HRP20010793A2 - Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands - Google Patents

Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands

Info

Publication number
HRP20010793A2
HRP20010793A2 HR20010793A HRP20010793A HRP20010793A2 HR P20010793 A2 HRP20010793 A2 HR P20010793A2 HR 20010793 A HR20010793 A HR 20010793A HR P20010793 A HRP20010793 A HR P20010793A HR P20010793 A2 HRP20010793 A2 HR P20010793A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
substituted
methyl
image
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
HR20010793A
Other languages
English (en)
Inventor
Zaid Jayyosi
Gerard
Michael
Richard
Litao Zhang
Thomas
Anne Minnich
Mark Bobko
Robert Morris
Robert
Daniel
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Publication of HRP20010793A2 publication Critical patent/HRP20010793A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Pozadina izuma
Ovaj izum se odnosi na upotrebu derivata triarilnih kiselina i njihovih farmaceutskih pripravaka kao sredstava za vezanje PPAR ligand receptora. Sredstava za vezanje PPAR ligand receptora ovog izuma su agonisti ili antagonisti PPAR receptora.
Područje izuma
S proliferatorima peroksizoma aktivirani receptori (PPAR, e. peroxisome proliferator-activated receptors) mogu se podijeliti u tri podskupine, naime PPARα, PPARδ i PPARγ. Oni su kodirani s različitim genima (Motojima, Celi Structure and Function, 18:267-277, 1993). Osim toga, također postoje i 2 izooblika PPARγ, PPARγ1 i γ2. Ta dva proteina razlikuju se po njihovih 30 NH2-terminalnih amino kiselina i oni su rezultat drugačije upotrebe promotora i različitog pucanja mRNA (Vidal-Puig, Jimenez, Linan, Lowell, Hamann, Hu, Spiegelman, Flier, Moller J. Clin. Invest., 97; 2553-2561, 1996).
Biološki procesi modulirani s PPAR su oni koji su modulirani s receptorima ili s kombinacijama receptora, a koji su reakcije na ovdje opisane PPAR receptor ligande. Ti procesi uključuju na primjer transport lipida u plazmi i katabolizam masnih kiselina, regulaciju inzulinske osjetljivosti i razinu glikoze u krvi, i koji su uključeni u hipoglikemiju/hiperinzulinizam (koji je posljedica, na primjer, nenormalne funkcije beta stanica pankreasa, tumora koji izlučuju inzulin i/ili autoimunosne hipoglikemije zbog previše antitijela prema inzulinu, inzulin receptoru ili zbog antitijela koja stimuliraju beta stanice pankreasa), diferencijaciju makrofaga koja dovodi do stvaranja aterosklerotičkog plaka, upalne reakcije, karcinogenezu, hiperplaziju, diferencijaciju adipocita.
Debljina je prekomjerna akumulacija adipoznog tkiva. Noviji radovi na tom području pokazuju da PPARγ ima središnju ulogu u ekspresiji i diferencijaciji adipocitnog gena. Suvišak adipoznog tkiva je povezan s razvojem ozbiljnih medicinskih stanja kao što su, na primjer, dijabetes melitus koji ne ovisi o inzulinu (NIDDM), hipertenzija, koronarna arterijska bolest, hiperlipidemijska debljina i neke malignacije. Adipocit može također utjecati na homeostazu glukoze proizvodnjom tumorskog nekroznog faktora (TNFα) i drugih molekula.
O inzulinu neovisan dijabetes melitus (NIDDM), ili tip II dijabetesa, je mnogo češći oblik dijabetesa, pri čemu 90-95% hiperglikemičnih pacijenata imaju tu vrstu dijabetesa. Čini se da je kod NIDDM smanjenje mase β-stanica pankreasa uzrok različitih defekata u izlučivanju inzulina ili u smanjenju osjetljivosti tkiva prema inzulinu. Simptomi tog oblika dijabetesa obuhvaćaju umor, često uriniranje, žeđ, zamagljen vid, česte infekcije i sporo zacjeljivanje rana, dijabetičko oštećenje živaca i renalnu bolest.
Rezistencija prema metaboličkom djelovanju inzulina je jedna od ključnih značajki dijabetesa koji ne ovisi o inzulinu (NIDDM). Inzulinsku rezistenciju karakterizira pogoršano uzimanje i trošenje glukoze u ciljnim organima osjetljivim prema inzulinu, na primjer, adipocitima i mišićima kostura, i pogoršana inhibicija hepatitičkog izlučivanja glukoze. Funkcionalna inzulinska deficijencija i nedostatak inzulina za potiskivanje hepatičkog izlučivanja glukoze ima za posljedicu učvršćenje hiperglikemije. β stanice pankreasa kompenziraju inzulinsku rezistenciju izlučivanjem povećane količine inzulina. Međutim, β stanice ne mogu održavati tu visoku proizvodnju inzulina, i eventualno, s glukozom inducirano izlučivanje inzulina opada, što dovodi do pogoršanja homeostaze glukoze i zatim do razvoja vidljivog dijabetesa.
Hiperinzulinemija je također povezana s inzulinskom rezistencijom, hipertrigliceridemijom i povišenom koncentracijom lipoproteina niske gustoće u plazmi. Povezanost inzulinske rezistencije i hiperinzulinemije s tim metaboličkim poremećajima nazvana je "sindrom X" i ona je bila čvrsto povezana s povećanom opasnošću od hipertenzije i koronarne arterijske bolesti.
U struci je poznato da se metformin upotrebljava za liječenje dijabetesa kod ljudi (US patent br. 3,174.901). Metformin djeluje primarno tako da smanjuje proizvodnju glukoze u jetri. Zna se da Troglitazon® djeluje primarno tako da pojačava sposobnost kosturnih mišića da reagiraju na inzulin i uzimaju glukozu. Poznato je da se kombinirana terapija koja uključuje metformin i troglitazon može primijeniti za liječenje nenormalnosti povezanih s dijabetesom (DDT 3:79-88, 1998).
Nađeno je da PPARγ aktivatori, posebno Troglitazon®, kod liposarkoma, tumora sala (PNAS 96:3951-3956, 1999) pretvaraju kancerozno tkivo u normalne stanice. Osim toga, preporučeno je da se PPARγ aktivatori mogu upotrijebiti za liječenje raka dojke i debelog crijeva (PNAS 95:8806-8811, 1998, Nature Medicine 4:1046-1052. 1998).
Osim toga, PPARγ aktivatori, na primjer Troglitazone®, su bili uključeni u liječenje sindroma policističkog ovarija (PCO). Taj sindrom kod žena je karakteriziran kroničnom anovulacijon i hiperandrogenizmom. Žene s tim sindromom imaju često inzulinsku rezistenciju i povećanu opasnost od razvoja dijabetesa melitura koji ne ovisi o inzulinu (Dunaif, Scott, Finegood, Quintana, Whitcomb, J. Clin. Endocrinol, Metab., 81:3299, 1996.
Osim toga, u novije vrijeme je otkriveno da PPARγ aktivatori povisuju proizvodnju progesterona i inhibiraju steroidogenezu u kulturama granuloznih stanica i zbog toga se mogu upotrijebiti za liječenje klimakterija (United States patent 5,814,647, Urban et at., 29. septembar, 1998. g.; B. Lohrke et al. Journal of Endocrinology, 159, 429-39, 1998). Klimakterij je definiran kao sindrom endokrine, somatske i psihološke promjene koja se pojavljuju na kraju reproduktivnog perioda kod žena.
Peroksizomi su stanične organele čija uloga je suzbijanje redoks potencijala i oksidativnog udara stanica metaboliziranjem raznih osnovnih tvari kao što je vodikov peroksid. S oksidativnim udarom su povezani brojni poremećaji. Na primjer, upalna reakcija na ozljedu tkiva, patogeneza emfizema, s ishemijom povezane ozljede organa (udar), s doksorubicinom inducirana kardijalna ozljeda, s lijekovima inducirana hepatotoksičnost, ateroskleroza i hiperoksične ozljede pluća, od kojih je svaka povezana s proizvodnjom reaktivnih vrsta kisika i promjenom redukcijskog učina stanice. Zbog toga se misli da PPARγ aktivatori koji, između ostalog, reguliraju redoks potencijal i oksidativne udare u stanicama, mogu biti učinkoviti u liječenju tih poremećaja (Poynter et al., J. Biol. Chem. 273, 32833-41, 1998).
Također je otkriveno da PPARα agonisti inhibiraju s NFKB posredovanu transkripciju i da time moduliraju razne upalne reakcije kao što je inducirajuća sintaza dušikovog oksida (e. nitric oxide synthase, NOS) i staze enzima ciklookisigenaze 2 (COX-2) (Pineda-Torra, I. et al., 1999, Curr. Opinion in Lipidology, 10, 151-9) i stoga se mogu upotrijebiti u terapeutskoj intervenciji kod velikog broja upalnih bolesti i drugih patologija (Colville-Nash.et al., Journal of Immunology, 161, 978-84, 1998; Staels et al., Nature, 393, 790-3, 1998).
Proliferatori peroksizoma aktiviraju PPAR, koji sa svoje strane djeluje kao faktor transkripcije i uzrokuje diferencijaciju, rast stanica i proliferaciju peroksizoma. Također se misli da PPAR aktivatori imaju ulogu u hiperplaziji i karcinogenezi kao i u mijenjanju enzimskih sposobnosti stanica životinja, kao što su stanice glodavaca, međutim čini se da ti PPAR aktivatori imaju minimalni negativan učinak u ljudskim stanicama (Green, Biochem. Pharm. 43(3):393, 1992). Aktivacija PPAR-a ima za posljedicu brzi porast gama glutamil transpeptidaze i katalaze.
PPARa se aktivira s brojnim masnim kiselinama srednjeg i dugačkog lanca i uključen je u stimuliranu β oksidaciju masnih stanica u tkivima kao što su jetra, srce, mišići kostura i smeđe adipozno tkivo (Isseman i Green, gore; Beck et al., Proc. R. Soc. Lond., 247:83-87, 1992; Gottlicher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4653-4657, 1992). Farmakološki PPARα aktivatori, na primjer, fenofibrat, klofibrat, genfibrozil i bezafibrat su također uključeni u važnu redukciju triglicerida u plazmi zajedno s umjerenom redukcijom LDL holesterola, i oni se posebno upotrebljavaju za liječenje hipertrigliceridemije, hiperlipidemije i debljine. Poznato je također da je PPARα uključen u upalne poremećaje (Schoonjans, K., Current Opionion in Lipidology, 8, 159-66, 1997).
Humani nuklearni receptor PPARδ bio je kloniran iz cDNA knjižnice humanih stanica osteosarkoma i potpuno su ga opisali A. Schmidt et al. u Molecular Endocrinology, 6:1634-1641 (1992), čiji sadržaj je ovdje uvršten kao literatura. Treba spomenuti da se PPARδ u literaturi navodi također i kao PPARβ i kao NUC1, i svaki od tih naziva odnosi se na isti receptot. Na primjer, u A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: str. 1634-1641, 1992, receptor se spominje kao NUC1. PPARδ je opažen u obje vrste tkiva, naime u embriju i u tkivu odraslih. Za taj receptor je bilo objavljeno da je uključen u regulaciju ekspresije nekih gena specifičnih za debljinu, i on ima ulogu u adipogenskim procesima (Amri, E. et al., J. Biol. Chem. 270, 2367-71, 1995).
Zna se da aterosklerotičku bolest uzrokuju brojni faktori, na primjer, hipertenzija, dijabetes, niska razina lipoproteina visoke gustoće (HDL) i visoka razina lipoproteina niske gustoće (LDL). Pored smanjenja opasnosti djelovanjem na koncentracije lipida u plazmi i drugih opasnih faktora, PPARα agonisti pokazuju izravne ateroprotektivne učinke (Frick, M. H., et al. 1997, Circulation 96;2137-2143, de Faire, et al., 1997, Cardiovasc. Drugs Ther. 11 Suppl. 1:257-63:257-263).
U novije vrijeme je otkriveno da se PPARδ agonisti mogu upotrijebiti za podizanje HDL razina i zbog toga se mogu upotrijebiti za liječenje aterosklerotičnih bolesti. (Leibowitz et al.; W0/9728149). Aterosklerotične bolesti uključuju vaskularnu bolest, koronarnu srčanu bolest, cerebrovaskularnu bolest i bolest perifernih žila.
Koronarna srčana bolest uključuje CHD smrt, miokardijalni infarkt i koronarnu revaskularizaciju. Cerebrovaskularna bolest obuhvaća ishemijski ili hemoralgijski udar i prolazne ishemijske napade.
PPARγ podtipovi su uključeni u aktiviranje diferencijacije adipocita i oni nisu uključeni u stimulaciju proliferacije peroksizoma u jetri. Aktivacija PPARγ je uključena u diferencijaciju adipocita preko aktivacije ekspresije gena specifičnog za adipocit (Lehmann, Moore, Smith-Oliver, Wilkison, Willson, Kliewer, J. Biol. Chem., 270:12953-12956, 1995). DNA sekvence za PPARy receptore su opisali Elbrecht et al., u BBRC 224:431-437 (1996). Iako proliferatori peroksizoma, uključiv fibrate i masne kiseline, aktiviraju transkripcijsko djelovanje PPAR-a, samo su derivati prostaglandina J2, kao što je metabilit arahidoničke kiseline 15-deoksi-delta12, 14-prostaglandin J2 (15d-PGJ2), bili identificirani kao prirodni ligandi specifični za PPARγ podtip, koji također veže tiazolidindione. Taj prostaglandin aktivira adipogenezu ovisnu o PPARγ, ali PPARα aktivira samo pri visokim koncentracijama (Forman, Tontonoz, Chen, Brun, Spiegelman, Evans, Celi, 83:803-812, 1995; Kliewer, Lenhard, Wilson, Patel, Morris, Lehman, Celi, 83:813-819, 1995). To je daljnji dokaz da se podtipovi porodice PPAR-a međusobno razlikuje po njihovim farmakološkim reakcijama prema ligandima.
Mislilo se je da bi spojevi koji aktiviraju obadva, PPARα i PPARγ, trebali biti jaki hipotrigliceridemijski lijekovi, koji bi se mogli upotrijebiti za liječenje dislipidemije povezane s aterosklerozom, dijabetesa melitusa koji ne ovisi o inzulinu, sindroma X (Staels, B. et al., Cur. Pharm. Des., 3 (1), 1-14 (1997)) i porodične kombinirane hiperlipidemije (e. familial combined hyperlipidemia, FCH). Sindrome X je sindrom karakteriziran s početnim stanjem rezistencije prema inzulinu, nastankom hiperinzulinemije, dislipidemije i pogoršanom tolerancijom glukoze, što može napredovati do dijabetesa melitura koji ne ovisi o inzulinu (tipe II dijabetesa), koji je karakteriziran s hiperglikemijom. FCH je karakterizirana s hiperholesterolemijom i hipertrigliceridemijom kod istog pacijenta i porodice.
Predloženi izum odnosi se na nizove spojeva koji se mogu upotrijebiti za moduliranje PPAR receptora, kao i na brojne druge farmaceutske upotrebe koje su s tim povezane.
Sažetak izuma
Ovim izumom su dati novi aromatski spojevi i s njima proizvedeni farmaceutski pripravci koji vežu PPAR ligand receptore, i koji se mogu upotrijebiti kao agonisti ili antagonisti PPAR receptora. Izum također obuhvaća otkriće novih upotreba za već poznate spojeve.
Spojevi koji je upotrebljavaju prema izumu, uključiv nove spojeve predloženog izuma, jesu spojevi formule I
[image]
u kojoj
[image]
neovisno predstavljaju aril, fuzionirani arilcikloalkenil, fuzionirani arilcikloalkil, fuzionirani arilheterociklenil, fuzionirani arilhetero-ciklil, heteroaril, fuzionirani heteroaril-cikloalkenil, fuzionirani heteroarilcikloalkil, fuzionirani heteroaril-heterociklenil ili fuzionirani heteroaril-heterociklil;
A je -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR13-, -C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R15)-, -N(R14)C(O)N(R15)-, -C(R14)=N-, kemijska veza,
[image]
B je -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR17-, kemijska veza, etinilen, -C(O)-, -N(R18)C(O)- ili -C(O)NR18-;
D je -O-, -S-, -NR19-, kemijska veza, etinilen, -N(R20)C(O)-, -C (O)- ili -C(O)N(R20)-;
E je kemijska veza ili etilenska skupina;
a je 0-4;
b je 0-4;
c je 0-4;
d je 0-5;
e je 0-4;
f je 0-6;
g je 1-4:
h je 1-4;
R1, R3, R5, R7, R9 i R11 su neovisno vodik, halogen, alkil, karboksil, alkoksikarbonil ili aralkil;
R2, R4, R6, R6, R10 i R12 su neovisno -(CH2)q-X;
q je 0-3;
X je vodik, halogen, alkil, alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, heteroaralkil, hidroksi, alkoksi, aralkoksi, heteroaralkoksi, karboksil, alkoksikarbonil, tetrazolil, acil, acil-HNSO2-, -SR23, Y1Y2N- ili Y3Y4NCO-;
Y1 i Y2 su neovisno vodik, alkil, aril, aralkil ili heteroaralkil, ili jedan od Y1 i Y2 je vodik ili alkil, a drugi od Y1 i Y2 je acil ili aroil;
Y3 i Y4 su neovisno vodik, alkil, aril, aralkil ili heteroaralkil;
Z je R21O2C-, R21OC, ciklo-imid, -CN, R21O2SHNCO-, R21O2SHN-, (R21)2NCO-, R21O-2,4-tiazolidindionil ili tetrazolil; i
R19 i R21 su neovisno vodik, alkil, aril, cikloalkil, ili aralkil;
R13, R17, R19 i R23 i R23 su neovisno R22OC-, R22NHOC-, vodik, alkil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterociklil, heteroaralkil ili aralkil;
R14, R15, R16, R18 i R20 su neovisno vodik, alkil, aralkil, karbonil ili alkoksikarbonil;
ili R14 i R15, uzeti zajedno s ugljikovim i dušikovim atomima preko kojih su povezani, tvore 5 ili 6-članu azaheterociklilnu skupina; ili
ako a je 2-4, tada vicinalni radikali R1, uzeti zajedno s ugljikovim atomima na koje su radikali R1 povezani, tvore etilensku skupinu; ili
ako b je 2-4, tada vicinalni radikali R3, uzeti zajedno s ugljikovim atomima na koje su radikali R3 povezani, tvore etilensku skupinu; ili
ako c je 2-4, tada vicinalni radikali R5, uzeti zajedno s ugljikovim atomima na koje su radikali R5povezani, tvore etilensku skupinu; ili
ako d je 2-5, tada vicinalni radikali R7, uzeti zajedno s ugljikovim atomima na koje su radikali R7povezani, tvore etilensku skupinu; ili
ako e je 2-4, tada vicinalni radikali R9, uzeti zajedno s ugljikovim atomima na koje su radikali R9 povezani, tvore etilensku skupinu; ili
ako f je 2-6, tada vicinalni radikali R11, uzeti zajedno s ugljikovim atomima na koje su radikali R11 povezani, tvore etilensku skupinu; ili
R22 je vodik, alkil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterociklil, heteroaralkil ili aralkil; ili
njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihovi N-oksidi, hidrati ili njihovi solvati.
Opis izuma u pojedinostima
Kako se rabe gore i kroz opis, ako nije navedeno drugačije, podrazumijeva se da slijedeći pojmovi imaju slijedeća značenja:
Definicije
U predloženom opisu, pojam "spojevi koji se upotrebljavaju prema izumu" i ekvivalentni izrazi, znače da su obuhvaćeni spojevi opće formule (I) opisani kao gore, a gdje to smisao dozvoljava taj izraz uključuje također i njihove predlijekove, farmaceutski prihvatljive soli i solvate, npr. hidrate. Slično tome, navođenje intermedijata, bez obzira jesu li oni ili nisu predmet patentnih zahtjeva, obuhvaća i njihove soli i solvate, tamo gdje je to smisao dozvoljava. Zbog jasnoće, posebni slučajevi, gdje to smisao dozvoljava, su ponekad navedeni u tekstu, ali ti slučajevi su posve ilustrativni i nije im svrha isključenje drugih slučajeva ako to smisao dozvoljava.
"Predlijek" je spoj koji se in vivo može prevesti metabolički (npr. hidrolizom) u spoj formule (I), uključiv i njegove N-okside. Na primjer ester spoja formule (I) koji sadrži hidroksi skupinu može se prevesti hidrolizom in vivo u izvornu molekulu. Alternativno, ester spoja formule (I) koji sadrži karboksi skupinu može se prevesti hidrolizom in vivo u izvornu molekulu.
"Pacijent" obuhvaća oboje, čovjeka i druge sisavce.
"Kemijska veza" znači izravnu jednostruku vezu između atoma.
"Acil" znači skupinu H-CO- ili skupinu alkil-CO- gdje je alkilna skupina kao ovdje opisana. Prednosne acilne skupine sadrže niži alkil. Primjeri acilnih skupina uključuju formil, acetil, propanoil, 2-metilpropanoil/ butanoil i palmitoil.
"Alkenil" znači alifatsku ugljikovodičnu skupinu koja sadrži dvostruku vezu ugljik-ugljik i koja može imati ravan ili razgranati lanac od otprilike 2 do otprilike 15 ugljikovih atoma. Prednosne alkenilne skupine imaju u lancu 2 do otprilike 12 ugljikovih atoma i još bolje otprilike 2 do otprilike 4 ugljikova atoma u lancu. Razgranat znači da je jedna ili je više nižih alkilnih skupina kao što je metil, etil ili propil povezano na linearni alkenilni lanac. "Niži alkenil" znači otprilike 2 do otprilike 4 ugljikova atoma u lancu, koji može biti ravan ili razgranat. Alkenilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednom ili više halo skupina. Primjeri alkenilnih skupina uključuju etenil, propenil, n-butenil, i-butenil, 3-metilbut-2-enil, n-pentenil, heptenil, oktenil i decenil.
"Alkoksi" znači skupinu alkil-0- u kojoj je alkilna skupina kao ovdje opisana. Primjeri alkoksi skupina uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi i heptoksi.
"Alkoksikarbonil" znači skupinu alkil-O-CO- u kojoj je alkilna skupina definirana kao ovdje. Primjeri alkoksi-karbonilnih skupina uključuju metoksikarbonil, etoksi-karbonil ili t-butiloksikarbonil.
"Alkil" znači alifatsku ugljikovodičnu skupinu koja može biti ravna ili razgranata i koja može imati u lancu otprilike 1 do otprilike 20 ugljikovih atoma. Prednosne alkilne skupine imaju u lancu 1 do otprilike 13 ugljikovih atoma. Razgranata znači da je jedna ili je više nižih alkilnih skupina kao što je metil, etil ili propil povezano na linearni alkilni lanac. "Niži alkil" znači otprilike 1 do otprilike 4 ugljikova atoma u lancu, koji može biti ravan ili razgranat. Alkil je prema potrebi supstituiran s jednim ili više "supstituenata za alkilnu skupinu" koji mogu biti jednaki ili različiti i uključuju halogen, karboksi, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, hetero-ciklenil, aril, alkoksi, alkoksikarbonil, aralkoksi-karbonil, heteroaralkoksikarbonil, Y1Y2NCO-, gdje Y1 i Y2 neovisno predstavljaju vodik, alkil, aril, aralkil ili heteroaralkil, ili T1 i Y2 uzeti zajedno s dušikovim atomom, na koji su povezani Y1 i Y2, tvore heterociklil. Primjeri alkilnih skupina uključuju metil, trifluormetil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, t-butil, n-pentil i 3-pentil. Prednosno, supstituent za alkilnu skupinu je odabran iz skupine koju čine acil, halo, karboksi, karboksimetil, metoksikarboniletil, benziloksikarbonilmetil i piridilmetiloksikarbonilmetil i alkoksikarbonil.
"Alkilsulfinil" znači skupinu alkil-SO- u kojoj je alkilna skupina definirana kao gore. Prednosne su one skupine u kojima je alkilna skupina niži alkil.
"Alkilsulfonil" znači skupinu alkil-SO2- u kojoj je alkilna skupina definirana kao gore. Prednosne su one skupine u kojima alkilna skupina je niži alkil.
"Alkiltio" znači skupinu alkil-S- u kojoj je alkilna skupina definirana kao gore. Primjeri alkiltio skupina uključuju metiltio, etiltio i-propiltio i heptiltio.
"Aralkoksi" znači skupinu alkil-O- u kojoj je aralkilna skupina definirana kao ovdje. Primjeri aralkoksi skupina uključuju benziloksi i 1- i 2-naftalenmetoksi.
"Aralkoksikarbonil" znači aralkil-O-CO- skupina u kojoj je aralkilna skupina definirana kao ovdje. Primjer aralkoksikarbonilne skupine je benziloksikarbonil.
"Aralkil" znači aril-alkilnu skupinu u kojoj su arilna i alkilna skupina definirane kao ovdje. Prednosne aralkilne skupine sadrže nižu alkilnu skupinu. Primjeri aralkilnih skupina uključuju benzil, 2-fenetil i naftalenmetil.
"Aralkilsulfonil" znači skupinu aralkil-SO2- u kojoj je aralkilna skupina definirana kao ovdje.
"Aralkilsulfinil" znači skupinu aralkil-SO- gdje je aralkilna skupina definirana kao ovdje.
"Aralkiltio" znači skupinu aralkil-S- gdje je aralkilna skupina definirana kao ovdje. Primjer aralkiltio skupine je benziltio.
"Aroil" znači skupinu aril-CO- u kojoj je arilna skupina definirana kao ovdje. Primjeri arilnih skupina uključuju benzoil i 1- i 2-naftoil.
"Aril" znači aromatski monociklički ili multiciklički prstenasti sistem koji ima otprilike 6 do otprilike 14 ugljikovih atoma, prednosno otprilike 6 do otprilike 10 ugljikovih atoma. Aril je prema potrebi supstituiran s jednim ili više "supstituenata za prstenasti sistem" koji mogu biti jednaki ili različiti i definirani su kao ovdje. Primjeri arilnih skupina uključuju fenil, naftil, supstituirani fenil i supstituirani naftil.
"Arildiazo" znači skupinu aril-diazo- u kojoj su arilna i diazo skupina definirane kao ovdje.
"Fuzionirani arilcikloalkenil" znači fuzionirani aril i cikloalkenil koji su definirani kao ovdje. Prednosni fuzionirani arilcikloalkenili su oni u kojima njihov aril je fenil i cikloalkenil ima otprilike 5 do otprilike 6 atoma u prstenu. Fuzionirana arilcikloalkenilna skupina može biti vezana na ostatak spoja s bilo kojim atomom fuzioniranog sistema prikladnog za takovo vezanje. Fuzionirani arilcikloalkenil može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više supstituenaza za prstenasti sistem, pri čemu je supstituent za prstenasti sistem definiran kao ovdje. Primjeri fuzioniranih arilciklo-alkenilnih skupina uključuju 1,2-dihidronaftilenil; indenil; 1,4-naftokinonil i slično.
"Fuzionirani arilcikloalkil" znači fuzionirani aril i cikloalkil koji su definirani kao ovdje. Prednosni fuzionirani arilcikloalkili su oni u kojima njihov aril je fenil i cikloalkil sadrži otprilike 5 do 6 atoma u prstenu. Fuzionirana arilcikloalkilna skupina može biti vezana na ostatak spoja s bilo kojim atomom fuzioniranog sistema prikladnog za takovog vezanje. Fuzionirani arilcikloalkil može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više supstituenata za prstenasti sistem, pri čemu je "supstituent za prstenasti sistem" definiran kao ovdje. Primjeri fuzioniranih arilcikloalkilnih skupina uključuju 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilenil; 1,4-dimetil-2,3-dihidro-naftalenil; 2,3-dihidro-1,4-naftokinonil, α-tetralonil, β-tetralonil i slično.
"Fuzionirani arilheterociklenil" znači fuzionirani aril i heterociklenil pri čemu su arilna i heterociklenilna skupina definirane kao ovdje. Prednosne fuzionirane aril-heterociklenilne skupine su one u kojima njihov aril je fenil i heterociklenil ima otprilike 5 do otprilike 6 atoma u prstenu. Fuzionirana arilheterociklenilna skupina može biti povezana na ostatak spoja s bilo kojim atomom fuzioniranog sistema prikladnog za takovo vezanje. Oznaka aza, oksa ili tia kao prefiks ispred heterociklenilnog dijela fuzioniranog arilheterociklenila znači da je u prstenu prisutan atom dušika, kisika ili sumpora. Fuzionirani arilheterociklenil može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više supstituenata za prstenasti sistem, pri čemu je "supstituent za prstenasti sistem" definiran kao ovdje. Dušikov atom fuzioniranog aril-heterociklenila može biti bazičan dušikov atom. Dušikov ili sumporni atom heterociklenilnog dijela fuzioniranog aril-heterociklenila je također prema potrebi oksidiran u odgovarajući N-oksid, S-oksid ili S,S-dioksid. Primjeri fuzioniranog aril-heterociklenila uključuju 3H-indolinil, 2 (1H)kinolinonil, 4-okso-1,4-dihidrokinolinil, 2H-1-oksoizokinolil, 1,2-dihidrokinolinil, (2H)kinolinil N-oksid, 3,4-dihidrokinolinil, 1,2-dihidroizokinolinil, 3,4-dihidroizokinolinil, kromonil, 3,4-dihidroizokinoksalinil, 4-(3H)kinazolinonil, 4H-kromen-2-il i slično. Prednosno, 2(IH)kinolinonil, 1,2-dihidrokinolinil, (2H)kinolinil N-oksid ili 4-(3H)kinazolinonil.
"Fuzionirani arilheterociklil" znači fuzionirani aril i heterociklil, pri čemu su arilna i heterociklina skupina definirane kao ovdje. Prednosni fuzionirani arilhetero-ciklili su oni u kojima njihov aril je fenil i heterociklil sadrži otprilike 5 do otprilike 6 atoma u prstenu. Fuzionirani arilheterociklil može biti povezan na ostatak spoja s bilo kojima atomom fuzioniranog sistema koji je prikladan za takovo vezanje. Oznaka aza, oksa ili tia kao prefiks ispred heterociklilnog dijela fuzioniranog aril-heterociklila znači da je dušik, kisik ili sumporni atom prisutan kao atom prstena. Fuzionirana aril-heterociklilna skupina može biti prema potrebi supstituirana s jednim ili više supstituenata za prstenasti sistem, pri čemu je "supstituent za prstenasti sistem" definiran kao ovdje. Dušikov atom fuzioniranog arilheterociklila može biti bazičan dušikov atom. Dušikov ili sumporni atom hetero-cikililnog dijela fuzioniranog arilheterociklila je također prema potrebi oksidiran u odgovarajući N-oksid, S-oksid ili S, S-dioksid. Primjeri fuzioniranih arilheterociklilnih prstenastih sistema uključuju indolinil, o-benzojev sulfidimil, 4-kromanil, oksindol, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, 1H-2,3-dihidro-izoindol-2-il,2,3-dihidrobenz[f]izoindol-2-il, 1,2,3,4-tetrahidrobenz[g]izokinolin-2-il, kromanil, izokromanonil 2,3-dihidrokromonil, 1,4-benzodioksan, 1,2,3,4-tetrahidro-kinoksalinil i slično. Prednosno, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinoksalinil i 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil.
"Ariloksi" znači skupinu aril-O- u kojoj je arilna skupina definirana kao ovdje. Primjeri ovih skupina uključuju fenoksi i 2-naftiloksi.
"Ariloksikarbonil" znači skupinu aril-O-CO- u kojoj je arilna skupina definirana kao ovdje. Primjeri ariloksi-karbonilnih skupina uključuju fenoksikarbonil i naftoksi-karbonil.
"Arilsulfonil" znači skupinu aril-SO2- u kojoj je arilna skupina definirana kao ovdje.
"Arilsulf inil//r znači skupinu aril-SO- u kojoj je arilna skupina definirana kao ovdje.
"Ariltio" znači skupinu aril-S- u kojoj je arilna skupina definirana kao ovdje. Primjeri ariltio skupina uključuju feniltio i naftiltio.
"Karbamoil" je skupinu NH2-CO-.
"Karboksi" znači skupinu HO(O)O (skupinu karboksilne kiseline).
Smatra se da izraz "spojevi izuma" i ekvivalentni izrazi obuhvaćaju spojeve opće formule (I) opisane kao gore, pri čemu taj izraz uključuje predlijekove, farmaceutski prihvatljive soli i solvate, npr. hidrate, tamo gdje to smisao dozvoljava. Također, smatra se da navođenje intermedijata, bez obzira jesu li oni sami predmet patentnih zahtjeva ili nisu, obuhvaća njihove soli i solvate gdje to smisao dozvoljava. Zbog jasnoće, posebni slučajevi gdje to smisao dozvoljava su ponekad navedeni u tekstu, ali ti slučajevi su čisto ilustrativni i nije im svrha isključiti druge slučajeve ako to smisao dozvoljava.
"Cikloalkoksi" znači skupinu cikloalkil-O- pri čemu je cikloalkilna skupina definirana kao ovdje. Primjeri cikloalkoksi skupina uključuju ciklopentiloksi i cikloheksiloksi.
"Cikloalkenil" znači nearomatski mono- ili multiciklički prstenasti sistem koji ima otprilike 3 do otprilike 10 ugljikovih atoma, prednosno otprilike 5 do otprilike 10 ugljikovih atoma i koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljik-ugljik. Prednosne veličine prstena ovog sistema uključuju otprilike 5 do otprilike 6 atoma u prstenu. Cikloalkenil je prema potrebi supstituiran s jednim ili više "supstituenata za prstenasti sistem" koji mogu biti jednaki ili različiti. Primjeri monocikličkih cikloalkenila uključuju ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i slično. Primjer multicikličkog ciklo-alkenila je norbornilenil.
"Cikloalkil" znači nearomatski mono- ili multiciklički prstenasti sistem koji ima otprilike 3 do otprilike 10 ugljikovih atoma, prednosno otprilike 5 do otprilike 10 ugljikovih atoma. Prednosne veličine prstena prstenastog sistema uključuju otprilike 5 do otprilike 6 atoma u prstenu. Cikloalkil je prema potrebi supstituiran s jednim ili više "supstituenata za prstenasti sistem" koji mogu biti jednaki ili različiti i definirani su kao ovdje. Primjeri monocikličkih cikloalkila uključuju ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i slično. Primjeri multicikličkih cikloalkila uključuju 1-dekalin, norbornil, adamant-(1- ili 2-)il i slično.
"Cikloalkilen" znači dvovalentnu, zasićenu karbocikličku skupinu koja ima otprilike 3 do otprilike 6 ugljikovih atoma. Prednosne cikloalkilenske skupine uključuju 1,1-, 1,2-, 1,3- i 1-4-cis ili trans-cikloheksilen, 1,1-, 1,2- i 1,3-ciklopentilen.
"Ciklo-imid" znači spoj formule
[image]
Ciklo-imidna skupina može biti povezana na osnovnu molekulu preko ugljikovog atoma ili dušikovog atoma karbamoilne skupine. Primjer imidne skupine je N-ftalimid.
"Diazo" znači dvovalentni radikal -N=N-.
"Halo" znači fluor, klor, brom ili jod. Prednosni su fluor, klor i brom, ponajbolje fluor i klor.
"Heteroaralkil" znači skupinu heteroaril-alkil- u kojoj su heteroarilna i alkilna skupina definirane kao ovdje. Prednosni heteroaralkili sadrže nižu alkilnu skupinu. Primjeri heteroaralkilnih skupina uključuju tienilmetil, piridilmetil, imidazolilmetil i pirazinil-metil.
"Heteroaralkiltio" znači skupinu heteroaralkil-S- u kojoj je heteroaralkilna skupina definirana kao ovdje. Primjer heteroaralkiltio skupine je 3-piridinpropantiol.
"Heteroaralkoksi" znači skupinu heteroaralkil-O- u kojoj je heteroaralkilna skupina definirana kao ovdje. Primjer heteroaralkoksi skupine je 4-piridilmetiloksi.
"Heteroaroil" znači skupinu heteroaril-CO- u kojoj je heteroarilna skupina definirana kao ovdje. Primjeri hetero-arilnih skupina uključuju tiofenoil, nikotinoil, pirol-2-ilkarbonil, 1- i 2-naftoil i piridinoil.
"Heteroarildiazo" znači skupinu heteroaril-diazo- u kojoj su heteroarilna i diazo skupina definirane kao ovdje. "Heteroaril" znači aromatski monociklički ili multiciklički prstenasti sistem koji ima otprilike 5 do otprilike 14 ugljikovih atoma, prednosno otprilike 5 do otprilike 10 ugljikovih atoma, u kojem je najmanje jedan od ugljikovih atoma prstenastog sistema zamijenjen s hetero atomom, tj. on je različit od ugljika, na primjer dušik, kisik ili sumpor. Prstenasti sistemi prednosnih veličina prstena uključuju otprilike 5 do otprilike 6 atoma prstena. Heteroarilni prsten je prema potrebi supstituiran s jednim ili više "supstituenata za prstenasti sistem" koji mogu biti jednaki ili različiti i definirani su kao ovdje. Oznaka aza, oksa ili tia kao prefiks ispred heteroarila znači da je prisutan dušik, kisik ili atom sumpora kao atom prstena. Dušikiv atom heteroarila može biti bazični dušikov atom i također može biti prema potrebi oksidiran u odgovarajući N-oksid. Primjeri heteroarilnih i supstituiranih heteroarilnih skupina uključuju pirazinil, tienil, izotiazolil, oksazolil, pirazolil, cinolinil, pteridinil, benzofuril, furazanil, pirolil, 1,2,4-oksadiazoili, benzoksazol, 1,2,4-tiadiazolil, piridazinil, indazolil, kinoksalinil, ftalazinil, imidazo[1,2-a]piridin, imidazo[2,1-b]tiazolil, benzofurazanil, azaindolil, benz-imidazolil, benzotienil, tienopiridil, tienopirimidil, pirolopiridil, imidazopiridil, naftiridinil, benzoazaindol, 1,2,4-triazinil, benzotiazolil, furil, imidazolil, indolil, izoindolil, indolizinil, izoksazolil, izokinolinil, izotiazolil, oksadiazolil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, piridil, pirimidinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, l,3,4-tiadiazolil, tiazolil, tienil i triazolil. Prednosne heteroarilne i supstituirane heteroarilne skupine uključuju kinolinil, indazolil, indolil, kinazolinil, piridil, pirimidinil, furil, benzotiazolil, benzoksazol, benzofuril, kinoksalinil, benzimidazolil, 1,2,4-oksadiazolil, benzotienil i izokinolinil.
"Fuzionirani heteroarilcikloalkenil" znači fuzioniranu heteroarilnu i cikloalkenilnu skupinu u kojoj su heteroarilne i cikloalkenilne skupine definirane kao ovdje. Prednosni fuzionirani heteroarilcikloalkenili su oni u kojima je njihov heteroarilni dio fenil, a cikloalkenil ima otprilike 5 do otprilike 6 atoma u prstenu. Fuzionirani heteroarilcikloalkenil može biti povezan s ostakom spoja preko bilo kojeg atoma fuzioniranog sistema koji je prikladan za takovo vezanje. Oznaka aza, oksa ili tia kao prefiks ispred heteroarilnog dijela fuzioniranog heteroarilcikloalkenila znači da je prisutan dušik, kisik ili sumporni atom kao atom prstena. Fuzionirani heteroarilcikloalkenil može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više supstituenata za prstenasti sistem, pri čemu je "supstituent za prstenasti sistem" definiran kao ovdje. Dušikov atom fuzioniranog heteroarilcikloalkenila može biti bazični dušikov atom. Dušikov atom heteroarilnog dijela fuzioniranog heteroarilcikloalkenila može također biti prema potrebi oksidiran u odgovarajući N-oksid. Primjeri fuzioniranih heteroarilcikloalkenilnih skupina uključuju 5,6-dihidrokinolil; 5,6-dihidroizokinolil; 5,6-dihidro-kinoksalinil; 5,6-dihidrokinazolinil; 4,5-dihidro-1H-benz-imidazolil; 4,5-dihidrobenzoksazolil; 1,4-naftokinolil i slično.
"Fuzionirani heteroarilcikloalkil" znači fuzionirane heteroarilnu i cikloalkilnu skupinu pri čemu su heterarilne i cikloalkilne skupine definirane kao ovdje. Prednosni fuzionirani heteroarilcikloalkili su oni u kojima se njihov heteroaril ima otprilike 5 do otprilike 6 atoma u prstenu, a cikloalkil ima otprilike 5 do 6 atoma u prstenu. Fuzionirani heteroarilcikloalkil može biti povezan s ostatkom spoja preko bilo kojeg atoma fuzioniranog sistema koji je prikladan za takovo vezanje. Oznaka aza, oksa ili tia kao prefiks ispred heteroarilnog dijela fuzioniranog heteroarilcikloalkila znači da je u prstenu prisutan dušik, kisik ili atom sumpora. Fuzionirani heteroarilcikloalkil može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više supstituenata za prstenasti sistem, pri čemu je "supstituent za prstenasti sistem" definiran kao ovdje. Dušikov atom fuzioniranog heteroarilcikloalkila može biti bazični dušikov atom. Dušikov atom heteroarilnog dijela fuzioniranog heteroarilcikloalkila može također biti prema potrebi oksidiran u odgovarajući N-oksid. Primjeri fuzioniranog heteroarilcikloalkila uključuju 5,6,7,8-tetrahidrokinolinil; 5,6,7,8-tetrahidroizokinolil; 5,6,7,8-tetrahidrokinoksalinil; 5,6,7,8-tetrahidrokinazolil; 4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzimidazolil; 4,5,6,7-tetrahidro-benzoksazolil; 1H-4-oksa-1,5-diazanaftalen-2-onil; 1,3-dihidroimidizol[4,5]piridin-2-onil, 2,3-dihidro-1,4-di-naftokinonil i slično, prednosno, 5,6,7,8-tetrahidrokinolinil ili 5,6,7,8-tetrahidroizokinolil.
"Fuzionirani heteroarilheterociklenil" znači fuzionirani heteroaril i heterociklenil pri čemu su hetero-arilne i heterociklenilne skupine definirane kao ovdje. Prednosni fuzionirani heteroarilheterociklenili su oni u kojima njihov heteroarilni dio ima otprilike 5 do otprilike 6 atoma u prstenu i heterociklenil ima otprilike 5 do otprilike 6 atoma u prstenu. Fuzionirani heteroarilheterociklenil može biti povezan s ostatkom spoja preko bilo kojeg atoma fuzioniranog sistema koji je prikladan za takovo povezivanje. Oznaka aza, oksa ili tia kap prefiks ispred heteroarilnog ili heterociklenilnog dijela fuzioniranog heteroarilheterociklenila znači da je dušik, kisik ili sumporni atom prisutan kao dio prstena. Fuzionirani heteroarilheterociklenil može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više supstituenata za prstenasti sistem, pri čemu je "supstituent za prstenasti sistem" definiran kao ovdje. Dušikov atom fuzioniranog heteroarilazaheterociklenila može biti bazičan dušikov atom. Dušik ili sumporni atom heteroarilnog ili heterociklenilnog dijela fuzioniranog heteroarilheterociklenila može također biti prema potrebi oksidiran u odgovarajući N-oksid, S-oksid ili S,S-dioksid. Primjeri fuzioniranih heteroarilheterociklenilnih skupina uključuju 7,8-dihidro-[1,7]naftiridinil; 1,2-dihidro[2,7]naftiridinil; 6,7-di-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridil; 1,2-dihidro-l,5-naftiridinil: 1,2-dihidro-l,6-naftiridin 1,2-dihidro-l,7-naftiridinil; 1,2-dihidro-l,8-naftiridinil; 1,2-dihidro-2,6-naftiridinil i slično.
"Fuzionirani heteroarilheterociklil" znači fuzionirane heteroaril i heterociklil pri čemu su heteroarilne i heterociklilne skupine definirane kao ovdje. Prednosni fuzionirani heteroarilheterociklili su oni u kojima njihov heteroarilni dio ima otprilike 5 do otprilike 6 atoma u prstenu, a heterociklilni dio ima otprilike 5 do otprilike 6 atoma u prstenu. Fuzionirani heteroarilheterociklil može biti povezan na ostatak spoja preko bilo kojeg atoma fuzioniranog sistema koji je prikladan za takovo povezivanje. Oznaka aza, oksa ili tia kao prefiks ispred heteroarilnog ili heterociklilnog dijela fuzioniranog heteroarilheterociklila znači da je dušik, kisik ili atom sumpora prisutan kao atom prstena. Fuzionirani heteroaril-heterociklil može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više supstituenata za prstenasti sistem, pri čemu je "supstituent za prstenasti sistem" definiran kao ovdje. Dušikov atom fuzioniranog heteroarilheterociklila može biti bazičan dušikov atom. Dušikov ili sumporni atom heteroarilnog ili heterociklilnog dijela fuzioniranog heteroarilheterociklila također može biti prema potrebi oksidiran u odgovarajući N-oksid, S-oksid ili S,S-dioksid. Primjeri fuzioniranih heteroarilheterociklilnih skupina uključuju 2,3-dihidro-1H-pirol[3,4-b]kinolin-2-il; 1,2,3,4-tetrahidrobenz[b][1,7]naftiridin-2-il; 1,2,3,4-tetrahidro-benz [b] [1,6]naftiridin-2-il; 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido-[3,4-b]indol-2-il; 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[4,3-b]-indol-2-il; 2,3,-dihidro-1H-pirolo[3,4-b]indol-2-il; 1H-2,3,4,5-tetrahidroazepino[3,4-b]indol-2-il; 1H-2,3,4,5-tetrahidroazepino[4,3-b]indol-3-il; 1H-2,3,4,5-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-2-il, 5,6,7,8-tetrahidro[1,7]-naftiridinil; 1,2,3,4-tetrhidro[2,7]naftiridil; 2,3-di-hidro[1,4]dioksino[2,3-b]piridil; 2,3-dihidro[1,4]-di-oksino[2,3-b]piridil; 3,4-dihidro-2H-1-oksa[4,6]-diaza-naftalenil; 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridil; 6,7-dihidro[5,8]diazanaftalenil; 1,2,3,4-tetrahidro[1,5]-naftiridinil; 1,2,3,4-tetrahidro[l,6]naftiridinil; 1,2,3,4-tetrahidro[1,7]naftiridinil; 1,2,3,4-tetrahidro[1,8]-naftiridinil; 1,2,3,4-tetrahidro[2,6]-naftiridinil i slično.
"Heteroarilsulfonil" znači skupinu heteroaril-SO2- u kojoj je heteroarilna skupina definirana kao ovdje. Primjer heterarilsulfonilne skupine je 3-piridinpropansulfonil.
"Heteroarilsulfinil" znači skupinu heteroaril-SO- u kojoj je heteroarilna skupina definirana kao ovdje.
"Heterariltio" znači skupinu heteroaril-S- u kojoj je heteroarilna skupina definirana kao ovdje. Primjeri hetero-ariltio skupine uključuju piridiltio i kinoliniltio.
"Heterociklenil" znači nearomatski monociklički ili multiciklički ugljikovodični prstenasti sistem koji ima otprilike 3 do otprilike 10 ugljikovih atoma, prednosno otprilike 5 do otprilike 10 ugljikovih atoma, u kojem je najmanje jedan ili je više ugljikovih atoma prstenastog sistema zamijenjeno s hetero atomom, na primjer s dušikom, kisikom ili s atomom sumpora, i koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljik-ugljik. Prednosni prstenovi imaju veličinu otprilike od 5 do otprilike 6 atoma u prstenu. Oznaka aza, oksa ili tia kao prefiks ispred heterociklenila znači da je dušik, kisik ili atom sumpora prisutan kao dio prstena. Heterociklenil može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više supstituenata za prstenasti sistem, pri čemu je "supstituent za prstenasti sistem" definiran kao ovdje. Dušikov atom heterociklenila može biti bazičan dušikov atom. Dušikov ili sumporni atom heterociklenila je također prema potrebi oksidiran u odgovarajući N-oksid, S-oksid ili S,S-dioksid. Primjeri monocikličkih azaheterociklenilnih skupina uključuju 1,2,3,4-tetrahidro-hidropiridin, 1,2-dihidropiridil, 1,4-dihidropiridil, 1,2,3,6-tetrahidropiridin, 4(3H)pirimidinon, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin, 2-pirolinil, 3-pirolinil, 2-imid-azolinil, 2-pirazolinil i slično. Primjeri oksahetero-ciklenilnih skupina uključuju 3,4-dihidro-2H-piran, dihidrofuril i fluordihidrofuril. Primjer multicikličke oksaheterociklenilne skupine je 7-oksabiciklo [2.2.1]-heptenil. Primjeri monocikličkih tiaheterociklenilnih prstenova uključuju dihidrotiofenil i dihidrotiopiranil.
"Heterociklil" znači nearomatski zasićen monociklički ili multiciklički prstenasti sistem koji ima otprilike 3 do otprilike 10 ugljikovih atoma, prednosno otprilike 5 do otprilike 10 ugljikovih atoma, pri čemu najmanje jedan ugljikov atom u prstenastom sistemu je zamijenjen s hetero atomom, na primjer s dušikom, kisikom ili sumporom. Prednosni prstenasti sistem ima veličinu otprilike 5 do otprilike 6 atoma u prstenu. Oznaka aza, oksa ili tia kao prefiks ispred heterociklila znači da je dušik, kisik ili atom sumpora prisutan kao atom prstena. Heterociklil može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više supstituenata za prstenasti sistem, koji mogu biti jednaki ili različiti i definirani su kao ovdje. Dušikov atom heterociklila može biti bazičan dušikov atom. Dušik ili sumporni atom heterociklila je također prema potrebi oksidiran u odgovarajući N-oksid, S-oksid ili S,S-dioksid. Primjeri monocikličkih heterociklilnih prstenova uključuju piperidil, pirolidinil, piperazinil, morfolinil, tio-morfolinil, tiazolidinil, 1,3-dioksolanil, 1,4-dioksanil, tetrahidrofuril, tetrahidrotiofenil, tetrahidrotiopiranil i slično. Primjeri multicikličkih heterociklilnih prstenova uključuju 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan i anhidrid 1/2-cikloheksandikarboksilne kiseline.
"Supstituent za prstenasti sistem" uključuje vodik, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, heteroaralkil, hidroksi, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, acil, aroil, halo, nitro, cijano, karboksi, alkoksi-karbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, alkil-sulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, alkilsulfinil, arilsulfinil, heteroarilsulfinil, alkiltio, ariltio, heteroariltio, aralkiltio, heteroaralkiltio, fuzionirani cikloalkil, fuzionirani cikloalkenil, fuzionirani heterociklil, fuzionirani heterociklenil, arilazo, heteroarilazo, RaRbN-, RcRdNCO-, RCO2CN- i RcRdNSO2-, pri čemu Ra i Rb neovisno predstavljaju vodik, alkil, aril, aralkil ili heteroaralkil, ili jedan od Ra i Rb predstavlja vodik ili alkil, a drugi od Ra i Rb je aroil ili heteroaroil. R° i Rd neovisno predstavljaju vodik, alkil, aril, heteroaril, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, hetero.ciklenil, aralkil ili heteroaralkil. Tamo gdje je prsten cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil ili heterociklenil, supstituent za prstenasti sistem može također biti metilen (H2C=), okso (0=), tiokso (S=) na njegovom (njegovim) ugljikovom (ugljikovim) atomu (atomima). Prednosno, supstituenti za prstenasti sistem su odabrani iz skupine koju čine okso (O=), (niži) alkil, aril, alkoksi, aralkoksi, halo, trifluormetil, karboksi, alkoksikarbonil, prema potrebi supstituirani fenil, prema potrebi supstituirani benzil-oksi, prema potrebi supstituirani cikloheksil, prema potrebi supstituirani ciklobutil, prema potrebi supstituirani heteroaril, i RCO2CN-, u pri čemu Rc predstavlja cikloalkil.
