CZ20013834A3 - Deriváty kyselin se třemi arylovými zbytky jako ligandy receptorů PPAR a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Deriváty kyselin se třemi arylovými zbytky jako ligandy receptorů PPAR a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ20013834A3
CZ20013834A3 CZ20013834A CZ20013834A CZ20013834A3 CZ 20013834 A3 CZ20013834 A3 CZ 20013834A3 CZ 20013834 A CZ20013834 A CZ 20013834A CZ 20013834 A CZ20013834 A CZ 20013834A CZ 20013834 A3 CZ20013834 A3 CZ 20013834A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
compound
hydrogen
fused
methyl
Prior art date
Application number
CZ20013834A
Other languages
English (en)
Inventor
Zaid Jayyosi
Gerard M. Mcgeehan
Michael F. Kelley
Richard F. Labaudiniere
Litao Zhang
Thomas J. Caulfield
Anne Minnich
Mark Bobko
Robert Morris
Robert D. Groneberg
Daniel G. Mcgarry
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ20013834A3 publication Critical patent/CZ20013834A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Deriváty kyselin se třemi arylovými zbytky jako ligandy receptorů PPAR a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
Vynález se týká použití derivátů kyselin se dvěma arylovvými zbytky a jejich farmaceutických přípravků jako činidel vázajících se na receptory PPAR ligandů. Činidla vázající se na receptory PPAR ligandů podle tohoto vynálezu jsou užitečná jako agonisty nebo antagonisty PPAR receptorů.
Dosavadní stav techniky
Aktivované receptory peroxizomSého proliferátoru (PPAR) mohou být rozděleny na tři podtypy, jmenovitě: PPARa, PPARó a PPARy. Tyto jsou kódovány různými geny (Motojima, Cell Structure and Function, 18:267-277, 1993). Kromě toho také existují dvě izomorfní formy PPARy, a to PPARyi a PPARy2- Tyto dva proteiny se liší ve svých třiceti N-terminálních aminokyselinách a jsou výsledkem použití alternativního promotéru a různých mRNA (Vidal-Puig, Jimenez, Linan, Lowell, Hamann, Hu, Spiegelman. Flier, Molier. J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996).
Biologické procesy modulované pomocí PPAR jsou takové, které jsou modulovány receptory nebo kombinacemi receptorů, reagujících na ligandy PPAR receptorů popsaných v tomto textu. Tyto procesy zahrnují například transport lipidů v plasmě a katabolismus mastných kyselin, regulace citlivosti k inzulínu a koncentrace krevní glukosy, které jsou zahrnuty v hypoglykémii/hyperinsulinismu (vznikajících např.
z abnormální funkce pankreatických beta buněk, tumorů vylučujících inzulín a/nebo autoimunitní hypoglykémie díky insulinovým protilátek, diferenciaci protilátkám, stimuluj ících makrofágů, insulinového receptoru nebo pankreatické beta buňky), která vede ke vzniku arteriosklerotických plátů, zánětlivé odezvy, karcinogeneze, hyperplázie, diferenciace adipocytů.
Obezita je nadměrná akumulace tukových tkání. Dnešní práce v této oblasti naznačují, že PPARy hraje ústřední roli v expresi a diferenciaci genů adipocytů. Přebytečná tuková tkáň je spojena s vývojem různých onemocnění, například diabetes mellitus nezávislá na inzulínu (NIDDM), hepertenzí, koronárním onemocněním, hyperlipidemickou obezitou a některými zhoubnými bujeními. Adipocyty mohou mít také vliv na glukosovou homeostázi prostřednictvím produkce nádorového nekrózního faktoru a (TNFa) a dalších molekul.
Diabetes mellitus nezávislá na inzulínu (NIDDM) nebo diabetes typu II je běžnější formou diabetes, se kterou se setkává 90 až 95% hyperglycemických pacientů. Zdá se, že při NIDDM dochází ke snížení hmoty pankreatických β-buněk, několika různým defektům v sekreci inzulínu nebo ke snížení tkáňové citlivosti k inzulínu. Symptomy této formy diabetes zahrnují únavu, časté močení, žízeň, nejasné vidění, časté infekce a pomalé hojení vředů, diabetické poškození nervů a onemocnění ledvin.
Resistence k metabolickému působení inzulínu je jeden z klíčových rysů diabetes mellitus nezávislé na inzulínu (NIDDM). Rezistence k inzulínu je charakteristické porušeným příjmem a využitím glukosy v cílových orgánech citlivých na inzulín, např. adipocyty a skeletální svaly, a porušenou inhibici jaterní glukosové produkce. Funkční inzulínová nedostatečnost a selhání insulinu při potlačování jaterní produkce glukosy vede ke zrychlené hyperglykémii.
• · • ·
Pankreatické β-buňky kompenzují inzulínovou resistenci vylučováním zvýšeného množství inzulínu. Ovšem, β-buňky nejsou schopné udržet tuto vysokou produkci inzulínu a nakonec k selhání glukosou indukovaného vylučování inzulínu, což vede k rozkladu glukosové homeostáze a následnému rozvoji otevřeného diabetů.
Hyperinsulinémie je také spojena s insulinovou resistenci, hypertriglyceridémií a zvýšenými plasmovými koncentracemi lipoproteinů s nízkou hustotou. Spojení insulinové resistence a hyperinsulinémie s těmito metabolickými poruchami bývá nazýváno „Syndrom X a je silně spojováno se zvýšeným rizikem hypertenze a onemocnění koronárních tepen.
V oboru je známo, že metformin se používá k léčení diabetes u lidí (US Patent 3, 174, 901). Metformin primárně snižuje produkci glukosy v játrech. Troglitazon® je znám tím, že primárně působí na zvýšení schopnosti skeletálních svalů odpovídat na inzulín a příjem glukosy. Je známo, že kombinovaná terapie zahrnující metformin a troglitazon může být proužita při léčení abnormálních stavů spojených s diabetes (DDT 3:79-88, 1998).
Bylo zištěno, že PPARy aktivátory, obzvláště Troglitazon®, přeměňuji rakovinnou tkáň na normální buňky v líposarkomu, nádoru tuku (PNAS 96:3951-3956, 1999). Kromě toho se předpokládá, že PPARy aktivátory mohou být užitečné při léčení rakoviny prsu a tlustého střeva (PNAS 95:88068811, 1998, Nátuře Medicine 4:1046-1052, 1998).
Kromě toho, PPARy aktivátory, např. Troglitazon®, byly zahrnuty pří léčení syndromu polycystických ovárií. To je ženský syndrom, který je charakteristický chronickou neschopností ovulace a hyperandrogenismem. Ženy s tímto • · • ·
syndromem mají často resistenci k inzulínu a zvýšené riziko pro rozvoj diabetes mellitus nezávislé na inzulínu (Dunaif, Scott, Finegood, Quintana, Whitcnmb, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81:3299, 1996).
Kromě toho, bylo nedávno objeveno, že PPARy aktivátory zvyšují produkci progesteronu a inhibují steroidogenezi v zrnitých buněčných kulturách a mohou být tedy užitečné při léčení klimaktérie. (United States Patent 6.814.647 Urban et al. September 29, 1998; B. Lohrke et al. Journal of
Edocrinology, 159, 429-39, 1998). Klimakterium je definováno jako syndrom endokrinních, somatických a psychologických změn vyskytujících se u žen na konci produktivního období.
Peroxizomy jsou buněčné organely, hrající roli při kontrole redoxního potenciálu a oxidativního stresu buněk a metabolizujicí řadu substrátů jako třeba peroxid vodíku. Je mnoho poruch spojovaných s oxidativním stresem. Např. zánětlivá odezva na poškození tkání, patogeneze emfyzému, ischémie spojená s poškozením orgánů (šok), srdeční poranění vyvolané doxorubicinem, drogově závislá hepatotoxicita, arterioskleróza a hyperoxické poranění plic, které jsou všechny spojeny s produkcí reaktivních kyslíkatých částic a se změnami v reduktivní schopnosti buněk. Je tedy předpoklad, že PPARy aktivátory, mimo jiné regulující redox potenciál a oxidativní napětí v buněčné stěně, by mohly být účinné při léčení těchto onemocnění(Poynter et al, J. Biol. Chem. 273, 32833-41, 1998).
Bylo také zjištěno, že PPARa agonisty inhibují NFkBmediovanou transkripci čímž modulují různé zánětlivé odezvy jako je enzymatická kaskáda indukovatelné NO syntházy (NOS) a cyklooxygenázy-2 (COX-2) (Pineda-Torra, I. T al, 1999, Curr.
Opinion in Lipidolooy,10,151-9) a tím mohou být použity při terapeutické intervenci širokého spektra zánětlivých onemocnění a dalších patologických stavů (Colville-Nash, et aL, lournal of lmmunoloQy, 161, 978-84, 1998; Staels et al, Nátuře, 393, 790-3, 1998).
Peroxisomové proliferátory aktivují PPAR, které naopak fungují jako transkripční faktor a způsobují diferenciaci, buněčný růst a proliferaci peroxisomů. Má se za to, že PPAR aktivátory hrají roli při hyperplasii a karcinogenesi stejně jako mění enzymatickou schopnost živočišných buněk, jako třeba buněk hlodavců, ovšem zdá se, že tyto PPAR aktivátory mají minimální negativní efekt na lidské buňky (Green, Biochem. Pharm. 43(3):393, 1992). Aktivace PPAR vede k rychlému zvýšení gama glutamyltranspeptidázy a katalázy.
PPARa je aktivován mnoha mastnými kyselinami se středně dlouhým a dlouhým řetězcem a je zahrnut ve stimulaci βoxidace mastných kyselin ve tkáních jako jsou játra, srdce, skeletální svaly a hnědá adiposní tkáň (Isseman and Green, supra; Beck et al., Proč. R. Soc. Lond. 247:83-87, 1992; Gottlicher et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 89:4653-4657, 1992) . Farmakologické PPARot aktivátory, např. fenofibrát, clofibrát, genfibrozil a bezafibrát jsou také zahrnuty ve významné redukci plasmových triglyceridů společně se středně velkou redukcí LDL cholesterolu, a jsou tedy využívány obzvláště pro léčení hypertriglycidemie, hyperlipidemie a obezity. PPARa je také znám tím, že je zahrnut v zánětlivých poruchách (Schoonjans, K., Current Opionion in Lipidology, 8, 159-66, 1997).
Lidský jaderný receptor PPAR5 byl klonován z knihovny cDNA lidského buněčného osteosarkomu a je plně popsán v A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6:1634-1641 (1992), jejíž obsah je zde zahrnut jako reference. Měli bychom poznamenat, že PPARÓ se také v literatuře označuje jako ΡΡΑΚβ ··· · ·· ·φ • · ···· ··· • · · · · · · · ······ ·· ··· · • · · · · · ♦ •·· · ···«· ·· « a jako NUCl, a každé toto jméno označuje stejný receptor. Např. v A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: pp. 1634-1641, 1992, je receptor označován jako NUCl. PPARó je pozorován jak v embryonálních tak i dospělých tkáních. Bylo popsáno, že tento receptor je zahrnut v regulaci exprese některých tukově-specifických genů, a hraje roli v adipogenickém procesu (Amri, E. et al_, J. Biol. Chem. 270, 2367-71, 1995).
Je známo, že arteriosklerotické onemocnění je způsobováno mnoha faktory, např. hypertenzí, diabetem, nízkými koncentracemi lipoproteinu vysoké hustoty (HDL) a vysokými koncentracemi lipoproteinu nízké hustoty (LDL). Kromě snížení rizika díky vlivu na koncentraci lipidu v plasmě a další rizikové faktory, PPARa agonisty vyvolávají přímý artérioprotektivní působení (Frick, M. H.,et al. 1997.. Circulation 96:2137-2143, de Faire, et al. 1997. Cardiovasc. Drugs Ther. 11 Suppl 1:257-63:257-263).
Nedávno bylo zjištěno, že PPARó agonisty jsou užitečné při zvyšování koncentrací HDL a tedy při léčení arteriosklerotických onemocnění (Leibowitz et al., WO/9728149). Arteriosklerotické onemocnění zahrnují vaskulámí nemoci, onemocnění srdečních tepen, cerebrovaskulární nemoci a onemocnění periferálních cév. Koronární srdeční nemoci zahrnují CHD úmrtí, infarkt myokardu a koronární revaskularizaci. Cerebrovaskulární onemocnění zahrnují ischemický nebo hemorrhagický infarkt a přechodný ischemický atak.
PPARy subtypy jsou zahrnuty v aktivaci diferenciace adipocytů a nejsou zahrnuty ve stimulaci proliferace peroxisomů v játrech. Aktivace PPARy je podmíněna diferenciací adipocytů prostřednictvím aktivace adipocytověspecifické genové exprese (Lehmann, Moore, Smith Oliver, Wilkison, Willson, Kliewer, J. Biol. Chem., 270:12953-12956,
1995). DNA sekvence pro v Elbrecht et al., BBRC peroxisomové proliferátory,
PPARy receptory jsou popsaný 224:431-437 (1996). Ačkoliv včetně fibrátů a mastných kyselin, aktivují transkripční aktivitu PPAR, pouze deriváty prostaglandinu J2 jako třeba metabolit arachidonové kyseliny 15-deoxy-delta12, 14-prostaglandin J2 (15d-PGJ2) byl identifikován jako přirozený ligand specifický pro PPARy subtyp, který také váže thiazolidindiony. Tento prostaglandin aktivuje PPARy-specifickou adipogenezi, ovšem aktivuje PPARa pouze při vysokých koncentracích (Forman, Tontonoz. Chen, Brun, Spiegelman, Evans, Cell, 83:803-812, 1995; Kliewer,
Lenhard, Wilson, Patei, Morris, Lehman. Cell, 83:813-819, 1995). To je další důkaz, že rodina PPAR subtypů je navzájem rozdílná v jejich farmakologické odezvě na ligandy.
Bylo navrženo, že sloučeniny aktivující jak PPARa tak i PPARy by měly být potenciálními hypotriglyceridemickými léky, které mohou být použity při léčení dyslipidemie spojené s arteriosklerosou, diabetes mellitus nezávislé na inzulínu, Syndromu X (Staels, B. et al., Curr. Pharm. Des., 3 (1), 1-14 familiální kombinované hyperlipidemii (FCH). je syndrom charakteristický počátečním stavem resistence, generováním hyperinzulinémiem, a poruchy glukosové tolerance, které mohou (1997)) a Syndrom X inzulínové dyslipidemie vyústit do diabetes mellitus nezávislé na inzulínu (typ II diabetes' charakteristické hyperglykémií.
FCH
Zje charakteristické hypercholesterolemií a hypertriglyceridémií v rámci jedné rodiny pacienta.
Tento vynález se zabývá sérií sloučenin, které jsou užitečné při modulování PPAR receptorů, stejně jako mnoha dalšími farmaceutickými použitími těchto sloučenin.
Podstata vynálezu
Vynález zajišťuje nové aromatické sloučeniny a farmaceutické přípravky z nich připravené, které vážou ligandy PPAR receptorů, a které jsou užitečné jako agonisty nebo antagonisty PPAR receptorů. Vynález také zahrnuje objev nového použití dříve popsaných sloučenin.
Sloučeniny pro použití podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I
kde
a ' jsou nezávisle aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl.
heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, nebo kondenzovaný heteroarylheterocyklyl;
A je -0-, -S-, -S0-, -S02-, -NR13-, -C(0)-, -N (R14) C (0) -,
-C (0)N (R15)-, -N (Ri4) C (0) N (R15)-, -C(RX4)=N-, chemická vazba, • · • · • ·
Ru R •o-e b-o-s-e bo·
-Nb-°16 h
R-16 r14 o r
Q Rl4 ^15 •N· h ^16 b-onebo
V0'
B je -0-, -S-, -S0-, -S02-, -NR17—, chemická vazba, -C(0)-, N(R18)C(O)- nebo -C (O) N (Ri8) -;
D je -0-, -S-, -NR19-, chemická vazba, -C(0)~, -N(R2o)C(0)nebo -C (O) N (R20) -;
E je chemická vazba nebo ethylenová skupina;
a je 0 až 4;
b je 0 až 4;
c je 0 až 4;
d je 0 až 5;
e je 0 až 4;
f je 0 až 6;
g je 1 až 4;
h je 1 až 4;
Rlř R3, R5, R7, Rg a Rn jsou nezávisle na sobě vodík, halogen, alkyl, karboxyl, alkoxykarbonyl nebo aralkyl;
R2, R4, R6, Rs, Bio a R12 jsou nezávisle -(CH2)q-X;
q j e O a ž 3;
X je vodík, halogen, alkyl, alkenyl, cykloalkyl.
heterocyklyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, • 4 hydroxy, alkoxy, aralkoxy, heteroaralkoxy, karboxyl, alkoxykarbonyl, tetrazolyl, acyl, acylHNSO2-, -SR23, Y1Y2Nnebo Y3Y4NC0-;
Y1 a Y2 jsou nezávisle vodík, alkyl, aryl, aralkyl nebo heteroaralkyl nebo jeden z Y1 a Y2 je vodík nebo alkyl a druhý z Y1 a Y2 je acyl nebo aroyl;
Y3 a Y4 jsou nezávisle vodík, alkyl, aryl, aralkyl nebo heteroaralkyl;
Z je R2iO2C-, R21OC-, cyklo-imid, -CN, R21O2SHNCO~, R2iO2SHN-, (R2i)2NCO-, R2iO-, 2,4-thiazolidindionyl nebo tetrazolyl; a Ri9 a R21 jsou nezávisle vodík, alkyl, aryl, cykloalkyl nebo aralkyl;
R13, R17, R19 a R23 jsou nezávisle R22OC-, R22NHOC-, vodík, alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocyklyl, heteroaralkyl nebo aralkyl;
Ru, Ri5z Ri6 a R2o jsou nezávisle vodík, alkyl, aralkyl, karbonyl nebo alkoxykarbonyl;
nebo R14 a Ri5 tvoří společně s atomem uhlíku a atomem dusíku, prostřednictvím kterých jsou připojené, 5-ti nebo 6-ti člennou azaheterocyklylovou skupinu; nebo když a je 2 až 4, potom vicinální R3 radikály společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou Rx radikály připojené, tvoří ethylenovou skupinu, nebo když b je 2 až 4, potom vicinální R3 radikály společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou R3 radikály připojené, tvoří ethylenovou skupinu, nebo když c je 2 až 4, potom vicinální R5 radikály společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou R5 radikály připojené, tvoří ethylenovou skupinu , nebo
4· 9 ·· ·· • 4 4 ·
4 4 4 • · 4 · 4
4 · 4
44 9 4 když d je 2 až 5, potom vicinální R7 radikály společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou R7 radikály připojené, tvoří ethylenovou skupinu, nebo když e je 2 až 4, potom vicinální R9 radikály společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou Rg radikály připojené, tvoří ethylenovou skupinu, nebo nebo když f je 2 až 6, potom vicinální Rn radikály společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou Rn radikály připojené, tvoří ethylenovou skupinu, a
R22 je vodík, alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocyklyl, heteroaralkyl nebo aralkyl nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, N-oxid, hydrát nebo solvát.
Podrobný popis vynálezu
V tomto textu mají následující výrazy, pokud není uvedeno jinak, tento význam:
Definice:
V této přihlášce označuje termín „sloučenina podle tohoto vynálezu a ekvivalentní výrazy sloučeninu obecného vzorce I popsané výše, přičemž tento termín zahrnuje proléky, farmaceuticky přijatelné soli a solváty, např. hydráty, všude kde to kontext dovoluje. Podobně odkazy na intermediáty, ať již jsou nebo nejsou nárokovány, znamená, že zahrnují také jejich soli a solváty, kde to kontext dovoluje. Pro větší srozumitelnost, jsou případy, kdy to kontext dovoluje, někdy označeny přímo v textu, ovšem tyto případy jsou ryze ilustrativní a nejsou zamýšleny tak, že by omezovaly jiné případy, kde to také kontext dovoluje.
„Prolék označuje sloučeninu, která může být převedena in vivo metabolicky (např. hydrolýzou) na sloučeninu obecného
0 0
0 ·· · • · · • · ·
0000 0 • 0
vzorce I, včetně jejích N-oxidů. Např. ester sloučeniny vzorce I, obsahující hydroxyskupinu, může být in vivo převeden na matečnou sloučeninu hydrolýzou. Alternativně ester sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxyskupinu, může být převeden in vivo hydrolýzou na matečnou molekulu.
„Pacient zahrnuje jak člověka tak i savce.
„Chemická vazba označuje přímou jednoduchou vazbu mezi atomy.
„Acyl označuje H-CO- nebo alkyl-CO- skupinu, kde alkylová skupina je popsána zde. Preferované acyly obsahují nižší alkyl. Příklady acylů zahrnují formyl, acetyl, propanoyl, 2-methylpropanoyl, butanoyl a palmitoyl.
„Alkenyl označuje alifatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující uhlík-uhlík dvojnou vazbu a která může být rovná nebo rozvětvená a má 2 až 15 uhlíkových atomů v řetězci. Preferované alkenylové skupiny mají 2 až 12 uhlíkových atomů v řetězci a výhodněji od 2 do 4 uhlíkových atomů v řetězci. Rozvětvené znamená, že jedna nebo více alkylových skupin jako jsou methyl, ethyl nebo propyl jsou připojeny k lineárnímu alkenylovému řetězci. „Nižší alkenyl označuje 2 až 4 uhlíkových atomů v řetězci, který může být rovný nebo větvený. Alkenylová skupina je případně substituována jednou nebo více halogenovými skupinami. Příklady alkenylových skupin zahrnují ethenyl, propeny]., n-butenyl, i-butenyl, 3methylbut-2-enyl, n-pentenyl, heptenyl, oktenyl a decenyl.
„Alkoxy označuje alkyl-O- skupinu, kde alkylová skupina je popsána v tomto textu. Příklady alkoxyskupin zahrnují methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy a heptoxy.
„Alkoxykarbonyl označuje alkyl-O-CO- skupinu, kde alkylová skupina je popsána zde. Příklady alkoxykarbonylových skupin zahrnují methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl nebo tercbutyloxykarbonyl.
4
4 ·
4··· „Alkyl označuje alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která může být rovná nebo rozvětvená, mající 1 až 20 atomů uhlíku v řetězci. Preferované alkylové skupiny mají od 1 do asi 13 uhlíkových atomů v řetězci. Rozvětvené znamená, že jeden nebo více nižších alkylových skupin jako jsou methyl, ethyl nebo propyl jsou připojeny k lineárnímu alkylovému řetězci. „Nižší alkyl označuje 1 až 4 atomy uhlíku v řetězci, který může být rovný nebo rozvětvený. Alkyl je případně substituován s jedním nebo více alkylovými substituenty, které mohou být stejné nebo různé, a zahrnují halo, karboxy, heterocyklenyl, cykloalkyl, aryl, cykloalkenyl, heterocyklyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, heteroaralkoxykarbonyl, Y1Y2NC0-, kde Y1 a Y2 jsou nezávisle vodík, alkyl, aryl, aralkyl nebo heteroaralkyl nebo Y1 a Y2 tvoří společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou Y1 a Y2 připojeny, heterocyklyl. Příklady alkylových skupin zahrnují methyl, trifluormethyl, ethyl, npropyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl a 3-pentyl. S výhodou je alkylová skupina vybrána ze skupiny obsahující acyl, karboxy, karboxymethyl, methoxykarbonylethyl, benzyloxykarbonylmethyl a pyridylmethyloxykarbonylmethyl a alkoxykarbonyl.
„Alkylsulfinyl označuje alkyl-SO- skupinu, kde alkylová skupina byla definována výše. Preferované skupiny jsou takové, kde alkylovou skupinou je nižší alkyl.
„Alkylsulfonyl označuje alkyl-SO2- skupinu, kde alkylová skupina byla definována výše. Preferované skupiny jsou takové, kde alkylovou skupinou je nižší alkyl.
alkyl-S- skupinu, kde alkylová výše. Příklady alkylthioskupin „Alkylthio označuje skupina byla definována zahrnují methylthio, ethylthio, i-propylthio a heptylthio.
··
0 ·· 4 • 4 4 ·
4444 · ·
·*·0 · 4
4 • 44
4 4 0 • 4 4 0 0
4 4 0 • »4 44 * „Aralkoxy označuje skupinu aralkyl-Ο-, kde aralkylová skupina je definována v tomto textu. Příklady aralkoxyskupin zahrnují benzyloxy a 1- a 2-naftalenmethoxy.
„Aralkoxykarbonyl označuje skupinu aralkyl-O-CO, kde aralkylová skupina je definována v tomto textu. Příklady aralkoxykarbonylových skupin je benzyloxykarbonyl.
„Aralkyl označuje aryl-alkyl-skupinu, kde arylová a alkylová skupina jsou definovány v tomto textu. Preferované aralkylové skupiny obsahují nižší alkylové skupiny. Příklady aralkylových skupin zahrnují benzyl, 2-fenethyl a naftalenmethyl.
„Aralkylsulfonyl označuje aralkyl-SO2- skupinu, kde aralkylová skupina je definována v tomto textu.
„Aralkylsulfinyl označuje aralkyl-SO- skupinu, kde aralkylová skupina je definována v tomto textu.
„Aralkylthio označuje aralkyl-S- skupinu, kde aralkylová skupina je definována v tomto textu. Příkladem aralkylthioskupiny je benzylthio.
„Aroyl označuje aryl-CO- skupinu, kde arylová skupina je definována v tomto textu. Příklady aroylových skupin zahrnují benzoyl a 1- a 2-naftoyl.
„Aryl označuje aromatický nebo monocyklický nebo multicyklický kruhový systém se 6 až 14 uhlíkovými atomy, s výhodou od 6 do 10 uhlíkových atomů. Aryl je případně substituován s jedním nebo více „substituenty kruhového systému, které mohou být stejné nebo různé a jsou definovány v tomto textu. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, naftyl, substituovaný fenyl a substituovaný naftyl.
„Aryldiazo označuje aryl-diazo skupinu, kde aryl a diazo skupiny jsou definovány v tomto textu.
„Kondenzovaný arylcykloalkenyl označuje kondenzovaný aryl a cykloalkenyl podle zde uvedené definice. Preferované • * • · 4
• fcfc • fcfcfc ί» · · fc kondenzované arylcykloalkenyly jsou takové, kde aryl je fenyl a cykloalkenyl obsahuje od 5 do 6-ti členný kruh. Kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina může být vázána ke zbytku sloučeniny prostřednictvím libovolného atomu kondenzovaného systému, schopného takovéto vazby. Kondenzované arylcykloalkenylové skupiny mohou být případně substituovány s jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde „substituent kruhového systému je definován v textu. Příklady kondenzovaných arylcykloalkenylových skupin zahrnují 1,2-dihydronaftylenyl, indenyl, 1,4-naftochinonyl a pod.
„Kondenzovaný arylcykloalkyl označuje kondenzovaný aryl a cykloalkyl podle definice v textu. Preferované arylcykloalkyly jsou takové, kde aryl je fenyl a cykloalkylse skládá z 5 až 6-ti členného kruhu. Kondenzovaná arylcykloalkylová skupina může být vázána ke zbytku molekuly prostřednictvím libovolného atomu kondenzovaného systému, který je schopen takovéto vazby. Kondenzované arylcykloalkyly mohou být případně substituovány s jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde „substituent kruhového systému je definován v textu. Příklady kondenzovaných arylcykloalkýlových skupin zahrnují 1,2,3,4tetrahydronaftylenyl; 1,4-dimethyl-2,3-dihydronaftalenyl; 2,3-dihydro-l,4-naftochinonyl, α-tetralonyl,' β-tetralonyl a pod.
„Kondenzovaný arylheterocyklenyl označuje kondenzovaný aryl a heterocyklenyl podle zde uvedené definice. Preferované kondenzované arylheterocyklenyly jsou takové, kde aryl je fenyl a heterocyklenyl obsahuje od 5 do 6-ti členný kruh. Kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina může být vázána ke zbytku sloučeniny prostřednictvím libovolného atomu kondenzovaného systému, schopného takovéto vazby. Označení
aza, oxa a thía jako prefixy před heterocyklenylovou částí kondenzovaného arylheterocyklenylu označuje, že jako kruhový atom je přítomen dusík, kyslík nebo atom síry. Kondenzovaný arylheterocyklenyl může být případně substituován s jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde „substituent kruhového systému je definován v textu. Dusíkový atom heterocyklenylové části může být bazický dusíkový atom. Dusík nebo atom síry heterocyklenylové části kondenzovaného arylheterocyklenylu jsou také případně oxidovány na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady kondenzovaných arylheterocyklenylu zahrnují 3H-indolinyl,
2(1H)chinolinonyl, 4-oxo-l,4-dihydrochinolinyl, 2H-1oxoisochinolyl, 1,2-dihydrochinolinyl, (2H)chinolinyl Noxide, 3, 4-dihydrochinolinyl, 1,2-dihydroisochinolinyl, 3,4dihydroisochinolinyl, chromonyl, 3,4dihydroisochinooxalinyl, 4-(3H)chinazolinonyl, 4H-chromen-2yl, a pod. S výhodou 2(1H)chinolinonyl, 1,2-dihydrochínolinyl, (2H)chinolinyl N-oxid nebo 4-(3H)chinazolinonyl.
„Kondenzovaný arylheterocyklyl označuje kondenzovaný aryl a heterocyklyl podle zde uvedené definice. Preferované kondenzované arylheterocyklyly jsou takové, kde aryl je fenyl a heterocyklyl obsahuje od 5 do 6-ti členný kruh. Kondenzovaná arylheterocyklylová skupina může být vázána ke zbytku sloučeniny prostřednictvím libovolného atomu kondenzovaného systému, schopného takovéto vazby. Označení aza, oxa a thia jako prefixy před heterocyklylovou částí kondenzovaného arylheterocyklylu označuje, že jako kruhový atom je přítomen dusík, kyslík nebo atom síry. Kondenzovaný arylheterocyklyl může být případně substituován s jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde „substituent kruhového systému je definován v textu. Dusík nebo atom síry heterocyklylové části kondenzovaného arylheterocyklylu jsou
1,2,3,4-tetrahydro1,2,3, 4-tetrahydroa 1,2,3,4také případně oxidovány na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady kondenzovaných arylheterocyklylových kruhových systémů zahrnují indolinyl, o-benzoicsulfimidyl, 4chromanonyl, oxindol, 1,2 : 3,4-tetrahydroisochinolihyl,
1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, 1H-2,3-dihydroisoindol-2-yl, 2,3-díhydrobenz[f]isoindol-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydrobenz[g]isochinolin-2-yl, chromanyl, isochromanonyl, 2,3dihydrochromonyl, 1, 4-benzodioxan, chinoxalinyl a pod. S výhodou isochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalinyl, tetrahydrochinolinyl.
„Aryloxy označuje aryl-O-skupinu, kde arylová skupina je definována v textu. Příklady skupin zahrnují fenoxy a 2naftyloxy.
„Aryloxykarbonyl označuje aryl-O-CO- skupinu, kde arylová skupina je definována v textu. Příklady aryloxykarbonylových skupin zahrnují fenoxykarbonyl a naftoxykarbonyl.
„Arylsulfonyl označuje aryl-SO2-skupinu, kde arylová skupina je definována v textu.
„Arylsulfinyl označuje aryl-SO-skupinu, kde arylová skupina je definována v textu.
„Arylthio označuje aryl-S-skupinu, kde arylová skupina je definována v textu. Příklady arylthioskupin jsou fenylthio a naftylthio.
„Karbamoyl je ΝΗ2-ΟΟ- skupina.
„Karboxy označuje skupinu HO(O)C- (karboxylová kyselina).
„Sloučenina podle tohoto vynálezu a odpovídající výrazy jsou zamýšleny tak, aby zahrnovaly sloučeniny obecného vzorce
I uvedené výše, které zahrnují proléky, farmaceuticky přijatelné soli, a solváty, např. hydráty, tam kde to kontext
dovoluje. Podobně, odkazy na intermediáty, ať již jsou nebo nejsou nárokované, jsou míněny tak, aby zahrnovaly jejich soli a solváty, kde to kontext dovoluje. Pro větší srozumitelnost, jsou případy, kdy to kontext dovoluje, někdy označeny přímo v textu, ovšem tyto případy jsou ryze ilustrativní a nejsou zamýšleny tak, že by omezovaly jiné případy, kde to také kontext dovoluje.
„Cykloalkoxy označuje cykloalkyl-0 skupinu, kde cykloalkylová skupina je definována v textu. Příklady cykloalkoxy skupiny zahrnují cyklopentyloxy a cyklohexyloxy.
„Cykloalkenyl označuje nearomatický mono- nebo multicyklický kruhový systém mající 3 až asi 10 uhlíkových atomů, s výhodou od 5 do asi 10 uhlíkových atomů, který obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Preferované velikosti kruhů kruhového systému zahrnují 5-ti až 6-ti členné kruhy. Cykloalkenyl je případně substituován s jedním nebo více „substituenty kruhového systému, které mohou být stejné nebo různé, a které jsou definovány v textu. Příklady monocyklického cykloalkenylu zahrnují cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl a pod. Příkladem multicyklického cykloalkenylu je norbornylenyl.
„Cykloalkyl označuje nearomatický mono- nebo multicyklický kruhový systém mající 3 až asi 10 uhlíkových atomů, s výhodou od 5 do asi 10 uhlíkových atomů. Preferované velikosti kruhů kruhového systému zahrnují 5-ti až 6-ti členné kruhy. Cykloalkyl je případně substituován s jedním nebo více „substituenty kruhového systému, které mohou být stejné nebo různé, a které jsou definovány v textu. Příklady monocyklických cykloalkylů zahrnují cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a pod. Příkladem multicyklických cykloalkylů jsou 1-dekalin, norbornyl, adamant-(l- nebo 2-)yl a pod.
·· « φ φ φφφ „Cykloalkylen označuje divalentní, nasycenou karbocyklickou skupinu mající 3 až asi 6 uhlíkových atomů. Preferované cykloalkylenové skupiny zahrnují 1,1-, 1,2-, 1,3a 1,4-cis nebo trans-cyklohexyken a 1,1-, 1,2- a 1,3™ cyklopentylen.
„Cyklo-imid označuje sloučeninu vzorce
Cykloimidová skupina může být připojena k matečné molekule buď prostřednictvím uhlíkového nebo dusíkového atomu karbamoylové skupiny. Příkladem imidové skupiny je Nnaftylamid.
„Diazo označuje divalentní radikál -N=N-.
„Halo označuje fluor, chlor, brom nebo jod. Preferovány jsou fluor, chlor a brom, výhodněji fluor a chlor.
„Heteroaralkyl označuje heteroaryl-alkyl- skupinu, kde heteroarylová a alkylová skupina jsou definovány v textu. Preferované heteroarAlkyly obsahují nižší alkylovou skupinu. Příklady heteroaralkylových skupin zahrnují thienylmethyl, pyridylmethyl, imidazolylmethyl a pyrazinylmethyl.
„Heteroaralkylthio označuje heteroaralkyl-S- skupinu, kde heteroaralkylová skupina je definována v textu. Příkladem heteroaralkylthio skupiny je 3-pyridinpropanthiol.
„Heteroaralkoxy označuje heteroaralkyl-O- skupinu, kde heteroaralkylová skupina je definována v textu. Příkladem heteroaralkoxy skupiny je 4-pyridylmethyloxy.
„Heteroaroyl označuje heteroaryl-CO- skupinu, kde heteroarylová skupina je definována v textu. Příklady • · ·
heteroaroylových skupin jsou thiofenoyl, nikotinoyl, pyrrol2-ylkarbonyl a 1- a 2-naftoyl a pyridinoyl.
„Heteroaryldiazo označuje heteroaryl-diazo- skupinu, kde heteroaryl a diazo skupina jsou definovány v textu.
„Heteroaryl označuje aromatický monocyklický nebo multicyklický systém mající 5 až 14 uhlíkových atomů, s výhodou od 5 do 10 uhlíkových atomů, kde alespoň jeden z uhlíkových atomů v kruhovém systému je nahrazen heteroatomem, to jest jiným atomem než uhlíkem, jako např. dusíkem, kyslíkem nebo sírou. Preferovaná velikost kruhů kruhového systému zahrnuje 5-ti až β-ti členné kruhy. Heteroarylový kruh je případně substituován s jedním nebo více „substituenty kruhového systému, které mohou být stejné nebo různé, a které jsou definovány v textu. Označení aza, oxa a thia jako prefixy před heterylem označuje, že jako kruhový atom je přítomen dusík, kyslík nebo atom síry. Dusíkový atom heteroarylu může být bazický dusíkový atom a také může být případně oxidován na odpovídající N-oxid. Příklady heteroarylů a substituovaných heteroarylů zahrnují pyrazinyl, thienyl, isothiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, chinnolinyl, pteridinyl, benzofuryl, furazanyl, pyrrolyl, 1,2,4oxadiazolyl, benzoxazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridazinyl, indazolyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazo[1,2-a]pyridin, imidazo[2,lb]thiazolyl, benzofurazanyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzothienyl, thienopyridyl, thienopyrimidyl, pyrrolopyridyl, imidazopyridyl, naftyridinyl, benzoazaindol,
1.2.4- triazinyl, benzothiazolyl, furyl, imidazolyl, indolyl.
isoindolyl, indolizinyl, isoxazolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, chinazolinyl, chínolinyl,
1.3.4- thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl a triazolyl. Příklady preferovaných heteroarylových a substituovaných • ·
heteroarylových skupin zahrnují chinolinyl, indazolyl, indolyl, chinazolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, benzothiazolyl, benzoxazol, benzofuryl, chinoxalinyl, benzimidazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, benzothienyl a isoquinolinyl.
„Kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl označuje kondenzovaný heteroaryl a cykloalkenyl, kde heteroaryl a cykloalkenylová skupina jsou definovány v textu. Preferované kondenzované heteroarylcykloalkenyly jsou takové, kde heteroaryl je fenyl a cykloalkenyl je 5-ti až 6-ti členný kruh. Kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl může být připojen ke zbytku molekuly prostřednictvím libovolného atomu kondenzovaného systému, schopného takovéto vazby. Označení aza, oxa a thia jako prefixy před heteroarylovou částí kondenzovaného heteroarylcykloalkenylu označuje, že kruhový atom je přítomen dusík, kyslík nebo atom heteroarylcykloalkenyl může být s jedním nebo více substituenty „substituent kruhového systému je definován v textu. Dusíkový atom heteroarylové části kondenzovaného heteroarylcykloalkenylu může být bazický dusíkový atom. Dusík heteroarylové části kondenzovaného heteroarylcykloalkenylu může být také případně oxidován na odpovídající N-oxid. Příklady kondenzovaného heteroarylcykloalkenylu zahrnují 5,6dihydrochinolyl; 5,6-dihydroisochinolyl; 5,6dihydrochinoxalinyl; 5,6-dihydrochinazolinyl; 4,5-dihydro-lHbenzimidazolyl; 4,5-dihydrobenzoxazolyl; 1,4-nafthochinolyl a pod.
jako síry. případně kruhového
Kondenzovaný substituován systému, kde „Kondenzovaný heteroarylcykloalkyl označuje kondenzovaný heteroaryl a cykloalkyl, kde heteroaryl a cykloalkylová skupina jsou definovány v textu. Preferované kondenzované heteroarylcykloalkyly jsou takové, kde se • « • 4444 heteroaryl skládá z 5- až β-ti členných kruhů a cykloalkyl je 5-ti až 6-ti členný kruh. Kondenzovaný heteroarylcykloalkyl může být připojen ke zbytku molekuly prostřednictvím libovolného atomu kondenzovaného systému, schopného takovéto vazby. Označení aza, oxa a thia jako prefixy před heteroarylovou částí kondenzovaného heteroarylcykloalkylu označuje, že jako kruhový atom je přítomen dusík, kyslík nebo atom síry. Kondenzovaný heteroarylcykloalkyl může být případně substituován s jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde „substituent kruhového systému je definován v textu. Dusíkový atom kondenzovaného heteroarylcykloalkylu dusíkový atom. Dusík heteroarylová heteroarylová části může být bazický části kondenzovaného heteroarylcykloalkylu může být také případně oxidován na
Příklady kondenzovaného odpovídající N-oxid.
heteroarylcykloalkylu zahrnují 5,6,7,8-tetrahydrochinolinyl;
5,6,7,85,6,7,8-tetrahydrochinazolyl;
5,6,7,8-tetrahydroisochinolyl; tetrahydrochinoxalinyl;
4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazolyl; 4,5,6,7-tetrahydrobenzoxazolyl; ΙΗ-4-oxa-l,5-diazanaftalen-2-onyl; 1,3dihydroimidizol-[4,5]-pyridin-2-onyl, 2,3-dihydro-l,4dinaftochinonyl a podobně, s výhodou 5,6,7,8tetrahydrochinolinyl nebo 5,6,7,8-tetrahydroisochinolyl.
„Kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl označuje kondenzovaný heteroaryl a heterocyklenyl, kde heteroaryl a heterocyklenylová skupina jsou definovány v textu. Preferované kondenzované heteroarylheterocyklenyly jsou takové, kde heteroaryl obsahuje 5-ti až 6-ti členný kruh a heterocyklenyl je 5-ti až 6-ti členný kruh. Kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl může být připojen ke zbytku molekuly prostřednictvím libovolného atomu, schopného takovéto vazby. Označení aza, oxa a thia jako prefixy před heteroarylovou nebo heterocyklenylovou částí kondenzovaného heteroarylheterocyklenylu označuje, že jako kruhový atom je přítomen dusík, kyslík nebo atom síry. Kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl může být případně s jedním nebo více substituenty kruhového „substituent kruhového systému je definován v textu. Dusíkový atom kondenzovaného heteroarylheterocyklenylu může být bazický dusíkový atom. Dusík nebo atom síry heteroarylové substituován systému, kde nebo heterocyklenylové části kondenzovaného heteroarylheterocyklenylu jsou také případně oxidovány na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady kondenzovaných heteroarylheterocyklenylů jsou 7,8dihydro[1,7]naftyridinyl; 1,2-dihydro[2,7]naftyridinyl; 6,7dihydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridyl; 1,2-dihydro-1,5naftyridinyl; 1,2-dihydro-l,6-naftyridinyl; 1,2-dihydro-l,7naftyridinyl; 1,2-dihydro-l,8-naftyridinyl; 1,2-dihydro-2,6naftyridinyl a pod.
„Kondenzovaný heteroarylheterocyklyl označuje kondenzovaný heteroaryl a heterocyklyl, kde heteroaryl a heterocyklylová skupina jsou definovány v textu. Preferované kondenzované heteroarylheterocyklyly jsou takové, kde heteroaryl obsahuje 5-ti až 6-ti členný kruh a heterocyklyl se skládá z 5-ti až 6-ti členného kruhu. Kondenzovaný heteroarylheterocyklyl může být připojen ke zbytku molekuly prostřednictvím libovolného atomu, schopného takovéto vazby. Označení aza, oxa a thia jako prefixy před heteroarylovou nebo heterocyklylovou části kondenzovaného heteroarylheterocyklylu označuje, že jako kruhový atom je
Kondenzovaný substituován systému, kde přítomen dusík, kyslík nebo atom síry.
heteroarylheterocyklyl může být případně s jedním nebo více substituenty kruhového „substituent kruhového systému je definován v textu
Dusíkový atom kondenzovaného heteroarylheterocyklylu může být bazický dusíkový atom. Dusík nebo atom síry heteroarylové nebo heterocyklylové části kondenzovaného heteroarylheterocyklylu jsou také případně oxidovány na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady kondenzovaných heteroarylheterocyklylů zahrnují 2,3-dihydrolH-pyrrolo[3.4-b]chinolin-2-yl; 1,2,3,4-tetrahydrobenzo [b][1,7]naftyridin-2-yl; 1,2,3,4-tetrahydrobenzo [b][1,6]naftyridin-2-yl; 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]indol-2-yl; 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[4,3-b]indol-2yl, 2,3,-dihydro-lH-pyrrolo[3,4-b]indol-2-yl; lH-2,3,4,5tetrahydroazepino[3,4-b]indol-2-yl; 1H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[4,3-b]indol-3yl; 1H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[4,5b]indol-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydro[1,7]naftyridinyl; 1,2,3,4tetrahydro[2,7]nafthyridyl; 2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3b]pyrídyl; 2,3-dihydro[1,4]dioxino[2.3-b]pyridyl; 3,4dihydro-2H-l-oxa[4,6]diazanaftalenyl; 4,5,6,7-tetrahydro-3Himidazo[4,5-c]pyridyl; 6,7-dihydro[5,8]diazanafthalenyl;
1.2.3.4- tetrahydro[1,5]naftyridinyl; 1,2,3,4- tetrahydro[1,6]naftyridinyl; 1,2,3,4-tetrahydro[1.7]naftyridinyl:
1.2.3.4- tetrahydro[1,8]naftyridinyl; 1,2,3,4-tetrahydro[2,6]nafthyridinyl a pod.
„Heteroarylsulfonyl označuje heteroaryl-S02- skupinu, kde heteroarylová skupina je definována v textu. Příkladem heterarylsulfonylové skupiny je 3-pyridinpropansulfonyl.
„Heteroarylsulfinyl označuje heteroaryi-SO- skupinu, kde heteroaryl je definován v textu.
„Heteroarylthio označuje heteroaryl-S- skupinu, kde heteroarylová skupina je definována v textu. Příkladem heterarylthio skupiny je pyridylthio a chinolinylthio.
„Heterocyklenyl označuje nearomatický monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový kruhový systém mající 3 až 10 atomů uhlíku, s výhodou 5 až 10 uhlíkových atomů, kde alespoň jeden uhlíkový atom kruhového systému je vyměněn heteroatomem, např. dusíkem, kyslíkem nebo atomem síry, a který obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Preferované velikosti kruhů jsou takové, kde kruhový systém obsahuje 5-ti až 6-ti členný kruh. Označení aza, oxa a thia jako prefixy před heterocyklenylem označuje, že jako kruhový atom je přítomen dusík, kyslík nebo atom síry. Heterocyklenyl může být případně substituován s jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde „substituent kruhového systému je definován v textu. Dusíkový atom heterocyklenylu může být bazický dusíkový atom. Dusík nebo atom síry heterocyklenylu jsou také případně oxidovány na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid.
azaheterocyklenylových azaheterocyklenylových
Příklady monocyklických a substituovaných monocyklických skupin zahrnují 1,2,3,4tetrahydropyridin, 1,2-dihydropyridyl, 1,4-díhydropyridyl,
1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4(3H)pyrimidon, 1,4,5,6tetrahydropyrimídin, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 2imidazolinyl, 2-pyrazolinyl a pod. Příklady oxaheterocyklenylových skupin zahrnují 3,4-dihydro-2H-pyran, dihydrofuryl a fluordihydrofuryl. Příkladem multicyklických oxaheterocyklenylových skupin je 7-oxabicyklo[2.2.1]heptenyl. Příklady monocyklických thiaheterocyklenylových kruhů zahrnují dihydrothiofenyl a dihydrothiopyranyl.
„Heterocyklyl označuje nearomatický nasycený monocyklický nebo multicyklický kruhový systém mající 3 až asi 10 atomů uhlíku, s výhodou 5 až 10 uhlíkových atomů, kde alespoň jeden uhlíkový atom kruhového systému je vyměněn heteroatomem, např. dusíkem, kyslíkem nebo atomem síry. Preferované velikostí kruhů jsou takové, kde kruhový systém obsahuje 5-ti až 6-ti členný kruh. Označení aza, oxa a thia jako prefixy před heterocyklylem označuje, ze jako kruhový atom je přítomen dusík, kyslík nebo atom síry. Heterocyklyl může být případně substituován s jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde „substituent kruhového systému je definován v textu. Dusíkový atom heterocyklylu může být bazický dusíkový atom. Dusík nebo atom síry heterocyklylu jsou také případně oxidovány na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady monocyklických heterocyklylových skupin zahrnují piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, 1,3-dioxolanyl, 1,4-dioxanyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothiofenyl, tetrahydrothiopyranyl a pod. Příklady multicyklických heterocyklických kruhů zahrnují 1,4 diazabicyklo-[2.2.2]oktan a anhydrid 1,2-cyklohexandikarboxylové kyseliny.
„Substituent kruhového systému zahrnuje vodík, alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, aroyl, halo, nitro, kyano, karboxy, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, arylsulfonyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, heteroarylsulfinyl, alkylthio, aralkoxy, acyl, alkoxykarbonyl, alkylsulfonyl. alkylsulfinyl, arylthio, heteroarylthio, aralkylthio, heteroaralkylthio, kondenzovaný cykloalkyl, heterocyklyl, kondenzovaný kondenzovaný cykloalkenyl, kondenzovaný heterocyklenyl, arylazo, heteroarylazo, RaRbN-, RcRaNCO-, RcO2CN- a RaRbNS02- kde Ra a RD jsou nezávisle vodík, alkyl, aryl, aralkyl nebo heteroaralkyl, nebo jeden z Ra a Rb je vodík nebo alkyl a druhý z Ra a Rb je aroyl nebo heteroaroyl. Rc a Rd jsou nezávisle vodík, alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, aralkyl nebo heteroaralkyl. Pokud je kruh cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl nebo heterocyklenyl, substituent kruhového ·· • · • · · ·· • * • · · ···· · systému může také zahrnovat methylen (H2C=) , oxo (0=), thioxo (S=) na jeho atomu uhlíku. S výhodou jsou substituenty kruhu vybrány ze skupiny obsahující oxo (0=), (nižší)alkyl, aryl, alkoxy, aralkoxy, halo, trifluormethyl, karboxy, alkoxykarbonyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný benzyloxy, případně substituovaný cyklohexyl, případně substituovaný cyklobutyl, případně substituovaný heteroaryl a RcO2CN-, kde Rc je cykloalkyl.
„Tetrazolyl označuje skupinu vzorce , kde její vodíkový atom je případně nahrazen alkylem, karboxyalkylem nebo alkoxykarbonylalkylem.
„Vázací činidlo ligandu PPAR receptoru označuje ligand, který se váže k PPAR receptoru. Vázací činidla ligandu PPAR receptoru podle tohoto vynálezu jsou užitečná jako agonisty a antagonisty PPAR-a, PPAR-δ nebo PPAR-γ receptoru.
Termín „farmaceuticky přijatelná sůl označuje relativně netoxíckou, adiční sůl anorganické nebo organické kyseliny sloučeniny podle tohoto vynálezu. Sůl může být připravena in šitu během konečné izolace a čištění sloučeniny nebo odděleně reakcí čisté sloučeniny ve formě její volné báze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou a izolací takto vzniklé soli. Příklady solí zahrnují hydrobromid, hydrochlorid, sulfát, bisulfát, fosfát, nitrát, acetát, oxalát, valerát, oleát, palmitát, stearát, laurát, borát, benzoát, laktát, fosfát, tosylát, citrát, maleát, fumarát, sukcinát, tartarát, naftylát, mesylát, glukoheptonát, laktiobionát, laurylsulfonát a pod. (Viz, např. S. M. Berge, et al. Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66: 1-19, 1977, jejíž obsah je zde zahrnut jako reference.)
9 4
I 4 4
4 9 • · · · · • · > · · · · „Léčení označuje částečné nebo úplné uvolnění nebo prevenci jednoho nebo více fyziologických nebo biochemických parametrů spojených s PPAR aktivitou.
Termín „modulovat označuje schopnost sloučeniny buď přímo (vázáním na receptor jako ligand) nebo nepřímo (jako prekurzor ligandu nebo jako iniciátor, který povzbuzuje produkci ligandu z prekurzoru) indukuje expresi genu(ů) udržovanou pod hormonální kontrolou nebo potlačuje expresi genu(ů) udržovanou pod takovouto kontrolou.
Termín „obezita popisuje obecně jedince, kteří jsou alespoň 20 až 30% nad průměrnou hmotností lidí daného pohlaví, stáří a výšky. Technicky je „obézní definováno pro muže jako jedinci, jejichž tělesný hmotnostní index je vyšší než 27,3 kg/m2. Odborníci v oboru snadno rozpoznají, ze způsob podle tohoto vynálezu není omezen pouze na ty, kteří spadají pod výše uvedené kritérium. Způsob podle tohoto vynálezu může být opravdu výhodně praktikován u jedinců, kteří jsou mimo tato tradiční kritéria, např. u těch, kteří jsou náchylní k obezitě.
Výraz „množství účinné pro snížení koncentrace glukosy v krvi popisuje koncentraci sloučeniny, dostatečnou pro zajištění oběhové koncentrace uskutečnění požadovaného efektu, typicky v rozmezí od 10 nM do dostatečně vysoké pro Takováto koncentrace je μΜ, přičemž koncentrace v rozmezí od asi 100 nm do asi 500 nM jsou preferovány.
Výraz .množství koncentrace dostatečnou ucinne pro sníženi triglyceridů popisuje koncentraci sloučeniny, pro zajištění oběhové koncentrace dostatečně vysoké, prd uskutečnění požadovaného efektu. Takováto koncentrace je typicky v rozmezí od 10 nM do 2 μΜ, přičemž koncentrace v rozmezí od asi 100 nm do asi 500 nM jsou preferovány.
«» φ • · · «
• 11
111 1 111
111
19
Preferovaná provedení preferovaná provedení podle tohoto vynálezu zahrnují použití sloučenin vzorce I (a jejich farmaceutických přípravků) jako vázacích činidel pro PPAR receptory.
Konkrétněji, použití sloučenin obecného vzorce I, které vážou PPAR-α receptor, sloučenin obecného vzorce I, které vážou PPAR-δ receptor, sloučenin obecného vzorce I, které vážou PPAR-γ receptor, sloučenin obecného vzorce I, které vážou PPAR-α receptor a PPAR-γ receptor, sloučenin obecného vzorce I, které vážou PPAR-α receptor a PPAR-δ receptor, sloučenin obecného vzorce I, které vážou PPAR-γ receptor a PPAR-δ receptor, sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako agonisty PPAR receptoru, sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako agonisty PPAR-α receptoru, sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako agonisty PPAR-δ receptoru, sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako agonisty PPAR-γ receptoru, sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako agonisty PPAR-α a PPAR-γ receptoru, sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako agonisty PPAR-α a PPAR-δ receptoru, sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako agonisty
PPAR-γ a PPAR-δ receptoru, *· « • « « • · * • ···» • >
···· 0 • *· ·* ·· · · * · · • β 0 0 · • · « » 0 · • · · · ·
0·· 4« 00 0
sloučenin obecného vzorce I, které funguj í jako
antagonisty PPAR-α receptoru a agonisty PPAR-γ receptoru,
sloučenin obecného vzorce I, které funguj í jako
antagonisty PPAR-cc receptoru a agonisty PPAR-δ receptoru,
sloučenin obecného vzorce I, které funguj í jako
antagonisty PPAR-γ receptoru a agonisty PPAR-δ receptoru,
sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako agonisty
PPAR-cc receptoru a antagonisty PPAR-γ receptoru,
sloučenin obecného vzorce I, kte: ré fungují jako agonisty
PPAR-cc receptoru a antagonisty PPAR-δ receptoru,
sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako agonisty
PPAR-γ receptoru a antagonisty PPAR-δ receptoru,
sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako
antagonisty PPAR receptoru,
sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako
antagonisty PPAR-cc receptoru,
sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako
antagonisty PPAR-δ receptoru,
sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako
antagonisty PPAR-γ receptoru,
sloučenin obecného vzorce I, které fungují jako
antagonisty PPAR-α a PPAR-γ receptorů,
sloučenin obecného vzorce I, které funguj í jako
antagonisty PPAR· -cc a PPAR-δ receptorů,
sloučenin obecného vzorce I, které funguj í jako
antagonisty PPAR· -γ a PPAR-δ receptorů.
Provedení podle tohoto vynálezu se zabývá léčením pacientů trpících fyziologickou poruchou, schopnou modulace sloučeninou vzorce I, mající vázací aktivitu na PPAR ligand, přičemž zahrnuje to, že se pacientům podává farmaceuticky
účinné množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Fyziologická porucha schopná modulování zahrnuje např. buněčnou diferenciaci za vzniku buněk akumulujících lipidy, regulaci insulinové citlivosti a koncentrace glukosy v krvi, které jsou zahrnuty v hypoglykemii/hyperinsulinismu (vznikající např. při abnormální funkci pankreatických beta buněk, tumory vylučující insulin a/nebo autoimunitní hypoglykémia díky protilátkám k insulinu, autoprotilátky insulinového receptorů, nebo autoprotilátky, které jsou stimulátory pankreatických beta buněk), diferenciaci macrofágu, která vede ke vzniku atherosklerotického plaku, zánětlivé odezvy, karcinogenesis, hyperplasie, expresi adipocytového genu, diferenciaci adipocytů, redukce hmotnosti pankreatických β-buněk. vylučování insulinu, tkáňová citlivost k inzulínu, růst liposarkomových buněk, chronickou anovulací, hyperandrogenismus, výrobu progesteronu, steroidogenezi, redox potenciál a oxidativní stress v buňkách, produkci synthasa (NOS), zvýšená gamma glutamyl transpeptídása, katalása, triglyceridy plasma , HDL and LDL cholesterolové koncentrace a pod.
Další provedení tohoto vynálezu se zabývá způsobem léčeni nemocných stavů u pacientů s farmaceuticky účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, přičemž nemoc je spojena s fyziologicky škodlivou koncentrací insulinu, glukosy, volných mastných kyselin (FFA) nebo triglyceridů v krvi.
Provedení tohoto vynálezu se zabývá léčením pacientů trpících fyziologickou poruchou spojenou s fyziologicky škodlivou koncentrací triglyceridů v krvi, přičemž se podává pacientům farmaceuticky účinné množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
• ·
Formou tohoto vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceutických přípravků jako antidiabetických, antilipidemických, antihypertensivních nebo antiarteriosklerotických činidel nebo pro léčení obezity.
Další formou tohoto vynálezu je způsob léčeni hyperglykémie u pacientů, vyznačující se tím, že se pacientům podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro snížení koncentrace krevní glukosy. S výhodou forma hyperglykémie podle tohoto vynálezu je diabetes typu II.
Další forma tohoto vynálezu je směřována ke způsobu snížení koncentrace triglyceridů u pacientů, vyznačující se tím, že se pacientů podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro snížení koncentrace triglyceridů.
