KR100693771B1 - Ｐｐａｒ 수용체 리간드로서의 트리아릴 산 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

Ｐｐａｒ 수용체 리간드로서의 트리아릴 산 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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모리스로버트
그론버그로버트디.
맥개리다니엘지.
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Abstract

본 발명은 PPAR 리간드 수용체 결합제로서 화학식 I의 트리아릴 산 유도체 또는 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 PPAR 리간드 수용체 결합제는 PPAR 수용체의 효능제 또는 길항제로서 유용하다.
화학식 I
Figure 112005021434902-pct00226
위의 화학식 I에서,
Figure 112005021434902-pct00227
(a),
Figure 112005021434902-pct00228
(b) 및
Figure 112005021434902-pct00229
(c)는 독립적으로 아릴, 융합된 아릴사이클로알케닐, 융합된 아릴사이클로알킬, 융합된 아릴헤테로사이클레닐, 융합된 아릴헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐, 융합된 헤테로아릴사이클로알킬, 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐 또는 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴이며,
A는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR13-, -C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R15)-, -N(R14)C(O)N(R15)- 또는 -C(R14)=N-이고,
Figure 112005021434902-pct00230
(d),
Figure 112005021434902-pct00231
(e) 및
Figure 112005021434902-pct00232
(f)는 화학 결합,
Figure 112005021434902-pct00233
(g) 또는
Figure 112005021434902-pct00234
(h)이며,
B는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR17-, 화학 결합, 에티닐렌, -C(O)-, -N(R18)C(O)- 또는 -C(O)NR18-이고,
D는 -O-, -S-, -NR19-, 화학 결합, 에티닐렌, -C(O)-, -N(R20)C(O)- 또는 -C(O)N(R20)-이며,
E는 화학 결합 또는 에틸렌 그룹이고,
Z는 R21O2C-, R21OC-, 사이클로-이미드, -CN, R21O2SHNCO-, R21O2SHN-, (R21)2NCO-, R21O-2,4-티아졸리딘디오닐 또는 테트라졸릴이다.
트리아릴 산 유도체, PPAR 수용체 리간드, 비만, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 저혈당증

