를 대장균 균주 BL21(DE3)RIL (인비트로겐)로 형질전환시키고 적절한 항생제를 함유하는 LB 아가 평판배지에서 성장시키기 위한 형질전환체를 선별하였다. 단일 콜로니를 LB 배지 200 ml 중에서 4시간 동안 37℃에서 성장시켰다. PPARα 및 PPARγ의 경우, 30 L 용량의 생물배양기(bioreactor)를 사용하는 대규모 발효에 의해 모든 단백질 발현을 수행하였다. 스타터 배양균(starter culture) 400 ml를 30 L의 TB 배양균에 첨가하여 2-5의 OD600 nm가 얻어질 때까지 37℃에서 성장하도록 두었다. 배양균을 20℃로 냉각시키고 0.5 mM IPTG를 첨가하고 배양균을 추가로 18시간 동안 성장하도록 두었다.
PPARδ 단백질 발현의 경우, 단일 콜로니를 LB 배지 200 ml 중에서 4시간 동안 37℃에서 성장시켰다. 2.8 L 용량의 플라스크에서 새로운 TB 배지 16 X 1 L에 스타터 배양균 10 ml를 접종하고 일정하게 진탕시키면서 37℃에서 성장시켰다. 일단 배양균이 600 nm에서 1.0의 흡광도에 도달하면, PPARδ의 용해도를 개선하기 위한 첨가제를 배양균에 첨가하고, 30분 후에 0.5 mM IPTG를 첨가하고 배양균을 추가로 12 내지 18시간 동안 20℃에서 성장하도록 두었다. 세포를 원심분리에 의해 수거하고, 용해/정제 직전까지 -80℃에서 펠렛을 동결시켰다.
단백질 정제: 모든 작업을 4℃에서 수행하였다. 동결된 대장균 세포 펠렛을 용해 완충액에 재현탁시키고 표준 물리적 방법을 사용하여 용해시켰다. 가용성 단백질을 고정화 금속 친화 정제법 (IMAC)을 사용하여 폴리-히스티딘 태그를 통해 정제하였다. 모든 기재된 PPAR 각각을, IMAC, 크기 배제 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피를 이용하는 3 단계 정제 과정을 사용하여 정제하였다. PPARα의 경우, 폴리-히스티딘 태그를 트롬빈(칼바이오켐(Calbiochem))을 사용하여 임의로 제거하였다. PPARδ의 경우에는, 단백질 정제 동안, 단백질 용해도를 유지하기 위해 용해도 개선 첨가제가 존재하였다. 정제의 최종 단계 중에 용해도 개선 첨가제를 농축 전에 탈염화하였다.
플라스미드 서열 및 PCR 프라이머 정보:
Figure 112008024493835-PCT00111
Figure 112008024493835-PCT00112
Figure 112008024493835-PCT00113
실시예 22: 생화학적 스크리닝
PPAR(α, δ, γ)의 활성보조인자 비오틴-PGC-1 펩티드 (비오틴-AHX-DGTPPPQEAEEPSLLKKLLLAPANT-CONH2 (서열: ), 웨이쓰(Wyeth) 공급)와의 리간드 의존 성 상호작용을 측정하기 위해 등질 알파스크린 분석법을 효능제 모드로 사용하였다. 모든 시험 화합물을 총 8개의 농도점에 대하여 DMSO로 1:3으로 연속 희석하였다. 샘플을 실시예 21에 의해 제조된 His-태그부착된 PPAR-LBD를 사용하여 제조하였다. His-태그부착된 PPAR-LBD에 결합하는 Ni-킬레이트 수용체 비드를 첨가하고 활성보조인자의 비오틴에 결합하는 스트렙타비딘 공여체 비드 (퍼킨 엘머(Perkin-Elmer) #6760619M)를 첨가하여 효능제 활성을 아주 근접해 있는 공여체 및 수용체 비드로부터의 신호와 관련시켰다. 화합물 1 ㎕와 1.33x 수용체/펩티드 혼합물 15 ㎕를 혼합하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션한 다음, 분석 완충액 중의 4x 비드 4 ㎕를 첨가함으로써 각각의 샘플을 제조하였다. 분석 완충액은 pH 7.5의 50 mM HEPES, 50 mM KCl, 1 mM DTT 및 0.8％ BSA이었다. 각각의 샘플의 최종 농도는 25 nM 비오틴-PGC-1 펩티드, 20 nM PPARγ 또는 10 nM PPARα 또는 δ, 및 각각의 비드 5 ㎍/ml이었고, 화합물은 5％의 최종 DMSO를 초래하는 목적 농도까지 첨가하였다. WY-14643 (PPARα), 파글리타자르 (PPARγ) 및 베자피브레이트 (PPARδ)를 대조 샘플로서 분석하였다. 샘플을 암실에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션한 다음, 퓨젼 알파(Fusion alpha) 또는 알파 퀘스트(Alpha Quest) 판독기로부터의 판독치를 얻었다. 신호 대 화합물 농도를 사용하여 EC50을 측정하였다. 데이터를 μMol/L로 표시하였다. 퓨젼 알파 장치로부터의 데이터 값을 애세이 익스플로러(Assay Explorer; 등록상표; MDL)에 전달하여 곡선을 만들고 EC50으로서 곡선의 굴곡 지점을 교정하였다.
실시예 23: 공-형질감염 분석법
이 분석법을 사용하여 세포 수준에서의 목적했던 표적 분자(들)의 조절에 대한 관찰된 생화학적 활성 (실시예 22)을 확인하였다. 293T 세포 (ATCC)를 6개 웰 플레이트 (코닝(Corning) 3516)의 웰 1개당 1-2 x 106개의 세포로 성장 배지 (둘베코 이글 배지(Dulbecco's eagle medium), 메디아테크(Mediatech), 10％ FBS 함유) 3 ml 중에 시딩하였다. 이들을 80-90％ 전면성장률까지 인큐베이션하고 배지를 흡인에 의해 제거하였다. 이들 세포를 PPAR LBD 및 루시퍼라제로 형질감염시켜 효능제가 루시퍼라제의 활성화를 유도하도록 하였다. 화합물로 처치한 형질감염된 세포의 루시퍼라제 활성의 실측치는 효능제 활성과 직접적으로 관련있다. 무혈청 성장 배지 100 ㎕에 pFR-Luc (스트라타진(Stratagene) 카탈로그 번호 219050) 1 ㎍, 메타펙텐 (바이오엔텍스, 인크.(Biontex, Inc.)) 6 ㎕ 및 pGal4-PPAR-LBD(실시예 21로부터의 α, γ 또는 δ) 1 mg을 첨가하였다. 이들을 전도함으로써 혼합한 다음, 실온에서 15-20분 동안 인큐베이션하고, 무혈청 성장 배지 900 ㎕로 희석하였다. 이를 293T 세포에 중첩시키고 CO2 인큐베이터에서 4-5시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 형질감염 배지를 흡인에 의해 제거하고 성장 배지를 첨가하고 세포를 24시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후에 세포를 성장 배지 5 ml에 현탁시키고 추가의 성장 배지 15 ml로 희석하였다. 각각의 시험 샘플에 대해, 96 웰 배양 플레이트의 웰 1개당 형질감염된 세포 95 ㎕를 옮겼다. 시험 화합물을 DMSO로 200x 목적 최종 농도까지 희석하였다. 이를 성장 배지로 10x 희석하고 5 ㎕를 형질감염 된 세포 95 ㎕에 첨가하였다. 플레이트를 CO2 인큐베이터에서 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 용해 완충액 1 ml, 용해 완충액 중의 기질 1 ml 및 반응 완충액 (로쉐 다이어그노스틱스(Roche Diagnostics) 루시퍼라제 분석 키트 #1814036) 3 ml를 혼합함으로써 루시퍼라제 반응 혼합물을 제조하였다. 각각의 샘플 웰에서, 성장 배지를 반응 혼합물 50 ml로 대체하고 플레이트를 15-20분 동안 진탕시킨 다음, 발광을 빅터(Victor)2V 플레이트 판독기(퍼킨 엘머)로 측정하였다. 신호 대 화합물 농도를 사용하여 EC50을 측정하였다.
실시예 22의 생화학적 분석법 또는 이러한 세포 기반 분석법에서 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 중 하나 이상에 대하여 1 μM 이하의 EC50을 가지는 화합물을 하기 표 14에 나타냈다.
Figure 112008024493835-PCT00114
명세서에 인용된 모든 특허들 및 다른 참고 문헌들은 본 발명에 관련된 당업자의 기술 수준을 나타내는 것이며, 임의의 표 및 도면들을 포함하여 그 전체가, 각각의 참고 문헌이 개별적으로 그 전체가 참고로 포함되는 것과 같은 정도로, 참고로 포함된다.
당업자라면 본 발명이, 언급되고, 또한 내재된 목적 및 이점을 달성하도록 잘 적합화된다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 현재 바람직한 실시양태의 대표적인 것으로서 본원에 기재된 방법, 변수 및 조성물은 예시적인 것이며 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다. 그것의 변화 및 다른 사용이 당업자에게 발생할 것이고, 이는 본 발명의 취지에 포함되며, 청구항의 범위에 의해 한정된다.
다양한 치환 및 변형이 본 발명의 범주 및 취지에서 벗어나지 않으면서 본원에 기재된 본 발명에 있을 수 있다는 점은 당업자에게 용이하게 자명할 것이다. 예를 들면, 변경이 이루어져 화학식 I의 추가 화합물을 제공할 수 있고/있거나 다양한 투여 방법이 사용될 수 있다. 따라서, 이러한 추가의 실시양태들은 본 발명 및 하기 청구항의 범주 내에 포함된다.
본원에 예시적으로 기재된 본 발명은 본원에 구체적으로 기재되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재하에서 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 본원에서 각각의 경우에 있어서, 어구 "포함하는", "주성분으로 하는" 및 "구성되는" 중 어느 하나는 다른 두 어구들로 대체될 수 있다. 사용된 어구 및 표현들은 설명의 어구로서 사용되는 것이지 제한의 어구로서 사용되는 것은 아니며, 이러한 어구 및 표현의 사용이 도시되거나 기재된 특징 또는 그 일부의 임의의 등가물을 배제하려는 것은 아니고, 청구된 발명의 범주 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것이 인식된다. 따라서, 본 발명이 바람직한 실시양태 및 임의의 특징에 의해 구체적으로 기재되었지만, 본원에 기재된 개념의 변형 및 변화가 당업자에게 의지할 수 있다는 것과, 이러한 변형 및 변화가 첨부된 청구항에 의해 한정된 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다고 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 특징 또는 측면이 마쿠쉬 군 또는 다른 대체의 분류에 의해 기재되는 경우, 당업자라면 본 발명이 또한 마쿠쉬 군 또는 다른 군의 임의의 개개의 구성원 또는 구성원들로 된 하위군에 의해 기재된다는 것을 알 것이다.
또한, 달리 언급하지 않는 한, 다양한 수치가 실시양태에 제공되는 경우, 추가의 실시양태가 임의의 두 상이한 값을 범위의 종점으로서 취하여 기재된다. 이러한 범위는 또한 기재된 본 발명의 범주 내에 포함된다.