"Tetrazolil" znači skupinu formule
[image]
u kojoj je vodikov atom prema potrebi zamijenjen s alkilom, karboksialkilom ili s alkoksikarbonilalkilom.
"PPAR ligand receptor binder" znači ligand koji se veže na PPAR receptor. Sredstva za vezanje PPAR ligand receptora ovog izuma mogu se upotrijebiti kao agonisti ili antagonisti PPAR-α, PPAR-δ ili PPAR-γ receptora.
Pojam "farmaceutski prihvatljiva sol" odnosi se na relativno netoksičnu, anorgansku ili organsku kiselinsku adicijsku sol spoja predloženog izuma. Sol se može proizvesti in situ tijekom završne izolacije i čišćenja spoja ili posebnom reakcijom očišćenog spoja u obliku njegove slobodne baze s prikladnom organskom ili anorganskom kiselinom i izolacijom tako dobivene soli. Tipične soli uključuju hidrobromid, hidroklorid, sulfat, bisulfat, fosfat, nitrat, acetat, oksalat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, borat, benzoat, laktat, fosfat, tosilat, citrat, maleat, fumarat, sukcinat, tartarat, naftilat, mesilat, glukoheptonat, laktiobionat, lauril-sulfonat i slično. (Vidi, na primjer S. M. Berge. et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66: 1-19, 1977, čiji sadržaj je ovdje uvršten kao literatura.)
"Liječenje" znači djelomično ili potpuno oslobađanje ili prevenciju od jednog ili više fizioloških biokemijskih parametara povezanih s PPAR djelovanjem.
Pojam "modulirati" odnosi se na sposobnost spoja da izravno (vezanjem na receptor kao ligand) ili posredno (kao predkurzor za ligand ili inducer koji pospješuje proizvodnju liganda iz predkurzora) inducira ekspresiju gena održavanog (održavanih) pod kontrolom hormona, ili potiskivanje ekspresije gena održavanog (održavanih) pod takovom kontrolom.
Pojam "debljina" odnosi se općenito na pojedince koji imaju najmanje 20-30% iznad prosječne težine za osobu te starosti, spola i visine. Tehnički, "debljina" je definirana, za muškarce, kao pojedince čija je tjelesna težina veća od 27,3 kg/m2. Stručnjak brzo prepoznaje da postupak prema izumu nije ograničen za one koji spadaju pod gornji kriterij. U stvari, postupak prema izumu se može također korisno primijeniti kod osoba koje spadaju izvan tih tradicionalnih kriterija, na primjer kod onih koji su skloni debljini.
Izraz "količina koja učinkovito snizuje količinu glukoze u krvi" odnosi se na količinu spoja koja je dovoljna da se osiguraju cirkulacijske koncentracije koje su dovoljno visoke za postizanje željenog učinka. Takova koncentracija je tipično u rasponu od otprilike 10 nM pa sve do 2 μM, pri čemu se prednost daje koncentracijama u rasponu od otprilike 100 nm pa sve do otprilike 500 nM.
Izraz "količina koja je učinkovita za snižavanje količine triglicerida" odnosi se na količinu spoja koja je dovoljna za osiguravanje cirkulacijskih koncentracija koje su dovoljno visoke za postizanje željenog učinka. Takove koncentracije spadaju tipično u raspon od otprilike 10 nM pa sve do 2 μM, pri čemu se prednost daje koncentracijama u rasponu od otprilike 100 nm pa sve do otprilike 500 nM.
Prednosne izvedbe
Prednosne izvedbe prema izumu uključuju upotrebu spojeva formule I (i njihovih farmaceutskih pripravaka) kao sredstava za vezanje PPAR receptora.
Pobliže, to je upotreba
spojeva formule I koji se vežu na PPAR-α receptor,
spojeva formule I koji se vežu na PPAR-δ receptor,
spojeva formule I koji se vežu na PPAR-γ receptor,
spojeva formule I koji se vežu na PPAR-α i na PPAR-γ receptor,
spojeva formule I koji se vežu na PPAR-α i na PPAR-δ receptor,
spojeva formule I koji se vežu na PPAR-γ i PPAR-δ receptor,
spojeva formule I koji djeluju kao PPAR receptor agonisti,
spojeva formule I koji djeluju kao PPAR-α receptor agonisti,
spojeva formule I koji djeluju kao PPAR-δ receptor agonisti,
spojeva formule I koji djeluju kao PPAR-γ receptor agonisti,
spojeva formule I koji djeluju kao oboje, tj. kao PPAR-α i kao PPAR-γ receptor agonisti,
spojeva formule I koji djeluju kao oboje, tj. kao PPAR-α i kao PPAR-δ receptor agonisti,
spojeva formule I koji djeluju kao oboje, tj. kao PPAR-γ i PPAR-δ receptor agonisti,
spojeva formule I koji djeluju kao oboje, tj. kao PPAR-α receptor antagonisti i kao PPAR-γ receptor agonisti,
spojeva formule I koji djeluju kao oboje, tj. kao PPAR-α receptor antagonisti i kao PPAR-δ receptor agonisti,
spojeva formule I koji djeluju kao oboje, tj. kao PPAR-γ receptor antagonisti i kao PPAR-δ receptor agonisti,
spojeva formule I koji djeluju kao oboje, tj. kao PPAR-α receptor agonisti i kao PPAR-γ receptor antagonisti,
spojeva formule I koji djeluju kao oboje, tj. kao PPAR-α receptor agonisti i kao PPAR-δ receptor antagonisti,
spojeva formule I koji djeluju kao oboje, tj. kao PPAR-γ receptor agonisti i kao PPAR-δ receptor antagonisti,
spojeva formule I koji djeluju kao PPAR receptor antagonisti,
spojeva formule I koji djeluju kao PPAR-α receptor antagonisti,
spojeva formule I koji djeluju kao PPAR-δ receptor antagonisti,
spojeva formule I koji djeluju kao PPAR-γ receptor antagonisti,
spojeva formule I koji djeluju kao oboje, tj. kao PPAR-α i kao PPAR-γ receptor antagonisti,
spojeva formule I koji djeluju kao oboje, tj. kao PPAR-α i kao PPAR-δ receptor antagonisti, i
spojeva formule I koji djeluju kao oboje, tj. kao PPAR-γ i kao PPAR-δ receptor antagonisti.
Izvedba prema izumu odnosi se na liječenje pacijenta koji pati od fiziološkog poremećaja koji se može modulirati pomoću spoja formule I koji djeluje tako da veže PPAR ligand, a uključuje davanje pacijentu farmaceutski učinkovite količine spoja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Fiziološki poremećaji koji se mogu tako modulirati uključuju, na primjer, diferencijaciju stanica pri proizvodnji stanica koje akumuliraju lipide, regulaciju inzulinske osjetljivosti i količine glukoze u krvi, koje su uključene u hipoglikemiju/hiperinzulinizam (koji je posljedica, na primjer, nenormalne funkcije beta stanica pankreasa, tumora koji izlučuju inzulin i/ili autoimunosne hipoglikemije zbog autoantitijela prema inzulinu, autoantitijela prema inzulin receptoru, ili autoantitijela koja su stimulatori za beta stanice pankreasa), diferencijaciju makrofaga koja dovodi do stvaranja aterosklerotičkog plaka, upalne reakcije, karcinogenezu, hiperplaziju, ekspresiju adipocitnog gena, diferencijciju adipocita, redukciju mase P stanica pankreasa, inzulinsku sekreciju, osjetljivosti tkiva prema inzulinu, rast stanica liposarkoma, kroničnu anovulacija, hiperandrogenizam, proizvodnju progesterona, steroidogenezu, udar redoks potencijala i oksidativni udar u stanicama, proizvodnju sintaze dušikovog oksida (NOS), porast gama glutamil transpeptidaze, katalazu, plazma trigliceride, količine HDL i LDL holesterola i slično.
Druga izvedba prema izumu odnosi se na postupak za liječenje bolesnog stanja kod pacijenata s farmaceutski učinkovitom količinom spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je bolest povezana s fiziološki pogoršanom količinom inzulina, glukoze, slobodnih masnih kiselina (FFA) ili triglicerida.
Jedna izvedba prema izumu odnosi se na liječenje pacijenta koji pati od fiziološkog poremećaja povezanog s fiziološki pogoršanim količinama triglicerida u krvi davanjem pacijentu farmaceutski učinkovite količine spoja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Jedna izvedba prema izum je upotreba spojeva formule I i njihovih farmaceutskih pripravaka kao anti-dijabetika, anil-lipidemika, anti-hipertensitiva ili anti-arterio-sklerotičkih sredstava ili za liječenje debljine.
Druga izvedba prema izumu odnosi se na postupak za liječenje pacijenata s hiperglikemijom davanjem pacijentu farmaceutski učinkovite količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za sniženje količine glukoze u krvi. Prednosno, oblik hiperglikemije koji se liječi u skladu s ovim izumom je tip II dijabetesa.
Druga izvedba prema izumu se odnosi na postupak za smanjenje količine triglicerida u pacijentu, koji postupak uključuje davanje pacijentu terapeutski učinkovite količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za smanjenje količine triglicerida.
Druga izvedba prema izumu odnosi se na postupak za liječenje pacijenta od hiperinzulinizma, koji postupak uključuje davanje pacijentu terapeutski učinkovite količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Druga izvedba prema izumu odnosi se na postupak za liječenje pacijenta od inzulinske rezistencije, koji postupak uključuje davanje pacijentu terapeutski učinkovite količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatij ive soli.
Druga izvedba prema izumu odnosi se na postupak za liječenje pacijenta od kardiovaskularne bolesti, kao što je ateroskleroza, koji postupak uključuje davanje pacijentu terapeutski učinkovite količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Druga izvedba prema izumu odnosi se na postupak za liječenje pacijenta od hiperlipidemije, koji postupak uključuje davanje pacijentu terapeutski učinkovite količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Druga izvedba prema izumu odnosi se na postupak za liječenje pacijenta od hipertenzije, koji postupak uključuje davanje pacijentu terapeutski učinkovite količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Druga izvedba prema izumu odnosi se na postupak za liječenje pacijenta od poremećenog uzimanja hrane, koji postupak uključuje davanje pacijentu terapeutski učinkovite količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Liječenje poremećaja uzimanja hrane uključuje regulaciju apetita i/ili uzimanja hrane kod pacijenata koji pate od poremećaja u smislu uzimanja premalo hrane kao što je neurotična anoreksija kao i poremećaja u smislu prekomjernog uzimanja hrane kao što je debljina ili anoreksična bulimija.
Druga izvedba prema izumu odnosi se na postupak za liječenje bolesnog stanja povezanog s niskim količinama HDL, koji postupak uključuje davanje pacijentu terapeutski učinkovite količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Bolesti povezane s niskim razinama HDL uključuju aterosklerotične bolesti.
Druga izvedba prema izumu odnosi se na postupak za liječenje sindroma policističkog ovarija, koji postupak uključuje davanje pacijentu terapeutski učinkovite količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Druga izvedba prema izumu odnosi se na postupak za liječenje klimakterija, koji postupak uključuje davanje pacijentu terapeutski učinkovite količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Druga izvedba prema izumu odnosi se na postupak za liječenje upalnih bolesti kao što je reumatoidni artritis, kronična opstrukcijska bolest pluća (emfizem ili kronični bronhitis), ili astma, koji postupak uključuje davanje pacijentu terapeutski učinkovite količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Drugi cilj izuma je da dati novi farmaceutski pripravak koji je učinkovit sam kao takav za upotrebu u korisnoj kombiniranoj terapiji jer ona uključuje više aktivnih sastojaka koji se mogu upotrijebiti u skladu s izumom.
U drugom aspektu, s predloženim izumom dat je postupak za liječenje pacijenta od bolesnog stanja, pri čemu je bolest povezana s fiziološki pogoršanom količinom inzulina, glukoze, slobodnih masnih kiselina (FFA) ili triglicerida u krvi, koji postupak uključuje davanje pacijentu terapeutski učinkovite količine spoja formule I, i također davanje terapeutski učinkovite količine dodatnog hipoglikemijskog sredstva.
U drugom aspektu, s predloženim izumom dat je postupak za liječenje pacijenta od bolesnog stanja, pri čemu je bolest povezana s fiziološki pogoršanom količinom inzulina, glukoze, slobodnih masnih kiselina (FFA) ili triglicerida u krvi, koji postupak uključuje davanje pacijentu terapeutski učinkovite količine spoja formule I, i također davanje terapeutski učinkovite količine bigvanidinskog spoja.
U drugom aspektu, s predloženim izumom dat je postupak za liječenje pacijenta od bolesnog stanja, pri čemu je bolest povezana s fiziološki pogoršanom količinom inzulina, glukoze, slobodnih masnih kiselina (FFA) ili triglicerida u krvi, koji postupak uključuje davanje pacijentu terapeutski učinkovite količine spoja formule I, i također davanje terapeutski učinkovite količine metformina.
Izumom je također data garnitura ili jednostruko pakovanje kombinacije od dvaju ili više aktivnih sastojaka koji se mogu upotrijebiti za liječenje bolesti. Garnitura može sadržavati (samo ili u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razrjeđivanje ili nosačem) spoj formule (I) i dodatno hipoglikemijsko sredstvo (samo ili u kombinaciji sa sredstvom za razrjeđivanje ili s nosačem).
U struci je poznato mnogo hipoglikemijskih sredstava, na primjer, inzulin; bigvanidini, kao metformin i burformin; sulfoniluree, kao što je acetoheksamid, klor-propamid, tolazamid, tolbutamid, gliburid, glipizid i gliklazid; tiazolidindioni, kao što je troglitazon; inhibitori α-glikozidaze, kao što je akarboza i miglatol; i B3 adrenoreceptor agonisti kao što je CL-316, 243.
Budući da se zna da sulfoniluree mogu stimulirati oslobađanje inzulina, ali ne mogu djelovati na inzulinsku rezistenciju, a spojevi formule I mogu djelovati na inzulinsku resistenciju, misli se da se ovu kombinaciju lijekova može upotrijebiti kao lijek za stanja povezana s nedostatkom obojeg, tj. s nedostatkom izlučivanja inzulina i s nedostatkom inzulinske rezistencije.
Zbog toga je izumom također data metoda za liječenje pacijenta od dijabetesa melitusa tipa II koja metoda uključuje davanje spoja formule I i jednog ili više dodatnih hipoglikemijskih sredstava odabranih iz skupine koju čine sulfoniluree, bigvanidina, tiazolidindiona, B3-adrenorecept agonisti, inhibitori α-glikozidaze i inzulin.
Izumom je također data metoda za liječenje pacijenta od dijabetesa melitusa tipa II, koja metoda uključuje davanje spoja formule I i sulfoniluree odabrane iz skupine koju čine acetoheksamid, klorpropamid, tolazamid, tolbutamid, gliburid, glipizid i gliklazid.
Izumom je također data metoda za liječenje pacijenta od dijabetesa melitusa tipa II, koja metoda uključuje davanje spoja formule I i bigvanidina odabranog iz skupine koju čine metmorfin i buformin.
Izumom je također data metoda za liječenje pacijenta od dijabetesa melitusa tipa II, koja metoda uključuje davanje spoja formule I i inhibitora a-glikozidaze odabranog iz skupine koju čine akarboza i miglatol.
Izumom je također data metoda za liječenje pacijenta od dijabetesa melitusa tipa II, koja metoda uključuje davanje spoja formule I i tiazolidindiona, na primjer, troglitazona.
Kako je gore navedeno, spoj formule I može se dati sam ili u kombinaciji s jednim ili više dodatnih hipoglikemijskih sredstava. Kombinirana terapija uključuje davanje jednostruke doze farmaceutske formulacije koja sadrži spoj formule I i jedno ili više dodatnih hipoglikemijskih sredstava, kao i davanje spoja formule I i svakog dodatnog hipoglikemijskog sredstva u njegovoj odvojenoj dozi farmaceutske formulacije. Na primjer, spoj formule I i hipoglikemijsko sredstvo mogu se dati pacijentu zajedno u jednostrukom pripravku za oralno doziranje kao što je tableta ili kapsula, ili se svako sredstvo daje u odvojenoj formulaciji za oralno doziranje. Tamo gdje se upotrebljavaju formulacije za odvojeno doziranje, spoj formule I i jedno ili više dodatnih hipoglikemijskih sredstava mogu se dati uglavnom istovremeno, tj. zajedno, ili vremenski odvojeno, tj. uzastopno.
Na primjer, spoj formule I može se dati u kombinaciji s jednim ili više slijedećih dodatnih hipoglikemijskih sredstava: inzulin; bigvanidini kao što je metformin ili buformin; sulfoniluree kao što je acetoheksamid, klor-propamid, tolazamid, tolbutamid, gluburid, glipizid ili gilklazid; tiazolidindioni kao što je troglitazon: inhibitori α-glikosidaze kao što je akarboza ili miglatol; ili B3 adrenoreceptor agonisti kao što su CL-316, 243.
Spoj formule I daje se prednosno s bigvanidinom, posebno s metforminom.
Spojevi formule I sadrže najmanje dva aromatska ili hetero-aromatska prstena, koji se mogu prikazati donjom formulom II, a čiji model supstitucije uzduž lanca, s obzirom jednog prema drugom, je također dolje prikazan.
[image]
Prednosnu izvedbu spojeva formule II čini spoj u kojem je
[image]
odabran iz skupine koju čine kinolinil, benzo-tiofenil, benzoimidazolil, kinazolinil, benzotiazolil, kinoksalinil, naftil, piridil, 1H-indazolil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, benzofuranil, tienil ili indolil,
jedan kraj linkera, linker I je povezan na
[image]
u položaju 2 prstenaste skupine.
U drugoj izvedbi spojeva formule II radi se o spoju u
kojem je
[image]
šesteročlana arilna ili heteroarilna
skupina, a linker I i linker II su povezani na
[image]
u položaju 1,2-, 1,3- ili 1,4- jedan s drugim.
Drugu izvedbu spojeva formule II predstavlja spoj u
kojem je
[image]
naftilna skupina, linker I i linker II su
povezani na
[image]
u položajima 1,4- ili 2,4- jedan s drugim na naftilnoj skupini.
Drugu izvedbu spojeva formule II predstavlja spoj u
kojem je
[image]
šesteročlani aril ili heteroaril, a prednosno ima položaj povezivanja linkera II i linkera III prema prstenu III u položajima 1,2- jednog prema drugom.
Drugu izvedbu spojeva formule II predstavlja spoj u
kojem je
[image]
šesteročlani aril ili heteroaril, a prednosno ima položaj povezivanja linkera II i linkera III prema prstenu III u položajima 1,2-, 1,3- jednog prema drugom.
Drugu izvedbu spojeva formule II predstavlja spoj u
kojem je
[image]
šesteročlani aril ili heteroaril, a prednosno ima položaj povezivanja linkera II i linkera III prema prstenu III u položajima 1,4- jednog prema drugom.
Daljnju prednosnu izvedbu spoja formule II prikazuje dolje formula V:
[image]
gdje su R1, R2, c, d, e, f, D, E i Z definirani kao gore, c+d = 1-3, a R' i R" su supstituenti za prstenasti sistem.
Drugu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj u kojem
[image]
je prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani azaheteroaril ili prema potrebi supstituirani
fuzionirani arilheterociklenil;
[image]
je prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani heteroaril ili prema potrebi supstituirani fuzionirani arilheterociklenil; i
[image]
je prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani fuzionirani arilheterociklalkil ili prema potrebi supstituirani fuzionirani arilheterociklenil.
Drugu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj u kojem a = 1 ili 2; R1 i R2 su vodik; A je kemijska veza; i b = 0.
Drugu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj u kojem a = 0; A je
[image]
; r15 i R16 su vodik; g je 1, 2 ili 3; i b = 0.
Drugu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj u kojem a = 0; A je –NR13-, b = 1, R3 i R4 su vodik.
Drugu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj u kojem a = 2; vicinalni radikali R1 uzeti zajedno s ugljikovim atomima na koje su radikali R1 povezani tvore etilensku skupinu; R2 je vodik; A je kemijska veza; i b=0.
Drugu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj u kojem a = 1, 2 ili 3; R1 i R2 su vodik; A je -O-; i b = 0.
Drugu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj u kojem a = 1; R1, R2, R3 i R4 su vodik; A je -O-; i b = 1.
Drugu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj u kojem c = 1 ili 2; R5 i R6 su vodik ili alkil; B je kemijska veza; i d = 0.
Drugu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj u kojem c = 2; vicinalni radikali R5 uzeti zajedno s ugljikovim atomima na koje su radikali R5 povezani tvore etilensku skupinu; R6 je vodik; B je kemijska veza; i d = 0.
Drugu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj u kojem c = 0 ili 1; R5 i R6 su vodik; B je -O-; i d = 0 ili 1.
Drugu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj u kojem c = 0; B je -C(O)- ili -S(O)2-; d = 1 i R7 i R8 su neovisno vodik ili alkil.
Drugu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj u kojem e = 0; f - 0; D i E su kemijska veza; Z je R21O2SHNCO- i R21 je fenil.
Drugu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj u kojem e = 0; f = o ili 1; D i E je kemijska veza; Z je tetrazolil, NH2CO- ili -CO2R21; i R21 je vodik ili niži alkil.
Drugu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj u kojem e = 0; f = 0 ili 1; D je -O- ili kemijska veza; E je kemijska veza; i Z je tetrazolil, NH2CO- ili -CO2R21; i R21 je vodik ili niži alkil.
Drugu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj u kojem e = 0; f = 1; D je -O- ili kemijska veza; E je kemijska veza; R11 i R12 su vodik ili alkil; i Z je tetrazolil, NH2CO-ili -CO2R21; i R21 je vodik ili niži alkil.
Drugu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj u kojem ako e = 2, tada vicinalni radikali R9 uzeti zajedno s ugljikovim atomima na koje su radikali R9 povezani tvore etilensku skupinu; f = 0; D i E su kemijska veza; i Z je -CO2R21; i R21 je vodik.
Drugu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj u kojem e = 0; f = 3; D je -O-; E je kemijska veza; R11 i R12 su vodik ili alkil, ili barem jedan od rh je karboksil ili alkoksi-karbonil; Z je tetrazolil, ili -CO2R21; i R21 je vodik ili niži alkil.
Drugu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj u kojem e = 0; f = 1, 2 ili 3; D je -C(O)-; E je kemijska veza; R11 i R12 su vodik ili alkil; Z je tetrazolil ili -CO2R21; i R21 je vodik ili niži alkil.
Drugu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj u kojem
[image]
je prema potrebi supstituirani kinolinil, kinoksalinil, kinazolinil, izokinoilnil, N-alkil-kinolin-4-onil, kinazolin-4-onil, benzoksazolil, benzimidazolil, benzo-tiazolil, benzofuranil, benzotiofenil, indolinil, oksazolil, tiazolil, oksadiazolil izoksazolil, imidazolil, pirazolil, tiadiazolil, triazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, fenil ili naftalenilna skupina, pri čemu supstituent je supstituent za prstenasti sistem definiran kao ovdje, još bolje, supstituent je odabran iz skupine koju čine fenil, suptituirani fenil, tienil, supstituirani tienil, cikloalkil, niži alkil, razgranati alkil, fluor, klor, alkoksi, aralkiloksi, trifluormetil i trifluormetiloksi.
Drugu izvedbu ovog izuma kojoj se daje veću prednost
predstavlja spoj u kojem
[image]
je nesupstituirani kinolin-2-il, 3-supstituirani kinolin-2-il, 4-supstituirani kinolin-2-il, 6-suptituirani kinolin-2-il ili 7-supstituirani kinolin-2-il; nesupstituirani kinozalin-2-il, 3-supstituirani kinozalin-2-il, 6-supstituirani kinozalin-2-il ili 3,6-disupstituirani kinozalin-2-il; nesupstituirani kinazolin-2-il, 4-supstituirani kinazolin-2-il ili 6-supstituirani kinazolin-2-il; nesupstituirani izokinolin-3-il, 6-supstituirani izokinolin-3-il ili 7-supstituirani izokinolin-3-il; 3-supstituirani-kinazolin-4-on-2-il; N-supstituirani kinolin-4-on-2-il; 2-supstituirani-oksazol-4-il ili 2,5-di-supstituirani oksazol-4-il; 4-supstituirani oksazol-2-il ili 4,5-di-supstituirani oksazol-2-il; 2-supstituirani tiazol-4-il ili 2,5-disupstituirani tiazol-4-il; 4-supstituirani tiazol-2-il ili 4,5-disupstituirani tiazol-2-il; 5-supstituirani [1,2,4]oksadiazol-3-il; 3-supstituirani [1,2,4]oksadiazol-5-il; 5-supstituirani imidazol-2-il ili 3,5-disupstituirani imidazol-2-il; 2-supstituirani imidazol-5-il ili 2,3-di-supstituirani imidazol-5-il; 3-supstituirani izoksazol-5-il; 5-supstituirani izoksazol-3-il; 5-supstituirani [1,2,4]tiadiazol-3-il; 3-supstituirani [1,2,4]tiadiazol-5-il; 2-supstituirani [1,3,4]tiadiazol-5-il; 2-supstituirani [1,3,4]oksadiazol-5-il; l-supstituirani pirazol-3-il; 3-supstituirani pirazol-5-il; 3-supstituirani [l,2,4]triazol-5-il; 1-supstituirani [l,2,4]triazol-3-il; 3-supstituirani piridin-2-il, 5-supstituirani piridin-2-il, 6-supstituirani piridin-2-il ili 3,5-disupstituirani piridin-2-il; 3-supstituirani pirazin-2-il, 5-supstituirani pirazin-2-il, 6-supstituirani pirazin-2-il ili 3,5-di-supstituirani pirazin-2-il; 5-supstituirani pirimidin-2-il ili 6-supstituirani pirimidin-2-il; 6-supstituirani piridazin-3-il ili 4,6-disupstituirani piridazin-3-il; nesupstituirani naptalen-2-il, 3-supstituirani naptalen-2-il, 4-supstituirani naptalen-2-il, 6-supstituirani naptalen-2-il ili 7-supstituirani naptalen-2-il; 2-supstituirani fenil, 4-supstituirani fenil ili 2,4-di-supstituirani fenil; nesupstituirani benzotiazol-2-il ili 5-supstituirani benzotiazol-2-il; nesupstituirani benzoksazol-2-il ili 5-supstituirani benzoksazol-2-il; nesupstituirani benzimidazol-2-il ili 5-supstituirani benz-imidazol-2-il; nesupstituirani tiofen-2-il; 3-supstituirani tiofen-2-il, 6-supstituirani tiofen-2-il ili 3, 6-di-supstituirani tiofen-2-il; nesupstituirani benzofuran-2-il; 3-supstituirani benzofuran-2-il, 6-supstituirani benzo-furan-2-il ili 3, 6-disupstituirani benzofuran-2-il; 3-supstituirani benzofuran-6-il ili 3,7-disupstituirani benzofuran-6-il, pri čemu supstituent je supstituent za prstenasti sistem, ponajprije supstituent odabran iz skupine koju čine fenil, supstituirani fenil, tienil, supstituirani tienil, cikloalkil, niži alkil, razgranati alkil, fluor, klor, alkoksi, aralkiloksi, trifluormetil i trifluor-metiloksi.
Drugu izvedbu ovog izuma kojoj se daje veću prednost predstavlja spoj izuma u kojem R1 i R2 su vodik; a = 1; A je -O-; i b = 0.
Drugu izvedbu ovog izuma kojoj se daje veću prednost predstavlja spoj izuma u kojem R1 i R2 su vodik; a = 2; A je -O-; i b = 0.
Drugu izvedbu ovog izuma kojoj se daje veću prednost predstavlja spoj izuma u kojem a = 0; A je -O- ili -NR13-; R13 je vodik ili alkil; obadva, R3 i R4 su neovisno vodik; i b = 1.
Drugu izvedbu ovog izuma kojoj se daje veću prednost predstavlja spoj izuma u kojem a = 0; A je -O- ili -NR13-; R13 je vodik ili alkil; obadva, R3 i R4 su neovisno vodik; b = 1; i ArI je 3-supstituirani kinolin-2-il, 4-supstituirani kinolin-2-il, 6-supstituirani kinolin-2-il, 7 supstituirani kinolin-2-il, nesupstituirani kinoksalin-2-il, 3-supstituirani kinoksalin-2-il, 6-supstituirani kinoksalin-2-il, 3,6-disupstituirani kinoksalin-2-il, nesupstituirani kinazolin-2-il, 4-supstituirani kinazolin-2-il, 6-supstituirani kinazolin-2-il, nesupstituirani izokinolin-3-il, 6-supstituirani izokinolin-3-il, 7-supstituirani izokinolin-3-il, 4-supstituirani oksazol-2-il, 4,5-disupstituirani-oksazol-2-il, 4-supstituirani tiazol-2-il, 4,5-disupstituirani-tiazol-2-il, 5-supstituirani imidazol-2-il, 3,5-di-supstituirani imidazol-2-il, l-supstituirani pirazol-3-il, 3-supstituirani pirazol-5-il, 3-supstituirani piridin-2-il, 5-supstituirani piridin-2-il, 6-supstituirani piridin-2-il ili 3,5-di-supstituirani piridin-2-il, 3-supstituirani pirazin-2-il, 5-supstituirani pirazin-2-il, 6-supstituirani pirazin-2-il, 3,5-disupstituirani pirazin-2-il, 5-supstituirani pirimidin-2-il, 6-supstituirani pirimidin-2-il, 6-supstituirani piridazin-3-il, 4,6-disupstituirani piridazin-3-il, nesupstituirani benzotiazol-2-il, 5-supstituirani benzotiazol-2-il, nesupstituirani benzoksazol-2-il, 5-supstituirani benzoksazol-2-il, nesupstituirani benzimidazol-2-il, 5-supstituirani benzimidazol-2-il, 3-supstituirani benzofuran-6-il ili 3,7-disupstituirani benzofuran-6-il.
Drugu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj formule (I) kojeg prikazuje formula (Ia)
[image]
u kojoj
[image]
su neovisno aril, fuzionirani aril-cikloalkenil, fuzionirani arilcikloalkil, fuzionirani aril-heterociklenil, fuzionirani arilheterociklil, heteroaril, fuzionirani heteroarilcikloalkenil, fuzionirani heteroaril-cikloalkil, fuzionirani heteroarilheterociklenil ili fuzionirani heteroarilheterociklil;
c+d = 1 ili 2;
B je -O-;
R5, R6, R7 i R8 su neovisno vodik;
e = 0;
f = 0;
D i E su kemijska veza;
Z je R21O2C-, R21OC-, ciklo-imid, -CN, R21O2SHNCO-, R21O2SHN-, (R21)2NCO-, R21O-2, 4-tiazolidindionil, ili tetrazolil;
R' i R" su supstituenti za prstenasti sistem definirani kao ovdje, još bolje, R' je je niži alkil, halo, alkoksi, ariloksi ili aralkil; i R" je niži alkil ili halo.
Drugu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj formule (I) kojeg prikazuje donja formula (Ia)
[image]
u kojoj
[image]
su neovisno aril, fuzionirani aril-cikloalkenil, fuzionirani arilcikloalkil, fuzionirani aril-heterociklenil, fuzionirani arilheterociklil, heteroaril, fuzionirani heteroarilcikloalkenil, fuzionirani heteroaril-cikloalkil, fuzionirani heteroarilheterociklenil ili fuzionirani heteroarilheterociklil;
c+d = 1 ili 2;
B je -O-;
R5, R6, R7 i R8 su neovisno vodik;
e = 0;
f = 0;
D i E su kemijska veza;
Z je -CO2H;
R' i R" su supstituenti za prstenasti sistem definirani kao ovdje, još bolje, R' je je niži alkil, halo, alkoksi, ariloksi ili aralkil; i R" je niži alkil ili halo.
Drugu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj formule (I) kojeg prikazuje donja formula (Ia)
[image]
u kojoj
a = 0-2;
b = 0-1;
A je -O- ili -NR13-;
c+d = 1 ili 2;
B je -0-;
R1, R2, R1, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 su neovisno vodik;
R13 je vodik, R22OC- ili alkil;
e = 0;
f = 0;
D i E su kemijska veza;
Z je -CO2H;
R' i R" su supstituenti za prstenasti sistem definirani kao ovdje, još bolje, R' je niži alkil, halo, alkoksi, ariloksi ili aralkil; i R" je niži alkil ili halo.
Drugu prednosnu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj
formule (I) kojeg prikazuje formula (Ia) u kojoj
a = 1 ili 2;
A je -O-;
b = 0;
R1, R2, R7 i R8 u neovisno vodik;
[image]
je prema potrebi supstituirani fenil;
c = 0;
B je -O;
d = 1;
e = 0;
f = 0;
D i E su kemijska veza;
R' je vodik, halo ili benziloksi;
R" je niži alkil, ponajprije metil; Z je -COH.
Drugu prednosnu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj formule (I) kojeg prikazuje formula (Ia) u kojoj
a = 1 ili 2;
A je -0-;
b = 0;
R1, R2, R5 i R6 su neovisno vodik;
[image]
je prema potrebi supstituirani fenil;
c = 1;
B je -O-;
d = 0;
e = 0;
f = 0;
D i E su kemijska veza;
R' je vodik, halo ili benziloksi;
R" je niži alkil, ponajprije metil; Z je -CO2H.
Drugu prednosnu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj formule (I) kojeg prikazuje formula (Ia) u kojoj
a = 1 ili 2;
A je -O-;
b = 0;
R1, R2, R7, R8, R11 i R12 su neovisno vodik;
[image]
je prema potrebi supstituirani fenil;
c = 0;
B je -O-;
d = 1;
e = 0;
f = 1;
D i E su kemijska veza;
R' je halo;
R" je niži alkil, ponajprije metil;
Z je -CO2H.
Drugu prednosnu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj formule (I) kojeg prikazuje formula (Ia) u kojoj
a = 1;
A je -O-;
b - 0;
c = 0-1;
B je -0-;
d = O ili l, pri čemu c+d = 1 ili 2;
e - 0;
f = 0;
D i E su kemijska veza;
R' je vodik, aralkoksi, ili halo;
R" je niži alkil, ponajprije metil;
Z je -CO2H.
Drugu prednosnu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj formule (I) kojeg prikazuje formula (Ia) u kojoj
a = 1;
A je -O-;
b = 0;
c = 0;
B je -0-;
d = 1;
e = 0;
f - 0;
D i E su kemijska veza;
R' je vodik;
R" je niži alkil;
Z je -CO2H.
Drugu prednosnu izvedbu ovog izuma predstavlja spoj formule (I) kojeg prikazuje formula (Ia) u kojoj
[image]
su aril ili heteroaril;
a = 1;
A je -O-;
b = 0;
c = 0;
B je -0-;
d = 1;
e = 0;
f = 0;
D i E su kemijska veza;
R' je vodik;
R" je niži alkil;
Z je -CO2H.
Izvedbu ovog izuma kojoj se daje veću prednost predstavlja spoj formule (I) kojeg prikazuje formula (Ia) u kojoj
[image]
je prema potrebi supstituirani azaheteroaril;
[image]
je prema potrebi supstituirani fenil;
a = 1;
A je -O-;
b = 0;
c = 0;
B je -O-;
d = 1;
e = 0;
f = 0;
D i E su kemijska veza;
R' je vodik;
R" je niži alkil;
Z je CO2H.
Izvedbu ovog izuma kojoj se daje veću prednost predstavlja spoj formule (I) kojeg prikazuje formula (Ia) u kojoj
[image]
je prema potrebi supstituirani kinolinil ili 5-člana heteroarilna skupina pri čemu je heteroarilna skupina supstituirana s prema potrebi supstituiranim fenilom ili s prema potrebi supstituiranim cikloheksilom;
[image]
je prema potrebi supstituirani fenil;
a = 1;
A je -O-;
b = 0;
c = 0;
B je -O-;
d = 1;
e = 0;
f = 0;
D i E su kemijska veza;
R' je vodik;
R" je niži alkil;
Z je CO2H.
Spojevi prema izumu su odabrani iz skupine koju čine
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Prednosni spojevi prema izumu su odabrani iz skupine koju čine
[image]
[image]
Spojevi prema izumu kojima se daje veću prednost su odabrani iz skupine koju čine
[image]
Prednosni spoj prema izumu koji djeluje u smislu vezanja PPARα i PPARγ liganda ima formulu
[image]
Prednosni spoj prema izumu koji ima selektivno djelovanje prema PPARα odabran je iz skupine koju čine
[image]
Prednosni spoj prema izumu koji ima selektivno djelovanje prema PPARδ ima formulu
[image]
Prednosni spoj prema izumu koji ima selektivno djelovanje prema PPARδ i PPARγ odabran je iz skupine koju čine
[image]
Prednosni spoj prema izumu koji ima selektivno djelovanje prema PPARα i PPARδ odabran je iz skupine koju čine
[image]
Spojevi prema izumu koji imaju djelovanje prema PPARγ a kojima se daje veću prednost odabrani su iz skupine koju čine
[image]
[image]
Ovaj izum također obuhvaća sve kombinacije prednosnih izvedbi ovdje opisanog izuma.
Spojevi koji se mogu upotrijebiti u skladu s ovim izumom mogu se proizvesti u segmentima, kao što je to uobičajeno kod molekula dugačkog lanca. Tako je uobičajena sinteza ovih molekula primjenom reakcija kondenzacija na mjestima A, B i D molekule. Spojevi formule I mogu se proizvesti primjenom ili prilagodbom poznatih metoda, čime se misli na one koje se koriste u tu svrhu ili su opisane u literaturi. Spojevi formule I mogu se proizvesti poznatim postupcima iz poznatih spojeva ili iz intermedijata koji se mogu lako proizvesti. Tako, da bi se proizveo spoj dolnje formule u kojoj Z je općenito CN ili CO2R
[image]
primjenjuju se slijedeće reakcije ili kombinacije reakcija:
[image]
[image]
[image]
U gornjim shemama (1-3) reakcija zamjene može se primijeniti ako A, B i D su O, S ili NR, i L je otpusna skupina kao što je halo, tosilat ili mesilat. Bazu kao što je natrijev hidrid, natrijev hidroksid, kalijev karbonat ili trietilamin može se upotrijebiti ako A, B ili D su O ili S.
Alternativna reakcija povezivanja je Mitsunobu reakcija (dietilazodikarboksilat/trifenilfosfin, vidi Synthesis, 1981, 1). Ta kemija se može primijeniti za kondenziranje fragmenata ako funkcionalne skupine omogućuju tu reakciju. Takav primjer je povezivanje spojeva iz sheme l u kojoj su formula VI (L = OH, a > 0) i formula VII (A = O, b = 0).
Reakcijske temperature su u rasponu od otprilike -78°C do 80°C i vrijeme reakcije se mijenja od otprilike 1 do 48 sati. Reakcija se obično provodi u inertnom otapalo koje otapa reaktante. Otapala uključuju ali nisu ograničena samo na N,N-dimetilformamid, aceton, acetonitril, tetrahidro-furan.
Alternativno, reakcije prikazane u shemama 1-3 mogu se provesti upotrebom fragmenta iz opisane formule. Na primjer, kako je prikazano u shemi 4, spoj formule VI (shema 1) može se kombinirati sa spojem formule VII, pri čemu formula VII sadrži prema potrebi Ar III i Z. Ta napomena data ta formulu VII u shemi 4 vrijedi za ovaj cijeli dokument i primjenjuje se općenito u opisanim reakcijama. Stoga se, dakle, sve reakcije iz shema 1-3 mogu provesti kako je prikazano ili upotrebom fragmenta opisane formule. U nekim slučajevima može biti potrebna upotreba zaštitne skupine ako se koristi fragment formule.
[image]
Jedna metoda za pripravu spojeva u kojima Z = tetrazol je reakcija intermedijata u kojem Z = CN s natrij evim azidim i amonijevim kloridom pri povišenoj temperaturi.
Jedna metoda za pripravu spojeva u kojima Z = CO2H je hidroliza intermedijata u kojem Z je CN ili CO2R. To se može provesti pod kiselin ili bazičnim uvjetima, pri čemu prednosna metoda je općenito natrijev ili kalijev hidroksid u protonskom otapalu kao što je vodeni etanol pri temperaturi od otprilike 20°C do 100°C.
Alternativna metoda za pretvorbu nitrila u karboksilnu kiselinu je redukcija nitrila u odgovarajući aldehid upotrebom redukcijskog sredstva kao što je diizobutil-aluminijev hidrid, zatim oksidacija aldehida u karboksilnu kiselinu upotrebom reagenta kao što je natrijev klorid, natrijev dihidrogen fosfat, izobuten (vidi, JACS 1980, 45,1176) ili pod drugim standardnim uvjetima.
Druga alternativna metoda za pripravu spojeva u kojima Z = CO2H je oksidacija primarnog alkohola upotrebom prikladnog oksidanta kao što je PDC u DMF-u, RuCl3/NaJO4 u 3:2:2 voda/acetonitril:CCl4 ili u Swernovom sistemu (da se dobije intermedijarni aldehid i zatim oksidacija te funkcionalne skupine u karboksilnu kiselinu kako je gore opisano).
Neke druge metode za pripravu spojeva u kojima Z = CO2H prikazane su u shemi 5. Karboksilna kiselina (2) može se dobiti izravno zamjenom halogenog i metala u odgovarajućem aromatskom halogenidu (1) s alkil litijevim reagentom kao što je n-butil-litij i zatim neutralizacijom dobivenog aniona s ugljikovim dioksidom. Alternativno, alkoksi-karbonilaciju aromatskog bromida, jodida ili triflata može se provesti u atmosferi ugljikovog monoksida u prisutnosti prikladnog alkohola (obično metanola) upotrebom katalizatora kao što je Pd (PPh3)2Cl2/Et2NH, Pd(Ph2P(CH2)3PPh2)2/Et3N, ili alternativno kobalt, tj. Co(OAc)2, s bazom (NaH ili K2CO3). Dobiveni benzoat (3) se zatim prevede u benzojevu kiselinu hidrolizom kako je gore opisano.
[image]
Priprava derivata feniloctene kiseline može se provesti iz odgovarajućeg aril halogenida ili triflata kako je prikazano u shemi 6. Također, povezivanjem na ovaj način spoja s vinil stananom upotrebom paladijevog katalizatora kao što je Pd(OAc)2, P(o-tolil)3 dobije se olefin, (5). Njegovim hidroboriranjem i zatim oksidacijom dobivenog primarnog alkohola s oksidantom kao što je Jonesov reagent, dobije se feniloctenu kiselinu (6).
[image]
U jednoj izvedbi ovog izuma, Ari može biti peteročlani heterocikl iz kojeg se dobiju strukture općeg oblika koje su prikazane na slici 1.
[image]
Posebno, heterocikl može biti supstituirani tiazol, oksazol, oksadiazol, imidazol, izoksazol, pirazol, tiadiazol ili triazol. Ti sistemi se mogu proizvesti primjenom metoda koje su poznate u kemijskoj literaturi (za čitanje vidi Katritzky, A.R.; Rees, C.W. Eds. Comprehensive Heterocyclic Chemstry, Vol. 5; Pergamon Press (1984); Katritzky, A.R.; Rees, C.W.; Scriven, E.F.V. Eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; svesci 3 i 4, Pergamon Press (1996)). Pobliže, oksazoli, imidazoli i tiazoli se mogu se proizvesti fuzijom amida, amidina ili tioamida s a-halo-ketonom pri temperaturama u rasponu od otprilike 40°C do 150°C (shema 7).
[image]
Te reakcije se mogu provesti bez otapala ili u otapalu kao što je toluen, diklorbenzen ili etanol. Supstituirani oksazoli se mogu također proizvesti iz diazoketona i nitrila upotrebom BF3 eterata (shema 8), Ibata, T.; Isogami, Y. Buli. Chem. Soc. Jpn. 1989. 62, 618).
[image]
1,2,4-oksadiaksoli se mogu se proizvesti reakcijom nitrila s hidroksilaminom i zatim kondenzacijom dobivenog hidroksi-amidina s kiselinskim kloridom u prisutnosti baze i grijanjem adukta u otapalu kao što je toluen ili diklorbenzen, čime dolazi do zatvaranja prstena (shema 9, Banavara, L.M.; Beyer, T.A.; Scott, P.J.; Aldinger, C.E.; Dee, M.F.; Siegel, T.W.; Zembrowsky, W.J., J. Med. Chem., 1992, 35, 457).
[image]
1,3,4-oksadiazoli su proizvedeni (shema 10) kondenzacijom acilhidrazida s kiselinskim sintonom (kao što je ester, kiselinski klorid, kiselinski azid) i zatim ciklizacijom dobivenog diacil-hidrazida grijanjem u otapalu kao što je benzen ili etanol sa ili bez kiselog katalizatora kao što je sumporna kiselina (vidi, na primjer, Weidinger, H.; Kranz, J. Chem. Ber., 1963, 96, 1049 i Vakula, T.K.; Srinivarsan, V.R., Indian J. Chem., 1973, 11, 732).
[image]
Supstituirani 1,2,4-tiadiazoli se mogu proizvesti kondenzacijom tioamida s derivatom N,N-dimetilamid dimetil acetala u otapalu kao što je benzen (shema 11, MacLeod, A.; Bakel R.; Freedman, S.F.; Patel, S.; Merchant, K.J.; Roe, M. Saunders, J., J. Med. Chem., 1990, 33, 2052, također Patzel, M. Liebscher, J.; Siegfried, A. Schmitz, E. Synthesis, 1990, 1071) i zatim reakcijom s elektrofilnim pobudnim sredstvom kao što je mesitilsulfoniloksiamin u metanolu ili dialkiloksaziridinu u otapalu kao što je toluen.
[image]
U drugoj izvedbi ovog izuma Ari može biti 1,3,4-tiadiazol. Taj sistem se sastavlja kondenzacijom ditio-estera s imidat esterskom soli u otapalu kao što je etanol pri temperaturi između sobne temperature i refluksa (shema 12, Stillings, M.R.; Welbourn, A.P.; Walter, D.S., J. Med. Chem., 1986, 29, 2280). Ditioesterski predkurzor je dobiven iz odgovarajućeg Grignardovog reagenta i ugljikovog disulfida/Mel. Imidat ester je proizveden iz odgovarajućeg nitrila reakcijom s plinom HCl u prisutnosti odgovarajućeg alkohola.
[image]
Pirazoli se mogu proizvesti kondenzacijom 1,3-diketona (shema 13) ili njegovog sintetičkog ekvivalenta sa supstituiranim hidrazinom (na primjer, p-aminoenon, Alberola, A.; Calvo, L.; Ortega, A.G.; Sadaba, M.L.; Sanudo, M.C.; Granda, S.G.; Rodriguez, E.G., Heterocycles, 1999, 51, 2675).
[image]
Slično tome, izoksazoli se mogu proizvesti reakcijom 1,3-dikarbonilnog spoja s hidroksil aminom (shema 14. Pei, Y.; Wickham, B.O.S.; Tetrahedron Letts, 1993, 34, 7509) u otapalu kao što je etan, pri temperaturi između 20°C do temperature refluksa.
[image]
Alternativno, izoksazoli se mogu proizvesti kondenzacijom hidroksamil klorida s alkinom (shema 15, Kano, H.; Adachi, I.; Kido, R.; Hirose, K., J. Med. Chem. 1967, 10, 411) u prisutnosti baze kao što je trietilamin. Skupinu hidroksamil klorida, sa svoje strane, može se proizvesti iz odgovarajućeg oksima oksidacijom s plinom klorom, pri niskoj temperaturi (kao što je -60°C), u otapalu kao što je eter (Casanti, G. Ricca, A. Tetrahedron Lett., 1967, 4, 327).
[image]
Triazoli su proizvedeni Einhorn-Brunnerovom reakcijom ili njenom inačicom (Shema 16).
[image]
K tome, 5-hidroksimetil supstituirani 1,2,4-triazoli se mogu proizvesti kondenzacijom imidat estera s 2-hidroksi-acetohidrazidnom skupinom (shema 17, Browne, E. J.; Nunn, E. E.; Polya, J. B., J. Chem. Soc., C 1970, 1515).
[image]
Tako dobiven peteročlani heterocikl može se u određenim slučajevima povezati izravno s fragmentom koji sadrži ArII primjenom standardne metodologije prikazane u pojedinostima na više mjesta u opisu ovog izuma (sheme 1-4). Te metode uključuju alkiliranje metalnog alkoksida koji sadrži ArII s klormetil supstituiranim heterociklom, ili obratno, alkiliranje hidroksilno pripojenog heterocikla (u prisutnosti baze) s klorometilnim reagentom koji sadrži ArII.
Drugim pristupom fragmentnoj kondenzatiji, supstituenti na prethodno oblikovanom heterociklu se najprije modificiraju za ugradnju prikladne reaktivne funkcionalne skupine i zatim se taj sistem poveže s fragmentom koji sadrži ArII. Na primjer (shema 18), obradom 1,4-disupstituiranog imidazola s bazom kao što je n-butil litij pri temperaturi od pribl. -78°C i zatim alkiliranjem dobivenog aniona s elektrofilom kao što je etilen oksid dobije se s hidroksietilom supstituirani imidazol (drugi upotrebljivi elektrofili su DMF ili formaldehid. Vidi, na primjer, Manoharan, T.S.; Brown, R.S., J. Org. Chem., 1989, 54, 1439). Taj intermedijat se može zatim povezati s fragmentom ArII koji sadrži aromatski alkohol Mitsunobu reakcijom.
[image]
Drugi primjer ovog općeg pristupa je prikazan u shemi 19. Prstenasti supstituent, kao što je ester, može se reducirati u odgovarajući alkohol upotrebom reagenta kao što je litij aluminijev hidrid ili litijev borhidrid u otapalu kao što je THF ili eter. Zatim slijedi halogeniranje dobivenog alkohola sa sistemom reagenta kao što je NCS/Ph3P, Ph3P/Br2 ili PBr3 (Pei, Y.; Wickham, B.O.S.; Tetrahedron Lett., 993, 34, 7509). Alkil halogenid proizveden na ovaj način može se povezati s nukleofilnim supstituentom povezanim na ArII upotrebom baze kao što je K2C03 u slučaju aromatskog alkohola, (tiol) ili NaH u slučaju alifatskog alkohola (tiol).
[image]
U trećem općem pristupu fragmentnoj kondenzaciji, Ar II se može ugraditi u predkurzor peteročlanog heterocikla. Na primjer (shema 20), animiranjem 3-aril-propionata i tionacijom dobivenog amida dobije se prikladno funkcionalizirani sistem za sintezu tiazolnog prstena. Sličnom tvorbom tio-uree iz arilmetil amina (staza B) dobije se prikladan predkurzor za fuziju s ?-haloketonom, čime se dolazi do 2-amino-supstituiranog tiazola (Collins, J.L.; Blanchard, S. G.; Boswell, G. E.; Charifson, P. S.; Cobb, J. E.; Henke, B. R.; Hull-Ryde, E. A.; Kazmierski, W. M.; Lake, D. H.; Leesnitzer, L. M.; Lehmann, J.; Lenhard, J. M.; Orband-Miller L.A.; Gray-Nunez, Y.; Parks, D. J.; Plunkett, K.D.; Tong, Wei-Qin., J. Med. Chem. 1998, 41, 5037).
[image]
U drugoj izvedbi ovog izuma, Ari je peteročlani heterocikl opće formule koju prikazuje slika 2.
[image]
Posebno, ovaj heterocikl može biti pirazol, imidazol ili triazol. Ovi sistemi se mogu proizvesti alkiliranjem N-nesupstituiranog heterocikla upotrebom baze kao što je natrijev hidrid, u otapalu kao što je DMF, THF, DMPU ili kombinacija tih otapala, pri ili oko 0°C i s elektrofilom kao što je alkil halid, ciklički karbonat ili epoksid (shema 21).