Description

ＰＰＡＲ 수용체 리간드로서의 트리아릴 산 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Tri-aryl acid derivatives as PPAR receptor ligands and pharmaceutical compositions containing the same}
배경기술
본 발명은 PPAR 리간드 수용체 결합제로서 트리아릴 산 유도체 및 이의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 PPAR 리간드 수용체 결합제는 PPAR 수용체의 효능제 또는 길항제로서 유용하다.
발명의 영역
퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체(PPAR)는 PPARα, PPARδ 및 PPARγ의 세 가지 아형으로 세분될 수 있다. 이들은 상이한 유전자에 의해 암호화된다[참조: Motojima, Cell Structure and Function, 18: 267-277, 1993]. 또한, PPARγ 두 개의 이소형, 즉 PPARγ1 및 PPARγ2가 존재한다. 이들 두 단백질은 이들의 NH2-말단의 30개의 아미노산이 상이하며 다른 프로모터 사용과 상이한 mRNA 스플라이싱을 초래한다[참조: Vidal-Puig, Jimenez, Linan, Lowell, Hamann, Hu, Spiegelman, Flier, Moller, J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996].
PPAR에 의해 조절된 생물학적 공정은 본원에서 기재된 PPAR 수용체 리간드에 대해 반응성인 수용체 또는 수용체 배합물에 의해 조절된 공정이다. 이러한 공정은, 예를 들면, 플라스마 지질 수송 및 지방산 이화, 저혈당증/고인슐린증(예를 들면, 비정상적인 췌장 β세포 작용, 인슐린 분비 종양 및/또는 인슐린에 대한 자가항체, 인슐린 수용체에 대한 자가항체 또는 췌장 β세포에 대한 자극제인 자가항체로 기인된 자가면역 저혈당증으로부터 초래되는)과 연관된 인슐린 감성 및 혈당 수준의 조절, 아테롬성 동맥경화 플라크 형성을 유도하는 대식세포 분화, 염증 반응, 발암, 과다형성 또는 지방세포 분화를 포함한다.
비만은 지방 조직의 과다한 축적이다. 상기 분야에서 최근의 연구에서는 PPARγ가 지방세포 유전자 발현 및 분화에 중심적인 역할을 하는 것으로 나타났다. 과다한 지방 조직은 심각한 의학적 증상, 예를 들면, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM), 고혈압, 관상동맥 질환, 고지질증 및 특정 악성종양의 발현과 연관된다. 또한, 지방 세포는 종양 괴사 인자 α(TNFα) 및 기타 분자의 생성을 통해 글루코즈 생체항상성에 영향을 줄 수 있다.
비인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM) 또는 제II형 당뇨병은 고혈당증 환자의 90 내지 95%가 이러한 질환을 앓는 당뇨병의 공통적인 형태이다. NIDDM에서, 췌장 β세포 질량의 감소, 인슐린 분비의 몇가지 특징적인 결함 또는 인슐린에 대한 조직 감성의 감퇴가 나타난다. 이러한 형태의 당뇨병의 징후는 피로, 빈번한 배뇨, 갈증, 탁한 시각, 빈번한 감염 및 고통의 지연된 치유, 당뇨 신경 손상 및 신장 질환을 포함한다.
인슐린 대사 활성에 대한 저항성은 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)의 주요한 특성중 하나이다. 인슐린 저항성은 인슐린-감성 표적 기관, 예를 들면, 지방세포 및 골격근에서의 글루코즈의 섭취 및 활용을 손상시키며, 간세포 글루코즈 생산의 억제력을 손상시킴을 특징으로 한다. 관능성 인슐린 결핍 및 간세포 글루코즈 생산을 억제하는 인슐린의 부족은 빠른 고혈당증을 초래한다. 췌장 β세포는 인슐린의 증가된 분비에 의해 인슐린 저항성을 상쇄한다. 그러나, β세포는 인슐린의 높은 생산을 유지할 수 없으며, 결국 글루코즈-유도된 인슐린 분비가 감소하며, 글루코즈 생체항상성을 저하시키고, 확실한 당뇨병의 발병을 유도한다.
또한, 고인슐린증은 인슐린 저항성, 고트리글리세라이드증 및 증가된 저밀도 지단백질의 농도와 연관된다. 이러한 대사적 장애와 인슐린 저항성 및 고인슐린증의 결합은 "증후군 X"로 명명되며, 고혈압 및 관상동맥 질환의 위험성과 강하게 연관된다.
사람 당뇨병의 치료에 사용되는 메트포르민이 당해 분야에 공지되어 있다[참조: 미국 특허 제3,174,901호]. 메트포르민은 주로 간 글루코즈 생성을 감소시킨다. 트로글리타존(TroglitazoneR)이 인슐린에 대해 반응하는 골격근의 능력을 증강시키며, 글루코즈를 흡수하는 것으로 공지되어 있다. 메트포르민 및 트로글리타존의 배합 치료는 당뇨병과 연관된 이상을 치료하는 데 사용할 수 있음이 공지되어 있다[참조: DDT 3:79-88, 1998].
PPARγ활성화제(특히 트로글리타존)는 지방육종, 지방 종양에서 암조직을 일반 세포로 전화시킴이 밝혀졌다[참조: PNAS 96:3951-3956, 1999]. 또한, PPARγ활성화제가 유방암 및 결장암의 치료에 사용할 수 있음이 제안되었다[참조: PNAS 95:8806-8811, 1998, Nature Medicine 4:1046-1052, 1998].
또한, PPARγ활성화제(예: 트로글리타존)는 다낭 난소 증후군(PCO)의 치료에 연관된다. 이것은 만성 무배란 및 과안드로겐증을 특징으로 하는 여성의 증후군이다. 이러한 증후군을 앓는 여성은 흔히 인슐린 저항성을 가지며, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병의 발병에 대한 증가된 위험성을 갖는다[참조: Dunaif, Scott, Finegood, Quintana, Whitcomb, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81:3299, 1996].
또한, PPARγ활성화제는 프로게스테론의 생성을 증가시키며, 과립층 세포 배양에서 스테로이드발생을 억제하여, 폐경기 치료에 사용할 수 있음이 최근에 밝혀졌다[참조: 어반(Urban) 등의 미국 특허 제5,814,647호(1998. 9.29); B. Lohrke et al. Journal of Edocrinology, 159, 429-39, 1998]. 폐경기는 생식 기간의 말기에 발생하는 내분비, 체세포 및 정신적인 변화의 증후군으로서 정의된다.
퍼옥시좀은 과산화수소와 같은 다양한 물질의 대사에 의해 산화환원 전위 및 산화적 스트레스를 조절하는 역할을 하는 세포 기관이다. 다수의 장애는 산화적 스트레스와 연관된다. 예를 들면, 조직 손상에 대한 염증 반응, 기종 발병, 허혈-연관된 조직 손상(쇼크), 독소루비신-유도된 심장 손상, 약물-유도된 간독성, 아테롬성 동맥경화증 또는 산소과잉 폐 손상은 반응성 산소 종의 생성 및 세포 환원력의 변화와 연관된다. 따라서, 기타 물질 중에서 세포내의 산화환원 전위 및 산화적 스트레스를 조절하는 PPARα활성화제는 이러한 질환의 치료에 효과적이다[참조: Poynter et al., J. Biol. Chem. 273, 32833-41, 1998].
또한 PPARα효능제가 NFκB-매개된 전사를 억제함으로써 유도가능한 산화질소 합성(NOS) 및 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 효소 경로[참조: Pineda-Torra, I. T al, 1999, Curr. Opinion in Lipidology, 10, 151-9]와 같은 다양한 염증 반응을 조정하여, 광범위하며 다양한 염증 질환 및 기타 병변의 치료학적 개입에 사용할 수 있음이 밝혀졌다[참조: Colville-Nash, et al., Journal of Immunology, 161, 978-84, 1998; Staels et al, Nature, 393, 790-3, 1998].
PPAR을 활성화시키는 퍼옥시좀 증식제는 전사 인자로서 작용하며, 분화, 세포 성장 및 퍼옥시좀의 증식의 원인이 된다. 또한, PPAR 활성화제는 과다형성 및 발암 뿐만 아니라, 설치류 세포와 같은 동물 세포의 효소적 활성을 변경시키는 역할로 작용하는 것으로 생각되지만, 이들 PPAR 활성화제는 사람 세포에서 소량의 부작용을 나타낸다[참조: Green, Biochem. Pharm. 43(3):393, 1992]. PPAR 활성은 γ글루타밀 트랜스펩티다제 및 카탈라제의 빠른 증가를 초래한다.
PPARα는 다수의 매질 및 장쇄 지방산에 의해 활성화되며, 간, 심장, 골격근 및 갈색 지방 조직과 같은 조직에서 지방산의 β-산화를 자극한다[참조: Isseman and Green, supra; Beck et al., Proc. R. Soc. Lond. 247:83-87, 1992; Gottlicher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4653-4657, 1992]. 또한, 약리학적 PPARα활성화제(예: 페노피브레이트, 클로피브레이트, 겐피브로질 및 베자피브레이트)는 LDL 콜레스테롤의 감소를 조정함에 따라 플라스마내의 트리글리세라 이드의 실질적인 감소와 연관되며, 이들은 과트리글리세라이드증, 과지질증 및 비만의 치료에 특히 사용된다. 또한, PPARα는 염증 질환과 연관되는 것으로 공지되어 있다[참조: Schoonjans, K., Current Opinion in Lipidology, 8, 159-66, 1997].
사람 핵 수용체 PPARδ는 사람 골육종 세포 cDNA 라이브러리로부터 클로닝된다[참조: A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6:1634-1641(1992), 본원에서 참조로서 인용됨]. 또한 PPARδ는 PPARβ및 NUC1으로서 문헌에서 언급되며, 이들 명칭은 동일한 수용체로 언급된다. 예를 들면, 문헌[참조: A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: pp. 1634-1641, 1992]에서, 수용체는 NUC1으로서 언급된다. PPARδ는 배아 및 성체 조직 모두에서 관찰된다. 이러한 수용체는 지방-특이적 유전자의 발현 조절과 연관되며, 지방형성 과정에서 역할을 하는 것으로 보고되었다[참조: Amri, E. et al., J. Biol. Chem. 270, 2367-71, 1995].
아테롬성 동맥경화 질환은, 예를 들면, 고혈압, 당뇨병, 저수준의 고밀도 지단백질(HDL) 및 고수준의 저밀도 지단백질(LDL)과 같은 다수의 인자에 의해 기인하는 것으로 공지된다. 플라즈마 지방 농도에 대한 효과를 통한 위험한 감소 및 다른 위험 인자 이외에, PPARα 효능제는 직접적인 아테롬성 보호 효과를 나타낸다[참조: Frick, M. H. et al., 1997, Circulation 96:2137-2143, de Faire, et al., 1997, Cardiovasc. Drugs Ther. II Suppl 1: 257-63: 257-263].
최근에, PPARδ 효능제가 HDL 수준을 상승시켜 아테롬성 동맥경화 질환을 치료하는 데 유용한 것으로 밝혀졌다[참조: Leibowitz et al.; WO 제9728149호]. 아테롬성 동맥경화 질환은 혈관 질환, 관상동맥 심장 질환, 대뇌혈관 질환 및 말초 혈관 질환을 포함한다. 관상동맥 심장 질환은 CHD 사망, 심근경색 및 관상동맥 혈관재생을 포함한다. 대뇌혈관 질환은 허혈성 또는 출혈성 스트로크 및 지속성 허혈성 공격을 포함한다.
PPARγ 아형은 지방세포 분화를 활성화시키는 데 관여하지만, 간에서 퍼옥시좀 증식을 자극하는 데에는 관여하지 않는다. PPARγ의 활성화는 지방세포 특이적 유전자 발현의 활성화를 통해 지방세포 분화에 연관된다[참조: Lehmann, Moore, Smith-Oliver, Wilkison, Willson, Kliewer, J. Biol. Chem., 270:12953-12956, 1995]. PPARγ 수용체에 대한 DNA 서열은 문헌[참조: Elbrecht et al., BBRC 224; 431-437 (1996)]에 기재되어 있다. 피브레이트 및 지방산을 포함하는 퍼옥시좀 증식제는 PPAR의 전사 활성을 활성화시키지만, 아라키돈산 대사물질 15-데옥시-델타12, 14-프로스타글란딘 J2(15d-PGJ2)와 같은 프로스타글란딘 J2 유도체만이 티아졸리딘디온을 또한 결합시키는 PPARγ 아형에 대해 특이적인 천연 리간드로서 동정되었다. 이러한 프로스타글란딘은 PPARγ의존성 지방형성을 활성화시키지만, PPARα을 고농도에서만 활성화시킨다[참조: Forman, Tontonoz, Chen, Brun, Spiegelman, Evans, Cell, 83:803-812, 1995; Kliewer, Lenhard, Wilson, Patel, Morris, Lehman, Cell, 83:813-819, 1995). 이는 PPAR족 아형들이 리간드에 대한 이들의 약리학적 반응에서 서로 구별된다는 추가의 증거이다.
PPARα 및 PPARγ 모두를 활성화시키는 화합물은 아테롬성 동맥경화증, 비인 슐린 의존성 진성 당뇨병, 증후군 X와 관련된 이상지혈증[참조: Staels, B. et al., Curr. Pharm. Des., 3(1), 1-14 (1997)] 및 가족성 혼합성 고지혈증(FCH)의 치료에 사용될 수 있는 유효한 저트리글리세라이드성 약물이어야 한다고 제안되었다. 증후군 X는 고지혈증을 특징으로 하는 비인슐린 의존성 진성 당뇨병(제II형 당뇨병)으로 진행될 수 있는 고인슐린증, 이상지혈증 및 손상된 글루코즈내성을 유발하는 초기 인슐린 내성 상태를 특징으로 하는 증후군이다. FCH는 동일한 환자 및 가족내에서 고콜레스테롤증 및 고트리글리세라이드증을 특징으로 한다.
본 발명은 PPAR 수용체를 조절하는 데 유용한 일련의 화합물 및 이와 관련된 다수의 다른 약제학적 용도에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 PPAR 리간드 수용체 결합제로 제조되며, PPAR 수용체의 효능제 또는 길항제로서 유용한 신규한 방향족 화합물 및 약제학적 조성물을 제공한다. 또한 본 발명은 이전에 공지된 화합물에 대한 신규한 용도의 발견을 포함한다.
본 발명의 신규한 화합물을 포함하며, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 하기 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이다.
Figure 112001027685430-pct00001
위의 화학식 I에서,
Figure 112001027685430-pct00002
,
Figure 112001027685430-pct00003
및
Figure 112001027685430-pct00004
는 독립적으로 아릴, 융합된 아릴사이클로알케닐, 융합된 아릴사이클로알킬, 융합된 아릴헤테로사이클레닐, 융합된 아릴헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐, 융합된 헤테로아릴사이클로알킬, 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐 또는 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴이며,
A는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR13-, -C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R15 )-, -N(R14)C(O)N(R15)-, -C(R14)=N-, 화학 결합,
Figure 112001027685430-pct00005
,
Figure 112001027685430-pct00006
,
Figure 112001027685430-pct00007
,
Figure 112001027685430-pct00008
또는
Figure 112001027685430-pct00009
이고,
B는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR17-, 화학 결합, 에티닐렌, -C(O)-, -N(R18)C(O)- 또는 -C(O)NR18-이며,
D는 -O-, -S-, -NR19-, 화학 결합, 에티닐렌, -C(O)-, -N(R20)C(O)- 또는 -C(O)N(R20)-이고,
E는 화학 결합 또는 에틸렌 그룹이며,
a는 0 내지 4이고,
b는 0 내지 4이며,
c는 0 내지 4이고,
d는 0 내지 5이며,
e는 0 내지 4이고,
f는 0 내지 6이며,
g는 1 내지 4이고,
h는 1 내지 4이며,
R1, R3, R5, R7, R9 및 R11은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 카복실, 알콕시카보닐 또는 아르알킬이고,
R2, R4, R6, R8, R10 및 R12는 독립적으로 -(CH2)q-X이며,
q는 0 내지 3이고,
X는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 하이드록시, 알콕시, 아르알콕시, 헤테로아르알콕시, 카복실, 알콕시카보닐, 테트라졸릴, 아실, 아실HNSO2-, -SR23, Y1Y 2N- 또 는 Y3Y4NCO-이며,
Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이거나, Y1 및 Y2중의 하나는 수소 또는 알킬이며, Y1 및 Y2중의 나머지는 아실 또는 아로일이고,
Y3 및 Y4는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이며,
Z는 R21O2C-, R21OC-, 사이클로-이미드, -CN, R21O2SHNCO-, R21O2SHN-, (R21)2NCO-, R21O-, 2,4-티아졸리딘디오닐 또는 테트라졸릴이고,
R19 및 R21은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 아르알킬이며,
R13, R17, R19 및 R23은 독립적으로 R22OC-, R22 NHOC-, 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아르알킬 또는 아르알킬이고,
R14, R15, R16, R18 및 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 카보닐 또는 알콕시카보닐이거나, R14 및 R15는, 이들이 연결되어 있는 탄소원자 및 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 아자헤테로사이클릴 그룹을 형성하거나,
a가 2 내지 4인 경우, 인접한 R1 라디칼은 R1 라디칼에 연결되어 있는 탄소원 자와 함께 에틸렌 그룹을 형성하거나,
b가 2 내지 4인 경우, 인접한 R3 라디칼은 R3 라디칼에 연결되어 있는 탄소원자와 함께 에틸렌 그룹을 형성하거나,
c가 2 내지 4인 경우, 인접한 R5 라디칼은 R5 라디칼에 연결되어 있는 탄소원자와 함께 에틸렌 그룹을 형성하거나,
d가 2 내지 5인 경우, 인접한 R7 라디칼은 R7 라디칼에 연결되어 있는 탄소원자와 함께 에틸렌 그룹을 형성하거나,
e가 2 내지 4인 경우, 인접한 R9 라디칼은 R9 라디칼에 연결되어 있는 탄소원자와 함께 에틸렌 그룹을 형성하거나,
f가 2 내지 6인 경우, 인접한 R11 라디칼은 R11 라디칼에 연결되어 있는 탄소원자와 함께 에틸렌 그룹을 형성하고,
R22는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아르알킬 또는 아르알킬이다.
상기 및 본원 전체에서 사용된 바와 같은 하기 용어는 달리 언급하지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해된다.
정의
본 발명의 명세서에서, 용어 "본 발명에 따르는 유용한 화합물" 및 상당하는 표현은 상기된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하며, 표현은 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 및 본원에서 허용되는 용질(예: 수화물)을 포함한다. 유사하게, 중간체 자체가 청구되어지는 가에 관계없이, 중간체에 관한 참조예는 문맥이 허용하는 경우, 중간체의 염과 용매 화합물을 포함한다. 명확함을 위하여, 문맥에서 허용되는 경우, 때때로 본원의 특정 예를 나타내지만, 이들 예는 단지 설명하기 위한 것이며, 문맥에서 허용되는 경우에 기타 예를 제외하기 위해 의도되지는 않는다.
"프로드럭"은 대사 수단(예: 가수분해)에 의해 생체 내에서 N-옥사이드를 포함하는 화학식 I의 화합물로 전환 가능한 화합물을 의미한다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 에스테르는 가수분해에 의해 생체 내에서 모분자로 전환할 수 있는 하이드록시 그룹을 함유한다. 대안적으로 화학식 I의 화합물의 에스테르는 가수분해에 의해 생체 내에서 모분자로 전환할 수 있는 카복시 그룹을 함유한다.
"환자"는 사람과 기타 포유동물을 포함한다.
"화학 결합"은 원자들 사이의 직접 단일 결합을 의미한다.
"아실"은 H-CO 또는 알킬-CO 그룹(여기서, 알킬 그룹은 본원에 정의한 바와 같다)을 의미한다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 아실 그룹의 예는 포밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일 및 팔미토일을 포함한다.
"알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미하며, 쇄 중에 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알케닐 직쇄에 부착됨을 의미한다. "저급 알케닐"은 쇄 중에 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 가짐을 의미하며, 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알케닐 그룹은 하나 이상의 할로 그룹에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다. 알케닐 그룹의 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알콕시"는 알킬-O- 그룹(여기서, 알킬 그룹은 본원에 정의한 바와 같다)을 의미한다. 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함한다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹(여기서, 알킬 그룹은 본원에 정의한 바와 같다)을 의미한다. 알콕시카보닐 그룹의 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 3급-부틸옥시카보닐을 포함한다.
"알킬"은 쇄 중에 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄 중에 1 내지 13개의 탄소 원자를 갖는다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알킬 직쇄에 부착됨을 의미한다. "저급 알킬"은 쇄 중에 약 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 가짐을 의미하며, 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알킬은 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로, 카복시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 알콕시, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, 헤테로아르알콕시카보닐 또는 Y1Y2NCO-(여기서, Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이거나, Y1과 Y2는 이들에 부착된 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다)를 포함하는 하나 이상의 "알킬 그룹 치환체"에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, n-펜틸 및 3-페닐을 포함한다. 바람직하게는, 알킬 그룹 치환체는 아실, 할로, 카복시, 카복시메틸, 메톡시카보닐에틸, 벤질옥시카보닐메틸 및 피리딜메틸옥시카보닐메틸 및 알콕시카보닐로부터 선택된다.
"알킬설피닐"은 알킬-SO- 그룹(여기서, 알킬 그룹은 본원에 정의한 바와 같다)을 의미한다. 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 알킬설피닐이다.
"알킬설포닐"은 알킬-SO2- 그룹(여기서, 알킬 그룹은 본원에 정의한 바와 같다)을 의미한다. 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 알킬설포닐이다.
"알킬티오"는 알킬-S- 그룹(여기서, 알킬 그룹은 본원에 정의한 바와 같다)을 의미한다. 알킬티오 그룹의 예는 메틸티오, 에틸티오, i-프로필티오 및 헵틸티오를 포함한다.
"아르알콕시"는 아르알킬-O- 그룹(여기서, 아르알킬 그룹은 본원에 정의한 바와 같다)을 의미한다. 아르알콕시 그룹의 예는 벤질옥시 및 1- 및 2-나프탈렌메톡시를 포함한다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-CO- 그룹(여기서, 아르알킬 그룹은 본원에서 정의한 바와 같다)을 의미한다. 아르알콕시카보닐의 예는 벤질옥시카보닐이다.
"아르알킬"은 아릴-알킬- 그룹(여기서, 아릴 및 알킬 그룹은 본원에서 정의한 바와 같다)을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 잔기를 함유한다. 아르알킬 그룹의 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈렌메틸을 포함한다.
"아르알킬설포닐"은 아르알킬-SO2- 그룹(여기서, 아르알킬 그룹은 본원에서 정의한 바와 같다)을 의미한다.
"아르알킬설피닐"은 아르알킬-SO- 그룹(여기서, 아르알킬 그룹은 본원에서 정의한 바와 같다)을 의미한다.
"아르알킬티오"는 아르알킬-S- 그룹(여기서, 아르알킬 그룹은 본원에서 정의한 바와 같다)을 의미한다. 아르알킬티오 그룹의 예는 벤질티오이다.
"아로일"은 아릴-CO- 그룹(여기서, 아릴 그룹은 본원에서 정의한 바와 같다)을 의미한다. 아로일 그룹의 예는 벤조일 및 1- 및 2-나프토일을 포함한다.
"아릴"은 탄소수 약 6 내지 약 14, 바람직하게는 탄소수 약 6 내지 10의 방향족 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 치환 또는 비치환될 수 있다. 아릴 그룹의 예는 페닐, 나프틸, 치환된 페닐 및 치환된 나프틸을 포함한다.
"아릴디아조"는 아릴-디아조 그룹(여기서, 아릴 및 디아조 그룹은 본원에서 정의한 바와 같다)을 의미한다.
"융합된 아릴사이클로알케닐"은 본원에서 정의한 바와 같은 융합된 아릴 및 사이클로알케닐을 의미한다. 바람직한 융합된 아릴사이클로알케닐은 이의 아릴이 페닐, 및 약 5 내지 약 6개의 환원자로 이루어진 사이클로알케닐이 그룹이다. 융합된 아릴사이클로알케닐 그룹은 이러한 결합이 가능한 융합 시스템의 모든 원자를 통해 화합물의 나머지와 결합할 수 있다. 융합된 아릴사이클로알케닐은 하나 이상의 환 시스템 치환체(여기서, "환 시스템 치환체"는 본원에서 정의한 바와 같다)에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다. 융합된 아릴사이클로알케닐 그룹의 예는 1,2-디하이드로나프틸레닐, 인데닐, 1,4-나프토퀴노닐 등을 포함한다.
"융합된 아릴사이클로알킬"은 본원에서 정의한 바와 같은 융합된 아릴 및 사이클로알킬을 의미한다. 바람직한 융합된 아릴사이클로알킬은 이의 아릴이 페닐, 및 약 5 내지 약 6개의 환원자로 이루어진 사이클로알킬인 그룹이다. 융합된 아릴사이클로알킬 그룹은 이러한 결합이 가능한 융합된 시스템의 모든 원자를 통해 화합물의 나머지와 결합할 수 있다. 융합된 아릴사이클로알킬은 하나 이상의 환 시스템 치환체(여기서, "환 시스템 치환체"는 본원에서 정의한 바와 같다)에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다. 융합된 아릴사이클로알킬 및 치환된 융합된 아릴사이클로알킬 그룹의 예는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 1,4-디메틸-2,3-디하이드로나프틸, 2,3-디하이드로-1,4-나프토퀴노닐, α-테트랄로닐, β-테트랄로닐 등을 포함한다.
"융합된 아릴헤테로사이클레닐"은 융합된 아릴 및 헤테로사이클레닐(여기서, 아릴 및 헤테로사이클레닐 그룹은 본원에서 정의한 바와 같다)을 의미한다. 바람직한 융합된 아릴헤테로사이클레닐 그룹은 이의 아릴이 페닐, 및 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 헤테로사이클레닐인 그룹이다. 융합된 아릴헤테로사이클레닐 그룹은 이러한 결합이 가능한 융합된 시스템의 모든 원자를 통해 화합물의 나머지와 결합할 수 있다. 융합된 아릴헤테로사이클레닐의 헤테로사이클레닐 부분 전의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티아의 명칭은 각각 환 원자에 존재하는 니트로, 산소 또는 황 원자를 의미한다. 융합된 아릴헤테로사이클레닐은 하나 이상의 환 시스템 치환체(여기서, "환 시스템 치환체"는 본원에서 정의한 바와 같다)에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다. 융합된 아릴헤테로사이클레닐의 질소원자는 염기성 질소 원자이다. 또한, 융합된 아릴세테로사이클레닐의 헤테로사이클레닐 부분의 질소 또는 황원자는 상응하는 N-옥사이드, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 산화되거나 산화되지 않을 수 있다. 융합된 아릴헤테로사이클레닐 및 치환된 융합된 아릴헤테로사이클레닐 그룹의 예는 3H-인돌리닐, 2(1H)-퀴놀리노닐, 4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀리닐, 2H-1-옥소이소퀴놀리닐, 1,2-디하이드로퀴놀리닐, (2H)퀴놀리닐 N-옥사이드, 3,4-디하이드로퀴놀리닐, 1,2-디하이드로이소퀴놀리닐, 3,4-디하이드로이소퀴놀리닐, 크로모닐, 3,4-디하이드로이소퀴녹살라닐, 4(3H)퀴나졸리노닐, 4H-크로멘-2-일 등을 포함한다. 바람직하게는, 2(1H)퀴놀리노닐, 1,2-디하이드로퀴놀리닐, (2H)퀴놀리닐 N-옥사이드 또는 4-(3H)퀴나졸리노닐이다.
"융합된 아릴헤테로사이클릴"은 융합된 아릴 및 헤테로사이클릴(여기서, 아릴 및 헤테로사이클릴은 본원에 정의한 바와 같다)을 의미한다. 바람직한 융합된 아릴헤테로사이클릴은 이의 아릴이 페닐, 및 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 헤테로사이클릴인 그룹이다. 융합된 아릴헤테로사이클릴은 이러한 결합이 가능한 융합된 시스템의 모든 원자를 통해 화합물의 나머지와 결합할 수 있다. 융합된 아릴헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 부분 전의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티아의 명칭은 각각 환 원자에 존재하는 니트로, 산소 또는 황 원자를 의미한다. 융합된 아릴헤테로사이클릴은 하나 이상의 환 시스템 치환체(여기서, "환 시스템 치환체"는 본원에서 정의한 바와 같다)에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다. 융합된 아릴헤테로사이클릴의 질소원자는 염기성 질소 원자이다. 또한, 융합된 아릴세테로사이클릴의 헤테로사이클릴 부분의 질소 또는 황원자는 상응하는 N-옥사이드, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 산화되거나 산화되지 않을 수 있다. 융합된 아릴헤테로사이클릴 및 치환된 융합된 아릴헤테로사이클릴 그룹의 예는 인돌리닐, o-벤조산 설피미딜, 4-크로마노닐, 옥신돌, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1H-2,3-디하이드로이소인돌-2-일, 2,3-디하이드로벤즈[f]이소인돌-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[g]이소퀴놀린-2-일, 크로마닐, 이소크로마노닐, 2,3-디하이드로크로마노닐, 1,4-벤조디옥산, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살리닐 등을 포함한다. 바람직하게는, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살리닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐이다.
"아릴옥시"는 아릴-O- 그룹(여기서, 아릴 그룹은 본원에 정의한 바와 같다)을 의미한다. 그룹의 예는 페녹시 및 2-나프틸옥시를 포함한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-CO- 그룹(여기서, 아릴 그룹은 본원에 정의한 바와 같다)을 의미한다. 아릴옥시카보닐 그룹의 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다.
"아릴설포닐"은 아릴-SO2- 그룹(여기서, 아릴 그룹은 본원에 정의한 바와 같다)을 의미한다.
"아릴설피닐"은 아릴-SO- 그룹(여기서, 아릴 그룹은 본원에 정의한 바와 같다)을 의미한다.
"아릴티오"는 아릴-S- 그룹(여기서, 아릴 그룹은 본원에 정의한 바와 같다)을 의미한다. 아릴티오 그룹의 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다.
"카바모일"은 NH2-CO- 그룹을 의미한다.
"카복시"는 HO(O)C-(카복실산) 그룹을 의미한다.
"본 발명의 화합물" 및 상당하는 표현은 상기된 화학식 I의 화합물을 포함함을 의미하며, 표현은 본원에서 허용하는 경우, 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 및 용질(예: 수화물)을 포함한다. 유사하게, 중간체 자체가 청구되어지는 가에 관계없이, 중간체에 관한 참조예는 문맥이 허용하는 경우, 중간체의 염과 용매 화합물을 포함한다. 명확함을 위하여, 문맥에서 허용되는 경우, 때때로 본원의 특정 예를 나타내지만, 이들 예는 단지 설명이며, 문맥에서 허용되는 경우에 기타 예를 제외하기 위해 의도되지는 않는다.
"사이클로알콕시"는 사이클로알킬-O- 그룹(여기서, 사이클로알킬 그룹은 본원에 정의한 바와 같다)을 의미한다. 사이클로알콕시 그룹의 예는 사이클로펜틸옥시 및 사이클로헥실옥시를 포함한다.
"사이클로알케닐"은 약 3 내지 약 10개의 탄소원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소원자를 가지며, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 비-방향족 모노- 또는 다중사이클릭 환 시스템을 의미한다. 환 시스템의 바람직한 환 크기는 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 포함한다. 사이클로알케닐은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 치환 또는 비치환될 수 있다. 모노사이클릭 사이클로알케닐의 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등을 포함한다. 다중사이클릭 사이클로알케닐의 예는 노르보르닐레닐이다.
"사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 비-방향족 모노- 또는 다중사이클릭 환 시스템을 의미한다. 환 시스템의 바람직한 환 크기는 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 포함한다. 사이클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 치환 또는 비치환될 수 있다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 다중사이클릭 사이클로알킬의 예는 1-데칼린, 노르보르닐, 아다만트-(1- 또는 2-)일 등을 포함한다.
"사이클로알킬렌"은 약 3 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 2가, 포화 카보사이클릭 그룹을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬렌 그룹은 1,1-, 1,2-, 1,3- 및 1,4-시스 또는 트랜스-사이클로헥실렌, 및 1,1-, 1,2- 및 1,3-사이클로펜틸렌을 포함한다.
"사이클로-이미드"는 화학식
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의 화합물을 의미한다.
사이클로-이미드 잔기는 카바모일 잔기의 탄소원자 또는 질소원자를 통해 모분자에 부착될 수 있다. 이미드 그룹의 예는 N-프탈리미드이다.
"디아조"는 2가 -N=N- 라디칼을 의미한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직하게는 플루오로, 클로로 및 브로모이며, 더욱 바람직하게는 플루오로 및 클로로이다.
"헤테로아르알킬"은 헤테로아릴-알킬- 그룹(여기서, 헤테로아릴 및 알킬 그룹은 본원에 정의한 바와 같다)을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 잔기를 함유한다. 헤테로아르알킬 그룹의 예는 티에닐메틸, 피리딜메틸, 이미다졸릴메틸 및 피라지닐메틸을 포함한다.
"헤테로아르알킬티오"는 헤테로아르알킬-S- 그룹(여기서, 헤테로아르알킬 그룹은 본원에 정의한 바와 같다)을 의미한다. 헤테로아르알킬티오 그룹의 예는 3-피리딘프로판티올이다.
"헤테로아르알콕시"는 헤테로아르알킬-O- 그룹(여기서, 헤테로아르알킬 그룹은 본원에 정의한 바와 같다)을 의미한다. 헤테로아르알콕시 그룹의 예는 4-피리딜메틸옥시이다.
"헤테로아로일"은 헤테로아릴-CO- 그룹(여기서, 헤테로아릴 그룹은 본원에 정의한 바와 같다)을 의미한다. 헤테로아릴 그룹의 예는 티오페노일, 니코티노일, 피롤-2-일카보닐 및 1- 및 2-나프토일 및 피리디노일을 포함한다.
"헤테로아릴디아조"는 헤테로아릴-디아조- 그룹(여기서, 헤테로아릴 및 디아조 그룹은 본원에 정의한 바와 같다)을 의미한다.
"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 탄소원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 방향족 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 환 시스템을 의미하며, 환 시스템의 하나 이상의 탄소원자는 헤테로 원자, 즉, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황과 같은 탄소원자 이외의 원자로 치환된다. 환 시스템의 바람직한 환 크기는 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 포함한다. 헤테로아릴 환은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 치환 또는 비치환될 수 있다. 헤테로아릴 전의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티아의 명칭은 각각 환 원자에 존재하는 니트로, 산소 또는 황 원자를 의미한다. 헤테로아릴의 질소원자는 염기성 질소 원자이며, 상응하는 N-옥사이드로 산화되거나 산화되지 않을 수 있다. 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 그룹의 예는 피라지닐, 티에닐, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 신놀리닐, 프테리디닐, 벤조푸릴, 부라자닐, 피롤릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 벤즈옥사졸, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 인다졸릴, 퀴녹살라닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 티에노피리딜, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 나프티리디닐, 벤조아자인돌, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 이소옥사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아조릴을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 그룹은 퀴놀리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 퀴나졸리닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸, 벤조푸릴, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 벤조티에닐 및 이소퀴놀리닐을 포함한다.
"융합된 헤테로아릴사이클로알케닐"은 융합된 헤테로아릴 및 사이클로알케닐(여기서, 헤테로아릴 및 사이클로알케닐 그룹은 본원에 정의한 바와 같다)을 의미한다. 바람직한 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐은 이의 헤테로아릴이 페닐, 및 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 사이클로알케닐인 그룹이다. 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐은 이러한 결합이 가능한 융합된 시스템의 모든 원자를 통해 화합물의 나머지와 결합할 수 있다. 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐의 헤테로아릴 부분 전의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티아의 명칭은 각각 환 원자에 존재하는 니트로, 산소 또는 황 원자를 의미한다. 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐은 하나 이상의 환 시스템 치환체(여기서, "환 시스템 치환체"는 본원에서 정의한 바와 같다)에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다. 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐의 질소원자는 염기성 질소 원자이다. 또한, 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐의 헤테로아릴 부분의 질소원자는 상응하는 N-옥사이드로 산화되거나 산화되지 않을 수 있다. 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐 그룹의 예는 5,6-디하이드로퀴놀릴, 5,6-디하이드로이소퀴놀릴, 5,6-디하이드로퀴녹살라닐, 5,6-디하이드로퀴나졸리닐, 4,5-디하이드로-1H-벤즈이미다졸릴, 4,5-디하이드로벤즈옥사졸릴, 1,4-나프토퀴놀릴 등을 포함한다.
"융합된 헤테로아릴사이클로알킬"은 융합된 헤테로아릴 및 사이클로알킬(여기서, 헤테로아릴 및 사이클로알킬 그룹은 본원에 정의한 바와 같다)을 의미한다. 바람직한 융합된 헤테로아릴사이클로알킬은 이의 헤테로아릴이 페닐, 및 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 사이클로알킬인 그룹이다. 융합된 헤테로아릴사이클로알킬은 이러한 결합이 가능한 융합된 시스템의 모든 원자를 통해 화합물의 나머지와 결합할 수 있다. 융합된 헤테로아릴사이클로알킬의 헤테로아릴 부분 전의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티아의 명칭은 각각 환 원자에 존재하는 니트로, 산소 또는 황 원자를 의미한다. 융합된 헤테로아릴사이클로알킬은 하나 이상의 환 시스템 치환체(여기서, "환 시스템 치환체"는 본원에서 정의한 바와 같다)에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다. 융합된 헤테로아릴사이클로알킬의 질소원자는 염기성 질소 원자이다. 또한, 융합된 헤테로아릴사이클로알킬의 헤테로아릴 부분의 질소원자는 상응하는 N-옥사이드로 산화되거나 산화되지 않을 수 있다. 융합된 헤테로아릴사이클로알킬의 예는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈옥사졸릴, 1H-4-옥사-1,5-디아자나프탈렌-2-오닐, 1,3-디하이드로이미다졸-[4,5]-피리딘-2-오닐, 2,3-디하이드로-1,4-디나프토퀴노닐 등을 포함하며, 바람직하게는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐 또는 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴이다.
"융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐"은 융합된 헤테로아릴 및 헤테로사이클레닐(여기서, 헤테로아릴 및 헤테로사이클레닐 그룹은 본원에 정의한 바와 같다)을 의미한다. 바람직한 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐은 이의 헤테로아릴이 페닐, 및 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 헤테로사이클레닐인 그룹이다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐은 이러한 결합이 가능한 융합된 시스템의 모든 원자를 통해 화합물의 나머지와 결합할 수 있다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클레닐 부분 전의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티아의 명칭은 각각 환 원자에 존재하는 니트로, 산소 또는 황 원자를 의미한다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐은 하나 이상의 환 시스템 치환체(여기서, "환 시스템 치환체"는 본원에서 정의한 바와 같다)에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐의 질소원자는 염기성 질소 원자이다. 또한, 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클레닐 부분의 질소 또는 황원자는 상응하는 N-옥사이드, S-산화물 또는 S,S-산화물로 산화되거나 산화되지 않을 수 있다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐 그룹의 예는 7,8-디하이드로[1,7]나프티리디닐, 1,2-디하이드로[2,7]나프티리디닐, 6,7-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딜, 1,2-디하이드로-1,5-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-1,6-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-1,7-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-1,8-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-2,6-나프티리디닐 등을 포함한다.
"융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴"은 융합된 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴(여기서, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 본원에 정의한 바와 같다)을 의미한다. 바람직한 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴은 이의 헤테로아릴이 페닐, 및 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 헤테로사이클릴인 그룹이다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴은 이러한 결합이 가능한 융합된 시스템의 모든 원자를 통해 화합물의 나머지와 결합할 수 있다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 부분 전의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티아의 명칭은 각각 환 원자에 존재하는 니트로, 산소 또는 황 원자를 의미한다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴은 하나 이상의 환 시스템 치환체(여기서, "환 시스템 치환체"는 본원에서 정의한 바와 같다)에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴의 질소원자는 염기성 질소 원자이다. 또한, 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 부분의 질소 또는 황원자는 상응하는 N-옥사이드, S-산화물 또는 S,S-산화물로 산화되거나 산화되지 않을 수 있다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴 그룹의 예는 2,3-디하이드로-1H-피롤[3,4-b]퀴놀린-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[b][1,7]나프티리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[b][1,6]나프티리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[3,4-b]인돌-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[4,3-b]인돌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-b]인돌-2-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[3,4-b]인돌-2-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[4,3-b]인돌-3-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로[1,7]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[2,7]타프티리딜, 2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딜, 2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딜, 3,4-디하이드로-2H-1-옥사[4,6]디아자나프탈레닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딜, 6,7-디하이드로[5,8]디아자나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,5]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,6]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,7]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,8]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[2,6]나프티리디닐 등을 포함한다.
"헤테로아릴설포닐"은 헤테로아릴-SO2- 그룹(여기서, 헤테로아릴 그룹은 본원에 정의한 바와 같다)을 의미한다. 헤테로아릴설포닐 그룹의 예는 3-피리딘프로판설포닐이다.
"헤테로아릴설피닐"은 헤테로아릴-SO- 그룹(여기서, 헤테로아릴 그룹은 본원에 정의한 바와 같다)을 의미한다.
"헤테로아릴티오"는 헤테로아릴-S- 그룹(여기서, 헤테로아릴 그룹은 본원에 정의한 바와 같다)을 의미한다.
"헤테로사이클레닐"은 약 3 내지 약 10개의 탄소원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소원자를 가지며, 환 시스템중의 하나 이상의 탄소원자는, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황원자와 같은 헤테로 원자로 치환되고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유하는 비-방향족 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 탄화수소환을 의미한다. 바람직한 환 시스템의 환 크기는 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 포함한다. 헤테로사이클레닐 전의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티아의 명칭은 각각 환 원자에 존재하는 니트로, 산소 또는 황 원자를 의미한다. 헤테로사이클레닐은 하나 이상의 환 시스템 치환체(여기서, "환 시스템 치환체"는 본원에서 정의한 바와 같다)에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다. 헤테로사이클레닐의 질소원자는 염기성 질소 원자이다. 또한, 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황원자는 상응하는 N-옥사이드, S-산화물 또는 S,S-산화물로 산화되거나 산화되지 않을 수 있다. 모노사이클릭 아자헤테로사이클레닐 및 치환된 모노사이클릭 아자헤테로사이클레닐 그룹의 예는 1,2,3,4-테트라하이드로하이드로피리딘, 1,2-디하이드로피리딜, 1,4-디하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 4(3H)피리미돈, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐 등을 포함한다. 옥사헤테로사이클레닐 그룹의 예는 3,4-디하이드로-2H-피란, 디하이드로푸릴 및 플루오로디하이드로푸릴을 포함한다. 다중사이클릭 옥사헤테로사이클레닐 그룹의 예는 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐이다. 모노사이클릭 티아헤테로사이클레닐 환의 예는 디하이드로티오페닐 및 디하이드로티오피라닐을 포함한다.
"헤테로사이클릴"은 약 3 내지 약 10개의 탄소원자, 바람직하게는 약 5개 내지 약 10개의 탄소원자를 가지며, 환 시스템의 하나 이상의 탄소원자가, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로 원자로 치환되는 비-방향족 포화 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 환 시스템의 환 크기는 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 포함한다. 헤테로사이클릴 전의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티아의 명칭은 각각 환 원자에 존재하는 니트로, 산소 또는 황 원자를 의미한다. 헤테로사이클릴은 하나 이상의 환 시스템 치환체(여기서, "환 시스템 치환체"는 본원에서 정의한 바와 같다)에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소원자는 염기성 질소 원자이다. 또한, 헤테로사이클릴의 질소 또는 황원자는 상응하는 N-옥사이드, S-산화물 또는 S,S-산화물로 산화되거나 산화되지 않을 수 있다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다. 다중사이클릭 헤테로사이클릴 환의 예는 1,4-디아자비사이클로-[2.2.2]옥탄 및 1,2-사이클로헥산디카복실산 무수물을 포함한다.
"환 시스템 치환체"는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 융합된 사이클로알킬, 융합된 사이클로알케닐, 융합된 헤테로사이클릴, 융합된 헤테로사이클레닐, 아릴아조, 헤테로아릴아조, RaRbN-(여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이거나, Ra 및 Rb중 하나는 수소 또는 알킬이고, Ra 및 Rb의 나머지는 아로일 또는 헤테로아로일이다), RcRdNCO-, RcO2CN- 및 RcRdNSO2-(여기서, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다)를 포함한다. 환이 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐인 경우, 환 시스템 치환체는 이의 탄소원자(들) 상에 메틸렌(H2C=), 옥소(O=) 및 티옥소(S=)를 포함할 수도 있다. 바람직하게는, 환 치환체는 옥소(O=), (저급)알킬, 아릴, 알콕시, 아르알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 카복시, 알콕시카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤질옥시, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로헥실, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로부틸, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 ReO2CN-(여기서, Re는 사이클로알킬이다)으로부터 선택된다.
"테트라졸릴"은 화학식
Figure 112001027685430-pct00011
의 그룹을 의미하며, 여기서 이의 수소원자는 알킬, 카복시알킬 또는 알콕시카보닐알킬로 치환되거나 치환되지 않은다.
"PPAR 리간드 수용체 결합제"는 PPAR 수용체에 결합하는 리간드를 의미한다. 본 발명의 PPAR 리간드 수용체 결합제는 PPAR-α, PPAR-δ 또는 PPAR-γ수용체의 효능제 또는 길항제로서 유용하다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 무독성, 무기 또는 유기 산 부가염을 의미한다. 염은 화합물의 유리 염기 형태의 정제된 화 합물을 적합한 유기 또는 무기산과 분리적으로 반응시켜 형성되는 염을 분리함으로써, 최종 분리 또는 정제 동안에 동일계에서 제조될 수 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발러레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오바이오네이트, 라우릴설포네이트염 등을 포함한다[참조: S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66: 1-19, 1977, 본원에서 참조로서 인용됨].
"치료"는 PPAR 활성과 연관된 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터의 부분적 또는 완전한 완화 또는 예방을 의미한다.
용어 "조절"은 직접(리간드로서 수용체에 결합함으로써) 또는 간접(리간드에 대한 전구체로서 또는 전구체로서 리간드의 생성을 촉진시키는 유도체로서)적으로 호르몬 조절 하에 유지되는 유전자(들)의 발현을 유도하거나, 이러한 조절 하에 유지되는 유전자(들)의 발현을 억제하는 화합물을 능력을 나타낸다.
용어 "비만"은 일반적으로 사람의 연령, 성별 및 신장에 대한 평균 체중을 약 20 내지 30% 이상 초과하는 개인을 나타낸다. 기술적으로, "비대"는 수컷에 대하여, 신체 질량 계수가 27.3kg/m2 이상인 개인으로 정의된다. 당해 분야의 전문가들은 본 발명의 방법이 상기 범주 내에 속하는 사람에게만 제한되지 않음을 용이하게 인지할 수 있다. 추가로, 본 발명의 방법은, 예를 들면, 비만 경향이 있는 통상적인 범주외에 속하는 개인에 의해 효과적으로 수행할 수도 있다.
"저혈당 수준에 대한 유효량"은 목적하는 효과를 성취하기 위해 충분히 높은 순환 농도를 제공하기에 충분한 화합물의 수준을 나타낸다. 전형적으로 이러한 농도는 약 10nM 내지 2μM 이하의 범위 내이며, 약 100nm 내지 500nM 이하의 범위가 바람직하다.
"낮은 트리클리세라이드 수준에 대한 유효량"은 목적하는 효과를 성취하기 위해 충분히 높은 순환 농도를 제공하기에 충분한 화합물의 수준을 나타낸다. 전형적으로 이러한 농도는 약 10nM 내지 2μM 이하의 범위 내이며, 약 100nm 내지 500nM 이하의 범위가 바람직하다.
바람직한 양태
본 발명에 따르는 바람직한 양태는 PPAR 수용체에 대한 결합제로서 화학식 I의 화합물(및 이의 약제학적 조성물)의 용도를 포함한다.
더욱 특히, PPAR-α 수용체에 결합하는 화학식 I의 화합물,
PPAR-δ수용체에 결합하는 화학식 I의 화합물,
PPAR-γ수용체에 결합하는 화학식 I의 화합물,
PPAR-α 및 PPAR-γ수용체에 결합하는 화학식 I의 화합물,
PPAR-α 및 PPAR-δ수용체에 결합하는 화학식 I의 화합물,
PPAR-γ 및 PPAR-δ수용체에 결합하는 화학식 I의 화합물,
PPAR 수용체 효능제로서 작용하는 화학식 I의 화합물,
PPAR-α수용체 효능제로서 작용하는 화학식 I의 화합물,
PPAR-δ수용체 효능제로서 작용하는 화학식 I의 화합물,
PPAR-γ수용체 효능제로서 작용하는 화학식 I의 화합물,
PPAR-α및 PPAR-γ수용체 효능제로서 모두 작용하는 화학식 I의 화합물,
PPAR-α및 PPAR-δ수용체 효능제로서 모두 작용하는 화학식 I의 화합물,
PPAR-γ및 PPAR-δ수용체 효능제로서 모두 작용하는 화학식 I의 화합물,
PPAR-α수용체 길항제 및 PPAR-γ수용체 효능제로서 모두 작용하는 화학식 I의 화합물,
PPAR-α수용체 길항제 및 PPAR-δ수용체 효능제로서 모두 작용하는 화학식 I의 화합물,
PPAR-γ수용체 길항제 및 PPAR-δ수용체 효능제로서 모두 작용하는 화학식 I의 화합물,
PPAR-α수용체 효능제 및 PPAR-γ수용체 길항제로서 모두 작용하는 화학식 I의 화합물,
PPAR-α수용체 효능제 및 PPAR-δ수용체 길항제로서 모두 작용하는 화학식 I의 화합물,
PPAR-γ수용체 효능제 및 PPAR-δ수용체 길항제로서 모두 작용하는 화학식 I의 화합물,
PPAR 수용체 길항제로서 작용하는 화학식 I의 화합물,
PPAR-α수용체 길항제로서 작용하는 화학식 I의 화합물,
PPAR-δ수용체 길항제로서 작용하는 화학식 I의 화합물,
PPAR-γ수용체 길항제로서 작용하는 화학식 I의 화합물,
PPAR-α및 PPAR-γ수용체 길항제로서 모두 작용하는 화학식 I의 화합물,
PPAR-α및 PPAR-δ수용체 길항제로서 모두 작용하는 화학식 I의 화합물, 및
PPAR-γ및 PPAR-δ수용체 길항제제로서 모두 작용하는 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명에 따르는 양태는 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 약제학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여, PPAR 리간드 결합 활성을 갖는 화학식 I의 화합물에 의해 조절 가능한 생리학적 질환으로 고통받는 환자의 치료에 관한 것이다. 조절 가능한 생리학적 질환은, 예를 들면, 지질 축적 세포를 생성하기 위한 세포 분화, 저혈당증/과인슐린증(예를 들면, 비정상적인 췌장 β세포 작용, 인슐린 분비 종양 및/또는 인슐린에 대한 자가항체, 인슐린 수용체에 대한 자가항체 또는 췌장 β세포에 대한 자극제인 자가항체로 기인된 자가면역 저형당증으로부터 초래되는)과 연관된 인슐린 감성 및 혈당 수준의 조절, 아테롬성 경화 플라크 형성을 유도하는 대식세포 분화, 염증 반응, 발암, 과다형성, 지방세포 유전자 발현, 지방세포 분화, 췌장 β세포 질량 감소, 인슐린 분비, 인슐린에 대한 조직 감성, 지방육종 세포 성장, 만성 무배란, 남성호르몬 과다결핍, 프로게스테론 생성, 스테로이드결핍, 세포내의 산화환원 전위 및 산화 스트레스, 산화질소 합성효소(NOS) 생성, 증가된 γ글루타밀 트랜스펩티다제, 카탈라제, 플라스마 트리글리세라이드, HDL 및 LDL 콜레스테롤 수준을 포함한다.
본 발명에 따르는 또다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 약제학적 유효량을 사용하여 환자의 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 질환은 생리학적으로 유해한 인슐린, 글루코즈, 유리 지방산(FFA) 또는 트리클리세라이드의 혈액 수준과 연관된다.
본 발명에 따르는 양태는 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 환자에 투여함으로써, 생리학적으로 유해한 혈액중의 트리클리세라이드 수준과 연관된 생리학적 질환으로 고통받는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 양태는 항-당뇨, 항-지혈증, 항-고혈압 및 항-아테롬성 경화제로서 또는 비만증의 치료에서 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 또다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 저혈당 수준에 대한 약제학적 유효량을 환자에게 투여함으로써, 환자의 저혈당증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명에 일치하여 치료되는 저혈당증 형태는 제II형 당뇨병이다.
본 발명에 따른 또다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량(트리글리세라이드 수준을 낮추기 위한)을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 트리글리세라이드 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 또다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 과인슐린증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 또다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 인슐린 내성을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 또다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 아테롬성 동맥경화증과 같은 심혈관 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 또다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자의 과지혈증 치료에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 또다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 고혈압의 치료에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 또다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 식이 장애의 치료에 관한 것이다. 식이 장애의 치료는 신경성 식욕부진뿐만 아니라, 비만 및 신경성 대신증과 같은 과식 장애로 고통받는 환자의 식욕 및/또는 환자가 섭취하는 음식의 조절을 포함한다.
본 발명에 따르는 또다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여, 저수준의 HDL과 연관된 질환의 치료에 관한 것이다. 저수준의 HDL과 연관된 질환은 아테롬성 동맥경화증이다.
본 발명에 따르는 또다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여, 다낭난소 증후군의 치료에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 또다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여, 폐경기의 치료에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 또다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여, 류머티스성 관절염, 만성 폐색성 폐질환(기종 또는 만성 기관지염)과 같은 감염 질환의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 본 발명과 일치하여 이용할 수 있는 대다수의 활성 성분을 포함하기 때문에, 유익한 조합 치료에서 이용하기 위해 조합으로 및 그 자체로 효과적인 신규한 약제학적 조성물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량 및 추가의 저혈당 제제의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 혈액중의 인슐린, 글루코즈, 유리 지방산(FFA) 또는 트리글리세라이드의 생리학적으로 유 해한 수준과 연관된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량 및 추가의 비구아니딘 화합물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 혈액중의 인슐린, 글루코즈, 유리 지방산(FFA) 또는 트리글리세라이드의 생리학적으로 유해한 수준과 연관된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량 및 추가의 메트포르민 화합물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 혈액중의 인슐린, 글루코즈, 유리 지방산(FFA) 또는 트리글리세라이드의 생리학적으로 유해한 수준과 연관된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 질환의 치료에 유용한 2개 이상의 활성 성분을 배합하는 키트 또는 단일 패키지를 제공한다. 키트는 화학식 I의 화합물(단독 또는 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와의 배합으로) 및 추가의 저혈당 제제(단독 또는 희석제 또는 담체와의 배합으로)를 제공한다.
당해 분야에 공지된 많은 저혈당 제제는, 예를 들면, 인슐린, 비구아니딘(예: 메트포르민 및 부포르민), 설포닐우레아(예: 아세토헥스아미드, 클로로프로프아미드, 톨라즈아미드, 톨부트아미드, 글리부라이드, 글리피지드 및 글리클라지드), 티아졸리딘디온(예: 트로글리타존), α-글리코시다제 억제제(예: 아카르보스 및 미글라톨) 및 B3 아드레노수용체 효능제(예: CL-316, 243)이다.
설포닐우레아가 인슐린 방출의 촉진가능성이 있지만, 인슐린 내성으로 작용할 수는 없기 때문에, 화학식 I의 화합물이 인슐린 내성으로 작용할 수 있어, 이들 약제의 배합물이 인슐린 분비 및 인슐린 내성의 결핍과 연관된 증상에 대한 치료제로서 사용될 수 있음이 고찰되었다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 설포닐우레아, 비구아니딘, 티아졸리딘디온, B3-아드레노수용체 효능제, α-글리코시다제 억제제 및 인슐린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 저혈당 제제를 투여함을 포함하여, 환자의 제II형 진성 당뇨병의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 아세토헥스아미드, 클로르프로프아미드, 톨라즈아미드, 톨부트아미드, 글리부라이드, 글리피지드 및 글리클라지드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 설포닐우레아를 투여함을 포함하여, 환자의 제II형 진성 당뇨병의 치료 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 메트포르민 및 부포르민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비구아니딘을 투여함을 포함하여, 환자의 제II형 진성 당뇨병의 치료 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 아카르보스 및 미글라톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 α-글리코시다제 억제제를 투여함을 포함하여, 환자의 제II형 진성 당뇨병의 치료 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 티아졸리딘디온(예: 트로글리타존)을 투여함을 포함하여, 환자의 제II형 진성 당뇨병의 치료 방법을 제공한다.
상기한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 저혈당 제제와의 배합물로 투여할 수 있다. 배합 치료는 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가의 저혈당 제제를 함유하는 단일 약제학적 투여형의 투여뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물 및 그 자신이 분리된 약제학적 투여형으로 각각의 추가의 저혈당 제제를 투여함을 포함한다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물 및 저혈당 제제는 환자에게 정제 또는 캡슐과 같은 단일 경구 투여 조성물로 함께 투여될 수 있으며, 또는 분리된 경구 투여 제형으로 각각 투여될 수 있다. 분리 투여 제형으로 사용되는 경우, 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가의 저혈당 제제는 기본적으로 동시에, 즉 함께 투여하거나, 분리적인 시차로, 즉 연속적으로 투여할 수 있다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물은 하기된 하나 이상의 추가의 저혈당 제제와의 배합물로 투여될 수 있다: 인슐린, 비구아니딘(예: 메트포르민 또는 부포르민), 설포닐우레아(예: 아세토헥스아미드, 클로로프로프아미드, 톨라즈아미드, 톨부트아미드, 글리부라이드, 글리피지드 또는 글리클라지드), 티아졸리딘디온(예: 트로글리타존), α-글리코시다제 억제제(예: 아카르보스 또는 미글라톨) 또는 B3 아드레노수용체 효능제(예:CL-316, 243).
화학식 I의 화합물은 비구아니딘, 특히 메트포르민과 함께 투여되는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 3개 이상의 방향족 또는 헤테로-방향족 환을 함유하며, 하기 화학식 II에 나타난 바와 같이 표현될 수 있고, 쇄를 따라 서로 연관된 이의 치환 패턴은 하기에 나타난다.
Figure 112001027685430-pct00012
화학식 II의 화합물의 바람직한 양태는
Figure 112001027685430-pct00013
이 퀴놀리닐, 벤조티오페닐, 벤조이미다졸릴, 퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 퀴녹살리닐, 나프틸, 피리딜, 1H-인다졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 티에닐 또는 인돌릴로부터 선택되며, 연결제의 한쪽 말단, 연결제 I은 바람직하게는 환 잔기의 2-위치에서
Figure 112001027685430-pct00014
에 부착된다.
화학식 II의 화합물의 또다른 양태는
Figure 112001027685430-pct00015
가 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며, 연결제 I 및 연결제 II는 서로 1,2-, 1,3- 또는 1,4-위치에서
Figure 112001027685430-pct00016
에 부착된다.
화학식 II의 화합물의 또다른 양태는
Figure 112001027685430-pct00017
가 나프틸 그룹이며, 연결제 I 및 연결제 II가 나프틸 잔기상에서 서로 1,4- 또는 2,4-위치에서
Figure 112001027685430-pct00018
에 부착된다.
화학식 II의 화합물은 또다른 양태는
Figure 112001027685430-pct00019
이 6-원 아릴 또는 헤테로아릴이며, 연결제 II와 연결제 III의 바람직한 부착 위치는 서로 1,2-위치에서 환 III에 부착되는 위치이다.
화학식 II의 화합물의 또다른 양태는
Figure 112001027685430-pct00020
이 6-원 아릴 또는 헤테로아릴이며, 연결제 II 및 연결제 III의 바람직한 부착 위치는 서로 1,2-, 1,3-위치에서 환 III에 부착되는 위치이다.
화학식 II의 화합물의 또다른 양태는
Figure 112001027685430-pct00021
이 6-원 아릴 또는 헤테로아릴이며, 연결제 II 및 연결제 III의 바람직한 부착 위치는 서로 1,4-위치에서 환 III에 부착되는 위치이다.
화학식 II의 화합물의 추가의 바람직한 양태는 하기 화학식 V에 의해 기재한다:
Figure 112001027685430-pct00022
위의 화학식 V에서,
R1, R2, c, d, e, f, D, E 및 Z는 상기 정의한 바와 같되, 단 c + d는 1 내지 3이고, R' 및 R"는 환 시스템 치환체이다.
본 발명의 또다른 양태는
Figure 112001027685430-pct00023
이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아자헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 융합된 아릴헤테로사이클레닐이며,
Figure 112001027685430-pct00024
가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 융합된 아릴헤테로사이클레닐이고,
Figure 112001027685430-pct00025
가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 융합된 아릴헤테로사이클알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 융합된 아릴헤테로사이클레닐인 본 발명의 화합물이다.
본 발명의 또다른 양태는 a가 1 또는 2이고, R1 및 R2가 수소이며, A가 화학 결합이고, b가 0인 화합물이다.
본 발명의 또다른 양태는 a가 0이며, A가
Figure 112001027685430-pct00026
이고, R15 및 R16이 수소이며, g가 1, 2 또는 3이고, b가 0인 화합물이다.
본 발명의 또다른 양태는 a가 0이고, a가 NR13-이며, b가 1이고, R3 및 R4가 수소인 화합물이다.
본 발명의 또다른 양태는 a가 2이고, 인접한 R1 라디칼이 R1 라디칼에 연결된 탄소원자와 함께 에틸렌 그룹을 형성하며, R2가 수소이고, A가 화학결합이며, b가 0인 화합물이다.
본 발명의 또다른 양태는 a가 1, 2 또는 3이고, R1 및 R2가 수소이며, A가 -O-이고, b가 0인 화합물이다.
본 발명의 또다른 양태는 a가 1이며, R1, R2, R3 및 R4가 수소이고, A가 -O-이며, b가 1인 화합물이다.
본 발명의 또다른 양태는 c가 1 또는 2이며, R5 및 R6가 수소 또는 알킬이고, B가 화학 결합이며, d가 0인 화합물이다.
본 발명의 또다른 양태는 c가 2이며, 인접한 R5 라디칼이 R5 라디칼에 연결된 탄소원자와 함께 에틸렌 그룹을 형성하며, R6가 수소이고, B가 화학 결합이며, d가 0인 화합물이다.
본 발명의 또다른 양태는 c가 0 또는 1이며, R5 및 R6가 수소이고, B가 -O-이며, d가 0 또는 1인 화합물이다.
본 발명의 또다른 양태는 c가 0이며, B가 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고, d가 1이 며, R7 및 R8이 독립적으로 수소 또는 알킬인 화합물이다.
본 발명의 또다른 양태는 e가 0이며, f가 0이고, D 및 E가 화학 결합이며, Z가 R21O2SHNCO-이고, R21이 페닐인 화합물이다.
본 발명의 또다른 양태는 e가 0이며, f가 0 또는 1이고, D 및 E가 화학 결합이며, Z가 테트라졸릴, NH2CO- 또는 -CO2R21이고, R21이 수소 또는 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 또다른 양태는 e가 0이고, f가 0 또는 1이며, D가 -O- 또는 화학 결합이고, E가 화학 결합이며, Z가 테트라졸릴, NH2CO- 또는 -CO2R21이고, R21이 수소 또는 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 또다른 양태는 e가 0이며, f가 1이고, D가 -O- 또는 화학 결합이며, E가 화학 결합이고, R11 및 R12가 수소 또는 알킬이며, Z가 테트라졸릴, NH2 CO- 또는 -CO2R21이고, R21이 수소 또는 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 또다른 양태는 e가 2이며, 인접한 R9 라디칼이 R9 라디칼에 연결된 탄소원자와 함께 에틸렌 그룹을 형성하며, f가 0이고, D 및 E가 화학 결합이며, Z가 -CO2R21이고, R21이 수소인 화합물이다.
본 발명의 또다른 양태는 e가 0이고, f가 3이며, D가 -O-이고, E가 화학 결합이며, R11 및 R12가 수소 또는 알킬이거나, 하나 이상의 R11은 카복실 또는 알콕시 카보닐이고, Z가 테트라졸릴 또는 -CO2R21이며, R21이 수소 또는 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 또다른 양태는 e가 0이고, f가 1, 2 또는 3이며, D가 -C(O)-이고, E가 화학 결합이며, R11 및 R12가 수소 또는 알킬이고, Z가 테트라졸릴 또는 -CO2 R21이고, R21이 수소 또는 저급 알킬인 화합물이다.
본 발명의 바람직한 양태는
Figure 112005021434902-pct00027
이 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, N-알킬-퀴놀린-4-오닐, 퀴나졸린-4-오닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 페닐 또는 나프탈레닐 그룹(여기서, 치환체는 본원에 정의한 바와 같은 환 시스템(ring system) 치환체, 보다 바람직하게는 페닐, 치환된 페닐, 티에닐, 치환된 티에닐, 사이클로알킬, 저급 알킬, 측쇄 알킬, 플루오로, 클로로, 알콕시, 아르알킬옥시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메틸옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체이다)인 화합물이다.
본 발명의 보다 바람직한 양태는
Figure 112005021434902-pct00028
이 치환되지 않은 퀴놀린-2-일, 3-치환된 퀴놀린-2-일, 4-치환된 퀴놀린-2-일, 6-치환된 퀴놀린-2-일 또는 7-치환된 퀴놀린-2-일; 치환되지 않은 퀴노잘린-2-일, 3-치환된 퀴노잘린-2-일, 6-치환된 퀴노잘린-2-일 또는 3,6-이치환된 퀴노잘린-2-일; 치환되지 않은 퀴나졸린-2-일, 4-치환된 퀴나졸린-2-일 또는 6-치환된 퀴나졸린-2-일; 치환되지 않은 이소퀴놀린-3-일, 6-치환된 이소퀴놀린-3-일 또는 7-치환된 이소퀴놀린-3-일; 3-치환된-퀴나졸린-4-온-2-일; N-치환된 퀴놀린-4-온-2-일; 2-치환된-옥사졸-4-일 또는 2,5 이치환된-옥사졸-4-일; 4-치환된 옥사졸-2-일 또는 4,5-이치환된-옥사졸-2-일; 2-치환된 티아졸-4-일 또는 2,5-이치환된 티아졸-4-일; 4-치환된 티아졸-2-일 또는 4,5-이치환된-티아졸-2-일; 5-치환된-[1,2,4]옥사디아졸-3-일; 3-치환된-[1,2,4]옥사디아졸-5-일; 5-치환된-이미다졸-2-일 또는 3,5-이치환된-이미다졸-2-일; 2-치환된-이미다졸-5-일 또는 2,3-이치환된-이미다졸-5-일; 3-치환된-이소옥사졸-5-일; 5-치환된 이소옥사졸-3-일; 5-치환된-[1,2,4]-티아디아졸-3-일; 3-치환된-[1,2,4]-티아디아졸-5-일; 2-치환된-[1,3,4]-티아디아졸-5-일; 2-치환된-[1,3,4]-옥사디아졸-5-일; 1-치환된-피라졸-3-일; 3-치환된-피라졸-5-일; 3-치환된-[1,2,4]-트리아졸-5-일; 1-치환된-[1,2,4]-트리아졸-3-일; 3-치환된 피리딘-2-일, 5-치환된 피리딘-2-일, 6-치환된 피리딘-2-일 또는 3,5-이치환된 피리딘-2-일; 3-치환된 피라진-2-일, 5-치환된 피라진-2-일, 6-치환된 피라진-2-일 또는 3,5-이치환된-피라진-2-일, 5-치환된 피리미딘-2-일 또는 6-치환된-피리미딘-2-일; 6-치환된-피리다진-3-일 또는 4,6-이치환된-피리다진-3-일; 치환되지 않은 나프탈렌-2-일, 3-치환된 나프탈렌-2-일, 4-치환된 나프탈렌-2-일, 6-치환된 나프탈렌-2-일 또는 7-치환된 나프탈렌-2-일; 2-치환된 페닐, 4-치환된 페닐 또는 2,4-이치환된 페닐; 치환되지 않은 벤조티아졸-2-일 또는 5-치환된-벤조티아졸-2-일; 치환되지 않은 벤즈옥사졸-2-일 또는 5-치환된-벤즈옥사졸-2-일; 치환되지 않은-벤즈이미다졸-2-일 또는 5-치환된 벤즈이미다졸-2-일; 치환되지 않은 티오펜-2-일, 3-치환된-티오펜-2-일, 6-치환된 티오펜-2-일 또는 3,6-이치환된-티오펜-2-일; 치환되지 않은 벤조푸란-2-일, 3-치환된 벤조푸란-2-일, 6-치환된 벤조푸란-2-일 또는 3,6-이치환된-벤조푸란-2-일; 3-치환된 벤조푸란-6-일 또는 3,7-이치환된 벤조푸란-6-일(여기서, 치환체는 본원에 정의한 바와 같은 환 시스템 치환체이며, 더욱 바람직하게는 치환체는 페닐, 치환된 페닐, 티에닐, 치환된 티에닐, 사이클로알킬, 저급 알킬, 측쇄 알킬, 플루오로, 클로로, 알콕시, 아르알킬옥시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메틸옥시르 이루어진 그룹으루부터 선택된다)인 화합물이다.
본 발명의 더욱 바람직한 또다른 양태는 R1 및 R2가 모두 H이며, a가 1이고, A가 -O-이며, b가 0인 화합물이다.
본 발명의 더욱 바람직한 또다른 양태는 R1 및 R2가 모두 H이며, a가 2이고, A가 -O-이며, b가 0인 화합물이다.
본 발명의 더욱 바람직한 또다른 양태는 a가 0이며, A가 -O- 또는 -NR13-이고, R13이 수소 또는 알킬이며, R3 및 R4가 모두 독립적으로 수소이고, b가 1인 화합물이다.
본 발명의 더욱 바람직한 또다른 양태는 a가 0이며, A가 -O- 또는 -NR13-이고, R13이 수소 또는 알킬이며, R3 및 R4가 모두 독립적으로 수소이고, b가 1이며, ArI가 3-치환된 퀴놀린-2-일, 4-치환된 퀴놀린-2-일, 6-치환된 퀴놀린-2-일, 7-치환된 퀴놀린-2-일, 치환되지 않은 퀴놀살린-2-일, 3-치환된 퀴녹살린-2-일, 6-치환된 퀴녹살린-2-일, 3,6-이치환된 퀴녹살린-2-일, 치환되지 않은 퀴나졸린-2-일, 4-치환된 퀴나졸린-2-일, 6-치환된 퀴나졸린-2-일, 치환되지 않은 이소퀴놀린-3-일, 6-치환된 이소퀴놀린-3-일, 7-치환된 이소퀴놀린-3-일, 4-치환된 옥사졸-2-일, 4,5-이치환된-옥사졸-2-일, 4-치환된-티아졸-2-일, 4,5-이치환된-티아졸-2-일, 5-치환된-이미다졸-2-일, 3,5-이치환된-이미다졸-2-일, 1-치환된-피라졸-3-일, 3-치환된-피라졸-5-일, 3-치환된 피리딘-2-일, 5-치환된 피리딘-2-일, 6-치환된 피리딘-2-일 또는 3,5-이치환된 피리딘-2-일, 3-치환된 피라진-2-일, 5-치환된 피라진-2-일, 6-치환된 피라진-2-일, 3,5-이치환된-피라진-2-일, 5-치환된 피리미딘-2-일, 6-치환된-피리미딘-2-일, 6-치환된-피리다진-3-일, 4,6-이치환된-피리다진-3-일, 치환되지 않은-벤조티아졸-2-일, 5-치환된-벤조티아졸-2-일, 치환되지 않은-벤즈옥사졸-2-일, 5-치환된-벤즈옥사졸-2-일, 치환되지 않은 벤즈이미다졸-2-일, 5-치환된-벤즈이미다졸-2-일, 3-치환된-벤조푸란-6-일 또는 3,7-이치환된-벤조푸란-6-일인 화합물이다.
본 발명의 또다른 양태는 하기 화학식 Ia의 화학식 I의 화합물이다.
Figure 112001027685430-pct00029
위의 화학식 Ia에서,
Figure 112001027685430-pct00030
및
Figure 112001027685430-pct00031
는 독립적으로 아릴, 융합된 아릴사이클로알케닐, 융합된 아릴사이클로알킬, 융합된 아릴헤테로사이클레닐, 융합된 아릴헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐, 융합된 헤테로아릴사이클로알킬, 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐 또는 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴이며,
c + d는 1 또는 2이고,
B는 -O-이며,
R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소이고,
e는 0이며,
f는 0이고,
D 및 E는 화학 결합이며,
Z는 R21O2C-, R21OC-, 사이클로-이미드, -CN, R21O2SHNCO-, R21O2SHN-, (R21)2NCO-, R21O-, 2,4-티아졸리딘디오닐 또는 테트라졸릴이고,
R' 및 R"는 본원에 정의한 바와 같은 환 시스템 치환체, 더욱 바람직하게는 R'는 저급 알킬, 할로, 알콕시, 아릴옥시 또는 아르알킬이며, R"는 저급 알킬 또는 할로이다.
본 발명의 또다른 양태는 하기 화학식 Ia의 화학식 I의 화합물이다.
화학식 Ia
Figure 112001027685430-pct00032
위의 화학식 Ia에서,
Figure 112001027685430-pct00033
및
Figure 112001027685430-pct00034
는 독립적으로 아릴, 융합된 아릴사이클로알케닐, 융합된 아릴사이클로알킬, 융합된 아릴헤테로사이클레닐, 융합된 아릴헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐, 융합된 헤테로아릴사이클로알킬, 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐 또는 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴이며,
c + d는 1 또는 2이고,
B는 -O-이며,
R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소이고,
e는 0이며,
f는 0이고,
D 및 E는 화학 결합이며,
Z는 -CO2H이고,
R' 및 R"는 본원에 정의한 바와 같은 환 시스템 치환체, 더욱 바람직하게는 R'은 저급 알킬, 할로, 알콕시, 아릴옥시 또는 아르알킬이며, R"는 저급 알킬 또는 할로이다.
본 발명의 또다른 양태는 하기 화학식 Ia의 화학식 I의 화합물이다.
화학식 Ia
Figure 112001027685430-pct00035
위의 화학식 Ia에서,
a는 0 내지 2이며,
b는 0 내지 1이고,
A는 -O- 또는 -NR13-이며,
c + d는 1 또는 2이고,
B는 -O-이며,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소이고,
R13은 수소, R22OC- 또는 알킬이며,
e는 0이고,
f는 0이며,
D 및 E는 화학 결합이고,
Z는 -CO2H이며,
R' 및 R"는 본원에 정의한 바와 같은 환 시스템 치환체, 더욱 바람직하게는 R'은 저급 알킬, 할로, 알콕시, 아릴옥시 또는 아르알킬이며, R"는 저급 알킬 또는 할로이다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태는 a가 1 또는 2이며,
A가 -O-이고,
b가 0이며,
R1, R2, R7 및 R8이 독립적으로 수소이고,
Figure 112001027685430-pct00036
가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며,
c가 0이고,
B가 -O-이며,
d가 1이고,
e가 0이며,
f가 0이고,
D 및 E가 화학 결합이며,
R'가 수소, 할로 또는 벤질옥시이고,
R"가 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이며,
Z가 -CO2H인 화학식 Ia의 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 보다 바람직한 양태는 a가 1 또는 2이며,
A가 -O-이고,
b가 0이며,
R1, R2, R5 및 R6가 독립적으로 수소이고,
Figure 112001027685430-pct00037
가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며,
c가 1이고,
B가 -O-이며,
d가 0이고,
e가 0이며,
f가 0이고,
D 및 E가 화학 결합이며,
R'이 수소, 할로 또는 벤질옥시이고,
R"가 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이며,
Z가 -CO2H인 화학식 Ia의 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 보다 바람직한 양태는 a가 1 또는 2이며,
A가 -O-이고,
b가 0이며,
R1, R2, R7, R8, R11 및 R12가 독립적으로 수소이고,
Figure 112001027685430-pct00038
가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며,
c가 0이고,
B가 -O-이며,
d가 1이고,
e가 0이며,
f가 1이고,
D 및 E가 화학 결합이며,
R'이 할로이고,
R"가 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이며,
Z가 -CO2H인 화학식 Ia의 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 보다 바람직한 양태는 a가 1이며,
A가 -O-이고,
b가 0이며,
c가 0 또는 1이고,
B가 -O-이며,
d가 0 또는 1이되, 단 c + d는 1 또는 2이고,
e가 0이며,
f가 0이고,
D 및 E가 화학 결합이며,
R'가 수소, 아르알콕시 또는 할로이고,
R"가 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이며,
Z가 -CO2H인 화학식 Ia의 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 보다 바람직한 양태는 a가 1이며,
A가 -O-이고,
b가 0이며,
d가 0이고,
B가 -O-이며,
d가 1이고,
e가 0이며,
f가 0이고,
D 및 E가 화학 결합이며,
R'이 수소이고,
R"가 저급 알킬이며,
Z가 -CO2H인 화학식 Ia의 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 보다 바람직한 양태는
Figure 112001027685430-pct00039
및
Figure 112001027685430-pct00040
이 아릴 또는 헤테로아릴이며,
a가 1이고,
A가 -O-이며,
b가 0이고,
c가 0이며,
B가 -O-이고,
d가 1이며,
e가 0이고,
f가 0이며,
D 및 E가 화학 결합이고,
R'이 수소이며,
R"가 저급 알킬이고,
Z가 -CO2H인 화학식 Ia의 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 보다 바람직한 양태는
Figure 112001027685430-pct00041
가 치환되거나 치환되지 않은 아자헤테로아릴이며,
Figure 112001027685430-pct00042
가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고,
a가 1이며,
A가 -O-이고,
b가 0이며,
c가 0이고,
B가 -O-이며,
d가 1이고,
e가 0이며,
f가 0이고,
D 및 E가 화학 결합이며,
R'이 수소이고,
R"가 저급 알킬이며,
Z가 -CO2H인 화학식 Ia의 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 보다 바람직한 양태는
Figure 112001027685430-pct00043
가 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리 닐, 또는 5-원 헤테로아릴 그룹(여기서, 헤테로아릴 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로헥실에 의해 치환된다)이며,
Figure 112006075550743-pct00044
가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고,
a가 1이고,
A가 -O-이며,
b가 0이고,
c가 0이며,
B가 -O-이고,
d가 1이며,
e가 0이고,
f가 0이며,
D 및 E가 화학 결합이고,
R'이 수소이며,
R"가 저급 알킬이고,
Z가 -CO2H인 화학식 Ia의 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112001027685430-pct00045
Figure 112001027685430-pct00046

Figure 112001027685430-pct00047

Figure 112001027685430-pct00048

Figure 112001027685430-pct00049

Figure 112001027685430-pct00050

Figure 112001027685430-pct00051

Figure 112001027685430-pct00052

Figure 112001027685430-pct00053

Figure 112001027685430-pct00054

Figure 112001027685430-pct00055

Figure 112001027685430-pct00056

Figure 112001027685430-pct00057

Figure 112001027685430-pct00058

본 발명에 따르는 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112001027685430-pct00059

Figure 112001027685430-pct00060

본 발명에 따르는 더욱 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112001027685430-pct00061

PPARα및 PPARγ활성을 갖는 본 발명에 따르는 바람직한 화합물은 화학식
Figure 112001027685430-pct00062
의 화합물이다.
PPARα에 대하여 선택되는 본 발명에 따르는 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112001027685430-pct00063