따라서, 추가의 실시양태는 본 발명의 범주 및 하기 청구항 내에 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> PLEXXIKON, INC. <120> PPAR ACTIVE COMPOUNDS <130> 039363-3004 <140> PCT/US2006/034764 <141> 2006-09-06 <150> 60/715,214 <151> 2005-09-07 <150> 60/789,387 <151> 2006-04-05 <160> 19 <170> PatentIn Ver. 3.3 <210> 1 <211> 1014 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <220> <221> CDS <222> (88)..(960) <400> 1 taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaaataattt 60 tgtttaactt taagaaggag atatacc atg ggc agc agc cat cat cat cat cat 114 Met Gly Ser Ser His His His His His 1 5 cac agc agc ggc ctg gtg ccg cgc ggc agc cat atg gaa act gca gat 162 His Ser Ser Gly Leu Val Pro Arg Gly Ser His Met Glu Thr Ala Asp 10 15 20 25 ctc aaa tct ctg gcc aag aga atc tac gag gcc tac ttg aag aac ttc 210 Leu Lys Ser Leu Ala Lys Arg Ile Tyr Glu Ala Tyr Leu Lys Asn Phe 30 35 40 aac atg aac aag gtc aaa gcc cgg gtc atc ctc tca gga aag gcc agt 258 Asn Met Asn Lys Val Lys Ala Arg Val Ile Leu Ser Gly Lys Ala Ser 45 50 55 aac 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Asp Lys Ile Lys Phe Lys His Ile Thr Pro Leu Gln Glu Gln Ser 75 80 85 aaa gag gtg gcc atc cgc atc ttt cag ggc tgc cag ttt cgc tcc gtg 402 Lys Glu Val Ala Ile Arg Ile Phe Gln Gly Cys Gln Phe Arg Ser Val 90 95 100 105 gag gct gtg cag gag atc aca gag tat gcc aaa agc att cct ggt ttt 450 Glu Ala Val Gln Glu Ile Thr Glu Tyr Ala Lys Ser Ile Pro Gly Phe 110 115 120 gta aat ctt gac ttg aac gac caa gta act ctc ctc aaa tat gga gtc 498 Val Asn Leu Asp Leu Asn Asp Gln Val Thr Leu Leu Lys Tyr Gly Val 125 130 135 cac gag atc att tac aca atg ctg gcc tcc ttg atg aat aaa gat ggg 546 His Glu Ile Ile Tyr Thr Met Leu Ala Ser Leu Met Asn Lys Asp Gly 140 145 150 gtt ctc ata tcc gag ggc caa ggc ttc atg aca agg gag ttt cta aag 594 Val Leu Ile Ser Glu Gly Gln Gly Phe Met Thr Arg Glu Phe Leu Lys 155 160 165 agc ctg cga aag cct ttt ggt gac ttt atg gag ccc aag ttt gag ttt 642 Ser Leu Arg Lys Pro Phe Gly Asp Phe Met Glu Pro Lys Phe Glu Phe 170 175 180 185 gct gtg aag ttc aat gca ctg gaa tta gat gac agc gac ttg gca ata 690 Ala Val Lys Phe Asn Ala Leu Glu Leu Asp Asp Ser Asp Leu Ala Ile 190 195 200 ttt att gct gtc att att ctc agt gga gac cgc cca ggt ttg ctg aat 738 Phe Ile Ala Val Ile Ile Leu Ser Gly Asp Arg Pro Gly Leu Leu Asn 205 210 215 gtg aag ccc att gaa gac att caa gac aac ctg cta caa gcc ctg gag 786 Val Lys Pro Ile Glu Asp Ile Gln Asp Asn Leu Leu Gln Ala Leu Glu 220 225 230 ctc cag ctg aag ctg aac cac cct gag tcc tca cag ctg ttt gcc aag 834 Leu Gln Leu Lys Leu Asn His Pro Glu Ser Ser Gln Leu Phe Ala Lys 235 240 245 ctg ctc cag aaa atg aca gac ctc aga cag att gtc acg gaa cat gtg 882 Leu Leu Gln Lys Met Thr Asp Leu Arg Gln Ile Val Thr Glu His Val 250 255 260 265 cag cta ctg cag gtg atc aag aag acg gag aca gac atg agt ctt cac 930 Gln Leu Leu Gln Val Ile Lys Lys Thr Glu Thr Asp Met Ser Leu His 270 275 280 ccg ctc ctg cag gag atc tac aag gac ttg tac taggtcgaca agcttgcggc 983 Pro Leu Leu Gln Glu Ile Tyr Lys Asp Leu Tyr 285 290 cgcactcgag caccaccacc accaccactg agat 1017 <210> 6 <211> 292 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 6 Met Gly Ser Ser His His His His His His Ser Ser Gly Leu Val Pro 1 5 10 15 Arg Gly Ser His Met Glu Ser Ala Asp Leu Arg Ala Leu Ala Lys His 20 25 30 Leu Tyr Asp Ser Tyr Ile Lys Ser Phe Pro Leu Thr Lys Ala Lys Ala 35 40 45 Arg Ala Ile Leu Thr Gly Lys Thr Thr Asp Lys Ser Pro Phe Val Ile 50 55 60 Tyr Asp Met Asn Ser Leu Met Met Gly Glu Asp Lys Ile Lys Phe Lys 65 70 75 80 His Ile Thr Pro Leu Gln Glu Gln Ser Lys Glu Val Ala Ile Arg Ile 85 90 95 Phe Gln Gly Cys Gln Phe Arg Ser Val Glu Ala Val Gln Glu Ile Thr 100 105 110 Glu Tyr Ala Lys Ser Ile Pro Gly Phe Val Asn Leu Asp Leu Asn Asp 115 120 125 Gln Val Thr Leu Leu Lys Tyr Gly Val His Glu Ile Ile Tyr Thr Met 130 135 140 Leu Ala Ser Leu Met Asn Lys Asp Gly Val Leu Ile Ser Glu Gly Gln 145 150 155 160 Gly Phe Met Thr Arg Glu Phe Leu Lys Ser Leu Arg Lys Pro Phe Gly 165 170 175 Asp Phe Met Glu Pro Lys Phe Glu Phe Ala Val Lys Phe Asn Ala Leu 180 185 190 Glu Leu Asp Asp Ser Asp Leu Ala Ile Phe Ile Ala Val Ile Ile Leu 195 200 205 Ser Gly Asp Arg Pro Gly Leu Leu Asn Val Lys Pro Ile Glu Asp Ile 210 215 220 Gln Asp Asn Leu Leu Gln Ala Leu Glu Leu Gln Leu Lys Leu Asn His 225 230 235 240 Pro Glu Ser Ser Gln Leu Phe Ala Lys Leu Leu Gln Lys Met Thr Asp 245 250 255 Leu Arg Gln Ile Val Thr Glu His Val Gln Leu Leu Gln Val Ile Lys 260 265 270 Lys Thr Glu Thr Asp Met Ser Leu His Pro Leu Leu Gln Glu Ile Tyr 275 280 285 Lys Asp Leu Tyr 290 <210> 7 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 7 gctcagacat atggagtccg ctgacctccg ggc 33 <210> 8 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 8 gtgactgtcg acctagtaca agtccttgta ga 32 <210> 9 <211> 1089 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <220> <221> CDS <222> (88)..(948) <400> 9 taatacgact 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Asn Val Pro Arg Val Glu 205 210 215 gct atc cag gac acc atc ctg cgt gcc ctc gaa ttc cac ctg cag gcc 786 Ala Ile Gln Asp Thr Ile Leu Arg Ala Leu Glu Phe His Leu Gln Ala 220 225 230 aac cac cct gat gcc cag tac ctc ttc ccc aag ctg ctg cag aag atg 834 Asn His Pro Asp Ala Gln Tyr Leu Phe Pro Lys Leu Leu Gln Lys Met 235 240 245 gct gac ctg cgg caa ctg gtc acc gag cac gcc cag atg atg cag cgg 882 Ala Asp Leu Arg Gln Leu Val Thr Glu His Ala Gln Met Met Gln Arg 250 255 260 265 atc aag aag acc gaa acc gag acc tcg ctg cac cct ctg ctc cag gag 930 Ile Lys Lys Thr Glu Thr Glu Thr Ser Leu His Pro Leu Leu Gln Glu 270 275 280 atc tac aag gac atg tac taagtcgacc accaccacca ccaccactga 978 Ile Tyr Lys Asp Met Tyr 285 gatccggctg gccctactgg ccgaaaggaa ttcgaggcca gcagggccac cgctgagcaa 1038 taactagcat aaccccttgg ggcctctaaa cgggtcttga ggggtttttt g 1089 <210> 10 <211> 287 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic construct <400> 10 Met Lys Lys Gly His His His His His His Gly Ser Gln Tyr Asn Pro 1 5 10 15 Gln Val Ala Asp Leu Lys Ala Phe Ser Lys His Ile Tyr Asn Ala Tyr 20 25 30 Leu Lys Asn Phe Asn Met Thr Lys Lys Lys Ala Arg Ser Ile Leu Thr 35 40 45 Gly Lys Ala Ser His Thr Ala Pro Phe Val Ile His Asp Ile Glu Thr 50 55 60 Leu Trp Gln Ala Glu Lys Gly Leu Val Trp Lys Gln Leu Val Asn Gly 65 70 75 80 Leu Pro Pro Tyr Lys Glu Ile Ser Val His Val Phe Tyr Arg Cys Gln 85 90 95 Cys Thr Thr Val Glu Thr Val Arg Glu Leu Thr Glu Phe Ala Lys Ser 100 105 110 Ile Pro Ser Phe Ser Ser Leu Phe Leu Asn Asp Gln Val Thr Leu Leu 115 120 125 Lys Tyr Gly Val His Glu Ala Ile Phe Ala Met Leu Ala Ser Ile Val 130 135 140 Asn Lys Asp Gly Leu Leu Val Ala Asn Gly Ser Gly Phe Val Thr Arg 145 150 155 160 Glu Phe Leu Arg Ser Leu Arg Lys Pro Phe Ser Asp Ile Ile Glu Pro 165 170 175 Lys Phe Glu Phe Ala Val Lys Phe Asn Ala Leu Glu Leu Asp Asp Ser 180 185 190 Asp Leu Ala Leu Phe Ile Ala Ala Ile Ile Leu Cys Gly Asp Arg Pro 195 200 205 Gly Leu Met Asn Val Pro Arg Val Glu Ala Ile Gln Asp Thr Ile Leu 210 215 220 Arg Ala Leu Glu Phe His Leu Gln Ala Asn His Pro Asp Ala Gln Tyr 225 230 235 240 Leu Phe Pro Lys Leu Leu Gln Lys Met Ala Asp Leu Arg Gln Leu Val 245 250 255 Thr Glu His Ala Gln Met Met Gln Arg Ile Lys Lys Thr Glu Thr Glu 260 265 270 Thr Ser Leu His Pro Leu Leu Gln Glu Ile Tyr Lys Asp Met Tyr 275 280 285 <210> 11 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 11 gttggatccc agtacaaccc acaggtggc 29 <210> 12 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 12 gtgactgtcg acttagtaca tgtccttgta ga 32 <210> 13 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 13 Asp Gly Thr Pro Pro Pro Gln Glu Ala Glu Glu Pro Ser Leu Leu Lys 1 5 10 15 Lys Leu Leu Leu Ala Pro Ala Asn Thr 20 25 <210> 14 <211> 10049 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 14 gcgccgcctc cttcggcgtt cgccccacgg 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caaacaggcc 8460 cccagtccac gcagcctggc tcctaggaaa agtggtgacc gggcgtgggg gggcatgccg 8520 cagccctggg acacagtcgg gcaccttccc cggaccccca ggccttggct gtgcctcaag 8580 tcagagaggg tcagccttca ggccccggag acgagtgact ggccgatcat ttcacaataa 8640 aatcactcac ttttggcaac ttcacttttt ttaaggcaca gtcagttcct tttctcatgt 8700 acctcacaaa agatgaagac catgtagtac tctttttggt aaagttacag tgttcatgtt 8760 aaatatcact tttttctaca ttgtgtggta aaaagaacta cgttaatagc tatatcttaa 8820 atactgtgat ttgacttttt gaaaaatatc ctaatacaaa tattttacta acttacaatc 8880 actcatttaa taagaaacat ttggattctt ttgaaatcag tgttaattga ctcatattct 8940 taaaagcctg gctcttgacc ctattggaaa