Další provedení tohoto vynálezu se zabývá způsobem léčení hyperinsulinismu u pacientů, zahrnující podávání terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Další provedení tohoto vynálezu je směrováno ke způsobu léčení insulinové resistence u pacientů, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Další provedení tohoto vynálezu je směrováno ke způsobu léčení kardiovaskulární nemoci, jako třeba arteriosklerózy u pacientů, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Další provedení tohoto vynálezu je směrováno ke způsobu léčení hyperlipidemie u pacientů, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Další provedení tohoto vynálezu je směrováno ke způsobu léčení hypertense u pacientů, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Další provedení tohoto vynálezu je směrováno ke způsobu léčení poruch stravování u pacientů, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Léčení poruch stravování zahrnuje regulaci chuti k jídlu a/nebo regulaci příjmu potravy u pacientů trpících nedostatečným příjmem potravy jako je třeba anorexie stejně jako u pacientů s poruchami přejídání jako je obezita a bulimie.
Další provedení tohoto vynálezu je směrováno ke způsobu léčení nemocných stavů spojených s koncentrací HDL, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Nemoci spojené s nízoku koncentrací HDL zahrnuje arteriosklerotické nemoci.
Další provedení tohoto vynálezu je směrováno ke způsobu léčení syndromu polycystických ovárií, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Další provedení tohoto vynálezu je směrováno ke způsobu léčení klimakteria, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Další provedení tohoto vynálezu je směrováno ke způsobu léčení chronické obstruktivní plicní nemoci (emfyzém nebo chronická bronchitida), vyznačující se tím, že se pacientům
i
I podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je zajištění nových farmaceutických přípravků, které jsou účinné jako samotné nebo při využití v kombinované terapií, protože obsahují množství aktivních složek, které mohou být využity podle tohoto vynálezu.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je zajištění způsobu léčení nemocných stavů u pacientů spojených s fyziologicky škodlivými koncentracemi insulinu, glukosy, volných mastných kyselin (FFA) nebo triglyceridů v krví, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a také podáváním terapeuticky účinného množství dalšího hypoglykemického činidla.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je zajištění způsobu léčení nemocných stavů u pacientů spojených s fyziologicky škodlivými koncentracemi insulinu, glukosy, volných mastných kyselin (FFA) nebo triglyceridů v krvi, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a také podáváním terapeuticky účinného množství biguanídinové sloučeniny.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je zajištění způsobu léčení nemocných stavů u pacientů spojených s fyziologicky škodlivými koncentracemi insulinu, glukosy, volných mastných kyselin (FFA) nebo triglyceridů v krvi, vyznačující se tím, že se pacientům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a také podáváním terapeuticky účinného množství metforminu.
Vynález také zajišťuje soupravy nebo jednotlivá balení kombinující dvě nebo více aktivních složek užitečných při léčení nemocí. Souprava může zajišťovat (sama nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem) sloučeninu obecného vzorce I a další hypoglykemické činidlo (samotná nebo v kombinaci s ředidlem nebo nosičem).
V oboru je známo mnoho hypoglykemických činidel, např. insulin; biguanidiny, jako je metformin a buformin: sulfonylmočoviny jako jsou acetohexamid, chloropropamid, tolazamid, tolbutamid, glyburid, lypizid a glyclazid; thiazolidinediony, jako je troglitazon; inhibitory oc-' glycosidáz jako jsou acarbosa a miglatol a agonisty B3 adrenoreceptoru jako jsou CL-316.243.
Protože sulfonylmočoviny jsou známé tím, že jsou schopné stimulovat uvolňování insulinu, ovšem nejsou schopné působit na insulinovou resistenci a sloučeniny obecného vzorce I jsod. schopné působit na insulinovou resistenci, je zřejmé, že kombinace těchto léčiv by mohla být použita jako léčivo pro podmínky spojené jak s nedostatečným vylučováním insulinu tak i insulinovou resistenci.
Vynález tedy také zajišťuje způsob léčení diabetes mellitus typu II u pacientů, vyznačující se tím, že se pacientům podává sloučenina obecného vzorce I a jedna nebo více dalších hypoglykemických činidel vybraných ze skupin/ obsahující sulfonylmočoviny, biguanidiny, thiazolidindiony, agonisty B3-adrenoreceptoru, inhibitory α-glykosidáz insulin.
Vynález také zajišťuje způsob léčení diabetes mellitus typu II u pacientů, vyznačující se tím, že se pacien-tůrnpodává sloučenina obecného vzorce I a sulf onylmočo vina vybraná ze skupiny obsahující acetoxihexamid, chlorpropamid z tolazamid, tolbutamid, glyburid, glypizid a glyclazid.
Vynález také zajišťuje způsob léčení diabetes mellitu^ typ II u pacientů, vyznačující se tím, že se pacientům podavs sloučenina obecného vzorce I a biguanidin vybraný ze skupi^ůG obsahující metformin a buformin.
· • · · • · · · · » » · » · · ·
Vynález také zajišťuje způsob léčení diabetes mellitus typ II u pacientů, vyznačující se tím, že se pacientům podává sloučenina obecného vzorce I a inhibitory a-glykosidáz, vybranými ze skupiny obsahující acarbosu a miglatol.
Vynález tedy také zajišťuje způsob léčení diabetes mellitus typ II u pacientů, vyznačující se tím, že se pacientům podává sloučenina obecného vzorce I a thiazolidindion, např. troglitazon.
Jak bylo naznačeno výše, sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více hypoglykemickými činidly. Kombinační terapie zahrnuje podávání jednoduché dávky farmaceutického přípravku, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I a jednoho nebo více hypoglykemického činidla, dalšího sloučeniny obecného vzorce stejně jako podávání a každého dalšího hypoglykemického činidla v jeho vlastní dávce farmaceutické obecného vzorce formulace. Např. sloučenina hypoglykemické činidlo může být podávána pacientům společně v jedné dávce pro orální podávání jako jsou tablety nebo kapsle nebo každé činidlo může být podáváno v oddělené dávce přípravku oddělené a jedno pro orální podávání. Je-li použito dávkování přípravků, sloučenina obecného vzorce I nebo více dalších hypoglykemických činidel mohou být podávány v podstatě ve stejný čas, to jest souběžně, nebo odděleně v čase, to jest postupně.
Např. sloučenina obecného vzorce I může být podávána v kombinaci s jedním nebo více následujících hypoglykemických činidel: insulin; biguanidiny, jako je metformin a buformin:
chloropropamid, a glyclazid; inhibitory asulfonylmočoviny jako jsou acetohexamid, tolazamid, tolbutamid, glyburid, lypizid thiazolidinediony, jako je troglitazon;
9
9 9 ·
9 9
99999
9
9999 9 · • 99
9· 9 9 • 9 9 9 · <9 9 9 • 9 9 9 glycosidáz jako jsou acarbosa a miglatol a agonisty B3 adrenoreceptoru jako jsou CL-316.243.
Sloučenina obecného vzorce I se s výhodou podává s biguanidinem, obzvláště metforminem.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují alespoň tři aromatické nebo heteroaromatické kruhy, které mohou být označeny jak je ukázáno na níže uvedeném vzorci II a u něhož je také uveden jeho substituční profil společně se vzájemným postavením řetězců.
Rl2 ——vKruh I
-Spojka I
Kruh II Spojka II Kruh III Spojka III b>D-e >rE—2
Preferovaný aspekt sloučenin obecného vzorce II je
sloučenina, kde '— je chínolinyl, benzothiofenyl, vybrán ze skupiny obsahující benzoimidazolyl, chinazolinyl, benzothiazolyl, chinazolyl, chinoxalinyl, naftyl, pyridyl, ΙΗ-indazolyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, benzofuranyl, thienyl nebo indolyl a jeden konec spojky I je připojen k s výhodou v poloze 2 kruhové skupiny.
Dalším aspektem sloučenin obecného vzorce II
sloučenina, kde je 6-ti členný aryl nebo • · ·· · » · * • · • »· · · ·· ·· • · « • · φ · • · · · φ • · φ φ ♦ ·· φ· · heteroarylová skupina a spojka I a spojka II jsou navzájem
připojeny k xv pozicích 1,3- nebo 1,4-.
Dalším aspektem sloučenin obecného vzorce II je sloučenina kde
je naftylová skupina, spojka I a spojka θ
II jsou připojeny k —v polohách 1,4- nebo 2,4-na naftylové skupině.
Další preferované aspekty sloučenin obecného vzorce II jsou popsány níže uvedeným obecným vzorcem V:
Rk
Rn v—z 8 Ά °10 R12
R (V) kde R7, R8, c, d, e, f, D, E a Z jsou definovány výše, c + d = 1 až 3 a R' a R'' jsou substituenty kruhového systému.
Další aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto
vynálezu, kde je případně substituovaný aryl, případně substituovaný azaheteroaryl nebo případně
substituovaný kondenzovaný arylheterocyklenyl a je případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl nebo případně substituovaný kondenzovaný « · • · arylheterocyklenyl,
je případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný kondenzovaný arylheterocykloalky nebo případně substituovaný kondenzovaný arylheterocyklenyl.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde a = 1 nebo 2, Rx a R2 jsou vodík, A je chemická vazba a b = 0.
Další aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde a = 0, A je —o-B-o
, R15 a Ri6 jsou vodík, g je 1, 2 nebo 3 a b = 0.
Další aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu kde a = 0, A je NRn-, b = 1, R3 a R4 jsou vodík.
Další aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde když a = 2 potom vicinální Ri radikály tvoří společně s uhlíkovými atomy, prostřednictvím kterých jsou tyto radikály připojeny, ethylenovou skupinu, R2 je vodík, A je chemická vazba a b = 0.
Další aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde a = 1, 2 nebo 3, R3 a R2 jsou vodík, A je -O- a b - 0.
Další aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde a = 1, R3, R2, R3 a R4 jsou vodík, A je -O- a b = 1.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde c = 1 nebo 2, R5 a R6 jsou vodík nebo alkyl, B je chemická vazba, a d = 0.
• · · » ···· » • · * · · ·
Další aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde když c = 2 , potom vicinální R5 radikály tvoří společně s uhlíkovými atomy, prostřednictvím kterých jsou tyto radikály připojeny, ethylenovou skupinu, R6 je vodík, B je chemická vazba a d = 0.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde c = 0 nebo 1, R5 a R7 jsou vodík; Bje0- a d = 0 nebo 1.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde c = 0, B = -C(0)- nebo -S(0)2~, d = 1 a R7 a Rg jsou nezávisle vodík nebo alkyl.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle
tohoto vynálezu, kde c = 0, f = 0, D a E je chemická vazba,
Z je R21O2SHNCO- a R21 je fenyl.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle
tohoto vynálezu, kde e = 0, f = 0 nebo 1, D a E je chemická
vazba, Z je tetrazolyl, HN2CO- nebo -CO2R2i a R2i je vodík nebo
nižší alkyl.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle
tohoto vynálezu, kde e = 0, f = 0 nebo 1, D je -0- nebo
chemická vazba, E je chemická vazba, Z je tetrazolyl, HN2C0-
nebo -CO2R2i a R2] je vodík nebe > nižší alkyl •
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle
tohoto vynálezu, kde e = 0, f = 0 nebo 1, D je -0- nebo
chemická vazba, E je chemická vazba, Rn a Ri2 jsou vodík nebo
alkyl, Z je tetrazolyl, HN2CO- nebo -CO2R2i a R2i je vodík nebo
nižší alkyl.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle
tohoto vynálezu, kde když e = 2, potom vicinální Rg radikály
tvoří společně s uhlíkovými atomy, prostřednictvím kterých jsou tyto radikály připojeny, ethylenovou skupinu, f = 0, D a
E je chemická vazba a Z je -CO2R2i a R21 je vodík.
0 ·· 0 • 0 0 • 0 ·
000· • · • 000 ·
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde e = 0, f = 3, D je -Ο-, E je chemická vazba, Ru a R12 jsou vodík nebo alkyl, nebo alespoň jeden z Ru a R12 je karboxyl nebo alkoxykarbonyl; Z je tetrazolyl, nebo -CO2R21 a R21 je vodík nebo nižší alkyl.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde e = 0, f = 1, 2 nebo 3, D je -C(O)-, E je chemická vazba, R1X a Rx2 jsou vodík nebo alkyl, Z je tetrazolyl nebo -CO2R2i a R21 je vodík nebo nižší alkyl.
Preferovaný aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle py tohoto vynálezu, kde ---- je případně substituovaný chinolinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, isochiolinyl, Nalkylchinolin-4-onyl, chinazolin-4-onyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, indolinyl, oxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl., triazolyl, pyridyl pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, fenyl nebo naftalenylová skupina, kde substituent je substituent kruhového systému definovaný výše, výhodněji substituent vybraný ze skupiny obsahující fenyl, substituovaný fenyl, thíenyl, substituovaný thienyl, cykloalkyl, nižší alkyl, rozvětvený alkyl, fluor, chlor, alkoxy, aralkyloxy, trifluormethyl a trifluormethyloxy.
Preferovanějším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde — je nesubstituovaný chinolin-2-yl, 3-substituovaný chinolin-2-yl, 4-substituovaný chinolin-2-yl, 6-substituovaný chinolin-2-yl nebo 742 «
♦ · ·
9 ·
9999 · • :
9 9 9 · substituovaný chinolin-2-yl; nesubstituovaný chinozalin-2-yl, 3-substituovaný chinozalin-2-yl, 6-substituovaný chinozalin2-yl nebo 3,6-disubstituovaný chinozalin-2-yl; nesubstituovaný chinazolin-2-yl, 4-substituovaný chinazolin2-yl nebo 6-substituovaný chinazolin-2-yl; nesubstituovaný isochinolin-3-yl, 6-substituovaný isochinolin-3-yl nebo 7substituovaný isochinolin-3-yl; 3-substituovaný-chinazolin-4on-2-yl; N-substituovaný chinolin-4-on-2-yl; 2-substituovanýoxazol-4-yl nebo 2,5-disubstituovaný-oxazol-4-yl; 4substituovaný oxazol-2-yl nebo 4,5-disubstituovaný-oxazol-2yl; 2-substituovaný thiazol-4-yl nebo 2, 5-disubstituovaný thiazol-4-yl; 4-substituovaný thiazol-2-yl nebo 4,5disubstituovaný-thiazol-2-yl; 6-substituovaný-[1,2,4]oxadiazol-3-yl; 3-substituovaný-[1,2,4]oxadiazol-5-yl; 5substituovaný-imidazol-2-yl nebo 3,5-disubstituovanýimidazol-2-yl; 2-substituovaný-imidazol-5-yl nebo 2,3disubstituovaný-imidazol-5-yl; 3-substituovaný-isoxazol-5-yl; 5-substituovaný-isoxazol-3-yl; 5-substituovaný-[1,2,4] thíadiazol-3-yl; 3-substituovaný-[1,2,4]-thiadiazol-5-yl; 2substituovaný-[1,3,4]thiadiazol-5-yl; 2-substituovaný[1,3,4]-oxadiazol-5-yl; l-substituovaný-pyrazol-3-yl; 3substituovaný pyrazol-5-yl; 3-substituovaný-[1,2,4]-triazol5-yl: 1-substituovaný-[1,2,4]-triazol-3-yl; 3-substituovaný pyridin-2-yl, 5-substituovaný pyridin-2-yl, 6-substituovaný pyridin-2-yl nebo 3,5-disubstituovaný pyridin-2-yl; 3substituovaný pyrazin-2-yl, 5-substituovaný pyrazin-2-yl, 6substituovaný pyrazin-2-yl nebo 3,5 disubstituovaný-pyrazin2-yl; 5-substituovaný pyrimidin-2-yl nebo 6-substituovanýpyrimidin-2-yl; 6-substituovaný-pyridazin-3-yi nebo 4,6disubstituovaný-pyridazin-3-yl; nesubstituovaný naftalen-2yl, 3-substituovaný naftalen-2-yl, 4-substituovaný naftalen2-yl, 6-substituovaný naftalen-2-yl nebo 7-substituovaný • · ·
* 4 4 · 4 • 4444 • 4
4444 4 substituent vybraný substituovaný-fenyl, naftalen-2-yl; 2-substituovaný fenyl, 4-substituovaný fenyl nebo 2,4-disubstituovaný fenyl; nesubstituovaný benzothiazol2-yl nebo 5-substituovaný-benzothiazol-2-yl; nesubstituovaný benzoxazol-2-yl nebo 5-substituovaný-benzoxazol-2-yl;
nesubstituovaný benzimidazol-2-yl nebo 5-substituovaný benzimidazol-2-yl; nesubstituovaný thiofen-2-yl, 3substituovaný thiofen-2-yl, 6-substituovaný thiophen-2-yl nebo 3,6-dísubstituovaný-thiofen-2-yl; nesubstituovaný benzofuran-2-yl, 3-substituovaný benzofuran-2-yl, 6substituovaný-benzofuran-2-yl nebo 3,6-disubstituovanýbenzofuran-2-yl; 3-substituovaný-benzofuran-6-yl nebo 3,7disubstituovaný-benzofuran-6-yl, kde substituent je substituent kruhového systému definovaný výše, výhodněji ze skupiny obsahující fenyl, thienyl, substituovaný thienyl, cykloalkyl, nižší alkyl, rozvětvený alkyl, fluor, chlor, alkoxy, aralkyloxy, trifluormethyl a trifluormethyloxy.
Další preferovaný aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde Ri a R2 jsou oba vodík, a = 1, A je -0- a b = 0.
Další preferovaný aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde Rx a R2 jsou oba vodík, a = 2, A je -0- a b = 0.
Další preferovaný aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, a = 0, A je -0- nebo -NR13-, Ri3 je vodík nebo alkyl, R3 a R4 jsou oba nezávisle vodík a b = 1.
Další preferovaný aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu, kde a = 0, A je -O- nebo -NR13-, Ri3 je vodík nebo alkyl, R3 a R4 jsou oba nezávisle vodík, b = 1 a ArI je 3-substituovaný chinolin-2-yl, 4-substituovaný chinolin-2-yl, 6-substituovaný chinolin-2-yl, 7-substituovaný chinolin-2-yl, nesubstituovaný chinoxalin-2-yl, 3·· · • «· * · · • ···· fc 9 ··«· · • · substituovaný chinoxalin-2-yl, 6-substituovaný chinoxalin-2yl, 3,6-disubstituovaný chinoxalin-2-yl, nesubstituovaný chinazolin-2-yl, 4-substituovaný chinazolin-2-yl, 6substituovaný chinazolin-2-yl, nesubstituovaný isochinolin-3yl, 6-substituovaný isochinolin-3-yl, 7-substituovaný isochinolin-3-yl, 4-substituovaný oxazol-2-yl, 4,5disubstituovaný oxazol-2-yl, 4-substituovaný thiazol-2-yl, 4,5-disubstituovaný-thiazol-2-yl, 5-substituovaný imidazol-2yir
3,5-disubstituovaný-imidazol-2-yl,
1-substituovanýpyrazol-3-yl, 3-substituovaný pyrazol-5-yl, 3-substituovaný pyridin-2-yl, 5-substituovaný pyridin-2-yl, 6-substituovaný pyridin-2-yl nebo 3,5-disubstituovaný pyridin-2-yl, 3substituovaný pyrazin-2-yl, 5-substituovaný pyrazin-2-yl, 6substituovaný pyrazin-2-yl, 3,5-disubstituovaný pyrazin-2-yl, 5-substituovaný pyrimidin-2-yl, 6-substituovaný pyrimidin-2yl, 6-substituovaný pyridazin-3-yl, 4,6-disubstituovanýpyridazin-3-yí, nesubstituovaný benzothiazol-2-yl, 5substituovaný benzothiazol-2-yl, nesubstituovaný benzoxazol2-yl, 5-substituovaný-benzoxazol-2-yl, nesubstituovaný benzimidazol-2-yl, 5-substituovaný benzimidazol-2-yl, 3substituovaný benzofuran-6-yl nebo 3,7-disubstituovaný benzofuran-6-yl.
Další aspekt tohoto vynálezu je sloučenina podle tohoto vynálezu vzorce I, popsaná níže uvedeným vzorcem Ia:
• * * ·
0
D
R12—W f
E
Z
R11 (Ia) kde
jsou nezávisle aryl, kondenzovaný kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, nebo kondenzovaný heteroarylheterocyklyl;
c + d - 1 nebo 2,
B je -0-,
R5, R6, R7, Rg jsou nezávisle vodík, e - 0, f = 0, d a E jsou chemická vazba,
Z je R2iO2C-, R21OC-, cyklo-ímid, -CN, R2iO2SHNCO-, R21O2SHN-, (R2i)2NCO-, R2iO-2,4-thiazolidindionyl nebo tetrazolyl;
R' a R jsou substituenty kruhového systému definované v textu, výhodněji R’ je nižší alkyl, halo, alkoxy, aryloxy nebo aralkyl a R je nižší alkyl nebo halo.
Φ* φ ♦ φ · φφφ • φφφφ φ φ φφφφ ♦
φφφ φφφ φφφ φ φφφ φφ
Další aspekt tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, popsaná vzorcem Ia, kde
kde ' a ' jsou nezávisle aryl, arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, nebo kondenzovaný heteroarylheterocyklyl; c + d = 1 nebo 2,
B je -0-,
R5, R6, R7, Rs jsou nezávisle vodík, kondenzovaný kondenzovaný e = 0, f = 0, d a E jsou chemická vazba,
Z je -CO2H;
R' a R jsou substituenty kruhového systému definované v textu, výhodněji R' je nižší alkyl, halo, alkoxy, aryloxy nebo aralkyl a R je nižší alkyl nebo halo.
• · • * · · • · φ φ φ φφ
Další aspekt tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, popsaná vzorcem Ia, kde
Rl2-4 )—-R (Ia) a = 0 až 2, b = 0 až 1,
A je -0- nebo -NR13-, c + d = 1 nebo 2,
Rif R2, R3, Ro Rsf Re, R7 a Rs jsou nezávisle vodík,
R13 je vodík, R22OC- nebo alkyl, e = 0, f = 0, d a E jsou chemická vazba,
Z je -CO2H;
R' a R jsou substituenty kruhového systému definované v textu, Rř je nižší alkyl, halo, alkoxy, aryloxy nebo aralkyl a Rř ' je nižší alkyl nebo halo.
Preferovanějším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, popsaná vzorcem Ia, kde a = 1 nebo 2, • 4 t · »#·· »4
4
A je -0-, b = 0,
Ri, R2, R? a Rs jsou nezávisle vodík,
Θ .
— je připadne substituovaný fenyl, c — 0,
B je -0-, d = 1, e = 0, f = 0,
D a E jsou chemická vazba,
R' je vodík, halo nebo benzyloxy,
R je nižší alkyl, s výhodou methyl Z je -CO2H.
Preferovanější aspekt tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, popsaná vzorcem la, kde a = 1 nebo 2,
A je -0-, b = 0,
Ri, R2, Rs a r6 jsou nezávisle vodík, —' je případně substituovaný fenyl, c = 1,
B je -O-, d = 0, e = 0, f = 0,
D a E jsou chemická vazba,
R' je vodík, halo nebo benzyloxy,
R je nižší alkyl, s výhodou methyl
Z je -CO2H.
Preferovanějším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, popsaná vzorcem Ia, kde a - 1 nebo 2,
A je -0-, b = 0,
Ri, R2, A/, Rs, Rn a R12 jsou nezávisle vodík, θ
' je případně substituovaný fenyl, c - 0,
B je -0-, d = 1, e = 0, f = 1,
D a E jsou chemická vazba,
R' je halo,
R je nižší alkyl, s výhodou methyl
Z je -CO2H.
Preferovanějším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, popsaná vzorcem Ia, kde a = 1,
A je -0-, b = 0, c = 0 až 1,
B je -0-, d = 0 nebo 1, kde c + d = 1 nebo 2, e = 0, ··
9 4
999 94
4· · • » * • · · » ···» 9 ·
» ·« 4 · ·
· • ·
9 f = 0,
D a E jsou chemická vazba,
R' je vodík, aralkoxy nebo halo,
R je nižší alkyl, s výhodou methyl
Z je -CO2H.
Preferovanějším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, popsaná vzorcem la, kde
a = 1,
A je - 0-,
b = o,
c = o,
B je - 0-,
d = i,
e = 0,
f = 0,
D a E jsou chemická vazba,
R' je vodík,
R ' je nižší alkyl,
Z je -CO2H.
Preferovanějším aspektem tohoto vynálezu je obecného vzorce I, popsaná vzorcem la, sloučenina
a = 1,
Z) jsou aryl nebo heteroaryl,
A je -0-, b = 0, c = 0,
B je -0-, • * d = 1, β ~ O f f = o,
D a E jsou chemická vazba,
R' je vodík,
R je nižší alkyl,
Z je -CO2H.
Preferovanějším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, popsaná vzorcem Ia, kde kde je případně substituovaný azaheteroaryl, případně substituovaný fenyl, a = 1,
A je -O-, b = 0, c - 0, , _ · . .
B je -0-, · .· · · d = 1, e = 0, f'= 0, ;
D a E jsou chemická vazba,
R' je vodík,
R je nižší alkyl,
Z je -CO2H.
Preferovanějším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, popsaná vzorcem Ia, • · · · :
·· ·
Arl
kde kde —je případně substituovaný chinolinyl nebo 5tičlenná heteroarylová skupina, kde heteroarylová skupina je substituována případně substituovaným fenylem nebo případně substituovaným cyklohexylem,
Ar II je případně substituovaný fenyl, a = 1,
A je -0-, b = 0, c = 0,
B je -0-, d = 1, e = 0, f = 0,
D a E jsou chemická vazba, R' je vodík,
R je nižší alkyl,
Z je -CO2H.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vybrány ze skupiny obsahuj ící:
• · · » · · • · · • ···· ·
o
φ φ
Φ φ
• ΦΦΦ
Ν' ΝΗ λ /
Ν®\
Η2Ν X) ·· • · • · · ·
o
OJ.
< Ί
OH
Cl
• 4
44
4 0 0 4
4 0 4
0 0 4 4
4 4 ·
040 0· · · 0
4
0
0 » 04 4 0
• · • ·· · »
Cl
.
Φ φ • φ
I * » ♦
• · • φ * »·*» • Φ
ΟΆ<
,0,
0'
Φ
Φ φ
9999
• · • 4
4 ♦ 4 ♦ ♦ · * • 4 4
444 ♦
• 44 4 4
4
4 ·
·
I
4
4 ♦
skupiny obsahující
• ·· ·· « 4 • 4 4 • 4 4 4 ·· 40 ♦ · · 4
« · · 04 • · · ·· • · 4 · 4 ·
Preferovaná sloučenina podle tohoto vynálezu, mající PPARa a PPARy aktivitu má vzorec:
Preferovaná sloučenina podle tohoto vynálezu,. která je selektivní pro PPARa je vybrána ze skupiny obsahující:
o
Preferovaná sloučenina podle tohoto vynálezu, která je selektivní pro PPARÓ, má vzorec:
o ' OH
OCZ
OH
Preferovaná sloučenina podle tohoto selektivní pro PPAR5 a PPARy, je obsahující:
vynálezu, která je vybrána ze skupiny • · φ
«φ φ • φ φ φφ· > φφφφ < φ φ • φφφ · • · · φφ· · • •φ φ· ·
Preferovaná selektivní obsahuj ící:
sloučenina pro PPARa
0X°O.„ podle tohoto vynálezu, která je a PPARó, je vybrána ze skupiny
Preferovaná aktivitu, má sloučenina vzorec:
podle tohoto vynálezu, mající PPARy
Tento vynález také zahrnuje všechny kombinace preferovaných aspektů tohoto vynálezu, které jsou zde zmíněny.
Sloučeniny užitečné podle tohoto vynálezu mohou být připraveny po částech, jak je obvyklé u molekul s dlouhým řetězcem. Je tedy vhodné syntetizovat tyto molekuly s využitím kondenzačních reakcí na místech A, B a D v molekule. Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny použitím adaptovaných známých metod, čímž jsou míněny metody popsané zde nebo v literatuře. Sloučeniny vzorce I se připravují známými způsoby ze známých sloučenin nebo snadno
9 φ
• 9 připravítelných intermediátů. Pro přípravu sloučeniny níže uvedeného vzorce, kde Z je obecně CN nebo CO2R «9
9 * Φ 9 • « · • 99 ·· • 9 • •9 9 9
9
9·
(O
Jsou použitelné následující reakce nebo jejich kombinace:
ha-B
(
c D l
Ře Rg (VU)
V
) ‘ )e-D-(· c
R12
R11
Bf-E—Z R,2 (VI)
(Vin)
( ) rt t (
) 1
Řio *9
Τ'
Rio
Schéma 1
(ΧΙΠ)
Schéma 2
• · • · * • 4 9
9 9
9 444
4
944 4
Ve výše uvedených schématech (1 až 3) může být použita substitutční reakce, když A, B a D jsou 0, S nebo NR, a L je odstupující skupina jako je halo, tosylát nebo mesylát. Báze jako jsou hydrid sodný, hydroxid sodný, uhličitan draselný nebo triethylamin mohou být použity, když A, B nebo D jsou 0 nebo S.
Alternativní kaplovací reakcí je Mitsunobu reakce (diethylazodikarboxylát/trifenylfosfín, viz Synthesis, 1981, 1). Tato chemie může být použita ke kondenzaci fragmentů, když jsou funkční skupiny schopné podléhat této reakci. Příkladem tohoto by mohl být kapling sloučenin podle schématu 1, vzorec VI (L = OH, a > 0) a vzorec VII (A = 0, b = 0).
Reakční teploty se pohybují od asi -78 °C do +80 °C a reakční doba se pohybuje v rozmezí od 1 do 48 hod. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, které rozpouští reaktanty. Rozpouštědla zahrnují (výčet není úplnný) N,Ndimethylformamid, aceton, acetonitril, tetrahydrofuran.
Alternativně, reakce zobrazené ve schématech 1 až 3 mohou být provedeny s využitím fragmentů požadovaných obecných vzorců. Například, jak je ukázáno na Schématu 4, sloučenina vzorce VI (S chéma 1) může být kombinována se sloučeninou vzorce VII, kde vzorec VII případně obsahuje Ar III a Z. Tento způsob notace, použitý pro vzorec VII ve schématu 4, se používá v celém tomto dokumentu a používá se pro zobecnění popsané reakce. Všechny reakce ver Schématech 1 až 3 mohou tedy být provedeny jak je ukázáno nebo použitím fragmentu popsaného vzorce. V některých případech může být vyžadováno použití chránícá skupiny, je-li použit fragment struktury.
(VII)
Schéma 4 φ φ φ * φ φ
Φ φ
ΦΦ • Φ · · » φ · φ φ Φ φ · φ φ φ Φ • · φ φ ♦ φφ φ φφ φφ Φ
Jeden způsob přípravy sloučenin, kde Z = tetrazol, je reakce intermediátu, kde Z - CN, s azidem sodným a chloridem amonným při zvýšené teplotě.
Jeden ze způsobů přípravy sloučenin, kde Z = CO2H, je hydrolýza Intermediátu, kde Z je CN nebo CO2R. Ta může být provedena za kyselých nebo bazických podmínek, přičemž je preferováno použití hydroxidu sodného nebo draselného v protickém rozpouštědle jako je ethanol při teplotě kolem 20 až 100 °C.
Alternativní metoda pro převedení nitrilu na karboxylovou kyselinu je redukce nitrilu na odpovídající aldehyd s využitím redukčního činidla jakým je diisobutylaluminium hydrid, následované oxidací aldehydu na karboxylovou kyselinu s využitím činidel jako jsou chloritan sodný, dihydrogenfosfát sodný, isobuten (viz JACS, 1980, 45, 1176) nebo dalších standardních podmínek.
Dalším alternativním způsobem pro přípravu sloučenin, kde Z = CO2H, je oxidace primárního alkoholu s využitím oxidačních činidel jako jsou PDC v DMF, RuCl3/NaIO4 ve směsi 3:2:2 voda:acetonitril:CC14 nebo Swernova oxidace (příprava intermediátních aldehydů a poté oxidace této funkční skupiny na karboxylovou skupinu).
Některé další způsoby přípravy sloučenin, kde Z = CO2H, jsou ukázány na Schématu 5. Karboxylová kyselina (2) může být generována přímo výměnou halogenu za kov u odpovídajícího aromatického halidu (1) s alkyllithiem jako je nbutyllithium, a následně rozkladem vzniklého aniontu s oxidem uhličitým. Alternativně může být provedena alkoxykarbonylace aromatického bromidu, jodidu nebo triflátu v atmosféře CO v přítomnosti vhodného alkoholu (obvykle methanol) s využitím katalyzátoru jako je Pd (PPh3) 2Cl2/Et2NH, Pd (Ph2P (CH2) 3PPh3/Et3N nebo alternativně kobalt, to jest Co(OAc)2 plus báze (NaH • · < · φ
• φφφ φ ' • φ * · ♦ • φφφ • ·φ *· φ· φ > * • •φ · · • φ »φφ · φφφ φ · ··· ·· φφ 9 nebo K2CO3) . Vzniklý benzoát (3) je převeden na kyselinu hydrolýzou podle výše uvedeného popisu.
benzoovou
Příprava derivátů provedena z příslušného Schématu 6. Stilleho fenyloctových kyselin může být arylhalidu nebo triflátu podle kapling tohoto typu sloučenin
X - Br. I, OTf CO. PfKPPhjJjCtj Et2NH. HOR1
R
(3)
Schéma 5 s vinylstannany s využitím katalyzátoru jako je Pd(OAc)2, P(o-tolyl)3 vede k olefinům (5). Hydroborace těchto vinylbenzenových derivátů následovaná oxidací vzniklých primárních alkoholů s oxidačním činidlem, jako je Jonesovo činidlo, poskytuje fenyloctové kyseliny (6) .
X = Br. I, OTf
Bu3Sn-CH=CH2 ->_
Pd cat. / (LÍCI když X - OTf)
Schéma 5
V jednom provedení tohoto vynálezu může být ArI pětičlenný kruhový heterocyklus, čímž jsou generovány struktury obecně ukázané na Obrázku 1.
« · « • · <
·» ·· • · • * • · • 4
9«
Z4 'W i
R2
X—w I R2 R3 i_AH
Rs b-A-4
Rs r7
Rs
frB-e
Rs
Ř10
-ψτ-ΕΗR-io
V-E'12
R11
Ύ
Ř12
W - CR,, N: X » CR,. N; Y- CR,, N; 2 = S, O, NR,
Obrázek 1
Konkrétně může být heterocyklus substituovaný thiazol, oxazol, oxadiazol, imidazol, isoxazol, pyrazol, thiadiazol nebo triazol. Tyto systémy mohou být připraveny s využitím metod známých z chemické literatury (review viz. Katritzky, A.R.; Rees, C.W. Eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry , Vol. 5; Pergamon Press ( 1984); Katritzky, A.R.; Rees, C. W.; Scriven, E.F.V. Eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Vols 3 & 4, Pergamon Press (1996)). Konkrétněji mohou být oxazoly, imidazoly a thiazoly připraveny kondenzací amidu, amidinu nebo thioamidu s oc-haloketonem při teplotách od asi 40 °C do 150 °C (Schéma 7).
o
R”
Y = Cl, Br
RC(=X)NHj
X = O.S,NR3
Schéma 7
Tyto reakce mohou být provedeny bez rozpouštědla nebo v rozpouštědle jako jsou toluen, dichlorbenzen nebo ethanol. Substituované oxazoly mohou být také připraveny z diazoketonu a nitrilů s využitím BF3-etherátu (Schéma 8, Ibata,T; Isogami, Y. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1989, 62, 618).
1,2,4-Oxadiazoly s hydroxylaminem mohou být připraveny reakcí nitrilu a následnou kondenzací vzniklého hydroxyamidinu s chloridem kyseliny v přítomnosti báze a zahříváním aduktu v rozpouštědle jakým
Beyer, T. A.; Scott, P. J.; Aldinger, F.;.siegel, T. W.; Zembrowsky, W. J. J. Mec 457) .
je toluen nebo
Banavara, L. M. ;
C. E.; Dee, M.
Chem., 1992, 35,
R'C „OH
RCOCI/K2CO3 fV
NH2
R'C'
NH2
R‘ heat / toluene
Schéma 9
1,3,4-oxadiazoly se připravují (Schéma 10) kondenzací acylhydrazidu s kyselinovým synthonem (jako jsou ester, chlorid kyseliny, acylazid) a poté cyklizací vzniklého diacylhydrazidu zahříváním v rozpouštědle jako je benzen nebo ethanol s nebo bez kyselého katalyzátoru jako je kyselina sírová (např. Weidinger, H.; Kranz, J. Chem. Ber., 1963, 96, 1049 a Vakula, T. R. ; Srinivarsan, V. R. Indián J. Chem., 1973, 11, 732).
o
Schéma 10
Substituované 1,2,4-thiadiazoly mohou být připraveny kondenzací thioamidu s derivátem dimethylacetal N,N'~ dímethylamidu v rozpouštědle jako je benzen (Schéma 11, MacLeod, A.; Baker, R.; Freedman, S. F.; Patel, S.; Merchant, K. J.; Roe, M. Saunders, J. J. Med Chem., 1990, 33, 2052. také Patzel, M. Liebscher, J. ; Siegfried, A. Schmitz, E. Synthesis, 1990, 1071) a následnou reakcí s elektrofilním aminačním činidlem jako je mesitylsulfonyloxyamin v methanolu nebo dialkyloxaziridin v rozpouštědle jako je toluen.
Schéma 11
V dalším provedení tohoto vynálezu může být Arl 1,3,4thiadiazol. Tento systém se poskládá kondenzací dithioesteru s imidátesterovou solí v rozpouštědle jako třeba ethanol při teplotách mezi laboratorní teplotou a teplotou bodu varu (Schéma 12, Stillings, M. R. ; Welbourn, A. P. ; Walter, D. S.
J. Med Chem., 1986, 29, 2280). Imidátový ester se připravuje z odpovídajících Grignardovýchj činidel a CS2/MeI. Imidátový
Mg/THF
R’-Br -► nebo BuLi Z THF Z MgBr2
-78°C -r.t. potom CSj Z Mel
NH2NH2 Z ethanol
S
Schéma 12 • 0 0 ·0
000« :
ester se připravuje z odpovídajícího nitrilu reakcí s plynným HCI v přítomnosti odpovídajícího alkoholu.
Pyrazoly mohou být připraveny kondenzací 1,3-diketonu (Schéma 13) nebo syntetickým ekvivalentem se substituovaným hydrazinem (např. b-aminoenon, Alberola, A.; Calvo, L.; Ortega, A. G.; Sadaba, M. L.; Sanudo, M. C.; Granda, S. G.;
RSchéma 13
Podobně, isoxazoly mohou být připraveny reakcí 1,3dikarbonylové sloučeniny s hydroxylaminem (Schéma 14, Pei, Y.; Wíckham, B. 0. S.; Tetrahedron Letts, 1993, 34, 7509) v rozpouštědle jako je ethanol při teplotách mezi 20 °C a bodem varu rozpouštědla.
R- R“
HO-NHj.HCI
O-N
R'
Schéma 14
Alternativně, isoxazoly mohou být připraveny kondenzací hydroxamyl chloridu s alkynem (Schéma 15, Káno, H.; Adachi, I.; Kido, R.; Hirose, K. J. Med Chem. 1967, 10, 411) v přítomnosti báze jako je triethylamin. Hydroxamylchloridová jednotka může být připravena z odpovídajícího oximu oxidací plynným chlorem při nízké teplotě (při -60 °C) v rozpouštědle jako je třeba ether (Casanti, G., Ricca, A. Tetrahedron Lett. 1967, 4, 327) .
R'
NOH
Cl
EUN
-R“
R'
X-R’
Schéma 15
N-O φ
Triazoly se připravují Einhorn-Brunnerovou reakcí nebo její variantou (Schéma 16) o o
Kromě toho mohou být 5 triazoly kondenzací hydroxyacetohydražidovou Nunn, Ε. E., Polya, J. B.
-hydroxymethyl substituované 1,2,4imidát esteru s 2skupinou (Schéma 17, Browne, E. J. ,
J. Chem. Soc., C, 1970, 1515).
Schéma 17
Takto vzniklé pětičlenné heterocykly mohou být v určitých případech přímo spojovány s fragmentem obsahujícím ArII s využitím standardní metodologie, popsané v tomto vynálezu (Schémata 1 až 4). Tyto metody zahrnují alkylaci alkalických alkoxidů obsahujících ArII s chlormethylsubstituovaným heterocyklem nebo obráceně, alkylaci hydroxylové skupiny připojené na heterocyklus (v přítomnosti báze) s chlormethylovým činidlem obsahujícím ArII.
V dalším přístupu ke kondenzaci fragmentů jsou substituenty na předem zformovaných heterocyklech nejdříve modifikovány pro zavedení vhodné reaktivní funkce a poté je systém kaplován s fragmentem obsahujícím ArII. Například (schéma 18), reakce 1,4-disubstituovaného imidazolu s bází jako je n-butyllithium při teplotě kolem -78 °C a následná
0 0 0 0 · · 000
0 0 0 0 0 · • •0 0 0 000 ·· 0* · alkylace vzniklého aniontu s elektrofilem jako je ethylenoxid poskytuje hydroxyethyl substituovaný imidazol (další užitečné elektrofily jsou DMF nebo formaldehyd. Například, Manoharan, T. S., Brown, R. S., J. Org. Chem., 1989, 54, 1439). Tento intermediát může být poté kaplován s ArII fragmentem obsahujícím aromatický alkohol pomocí Mitsunobu reakce.
R
Další příklad tohoto obecného přístupu je ukázán ve Schématu 19. Substituent na kruhu jako je třeba ester může být redukován na odpovídající alkohol s využitím činidel jako jsou lithiumaluminium hydrid nebo lithium borohydrid v rozpouštědlech jako je THF nebo ether. Následná halogenace vzniklého alkoholu se systémem činidel NCS/Ph3P, Ph3P/Br2 nebo PBr3 (Pei, Y., Wickham, B. 0. S., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 7509). Alylhalid vzniklý tímto způsobem může být spojován s nukleofilním substituentem připojeným k ArII s využitím báze jako je K2CO3 v případě aromatického alkoholu, (thiol) nebo NaH v případě alifatického alkoholu (thiol).
• · »· · · · :
Schéma 19
V //
Ve třetím obecném přístupu ke kondenzaci fragmentů může být ArII zabudován do prekursoru pěti-členného heterocyklu. Například (schéma 20) , aminace 3-arylproionátu a thionace vzniklého amidu poskytuje vhodně funkcionalizovaný systém pro syntézu thiazolového kruhu. Podobně, vznik thiomočoviny z arylmethylaminu (cesta B) poskytuje vhodný prekursor pro kondenzaci s a-aminoketonem vedoucí k 2-aminosubstituovanému thiazolu (Collins, J.L.; Blanchard, S. G.; Boswell, G. E.; Charifson, P. S.; Cobb, J. E. ; Henke, B. R. ; Hull-Ryde, E. A.; Kazmierski, W. M.; Lake, D. H.; Leesnítzer, L. M.; Lehmann, J. ; Lenhard, J. M. ; Orband-Miller L.A.; Gray-Nunez, Y.; Parks, D. J. ; Plunkett, K. D. ; Tong, Wei-Qin. J. Med Chem. 1998, 41, 5037).
Aril
V dalším provedení heterocklus obecného
Schéma 20 tohoto vynálezu Arl je pěti-členný vzorce ukázaného na obrázku 2.
W « CR1( N; X = CR,, N; Y= CR,. N; 2 = CR, N Obrázek 2
Za předpokladu, že A = 0, N nebo S, potom „a je větší než 1. Obzvláště mohou být těmito heterocykly pyrazol, imidazol nebo triazol. Tyto systémy mohou být připraveny alkylací Nnesubstituovaných heterocyklů s využitím báze jako je hydrid sodný, v rozpouštědlech jako je DMF, THF, DMPU nebo kombinaci těchto rozpouštědel, při teplotách kolem 0 °C a v přítomnosti elektrofilu jako je alkylhalid, cyklický karbonát nebo epoxid (Schéma 21).
ΦΦΦ φφ φ • φ · • · · φ φφφφ φ φ φ φφφφ φ \
1. NaH
X- /
X—w
2. Ε
Ζ.^\
X
Ν•W
Například připravuj e
W = CR, Ν; X = CR, N; Y= CR, N; 2 = CR N Schéma 21
Tyto elektrofily mohou zahrnovat ArII nebo alkylační produkty mohou být dále modifikovány a kaplovány k fragmentům obsahujícím ArII v následujícím kroku popsaném výše.
^schéma 22), 3,5-disubstituovaný pyrazol se reakcí aldehydu s β-tosylhydrazinofosfonátu, s využitím literárního postupu (Almirante, N.; Benicchio, A.; Cerri, A.; Fedrizzi, G.; Marazzi, G.; Santagostino, M. Synlett 1999, 299). Tento intermediát může být alkylován s hydridem sodným/ethylenkarbonátem v DMF (konkrétní příklady viz např.: Collins, J.L.; Blanchard, S. G.; Boswell, G. E.; Charifson, P. S, ; Cobb; J. E.; Henke, B. R.; Hull-Ryde, E. A.; Kazmierski, W. M. ; Lake, D. H.; Leesnitzer, L. M. ; Lehmann, J.; Lenhard, J. M. ; Orband-Miller L.A.; Gray-Nunez, Y. ; Parks, D. J. ; Plunkett, K. D.; Tong, Wei-Qin. J. Med. Chem. 1998, 41, 5037). Tento intermediát může být dále kaplován k fragmentu obsahujícím ArII Mitsunobu reakcí podle výše uvedeného postupu.
EtO'
E1O-,
,ΝΤοϊ eq. NaH. 0°C RCHO potom reflux
H /
L//
Schéma 22 (R)R*
1. NaH / ethylenkarbonát
2. DEAD/PbjP/Z^A ( ArilH—vv ,R(R7
'0'
• « ···♦
I
V dalším provedení podle tohoto vynálezu ArI je substituovaný benzen, pyridin, pyrimidin, pyrazin nebo pyridazin (Obrázek 3). Tyto systémy mohou být připraveny použitím několika obecných syntetických metod popsaných v tomto vynálezu.
-D-e f
Rl2 '11 h-E—Z
W = CR,, N; X = CR,, N; Y= CR„ N; Z = CR, N Obrázek 3
Konkrétněji (Schéma 23), reakce známého 5-brom-2methylpyridinu (Graf, J. Prakt. Che., 1932, 133, 19) s LDA, potom s reakcí formaldehydem v THF při nízké teplotě (typicky kolem -78 °C) následované Mitsunobu kaplingem vzniklého alkoholu na aromatický alkohol obsahující ArII, poskytuje brompyridinový derivát, který může být dále modifikován za vzniku různých alkyl a arylsubstituovaných pyridinů kroskaplingem s příslušnými alkyl nebo arylorganometalických sloučenin za katalýzy paiadiem nebo niklem (Obecná review viz. Knight, D.W. and Billington, D. C. v Comprehensive Organic Syrrthesis Vol. 3, str. 413 a 481, Trošt, Β. M. a Fleming, I.; Eds. Pergamon Press 1993).
1. LDA/CHjO
2. DEAD/Ph,Př
R-M Z Pd(0) or Ni(0)
N
Schéma 23
0‘ « · • 00
I *000 • · 0 0«
Podobné postupy s využitím příslušného 5-brom-2methylpyrimidinu (Kosolapoff, G.M.; Roy, C.H. J. Org. Chem.. 1961, 26, 1895), 2-jod-5-methyl-pyrazinu (Hirshberg, A.; Spoerr, P.E.; . J. Org. Chem., 1961, 26, 1907) a 3-brom-6methyl-pyridazinu (Counotte-Potman, A.; van der Plas, H.C.; J. Heterocyclic Chem., 1983, 20, 1259) poskytují přístup k odpovídajícím pyrimidinům, pyrazinům a pyridazinům.
V další variantě tohoto obecného postupu Arl je 3heteroatomem substituovaný pyridazin. Například (Schéma 24), reakce známého 3, 6-dibrompyridazinu s alkalickým alkoxidem (obsahující Aril a odvozený od odpovídajícího alkoholu a hydridu sodného) v rozpouštědle jako je DMSO poskytuje alkoxysubstituovaný brompyridazin. Bromid může být převeden na široké spektrum substituentů podle výše uvedeného popisu pro pyridin. Konkrétně, Suzuki kapling s boritými kyselinami v přítomnosti báze a paladiového katalyzátoru, poskytuje arylsubstituované pyridaziny.
I.NaH
X » O, NR
2. R-B(OH)21 (Ph,P)«Pd / NajCOj
R N
Schéma 24
V dalším provedení tohoto vynálezu Arl může být substituovaný chinoxalin (Obrázek 4). Tyto systémy jsou skládány kondenzací 1,2-dikarbonilové sloučeniny s 1,2-diaminobenzenem (review viz. Katritzky, A. R. , Rees, C. W., Scriven, E. F. V., Eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, vol. 6, Pergamon Press (1996).
·· » · *» · · • * · 99 » 9 · * · ··· · · · ♦ » « · · · * · · « · · » » « · · » « · ·
Λ ·»· · · ·· · · ♦ · *
Ri
Obrázek 4
Funkcionalizace těchto systémů a kapling s ArII může být proveden s využitím postupů popsaných pro příbuzné pyraziny. Například (Schéma 25), kondenzace 1,2-diaminobenzenu se 2,3butadionem poskytuje 2,3-dimethylchinoxalin. N-oxidace těchto intermediátů s peroxykarboxylovými kyselinami a reakce produktu s acetylchloridem poskytuje 2-chlormethyl-3methylchinoxalin (Ahmed, Y., Habib, M. S., Bakhtiari, B. Bakhtiari, Z. J. Org. Chem., 1966, 31, 2613). Tento intermediát je poté kaplován s fragmentem obsahujícím ArII za podmínek.
standardních
1. butan-Ž.^dion
V dalším provedení tohoto vynálezu ArI může být chinazolin (Schéma 26) . Tyto systémy jsou obvykle připravovány kondenzací o-aminobenzaldehydu nebo o-aminoarylketonových derivátů s chloridem kyseliny a následným zahříváním s amoniakem. Například, kondenzace o-aminobenzaldehydu s chloracetylchloridem v přítomnosti pyridinu, následovaná reakcí produktu s ethanolickým roztokem amoniaku při laboratorní teplotě (Armarego, W. L. F., Smith, J. I. C. J. Chem. Soc, C, 1966, 234) poskytuje 2-chlormethyl substituovaný chinazolin, který může být spojován s fragmentem obsahujícím ArII podle výše uvedeného postupu.
• · ·
• · ·
Schéma 26
Odpovídající kruhový systém chinazolin-4-onu (Schéma 27) může být připraven kondenzací o-aminobenzonitrilu a chloridu kyseliny následované uzavřením kruhu s využitím činidel jako jsou peroxid vodíku v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný (Bavetsias, V. Synth. Commun. 1998, 28, 4547). V další variantě chinazolinového systému může být připraven 4-heteroatom substituovaný chinazolin kondenzací aminobenzonitrilu s chloracetonitrilem v přítomnosti kyseliny jako je HCI nebo HBr (Chhabria, Μ. T., Shishoo, C. J. Heterocycles 1999, 51, 2723). Vzniklý systém může být kaplován k ArII podle výše uvedeného popisu. 4Halosubstituent může být dále modifikován nukleofilní substitucí kovovým alkoxidem v rozpouštědle jako je DMSO.
HY/Awan
Y «Cl. Br
• φ φφφ > φφ φ«
φ ♦ φ • · φφ ·
Obecná reakce pro přípravu činidel, jako jsou sloučeniny vzorců VI, IX, XXIII a XIV (schémata 1 až 3), jsou zobrazeny ve Schématu 28. Halogenace methyl substituovaných aromátů
s činidly jako je N-bromsukcinimid za podmínek volné
radikálové reakce poskytuje halomethyl substituovaná
aromatická činidla.
(^Ar^)-CH3 NBS nebo NCS ΛΛ v- Ar P-C X = Br, Cl Viy H=
benzoylperoxid nebo AIBN
Schéma 28
Alternativně, příprava některých alkylačních činidel je znázorněna ve Schématu 29. Například, substituované 2chlormethylované chinolinové deriváty mohou být připraveny s využitím dvoustupňové procedury (viz. J. Med. Chem., 1991, 34, 3224). Oxidace dusíku za vzniku N-oxidu může být dosaženo s oxidačními činidly jako třeba m-chlorperbenzoová kyselina nebo peroxid vodíku. Reakce N-oxidu s činidlem jako je toluensulfonylchlorid při zvýšené teplotě může vést ke vzniku cílového chlormethylového derivátu. Tato chemie může být také rozšířena na 2-pikolinové deriváty, kde pozice 6 není vodík.
MCPBA nebo H2O2
Příprava činidel, činidla vzorce VI chinoxalinových které mohou být použity jako alkylační (schéma 1) jsou uvedeny ve Schématu 30. U kruhových systémů může použití trichlorisokyanurové kyseliny produkovat odpovídající chlormethylová analoga (viz. Chem. Ber. 1987, 120, 649)..
* · φ ♦ ·
4 9
94 44
9449
φ* ·
Schéma 30
V konkrétním provedení tohoto vynálezu B ve vzorci I může být amidová spojka některého z obecných vzorců na obrázku 5. Sloučeniny tohoto vzorce mohou být připraveny z fragmentů karboxylové kyseliny a aminového fragmentu s využitím standardních peptidových kaplovacích činidel. Mohou být také připraveny reakcí s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny jako např. chlorid kyseliny nebo anhydrid v kombinaci s aminovým fragmentem v přítomnosti vhodné báze jako je triethylamin. Mělo by být zřejmé, že prakticky stejné postupy mohou být použity v případě, kde skupiny A vzorce I je amid, s využitím vhodné karboxylové kyseliny a aminového fragmentu.
Obrázek 5
Konkrétněji, systém 2-aminomethyl-6-substituované benzoové kyseliny (7) může být připraven s využitím chemie ukázané na Schématu 31. Selektivní redukce substituovaného anhydridu ftalové kyseliny se stericky stíněným lithium trialkylborohydridem, jako je L-selektrid, poskytuje lakton (10) regioselektivně (viz. Krishnamurthy, Heterocycles, 1982, 18, 4525). Reakce tohoto laktonu s ftalimid-kaliem poskytuje chráněný amin podle procedury Bornstein, Org. Synth·. collective Vol. IV, 1963, 810. Odstranění ftalimidové
I 1 ·
0 0 • · ♦ « 000* ·
000« 0 * · chránící skupiny s využitím standardních podmínek odchránění s hydrazinem poskytuje aminokyselinu (7).
Schéma 31
Poloviční estery 1,2-karboxylových kyselin jako ve vzorci 12 (Schéma 32) jsou prekursory struktur příbzných k amidům (Obrázek 5), ve kterých fragment obsahující ArIII je acylový donor. Tyto systémy mohou být připraveny několika způsoby: Alkoholýzou ftalanhydridu (9) může poskytnout selektivně isomer (11) plus malé množství isomeru (12). Esterifikace za vzniku diesteru (13) může být provedena s využitím mnoha podmínek, jako je Fisherova esterifikace. Hydrolýza diesteru může poskytnout regioisomer (12) jako hlavní isomer společně s isomerem (11) .
Deriváty fialového anhydridu jako třeba (9) mohou být naopak připraveny z odpovídající dikyseliny (14) jak je ukázáno ve Schématu 33 s využitím dehydratačních podmínek jako třeba anhydrid kyseliny octové.
4
4
4
• 4 4 • 44 4
4 ·
4··4 4
4
4 4 4 ♦ ·
4
V jednom provedení tohoto vynálezu, ArIII-(CRgRio) e -D(CR11R12) f-E-Z společně tvoří substituovanou benzoovou kyselinu. Užitečná sekvence reakcí pro konstrukci tohoto druhu systémů je ukázána na Schématu 34. Lakton (získaný jak zahříván být bylo popsáno ve Schématu 31) může s bromovodíkovou kyselinou za vzniku brommethylkarboxylové kyseliny. Karboxylát může být poté esterifikován přípravou acylchloridu a následnou reakcí s alkoholem za vzniku intermediátního bromidu, který může být použít jak je naznačeno ve Schématu 2, vzorec XIII.
(COCI)2 potom ROH
Alternativní substituce benzoátu může být dosaženo s využitím Alder-Rickertovy reakce jak je ukázáno ve Schématu 35 (viz. J. Org. Chem., 1995, 60, 560). 2-Silyloxydien může vznikat z enonu s využitím silné báze jako je LDA a zachycením enolátu se sililačním činidlem. Zahřívání tohoto dienu s acetylendikarboxylátem za zvýšené teploty může poté poskytnout Alder-Rickertův produkt. Alkylace fenolického hydroxylu za standardních podmínek (s využitím alkylačního činidla R'-L, kde L je odstupující skupina) následovaná saponifikací diesteru může poskytovat dikyselinový intermediát, který může manipulován podle chemie na obrázcích • · • · · • ···· až 34 za vzniku intermediátů pro přípravu sloučenin vzorce
I.
X halidi , O-alkyt. alkyl 0 OTMS
LDA
TMSCI
NaOH
OR’
HO2C
CO2H
Schéma 35
Další konkrétní provedení tohoto vynálezu je to, kde substituovaná benzoová kyselina popsaná výše má 6-alkyl-2alkoxysubstituci. Příprava tohoto typu systémů je ilustrována s využitím β-methylderivátu ukázaného ve Schématu 36 (viz. Hamada, Tetrahedron, 1991, 47, 8635). Ethylacetoacetát a krotonaldehyd může být kondenzován za vzniku cyklického βketoesteru. Následná aromatizace tohoto intermediátů zprostředkovaná s chloridem lithným/chloridem měďnatým může být provedena za zvýšené teploty salicylátového esteru.
za vzniku cílového
CO2Et
NaOEt
CO2Et
CQ2Et
Kromě toho, připraveny
Schéma 36
6-alkyl~2-alkoxybenzoátové systémy mohou být aromatickou nukleofilní substitucí 2fluorbenzaldehydu za zvýšené teploty s alkoxidem (Schéma 37) za vzniku 2-alkoxybenzaldehydu. Oxidace aldehydu na kyselinu může být provedena s použitím podmínek jako je chloritan sodný, natrium dihydrogenfosfát, isobuten (viz. JACS, 1980, 45, 1176).