PPARδ에 대하여 선택되는 본 발명에 따르는 바람직한 화합물은 화학식
Figure 112001027685430-pct00064
의 화합물이다.
PPARδ및 PPARγ에 대하여 선택되는 본 발명에 따르는 바람직한 화합물은 하 기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물이다:
Figure 112001027685430-pct00065
PPARα및 PPARδ에 대하여 선택되는 본 발명에 따르는 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물이다:
Figure 112001027685430-pct00066
PPARγ활성을 갖는 본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112001027685430-pct00067

또한, 본 발명은 본원에서 기재된 본 발명의 바람직한 양태의 모든 조합을 포함한다.
본 발명에 따르는 유용한 화합물은 장쇄 분자에 공통적인 단편으로 제조될 수 있다. 따라서, 분자의 A, B 및 D 부위에서 축합 반응을 사용함으로써, 이들 분자를 합성하는 데 편리하다. 화학식 I의 화합물은 공지된 방법의 적용 및 적응에 의해 제조할 수 있으며, 이는 이후에 사용되는 방법 또는 참조에 기재된 방법을 의미한다. 화학식 I의 화합물은 공지된 화합물 또는 용이하게 제조가능한 중간체로부터 인지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 하기 화학식의 화합물 제조하기 위하여, Z는 일반적으로 CN 또는 CO2R이다.
화학식 I
Figure 112001027685430-pct00068
하기 반응 및 반응들의 조합이 사용될 수 있다:
Figure 112001027685430-pct00069
Figure 112001027685430-pct00070
Figure 112001027685430-pct00071
상기 반응식 1 내지 3에서, A, B 및 D가 O, S 또는 NR이며, L이 할로, 토실레이트 또는 메실레이트와 같은 이탈 그룹인 경우, 치환 반응이 사용될 수 있다. A, B 또는 D가 O 또는 S인 경우, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기가 사용될 수 있다.
대안적인 커플링 반응은 미쯔노부(Mitsunobu) 반응[디에틸아조디카복실레이트/트리페닐포스핀; 참조: Synthesis, 1981, 1]이다. 이러한 화학은 작용성이 반응에 대해 다루기 쉬운 경우, 분획을 축합시키는 데 사용할 수 있다. 이러한 예는 화학식 VI(L은 OH이며, a > 0이다)와 화학식 VII(A는 O이며, b는 0이다)의 반응식 I의 화합물의 커플링이다.
반응 온도는 약 -78℃ 내지 80℃이며, 반응 시간은 약 1 내지 48시간으로 다양하다. 일반적으로 반응은 반응물이 용해되는 불활성 용매 속에 수행된다. 용매를, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 아세톤, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.
대안적으로, 반응식 1 내지 3의 반응은 기재된 화학식의 분획을 사용하여 성취될 수 있다. 예를 들면, 반응식 4에 나타난 바와 같이, 화학식 VI의 화합물(반응식 1)을 화학식 VII의 화합물(여기서, 화학식 VII는 Ar III 및 Z를 함유하거나 함유하지 않는다)과 혼합할 수 있다. 반응식 4에서 화학식 VII에 대해 사용되는 이러한 표시는 본원에서 전체적으로 사용되며, 기재된 반응식을 일반화시키는 데 사용된다. 따라서, 반응식 1 내지 3의 모든 반응은 나타낸 바와 같거나, 기재된 화학식의 분획을 사용함으로써 성취할 수 있다. 어떠한 예에서, 화학식의 분획이 사용되는 경우 보호 그룹의 사용이 요구될 수 있다.
Figure 112001027685430-pct00072
Z가 테트라졸인 화합물의 제조를 위한 하나의 방법은 나트륨 아지드를 갖는 중간체(여기서, Z는 CN이다)를 염화암모늄과 승온에서 반응시키는 것이다.
Z가 CO2H인 화합물의 제조를 위한 하나의 방법은 Z가 CN 또는 CO2R인 중간체의 가수분해이다. 이것은 산성 또는 염기성 조건하에서 성취할 수 있으며, 일반적으로 수성 에탄올과 같은 양성자성 용매 속에 약 20℃ 내지 100℃의 온도에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하는 방법이 바람직하다.
니트릴을 카복실산으로 전환시키는 대안적인 방법은 디이소부틸알루미늄 수화물과 같은 환원제를 사용하여 상응하는 알데하이드로 니트릴을 환원시킨 다음, 아염소산나트륨, 나트륨 디하이드로겐 포스페이트 또는 이소부텐[참조: JACS 1980, 45, 1176]과 같은 시약, 또는 기타 표준 조건을 사용하여 알데하이드를 카복실산으 로 산화시킨다.
Z가 CO2H인 화합물의 제조를 위한 또다른 대안적인 방법은 DMF중의 PDC, 3:2:2 물:아세토니트릴:CCl4중의 RuCl3/NaIO4 또는 스웬(Swern) 시스템(중간체 알데하이드를 생성한 다음, 위에서 언급한 바와 같은 작용기를 카복실산으로 산화시킴)과 같은 적합한 산화제를 사용한 1급 알콜의 산화이다.
Z가 CO2H인 화합물의 제조를 위한 또다른 방법은 반응식 5에 나타나 있다. 카복실산(2)은 상응하는 방향족 할라이드(1)와 n-부틸리튬과 같은 알킬 리튬 시약과의 할로겐-금속 교환에 이어서, 생성된 음이온을 이산화탄소로 퀸칭시켜 직접 발생시킬 수 있다. 대안적으로, 방향족 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트의 알콕시-카보닐화는 일산화탄소 대기하에, 적합한 알콜(일반적으로 메탄올)의 존재하에, Pd(PPh3)2Cl2/Et2NH, Pd(Ph2P(CH2)3PPh2)2/Et3N 또는 대안적으로 코발트(즉, Co(OAc)2와 같은 촉매와 염기(예: NaH 또는 K2CO3)를 사용하여 성취할 수 있다. 이어서, 생성된 벤조에이트(3)을 위에서 언급한 바와 같은 가수분해에 의해 벤조산으로 전환시킨다.
Figure 112001027685430-pct00073
페닐아세트산 유도체의 제조는 반응식 6에 나타난 바와 같이 적합한 아릴 할 라이드 또는 트리플레이트로부터 성취될 수 있다. 이러한 형태의 화합물과 비닐 스타난의 커플링은 Pd(OAc)2 또는 P(o-톨릴)3과 같은 팔라듐 촉매를 사용하여 올레핀(5)를 수득한다. 이러한 비닐벤젠 유도체를 붕수소화시킨 다음, 생성된 1급 알콜을 존스(Jone) 시약과 같은 산화제로 산화시켜, 페닐아세트산(6)을 수득한다.
Figure 112001027685430-pct00074
본 발명의 하나의 양태에서, ArI은 5원 환 헤테로사이클일 수 있으며, 따라서, 도 1에 나타난 일반적인 형태로 생성된다.
도 1
Figure 112001027685430-pct00075
특히, 헤테로사이클은 치환된 티아졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 이미다졸, 이소옥사졸, 피라졸, 티아디아졸 또는 트리아졸일 수 있다. 이들 시스템은 화학 문헌[참조: Katritzky, A.R.; Rees, C.W. Eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 5; Pergamon Press (1984); Katritzky, A.R.; Rees, C.W.; Scriven, E.F.V. Eds. Comprehensive Heterocyclic Chemstry II; Vols 3 & 4, Pergamon Press (1996)]에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 더욱 구체적으로, 옥사졸, 이미다졸 및 티아졸은 각각 아미드, 아미딘 또는 티오아미드와 α-할로-케톤을 약 40℃ 내지 150℃의 온도 범위에서 융합시켜 제조할 수 있다(반응식 7).
Figure 112001027685430-pct00076
이들 반응은 무수 또는 톨루엔, 디클로로벤젠 또는 에탄올과 같은 용매 속에 수행할 수 있다. 또한, 치환된 옥사졸은 BF3 에테레이트를 사용하여 디아조케톤 및 니트릴로부터 제조할 수 있다(반응식 8)[참조: Ibata, T; Isogami, Y. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1989, 62, 618].
Figure 112001027685430-pct00077
1,2,4-옥사디악솔은 니트릴을 하이드록실아민과 반응시킨 다음, 생성된 하이드록시-아미딘을 산 염화물과 염기의 존재하에 축합시키고, 톨루엔 또는 디클로로벤젠과 같은 용매 속에 가열하여 폐환시킴으로써 제조할 수 있다[반응식 9, 참조: Banavara, L.M.; Beyer, T.A.; Scott, P.J.; Aldinger, C.E.; Dee, M.F.; siegel, T.W.; Zembrowsky, W.J. J. Med. Chem. 1992, 35, 457].
Figure 112001027685430-pct00078
1,3,4-옥사디아졸은 아실하이드라지드를 산 신톤(예: 에스테르, 산 클로라이드 아실 아지드)와 축합시킨 다음, 생성된 디아실-하이드라지드를 벤젠 또는 에탄올과 같은 용매 속에 설푸르산과 같은 산촉매와 함께 또는 없이 가열하여 폐환시킴으로써 제조할 수 있다(반응식 10)[참조: Weidinger, H.; Kranz, J. Chem. Ber., 1963, 96, 1049 and Vakula, T.R.; Srinivarsan, V.R. Indian J. Chem. 1973, 11, 732].
Figure 112001027685430-pct00079
치환된 1,2,4-티아디아졸은 티오아미드를 N,N-디메틸아미드 디메틸 아세탈 유도체와 벤젠과 같은 용매 속에 축합[반응식 11, 참조: MacLeod, A.; Baker, R.; Freedman, S.F.; Patel, S.; Merchant, K.J.; Roe, M. Saunders, J. J. Med. Chem. 1990, 33, 2052, 및 Patzel, M. Liebscher, J.; Siegfried, A. Schmitz, E. Synthesis, 1990, 1071]시킨 다음, 톨루엔과 같은 용매 속에서 메탄올 또는 디알킬옥사지리딘중에 메시틸설포닐옥시아민과 같은 전자친화성 아민화제와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001027685430-pct00080
본 발명의 또다른 양태에서, ArI은 1,3,4-티아디아졸이다. 이러한 시스템은 디티오에스테르를 이미데이트 에스테르 염과 에탄올과 같은 용매 속에 실온 내지 환류 사이의 온도에서 축합시킴으로써 제조할 수 있다[반응식 12, 참조: Stillings, M.R.; Welbourn, A.P.; Walter, D.S. J.Med. Chem., 1986, 29, 2280]. 디티오에스테르 전구체는 상응하는 그리그나드(Grignard) 시약 및 이황화탄소/MeI로부터 수득된다. 이미데이트 에스테르는 HCl 기체와 적합한 알콜의 존재하에 반응시켜 상응하는 니트릴로부터 제조된다.
Figure 112001027685430-pct00081
피라졸은 1,3-디케톤(반응식 13) 또는 합성 상당물과 치환된 하이드라진[예: β-아미노에논. 참조: Alberola, A.; Calvo, L.; Ortega, A.G.; Sadaba, M.L.; Sanudo, M.C.; Granda, S.G.; Rodriguez, E.G., Heterocycles, 1999, 51, 2675]과 축합시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001027685430-pct00082
유사하게, 이소옥사졸은 1,3-디카보닐 화합물과 하이드록실 아민과 에탄올과 같은 용매 속에 20℃ 내지 환류 온도 사이에서 반응시켜 제조할 수 있다[반응식 14, 참조: Pei, Y.; Wickham, B.O.S.; Tetrahedron Letts, 1993, 34, 7509].
Figure 112001027685430-pct00083
대안적으로, 이소옥사졸은 하이드록사밀 클로라이드를 알킨과 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 축합시킴으로써 제조할 수 있다[반응식 15. 참조: Kano, H.; Adachi, I.; Kido, R.; Hirose, K. J. Med. Chem. 1967, 10, 411]. 하이드록사밀 클로라이드 단위는 상응하는 옥심을 염소 기체로 저온(-60℃)에서 에테르와 같은 용매 속에 산화시킴으로써 제조할 수 있다[참조: Casanti, G. Ricca, A. Tetrahedron Lett., 1967, 4, 327].
Figure 112001027685430-pct00084
트리아졸은 아인호른-브루너(Einhorn-Brunner) 반응 또는 이의 변형에 의해 제조할 수 있다(반응식 16).
Figure 112001027685430-pct00085
또한, 5-하이드록시 치환된 1,2,4-트리아졸은 이미데이트 에스테르를 2-하이드록시-아세토하이드라지드 단위와 축합시킴으로써 제조할 수 있다[반응식 17, 참조: Browne, E.J.; Nunn, E.E.; Polya, J.B. J. Chem. Soc., C 1970, 1515].
Figure 112001027685430-pct00086
특정한 경우, 이렇게 형성된 5원 헤테로사이클은 본 발명의 명세서 외에 기재된 표준 방법을 사용하여 ArII를 함유하는 분획과 직접 커플링시킬 수 있다(반응식 1 내지 4). 이들 방법은 ArII를 함유하는 금속 알콕사이드를 클로로메틸 치환된 헤테로사이클로 알킬화시키거나, 반대로, 하이드록실 첨가된 헤테로사이클(염기로서 존재)을 ArII를 함유하는 클로로메틸 시약으로 알킬화시킴을 포함한다.
분획 축합의 또다른 접근에서, 예비형성된 헤테로사이클 상의 치환체는 먼저 적합한 반응성 관능가를 혼합하기 위해 개질된 다음, 이러한 시스템은 ArII를 함유하는 분획과 커플링된다. 예를 들면(반응식 18), 1,4-이치환된 이미다졸을 n-부틸 리튬과 같은 염기를 사용하여 -78℃에서 처리한 다음, 생성된 음이온을 산화에틸렌과 같은 전자친화체로 알킬화시켜, 하이드록시에틸-치환된 이미다졸(기타 유용한 전자친화체는 DMF 또는 포름알데하이드이다)을 수득한다[참조: Manoharan, T.S.; Brown, R.S. J. Org. Chem., 1989, 54, 1439]. 이어서, 이러한 중간체를 방향족 알콜을 함유하는 ArII 분획과 미쯔노부 반응을 통해 커플링시킨다.
Figure 112001027685430-pct00087
이러한 일반적인 접근의 또다른 예는 반응식 19에 나타나 있다. 에스테르와 같은 환 치환체는 리튬 알루미늄 수소화물 또는 리튬 보로하이드로라이드와 같은 시약을 사용하여 THF 또는 에테르와 같은 용매 속에 상응하는 알콜로 환원시킬 수 있다. 이어서, 생성된 알콜을 NCS/Ph3P, Ph3P/Br2 또는 PBr3와 같은 시약 시스템을 사용하여 할로겐화시킨다[참조: Pei, Y.; Wickham, B.O.S.; Tetrahedron Lett., 1993, 34, 7509]. 이러한 방식으로 생성된 알킬 할라이드를 방향족 알콜의 경우에는 K2CO3, 지방족 알콜(티올)인 경우에는 (티올) 또는 NaH와 같은 염기를 사용하여 ArII에 부착된 친핵성 치환체와 커플링시킨다.
Figure 112001027685430-pct00088
분획 축합의 세번째 일반적인 접근에서, ArII는 5원 헤테로사이클 전구체로 혼입시킬 수 있다. 예를 들면(반응식 20), 3-아릴-프로피오네이트의 아민화 및 생성된 아미드의 티오화는 티아졸 환 합성을 위한 적합한 관능성 시스템을 수득한다. 유사하게, 아릴메틸 아민티오-우레아의 형성(경로 B)은 2-아미노-치환된 티아졸을 유도하는 할로케톤을 사용한 융합을 위한 적합한 전구체를 제공한다[참조: Collins, J.L.; Blanchard, S.G.; Boswell, G.E.; Charifson, P.S.; Cobb, J.E.; Henke, B.R.; Hull-Ryde, E.A.; Kazmierski, W.M.; Lake, D.H.; Leesnitzer, L.M.; Lehmann, J.; Lenhard, J.M.; Orband-Miller L.A.; Gray-Nunez, Y.; Parks, D.J.; Plunkett, K.D.; Tong, Wei-Qin. J. Med. Chem. 1998, 41, 5037].
Figure 112001027685430-pct00089
본 발명의 또다른 양태에서, ArI은 도 2에 나타난 화학식의 5원 헤테로사이클이다.
도 2
Figure 112001027685430-pct00090
단, A가 O, N 또는 S인 경우, a는 1보다 크다.
특히, 이러한 헤테로사이클은 피라졸, 이미다졸 또는 티아졸일 수 있다. 이러한 시스템은 수소화나트륨과 같은 염기를 사용하여, DMF, THF, DMPU 또는 이들 용매의 배합물과 같은 용매 속에 0℃에서 알킬 할라이드, 사이클릭 카보네이트 또는 에폭사이드와 같은 전자친화물을 사용한 N-치환되지 않은 헤테로사이클의 알킬화에 의해 제조할 수 있다(반응식 21).
Figure 112001027685430-pct00091
이들 전자치환물은 ArII를 혼입하거나, 또는 알킬화 생성물은 추가로 개질되어 위에서 언급한 바와 같은 후속 단계에서 ArII를 함유하는 분획과 커플링될 수 있다. 예를 들면(반응식 22), 3,5-이치환된 피라졸은 문헌의 방법[참조: Almirante, N.; Benicchio, A.; Cerri, A.; Fedrizzi, G.; Marazzi, G.; Santagostino, M. Synlett 1999, 299]을 사용하여 알데하이드를 β-토실하이드라지노포스포네이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 이어서, 이러한 중간체를 DMF중에 수소화나트륨/탄산에틸렌으로 알킬화시킬 수 있다[참조: Collins, J.L.; Blanchard, S.G.; Boswell, G.E.; Charifson, P.S.; Cobb, J.E.; Henke, B.R.; Hull-Ryde, E.A.; Kazmierski, W.M.; Lake, D.H.; Leesnitzer, L.M.; Lehmann, J.; Lenhard, J.M.; Orband-Miller L.A.; Gray-Nunez, Y.; Parks, D.J.; Plunkett, K.D.; Tong, Wei-Qin. J. Med. Chem. 1998, 41, 5037]. 이러한 중간체를 위에서 언급한 바와 같은 미쯔노부 반응에 의해 ArII를 함유하는 분획과 커플링시킬 수 있다.
Figure 112001027685430-pct00092
본 발명의 또다른 양태에서, ArI은 치환된 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진이다(도 3). 이들 시스템은 본 발명의 명세서외의 몇몇 일반적인 합성 방법에 적용시킴으로써 제조할 수 있다.
도 3
Figure 112001027685430-pct00093
더욱 구체적으로(반응식 23), 공지된 5-브로모-2-메틸-피리딘[참조: Graf. J. Prakt. Chem., 1932, 133, 19]을 LDA로 처리한 다음, 저온(전형적으로 -78℃)에서 THF중에 포름알데하이드로 처리하고, 생성된 알콜을 미쯔노부 커플링에 의해 ArII를 함유하는 방향족 알콜로 전화시켜, 생성된 브로모-피리딘 유도체를 추가로 개질시켜 수득한 다양한 알킬 및 아릴 치환된 피리딘을 팔라듐 또는 니켈 촉매 하에 적합한 알킬 또는 아릴 유기금속과 가교 커플링시킨다[참조: Knight, D.W. 및 Billington, D.C in Comprehensive Organic Synthesis Vol. 3, p 413 및 481, Trost, B.M. 및 Fleming, I; Eds. Pergamon Press 1993].
Figure 112001027685430-pct00094
적합한 5-브로모-2-메틸-피리미딘[참조: Kosolapoff, G.M.; Roy, C.H. J. Org. Chem., 1961, 26, 1895], 2-요오도-5-메틸-피라딘[참조: Hirshberg, A.; Spoerr, P.E.; J. Org. Chem., 1961, 26, 1907] 및 3-브로모-6-메틸-피리다진[참조: Counotte-Potman, A.; van der Plas, H.C.; J. Heterocyclic Chem., 1983, 20, 1259]를 사용하여 유사한 방법으로 각각 상응하는 피리미딘, 피라진 및 피리다진을 수득한다.
이러한 일반적인 부류의 변형에서, ArI은 3-헤테로원자-치환된 피리다진이다. 예를 들면(반응식 24), 공지된 3,6-디브로모-피리다진을 DMSO와 같은 용매 속에서 금속 알콕사이드(ArII 함유 및 상응하는 알콜 및 수소화나트륨으로부터 유도됨)로 처리하여, 알콕시-치환된 브로모-피리다진을 수득한다. 이러한 브로마이드는 피리딘에 대해 위에서 언급한 바와 같은 범위의 치환체로 전환시킬 수 있다. 특히, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 붕산과 스즈끼 커플링시켜, 상응하는 아릴 치환된 피리다진을 수득한다.
Figure 112001027685430-pct00095
본 발명의 또다른 양태에서, ArI은 치환된 퀴녹살린일 수 있다(도 4). 이들 시스템은 1,2-디카보닐 화합물을 1,2 디아미노-벤젠과 축합시켜 제조한다[참조: Katritzky, A.R.; Rees, C.W.; Scriven, E.F.V. Eds. Comprehensive Heterocyclic Chemstry II; Vol 6 Pergamon Press(1996)].
도 4
Figure 112001027685430-pct00096
이들 시스템의 관능화 및 ArII와의 커플링은 연관된 피라진에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들면(반응식 25), 1,2-디아미노-벤젠과 2,3-부타디온을 축합시켜, 2,3-디메틸 퀴녹살린을 수득한다. 이러한 중간체를 퍼옥시-카복실산으로 N-산화시키고, 생성물을 아세틸 클로라이드로 처리하여, 2-클로로메틸-3-메틸 퀴녹사올린을 수득한다[참조: Ahmed, Y.; Habib, M.S.; Bakhtiari, B. Bakhtiari, Z. J. Org. Chem., 1966, 31, 2613]. 이어서, 이러한 중간체를 표준 조건하에 ArII를 함유하는 분획과 커플링시킨다.
Figure 112001027685430-pct00097
본 발명의 또다른 양태에서, ArI은 퀴나졸린일 수 있다(반응식 26). 이러한 시스템은 o-아미노-벤즈알데하이드 또는 o-아미노-아릴-케톤 유도체를 산 클로라이드와 축합시킨 다음, 암모니아와 가열하여 통상적으로 제조된다. 예를 들면, o-아미노-벤즈알데하이드를 피리딘의 존재하에 클로로아세틸 클로라이드와 축합시킨 다음, 생성물을 실온에서 에탄올성 암모니아와 반응[참조: Armarego, W.L.F.; Smith, J.I.C.J. Chem. Soc., C, 1966, 234]시켜, 수득한 2-클로로메틸 치환된 퀴나졸린을 위에서 언급한 바와 같이 ArII를 함유하는 분획과 커플링시킨다.
Figure 112001027685430-pct00098
연관된 퀴나졸린-4-온 환 시스템(반응식 27)은 o-아미노-벤조니트릴과 산 클로라이드를 축합시킨 다음, 우레아 수소 과산화물과 같은 시약을 사용하여, 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 폐환시킨다[참조: Bavetsias, V. Synth. Commun. 1998, 28, 4547]. 퀴나졸린 시스템의 또다른 변형에서, 4-헤테로원자 치환된 퀴나졸린은 아미노-벤조니트릴과 클로로세토니트릴을 HCl 또는 HBr과 같은 산의 존재하에 축합시킴으로써 제조할 수 있다[참조: Chhabria, M.T.; Shishoo, C.J. Heterocycles 1999, 51, 2723]. 생성된 시스템은 위에서 언급한 바와 같이 ArII와 커플링시킬 수 있다. 이어서, 4-할로-치환체를 DMSO와 같은 용매 속에 금속 알콕사이드에 의한 친핵성 치환에 의해 개질시킬 수 있다.
Figure 112001027685430-pct00099
화학식 VI, IX, X, XIII 및 XIV의 화합물(반응식 1 내지 3)과 같은 시약의 제조를 위한 일반적인 반응은 반응식 28에 나타나 있다. 금속 치환된 방향족을 N-브로모숙신이미드와 같은 시약을 사용하여 유리 라디칼 조건하에 할로겐화시켜, 할로메틸 치환된 방향족 시약을 수득한다.
Figure 112001027685430-pct00100
특정 알킬화 시약의 대안적인 제조가 반응식 29에 나타나 있다. 예를 들면, 치환된 2-클로로메틸 퀴놀린 유도체는 2단계의 방법을 사용하여 제조할 수 있다[참조: J. Med. Chem. 1991, 34, 3224]. N-옥사이드를 형성하기 위한 질소의 산화는 m-클로로퍼벤조산 또는 과산화수소와 같은 산화제를 사용하여 성취할 수 있다. N-옥사이드과 톨루엔 설포닐클로라이드와의 승온에서의 반응은 표적 클로로메틸 유도체를 생성할 수 있다. 이러한 화학은 6-위치가 비수소인 경우 2-피콜린 유도체에도 연장될 수 있다.
Figure 112001027685430-pct00101
화학식 VI의 알킬화 시약으로서 사용할 수 있는 시약의 제조(반응식 1)는 반응식 30에 나타나 있다. 퀴녹살린 환 시스템에 트리클로로이소시아누르산(TCC)를 사용하여, 상응하는 클로로메틸 동족체를 생성한다[참조: Chem. Ber. 1987, 120, 649].
Figure 112001027685430-pct00102
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 I의 B는 도 5에 나타난 일반적인 형태의 아미드 연결제일 수 있다. 상기 화학식의 화합물은 표준 펩타이드 커플링 시약을 사용하여 카복실산 분획 및 아민 분획으로부터 제조할 수 있다. 또한 이들은 산 클로라이드 또는 무수물(이로써 제한되지는 않는다)과 같은 활성화된 카복실산 유도체를 아민 분획과 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 배합함으로써 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 I의 그룹 A가 아미드인 경우, 적합한 카복실산 및 아민 분획을 사용하는 기본적으로 동일한 방법이 수용될 수 있음이 명백하다.
도 5
Figure 112001027685430-pct00103
더욱 구체적으로, 2-아미노메틸-6-치환된-벤조산계(7)는 반응식 31에 나타난 화학을 사용하여 제조할 수 있다. 치환된 프탈산 무수물(9)을 L-셀렉트리드와 같은 입체적으로 방해된 리튬 트리알킬보로하이드라이드를 사용하여 선택적으로 환원시켜, 레지오선택적인 락톤(10)을 수득한다[참조: Krishnamurthy, Heterocycles, 1982, 18, 4525]. 이러한 라톤과 칼륨 프탈리미드를 반응시켜, 문헌[참조: Bornstein, Org. Syn. Collective Vol IV, 1963, 810]의 방법에 따라 보호된 아민을 수득한다. 표준 탈보호 조건을 사용하여 하이드라진으로 프탈리미드 보호 그룹을 제거하여, 아미노산(7)을 수득한다.
Figure 112001027685430-pct00104
화합물 (12)와 같은 1,2-카복실산-반 에스테르(반응식 32)는 아실 공여체인 분획을 함유하는 ArIII중의 아미드 연결된 구조(도 5)에 대한 전구체이다. 이들 시스템은 몇가지 방법으로 제조할 수 있다: 프탈산 무수물(9)의 알콜분해는 선택적으로 이성체(11)과 소량의 이성체 (12)를 수득할 수 있다. 디에스테르(13)을 수득하기 위한 에스테르화는 피셔(Fisher) 에스테르와와 같은 다양한 조건을 사용하여 성취할 수 있다. 디에스테르의 가수분해는 주 이성체로서 레지오이성체(12) 및 이성체(11)을 수득할 수 있다.
Figure 112001027685430-pct00105
화합물 (9)와 같은 프탈산 무수물 유도체는 뜨거운 아세트산 무수물(이로써 제한되지는 않는다)과 같은 탈수 조건을 사용하여 반응식 33에 나타난 바와 같이 상응하는 이산(14)로부터 제조할 수 있다.
Figure 112001027685430-pct00106
본 발명의 하나의 양태에서, ArIII-(CR9R10)e-D-(CR11R12)f-E-Z는 함께 치환된 벤조산을 구성한다. 이러한 종류의 시스템을 구성하기 위해 유용한 반응 순서는 반응식 34에 나타나 있다. 락톤(반응식 31에 기재한 바와 같이 수득된)을 하이드로브롬산과 가열시켜, 브로모메틸 카복실산을 수득한다. 카복실레이트를 산 클로라이드를 제조함으로써 에스테르화시킨 다음, 알콜과 반응시켜, 반응식 2에 기재된 바와 같이 사용할 수 있는 화학식 XIII의 중간체 브로마이드를 수득한다.
Figure 112001027685430-pct00107
대안적인 벤조에이트 치환체 패턴은 반응식 35에 나타난 바와 같은 알더-리커트(Alder-Rickert) 반응을 사용하여 수행한다[참조: J. Org. Chem. 1995, 60, 560]. 2-실릴옥시디엔을 LDA와 같은 강염기를 사용하여 에논으로부터 형성시키고, 에놀레이트를 실릴화 시약으로 트래핑시킨다. 이어서, 이러한 디엔을 아세틸렌디카복실레이트로 승온에서 가열하여 알더-리커트 생성물을 수득한다. 페놀산 하이드록실을 표준 조건하에 알킬화시킨 다음, 디에스테르의 비누화에 의해 수득한 이산 중간체를 도 31 내지 34에 기재된 화학식에 따라 처리하여, 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체를 수득한다.
Figure 112001027685430-pct00108
본 발명의 또다른 특정 양태는 6-알킬-2-알콕시 치환체 패턴을 갖는 상기된 치환된 벤조산 잔기중 하나이다. 6-메틸 유도체를 사용한 이러한 종류의 시스템의 제조는 반응식 36에 기재되어 있다[참조: Hamada, Tetrahedron, 1991, 47, 8635]. 에틸 아세토아세테이트 및 크로톤알데하이드를 축합시켜, 사이클릭 β-케토에스테르를 형성시킨다. 이어서, 이 중간체의 염화리튬/염화 구리 매개된 방향족화를 승온에서 수행하여, 표적 살리실레이트 에스테르를 수득한다. 이 시스템의 페놀산 하이드록실은 본 발명에 명세서 외에 기재된 바와 같은 알킬화에 의해 추가로 유도체화시킬 수 있다.
Figure 112001027685430-pct00109
추가로, 6-알킬-2-알콕시 벤조에이트 시스템은 승온에서 2-플루오로벤즈알데하이드를 알콕사이드(반응식 37)와 방향족 친핵성 치환에 의해 제조할 수 있으며, 2-알콕시-벤즈알데하이드를 생성한다. 이어서, 알데하이드의 산으로의 산화는 아염소산나트륨, 나트륨 디하이드로겐 포스페이트 및 이소부텐과 같은 조건을 사용하 여 성취할 수 있다[참조: JACS 1980, 45, 1176].
Figure 112001027685430-pct00110
본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 I의 B는 티오에테르 결합을 형성하는 황원자이다(반응식 2, 화학식 XI 및 XII). 이러한 형태의 시스템은 적합한 염기(예: 나트륨 또는 칼륨의 탄산염, 수산화물, 수소화물, 또는 트리에틸아민과 같은 아민)를 사용한 표준 티올 알킬화에 의해 티올의 음이온을 형성한 다음, 이 종을 알킬 할라이드 또는 설포네이트 에스테르와 같은 적합한 전자친화물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 유사하게, 화학식 I의 그룹 A 및 D는 독립적으로 황원자일 수 있다. 하기 반응식에 기재된 동일한 변환이 화학식 VII, VIII, XI, XII 및 XVI의 화합물(반응식 1 내지 3)에 적용시킬 수 있음은 명확하다.
방향족 티올은 상응하는 페놀로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 살리실레이트(7)로부터 2-티오-벤조에이트(10)의 제조는 반응식 38에 나타난 바와 같이 수행할 수 있다[참조: Guise J. Chem Soc., Perkin Trans. 1, 1982, 8, 1637]. 티오노카바메이트(8)은 티오카바모일 클로라이드를 사용하여 상응하는 페놀(7)로부터 수득할 수 있다. 화합물(8)의 열분해(300℃ 이상)는 티올(10)을 수득할 수 있는 가수분해에서 재배열된 생성물(9)를 수득할 수 있다.
Figure 112001027685430-pct00111
또다른 유용한 환 치환체 변환은 아닐린의 방향족 티올로의 전환이다. 반응식 39에 나타난 바와 같이, 화합물 (11)과 같은 아닐린의 디아조화는 나트륨 설파이드를 사용한 디아조늄염(12)의 디설파이드(13)로의 전환에 의해 수행한다. 디설파이드의 아연/아세트산을 사용한 환원은 티올(14)를 수득할 수 있다[참조: Guise J. Chem Soc., Perkin Trans. 1, 1982, 8, 1637].
Figure 112001027685430-pct00112
본 발명의 특정 양태에서, ArIII는 할로-치환된 방향족일 수 있다. 특히 적합한 시스템의 합성은 반응식 40에 나타나 있다. 4-할로페놀 시스템을 수득하기 위한 2,6-이치환된 페놀의 레지오선택적인 할로겐화는 설푸릴 클로라이드와 같은 할로겐화 시약을 사용하여 성취할 수 있다[참조: J. Het. Chem. 1989, 26, 1547]. 페놀산 하이드록실 그룹은 본 발명에 명세서 외에 기재된 바와 같이 유도할 수 있다.
Figure 112001027685430-pct00113
할로(또는 알콕시)-치환된 벤조에이트의 제조를 위한 대안적인 방법은 반응식 41에 나타나 있다. 먼저 아닐린을 아질산을 사용하여 이의 디아조늄 염으로 전환시킨 다음, 시안화구리와 같은 시약을 사용하여 상응하는 니트릴로 변환시킨다[참조: Chem. Ber. 1983, 116, 1183]. 이어서, 시아노 그룹을 산으로 가수분해한다[참조: Fuson, JACS 1941, 63, 1679]. 이어서, 산을 에스테르로서 보호하여, 본 발명의 명세서 외에 기재된 바와 같이 시스템을 추가로 유도체화시킨다.
Figure 112001027685430-pct00114
X는 할로겐 또는 알콕시이다.
유사하게, 오르토-할로-벤조에이트는 o-카복시 아닐린을 디아조화시킨 다음, 할로겐화구리와 반응시킴으로써 제조할 수 있다(반응식 42).
Figure 112001027685430-pct00115
본 발명의 또다른 양태에서, ArIII는 도 6에 나타난 바와 같은 벤조푸라닐 또는 디하이드로벤조푸라닐 카복실산이다.
도 6
Figure 112001027685430-pct00116
벤조푸란-2-카복실레이트 유도체는 반응식 43에 나타난 바와 같이 염기성 조건하에 적합하게 치환된 2-카보닐-페녹시아세테이트의 폐환에 의해 제조할 수 있다. 수득한 벤조푸란을 상응하는 2,3-디하이드로-벤조푸란으로 환원시키는 것은 나트륨 수은 아말감을 사용하여 염기성 조건하에 수행될 수 있다[참조: J. Med Chem. 1984, 27, 570].
Figure 112001027685430-pct00117
2,3-디하이드로벤조푸란-2-카복실레이트 환 시스템의 대안적인 합성은 반응식 44에 나타나 있다[참조: J. Med. Chem. 1981, 865]. 승온(250℃)에서 무수 또는 디메틸아닐린과 같은 용매 속에 치환된 알릴-페닐 에테르의 클라이센(Claisen) 재배열은 o-알릴-페놀을 수득할 수 있다. 이러한 중간체의 과산 산화는 2-하이드록시메틸-2,3-디하이드로벤조푸란을 수득하며, 존스 시약과 같은 다양한 산화제를 사용하여 카복실산으로 추가로 산화시킬 수 있다.
Figure 112001027685430-pct00118
본 발명의 또다른 양태에서, "A"는 이미다졸리딘-2-온, 테트라하이드로피리미딘-2-온, 이미다졸린-2,4-디온 또는 테트라히이드로피리미딘-2,4-디논일 수 있다(도 7).
도 7
Figure 112001027685430-pct00119
이들 시스템은 반응식 45에 나타나 있는 바와 같이 아실화, 아미노화, 폐환 및 환원에 의해 ArI을 함유하는 아민으로부터 제조한다[참조: Kitazaki, T.; asaka, A.; Tamura, N.; Matsushita, Y.; Hosono, H.; Hayashi, R.; Okonogi, K.; Itoh, K. Chem. Pharm. Bull., 1999, 47, 351 및 Basha, A.; Tetrahedron Lett., 1988, 29, 2525]. ArII와의 커플링은 사이클릭 우레아 N을 THF중의 NaH와 같은 염기로 0℃에서 처리하여 유도체화시킨 다음, 생성된 음이온을 알킬 브로마이드/ArII 함유 트리플레이트와 같은 전자친화체로 알킬화시킴으로써 수행할 수 있다.
Figure 112001027685430-pct00120
본 발명의 또다른 양태에서, ArII는 도 8에 나타난 일반적인 형태의 치환된 6원 방향족 환이다. 특히 ArII는 치환된 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피리다진 또는 피라진이다.
도 8
Figure 112001027685430-pct00121
대체로, 이러한 종류의 적합하게 관능화된 환 시스템은 특정 전구체를 관능화시킨 다음, 환 합성 또는 예비형성된 환 시스템의 유도체화에 의해 제조할 수 있다. 앞서 언급된 환 구성의 합성 및 관능화에 대한 많은 접근이 문헌에 기재되어 있다[참조: Katritzky, A.R.; Rees, C.W.; Scriven, E.F.V. Eds. Comprehensive Heterocyclic Chemstry II, Vol 5 및 Vol 6. Elsevier Science 1996 및 본원에서 참조로서 인용됨]. 예를 들면(반응식 46), 수소화나트륨과 같은 염기를 사용하여 THF 또는 DMSO와 같은 용매 속에서 메틸 글리콜레이트의 ArI를 함유하는 알킬 할라이드와의 알킬화는 에스테를 수득한다. 상기 에스테르를 3급-부틸 아세테이트와 저온(전형적으로 -15℃)에서 THF중의 LDA와 같은 염기를 사용하여, 클라이센 축합시켜, 케토 에스테르 중간체를 수득한다. 이것을 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드와 같은 염기의 존재하에 포름아미딘 아세테이트와 반응시켜, 피리미디논을 수득한다[참조: Butters, M. J. Heterocyclic Chem., 1992, 29, 1369]. 이러한 형태의 치환된 방향족 시스템은 본 발명의 명세서 외에 기재된 바와 같이 ArI를 혼입시켜 추가로 관능화시킬 수 있다.
Figure 112001027685430-pct00122
특정한 경우, ArII(도 8)는 또다른 헤테로사이클의 환 변형에 의해 제조할 수 있으며, 예를 들면, 공지된 4-브로모-2-메톡시-푸란[반응식 47, 참조: Marini-Bettolo, R.; Flecker, P.; Tsai, T.Y.R.; Wiesner, K. Can. J. Chem. 1981, 59, 1403]을 알킬 리튬으로 저온에서 처리하고, 이러한 음이온을 ArIII를 함유하는 전자친화물(예: 브로마이드, 알데하이드 또는 에폭사이드)과 반응시켜, 4-치환된 푸란을 수득한다. 이러한 중간체를 디오시란으로 산화적 분열시킨 다음, 하이드라진으로 처리하여, 피리다지논을 수득하며, 본 발명의 명세서 외에 기재된 바와 같이 ArI을 혼입하여 추가로 개질시킬 수 있다.
Figure 112001027685430-pct00123
헤테로사이클의 관능화에 관해 특히 유용한 프로토콜은 반응식 48에 나타난 바와 같은 하이드록실 치환된 헤테로사이클(또는 케토-호변이성체)의 미쯔노부 에테르화를 포함한다. 공지된 6-브로모-피리딘-2-온[참조: Wibaut, J.P.; Waayman, P.W.; Vandijk, J. Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1940, 59, 202]을 ArI(또는 ArIII)를 함유하는 알콜을 사용하여 미쯔노부 조건하에 처리하여, 상응하는 브로모-치환된 피리딜 에테르를 수득한다[참조: Mitsunobu. O., Synthesis, 1981, 1].
Figure 112001027685430-pct00124
이렇게 형성된 헤테로사이클릭 브로마이드는 많은 방법으로 추가로 관능화시킬 수 있다. 예를 들면, 비닐 스타난과의 커플링을 팔라듐(o) 촉매 하에 수행하여, 알케닐 연결제를 갖는 시스템을 수득한다(반응식 49).
Figure 112001027685430-pct00125
이러한 변형을 위한 촉매 및 반응 온도의 선택은 사용되는 기질에 따르지만, 가장 통상적인 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센/비스-디벤질리덴아세톤 팔라듐 또는 1,2 비스(디페닐포스피노)에탄/비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐은 50 내지 150℃ 사이의 온도이다. 적합한 용매는 DMF, DMPU, HMPA, DMSO, 톨루엔 및 DME를 포함한다[참조: Farina, V. Krishnamurthy, V.; Scott, W.J. Organic Reactions, 1997, 50, 1]. 예를 들면, 톨루엔, THF 또는 알콜과 같은 용매 속에 약 20 내지 80℃의 온도에서 윌킨슨 촉매를 사용하여 올레핀을 환원시켜, 상응하는 알칸 연결된 시스템을 수득한다.
특정한 헤테로사이클릭 시스템에서, 브로마이드 또는 클로라이드는 환 질소에 오르토 또는 파라에 위치하며, 할로겐은 실온 이상에서 알콜에 의해 용이하게 치환(톨루엔, DMSO, THF, DMPU 또는 HMPA와 같은 용매 속에 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에)될 수 있다[참조: Kelly, T.R. et al., J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 3657 및 Newcome, G.R. et al. J. Org. Chem. 1977, 42, 1500]. 예를 들면, 2,4-디클로로-피리미딘을 ArI(또는 ArIII)을 함유하는 조절된 계산양의 알콜 시약으로 알콜 분해시켜, 알콕시 치환된 브로모-피리미딘을 수득한다. 이어서, 이 생성물을 ArIII(또는 ArI)를 함유하는 동량의 추가의 알콜과 반응(일반적으로 실온 이상)시켜, 비대칭적인 디알콕시-치환된 헤테로사이클을 수득한다. 디클로로-피리미딘은 4-위치가 일반적으로 먼저 치환되기 때문에, 도입되는 알콕시 치환체는 생성물의 배향을 지시하게 된다.
Figure 112001027685430-pct00126
2,6-디브로모-피리딘 또는 2,6-디브로모-피리다진을 사용하여 유사한 방법으로 상응하는 디알콕시-치환된 피리딘 및 피리다진을 수득한다.
이들 헤테로사이클릭 시스템에서 질소에 오르토 위치에 위치하는 단순한 알콕시 그룹은 일반적으로 실온 내지 환류 온도 사이에서 염산 수용액을 사용하여 상응하는 하이드록시 치환체로 가수분해시킬 수 있다(반응식 51).
Figure 112001027685430-pct00127
예를 들면(반응식 51), 2-메톡시-6-알킬-치환된 피리딘 유도체를 염산으로 처리하여, 6-알킬 치환된 피리딘-2-온을 수득한다. 이러한 중간체를 본 발명의 명세서 외에 기재된 바와 같이 상응하는 2-알콕시 또는 2-알케닐 치환된 시스템으로 추가로 유도체화시킬 수 있다.
이들 헤테로사이클릭 시스템에서 환 질소의 오르토 위치에 위치하는 메틸, 메틸렌 또는 메틴은 THF, 에테르 또는 HMPA와 같은 용매 속에 알킬 리튬 또는 LDA와 같은 염기를 사용하여 일반적으로 저온(0℃ 이하)에서 탈양성자화시킬 수 있으며, 생성된 음이온을 알데하이드, 에폭사이드, 알킬 할라이드 또는 α,β-치환되지 않은 카보닐 화합물과 같은 전자친화물과 반응시켜, 다양한 관능화된 헤테로사이클을 수득한다.
Figure 112001027685430-pct00128
예를 들면(반응식 52), 2-알콕시-4-메틸-피리미딘을 LDA 및 알데하이드로 -78℃에서 처리하여, 하이드록시 치환된 생성물을 수득한다. 이어서, 이 중간체를 디클로로메탄과 같은 용매 속에 주위 온도에서 마틴 설푸란으로 탈수시킨 다음, 생성된 올레핀을 수소화시켜, 4-ArI-함유-알킬-2-알콕시-피리미딘을 수득한다. 2-클로로-6-메틸-피라진[참조: Karmas, G.; Spoerri, P.E.; J. Amer. Chem. Soc., 1952, 74, 1580]을 유사한 방법으로 적용시켜, 상응하는 피라진을 유도한다.
본 발명의 또다른 양태에서, A는 아미드일 수 있으며, 따라서 도 9에 나타난 화학식의 화합물을 생성할 수 있다.
도 9
Figure 112001027685430-pct00129
이러한 일련의 실시예의 제조는 반응식 53에 나타나 있다. 하이드록시 알데하이드를 브로모알킬-에스테르와 반응시켜, 알데하이드-에스테르 중간체를 수득한다. 알데하이드를 환원적 아민화시킨 다음, 아실화시켜, 아미드를 수득할 수 있다.
Figure 112001027685430-pct00130
또한, 본 발명의 화합물은 반응식 54 및 55에 기재된 바와 같이, 표 1에 기재한 화합물 XII 내지 XVII를 사용하는 고체상 방법에 의해 용이하게 합성할 수 있다.
Figure 112001027685430-pct00131
Figure 112001027685430-pct00132
Figure 112001027685430-pct00133
Figure 112001027685430-pct00134
아미드 연결제의 추가의 예는 반응식 56에 나타나 있다. 산 클로라이드 또는 무수물(이로써 제한되지 않음)과 같은 활성화된 카복실산 유도체를 화학식 (15) 및 트리에틸아민과 같은 적합한 염기와 반응시켜, 아미드(16)을 수득한다. 더욱 구체적인 예는 반응식 57에 나타나 있다. 카복실산(17)을 옥살릴 클로라이드로 활성화시켜, 산 클로라이드를 수득한 다음, 2-아미노-6-메틸벤조산(18)을 가하여, 아미드 (19)를 수득한다. 대안적으로, 2-아미노메틸-6-메틸벤조산(20)을 아미드(21)을 제조하기 위해 사용할 수도 있다.
Figure 112001027685430-pct00135
Figure 112001027685430-pct00136
2-아미노메틸-6-메틸벤조산 (20)의 제조는 반응식 31에 나타난 화학을 사용하여 성취할 수 있다(여기서, X는 Me이며, R'는 H이다).
또한, 본 발명에 따르는 유용한 화합물은 이전에 사용되거나 문헌[참조: R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989]에 기재된 방법을 의미하는 공지된 방법에 적용 또는 적응시켜 제조할 수도 있다.
이후로 기재된 방법에서, 반응중에 최종 생성물중의 원치않은 침전을 피하기 위하여 바람직한 경우, 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시 그룹과 같은 반응성 작용 그룹의 보호를 필요로 할 수도 있다. 표준 방법에 따라 사용될 수 있는 통상적인 보호 그룹은 문헌[참조: T.W. Green and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991; J.F.W. McOmie in "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press, 1973]에 기재되어 있다.
본 발명의 추가의 형상에 따라, 본 발명에 따르는 유용한 화합물은 본 발명의 기타 화합물의 내부전환에 의해 제조할 수 있다.
하나 이상의 질소 환 원자, 바람직하게는 이민(=N-)을 함유하는 그룹을 포함하는 본 발명의 화합물은 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있으며, 여기서, 그룹의 하나 이상의 질소원자는 N-옥사이드, 바람직하게는 과산화물, 예를 들면, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 속에 아세트산 중의 과아세트산 또는 m-클로로퍼옥시벤조산을 실온 내지 환류 온도, 바람직하게는 승온에서 반응시킴으로써 산화된다.
본 발명의 생성물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있기 때문에 이의 우회전 및 좌회전 이성체의 라세미체 혼합물로서 수득할 수 있다. 2개의 비대칭 탄소원자가 존재하는 경우, 생성물은 함께 또는 반대의 형상을 기준으로 하여 부분입체이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이들 부분입체이성체는 분별 결정에 의해 분리할 수 있다. 이어서, 각각의 부분입체이성체를 통상적인 방법에 의해 우회전 및 좌회전 광학 이성체중으로 분해할 수 있다.
또한 화학식 I의 특정 화합물이 기하학적 이성화를 나타낼 수 있음이 당해 분야의 전문가들에게 명백할 것이다. 기하학적 이성체는 알케닐 잔기를 갖는 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스형을 포함한다. 본 발명은 개별적인 기하학적 이성체 및 입체이성체 및 이의 혼합물을 포함한다.
이러한 이성체는, 예를 들면, 크로마토그래피 기술 및 재결정화 기술과 같은 공지된 방법에 적용 또는 적응시킴으로써 이들 혼합물로부터 분리할 수 있거나, 예를 들면, 본원에 기재된 방법의 적용 또는 적응에 의해 이의 중간체의 적합한 이성체로부터 분리적으로 제조할 수 있다.
분석은 중간 상태에서 수행하는 것이 가장 좋으며, 2개의 부분입체이성체 생성물을 형성하기 위하여 염 형성, 에스테르 형성 또는 아미드 형성에 의해 라세미체 화합물을 광학 활성 화합물과 배합하는 것이 편리하다. 산이 광학 활성 염기에 첨가되는 경우, 생성되는 2개의 부분입체이성체 염은 상이한 특성 및 용해도를 가지며, 분별 결정에 의해 분리할 수 있다. 염이 반복적인 결정화에 의해 완전하게 분리되는 경우, 염기는 산 가수분해에 의해 분할되며, 에난티오머적으로 정제된 산이 수득된다.
본 발명에 따르는 유용한 화합물은 유리 염기 또는 산 형태, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 형태가 유용하다. 모든 형태는 본 발명의 범주 내에 포 함된다.
본 발명에 따르는 유용한 화합물은 염기성 잔기로 치환되는 경우, 산 부가 염이 형성되고, 단순히 사용하기에 더욱 편리한 형태이고, 실제로 염을 사용하면 본질적으로 유리 염기 형태를 사용할 정도의 양을 형성한다. 산 부가 염을 제조하는 데 사용할 수 있는 산은 바람직하게는, 유리 염기, 약제학적으로 허용되는 염, 즉 음이온이 약제학적 용량의 염으로 환자에게 무독성이어서 이러한 화합물의 유리 염기로 유익한 약제학적 효과가 음이온에 허용되는 부작용에 의해 손상되지 않는 염과 배합하는 경우, 제조되는 염이 포함된다. 당해 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하지만, 모든 산 부가 염은 특정 염 자체가, 예를 들면, 염이 단지 정제 및 분리를 목적으로 형성되는 경우 또는 이온 교환 공정에 의해 약제학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 중간체로서 사용되는 경우와 같이 중간 생성물로서만 바람직한 경우에도, 유리 염기 형태의 공급원으로서 유용하다. 본 발명의 범위내에서 유용한 약제학적으로 허용되는 염은 무기산(예: 염산, 트리플루오로아세트산, 황산, 인산 및 설팜산) 및 유기산(예: 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥실설팜산 퀸산 등)로부터 유도된 염이다. 상응하는 산 부가 염은 각각 할로겐산염(예: 하이드로클로라이드 및 하이드로브로마이드), 트리플루오로아세테이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 설파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르타레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말리에이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 겐티세이트, 메실레이트, 이소티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 퀴네이트를 포함한다.
본 발명에 따르는 유용한 화합물의 산 부가 염은 유리 염기와 적합한 염의 반응, 공지된 방법의 적용 또는 적응에 의해 제조된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 산 부가 염은 유리 염기를 수용액 또는 알콜 수용액, 또는 적합한 산을 함유하는 다른 적합한 용매에 용해시키고, 용액을 증발시켜 염을 분리하거나 유기 용매에서 유리 염기 및 산을 반응시키며, 이 경우에는 염을 직접 분리하거나 용액의 농도에 의해 수득할 수 있도록 제조한다.
본 발명에 따르는 유용한 화합물은 공지된 방법의 적용 또는 적응에 의해 산 부가 염으로부터 재생될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따르는 유용한 모화합물은 알칼리, 예를 들면, 중탄산나트륨 수용액 또는 암모니아 수용액으로 처리하여 산 부가 염으로부터 재생될 수 있다.
본 발명에 따르는 유용한 화합물이 산성 잔기로 치환되는 경우, 염기 부가 염이 형성될 수 있고, 단순히 사용하기에 더욱 편리한 형태이고, 실제로 염을 사용하여 본질적으로 유리 산 형태를 사용할 정도의 양을 형성한다. 염기 부가 염을 제조하는 데 사용할 수 있는 염기는 바람직하게는, 유리 산, 약제학적으로 허용되는 염, 즉 양이온이 약제학적 복용량의 염으로 환자에게 비독성이어서 이러한 화합물의 유리 산의 유익한 약제학적 효과가 양이온에 허용되는 부작용에 의해 손상되지 않는 염과 배합하는 경우 제조되는 염이 포함된다. 본 발명에 따르는 유용한 약제학적으로 허용되는 염으로는, 예를 들면, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, 디에틸아민, N-벤질펜에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 등과 같은 염기로로부터 유도된 염을 포함한, 알칼리 및 알칼리 토금속 염이 포함된다.
본 발명에 따르는 유용한 화합물의 금속 염은 수소화물, 수산화물, 탄산염 또는 수성 또는 유기 용매 중의 선택된 금속의 유사한 반응성 화합물을 유리 산 형태의 화합물과 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 사용된 수성 용매는 물일 수 있거나 물과 유기 용매, 바람직하게는 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올), 케톤(예: 아세톤), 지방족 에테르(예: 테트라하이드로푸란) 또는 에스테르(예: 에틸 아세테이트)와의 혼합물일 수 있다. 이러한 반응은 일반적으로 주위 온도에서 수행되나, 경우에 따라, 가열하면서 수행될 수 있다.
본 발명에 따르는 유용한 화합물의 아민 염은 수성 또는 유기 용매 중의 아민을 유리 산 형태의 화합물과 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 적합한 수성 용매로는 물 및 물과 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올), 에테르(예: 테트라하이드로푸란), 니트릴(예: 아세토니트릴) 또는 케톤(예: 아세톤)과의 혼합물이 포함된다. 아미노산 염은 유사하게 제조될 수 있다.
본 발명에 따르는 유용한 화합물의 염기 부가염은 공지된 방법의 적용 또는 적응에 의해 염으로부터 재생될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따르는 유용한 모 화합물은 산, 예를 들면, 염산으로 처리함으로써 이의 염기 부가 염으로부터 재생될 수 있다.
본 발명에 따르는 유용한 염 형태는 또한, 4급화 질소를 갖는 화합물이 포함된다. 4급화 염은 화합물 중의 sp3 또는 sp2 혼성화 질소의 알킬화와 같은 방법에 의해 형성된다.
당해 분야의 전문가에게 명백한 바와 같이, 본 발명에 따르는 유용한 일부 화합물은 안정한 염을 형성하지 않는다. 그러나, 산 부가염은 대부분 마찬가지로본 질소 함유 헤테로아릴 그룹을 갖는 본 발명에 따르는 유용한 화합물 및/또는 치환체로서 아미노 그룹을 함유하는 화합물에 의해 형성된다. 본 발명에 따르는 유용한 화합물이 바람직한 산 부가염은 산 불안정 그룹이 존재하지 않는 화합물이다.
활성 화합물로서 자체로 유용한 뿐만 아니라, 본 발명에 따르는 유용한 화합물의 염은, 예를 들면, 염과 모화합물 사이의 용해도 차이, 부 생성물의 사용 및/또는 당해 분야의 전문가에게 익히 공지된 기술에 의해 화합물의 정제를 목적으로 사용될 수 있다.
예를 들면, R, R1 및 R2에서 정의한 바와 같은 본 발명에 따르는 유용한 화합물에 대한 각종 치환체는 중간체 중의 어느 하나에 첨가되거나 치환 또는 전환 반응의 공지된 방법에 의해 최종 생성물의 형성 후에 첨가된 출발 화합물에 존재할 수 있다. 치환체 자체가 반응성인 경우, 치환체 자체는 당해 기술분야의 공지된 기술에 따라서 보호될 수 있다. 당해 분야에 공지된 각종 보호 그룹이 사용될 수 있다. 다수의 관능성 그룹의 예는 문헌[참조: "Protective Group in Organic Synthesis" by T. W. Green, John Wiley and Sons, 1981]에 나타나 있다. 예를 들면, 니트로 그룹은 질화에 의해 방향족 환으로 첨가될 수 있고, 이어서 니트로 그룹은 환원에 의해 다른 그룹, 예를 들면, 아미노 및 아미노 그룹의 디아조화 및 디아조 그룹의 치환에 의해 할로 그룹으로 전환된다. 아실 그룹은 프리델-크래프트(Freidel-Crafts) 아실화에 의해 아릴 그룹으로 치환될 수 있다. 이어서, 아실 그룹은 볼프-키슈너 환원(Wolff-Kishner reduction) 및 클레멘슨 환원(Clemmenson reduction)을 포함한 각종 방법에 의해 상응하는 알킬 그룹으로 전환될 수 있다. 아미노 그룹을 알킬화시켜 모노 및 디알킬아미노 그룹을 형성하고, 머캅토 및 하이드록시 그룹을 알킬화시켜 상응하는 에테르를 형성한다. 1급 알콜은 당해 기술분야에서 공지된 산화제에 의해 산화되어 카복실산 또는 알데히드를 형성할 수 있고, 2급 알콜은 산화되어 케톤을 형성할 수 있다. 따라서, 치환 또는 변형 반응은 출발 물질, 중간체 또는 최종 생성물의 분자 전체에 대한 각종 치환체를 제공하기 위해 사용될 수 있다.
출발 물질, 중간체 및 본 발명의 일련의 화합물은 공지된 방법, 예를 들면, 문헌[참조: 미국 특허 제4,920,132호, 제4,920,131호 및 제5,059,610호; Publications Huang, Fu Chih et al., J. Med. Chem. (1991), 34(5), 1704-7; 및 Huang, Fu Chih et al., J. Med. Chem. (1990), 33(4), 1194-200] 및 이의 명백한 화학 등가물에서 기재된 방법을 적용 또는 적응시킴으로써 제조된다.
본 발명은 본 발명에 따르는 화합물의 제조를 예시하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시되나 이에 제한되지 않는다.
실시예 1
메틸 2,6-디메틸-벤조에이트
디클로로메탄(200㎖)중의 2,6-디메틸벤조산(20.2g, 134mmol)의 냉각(0℃)된 용액에 DMF(1㎖)를 가한 다음 옥살릴 클로라이드(14㎖, 162mmol)를 가한다. 첨가가 완료되면, 냉각욕을 제거하고, 3시간 동안 계속해서 교반한다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 메탄올(200㎖) 및 트리에틸아민(40㎖)을 포함하는 냉각(0℃)된 용액에 서서히 가한다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 염산 용액(400㎖, 2N)에 따르고, 이어서 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 염산 용액(1N), 중탄산나트륨 용액 및 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 추가의 정제없이 사용되는 표제 화합물을 수득한다. MS (EI) 164 (M)+.
실시예 2
메틸 2-브로모메틸-6-메틸-벤조에이트
CCl4(250㎖)중의 메틸 2,6-디메틸-벤조에이트(22.0g, 134mmol, 실시예 1) 용 액에 N-브로모-숙신이미드(19g, 107mmol)를 가한 다음, 벤조일 퍼옥사이드(1.0g, 4.0mmol)를 가한다. 생성된 용액을 환류하에 승온시키고, 이 온도에서 20분 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 에테르(200㎖)로 희석시키기 전에 냉각시키고, 여과하고, 농축한다. 잔자를 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 4% 아세톤)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. 생성물(대략 85% 순도, 나머지는 메틸 2,6 디메틸 벤조에이트)을 추가의 정제없이 사용한다. MS (EI) 242, 244 (M+, Br 패턴).