[image]
Ovi elektrofili mogu ugraditi ArII ili se proizvodi alkiliranja mogu u slijedećem stupnju dalje modificirati i povezati s fragmentom koji sadrži Ari II kako je gore opisano. Na primjer (shema 22), 3,5-disupstituirani pirazol se proizvede reakcijom aldehida s p-tosil-hidrazinfosfonatom, primjenom postupka iz literature (Almirante, N.; Benicchio, A.; Cerri, A.; Fedrizzi, G.; Marazzi, G.; Santagostino, M. Synlett 1999, 299). Taj intermedijat se može zatim alkiliratiled s natrijev hidrid/etilen karbonatom u DMF-u (za specifičan primjer vidi Collins, J.L.; Blanchard, S. G.; Boswell, G. E.; Charifson, P. S.; Cobb, J. E.; Henke, B. R.; Hull-Ryde, E. A.; Kazmierski, W. M.; Lake, D. H.; Leesnitzer, L. M.; Lehmann, J.; Lenhard, J. M.; Orband-Miller L. A.; Gray-Nunez, Y.; Parks, D. J.; Plunkett, K. D.; Tong, Wei-Qin, J. Med. Chem. 1998, 41, 5037). Taj intermedijat se može opet povezati na fragment koji sadrži Arll Mitsunobu reakcijom kako je gore opisano.
[image]
U drugoj izvedbi ovog izuma ArI je supstituirani benzen, piridin, pirimidin, pirazin ili piridazin (slika 3). Ti sistemi se mogu se proizvesti primjenom nekoliko općih metoda sinteze koje su date na više mjesta opisa ovog izuma.
[image]
Pobliže, (shema 23), obradom poznatog 5-brom-2-metil-piridina (Graf, J. Prakt. Chem., 1932, 133, 19.) s LDA i zatim s formaldehidom u THF-u pri niskoj temperaturi (tipično oko -78°C) i zatim Mitsunobu povezivanjem dobivenog alkohola s aromatskim alkoholom koji sadrži Arll dobije se derivat brom-piridina koji se dalje može modificirati, čime se, unakrsnim povezivanjem s odgovarajućim alkil ili aril organometalnim spojem uz paladijev ili nikalni katalizator (za opći prikaz vidi Knight, D.W. i Billington, D. C. u Comprehensive Organic Synthes, sv. 3, str. 413 i 481, Trost, B.M. i Fleming, I;
izd. Pergamon Press 1993), dobiju razni s alkilom i arilom supstituirani piridini.
[image]
Sličnim postupcima upotrebom odgovarajućeg 5-brom-2-metil-pirimidina (Kosolapoff, G.M.; Roy, C.H., J. Org. Chem., 1961, 26, 1895), 2-jod-5-metil-pirazin (Hirshberg, A.; Spoerr, P.E.; J. Org. Chem., 1961, 26, 1907) i 3-brom-6-metil-piridazin (Counotte-Potman, A.; van der Plas, H.C.; J. Heterocyclic Chem., 1983, 20, 1259) omogućuju pristup do odgovarajućih pirimidina, pirazina i piridazina.
U drugoj inačici ovog općeg razreda ArI je s 3-hetero-atomom supstituirani piridazin. Na primjer (shema 24), obradom pozntaog 3,6-dibrom-piridazina s alkoksidom metala (koji sadrži ArII i deriviran je od odgovarajućeg alkohola i natrijevog hidrida) u otapalu kao što je DMSO dobije se alkoksi-supstituirani brom-piridazin. Bromid se može zamijeniti s raznim supstituentima kako je gore opisano za piridine. Posebno, Suzuki povezivanjem s bornom kiselinom u prisutnosti baze i paladijevog katalizatora dobiju se odgovarajući s arilom supstituiranu piridazini.
[image]
U drugoj izvedbi ovog izuma ArI može biti supstituirani kinoksalin (slika 4). Ti sistemi su sastavljeni kondenzacijom 1,2-dikarbonilnog spoja s 1,2 di-amino-benzenom (za čitanje vidi Katritzky, A.R.; Rees, C.W.; Scriven, E.F.V. izd. Comprehensive Heterocyclic Chemstry 11; sv. 6, Pergamon Press (1996).
[image]
Uvođenje funkcionalne skupine u taj sistem i povezivanje s ArII može se provesti primjenom postupaka za srodne pirazine. Na primjer (shema 25), kondenzacijom 1,2-diamino-benzena s 2,3-butadionom dobije se 2,3-dimetil kinoksalin. N-oksidacijom tog intermedijata s peroksi-karboksilnom kiselinom i obradom proizvoda s acetil kloridom dobije se 2-klormetil-3-metil kinoksaolin (Ahmed, Y.; Habib, M.S.; Bakhtiari, B. Bakhtiari, Z., J. Org. Chem.f 1966, 31; 2613). Taj intermedijat se zatim pod standardnim uvjetima povezuje s fragmentom koji sadrži ArII.
[image]
U drugoj izvedbi ovog izuma ArI može biti kinazolin (shema 26). Takovi sistemi se općenito proizvode kondenzacijom derivata o-amino-benzaldehida ili o-amino-aril-ketona s kiselinskim kloridom i zatim grijanjem s amonijakom. Na primjer, kondenzacijom o-amino-benzaldehida s kloroacetil kloridom u prisutnosti piridina i zatim reakcijom proizvoda s etanolnim amonijakom pri sobnoj temperaturi (Armarego, W.L.F.; Smith, J. I. C., J. Chem. Soc.t C, 1966, 234) dobije se 2-klormetil supstituirani kinazolin koji se može povezati s fragmentom koji sadrži ArII kako je gore opisano.
[image]
Srodan sistem prstena kinazolin-4-ona (shema 27) može se proizvesti kondenzacijom o-amino-benzonitrila i kiselinskog klorida i zatim zatvaranjem prstena upotrebom reagenta kao što je urea hidrogen peroksid u prisutnosti baze kao što je kalijev karbonat (Bavetsias, V., Synth. Commun. 1998, 28, 4547). U drugoj inačici kinazolinskog sistema, kinazolin supstituiran sa 4-heteroatomom može se proizvesti kondenzacijom amino-benzonitrila s kloraceto-nitrilom u prisutnosti kiseline kao što je HC1 ili HBr (Chhabria, M. T.; Shishoo, C., J. Heterocycles 1999, 51, 2723.). Dobiveni sistem može se povezati s ArII kako je gore opisano. 4-halo-supstituent se može zatim modificirati nukleofilnom zamjenom s alkoksidom metala u otapalu kao što je DMSO.
[image]
Opća reakcija za pripravu reagenata kao što su spojevi formula VI, IX, X, XIII i XIV (sheme 1-3) prikazana je u shemi 28. Halogeniranjem s metilom supstituiranog aromata s reagentom kao što je N-bromsukcinimid pod uvjetima slobodnih radikala dobije se s halometilom supstituirani aromatski reagent.
[image]
Alternativna priprava nekih reageanata za alkiliranje prikazana je u shemi 29. Na primjer, derivati supstituiranog 2-klormetil kinolina mogu se proizvesti primjenom postupka u dva stupnja (vidi, J. Med. Chem. 1991, 34, 3224). Oksidacijom dušika u oblik N-oksida može se dobiti oksidant kao što je m-klorperbenzojeva kiselina ili vodikov peroksid. Reakcijom N-oksida s reagentom kao što je toluen sulfonilklorid pri povišenoj temperaturi može se dobiti klormetilni derivat. Ta kemija se također može proširiti na derivate 2-pikolina gdje se u položaju 6 ne nalazi vodik.
[image]
Priprava reagenata koji se mogu upotrijebiti kao sredstva za alkiliranje spoja formule VI (shema 1) prikazana je u shemi 30. Sa sistemom kinoksalinskog prstena upotrebom triklorizocijanurinske kiseline (TCC) može se proizvesti odgovarajući klormetilni analog (vidi, Chem. Bar. 1981, 120, 649).
[image]
U posebnoj izvedbi ovog izuma, B u formuli I može biti amidni linker općeg oblika koji je prikazan na slici 5. Spojevi ove formule mogu se proizvesti iz fragmenta karboksilne kiseline i fragmenta amina upotrebom standardnih reagenata za peptidno povezivanje. Oni se također mogu proizvesti reakcijom s aktiviranim derivatom karboksilne kiseline kao što je, ali ne ograničavajući se samo na kiselinski klorid ili anhidrid u kombinaciji s fragmentom amina u prisutnosti prikladne baze kao što je trietilamin. Treba biti jasno da se može primijeniti uglavnom isti postupak u slučaju gdje skupina A u formuli I predstavlja amid upotrebom odgovarajućih fragmenata karboksilne kiseline i amina.
[image]
Pobliže, sistem 2-aminometil-6-supstituirane benzojeve kiseline (7) može se proizvesti primjenom kemije prikazane u shemi 31. Selektivnom redukcijom supstituiranog ftalnog anhidrida (9) s prostorno ometajućim litijevim trialkil-borhidridom, kao što je L-selektrid, dobije se lakton (10) regioselektivno (vidi Krishnamurthy, Heterocycles, 1982, 18, 4525). Reakcijom tog laktona s kalijevim ftalimidom dobije se zaštićeni amin u skladu s postupkom Bornstein-a, Org. Syn. Collective Voli V, 1963, 810. Odstranjivanjem ftalimidne zaštitne skupine primjenom standardnih uvjeta deprotekcije s hidrazinom može se dobiti amino kiselinu (7).
[image]
Poluesteri 1,2-karboksilne kiseline kao što je 12 (shema 32) su predkurzori za amidno povezane struktura (slika 5) u kojima fragment koji sadrži ArIII je donor acila. Ti sistemi se mogu proizvesti na nekoliko načina. Alkoholizom ftalnog anhidrida (9) može se dobiti selektivno izomer (11) i manje količine izomera (12). Esterifikaciju za dobivanje diestera (13) može se provesti primjenom raznih uvjeta, kao što je Fisherova esterifikacija. Hidrolizom diestera može se dobiti regioizomer (12) kao glavni izomer pored izomera (11).
[image]
Derivati ftalnog anhidrida kao što je (9) mogu se sa svoje strane proizvesti iz odgovarajućih dikiselina (14), kako je prikazano u shemi 33, primjenom uvjeta za dehidrataciju kao što je, ali ne ograničavajući se samo na vrući octeni anhidrid.
[image]
U nekim izvedbama ovog izuma, ArIII-(CR9R10)e-D-(CR11R12)f-E-Z uzeti zajedno tvore supstituiranu benzojevu kiselinu. Korisna sekvenca reakcije za konstrukciju te vrste sistema prikazana je u shemi 34. Lakton (dobiven kako je opisano u shemi 31) može se grijati s broovodičnom kiselinom, čime se dobije brom-metil karboksilnu kiselinu. Karboksilat se može esterificirati tako da se pripravi kiselinski klorid, i zatim reakcijom s alkoholom, čime se dobije intermedijarni bromid koji se može upotrijebiti kako je prikazano u shemi 2, formula XIII.
[image]
Postupak alternativne benzoatne supstitucije može se provesti primjenom Alder-Rickertove reakcije kako je prikazano u shemi 35 (vidi, J. Org. Chem. 1995, 60, 560). 2-sililoksidien se može dobiti iz enona upotrebom jake baze kao što je LDA i hvatanjem enolata s reagentom za sililaciju. Grijanjem tog diena s acetilendikarboksilatom pri povišenoj temperaturi može se zatim dobiti Alder-Rickertov proizvod. Alkiliranje fenolnog hidroksila pod standardnim uvjetima (upotrebom reagenta za alkiliranje R' -L, gdje L je otpusna skupina) i zatim saponifikacijom diestera može se dobiti dikiselinski intermedijat koji se može dalje obrađivati u skladu s kemijom koja je opisana u slikama 31-34, čime se dobiju korisni intermedijati za pripravu spojeva formule I.
[image]
Druga posebna izvedba ovog izuma je ona u kojoj gore opisana skupina supstituirane benzojeve kiseline ima supstituent tipa 6-alkil-2-alkoksi. Priprava sistema te vrste prikazana je dolje u shemi 36 upotrebom 6-metilnog derivata (vidi Hamada, Tetrahedron, 1991, 47, 8635). Etil acetoacetat i krotonaldehid mogu se kondenzirati čime se dobije ciklički β-ketoester. Aromatizaciju ovog intermedijata može se provesti pri povišenoj temperaturi posredstvom litijevog klorida i bakrenog klorida, čime se dobije ciljni salicilatni ester. Fenolni hidroksil ovog sistema može se dalje derivatizirati alkiliranjem, kako je prikazano na više mjesta u opisu ovog izuma.
[image]
Dodatno, sistemi 6-alkil-2-alkoksi benzoata mogu se proizvesti aromatskom nukleofilnom supstitucijom 2-fluor-benzaldehida pri povišenoj temperaturi s alkoksidom (shema 37), čime se dobije 2-alkoksi-benzaldehid. Oksidaciju aldehida u kiselinu može se zatim provesti primjenom uvjeta kao što je natrijev klorit, natrijev dihidrogen fosfat, izobuten (vidi, JACS 1980, 45, 1176).
[image]
U drugoj izvedbi ovog izuma, B u formula I može biti sumporni atom koji čini tioetersku vezu (shema 2, formule (XI i XII). Taj tip sistema može se proizvesti standardnim alkiliranjem tiola upotrebom baze (kao što je natrijev ili kalijev karbonat, hidroksid, hidrid ili amin kao što je trietilamin) čime se dobije anion tiola i zatim reakcijom tog spoja s odgovarajućim elektrofilom kao što je alkil halid ili sulfonatni ester. Slično tome, skupine A i D u formuli I mogu također biti neovisno atom sumpora. Treba biti jasno da se iste pretvorbe, koje su opisane dolje u shemama, mogu se primijeniti za spojeve formula (VII, VIII, XI, XII i XVI; sheme 1-3).
Aromatski tioli mogu se proizvesti iz odgovarajućih fenola. Na primjer, priprava 2-tio-benzoata (10) iz salicilata (7) može se provesti kako je prikazano u shemi 38 (vidi, Guise J. Chem Soc., Perkin Trans, l, 1982, 8, 1637). Tionokarbamat (8) može se dobiti iz odgovarajućeg fenola (7) upotrebom tiokarbamoil klorida. Pirolizom (8) (>300 °C) može se dobiti proizvod (9) drugačijeg rasporeda iz kojeg se nakon hidrolize može dobiti tiol (10).
[image]
Druga korisna transformacija supstituenta na prstenu je pretvorba anilina u aromatski tiol. Kako je prikazano u shemi 39, nakon diazotizacije anilina, kao što je (11), vrši se pretvorba diazonijeve soli (12) u disulfid (13) upotrebom natrijevog sulfida. Redukcijom disulfida sa cink/octenom kiselinom može se dobiti tiol (14) (vidi, Guise, J. Chem Soc., Perkin Trans, l, 1982, 8, 1637).
[image]
U posebnoj izvedbi ovog izuma ArIII može biti halo-supstituirani aromat. Sinteza posebno važnog sistema prikazana je u shemi 40. Regioselektivnim halogeniranjem 2, 6-disupstituiranog fenola, čime se dobije se sistem 4-halofenola, može se provesti s reagentom za halogeniranje kao što je sulfuril klorid (vidi, J. Het. Chem. 1989, 26, 1547). Fenolnu hidroksilnu skupinu može se dalje derivitizirati na način koji je prikazan na više mjesta u opisu ovog izuma.
[image]
Alternativna metoda za pripravu halo (ili alkoksi)-supstituiranog benzoata prikazana je u shemi 41. Anilin se najprije prevede u njegovu diazonijevu sol upotrebom dušičaste kiseline, i zatim pretvorbom u odgovarajući nitrit upotrebom reagenta kao što je bakreni cijanid (vidi Chem. Ber. 1983, 116, 1183). Cijano skupinu se zatim hidrolizira u kiselinu (vidi, Fuson, JACS 1941, 63, 1679). Zatim se kiselinu može zaštititi kao ester da se omogući daljnju derivitizaciju sistema kako je prikazano na više mjesta u opisu ovog opisu ovog izuma.
[image]
Slično se može proizvesti orto-halo benzoat diazotizacijom o-karboksi anilina i zatim reakcijom s bakrenim halogenidom (shema 42).
[image]
U drugoj izvedbi ovog izuma, AriII je benzofuranil ili dihidrobenzofuranil karboksilna kiselina, kao što je prikazano na slici 6.
[image]
Derivati benzofuran-2-karboksilata mogu se proizvesti kako je prikazano u shemi 43 ciklizacijom odgovarajuće supstituiranog 2-karbonil-fenoksiacetata pod bazičnim uvjetima. Redukciju dobivenog benzofurana u odgovarajući 2,3-dihidro-benzofuran može se provesti upotrebom natrij živinog amalgama pod bazičnim uvjetima (vidi, J. Med. Chem. 1984, 27, 570).
[image]
Alternativna sinteza prstenastog sistema 2,3-dihidro-benzofuran-2-karboksilata prikazana je u shemi 44 (vidi, J. Med. Chem. 1981, 865). Claisenovim preprasporedom supstituiranog alil-fenil etera pri povišenoj temperaturi, kao što je 250°C, bez ili u otapalu kao što je dimetil-anilin, može se dobiti o-alil-fenol. Oksidacijom ovog intermedijata s perkiselinom dobije se 2-hidroksimetil-2,3-dihidrobenzofuran koji se može dalje oksidirati u karboksilnu kiselinu upotrebom raznih oksidacijskih sredstava kao što je Jonesov reagent.
[image]
U drugoj izvedbi ovog izuma "A" može biti imidazolidin-2-on, tetrahidropirimidin-2-on, imidazolin-2,4-dion ili tetrahidropirimidin-2,4-dinon (slika 7).
[image]
Ovi sistemi su proizvedeni iz amina koji sadrži Ari sekvencnim aciliranjem, aminolizom, zatvaranjem prstena i redukcijom, kako je prikazano u shemi 45 (za primjere vidi Kitazaki, T.; Asaka. A.; Tamura, N.; Matsushita, Y.; Hosono, H.; Hayashi, R.; Okonogi, K.; Itoh, K., Chem. Pharm. Buli., 1999, 47, 351 i Basha, A.; Tetrahedron Lett., 1988, 29, 2525). Povezivanje u Arll može se provesti derivitizacijom cikličke uree N obradom s bazom, kao što je NaH, u THF-u pri oko 0°C i zatim alkiliranjem dobivenog aniona s elektrofilom kao što je alkil bromid/triflat koji sadrži ArII).
[image]
U drugoj izvedbi ovog izuma ArII je šesteročlani aromatski prsten općeg oblika, supstituiran kako je prikazano na slici 8. Posebno, ArII je supstituirani benzen, piridin, pirimidin, piridazin ili pirazin.
[image]
Načelno, odgovarajuće funkcionalizirani prstenasti sistemi ove vrste mogu se proizvesti funkcionalizacijom specifičnih predkurzora i zatim sintezom prstena ili derivatizacijom prethodno oblikovanog prstenastog sistema. U kemijskoj literaturi poznato je više pristupa sintezi i uvođenju funkcionalnih skupina u gore spomenutu cikličku strukturu (za primjere vidi (a) Katritzky, A.R.; Rees, C.W.; Scriven, E.F.V. Eds. Comprehensive Heterocyclic Chemstry II, Vol 5 i Vol 6., Elsevier Science 1996 i tamo navedena literatura). Na primjer, (shema 46) alkiliranjem metil glikolata s alkil halidom koji sadrži ArI upotrebom baze, kao što je natrijev hidrid u otapalu, kao što je THF ili DMSO, dobije se ester. Claisenovom kondenzacijom tog estera s t-butil acetatom pri niskoj temperaturi (tipično ispod -15°C), upotrebom baze kao što je LDA u THF-u, dobije se keto esterski intermedijat. On reagira s formamidin acetatom u prisutnosti baze kao što je natrijev metoksid u metanol, čime se dobije pirimidinon (Butters, M., J. Heterocyclic Chem., 1992, 29, 1369). Taj tip supstituiranog aromatskog sistema može se dalje funkcionalizirati tako da se ugradi Ari, kao što je opisano na više mjesta u opisu ovog izuma.
[image]
U nekim slučajevima, ArII (na slici 8) može se sastaviti transformacijon prstena drugog heterocikla, na primjer, obradom poznatog 4-brom-2-metoksi-furana (shema 47, Marini-Bettolo, R.; Flecker, P.; Tsai, T. Y. R.; Wiesner, K., Can. J. Chem. 1981, 59. 1403) s alkil litijem pri niskoj temperaturi i reakcijom tog aniona s elektrofilom koji sadrži ArIII (kao što je bromid, aldehid, epoksid), čime se dobije 4-supstituiran furan. Oksidativnim cijepanjem tog intermedijata s dioksiranom, nakon obrade s hidrazinom, dobije se piridazinon koji se može dalje modificirati za ugradnju Ari, kako je prikazano na više mjesta u opisu ovog izuma.
[image]
Posebno koristan protokol za uvođenje funkcionalnih skupina u druge heterocikle uključuje Mitsunobu eterifikcaciju heterocikla supstituiranih s hidroksilom (ili keto-tautomera) kako je prikazano u shemi 48. Obradom poznatog 6-brom-piridin-2-ona (Wibaut, J.P.; Waayman, P.W.; Vandijk, J., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1940, 59, 202) s alkoholom koji sadrži ArI (ili ArIII) pod Mitsunobu uvjetima dobije se odgovarajući s bromom supstituirani piridil eter, (za tipične postupke vidi Mitsunobu. O., Synthesis, 1981, 1).
[image]
Tako nastali heterociklički bromid se može dalje funkcionalizirati na brojne načine. Na primjer, povezivanje s vinil stananom može se provesti s paladijevim(O) katalizatorom, čime se dobiju sistemi s alkenilnim linkerima (shema 49).
[image]
Izbor katalizatora i reakcijske temperature za ovu transformaciju ovisi o upotrijebljenom polaznom materijalu, pri čemu se najčešće upotrebljava tetrakistrifenilfosfin-paladij, bis (trifenilfosfin)paladijev klorid, 1,1'-bis-(di-fenilfosfin)ferocen/bis-dibenzilidenaceton paladij ili 1,2 bis(difenilfosfino)etan/bis(acetonitril)diklorpaladij pri temperaturi između 50 i 150°C. Prikladna otapala uključuju DMF, DMPU, HMPA, DMSO, toluen i DME (za primjere vidi Farina, V. Krishnamurthy, V.; Scott, W.J. Organic Reakctions, 1997, 50, 1). Redukcijom olefina upotrebom, na primjer, Wilkinsonovog katalizatora u otapalu kao što je toluen, THF ili alkohol, pri temperaturi između pribl. 20 i 80°C dobije se odgovarajući s alkanom povezani sistem.
U određenim heterocikličkim sistemima u kojima se bromid ili klorid nalazi u orto ili para položaju prema dušiku prstena, halogen se može lako zamijeniti s alkoholom (u prisutnosti baze kao što je natrijev hidrid u otapalu kao što je toluen, DMSO, THF, DMPU ili HMPA) pri ili iznad sobne temperature (za primjere vidi Kelly, T.R. et al., J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 3657 i Newcome, G.R. et al., J. Org. Chem., 1977, 42, 1500). Na primjer, alkoholizom 2,4-diklor-pirimidina (shema 50) upotrebom kontrolirane stehiometrijske količine alkoholnog reagenta koji sadrži ArI (ili ArIII) dobije se s alkoksi supstituirani brom-pirimidin. Slijedećom reakcijom tog proizvoda (općenito iznad sobne temperature) s daljnjim ekvivalentom drugog alkohola koji sadrži ArIII (ili ArI) dobije se nesimetrično s dialkoksi supstituiran heterocikl. Budući da se najprije zamjenjuje položaj 4 diklor-pirimidina, o redoslijedu uvođenja alkoksi substituenata ovisit će njihov raspored u proizvodu.
[image]
Sličnim postupcima, upotrebom 2,6-dibrom-piridina ili 2,6-dibrom-piridazina, dobiju se odgovarajući dialkoksi-supstituirani piridini i piridazini.
Jednostavnu alkoksi skupinu koja se nalazi orto prema dušiku tog heterocikličkog sistema može se hidrolizirati u odgovarajući hidroksi substituent upotrebom vodene solne kiseline pri temperaturi koja je normalno između sobne i temperature refluksa (shema 51).
[image]
Na primjer (shema 51), obradom derivata 2-metoksi-6-alkil-supstituiranog piridina sa solnom kiselinom dobije se 6-alkil supstituirani piridin-2-on. Taj intermedijat, sa svoje strane, može se dalje derivatizirati u odgovarajuće sisteme supstituirane s 2-alkoksi ili s 2-alkenilom, kako je u pojedinostima opisano bilo gdje u opisu ovog izuma.
Metilnu, metilensku ili metinsku skupinu koja se nalazi orto prema dušiku prstena u tom heterocikličkom sistemu može se deprotonirati s bazom kao što je alkil litij ili LDA u otapalu kao što je THF, eter ili HMPA, općenito pri niskoj temperaturi (ispod 0°C) i dobiveni anion reagira s elektrofilima kao što su aldehidi, epoksidi, alkil halogenidi ili α,β-nezasićeni karbonilni spojevi, čime se dobiju heterocikli s različitim funkcionalnim skupinama.
[image]
Na primjer (shema 52), 2-alkoksi-4-metil-pirimidin se obradi uzastopce s LDA i aldehidom pri -78 °C, čime se dobije s hidroksi supstituirani adukt. Zatim se dehidracijom tog intermedijata s Martinovim sulfuranom u otapalu, kao što je diklormetan, pri sobnoj temperaturi i zatim hidrogeniranjem dobivenog olefina dobije se alkil-2-alkoksi-pirimidin koji sadrži 4-ArI. Sličnim postupkom primijenjenim na 2-klor-6-metil-pirazin (Karmas, G.; Spoerri, P.E.; J. Amer. Chem. Soc.r 1952, 74, 1580) dolazi se do odgovarajućeg pirazina.
U drugoj izvedbi ovog izuma, A može biti amid tako dobivenih spojeva formula prikazanih na slici 9.
[image]
Priprava tipičnog primjera ovog niza prikazana je u shemi 53. Hidroksi aldehid može reagirati s bromalkil-esterom, čime se dobije aldehid-esterski intermedijat. Redukcijskim aminiranjem aldehida i zatim aciliranjem može se dobiti amid.
[image]
Osim toga, spojevi izuma mogu se lako sintetizirati metodama na krutoj fazi, kako je prikazano u shemama 54 i 55, upotrebom polaznih materijala (XII) - (XVII) navedenih u tablici 1.
[image]
[image]
[image]
[image]
Dodatni primjer amidnog linkera prikazan je u shemi 56. Reakcijom aktiviranog derivata karboksilne kiseline kao što je, ali ne ograničavajući se samo na kiselinski klorid ili anhidrid s aminom opće formule (15) i prikladne baze kao što je trietilamin dobije se amid (16). Jasniji primjer prikazan je u shemi 57. Karboksilna kiselina (17) aktivirana je s oksalil kloridom, čime je dobiven kiselinski klorid i zatim je dodana 2-amino-6-metil-benzojeva kiselina (18), čime je dobiven amid (19). Alternativno, 2-aminometil-6-metilbenzojeva kiselina (20) može se upotrijebiti za dobivanje amida (21).
[image]
[image]
Priprava 2-aminometil-6-metilbenzojeve kiseline, (20), može se provesti primjenom kemije prikazane u shemi 31 (X = Me, R' = H),
Spojevi koji se mogu upotrijebiti prema izumu mogu se također proizvesti primjenom ili prilagodbom poznatih metoda, pri čemu se misli na metode koje se primjenjuju u tu svrhu ili su opisane u literaturi, na primjer one koje je opisao R. C. Larock u Comprehensive Organic Transformations, VCH izd., 1989.
U dalje opisanim reakcijama može biti nužno zaštititi reaktivne funkcionalne skupine, na primjer, hidroksi, amino, imino, tio ili karboksi skupinu, tamo gdje su one poželjne u krajnjem proizvodu, tako da se izbjegne njihovo neželjeno sudjelovanje u reakcijama. Mogu se upotrijebiti uobičajene zaštitne skupine u skladu sa standardnom praksom. Vidi, na primjer, T.W. Green i P.G.M. Wuts u "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, 1991; i J.F.W. McOmie u "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1973.
U skladu s daljnjom značajkom predloženog izuma, spojevi koji se mogu upotrijebiti prema izumu mogu se proizvesti iriterkonverzijom drugih spojeva izuma.
Spoj ovog izuma koji sadrži skupinu koja ima najmanje jedan dušikov atom u prstenu, prednosno imin (=N-), može se prevesti u odgovarajući spoj u kojem je najmanje jedan dušikov atom u prstenu oksidiran u N-oksid, prednosno reakcijom s perkiselinom, na primjer s peroctenom kiselinom u octenoj kiselini ili s m-klorperoksibenzojevom kiselinom u inertnom otapalu, kao što je diklormetan, pri temperaturi od pribl. sobne temperature do refluksa, prednosno pri povišenoj temperaturi.
Proizvodi ovog izuma mogu se dobiti kao racemične smjese njihovih desno- i lijevozakrečućih izomera, jer može biti prisutan najmanje jedan asimetričan ugljikov atom. Ako su prisutna dva asimetrična ugljikova atoma, proizvod može postojati kao smjesa diastereomera zbog sin i anti konfiguracija. Ti diastereomeri se mogu rastaviti frakcijskom kristalizacijom. Zatim se svaki diastereomer može uobičajenim metodama rastaviti na desno- i lijevozakrečući izomer.
Stručnjaku je jasno da određeni spojevi formule I mogu pokazivati geometrijsku izomeriju. Geometrijski izomeri uključuju cis i trans oblike spojeva izuma koji imaju alkenilnu skupinu. Predloženi izum obuhvaća pojedinačne geometrijske izomere i stereoizomere i njihove smjese.
Takovi izomeri se mogu rastaviti iz njihovih smjesa primjenom ili prilagodbom poznatih postupaka, na primjer kromatografskim tehnikama i prekristalizacijom, ili se oni proizvode odvojeno iz odgovarajućih izomera njihovih intermedijata, na primjer, primjenom ili prilagodbom ovdje opisanih metoda.
Rastavljanje se može najbolje provesti u fazi intermedijata, gdje se obično kombinira racemični spoj s optički aktivnim spojem stvaranjem soli, estera ili amida, tako da se dobiju dva diasteromerna proizvoda. Ako se kiselinu doda k optički aktivnoj bazi, dobiju se dvije diastereomerne soli koje imaju različita svojstva i različitu topivost i mogu se rastaviti frakcijskom kristalizacijom. Kad se soli potpuno rastave ponovljenom kristalizacijom, bazu se odcijepi kiselom hidrolizom i dobiju se enantiomerno očišćene kiseline.
Spojevi koji se mogu upotrijebiti prema izumu mogu se upotrijebiti u obliku slobodne baze ili kiseline ili u obliku njihove farmaceutski prihvatljive soli. Svi oblici su obuhvaćeni okvirom smisla izuma.
Tamo gdje je spoj, koji se može upotrijebiti prema izumu, supstituiran s bazičnom skupinom, proizvode se kiselinske adicijske sali i one su jednostavan i uobičajeniji oblik za upotrebu; u praksi upotreba oblika soli predstavlja bitne količine za upotrebu oblika slobodne baze. Kiseline koje se mogu upotrijebiti za proizvodnju kiselinskih adicijskih soli uključuju prednosno one koje u kombinaiciji sa slobodnom bazom daju farmaceutski prihvatljive soli, to jest soli čiji anioni nisu toksični za pacijenta u farmaceutskoj dozi soli, tako da korisni farmaceutski učinci tih spojeva u obliku slobodne baze nisu narušeni sa sporednim učincima koji se mogu pripisati anionima. Iako se daje prednost farmaceutski prihvatljivim solima spomenutih bazičnih spojeva, sve kisele adicijske soli se mogu upotrijebiti kao izvori slobodnih baza, čak ako je neka sol kao takova poželjna samo kao intermedijarni proizvod, na primjer kad se sol stvara samo u svrhu čišćenja i identifikacije, ili ako se ona upotrebljava kao intermedijat za proizvodnju farmaceutski prihvatljive soli
postupcima ionske izmjene. Farmaceutski prihvatljive soli koje se mogu upotrijebiti u okviru smisla ovog izuma su one koje se dobiju od slijedećih kiselina: mineralne kiseline, kao što je solna kiselina, trifluoroctena kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina i sulfaminska kiselina; i organske kiseline, kao što je octena kiselina, limunska kiselina, mliječna kiselina, vinska kiselina, malonska kiselina, metansufonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, cikloheksilsulfaminska kiselina, kininska kiselina, i slično. Odgovarajuće kiselinske adicijsle soli uključuju: hidrohalogenide, npr. hidrokloride i hidro-bromide, trifluoracetate, sulfate, fosfate, nitrate, sulfamate, acetate, citrate, laktate, tartarate, malonate, oksalate, salicilate, propionate, sukcinate, fumarate, maleate, metilen-bis-β-hidroksinaftoate, gentilate, mesilate, izotionate, di-p-toluiltartarate, metansulfonate, etansulfonate, benzensulfonate, p-toluensulfonate, cikloheksilsulfamate i kinate.
Kiselinske adicijske soli spojeva, koje se mogu upotrijebiti prema izumu, proizvedene su reakcijom slobodne baze s odgovarajućom kiselinom primjenom ili prilagodbom poznatih metoda. Na primjer, kiselinske adicijske soli spojeva ovog izuma proizvedene su otapanjem slobodne baze u vodenoj ili vodeno-alkoholnoj otopini ili u drugim prikladnim otapalima koja sadrže odgovarajuću kiselinu, i izolacijom soli isparavanjem otopine, ili reakcijom slobodne baze i kiseline u organskom otapalu, u kojem slučaju se sol izravno izlučuje ili se može dobiti koncentriranjem otopine.
Spojevi koji se mogu upotrijebiti prema izumu mogu se dobiti iz kiselinskih adicijskih soli primjenom ili prilagodbom poznatih metoda. Na primjer, izvorni spojevi koji se mogu upotrijebiti prema izumu mogu se dobiti iz njihovih kiselinskih adicijskih soli obradom s lužinom, npr. s otopinom natrijevog bikarbonata ili s vodenom otopinom amonijaka.
Ako je spoj koji se može upotrijebiti prema izumu supstituiran s kiselinskom skupinom, može se proizvesti bazičnu adicijsku sol i to je jednostavno uobičajeniji oblik za upotrebu; u praksi upotreba oblika soli predstavlja značajne količine upotrebe oblika slobodne kiseline. Baze koje se mogu upotrijebiti za proizvodnju bazičnih adicijskih soli uključuju one koje u kombinaciji sa slobodnom kiselinom daju farmaceutski prihvatljive soli, to jest soli čiji kationi nisu toksični za organizam bića u farmaceutskim dozama soli, tako da korisni farmaceutski učinci djelovanja spojeva predloženog izuma kao slobodne kiseline nisu narušeni sporednim učincima koji bi se mogli pripisati kationima. Farmaceutski prihvatljive soli koje se mogu upotrijebiti prema izumu uključuju, na primjer, soli alkalijskih i zemno alkalijskih metala, uključiv one koje se dobiju sa slijedećim bazama: natrijev hidrid, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, kalcijev hidroksid, aluminijev hidroksid, litijev hidroksid, magnezijev hidroksid, cinkov hidroksid, amonijak, etilendiamin, N-metil-glukamin, lizin, arginin, ornitin, holin, N,N'-di-benziletilendiamin, klorprokain, dietanolamin, prokain, di-etilamin, N-benzilfenetilamin, piperazin, tris(hidroksi-metil)aminometan, tetrametilamonijev hidroksid, i slično.
Metalne soli spojeva koji se mogu upotrijebiti prema predloženom izumu mogu se dobiti dovođenjem u dodir hidrida, hidroksida, karbonata ili sličnog reaktivnog spoja odabranog metala u vodenom ili organskom otapalu sa spojem u obliku slobodne kiseline. Upotrijebljeno vodeno otapalo može biti voda ili to može biti mješavina vode i organskog otapala, prednosno alkohol kao što je metanol ili etanol, keton kao što je aceton, alifatski eter kao što je tetrahidrofuran, ili ester kao što je etil acetat. Takove reakcije se normalno provode pri sobnoj temperaturi, ali se one, ako je potrebno, provode uz grijanje.
Soli amina i spojeva koji se mogu upotrijebiti prema predloženom izumu mogu se dobiti dovođenjem u dodir amina u vodenom ili organskom otapalu sa spojem u obliku slobodne kiseline. Prikladna vodena otapala uključuju vodu i mješavine vode i alkohola kao što je metanol ili etanol, etere kao što je tetrahidrofuran, nitrile kao što je acetonitril, ili ketone kao što je aceton. Slično se mogu proizvesti soli amino kiselina.
Bazične adicijske soli spojeva koji se mogu upotrijebiti prema izumu mogu se dobiti iz soli primjenom ili prilagodbom poznatih metoda. Na primjer, izvorni spojevi koji se mogu upotrijebiti prema izumu mogu se dobiti iz njihovih bazičnih adicijskih soli obradom s kiselinom, npr. sa solnom kiselinom.
Oblici soli koji se mogu upotrijebiti prema izumu uključuju također i spojeve koji imaju kvarterni dušik. Kvaterne soli nastaju metodama kao što je alkiliranje sp3 ili sp2 hibridiziranog dušika u spojevima.
Stručnjaku je jasno da neki spojevi koji se mogu upotrijebiti prema izumu ne tvore postojane soli. Međutim, kiselinske adicijske soli najčešće tvore spojevi koji se mogu upotrijebiti prema izumu koji imaju heteroarilnu skupinu s dušikom i/ili gdje spojevi koji se mogu upotrijebiti prema izumu sadrže amino skupinu kao supstituent. Prednosne kiselinske adicijske soli spojeva koji se mogu upotrijebiti prema izumu jesu one u kojima nema kiselinske nepostojane skupine.
Soli spojeva koji se mogu upotrijebiti prema izumu su upotrebljive same kao aktivni spojevi, ali one se mogu se također mogu upotrijebiti i u svrhu čišćenja spojeva, na primjer korištenjem razlika topivosti između soli i izvornog spoja, sporednih proizvoda i/ili polaznih materijala tehnikama koje su stručnjacima dobro poznate.
Razni supstituenti na spojevima koji se mogu upotrijebiti prema izumu, npr. oni koji su definirani kao R, R1 i R2, koji mogu biti prisutni u polaznim spojevima, mogu se dodati bilo kojem intermedijatu ili se dodaju nakon tvorbe krajnjih proizvoda poznatim metodama supstitucije ili reakcijama konverzije. Ako je sam supstituent reaktivan, tada se taj supstituent može zaštititi u skladu s tehnikama koje su poznate u struci. Mogu se upotrijebiti razne u struci poznate zaštitne skupine. Primjeri mnogih od tih mogućih skupina mogu se naći u T.W. Green: "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1981. Na primjer, nitro skupine se mogu dodati u aromatski prsten nitriranjem, i nitro skupine se zatim prevedu u druge skupine, kao što je amino, redukcijom, i halogen, diazotizacijom amino skupine i zamjenom diazo skupine. Acilnu skupinu se može supstituirati na arilnu skupinu Friedel-Craftsovim aciliranjem. Acilne skupine se zatim mogu transformirati u odgovarajuće alkilne skupine raznim metodama, uključiv Wolff-Kishnerovu redukciju i Clemmensonovu redukciju. Amino skupina se može alkilirati u oblik mono- i dialkilamino skupine; i merkapto i hidroksi skupine se mogu alkilirati u oblik odgovarajućih etera. Primarni alkoholi se mogu oksidirati s oksidacijskim sredstvima za koja je u struci poznato da tvore karboksilne kiseline ili aldehide, a sekundarni alkoholi se mogu oksidirati u oblik ketona. Tako se, dakle, supstitucija ili promjena reakcija može primijeniti tako da se dobiju razni supstituenti na molekuli polaznog materijala, intermedijata ili krajnjeg proizvoda.
Polazni materijali, intermedijati i neki spojevi izuma su proizvedeni primjenom ili prilagodbom poznatih metoda, na primjer metodama koje su opisane u US patentima br. 4,920,132; 4,920,131; i 5,059,610; publikscijama Huang, Fu Chih et al, J. Med. Chem. (1991), 34(5), 704-7; i Huang, Fu Chih et al, J. Med. Chem. (1990), 33(4), 1194-200; i u usporedbenim primjerima ili njima očigledno kemijski ekvivalentnim postupcima.
Predloženi izum je dalje prikazan u slijedećim primjerima koji ne ograničavaju već prikazuju pripravu spojeva prema izumu.
Primjer 1
Metil 2,6-dimetil-benzoat
U hladnu (0°C) otopinu 2,6-dimetilbenzojeve kiseline (20,2 g, 134 mmola) u diklormetanu (200 ml) doda se DMF (1 ml) i zatim oksalil klorid (14 ml, 162 mmola). Po završenom dodavanju, rashladnu kupelj se odstrani i miješanje se nastavi 3 h. Dobivenu otopinu se koncentrira pod vakuumom i ostatak se doda polako u hladnu (0°C) otopinu koja sadrži metanol (200 ml) i trietilamin (40 ml). Po završenom dodavanju, reakcijsku smjesu se miješa 30 min. Zatim se prelije u otopinu solne kiseline (400 ml, 2N) koju se zatim ekstrahira s eterom. Eterski ekstrakt se ispere s otopinom solne kiseline (1N), s otopinom natrijevog bikarbonata i sa zas. otopinom NaCl i zatim se osuši preko MgSO4 i koncentrira, čime se dobije naslovni spoj koju se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. MS (EI) 164 (M)+.
Primjer 2
Metil 2-brom-metil-6-metil-benzoat
U otopinu metil 2,6-dimetil-benzoata (22,0 g, 134 mmola, primjer 1) u CCl4 (250 ml) doda se N-brom-sukcinimid (19 g, 107 mmolova) i zatim benzoil peroksid (1,0 g, 4,0 mmola). Dobivenu otopinu je zagrije do refluksa i miješa se pri toj temperaturi 20 min. Reakcijsku smjesu se zatim pusti ohladiti i zatim se razrijedi s eterom (200 ml) i koncentrira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 4% acetona u heksanu), čime se dobije naslovni spoj. Taj proizvod (čistoće od pribl. 85%, ostatak je metil 2,6-dimetil benzoat) se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. MS (EI) 242, 244 (M+, Br postupak).
Primjer 3
3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenol
2-klormetilkinolin hidroklorid (25,0 g, 117 mmolova) i rezorcinol monobenzoat (37,5 g, 175 mmolova) se suspendiraju u dimetilsulfoksidu (180 ml) i miješaju se pomoću miješalice s vanjskom regulacijom. Smjesu je ohladi na 15°C i polako, egzotermno, tijekom 10 minuta doda se 50%-tnu otopinu natrijevog hidroksida (25 ml). Reakcijsku smjesu se pusti da poprimi sobnu temperaturu i pusti se miješati preko noći. Reakcijsku smjesu se zatim zagrije na 95°C i tijekom 10 min. doda se 50%-tnu otopinu natrijevog hidroksida (25 ml). Nakon 20 minuta u reakcijsku smjesu se doda vruću vodu (300 ml) i miješa se 15 min. Reakcijsku smjesu se vruću profiltrira i filtrat se ohladi, čime se dobije ciglasto crvenu krutu tvar koju je osuši u vakuumu, čime se dobije natrijevu sol kao pentahidrat. Dio te soli (15,6 g, 43,0 mmola) se neutralizira grijanjem u vodi (30 ml) s 1N HCl (43 ml) i zatim se ohladi, čime se dobije smeđu krutu tvar. Krutu tvar se otopi u diklormetanu (550 ml) i metanolu (14 ml), osuši se preko magnezijevog sulfata, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj kao žuto smeđu krutu tvar. Dio se prekristalizira iz etil acetata, čime se dobije analitički čisti uzorak; tal. 152-153°C, MS (ESI) 252 (M+H)+.
Primjer 4
Metil 2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzoat
3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenol (5,2 g, 21 mmol, primjer 3), metil 2-brom-metil-6-metil-benzoat (primjer 2) (5,0 g, 21 mmol) i kalijev karbonat (4,4 g, 32 mmola) se pomiješaju u DMF-u (50 ml) i griju 3 sata pri 85°C. Reakcijsku smjesu se prelije u etil acetat (500 ml) i ispere s vodom (4 x 120 ml) i sa zas. otopinom NaCl (100 ml). Otopinu se osuši preko magnezijevog sulfata, profiltrira se i koncentrira u vakuumu, čime se dobije ostatak koji se očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 10 do 20% etil acetata u heksanu), čime se dobije naslovni spoj. MS (ESI) 414 (M+H)+.
Slijedeći spojevi su proizvedeni primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 4 osim upotrebe navedenog fenola umjesto 3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenola s metil ili izobutil benzoatom (primjer 2).
Primjer 4a
Metil (2-metil-6-[3-(2-kinolin-2-il-vinil) -fenoksimetil]}-benzoat
MS (ESI) 410 (M+H)+. Proizveden je iz 3-(2-kinolin-2-il-vinil)-fenola (primjer 15).
Primjer 4b
Metil (2-metil-6-[2-(piridin-2-iloksi)-etoksi]-fenoksi-metil})-benzoat
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6 8,15 (m, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,1-7,38 (m, 4H), 6,89 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,56 (m, 3H), 5,08 (s, 2H), 4,70 (t, 2H), 4,32 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). Proizveden je iz 3-[2-(piridin-2-iloksi)-etoksi]-fenola (primjer 15a).
Primjer 4c
Metil 2-{3-[(benzoksazol-2-il-metil-amino)-metil]-fenoksimetil }-6-metil-benzoat
(ESI) 417 (M+H)+. Proizveden je iz 3-[(N-benzoksazol-2-il-N-metil-amino)-metil]-fenola (primjer 10a).
Primjer 4d
Metil 2-metil-6-{3-[(metil-kinolin-2-il-amino)metil]-fenoksimetil}-benzoat
MS (ESI) 427 (M+H)+. Proizveden je iz 3-[(N-metil-N-kinolin-2-il-amino)-metil]-fenola (primjer 10b).
Primjer 4e
Izobutil 2-metil-6-{3-[(kinolin-2-iloksimetil)-fenoksimetil] -benzoat
MS (ESI) 456 (M+H)+. Proizveden je iz 3-(kinolin-2-iloksi-metil)-fenola (primjer 15b).
Primjer 4f
Metil 2-{3-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]fenoksimetil}-6-metil-benzoat
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,39 (bs, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,16 (m, 3H), 6,52 (m, 3H), 5,06 (s, 2H), 4,31 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 2,63 (q, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,24 (t, 3H). MS (ESI) 406 (M+H)+. Proizveden je iz 3-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenola (primjer 71).
Primjer 4g
Metil 2-metil-6-[3-(2-piridin-2-il-etoksi)-fenoksimetil]-benzoat
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 8,56 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,16 (m, 3H), 6,52 (m, 4H), 5,06 (s, 2H), 4,34 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 2,38 (s, 3H). MS (ESI) 378 (M+H)+. Proizveden je iz 3-(2-piridin-2-il-etoksi)-fenola (primjer 71a).
Primjer 4h
Metil 2-metil-[3-(2-benzooksazol-2-ilaminometil) -fenoksi-metil]-benzoat
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,54 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,64 (bs, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). MS (ESI) 403 (M+H)+. Proizveden je iz 3-(benzo-oksazol-2-ilaminometil)-fenola (primjer 10c).
Primjer 4i
Metil 2-metil-6-[3-(piridin-2-ilmetoksimetil)-fenoksi-metil]-benzoat
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6 8,56 (d, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,25 (m, 5H), 6,99 (m, 2H), 6,87 (dd, 1H), 5,11
(s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). MS (ESI) 378 (M+H)+. Proizveden je iz 3-(piridin-2-il-metoksimetil)-fenola (primjer 74).
Primjer 4j
Metil 2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksimetil)-fenoksi-metil]-benzoat
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,19 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,24 (m, 4H), 7,01 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). MS (ESI) 428 (M+H) + . Proizveden je iz 3-(kinolin-2-ilmetoksimetil)-fenola (primjer 74a).
Primjer 5
Metil 2-metil-6-[(3-hidroksif enoksi)-metil]-benzoat
U otopinu 3-hidroksi-fenola (1,5 g, 13,6 mmolova) u acetonitrilu (50 ml) doda se metil 2-(brom-metil)-6-metil-benzoat (0,82 g, 3,4 mmola, primjer 2) i zatim K2CO3 (3,76 g, 37,2 mmola). Dobivenu smjesu se zagrije na 50°C i miješa se pri toj temperaturi 90 minuta. Zatim se ohladi, profiltrira i filtrat se koncentrira pod vakuumom. Ostatak se očisti vakuumskom kromatograf ijom (silika gel, 5% etil acetata u diklormetanu), čime se dobije naslovni spoj kao bijelu krutu tvar. MS (EI) 272 (M+).
Primjer 6
Metil 2-metil-6-[3-(2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenoksi-metil]-benzoat
U otopinu 4-klormetil-2-fenil-oksazola (100 mg, 0,5 mmola, primjer 19) u DMF-u (2 ml) doda se metil 2-metil-6-[ (3-hidroksi-fenoksi)-metil]-benzoat (136 mg, 0,5 mmola, primjer 5) i zatim bi K2CO3 (75 mg, 0,54 mmola). Dobivenu smjesu je zagrije na 60°C i miješa se pri toj temperaturi 8 sati. Tu smjesu se zatim ohladi na sobnu temperaturu, razrijedi se s eterom, ispere s vodom i sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i koncentrira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatograf ijom (silika gel, 20% etil acetata u heksanu), čime se dobije naslovni spoj. MS (ESI) 429 (M+H)+.
Slijedeći spojevi su proizvedeni primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 6 osim upotrebe navedenog alkil halida umjesto 4-klormetil-2-fenil-oksazola s metil (etil ili izobutil) 2-metil-6-[(3-hidroksi-fenoksi)-metil]-benzoatom (primjer 5).
Primjer 6a
Metil 2-metil-6-[3-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzoat
MS (ESI) 446 (M+H)+. Proizveden je iz 4-klormetil-2-fenil-tiazola (primjer 20).
Primjer 6b
Metil 2-[3-(3,5-dimetil-izoksazol-4-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzoat
MS (ESI) 382 (M+H)\ Proizveden je iz 3,5-dimetil-izoksazol-4-ilmetil klorida.
Primjer 6c
Metil 2-metil-6-[3-(5-fenil-[l,2,4]oksadiazol-3-ilmetoksi)-fenoksimetil-benzoat
MS (ESI) 431 (M+H)+. Proizveden je iz 5-fenil-[l,2,4]-oksadiazol-3-ilmetil klorida.
Primjer 6d
Metil 2-[3-(2,5-dimetil-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzoat
MS (ESI) 391 (M+H)+. Proizveden je iz 2,5-dimetil-benzil klorida.
Primjer 6e
Metil 2-[3-(2,4-diklor-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzoat
MS (ESI) 431 (M+H, Cl2 postupak)+. Proizveden je iz 2,4-di-klor-benzil klorida.
Primjer 6f
Metil 2-[3-(5-terc-butil[1,2,4]oksadiazol-3-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzoat
MS (ESI) 411 (M+H)+. Proizveden je iz 5-terc-butil-[l,2,4]-oksadiazol-3-ilmetil klorida.
Primjer 6g
Metil 2-{3-[3-(2,6-diklor-fenil)-5-metil-izoksazol-4-il-metoksi]-fenoksimetil}-6-metil-benzoat
MS (ESI) 512 (M+H)+. Proizveden irom (3-(2,6-diklor-fenil)-5-metil-izoksazol-4-il)-metil klorida.
Primjer 6h
Metil 2-metil-6-[3-(2,4,5-trimetil-benziloksi)-fenoksimetil] -benzoat
MS (ESI) 405 (M+H)+. Proizveden je iz 2,4,5-trimetil-benzil klorida.
Primjer 6i
Metil 2-metil-6-[3-(3-metil-naftalen-2-ilmetoksi)-fenoksimetil] -benzoat
MS (ESI) 427 (M+H)+. Proizveden je iz (3-metil-naftalen-2-il)-metil bromida.