cacaaaggaa gctgaaatca aacatctaaa 9000 atacactgcg tacacgtgtg cgtgcacaca cacacacaca cacacacaca cacagctctt 9060 catttctcct gagccatgca gaatttactt tcaatgtgga aatctgttcc ctttaccaca 9120 ctgtatatgc acagagcaca agagaggcta tctctagtca cttccaccag cgaggcctta 9180 gactccgtat tagaggccac cgatttcata caacagtgtt tcgctaaaga cccttcacta 9240 ttcttgttta gtaaatagct gtctgctctt cagggaactg ttacctatgg gttattacca 9300 aagaacgctg gcaattggaa atgtcctgat ggaaattctt tgcacgtgcc ggttctctgg 9360 catcctccag gtggcccaac ccaaagcaga aagcagaaac cacagacccc gtgagtctcc 9420 ccataccttg tttccaataa cttggcaaaa cttcttggtg catattggtt acaccctctg 9480 ggattcataa tgccattagg ctaaaaccct aagagagagg gttgacagaa acacacgcga 9540 gaatgaggca gatcccagag caaggactgg gcccagactc tccacatgtg ctctactagt 9600 gagtgcctta tactctcagt attttggggc ttacagcttc ttatttgtgc taaaaaggtg 9660 cagttccaaa gtaggaactg ccacacaggc cccagcatcc tctctccaac ttcatacctc 9720 tctcctggtg gggggagcgg gcatccagga cctccggaat caaggatgtg cagagaagag 9780 cgaaagtaat ttttctagtc acatgaactg attggttcca ggcaattaga aaatggctat 9840 aaaataacct taattttaaa aaaaaatctt gggtcttcgt tttcctatta ggagactgaa 9900 ctgaccacat gtattgattt atatcctgaa tatatgggaa cttctgtgtt tgggatgtcc 9960 tactgtaaga ctgatgaatg tacagagtta atttcagggt acagttttgc cttaatggtt 10020 ttaaaaaata aactattttt taaaatttt 10049 <210> 15 <211> 468 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15 Met Val Asp Thr Glu Ser Pro Leu Cys Pro Leu Ser Pro Leu Glu Ala 1 5 10 15 Gly Asp Leu Glu Ser Pro Leu Ser Glu Glu Phe Leu Gln Glu Met Gly 20 25 30 Asn Ile Gln Glu Ile Ser Gln Ser Ile Gly Glu Asp Ser Ser Gly Ser 35 40 45 Phe Gly Phe Thr Glu Tyr Gln Tyr Leu Gly Ser Cys Pro Gly Ser Asp 50 55 60 Gly Ser Val Ile Thr Asp Thr Leu Ser Pro Ala Ser Ser Pro Ser Ser 65 70 75 80 Val Thr Tyr Pro Val Val Pro Gly Ser Val Asp Glu Ser Pro Ser Gly 85 90 95 Ala Leu Asn Ile Glu Cys Arg Ile Cys Gly Asp Lys Ala Ser Gly Tyr 100 105 110 His Tyr Gly Val His Ala Cys Glu Gly Cys Lys Gly Phe Phe Arg Arg 115 120 125 Thr Ile Arg Leu Lys Leu Val Tyr Asp Lys Cys Asp Arg Ser Cys Lys 130 135 140 Ile Gln Lys Lys Asn Arg Asn Lys Cys Gln Tyr Cys Arg Phe His Lys 145 150 155 160 Cys Leu Ser Val Gly Met Ser His Asn Ala Ile Arg Phe Gly Arg Met 165 170 175 Pro Arg Ser Glu Lys Ala Lys Leu Lys Ala Glu Ile Leu Thr Cys Glu 180 185 190 His Asp Ile Glu Asp Ser Glu Thr Ala Asp Leu Lys Ser Leu Ala Lys 195 200 205 Arg Ile Tyr Glu Ala Tyr Leu Lys Asn Phe Asn Met Asn Lys Val Lys 210 215 220 Ala Arg Val Ile Leu Ser Gly Lys Ala Ser Asn Asn Pro Pro Phe Val 225 230 235 240 Ile His Asp Met Glu Thr Leu Cys Met Ala Glu Lys Thr Leu Val Ala 245 250 255 Lys Leu Val Ala Asn Gly Ile Gln Asn Lys Glu Ala Glu Val Arg Ile 260 265 270 Phe His Cys Cys Gln Cys Thr Ser Val Glu Thr Val Thr Glu Leu Thr 275 280 285 Glu Phe Ala Lys Ala Ile Pro Gly Phe Ala Asn Leu Asp Leu Asn Asp 290 295 300 Gln Val Thr Leu Leu Lys Tyr Gly Val Tyr Glu Ala Ile Phe Ala Met 305 310 315 320 Leu Ser Ser Val Met Asn Lys Asp Gly Met Leu Val Ala Tyr Gly Asn 325 330 335 Gly Phe Ile Thr Arg Glu Phe Leu Lys Ser Leu Arg Lys Pro Phe Cys 340 345 350 Asp Ile Met Glu Pro Lys Phe Asp Phe Ala Met Lys Phe Asn Ala Leu 355 360 365 Glu Leu Asp Asp Ser Asp Ile Ser Leu Phe Val Ala Ala Ile Ile Cys 370 375 380 Cys Gly Asp Arg Pro Gly Leu Leu Asn Val Gly His Ile Glu Lys Met 385 390 395 400 Gln Glu Gly Ile Val His Val Leu Arg Leu His Leu Gln Ser Asn His 405 410 415 Pro Asp Asp Ile Phe Leu Phe Pro Lys Leu Leu Gln Lys Met Ala Asp 420 425 430 Leu Arg Gln Leu Val Thr Glu His Ala Gln Leu Val Gln Ile Ile Lys 435 440 445 Lys Thr Glu Ser Asp Ala Ala Leu His Pro Leu Leu Gln Glu Ile Tyr 450 455 460 Arg Asp Met Tyr 465 <210> 16 <211> 1863 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 16 actgatgtct tgactcatgg gtgtattcac aaattctgtt acttcaagtc tttttctttt 60 aacggattga tcttttgcta gatagagaca aaatatcagt gtgaattaca gcaaacccct 120 attccatgct gttatgggtg aaactctggg agattctcct attgacccag aaagcgattc 180 cttcactgat acactgtctg caaacatatc acaagaaatg accatggttg acacagagat 240 gccattctgg cccaccaact ttgggatcag ctccgtggat ctctccgtaa tggaagacca 300 ctcccactcc tttgatatca agcccttcac tactgttgac ttctccagca tttctactcc 360 acattacgaa gacattccat tcacaagaac agatccagtg gttgcagatt acaagtatga 420 cctgaaactt caagagtacc aaagtgcaat caaagtggag cctgcatctc caccttatta 480 ttctgagaag actcagctct acaataagcc tcatgaagag ccttccaact ccctcatggc 540 aattgaatgt cgtgtctgtg gagataaagc ttctggattt cactatggag ttcatgcttg 600 tgaaggatgc aagggtttct tccggagaac aatcagattg aagcttatct atgacagatg 660 tgatcttaac tgtcggatcc acaaaaaaag tagaaataaa tgtcagtact gtcggtttca 720 gaaatgcctt gcagtgggga tgtctcataa tgccatcagg tttgggcgga tgccacaggc 780 cgagaaggag aagctgttgg cggagatctc cagtgatatc gaccagctga atccagagtc 840 cgctgacctc cgggccctgg caaaacattt gtatgactca tacataaagt ccttcccgct 900 gaccaaagca aaggcgaggg cgatcttgac aggaaagaca acagacaaat caccattcgt 960 tatctatgac atgaattcct taatgatggg agaagataaa atcaagttca aacacatcac 1020 ccccctgcag gagcagagca aagaggtggc catccgcatc tttcagggct gccagtttcg 1080 ctccgtggag gctgtgcagg agatcacaga gtatgccaaa agcattcctg gttttgtaaa 1140 tcttgacttg aacgaccaag taactctcct caaatatgga gtccacgaga tcatttacac 1200 aatgctggcc tccttgatga ataaagatgg ggttctcata tccgagggcc aaggcttcat 1260 gacaagggag tttctaaaga gcctgcgaaa gccttttggt gactttatgg agcccaagtt 1320 tgagtttgct gtgaagttca atgcactgga attagatgac agcgacttgg caatatttat 1380 tgctgtcatt attctcagtg gagaccgccc aggtttgctg aatgtgaagc ccattgaaga 1440 cattcaagac aacctgctac aagccctgga gctccagctg aagctgaacc accctgagtc 1500 ctcacagctg tttgccaagc tgctccagaa aatgacagac ctcagacaga ttgtcacgga 1560 acacgtgcag ctactgcagg tgatcaagaa gacggagaca gacatgagtc ttcacccgct 1620 cctgcaggag atctacaagg acttgtacta gcagagagtc ctgagccact gccaacattt 1680 cccttcttcc agttgcacta ttctgaggga aaatctgaca cctaagaaat ttactgtgaa 1740 aaagcatttt aaaaagaaaa ggttttagaa tatgatctat tttatgcata ttgtttataa 1800 agacacattt acaatttact tttaatatta aaaattacca tattatgaaa aaaaaaaaaa 1860 aaa 1863 <210> 17 <211> 505 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 17 Met Gly Glu Thr Leu Gly Asp Ser Pro Ile Asp Pro Glu Ser Asp Ser 1 5 10 15 Phe Thr Asp Thr Leu Ser Ala Asn Ile Ser Gln Glu Met Thr Met Val 20 25 30 Asp Thr Glu Met Pro Phe Trp Pro Thr Asn Phe Gly Ile Ser Ser Val 35 40 45 Asp Leu Ser Val Met Glu Asp His Ser His Ser Phe Asp Ile Lys Pro 50 55 60 Phe Thr Thr Val Asp Phe Ser Ser Ile Ser Thr Pro His Tyr Glu Asp 65 70 75 80 Ile Pro Phe Thr Arg Thr Asp Pro Val Val Ala Asp Tyr Lys Tyr Asp 85 90 95 Leu Lys Leu Gln Glu Tyr Gln Ser Ala Ile Lys Val Glu Pro Ala Ser 100 105 110 Pro Pro Tyr Tyr Ser Glu Lys Thr Gln Leu Tyr Asn Lys Pro His Glu 115 120 125 Glu Pro Ser Asn Ser Leu Met Ala Ile Glu Cys Arg Val Cys Gly Asp 130 135 140 Lys Ala Ser Gly Phe His Tyr Gly Val His Ala Cys Glu Gly Cys Lys 145 150 155 160 Gly Phe Phe Arg Arg Thr Ile Arg Leu Lys Leu Ile Tyr Asp Arg Cys 165 170 175 Asp Leu Asn Cys Arg Ile His Lys Lys Ser Arg Asn Lys Cys Gln Tyr 180 185 190 Cys Arg Phe Gln Lys Cys Leu Ala Val Gly Met Ser His Asn Ala Ile 195 200 205 Arg Phe Gly Arg Met Pro Gln Ala Glu Lys Glu Lys Leu Leu Ala Glu 210 215 220 Ile Ser Ser Asp Ile Asp Gln Leu Asn Pro Glu Ser Ala Asp Leu Arg 225 230 235 240 Ala Leu Ala Lys His Leu Tyr Asp Ser Tyr Ile Lys Ser Phe Pro Leu 245 250 255 Thr Lys Ala Lys Ala Arg Ala Ile Leu Thr Gly Lys Thr Thr Asp Lys 260 265 270 Ser Pro Phe Val Ile Tyr Asp Met Asn Ser Leu Met Met Gly Glu Asp 275 280 285 Lys Ile Lys Phe Lys His Ile Thr Pro Leu Gln Glu Gln Ser Lys Glu 290 295 300 Val Ala Ile Arg Ile Phe Gln Gly Cys Gln Phe Arg Ser Val Glu Ala 305 310 315 320 Val Gln Glu Ile Thr Glu Tyr Ala Lys Ser Ile Pro Gly Phe Val Asn 325 330 335 Leu Asp Leu Asn Asp Gln Val Thr Leu Leu Lys Tyr Gly Val His Glu 340 345 350 Ile Ile Tyr Thr Met Leu Ala Ser Leu Met Asn Lys Asp Gly Val Leu 355 360 365 Ile Ser Glu Gly Gln Gly Phe Met Thr Arg Glu Phe Leu Lys Ser Leu 370 375 380 Arg Lys Pro Phe Gly Asp Phe Met Glu Pro Lys Phe Glu Phe Ala Val 385 390 395 400 Lys Phe Asn Ala Leu Glu Leu Asp Asp Ser Asp Leu Ala Ile Phe Ile 405 410 415 Ala Val Ile Ile Leu Ser Gly Asp Arg Pro Gly Leu Leu Asn Val Lys 420 425 430 Pro Ile Glu Asp Ile Gln Asp Asn Leu Leu Gln Ala Leu Glu Leu Gln 435 440 445 Leu Lys Leu Asn His Pro Glu Ser Ser Gln Leu Phe Ala Lys Leu Leu 450 455 460 Gln Lys Met Thr Asp Leu Arg Gln Ile Val Thr Glu His Val Gln Leu 465 470 475 480 Leu Gln Val Ile Lys Lys Thr Glu Thr Asp Met Ser Leu His Pro Leu 485 490 495 Leu Gln Glu Ile Tyr Lys Asp Leu Tyr 500 