실시예 3
3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페놀
2-클로로메틸퀴놀린 하이드로클로라이드(25.0g, 117mmol) 및 레소르시놀 모노벤조에이트(37.5g, 175mmol)을 디메틸설폭사이드(180㎖)중에 현탁시키고, 일반적인 교반기에서 혼합한다. 혼합물을 15℃까지 냉각시키고, 50% 수산화나트륨 용액(25㎖)을 약한 발열로 10분 동안 서서히 가한다. 반응은 실온에서 행하며, 밤새 교반한다. 이어서, 반응물을 95℃로 가열하고, 50% 수산화나트륨 용액(25㎖)을 10분 동안 가한다. 20분 후, 뜨거운 물(300㎖)을 반응물에 가하고, 15분 동안 교반한다. 반응물을 열 여과하고, 여과물을 냉각시켜, 벽돌색 고체를 수득하고, 진공하에 건조시켜, 나트륨염 5수화물을 수득한다. 염의 일부(15.6g, 43.0mmol)를 1N HCl(43㎖)을 사용하여 물(30㎖)중에서 가열하여 중화시킨 다음, 냉각시켜, 갈색 고체를 수득한다. 고체를 디클로로메탄(550㎖) 및 메탄올(14㎖)중에 용해시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득한다. 일부를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 분석학적으로 순수한 샘플을 수득한다; 융점 152 내지 153℃, MS (ESI) 252 (M+H)+.
실시예 4
메틸 2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조에이트
3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페놀(5.2g, 21mmol, 실시예 3), 메틸 2-브로모메틸-6-메틸-벤조에이트(실시예 2)(5.0g, 21mmol) 및 탄산칼륨(4.4g, 32mmol)을 DMF(50㎖)중에 혼합하고, 85℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응물을 에틸 아세테이트(500㎖)중에 따르고, 물(4회, 120㎖) 및 간수(100㎖)로 세척한다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 수득한 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 10 내지 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 414 (M+H)+.
하기 화합물을 실시예 4와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 메틸 또는 이소부틸 벤조에이트(실시예 2)를 갖는 3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페놀 대신 인용된 페놀을 사용한다.
실시예 4a
메틸 {2-메틸-6-[3-(2-퀴놀린-2-일-비닐)-페녹시메틸]}-벤조에이트
MS (ESI) 410 (M+H)+. 3-(2-퀴놀린-2-일-비닐)-페놀(실시예 15)로부터 제조.
실시예 4b
메틸 (2-메틸-6-{3-[2-(피리딘-2-일옥시)-에톡시]-페녹시메틸})-벤조에이트
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.15 (m, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.1-7.38 (m, 4H), 6.89 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.56 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 4.70 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). 3-[2-(피리딘-2-일옥시)-에톡시]페놀(실시예 15a)로부터 제조.
실시예 4c
메틸 2-{3-[(벤즈옥사졸-2-일-메틸-아미노)-메틸]-페녹시메틸}-6-메틸-벤조에이트
MS (ESI) 417 (M+H)+. 3-[(N-벤즈옥사졸-2-일-N-메틸-아미노)-메틸]-페놀(실시예 10a)로부터 제조.
실시예 4d
메틸 2-메틸-6-{3-[(메틸-퀴놀린-2-일-아미노)-메틸]-페녹시메틸}-벤조에이트
MS (ESI) 427 (M+H)+. 3-[(N-메틸-N-퀴놀린-2-일-아미노)-메틸]-페놀(실시예 10b)로부터 제조.
실시예 4e
이소부틸 2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일옥시메틸)-페녹시메틸]-벤조에이트
MS (ESI) 456 (M+H)+. 3-(퀴놀린-2-일옥시메틸)-페놀(실시예 15b)로부터 제조.
실시예 4f
메틸 2-{3-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페녹시메틸}-6-메틸-벤조에이트
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.39 (bs, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 6.52 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 4.31 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.22 (t, 2H), 2.63 (q, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.24 (t, 3H). MS (ESI) 406 (M+H)+. 3-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페놀(실시예 71)로부터 제조.
실시예 4g
메틸 2-메틸-6-[3-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페녹시메틸]-벤조에이트
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 6.52 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 4.34 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 2.38 (s, 3H). MS (ESI) 378 (M+H)+. 3-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페놀(실시예 71a)로부터 제조.
실시예 4h
메틸 2-[3-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.54 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.64 (bs, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). MS (ESI) 403 (M+H)+. 3-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-페놀(실시예 10c)로부터 제조.
실시예 4i
메틸 2-메틸-6-[3-(피리딘-2-일메톡시메틸)-페녹시메틸]-벤조에이트
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.25 (m, 5H), 6.99 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.38 (s, 3H). MS (ESI) 378 (M+H)+. 3-(피리딘-2-일메톡 시메틸)-페놀(실시예 74)로부터 제조.
실시예 4j
메틸 2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시메틸)-페녹시메틸]-벤조에이트
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.01 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS (ESI) 428 (M+H)+. 3-(퀴놀린-2-일메톡시메틸)-페놀(실시예 74a)로부터 제조.
실시예 5
메틸 2-메틸-6-[(3-하이드록시-페녹시)-메틸]-벤조에이트
아세토니트릴(50㎖)중의 3-하이드록시-페놀(1.5g, 13.6mmol)의 용액에 메틸 2-(브로모메틸)-6-메틸-벤조에이트(0.82g, 3.4mmol, 실시예 2)를 가한 다음, K2CO3(3.76g, 27.2mmol)를 가한다. 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고, 이 온도에서 90분 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄중의 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다. MS (EI) 272 (M+).
실시예 6
메틸 2-메틸-6-[3-(2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조에이트
DMF(2㎖)중의 4-클로로메틸-2-페닐-옥사졸(100mg, 0.5mmol, 실시예 19)의 용액에 메틸 2-메틸-6-[(3-하이드록시-페녹시)-메틸]-벤조에이트(136mg, 0.5mmol, 실시예 5)를 가한 다음, K2CO3(75mg, 0.54mmol)를 가한다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고, 이 온도에서 8시간 동안 교반한다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 희석시키고, 물 및 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 429 (M+H)+.
하기 화합물을 실시예 6과 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 메틸 (에틸 또는 이소부틸) 2-메틸-6-[(3-하이드록시-페녹시)-메틸]-벤조에이트(실시예 5)를 갖는 4-클로로메틸-2-페닐-옥사졸 대신에 인용된 알킬 할라이드를 사용한다.
실시예 6a
메틸 2-메틸-6-[3-(2-페닐-티아졸-4-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조에이트
MS (ESI) 466 (M+H)+. 4-클로로메틸-2-페닐-티아졸(실시예 20)로부터 제조.
실시예 6b
메틸 2-[3-(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트
MS (ESI) 382 (M+H)+. 3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일메틸 클로라이드로부터 제조.
실시예 6c
메틸 2-메틸-6-[3-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조에이트
MS (ESI) 431 (M+H)+. 5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸 클로라이드로부터 제조.
실시예 6d
메틸 2-[3-(2,5-디메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트
MS (ESI) 391 (M+H)+. 2,5-디메틸-벤질 클로라이드로부터 제조.
실시예 6e
메틸 2-[3-(2,4-디클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트
MS (ESI) 431 (M+H, Cl2 패턴)+. 2,4-디클로로-벤질 클로라이드로부터 제 조.
실시예 6f
메틸 2-[3-(5-3급-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트
MS (ESI) 411 (M+H)+. 5-3급-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸 클로라이드로부터 제조.
실시예 6g
메틸 2-{3-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-페녹시메틸}-6-메틸-벤조에이트
MS (ESI) 512 (M+H)+. (3-(2,6-디클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일)-메틸 클로라이드로부터 제조.
실시예 6h
메틸 2-메틸-6-[3-(2,4,5-트리메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-벤조에이트
MS (ESI) 405 (M+H)+. 2,4,5-트리메틸-벤질 클로라이드로부터 제조.
실시예 6i
메틸 2-메틸-6-[3-(3-메틸-나프탈렌-2-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조에이트
MS (ESI) 427 (M+H)+. (3-메틸-나프탈렌-2-일)-메틸 브로마이드로부터 제조.
실시예 6j
메틸 2-[3-(5-아세틸-2-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트
MS (ESI) 435 (M+H)+. 5-아세틸-2-메톡시-벤질 클로라이드로부터 제조.
실시예 6k
메틸 2-[3-(6-플루오로퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸벤조에이트
MS (ESI) 432 (M+H)+. 6-플루오로퀴놀린-2-일메틸 브로마이드(실시예 27b)로부터 제조.
실시예 6l
메틸 2-[3-(4-3급-부틸벤질옥시)페녹시메틸]-6-메틸벤조에이트
MS (ESI) 419 (M+H)+. 4-(3급-부틸)벤질 브로마이드로부터 제조.
실시예 6m
메틸 2-[3-(4-이소프로필벤질옥시)페녹시메틸]-6-메틸벤조에이트
MS (ESI) 405 (M+H)+. 4-이소프로필벤질 클로라이드로부터 제조.
실시예 6n
메틸 2-메틸-6-[3-(3-페녹시벤질옥시)페녹시메틸]벤조에이트
MS (ESI) 455 (M+H)+. 3-페녹시벤질 클로라이드로부터 제조.
실시예 6o
메틸 2-[3-(4-3급-부틸사이클로헥실메톡시)페녹시메틸]-6-메틸벤조에이트
MS 425 (M+H)+. 4-3급-부틸사이클로헥실메틸 브로마이드(실시예 29a).
실시예 6p
메틸 2-메틸-6-[3-(퀴녹살린-2-일메톡시)페녹시메틸]벤조에이트
MS 415 (M+H)+. 퀴녹살린-2-일메틸 클로라이드[참조: Chem. Ber. 1987, 120, 649-651]
실시예 6q
메틸 2-메틸-6-[3-(2-메틸벤질옥시)페녹시메틸]벤조에이트
MS 377 (M+H)+. α-브로모-o-크실렌으로부터 제조.
실시예 6r
메틸 2-메틸-6-{3-[2-(5-메틸티오펜-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]페녹시메틸}벤조에이트
MS (ESI) 450 (M+H)+. 2-(5-메틸티오펜-2-일)옥사졸-4-일메틸 클로라이드(실시예 19a)로부터 제조.
실시예 6s
메틸 2-[3-(2-사이클로헥실옥사졸-4-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸벤조에이트
MS (ESI) 436 (M+H)+. 2-사이클로헥실옥사졸-4-일메틸 클로라이드(실시예 19b)로부터 제조.
실시예 6t
메틸 2-{3-[2-(3-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]페녹시메틸}-6-메틸벤조에이트
MS (ESI) 448 (M+H)+. 2-(3-플루오로페닐)옥사졸-4-일메틸 클로라이드(실시예 19c)로부터 제조.
실시예 6u
메틸 2-{3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]페녹시메틸}-6-메틸벤조에이트
MS (ESI) 448 (M+H)+. 2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메틸 클로라이드(실시예 19d)로부터 제조.
실시예 6v
에틸 2-[3-(6-클로로피리딘-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸벤조에이트
MS (ESI) 412, 414 (M+H)+, Cl 패턴. 2-클로로메틸-6-클로로피리딘(실시예 27c)로부터 제조.
실시예 6w
에틸 2-메틸-6-[3-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일메톡시)페녹시메틸]벤조에이트
MS (ESI) 458 (M+H)+. 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐옥사졸로부터 제조.
실시예 6x
메틸 2-(3-벤질옥시-페녹시메틸)-6-메틸-벤조에이트
MS (EI) 362 (M+H)+. 벤질 브로마이드로부터 제조.
실시예 6y
메틸 2-메틸-6-[3-(피리딘-2-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조에이트
2-클로로메틸-피리딘으로부터 제조.
실시예 6z
메틸 2-[3-(7-클로로퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸벤조에이트
MS (ESI) 447 (M+H)+, Cl 패턴. 7-클로로퀴놀린-2-일메틸 브로마이드(실시예 46a)로부터 제조.
실시예 6aa
메틸 2-[3-(6-메톡시퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸벤조에이트
MS (ESI) 443 (M+H)+. 6-메톡시퀴놀린-2-일메틸 브로마이드(실시예 46b)로부터 제조.
실시예 6ab
에틸 2-[3-(2,4-디이소프로필-5-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.14 (m, 6H), 6.62 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.40 (bs, 6H), 1.28 (m, 15H). MS (ESI) 484 (M)+. 1-클로로메틸-2,4-디이소프로필-5-메틸-벤젠으로부터 제조.
실시예 6ac
에틸 2-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.92 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.57 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.31 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.29 (t, 3H). MS (EI) 512 (M)+. 2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드로부터 제조.
실시예 6ad
에틸 2-[3-(비페닐-4-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.60 (m, 4H), 7.40 (m, 7H), 7.18 (m, 2H), 6.58 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.30 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.28 (t, 3H). MS (EI) 452 (M)+. 4-페닐벤질 클로라이드로부터 제조.
실시예 6ae
에틸 2-메틸-6-[3-(나프탈렌-1-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조에이트
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.04 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.24 (m, 4H), 6.67 (m, 2H), 6.59 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.30 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.28 (t, 3H). MS (EI) 426 (M)+. 1-클로로메틸-나프탈렌으로부터 제조.
실시예 6af
메틸 2-[3-(5-에틸-피리딘-2-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.44 (bs, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.58 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.67 (q, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.26 (t, 3H). MS (ESI) 392 (M+H)+. 5-에틸-2-클로로메틸 피리딘(실시예 68)으로부터 제조.
실시예 6ag
메틸 2-[3-(4-에틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.28 (m, 8H), 6.58 (m, 3H), 5.08 (d, 2H), 5.00 (d, 2H), 3.81 (d, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.24 (m, 3H). MS (EI) 390 (M)+. 1-클로로메틸-4-에틸-벤젠으로부터 제조.
실시예 6ah
메틸 2-[3-(3-브로모-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.25 (m, 6H), 6.57 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS (EI) 440 (M)+. 3-브로모벤질 브로마이드로부터 제조.
실시예 6ai
에틸-2-메틸-6-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐에티닐]-벤조에이트
실시예 6과 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하되, 단 메틸 2-메틸-6-[(3-하이드록시-페녹시)-메틸]-벤조에이트 대신 2-(3-하이드록시-페닐에티닐)-6-메틸-벤조에이트(실시예 15c)를 사용하며, 4-클로로메틸-2-페닐-옥사졸 대신 2-클로로메틸퀴놀린을 사용한다. MS (ESI) 422 (M+H)+.
실시예 6aj
메틸 2-메틸-6-[3-(5-페닐피리딘-2-일메톡시)페녹시메틸]벤조에이트
MS (ESI) 440 (M+H)+. 5-페닐피리딘-2-일메틸 클로라이드(실시예 27g)로부 터 제조.
실시예 6ak
메틸 2-[3-(2-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.55 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 6.60 (m ,3H), 5.14 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS (EI) 396 (M+), Cl 패턴. 2-클로로벤질 클로라이드로부터 제조.
실시예 6al
메틸 2-[3-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.32 (m, 6H), 7.18 (m, 2H), 6.56 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS (EI) 396 (M+.), Cl 패턴. 4-클로로벤질 클로라이드로부터 제조.
실시예 6am
2-메틸-6-[3-(3-메틸-퀴녹살린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조산 메틸 에스테르
MS (ESI) 429 (M+H)+.
2-메틸-3-클로로메틸퀴녹살린[참조: Chem. Ber. 1987. 120, 649]으로부터 제조.
실시예 6an
2-메틸-6-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조산 메틸 에스테르
MS (EI) 412 (M+).
실시예 7
2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조산
에탄올(25㎖)중의 메틸 2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조에이트(1.6g, 3.8mmol, 실시예 4)의 용액을 10N 수산화나트륨 용액(40㎖, 40mmol)과 함께 70℃에서 14시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각시키고, 2N HCl 용액(20㎖)으로 중화시키고, 농축시켜 에탄올을 제거한다. 에틸 아세테이트를 가하고, 물로 세척한다. 수성층을 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 역추출한다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 고체를 수득한다. 고체를 컬럼 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄중의 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 메탄올로부터 재결정화시켜, 분석적으로 순수한 샘플을 제조한다. 융점 167 내지 168℃,
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ .15 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.26-7.10 (m ,3H), 7.00 (t, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.44 (s, 3H); MS (ESI) 400 (M+H)+.
벤조에이트 에스테르의 가수분해를 위해 사용할 수 있는 대안적인 조건은 THF/메탄올(1:1)중의 0.1M 에스테르 용액을 10당량의 수산화나트륨 용액(10N)과 함께 60℃에서 3시간 동안 또는 TLC 분석에 의한 모니터링으로 출발 물질이 사라질 때까지 가열하는 것이다.
하기 화합물을 실시예 7과 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 메틸 2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메톡시]-벤조에이트 대신에 인용된 에스테르를 사용한다.
실시예 7a
2-메틸-6-[3-(2-퀴놀린-2-일-비닐)-페녹시메틸]-벤조산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.87 (bd, 1H), 8.14-8.36 (m, 4H), 8.00 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.34-7.48 (m, 5H), 7.29 (bd, 1H), 7.08 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.35 (s, 3H). MS (ESI) 396 (M+H)+.
메틸 {2-메틸-6-[3-(2-퀴놀린-2-일-비닐)-페녹시메틸]-벤조에이트(실시예 4a)로부터 제조.
실시예 7b
2-메틸-6-{3-[2-(피리딘-2-일옥시)-에톡시]-페녹시메틸}-벤조산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.17 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.04-7.19 (m, 3H), 6.99 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.55 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.53 (bs, 2H), 4.28 (bs, 2H), 2.25 (bs, 3H). MS (ESI) 380 (M+H)+.
메틸 (2-메틸-6-{3-[2-(피리딘-2-일옥시)-에톡시]-페녹시메틸})-벤조에이트(실시예 4b)로부터 제조.
실시예 7c
2-{3-[(벤즈옥사졸-2-일-메틸-아미노)-메틸]-페녹시메틸}-6-메틸-벤조산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.27 (bd, 1H), 7.07-7.3 (m, 5H), 7.03 (t, 1H), 6.80 (m, 3H), 5.10 (bs, 2H), 4.61 (bs, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.38 (bs, 3H). MS (ESI) 403 (M+H)+.
메틸 2-{3-[(벤조옥사졸-2-일-메틸-아미노)-메틸]-페녹시메틸}-6-메틸-벤조에이트(실시예 4c)로부터 제조.
실시예 7d
2-메틸-6-{3-[(메틸-퀴놀린-2-일-아미노)-메틸]-페녹시메틸}-벤조산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.20 (m, 4H), 6.85 (m, 3H), 6.65 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). MS (ESI) 413 (M+H)+.
메틸 2-메틸-6-{3-[(메틸-퀴놀린-2-일-아미노)-메틸]-페녹시메틸}-벤조에이트(실시예 4d)로부터 제조.
실시예 7e
2-메틸-6-[3-(2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.30 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.06(s, 2H), 2.34 (s, 3H). MS (ESI) 416 (M+H)+.
메틸 2-메틸-6-[3-(2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조에이트(실시예 6)로부터 제조.
실시예 7f
2-메틸-6-[3-(2-페닐-티아졸-4-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.95 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.41 (s, 3H). MS (ESI) 432 (M+H)+.
메틸 2-메틸-6-[3-(2-페닐-티아졸-4-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조에이트(실시예 6a)로부터 제조.
실시예 7g
2-[3-(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.34 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.56 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI) 368 (M+H)+.
메틸 2-[3-(3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트(실시예 6b)로부터 제조.
실시예 7h
2-메틸-6-[3-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.15 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.61 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.44 (s, 3H). MS (ESI) 417 (M+H)+.
메틸 2-메틸-6-[3-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조에이트(실시예 6c)로부터 제조.
실시예 7i
2-[3-(2,5-디메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 2H), 7.13-7.24 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.60 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). MS (ESI) 375 (M-H)-.
메틸 2-[3-(2,5-디메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트(실시예 6d)로부터 제조.
실시예 7j
2-[3-(2,4-디클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.40 (m ,2H), 7.34 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.59 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.45 (s, 3H). MS (ESI) 415 (M-H, Cl2 패턴)+.
메틸 2-[3-(2,4-디클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트(실시예 6e)로부터 제조.
실시예 7k
2-[3-(5-3급-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.32 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 1.45 (s, 9H). MS (ESI) 395 (M-H)+.
메틸 2-[3-(5-3급-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트(실시예 6f)로부터 제조.
실시예 7l
2-{3-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-페녹시메틸}-6-메틸-벤조산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.24-7.41 (m, 5H), 7.21 (m ,1H), 7.08 (t, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.40 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). MS (ESI) 496 (M-H)-.
메틸 2-{3-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-페녹시메틸}-6-메틸-벤조에이트(실시예 6g)로부터 제조.
실시예 7m
2-메틸-6-[3-(2,4,5-트리메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-벤조산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.60 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). MS (ESI) 389 (M-H)-.
메틸 2-메틸-6-[3-(2,4,5-트리메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-벤조에이트(실시예 6h)로부터 제조.
실시예 7n
2-메틸-6-[3-(3-메틸-나프탈렌-2-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.77 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.61 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). MS (ESI) 411 (M-H)-.
메틸 2-메틸-6-[3-(3-메틸-나프탈렌-2-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조에이트(실시예 6i)로부터 제조.
실시예 7o
2-[3-(5-아세틸-2-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.05 (bs, 1H), 7.93 (bd, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.60 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). MS (ESI) 419 (M-H)-.
메틸 2-[3-(5-아세틸-2-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트(실시예 6j)로부터 제조.
실시예 7p
2-[3-(6-플루오로퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸벤조산
융점 153 내지 154℃.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.12 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.51 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 2.45 (s, 3H). MS (ESI) 418 (M+H)+.
메틸 2-[3-(6-플루오로퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸벤조에이트(실시예 6k)로부터 제조.
실시예 7q
2-[3-(4-3급-부틸벤질옥시)페녹시메틸]-6-메틸벤조산
융점 122 내지 123℃.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.41-7.28 (m, 5H), 7.23-7.12 (m, 3H), 6.61-6.55 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). MS (ESI) 405 (M+H)+.
메틸 2-[3-(4-3급-부틸벤질옥시)페녹시메틸]-6-메틸벤조에이트(실시예 6l)로부터 제조.
실시예 7r
2-[3-(4-이소프로필벤질옥시)페녹시메틸]-6-메틸벤조산
융점 132 내지 133℃.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 5H), 7.22 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.58 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.25 (d, 6H). MS (ESI) 391 (M+H)+.
메틸 2-[3-(4-이소프로필벤질옥시)페녹시메틸]-6-메틸벤조에이트(실시예 6m)로부터 제조.
실시예 7s
2-메틸-6-[3-(3-페녹시벤질옥시)페녹시메틸]벤조산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.31 (m, 5H), 7.15 (m, 1H), 7.12-6.98 (m, 6H), 6.93 (m, 1H), 6.54 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 2.43 (s, 3H). MS (ESI) 441 (M+H)+.
메틸 2-메틸-6-[3-(3-페녹시벤질옥시)페녹시메틸]벤조에이트(실시예 6n)로부터 제조.
실시예 7t
2-[3-(4-3급-부틸사이클로헥실메톡시)페녹시메틸]-6-메틸벤조산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.34 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.50 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 3.67 (d, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.92-1.75 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 0.98 (m, 4H), 0.84 (s, 9H). MS (ESI) 411 (M+H)+.
메틸 2-[3-(4-3급-부틸사이클로헥실메톡시)페녹시메틸]-6-메틸벤조에이트(실시예 6o)로부터 제조.
실시예 7u
2-메틸-6-[3-(퀴녹살린-2-일메톡시)페녹시메틸]벤조산
융점 57 내지 60℃.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.49 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 2.39 (s, 3H). MS 401 (M+H)+.
메틸 2-메틸-6-[3-(퀴녹살린-2-일메톡시)페녹시메틸]벤조에이트(실시예 6p)로부터 제조.
실시예 7v
2-메틸-6-[3-(2-메틸벤질옥시)페녹시메틸]벤조산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 3H), 7.20 (m, 5H), 6.59 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). MS (APcI) 385 (M+H+Na)+.
메틸 2-메틸-6-[3-(2-메틸벤질옥시)-페녹시메틸]벤조에이트(실시예 6q)로부터 제조.
실시예 7w
2-메틸-6-{3-[2-(5-메틸티오펜-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]페녹시메틸]벤조산
융점 129 내지 130℃
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.53 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). MS (ESI) 436 (M+H)+.
메틸 2-메틸-6-{3-[2-(5-메틸티오펜-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]페녹시메틸}벤조에이트(실시예 6r)로부터 제조.
실시예 7x
2-[3-(2-사이클로헥실옥사졸-4-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸벤조산
융점 158 내지 159℃.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.30 (m ,2H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.53 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.73-1.20 (m, 6H).
메틸 2-[3-(2-사이클로헥실옥사졸-4-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸벤조에이트(실시예 6s)로부터 제조.
실시예 7y
2-{3-[2-(3-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]페녹시메틸}-6-메틸벤조산
융점 152 내지 154℃
1H NMR (300MHz, 5:1 CDCl3 : CD3OD) δ 7.84 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 6.64 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 2.44 (s, 3H). MS (ESI) 434 (M+H)+.
메틸 2-{3-[2-(3-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]페녹시메틸}-6-메틸벤조에이트(실시예 6t)로부터 제조.
실시예 7z
2-{3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]페녹시메틸}-6-메틸벤조산
융점 159 내지 160℃
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.03 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.16 (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.55 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.44 (s, 3H). MS (ESI) 434 (M+H)+.
메틸 2-{3-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메톡시]페녹시메틸}-6-메틸벤조에이트(실시예 6u)로부터 제조.
실시예 7aa
2-[3-(6-클로로피리딘-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸벤조산
융점 97 내지 98℃
1H NMR (300MHz, 5:1 CDCl3 : CD3OD) δ 7.73 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 6.60 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 2.42 (s, 3H). MS (ESI) 384, 386 (M+H)+, Cl 패턴.
에틸 2-[3-(6-클로로피리딘-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸벤조에이트(실시예 6v)로부터 제조.
실시예 7ab
2-메틸-6-[3-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일메톡시)페녹시메틸]벤조산
융점 144 내지 145℃
1H NMR (300MHz, 3:1 CDCl3 : CD3OD) δ 7.99 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.63 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). MS (ESI) 430 (M+H)+.
에틸 2-메틸-6-[3-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일메톡시)-페녹시메틸]벤조에이트(실시예 6w)로부터 제조.
실시예 7ac
2-(3-벤질옥시-페녹시메틸)-6-메틸-벤조산
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.40-7.19 (m, 8H), 7.14 (t, 1H), 6.61-6.51 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.40 (s, 3H). MS (EI) 348 (M)+.
메틸 2-(3-벤질옥시-페녹시메틸)-6-메틸-벤조에이트(실시예 6x)로부터 제조.
실시예 7ad
2-메틸-6-[3-(피리딘-2-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조산
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.53 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.37-7.13 (m, 5H), 6.64-6.59 (m, 3H), 5.15 (d, 4H), 2.40 (s, 3H); MS (ESI) 350 (M+H)+.
메틸 2-메틸-6-[3-(피리딘-2-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조에이트(실시예 6y)로부터 제조.
실시예 7ae
2-[3-(7-클로로퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸-벤조산
융점 188 내지 193℃
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.69 (dd, 2H), 7.29-7.14 (m, 4H), 6.68-6.56 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI) 434, 436 (M+H; Cl)+.
메틸 2-[3-(7-클로로퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸벤조에이트(실시예 4bc)로부터 제조.
실시예 7af
2-[3-(6-메톡시퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸벤조산
융점 176 내지 179 ℃
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.28-7.14 (m, 4H), 6.67-6.55 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI) 430 (M+H)+.
메틸 2-[3-(6-메톡시퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸벤조에이트(실시예 6aa)로부터 제조.
실시예 7ag
2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일옥시메틸)-페녹시메틸]-벤조산
융점 68 내지 72℃
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.30-7.05 (m, 7H), 6.89 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI) 400 (M+H)+.
이소부틸 2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일옥시메틸)-페녹시메틸]-벤조에이트(실시예 4e)로부터 제조.
실시예 7ah
2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시메틸]-벤조산
융점 39 내지 65℃
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, 1H), 8.26 (d, 1H),7.85-7.75 (m, 3H), 7.59 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (obs, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.64 (s, 3H). MS (ESI) 414 (M+H)+.
메틸 2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시메틸]-벤조에이트(실시예 53)로부터 제조.
실시예 7ai
2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조산
융점 149 내지 154℃
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.07-7.00 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 5.24 (s, 2H); MS (ESI) 386 (M+H)+.
메틸 2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조에이트(실시예 60)로부터 제조.
실시예 7aj
3-메톡시-2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.20-7.12 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). MS (ESI) 416 (M+H)+.
메틸 3-메톡시-2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조에이트(실시예 60a)로부터 제조.
실시예 7ak
4-메톡시-2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조산
융점 117 내지 118℃
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.74 (ddd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.56 (ddd, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.14-7.13 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). MS (ESI) 416 (M+H)+.
메틸 4-메톡시-2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조에이트(실시예 60b)로부터 제조.
실시예 7al
5-메톡시-2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조산
융점 248 내지 249℃
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, 1H), 8.01 (t, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.78-6.71 (m, 2H), 6.56 (dd, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.64 (s, 3H); MS (ESI) 416 (M+H)+.
메틸 5-메톡시-2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조에이트(실시예 60c)로부터 제조.
실시예 7am
2-메톡시-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조산
융점 149 내지 152℃; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.75 (ddd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.91-87 (m, 2H), 6.60 (d, 2H), 5.45 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.89 (s, 3H). MS (ESI) 416 (M+H)+.
메틸 2-메톡시-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조에이트(실시예 60d)로부터 제조.
실시예 7an
2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조산
융점 154 내지 156℃, 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.95-(d, 1H), 7.81-7.71 (m, 2H), 7.63-7.59 (t, 1H), 7.31-7.15 (m, 3H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI) 400 (M+H)+.
에틸-2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조에이트(실시예 60e)로부터 제조.
실시예 7ao
5-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-니코틴산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87-7.70 (m, 4H), 7.55 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (t, 2H), 5.44 (s, 2H), 5.10 (s, 2H). MS (ESI) 387 (M+H)+.
메틸 5-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-니코티네이트(실시예 62)로부터 제조.
실시예 7ap
2-[3-(2,4-디이소프로필-5-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 2H), 7.08 (m, 4H), 6.60 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.22 (m, 12H). MS (EI) 484 (M)+.
에틸 2-[3-(2,4-디이소프로필-5-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트(실시예 6ab)로부터 제조.
실시예 7aq
2-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.60 (m, 2H), 6.52 (dd, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 2.45 (s, 3H). MS (EI) 484 (M)+.
에틸 2-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트(실시예 6ac)로부터 제조.
실시예 7ar
2-[3-(비페닐-4-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.58 (m, 4H), 7.44 (m, 4H), 7.35 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 6.60 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 2.44 (s, 2H). MS (EI) 424 (M)+.
에틸 2-[3-(비페닐-4-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트(실시예 6ad)로부터 제조.
실시예 7as
2-메틸-6-[3-(나프탈렌-1-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.00 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.47 (m, 4H), 7.34 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.62 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.43 (s, 3H). MS (EI) 398 (M)+.
에틸 2-메틸-6-[3-(나프탈렌-1-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조에이트(실시예 6ae)로부터 제조.
실시예 7at
2-[3-(5-에틸-피리딘-2-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.42 (bs, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.63 (bs, 1H), 6.56 (m, 2H), 2.60 (q, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.21 (t, 3H). MS (ESI) 378 (M+H)+.
메틸 2-[3-(5-에틸-피리딘-2-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트(실시예 6af)로부터 제조.
실시예 7au
2-[3-(4-에틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 7.2 (m, 8H), 6.6 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 5.05 (d, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.17 (t, 3H). MS (ESI) 375 (M-H)+.
메틸 2-[3-(4-에틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트(실시예 6ag)로 부터 제조.
실시예 7av
2-[3-(3-브로모-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 7.62 (bs, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.08 (m, 4H), 6.67 (bs, 1H), 6.54 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 2.28 (s, 3H). MS (ESI) 425 (M-H)-.
메틸 2-[3-(3-브로모-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트(실시예 6ah)로부터 제조.
실시예 7aw
2-{3-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페녹시메틸}-6-메틸-벤조산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.36 (bs, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.14 (m, 5H), 6.49 (m, 3H), 5.11 (bs, 2H), 4.27 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.56 (q, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.17 (t, 3H). MS (ESI) 392 (M+H)+.
메틸 2-{3-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페녹시메틸}-6-메틸-벤조에이트(실시예 4f)로부터 제조.
실시예 7ax
2-메틸-6-[3-(2-퀴놀린-2-일-에톡시)-페녹시메틸]-벤조산
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.28 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.38 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.39 (s, 3H).
메틸 2-메틸-6-[3-(2-퀴놀린-2-일-에톡시)-페녹시메틸]-벤조에이트(실시예 21b)로부터 제조.
실시예 7ay
2-메틸-6-[3-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페녹시메틸]-벤조산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.49 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 6.38 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI) 364 (M+H)+.
메틸 2-메틸-6-[3-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페녹시메틸]-벤조에이트(실시예 4g)로부터 제조.
실시예 7az