Primjer 6j
Metil 2[3-(5-acetil-2-metoksi-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzoat
MS (ESI) 435 (M+H)+. Proizveden je iz 5-acetil-2-metoksi-benzil klorida.
Primjer 6k
Metil 2-[3-(6-fluorkinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-6-metilbenzoat
MS (ESI) 432 (M+H)+. Proizveden je iz 6-fluorkinolin-2-il-metil bromida (primjer 27b).
Primjer 61
Metil 2-[3- (4-terc-butilbenziloksi)fenoksimetil]-6-metil-benzoat
MS (ESI) 419 (M+H)\ Proizveden je iz 4-(terc-butil)benzil bromida.
Primjer 6m
Metil 2-[3-(4-izopropilbenziloksi)fenoksimetil]-6-metil-benzoat
MS (ESI) 405 (M+H)+. Proizveden je iz 4-izopropilbenzil klorida.
Primjer 6n
Metil 2-metil-6- [3-(3-fenoksibenziloksi)fenoksimetil]-benzoat
MS (ESI) 455 (M+H)+. Proizveden je iz 3-fenoksibenzil klorida.
Primjer 6o
Metil 2-[3-{4-terc-butitcikloheksilmetoksi)fenoksimetil]-6-metilbenzoat
MS 425 (M+H)+. Proizveden je iz 4-terc-butilcikloheksil-metil bromida (primjer 29a).
Primjer 6p
Metil 2-metil-6- [3-(kinoksalin-2-ilmetoksi) fenoksi-metil]-benzoat
MS 415 (M+H)+. Proizveden je iz kinoksalin-2-ilmetil klorida (vidi Chem. Ber. 1987, 120, 649-651).
Primjer 6q
Metil 2-metil-6-[3-(2-metilbenziloksi) fenoksimetil]benzoat
MS 377 (M+H)+. Proizveden je iz α-brom-o-ksilena.
Primjer 6 r
Metil 2-metil-6-{3-[2-(5-metiltiofen-2-il)-oksazol-4-il-metoksi]fenoksimetil} benzoat
MS (ESI) 450 (M+H)+. Proizveden je iz 2-(5-metiltiofen-2-il)-oksazol-4-ilmetil klorida (primjer 19a).
Primjer 6s
Metil 2-[3- (2-cikloheksiloksazol-4-ilmetoksi)fenoksimetil]-6-metilbenzoat
MS (ESI) 436 (M+H)+. Proizveden je iz 2-cikloheksiloksazol-4-ilmetil klorida (primjer 19b).
Primjer 6t
Metil 2-{3-[2-(3-fluorfenil)oksazol-4-ilmetoksi]-fenoksimetil}-6-metilbenzoat
MS (ESI) 448 (M+H)+. Proizveden je iz 2-(3-fluor-fenil)-oksazol-4-ilmetil klorida (primjer 19c).
Primjer 6u
Metil 2-{3-[2-(4-fluorfenil)oksazol-4-ilmetoksi]fenoksimetil}-6-metilbenzoat
MS (ESI) 448 (M+H)+. Proizveden je iz 2-(4-fluorofenil)-oksazol-4-ilmetil klorida (primjer 19d).
Primjer 6v
Etil 2-[3- (6-klorpiridin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-6-metilbenzoat
MS (ESI) 412, 414 (M+H)+, Cl postupak. Proizveden je iz 2-klormetil-6-klorpiridina (primjer 27c).
Primjer 6w
Etil 2-metil-6-[3-(5-metil-2-feniloksazol-4- ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzoat
MS (ESI) 458 (M+H)+. Proizveden je iz 4-klormetil-5-metil-2-feniloksazola.
Primjer 6x
Metil 2-(3-benziloksi-fenoksimetil)-6-metil-benzoat
MS (EI) 362 (M)+. Proizveden je iz benzil bromida.
Primjer 6y
Metil 2-metil-6-[3-(piridin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzoat
Proizveden je iz 2-klormetil-piridina.
Primjer 6z
Metil 2-[3-(7-klorkinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-6-metilbenzoat
MS (ESI) 447 (M+H)+, Cl postupak. Proizveden je iz 7-klor-kinolin-2-ilmetil bromida (primjer 46a).
Primjer 6aa
Metil 2-[3-(6-metoksikinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-6-metilbenzoat
MS (ESI) 443 (M+H)+. Proizveden je iz 6-metoksikinolin-2-ilmetil bromida (primjer 46b).
Primjer 6ab
Etil 2-[3-(2,4-dizopropil-5-metil-benziloksi)fenoksimetil]-6-metil-benzoat
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,14 (m, 6H), 6,62 (m, 3H), 5,10 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,32 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,40 (bs, 6H), 1,28 (m, 15H). MS (EI) 484 (M)+.
Proizveden je iz 1-klormetil-2,4-diizopropil-5-metil-benzena.
Primjer 6ac
Etil 2-[3-(2,4-bis-triflormetil-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzoat
1H NMR (300 MHz, COCl3) δ 7,92 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,57 (m 3H), 5,29 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,31 (q, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,29 (1,3H). MS (EI) 512 (M)+. Proizveden je iz 2,4-bis(trifluormetil)benzil bromida.
Primjer Gad
Etil 2-[3-(bifenil-4-ilmetoksi)-fenoksimetil)-6-metil-benzoat
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,60 (m, 4H), 7,40 (m, 7H), 7,18 (m, 2H), 6,58 (m, 3H), 5,09 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,30 (q, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,28 (t, 3H). MS (EI) 452 (M)+. Proizveden je iz 4-fenilbenzil klorida.
Primjer 6ae
Etil 2-metil-6-[3-(naftalen-1-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzoat
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,04 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,24 (m, 4H), 6,67 (m 2H), 6,59 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,30 (q, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,28 (t, 3H). MS (EI) 426 (M) + . Proizveden je iz 1-klormetil-naftalena.
Primjer 6af
Metil 2-[3-(5-etil-piridin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzoat
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,44 (bs, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,17 (m 2H), 6,58 (m, 2H), 5,15
(s, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,67 (q, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,26 (t, 3H). MS (ESI) 392 (M+H)+. Proizveden je iz 5-etil-2-klormetil piridina (primjer 68).
Primjer 6ag
Metil 2-[3-(4-etil-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzoat
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,28 (m, 8H), 6,58 (m, 3H), 5,08 (d, 2H), 5,00 (d, 2H), 3,81 (d, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,24 (m, 3H). MS (EI) 390 (M) + . Proizveden je iz 1-klor-metil-4-etil-benzena.
Primjer 6ah
Metil 2-[3-(3-brom-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzoat
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,58 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,25 (m, 6H), 6,57 (m, 3H), 5,08 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 3,81 (s,
3H), 2,38 (s, 3H). MS (EI) 440 (M) + . Proizveden je iz 3-brombenzil bromida.
Primjer 6ai
Etil-2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-feniletilil]-benzoat
Naslovni spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 6, osim upotrebe etil 2-(3-hidroksi-feniletinil)-6-metil-benzoata (primjer 15c) umjesto metil 2-metil-6-[(3-hidroksi-fenoksi)-metil]-benzoata i 2-klor-metilkinolina umjesto 4-klormetil-2-fenil-oksazole. MS (ESI) 422 (M+H)+.
Primjer 6aj
Metil 2-metil-6- [3-(5-fenilpiridin-2-ilmetoksi)fenoksimetil] benoat
MS (ESI) 440 (M+H)+. Proizveden je iz 5-fenilpiridin-2-il-metil klorida (primjer 27g).
Primjer 6ak
Metil 2-[3-(2-klor-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metilbenzoat
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,55 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,20 (m, 2H), 6,60 (m, 3H), 5,14 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). MS (EI) 396 (M+), Cl postupak. Proizveden je iz 2-klorbenzil klorida.
Primjer 6al
Metil 2-[3-(4-klor-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metilbenzoat
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,32 (m, 6H), 7,18 (m, 2H), 6,56 (m, 3H), 5,08 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). MS (EI) 396 (M+), Cl postupak. Proizveden je iz 4-klor-benzilklorida.
Primjer 6am
2-metil-6-[3-(3-metil-kinoksalin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzojeva kiselina metil ester
MS (ESI) 429 (M+H)+. Proizveden je iz 2-metil-3-klormetil-kinoksalina (vidi Chem. Ber. 1987, 120, 649).
Primjer 6an
2-metil-6-[3-(naftalen-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzojeva kiselina metil ester
MS (EI) 412 (M+).
Primjer 7
2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzojeva kiselina
Otopinu metil 2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzoata (1,6 g, 3,8 mmola, primjer 4) u etanolu (25 ml) grije se 14 h s 10N otopinom natrijevog hidroksida (4,0 ml, 40 mmol) pri 70°C. Reakcijsku smjesu se ohladi, neutralizira s 2N otopinom HCl (20 ml) i koncentrira da se odstrani etanol. Doda se etil acetat i ispere s vodom. Vodeni sloj se zasiti s natrijevim kloridom i ponovno ekstrahira s etil acetatom. Organski slojevi se sjedine, osuše preko magnezijevog sulfata, profiltriraju i koncentriraju, čime se dobije sirovu krutu tvar. Krutu tvar se očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 5 do 10% metanola u diklormetanu), čime se dobije naslovni spoj. Analitički čist uzorak je proizveden prekristalizacijom iz metanola: tal. 167-168°C, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,15 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,61-7,51 (m, 2H), 7,26-7,10 (m, 3H), 7,00 (t, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,44 (s, 3H); MS (ESI) 400 (M+H)+.
Drugačiji uvjeti se mogu primijeniti za hidrolizu benzoat estera tako da se grije 0,1 M otopinu estera u THF/metanolu (1:1) s 10 ekivalenata otopine (10 N) natrijevog hidroksida pri 60°C 3 h ili dok nestane polazni materijal, što se prati pomoću TLC analize.
Slijedeći spojevi su proizvedeni primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 7, osim upotrebe navedenog estera umjesto metil 2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzoata.
Primjer 7a
2-metil-6-[3-(2-kinolin-2-il-vinil)-fenoksimetil]-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,87 (bd, 1H), 8,14-8,36 (m, 4H), 8,00 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7, (m, 1H), 7,34-7,48 (m, 5H), 7,29 (bd, 1H), 7,08 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 2,35 (s, 3H). MS (ESI) 396 (M+H)+. Proizvedena je iz metil (2-metil-6-[3-(2-kinolin-2-il-vinil)-fenoksimetil]-benzoata (primjer 4a).
Primjer 7b
2-metil-6-{3-[2-(piridin-2-iloksi)-etoksi]-fenoksimetil}-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,17 (d, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,04-7,19 (m, 3H), 6,99 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,55 (m, 3H), 5,13 (s, 2H), 4,53 (bs, 2H), 4,28 (bs, 2H), 2,25 (bs, 3H). MS (ESI) 380 (M+H)+. Proizvedena je iz metil (2-metil-6-{3-[2-(piridin-2-iloksi)-etoksi]-fenoksimetil}-benzoata (primjer 4b).
Primjer 7c
2-{3-[(benzoksazol-2-il-metil-amino)-memil]-fenoksimetil}-6-metil-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,27 (bd, 1H), 7,07-7,3 (m, 5H), 7,03 (t, 1H), 6,80 (m, 3H), 5,10 (bs, 2H), 4,61 (bs, 2H),
3,03 (s, 3H), 2,38 (bs, 3H). MS (ESI) 403 (M+H)+.
Proizvedena je iz metil 2-{3-[(benzoksazol-2-il-metil-amino)-metil]-fenoksimetil}-6-metil-benzoata (primjer 4c),
Primjer 7d
2-metil-6-{3-[(metil-kinolin-2-il-amino)-metil]-fenoksimetil }-benzo je va kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,09 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,20 (m, 4H), 6,85 (m, 3H), 6,65 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). MS (ESI) 413 (M+H)+. Proizvedena je iz metil 2-metil-6-{3-[(metil-kinolin-2-il-amino)-metil]-fenoksimetil}-benzoata (primjer 4d).
Primjer 7e
2-metil-6-[3-(2-fenil-oksazil-4-ilmetoksi) -fenoksimetil]-benzojena kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,30 (s, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,66 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 2,34 (s, 3H). MS (ESI) 416 (M+H)+. Proizvedena je iz metil 2-metil-6-[3-(2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzoata (primjer 6).
Primjer 7f
2-metil-6-[3-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,95 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). MS (ESI) 432 (M+H)+. Proizvedena je iz metil 2-metil-
6-[3-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzoata (primjer 6a).
Primjer 7g
2-[3-(3,5-dimetil-izoksazol-4-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,34 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,56 (m, 3H), 5,19 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 2,43 (s, 3H). 2,34 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI) 368 (M+H)+. Proizvedena je iz metil 2-[3-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il-metoksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzoata (primjer 6b).
Primjer 7h
2-metil-6-[3-(5-fenil-[1,2,4]oksadiazol-3-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,15 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,61 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). MS (ESI) 417 (M+H). Proizvedena je iz metil 2-metil-6-[3-(5-fenil-[1,2,4]-oksadiazol-3-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzoata (primjer 6c).
Primjer 7i
2-[3-(2,5-dimetil-benziloksi) -fenoksimetil]-6-metil-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,35 (m, 2H), 7,13-7,24 (m, 3H), 7,09 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,60 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H)-. MS (ESI) 375 (M-H)~. Proizvedena je iz metil 2-[3-(2,5-dimetil-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzoata (primjer 6d).
Primjer 7j
2-[3-(2,4-diklor-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,40 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,17 (t, 1H), 6,59 (m, 3H), 5,19 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 2,45 (s, 3H). MS (ESI) 415 (M-H, Cl2 postupak)-. Proizvedena je iz metil 2-[3-2,4-diklor-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzoata (primjer 6e).
Primjer 7k
2-[3-(5-terc-butil-[1,2,4]oksadiazol-3-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,32 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 5,17 (s,
2H), 5,10 (s, 2H), 1,45 (s, 9H). MS (ESI) 395 (M-H)-.
Proizvedena je iz metil 2-[3-(5-terc-butil-[l,2,4]oksa-diazol-3-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzoata (primjer 6f).
Primjer 7l
2-{3-[3-(2, 6-diklor-fenil)-5-metil-izoksazol-4-ilmetoksi]-fenoksimetil}-6-metil-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,24-7,41 (m, 5H), 7,21 (m, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,40 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). MS (ESI) 496 (M-H)-. Proizvedena je iz metil 2-(3-[3-(2,6-diklor-fenil)-5-metil-izoksazol-4-ilmetoksi]-fenoksimetil}-6-metil-benzoata (primjer 6g).
Primjer 7m
2-metil-6-[3-(2, 4,5-trimetil-benziloksi)-fenoksimetil-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,35 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,60 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). MS (ESI) 389 (M-H)-. Proizvedena je iz metil 2-metil-6-[3-(2,4,5,trimetil-benziloksi)-fenoksi-metil]-benzoata (primjer 6h).
Primjer 7n
2-metil-6-[3-(3-metil-naftalen-2-ilmetoksi)-fenoksilmetil]-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,77 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,61 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). MS (ESI) 411 (M-H)". Proizvedena je iz metil 2-metil-6-[3-(3-metil-naftalen-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzoata (primjer 6i).
Primjer 7o
2-[3-(5-acetil-2-metoksi-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,05 (bs, 1H), 7,93 (bd, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,60 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). MS (ESI) 419 (M-H)-.
Proizvedena je iz metil 2-[3-(5-acetil-2-metoksi-benzil-oksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzoata (primjer 6j).
Primjer 7p
2-[3-(6-fluorkinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-6-metil-benzojeva kiselina
Tal. 153-154°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,12 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,43 (m,2H), 7,28 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,51 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 2,45 (s, 3H). MS (ESI) 418 (M+H) V Proizvedena je iz metil 2-[3-(6-fluorkinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-6-metilbenzoata (primjer 6k).
Primjer 7q
2-[3-(4-terc-butilbenziloksi)fenoksimetil]-6-metilbenzojeva kiselina
Tal. 122-123°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,41-7,28 (m, 5H), 7,23-7,12 (m, 3H), 6,61-6,55 (m, 3H), 5,16 (5, 2H), 4,95 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,32 (s, 9H). MS (ESI) 405 (M+H)+. Proizvedena je iz metil 2-[3-(4-terc-butilbenziloksi)-fenoksimetil]-6-metilbenzoata (primjer 6 1).
Primjer 7r
2-[3-(4-izopropilbenziloksi)fenoksimetil]-6-metilbenzojeva kiselina
Tal. 132-133°C. 1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 7,35 (m, 5H), 7,22 (m,2H), 7,17 (m, 1H), 6,58 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,25 (d, 6H). MS (ESI) 391 (M+H)+. Proizvedena je iz metil 2-[3-(4-izopropilbenzil-oksi)fenoksimetil]-6-metilbenzoata (primjer 6m).
Primjer 7s
2-metil-6-[3-(3-fenoksibenziloksi)fenoksimetil]benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 7,31 (m, 5H), 7,15 (m, 1H), 7,12-6,98 (m, 6H), 6,93 (m, 1H), 6,54 (m, 3H), 5,13 (s, 2H),
4,94 (s, 2H), 2,43 (s, 3H). MS (ESI) 441 (M+H)+. Proizvedena je iz metil 2-metil-6-[3-(3-fenoksibenziloksi)-fenoksimetil]benzoata (primjer 6n).
Primjer 7t
2-[3-(4-terc-butilcikloheksilmetoksi)fenoksimetil]-6-metil-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,34 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,50 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 3,67 (d, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,92-1,75 (m, 4H), 1,64 (m, 2H), 0,98 (m, 4H), 0,84 (s,9H). MS 411 (M+H1+. Proizvedena je iz metil 2-[3-(4-terc-butilcikloheksilmetoksi)fenoksimetil]-6-metilbenzoata (primjer 60).
Primjer 7u
2-metil-6-[3-(kinoksalin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-benzojeva kiselina
Tal. 57-60°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,96 (s, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,49 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 2,39 (s,3H). MS 401 (M+H)+. Proizvedena je iz metil 2-metil-6-[3-(kinoksalin-2-ilmetoksi)fenoksimetiljbenzoata (primjer 6p).
Primjer 7v
2-metil-6-[3-(2-metilbenziloksi)fenoksimetil]benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,35 (m, 3H), 7,20 (m, 5H), 6,59 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). MS (APcI) 385 (M+H+Na)+. Proizvedena je iz metil 2-metil-6-[3-(2-metilbenziloksi)-fenoksimetil]benzoata (primjer 6q).
Primjer 7w
2-metil-6-{3-[2-(5-metiltiofen-2-il)-oksazol-4-ilmetoksi]-fenoksimetiljbenzojeva kiselina
Tal. 129-130°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,74 (m, 1H), 6,66 (s, IH), 6,53 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). MS (ESI) 436 (M+H) + . Proizvedena je iz metil 2-metil-6-{3-[2-(5-metiltiofen-2-il)-oksazol-4-il-metoksi]fenoksimetiljbenzoata (primjer 6r).
Primjer 7x
2-[3-(2-cikloheksiloksazol-4-ilmetoksi)fenoksimetil]-6-metilbenzojeva kiselina
Tal. 158-159°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,57 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,53 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,73-1,20 (m, 6H). Proizvedena je iz metil 2- [3- (2-cikloheksiloksazol-4-il-metoksi)-fenoksimetil]-6-metilbenzoata (6s).
Primjer 7y
2-{3-[2-(3-fluorfenil)oksazol-4-ilmetoksi]fenoksimetil}-6-metilbenzojeva kiselina
Tal. 152-154°C. 1H NMR(300 MHz, 5:1 CDCl3: CD3OD) : δ 7,84 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 6,64 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). MS (ESI) 434 (M+H) + . Proizvedena je iz metil 2-{3-[2-(3-fluorfenil)oksazol-4-ilmetoksi]fenoksimetil }-6-metilbenzoata (primjer 6t).
Primjer 7z
2-{3-[2-(4-fluorfenil)oksazol-4-ilmetoksi]fenoksimetil}-6-metilbenzojeva kiselina
Tal. 159-160°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,03 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,16 (m, 3H), 6,93 (m. 1H), 6,69 (m, 1H), 6,55 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). MS (ESI) 434 (M+H)+. Proizvedena je iz metil 2-{3-[2-(4-fluorfenil)oksazol-4-ilmetoksi]fenoksimetil}-6-metilbenzoata (primjer 6u).
Primjer 7aa
2-[3-(6-klorpiridin-2-ilmetoksi) fenoksimetil]-6-metil-benzojeva kiselina
Tal. 97-98°C. 1H NMR (300 MHz, 5:1 CDCl3: CD3OD) : δ 7,73 (m, IH), 7,47 (m, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 6,60 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 2,42 (s, 3H). MS (ESI) 384, 386 (M+H)+, Cl postupak. Proizvedena je iz etil 2-[3-(6-klorpiridin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-6-metilbenzoata (primjer 6v).
Primjer 7ab
2-metil-6-[3-(5-metil-2-feniloksazol-4-ilmetoksi)fenoksi-metil]benzojeva kiselina
Tal. 144-145°C. 1H NMR (300 MHz, 3:1 CDCl3: CD3OD) : δ 7,99 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,19 (m,2H), 6,63 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,43 (s, 3H) o MS (ESI) 430 (M+H)+. Proizvedena je iz etil 2-metil-6-[3-(5-metil-2-feniloksazol-4-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzoata (primjer 6w).
Primjer 7ac
2-(3-benziloksi-fenoksimetil)-6-metil-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,19 (m, 8H), 7,14 (t, 1H), 6,61-6,51 (m, 3H), 5,07 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 2,40 (s, 3H); MS (EI) 348 (M)+. Proizvedena je iz metil 2- (3-benziloksi-fenoksimetil)-6-metil-benzoata (primjer 6x).
Primjer 7ad
2-metil-6-[3-(piridin-2-ilmetoksi) -fenoksimetil]-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 8,53 (d, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,37-7,13 (m, 5H), 6,64-6,59 (m, 3H), 5,15 (d,
4H), 2,40 (s, 3H); MS (ESI) 350 (M+H) + . Proizvedena je iz metil 2-metil-6-[3-(piridin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzoata (primjer 6y).
Primjer 7ae
2-[3-(7-klorkinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-6-metil-benzojeva kiselina
Tal. 188-193°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,69 (dd, 2H), 7,29-7,14 (m, 4H), 6,68-6,56 (m, 3H), 5,34 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 2,31 (s, 3H); MS (ESI) 434, 436 (M+H; Cl)+. Proizvedena je iz metil 2-[3-(7-klorkinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-6-141 metilbenzoata (primjer 4bc).
Primjer 7af
2-[3-(6-metoksikinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-6-metil-benzojeva kiselina
Tal. 176-179°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,28-7,14 (m, 4H), 6,67-6,55 (m, 3H), 5,27 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,90 (s, 3H 2,31 (s, 3H); MS (ESI) 430 (M+H)+. Proizvedena je iz metil 2-[3-(6-metoksikinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metilbenzoata (primjer 6aa).
Primjer 7ag
2-metil-6-[3-(kinolin-2-iloksimetil)-fenoksimetil]-benzojeva kiselina
Tal. 68-72°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,30-7,05 (m, 7H), 6,89 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,30 (s, 3H). MS (ESI) 400 (M+H)+. Proizvedena je iz izobutil 2-metil-6-[3-(kinolin-2-iloksimetil)-fenoksimetil]-benzoata (primjer 4e).
Primjer 7ah
2-metil-6- [3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksimetil]-benzojeva kiselina
Tal. 39-65°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8-44 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,85-7,75 (m, 3H), 7,59 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,23 (obs, 2H), 7,15-7,10 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 6,71 (d, IH), 5,59 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,64 (s, 3H); MS (ESI) 414 (M+H)+. Proizvedena je iz metil 2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksimetil]-benzoata (primjer 53).
Primjer 7ai
2-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-benzojeva kiselina
Tal. 149-154°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,19 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77-7,71 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,18-7,17 (m, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,07-7,00 (m, 3H), 5,41 (s, 2H), 5,24 (s, 2H) / MS (ESI) 386 (M+H)+.
Proizvedena je iz metil 2-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benzil-oksi]benzoata (primjer 60).
Primjer 7aj
3-metoksi-2-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,69-7,65 (m, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,20-7,12 (m, 3H), 7,02 (d, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,93 (s, 3H); MS (ESI) 416 (M+H)+. Proizvedena je iz metil 3-metoksi-2-[3-(kinolin-2-il-metoksi)-benziloksi]-benzoata (primjer 60a).
Primjer 7ak
4-metoksi-2-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-benzojeva kiselina
Tal. 117-118°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7, 83 (d, 1H), 7,74 (ddd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,56 (ddd, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,14-7,13 (m, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,84 (s, 3H); MS (ESI) 416 (M+H)+.
Proizvedena je iz metil 4-metoksi-2-[3-(kinolin-2-il-metoksi)-benziloksi]-benzota (primjer 60b).
Primjer 7al
5-metoksi-2-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-benzojeva kiselina
Tal. 248-249°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (d, 1H), 8,01 (t, 2H), 7,78 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,78-6,71 (m, 2H), 6,56 (dd, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 3,64 (s, 3H); MS (ESI) 416 (M+H) + . Proizvedena je iz metil 5-metoksi-2-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-benzoata (primjer 60c).
Primjer 7am
2-metoksi-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-benzojeva kiselina
Tal. 149-152°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,34 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,75 (ddd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,91-87 (m, 2H), 6,60 (d, 2H), 5,45 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,89 (s, 3H); MS (ESI) 416 (M+H)+. Proizvedena je iz metil 2-metoksi-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi)-benzoata (primjer 60d).
Primjer 7an
2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]–benzojeva kiselina
Tal. 154-156°C, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,37 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,95- (d, 1H), 7,81-7,71 (m, 2H), 7,63-7,59 (t, 1H), 7,31-7,15 (m, 3H), 7,06-6,97 (m, 2H), 6,87 (d, IH), 6,82 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 2,31 (s, 3H); MS (ESI) 400 (M+H)+. Proizvedena je iz etil-2-metil-6 [3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-benzoata (primjer 60e).
Primjer 7ao
5-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksil-nikotinska kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,90 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,87-7,70 (m, 4H), 7,55 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,01 (t, 2H), 5,44 (s, 2H), 5,10 (s, 2H); MS (ESI) 387 (M+H)+. Proizvedena je iz metil 5-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-nikotinata (primjer 62).
Primjer 7ap
2-[3-(2,4-diizopropil-5-metil-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,35 (m, 2H); 7,08 (m, 4H); 6,60 (m, 3H); 5,18 (s, 2H)/ 4,98 (s, 2H); 3,19 (m, IH); 2,86 (m, IH); 2,44 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 1,22 (m, 12H). MS (EI) 484 (M)+. Proizvedena je iz etil 2-[3-(2,4-diizopropil-5-metil-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzoata (primjer 6ab).
Primjer 7aq
2-[3-(2,4-bis-trifluormetil-benziloksi)-fenoksimetil]~6-metil-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,91 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,60 (m, 2H), 6,52 (dd, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 2,45 (s, 3H). MS (EI) 484 (M)+. Proizvedena je iz etil 2-[3-(2,4-bis-trifluormetil-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzoata (primjer 6ac).
Primjer 7ar
2-[3-(bifenil-4-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,58 (m, 4H), 7,44 (m, 4H), 7,35 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 6,60 (m 3H), 5, 17 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). MS (EI) 424 (M)+. Proizvedena je iz etil 2-[3-(bifenil-4-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzoata (primjer Gad).
Primjer 7as
2-metil-6-[3-naftalen-1-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,00 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,47 (m, 4H), 7,34 (m, 2H), 7,17 (m 2H), 6,62 (m, 3H), 5,40 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 2,43 (s, 3H). MS (EI) 398 (M)+. Proizvedena je iz etil 2-metil-6-[3-(naftalen-1-ilmetoksi)-fenoksimemil]-benzoata (primjer 6ae).
Primjer 7at
2-[3-(5-etil-piridin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,42 (bs, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,63 (bs, 1H), 6,56 (m, 2H), 2,60 (q, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,21 (t, 3H). MS (ESI) 378 (M+H)+. Proizvedena je iz metil 2-[3-(5-etil-piridin-2-ilmetoksi) -fenoksimetil]-6-
metil-benzoata (primjer Gaf).
Primjer 7au
2-[3-(4-etil-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,2 (m, 8H), 6,6 (m, 3H), 5,13 (s, 2H), 5,05 (d, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,17 (t,3H). MS (ESI) 375 (M-H)-. Proizvedena je iz metil 2-[3-(4-etil-benziloksi) -fenoksimetil]-6-metil-benzoata (primjer 6ag).
Primjer 7av
2-[3-(3-brom-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,62 (bs, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,08 (m, 4H), 6,67 (bs, 1H), 6,54 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 2,28 (s, 3H). MS (ESI) 425 (M-H)-. Proizvedena je iz metil 2-[3-(3-brom-benziloksi) -fenoksimetil]-6-metil-benzoata (primjer 6ah).
Primjer 7aw
2-{3-[2-(5-etil-piridin-2-il) -etoksi]-fenoksimetil}-6-metil-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,36 (bs, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,14 (m, 5H), 6,49 (m, 3H), 5,11 (bs, 2H), 4,27 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 2,56 (q, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,17 (t, 3H). MS (ESI) 392 (M+H)+. Proizvedena je iz metil 2-{3-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenoksimetil}-6-metil-benzoata (primjer 4f).
Primjer 7ax
2-metil-6-[3-(2-kinolin-2-il-etoksi)-fenoksimetil]-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,38 (m, 3H), 5,10 (s, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,39 (s, 3H). Proizvedena je iz metil 2-metil-6-[3-(2-kinolin-2-il-etoksi)-fenoksimetil]-benzoata (primjer 21b).
Primjer 7ay
2-metil-6-[3-(2-piridin-2-il-etoksi)-fenoksimetil]-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,49 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 6,38 (m, 4H), 5,03 (s, 2H), 3,67 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,31 (s, 3H). MS (ESI) 364 (M+H)+. Proizvedena je iz metil 2-metil-6-[3-(2-pindin-2-il-etoksi)-fenoksimetil]-benzoata (primjer 4g).
Primjer 7az
2-[3-(benzooksazol-2-ilaminometil)-fenoksimetil]-6-metil-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,61 (bt, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,04 (m, 10H), 5,12 (s, 2H), 4,47 (bd, 2H), 2,29 (3H). MS (ESI) 389 (M+H)+. Proizvedena je iz metil 2-[3-(benzooksazol-2-ilaminometil)-fenoksimetil]-6-metil-benzoata (primjer 4h).
Primjer 7ba
2-metil-6-[3-(piridin-2-ilmetoksimetil)-fenoksimetil]-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,52 (bd, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,20 (m, 5H), 6,94 (m, 3H), 5,12 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), MS (ESI) 364 (M+H)+. Proizvedena je iz metil 2-metil-6-[3-(piridin-2-ilmetoksi-metil)-fenoksimetil]-benzoata (primjer 4i).
Primjer 7bb
2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksimetil)-fenoksimetil]-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) 6 8,40 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,31 (m, 5H), 7,00 (m, 2H), 6,92 (dd, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 2,32 (s, 3H). MS (ESI) 414 (M+H)+. Proizvedena je iz metil 2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksimetil)-fenoksimetil]-benzoata (primjer 4j).
Primjer 7bc
2-metil-6-{3-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)etoksi]-fenoksimetil}benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 8,03 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,51 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,22 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). MS (ESI) 444 (M+H)+. Proizvedena je iz metil 2-metil-6-{3-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)etoksi]-fenoksimetilJbenzoata (primjer 21a).
Primjer 7bd
2-metil-6-[3-(6-fenilpiridin-2-ilmetoksi)fenoksi-metil]-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,88 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,18 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,60-6,36 (m, 3H), 5,14 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 2,23 (s, 3H). MS (ESI) 426 (M+H)+. Proizvedena je iz etil 2-metil-6-[3-(6-
fenilpiridin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-benzoata (primjer 33).
Primjer 7be
2-metil-6-[3-kinolin-2-ilmetoksi)-fenilsulfanilmetil]-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, DMDO-d6) δ 8,40 (d, 1H), 7,99 (t, 2H), 7,78 (t, 1H), 7,65-7,57, (m, 2H), 7,20-7,01 (m, 6H), 6,85
(t, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 2,26 (s, 3H): MS (ESI) 415 (M+H)+. Proizvedena je iz izobutil 2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenilsulfanilmetil]-benzoata (primjer 84).
Primjer 7bf
2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi) -fenilsulfinilmetil]-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (d, 1H), 8,01 (t, 2H), 7,78 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,25-7,22 (m, 4H), 7,10 (d, 1H), 6,94 (t, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,22 (d, 1H), 4,11 (d, 1H), 2,33 (s, 3H); MS (ESI) 432 (M+H)+. Proizvedena je iz izobutil 2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenilsulfinilmetil]-benzoata (primjer 85).
Primjer 7bg
2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenilsulfonilmetil]-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (d, 1H), 8,05-7,98 (m, 2H), 7,77 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 3H), 6,95-6,92 (m, IH), 5,42 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 2,32 (s, 3H); MS (ESI) 448 (M+H)+. Proizvedena je iz izobutil 2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenilsulfonilmetil]-benzoata (primjer 86).
Primjer 7bh
2-metil-6-[3-kinolin-2-ilmetoksi)-feniletinil]-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,19 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (dt, 2H), 7,64 (t, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,26 (t, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,81-6,85 (m, H), 5,34 (s, 2H), 2,76 (s, 3H); MS (ESI) 394 (M+H)+.
Proizvedena je iz etil-2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-feniletinil]-benzoata (primjer 6ai).
Primjer 7bi
2-metil-6-[3-(5-fenilpiridin-2-ilmetoksi) fenoksimetil]-benzojeva kiselina
Tal. 80-83°C, 1H NMR (300 MHz, 5:1 CDCl3:CD3OD) δ 8,76 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,48 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,62 (d, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). MS (ESI) 426 (M+H)+. Proizvedena je iz metil 2-metil-6-[3-(5-fenilpiridin-2-il-metoksi)fenoksimetil]benzoata (primjer Gaj).
Primjer 7bj
2-[3-(2-klor-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,56 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,58 (m, 2H), 5,13 (bd, 4H), 2,28 (s, 3H). MS (EI) 382 (M+), Cl
postupak. Proizvedena je iz 2-[3-(2-klor-benziloksi)-fenoksi-metil]-6-metil-benzoata (primjer 6ak).
Primjer 7bk
2-[3-(4-klor-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metiil-benzojeva kiselina
1H NMR (300MHZ, DMSO) δ 7,42 (m, 3H), 7,08 (m, 5H), 6,66 (s, 1H), 6,54 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 2,28 (s, 3H). MS (EI) 382 (M+), Cl postupak. Proizvedena je iz 2-[3-(4-klor-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzoata (primjer Gal).
Primjer 7bl
2-metil-6-[3-(3-metil-kinoksalin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,05 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,75 (s, 1H),6,61 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,27 (s. 3H). MS (ESI) 415 (M+H)+. Proizvedena je iz 2-metil-6-[3-(3-metil-kinoksalin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzojeva kiselina metil estera 151 (primjer 6am).
Primjer 7bm
2-metil-6-[3-(naftalen-2-ilmetoksi) -fenoksimetil]-benoojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,94 (m, 4H), 7,54 (m, 3H), 7,16 (m, 4H), 6,69 (s, 1H), 6,58 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,29 (s, 3H). Proizvedena je iz 2-metil-6-[3-(naftalen-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzojeva kiselina metil estera (primjer 6an).
Primjer 8
3-[(2-metoksietoksi)-metoksi]-benzonitril
U hladnu (0°C) suspenziju natrijevog hidrida (840 mg, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju, 21 mmol) u THF-u (20 ml) doda se otopinu koja sadrži 3-hidroksi-benzonitril (2,4 g, 20 mmolova), MEM klorid (2,25 ml, 20 mmol) i DMPU (2 ml) u THF (20 ml). Po završenom dodavanju, rashladnu kupelj se odstrani i miješanje se nastavi 3 h. Reakcijsku smjesu je zatim razrijedi s eterom, ispere s vodom i sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i koncentrira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 30% etil acetata, 10 % diklormetana u heksanu), čime se dobije naslovni spoj kao ulje. MS (ESI) 207 (M+H)+.
Primjer 8a
3-[(2-metoksietoksi)-metoksi]-benzaldehid
Naslovni spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka koji je primijenjen u primjeru 8 osim upotrebe 3-hidroksi-benzaldehida umjesto 3-hidroksi-benzonitrila. MS (EI) 210 (M)+.
Primjer 9
3-[(2-metoksietoksi)-metoksi]-benzilamin
U hladnu (0°C) otopinu 3-[(2-metoksietoksi)-metoksi]-benzonitrila (3,9 g, 18,8 mmol, primjer 8) u THF-u (40 ml) doda se LAH (40 ml, IM u THF-u). Dobivenu otopinu se miješa 10 minuta, zatim se rashladnu kupelj odstrani i miješanje se nastavi 2 h. Dobivenu smjesu je ohladi na 0°C i zatim se kap po kap doda vodu (1,5 ml) i zatim otopinu NaOH (1,5 ml, 5M) i vodu (1,5 ml). Dobivenu suspenziju se razrijedi s eterom i zatim se filtrira kroz celit. Filtrat se koncentrira, čime se dobije naslovni spoj koji je koristi bez daljnjeg čišćenja, MS (ESI) 211 (M+H)+.
Primjer 10
3-(kinolin-2-ilaminometil)-fenol
U otopinu 3-[(2-metoksietoksi)-metoksi]-benzilamina (422 mg, 2 mmola, primjer 9) u DMSO-u (4 ml) doda se 2-klorkinolin (328 mg, 2 mmola). Dobivenu otopinu je zagrije na 140 °C i miješa se pri toj temperaturi 3 sata. Dobivenu smjesu je ohladi, razrijedi s vodom, zatim se ekstrahira s etil acetatom. Organski ekstrakt se ispere s za. otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i koncentrira. Ostatak se preuzme u metanol (10 ml) i zatim se doda p-toluen sulfonska kiselina monohidrat (190 mg, l mmol). Tu smjesu se zagrije na 60 °C i miješa se pri toj temperaturi 2 sata. Reakcijsku smjesu se zatim ohladi, koncentrira pod smanjenim tlakom i ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 30% etil acetata u diklor-metanu), čime se dobije naslovni spoj. MS (ESI) 251 (M+H)+.
Slijedeći spojevi su proizvedeni primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 10, osim upotrebe navedenog klorida i amina umjesto 2-klor-kinolina i 3-[(2-metoksietoksi) -metoksi]-benzilamina.
Primjer 10a
3-[(N-benzoksazol-2-il-N-metil-amino)-metil]-fenol
MS (ESI) 255 (M+H)+. Proizveden je iz 3-[(metilamino)-metil]-(2-metoksietoksi-metoksi)-benzena (primjer 28) i 2-klor-benzoksazola. Također, bez grijanja pri 140°C. Reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi.
Primjer 10b
3-[(N-metil-N-kinolin-2-il-amino)-metil]-fenol
MS (ESI) 265 (M+H)+. Proizveden je iz 3-[(metilamino)-metil]-(2-metoksietoksi-metoksi)-benzena (primjer 28) i 2-
klor-kinolina.
Primjer 10c
3-(benzooksazol-2-ilaminometil)-fenol
Naslovni spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 10 osim što je 2-klor-benzoksazol upotrijebljen umjesto 2-klor-kinolina. Također, bez grijanja pri 140°C. Reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi. MS (ESI) 241 (M+H)+.
Primjer 11
2-(3-([2-metoksietoksi]-metoksi)-fenoksi])-etanol
U hladnu (0°C) otopinu t-butil (3-([2-metoksietoksi]-metoksi)-fenoksi])-acetata (1,2 g, 3,8 mmola, primjer 12) u THF-u (10 ml) doda se otopinu litij aluminijevog hidrida (5 ml, IM u THF-u). Dobivenu otopinu se miješa 10 minuta i zatim se doda vodu (0,2 ml) kap po kap i zatim otopinu NaOH (0,2 ml, 5M) i vodu (0,2 ml). Dobivenu smjesu je razrijedi s eterom, filtrira kroz celit i filtrat se koncentrira, čime se dobije naslovni spoj kao ulje koje se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. MS (EI) 242 (M)+.
Primjer 11a
2-(5-metil -2-feniloksazol-4-il)etanol
Naslovni spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 11 osim upotrebe metil 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)acetata (primjer 32) umjesto t-butil (3-([2-metoksietoksi]-metoksi)-fenoksi])-acetata. MS (ESI) 204 (M+H)+.
Primjer 12
t-butil (3-([2-metoksietoksi]-metoksi)-fenoksil)-acetat
Naslovni spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 4 osim upotrebe 3-([2-metoksietoksi]-metoksi)-fenola (primjer 13) umjesto 3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenola i t-butil bromacetata umjesto metil 2-brom-metil-6-metil-benzoata. MS (EI) 312 (M)+.
Primjer 13
3-[(2-metoksietoksi)-metoksi]-fenol
U hladnu (0°C) suspenziju od NaH (440 mg, 60%-tna disperzija u ulju, 11 mmolova) u THF-u (10 ml) polako se doda otopinu koja sadrži 3-benzoil-fenol (2,14 g, 10 mmolova), MEM klorid (1,28 ml, 10,5 mmolova) i DMPU (3 ml) u THF-u (20 ml). Po završenom dodavanju, rashladnu kupelj se odstrani i miješanje se nastavi 2,5 sata. Doda se zas. otopinu NH4Cl i smjesu se razrijedi s eterom, ispere s vodom i sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i koncentrira. Ostatak se preuzme u metanol (10 ml) i THF (10 ml) i zatim se doda otopinu natrijevog hidroksida (10 ml, 2N). Tu smjesu se miješa 20 minuta. Zatim se doda solnu kiselinu (10 ml, 2N). Smjesu se zatim razrijedi s eterom, ispere sa zas. otopinon NaHCO3 i sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i koncentrira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 30% etil acetata u heksanu), čime se dobije naslovni spoj kao ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,00 (t, 1H), 6,52 (bd, 1H), 6,48 (bs, 1H), 6,38 (bd, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,30 (s,3H).
Primjer 14
[(2-metoksietoksi)-metoksi]-3-[2-(piridin-2-iloksi)-etoksi]-benzen
U otopinu 2-(3-([2-metoksietoksi]-metoksi)-fenoksi])-etanola (242 mg, 1 mmol, primjer 11) u DMSO (1,5 ml) doda se natrijev hidrid (44 mg, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju, 1,1 mmol) i zatim 2-fluor-piridin (176 ml, 2 mmola). Dobivenu otopinu se zagrije na 60 °C i miješa se pri toj temperaturi 3 h. Ohladi se, razrijedi s eterom, ispere s vodom i sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i koncentrira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 30% etil acetata u heksanu), čime se dobije naslovni spoj. MS (ESI) 320 (M+H)+.
Primjer 15
3-(2-kinolin-2-il-vinil)-fenol
U otopinu 1-(2-metoksietoksi)-metoksi-3-(2-kinolin-2-il-vinil)-benzena (120 mg, 0,35 mmola, primjer 16) doda se p-toluen sulfonska kiselina monohidrat (74 mg, 0,39 mmola). Dobivenu otopinu se zagrije na 60°C i miješa se pri toj temperaturi 4 h. Reakcijsku smjesu je zatim ohladi, koncentrira i ostatak se preuzme u diklormetan. Tu otopinu se ispere sa zas. otopinom NaHCO3, osuši se preko MgSO4 zatim koncentrira, čime se dobije naslovni spoj kao krutu tvar. MS (ESI) 248 (M+H)+.
Slijedeći spojevi su proizvedeni primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 15 osim upotrebe navedenog MEM etera umjesto l-(2-metoksietoksi)-metoksi-3-(2-kinolin-2-il-vinil)-benzena.
Primjer 15a
3-[2-(piridin-2-iloksi)-etoksi]-fenol
MS (ESI) 232 (M+H)+. Proizveden je iz [(2-metoksietoksi)-metoksi]-3-[2-(piridin-2-iloksi)-etoksi]-benzena (primjer 14).
Primjer 15b
3-(kinolin-2-iloksimetil)-fenol
MS (ESI) 252 (M+H)+. Proizveden je iz 2-[3-(2-metoksi-etoksimetoksi)-benziloksi]-kinolina (primjer 81).
Primjer 15c
Etil 2-(3-hidroksi-feniletinil)-6-metil-benzoat
MS (EI) 280 (M)+. Proizveden je iz etil-2-[3-(2-metoksi-etoksimetoksi)-feniletinil]-6-metil-benzoata (primjer 98).
Primjer 16
1-(2-metoksietoksi)-metoksi-3-(2-kinolin-2-il-vinil)-benzen U hladnu (-78°C) suspenziju trifenil-(kinolin-2-il-metil)-fosfonijevog klorida (1,76 g, 4 mmola, primjer 17) u THF-u (24 ml) doda se, kap po kap, otopinu n-butil litija (1,7 ml, 2,5 M u heksanu). Dobiveni smjesu se miješa 30 minuta i zatim se doda otopinu 3-[(2-metoksietoksi)-metoksi]-benzaldehida (756 mg, 3,6 mmola, primjer 8a) u THF-u (3 ml). Tu smjesu se miješa 30 minuta i zatim se rashladnu kupelj odstrani, a miješanje se nastavi još 2 h. Reakcijsku smjesu je zatim razrijedi s etil acetatom, ispere se sa zas. otopinom amonijevog acetata i sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i koncentrira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 40% etil acetata u heksanu), čime se dobije naslovni spoj kao ulje.
157 MS (ESI) 336 (M+H)+.
Primjer 17
Trifenil-(kinolin-2-il-metil)-fosfonijev klorid
U otopinu 2-klormetil-kinolina (2,9 g, 20 mmolova) u acetonitrilu (32 ml) doda se trif enilfosf in (4,49 g, 17 mmolova). Dobivenu smjesu je zagrije na 60°C i miješa se pri toj temperaturi 15 h. Tu smjesu se ohladi, razrijedi s eterom i zatim profiltrira. Krutu tvar se ispere s eterom, zatim se osuši pod visokim vakuumom, čime se dobije naslovni spoj kao krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,95 (m, 6H), 7,42-7,8 (m, 13H), 6,10 (d, 2H).
Primjer 18
{2-metil-6-[3-(2-kinolin-2-il-etil)-fenoksimetil]fenoksi}-octena kiselina
U otopinu {2-metil-6-[3-(2-kinolin-2-il-vinil)-fenoksimetil]-fenoksi}-octene kiseline (94 mg, 0,23 mmola, primjer 41a) u DMF-u (1,5 ml) doda se tristrifenilfosfin rodijev klorid (25 mg, 0,027 mmola). Dobivenu otopinu se stavi pod atmosferu vodika i zagrije na 60°C i miješa se pri toj temperaturi 5 h. Reakcijsku smjesu je ohladi na sobnu temperaturu i sistem je zatim propuše s dušikom i koncentrira pod vakuumom. Ostatak se očisti pomoću HPLC reverzne faze, čime se dobije naslovni spoj kao trifluor-acetatnu sol. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,57 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,24 (bd, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,93 (bs, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,28 (s, 3H). MS (ESI) 428 (M+H)+.
Slijedeći spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 18 osim upotrebe navedene kiseline umjesto (2-metil-6-[3-(2-kinolin-2-il-vinil)-fenoksimetil]-fenoksi}-octene kiseline.
Primjer 18a
2-metil-6-[3-(2-kinolin-2-il-etil)-fenoksimetil]-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,62 (d, 1H), 8-44 (d, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,94 (bs, 1H), 6,76 (bd, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,18 (t, 2H),2,40 (s, 3H).
MS (ESI) 398 (M+H)+. Proizvedena je iz {2-metil-6-[3-(2-kinolin-2-il-vinil)-fenoksimetil]-benzojeve kiseline (primjer 4a).
Primjer 19
4-klormetil-2-fenil-oksazol
Benzamid (1,21 g, 10 mmolova) se pomiješa s 1,3-dikloracetonom (1,26 g, 10 mmolova) i smjesu se zagrije na 130°C i miješa se pri toj temperaturi 1 h. Dobiveni smjesu se zatim ohladi, razrijedi s etil acetatom, ispere sa zas. otopinom K2C03, zatim sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i koncentrira, čime se dobije naslovni spoj kao krutu tvar, koju je upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. MS (ESI) 194 (M+H, Cl postupak)+.
Slijedeći spojevi su proizvedeni primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 19 osim upotrebe navedenog amida umjesto benzamida.
Primjer 19a
2-(5-metiltiofen-2-il)oksazol-4-ilmetil klorid
MS (ESI) 214, 216 (M+H)+, Cl postupak. Proizveden je iz 5-metiltiofen-2-karboksamida.
Primjer 19b
2-cikloheksiloksazol-4-ilmetil klorid
MS (ESI) 200, 202 (M+H)+, Cl postupak. Proizveden je iz cikloheksankarboksamida.
Primjer 19c
2-(3-fluorfenil)oksazol-4-ilmetil klorid
MS (ESI) 212, 214 (M+H)+, Cl postupak. Proizveden je iz 3-fluorbenzamida.
Primjer 19d
2-(4-fluorfenil)oksazol-4-ilmetil klorid
MS (ESI) 212, 214 (M+H)+, Cl postupak. Proizveden je iz 4-fluorbenzamida.
Primjer 20
4-klormetil-2-fenil-tiazol
Otopinu tiobenzamida (1,37g, 10 mmol) i 1,3-diklor-acetona (1,27 g, 10 mmolova) u etanolu (25 ml) se zagrije na 75°C i miješa se pri toj temperaturi l h. Dobivenu otopinu se ohladi, prelije se u led i zatim se namjesti na pH 8 s otopinom (zas.) K2CO3. Tu smjesu se ekstrahira s etil acetatom, osuši se preko MgSO4 i koncentrira, čime se dobije naslovni spoj. Taj proizvod se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. MS (ESI) 210 (M+H)+.
Primjer 21
{2-metil-6-[3-(2-piridin-2-il-etoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitril
U otopinu [2-metil-6-(3-hidroksi-fenoksimetil)-fenoksi]-acetonitrila (135 mg, 0,5 mmola, primjer 25) i 2-(piridin-2-il)-etanola (126 ml, 0,94 mmola) u THF-u (2 ml) doda se trifenilfosfin (262 mg, l mmol) i zatim DEAD (118 ml, 0,75 mmola). Dobivenu otopinu se miješa 2 h, zatim se koncentrira i ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 50% etil acetata u heksanu), čime se dobije naslovni spoj kao ulje. MS (ESI) 375 (M+H)+.
Slijedeći spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 21 osim upotrebe navedenog alkohola i fenola umjesto 2-(piridin-2-il)-etanola i [2-metil-6-(3-hidroksi-fenoksimetil)-fenoksi)-acetonitrila.
Primjer 21a
Metil 2-metil-6-{3-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)etoksi]-fenoksimetilJbenzoat
MS (ESI) 458 (M+H)+. Proizveden je iz 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)etanola (primjer 11 i metil 2-(3-hidroksi-fenoksimetil)-6-metilbenzoata (primjer 5).
Primjer 21b
Metil 2-metil-6-[3-(2-kinolin-2-il-etoksi)-fenoksimetil]-benzoat
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,08 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,53 (m, 3H), 5,06 (s, 2H), 4,46 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 2,37 (s, 3H). MS (ESI) 428 (M+H)+.
Proizveden je iz 2-kinolin-2-il-etanola (primjer 69a) i 2-(3-hidroksi-fenoksimetil)-6-metil-benzoat (primjer 5).