φ φ
φ φ
φφφ φ φφφφ φ φ φφφφ φ
φφ φ
Schéma 37
V dalším provedení tohoto vynálezu B ve vzorci I může být atom síry tvořící thioetherovou spojku (Schéma 2, vzorce XI a XII). Tento typ systémů může být připraven standardní thiolovou alkylací s využitím vhodné báze (jako je uhličitan sodný nebo draselný, hydroxid, hydrid nebo amin jako je triethylamin) za vzniku aniontu thiolu a poté reakcí této částice s vhodným elektrofilem jako je alkylhalid nebo sulfonátový ester. Mělo by být zřejmé, že stejné transformace popsané ve schématu mohou být aplikovány na sloučeniny vzorců VII, VIII, XI, XII a XVI, schémata 1 až 3) .
Aromatické thioly mohou být připraveny z odpovídajících fenolů. Například, příprava 2-thiobenzoátu (10) ze salicylátu (7) může být provedena podle Schématu 38. (viz. Guise J.
Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1982, 8, 1637). Thionokarbonát (8) může být získán z odpovídajícího fenolu (7) s využitím thiokarbamoyl chloridu. Pyrolýza (8) (> 300 °C) může poskytnout produkt přesmyku (9) , který po hydrolýze může poskytnout thiol (10).
Další užitečná transformace kruhového substituentu je konverze anilinu na aromatický thiol. Jak je ukázáno ve Schématu 39, diazotace anilinu (11) následovaná převedením
• « ♦ « diazoniové soli (12) na disulfid (13) s využitím sulfidu sodného. Redukce disulfidu ze zinkem v kyselině octové může vést k thiolu (14) (viz. Guise J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1982, 8, 1637) .
V dalším konkrétním provedení tohoto vynálezu ArIII může být halosubstituovaný aromát. Syntéza obzvláště relevantních systémů je ukázána na schématu 40. Regioselektivní halogenace 2, 6-disubstituovaného fenolu za vzniku 4-halofenolového systému může být provedena s halogenačními činidly jako je sulfuryl chlorid (viz. J. Het. Chem., 1989, 26, 1547). Fenolická hydroxylová skupina může být dále derivatizována jak je popsáno v tomto vynálezu.
OH
SO2CI2 nebo j iné halogenační činidlo Schéma 40
X = Cl. Br R. R'#H
Alternativní způsob přípravy halo (nebo alkoxy)substituovaných benzoátů je ukázána ve Schématu 41. Anilin je nejdříve převeden na jeho diazoniovou sůl s využitím kyseliny dusité a následně je převedena na odpovídající nitril s využitím činidel jako jsou kyanid měďný (viz. Chem. Ber. 1983, 116, 1183) . Kyanoskupina se poté hydrolyzuje za vzniku kyseliny (viz. Fuson, JACS 1941, 63, 1679). Kyselina může být poté ochráněna jako ester, čímž je dovolena další derivatizace systému jak je naznačeno v popisu tohoto vynálezu.
• 4
444» • 4
4
4
4
444« 4
4 4 44
4 4 4 4 4
4 4 4 · • 4 4 4 4 4
4 4 4 4
444 44 44 4
X= halogen nebo alkoxy
Schéma 41 ortho-halobenzoát může být připraven podobně, diazotací okarboxyanilinu následované reakcí s kyanidem měďným (Schéma 42) .
XX, cAoh
1) HNOj, HCI
2) CuX
Schéma 42
V dalším provedení tohoto vynálezu ArIII je bezofuranyl nebo dihydrobenzofuranyl karboxylové kyselina jak je ukázáno na Obrázku 6.
Obrázek 6
CO2H
Benzofuran-2-karboxylátové deriváty mohou být připraveny, jak je ukázáno na Schématu 43, cyklizací vhodně substituovaných 2-karbonylfenoxyacetát za bazických podmínek. Redukce vzniklého benzofuranu na odpovídající 2,3-dihydrobenzofuran může být provedena s využitím sodného amalgamu za bazických podmínek (viz. J. Med. Chem., 1984, 27, 570).
• « · · • · Φ t · • ♦ Φ Φ φ· ΦΦ
Schéma 43
Alternativní syntéza 2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylátového kruhového systému je ukázána ve Schématu 44 (viz. J. Med. Chem. 1981, 865). Claisenův přesmyk substituovaného allyl (fenyl) etheru za zvýšené teploty jako je 250 °C, a to bez rozpouštědla nebo v rozpouštědle jako je dimethylanilin, může poskytnout o-allylfenol. Oxidace tohoto intermediátu
2-hydroxymethyl-2,3dále oxidován na peroxykyselinou poskytuje dihydrobenzofuran, který může být karboxylovou kyselinu s využitím mnoha oxidačních činidel jako je třeba Jonesovo činidlo.
V dalším provedení tohoto vynálezu „A může být imidaolidin2-on, tetrahydropyrimidin-2-on, imidazolin-2,4-dion nebo tetrahydropyrimidin-2,4-dion (Obrázek 7).
X, Y = (CR^aJn. OO n= 1,2
Obrázek 7 • 0 » * ♦ 0 ·
I · 0
0 4
00*·
Tyto systémy se připravují z aminu obsahujícího ArI postupnou acylaci, aminolýzou, uzavřením kruhu a redukcí, jak je naznačeno ve Schématu 45 (např. Kitazaki, T.; asaka, A.; Tamura, N.; Matsushita, Y.; Hosono, H.; Hayashi, R.; Okonogi,
K. ; Itoh, K. Chem. Pharm. Bull., 1999, 47, 351 a Basha, A. ; Tetrahedron Lett., 1988, 29, 2525). Kapling s ArII může být proveden derivatizací cyklické močoviny N reakcí s bází jako je NH v THF při teplotě 0 °C a poté alkylací vzniklého aniontu s elektrofilem jako je alkylbromid/triflát obsahující ArII) .
NH,
Schéma 45 x » 8r. I. OTř Y-O.CHj n« 1.2
V dalším provedení tohoto vynálezu ArII je šesti-členný obecně substituovaný aromatický kruh ukázaný na Obrázku 8. Obzvláště ArII je substituovaný benzen, pyridin, pyrimidin, pyridazin nebo pyrazin.
4
U CR,, N, C-; W = CR,, N, C-; X = CR,. N, C-; Y= CR,, N. Z = CR,. N, CObrázek 8
V principu, vhodně funkcionalizovaný kruhový systém tohoto typu může být připraven funkcionalizací specifického prekurzoru a následnou syntézou kruhu nebo derivatizací předem zformovaného kruhového systému. V chemické literatuře je mnoho přístupů k syntéze a funkcionalizací dříve zmíněných cyklických skeletů (např. viz (a) Katritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F. V. Eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, vol. 5 a vol. 6, Elsevier Science 1996 a zde uvedené reference). Např. (Schéma 46) alkylace methylglykolátu s alkylhalidem obsahujícím Arl s využitím báze jako je hydrid sodný v rozpouštědle jako je THF nebo DMSO poskytuje ester. Claisenova kondenzace tohoto esteru s tercbutylacetátem při nízké teplotě (typicky pod -15 °C) s využitím báze jako je LDA v THF poskytuje ketoesterový intermediát. Ten reaguje s formamidin acetátem v přítomnosti báze jako je methoxid sodný v methanolu za vzniku pyrimidinonu (Butters, M. J. Heterocyclic Chem., 1992, 29,
1369) . Tento typ substituovaného aromatického systému může být dále funkcionalizován pro zabudování Arl jak je popsáno v popisu tohoto vynálezu.
• 9 9
9* 9
9 9
9 9 • 9999 · ·
999 9 9 ·» ·
9
9 ' • 9 9
999 99
9
9
9
Schéma 46
V některých případech ArII (Obrázek 8) mohou být použity kruhové transformace jiného heterocyklu, např. reakcí známého 4-brom-2-methoxyfuranu (Schéma 47, Marini-Bettolo, R., Flecker, P., Tsai, Τ. Y. R. , Wiesner, K., Can. J. Chem., 1981, 59, 1403) s alkyllithiem při nízké teplotě a reakcí tohoto aniontu s elektrofilem obsahujícím ArIII (jako je bromid, aldehyd, epoxid) poskytuje 4-substituovaný furan. Oxidativní štěpení tohoto intermediátů s dioxiranem následované reakcí s hydrazinem poskytuje pyridazinon, který může být dále modifikován kvůli zavedení ArI jak je ilustrováno v popisu tohoto vynálezu.
3. NH2NH2.HCI
Schéma 47
Obzvláště užitečný protokol s ohledem na funkcionalizaci heterocyklů zahrnuje Mitsunobu etherifikaci hydroxysubstituovaných heterocyklů (nebo keto-tautomerů) jak je naznačeno ve Schématu 48. Reakce známého 6-brompyridin-2on (Wibaut, J. P., Waayman, P. W., Vandijk, J. Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1940, 59, 202) s alkoholem obsahujícím ArI ·· • · • · ···· φ
«· • 0 • · · • · * • * ·· * (nebo ArIII) za podmínek Mitsunobu reakce poskytuje odpovídající brom-substituovaný pyridylether (pro typickou proceduru viz. Mitsunobu, 0. Synthesis, 1981, 1).
Schéma 48
Heterocyklický bromid, takto vzniklý, může být dále funkcionalizován mnoha způsoby. Např. kapling s vinylstananem může být proveden za přítomnosti paladiového (0) katalyzátoru za vzniku systémů a alkenylovými spojkami (Schéma 49).
Výběr katalyzátoru a reakční teplota pro tyto transformace závisí na použitém substrátu, ovšem nejčastěji je to tetrakis(trifenylfosfin) paladium, bis(trifenylfosfin)paladium chlorid, 1,1'-bis(difenylfosfino)ferocen/bisdibenzylidenaceton paladium nebo 1,2-bis(difenylfosfino)ethan /bis(acetonitril)dichlorpaladium při teplotách od 50 do 150 °C. Vhodná rozpouštědla jsou DMF, DMPU, HMPA, DMSO, toluen a DME (např. viz Farina, V. Krishnamurthy, V., Scott, W. J. Organic Reactions, 1997, 50, 1) . Redukce olefinu s využitím např. Wilkinsonova katalyzátoru v rozpouštědle jako je •fc • fcfc • ·
100 • · · • fcfcfcfc · _ _ - - • · ······ ···· · ··· fcfc ·· ··· toluen, THF nebo alkohol při teplotě mezi 20 až 80 °C poskytuje odpovídající alkanem spojený systém.
V některých heterocyklických systémech, kde je bromid nebo chlorid umístěn ortho nebo para ke kruhovému dusíku, může být halogen snadno nahrazen alkoholem (v přítomnosti báze jako je hydrid sodný v rozpouštědle jako třeba toluen, DMSO, THF, DMPU nebo HMPA) při teplotách kolem laboratorní teploty nebo vyšších {příklady viz Kelly, T. R. et al. J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 3657 a Newcome, G. R. et al. J. Org. Chem., 1977, 42, 1500). Např. alkoholýza 2,4dichlorpyrimidinu (Schéma 50) s využitím kontrolovaného stechiometrického množství alkoholového činidla obsahujícího Arl (nebo ArIII) poskytuje alkoxysubstituovaný pyrimidin. Následná reakce tohoto produktu (obecně při vyšší teplotě než laboratorní) s dalším ekvivalentem jiného alkoholu obsahujícího ArIII (nebo Arl) poskytuje nesymetricky dialkoxysubstituovaný heterocyklus. Protože poloha 4 v dichlorpyrimidinu se obecně substituuje jako první, pořadí zavedení alkoxysubstituentů bude diktovat jejich umístění v produktu.
Podobná procedura s využitím 2,6-dibrompyridinu nebo 2,6dibrompyridazinu poskytuje odpovídající dialkoxysubstituované pyridiny a pyridaziny.
101
Jednoduchá alkoxyskupina v poloze ortho k dusíku u těchto heterocyklických systémů může být hydrolyzována na odpovídající hydroxysubstituent s využitím vodné kyseliny chlorovodíkové při teplotách normálně mezi laboratorní teplotou a bodem varu (Schéma 51).
Např. (Schéma 51), reakce 2-methoxy-6-alkylsubstituovaný pyridinového derivátu s kyselinou chlorovodíkovou poskytuje 6-alkylsubstituovaný pyridin-2-on. Tento intermediát může být naopak dále derivatizován na odpovídající 2-alkoxy nebo 2alkenylsubstituovaný systém jak je detailně popsáno v tomto vynálezu.
Methyl, methylen nebo methinová skupina v poloze ortho ke kruhovému dusíku u těchto heterocyklických systémů může být deprotonizován s bází jako třeba alkyllithium nebo LDA v rozpouštědle jako je THF, ether nebo HMPA, obecně při nízkých teplotách (pod 0 °C) a vzniklý anion se nechá reagovat s elektrofily jako jsou aldehydy, epoxidy, alkylhalidy nebo a,β-nenasycené karbonylové sloučeniny za vzniku mnoha funkcionalizovaných heterocyklů.
102
N Cl
: Schéma 52)
I.MeLi
2. DDQ
2-alkoxy-4-methylpyrimidin se postupně reagovat s LDA a ldehydem při -78 °C za vzniku hydroxysubstituovaného aduktu. Následná dehydratace tohoto intermediátu s Martinovým sulfuranem v rozpoušětdle jako je dichlormethan při laboratorní hydrogenací vzniklého olefinu, alkoxypyrimidin obsahující 4-Arl.
aplikovaná na 2-chlor-6-methylpyrazin (Karmas, G., Spoerri, Ρ. E., J. Amer. Chem. Soc., 1952, 74, 1580) vede ke vzniku odpovídajícího pyrazinu.
V dalším provedení tohoto vynálezu A může být amid, čímž vznikají sloučeniny vzorců ukázaných na Obrázku 9.
Např.
nechá teplotě, následovaná poskytuje alkyl-2Podobná procedura
Obrázek 9
103
Příprava ilustrativního příkladu této série je ukázána ve Schématu 53, Hydroxyaldehyd může být nechán reagovat s bromalkylesterem za vzniku aldehyd-esterového intermediátů. Reduktivní aminace aldehydu následovaná acylaci může poskytnout amid.
Schéma 53
Kromě toho, sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být snadno syntetizovány pomocí syntézy v pevné fázi, jak je naznačeno ve Schématech 54 a 55, s využitím vstupů XII až XVII uvedených v Tabulce 1.
··· · · · ·· ··· · * · · · · ··« ··· · · ······ · · · · · · • * · · * · · «··· · · · · ·· ·*
104
TFA
R.s °%/N •Ο-ψ^^-ψτΟ·
R„ ,0 Rj—t)3-R
Schéma 54 f
Ř12
105
«4 COR15 nebo CONHR15
Schéma 55
106
Tabulka 1
107 • · · · · · · • · · <
• ··· 4· • · ··
Tabulka 1 (pokračování)
o o
108
Další příklady amidového spojení jsou uvedeny ve Schématu 56. Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny, jako třeba acylchloridu nebo anhydridu, s aminem obecného vzorce (15) a vhodnou bází jako je třeba triethylamin, poskytuje amid (16). Konkrétnější příklady jsou uvedeny na Schématu 57.
Karboxylová kyselina (17) je aktivována s oxalylchloridem za vzniku acylchloridu a poté se přidá 2-amino-6-methylbenzoová kyselina (18) za vzniku amidu (19). Alternativně může být použita 2-aminomethyl-6-methylbenzoová kyselina (20) za vzniku amidu (21).
(20) « · • · · » · · ·♦
109
Příprava 2-aminomethyl-6-methylbenzoové kyseliny (20) může být provedena s využitím chemie uvedené ve schématu 31 (X =
Me, R'= H).
Sloučeniny užitečné podle tohoto vynálezu mohou být také připraveny použitím známých metod nebo jejich adaptací, přičemž zmíněnými metodami jsou myšleny postupy popsané v tomto vynálezu nebo popsané v literatuře, jako např. R. C. Larock v Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
Ve zde popsaných reakcích může být nutné chránit reaktivní funkční skupiny, např. hydroxy, amino, imino, thio nebo karboxylové skupiny, kde jsou požadovány ve finálním produktu, abychom předešli jejich spoluúčasti na reakcích. Konvenční chránící skupiny mohou být použity v souladu se standardní praxí, např. T. W. Green a P. G. M. Wuts v „Protective Groups in Organic Chemistry John Wiley and Sons, 1991, J. F. W. McOmie in „Protective Groups in Organic Chemistry Plenům Press, 1973.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu sloučeniny užitečné podle tohoto vynálezu vzájemnou přeměnou jiných sloučenin podle tohoto vynálezu.
Sloučenina podle tohoto vynálezu, která zahrnuje skupinu obsahující alespoň jeden dusíkový kruhový atom, s výhodou imin (=N-), může být převedena na odpovídající sloučeninu, kde je alespoň jeden dusíkový kruhový atom oxidován na Noxid, s výhodou reakcí peroxykyselin, např. peroxyoctové kyseliny nebo m-chlorperoxybenzoové kyseliny v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan, při teplotě pohybující se od laboratorní teploty do teploty bodu varu rozpouštědla, s výhodou při zvýšené teplotě.
Produkty podle tohoto vynálezu mohou být získány jako racemické směsi jejich levotočivých a pravotočivých izomerů, mohou být připraveny
110 protože může být přítomen alespoň jeden asymetrický uhlíkový atom. Jsou-li přítomny dva asymetrické uhlíkové atomy, produkt může existovat jako směs diastereoizomerů, založená na syn a anti konfiguraci. Tyto diastereoizomery mohou být separovány frakční krystalizací. Každý diastereoizomer může být potom konvenčními metodami rozdělen na levotočivý a pravotočivý optický izomer.
Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že určité sloučeniny obecného vzorce I mohou vykazovat geometrickou izomerii. Geometrická izomerie zahrnuje cis a trans formy sloučenin majících alkenylovou jednotku. Tento vynález zahrnuje individuální geometrické izomery a stereoizomery a jejich směsi.
Tyto izomery mohou být separovány z jejich směsí použitím známých metod nebo jejich adaptováním, např. pomocí chromatografických a rekrystalizačních technik nebo jsou připraveny odděleně z odpovídajících izomerů jejích intermediátů, např. použitím známých metod nebo jejich adaptací.
Resoluce může být provedena ve stádiu intermediátů, kde je vhodné kombinovat racemickou sloučeninu s opticky aktivní sloučeninou vznikem soli, vznikem esteru nebo amidu za vzniku diastereoizomerního produktu.Je-li přidána kyselina k opticky aktivní bázi, vznikají dvě diastereoizomerní soli, které vykazují různé vlastnosti a různou rozpustnost a mohou být separovány pomocí frakční krystalizace. Když se soli kompletně oddělí opakovanou krystalizací, báze se odštěpí kyselou hydrolýzou a získají se enantiomerně čištěné kyseliny.
Sloučeniny užitečné podle tohoto vynálezu jsou užitečné ve formě volné báze nebo kyseliny nebo ve formě jejich
111 ·
farmaceuticky přijatelných solí. Všechny formy spadají do rámce tohoto vynálezu.
Kde je sloučenina užitečná podle tohoto vynálezu substituována s bazickou skupinou, tvoří se adiční soli, které jsou vhodnější pro použití, v praxi představuje použití solné formy nedílnou součást použití volné báze. Kyseliny, které mohou být použity pro přípravu kyselých adičních solí zahrnují s výhodou ty, které po kombinaci s volnou bází, produkují farmaceuticky akceptovatelné soli, to jest soli, jejichž anionty jsou ve farmaceutických dávkách netoxické pro pacienty, takže prospěšný farmaceutický efekt těchto sloučenin ve formě volné báze není negativně ovlivněn vedlejšími efekty, které lze připsat aniontu. Ačkoliv jsou preferovány farmaceuticky přijatelné soli zmíněných bazických sloučenin, jsou všechny kyselé adiční soli užitečné jako zdroje volné báze dokonce i tehdy, když konkrétní sůl jako taková je zamýšlena jako intermediát produktu, např. když sůl vzniká pouze pro účely čištění a identifikace nebo když je užita jako intermediát při přípravě farmaceuticky přijatelné soli pomocí iontově výměnné procedury. Farmaceuticky akceptovatelné soli užitečné v rámci tohoto vynálezu jsou takové, které jsou odvozené od následujících kyselin: minerální kyseliny, jako třeba chlorovodíková kyselina, trifluoroctová kyselina, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina sulfamová; a organické kyseliny, jako třeba kyselina octová, citrónová kyselina, mléčná kyselina, vinná kyselina, malonová kyselina, methansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, ptoluensulfonová kyselina, cyklohexylsulfamová kyselina, chinová kyselina a podobně. Odpovídající kyselé adiční soli zahrnují: hydrohalidy, např. hydrochlorid a hydrobromid, trifluoracetáty, sulfáty, fosfáty, nitráty, sulfamáty,
112 ·
4
4 4
4 ·
44 44 • 4
4444 ·
acetáty, citráty, laktáty, tartaráty, malonáty, oxaláty, salicyláty, propionáty, sukcináty, fumaráty, maleáty, methylen-bis-p-hydroxynaftoáty, gentisáty, mesyláty, isothionáty, di-p-toluyltartaráty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chináty.
Kyselé adični soli sloučenin užitečných podle tohoto vynálezu se připravují reakcí volné báze s odpovídající kyselinou použitím známých metod nebo jejich adaptací. Například, kyselé adiční soli sloučenin podle tohoto vynálezu se připravují buď rozpouštěním volné báze ve vodném nebo vodně-alkoholickém roztoku nebo v jiném vhodném rozpouštědle obsahujícím příslušnou kyselinu a izolací soli odpařením roztoku nebo reakcí volné báze a kyseliny v organickém rozpouštědle, přičemž v tomto případu se sůl separuje přímo nebo může být získána koncentrováním roztoku.
Sloučeniny užitečné v tomto vynálezu mohou být regenerovány z kyselých adičních solí použitím známých metod nebo jejich adaptací. Např. matečné sloučeniny užitečné podle tohoto vynálezu mohou být regenerovány z jejich kyselých adičních solí reakcí s alkálií, např. vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného nebo vodným roztokem amoniaku.
Kde jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu substituované s kyselou skupinou, mohou být připraveny bazické adiční soli, které jsou jednoduché a vhodné formy pro použití, v praxi použití solí tvoří nedílnou součást použití volné kyselé formy. Báze, které mohou být použity pro přípravu bazických adičních solí zahrnují s výhodou ty, které poskytují po kombinování a volnou kyselinou farmaceuticky přijatelné soli, to jest soli, které jejichž kationty jsou ve farmaceutických dávkách netoxické pro živočišné organismy, takže prospěšný farmaceutický efekt těchto sloučenin ve formě volné kyseliny
113 • fcfc · • · · fc fcfcfcfc ♦ • · fcfcfcfc fc fc fcfc fcfc ♦ fcfc ♦ · fcfc fc fcfcfc · ♦ · fcfc • «fc fcfc · není negativně ovlivněn vedlejšími efekty, které lze připsat kationtů. Farmaceuticky přijatelné soli užitečné podle tohoto vynálezu zahrnují např. soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, včetně těch odvozených od následujících bází: hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lithný, hydroxid hořečnatý, hydroxid zinečnatý, amoniak, ethylendiamin, N-methyl-glukamin, lysin, arginin, ornithin, cholin, N,N1-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, diethanolamin, prokain, diethylamin, N-benzylfenethylamin, piperazin, tris(hydroxymethyl)aminomethan, tetramethylammonium-hydroxid a podobně.
Kovové soli sloučenin užitečných podle tohoto vynálezu mohou být získány kontaktem hydridu, hydroxidu, uhličitanu nebo podobné reaktivní sloučeniny vybraného kovu ve vodném nebo organickém rozpouštědle s volnou kyselou formou sloučeniny. Použité vodné rozpouštědlo může být voda nebo může být směs vody a organickým rozpouštědlem, s výhodou alkoholem jako je methanol nebo ethanol, ketonem jako je aceton, alifatickým etherem jako je tetrahydrofuran nebo esterem jako je ethylacetát. Tyto reakce jsou normálně prováděny za laboratorní teploty ovšem, pokud je to vyžadováno, mohou být provedeny za zahřívání.
Aminové soli sloučenin podle tohoto vynálezu mohou být získány kontaktem aminů ve vodném nebo organickém rozpouštědle s volnou kyselinovou formou sloučeniny. Vhodná vodná rozpouštědla zahrnují vodu a směsi vody s alkoholy jako je methanol nebo ethanol, ethery jako je tetrahydrofuran, nitrily jako je acetonitril nebo ketony jako je aceton. Aminokyselinové soli mohou být připraveny podobně.
Bazické adiční soli sloučenin užitečných podle tohoto vynálezu mohou být regenerovány ze solí použitím známých
114 metod nebo jejich adaptací. Například, matečné sloučeniny užitečné podle tohoto vynálezu mohou být regenerovány z jejich bazických adičních solí reakcí s kyselinou, např. kyselinou chlorovodíkovou.
Solné formy užitečné podle tohoto vynálezu také zahrnují sloučeniny mající kvarternizovaný dusík. Kvarternizované soli vznikají metodami jako jsou alkylace sp3 nebo sp2 hybridizovaného dusíku ve sloučenině.
Jak bude evidentní odborníkům v oboru, některé sloučeniny užitečné podle tohoto vynálezu netvoří stabilní soli. Ovšem, kyselé adiční soli nejpravděpodobněji vzniknou u sloučenin užitečných podle tohoto vynálezu, majících heteroarylovou skupinu obsahující dusík a/nebo u sloučenin obsahujících aminoskupinu jako substituent. Preferované kyselé adiční soli sloučenin užitečných podle tohoto vynálezu jsou takové, které nemají skupiny labilní ke kyselinám.
Soli sloučenin užitečných podle tohoto vynálezu jsou nejen užitečné samotné jako aktivní látky, ale také jsou užitečné pro účely čištění sloučenin, např. využitím rozdílů v rozpustnosti mezi matečnou sloučeninou, vedlejším produktem a/nebo výchozím materiálem, a to technikami známými odborníkům v oboru.
Různé substituenty na sloučeninách užitečných podle tohoto vynálezu, např. definovaných jako R, Ri a R2, mohou být přítomny ve výchozích látkách, přidány k libovolnému intermediátu nebo mohou být přidány až po vzniku finálních produktů známými substitučními nebo konverzními reakcemi. Pokud jsou substituenty samy reaktivní, potom mohou být substituenty ochráněny technikami známými z v oboru. Může být použito množství protokolů známých v oboru. Příklady mnoha těchto možných skupin mohou být nalezeny v Protective Groups • 9
9
9
9
115
• 9 9
9 in Organic Synthesis'' T. W, Green, John Wiley and Sons, 1981.
Např. nitroskupina může být do aromatického kruhu přidána nitrací a nitroskupina může být poté převedena na jiné skupiny jako je třeba amino, pomocí redukce, a halo, pomocí diazotace aminoskupiny a náhradou diazoskupiny. Acylové skupiny mohou být substituovány na arylovou skupinu pomocí Friedel-Craftsovy acylace. Acylové skupiny mohou být transformovány na odpovídající alkylové skupiny různými způsoby včetně Wolff-Kižněrovy redukce a Clemmensonovy redukce. Aminoskupiny mohou být alkylovány za vzniku mono- a dialkylaminoskupin, merkapto a hydroxyskupiny mohou být alkylovány za vzniku odpovídajících esterů. Primární alkoholy mohou být oxidovány oxidačními činidly známými v oboru na karboxylové kyseliny nebo aldehydy a sekundární alkoholy mohou být oxidovány za vzniku ketonů. Substituční nebo alternační reakce tedy mohou být použity pro zajištění mnoha substituentů v molekule výchozí látky, intermediátů nebo finálního produktu.
Výchozí látky a intermediáty se připravují použitím známých metod nebo jejich adaptováním, např. metod popsaných v US Patent č. 4,920,132, 4,920,131 a 5,059,610, publikacích
Huang, Fu Chih et al., J. Med. Chem. (1991), 34(5), 1704-7 a Huang, Fu Chih et al., J. Med. Chem. (1990), 33(4), 1194-200 a v Referenčních příkladech nebo jejich zjevnými chemickými ekvivalenty.
Tento vynález je dále popsán pomocí následujících příkladů, které ilustrují přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu, ale které nejsou zamýšleny jako limitující.
116
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methyl 2,6-dimethyl-benzoát
K ochlazenému (0 °C) roztoku 2,6-dimethylbenzoové kyseliny (20,2 g, 134 mmol) v dichloromethanu (200 ml) bylo přidáno DMF (1 ml) a poté byl přidán oxalylchlorid (14 ml, 162 mmol). Po ukončení přídavku byla ledová lázeň odstraněna a v míchání bylo pokračováno po dobu 3 h. Vzniklý roztok byl zkoncentrován za vakua a zbytek byl pomalu přidán k chladnému (0 °C) roztoku obsahujícímu methanol (200 ml) a triethylamin (40 ml). Po ukončení přídavku byla reakční směs míchána 30 min a poté byla nalita na roztok chlorovodíkové kyseliny (400 ml, 2N) , který se poté nechá reagovat s etherem. Etherový extrakt byl promyt s chlorovodíkovou kyselinou (IN), hydrogenuhličitanem sodným a solankou, poté byl sušen nad MgSO4 a zkoncentrován za vzniku titulní sloučeniny, která byla použita bez následného čištění. MS (El) 164 (M)+.
Příklad 2
Methyl 2-brommethyl-6-methyl-benzoát
K roztoku methyl 2,6-dimethyl-benzoátu (22,0 g, 134 mmol, Příklad 1) v CC14, (250 ml) byl přidán N-bromsuccinimid (19 g, 107 mmol) a poté benzoylperoxid (1,0 g, 4,0 mmol). Vzniklý roztok byl zahřát k refluxu a míchán při této teplotě po dobu 20 minut. Reakční směs byla poté ochlazena a poté naředěna s etherem (200 ml) , zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 4% aceton v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny. Tento produkt (přibližně 85% čistota, zbytek je methyl 2,6dimethyl-benzoát) byl dále použit bez následného čištění.
MS (El) 242, 244 (M+ Br vzhled).
117 • φ · φ ♦ φ φ φ · φ φφφφ • · • ΦΦΦ φ byla poté míchána při 95 roztok hydroxidu sodného
Příklad 3
2-Chlormethylchinolin hydrochlorid (25,0 g, 117 mmol) a resorcinol monobenzoát (37,5 g, 175 mmol) byly suspendovány ve 180 ml dimethylsulfoxidu a byly míchány s pomocí horního míchadla. Směs byla ochlazena na 15 °C a byl pomalu přidán 50% roztok hydroxidu sodného (25 ml) během 10 minut, přičemž reakce byla slabě exothermní. Reakce byla poté nechána ohřát na laboratorní teplotu a směs byla míchána přes noc. Reakce °C a byl během 10 minut přidán 50% (25 ml) . Po 20 min byla do reakční směsi přidána horká voda (300 ml) a směs byla míchána 15 min. Reakce byla za horka zfiltrována a filtrát byl ochlazen za vzniku cihlově červené tuhé látky, která po sušení ve vakuu poskytuje sodnou sůl pentahydrát. Část této soli (15,6 g, 43,0 mmol) byla neutralizována zahříváním vody (30 ml) a IN HCl (43 ml) a následným získáním hnědé tuhé látky. Tuhá látka byla rozpuštěna v díchlormethanu (550 ml) a methanolu (14 ml) a sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny ve formě šedé tuhé látky. Část byla krystalizována z ethylacetátu za vzniku analyticky čistého vzorku, teplota tání: 152-153 °C, MS (ESI) 252 (M+H)+
Příklad 4
Příklad 4
Methyl 2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]benzoát
3-(Chinolin-2-ylmethoxy)-fenol (5,2 g, 21 mmol, Příklad 3), methyl 2-brommethyl-6-methyl-benzoát (Příklad 2) (5,0 g, 21 mmol) a uhličitan draselný (4,4 g, 32 mmol) byly smíchány v DMF (50 mL) a zahřívány na 85 °C po dobu 3h. Reakční směs byla nalita do ethylacetátu (500 ml)'a promyta s vodou (4 x
118
4 • 4 4 • · » • 04*0 • · • · · 4 4 • 4« ·4
4 4 4 0 4
0*0 40 • 0 0 0 0 4 • 0 4 0 «
040 00 00 0
120 ml) a solankou (100 ml). Roztok byl sušen nad síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu za vzniku zbytku, který byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, 10 to 20% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 414 (M+H)+.
Následující sloučeniny byly připraveny s využitím v podstatě stejného postupu jaký byl použit v Příkladu 4 s tou výjimkou, že byl použit citovaný fenol namísto 3-(chinolin-2ylmethoxy)-fenolu buď s methyl nebo isobutyl benzoátem (Příklad 2).
Příklad 4a
Methyl {2-methyl-6-[3-(2-chinolin-2-yl-vinyl)-fenoxymethyl]}benzoát.
MS (ESI) 410 (M+H)+. Připraven z 3- (2-chinolin-2-yl-vinyl)fenolu (Příklad 15).
Příklad 4b
Methyl (2-Methyl-6-{3-[2-(pyridin-2-yloxy)-ethoxy]fenoxymethyl)}-benzoát XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,15 (m, 1H) , 7,60 (t, 1H) , 7,17,38 (m, 4H), 6,89 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,56 (m, 3H), 5,08 (s, 2H), 4,70 (t, 2H), 4,32 (t, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) . Připraven z 3-[2-(pyridin-2-yloxy)-ethoxy]-fenolu (Příklad 15a).
Příklad 4c
Methyl 2-{3-[(Benzoxazol-2-yl-methyl-amino)methyl]fenoxymethyl}-6-methyl-benzoát
MS (ESI) 417 (M+H) + . Připraven z 3-[ (N-benzoxazol-2-yl-Nmethyl-amino)-methyl]-fenolu (Příklad 10a).
*
119 *· » · ♦
0 0 0 ···· ·
0
004 0 · • ·· 0* * 0
0*0 • · · ·
0 *
4*0 0* ·*
Příklad 4d
Methyl 2-methyl-6-{3-[(methyl-chinolin-2-vl-amino)-methyl]fenoxyrnethyl}-benzoát
MS (ESI) 427 (M+H)+. Připraven z 3-[(N-methyl-N-chinolin-2yl-amino)-methyl]-fenolu (Příklad 10b).
Příklad 4e
Isobutyl 2-methyl-6-[3-(chinolin-2-yloxymethyl)fenoxyrnethyl]-benzoát
MS (ESI) 456 (M+H)+. Připraven z 3-(chinolin-2-yloxymethyl)fenol (Příklad 15b).
Příklad 4f
Methyl 2-{3-[2-(5-ethyl-pyridin-2-yl)-ethoxy]fenoxyrnethyl}-6methyl-benzoát XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,39 (bs, IH) , 7,46 (d, IH) , 7,28 (m, 2H), 7,16 (m, 3H) , 6,52 (m, 3H) , 5,06 (s, 2H) , 4,31 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 2,63 (q, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,24 (t, 3H), MS (ESI) 406 (M+H)+. Připraven z 3-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)-ethoxy]-fenolu (Příklad 71 ).
Příklad 4g
Methyl 2-methyl-6-[3-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-fenoxyrnethyl]benzoát XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,56 (d, IH) , 7,62 (m, IH) , 7,28 (m, 2H), 7,16 (m, 3H) , 6,52 (m, 4H) , 5,06 (s, 2H) , 4,34 (t, 2H) , 3,82 (s, 3H), 3,25 (t, 2H) , 2,38 (s, 3H) . MS (ESI) 378 (M+H)+. Připraven z 3-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-fenolu (Příklad 71a) .
Příklad 4h
120 «· · • · · • · ·
4444 4 • ·
4444 4 ·Α ·· · · • 4 · • · · · • · ·
444 ·» • 4 • · 4
4
4
4 λ
Methyl 2-[3-(Benzooxazol-2-ylaminomethyl)-fenoxymethyl]-6methyl-benzoát
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,54 (m, IH) , 7,38 (d, IH) , 7,26
(m, 3H: I, 7,18 (m, 2H), 7,05 (m, 1 Η) , 6, 98 (m, 2H) , 6, 88 (dd,
1 Η) , 5,10 (s, 2H) , 4,64 (bs, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 2,37 (s,
3H). MS (ESI) 403 (M+H)+. Připraven z 3-(benzooxazol-2ylaminomethyl)-fenolu (Příklad 10c).
Příklad 4i
Methyl 2-methyl-6-[3-(pyridin-2-ylmethoxvmethyl)fenoxymethyl]-benzoát
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,56 (d, IH) , 7,71 (m, IH), 7,48
(d, IH) , 7,25 (m, 5H), 6,99 (m, 2H), 6,87 (dd, IH), 5,11 (s,
2H), 4,69 (s, 2H) , 4,63 (s, 2H), 3,82 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H).
MS (ESI) 378 (M+H)+. Připraven z 3-(pyridin-2-
ylmethoxymethyl) - fenolu (Příklad 74).
Příklad 4j
Methyl 2-methyl-6-[3-(chinolin- 2-ylmethoxymethyl)-
fenoxymethyl]-benzoát
ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,19 (d, IH) , 8,06 (d, IH), 7,82
(d, IH) , 7,69 (m, 2H), 7,53 (m, IH), 7,24 (m, 4H) , 7,01 (m,
2H) , 6, 88 (dd, IH), 5,12 (s, 2H) , 4,86 (s, 2H) , 4,66 (s, 2H) ,
3,82 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H). MS (ESI) 428 (M+H) +. Připraven z
3-(chinolin-2-ylmethoxymethyl)fenolu (Příklad 74a).
Příklad 5
Methyl 2-methyl-6-[(3-hydroxy-fenoxy)-methyl]-benzoát
K roytoku 3-hydroxyfenolu (1,5 g, 13,6 mmol) v acetonitrilu (50 ml) byl přidán methyl 2-(brommethyl)-6methyl-benzoát (0,82g, 3,4 mmol, Příklad 2) a poté K2CO3 (3,76 g, 27,2 mmol). Vzniklá směs byla zahřívána na 50 °C a • ·
121 míchána při této teplotě 90 min. Směs byla poté ochlazena, zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 5% ethylacetát v dichlormethanu) za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé tuhé látky. MS (El) 272 (M+) .
Příklad 6
Methyl 2-methyl-6-[3-(2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)fenoxymethyl]-benzoát
K roztoku 4-chlormethyl-2-fenyloxazolu (100 mg, 0,5 mmol, Příklad 19) v DMF (2 mL) byl přidán methyl 2-methyl-6-[(3hydroxyfenoxy)-methyl]-benzoát (136 mg, 0,5 mmol, Příklad 5) následován přídavkem K2CO3 (75 mg, 0,54 mmol). Vzniklá směs byla zahřívána na 60 °C a míchána při této teplotě 8 h. Směs pak byla ochlazena na laboratorní teplotu, naředěna s etherem, promyta s vodou a solankou, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 20% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS 10 (ESI) 429 (M+H)+.
Následující sloučeniny byly připraveny v podstatě stejným postupem jaký byl popsán v Příkladu 6 s tou výjimkou, že byl použit citovaný alkylhalid namísto 4-chlormethyl-2-fenyloxazolu buď s methyl (ethyl nebo isobutyl) 2-methyl-6-[(3hydroxyfenoxy)-methyl]-benzoátem (Příklad 5).
Příklad 6a
Methyl 2-methyl-6-[3-(2-fenyl-thiazol-4-ylmethoxy)fenoxymethyl]-benzoát
MS (ESI) 446 (M+H)+. Připraven z 4-chlormethyl-2-fenylthiazolu (Příklad 20).
122
Příklad 6b
Methyl 2-[3-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-ylmethoxy)fenoxvmethyl]-6-methyl-benzoát
MS (ESI) 382 (M+H)+. Připraven z 3,5-dimethylisoxazol-4ylmethylchloridu.
Příklad 6c
Methyl 2-methyl-6-[3-(5-fenyl-(1,2,4~oxadiazol-3-ylmethoxy)fenoxymethyl]-benzoát
MS (ESI) 431 (M+H)+. Připraven z 5-fenyl-[1,2,4]oxadiazol-3ylmethylchloridu.
Příklad 6d
Methyl 2-[3-(2,5-dimethyl-benzyloxy)-fenoxymethyl]-6-methylbenzoát
MS (ESI) 391 (M+H)+. Připraven z 2,5-dimethylbenzylchloridu.
Příklad 6e
Methyl 2-[3-(2,4-dichlorbenzyloxy)-fenoxymethyl]-6-methylbenzoát
MS (ESI) 431 (M+H, C12 typ)+. Připraven z 2,4-dichlorbenzylchloridu.
Příklad 6f
Methyl 2-[3-(5-terc-butyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6-methyl-benzoát
MS (ESI) 411 (M+H)+. Připraven z 5-terc-butyl[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethylchloridu.
Příklad 6g
Methyl 2-{3-[3-(2,6-dichlorfenyl)-5-methyl-isoxazol-4ylmethoxy]-fenoxymethyl}-6-methyl-benzoát
123
MS (ESI) 512 (M+H)+. Připraven z (3-(2,6-dichlorfenyl)-5methylisoxazol-4-yl)-methylchloridu.
Příklad 6h
Methyl 2-methyl-6-[3-(2,4,5-trimethylbenzyloxy)fenoxymethyl]-benzoát
MS (ESI) 405 (M+H)+. Připraven z 2,4,5-trimethylbenzylchloridu.
Příklad 6i
Methyl 2-methyl-6-[3-(3-methylnaftalen-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-benzoát
MS (ESI) 427 (M+H)+. Připraven z (3-methyl-naftalen-2-yl)methylbromidu.
Příklad 6j
Methyl 2-[3-(5-acetvl-2-methoxy-benzyloxy)-fenoxymethyl]-6methyl-benzoát
MS (ESI) 435 (M+H)+. Připraven z 5-acetyl-2-methoxybenzylchloridu.
Příklad 6k
Methyl 2-[3-(6-fluorchinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6methylbenzoát
MS (ESI) 432 (M+H)+. Připraven z 6-fluorchinolin-2-ylmethylbromidu (Příklad 27b).
Příklad 61
Methyl 2-[3-(4-terc-butylbenzyloxy)fenoxymethyl]-6methylbenzoát
MS (ESI) 419 (M+H)+. Připraven z 4-(terc-butyl)benzyl bromidu.
• · · · · · ·
124
Příklad 6m
Methyl 2-[3-(4-isopropylbenzyloxy)fenoxymethyl]-6methylbenzoát
MS (ESI) 405 (M+H)+. Připraven z 4-isopropylbenzylchloridu.
Příklad 6n
Methyl 2-methyl-6-[3-(3-fenoxybenzyloxy)fenoxymethyl]benzoát MS (ESI) 455 (M+H)+. Připraven z 3-fenoxybenzylchloridu.
Příklad 6o
Methyl 2-[3-(4-terc-butylcyklohexylmethoxy)fenoxymethyl]-6methylbenzoát
MS 425 (M+H)+. Připraven z 4-terc-butylcyklohexylmethylbromidu (Příklad 29a).
Příklad 6p
Methyl 2-methyl-6-[3-(chinoxalin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]benzoát
MS 415 (M+H)+. Připraven z chinoxalin-2-ylmethylchloridu (viz Chem. Ber. 1987,120, 649-651 ).
Příklad 6q
Methvl 2-methyl-6-[3-(2-methylbenzyloxy)fenoxymethyl]-benzoát MS 377 (M+H)+. Připraven z α-bromo-o-xylenu.
Příklad 6r
Methyl 2-methyl-6-{3-[2-(5-methylthiofen-2-yl)-oxazol-4 ylmethoxy]fenoxymethyl}benzoát
MS (ESI) 450 (M+H)+. Připraven z 2-(5-methylthiofen-2yl)oxazol-4-ylmethylchloridu (Příklad 19a).
Příklad 6s
125 • · · ·
Methyl 2-[3-(2-cyklohexyloxazol-4-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6methylbenzoát
MS (ESI) 436 (M+H)+. Připraven z 2-cyklohexyloxazol-4ylmethylchloridu (Příklad 19b).
Příklad 6t
Methyl 2-{3-[2-(3-fluorfenyl)oxazol-4ylmethoxy]fenoxymethyl}-6-methylbenzoát
MS (ESI) 448 (M+H)+. Připraven z 2-(3-fluorfenyl)oxazol-4ylmethylchloridu (Příklad 19c).
Příklad 6u
Methyl 2-{3-[2-(4-fluorfenyl)oxazol-4-ylmethoxy]fenoxymethyl}-6-methylbenzoát
MS (ESI) 448 (M+H)+. Připraven z 2-(4-fluorfenyl)oxazol-4ylmethylchloridu (Příklad 19d).
Příklad 6v
Ethyl 2-[3-(6-chlorpyridin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6methylbenzoát
MS (ESI) 412, 414 (M+H)+, Cl typ. Připraven z 2-chlormethyl6-chlorpyrídinu (Příklad 27c) .
Příklad 6w
Ethyl 2-methyl-6-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4ylmethoxy)fenoxymethyl]benzoát
MS (ESI) 458 (M+H)+. Připraven z 4-chlormethyl-5-methyl-2fenyloxazolu.
Příklad 6x
Methyl 2-(3-benzvloxy-fenoxymethyl)-6-methyl-benzoát
MS (El) 362 (M)+. Připraven z benzylbromidu.
126
Příklad 6y
Methyl 2-methyl-6-[3-(pyridin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]benzoát
Připraven z 2-chlormethyl-pyridinu.
Příklad 6z
Methyl 2-[3-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6methylbenzoát
MS (ESI) 447 (M+H)+, Cl typ. Připraven z 7-chlorchinolin-2ylmethyl bromidu (Příklad 46a).
Příklad 6aa
Methyl 2-[3-(6-methoxychinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6methylbenzoát
MS (ESI) 443 (M+H)+. Připraven z 6-methoxychinolin-2-ylmethyl bromidu (Příklad 46b).
Příklad 6ab
Ethyl 2-[3-(2,4-diisopropyl-5-methyl-benzyloxy-fenoxymethyl]6-methyl-benzoát TH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,14 (m, 6H) , 6,62 (m, 3H), 5,10(s, 2H) , 5,00 (s, 2H), 4,32 (m, 2H), 3,20 (m, IH), 2,86 (m, IH), 2,40 (bs, 6H) , 1,28 (m, 15H)... MS (El) 484 (M)+., . Připraven z l-chlorrnethy.l.-2,4-diisopropyi-5-methylbenzenu.
Příklad 6ac..
Ethyl 2-[3-(2,4-bis-trifluormethyl-benzyloxy)-fenoxymethyl]6-methyl-benzoát
NMR (300 MHz, CDC13) δ.7,92 (m, 2H) , 7,82 (m, IH)·,. 7,30
(m, 2H) , 7,18 (m, 2H), 6,57 (m, 3H), 5,29 (s, 2H) , 5,10 (s,
2H) , . 4, 31 (q, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 1,29 (t, 3H) . MS (El) 512
(M)+.
127
Připraven z 2,4-bis(trifluormethyl)benzylbromidu.
Příklad 6ad
Ethyl 2-[3-(bifenyl-4-ylmethoxy)-fenoxvmethyl]-6-methylbenzoát XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,60 (m, 4H) , 7,40 (m, 7H) , 7,18 (m, 2H), 6,58 (m, 3H) , 5,09 (s,2H), 5,07 (s, 2H) , 4,30 (q,
2H) , 2,39 (s, 3H) , 1,28 (t, 3H) . MS (El) 452 (M) + . Připraven z 4-fenylbenzylchloridu.
Příklad 6ae
Ethyl 2-methyl-6-[3-(naftalen-l-ylmethoxy)-fenoxymethyl]benzoát XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,04 (m, ÍH) , 7,88 (m, 2H) , 7,52 (m, 4H), 7,24 (m, 4H) , 6,67 (m, 2H) , 6,59 (m, ÍH) , 5,46 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,30 (q, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,28 (t, 3H). MS (El) 426 (M)+. Připraven z 1-chlormethylnaftalenu.
Příklad 6af
Methyl 2-[3-(5-ethylpyridin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6methyl-benzoát XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,44 (bs, ÍH) , 7,54 (dd, ÍH), 7,42
(d, ÍH), 7,32 (m, 2H) , 7,17 (m, 2H) , 6,58 (m, 2H) , 5,15 (s,
2H), 5,08 (s, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 2,67 (q, 2H), 2,38 (s, 3H),
1,26 (t, 3H) . MS (ESI) 392 (M+H)+. Připraven z 5 -ethyl-2-
chlormethylpyridinu (příklad 68).
Příklad 6ag
Methyl 2-[3-(4-ethylbenzyloxy)-fenoxymethyl]-6-methyl-benzoát XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,28 (m, 8H) , 6,58 (m, 3H) , 5,08 (d, 2H) , 5,00 (d, 2H) , 3,81 (d, 3H) , 2,68 (m, 2H) , 2,38 (s, • · ♦
«· · · · ··· ····· · · · · · · · • ·«···· • «·· ·· ·· ···
3H) , 1,24 (m, 3Η) . MS (El) 390 (M)+. Připraven z 1chlormethyl-4-ethyl-benzenu.
Příklad 6ah
Methyl 2- [3- (3-brombenzyloxv)-fenoxymethyl]-6-methyl-benzoát ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,58 (s, 1H) , 7,44 (d, 1H) , 7,25 (m, 6H) , 6,57 (m, 3H) , 5,08 (s, 2H) , 5,00 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). MS (El) 440 (M)+. Připraven ze 3brombenzylbromidu.
Příklad 6ai
Ethyl-2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenylethynyl]benzoát
Titulní sloučenina byla připravena v podstatě stejným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 6 s tou výjimkou, že byl použit ethyl 2-(3-hydroxyfenylethynyl)-6-methyl-benzoát (Příklad 15c) namísto methyl 2-methyl-6-[(3-hydroxyfenoxy)methyl]-benzoátu a 2-chlormethylchinolin namísto 4chlormethyl-2-fenyloxazolu. MS (ESI) 422 (M+H)+.
Příklad 6aj
Methyl 2-methyl-6-[3-(5-fenylpyridin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]benzoát
MS (ESI) 440 (M+H)+. Připraven z 5-fenylpyridin-2-ylmethyl chloridu (Příklad 27g).
Příklad 6ak
Methyl 2-[3-(2-chlorbenzyloxy)-fenoxymethyl]-6-methyl-benzoát ΧΗ NMR (300MHz, CDC13) δ 7,55 (m, 1H) , 7,40 (m, 1H), 7,30 (m, 4H) , 7,20 (m, 2H), 6,60 (m, 3H), 5,14 (s, 2H), 5,09 (s, 2H) , 3,82 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) . MS (El) 396 (M+) , Cl typ.
129 • 00 0 00 ·· 0 • · · 0 0 0 0 ·«·· 000 000 00 0
000000 00 000 « 0 β 0 000000
0000 0 000 00 ·· 000
Připraven z 2-chlorbenzylchloridu.
Příklad 6al
Methyl 2-[3-(4-chlorbenzyloxy)-fenoxymethyl]-6-methyl-benzoát 1H NMR (300MHz, CDC13) δ 7,32 (m, 6H) , 7,18 (m, 2H) , 6,56 (m, 3H), 5,08 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). MS (El) 396 (M+) , Cl typ. Připraven z 4-chlorbenzylchloridu.
Příklad 6am
Methylester 2-methyl-6-[3-(3-methylchinoxalin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-benzoové kyseliny
MS (ESI) 429 (M+H)+. Připraven z 2-methyl-3-chlormethylchinoxalinu (viz Chem. Ber. 1987, 120, 649) .
Příklad 6an
Methylester 2-methyl-6-[3-(naftalen-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-benzoové kyseliny MS (El) 412 (M+) .
fenoxymethyl]-benzoátu ethanolu (25 ml) byl
Příklad 7
2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-benzoová kyselina
Roztok methyl 2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)(1,6 g, 3,8 mmol, Příklad 4) v zahříván s 10N roztokem hydroxidu sodného (4,0 ml, 40 mmol) při 70 °C po dobu 14 h. Reakční směs byla ochlazena, neutralizována s 2N roztokem HCI (20 ml) a byla zkoncentrována a ethanol byl odstraněn. Byl přidán ethylacetát a promyt vodou. Vodná vrstva byla nasycena s chloridem sodným a zpětně extrahována s ethylacetátem. Organické vrstvy byly spojeny, sušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a zkoncentrovány za vzniku surové tuhé látky.
130
4 4 · ·4 44 • 44 4444 4 · 4 • 4, · .· 4 ,4 - 4 , ·. 4 4
444 4 4 * · 4-44 ·
4 4 4 4 4 4
4444 4 44* · · 44 4
Tuhá látka byla čištěna pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, 5 až 10% methanol v dichlormethanu) za vzniku titulní sloučeniny. Analyticky čistý vzorek byl připraven rekrystalizaci z methanolu. bod tání: 167-168 °C, 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,15 (d, 2H), 7,80 (d, ÍH), 7,71 (t, ÍH), 7,617.51 (m, 2H), 7,26-7,10 (m, 3H), 7,00 (t, IH), 6,66 (s, ÍH),
6.52 (d, ÍH), 6,46 (d, ÍH), 5,26 (s, 2H) , 5,15 (s, 2H) , 2,44 (s, 3H); MS (ESI) 400 (M+H)+.
Alternativními podmínkami, které mohou být použity pro hydrolýzu benzoátového esteru, je zahřívání 0,1 M roztoku esteru ve směsi THF/methanol ( 1:1 ) s 10 ekvivalenty roztoku hydroxidu sodného (10N) při 60 °C po dobu 3 h nebo do vymizení výchozího materiálu, monitorováno pomocí TLC analýzy.
Následující sloučeniny byly připraveny v podstatě stejným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 7, s tou výjimkou, že citovaný ester byl použit namísto methyl 2-methyl-6-[3(chinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-benzoátu.
Příklad 7a
2-Methyl-6-[3-(2-chinolin-2-ylvinyl)-fenoxymethvl]-benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,87 (bd, 1H) , 8,14-8,36 (m, 4H) ,
8,00 (t, ÍH), 7,81 (d, ÍH), 7,71 (m, ÍH), 7,34-7,48 (m, SH),
7,29 (bd, ÍH), 7,08 (m, ÍH), 5,22 (s, 2H), 2,35 (s, 3H) . MS (ESI) 396 (M+H)+. Připraven z methyl {2-methyl-6-[3-(2chinolin-2-yl-vinyl)-fenoxymethyl]benzoátu (Příklad 4a).
Příklad 7b
131
ΦΦΦ · ·· ·· ♦ · · 9 Φ 9 9 Φ « φ • Φ 9 ΦΦΦ φ 9
Φ ΦΦΦΦΦ ΦΦ φφφ ·
Φ Φ φφφφφ
ΦΦΦΦ Φ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ φ
2-Methyl-6-{3-[2-(pyridin-2-yloxy)-ethoxy]-fenoxymethyl}benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,17 (d, 1 Η) , 7,71 (m, 1 Η) , 7,22 (d, 1 H), 7,04-7,19 (m, 3H) , 6,99 (dd, IH) , 6,86 (d, IH) , 6,55 (m, 3H), 5,13 (s, 2H) , 4,53 (bs, 2H) , 4,28 (bs, 2H) ,
2,25 (bs, 3H) . MS (ESI) 380 (M+H)+. Připraven z methyl (2methyl-6-{3-[2-(pyridin-2-yloxy)ethoxy]fenoxymethyl})-benzoát (Příklad 4b) .
Příklad 7c
2—{3—[(Benzoxazol-2-yl-methyl-amino)-methyl]-fenoxymethyl}-6methyl-benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,27 (bd, IH) , 7,07-7,3 (m, SH) , 7,03 (t, IH) , 6,80 (m, 3H) , 5,10 (bs, 2H) , 4,61 (bs, 2H) , 3,03 (s, 3H), 2,38 (bs, 3H), MS (ESI) 403 (M+H)+. Připraven z methyl 2-{3-[(benzoxazol-2-yl-methyl-amino)-methyl]fenoxymethyl}-6-methyl-benzoátu (Příklad 4c).
Příklad 7d
2-Methyl-6-{3-[(methylchinolin-2-ylamino)methyl]fenoxymethyl)-benzoová kyselina 3H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,09 (d, IH) , 7,74 (d, IH) , 7,50 (m, 3H) , 7,20 (m, 4H) , 6,85 (m, 3H) , 6,65 (d, IH) , 5,20 (s, 2H) , 4,75 (s, 2H), 3,29 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H) . MS (ESI) 413 (M+H)+. Připraven z methyl 2-methyl-6-{3-[(methylchinolin-2ylamino)-methyl)-fenoxymethyl} benzoátu (Příklad 4d).
Příklad 7e
2-Methyl-6-[3-(2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)-fenoxymethyl]benzoová kyselina fcfc • ·
132 ♦
• fc • fc ·« XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,30 (s, 1H) , 8,00 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,66 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,06 (s, 2H) , 2,34 (s, 3H) . MS (ESI) 416 (M+H)+. Připraven z methyl 2-methyl-6-[3-(2-fenyloxazol-4ylmethoxy)-fenoxymethyl]-benzoát (Příklad 6).
Příklad 7f
2-Methyl-6-(3-(2-fenyl-thiazol-4-ylmethoxy)-fenoxymethyl~benzoic acid ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,95 (m, 2H) , 7,43 (m, 3H) , 7,32 (m, 2H) , 7,24 (d, 1H) , 7,20 (m, 1H) , 7,14 (t, IH)-, 6,66 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), MS (ESI) 432 (M+H)+, Připraven z methyl 2-methyl-6-[3-(2fenylthiazol-4-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-benzoát (Příklad 6a),
Příklad 7g
2-[3-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6methyl-benzoová kyselina TH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,34 (m, 2H) , 7,20 (m, 1H) , 7,15 (t, 1H), 6,56 (m, 3H) , 5,19 (s, 2H) , 4,71 (s, 2H) , 2,43 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), MS (ESI) 368 (M+H),
Připraven z methyl 2-[3-(3, 5-dimethylisoxazol-4-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6-methyl-benzoát (Příklad 6b),
Příklad 7h
2-Methyl-6-[3-(5-fenyl-(1,2,4-oxadiazol-3-ylmethoxy)fenoxymethyl]-benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,15 (m, 2H) , 7,59 (m, 1H) , 7,50 (m, 2H) , 7,33 (m, 2H) , 7,20 (m, 1H) , 7,14 (t, 1H) , 6,70 (m, IH) , 6,61 (m, 2H), 5,19 (s, 2H) , 2,44 (s, 3H) , MS (ESI) 417
133
4 « » · · • · · • ·»·· 4 (M+H)+, Připraven z methyl 2—methyl-6-[3-(5-fenyl-[1,2, 4oxadiazol-3-ylmethoxy)-fenoxymethyl]benzoát (Příklad 6c),
Příklad 7i
2-[3-(2,5-Dimethyl-benzyloxy)-fenoxymethyl]-6-methyl-benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,35 (m, 2H) , 7,13-7,24 (m, 3H) ,
7,09 (d, IH), 7,04 (d, IH), 6,60 (m, 3H), 5,17 (s, 2H) , 4,90 (s, 2H), 2,44 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , MS (ESI) 375 (M-H)', Připraven z methyl 2-[ 3-(2,5-dimethyl-benzyloxy)fenoxymethyl]-6-methyl-benzoát (Příklad 6d) ,
Příklad 7j
2-[3-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-fenoxymethyl]-6-methyl-benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,40 (m, 2H) , 7,34 (m, 2H) , 7,24 (m, 2H), 7,17 (t, IH) , 6,59 (m, 3H) , 5,19 (s, 2H) , 5,03 (s, 2H) , 2,45 (s, 3H), MS (ESI) 415 (M-H, Cl2 typ). Připraven z methyl 2-[3-(2,4-dichlorbenzyloxy)-fenoxymethyl]-6-methylbenzoát (Příklad 6e),
Příklad 7k
2-[3-(5-terc-Butyl-(1,2,4-oxadiazol-3-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6-methyl-benzoová kyselina 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,32 (m, 2H) , 7,19 (m, 1 H) , 7,15 (t, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 6,60 (d, IH), 6,59 (d, IH), 5,17 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 1,45 (s, 9H), MS (ESI) 395 (M-H)-. Připraven z methyl 2-[3-{5-terc-butyl-[1,2,4]oxadiazol-3ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6-methyl-benzoát (Příklad 6f).