2-[3-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.61 (bt, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.04 (m, 10H), 5.12 (s, 2H), 4.47 (bd, 2H), 2.29 (3H). MS (ESI) 389 (M+H)+.
메틸 2-[3-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트(실시예 4h)로부터 제조.
실시예 7ba
2-메틸-6-[3-(피리딘-2-일메톡시메틸)-페녹시메틸]-벤조산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.52 (bd, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.20 (m, 5H), 6.94 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI) 364 (M+H)+.
메틸 2-메틸-6-[3-(피리딘-2-일메톡시메틸)-페녹시메틸]-벤조에이트(실시예 4i)로부터 제조.
실시예 7bb
2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시메틸)-페녹시메틸]-벤조산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.40 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.00 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI) 414 (M+H)+.
메틸 2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시메틸)-페녹시메틸]-벤조에이트(실시예 4j).
실시예 7bc
2-메틸-6-{3-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페녹시메틸}벤조산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.03 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.51 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.22 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). MS (ESI) 444 (M+H)+.
메틸 2-메틸-6-{3-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페녹시메틸}벤조에이트(실시예 21a)로부터 제조.
실시예 7bd
2-메틸-6-[3-(6-페닐피리딘-2-일메톡시)페녹시메틸]벤조산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.88 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.18 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.60-6.36 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI) 426 (M+H)+.
에틸 2-메틸-6-[3-(6-페닐피리딘-2-일메톡시)페녹시메틸]-벤조에이트(실시예 33)로부터 제조.
실시예 7be
2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐설파닐메틸]-벤조산
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, 1H), 7.99 (t, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.20-7.01 (m, 6H), 6.85 (t, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.26 (s, 3H). MS (ESI) 415 (M+H)+.
이소부틸 2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐설파닐메틸]-벤조에이트(실시예 84)로부터 제조.
실시예 7bf
2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐설피닐메틸]-벤조산
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, 1H), 8.01 (t, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.25-7.22 (m, 4H), 7.10 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.22 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 2.33 (s, 3H). MS (ESI) 432 (M+H)+.
이소부틸 2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐설피닐메틸]-벤조에이트(실 시예 85)로부터 제조.
실시예 7bg
2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐설포닐메틸]-벤조산
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 3H), 6.95-6.92 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI) 448 (M+H)+.
이소부틸 2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐설포닐메틸]-벤조에이트(실시예 86)로부터 제조.
실시예 7bh
2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐에티닐]-벤조산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (dt, 2H), 7.64 (t, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.81-6.85 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 2.76 (s, 3H). MS (ESI) 394 (M+H)+.
에틸-2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐에티닐]-벤조에이트(실시예 6ai)로부터 제조.
실시예 7bi
2-메틸-6-[3-(5-페닐피리딘-2-일메톡시)페녹시메틸]벤조산
융점 80 내지 83℃
1H NMR (300MHz, 5:1 CDCl3:CD3OD) δ 8.76 (s, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.48 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.62 (d, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 2.44 (s, 3H). MS (ESI) 426 (M+H)+.
메틸 2-메틸-6-[3-(5-페닐피리딘-2-일메톡시)페녹시메틸]벤조에이트(실시예 6aj)로부터 제조.
실시예 7bj
2-[3-(2-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 7.56 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.58 (m, 2H), 5.13 (bd, 4H), 2.28 (s, 3H). MS (EI) 382 (M+), Cl 패턴.
2-[3-(2-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트(실시예 6ak)로부터 제조.
실시예 7bk
2-[3-(4-클로로-벤질옥시)페녹시메틸]-6-메틸-벤조산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 7.42 (m, 3H), 7.08 (m, 6H), 6.66 (s, 1H), 6.54 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.28 (s, 3H). MS (EI) 382 (M+.), Cl 패턴.
2-[3-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조에이트(실시예 6al)로부터 제조.
실시예 7bl
2-메틸-6-[3-(3-메틸-퀴녹살린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.05 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.61 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). MS (ESI) 415 (M+H)+.
2-메틸-6-[3-(3-메틸-퀴녹살린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조산 메틸 에스테르(실시예 6am)로부터 제조.
실시예 7bm
2-메틸-6-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 7.94 (m, 4H), 7.54 (m, 3H), 7.16 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 6.58 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).
2-메틸-6-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조산 메틸 에스테르(실시예 6an).
실시예 8
3-[(2-메톡시에톡시)-메톡시]-벤조니트릴
THF(20㎖)중의 수소화나트륨(840mg, 광유중 60% 분산액, 21mmol)의 냉각(0℃)된 현탁액에 THF(20㎖)중에 3-하이드록시-벤조니트릴(2.4g, 20mmol), MEM 클로라이드(2.25㎖, 20mmol) 및 DMPU(2㎖)를 포함하는 용액을 가한다. 첨가가 완료되면, 빙욕을 제거하고, 3시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 물 및 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 30% 에틸 아세테이트, 10% 디클로로메탄)에 의해 정제하여, 오일로서 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 207 (M+H)+.
실시예 8a
3-[(2-메톡시에톡시)-메톡시]-벤즈알데하이드
실시예 8과 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하되, 단 3-하이드록시-벤조니트릴 대신 3-하이드록시-벤즈알데하이드를 사용한다. MS (EI) 210 (M)+.
실시예 9
3-[(2-메톡시에톡시)-메톡시]-벤질아민
THF(40㎖)중의 3-[(2-메톡시에톡시)-메톡시]-벤조니트릴(3.9g, 18.8mmol, 실시예 8)의 냉각(0℃)된 용액에 LAH(40㎖, THF중 1M)를 가한다. 이어서, 생성된 용액을 10분 동안 교반하고, 빙욕을 제거하고, 2시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 다음, 물(1.5㎖)를 적가하고, 이어서 NaOH 용액(1.5㎖, 5M) 및 물(1.5㎖)을 가한다. 생성된 현탁액을 에테르로 희석시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과한다. 여과물을 농축시켜, 추가의 정제없이 사용되는 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 211 (M+H)+.
실시예 10
3-(퀴놀린-2-일아미노메틸)-페놀
DMSO(4㎖)중의 3-[(2-메톡시에톡시)-메톡시]-벤질아민(422mg, 2mmol, 실시예 9)의 용액에 2-클로로퀴놀린(328mg, 2mmol)을 가한다. 생성된 용액을 140℃까지 가온시키고, 이 온도에서 3시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 간수로 세척하고, MsSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 메탄올(10㎖)중에 넣고, p-톨루엔 설폰산 1수화 물(190mg, 1mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 60℃까지 가온시키고, 이 온도에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄중의 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 251 (M+H)+.
하기 화합물을 실시예 10과 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 2-클로로-퀴놀린과 3-[(2-메톡시에톡시)-메톡시]-벤질아민 대신에 인용된 염화물을 사용한다.
실시예 10a
3-[(N-벤즈옥사졸-2-일-N-메틸-아미노)-메틸]-페놀
MS (ESI) 255 (M+H)+. 3-[(메틸아미노)-메틸]-(2-메톡시에톡시-메톡시)-벤젠(실시예 28) 및 2-클로로-벤즈옥사졸로부터 제조한다. 또한, 140℃로의 가열을 제외한다. 반응물을 실온에서 교반한다.
실시예 10b
3-[(N-메틸-N-퀴놀린-2-일-아미노)-메틸]-페놀
MS (ESI) 265 (M+H)+. 3-[(메틸아미노)-메틸]-(2-메톡시에톡시-메톡시)-벤젠(실시예 28) 및 2-클로로-퀴놀린으로부터 제조.
실시예 10c
3-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-페놀
실시예 10과 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하되, 단 2-클로로-퀴놀린 대신에 2-클로로-벤즈옥사졸을 사용한다. 또한, 140℃로의 가열을 제외한다. 반응물을 실온에서 교반한다. MS (ESI) 241 (M+H)+.
실시예 11
2-(3-([2-메톡시에톡시]-메톡시)-페녹시])-에탄올
THF(10㎖)중의 3급-부틸 (3-([2-메톡시에톡시]-메톡시)-페녹시])-아세테이트(1.2g, 3.8mmol, 실시예 12)의 냉각(0℃)된 용액에 수소화리튬 알루미늄 용액(5㎖, THF중의 1M)을 가한다. 생성된 용액을 10분 동안 교반한 다음, 물(0.2㎖)을 적가하고, NaOH 용액(0.2㎖, 5M) 및 물(0.2㎖)을 가한다. 생성된 혼합물을 에테르로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜, 오일로서 추가의 정제없이 사용되는 표제 화합물을 수득한다. MS (EI) 242 (M)+.
실시예 11a
2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에탄올
실시예 11과 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하되, 단 3급-부틸 (3-([2-메톡시에톡시]-메톡시)-페녹시])-아세테이트 대신에 메틸 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)아세테이트(실시예 32)를 사용한다. MS (ESI) 204 (M+H)+.
실시예 12
3급-부틸 (3-([2-메톡시에톡시]-메톡시)-페녹시])-아세테이트
실시예 4와 기본적으로 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하되, 단 3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페놀 대신에 3-([2-메톡시에톡시]-메톡시)-페놀을, 메틸 2-브로모메틸-6-메틸-벤조에이트 대신에 3급-부틸 브로모아세테이트를 사용한다. MS (EI) 312 (M)+.
실시예 13
3-[(2-메톡시에톡시)-메톡시]-페놀
THF(10㎖)중의 NaH(440mg, 오일중의 60% 분산액, 11mmol)의 냉각(0℃)된 현탁액에 3-벤조일-페놀(2.14g, 10mmol), MEM 염화물(1.28㎖, 10.5mmol) 및 DMPU(3㎖)를 포함하는 용액을 서서히 가한다. 첨가가 완료되면, 빙욕을 제거하고, 2.5시간 동안 교반한다. 포화 NH4Cl 용액을 가하고, 혼합물을 에테르로 희석시키고, 물 및 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 메탄올(10㎖) 및 THF(10㎖)중에 넣은 다음, 수산화나트륨 용액(10㎖, 2N)을 가한다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 염산(10㎖, 2N)을 가한다. 이어서, 혼합물을 에테르로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액 및 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 오일로서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.00 (t, 1H), 6.52 (bd, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.38 (bd, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.30 (s, 3H).
실시예 14
[(2-메톡시에톡시)-메톡시]-3-[2-(피리딘-2-일옥시)-에톡시]-벤젠
DMSO(1.5㎖)중의 2-(3-([2-메톡시에톡시]-메톡시)-페녹시])-에탄올(242mg, 1mmol, 실시예 11)의 용액에 수소화나트륨(44mg, 광유중의 60% 분산액, 1.1mmol)을 가한 다음, 2-플루오로-피리딘(176㎖, 2mmol)을 가한다. 생성된 용액을 60℃로 가온시키고, 이 온도에서 3시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 물 및 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 320 (M+H)+.
실시예 15
3-(2-퀴놀린-2-일-비닐)-페놀
1-(2-메톡시에톡시)-메톡시-3-(2-퀴놀린-2-일-비닐)-벤젠(120mg, 0.35mmol, 실시예 16)의 용액에 p-톨루엔 설폰산 1수화물(74mg, 0.39mmol)을 가한다. 생성된 용액을 60℃까지 가온시키고, 이 온도에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, 잔사를 디클로로메탄중에 넣는다. 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여, 고체로서 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 248 (M+H)+.
하기 화합물을 실시예 15와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 1-(2-메톡시에톡시)-메톡시-3-(2-퀴놀린-2-일-비닐)-벤젠 대신에 인용된 MEM 에테르를 사용한다.
실시예 15a
3-[2-(피리딘-2-일옥시)-에톡시]-페놀
MS (ESI) 232 (M+H)+. [(2-메톡시에톡시)-메톡시]-3-[2-(피리딘-2-일옥시)-에톡시]-벤젠(실시예 14)로부터 제조.
실시예 15b
3-(퀴놀린-2-일옥시메틸)-페놀
MS (ESI) 252 (M+H)+. 2-[3-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤질옥시]-퀴놀린(실시예 81)로부터 제조.
실시예 15c
에틸 2-(3-하이드록시-페닐에티닐)-6-메틸-벤조에이트
MS (EI) 280 (M)+. 에틸-2-[3-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐에티닐]-6-메틸-벤조에이트(실시예 98)로부터 제조.
실시예 16
1-(2-메톡시에톡시)-메톡시-3-(2-퀴놀린-2-일-비닐)-벤젠
THF(24㎖)중의 트리페닐-(퀴놀린-2-일-메틸)-포스포늄 클로라이드(1.76g, 4mmol, 실시예 17)의 냉각(-78℃)된 현탁액에 n-부틸 리튬 용액(1.7㎖, 헥산중 2.5M)을 적가한다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, THF(3㎖)중의 3-[(2-메톡시에톡시)-메톡시]-벤즈알데하이드(756mg, 3.6mmol, 실시예 8a) 용액을 가한다. 당해 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 빙욕을 제거하고, 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 암모늄 아세테이 트 용액 및 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 오일로서 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 336 (M+H)+.
실시예 17
트리페닐-(퀴놀린-2-일-메틸)-포스포늄 클로라이드
아세토니트릴(32㎖)중의 2-클로로메틸-퀴놀린(2.9g, 20mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(4.49g, 17mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 60℃로 가온시키고, 이 온도에서 15시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 냉각시키고, 에테르로 희석시킨 다음, 여과한다. 고체를 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜, 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.95 (m, 6H), 7.42-7.8 (m, 13H), 6.10 (d, 2H).
실시예 18
{2-메틸-6-[3-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-페녹시메틸]-페녹시}-아세트산
DMF(1.5㎖)중의 {2-메틸-6-[3-(2-퀴놀린-2-일-비닐)-페녹시메틸]-페녹시}-아세트산(94mg, 0.23mmol, 실시예 41a)의 용액에 트리스트리페닐포스핀 로듐 클로라 이드(25mg, 0.027mmol)를 가한다. 생성된 용액을 수소 대기 하에 놓고, 60℃로 가열하고, 이 온도에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 시스템을 질소 중에 따르고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하여, 트리플루오로아세테이트염으로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.24 (bd, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 6.93 (bs, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.28 (s, 3H). MS (ESI) 428 (M+H)+.
하기 화합물을 실시예 18과 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 {2-메틸-6-[3-(2-퀴놀린-2-일-비닐)-페녹시메틸]-페녹시}-아세트산 대신에 인용된 산을 사용한다.
실시예 18a
2-메틸-6-[3-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-페녹시메틸]-벤조산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.94 (bs, 1H), 6.76 (bd, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.40 (s, 3H). MS (ESI) 398 (M+H)+.
{2-메틸-6-[3-(2-퀴놀린-2-일-비닐)-페녹시메틸]-벤조산(실시예 4a)으로부터 제조.
실시예 19
4-클로로메틸-2-페닐-옥사졸
벤즈아미드(1.21g, 10mmol)를 1,3-디클로로아세톤(1.26g, 10mmol)과 혼합하고, 혼합물을 130℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 생성된 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, K2CO3 용액(포화), 이어서 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켜, 고체로서 추가의 정제없이 사용되는 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 194 (M+H, Cl 패턴)+.
하기 화합물을 실시예 19와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 벤즈아미드 대신에 인용된 아미드를 사용한다.
실시예 19a
2-(5-메틸티오펜-2-일)-옥사졸-4-일메틸 클로라이드
MS(ESI) 214, 216 (M+H)+. 5-메틸티오펜-2-카복스아미드로부터 제조.
실시예 19b
2-사이클로헥실옥사졸-4-일메틸 클로라이드
MS (ESI) 200, 202 (M+H)+, Cl 패턴. 사이클로헥산카복스아미드로부터 제조.
실시예 19c
2-(3-플루오로페닐)옥사졸-4-일메틸 클로라이드
MS (ESI) 212, 214 (M+H)+, Cl 패턴. 3-플루오로벤즈아미드로부터 제조.
실시예 19d
2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메틸 클로라이드
MS (ESI) 212, 214 (M+H)+, Cl 패턴. 4-플루오로벤즈아미드로부터 제조.
실시예 20
4-클로로메틸-2-페닐-티아졸
에탄올(25㎖)중의 티오벤즈아미드(1.37g, 10mmol) 및 1,3-디클로로-아세톤(1.27g, 10mmol)의 용액을 75℃까지 가온시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 냉각시키고, 얼음중에 따른 다음, K2CO3 용액(포화)를 사용하여 pH 8로 되게한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 당해 생성물은 추가의 정제없이 사용된다. MS (ESI) 210 (M+H)+.
실시예 21
{2-메틸-6-[3-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세트니트릴
THF(2㎖)중의 [2-메틸-6-(3-하이드록시-페녹시메틸)-페녹시]-아세토니트릴(135mg, 0.5mmol, 실시예 25) 및 2-(피리딘-2-일)-에탄올(126㎖, 0.94mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(262mg, 1mmol), 이어서 EDAD(118㎖, 0.75mmol)를 가한다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 오일로서 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 375 (M+H)+.
하기 화합물을 실시예 21과 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 2-(피리딘-2-일)-에탄올 및 [2-메틸-6-(3-하이드록시-페녹시메틸)-페녹시]-아세토니트릴 대신에 인용된 알콜을 사용한다.
실시예 21a
메틸 2-메틸-6-{3-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페녹시메틸}벤조에이트
MS (ESI) 458 (M+H)+. 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에탄올(실시예 11a) 및 메틸 2-(3-하이드록시페녹시메틸)-6-메틸벤조에이트(실시예 5)로부터 제조.
실시예 21b
메틸 2-메틸-6-[3-(2-퀴놀린-2-일-에톡시)-페녹시메틸]-벤조에이트
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.08 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.53 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 4.46 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.45 (5,2H), 2.37 (s, 3H). MS (ESI) 428 (M+H)+.
2-퀴놀린-2-일-에탄올(실시예 69a) 및 2-(3-하이드록시-페녹시메틸)-6-메틸-벤조에이트(실시예 5)로부터 제조.
실시예 22
2-시아노메톡시-3-메틸벤즈알데하이드
DMF(150㎖)중의 2-하이드록시-3-메틸벤즈알데하이드(10.2g, 75.0mmol, Aldrich), 브로모아세토니트릴(5.70㎖, 82.5mmol) 및 탄산칼륨(11.4g, 82.5mmol)의 혼합물을 55℃로 3시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 에테르로 희석시킨다. 혼 합물을 증류수 및 포화 NaCl 용액으로 세척한 다음, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.20 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
하기 화합물을 실시예 22와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 2-하이드록시-3-메틸벤즈알데하이드 대신에 인용된 페놀을 사용한다.
실시예 22a
2-시아노메톡시-3,5-디클로로-벤즈알데하이드
MS (EI) 229, 231 (M)+. 3,5-디클로로살리실알데하이드로부터 제조.
실시예 22b
2-시아노메톡시-5-클로로-3-메톡시-벤즈알데하이드
MS (EI) 225 (M)+. 5-클로로-2-하이드록시-3-메톡시-벤즈알데하이드(실시예 44)로부터 제조.
실시예 22c
메틸 2-(2-포밀-6-메틸-페녹시)-프로피오네이트
표제 화합물을 실시예 22와 기본적으로 동일한 방법으로 제조하되, 단 브로모아세토니트릴 대신에 메틸 2-브로모프로피오네이트를 사용한다.
실시예 23
(2-하이드록시메틸-6-메틸-페녹시)-아세토니트릴
붕수소산나트륨의 2M 트리글림 용액(16.0㎖, 32.1mmol)을 THF(180㎖)중의 2-시아노메톡시-3-메틸벤즈알데하이드(11.25g, 64.2mmol, 실시예 22)의 냉각(-78℃)된 용액에 서서히 가한다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 0℃까지 2시간 동안 가온시키고, 2N HCl(16.8㎖)로 퀀칭시키고, 에테르로 희석시킨다. 유기층을 분리하고, 증류수로 2회 및 간수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시킨다. 유기 용액을 농축시켜, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
하기 화합물을 실시예 23과 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 2-시아노메톡시-3-메틸벤즈알데하이드 대신에 인용된 알데하이드를 사용한다.
실시예 23a
(2,4-디클로로-6-하이드록시메틸-페녹시)-아세토니트릴
2-시아노메톡시-3,5-디클로로-벤즈알데하이드(실시예 22a)를 사용하여 제조.
실시예 23b
(4-클로로-2-하이드록시메틸-6-메톡시-페녹시)-아세토니트릴
MS (EI) 227 (M)+. 2-시아노메톡시-5-클로로-3-메톡시-벤즈알데하이드(실시예 22b)로부터 제조.
실시예 23c
2-(2-하이드록시메틸-6-메틸-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르
MS (EI) 194 (M)+. 메틸 2-(2-포밀-6-메틸-페녹시)-프로피오네이트(실시예 22c)로부터 제조.
실시예 24
(2-브로모메틸-6-메틸-페녹시)-아세토니트릴
트리페닐포스핀(15.2g, 57.8mmol)을 THF(175㎖)중의 2-시아노메톡시-3-메틸벤질알콜(9.3g, 52.5mmol, 실시예 23)에 가한다. 혼합물을 균질해질 때까지 교반하고, 0℃로 냉각시킨 다음, N-브로모숙신이미드(10.3g, 57.8mmol)을 3회 분획으로 가한다. 90분 후, 반응물을 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카, 5:1 헥산:EtOAc)로 정제하여, 담황색 결정상 고체로서 표제 화합물을 수득한다. MS (EI) 239, 241 (M)+, Br 패턴.
하기 화합물을 실시예 24와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 2-시아노메톡시-3-메틸벤질알콜 대신에 인용된 알콜을 사용한다.
실시예 24a
(2-브로모메틸-4,6-디클로로-페녹시)-아세토니트릴
MS (EI) 277 (M-16)+. (2,4-디클로로-6-하이드록시메틸-페녹시)-아세토니트릴(실시예 23a)로부터 제조.
실시예 24b
(2-브로모메틸-4-클로로-6-메톡시-페녹시)-아세토니트릴
MS (EI) 289 (M)+. (4-클로로-2-하이드록시메틸-6-메톡시-페녹시)-아세토니트릴(실시예 23B)로부터 제조.
실시예 24c
메틸 2-(2-브로모메틸-6-메틸-페녹시)-프로피오네이트
MS (EI) 286 (M)+, 브롬 패턴. 메틸 2-(2-하이드록시메틸-6-메틸-페녹시)-프로피오네이트(실시예 23c)로부터 제조.
실시예 25
(2-[3-하이드록시페녹시메틸]-6-메틸페녹시)아세토니트릴
아세토니트릴(140㎖)중의 2-시아노메톡시-3-메틸벤질 브로마이드(10.2g, 42.7mmol, 실시예 24), 레소르시놀(18.8g, 171mmol) 및 탄산칼륨(47.2g, 342mmol)의 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열한다. 반응물을 에테르로 희석시키고, 증류수로 3회, 간수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 유기층을 분리하고, 농축시키고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여, 백색 결정상 고체로서 표제 화합물을 수득한다. MS (EI) 269 (M)+.
하기 화합물을 실시예 25와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 2-시아노메톡시-3-메틸벤질 브로마이드 대신에 인용된 브로마이드를 사용한다.
실시예 25a
[4-클로로-2-(3-하이드록시-페녹시메틸)-6-메틸-페녹시]-아세토니트릴
(2-브로모메틸-4-클로로-6-메틸-페녹시)-아세토니트릴(실시예 43)로부터 제조.
실시예 25b
[4,6-디클로로-2-(3-하이드록시-페녹시메틸)-페녹시]-아세토니트릴
(2-브로모메틸-4,6-디클로로-페녹시)-아세토니트릴(실시예 24a)로부터 제조.
실시예 26
2-메틸-6,7-디플루오로퀴놀린
2-부탄올(40㎖)중의 3,4-디플루오로아닐린(2.30㎖, 23.2mmol), 테트라클로로-1,4-벤조퀴논(5.70g, 23.2mmol) 및 농축 염산(6㎖)의 환류 용액에 크로톤알데하이드(1.92㎖, 23.2mmol)를 가한다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔사를 가온(50℃)된 THF(5㎖)중에 교반한다. 이 혼합물을 냉각(0℃)시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 차가운 THF로 세척한다. 고체를 증류수(200㎖)중에 교반하고, 생성된 용액을 K2CO3를 사용하여 염기성화시키고, EtOAc(100㎖)로 3회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시켜, 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 180 (M+H)+.
하기 화합물을 실시예 26과 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 3,4-디플루오로아닐린 대신에 인용된 아닐린을 사용한다.
실시예 26a
2-메틸-6,8-디플루오로퀴놀린
MS (ESI) 180 (M+H)+. 2,4-디플루오로-아닐린으로부터 제조.
실시예 27
6,8-디플루오로퀴놀린-2-일메틸 브로마이드
사염화탄소(20㎖)중의 2-메틸-6,8-디플루오로퀴놀린(0.147g, 0.820mmol, 실시예 26a), 벤조일 퍼옥사이드(9.93mg, 0.0410mmol) 및 N-브로모숙신아미드(0.168g, 0.943mmol)의 용액을 18시간 동안 환류가열한다. 반응물을 농축시키고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카, 3:1 CH2Cl2:헥산, 이어서 CH2Cl2)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 258, 260 (M+H)+, Br 패턴.
하기 화합물을 실시예 27과 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 6,8-디플루오로-2-메틸 퀴놀린 대신에 인용된 메틸 화합물을 사용한다.
실시예 27a
6,7-디플루오로퀴놀린-2-일메틸 클로라이드
MS (ESI) 214, 216 (M+H)+, Cl 패턴. 6,7-디플루오로-퀴놀린(실시예 26), 및 NBS 대신에 NCS로부터 제조.
실시예 27b
6-플루오로퀴놀린-2-일메틸 브로마이드
MS (ESI) 240, 242 (M+H)+, Br 패턴. 6-플루오로-2-메틸퀴놀린으로부터 제조.
실시예 27c
2-클로로메틸-6-클로로피리딘
MS (ESI) 162, 164, 166 (M+H)+, Cl2 패턴. 6-클로로-2-피콜린, 및 NBS 대신에 NCS로부터 제조.
실시예 27d
2-브로모메틸-벤조니트릴
MS (EI) 195 (M)+, Br 패턴. o-톨루니트릴로부터 제조.
실시예 27e
메틸 2-브로모메틸-티오펜-2-카복실레이트
MS (EI) 234 (M)+, Br 패턴. 메틸 3-메틸-티오펜-2-카복실레이트로부터 제조.
실시예 27f
6,7-디클로로-2-클로로메틸-퀴놀린
MS (ESI) 246 (M+H)+. 6,7-디클로로-퀴날딘, 및 NBS 대신에 NCS로부터 제조.
실시예 27g
5-페닐피리딘-2-일메틸 클로라이드
MS (ESI) 204, 206 (M+H)+, Cl 패턴. 5-페닐-2-메틸피리딘(실시예 104), 및 NBS 대신에 NCS로부터 제조.
실시예 28
3-[(메틸아미노)-메틸]-(2-메톡시에톡시-메톡시)-벤젠
THF(60㎖)중의 3-(2-메톡시에톡시-메톡시)-벤즈알데하이드(2.10g, 10mmol, 실시예 8a)의 용액에 메틸아민(20㎖, THF중 2M)을 가한 다음, 탄소 상의 팔라듐(210mg, 10% Pd)을 가한다. 생성된 혼합물을 수소 기체 대기하에 24시간 동안 교반한 다음, 질소로 정화하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄중의 10% 메탄올)로 정제하여, 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 29
1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-2-일메틸 브로마이드
3:1 CH2Cl2;DMF(20㎖) 중의 1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-2-일메탄올(112mg, 0.592mmol; 참조: Coppola, G.M. J. Heterocyclic Chem., 1986, 23, 1717) 및 포스포러스 트리브로마이드(56.2㎕, 0.592mmol)의 용액을 18시간 동안 교반하고, 포스포러스 트리브로마이드 일부(20㎕)를 가한다. 24시간 후, 증류수(10㎖)를 가하고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축하고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카, 20:1 CH2Cl2:MeOH)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 252, 254 (M+H)+, Br 패턴.
하기 화합물을 실시예 29와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-2-일메탄올 대신에 인용된 알콜을 사용한다.
실시예 29a
4-3급-부틸사이클로헥실메틸 브로마이드
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.27 (d, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 0.98 (m, 4H), 0.84 (s, 9H).
4-3급-부틸사이클로헥실메탄올(실시예 30)로부터 제조.
실시예 30
4-3급-부틸사이클로헥실메탄올
THF(30㎖)중의 4-3급-부틸사이클로헥산-카복실산(3.00g, 16.3mmol)의 냉각(0℃)된 용액에 붕소-THF 복합체의 THF 용액(1.0M, 21.2㎖, 21.2mmol)을 가한다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 2N HCl 용액(30㎖)으로 퀸칭시키고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 분리하고, 1N NaOH로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.06 (d, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 0.88 (m, 4H), 0.83 (s, 9H).
실시예 31
메틸 4-브로모-3-옥소펜타노에이트
사염화탄소(60㎖)중의 메틸 3-옥소펜타노에이트(9.62㎖, 76.8mmol, Acros)의 냉각(0℃)된 용액에 사염화탄소(10㎖)중의 브롬(3.96㎖, 76.8mmol) 용액을 45분 동안 적가한다. 30분 후, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 통해 N2를 20분 동안 버블링시킨다. 농축시켜, 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득한다. MS (EI) 208, 210 (M)+, Br 패턴.
실시예 32
메틸 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)아세테이트
벤즈아미드(0.606g, 5.00mmol) 및 메틸 4-브로모-3-옥소펜타노에이트(1.05g, 5.00mmol, 실시예 31)의 용액을 톨루엔(6㎖)중에 120℃까지 18시간 동안 가열한다. 반응물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 4:1 헥산:EtOAc)로 정제하여, 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득한다. MS (APcI) 232 (M+H)+.
실시예 33
에틸 2-메틸-6-[3-(6-페닐피리딘-2-일메톡시)페녹시메틸]벤조에이트
1:1 H2O:AcCN(8㎖)중의 페닐보론산(74.0mg, 0.607mmol), 에틸 2-[3-(6-클로로피리딘-2-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸벤조에이트(250mg, 0.607mmol, 실시예 6v) 및 탄산나트륨(77.8mg, 1.21mmol)의 용액을 진공 하에 5분 동안 교반한다. 반응물을 질소 하에 놓고, 테트라키스(트리메틸포스핀)-팔라듐(O)(60.7mg)을 가한 다음, 90℃로 가열한다. 2시간 후, 페닐보론산의 또다른 일부(15mg)를 가한다. 또다른 1시간 후, 가열을 중지한다. 증류수(10㎖)를 가한 다음, 염화메틸렌(20㎖)으로 2회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 농축시키고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카, 6:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 454 (M+H)+.
실시예 34
1-옥시퀴놀린-2-일메틸 클로라이드
염화메틸렌(15㎖)과 수산화나트륨 용액(1M, 15㎖) 사이에서 2-(클로로메틸)퀴놀린 하이드로클로라이드(1.00g, 4.67mmol)를 분획화시켜, 유리 염기를 형성시킨다. 유기층을 분리하고, 냉각(0℃)시킨 다음, 3-클로로퍼벤조산(57 내지 86%, 1.13g, ~4.67mmol)을 가한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증류 수산화나트륨으로 세척하고, 유기층을 분리하고 농축시킨다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1:1 헥산:EtOAc)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 194, 196 (M+H)+, Cl 패턴.
실시예 35
{2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸페녹시}아세토니트릴
3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페놀(1.3g, 5.4mmol, 실시예 3), (2-브로모메틸-6-메틸-페녹시)-아세토니트릴(1.56g, 6.5mmol, 실시예 24), 테트라부틸암모늄 요오다이드(99mg, 0.27mmol) 및 탄산칼륨(0.45g, 3.3mmol)을 아세톤(20㎖)중에 16시간 동안 환류시킨다. 반응물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄중의 1% 에테르)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 411 (M+H)+.
하기 화합물을 실시예 35와 기본적으로 동일한 방법으로 제조하되, 단 3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페놀 대신에 인용된 페놀을 사용한다.
실시예 35a
{2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일아미노메틸)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴
MS (ESI) 409 (M+H)+. 3-(퀴놀린-2-일아미노메틸)-페놀(실시예 10)로부터 제조.
실시예 35b
{2-메틸-6-[3-(2-퀴놀린-2-일-비닐)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴
MS (ESI) 407 (M+H)+. 3-(2-퀴놀린-2-일-비닐)-페놀(실시예 15)로부터 제조.
실시예 35c
(2-메틸-6-{3-[2-(피리딘-2-일옥시)-에톡시]-페녹시메틸}-페녹시)-아세토니트릴
MS (ESI) 391 (M+H)+. 3-[2-(피리딘-2-일옥시)-에톡시]-페놀(실시예 15a)로 부터 제조.
실시예 35d
{2-[3-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세토니트릴
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.15 (m, 11H), 5.36 (bs, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.67 (s, 4H), 2.37 (s, 3H). MS (ESI) 400 (M+H)+.
3-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-페놀(실시예 10c)로부터 제조.
실시예 35e
{2-[3-(4-클로로-퀴놀린-2-일메톡시메틸)-페녹시메틸]-6-메틸]페녹시}-아세토니트릴
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.39 (s, 3H). MS (ESI) 459 (M+H)+.
3-(4-클로로-퀴놀린-2-일메톡시메틸)-페놀(실시예 74b)로부터 제조.
실시예 35f
{2-[3-(6-메톡시-퀴놀린-2-일메톡시메틸)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세토니트릴
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.19 (m, 8H), 6.92 (dd, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). MS (ESI) 455 (M+H)+.
3-(6-메톡시-퀴놀린-2-일메톡시메틸)-페놀(실시예 74c)로부터 제조.
실시예 35g
{2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시메틸)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴
3-(퀴놀린-2-일메톡시메틸)-페놀(실시예 74a)로부터 제조.
하기 화합물을 실시예 35와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 (2-브로모메틸-6-메틸-페녹시)-아세토니트릴 대신에 인용된 브로마이드를 사용한다.
실시예 36a
2-{2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-프로피온산 메틸 에스테르
MS (ESI) 457 (M+H)+. 메틸 2-(2-브로모메틸-6-메틸-페녹시)-프로피오네이트(실시예 24c)로부터 제조.
실시예 36b
{2,4-디클로로-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴
MS (ESI) 465 (M+H)+, Cl2 패턴. (2-브로모메틸-4,6-디클로로-페녹시)-아세토니트릴(실시예 24a)로부터 제조.
실시예 36c
{4-클로로-2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}아세토니트릴
MS (ESI) 445 (M+H)+. (2-브로모메틸-4-클로로-6-메틸-페녹시)-아세토니트릴(실시예 43)로부터 제조.
실시예 36d
{2-3급-부틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴
MS (ESI) 453 (M+H)+. (2-브로모메틸-6-3급-부틸-페녹시)-아세토니트릴(실시예 43a)로부터 제조.
실시예 36e
{4-클로로-2-메톡시-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴
MS (ESI) 461 (M+H)+, Cl 패턴. (2-브로모메틸-4-클로로-6-메톡시-페녹시)-아세토니트릴(실시예 24b)로부터 제조.
실시예 36f
2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조니트릴
MS (ESI) 386 (M+H)+. 2-브로모메틸-벤조니트릴(실시예 27d)로부터 제조.
실시예 36g
메틸 2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-티오펜-2-카복실레이트
MS (ESI) 406 (M+H)+. 메틸 3-브로모메틸-티오펜-2-카복실레이트(실시예 27e)로부터 제조.
실시예 36h
에틸 {2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세테이트
MS (ESI) 457 (M+H)+. 에틸 (2-브로모메틸-6-메틸-페녹시)-아세테이트(실시예 43b)로부터 제조.
실시예 36i
에틸 7-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조푸란-2-카복실레이트
MS (ESI) 354 (M+H)+. 에틸 7-브로모메틸-벤조푸란-2-카복실레이트(실시예 94)로부터 제조.
실시예 36j
에틸 {2-메틸-6-[3-메틸-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세테이트
표제 화합물을 실시예 35와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페놀 대신에 3-메틸-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-페놀(실시예 55), 및 (2-브로모메틸-6-메틸-페녹시)-아세토니트릴 대신에 에틸 (2-브로모메틸-6-메틸-페녹시)-아세테이트(실시예 43b)를 사용한다.
하기 화합물을 실시예 35와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페놀 대신에 인용된 페놀, 및 (2-브로모메틸-6-메틸-페녹시)-아세토니트릴 대신에 (2-브로모메틸-4-클로로-6-메틸-페녹시)-아세토니트릴(실시예 43)을 사용한다.
실시예 36k
{4-클로로-2-메틸-6-[3-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.57 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.36 (s, 3H). MS (ESI) 409 (M+H)+.
3-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페놀(실시예 71a)로부터 제조.
실시예 36l
{2-[3-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-페녹시메틸]-4-클로로-6-메틸-페녹시}-아세토니트릴
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.14 (m, 10H), 5.35 (bs, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.67 (d, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.34 (s, 3H). MS (ESI) 434 (M+H)+.
3-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-페놀(실시예 10c)로부터 제조.
실시예 37
2-[3-(2-클로로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-퀴놀린
표제 화합물을 실시예 35와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 (2-브로모메틸-6-메틸-페녹시)-아세토니트릴 대신에 과량의 1,2-비스-클로로메틸-벤젠을 사용하고, 테트라부틸암모늄 요오다이드를 사용하지 않는다. MS (ESI) 390 (M+H)+, Cl 패턴.
실시예 38
{2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페닐}-아세토니트릴
나트륨 시아나이드(14mg, 0.28mmol)을 DMSO(5㎖)중의 2-[3-(2-클로로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-퀴놀린(110mg, 0.28mmol, 실시예 37)의 용액중에 가하고, 반응물을 5시간 동안 교반한다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 추가의 정제없이 사용되는 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 381 (M+H)+.
실시예 39
{2-[3-(퀴녹살린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸페녹시}아세토니트릴
DMF(1㎖)중의 (2-[3-하이드록시페녹시메틸]-6-메틸페녹시)아세토니트릴(100mg, 0.37mmol, 실시예 25), 퀴녹살린-2-일메틸 클로라이드[72mg, 0.40mmol(참조: Chem. Ber. 1987, 120, 649-651)]의 용액을 탄산나트륨(105MG, 0.75mmol)과 60℃에서 16시간 동안 가열한다. 반응물을 여과하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할시킨다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 412 (M+H)+.
하기 화합물을 실시예 39와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 퀴녹살린-2-일메틸 클로라이드 대신에 인용된 할라이드를 사용한다.
실시예 39a
{2-[3-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세토니트릴
MS (ESI) 445 (M+H, Cl 패턴)+. {2-메틸-6-[(3-하이드록시-페녹시)-메틸]-페녹시}-아세토니트릴(실시예 25) 및 (7-클로로-이소퀴놀린-3-일)메틸 브로마이드로부터 제조[참조: Ewing, William R. ; Becker, Michael R.; Choi-Sledeski, Yong Mi; Pauls, Heinz W.; He, Wei; Condon, Stephen M.; Davis, Roderick S.; Hanney, Barbara A.; Spada, Alfred P.; Burns, Christopher J.; Jiang, John Z.; Li, Aiwen; Myers, Michael R.; Lau, Wan F.; Poli, Gregory B; Substituted piperazinone derivatives and other oxoazaheterocyclyl compounds useful as factor Xa inhibitors. PCT WO 제9937304호(1999)].
실시예 39b
{2-메틸-6-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴
MS (ESI) 410 (M+H)+. 나프탈렌-2-일메틸 클로라이드로부터 제조.
실시예 39c
{2-[3-(4-3급-부틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세토니트릴
MS (ESI) 461 (M+H)+. 4-3급-부틸벤질 클로라이드로부터 제조.
실시예 39d
{2-메틸-6-[3-(2-페녹시-에톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴
MS (ESI) 390 (M+H)+. 2-페녹시-에틸-브로마이드로부터 제조.
실시예 39e
{2-메틸-6-[3-(3-페닐-프로폭시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴
MS (ESI) 388 (M+H)+. 3-페닐-프로필 브로마이드로부터 제조.
실시예 39f
{2-메틸-6-[3-(3-페녹시-벤질옥시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴
MS (ESI) 452 (M+H)+. 3-페녹시-벤질 클로라이드로부터 제조.
실시예 39g
{2-[3-(3-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세토니트릴
MS (ESI) 390 (M+H)+. 3-메톡시-벤질 클로라이드로부터 제조.
실시예 39h
{2-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세토니트릴
MS (ESI) 428 (M+H)+. 3,4-디클로로-벤질 클로라이드로부터 제조.
실시예 39i
{2-[3-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}아세토니트릴
MS (ESI) 446 (M+H)+. 6,7-디플루오로퀴놀린-2-일메틸 클로라이드(실시예 27)로부터 제조.
실시예 39j
{2-[3-(6,8-디플루오로퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸페녹시}아세토니트릴
MS (ESI) 446 (M+H)+. 6,8-디플루오로퀴놀린-2-일메틸 브로마이드(실시예 27a)로부터 제조.
실시예 39k
{2-메틸-6-[3-(1-옥시퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]페녹시}아세토니트릴
MS (ESI) 427 (M+H)+. 1-옥시퀴놀린-2-일메틸 클로라이드(실시예 34)로부터 제조.
실시예 39l
{2-[3-(6-플루오로퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸페녹시}아세토니트릴
MS (ESI) 429 (M+H)+. 6-플루오로퀴놀린-2-일메틸 브로마이드(실시예 27b)로부터 제조.
실시예 39m
{2-메틸-6-[3-(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-페녹시}아세토니트릴
MS (ESI) 441 (M+H)+. 1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-2-일메틸 브로마이드(실시예 29)로부터 제조.
실시예 39n
{2-[3-(4-클로로퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸페녹시}아세토니트릴
MS (ESI) 445 (M+H)+. 4-클로로퀴놀린-2-일메틸 클로라이드(실시예 46)로부터 제조.
실시예 39o
{2-[3-(7-클로로퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸페녹시}아세토니트릴
MS (ESI) 445 (M+H)+. 7-클로로퀴놀린-2-일메틸 클로라이드(실시예 46a)로부터 제조.
실시예 39p
{2-[3-(6-메톡시퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸페녹시}아세토니트릴
MS (ESI) 441 (M+H)+. 6-메톡시퀴놀린-2-일메틸 클로라이드(실시예 46b)로부터 제조.
실시예 39q