505 <210> 18 <211> 3734 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 18 gcggagcgtg tgacgctgcg gccgccgcgg acctggggat taatgggaaa agttttggca 60 ggagcgggag aattctgcgg agcctgcggg acggcggcgg tggcgccgta ggcagccggg 120 acagtgttgt acagtgtttt gggcatgcac gtgatactca cacagtggct tctgctcacc 180 aacagatgaa gacagatgca ccaacgaggc tgatgggaac caccctgtag aggtccatct 240 gcgttcagac ccagacgatg ccagagctat gactgggcct gcaggtgtgg cgccgagggg 300 agatcagcca tggagcagcc acaggaggaa gcccctgagg tccgggaaga ggaggagaaa 360 gaggaagtgg cagaggcaga aggagcccca gagctcaatg ggggaccaca gcatgcactt 420 ccttccagca gctacacaga cctctcccgg agctcctcgc caccctcact gctggaccaa 480 ctgcagatgg gctgtgacgg ggcctcatgc ggcagcctca acatggagtg ccgggtgtgc 540 ggggacaagg catcgggctt ccactacggt gttcatgcat gtgaggggtg caagggcttc 600 ttccgtcgta cgatccgcat gaagctggag tacgagaagt gtgagcgcag ctgcaagatt 660 cagaagaaga accgcaacaa gtgccagtac tgccgcttcc agaagtgcct ggcactgggc 720 atgtcacaca acgctatccg ttttggtcgg atgccggagg ctgagaagag gaagctggtg 780 gcagggctga ctgcaaacga ggggagccag tacaacccac aggtggccga cctgaaggcc 840 ttctccaagc acatctacaa tgcctacctg aaaaacttca acatgaccaa aaagaaggcc 900 cgcagcatcc tcaccggcaa agccagccac acggcgccct ttgtgatcca cgacatcgag 960 acattgtggc aggcagagaa ggggctggtg tggaagcagt tggtgaatgg cctgcctccc 1020 tacaaggaga tcagcgtgca cgtcttctac cgctgccagt gcaccacagt ggagaccgtg 1080 cgggagctca ctgagttcgc caagagcatc cccagcttca gcagcctctt cctcaacgac 1140 caggttaccc ttctcaagta tggcgtgcac gaggccatct tcgccatgct ggcctctatc 1200 gtcaacaagg acgggctgct ggtagccaac ggcagtggct ttgtcacccg tgagttcctg 1260 cgcagcctcc gcaaaccctt cagtgatatc attgagccta agtttgaatt tgctgtcaag 1320 ttcaacgccc tggaacttga tgacagtgac ctggccctat tcattgcggc catcattctg 1380 tgtggagacc ggccaggcct catgaacgtt ccacgggtgg aggctatcca ggacaccatc 1440 ctgcgtgccc tcgaattcca cctgcaggcc aaccaccctg atgcccagta cctcttcccc 1500 aagctgctgc agaagatggc tgacctgcgg caactggtca ccgagcacgc ccagatgatg 1560 cagcggatca agaagaccga aaccgagacc tcgctgcacc ctctgctcca ggagatctac 1620 aaggacatgt actaacggcg gcacccaggc ctccctgcag actccaatgg ggccagcact 1680 ggaggggccc acccacatga cttttccatt gaccagccct tgagcacccg gcctggagca 1740 gcagagtccc acgatcgccc tcagacacat gacacccacg gcctctggct ccctgtgccc 1800 tctctcccgc ttcctccagc cagctctctt cctgtctttg ttgtctccct ctttctcagt 1860 tcctctttct tttctaattc ctgttgctct gtttcttcct ttctgtaggt ttctctcttc 1920 ccttctccct tgccctccct ttctctctcc accccccacg tctgtcctcc tttcttattc 1980 tgtgagatgt tttgtattat ttcaccagca gcatagaaca ggacctctgc ttttgcacac 2040 cttttcccca ggagcagaag agagtggggc ctgccctctg ccccatcatt gcacctgcag 2100 gcttaggtcc tcacttctgt ctcctgtctt cagagcaaaa gacttgagcc atccaaagaa 2160 acactaagct ctctgggcct gggttccagg gaaggctaag catggcctgg actgactgca 2220 gccccctata gtcatggggt ccctgctgca aaggacagtg ggcaggaggc cccaggctga 2280 gagccagatg cctccccaag actgtcattg cccctccgat gctgaggcca cccactgacc 2340 caactgatcc tgctccagca gcacacctca gccccactga cacccagtgt ccttccatct 2400 tcacactggt ttgccaggcc aatgttgctg atggccccct gcactggccg ctggacggca 2460 ctctcccagc ttggaagtag gcagggttcc ctccaggtgg gcccccacct cactgaagag 2520 gagcaagtct caagagaagg aggggggatt ggtggttgga ggaagcagca cacccaattc 2580 tgcccctagg actcggggtc tgagtcctgg ggtcaggcca gggagagctc ggggcaggcc 2640 ttccgccagc actcccactg cccccctgcc cagtagcagc cgcccacatt gtgtcagcat 2700 ccagggccag ggcctggcct cacatccccc tgctcctttc tctagctggc tccacgggag 2760 ttcaggcccc actccccctg aagctgcccc tccagcacac acacataagc actgaaatca 2820 ctttacctgc aggctccatg cacctccctt ccctccctga ggcaggtgag aacccagaga 2880 gaggggcctg caggtgagca ggcagggctg ggccaggtct ccggggaggc aggggtcctg 2940 caggtcctgg tgggtcagcc cagcacctgc tcccagtggg agcttcccgg gataaactga 3000 gcctgttcat tctgatgtcc atttgtccca atagctctac tgccctcccc ttccccttta 3060 ctcagcccag ctggccacct agaagtctcc ctgcacagcc tctagtgtcc ggggaccttg 3120 tgggaccagt cccacaccgc tggtccctgc cctcccctgc tcccaggttg aggtgcgctc 3180 acctcagagc agggccaaag cacagctggg catgccatgt ctgagcggcg cagagccctc 3240 caggcctgca ggggcaaggg gctggctgga gtctcagagc acagaggtag gagaactggg 3300 gttcaagccc aggcttcctg ggtcctgcct ggtcctccct cccaaggagc cattctgtgt 3360 gtgactctgg gtggaagtgc ccagcccctg cccctacggg cgctgcagcc tcccttccat 3420 gccccaggat cactctctgc tggcaggatt cttcccgctc cccacctacc cagctgatgg 3480 gggttggggt gcttcctttc aggccaaggc tatgaaggga cagctgctgg gacccacctc 3540 cccctccccg gccacatgcc gcgtccctgc cccgacccgg gtctggtgct gaggatacag 3600 ctcttctcag tgtctgaaca atctccaaaa ttgaaatgta tatttttgct aggagcccca 3660 gcttcctgtg tttttaatat aaatagtgta cacagactga cgaaacttta aataaatggg 3720 aattaaatat ttaa 3734 <210> 19 <211> 441 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 19 Met Glu Gln Pro Gln Glu Glu Ala Pro Glu Val Arg Glu Glu Glu Glu 1 5 10 15 Lys Glu Glu Val Ala Glu Ala Glu Gly Ala Pro Glu Leu Asn Gly Gly 20 25 30 Pro Gln His Ala Leu Pro Ser Ser Ser Tyr Thr Asp Leu Ser Arg Ser 35 40 45 Ser Ser Pro Pro Ser Leu Leu Asp Gln Leu Gln Met Gly Cys Asp Gly 50 55 60 Ala Ser Cys Gly Ser Leu Asn Met Glu Cys Arg Val Cys Gly Asp Lys 65 70 75 80 Ala Ser Gly Phe His Tyr Gly Val His Ala Cys Glu Gly Cys Lys Gly 85 90 95 Phe Phe Arg Arg Thr Ile Arg Met Lys Leu Glu Tyr Glu Lys Cys Glu 100 105 110 Arg Ser Cys Lys Ile Gln Lys Lys Asn Arg Asn Lys Cys Gln Tyr Cys 115 120 125 Arg Phe Gln Lys Cys Leu Ala Leu Gly Met Ser His Asn Ala Ile Arg 130 135 140 Phe Gly Arg Met Pro Glu Ala Glu Lys Arg Lys Leu Val Ala Gly Leu 145 150 155 160 Thr Ala Asn Glu Gly Ser Gln Tyr Asn Pro Gln Val Ala Asp Leu Lys 165 170 175 Ala Phe Ser Lys His Ile Tyr Asn Ala Tyr Leu Lys Asn Phe Asn Met 180 185 190 Thr Lys Lys Lys Ala Arg Ser Ile Leu Thr Gly Lys Ala Ser His Thr 195 200 205 Ala Pro Phe Val Ile His Asp Ile Glu Thr Leu Trp Gln Ala Glu Lys 210 215 220 Gly Leu Val Trp Lys Gln Leu Val Asn Gly Leu Pro Pro Tyr Lys Glu 225 230 235 240 Ile Ser Val His Val Phe Tyr Arg Cys Gln Cys Thr Thr Val Glu Thr 245 250 255 Val Arg Glu Leu Thr Glu Phe Ala Lys Ser Ile Pro Ser Phe Ser Ser 260 265 270 Leu Phe Leu Asn Asp Gln Val Thr Leu Leu Lys Tyr Gly Val His Glu 275 280 285 Ala Ile Phe Ala Met Leu Ala Ser Ile Val Asn Lys Asp Gly Leu Leu 290 295 300 Val Ala Asn Gly Ser Gly Phe Val Thr Arg Glu Phe Leu Arg Ser Leu 305 310 315 320 Arg Lys Pro Phe Ser Asp Ile Ile Glu Pro Lys Phe Glu Phe Ala Val 325 330 335 Lys Phe Asn Ala Leu Glu Leu Asp Asp Ser Asp Leu Ala Leu Phe Ile 340 345 350 Ala Ala Ile Ile Leu Cys Gly Asp Arg Pro Gly Leu Met Asn Val Pro 355 360 365 Arg Val Glu Ala Ile Gln Asp Thr Ile Leu Arg Ala Leu Glu Phe His 370 375 380 Leu Gln Ala Asn His Pro Asp Ala Gln Tyr Leu Phe Pro Lys Leu Leu 385 390 395 400 Gln Lys Met Ala Asp Leu Arg Gln Leu Val Thr Glu His Ala Gln Met 405 410 415 Met Gln Arg Ile Lys Lys Thr Glu Thr Glu Thr Ser Leu His Pro Leu 420 425 430 Leu Gln Glu Ile Tyr Lys Asp Met Tyr 435 440

Claims (76)

  1. 하기 화학식 I의 화학 구조를 가지는 화합물, 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체.
    <화학식 I>
    Figure 112008024493835-PCT00115
    식 중,
    X는 -C(O)OR16, -C(O)NR17R18 및 카르복실산 등배전자체로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W는 공유 결합, -NR51(CR4R5)1-2-, -O-(CR4R5)1-2-, -S-(CR4R5)1-2-, -(CR4R5)1-3- 및 -CR6=CR7-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR9 및 -OR9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕 시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 플루오로 치환된 저급 알케닐, 저급 알키닐, 플루오로 치환된 저급 알키닐, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 -[(CR4R5)m-(Y)p]r-R10 및 -[(CR4R5)m-(Y)p]r-Ar1-M-Ar2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L은 -O-, -S-, -NR52-, -C(Z)-, -S(O)n-, -C(Z)NR52-, -NR52C(Z)-, -NR52S(O)2-, -S(O)2NR52-, -NR52C(Z)NR52- 및 -NR52S(O)2NR52-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 -O-, -S-, -NR53-, -C(Z)-, -S(O)n-, -C(Z)NR54-, -NR54C(Z)-, -NR54S(O)2-, -S(O)2NR54-, -NR54C(Z)NR54- 및 -NR54S(O)2NR54-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ar1은 임의로 치환된 아릴렌 및 임의로 치환된 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    M은 공유 결합, -CR19R20-, -O-, -S-, -NR53-, -C(Z)- 및 -S(O)n-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ar2는 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각의 경우에 수소, 플루오로 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    하나의 R4 또는 R5는 페닐, 5-7원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고 R4와 R5 중 그 나머지는 수소, 플루오로 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    동일한 또는 상이한 탄소 상의 R4와 R5 중 어느 2개는 조합되어 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 또는 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하고 