Příklad 71 • ·
134 • 4 4 » ·· ·· • · · »4 · · · · 4 9 9 9 9 4
9449 9 49 999 4 • 4 9 4 4 · ·
4449 4 444 49 44 ·
2-(3-(3-(2, β-Dichlorfenyl)-5-methylisoxazol-4-ylmethoxy]fenoxymethyl}-6-methyl benzoová kyselina
XH NMR ( 300 MHz, CDC13) δ 7,24-7,41 (m, SH) , 7,21 (m, 1H) ,
7, 08 (t, 1 Η) , 6, 53 (m, 1 Η) , 6,40 (m, 2H) , 5,11 (s, 2H) ,
4, 65 (s, 2H) , 2,48 (s, 3H), 2,41 (s, 3H) , MS (ESI) 496 (M-H)’
Připraven z methyl 2-{3-[3-(2,6-dichlorfenyl)-5-methylisoxazol-4-ylmethoxy]-fenoxymethyl}-6-methyl-benzoát (Příklad
6g) .
Příklad 7m
2-Methyl-6-[3-(2,4,5-trimethvl-benzyloxy)-fenoxvmethyl]benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,35 (m, 2H) , 7,20 (m, 1 Η) , 7,15
(t, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,97 (s, 1H) , 6, 60 (m, 3H) , 5,16 (s,
2H), 4,87 (s, 2H) , 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H),
2,20 (s, 3H) , MS (ESI) 389 (M- -H)’. Připraven z methyl 2-
methyl-6-[3-(2,4,5-trimethyl-benzyloxy)fenoxymethyl]-benzoátu (Příklad 6h).
Příklad 7n
2-Methyl-6-[3-(3-methylnaftalen-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,77 (m, 3H) , 7,64 (s, 1H) , 7,41 (m, 2H), 7,33 (m, 2H) , 7,19 (m, 2H) , 6,61 (m, 3H) , 5,17 (s, 2H) , 5,09 (s, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) , MS (ESI) 411 (M-H)’. Připraven z methyl 2-methyl-6-[3-(3-methyl-naftalen-2 ylmethoxy)-fenoxymethyl]-benzoátu (Příklad 6i).
Příklad 7o
2-[3-(5-Acetyl-2-methoxybenzyloxy)-fenoxymethyl]-6-methylbenzoová kyselina
135
0 0 • 0 » • · · • 0« 0 0 XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,05 (bs, 1H) , 7,93 (bd, 1H) , 7,33 (m, 2H) , 7,20 (m, 1H) , 7,13 (t, 1H) , 6,91 (d, 1H) , 6,60 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 3,89 (s, 3H) , 2,53 (s, 3H),
2,43 (s, 3H) , MS (ESI) 419 (M-H)-. Přípraven z methyl 2-[3(5-acetyl-2-methoxybenzyloxy)fenoxymethyl]-6-methyl-benzoátu (Příklad 6j) .
Příklad 7p
2-[3-(6-Fluorchinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6methvlbenzoová kyselina bod tání: 153-154 °C, XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,12 (m,
2H), 7,61 (d, 1H), 7,43 ,(m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,51 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,14 (s, 2H) , 2,45 (s, 3H) , MS (ESI) 418 (M+H)+. Připraven z methyl 2-[3-(6-fluorchinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6methylbenzoátu (Příklad 6k).
Příklad 7q
2-[3-(4-terc-Butylbenzyloxy)fenoxymethyl]-6-methylbenzoová kyselina bod tání: 122-123 °C, XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,41-7,28 (m, 5H), 7,23-7,12 (m, 3H) , 6,61-6,55 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 2,45 (s, 3H) , 1,32 (s, 9H) , MS (ESI) 405 (M+H)
Připraven z methyl 2-[3-(4-terc-butylbenzyloxy)fenoxymethyl]-6-methylbenzoátu (Příklad 61).
Příklad 7r
2- [3-(4-Isopropylbenzyloxy)fenoxymethyl]-6-methylbenzoová kyselina bod tání: 132-133 °C, XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,35 (m, SH), 7,22 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 6,58 (m, 3H), 5,15 (s, 2H),
136 • 00 0 0 0 0 0 « · · · · · · 0 >00 ·
0 0 0 0 4 0 ···* · 0*0 00 00 0
4.97 (s, 2H) , 2,92 (m, 1H) , 2,46 (s, 3H) , 1,25 (d, 6H) , MS (ESI) 391 (M+H)+. Připraven z methyl 2-[3-(4-isopropylbenzyloxy)fenoxymethyl]-6-methylbenzoátu (Příklad 6m).
Příklad 7s
2-Methyl-6-[3-(3-fenoxybenzyloxy)fenoxymethyl]benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,31 (m, SH) , 7,15 (m, 1H) , 7,126.98 (m, 6H), 6,93 (m, 1H), 6,54 (m, 3H), 5,13 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), MS (ESI) 44,1 (M+H)+. Připraven z methyl 2-methyl-6-[3-(3-fenoxybenzyloxy)fenoxymethyl]benzoátu (Příklad 6n) .
Příklad 7t
2-[3-(4-terc-Butylcyklohexylmethoxy)fenoxymethyl]-6methylbenzoová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,34 (m, 2H) , 7,21 (m, 1H) , 7,12 (m, 1H), 6,50 (m, 3H) , 5,16 (s, 2H) , 3,67 (d, 2H) , 2,45 (s, 3H), 1,92-1,75 (m, 4H), 1,64 (m, 2H), 0,98 (m, 4H), 0,84 (s, 9H) , MS 411 (M+H) + . Připraven z methyl 2-[3-(4-tercbutylcyklohexylmethoxy)fenoxymethyl]-6-methylbenzoátu (Příklad 60).
Příklad 7u
2-Methvl-6-[3-(chinoxalin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]benzoová kyselina
bod tání: 57-60 °C , ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,96 (s, 1H),
8,08 (m, 2H) , 7,74 (m, 2H), 7,24 (m, 2H) , 7,12 (m, 1 H), 7,00
(m, 1 Η) , 6, 64 (s, 1 Η), 6,49 (m, 2H) , 5,24 (s, 2H) , 5,14 (s,
2H) , 2,39 (s, 3H) , MS 401 (M+H)+. Připraven z methyl 2-
methyl-6-[3-(chinoxalin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]benzoátu (Příklad 6p).
137 ** 4
Φ Φ · φφφ « ΦΦΦΦ Φ • Φ
ΦΦΦΦ Φ
Φ Φ· ** ·· · · · · · • · Φ Φ Φ • · · Φ · ·
ΦΦΦ 9 Φ
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ φ
Příklad 7ν
2-Methyl-6-[3-(2-methylbenzyloxy)fenoxymethyl]benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,35 (m, 3H) , 7,20 (m, SH) , 6,59 (m, 3H), S,I7 (s, 2H), 4,95 (s, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H), MS(APcI) 385 (M+H+Na)+, Připraven z methyl 2-methyl-6 -[3-(2-methylbenzyloxy)-fenoxymethyl]benzoát (Příklad 6q),
Příklad 7w
2-Methyl-6-{3-[2-(5-methylthiofen-2-yl)-oxazol-4ylmethoxy]fenoxymethyl}benzoová kyselina
bod tání: 129-130 °C, XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,54 (s,
1H) , 7,48 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7, 11 (m, 2H) , 6,74 (m, 1H),
6, 66 (s, 1H) , 6,53 (m, 2H), 5,12 (s , 2H) , 4,95 (s, 2H), 2,51
(s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , MS (ESI) 436 (M+H)+. Připraven z
methyl 2-methyl-6-{3-[2-(5-methylthiofen-2 yl)-oxazol-4-ylmethoxy]fenoxymethyl} benzoát (Příklad 6r).
Příklad 7x
2-[3-(2-Cyklohexyloxazol-4-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6methylbenzoová kyselina bod tání: 158-159 °C, XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,57 (s, 1I~), 7,30 (m, 2H), 7,20 (m, 1H); 7,12 (m, 1H), 6,72 (m, 1H),
6,53 (m, 2H) , 5,13 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,06 (m, 2H) , 1,81 (m, 2H) , 1,73-1,20 (m, 6H) , Připraven z methyl 2-[3-(2-cyklohexyloxazol-4-ylmethoxy)fenoxymethyl]-β-methylbenzoátu 6s),
Příklad 7y
2-{3-[2-(3-Fluorfenyl)oxazol-4-ylmethoxy]fenoxymethyl}-6methylbenzoová kyselina
Φ Φ φ • φ
138
bod tání: 152-154 °c, XH NMR (300 MHz, 5:1 CDC13: CD30D) : δ
7,84 (d, 1H), 7,80 (s, ÍH), 7,74 (d, ÍH), 7,46 (m, ÍH), 7,31
(m, 2H), 7,19 (m, 3H) , 6,64 (m, 3H) , 5,17 (s, 2H) , 5,04 (s,
2H), 2,44 (s, 3H), MS i (ESI) 434 (M+H)+. Připraven z methyl 2-
{3-[2-(3-fluorfenyl)oxazol-4-ylmethoxy]fenoxymethyl} -6methylbenzoát (Příklad 6t).
Příklad 7z
2-{3-[2-(4-Fluorfenyl)oxazol-4-ylmethoxy]fenoxymethyl}-6methylbenzoová kyselina bod tání: 159-160 °C, XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,03 (m,
2H), 7,70 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,16 (m, 3H), 6,93 (m, 1H), 6,69 (m, ÍH), 6,55 (m, 2H) , 5,16 (s, 2H) , 5,03 (s, 2H) , 2,44 (s, 3H),.MS (ESI) 434 (M+H)+.. Přípraven z. methyl 2—{3~[2—(4 — fluorofenyl)oxazol-4-ylmethoxy]fenoxymethyl}-6-methylbenzoátu (Příklad 6u) ,
Příklad 7aa
2- [3- (6-Chlorpyridin-2-ylmethoxy) fenoxymethyl] -6- ..
methylbenzpová kyselina
Bod tání: 97-98 °C, XH NMR (3.00 MHz, .5:1 CDC13: CD30D) : δ. 7,73 (m, 1H),.7,47 .(m, ÍH) , 7,28 (m, 3.H) , 7.,16 (m, 2H) , 6,60. (m, 3H) , 5zi6 (s, 2H), 5,12 (s, 2H) , 2,42 . (s, 3H) , MS (ESI) 384, 386 (,M+H)t·.. Cl typ. Připraven z. ethyl 2-[3-(6-chlorpyridin-2~ ylmethoxy)fenoxymethyl]-6-methylbenzoátu (Příklad. 6v)..
Příklad 7ab
2-Methyl-6-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)fenoxymethyl] benzoová kyselina bod. tání:. 1.44-145 °C, XH NMR (300 MHz, 3:1 CDC13: CD30D) : δ 7,99. (m, 2H) , .7,42 (m, 3H),.7.,30 (m, 2H) , 7,19 (m, 2H) , 6,63
139 (m, 3H) , 5,17 (s, 2H) , 4,95 (s, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H), MS (ESI) 430 (M+H)+. Připraven z ethyl 2-methyl-6-[3-(5methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethoxy)fenoxymethyl]benzoátu (Příklad 6w).
Příklad 7ac
2-(3-Benzyloxyfenoxymethyl)-6-methyl-benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, CD30D) δ 7,40-7,19 (m, 8H) , 7,14 (t, 1H) , 6,61-6,-1 (m, 3H), 5,07 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 2,40 (s, 3H) ; MS (El) 348 (M)+. Připraven z methyl 2-(3-benzyloxy fenoxymethyl)-6-methyl-benzoátu (Příklad 6x).
Příklad 7ad
2-Methyl-6-[3-(pyridin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-benzoová kyselina
A NMR (300 MHz, CD30D) δ 8,53 (d, 1H) , 7,87 (t, 1H) , 7,60 (d, 1H), 7,37-7,13 (m, SH) , 6, 6410 6, 59 (m, 3H) , 5,15 (d, 4H) , 2,40 (s, 3H) ; MS (ESI) 350 (M+H) + . Připraven z methyl 2methyl-6-[3-(pyridin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-benzoátu (Příklad 6y).
Příklad 7ae
2-[3-(7-Chlorchinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6-methylbenzoová kyselina
Bod tání: 188- -193 °C; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (d,
1H), 8,09 (s, 1H) , 8,08 (d, 1H), 7,69 (dd, 2H) , 7,29- -7,14 (m,
4H) , 6,68-6,56 (m, 3H) , 5,34 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 2,31 (s,
3H); MS (ESI) 434, 436 (M+H;C1)+. Připraven z methyl 2-[3- (7-
chlorchinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6-methylbenzoátu (Příklad 4bc).
Příklad 7af • * ΐ/ΐη · · · · · · ·
14U · ···· · ······ • · 4 4 9 9 9
99 4 4 4 9 4 ·9 4 9 9
2-[3-(6-Methoxychinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6methylbenzoová kyselina
Bod táni: 176-179 °C; XH NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 8,29 (d,
1H), 7,91 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,28-7,14 {m, 4H), 6,67-6, 55 (m, 3H) , 5,27 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,90 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H) ; MS (ESI) 430 (M+H)+. Připraven z methyl 2-[3-(6-methoxychinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6methylbenzoátu (Přiklad 6aa).
Příklad 7ag
2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-yloxymethyl)-fenoxymethyl]-benzoová kyselina
Bod tání: 68-72 °C; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, 1H), 7,88 (d, 1 Η) , 7,78 (d, 1H) , 7,67 (dd, 1H) , 7,43 (dd, 1H) ,
7,30-7,05 (m, 7H), 6,89 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,11 (s, 2H),
2,30 (s, 3H) ; MS (ESI) 400 (M+H)+. Připraven z isobutyl 2methyl-6-[3-(chinolin-2-yloxymethyl)fenoxymethyl]-benzoátu (Příklad 4e).
Příklad 7ah
2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxymethyl]-
benz oová kyselina
Bod tání: 39-65 °C; XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,44 (d, 1H) ,
8,26 (d, 1H), 7,85-7,75 (m, 3H), 7,59 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H) ,
7,23 (obs, 2H), 7,15-7, 10 (m, 2H) , 6 ,88 (dd, 1H) , 6, 71 (d,
1H) , 5,59 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,64 (s, 3H) ;
MS (ESI) 414 (M+H)+. Připraven z methyl 2-methyl-6-[3(chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxymethyl]-benzoátu (Příklad
53) .
Příklad 7ai
2-[3-(Chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxy]-benzoová kyselina
141 ·· ♦ • · · ·
Bod tání: 149-154 °C; XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,19 (d, IH), 8,15 (dd, IH), 8,11 (d, IH) , 7,83 (dd, IH) , 7,77-7,71 (m, IH), 7,66 (d, IH), 7,58-7,53 (m, IH), 7,52-7,46 (m, IH), 7,33 (t, IH), 7,18-7,17 (m, IH), 7,11 (t, IH), 7,07-7,00 (m, 3H) , 5,41 (s, 2H), 5,24 (s, 2H); MS (ESI) 386 (M+H)+. Připraven z methyl 2-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxy]-benzoátu (Příklad 60).
Příklad 7aj
3-Methoxy-2-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxy]-benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,20 (d, IH) , 8,10 (d, IH) , 7,84 (d, IH), 7,74 (t, ,1H), 7,69-7,65 (m, 2H), 7,56 (t, IH), 7,30 (t, IH) , 7,20-7,12 (m, 3H), 7,02 (d, IH), 5,41 (s, 2H), 5,22 (s, 2H) , 3,93 (s, 3H) ; MS (ESI) 416 (M+H)+. Připraven z methyl 3-methoxy-2-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)benzyloxy]benzoátu (Příklad 60a).
Příklad 7ak
4-Methoxy-2-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxy]-benzoová kyselina
Bod tání: 117-118 °C; XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,20 (d, IH),
8,14 (d, IH) , 8,09 (d, IH) , 7,83 (d, IH) , 7,74 (ddd, IH) , 7,65 (d, IH) , 7,56 (ddd, IH) , 7,34 (t, IH) , 7,14-7,13 (m, IH), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,64 (dd, IH), 6,56 (d, IH), 5,41 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,84 (s, 3H); MS (ESI) 416 (M+H)+.
Připraven z methyl 4-methoxy-2-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)benzyloxy]-benzoátu (Příklad 60b).
Příklad 7al
5-Methoxy-2-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxy]-benzoová kyselina bod tání: 248-249 °C; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (d,
IH), 8,01 (t, 2H); 7,78 (t, IH), 7,68 (d, IH), 7,61 (t, IH),
7,28-7,21 (m, 2H), 7,04 (d, IH), 6,94 (dd, IH), 6,78- 6,71 (m,
2H) , 6,56 (dd, IH), 5,36 (s, 2H) , 4,98 (s, 2H), 3,64 (s, 3H);
MS (ESI) 416 (M+H)+. Připraven z methyl 5-methoxy-2-[3(chinolln-2-ylmethoxy)-benzyloxy]-benzoátu (Příklad 60c).
Příklad 7am
2-Methoxy-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxy]-benzoová kyselina
Bod tání: 149-152 °C; XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,34 (d, IH) ,
8,16 (d, IH), 7,80 (d, IH), 7,75 (ddd, IH) , 7,69 (d, IH) ,
7,55 (t, IH), 7,40 (s, IH), 7,27 (t, IH), 7,18 (t, IH) , 6, 91
-87 (m, 2H) , 6,60 (d, 2H) , 5,45 (s, 2H) , 5, 08 (s,. 2H) , 3,89
(s, 3H) ; MS (ESI) 416 (M+H). + . Připraven z methyl 2-methoxy-6[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxy]-benzoátu (Příklad 60d).
Příklad 7an
2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxy]-benzoová kyselina
Bod tání: 154- 156 °C, XH NMR (300 MHz, CD30D) δ 8,37 (d, IH) ,
8,05 (d, 1H) , 7,95-(d, IH) , 7,81-7,71 (m, 2H) , 7,63 -7,59 (t,
IH) , 7,31 -7,15 (m, 3H) , 7,06- -6,97 (m, 2H) , 6,87 (d, IH) , 6, 82
(d, IH) , 5,35 (s,2H), 5,12 (s, 2H), 2,31 (s, 3H) ; MS ( ESI)
400 (M+H)+. Připraven z ethyl-2-methyl-6-[3-(chinolin-2ylmethoxy)-benzyloxy]-benzoátu (Příklad 60e).
Příklad 7ao
5-[3-(Chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxy]-nikotinová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,90 (s, IH) , 8,52 (s, IH) , 8,19 (d, IH), 8,12 (d, IH), 7,87-7,70 (m, 4H), 7,55 (t, IH), 7,30
4
4 ·
4 4 4 4
143 (t, 1H) , 7,13 (s, 1H), 7,01 (t, 2H) , 5,44 (s, 2H) , 5,10 (s, 2H); MS (ESI) 387 (M+H)+. Připraven z methyl 5-[3-(chinolin2-ylmethoxy)-benzyloxy]-nikotinátu (Příklad 62).
Příklad 7ap
2-[3-(2,4-Diisopropyl-5-methyl-benzyloxy)-fenoxymethyl]-6methyl-benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,35 (m, 2H) ; 7,08 (m, 4H) ; 6,60 (m, 3H); 5,18 (s, 2H) ; 4,98 (s, 2H) ; 3,19 (m, 1H) ; 2,86 (m, 1H) ; 2,44 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 1,22 (m, 12H) , MS (El) 484 (M)+. Připraven z ethyl 2-[3-(2,4-diisopropyl-5-methylbenzyloxy)-fenoxymethyl]-6-methyl benzoátu (Příklad 6ab).
Příklad 7aq
2-[3-(2,4-Bis-trifluoromethylbenzyloxy)-fenoxymethyl]-6methyl-benzoová kyselina *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,91 (s, 1H) , 7,80 (m, 2H) , 7,33 (d, 2H) , 7,18 (m, 2H) , 6,60 (m, 2H), 6,52 (dd, IH), 5,24 (s, 2H) , 5,17 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), MS (El) 484 (M)+. Připraven z ethyl 2-[3- (2,4-bis-trifluoromethylbenzyloxy)fenoxymethyl]-6-methyl-benzoátu (Příklad 6ac).
Příklad 7ar
2-[3-(Bifenyl-4-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6-methyl-benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,58 (m, 4H) , 7,44 (m, 4H) , 7,35 (m, 3H), 7,18 (m,2H), 6,60 (m, 3H) , 5,17 (s, 2H) , 5,02 (s, 2H) , 2,44 (s, 3H), MS (El) 424 (M)+. Připraven z ethyl 2—[3(bifenyl-4-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6-methyl-benzoátu (Příklad 6ad).
Příklad las
144
2-Methyl-6-[3-(naftalen-l-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-benzoová kyselina 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,00 (m, ÍH) , 7,85 (m, 2H) , 7,47 (m, 4H) , 7,34 (m, 2H) , 7,17 (m, 2H) , 6,62 (m, 3H) , 5,40 (s, 2H) , 5,16 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), MS (El) 398 (M)+. Připraven z ethyl 2-methyl-6-[3-(naftalen-l-ylmethoxy)-fenoxymethyl]benzoátu (Příklad 6ae).
Příklad 7at
2-[3-(5-Ethylpyridin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6-methylbenzoová kyselina XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,42 (bs, ÍH) , 7,65 (d, 1H) , 7,39 (d, ÍH), 6,63 (bs, ÍH), 6,56 (m, 2H), 2,60 (q, 2H), 2,29 (s, 3H) , 1,21 (t, 3H), MS (ESI) 378 (M+H)+. Připraven z methyl 2[3-(5-ethylpyridin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6-methylbenzoátu (Příklad 6af).
Příklad 7au
2-[3-(4-Ethylbenzyloxy)-fenoxymethyl]-6-methyl-benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,2 (m, 8H) , 6,6 (m, 3H) , 5,13 (s, 2H), 5,05 (d, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,28 (s, 3H) , 1,17 (t, 3H), MS (ESI) 375 (M-H)“. Připraven z methyl 2-[3-(4-ethylbenzyloxy)-fenoxymethyl]-6-methyl-benzoátu (Příklad 6ag).
Příklad 7av
2-[3-(3-Brombenzyloxy)-fenoxymethyl]-6-methyl-benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,62 (bs, ÍH) , 7,50 (d, ÍH) , 7,42 (d, ÍH), 7,33 (d, ÍH), 7,08 (m, 4H), 6,67 (bs, ÍH), 6,54 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), MS (ESI) 425 • ·
145 (M-H)+. Připraven z methyl 2-[3-(3-brombenzyloxy)fenoxymethyl]-6-methyl-benzoátu (Příklad 6ah).
Příklad 7aw
2-{3[2-(5-Ethylpyridin-2-yl)-ethoxy]-fenoxymethyl}-6-methylbenzoová kyselina XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,36 (bs, ÍH) , 7,56 (d, ÍH) , 7,14 (m, SH), 6,49 (m, 3H), 5,11 (bs, 2H), 4,27 (t, 2H), 3,09 (t, 2H) , 2,56 (q, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 1,17 (t, 3H) , MS (ESI) 392 (M+H)+. Připraven z methyl 2-{3-[2-{5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]-fenoxymethyl}-6-methyl benzoátu (Příklad 4f).
Příklad 7ax
2-Methvl-6-[3-(2-chinolin-2-ylethoxy)-fenoxymethyl]-benzoová kyselina 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ 8,28 (d, ÍH) , 7,97 (d, ÍH) , 7,88 (d, ÍH), 7,74 (t, ÍH) , 7,51 (m, ÍH) , 7,26 (d, 2H) ,· 7,16 (m, 2H), 7,02 (m, ÍH), 6,38 (m, 3H), 5,10 (s, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,39 (s, 3H). Připraven z methyl 2-methyl-6-[3(2-chinolin-2-ylethoxy)fenoxymethyl]-benzoátu (Příklad 21 b).
Příklad 7ay
2-Methyl-6-[3-(2-pyridin-2-ylethoxy)-fenoxymethyl]-benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,49 (d, ÍH), 7,69 (m, ÍH) , 7,26 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 6,38 (m, 4H), 5,03 (s, 2H), 3,67 (t, 2H), 2,94 (t, 2H) , 2,31 (s, 3H), MS (ESI) 364 (M+H) + . Připraven z methyl 2-methyl-6-[3-(2-pyridin-2-ylethoxy)-fenoxymethyl]benzoátu (Příklad 4g) .
Příklad 7az
146 • · · • · · · fcfcfc • fcfcfcfc · • · • fcfcfc · « • · • · • · · • »
2-[3-(Benzooxazol-2-ylaminomethyl)-fenoxymethyl]-6-methylbenzoová kyselina XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,61 (bt, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 7,04 (m, ÍOH) , 5,12 (s, 2H) , 4,47 (bd, 2H) , 2,29 (3H) , MS (ESI) 389 (M+H)+. Připraven z methyl 2-[3-(benzooxazol-2ylaminomethyl)-fenoxymethyl]-6-methyl-benzoátu (Příklad 4h).
Příklad 7ba
2-Methyl-6-[3-(pyridin-2-ylmethoxymethyl)-fenoxymethyl]benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,52 (bd, 1H) , 7,81 (m, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 7,20 (m, SH) , 6,94 (m, 3H) , 5,12 (s, 2H) , 4,59 (s,
2H), 4,56 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), MS (ESI) 364 (M+H)+.
Připraven z methyl 2-methyl-6-[3-(pyridin-2-ylmethoxymethyl)fenoxymethyl]-benzoát (Příklad 4i).
Příklad 7bb
2-Methyl-b-[3-(chinolin-2-ylmethoxymethyl)-fenoxymethyl]benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,40 (d, 1H) , 7,98 (d, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,31 (m, 5H), 7,00 (m, 2H), 6,92 (dd, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,79 (s, 2H) , 4,62 (s, 2H) , 2,32 (s, 3H) , MS (ESI) 414 (M+H)+. Připraven z methyl 2-methyl-6-[3-(chinolin2-ylmethoxymethyl)fenoxymethyl]-benzoát (Příklad 4j).
Příklad 7bc
2-Methyl-6-{3-(2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]fenoxymethyl}benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,03 (m, 2H) , 7,43 (m, 3H) , 7,26 (m, 2H), 7,17 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 6,51 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,22 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,41 (s, 3H),
147
9 9 ♦ 9 · 9 • 9 9
9999*
9
9999 9 9
2,36 (s, 3H) , MS (ESI) 444 (M+H)+. Připraven z methyl 2methyl-6-{3-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenoxymethylJbenzoát (Příklad 21a).
Příklad 7bd
2-Methyl-6-[3-(6-fenylpyridin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]benzoová kyselina
’-Η NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7 , 88 (m, 2H), 7,63 (m, 1H) , 7,52
(m, 1H) , 7, 37 (m, 4H), 7,18 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,60-6,36
(m, 3H) , 5, 14 (s, 2H), 5, 00 (s, 2H), 2,23 (s, 3H) , MS (ESI)
426 15 (M+H)+. Připraven z ethyl 2-methyl-6-[3-(6fenylpyridin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl)benzoátu (Příklad 33).
Příklad 7be
2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenylsulfanylmethyl]benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (d, 1H) , 7,99 (t, 2H) , 7,78 (t, 1H), 7,65-7,57, (m, 2H), 7,20-7,01 (m, 6H), 6,85 (t, 1H),
5,33 (s, 2H) , 4,25 (s, 2H) , 2,26 (s, 3H) ; MS (FSI) 415 (M+H)+. Připraven z isobutyl 2-methyl-6-[3-(chinolin-2ylmethoxy)-fenylsulfanyimethyl]-benzoátu (Příklad 84).
Příklad 7bf
2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenylsulfinylmethyl]benzoová kyselina ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (d, 1H) , 8,01 (t, 2H) , 7,78 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,25-7,22 (m, 4H) , 7, 10 (d, 1H) , 6,94 (t, 1H) , 5,41 (s, 2H) , 4,22 (d,
H) , 4,11 (d, 1H), 2,33 (s, 3H) ; MS (ESI) 432 (M+H)+.
Připraven z isobutyl 2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)fenylsulfinylmethyl]-benzoátu (Příklad 85).
• · ·
4 9 4
148 .*:.:..
• 9 • 49 9 9 4
Příklad 7bg
2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenylsulfonylmethyl]benzoová kyselina 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (d, IH) , 8,05-7,98 (m, 2H) ,
7,77 (t, IH), 7,67 (d, IH), 7,60 (t, IH), 7,51 (t, IH) , 7,437,35 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 3H) , 6, 95-6, 92 (m, IH), 5,42 (s, 2H, 4,81 (s, 2H), 2,32 (s, 3H); MS (ESI) 448 (M+H)+.
Připraven z isobutyl 2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)fenylsulfonylmethyl]-benzoátu (Příklad 86).
Příklad 7bh
2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenylethynyl]-benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,19 (d, IH) , 8,04 (d, IH) , 7,89 (d, IH), 7,82 (d, IH), 7,73 (dt, 2H), 7,64 (t, 2H), 7,54 (t, IH), 7,26 (t, IH), 6,94 (dd, IH), 6,81-6,85 (m,2H), 5,34 (s, 2H) , 2,76 (s, 3H) ; MS (ESI) 394 (M+H) + . Připraven z ethyl-2methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenylethynyl]-benzoátu (Příklad 6ai).
Příklad 7bi
2-Methyl-6-[3-(5-fenylpyridin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]benzoová kyselina bod tání: 80-83°C, XH NMR (300 mHz, 5:1 CDC13:CD30D): δ 8,76 (s, IH), 7,97 (d, IH) , 7,62 (m, 3H) , 7,48 (m, 3H) , 7,30 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,68 (s, IH), 6,62 (d, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 2,44 (s, 3H) , MS(ESI) 426 (M+H)+. Připraven z methyl 2-methyl-6-[3-(5-fenylpyridin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]benzoátu (Příklad 6aj).
Příklad 7bj
149 φφ · φφφ φ φ · · • φφφφ φ 9 Φ
ΦΦΦΦ Φ φ ·· ΦΦ φ φ φφφ φ φ φ Φ φ φφφ φ φφφφ
2-[3-(2-Chlorbenzyloxy)-fenoxymethyl]-6-methylbenzoová kyselina
XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,56 (m, IH), 7,50 (m, IH) , 7,38 (m,
2H), 7 ,14 ( m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,67 (s, IH) , 6, 58 (m, 2H) ,
5,13 (bd, 4H), 2,28 (s, 3H), MS (El) 382 (M+) , Cl typ.
Připraven z 2-[3-(2-chlorbenzyloxy)-fenoxymethyl]-6-methylbenzoátu (Příklad 6ak).
Příklad 7bk
2-[3-(4-Chlorbenzyloxy)-fenoxymethyl]-6-methylbenzoová kyselina XH NMR (300 MHz, DMSO) Ó 7,42 (m, 3H), 7,08 (m, SH), 6,66 (s, IH) , 6,54 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 2,28 (s, 3H) , MS (El) 382 (M+) . Cl typ. Připraven z 2-[3-(4-chlorbenzyloxy)-fenoxymethyl]-6-methyl-benzoátu (Příklad 6al).
Příklad 7bl
2-Methyl-6-[3-(3-methylchinoxalin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,05 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,75 (s, IH), 6,61 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,76 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H), MS (ESI) 415 (M+H) + . Připraven z methylesteru 2-methyl-6-[3-(3-methylchinoxalin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-benzoové kyseliny (Příklad 6am).
Příklad 7bm
2-Methyl-6-[3-(naftalen-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,94 (m, 4H) , 7,54 (m, 3H) , 7,16 (m, 4H), 6,69 (s, IH), 6,58 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,29 (s, 3H) . Připraven z methylesteru 2-methyl-6-[3• fc ·
150 • fc • · fc ♦ ··· · fc fc fc ·· .· · · * • fcfc · · fcfcfc ♦ · · • ·· fc (naftalen-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl)-benzoové kyseliny (Příklad 6an).
Příklad 8
3-[(2-Methoxyethoxy)-methoxy]-benzonitril
K chladné (0 °C) suspenzi hydridu sodného (840 mg, 60% disperze v minerálním oleji, 21 mmol) v THF (20 ml) byl přidán roztok obsahující 3-hydroxybenzonitril (2,4 g, 20 mmol), MEM chlorid (2,25 ml, 20 mmol) a DMPU (2 ml) v THF (20 ml). Po přidání byla chladící lázeň odstraněna a reakční směs byla míchána další 3h. Reakční směs byla potom naředěna s etherem, promyta s vodou a solankou, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn flash chromatografií (silikagel, 30% ethylacetát 10 % dichlormethan v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny ve formě oleje. MS (ESI) 207 (M+H)+.
Příklad 8a
3-[(2-Methoxyethoxy)-methoxy]-benzaldehyd
Titulní sloučenina se připravuje s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 8 s tou výjimkou, že byl použit 3-hydroxybenzaldehyd namísto 3hydroxybenzonitrilu. MS (El) 210 (M)+.
Příklad 9
3-[(2-Methoxyethoxy)-methoxy]-benzylamin
K chladnému (0°C) roztoku 3-[(2-methoxyethoxy)-methoxy]benzonitrilu (3,9 g, 18,8 mmol, Příklad 8) v THF (40 ml) byl přidán LAH (40 ml, IM v THF) . Vzniklý roztok byl míchán 10 min. Pak byla chladící lázeň odstraněna a v míchání bylo pokračováno další 2 h. Vzniklá směs byla ochlazena na 0 °C a byla přikapána voda (1,5 ml) a poté roztok NaOH (1,5 ml, 5M) .
151 « 0 •00 0 0 0 ·
0000 ·
0
0000 0 0
Vzniklá suspenze byla naředěna s etherem a potom zfiltrována přes celit. Filtrát byl zkoncentrován za vzniku titulní sloučeniny, která byla použita v dalším kroku bez následného čištění. MS (ESI) 211 (M+H)+.
Příklad 10
3-(Chinolin-2-ylaminomethyl)fenol
K roztoku 3-[(2-methoxyethoxy)-methoxy]-benzylaminu (422 mg, 2 mmol, Příklad 9) v DMSO (4 ml) byl přidán 2-chlorchinolin (328 mg, 2 mmol) . Vzniklý roztok byl zahřát na 140 °C a míchán při této teplotě 3h. Vzniklá směs byla ochlazena, naředěna vodou a poté extrahována s ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt solankou, sušen nad MgS04 a zkoncentrován. Zbytek byl rozpuštěn v 10 ml methanolu a byla přidána ptoluensulfonová kyselina monohydrát (190 mg, 1 mmol). Tato směs byla zahřívána na 60 °C a byla míchána při této teplotě 2 h. Reakční směs byla poté ochlazena, zkoncentrována za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn flash chromatografií (silikagel, 30% ethylacetát v dichlormethanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 251 (M+H)+.
Následující sloučeniny byly připraveny v podstatě stejným postupem jaký byl popsán v Příkladu 10 s tou výjimkou, že byl použit citovaný chlorid a amin namísto 2-chlorchinolinu a 3t(2-methoxyethoxy)-methoxy]-benzylaminu.
Příklad 10a
3-[(N-Benzoxazol-2-yl-N-methyl-amino)-methyl]-fenol
MS (ESI) 255 (M+H)+. Připraven z 3-[(methylamino)-methyl]-(2methoxyethoxy-methoxy)benzenu (Příklad 28) a 2-chlorbenzoxazolu. Také bylo vynecháno zahřívání na 140 °C. Reakce byla míchána 5 h při laboratorní teplotě.
4
152
4 44 44
44 4 4 4 · 4
444 444 44 • 4444 4 44 444 4
4 4 4 4 4 4
Příklad 10b
3- [ (N-Methyl-N-chinolin-2-yl-amino)-methyl] -fenol
MS (ESI) 265 (M+H)+. Připraven z 3-[(methylamino)-methyl]-(2methoxyethoxy-methoxy)benzenu (Příklad 28) a 2-chlorchinolinu.
Příklad 10c
3-(Benzooxazol-2-ylaminomethyl)-fenol
Titulní sloučenina byla připravena v podstatě stejným postupem jaký byl popsán v Příkladu 10 s tou výjimkou, že 2chlorbenzoxazol byl použit namísto 2-chlorchinolinu. Také bylo vynecháno míchání při 140 °C. Reakce byla míchána při laboratorní teplotě. MS (ESI) 241 (M+H)+.
Příklad 11
2-(3-([2-Methoxyethoxyl-methoxy]-fenoxy))-ethanol
Ke chladnému (0 °C) roztoku terc-butyl (3-([2-methoxyethoxy]methoxy)-fenoxy])-acetátu (1,2 g, 3,8 mmol, Příklad 12) v THF (10 ml) byl přidán roztok lithiumaluminumhydridu (5 ml, IM v THF) . Vzniklý roztok byl míchán 10 min, pak byla po kapkách přidána voda (0,2 mL), a poté roztok NaOH (0,2 ml, 5M) a voda (0,2 ml). Vzniklá směs byla naředěna s etherem, zfiltrována přes celit a filtrát byl zkoncentrován za vzniku titulní sloučeniny ve formě oleje, který byl použit bez následného čištění. MS (El) 242 (M)+.
Příklad 11 a
2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanol
Titulní sloučenina byla připravena v podstatě stejným způsobem jaký byl popsán v Příkladu 11 s tou výjimkou, že byl použit methyl 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)acetát (Příklad
0« 00
0 0 0 0 0
0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0
000 00 00 0
153 • 0 0 • 0 0
0 0
0000
0
000 0 ·
32) namísto t-butyl (3-([2methoxyethoxy]-methoxy}-fenoxy])acetátu. MS (ESI) 204 (M+H)+.
Příklad 12 t-Butyl (3-([2-methoxyethoxy]-methoxy)-fenoxy])-acetát Titulní sloučenina se připravuje v podstatě stejným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 4 s tou výjimkou, že byl použit
3-([2-methoxyethoxy]-methoxy)fenol (Příklad 13) namísto 3(chinolin-2-ylmethoxy)fenolu a t-butyl bromacetát namísto methyl 2-brommethyl-6-methylbenzoátu. MS (El) 312 (M)+.
Příklad 13
3-[(2-Methoxyethoxy)-methoxy]-fenol
K chladné (0 °C) suspenzi NaH (440 mg, 60% disperze v oleji, 11 mmol) v THF (10 ml) byl pomalu přidán roztok obsahující 3benzoyl-fenolu (2,14g, 10 mmol), MEM chlorid (1,28 ml, 10,5 mmol) a DMPU (3 ml) v THF (20 ml) . Po přidání byl chladící lázeň odstraněna a bylo pokračováno v míchání po dobu 2,5 hod. Pak byl přidán nasycený roztok NH4C1 a směs byla naředěna s etherem, promyta vodou a sušena nad MgSO4 a zkoncentrována. Zbytek byl rozpuštěn v methanolu (10 ml) a THF (10 ml) a byl přidán roztok hydroxidu sodného (10 ml, 2N) . Tato směs byla míchána 20 min a poté byla přidána chlorovodíková kyselina (10 ml, 2N) . Směs byla poté naředěna s etherem, promyta nasyceným roztokem NaHC03 a solankou, sušena nad MgS04 a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn flash chromatografií (silikagel, 30% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny ve formě oleje. XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,00 (t, IH), 6,52 (bd, IH) , 6,48 (bs, IH) , 6,38 (bd, IH) , 5,14 (s, 2H) , 3,71 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,30, (s, 3H) .
* · »·«·
154 • »« ·« · ·♦ « · · · ·« • · · · · · • 4 9 4 9 ·· 9
9 4 9 4 4
44· ·· 44 49
Příklad 14 [(2-Methoxyethoxy)-methoxy)-3-(2-(pvridin-2-yloxy)-ethoxy]benzen
K roztoku 2-(3-([2-methoxyethoxy]-methoxy)-fenoxy])ethanolu (242 mg, 1 mmol, Příklad 11 ) v DMSO (1,5 ml) byl přidán hydrid sodný (44 mg, 60% disperze v minerálním oleji, 1,1 mmol) a poté 2-fluorpyridin (176 ml, 2 mmol). Vzniklý roztok byl zahřát na 60 °C a míchán při této teplotě po dobu 3 hod. Pak byl ochlazen, naředěn s etherem, promyt s vodou a solankou, sušen nad MgS04 a byl zkoncentrován. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 30% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 320 (M+H)+.
Přiklad 15
3-(2-Chinolin-2-ylvinyl)-fenol
K roztoku 1-(2-methoxyethoxy)-methoxy-3-(2-chinolin-2ylvinyl)-benzenu (120 mg, 0,35 mmol, Příklad 16) byla přidána toluensulfonová kyselina monohydrát (74 mg, 0,39 mmol). Vzniklý roztok byl zahřát na 60 °C a míchán 4 h při této teplotě. Reakční směs byla poté ochlazena, zkoncentrována a zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu. Tento roztok byl promyt s nasyceným roztokem NaHC03, sušena nad MgSO4 a poté zkoncentrována za vzniku titulní sloučeniny ve formě tuhé látky. MS (ESI) 248 (M+H)+.
Následující sloučeniny byly připraveny v podstatě stejným způsobem jako byl popsán v Příkladu 15 s tou výjimkou, že byl použit citovaný MEM ether namísto 1-(2-methoxyethoxy)methoxy-3-(2-chinolin-2-ylvinyl)-benzenu.
Příklad 15a »0
0
155 ·»♦· • 0 •
000 0
0 0 • 0
3-[2-(pyridin-2-yloxy)-ethoxy]-fenol
MS (ESI) 232 (M+H)+ Připraven z [(2-methoxyethoxy)-methoxy]~
3-[2-(pyridin-2-yloxy)ethoxy)-benzenu (Příklad 14).
Příklad 15b
3- (Chinolin-2-yloxymethyl)-fenol
MS (ESI) 252 (M+H)+. Připraven z 2-[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-benzyloxy]-chinolinu (Příklad 81 ).
Příklad 15c
Ethyl 2-(3-hydroxy-fenylethynyl)-6-methyl-benzoát
MS (El) 280 (M)+. Připraven z ethyl-2-[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-fenylethynyl]-6-methyl-benzoát (Příklad 98).
Příklad 16
1-(2-Methoxyethoxy)-methoxy-3-(2-chinolin-2-ylvinyl)-benzen
K ochlazené (-78 °C) suspenzi trifenyl-(chinolxn-2-ylmethyl)fosfonium-chloridu (1,76 g, 4 mmol, Příklad 17) v THF (24 ml) byl přikapán roztok n-butyllithia (1,7 ml, 2,5 M v hexanu). Vzniklá směs byla míchána po dobu 30 min a poté byl přidán roztok 3-[(2-methoxyethoxy)-methoxy]-benzaldehydu (756 mg, 3,6 mmol, Příklad 8a) v THF (3 ml). Směs byla míchána po dobu 30 min, pak byla odstraněna chladící lázeň a v míchání bylo pokračováno další 2 hod. Reakční směs byla naředěna s ethylacetátem, promyta s nasyceným roztokem acetátu amonného a solankou, sušena nad MgS04 a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 40% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny ve formě oleje. MS (ESI) 336 (M+H)+.
Příklad 17
Trifenyl-(chinolin-2-yl-methyl)-fosfonium chlorid
156 ·♦ · • · · • * · « ···* • · ··♦ · ·
K roztoku 2-chlormethylchinolinu (2,9 g, 20 mmol) v acetonitrilu (32 ml) byl přidán trifenylfosfin (4,49 g, 17 mmol). Vzniklá směs byla zahřáta na 60 °C a míchána při této teplotě 15 h. Směs byla ochlazena , naředšna s etherem a zfiltrována. Pevná látka byla promyta s etherem a potom byla sušena za vysokého vakua za vzniku titulní sloučeniny ve formě tuhé látky. XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,20 (d, 1H) , 8,06 (d, 1H), 7,95 (m, 6H), 7,42-7,8 (m, 13H), 6,10 (d, 2H).
Příklad 18 {2~-Methyl-6-[3-(2-guinolin-2-yl-ethyl)-fenoxymethyl]fenoxy)-octová kyselina
K roztoku {2-methyl-6-[3-(2-chinolin-2-yl-vinyl)fenoxymethyl]-fenoxy]-octové kyseliny (94 mg, 0,23 mmol, Příklad 41 a) v DMF (1,5 ml) byl přidán tristrif enylf osf in rhodium-chlorid (25 mg, 0,027 mmol). Vzniklý roztok byl umístěn pod atmosféru vodíku, zahřát na 60 °C a míchán při této teplotě 5 h. Reakce byla ochlazena na laboratorní teplotu a systém byl napuštěn dusíkem a zkoncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn pomocí HPLC s reverzní fází za vzniku titulní sloučeniny ve formě trifluoracetátové soli.
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,57 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,0 (m,
2H) , 7,80 (t, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 7,24 (bd, 1H) , 7,14 (m, 2H),
7,04 (t, 1H) , 6, 93 (bs, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 6,74 (d, 1H), 5,11
(s, 2H) , 4,50 (s, 2H) , 3, 68 (t, 2H) , 3,20 (t, 2H) , 2,28 (s,
3H). MS (ESI) 428 (M+H)+.
Následující sloučenina byla připravena s využitím stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 18 s tou výjimkou, že byla použita citovaná kyselina namísto {2-methyl-6-[3-(2-chinolin2-yl-vinyl)-fenoxymethyl]-fenoxy}-octové kyseliny.
*9 • ·
999
157 ·
9 9 9 · • 9·9· 9
9
999 9 «
9
9 ·
• 9
9 9
9
9 9
9
9
Příklad 18a
2-Methyl-6-[3-(2-chinolin-2-yl-ethyl)-fenoxymethyl]-benzoová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,62 (d, ÍH) , 8,44 (d, ÍH), 8,0 (m,
2H), 7,80 (t, ÍH) , 7,61 (d, ÍH), 7,21 (d, ÍH), 7,11 (d, ÍH) , 7,07 (t, ÍH) , 6,94 (bs, ÍH) , 6,76 (bd, ÍH) , 6,68 (d, ÍH) , 5,09 (s, 2H), 3,70 (t, 2H) , 3,18 (t, 2H) , 2,40 (s, 3H) . MS (ESI) 398 (M+H)+. Připraven z {2-methyl-6-[3-(2-chinolin-2ylvinyl)-fenoxymethyl]-benzoové kyseliny (Příklad 4a).
Příklad 19
4-Chlormethyl-2-fenyloxazol
Benzamid (1,21 g, 10 mmol) byl smíchán s 1,3dichloracetonem (1,26 g, 10 mmol) a směs byla zahřívána a míchána při 130 °C po dobu 1 h. Vzniklá směs byla poté ochlazena, naředěna s ethylacetátem, promyta s K2C03 roztokem (nasyc.), potom solankou, sušena nad MgS04 a zkoncentrována za vzniku titulní sloučeniny ve formě tuhé látky, která byla použita dále bez následného čištění. MS (ESI) 194 (M+H, Cl typ) + .
Následující sloučenina byla připravena s využitím stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 19 s tou výjimkou, že byl použit citovaný amid namísto benzamidu.
Příklad 19a
2-(5-Methylthiofen-2-yl)oxazol-4-ylmethylchlorid
MS (ESI) 214, 216 (M+H)+, Cl typ. Připraven z 5methylthiofen-2-karboxamidu.
Příklad 19b
2-Cyklohexyloxazol-4-ylmethylchlorid
158 • 9
MS (ESI) 200, 202 (M+I-I)+, Cl typ. Připraven z cyklohexankarboxamidu.
Příklad 19c
2-(3-Fluorofenyl)oxazol-4-ylmethylchlorid
MS (ESI) 212, 214 (M+H)+, Cl typ. Připraven z 3fluorbenzamidu.
Příklad 19d
2-(4-Fluorfenyl)oxazol-4-ylmethylchlorid
MS (ESI) 212, 214 (M+H)+, Cl typ. Připraven z 4fluorbenzamidu.
Příklad 20
4-Chlořmethyl-2-fenylthiazol
Roztok thiobenzamidu (1,37 g, 10 mmol) a 1,3-dichloracetonu (1,27 g, 10 mmol) v ethanolu (25 ml) byl zahřát na 75 °C a míchán 1 h při této teplotě. Vzniklý roztok byl ocholazen, nalit do ledu a pH nastaveno na hodnotu 8 pomocí nasyceného roztoku K2CO3. Tato směs byla extrahována s ethylacetátem, sušena nad MgS04 a zkoncentrována za vzniku titulní sloučeniny. Tento produkt byl použit dále bez následného čištění. MS (ESI) 210 (M+H)+.
Příklad 21 {2-Methyl-6-[3-(2-pyridin-2-ylethoxy)-fenoxymethyl]-fenoxy}acetonitril
K roztoku [2-methyl-6-(3-hydroxy-fenoxymethyl)-fenoxy]acetonitrilu (135 mg, 0,5 mmol, Příklad 25) a 2-(pyridin-2yl) ethanolu (126 ml, 0,94 mmol) v -THF (2 ml) byl přidán trifenylfosfin (262 mg, 1 mmol) a poté DEAD (118 ml, 0,75 mmol) . Vzniklý roztok byl míchán 2 h, poté zkoncentrován a
159 ···· fc fcfcfc · · ·· · zbytek byl čištěn flash chromatografií (silikagel, 50% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny ve formě oleje. MS (ESI) 375 (M+H)+.
Následující sloučenina byla připravena s využitím stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 21 s tou výjimkou, že byl použit citovaný alkohol a fenol namísto 2-(pyridin-2-yl) ethanolu a [2-methyl-6-(3-hydroxyfenoxymethyl)-fenoxy]acetonitrilu.
Příklad 21 a
Methyl 2-methyl-6-{3-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]fenoxymethyl benzoát
MS (ESI) 458 (M+H)+. Připraven z 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethanolu (Příklad 11 a) a methyl 2-(3-hydroxyfenoxymethyl) -6-methylbenzoátu (Příklad 5).
Příklad 21 b
Methyl 2-methyl-6-[3-(2-chinolin-2-yl-ethoxy)-fenoxymethyl]benzoát
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,08 (m, 2H) , 7,80 (d, IH), 7,70
(t, IH), 7,51 (t, IH) , 7,42 (d, IH), 7,29 (m, 2H) , 7,16 (m,
2H) , 6,53 (m, 3H) , 5,06 (s, 2H), 4,46 (t, 2H) , 3,81 (s, 3H),
3,45 (t, 2H), 2,37 (s, 3H). MS (ESI) 428 (M+H) +. Připraven z
2-chinolin-2-yl-ethanolu (Příklad 69a) a 2-(3-hydroxyfenoxymethyl)-6-methyl-benzoátu (Příklad 5).
Příklad 22
2-Kyanomethoxy-3-methyl benzaldehyd
Směs 2-hydroxy-3-methylbenzaldehydu (10,2 g, 75,0 mmol,
Aldrich), bromoacetonitrilu (5,70 ml, 82,5 mmol) a uhličitanu draselného (11,4 g, 82,5 mmol) v DMF (150 mL) byla zahřívána
160 ··· · · · · ·«· • · « ··· · · ······ ·· · · · · na 55°C po dobu 3 h, ochlazena, potom naředěna s etherem. Směs byla promyta s destilovanou vodou, nasyceným roztokem NaCI, organická vrstva byla sušena nad MgS04 a zkoncentrována za vzniku titulní sloučeniny ve' formě žluté tuhé látky. XH NMR (300 MHz, CDC13) : 510,20 (s, ÍH) , 7,70 (d, ÍH) , 7,53 (d, ÍH), 7,29 (m, ÍH), 4,81 (s, 2H), 2,42 (s, 3H) .
Následující sloučeniny byly připraveny s využitím stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 22 s tou výjimkou, že byl použit citovaný fenol namísto 2-hydroxy-3-methylbenzaldehydu.
Příklad 22a
2-Kyanomethoxv-3,5-dichlorbenzaldehyd
MS (El) 229, 231 (M)+. Připraven z 3,5-dichlorsalicylaldehydu.
Příklad 22b
2-Kyanomethoxy-5-chlor-3-methoxybenzaldehyd
MS (El) 225 (M)+. Připraven z 5-chlor-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehydu (Příklad 44).
Příklad 22c
Methyl 2-(2-formyl-6-methylfenoxy)-propionát
Titulní sloučenina byla připravena s využitím stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 22 s tou výjimkou, že byl použit 2-bromopropionát namísto bromacetonitrilu.
Příklad 23 (2-Hydroxymethyl-6-methylfenoxy)-acetonitril
2M roztok natrium borohydridu v-triglymu (16,0 ml, 32,1 mmol) byl pomalu přidán do chlazeného (-78°C) roztoku 2kyanomethoxy-3-methylbenzaldehydu (11,25 g, 64,2 mmol, • · • ·
161
Příklad 22) v THF (180 ml) . Reakční směs byla míchána 1 h, pak byla reakční směs zahřívána na 0 °C po dobu 2 h, poté byla reakce zastavena přídavkem 2N HCl (16,8 ml) a naředěna s etherem. Organická vrstva byla izolována s promyta dvakrát s destilovanou vodou a solankou, potom byla sušena nad MgSO4. Organická vrstva byla zkoncentrována za vzniku titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje.
Titulní sloučenina byla připravena s využitím stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 23 s tou výjimkou, že byl použit citovaný aldehyd namísto 2-kyanomethoxy-3-methylbenzaldehydu.
Příklad 23a (2,4-Dichlor-6-hydroxymethyl-fenoxy)-acetonitril připraven s využitím 2-kyanomethoxy-3,5-dichlorbenzaldehydu (Příklad 22a)
Příklad 23b (4-Chlor-2-hydroxymethyl-6-methoxyfenoxy)-acetonitril MS (El) 227 (M)+. Připraven s využitím 2-kyanomethoxy-5chlor-3-methoxybenzaldehydu (Příklad 22b).
Příklad 23c
Methylester 2-(2-Hydroxymethyl-6-methyl-fenoxy)-propionové kyseliny
MS (El) 194 (M)+. Připraveno s využitím methyl 2-(2-formyl-6methylfenoxy)-propionátu (Příklad 22c).
Příklad 24 (2-Brommethyl-6-methylfenoxy)-acetonitril
162 • · · · • · · · · · • · 4 · · · · « · » · » *
44444 4 4 444 4
Trifenylfosfin (15,2g, 57,8 mmol) byl přidán k 2kyanomethoxy-3-methylbenzylalcohol (9,3 g, 52,5 mmol, Příklad 23) v THF (175 ml) . Směs byla míchána až do homogenity a ochlazena na 0°C, načež byl ve třech částech přidán Nbromsukcinimid (10,3 g, 57,8 mmol). Po 90 minutách byla reakční směs zkoncentrována a zbytek byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, 5:1 hex: EtOAc) za vzniku titulní sloučeniny ve formě světle žluté krystalické látky. MS (El) 239, 241 (M)+, Br typ.
Následující sloučeniny byly připraveny s využitím stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 24 s tou výjimkou, že byl použit citovaný alcohol namísto 2-kyanomethoxy-3methylbenzylalcoholu.
Příklad 24a (2-Brommethyl-4,6-dichlorfenoxy)-acetonitril
MS (El) 277 (M-16)+. Připraven z (2,4-dichlor-6hydroxymethylfenoxy)-acetonitrilu (Příklad 23a).
Příklad 24b (2-Brommethyl-4-chlor-6-methoxy-fenoxy)-acetonitril
MS (El) 289 (M)+. Připraven z (4-chlor-2-hydroxymethyl-6methoxyfenoxy)-acetonitril (Příklad 23b).
Příklad 24c
Methyl 2-(2-brommethyl-6- methyl-fenoxy)-propionát
MS (El) 286 (M)+, bromový typ. Připraven z methyl 2-(2— hydroxymethyl-6-methylfenoxy)-propionátu (Příklad 23c).
Příklad 25 (2-[3-Hydroxyfenoxymethyl]-6-methylfenoxy)acetonitril
Směs 2-kyanomethoxy-3-methylbenzylbromidu (10,2 g, 42,7 mmol, • » ·» 4 · ··· 4 · · · 4 ♦ « ro · · · · · · ·· lOj · 44·· 4 44 44· ·
O 4 4 4 ·· •444 4 «44 ·4 4· 4
Příklad 24), resorcinolu (18,8 g, 171 mmol) a uhličitanu draselného (47,2 g, 342 mmol) v acetonitrilu (140 ml) po dobu 2 h. Reakce byla naředěna s etherem a promyta třikrát s destilovanou vodou, jednou se solankou a sušena nad MgS04. Organická vrstva byla izolována a zkoncentrována a vzniklý roztok byl čištěn sloupcovou chromatografii (silikagel, 5% EtOAc/CH2Cl2) za vzniku titulní sloučeniny ve formě tuhé krystalické látky. MS(EI) 269 (M)+.
Následující sloučeniny byly připraveny s využitím stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 25 s tou výjimkou, že byl použit citovaný bromid namísto 2-kyanomethoxy-3-methylbenzyl bromidu.
Příklad 25a [4-Chlor-2-(3-hydroxyfenoxymethyl)-6-methyl-fenoxy]acetonitril
Připraven z (2-brommethyl-4-chlor-6-methyl-fenoxy)acetonitrilu (Příklad 43) .