{2-메틸-6-[3-(피리딘-4-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.62 (bd, 2H), 7.24 (m, 6H), 6.62 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.39 (s, 3H). MS (ESI) 361 (M+H)+.
4-클로로메틸-피리딘 하이드로클로라이드로부터 제조.
실시예 39r
{2-메틸-6-[3-(피리딘-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.21 (m, 5H), 6.63 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.39 (s, 3H). MS (ESI) 361 (M+H)+.
2-클로로메틸-피리딘 하이드로클로라이드로부터 제조.
실시예 39s
{2-메틸-6-[3-(피리딘-3-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.68 (bs, 1H), 8.59 (bd, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.24 (m, 5H), 6.63 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.39 (s, 3H). MS (ESI) 361 (M+H)+.
3-클로로메틸-피리딘 하이드로클로라이드로부터 제조.
실시예 39t
{2-[3-(6,7-디클로로-퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세토니트릴
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.65 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.38 (s, 3H). MS (ESI) 479 (M+H)+.
6,7-디클로로-2-클로로메틸-퀴놀린(실시예 27f)로부터 제조.
실시예 39u
{2-메틸-6-[3-(2-페닐-티아졸-4-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴
MS (ESI) 443 (M+H)+. 4-클로로메틸-2-페닐-티아졸(실시예 20)로부터 제조.
하기 화합물을 실시예 39와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 (2-[3-하이드록시페녹시메틸]-6-메틸페녹시)아세토니트릴 대신에 인용된 페놀, 퀴녹살린-2-일메틸 클로라이드 대신에 6-플루오로퀴놀린-2-일메틸 브로마이드(실시예 27b)를 사용한다.
실시예 40a
{4-클로로-2-[3-(6-플루오로퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸페녹시}아세토니트릴
MS (ESI) 463, 465 (M+H)+, Cl 패턴. (2-[3-하이드록시페녹시메틸]-4-클로 로-6-메틸페녹시)아세토니트릴(실시예 25a)로부터 제조.
실시예 40b
{2,4-디클로로-6-[3-(6-플루오로퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]페녹시}아세토니트릴
MS (ESI) 483, 485, 487 (M+H)+, Cl2 패턴. [4,6-디클로로-2-(3-하이드록시-페녹시메틸)-페녹시]-아세토니트릴(실시예 25b)로부터 제조.
실시예 41
{2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일아미노메틸)-페녹시메틸]-페녹시}-아세트산
메탄올(1㎖)중의 {2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일아미노메틸)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴(134mg, 0.31mmol, 실시예 35a)의 용액에 THF(1㎖)를 가한 다음, 수산화나트륨 용액(0.2㎖, 10N)을 가한다. 생성된 혼합물을 60℃로 가온시키고, 염산(1㎖, 2N)으로 대략 pH 5로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄중의 10% 메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68 (t, 2H), 7.40 (t, 1H),7.25 (m, 2H), 7.04 (m, 3H), 6.90 (m, 3H), 6.6 (bs, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.60 (d, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.27 (s, 3H). MS (ESI) 429 (M+H)+.
하기 화합물을 실시예 41과 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 {2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일아미노메틸)-페녹시메틸]-페녹시}아세토니트릴 대신에 인용된 니트릴이나 에스테르를 사용한다.
실시예 41a
{2-메틸-6-[3-(2-퀴놀린-2-일-비닐)-페녹시메틸]-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.38 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.59 (dt, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (bd, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.25 (bd, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.02 (dt, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI) 426 (M+H)+.
{2-메틸-6-[3-(2-퀴놀린-2-일-비닐)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴(실시예 35b)로부터 제조.
실시예 41b
(2-메틸-6-{3-[2-(피리딘-2-일옥시)-에톡시]-페녹시메틸}-페녹시)-아세트산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.17 (dd, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.07 (t, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.60 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.30 (t, 2H), 2.28 (s, 3H). MS (ESI) 410 (M+H)+.
(2-메틸-6-{3-[2-(피리딘-2-일옥시)-에톡시]-페녹시메틸}-페녹시)-아세토니트릴(실시예 35c)로부터 제조.
실시예 41c
{2-[3-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.13 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.37 (s, 3H). MS (ESI) 464 (M+H, Cl 패턴)+ .
{2-[3-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시)-아세토니트릴(실시예 39a)로부터 제조.
실시예 41d
{2-메틸-6-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.00 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.55 (m, 2H). MS (ESI) 429 (M+H)+.
{2-메틸-6-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴(실시예 39b)로부터 제조.
실시예 41e
{2-[3-(4-3급-부틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.38 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.59 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). MS (ESI) 435 (M+H)+.
{2-[3-(4-3급-부틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세토니트릴(실시예 39c)로부터 제조.
실시예 41f
{2-메틸-6-[3-(2-페녹시-에톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.03-7.33 (m, 6H), 6.95 (m, 3H), 6.57 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.29 (m, 4H), 2.33 (s, 3H). MS (ESI) 409 (M+H)+.
{2-메틸-6-[3-(2-페녹시-에톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴(실시예 39d)로부터 제조.
실시예 41g
{2-메틸-6-[3-(3-페닐-프로폭시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.07-7.41 (m, 9H), 6.54 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.94 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.09 (qn, 2H). MS (ESI) 407 (M+H)+.
{2-메틸-6-[3-(3-페닐-프로폭시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴(실시예 39e)로부터 제조.
실시예 41h
{2-메틸-6-[3-(3-페녹시-벤질옥시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.31 (m, 4H), 7.06-7.25 (m, 6H), 7.01 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.57 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.33 (s, 3H). MS (ESI) 471 (M+H)+.
{2-메틸-6-[3-(3-페녹시-벤질옥시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴(실시예 39f)로부터 제조.
실시예 41i
{2-[3-(3-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세트산
MS (ESI) 409 (M+H)+. {2-[3-(3-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세토니트릴(실시예 39g)로부터 제조.
실시예 41j
{2-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.66 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.42 (s, 3H). MS (ESI) 447 (M+H)+.
{2-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세토니트릴(실시예 39h)로부터 제조.
실시예 41k
{2-[3-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸페녹시}아세트산
융점 94 내지 95℃
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.51 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 2.35 (s, 3H). MS (ESI) 466 (M+H)+.
{2-[3-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}아세토니트릴(실시예 39i)로부터 제조.
실시예 41l
{2-[3-(6,8-디플루오로퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸페녹시}아세트산
융점 137 내지 141℃
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.29-7.05 (m, 6H), 6.71 (s, 1H), 6.61 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.33 (s, 3H). MS (ESI) 466 (M+H)+.
{2-[3-(6,8-디플루오로퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸페녹시}아세토니트릴(실시예 39j)로부터 제조.
실시예 41m
{2-메틸-6-[3-(1-옥시퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]페녹시}아세트산
융점 146 내지 147℃
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.70 (m ,1H), 7.55 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.75 (m, 3H), 5.69 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI) 446 (M+H)+.
{2-메틸-6-[3-(1-옥시퀴놀린-2-일메톡시)페녹시페닐]페녹시}-아세토니트릴(실시예 39k)로부터 제조.
실시예 41n
{2-[3-(6-플로오로퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸페녹시}아세트산
융점 160 내지 161℃
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.17 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 2.34 (s, 3H). MS (ESI) 448 (M+H)+.
{2-[3-(6-플루오로퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸페녹시}아세토니트 릴(실시예 39l)로부터 제조.
실시예 41o
{2-메틸-6-[3-(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-페녹시}아세트산
융점 192 내지 194℃
1H NMR (300MHz, 1:1 CDCl3:CD3OD) δ 8.29 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.25-6.92 (m, 4H), 6.81-6.41 (m, 4H), 5.11 (m, 4H), 4.39 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). MS (ESI) 460 (M+H)+.
{2-메틸-6-[3-(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]페녹시}아세토니트릴(실시예 39m)로부터 제조.
실시예 41p
{4-클로로-2-[3-(6-플루오로퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸페녹시}아세트산
융점 140 내지 141℃
1H NMR (300MHz, 5:1 CDCl3:CD3OD) δ 8.20 (d, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.60 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.25 (s, 3H). MS (ESI) 482, 484 (M+H)+, Cl 패턴.
{4-클로로-2-[3-(6-플루오로퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸페녹시}아세토니트릴(실시예 40a)로부터 제조.
실시예 41q
{2,4-디클로로-6-[3-(6-플루오로퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]페녹시}아세트산
융점 189 내지 190℃
1H NMR (300MHz, 5:1 CDCl3:CD3OD) δ 8.22 (d, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.65 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.68 (s, 2H). MS (ESI) 502, 504, 506 (M+H)+, Cl2 패턴.
{2,4-디클로로-6-[3-(6-플루오로퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]페녹시}아세토니트릴(실시예 40b)로부터 제조.
실시예 41r
{2-메틸-6-[3-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.50 (d, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.04 (m, 1H), 6.58 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.35 (m, 4H), 3.20 (t, 2H), 2.25 (s, 3H). MS (ESI) 394 (M+H)+.
{2-메틸-6-[3-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴(실시예 21)로부터 제조.
실시예 41s
{2-[3-퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸페녹시}-아세트산
융점 154 내지 157℃
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.85 (t, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.35 (s, 3H). MS (ESI) 430 (M+H)+.
{2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]-6-메틸페녹시}아세토니트릴(실시예 35)로부터 제조.
실시예 41t
{2-메틸-6-[3-(퀴녹살린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.14-8.05 (m, 2H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.19-7.05 (m, 3H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.77-6.57 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.21 (s, 3H). MS (ESI) 431 (M+H)+.
{2-[3-(퀴녹살린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸페녹시}아세토니트릴(실시예 39)로부터 제조.
실시예 41u
2-{2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-프로피온산
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, 1H), 7.99 (dd, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.22-7.10 (m, 3H), 6.98 (dd, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.60 (dd, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.19 (dd, 2H), 4.40-4.34 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.35 (d, 3H). MS (ESI) 444 (M+H)+.
메틸 2-{2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-프로피오네이트(실시예 36a)로부터 제조.
실시예 41v
{2,4-디클로로-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세트산
융점 201 내지 203℃
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, 1H), 7.98 (dd, 2H), 7.76 (dd, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.66-6.61 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.48 (s, 2H). MS (ESI) 484, 486 (M+H; Cl2)+.
{2,4-디클로로-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴(실시예 36b)로부터 제조.
실시예 41w
{4-클로로-2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}아세트산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.24-7.15 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 6.66-6.61 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.29 (s, 3H). MS (ESI) 464 (M+H)+.
{4-클로로-2-메틸-6-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}아세토니트릴(실시예 36c)로부터 제조.
실시예 41x
{2-3급-부틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.33 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80-7.55 (m, 3H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.15-7.01 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.60 (d, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 1.41 (s, 9H). MS (ESI) 472 (M+H)+.
{2-3급-부틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴(실시예 36d)로부터 제조.
실시예 41y
{4-클로로-2-메톡시-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세트산
융점 185 내지 190℃
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.45 (d, 1H), 8.04 (t, 2H), 7.82 (t, 1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.71-7.67 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). MS (ESI) 480 (M+H)+.
{4-클로로-2-메톡시-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴(실시예 36e)로부터 제조.
실시예 41z
2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70-7.41 (m, 5H), 7.10 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.58 (d, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.36 (s, 2H). MS (ESI) 386 (M+H)+.
2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조니트릴(실시예 36f)로부터 제조.
실시예 41aa
2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-티오펜-2-카복실산
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.61 (dt, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.32 (s, 2H). MS (ESI) 392 (M+H)+.
메틸 2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-티오펜-2-카복실레이트(실시예 36g)로부터 제조.
실시예 41ab
{2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페닐}-아세트산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.20-8.11 (m, 2H), 7.83-7.52 (m, 4H), 7.40-7.27 (m, 4H), 7.18-7.10 (m, 1H), 6.67-6.46 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.76 (s, 2H); MS 400 (M+H)+ .
{2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페닐}-아세토니트릴(실시예 38)로부터 제조.
실시예 41ac
{4-클로로-2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시메틸]-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78-7.65 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.31-7.26 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.05-6.92 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.12 (s, 3H). MS (ESI) 478, 480 (M+H; Cl)+.
실시예 52로부터 제조.
실시예 41ad
{2-[3-(4-클로로-퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.20 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.91-7.74 (m ,3H), 7.24-7.15 (m, 3H), 7.01 (t, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.66-6.59 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.12 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI) 464 (M+H)+.
{2-[3-(4-클로로-퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세토니트릴(실시예 39n)로부터 제조.
실시예 41ae
{2-[3-(7-클로로-퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.42 (d, 1H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.27-7.07 (m, 3H), 6.94 (t, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.59 (dd, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.20 (s, 3H). MS (ESI) 464 (M+H)+.
{2-[3-(7-클로로-퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세토니트릴(실시예 39o)로부터 제조.
실시예 41af
{2-[3-(6-메톡시-퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.97 (t, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05-7.00 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI) 460 (M+H)+.
{2-[3-(6-메톡시-퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세토니 트릴(실시예 39p)로부터 제조.
실시예 41ag
{2-[4-브로모-3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.42 (d, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.79-7.70 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.59 (dd, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.22 (s, 3H). MS (이온 스프레이) 508 (M+H)+.
{2-[4-브로모-3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세테이트(실시예 54)로부터 제조.
실시예 41ah
{2-[2-브로모-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.18-8.15 (m, 2H), 7.81-7.72 (m, 2H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.42 (dd, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.32 (s, 3H). MS (이온 스프레이) 508 (M+H)+.
에틸 {2-[2-브로모-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세 테이트(실시예 54)로부터 제조.
실시예 41ai
{2-메틸-6-[3-메틸-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.21-8.14 (m, 2H), 7.82-7.66 (m, 3H), 7.58 (t, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); MS (이온 스프레이) 444 (M+H)+.
에틸 {2-메틸-6-[3-메틸-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세테이트(실시예 36j)로부터 제조.
실시예 41aj
{2-[2-아세틸-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.39 (d, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.76 (t, 1H), 7.67-7.57 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23(s, 3H); MS (이온 스프레이) 472 (M+H)+.
{2-[2-아세틸-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세테이 트(실시예 59)로부터 제조.
실시예 41ak
{4-클로로-2-메틸-6-[3-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.52 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.26 (m, 5H), 6.56 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.34 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.26 (s, 3H). MS (ESI) 428 (M+H)+.
{4-클로로-2-메틸-6-[3-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴(실시예 36k)로부터 제조.
실시에 41al
{2-[3-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.48 (bs, 1H), 7.12 (m, 11H), 5.14 (s, 2H), 4.46 (m, 4H), 2.26 (s, 3H). MS (ESI) 419 (M+H)+.
{2-[3-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세토니트릴(실시예 35d)로부터 제조.
실시예 41am
{2-[3-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-페녹시메틸]-4-클로로-6-메틸-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.47 (bt, 1H), 7.28 (m, 5H), 7.02 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.49 (d, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.26 (s, 3H). MS (ESI) 453 (M+H)+.
{2-[3-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-페녹시메틸]-4-클로로-6-메틸-페녹시}-아세토니트릴(실시예 36l)로부터 제조.
실시예 41an
{2-[3-(4-클로로-퀴놀린-2-일메톡시메틸)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.20 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.81 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.00 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI) 478 (M+H)+.
{2-[3-(4-클로로-퀴놀린-2-일메톡시메틸)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세토니트릴(실시예 35e)로부터 제조.
실시예 41ao
{2-[3-(6-메톡시-퀴놀린-2-일메톡시메틸)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS (ESI) 474 (M+H)+.
{2-[3-(6-메톡시-퀴놀린-2-일메톡시메틸)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세토니트릴(실시예 35f)로부터 제조.
실시예 41ap
{2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시메틸)-페녹시메틸]-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.58 (m ,1H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.39 (s, 3H). MS (ESI) 444 (M+H)+.
{2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시메틸)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴(실시예 35g)
실시예 41aq
{2-메틸-6-[3-(피리딘-4-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.57 (bs, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.61 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.27 (s, 3H). MS (ESI) 380 (M+H)+.
{2-메틸-6-[3-(피리딘-4-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴(실시예 39q)로부터 제조.
실시예 41ar
{2-메틸-6-[3-(피리딘-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.58 (bd, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 6.64 (m, 3H), 5.14 (s, 4H), 4.38 (s, 2H), 2.26 (s, 3H). MS (ESI) 380 (M+H)+.
{2-메틸-6-[3-(피리딘-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴(실시예 39r)로부터 제조.
실시예 41as
{2-메틸-6-[3-(피리딘-3-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.67 (s, 1H), 8.55 (bd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (m, 2H), 5.13 (s, 4H), 4.47 (s, 2H), 2.27 (s, 3H). MS (ESI) 380 (M+H)+.
{2-메틸-6-[3-(피리딘-3-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴(실시예 39s)로부터 제조.
실시예 41at
{2-[3-(6,7-디클로로-퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.44 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.63 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.26 (s, 3H). MS (ESI) 498 (M+H)+ .
{2-[3-(6,7-디클로로-퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세토니트릴(실시예 39t)로부터 제조.
실시예 41au
에틸 4-벤질옥시-2-[3-(2-카복시메톡시-3-메틸-벤질옥시)-벤질옥시]-6-메틸-벤조에이트
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 7.31 (m, 8H), 7.06 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.12 (d, 6H), 4.48 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.21 (t, 3H). MS (ESI) 571 (M+H)+.
에틸 4-벤질옥시-2-[3-(2-시아노메톡시-3-메틸-벤질옥시)-벤질옥시]-6-메틸- 벤조에이트(실시예 64b)로부터 제조.
실시예 41av
4-벤질옥시-2-[3-(2-카복시메톡시-3-메틸-벤질옥시)-벤질옥시]-6-메틸-벤조산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 7.32 (m, 8H), 7.02 (m, 4H), 6.64 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.13 (m, 6H), 4.48 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI) 543 (M+H)+.
에틸 4-벤질옥시-2-[3-(2-카복시메톡시-3-메틸-벤질옥시]-6-메틸-벤조에이트(실시예 41au)로부터 제조.
실시에 41aw
{2-메틸-6-[3-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일옥시메틸)-페녹시메틸]-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 7.21 (m, 5H), 6.99 (m, 3H), 6.75 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.21 (s, 6H). MS (ESI) 476 (M+H)+.
{2-메틸-6-[3-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-딘돌-6-일옥시메 틸)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴(실시예 64c)로부터 제조.
실시예 41ax
7-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조푸란-2-카복실산
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.36 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.61-7.78 (m, 4H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.16-7.29 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.67 (dt, 2H), 5.32 (s, 2H); MS (ESI) 426 (M+H)+.
에틸 7-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조푸란-2-카복실레이트(실시예 36i)로부터 제조.
실시예 41ay
{2-메틸-6-[3-(2-페닐-티아졸-4-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세트산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 7.92 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.60 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.23 (s, 3H); MS (ESI) 462 (M+H)+.
{2-메틸-6-[3-(2-페닐-티아졸-4-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴(실시예 39u)로부터 제조.
실시예 42
(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-아세토니트릴
4-클로로-2,6-디메틸페놀(5.0g, 32mmol), 브로모아세토니트릴(2.2㎖, 32mmol) 및 탄산칼륨(6.6g, 48mmol)을 아세톤(50㎖)중에 합하고, 18시간 동안 환류가열한다. 반응물을 여과하고, 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄과 물 사이에서 분할한다. 유기상을 1N HCl 및 물로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (EI) 195 (M)+, Cl 패턴.
실시예 42a
(2-3급-부틸-6-메틸페녹시)-아세토니트릴
표제 화합물을 실시예 42와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 4-클로로-2,6-디메틸페놀 대신에 2-3급-부틸-6-메틸페놀을 사용한다. MS (EI) 203 (M+)+.
실시예 42b
에틸 (2,6-디메틸-페녹시)-아세테이트
표제 화합물을 실시예 42와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 4-클로로-2,6-디메틸페놀 대신에 2,6-디메틸페놀, 브로모아세토니트릴 대신에 에틸 브로모아세테이트를 사용한다.
실시예 43
(2-브로모메틸-4-클로로-6-메틸-페녹시)-아세토니트릴
(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-아세토니트릴(700mg, 3.6mmol, 실시예 42), N-브로모숙신이미드(510mg, 2.9mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(72mg, 0.29mmol)를 사염화탄소(10㎖)중에서 16시간 동안 환류가열한다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥사중의 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (EI) 273, 275 (M)+, Br 패턴.
하기 화합물을 실시예 43과 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 (4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-아세토니트릴 대신에 인용된 메틸 동족체를 사용한다.
실시예 43a
(2-브로모메틸-6-3급-부틸 페녹시)-아세토니트릴
MS (EI) 281 (M+)+. (2-3급-부틸-6-메틸페녹시)-아세토니트릴(실시예 42a)로부터 제조.
실시예 43b
에틸 (2-브로모메틸-6-메틸-페녹시)-아세테이트
에틸 (2,6-디메틸-페녹시)-아세테이트(실시예 42b)로부터 제조.
실시예 44
5-클로로-2-하이드록시-3-메톡시-벤즈알데하이드
톨루엔(20㎖)중의 설푸릴 클로라이드(15㎖, 190mmol)의 용액을 톨루엔(90㎖)중의 o-바닐린(25.0g, 164mmol)의 용액에 1.5 시간 동안 적가한 다음, 반응물을 16시간 동안 교반한다. 물(30㎖)을 10분 동안 빙욕 냉각중에 가한다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 수득한다. MS (EI) 186 (M)+.
실시예 45
4-클로로-2-메틸-1-옥소-퀴놀린
70% 순도의 mCPBA(6.9g, 29mmol)를 디클로로메탄 중의 4-클로로퀴날딘(5.1g, 29mmol)의 용액에 가하고, 50℃로 4시간 동안 가열한다. 반응물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 탄산칼륨 수용액 사이에서 분할한다. 유기상을 추가의 탄산칼륨 및 물로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용액을 여과하고, 농축시켜, 추가의 정제없이 사용되는 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 194 (M+H)+.
하기 화합물을 실시예 45와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 4-클로로퀴날딘 대신에 인용된 퀴날딘을 사용한다.
실시예 45a
7-클로로-2-메틸-1-옥소-퀴놀린
MS (ESI) 194 (M+H)+. 7-클로로퀴날딘으로부터 제조.
실시예 45b
6-메톡시-2-메틸-1-옥소-퀴놀린
MS (ESI) 190 (M+H)+. 6-메톡시퀴날딘으로부터 제조.
실시예 45c
5-에틸-2-메틸-피리딘 1-옥사이드
MS (ESI) 138 (M+H)+. 5-에틸-2-메틸피리딘으로부터 제조.
실시예 46
4-클로로퀴놀린-2-일메틸 클로라이드
4-클로로-2-메틸-1-옥소-퀴놀린(4.3g, 22mmol)을 클로로포름(200㎖)중에 용해시키고, p-톨루엔설포닐 클로라이드(3.7g, 20mmol)를 가하고, 65℃로 24시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각시킨 다음, 농축시키고, 에틸 아세테이트와 10% 탄산칼륨 수용액 사이에서 분할한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 60% 디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 212 (M+H)+.
하기 화합물을 실시예 45와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 4-클로로퀴날딘 대신에 인용된 퀴날딘을 사용한다.
실시예 46a
7-클로로퀴놀린-2-일메틸 클로라이드
MS (ESI) 212 (M+H)+. 7-클로로-2-메틸-1-옥소-퀴놀린(실시예 45a)으로부터 제조.
실시예 46b
6-메톡시퀴놀린-2-일메틸 클로라이드
MS (ESI) 208 (M+H)+. 6-메톡시-2-메틸-1-옥소-퀴놀린(실시예 45b)으로부터 제조.
실시예 47
2-{3-[5-클로로-3-메틸-2-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤질옥시]-페녹시메틸}-퀴놀린
나트륨 아지드(395mg, 6.1mmol) 및 염화암모늄(325mg, 6.1mmol)을 DMF(2㎖)중의 {4-클로로-2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴(300mg, 0.68mmol, 실시예 36c)의 용액중에 가하고, 110℃에서 2시간 동안 가열한다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 1N 수산화나트륨 용액(20㎖)중에 따라 고체를 형성시킨다. 이어서, 혼합물을 에테르로 4회 세척하고, 에테르를 제거한다. 고체를 함유하는 잔여 수용액을 여과한다. 고체를 10% 에탄올 물(250㎖)중에 용해시키고, 2N HCl을 사용하여 pH를 약 5로 낮춘다. 고체 침전물을 여과하여, 표제 화합물을 수득한다. 융점 181 내지 184℃.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, 1H), 8.01-7.97 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.24 (s, 3H); MS (ESI) 488, 490 (M+H; Cl)+.
실시예 48
[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-메탄올
2-클로로메틸퀴놀린 하이드로클로라이드(11.6g, 54mmol), 3-하이드록시벤질 알콜(6.7g, 54mmol) 및 탄산칼륨(16g, 116mmol)을 DMF(45㎖)중에서 50℃에서 14시 간 동안 가열한다. 온도를 80℃까지 승온시키고, 추가로 24시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각시키고, 물을 가하고, 여과하고, 고체를 물로 세척하여 반순수 생성물을 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 이어서, 샘플을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 266 (M+H)+.
실시예 49
2-(3-클로로메틸-페녹시메틸)-퀴놀린 하이드로클로라이드
티오닐 클로라이드(0.95㎖, 13mmol)를 디클로로메탄(30㎖)중의 [3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-메탄올(2.9g, 11mmol, 실시예 48)의 용액에 가하고, 18시간 동안 교반한다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 클로로포름으로부터 2회 공비혼합하여, 추가의 정제없이 사용되는 표제 화합물을 수득한다.
실시예 50
2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-6-트리플루오로메틸-벤즈알데하이드
[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-메탄올(300mg, 1.13mmol, 실시예 48)을 DMF(6㎖)중에 용해시키고, 수소화나트륨(60%, 60mg, 1.5mmol)을 가하고, 20분 동안 교반한다. 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(0.30㎖, 2.2mmol)를 가하고, 반응물을 90℃에서 5시간 동안 가열한다. 반응물을 에틸 아세테이트(200㎖)와 물(200㎖) 사이에서 분할하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 438 (M+H)+.
실시예 51
2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-6-트리플루오로메틸-벤조산
2-메틸-2-부텐(1㎖), 3급-부탄올(2㎖) 및 물(2㎖)중의 2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-6-트리플루오로메틸-벤즈알데하이드(46mg, 0.1mmol, 실시예 50)의 용액을 나트륨 디하이드로겐포스페이트 2수화물(153mg, 1.1mmol) 및 염화나트륨(198mg, 2.2mmol)으로 처리한다. 45분 후, 반응물을 디클로로메탄(50㎖)과 물(50㎖) 사이에서 분할한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득한다. 융점 184 내지 185℃.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.66-7.55 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.07 (s, 2H); MS (ESI) 454 (M+H)+.
실시예 52
{4-클로로-2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시메틸]-페녹시}-아세토니트릴
[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-메탄올(190mg, 0.72mmol, 실시예 48)을 DMF(6㎖)중에 용해시키고, 수소화나트륨(60%, 30mg, 0.75mmol)을 가하고, 10분 동안 교반한다. (2-브로모메틸-4-클로로-6-메틸-페녹시)-아세토니트릴(210mg, 0.78mmol, 실시예 43)을 가하고, 반응물을 6시간 동안 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할하고, 유기상을 추가의 물로 세척한다. 유기상을 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 458 (M+H)+, Cl 패턴.
실시예 53
메틸 2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시메틸]-벤조에이트
표제 화합물을 실시예 52와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 (2-브로모메틸-4-클로로-6-메틸-페녹시)-아세토니트릴 대신에 메틸 2-브로모메틸-6-메틸-벤조에이트(실시예 2)를 사용한다. MS (ESI) 427 (M+H)+.
실시예 54
에틸 {2-[4-브로모-3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세테이트 및 에틸 {2-[2-브로모-3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세테이트
에틸 {2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-페녹시}-아세테이트(350mg, 0.76mmol, 실시예 36h), NBS(150mg, 0.84) 및 벤조일 퍼옥사이드(20mg, 0.08mmol)를 클로로포름(7㎖)중에 용해/현탁시키고, 2시간 동안 환류가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 실리카 겔 상으로 예비흡착시킨다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 대략 1:1 비율의 표제 화합물을 수득한다. NMR NOE 데이터에 의해 레지오이성체(resioisomer)를 측정한다. 양쪽 화합물에 대한 MS(이온 스프레이) 537 (M+H)+.
실시예 55
3-메틸-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-페놀
2-(클로로메틸)-퀴놀린 하이드로클로라이드(1.28g, 6.0mmol), 오르시놀(568mg, 4.0mmol), K2CO3(1.68g, 12.0mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드의 촉매량(~10mg)을 무수 DMF(10㎖)중에 용해/현탁시키고, 밤새 50℃로 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(100㎖)과 에틸 에테르(100㎖) 사이에서 분할한다. 수성층의 pH를 5 이하로 조정하고, 에틸 에테르(100㎖)로 추가로 추출한다. 유기 분획을 담그고, 간수(100㎖)로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에 예비흡착시킨다. 조 예비흡착 물질을 섬광 크로마토그래피( 실리카, 헥산중의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. 당해 생성물(대략 80% 순도, 잔여물은 2-메틸퀴놀린)을 추가의 정제없이 사용한다. MS (ESI) 266 (M+H)+.
실시예 56
2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤즈알데하이드
2-(3-클로로메틸-페녹시메틸)-퀴놀린(371mg, 1.3mmol, 실시예 49) 및 살리실알데하이드(133㎕, 1.25mmol)를 아세톤(10㎖)중에 용해시킨다. K2CO3(525mg, 3.75mmol)를 가하고, 함유물을 16시간 동안 환류가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(100㎖)중에 따르고, 에틸 에테르(50㎖)로 3회 추출한다. 에테르층을 합하고, 간수(75㎖)로 3회 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 조물질을 실리카 겔상에 예비흡착시키고, 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산 중의 20 내지 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS(이온 스프레이) 370 (M+H)+.
실시예 57
3-{2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시-페닐}-아크릴산
2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤즈알데하이드(110mg, 0.3mmol, 실시예 56)을 피리딘(1㎖)중에 용해시킨다. 말론산(63mg, 0.6mmol) 및 피페리딘(10㎕, 0.1mmol)을 가하고, 함유물을 85℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 110℃에서 추가로 2시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각시키고, 40℃에서 질소 스트림하에 놓아 피리딘을 제거한다. 소량의 톨루엔을 가하고, 함유물을 다시 40℃에서 질소 스트림하에 놓는다(반복). 조물질을 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄중의 2.5% 메탄올)에 의해 실리카 상에서 정제하여, 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, 1H), 8.21-8.16 (m, 2H), 7.81-7.70 (m, 3H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 3H), 7.03-6.93 (m, 4H), 6.50 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.14 (s, 2H); MS (이온 스프레이) 412 (M+H)+.
실시예 58
1-[2-하이드록시-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-에타논
2',4'-디하이드록시-아세토페논(912mg, 6mmol) 및 2-클로로메틸-퀴놀린 하이드로클로라이드(856mg, 4.0mmol, 실시예 49)를 아세토니트릴(20㎕)중에 용해시킨다. K2CO3(1.12g, 8.0mmol)를 가하고, 함유물을 50℃에서 16시간 동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거한다. 함유물을 에틸 아세테이트(100㎖)과 물(100㎖) 사이에서 분할하고, 수성층을 2N HCl를 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(50㎖)로 2회 추가로 추출한다. 모든 유기 분획을 합하고, 간수(150㎖)로 3회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축한다. 조물질을 실리카 겔 상에 예비흡착시키고, 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (이온 스프레이) 294 (M+H)+.
실시예 59
에틸 {2-[2-아세틸-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-페녹시}-아세테이트
1-[2-하이드록시-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-아세톤(185mg, 0.63mmol, 실시예 58)을 2:1 DMF/아세토니트릴(6㎖)중에 용해시킨다. 에틸 (2-브르모메틸-6-메틸-페녹시)-아세테이트(272mg, 0.95mmol, 실시예 43b) 및 K2CO3(177mg, 1.26mmol)를 가하고, 함유물을 50℃에서 2일간 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 40℃에서 질소 스트림 하에 용적을 감소시킨다. 함유물을 에틸 아세테이트(50㎖)와 물(50㎖) 사이에서 분할한다. 수성층을 에틸 아세테이트(50㎖)로 2회 추가로 추출한다. 유기 분획을 합하고, 간수(75㎖)로 3회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 조물질을 1:1 디클로로메탄/메탄올중에 용해시키고, 실리카 겔 상에 예비흡착시키고, 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS(이온 스프레이) 500 (M+H)+.
실시예 60
메틸 2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조에이트