R4와 R5 중 그 나머지는 수소, 플루오로 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 모노시클릭 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R6과 R7 중 하나는 페닐, 5-7원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고 R6과 R7 중 그 나머지는 수소 또는 저급 알킬이며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R6과 R7은 조합되어 5-7원 모노시클릭 시클로알킬 또는 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 모노시클릭 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R9는 각각의 경우에 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, R9가 C3 -6 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 -OR9의 O 또는 -SR9의 S에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, R9가 C3-6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 -OR9의 O 또는 -SR9의 S에 결합되지 않음), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 플루오로 치환된 저급 알케닐, 저급 알키닐, 플루오로 치환된 저급 알키닐, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 -OR9의 O 또는 -SR9의 S에 결합된 알킬, C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 플루오로 치환된 저급 알케닐, 저급 알키닐, 플루오로 치환된 저급 알키닐, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R10은 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R51 및 R52는 각각의 경우에 수소, 저급 알킬, 페닐, 5-7원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 -NR51- 또는 -NR52-의 N에 결합된 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이고, 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R53은 각각의 경우에 수소, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, R53이 C3 -6 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 -NR53-의 N에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, R53이 C3 -6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 -NR53-의 N에 결합되지 않음), 시클로알킬, 헤테 로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(Z)NR11R12, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R13, -C(Z)R13 및 -C(Z)OR15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OR21, -SR21, -NR22R23, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 -NR53-의 N에 결합된 알킬, C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 임의의 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 치환기는 추가로 플루오로, -OR21, -SR21 및 -NR22R23으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R54는 각각의 경우에 수소, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, R54가 C3 -6 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 임의의 -NR54-의 N에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, R54가 C3 -6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 임의의 -NR54-의 N에 결합되지 않음), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OR21, -SR21, -NR22R23, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 임의의 -NR54-의 N에 결합된 알킬, C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알 킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 임의의 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 치환기는 추가로 플루오로, -OR21, -SR21 및 -NR22R23으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R11 및 R12는 각각의 경우에 수소, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, R11 및/또는 R12가 C3 -6 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 임의의 -C(Z)NR11R12 또는 -S(O)2NR11R12의 N에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, R11 및/또는 R12가 C3 -6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 임의의 -C(Z)NR11R12 또는 -S(O)2NR11R12의 N에 결합되지 않음), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OR21, -SR21, -NR22R23, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 임의의 -C(Z)NR11R12 또는 -S(O)2NR11R12의 N에 결합된 알킬, C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로 겐, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 임의의 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 치환기는 추가로 플루오로, -OR21, -SR21 및 -NR22R23으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R11과 R12는 이들이 부착된 질소와 함께 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 또는 5원 또는 7원 모노시클릭 질소 함유 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 모노시클릭 헤테로시클로알킬 또는 모노시클릭 질소 함유 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R13은 각각의 경우에 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, R13이 C3 -6 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 -C(Z)R13의 C(Z), 또는 -S(O)2R13의 S(O)2에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, R13이 C3 -6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 -C(Z)R13의 C(Z), 또는 -S(O)2R13의 S(O)2에 결합되지 않음), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OR21, -SR21, -NR22R23, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 임의의 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 치환기는 추가로 플루오로, -OR21, -SR21 및 -NR22R23으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R15는 각각의 경우에 수소, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, R15가 C3 -6 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 OR15의 O에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, R15가 C3 -6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 OR15의 O에 결합되지 않음), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OR21, -SR21, -NR22R23, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 임의의 OR15의 O에 결합된 알킬, C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 임의의 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 치환기는 추가로 플루오로, -OR21, -SR21 및 -NR22R23으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R16은 수소, 저급 알킬, 페닐, 5-7원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 R16이 저급 알킬인 경우, OR16의 O에 결합된 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이고;
    R17 및 R18은 수소, 저급 알킬, 페닐, 5-7원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 R17 및/또는 R18이 저급 알킬인 경우, NR17R18의 N에 결합된 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이거나; 또는
    R17과 R18은 이들이 부착된 질소와 함께 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 또는 5원 또는 7원 질소 함유 모노시클릭 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 모노시클릭 헤테로시클로알킬 또는 모노시클릭 질소 함유 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R19 및 R20은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 플루오로, -OR21, -SR21, -NR22R23, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 임의의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아 릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 임의의 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 치환기는 추가로 플루오로, -OR21, -SR21 및 -NR22R23으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R19와 R20은 조합되어 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 또는 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 모노시클릭 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R21, R22 및 R23은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 또는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이되, 단 임의의 OR21, SR21, NR21, NR22 또는 NR23의 O, S 또는 N에 결합된 저급 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이고, 또한 S, S(O), S(O)2 또는 C(Z)에 결합된 R21은 수소가 아니거나; 또는
    R22와 R23은 이들이 부착된 질소와 함께 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 또는 5원 또는 7원 모노시클릭 질소 함유 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 모노시클릭 헤테로시클로알킬 또는 모노시클릭 질소 함유 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    Z는 O 또는 S이고;
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 1 또는 2이고;
    p는 0 또는 1이되, 단 p가 1이고, m이 1이고, L이 -O-, -S-, -NR52-, -C(Z)NR52-, -S(O)2NR52-, -NR52C(Z)NR52- 또는 NR52S(O)2NR52-이면, Y는 -O-, -S-, -NR53-, -NR54C(Z)-, -NR54S(O)2-, -NR54C(Z)NR54- 또는 NR54S(O)2NR54-가 아니고;
    r은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, L이 -S(O)2-이고 R3이 R10 (여기서, R10은 임의로 치환된 페닐임)인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R10이 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, L이 -O-이고 R3이 R10 (여기서, R10은 임의로 치환된 페닐임)인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R10이 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2 중 적어도 하나가 -OR9인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1과 R2 중 하나가 -OR9이고 R1과 R2 중 그 나머지가 수소 또는 할로인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R2가 -OR9이고 R1이 수소인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R9가 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 시클로알킬 및 플루오로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬인 화합물.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C(O)OR16인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R16이 H인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, W가 -(CR4R5)1-3-인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, W가 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R9가 플루오로, -OH, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화학 구조를 가지는 화합물, 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체.