Příklad 25b [4,6-Dichlor-2-(3-hydroxyfenoxymethyl)-fenoxyl-acetonitril
Připraven z (2-brommethyl-4,6-dichlorfenoxy)acetonitrilu (Příklad 24a).
Příklad 26
2-Methyl-6,7-difluorchinolin
Ke vroucímu roztoku 3,4-difluoranilin (2,30 ml, 23,2 mmol), tetrachlor-1,4-benzochinonu (5,70 g, 23,2 mmol) a koncentrované chlorovodíkové kyseliny (6 ml) ve 2-butanolu (40 ml) byl přidán krotonaldehyd (1,92 ml, 23,2 mmol). Po 2,5 h byla reakční směs zkoncentrována a vzniklý zbytek byl « fc • fcfc ♦ · fcfcfc · · ♦ «
164 ······ ·*»·«» « · · · · · · • · ·« * ··· ·· · · · míchán za tepla (50 °C) v THF ( 15 ml) . Tato směs byla ochlazena (0 °C) a tuhá látka byla zfiltrována a promyta se studeným THF. Tuhá látka byla míchána s destilovanou vodou (200 ml) a vzniklý roztok byl zalkalizován pomocí K2C03 a extrahován s EtOAc (3 x 100 ml). Organické extrakty byly spojeny a sušeny nad síranem sodným a poté zkoncentrovány za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 180 (M+H)+.
Následující sloučeniny byly připraveny s využitím stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 26 s tou výjimkou, že byl použit citovaný anilin namísto 3,4-difluoranilinu.
Příklad 26a
2-Methyl-6,8-difluorchinolin
MS (ESI) 180 (M+H)+. Připraven s využitím 2,4-difluoranilinu.
Příklad 27
6,8-Difluorchinolin-2-yImethylbromid
Roztok 2-methyl-6,8-difluorchinolinu (0,147 g, 0,820 mmol, Příklad 26a), benzoylperoxidu (9,93 mg, 0,0410 mmol), a N-bromsukcinamidu (0,168 g, 0,943 mmol) v chloridu uhličitém (20 ml) byl 8 h zahříván k refluxu. Reakce byla zkoncentrována a vzniklý zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií (silikagel, 3:1 CH2C12:hexan, potom CH2C12) za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé tuhé látky. MS (ESI) 258, 260 (M+H)+, Br typ.
Následující sloučeniny byly připraveny s využitím stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 26 s tou výjimkou, že byla použit citovaná methylová sloučenina namísto 6,8-difluor-2methylchinolinu.
165 ···> · · · · · • * φ ···* » · « • · · ··· · · « · · · · 9 · « ··· * • · · · · · · >·«· · ··· * · · · ·
Příklad 27a
6.7- Difluorchinolin-2-ylmethylchlorid
MS (ESI) 214, 216 (M+H)+, Cl typ. Připraven z 6,7-difluorchinolinu (Příklad 26) a NCS namísto NBS.
Příklad 27b
6-Fluorchinolin-2~ylmethylbromid
MS (ESI) 240, 242 (M+H)+, Br typ. Připraven z 6-fluor-2me thylchinolinu.
Příklad 27c
2-Chlormethyl-6-chlorpyridin
MS (ESI) 162, 164, 166 (M+H)+, Cl2 typ. Připraven z 6-chlor2-pikolinu a NCS namísto NBS.
Příklad 27d
2-Brommethyl-benzonitril
MS (El) 195 (M)+, Br typ. Připraven z o-tolunitrilu.
Příklad 27e
Methyl 3-brommethyl-thiofen-2-karboxylát
MS (El) 234 (M)+, Br typ. Připraven z methyl 3-methylthiofen-2-karboxylatu.
Příklad 27f
6.7- Dichlor-2-chlormethylchinolin
MS (ESI) 246 (M+H)+. Připraven z 6,7-dichlorchinaldinu a NCS namísto NBS.
Příklad 27g
5-Fenylpyridin-2-ylmethylchlorid /
166 ·· * ·· · · • · · · · » » 9*4
9 9 · » · · · ···· * · · · « · · * · · · · 9 · ···· 9 9 9 9 9 9 »· 9
MS (ESI) 204, 206 (M+H)+, Cl typ. Připraven z 5-fenyl-2methylpyridinu (Příklad 104) a NCS namísto NBS.
Příklad 28
3-[(Methylamino)-methyl]-(2-methoxyethoxy-methoxy)-benzen
K roztoku 3-(2-methoxyethoxy-methoxy)-benzaldehydu (2,10 g, 10 mmol, Příklad 8a) v THF (60 ml) byl přidán methylamin (20 ml, 2M v THF) a poté palladium na uhlíku (210 mg, 10% Pd) . Vzniklá směs byla míchána 24 h pod atmosférou vodíku, baňka pak byla napuštěna dusíkem, obsah byl zfiltrován přes celit a filtrát byl zkoncentrován. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 10% methanol v dichlormethanu) za vzniku titulní sloučeniny ve formě oleje.
Příklad 29 l-Methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-ylmethylbromid
Roztok l-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-ylmethanol (112 mg, 0,592 mmol, Coppola, G.M. J. Heterocyclic Chem., 1986, 23, 1717) a fosfortribromidu (56,2 μΐ, 0,592 mmol) ve směsi 3:1 CH2C12:DMF (20 ml) byl míchán 18 h a byla přidána další porce f osf ortribromidu (20 μΐ) . Po 24 h byla přidána destilovaná voda (10 ml) a směs byla extrahována s EtOAc. Organická vrstva byla zkoncentrována a zbytek byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, 20:1 CH2Cl2:MeOH) za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé tuhé látky. MS (ESI) 252, 254 (M+H)+, Br typ.
Následující sloučenina byla připravena s využitím stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 29 s tou výjimkou, že byl použit citovaný alkohol namísto l-methyl-4-oxo-l, 4dihydrochinolin-2-ylmethanolu.
• · 9 • · • · · » · * · ·
167 • · • « · · • · · • · · ♦
Příklad 29a
4-terc-Butylcyklohexylmethylbromid XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 3,27 (d, 2H) , 1,93 (m, 2H) , 1,81 (m, 2H) , 1,54 (m, 2H), 0,98 (m, 4H), 0,84 (s, 9H) . Připraven z 4-terc-butylcyklohexylmethanolu (Příklad 30).
Příklad 30
4-terc-Butylcyklohexylmethanol
Ke chlazenému (0°C) roztoku 4-terc-butylcyklohexanekarboxylové kyseliny (3,00 g, 16,3 mmol) v THF (30 ml) byl pomalu přidán THF roztok komplexu boran-THF (1,0 M, 21,2 ml, 21,2 mmol). Roztok byl míchán při laboratorní teplotě 18 h, reakce byla poté zastavena pomocí přídavku roztoku 2N HCI (30 ml) a byla extrahována s EtOAc. Organická vrstva byla izolována, promyta s IN roztokem NaOH, sušena nad síranem sodným a zkoncentrována za vzniku titulní sloučeniny ve formě čirého oleje. XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 2,06 (d, 2H) , 1,82 (m, 4H), 1,52 (m, 2H), 0,88 (m, 4H), 0,83 (s, 9H).
Příklad 31
Methyl 4-brom-3-oxopentanoát
Ke chlazenému (0°C) roztoku methyl 3-oxopentanoátu (9,62 ml, 76,8 mmol, Acros) ve chloridu uhličitém (60 ml) byl přikapán během 45 minut roztok bromu (3,96 ml, 76,8 mmol) ve chloridu uhličitém (10 ml) . Po 30 min byla reakční směs míchána 1 h při laboratorní teplotě. Pak byl přes reakční směs probubláván 20 minut dusík a reakce byla zkoncentrována za vzniku titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje. MS (El) 208, 210 (M)+, Br typ.
Příklad 32
Methyl 2-(5-methyl~2-fenyloxazol-4-yl)acetát
168 ·
• 9 9 • 9 9 • 9 99
9 9 · 9
Roztok benzamidu (0,606 g, 5,00 mmol) a methyl 4-brom-3oxopentanoátu (1,05 g, 5,00 mmol, Příklad 31 ) jsou zahřívány v toluenu (6 ml) při teplotě 120°C po dobu 18 h. reakce byla poté čištěna pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, 4:1 hex: EtOAc) za vzniku titulní sloučeniny ve formě čirého oleje. MS (APcI) 232 (M+H)+.
Příklad 33
Ethyl 2-methyl-6-[3-(6-fenylpyridin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]benzoát
Roztok fenylborité kyseliny (74,0 mg, 0,607 mmol), ethyl 2-[3-(6-chlorpyridin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6-methylbenzoátu (250 mg, 0,607 mmol, Příklad 6v) a uhličitanu sodného (77,8 mg, 1,21 mmol) v 1:1 H20:AcCN (8 ml) byl míchán pod vakuem po dobu 5 min. Reakce byla umístěna pod dusíkovou atmosféru a bylo přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium(0) (60,7 mg) a směs byla zahřívána na 90°C. Po dvou hodinách byl přidán další podíl (15 mg) fenylborité kyseliny. Po další hodině bylo zahřívání ukončeno. Pak byla přidána destilovaná voda (10 mL), následovaná extrakcí s methylenchloridem (dvakrát se 20 ml). Organické extrakty byly spojeny a zkoncentrovány a vzniklý zbytek byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, 6:1 hex:EtOAc) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 454 (M+H)+.
Příklad 34 l-0xychinolin-2-ylmethylchlorid
2-(Chlormethyl)chinolin-hydrochlorid (1,00 g, 4,67 mmol) byl rozdělen mezi methylen chlorid (15 ml) a roztok hydroxidu sodného (1 M, 15 ml) za vzniku volné báze. Organická vrstva byla izolována a ochlazena (0°C), načež byla přidána 3chlorperbenzoová kyselina (57-86%, 1,13 g, 4,67 mmol). Směs • 9 · * 9 9 · ·
9 9 9« 9 9 · 9 « • •9 9 9 9 9 9 • 9 9 99 9 9 9 999 ·
9 9 9 9 9 9 «999 9 999 99 99 9 byla míchána 18 h při laboratorní teplotě a reakční směs byla promyta ředěným roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva byla oddělena a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, 1:1 hex:EtOAc) za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé tuhé látky. MS (ESI) 194, 196 (M+H)+, Cl typ.
Příklad 35 (2-[3-(Chinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6-methylfenoxy)acetonitril
3-(Chinolin-2-ylmethoxy)-fenol (1,3 g, 5,4 mmol, Příklad 3), (2-brommethyl-6-methylfenoxy)-acetonitril (1,56 g, 6,5 mmol, Příklad 24), tetrabutylammonium-jodid (99 mg, 0,27 mmol) a uhličitan draselný (0,45 g, 3,3 mmol) byly zahřívány 16 h k varu v acetonu (24 ml). Reakční směs byla zfiltrována, promyta s dichlormethanem, zkoncentrována a čištěna pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, 1 % ether v dichlormethanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 411 (M+H)+.
Následující sloučeniny byly připraveny s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 35 s tou výjimkou, že byl použit citovaný fenol namísto 3-(chinolin-2ylmethoxy)-fenolu.
Příklad 35a {2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-ylaminomethyl)-fenoxymethyl]fenoxy}-acetonitril
MS (ESI) 409 (M+H)+. Připraven z 3-(chinolin-2-ylaminomethyl)-fenolu (Příklad 10).
Příklad 35b
170 • · φ • · · φφφ φ φφφφ φ φ φφφφ φ φ φ · φ φ • φ φ φ φ φφφ φ φ φ * φφφ φ φφφ φ φ φφφ «φ φ» φ {2-Methyl-β-[3-(2-chinolin-2-yl-vinyl)-fenoxymethyl]-fenoxy}acetonitril
MS (ESI) 407 (M+H)+. Připraven z 3-(2-chinolin-2-ylvinyl)fenolu (Příklad 15).
Příklad 35c (2-Methyl-6-{3-[2-(pyridin-2-yloxy)-ethoxy]-fenoxymethyl}fenoxy)-acetonitril
MS (ESI) 391 (M+H)+. Připraven z 3-[2-(pyridin-2-yloxy)ethoxy]fenolu (Příklad 15a).
Příklad 35d {2-[3-(Benzooxazol-2-ylaminomethyl)-fenoxymethyl]-6-methylfenoxy}acetonitril XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,15 (m, 11H) , 5,36 (bs, IH) , 5,08 (s, 2H), 4,67 (s, 4H), 2,37 (s, 3H) . MS (ESI) 400 (M+H)+.
Připraven ze 3-(benzooxazol-2-ylaminomethyl)fenolu (Příklad 10c) .
Příklad 35e (2-[3-(4-Chlorchinolin-2-ylmethoxymethyl)-fenoxymethyl]-6methylfenoxy}-acetonitril 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,22 (d, IH) , 8,06 (d, IH) , 7,76 (m, 2H) , 7,63 (m, IH) , 7,32 (m, 2H) , 7,23 (m, IH) , 7,13 (m,
IH), 7,04 (m, 2H), 6,94 (m, IH), 5,09 (s, 2H), 4,83 (s, 2H),
4,72 (s, 2H), 4,68 (s, 2H) , 2,39 (s, 3H) . MS (ESI) 459 (M+H)+. Připraven ze 3-(4-chlorchinolin-2
-ylmethoxymethyl)fenolu (Příklad 74b).
Příklad 35f {2-[3-(6-Methoxychinolin-2-ylmethoxymethyl)-fenoxymethyl]-6methylfenoxy}acetonitril
171
4 » 4 4 ♦ 4 4 • 44 44 • 4
4 (d, IH) , 7,96 (d, IH) , 7,60
IH), 5,07 (s, 2H), 4,84 (s, 3,93 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,08 (d, IH), 7,19 (m, 8H), 6,92 (dd,
2H), 4,71 (s, 2H), 4,66 (s, 2H) ,
MS (ESI) 455 (M+H)+. Připraven z 3-(6-methoxychinolin-2ylmethoxymethyl)fenolu (Přiklad 74c).
Příklad 35g {2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxymethyl)-fenoxymethyl]fenoxy}acetonitril
Přípraven z 3-(chinolin-2-ylmethoxymethyl)fenolu (Příklad 74a) .
Následující sloučeniny byly připraveny s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 35 s tou výjimkou, že byl použit citovaný bromid namísto (2brommethyl-6-methyl-fenoxy)acetonitrilu.
Příklad 36a
Methylester 2-{2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-fenoxy}-propionové kyseliny
MS (ESI) 457 (M+H)+. Připraven s využitím methyl 2-(2brommethyl-6-methyl-fenoxy)propionátu (Příklad 24c).
Příklad 36b {2,4-Dichlor-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]fenoxy}acetonitril
MS (ESI) 465 (Μ+Η)+,Ο12 typ. Připraven z (2-brommethyl-4,6dichlorfenoxy)acetonitrilu (Příklad 24a)
Příklad 36c {4-Chlor-2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl] fenoxy}acetonitril
172 ·· 4 • 9 · · 4 • 9449 · ·
• 44 4 4 *· · 4 4
4 4 4
9 4 9 9 • 4 9 4
94 94
MS (ESI) 445 (M+H)+, Připraven z (2-brommethyl-4-chlor-6methylfenoxy)-acetonitrilu (Příklad 43).
Příklad 36d {2-terc-Butyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]fenoxy}acetonitril
MS (ESI) 453 (M+H)+. Připraven z (2-brommethyl-6-terc-butylfenoxy)acetonitrilu (Příklad 43a).
Příklad 36e {4-Chlor-2-methoxy-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]fenoxy]-acetonitril
MS (ESI) 461 (M+H)+, Cl typ. Připraven z (2-brommethyl-4chlor-6-methoxyfenoxy)-acetonitrilu (Příklad24b).
Příklad 36f
2-[3-(Chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]benzonitril
MS (ESI) 386 (M+H)+. Připraven z 2-brommethylbenzonitrilu (Příklad 27d) .
Příklad 36g
Methyl 2-[3-(Chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-thiofen-2karboxylát
MS (ESI) 406 (M+H)+. Připraven z methyl 3-brommethyl-thiofen2-karboxylátu (příklad 27e).
Příklad 36h
Ethyl {2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]fenoxy}-acetát
MS (ESI) 457 (M+H)+. Připraven z ethyl (2-brommethyl-6methylfenoxy)-acetátu (Příklad 43b).
173
9
9 9
9 9
9999 9
9
9999 9
99
9 9
9 9
9 9
9 9
9 9 9
9 •
Příklad 3βί
Ethyl 7-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-benzofuran-2karboxylát
MS (ESI) 354 (M+H)+. Připraven z ethyl 7-brommethylbenzofuran-2-karboxylátu (Příklad 94).
Příklad 36j
Ethyl {2-methyl-6-[3-methyl-5-(chinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-fenoxy]-acetát
Titulní sloučenina byla připravena s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 35 s tou výjimkou, že byl použit 3-methyl-5-(chinolin-2-ylmethoxy)fenol (příklad 55) namísto 3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenolu a ethyl (2-brommethyl-6-methylfenoxy)-acetát (Příklad 43b) namísto (2-brommethyl-6-methyl-fenoxy)-acetonitrilu.
Následující sloučeniny byly připraveny s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 35 s tou výjimkou, že byl použít citovaný fenol namísto 3-(chinolin-2ylmethoxy)-fenolu a (2-brommethyl-4-chlor-6-methylfenoxy)acetonitril (Příklad 43) namísto (2-brommethyl-6-methylfenoxy)-acetonitrilu.
Příklad 36k {4-Chlor-2-methyl-6-[3-(2-pyridin-2-ylethoxy)-fenoxymethyl]fenoxy}-acetonitril XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,56 (d, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 7,18 (m, 3H) , 6,57 (m, 4H) , 4,99 (s, 2H) , 4,67 (s, 2H) , 4,36 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,36 (s, 3H) . MS (ESI) 409 (M+H)+. Připraven z 3-(2-pyridin-2-ylethoxy)-fenolu (Příklad 71a) .
• φ φφφφ ♦
174 φ
• φφ · • φφ φφ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ · · φφ φ
Příklad 361 {2-[3-(Benzooxazol-2-ylaminomethyl)-fenoxymethyl}-4-chlor-6methylfenoxy}acetonitril XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,14 (m, 10H) , 5,35 (bs, 1H) , 5,04 (s, 2H), 4,67 (d, 2H), 4,63 (s, 2H) , 2,34 (s, 3H) . MS (ESI)
434 (M+H)+. Připraven z 3-(benzooxazol-2-ylaminomethyl)fenolu (Příklad 10c).
Příklad 37
2-[3-(2-Chlormethylbenzyloxy)-fenoxymethyl]-chinolin
Následující sloučeniny byly připraveny s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 35 s tou výjimkou, že byl použit přebytek 1,2-bis-chlormethylbenzen namísto (2-brommethyl-6-methyl-fenoxy)acetonitrilu a bez tetrabutylammonium-jodidu. MS (ESI) 390 (M+H)+, Cl typ.
Příklad 38 {2-[3-(Chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]fenyl}acetonitril
Kyanid sodný (14 mg, 0,28 mmol) byl přidán k rozotku ΣΙ 3- (2-chlormethyl-benzyloxy) fenoxymethyl] -chinolinu (110 mg, 0,28 mmol, Příklad 37) v DMSO (5 ml) a reakce byla míchána 5 h. Reakce byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát, organická fáze byla promyta s vodou, sušena a zkoncentrována za vzniku titulní sloučeniny, která byla použita dále bez následného čištění. MS (ESI) 381 (M+H)+.
Příklad 39 {2-[3-(Chinoxalin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6-methylfenoxy} acetonitril
Roztok (2-[3-hydroxyfenoxymethyl]-6-methylfenoxy)acetonitrilu (100 mg, 0,37 mmol, Příklad 25), chinoxalin-2ylmethylchloridu [72 mg, 0,40 mmol (viz Chem. Ber. 1987, 120,
175
4* 4 4 44 44
4 4 44 ♦ 4 4*4
4* ··* ·· • 4444 · * * * * * 4
4 4 4 4 4 4 ··#· « 444 44 44 4
649-651 ) ] v DMF (1 ml) byl zahříván s uhličitanem draselným (105 mg, 0,75 mmol) při 60 °C po dobu 16 h. Reakční směs byla zfiltrována a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta s vodou, sušena nad síranem hořečnatým, zkoncentrována a čištěna sloupcovou chromatografií (silikagel, 30% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 412 (M+H)+.
Následující sloučeniny byly připraveny s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 39 s tou výjimkou, že byl použit citovaný halid namísto chinoxalin-2ylmethylchloridu.
Příklad 39a {2-[3-(7-Chlor-isochinolin-3-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6methylfenoxy}-acetonitril
MS (ESI) 445 (M+H, Cl typ)+. Připraven z {2-methyl-6-[(3hydroxyfenoxy)methyl]fenoxy}-acetonitrilu (Příklad 25) a (7chlorisochinolin-3-yl) methylbromidu (viz Ewing, William R.; Becker, Michael R.; Choi-Sledeski, Yong Mi; Pauls, Heinz W.; He, Wei; Condon, Stefen M. ; Davis, Roderick S.; Hanney, Barbara A. ; Spada, Alfred P. ; Bums, Christopher J. ; Jiang, John Z.; Li, Aiwen; Myers, Michael R.; Lau, Wan F.; Pali, Gregory B; Substituted piperazinone derivatives and other oxoazaheterocyclyl compounds useful as factor Xa inhibitors. PCT Int. Appl., (1999), WO 9937304.
Příklad 39b (2-Methyl-6-[3-(naftalen-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-fenoxy}acetonitril
MS (ESI) 410 (M+H)+. Připraven z naftalen-2-ylmethyl chloridu.
176 » » Φ Φ ΦΦ 9 9
ΦΦΦ · · Φ · ΦΦΦ ·Φ· Φ·Φ φφ
ΦΦΦΦΦ» ΦΦ ΦΦΦ »
Φ Φ ΦΦΦΦΦ
ΦΦΦΦ Φ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ φ
Příklad 39c {2-[3-(4-terc-Butyl-benzyloxy)-fenoxymethyl]-6-methyl-fenoxy] -acetonitril MS (ESI) 416 (M+H)+. Připraven z 4-tercbutylbenzylchloridu.
Příklad 39d {2-Methyl-6-[3-(2-fenoxyethoxy)-fenoxymethyl]-fenoxy}acetonitril
MS (ESI) 390 (M+H)+. Připraven z 2-fenoxyethyl-bromidu.
Příklad 39e {2-Methyl-6-[3-(3-fenylpropoxy)-fenoxymethyl]-fenoxy]acetonitril
MS (ESI) 388 (M+H)+. Připraven z 3-fenylpropyl bromidu.
Příklad 39f {2-Methyl-6-[3-(3-fenoxybenzyloxy)-fenoxymethyl]-fenoxy}acetonitril
MS (ESI) 452 (M+H)+. Připraven z 3-fenoxybenzylchloridu.
Příklad 39g {2-[3-(3-Methoxybenzyloxy)-fenoxymethyl]-6-methyl-fenoxy}acetonitril
MS (ESI) 390 (M+H)+. Připraven z 3-methoxybenzylchloridu.
Příklad 39h {2-[3-(3,4-Dichlorbenzyloxy)-fenoxymethyl]-6-methylfenoxy)acetonitril
MS (ESI) 428 (M+H)+. Připraven z 3,4-dichlorbenzylchloridu.
Příklad 39i
177 •0 « • 04 0 *00
00000 0 0
00 • 4 0 0 0
0« «0
0 0 0 0
0 0 0 · 0 0 · {2- [3- (6, 7-Difluorchin.olin-2-ylmetb.oxy) fenoxymethyl) -6methyl-fenoxy} acetonitril
MS (ESI) 446 (M+H)+. Připraven z 6,7-difluorchinolin-2ylmethylchloridu (Příklad 27).
Příklad 39j {2-[3-(6,8-Difluorchinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6methylfenoxy} acetonitril
MS (ESI) 446 (M+H)+. Připraven z 6,8-difluorchinolin-2ylmethylbromidu (Příklad 27a) .
Příklad 39k {2-Methyl-6-[3-(l-oxychinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]fenoxy} acetonitril
MS (ESI) 427 (M+H)+. Připraven z l-oxychinolin-2-ylmethyl chloridu (Příklad 34) .
Příklad 391 {2-[3-(6-Fluorchinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6methylfenoxy}acetonitril
MS (ESI) 429 (M+H)+. Připraven z 6-fluorchinolin-2-ylmethyl bromidu (Příklad 27b).
Příklad 39m {2-Methyl-6-[3-(l-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2ylmethoxy)-fenoxymethyl]fenoxy} acetonitril
MS (ESI) 441 (M+H)+. Připraven z l-methyl-4-oxo-l,4dihydrochinolin-2-ylmethylbromidu (Příklad 29).
Příklad 39n {2-[3-(4-Chlorchinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6methylfenoxy} acetonitril «« • i ·· *
178 #· « • « · • · · « ···· ► • I • ·« · * • · • t · • · ··
MS (ESI) 445 (M+H)+. Připraven z 4-chlorchinolin-2-ylmethyl chloridu (Příklad 46).
Příklad 39o {2-[3-(7-Chlorchinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6methylfenoxy} acetonitril
MS (ESI) 445 (M+H)+. Připraven z 7-chlorchinolin-2-ylmethyl chloridu (Příklad 46a).
Příklad 39p {2-[3-(6-Methoxychinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6methylfenoxy}acetonitril
MS (ESI) 441 (M+H)+. Připraven z 6-methoxychinolin-2-ylmethyl chloridu (Příklad 46b).
Příklad 39q {2-Methyl-6-[3-(pyridin-4-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-fenoxy}acetonitril XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,62 (bd, 2H) , 7,24 (m, 6H) , 6,62 (m, 3H) , 5,08 (s, 2H) , 5,06 (s, 2H) , 4,70 (s, 2H) , 2,39 (s,
3H). MS (ESI) 361 (M+H)+. Připraven z 4-chlormethylpyridin hydrochloridu.
Příklad 39r {2-Methyl-6-[3-(pyridin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-fenoxy}acetonitril XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,60 (d, 1H) , 7,72 (m, ÍH) , 7,52 (d, ÍH) , 7,21 (m, SH) , 6,63 (m, 3H) , 5,20 (s, 2H) , 5,04 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). MS (ESI) 361 (M+H)+.
Připraven z 2-chlormethylpyridin hydrochloridu.
Příklad 39s • fc • · •fc • ·
179 ·
• · • fcfc • fcfcfcfc · • · • fcfc · ·· fcfc* • · • · fc • · fc· fc fc •
fcfc {2-Methyl-6-[3-(pyridin-3-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-fenoxy}acetonitril XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,68 (bs, IH) , 8,59 (bd, IH) , 7,78 (m, IH), 7,24 (m, 5H) , 6,63 (m, 3H) , 5,07 (s, 2H) , 5,06 (s,
2H), 4,70 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). MS (ESI) 361 (M+H)+.
Připraven z 3-chlormethylpyridin hydrochlorid.
Příklad 39t {2-[3-(6,7-Dichlorchinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6methylfenoxy}-acetonitril ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,20 (s, IH) , 8,10 (d, IH) , 7,94 (s, IH) , 7,70 (d, IH), 7,20 (m, 4H) , 6,65 (m, 3H) , 5,34 (s, 2H) , 5,05 (s, 2H), 4,69 (s, 2H) , 2,38 (s, 3H). MS (ESI) 479 (M+H)+. Připraven z 6,7-dichlor-2-chlormethylchinolinu (Příklad 27f).
Příklad 39u {2-Methyl-6-[3-(2-fenylthiazol-4-ylmethoxy)-fenoxymethyl]fenoxy}acetonitril
MS (ESI) 443 (M+H)+. Připraven z 4-chlormethyl-2-fenylthiazolu (Příklad 20).
Následující sloučeniny byly připraveny s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 39 s tou výjimkou, že byl použit citovaný fenol namísto (2—[3— hydroxyfenoxymethyl]-6-methylfenoxy)acetonitrilu a 6-fluorchinolin-2-ylmethylbromid (Příklad 27b) namísto chinoxalin-2ylmethylchloridu.
Příklad 40a {4-Chlor-2-ú3-(6-fluorchinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6methylfenoxy}acetonitril
4
180
MS (ESI) 463, 465 (M+H)+, Cl typ, Připraven z (2—[3— hydroxyfenoxymethyl]-4-chlor-6-methylfenoxy)acetonitrilu (Příklad 25a),
Příklad 40b {2,4-Dichlor-6-[3-(6-fluorchinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]fenoxy}acetonitril
MS (ESI) 483, 485, 487 (M+H)+, Cl2 typ, Připraven z [4,6dichlor-2-(3-hydroxyfenoxymethyl)-fenoxy]-acetonitrilu (Příklad 25b).
Příklad 41 {2-Methyl-6- [3-.(chinolin-2-ylaminomethyl) -fenoxymethyl] fenoxy}-octová kyselina
K roztoku {2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylaminomethyl)fenoxymethyl]-fenoxy}acetonitrilu (134 mg, 0,31 mmol, Příklad 35a) v methanolu (1 ml) bylo přidáno THF (1 ml) a poté roztok hydroxidu sodného (0,2 ml, ION). Vzniklá směs byla zahřáta na 60 °C a míchána 3 h při této teplotě. Reakční směs byla poté ochlazena na laboratorní teplotu a byla okyselena na pH 5 pomocí chlorovodíkové kyseliny (1 ml, 2N), potom byla extrahována s ethylacetátem, promyta solankou, sušena nad MgSO4 a byla zkoncentrována. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 10% methanol v dichlormethanu) za vzniku titulní sloučeniny. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,10 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,68 (t, 2H), 7,40 (t, 1H) , 7,25 (m, 2H) , 7,04 (m, 3H), 6,90 (m, 3H) , 6,6 (bs, 1H) , 5,15 (s, 2H) , 4,60 (d, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), MS (ESI) 429 (M+H)+.
Následující sloučeniny byly připraveny s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 41 s tou výjimkou, že byl použit citovaný nitril nebo ester namísto
181 {2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylaminomethyl)fenoxymethyl]fenoxy] acetonitrilu.
Příklad 41a {2-Methyl-6-[3-(2-chinolin-2-yl-vinyl)-fenoxymethyl]-fenoxy}octová kyselina XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,38 (d, 1H) , 8,01 (d, 1H), 7,97 (d,
1H) , 7:89 (d, 1H) , 7,83 (d, 1H), 7,78 (dt, 1H) , 7,59 (dt,
1H) , 7,53 (d, 1H) , 7,44 (bd, 1H), 7,36 (m, 3H); 7,25 (bd,
1H) , 7,11 (t, 1H) , 7,02 (dt, 1H), 5,25 (s, 2H) , 4,54 (s, 2H) ,
2,32 (s, 3H) . MS (ESI) 426 (M+H)+. Připraven z {2-methyl-6-
[3-(2-chinolin-2-yl-vinyl)-fenoxymethyl]-fenoxy}-acetonitrilu (Příklad 35b).
Příklad 41b (2-Methyl-6-{3-[2-(pyridin-2-yloxy)-ethoxy]-fenoxymethyl}fenoxy)-octová kyselina XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,17 (dd, 1H) , 7,72 (m, 1H) , 7,29
(dd, 1H) , 7,20 (m, 2H) , 7,07 (t, 1H), 6,99 (m, 1H), b,85 (d,
1H) , 6, 60 (m, 3H) , 5,13 (s, 2H), 4,57 (t, 2H), 4,49 (s, 2H),
4,30 (t, 2H) , 2,28 (s, 3H) . MS (ESI) 410 (M+H) +. Připraven z
(2-methyl-6-{3-[2-(pyridin-2-yloxy)ethoxy]-fenoxymethyl}fenoxy)acetonitrilu (Příklad 35c).
Příklad 41c {2-[3-(7-Chlorisochinolin-3-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6methylfenoxy}-octová kyselina
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 9 ,13 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,79
(s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,20 (d,
1H), 7,10 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,62 (d, 1H) , . 6,49 (d, 1H) ,
5,25 (s, 2H) , 5,16 (s, 2H) , 4,59 (s, 2H), 2, 37 (s, 3H) . MS
(ESI) 464 (M+H, Cl typ)+. Připraven z {2-[3-(7-chlor182
isochinolin-3-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6-methyl-fenoxy}acetonitrilu (Příklad 39a).
Příklad 41d {2-Methyl-6-[3-(naftalen-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-fenoxy}octová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,00 (m, 3H) , 7,48 (dd, 1H) , 7,43 (m, 2H), 7,23 (m, 2H) , 7,16 (m, 2H) , 7,05 (t, 1H) , 6,62 (m,
1H) , 6,55 (m, 2H) . MS (ESI) 429 (M+H)+. Připraven z {2-methyl 6-[3-(naftalen-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]fenoxy}acetonitrilu (Příklad 39b).
Příklad 41e {2-[3-(4-terc-Butyl-benzyloxy)-fenoxymethyl]-6-methylfenoxy}-octová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,38 (m, 3H) , 7,27 (m, 2H) , 7,24
(d, 1H) , 7,17 (d, 1H) , 7,10 (d, 1H) , 6,59 (m, 3H) , 5,07 (s,
2H) , 4,98 (s, 2H) , 4,57 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,33 (s, 9H) .
MS (ESI) 435 (M+H)+. Připraven z {2-[3- (4-terc-butyl-
benzyloxy)-fenoxymethyl]-6-methyl-fenoxy}-acetonitrilu (Příklad 39c).
Příklad 41f {2-Methyl-6-[3-(2-fenoxyethoxy)-fenoxymethyl]-fenoxy}-octová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,03-7,33 (m, 6H) , 6,95 (m, 3H) ,
6,57 (m, 3H) , 5,07 (s, 2H) , 4,55 (s, 2H),4,29 (m, 4H) , 2,33 (s, 3H) . MS (ESI) 409 (M+H)+. Připraven z {2-methyl-6-[3-(2fenoxyethoxy)fenoxymethyl]fenoxy}-acetonitrilu (Příklad 39d).
Příklad 41 g • ·
183 • · · a · {2-Methyl-6-[3-(3-fenylpropoxy)-fenoxymethyl]-fenoxy}-octov8 kyselina
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,07-7,41 (m, 9H) , 6,54 (m, 3H) ,
5,08 (s, 2H), 4,58 (s, 2H) , 3,94 (t, 2H) , 2, 80 (t, 2H), 2,34
(s, 3H), 2,09 (qn, 2H). MS (ESI) 407 (M+H) + Připraven z {2-
methyl-6-[3-(3-fenylpropoxy)fenoxymethyl]fenoxy}acetonitrilu (Příklad 39e).
Příklad 41h {2-Methyl-6-[3-(3-fenoxybenzvloxy)-fenoxymethyl]-fenoxy}octová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,31 (m, 4H) , 7,06-7,25 (m, 6H) ,
7,01 (m, 2H), 6,94 (m, IH), 6,57 (m, 3H) , 5,06 (s, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 4,56 (s, 2H) , 2,33 (s, 3H) . MS (ESI) 471 (M+H)+.
Připraven z {2-methyl-6-[3-(3-fenoxybenzyloxy)-fenoxymethyl]fenoxy}acetonitrilu (Příklad 39f).
Příklad 41i {2 —[3 —(3-Methoxybenzyloxy)-fenoxymethyl]-6-methylfenoxy}octová kyselina
MS (ESI) 409 (M+H)+. Připraven z {2-[3-(3-methoxybenzyloxy)fenoxymethyl]-6-methylfenoxy}-acetonitrilu (Příklad 39g).
Příklad 41j {2-[3-(3,4-Dichlorbenzyloxy)-fenoxymethyl]-6-methyl-fenoxy}octová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,60 (d, IH) , 7,51 (d, IH) , 7,307,38 (m, 2H), 7,28 (d, IH), 7,23 (d, IH), 7,17 (d, IH), 6,66 (m, 3H), 5,16 (s, 2H) , 5,05 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,42 (s,
3H) . MS (ESI) 447 (M+H)+. Připraven z {2-[3-(3,4-dichlorbenzyloxy)-fenoxymethyl]-6-methylfenoxy]-acetonitrilu (Příklad 39h).
184 • ΦΦΦ φ
Příklad 41k {2-[3-(6,7-Difluorchinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6methylfenoxyJoctová kyselina
tepl ota tání: 94-95 °C, XH
ÍH) , 7,7 3 (m, ÍH), 7,56 (d,
7, 18 (m, 1H) , 7,08 (m, 2H),
(m, ÍH) , 5,31 (s, 2H), 5,15
3H) . MS (ESI) 466 (M+H)+.
NMR ( (300 MHz, CDC13 ): δ 8,10 (d,
ÍH), 7,44 (d, ÍH) , 7,29 (s, ÍH) ,
6,79 (s, 1H) , 6, 61 (d, 1H) , 6, 51
(s, 2H), 4,61 (s, 2H) , 2,35 (s,
Připraven z {2-[3-(6,7-difluorchinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6-methylfenoxy}acetonitrilu (Příklad 39i).
Příklad 411 {2-[3-(6,8-Difluorchinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6methylfenoxyJoctová kyselina
teplota tání: 137-141 °C, XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,16 (d,
ÍH), 7,79 (d, ÍH), 7,29-7,05 (m, 6H) , 6, 71 (s, 1H), 6, 61 (m,
2H), 5,53 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 2,33 (s, 3H) .
MS (ESI) 466 (M+H)+. Připraven z {2- [3-(6, 8-difluorchinolín-
2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6-methylfenoxy}acetonitrilu (Příklad 39j).
Příklad 41m {2-Methyl-6-[3-(l-oxychinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]fenoxyjoctová kyselina teplota tání: 146-147 °C, XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,73 (d,
ÍH) , 8,01 (m, ÍH) , 7,93 (m, ÍH), 7,89 (m, ÍH), 7,70 (m, ÍH) ,
7,55 (d, ÍH), 7,26 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,75 (m, 3H), 5,69 (s, 2H) , 5,26 (s, 2H), 4,47 (s, 2H) , 2,24 (s, 3H) . MS (ESI)
446 (M+H)+. Připraven z {2-methyl-6-[3-(l-oxychinolin-2ylmethoxy)fenoxymethyl]fenoxy}-acetonitrilu (Příklad 39k).
Příklad 41n
185 {2-[3-(6-Fluorchinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6methylfenoxy}octová kyselina
teplota tání: 160- 161 °C, XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,17 (m,
2H), 7,72 (d, 1H) , 7,48 (m, 2H) , 7,27 (m, IH), 7,19 (d, IH),
7,08 (m, 2H), 6, 63 (s, IH), 6, 62 (d, IH) , 6,53 (d, IH), 5,35
(s, 2H), 5,14 (s, 2H) , 4,61 (s, 2H) , 2,34 (s, 3H) . MS (ESI)
448 (M+H)+. Připraven z {2-[3-(6-fluorochinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6-methylfenoxy}acetonitrilu (Příklad 391).
Příklad 41o {2-Methyl-6-[3-(l-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2ylmethoxy)fenoxymethyl]fenoxy}octová kyselina teplota tání: 192-194°C, XH NMR (300 MHz, 1:1 CDC13: CD30D) : δ 8,29 (m, IH), 7,76 (m, 2H), 7,41 (m, IH), 7,25-6,92 (m, 4H), 6,81-6,41 (m, 4H), 5,11 (m, 4H), 4,39 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) . MS (ESI) 460 (M+H)+. Připraven z {2-methyl-6[3-(l-methyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]fenoxy}acetonitrilu (Příklad 39m).
Příklad 41p {4-Chlor-2-[3-(6-fluorchinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6methylfenoxyjoctová kyselina teplota tání 140-141 °C, XH NMR (300 MHz, 5:1 CDC13: CD30D) : δ
8,20 (d, IH), 8,07 (m, IH) , 7,69 (d, IH) , 7,50 (m, 2H) , 7,25
(s, IH), 7,16 (m, IH), 7,11 (s, IH) , 6, 67 (s, IH) , 6, 60 (m,
2H) , 5,30 (s, 2H) , 5,07 (s, 2H) , 4,24 (s, 2H) , 2,25 (s, 3H) .
MS ( ESI) 482, 484 (M+H)+, Cl typ-
Připraven z {4-chlor-2-[3-(6-fluorchinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6-methylfenoxy}acetonitrilu (Příklad 40a).
Příklad 41q • · * fr «
186 {2,4-Dichlor-6-[3-(6-fluorchinolin-2-ylmethoxy)fenoxyrnethyl]fenoxy}octová kyselina
teplota tání: 189-190 °C, XH NMR (300 MHz, 5:1 CDC13: CD30D) :
δ 8,22 (d, IH), 8,07 (m, IH) , 7 ,73 (d, IH), 7,52 (m, 2H) ,
7,35 (m, 2H) , 7,21 (m, IH), 6,72 (s, IH) , 6,65 (m, 2H), 5,34
(s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,68 (s, 2H) . MS (ESI) 502, 504, 506
(M+H) +, Cl2 typ. Připraven z {2,4-dichlor-6-[3-(6-
fluorchinolin-2-ylmethoxy) fenoxyrnethyl] fenoxy}acetonitrilu (Příklad 40b).
Příklad 41r {2-Methyl-6- [3- (2-pyridin-2-ylethoxy) -fenoxyrnethyl] -fenoxy} octová kyselina
4Η NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,50 (d, IH), 7,73 (dt, IH) , 7,36
(d, IH), 7,20 (m, 4H) , 7,04 (m, IH) , 6,58 (m, 2H) , 6,50 (d,
IH), 5,77 (s, 2H) , 5,15 (s, 2H), 4,35 (m, 4H), 3,20 (t, 2H),
2,25 (s, 3H). MS (ESI) 394 (M+H)+. Připraven z {2- methyl-6-
[3- (2-pyridin-2-ylethoxy) fenoxyrnethyl] fenoxy}acetonitrilu (Příklad 21).
Příklad 41s {2-[3-(Chinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6-methylfenoxy}octová kyselina teplota tání: 154-157 °C; XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,25 (d, IH), 8,19 (d, IH), 7,81 (d, IH), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,60-7,55 (m, IH), 7,27 (dd, IH), 7,18 (d, IH), 7,13-7,04 (m, 2H), 6,85 (t, IH), 6,61 (dd, IH), 6,53 (dd, IH), 5,40 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 2,35 (s, 3H). MS (ESI) 430 (M+H)+. Připraven z {2-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6methylfenoxy}acetonitrilu (Příklad 35).
Příklad 41t
187 {2-Methyl-6-[3-(chinoxalin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]fenoxy}-octová kyselina
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (s, IH), 8,14-8,05 (m, 2H),
7,87-7,82 (m, 2H), 7,19-7,05 (m, 3H) , 6, 97-6, 92 (m, IH) , 6,77
(s, IH), 6,67-6,57 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,10
(S, 2H) , 2,21 (s, 3H) . MS (ESI) 431 (M+H)+. Připraven z {2-
[3-(chinoxalin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6-methylfenoxy}acetonitrilu (Příklad 39).
Příklad 41u
2-{2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl] fenoxy}-propionová kyselina
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (d, IH) , 7,99 (dd, 2H), 7,77
(dd, IH), 7, 67-7,58 (m, 2H) , 7,22- 7,10 (m, 3H) , 6,98 (dd,
IH), 6,73 (s, IH) , 6,60 (dd, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,19 (dd,
2H), 4,40-4,34 (m, IH) , 2 ,24 (s, 3H) , i, 35 (d , 3H). MS (ESI)
444 (M+H)+. Připraven z methyl 2-{2-methyl-6-[3-(chinolin-2ylmethoxy)-fenoxymethyl]-fenoxy}-propionátu (Příklad 36a).
Příklad 41v [2,4-Dichlor-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-
fenoxy}-octová kyselina
teplota tání: 201-203 ' 5C; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,38
(d, IH), 7,98 (dd, 2H) , 7,76 (dd, IH) , 7,66-7,57 (m, 2H) ,
7,54 (d, IH), 7,39 (d, IH) , 7,18 (dd, IH), 6,75 (s, IH) ,
6,66-6,61 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,48 (s, 2H) .
MS (ESI) 484, 486 (M+H; ci2)+. Připraven z {2,4-dichlor- 6-[3-
(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-fenoxyjacetonitrilu (Příklad 36b) .
Příklad 41w • ·
188
{4-Chlor-2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]fenoxy}octová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,37 (d, IH) , 8,02 (d, IH) , 7,93 (d, IH), 7,78-7,70 (m, 2H), 7,60 (t, IH), 7,24-7,15 (m, 3H) ,
6,73 (s, IH), 6,66-6,61 (m, 2H), 5,34 (s, 2H) , 5,14 (s, 2H),
4,27 (s, 2H), 2,29 (s, 3H) . MS (ESI) 464 (M+H)+. Připraven z {4-chlor-2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]fenoxy}acetonitrilu (Příklad 36c).
Příklad 41x {2-terc-Butyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]fenoxy}octová kyselina 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ 8,33 (d, IH) , 8,01 (d, IH) , 7,90 (d, IH), 7,80-7,55 (m, 3H), 7,35 -7,28 (m, 2H), 7,15-7,01 (m, 2H), 6,71 (s, IH), 6,60 (d, 2H), 5,40 (s, 2H), 5,10 (s, 2H) , 4,40 (s, 2H), 1,41 (s, 9H). MS (ESI) 472 (M+H)+. Připraven z {2-terc-butyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]fenoxy}-acetonitrilu (Příklad 36d).
Příklad 41y {Chlor-2-methoxy-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]fenoxy}-octová kyselina
teplota tání: 185-190 °C, 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,45 (d,
IH), 8,04 (t, 2H), 7, 82 (t, IH) , 7,71-7,76 (m, 2H) , 7,23 (t,
IH), 7,13 (d, IH), 7, 02 (d, IH) , 6,77 (d, IH), 6,71-6,67 (m,
2H), 5,38 (s, 2H), 5, 28 (s, 2H) , 4,62 (s, 2H) , 3,86 (s, 3H) .
MS (ESI) 480 (M+H) +. Připraven z {4-chlor-2-methoxy-6 -[3-
(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-fenoxy}acetonitrilu (Příklad 36e).
Příklad 41z
2-[3-(Chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-benzoová kyselina ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,13 (d, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H), 7,70-7,41 (m, SH), 7,10 (t, 1H) , 6,67 (s, 1H), 6,58 (d, 2H) , 5,51, (s, 2H) , 5,36 (s, 2H) . MS (ESI) 386 (M+H)+. Připraven z 2-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]benzonitrilu (Příklad 36f).
Příklad 41aa
2-[3-(Chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-thiofen-2karboxylová kyselina TH NMR (300 MHz, CD30D) δ 8,36 (d, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,94 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,70 (d, 1H) , 7,61 (t, 1H) , 7,48 (d, 1H), 7,13-7,19 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,61 (dt, 2H), 5,46 (s, 2H) , 5,32 (s, 2H) . MS (ESI) 392 (M+H)+. Připraven z methyl 2[3-(chinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-thiofen-2-karboxylátu (Příklad 36g) .
Příklad 41ab {2-[3-(Chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-fenyl}-octová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,20-8,11 (m, 2H) , 7,83-7,52 (m,
4H), 7,40-7,27 (m, 4H), 7,18-7,10 (m, 1H), 6,67-6,46 (m, 3H), 5,35 (s, 2H) , 5,12 (s, 2H) , 3,76 (s, 2H) . MS 400 (M+H)+.
Připraven z {2-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]fenyl}-acetonitrilu (Příklad 38).
Příklad 41ac {4-Chlor-2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)benzyloxvmethyl]-fenoxy}-octová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,19 (d, 1H) , 8,09 (d, 1H) , 7,82 (d, 1H), 7,78-7, 65 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H) , 7,31-26 (dd, 1H) , 7,18 (dd, 1H), 7,05-6,92 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,26 (s, 2H),
190
3H). MS (ESI)
480 • φ • · · · 4
4,23 (s, 2Η), 4,15 (s, 2H), 2,12 (s, (M+H;C1)+. Připraven z (Příklad 52).
478,
Příklad 41ad {2-(3-(4-Chlorchinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6-methylfenoxy}-octová kyselina XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,20 (dd, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 7,917,74 (m, 3H), 7,24-7,15 (m, 3H), 7,01 (t, 1H), 6,74 (t, 1H), 6,66-6,59 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,12 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 2,24 (s, 3H). MS (ESI) 464 (M+H)+. Připraven z (2-[3-(4chlorchinolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6-methylfenoxy}acetonitrilu (Příklad 39n).
Příklad 41ae (2-[3-(7-Chlorchinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6-methylfenoxy}-octová kyselina XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,42 (d, 1H) , 8,03-8,00 (m, 2H) ,
7,68-7,60 (m, 2H), 7,27-7,07 (m, 3H), 6,94 (t, 1H) , 6,70 (d, 1H), 6,59 (dd, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 2,20 (s, 3H). MS 25 (ESI) 464 (M+H)+. Připraven z {2-[3-(7-chlorchinolin-2ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6-methylfenoxy}-acetonitrilu (Příklad 39o).
Příklad 41af {2-[3-(6-Methoxychinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6-methylfenoxy}-octová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,07 (t, 2H) , 7,60 (d, 1H) , 7,36 (dd, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05-7,00 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,14 (s, 2H) , 4,54 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) . MS (ESI) 460 (M+H)+. Připraven z {2-[3-(6-methoxychinolin-2191
Φ » • · · » ·«·· φ ylmethoxy)-fenoxymethyl·]-6-methyl-fenoxy}-acetonitrilu (Příklad 39p).
Příklad 41ag {2-[4-Brom-3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6-methylfenoxy } -octová kyselina XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,42 (d, 1H) , 8,00-7,97 (m, 2H) ,
7,79-7,70 (m, 2H) , 7,63-7,58 (m, 1H), 7,46 (d, 1H) , 7,20-7,13 (m, 2H), 6,99-6,95 (m, 2H), 6,59 (dd, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,17 (s, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 2,22 (s, 3H) . MS (ion spray) 508 (M+H) + . Připraven z ethyl {2-[4-brom-3-(chinolin-2ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6-methyl-fenoxy)-acetátu (Příklad 54) .
Příklad 41ah {2-[2-Brom-5-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6-methylfenoxy } -octová kyselina
XH NMR (300 MHz, CDCI3 ) δ 8,18-8,15 (m, 2H) , 7,81-7,72 (m,
2H) , 7, 63-7,53 (m, 2H) , 7,37 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,17- 7,13
(m, 1H) , 7,09-7,03 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,42 (dd, 2H), 5,36
(s, 2H) , 5,32 (s, 2H) , 4,63 (s, 2H), 2,32 (s , 3H). MS (ion
spray) 508 (M+H)+. Připraven z ethyl {2-[2-brom-5-(chinolin2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6-methylfenoxy]-acetátu (Příklad 54) .
Příklad 41ai {2-Methyl-6-[3-methyl-5-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]fenoxy}-octová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,21-8,14 (m, 2H) , 7,82-7,66 (m,
3H) , 7,58 (t, 1H) , 7,27- -7,24 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,04 (t,
1H) , 6, 60 (s, 1H) , 6, 43 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,24 (s, 2H),
5,13 (s, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) . MS
192 *· ·
4 4
4 ·
9494 ·
4449 ·
(ion spray) 444 (M+H)+. Připraven z ethyl {2-methyl-6-(3methyl-5-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-fenoxy}-acetátu (Příklad 36j).
Příklad 41aj {2-[2-Acetyl-5-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6-methylfenoxy}-octová kyselina
XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,39 (d, ÍH) , 8,00-7,96 (m, 2H)
7, 76 (t, ÍH), 7,67 -7,57 (m, 3H) , 7,28 (d, ÍH), 7,14 (d, ÍH)
7, 02-7,00 (m, 2H) , 6, 69 (d, ÍH) , 5,43 (s, 2H), 5,35 (s, 2H)
4, 27 (s, 2H), 2,39 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H). MS (ion spray) 47
(M+H)+. Připraven z ethyl {2-[2-acetyl-5- (chinolin-2ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6-methylfenoxy}-acetátu (Přiklad
59) .
Příklad 41ak {4-Chlor-2-methyl-6-[3-(2-pyridin-2-ylethoxy)-fenoxymethyl]fenoxy}-octová kyselina XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,52 (d, ÍH), 7,73 (m, ÍH), 7,26 (m, 5H), 6,56 (m, 3H) , 5,12 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,34 (t, 2H) , 3,17 (t, 2H) , 2,26 (s, 3H) . MS (ESI) 428 (M+H)+. Připraven z {4-chlor-2-methyl-6-[3-(2-pyridin-2-ylethoxy)-fenoxymethyl]fenoxy}-acetonitrilu (Příklad 36k).
Příklad 41al {2-[3-(Benzooxazol-2-ylaminomethyl)-fenoxymethyl]-6-methylfenoxy}-octová kyselina XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,48 (bs, ÍH) , 7,12 (m, 11H) , 5,14 (s, 2H) , 4,46 (m, 4H) , 2,26 (s, 3H) , MS (ESI) 419 (M+H)+,
Připraven z {2-[3-(benzooxazol-2-ylaminomethyl)fenoxymethyl]6-methyl-fenoxy}-acetonitrilu (Příklad 35d).
• φ φφφ φφφ φ φφφ • φ φ φ ·Φ
193 ♦ Φ φ * « · · φφφ φ φφφφ φ φ φ •ΦΦΦ φ φ
Příklad 41am {2-[3-(Benzooxazol-2-ylaminomethyl)-fenoxymethyl]-4-chlor-6methylfenoxy}-octová kyselina XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,47 (bt, 1H) , 7,28 (m, SH) , 7,02 (m, 5H), 5,14 (s, 2H) , 4,49 (d, 2H) , 4,46 (s, 2H) , 2,26 (s,
3H) . MS (ESI) 453 (M+H) + . Připraven z {2-[3-(benzooxazol-2ylaminomethyl)-fenoxymethyl]-4-chlor-6-methyl-fenoxy}acetonitrilu (Příklad 361) .
Příklad 41an {2-[3-(4-Chlorchinolin-2-ylmethoxymethyl)-fenoxymethyl]-6methylfenoxy}-octová kyselina
A NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,20 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 7,81 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,00 (m, 4H), 5,21 (s, 2H),
4,77 (s, 2H), 4,62 (s, 2H) , 4,15 (s, 2H) , 2,24 (s, 3H) . MS (ESI) 478 (M+H)+. Připraven z {2-[ 3-(4-chlorchinolin-2ylmethoxymethyl)-fenoxymethyl]-6-methylfenoxy}-acetonitrilu (Příklad 35e).
Příklad 41 ao {2-[3-(6-Methoxychinolin-2-ylmethoxymethyl)-fenoxymethyl]-6methylfenoxy}-octová kyselina XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,18 (d, . 1H) , 8,10 (d, 1H) , 7,64
(d, 1H), 7,36 (m, 2H) , 7,26 (m, 3H) , 7,12 (m, 2H) , 6,98 (m,
2H) , 5,24 (s, 2H) , 4,73 (s, 2H), 4,69 (s, 2H) , 4,62 (s, 2H),
3,93 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) . MS (ESI) 474 (M+H) +. Připraven z
{2 —[3—(6-methoxy-chinolin-2-ylmethoxymethyl)-fenoxymethyl]-6methylfenoxy}-acetonitrilu (Příklad 35f) .
Příklad 41ap {2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxymethyl)-fenoxymethyl]fenoxy}-octová kyselina
• 0 0 • · · A M · * • 0 a a
194 0 0 0 0 0 0 · ···♦ · 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ·
0 • 00 0 0 • 000 00 0·
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,30 (d, 1H), 8,18 (d, 1H) , 7,85
(d, 1H), 7,74 (m, 2H) , 7 ,58 (m, 1H), 7,3 8 (d, 1H) , 7,28 (m,
3H) , 7,12 (m, 1H) , 6, 99 (m, 2H) , 5,24 (s, 2H) , 4:78 (s, 2H),
4,71 (s, 2H), 4 ,b3 (s, 2H) , 2,39 (s, 3H) . MS (ESI) 444
(M+H)+. Připraven z {2-methyl-6-[3-(chinolin-2ylmethoxymethyl)-fenoxymethyl]-fenoxy}-acetonitrilu (Příklad 35g) .
Příklad 41aq {2-Methyl-6-[3-(pyridin-4-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-fenoxy}octová kyselina
XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,57 (bs, 2H), 7,44 (m, 2H) , 7,22
(m, 3H) , 7,07 (m, 1H) , 6,69 (m, 1H) , 6,61 (m, 2H) , 5, 15 (s,
2H), 5,13 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2, 27 (s, 3H) . MS (ESI) 380
(M+H)+. Připraven z {2-methyl-6-[3-(pyridin-4-ylmethoxy)fenoxymethyl]-fenoxy}-acetonitrilu (Příklad 39q).
Příklad 41ar {2-Methyl-6-[3-(pyridin-2-vlmethoxy)-fenoxymethyl]-fenoxy}octová kyselina XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,58 (bd, 1H) , 7,83 (m, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,34 (m, 1H) , 7,21 (m, 3H) , 7,05 (m, ΙΗ) , 6,64 (m, 3H), 5,14 (s, 4H), 4,38 (s, 2H), 2,26 (s, 3H). MS (ESI) 380 (M+H)+. Připraven z {2-methyl-6-[3-(pyridin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-fenoxy}-acetonitrilu (Příklad 39r).
Příklad 41as {2-Methyl-6-[3-(pyridin-3-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-fenoxy}octová kyselina XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,67 (s, 1H) , 8,55 (bd, 1H) , 7,86 (d, 1H), 7,43 (m, 1H) , 7,28 (m, 3H) , 7,07 (m, 1H) , 6,70 (s,
9· 9 9 9 9 9
9· 99
9 9 9 9 9 · 9 9 9
999 99 ♦* ·
195 *
9 9 * 9999 • 9
999 ·
1H), 6,62 (m, 2H), 5,13 (s, 4H) , 4,47 (s, 2H), 2,27 (s, 3H) . MS (ESI) 380 (M+H)+. Připraven z {2-methyl-6-[3-(pyridin-3ylmethoxy)-fenoxymethyl]-fenoxy}acetonitrilu (Příklad 39s).
Příklad 41at {2-(3-(6, 7-Dichlorchinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6-
methylfenoxy}-octová kyselina XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,44 (m, 2H) , 8,30 (s, 1H) , 7,76 (d,
1H) , 7,22 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6, 63 (m, 2H),
5,35 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,26 (s, 3 H). MS
(ESI) 498 (M+H)+. Připraven z {2-[3-(6,7-dichlorchinolin-2ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6-methylfenoxy}-acetonitrilu (Příklad 39t) .