2-(3-클로로메틸-페녹시메틸)-퀴놀린 하이드로클로라이드(540mg, 1.7mmol, 실시예 49)를 에틸 에테르와 중탄산나트륨 사이에서 분할하여, 당해 물질의 유기 염기를 제조하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이어서, 당해 물질을 DMF(10㎖)중의 메틸 살리실레이트(260mg, 1.7mmol)중에 0℃에서 용해시키고, 수소화나트륨(60%, 65mg, 1.7mmol)을 가한다. 반응물을 실온으로 15분 동안 냉각시킨 다음, 60℃에서 6시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 포화 염화암모늄 용액 사이에서 분할한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산 중의 50 내지 80% 에테르)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 400 (M+H)+.
하기 화합물을 실시예 60과 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 메틸 살리실레이트 대신에 인용된 치환된 살리실레이트를 사용한다.
실시예 60a
메틸 3-메톡시-2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조에이트
메틸 3-메톡시살리실레이트로부터 제조.
실시예 60b
메틸 4-메톡시-2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조에이트
메틸 4-메톡시살리실레이트로부터 제조.
실시예 60c
메틸 5-메톡시-2-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조에이트
메틸 5-메톡시살리실레이트로부터 제조.
실시예 60d
메틸 2-메톡시-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조에이트
메틸 6-메톡시살리실레이트(실시예 61)로부터 제조.
실시예 60e
에틸 2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조에이트
MS (ESI) 428 (M+H)+. 에틸 6-메틸살리실레이트로부터 제조[참조: Hauser, Frank M., Synthesis 1980, 10, 814-15].
실시예 61
메틸 6-메톡시살리실레이트
메탄올(40㎖) 및 설푸르산(2㎖)중의 6-메톡시살리실산(10.0g, 59.5mmol)의 혼합물을 48시간 동안 환류가열한다. 비록 약간의 산이 남더라도, 반응물을 농축시켜 메탄올을 제거하고, 에틸 아세테이트와 포화 탄산나트륨 용액 사이에서 분할한다. 유기상을 분리하고, TLC 분석에 의해 모든 잔여 산이 남지 않을 때까지 탄산나트륨으로 세척한다. 유기상을 건조시키고, 농축시켜 저융점 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 62
메틸 5-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-니코티네이트
DMF(3㎖)중의 5-하이드록시 니코틴산 메틸 에스테르(200mg, 1.3mmol)의 용액에 60% 수소화나트륨 에멀젼(50mg, 1.2mmol)을 가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반한다. 2-(3-클로로메틸-페녹시메틸)-퀴놀린 하이드로클로라이드(350mg, 1.2mmol, 실시예 49)를 에틸 에테르와 중탄산나트륨 사이에서 분할하여 유리 염기를 제조하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨다. DMF(2㎖)중의 유리 염기 용액을 알콜중에 가하고, 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 진공 하에 제거하고, 디클로로메탄(10㎖) 및 물(5㎖)을 가하고, 이 혼합물을 아세트산으로 pH 6으로 산성화시킨다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄 중의 4% 메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 401 (M+H)+.
실시예 63
에틸 4-벤질옥시-2-하이드록시-6-메틸-벤조에이트
아세톤(80㎖)중의 에틸-2,4-디하이드록시-6-메틸 벤조에이트(4.22g, 22mmol)의 용액에 탄산칼륨(3.0g, 22mmol) 및 벤질 브로마이드(2.6㎖, 22mmol)를 가하고, 이 혼합물을 밤새 환류가열한다. 냉각된 반응물을 에틸 아세테이트(100㎖) 및 물(100㎖)로 희석시키고, 유기층을 물(80㎖)로 2회, 간수(80㎖)로 2회 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거하여, 추가의 정제없는 표제 화합물을 수득한다. MS (EI) 286 (M)+.
실시예 63a
에틸 2-하이드록시-4-메톡시-6-메틸-벤조에이트
표제 화합물을 실시예 63과 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 벤질 브로마이드 대신에 요오도메탄을 사용한다.
실시예 64
에틸 4-벤질옥시-2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조에이트
25℃ 수욕에서 냉각시킨 DMF(100㎖)중의 에틸 4-벤질옥시-2-하이드록시-6-메틸-벤조에이트(5.1g, 16mmol, 실시예 63)의 용액에 60% 수소화나트륨 에멀젼(1.3g, 32mmol)을 2분 동안 가한다. 당해 혼합물을 빙욕을 제거하고 30분 동안 교반한다. DMF(55㎖)중의 3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질 클로라이드 하이드로클로라이드(5.1g, 16mmol, 실시예 49)의 용액을 가하고, 반응물을 60℃에서 6시간 동안 가열한다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄 중의 0.5 내지 2% 메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 534 (M+H)+.
실시예 64a
에틸 4-메톡시-2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조에이트
표제 화합물을 실시예 64와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 에틸 4-벤질옥시-2-하이드록시-6-메틸-벤조에이트 대신에 에틸 2-하이드록시-4-메톡시-6-메틸-벤조에이트(실시예 63a)를 사용한다. MS (ESI) 458 (M+H)+.
실시예 64b
에틸 4-벤질옥시-2-[3-(2-시아노메톡시-3-메틸-벤질옥시)-벤질옥시]-6-메틸-벤조에이트
표제 화합물을 실시예 64와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질 클로라이드 하이드로클로라이드 대신에 [2-(3-브로모메틸-페녹시메틸)-6-메틸-페녹시]-아세토니트릴(실시예 76)을 사용한다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.30 (m, 8H), 7.12 (m, 1H), 7.06 (bs, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.33 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.31 (t, 3H). MS (ESI) 552 (M+H)+.
실시예 64c
{2-메틸-6-[3-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일옥시메틸)-페녹시메틸]-페녹시}-아세토니트릴
표제 화합물을 실시예 64와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질 클로라이드 하이드로클로라이드 대신에 [2-(3-브로모메틸-페녹시메틸)-6-메틸-페녹시]-아세토니트릴(실시예 76)을, 에틸 4-벤질옥시-2-하이드록시-6-메틸-벤조에이트 대신에 6-하이드록시-1,3,3-트리메틸-1,3-디하이드로-인돌-2-온(실시예 80)을 사용한다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.32 (dd, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (m, 4H), 6.96 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.34 (s, 6H). MS (ESI) 457 (M+H)+.
실시예 65
에틸 2-하이드록시-6-메틸-4-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조에이트
2,4-디하이드록시-6-메틸-벤조산 에틸 에스테르(315mg, 1.6mmol)를 아세톤 (9㎖)중의 2-(3-클로로메틸-페녹시메틸)-퀴놀린 하이드로클로라이드(0.51g, 1.6mmol, 실시예 49), 테트라부틸암모늄 요오다이드(55mg, 0.15mmol) 및 탄산칼륨(0.48g, 3.5mmol)과 합한다. 반응물을 48시간 동안 환류가열한다. 반응물을 에틸 아세테이트와 포화 염화암모늄 사이에서 분할한다. 유기상을 간수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조생성물을 수득한다. 당해 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄중의 3% 에테르)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. 융점 127 내지 128℃, MS (ESI) 444 (M+H)+.
실시예 66
에틸 2-메톡시-6-메틸-4-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조에이트
DMF(5㎖)중의 에틸 2-하이드록시-6-메틸-4-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조에이트(150mg, 0.34mmol, 실시예 65)의 용액에 수소화나트륨(60%, 14mg, 0.34mmol)을 가하고, 반응물을 20분 동안 교반한다. 요오도메탄(0.03㎖, 0.5mmol)을 가하고, 반응물을 50℃에서 7시간 동안 가열한다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄과 염화암모늄 수용액 사이에서 분할한다. 수층을 디클로로메탄으로 역추출하고, 유기상을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조생성물을 수득한다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산중 의 10 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 458 (M+H)+.
실시예 66a
에틸 2-벤질옥시-6-메틸-4-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조에이트
표제 화합물을 실시예 66과 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 요오도메탄 대신에 벤질 브로마이드를 사용한다. MS (ESI) 534 (M+H)+.
실시예 67
4-벤질옥시-2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조산
에틸 4-벤질옥시-2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조에이트(2.4g, 4.5mmol, 실시예 64)를 에탄올(50㎖) 및 10N 수산화나트륨(4.4㎖, 44mmol)에 가하고, 8시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄과 소량의 물중에 용해시키고, 1N HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화시킨다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거한다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄중의 1% 메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. 융점 146 내지 149℃.
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.61 (t, H), 7.37-7.20 (m, 7H), 7.05-6.91 (m, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.29 (s, 3H); MS (ESI) 506 (M+H)+.
하기 화합물을 실시예 67과 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 에틸 4-벤질옥시-2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조에이트 대신에 인용된 에스테르를 사용한다.
실시예 67a
2-메톡시-6-메틸-4-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조산
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.61 (t, H), 7.28 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.01 (t, 2H), 6.35 (t, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); MS (ESI) 430 (M+H)+.
에틸 2-메톡시-6-메틸-4-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조에이트(실시예 66)로부터 제조.
실시예 67b
2-벤질옥시-6-메틸-4-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조산
125-127℃;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.74-7.55 (m, 3H), 7.40 (s, 5H), 7.39-7.29 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.50 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 2.58 (s, 3H); MS (ESI) 506 (M+H)+.
에틸 2-벤질옥시-6-메틸-4-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조에이트(실시예 66a)로부터 제조.
실시예 67c
4-메톡시-2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조산
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.39 (d, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.20 (s, 3H); MS (ESI) 429 (M+H)+.
에틸 4-메톡시-2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질옥시]-벤조에이트(실시예 64a)로부터 제조.
실시예 68
5-에틸-2-클로로메틸 피리딘
CH2Cl2(2㎖)중의 5-에틸-2-메틸-피리딘-1-옥사이드(427mg, 3.11mmol, 실시예 45c)의 용액에 CH2Cl2(2㎖)중의 포스포러스 (v) 트리클로라이드 옥사이드(327㎕) 용액(0.2㎖)을 가한다. 동시에 잔여 포스포러스 (v) 트리클로라이드 옥사이드 용액과 CH2Cl2(2㎖)중의 트레에틸아민(488㎕)의 용액을 환류를 유지하는 속도로 가한다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시킨다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 156 (M+H)+.
실시예 69
2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에탄올
THF(45㎖)중의 디이소프로필아민(2.31㎖, 16.5㎖)의 냉각(-10℃)된 용액에 2.5M n-부닐리튬(6.6㎖, 16.5mmol)을 적가하고, 10분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시킨다. 당해 혼합물에 THF(3㎖)중의 5-에틸-2-메틸피리딘(1.98㎖, 15mmol)의 용액을 적가하고, -78℃에서 10분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 파라포름알데하이드(1.13g, 37.5mmol)를 가하고, 냉각욕을 제거하고, 1시간 동안 교반한다. 반응 물을 H2O로 퀀칭시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 0.5% 암모니아/5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여, 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다. MS (EI) 151 (M)+.
실시예 69a
2-퀴놀린-2-일-에탄올
표제 화합물을 실시예 69와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 5-에틸-2-메틸피리딘 대신에 2-메틸-퀴놀린을 사용한다. MS (ESI) 174 (M+H)+.
실시예 70
벤조산 3-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐 에스테르
THF(10㎖)중의 2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐 에스테르의 용액에 레소르시놀 모노벤조에이트(630mg, 2.94mmol), 트레페닐포스핀(850mg, 3.24mmol) 및 디에틸 아조디카복실레이트(510㎕, 3.24mmol)를 가한다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산 중의 35% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 348 (M+H)+.
실시예 70a
벤조산 3-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페닐 에스테르
표제 화합물을 실시예 70과 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에탄올 대신에 2-(2-하이드록시에틸)피리딘을 사용한다. MS (ESI) 320 (M+H)+ ..
실시예 71
3-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페놀
1:1 THF/CH3OH(5㎖)중의 벤조산 3-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐 에스테르(493mg, 1.42mmol, 실시예 70)의 용액에 10N NaOH 용액(0.5㎖) 및 물(50㎕)을 가한다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 5℃로 냉각시키고, 2N HCl 용액을 사용하여 pH 7로 조정하고, EtOAc로 희석시킨다. 유기층을 간수, 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 헥산으로 수회 분쇄함으로써 정제하여, 결정상 고체로서 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 244 (M+H)+.
실시예 71a
3-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페놀
표제 화합물을 실시예 71과 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 3-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐 에스테르 대신에 3-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페닐 에스테르(실시예 70a)를 사용한다. MS (ESI) 216 (M+H)+.
실시예 72
[3-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-메탄올
THF(35㎖)중의 60% NaH(660mg, 16.5mmol)의 냉각(0℃)된 현탁액에 THF(15㎖)중의 3-하이드록시벤즈알데하이드(1.89g, 15mmol) 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반한다. 혼합물에 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드(1.88㎖, 16.5mmol) 및 DMPU(5㎖)를 가하고, 냉각욕을 제거하고, 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 다음, 2M NaBH4(트리글림중)(3.75㎖, 7.5mmol)를 서서히 가하고, 1시간 동안 교반한다. 2N HCl용액(3.9㎖)로 서서히 퀀칭시키고, 반응 혼합물을 에테르로 희석시킨다. 유기층을 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다. MS (EI) 212 (M)+.
실시예 73
2-[3-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤질옥시메틸]-피리딘
THF(3㎖)중의 [3-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-메탄올(212mg, 1mmol, 실시예 72)의 냉각(0℃)된 용액에 60% NaH(80mg, 2mmol)를 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한다. 2-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(164mg, 1mmol) 및 DMPU(0.8㎖)를 가하고, 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 퀀칭시키고, EtOAc로 희석한다. 유기층을 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 304 (M+)+.
하기 화합물을 실시예 73과 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 2-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드 대신에 인용된 할라이드를 사용한다.
실시예 73a
2-[3-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤질옥시메틸]-퀴놀린
MS (ESI) 354 (M+H)+. 2-(클로로메틸)퀴놀린 하이드로클로라이드로부터 제조.
실시예 73b
4-클로로-2-[3-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤질옥시메틸]-퀴놀린
MS (ESI) 388 (M+H)+. 2-클로로메틸-4-클로로퀴놀린(실시예 46)으로부터 제조.
실시예 73c
6-메톡시-2-[3-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤질옥시메틸]-퀴놀린
MS (ESI) 384 (M+H)+. 2-클로로메틸-6-메톡시퀴놀린(실시예 46b)으로부터 제조.
실시예 74
3-(피리딘-2-일메톡시메틸)-페놀
CH3OH(1.9㎖)중의 2-[3-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤질옥시메틸]-피리딘(171mg, 0.56mmol, 실시예 73)의 용액에 p-톨루엔설폰산 1수화물(148mg, 0.78mmol)을 가한다. 혼합물을 60℃까지 가열하고, 1.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시킨다. 유기층을 포화 NaHCO3, 간수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜, 결정상 고체로서 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 216 (M+H)+.
하기 화합물을 실시예 74와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 2-[3-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤질옥시메틸]-피리딘 대신에 인용된 MEM을 사용한다.
실시예 74a
3-(퀴놀린-2-일메톡시메틸)-페놀
MS (ESI) 266 (M+H)+. 2-[3-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤질옥시메틸]-퀴놀린(실시예 73a)로부터 제조.
실시예 74b
3-(4-클로로-퀴놀린-2-일메톡시메틸)-페놀
MS (ESI) 300 (M+H)+. 4-클로로-2-[3-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤질옥시메틸]-퀴놀린(실시예 73b)으로부터 제조.
실시예 74c
3-(6-메톡시-퀴놀린-2-일메톡시메틸)-페놀
MS (ESI) 296 (M+H)+. 6-메톡시-2-[3-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤질옥시메틸]-퀴놀린(실시예 73c)으로부터 제조.
실시예 75
[2-(3-하이드록시메틸-페녹시메틸)-6-메틸-페녹시]-아세토니트릴
DMF(5.4㎖)중의 3-하이드록시벤질 알콜(202mg, 1.63mmol)의 용액에 K2CO3(247mg, 1.79mmol) 및 (2-브로모메틸-6-메틸-페녹시)-아세토니트릴(430mg, 1.79mmol, 실시예 24)을 가한다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고, 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에테르로 희석시킨다. 유기층을 물 및 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (EI) 283 (M)+.
실시예 76
[2-(3-브로모메틸-페녹시메틸)-6-메틸-페녹시]-아세토니트릴
THF(3㎖)중의 [2-(3-하이드록시메틸-페녹시메틸)-6-메틸-페녹시]-아세토니트릴(230mg, 0.81mmol, 실시예 75) 용액에 Ph3P(233mg, 0.89mmol)를 가하고, 균질해질 때까지 교반한다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, NBS(151mg, 0.85mmol)를 부분적으로 가하고, 45분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 40% CH2Cl2)로 정제하여, 백색 결정상 고체로서 표제 화합물을 수득한다. MS (EI) 345, 347 (M)+, Br 패턴.
실시예 77
6-메톡시-3-메틸-1,3-디하이드로-인돌-2-온
THF(20㎖)중의 6-메톡시-1,3-디하이드로-인돌-2-온[840mg, 5.2mmol,(참조: Quallich, Synthesis 1993, 51-53)]의 냉각(-78℃)된 용액에 TMEDA(1.57㎖, 10.4㎖)를 적가한 다음, 2.5M n-BuLi(4.16㎖, 10.4mmol)을 적가한다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, -25℃로 승온시킨다. 요오도메탄(405㎕, 6.5mmol)을 적가하고, 20분 동안 교반한다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 퀀칭시키고, 실온으로 승온시키고, EtOAc로 희석한다. 유기층을 포화 NH4Cl 용액 및 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 45% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 178 (M+H)+.
실시예 78
6-메톡시-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-인돌-2-온
THF(13㎖)중의 6-메톡시-3-메틸-1,3-디하이드로-인돌-2-온(679mg, 3.93mmol, 실시예 77)의 냉각(-78℃)된 용액에 TMEDA(1.16㎖, 7.66mmol)를 가한 다음, 2.5M n-BuLi(3.06㎖, 7.66mmol)을 적가한다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, -25℃로 승온시킨다. 요오도메탄(275㎕, 4.40mmol)을 적가하고, 30분 동안 교반한다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 퀀칭시키고, 실온으로 승온시키고, EtOAc로 희석시킨 다. 유기층을 포화 NH4Cl 용액 및 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 35% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 백색 결정상 고체로서 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 192 (M+H)+.
실시예 79
6-메톡시-1,3,3-트리메틸-1,3-디하이드로-인돌-2-온
THF(10.5㎖)중의 6-메톡시-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-인돌-2-온(600mg, 3.14mmol, 실시예 78)의 냉각(-5℃ 내지 0℃)된 용액에 60% NaH(132mg, 3.30mmol)를 가하고, 15분 동안 교반한다. 요오도메탄(215㎕, 3.45mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 2시간 동안 교반한다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 퀀칭하고, EtOAc로 희석한다. 유기층을 포화 NH4Cl 용액 및 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 백색 결정상 고체로서 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 206 (M+H)+.
실시예 80
6-하이드록시-1,3,3-트리메틸-1,3-디하이드로-인돌-2-온
아세트산(880㎕)중의 6-메톡시-1,3,3-트리메틸-1,3-디하이드로-인돌-2-온(601mg, 2.93mmol, 실시예 79) 의 용액에 하이드로브롬산(H2O중의 48%)(8.8㎖)을 가한다. 생성된 용액을 환류가열(105℃ 내지 110℃)하고, 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 EtOAc중에 용해시키고, 유기층을 물 및 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 소량의 에테르로 분쇄함으로써 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 192 (M+H)+.
실시예 81
2-[3-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤질옥시]-퀴놀린
DMSO(2㎖)중의 60% NaH(44mg, 1.1mmol)의 현탁액에 DMSO(1㎖)중의 [3-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-메탄올(212mg, 1.0mmol, 실시예 72)의 용액을 적가한다. 20분 동안 교반한 다음, 2-클로로퀴놀린(180mg, 1.1mmol) 을 가하고, 100℃에서 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시킨다. 유기층을 포화 NH4Cl 용액 및 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 340 (M+H)+.
실시예 82
이소부틸 2-[3-(메톡시)-페닐설파닐메틸]-6-메틸-벤조에이트
수산화나트륨의 10N 용액(0.32㎖, 3.2mmol)을 이소부탄올(2㎖)중의 3-메톡시벤젠티올(0.42g, 3.0mmol)의 용액에 서서히 가한 다음, 이소부탄올(2㎖)중의 이소부틸 2-브로모메틸-6-메틸-벤조에이트(0.96g, 3.3mmol, 실시예 2)의 용액을 가한다. 반응물을 15분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 HCl 희석액 사이에서 분할한다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 40% 디클로로메탄)으로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (EI) 344 (M)+.
실시예 83
이소부틸 2-[3-(하이드록시)-페닐설파닐메틸]-6-메틸-벤조에이트
보론 트리브로마이드(1.3㎖, 디클로로메탄 중의 1.0M, 1.3mmol)를 디클로로메탄(3㎖)중의 이소부틸 2-[3-(메톡시)-페닐설파닐메틸]-6-메틸-벤조에이트(194mg, 0.56mmol, 실시예 82)의 용액에 0℃에서 가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 반응물을 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에서 분할한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (EI) 330 (M)+.
실시예 84
이소부틸 2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐설파닐메틸]-벤조에이트
2-(클로로메틸)퀴놀린 하이드로클로라이드(148mg, 0.69mmol)를 에틸 에테르와 중탄산나트륨 사이에서 분할하여, 상기 물질의 유리 염기를 제조하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이어서, 당해 물질을 DMF(2㎖)중의 이소부틸 2-[3-(하이드록시)-페닐설파닐메틸]-6-메틸-벤조에이트(220mg, 0.67mmol, 실시예 83)중에 0℃에서 용해시키고, 수소화나트륨(60%, 27mg, 0.67mmol)을 가한다. 반응물을 16시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할한다. 유기상을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.18-7.07 (m, 4H), 6.99 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.10 (d, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 1H), 0.98 (d, 6H); MS (ESI) 472 (M+H)+.
실시예 85
이소부틸 2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐설피닐메틸]-벤조에이트
m-클로로퍼벤조산(< 86%, 34mg, 0.17mmol)을 디클로로메탄(1㎖)중의 이소부틸 2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐설파닐메틸]-벤조에이트(80mg, 0.17mmol, 실시예 84) 용액에 가하고, 반응물을 밤새 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 사이에서 분할하고, 유기상을 추가의 중탄산염 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 488 (M+H)+.
실시예 86
이소부틸 2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐설포닐메틸]-벤조에이트
m-클로로퍼벤조산(< 86%, 62mg, 0.31mmol)을 디클로로메탄(1㎖)중의 이소부틸 2-메틸-6-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐설파닐메틸]-벤조에이트(73mg, 0.16mmol, 실시예 85) 용액에 가하고, 반응물을 밤새 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 사이에서 분할하고, 유기상을 추가의 중탄산염 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 504 (M+H)+.
실시예 87
(1-퀴놀린-2-일메틸-1H-이미다졸-4-일)-메탄올 및 (3-퀴놀린-2-일메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄올
2-클로로메틸-퀴놀린 하이드로클로라이드(2.24g, 10.5mmol), 4-(하이드록시메틸)-이미다졸 하이드로클로라이드(1.35g, 10mmol)및 K2CO3(4.2g, 30mmol)를 무수 DMF(20㎖)중에 용해/현탁시키고, 빠르게 교반하면 밤새 100℃로 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(400㎖)중에 따르고, 클로로포름(150㎖)으로 3회 추출한다. 유기 분획을 담그고, 간수(200㎖)로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 오일로 변형시킨다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄중의 5% 메탄올)로 정제하여, (3-퀴놀린-2-일메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄올과 (1-퀴놀린-2-일메틸-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 2:3의 비율로 수득한다. 각각의 레지오이성체의 특성을 NMR NOE 실험에 의해 측정한다. 양쪽의 레지오이성체에 대한 MS (ESI) 240 (M+H)+.
실시예 88
이소부틸 2-메틸-6-(1-퀴놀린-2-일메틸-1H-이미다졸-4-일메톡시메틸)-벤조에이트
(1-퀴놀린-2-일메틸-1H-이미다졸-4-일)-메탄올(350mg, 1.46mmol, 실시예 87)을 THF(5㎖)중의 20% DMPU중에 용해시키고, 0℃로 냉각한다. 수소화나트륨(60%, 60mg, 1.50mmol)을 부분적으로 가하고, 함유물을 15분 동안 교반한다. 이소부틸 2-브로모메틸-6-메틸-벤조에이트(57%, 730mg, 1.46mmol, 실시예 2)를 가하고, 반응물을 실온으로 승온시키고, 밤새 교반한다. 함유물을 물(200㎖)중에 따르고, 디클로로메탄(75㎖)로 3회 추출한다. 유기 분획을 담그고, 간수(100㎖)로 3회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 오일로 변형시킨다. 조물질을 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄중의 3% 메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 443 (M+H)+.
실시예 88a
이소부틸 2-메틸-6-(3-퀴놀린-2-일메틸-3H-이미다졸-4-일메톡시메틸)-벤조에이트
표제 화합물을 실시예 88과 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, (1-퀴놀린-2-일메틸-1H-이미다졸-4-일)-메탄올 대신에 (3-퀴놀린-2-일메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄올을 사용한다. MS (ESI) 443 (M+H)+.
실시예 89
2-메틸-6-(1-퀴놀린-2-일메틸-1H-이미다졸-4-일메톡시메틸)-벤조산
이소부틸 2-메틸-6-(1-퀴놀린-2-일메틸-1H-이미다졸-4-일메톡시메틸)-벤조에이트(300mg, 0.68mmol, 실시예 88)를 에탄올(5㎖)중에 용해시킨다. 10N NaOH(680㎕, 6.8mmol)를 가하고, 함유물을 90℃에서 밤새 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 2N HCl(3.4㎖, 6.8mmol)을 가하고, 클로로포름(75㎖)으로 3회 추출한다. 유기 분획을 담그고, 간수(100㎖)로 3회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 오일로 변형시킨다. 조물질을 HPLC(C-18, 15분 동안 물중의 25 내지 50% 아세토니트릴)로 정제하여, TFA염으로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.29 (s, 3H). MS (ESI) 388 (M+H)+.
실시예 89a
2-메틸-6-(3-퀴놀린-2-일메틸-3H-이미다졸-4-일메톡시메틸)-벤조산
표제 화합물을 실시예 89와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 이소부틸 2-메틸-6-(1-퀴놀린-2-일메틸-1H-이미다졸-4-일메톡시메틸)-벤조에이트 대신에 이소부틸 2-메틸-6-(3-퀴놀린-2-일메틸-3H-이미다졸-4-일메톡시메틸)-벤조에이트를 사용한다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.10-6.99 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI) 388 (M+H)+.
실시예 90
2-[3-(1H-인돌-3-일메틸)-페녹시메틸]-퀴놀린
인돌(230mg, 2.0mmol)을 테트라하이드로푸란(3㎖)중에 용해시키고, 에틸마그 네슘 브로마이드(1M, 2.0㎖, 2.0mmol)를 가하고, 반응물을 65℃에서 2시간 동안 가열한다. 2-(3-클로로메틸-페녹시메틸)-퀴놀린 하이드로클로라이드(400mg, 1.2mmol, 실시예 49)를 에틸 에테르와 중탄산나트륨 사이에서 분할함으로써 유리 염기를 제조하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 당해 유리 염기를 테트라하이드로푸란(2㎖)중에 용해시키고, 촉매적 테트라부틸암모늄 요오다이드와 함께 냉각된 인돌/그리그나드 용액에 가한다. 당해 혼합물을 65℃에서 6시간 동안 가열한다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 에틸 에테르와 염화암모늄 사이에서 분할한다. 유기상을 간수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 365 (M+H)+.
실시예 91
{3-[3-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤질]-인돌-1-일}-아세트산
수소화나트륨(60%, 22mg, 0.55mmol)을 DMF(2.5㎖)중의 2-[3-(1H-인돌-3-일메틸)-페녹시메틸]-퀴놀린(90mg, 0.25mmol, 실시예 90) 용액에 가한다. 5분 동안 교반한 후, 에틸 브로모아세테이트(0.1㎖, 0.9mmol)를 가하고, 반응물을 2시간 동안 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트와 염화암모늄 사이에서 분할하고, 유기상을 물로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시킨 다음, 고체를 에틸-에테르 및 에틸 아세테이트로 분쇄하여, 고체로서 표제 화합물을 수득한다. 융점 151 내지 159℃.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.20 (t, 2H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.29-7.14 (m, 3H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.85 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.11 (s, 2H); MS (ESI) 423 (M+H)+.
실시예 92
에틸 (2-포밀-6-메틸-2-페녹시)-아세테이트
에틸 브로모아세테이트(4.5㎖, 40mmol), 2-하이드록시-3-메틸-벤즈알데하이드(5g, 37mmol) 및 탄산칼륨(8.1g, 59mmol)을 아세톤(60㎖)중에 합하고, 밤새 환류시킨다. 반응물을 여과하고, 용매를 여과물로부터 감압하에 제거하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (GC-MS) 222 (M)+.
실시예 93
에틸 7-메틸-벤조푸란-2-카복실레이트
나트륨(0.52g, 23mmol)을 에탄올(60㎖)중에 용해시키고, 이 용액에 에틸 (2-포밀-6-메틸-2-페녹시)-아세테이트(5g, 23mmol, 실시예 92)를 가한다. 당해 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 디클로로메탄/물 중에 용해시키고, 1N HCl로 산성화시킨다. 유기층을 물 및 간수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 용매를 제거한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄중의 1% 메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (GC-EI) 176 (M)+.
실시예 94
에틸 7-브로모메틸-벤조푸란-2-카복실레이트
에틸 7-메틸-벤조푸란-2-카복실레이트(0.5g, 2.4mmol, 실시예 93), N-브로모숙신이미드(0.48g, 2.7mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.06g, 2.4mmol)를 사염화탄소(10㎖)중에 합하고, 오일욕중에 90℃로 밤새 가열한다. 반응물을 여과하고, 여과 용매를 진공 하에 제거한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산중에 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (GC-EI) 360, 362 (M+, Br 패턴).
실시예 95
에틸 2-메틸-6-트리플루오로메탄설포닐옥시 벤조에이트
에틸 6-메틸살리실레이트[2.5g, 14mmol, (참조: Hauser, Frank M., Synthesis 1980, 10, 814-15)]를 THF(20㎖)중에 질소 하에 용해시키고, 빙욕중에서 냉각시킨다. 수소화나트륨(60%, 0.56g, 14mmol)을 가하고, 혼합물을 15분 동안 교 반한다. 이어서, DMPU(0.20㎖) 및 N-페닐-트리플루오로메탄설폰이미드(5.0g, 14mmol)를 가하고, 반응물을 2시간 동안 냉각하면서 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 에테르를 가하고, 유기물을 물로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 96
3-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐요오다이드
0℃로 냉각된 THF(10㎖)중의 60% 수소화나트륨 현탁액(1.76g, 44mmol)에 3-요오도페놀(8.8g, 40mmol) 및 THF(50㎖)중의 메톡시에톡시메틸 클로라이드(5㎖, 44mmol)를 가한다. 이어서, DMPU(10㎖)를 가하고, 냉각욕을 제거하고, 반응물을 1시간 동안 교반한다. 반응물을 에테르로 희석시키고, 물 및 간수로 세척하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 97
[3-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐에티닐]-트리메틸 실란
3-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐요오다이드(12.1g, 39mmol, 96), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.2g, 1.0mmol) 및 요오드화구리(0.096g, 0.5mmol)를 THF(120㎖)중에 용해시키고, 이 용액에 피페리딘(12㎖) 및 (트리메틸실 릴)아세틸렌(8㎖, 57mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 탈기시킨 다음, 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응물을 에테르로 희석시키고, 물 및 간수로 2회 세척하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득한다. MS (EI) 206 (M)+.
실시예 98
에틸-2-[3-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐에티닐]-6-메틸-벤조에이트
[3-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐에티닐]-트리메틸 실란(0.57g, 2mmol, 실시예 97) 및 1.0M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(2.1㎖, 2mmol)를 THF(10㎖)중에 가하고, 아세트산(0.13g, 2mmol)을 가하고, 혼합물을 질소 하에 20℃에서 교반한다. 15분 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 벤젠과 공비혼합하고, 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 20% 에틸 아세테이트, 30% 디클로로메탄)로 정제하여 수득한 1-에티닐-3-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤젠(0.28g, 1.4mmol)을 THF(8㎖)중에 용해시키고, 질소 하에 -78℃로 냉각시키고, 이 용액에 2.5M n-부틸 리튬(0.56㎖, 1.4mmol)을 30초 동안 적가한다. 15분 동안 교반한 후, 에테르(1.4㎖, 1.4mmol)중의 1.0M 염화아연을 30초 동안 적가하고, 당해 혼합물을 30분 동안 교반한다. 비스-(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.04g, 0.07mmol) 및 비스(디페닐 포스피노)페로센(0.04g, 0.07mmol)을 가하고, 이 혼합물에 THF(2㎖)중의 에틸-2-메틸-6-트리플루오로메탄설포닐옥시 벤조에이트(0.44g, 1.4mmol, 95)를 가한다. 냉각욕을 제거하고, 반응물을 실온으로 승온시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 오일욕에서 65℃로 밤새 가열한다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고, 포화 염화암모늄 및 간수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 10% 에틸 아세테이트 및 23% 디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI)369 (M+H)w.
실시예 99
(3-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸 클로라이드
디옥산(40㎖)중의 이사토산 무수물(1.63g, 10mmol) 현탁액에 메틸아민 용액(5㎖, THF중 2M)을 가한다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 톨루엔(30㎖)중에 놓은 다음, 피리딘(5.5㎖)을 가하고, 톨루엔(15㎖)중의 클로로아세틸 클로라이드(2.7㎖, 34mmol) 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 15시간 동안 교반하고, 고체 생성물을 여과하고, 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜, 갈색 고체 2.1g을 수득한다. 이 생성물의 일부(452mg, 2mmol)를 벤젠(10㎖)중에 현탁시킨 다음, p-톨루엔 설폰산 1수화물(394mg, 2mmol)을 가한다. 이 혼합물을 70℃까지 가온시키고, 이 온도에서 10시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 벤젠 용액을 기울여 따른다. 잔사 고체를 포화 중탄산나트륨 용액과 혼합하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트/메탄올/디클로로메탄으 로 추출한다. 합한 추출물을 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜, 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 4.62 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
실시예 100
3-(2-하이드록시메틸-3-메틸-벤질옥시)-페놀
THF(2㎖)중의 메틸 2-메틸-6-[(3-하이드록시-페녹시)-메틸]-벤조에이트(220mg, 0.76mmol, 실시예 5)의 냉각(0℃)된 용액에 리튬 알루미늄 수소화물 용액(1.5㎖, THF중 1M)을 가한다. 생성된 용액을 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 승온시키고, 40분 동안 교반한다. 이어서, 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 물(75㎖)을 적가한 다음, 수산화나트륨 용액(75㎖, 5N) 및 물(75㎖)을 가한다. 생성된 현탁액을 에테르로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 메탄올로 세척(TLC 분석에 의해 고체 생성물이 유리될 때까지)한다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다. MS (EI) 244 (M)+.
실시예 101
2-[3-(2-하이드록시메틸-3-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-3-메틸-3H-퀴나졸린-4-온
DMF(1㎖)중의 3-(2-하이드록시메틸-3-메틸-벤질옥시)-페놀(87mg, 0.38mmol, 실시예 100) 및 (3-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸 클로라이드(94mg, 0.45mmol, 실시예 99)의 용액에 분말화된 K2CO3(78mg, 0.5mmol)를 가한다. 생성된 혼합물을 60℃로 가온시키고, 이 온도에서 5시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 40% 에틸 아세테이트/30% 디클로로메탄)로 정제하여, 폼으로 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 417 (M+H)+.
실시예 101a
{2-[3-(5-사이클로부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-페닐}-메탄올
표제 화합물을 실시예 101과 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 (3-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸 클로라이드 대신에 3-클로로메틸-5-사이클로부틸-[1,2,4]옥사디아졸을 사용한다. MS (ESI) 381 (M+H)+.
실시예 102
2-메틸-6-[3-(3-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-벤즈알데하이드
옥살릴 클로라이드(2.5㎖, CH2Cl2중의 1.75M)의 냉각(-78℃)된 용액에 DMSO(80㎖)를 적가한다. 첨가가 완료되면, 디클로로메탄(1㎖)중의 2-[3-(2-하이드록시메틸-3-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-3-메틸-3H-퀴나졸린-4-온(120mg, 0.28mmol, 실시예 101) 용액을 적가한다. 이 용액을 5분 동안 교반한 다음, 트리에틸아민(276㎖, 2mmol)을 일부분 가한다. 냉각욕을 제거하고, 10분 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜, 고체로서 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 415 (M+H)+.
실시예 102a
2-[3-(5-사이클로부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤즈알데하이드
표제 화합물을 실시예 102와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 2-[3-(2-하이드록시메틸-3-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-3-메틸-3H-퀴나졸린-4-온 대신에 {2-[3-(5-사이클로부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-페닐}-메탄올(실시예 101a)을 사용한다. MS (ESI) 379 (M+H)+.
실시예 103
2-메틸-6-[3-(3-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-벤조산
3급-부탄올(1.5㎖)중의 2-메틸-6-[3-(3-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-벤즈알데하이드(120mg, 0.28mmol, 실시예 102)의 현탁액에 이소-부텐(0.5㎖)을 가한 다음, 물(1.5㎖)중의 NaClO2(220mg, 기술 등급 1.6mmol) 및 물(1.5㎖)중의 NaH2PO4·H2O(220mg, 1.6mmol)를 가한다. 이 혼합물을 1시간(고체가 용해되는 시간) 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄중의 10% 메탄올)로 정제한다. 생성물을 클로로포름중에 현탁시키고, 셀라이트를 통해 여과한다. 여과물을 감압 하에 농축시켜, 무정형 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.70 (m, 2h), 5.29 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.52 (s, 3H). MS (ESI) 430 (M+H)+.
실시예 103a
2-[3-(5-사이클로부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤조산
표제 화합물을 실시예 103과 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조하되, 단 2-메틸-6-[3-(3-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메톡시)-페녹시메틸]-벤즈알데하이드 대신에 2-[3-(5-사이클로부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-페녹시메틸]-6-메틸-벤즈알데하이드(실시예 102a)를 사용한다.
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 7.10 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 6.60 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.86 (m, 1H), 2.36 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 1H). MS (ESI) 395 (M+H)+.
실시예 104
5-페닐-2-메틸피리딘
디에틸 에테르(7.5㎖)중의 3-페닐피리딘(1.43㎖, 10.0mmol)의 냉각(-70℃)된 용액에 메틸리튬(LiBr 착체, 디에틸 에테르중의 1.5M, 7.33㎖, 11.0mmol)을 적가한다. 실온으로 16시간 동안 승온시킨 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 증류수(5㎖)로 퀀칭시킨다. 이어서, 반응물을 염화메틸렌으로 퀀칭하고, 유기층을 분리하고, 농축시키고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카, 3:1 헥산:EtOAc)로 정제하여, 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI) 170 (M+H)+.
화학식 VI의 화합물의 합성
화학식 VI의 화합물은 하기 반응식에 도시된 다중 단계 합성으로 제조된다. 주요 출발 물질은 퀴날딘이다. 제1 단계에서, 분리없이 2-클로로메틸퀴놀린을 형성하기 위한 클로르화는 하이드로퀴논과 반응시켜, 중간체 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페놀(화합물 VIII)를 형성한다. 이어서, 이 중간체를 α,α'-디클로로-o-크실렌으로 처리하여, 2-[4-퀴놀린-2-일-메톡시)페녹시메틸]벤질 클로라이드를 형성하고, 동일계에서 2-[4-퀴놀린-2-일-메톡시)페녹시메틸]페닐아세토니트릴(화합물 IX), 두번째의 전구체인 화합물 VI로 전환시킨다.
화합물 IX는 니트릴 그룹이 테트라졸 환으로 변환되는 나트륨 아지드 및 염화암모늄과의 반응에서, 조화합물 VI로 전환된다. 최종 생성물의 정제는 메탄올로부터 조물질의 재결정화에 의해 성취되어, 순수한 화합물 VI를 수득한다.
Figure 112001027685430-pct00137