    <화학식 Ib>
    Figure 112008024493835-PCT00116
    식 중,
    X는 -C(O)OR16, -C(O)NR17R18 및 카르복실산 등배전자체로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W는 공유 결합, -NR51(CR4R5)1-2-, -O-(CR4R5)1-2-, -S-(CR4R5)1-2-, -(CR4R5)1-3- 및 -CR6=CR7-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 -O-, -S-, -NR53-, -C(Z)-, -S(O)n-, -C(Z)NR54-, -NR54C(Z)-, -NR54S(O)2-, -S(O)2NR54-, -NR54C(Z)NR54- 및 -NR54S(O)2NR54-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    M은 공유 결합, -CR19R20-, -O-, -S-, -NR53-, -C(Z)- 및 -S(O)n-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ar1a는 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ar2a는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR9 및 -OR9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 플루오로 치환된 저급 알케닐, 저급 알키닐, 플루오로 치환된 저급 알키닐, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R4 및 R5는 각각의 경우에 수소, 플루오로 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    하나의 R4 또는 R5는 페닐, 5-7원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고 R4와 R5 중 그 나머지는 수소, 플루오로 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    동일한 또는 상이한 탄소 상의 R4와 R5 중 어느 2개는 조합되어 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 또는 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하고 R4와 R5 중 그 나머지는 수소, 플루오로 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 모노시클릭 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R6과 R7 중 하나는 페닐, 5-7원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고 R6과 R7 중 그 나머지는 수소 또는 저급 알킬이며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클 릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R6과 R7은 조합되어 5-7원 모노시클릭 시클로알킬 또는 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 모노시클릭 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R9는 각각의 경우에 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, R9가 C3 -6 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 -OR9의 O 또는 -SR9의 S에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, R9가 C3-6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 -OR9의 O 또는 -SR9의 S에 결합되지 않음), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 플루오로 치환된 저급 알케닐, 저급 알키닐, 플루오로 치환된 저급 알키닐, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이 루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 -OR9의 O 또는 -SR9의 S에 결합된 알킬, C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 플루오로 치환된 저급 알케닐, 저급 알키닐, 플루오로 치환된 저급 알키닐, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R51은 수소, 저급 알킬, 페닐, 5-7원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 -NR51-의 N에 결합된 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이고, 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R53은 각각의 경우에 수소, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, R53이 C3 -6 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 -NR53-의 N에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, R53이 C3 -6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 -NR53-의 N에 결합되지 않음), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(Z)NR11R12, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R13, -C(Z)R13 및 -C(Z)OR15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OR21, -SR21, -NR22R23, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 -NR53-의 N에 결합된 알킬, C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 임의의 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 치환기는 추가로 플루오로, -OR21, -SR21 및 -NR22R23으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R54는 각각의 경우에 수소, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, R54가 C3 -6 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 임의의 -NR54-의 N에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, R54가 C3 -6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 임의의 -NR54-의 N에 결합되지 않음), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OR21, -SR21, -NR22R23, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 임의의 -NR54-의 N에 결 합된 알킬, C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 임의의 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 치환기는 추가로 플루오로, -OR21, -SR21 및 -NR22R23으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R11 및 R12는 각각의 경우에 수소, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, R11 및/또는 R12가 C3 -6 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 임의의 -C(Z)NR11R12 또는 -S(O)2NR11R12의 N에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, R11 및/또는 R12가 C3 -6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 임의의 -C(Z)NR11R12 또는 -S(O)2NR11R12의 N에 결합되지 않음), 시클로알 킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OR21, -SR21, -NR22R23, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 임의의 -C(Z)NR11R12 또는 -S(O)2NR11R12의 N에 결합된 알킬, C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 임의의 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 치환기는 추가로 플루오로, -OR21, -SR21 및 -NR22R23으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R11과 R12는 이들이 부착된 질소와 함께 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 또는 5원 또는 7원 모노시클릭 질소 함유 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 모노시클릭 헤테로시클로알킬 또는 모노시클릭 질소 함유 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R13은 각각의 경우에 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, R13이 C3 -6 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 -C(Z)R13의 C(Z), 또는 -S(O)2R13의 S(O)2에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, R13이 C3 -6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 -C(Z)R13의 C(Z), 또는 -S(O)2R13의 S(O)2에 결합되지 않음), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OR21, -SR21, -NR22R23, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 임의의 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 치환기는 추가로 플루오로, -OR21, -SR21 및 -NR22R23으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R15는 각각의 경우에 수소, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, R15가 C3 -6 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 OR15의 O에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, R15가 C3 -6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 OR15의 O에 결합되지 않음), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OR21, -SR21, -NR22R23, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 임의의 OR15의 O에 결합된 알킬, C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의의 시클로알킬, 헤 테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 임의의 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 치환기는 추가로 플루오로, -OR21, -SR21 및 -NR22R23으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R16은 수소, 저급 알킬, 페닐, 5-7원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 R16이 저급 알킬인 경우, OR16의 O에 결합된 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이고;
    R17 및 R18은 수소, 저급 알킬, 페닐, 5-7원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 R17 및/또는 R18이 저급 알킬인 경우, NR17R18의 N에 결합된 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이거나; 또는
    R17과 R18은 이들이 부착된 질소와 함께 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 또는 5원 또는 7원 질소 함유 모노시클릭 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 모노시클릭 헤테로시클로알킬 또는 모노시클릭 질소 함유 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕 시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R19 및 R20은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 플루오로, -OR21, -SR21, -NR22R23, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 임의의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 임의의 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 치환기는 추가로 플루오로, -OR21, -SR21 및 -NR22R23으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R19와 R20은 조합되어 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 또는 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 모노시클릭 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤 테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R21, R22 및 R23은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 또는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이되, 단 임의의 OR21, SR21, NR21, NR22 또는 NR23의 O, S 또는 N에 결합된 저급 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이고, 또한 S, S(O), S(O)2 또는 C(Z)에 결합된 R21은 수소가 아니거나; 또는
    R22와 R23은 이들이 부착된 질소와 함께 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 또는 5원 또는 7원 모노시클릭 질소 함유 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 모노시클릭 헤테로시클로알킬 또는 모노시클릭 질소 함유 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R24는 각각의 경우에 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -NO2, -CN, -OR26, -SR26, -OC(O)R26, -OC(S)R26, -C(O)R26, -C(S)R26, -C(O)OR26, -C(S)OR26, -S(O)R26, -S(O)2R26, -C(O)NR27R28, -C(S)NR27R28, -S(O)2NR27R28, -C(NH)NR27R28, -NR26C(O)R26, -NR26C(S)R26, -NR26S(O)2R26, NR26C(O)NR27R28, NR26C(S)NR27R28, -NR26S(O)2NR27R28 및 -NR27R28로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OR36, -SR36 및 -NR37R38로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 플루오로, -OR36, -SR36, -NR37R38 및 -R35로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R25는 각각의 경우에 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -CN, -OR29, -SR29, -OC(O)R29, -OC(S)R29, -C(O)R29, -C(S)R29, -C(O)OR29, -C(S)OR29, -S(O)R29, -S(O)2R29, -C(O)NR29R29, -C(S)NR29R29, -S(O)2NR29R29, -C(NH)NR30R31, -NR29C(O)R29, -NR29C(S)R29, -NR29S(O)2R29, -NR29C(O)NR29R29, -NR29C(S)NR29R29, -NR29S(O)2NR29R29 및 -NR29R29로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OR36, -SR36, -NR37R38 및 -R32로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 플루오로, -OR36, -SR36, -NR37R38, -R35 및 -R32로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR36, -SR36, -NR37R38, -R35, -R33 및 -R34로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R26, R27 및 R28은 각각의 경우에 수소, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, 그의 알켄 탄소는 R24의 O, S, N, C(O), C(S), S(O) 또는 S(O)2에 결합되지 않음) 및 C3 -6 알키닐 (단, 그의 알킨 탄소는 R24의 O, S, N, C(O), C(S), S(O) 또는 S(O)2에 결합되지 않음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OR36, -SR36 및 -NR37R38로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 플루오로, -OR36, -SR36, -NR37R38 및 -R35로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되나, 또한 S, C(O), C(S), S(O) 또는 S(O)2에 결합된 R26은 수소가 아니거나, 또는
    R27과 R28은 이들이 부착된 질소와 조합되어 시클로알킬아미노를 형성하고;
    R29, R30 및 R31은 각각의 경우에 수소, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, 그의 알켄 탄소는 R25의 O, S, N, C(O), C(S), S(O) 또는 S(O)2에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, 그의 알킨 탄소는 R25의 O, S, N, C(O), C(S), S(O) 또는 S(O)2에 결합되지 않음), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R30과 R31은 이들이 부착된 질소와 조합되어 5-7원 헤테로시클로알킬, 또는 5원 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OR36, -SR36, -NR37R38 및 -R32로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 플루오로, -OR36, -SR36, -NR37R38, -R35 및 -R32로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 5-7원 헤테로시클로알킬, 및 5 원 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -NH2, -OR36, -SR36, -NHR36, -NR37R38, -R33, -R34 및 -R35로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되나, 또한 S, C(O), C(S), S(O) 또는 S(O)2에 결합된 R29는 수소가 아니고;
    R32는 각각의 경우에 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR36, -SR36, -NR37R38, -R33, -R34 및 -R35로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R33은 각각의 경우에 독립적으로 플루오로, -OR36, -SR36, -NR37R38 및 -R35로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알케닐이고;
    R34는 각각의 경우에 독립적으로 플루오로, -OR36, -SR36, -NR37R38 및 -R35로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알키닐이고;
    R35는 각각의 경우에 독립적으로 플루오로, -OR36, -SR36 및 -NR37R38로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이고;
    R36, R37 및 R38은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 또는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티 오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이거나, 또는 -NR37R38은 시클로알킬아미노이되, 단 임의의 OR36, SR36, NR36, NR37 또는 NR38의 O, S 또는 N에 결합된 저급 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이고, 또한 S에 결합된 R36은 수소가 아니고;
    Z는 O 또는 S이고;
    n은 1 또는 2이고;
    u는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    v는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    p는 0 또는 1이고;
    t는 0, 1, 2, 3 또는 4이되, 단 t가 0이면 p는 0이다.
  16. 제15항에 있어서, R1과 R2 중 적어도 하나가 -OR9인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R1과 R2 중 하나가 -OR9이고 R1과 R2 중 그 나머지가 수소 또는 할로인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R2가 -OR9이고 R1이 수소인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R9가 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 시클로알킬 및 플루오로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic의 화학 구조를 가지는 화합물.
    <화학식 Ic>
    Figure 112008024493835-PCT00117
  21. 제20항에 있어서, R1과 R2 중 적어도 하나가 -OR9인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R1과 R2 중 하나가 -OR9이고 R1과 R2 중 그 나머지가 수소 또는 할로인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R2가 -OR9이고 R1이 수소인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R9가 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 시클로알킬 및 플루오로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬인 화합물.