Primjer 22
2-cijanometoksi-3-metilbenzaldehid
Smjesu od 2-hidroksi-3-metilbenzaldehida (10,2 g, 75,0 mmolova, Aldrich), bromacetonitrila (5,70 ml, 82,5 mmola), i kalijevog karbonata (11,4 g, 82,5 mmolova) u DMF-u (150 ml) grije se 3 sata pri 55°C, ohladi se i zatim se razrijedi s eterom. Smjesu se ispere s destiliranom vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, zatim se organski sloj osuši preko MgSO4 i koncentrira, čime se dobije naslovni spoj kao žuta kruta tvar. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 10,20 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
Slijedeći spojevi su proizvedeni primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 22 osim upotrebe navedenog fenola umjesto 2-hidroksi-3-metilbenzaldehida.
Primjer 22a
2-cijanometoksi-3,5-diklor-benzaldehid
MS (EI) 229, 231 (M)+. Proizveden je iz 3,5-diklorsalicil-aldehida.
Primjer 22b
2-cijanometoksi-5-klor-3-metoksi-benzaldehid
MS (EI) 225 (M)+. Proizveden je iz 5-klor-2-hidroksi-3-metoksi-benzaldehida (primjer 44).
Primjer 22c
Metil 2-(2-formil-6-metil-fenoksi)-propionat
Naslovni spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 22 osim upotrebe metil 2-brom-propionata umjesto bromacetonitrila.
Primjer 23
(2-hidroksimetil-6-metil-fenoksi)-acetonitril
2M otopinu natrijevog borhidrida (16,0 ml, 32,1 mmola) u triglimu se polako doda u hladnu (-78°C) otopinu 2-cijanometoksi-3-metilbenzaldehida (11,25 g, 64,2 mmola, primjer 22) u THF-u (180 ml). Nakon miješanje jedan sat, reakcijsku smjesu se kroz 2 sata zagrije na 0°C, zatim se pogasi s 2N HC1 (16,8 ml) i razrijedi s eterom. Organski sloj se izolira i ispere dva puta s destiliranom vodom i sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuši preko MgSO4. Organsku otopinu se koncentrira, čime se dobije naslovni spoj kao žuto ulje.
Slijedeći spojevi su proizvedeni primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 2 osim upotrebe navedenog aldehida umjesto 2-cijanometoksi-3-metilbenzaldehida.
Primjer 23a
(2,4-diklor-6-hidroksimetil-fenoksi)-acetonitril
Proizveden je upotrebom 2-cijanometoksi-3,5-diklor-benzaldehida (primjer 22a).
Primjer 23b
(4-klor-2-hidroksimetil-6-metoksi-fenoksi)-acetonitril MS (EI) 227 (M)+. Proizveden je upotrebom 2-cijanometoksi-5-klor-3-metoksi-benzaldehida (primjer 22b).
Primjer 23c
2-(2-hidroksimetil-6-metil-fenoksi)-propionska kiselina metil ester
MS (EI) 194 (M)+. Proizveden je upotrebom metil 2-(2-formil-6-metil-fenoksi)-propionata (primjer 22c).
Primjer 24
(2-brom-metil-6-metil-fenoksi)-acetonitril
Trifenilfosfin (15,2 g, 57,8 mmolova) doda se k 2-cijanometoksi-3-metilbenzilalkohol (9,3 g, 52,5 mmola, primjer 23) u THF-u (175 ml). Smjesu se miješa dok postane homogena i zatim se ohladi na 0°C. Zatim se u tri obroka doda N-bromsukcinimid (10,3 g, 57,8 mmolova). Nakon 90 minuta, reakcijsku smjesu se koncentrira i ostatak se očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 5:1 heksan: EtOAc), čime se dobije naslovni spoj kao blijedo žuta kristalinična kruta tvar. MS (EI) 239, 241 (M)+, Br postupak.
Slijedeći spojevi su proizvedeni primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 24 osim upotrebe navedenog alkohola umjesto 2-cijanometoksi-3-metilbenzilalkohola.
Primjer 24a
(2-brom-metil-4,6-diklor-fenoksi)-acetonitril MS (EI) 277 (M-16)+. Proizveden je iz (2,4-diklor-6-hidroksimetil-fenoksi)-acetonitrila (primjer 23a).
Primjer 24b
(2-brom-metil-4-klor-6-metoksi-fenoksi)-acetonitril MS (EI) 289 (M)+. Proizveden je iz (4-klor-2-hidroksimetil-6-metoksi-fenoksi)-acetonitril (primjer 23b).
Primjer 24c
Metil 2-(2-brom-metil-6-metil-fenoksi)-propionat MS (EI) 286 (M)+, brom postupak. Proizveden je iz metil 2-(2-hidroksimetil-6-metil-fenoksi)-propionata (primjer 23c).
Primjer 25
(2-[3-hidroksifenoksimetil-6-metilfenoksi-acetonitril
Mješavinu 2-cijanometoksi-3-metilbenzil bromida (10,2 g, 42,7 mmola, primjer 24), rezorcinola (18,8 g, 171 mmol) i kalijevog karbonata (47,2 g, 342 mmola) u acetonitrilu (140 ml) grije se i miješa dva sata pri 60°C. Reakcijsku smjesu se razrijedi s eterom i ispere tri puta s destiliranom vodom, jednom sa zas. otopinom NaCl i osuši se preko MgSO4. Organski sloj se izolatira i koncentrira i dobiveni ostatak se očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 5% EtOAc/CH2Cl2), čime se dobije naslovni spoj kao bijelu kristaliničnu krutu tvar. MS (EI) 269 (M)+.
Slijedeći spojevi su proizvedeni primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 2 osim upotrebe navedenog bromida umjesto 2-cijanometoksi-3-metilbenzil bromida.
Primjer 25a
[4-klor-2-(3-hidroksi-fenoksimetil)-6-metil-fenoksi]-acetonitril
Proizveden je iz (2-brom-metil-4-klor-6-metil-fenoksi)-acetonitrila (primjer 43).
Primjer 25b
[4,6-diklor-2-(3-hidroksi-fenoksimetil) -fenoksi]-acetonitril
Proizveden je iz (2-brom-metil-4,6-diklor-fenoksi)-acetonitrila (primjer 24a).
Primjer 26
2-metil-6,7-difluorkinolin
U otopinu 3,4-difluoranilina (2,30 ml, 23,2 mmola), tetraklor-1,4-benzokinona (5,70 g, 23,2 mmola) i koncentrirane solne kiseline (6 ml) u 2-butanolu (40 ml) pod refluksom se doda krotonaldehid (1,92 ml, 23,2 mmola). Nakon 2,5 sata reakcijsku smjesu se koncentrira i dobiveni ostatak je pomiješa u topli (50°C) THF (15 ml). Tu smjesu se ohladi (0°C) i krutu tvar se skupi filtracijom i ispere s hladnim THF-om. Krutu tvar se primiješa u destiliranoj vodi (200 ml) i dobivenu otopinu se zaluži s K2CO3 i ekstrahira s EtOAc (3 x 100 ml). Organski ekstrakti se sjedine i osuše preko natrijevog sulfata i zatim koncentriraju, čime se dobije naslovni spoj. MS (ESI) 180 (M+H)+.
Slijedeći spojevi su proizvedeni primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 2 osim upotrebe navedenog anilina umjesto 3,4-difluoranilina.
Primjer 26a
2-metil-6,8-difluorkinolin
MS (ESI) 180 (M+H)\ Proizveden je upotrebom 2,4-difluor-anilina.
Primjer 27
6,8-difluorkinolin-2-ilmetil bromid
Otopinu 2-metil-6,8-difluorkinolina (0,147 g, 0,820 mmola, primjer 26a), benzoil peroksida (9,93 mg, 0,0410 mmola) i N-bromsukcinamida (0,168 g, 0,943 mmola) u tetraklorugljiku (20 ml) grije se 18 sati pod refluksom. Reakcijsku smjesu se koncentrira i dobiveni ostatak se očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 3:1 CH2Cl2:heksan, zatim CH2Cl2), čime se dobije naslovni spoj kao bijelu krutu tvar. MS (ESI) 258, 260 (M+H)+, Br postupak.
Slijedeći spojevi su proizvedeni primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 2 osim upotrebe navedenog metilnog spoj umjesto 6,8-difluor-2-metil kinolina.
Primjer 27a
6,7-difluorkinolin-2-ilmetil klorid
MS (ESI) 214, 216 (M+H)+, Cl postupak. Proizveden je iz 6,7-difluor-kinolina (primjer 26) i NCS umjesto NBS.
Primjer 27b
6-fluorkinolin-2-ilmetil bromid
MS (ESI) 240, 242 (M+H)+, Br postupak. Proizveden je iz 6-fluor-2-metilkinolin.
Primjer 27c
2-klormetil-6-klorpiridin
MS (ESI) 162, 164, 166 (M+H)+, Cl postupak. Proizveden je iz 6-klor-2-pikolina i NCS umjesto NBS.
Primjer 27d
2-brom-metil-benzonitril
MS (EI) 195 (M)+, Br postupak. Proizveden je iz o-tolunitrila.
Primjer 27e
Metil 3-brom-metil-tiofen-2-karboksilat
MS (EI) 234 (M)+, Br postupak. Proizveden je iz metil 3-metil-tiofen-2-karboksilata.
Primjer 27f
6, 7-diklor-2-klormetil-kinolin
MS (ESI) 246 (M+H)+. Proizveden je iz 6,7-diklor-kinaldina i NCS umjesto NBS.
Primjer 27g
5-fenilpiridin-2-ilmetil klorid
MS (ESI) 204, 206 (M+H)+, Cl postupak. Proizveden je iz 5-fenil-2-metilpiridina (primjer 104) i NCS umjesto NBS-a.
Primjer 28
3-[(metilamino)-metil]-(2-metoksietoksi-metoksi)-benzen
U otopinu 3- (2-metoksietoksi-metoksi)-benzaldehida (2,10 g, 10 mmolova, primjer 8a) u THF-u (60 ml) doda se metilamin (20 ml, 2M u THF-u) i zatim paladij na ugljenu (210 mg, 10% Pd). Dobivenu smjesu se miješa 24 h pod atmosferom plina vodika, zatim se pročisti s dušikom, filtrira se kroz celit i filtrat se koncentrira. Ostatak se čisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 10% metanola u diklormetanu), čime se dobije naslovni spoj kao ulje.
Primjer 29
1-metil-4-okso-1,4-dihidrokinolin-2-ilmetil bromid
Otopinu 1-metil-4-okso-1,4-dihidrokinolin-2-ilmetanola (112 mg, 0,592 mmola, Coppola, G.M., J. Heterocyclic Chem., 1986, 23, 1717) i fosfornog tribromida (56,2 ml, 0,592 mmola) u 3:1 CH2Cl2:DMF (20 ml) se miješa 18 sati i doda se drugi dio (20 ml) fosfornog tribromida. Nakon 24 sata doda se destiliranu vodu (10 ml) i ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se koncentrira i dobiveni ostatak očisti kromatograf ijom na stupcu (silika gel, 20:1 CH2C2:MeOH), čime se dobije naslovni spoj kao bijelu krutu tvar. MS (ESI) 252, 254 (M+H)+, Br postupak.
Slijedeći spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 29 osim upotrebe navedenog alkohola umjesto l-metil-4-okso-1,4-dihidrokinolin-2-ilmetanola.
Primjer 29a
4-terc-butilcikloheksilmetil bromid
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,27 (d, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 0,98 (m, 4H), 0,84 (s, 9H).
Proizveden je iz 4-terc-butilcikloheksilmetanola (primjer 30).
Primjer 30
4-terc-butilcikloheksilmetanol
U hladnu (0°C) otopinu 4-terc-butilcikloheksan-karboksilne kiseline (3,00 g, 16,3 mmolova) u THF-u (30 ml) polako se doda otopinu kompleksa bor-THF-a u THF-u (1,0 M, 21,2 ml, 21,2 mmola). Otopinu se miješa 38 sati pri sobnoj temperaturi, zatim se pogasi s 2N otopinom HC1 (30 ml), i ekstrahira se s EtOAc. Organski sloj se izolira, ispere se s NaOH, osuši se preko natrijevog sulfata i koncentrira, čime se dobije naslovni spoj kao bistro ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl2) : δ 2,06 (d, 2H), 1,82 (m, 4H), 1,52 (m, 2H), 0,88 (m, 4H), 0,83 (s, 9H).
Primjer 31
Metil 4-brom-3-oksopentanoat
U hladnu (0°C) otopinu metil 3-oksopentanoata (9,62 ml, 76,8 mmolova, Acros) u tetraklorugljiku (60 ml) doda se kap po kap, tijekom perioda od 45 minuta, otopinu broma (3,96 ml, 76,8 mmolova) tetraklorugljiku (10 ml). Nakon 30 minuta pusti se miješati jedan sat pri sobnoj temperaturi. Kroz reakcijsku smjesu propušta se N2 dvadeset minuta. Koncentriranjem se dobije naslovni spoj kao smeđe ulje. MS (EI) 208, 210 (M)+, Br postupak.
Primjer 32
Metil 2- (5-metil-2-feniloksazol-4-il) acetat
Otopinu benzamida (0,606 g, 5,00 mmolova) i metil 4-brom-3-oksopentanoata (1,05 g, 5,00 mmolova, primjer 31) grije se 18 sati u toluenu (6 ml) pri 120°C. Reakcijsku mjesu se zatim očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 4:1 heksan:EtOAc) čime se dobije naslovni spoj kao bistro ulje. MS (APcI) 232 (M+H)+.
Primjer 33
Etil 2-metil-6-[3-(6-fenilpiridin-2-ilmetoksi)fenoksi-metil]-benzoat
Otopinu fenilborne kiseline (74,0 mg, 0,607 mmolova), etil 2-[3-(6-klorpiridin-2-ilmetoksi)fenoksimetil)-6-metil-benzoata (250 mg, 0,607 mmola, primjer 6v), i natrijevog karbonata (77,8 mg, 1,21 mmola) u 1:1 H2O:AcCN (8 ml) miješa se pod vakuumom pet minuta. Reakcijsku smjesu se stavi pod dušik i doda se tetrakis(trifenilfosfin)-paladij (O) (60,7 mg) i zatim se grije dva sata pri 90°C. Nakon toga se doda drugi dio (15 mg) fenilborne kiseline. Nakon još dva sata, grijanje se isključi. Doda se destiliranu vodu (10 ml) i zatim se ekstrahira s metilen kloridom (dva puta s 20 ml). Organski ekstrakti se sjedine i koncentriraju i dobiveni ostatak se očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 6:1 heksan:EtOAc) čime se dobije naslovni spoj. MS (ESI) 454 (M+H)+.
Primjer 34
1-oksikinolin-2-ilmetil klorid
Podjelom 2-(klormetil)kinolin hidroklorida (1,00 g, 4,67 mmola) između metilen klorida (15 ml) i otopine natrijevog hidroksida (1M, 15 ml) dobije se slobodnu bazu. Organski sloj se izolira i ohladi se (0°C) i zatim se doda 3-klorperbenzojevu kiselinu (57-86%, 1,13 g, -4,67 mmola). Nakon miješanja 18 sati pri sobnoj temperaturi reakcijsku smjesu se ispere s razrijeđenim natrijevim hidroksidom. Organski sloj se izolira i koncentrira. Dobiveni ostatak se očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 1:1 heksan:EtOAc) čime se dobije naslovni spoj kao bijelu krutu tvar. MS (ESI) 194,196 (M+H)+, Cl postupak.
Primjer 35
{2-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-6-metilfenoksi}
acetonitril 3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenol (1/3 g, 5,4 mmol, primjer 3), (2-brom-metil-6-metil-fenoksi)-acetonitril (1,56 g, 6,5 mmol, primjer 24), tetrabutilamonijev jodid (99 mg, 0,27 mmol) i kalijev karbonat (0,45 g, 3,3 mmola) se refluktiraju 16 sati u acetonu (20 ml). Reakcijsku smjesu se profiltrira, ispere s diklormetanom, koncentrira i očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 1% etera u diklormetanu) čime se dobije naslovni spoj. MS (ESI) 411 (M+H)+.
Slijedeći spojevi su proizvedeni primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 35 osim upotrebe navedenog fenola umjesto 3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenola.
Primjer 35a
{2-metil-6-[3-(kinoiln-2-ilaminometil) -fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitril
MS (ESI) 409 (M+H)+. Proizveden je iz 3- (kinolin-2-ilamino-metil)-fenola (primjer 10).
Primjer 35b
{2-metil-6-[3-(2-kinolin-2-il-vinil) -fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitril
MS (ESI) 407 (M+H)+. Proizveden je iz 3-(2-kinolin-2-il-vinil)-fenola (primjer 15).
Primjer 35c
(2-meti 1-6-{3-[2-(piridin-2-iloksi)-etoksi]-fenoksimetil}-fenoksi)-acetonitril
MS (ESI) 391 (M+H)+. Proizveden je iz 3-[2-(piridin-2-il-oksi)-etoksi]-fenola (primjer 15a).
Primjer 35d
{2-[3-(benzooksazol-2-ilaminometil) -fenoksimetil]-6-metil-f enoksi}-acetonitril
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,15 (m, UH), 5,36 (bs, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,67 (s, 4H), 2,37 (s, 3H). MS (ESI) 400 (M+H)+. Proizveden je iz 3- (benzooksazol-2-ilaminometil)-fenola (primjer 10c).
Primjer 35e
{2-[3-(4-klor-kinolin-2-ilmetoksimetil)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-acetonitril
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,22 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). MS (ESI) 459 (M+H)+. Proizveden je iz 3-(4-klor-kinolin-2-ilmetoksi-metil)-fenola (primjer 74b).
Primjer 35f
{2-[3-(6-metoksi-kinolin-2-ilmetoksimetil)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-acetonitril
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,08 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,19 (m, 8H), 6,92 (dd, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). MS (ESI) 455 (M+H)+. Proizveden je iz 3-(6-metoksi-kinolin-2-ilmetoksimetil)-fenola (primjer 74c).
Primjer 35g
{2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksimetil)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitril
Proizveden je iz 3-(kinolin-2-ilmetoksimetil)-fenola (primjer 74a).
Slijedeći spojevi su proizvedeni primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 3i osim upotrebe navedenog bromida umjesto (2-brom-metil-6-metil-fenoksi)-aceto-nitrila.
Primjer 36a
2-{2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-propionska kiselina metil ester
MS (ESI) 457 (M+H)+. Proizveden je upotrebom metil 2-(2-brom-metil-6-metil-fenoksi)-propionata (primjer 24c).
Primjer 36b
{2,4-diklor-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitril
MS (ESI) 465 (M+H)+, Cl2 postupak. Proizveden je iz (2-brom-metil-4,6-diklor-fenoksi)-acetonitrila (primjer 24a).
Primjer 36c
{4-klor-2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}acetonitril
MS (ESI) 445 (M+H)+. Proizveden je iz (2-brom-metil-4-klor-6-metil-fenoksi)-acetonitrila (primjer 43).
Primjer 36d
{2-terc-butil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitril
MS (ESI) 453 (M+H)+. Proizveden je iz (2-brom-metil-6-terc-butil-fenoksi)-acelonitrila (primjer 43a).
Primjer 36e
{4-klor-2-metoksi-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitril
MS (ESI) 461 (M+H)+, Cl postupak. Proizveden je iz (2-brom-metil-4-klor-6-metoksi-fenoksi)-acetonitrila (primjer 24b).
Primjer 36f
2-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzonitril
MS (ESI) 386 (M+H)+. Proizveden je iz 2-brom-metil-benzo-nitrila (primjer 27d).
Primjer 36g
Metil 2- [3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-tiofen-2-karboksilat
MS (ESI) 406 (M+H)+. Proizveden je iz metil 3-brom-meti]-tiofen-2-karboksilata (primjer 27e).
Primjer 36h
Etil {2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetat
MS (ESI) 457 (M+H) + . Proizveden je iz etil (2-brom-metil-6-metil-fenoksi)-acetata (primjer 43b).
Primjer 36i
Etil 7-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil-benzofuran-2-karboksilat
MS (ESI) 354 (M+H)+. Proizveden je iz etil 7-brom-metil-benzofuran-2-karboksilata (primjer 94).
Primjer 36j
Etil {2-metil-6-[3-metil-5-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksi-metil]-fenoksi}-acetat
Naslovni spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 35 osim upotrebe 3-metil-5-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenola (primjer 55) umjesto 3-(kinolin-2-il-metoksi)-fenola i etil (2-brom-metil-6-metil-fenoksi)-acetata (primjer 43b) umjesto (2-brom-metil-6-metil-fenoksi)-acetonitrila.
Slijedeći spojevi su proizvedeni primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 35 osim upotrebe navedenog fenola umjesto 3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenola i (2-brom-metil-4-klor-6-metil-fenoksi)-acetonitrila (primjer 43) umjesto (2-brom-metil-6-metil-fenoksi)-acetonitrila.
Primjer 36k
{4-klor-2-metil-6-[3-(2-piridin-2-il-etoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitril
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,56 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,18 (m, 3H), 6,57 (m 4H), 4,99 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,36 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,36 (s, 3H). MS (ESI) 409 (M+H)+. Proizveden je iz 3-(2-piridin-2-il-etoksi)-fenola (primjer 71a).
Primjer 36l
{2-[3-benzoksazol-2-ilaminometil)-fenoksimetil]-4-klor-6-me til-fenoksi}-acetonitril
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,14 (m, KDH), 5,35 (bs, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,67 (d, 2H), 4,63 (s 2H), 2,34 (s, 3H). MS (ESI) 434 (M+H)+. Proizveden je iz 3-(benzooksazol-2-ilamino-metil)-fenola (primjer 10c).
Primjer 37
2-[3-(2-klormetil-benziloksi)-fenoksimetil]-kinolin
Naslovni spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 35 osim upotrebe suviška 1,2-bis-klormetil-benzena umjesto (2-brom-metil-6-metil-fenoksi)-acetonitrila i bez upotrebe tetrabutilamonijevog jodida. MS (ESI) 390 (M+H)+, Cl postupak.
Primjer 38
{2-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenil}-aceto-nitril
Natrijev cijanid (14 mg, 0,28 mmola) doda se u otopinu 2-[3-(2-klormetil-benziloksi)-fenoksimetil]-kinolina (110 mg, 0,28 mmola, primjer 37) u DMSO (5 ml) i reakcijsku smjesu se miješa 5 h. Reakcijsku smejsu se podijeli između vode i etil acetata, organski dio se ispere s vodom, osuši i koncentrira, čime se dobije naslovni spoj koji se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. MS (ESI) 381 (M+H)+.
Primjer 39
(2-[3-(kinoksalin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-acetonitril
Otopinu (2-[3-hidroksifenoksimetil]-6-metilfenoksi)-acetonitrila (100 mg, 0,37 mmola, primjer 25), kinoksalin-2-ilmetil klorida [72 mg, 0,40 mmol (vidi Chem. Ber. 1987, 120, 649-651)] u DMF-u (1 ml) grije se s kalijevim karbonatom (105 mg, 0,75 mmola) 16 h pri 60°C. Reakcijsku smjesu se profiltrira i podijeli između etil acetata i vode. Organsku fazu se ispere s vodom, osuši preko magnezijevog sulfata, koncentrira i očisti kromatografijom na stupcu (s.ilika gel, 30% etil acetata u heksanu) čime se dobije naslovni spoj. MS (ESI) 412 (M+H)+.
Slijedeći spojevi su proizvedeni primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 39 osim upotrebe navedenog halogenida umjesto kinoksalin-2-ilmetil klorida.
Primjer 39a
(2-[3-(7-klor-izokinolin-3-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-acetonitril
MS (ESI) 445 (M+H, Cl postupak)+. Proizveden je iz {2-metil-6-[(3, -hidroksi-fenoksi)-metil]-fenoksi}-acetonitrila (primjer 25) i (7-klor-izokinolin-3-il) metil bromida (vidi Ewing, William R.; Becker, Michael R.; Choi-Sledeski, Yong Mi; Pauls, Heinz W.; He, Wei; Condon, Stephen M.; Daviš, Roderick S.; Hanney, Barbara A.; Spada, Alfred P.; Bums, Christofer J.; Jiang, John Z.; Li, Aiwen; Myers, Michael R.; Lau, Wan F.; Poli, Gregory B; Substituted piperazinone derivatives and other oxoazaheterocyclyl compounds useful as factor Xa inhibitors, PCT med. patentna prijava, (1999), W0 9937304, (supstituirani derivati piperazinona i drugi oksoazaheterociklički spojevi koji se mogu upotrijebiti kao inhibitori faktora Xa).
Primjer 39b
{2-metil-6-[3-(naftalen-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitril
MS (ESI) 4K) (M+H)+. Proizveden je iz naptalen-2-ilmetil klorida.
Primjer 39c
{2-[3-(4-terc-butil-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-acetonitril
MS (ESI) 416 (M+H)+. Proizveden je iz 4-terc-butilbenzil klorida.
Primjer 39d
{2-metil-6-[3-(2-fenoksi-etoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitrila
MS (ESI) 390 (M+H)+. Proizveden je iz 2-fenoksi-etil-bromida.
Primjer 39e
{2-metil-6-[3-(3-fenil-propoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitrila MS (ESI) 388 (M+H)+. Proizveden je iz 3-fenil-propil bromida.
Primjer 39f
{2-metil-6-[3-(3-fenoksi-benziloksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitril
MS (ESI) 452 (M+H)+. Proizveden je iz 3-fenoksi-benzil klorida.
Primjer 39g
{2-[3-(3-metoksi-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-acetonitril
MS (ESI) 390 (M+H)+. Proizveden je iz 3-metoksi-benzil klorida.
Primjer 39h
{2-[3-(3,4-diklor-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-acetonitril
MS (ESI) 428 (M+H)+. Proizveden je iz 3,4-diklor-benzil klorida.
Primjer 39i
{2-[3-(6,7-difluorkinolin-2-ilmetoksi)fenoksilmetil]-6-metil-fenoksilacetonitril
MS (ESI) 446 (M+H)+. Proizveden je iz 6,7-difluorkinolin-2-ilmetil klorida (primjer 27).
Primjer 39j
{2-[3-(6,8-difluorkinolin-2-ilmetoksi) fenoksimetil]-6-metilfenoksi}acetonitril
MS (ESI) 446 (M+H)+. Proizveden je iz 6,8-difluorkinolin-2-ilmetil bromida (primjer 27a).
Primjer 39k
(2-metil-6-[3-(1-oksikinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitril
MS (ESI) 427 (M+H)+. Proizveden je iz l-oksikinolin-2-il-metil klorida (primjer 34).
Primjer 39l
{2-[3-(6-fluorkinolin-2-ilmetoksi) fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}acetonitril
MS (ESI) 429 (M+H)+. Proizveden je iz 6-fluorkinolin-2-ilmetil bromida (primjer 27b).
Primjer 39m
{2-metil-6-[3-(1-metil-4-okso-1,4-dihidrokinolin-2-il-metoksi)fenoksimetil]-fenoksiJacetonitril
MS (ESI) 441 (M+H)+. Proizveden je iz 1-metil-4-okso-1,4-dihidrokinolin-2-ilmetil bromida (primjer 29).
Primjer 39n
{2-[3-(4-klorkinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}acetonitril
MS (ESI) 445 (M+H)+. Proizveden je iz 4-klorkinolin-2-il-metil klorida (primjer 46).
Primjer 39o
{2-[3-(7-klorkinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-6-metilfenoksi}acetonitril
MS (ESI) 445 (M+H)+. Proizveden je iz 7-klorkinolin-2-ilmetil klorida (primjer 46a).
Primjer 39p
{2-[3-(6-metoksikinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}acetonitril
MS (ESI) 441 (M+H)+. Proizveden je iz 6-metoksikinolin-2-ilmetil klorida (primjer 46b).
Primjer 39q
{2-metil-6-[3-(piridin-4-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitril
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,62 (bd, 2H), 7,24 (m, 6H), 6,62 (m, 3H), 5,08 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). MS (ESI) 361 (M+H)+. Proizveden je iz 4-klormetil-piridin hidroklorida.
Primjer 39r
{2-metil-6-[3-(piridin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetomtril
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,21 (m, 5H), 6,63 (m, 3H), 5,20 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). MS (ESI) 361 (M+H)+. Proizveden je iz 2-klormetil-piridin hidroklorida.
Primjer 39s
{2-metil-6-[3-(piridin-3-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitril
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,68 (bs, 1H), 8,59 (bd, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,24 (m, 5H), 6,63 (m, 3H), 5,07 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). MS (ESI) 361 (M+H)+. Proizveden je iz 3-klormetil-piridin hidroklorida.
Primjer 39t
{2-[3-(6,7-diklor-kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-acetonitril
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,65 (m, 3H), 5,34 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 2,38 (s, 3H). MS (ESI) 479 (M+H) + . Proizveden je iz 6,7-dikloro-2-klormetil-kinolina (primjer 27f).
Primjer 39u
{2-metil-6-[3-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitril
MS (ESI) 443 (M+H)+. Proizveden je iz 4-klormetil-2-fenil-tiazola (primjer 20).
Slijedeći spojevi proizvedeni su primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 39 osim upotrebe navedenog fenola umjesto (2-[3-hidroksi-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi)acetonitrila i 6-fluorkinolin-2-ilmetil bromida (primjer 27b) umjesto kinoksalin-2-ilmetil klorida.
Primjer 40a
{4-klor-2-[3-(6-fluorkinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-6-metilfenoksi}acetonitril
MS (ESI) 463, 465 (M+H)+, Cl postupak. Proizveden je iz (2-[3-hidroksifenoksimetil]-4-klor-6-metilfenoksi)acetonitrila (primjer 25a).
Primjer 40b
{2,4-diklor-6-[3-(6-fluorkinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-fenoksi}acetonitril
MS (ESI) 483, 485, 487 (M+H), Cl2 postupak. Proizveden je iz [4, 6-diklor-2-(3-hidroksi-fenoksimetil)-fenoksi]-acetonitrila (primjer 25b).
Primjer 41
{2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilaminometil)-fenoksimetil]-fenoksi}-octena kiselina
U otopinu {2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilaminometil)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitrila (134 mg, 0,31 mmola, primjer 35a) u metanolu (1 ml) doda se THF (1 ml) i zatim otopinu natrijevog hidroksida (0,2 ml, 10 N). Dobivenu smjesu se zagrije na 60°C i miješa se pri toj temperaturi 3 sata. Reakcijsku smjesu se zatim ohladi na sobnu tempera i zakiseli na pH pribl. 5 sa solnom kiselinom (1 ml, 2N), zatim se ekstrahira s etil acetatom, ispere se sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i koncentrira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 10% metanola u diklorruetanu), čime se dobije naslovni spoj. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,10 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,68 (t, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,90 (m, 3H), 6,6 (bs, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,60 (d, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,27 (s, 3H). MS (ESI) 429 (M+H)+.
Slijedeći spojevi proizvedeni su primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 41 osim upotrebe navedenog nitrila ili estera umjesto {2-metil-6-[3-(kinolin-2-il-aminometil)-fenoksimetil]-fenoksil-acetonitrila.
Primjer 41a
{2-metil-6-[3-(2-kinolin-2-il-vinil)-fenoksimetil]-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,38 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,78 (dt, 1H), 7,59 (dt, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,44 (bd, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,25 (bd, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,02 (dt, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 2,32 (s, 3H). MS (ESI) 426 (M+H)+. Proizvedena je iz {2-metil-6-[3-(2-kinolin-2-il-vinil)-fenoksimetil]-fenoksij-acetonitrila (primjer 35b).
Primjer 41b
(2-metil-6-{3-[2-(piridin-2-iloksi)-etoksi]-fenoksimetil}-fenoksi)-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,17 (dd, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,07 ( 1H), 6,99 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,60 (m, 3H), 5,13 (s, 2H), 4,57 (t, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,30 (t, 2H), 2,28 (s, 3H). MS (ESI) 410 (M+H)+. Proizveden je iz (2-metil-6-{3-[2-(piridin-2-iloksi)-etoksi]-fenoksimetil}-fenoksi)-acetonitrila (primjer 35c).
Primjer 41c
{2-[3-(7-klor-izokinolin-3-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,13 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,81 (s, 3H), 6,62 (d, 1H), 6,49 (d, IH), 5,25 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 2,37 (s, 3H). MS (ESI) 464 (M+H, Cl postupak)+. Proizvedena je iz {2-[3 (7-klor-izokinolin-3-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-acetonitrila (primjer 39a).
Primjer 41d
{2-metil-6-[3-(naftalen-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,00 (m, 3H), 7,48 (dd, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,55 (m, 2H). MS (ESI) 429 (M+H)+. Proizvedena je iz {2-metil-6-[3-(naftalen-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksij-acetonitrila (primjer 39b).
Primjer 41e
{2-[3-(4-terc-butil-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl2) δ 7,38 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,59 (m, 3H), 5,07 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,33 (s, 9H). MS (ESI 435 (M+H)+. Proizvedena je iz (2-[3-(4-terc-butil-benziloksi) -fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-aceto-nitrila (primjer 39c).
Primjer 41f
{2-metil-6-[3-(2-fenoksi-etoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,03-7,33 (m, 6H), 6,95 (m, 3H), 6,57 (m, 3H), 5,07 (s, 2H), 4,55 (s, 2H),4,29 (m, 4H), 2,33 (s, 3H). MS (ESI) 409 (M+H)+. Proizvedena je iz {2-metil-6-[3-(2-fenoksi-etoksi)-fenoksimetil]-fenoksij-acetonitrila (primjer 39d).
Primjer 41g
{2-metil-6-[3-[3-fenil-propoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,07-7,41 (m, 9H), 6,54 (m, 3H), 5,08 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,94 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,09 (qn, 2H). MS (ESI) 407 (M+H)+. Proizvedena je iz (2-metil-6-[3-(3-fenil-propoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitrila (primjer 39e).
Primjer 41 h
{2-metil-6-[3-(3-fenoksi-benziloksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,31 (m, 4H), 7,06-7,25 (m, 6H), 7,01 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,57 (m, 3H), 5,06 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,33 (s, 3H). MS (ESI) 471 (M+H)+. Proizvedena je iz {2-metil-6-[3-(3-fenoksi-benzil-oksi)-fenoksimetil)-fenoksij-acetonitrila (primjer 39f).
Primjer 41i
{2-[3-(3-metoksi-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-octena kiselina
MS (ESI) 409 (M+H)+. Proizvedena je iz {2-[3-(3-metoksi-benziloksi) -fenoksimetil]-6-metilfenoksi)-acetonitrila (primjer 39g).
Primjer 41j
{2-[3-(3,4-diklor-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,17 (d, 1H),
6,66 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,42 (s, 3H). MS (ESI) 447 (M+H)+. Proizvedena je iz (2-[3-(3,4-diklor-benziloksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-acetonitrila (primjer 39h.
Primjer 41k
{2-[3-(6,7-difluorkinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil-6-metil-fenoksi}octena kiselina
Tal. 94-95°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,10 (d, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,44 (d 1H), 7,29 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,51 (m, IH), 5,31 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 2,35 (s, 3H). MS (ESI) 466 (M+H)+. Proizvedena je iz {2-[3-(6,7-di-fluorkinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-acetonitrila (primjer 39i).
Primjer 41l
{2-[3-(6,8-difluorkinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-6-metilfenoksiJoctena kiselina
Tal. 137-141°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,29-7,05 (m, 6H), 6,71 (s, 1H), 6,61 (m, 2H), 5,53 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 2,33 (s, 3H). MS (ESI) 466 (M+H)+. Proizvedena je iz (2-[3-(6,8-difluor-kinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-6-etilfenoksi}acetonitrila (primjer 39j).
Primjer 41m
{2-metil-6-[3-(1-oksikinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-fenoksi}-octena kiselina
Tal. 146-147°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,73 (d, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,75 (m, 3H), 5,69 (s, 2H), 5, (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,24 (s, 3H). MS (ESI) 446 (M+H)+. Proizvedena je iz {2-metil-6-[3-(1-oksikinolin-2-il-metoksi)fenoksimetil]fenoksi}-acetonitrila (primjer 39k).
Primjer 41n
{2-[3-(6-fluorkinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}octena kiselina
Tal. 160-161°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,17 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 2,34 (s, 3H). MS (ESI) 448 (M+H)+. Proizvedena je iz {2- [3-(6-fluorkinolin-2-il-metoksi)fenoksimetil]-6-metilfenoksi}acetonitrila (primjer 391).
Primjer 41o
{2-metil-6-[3-(1-metil-4-okso-1,4-dihidrokinolin-2-il-metoksi)fenoksimetil]fenoksi} octena kiselina
Tal. 192-194°C. 1H NMR (300 MHz, 1:1 CDCl3: CD3OD) : δ 8,29 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,25-6,92 (m, 4H), 6,81-6,41 (m, 4H), 5,11 (m, 4H), 4,39 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). MS (ESI) 460 (M+H)+. Proizvedena je iz {2-metil-6-[3-(1-metil-4-okso-1,4-dihidrokinolin-2-il-metoksi)fenoksimetil]fenoksi}acetonitrila (primjer 39m).
Primjer 41p
{4-klor-2-[3-(6-fluorkinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-6-metilfenoksi}octena kiselina
Tal. 140-141°C. 1H NMR (300 MHz, 5:1 CDCl3: CD3OD) : δ 8,20 (d, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,50 (m,2H), 7,25 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,60 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 2,25 (s, 3H). MS (ESI) 482, 484 (M+H)+. Cl postupak. Proizvedena je iz {4-klor-2-[3-(6-fluor-kinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-6-metilfenoksi}-acetonitrila (primjer 40a).
Primjer 41q
{2,4-diklor-6-[3-(6-fluorkinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-fenoksi}octena kiselina
Tal. 189-190°C. 1H NMR (300 MHz, 5:1 CDCl3: CD3OD) : δ 8,22 (d, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,65 (m, 2H),5,34 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,68 (s, 2H). MS (ESI) 502, 504, 506 (M+H)+, Cl2 postupak. Proizvedena je iz {2,4-dikloro-6-[3-(6-fluor-kinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]fenoksijacetonitrila
(primjer 40b).
Primjer 41r
{2-metil-6-[3-(2-piridin-2-il-etoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8,50 (d, 1H), 7,73 (dt, 1H), 7,36
(d, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,04 (m, 1H), 6,58 (m, 2H), 6,50 (d, 1H), 5,77 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,35 (m, 4H), 3,20 (t, 2H), 2,25 (s, 3H). MS (ESI) 394 (M+H) + . Proizvedena je iz {2-metil-6-[3-(2-piridin-2-il-etoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitrila (primjer 21).
Primjer 41s
{2-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil-6-metilfenoksi}-octena kiselina
Tal. 154-157°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,25 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,13-7,04 (m, 2H), 6,85 (t, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,53 (dd, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 2,35 (s, 3H); MS (ESI) 430 (M+H)+.
Proizvedena je iz {2-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)fenoksimetil]-6-metilfenoksi}acetonitrila (primjer 35).
Primjer 41t
{2-metil-6-[3-(kinoksalin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (s, 1H), 8,14-8,05 (m, 2H), 7,87-7,82 (m,2H), 7,19-7,05 (m, 3H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,67-6,57 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 2,21 (s, 3H); MS (ESI) 431 (M+H)+. Proizvedena je iz {2-[3-(kinoksalin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil] -6-metilfenoksi}acetonitrila (primjer 39).
Primjer 41u
2-{2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-propionska kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (d, 1H), 7,99 (dd, 2H), 7,77 (dd, 1H), 7,67-7,58 (m, 2H), 7,22-7,10 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,60 (dd, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,19 (dd, 2H), 4,40-4,34 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,35 (d, 3H); MS (ESI) 444 (M+H)+. Proizvedena je iz metil 2-{2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-propionata (primjer 36a).
Primjer 41v
{2, 4-diklor-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-octena kiselina
Tal. 201-203°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (d, 1H), 7,98 (dd, 2H), 7,76 (dd, 1H), 7,66-7,57 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,66-6,61 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,48 (s, 2H); MS (ESI) 484, 486 (M+H; C12)+. Proizvedena je iz {2,4-diklor-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitrila (primjer 36b).
Primjer 41w
{4-klor-2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi) -fenoksimetil]-fenoksi}octena kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,37 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,78-7,70 (m, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,24-7,15 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 6,66-6,61 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,29 (s, 3H); MS (ESI) 464 (M+H)+.
Proizvedena je iz {4-klor-2-metil-6-[3-(kinolin-2-il-metoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}acetonitrila (primjer 36c).
Primjer 41x
{2-terc-butil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,33 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,80-7,55 (m, 3H), 7,35 -7,28 (m, 2H), 7,15-7,01 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,60 (d, 2H), 5,40 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 1,41 (s, 9H); MS (ESI) 472 (M+H)+.
Proizvedena je iz {2-terc-butil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitrila (primjer 36d).
Primjer 41y
{4-klor-2-metoksi-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-octena kiselina
Tal. 185-190°C, 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8,45 (d, 1H), 8,04 (t, 2H), 7,82 (t, 1H), 7,71-7,76 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,71-6,67 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,86 (s, 3H); MS (ESI) 480 (M+H)+. Proizvedena je iz {4-klor-2-metoksi-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitrila (primjer 36e).
Primjer 41z
2-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,13 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,70-7,41 (m. 5H), 7,10 (t, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,58 (d, 2H), 5,51 (s, 2H), 5,36 (s, 2H); MS (ESI) 386 (M+H) + . Proizvedena je iz 2-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzonitrila (primjer 36f).
Primjer 41aa
2-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-tiofen-2-karboksilna kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,36 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,13-7,19 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,61 (dt, 2H), 5,46 (s, 2H), 5,32 (s, 2H); MS (ESI) 392 (M+H)+. Proizvedena je iz metil 2-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-tiofen-2-karboksilata (primjer 36g).
Primjer 41ab
{2-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenil}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,20-8,11 (m, 2H), 7,83-7,52 (m, 4H), 7,40-7,27 (m, 4H), 7,18-7,10 (m, 1H), 6,67-6,46 (m, 3H), 5,35 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,76 (s, 2H); MS 400 (M+H)+. Proizvedena je iz {2-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenil}-acetonitrila (primjer 38).
Primjer 41ac
{4-klor-2-etil-6- [3- (kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksimetil]-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,19 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,78-7,65 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H), 7,31-26 (dd, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,05-6,92 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 2,12 (s, 3H); MS (ESI) 478, 480 (M+H; Cl)+. Proizvedena je iz primjera 52.
Primjer 41ad
{2-[3-(4-klor-kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,20 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,91-7,74 (m, 3H), 7,24-7,15 (m, 3H), 7,01 (t, 1H), 6,74 (t, 1H), 6,66-6,59 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,12 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 2,24 (s, 3H); MS (ESI) 464 (M+H)+. Proizvedena je iz {2-[3-(4-klor-kinolin-2-ilmetoksi) -fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-acetonitrila (primjer 39n).
Primjer 41ae
{2-[3-(7-klor-kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,42 (d, 1H), 8,03-8,00 (m, 2H), 7,68-7,60 (m, 2H), 7,27-7,07 (m, 3H), 6,94 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,59 (dd, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 2,20 (s, 3H); MS (ESI) 464 (M+H) + . Proizvedena je iz {2-[3-(7-191
klor-kinolin-2-iImetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-acetonitrila (primjer 39o).
Primjer 41af
{2-[3-(6-metoksi-kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,07 (t, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,15 (IH), 7,05-7,00 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), MS (ESI) 460 (M+H)+. Proizvedena je iz {2-[3-(6-metoksi-kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-acetonitrila (primjer 39p).
Primjer 41ag
{2-[4-brom-3-(kinolin-2-ilmetoksi) -fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,42 (d, 1H), 8,00-7,97 (m, 2H), 7,79-7,70 (m, 2H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,20-7,13 (m, 2H), 6,99-6,95 (m, 2H), 6,59 (dd, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 2,22 (s, 3H); MS (ionski sprej) 508 (M+H)+. Proizvedena je iz etil {2-[4-brom-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-acetata (primjer 54).
Primjer 41ah
(2- [2-brom-5-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,18-8,15 (m, 2H), 7,81-7,72 (m, 2H), 7,63-7,53 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,09-7,03 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,42 (dd, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 2,32 (s, 192
3H); MS (ionski sprej) 508 (M+H)+. Proizvedena je iz etil {2-[2-brom-5-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksij-acetata (primjer 54).
Primjer 41ai
{2-metil-6-[3-metil-5-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,21-8,14 (m, 2H), 7,82-7,66 (m, 3H), 7,58 (t, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); MS (ionski spre j) 444 (M+H)+. Proizvedena je iz etil {2-metil-6-[3-metil-5-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetata (primjer 36j).
Primjer 41aj
{2-[2-acetil-5-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) 8 8,39 (d, 1H), 8,00-7,96 (m, 2H), 7,76 (t, 1H), 7,67-7,57 (m, 3H) 7,28 (d, 1H), 7,14 (d, 3H), 7,02-7,00 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); MS (ionski sprej) 472 (M+H)+. Proizvedena je iz etil {2-[2-acetil-5(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-acetata (primjer 59).
Primjer 41ak
{4-klor-2-metil-6-[3-(2-piridin-2-il-etoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,52 (d, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,26 (m, 5H), 6,56 (m, 3H), 5,12 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,34 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 2,26 (s, 3H). MS (ESI) 428 (M+H)+.
Proizvedena je iz {4-klor-2-metil-6-[3-(2-piridin-2-il-etoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitrila (primjer 36k).
Primjer 41al
(2-[3-{benzooksazo]-2-ilaminometil)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,48 (bs, 1H), 7,12 (m, 11H), 5,14 (s, 2H), 4,46 (m, 4H), 2,26 (s, 3H). MS (ESI) 419 (M+H)+.
Proizvedena je iz {2-[3-(benzooksazol-2-ilaminometil)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-acetonitrila (primjer 35d).
Primjer 41am
(2-[3-(benzooksazol-2-ilaminometil)-fenoksimetil]-4-klor-6-metil-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,47 (bt, 1H), 7,28 (m, 5H), 7,02 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 4,49 (d, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,26 (s, 3H). MS (ESI) 453 (M+H)+. Proizvedena je iz {2-[3-(benzo-oksazol-2-ilaminometil)-fenoksimetil]-4-klor-6-metil-fenoksij-acetonitrila (primjer 36 1).
Primjer 41an
{2-[3-(4-klor-kinolin-2-ilmetoksimetil)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,20 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,81 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,00 (m, 4H), 5,21 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 2,24 (s, 3H). MS (ESI) 478 (M+H)+. Proizvedena je iz {2-[3-(4-klor-kinolin-2-ilmetoksimetil)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-acetonitrila (primjer 35e).
Primjer 41ao
{2-[3-(6-metoksi-kinolin-2-ilmetoksimetil)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,18 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). MS (ESI) 474 (M+H)+. Proizvedena je iz {2-[3-(6-metoksi-kinolin-2-ilmetoksi-metil)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-acetonitrila (primjer 35f).
Primjer 41ap
{2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksimetil)-fenoksimetil] -fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,12 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). MS (ESI) 444 (M+H)+. Proizvedena je iz {2-metil-6-[3-(kinolin-2-il-metoksimetil)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitrila (primjer 35g).
Primjer 41aq
{2-metil-6-[3-(piridin-4-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,57 (bs, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 6,69 (m 1H), 6,61 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,27 (s, 3H). MS (ESI) 380 (M+H) + . Proizvedena je iz {2-metil-6-[3-(piridin-4-il-metoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitrila (primjer 39q).
Primjer 41ar
{2-metil-6-[3-(piridin-2-ilmetoksil-fenoksimetil]-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,58 (bd, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,05 (m, 1H), 6,64 (m, 3H), 5,14 (s, 4H), 4,38 (s, 2H), 2,26 (s, 3H). MS (ESI) 380 (M+H)+. Proizvedena je iz {2-metil-6-[3-(piridin-2-il-metoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitrila (primjer 39r).
Primjer 41as
{2-metil-6-[3-(piridin-3-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) 8 8,67 (s, 1H), 8,55 (bd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), -6,62 (m, 2H), 5,13 (s, 4H), 4,47 (s, 2H), 2,27 (s, 3H). MS (ESI) 380 (M+H)+. Proizvedena je iz {2-metil-6-[3-(piridin-3-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksij-acetonitfila (primjer 39s).
Primjer 41 at
{2-[3-(6,7-diklor-kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,44 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,63 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,26 (s, 3H). MS (ESI) 498 (M+H)+. Proizvedena je iz (2-[3-(6,7-diklor-kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-acetonitrila (primjer 39t).
Primjer 41 au
Etil 4-benziloksi-2-[3-(2-karboksimetoksi-3-metil-benzil-oksi)-benziloksi]-6-metil-benzoat
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,31 (m, 8H), 7,06 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,12 (d, 6H), 4,48 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,21 (t, 3H). MS (ESI) 571 (M+H)+. Proizveden je iz etil 4-benzil-oksi-2-[3-(2-cijanometoksi-3-metil-benziloksi)-benziloksi]-6-metil-benzoata (primjer 64b).
Primjer 41av
4-benziloksi-2-[3-(2-karboksimetoksi-3-metil-benziloksi)-benziloksil-6-metil-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,32 (m, 8H), 7,02 (m, 4H), 6,64 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 5,13 (m, 6H), 4,48 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI) 543 (M+H) + . Proizvedena je iz etil 4-benziloksi-2-[3-(2-karboksimetoksi-3-metil-benzil-oksi)-benziloksi]-6-metil-benzoata (primjer 41au).
Primjer 41aw
{2-metil-6-[3-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-iloksimetil)-fenoksimetil]-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,21 (m, 5H), 6,99 (m, 3H), 6,75 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,21 (s, 6H). MS (ESI) 476 (M+H)+. Proizvedena je iz {2-metil-6-[3-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-iloksimetil)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitrila (primjer 64c).
Primjer 41ax
7-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzofuran-2-karboksilna kiselina
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,36 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,61-7,78 (m, 4H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,16-7,29 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,67 (dt, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,32 (s, 2H); MS (ESI) 426 (M+H) + . Proizvedena je iz etil 7-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzofuran-2-karboksilata (primjer 36i).
Primjer 41y
{2-metil-6-[3-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoksi) -f enoksimetil]-fenoksi}-octena kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 7,92 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (m 2H), 6,98 (t, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,60 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 2,23 (s, 3H); MS (ESI) 462 (M+H)+. Proizvedena je iz {2-metil-6-(3-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoksi)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitrila (primjer 39u).
Primjer 42
(4-klor-2,6-dimetil-fenoksi) -acetonitril
4-klor-2,6-dimetilfenol (5,0 g, 32 mmola), brom-aceto-nitril (2,2 ml, 32 mmola) i kalijev karbonat (6,6 g, 48 mmolova) se pomiješaju s acetonom (50 ml) i griju se 18 h pod refluksom. Reakcijsku smjesu se profiltrira, koncentrira i ostatak se podijeli između diklormetana i vode. Organsku fazu se ispere s 1N HCl i vodom i zatim se osuši preko magnezijevog sulfata, koncentrira i očisti kromatograf ijom na stupcu (silika gel, 10% etil acetata u heksanu), čime se dobije naslovni spoj. MS (EI) 195 (M)+, Cl postupak.
Primjer 42a
(2-terc-butil-6-metilfenoksi)-acetonitril
Naslovni spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 42 osim upotrebe 2-terc-butil-6-metilfenola umjesto 4-klor-2, 6-dimetilfenola . MS (EI) 203 (M+)+.
Primjer 42b
Etil (2,6-dimetil-fenoksi)-acetat
Naslovni spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 42 osim upotrebe 2,6-dimetilfenola umjesto 4-klor-2,6-dimetilfenola i etil bromacetata umjesto bromacetonitrila.
Primjer 43
(2-brom-metil-4-klor-6-metil-fenoksi)-acetonitril
(4-klor-2,6-dimetil-fenoksi)-acetonitril (700 mg, 3,6 mmola, primjer 42), N-bromsukcinimid (510 mg, 2,9 mmola) i benzoil peroksid (72 mg, 0,29 mmola) se griju 16 h pod refluksom u tetraklorugljiku (10 ml). Reakcijsku smjesu se ohladi, profiltrira i filtrat se koncentrira i očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 5% etil acetata u heksanu), čime se dobije naslovni spoj. MS (EI) 273, 275 (M)+, Br postupak.