Příklad 41au
Ethyl 4-benzyloxy-2-[3-(2-karboxymethoxy-3-methyl-benzyloxy)benzyloxy]-6-methylbenzoát XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,31 (m, 8H) , 7,06 (m, 2H) , 6,96 (m, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,12 (d, 6H), 4,48 (s, 2H), 4,22 (q, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 1,21 (t, 3H) . MS (ESI) 571 (M+H)+. Připraven z ethyl 4-benzyloxy-2-[ 3-(2kyanomethoxy-3-methyl-benzyloxy)-benzyloxy]-6-methyl-benzoátu (Příklad 64b).
Příklad 41av
4-Benzyloxy-2-[3-(2-karboxymethoxy-3-methyl-benzyloxy)benzyloxy]-6-methyl-benzoová kyselina *Η NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,32 (m, 8H), 7,02 (m, 4H), 6,64 (d,
1H), 6,52 (d, 1H), 5,13 (m, 6H), 4,48 (s, 2H), 2,28 (s, 3H),
2,22 (s, 3H) . MS (ESI) 543, (M+H)+. Připraven z ethyl 4benzyloxy-2-[3-(2-karboxymethoxy-3-methyl-benzyloxy)benzyloxy)-6-methyl-benzoátu (Příklad 41au).
196 • · · ·· · ·
0 9
9 9 9
0 0
099 99 ·· 9
Příklad 41aw {2-Methyl-6-[3-(1,3,3-trimethyl-2-oxo-2, 3-dihydro-lH-indol-6yloxymethyl)-fenoxvmethyl]fenoxy}-octová kyselina XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,21 (m, 5H) , 6,99 (m, 3H) , 6,75 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,12 (s, 2H) , 3,10 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 1,21 (s, 6H) . MS (ESI) 476 (M+H)+. Připraven z {2-methyl-6-[3-(1,3,3-trimethyl-2-oxo2,3-dihydro-lH-indol-6-yloxymethyl)-fenoxymethyl]-fenoxy}acetonitrilu (Příklad 64c).
Příklad 41ax
7-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-benzofuran-2karboxylová kyselina XH NMR (300 MHz, CD30D) δ 8,36 (dd, 1H) , 8,03 (dd, 1H) , 7,94 (dd, 1H), 7,61-7,78 (m, 4H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,16-7,29 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,67 (dt, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,32 (s, 2H). MS (ESI) 426 (M+H)+. Připraven z ethyl 7-[3-(chinolin-2ylmethoxy)-fenoxymethyl]benzofuran-2-karboxylátu (Příklad
36i) .
Příklad 41ay {2-Methyl-6-[3-(2-fenylthiazol-4-ylmethoxy)-fenoxymethyl]fenoxy}-octová kyselina
XH NMR (300 MHz, DMSO) : δ 7,92 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,47
(m, 3H) , 7,20 (m, 1H) , 7,15 (m, 2H) , 6,98 (t, 1H) , 6,72 (t,
1H), 6,60 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,: 14 (s, 2H), 4,15 (s, 2H),
2,23 (s, 3H) . MS (ESI) 462 (M+H)+. Připraven z {2- •methyl-6-
[3-(2-fenyl-thiazol-4-ylmethoxy)fenoxymethyl]-fenoxy}acetonitrilu (Příklad 39u).
Příklad 42 (4-Chlor-2,6-dimethylfenoxy)-acetonitril
4 4
4 4 4
4 4 4 4 » 4 4
44
197
4 4 • 4 4
4 4 • 444« 4 ·
• 444 4
4-Chlor-2,6-dimethylfenol (5,0 g, 32 mmol), bromoacetonitril (2,2 ml, 32 mmol) a uhličitan draselný (6,6 g, 48 mmol) byly smíchány v acetonu (50 mL) a zahřívány k refluxu 18 h. Reakce byla zfiltrována, zkoncentrována a rozdělena mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze byla promyta s IN HCI a vodou a poté byla sušena nad síranem hořečnatým, zkoncentrována a čištěna pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, 10% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny, MS (El) 195 (M)+, Cl typ.
Příklad 42a (2-terc-Butyl-6-methylfenoxy)-acetonitril
Titulní sloučenina byla připravena s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 42 s tou výjimkou, že byl použit 2-terc-butyl-6-methylfenol namísto 4chlor-2,6-dimethylfenolu, MS (El) 203 (M+)+.
Příklad 42b
Ethyl (2,6-dimethylfenoxy)-acetát
Titulní sloučenina byla připravena s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 42 s tou výjimkou, že byl použit 2,6-dimethylfenol namísto 4-chlor2,6-dimethylfenolu a ethyl bromacetát namísto bromacet-onitrilu.
Příklad 43 (2-Brommethy1-4-chlor-6-methyl-fenoxy)-acetonitril (4-Chlor-2,6-dimethylfenoxy)-acetonitril (700 mg, 3,6 mmol, Příklad 42), N-bromsukcinimid (510 mg, 2,9 mmol) a benzoylperoxid (72 mg, 0,29 mmol) byly zahřívány k refluxu v chloridu uhličitém (10 ml) po dobu 16 h. Reakce byla poté ochlazena, zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován a čištěn
198 • · pomocí chromatografie (silikagel, 5% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (El) 273 , 275(M)+, Br typ.
Titulní sloučenina byla připravena s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 43 s tou výjimkou, že byl použit uvedený methylový analog namísto (4chlor-2,6-dimethyl-fenoxy)-acetonitrilu.
Příklad 43a (2-BrommethyI-6-terc-butylfenoxy)-acetonitril
MS (El) 281 (M+)+. Připraven z (2-terc-butyl-6-methylfenoxy)acetonitrilu (Příklad 42a).
Příklad 43b
Ethyl (2-brommethyl-6-methylfenoxy)-acetát
Připraven z ethyl (2,6-dimethylfenoxy)-acetátu (Příklad 42b).
Příklad 44
5-Chlor-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd
Roztok sulfurylchloridu (15 ml, 190 mmol) v toluenu (20 ml) byl přikapán během 1,5 h k roztoku o-vanilinu (25,0 g, 164 mmol) v toluenu (90 ml) a reakce byla poté míchána 16 h. Voda (30 ml) byla přidána během 10 minut za chlazení ledovou lázní. Tuhá látka byla zfiltrována, promyta s vodou a sušena za vzniku titulní sloučeniny. MS (El) 186 (M)+.
Příklad 45
4-Chlor-2-methyl-1-oxo-chinolin mCPBA 70% čistoty (6,9 g, 29 mmol) byl přidán do roztoku
4-chlorchinaldinu (5,1 g, 29 mmol) v dichloroethanu a směs byla zahřívána 4 h na 50 °C. Reakce byla zkoncentrována a rozdělena mezi ethylacetát a vodný roztok uhličitanu
199
0*0 0 0000 ·
0 0000 0
draselného. Organická fáze byla promyta s uhličitanem draselným, vodou a byla sušena nad síranem hořečnatým. Roztok byl zfiltrován a zkoncentrován za vzniku titulní sloučeniny, která byla dále použita bez následného čištění. MS (ESI) 194 (M+H)+.
Následující sloučeniny byly připraveny s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 45 s tou výjimkou, že byl použit uvedený chinaldin namísto 4chlorchinaldinu.
Příklad 45a
7-Chlor-2-methyl-1-oxochinolin
MS (ESI) 194 (M+H) +. Připraven z 7-chlorchinaldinu.
Příklad 45b
6-Methoxy-2-methyl-1-oxochinolin
MS (ESI) 190 (M+H) +. Připraven z 6-methoxychinaldinu.
Příklad 45c
5-ethyl-2-methylpyridine 1-oxid
MS (ESI) 138 (M+H)+. Připraven z 5-ethyl-2-methylpyridinu.
Příklad 46
4-Chlorchinolin-2-ylmethylchlorid
4-Chlor-2-methyl-l-oxochinolin (4,3 g, 22 mmol) byl rozpuštěn v chloroformu (200 ml) a p-toluenesulfonylchlorid (3,7 g, 20 mmol) byly smíchány a reakce byla zahřívána na 65 °C po dobu 24 h. Reakce byla ochlazena a poté zkoncentrována a rozdělena mezi ethylacetát a 10% vodný roztok uhličitanu draselného. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým, zkoncentrována a čištěna pomocí sloupcové chromatografie
200 ··· ··· · · • ···· · · · · · · · • · · · · · · ···· · ♦·· ·· · (silikagel, 60% dichlormethan v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 212 (M+H)+.
Následující sloučeniny byly připraveny s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 45 s tou výjimkou, že byl použit uvedený chinaldin namísto 4chlorchinaldinu.
Příklad 46a
7-Chlorchinolin-2-ylmethylchlorid
MS (ESI) 212 (M+H)+. Připraven z 7-chlor-2-methyl-l-oxochinolinu (Příklad 45a).
Příklad 46b
6-Methoxychinolin-2-ylmethylchlorid
MS (ESI) 208 (M+H)+. Připraven z 6-methoxy-2-methyl-l-oxochinolinu (Příklad 45b) .
Příklad 47
2-{3-[5-Chlor-3-methyl-2-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)benzyloxy]-fenoxymethyl}-chinolin
Ayid sodný (395 mg, 6,1 mmol) a chlorid amonný (325 mg,
6,1 mmol) byl přidán k roztoku {4-chlor-2-methyl-6-[3(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-fenoxy}acetonitrilu (300 mg, 0,68 mmol, Příklad 36c) v DMF (2 ml) a směs byla uahřívána 2 h na 110 °C. Reakce byla ochlazena a nalita do IN roztoku hydroxidu sodného (20 ml) za vzniku tuhé látky. Tato směs byla promyta s etherem (4x) a ether byl odstraněn. Zbylý vodný roztok obsahující tuhou látku byl zfiltrován. Tuhá látka byla rozpuštěna v 10% vodném ethanol (250 ml) a pH směsi bylo sníženo na hodnotu 5 pomocí 2N HCI. Vysrážená látka byla zfiltrována za vzniku titulní sloučeniny. Teplota
tání: 181- 184 °C; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (d, IH) ,
8,01-7,97 (m, 2H) , 7,77 (dd, IH), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,33 (d,
2H), 7,18 (dd , IH) , 6,72 (dd, IH) , 6,65 (dd, IH) , 6, 59 (dd,
IH), 5,33 (s, 2H) , 5,27 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 2,24 (s, 3H) .
MS (ESI) 488, 490 (M+H;C1)+.
Příklad 48 [3-(Chinolin-2-ylmethoxy)-fenyl)methanol
2-Chlormethylchinolin hydrochlorid (11,6 g, 54 mmol), 3hydroxybenzylalkohol (6,7 g, 54 mmol) a uhličitan draselný (16 g, 116 mmol) byly zahřívány v DMF (45 ml) při 50 °C po dobu 14 h. Teplota byla zvýšena na 80 °C a poté zahřívána dalších 24 h. Reakce byl aochlazena a byla přidána voda, zfiltrována a tuhá látka byla promyta vodou za vzniku surového produktu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, sušen nad síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován. Vzorek byl rekrystalizován z ethylacetátu a hexanu za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 266 (M+H)+.
Příklad 49
2-(3-Chlormethylfenoxymethyl)-chinolin hydrochlorid
Thionylchlorid (0,95 ml, 13 mmol) byl přidán do roztoku [3-(chinolin-2-ylmethoxy)fenyl]-methanolu (2,9 g, 11 mmol, Příklad 48) v dichlormethanu (30 ml) a roztok byl míchán 18 h. Reakce byla zkoncentrována ve vakuu a byla azeotropicky sušena s chloroformem za vzniku titulní sloučeniny, která byla použita dále bez následného čištění.
Příklad 50
2-[3-(Chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxy]-6-trifluormethylbenzaldehyd • · /
• · · • · «
202 [3-(Chinolin-2-ylmethoxy)-fenyl]-methanol (300 mg, 1,13 mmol, Příklad 48) byl rozpuštěn v DMF (6 ml) a byl přidán hydrid sodný (60%, 60 mg, 1,5 mmol) a směs byla míchána 20 min. Pak byl přidán 2-fluor-6-(trifluormethyl)benzaldehyd (0,30 ml, 2,2 mmol) a reakce byla míchána při 90 °C po dobu 5 h. Reakce byla rozdělena mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (200 ml), sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována, zkoncentrována ve vakuu a čištěna pomocí sloupcové chromatografíe (silikagel, 25% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 438 (M+H)+.
Příklad 51
2-[3-(Chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxy]-6-trifluormethylbenzoová kyselina
Roztok 2-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxy]-6trifluormethyl-benzaldehydu (46 mg, 0,1 mmol, Příklad 50) v 2-methyl-2-butenu (1 ml), terc-butanolu (2 ml) a vodě (2 ml) byl nechán reagovat s natrium dihydrogenfosfátem dihydrátem (153 mg, 1.1 mmol) a chloritanem sodným (198 mg, 2,2 mmol). Po 45 min byla reakce rozdělena mezi dichlormethan (50 ml) a vodu (50 ml) . Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny. Teplota tání: 184-185 °C; XH NMR (300
MHz, CDC13) δ 8,28 (d, IH), 8,12 (d, IH), 7,82-7,75 (m, 2H), 7,66-7,55 (m, 2H), 7,42 (dd, IH), 7,30-7,27 (m, 2H) , 7,16 (d, IH), 7,07 (dd, IH), 6,88 (d, IH) , 6,77 (dd, IH) , 5,44 (s,
2H) , 5,07 (s, 2H) . MS (ESI) 454 (M+H)+.
Příklad 52 {4-Chlor-2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)benzyloxymethyl]-fenoxy)-acetonitril • · β » · ·· · · ♦ ♦ · ··· · · · · t
203 .· ··:· · :::-::
[3-(Chinolin-2-ylmethoxy)-fenyl]-methanol (190 mg, 0,72 mmol, Příklad 48) byl rozpuštěn v DMF (6 ml) a byl přidán hydrid sodný (60%, 30 mg, 0,75 mmol) a reakce byla míchána po dobu 10 min. Pak byl přidán (2-brommethyl-4-chlor-6-methylfenoxy)-acetonitril (210 mg, 0,78 mmol, Příklad 43) a reakce byla míchána 6 h. Reakce byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu a organická fáze byla promyta s další vodou. Organická fáze byla sušena, zkoncentrována a čištěna pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, 25% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 458 (M+H)+, Cl typ.
Příklad 53
Methyl 2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxymethyl]benzoát
Titulní sloučenina byla připravena s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 52 s tou výjimkou, že byl použit methyl 2-brommethyl-6-methyl-benzoát (Příklad 2) namísto (2-brommethyl-4-chlor-6-methylfenoxy)acetonitrilu. MS (ESI) 427 (M+H)+.
Příklad 54
Ethyl {2-[4-brom-3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6methylfenoxy}-acetát a Ethyl {2-[2-brom-5-(chinolin-2ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6-methylfenoxy}-acetát
Ethyl {2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenoxymethyl ] -fenoxy } -acetát (350 mg, 0,76 mmol, Příklad 36h), NBS (150 mg, 0,84) a benzoylperoxid (20 mg, 0,08 mmol) byly rozpuštěny/suspendovány v chloroformu (7 ml) a byly zahřívány k refluxu 2 hod. Reakce byla ochlazena na laboratorní teplotu, zfiltrován, adsorbován na silikagel pomocí odpaření na rotační vakuové odparce. Surový materiál byl čištěn fiash chromatografií (silikagel, 15% ethylacetát v hexanu) za
204
i
-ii i
!;
/' vzniku titulní sloučeniny v přibližně 1:1 poměru podle určení pomocí NMR NOE měření. MS (ion spray) 537 (M+H)+ pro obě sloučeniny.
Příklad 55
3-Methyl-5-(chinolin-2-ylmethoxy)fenol
2-(Chlormethyl)chinolin hydrochlorid (1,28 g, 6,0 mmol), orcinol (568 mg, 4,0 mmol), K2C03 (1, 68 g, 12,0 mmol) a katalytické množství tetrabutylammonium-jodidu (10 mg) bylo rozpuštěno/suspendováno v bezvodém DMF (10 ml) a byla zahřívána přes noc na 50 °C. Reakce byla ochlazena na laboratorní teplotu a byla rozdělena mezi vodu (100 ml) a ethylether (100 ml) . Hodnota pH vodné vrstvy byla nastavena na 5 a směs byla dále extrahována s ethyletherem (100 ml) . organické frakce byly spojeny a promyty se solankou (2 x 100 ml), sušeny nad MgS04, zfiltrovány a adsorbovány na silikagel. Surový adsorbovaný materiál byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 20% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny. Tento produkt (přibližně 80% čistoty, zbytek je 2-methylchinolin) byl použit bez následného čištění. MS (ESI) 266 (M+H)+.
Příklad 56
2-[3-(Chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxy]-benzaldehyd
2-(3-Chlormethylfenoxymethyl)chinolin (371 mg, 1,3 mmol,
Příklad 49) a salicylaldehyd (133 μΐ, 1,25 mmol) byly rozpuštěny v acetonu (10 ml) . Pak byl přidán K2C03 (525 mg,
3,75 mmol) a obsah byl zahříván k refluxu 16 h. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, nalita do vody (100 ml) a extrahována s ethyletherem (3 x 50 ml). Etherové vrstvy byly spojeny a promyty se solankou (3 x 75 ml) a byly sušeny nad MgS04. Surový materiál byl adsorbován na silikagel a
205 čištěn flash chromatografií (silikagel, 20 až 25% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ion spray) 370 (M+H)+.
Příklad 57
3-{2-[3-(Chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxy]-fenyl}-akrylová kyselina
2-[3-(Chinolín-2-ylmethoxy)-benzyloxy]-benzaldehyd (110 mg, 0,3 mmol, Příklad 56) byl rozpuštěn v pyridinu (1 ml). Pak byly přidány malonová kyselina (63 mg, 0,6 mmol) a piperidin (10 ml, 0,1 mmol) a obsah byl zahříván na 85 °C po dobu 2 hod a poté na 110 °C další 2 h. Reakční směs byla ochlazena a umístěna pod proud dusíku při 40 °C kvůli odstranění pyridinu. Bylo přidáno malé množství toluenu a obsah byl opět umístěn pod proud dusíku při 40 °C (opakováno). Surový materiál byl čištěn na silikagelu pomocí flash chromatografie (silikagel, 2.5% methanol v dichlormethanu) za vzniku titulní
sloučeniny. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,33 (d, IH), 8,21-8 ,16
(m, 2H), 7,81-7,70 (m, 3H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,37 -7,25 (m,
3H), 7,03-6,93 (m, 4H) , 6,50 (d, IH), 5,48 (s, 2H), 5,14 (s,
2H). MS (ion spray) 412 (M+H) +.
Příklad 58
1-[2-Hydroxy-4-chinolin-2-ylmethoxy)-fenyl]-ethanon
2',4'-Dihydroxyacetofenon (912 mg, 6 mmol) a 2chlormethylchinolin hydrochlorid (856 mg, 4,0 mmol, Příklad 49) byly rozpuštěny v acetonitrilu (20 ml). Byl přidán K2C03 (1,12 g, 8,0 mmol) a reakční směs byla míchána při 50 °C 16 h. Reakční směs byla poté ochlazena na laboratorní teplotu a rozpouštědlo bylo odpařeno na rotační vakuové odparce. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml), vodná vrstva byla okyselena s 2N HCI na pH 2 a byla dále
206
extrahována s ethylacetátem (2 x 50 ml). Kombinované organické fáze byly promyty se solankou (3 x 150 mL) , sušeny nad MgSO4 a zkoncentrovány. Surový materiál byl adsorbován na silikagel a čištěn pomocí flash chromatografir (silikagel, 15% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ion spray) 294 (M+H)+.
Příklad 59
Ethyl {2-[2-acetyl-5-(chinolin-2-ylmethoxv)-fenoxymethyl]-6methyl-fenoxy}-acetát
1-[2-Hydroxy-4-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenyl]-ethanon (185 mg, 0,63 mmol, Příklad 58) byl rozpuštěn ve směsi 2:1 DMF/acetonitril (6 ml). Ethyl (2-brommethyl-6-methyl-fenoxy)acetát (272 mg, 0,95 mmol, Příklad 43b) a K2C03 (177 mg, 1,26 mmol) byly přidány a obsah byl zahříván na 50 °C po 2 dny. Reakce byla ochlazena na laboratorní teplotu a obsah byl zredukován pod proudem dusíku při 40 °C. Obsah byl rozdělen mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (50 ml) . Vodná vrstva byla dále extrahována s ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické frakce byly spojeny a promyty se solankou (3 x 75 ml), sušen nad MgS04 a zkoncentrovány. Surový materiál byl rozpuštěn ve směsi 1:1 díchlormethan/methanol, adsorbován na silikagel, a čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 20% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ion spray) 500 (M+H)+.
Příklad 60
Methyl 2-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxy]-benzoát
Volná báze 2-(3-chlormethylfenoxymethyl)-chinolin hydrochloridu (540 mg, 1,7 mmol, Příklad 49) byla připravena rozdělením materiálu mezi ethylether a roztok hydrogenuhličitanu sodného a sušením organické fáze se
207
4 • 444 • ·
4 · síranem hořečnatým. Tento materiál byl poté rozpuštěn společně s methyl salicylátem (260 mg, 1,7 mmol) v DMF (10 ml) při 0 °C a byl přidán hydrid sodný (60%, 65 mg 1,7 mmol). Reakce byla zahřáta na laboratorní teplotu během 15 min a poté byla zahřívána 6 h na 60 °C. Reakce byla ochlazena a byla rozdělena mezi ethylacetát a nasycený roztok chloridu amonného. Organická fáze byla sušena nad magnesium sulfátem, zfiltrována, zkoncentrována ve vakuu a čištěna pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, 50 až 80% etheru v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 400 (M+H)+.
Následující sloučeniny byly připraveny s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 60 s tou výjimkou, že byl použit jmenovaný substituovaný salicylát namísto methyl-salicylátu.
Příklad 60a
Methyl 3-methoxy-2-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxy]benzoát
Připraven z methyl 3-methoxysalicylátu.
Příklad 60b
Methyl 4-methoxy-2-[3-chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxy]benzoát
Připraven z methyl 4-methoxysalicylátu.
Příklad 60c
Methyl 5-methoxy-2-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxy]benzoát
Připraven z methyl 5-methoxysalicylátu.
Příklad 60d • » « • 4 4
208
• ·
Methyl 2-methoxy-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxy]benzoát
Připraven z methyl 6-methoxysalicylátu (Příklad 61 ).
Příklad 60e
Ethyl 2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)benzyloxy]-benzoát MS (ESI) 428 (M+H)+. Připraven z ethyl 6-methylsalicylátu (viz, Hauser, Frank Μ., Synthesis 1980, 10, 814-15.
Příklad 61
Methyl 6-methoxysalicylát
Směs 6-methoxysalicylové kyseliny (10,0 g, 59,5 mmol) v methanolu (40 ml) a kyseliny sírové (2 ml) byla zahřívána k refluxu 48 h. Ačkoliv nějaká kyselina zůstala nezreagovaná, směs byla zkoncentrována kvůli odstranění methanolu a byla rozdělena mezi ethylacetát a nasycený roztok uhličitanu sodného. Organická fáze byla oddělena a promyta roztokem uhličitanu sodného až do nulového obsahu kyseliny podle TLC analýzy. organická fáze byla sušena a zkoncentrována za vzniku titulní sloučeniny ve formě nízko tající tuhé látky.
Příklad 62
Methyl 5-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxy]-nikotinát
K roztoku methylesterů 5-hydroxynikotinové kyseliny (200 mg, 1,3 mmol) v DMF (3 ml) byla přidána 60% emulze hydridu sodného (50 mg, 1,2 mmol) a tato směs byla míchána 30 min. Volná báze 2-(3-chlormethylfenoxymethyl)-chinolin hydrochloridu (350 mg, 1,2 mmol, Příklad 49) byla připravena rozdělením materiálu mezi ethylether a hydrogenuhličitan sodný a sušením organické fáze pomocí síranu hořečnatého. Roztok této volné báze v DMF (2 ml) byl přidán k alkoholu a tato směs byla míchána při 25 °C po dobu 16 h. Rozpouštědlo φφ φ φ φ® φ® φφφ φφφφ® φφφ φφφ φφ
200 φφφφφ® φφ φφφ « φ · φφφφ· bylo odstraněno ve vakuu, byl přidán dichlormethan (10 ml) a voda (5 ml) a tato směs byla okyselena na pH 6 pomocí kyseliny octové. Organická vrstva byla sušena nad magnesium sulfátem a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografií (silikagel, 4% methanol v dichlormethanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 401 (M+H) +.
Příklad 63
Ethyl 4-benzyloxy-2-hydroxy-6-methyl-benzoát
K roztoku ethyl-2,4-dihydroxy-6-methyl benzoátu (4,22 g, mmol) v acetonu (80 ml) byl přidán uhličitan draselný (3,0 g, 22 mmol) a benzylbromid (2,6 ml, 22 mmol) a tato směs byla za refluxu míchána přes noc. Ochlazená reakční směs byla naředěna s ethylacetátem (100 ml) a voda (100 ml) a organická vrstva byla promyta s vodou (2 x 80 ml) a solankou (2 x 80 ml) . organická vrstva byla sušena nad magnesium sulfátem a rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku titulní sloučeniny, která byla použita bez dalšího čištění. MS (El) 286 (M)+.
Příklad 63a
Ethyl 2-hydroxy-4-methoxy-6-methyl-benzoát
Titulní sloučenina byla připravena s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 63 s tou výjimkou, že byl použit jodmethan namísto benzylbromidu.
Příklad 64
Ethyl 4-benzyloxy-2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)benzyloxy]-benzoát
K roztoku ethyl 4-benzyloxy-2-hydroxy-6-methyl-benzoátu (5,1 g, 16 mmol, Příklad 63) v DMF (100 ml), byla za chlazení pomocí 25 °C teplé vodní, 60% emulze hydridu sodného (1,3 g,
* J z · ··· · • ···· · · · t * j ♦ 00 • 0 • 0
210 . ··· ·· ·· 00
32 mmol) během 2 min. Tato směs byla míchána 30 min
s odstraněnou chladící lázní. Pak byl přidán roztok 3-
(chinolin-2-ylmethoxy)-benzylchlorid hydrochloridu (5,1 g, 16 mmol, Příklad 49), v DMF (55 ml) a reakční směs byla zahřívána 6 h na 60 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 0,5 až 2% methanolu v dichlormethanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 534 (M+H)+.
Příklad 64a
Ethyl 4-methoxy-2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxy] -benzoát
Titulní sloučenina byla připravena s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 64 s tou výjimkou, že byl použit ethyl 2-hydroxy-4-methoxy-6-methylbenzoát (Příklad 63a) namísto ethyl 4-benzyloxy-2-hydroxy-6methyl-benzoátu. MS (ESI) 458 (M+H)+.
Příklad 64b
Ethyl 4-benzyloxy-2-[3-(2-kyanomethoxy-3-methyl-benzyloxy)benzyloxy]-6-methyl-benzoát
Titulní sloučenina byla připravena s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 64 s tou výjimkou, že byl použit [2-(3-brommethylfenoxymethyl)-6methylfenoxy]-acetonitril (Příklad 76) namísto 3-(chinolin-2ylmethoxy)-benzylchlorid hydrochloridu. XH NMR (300 MHz,
CDC13) δ 7,30 (m, 8H) , 7,12 (m, 1H) , . 7,06 (bs, 1H) , 6,99 (d,
1H), 6,90 (dd, 1H), 6,42 (s, 2H) , 5, 07 (s, 2H) , 5,04 (s, 2H),
5,02 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,33 (q, , 2H), 2,39 (s, 3H), 2,30
(s, 3H), 1,31 (t, 3H). MS (ESI) 552 (M+H)+.
Příklad 64c
211 ·
· · • 9 9
9 9 9 9
9
9999 0
99 99
9 0 9 0 9
0 0 9 9
0 9 9 0 9
9 9 0 9
900 00 90 9 {2-Methyl-6-[3-(1,3,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6yloxymethyl)-fenoxymethyl]fenoxy}-acetonitril
Titulní sloučenina byla připravena s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 64 s tou výjimkou, že byl použit [2-(3-brommethyl-fenoxymethyl)-6methylfenoxy]-acetonitril (Příklad 76) namísto 3-(chinolin-2ylmethoxy)-benzylchlorid hydrochloridu a 6-hydroxy-l,3,3trimethyl-1,3-dihydroindol-2-on (Příklad 80) namísto ethyl 4benzyloxy-2-hydroxy-6-methyl-benzoátu. XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,32 (dd, 2H), 7,24 (s, IH), 7,11 (m, 4H), 6,96 (dd, IH), 6,62 (dd, IH), 6,54 (d, IH), 5,10 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,72 (s, 2H) , 3,18 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 1,34 (s, 6H) . MS (ESI) 457 (M+H)+.
Příklad 65
Ethyl 2-hydroxy-6-methyl-4-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)benzyloxy]-benzoát
Methylester 2,4-dihydroxy-6-methyl-benzoové kyseliny (315 mg, 1,6 mmol) byl smíchán s 2-(3-chlormethylfenoxymethyl)chinolin hydrochloridem (0,51 g, 1,6 mmol, Příklad 49), tetrabutylamonium-jodidem (55 mg, 0,15 mmol) a uhličitanem draselným (0,48 g, 3,5 mmol) v acetonu (9 ml). Reakční směs byla 48 h zahřívána k refluxu. Reakce pak byla rozdělena mezi ethylacetát a nasycený roztok chloridu amonného. Organická fáze byla promyta solankou, sušena nad magnesium-sulfátem, zfiltrována a zkoncentrována za vzniku surového produktu. Tento materiál byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, 3% ether v dichlormethanu) za vzniku titulní sloučeniny. Teplota tání: 127-128 °C, MS (ESI) 444 (M+H)+.
Příklad 66
9 * · • ·
212 <* ·
Ethyl
2-methoxy-6-methyl-4-[3-(chínolin-2-ylmethoxy)benzyloxy]-benzoát
K roztoku ethyl 2-hydroxy-6-methyl-4-[3-(chinolin-2ylmethoxy)-benzyloxy]-benzoátu (150 mg, 0,34 mmol, Příklad 65) v DMF (5 ml) byl přidán hydrid sodný (60%, 14 mg, 0,34 mmol) a reakční směs byla míchána 20 min. Pak byl přidán jodmethan (0,03 ml, 0,5 mmol) a reakční směs byla zahřívána 7 h na teplotu 50 °C. Reakční směs byla poté zkoncentrována ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a vodný roztok chloridu amonného. Vodná vrstva byla zpětně extrahována s dichlormethanem, organické vrstvy byly spojeny, sušeny nad magnesium-sulfátem, zfiltrovány a zkoncentrovány za vzniku surového produktu. Zbytek byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, 10 to 20% ethylacetát v hexanu za vzniku titulní sloučeniny; MS (ESI) 458 (M+H)+.
Příklad 66a
Ethyl 2-benzyloxy-6-methyl-4-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)benzyloxy]-benzoát
Titulní sloučenina byla připravena s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 66 s tou výjimkou, že byl použit benzylbromid nam9sto jodmethanu. MS (ESI) 534 (M+H)+.
Příklad 67
4-Benzyloxy-2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxy]benzoová kyselina
Ethyl 4-benzyloxy-2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)benzyloxy]-benzoát (2,4 g, 4,5 mmol, Příklad 64) byl přidán k ethanolu (50 ml) a IN hydroxidu sodném (4,4 ml, 44 mmol) a směs byla refluxována 8 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu s malým • ·
213 • ·· ·· • · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · · ··« ·· ·· · množstvím vody a okyselen na pH 6 pomocí IN HCl. Organická vrstva byla sušena nad MgS04 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, 1 % methanol v dichlormethanu) za vzniku titulní sloučeniny. Teplota tání: 146-149 °C; ΧΗ NMR
(300 MHz, CD30 iD) δ 8,34 (d, IH), 8,04 (d, IH) , 7,91 (d, IH),
7,78 -7,70 (m, 2H) , 7,61 (t, Η) , 7,37-7,20 (m, 7H) , 7,05-6,91
(m, 2H) , 6, 51 (d, IH) , 6, 47 (d, IH), 5,35 (s , 2H) , 5,09 (s,
2H) , 5,03 (s, 2H) , 2,29 (S, 3H). MS (ESI) 506 (M+H)+
Titulní sloučenina byla připravena s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 67 s tou výjimkou, že byl použit uvedený ester namísto ethyl 4benzyloxy-2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)benzyloxy]benzoátu.
Příklad 67a
2-Methoxy-6-methyl-4-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxy] benzoová kyselina 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,38 (d, IH) , 8,03 (d, IH) , 7,79 (d, IH) , 7,70-7, 67 (m, 2H) , 7,61 (t, Η) , 7,28 (t, IH) , 7,14 (s, IH), 7,01 (t, 2H), 6,35 (t, 2H) , 5,37 (s, 2H) , 5,03 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). MS (ESI) 430 (M+H)+.
Připraven z ethyl 2-methoxy-6-methyl-4-[3-(chinolin-2ylmethoxy)-benzyloxy]-benzoátu (Příklad 66).
Příklad 67b
2-Benzyloxy-6-methyl-4-[3-(chinoIin-2-ylmethoxy)-benzyloxy]benzoová kyselina
125-127 °C; XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,18 (d, IH), 7,83 (d,
IH), 7,74-7 , 55 (m, 3H) , 7,40 (s, 5H), 7,39- 7,29 (m, IH) r 7,09
(s, IH), 7, 00 (m, 2H) , 6,50 (s, 2H), 5, 41 (s, 2H) , 5, 13 (s,
• 4
214
4
4 4 • 44 • 4 444
2H), 5,04 (s, 2H) , 2,58 (s, 3H). MS (ESI) 506 (M+H)+. Připraven z ethyl 2-benzyloxy-6~methyl-4-[3-(chinolin-2ylmethoxy)-benzyloxy]-benzoátu (Příklad 66a).
Příklad 67c
4-Methoxy-2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxy]benzoová kyselina
XH NMR (300 MHz, DMSO) Ó 8,39 (d, IH) , 8,02-7,96 (m, 2H) ,
7,79-7, 74 (m, IH), 7,67-7, 57 (m, 2H) , 7,31-7,25 (m, IH) , 7,16
(s, IH) , 7,02-6,96 (m, 2H) , 6,49 (s, IH), 6,39 (s, IH) , 5, 34
(s, 2H) , 5,09 (s, 2H), 3, 71 (s, 2H) , 2,20 (s, 3H) . MS (ESI)
429 (M+H)+. Připraven z ethyl 4-methoxy-2-methyl-6-[3(chinolin-2-ylmethoxy)-benzyloxy]-benzoátu (Příklad 64a).
Příklad 68
5-ethyl-2-chlormethylpyridin
K roztoku 5-ethyl-2-methylpyridine-l-oxidu (427 mg, 3,11 mmol, Příklad 45c) v CH2C12 (2 ml) byl přidán roztok (0,2 ml) trichloridoxidu fosforečného (327 μΐ) v CH2C12 (2 ml). Zbytek trichloridoxidu fosforečného a roztok triethylaminu (488 μΐ) v CH2C12 (2 ml) byly simultánně přikapávány takovou rychlostí, aby byl udržován reflux. Po ukončení přidání byla reakce ochlazena na 20 °C a naředěna s EtOAc. Organická vrstva byla promyta s nasyceným roztokem NaHC03, solankou, sušena nad MgS04 a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn flash chromatografií (silikagel, 10% ethylacetát v dichlormethanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 156 (M+H)+.
Příklad 69
2-(5-Ethylpyridin-2-yl)-ethanol
Ke chlazenému roztoku (-10°C) diisopropylaminu (2,31 ml, 16,5 ml) v THF (45 ml) bylo přikapáno (2,5 M) n-butyllithium • ·
215 «» *
4 4 4 • 44 « 4·4· · • ·
9999 · · «9 9 9 φ φ Φ
Φ · · • Φ 9 Φ 4
9 · · • 99 ·Φ (6,6 ml, 16,5 mmol) a směs byla míchána 10 min a poté ochlazena na -78 °C. K této směsi byl poté přikapán roztok 5-ethyl-2-methylpyridinu (1,98 ml, 15 mmol) v THF (3 ml) a směs byla míchána 10 min při -78 °C. K reakční směsi byl přidán paraformaldehyd (1,13 g, 37,5 mmol), chladící lázeň byla odstraněna a směs byla míchána další 1 h. Reakce pak byla rozložena přídavkem vody, naředěna s EtOAc a organická vrstva byla promyta se solankou, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 0,5% amoniak/5%methanol/dichlormethan) za vzniku titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje. MS (El) 151 (M)+.
Příklad 69a
2-chinolin-2-yl-ethanol
Titulní sloučenina byla připravena s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 69 s tou výjimkou, že byl použit 2-methylchinolin namísto 5-ethyl-2methylpyridinu. MS (ESI) 174 (M+H)+.
Příklad 70
3-[2-(5-Ethylpyridin-2-yl)-ethoxy]-fenylester benzoové kyseliny
K roztoku 2-(5-ethylpyridin-2-y.l)-ethanolu (480 mg, 3,17 mmol, Příklad 69) v THF (10 ml) byl přidán resorcinol monobenzoát (630 mg, 2,94 mmol), trifenylfosfin (850 mg, 3,24 15 mmol) a diethylazodikarboxylát (510 μΐ, 3,24 mmol). Vzniklá směs byla míchána lh a poté - byla zkoncentrována. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 35% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje. MS (ESI) 348 (M+H)+.
216
Příklad 70a
3-(2-Pyridin-2-yl-ethoxy)-fenylester benzoová kyselina
Titulní sloučenina byla připravena s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 69 s tou výjimkou, že byl použit 2-(2-hydroxyethyl)pyridin namísto 2(5-ethylpyridin-2-yl)-ethanolu. MS (ESI) 320 (M+H)+.
Příklad 71
3-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)-ethoxy]-fenol
K roztoku 3-[2-(5-ethyl-pyridin-2-yl)-ethoxy]fenylesteru benzoové kyseliny (493 mg, 1,42 mmol, Příklad 70) ve směsi 1:1 THF/CH3OH (5 ml) byl přidán ION roztok NaOH (0,5 ml) a voda (50 μΐ) . Reakční směs byla míchána 15 min a poté ochlazena na 5°C, pH bylo adjustováno na hodnotu 7 pomocí roztoku 2N HCI a byla naředěna s EtOAc. Organická vrstva byla postupně promyta se solankou, nasyceným roztokem NaHCO3, potom byla sušena nad MgSO4 a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn pomocí několikanásobné triturace s hexanem za vzniku sloučeniny ve formě tuhé krystalické látky. MS (ESI) 244 (M+H)+.
Příklad 71a □
3-(2-pyridin-2-ylethoxv)-fenol
Titulní sloučenina byla připravena s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 70a s tou výjimkou, že byl použit 3-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-fenylester benzoové kyseliny (Příklad 70a) namísto 3-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)-ethoxy]-fenylesteru. MS (ESI) 216 (M+H)+.
Příklad 72 □
217 • · • ·· · · [3-(2-Methoxyethoxymethoxy)-fenyl]-methanol □
K chlazené suspenzi (0 °C) 60% NaH (660 mg, 16,5 mmol) v THF (35 ml) byl přikapán roztok 3-hydroxybenzaldehydu (1,89 g, 15 mmol) v THF (15 ml) a vzniklá směs byla míchána 20 min. K této směsi byl přidán 2-methoxyethoxymethylchlorid (1,88 ml, 16,5 mmol) a DMPU (5 ml), chladící lázeň byla odstraněna a směs míchána 1 h. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C, potom byl pomalu přidán 2M roztok NaBH4 (v triglymu) (3,75 ml, 7,5 mmol) a směs byla míchána 1 h. Reakční směs pak byla pomalu rozložena pomocí 2N HCI (3,9 mL) a reakční směs byla naředěna s etherem. Organická vrstva byla promyta se solankou, sušena nad MgS04 a zkoncentrována.
Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 60% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje. MS (El) 212 (M)+.
Příklad 73 □
2-[3-(2-Methoxyethoxymethoxy)-benzyloxymethyl]-pyridin
Ke chlazenému roztoku (0 °C) [3-(2-methoxyethoxymethoxy)-fenyl]-methanolu (212 mg, 1 mmol, Příklad 72) v THF (3 ml) byl přidán 60% NaH (80 mg, 2 mmol) a směs byla míchána 10 min. Pak byl přidán 2-pikolylchlorid hydrochlorid (164 mg, 1 mmol) a DMPU (0,8 ml), chladící lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána 2 h. Reakce byla rozložena přídavkem nasyceného roztoku NH4C1 a byla naředěna s EtOAc. Organická vrstva byla promyta se solankou, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 70% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje. MS (ESI) 304 (M+H)+.
Následující sloučeniny byly připraveny s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 73 s tou výjimkou, že byl použit uvedený halid namísto 2-pikolylchloridu hydrochloridu.
□
Příklad 73a □
2-[3-(2-Methoxyethoxymethoxy)-benzyloxymethyl]-chinolin □
MS (ESI) 354 (M+H)+. Připraven z 2-(chlormethyl)chinolin hydrochloridu.
□
Příklad 73b □
4-Chlor~2-[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-benzyloxymethyl]chinolin
MS (ESI) 388 (M+H)+. Připraven z 2-chlormethyl-4chlorchinolinu (Příklad 46).
Příklad 73c □
6-Methoxy-2-[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-benzyloxymethyl]chinolin
MS (ESI) 384 (M+H)+. Připraven z 2-chlormethyl-6methoxychinolinu (Příklad 46b).
□
Příklad 74 □
• · • ·
3-(Pyridin-2-ylmethoxymethyl)-fenol
K roztoku 2-[3-(2-methoxyethoxymethoxy)benzyloxymethyl]-pyridinu (171 mg, 0,56 mmol, Příklad 73) v CH3OH (1,9 ml) byla přidána p-toluensulfonová kysleina monohydrát (148 mg, 0,78 mmol). Směs byla zahřáta na 60 °C a byla míchána 1,5 h, potom byla ochlazena na laboratorní teplotu a byla naředěna s EtOAc. Organická vrstva byla promyta s nasyceným roztokem NaHC03, solankou, potom sušena nad MgS04 a zkoncentrována za vzniku titulní sloučeniny ve formě krystalické tuhé látky. MS (ESI) 216 (M+H)+.
Následující sloučeniny byly připraveny s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 74 s tou výjimkou, že byl použit uvedený MEM ether namísto 2-[3-(2methoxy-ethoxymethoxy)benzyloxymethyl]-pyridinu.
□
Příklad 74a □
3-(Chinolin-2-ylmethoxymethyl)fenol
MS (ESI) 266 (M+H)+. Připraven z 2-[3-{2-methoxyethoxymethoxy) -benzyloxymethyl] chinolinu (Příklad 73a).
□
Příklad 74b □
3-(4-Chlorchinolin-2-ylmethoxvmethyl)fenol
MS (ESI) 300 (M+H)+. Připraven z 4-chlor-2-[3-(2-methoxyethoxymethoxy )benzyloxymethyl]-chinolinu (Příklad 73b).
Příklad 74c □
220
3-(6-Methoxychinolin-2-ylmethoxymethyl)-fenol
MS (ESI) 296 (M+H)+. Připraven z 6-methoxy-2-[3-(2-methoxyethoxymethoxy)benzyloxymethyl]-chinolinu (Příklad 73c).
□
Příklad 75 □
[2-(3-Hydroxymethylfenoxymethyl)-6-methyl-fenoxy]-acetonitril K roztoku 3-hydroxybenzylalkoholu (202 mg, 1,63 mmol) v
DMF (5,4 ml) byl přidán K2C03 (247 mg, 1,79 mmol) a (2brommethyl-6-methylfenoxy)-acetonitril (430 mg, 1,79 mmol, Příklad 24) . Vzniklá směs byla zahřáta na 60 °C a byla míchána 3 h, potom byla ochlazena na laboratorní teplotu a naředěna s etherem. Organická vrstva byla promyta s vodou, solankou, sušena nad MgS04 a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 30% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (El) 283 (M)+.
Příklad 76 [2-(3-Brommethylfenoxymethyl)-6-methyl-fenoxy]-acetonitril
K roztoku [2-(3-hydroxymethylfenoxymethyl)-6-methylfenoxy ]-acetonitrilu (230 mg, 0,81 mmol, Příklad 75) v THF (3 ml) byl přidán Ph3P (233 mg, 0,89 mmol) a směs byla míchána až do vzniku homogenní směsi. Roztok byl ochlazen na 0°C a byl po částech přidán NBS (151 mg, 0,85 mmol) a reakční směs byla míchána 45 min. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 40% CH2C12 v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé krystalické látky. MS (El) 345, 347 (M)+, Br typ.
• ·
221
Příklad 77 □
6-Methoxy-3-methyl-l,3-dihydroindol-2-on
K chlazenému roztoku (-78 °C) 6-methoxy-l,3-dihydroindol-2onu (840 mg, 5,2 mmol, viz Quallich, Synthesis 1993, 51-53) v THF (20 ml) bylo přikapáno TMEDA (1,57 ml, 10,4 ml) a poté přikapáno 2,5M n-BuLi (4,16 ml, 10,4 mmol). Směs byla míchána 15 min a poté byla zahřáta na -25°C. Pak byl přikapán jodmethan (405 μΐ, 6,5 mmol) a směs byla míchána 20 min. Reakce byla rozložena přídavkem nasyceného roztoku NH4C1, zahřáta na laboratorní teplotu a byla naředěna s EtOAc. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem NH4C1, solankou, sušena nad MgS04 a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 45% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 178 (M+H)+.
Příklad 78 □
6-Methoxy-3,3-dimethyl-l,3-dihydroindol-2-on □
K chlazenému roztoku (-78 °C) 6-methoxy-3-methyl-l,3dihydroindol-2-onu (679 mg, 3,83 mmol, Příklad 77) v THF (13 ml) bylo přidáno TMEDA (1,16 ml, 7,66 mmol) a poté bylo přikapáno 2,5 M n-BuLi (3,06 ml, 7,66 mmol). Směs byla míchána 15 min a poté byla zahřáta na -25 °C. Pak byl přidán jodmethan (275 μΐ, 4,40 mmol) a směs byla míchána 30 min. Reakce byla rozložena pomocí koncentrovaného roztoku NH4C1, zahřáta na laboratorní teplotu a naředěna s EtOAc. organická vrstva byla promyta s koncentrovaným roztokem NH4C1, solankou, sušena nad MgS04 a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 35% • · ♦ ·
222 ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé krystalické látky. MS (ESI) 192 (M+H)+.
Příklad 79 □
6-Methoxy-l,3,3-trimethyl-l, 3-dihydro-indol-2-on □
Ke chlazenému roztoku (~5°až 0°C) 6-methoxy-3,3dimethyl-1,3-dihydroindol-2-onu (600 mg, 3,14 mmol, Příklad 78) v THF (10,5 ml) byl přidán 60% NaH (132 mg, 3,30 mmol) a směs byla míchána 15 min. Pak byl do reakční směsi přidán jodmethan (215 μΐ, 3,45 mmol) a reakce byla míchána 2 h. Reakce byla rozložena pomocí koncentrovaného roztoku NH4C1, zahřáta na laboratorní teplotu a neředěna s EtOAc. Organická vrstva byla promyta s koncentrovaným roztokem NH4C1, solankou, sušena nad MgS04 a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn pomocí fiash chromatografie (silikagel, 30% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé krystalické látky. MS (ESI) 206 (M+H)+.
Příklad 80 □
6-Hydroxy-l,3,3-trimethyl-l.3-dihydroindol-2-on
K roztoku 6-methoxy-l,3,3-trimethyl-l,3-dihydroindol-2onu (601 mg, 2,93 mmol, Příklad 79) v kyselině octové (880 μΐ) byla přidána bromovodíková kyselina (48% v H20) (8,8 ml).
Vzniklý roztok byl zahříván k refluxu (105 -110 °C), míchán 2 h, potom ochlazen na laboratorní teplotu a zkoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v EtOAc a organická vrstva, byla promyta vodou, solankou, sušena nad MgS04 a zkoncentrována. Zbytek byl čišětěn triturací s malým
223 / množstvím etheru za vzniku titulní sloučeniny ve formě bělavé ? tuhé látky. MS (ESI) 192 (M+H)+.
Příklad 81 □
2-[3-(2-Methoxyethoxymethoxy)-benzyloxy]-chinolin □
K suspenyi 60% NaH (44 mg, 111 mmol) v DMSO (2 ml) bzl přikapán roztok [3-(2-methoxyethoxymethoxy)-fenyl]-methanolu (212 mg, 1,0 mmol, Příklad 72) v DMSO (1 ml). Směs byla míchána 20 min a poté byl přidán 2-chlorchinolin (180 mg, 1,1 mmol) a směs byla 1 h zahřívána na 100 °C. Reakce byla ochlazena na laboratorní teplotu a byla naředěna s EtOAc. Organická vrstva byla promyta s nasyceným roztokem NH4C1, solankou, sušena nad MgS04 a byla zkoncentrována. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 25% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. MS (ESI) 340 (M+H)+.
Příklad 82 □
Isobutyl 2-[3-(methoxy)-fenylsulfanylmethyl]-6-methyl-benzoát □
10N roztok hydroxidu sodného (0,32 ml, 3,2 mmol) byl přidán pomalu k roztoku 3-methoxybenzenethiolu (0,42 g, 3,0 mmol) v isobutanolu (2 ml) a poté roztok isobutyl 2brommethyl-6-methylbenzoátu (0,96 g, 3,3 mmol, Příklad 2) v isobutanolu (2 ml) . Reakce byla míchána 15 min a poté byla rozdělena mezi ethylacetát a ředěnou vodnou HCI. Organická fáze byla promyta s vodou, sušena nad magnesium-sulfátem, zkoncentrována a čištěna pomocí sloupcové chromatografie
224 • fc · • · • fcfc ·· • fcfc · · fcfc • fcfc ··· fcfc fc fcfcfcfc · * * fcfcfc · • · fcfcfcfc· • fcfcfc · fcfcfc fcfc fcfc · (silikagel, 40% dichlormethan v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (El) 344 (M)+.
Příklad 83 □
Isobutyl 2-[3-(hydroxy)-fenylsulfanylmethyl]-6-methyl-benzoát □
Bromid boritý (1,3 ml, 1,0 M v dichlormethanu, 1,3 mmol) byl přidán do roztoku isobutyl 2-[3-(methoxy)fenylsulfanylmethyl]-6-methyl-benzoátu (194 mg, 0,56 mmol, Příklad 82) v dichlormethanu (3 ml) při 0 °C a reakce byla poté míchána při laboratorní teplotě 3 h. Reakce byla potom rozdělena mezi roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Organická fáze byla sušena nad magnésiumsulfátem, zkoncentrována a čištěna pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, 15 % ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (El) 330 (M)+.
Příklad 84 □
Isobutyl 2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenylsulfanylmethyl] -benzoát □
Volná fázr 2-(chlormethyl)chinolin hydrochloridu (148 mg, 0,69 mmol) byla připravena rozdělením materiálu mezi ethylether a hydrogenuhličitan sodný a sušením organické fáze nad magnesium-sulfátem. Tento materiál byl poté rozpuštěn společně s isobutyl 2-[3-(hydroxy)fenylsulfanylmethyl)-6methyl-benzoátem (220 mg, 0,67 mmol, Příklad 83) v DMF (2 ml) při 0 °C a byl přidán hydrid sodný (60%, 27 mg 0,67 mmol).
Reakce byla míchána 16 h a poté byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta s vodou (3x), • · • · · · ·
225 sušena nad magnesium-sulfátem, zkoncentrována a čištěna pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, 10% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny. XH NMR (300 MHz, CDC13)
δ 8,19 (d, ÍH), 8,08 (d, ÍH) , 7,83 (d, ÍH), 7,74 (t, ÍH) ,
7,63 (d, ÍH), 7,55 (t, ÍH), 7,18-7,07 (m, 4H) , 6,99 (d, ÍH) ,
6,89 (d, ÍH), 6,82 (dd, ÍH), 5,33 (s, 2H) , 4,18 (s, 2H) , 4,10
(d, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 2,07-2,01 (m, ÍH) , 0,98 (d, . 6H) . MS
(ESI) 472 (M+H)+.
Příklad 85 □
Isobutyl 2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-fenylsulfinylmethyl]-benzoát m-Chlorperbenzoová kyselina (<86%, 34 mg, 0,17 mmol) byla přidána k roztoku isobutyl 2-methyl-6-[3-(chinolin-2ylmethoxy)-fenylsulfanylmethyl]-benzoátu (80 mg, 0,17 mmol, Příklad 84) v dichlormethanu (1 ml) a reakce byla míchána přes noc. Reakce byla rozdělena mezi ethylacetát a hydrogenuhličitan sodný a organická fáze byla promyta dalším roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušena nad magnésium sulfátem, zkoncentrována a čištěna pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, 40 % ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 488 (M+H)+.
Příklad 86 □
Isobutyl 2-methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)fenylsulfonylmethyl]-benzoát m-Chlorperbenzoová kyselina (<86%, 62 mg, 0,31 mmol) byla přidána k roztoku isobutyl 2-methyl-6-[3-(chinolin-2ylmethoxy)-fenylsulfanylmethyl]-benzoátu (73 mg, 0,16 mmol, Příklad 85) v dichlormethanu (1 ml) a reakce byla míchána
4 • ·· 44
4 4 4 4 4 4 • 4 · 4 4 · 44 • 4444 4 444444
4 4 4 4 4 4
4444 4 444 44 44 4 přes noc. Reakce byla rozdělena mezi ethylacetát a hydrogenuhličitan sodný a organická fáze byla promyta dalším roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušena nad magnesium sulfátem, zkoncentrována a čištěna pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, 40 % ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 504 (M+H)+.
Příklad 87 □
(l-Chinolin-2-ylmethyl-lH-imidazol-4-yl)-methanol a (3chinolin-2-ylmethyl-3H-imidazol-4yl)-methanol
2-Chlormethylchinolin hydrochlorid (2,24 g, 10,5 mmol), 4-(hydroxymethyl)imidazol hydrochlorid (1,35 g, 10 mmol) a K2C03 (4,2 g, 30 mmol) byly rozpuštěny/suspendovány v bezvodém DMF (20 ml) a zahřívány na 100 °C za rychlého míchání přes noc. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a byla nalita do vody (400 ml) a extrahována s chloroformem (3 x 150 ml) . Organické frakce byly spojeny a promyty se solankou (2 x 200 ml), sušeny nad MgS04, zfiltrovány a odpařeny ve vakuu na olej. Surový materiál byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 5% methanol v díchlormethanu) za vzniku (3-chinolin-2-ylmethyl-3H-imidazol4-yl)-methanolu a (l-chinolin-2-ylmethyl~lH-imidazol-4-yl)methanolu vpoměru 2:3. Identita každého regioisomeru byla určena pomocí NMR NOE experimentů. MS (ESI) 240 (M+H)+ nalezeno pro oba regioisomery.
Příklad 88 □
Isobutyl 2-methyl-6-(l-chinolin-2-ylmethyl-lH-imidazol-4ylmethoxymethyl)-benzoát
227 (l-Chinolin-2-ylmethyl-lH-imidazol-4-yl)-methanol (350 mg,
1,46 mmol, Příklad 87) byl rozpuštěn ve 20% DMPU v THF (5 ml) a ochlazen na 0 °C. Pak byl po částech přidán hydrid sodný (60%, 60 mg, 1,50 mmol), a obsah byl míchán 15 min. Pak byl přidán isobutyl 2-brommethyl-6-methylbenzoát (57%, 730 mg,
1,46 mmol, Příklad 2), reakce byla zahřáta na laboratorní teplotu a byla míchána přes noc. Obsah byl vylit do vody (200 ml) a extrahován s dichlormethanem (3 x 75 ml) . Organické frakce byly spojeny a promyty se solankou (3 x 100 ml) , sušeny nad MgS04, zfiltrovány a odpařeny ve vakuu za vzniku oleje. Surový materiál byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 3% methanol v dichlormethanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 443 (M+H)+.
Příklad 88a □
Isobutyl 2-methyl-6-(3-chinolin-2-ylmethyl-3H-imidazol-4ylmethoxymethyl)-benzoát
Titulní sloučenina byla připravena s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 88 s tou i
výjimkou, že byl použit (3-chinolin-2-ylmethyl-3H-imidazol-4yl)-methanol namísto (l-chinolin-2-ylmethyl-lH-imidazol-4yl)-methanolu. MS (ESI) 443 (M+H)+.
Příklad 89 □
2-Methyl-6-(l-chinolín-2-ylmethyl-lH-imidazol-4-ylmethoxymethyl)-benzoová kyselina □
Isobutyl 2-methyl-6-(l-chinolin-2-ylmethyl-lH-imídazol4-ylmethoxymethyl)-benzoát (300 mg, 0,68 mmol, Příklad 88) byl rozpuštěn v ethanolu (5 ml) . Pak byl přidán 10N roztok ·
NaOH (680 μΐ, 6,8 mmol) a obsah byl zahříván na 90 °C přes noc. Reakce byla ochlazena na laboratorní teplotu, byla přidána 2N HCI (3,4 ml, 6,8 mmol) a pH bylo adjustováno na 5 až 7. Obsah byl vylit do vody (100 ml) a extrahován s chloroformem (3 x 75 ml) . Organické frakce byly spojeny, promyty se solankou (3 x 100 ml), sušeny nad MgS04, zfiltrovány a odpařeny za vakua na olej. Surový materiál byl čištěn pomocí HPLC (C-18, 25-50% acetonitril ve vodě během 15 min) za vzniku titulní sloučeniny ve formě soli s TFA. ΧΗ NMR
(300 MHz, CDCI3) δ 8,93 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,07 (d, 1H) ,
7,86 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,63 (t, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 7,44
(s, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H) , 5,64 (s, 2H) ,
4,66 (s, 2H) , 4,48 (s, 2H), 2,29 (s, 3H). MS (ESI) 388
(M+H)+.