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1a가 페닐이고 M이 S(O)2에 대해 파라 위치에서 Ar1a에 결합되는 화합물.
  26. 제25항에 있어서, Ar2a가 페닐인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, v가 1이고 R25가 M에 대해 파라 위치에서 결합되는 화합물.
  28. 제27항에 있어서, M이 공유 결합 또는 -O-인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, X가 C(O)OR16인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R16이 H인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, W가 -(CR4R5)1-3-인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, W가 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 화합물.
  33. 제24항에 있어서, R9가 플루오로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이고, Ar1a가 페닐이고, M이 공유 결합 또는 -O-이며 S(O)2에 대해 파라 위치에서 Ar1a에 결합되고, u가 0이고, v가 1이고, Ar2a가 페닐이고, W가 -CH2-이고, X가 -COOH이고, R25가 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  34. 제33항에 있어서, R9가 저급 알킬이고, M이 -O-이고, R25가 임의로 플루오로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 플루오로 치환된 저급 알콕시인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, R25가 M에 대해 파라 위치에서 Ar2a에 결합되는 화합물.
  36. 제34항에 있어서, R25가 M에 대해 메타 위치에서 Ar2a에 결합되는 화합물.
  37. 제24항에 있어서, R9가 플루오로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이고, Ar1a가 페닐이고, M이 공유 결합 또는 -O-이며 -S(O)2-에 대해 메타 위치에서 Ar1a에 결합되고, u가 0이고, v가 1이고, Ar2a가 페닐이고, W가 -CH2-이고, X가 -COOH이고, R25가 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R9가 저급 알킬이고 R25가 임의로 플루오로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 플루오로 치환된 저급 알콕시인 화합물.
  39. 제38항에 있어서, R25가 M에 대해 파라 위치에서 Ar2a에 결합되는 화합물.
  40. 제38항에 있어서, R25가 M에 대해 메타 위치에서 Ar2a에 결합되는 화합물.
  41. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화학 구조를 가지는 화합물, 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체.
    <화학식 Ia>
    Figure 112008024493835-PCT00118
    식 중,
    X는 -C(O)OR16, -C(O)NR17R18 및 카르복실산 등배전자체로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W는 공유 결합, -NR51(CR4R5)1-2-, -O-(CR4R5)1-2-, -S-(CR4R5)1-2-, -(CR4R5)1-3- 및 -CR6=CR7-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 -O-, -S-, -NR53-, -C(Z)-, -S(O)n-, -C(Z)NR54-, -NR54C(Z)-, -NR54S(O)2-, -S(O)2NR54-, -NR54C(Z)NR54- 및 -NR54S(O)2NR54-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    M은 공유 결합, -CR19R20-, -O-, -S-, -NR53-, -C(Z)- 및 -S(O)n-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ar1a는 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ar2a는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR9 및 -OR9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 플루오로 치환된 저급 알케닐, 저급 알키닐, 플루오로 치환된 저급 알키닐, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R4 및 R5는 각각의 경우에 수소, 플루오로 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    하나의 R4 또는 R5는 페닐, 5-7원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고 R4와 R5 중 그 나머지는 수소, 플루오로 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    동일한 또는 상이한 탄소 상의 R4와 R5 중 어느 2개는 조합되어 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 또는 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하고 R4와 R5 중 그 나머지는 수소, 플루오로 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 모노시클릭 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R6과 R7 중 하나는 페닐, 5-7원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고 R6과 R7 중 그 나머지는 수소 또는 저급 알킬이며, 여기서 저급 알킬은 플루오 로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R6과 R7은 조합되어 5-7원 모노시클릭 시클로알킬 또는 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 모노시클릭 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R9는 각각의 경우에 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, R9가 C3 -6 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 -OR9의 O 또는 -SR9의 S에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, R9가 C3-6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 -OR9의 O 또는 -SR9의 S에 결합되지 않음), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로 겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 플루오로 치환된 저급 알케닐, 저급 알키닐, 플루오로 치환된 저급 알키닐, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 -OR9의 O 또는 -SR9의 S에 결합된 알킬, C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 플루오로 치환된 저급 알케닐, 저급 알키닐, 플루오로 치환된 저급 알키닐, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R51은 수소, 저급 알킬, 페닐, 5-7원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선 택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 -NR51-의 N에 결합된 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이고, 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R53은 각각의 경우에 수소, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, R53이 C3 -6 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 -NR53-의 N에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, R53이 C3 -6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 -NR53-의 N에 결합되지 않음), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(Z)NR11R12, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R13, -C(Z)R13 및 -C(Z)OR15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OR21, -SR21, -NR22R23, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임 의로 치환되되, 단 -NR53-의 N에 결합된 알킬, C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 임의의 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 치환기는 추가로 플루오로, -OR21, -SR21 및 -NR22R23으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R54는 각각의 경우에 수소, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, R54가 C3 -6 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 임의의 -NR54-의 N에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, R54가 C3 -6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 임의의 -NR54-의 N에 결합되지 않음), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으 로 선택되며, 여기서 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OR21, -SR21, -NR22R23, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 임의의 -NR54-의 N에 결합된 알킬, C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 임의의 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 치환기는 추가로 플루오로, -OR21, -SR21 및 -NR22R23으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R11 및 R12는 각각의 경우에 수소, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, R11 및/또는 R12가 C3 -6 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 임의의 -C(Z)NR11R12 또는 -S(O)2NR11R12의 N에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, R11 및/또는 R12가 C3 -6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 임의의 -C(Z)NR11R12 또는 -S(O)2NR11R12의 N에 결합되지 않음), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OR21, -SR21, -NR22R23, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 임의의 -C(Z)NR11R12 또는 -S(O)2NR11R12의 N에 결합된 알킬, C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알 킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 임의의 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 치환기는 추가로 플루오로, -OR21, -SR21 및 -NR22R23으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R11과 R12는 이들이 부착된 질소와 함께 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 또는 5원 또는 7원 모노시클릭 질소 함유 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 모노시클릭 헤테로시클로알킬 또는 모노시클릭 질소 함유 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R13은 각각의 경우에 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, R13이 C3 -6 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 -C(Z)R13의 C(Z), 또는 -S(O)2R13의 S(O)2에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, R13이 C3 -6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 -C(Z)R13의 C(Z), 또는 -S(O)2R13의 S(O)2에 결합되지 않음), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬, C3 -6 알케 닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OR21, -SR21, -NR22R23, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 임의의 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 치환기는 추가로 플루오로, -OR21, -SR21 및 -NR22R23으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R15는 각각의 경우에 수소, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, R15가 C3 -6 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 OR15의 O에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, R15가 C3 -6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 OR15의 O에 결합되지 않음), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기 서 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐은 플루오로, -OR21, -SR21, -NR22R23, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 임의의 OR15의 O에 결합된 알킬, C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 임의의 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 치환기는 추가로 플루오로, -OR21, -SR21 및 -NR22R23으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R16은 수소, 저급 알킬, 페닐, 5-7원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선 택되며, 여기서 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 R16이 저급 알킬인 경우, OR16의 O에 결합된 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이고;
    R17 및 R18은 수소, 저급 알킬, 페닐, 5-7원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 단 R17 및/또는 R18이 저 급 알킬인 경우, NR17R18의 N에 결합된 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이거나; 또는
    R17과 R18은 이들이 부착된 질소와 함께 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 또는 5원 또는 7원 질소 함유 모노시클릭 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 모노시클릭 헤테로시클로알킬 또는 모노시클릭 질소 함유 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R19 및 R20은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 플루오로, -OR21, -SR21, -NR22R23, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 임의의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR21, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(Z)R21, -C(Z)OR21, -NR22R23, -C(Z)NR22R23, -S(O)2NR22R23, -C(NH)NR22R23, -NR21C(Z)R21, -NR21S(O)2R21, -NR21C(Z)NR22R23, -NR21S(O)2NR22R23, 저급 알킬, 저급 알케 닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴의 임의의 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 치환기는 추가로 플루오로, -OR21, -SR21 및 -NR22R23으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R19와 R20은 조합되어 3-7원 모노시클릭 시클로알킬 또는 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 모노시클릭 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R21, R22 및 R23은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 또는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이되, 단 임의의 OR21, SR21, NR21, NR22 또는 NR23의 O, S 또는 N에 결합된 저급 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이고, 또한 S, S(O), S(O)2 또는 C(Z)에 결합된 R21은 수소가 아니거나; 또는
    R22와 R23은 이들이 부착된 질소와 함께 5-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 또는 5원 또는 7원 모노시클릭 질소 함유 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 모노시클릭 헤테로시클로알킬 또는 모노시클릭 질소 함유 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R24는 각각의 경우에 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -NO2, -CN, -OR26, -SR26, -OC(O)R26, -OC(S)R26, -C(O)R26, -C(S)R26, -C(O)OR26, -C(S)OR26, -S(O)R26, -S(O)2R26, -C(O)NR27R28, -C(S)NR27R28, -S(O)2NR27R28, -C(NH)NR27R28, -NR26C(O)R26, -NR26C(S)R26, -NR26S(O)2R26, NR26C(O)NR27R28, NR26C(S)NR27R28, -NR26S(O)2NR27R28 및 -NR27R28로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OR36, -SR36 및 -NR37R38로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 플루오로, -OR36, -SR36, -NR37R38 및 -R35로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R25는 각각의 경우에 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -CN, -OR29, -SR29, -OC(O)R29, -OC(S)R29, -C(O)R29, -C(S)R29, -C(O)OR29, -C(S)OR29, -S(O)R29, -S(O)2R29, -C(O)NR29R29, -C(S)NR29R29, -S(O)2NR29R29, -C(NH)NR30R31, -NR29C(O)R29, -NR29C(S)R29, -NR29S(O)2R29, -NR29C(O)NR29R29, -NR29C(S)NR29R29, -NR29S(O)2NR29R29 및 -NR29R29로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OR36, -SR36, -NR37R38 및 -R32로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 플루오로, -OR36, -SR36, -NR37R38, -R35 및 -R32로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR36, -SR36, -NR37R38, -R35, -R33 및 -R34로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R26, R27 및 R28은 각각의 경우에 수소, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, 그의 알 켄 탄소는 R24의 O, S, N, C(O), C(S), S(O) 또는 S(O)2에 결합되지 않음) 및 C3 -6 알키닐 (단, 그의 알킨 탄소는 R24의 O, S, N, C(O), C(S), S(O) 또는 S(O)2에 결합되지 않음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OR36, -SR36 및 -NR37R38로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 플루오로, -OR36, -SR36, -NR37R38 및 -R35로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되나, 또한 S, C(O), C(S), S(O) 또는 S(O)2에 결합된 R26은 수소가 아니거나, 또는
    R27과 R28은 이들이 부착된 질소와 조합되어 시클로알킬아미노를 형성하고;
    R29, R30 및 R31은 각각의 경우에 수소, 저급 알킬, C3 -6 알케닐 (단, 그의 알켄 탄소는 R25의 O, S, N, C(O), C(S), S(O) 또는 S(O)2에 결합되지 않음), C3 -6 알키닐 (단, 그의 알킨 탄소는 R25의 O, S, N, C(O), C(S), S(O) 또는 S(O)2에 결합되지 않음), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R30과 R31은 이들이 부착된 질소와 조합되어 5-7원 헤테로시클로알킬, 또는 5 원 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OR36, -SR36, -NR37R38 및 -R32로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 플루오로, -OR36, -SR36, -NR37R38, -R35 및 -R32로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 5-7원 헤테로시클로알킬, 및 5원 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -NH2, -OR36, -SR36, -NHR36, -NR37R38, -R33, -R34 및 -R35로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되나, 또한 S, C(O), C(S), S(O) 또는 S(O)2에 결합된 R29는 수소가 아니고;
    R32는 각각의 경우에 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OR36, -SR36, -NR37R38, -R33, -R34 및 -R35로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R33은 각각의 경우에 독립적으로 플루오로, -OR36, -SR36, -NR37R38 및 -R35로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알케닐이고;
    R34는 각각의 경우에 독립적으로 플루오로, -OR36, -SR36, -NR37R38 및 -R35로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알키닐이고;
    R35는 각각의 경우에 독립적으로 플루오로, -OR36, -SR36 및 -NR37R38로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이고;
    R36, R37 및 R38은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 또는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이거나, 또는 -NR37R38은 시클로알킬아미노이되, 단 임의의 OR36, SR36, NR36, NR37 또는 NR38의 O, S 또는 N에 결합된 저급 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이고, 또한 S에 결합된 R36은 수소가 아니고;
    Z는 O 또는 S이고;
    n은 1 또는 2이고;
    u는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    v는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    p는 0 또는 1이고;
    s는 0, 1, 2, 3 또는 4이되, 단 s가 0이면 p는 0이고, s가 1, 2, 3 또는 4이 고 p가 0이면 Ar1a는 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴이 아니고, 또한 s가 0이고, p가 0이고, Ar2a가 페닐이면,
    Figure 112008024493835-PCT00119
    는
    Figure 112008024493835-PCT00120
    (여기서,
    Figure 112008024493835-PCT00121
    은 O에 부착되는 위치를 나타내고,
    Figure 112008024493835-PCT00122
    는 Ar2a에 부착되는 위치를 나타냄)이 아니다.