Slijedeći spojevi proizvedeni su primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 43 osim upotrebe navedenog metilnog analoga umjesto (4-klor-2,6-dimetil-fenoksi)-acetonitrila.
Primjer 43a
(2-brom-metil-6-terc-butil-fenoksi)-acetonitril MS (EI) 281 (M+)+. Proizveden je iz (2-terc-butil-6-metil-fenoksi)-acetonitrila (primjer 42a).
Primjer 43b
Etil (2-brom-metil-6-metil-fenoksi)-acetat
Proizveden je iz etil (2, 6-dimetil-fenoksi)-acetata (primjer 42b).
Primjer 44
5-klor-2-hidroksi-1-metoksi-benzaldehid
Otopinu sulfuril klorida (15 ml, 190 mmolova) u toluenu (20 ml) doda se kap po kap tijekom 1,5 sata u otopinu o-vanilina (25,0 g, 164 mmola) u toluenu (90 ml) i reakcijsku smjesu se miješa 16 h. Doda se vodu (30 ml) tijekom 10 minuta uz hlađenje na ledenoj kupelji. Krutu tvar se odfiltrira, ispere s vodom i osuši, čime se dobije naslovni spoj. MS (EI) 186 (M)+.
Primjer 45
4-klor-2-metil-1-okso-kinolin
mCPBA čistoće 70% (6,9 g, 29 mmol) doda se u otopinu 4-klorkinaldina (5,1 g, 29 mmolova) u dikloretanu i grije se 4 h pri 50°C. Reakcijsku smjesu se koncentrira i podijeli između etil acetata i vodenog kalijevog karbonata. Organsku fazu se ispere s dodatnim vodenim kalijevim karbonatom, vodom i zatim se osuši preko magnezijevog sulfata. Otopinu se profiltrira i koncentrira, čime se dobije naslovni spoj koji se koristi bez daljnjeg čišćenja. MS (ESI) 194 (M+H)+.
Slijedeći spojevi proizvedeni su primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru osim upotrebe navedenog kinaldina umjesto 4-klorkinaldina.
Primjer 45a
7-klor-2-metil-1-okso-kinolin
MS (ESI) 194 (M+H)+. Proizveden je iz 7-klorkinaldina.
Primjer 45b
6-metoksi-2-metil-1-okso-kinolin
MS (ESI) 190 (M+H)+. Proizveden je iz 6-metoksikinaldina.
Primjer 45c
5-eti1-2-metil-piridin-1-oksid
MS (ESI) 138 (M+H)+. Proizveden je iz 5-etil-2-metil-piridina.
Primjer 46
4-klorkinolin-2-ilmetil klorid
4-klor-2-metil-1-okso-kinolin (4,3 g, 22 mmola) se otopi u kloroformu (200 ml) i doda se toluensulfonil klorid (3,7 g, 20 mmolova) i reakcijsku smjesu se grije 24 h pri 65°C. Reakcijsku smjesu se pusti ohladiti i zatim se koncentrira i podijeli između etil acetata i 10%-tnog vodenog kalijevog karbonata. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata, koncentrira i očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 60% diklorometana u heksanu), čime se dobije naslovni spoj. MS (ESI) 212 (M+H)+.
Slijedeći spojevi proizvedeni su primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru osim upotrebe navedenog kinaldina umjesto 4-klorkinaldina.
Primjer 46a
7-klorkinolin-2-ilmetil klorid
MS (ESI) 212 (M+H)+. Proizveden je iz 7-klor-2-metil-1-okso-kinolina (primjer 45a).
Primjer 46b
6-metoksikinolin-2-ilmetil klorid
MS (ESI) 208 (M+H)+. Proizveden je iz 6-metoksi-2-metil-1-okso-kinolina (primjer 45b).
Primjer 47
2-{3-[5-klor-3-metil-2-(lH-tetrazol-5-ilmetoksi)-benzil-oksi]-fenoksimetil}-kinolin
Otopinu natrijevog azida (395 mg, 6,1 mmolova) i aminonijevog klorida (325 mg, 6,1 mmolova) doda se u otopinu {4-klor-2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksi-metil]-fenoksi}-acetonitrila (300 mg, 0,68 mmola, primjer 36c) u DMF-u (2 ml) i griju se 2 h pri 110°C. Reakcijsku smjesu se zatim ohladi i prelije u 1N otopinu natrijevog hidroksida (20 ml) pri čemu nastane kruta tvar. Tu smjesu se zatim ispere s eterom (4 x) i eter se odbaci. Zaostala vodena otopina sadrži krutu tvar koju se odfiltrira. Tu krutu tvar se otopi u 10% etanola u vodu (250 ml) i pH se snizi na pribl. 5 s 2N HCl. Istaloženu krutu tvar se odfiltrira, čime se dobije naslovni spoj. Tal. 181-184°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (d, 1H), 8,01-7,97 (m, 2H), 7,77 (dd, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,59 (dd, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 2,24 (s, 3H); MS (ESI) 488, 490 (M+H; Cl)+.
Primjer 48
[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-metanol
2-klormetilkinolin hidroklorid (11,6 g, 54 mmola), 3-hidroksibenzil alkohol (6,7 g, 54 mmola) i kalijev karbonat (16 g, 116 mmolova) se griju u DMF (45 ml) 14 sati pri 50°C. Temperaturu se povisi na 80°C i grije se još 24 h. Reakcijsku mjestu se ohladi i doda se u vodu, profiltrira i krutu tvar se ispere s vodom, čime se dobije polučist proizvod. Ostatak se otopi u etil acetatu, osuši preko magnezijevog sulfata, profiltrira i koncentrira. Uzorak se zatim prekristalizira iz etil acetata i heksana, čime se dobije naslovni spoj. MS (ESI) 266 (M+H)+.
Primjer 49
2-(3-klormetil-fenoksimetil)-kinolin hidroklorid
Tionil klorid (0,95 ml, 13 mmolova) se doda u otopinu [3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-metanola (2,9 g, 11 mmolova, primjer 48) u diklormetanu (30 ml) i pusti se miješati 18 sati. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i azeotropira se dva puta iz kloroforma, čime se dobije naslovni spoj koji se koristi bez daljnjeg čišćenja.
Primjer 50
2-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-6-trifluormetil-benzaldehid
[3-(kinolin-2-ilmemoksi)-fenil]-metanol (300 mg, 1,13 mmola, primjer 48) se otopi u DMF-u (6 ml) i doda se otopinu natrijevog hidrida (60%, 60 mg, 1,5 mmol) i pusti se miješati 20 minuta. Doda se 2-fluor-6-(trifluormetil)-benzaldehid (0,30 ml, 2,2 mmola) i reakcijsku smjesu se grije 5 h pri 90°C. Reakcijsku smjesu se podijeli između etil acetata (200 ml) i vode (200 ml), osuši se preko magnezijevog sulfata, profiltrira, koncentrira se u vakuumu i očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 25% etil acetata u heksanu), čime se dobije naslovni spoj; MS (ESI) 438 (M+H)+.
Primjer 51
2-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-6-trifluormetil-benzojeva kiselina
Otopinu 2-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-6-trifluormetil-benzaldehida (46 mg, 0,1 mmola, primjer 50) u 2-metil-2-butena (1 ml), t-butanola (2 ml) i vode (2 ml) se pomiješa s otopinom natrijevog dihidrogen fosfat dihidrata (153 mg, 1,1 mmola) i s otopinom natrijevog klorida (198 mg, 2,2 mmola). Nakon 45 minuta, reakcijsku smjesu se podijeli između diklormetana (50 ml) i vode (50 ml). Organski sloj se osuši preko magnezijevog sulfata, profiltrira i koncentrira se u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj. Tal. 184-185°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,82-7,75 (m, 2H), 7,66-7,55 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,07 (s, 2H); MS (ESI) 454 (M+H)+.
Primjer 52
{4-klor-2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi-metil]-fenoksij-acetonitril
[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-metanol (190 mg, 0,72 mmola, primjer 48) se otopi u DMF-u (6 ml) i doda se otopinu natrijevog hidrida (60%, 30 mg, 0,75 mmola) i pusti se miješati 10 minuta. Doda se (2-brom-metil-4-klor-6-metil-fenoksi)-acetonitril (210 mg, 0,78 mmola, primjer 43) i reakcijsku smjesu se pusti miješati 6 h. Reakcijsku smjesu se podijeli između etil acetata i vode i organsku fazu se ispere s dodatnom vodom. Organsku fazu se osuši, koncentrira i očisti kromatografijom na stupcu (silika gela, 25% etil acetata u heksanu), čime se dobije naslovni spoj. MS (ESI) 458 (M+H+, Cl postupak.
Primjer 53
Metil 2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksimetil]-benzoat
Naslovni spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 52 osim upotrebe metil 2-brom-metil-6-metil-benzoata (primjer 2) umjesto (2-brom-metil-4-klor-6-metil-fenoksi)-acetonitrila. MS (ESI) 427 (M+H)+.
Primjer 54
Etil {2-[4-brom-3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-acetat i
etil {2-[2-brom-5-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-acetat
Etil {2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenoksi-metil]-fenoksi}-acetat (350 mg, 0,76 mmola, primjer 36h), NBS (150 mg, 0,84) i benzoil peroksid (20 mg, 0,08 mmola) se otope/suspendiraju u kloroformu (7 ml) i smjesu se grije 2 sata pod refluksom. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, profiltrira, prethodno apsorbira na silika gelu rotacijskim isparavanjem, sirov materijal se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 15% etil acetata u heksanu), čime se dobiju naslovni spojevi u omjeru od pribl. 1:1. Regioizomeri se odrede pomoću podataka NMR NOE. MS (ionski sprej) 537 (M+H)+ za obadva spoja.
Primjer 55
3-metil-5-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenol
2-(klormetil)-kinolin hidroklorid (1,28 g, 6,0 mmolova), orcinol (568 mg, 4,0 mmola), K2CO3 (1,68 g, 12,0 mmolova) i katalitičku količinu tetrabutilamonijevog jodida (~10 mg) se otopi/suspendira u bezvodnom DMF-u (10 ml) i grije se preko noći pri 50°C. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i podijeli se između vode (100 ml) i etil etera (100 ml). Vodeni sloj se namjesti na pH ~5 i dalje se ekstrahira s etil eterom (100 ml). Organske frakcije se skupe i isperu sa zas. otopinom NaCl (2 x 100 ml), osuše se preko MgSO4, profiltriraju i prethodno se apsorbiraju na silika gelu. Sirov prethodno apsorbirani materijal se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 20% etil acetata u heksanu), čime se dobije naslovni spoj. Taj proizvod (pribl. čistoće 80%, ostatak je 2-metil-kinolin) se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. MS (ESI) 266 (M+H)+.
Primjer 56
2-{3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-benzaldehid
2-(3-klormetil-fenoksimetil)-kinolin (371 mg, 1,3 mmola, primjer 49) i salicilaldehid (133 μl, 1,25 mmola) se otope u acetonu (10 ml). Doda se K2CO3 (525 mg, 3,75 mmola) i smjesu se grije 16 sati pod refluksom. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, prelije se u vodu (100 ml) i ekstrahira se s etil eterom (3 x 50 ml). Eterski slojevi se sjedine i isperu sa zas. otopinom NaCl (3 x 75 ml) i osuše preko MgSO4, sirov material se prethodno apsorbira na silika gelu i očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 20 do 25% etil acetata u heksanu) čime se dobije naslovni spoj. MS (ionski sprej) 370 (M+H)+.
Primjer 57
3-(2-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-fenil}-akrilna kiselina
2-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-benzaldehid (110 mg, 0,3 mmola, primjer 56) se otopi u piridinu (1 ml). Doda se malonsku kiselinu (63 mg, 0,6 mmola) i piperidin (10 ul, 0,1 mmola) i smjesu se grije 2 sata pri 85°C, zatim još 2 sata pri 110°C. Reakcijsku smjesu se ohladi i stavi pod struju dušika pri 40°C da se odstrani piridin. Doda se malu količinu toluena i smjesu se ponovno izloži struji dušika pri 40°C. Sirov materijal se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (silika gel, 2,5% metanola udiklormetanu), čime se dobije naslovni spoj. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,33 (d, 1H), 8,21-8,16 (m, 2H), 7,81-7,70 (m, 3H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,37-7-25 (m, 3H), 7,03-6,93 (m, 4H), 6,50 (d, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,14 (s, 2H); MS (ionski sprej) 412 (M+H)+.
Primjer 58
1-[2-hidroksi-4-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-etanon
2',4'-dihidroksi-acetofenon (912 mg, 6 mmolova) i 2-klormetil-kinolin hidroklorid (856 mg, 4,0 mmola, primjer 49) se otope u acetonitrilu (20 ml). Doda se K2CO3 (1,12 g, 8,0 mmolova) i smjesu se grije 16 h pri 50°C. Reakcijsku smjesi se ohladi na sobnu temperaturu i otapalo se odstrani rotacijskim isparavanjem. Sadržaj se podijeli između etil acetata (100 ml) i vode (100 ml), vodeni sloj se zakiseli s 2 N HCl na pH ~2 i dalje se ekstrahira s etil acetatom (2 x 50 ml). Sve organske frakcije se sjedine i isperu sa zas. otopinom NaCl (3 x 150 ml), osuše se preko MgSO4 i koncentriraju. Sirov materijal se prethodno apsorbira na silika gelu i očisti se vakuumskom kromatografijom (silika gel, 15% etil acetata u heksanu) čime se dobije naslovni spoj; MS (ionski sprej) 294 (M+H)+.
Primjer 59
Etil {2-[2-acetil-5-(kinolih-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenoksi}-acetat
1-[2-hidroksi-4-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-etanon (185 mg, 0,63 mmola, primjer 58) se otopi u 2:1 DMF/acetonitrilu (6 ml). Dodaju se etil (2-brom-metil-6-metil-fenoksi)-acetat (272 mg, 0,95 mmola, primjer 43b) i K2CO3 (177 mg, 1,26 mmola) i smjesu se grije 2 dana pri 50°C. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i volumen se smanji u struji dušika pri 40°C. Sadržaj se podijeli između etil acetata (50 ml) i vode (50 ml). Vodeni sloj se dalje ekstrahira s etil acetatom (2 x 50 ml). Organske frakcije se sjedine i isperu sa zas. otopinom NaCl (3 x 75 ml), osuše se preko MgSO4 i koncentriraju. Sirov materijal se otopi u 1:1 diklormetan/metanolu, prethodno se apsorbira ma silika gelu i očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 20% etil acetata u heksanu), čime se dobije naslovni spoj. MS (ionski sprej) 500 (M+H)+.
Primjer 60
Metil 2-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi3-benzoat
Slobodnu bazu (2-(3-klormetil-fenoksimetil)-kinolin hidroklorid (540 mg, 1,7 mmola, primjer 49) pripravi se tako da se materijal podijeli između etil etera i otopine natrijevog bikarbonata i organsku fazu se osuši s magnezijevim sulfatom. Taj materijal se zatim otopi s metil salicilatom (260 mg, 1,7 mmola) u DMF-u (10 ml) pri 0°C i doda se otopinu natrijevog hidrida (60%, 65 mg, 1,7 mmola). Reakcijsku smjesu se dovede na sobnu temperaturu kroz 15 minuta i zatim se grije 6 h pri 60°C. Reakcijsku smjesu se ohladi i podijeli između etil acetata i zasićene otopine aminonijevog klorida. Organsku fazu se osuši preko magnezij evog sulfata, profiltrira, koncentrira u vakuumu i očisti kromatograf ijom na stupcu (silika gel, 50 do 80% etera u heksanu) čime se dobije naslovni spoj; MS (ESI) 400 (M+H)+.
Slijedeći spojevi su proizvedeni primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 60 osim upotrebe navedenog supstituiranog salicilata umjesto metil salicilata.
Primjer 60a
Metil 3-metoksi-2-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-benzoat
Proizveden je iz metil 3-metoksisalicilata.
Primjer 60b
Metil 4-metoksi-2-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-benzoat
Proizveden je iz metil 4-metoksisalicilata.
Primjer 60c
Metil 5-metoksi-2-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-benzoat
Proizveden je iz metil 5-metoksisalicilata.
Primjer 60d
Metil 2-metoksi-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-benzoat
Proizveden je iz metil 6-metoksisalicilata (primjer 61).
Primjer 60e
Etil 2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-benzoat
MS (ESI) 428 (M+H)+. Proizveden je iz etil 6-metil-salicilata (vidi, Hauser, Frank M., Synthesis 1980, 10,
814-15.
Primjer 61
Metil 6-metoksisalicilat
Mješavinu 6-metoksisalicilne kiseline (10,0 g, 59,5 mmolova) u metanolu (40 ml) i sumporne kiseline (2 ml) grije se 48 h pod refluksom. Iako nešto kiseline zaostane, reakcijsku smjesu se koncentrira da se odstrani metanol i podijeli se između etil acetata i zasićene otopine natrijevog karbonata. Organsku fazu se odvoji i ispere se s otopinom natrijevog karbonata dok PLC analiza pokaže da više nema kiseline. Organsku fazu se osuši i koncentrira čime se dobije naslovni spoj kao krutu tvar niskog tališta.
Primjer 62
Metil 5-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-nikotinat
U otopinu 5-hidroksi nikotinska kiselina metil estera (200 mg, 1,3 mmola) u DMF-u (3 ml) doda se 60%-tnu emulziju natrijevog hidrida (50 mg, 1,2 mmola) i tu smjesu se miješa 30 minuta. Slobodnu bazu (2-(3-klormetil-fenoksimetil)-kinolin hidroklorida (350 mg, 1,2 mmola, primjer 49) se proizvede tako da se materijal podijeli između etil etera i otopine natrijevog bikarbonata i organsku fazu se osuši s magnezijevim sulfatom. Otopinu te slobodne base u DMF-u (2 ml) doda se u alkohol i tu smjesu se miješa 16 sati pri 25°C. Otapalo se odstrani u vakuumu, doda se diklormetan (10 ml) i vodu (5 ml) i tu smjesu se zakiseli na pH 6 s octenom kiselinom. Organski sloj se osuši preko magnezijevog sulfata i otapalo odstrani u vakuumu. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 4% metanola u diklormetanu), čime se dobije naslovni spoj. MS (ESI) 401 (M+H)+.
Primjer 63
Etil 4-benziloksi-2-hidroksi-6-metil-benzoat
U otopinu etil-2,4-dihidroksi-6-metilbenzoata (4,22 g, 22 mmola) u acetonu (80 ml) dodaju se kalijev karbonat (3,0 g, 22 mmola) i benzil bromid (2,6 ml, 22 mmola) i tu mjestu se grije preko noći pod refluksom. Ohlađenu reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom (100 ml) i vodom (100 ml) i organski sloj se ispere s vodom (2 x 80 ml) i sa zas. otopinom NaCl (2 x 80 ml). Organski sloj se osuši preko magnezijevog sulfata i otapalo se odstrani, čime se dobije naslovni spoj bez daljnjeg čišćenja. MS (EI) 286 (M)+.
Primjer 63a
Etil 2-hidroksi-4-metoksi-6-metil-benzoat
Naslovni spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 63 osim upotrebe jodmetana umjesto benzil bromida.
Primjer 64
Etil 4-benziloksi-2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-benzoat
U otopinu etil 4-benziloksi-2-hidroksi-6-metil-benzoata (5,1 g, 16 mmolova, primjer 63) u DMF-u (100 ml), uz hlađenje pri 25°C vodedene kupelji, doda se 60%-tnu emulziju natrijevog hidrida (1,3 g, 32 mmola) tijekom 2 minute. Tu smjesu se miješa 30 minuta i rashladnu kupelj se odstrani. Doda se otopinu 3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benzil klorid hidroklorida (5,1 g, 16 mmolova, primjer 49) u DMF-u (55 ml) i reakcijsku smjesu se grije 6 sati pri 60°C. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 0,5 do 2% metanola u diklormetanu), čime se dobije naslovni spoj. MS (ESI) 534 (M+H)+.
Primjer 64a
Etil 4-metoksi-2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benzil-oksi]-benzoat
Naslovni spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 64 osim upotrebe etil 2-hidroksi-4-metoksi-6-metil-benzoata (primjer 63a) umjesto etil 4-benziloksi-2-hidroksi-6-metil-benzoata. MS (ESI) 458 (M+H)+.
Primjer 64b
Etil 4-benziloksi-2-[3-(2-cijanometoksi-3-metil-benzil-oksi)-benziloksi]-6-metil-benzoat
Naslovni spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 64 osim upotrebe [2-(3-brom-metil-fenoksimetil)-6-metil-fenoksi]-acetonitrila (primjer 76) umjesto 3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benzil klorid hidroklorida. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,30 (m, 8H), 7,12 (m, 1H), 7,06 (bs, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,42 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,33 (q, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,31 (t, 3H). MS (ESI: 552 (M+H)+.
Primjer 64c
{2-metil-6-[3-(1,3,3-trimetil-2-okso--2, 3-dihidro-1H-indol-6-iloksimetil)-fenoksimetil]-fenoksi}-acetonitril
Naslovni spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 64 osim upotrebe [2-(3-brom-metil-fenoksimetil)-6-metil-fenoksi]-acetonitrila (primjer 76) umjesto 3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benzil klorid hidroklorida i 6-hidroksi-1,3,3-trimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (primjer 80) umjesto etil 4-benziloksi-2-hidroksi-6-metil-benzoata. 1NMR (300 MHz, CDCl2) δ 7,32 (dd, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,11 (m, 4H), 6,96 (dd, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,34 (s, 6H). MS (ESI) 457 (M+H)+.
Primjer 65
Etil 2-hidroksi-6-metil-4-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benzil-oksi]-benzoat
2,4-dihidroksi-6-metil-benzojeva kiselina etil ester (315 mg, 1,6 mmola) se pomiješa s 2-(3-klormetil-fenoksi-metil)-kinolin hidrokloridom (0,51 g, 1,6 mmola, primjer 49), tetrabutilamonijevim jodidom (55 mg, 0,15 mmola) i s kalijevim karbonatom (0,48 g, 3,5 mmola) u acetonu (9 ml). Reakcijsku smjesu se grije 48 h pod refluksom. Reakcijsku smjesu se podijeli između etil acetata i zasićenog amonijevog klorida. Organsku fazu se ispere sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko magnezijevog sulfata, profiltrira i koncentrira, čime se dobije sirov proizvod. Taj materijal se očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 3% etera u diklormetanu), čime se dobije naslovni spoj; tal. 127-128°C, MS (ESI) 444 (M+H)+.
Primjer 66
Etil 2-metoksi-6-metil-4-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benzil-oksi]-benzoat
U otopinu etil 2-hidroksi-6-metil-4-[3-(kinolin-2-il-metoksi)-benziloksi]-benzoata (150 mg, 0,34 mmola, primjer 65) u DMF-u (5 ml) doda se otopinu natrijevog hidrida (60%, 14 mg, 0,34 mmola) i reakcijsku smjesu se miješa 20 minuta. Doda se jodmetan (0,03 ml, 0,5 mmola) i reakcijsku smjesu se grije 7 h pri 50°C. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i ostatak se podijeli između diklormetana i vodenog aminijevog klorida. Vodeni sloj se ponovno ekstrahira s diklormetanom, organske faze se sjedine, osuše se preko magnezijevog sulfata, profiltriraju i koncentriraju, čime se dobije sirov proizvod. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 10 do 20% etil acetata u heksanu), čime se dobije naslovni spoj; MS (ESI) 458 (M+H)+.
Primjer 66a
Etil 2-benziloksi-6-metil-4-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-benzoat
Naslovni spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 66 osim upotrebe benzil bromida umjesto jodmetana. MS (ESI) 534 (M+H)+.
Primjer 67
4-benziloksi-2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetilksi)-benziloksi] -benzojeva kiselina
Etil 4-benziloksi-2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-benzoat (2,4 g, 4,5 mmola, primjer 64) doda se k etanolu (50 ml) i 10 N otopini natrijevog hidroksida (4,4 ml, 44 mmola) i refluktira se 8 sati. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se otopi u diklormetanu s malom količinom vode i zakiseli se na pH 6 sa 1N HCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4 i otapalo odstrani u vakuumu. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 1% metanola u diklormetanu) čime se dobije naslovni spoj. Tal. 146-149°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 8,34 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,78-7,70 (m, 2H), 7,61 (t, H), 7,37-7,20 (m, 7H), 7,05-6,91 (m, 2H), 6,51 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 2,29 (s, 3H); MS (ESI) 506 (M+H)+.
Slijedeći spojevi proizvedeni su primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 67 osim upotrebe navedenog estera umjesto etil 4-benziloksi-2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-benzoata.
Primjer 67a
2-metoksi-6-metil-4-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 8,38 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,79 (d, H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,61 (t, H), 7,28 (t, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,01 (t, 2H), 6,35 (t, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,26 (s, 3H); MS (ESI) 430 (M+H)+. Proizvedena je iz etil 2-metoksi-6-metil-4-[3-(kinolin-2-il-metoksi)-benziloksi]-benzoata (primjer 66).
Primjer 67b
2-benziloksi-6-metil-4-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi] -benzojeva kiselina
Tal. 125-127°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 8, 18 ((l, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,74-7,55 (m, 3H), 7,40 (s, 5H), 7,39-7,29 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,50 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 2,58 (s, 3H); MS (ESI) 506 (M+H)+. Proizvedena je iz etil 2-benziloksi-6-metil-4-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-benzoata (primjer 66a).
Primjer 67c
4-metoksi-2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-beilziloksi]-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,39 (d, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,67-7,57 (m, 2H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,02-6,96 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,39 (s, IH), 5,34 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,20 (s, 3H); MS (ESI) 429 (M+H)+. Proizvedena je iz etil 4-metoksi-2-metil-6- [3- (kinolin-2-ilmetoksi)-benziloksi]-benzoata (primjer 64a).
Primjer 68
5-etil-2-klormetil piridin
U otopinu 5-etil-2-metil-piridin-1-oksida (427 mg, 3,11 mmola, primjer 45c) u CH2Cl2 (2 ml) doda se otopinu (0,2 ml) fosfornog (V) triklorid oksida (327 μl) u CH2Cl2 (2 ml). Istovremeno se dodaje preostalu otopinu fosfornog(V) triklorid oksida i otopinu trietilamina (488 μl) u CH2Cl2 (2 ml) takovom brzinom da se održi refluks. Po završenom dodavanju, reakcijsku smjesu se pusti ohladiti na 20°C i razrijedi se s EtOAc. Organski sloj se ispere sa zas. otopinom NaHCO3, sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i koncentrira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 10% etil acetata u diklor-metanu), čime se dobije naslovni spoj. MS (ESI) 156 (M+H)+.
Primjer 69
2-(5-etil-piridin-2-il)-etanol
U hladnu otopinu (-10°C) diizopropilamina (2,31 ml, 16,5 ml) u THF-u (45 ml) doda se kap po kap (2,5 M) n-butil-litij (6,6 ml, 16,5 mmolova), pusti se miješati 10 minuta i zatim se ohladi na -78°C. K toj mješavini doda se kap po kap otopinu 5-etil-2-metilpiridina (1,98 ml, 15 mmolova) u THF-u (3 ml) i pusti se miješati 10 minuta pri -78°C. U reakcijsku smjesu doda se paraformaldehid (1,13 g, 37,5 mmolova), rashladnu kupelj se odstrani i miješanje se nastavi 1 hr. Reakcijsku smjesu se pogasi s vodom, razrijedi s EtOAc i organski sloj se ispere sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i koncentrira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 0,5% aminonijak/5% metanol/diklormetan), čime se dobije naslovni spoj kao blijedo žuto ulje. MS (EI) 151 (M)+.
Primjer 69a
2-kinolin-2-il-etanol
Naslovni spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 69 osim upotrebe 2-metil-kinolina umjesto 5-etil-2-metilpiridina. MS (ESI) 174 (M+H)+.
Primjer 70
Benzojeva kiselina 3-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil ester
U otopinu 2-(5-etil-piridin-2-il)-etanola (480 mg, 3,17 mmola, primjer 69) u THF-u (10 ml) doda se rezorcinol monobenzoat (630 mg, 2,94 mmola), trifenilfosfin (850 mg, 3,24 mmol) i dietil azodikarboksilat (510 jal, 3,24 mmola). Dobivenu smjesu se miješa 1 h i zatim se koncentrira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 35% etil acetata u heksanu), čime se dobije naslovni spoj kao žuto ulje. MS (ESI) 348 (M+H)+.
Primjer 70a
Benzojeva kiselina 3-(2-piridin-2-il-etoksi)-fenil ester
Naslovni spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 70 osim upotrebe 2-(2-hidroksi-etil)piridina umjesto 2-(5-etil-piridin-2-il)-etanola. MS (ESI) 320 (M+H)+.
Primjer 71
3-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenol
U otopinu benzojeva kiselina 3-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil estera (493 mg, 1,42 mmol, primjer 70) u 1:1 THF/CH3OH (5 ml) doda se 10 N otopinu NaOH (0,5 ml) i vodu (50 jul). Reakcijsku smjesu se miješa 15 minuta i zatim se ohladi na 5°C, namjesti se na pH 7 s 2N otopinom HCl i razrijedi se s EtOAc. Organski sloj se ispere uzastopce sa zas. otopinom NaCl, zas. otopinom NaHCO3, zatim se osuši preko MgSO4 i koncentrira. Ostatak se očisti s nekoliko trituracija s heksanom, čime se dobije naslovni spoj kao kristalinična kruta tvar. MS (ESI) 244 (M+H)+.
Primjer 71a
3-(2-piridin-2-il-etoksi)-fenol
Naslovni spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 71 osim upotrebe benzojeva kiselina 3-(2-piridin-2-il-etoksi)-fenil estera (primjer 70a) umjesto 3-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil estera. MS (ESI) 216 (M+H)+.
Primjer 72
[3-(2-metoksi-etoksimetoksi)-fenil]-metanol
U ohlađenu suspenziju (0°C) 60%-tnog NaH (660 mg, 16,5 mmolova) u THF-u (35 ml) doda se kap po kap otopinu 3-hidroksibenzaldehida (1,89 g, 15 mmolova) u THF-u (15 ml) i dobivenu smjesu se miješa 20 min. U smjesu se doda 2-metoksietoksimetil klorid (1,88 ml, 16,5 mmolova) i DMPU (5 ml), rashladnu kupelj se odstrani i miješa se l h. Reakcijsku smjesu se ohladi to 0°C i zatim se polako doda 2M NaBH4 (u triglimu) (3,75 ml, 7,5 mmolova) i pusti se miješati 1 sat. Polako se pogasi s 2N otopinom HCl (3,9 ml) i reakcijsku smjesu se razrijedi s eterom. Organski sloj se ispere sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i koncentrira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 60% etil acetata u heksanu), čime se dobije naslovni spoj kao blijedo žuto ulje. MS (EI) 212 (M)+.
Primjer 73
2-[3-(2-metoksi-etoksimetoksi)-benziloksimetil]-piridin
U ohlađenu otopinu (0°C) [3-(2-metoksi-etoksimetoksi)-fenil]-metanola (212 mg, 1 mmol, primjer 72) u THF-u (3 ml) doda se 60% NaH (80 mg, 2 mmola) i smjesu se miješa 10 minuta. Doda se 2-pikolil klorid hidroklorid (164 mg, 1 mmol) i DMPU (0,8 ml), rashladnu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se pusti miješati 2 sata. Reakcijsku smjesu se pogasi sa zas. otopinom NH4Cl i razrijedi s EtOAc. Organski sloj se ispere s zas. otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i koncentrira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 70% etil acetata u heksanu) čime se dobije naslovni spoj kao blijedo žuto ulje. MS (ESI) 304 (M+H)+.
Slijedeći spojevi proizvedeni su primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 73 osim upotrebe navedenog halogenida umjesto 2-pikolil klorid hidroklorida.
Primjer 73a
2-[3-(2-metoksi-etoksimetoksi)-benziloksimetil]-kinolin
MS (ESI) 354 (M+H)+. Proizveden je iz 2-(klormetil)kinolin hidroklorida.
Primjer 73b
4-klor-2-[3-(2-metoksi-etoksimetoksi)-benziloksimetil]-kinolin
MS (ESI) 388 (M+H)+. Proizveden je iz 2-klormetil-4-klor-kinolina (primjer 46).
Primjer 73c
6-metoksi-2-[3-(2-metoksi-etoksimetoksi)-benziloksimetil]-kinolin
MS (ESI) 384 (M+H)+. Proizveden je iz 2-klormetil-6-metoksikinolina (primjer 46b).
Primjer 74
3-(piridin-2-ilmetoksimetil)-fenol
U otopinu 2-[3-(2-metoksi-etoksimetoksi)-benziloksimetil] -piridina (171 mg, 0,56 mmola, primjer 73) u CH3OH (1,9 ml) doda se p-toluensulfonska kiselina monohidrat (148 mg, 0,78 mmola). Smjesu se zagrije na 60°C i miješa se 1,5 sata, zatim se ohladi na sobnu temperature i razrijedi s EtOAc. Organski sloj se ispere sa zas. NaHCO3, sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuši preko MgSO4 i koncentrira, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kristalinična kruta tvar. MS (ESI) 216 (M+H)+.
Slijedeći spojevi proizvedeni su primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 74 osim upotrebe navedenog MEM etera umjesto 2-[3-(2-metoksi-etoksimetoksi)-benziloksimetil] -piridina.
Primjer 74a
3-(kinolin-2-ilmetoksimetil)-fenol
IS (ESI) 266 (M+H)+. Proizveden je iz 2-[3-(2-metoksi-etoksimetoksi) -benziloksimetil] -kinolina (primjer 73a).
Primjer 74b
3-(4-klor-kinolin-2-ilmetoksimetil)-fenol
MS (ESI) 300 (M+H)+. Proizveden je iz 4-klor-2-[3- (2-metoksi-etoksimetoksi)-benziloksimetil]-kinolina (primjer 73b).
Primjer 74c
3-(6-metoksi-kinolin-2-ilmetoksimetil)-fenol
MS (ESI) 296 (M+H) + . Proizveden je iz 6-metoksi-2-[3-(2-metoksi-etoksimetoksi)-benziloksimetil]-kinolina (primjer 73c).
Primjer 75
[2-(3-hidroksimetil-fenoksimetil)-6-metil-fenoksi]-acetonitril
U otopinu 3-hidroksibenzil alkohola (202 mg, 1,63 mmola) u DMF-u (5,4 ml) doda se K2CO3 (247 mg, 1,79 mmola) i (2-brom-metil-6-metil-fenoksi)-acetonitril (430 mg, 1 mol, primjer 24). Dobivenu smjesu se zagrije na 60°C i miješa se 3 sata. Zatim se ohladi na sobnu temperaturu i razrijedi s eterom. Organski sloj se ispere s vodom, sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i koncentrira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 30% etil acetata u heksanu) čime se dobije naslovni spoj. MS (EI) 283 (M)+.
Primjer 76
[2-(3-brom-metil-fenoksimetil)-6-metil-fenoksi]-acetonitril U otopinu [2-(3-hidroksimetil-fenoksimetil)-6-metil-fenoksi]-acetonitrila (230 mg, 0,81 mmola, primjer 75) u THF-u (3 ml) doda se Ph3P (233 mg, 0,89 mmola) i miješa se dok postane homogeno. Otopinu se ohladi na 0°C i zatim se u obrocima doda NBS (151 mg, 0,85 mmola) i pusti se miješati 45 minuta. Reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 40% CH2Cl u heksanu) čime se dobije naslovni spoj kao bijelu kristaliničnu krutu tvar. MS (EI) 345, 347 (M) + . Br postupak.
Primjer 77
6-metoksi-3-metil-l, 3-dihidro-indol-2-on
U ohlađenu otopinu (-78°C) 6-metoksi-1,3-dihidro-indol-2-ona (840 mg, 5,2 mmola, vidi Quallich, Synthesis 1993, 51-53) u THF-u (20 ml) doda se kap po kap TMEDA (1,57 ml, 10,4 ml) i zatim se kap po kap doda 2,5M n-BuLi (4,16 ml, 10,4 mmolova). Smjesu se pusti miješati 15 minuta i zatim se zagrije na -25°C. Kap po kap se doda jod-metan (405 μl, 6,5 mmolova) i miješa se 20 minuta. Reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenom otopinom NH4Cl, zagrije se na sobnu temperaturu i razrijedi s EtOAc. Organski sloj se ispere sa zasićenom otopinom NH4Cl, sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i koncentrira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatograf ijom (silika gel, 45% etil acetata u heksanu), čime se dobije naslovni spoj. MS (ESI) 178 (M+H)+.
Primjer 78
6-metoksi-3, 3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-on
U ohlađenu otopinu (-78°C) 6-metoksi~3-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona (679 mg, 3,83 mmola, primjer 77) u THF-u (13 ml) doda se TMEDA (1,16 ml, 7,66 mmol) i zatim se kap po kap doda 2,5M n-BuLi (3,06 ml, 7,66 mmol). Smjesu se miješa 15 minuta i zatim se zagrije na -25°C. Kap po kap se doda jodmetan (275 μl, 4,40 mmola) i miješa se još 30 minuta. Reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenom otopinom NH4Cl, zagrije se na sobnu temperaturu i razrijedi s EtOAc. Organski sloj se ispere sa zas. otopinom NH4Cl, sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i koncentrira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 35% etil acetata u heksanu) čime se dobije naslovni spoj kao bijela kristalinična kruta tvar. MS (ESI) 192 (M+H)+.
Primjer 79
6-metoksi-1,3,3-trimetil-l,3-dihidro-indol-2-on
U ohlađenu otopinu (-5°-0°C) 6-metoksi-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (600 mg, 3,14 mmola, primjer 78) u THF-u (10,5 ml) doda se 60%-tni NaH (132 mg, 3,30 mmola) i miješa se 15 minuta. Doda se jodmetan (215 μl, 3,45 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa 2 sata. Reakcijsku smjesu se pogasi sa zas. otopinom NH4Cl i razrijedi s EtOAc. Organski sloj se ispere sa zas. otopinom NH4Cl, sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i koncentrira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 30% etil acetata u heksanu), čime se dobije naslovni spoj kao bijela kristalinična kruta tvar. MS (ESI) 206 (M+H)+.
Primjer 80
6-hidroksi-1,3,3-trimetil-l,3-dihidro-indol-2-on
U otopinu 6-metoksi-1,3,3-trimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (601 mg, 2,93 mmola, primjer 79) u octenoj kiselini (880 μl) doda se bromovodičnu kiselinu (48% u vodi) (8,8 ml). Dobivenu otopinu se grije 2 sata pod refluksom (105°-110°C), miješa se 2 sata, zatim se ohladi na sobnu temperaturu i koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u EtOAc i organski sloj se ispere s vodom, sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i koncentrira. Ostatak se očisti trituranjem s malim volumenom etera, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar. MS (ESI) 192 (M+H)+.
Primjer 81
2-[3-(2-metoksi-etoksimetoksi)-benziloksi]-kinolin
U suspenziju 60%-tnog NaH (44 mg, 1,1 mmola) u DMSO (2 ml) doda se kap po kap otopinu [3-(2-metoksi-etoksi-metoksi)-fenil]-metanola (212 mg, 1,0 mmol, primjer 72) u DMSO (1 ml). Pusti se miješati 20 minuta i zatim se doda 2-klorkinolin (180 mg, 1,1 mmol) i grije se 1 sat pri 100°C. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i razrijedi s EtOAc. Organski sloj se ispere sa zas. otopinom NH4Cl, sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i koncentrira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 25% etil acetata u heksanu) čime se dobije naslovni spoj kao bezbojno ulje. MS (ESI) 340 (M+H)+.
Primjer 82
Izobutil 2-[3-(metoksi)-fenilsulfanilmetil]-6-metil-benzoat 10 N otopinu otopinu natrijevog hidroksida (0,32 ml, 3,2 mmola) doda se polako u otopinu 3-metoksibenzentiola (0,42 g, 3,0 mmola) u izobutanolu (2 ml) i zatim otopinu izobutil 2-brom-metil-6-metil-benzoata (0,96 g, 3,3 mmola, primjer 2) u izobutanolu (2 ml). Reakcijsku smjesu se pusti miješati 15 minuta i zatim se podijeli između etil acetata i razrijeđene vodene HCl. Organsku fazu se ispere s vodom, osuši se preko magnezijevog sulfata, koncentrira i očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 40% diklormetana u heksanu), čime se dobije naslovni spoj. MS (EI) 344 (M)+.
Primjer 83
Izobutil 2-[3-(hidroksi)-fenilsulfanilmetil]-6-metil-benzoat
Borov tribromid (1,3 ml, 1,0 M u diklormetanu, 1,3 mmola) doda se u otopinu izobutil 2-[3-(metoksi)-fenil-sulfanilmetil]-6-metil-benzoata (194 mg, 0,56 mmola, primjer 82) u diklormetanu (3 ml) pri 0°C i zatim se reakcijsku smjesu miješa 3 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zatim podijeli između otopine natrijevog bikarbonata i etil acetata. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata, koncentrira i očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 15% etil acetata u heksanu) čime se dobije naslovni spoj. MS (EI) 330 (M)+.
Primjer 84
Izobutil 2-metil-6-[3-kinolin-2-ilmetoksi)-fenilsulfanil-metil]-benzoat
Slobodnu bazu 2-(klormetil)kinolin hidroklorida (148 mg, 0,69 mmola) proizvede se tako da se materijal podijeli između etil etera i otopine natrijevog bikarbonata i organsku fazu se osuši s magnezijevim sulfatom. Taj materijal se zatim otopi s izobutil 2-[3-(hidroksi)-fenilsulfanilmetil]-6-metil-benzoatom (220 mg, 0,67 mmola, primjer 83) u DMF-u (2 ml) pri 0°C i doda se otopinu natrijevog hidrida (60%, 27 mg 0,67 mmola). Reakcijsku smjesu se pusti miješati 16 h i zatim se podijeli između etil acetata i vode. Organsku fazu se ispere s vodom (3 x), osuši preko magnezijevog sulfata, koncentrira i očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 10% etil acetata u heksanu), čime se dobije naslovni spoj. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 8,19 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,18-7,07 (m, 4H), 6,99 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,10 (d, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,07-2,01 (m, 1H), 0,98 (d, 6H); MS (ESI) 472 (M+H)+.
Primjer 85
Izobutil 2-metil-6- [3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenilsulfinil-metil]-benzoat
m-klorperbenzojevu kiselinu (<86%, 34 mg, 0,17 mmola) doda se u otopinu izobutil 2-metil-6-[3-(kinolin-2-il-metoksi)-fenilsulfanilmetil]-benzoata (80 mg, 0,17 mmola, primjer 84) u diklormetanu (1 ml) i reakcijsku smjesu se miješa preko noći. Reakcijsku smjesu se podijeli između etil acetata i otopine natrijevog bikarbonata i organsku fazu se ispere s dodatnom otopinom bikarbonata, osuši se preko magnezijevog sulfata, koncentrira i očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 40 % etil acetata u heksanu), čime se dobije naslovni spoj. MS (ESI) 488 (M+H)+.
Primjer 86
Izobutil 2-metil-6-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-fenilsulfonil-metil]-benzoat
n-klorperbenzojevu kiselinu (<86%, 62 mg, 0,31 mmola) doda se u otopinu izobutil 2-metil-6-[3-(kinolin-2-il-metoksi)-fenilsulfanilmetil)-benzoata (73 mg, 0,16 mmola, primjer 85) n diklormetanu (1 ml) i reakcijsku smjesu se miješa preko noći. Reakcijsku smjesu se podijeli između etil acetata i otopine natrijevog bikarbonata i organsku fazu se ispere s dodatnom otopinom bikarbonata, osuši se preko magnezijevog sulfata, koncentrira i očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 30 % etil acetata u heksanu), čime se dobije naslovni spoj. MS (ESI) 504 (M+H)+.
Primjer 87
(1-kinolin-2-ilmetil-1H-imidazol-4-il)-metanol i (3-kinolin-2-ilmetil-3H-imidazol-4-il)-metanol
2-klormetil-kinolin hidroklorid (2,24 g, 10,5 mmolova), 4-(hidroksimetil)-imidazol hidroklorid (1,35 g, 10 mmolova) i K2CO3 (4,2 g, 30 mmolova) se otope/suspendiraju u bezvodnom DMF-u (20 ml) i smjesu se zagrije na 100°C i brzo miješa preko noći. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i prelije u vodu (400 ml) i ekstrahira s kloroformom (3 x 150 ml). Organske frakcije se skupe i isperu sa zas. otopinom NaCl (2 x 200 ml), osuše se preko MgSO4, profiltriraju i koncentriraju pod vakuumom u ulje. Sirov materijal se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 5% metanola u diklormetanu), čime se dobije (3-kinolin-2-ilmetil-3H-imidazol-4-il)-metanola i (1-kinolin-2-ilmetil-1H-imidazol-4-il)-metanol u omjeru 2:3. Identitet svakog regioizomera utvrđen je pomoću NMR NOE mjerenja. MS (ESI) 240 (M+H)+ je nađeno za obadva regioizomera.
Primjer 88
Izobutil 2-metil-6-(1-kinolin-2-ilmetil-1H-imidazol-4-il-metoksimetil)-benzoat
(1-kinolin-2-ilmetil-1H-imidazol-4-il)-metanol (350 mg, 1,46 mmola, primjer 87) se otopi u 20%-tnom DMPU u THF-u (5 ml) i ohladi se na 0°C. U obrocima se doda se otopinu natrijevog hidrida (60%, 60 mg, 1,5 mmola) i smjesu se miješa 15 minuta. Doda se izobutil 2-bromometil-6-metil-benzoat (57%, 730 mg, 1,46 mmola, primjer 2) i reakcijsku smjesu se pusti da preko noći poprimi sobnu temperaturu. Reakcijsku smjesu se prelije u vodu (200 ml) i ekstrahira s diklormetanom (3 x 75 ml). Organske frakcije se skupe i isperu sa zas. otopinom NaCl (3 x 100 ml), osuše se preko MgSO4, profiltriraju i koncentriraju pod vakuumom do ulja. Sirov materijal se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 3% metanola u diklormetanu), čime se dobije naslovni spoj. MS (ESI) 443 (M+H)+.
Primjer 88a
Izobutil 2-metil-6-(3-kinolin-2-ilmetil-3H-imidazol-4-il-metoksimetil)-benzoat
Naslovni spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 88 osim upotrebe (3-kinolin-2-il-metil-3H-imidazol-4-il)-metanola umjesto (1-kinolin-2-il-metil-3H-imidazol-4-il)-metanola. MS (ESI) 443 (M+H)+.
Primjer 89
2-metil-6-(1-kinolin-2-ilmetil-1H-imidazol-4-ilmetoksi-metil)-benzojeva kiselina
Izobutil 2-metil-6-(1-kinolin-2-ilmetil-1H-imidazol-4-ilmetoksimetil)-benzoat (300 mg, 0,68 mmol, primjer 88) se otopi u etanolu (5 ml). Doda se 10 N NaOH (680 μl, 6,8 mmolova) i smjesu se grije preko noći pri 90°C. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, doda se 2 N HCl (3,4 ml, 6,8 mmolova) i pH se namjesti na pribl. 5 - 7. Reakcijsku smjesu se prelije u vodu (100 ml) i ekstrahira s kloroformom (3 x 75 ml). Organske frakcije se skupe, isperu se sa zas. otopinom NaCl (3 x 100 ml), osuše se preko MgSO4, profiltriraju i koncentriraju pod vakuumom u ulje. Sirov materijal se očisti pomoću HPLC (C-18, 25-50% acetonitrila u vodi tijekom 15 minuta) čime se dobije naslovni spoj kao TFA sol. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 8,93 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H), 5,64 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,29 (s, 3H). MS (ESI) 388 (M+H)+.
Primjer 89a
2-metil-6-(3-kinolin-2-ilmetil-3H-imidazol-4-ilmetoksi-metil)-benzojeva kiselina
Naslovni spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 89 osim upotrebe izobutil 2-metil-6-(3-kinolin-2-ilmetil-3H-imidazol-4-ilmetoksimetil) -benzoata umjesto izobutil 2-metil-6-(1-kinolin-2-ilmetil-1H-imidazol-4-ilmetoksimetil)-benzoata. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 8,95 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,82-7,76 (m, 2H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,10-6,99 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,23 (s, 3H). MS (ESI) 388 (M+H)+.
Primjer 90
2-[3-(lH-indol-3-ilmetil)-fenoksimetil]-kinolin
Indol (230 mg, 2,0 mmola) se otopi u tetrahidrofuranu (3 ml) i doda se etilmagnezijev bromid (l M, 2,0 ml, 2,0 mmola) i reakcijsku smjesu se grije 2 h pri 65°C. Slobodnu bazu (2-(3-klormetil-fenoksimetil) -kinolin hidroklorida (400 mg, 1,2 mmol, primjer 49) pripravi se tako da se materijal podijeli između etil etera i otopine natrijevog bikarbonata i organsku fazu se osuši s magnezijevim sulfatom. Tu slobodnu bazu se otopi u tetrahidrofuranu (2 ml) i doda se k ohlađenoj otopini indol/Grignardovog reagenta, samo s katalitičkom količinom tetrabutil-aminijevog jodida. Tu smjesu se grije 6 h pri 65°C. Reakcijsku smjesu se zatim ohladi i podijeli između etil etera i aminonijevog klorida. Organsku fazu se ispere sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko magnezijevog sulfata, koncentrira i očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, diklorometan), čime se dobije naslovni spoj. MS (ESI) 365 (M+H)+.
Primjer 91
{3-[3-(kinolin-2-ilmetoksi)-benzil]-indol-1-il}-octena kiselina
Otopinu natrijevog hidrida (60%, 22 mg, 0,55 mmola) doda se u otopinu 2-[3-(1H-indol-3-ilmetil)-fenoksimetil]-kinolina (90 mg, 0,25 mmol, primjer 90) u DMF-u (2,5 ml). Miješa se 5 minuta i zatim se doda etil bromacetat (0,1 ml, 0,9 mmola) i reakcijsku smjesu se pusti miješati 2h. Reakcijsku smjesu se podijeli između etil acetata i aminonijevog klorida i organsku fazu se ispere s vodom. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata, koncentrira i krutu tvar se triturira s etil-eterom i etil acetatom čime se dobije naslovni spoj kao krutu tvar. Tal. 151-159°C; 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,20 (t, 2H), 7,83-7,80 (m, 1H), 7,77-7,71 (m 1H), 7,67 (d, 1H), 7,61-7,53 (m, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,29-7,14 (m, 3H), 7,05-6,99 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,85 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,84(s, 2H), 4,11 (s, 2H); MS (ESI) 423 (M+H)+.
Primjer 92
Etil (2-formil-6-metil-2-fenoksi)-acetat
Etil bromacetat (4,5 ml, 40 mmolova), 2-hidroksi-3-metil-benzaldehid (5 g, 37 mmolova) i kalijev karbonat (8,1 g, 59 mmolova) se pomiješaju u acetonu (60 ml) i refluktiraju preko noći. Reakcijsku smjesu se profiltrira i otapalo se odstrani od filtrata pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj. MS (GC-MS) 222 (M)+.
Primjer 93
Etil 7-metil-benzofuran-2-karboksilat
Natrij (0,52 g, 23 mmola) se otopi u etanolu (60 ml) i k tome se doda etil (2-formil-6-metil-2-fenoksi)-acetat (5 g, 23 mmola, primjer 92). Tu smjesu se refluktira 3 sata i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se otopi u diklor-metan/vodi i zakiseli se s 1N HC1. Organski sloj se ispere s vodom i sa zas. otopinom NaCl i zatim se osuši preko magnezijevog sulfata i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 1% metanola u diklormetanu), čime se dobije naslovni spoj. MS (GC EI) 176 (M)+.