하기 화학식의 화합물의 고체상 합성
Figure 112001027685430-pct00138

1. 산 로딩:
Figure 112006075550743-pct00241
1ℓ환저 플라스크에 4-(브로모메틸)벤조산(32.26g, 150.0mmol) 및 디클로로메탄(650㎖)을 충전시킨다. 교반 바를 조심스럽게 첨가하고, 반응 플라스크를 빙수욕중에 침지시킨다. 대략 15분 후, 옥살릴 클로라이드(15.7㎖, 180mol)를 가한다. 대략 15분 후, N,N-디메틸포름아미드(500㎖, 촉매량)를 가한다. 버블링되면서 반응이 시작한다. 1.5시간 동안 교반한 후, 빙수욕을 제거한다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 비등이 중지된다. 이 시기의 말기에, 교반 바를 반응 혼합물로부터 제거하고, 반응 용매를 진공하에 제거한다. 용매를 제거한 후, 추가의 디클로로메탄을 반응 플라스크에 가하고, 또한 진공하에 제거한다.
3ℓ 3목-환저 플라스크에 무수 N,N-디메틸포름아미드(1.3ℓ), N,N-디이소프로필에틸아민(39.19ℓ, 225mmol), 4-N,N-디메틸아미노피리딘(3.67g, 30mmol) 및 마이크로칸스[1456, 1 마이크로칸(MicroKAN)당 왕(Wang) 수지 15mg(1.7mmol/g 로딩), 25.5micromole/microKAN, 37.1mmol]를 충전시킨다. 플라스크를 일반적인 교반 장치상에 고정한다. 대략 15분 동안 교반한 후, 무수 N,N-디메틸포름아미드(200㎖)중의 상기 제조된 바와 같은 산 염화물 용액을 반응 플라스크로 옮긴다. 14시간 후, 반응 용매를 제거한다. DMF(1.5ℓ)를 반응 플라스크에 가한다. 플라스크를 대략 15분 동안 교반하고, 용매를 배출시킨다. 마이크로칸을 세척하고, 20분 동안 교반하고, 하기 순서로 반복적으로 배출시킨다: DMF(6ℓ, 2회),THF(6ℓ,3회), 디클로로메탄(6ℓ, 3회) 및 에테르(6ℓ, 2회). 마지막으로 세척한 후, 마이크로칸을 주기적인 교반하에 플라스크를 통해 질소 스트림을 주입하여 건조시킨다. 충분히 건조시킨 후, 마이크로칸을 다음 단계로 이동시킨다.
2. 페놀 치환:
Figure 112001027685430-pct00140
3ℓ3목 환저 플라스크에 3-클로로-4-하이드록시벤즈알데하이드(21.9g, 140mmol) 및 DMF(1.5ℓ)를 충전시킨다. 반응 플라스크를 일반적인 교반기에 고정하고, 빙수욕중에 침지시킨다. 대략 15분 후, 수소화나트륨(오일중의 60% 분산액, 6.48g, 180mmol)을 조심스럽게 가한다. 대략 30분 후, 빙수욕을 제거하고, 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 말기에, 마이크로칸[1274, 25.5micromole/microKAN, 32.5mmol] 및 요오드화칼륨(1.0g)을 반응 혼합물에 가한다. 반응 플라스크를 오일욕중에 침지시키고, 60℃로 가열한다. 14시간 후, 반응 플라스크를 오일욕으로부터 제거하고, 주위 온도로 냉각시킨다. 반응 용매를 제거한다. DMF(1.2ℓ)를 반응 플라스크에 가한다. 플라스크를 대략 15분 동안 교반하고, 용매를 배출시킨다. DMF:물(1:1, 1.2ℓ)를 반응 플라스크에 가한다. 플라스크를 대략 15분 동안 교반하고, 용매를 배출시킨다. 이러한 순서를 3회 반복하거나, 세척물로부터의 유출물이 깨끗해질 때까지 반복하고, 반응 플라스크를 하기의 순서로 반복하여 세척한다: THF(4ℓ, 2회), 디클로로메탄(4ℓ, 1호), 메탄올(4ℓ, 1회), 디클로로메탄(4ℓ, 1회), 메탄올(4ℓ, 1회), 디클로로메탄(4ℓ, 1회), 메탄올(4ℓ, 1회), 디클로로메탄(4ℓ, 1회), 에테르(4ℓ, 1회), 마지막으로 세척한 후, 마이크로칸을 주기적인 교반하에 플라스크를 통해 질소 스트림을 주입하여 건조시킨다. 충분히 건조시킨 후, 마이크로칸을 다음 단계로 이동시킨다.
3. 환원적 아민화:
Figure 112001027685430-pct00141
2ℓ3목 환저 플라스크에 마이크로칸[784, 25.5micromole/microKAN, 20.0mmol], 트리메틸오르토포르메이트(850㎖) 및 2-(2-아미노에틸)피리딘(20.79g, 170mmol)을 충전시킨다. 반응 플라스크를 일반적인 교반기에 고정한다. 2시간 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(21.37g, 340mmol)를 가한다. 대략 10분 후, 아세트산(17.0㎖, 297mmol)을 가한다. 추가로 1시간 동안 교반한 후, 반응 플라스크를 배출시킨다. 메탄올(800㎖)을 플라스크에 가한다. 대략 10분 동안 교반한 후, 플라스크를 배출시키고, 반응 플라스크를 하기 순서에 따라 반복적으로 세척한다: DMF(4ℓ, 3회), 디클로로메탄(4ℓ, 1회), 메탄올(4ℓ, 1회), 디클로로메탄(4ℓ, 1회), 메탄올(4ℓ, 1회), 디클로로메탄(4ℓ, 1회), 메탄올(4ℓ, 1회), 디클로로메탄(4ℓ, 1회) 및 에테르(4ℓ, 1회). 마지막으로 세척한 후, 마이크로칸을 주기적인 교반하에 플라스크를 통해 질소 스트림을 주입하여 건조시킨다. 충분히 건조시킨 후, 마이크로칸을 다음 단계로 이동시킨다.
4, 아실화:
Figure 112006075550743-pct00242
2ℓ3목 환저 플라스크에 마이크로칸[784, 1 마이크로칸당 수지 15mg(1.7mmol/g 로딩), 25.5micromole/microKAN, 20.0mmol] 및 디클로로메탄(800㎖)을 충전시킨다. 반응 플라스크를 일반적인 교반기에 고정한다. N,N-디이소프로필에틸아민(20.9㎖, 120mmol) 및 4,-N,N-디메틸아미노피리딘(195mg, 1.6mmol)을 가한다. 대략 15분 후, 사이클로펜탄카보닐 클로라이드(10.6g, 80.0mmol)를 가한다. 반응물을 61시간 동안 교반하고, 반응 플라스크를 배출시킨다. 디클로로메탄(800㎖)을 반응 플라스크에 가한다. 대략 10분 동안 교반한 후, 플라스크를 배축시킨다. 이 과정을 반복한다. 모든 아실화 반응으로부터의 마이크로칸은 무작위로 2개의 분리 거대 플라스크중으로 합해지며, 하기 순서에 따라 반복적으로 세척한다: 디클로로메탄(4ℓ, 1회), THF(4ℓ, 2회), 디클로로메탄(4ℓ, 1회), 메탄올(4ℓ, 1회), 디클로로메탄(4ℓ, 1회), 메탄올(4ℓ, 1회), 디클로로메탄(4ℓ, 1회), 메탄올(4ℓ, 1회), 디클로로메탄(4ℓ, 1회) 및 에테르(4ℓ, 1회).
5. 분열:
마이크로칸을 IRORI AccuClEAVE 96 분해 장치의 각각의 웰에 주입한다. 웰을 디클로로메탄(600㎖)으로 충전시킨 다음, TFA:디클로로메탄 혼합물(1:1, 600㎖)로 충전시킨다. 대략 40분 동안 교반한 후, 반응 웰을 96웰 형태의 2㎖ 마이크로튜브로 배출한다. 반응 웰을 다시 디클로로메탄(600㎖)으로 충전시킨다. 수동 교반 후, 다시 96웰 형태의 2㎖ 마이크로튜브로 배출한다. 분열 칵테일을 Savant Speedvac를 사용하여 진공하에 제거한다. 분열 모플레이트로부터의 농축 생성물을 THF로 재구성하여, Packard MultiProbe 액체 핸들러를 사용한 2개의 딸 플레이트중 으로 이동시킨다. 딸 플레이트를 GenieVac를 사용하여 진공 하에 농축시킨다.
분석: MS: m/z 493(M+).
위에서 언급한 방법을 본 발명의 하기 화합물을 제조하는 데 사용한다.
5-[2-(4-퀴놀리닐메톡시)페녹시메틸)벤질]테트라졸(융점 108 내지 111℃)
계산치: C, 59.87; H, 5.96; N, 13.96
실측치: C, 59.67, 60.01; H, 5.62, 5.63; N, 13.73, 13.77
5-[4-메톡시-3-(3-(2-퀴놀리닐메톡시)페녹시메틸)페닐]테트라졸(융점 184 내지 187℃)
계산치: C, 67.63; H, 4.88; N, 15.78
실측치: C, 67.18; H, 5.13; N, 15.40
5-[3-(4-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸)페닐]테트라졸(융점 176 내지 177℃)
계산치: C, 69,63; H, 4.75; N, 16.92
실측치: C, 69.58, 69.64; H, 5.00, 4.98; N, 16.66, 16.63
5-[3-메톡시-4-(4-(2-퀴놀리닐메톡시)벤질옥시)페닐]테트라졸(융점 195 내지 197℃)
계산치: C, 67.63; H, 4.88; N, 15.77
실측치: C, 67.27; H, 4.89, N, 15.41
5-[4-(3-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸)-3-메톡시페닐]테트라졸(융점 189 내지 191℃)
계산치: C, 66.95; H, 4.95; N, 15.61
실측치: C, 66.48; H, 5.14; N, 14.93
5-[3-(4-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸)벤질]테트라졸(융점 139 내지 144℃)
계산치: C, 70.53; H, 5.03; N, 16.45
실측치: C, 70.33, 70.54; H, 5.25, 5.36; N, 16.38, 16.41
5-[4-(4-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸)벤질]테트라졸(융점 167 내지 171℃)
계산치: C, 67.33; H, 5.31; N, 15.70
실측치: C, 67.54, 67.67; H, 5.33, 5.33; N, 15.48, 15.52
5-[4-메톡시-3-(4-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페닐메틸옥시)페닐]테트라졸(융점 210 내지 213℃)
계산치: C, 68.33; H, 4.82; N, 4.90
실측치: C, 68.32; H, 4.90; N, 14.79
4-[3-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸]페녹시아세트산(융점 164℃(분해))
계산치: C, 69.27; H, 5.35; N, 3.23
실측치: C, 69.53, 69.65; H, 5.11, 5.05; N, 3.21, 3.12
5-[2-(4-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸)페녹시메틸]테트라졸(융점 183 내지 185℃)
계산치: C, 65.63; H, 5.08; N, 15.31
실측치: C, 65.77, 65.52; H, 4.99, 5.03; N, 14.92, 15.03
4-[4-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸]페녹시아세트산(융점 176℃(분해))
계산치: C, 71.50; H, 5.16; N, 3.34
실측치: C, 71.10, 71.17; H, 5.27, 5.33; N, 3.37, 3.34
4-[3-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸]페닐아세트산(융점 158 내지 160℃)
계산치: C, 75.17; H, 5.30; N, 3.51
실측치: C, 74.89; H, 5.36; N, 3.37
2-[3-(3-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸)페녹시]펜타노산(융점 133 내지 135℃)
계산치: C, 73.51; H, 5.95; N, 3.06
실측치: C, 73.35, 73.60; H, 5.95, 5.98; N, 3.08, 3.05
2-[3-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸]페녹시아세트산(융점 169 내지 172℃)
계산치: C, 72.28; H, 5.10; N, 3.37
실측치: C, 69.34, 69.69; H, 5.10, 5.13; N, 3.00, 3.08
계산치: C, 69.27; H, 5.35; N, 3.23(수화물로서)
2-[4-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸]신남산(융점 175 내지 178℃)
계산치: C, 75.90; H, 5.14; N, 3.40
실측치: C, 73.92; H, 5.20; N, 3.01
계산치: C, 74.27; H, 5.27; N, 3.33(수화물로서)
6-아세틸-2-프로필-3-[3-(2-퀴놀리닐메틸옥시)-벤질옥시]페녹시아세트산(융점 153 내지 158℃)
계산치: C, 72.13; H, 5.85; N, 2.90
실측치: C, 71.68, 72.08; H, 5.88, 5.83; N, 2.65, 2.70
2-[2-(4-(7-클로로퀴놀린-2-일메틸옥시)-페녹시메틸)-페녹시]프로피온산(융점 169 내지 173℃)
계산치: C, 67.32; H, 4.78; N, 3.02; Cl, 7.64
실측치: C, 65.18; H, 4.90; N, 2.84; Cl, 8.33
계산치: C, 65.41; H, 4.96; N, 2.93; Cl, 7.42(수화물로서)
2-[4-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸]페닐아세트산(융점 181 내지 183℃)
계산치: C, 75.17; H, 5.30; N, 3.51
실측치: C, 75.12, 74.96; H, 5.50, 5.49; N, 3.16, 3.16
3-[3-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸]페녹시아세트산(융점 146 내지 151℃)
계산치: C, 72.28; H, 5.10; N, 3.37
실측치: C, 71.82, 71.80; H, 5.24, 5.23; N, 2.98, 3.00
계산치: C, 71.50; H, 5.16; N, 3.34(수화물로서)
2-[4-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸]페녹시아세트산(융점 153 내지 157℃)
계산치: C, 72.28; H, 5.10; N, 3.37
실측치: C, 72.30, 71.72; H, 5.39, 5.30; N, 2.94, 2.89
5-[2-(4-(7-클로로퀴놀린-2-일메틸옥시)페녹시메틸)벤질]테트라졸(융점 159 내지 163℃)
계산치 : C, 65.57; H, 4.40; N, 15.29
실측치: C, 64.16; H, 4.72; N, 14.98
계산치: C, 64.30; H, 4.53; N, 14.99(수화물로서)
2-카보메톡시-5-[3-(2-퀴놀리닐메틸옥시)-페녹시메틸]페녹시아세트산(융점 187 내지 189℃)
계산치: C, 68.49; H, 4.90; N, 2.95
실측치: C, 66.71; H, 4.96; N, 2.70
계산치: C, 66.59; H, 5.07; N, 2.87(수화물로서)
2-[3-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸]-6-메틸페녹시아세트산(융점 149 내지 153℃)
계산치: C, 72.71; H, 5.40; N, 3.26
실측치: C, 71.23; H, 5.46; N, 3.08
계산치: C, 71.22; H, 5.51; N, 3.19(수화물로서)
2-[3-(3-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸)페녹시]글루타르산(융점 129 내지 130℃)
계산치: C, 69.00; H, 5.17; N, 2.87
실측치: C, 58.19; H, 4.93; N, 2.23
계산치: C, 58.23; H, 5.17; N, 2.43(수화물로서)
2-[3-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸]벤질말론산 (융점 164 내지 165℃)
계산치: C, 70.89; H, 4.08; N, 3.06
실측치: C, 70.51, 70.61; H, 5.03, 5.24; N, 3.03, 2.90
2-[2-(3-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸)페녹시]펜타노산(융점 118 내지 120℃)
계산치: C, 73.51; H, 5.95; N, 3.06
실측치: C, 73.26; H, 6.07; N, 2.79
2-[4-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸]-6-메틸페녹시 아세트산(융점 151 내지 153℃)
계산치: C, 72.71; H, 5.40; N, 3.26
실측치: C, 71.41; H, 5.58; N, 3.03
계산치: C, 71.22; H, 5.51; N, 3.19(수화물로서)
2-[2-(4-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸)페녹시]펜타노산(융점 85 내지 92℃)
계산치: C, 73.51; H, 5.95; N, 3.06
실측치: C, 71.73; 71.79; H, 5.96, 5.91; N, 3.06, 2.83
계산치: C, 72.09; H, 6.05; N, 3.00(수화물로서)
2-카보메톡시-5-[4-(2-퀴놀리닐메틸옥시)-페녹시메틸]-페녹시아세트산(융점 149 내지 151℃)
계산치: C, 68.49; H, 4.90; N, 2.95
실측치: C, 68.00, 68.08; H, 4.98, 5.04; N, 2.90, 2.90
2-[2-(4-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸페녹시]프로피온산(융점 161 내지 164℃)
계산치: C, 72.71; H, 5.40; N, 3.26
실측치: C, 70.96, 71.10; H, 5.51, 5.58; N, 3.08, 3.10
계산치: C, 71.22; H, 5.52; N, 3.19(수화물로서)
2-[2-(3-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸)페녹시]글루타르산(융점 83℃, 분해)
계산치: C, 68.98; H, 5.17; N, 2.87
실측치: C, 64.10, 63.75; H, 4.89, 4.92; N, 2.64, 2.69
계산치: C, 63.74; H, 5.63; N, 2.65(수화물로서)
2-(3-[2-퀴놀리닐메틸옥시]벤질옥시)페녹시아세트산(융점 153 내지 155℃)
계산치: C, 72.28; H, 5.10; N, 3.37
실측치: C, 71.75; H, 5.14; N, 3.38
계산치: C, 71.50; H, 5.16; N, 3.34(수화물로서)
2-(2-[4-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸]-4-클로로페녹시)프로피온산(융점 196 내지 199℃)
계산치: C, 67.32; H, 4.78; N, 3.02
실측치: C, 67.40, 67.43; H, 4.89, 4.94; N, 3.01, 3.13
2-(2-[3-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸]-4-클로로페녹시)프로피온산(융점 169 내지 171℃)
계산치: C, 67.32; H, 4.78; N, 3.02
실측치: C, 65.47; H, 5.31; N, 2.78
계산치: C, 65.41; H, 4.96; N, 2.93(수화물로서)
2-(2-[3-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸]-4-클로로페녹시)펜타노산(융점 144 내지 145℃)
계산치: C, 68.36; H, 5.33; N, 2.85
실측치: C, 67.74, 67.86; H, 5.39, 5.47; N, 2.91, 2.84
계산치: C, 67.74; H, 5.38; N, 2.82(수화물로서)
2-(2-[4-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸]-4-클로로페녹시)펜타노산(융점 155 내지 156℃)
계산치: C, 68.36; H, 5.33; N, 2.85
실측치: C, 65.96; H, 5.59; N, 2.66
계산치: C, 65.96; H, 5.53; N, 2.75(수화물로서)
2-(2-[4-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸]-4-클로로페녹시)펜타노산(융점 155 내지 156℃)
계산치: C, 68.36; H, 5.33; N, 2.85
실측치: C, 66.15; H, 5.58; N, 2.68
계산치: C, 65.95; H, 5.53; N, 2.75(수화물로서)
2-(2-[4-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸]-6-클로로페녹시)펜타노산(융점 161 내지 162℃)
계산치: C, 68.36; H, 5.33; N, 2.85
실측치: C, 68.15; H, 5.36; N, 2.72
2-(2-[3-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸]-6-클로로페녹시)펜타노산(융점 169 내지 170℃)
계산치: C, 68.36; H, 5.33; N, 2.85
실측치: C, 68.10; H, 5.39; N, 2.72
2-(2-[3-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸]-6-클로로페녹시)-4-메틸펜타노산 (융점 164 내지 166℃)
계산치 C, 68.84; H, 5.58; N, 2.77
실측치: C, 68.84; H, 5.70; N, 2.69
2-(2-[4-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸]-6-클로로페녹시)-4-메틸펜타노산(융점 167 내지 169℃)
계산치: C, 68.84; H, 5.58; N, 2.77
실측치: C, 68.78; H, 5.67; N, 2.68
5-[3-(3-(2-퀴놀리닐메틸옥시)벤질옥시)-4-메톡시페닐]테트라졸(융점 204 내지 207℃)
계산치: C, 67.63; H, 4.88; N, 15.78
실측치: C, 67.11; H, 5.15; N, 15.86
N-[3-메톡시-4-(3-(2-퀴놀리닐메틸옥시)벤질옥시)벤조일)벤젠 설폰아미드 하이드로클로라이드(융점 분해 88℃)
계산치: C, 62.99; H, 4.60; N, 4.74
실측치: C, 63.88; H, 5.13; N, 4.80
5-카복시-2-(3-(2-퀴놀리닐메틸옥시)페녹시메틸)페녹시 아세트산(융점 266 내지 228℃)
계산치: C, 61.90; H, 5.18; N, 2.77
실측치: C, 61.62; H, 5.11; N, 2.67
5-[3-메톡시-4-(3-(2-퀴놀리닐메틸옥시)벤질옥시)페닐]테트라졸(융점 204 내지 205℃)
계산치: C, 67.67; H, 5.14; N, 15.87
실측치: C, 67.63; H, 4.88; N, 15.78
5-(4-(3-(2-퀴놀리닐메틸옥시)벤질옥시)페닐)테트라졸(융점 233 내지 236℃)
계산치: C, 69.58; H, 4.73; N, 16.91
실측치: C, 69.59; H, 4.89; N, 16.91
Figure 112001027685430-pct00143

Figure 112001027685430-pct00144

Figure 112001027685430-pct00145

Figure 112001027685430-pct00146

Figure 112001027685430-pct00147

Figure 112001027685430-pct00148

Figure 112001027685430-pct00149

Figure 112001027685430-pct00150

Figure 112001027685430-pct00151

상기 실시예의 조합을 사용하여, 다양한 화합물이 본 발명의 범주 내에서 제조될 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 문헌에 기재된 시험에 따라 현저한 약리학적 활성을 나타내며, 시험 결과는 사람 및 기타 포유동물에서 약리학적 활성과 연관되는 것으로 믿어진다. 하기 약리학적 시험 결과는 본 발명의 화합물의 전형적인 특성이다.
본 발명의 화합물은 PPAR 리간드 수용체 결합제로서 효용성을 가지며, 항-당뇨병, 항-지혈증, 항-고혈압 및 항-아테롬성 동맥경화 활성을 포함하며, 또한 당뇨병, 비만 및 기타 연관된 질환의 치료에서 효과적인 것으로 예견된다.
hPPARα결합 검정
PPARα조절제로서의 본 발명의 화합물의 활성을, 예를 들면, [3H]-GW2331(2-(4-[2-(3-[2,4-디플루오로페닐]-1-헵틸우레이도)-에틸]페녹시)-2-메틸부티르산)과 같은 공지된 PPARα 조절제를 사용한 벤치마킹과 같은 몇몇 적절한 시험관내 및 생체내 예방증상 검정에서 시험된다[참조: S. Kliewer, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(1997)].
사람 퍼옥심 증식제-활성화된 수용체 리간드 결합 도메인(hPPARα-LBD)
PPARα에 대한 결합 검정은 하기 방법에 의해 수행된다: 사람 PPARα추정된 리간드 결합 도메인을 암호화하는 cDNA(아미노산 167 내지 468)[참조: Sher, T., Yi, H.-F., McBride, O.W. & Gonzalez, F.J. (1993) Biochemistry 32, 5598-5604]를 PCR(폴리머라제 연쇄 반응)에 의해 증폭시키고, pGEX-2T 플라스미드(제조원: 파마시아(Pharmacia)의 BamHI 부위로 삽입한다. GST-hPPARα융합 단백질 또는 글루타티온 S-트렌스퍼라제(GST)의 가용성 분획은 단독으로 이. 콜라이 BL21(DE3)pLysS 세포내에서 과발현되며, 문헌[참조: S. Kliewer, et al. Proc. Natl. Acad. sCi. USA 94(1997), 4318-4323]에 기재된 바와 같이 세균 추출물로부터 정제된다.
겔-여과 검정
90nM GST-hPPARα-LBD 30㎖를 50nM 3H-GW2331 20㎖와 10mM 시험 화합물 5㎖와 함께 또는 시험 화합물 없이 10mM 트리스, 50mM KCl, 0.05% Tween 20 및 10mM DTT를 함유하는 결합 완충액중에서 혼합한다. 반응 혼합물을 실온에서 96-웰 플레이트중에 2시간 동안 항온처리한다. 이어서, 반응 혼합물 50㎖를 96-웰 겔 여과 블럭(하기에 따라 제조)(제조원: 에지바이오시스템(EdgeBioSystems)) 상에 로딩한다. 깨끗한 96-웰 플레이트상에 놓인 블럭을 1,500rpm에서 2분 동안 원심분리한다. 블럭을 제거한다. 신틸레이션 유동물 100㎖를 각각의 96-웰 플레이트에 가한다. 밤새 평형화시킨 후, 마이크로베타 계수기(제조원: 월랙(Wallac))에서 플레이트를 계수한다.
균질한 신틸레이션 근접 결합 검정
스카차드(Scarchard) 검정을 위하여, 글루타티온 피복된 SPA 비드(1.5mg/㎖)(제조원: 애머샴(Amersham))를 GST-hPPARα-LBD(10mg/㎖)와 결합 완충액 중에서 혼합한다. 생성된 슬러리를 15분 동안 교반하면서 실온에서 항온처리한 다음, 슬러리 20㎖를 다양한 양의 3H-GW2331(10 내지 500nM)을 함유하는 결합 완충액 30㎖에 가한다. 비특이적 결합이 100mM의 GW2331의 존재하에 측정된다. 경쟁 결합 검정을 위하여, 슬러리 20㎖를 3H-GW2331 75nM 및 시험 화합물 0.03 내지 20mM을 함유하는 결합 완충액 30㎖에 가한다. 대조 실험을 위하여, 글루타티온 피복된 SPA 비드(1.5mg/㎖)를 GST 단백질(10mg/㎖)로 피복시킨다. 슬러리 20㎖를 75nM 3H-GW2331 30㎖와 10mM GW2331과 함께 또는 없이 혼합한다. 상기 실험은 모두 96-웰 플레이트 상에서 수행된다. 반응 혼합물을 갖는 봉인된 플레이트를 2시간 동안 평형화시키고, 마이크로베타 계수기(제조원: 월랙)로 계수한다.
hPPARγ결합 검정
PPARγ 조절제로서 본 발명의 화합물의 활성을, 예를 들면, [3H]-BRL 49853과 같은 공지된 PPARγ 조절제를 사용한 벤치마킹과 같은 몇몇 적절한 시험관내 및 생체내 예방증상 검정에서 시험된다[참조: Lehman L.J. et al., J. Biol. Chem. 270, 12953-12956; Lehman L.J. et al., J. Biol. Chem. 272, 3406-3410(1997), 및 Nichols, J.S.; et al Analytical Biochemistry 257, 122-119(1998)].
사람 퍼옥심 증식제-활성화된 수용체 리간드 결합 도메인(hPPARγ-LBD)
PPARγ에 대한 결합 겁정은 하기 방법에 의해 수행된다: 사람 PPARγ의 추정되는 리간드 결합 도메인을 암호화하는 cDNA(아미노산 176 내지 477)[참조: Green, M.E. et al. Gene expression 281-299(1995)]를 PCR(폴리머라제 연쇄 반응)에 의해 증폭시키고, pGEX-2T 플라스미드(제조원: 파마시아)의 BamHI 부위로 삽입한다. GST-hPPARγ 융합 단백질 또는 글루타티온 S-트렌스퍼라제(GST)의 가용성 분획은 단독으로 이. 콜라이 BL21(DE3)pLysS 세포중에 과발현되며, 세균 추출물로부터 정제한다.
결합 검정
PBS(5mg/100㎖/웰)중의 융합 단백질 GST-PPARγ-LBD를 글루타티온 피복된 96-웰 플레이트에서 4시간 동안 항온처리한다. 이어서, 결합되지 않은 단백질을 제거하고, 플레이트를 세척 완충액(10mM 트리스, 50mM KCl 및 0.05% Tween-20)으로 2회 세척한다. 이어서, 결합 완충액(10mM 트리스, 50mM KCl 및 10mM DTT)중의 60nM 3H-BRL-49853 및 10mM 시험 화합물(소 플레이트의 각각의 웰로부터 0.1mM 화합물의 10㎖)을 함유하는 반응 혼합물 100㎖를 가하고, 실온에서 2.5시간 동안 항온처리한다. 반응 혼합물을 제거하고, 플레이트를 세척 완충액으로 2회 세척한다. 신틸레이션 유동액 100㎖를 각각의 웰에 가하고, β-계수기 상에서 플레이트를 계수한다.
hPPARδ 결합 검정
PPARδ조절제로서 본 발명의 화합물의 활성을, 예를 들면, [3H2]-GW2433 또는 [3H2] 화합물 X와 같은 공지된 PPARδ 조절제를 사용한 벤치마킹과 같은 몇몇 적절한 시험관내 및 생체내 예빙증상 검정에서 시험한다[참조: WO 제97/28149호; Brown P. et al. Chemistry & Biology, 4, 909-18(1997)].
Figure 112001027685430-pct00152
hPPARδ 결합 검정은 하기 단계를 포함한다:
(a) 5 내지 10% COS-1 세포질 용해질 및 2.5nM 라벨링된 ([3H] 화합물 X, 17Ci/mmol)을 함유하는 TEGM중에서 시험 화합물과 함께 수용체 hPPARδ의 분리 분별물을 12시간 이하, 바람직하게는 약 16시간 동안 4℃에서 항온처리 함으로써 다중 시험 샘플을 제조하는 단계(여기서, 각각의 시험 샘플중의 시험 화합물의 농도는 상이하며, 동일한 조건하에, 시험 화합물없이 수용체 hPPARδ의 추가의 분리 분별물을 항온처리함으로써 대조군 샘플을 제조한다);
(b) 샘플을 4℃로 유지시키면서 덱스트란/젤라틴-피복된 목탄을 각각의 샘플에 가함으로써, 비결합된 리간드를 제거하고, 10분 이상 경과시키는 단계;
(c) 단계 (b)로부터의 각각의 시험 화합물 및 대조군 샘플을 목탄이 분산될 때까지 4℃에서 원심분리시키는 단계;
(d) 액체 신틸레이션 계수기로 단계 (c)로부터의 각각의 시험 샘플 및 대조군 샘플의 부유 분획 부분을 계수하고, 시험 화합물의 IC50을 측정한 결과를 분석하는 단계.
hPPARδ결합 검정에서, IC50을 측정하기 위하여 단일 시험 화합물의 4개 이상의 다양한 농도의 시험 샘플을 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 유용한 화합물은 선택되는 투여 경로, 즉 경구 또는 비경구 투여에 적합한 다양한 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 비경구 투여는 하기 경로에 의한 투여를 포함한다: 정맥내, 근육내, 피하, 안내, 활막내, 경피, 안구, 설하 및 협측을 포함하는 상피내, 분무 및 에어러졸을 통한 안구, 피부, 눈, 직장, 및 비강 흡입을 포함하는 국소 및 직장 투여.
활성 화합물은, 예를 들면, 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체와 함께, 또는 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐내에 봉인되거나, 정제로 포함되거나, 식품과 함께 직접 혼합되어 경구 투여될 수 있다. 경구 치료학적 투여를 위하여, 활성 화합물을 부형제와 혼합시키거나, 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서제, 현탁제, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 0.1% 이상의 활성 화합물을 포함한다. 물론 조성물 및 제제의 퍼센트는 다양할 수 있으며, 통상적으로 단위 중량당 약 2 내지 약 6%일 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물에서의 활성 화합물의 양은 수득되는 적합한 투여량이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 또는 제제는 약 50 내지 300mg의 활성 화합물을 함유하는 경구 투여 단위 형태로 제조된다.
정제, 트로키, 환제, 캡슐 등은 하기를 함유할 수 있다: 결합제(예: 트래거캔스 고무, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 부형제(예: 인산디칼슘), 붕해제(옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등), 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트) 및 감미제(예: 슈크로즈, 락토즈 또는 첨가할 수 있는 사카린) 또는 방향제(페퍼민트, 상록수 오일 또는 체리 방향제). 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 형태의 물질에 추가로, 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 기타 물질이 피복제 또는 투여형 단위의 기타 개질된 물리적 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제, 환제 또는 캡슐은 셜락, 당 또는 모두를 사용하여 피복시킬 수 있다. 활성 화합물을 함유하는 시럽 또는 엘릭서제는 감미제로서 슈크로즈, 방부제로서 메틸 및 프로필파 라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 방향제와 같은 방향제를 함유할 수 있다. 물론 모든 투여 단위 형태를 제조하는 데 사용되는 모든 물질은 약제학적으로 순수하며, 실질적으로 무독성의 양으로 사용된다. 또한, 활성 화합물은 지속-방출 제제 및 제형으로 혼입될 수도 있다.
또한, 활성 화합물은 비경구 또는 복막내로 투여될 수 있다. 유리 염기로서 활성 화합물의 용액 및 약리학적으로 허용되는 염이 하이드록시프로필-셀룰로즈와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합되어 물중에 제조될 수 있다. 또한, 분산제는 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물 및 오일중에 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건하에, 이들 제제는 미생물의 생장을 예방하기 위하여 방부제를 함유할 수 있다.
주사용으로 적합한 약제학적 형태는 살균 주사 용제 또는 분산제를 즉흥적으로 제조하기 위한 살균 수용액 또는 분산제 및 살균 산제를 포함한다. 모든 경우에서, 상기 형태는 살균되어야 하며, 용이하게 주사기내에 존재할 수 있도록 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에 적합할 수 있으며, 세균 및 균류와 같은 미생물의 오염 작용으로부터 예방할 수 있어야 한다. 담체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용제 또는 분산제 매질일 수 있다. 예를 들면, 레시틴과 같은 피복제를 사용하거나, 분산제의 경우 요구되는 입자 크기를 유지시키고, 계면활성제의 사용에 의해 적합한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제에 의해 수행될 수 있다. 많은 경우, 예를 들면, 당 또는 염화나트륨과 같은 등장제를 포함하는 것이 바람직하다. 제제의 주사용 조성물의 연장된 흡수도는, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴으로 지연시킨다.
살균 주사 용제는 상기된 다양한 기타 성분과 함께, 필요한 경우, 여과 멸균에 의해, 적합한 용매 속에 요구량의 활성 화합물을 혼입함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산제는 다양한 살균 활성 성분을 기본 분산 매질 및 상기된 요구되는 기타 활성 성분을 함유하는 살균 비히클 속에 혼합시킴으로써 제조한다. 살균 주사 용제를 제조하기 위한 살균 산제의 경우, 바람직한 제조 방법은 미리 살균 여과된 용제로부터 활성 성분의 산제와 추가의 바람직한 성분을 수득하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다.
본 발명에 따르는 유용한 치료학적 화합물은 환자에게 단독으로 투여하거나 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 수행에 따라 결정된 부분으로 위에서 언급한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와의 배합물로 투여될 수 있다.
의사는 예방 및 치료에 가장 적합한 본 발명의 치료제의 투여량을 결정할 것이며, 투여 형태, 특정 화합물의 선택 및 치료하는 특정 환자는 다양할 것이다. 일반적으로 의사는 증상에 대해 최적의 효과에 도달할 때까지 소량의 증가량에 의한 소량의 투여량으로 치료를 개시하기를 바랄 것이다. 일반적으로 치료학적 투여량은 1일당 0.1 내지 100mM 또는 1일당 체중 1kg당 약 0.1mg 내지 약 50mg, 또는 1일당 체중 1kg당 10mg 내지 약 50mg, 또는 바람직하게는 1일당 체중 1kg당 30mg 내지 약 50mg이지만, 몇가지의 상이한 투여 단위로 투여할 수 있다. 높은 투여량은 경구 투여에 요구된다. 본 발명에 유용한 화합물은 목적하는 치료 효과를 수득하기 위하여 필요한 경우 빈번하게 투여할 수 있다. 어떠한 환자는 높거나 낮은 투여량에 빠르게 반응하며, 적합한 유지 투여량을 찾는 데 곤란할 수도 있다. 기타 환자에서, 각각의 특정 환자의 생리학적 요구에 따라 1일당 1 내지 4회 투여량의 비율로 장기간 치료가 필요할 수도 있다. 일반적으로 활성 생성물은 1일당 1 내지 4회로 경구 투여될 수 있다. 기타 환자에 대해서는 달리 언급하지 않는 한, 1일당 1 또는 2회 이하로 투여된다.
본 발명을 용이하게 이해하는 당해 분야의 전문가는 본 발명의 목적을 수행하는 데 양호하게 적응할 것이며, 목적 및 언급된 장점 및 속성을 수득할 것이다. 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법은 바람직한 양태의 표현으로서 존재하며, 본보기를 의도하되, 본 발명의 범주의 제한을 의도하지는 않는다.

Claims (88)

  1. 화학식
    Figure 112006075550743-pct00243
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112005021434902-pct00236
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식
    Figure 112005021434902-pct00237
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식
    Figure 112005021434902-pct00238
    인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식
    Figure 112005021434902-pct00239
    인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식
    Figure 112005021434902-pct00240
    인 화합물.
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