  42. 제41항에 있어서, R1과 R2 중 적어도 하나가 -OR9인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, R1과 R2 중 하나가 -OR9이고 R1과 R2 중 그 나머지가 수소 또는 할로인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, R2가 -OR9이고 R1이 수소인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, R9가 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 시클로알킬 및 플루오로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬인 화합물.
  46. 제41항에 있어서, 하기 화학식 Id의 화학 구조를 가지는 화합물.
    <화학식 Id>
    Figure 112008024493835-PCT00123
  47. 제46항에 있어서, R1과 R2 중 적어도 하나가 -OR9인 화합물.
  48. 제47항에 있어서, R1과 R2 중 하나가 -OR9이고 R1과 R2 중 그 나머지가 수소 또는 할로인 화합물.
  49. 제48항에 있어서, R2가 -OR9이고 R1이 수소인 화합물.
  50. 제49항에 있어서, R9가 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 시클로알킬 및 플루오로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬인 화합물.
  51. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1a가 페닐이고 M이 S(O)2에 대해 파라 위치에서 Ar1a에 결합되는 화합물.
  52. 제51항에 있어서, Ar2a가 페닐인 화합물.
  53. 제52항에 있어서, v가 1이고 R25가 M에 대해 파라 위치에서 결합되는 화합물.
  54. 제53항에 있어서, M이 공유 결합 또는 -O-인 화합물.
  55. 제54항에 있어서, X가 C(O)OR16인 화합물.
  56. 제55항에 있어서, R16이 H인 화합물.
  57. 제56항에 있어서, W가 -(CR4R5)1-3-인 화합물.
  58. 제57항에 있어서, W가 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 화합물.
  59. 제50항에 있어서, R9가 플루오로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이고, Ar1a가 페닐이고, M이 공유 결합 또는 -O-이며 -O-에 대해 파라 위치에서 Ar1a에 결합되고, u가 0이고, v가 1이고, Ar2a가 페닐이고, W가 -CH2-이고, X가 -COOH이고, R25가 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  60. 제59항에 있어서, R9가 저급 알킬이고, M이 -O-이고, R25가 임의로 플루오로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 플루오로 치환된 저급 알콕시인 화합물.
  61. 제60항에 있어서, R25가 M에 대해 파라 위치에서 Ar2a에 결합되는 화합물.
  62. 제60항에 있어서, R25가 M에 대해 메타 위치에서 Ar2a에 결합되는 화합물.
  63. 제50항에 있어서, R9가 플루오로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이고, Ar1a가 페닐이고, M이 공유 결합 또는 -O-이며 -O-에 대해 메타 위치에서 Ar1a에 결합되고, u가 0이고, v가 1이고, Ar2a가 페닐이고, W가 -CH2-이고, X가 -COOH이고, R25가 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  64. 제63항에 있어서, R9가 저급 알킬이고 R25가 임의로 플루오로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 플루오로 치환된 저급 알콕시인 화합물.
  65. 제64항에 있어서, R25가 M에 대해 파라 위치에서 Ar2a에 결합되는 화합물.
  66. 제64항에 있어서, R25가 M에 대해 메타 위치에서 Ar2a에 결합되는 화합물.
  67. 제1항에 있어서,
    {3-부톡시-5-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-벤젠술포닐]-페닐}-아세트산,
    {3-메톡시-5-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-벤젠술포닐]-페닐}-아세트산,
    {3-(2-메톡시-에톡시)-5-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠술포닐]-페닐}-아세트산,
    {3-(2-메톡시-에톡시)-5-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-벤젠술포닐]-페닐}-아세트산,
    {3-메톡시-5-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠술포닐]-페닐}-아세트산,
    {3-벤질옥시-5-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠술포닐]-페닐}-아세트산,
    {3-부톡시-5-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠술포닐]-페닐}-아세트산,
    {3-에톡시-5-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-벤젠술포닐]-페닐}-아세트산,
    {3-프로폭시-5-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-벤젠술포닐]-페닐}-아세트산,
    {3-프로폭시-5-[3-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠술포닐]-페닐}-아세트산,
    [3-에톡시-5-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-술포닐)페닐]-아세트산,
    {3-에톡시-5-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-벤젠술포닐]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르,
    {3-에톡시-5-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠술포닐]-페닐}-아세트산,
    [3-에톡시-5-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-술포닐)-페닐]-아세트산,
    3-{3-프로폭시-5-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠술포닐]-페닐}-프로피온산,
    3-{3-에톡시-5-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤젠술포닐]-페닐}-프로피온산, 및
    3-{3-프로폭시-5-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-벤젠술포닐]-페닐}-프로피온산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  68. 제1항에 있어서,
    [3-부톡시-5-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-페닐]-아세트산,
    [3-부톡시-5-(4-메톡시-벤젠술포닐)-페닐]-아세트산,
    [3-부톡시-5-(4-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)-페닐]-아세트산, 및
    [3-부톡시-5-(3-메톡시-벤젠술포닐)-페닐]-아세트산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  69. 제약상 허용되는 담체, 및
    제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물
    을 포함하는 조성물.
  70. 유효량의 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제69항의 조성물을, PPAR 조절이 치료학적 이점을 제공하는 질환 또는 증상에 걸렸거나 또는 그러한 질환 또는 증상의 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 화합물이 인간에게 투여하는 것에 대해 승인받은 것인 방법.
  72. 제70항 또는 제71항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 PPAR-매개 질환 또는 증상인 방법.
  73. 제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 비만증, 과체중 증상, 폭식증, 신경성 식욕부진증, 고지혈증, 이상지질혈증, 저알파지단백혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL, 대사 증후군, 제II형 진성 당뇨병, 제I형 당뇨병, 고인슐린혈증, 내당능 장애, 인슐린 내성, 신경병증, 신장병증, 망막병증, 당뇨병성 족부 궤양 또는 백내장의 당뇨병성 합병증, 고혈압, 관상동맥성 심장 질환, 심부전증, 울혈성 심부전증, 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 졸중, 뇌혈관 질환, 심근경색증, 말초 혈관 질환, 백반증, 포도막염, 낙엽천포창, 봉입체 근염, 다발근육염, 피부근육염, 피부경화증, 그레이브병(Grave's disease), 하시모토병(Hashimoto's disease), 만성 이식대숙주병, 류마티스 관절염, 염증성 장 증후군, 크론병(Crohn's disease), 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군(Sjogren's Syndrome), 다발성 경화증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 다낭성 신장 질환, 다낭성 난소 증후군, 췌장염, 신장염, 간염, 습진, 건선, 피부염, 상처 치유 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 척수 손상, 급성 파종성 뇌척수염, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre Syndrome), 혈전증, 대장 또는 소장 경색증, 신장 기능부전, 발기 기능장애, 요실금, 신경성 방광, 안염, 황반 변성, 병리학적 신생혈관 형성, HCV 감염, HIV 감염, 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori) 감염, 신경병증성 또는 염증성 통증, 불임증 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  74. 제69항에 따른 제약 조성물을 포함하는 키트.
  75. 제74항에 있어서, 상기 조성물이 인간에게 투여하는 것에 대해 승인받은 것이라는 설명서를 더 포함하는 키트.
  76. 제75항에 있어서, 상기 조성물이 비만증, 과체중 증상, 폭식증, 신경성 식욕부진증, 고지혈증, 이상지질혈증, 저알파지단백혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL, 대사 증후군, 제II형 진성 당뇨병, 제I형 당뇨병, 고인슐린혈증, 내당능 장애, 인슐린 내성, 신경병증, 신장병증, 망막병증, 당뇨병성 족부 궤양 또는 백내장의 당뇨병성 합병증, 고혈압, 관상동맥성 심장 질환, 심부전증, 울혈성 심부전증, 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 졸중, 뇌혈관 질환, 심근경색증, 말초 혈관 질환, 백반증, 포도막염, 낙엽천포창, 봉입체 근염, 다발근육염, 피부근육염, 피부경화증, 그레이브병, 하시모토병, 만성 이식대숙주병, 류마티스 관절염, 염증성 장 증후군, 크론병, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 다낭성 신장 질환, 다낭성 난소 증후군, 췌장염, 신장염, 간염, 습진, 건선, 피부염, 상처 치유 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 척수 손상, 급성 파종성 뇌척수염, 길랑-바레 증후군, 혈전증, 대장 또는 소장 경색증, 신장 기능부전, 발기 기능장애, 요실금, 신경성 방광, 안염, 황반 변성, 병리학적 신생혈관 형성, HCV 감염, HIV 감염, 헬리코박터 피로리 감염, 신경병증성 또는 염증성 통증, 불임증 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 의학적 징후에 대해 승인받은 것인 키트.
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