Primjer 94
Etil 7-brom-metil-benzofuran-2-karboksilat
Etil 7-metil-benzofuran-2-karboksilat (0,5 g, 2,4 mmola, primjer 93), N-bromsukcinimid (0,48 g, 2,7 mmola) i benzoil peroksid (0,06 g, 2,4 mmola) se pomiješaju u tetraklorugljiku (10 ml) i griju se preko noći na uljnoj kupelji pri 90°C. Reakcijsku smjesu se profiltrira i otapalo se odstrani iz filtrata u vakuumu. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 5% do 10% etil acetata u heksanu) čime se dobije naslovni spoj. MS (GC-EI) 360, 362 (M+, Br postupak).
Primjer 95
Etil 2-metil-6-trifluormetansulfoniloksibenzoat
Etil 6-metilsalicilat (2,5 g, 14 mmolova, vidi Hauser, Frank M., Synthesis 1980, 10, 814-15) se otopi u THF-u (20 ml) pod dušikom i ohladi se na ledenoj kupelji. Doda se otopinu natrijevog hidrida (60%, 0,56 g, 14 mmolova) i smjesu se miješa 15 minuta. Zatim se doda DMPU (0,20 ml) i N-fenil-trifluormetansulfonimid (5,0 g, 14 mmola) i reakcijsku smjesu se miješa 2 sata uz hlađenje. Otapalo se odstrani u vakuumu i doda se eter. Organsku fazu se ispere s vodom, zatim se osuši preko magnezijevog sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, diklor-metan) čime se dobije naslovni spoj.
Primjer 96
3-(2-metoksi-etoksimetoksi) -feniljodid
U suspenziju 60%-tne otopine natrijevog hidrida (1,76 g, 44 mmola) u THF-u (10 ml), ohlađenu na 0°C, doda se 3-jodfenol (8,8 g, 40 mmolova) i metoksietoksimetil klorid (5 ml, 44 mmolova) u THF-u (50 ml). Zatim se doda DMPU (10 ml), rashladnu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se miješa jedan sat. Reakcijsku smjesu se razrijedi s eterom, ispere s vodom i sa zas. otopinom NaCl. Organski sloj se osuši preko magnezijevog sulfata. Otapalo se odstrani u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj.
Primjer 97
[3-(2-metoksi-etoksimetoksi)-feniletinil]-trimetil silan
3-(2-metoksi-etoksimetoksi)-fenil jodid (12,1 g, 39 mmolova, 96) i tetrakis(trifenilfosfin)paladij (1,2 g, 1,0 mmol) i bakreni jodid (0,096 g, 0,5 mmola) se otope u THF-u (120 ml) i k tome se doda piperidin (12 ml) i (trimetil-silil)acetilen (8 ml, 57 mmolova). Tu smjesu se degazira i zatim se miješa 2 sata. Reakcijsku smjesu se zatim razrijedi s eterom i ispere se dva puta s vodom i sa zas. otopinom NaCl i organski sloj se osuši preko magnezijevog sulfata. Otapalo se odstrani u vakuumu čime se dobije naslovni spoj. MS (EI) 206 (M)+.
Primjer 98
Etil-2-[3-(2-metoksi-etoksimetoksil-feniletinil]-6-metil-benzoat
[3-(2-metoksi-etoksimetoksi)-feniletinil]-trimetil silan (0,57 g, 2 mmola, primjer 97) i 1,0 M tetrabutil-aminonijev fluorid (2,1 ml, 2 mmola) dodaju se u THF (10 ml) i zatim se doda octenu kiselinu (0,13 g, 2 mmola) i zatim se tu smjesu miješa pri 20°C pod dušikom. Nakon 15 minuta, otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se azeotropira s benzenom i očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 20% etil acetat, 30% diklormetana u heksanu) čime se dobije 1-etinil-3-(2-metoksi-etoksimetoksi)-benzen (0,28 g, 1,4 mmols) koji se otopi u THF-u (8 ml), ohladi se na -78°C pod dušikom i u tu otopinu se tijekom 30 sekundi doda kap po kap 2,5M n-butil litij (0,56 ml, 1,4 mmola). Miješa se 15 minuta i zatim se, kap po kap, tijekom 30 sekundi, doda 1,0 M cinkov klorid u eteru (1,4 ml, 1,4 mmola) i tu smjesu se miješa 30 minuta. Dodaju se bis-(di-benzilidenaceton)paladij (0,04 g, 0,07 mmola) i bis(di-fenilfosfino)ferocen (0,04 g, 0,07 mmol) i u tu smjesu se doda etil-2-metil-6-trifluormetansulfoniloksibenzoat (0,44 g, 1,4 mmola, 95) u THF-u (2 ml). Rashladnu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Zatim se reakcijsku smjesu grije preko noći na uljnoj kupelji pri 65°C. Reakcijsku smjesu se zatim razrijedi s etil acetatom (50 ml), ispere se sa zasićenom otopinom amonijevog klorida i zas. otopinom NaCl i zatim se osuši preko magnezijevog sulfate. Otapalo se odstrani u vakumu i ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 10% etil acetata, 25% diklormetana u heksanu) čime se dobije naslovni spoj. MS (ESI) 369 (M+H)+.
Primjer 99
(3-metil-4-okso-3,4-dihidro-kinazolin-2-il)-metil klorid
U suspenziju isatoinskog anhidrida (1,63 g, 10 mmolova) u dioksanu (40 ml) doda se otopinu metilamina (5 ml, 2M u THF-u). Dobivenu otopinu se miješa l sat i zatim se koncentrira pod vakuumom. Ostatak se preuzme u toluen (30 ml) i zatim se doda piridin (5,5 ml) i zatim otopinu kloracetil klorida (2,7 ml, 34 mmola) u toluenu (15 ml). Dobivenu smjesu se miješa 15 sati. Kruti proizvod se odfiltrira, ispere s vodom, zatim se osuši pod vakuumom, čime se dobije 2,1 g žuto smeđe krute tvari. Dio tog proizvoda (452 mg, 2 mmola) se suspendira u benzenu (10 ml) i zatim se doda p-toluen sulfonska kiselina monohidrat (394 mg, 2 mmola). Tu smjesu se zagrije na 70°C i miješa se pri toj temperaturi 10 sati. Smjesu se zatim ohladi na sobnu temperaturu i benzensku otopinu se dekantira. Zaostalu krutu tvar se pomiješa s otopinom natrijevog bikarbonata (zas.) i tu smjesu se ekstrahira s etil acetat/metanol/diklormetanom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše se preko MgSO4 i koncentriraju, čime se dobije naslovni spoj kao žuto smeđu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 8,28 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 4,62 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
Primjer 100
3-(2-hidroksimetil-3-metil-benziloksi)-fenol
U ohlađenu (0°C) otopinu metil 2-metil-6-[(3-hidroksi-fenoksi)-metil]-benzoata (220 mg, 0,76 mmola, primjer 5) u THF-u (2 ml) doda se otopinu litij aluminijevog hidrida (1,5 ml 1M u THF-u). Dobivenu otopinu se miješa 10 minuta, zatim se zagrije na sobnu temperaturu i miješa se još 40 minuta. Tu otopinu se zatim ohladi na 0°C i kap po kap se doda vodu (75 ml) i zatim otopinu natrijevog hidroksida (75 ml, 5N) i vodu (75 ml). Dobivenu suspenziju se razrijedi s eterom, profiltrira kroz celit i krutu tvar se ispere temeljito s metanolom (sve dok TLC analiza pokaže da kruta tvar više ne sadrži proizvod). Sjedini filtrati se koncentriraju pod vakuumom, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar. MS (EI) 244 (M)+.
Primjer 101
2-[3-{2-hidroksimetil-3-metil-benziloksi)-fenoksimetil]-3-metil-3H-kinazolin-4-on
U otopinu 3-(2-hidroksimetil-3-metil-benziloksi)-fenola (87 mg, 0,38 mmola, primjer 100) i (3-metil-4-okso-3,4-dihidro-kinazolin-2-il)-metil klorida (94 mg, 0,45 mmola, primjer 99) u DMF-u (1 ml) doda se praškasti K2CO3 (78 mg, 0,5 mmol). Dobivenu smjesu se zagrije na 60°C i miješa se pri toj temperaturi 5 h. Tu smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, razrijedi se s etil acetatom, ispere s vodom i sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i koncentrira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 40% etil acetat/30% diklorometana u heksanu), čime se dobije naslovni spoj kao pjenu. MS (ESI) 417 (M+H)+.
Primjer 101a
(2-[3-(5-ciklobutil-[l,2,4]oksadiazol-3-ilmetoksi)-fenoksi-metil]-6-metil-fenil}-metanol
Naslovni spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 101 osim upotrebe 3-klormetil-5-ciklobutil-[1,2,4]oksadiazola umjesto (3-metil-4-okso-3,4-dihidro-kinazolin-2-il)-metil klorida. MS (ESI) 381 {M+H)+.
Primjer 102
2-metil-6-[3-(3-metil-4-okso-3,4-dihidro-kinazolin-2-il-metoksi)-fenoksimetil]-benzaldehid
U ohlađenu (-78°C) otopinu oksalil klorida (2,5 ml, 1,75 M u CH2Cl2) doda se, kap po kap, DMSO (80 ml). Po završenom dodavanju, doda se kap po kap otopinu 2-[3-(2-hidroksimetil-3-metil-benziloksi) -fenoksimetil]-3-metil-3H-kinazolin-4-ona (120 mg, 0,28 mmola, primjer 101) u diklor-metanu (1 ml). Tu otopinu se miješa 5 minuta i zatim se doda trietilamin (276 ml, 2mmol) u jednom obroku. Rashladnu kupelj se odstrani i miješanje se nastavi još 10 minuta.
Smjesu se zatim razrijedi s etil acetatom, ispere se s vodom i sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i koncentrira, čime se dobije naslovni spoj kao krutu tvar. MS (ESI) 415 (M+H)+.
Primjer 102a
2-[3-(5-ciklobutil-[1,2, 4]oksadiazol-3-ilmetoksi)-fenoksi-metil]-6-metil-benzaldehid
Naslovni spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 102 osim upotrebe {2-[3-(5-ciklobutil [1,2,4]oksadiazol-3-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-fenil}-metanola (primjer lOla) umjesto 2-[3-(2-hidroksimetil-3-metil-benziloksi) --fenoksimetil]-3-metil-3H-kinazolin-4-ona. MS (ESI) 379 (M+H)+.
Primjer 103
2-metil-6-[3-(3-metil-4-okso-3, 4-dihidro-kinazolin-2-il-metoksi)-fenoksimetil]-benzojeva kiselina
U suspenziju (2-metil-6-[3-(3-metil-4-okso-3,4-di-hidro-kinazolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil]-benzaldehida (120 mg, 0,28 mmola, primjer 102) u t-butanol (1,5 ml) doda se izobuten (0,5 ml) i zatim NaClO2 (220 mg, tehničke čistoće, 1,6 mmol) u vodi (1,5 ml) i NaH2PO4-H2O (220 mg, 1,6 mmola) u vodi (1,5 ml). Tu smjesu se miješa 1 sat (tijekom kojeg vremena se otope krute tvari) i zatim se razrijedi s etil acetatom, ispere se s vodom i zas. otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4 i koncentrira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (10% metanola u diklormetanu). Taj proizvod se suspendira u kloroformu i filtrira kroz celit. Filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj kao amorfnu krutu tvar. 1E NMR (300 MHz, CDCl3) : 5 8,41 (d, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,70 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,52 (s, 3H). MS (ESI) 430 (M+H)+.
Primjer 103a
2-[3-(5-ciklobutil-[1,2,4]oksadiazol-3-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzojeva kiselina
Naslovni spoj je proizveden primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 103 osim upotrebe 2-[3-(5-ciklobutil-[1,2,4]oksadiazol-3-ilmetoksi)-fenoksimetil]-6-metil-benzaldehida (primjer 102a) umjesto 2-metil-6-[3-(3-metil-4-okso-3,4-dihidro-kinazolin-2-ilmetoksi)-fenoksimetil] -benzaldehida. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,10 (m, 4H), 6,68 (s, 1H), 6,60 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,86 (m, 1H), 2,36 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,96 (m, 1H). MS (ESI) 395 (M+H)+.
Primjer 104
5-fenil-2-metilpiridin
U ohlađenu (-70°C) otopinu 3-fenilpiridina (1,43 ml, 10,0 mmolova) u dietil eteru (7,5 ml) doda se kap po kap metil-litij (kompleks LiBr, 1,5 M u dietil eteru, 7,33 ml, 11,0 mmolova). Reakcijsku smjesu se pusti tijekom 16 sati zagrijati na sobnu temperaturu i zatim se ohladi (0°C) i pogasi sa destiliranom vodom (5 ml). Reakcijsku smjesu se zatim ekstrahira s metilen kloridom, organski sloj se izolira i koncentrira, i dobiveni ostatak se očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 3:1 heksanrEtOAc) čime se dobije naslovni spoj kao blijedo žuto ulje. MS (ESI) 170 (M+H)+.
Sinteza spoja formula (VI)
Spoj formule (VI) proizveden je sintezom u više stupnjeva koja je prikazana u donjoj shemi. Ključni polazni materijal je kinaldin. U prvom stupnju on se klorira u oblik 2-klormetilkinolina koji bez izolacije reagira s hidrokinonom u oblik intermedijarnog 4-(kinolin-2-il-metoksi)fenola (VIII). Taj intermedijat se zatim obradi s α,α'-diklor-o-ksilenom, čime se dobije 2-[4-kinolin-2-il-metoksi)pnenoksimetil]benzil klorid, koji se in situ prevede u 2-[4-kinolin-2-il-metoksi)fenoksimetil]-fenil-acetonitril (IX), pretposljednji predkurzor za (VI).
(IX) se prevede u sirovi (VI) reakcijom s natrijevim azidom i amonijevim kloridom koji nitrilnu skupinu pretvori u tetrazolni prsten. Čišćenje krajnjeg proizvoda vrši se prekristalizacijom sirovog materijala iz metanola, čime se dobije čisti (VI).
[image]
Sinteza spoja donje formule na krutoj fazi:
[image]
1. Uvođenje kiseline:
[image]
U trogrlu tikvicu od 1 l s okruglim dnom stavi se 4-brom-maslačnu kiselinu (32,26 g, 150 mmolova) i diklormetan (650 ml). Oprezno se stavi miješalicu i reakcijsku bocu se uroni u kupelj s led-vodom. Otprilike nakon 15 minuta doda se oksalil klorid (15,7 ml, 180 mmolova). Nakon približno 15 minuta doda se N,N-dimetilformamid (500 ml, kat.). U reakcijskoj smjesi se počnu stvarati mjehurići. Miješa se 1,5 sata, kupelj s led-vodom se odstrani. Miješa se 3 sata pri sobnoj temperaturi i stvaranje mjehurića prestane. Po isteku tog perioda mješalicu se odstrani iz reakcijske smjese i reakcijsko otapalo se odstrani u vakuumu. Po odstranjivanju otapala u reakcijsku bocu se doda još diklormetana i on se također odstrani u vakuumu.
U trogrlu tikvicu s okruglim dnom stavi se suhi N,N-dimetilformamid (1,3 l), N,N-diizopropiletilamin (39,19 ml, 225 mmolova), 4-N,N-dimetilaminopiridin (3,67 g, 30 mmolova) i MicroKAN [1456,15 mg Wangove smole (1,7 mmola/g uvedenog) po MicroKAN-u, 25,5 mikromolova/mikroKAN-a, 37,1 mmolova]. U bocu se stavi miješalicu s vanjskom regulacijom. Nakon miješanja otprilike 15 minuta, doda se gore pripravljenu otopinu kiselinskog klorida u suhom N,N-dilmetilformamidu (200 ml) i prenese se u reakcijsku bocu. Nakon 14 sati, reakcijsko otapalo se odstrani. U reakcijsku bocu se doda DMF (1,5 1). Bocu se pusti miješati pribl. 15 ninuta i otapalo se izlije. MicroKAN se ispere, miješa se 20 minuta i izlije slijedećim redoslijedom: Bocu se pusti miješati otprilike 15 minuta i otapalo se izlije. MicroKAN se ispere, miješa se 20 minuta i ponovno ispere slijedećim redoslijedom: DMF (2x6 l), (3x6 l), diklormetan (3x6 l) i eter (2x6 l). Nakon završnog ispiranja, MicroKAN se osuši puhanjem struje dušika kroz bocu s povremenim miješanjem. Kad se dovoljno osuši, MicroKAN se spremi za slijedeću reakciju. 2. Premještanje fenola
[image]
U trogrlu tikvicu od 3 l s okruglim dnom stave se 3-klor-4-hidroksibenzaldehid (21,9 g, 140 mmolova) i DMF (1,5 l). U reakcijsku bocu se stavi miješalica s vanjskom regulacijom i uroni se u kupelj s led-vodom. Nakon otprilike 15 minuta oprezno se doda natrijev hidrid (60%-tna disperzija u ulju, 6,48 g, 180 mmolova). Nakon otprilike 30 minuta, kupelj led-vode se odstrani i reakcijsku smjesu se pusti miješati l sat pri sobnoj temperaturi. Pri kraju tog perioda, u reakcijsku smjesu se doda MicroKAN [1274, 25,5 mikromolova/MicroKAN, 32,5 mmolova] i kalijev jodid (1,0 g). Reakcijsku bocu se uroni u uljnu kupelj koju se zagrije na 60°C. Nakon 14 sati, reakcijsku bocu se izvadi iz uljne kupelji i pusti se ohladiti na sobnu temperaturu. Reakcijsko otapalo se odstrani. U reakcijsku bocu se doda DMF (1,2 l) i pusti se miješati otprilike 15 minuta i otapalo se izlije. U reakcijsku bocu se doda DMF: vodu (1:1, 1,2 l) i pusti miješati otprilike 15 minuta i otapalo se izlije. Ovaj postupak se ponovi najmanje tri puta ili sve dok se nakon ispiranja dobije bistro otapalo. Zatim se reakcijsku bocu ispere ponovno slijedećim redoslijedom: THF (2x4 l), diklormetan (1x4 l), zatim metanol (1x4 l), diklormetan (1x4 l), zatim metanol (1x4 l), diklormetan (1x4 l), zatim metanol (1x4 l), diklormetan (1x4 l) i eter (1x4 l). Nakon završnog ispiranja, MicroKAN se osuši puhanjem struje dušika kroz bocu s povremenim miješanjem. Kad se dovoljno osuši, MicroKAN se spremi za slijedeću reakciju. 3. Redukcijsko aminiranje:
[image]
U trogrlu tikvicu od 2 l s okruglim dnom stavi se MicroKAN [784, 25,5 mikromola/MicroKAN, 20,0 mmolova], trimetilortoformat (850 ml) i 2-(2-aminoetil)piridin (20,79 g, 170 mmolova). U reakcijsku bocu se stavi mješalicu s vanjskom regulacijom. Nakon 2 sata, doda se natrijev cijanoborhidrid (21,37 g, 340 mmolova). Nakon otprilike 10 minuta, doda se octenu kiselinu (17,0 ml, 297 mmolova). Nakon miješanja još 1 sat, sadržaj reakcijske boce se izlije. U bocu se doda metanol (800 ml) i miješa se otprilike 10 minuta i izlije iz boce. MicroKAN se ispere slijedećim redoslijedom: DMF (3x41), diklormetan (1x4 l), zatim metanol (1x4 l), diklormetan (1x4 l), zatim metanol (1x4 l), diklormetan (1x4 l), zatim metanol (1x4 l), diklormetan (1x4 l) i eter (1x4 l). Nakon završnog ispiranja, MicroKAN se osuši puhanjem struje dušika kroz bocu s povremenim miješanjem. Kad se dovoljno osuši, MicroKAN se spremi za slijedeću reakciju.
4. Aciliranje:
[image]
U trogrlu tikvicu od 2 l s okruglim dnom stavi se MicroKAN [784, 15 mg smole (1,7 mmola/g stavljenog) po MicroKAN-u, 25,5 mikromolova/MicroKAN-a, 20,0 mmolova] i diklormetan (800 ml). U reakcijsku bocu se stavi mješalicu s vanjskom regulacijom. Dodaju se N,N-diizopropiletilamin (20,9 ml, 120 mmolova) i 4-N,N-dimetilaminopiridin (195 mg, 1,6 mmola). Nakon otprilike 15 minuta doda se ciklopentankarbonil klorid (10,6 g, 80,0 mmolova). Reakcijsku smjesu se pusti miješati 61 sat, nakon čega se reakcijsku bocu isprazni. U reakcijsku bocu se doda diklormetan (800 ml). Nakon miješanja otprilike 10 minuta, bocu se isprazni. To se ponovi. MicroKAN od svih reakcija aciliranja se nasumice pomiješa u dvije odvojene velike boce i ispere slijedećim redoslijedom: diklormetan (1x4 l), THF (2x4 1), diklormetan (1x4 l), zatim metanol (1x4 l), diklormetan (1x4 l), zatim metanol (1x4 l), diklormetan (1x4 l), zatim metanol (1x4 l), diklormetan (1x4 l) i eter (1x4 l). 5. Odcjepljivanje MicroKAN se stavi u pojedinačne zdjelice uređaja za odcjepljivanje IRORI AccuCleave 96. U zdjelice se stavi diklormetan (600 ml) i zatim mješavinu TFA:diklormetan (1:1, 600 ml). Miješa se otprilike 40 minuta, sadržaj reakcijske posudu se isprazni u mikroepruvete od 2 ml formata 96 jamica. U reakcijsku posudu se ponovno stavi diklormetan (600 ml). Nakon ručnog miješanja, te dvije se zdjelice se ponovno isprazne u mikroepruvete od 2 ml u formatu od 96 jamica. Mješavinu za odcjepljivanje se odstrani u vakuumu upotrebom Savant Speedvac-a. Koncentrirani proizvodi iz matične ploče za odcjepljenje se ponovno konstituiraju s THF i prenesu u dvije nove ploče pomoću Packard MultiProbe uređaja za tekućine. Sadržaj novih ploča se koncentrira u vakuumu pomoću GenieVac-a. Analitički podaci: MS: m/z 493 (M+).
Gore opisane metode primijenjene su za pripravu slijedećih spojeva ovog izuma.
5-[2-(4-(2-kinolinilmetoksi)fenoksimetil)benzil]-tetrazol (tal. l08-111°C)
izačunato: C, 59,S7; H, 5,96; N, 13,96
nađeno: C, 59,67, 60,01; H, 5,62, 5,63; N, 13,73, 13,77
5- [4-metoksi-3-(3-(2-kinolinilmetoksi)fenoksimetil)-fenil]tetrazol (tal. 184-87°C)
izračunato: C, 67,63; H, 4,88; N, 15,78
nađeno: C, 67,18; H, 5,13; N, 15,40
5-[3-(4-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil)fenil]-tetrazo (tal. 176-I77°C)
izračunato: C, 69,63; H, 4,75; N, 16,92
nađeno: C, 69,58, 69,64; H, 5,00, 4,98; N, 16,66, 16,63
5-[3-metoksi-4-(4-(2-kinolinilmetiloksi)benziloksi)-fenil]tetrazol (tal. l95-97°C)
izračunato: C, 67,63; H, 4,88; N, 15,77
nađeno: C, 67,27; H, 4,89; N, 15,41
5-[4-(3-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil)-3-metoksi-fenil]tetrazol (tal. 189-91°C)
izračunato: C, 66,95; H, 4,95; N, 15,61
nađeno: C, 66,48; H, 5,14; N, 14,93
5-(3-(4-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil)benzil]-tetrazol (tal. 139-44°C)
izračunato: C, 70,53; H, 5,03; N, 16,45
nađeno: C, 70,33, 76,54; H, 5,25, 5,36; N, 16,38, 16,41
5-[4-(4-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil)benzil]-tetrazol (tal. 167-71°C)
izračunato: C, 67,33; H, 5,31; N, 15,70
nađeno: C, 67,54, 67,67, H, 5,33, 5,33; N, 15,48, 15,52
5-[4-metoksi-3-(4-(2-kinolinilmetiloksi)fenilmetil-oksi)fenil]tetrazol (tal. 210-13°C)
izračunato: C, 68,33; H, 4,82; N, 4,90
nađeno: C, 68,32; H, 4,90; N, 14,79
4-[3-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil]fenoksioctena kiselina (tal. 164 (rasp.)
izračunato: C, 69,27; H, 5,35; N, 3,23
nađeno: C, 69,53, 69,65; H, 5,11, 5,05; N, 3,21, 3,12
5-[2-(4-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil)fenoksimetil] tetrazol (tal. l83-85°C)
izračunato: C, 65,63; H, 5,08; N, 15,31
nađeno: C, 65,77, 65,52; H, 4,99, 5,03; N, 14,92, 15,03
4-[4-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil]fenoksioctena kiselina (tal. 176°C, rasp.)
izračunato: C, 71,50; H, 5,16; N,3,34
nađeno: C, 71,10, 71,17; H, 5,27, 5,33; N, 3,37, 3,34
4-[3-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil)feniloctena kiselina (tal. 158-60°C)
izračunato: C, 75,17; H, 5,30; N, 3,51
nađeno: C, 74,89; H, 5,36; N, 3,37
2-[3-(3-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil)fenoksi]-pentanska kiselina (tal. 133-35°C)
izračunato: C, 73,51; H, 5,95; N, 3,06
nađeno: C, 73,35, 73,60; H, 5,95, 5,98; N, 3,08, 3,05
2-[3-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil]fenoksioctena kiselina (tal. 169-172°C)
izračunato: C, 72,28; H, 5,10; N, 3,37
nađeno: C, 69,34, 69,69; H, 5,10, 5,13; N, 3,00, 3,08
izračunato: C, 69,27; H, 5,35; N, 3,23 (kao hidrat)
2-[4-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil]cinaminska kiselina (tal. l75-178°C)
izračunato: C, 75,90; H. 5,14; N, 3,40
nađeno: C, 73,92; H, 5,20; N, 3,01
izračunato: C, 74,27; H, 5,27; N, 3,33 (kao hidrat)
6-acetil-2-propil-3-[3-(2-kinolinilmetiloksi)-benzil-oksi]fenoksioctena kiselina (tal. 153-58°C)
izračunato: C, 72,13; H, 5,85; N, 2,90
nađeno: C, 71,68, 72,08; H, 5,88, 5,83; N, 2,65, 2,70
2-[2-(4-(7-klorkinolin-2-ilmetiloksi)-fenoksimetil)-fenoksi]propionska kiselina (tal. 169-173°C)
izračunato: C, 67,32; H, 4,78; N, 3,02; Cl, 7,64
nađeno: C, 65,18; H, 4,90; N, 2,84; Cl, 8,33
izračunato: C, 65,41; H, 4,96; N, 2,93; Cl, 7,42 (kao hidrat)
2-[4-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil]feniloctena kiselina (tal. 181-83°C)
izračunato: C, 75,17; H, 5,30; N, 3,51
nađeno: C, 75,12, 74,96; H, 5,50, 5,49; N, 3,16, 3,16
3-[3-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil]fenoksioctena kiselina (tal. 146-51°C)
izračunato: C, 72,28; H, 5,10; N, 3,37
nađeno: C, 71,82, 71,80; H, 5,24, 5,23; N, 2,98, 3,00
izračunato: C, 71,50; H, 5,16; N, 3,34 (kao hidrat)
2-[4-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil]fenoksioctena kiselina (tal. 153-57°C)
izračunato: C, 72,28; H, 5,10; N, 3,37
nađeno: C, 72,30, 71,72; H, 5,39, 5,30; N, 2,94, 2,89
5-[2-(4-(7-klorkinolin-2-ilmetiloksi)-fenoksimetil)-benzil]terrazol (tal. 159-63°C)
izračunato: C, 65,57; H, 4,40; N, 15,29
nađeno: C, 64,16; H, 4,72; N, 14,98
izračunato: C, 64,30; H, 4,53; N, 14-99 (kao hidrat)
2-karbometoksi-5-[3-(2-kinolinilmetiloksi)-fenoksimetil] fenoksioctena kiselina (tal. 187-89°C)
izračunato: C, 68,49; H, 4,90; N, 2,95
nađeno: C, 66,71; H, 4,96; N, 2,70
izračunato: C, 66,59; H, 5,07; N, 2,87 (kao hidrat)
2-[3-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil]-6-metilfenoksioctena kiselina (tal. 149-53°C)
izračunato: C, 72,71; H, 5,40; N,3,26
nađeno: C, 71,23; H, 5,46; N, 3,08
izračunato: C, 71,22; H, 5,51; N,3,19 (kao hidrat)
2-[3-(3-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimeti])fenoksi]-glutarna kiselina (tal. 129-30°C)
izračunato: C, 69,00; H, 5,17; N,2,87
nađeno: C, 58,19; H, 4,93; H 2,23
izračunato: C, 58-23; H, 5,17; N, 2,43 (kao hidrat)
2-[3-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil]benzilmalonska kiselina (tal. 164-65°C)
izračunato: C, 70,89; H, 4,08; N, 3,06
nađeno: C, 70,51, 70,61; H, 5,03, 5,24; N, 3,03, 2,90
2-[2-(3-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil)fenoksi]-pentanska kiselina (tal. 118-20°C)
izračunato: C, 73,51; H, 5,95; N, 3,06
nađeno: C, 73,26; H, 6,07; N, 2,79
2-[4-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil]-6-metil-fenoksi octena kiselina (tal. 151-53°C)
izračunato: C, 72,71; H, 5,40; N, 3,26
nađeno: C, 71,41; H, 5,58; N, 3,03
izračunato: C, 71,22; H, 5,51; N, 3,19 (kao hidrat)
2-[2-(4-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil)fenoksi]-pentanska kiselina (tal. 85-92°C)
izračunato: C, 73,51; H, 5,95; N, 3,06
nađeno: C, 71,73, 71,79; H, 5,96, 5,91; N, 3,06, 2,83
izračunato: C, 72,09; H, 6,05; N, 3,00 (kao hidrat)
2-karbometoksi-5-[4-(2-kinolinilmetiloksi)-fenoksimetil] fenoksioctena kiselina (tal. 149-51°C)
izračunato: C, 68,49; H, 4,90; N, 2,95
nađeno: C, 68,00, 68,08; H, 4,98, 5,04; N, 2,90, 2,90
2-[2-(4-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetilfenoksi]-propionska kiselina (tal. 161-64°C)
izračunato: C, 72,71; H, 5,40; N, 3,26
nađeno: C, 70,96, 71,10; H, 5,51, 5,58; N, 3,08, 3,10
izračunato: C, 71,22; H, 5,52; N, 3,19 (kao hidrat)
2-[2-(3-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil)fenoksi]-glutarna kiselina (tal. 83°C, rasp.)
izračunato: C, 68,98; H, 5,17; N, 2,87
izračunato: C, 63,74; H, 5,63; N, 2,65 (kao hidrat)
2-(3-[2-kinolinilmetiloksi]benziloksi)fenoksioctena kiselina (tal. 153-55°C)
izračunato: C, 72,28; H, 5,10; N, 3,37
nađeno: C, 71,75; H, 5,14; N, 3,38
izračunato: C, 71,50; H, 5,16; N, 3,34 (kao hidrat)
2-(2-(4-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil]-4-klor-fenoksi)propionska kiselina (tal. 196-99°C)
izračunato: C, 67,32; H, 4,78; N, 3,02
nađeno: C, 67,40, 67,43; H, 4,89, 4,94; N, 3,01, 3,13
2-(2-[3-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil]-4-klor-fenoksi)propionska kiselina (tal. 169-71°C)
izračunato: C, 67,32; H, 4,78; N, 3,02
nađeno: C, 65,47; H, 5,31; N, 2,78
izračunato: C, 65,41; H, 4,96; N, 2,93 (kao hidrat)
2-(2-[3-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil]-4-klor-fenoksi)pentanska kiselina (tal. 144-45°C)
izračunato: C, 68,36; H, 5,33; N, 2,85
nađeno: C, 67,74, 67,86; H, 5,39, 5,47; N, 2,91, 2,84
izračunato: C, 67,74; H, 5,38; N, 2,82 (kao hidrat)
2-(2-[4-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil]-4-klor-fenoksi)pentanska kiselina (tal. 155-56°C)
izračunato: C, 68,36; H, 5,33; N, 2,85
nađeno: C, 65,96; H, 5,59; N, 2,66
izračunato: C, 65,95; H, 5,53; N, 2,75 (kao hidrat)
2-(2-[4-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil]-4-klor-fenoksi)pentanska kiselina (tal. 155-56°C)
izračunato: C, 68,36; H, 5,33; N, 2,85
nađeno: C, 66,15; H, 5,58; N, 2,68
izračunato: C, 65,95; H, 5,53; N, 2,75 (kao hidrat)
2-(2-[4-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil]-6-klor-fenoksi)pentanska kiselina (tal. 161-62°C)
izračunato: C, 68,36; H, 5,33; N, 2,85
nađeno: C, 68,15; H, 5,36; N, 2,72
2-(2-[3-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil]-6-klor-fenoksi)pentanska kiselina (tal. 169-70°C)
izračunato: C, 68,36; H, 5,33; N, 2,85
nađeno: C, 68,10; H, 5,39; N, 2,72
2-(2-[3-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil]-6-klor-fenoksi)-4-metilpentanska kiselina (tal. 164-66°C)
izračunato: C, 68,84; H, 5,58; N, 2,77
nađeno: C, 68,84; H, 5,70; N, 2,69
2- (2-[4-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimeti|]-6-klor-fenoksi)-4-metilpentanska kiselina (tal. 167-69°C)
izračunato: C, 68,84; H, 5,58; N, 2,77
nađeno: C, 68,78; H, 5,67; N, 2,68
5-[3-(3-(2-kinolinilmetiloksi)benziloksi)-4-metoksi-fenil]tetrazol (tal. 204-07°C)
izačunato: C, 67,63; H, 4,88; N, 15,78
nađeno: C, 67,11; H, 5,15; N, 15,86
N-[3-metoksi-4-(3-(2-kinolinilmetiloksi)benziloksi)-benzoil)benzen sulfonamid hidroklorid (tal., rasp. 88)
izračunato: C, 62,99; H, 4,60; N, 4,74
nađeno: C, 63,88; H, 5,13; N, 4,80
5-karboksi-2-(3-(2-kinolinilmetiloksi)fenoksimetil)-fenoksi octena kiselina (tal. 226-28°C)
izračunato: C, 61,90; H, 5,18; N, 2,77
nađeno: C, 61,62; H, 5,11; N,2,67
5-(3-metoksi-4-(3-(2-kinolinilmetiloksi)benziloksi)-fenil]tetrazol (tal. 204-05°C)
izračunato: C, 67,67; H, 5,14; N, 15,87
nađeno: C, 67,63; H, 4,88; N, 15,78
5-(4-(3-(2-kinolinilmetiloksi)benziloksi)fenil)-tetrazol (tal. 233-36°C)
izračunato: C, 69,58; H, 4,73; N, 16,91
nađeno: C, 69,59; H, 4,89; N, 16,91
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Kombinacijom gornjih primjera mogu se proizvesti razni spojevi u okviru smisla ovog izuma.
Spojevi prema izumu pokazuju značajno farmakološko djelovanje u skladu s ispitivanjima koja su opisana u literaturi, a za koja ispitivanja se vjeruje da su u korelaciji s farmakološkim djelovanjem u čovjeku i u drugim sisavcima. Slijedeći rezultati farmakološkog ispitivanja su tipične karakteristike spojeva predloženog izuma.
Spojevi predloženog izuma imaju jako djelovanje kao sredstva koja vežu PPAR ligand receptor i imaju anti-dijabetsko, anti-lipidemijsko, anti-hipertenzivno i anti-arteriosklerotičko djelovanje i od njih se očekuje učinkovitost u liječenju dijabetesa, debljine i drugih srodnih bolesti.
Ispitivanje vezanja hPPARα
Djelovanje spojeva izuma kao PPARot modulatora može se ispitati s nekoliko relevantnih predkliničkih in vitro i in vivo pokusa, na primjer obilježavanjem s poznatim PPARa modulatorom, na primjer s [3H]-GW2331 (2-(4-[2-(3-[2,4-di-fluorfenil]-1-heptilureido)-etil]fenoksi)-2-metilmaslačna kiselina). (S. Kliewer, et al., Proc. Nad. Acad. Sci. USA 94 (1997).
Domena koja veže ligand aktiviranog receptora proliferatora humanog peroksima (hPPARα-LBD) [e. human peroxime proliferator-activated receptor a ligand binding domene (hPPARα-LBD) ]
Ispitivanje vezanje PPARα može se provesti slijedećim postupkom: cDNA koje kodiraju pretpostavljenu veznu domenu liganda humanog PPARoc (amino kiseline 167-468) ( Sher, T., Yl, H.-F., McBride, O.W. & Gonzalez, F. J. (1993) Biochemistry 32, 5598-5604) se povećaju pomoći PCR (polimerazna lančana reakcija) i umetnu u okvir u BamHI položaj plazmida pGEX-2T (Pharmacia). Topive frakcije fuzijskog proteina GST-hPPARα ili glutacijske S-transferaze (GST) same se ekspresioniraju u stanicama E. coli (BL21(DE3)pLysS i očiste se iz bakterijskog ekstrakta kako su opisali S. Kliewer et al. u Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997), 4318-4323.
Ispitivanje gel-filtracijom
30 ml 90 nM GST-hPPARα-LBD se pomiješa s 20 ml 50 nM 3H-GW2331 sa ili bez 5 ml 10 mM ispitnog spoja u veznom puferu koji sadrži 10 mM Tris, 50 mM KCl, 0,05% Tween 20 i 10 mM DTT. Reakcijsku smjesu se inkubira 2 sata pri sobnoj temperaturi u pločicama s 96 jamica. Zatim se 50 ml reakcijske smjese stavi na blok za gel filtraciju s 96 jamica (prema uputama proizvođača) (Edge BioSystems). Blok stavljen na gornji dio čiste pločice s 96 jamica se centrifugira 2 minute pri 1.500 okr./min. Blok se isprazni. U svaku jamicu pločice s 96 jamica doda se 100 ml scintilacijske tekućine. Nakon ekvilibracije preko noći, plaćicu se izbroji u brojaču Microbeta (Wallac).
Homogeno scintilacijsko ispitivanje blizine vezanja
Za Scarchard analizu, s glutationom premazana SPA zrnca (1,5 mg/ml) (Amersham) se pomiješaju s GST-hPPARα-LBD (10 mg/ml) u veznom puferu. Dobivenu kašu se inkubira 15 minuta pri sobnoj temperaturi uz miješanje. Zatim se 20 ml kaše doda u 30 ml veznog pufera koji sadrži razne količine 3H-GW2331 (10 - 500 nM). Nespecifično vezanje se odredi u prisutnosti 100 mM GW2331. Za kompeticijski pokus vezanja, 20 ml kaše se zatim doda u 30 ml veznog pufera koji sadrži 75 nM 3H-GW2331 i 0,03-20 mM ispitnog spoja. Za kontrolne pokuse, SPA zrnca prevučena s glutationom (1,5 mg/mi) se premazu s GST proteinima (10 mg/ml). 20 ml kaše se pomiješa s 30 ml 75 nM 3H-GW2331 sa ili bez 10 mM GW2331. Svi gornji pokusi su provedeni u pločicama s 96 jamica. Začepljene pločice se puste ekvilibrirati 2 sata i izbroje se u brojaču Microbeta (Wallac).
Pokus vezanja hPPARγ
Djelovanje spojeva izuma kao PPARy modulatora može se ispitati u nekoliko relevantnih predkliničkih pokusa in vitro i in vivo, na primjer obilježavanjem s poznatim PPARy modulatorom, na primjer [3H]-BRL 49853 (Lehman L.J. et al., J. Biol. Chem. 270, 12953-12956; Lehman L. J. et al., J. Biol. Chem. 272, 3406-3410 (1997) i Nichols, J. S. et al., Analytical Biochemistry 257, 112-119(1998)). Domena koja veže ligand aktiviranog receptora proliferatora humanog peroksima (hPPARγ-LBD)
Ispitivanje vezanje PPARγ može se provesti slijedećim postupkom: cDNA koje kodiraju pretpostavljenu veznu domenu liganda humanog PPARγ (amino kiseline 176-477) (Green, M.E. et al., Gene ekspression 281-299 (1995)) se povećaju pomoću PCR (polimerazna lančana reakcija) i umetnu u okvir u BamHI položaj pGEX-2T plazmida (Pharmacia). Topive frakcije fuzijskog proteina GST-hPPARy ili glutation S-transferaze (GST) same se ekspresioniraju u stanicama E. coli (BL21(DE3)pLysS i očiste iz bakterijskog ekstrakta.
Ispitivanje vezanja
Fuzijski proteini, GST-PPARγ-LBD u PBS (5 mg/100 ml/jamici) se inkubiraju 4 sata u sa glutationom premazanim pločicama s 96 jamica. Nevezani proteini se zatim odbace i pločice se isperu dva puta s puferom za ispiranje (10 mM Tris, 50 mM KCl i 0,05% Tween-20). Zatim se doda 100 ml reakcijske smjese koja sadrži 60 nM 3H-BRL-49853 i 10 mM ispitnih spojeva (10 ml 0,1 nM spoja iz svake jamice ohlađene pločice) u veznom puferu (10 mM Tris, 50 mM KCl i 10 mM DTT) i inkubira pri sobnoj temperaturi 2,5 h. Reakcijsku smjesu se odbaci i pločicu se ispere dva puta s puferom za ispiranje. U svaku jamicu doda se 100 ml scintilacijske tekućine i pločice se izbroje u p-brojaču. Ispitivanje vezanja hPPARδ
Djelovanje spojeva izuma kao PPAR5 modulatora može se ispitati pomoću nekoliko relevantnih predkliničkih pokusa in vitro i in vivo (vidi literaturu W0 97/28149: Brown P. et al. Chemistry & Biology, 4, 909-18, (1997)), na primjer obilježavanjem s poznatim PPAR5 modulatorom, na primjer sa spojem X, [3H2] GW2433 ili [3H2]
[image]
Ispitivanje vezanja hPPARS uključuje dva stupnja i to:
(a) pripravu višestrukih ispitnih uzoraka inkubacijom odvojenih alikvota receptora hPPARS s ispitnim spojem u TEGM-u koji sadrži lizat citoplazme stanica 5-10% COS-I i 2,5 nM spoj X obilježen s ( [3H], 17 Ci/mmolu) tijekom najmanje 12 sati, a prednosno tijekom pribl. 16 sati pri 4°C, pri čemu je koncentracija ispitnog spoja u svakom ispitnom uzorku drugačija, i pripravu kontrolnog uzorka inkubacijom daljnjeg odvojenog alikvota receptora hPPARS pod istim uvjetima, ali s ispitnim spojem; i zatim
(b) odstranjivanje nevezanog liganda dodatkom ugljena premazanog s dekstran/želatinom u svaki uzorak uz držanje uzoraka pri 4°C, nakon čega se pusti da prođe najmanje 10 minuta, i zatim
(c) svaki ispitni uzorak i kontrolni uzorak iz stupnja (b) se centrifugira pri 4°C dok se ugljen tabletira; i zatim
(d) brojenje dijela frakcije supernatanta svakog ispitnog uzorka i kontrolnog uzorka iz stupnja (c) u tekućinskom scinitilacijskom brojaču i analiza rezultata da se utvrdi ICso ispitnog spoja.
Za ispitivanje vezanja hPPARδ za određivanje IC50 priprave se prednosno najmanje 4 uzorka različitih koncentracija svakog ispitnog spoja.
Spojevi koji se mogu upotrijebiti prema izumu mogu se dati pacijentu u raznim oblicima prilagođenim odabranom načinu davanja, tj. oralno ili parenteralno. Parenteralno davanje u tom pogledu uključuje davanje slijedićim putem: intravenski, intramuskularno, supkutano, intraokularno, intrasinovijalno, transeftelijalno uključiv transdermalno, oftalmički, suplingvalno i bukalno; površinsko davanje uključuje opfalmičko, dermalno, okularno i rektalno, te nazalnu inhalaciju insuflacijom i aerosolom, te rektalno sistemski.
Aktivan spoj može se dati oralno, na primjer s inertnim sredstvima za razrjeđivanje ili s jestivim nosačem koji se može asimilirati, ili se on može staviti u kapsule s tvrdom ili mekom želatinskom ljuskom, ili se on može isprešati u tablete, ili se može unijeti izravno s dijetalnom hranom. Za oralnu terapeutsku aplikaciju aktivan spoj se može pomiješati s pomoćnim sredstvom i upotrijebiti u obliku tableta, bukalnih tableta, pastila, kapsula, eliksira, suspenzija, sirupa, hostija i sličnog što se može progutati. Takove formulacije i pripravci trebaju sadržavati najmanje 0,1% aktivnog spoja. Postotak formulacije i pripravka može se, naravno, mijenjati i uobičajeno može činiti od pribl. 2% do pribl. 6% težine jedinice. Količina aktivnog spoja u takovim terapeutski upotrebljivim pripravcima je takova da se dobije prikladno doziranje. Formulacije ili pripravci prema predloženom izumu proizvode se ponajprije tako da oralni jedinični oblik doziranja sadrži između pribl. 50 i 300 mg aktivnog spoja.
Tablete, pastile, pilule, kapsule i slično mogu također sadržavati slijedeće: vezivo kao što je guma tragakant, akacija, kukuruzni škrob ili želatina; dodatke kao što je dikalcijev fosfat; sredstva za dezintegraciju kao što je kukuruzni škrob, krumpirov škrob, alginska kiselina i slično; lubrikante kao što je magnezijev stearat; i mogu se dodati zaslađivači kao što je saharoza, laktoza ili saharin ili začinska sredstva kao pepermint, ulje zimzelenih ili okus višnje. Ako jedinica doziranja ima oblik kapsule, ona dodatno uz materijale gornjeg tipa može sadržavati i tekući nosač. Razni drugi materijali mogu biti prisutni kao prevlake ili za drugačije modificiranje fizičkog oblika jedinice doziranja. Na primjer, tablete, pilule ili kapsule se mogu prevući sa šelakom, šećerom ili s obojim. Sirup ili napitak može sadržavati aktivan spoj, saharozu kao sladilo, metil i propilparabene kao konzervanse, bojilo, začin kao višnjin ili narančin miris. Naravno, bilo koji materijal upotrijebljen za proizvodnju oblika jediničnog doziranja mora biti farmaceutski čist i uglavnom netoksičan u upotrijebljenim količinama. K tome, aktivan spoj se može ugraditi u pripravke i formulacije za trajno oslobađanje.
Aktivan spoj se također može dati parenteralno ili intraperitonealno. Otopine aktivnog spoja kao slobodne baze ili farmakološki prihvatljive soli mogu se pripraviti u vodi prikladno miješanjem s površinski aktivnim sredstvom kao što hidroksipropil-celuloza. Disperzija se također može pripraviti u glicerolu, tekućim polietilen glikolima i njihovim mješavinama i u uljima. Pod normalnim uvjetima skladištenja i upotrebe ovi pripravci sadrže konzervans za sprečavanje rasta mikroorganizama.
Farmaceutski oblici prikladni za injekcijsku upotrebu uključuju sterilne vodene otopine ili disperzije i sterilne pudere za trenutnu pripravu sterilne injekcijske otopine ili disperzije. U svakom slučaju, oblik mora biti sterilan i mora biti teciv do mjere da se lako drži u bočici. On mora biti postojan pod uvjetima proizvodnje i skladištenja i mora biti zaštićen od kontaminacijskog djelovanja mikroorganizama kao što su bakterije i gljivice. Nosač može biti otapalo ili disperzijsko sredstvo koje sadrži, na primjer, vodu, etanol, poliol (na primjer, glicerol, propilen glikol i tekući polietilen glikol i slično), njihove prikladne mješavine i biljna ulja. Pravilnu tecivost se može održati na primjer upotrebom prevlake kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzije i upotrebom površinski aktivnih sredstava. Zaštitu od djelovanja mikroorganizama može se postići s raznim antibakterijskim i antifungalnim sredstvima kao što su, na primjer, parabeni, klorbutanol, fenol, sorbiska kiselina, timerosal i slično. U mnogim slučajevima povoljno je dodati izotonična sredstva, na primjer, šećere ili natrijev klorid. Produljena apsorpcija injekcijskih pripravaka postiže se na sredstvima za usporavanje apsorpcije, kao što je na primjer, aluminijev monostearat i želatina.
Sterilne injekcijske otopine proizvode su tako da se potrebnu količinu aktivnog spoja otopi u odgovarajućem otapalu s raznim drugim, gore navedenim, sastojcima i zatim se prema potrebi sterilizira filtracijom. Općenito, disperzije se pripravljaju tako da se različito steriliziran aktivan sastojak pomiješa u sterilnom nosaču koji sadrži osnovno disperzijsko sredstvo i druge potrebne sastojke od onih koja su gore nabrojena. U slučaju sterilnih pudera za pripravu sterilnih injekcijskih otopina, povoljne metode za pripravu jesu vakuumsko sušenje i sušenje smrzavanjem, čime se dobije prah aktivnog sastojka zajedno s bilo kojim dodatnim željenim sastojkom iz njihovih prethodno sterilno filtriranih otopina.
Terapeutski korisni spojevi prema ovom izumu mogu se dati pacijentu sami ili u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačima, kako je gore spomenuto, čiji udio je uvjetovan topivošću i kemijskom prirodom spoja, odabranim načinom davanja i standardnom farmaceutskom praksom.
Liječnik će utvrditi doziranje predloženog terapeutskog sredstva koje će biti najprikladnije za profilaksu ili liječenje i ono će se mijenjati ovisno o obliku davanja i posebno odabranom spoju, a također i o dotičnom liječenom pacijentu. On će općenito započeti liječenje s malim doziranjem i s malim povišenjem do optimalnog učinka pod dosegnutim okolnostima. Terapeutsko doziranje je općenito od 0,1 do 100 mM/dnevno ili od pribl. 0,1 mg do pribl. 50 mg/kg tjelesne težine dnevno, ili 10 mg do pribl. 50 mg/kg tjelesne težine dnevno, ili još bolje 30 mg do pribl. 50 mg/kg tjelesne težine dnevno, i više, iako se ono može dati u nekoliko različitih jedinica doziranja. Viša doziranja su potrebna za oralno davanje.
Spojevi koji se mogu upotrijebiti prema izumu mogu se dati učestalošću koja je potreba za dobivanje željenog terapeutskog učinka. Neki pacijenti mogu reagirati brzo na višu ili nižu dozu i može se naći da im odgovara održavanje mnogo slabije doze. Za druge pacijente može biti potrebno dugotrajno liječenje sa 1- do 4 doze dnevno u skladu s liječničkim zahtjevima za svakog pojedinog pacijenta. Općenito, aktivan proizvod se može dati oralno l do 4 puta dnevno. Nije ni potrebno reći da će za druge pacijente biti potrebno propisati samo jednu ili dvije doze dnevno.
Stručnjak će lako procijeniti da je predloženi izum je dobro prilagođen za provedbu ciljeva izuma i za dobivanje rezultata i spomenutih prednosti, kao i spomenutih značajki. Spojevi, pripravci i postupci koje su ovdje opisani, prikazani su kao tipične prednosne izvedbe ili su predviđeni za objašnjenje i nije im svrha ograničenje smisla predloženog izuma.