Příklad 89a □
2-Methyl-6-(3-chinolin-2-ylmethyl-3H-imidazol-4-ylmethoxymethyl)-benzoová kyselina □
Titulní sloučenina byla připravena s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 89 s tou výjimkou, že byl použit isobutyl 2-methyl-6-(3-chinolin-2ylmethyl-3H-imidazol-4-ylmethoxymethyl)-benzoát namísto isobutyl 2-methyl-6-(l-chinolin~2-ylmethyl-IH-imidazol-4ylmethoxymethyl)-benzoátu. XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,95 (s,
1H) , - 8, 27 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H), 7,82- -7,76 (m, 2H), 7,64-7,59
(m, 1H) , 7,46 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,10- 6,99 (m, 2H) , 6,92
(d, 1H) , 5,91 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,23 (s,
3H) . . MS (ESI) 388 (M+H)+.
0
0000
229 ♦ 00
Příklad 90 □
2-[3-(lH-Indol-3-ylmethyl)-fenoxymethyl]-chinolin
Indol (230 mg, 2,0 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (3 ml) a byl přidán ethylmagnesium-bromid (ÍM, 2,0 ml, 2,0 mmol) a reakce byla 2 h zahřívána na 65 °C. Volná báze 2-(3-chlormethyl-fenoxymethyl)-chinolin hydrochloridu (400 mg, 1,2 mmol, Příklad 49) byla připravena rozdělením materiálu mezi ethylether a hydrogenuhličitan sodný a organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým. Tato volná báze byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (2 ml) a byla přidána k chlazenému roztoku indolu/Grignardova činidla, společně s katalytickým množstvím tetrabutylamonium-jodidu. Tato směs byla zahřívána 6 h na 65 °C. Reakce byla potom ochlazena a rozdělena mezi ethylether a chlorid amonný. Organická fáze byla promyta se solankou, sušena nad magnesium-sulfátem, zkoncentrována a čištěna sloupcovou chromatografií (silikagel, dichlormethan) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 365 (M+H)+.
Příklad 91 □
{3-[3-(Chinolin-2-ylmethoxy)-benzyl]-indol-l-yl}-octová kyselina □
Hydrid sodný (60%, 22 mg, 0,55 mmol) byl přidán k roztoku 2-[3-(lH-indol-3-ylmethyl)fenoxymethyl]chinolinu (90 mg, 0,25 mmol, Příklad 90) v DMF (2,5 ml). Směs byla míchána 5 minut a byl přidán ethyl-bromacetát (0,1 ml, 0,9 mmol) a reakce byla míchána 2 hod. Reakční směs pak byla rozdělena mezi ethylacetát a roztok chloridu amonného a organická fáze bxla promyta s vodou. Organická fáze byla sušena nad
230 *· · » · · · • · · • «« »« «
4
44 4 4 · «« ·* • · · · · • · · · • * · · · • » · · magnesium-sulfátem, zkoncentrována a tuhá látka byla poté triturována s ethyletherem a ethylacetátem za vzniku titulní sloučeniny ve formě tuhé látky.
Teplota tání: 151-159 °C; XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,20 (t, 2H), 7,83-7,80 (m, 1H) , 7,77-7,71 (m, ÍH) , 7,67 (d, ÍH) , 7,61-7,53 (m, ÍH) , 7,45-7,42 (m, ÍH) , 7,29-7,14 (m, 3H) , 7,05-6,99 (m, 2H), 6,94 (s, ÍH), 6,85 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,84(s, 2H), 4,11 (s, 2H). MS (ESI) 423 (M+H)+.
Příklad 92 □
Ethyl (2-formyl-6-methyl-2-fenoxy)-acetát □
Ethyl bromoacetát (4,5 ml, 40 mmol), 2-hydroxy-3-methyl~ benzaldehyd (5 g, 37 mmol a uhličitan draselný (8,1 g, 59 mmol) byly smíchány v acetonu (60 ml) a refluxovány přes noc. □
Reakce byla zfiltrována a rozpouštědlo bylo z filtrátu odstraněno ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny. MS (GC-MS) 222 (M)+.
Příklad 93 □
Ethyl 7-methylbenzofuran-2-karboxylát □
Sodík (0,52 g, 23 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (60 ml) a k roztoku byl přidán ethyl (2-formyl-6-methyl-2-fenoxy)acetát (5 g, 23 mmol, Příklad 92). Tato směs byla refluxována 3 h a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi dichlormethan/voda a byl okyselen pomocí IN HCI. Organická vrstva byla promyta s vodou a solankou a poté sušena nad magnesium-sulfátem a rozpouštědlo bylo
9 9 »1 I · ♦ <
• 99 · 9 · 99 •99999 99 999 9 » 9 » 9 9 9 9 •999 9 9«9 *· 9»
231 odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 1% methanol v dichlormethanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (GC-EI) 176 (M)+.
Příklad 94 □
Ethyl 7-brommethylbenzofuran-2-karboxylát
Ethyl 7-methylbenzofuran-2--karboxylát (0,5 g, 2,4 mmol,
Příklad 93), N-bromosukcinimid (0,48 g, 2,7 mmol) a benzoyl peroxid (0,06 g, 2,4 mmol) byly smíchány ve chloridu uhličitém (10 ml) a byly zahřívány v olejové lázni přes noc na 90 °C. Reakce byla zfiltrována a rozpouštědlo bylo z filtrátu odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn pomocí chromatografie (silikagel, 5% až 10% ethylacetát v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (GC-EI) 360, 362 (M+, Br typ).
Příklad 95
Ethyl 2-methyl-6-trifluormethanesulfonyloxybenzoát
Ethyl 6-methylsalicylát (2,5 g, 14 mmol, viz, Hauser,
Frank M., Synthesis 1980,10, 814-15) byl rozpuštěn v THF (20 ml) pod dusíkem a byl ochlazen v ledové lázni. Pak byl přidán hydrid sodný (60%, 0,56 g, 14 mmol) a směs byla míchána 15 minut. Pak byl přidán DMPU (0,20 ml) a N-fenyl-trifluormethansulf onamid (5.0 g, 14 mmol) a reakce byla míchána za chlazení po dobu 2 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a byl přidán ether a organická fáze byla promyta s vodou, poté sušena nad magnesium-sulfátem a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, dichlormethan) za vzniku titulní sloučeniny.
·* •· • ·
232 ···
9 « · * • * » • ♦ ··· » • · ···· « • 4
4 4 • * ··
4
4
4 » 9 ·· ·· •
A fc·
Příklad 96 □
3-(2-methoxyethoxymethoxy)-fenyljodid □
K suspenzi 60% hydridu sodného (1,76 g, 44 mmol) v THF (10 ml), ochlazené na 0°C, byl přidán 3-jodfenol (8,8 g, 40 mmol) a methoxyethoxymethylchlorid (5 ml, 44 mmol) v THF (50 ml). Pak byl přidán DMPU (10 ml), chladící lázeň byla odstraněna a reakce byla míchána 1 hod. Reakční směs byla naředěna s etherem, promyta s vodou a solankou a organická vrstva byla sušena nad magnesium-sulfátem. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny.
Příklad 97 □
[3-(2-Methoxyethoxymethoxy)-fenylethynyl]-trimethylsilan
3-(2-Methoxyethoxymethoxy)-fenyljodid (12,1 g, 39 mmol,
96) a tetrakis(trifenylfosfin)paladium (1,2 g, 1,0 mmol) a jodid měďný (0,096 g, 0,5 mmol) byly rozpuštěny v THF (120 ml) a k této směsi byl přidán piperidin (12 ml) a (trimethylsilyl)acetylen (8 ml, 57 mmol). Reakční směs pak byla odplyněna a byla míchána 2 hod. Reakce byla poté naředěna s etherem a byla promyta dvakrát s vodou a solankou a organická vrstva byla sušena nad magnesium-sulfátem. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny. MS (El) 206 (M)+.
Příklad 98 □
Ethyl-2-[3-(2-methoxyethoxymethoxy)-fenylethynyl]-6-methylbenzoát □
• · • · φ φφφ ·
233 ···· *
[3-(2-Methoxyethoxymethoxy)-fenylethynyl]-trimethyl silan (0,57 g, 2 mmol, Příklad 97) a l,0M tetrabutylamoniumfluorid (2,1 ml, 2 mmol) byly smíchány v THF (10 ml) a byla přidána kyselina octová (0,13 g, 2 mmol) a reakční směs byla míchána při 20°C pod dusíkem. Po 15 min bylo rozpouštědlo odstraněo ve vakuu a zbytek byl azeotropicky sušen s benzenem a čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 20% ethylacetát, 30% dichlormethan v hexanu) za vzniku 1-ethynyl3-(2-methoxy-ethoxymethoxy)benzenu (0,28 g, 1,4 mmol), který byl rozpuštěn v THF (8 ml), ochlazen na -78 °C pod dusíkovou atmosférou a k tomuto roztoku bylo po kapkách přidáno 2,5 M n-butyl- lithium (0,56, 15 ml, 1,4 mmol) během 30 sekund.
Směs byla míchána 15 min, pak byl během 30 sekund přidán 1,0 M roztok chloridu zinečnatého v etheru (1,4 ml, 1,4 mmol) a tato směs byla míchána 30 min. Poté byly přidány bis(dibenzylidenaceton)paladium (0,04 g, 0,07 mmol) a bis (difenylfosfino) ferrocen (0,04 g, 0,07 mmol) a k této směsi byl přidán ethyl-2-methyl-6-trifluormethanesulfonyloxy benzoát (0,44 g, 1,4 mmol, 95) v THF (2 ml). Chladící lázeň byla odstraněna a reakce byla zahřáta na laboratorní teplotu. Reakční směs pak byla zahřívána v olejové lázni na teplotu 65 °C přes noc. Reakce pak byla naředěna s ethylacetátem (50 ml), promyta nasyceným roztokem chloridu amonného a solankou a poté sušena nad magnesium-sulfátem. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 10% ethylacetát, 25% dichlormethan v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny. MS (ESI) 369 25 (M+H)+.
Příklad 99 □
.1 • ·
234 • * · (3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-methylchlorid □
K suspenzi isatoického anhydridu (1,63 g, 10 mmol) v dioxanu (40 ml) byl přidán roztok methylaminu (5 ml, 2M v THF). Vzniklý roztok byl míchán lha poté zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v toluenu (30 ml) a byl přidán pyridin (5,5 ml) následovaný roztokem chloracetylchloridu (2,7 ml, 34 mmol) v toluenu (15 ml). Vzniklá směs byla míchána 1 h. Tuhá látka byla zfiltrována, promyta s vodou, potom sušena ve vakuu za vzniku 2,1 g šedé tuhé látky. Část tohoto produktu (452 mg, 2 mmol) byla suspendována v benzenu (10 ml) a byla přidána p-toluensulfonová kyselina monohydrát (394 mg, 2 mmol) . Směs pak byla zahřívána na 70 °C a byla míchána při této teplotě po dobu 10 h. Směs byla poté ochlazena na laboratorní teplotu a benzenový roztok byl dekantován. Zbytková tuhá látka byla smíchána s roztokem hydrogenuhličitanem sodným a reakční směs byla extrahována s ethylacetátem/methanolem/dichlormethanem. Spojené extrakty byly promyty se solankou, sušeny nad MgS04 a zkoncentrovány za vzniku titulní sloučeniny ve formě šedé tuhé látky. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,28 (d, 1H) , 7,75 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 4,62 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
Příklad 100 □
3-(2-Hydroxymethyl-3-methyl-benzyloxy)fenol □
K chlazenému roztoku (0 °C) methyl 2-methyl-6-[(3hydroxy-fenoxy)-methyl]-benzoátů (220 mg, 0,76 mmol, Příklad
5) v THF (2 ml) byl přidán roztok lithiumaluminum hydridu (1,5 ml, 1M v THF). Vzniklý roztok byl míchán 10 min, potom zahřát na laboratorní teplotu a míchán 40 min. Tento roztok
I
23S · ···· · · · · *> · « · · · •··· · ··· · * byl poté ochlazen na 0 °C a byla přikapána voda (75 ml), následovaná roztokem hydroxidu sodného (75 ml, 5N) a vodou (75 ml). Vzniklá suspenze byla naředěna s etherem, zfiltrována přes celit a tuhá látka dobře promyta s methanolem (až do nulového obsahu produktu, podle TLC analýzy). Spojené filtráty byly zkoncentrovány za vakua za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé tuhé látky. MS (El) 244 (M)+.
Příklad 101 □
2-[3-(2-Hydroxymethyl-3-methylbenzyloxy)-fenoxymethyl]-3methyl-3H-chinazolin-4-on □
K roztoku 3-(2-hydroxymethyl-3-methylbenzyloxy)-fenol (87 mg, 0,38 mmol, Příklad 100) a (3-methyl-4-oxo-3,4dihydrochinazolin-2-yl)methylchloridu (94 mg, 0,45 mmol, Příklad 99) v DMF (1 ml) byl přidán práškový K2C03 (78 mg;
0,5 mmol). Vzniklá směs byla zahřáta na 60 °C a byla míchána při této teplotě 5 h. Reakční směs pak byla ochlazena na laboratorní teplotu, naředěna s ethylacetátem, promyta s vodou a solankou, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie (silikagel, 40% ethylacetát/30% dichlormethan v hexanu) za vzniku titulní sloučeniny ve formě pěny. MS (ESI) 417 (M+H)+.
Příklad 101a □
{2-[3-(5-Cyklobutyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)fenoxymethyl]-6-methylfenyl[methanol □
236 • · · · · · · • ····♦ · · ···
Titulní sloučenina byla připravena s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 101 s tou výjimkou, že [1,2,4]oxadiazol byl použit namísto
3-chlormethyl-5-cyklobutyl(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-methylchloridu. MS (ESI) 381 (M+H)+
Příklad 102 □
2-Methyl-6-[3-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2ylmethoxy)-fenoxymethyl]benzaldehyd
K chlazenému (-78 °C) roztoku oxalylchloridu (2,5 ml,
1,75 M v CH2C12) bylo přikapáno DMSO (80 ml). Po ukončení přídavku byl přikapán roztok 2-[3-{2-hydroxymethyl-3-triethyl benzyloxy)-fenoxymethyl]-3-methyl-3H-chinazolin-4-onu (120 mg, 0,28 mmol, Příklad 101) v dichlormethanu (1 ml). Tento roztok byl míchán 5 min a poté byl v jedné porci přidán triethylamin (276 ml, 2 mmol). Chladící lázeň byla odstraněna a směs byla míchána dalších 10 min. Směs pak byla naředěna s ethylacetátem, promyta s vodou a solankou, sušena nad MgS04 a zkoncentrována za vzniku titulní sloučeniny ve formě tuhé látky. MS (ESI) 415 (M+H)+.
Příklad 102a □
2- [3-(5-Cyklobutyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)fenoxymethyl] -6-methyl-benzaldehyd □
Titulní sloučenina byla připravena s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 102 s tou výjimkou, že byl použit {2-[3-(5-cyklobutyl-[1,2,4]oxadiazol3- ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6-methylfenyl}methanol (Příklad 101a) namísto 2-[3-{2-hydroxymethyl-3-methyl-benzyloxy)237 » · · · « (esi;
379 fenoxymethyl]-3-methyl-3H-chinazolin-4-onu. (M+H) +.
MS
Příklad 103 □
2-Methyl-6-[3-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2ylmethoxy)-fenoxymethyl]-benzoová kyselina □
K suspenzi 2-methyl-6-[3-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-ylmethoxy)fenoxymethyl]-benzaldehydu (120 mg, 0,28 mmol, Příklad 102) v terc-butanolu (1,5 ml) byl přidán iso-buten (0,5 ml) následovaný přídavkem NaClO2 (220 mg, těch. kvalita 1,6 mmol) ve vodě (1,5 ml) a NaH2PO4.H2O (220 mg, 1,6 mmol) ve vodě (1,5 ml). Tato směs byla míchána 1 h (přičemž během této doby se tuhá látka rozpouští), reakční směs byla naředěna s ethylacetátem, promyta s vodou, solankou, sušena nad MgS04 a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografíe (10% methanol v dichlormethanu). Tento produkt byl suspendován v chloroformu a zfiltrován přes celit. Filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny ve formě amorfní tuhé látky. XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,41 (d, IH), 7,84 (m,
2H), 7,62 (m, IH), 7,33 (m, 2H), 7,20 (m, IH), 7,14 (t, IH),
6,81 (m, IH), 6,70 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,52 (s, 3H). MS (ESI) 430 (M+H)+.
Příklad 103a □
2-[3-(5-Cyklobutyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy) fenoxymethyl]-6-methylbenzoová kyselina □
·· ·· • 0 0 0 4 0 0 • 0 · 0 · • 0 0 0 0 · • »
238 • · · • · · • · · · · 0
0
0 0· 0
Titulní sloučenina byla připravena s využitím prakticky stejného postupu jaký byl popsán v Příkladu 103 s tou výjimkou, že byl použit 2-[3-(5-Cyklobutyl-[l,2,4]oxadiazol3-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-6-methylbenzaldehyd (Příklad 102a) namísto 2-methyl-6-[3-(3-methyl-4-oxo-3, 4-dihydrochinazolin2-ylmethoxy)-fenoxymethyl]-benzaldehydu. 1H NMR (300MHz, DMSO) δ 7,10 (m, 4H) , 6,68 (s, 1H) , 6,60 (m, 2H) , 5,19 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,86 (m, 1H), 2,36 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,08 (m, IH), 1,96 (m, 1H). MS (ESI) 395 (M+H)+.
Příklad 104
5-Fenyl-2-methylpyridin
K chlazenému roztoku (-70
10,0 mmol) v diethyletheru methyllithium (LiBr komplex, 1, 11,0 mmol) . Směs byla nechána během 16 h, reakce pak byla s destilovanou vodou (5 ml). methylenchloridem, organická zkoncentrována, and vzniklý sloupcové chromatografie (sil vzniku titulní sloučeniny ve MS(ESI) 170 (M+H)+.
°C) 3-fenylpyridinu (1,43 ml, (7,5 ml) bylo přikapáno
M v diethyletheru, 7,33 ml, zahřát na laboratorní teplotu ochlazena (0°C) a rozložena
Reakce byla extrahována s
vrstva byla izolována a
zbytek byl čištěn pomocí
ikagel, 3:1 hexan:EtOAc) za formě světle žlutého oleje.
Syntéza sloučenin vzorce VI
Sloučenina vzorce VI se připravuje vícestupňovou syntézou znázorněnou na níže uvedeném schématu. Klíčovým výchozím materiálem je chinaldin. V prvním kroku je chlorován za vzniku 2-chlormethylchinolinu, který se bez izolace nechá reagovat s hydrochinonem za vzniku intermediátu 4-(chinolin2-yl-methoxy)fenolu VIII. Tento intermediát se poté nechá reagovat s α,a'-dichlor-o-xylenem za vzniku 2-[4-chinolin-2L
0 «
239 • · ·
0 0 00 ylmethoxy)fenoxymethyl]benzylchloridu, který se převádí in šitu na 2-[4-chinolin-2-yl-methoxy)fenoxymethyl]fenylacetonitril (IX), předposlední prekursor na VI.
IX se převádí na surový VI, reakcí s azidem sodným a chloridem amonným, u kterého se nitrilová skupina převádí na tetrazolový kruh. Čištění finálního produktu se provádí pomocí rekrystalizace surového materiálu z methanolu za vzniku čistého VI.
N (VII)
1) Cl2,1,2,4-trichiorbenzcn . 2) MeOH, Hydřích inon, H2O
Syntéza v tuhé fázi sloučeniny vzorce:
240
1. Zavádění kyseliny
a reakční odstranění
Jednolitrová kulatá baňka byla naplněna s 4(brommethyl)benzoovou kyselinou (32,26 g, 150 mmol) a dichlormethanem (650 ml) . Míchaldo bylo opatrně ponořeno do směsi a baňka byla potopena do ledové chladící lázně. Směs byla míchána 15 min a byl přidán oxalylchlorid (15,7 ml, 180 mmol). Po přibližně 15 min byl přidán N,N-dimethylformamid (500 ml, cat.). Reakce začala bublat. Po míchání 1,5 hod byla chladící lázeň odstraněna. Směs byla míchána 3 h při laboratorní teplotě až do vymizení bublání. Ma konci této doby bylo míchadlo vyndáno z reakční směsi rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Po rozpouštědla byl přidán do reakční baňky dichlormethan a ten byl také odstraněn ve vakuu.
Tříhrdlá 31 kulatá baňka byla naplněna s N,Ndimethylformamidem (1,3 1), N,N-diisopropylethylaminem (39,19 ml, 225 mol), 4-N,N-dimethylaminopyridinem (3,67 g, 30 mmol) a byl přidán MicroKANs [1456, 15 mg Wangovy pryskyřice (1,7 mmol/g násady na MicroKAN), 25,5 micromol/microKAN, 37,1 mmol]. Reakční baňka byla opatřena s horním míchadlem. Směs byla míchána přibližně 15 minut a do reakční baňky byl přidán roztok výše připraveného acylchloridů v suchém N,Ndimethylformamidu (200 ml) . Reakce byla ponechána míchat 14 hod a reakční rozpouštědlo bylo odstraněno. Do reakční baňky bylo přidáno DMF (1,5 1). Baňka byla míchána přibližně 15 min • · 9 • 0 · • 0 ·
9 009
241 a rozpouštědlo bylo odlito z baňky. MicroKANs byl promyt, míchán 20 min a opakovaně promyt s odlitím rozpouštědla v následujícím pořadí: DMF (2 x 6 1), THF (3 x 6 1), dichlormethan (3x61) a ether (2x61). Po posledním promyt! byl MicroKANs sušen foukáním proudu dusíku přes reakční baňku s občasným promícháním. Po dostatečném usušení byl MicroKANs roztříděn pro následující reakci.
2. Náhrada fenolu:
βρΌχ XH s
Br
NaH, K1 DMF
Tříhrdlá 31 kulatá baňka byla naplněna hydroxybenzaldehydem (21,9 g, 140 mmol) a
s 3-chlor-4~
DMF (1,5 1) .
Reakční baňka byla vybavena s horním míchadlem a byla ponořena do ledové lázně. Po přibližně 15 minutách byl opatrně přidán hydrid sodný (60 % disperze v oleji, 6,48 g, 180 mmol). Po přibližně 30 min byla ledová lázeň odstraněna a reakce byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Po skončení této doby byl k reakční směsi přidán MicroKANs [1274, 25,5 micromol/microKAN, 32,5 mmol] a jodid draselný (1,0 g) . Reakční baňka byla ponořena do olejové lázně zahřáté na 60 °C. Po 14 h byla reakční baňka odstraněna z olejové lázně a byla ochlazena na laboratorní teplotu. Reakční rozpouštědlo bylo odstraněno a do baňky byl přidán DMF (1,2 1). Baňka byla míchána přibližně 15 minut a rozpouštědlo bylo odlito. Do baňky byla přidána směs DMF : voda (1:1, 1,2 1). Baňka byla míchána přibližně 15 minut a rozpouštědlo bylo odlito. Tato
242 • 444 · sekvence byla opakována alespoň třikrát nebo až do doby, kdy zbytek po promytí je čirý. Reakční baňka byla poté opakovaně promývána v následujícím pořadí: THF (2x4 1), dichlormethan (1 x 4 1) potom methanol (1 x 4 1), dichlormethan (1 x 4 1) potom methanol (1 x 4 1), dichlormethan (1 x 4 1) potom methanol (1 x 4 1), dichlormethan (1x4 1) a ether (1x4 1) . Po konečném promytí byl MicroKANs sušen profukováním proudu dusíku přes baňku s občasným protřepáním obsahu. Po dostatečném usušení byl MicroKANs vytříděn pro následující reakce.
3. Reduktivní aminace
(CH,O),CH
Na(CN)BH,
DMF
Q.
•—O Cl
Tříhrdlá 21 kulatá baňka byla naplněna s MicroKANs [784, 25,5 micromol/microKAN, 20,0 mmol], trimethylorthoformiátem (850 mL) a 2-(2-aminoethyl)pyridinem (20,79 g, 170 mmol). Reakční baňka byla opatřena horním míchadlem. Po 2 h byl přidán natrium kyanoborohydrid (21,37 g, 340 mmol). Po přibližně 10 min byla přidána kyselina octová (17,0 ml, 297 mmol). Směs byla míchána další hodinu a rozpouštědlo bylo odlito z reakční baňky. Do baňky byl přidán methanol (800 ml). Směs
byla míchána další hodinu a rozpouštědlo bylo odlito. The
MicroKANs byl promyt v následujícím pořadí: DMF (3 x 4 1),
dichlormethan (1 X 4 1) potom methanol (1 X 4 1),
dichlormethan (1 X 4 1) potom methanol (1 X 4 1),
dichlormethan (1 X 4 1) potom methanol (1 X 4 1),
• 9
243 dichlormethan (1x41) a ether (1x41). Po závěrečném promytí byl microKANS sušen profukováním proudu dusíku baňkou s občasným zamícháním. Po dostatečném vysušení byl MicroKANs vytříděn pro následující reakci.
4. Acylace:
H
N«NHtiisopr»pylethyUmfo ň ^N^WimcthyljiMirtoryndm \=2 ™,α,
Tříhrdlá 31 kulatá baňka byla naplněna s MicroKANs [784, 15 mg pryskyřice (1,7 mmol/g násady) per MicroKAN, 25,5 micromol/microKAN, 20,0 mmol] a dichlormethanem (800 ml). Reakční baňka byla vybavena horním míchadlem. Pak byly přidány N,N-diisopropylethylamin (20,9 ml, 120 mmol) a 4-N,Ndimethylaminopyridin (195 mg, 1,6 mmol). Po přibližně 15 min byl přidán cyklopentankarbonylchlorid (10,6 g, 80,0 mmol). Reakční směs byla ponechána míchat 61 hod a rozpouštědlo bylo poté odlito. Byl přidán dichlormethan (800 ml) do reakční baňky. Směs byla míchána přibližně 10 minut a rozpouštědlo bylo odlito. Tento postup byl opakován. MicroKANs ze všech acylačních reakcí byl náhodně skombinován do dvou oddělených velkých baněk a opakovaně promyty v následujícím pořadí: dichlormethan (1x41). THF (2x41), dichlormethan (1x4 1) potom methanol (1 x 4 1), dichlormethan (1 x 4 1) potom methanol (1 x 4 1), dichlormethan (1x4 1) potom methanol (1 x 4 1), dichlormethan (1x41) a ether (1 x 4 1).
5. Štěpení:
• · 9 *
244
4
4 4 ♦ ·
4 4 • 4 4 4· • ·
9 94 ·
MicroKAN byl vytříděn do dvou individuálních vln IRORI
AccuCleave 96 štěpící stanice. Vlna byla 2x napuštěna s dichlormethanem (600 mL) a poté se směsí TFA:dichlormethan (1:1, 600 ml). Směs byla třepána přibližně 40 min, reakční vlna byla vylita do 2 ml mikrozkumavek v deskách o 96 kusech. Reakční vlna byla opět napuštěna s dichlormethanem (600 ml). Po manuálním promíchání byla vlna také odlita do 2 ml mikrozkumavek v deskách o 96 kusech. Štěpný koktejl byl odstraněn ve vakuu s využitím Savant Speedvac. Koncentrované produkty ze štěpených mateřských desek byly rekonstituovány s THF a převedeny do dvou dceřinných desek s využitím zařízení Packard MultiProbe liquid handler. Dceřinné desky byly zkoncentrovány ve vakuu s využitím GenieVac.
Analytika: MS: m/= 493 (M)+.
Výše popsané metody byly využity pro přípravu následujících sloučenin podle tohoto vynálezu:
5-[2-(4-(2-chinolinylmethoxy)fenoxymethyl)benzyl]tetrazol (bod tání: 108-111 °C)
Spočteno: C, 59,87; H, 5,96; N, 13,96
Nalezeno: C, 59,67, 60,01; H, 5,62, 5,63; N, 13,73, 13,77
5-[4-Methoxy-3-(3-(2-chinolinylmethoxy)fenoxymethyl)fenyl]tetrazol (bod tání: 184-87 °C)
Spočteno: C, 67,63; H, 4,88; N, 15,78 Nalezeno: C, 67,18; H, 5,13; N, 15,40
5-[3-(4-(2-chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl)fenyl]tetrazol (bod tání: 176-177 °C)
Spočteno: C, 69,63; H, 4,75; N, 16,92
Nalezeno: C, 69,58, 69,64; H, 5,00, 4,98; N, 16,66, 16,63
245
5-[3-Methoxy-4-(4-(2-chinolinylmethyloxy)benzyloxy)fenyl]tetrazol (bod tání: 195-97 °C)
Spočteno: C, 67,63; H, 4,88; N, 15,77 Nalezeno: C, 67,27; H, 4,89; N, 15,41
5-[4-(3-(2-chinolinylmethyioxy)fenoxymethyl)-3-methoxyfenyl]tetrazol (bod tání: 189-91 °C)
Spočteno: C, 66,95; H, 4,95; N, 15,61 Nalezeno: C, 66,48; H, 5,14; N, 14,93
5-[3-(4-(2-chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl)benzyl]tetrazol (bod tání: 139-44 °C)
Spočteno: C, 70,53; H, 5,03; N, 16,45
Nalezeno: C, 70,33, 70,54; H, 5,25, 5,36; N, 16,38, 16,41
5-[4-(4-(2-chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl)benzyl]tetrazol (bod tání: 167-71 °C)
Spočteno: C, 67,33; H, 5,31; N, 15,70
Nalezeno: C, 67,54, 67,67,; H, 5,33, 5,33; N, 15,48, 15,52
5-[4-Methoxy-3-{4-{2-chinolinylmethyloxy)fenyimethyloxy)fenyl]tetrazol (bod tání: 210-13 °C)
Spočteno: C, 68,33: H, 4,82; N, 4,90 Nalezeno: C, 68,32; H, 4,90; N, 14,79
4-[3-(2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl]fenoxyoctová kyselina (bod tání: 164 °C (rozklad))
Spočteno: C, 69,27; H, 5,35; N, 3,23
Nalezeno: C, 69,53, 69,65; H, 5,11, 5,05; N, 3,21, 3,12 • 44 · 4 ·
4 · * 4
444·
246
9
4444 ·
4 4 ·
4 ·
· ·
5-[2-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl)fenoxymethyl]tetrazol (bod tání: 183-85 °C)
Spočteno: C, 65,63; H, 5,08; N, 15,31
Nalezeno: C, 65,77, 65,52; H, 4,99, 5,03; N, 14,92, 15,03
4-[4-(2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl]fenoxyoctová kyselina (176 °C (rozklad))
Spočteno: C, 71,50; H, 5,16; N, 3,34
Nalezeno: C, 71,10, 71,17; H, 5,27, 5,33; N, 3,37, 3,34
4-[3-(2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl]fenyloctová kyselina (bod tání: 158-60 °C)
Spočteno: C, 75,17; H, 5,30; N, 3,51 Nalezeno: C, 74,89; H, 5,36; N, 3,37
2-[3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl)fenoxy]pentanová kyselina (bod tání: 133-35 °C)
Spočteno: C, 73,51; H, 5,95; N, 3,06
Nalezeno: C, 73,35, 73,60; H, 5,95, 5,98; N, 3,08, 3,05
2-[3-(2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl]fenoxyoctová kyselina (bod tání: 169-172 °C)
Spočteno: C, 72,28; H, 5,10; N, 3,37
Nalezeno: C, 69,34, 69,69; H, 5,10, 5,13; N, 3,00, 3,08
Spočteno: C, 69,27; H, 5,35; N, 3,23 (jako hydrát)
2-[4-(2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl]cinnamová kyselina
(bod tání: 175-178 °C)
Spočteno: C, 75,90; H, 5,14; N, 3,40
Nalezeno: C, 73, 92; H, 5,20; N, 3,01
Spočteno: C, 74,27; H, 5,27; N, 3,33 (jako hydrát)
247 • · · • · * • « · • · · • ····
9
999 9
9 0 9
9 9
9 9 9
9 9
9
6-Acetyl-2-propyl-3-[3-(2-chinolinylmethyloxy)-benzyloxy)fenoxyoctová kyselina (bod tání: 153-58 °C)
Spočteno: C, 72,13; H, 5,85; N, 2,90
Nalezeno: C, 71,68, 72,08; H, 5,88, 5,83; N, 2,65, 2,70
2-[2-(4-( 7-Chlorchinolin-2-ylmethyloxy)-fenoxymethyl)fenoxy]
propionová kyselina (bod tání: 169-173 °C)
Spočteno: C, 67,32; H, 4,78; N, 3,02; Cl, 7,64
Nalezeno: C, 65,18; H, 4,90; N, 2,84; Cl, 8,33
Spočteno: C, 65,41; H, 4,96; N, 2,93; Cl, 7,42 (jako hydrát)
2-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl]fenyloctová kyselina (bod tání: 181-83 °C)
Spočteno: C, 75,17; H, 5,30; N, 3,51
Nalezeno: C, 75,12, 74,96; H, 5,50, 5,49; N, 3,16, 3,16
3-[3-(2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl]fenoxyoctová
Spočteno: Nalezeno: Spočteno:
(bod tání: 146-51 °C)
c, 72,28; H. 5,10; N, 3, 37
c, 71,82, 71,80; H, 5, ,24 , 5,23; N, 2,98, 3,00
c, 71,50; H, 5,16; N, 3, 34 (jako hydrát)
2-[4-(2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl]fenoxyoctová kyselina (bod tání: 153-57 °C)
Spočteno: C, 72,28; H, 5,10; N, 3,37
Nalezeno: C, 72,30, 71,72; H, 5,39, 5,30; N, 2,94, 2,89
5-[2-(4-(7-Chforchinolin-2-ylmethyloxy)-fenoxymethyl)benzyl] tetrazol (bod tání: 159-63 °C)
Spočteno: C, 65,57; H, 4,40; N, 15,29
Nalezeno: C, 64,16; H, 4,72; N, 14,98
Spočteno: C, 64,30; H, 4,53; N, 14,99 (jako hydrát) * ·
248 • 4 * · • 4 · • ···· ·
4
4444 4 4 ·· * · * » · • · 4 · • · · 4 4
4 4 4
44 44 4
2-Karbomethoxy-5-[3-(2-chinolinylmethyloxy)-fenoxymethyl]fenoxyoctová kyselina (bod tání: 187-89 °C)
C, 68,49; H, 4,90; N, 2,95
Spočteno
Nalezeno
Spočteno
C, 66,71; H, 4,96; N, 2,70
C, 66,59; H, 5,07; N, 2,87(jako hydrát)
2-[3-(2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl]-6-methylfenoxyoctová kyselina (bod tání: 149-53 °C)
Spočteno: c, 72,71; H, 5,40; N, 3,26
Nalezeno: c, 71,23; H, 5,46; Ν, 3,08
Spočteno: c, 71,22; H, 5,51; Ν, 3.19 (jako hydrát)
2-[3-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl)fenoxy]glutarová kyselina (bod tání: 129-30 °C)
Spočteno: c, 69,00; H, 5,17; N, 2,87
Nalezeno: c, 58,19; H, 4,93; N, 2,23
Spočteno: c, 58,23; H, 5,17; N, 2,43 (jako hydrát
2-[3-(2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl]benzylmalonová kyselina (bod tání: 164-65 °C)
Spočteno: C, 70,89; H, 4,08; N, 3,06
Nalezeno: C, 70,51, 70,61; H, 5,03, 5,24; N, 3,03, 2,90
2-[2-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl)fenoxy]pentanová kyselina (bod tání: 118-20 °C)
Spočteno: C, 73.51; H, 5.95; N, 3.06 Nalezeno: C, 73.26; H, 6.07; N, 2.79
2-[4-(2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl]-6-methylfenoxy octová kyselina (bod tání: 151-53 °C)
Spočteno: C, 72,71; H, 5,40; N, 3,26 Nalezeno: C, 71,41; H, 5,58; N, 3,03 • · · • · · · • · · · · • · · · ·4 · · 4* ·
249
4« 9 • ♦ 9 • « · • 99·· 4 • · ···· ·
Spočteno: C, 71,22; H, 5,51; N, 3,19 (jako hydrát)
2-[2-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl)fenoxy]pentanová kyselina (bod tání: 85-92 °C)
Spočteno: C, 73,51; H, 5,95; N, 3,06
Nalezeno: C, 71,73, 71,79; H, 5,96, 5,91; N, 3,06, 2,83
Spočteno: C, 72,09; H, 6,05; N, 3,00 (jako hydrát)
2-Karbomethoxy-5-[4-(2-chinolinylmethyloxy)-fenoxymethyl]fenoxyoctová kyselina (bod tání: 149-51 °C)
Spočteno: C, 68,49; H, 4,90; N, 2,95
Nalezeno: C, 68,00, 68,08; H, 4,98, 5,04; N, 2,90, 2,90
2-[2-(4-(2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethylfenoxy]propionová kyselina (bod tání: 161-64 °C)
Spočteno: C, 72,71; H, 5,40; N, 3,26
Nalezeno: C, 70,96, 71,10; H, 5,51, 5,58; N, 3,08, 3,10 Spočteno: C, 71,22; H, 5,52; N, 3,19 (jako hydrát)
2-[2-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl)fenoxy]glutarová
(bod tání: 83°C rozklad)
c, 68,98; H, 5,17; N, 2,87
c, 64,10, 63,75; H, 4,89, 4, 92; N, 2,64, 2,69
c, 63,74; H, 5,63; N, 2,65 ( jako hydrát)
2-(3-[2-Chinolinylmethyloxy]benzyloxy)fenoxyoctová kyselina (bod tání: 153-55 °C)
Spočteno: c, 72,28; H, 5,10; N, 3,37
Nalezeno: c, 71,75; H, 5,14; N, 3,38
Spočteno: c, 71,50; H, 5,16; N, 3,34 (jako hydrát)
250 • ·· • · φ φ « « • · · • ···· • · * · • · · • · · · φ « «
2-(2-[4-(2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl]-4-chlorfenoxy) propionová kyselina (bod tání: 196-99 °C)
Spočteno: C, 67,32; H, 4,78; N, 3,02
Nalezeno: C, 67,40, 67,43; H, 4,89, 4,94; N, 3,01, 3,13
2-(2-[3-(2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl]-4-chlorfenoxy)-
propionová kyselina (bod tání: 169 -71 °C)
Spočteno: C, 67,32; H, 4,78; N, 3, 02
Nalezeno: C, 65,47; H, 5,31; N, 2, 78
Spočteno: C, 65,41; H, 4,96; N, 2, 93 (jako hydrát)
2-(2-[3-{2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl]-4-chlorfenoxy)pentanová kyselina (bod tání: 144-45 °C)
Spočteno: C, 68,36; H, 5,33; N, 2,85
Nalezeno: C, 67,74, 67,86; H, 5,39, 5,47; N, 2,91, 2,84
Spočteno: C, 67,74; H, 5,38; N, 2,82 (jako hydrát)
2-(2-[4-(2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl]-4-chlorfenoxy)-
pentanová kyselina (bod tání : 155-56 °C)
Spočteno: c, 68,36; H, 5,33; N, 2,85
Nalezeno: c, 65,96; Η, 5,59; N, 2,66
Spočteno: c, 65,95; Η, 5,53; N, 2,75 (jako hydrát
2-(2-[4-(2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl]-4-chlorfenoxy)pentanová kyselina (bod tání: 155-56 °C)
Spočteno: C, 68,36; H, 5,33; N, 2,85
Nalezeno: C, 66,15; H, 5,58; N, 2,68
Spočteno: C, 65,95; H, 5,53; N, 2,75 (jako hydrát)
2-(2-[4-(2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl]-6-chlorfenoxy)pentanová kyselina (bod tání: 161-62 °C)
Spočteno: C, 68,36; H, 5,33; N, 2,85 ♦
* *
251 • ·· • t
Nalezeno: C, 68,15; H, 5,36; N, 2,72
2-(2-[3-(2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl]-6-chlorfenoxy)pentanová kyselina (bod tání: 169-70 °C)
Spočteno: C, 68,36; H, 5,33; N, 2,85 Nalezeno: C, 68,10; H, 5,39; N, 2,72
2-(2-[3-(2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl]-6-chlorfenoxy)4-methylpentanová kyselina (bod tání: 164-66 °C)
Spočteno: C, 68,84; H, 5,58; N, 2,77
Nalezeno: C, 68,84; H, 5,70; N, 2,69
2-(2-[4-(2-Chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl]-6-chlorfenoxy)4- methylpentanová kyselina (bod tání: 167-69 °C)
Spočteno: C, 68,84; H, 5,58; N, 2,77
Nalezeno: C, 68,78; H, 5,67; N, 2,68
5- [3-(3-(2-chinolinylmethyloxy)benzyloxy)-4-methoxyfenyl]tetrazol (bod tání: 204-07 °C)
Spočteno: C, 67,63; H, 4,88; N, 15,78
Nalezeno: C, 67,11; H, 5,15; N, 15,86
N-[3-Methoxy-4-(3-(2-chinolinylmethyloxy)benzyloxy)benzoyl)benzensulfonamid hydrochlorid (bod tání: rozklad 88 °C) Spočteno: C, 62,99; H, 4,60; N, 4,74
Nalezeno: C, 63,88; H, 5,13; N, 4,80
5-Karboxy-2-(3-(2-chinolinylmethyloxy)fenoxymethyl)fenoxy octová kyselina (bod tání: 226-28 °C)
Spočteno: C, 61,90; H, 5,18; N, 2,77 Nalezeno: C, 61,62; H, 5,11; N, 2,67 • φφ ··
Φ Φ · Φ Φ * Φ φφ· Φ Φ
Φ Φ ΦΦΦ Φ
ΦΦΦ · Φ
ΦΦΦ »Φ ΦΦ Φ
252
ΦΦ * • · φ • « φ • *<·* • φ φφφφ φ
5- [3-Methoxy-4- (3- (2-chinolinylmethyloxy) benzyloxy) fenyl] tetrazol (bod tání: 204-05 °C)
Spočteno: C, 67,67; H, 5,14; N, 15,87 Nalezeno: C, 67,63; H, 4,88; N, 15,78
5-(4-(3-(2-Chinolinylmethyloxy)benzyloxy)fenyl)tetrazol (bod tání: 233-36 °C)
Spočteno: C, 69,58; H, 4,73; N, 16,91 Nalezeno: C, 69,59; H, 4,89; N, 16,91 «4 44 4 •· » 4 4 444
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4* 4 « 4
444 44 44 444 • · • · 4 4
253
4
4444 4
149-151’C ?
179-1BTC
ο.
Ν'55
210-213‘C ~ .0.
254 'n-N _>
166-170’C O
Ν'
135-138’C
154-156’C • 0 · • · · » 0 « • ···· • · «4·· »
0* ·*> *· »♦01 ♦ i
0 0 0 0 • 00 0 »00 ·0 1
Ν<Χ -χ ί[
149-151’C <
/X
Ν Ζί ° ν-ν 'X'' χ>
Ν, II ’ν-ν
204-20TC ώό
144-147Τ
161-164’C
174-175’C .χ.
'•Ζ* ί Η
I
S
Ν=Ν
195-197’C
Ό
Ο
Ν=Ν
139-144*0
Ν=Ν
.0
255 • · · • ···· · • · ···· · • · · · · · • · · · · ··· ·· »· ·
Λ \ I N=\
183-186’C
126*C (dec) • · 9
256
• · . 1
257
ou
M
OH
Ho
146-151 *C o
A/O.
·· ,
258
Ο
153-155*C
161-164'C
196-199*C
259 • · · ·· 5 • · 4 • · · • · · · · • · fc i
. A-
156-157’C
O • · ♦ · • · ·
260
> ’
173-177 *C
Cl
OH
CHN spočteno
C29H29NO + 0.7S H2O:
C 74.26, H 6.55. N2.99: nalezeno C 73.97, H 6.31, N 2.89
150-153’C
• · φ • ♦ ·
261
φ · · · · φφφ · · · · • · · φ φ • « φφφ φ
S využitím výše uvedených příkladů mohou být připraveny různé sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují významnou farmakologickou aktivitu podle testů popsaných v literatuře, přičemž se má za to, že tyto testy korelují s farmakologickou aktivitou u lidí nebo zvířat. Následující výsledky farmakologických testů jsou typickými charakteristikami sloučenin podle tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají potenciální aktivitu jako vázací činidla PPAR ligandových receptorů a vykazují antidiabetické, antilipidemické, antihypertensivní a antiarteriosklerotické vlastnosti a také se předpokládá, že jsou účinné při léčení diabetů, obezity a dalších příbuzných nemocí.
Analýza vázání hPPARa
Aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu jako PPARa modulátorů může být zkoušena několika odpovídajícími in vitro a in vivo preklinickými testy, např. orientačním testováním « »·
262
I. ··· se známým PPARa modulátorem, např. [3H]-GW2331 (2-(4-[2-(3[2,4-difluorfenyl]-l-heptylureido)-ethyl]fenoxy)-2-methyl-
butanová Sci. USA kyselina). (S. Kliewer, et al. 94 (1997). Proč. Nati Acad.
Lidský peroximproliferátorem-aktivovaný receptor ligandu
vázací domény (hPPARa-LBD):
Zkouška vázání PPARa může být provedena následujícím postupem: cDNAs kódující údajnou ligand vázající doménu lidského PPARa (aminokyseliny 167-468) (Sher,T., Yi, H.-F., McBride, 0. W. & Gonzalez, F. J. (1993) Biochemistry 32, 5598-5604) byly amplifikovány pomocí PCR (Polymerázová řetězová reakce) a insertovány v rámci do BamHI místa pGEX-2T plasmidu (Pharmacia). Rozpustná frakce GST-hPPARa fůzních proteinů nebo glutathion S-transferáza (GST) samotná byla přeexprimována v E. coli BL21 (DE3)pLysS buňkách a čištěna od bakteriálních extraktů podle popisu v (S Kliewer, et al. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 94 (1997), 4318-4323).
Gelové-Filtrační stanovení: 30 ml 90 nM GST-hPPARa-LBD se smíchá s 20 ml 50 nM 3H-CiW2331 s nebo bez 5 ml 10 mM testované sloučeniny ve vázacím pufru obsahujícím 10 mM Tris, 50 mM KC1, 0,05% Tween 20 a 10 mM DTT. Reakční směs se inkubuje v 96-jamkových deskách po dobu 2h při laboratorni teplotě. 50 ml reakční směsi se poté nanese do 96-jamkového gelového filtračního bloku (podle instrukcí výrobce) (EdgeBioSystems). Blok, umístěný na vrchol čisté 96-jamkové desky se centrifuguje při 1500 rpm po dobu 2 min. Blok se vyřadí. Přidá se 100 ml scintilační kapaliny do každé jamky 96-jamkové desky. Po ekvilibraci přes noc se desky vyhodnotí, pomocí zařízení Microbeta counter (Wallac).
263
• φφ ·· • · » φ ♦ ♦ * • · · · · * φφφ φ φ • ΦΦ ·Φ ·· φ
Homogenní scintilační analýza těsného vázání
Pro Scarchardovu analýzu byly glutathionem potažené SPA kuličky (1,5 mg/ml)(Amersham) smíchány s GST-hPPARa-LBD (10 mg/ml) ve vázacím pufru. Vzniklá kaše byla inkubována při laboratorní teplotě s mícháním po dobu 15 min. 20 ml kaše se poté přidá do 30 ml vázacího pufru obsahujícího různá množství 3H-G W2331 (10 až 500 nM) . Nespecifické vázání se určuje v přítomnosti 100 mM GW2331. Pro kompetitivní analýzu vázání se poté přidá 20 ml kaše do 30 ml vázacího pufru obsahujícího 75 nM 3H-GW2331 a 0,03 až 20 mM testované látky. Pro kontrolní experimenty se glutathionem potažené SPA kuličky (1,5 mg/ml) potáhnou s GST proteiny (10 mg/ml), 20 ml kaše se smíchá se 30 ml 75 nM SH-GW2331 s nebo bez 10 mM GW2331. Výše uvedené experimenty se všechny provádí v 96jamkových deskách. Uzavřené desky s reakčními směsmi se nechají přivést do rovnovážného stavu během 2 hod a vyhodnotí se pomocí zařízení Microbeta counter (Wallac).
Analýza vázání hPPARy
Aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu jako PPARy modulátory může být určena několika odpovídajícími in vivo a in vitro preklinickými testy, např. orientačním testováním se známým PPARy modulátorem, např. [3H]-BRL 49853 (Lehman L.J. et al, J. Biol. Chem. 270, 12953-12956; Lehman L.J. et al, J. Biol. Chem. 272, 3406-3410 (1997) a Nichols, J. S.; et al
Analytical Biochemistry 257, 112-119(1998)).
Lidský peroxim proliferátorem-aktivovaný receptor ligandu vázací domény (hPPARy-LBD):
Zkouška vázání PPARy může být provedena následujícím postupem: cDNAs kódující údajnou ligand vázající doménu • 4 «· » · ·· • 4 · · · 4
4 4 · · · lidského PPARy (aminokyseliny 176-477) (Green, M.E. et al. Gene e:cpression 281-299(1995)) se amplifikují pomocí PCR (polymerázová řetězová reakce) a insertují se v rámci do BamHi místa pGEX-2T plasmidu (Pharmacia). Rozpustná frakce GST-hPPARy fůzních proteinů nebo glutathion 'S-transferáza (GST) samotná se přeexprimují v E. coli BL21(DE3)pLysS buňkách a čistí od bakteriálních extraktů.
Analýza vázání: Fůzní proteiny, GST-PPARy-LBD v PBS (5 mg/100ml/jamku) se inkubují v glutathionem potažených 96jamkových desek po dobu 4 h. Nevázané proteiny se odstraní a desky se promyjí dvakrát s promývacím pufrem (10 mM Tris, 50 mM KC1 a 0,05% Tween-20). 100 ml reakční směsi obsahující 60 nM 3H-BRL-49853 a 10 mM testovací sloučeniny (10 ml 0,1 mM sloučeniny z každé jamky desky) ve vázacím pufru (10 mM Tris, 50 mM KC1 a 10 mM DTT) se poté přidá a inkubuje při laboratorní teplotě 2 h. Reakční směs se odstraní a desky se promyjí dvakrát s pracím pufrem. 100 ml scintilační kapaliny se přidá do každé jamky a desky se vyhodnotí na β-počítači.
Analýza vázání hPPARÓ
Aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu jako PPARó modulátory může být určena několika odpovídajícími in vivo a in vitro preklinickými testy (viz WO 97/28149; Brown P. et al Chemistry & Biology, 4, 909-18, (1997)), např. orientačním testováním se známým PPARÓ modulátorem, např. [3H2]-GW2433 nebo [3H2] Sloučenina X.
4 4 · 4 · · 4 4 4 • 4 · 4 φ 4 • *
265
4 4
4444
4 • •4 4 ·
Analýza vázání hPPARózahrnuje následující kroky:
(a) příprava vícenásobných testovacích vzorků inkubováním oddělených alikvotů receptoru hPPARó s testovanou sloučeninou v TEGM obsahujícím 5 až 10% COS-1 buněčný cytoplasmatický lysát a 2,5 mM značené ( [3H2] sloučeniny X, 17 Ci/mmol) po dobu minimálně 12 h a s výhodou 16 hod při 4 °C, přičemž koncentrace testované sloučeniny v každém vzorku se liší a přípravou kontrolního vzorku inkubací dalšího odděleného alikvotů receptoru hPPARó za stejných podmínek ovšem bez testované látky, potom (b) odstranění nevázaného ligandu přidáním aktivního uhlí pokrytého dextranem/želatinou do každého vzorku, zatímco se vzorek udržuje při 4 °C a nechá se uplynout alespoň 10 minut, potom (c) podrobení každého testovaného vzorku a kontrolního vzorku z kroku (b) centrifugaci při 4 °C až do vytvoření pelety z aktivního uhlí, potom (d) určení části frakce supernatantu každého testovaného vzorku a kontrolního vzorku z kroku (c) v kapalném scintilačním počítači a analýza výsledků za účelem určení IC50 testované sloučeniny.
Při analýze vázání hPPARóse s výhodou připravují alespoňčtyři testovací vzorky různé koncentrace jediné testované sloučeniny pro určení IC50 testované sloučeniny.
266 • fc · «·· ·· ♦ ♦ fcfc 99 19 fcfcfc· fcfcfc fcfcfc · fc · ······ ·· ·«· fc fc fc · »····♦ fc«fc fc · fcfc· fc · fcfc ···
Sloučeniny užitečné podle tohoto vynálezu mohou být podávány pacientům v mnoha formách adaptovaných na vybraný způsob podávání, to jest orálně nebo parenterálně. Parenterální podávání v tomto případě zahrnuje podávání následujícími způsoby: intravenózně, intramuskulárně, subkutánně, intraokulárně, intrasynoviálně, transepitheálně včetně transdermálního, oftalmického sublinguálního a bukálního podávání; místně včetně oftalmického, dermálního, okulárního, rektálního podávání a nasální inhalace pomocí insuflace a aerosolu a rektálního podávání.
Aktivní sloučenina může být podávána orálně, např. s inertním ředidlem nebo s jedlým nosičem nebo může být uzavřena v tuhé nebo měkké želatinové kapsli nebo může být stlačena do formy tablet nebo může být zabudována přímo do jídla nebo diety. Pro orální terapeutické podávání může být aktivní složka inkorporována s excipientem a použita ve formě stravitelných tablet, bukálních tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, syrupů, oplatek a pod. Takovéto přípravky a preparáty by měly obsahovat alespoň 0,1% aktivní sloučeniny. Procentuální obsah přípravků a preparátů se může samozřejmě lišit a může být obvykle v rozsahu od 2% do asi 6% (hmotn.). Množství aktivní sloučeniny v těchto terapeuticky užitečných přípravcích je takový, aby se dosáhlo vhodné dávky. Preferované přípravky nebo preparáty podle tohoto vynálezu se připravují tak, aby orální dávková jednotka obsahovala od 50 do 300 mg aktivní sloučeniny.
Tablety, pastilky, pilulky, kapsle a pod. také obsahují následující: Pojivo jako je tragant, akácie, ovesný škrob nebo želatina; excipienty jako je dikalcium-fosfát; desintegrující činidla jako je ovesný škrob, bramborový škrob, alginová kyselina a pod.; lubrikanty jako je stearát hořečnatý a sladidla jako je sacharosa, laktosa nebo sacharin ί ·· • i · • · • 0
267
0» • 9 · * • 0 · nebo mohou být přidána chuťová činidla jako je pepermitový olej, libavková silice nebo višňová esence. Když je dávkovou jednotkou kapsle, může obsahovat kromě výše uvedených materiálů, kapalný nosič. Různé další materiály mohou být přítomny jako potažení nebo kvůli modifikaci fyzikální formy dávkové jednotky. Např. tablety, pilulky nebo kapsle mohou být potaženy s šelakem, cukrem nebo obojím. Sirup nebo elixír mohou obsahovat aktivní sloučeninu, sacharosu jako sladidlo, methyl a propylparabeny jako preservativa, barvy a chuťové látky jako je šery nebo pomerančová vůně. Samozřejmě, libovolný materiál použitý při přípravě dávkové jednotky by měl být farmaceuticky čistý a v podstatě netoxický v používaných množstvích. Kromě toho, aktivní sloučenina může být zabudována do prostředků a přípravků s postupným uvolňováním.
Aktivní sloučenina může být také podávána parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky aktivní sloučeniny ve formě volné báze nebo farmakologicky přijatelné soli mohou být připraveny ve vodě, vhodně smíchány se surfaktanty jako je hydroxypropylcelulosa. Disperze mohou být připraveny v glycerínu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích a v olejích. Za obvyklých podmínek skladování a použití tyto preparáty obsahují preservativa k zabránění růstu mikroorganismů.
Farmaceutické formy vhodné pro injektování zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro vější přípravu sterilních injektovatelných roztoků nebo disperzí. Ve všech případech musí být sterilní a musí být kapalné do té míry, aby byly snadno nastříknutelné jehlou. Mohou být stabilní za podmínek výroby a skladování a musí být chráněny proti kontaminaci mikroorganismy jako jsou baktérie nebo houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo dispersní • · *
268 • 4 4
4 4
4444
4
44 · · médium obsahující např. vodu, ethanol, polyol (např. glycerín, propylenglykol a kapalné polyethylenglykoly a pod.), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje. Odpovídající kapalnost může být udržována např. použitím potahu jako je lecithin, udržováním požadované velikosti částic v případě disperze a použitím surfaktantů. Prevence působení mikroorganismů může být dosaženo různými antibakteriálními a protihoubovými činidly, např. parabeny, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová, thimerosal a pod. V mnoha případech se upřednostňuje použití isotonického činidla, cukru nebo chloridu sodného. Prodloužená absorbce injektovatelných přípravků může být dosažena použitím činidel prodlužujících absorbci, např. monostearát hlinitý a želatina.
Sterilní injektovatelné roztoky se připravují zabudováním aktivní sloučeniny v požadovaném množství v odpovídajícím rozpouštědle s různými přídavnými látkami vyjmenovanými výše a následnou sterilizací. Obecně, disperze se připravují zabudováním různých sterilních aktivních ingrediencí do sterilního vehikula, obsahujícího základní disperzní médium a další požadované ingredience z výše uvedených. V případě sterilních prášků pro přípravu sterilních injektovatelných roztoků jsou preferované způsoby přípravy vakuové sušení a lyofilizační techniky, které poskytují prášek aktivní látky a dalších libovolných požadovaných ingrediencí z jejich sterilních filtrovaných roztoků.
Terapeutické sloučeniny užitečné podle tohoto vynálezu mohou být podávány pacientům samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, jak bylo zmíněno výše, jejichž proporce jsou určovány rozpustností a chemickou povahou sloučeniny, vybraným způsobem podávání a standardní farmaceutickou praxí.
269
• 444· · • 4
4· 4
4 4 • · · • · 4 4
4 4
Lékař určí dávku přítomného terapeutického činidla, nejvíce vhodného pro profylaxi nebo léčení a která se bude lišit v závislosti na formě podávání a konkrétní vybrané sloučenině a také se bude lišit v závislosti na konkrétním léčeném pacientovi. Obecně se lékař bude snažit, aby započal léčení s malými dávkami s postupným malým zvyšováním až do dosažení optimálního efektu za daných podmínek. Terapeutické dávky se budou pohybovat od 0,1 do 100 mM/den nebo od 0,1 mg do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den nebo 10 mg až asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den nebo výhodněji 30 mg až 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den a vyšší, ačkoliv mohou být podávány v několika různých dávkových jednotkách. Vyšší dávky jsou vyžadovány pro orální podávání.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány tak často jak je nezbytné za účelem dosažení požadovaného terapeutického efektu. Někteří pacienti mohou vykazovat rychlou odezvu na vyšší nebo nižší dávky a mnohem nižší dávky se mohou ukázat adekvátními. U jiných pacientů může být nezbytné provést dlouhodobé léčení při dávkách 1 až 4 dávky denně v závislosti na fyziologických požadavcích každého konkrétního pacienta. Obecně, aktivní produkt může být podáván orálně 1 až 4 krát denně. Je však zřejmé, že jiným pacientům bude nezbytné podávat ne více než jednu nebo dvě dávky denně.