Claims (88)

1. Spoj formule I [image] naznačen time, da [image] neovisno predstavljaju aril, fuzionirani arilcikloalkenil, fuzionirani arilcikloalkil, fuzionirani arilheterociklenil, fuzionirani arilhetero-ciklil, heteroaril, fuzionirani heteroaril-cikloalkenil, fuzionirani heteroarilcikloalkil, fuzionirani heteroaril-heterociklenil ili fuzionirani heteroaril-heterociklil; A je -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR13-, -C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R15)-, -N(R14)C(O)N(R15)-, -C(R14)=N-, kemijska veza, [image] B je -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NRi7-, kemijska veza, etinilen, -C(O)-, -N(R18)C(O)- ili -C(O)NR18-; D je -O-, -S-, -NR19-, kemijska veza, etinilen, -N(R20)C(O)-, -C(O)- ili -C(O)N(R20)-; E je kemijska veza ili etilenska skupina; a je 0-4; b je 0-4; c je 0-4; d je 0-5; e je 0-4; f je 0-6; g je 1-4: h je 1-4; R1, R3, R5, R7, R9 i R11 su neovisno vodik, halogen, alkil, karboksil, alkoksikarbonil ili aralkil; R2, R4, R6, R8, R10 i R12 su neovisno -(CH2)q-X; q je 0-3; X je vodik, halogen, alkil, alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, heteroaralkil, hidroksi, alkoksi, aralkoksi, heteroaralkoksi, karboksil, alkoksikarbonil, tetrazolil, acil, acil-HNSO2-, -SR23, Y1Y2N- ili Y3Y4NCO-; T1 i Y2 su neovisno vodik, alkil, aril, aralkil ili heteroaralkil, ili jedan od Y1 i Y2 je vodik ili alkil, a drugi od Y1 i Y2 je acil ili aroil; Y3 i Y4 su neovisno vodik, alkil, aril, aralkil ili heteroaralkil; Z je R21O2C-, R21OC-, ciklo-imid, -CN, R21O2SHNCO-, R21O2SHN-, (R21)2NCO-, R21O-2,4-tiazolidindionil ili tetrazolil; i R19 i R21 su neovisno vodik, alkil, aril, cikloalkil, ili aralkil; R13, R17, R19 i R23 su neovisno R22OC-, R22NHOC-, vodik, alkil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterociklil, heteroaralkil ili aralkil; R14, R15, R16, R18 i R20 su neovisno vodik, alkil, aralkil, karbonil ili alkoksikarbonil; ili R14 i R15, uzeti zajedno s ugljikovim i dušikovim atomima preko kojih su povezani, tvore 5 ili 6-članu azaheterociklilnu skupina; ili ako a je 2-4, tada vicinalni radikali R1, uzeti zajedno s ugljikovim atomima na koje su radikali R1 povezani, tvore etilensku skupinu; ili ako b je 2-4, tada vicinalni radikali R3, uzeti zajedno s ugljikovim atomima na koje su radikali R3 povezani, tvore etilensku skupinu; ili ako c je 2-4, tada vicinalni radikali R5, uzeti zajedno s ugljikovim atomima na koje su radikali R5 povezani, tvore etilensku skupinu; ili ako d je 2-5, tada vicinalni radikali R7, uzeti zajedno s ugljikovim atomima na koje su radikali R7 povezani, tvore etilensku skupinu; ili ako e je 2-4, tada vicinalni radikali R9, uzeti zajedno s ugljikovim atomima na koje su radikali R9 povezani, tvore etilensku skupinu; ili ako f je 2-6, tada vicinalni radikali R11, uzeti zajedno s ugljikovim atomima na koje su radikali R11 povezani, tvore etilensku skupinu; ili R22 je vodik, alkil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterociklil, heteroaralkil ili aralkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, N-oksid, hidrat ili njegov solvat.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da [image] je prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani azaheteroaril ili prema potrebi supstituirani fuzionirani arilheterociklenil; [image] je prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani heteroaril ili prema potrebi supstituirani fuzionirani arilheterociklen.il; i [image] je prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani fuzionirani arilheterociklalkil ili prema potrebi supstituirani fuzionirani arilheterociklenil.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da a = 1 ili 2; R1 i R2 su vodik; A je kemijska veza; i b = 0.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da a = 0; A je [image] R15 i R16 su vodik; g je 1, 2 ili 3; i b = 0.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da a = 0; A je -N R13-, b = 1, R3 i R4 su vodik.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da a = 2; vicinalni radikali ri uzeti zajedno s ugljikovim atomima na koje su radikali R1 povezani tvore etilensku skupinu; R2 je vodik; A je kemijska veza; i b=0.
7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da a = 1, 2 ili 3; R1 i R2 su vodik; A je -0-; i b = 0.
8. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da a = 1; R1, R2, R3 i R4 su vodik; A je -0-; i b = 1.
9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da c = 1 ili 2; R5 i R6 su vodik ili alkil; B je kemijska veza; i d = 0.
10. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da c = 2; vicinalni radikali R5 uzeti zajedno s ugljikovim atomima na koje su radikali R5 povezani tvore etilensku skupinu; R6 je vodik; B je kemijska veza; i d = 0.
11. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da c = 0 ili 1; R5 i R6 su vodik; B je -0-; i d = 0 ili 1.
12. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da c = 0; B je -C(O)- ili -S(O)2-; d = 1 i R7 i R8 su neovisno vodik ili alkil.
13. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da e = 0; f = 0; D i E su kemijska veza; Z je R21O2SHNCO- i R21 je fenil.
14. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da e = 0; f = O ili 1; D i E su kemijska veza; Z je tetrazolil, NH2CO-ili -CO2R21; i R21 je vodik ili niži alkil.
15. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da e = 0; f = O ili 1; D je -O- ili kemijska veza; E je kemijska veza; i Z je tetrazolil, NH2CO- ili -CO2R21; i R21 je vodik ili niži alkil.
16. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da e = 0; f = 1; D je -O- ili kemijska veza; E je kemijska veza; R11 i i R12 su vodik ili alkil; i Z je tetrazolil, NH2CO- ili -CO2R21; i R21 je vodik ili niži alkil.
17. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da ako e = 2, tada vicinalni radikali R9, uzeti zajedno s ugljikovim atomima na koje su radikali R9 povezani, tvore etilensku skupinu; f = 0; D i E su kemijska veza; i Z je -CO2R21; i R21 je vodik.
18. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da e = 0; f = 3; D je -0-; E je kemijska veza; R11 i R12 su vodik ili alkil, ili barem jedan od R11 i je karboksil ili alkoksi-karbonil; Z je tetrazolil, ili -CO2R21; i R21 je vodik ili niži alkil.
19. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da e = 0; f = 1, 2 ili 3; D je -C (O)-; E je kemijska veza; R11 i R12 su vodik ili alkil; Z je tetrazolil ili -CO2R21; i R21 je vodik ili niži alkil.
20. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da [image] je prema potrebi supstituirani kinolinil, kinoksalinil, kinazolinil, izokinolinil, N-alkil-kinolin-4-onil, kinazolin-4-onil, benzoksazolil, benzimidazolil, benzo-tiazolil, benzofuranil, benzotiofenil, indolinil, oksazolil, tiazolil, oksadiazolil, izoksazolil, imidazolil, pirazolil, tiadiazolil, triazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, fenil ili naftalenilna skupina, pri čemu supstituent je supstituent za prstenasti sistem definiran kao ovdje, još bolje, supstituent je odabran iz skupine koju čine fenil, suptituirani fenil, tienil, supstituirani tienil, cikloalkil, niži alkil, razgranati alkil, fluor, klor, alkoksi, aralkiloksi, trifluormetil i trifluormetiloksi.
21. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da [image] je nesupstituirani kinolin-2-il, 3-supstituirani kinolin-2-il, 4-supstituirani kinolin-2-il, 6-suptituirani kinolin-2-il ili 7-supstituirani kinolin-2-il; nesupstituirani kinozalin-2-il, 3-supstituirani kinozalin-2-il, 6-supstituirani kinozalin-2-il ili 3,6-disupstituirani kinozalin-2-il; nesupstituirani kinazolin-2-il, 4-supstituirani kinazolin-2-il ili 6-supstituirani kinazolin-2-il; nesupstituirani izokinolin-3-il, 6-supstituirani izokinolin-3-il ili 7-supstituirani izokinolin-3-il; 3-supstituirani-kinazolin-4-on-2-il; N-supstituirani kinolin-4-on-2-il; 2-supstituirani-oksazol-4-il ili 2, 5-di-supstituirani oksazol-4-il; 4-supstituirani oksazol-2-il ili 4,5-disupstituirani oksazol-2-il; 2-supstituirani tiazol-4-il ili 2,5-disupstituirani tiazol-4-il; 4-supstituirani tiazol-2-il ili 4,5-disupstituirani tiazol-2-il; 5-supstituirani[1,2,4]oksadiazol-3-il; 3-supstituirani [1,2,4]oksadiazol-5-il; 5-supstituirani imidazol-2-il ili 3,5-disupstituirani imidazol-2-il; 2-supstituirani imidazol-5-il ili 2,3-disupstituirani imidazol-5-il; 3-supstituirani izoksazol-5-il; 5-supstituirani izoksazol-3-il; 5-supstituirani [l,2,4]tiadiazol-3-il; 3-supstituirani [1,2,4]tiadiazol-5-il; 2-supstituirani [1,3, 4]tiadiazol-5-il; 2-supstituirani [1,3,4]oksadiazol-5-il; 1-supstituirani pirazol-3-il; 3-supstituirani pirazol-5-il; 3-supstituirani [1,2,4]triazol-5-il; 1-supstituirani [1,2,4]triazol-3-il; 3-supstituirani piridin-2-il, 5-supstituirani piridin-2-il, 6-supstituirani piridin-2-il ili 3,5-disupstituirani piridin-2-il; 3-supstituirani pirazin-2-il, 5-supstituirani pirazin-2-il, 6-supstituirani pirazin-2-il ili 3,5- di-supstituirani pirazin-2-il; 5-supstituirani pirimidin-2-il ili 6-supstituirani pirimidin-2-il; 6-supstituirani piridazin-3-il ili 4,6-disupstituirani piridazin-3-il; nesupstituirani naptalen-2-il, 3-supstituirani naptalen-2-il, 4-supstituirani naptalen-2-il, 6-supstituirani naptalen-2-il ili 7-supstituirani naptalen-2-il; 2-supstituirani fenil, 4-supstituirani fenil ili 2,4-di-supstituirani fenil; nesupstituirani benzotiazol-2-il ili 5-supstituirani benzotiazol-2-il; nesupstituirani benz-oksazol-2-il ili 5-supstituirani benzoksazol-2-il; nesupstituirani benzimidazol-2-il ili 5-supstituirani benz-imidazol-2-il; nesupstituirani tiofen-2-il; 3-supstituirani tiofen-2-il, 6-supstituirani tiofen-2-il ili 3,6-disupstituirani tiofen-2-il; nesupstituirani benzofuran-2-il; 3-supstituirani benzofuran-2-il, 6-supstituirani benzo-furan-2-il ili 3,6-disupstituirani benzofuran-2-il; 3-supstituirani benzofuran-6-il ili 3,7-disupstituirani benzofuran-6-il, pri čemu supstituent je supstituent za prstenasti sistem.
22. Spoj prema zahtjevu 21, naznačen time, da [image] je supstituiran sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine fenil, supstituirani fenil, tienil, supstituirani tienil, cikloalkil, niži alkil, razgranati alkil, fluor, klor, alkoksi, aralkiloksi, trifluormetil i trifluor-metiloksi.
23. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R1 i R2 su vodik; a = 1; A je -0-; i b = 0.
24. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R1 i R2 su vodik; a = 2; A je -0-; i b = 0.
25. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da a = 0; A je -O- ili -NR13-; R13 je vodik ili alkil; obadva, R3 i R4 su neovisno vodik; i b = 1.
26. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da a = 0; A je -O- ili -NR13-; R13 je vodik ili alkil; obadva, R3 i R4 su neovisno vodik; b = 1; i [image] je 3-supstituirani kinolin-2-il, 4-supstituirani kinolin-2-il, 6-supstituirani kinolin-2-il, 7 supstituirani kinolin-2-il, nesupstituirani kinoksalin-2-il, 3-supstituirani kinoksalin-2-il, 6-supstituirani kinoksalin-2-il, 3,6-disupstituirani kinoksalin-2-il, nesupstituirani kinazolin-2-il, 4-supstituirani kinazolin-2-il, 6-supstituirani kinazolin-2-il, nesupstituirani izokinolin-3-il, 6-supstituirani izokinolin-3-il, 7-supstituirani izokinolin-3-il, 4-supstituirani oksazol-2-il, 4,5-disupstituirani-oksazol-2-il, 4-supstituirani-tiazol-2-il, 4,5-disupstituirani-tiazol-2-il, 5-supstituirani imidazol-2-il, 3,5-di-supstituirani imidazol-2-il, 1-supstituirani pirazol-3-il, 3-supstituirani pirazol-5-il, 3-supstituirani piridin-2-il, 5-supstituirani piridin-2-il, 6-supstituirani piridin-2-il ili 3,5-disupstituirani piridin-2-il, 3-supstituirani pirazin-2-il, 5-supstituirani pirazin-2-il, 6-supstituirani pirazin-2-il, 3,5-disupstituirani pirazin-2-il, 5-supstituirani pirimidin-2-il, 6-supstituirani pirimidin-2-il, 6-supstituirani piridazin-3-il, 4,6-disupstituirani piridazin-3-il, nesupstituirani benzotiazol-2-il, 5-supstituirani benzotiazol-2-il, nesupstituirani benz-oksazol-2-il, 5-supstituirani benzoksazol-2-il, nesupstituirani benzimidazol-2-il, 5-supstituirani benz-imidazol-2-il, 3-supstituirani benzofuran-6-il ili 3,7-di-supstituirani benzofuran-6-il.
27. Spoj formule (Ia) [image] naznačen time, da [image] su neovisno aril, fuzionirani aril-cikloalkenil, fuzionirani arilcikloalkil, fuzionirani aril-heterociklenil, fuzionirani arilheterociklil, heteroaril, fuzionirani heteroarilcikloalkenil, fuzionirani heteroaril-cikloalkil, fuzionirani heteroarilheterociklenil ili fuzionirani heteroarilheterociklil; A je -O-, -S-, -SO-, -SO2, -NR13-, -C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R15)-, -N(R14)C(O)N(R15)-, -C(R14)=N-, kemijska veza, [image] [image] B je -O-, -S-, -SO-, -SO2, -NR17-, kemijska veza, etinilen, -C(O)-, -N(R18)C(O)- ili -C(O)NR18-; D je -O-, -S-, -NRi9-, kemijska veza, etinilen, -N(R20)C(O)-, -C(O)- ili -C(O)N(R20)-; E je kemijska veza ili etilenska skupina; a je 0-4; b je 0-4; c je 0-4; d je 0-5; e je 0-4; f je 0-6; g je 1-4; h je 1-4; R1, R3, R5, R7, R9 i R11 su neovisno vodik, halogen, alkil, karboksil, alkoksikarbonil ili aralkil; R2, R4, R6, R8, R10 i R11 su neovisno -(CH2)q-X; q je 0-3; X je vodik, halogen, alkil, alkenil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, heteroaralkil, hidroksi, alkoksi, aralkoksi, heteroaralkoksi, karboksil, alkoksikarbonil, tetrazolil, acil, acil-HNSO2-, -SR23A Y1Y2N- ili Y3Y4NCO-; T1 i Y2 su neovisno vodik, alkil, aril, aralkil ili heteroaralkil, ili jedan of Y1 i Y2 je vodik ili alkil, a drugi od Y1 i Y2 je acil ili aroil; Y3 i Y4 su neovisno vodik, alkil, aril, aralkil ili heteroaralkil; Z je R21O2O, R21OC-, ciklo-imid, -CN, R21O2SHNCO-, R21O2SHN-, (R21)2NCO-, R21O-2, 4-tiazolidindionil ili tetrazolil; R' i R" su supstituenti za prstenasti sistem; R19 i R21 su neovisno vodik, alkil, aril, cikloalkil, ili aralkil; R13, R17, R19 i R23 su neovisno R22OC-, R22NHOC-, vodik, alkil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterociklil, hetero-aralkil ili aralkil; R14, R15, R16, R18 i R20 su neovisno vodik, alkil, aralkil, karbonil ili alkoksikarbonil; ili R14 i R15 uzeti zajedno s ugljikovim i dušikovim atomima preko kojih su oni povezani tvore 5 ili 6-članu azaheterociklilnu skupinu; ili ako a je 2-4, tada vicinalni radikali R1, uzeti zajedno s ugljikovim atomima na koje su radikali R1 povezani, tvore etilensku skupinu; ili ako b je 2-4, tada vicinalni radikali R3, uzeti zajedno s ugljikovim atomima na koje su radikali R3 povezani, tvore etilensku skupinu; ili ako c je 2-4, tada vicinalni radikali R5, uzeti zajedno s ugljikovim atomima na koje su radikali R5 povezani, tvore etilensku skupinu; ili ako d je 2-5, tada vicinalni radikali R7, uzeti zajedno s ugljikovim atomima na koje su radikali R7 povezani, tvore etilensku skupinu; ili ako e je 2-4, tada vicinalni radikali R9, uzeti zajedno s ugljikovim atomima na koje su radikali R9 povezani, tvore etilensku skupinu; ili ako f je 2-6, tada vicinalni radikali R11, uzeti zajedno s ugljikovim atomima na koje su radikali R11 povezani, tvore etilensku skupinu; i R22 je vodik, alkil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterociklil, heteroaralkil, ili aralkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, N-oksid, hidrat ili njegov solvat.
28. Spoj prema zahtjevu 27, naznačen time, da [image] su neovisno aril, fuzionirani aril-cikloalkenil, fuzionirani arilcikloalkil, fuzinirani aril-heterociklenil, fuzionirani arilheterociklil, heteroaril, fuzionirani heteroarilcikloalkenil, fuzionirani heteroaril-cikloalkil, fuzionirani heteroarilheterociklenil ili fuzionirani heteroarilheterociklil; c+d = 1 ili 2; B je -0-; R5, R6, R7 i R8 su neovisno vodik; e = 0; f = 0; D i E su kemijska veza; Z je R21O2C-, R21OC-, ciklo-imid, -CN, R21O2SHNCO-, R21O2SHN~, (R21)2NCO-, R21O-2,4-tiazolidindionil ili tetrazolil; R' je niži alkil, halo, alkoksi, ariloksi ili aralkil; i R" je niži alkil ili halo.
29. Spoj prema zahtjevu 27, naznačen time, da [image] su neovisno aril, fuzionirani aril-cikloalkenil, fuzionirani arilcikloalkil, fuzionirani aril-heterociklenil, fuzionirani arilheterociklil, heteroaril, fuzionirani heteroarilcikloalkenil, fuzionirani heteroaril-cikloalkil, fuzionirani heteroarilheterociklenil ili fuzionirani heteroarilheterociklil; c+d = 1 ili 2; B je -0-; R5, R6, R7 i R8 su neovisno vodik; e = 0; f = 0; D i E su kemijska veza; Z je -CO2H; R' je niži alkil, halo, alkoksi, ariloksi ili aralkil; i R" je niži alkil ili halo.
30. Spoj prema zahtjevu 27, naznačen time, da a = 0-2; b = 0-1; A je -O- ili -NR13-; c+d = 1 ili 2; B je -O-; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 su neovisno vodik; R13 je vodik, R22OC- ili alkil; e = 0; f = 0; D i E su kemijska veza; Z je -CO2H; R' je niži alkil, halo, alkoksi, ariloksi ili aralkil; i R" je niži alkil ili halo.
31. Spoj prema zahtjevu 27, naznačen time, da a = 1 ili 2; A je -0-; b = 0; R1, R2, R7 i R8 su neovisno vodik; [image] je prema potrebi supstituirani fenil; c = 0; B je -O-; d = 1; e = 0; f = 0; D i E su kemijska veza; R' je vodik, halo ili benziloksi; R" je niži alkil, ponajprije metil; Z je -CO2H.
32. Spoj prema zahtjevu 27, naznačen time, da a = 1 ili 2; A je -0-; b = 0; R1, R2, R5 i R6 su neovisno vodik; [image] je prema potrebi supstituirani fenil; c = 1; B je -O-; d = 0; e = 0; f = 0; D i E su kemijska veza; R' je vodik, halo ili benziloksi; R" je niži alkil, ponajprije metil; Z je -CO2H.
33. Spoj prema zahtjevu 27, naznačen time, da a = 1 ili 2; A je -0-; b = 0; R1, R2, R7, R8, R11 i R12 su neovisno vodik; [image] je prema potrebi supstituirani fenil; c = 0; B je -O-; d = 1; e = 0; f = 1; D i E su kemijska veza; R' je halo; R" je niži alkil, ponajprije metil; Z je -CO2H.
34. Spoj prema zahtjevu 27, naznačen time, da a = 1; A je -O-; b = 0; c = 0-1; B je -O-; d = 0 ili 1, pri čemu c+d = 1 ili 2; e = 0; f = 0; D i E su kemijska veza; R' je vodik, aralkoksi, ili halo; R" je niži alkil, ponajprije metil; Z je -CO2H.
35. Spoj prema zahtjevu 27, naznačen time, da a = 1; A je -O-; b = 0; c = 0; B je -O-; d = 1; e = 0; f = 0; D i E su kemijska veza; R' je vodik; R" je niži alkil; Z je -CO2H.
36. Spoj prema zahtjevu 27, naznačen time, da [image] [image] su aril ili heteroaril; a = 1; A je -O-; b = 0; c = 0; B je -O-; d = 1; e = 0; f = 0; D i E su kemijska veza; R' je vodik; R" je niži alkil; Z je -CO2H.
37. Spoj prema zahtjevu 27, naznačen time, da [image] je prema potrebi supstituirani azaheteroaril; [image] je prema potrebi supstituirani fenil; a = 1; A je -O-; b = 0; c = 0; B je -O-; d = 1; e = 0; f = 0; D i E su kemijska veza; R' je vodik; R" je niži alkil; Z je CO2H.
38. Spoj prema zahtjevu 27, naznačen time, da [image] je prema potrebi supstituirani kinolinil ili 5-člana heteroarilna skupina, pri čemu je heteroarilna skupina supstituirana s prema potrebi supstituiranim fenilom ili s prema potrebi supstituiranim cikloheksilom; [image] je prema potrebi supstituirani fenil; a = 1; A je -O-; b = 0; c = 0; B je -O-; d = 1; e = 0; f = 0; D i E su kemijska veza; R' je vodik; R" je niži alkil; Z je CO2H.
39. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
40. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine [image] [image] [image] [image] [image] [image]
41. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine [image] [image]
42. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine [image]
43. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine [image]
44. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine [image]
45. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine [image]
46. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen .time, da je odabran iz skupine koju čine [image]
47. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine [image]
48. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da ima formulu [image]
49. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži farmaceutski prihvatljivu količinu spoja prema zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
50. Postupak za liječenje pacijenta koji pati od fiziološkog poremećaja koji se može modulirati pomoću spoja prema zahtjevu 1 koji ima djelovanje u smislu vezanja PPAR liganda, naznačen time, da se pacijentu daje farmaceutski učinkovitu količinu spoja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
51. Postupak prema zahtjevu 50, naznačen time, da je bolest povezana s fiziološkim pogoršanjem razine inzulina, glukoze, slobodnih masnih kiselina (FFA) ili triglicerida.
52. Postupak prema zahtjevu 51, naznačen time, da je fiziološki poremećaj hiperglikemija.
53. Postupak prema zahtjevu 52, naznačen time, da hiperglikemija je dijabetes.
54. Postupak prema zahtjevu 52, naznačen time, da je hiperglikemija tip II dijabetesa.
55. Postupak prema zahtjevu 51, naznačen time, da fiziološki poremećaj je hiperinsulinizam.
56. Postupak prema zahtjevu 55, naznačen time, da hiperinsulinizam je sindrom X.
57. Postupak prema zahtjevu 51, naznačen time, da fiziološki poremećaj je insulinska rezistencija.
58. Postupak prema zahtjevu 51, naznačen time, da fiziološki poremećaj je kardiovaskularno stanje.
59. Postupak prema zahtjevu 58, naznačen time, da je kardiovaskularno stanje ateroskleroza.
60. Postupak prema zahtjevu 51, naznačen time, da je fiziološki poremećaj hiperlipidemija.
61. Postupak prema zahtjevu 51, naznačen time, da je fiziološki poremećaj hipertenzija.
62. Postupak prema zahtjevu 51, naznačen time, da se fiziološki poremećaj odnosi na poremećaj uzimanja hrane.
63. Postupak prema zahtjevu 50, naznačen time, da je posredovanje agonističko.
64. Postupak prema zahtjevu 50, naznačen time, da je posredovanje antagonističke.
65. Postupak za posredovanje djelovanja PPARγ receptora, naznačen time, da se spomenti PPARγ receptor dovodi u dodir sa spojem prema zahtjevu 1.
66. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži farmaceutski prihvatljivu količinu spoja prema zahtjevu 27 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
67. Postupak za liječenje pacijenta koji pati od fiziološkog poremećaja koji se može modulirati pomoću spoja prema zahtjevu 27 koji djeluje u smislu vezanja PPAR liganda, naznačen time, da se pacijentu daje farmaceutski učinkovitu količinu spoja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
68. Postupak prema zahtjevu 67, naznačen time, da je poremećaj povezan s fiziološkim pogoršanjem razine inzulina, glukoze, slobodnih masnih kiselina (FFA) ili triglicerida u' krvi.
69. Postupak prema zahtjevu 67, naznačen time, da je fiziološki poremećaj hiperglikemija.
70. Postupak prema zahtjevu 69, naznačen time, da hiperglikemija je diabetes.
71. Postupak prema zahtjevu 69, naznačen time, da hiperglikemija je tip II dijabetesa.
72. Postupak prema zahtjevu 67, naznačen time, da fiziološki poremećaj je hiperinzulinizam.
73. Postupak prema zahtjevu 72, naznačen time, da hiperinsulinizam je sindrome X.
74. Postupak prema zahtjevu 67, naznačen time, da fiziološki poremećaj je inzulinska rezistencija.
75. Postupak prema zahtjevu 67, naznačen time, da fiziološki poremećaj je kardiovaskularni poremećaj.
76. Postupak prema zahtjevu 75, naznačen time, da kardiovaskularni poremećaj je ateroskleroza.
77. Postupak prema zahtjevu 67, naznačen time, da fiziološki poremećaj je hiperlipidemija.
78. Postupak prema zahtjevu 67, naznačen time, da fiziološki poremećaj je hipertenzija.
79. Postupak prema zahtjevu 67, naznačen time, da fiziološki poremećaj je poremećaj uzimanja hrane.
80. Postupak prema zahtjevu 67, naznačen time, da je posredovanje agonističko.
81. Postupak prema zahtjevu 67, naznačen time, da je posredovanje antagonističke.
82. Postupak za posredovanje djelovanja PPAR receptora, naznačen time, da se spomenti PPAR receptor dovodi u dodir sa spojem prema zahtjevu 27.
83. Postupak za liječenje pacijenta koji pati od fiziološkog poremećaja koji se može modulirati pomoću spoja koji djeluje u smislu vezanja PPARα i PPARγ liganda, naznačen time, da se pacijentu daje farmaceutski učinkovitu količinu spoja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji spoj ima formulu [image]
84. Postupak za liječenje pacijenta koji pati od fiziološkog poremećaja koji se može modulirati pomoću spoja koji djeluje u smislu vezanja PPARα liganda, naznačen time, da se pacijentu daje farmaceutski učinkovitu količinu spoja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je spomenuti spoj odabran iz skupine koju čine [image]
85. Postupak za liječenje pacijenta koji pati od fiziološkog poremećaja koji se može modulirati pomoću spoja koji djeluje u smislu vezanja PPARδ liganda, naznačen time, da se pacijentu daje farmaceutski učinkovitu količinu spoja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji spoj ima formulu [image]
86. Postupak za liječenje pacijenta koji pati od fiziološkog poremećaja koji se može modulirati pomoću spoja koji djeluje u smislu vezanja PPARα i PPARδ liganda, naznačen time, da se pacijentu daje farmaceutski učinkovitu količinu spoja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je spomenuti spoj odabran iz skupine koju čine [image]
87. Postupak za liječenje pacijenta koji pati od fiziološkog poremećaja koji se može modulirati pomoću spoja koji djeluje u smislu vezanja PPARδ i PPARγ liganda, naznačen time, da se pacijentu daje farmaceutski učinkovitu količinu spoja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je spomenuti spoj odabran iz skupine koju čine [image]
88. Postupak za liječenje pacijenta koji pati od fiziološkog poremećaja koji se može modulirati pomoću spoja koji djeluje u smislu vezanja PPARγ liganda, naznačen time, da se pacijentu daje farmaceutski učinkovitu količinu spoja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je spomenuti spoj odabran iz skupine koju čine [image]
HR20010793A 1999-04-28 2001-10-26 Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands HRP20010793A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13145499P 1999-04-28 1999-04-28
PCT/US2000/011490 WO2000064876A1 (en) 1999-04-28 2000-04-28 Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20010793A2 true HRP20010793A2 (en) 2003-02-28

Family

ID=22449538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20010793A HRP20010793A2 (en) 1999-04-28 2001-10-26 Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7005440B1 (hr)
EP (1) EP1177176B1 (hr)
JP (1) JP2002543065A (hr)
KR (1) KR100693771B1 (hr)
CN (1) CN1183113C (hr)
AT (1) ATE323678T1 (hr)
AU (1) AU782404B2 (hr)
BR (1) BR0010126A (hr)
CA (1) CA2371308A1 (hr)
CY (1) CY1104899T1 (hr)
CZ (1) CZ20013834A3 (hr)
DE (1) DE60027420T2 (hr)
DK (1) DK1177176T3 (hr)
EE (1) EE200100558A (hr)
ES (1) ES2261202T3 (hr)
HK (1) HK1047098A1 (hr)
HR (1) HRP20010793A2 (hr)
HU (1) HUP0200997A3 (hr)
IL (2) IL145923A0 (hr)
NO (1) NO20015226L (hr)
NZ (1) NZ515087A (hr)
PL (1) PL351470A1 (hr)
PT (1) PT1177176E (hr)
RU (1) RU2278860C2 (hr)
SK (1) SK15522001A3 (hr)
WO (1) WO2000064876A1 (hr)
YU (1) YU74701A (hr)
ZA (1) ZA200108800B (hr)

Families Citing this family (223)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4598278B2 (ja) 1999-04-28 2010-12-15 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｐｐａｒ受容体リガンドとしてのジアリール酸誘導体
TWI260321B (en) 1999-09-22 2006-08-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
EP1267874A2 (en) * 2000-03-09 2003-01-02 Aventis Pharma Deutschland GmbH Therapeutic uses of ppar mediators
JP2001261654A (ja) * 2000-03-21 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc キノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
WO2002040458A1 (fr) * 2000-11-17 2002-05-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives d'isoxazole
GB0029974D0 (en) * 2000-12-08 2001-01-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE60139025D1 (de) * 2000-12-28 2009-07-30 Takeda Pharmaceutical Alkansäurederivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
WO2002064632A2 (en) * 2001-02-01 2002-08-22 Smithkline Beecham Corporation Crystallized ppar$g(a) ligand binding domain polypeptide and screening methods employing same
EP1394154A4 (en) 2001-03-23 2005-05-18 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC DERIVATIVE WITH FIVE MEMBERS OF ALKANOIC ACID
WO2002079162A1 (fr) * 2001-03-28 2002-10-10 Eisai Co., Ltd. Acides carboxyliques
US7244861B2 (en) 2001-03-30 2007-07-17 Eisai Co., Ltd. Benzene compound and salt thereof
TWI311133B (en) * 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
US20030092736A1 (en) * 2001-05-30 2003-05-15 Cheng Peter T. Substituted azole acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
GB0113231D0 (en) * 2001-05-31 2001-07-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPWO2002098840A1 (ja) * 2001-06-04 2004-09-16 エーザイ株式会社 カルボン酸誘導体及びその塩もしくはそのエステルからなる医薬
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
DK1397130T3 (da) 2001-06-20 2007-11-12 Wyeth Corp Substituerede indolsyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1)
AR036237A1 (es) 2001-07-27 2004-08-25 Bayer Corp Derivados del acido indan acetico, intermediarios, y metodo para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la manufactura de un medicamento
US20110065129A1 (en) 2001-07-27 2011-03-17 Lowe Derek B Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation
ATE381542T1 (de) * 2001-08-13 2008-01-15 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
JPWO2003016265A1 (ja) 2001-08-17 2004-12-02 エーザイ株式会社 環状化合物およびｐｐａｒアゴニスト
US6884812B2 (en) 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
ATE347890T1 (de) * 2001-08-31 2007-01-15 Sanofi Aventis Deutschland Diarylcycloalkylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als ppar- aktivatoren
US7399777B2 (en) 2001-08-31 2008-07-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7078404B2 (en) 2002-04-11 2006-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
CA2487315A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1,2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
JP2004277397A (ja) * 2002-05-24 2004-10-07 Takeda Chem Ind Ltd １，２−アゾール誘導体
US7049341B2 (en) 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
GB0214149D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7351858B2 (en) 2002-06-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance
SE0201937D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
ES2299702T3 (es) 2002-06-20 2008-06-01 Astrazeneca Ab Derivados de acido benzoico orto-sustituidos para el tratamiento de la resistencia a la insulina.
PL374860A1 (en) 2002-07-09 2005-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
WO2004007439A1 (ja) * 2002-07-10 2004-01-22 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. ビアリール誘導体
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US7262220B2 (en) 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
PL373329A1 (en) 2002-07-12 2005-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted benzoylureas, method for their production and their use as medicaments
CA2493913A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-05 Merck & Co., Inc. Ppar alpha selective compounds for the treatment of dyslipidemia and other lipid disorders
JP2004123732A (ja) * 2002-09-10 2004-04-22 Takeda Chem Ind Ltd ５員複素環化合物
AU2003262023A1 (en) 2002-09-10 2004-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
US20040157922A1 (en) 2002-10-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
US7208504B2 (en) 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
WO2004041266A1 (ja) 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
EP1562915A1 (en) 2002-11-22 2005-08-17 SmithKline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
EP1569900B1 (en) 2002-12-10 2006-06-28 Wyeth Substituted 3-carbonyl-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
CA2509170A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
JP2006510673A (ja) 2002-12-10 2006-03-30 ワイス プラスミノゲンアクティベータインヒビター１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての、アリール、アリールオキシ、および、アルキルオキシ置換１ｈ−インドール−３−イルグリオキシル酸誘導体
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US6653334B1 (en) * 2002-12-27 2003-11-25 Kowa Co., Ltd. Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same
EP1585726A1 (en) * 2003-01-06 2005-10-19 Eli Lilly And Company Fused heterocyclic derivatives as ppar modulators
US20040242583A1 (en) 2003-01-20 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use
US7179941B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
US7196114B2 (en) 2003-02-17 2007-03-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted 3-(benzoylureido) thiophene derivatives, processes for preparing them and their use
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) * 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308350B4 (de) * 2003-02-27 2006-06-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung der enantiomeren Formen von cis-konfigurierten 1,3-Cyclohexandiol-Derivaten
DE10308354A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cycloalkylderivate mit biosteren Carbonsäure-Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
US6989462B2 (en) 2003-03-25 2006-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Synthesis of 2-chloromethyl-6-methylbenzoic ester
DE10313228A1 (de) * 2003-03-25 2004-10-21 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Synthese von 2-Chlormethyl-6-methylbenzoesäureestern
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
US7244763B2 (en) * 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US7820837B2 (en) 2003-05-30 2010-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed ring compound
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
WO2005009958A1 (en) 2003-07-17 2005-02-03 Plexxikon, Inc. Ppar active compounds
US7094800B2 (en) 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
US7008957B2 (en) 2003-07-25 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7094794B2 (en) 2003-07-28 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use
DE10335092B3 (de) 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
EP1651163B1 (en) * 2003-08-01 2015-03-04 Biocon Limited Aryl carbamate oligomers for hydrolyzable prodrugs and prodrugs comprising same
DE10335450A1 (de) * 2003-08-02 2005-02-17 Bayer Ag Indolin-Sulfanilsäureamide
US20100267778A1 (en) * 2003-08-04 2010-10-21 Shinya Kusuda Diphenyl ether compound, process for producing the same, and use
AP2006003534A0 (en) 2003-09-03 2006-04-30 Pfizer Phenyl or pyridyl amide compounds as prostaglandin E2 antagonists.
WO2005026134A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-24 Novartis Ag Organic compounds
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
AU2004285530A1 (en) 2003-10-31 2005-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenoxyacetic acids derivatives useful as peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) dual agonists
KR20060109926A (ko) 2003-11-19 2006-10-23 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 새로운 인-함유 갑상선 호르몬 모방약들
JP4922615B2 (ja) 2003-11-26 2012-04-25 武田薬品工業株式会社 受容体機能調節剤
DE10360525B3 (de) * 2003-12-22 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-(Phenoxymethyl)-benzoesäuren
US7238835B2 (en) 2003-12-22 2007-07-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Process for the preparation of substituted 2-(phenoxymethyl) benzoic acids
RU2006126978A (ru) 2003-12-25 2008-01-27 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) Производные 3-(4-бензилоксифенил)пропановой кислоты
EP1698624B1 (en) * 2003-12-26 2012-06-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phenylpropanoic acid derivatives
US7470706B2 (en) 2004-01-31 2008-12-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7498341B2 (en) 2004-01-31 2009-03-03 Sanofi Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
DE102004005172A1 (de) 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
EP1737809B1 (en) 2004-02-27 2013-09-18 Amgen, Inc Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
DE602004004631D1 (de) 2004-04-01 2007-03-22 Sanofi Aventis Deutschland Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
US7166738B2 (en) 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US20080255111A1 (en) * 2004-07-02 2008-10-16 Sankyo Company Limited Tissue Factor Production Inhibitor
JPWO2006016637A1 (ja) 2004-08-11 2008-05-01 杏林製薬株式会社 新規環状アミノ安息香酸誘導体
DE102004039509B4 (de) * 2004-08-14 2006-09-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2005277138A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Holdings Corporation Oxazolo-naphthyl acids as plaminogen activator inhibtor type-1 (PAI-1) modulators useful in the treatment of thrombosis and cardiovascular diseases
DE602005013272D1 (de) * 2004-10-18 2009-04-23 Merck & Co Inc Diphenyl-substituierte alkane als flap-inhibitoren
TW200619191A (en) 2004-10-27 2006-06-16 Sankyo Co Phenyl compounds with more than 2 substitutes
US20080051418A1 (en) * 2004-11-26 2008-02-28 Tsuyoshi Maekawa Arylalkanoic Acid Derivative
CA2588953A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Ppar active compounds
EP1862464A4 (en) * 2005-03-23 2010-08-25 Kyorin Seiyaku Kk NEW CYCLIC AMINOPHENYL ALKANIC ACID DERIVATIVE
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
CA2617372A1 (en) 2005-08-17 2007-02-22 Wyeth Substituted indoles and use thereof
TW200800872A (en) * 2005-09-07 2008-01-01 Plexxikon Inc PPAR active compounds
CA2624102A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
BRPI0617720A2 (pt) 2005-10-19 2011-08-02 Hoffmann La Roche compostos inibidores de nnrt de fenil-acetamida, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica que os contém
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
PT2248812E (pt) 2006-06-27 2014-03-12 Takeda Pharmaceutical Compostos cíclicos fundidos como moduladores do receptor gpr40
PL2094663T3 (pl) * 2006-09-21 2011-07-29 Piramal Life Sciences Ltd Pochodne pirydyny do leczenia zaburzeń matabolicznych związanych z insulinoopornością lub hiperglikemią
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
KR101558005B1 (ko) * 2007-03-08 2015-10-06 알비레오 에이비 2-치환-3-페닐프로피온산 유도체 및 염증성 장 질환 치료에서의 그의 용도
BRPI0701664A2 (pt) * 2007-05-28 2009-01-13 Fundacao Universidade Fed De Sco Carlos 4-quinolinonas e quinolinas, processo de preparaÇço, formulaÇÕes farmacÊuticas e uso das mesmas
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN101381302B (zh) * 2007-09-07 2013-04-03 上海睿智化学研究有限公司 2-溴甲基-6-甲基苯甲酰氯/溴的制备方法
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
DE102007063671A1 (de) 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US20110166132A1 (en) * 2007-12-13 2011-07-07 Amgen Inc. Gamma Secretase Modulators
US20090163481A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-25 Murphy Brian J Ppar-delta ligands and methods of their use
CN101952244B (zh) * 2008-02-01 2014-11-05 潘米拉制药公司 前列腺素d2受体的n，n-二取代氨基烷基联苯拮抗剂
EP2257536A4 (en) * 2008-02-14 2011-03-23 Amira Pharmaceuticals Inc CYCLIC DIARYL ETHERS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 RECEPTORS
WO2009108720A2 (en) 2008-02-25 2009-09-03 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of prostaglandin d2 receptors
EP2268611A2 (en) * 2008-04-02 2011-01-05 Amira Pharmaceuticals, Inc. Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
DE102008018675A1 (de) * 2008-04-14 2009-10-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
BRPI0913930A2 (pt) * 2008-07-03 2015-10-20 Amira Pharmaceuticals Inc antagonistas de receptores de prostaglandinas d2
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
CN102123586A (zh) 2008-07-18 2011-07-13 法弗根股份有限公司 治疗超重或肥胖受试者的方法
WO2010039977A2 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2010042652A2 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2010057118A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2013055385A2 (en) 2011-10-03 2013-04-18 Zafgen Corporation Methods of treating age related disorders
US8642650B2 (en) 2008-12-04 2014-02-04 Zafgen, Inc. Methods of treating an overweight or obese subject
US20120004162A1 (en) 2008-12-04 2012-01-05 Vath James E Methods of Treating an Overweight or Obese Subject
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
US20100173313A1 (en) * 2009-01-08 2010-07-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of inflammation
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
KR20120026612A (ko) 2009-06-09 2012-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 벤질 치환 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도
JP5785940B2 (ja) 2009-06-09 2015-09-30 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
AU2010258800B2 (en) 2009-06-09 2013-10-10 Nantbio, Inc. Isoquinoline, quinoline, and quinazoline derivatives as inhibitors of hedgehog signaling
EP2462110A4 (en) * 2009-08-05 2013-04-03 Panmira Pharmaceuticals Llc DP2 ANTAGONIST AND USES THEREOF
EP2470552B1 (en) 2009-08-26 2013-11-13 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
EP2482823A2 (en) 2009-10-02 2012-08-08 Sanofi Use of compounds with sglt-1/sglt-2 inhibitor activity for producing medicaments for treatment of bone diseases
CA2777108A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Zafgen Corporation Sulphone compounds and methods of making and using same
DE102009046115A1 (de) 2009-10-28 2011-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung
JP2013516475A (ja) 2010-01-06 2013-05-13 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． Ｄｐ２アンタゴニストおよびその使用
WO2011085198A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Zafgen Corporation Metap-2 inhibitor for use in treating benign prostatic hypertrophy (bph)
JP5827239B2 (ja) 2010-01-08 2015-12-02 ザフゲン，インコーポレイテッド フマギロール型化合物並びにその製造方法及び使用方法
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011127304A2 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Zafgen Corporation Methods of treating an overweight subject
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
EP2590951B1 (en) 2010-07-09 2015-01-07 Pfizer Limited Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors
WO2012007877A2 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
WO2012007869A2 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
ES2525581T3 (es) 2010-07-12 2014-12-26 Pfizer Limited Derivados de N-sulfonilbenzamida útiles como inhibidores del canal de sodio dependiente de voltaje
WO2012007883A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as nav1.7 inhibitors for the treatment of pain
US9096500B2 (en) 2010-07-12 2015-08-04 Pfizer Limited Acyl sulfonamide compounds
BR112013001613A2 (pt) 2010-07-22 2016-05-24 Zafgen Inc compostos tricíclicos e métodos para fazer e usar os mesmos.
UA111479C2 (uk) 2010-11-09 2016-05-10 Зафджен, Інк. Кристалічні форми інгібітору metap-2 та способи їх отримання і застосування
WO2012075020A1 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Zafgen Corporation Treatment of obesity using non-daily administration of 6 - 0 - (4 - dimethylaminoethoxy) cinnamoyl fumagillol
EA201300669A1 (ru) 2010-12-07 2013-11-29 Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх Замещенные 1-бензилциклоалкилкарбоновые кислоты и их применение
MX2013006768A (es) 2010-12-23 2013-07-22 Pfizer Moduladores de receptor de glucagon.
JP6058557B2 (ja) 2011-01-26 2017-01-11 ザフゲン，インコーポレイテッド テトラゾール化合物ならびにその作製方法および使用方法
EA023517B1 (ru) 2011-02-08 2016-06-30 Пфайзер Инк. Модуляторы глюкагонового рецептора
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012122264A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Zafgen Corporation Oxaspiro [2.5] octane derivatives and analogs
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
KR20140053013A (ko) 2011-05-06 2014-05-07 자프겐 인크. 삼환식 설폰아마이드 화합물 그리고 그의 제조방법 및 그를 이용하는 방법
EA025526B1 (ru) 2011-05-06 2017-01-30 Зафджен Инк. Частично насыщенные трициклические соединения и способы их получения и применения
AU2012253760B2 (en) 2011-05-06 2016-02-04 Zafgen, Inc. Tricyclic pyrazole sulfonamide compounds and methods of making and using same
US8927577B2 (en) 2011-07-22 2015-01-06 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
KR20140067048A (ko) 2011-08-15 2014-06-03 인터뮨, 인크. 라이소포스파티드산 수용체 길항제
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CA2861381A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfone compounds and methods of making and using same
AU2013209723B2 (en) 2012-01-18 2016-11-24 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfonamide compounds and methods of making and using same
MX2014013525A (es) 2012-05-07 2015-10-22 Zafgen Inc Sal polimorfica de la sal de oxalato de 6-o-(4-dimetilaminoetoxi)c inamoil fumagilol y metodos para elaborarla y utilizarla.
WO2013169857A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Zafgen, Inc. Treating hypothalamic obesity with metap2 inhibitors
WO2013169860A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Zafgen, Inc. Fumigillol type compounds and methods of making and using same
DE102012208530A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma AG Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung
CN104918615B (zh) 2012-11-05 2018-10-12 扎夫根股份有限公司 治疗肝病的方法
BR112015010225A2 (pt) 2012-11-05 2017-07-11 Zafgen Inc compostos tricíclicos e seus métodos de produção e utilização
EP2925737B1 (en) 2012-11-05 2017-06-14 Zafgen, Inc. Tricyclic compounds for use in the treatment and/or control of obesity
AU2014236528A1 (en) 2013-03-14 2015-09-24 Zafgen, Inc. Methods of treating renal disease and other disorders
JP6426694B2 (ja) 2013-03-15 2018-11-21 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
MA39034B1 (fr) 2013-10-14 2018-09-28 Eisai R&D Man Co Ltd Composés de quinoline sélectivement substitués
US9663486B2 (en) 2013-10-14 2017-05-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
JP6699011B2 (ja) * 2014-07-04 2020-05-27 国立大学法人 東京大学 脂肪酸サロゲートを含むリゾホスファチジルセリン誘導体
EP2982667A1 (en) 2014-08-04 2016-02-10 Fraunhofer Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Competitive PPAR-gamma antagonists
WO2016055791A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Pulmocide Limited Novel 5,6-dihydro-4H-benzo[b]thieno-[2,3-d]azepine derivative
MX2017008091A (es) 2014-12-18 2017-10-31 Bayer Pharma AG Acidos piridil-cicloalquil-carboxilicos sustituidos, composiciones que los contienen y usos de los mismos.
US10160772B2 (en) 2014-12-18 2018-12-25 Pulmocide Limited 5,6-dihydro-4H-benzo[b]thieno-[2,3-d]azepine derivatives
AR105671A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 Zafgen Inc Compuestos heterocíclicos de fumagillol y sus métodos de elaboración y uso
CN106432255A (zh) 2015-08-11 2017-02-22 扎夫根公司 烟曲霉素醇螺环化合物和制备和使用其的方法
BR112020000553A2 (pt) 2017-07-11 2020-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated carboxamidas como moduladores de canal de sódio
US11612580B2 (en) 2017-10-16 2023-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions for inhibiting 3′ repair exonuclease 2 and methods of screening for such compositions
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
BR112022010924A2 (pt) 2019-12-06 2022-09-06 Vertex Pharma Tetra-hidrofuranos substituídos como moduladores de canais de sódio
PE20241335A1 (es) 2021-06-04 2024-07-03 Vertex Pharma N-(hidroxialquil (hetero)aril) tetrahidrofurano carboxamidas como moduladores de canales de sodio
WO2024039864A1 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Purdue Research Foundation Protein:protein interaction inhibitors

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0307103B1 (en) * 1987-09-09 1994-09-21 Zeneca Limited Fungicides
US4920133A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920132A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920131A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US5051427A (en) * 1987-11-03 1991-09-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinoline derivatives as antagonists of leukotriene D4
GB8728051D0 (en) * 1987-12-01 1988-01-06 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US4918081A (en) * 1988-06-20 1990-04-17 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene d4
JPH05213884A (ja) * 1991-06-14 1993-08-24 Upjohn Co:The 新規な４−アミノキノリン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤
US5508408A (en) 1993-09-10 1996-04-16 Ciba-Geigy Corporation Quinoline compound
EP0643045B1 (de) * 1993-09-10 2000-03-08 Novartis AG Chinolin-Verbindungen als Leukotriene Antagonisten
ES2117551B1 (es) * 1995-12-29 1999-04-01 Menarini Lab Quinolinas naftalenicas con accion antagonista de los leucotrienos, procedimiento para su preparacion y utilizacion de las mismas.
EP0904079B1 (en) * 1996-02-02 2004-03-24 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
AU1856997A (en) * 1996-02-02 1997-08-22 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
JP2001511767A (ja) * 1996-12-23 2001-08-14 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 糖尿病薬
WO1999007357A1 (fr) * 1997-08-08 1999-02-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. REGULATEURS DE TYPE η DE RECEPTEUR ACTIVE D'AGENT DE PROLIFERATION DE PEROXYSOME
CA2306825A1 (en) * 1997-10-17 1999-04-29 Avantis Pharmaceuticals Products Inc. Therapeutic uses of quinoline derivatives
CN1208326C (zh) * 1998-04-23 2005-06-29 雷迪实验室有限公司 杂环化合物及其在医药方面的应用、其制备方法及含有它们的药物组合物
JP4598278B2 (ja) 1999-04-28 2010-12-15 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｐｐａｒ受容体リガンドとしてのジアリール酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US7005440B1 (en) 2006-02-28
ATE323678T1 (de) 2006-05-15
EP1177176A1 (en) 2002-02-06
CN1183113C (zh) 2005-01-05
PT1177176E (pt) 2006-08-31
WO2000064876A1 (en) 2000-11-02
AU782404B2 (en) 2005-07-28
BR0010126A (pt) 2002-02-26
CY1104899T1 (el) 2010-03-03
PL351470A1 (en) 2003-04-22
HUP0200997A3 (en) 2003-03-28
DE60027420T2 (de) 2006-11-16
CZ20013834A3 (cs) 2002-04-17
DK1177176T3 (da) 2006-08-21
CA2371308A1 (en) 2000-11-02
NZ515087A (en) 2003-11-28
ES2261202T3 (es) 2006-11-16
AU4807000A (en) 2000-11-10
YU74701A (sh) 2005-07-19
IL145923A0 (en) 2002-07-25
NO20015226D0 (no) 2001-10-25
KR100693771B1 (ko) 2007-03-12
HK1047098A1 (en) 2003-02-07
EP1177176B1 (en) 2006-04-19
NO20015226L (no) 2001-12-05
IL145923A (en) 2007-06-17
HUP0200997A2 (hu) 2002-07-29
RU2278860C2 (ru) 2006-06-27
SK15522001A3 (sk) 2002-06-04
KR20020001856A (ko) 2002-01-09
EE200100558A (et) 2002-12-16
DE60027420D1 (de) 2006-05-24
JP2002543065A (ja) 2002-12-17
ZA200108800B (en) 2003-02-10
CN1356983A (zh) 2002-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU782404B2 (en) Tri-aryl acid derivatives as PPAR receptor ligands
USRE40558E1 (en) Therapeutic uses of di-aryl acid derivatives
US20070072904A1 (en) PPAR active compounds
US20030220373A1 (en) Therapeutic uses of PPAR mediators
KR20100044810A (ko) 파네소이드 ｘ 수용체 효능제
WO2004048349A1 (en) Farnesoid x receptor agonists
US20030073862A1 (en) Compounds
MXPA01010788A (en) Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH, DE

OBST Application withdrawn