Odborník v oboru snadno ocení, že tento vynález je dobře adaptován na provádění předmětů tohoto vynálezu a k získání zmíněných výhod. Sloučeniny, přípravky a způsoby popsané v tomto vynálezu jsou uvedeny jako reprezentativní preferovaná provedení nebo jsou zamýšleny jako příklady a nejsou myšleny jako limitující pro rozsah vynálezu.
270 • 4 • 4 4 » 4444 4
I 4 4 ··
4 4 · 4
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4
44 «4 4
Ať

Claims (82)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I kde
    YE' '12 (I) a ----•'S jsou nezávisle aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, nebo kondenzovaný heteroarylheterocyklyl;
    A je -0-, -S-, -S0-, -SO2-, -NR13-, -C(0)-, -N (R14) C (0) -,
    -C (0) N (R15)-, -N (R14) C (0) N (R15)-, -C(Ri4)=N-, chemická vazba,
    Ru R o—( k-o-s-í b-o· b-o16 h Rl6
    -N-
    Γ
    nebo
    R14 R15 N—(· *Γ°·
    Rl6 Rl6
    B je -0-, -S-, -S0-, -SO2-, -NR17-, chemická vazba, -C(0)-, N(R18)C(O)- nebo -C (0) N (Rí8) ♦ · • · · » φφφφ
    271 • φφ φφ φφ · φ φ · φ φφφ φ φ • · φφφ φ φφφ φ φ • φφ φφ φφ φ
    D je -Ο-, -S-, -NRig-, chemická vazba, ethynylen,
    -N (R20) C (O)-, -C(O)- nebo -C (O) N (R20)
    E je chemická vazba nebo ethylenová skupina;
    a je 0 až 4;
    b je 0 až 4 ;
    c je 0 až 4;
    d je 0 až 5;
    e je 0 až 4;
    f je 0 až 6;
    g je 1 až 4;
    h je 1 až 4;
    Ri, R3, R5, R7, Rg a Rn jsou nezávisle vodík, halogen, alkyl, karboxyl, alkoxykarbonyl nebo aralkyl;
    R2, R4, R6, R8, Ri0 a R12 jsou nezávisle -(CH2)q-X; q je 0 až 3;
    X je vodík, halogen, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, alkoxy, aralkoxy, heteroaralkoxy, karboxyl, alkoxykarbonyl, tetrazolyl, acyl, acylHNSO2-, -SR23, Y1Y2Nnebo Y3Y4NC0-;
    Y1 a Y2 jsou nezávisle vodík, alkyl, aryl, aralkyl nebo heteroaralkyl nebo jeden z Y1 a Y2 je vodík nebo alkyl a druhý z Y1 a Y2 je acyl nebo aroyl; Y3 a Y4 jsou nezávisle vodík, alkyl, aryl, aralkyl nebo
    heteroaralkyl;
    Z je R21O2C-, R2iOC-, cyklo-imid, -CN, R2iO2SHNCO-, R21O2SHN-, (R2i)2NCO-, R2i0-2,4-thiazolidindionyl nebo tetrazolyl; a R19 a R2i jsou nezávisle vodík, alkyl, aryl, cykloalkyl nebo aralkyl;
    R13, Ri7, R19 a R23 j sou nezávisle R22OC-, R22NHOC-, vodík, alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocyklyl, heteroaralkyl nebo aralkyl;
    272 ♦ · · • · ·
    9 4 9
    9 4 4 99
    4 4
    4944 4
    9 9 9
    4 4 4 4
    9 9 4 9 9
    4 9 4 4
    44 99 4
    Ri4, Ris, R16 a R20 jsou nezávisle vodík, alkyl, aralkyl, karbonyl nebo alkoxykarbonyl;
    nebo RX4 a Ri5 tvoří společně s atomem uhlíku a atomem dusíku, prostřednictvím kterých jsou připojené, 5-ti nebo 6-ti člennou azaheterocyklylovou skupinu; nebo když a je 2 až 4, potom vicinální Rx radikály společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou Ri radikály připojené, tvoří ethylenovou skupinu, nebo když b je 2 až 4, potom vicinální R3 radikály společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou R3 radikály připojené, tvoří ethylenovou skupinu, nebo když c je 2 až 4, potom vicinální R5 radikály společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou R5 radikály připojené, tvoří ethylenovou skupinu , nebo když d je 2 až 5, potom vicinální R7 radikály společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou R7 radikály připojené, tvoří ethylenovou skupinu, nebo když e je 2 až 4, potom vicinální Rg radikály společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou Rg radikály připojené, tvoří ethylenovou skupinu, nebo nebo když f je 2 až 6, potom vicinální Ru radikály společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou Ru radikály připojené, tvoří ethylenovou skupinu, a
    R22 je vodík, alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocyklyl, heteroaralkyl nebo aralkyl nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, N-oxid, hydrát nebo solvát.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde — je případně substituovaný aryl, případně substituovaný azaheteroaryl nebo
    273 • 9 9
    9 9 9
    9 9 9 • 999« 9
    9 9
    9 99 9 9
    9 9 9 9 9
    9 9 9 9
    9 · 9 9 9
    9 9 9 9 • 99 99 9 případně substituovaný kondenzovaný arylheterocyklenyl;
    je případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl nebo případně substituovaný kondenzovaný arylheterocyklenyl a ' je případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný kondenzovaný arylheterocykloalkyl nebo případně substituovaný kondenzovaný arylheterocyklenyl.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde a = 1 nebo 2, Rx a R2 jsou vodík, Ά je chemická vazba a b = 0.
    •o—( ^15
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde a=0, A je R15 a Rig jsou vodík, g je 1, 2 nebo. 3 a b = 0.
    £ R16
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde a = 0, A je NRX3-, b = 1, R3 a R4 jsou vodík.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde když a = 2 potom vicinální Rx radikály tvoří společně s uhlíkovými atomy, prostřednictvím kterých jsou radikály Rx připojeny, ethylenovou skupinu, R2 je vodík, A je chemická vazba a b =
    0.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde a = 1, 2 nebo 3, Rx a R2 jsou vodík, A je -O- a b = 0.
    • ·
    274 ♦ 0 0
    0 0 0 · • 0 0
    0 00000 0 0
    0000 0 0
    0 0 0 0 0
    0 0 0 0
    00 04 0
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde a = 1, Ri, R2, R3 a R4 jsou vodík, A je -0- a b = 1.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, kde c = 1 nebo 2, R5 a R6 jsou vodík nebo alkyl, B je chemická vazba, a d = 0.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, kde když c = 2 , potom vicinální R5 radikály tvoří společně s uhlíkovými atomy, prostřednictvím kterých jsou radikály R5 připojeny, ethylenovou skupinu, R6 je vodík, B je chemická vazba a d =
    0.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, kde c = 0 nebo 1, vodík; B je -O- a d = 0 nebo 1.
    R5 a R7 jsou
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1, kde c = 0, B = -C(O)- nebo —S(O)2—, d = 1 a R7 a Rg jsou nezávisle vodík nebo alkyl.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1, kde c = 0, f = 0, D a E je chemická vazba, Z je R2iO2SHNCO- a R2i je fenyl.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1, kde e = 0, f = 0 nebo 1, D a E je chemická vazba, Z je tetrazolyl, HN2CO- nebo -CO2R2i a R2i je vodík nebo nižší alkyl.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 1, kde e = 0, f = 0 nebo 1, D je -O- nebo chemická vazba, E je chemická vazba, Z je tetrazolyl, HN2CO- nebo -CO2R2i a R23 je vodík nebo nižší alkyl.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 1, kde e = 0, f = 1, D je -0nebo chemická vazba, E je chemická vazba, Rn a Ri2 jsou vodík » 99 99
    99 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9
    999 99 99 9
    275
    9» 9 • « 4
    9*9 9 9999
    9 9
    9 99 9 9 nebo alkyl, Z je tetrazolyl, HN2CO- nebo -CO2R2i a R2X je vodík nebo nižší alkyl.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 1, kde když e = 2, potom vicinální Rg radikály tvoří společně s uhlíkovými atomy, prostřednictvím kterých jsou radikály Rg připojeny, ethylenovou skupinu, f = 0, DaEje chemická vazba a Z je -CO2R2i a R2i je vodík.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 1, kde e = 0, f = 3, D je -Ο-, E je chemická vazba, Rn a RX2 jsou vodík nebo alkyl, nebo alespoň jeden z Rn je karboxyl nebo alkoxykarbonyl; Z je tetrazolyl, nebo -CO2R2X a R2X je vodík nebo nižší alkyl.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 1, kde e - 0, f = 1, 2 nebo 3, D je -C(O)-, E je chemická vazba, Rn a R12 jsou vodík nebo alkyl, Z je tetrazolyl nebo -CO2R2X a R2i je vodík nebo nižší alkyl.
  20. 20. Sloučenina podle nároku 1, kde je případně substituovaný chínolinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, isochiolinyl, N-alkylchinolin-4-onyl, chinazolin-4-onyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, indolinyl, oxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, fenyl nebo naftalenylová skupina, kde substituent je substituent kruhového systému definovaný v textu, výhodněji substituent vybraný ze skupiny obsahující fenyl, substituovaný fenyl, thienyl, substituovaný thienyl, cykloalkyl, nižší alkyl, • · • 4
    44 9 » ····
    276 alkoxy, aralkyloxy, rozvětvený alkyl, fluor, chlor, trifluormethyl a trifluormethyloxy.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 1, kde ' je nesubstituovaný chinolin-2-yl, 3-substituovaný chinolin-2-yl, 4-substituovaný chinolin-2-yl, 6-substituovaný chinolin-2-yl nebo 7substituovaný chinolin-2-yl; nesubstituovaný chinozalin-2-yl, 3-substituovaný chinozalin-2-yl, 6-substituovaný chinozalin2-yl nebo 3,6-disubstituovaný chinozalin-2-yl; nesubstituovaný chinazolin-2-yl, 4-substituovaný chinazolin2-yl nebo 6-substituovaný chinazolin-2-yl; nesubstituovaný isochinolin-3-yl, 6-substituovaný isochinolin-3-yl nebo 7substituovaný isochinolin-3-yl; 3-substituovaný chinazolin-4on-2-yl; N-substituovaný chinolin-4-on-2-yl; 2-substituovanýoxazol-4-yl nebo 2,5-disubstituovaný oxazol-4-yl; 4substituovaný oxazol-2-yl nebo 4,5-disubstituovaný oxazol-2yl; 2-substituovaný thiazol-4-yl nebo 2,5-disubstituovaný thiazol-4-yl; 4-substituovaný thiazol-2-yl nebo 4,5disubstituovaný-thiazol-2-yl; 5-substituovaný-[1,2,4]oxadiazol-3-yl; 3-substituovaný-[1,2,4]oxadiazol-5-yl; 5substituovaný-imidazol-2-yl nebo 3,5-disubstituovanýimidazol-2-yl; 2-substituovaný imidazol-5-yl nebo 2,3disubstituovaný imidazol-5-yl; 3-substituovaný isoxazol-5-yl;
    5-substituovaný isoxazol-3-yl; 5-substituovaný [1,2,4] thiadiazol-3-yl; 3-substituovaný [1,2,4]-thiadiazol-5-yl; 2substituovaný [1,3,4]thiadiazol-5-yl; 2-substituovaný[1,3,4]oxadiazol-5-yl; 1-substituovaný pyrazol-3-yl; 3-substituovaný pyrazol-5-yl; 3-substituovaný [1,2,4]-triazol-5-yl: 1substituovaný [1,2,4]-triazol-3-yl; 3-substituovaný pyridin2-yl, 5-substituovaný pyridin-2-yl, 6-substituovaný pyridin277 »
    «44 • ·
    4 · 9
    4444 9
    4 · • 44 4« • •9 9 9 9 9 • 4 * 9 ·
    9 9 9 9 9 4
    4 9 9 4 9 • «4 99 94 4
    2-yl nebo 3,5-disubstituovaný pyridin-2-yl; 3-substituovaný pyrazin-2-yl, 5-substituovaný pyrazin-2-yl, 6-substituovaný pyrazin-2-yl nebo 3,5 disubstituovaný pyrazin-2-yl·; 5substituovaný pyrimidin-2-yl nebo β-substituovaný pyrimidin2-yl; 6-substituovaný pyridazin-3-yl nebo 4,6-disubstituovaný pyridazin-3-yl; nesubstituovaný naftalen-2-yl, 3substituovaný naftalen-2-yl, 4-substituovaný naftalen-2-yl,
    6-substituovaný naftalen-2-yl nebo 7-substituovaný naftalen2-yl; 2-substituovaný fenyl, 4-substituovaný fenyl nebo 2,4disubstituovaný fenyl; nesubstituovaný benzothiazol-2-yl nebo 5-substituovaný benzothiazol-2-yl; nesubstituovaný benzoxazol-2-yl nebo 5-substituovaný benzoxazol-2-yl; nesubstituovaný benzimidazol-2-yl nebo 5-substituovaný benzimidazol-2-yl; nesubstituovaný thiofen-2-yl, 3substituovaný thiofen-2-yl, 6-substituovaný thiophen-2-yl nebo 3,6-disubstituovaný thiofen-2-yl; nesubstituovaný benzofuran-2-yl, 3-substituovaný benzofuran-2-yl, 6substituovaný benzofuran-2-yl nebo 3,6-disubstituovanýbenzofuran-2-yl; 3-substituovaný benzofuran-6-yl nebo 3,7disubstituovaný benzofuran-6-yl, kde substituent je substituent kruhového systému.
    Arl
  22. 22. Sloučenina podle nároku 21, kde je substituovaná substituentem vybraným ze skupiny obsahující fenyl, substituovaný fenyl, thienyl, substituovaný thienyl, cykloalkyl, nižší alkyl, rozvětvený alkyl, fluor, chlor, alkoxy, aralkyloxy, trifluormethyl a trifluormethyloxy.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 1, kde Ri a R2 jsou oba vodík, a = 1, A je -0- a b = 0.
    »· • · • · • · * ···· ·
    278 • fc · ·· ·· • ••fc · ·· ··· • · • · • '>
    ·· fc
    24. Sloučenina A je -0- a b = podle 0. nároku 1, kde Rx a R2 j sou vodík, a = 2, 25. Sloučenina podle nároku 1, kde a = 0, A je -0- nebo -NR13-, R13 je vodík nebo alkyl, R3 a R4 j sou oba nezávisle vodík a b - 1. 26. Sloučenina podle nároku 1, kde a = 0, A je -0- nebo -NR13-, R13 je vodík nebo alkyl, R3 a R4 j sou oba nezávisle
    vy vodík, b = 1 a — je 3-substituovaný chinolin-2-yl, 4substituovaný chinolin-2-yl, 6-substituovaný chinolin-2-yl,
    7-substituovaný chinolin-2-yl, nesubstituovaný chinoxalin-2yl, 3-substituovaný chinoxalin-2-yl, 6-substituovaný chinoxalin-2-yl, 3,6-disubstituovaný chinoxalin-2-yl, nesubstituovaný chinazolin-2-yl, 4-substituovaný chinazolin2-yl, 6-substituovaný chinazolin-2-yl, nesubstituovaný isochinolin-3-yl, 6-substituovaný isochinolin-3-yl, 7substituovaný isochinolin-3-yl, 4-substituovaný oxazol-2-yl, 4,5-disubstituovaný oxazol-2-yl, 4-substituovaný thiazol-2yl, 4,5-disubstituovaný thiazol-2-yl, 5-substituovaný imidazol-2-yl, 3,5-disubstituovaný imidazol-2-yl, 1substituovaný pyrazol-3-yl, 3-substituovaný pyrazol-5-yl, 3substituovaný pyridin-2-yl, 5-substituovaný pyridin-2-yl, 6substituovaný pyridin-2-yl nebo 3,5-disubstituovaný pyridin2-yl, 3-substituovaný pyrazin-2-yl, 5-substituovaný pyrazin2-yl, 6-substituovaný pyrazin-2-yl, 3,5-disubstituovaný pyrazin-2-yl, 5-substituovaný pyrimidin-2-yl, 6-substituovaný pyrimidin-2-yl, 6-substituovaný pyridazin-3-yl, 4,6disubstituovaný-pyridazin-3-yl, nesubstituovaný benzothiazol2-yl, 5-substituovaný benzothiazol-2-yl, nesubstituovaný
    279 benzoxazol-2-yl, 5-substituovaný benzoxazol-2-yl, nesubstituovaný benzimidazol-2-yl, 5-substituovaný benzimidazol-2-yl, 3-substituovaný benzofuran-6-yl nebo 3,7disubstituovaný benzofuran-6-yl.
  24. 27. Sloučenina obecného vzorce Ia b-B-e
    Θ, kde '— a arylcykloalkenyl, jsou nezávisle aryl, kondenzovaný kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, nebo kondenzovaný heteroarylheterocyklyl;
    A je -0-, -S-, -S0-, -S02-, -NR13-, -C(0)-, -N (R14) C (0)-,
    -C(0)N(Ri5)-, -N(Ri4)C(O)N(Ri5)-, -C(Ri4)=N-, chemická vazba,
    280
    Ό—γ g Rl6 •s—(· b-°16
    R14 R k~°' h Rl6
    -N-
    I Γ
    nebo
    O R14 f?15 —N—(* x°16
    B je -0-, -S-, -SO—, -S02~, -NR17-, chemická vazba, ethynylen, -C(0)~, -N(Ri8)C(0)- nebo -C (0) N (Ri8)
    D je -0-, -S-, -NR19-, chemická vazba, ethynylen, -N(R2o)C(0)-
    -c (0) A n ebo -C(0)N(R2o) E je chemi cká vazba nebo ethylenová skupina; a je 0 až 4; b je 0 až 4; c je 0 až 4; d je 0 až 5; e je 0 až 4; f je 0 až 6; g je 1 až 4; h je 1 až 4; Ri , R 3z Rsz R7, R9 a Rn jsou nezávisle vodík, halogen
    karboxyl, alkoxykarbonyl nebo aralkyl;
    R2, R4, R6z Rsz R10 a R12 jsou nezávisle -(CH2)q-X;
    q je 0 až 3;
    X je vodík, halogen, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, alkoxy, aralkoxy, heteroaralkoxy, karboxyl, • ·
    281 • · 4 • «4
    4 · ·
    4 · 4 4 4 • 4 alkoxykarbonyl, tetrazolyl, acyl, acylHNSO2-, -SR23, YXY2N-
    nebo Y3Y4NC0-; Y1 a Y2 jsou nezávisle vodík, alkyl, aryl, aralkyl nebo heteroaralkyl nebo jeden z Y1 a Y2 je vodík nebo alkyl a druhý z Y1 a Y2 je acyl nebo aroyl; Y3 a Y4 jsou nezávisle vodík, alkyl, aryl, aralkyl nebo
    heteroaralkyl;
    Z je R2iO2C-, R2]OC-, cykloimid, -CN, R21O2SHNCO~, R2iO2SHN~, (R2i)2NCO-, R2iO-2,4-thiazolidindionyl nebo tetrazolyl;
    R' a R'' jsou substituenty kruhového systému;
    R19 a R21 jsou nezávisle vodík, alkyl, aryl, cykloalkyl nebo aralkyl;
    R13, Ri7< R19 a r23 jsou nezávisle R22OC-, R22NHOC-, vodík, alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocyklyl, heteroaralkyl nebo aralkyl;
    R14, Ri5ř Ri6 a R20 jsou nezávisle vodík, alkyl, aralkyl, karbonyl nebo alkoxykarbonyl;
    nebo Ri4 a R15 tvoří společně s atomem uhlíku a atomem dusíku, prostřednictvím kterých jsou připojené, 5-ti nebo 6-ti člennou azaheterocyklylovou skupinu; nebo když a je 2 až 4, potom vicinální Rx radikály společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou R4 radikály připojené, tvoří ethylenovou skupinu, nebo když b je 2 až 4, potom vicinální R3 radikály společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou R3 radikály připojené, tvoří ethylenovou skupinu, nebo když c je 2 až 4, potom vicinální R5 radikály společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou R5 radikály připojené, tvoří ethylenovou skupinu , nebo
    282 když d je 2 až 5, potom vicinální R7 radikály společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou R7 radikály připojené, tvoří ethylenovou skupinu, nebo když e je 2 až 4, potom vicinální R9 radikály společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou Rg radikály připojené, tvoří ethylenovou skupinu, nebo nebo když f je 2 až 6, potom vicinální Rn radikály společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou Rn radikály připojené, tvoří ethylenovou skupinu, a
    R22 je vodík, alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocyklyl, heteroaralkyl nebo aralkyl nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, N-oxid, hydrát nebo solvát.
    Arl
    ArII
  25. 28. Sloučenina podle nároku 27, kde —a x---' jsou nezávisle aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl nebo kondenzovaný heteroarylheterocyklyl;
    c + d = 1 nebo 2,
    B je -0-,
    R5, R6, R7, R8 jsou nezávisle vodík, e = 0, f = 0,
    D a E jsou chemická vazba,
    Z je R21O2C-, R21OC-, cykloimid, -CN, R2iO2SHNCO-, R2iO2SHN-, (R2i)2NCO—, R21O-2,4-thiazolidindionyl nebo tetrazolyl;
    R' je nižší alkyl, halo, alkoxy, aryloxy nebo aralkyl a
    283
    R je nižší alkyl nebo halo.
    I ArI
    Ar II
  26. 29. Sloučenina podle nároku 27, kde va vy jsou nezávisle aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, nebo kondenzovaný heteroarylheterocyklyl;
    c + d = 1 nebo 2,
    B je -0-,
    R5, R6, R7, R8 jsou nezávisle vodík, e - 0, f = 0,
    D a E jsou chemická vazba,
    Z je -CO2H;
    R' je nižší alkyl, halo, alkoxy, aryloxy nebo aralkyl a R je nižší alkyl nebo halo.
  27. 30. Sloučenina podle nároku 27, kde a - 0 až 2, b = 0 až 1,
    A je -O- nebo -NR13-, c + d = 1 nebo 2,
    B je -0-,
    Rx, R2r ^3/ Ro Rsr R6< R7 a Rs jsou nezávisle vodík, R13 je vodík, R22OC- nebo alkyl, e = 0, f = o,
    D a E jsou chemická vazba,
    284 fcfcfc fcfc»· * » · • · · · ♦ · ·· • fcfc fcfc · · fc ··· · « « · · · · «
    Z je -CO2H;
    R' je nižší alkyl, halo, alkoxy, aryloxy nebo aralkyl a R'' je nižší alkyl nebo halo.
  28. 31. Sloučenina podle nároku 27, kde a = 1 nebo 2,
    A je -0-, b = O,
    Ri, ^2, R7 a Re jsou nezávisle vodík,
    Θ je případně substituovaný fenyl, c = O,
    B je -0-, d = 1, e = O, f = O,
    D a E jsou chemická vazba,
    R' je vodík, halo nebo benzyloxy,
    R je nižší alkyl, s výhodou methyl
    Z je -CO2H.
  29. 32. Sloučenina podle nároku 27, kde a = 1 nebo 2,
    A je -0-, b = O,
    Ri) R2, R5 a Rg jsou nezávisle vodík, je případně substituovaný fenyl, c = 1,
    B je -0-, d = O,
    285 e = O, f = O,
    D a E jsou chemická vazba,
    R' je vodík, halo nebo benzyloxy,
    R je nižší alkyl, s výhodou methyl Z je -CO2H.
  30. 33. Sloučenina podle nároku 27, kde a = 1 nebo 2,
    A je -0-, b = O,
    R8, Ru a Ri2 jsou nezávisle vodík, případně substituovaný fenyl, c = O,
    B je -O-, d = 1, e = O, f = 1,
    D a E jsou chemická vazba,
    R' je halo,
    R je nižší alkyl, s výhodou methyl Z je -CO2H.
  31. 34. Sloučenina podle nároku 27, kde a = 1,
    A je -0-, b = O, c = O až 1,
    B je -0-, d = O nebo 1, kde c + d = 1 nebo 2, • ·
    286 e = Ο, f = O,
    D a E jsou chemická vazba,
    R' je vodík, aralkoxy nebo halo,
    R je nižší alkyl, s výhodou methyl Z je -CO2H.
  32. 35. Sloučenina podle nároku 27, kde
    a = i. A je - Ό-, b = o, c = o, B je - Ό-, d = i, e = o, f = 0, D a E jsou chemická vazba, R’ vodík, R' ' je nižší alkyl,
    Z je -CO2H.
  33. 36. Sloučenina podle nároku 27, kde nebo heteroaryl, jsou aryl a = 1,
    A je -0-, b = O, c = O,
    B je -0-, d = 1, e - O,
    287 f = O,
    D a E jsou chemická vazba,
    R' je vodík,
    R je nižší alkyl,
    Z je -CO2H.
  34. 37. Sloučenina podle nároku 27, kde je případně substituovaný azaheteroaryl, je případně substituovaný fenyl, a = 1,
    A je -0-, b = 0, c = 0,
    B je -0-, d = 1, e = 0, f = 0,
    D a E jsou chemická vazba,
    R' je vodík,
    R je nižší alkyl,
    Z je -CO2H.
  35. 38. Sloučenina podle nároku 27, kde
    Arl je případně substituovaný chinolinyl nebo 5tičlenná heteroarylová skupina, kde heteroarylová skupina je substituována případně substituovaným fenylem nebo případně substituovaným cyklohexylem, * 9 • · « • · · ·
    288 je případně substituovaný fenyl, a = 1,
    A je -0-, b = 0, c = 0,
    B je -0-, d = 1, e = 0, f = 0,
    D a E jsou chemická vazba,
    R' je vodík,
    R je nižší alkyl,
    Z je -CO2H.
    • *
    289
  36. 39.
    Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny obsahující • * · • · · · · 4
    4 9
    4 99 4 · • ·
    290 .0 • · • φ φ*
    293 • φφ • φφ φ φ · · • φ · φ · φ «φφ φφ «φ φ φ « φ
    «φφφ
    OH
    297
    ΗΟ'^Ο
    ΦΦ · φ · » φφφ φ φφφφ φ φ φφφφ φ
    298 • ΦΦΦ Φ • Φ · Φ
    ΦΦΦ ΦΦ
    300
    99 9 · ·9 99 9
    9 9 9 99 9 9 9 9 99
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 ···· 9 999999 9
    9 9 999999
    9999 9 499 99 99 999
    O^NH
    V
    O’ • · ·
    301 *
    • *
    302 ,ο.
    ,ο.
    ,Ο.
    .0.
    303
    ΧΚ 9^°
    X'
    ΟΧ'
    o.
    .o, .0.
    .0.
    305 • · · · · • · · · · 4 • · · 4 4 • 4 4 · 4 · · .0.
    .0.
    ί • ·
    306
    307 • ·
    308
  37. 43. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny obsahující
    309
  38. 44. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny obsahující:
    a
  39. 45. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny obsahující:
  40. 46. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny obsahující:
  41. 47. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny obsahující:
  42. 48. Sloučenina podle nároku 1 vzorce:
    • · fcfc· fcfcfc • fcfcfc • · · • fc ·
    310 « 1 ♦ fcfc • fcfcfcfc
  43. 49. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  44. 50. Způsob léčení pacientů trpících fyziologickou poruchou schopnou být ovlivněna sloučeninou podle nároku 1, mající PPAR ligand vázací aktivitu, vyznačující se tím, že se pacientům podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  45. 51. Způsob léčení podle nároku 50, vyznačující se tím, že nemoc je spojená s fyziologicky škodlivou krevní koncentrací insulinu, glukosy, volných mastných kyselin (FFA) nebo triglyceridů.
  46. 52. Způsob léčení podle nároku 51, vyznačující se tím, že fyziologickou poruchou je hyperglykémie.
  47. 53. Způsob léčení podle nároku 52, vyznačující se tím, že hyperglykémií je diabetes.
  48. 54. Způsob léčení podle nároku 52, vyznačující se tím, že hyperglykémií je diabetes typu II.
    311 * ·
  49. 55. Způsob léčení podle nároku 51, vyznačující se tím, že fyziologickou poruchou je hyperinsulinismus.
  50. 56. Způsob léčení podle nároku 55, vyznačující se tím, že hyperinsulinismem je Syndrom X.
  51. 57. Způsob léčení podle nároku 51, vyznačující se tím, že fyziologickou poruchou je insulinová resistence.
  52. 58. Způsob léčení podle nároku 51, vyznačující se tím, že fyziologickou poruchou je kardiovaskulární příhoda.
  53. 59. Způsob léčení podle nároku 58, vyznačující se tím, že kardiovaskulární příhodou je artherioskleróza.
  54. 60. Způsob léčení podle nároku 51, vyznačující se tím, že fyziologickou poruchou je hyperlipidemie.
  55. 61. Způsob léčení podle nároku 51, vyznačující se tím, že fyziologickou poruchou je hypertenze.
  56. 62. Způsob léčení podle nároku 51, vyznačující se tím, že fyziologickou poruchou je porucha stravování.
  57. 63. Způsob léčení podle nároku 50, vyznačující se tím, že způsob ovlivnění je agonistický.
  58. 64. Způsob léčení podle nároku 50, vyznačující s tím, že způsob ovlivnění je antagonistický.
  59. 65. Způsob ovlivňování aktivity PPAR-γ receptorů,
    312 vyznačující se tím, že zahrnuje kontakt zmíněného PPAR-γ receptoru se sloučeninou podle nároku 1.
  60. 66. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné množství sloučeniny podle nároku 27 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  61. 67. Způsob léčení pacientů trpících fyziologickou poruchou schopnou být ovlivněna sloučeninou podle nároku 27, mající PPAR ligand vázací aktivitu, vyznačující se tím, že se pacientům podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  62. 68. Způsob léčení podle nároku 67, vyznačující se tím, že nemoc je spojená s fyziologicky škodlivou krevní koncentrací insulinu, glukosy, volných mastných kyselin (FFA) nebo triglyceridů.
  63. 69. Způsob léčení podle nároku 67, vyznačující se tím, že fyziologickou poruchou je hyperglykémie.
  64. 70. Způsob léčení podle nároku 69, vyznačující se tím, že hyperglykémií je diabetes.
  65. 71. Způsob léčení podle nároku 69, vyznačující se tím, že hyperglykémií je diabetes typu II.
  66. 72. Způsob léčení podle nároku 67, vyznačující se tím, že fyziologickou poruchou je hyperinsulinismus.
  67. 73. Způsob léčení podle nároku 72, vyznačující se tím, že hyperinsulinismem je Syndrom X.
    313
  68. 74. Způsob léčení podle nároku 67, vyznačující se tím, že fyziologickou poruchou je insulinová resistence.
  69. 75. Způsob léčení podle nároku 67, vyznačující se tím, že fyziologickou poruchou je kardiovaskulární porucha.
  70. 76. Způsob léčení podle nároku 75, vyznačující se tím, že kardiovaskulární poruchou je artherioskleróza.
  71. 77. Způsob léčení podle nároku 67, vyznačující se tím, že fyziologickou poruchou je hyperlipidemie.
  72. 78. Způsob léčení podle nároku 67, vyznačující se tím, že fyziologickou poruchou je hypertenze.
  73. 79. Způsob léčení podle nároku 67, vyznačující se tím, že fyziologickou poruchou je porucha stravování.
  74. 80. Způsob léčení podle nároku 67, vyznačující se tím, že způsob ovlivnění je agonistický.
  75. 81. Způsob léčení podle nároku 67, vyznačující se tím, že způsob ovlivnění je antagonistický.
  76. 82. Způsob ovlivňování aktivity PPAR receptoru, vyznačující se tím, že zahrnuje kontakt zmíněného PPAR receptoru se sloučeninou podle nároku 27.
  77. 83. Způsob léčení pacientů trpících fyziologickou poruchou schopnou být ovlivněna sloučeninou mající PPARa a PPARy ligand vázací aktivitu, vyznačující se tím, že
    Φ φ
    314 φφ φ • · · φφφ φ φφφφ φ φ φφφφ · φφ φφ se pacientům, podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, přičemž zmíněná sloučenina má vzorec:
  78. 84. Způsob léčení pacientů trpících fyziologickou poruchou schopnou být ovlivněna sloučeninou mající PPARa ligand vázací aktivitu, vyznačující se tím, že se pacientům podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, přičemž zmíněná sloučenina je vybrána ze skupiny obsahující
  79. 85. Způsob léčení pacientů trpících fyziologickou poruchou schopnou být ovlivněna sloučeninou mající PPAR8 ligand vázací aktivitu, vyznačující se tím, že se pacientům podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, přičemž zmíněná sloučenina má vzorec:
    315 • 44 * 4 4
    4 4·4
    OH
  80. 86. Způsob léčení pacientů trpících fyziologickou poruchou schopnou být ovlivněna sloučeninou mající PPARa a PPARó ligand vázací aktivitu, vyznačující se tím, že se pacientům podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, přičemž zmíněná sloučenina je vybrána ze skupiny obsahující:
    HO
    HO
    O
  81. 87. Způsob léčení pacientů trpících fyziologickou poruchou schopnou být ovlivněna sloučeninou mající PPARó a PPARy ligand vázací aktivitu, vyznačující se tím, že se pacientům podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, přičemž zmíněná sloučenina je vybrána ze skupiny obsahující:
    316 «<* ·· • 4 · ·
    9 9 4 4
    9 4 9 4 4
    4 4 4 9
  82. 88. Způsob léčení pacientů trpících fyziologickou poruchou schopnou být ovlivněna sloučeninou mající PPARy ligand vázací aktivitu, vyznačující se tím, že se pacientům podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, přičemž zmíněná sloučenina je vybrána ze skupiny obsahující:
CZ20013834A 1999-04-28 2000-04-28 Deriváty kyselin se třemi arylovými zbytky jako ligandy receptorů PPAR a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ20013834A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13145499P 1999-04-28 1999-04-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013834A3 true CZ20013834A3 (cs) 2002-04-17

Family

ID=22449538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013834A CZ20013834A3 (cs) 1999-04-28 2000-04-28 Deriváty kyselin se třemi arylovými zbytky jako ligandy receptorů PPAR a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7005440B1 (cs)
EP (1) EP1177176B1 (cs)
JP (1) JP2002543065A (cs)
KR (1) KR100693771B1 (cs)
CN (1) CN1183113C (cs)
AT (1) ATE323678T1 (cs)
AU (1) AU782404B2 (cs)
BR (1) BR0010126A (cs)
CA (1) CA2371308A1 (cs)
CY (1) CY1104899T1 (cs)
CZ (1) CZ20013834A3 (cs)
DE (1) DE60027420T2 (cs)
DK (1) DK1177176T3 (cs)
EE (1) EE200100558A (cs)
ES (1) ES2261202T3 (cs)
HK (1) HK1047098A1 (cs)
HR (1) HRP20010793A2 (cs)
HU (1) HUP0200997A3 (cs)
IL (2) IL145923A0 (cs)
NO (1) NO20015226L (cs)
NZ (1) NZ515087A (cs)
PL (1) PL351470A1 (cs)
PT (1) PT1177176E (cs)
RU (1) RU2278860C2 (cs)
SK (1) SK15522001A3 (cs)
WO (1) WO2000064876A1 (cs)
YU (1) YU74701A (cs)
ZA (1) ZA200108800B (cs)

Families Citing this family (223)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2287016T3 (es) 1999-04-28 2007-12-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Derivados de diaril-acido como ligandos del receptor ppar.
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
TW200528436A (en) 1999-09-22 2005-09-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
IL151517A0 (en) * 2000-03-09 2003-04-10 Aventis Pharma Gmbh Therapeutic uses of ppar mediators
JP2001261654A (ja) * 2000-03-21 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc キノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
WO2002040458A1 (fr) * 2000-11-17 2002-05-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives d'isoxazole
GB0029974D0 (en) * 2000-12-08 2001-01-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1357115B1 (en) * 2000-12-28 2009-06-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkanoic acid derivatives, process for their production and use thereof
WO2002064632A2 (en) * 2001-02-01 2002-08-22 Smithkline Beecham Corporation Crystallized ppar$g(a) ligand binding domain polypeptide and screening methods employing same
EP1394154A4 (en) 2001-03-23 2005-05-18 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC DERIVATIVE WITH FIVE MEMBERS OF ALKANOIC ACID
WO2002079162A1 (fr) * 2001-03-28 2002-10-10 Eisai Co., Ltd. Acides carboxyliques
JP4549021B2 (ja) 2001-03-30 2010-09-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ベンゼン化合物およびその塩
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
US20030092736A1 (en) * 2001-05-30 2003-05-15 Cheng Peter T. Substituted azole acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
GB0113231D0 (en) 2001-05-31 2001-07-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPWO2002098840A1 (ja) * 2001-06-04 2004-09-16 エーザイ株式会社 カルボン酸誘導体及びその塩もしくはそのエステルからなる医薬
DK1397130T3 (da) 2001-06-20 2007-11-12 Wyeth Corp Substituerede indolsyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1)
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
AR036237A1 (es) 2001-07-27 2004-08-25 Bayer Corp Derivados del acido indan acetico, intermediarios, y metodo para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la manufactura de un medicamento
US20110065129A1 (en) 2001-07-27 2011-03-17 Lowe Derek B Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation
ATE381542T1 (de) * 2001-08-13 2008-01-15 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
WO2003016265A1 (fr) 2001-08-17 2003-02-27 Eisai Co., Ltd. Compose cyclique et agoniste du recepteur ppar
US7399777B2 (en) 2001-08-31 2008-07-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
US6884812B2 (en) 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
UA76773C2 (uk) * 2001-08-31 2006-09-15 Санофі-Авентіс Дойчланд Гмбх Діарилциклоалкільні похідні, спосіб їх одержання і їх застосування як ppar-активаторів
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7078404B2 (en) 2002-04-11 2006-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
WO2003099793A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1,2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
JP2004277397A (ja) * 2002-05-24 2004-10-07 Takeda Chem Ind Ltd １，２−アゾール誘導体
US7049341B2 (en) 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
GB0214149D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0201937D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7351858B2 (en) 2002-06-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance
DE60319084T2 (de) 2002-06-20 2009-01-29 Astrazeneca Ab Ortho-substituierte benzoesäurederivate zur behandlung von insulinresistenz
WO2004004665A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
JPWO2004007439A1 (ja) * 2002-07-10 2005-11-10 住友製薬株式会社 ビアリール誘導体
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US7262220B2 (en) 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
DE50312261D1 (de) 2002-07-12 2010-02-04 Sanofi Aventis Deutschland Heterozyklisch substituierte benzoylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE60332738D1 (de) * 2002-07-30 2010-07-08 Merck Sharp & Dohme Ppar alpha selektive verbindungen zur behandlung von dyslipidämie und anderen lipidstörungen
JP2004123732A (ja) * 2002-09-10 2004-04-22 Takeda Chem Ind Ltd ５員複素環化合物
EP1541564A1 (en) 2002-09-10 2005-06-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
US20040157922A1 (en) 2002-10-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
US7208504B2 (en) 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
WO2004041266A1 (ja) 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
WO2004048349A1 (en) 2002-11-22 2004-06-10 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
DE60306548T2 (de) 2002-12-10 2007-06-21 Wyeth Substituierte 3-carbonyl-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen aktivator inhibitor(pai-1) inhibitoren
AU2003296324A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Wyeth Aryl, aryloxy, and alkyloxy substituted 1h-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
CN1723197A (zh) 2002-12-10 2006-01-18 惠氏公司 作为纤溶酶原激活物抑制剂－1(pai－1)的抑制剂的取代3－烷基和3－芳基烷基1h－吲哚－1－基乙酸衍生物
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US6653334B1 (en) * 2002-12-27 2003-11-25 Kowa Co., Ltd. Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same
JP2006516254A (ja) 2003-01-06 2006-06-29 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｐｐａｒモジュレータとしての縮合ヘテロ環誘導体
US20040242583A1 (en) 2003-01-20 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use
US7179941B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
US7196114B2 (en) 2003-02-17 2007-03-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted 3-(benzoylureido) thiophene derivatives, processes for preparing them and their use
DE10308355A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308350B4 (de) * 2003-02-27 2006-06-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung der enantiomeren Formen von cis-konfigurierten 1,3-Cyclohexandiol-Derivaten
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308351A1 (de) * 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308354A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cycloalkylderivate mit biosteren Carbonsäure-Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
DE10313228A1 (de) * 2003-03-25 2004-10-21 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Synthese von 2-Chlormethyl-6-methylbenzoesäureestern
US6989462B2 (en) 2003-03-25 2006-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Synthesis of 2-chloromethyl-6-methylbenzoic ester
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
US7244763B2 (en) * 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
EP1630152A4 (en) 2003-05-30 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical CONNECTION WITH CONDENSED RING
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
DK1648867T3 (da) 2003-07-17 2013-12-16 Plexxikon Inc Ppar-aktive forbindelser
US7008957B2 (en) 2003-07-25 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7094800B2 (en) 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
US7094794B2 (en) 2003-07-28 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use
EP1651163B1 (en) * 2003-08-01 2015-03-04 Biocon Limited Aryl carbamate oligomers for hydrolyzable prodrugs and prodrugs comprising same
DE10335092B3 (de) 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE10335450A1 (de) * 2003-08-02 2005-02-17 Bayer Ag Indolin-Sulfanilsäureamide
WO2005012221A1 (ja) * 2003-08-04 2005-02-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ジフェニルエーテル化合物、その製造方法および用途
ES2441206T3 (es) 2003-09-03 2014-02-03 Raqualia Pharma Inc. Compuestos de fenil o piridilamida como antagonistas de la prostaglandina E2
BRPI0414536A (pt) * 2003-09-17 2006-11-07 Novartis Ag compostos orgánicos
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
EP1684752B1 (en) 2003-10-31 2007-05-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenoxyacetic acids derivatives useful as peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) dual agonists
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
CA2547430A1 (en) 2003-11-26 2005-06-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulating agent
DE10360525B3 (de) * 2003-12-22 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-(Phenoxymethyl)-benzoesäuren
US7238835B2 (en) 2003-12-22 2007-07-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Process for the preparation of substituted 2-(phenoxymethyl) benzoic acids
BRPI0418148A (pt) 2003-12-25 2007-04-17 Takeda Pharmaceutical composto, prodroga de um composto, modulador da função do receptor gpr40, agente farmacêutico, uso de um composto e métodos de modificação de uma função do receptor gpr40 em um mamìfero, de profilaxia ou tratamento de diabetes em um mamìfero e de produção de um composto
JP4855777B2 (ja) * 2003-12-26 2012-01-18 武田薬品工業株式会社 フェニルプロパン酸誘導体
US7470706B2 (en) 2004-01-31 2008-12-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7498341B2 (en) 2004-01-31 2009-03-03 Sanofi Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
DE102004005172A1 (de) 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
KR20070004769A (ko) 2004-02-27 2007-01-09 암젠 인코포레이션 대사 장애의 치료에 사용되는 화합물, 약제학적 조성물 및그 사용방법
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
US7166738B2 (en) 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2006004030A1 (ja) * 2004-07-02 2006-01-12 Sankyo Company, Limited 組織因子産生抑制剤
KR20070050475A (ko) 2004-08-11 2007-05-15 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 신규 환상 아미노 안식향산 유도체
DE102004039509B4 (de) * 2004-08-14 2006-09-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
MX2007002178A (es) 2004-08-23 2007-04-02 Wyeth Corp Acidos de oxazolo-naftilo como moduladores del inhibidor del activador de plasminogeno tipo 1 (pai-1) util en el tratamiento de trombosis y enfermedades cardiovasculares.
WO2006044602A2 (en) * 2004-10-18 2006-04-27 Merck & Co., Inc. Diphenyl substituted alkanes as flap inhiibitors
RU2007115900A (ru) 2004-10-27 2008-11-10 Дайити Санкио Компани, Лимитед (Jp) Производные бензола, имеющие 2 или более заместителей
EP1829863A4 (en) * 2004-11-26 2009-04-22 Takeda Pharmaceutical ARYLALCANOIC ACID DERIVATIVE
CA2588953A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Ppar active compounds
EP1862464A4 (en) * 2005-03-23 2010-08-25 Kyorin Seiyaku Kk NEW CYCLIC AMINOPHENYL ALKANIC ACID DERIVATIVE
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
AU2006279496A1 (en) 2005-08-17 2007-02-22 Wyeth Substituted indoles and use thereof
RU2008108221A (ru) * 2005-09-07 2009-10-20 Плекссикон, Инк. (Us) Соединения, активные в отношении ppar (рецепторов активаторов пролиферации пероксисом)
CA2624102A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2007045573A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl-acetamide nnrt inhibitors
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
ME00535B (me) 2006-06-27 2011-10-10 Takeda Pharmaceuticals Co Fuzionisana ciklična jedinjenja
US8269010B2 (en) * 2006-09-21 2012-09-18 Piramal Healthcare Limited 3-amino-pyridine derivatives for the treatment of metabolic disorders
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
RU2480453C2 (ru) * 2007-03-08 2013-04-27 Альбирео Аб Новые соединения
BRPI0701664A2 (pt) * 2007-05-28 2009-01-13 Fundacao Universidade Fed De Sco Carlos 4-quinolinonas e quinolinas, processo de preparaÇço, formulaÇÕes farmacÊuticas e uso das mesmas
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN101381302B (zh) * 2007-09-07 2013-04-03 上海睿智化学研究有限公司 2-溴甲基-6-甲基苯甲酰氯/溴的制备方法
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
WO2009075874A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Amgen Inc. Gamma secretase modulators
WO2009078981A2 (en) * 2007-12-13 2009-06-25 Sri International Ppar-delta ligands and methods of their use
KR101235961B1 (ko) * 2008-02-01 2013-02-21 판미라 파마슈티칼스, 엘엘씨 프로스타글란딘 ｄ２ 수용체의 ｎ,ｎ-이치환 아미노알킬비페닐 길항제
EP2257536A4 (en) * 2008-02-14 2011-03-23 Amira Pharmaceuticals Inc CYCLIC DIARYL ETHERS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 RECEPTORS
US8497381B2 (en) 2008-02-25 2013-07-30 Panmira Pharmaceuticals, Llc Antagonists of prostaglandin D2 receptors
JP2011518130A (ja) * 2008-04-02 2011-06-23 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のアミノアルキルフェニルアンタゴニスト
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
DE102008018675A1 (de) * 2008-04-14 2009-10-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
US20110144160A1 (en) * 2008-07-03 2011-06-16 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of Prostaglandin D2 Receptors
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
WO2010009374A1 (en) 2008-07-18 2010-01-21 Zafgen, Inc. Methods of treating an overweight or obese subject
WO2010039977A2 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2010042652A2 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2010057118A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic antagonists of prostaglandin d2 receptors
US20120004162A1 (en) 2008-12-04 2012-01-05 Vath James E Methods of Treating an Overweight or Obese Subject
US8642650B2 (en) 2008-12-04 2014-02-04 Zafgen, Inc. Methods of treating an overweight or obese subject
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
US20100173313A1 (en) * 2009-01-08 2010-07-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of inflammation
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
EP2440053A4 (en) 2009-06-09 2012-10-31 California Capital Equity Llc BENZYL SUBSTITUTED TRIAZINE DERIVATIVES AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF
CN102573480B (zh) 2009-06-09 2015-06-10 加利福尼亚资本权益有限责任公司 三嗪衍生物及其治疗应用
ES2557453T3 (es) 2009-06-09 2016-01-26 Nantbioscience, Inc. Derivados de isoquinolina, quinolina y quinazolina como inhibidores de la señalización de Hedgehog
US8815917B2 (en) * 2009-08-05 2014-08-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc DP2 antagonist and uses thereof
SG178880A1 (en) 2009-08-26 2012-04-27 Sanofi Sa Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
BR112012007349A2 (pt) 2009-10-02 2019-09-24 Sanofi Sa uso de composto com atividade inibidora de sglt-1/sglt-2 para produção de medicamentos para tratamento de doenças ósseas.
CA2777108A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Zafgen Corporation Sulphone compounds and methods of making and using same
DE102009046115A1 (de) 2009-10-28 2011-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung
JP2013516475A (ja) 2010-01-06 2013-05-13 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． Ｄｐ２アンタゴニストおよびその使用
AU2011204267B2 (en) 2010-01-08 2015-12-03 Zafgen Corporation Fumagillol type compounds and methods of making and using same
US8815309B2 (en) 2010-01-08 2014-08-26 Zafgen, Inc. Methods of treating a subject with benign prostate hyperplasia
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011127304A2 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Zafgen Corporation Methods of treating an overweight subject
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
JP5830534B2 (ja) 2010-07-09 2015-12-09 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
EP2593432B1 (en) 2010-07-12 2014-10-22 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
CA2804716A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
ES2532357T3 (es) 2010-07-12 2015-03-26 Pfizer Limited Derivados de sulfonamida como inhibidores de Nav1.7 para el tratamiento del dolor
EP2593431B1 (en) 2010-07-12 2014-11-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
US8772343B2 (en) 2010-07-12 2014-07-08 Pfizer Limited Chemical compounds
EP2595988B1 (en) 2010-07-22 2014-12-17 Zafgen, Inc. Tricyclic compounds and methds of making and using same
NZ610569A (en) 2010-11-09 2015-06-26 Zafgen Inc Crystalline solids of a metap-2 inhibitor and methods of making and using same
CA2819251A1 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Zafgen Corporation Treatment of obesity using non-daily administration of 6 - 0 - (4 - dimethylaminoethoxy) cinnamoyl fumagillol
EA201300669A1 (ru) 2010-12-07 2013-11-29 Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх Замещенные 1-бензилциклоалкилкарбоновые кислоты и их применение
SG191040A1 (en) 2010-12-23 2013-08-30 Pfizer Glucagon receptor modulators
CA2825408A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Zafgen, Inc. Tetrazole compounds and methods of making and using same
WO2012107850A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulator
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012122264A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Zafgen Corporation Oxaspiro [2.5] octane derivatives and analogs
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
WO2012154676A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Zafgen Corporation Partially saturated tricyclic compounds and methods of making and using same
EP2705035B1 (en) 2011-05-06 2016-12-14 Zafgen, Inc. Tricyclic pyrazole sulfonamide compounds and methods of making and using same
JP5941981B2 (ja) 2011-05-06 2016-06-29 ザフゲン，インコーポレイテッド 三環式スルホンアミド化合物ならびにその製造および使用方法
EP2734503B1 (en) 2011-07-22 2015-09-16 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
EP2744807A4 (en) 2011-08-15 2015-03-04 Intermune Inc COMPOUNDS AS LYSOPHOSPHIC ACID RECEPTOR ANTAGONISTS
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2763671A2 (en) 2011-10-03 2014-08-13 Zafgen, Inc. Methods of treating age related disorders
US9440943B2 (en) 2012-01-18 2016-09-13 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfone compounds and methods of making and using same
WO2013109739A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfonamide compounds and methods of making and using same
US9260419B2 (en) 2012-05-07 2016-02-16 Zafgen, Inc. Polymorphic salt of a metap-2 inhibitor and methods of making and using same
MX2014013599A (es) 2012-05-08 2015-05-11 Zafgen Inc Tratamiento de la obesidad hipotalamica con inhibidores de metap2.
MX356755B (es) 2012-05-09 2018-06-11 Zafgen Inc Compuestos de tipo fumagilol y metodos para su elaboración y uso.
DE102012208530A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma AG Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung
EP2917197B1 (en) 2012-11-05 2019-06-05 Zafgen, Inc. Tricyclic compounds and methods of making and using same
NZ707773A (en) 2012-11-05 2019-05-31 Zafgen Inc Methods of treating liver diseases
WO2014071369A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Zafgen, Inc. Tricyclic compounds for use in the treatment and/or control of obesity
CA2904353A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Zafgen, Inc. Methods of treating renal disease and other disorders
CN112500338A (zh) 2013-03-15 2021-03-16 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
JP6483666B2 (ja) 2013-10-14 2019-03-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 選択的に置換されたキノリン化合物
SI3057964T1 (sl) 2013-10-14 2020-03-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selektivno substituirane spojine kinolina
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
JP6699011B2 (ja) * 2014-07-04 2020-05-27 国立大学法人 東京大学 脂肪酸サロゲートを含むリゾホスファチジルセリン誘導体
EP2982667A1 (en) * 2014-08-04 2016-02-10 Fraunhofer Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Competitive PPAR-gamma antagonists
KR20170058921A (ko) 2014-10-10 2017-05-29 풀모사이드 리미티드 신규의 5,6-디하이드로-4H-벤조[b]티에노-[2,3-d]아제핀 유도체
CU24413B1 (es) 2014-12-18 2019-05-03 Bayer Pharma AG Ácidos piridil-cicloalquil-carboxílicos sustituidos útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas al dolor, y para el tratamiento o profilaxis de los síndromes del dolor, de la endometriosis, la adenomiosis y el cáncer
WO2016097761A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Pulmocide Limited 4,5-dihydro-6h-thieno[3,2-d]benzazepine derivatives and their use to treat respiratory syncytial virus (rsv) infections
CN106432255A (zh) 2015-08-11 2017-02-22 扎夫根公司 烟曲霉素醇螺环化合物和制备和使用其的方法
AR105671A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 Zafgen Inc Compuestos heterocíclicos de fumagillol y sus métodos de elaboración y uso
TW201920081A (zh) 2017-07-11 2019-06-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑的羧醯胺
US11612580B2 (en) 2017-10-16 2023-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions for inhibiting 3′ repair exonuclease 2 and methods of screening for such compositions
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
CR20220316A (es) 2019-12-06 2022-10-07 Vertex Pharma Tetrahidrofuranos sustituidos como moduladores de canales de sodio
CN117794920A (zh) 2021-06-04 2024-03-29 沃泰克斯药物股份有限公司 N-(羟烷基(杂)芳基)四氢呋喃甲酰胺作为钠通道调节剂
WO2024039864A1 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Purdue Research Foundation Protein:protein interaction inhibitors

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2059527T3 (es) * 1987-09-09 1994-11-16 Zeneca Ltd Fungicidas.
US4920133A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920132A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920131A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US5051427A (en) * 1987-11-03 1991-09-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinoline derivatives as antagonists of leukotriene D4
GB8728051D0 (en) * 1987-12-01 1988-01-06 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US4918081A (en) * 1988-06-20 1990-04-17 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene d4
JPH05213884A (ja) * 1991-06-14 1993-08-24 Upjohn Co:The 新規な４−アミノキノリン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤
US5508408A (en) 1993-09-10 1996-04-16 Ciba-Geigy Corporation Quinoline compound
EP0643045B1 (de) * 1993-09-10 2000-03-08 Novartis AG Chinolin-Verbindungen als Leukotriene Antagonisten
ES2117551B1 (es) * 1995-12-29 1999-04-01 Menarini Lab Quinolinas naftalenicas con accion antagonista de los leucotrienos, procedimiento para su preparacion y utilizacion de las mismas.
WO1997028149A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
ATE262334T1 (de) * 1996-02-02 2004-04-15 Merck & Co Inc Antidiabetisches mittel
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
AU719663B2 (en) * 1996-12-23 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
AU8559598A (en) * 1997-08-08 1999-03-01 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Gamma-type regulators for peroxisome proliferator-activated receptor
CA2306825A1 (en) * 1997-10-17 1999-04-29 Avantis Pharmaceuticals Products Inc. Therapeutic uses of quinoline derivatives
CN1208326C (zh) * 1998-04-23 2005-06-29 雷迪实验室有限公司 杂环化合物及其在医药方面的应用、其制备方法及含有它们的药物组合物
ES2287016T3 (es) 1999-04-28 2007-12-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Derivados de diaril-acido como ligandos del receptor ppar.

Also Published As

Publication number Publication date
IL145923A (en) 2007-06-17
CN1356983A (zh) 2002-07-03
NZ515087A (en) 2003-11-28
ATE323678T1 (de) 2006-05-15
HUP0200997A3 (en) 2003-03-28
HRP20010793A2 (en) 2003-02-28
EP1177176A1 (en) 2002-02-06
EE200100558A (et) 2002-12-16
HK1047098A1 (en) 2003-02-07
NO20015226L (no) 2001-12-05
US7005440B1 (en) 2006-02-28
CA2371308A1 (en) 2000-11-02
BR0010126A (pt) 2002-02-26
AU782404B2 (en) 2005-07-28
JP2002543065A (ja) 2002-12-17
AU4807000A (en) 2000-11-10
IL145923A0 (en) 2002-07-25
CN1183113C (zh) 2005-01-05
WO2000064876A1 (en) 2000-11-02
RU2278860C2 (ru) 2006-06-27
DK1177176T3 (da) 2006-08-21
CY1104899T1 (el) 2010-03-03
KR100693771B1 (ko) 2007-03-12
EP1177176B1 (en) 2006-04-19
DE60027420D1 (de) 2006-05-24
KR20020001856A (ko) 2002-01-09
YU74701A (sh) 2005-07-19
ES2261202T3 (es) 2006-11-16
HUP0200997A2 (hu) 2002-07-29
PL351470A1 (en) 2003-04-22
NO20015226D0 (no) 2001-10-25
DE60027420T2 (de) 2006-11-16
PT1177176E (pt) 2006-08-31
ZA200108800B (en) 2003-02-10
SK15522001A3 (sk) 2002-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013834A3 (cs) Deriváty kyselin se třemi arylovými zbytky jako ligandy receptorů PPAR a farmaceutické prostředky, které je obsahují
RU2267484C2 (ru) Производные диариловой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе
JP5053840B2 (ja) 代謝調節型グルタミン酸レセプタのモジュレータとしての新規アルキニル誘導体
RU2480463C1 (ru) Пиридилокси производные, полезные в качестве активатора/модулятора гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (ppar) гамма
US20110034507A1 (en) Farnesoid x receptor agonists
US20060178398A1 (en) Therapeutic compounds for treating dyslipidemic conditions
WO2007081335A1 (en) Therapeutic compounds for treating dyslipidemic conditions
US20080207685A1 (en) Heterocyclic Compounds As Modulators Of Peroxisome Proliferator Activated Receptors, Useful For The Treatment And/Or Prevention Of Disorders Modulated By A Ppar
MXPA01010788A (en) Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands