JPWO2006016637A1 - 新規環状アミノ安息香酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明はヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（PPAR）アゴニスト、特にヒトPPARαアイソフォームに対するアゴニストとして、脂質代謝異常、糖尿病等の治療に有効な環状アミノ安息香酸誘導体およびその付加塩並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。一般式（1）【化１】［式中、環Arは置換基を有してもよいアリール基などを表し；YはC1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン、C2〜C4アルキニレンなどを表し；Zは酸素原子、硫黄原子、-(CH2)n-（nは0,1,2を表す）を表し； Xは水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基などを表し；Rは水素原子、低級アルキル基を表し、-COORは環Wの結合位置のオルト位又はメタ位に置換している。］で表される環状アミノ安息香酸誘導体およびその薬理上許容される塩。
Description
本発明はヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（PPAR）アゴニスト、特にヒトPPARαアイソフォームに対するアゴニストとして、脂質代謝異常、糖尿病等の治療に有効な環状アミノ安息香酸誘導体及びその付加塩並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（PPAR）はステロイド受容体、レチノイド受容体やサイロイド受容体等と同様に核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性の転写因子である。また、この受容体には三つのアイソフォーム（α型、γ型およびδ（またはβ）型）が存在し、種々の動物種で同定されている（非特許文献１）。この内PPARαは脂肪酸異化能の高い肝臓や腎臓等に分布しており（非特許文献２）、脂肪酸の代謝や細胞内輸送に関連する遺伝子（例えばアシルCoA合成酵素、脂肪酸結合タンパク質やリポ蛋白リパーゼ）およびコレステロールや中性脂質の代謝に関連するアポリポ蛋白（AI、AII、CIII）遺伝子の発現を正や負に制御している。PPARγは脂肪細胞に高発現しており脂肪細胞の分化に関与している（非特許文献３）。PPARδは神経細胞を中心として生体内各組織に普遍的に発現している。
PPARδの生理的意義については、最近脂肪酸燃焼に関与することが報告されているが（非特許文献４、７）、未だ不明な点が多い。この様にPPARの各アイソフォームは特定の臓器や組織において特異的な機能を果たしている。
PPARδの生理的意義については、最近脂肪酸燃焼に関与することが報告されているが（非特許文献４、７）、未だ不明な点が多い。この様にPPARの各アイソフォームは特定の臓器や組織において特異的な機能を果たしている。
また、PPARαノックアウトマウスは加齢に伴い高中性脂肪血症を呈し、白色脂肪細胞の増加を主とした肥満になることが報告されている（非特許文献５）。これはPPARαの活性化と血中脂質（コレステロールおよび中性脂質）低下作用との関連を強く示唆している。
一方、現在主に使用されている高脂血症治療薬としてはスタチン系薬剤やフィブラート系薬剤が知られている。しかし、スタチン系薬剤は遊離脂肪酸やトリグリセライドの低下作用が弱く、フィブラート系薬剤はコレステロール低下作用が弱い。またフィブラート系薬剤に関しては広範な薬理作用を示すことがその原因と考えられる胃腸障害、発疹、頭痛、肝機能障害、腎機能障害や胆石等の副作用が報告されており、これら副作用を示さない特異的なメカニズムによる高脂血症治療薬の開発が望まれている。
このような従来の高脂血症治療薬の現状およびこれまでに判明したPPARαという転写因子の脂質代謝調節機能に関する役割および高脂血症の病態との関わりを考えると、PPARα、特にヒトPPARαにリガンドとして直接結合し、ヒトPPARαを強力に活性化しうる化合物を創製することができれば、極めて特異的なメカニズムによる血中脂質（コレステロールおよび中性脂質の双方）低下作用を示す治療薬となりうることが期待される。
PPARαの内因性リガンドとしては、アラキドン酸の代謝物であるLTB4の他にシトクロームP-450による酸化を介して生じるヒドロキシエイコサテトラエン酸（HETE）群のエイコサノイド、特に8-HETE、8-HEPE等が報告されている（非特許文献６）。しかし、これら内在性の不飽和脂肪酸誘導体は代謝的にも化学的にも不安定であり、医薬として供することはできない。
一方、PPARαアゴニスト活性が報告されている化合物としては表1記載の式（A）〜（J）の化合物などが知られているが、いずれも脂環式アミノ基で置換された安息香酸構造を有する化合物は含まれておらず、本発明化合物とは構造を異にする。
また、本発明化合物と類似の構造を有し、PPARγアゴニスト活性が報告されている化合物としては、特許文献１１には一般式（K）
［式中Ｒ１は一般式（K-a）
又は一般式（K-b）
また、本発明化合物と類似の構造を有し、PPARアゴニスト活性が報告されている化合物としては、特許文献１２には一般式（L）
［式中Lは単結合、またはそれぞれ1以上の置換基を有していてもよいC1ないし6のアルキレン基などを表し、Mは単結合、またはそれぞれ1以上の置換基を有していてもよいC1ないし6のアルキレン基などを表し、Tは単結合などを表し、Wはカルボキシル基を表し、
は単結合または二重結合を表し、Xは単結合、酸素原子などを表し、Yは1以上の置換基を有していてもよく、1以上のヘテロ原子を有していてもよい、5〜14員芳香族基、またはC3ないし7の脂環式炭化水素基を表し、環Zおよび、Uは同一または、異なっていてもよく、さらに1から4の置換基を有していてもよく、1以上のヘテロ原子を有していてもよく、環の一部が飽和されていてもよい5〜14員芳香族基を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物、及びPPAR受容体リガンドが報告されている化合物としては特許文献１３には一般式（M）
R2、R4、R6、R8、R10およびR12は独立して-(CH2)q-Xを表し、qは0〜3を表し、Xは水素原子、ハロゲン原子などを表し、ZはR2102C-、R21CO-などを表し、R21は水素などを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、これら化合物（特許文献１２、１３）の環Z、或いは環ArIIには本発明化合物の特徴である脂環式アミノ基は含まれておらず、本発明化合物とは構造を異にする。
また、本発明化合物と類似の構造を有し、PPARアゴニスト活性が報告されている化合物としては、特許文献１４には一般式（N）
［式中、環Aは酸素原子を含んでもよいC3〜C8シクロアルキル、酸素原子を含んでもよいC3〜C8シクロアルケニルを表し、R1、R2、
R4、R5は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基を表し、R3は水素原子、C1〜C6アルキル基を表し、X、Yは酸素原子で置換されてもよいC1〜C6アルキレンを表す］で表される化合物が知られている。しかし、環Aには本発明化合物の特徴である脂環式アミノ基は含まれておらず、更に環Aと安息香酸部分がYを介し結合しており、本発明化合物とは構造を異にする。
R4、R5は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基を表し、R3は水素原子、C1〜C6アルキル基を表し、X、Yは酸素原子で置換されてもよいC1〜C6アルキレンを表す］で表される化合物が知られている。しかし、環Aには本発明化合物の特徴である脂環式アミノ基は含まれておらず、更に環Aと安息香酸部分がYを介し結合しており、本発明化合物とは構造を異にする。
また、本発明化合物と類似の構造を有し、トリグセライド及びコレステロール低下作用が報告されている化合物としては、特許文献１５〜１９には一般式（O）
［式中、Zは酸素原子又は硫黄原子を表し、Xは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基などを表し、YはZが硫黄原子の場合には水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基を表し、Zが酸素原子の場合には水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基などを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物は本発明化合物の特徴である脂環式アミノ基とは異なるモルホリノン誘導体であり、また特許明細書の実施例中に記載されている安息香酸誘導体（X=COOR）はパラ位置換のみであり、本発明化合物とは構造を異にする。更にPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。
また、環状アミノ安息香酸構造を有する化合物としては、インテグリンアンタゴニスト活性を有する化合物として特許文献２０には一般式（P）
［式中、R1は水素原子、水酸基などを表し、R2は水素原子、ハロゲン原子を表すか、R1とR2とで、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を2個まで含んでもよく、二重結合を2個まで含んでもよい4〜7員環を表し、R3は水素原子、C1〜C10アルキル基などを表し、R4は水素原子、ハロゲン原子などを表し、R5は水素原子、C1〜C6アルキル基などを表すか、R3とR5とで、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を2個まで含んでもよく、二重結合を2個まで含んでもよい4〜7員環を表し、R6は水素原子、C1〜C4アルキル基などを表し、R7は水素原子、C1〜C4アルキル基を表すか、R3及びR7が結合して環を表し、Xは酸素原子または2個の水素原子を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物はPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されておらず、またカルボン酸のパラ位に環状アミノ基を有する安息香酸誘導体であり本発明化合物と構造が異なる。
また、環状アミノ安息香酸構造を有する化合物としては、セリンプロテアーゼ阻害活性を有する化合物として特許文献２１には一般式（Q）
［式中、環Bはフェニル基またはピリジル基を表し、WはC2〜C10アルキル基などを表し、Z1は5〜7員の単環又は8〜11員の二環式アリール基などを表し、Lは-(R18R19)s-Y-(R18aR19a)t-を表し、Yはカルボニル基などを表し、R1、R2は独立して水素原子などを表すか、R1とR2とで、1または2個のR26で置換されてもよい5〜7員の飽和複素環を表し、R5、R6は独立して水素原子などを表し、R7は水素原子、ハロゲン原子などを表し、R8は水素原子、アルキル基などを表し、R18、R18a、R19、R19aは、水素原子、低級アルキル基などを表し、R26、R27は水素原子、アルキル基などを表し、mは、環Bがフェニルの場合、0，1，2を表し、環Bがピリジルの場合、0,
1を表し、s、ｔは独立して0，1，2を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）が知られている。しかし、この化合物にはPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。更にこの化合物はアミジン誘導体であり、またR1及びR2で形成される環に対して置換する環B及びLが隣接して結合する点で本発明化合物とは構造を異にする。
1を表し、s、ｔは独立して0，1，2を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）が知られている。しかし、この化合物にはPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。更にこの化合物はアミジン誘導体であり、またR1及びR2で形成される環に対して置換する環B及びLが隣接して結合する点で本発明化合物とは構造を異にする。
また、環状アミノ安息香酸構造を有する化合物としては、ファクターXa阻害活性を有する化合物として特許文献２２には一般式（R）
［式中、R0はR2で置換されてもよいアリール基などを表し、Q、Q’は結合手、カルボニルなどを表し、Xは結合手、3〜7員のヘテロアリール基などを表し、WはR1で置換されてもよい5-14員のアリール基、R1で置換されてもよい5-14員のヘテロアリール基などを表し、U
、Gは結合手、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)m-などを表し、Vは酸素原子、窒素原子、硫黄原子を1-4個含んでもよく、R14で置換されてもよい3-7員環、結合手などを表し、MはR14で置換されてもよい6-14員のアリール基、水素原子などを表し、R1はハロゲン原子、ニトロ基などを表し、R2はハロゲン、ニトロ基などを表し、R14はハロゲン原子、OH、COOHなどを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が、また特許文献２３には一般式（S）
、Gは結合手、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)m-などを表し、Vは酸素原子、窒素原子、硫黄原子を1-4個含んでもよく、R14で置換されてもよい3-7員環、結合手などを表し、MはR14で置換されてもよい6-14員のアリール基、水素原子などを表し、R1はハロゲン原子、ニトロ基などを表し、R2はハロゲン、ニトロ基などを表し、R14はハロゲン原子、OH、COOHなどを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が、また特許文献２３には一般式（S）
［式中、R1、R2、R3は、同一又は異なって水素原子、水酸基などを表し、Rは一般式（S-a）
（式中、R7は水素原子、低級アルキル基、-C(=R9)R10を表し、R8は水素原子、低級アルキル基などを表し、Y1は酸素原子、-CONH-などを表し、Y2は酸素原子、硫黄原子、単結合を表し、Y3は単結合、
を表し、Y4は酸素原子、単結合などを表し、Y5は-(CH2)p-、単結合などを表し、Aは
を表し、m、nはそれぞれ同一又は異なって0又は1乃至3の整数を表し、s、tはそれぞれ同一又は異なって1乃至3の整数を表し、R9は酸素原子、硫黄原子などを表し、R10は低級アルキル、低級アルコキシ基、R14はカルボキシル基などを表す）などを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）が知られている。しかし特許文献２２の化合物にはPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。更に特許明細書の実施例中に記載されている環状アミノ基で置換された安息香酸誘導体は、脂環式アミノ基が安息香酸の4位に置換された化合物のみであり本発明化合物とは異なる。また、特許文献２３の化合物はPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されておらず、更に特許明細書の実施例中には脂環式アミノ基で置換された安息香酸誘導体は記載されていない。
また、本発明化合物と類似の構造を有する化合物としては、ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有する化合物として表2記載の式（T）〜（AA）の化合物[一般式（T）〜（AA）中、R１は-CONR8R9（式中、R8、R9はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、C1-6アルキル基などを表す）、NHCOR10（式中、R10は水素原子、C1-6アルキル基などを表す）などを表し、一般式
(T)〜（Y）中、R2は水素原子、ハロゲン原子、水酸基などを表す] （置換基の説明については一部を抜粋した）が知られている。しかしいずれの化合物もPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。またいずれの化合物も置換基R1はアミド、ヒロドキサム酸等の官能基であり、本発明の構造的特徴であるカルボキシル基及び低級アルコキシカルボニル基は含まれておらず本発明化合物とは構造が異なる。更に、特許文献24〜29の特許明細書の実施例中には中間体として、環状アミノ基で置換された安息香酸誘導体が記載されているが、これら化合物も結合する環状アミノ基が１−ピペラジル基、４−アミノピペリジノ基であるなど本発明化合物とは構造が異なり、PPARαアゴニスト活性に関する報告も全く記載されていない。更に特許文献30、31の特許明細書の実施例中には安息香酸誘導体は全く記載されていない。
(T)〜（Y）中、R2は水素原子、ハロゲン原子、水酸基などを表す] （置換基の説明については一部を抜粋した）が知られている。しかしいずれの化合物もPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。またいずれの化合物も置換基R1はアミド、ヒロドキサム酸等の官能基であり、本発明の構造的特徴であるカルボキシル基及び低級アルコキシカルボニル基は含まれておらず本発明化合物とは構造が異なる。更に、特許文献24〜29の特許明細書の実施例中には中間体として、環状アミノ基で置換された安息香酸誘導体が記載されているが、これら化合物も結合する環状アミノ基が１−ピペラジル基、４−アミノピペリジノ基であるなど本発明化合物とは構造が異なり、PPARαアゴニスト活性に関する報告も全く記載されていない。更に特許文献30、31の特許明細書の実施例中には安息香酸誘導体は全く記載されていない。
また、本発明化合物と類似の構造を有する化合物としては、インテグリンαvβ3拮抗作用を有する化合物として表3記載の式（AB）〜（AD）の化合物が知られている。しかし、いずれの化合物もカルボキシル基がリンカーを介してベンゼン環に結合しており、またPPARαアゴニスト活性に関する報告も全く記載されていない。更に、特許明細書の実施例中には中間体として、脂環式アミノ基で置換された安息香酸誘導体が記載されているが、これら化合物もPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。
また、本発明化合物と類似の構造を有する化合物としては、Na+／H+交互輸送機能の阻害剤として特許文献３５には一般式（AE）
［式中、環ArI及び環ArIIは独立して、アリール、ヘテロアリールなどを表し、Aは酸素原子、硫黄原子、一般式（AF-a）
（式中、ｈは1〜4を表し、R14、R15、及びR16は水素原子、アルキル基などを表すか、R14及びR15は窒素原子と共に5員または6員のヘテロ環などを表す）などを表し、Bは酸素原子、硫黄原子などを表し、Eは単結合またはエチレン基を表し、a及びdは0〜6を表し、b及びcは0〜4を表し、R1、R3、R5、及びR7は独立して水素原子、ハロゲン原子などを表し、
R2、R4、R6、及びR8およびR12は独立して-(CH2)q-Xを表し、qは0〜3を表し、Xは水素原子、ハロゲン原子などを表し、ZはR2102C-、R21CO-などを表し、R21は水素などを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物は一般式（AF-a）で表される環状アミノ基がリンカーを介して環ArIIに結合しており、本発明化合物とは構造を異にする。更に特許明細書の実施例中に環状アミノ基を有する化合物は記載されていない。また、本発明化合物と類似の構造を有し、PPARαアゴニスト活性が報告されている化合物としては、特許文献３７には一般式（AG）
R2、R4、R6、及びR8およびR12は独立して-(CH2)q-Xを表し、qは0〜3を表し、Xは水素原子、ハロゲン原子などを表し、ZはR2102C-、R21CO-などを表し、R21は水素などを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物は一般式（AF-a）で表される環状アミノ基がリンカーを介して環ArIIに結合しており、本発明化合物とは構造を異にする。更に特許明細書の実施例中に環状アミノ基を有する化合物は記載されていない。また、本発明化合物と類似の構造を有し、PPARαアゴニスト活性が報告されている化合物としては、特許文献３７には一般式（AG）
［式中、Y、Vはメチレン、カルボニル基を表し、F、Gは水素原子、ハロゲン原子などを表し、XはZ又は-B-C(R1R2)-Zを表し、Bは酸素原子、硫黄原子などを表し、Zは-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6)アルキルなどを表し、R1は水素原子、(C1-C6)アルキル基などを表し、R2は水素原子、(C3-C6)シクロアルキル基などを表し、Eはカルボニル基、スルホニル基、メチレンを表し、Wは結合手、カルボニル基、-N(H)-などを表し、Aはモノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノ基、(C2-C6)アルカノイルアミノ基、一部あるいは全て飽和されるかあるいは全て不飽和であり、1〜4個の酸素原子、硫黄原子、窒素原子を有してもよい３〜８員環などを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物は環ＪがY、Vを含む脂環式アミノ基の窒素原子以外の位置で結
合することを特徴とする化合物であり、本発明化合物の特徴である安息香酸が脂環式アミノ基の窒素原子に結合する化合物は含まれておらず、本発明化合物とは構造を異にする。また、本発明化合物と類似の構造を有し、脂質低下作用が報告されている化合物としては、特許文献３８には一般式（AH）
合することを特徴とする化合物であり、本発明化合物の特徴である安息香酸が脂環式アミノ基の窒素原子に結合する化合物は含まれておらず、本発明化合物とは構造を異にする。また、本発明化合物と類似の構造を有し、脂質低下作用が報告されている化合物としては、特許文献３８には一般式（AH）
［式中、Arはナフチル基、ピリジル基などを表し、Xは-CO-、又は-SO2-を表し、Yは
を表し、Qは-O-又は単結合を表し、Zは1〜3のアルキレン基又は-CR5R6-（式中、R5、R6はアルキル基を表す）を表し、R4は水酸基又は-NH(CH2)mCOOH（式中、mは1〜3の数を表す）を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物、及び特許文献３９には一般式（AI）
［式中、Arはナフチル基、ピリジル基などを表し、Yは
を表し、Qは-O-又は単結合を表し、Zは1〜3のアルキレン基又は-CR5R6-（式中、R5、R6はアルキル基を表す）を表し、R4は水酸基又は-NH(CH2)mCOOH（式中、mは1〜3の数を表す）を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、これら化合物は、置換基Ar-X又はAr-CO-がフェニル基に対して環Yの４位窒素原子に結合しており、またこれら化合物の置換COR4はフェニル基と-Q-Z-
を介して結合しており、安息香酸誘導体は含まれておらず本発明化合物とは構造を異にする。更にこれら化合物はPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。
また、環状アミノ安息香酸構造を有する化合物としては、セリンプロテアーゼ阻害活性を有する化合物として特許文献４０には一般式（AJ）
を介して結合しており、安息香酸誘導体は含まれておらず本発明化合物とは構造を異にする。更にこれら化合物はPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。
また、環状アミノ安息香酸構造を有する化合物としては、セリンプロテアーゼ阻害活性を有する化合物として特許文献４０には一般式（AJ）
［式中、環Bはフェニル基またはピリジル基を表し、X2はN、CHなどを表し、WはC2〜C10アルキル基などを表し、Zは5〜7員の単環又は8〜11員の二環式アリール基などを表し、Lは-(R18R19)s-Y-(R18aR19a)t-を表し、R1、R2は独立して水素原子などを表すか、R1とR2とで芳香環、複素芳香環などを表し、R8は水素原子などを表し、R3は水素原子、アルキル基などを表し、R18、R18a、R19、R19aは、水素原子、低級アルキル基などを表し、YはCOなどを表し、mは、環Bがフェニルの場合、0，1，2を表し、環Bがピリジルの場合、0,
1を表し、s、ｔは独立して0，1，2を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）が知られている。しかし、この化合物にはPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。更にR1及びR2で形成される環に対して置換する環B及びLが隣接して結合する点で本発明化合物とは構造を異にする。
また、本発明と類似の構造を有する化合物としては、p38MAPキナーゼ阻害活性を有する化合物として特許文献４１には一般式（AK）
1を表し、s、ｔは独立して0，1，2を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）が知られている。しかし、この化合物にはPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。更にR1及びR2で形成される環に対して置換する環B及びLが隣接して結合する点で本発明化合物とは構造を異にする。
また、本発明と類似の構造を有する化合物としては、p38MAPキナーゼ阻害活性を有する化合物として特許文献４１には一般式（AK）
は単結合または二重結合を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物は本発明化合物の特徴である脂環式アミノ基とは異なる環状アミド誘導体であり、また特許明細書の実施例中に記載されている安息香酸誘導体は全てパラ置換であり、本発明化合物とは構造を異にする。更にPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。
また、本発明と類似の構造を有する化合物としては、β3アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する化合物として特許文献４２には一般式（AL）
また、本発明と類似の構造を有する化合物としては、β3アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する化合物として特許文献４２には一般式（AL）
［式中、環Aは芳香環又はヘテロ環を表し、Xは-OCH2-、-SCH2-、又は結合手を表し、T1は(CH2)mを表し、T2は(CH2)nを表し、Tは結合手、置換基R11で置換されてもよいC1〜6アルキル基などを表し、R1、R2、R3はそれぞれ独立して水素原子、C1〜6アルキル基などを表し、R4は水素原子、C1〜6アルキル基などを表し、R5はCOOR6、一般式(AL-a)
(式中、Y、Zはそれぞれ独立してNR7、O又はSを表し、R6は水素原子、R11、R12、R13で置換されてもよいC1〜6アルキル基などを表し、破線部分は単結合又は二重結合を表す)などを表し、mは1〜3を表し、nは1〜3を表し、R6は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基などを表し、R11、R12、R13はそれぞれ独立してC1〜6アルキル基、ハロゲン原子などを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物はアミノエタノール構造を特徴とする化合物であり、また特許明細書の実施例中に記載されている環状アミノ基で置換された安息香酸誘導体は、環状アミノ基が安息香酸のパラ位に置換した化合物のみであり、本発明化合物とは構造が異なる。更にPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。
また、本発明と類似の構造を有する化合物としては、カルシウム受容体アンタゴニスト活性を有する化合物として特許文献４３には一般式（AM）
また、本発明と類似の構造を有する化合物としては、カルシウム受容体アンタゴニスト活性を有する化合物として特許文献４３には一般式（AM）
［式中、mは0〜2の整数を表し、nは1〜3の整数を表し、Xはシアノ基、ニトロ基などを表し、Yは塩素原子、フッ素原子などを表し、Q及びZは独立して水素原子、R1、SO2R１’、C(O)OR１”などを表し、Aは水酸基、ハロゲン原子などで置換されてもよいフェニル基またはナフチル基を表し、R1、R１’、R１”は独立して水素原子、C1-4アルキル基などを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物のPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。また特許明細書の実施例中には環状アミノ基で置換された安息香酸誘導体は全く記載されていない。
また、本発明と類似の構造を有する化合物としては、インテグリン阻害活性を有する化合物として特許文献４４には一般式（AN）
また、本発明と類似の構造を有する化合物としては、インテグリン阻害活性を有する化合物として特許文献４４には一般式（AN）
［式中、g、h、Iはそれぞれ独立して0または1を表し、Alkはアルキレンを表し、Uはアミジノ基、グアニジノ基、-(G-Alk)k-C(Q)-N(R)R1(式中、Gは単結合、酸素原子などを表し、Qは酸素原子、硫黄原子などを表し、Rは水素原子、アルキル基などを表し、R1はアルキル基、アリール基などを表し、kは0,
1を表す)などを表し、Vは一般式(AN-a)
1を表す)などを表し、Vは一般式(AN-a)
、一般式(AN-b)
(式中、W1は酸素原子、硫黄原子などを表し、W3、W4、W5、W6はNまたはC-R4を表し、W7は窒素原子などを表し、R4は水素原子、ハロゲン原子などを表し、R6は水素原子、ハロゲン原子などを表す)などを表し、Aは一般式(AN-c)
、一般式（AN-ｄ）
(式中、X1は窒素原子、C-Hを表し、X2はC-Hなどを表し、Y1は-C(O)-、-C(S)-などを表し、Z2は酸素原子、硫黄原子などを表し、n、mはそれぞれ独立して0、1、2であり、且つn+m=
1、2、3、4を表し、rは1、2を表し、R8、R9、R10、R11はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基などを表す)などを表し、Bは一般式(AN-e)
1、2、3、4を表し、rは1、2を表し、R8、R9、R10、R11はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基などを表す)などを表し、Bは一般式(AN-e)
(式中、R15は水素原子、アルキル基などを表し、R17は水素原子、アルキル基、アリール基などを表し、R16、R18はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基を表し、Eはカルボキシル基、アミド基などを表す)を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物は本発明化合物の特徴である脂環式アミノ基とは異なる環状アミド誘導体などであり、また置換基Uはアミジノ基、グアニジノ基などの官能基であり、本発明の構造的特徴であるカルボキシル基及び低級アルコキシカルボニル基は含まれておらず、本発明化合物とは構造を異にする。更にPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。
また本発明化合物と類似の構造を有する化合物としては、インテグリンαvβ3拮抗作用を有する化合物として特許文献４５には一般式（AO）
また本発明化合物と類似の構造を有する化合物としては、インテグリンαvβ3拮抗作用を有する化合物として特許文献４５には一般式（AO）
［式中、Qは一般式（AO-a）
（式中、R7は水素原子、C1-8アルキル基などを表し、R13は水素原子、C1-8アルキル基などを表し、R19は水素原子、C1-8アルキル基などを表し、Xはハロゲン原子、シアノ基などを表し、ｐは０〜４の整数を表し、tは０〜５の整数を表す）などを表し、E、G、L及びMはそれぞれ独立して水素原子、C1-8アルキル基などを表し、Jは水素原子、C1-8アルキル基などを表し、R1はハロゲン原子、(CH2)0-4CO2R16など置換されてもよいフェニル基などを表し、R2は水素原子、C1-8アルキル基などを表し、R3、R6はそれぞれ独立して水素原子、C1-8アルキル基などを表し、R16は水素原子、C1-8アルキル基などを表し、m、n、pはそれぞれ独立して０〜４の整数を表し、oは２〜５の整数を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物は環状アミノ基にアミノアルキルアミノ基が結合することを特徴とする化合物であり、また特許明細書の実施例中に記載されている安息香酸誘導体に結合する環状アミノ基は全て４−アミノピペリジノ基であり、本発明化合物とは構造を異にする。更にPPARαアゴニスト活性に関する報告も全く記載されていない。また本発明と類似の構造を有する化合物としては、ファクターXa阻害活性を有する化合物として特許文献４６には一般式（AP）
［式中、Aは0〜2個のR1で置換されてもよいフェニル基、C1〜C6アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基などを表し、Yは結合手、-C(=O)-などを表し、Dは結合手、0〜2のR1aで置換されたフェニル基などを表し、Eは-N(R5)-C(=O)-、-C(=O)-N(R5)-などを表し、Gは結合手、-CR7R8-などを表し、Jは一般式（AP-a）
（式中、R11、R11a、R11bは独立して水素原子、水酸基などを表す）などを表し、Zは0〜2のR1bで置換されたフェニル基、0〜2のR1bで置換されたナフチル基などを表し、Lは水素原子、シアノ基、C(=O)NR12R13、C(=NR12)NR12R13などを表し、R1はハロゲン原子、C1-4アルキル基などを表し、R1aはハロゲン原子、C1-4アルキル基などを表し、R1bはハロゲン原子、−OCH2-COOR2bなどを表し、R2bは水素原子、C1-4アルキル基などを表し、R12、R13は独立して水素原子、C1-4アルキル基など表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知れている。しかしこの化合物には環状アミノ基で置換された安息香酸誘導体は含まれておらず、本発明化合物とは構造を異にする。またPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。
WO00/23407号パンフレット
WO00/75103号パンフレット
WO01/40207号パンフレット
WO02/38553号パンフレット
WO02/28821号パンフレット
WO02/064549号パンフレット
WO03/051821号パンフレット
WO03/059875号パンフレット
WO2004/010936号パンフレット
WO2004/010992号パンフレット
WO03/055867号パンフレット
WO02/098840号パンフレット
WO00/64876号パンフレット
WO03/020269号パンフレット
特開昭52-83676号公報
特開昭51-149234号公報
特開昭51-149235号公報
特開昭51-146478号公報
特開昭51-146479号公報
WO03/030889号パンフレット
W002/37937号パンフレット
W002/051831号パンフレット
特開2000-136190公報
WO03/075929号パンフレット
WO03/076395号パンフレット
WO03/076400号パンフレット
WO03/076401号パンフレット
WO03/076421号パンフレット
WO03/076422号パンフレット
WO03/076430号パンフレット
WO03/076438号パンフレット
WO01/54726号パンフレット
WO01/27090号パンフレット
WO01/27082号パンフレット
特開平7-267926号公報
WO00/64888号パンフレット
WO2004/048334号パンフレット
WO93/12086号パンフレット
EP0607536号パンフレット
WO02/42273号パンフレット
WO03/043988号パンフレット
WO02/06232号パンフレット
WO00/09132号パンフレット
WO01/44230号パンフレット
WO98/57638号パンフレット
WO00/71515号パンフレット
Proc. Natl. Acad. Sci.,1992, 89, 4653
Endocrinology, 1995,137, 354
J. Lipid. Res., 1996,37, 907
Nat. Med.,1998, 4, 1046
J. Biol. Chem., 1998,273, 29577
Proc. Natl. Acad. Sci.,1997, 94, 312
Cell, 2003, 113, 159
本発明の課題は上記した公知の化合物とは化学構造が異なり、強いPPARαアゴニスト活性を有し、かつ生体内において強力な効果を示す化合物を提供することにある。
本発明者らは、高脂血症治療薬として有効性、持続性および安全性の高い構造上新規な薬物の創製を目的として、かかるヒトPPARαの脂質代謝に関する特異的な役割に着目し、鋭意研究を重ねた結果、本発明の新規な環状アミノ安息香酸誘導体、即ち環状アミノ安息香酸及び環状アミノ安息香酸エステルとそれらの付加塩が優れたヒトPPARα転写活性化作用を有し、かつ生体内において優れた脂質低下作用を示すことを見出した。
すなわち、本発明は以下の（1）〜（20）に関する。
（1）一般式（1）
［式中、環Arは置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基及びその縮合環基を表し、
YはC1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン、C2〜C4アルキニレン又は一般式（2）
YはC1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン、C2〜C4アルキニレン又は一般式（2）
（式中、Tは単結合、C1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン又はC2〜C4アルキニレンを表し、
Uは単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し、
Aはカルボニル基、酸素原子、硫黄原子、-NR1-（R1は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基及びその縮合環基を表す）、一般式（3）
Uは単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し、
Aはカルボニル基、酸素原子、硫黄原子、-NR1-（R1は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基及びその縮合環基を表す）、一般式（3）
（式中、L1は単結合、酸素原子又は-NR1-を表し、R1は前述したものと同意義を表す）又は一般式（4）
を表し、
Zは酸素原子、硫黄原子又は-(CH2)n-（nは0,1,2を表す）を表し、
Xは水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換されてもよいアミノ基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基及びその縮合環基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアリールオキシ基又は置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表し、
Rは水素原子又は低級アルキル基を表し、-COORは環Wの結合位置のオルト位又はメタ位に置換している。］で表される環状アミノ安息香酸誘導体およびその薬理上許容される塩、
（２） 前記一般式（１）において、Yが一般式（2a）
（式中、T1は単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し、U1は単結合又はC１〜C4アルキレンを表し、
A1は酸素原子、硫黄原子、一般式（3）
A1は酸素原子、硫黄原子、一般式（3）
（式中、L1は単結合、酸素原子又は-NR1-を表し、R1は前述したものと同意義を表す）又は一般式（4）
（式中、L2は単結合又は酸素原子を表し、R１は前述したものと同意義を表す）を表す）
で表される前記（１）に記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、
で表される前記（１）に記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、
（３） 前記一般式（１）において、Yが一般式（2b）
（式中、T1は単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し、U1は単結合又はC１〜C4アルキレンを表し、
A２は酸素原子、硫黄原子、一般式（3a）
A２は酸素原子、硫黄原子、一般式（3a）
（式中、R1aは水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基又は置換基を有してもよいアラルキル基を表す）、または一般式（4a）
（式中、R1aは前述したものと同意義を表す）を表す）で表される前記（１）記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、
（４） 前記一般式（１）において、Yが一般式（2c）
（式中、T1は単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し、
U2は単結合又はメチレンを表し、
A3は一般式（3a）
U2は単結合又はメチレンを表し、
A3は一般式（3a）
（式中、R1aは水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基又は置換基を有してもよいアラルキル基を表す）又は一般式（4a）
（式中、R1aは前述したものと同意義を表す）を表す）を表す前記（１）記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、
（５） 前記一般式（１）において、Zが酸素原子、硫黄原子又はメチレンを表す前記（１）〜（４）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、
（６） 前記一般式（１）において、Zがメチレンを表す前記（１）〜（５）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、
（７） 前記一般式（１）において、Xが水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、水酸基又は置換されてもよいアミノ基を表す前記（１）〜（６）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、
（８） 前記一般式（１）において、環Arが置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基を表す前記（１）〜（７）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、
（９） 前記一般式（１）において、環Arが、一般式（5）
（式中、R2はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、5員若しくは6員の環状アミノ基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい5員若し
くは6員の芳香族複素環基を表し、
R3は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基を表し、
Gは酸素原子または硫黄原子を表す）を表す前記（１）から（８）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、
くは6員の芳香族複素環基を表し、
R3は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基を表し、
Gは酸素原子または硫黄原子を表す）を表す前記（１）から（８）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、
（１０） 前記一般式（１）で表される化合物が、
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
2-[3-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(R)-2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(R)-2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-2-[3-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
又は（R）-2-[3-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
である前記（１）に記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
2-[3-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(R)-2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(R)-2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-2-[3-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
又は（R）-2-[3-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
である前記（１）に記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、
（１１） 前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とする医薬品、
（１２） 前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とするPPARαアゴニスト、
（１３） 前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とするPPARα、γデュアルアゴニスト、
（１４） 前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とするPPARα、δデュアルアゴニスト、
（１５） 前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とするPPARα、γ、δトリプルアゴニスト、
（１６） 前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とするPPARモデュレータ、
（１７） 前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とする脂質低下剤、
（１８） 前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とする動脈硬化の予防あるいは治療薬、
（１９） 前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とする糖尿病の予防あるいは治療薬、
（２０） 前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とする肥満の予防あるいは治療薬、
に関するものである。
（１２） 前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とするPPARαアゴニスト、
（１３） 前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とするPPARα、γデュアルアゴニスト、
（１４） 前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とするPPARα、δデュアルアゴニスト、
（１５） 前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とするPPARα、γ、δトリプルアゴニスト、
（１６） 前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とするPPARモデュレータ、
（１７） 前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とする脂質低下剤、
（１８） 前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とする動脈硬化の予防あるいは治療薬、
（１９） 前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とする糖尿病の予防あるいは治療薬、
（２０） 前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とする肥満の予防あるいは治療薬、
に関するものである。
本発明の新規な環状アミノ安息香酸誘導体とその付加塩は優れたヒトPPARα転写活性化作用を有し、かつ生体内において優れた脂質低下作用を示す。
これら本発明の化合物は、脂質低下薬、特に肝臓における脂質の低下薬、動脈硬化の進展に対する抑制薬として有効である。
本発明の一般式(1)で表される化合物の、該式中の定義を以下に具体的に説明する。
『ハロゲン原子』とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
『低級アルキル基』とは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピルなどの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜6のものが挙げられる。
『シクロアルキル基』とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの炭素数3〜7のものが挙げられる。
『低級アルコキシ基』とは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシなどの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜5のものが挙げられる。
『ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基』とは、前記低級アルキル基、及びクロロメチル基、トリフルオロメチルなどハロゲン原子で置換された低級アルキル基が挙げられる。
『ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基』とは、前記低級アルコキシ基、及びトリフルオロメトキシ基などハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基が挙げられる。
『アリール基』とは、フェニル基、ナフチル基などの芳香族炭化水素基が挙げられる。
『アリールオキシ基』とは、フェノキシ基、ナフトキシ基などが挙げられる。
『アラルキル基』とは、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、フェネチル基、フェニルプロピル基などが挙げられる。
『アラルキルオキシ基』とは、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基などが挙げられる。
『5員若しくは6員の芳香族複素環基及びその縮合環基』における『5員若しくは6員の芳香族複素環基』とは、窒素、酸素、硫黄原子を１〜３個含有し得る5員もしくは6員の芳香族環基であり、例えば、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラチル基などが挙げられ、『その縮合環基』とは、上記『5員若しくは6員の芳香族複素環基』のベンゼン縮合環あるいは上記『5員若しくは6員の芳香族複素環基』より任意に選ばれた2つの環より成る縮合環基であり、例えば、インドリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、キノキサリル基、イミダゾピリジル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリミジル基などが挙げられる。
『置換基されてもよいアミノ基』とは、アミノ基、及びアセチル基などのアシル基、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基などのハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、トリルスルホニル基などの置換基を有してもよいアリールスルホニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基によって置換されたアミノ基が挙げられる。
『5員若しくは6員の環状アミノ基』とは、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基、チオモルホリル基などが挙げられる。
『置換基を有してもよいアリール基』、『置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環』、『置換基を有してもよいアラルキル基』、『置換基を有してもよいアラルキルオキシ基』、『置換基を有してもよいアリールオキシ基』における『置換基』とは、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、置換されてもよいアミノ基、５員若しくは６員の環状アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基及びその縮合環基が挙げられ、『低級アルキルチオ基』とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基などの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜5のものが挙げられ、『低級アルコキシカルボニル基』とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜6のものが挙げられる。ここで言う置換基とは上記で説明した『置換基』を指す。
『5員若しくは6員の環状アミノ基』とは、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基、チオモルホリル基などが挙げられる。
『置換基を有してもよいアリール基』、『置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環』、『置換基を有してもよいアラルキル基』、『置換基を有してもよいアラルキルオキシ基』、『置換基を有してもよいアリールオキシ基』における『置換基』とは、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、置換されてもよいアミノ基、５員若しくは６員の環状アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基及びその縮合環基が挙げられ、『低級アルキルチオ基』とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基などの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜5のものが挙げられ、『低級アルコキシカルボニル基』とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜6のものが挙げられる。ここで言う置換基とは上記で説明した『置換基』を指す。
本発明の一般式（1）で表される化合物は、必要に応じて薬理上許容される塩とすることができる。薬理上許容される塩としては、例えば、『塩酸、臭化水素酸、硫酸』等との無機酸塩、『酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ト
シル酸』等との有機酸塩、および『ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩』等の塩基との塩が挙げられる。
シル酸』等との有機酸塩、および『ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩』等の塩基との塩が挙げられる。
また、本発明の一般式（1）で表される化合物及びその薬理上許容される塩は、その分子内塩、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
また、本発明における一般式（1）で表される化合物には、不斉炭素に基づく光学異性体、幾何異性体、立体異性体、互変異性体などが含まれるが、そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものである。
本発明化合物である一般式（1）で表される化合物は、製造法１に示す方法あるいは公知の方法の組合せによって製造することができる。
［製造法1］
［式中、Eは脱離基を表し、Raは低級アルキル基を表し、環Ar、W、X、Y、Zは前述したものと同意義を表す］
ここで、Eで表される脱離基としては、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、p-トリルスルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ基、トリメチルスタニル基などのトリアルキルスタニル基、(HO)2B-などが挙げられる。
一般式（6）及び一般式（7）から一般式（1a）への変換（工程1−A）は、一般式（7）の脱離基Eがハロゲン原子、スルホニルオキシ基を表す場合、適当な溶媒、例えばトルエン、1,4-ジオキサン、ｔ-ブチルアルコール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フランあるいはこれらの混液等中、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンなどのリガンド、及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒、あるいはビス(1,5-シクロオクタジエン)ニッケル(0)などのニッケル触媒を用いて、室温〜120℃で12〜48時間反応させることで行うことができる。
フランあるいはこれらの混液等中、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンなどのリガンド、及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒、あるいはビス(1,5-シクロオクタジエン)ニッケル(0)などのニッケル触媒を用いて、室温〜120℃で12〜48時間反応させることで行うことができる。
また、脱離基Eがハロゲン原子の場合、適当な溶媒、例えばトルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、イソプロパノール、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸セシウム、リン酸三カリウムなどの塩基存在下、必要に応じてヨウ化銅（I）、臭化銅（I）などの第一銅塩、必要に応じてプロリン、N-メチルグリシン、エチレングリコール、エチレンジアミンなどのリガンド、必要に応じてテトラブチルアンモニウムヨージドなどの相間移動触媒を用いて、室温〜160℃で1〜70時間反応させることで行うことができる。
一般式（7）の脱離基Eがトリアルキルスタニル基、(HO)2B-を表す場合、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、1,4-ジオキサン、N-メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等中、トリエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、テトラブチルアンモニウムフロリドなどの塩基、および酢酸銅（II）の存在下、必要に応じてモレキュラーシーブス、必要に応じて適当な反応助剤、例えばピリジンN-オキシド、1,1,6,6-テトラメチルピペリジニルオキシラジカル、ミリスチン酸などのコオキシダントを用いて、0〜60℃で6〜70時間反応させることで行うことができる。
一般式（6）及び一般式（8）から一般式（9）への変換 (工程1-B)は、工程1-Aと同様の方法により行うことができる。
一般式（9）から一般式（1a）への変換 (工程1-C)は、メタノール、エタノールなどのアルコールあるいはこれらアルコールと適当な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランとの混液等中、必要に応じて酢酸などの酸の存在下、シアン化カリウム、シアン化ナトリウムなどのシアン化塩及び二酸化マンガンを用いて、0〜100℃で1〜24時間反応させることで行うことができる。
一般式（1a）から一般式（1b）への変換（工程1-D）は、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれらの混液等中、塩酸、硫酸、硝酸などの酸、あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基を用いて、0〜100℃で１〜48時間加水分解することで行うことができる。
一般式（1a）で表される化合物のうち、一般式（1c）で表される化合物は製造法２に示す合成法によっても合成できる。
［製造法2］
［式中、Aaは酸素原子、硫黄原子、-NR1-を表し、Jは脱離基を表し、環Ar、T、U、W、X、Z、R1、Raは前述したものと同意義を表す］
ここで、Jで表される脱離基としては、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などのハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、p-トリルスルホニルオキシ基などの低級アルキル基で置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。
一般式（10）及び一般式（11）から一般式（1c）への変換（工程2-A）は、適当な溶媒、例えばトルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトンあるいはこれらの混液等中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリンなどの塩基存在下、必要に応じて適当なヨウ化塩、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等を添加して、-15〜120℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。
一般式（12）及び一般式（13）から一般式（1c）への変換 (工程2-B)は工程2-Aと同様の方法により行うことができる。
一般式（10a）から一般式（12）への変換（工程2-C）は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼンあるいはこれらの混液等中、必要に応じて、ピリジンなどの塩基存在下、塩化チオニル、オキシ塩化リン、臭化チオニルなどのハロゲン化剤を用い、-20〜80℃で0.5〜6時間反応させるか、あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下、適当なスルホニル化剤、例えばメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等を用い、-20〜60℃で0.5〜3時間反応させることにより行うことができる。
また、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼンあるいはこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン、必要に応じてイミダゾールの存在下、四臭化炭素、四塩化炭素、あるいはヨウ素を用い、-20〜60℃で0.5〜6時間反応させることによっても行うことができる。
一般式（1a）で表される化合物のうち、一般式（1d）で表される化合物は製造法３に示す合成法によっても合成できる。
［製造法3］
［式中、環Ar、U、W、X、Z、Raは前述したものと同意義を表す］
一般式（10a）及び一般式（13a）から一般式（1d）への変換（工程3-A）は、適当な溶媒、例えばトルエン、ヘキサン、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどの有機リン化合物存在下、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジピペリジンなどの親電子剤を用いて、0〜60℃で3〜24時間反応させるか、適当な溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、ヘキサン、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、シアノメチレントリブチルホスホラン、シアノメチレントリメチルホスホランなどのホスホラン化合物を用いて、室温〜120℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。
一般式（1a）で表される化合物のうち、一般式（1e）で表される化合物は製造法４に示す合成法によっても合成できる。
［製造法4］
［式中、Taは単結合、C1〜C3アルキレン、C2〜C3アルケニレン、C2〜C3アルキニレンを表し、Uaは単結合、C1〜C3アルキレン、C2〜C3アルケニレンを表し、環Ar、T、U、W、X、Z、R1、Ra、は前述したものと同意義を表す］
一般式（10b）及び一般式（14）から一般式（1e）への変換（工程4-A）は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、必要に応じて塩酸、臭化水素酸、酢酸などの酸、あるいは塩化アルミニウム、塩化亜鉛などのルイス酸の存在下、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用い、0〜60℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。
一般式（15）及び一般式（13b）から一般式（1e）への変換 (工程4-B)は、工程4-Aと同様の方法により行うことができる。
一般式（1a）で表される化合物のうち、一般式（1f）及び一般式（1g）で表される化合物は製造法５に示す合成法によっても合成できる。
［製造法5］
［式中、Mは脱離基を表し、Ar、T、U、W、X、Z、R1、Raは前述したものと同意義を表す］
ここで、Mで表される脱離基としては、リチウム原子、銅原子、−Mg
X1（X1はハロゲン原子を表す）などが挙げられる。
X1（X1はハロゲン原子を表す）などが挙げられる。
一般式（16）及び一般式（13b）から一般式（1f）への変換（工程5-A）は適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれら混液等中、ピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの塩基、必要に応じてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール、
N-ヒドロキシスクシンイミドや3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジンなどの反応助剤存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾールなどの縮合剤を用いて、-15〜120℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。
N-ヒドロキシスクシンイミドや3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジンなどの反応助剤存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾールなどの縮合剤を用いて、-15〜120℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。
また、一般式（16）を、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下、塩化チオニル、臭化チオニル、無水酢酸、クロロ炭酸エチルなどを用い、-15〜50℃で5分〜3時間反応させてカルボキシル基を酸塩化物、酸臭化物、酸無水物等の反応性誘導基とした後、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、ピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの塩基存在下に一般式（13b）と、-15〜50℃で30分〜6時間反応させることによっても行うことができる。
一般式（16）及び一般式（17）から一般式（1g）への変換（工程5-B）は、まず一般式（16）を無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下、塩化チオニル、臭化チオニル、無水酢酸、クロロ炭酸エチルなどを用い、-15〜50℃で５分〜3時間反応させてカルボキシル基を酸塩化物、酸臭化物、酸無水物等の反応性誘導基とした後、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル或いはこれらの混液等中、一般式（17）と、-78〜50℃で0.5〜12時間反応させることで行うことができる。
一般式（1a）で表される化合物のうち、一般式（1h）で表される化合物は製造法６に示す合成法によっても合成できる。
［製造法6］
［式中、環Ar、T、U、W、X、Z、R1、Raは前述したものと同意義を表す］
一般式（10b）及び一般式（18）から一般式（1h）への変換 (工程6-A)は工程5-Aと同様の方法により行うことができる。
一般式（1a）で表される化合物のうち、一般式（1i）で表される化合物は製造法７に示す合成法によっても合成できる。
［製造法7］
［式中、Abは酸素原子、-NR1-を表し、環Ar、T、U、W、X、Z、R1、Raは前述したものと同意義を表す］
一般式（10c）及び一般式（19）から一般式（1i）への変換（工程7-A）は、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下、0〜100℃で0.5〜12時間反応させることで行うことができる。
一般式（10c）及び一般式（13b）から一般式（1i）への変換（工程7-B）は、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下、カルボニルジイミダゾールを用いて0〜60℃で0.5〜12時間反応させることで行うことができる。
一般式（1a）で表される化合物のうち、一般式（1j）で表される化合物は製造法８に示す合成法によっても合成できる。
［製造法8］
［式中、環Ar、T、U、W、X、Z、R1、Raは前述したものと同意義を表す］
一般式（10b）及び一般式（13c）から一般式（1j）への変換(工程8-A)は工程7-Bと同様の方法により行うことができる。
一般式（1a）で表される化合物のうち、一般式（1k）及び一般式（1l）で表される化合物は製造法９に示す合成法によっても合成できる。
［製造法9］
［式中、Jaはハロゲン原子を表し、p、qは同一または相異なって0、1、2であり、且つp+qは0、1、2を表し、kは2、3、4を表し、環Ar、W、X、Z、Raは前述したものと同意義を表す］
一般式（12a）及び一般式（20）から一般式（1k）への変換（工程9-A）は、まず一般式（12a）を無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ベンゼンあるいはこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン、亜リン酸トリエチルなどの有機リン化合物を用いて、-78〜120℃で1時間〜１２時間反応させた後、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混液等中、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下、一般式（20）と-78〜120℃で1〜12時間反応させることで行うことができる。
一般式（15a）及び一般式（21）から一般式（1k）への変換 (工程9-B)は工程9-Aと同様の方法により行うことができる。
一般式（1k）から一般式（1l）への変換 (工程9-C)は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれら混液等中、パラジウム活性炭、パラジウム活性炭−エチレンジアミン錯体、白金活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、常圧〜0.5MPaの水素雰囲気下で、0〜80℃にて0.5〜12時間還元することで行うことができる。
一般式（1a）で表される化合物のうち、一般式（1m）で表される化合物は製造法10に示す合成法によっても合成できる。
［製造法10］
［式中、環Ar、W、X、Z、Ra、Ja、p、qは前述したものと同意義を表す］
一般式（12a）及び一般式（22）から一般式（1m）への変換（工程10-A）は、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドあるいはこれらの混液等中、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム、リチウムアミド、炭酸カリウムなどの塩基存在下、必要に応じて適当なヨウ化塩、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化銅（I）、テトラブチルアンモニウムヨージドなどを添加して、-78〜室温で1〜12時間反応させることで行うことができる。
製造法1において、一般式（6）で表される化合物の内、一般式（6a）で表される化合物は製造法11に示す合成法により合成できる。
［製造法11］
［式中、PG1は保護基を表し、環Ar、T、U、W、Z、Aa、Jは前述したものと同意義を表す］
ここで、PG1で表される保護基としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基などのアシル基、t-ブトキシカルボニル基などの低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などの置換基を有してもよいアラルキルオキシカルボニル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基などの置換基を有してもよいアラルキル基などが挙げられる。
一般式（23）及び一般式（11）から一般式（25）への変換(工程11-A)は工程2-Aと同様の方法により行うことができる。
一般式（24）及び一般式（13）から一般式（25）への変換(工程11-B)は工程2-Bと同様の方法により行うことができる。
一般式（23a）から一般式（24）への変換(工程11-C)は工程2-Cと同様の方法により行うことができる。
一般式（25）から一般式（6a）への変換（工程11-D）は、公知の方法、例えばProtecting
Groups in Organic Synthesis（John Wily and Sons刊（1999））などに従い脱保護することで行うことができる。
Groups in Organic Synthesis（John Wily and Sons刊（1999））などに従い脱保護することで行うことができる。
例えば、酸、塩基、紫外線、ヒドラジン、テトラブチルアンモニウムフロリド、トリメチルシリルヨージドなどを使用する方法、還元法などが挙げられる。
製造法11において、一般式（25）で表される化合物のうち、一般式（25a）で表される化合物は製造法12に示す合成法によっても合成できる。
［製造法１２］
［式中、環Ar、U、W、Z、PG1は前述したものと同意義を表す］
一般式（23a）及び一般式（13a）から一般式（25a）への変換(工程12-A)は工程3-Aと同様の方法により行うことができる。
製造法11において、一般式（25）で表される化合物のうち、一般式（25b）で表される化合物は製造法13に示す合成法によっても合成できる。
［製造法13］
［式中、環Ar、T、Ta、U、Ua、W、Z、R1、PG1は前述したものと同意義を表す］
一般式（23b）及び一般式（14）から一般式（25b）への変換(工程13-A)は工程4-Aと同様の方法により行うことができる。
一般式（26）及び一般式（13b）から一般式（25b）への変換(工程13-B)は工程4-Bと同様の方法により行うことができる。
製造法1において、一般式（6）で表される化合物のうち、一般式（6b）で表される化合物は製造法14に示す合成法により合成できる。
［製造法14］
［式中、環Ar、T、U、W、Z、R1、PG1は前述したものと同意義を表す］
一般式（27）及び一般式（13b）から一般式（28）への変換(工程14-A)は工程5-Aと同様の方法により行うことができる。
一般式（28）から一般式（6b）への変換(工程14-B)は工程11-Dと同様の方法により行うことができる。
製造法1において、一般式（6）で表される化合物の内、一般式（6c）で表される化合物は製造法15に示す合成法により合成できる。
［製造法15］
［式中、環Ar、T、U、W、Z、R1、PG１は前述したものと同意義を表す］
一般式（23b）及び一般式（18）から一般式（29）への変換(工程15-A)は工程5-Aと同様の方法により行うことができる。
一般式（29）から一般式（6c）への変換(工程15-B)は工程11-Dと同様の方法により行うことができる。
製造法1において、一般式（6）で表される化合物のうち、一般式（6d）で表される化合物は製造法16に示す合成法により合成できる。
［製造法16］
［式中、環Ar、Aｂ、T、U、W、Z、R1、PG1は前述したものと同意義を表す］
一般式（23c）及び一般式（19）から一般式（30）への変換(工程16-A)は工程7-Aと同様の方法により行うことができる。
一般式（23c）及び一般式（13b）から一般式（30）への変換(工程16-B)は工程7-Bと同様の方法により行うことができる。
一般式（30）から一般式（6d）への変換(工程16-C)は工程11-Dと同様の方法により行うことができる。
製造法1において、一般式（6）で表される化合物の内、一般式（6e）で表される化合物は製造法17に示す合成法により合成できる。
［製造法17］
［式中、環Ar、T、U、W、Z、R1、PG1は前述したものと同意義を表す］
一般式（23b）及び一般式（13c）から一般式（31）への変換(工程17-A)は工程7-Bと同様の方法により行うことができる。
一般式（31）から一般式（6e）への変換(工程17-B)は工程11-Dと同様の方法により行うことができる。
製造法1において、一般式（6）で表される化合物の内、一般式（6f）、（6g）で表される化合物は製造法18に示す合成法により合成できる。
［製造法18］
［式中、環Ar、W、Z、Ja、p、q、k、PG1は前述したものと同意義を表す］
一般式（24a）及び一般式（20）から一般式（32）への変換(工程18-A)は工程9-Aと同様の方法により行うことができる。
一般式（26a）及び一般式（21）から一般式（32）への変換(工程18-B)は工程9-Bと同様の方法により行うことができる。
一般式（32）から一般式（6f）への変換(工程18-C)は工程11-Dと同様の方法により行うことができる。
一般式（32）から一般式（33）への変換(工程18-D)は工程9-Cと同様の方法により行う
ことができる。
ことができる。
一般式（33）から一般式（6g）への変換(工程18-E)は工程11-Dと同様の方法により行うことができる。
一般式（6f）から一般式（6g）への変換(工程18-F)は工程9-Cと同様の方法により行う
ことができる。
ことができる。
製造法1において、一般式（6）で表される化合物の内、一般式（6h）で表される化合物は製造法19に示す合成法により合成できる。
［製造法19］
［式中、環Ar、W、Z、Ja、p、q、PG1は前述したものと同意義を表す］
一般式（24a）及び一般式（22）から一般式（34）への変換(工程19-A)は工程10-Aと同様の方法により行うことができる。
一般式（34）から一般式（6h）への変換(工程19-B)は工程11-Dと同様の方法により行うことができる。
製造法2〜10において、一般式（10）、（15）、（16）で表される化合物は製造法20に示す合成法により合成できる。
［製造法20］
［式中、PG2は保護基又は水素原子を表し、Acは酸素原子、硫黄原子、-NR1-、-OOC-を表し、U、Ua、W、X、Z、R１、Rａ、Eは前述したものと同意義を表す］
ここで、PG2で表される保護基としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基などのアシル基、t−ブトキシカルボニル基などの低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などの置換基を有してもよいアラルキルオキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基などの置換基を有してもよいアラルキル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリル基、フタロイル基などが挙げられる。
一般式（35）及び一般式（7）から一般式（36）への変換(工程20-A)は工程1-Aと同様の方法により行うことができる。
一般式（35）及び一般式（8）から一般式（37）への変換(工程20-B)は工程1-Bと同様の方法により行うことができる。
一般式（37）から一般式（36）への変換(工程20-C)は工程1-Cと同様の方法により行うことができる。
一般式（36）において、PG2が保護基を表す化合物から一般式（10）、（16）への変換(工程20-D)はへの変換は公知の方法、例えば『Protecting
Groups in Organic Synthesis（John Wily and Sons刊（1999））』などに従い脱保護することで行うことができる。
例えば、酸、塩基、紫外線、ヒドラジン、テトラブチルアンモニウムフロリド、トリメチルシリルヨージドなどを使用する方法、還元法などが挙げられる。
Groups in Organic Synthesis（John Wily and Sons刊（1999））』などに従い脱保護することで行うことができる。
例えば、酸、塩基、紫外線、ヒドラジン、テトラブチルアンモニウムフロリド、トリメチルシリルヨージドなどを使用する方法、還元法などが挙げられる。
一般式（10）において、Acが酸素原子である化合物（但し、Uが単結合を表す化合物を除く）から一般式（15）への変換(工程20-E)は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルあるいはこれらの混液等中、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基、ジメチルスルホキシド、必要に応じてトリフルオロ酢酸などの酸存在下、塩化オキサリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、三酸化硫黄ピリジン錯体、無水酢酸などの求電子剤を用いて、-78〜50℃で15分〜6時間反応させることで行うことができる。
また、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロメタン、アセトニトリル等中、Dess-Martinペルヨージナン（1,1,1-トリス（アセトキシ）-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードオキソル-3-(1H)-オン）を用いて、0〜50℃で30分〜12時間反応させることによっても
合成できる。
また、適当な溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル等中、4-メチルモルホリン N-オキシド存在下にテトラプロピルアンモニウムパールテネートを用いて、0〜50℃で10分〜36時間反応させることによっても合成できる。
また、適当な溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン等中、次亜塩素酸ナトリウムなどの共酸化剤、臭化カリウムなどの反応助剤、及び炭素水素ナトリウム水溶液などの緩衝液の存在下で、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン N-オキシドを
用いて、0〜50℃で0.5〜6時間反応を行うことによっても合成できる。
合成できる。
また、適当な溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル等中、4-メチルモルホリン N-オキシド存在下にテトラプロピルアンモニウムパールテネートを用いて、0〜50℃で10分〜36時間反応させることによっても合成できる。
また、適当な溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン等中、次亜塩素酸ナトリウムなどの共酸化剤、臭化カリウムなどの反応助剤、及び炭素水素ナトリウム水溶液などの緩衝液の存在下で、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン N-オキシドを
用いて、0〜50℃で0.5〜6時間反応を行うことによっても合成できる。
一般式（10）において、Acが酸素原子を表す化合物は、公知の方法、例えば『実験化学講座（丸善刊）』などに従い、Gabriel反応などを用いてAcがNHを表す化合物に変換できる。
一般式（1a）で表される化合物のうち、一般式（1o）で表される化合物は製造法21に示す合成法によっても合成できる。
［製造法21］
［式中、Adは酸素原子、-NR1-を表し、環Ar、T、U、W、X、Z、R1、Raは前述したものと同意義を表す］
一般式（16）及び一般式（13c）から一般式（1o）への変換（工程21-A）は、まず、一般式（16）を適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれら混液等中、ピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-(ジ
メチルアミノ)ピリジンなどの塩基存在下、ジフェニルホスホン酸アジドなどのホスホン酸アジドを用いて、室温〜150℃で3〜12時間反応させてカルボキシル基をイソシアナート基とした後、適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれら混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの塩基存在下、一般式（13c）と、0〜150℃で0.5〜12時間反応させることにより行うことができる。
一般式（16）及び一般式（13c）から一般式（1o）への変換（工程21-A）は、まず、一般式（16）を適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれら混液等中、ピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-(ジ
メチルアミノ)ピリジンなどの塩基存在下、ジフェニルホスホン酸アジドなどのホスホン酸アジドを用いて、室温〜150℃で3〜12時間反応させてカルボキシル基をイソシアナート基とした後、適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれら混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの塩基存在下、一般式（13c）と、0〜150℃で0.5〜12時間反応させることにより行うことができる。
また、一般式（16）を、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下、塩化チオニル、臭化チオニル、無水酢酸、クロロ炭酸エチルなどを用い、-15〜50℃で5分〜3時間反応させてカルボキシル基を酸塩化物、酸臭化物、酸無水物等の反応性誘導基とした後、適当な溶媒、例えば水、アセトン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、必要に応じて18-クラウン-6などの反応助剤存在下、アジ化ナトリウムなどアジ化塩、あるいはトリメチルシリルアジドなどのシリルアジドを用いて、0〜50℃で0.5〜6時間反応後、適当な溶媒、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれら混液等中、室温〜150℃で3〜12時間反応させてカルボキシル基をイソシアナート基とした後、適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれら混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの塩基存在下、一般式（13c）と、0〜150℃で0.5〜12時間反応させることにより行うことができる。
一般式（1a）で表される化合物のうち、一般式（1g）で表される化合物は製造法22に示す合成法によっても合成できる。
一般式（1a）で表される化合物のうち、一般式（1g）で表される化合物は製造法22に示す合成法によっても合成できる。
［製造法22］
［式中、R4、R5、R6は、同一又は相異なって低級アルキル基又はアリール基を表し、環Ar、T、U、W、X、Z、Ra、Jは前述したものと同意義を表す］
一般式（38）及び一般式（39）から一般式（40）への変換 (工程22-A)は、無溶媒、或いは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン、アセトニトリルあるいはこれら混液等中、必要に応じてヨウ化亜鉛等のルイス酸の存在下、0〜60℃で3〜24時間反応させることにより行うことができる。
一般式（12）及び一般式（40）から一般式（1g）への変換 (工程22-B)は、まず一般式（40）を適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混液等中、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムｔ−ブトキシドなどの塩基存在下、一般式（12）と-78〜60℃で1〜12時間反応させた後、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、あるいはこれらの混液中、塩酸、硫酸、硝酸などの酸を用いて、0〜100℃で１〜48時間反応させることで行うことができる。
一般式（41）及び一般式（39）から一般式（42）への変換 (工程22-C)は工程22-Aと同様の方法により行うことができる。
一般式（42）及び一般式（11）から一般式（1g）への変換 (工程22-D)は工程22-Bと同様の方法により行うことができる。
一般式（1b）で表される化合物は、製造法23に示す合成法によっても合成できる。
［製造法23］
［式中、環Ar、Y、W、X、Zは前述したものと同意義を表す］
一般式(9)から一般式(1b)への変換(工程23-A)は、水あるいは水と適当な有機溶媒、例えばt-ブチルアルコール、2-プロパノール、アセトニトリル等との混液中、イソブチレン、亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩、及びリン酸二水素ナトリウムを用いて、室温〜50℃で1〜12時間反応させることで行うことができる。
また、水あるいは水と適当な有機溶媒、例えばテトラヒロドフラン、1,4-ジオキサン等との混液中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸カリウムなどの塩基、及び酸化銀(Ｉ)を用いて、室温〜加熱還流下で1〜6時間反応させることによっても行うことができる。
また、水あるいは水と適当な有機溶媒、例えばt-ブチルアルコール、ジクロロメタン等との混液中、過マンガン酸カリウム等の過マンガン酸塩を用いて、室温〜加熱還流下で1〜6時間反応させることによっても行うことができる。
一般式（1b）で表される化合物のうち、一般式（1q）で表される化合物は製造法24に示す合成法によっても合成できる。
［製造法24］
［式中、p、q、k、環Ar、W、X、Zは前述したものと同意義を表す］
一般式（1p）から一般式（1q）への変換(工程24-A)は工程9-Cと同様の方法により行うことができる。製造法1において、一般式（6）で表される化合物のうち、一般式（6i）で表される化合物は製造法25に示す合成法により合成できる。
一般式（1p）から一般式（1q）への変換(工程24-A)は工程9-Cと同様の方法により行うことができる。製造法1において、一般式（6）で表される化合物のうち、一般式（6i）で表される化合物は製造法25に示す合成法により合成できる。
［製造法25］
［式中、環Ar、T、U、W、X、Z、R1、Ad、PG1は前述したものと同意義を表す］
一般式（27）及び一般式（13c）から一般式（6i）への変換(工程25-A)は工程21-Aと同様の方法により行うことができる。製造法1において、一般式（6）で表される化合物のうち、一般式（6j）で表される化合物は製造法26に示す合成法により合成できる。
一般式（27）及び一般式（13c）から一般式（6i）への変換(工程25-A)は工程21-Aと同様の方法により行うことができる。製造法1において、一般式（6）で表される化合物のうち、一般式（6j）で表される化合物は製造法26に示す合成法により合成できる。
［製造法26］
［式中、環Ar、T、U、W、Z、J、R4、R5、R6、PG1は前述したものと同意義を表す］
一般式（24）及び一般式（40）から一般式（43）への変換（工程26-A）は工程22-Bと同様の方法により行うことができる。
一般式（44）及び一般式（39）から一般式（45）への変換（工程26-B）は工程22-Cと同様の方法により行うことができる。
一般式（45）及び一般式（11）から一般式（43）への変換（工程26-C）は工程22-Dと同様の方法により行うことができる。
一般式（43）から一般式（6j）への変換（工程26-D）は工程11-Dと同様の方法により行うことができる。
製造法22において、一般式（41）で表される化合物で表される化合物は製造法27に示す合成法により合成できる。
一般式（24）及び一般式（40）から一般式（43）への変換（工程26-A）は工程22-Bと同様の方法により行うことができる。
一般式（44）及び一般式（39）から一般式（45）への変換（工程26-B）は工程22-Cと同様の方法により行うことができる。
一般式（45）及び一般式（11）から一般式（43）への変換（工程26-C）は工程22-Dと同様の方法により行うことができる。
一般式（43）から一般式（6j）への変換（工程26-D）は工程11-Dと同様の方法により行うことができる。
製造法22において、一般式（41）で表される化合物で表される化合物は製造法27に示す合成法により合成できる。
［製造法27］
［式中、U、W、X、Z、Rａ、PG2は前述したものと同意義を表す］
一般式（46）及び一般式（7）から一般式（47）への変換は(工程27-A)は工程1-Aと同様の方法により行うことができる。
一般式（46）及び一般式（8）から一般式（48）への変換は(工程27-B)は工程1-Bと同様の方法により行うことができる。
一般式（48）から一般式（47）への変換は(工程27-C)は工程1-Cと同様の方法により行
うことができる。
一般式（47）から一般式（49）への変換は(工程27-D)は工程20-Dと同様の方法により行うことができる。
一般式（49）において、PG2が保護基を表す化合物から一般式（41）への変換は(工程27-E)は工程20-Eと同様の方法により行うことができる。
一般式（46）及び一般式（7）から一般式（47）への変換は(工程27-A)は工程1-Aと同様の方法により行うことができる。
一般式（46）及び一般式（8）から一般式（48）への変換は(工程27-B)は工程1-Bと同様の方法により行うことができる。
一般式（48）から一般式（47）への変換は(工程27-C)は工程1-Cと同様の方法により行
うことができる。
一般式（47）から一般式（49）への変換は(工程27-D)は工程20-Dと同様の方法により行うことができる。
一般式（49）において、PG2が保護基を表す化合物から一般式（41）への変換は(工程27-E)は工程20-Eと同様の方法により行うことができる。
製造法1〜27において、一般式（11）、（13）、（14）、及び（17）〜（23）で表される環Arを有する化合物は、公知の方法、例えば『Heterocyclic
Chemistry（Chapman and Hall 刊（1995））』、『Synthetic Communication, 20(16),
2537-2547(1990)』、『Heterocycles, 47(2), 857-864(1998)』、『Journal of Organic
Chemistry, 61(19), 6496-6497(1996)』、『journal of American Chemical Society, 71,
2328(1949)』、『Synthesis Communication, 19(16), 2921-2924(1989)』などに従い合成することができる。
Chemistry（Chapman and Hall 刊（1995））』、『Synthetic Communication, 20(16),
2537-2547(1990)』、『Heterocycles, 47(2), 857-864(1998)』、『Journal of Organic
Chemistry, 61(19), 6496-6497(1996)』、『journal of American Chemical Society, 71,
2328(1949)』、『Synthesis Communication, 19(16), 2921-2924(1989)』などに従い合成することができる。
製造法1〜27に示した化合物の置換基X、R1は公知の方法、例えば『実験化学講座（丸善刊）』などに従い変換できる。
例えば、置換Xがニトロ基を表す化合物は、鉄粉末、亜鉛粉末など金属を用いる還元法、あるいはパラジウム活性炭などを用いる還元法により、置換Xがアミノ基を表す化合物へ変換でき、置換R1が水素原子を表す化合物は、ヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキルを用いるアルキル化反応、アセトアルデヒドなどのアルデヒド及び水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いる還元的アミノ化反応により置換基R1がアルキル基を表す化合物に変換できる。
例えば、置換Xがニトロ基を表す化合物は、鉄粉末、亜鉛粉末など金属を用いる還元法、あるいはパラジウム活性炭などを用いる還元法により、置換Xがアミノ基を表す化合物へ変換でき、置換R1が水素原子を表す化合物は、ヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキルを用いるアルキル化反応、アセトアルデヒドなどのアルデヒド及び水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いる還元的アミノ化反応により置換基R1がアルキル基を表す化合物に変換できる。
一般式（1）で表される化合物の各光学異性体は光学活性な原料化合物を用いて、前述の製造法1〜27により合成することができる。
また一般式（1）で表されるラセミ体を、光学活性な酸あるいは塩基を用いての分別再結晶、あるいは光学活性なアルコール誘導体や光学活性なオキサゾリジノン誘導体と反応させて得られるジアステレオメリックなエステル誘導体やオキサゾリジノン誘導体を分別再結晶又はクロマトグラフィ−の手法により分離した後加水分解することによっても合成することができる。
更にキラル支持体を使用するクロマトグラフィ−の手法により製造することもできる。
実施例
本発明を下記実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
本発明を下記実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
＜参考例1＞
1-ベンジル-2-オキソパーヒドロアゼピン
1-ベンジル-2-オキソパーヒドロアゼピン
ε‐カプロラクタム（3.00 g, 26.5 mmol）をテトラヒドロフラン（30
mL）に溶解し、水素化カリウム（3.34 g, 29.2 mmol）を加え、室温下、10分間撹拌した。これにベンジルクロリド（3.36 mL, 29.2
mmol）及びヨウ化ナトリウム（100 mg）を加えた後、室温下、3時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→2 : 1）で精製したところ無色油状物の表題化合物を3.04 g(57%)得た。
mL）に溶解し、水素化カリウム（3.34 g, 29.2 mmol）を加え、室温下、10分間撹拌した。これにベンジルクロリド（3.36 mL, 29.2
mmol）及びヨウ化ナトリウム（100 mg）を加えた後、室温下、3時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→2 : 1）で精製したところ無色油状物の表題化合物を3.04 g(57%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46-1.51 (2H,
m), 1.66-1.74 (4H, m), 2.60-2.62 (2H, m), 3.28-3.30 (2H, m), 4.59 (2H, s),
7.25-7.33 (5H, m).
FAB+(m/z): 204(M+H).
m), 1.66-1.74 (4H, m), 2.60-2.62 (2H, m), 3.28-3.30 (2H, m), 4.59 (2H, s),
7.25-7.33 (5H, m).
FAB+(m/z): 204(M+H).
＜参考例2＞
1-ベンジル-2-オキソパーヒドロアゼピン-3-カルボン酸メチル
1-ベンジル-2-オキソパーヒドロアゼピン-3-カルボン酸メチル
−78℃下、ジイソプロピルアミン（2.95 mL, 21.0
mmol）及びn‐ブチルリチウム（11.3 mL, 18.0 mmol）をジエチルエーテル（50 mL）に溶解した後、10分間撹拌した。これに1-ベンジルパーヒドロアゼピン（3.04
g, 15.0 mmol）のジエチルエーテル溶液（3 mL）を加えた後、室温で10分間撹拌した。反応液に二酸化炭素を導入しながら、10分間撹拌した。反応液を氷水に加えた後、水層を分取した。2
mol/L 塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた無色油状物（2.97 g）を10％ 塩化水素-メタノール溶液に溶解し、室温下、2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→2 : 1）で精製し、無色油状物の表題化合物を2.39 g(61%)得た。
mmol）及びn‐ブチルリチウム（11.3 mL, 18.0 mmol）をジエチルエーテル（50 mL）に溶解した後、10分間撹拌した。これに1-ベンジルパーヒドロアゼピン（3.04
g, 15.0 mmol）のジエチルエーテル溶液（3 mL）を加えた後、室温で10分間撹拌した。反応液に二酸化炭素を導入しながら、10分間撹拌した。反応液を氷水に加えた後、水層を分取した。2
mol/L 塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた無色油状物（2.97 g）を10％ 塩化水素-メタノール溶液に溶解し、室温下、2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→2 : 1）で精製し、無色油状物の表題化合物を2.39 g(61%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.33 (1H,
m), 1.49-1.66 (2H, m), 1.82-1.94 (2H,m), 2.04-2.12 (1H, m), 3.19-3.25 (1H, m),
3.32-3.41 (1H, m), 3.70 (1H, dd, J = 2.4, 11.0 Hz), 3.79 (3H, s), 4.55 (1H, d,
J = 14.7 Hz), 4.65 (1H, d, J = 14.7 Hz), 7.23-7.37 (5H, m).
FAB+(m/z): 262(M+H).
m), 1.49-1.66 (2H, m), 1.82-1.94 (2H,m), 2.04-2.12 (1H, m), 3.19-3.25 (1H, m),
3.32-3.41 (1H, m), 3.70 (1H, dd, J = 2.4, 11.0 Hz), 3.79 (3H, s), 4.55 (1H, d,
J = 14.7 Hz), 4.65 (1H, d, J = 14.7 Hz), 7.23-7.37 (5H, m).
FAB+(m/z): 262(M+H).
＜参考例3＞
1-ベンジルパーヒドロアゼピン-3-イルメタノール
1-ベンジルパーヒドロアゼピン-3-イルメタノール
1-ベンジル-2-オキソパーヒドロアゼピン-3-カルボン酸メチル（2.39
g, 9.15 mmol）をテトラヒドロフラン（50 mL）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（868 mg, 18.3 mmol）を加えた後、加熱還流下2時間攪拌した。反応液に氷水及び10％
水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、室温で1時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスNH-DM2035（商品名、富士シリシア化学株式会社製）,
ヘキサン : 酢酸エチル = 20 : 1→3 : 1）で精製したところ無色油状物の表題化合物を1.30 g(65%)得た。
g, 9.15 mmol）をテトラヒドロフラン（50 mL）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（868 mg, 18.3 mmol）を加えた後、加熱還流下2時間攪拌した。反応液に氷水及び10％
水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、室温で1時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスNH-DM2035（商品名、富士シリシア化学株式会社製）,
ヘキサン : 酢酸エチル = 20 : 1→3 : 1）で精製したところ無色油状物の表題化合物を1.30 g(65%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49-1.65 (3H,
m), 1.70-1.86 (4H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 2.70-2.80 (3H, m), 3.45 (1H, dd, J =
10.4, 4.3 Hz), 3.57-3.60 (3H, m), 7.23-7.29 (1H, m), 7.30-7.38 (4H, m).
FAB+(m/z): 220(M+H).
m), 1.70-1.86 (4H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 2.70-2.80 (3H, m), 3.45 (1H, dd, J =
10.4, 4.3 Hz), 3.57-3.60 (3H, m), 7.23-7.29 (1H, m), 7.30-7.38 (4H, m).
FAB+(m/z): 220(M+H).
＜参考例4＞
1-(tert-ブトキシカルボニル)パーヒドロアゼピン-3-イルメタノール
1-(tert-ブトキシカルボニル)パーヒドロアゼピン-3-イルメタノール
1-ベンジルパーヒドロアゼピン-3-イルメタノール（1.30 g,
5.93 mmol）を4.4％ギ酸-メタノール溶液（30 mL）に溶解し、10％パラジウム活性炭（1.30 g）を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をア
セトニトリル（15 mL）に溶解し、氷冷攪拌下、トリエチルアミン（1.81
mL, 13.0 mmol）及び二炭酸ジt-ブチル（1.42 g, 6.52 mmol）を加えた後、室温で4時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた後、5％
クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、無色油状物の表題化合物を1.13 g(83%)得た。
5.93 mmol）を4.4％ギ酸-メタノール溶液（30 mL）に溶解し、10％パラジウム活性炭（1.30 g）を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をア
セトニトリル（15 mL）に溶解し、氷冷攪拌下、トリエチルアミン（1.81
mL, 13.0 mmol）及び二炭酸ジt-ブチル（1.42 g, 6.52 mmol）を加えた後、室温で4時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた後、5％
クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、無色油状物の表題化合物を1.13 g(83%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36-1.43 (1H,
m), 1.47 (9H, s), 1.60-1.69 (3H, m), 1.93-1.99 (1H, m), 2.96-3.03 (1H, m), 3.11-3.16
(1H, m), 3.39-3.54 (4H, m), 3.68-3.74 (1H, m), 3.77-3.85 (2H, m).
FAB+(m/z): 230(M+H).
m), 1.47 (9H, s), 1.60-1.69 (3H, m), 1.93-1.99 (1H, m), 2.96-3.03 (1H, m), 3.11-3.16
(1H, m), 3.39-3.54 (4H, m), 3.68-3.74 (1H, m), 3.77-3.85 (2H, m).
FAB+(m/z): 230(M+H).
＜参考例5＞
N-[[1-(tert-ブトキシカルボニル)パーヒドロアゼピン-3-イル]メチル]フタルイミド
N-[[1-(tert-ブトキシカルボニル)パーヒドロアゼピン-3-イル]メチル]フタルイミド
1-(tert-ブトキシカルボニル)パーヒドロアゼピン-3-イルメタノール（1.13
g, 4.93 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（1.60 g, 5.92mmol）及びフタルイミド（871
mg, 5.92 mmol）を加え、室温で5分間攪拌した。40％アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（3.23 mL, 7.40 mmol）を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→2 : 1）で精製し、無色粉末の表題化合物を1.27 g(72%)得た。
g, 4.93 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（1.60 g, 5.92mmol）及びフタルイミド（871
mg, 5.92 mmol）を加え、室温で5分間攪拌した。40％アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（3.23 mL, 7.40 mmol）を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→2 : 1）で精製し、無色粉末の表題化合物を1.27 g(72%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14-1.44 (11H,
m), 1.52-1.94 (4H, m), 2.13-2.35 (1H, m), 2.79-3.05(1H, m), 3.11-3.27 (1H, m),
3.41-3.71 (4H, m), 7.69-7.74 (2H, m),7.82-7.86 (2H, m).
EI+(m/z): 358(M+).
m), 1.52-1.94 (4H, m), 2.13-2.35 (1H, m), 2.79-3.05(1H, m), 3.11-3.27 (1H, m),
3.41-3.71 (4H, m), 7.69-7.74 (2H, m),7.82-7.86 (2H, m).
EI+(m/z): 358(M+).
＜参考例6＞
1-(tert-ブトキシカルボニル)パーヒドロアゼピン-3-イルメチルアミン
1-(tert-ブトキシカルボニル)パーヒドロアゼピン-3-イルメチルアミン
N-[[(1-tert-ブトキシカルボニル)パーヒドロアゼピン-3-イル]メチル]フタルイミド（1.27
g, 3.54 mmol）をメタノール（30 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.343 mL, 7. 08 mol）を加え、加熱還流下、3時間攪拌した。冷後、析出物を濾去し、濾液を濃縮後、得られた残渣に酢酸エチルを加え、1
mol/L 水酸化カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、無色油状物の表題化合物を712 mg（88%）得た。
g, 3.54 mmol）をメタノール（30 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.343 mL, 7. 08 mol）を加え、加熱還流下、3時間攪拌した。冷後、析出物を濾去し、濾液を濃縮後、得られた残渣に酢酸エチルを加え、1
mol/L 水酸化カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、無色油状物の表題化合物を712 mg（88%）得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16-1.62 (14H,
m), 1.67-1.85 (4H, m), 2.51-2.70 (2H,m), 2.91-3.14 (1H, m), 3.27-3.60(3H, m).
EI+(M/Z): 228(M+).
m), 1.67-1.85 (4H, m), 2.51-2.70 (2H,m), 2.91-3.14 (1H, m), 3.27-3.60(3H, m).
EI+(M/Z): 228(M+).
＜参考例７＞
3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピペリジン
3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピペリジン
工程 A1) 1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-イルメタノール
3-ピペリジルメタノール(5.00 g, 43.4 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20
mL)に、炭酸ナトリウム(6.90 g, 65.1 mmol)の水溶液(20 mL)を加えた後、氷冷下、ベンジルオキシカルボニルクロリド(9.36 g,
52.1 mmol)を加え、1時間攪拌し、更に室温下7時間撹拌した
。溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えた後、水、0.1 mol/L 塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 5 : 1→1 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を9.15 g(85%)得た。
mL)に、炭酸ナトリウム(6.90 g, 65.1 mmol)の水溶液(20 mL)を加えた後、氷冷下、ベンジルオキシカルボニルクロリド(9.36 g,
52.1 mmol)を加え、1時間攪拌し、更に室温下7時間撹拌した
。溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えた後、水、0.1 mol/L 塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 5 : 1→1 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を9.15 g(85%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (1H, qd,
J = 12.2, 3.1 Hz), 1.33 (1H, qt, J = 11.6, 3.7 Hz), 1.45-1.55 (1H, m),
1.59-1.64 (1H, m), 1.64-1.69 (1H, m), 2.42-2.65 (1H, m), 2.70-2.86 (1H, m),
3.16-3.22 (1H, m), 3.27-3.31 (1H, m), 3.86-3.93 (1H, m), 4.04 (1H, dd, J =
12.8, 2.4 Hz), 4.55 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.03-5.10 (2H,m), 7.29-7.39 (5H, m).
J = 12.2, 3.1 Hz), 1.33 (1H, qt, J = 11.6, 3.7 Hz), 1.45-1.55 (1H, m),
1.59-1.64 (1H, m), 1.64-1.69 (1H, m), 2.42-2.65 (1H, m), 2.70-2.86 (1H, m),
3.16-3.22 (1H, m), 3.27-3.31 (1H, m), 3.86-3.93 (1H, m), 4.04 (1H, dd, J =
12.8, 2.4 Hz), 4.55 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.03-5.10 (2H,m), 7.29-7.39 (5H, m).
工程 A2) 1-(ベンジルオキシカルボニル)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピペリジン
1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-イルメタノール (9.15 g,
36.7 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(40 mL)に、イミダゾール(3.00 g, 44.0 mmol)及びtert-ブチルジメチルシリルクロリド(6.63
g, 44.0 mmol)を加えた後、室温下6時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 20 : 1→5 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を13.2 g(99%)得た。
36.7 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(40 mL)に、イミダゾール(3.00 g, 44.0 mmol)及びtert-ブチルジメチルシリルクロリド(6.63
g, 44.0 mmol)を加えた後、室温下6時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 20 : 1→5 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を13.2 g(99%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.02 (6H, s),
0.88 (9H, s), 1.11-1.25 (1H, m), 1.40-1.53 (1H, m), 1.61-1.71 (2H, m),
1.72-1.80 (1H, m), 2.54-2.66 (1H, m), 2.79 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz),
3.34-3.51 (2H, m), 3.99-4.09 (1H, m), 4.12-4.19 (1H, m), 5.12 (2H, s),
7.29-7.39 (5H, m).
0.88 (9H, s), 1.11-1.25 (1H, m), 1.40-1.53 (1H, m), 1.61-1.71 (2H, m),
1.72-1.80 (1H, m), 2.54-2.66 (1H, m), 2.79 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz),
3.34-3.51 (2H, m), 3.99-4.09 (1H, m), 4.12-4.19 (1H, m), 5.12 (2H, s),
7.29-7.39 (5H, m).
工程 A3) 3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピペリジン
1-(ベンジルオキシカルボニル)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピペリジン(13.2
g, 36.3 mmol)のメタノール溶液(130 mL)に、10% パラジウム活性炭(1.32 g)を加えた後、水素雰囲気下、室温下1時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を留去し無色油状物の表題化合物を7.96
g(96%)得た。
g, 36.3 mmol)のメタノール溶液(130 mL)に、10% パラジウム活性炭(1.32 g)を加えた後、水素雰囲気下、室温下1時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を留去し無色油状物の表題化合物を7.96
g(96%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.03 (6H, s),
0.89 (9H, s), 1.07 (1H, qd, J = 12.2, 3.7 Hz), 1.44 (1H, qt, J = 12.2, 3.7 Hz),
1.59-1.69 (2H, m), 1.73-1.78 (2H, m), 2.30 (1H, dd, J = 12.2, 10.4 Hz), 2.53 (1H,
td, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.00 (1H, dt, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.11-3.15 (1H, m), 3.39
(1H, dd, J = 9.8, 7.3 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz).
0.89 (9H, s), 1.07 (1H, qd, J = 12.2, 3.7 Hz), 1.44 (1H, qt, J = 12.2, 3.7 Hz),
1.59-1.69 (2H, m), 1.73-1.78 (2H, m), 2.30 (1H, dd, J = 12.2, 10.4 Hz), 2.53 (1H,
td, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.00 (1H, dt, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.11-3.15 (1H, m), 3.39
(1H, dd, J = 9.8, 7.3 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz).
＜参考例８＞
1-(tert-ブトキシカルボニル)ニペコチン酸
1-(tert-ブトキシカルボニル)ニペコチン酸
ニペコチン酸（6.46 g, 50.0 mmol）の飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20
mL)に、ニ炭酸ジtert.ブチル（10.9 g, 50.0 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液を加え、室温で18時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をヘキサンで洗浄し、乾燥させることで、無色固体の表題化合物を5.30
g (46%)得た。
mL)に、ニ炭酸ジtert.ブチル（10.9 g, 50.0 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液を加え、室温で18時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をヘキサンで洗浄し、乾燥させることで、無色固体の表題化合物を5.30
g (46%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25- 1.35
(1H, m), 1.39 (9H, s), 1.45-1.55 (1H, m), 1.55-1.65 (1H, m), 1.87-1.93 (1H, m),
2.27-2.32 (1H, m), 2.82 (1H, dt, J =13.4, 3.0 Hz), 2.90-3.15 (1H, m), 3.60-3.75
(1H, m), 3.77-4.10 (1H, m), 12.37 (1H, brs).
FAB+(m/z): 230(M+H).
(1H, m), 1.39 (9H, s), 1.45-1.55 (1H, m), 1.55-1.65 (1H, m), 1.87-1.93 (1H, m),
2.27-2.32 (1H, m), 2.82 (1H, dt, J =13.4, 3.0 Hz), 2.90-3.15 (1H, m), 3.60-3.75
(1H, m), 3.77-4.10 (1H, m), 12.37 (1H, brs).
FAB+(m/z): 230(M+H).
＜参考例9＞
ニペコチン酸ベンジル
ニペコチン酸ベンジル
工程 B1) 1-(tert-ブトキシカルボニル)ニペコチン酸ベンジル
1-(tert-ブトキシカルボニル)ニペコチン酸(5.30 g, 23.1
mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)溶液に、ベンジルブロマイド(4.34 g, 25.4 mmol)、炭酸カリウム(4.80 g, 34.7
mmol)を加えて、室温で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで淡黄色オイルの表題化合物を7.11
g（96 %）得た。
mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)溶液に、ベンジルブロマイド(4.34 g, 25.4 mmol)、炭酸カリウム(4.80 g, 34.7
mmol)を加えて、室温で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで淡黄色オイルの表題化合物を7.11
g（96 %）得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30- 1.50
(2H, m), 1.38 (9H, s), 1.53-1.64 (2H, m), 1.90-1.93 (1H, m), 2.80-2.90 (2H, m),
3.55-3.70 (1H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 5.10 (2H, s), 7.31-7.39 (5H, m).
(2H, m), 1.38 (9H, s), 1.53-1.64 (2H, m), 1.90-1.93 (1H, m), 2.80-2.90 (2H, m),
3.55-3.70 (1H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 5.10 (2H, s), 7.31-7.39 (5H, m).
工程 B2) ニペコチン酸ベンジル
1-(tert-ブトキシカルボニル)ニペコチン酸ベンジル(7.11
g, 22.3 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(43 mL, 558 mmol)を加え、3時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、1
mol/L水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで黄色オイルの表題化合物を5.97
g（定量）得た。
g, 22.3 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(43 mL, 558 mmol)を加え、3時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、1
mol/L水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで黄色オイルの表題化合物を5.97
g（定量）得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45- 1.70
(3H, m), 1.92-1.96 (1H, m), 2.59-2.69 (2H, m), 2.81 (1H, t, J = 9.8 Hz),
2.94-3.02 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J = 12.6, 3.3 Hz), 5.10 (2H, d, J = 3.1 Hz),
7.27-7.38 (5H, m).
EI+ (m/z): 219(M+).
(3H, m), 1.92-1.96 (1H, m), 2.59-2.69 (2H, m), 2.81 (1H, t, J = 9.8 Hz),
2.94-3.02 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J = 12.6, 3.3 Hz), 5.10 (2H, d, J = 3.1 Hz),
7.27-7.38 (5H, m).
EI+ (m/z): 219(M+).
＜参考例10＞
1-トリフルオロアセチル-3-ヒドロキシピペリジン
1-トリフルオロアセチル-3-ヒドロキシピペリジン
3-ヒドロキシピペリジン(1.01 g, 10.0 mmol)のエタノール溶液(10
mL)に、トリフルオロ酢酸エチル(1.31 mL, 11.0 mmol)およびトリエチルアミン(1.68 mL, 12.0 mmol)を加えた後、室温下で8時間攪拌した。反応液を濃縮後、水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1→2 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を1.68 g(85%)得た。
mL)に、トリフルオロ酢酸エチル(1.31 mL, 11.0 mmol)およびトリエチルアミン(1.68 mL, 12.0 mmol)を加えた後、室温下で8時間攪拌した。反応液を濃縮後、水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1→2 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を1.68 g(85%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53-1.72 (2H,
m), 1.82-2.04 (3H, m), 3.25-3.37 (1H, m), 3.40-3.48 (1H, m), 3.57-3.62 (1H, m),
3.78-3.92 (2H, m).
FAB+(m/z): 198(M+H).
m), 1.82-2.04 (3H, m), 3.25-3.37 (1H, m), 3.40-3.48 (1H, m), 3.57-3.62 (1H, m),
3.78-3.92 (2H, m).
FAB+(m/z): 198(M+H).
＜参考例11＞
1-トリフルオロアセチルピペリジン-3-イルメタノール
1-トリフルオロアセチルピペリジン-3-イルメタノール
3-ピペリジンメタノール(1.15 g, 10.0 mmol) を用いて参考例10と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を1.91
g(90%)得た。
FAB+(m/z): 212(M+H).
g(90%)得た。
FAB+(m/z): 212(M+H).
＜参考例12＞
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(ヨードメチル)ピペリジン
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(ヨードメチル)ピペリジン
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルメタノール(2.00
g, 9.29 mmol)のベンゼン溶液(50 mL)に、イミダゾール(1.58 g, 23.2 mmol)、トリフェニルホスフィン(6.09 g, 23.2
mmol)及びヨウ素(4.72 g, 18.6 mmol)を加えた後、室温で3時間撹拌した。反
応液をセライト濾過した後、溶媒を留去し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 20 : 1→5 : 1)で精製し、淡黄色油状物の表題化合物を2.91 g(96%)得た。
g, 9.29 mmol)のベンゼン溶液(50 mL)に、イミダゾール(1.58 g, 23.2 mmol)、トリフェニルホスフィン(6.09 g, 23.2
mmol)及びヨウ素(4.72 g, 18.6 mmol)を加えた後、室温で3時間撹拌した。反
応液をセライト濾過した後、溶媒を留去し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 20 : 1→5 : 1)で精製し、淡黄色油状物の表題化合物を2.91 g(96%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.28 (1H,
m), 1.40-1.52 (10H, m), 1.61-1.68 (2H,m), 1.91-1.95 (1H, m), 2.54-2.69 (1H, m),
2.79-2.84 (1H, m), 3.08 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.84 (1H, td, J = 13.4, 3.7 Hz),
3.97-4.13 (1H, m).
FAB+(m/z): 326(M+H).
m), 1.40-1.52 (10H, m), 1.61-1.68 (2H,m), 1.91-1.95 (1H, m), 2.54-2.69 (1H, m),
2.79-2.84 (1H, m), 3.08 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.84 (1H, td, J = 13.4, 3.7 Hz),
3.97-4.13 (1H, m).
FAB+(m/z): 326(M+H).
＜参考例13＞
1-ベンジルオキシカルボニル-3-ホルミルピペリジン
1-ベンジルオキシカルボニル-3-ホルミルピペリジン
1-ベンジルオキシカルボニル-3-ピペリジルメタノール(2.00 g, 8.02
mmol)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(12.5 mg, 0.0802 mmol)のジクロロメタン溶液(20 mL)に、臭化カリウム(983
mg, 8.26 mmol)の水溶液(2 mL)を加えた後、氷冷下、5分間撹拌した。これに、0.35 mol/L 次亜塩素酸ナトリウム水溶液(25.2 mL,
8.82 mmol)及び炭酸水素ナトリウム(1.96 g, 23.3 mmol)を加えた後、10分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→2 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を1.78 g(90%)得た。
mmol)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(12.5 mg, 0.0802 mmol)のジクロロメタン溶液(20 mL)に、臭化カリウム(983
mg, 8.26 mmol)の水溶液(2 mL)を加えた後、氷冷下、5分間撹拌した。これに、0.35 mol/L 次亜塩素酸ナトリウム水溶液(25.2 mL,
8.82 mmol)及び炭酸水素ナトリウム(1.96 g, 23.3 mmol)を加えた後、10分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→2 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を1.78 g(90%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.47
(1H, m), 1.52-1.65 (2H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 3.10-3.16 (1H, m), 3.27-3.33
(2H, m), 3.51-3.62 (1H, m), 3.83 (1H, dd, J =13.4, 3.7 Hz), 5.07 (2H, m),
7.30-7.40 (5H, m), 9.59 (1H, s).
FAB+(M/Z): 248(M+H).
(1H, m), 1.52-1.65 (2H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 3.10-3.16 (1H, m), 3.27-3.33
(2H, m), 3.51-3.62 (1H, m), 3.83 (1H, dd, J =13.4, 3.7 Hz), 5.07 (2H, m),
7.30-7.40 (5H, m), 9.59 (1H, s).
FAB+(M/Z): 248(M+H).
＜参考例14＞
4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-イルメタノール
4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-イルメタノール
(4-ベンジルモルホリン-2-イル)メタノール(1.00 g,
4.82 mmol)のメタノール溶液(50 mL)に、ギ酸アンモニウム(3.04g, 48.2 mmol)及び10％ パラジウム活性炭(500 mg)を加えた後、室温下、4時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を留去し、得られた残渣のアセトニトリル溶液(20
mL)に、氷冷下、二炭酸ジtert-ブチル(1.58 g, 7.23 mmol)及びトリエチルアミン(1.35 mL, 9.64 mmol)を加えた後、室温下、3時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 5 : 1→1 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を907 mg(87%)得た。
4.82 mmol)のメタノール溶液(50 mL)に、ギ酸アンモニウム(3.04g, 48.2 mmol)及び10％ パラジウム活性炭(500 mg)を加えた後、室温下、4時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を留去し、得られた残渣のアセトニトリル溶液(20
mL)に、氷冷下、二炭酸ジtert-ブチル(1.58 g, 7.23 mmol)及びトリエチルアミン(1.35 mL, 9.64 mmol)を加えた後、室温下、3時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 5 : 1→1 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を907 mg(87%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s),
2.47-2.66 (1H, m), 2.73-2.92 (1H, m),3.25-3.45 (4H, m), 3.70 (1H, d, J = 13.4
Hz), 3.79 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.85 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.77 (1H, t, J
= 5.5 Hz).
2.47-2.66 (1H, m), 2.73-2.92 (1H, m),3.25-3.45 (4H, m), 3.70 (1H, d, J = 13.4
Hz), 3.79 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.85 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.77 (1H, t, J
= 5.5 Hz).
＜参考例15＞
4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2イルメチルアミン
4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2イルメチルアミン
工程 C1) N-[[4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-イル]メチル]フタルイミド
4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-イルメタノール(340
mg, 1.56 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3 mL)にトリフェニルホスフィン(506 mg, 1.87 mmol)及びフタルイミド(275 mg,
1.87 mmol)を加え、室温下、5分間攪拌した。これに40% アゾジカルボン酸ジエチル-トルエン溶液(1.06 mL, 2.34 mmol)を加え、室温下、4時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、市水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→3 : 1）で精製し、無色粉末の表題化合物を524 mg(97%)得た。
mg, 1.56 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3 mL)にトリフェニルホスフィン(506 mg, 1.87 mmol)及びフタルイミド(275 mg,
1.87 mmol)を加え、室温下、5分間攪拌した。これに40% アゾジカルボン酸ジエチル-トルエン溶液(1.06 mL, 2.34 mmol)を加え、室温下、4時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、市水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→3 : 1）で精製し、無色粉末の表題化合物を524 mg(97%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s),
2.70-2.84 (1H, m), 2.93-3.05 (1H, m), 3.45 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.67
(1H, dd, J = 13.4, 4.9 Hz), 3.72-3.79 (2H, m), 3.86-4.04 (3H, m), 7.72-7.74
(2H, m), 7.86-7.88 (2H, m).
2.70-2.84 (1H, m), 2.93-3.05 (1H, m), 3.45 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.67
(1H, dd, J = 13.4, 4.9 Hz), 3.72-3.79 (2H, m), 3.86-4.04 (3H, m), 7.72-7.74
(2H, m), 7.86-7.88 (2H, m).
工程 C2) 4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2イルメチルアミン
N-[[4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-イル]メチル]フタルイミド(524
mg, 1.51 mmol)のメタノール懸濁液(15 mL)にヒドラジン一水和物(0.146 mL, 3.02 mmol)を加え、加熱還流下、4時間攪拌した。反応液を冷却後、析出物を濾去し、溶媒を留去した。残渣に1
mol/L 水酸化カリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を風乾し、無色油状物の表題化合物を272
mg(83%)得た。
mg, 1.51 mmol)のメタノール懸濁液(15 mL)にヒドラジン一水和物(0.146 mL, 3.02 mmol)を加え、加熱還流下、4時間攪拌した。反応液を冷却後、析出物を濾去し、溶媒を留去した。残渣に1
mol/L 水酸化カリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を風乾し、無色油状物の表題化合物を272
mg(83%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s),
2.10 (2H, brs), 2.64 (1H, m), 2.71-2.81(2H, m), 2.93 (1H, m), 3.35-3.41 (1H,
m), 3.53 (1H, td, J = 11.6, J = 2.4 Hz), 3.75-4.00 (3H, m).
2.10 (2H, brs), 2.64 (1H, m), 2.71-2.81(2H, m), 2.93 (1H, m), 3.35-3.41 (1H,
m), 3.53 (1H, td, J = 11.6, J = 2.4 Hz), 3.75-4.00 (3H, m).
＜参考例16＞
4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボン酸
4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボン酸
工程 D1) 4-ベンジルモルホリン-2-カルボン酸メチル
4-ベンジルモルホリン-2-カルボン酸塩酸塩(1.00 g, 3.88
mmol)の10(w/w)% 塩酸-メタノール溶液(20 mL)を、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、無色油状物の表題化合物を730
mg(80%)得た。
mmol)の10(w/w)% 塩酸-メタノール溶液(20 mL)を、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、無色油状物の表題化合物を730
mg(80%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (2H, m),
2.47-2.54 (1H, m), 2.68 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.45-3.53 (2H, m),
3.53-3.59 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.85-3.90 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 7.3, 3.1
Hz), 7.24-7.35 (5H, m).
2.47-2.54 (1H, m), 2.68 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.45-3.53 (2H, m),
3.53-3.59 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.85-3.90 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 7.3, 3.1
Hz), 7.24-7.35 (5H, m).
工程 D2) 4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボン酸メチル
4-ベンジルモルホリン-2-カルボン酸メチル (355 mg,
1.51 mmol)のメタノール溶液(10 mL)に、ぎ酸アンモニウム(381 mg, 6.04 mmol)及び10％ パラジウム活性炭(180 mg)を加えた後、室温下、1時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を留去し、得られた残渣のアセトニトリル懸濁液(10
mL)に、氷冷下、二炭酸ジt-ブチル(395 mg, 1.81 mmol)及びトリエチルアミン(0.253 mL, 1.81 mmol)を加えた後、室温下、2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、5%
クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 10
: 1→2 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を251mg(68%)得た。
1.51 mmol)のメタノール溶液(10 mL)に、ぎ酸アンモニウム(381 mg, 6.04 mmol)及び10％ パラジウム活性炭(180 mg)を加えた後、室温下、1時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を留去し、得られた残渣のアセトニトリル懸濁液(10
mL)に、氷冷下、二炭酸ジt-ブチル(395 mg, 1.81 mmol)及びトリエチルアミン(0.253 mL, 1.81 mmol)を加えた後、室温下、2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、5%
クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 10
: 1→2 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を251mg(68%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s),
3.06-3.13 (1H, m), 3.29-3.38 (1H, m),3.46-3.55 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.74-3.86
(2H, m), 4.19 (1H, dd, J = 8.6, 3.7 Hz).
3.06-3.13 (1H, m), 3.29-3.38 (1H, m),3.46-3.55 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.74-3.86
(2H, m), 4.19 (1H, dd, J = 8.6, 3.7 Hz).
工程 D3) 4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボン酸
4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボン酸メチル (251
mg, 1.02 mmol)のメタノール溶液(15 mL)に1 mol/L 水酸化カリウム水溶液(3 mL)を加え、室温下、8時間攪拌した。反応液に水を加えた後、5%
クエン酸水溶液を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出後
、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、無色粉末の表題化合物を219 mg(93%)得た。
mg, 1.02 mmol)のメタノール溶液(15 mL)に1 mol/L 水酸化カリウム水溶液(3 mL)を加え、室温下、8時間攪拌した。反応液に水を加えた後、5%
クエン酸水溶液を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出後
、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、無色粉末の表題化合物を219 mg(93%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s),
2.70 (1H, dd, J = 41.6, 15.3 Hz), 3.03-3.09 (1H, m), 3.43-3.54 (2H, m), 3.78
(1H, m), 3.85 (1H, dt, J = 11.6, 3.7 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 8.6, 3.7 Hz), 12.73
(1H, brs).
2.70 (1H, dd, J = 41.6, 15.3 Hz), 3.03-3.09 (1H, m), 3.43-3.54 (2H, m), 3.78
(1H, m), 3.85 (1H, dt, J = 11.6, 3.7 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 8.6, 3.7 Hz), 12.73
(1H, brs).
＜実施例１＞
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程 1a) N-[(1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルメチル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸（507
mg, 2.00 mmol）、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルメチルアミン（429 mg, 2.00 mmol）、1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（368
mg, 2.40 mmol）をN, N-ジメチルホルムアミド（10mL）に溶解し、氷冷下、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩（460
mg, 2.40 mmol）及びN-メチルモルホリン（0.528 mL, 4.80 mmol）を加えた。室温で４時間攪拌した後、反応液に5% クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 10 : 1→2 : 1）で精製し、無色アモルファスの表題化合物を851 mg(95%)得た。
mg, 2.00 mmol）、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルメチルアミン（429 mg, 2.00 mmol）、1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（368
mg, 2.40 mmol）をN, N-ジメチルホルムアミド（10mL）に溶解し、氷冷下、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩（460
mg, 2.40 mmol）及びN-メチルモルホリン（0.528 mL, 4.80 mmol）を加えた。室温で４時間攪拌した後、反応液に5% クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 10 : 1→2 : 1）で精製し、無色アモルファスの表題化合物を851 mg(95%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.42-1.51 (11H,
m), 1.60-1.72 (1H, m), 1.78-1.96 (2H, m), 2.75 (3H, s), 3.05-3.86 (6H, m), 6.59
(1H, brs), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).
m), 1.60-1.72 (1H, m), 1.78-1.96 (2H, m), 2.75 (3H, s), 3.05-3.86 (6H, m), 6.59
(1H, brs), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).
工程1b) N-(ピペリジン-3-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド
N-[[(1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]メチル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（2.78
g, 6.18 mmol）をメタノール（30 mL）に溶解し、氷冷攪拌下、5.7 mol/L 塩化水素-メタノール溶液（50 mL）を加えた。氷冷で10分間攪拌後、室温で3時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に水を加え、１mol/L水酸化ナトリウム水溶液で中和した。塩化ナトリウムを飽和させた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、無色粉末の表題化合物を2.09
mg（97%）得た。
g, 6.18 mmol）をメタノール（30 mL）に溶解し、氷冷攪拌下、5.7 mol/L 塩化水素-メタノール溶液（50 mL）を加えた。氷冷で10分間攪拌後、室温で3時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に水を加え、１mol/L水酸化ナトリウム水溶液で中和した。塩化ナトリウムを飽和させた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、無色粉末の表題化合物を2.09
mg（97%）得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00-1.10
(1H, m), 1.26-1.37 (1H, m), 1.53-1.74 (3H, m), 2.18 (1H, dd, J = 9.8, 11.6 Hz),
2.40 (1H, dt, J = 2.4, 11.6 Hz), 2.59 (3H, s), 2.77-2.83 (1H, m), 2.91 (1H, dd,
J = 2.4, 11.6 Hz), 3.68 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87
(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.30 (1H, t, J = 5.5 Hz).
(1H, m), 1.26-1.37 (1H, m), 1.53-1.74 (3H, m), 2.18 (1H, dd, J = 9.8, 11.6 Hz),
2.40 (1H, dt, J = 2.4, 11.6 Hz), 2.59 (3H, s), 2.77-2.83 (1H, m), 2.91 (1H, dd,
J = 2.4, 11.6 Hz), 3.68 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87
(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.30 (1H, t, J = 5.5 Hz).
工程1c) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
N-(ピペリジン-3-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（105mg,
0.300 mmol）、2-フルオロ安息香酸メチル（0.0382 mL, 0.300 mmol）をジメチルスルホキシド（5 mL）に溶解し、炭酸カリウム（82.9
mg, 0.600 mmol）を加え、130℃加熱下、6時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→2 : 1）で精製し、無色油状物の表題化合物を29.5 mg(20%)得た。
0.300 mmol）、2-フルオロ安息香酸メチル（0.0382 mL, 0.300 mmol）をジメチルスルホキシド（5 mL）に溶解し、炭酸カリウム（82.9
mg, 0.600 mmol）を加え、130℃加熱下、6時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→2 : 1）で精製し、無色油状物の表題化合物を29.5 mg(20%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.90 (3H,
m), 2.08-2.19 (1H, m), 2.28-2.38 (1H, m), 2.73-2.79 (4H, m), 2.83-2.88 (1H, m),
3.09-3.24 (2H, m), 3.42-3.54 (2H, m), 3.85 (3H, s), 6.37-6.44 (1H, m), 7.02
(1H, t, J = 8.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38-7.44 (3H, m), 7.72 (1H, dd,
J = 1.8, 7.9 Hz), 7.86 (2H, d, J =8.6 Hz).
m), 2.08-2.19 (1H, m), 2.28-2.38 (1H, m), 2.73-2.79 (4H, m), 2.83-2.88 (1H, m),
3.09-3.24 (2H, m), 3.42-3.54 (2H, m), 3.85 (3H, s), 6.37-6.44 (1H, m), 7.02
(1H, t, J = 8.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38-7.44 (3H, m), 7.72 (1H, dd,
J = 1.8, 7.9 Hz), 7.86 (2H, d, J =8.6 Hz).
＜実施例２＞
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
N-(ピペリジン-3-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（172mg,
0.492 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（177 mg, 0.984 mmol）、モレキュラーシーブス4Å（400 mg）をジクロロメタン（10
mL）に懸濁させ、酢酸銅（II）（188 mg, 0.984 mmol）及びトリエチルアミン（0.344 mL, 2.46 mmol）を加えた後、室温で8時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 20 : 1→2 : 1）で精製、無色粉末の表題化合物を88.2 mg(37%)得た。
0.492 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（177 mg, 0.984 mmol）、モレキュラーシーブス4Å（400 mg）をジクロロメタン（10
mL）に懸濁させ、酢酸銅（II）（188 mg, 0.984 mmol）及びトリエチルアミン（0.344 mL, 2.46 mmol）を加えた後、室温で8時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 20 : 1→2 : 1）で精製、無色粉末の表題化合物を88.2 mg(37%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.23
(1H, m), 1.52-1.61 (1H, m), 1.75-1.82 (2H, m), 1.85-1.94 (1H, m), 2.53-2.58
(1H, m), 2.62 (3H, s), 2.72-2.79 (1H, m), 3.19-3.27 (1H, m), 3.30-3.38 (1H, m),
3.60-3.69 (2H, m), 3.81 (3H, s), 7.19-7.24 (1H, m), 7.33-7.35 (2H, m), 7.46
(1H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.97 (2H, d, J =8.6 Hz), 8.45 (1H, t, J =
5.5 Hz).
(1H, m), 1.52-1.61 (1H, m), 1.75-1.82 (2H, m), 1.85-1.94 (1H, m), 2.53-2.58
(1H, m), 2.62 (3H, s), 2.72-2.79 (1H, m), 3.19-3.27 (1H, m), 3.30-3.38 (1H, m),
3.60-3.69 (2H, m), 3.81 (3H, s), 7.19-7.24 (1H, m), 7.33-7.35 (2H, m), 7.46
(1H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.97 (2H, d, J =8.6 Hz), 8.45 (1H, t, J =
5.5 Hz).
＜実施例３＞
2-[3-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
2-[3-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程 3a) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]ピペリジン-3-カルボキサミド
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イルメチルアミン（477
mg, 2.00 mmol）、1-tert-ブトキシカルボニルニペコチン酸（459 mg, 2.00 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（368
mg, 2.40 mmol）をN, N-ジメチルホルムアミド（10mL）に溶解し、氷冷下、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩（460
mg, 2.40 mmol）及びN-メチルモルホリン（0.484 mL, 4.40 mmol）を加え、室温で6時間攪拌した。反応液に5% クエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 5 : 1→1 : 1）で精製し、無色粉末の表題化合物を916 mg(100%)得た。
mg, 2.00 mmol）、1-tert-ブトキシカルボニルニペコチン酸（459 mg, 2.00 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（368
mg, 2.40 mmol）をN, N-ジメチルホルムアミド（10mL）に溶解し、氷冷下、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩（460
mg, 2.40 mmol）及びN-メチルモルホリン（0.484 mL, 4.40 mmol）を加え、室温で6時間攪拌した。反応液に5% クエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 5 : 1→1 : 1）で精製し、無色粉末の表題化合物を916 mg(100%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36-1.51 (10H,
m), 1.56-1.62 (1H, m), 1.67-1.85 (1H,m), 2.28-2.40 (1H, m), 2.45 (3H, s),
2.93-3.95 (5H, m), 4.56-4.60 (2H, m), 7.38(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.81 (2H, d, J =
8.6 Hz).
m), 1.56-1.62 (1H, m), 1.67-1.85 (1H,m), 2.28-2.40 (1H, m), 2.45 (3H, s),
2.93-3.95 (5H, m), 4.56-4.60 (2H, m), 7.38(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.81 (2H, d, J =
8.6 Hz).
工程 3b) N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]ピペリジン-3-カルボキサミド 塩酸塩
1-tert-ブトキシカルボニル-N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]ピペリジン-3-カルボキサミド（916
mg, 2.04 mmol）を10% 塩化水素-メタノール溶液（20 mL）に溶解し、室温下で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を風乾したところ無色アモルファス物質の表題化合物を769
mg(98%)得た。
mg, 2.04 mmol）を10% 塩化水素-メタノール溶液（20 mL）に溶解し、室温下で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を風乾したところ無色アモルファス物質の表題化合物を769
mg(98%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.59
(1H, m), 1.64-1.80 (2H, m), 1.88-1.93 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.68-2.75 (1H, m),
2.78-2.86 (1H, m), 2.88-2.97 (1H, m), 4.35-4.47 (2H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.93 (1H, t,J = 5.5 Hz), 8.96-9.09 (1H, m),
9.15-9.35 (1H, m).
(1H, m), 1.64-1.80 (2H, m), 1.88-1.93 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.68-2.75 (1H, m),
2.78-2.86 (1H, m), 2.88-2.97 (1H, m), 4.35-4.47 (2H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.93 (1H, t,J = 5.5 Hz), 8.96-9.09 (1H, m),
9.15-9.35 (1H, m).
工程 3c) 2-[3-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]ピペリジン-3-カルボキサミド 塩酸塩（198mg,
0.513 mmol）、2-フルオロ安息香酸メチル（0.0653 mL, 0.513 mmol）をジメチルスルホキシド（5 mL）に溶解し、炭酸カリウム（142
mg, 1.03 mmol）を加え、160℃加熱下、6時間攪拌した。冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 5 : 1→1 : 1）で精製し、無色油状物質の表題化合物を9.80 mg(4%)得た。
0.513 mmol）、2-フルオロ安息香酸メチル（0.0653 mL, 0.513 mmol）をジメチルスルホキシド（5 mL）に溶解し、炭酸カリウム（142
mg, 1.03 mmol）を加え、160℃加熱下、6時間攪拌した。冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 5 : 1→1 : 1）で精製し、無色油状物質の表題化合物を9.80 mg(4%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63-1.69 (1H,
m), 1.93-2.17 (2H, m), 2.29-2.36 (1H, m), 2.44-2.45 (3H, m), 2.55-2.65 (1H, m),
2.73-2.80 (1H, m), 3.09-3.12 (2H, m), 3.34-3.37 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.59
(2H, d, J = 5.5 Hz), 7.08-7.12 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.50
(1H, m), 7.75-7.82(4H, m).
m), 1.93-2.17 (2H, m), 2.29-2.36 (1H, m), 2.44-2.45 (3H, m), 2.55-2.65 (1H, m),
2.73-2.80 (1H, m), 3.09-3.12 (2H, m), 3.34-3.37 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.59
(2H, d, J = 5.5 Hz), 7.08-7.12 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.50
(1H, m), 7.75-7.82(4H, m).
＜実施例４＞
3-[3-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[3-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]ピペリジン-3-カルボキサミド 塩酸塩（123
mg, 0.318 mmol）をジエチルエーテルに懸濁させた後、0.1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン（10
mL）に溶解し、3−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（114 mg, 0.636 mmol）、モレキュラーシーブス4Å（300 mg）、酢酸銅（II）（122
mg, 0.636 mmol）及びトリエチルアミン（0.222 mL, 1.59 mmol）を加え、室温で16時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 2 : 1→0 : 1）で精製し、無色粉末の表題化合物を20.1 mg(13%)得た。
mg, 0.318 mmol）をジエチルエーテルに懸濁させた後、0.1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン（10
mL）に溶解し、3−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（114 mg, 0.636 mmol）、モレキュラーシーブス4Å（300 mg）、酢酸銅（II）（122
mg, 0.636 mmol）及びトリエチルアミン（0.222 mL, 1.59 mmol）を加え、室温で16時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 2 : 1→0 : 1）で精製し、無色粉末の表題化合物を20.1 mg(13%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.68-1.97 (4H,
m), 2.43 (3H, s), 2.59-2.65 (1H, m), 3.14-3.24 (2H, m), 3.32-3.41 (2H, m), 3.88
(3H, s), 4.55-4.65 (2H, m), 6.96-6.99 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz),
7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.63-7.64 (1H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.6 Hz).
m), 2.43 (3H, s), 2.59-2.65 (1H, m), 3.14-3.24 (2H, m), 3.32-3.41 (2H, m), 3.88
(3H, s), 4.55-4.65 (2H, m), 6.96-6.99 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz),
7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.63-7.64 (1H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.6 Hz).
＜実施例５＞
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程 5a) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルメタノール（215
mg, 1.00 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し、氷冷下、60% 水素化ナトリウム 油性（44.0 mg, 1.10 mmol）を加え、20分間攪拌した。これに5-クロロメチル-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール（258
mg, 1.00 mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液、ヨウ化ナトリウム（15.0 mg, 0.100 mmol）を加えた。氷冷で2時間攪拌後、室温で6時間攪拌した。
反応液に酢酸エチルを加えた後、5% クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 20 : 1→5 : 1）で精製し、無色油状物の表題化合物を258 mg(59%)得た。
mg, 1.00 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し、氷冷下、60% 水素化ナトリウム 油性（44.0 mg, 1.10 mmol）を加え、20分間攪拌した。これに5-クロロメチル-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール（258
mg, 1.00 mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液、ヨウ化ナトリウム（15.0 mg, 0.100 mmol）を加えた。氷冷で2時間攪拌後、室温で6時間攪拌した。
反応液に酢酸エチルを加えた後、5% クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 20 : 1→5 : 1）で精製し、無色油状物の表題化合物を258 mg(59%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.29 (1H,
m), 1.40-1.49 (10H, m), 1.60- 1.67(1H,m), 1.74-1.86 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.64
(1H, m), 2.77-2.84 (1H, m), 3.32-3.39(2H, m), 3.87-3.90 (1H, m), 4.01 (1H, m),
4.62 (2H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz).
m), 1.40-1.49 (10H, m), 1.60- 1.67(1H,m), 1.74-1.86 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.64
(1H, m), 2.77-2.84 (1H, m), 3.32-3.39(2H, m), 3.87-3.90 (1H, m), 4.01 (1H, m),
4.62 (2H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz).
工程 5b) 3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン（258
mg, 0.590 mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を169 mg(85%)得た。
mg, 0.590 mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を169 mg(85%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.18 (1H,
m), 1.40-1.51 (1H, m), 1.62-1.69 (1H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.35 (1H, dd, J =
9.8, 12.2 Hz), 2.44 (3H, s), 2.55 (1H, dt, J = 3.1, J = 11.6 Hz), 2.97-3.02
(1H, m), 3.12-3.16 (1H, m), 3.30-3.36 (2H, m), 4.62 (2H, s), 7.39 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz).
m), 1.40-1.51 (1H, m), 1.62-1.69 (1H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.35 (1H, dd, J =
9.8, 12.2 Hz), 2.44 (3H, s), 2.55 (1H, dt, J = 3.1, J = 11.6 Hz), 2.97-3.02
(1H, m), 3.12-3.16 (1H, m), 3.30-3.36 (2H, m), 4.62 (2H, s), 7.39 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz).
工程 5c) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド
3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン（106
mg, 0.315 mmol）、2−フルオロベンズアルデヒド（0.0329 mL, 0.315 mmol）を用いて実施例1の工程 1cと同様に処理し、無色油状物質の表題化合物を45.2
mg (32%)得た。
mg, 0.315 mmol）、2−フルオロベンズアルデヒド（0.0329 mL, 0.315 mmol）を用いて実施例1の工程 1cと同様に処理し、無色油状物質の表題化合物を45.2
mg (32%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.28(1H,
m), 1.73-1.87(3H, m), 2.11-2.21 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.68-2.73(1H, m),
2.82-2.89 (1H, m), 3.19-3.21 (1H, m), 3.33-3.37 (1H, m), 3.41-3.48 (2H, m),
4.63 (2H, m), 7.06-7.11 (2H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47-7.51 (1H, m),
7.77-7.84 (3H, m), 10.29 (1H, s).
m), 1.73-1.87(3H, m), 2.11-2.21 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.68-2.73(1H, m),
2.82-2.89 (1H, m), 3.19-3.21 (1H, m), 3.33-3.37 (1H, m), 3.41-3.48 (2H, m),
4.63 (2H, m), 7.06-7.11 (2H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47-7.51 (1H, m),
7.77-7.84 (3H, m), 10.29 (1H, s).
工程 5d) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド（45.2
mg, 0.102 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解し、シアン化ナトリウム（25.8 mg, 0.510 mmol）及び二酸化マンガン（88.7
mg, 1.02 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスNH-DM2035（商品名、富士シリシア化学株式会社製）,
ヘキサン : 酢酸エチル= 50 : 1→10 : 1）で精製したところ無色油状物の表題化合物を27.9 mg (58%)得た。
mg, 0.102 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解し、シアン化ナトリウム（25.8 mg, 0.510 mmol）及び二酸化マンガン（88.7
mg, 1.02 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスNH-DM2035（商品名、富士シリシア化学株式会社製）,
ヘキサン : 酢酸エチル= 50 : 1→10 : 1）で精製したところ無色油状物の表題化合物を27.9 mg (58%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13-1.23 (1H,
m), 1.69-1.82 (3H, m), 2.08-2.19 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.55 (1H, dd, J = 9.8,
11.6 Hz), 2.70-2.76 (1H, m), 3.22-3.25 (1H, m), 3.37-3.47 (3H, m), 3.85 (3H,
s), 4.59-4.66 (2H, m), 6.94 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.35-7.40 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.82 (2H, d J = 8.6 Hz).
m), 1.69-1.82 (3H, m), 2.08-2.19 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.55 (1H, dd, J = 9.8,
11.6 Hz), 2.70-2.76 (1H, m), 3.22-3.25 (1H, m), 3.37-3.47 (3H, m), 3.85 (3H,
s), 4.59-4.66 (2H, m), 6.94 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.35-7.40 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.82 (2H, d J = 8.6 Hz).
＜実施例6＞
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程 6a) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒロドキシピペリジン（201
mg, 1.00 mmol）、5-クロロメチル-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール（258 mg, 1.00 mmol）を用いて、実施例5の工程5aと同様に処理し、無色油状物質の表題化合物を187
mg(44%)得た。
mg, 1.00 mmol）、5-クロロメチル-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール（258 mg, 1.00 mmol）を用いて、実施例5の工程5aと同様に処理し、無色油状物質の表題化合物を187
mg(44%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41-1.62 (11H,
m), 1.71-1.82 (1H, m), 1.88-1.97 (1H,m), 2.44 (3H, s), 3.12-3.22 (2H, m), 3.46
(1H, m), 3.53-3.56 (1H, m), 3.79 (1H,m), 4.64-4.81 (2H, m), 7.38 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
m), 1.71-1.82 (1H, m), 1.88-1.97 (1H,m), 2.44 (3H, s), 3.12-3.22 (2H, m), 3.46
(1H, m), 3.53-3.56 (1H, m), 3.79 (1H,m), 4.64-4.81 (2H, m), 7.38 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
工程 6b) 3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン（187
mg, 0.442 mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、無色油状物質の表題化合物を119 mg(83%)得た。
mg, 0.442 mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、無色油状物質の表題化合物を119 mg(83%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39-1.49 (1H,
m), 1.53-1.61 (1H, m), 1.72-1.80 (1H, m), 1.91-2.00 (1H, m), 2.44 (3H, s),
2.64-2.70 (2H, m), 2.81-2.86 (1H, m), 3.10 (1H, dd, J = 2.4, J = 12.2 Hz),
3.41-3.46 (1H, m), 4.65-4.72 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J
= 8.6 Hz).
m), 1.53-1.61 (1H, m), 1.72-1.80 (1H, m), 1.91-2.00 (1H, m), 2.44 (3H, s),
2.64-2.70 (2H, m), 2.81-2.86 (1H, m), 3.10 (1H, dd, J = 2.4, J = 12.2 Hz),
3.41-3.46 (1H, m), 4.65-4.72 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J
= 8.6 Hz).
工程 6c) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド
mg, 0.183 mmol）、2−フルオロベンズアルデヒド（0.0984 mL, 0.915 mmol）をジメチルスルホキシド（2 mL）に溶解し、炭酸セシウム（119
mg, 0.366 mmol）を加え、130℃加熱下、3時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 20 : 1→5 : 1）で精製し、無色油状物質の表題化合物を47.8 mg (61%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.54 (1H,
m), 1.71-1.82 (1H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 2.11-2.15 (1H, m), 2.44 (3H, s),
2.84-2.92 (2H, m), 3.14-3.18 (1H, m), 3.43-3.47 (1H, m), 3.73-3.79 (1H, m),
4.69-4.77 (2H, m), 7.10-7.12 (2H, m), 7.39 (2H,d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, dt, J
= 1.8, 7.9 Hz), 7.79-7.85 (3H, m), 10.32 (1H, s).
m), 1.71-1.82 (1H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 2.11-2.15 (1H, m), 2.44 (3H, s),
2.84-2.92 (2H, m), 3.14-3.18 (1H, m), 3.43-3.47 (1H, m), 3.73-3.79 (1H, m),
4.69-4.77 (2H, m), 7.10-7.12 (2H, m), 7.39 (2H,d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, dt, J
= 1.8, 7.9 Hz), 7.79-7.85 (3H, m), 10.32 (1H, s).
工程 6d) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド（47.8
mg, 0.112 mmol）を用いて実施例5の工程 5dと同様に処理し、無色油状物質の表題化合物を19.7 mg (38%)得た。
mg, 0.112 mmol）を用いて実施例5の工程 5dと同様に処理し、無色油状物質の表題化合物を19.7 mg (38%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.43 (1H,
m), 1.68-1.87 (2H, m), 2.15-2.19 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.63 (1H, dd, J = 9.8,
11.6 Hz), 2.70 (1H, dt, J = 3.1, 11.6 Hz), 3.21-3.24 (1H, m), 3.54-3.58 (1H,
m), 3.70-3.77 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.69-4.76 (2H, m), 6.97-7.01 (1H, m),
7.04-7.06 (1H, m), 7.37-7.43 (3H, m), 7.73 (1H,dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.83 (2H,
d, J = 8.6 Hz).
m), 1.68-1.87 (2H, m), 2.15-2.19 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.63 (1H, dd, J = 9.8,
11.6 Hz), 2.70 (1H, dt, J = 3.1, 11.6 Hz), 3.21-3.24 (1H, m), 3.54-3.58 (1H,
m), 3.70-3.77 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.69-4.76 (2H, m), 6.97-7.01 (1H, m),
7.04-7.06 (1H, m), 7.37-7.43 (3H, m), 7.73 (1H,dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.83 (2H,
d, J = 8.6 Hz).
＜実施例7＞
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン（62.2
mg, 0.185 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（66.6 mg, 0.370 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し無色油状物質の表題化合物を69.2
mg(79%)得た。
mg, 0.185 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（66.6 mg, 0.370 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し無色油状物質の表題化合物を69.2
mg(79%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.26 (1H,
m), 1.63-1.83 (3H, m), 1.99-2.10 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.64 (1H, dd, J = 9.8,
11.6 Hz), 2.78-2.84 (1H, m), 3.41-3.48 (2H, m), 3.56-3.59 (1H, m), 3.68-3.72
(1H, m), 3.89 (3H, s), 4.62-4.69 (2H, m), 7.12 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz),
7.26-7.31 (1H, m), 7.39(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.50(1H, m), 7.60-7.61(1H, m),
7.84(2H, d J = 8.6 Hz).
m), 1.63-1.83 (3H, m), 1.99-2.10 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.64 (1H, dd, J = 9.8,
11.6 Hz), 2.78-2.84 (1H, m), 3.41-3.48 (2H, m), 3.56-3.59 (1H, m), 3.68-3.72
(1H, m), 3.89 (3H, s), 4.62-4.69 (2H, m), 7.12 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz),
7.26-7.31 (1H, m), 7.39(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.50(1H, m), 7.60-7.61(1H, m),
7.84(2H, d J = 8.6 Hz).
＜実施例8＞
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン（60.2
mg, 0.186 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（66.9 mg, 0.372 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を61.0
mg(72%)得た。
mg, 0.186 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（66.9 mg, 0.372 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を61.0
mg(72%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48-1.72 (2H,
m), 1.88-1.96 (1H, m), 2.05-2.14 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.85-2.93 (2H, m), 3.47
(1H, td, J = 4.3, 12.2 Hz), 3.62-3.72 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.72-4.79 (2H, m),
7.10-7.12 (1H, m), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.49-7.51 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.84 (2H, d, J= 8.6 Hz).
m), 1.88-1.96 (1H, m), 2.05-2.14 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.85-2.93 (2H, m), 3.47
(1H, td, J = 4.3, 12.2 Hz), 3.62-3.72 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.72-4.79 (2H, m),
7.10-7.12 (1H, m), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.49-7.51 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.84 (2H, d, J= 8.6 Hz).
＜実施例9＞
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピロリジン-1-イル]安息香酸メチル
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピロリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程9a) N-[[(1-tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]メチル]-2-(4-クロロフェニ
ル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド
ル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾリル-5-カルボン酸（804
mg, 3.17 mmol）、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルメチルアミン（635 mg, 3.17 mmol）を用いて実施例1の工程
1aと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を1.22 g(88%)得た。
mg, 3.17 mmol）、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルメチルアミン（635 mg, 3.17 mmol）を用いて実施例1の工程
1aと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を1.22 g(88%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s),
1.61-1.76 (1H, m), 2.01-2.07 (1H, m), 2.48-2.57 (1H, m), 2.73 (3H, s),
3.01-3.18 (1H, m), 3.34-3.56 (5H, m), 5.90 (1H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 436(M+H).
1.61-1.76 (1H, m), 2.01-2.07 (1H, m), 2.48-2.57 (1H, m), 2.73 (3H, s),
3.01-3.18 (1H, m), 3.34-3.56 (5H, m), 5.90 (1H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 436(M+H).
工程 9b) N-(ピロリジン-3-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド
N-[[(1-tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]メチル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（1.22
g, 2.80 mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を598 mg（64%）得た。
g, 2.80 mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を598 mg（64%）得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37-1.46
(1H, m), 1.76-1.85 (1H, m), 2.28-2.35 (1H, m), 2.57-2.61 (4H, m), 2.75-2.81
(1H, m), 2.86-2.93 (2H, m), 3.18-3.22 (3H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94
(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.41 (1H, t, J = 5.5 Hz).
FAB+(m/z): 336 (M+H).
(1H, m), 1.76-1.85 (1H, m), 2.28-2.35 (1H, m), 2.57-2.61 (4H, m), 2.75-2.81
(1H, m), 2.86-2.93 (2H, m), 3.18-3.22 (3H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94
(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.41 (1H, t, J = 5.5 Hz).
FAB+(m/z): 336 (M+H).
工程 9c) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピロリジン-1-イル]安息香酸メチル
N-(ピロリジン-3-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（168
mg, 0.500 mmol）、2−フルオロ安息香酸メチル（0.127 mL, 1.00 mmol）をジメチルスルホキシド（4 mL）に溶解し、炭酸カリウム（138
mg, 1.00 mmol）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（18.5 mg, 0.0500 mmol）を加え、140℃加熱下、6時間攪拌した。冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 4 : 1→2 : 1）で精製し、無色アモルファス状物質の表題化合物を136 mg(58%)得た。
mg, 0.500 mmol）、2−フルオロ安息香酸メチル（0.127 mL, 1.00 mmol）をジメチルスルホキシド（4 mL）に溶解し、炭酸カリウム（138
mg, 1.00 mmol）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（18.5 mg, 0.0500 mmol）を加え、140℃加熱下、6時間攪拌した。冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 4 : 1→2 : 1）で精製し、無色アモルファス状物質の表題化合物を136 mg(58%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.77-1.86 (1H,
m), 2.11-2.19 (1H, m), 2.60-2.67 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.21-3.38 (4H, m), 3.54
(2H, t, J = 6.1 Hz), 3.87 (3H, s), 6.26 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.78 (1H, t, J =
7.9 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32-7.36 (1H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.63 (1H, dd, J = 1.8, 7.3 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 470(M+H).
m), 2.11-2.19 (1H, m), 2.60-2.67 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.21-3.38 (4H, m), 3.54
(2H, t, J = 6.1 Hz), 3.87 (3H, s), 6.26 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.78 (1H, t, J =
7.9 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32-7.36 (1H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.63 (1H, dd, J = 1.8, 7.3 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 470(M+H).
＜実施例10＞
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピロリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピロリジン-1-イル]安息香酸メチル
N-(ピロリジン-3-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（168
mg, 0.500 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（180 mg, 1.00 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し、無色粉末の表題化合物を73.7
mg(31%)得た。
mg, 0.500 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（180 mg, 1.00 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し、無色粉末の表題化合物を73.7
mg(31%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.84-1.93 (1H,
m), 2.21-2.29 (1H, m), 2.70-2.77 (4H, m), 3.20 (1H, dd, J = 6.1, 9.2 Hz),
3.33-3.40 (1H, m), 3.49-3.63 (4H, m), 3.90 (3H, s), 6.04 (1H, t, J = 6.1 Hz),
6.78 (1H, dd, J = 1.2, 8.6 Hz), 7.26-7.31
(2H, m), 7.37-7.43 (3H, m), 7.86(2H, d,
J = 8.6 Hz).
m), 2.21-2.29 (1H, m), 2.70-2.77 (4H, m), 3.20 (1H, dd, J = 6.1, 9.2 Hz),
3.33-3.40 (1H, m), 3.49-3.63 (4H, m), 3.90 (3H, s), 6.04 (1H, t, J = 6.1 Hz),
6.78 (1H, dd, J = 1.2, 8.6 Hz), 7.26-7.31
(2H, m), 7.37-7.43 (3H, m), 7.86(2H, d,
J = 8.6 Hz).
＜実施例11＞
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]パーヒドロアゼピン-1-イル]安息香酸メチル
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]パーヒドロアゼピン-1-イル]安息香酸メチル
工程11a) N-[[(1-tert-ブトキシカルボニル)パーヒドロアゼピン-3-イル]メチル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾリル-5-カルボン酸（792
mg, 3.12 mmol）、1-(tert-ブトキシカルボニル)パーヒドロアゼピン-3-イルメチルアミン（712 mg, 3.12 mmol）を用いて実施例1の工程
1aと同様に処理し、無色アモルファスの表題化合物を1.26 g(87%)得た。
mg, 3.12 mmol）、1-(tert-ブトキシカルボニル)パーヒドロアゼピン-3-イルメチルアミン（712 mg, 3.12 mmol）を用いて実施例1の工程
1aと同様に処理し、無色アモルファスの表題化合物を1.26 g(87%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41-1.49 (10H,
m), 2.03-2.12 (1H, m), 2.77 (3H, s), 2.99-3.09 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J = 3.7,
14.7 Hz), 3.58-3.64 (1H, m), 3.65-3.72(1H, m), 3.78 (1H, dd, J = 4.3, 14.7 Hz),
7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 464 (M+H).
m), 2.03-2.12 (1H, m), 2.77 (3H, s), 2.99-3.09 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J = 3.7,
14.7 Hz), 3.58-3.64 (1H, m), 3.65-3.72(1H, m), 3.78 (1H, dd, J = 4.3, 14.7 Hz),
7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 464 (M+H).
工程11b) N-(パーヒドロアゼピン-3-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド
N-[[(1-tert-ブトキシカルボニル)パーヒドロアゼピン-3-イル]メチル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（1.26
g, 2.72 mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を896 mg（90%）得た。
g, 2.72 mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を896 mg（90%）得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43-1.59 (3H,
m), 1.76-1.84 (2H, m), 1.90-2.01 (2H, m), 2.62-2.68 (1H, m), 2.75 (3H, s), 2.97
(2H, d, J = 4.3 Hz), 3.06 (1H, td, J =4.3, 12.8 Hz), 3.33 (1H, td, J = 3.7,
12.8 Hz), 3.53 (1H, td, J = 5.2, 12.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H,
m), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 364 (M+H).
m), 1.76-1.84 (2H, m), 1.90-2.01 (2H, m), 2.62-2.68 (1H, m), 2.75 (3H, s), 2.97
(2H, d, J = 4.3 Hz), 3.06 (1H, td, J =4.3, 12.8 Hz), 3.33 (1H, td, J = 3.7,
12.8 Hz), 3.53 (1H, td, J = 5.2, 12.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H,
m), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 364 (M+H).
工程 11c) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]パーヒドロアゼピン-1-イル]安息香酸メチル
N-(パーヒドロアゼピン-3-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（200
mg, 0.550 mmol）、2−フルオロ安息香酸メチル（0.140 mL, 1.10 mmol）を用いて実施例9の工程 9cと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を52.7
mg(19%)得た。
mg, 0.550 mmol）、2−フルオロ安息香酸メチル（0.140 mL, 1.10 mmol）を用いて実施例9の工程 9cと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を52.7
mg(19%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52-1.58 (1H,
m), 1.66-1.79 (5H, m), 2.28-2.38 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.10-3.16(1H, m), 3.21-3.30
(2H, m), 3.36-3.42 (1H, m), 3.46 (1H, dd, J = 2.4, 13.4 Hz), 3.54-3.60 (1H, m),
3.88 (3H, s), 6.51 (1H, t, J = 5.5
Hz), 6.90 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.06 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, dt, J = 1.2,
7.3 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.54
(1H, dd, J = 1.2, 7.3 Hz), 7.78 (2H, d,
J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 498 (M+H).
m), 1.66-1.79 (5H, m), 2.28-2.38 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.10-3.16(1H, m), 3.21-3.30
(2H, m), 3.36-3.42 (1H, m), 3.46 (1H, dd, J = 2.4, 13.4 Hz), 3.54-3.60 (1H, m),
3.88 (3H, s), 6.51 (1H, t, J = 5.5
Hz), 6.90 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.06 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, dt, J = 1.2,
7.3 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.54
(1H, dd, J = 1.2, 7.3 Hz), 7.78 (2H, d,
J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 498 (M+H).
＜実施例12＞
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]パーヒドロアゼピン-1-イル]安息香酸メチル
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]パーヒドロアゼピン-1-イル]安息香酸メチル
N-(パーヒドロアゼピン-3-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（200
mg, 0.550 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（198 mg, 1.10 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し、無色粉末の表題化合物を126
mg(46%)得た。
mg, 0.550 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（198 mg, 1.10 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し、無色粉末の表題化合物を126
mg(46%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.46 (2H,
m), 1.66-1.84 (3H, m), 1.97-2.06 (1H, m), 2.16-2.26 (1H, m), 2.75 (3H, s), 3.10
(1H, dd, J = 10.4, 15.3 Hz), 3.30-3.37(1H, m), 3.38-3.46 (2H, m), 3.63-3.70
(1H, m), 3.81 (1H, dd, J = 4.3, 14.7 Hz),3.86 (3H, s), 5.96 (1H, t, J = 5.5
Hz), 6.87 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.35-7.36 (1H, m), 7.42 (2H, d, J =8.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 498 (M+H).
m), 1.66-1.84 (3H, m), 1.97-2.06 (1H, m), 2.16-2.26 (1H, m), 2.75 (3H, s), 3.10
(1H, dd, J = 10.4, 15.3 Hz), 3.30-3.37(1H, m), 3.38-3.46 (2H, m), 3.63-3.70
(1H, m), 3.81 (1H, dd, J = 4.3, 14.7 Hz),3.86 (3H, s), 5.96 (1H, t, J = 5.5
Hz), 6.87 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.35-7.36 (1H, m), 7.42 (2H, d, J =8.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 498 (M+H).
＜実施例13＞
3-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]アセチルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]アセチルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程13a) N-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]-2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]アセトアミド
2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]酢酸（1.60
g, 5.99 mmol）、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アミノピペリジン（1.20 g, 5.99 mmol）を用いて、実施例1の工程 1aと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を1.59
g(59%)得た。
g, 5.99 mmol）、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アミノピペリジン（1.20 g, 5.99 mmol）を用いて、実施例1の工程 1aと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を1.59
g(59%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (9H, s),
1.49-1.57 (2H, m), 1.59-1.68 (1H, m), 1.73-1.81 (1H, m), 2.42 (3H, s),
3.19-3.54 (4H, m), 3.69 (2H, s), 3.98 (1H, m), 5.70 (1H, m), 7.39 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 450(M+H).
1.49-1.57 (2H, m), 1.59-1.68 (1H, m), 1.73-1.81 (1H, m), 2.42 (3H, s),
3.19-3.54 (4H, m), 3.69 (2H, s), 3.98 (1H, m), 5.70 (1H, m), 7.39 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 450(M+H).
工程13b) N-(ピペリジン-3-イル)-2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]アセトアミド
N-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]-2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]アセトアミド（1.59
g, 3.53 mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を1.06 g（86%）得た。
g, 3.53 mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を1.06 g（86%）得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46-1.53 (1H,
m), 1.56-1.64 (1H, m), 1.66-1.80 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.60-2.64 (1H, m),
2.70-2.79 (2H, m), 2.96 (1H, dd, J = 3.1, 11.6 Hz), 3.70 (2H, s), 3.94-4.03
(1H, m), 6.18 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 350(M+H).
m), 1.56-1.64 (1H, m), 1.66-1.80 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.60-2.64 (1H, m),
2.70-2.79 (2H, m), 2.96 (1H, dd, J = 3.1, 11.6 Hz), 3.70 (2H, s), 3.94-4.03
(1H, m), 6.18 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 350(M+H).
工程 13c) 3-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]アセチルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
N-(ピペリジン-3-イル)-2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]アセトアミド（200
mg, 0.572 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（205 mg, 1.14 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し、無色粉末の表題化合物を162
mg(59%)得た。
mg, 0.572 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（205 mg, 1.14 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し、無色粉末の表題化合物を162
mg(59%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.76 (4H,
m), 2.41 (3H, s), 3.01-3.06 (1H, m), 3.12 (1H, dd, J = 5.5, 12.2 Hz), 3.22-3.29
(2H, m), 3.72 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.19-4.26 (1H, m), 6.02 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.03-7.06(1H, m), 7.25 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.49-7.52 (1H, m), 7.53-7.54 (1H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 484(M+H).
m), 2.41 (3H, s), 3.01-3.06 (1H, m), 3.12 (1H, dd, J = 5.5, 12.2 Hz), 3.22-3.29
(2H, m), 3.72 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.19-4.26 (1H, m), 6.02 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.03-7.06(1H, m), 7.25 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.49-7.52 (1H, m), 7.53-7.54 (1H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 484(M+H).
＜実施例14＞
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程 14a) N-[(1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]-
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸（1.52
g, 5.99 mmol）、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アミノピペリジン（1.20 g, 5.99 mmol）を用いて実施例1の工程 1aと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を2.30
g(88%)得た。
g, 5.99 mmol）、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アミノピペリジン（1.20 g, 5.99 mmol）を用いて実施例1の工程 1aと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を2.30
g(88%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s),
1.56-1.74 (2H, m), 1.78-2.03 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.12-3.24 (1H, m),
3.34-3.50 (1H, m), 3.68-3.71 (2H, m), 4.13-4.19 (1H, m), 6.04 (1H, m), 7.42
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 436(M+H).
1.56-1.74 (2H, m), 1.78-2.03 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.12-3.24 (1H, m),
3.34-3.50 (1H, m), 3.68-3.71 (2H, m), 4.13-4.19 (1H, m), 6.04 (1H, m), 7.42
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 436(M+H).
工程 14b) N-(ピペリジン-3-イル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド
N-[(1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（2.30
g, 5.28 mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を1.75 g（99%）得た。
g, 5.28 mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を1.75 g（99%）得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33-1.49
(2H, m), 1.57-1.61 (1H, m), 1.80-1.84 (1H, m), 2.37-2.42 (2H, m), 2.57 (3H, s),
2.72-2.77 (1H, m), 2.93 (1H, dd, J = 3.1,11.6 Hz), 3.70-3.79 (1H, m), 7.57 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.9 Hz).
(2H, m), 1.57-1.61 (1H, m), 1.80-1.84 (1H, m), 2.37-2.42 (2H, m), 2.57 (3H, s),
2.72-2.77 (1H, m), 2.93 (1H, dd, J = 3.1,11.6 Hz), 3.70-3.79 (1H, m), 7.57 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.9 Hz).
工程 14c) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド
N-(ピペリジン-3-イル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（67.2
mg, 0.200 mmol）、2-フルオロベンズアルデヒド（0.211 mL, 2.00 mmol）を用いて実施例6の工程 6c同様に処理し、無色粉末の表題化合物を14.9
mg(17%)得た。
mg, 0.200 mmol）、2-フルオロベンズアルデヒド（0.211 mL, 2.00 mmol）を用いて実施例6の工程 6c同様に処理し、無色粉末の表題化合物を14.9
mg(17%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.68-1.81 (2H,
m), 2.01-2.11 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.92-2.99 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J = 2.4,
12.2 Hz), 3.24-3.30 (2H, m), 4.36-4.43 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20
(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.40-7.46 (3H, m), 7.56 (1H, dt, J = 1.8, 7.3 Hz), 7.79
(1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.88 (2H, d, J =8.6 Hz), 10.14 (1H, s).
m), 2.01-2.11 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.92-2.99 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J = 2.4,
12.2 Hz), 3.24-3.30 (2H, m), 4.36-4.43 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20
(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.40-7.46 (3H, m), 7.56 (1H, dt, J = 1.8, 7.3 Hz), 7.79
(1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.88 (2H, d, J =8.6 Hz), 10.14 (1H, s).
工程 14d) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド（14.9mg,0.0339
mmol）を用いて実施例5の工程 5dと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を2.60 mg(16%)得た。
mmol）を用いて実施例5の工程 5dと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を2.60 mg(16%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.58-1.64 (1H,
m), 1.68-1.73 (1H, m), 1.97-2.09 (1H,m), 2.14-2.17 (1H, m), 2.79 (3H, s), 2.86
(1H, dt, J = 2.4, 11.6 Hz), 2.98 (1H,dd, J = 2.4, 12.2 Hz), 3.20-3.29 (2H, m),
3.84 (3H, s), 4.34-4.39 (1H, m), 7.07
(1H, dt, J = 1.2, 7.3 Hz), 7.13 (1H, dd,
J = 1.2, 7.9 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.48 (1H, dt, J = 1.8, 7.3 Hz), 7.77
(1H, d, J = 6.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz).
m), 1.68-1.73 (1H, m), 1.97-2.09 (1H,m), 2.14-2.17 (1H, m), 2.79 (3H, s), 2.86
(1H, dt, J = 2.4, 11.6 Hz), 2.98 (1H,dd, J = 2.4, 12.2 Hz), 3.20-3.29 (2H, m),
3.84 (3H, s), 4.34-4.39 (1H, m), 7.07
(1H, dt, J = 1.2, 7.3 Hz), 7.13 (1H, dd,
J = 1.2, 7.9 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.48 (1H, dt, J = 1.8, 7.3 Hz), 7.77
(1H, d, J = 6.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz).
＜実施例15＞
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程 15a) 3-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン（200mg,
1.00 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（360 mg, 2.00 mmol）、モレキュラーシーブス4Å（100 mg）をジクロロメタン（10
mL）に懸濁させ、酢酸銅（II）（182 mg, 1.00 mmol）及びトリエチルアミン（0.280 mL, 2.00 mmol）を加えた後、室温で15時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→5 : 1）で精製し、得られた無色油状物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH-DM2035（商品名、富士シリシア化学株式会社製）,
ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1)で精製し、無色粉末の表題化合物を154mg(46%)得た。
1.00 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（360 mg, 2.00 mmol）、モレキュラーシーブス4Å（100 mg）をジクロロメタン（10
mL）に懸濁させ、酢酸銅（II）（182 mg, 1.00 mmol）及びトリエチルアミン（0.280 mL, 2.00 mmol）を加えた後、室温で15時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→5 : 1）で精製し、得られた無色油状物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH-DM2035（商品名、富士シリシア化学株式会社製）,
ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1)で精製し、無色粉末の表題化合物を154mg(46%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s),
1.55-1.59 (1H, m), 1.68-1.76 (1H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 3.01-3.05 (1H, m),
3.16 (2H, m), 3.37-3.40 (1H, m), 3.82-3.90 (4H, m), 4.87 (1H, m), 7.12-7.14
(1H, m), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, d,J = 7.3 Hz), 7.59 (1H, m).
EI+(m/z): 334(M+).
1.55-1.59 (1H, m), 1.68-1.76 (1H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 3.01-3.05 (1H, m),
3.16 (2H, m), 3.37-3.40 (1H, m), 3.82-3.90 (4H, m), 4.87 (1H, m), 7.12-7.14
(1H, m), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, d,J = 7.3 Hz), 7.59 (1H, m).
EI+(m/z): 334(M+).
工程 15b) 3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル（154
mg, 0.461 mmol）を10% 塩化水素-メタノール溶液（10 mL）に溶解し、室温下で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、褐色アモルファス状物質を135
mg得た。得られたアモルファス状物質（118 mg）、2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸（111 mg, 0.436 mmol）、1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（80.1
mg, 0.523 mmol）をN, N-ジメチルホルムアミド（5mL）に溶解し、氷冷下、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩（100
mg, 0.523 mmol）及びN-メチルモルホリン（0.115 mL, 1.05 mmol）を加えた。室温で6時間攪拌した後、反応液に5% クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 5 : 1→1 : 1）で精製し、淡黄色粉末の表題化合物を112 mg得た。
mg, 0.461 mmol）を10% 塩化水素-メタノール溶液（10 mL）に溶解し、室温下で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、褐色アモルファス状物質を135
mg得た。得られたアモルファス状物質（118 mg）、2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸（111 mg, 0.436 mmol）、1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（80.1
mg, 0.523 mmol）をN, N-ジメチルホルムアミド（5mL）に溶解し、氷冷下、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩（100
mg, 0.523 mmol）及びN-メチルモルホリン（0.115 mL, 1.05 mmol）を加えた。室温で6時間攪拌した後、反応液に5% クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 5 : 1→1 : 1）で精製し、淡黄色粉末の表題化合物を112 mg得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.78-1.95 (4H,
m), 2.72 (3H, s), 3.04-3.10 (1H, m), 3.29-3.41 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.41 (1H,
m), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.4 , 8.6 Hz), 7.34 (1H, t, J =
7.9 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56-7.58 (1H, m), 7.64 (1H, m), 7.87 (2H,
d, J = 8.6 Hz).
FAB+ (m/z): 470(M+H).
m), 2.72 (3H, s), 3.04-3.10 (1H, m), 3.29-3.41 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.41 (1H,
m), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.4 , 8.6 Hz), 7.34 (1H, t, J =
7.9 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56-7.58 (1H, m), 7.64 (1H, m), 7.87 (2H,
d, J = 8.6 Hz).
FAB+ (m/z): 470(M+H).
＜実施例16＞
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程16a)(R)- N-[(1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]-
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸（12.4
g, 48.9 mmol）、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アミノピペリジン（9.79 g, 48.9 mmol）を用いて実施例1の工程
1aと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を18.3 g(86%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s),
1.58-1.74 (2H, m), 1.78-2.01 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.11-3.26 (1H, m),
3.34-3.50 (1H, m), 3.57-3.82 (2H, m), 4.13-4.19 (1H, m), 6.01 (1H, m), 7.42
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 436(M+H).
g, 48.9 mmol）、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アミノピペリジン（9.79 g, 48.9 mmol）を用いて実施例1の工程
1aと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を18.3 g(86%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s),
1.58-1.74 (2H, m), 1.78-2.01 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.11-3.26 (1H, m),
3.34-3.50 (1H, m), 3.57-3.82 (2H, m), 4.13-4.19 (1H, m), 6.01 (1H, m), 7.42
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 436(M+H).
工程 16b) (R)-N-(ピペリジン-3-イル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド
g, 41.7 mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を14.9 g（quant.）得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.52
(2H, m), 1.59-1.63 (1H, m), 1.82-1.86 (1H, m), 2.39-2.44 (2H, m), 2.59 (3H, s),
2.75-2.78 (1H, m), 2.95 (1H, dd, J = 3.1 Hz, J = 11.6 Hz), 3.72-3.80 (1H, m),
7.58-(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz).
FAB+(m/z): 336(M+H).
工程 16c) (R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
(R)-N-(ピペリジン-3-イル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（336
mg, 1.00 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（360 mg, 2.00 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し淡黄色粉末の表題化合物を142
mg(30%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.78-1.93 (4H,
m), 2.72 (3H, s), 3.04-3.10 (1H, m), 3.29-3.41 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.39-4.44
(1H, m), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.41
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56-7.58 (1H, m), 7.63-7.64 (1H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.6
Hz).
FAB+(m/z): 470(M+H).
[α]27.4° D -110°(C
= 1.2, CHCl3)
HPLC (CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製） φ0.46×25
cm, 移動相: ヘキサン/エタノール = 80/20、流速: 1 mL/min, 温度: 40℃): Rt 39.1 min（98% ee）
mg, 1.00 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（360 mg, 2.00 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し淡黄色粉末の表題化合物を142
mg(30%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.78-1.93 (4H,
m), 2.72 (3H, s), 3.04-3.10 (1H, m), 3.29-3.41 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.39-4.44
(1H, m), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.41
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56-7.58 (1H, m), 7.63-7.64 (1H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.6
Hz).
FAB+(m/z): 470(M+H).
[α]27.4° D -110°(C
= 1.2, CHCl3)
HPLC (CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製） φ0.46×25
cm, 移動相: ヘキサン/エタノール = 80/20、流速: 1 mL/min, 温度: 40℃): Rt 39.1 min（98% ee）
＜実施例17＞
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程17a)(S)- N-[(1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]-
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸（1.27
g, 4.99 mmol）、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アミノピペリジン（1.00 g, 4.99 mmol）を用いて実施例1の工程
1aと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を1.84 g(85%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s),
1.57-1.74 (2H, m), 1.78-2.01 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.13-3.24 (1H, m),
3.35-3.49 (1H, m), 3.64-3.76 (2H, m), 4.13-4.19 (1H, m), 6.04 (1H, m), 7.42
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 436(M+H).
g, 4.99 mmol）、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アミノピペリジン（1.00 g, 4.99 mmol）を用いて実施例1の工程
1aと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を1.84 g(85%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s),
1.57-1.74 (2H, m), 1.78-2.01 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.13-3.24 (1H, m),
3.35-3.49 (1H, m), 3.64-3.76 (2H, m), 4.13-4.19 (1H, m), 6.04 (1H, m), 7.42
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 436(M+H).
工程 17b) (S)-N-(ピペリジン-3-イル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イルカルボキサミド
(S)-N-[(1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（1.74
g, 3.99 mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を1.23 g（92%）得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.51
(2H, m), 1.60-1.63 (1H, m), 1.82-1.85 (1H, m), 2.38-2.44 (2H, m), 2.59 (3H, s),
2.75-2.78 (1H, m), 2.93-2.96 (1H, m), 3.70-3.82 (1H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d,J = 7.3 Hz).
FAB+(m/z): 336(M+H).
g, 3.99 mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を1.23 g（92%）得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.51
(2H, m), 1.60-1.63 (1H, m), 1.82-1.85 (1H, m), 2.38-2.44 (2H, m), 2.59 (3H, s),
2.75-2.78 (1H, m), 2.93-2.96 (1H, m), 3.70-3.82 (1H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d,J = 7.3 Hz).
FAB+(m/z): 336(M+H).
工程 17c) (S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
(S)-N-(ピペリジン-3-イル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（336
mg, 1.00 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（360 mg, 2.00 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し無色粉末の表題化合物を233
mg(50%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.78-1.93 (4H,
m), 2.72 (3H, s), 3.04-3.10 (1H, m), 3.29-3.41 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.38-4.44
(1H, m), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16-7.18 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz),
7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55-7.58 (1H, m), 7.63-7.64 (1H, m), 7.86 (2H, d, J
= 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 470(M+H)
[α]27.6° D +113°(C
= 1.0, CHCl3).
HPLC (CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製） φ0.46×25
cm, 移動相: ヘキサン/エタノール = 80/20、流速: 1 mL/min, 温度: 40℃): Rt 24.4 min（98% ee）
mg, 1.00 mmol）、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸（360 mg, 2.00 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し無色粉末の表題化合物を233
mg(50%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.78-1.93 (4H,
m), 2.72 (3H, s), 3.04-3.10 (1H, m), 3.29-3.41 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.38-4.44
(1H, m), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16-7.18 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz),
7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55-7.58 (1H, m), 7.63-7.64 (1H, m), 7.86 (2H, d, J
= 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 470(M+H)
[α]27.6° D +113°(C
= 1.0, CHCl3).
HPLC (CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製） φ0.46×25
cm, 移動相: ヘキサン/エタノール = 80/20、流速: 1 mL/min, 温度: 40℃): Rt 24.4 min（98% ee）
＜実施例18＞
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル（29.5
mg, 0.0609 mmol）をメタノール（3 mL）に溶解し、1 mol/L 水酸化カリウム水溶液（0.183 mL, 0.183 mmol）を加え、加熱還流下、2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加えた後、2
mol/L 塩酸を加え酸性とした。析出した粉末をろ取後、水洗し、無色粉末の表題化合物を23.2 mg（81%）得た。
mg, 0.0609 mmol）をメタノール（3 mL）に溶解し、1 mol/L 水酸化カリウム水溶液（0.183 mL, 0.183 mmol）を加え、加熱還流下、2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加えた後、2
mol/L 塩酸を加え酸性とした。析出した粉末をろ取後、水洗し、無色粉末の表題化合物を23.2 mg（81%）得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.34
(2H, m), 1.59-1.72 (1H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 1.97-2.10 (1H, m), 2.58 (3H, s),
2.85 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.99-3.12 (3H,m), 3.15-3.22 (1H, m), 7.44 (1H, t, J
= 7.3 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66-7.74 (2H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.6
Hz), 8.04 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 8.37 (1H, t, J = 5.5 Hz), 17.91 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 470.1291(-1.4
mmu).
元素分析値（％）：C24H24ClN3O3S・2/5H2Oとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値：60.41 5.24 8.81
実測値：60.25 5.09 8.62.
(2H, m), 1.59-1.72 (1H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 1.97-2.10 (1H, m), 2.58 (3H, s),
2.85 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.99-3.12 (3H,m), 3.15-3.22 (1H, m), 7.44 (1H, t, J
= 7.3 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66-7.74 (2H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.6
Hz), 8.04 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 8.37 (1H, t, J = 5.5 Hz), 17.91 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 470.1291(-1.4
mmu).
元素分析値（％）：C24H24ClN3O3S・2/5H2Oとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値：60.41 5.24 8.81
実測値：60.25 5.09 8.62.
＜実施例19〜32＞
実施例2〜17の化合物を実施例18と同様に処理し、表4の化合物を得た。
実施例2〜17の化合物を実施例18と同様に処理し、表4の化合物を得た。
≪実施例19の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.23
(1H, m), 1.52-1.62 (1H, m), 1.75-1.95 (3H, m), 2.50-2.57 (1H, m), 2.62 (3H, s),
2.71-2.77 (1H, m), 3.17-3.35 (2H, m), 3.59-3.62 (1H, m), 3.66-3.67 (1H, m),
7.17-7.20 (1H, m), 7.29-7.35 (2H, m), 7.47-7.48 (1H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.97 (2H, d, J =8.6 Hz), 8.45 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.80 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 470.1303(-0.2
mmu).
元素分析値（％）：C24H24ClN3O3S・1/10H2Oとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値：61.10 5.17 8.91
実測値：60.95 5.08 8.84.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.23
(1H, m), 1.52-1.62 (1H, m), 1.75-1.95 (3H, m), 2.50-2.57 (1H, m), 2.62 (3H, s),
2.71-2.77 (1H, m), 3.17-3.35 (2H, m), 3.59-3.62 (1H, m), 3.66-3.67 (1H, m),
7.17-7.20 (1H, m), 7.29-7.35 (2H, m), 7.47-7.48 (1H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.97 (2H, d, J =8.6 Hz), 8.45 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.80 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 470.1303(-0.2
mmu).
元素分析値（％）：C24H24ClN3O3S・1/10H2Oとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値：61.10 5.17 8.91
実測値：60.95 5.08 8.84.
≪実施例20の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (1H, m),
1.60-1.68 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m),2.37 (3H, s), 2.96-3.04 (2H, m), 3.08-3.15
(2H, m), 4.39-4.41 (2H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.65 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz),
8.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.70 (1H, t,J = 5.5 Hz), 17.39 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 470.1291(-1.4
mmu).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (1H, m),
1.60-1.68 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m),2.37 (3H, s), 2.96-3.04 (2H, m), 3.08-3.15
(2H, m), 4.39-4.41 (2H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.65 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz),
8.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.70 (1H, t,J = 5.5 Hz), 17.39 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 470.1291(-1.4
mmu).
≪実施例21の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.62
(2H, m), 1.70-1.79 (1H, m), 1.81-1.89 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.45-2.55 (1H, m),
2.69-2.74 (1H, m), 2.84 (1H, t, J = 2.0 Hz), 3.62-3.65 (1H, m), 3.71-3.73 (1H,
m), 4.37-4.48 (2H, m), 7.17-7.20 (1H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.46 (1H, m), 7.53
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J =8.6 Hz), 8.62 (1H, t, J = 5.5 Hz).
HR-FAB+ (m/z):
470.1343(+3.8mmu).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.62
(2H, m), 1.70-1.79 (1H, m), 1.81-1.89 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.45-2.55 (1H, m),
2.69-2.74 (1H, m), 2.84 (1H, t, J = 2.0 Hz), 3.62-3.65 (1H, m), 3.71-3.73 (1H,
m), 4.37-4.48 (2H, m), 7.17-7.20 (1H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.46 (1H, m), 7.53
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J =8.6 Hz), 8.62 (1H, t, J = 5.5 Hz).
HR-FAB+ (m/z):
470.1343(+3.8mmu).
≪実施例22の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.24 -
1.32(1H, m), 1.62 - 1.71(1H, m), 1.80 - 1.90(2H, m), 1.99 - 2.10(1H, m),
2.36(3H, s), 2.85(1H, t, J = 11.6 Hz), 2.96 - 3.11(3H, m), 3.42 -3.48(2H, m),
4.66(2H, s), 7.43(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.53(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 - 7.71(2H,
m), 7.89(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03(1H, d J = 7.9 Hz), 17.86(1H, brs).
HR-FAB+ (m/z)
457.1321(-3.2mmu).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.24 -
1.32(1H, m), 1.62 - 1.71(1H, m), 1.80 - 1.90(2H, m), 1.99 - 2.10(1H, m),
2.36(3H, s), 2.85(1H, t, J = 11.6 Hz), 2.96 - 3.11(3H, m), 3.42 -3.48(2H, m),
4.66(2H, s), 7.43(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.53(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 - 7.71(2H,
m), 7.89(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03(1H, d J = 7.9 Hz), 17.86(1H, brs).
HR-FAB+ (m/z)
457.1321(-3.2mmu).
≪実施例23の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.78
(2H, m), 1.83-1.99 (2H, m), 2.37 (3H, s),2.91-3.10 (3H, m), 3.25-3.41 (1H, m),
3.78-3.82 (1H, m), 4.70-4.81 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54 (2H, d, J
= 8.6 Hz), 7.65-7.73 (2H, m), 7.90 (2H, d,J = 8.6 Hz), 8.03-8.05 (1H, m), 17.22
(1H, brs).
HR-FAB+ (m/z):
443.1183(-1.4mmu).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.78
(2H, m), 1.83-1.99 (2H, m), 2.37 (3H, s),2.91-3.10 (3H, m), 3.25-3.41 (1H, m),
3.78-3.82 (1H, m), 4.70-4.81 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54 (2H, d, J
= 8.6 Hz), 7.65-7.73 (2H, m), 7.90 (2H, d,J = 8.6 Hz), 8.03-8.05 (1H, m), 17.22
(1H, brs).
HR-FAB+ (m/z):
443.1183(-1.4mmu).
≪実施例24の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.23
(1H, m), 1.50-1.62 (1H, m), 1.67-1.79 (2H, m), 1.86-1.98 (1H, m), 2.39 (3H, s),
2.58 (1H, dd, J = 9.8, 12.2 Hz), 2.70-2.77 (1H, m), 3.40-3.46 (2H, m),
3.56-3.59 (1H, m), 3.64-3.68 (1H, m), 4.66-4.73 (2H, m), 7.15-7.17 (1H, m),
7.28-7.34 (2H, m), 7.45 (1H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6
Hz), 12.81 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z):
457.1361(+0.8mmu).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.23
(1H, m), 1.50-1.62 (1H, m), 1.67-1.79 (2H, m), 1.86-1.98 (1H, m), 2.39 (3H, s),
2.58 (1H, dd, J = 9.8, 12.2 Hz), 2.70-2.77 (1H, m), 3.40-3.46 (2H, m),
3.56-3.59 (1H, m), 3.64-3.68 (1H, m), 4.66-4.73 (2H, m), 7.15-7.17 (1H, m),
7.28-7.34 (2H, m), 7.45 (1H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6
Hz), 12.81 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z):
457.1361(+0.8mmu).
≪実施例25の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.59
(2H, m), 1.79-1.82 (1H, m), 1.98-2.03 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.83-2.92 (2H, m),
3.41-3.44 (1H, m), 3.58-3.64 (1H, m), 3.69-3.72 (1H, m), 4.79 (2H, s),
7.20-7.22 (1H, m), 7.28-7.34 (2H, m), 7.46 (1H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.82 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z):
443.1196(+0.0mmu).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.59
(2H, m), 1.79-1.82 (1H, m), 1.98-2.03 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.83-2.92 (2H, m),
3.41-3.44 (1H, m), 3.58-3.64 (1H, m), 3.69-3.72 (1H, m), 4.79 (2H, s),
7.20-7.22 (1H, m), 7.28-7.34 (2H, m), 7.46 (1H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.82 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z):
443.1196(+0.0mmu).
≪実施例26の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.77
(1H, m), 2.01-2.09 (1H, m), 2.53-2.56 (1H, m), 2.59 (3H, s), 3.05 (1H, dd, J =
6.7, 9.8 Hz), 3.24-3.27 (5H, m), 6. 76(1H,
t, J = 7.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.33 (1H, dt, J = 1.2, 7.9 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 1.2, 7.9 Hz), 7.57(2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, t, J = 5.5 Hz), 13.24 (1H,
brs).
HR-FAB+ (m/z): 456.1129(-1.9
mmu).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.77
(1H, m), 2.01-2.09 (1H, m), 2.53-2.56 (1H, m), 2.59 (3H, s), 3.05 (1H, dd, J =
6.7, 9.8 Hz), 3.24-3.27 (5H, m), 6. 76(1H,
t, J = 7.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.33 (1H, dt, J = 1.2, 7.9 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 1.2, 7.9 Hz), 7.57(2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, t, J = 5.5 Hz), 13.24 (1H,
brs).
HR-FAB+ (m/z): 456.1129(-1.9
mmu).
≪実施例27の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.84
(1H, m), 2.06-2.14 (1H, m), 2.56-2.64 (4H, m), 3.09 (1H, dd, J = 6.1, 9.8 Hz),
3.23-3.43 (5H, m), 6.74 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.06 (1H, m), 7.16 (1H, d, J
= 7.9 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (2H, d, J =
8.6 Hz), 8.48 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.68 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 456.1149(+0.0
mmu).
元素分析値（％）：C23H22ClN3O3S・1/10H2Oとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 60.35 4.89 9.18
実測値： 60.17 4.78 8.94.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.84
(1H, m), 2.06-2.14 (1H, m), 2.56-2.64 (4H, m), 3.09 (1H, dd, J = 6.1, 9.8 Hz),
3.23-3.43 (5H, m), 6.74 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.06 (1H, m), 7.16 (1H, d, J
= 7.9 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (2H, d, J =
8.6 Hz), 8.48 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.68 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 456.1149(+0.0
mmu).
元素分析値（％）：C23H22ClN3O3S・1/10H2Oとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 60.35 4.89 9.18
実測値： 60.17 4.78 8.94.
≪実施例28の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.46
(1H, m), 1.56-1.62 (1H, m), 1.77-1.89 (4H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 2.51 (3H, s),
3.08-3.27 (6H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61-7.66 (2H,
m), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 1.2, 7.9 Hz), 8.39 (1H, t, J =
5.5 Hz), 17.74 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 484.1469(+0.7
mmu).
元素分析値（％）：C25H26ClN3O3S・1/10H2Oとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 61.81 5.44 8.65
実測値： 61.57 5.36 8.39.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.46
(1H, m), 1.56-1.62 (1H, m), 1.77-1.89 (4H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 2.51 (3H, s),
3.08-3.27 (6H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61-7.66 (2H,
m), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 1.2, 7.9 Hz), 8.39 (1H, t, J =
5.5 Hz), 17.74 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 484.1469(+0.7
mmu).
元素分析値（％）：C25H26ClN3O3S・1/10H2Oとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 61.81 5.44 8.65
実測値： 61.57 5.36 8.39.
≪実施例29の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.33(2H,
m), 1.54-1.67 (2H, m), 1.68-1.78 (1H,m), 1.86-1.98 (1H, m), 2.06-2.19 (1H, m),
2.63 (3H, s), 3.02 (1H, dd, J = 10.4,15.3 Hz), 3.15-3.30 (3H, m), 3.65 (1H, td,
J = 5.5, 14.7 Hz), 3.78 (1H, dd, J =3.7, 14.7 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 1.8, 7.9
Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20-7.24 (2H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.70 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 484.1461(-0.1
mmu).
元素分析値（％）：C25H26ClN3O3S・1/10H2Oとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 61.81 5.44 8.65
実測値： 61.61 5.31 8.37.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.33(2H,
m), 1.54-1.67 (2H, m), 1.68-1.78 (1H,m), 1.86-1.98 (1H, m), 2.06-2.19 (1H, m),
2.63 (3H, s), 3.02 (1H, dd, J = 10.4,15.3 Hz), 3.15-3.30 (3H, m), 3.65 (1H, td,
J = 5.5, 14.7 Hz), 3.78 (1H, dd, J =3.7, 14.7 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 1.8, 7.9
Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20-7.24 (2H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.70 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 484.1461(-0.1
mmu).
元素分析値（％）：C25H26ClN3O3S・1/10H2Oとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 61.81 5.44 8.65
実測値： 61.61 5.31 8.37.
≪実施例30の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.50
(1H, m), 1.55-1.66 (1H, m), 1.78-1.86 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.71-2.76 (1H, m),
2.86-2.92 (1H, m), 3.46-3.49 (1H, m), 3.58 (1H, dd, J = 3.1, 12.2 Hz), 3.71
(2H, s), 3.75-3.84 (1H, m), 7.16-7.19 (1H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.44 (1H, m),
7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.3 Hz),
12.82 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 470.1303(-0.2
mmu).
元素分析値（％）：C24H24ClN3O3S・1/5H2Oとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 60.87 5.19 8.87
実測値： 60.78 5.18 8.67.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.50
(1H, m), 1.55-1.66 (1H, m), 1.78-1.86 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.71-2.76 (1H, m),
2.86-2.92 (1H, m), 3.46-3.49 (1H, m), 3.58 (1H, dd, J = 3.1, 12.2 Hz), 3.71
(2H, s), 3.75-3.84 (1H, m), 7.16-7.19 (1H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.44 (1H, m),
7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.3 Hz),
12.82 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 470.1303(-0.2
mmu).
元素分析値（％）：C24H24ClN3O3S・1/5H2Oとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 60.87 5.19 8.87
実測値： 60.78 5.18 8.67.
≪実施例31の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.77
(2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.60 (3H, s),2.97-3.07 (4H, m), 4.02-4.12 (1H, m),
7.37 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.58-7.60 (3H, m), 7.65 (1H, dt, J = 1.8 Hz, J = 7.9
Hz), 7.94-7.99 (3H, m), 8.32 (1H, d, J = 6.7 Hz), 16.46 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 456.1165(+1.6
mmu).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.77
(2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.60 (3H, s),2.97-3.07 (4H, m), 4.02-4.12 (1H, m),
7.37 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.58-7.60 (3H, m), 7.65 (1H, dt, J = 1.8 Hz, J = 7.9
Hz), 7.94-7.99 (3H, m), 8.32 (1H, d, J = 6.7 Hz), 16.46 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 456.1165(+1.6
mmu).
≪実施例32の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.68
(2H, m), 1.81-1.85 (1H, m), 1.92-1.95 (1H, m), 2.61 (3H, s), 2.77-2.83 (2H, m),
3.59-3.62 (1H, m), 3.73 (1H, dd, J = 3.6,12.2 Hz), 3.94- 4.00 (1H, m), 7.23
(1H, td, J = 2.4, 7.3 Hz), 7.31-7.36 (2H, m), 7.47 (1H, m), 7.59 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.27 (1H, d,J = 7.3 Hz), 12.84 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 456.1153(+0.5
mmu).
元素分析値（％）：C23H22ClN3O3Sとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 60.59 4.86 9.22
実測値： 60.41 4.94 9.01.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.68
(2H, m), 1.81-1.85 (1H, m), 1.92-1.95 (1H, m), 2.61 (3H, s), 2.77-2.83 (2H, m),
3.59-3.62 (1H, m), 3.73 (1H, dd, J = 3.6,12.2 Hz), 3.94- 4.00 (1H, m), 7.23
(1H, td, J = 2.4, 7.3 Hz), 7.31-7.36 (2H, m), 7.47 (1H, m), 7.59 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.27 (1H, d,J = 7.3 Hz), 12.84 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 456.1153(+0.5
mmu).
元素分析値（％）：C23H22ClN3O3Sとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 60.59 4.86 9.22
実測値： 60.41 4.94 9.01.
≪実施例33の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.68 (2H, m),
1.81-1.85 (1H, m), 1.92-1.95 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.77-2.83 (2H, m),
3.59-3.62 (1H, m), 3.73 (1H, dd, J = 3.6,11.6 Hz), 3.91-4.01 (1H, m), 7.22 (1H,
td, J = 2.4, 7.3 Hz), 7.31-7.36 (2H, m),7.47 (1H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.27 (2H, d, J = 7.3 Hz), 12.83 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 456.1147(-0.2
mmu).
元素分析値（％）：C23H22ClN3O3Sとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 60.59 4.86 9.22
実測値： 60.41 4.79 8.93.
[α]27.7° D -130°(C
= 1.0, DMF)
HPLC (CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製） φ0.46×25
cm, 移動相: ヘキサン/エタノール = 60/40 (0.1% TFA), 流速: 1 mL/min, 温度: 40℃): Rt 26.6 min（99%
ee）
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.68 (2H, m),
1.81-1.85 (1H, m), 1.92-1.95 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.77-2.83 (2H, m),
3.59-3.62 (1H, m), 3.73 (1H, dd, J = 3.6,11.6 Hz), 3.91-4.01 (1H, m), 7.22 (1H,
td, J = 2.4, 7.3 Hz), 7.31-7.36 (2H, m),7.47 (1H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.27 (2H, d, J = 7.3 Hz), 12.83 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 456.1147(-0.2
mmu).
元素分析値（％）：C23H22ClN3O3Sとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 60.59 4.86 9.22
実測値： 60.41 4.79 8.93.
[α]27.7° D -130°(C
= 1.0, DMF)
HPLC (CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製） φ0.46×25
cm, 移動相: ヘキサン/エタノール = 60/40 (0.1% TFA), 流速: 1 mL/min, 温度: 40℃): Rt 26.6 min（99%
ee）
≪実施例34の化合物≫
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.68 (2H, m),
1.81-1.85 (1H, m), 1.92-1.95 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.77-2.83 (2H, m),
3.59-3.62 (1H, m), 3.73 (1H, dd, J = 3.6,11.6 Hz), 3.92-4.02 (1H, m), 7.22 (1H,
td, J = 2.4, 7.3 Hz), 7.31-7.36 (2H, m),7.47 (1H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.27 (2H, d, J = 7.3 Hz), 12.84 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 456.1180(+3.1
mmu).
元素分析値（％）：C23H22ClN3O3Sとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 60.59 4.86 9.22
実測値： 60.48 4.77 8.93.
[α]27.8° D +128°(C
= 1.0, DMF)
HPLC (CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製） φ0.46×25
cm, 移動相: ヘキサン/エタノール = 60/40 (0.1% TFA), 流速: 1 mL/min, 温度: 40℃): Rt 17.2 min（99%
ee）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.68 (2H, m),
1.81-1.85 (1H, m), 1.92-1.95 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.77-2.83 (2H, m),
3.59-3.62 (1H, m), 3.73 (1H, dd, J = 3.6,11.6 Hz), 3.92-4.02 (1H, m), 7.22 (1H,
td, J = 2.4, 7.3 Hz), 7.31-7.36 (2H, m),7.47 (1H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.27 (2H, d, J = 7.3 Hz), 12.84 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 456.1180(+3.1
mmu).
元素分析値（％）：C23H22ClN3O3Sとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 60.59 4.86 9.22
実測値： 60.48 4.77 8.93.
[α]27.8° D +128°(C
= 1.0, DMF)
HPLC (CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製） φ0.46×25
cm, 移動相: ヘキサン/エタノール = 60/40 (0.1% TFA), 流速: 1 mL/min, 温度: 40℃): Rt 17.2 min（99%
ee）
＜実施例35＞
2-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
2-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程35a) 2-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン（7.07 g, 35.3
mmol）をN, N-ジメチルホルムアミド（120 mL）に溶解させ、炭酸カリウム（9.80 g, 70.9 mmol）、2-フルオロ安息香酸メチル（5.0
mL, 39.2 mmol）を加え130℃で8時間加熱撹拌した。冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10:1→5:1)により精製し、黄色油状物の表題化合物を2.34
g(20％)得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s),
1.55-1.66 (2H, m), 1.74-1.85 (1H, m), 1.86-1.98 (1H, m), 2.84 (1H, t, J = 9.8
Hz), 2.98 (1H, dd, J = 11.6, 5.0 Hz), 3.01-3.10 (2H, m), 3.86-3.92 (1H, m),
3.94 (3H, s), 5.62 (1H, brs), 7.01-7.07 (2H, m), 7.41 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.69
(1H, d, J = 6.1 Hz).
mmol）をN, N-ジメチルホルムアミド（120 mL）に溶解させ、炭酸カリウム（9.80 g, 70.9 mmol）、2-フルオロ安息香酸メチル（5.0
mL, 39.2 mmol）を加え130℃で8時間加熱撹拌した。冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10:1→5:1)により精製し、黄色油状物の表題化合物を2.34
g(20％)得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s),
1.55-1.66 (2H, m), 1.74-1.85 (1H, m), 1.86-1.98 (1H, m), 2.84 (1H, t, J = 9.8
Hz), 2.98 (1H, dd, J = 11.6, 5.0 Hz), 3.01-3.10 (2H, m), 3.86-3.92 (1H, m),
3.94 (3H, s), 5.62 (1H, brs), 7.01-7.07 (2H, m), 7.41 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.69
(1H, d, J = 6.1 Hz).
工程35b) 2-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
2-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル（2.34
g, 7.00 mmol）を無水ジクロロメタン（50 mL）に溶解させ、氷冷撹拌下、トリフルオロ酢酸（5.2 mL, 6.82 mmol）を加え3時間撹拌した。反応液を濃縮後、残留物に10％
塩酸-メタノール液（50 ｍL）を加え室温で1時間撹拌後、反応液を濃縮した。同様の操作を3回繰り返し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、無色粉末を1.33 g得た。得られた無色粉末
(113 mg)をN, N-ジメチルホルムアミド(4 mL)に溶解させ0℃に冷却、攪拌下、4’-クロロ
ビフェニル-4-カルボン酸(103 mg, 0.443 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(63.8
mg, 0.417 mmol)、N-メチルモルホリン(160 μL, 1.46 mmol)、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩(78.0
mg, 0.407 mmol)を加え、20分攪拌後、室温で6時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を5% クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3:1)により精製し、無色結晶の表題化合物を142
mg得た。
g, 7.00 mmol）を無水ジクロロメタン（50 mL）に溶解させ、氷冷撹拌下、トリフルオロ酢酸（5.2 mL, 6.82 mmol）を加え3時間撹拌した。反応液を濃縮後、残留物に10％
塩酸-メタノール液（50 ｍL）を加え室温で1時間撹拌後、反応液を濃縮した。同様の操作を3回繰り返し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、無色粉末を1.33 g得た。得られた無色粉末
(113 mg)をN, N-ジメチルホルムアミド(4 mL)に溶解させ0℃に冷却、攪拌下、4’-クロロ
ビフェニル-4-カルボン酸(103 mg, 0.443 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(63.8
mg, 0.417 mmol)、N-メチルモルホリン(160 μL, 1.46 mmol)、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩(78.0
mg, 0.407 mmol)を加え、20分攪拌後、室温で6時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を5% クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3:1)により精製し、無色結晶の表題化合物を142
mg得た。
1H NMR(400 MHz , CDCl3) δ 1.54-1.72 (2H,
m), 1.95-2.08 (1H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.00
(1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.23 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.30 (1H, d, J = 11.6
Hz), 3.87 (3H, s), 4.36-4.42 (1H, m), 7.08 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J
= 8.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.56 (2H,
t, J = 8.6 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.81 (1H, dd, J=7.3, 1.8 Hz),
8.14-8.23 (3H, m).
FAB+(m/z): 449(M+H).
m), 1.95-2.08 (1H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.00
(1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.23 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.30 (1H, d, J = 11.6
Hz), 3.87 (3H, s), 4.36-4.42 (1H, m), 7.08 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J
= 8.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.56 (2H,
t, J = 8.6 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.81 (1H, dd, J=7.3, 1.8 Hz),
8.14-8.23 (3H, m).
FAB+(m/z): 449(M+H).
＜実施例36〜実施例57＞
実施例15、又は実施例35と同様の方法により、表６の化合物を得た。
実施例15、又は実施例35と同様の方法により、表６の化合物を得た。
≪実施例36の化合物≫
無色アモルファス
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.54-1.73 (2H,
m), 1.90-2.09 (1H, m), 2.18-2.26 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.01
(1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.24 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.29 (1H, d, J = 11.6
Hz), 3.88 (3H, s), 4.34-4.41 (1H, m), 6.97-7.13 (7H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, dd,J = 7.9, 1.8 Hz), 8.07-8.15 (3H,
m).
FAB+(m/z): 449(M+H).
無色アモルファス
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.54-1.73 (2H,
m), 1.90-2.09 (1H, m), 2.18-2.26 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.01
(1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.24 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.29 (1H, d, J = 11.6
Hz), 3.88 (3H, s), 4.34-4.41 (1H, m), 6.97-7.13 (7H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, dd,J = 7.9, 1.8 Hz), 8.07-8.15 (3H,
m).
FAB+(m/z): 449(M+H).
≪実施例37の化合物≫
黄色アモルファス
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.82 (2H,
m), 1.95-2.06 (2H, m), 2.93 (1H, t, J =9.8 Hz), 3.14-3.21 (1H, m), 3.22-3.28
(2H, m), 4.02 (3H, s), 4.40-4.47 (1H, m),7.05-7.12 (2H, m), 7.42-7.47 (1H, m),
7.48 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.54 (1H,td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.78 (1H, dd, J
= 7.9, 1.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 6.1 Hz),8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.39-8.42
(1H, m).
FAB+(m/z): 396(M+H).
黄色アモルファス
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.82 (2H,
m), 1.95-2.06 (2H, m), 2.93 (1H, t, J =9.8 Hz), 3.14-3.21 (1H, m), 3.22-3.28
(2H, m), 4.02 (3H, s), 4.40-4.47 (1H, m),7.05-7.12 (2H, m), 7.42-7.47 (1H, m),
7.48 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.54 (1H,td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.78 (1H, dd, J
= 7.9, 1.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 6.1 Hz),8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.39-8.42
(1H, m).
FAB+(m/z): 396(M+H).
≪実施例38の化合物≫
黄色油状物
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.76-1.86 (2H,
m), 1.93-2.02 (2H, m), 3.19 (1H, dd, J = 12.2, 6.7 Hz), 3.23-3.31 (2H, m), 3.57
(1H, dd, J = 12.2, 3.0 Hz), 3.91 (3H, s), 4.36-4.44 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J =
7.9, 1.2 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.46-7.52 (1H, m), 7.53-7.58 (2H, m),
7.64-7.67 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.07
(1H, d, J = 7.9 Hz).
FAB+(m/z): 396(M+H).
黄色油状物
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.76-1.86 (2H,
m), 1.93-2.02 (2H, m), 3.19 (1H, dd, J = 12.2, 6.7 Hz), 3.23-3.31 (2H, m), 3.57
(1H, dd, J = 12.2, 3.0 Hz), 3.91 (3H, s), 4.36-4.44 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J =
7.9, 1.2 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.46-7.52 (1H, m), 7.53-7.58 (2H, m),
7.64-7.67 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.07
(1H, d, J = 7.9 Hz).
FAB+(m/z): 396(M+H).
≪実施例39の化合物≫
無色粉末
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.75-1.97 (4H,
m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.29 (1H, dd, J = 12.2, 5.5 Hz), 3.30-3.39 (1H, m), 3.44
(1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.90 (3H, s), 4.40-4.50 (1H, m), 6.56 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.42 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.47-7.58 (4H, m), 7.64 (1H, s), 7.65-7.72 (2H, m), 7.97 (1H, s).
FAB+(m/z): 449(M+H).
無色粉末
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.75-1.97 (4H,
m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.29 (1H, dd, J = 12.2, 5.5 Hz), 3.30-3.39 (1H, m), 3.44
(1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.90 (3H, s), 4.40-4.50 (1H, m), 6.56 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.42 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.47-7.58 (4H, m), 7.64 (1H, s), 7.65-7.72 (2H, m), 7.97 (1H, s).
FAB+(m/z): 449(M+H).
≪実施例40の化合物≫
無色粉末
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.73-1.86 (2H,
m), 1.87-1.98 (2H, m), 3.17 (1H, dd, J = 12.2, 6.7 Hz), 3.20-3.29 (2H, m), 3.50
(1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.91 (3H, s), 4.35-4.44 (1H, m), 6.97 (1H, s),
7.14-7.20 (2H, m), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz),7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.61-7.65 (1H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 440(M+H).
[α]28.8° D+39.9°(C
= 0.2, DMF)
無色粉末
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.73-1.86 (2H,
m), 1.87-1.98 (2H, m), 3.17 (1H, dd, J = 12.2, 6.7 Hz), 3.20-3.29 (2H, m), 3.50
(1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.91 (3H, s), 4.35-4.44 (1H, m), 6.97 (1H, s),
7.14-7.20 (2H, m), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz),7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.61-7.65 (1H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 440(M+H).
[α]28.8° D+39.9°(C
= 0.2, DMF)
≪実施例41の化合物≫
淡黄色粉末
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.75-1.96 (4H,
m), 3.10-3.18 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J = 12.2, 5.5 Hz), 3.30-3.39 (1H, m), 3.42
(1H, dd, J = 12.2, 2.4 Hz), 3.91 (3H, s), 4.37-4.45 (1H, m), 6.39 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.44 (2H, d,
J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62-7.66 (1H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.6
Hz), 8.14 (1H, s).
FAB+(m/z): 456(M+H).
淡黄色粉末
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.75-1.96 (4H,
m), 3.10-3.18 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J = 12.2, 5.5 Hz), 3.30-3.39 (1H, m), 3.42
(1H, dd, J = 12.2, 2.4 Hz), 3.91 (3H, s), 4.37-4.45 (1H, m), 6.39 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.44 (2H, d,
J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62-7.66 (1H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.6
Hz), 8.14 (1H, s).
FAB+(m/z): 456(M+H).
≪実施例42の化合物≫
無色粉末
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.75-1.95 (4H,
m), 2.51 (3H, s), 3.05-3.14 (1H, m), 3.30 (1H, dd, J = 12.2, 5.5 Hz), 3.33-3.42
(2H, m), 3.91 (3H, s), 4.35-4.45 (1H, m), 6.25-6.35 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.18
(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28-7.37 (3H, m),7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, d, J
= 7.9 Hz), 7.64 (1H, s).
FAB+(m/z): 469(M+H).
無色粉末
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.75-1.95 (4H,
m), 2.51 (3H, s), 3.05-3.14 (1H, m), 3.30 (1H, dd, J = 12.2, 5.5 Hz), 3.33-3.42
(2H, m), 3.91 (3H, s), 4.35-4.45 (1H, m), 6.25-6.35 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.18
(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28-7.37 (3H, m),7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, d, J
= 7.9 Hz), 7.64 (1H, s).
FAB+(m/z): 469(M+H).
≪実施例43の化合物≫
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.69-1.1.86
(2H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 2.89 (3H, s),3.08-3.24 (2H, m), 3.28-3.36 (1H, m),
3.60 (1H, dd, J = 11.2, 3.1 Hz), 3.90 (3H, s), 4.27-4.37 (1H, m), 7.16-7.24
(1H, m), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.52 (1H, d,
J = 7.3 Hz), 7.64-7.66 (1H, m), 7.76 (2H, dd,J = 6.7, 1.8 Hz) .
FAB+(m/z): 470(M+H).
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.69-1.1.86
(2H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 2.89 (3H, s),3.08-3.24 (2H, m), 3.28-3.36 (1H, m),
3.60 (1H, dd, J = 11.2, 3.1 Hz), 3.90 (3H, s), 4.27-4.37 (1H, m), 7.16-7.24
(1H, m), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.52 (1H, d,
J = 7.3 Hz), 7.64-7.66 (1H, m), 7.76 (2H, dd,J = 6.7, 1.8 Hz) .
FAB+(m/z): 470(M+H).
≪実施例44の化合物≫
赤褐色固体
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.75-1.85 (2H,
m), 1.90-1.95 (2H, m), 2.58 (3H, s), 3.20-3.25 (2H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.49
(1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.92 (3H, s), 4.38 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.0
Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.43 (2H, d, J =
8.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.65 (1H, s), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
FAB+(m/z): 454(M+H).
赤褐色固体
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.75-1.85 (2H,
m), 1.90-1.95 (2H, m), 2.58 (3H, s), 3.20-3.25 (2H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.49
(1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.92 (3H, s), 4.38 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.0
Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.43 (2H, d, J =
8.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.65 (1H, s), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
FAB+(m/z): 454(M+H).
≪実施例45の化合物≫
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.66-1.84 (2H,
m), 1.86-2.01 (2H, m), 2.74 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J = 12.9, 7.6 Hz), 3.16-3.22
(1H, m), 3.28-3.36 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.31 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.0
Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.43 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.53 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.63-7.65 (1H, m), 7.93 (2H, dd, J = 6.8, 2.4 Hz)
FAB+(m/z): 453(M+H).
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.66-1.84 (2H,
m), 1.86-2.01 (2H, m), 2.74 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J = 12.9, 7.6 Hz), 3.16-3.22
(1H, m), 3.28-3.36 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.31 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.0
Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.43 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.53 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.63-7.65 (1H, m), 7.93 (2H, dd, J = 6.8, 2.4 Hz)
FAB+(m/z): 453(M+H).
≪実施例46の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.75-1.94 (4H, m),
2.74 (3H, s), 3.04-3.14 (1H, m), 3.27-3.43 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.37-4.46
(1H, m), 6.25-6.36 (1H, m), 7.15-7.21 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz),
7.43-7.47 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.64 (1H, s), 7.91-7.95 (2H, m) .
FAB+(m/z): 436(M+H).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.75-1.94 (4H, m),
2.74 (3H, s), 3.04-3.14 (1H, m), 3.27-3.43 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.37-4.46
(1H, m), 6.25-6.36 (1H, m), 7.15-7.21 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz),
7.43-7.47 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.64 (1H, s), 7.91-7.95 (2H, m) .
FAB+(m/z): 436(M+H).
≪実施例47の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.78-1.86 (4H,
m), 2.40 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.07-3.12 (1H, m), 3.26-3.42 (3H, m), 3.91 (3H,
s), 4.37-4.43 (1H, m), 6.27 (1H, d, J =8.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24
(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.64
(1H, s), 7.82 (2H, dd, J = 6.1, 1.8 Hz) .
FAB+(m/z): 450(M+H).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.78-1.86 (4H,
m), 2.40 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.07-3.12 (1H, m), 3.26-3.42 (3H, m), 3.91 (3H,
s), 4.37-4.43 (1H, m), 6.27 (1H, d, J =8.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24
(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.64
(1H, s), 7.82 (2H, dd, J = 6.1, 1.8 Hz) .
FAB+(m/z): 450(M+H).
≪実施例48の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.80-1.88 (4H,
m), 2.71 (3H, s), 3.05-3.13 (1H, m), 3.28-3.42 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.91 (3H,
s), 4.36-4.44 (1H, m), 6.95 (2H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 7.34
(1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.64 (1H, s), 7.87 (2H, dd, J =
6.7, 1.8 Hz) .
FAB+(m/z): 466(M+H).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.80-1.88 (4H,
m), 2.71 (3H, s), 3.05-3.13 (1H, m), 3.28-3.42 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.91 (3H,
s), 4.36-4.44 (1H, m), 6.95 (2H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 7.34
(1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.64 (1H, s), 7.87 (2H, dd, J =
6.7, 1.8 Hz) .
FAB+(m/z): 466(M+H).
≪実施例49の化合物≫
黄色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.78-1.97 (4H, m),
2.74 (3H, s), 3.34 (2H, d, J = 3.6 Hz), 3.38-3.45 (1H, m), 3.91 (3H, s),
4.43-4.46 (1H, m), 6.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz),
7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63-7.67 (1H, m), 7.69
(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.0 Hz).
FAB+(m/z): 504(M+H)
黄色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.78-1.97 (4H, m),
2.74 (3H, s), 3.34 (2H, d, J = 3.6 Hz), 3.38-3.45 (1H, m), 3.91 (3H, s),
4.43-4.46 (1H, m), 6.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz),
7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63-7.67 (1H, m), 7.69
(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.0 Hz).
FAB+(m/z): 504(M+H)
≪実施例50の化合物≫
黄色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.77-1.97 (4H,
m), 2.72 (3H, s), 3.03-3.10 (1H, m), 3.34 (2H, d, J = 4.3 Hz), 3.38-3.44 (1H,
m), 3.91 (3H, s), 4.38-4.46 (1H, m), 6.34(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.89 (1H, tt, J =
8.6, 2.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.0, 1.8
Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.44-7.48
(2H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62-7.65 (1H, m).
FAB+(m/z): 472(M+H).
黄色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.77-1.97 (4H,
m), 2.72 (3H, s), 3.03-3.10 (1H, m), 3.34 (2H, d, J = 4.3 Hz), 3.38-3.44 (1H,
m), 3.91 (3H, s), 4.38-4.46 (1H, m), 6.34(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.89 (1H, tt, J =
8.6, 2.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.0, 1.8
Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.44-7.48
(2H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62-7.65 (1H, m).
FAB+(m/z): 472(M+H).
≪実施例51の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.74-1.96 (4H,
m), 3.05 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.32-3.38(3H, m), 3.91 (3H, s), 4.41-4.46 (1H,
m), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.28-7.34 (2H,
m), 7.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.60-7.63 (1H, m), 7.66
(1H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 407(M+H).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.74-1.96 (4H,
m), 3.05 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.32-3.38(3H, m), 3.91 (3H, s), 4.41-4.46 (1H,
m), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.28-7.34 (2H,
m), 7.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.60-7.63 (1H, m), 7.66
(1H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 407(M+H).
≪実施例52の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.75-1.95 (4H,
m), 3.06-3.16 (1H, m), 3.24-3.28 (1H, m), 3.31-3.44 (2H, m), 3.90 (3H, s),
4.38-4.46 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 8.6 Hz),6.96 (2H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz),
6.98-7.09 (4H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.33 (1H,t, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, d, J =
8.0 Hz), 7.62-7.64 (1H, m), 7.73 (2H, d, J = 9.2 Hz).
FAB+(m/z): 449(M+H).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.75-1.95 (4H,
m), 3.06-3.16 (1H, m), 3.24-3.28 (1H, m), 3.31-3.44 (2H, m), 3.90 (3H, s),
4.38-4.46 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 8.6 Hz),6.96 (2H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz),
6.98-7.09 (4H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.33 (1H,t, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, d, J =
8.0 Hz), 7.62-7.64 (1H, m), 7.73 (2H, d, J = 9.2 Hz).
FAB+(m/z): 449(M+H).
≪実施例53の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.78-1.98 (4H,
m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.23-3.43 (3H, m), 3.90 (3H, s), 4.44-4.50 (1H, m), 6.57
(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17-7.21 (1H, m),7.33 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.43 (2H, dd,
J = 6.7, 1.8 Hz), 7.50-7.65 (3H, m), 7.61 (2H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.63-7.66
(1H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz).
FAB+(m/z): 449(M+H).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.78-1.98 (4H,
m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.23-3.43 (3H, m), 3.90 (3H, s), 4.44-4.50 (1H, m), 6.57
(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17-7.21 (1H, m),7.33 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.43 (2H, dd,
J = 6.7, 1.8 Hz), 7.50-7.65 (3H, m), 7.61 (2H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.63-7.66
(1H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz).
FAB+(m/z): 449(M+H).
≪実施例54の化合物≫
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52-1.60 (1H,
m), 1.64-1.69 (1H, m), 1.93-2.03 (1H, m), 2.09-2.13 (1H, m), 2.57 (3H, s),
2.85-2.91 (1H, m), 2.93-2.97 (1H, m), 3.08-3.15 (1H, m), 3.19-3.22 (1H, m),
3.94 (3H, s), 4.23-4.29 (1H, m), 6.37 (1H, d, J= 15.3 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.3
Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.3,
1.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.79 (1H, d,
J = 15.3 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 496(M+H).
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52-1.60 (1H,
m), 1.64-1.69 (1H, m), 1.93-2.03 (1H, m), 2.09-2.13 (1H, m), 2.57 (3H, s),
2.85-2.91 (1H, m), 2.93-2.97 (1H, m), 3.08-3.15 (1H, m), 3.19-3.22 (1H, m),
3.94 (3H, s), 4.23-4.29 (1H, m), 6.37 (1H, d, J= 15.3 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.3
Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.3,
1.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.79 (1H, d,
J = 15.3 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 496(M+H).
≪実施例55の化合物≫
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.76-1.92 (4H,
m), 2.57 (3H, s), 3.07-3.12 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 3.30-3.38
(2H, m), 3.91 (3H, s), 4.33-4.41 (1H, m), 6.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.12 (1H,
d, J = 15.3 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.41
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.62-7.63 (1H, m), 7.80 (1H, d,
J = 15.3 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 496(M+H).
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.76-1.92 (4H,
m), 2.57 (3H, s), 3.07-3.12 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 3.30-3.38
(2H, m), 3.91 (3H, s), 4.33-4.41 (1H, m), 6.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.12 (1H,
d, J = 15.3 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.41
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.62-7.63 (1H, m), 7.80 (1H, d,
J = 15.3 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 496(M+H).
≪実施例56の化合物≫
無色油状物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.52 (1H,
m), 1.53-1.57 (1H, m), 1.73-1.84 (1H, m), 1.96-2.00 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.62
(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.79 (1H, td, J =11.6, 2.4 Hz), 2.85-2.89 (1H, m),
3.03-3.06 (1H, m), 3.09-3.12 (1H, m), 3.15-3.23 (2H, m), 3.85 (3H, s),
4.10-4.15 (1H, m), 7.03-7.08 (2H, m), 7.35 (2H, d, J =8.6 Hz), 7.42 (1H, td, J
= 7.3, 1.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.77
(2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 498(M+H).
無色油状物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.52 (1H,
m), 1.53-1.57 (1H, m), 1.73-1.84 (1H, m), 1.96-2.00 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.62
(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.79 (1H, td, J =11.6, 2.4 Hz), 2.85-2.89 (1H, m),
3.03-3.06 (1H, m), 3.09-3.12 (1H, m), 3.15-3.23 (2H, m), 3.85 (3H, s),
4.10-4.15 (1H, m), 7.03-7.08 (2H, m), 7.35 (2H, d, J =8.6 Hz), 7.42 (1H, td, J
= 7.3, 1.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.77
(2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 498(M+H).
≪実施例57の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.72 (4H,
m), 2.41 (3H, s), 2.46-2.55 (2H, m), 2.98-3.04 (1H, m), 3.07 (1H, dd, J = 11.6,
5.5 Hz), 3.13-3.17 (2H, m), 3.22-3.26 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.19-4.25 (1H, m),
5.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.24-7.28 (1H, m),
7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.57 (1H, brs), 7.77 (2H,
d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 498(M+H).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.72 (4H,
m), 2.41 (3H, s), 2.46-2.55 (2H, m), 2.98-3.04 (1H, m), 3.07 (1H, dd, J = 11.6,
5.5 Hz), 3.13-3.17 (2H, m), 3.22-3.26 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.19-4.25 (1H, m),
5.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.24-7.28 (1H, m),
7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.57 (1H, brs), 7.77 (2H,
d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 498(M+H).
＜実施例58＞
2-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]アセチルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
2-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]アセチルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下、N-(ピペリジン-3-イル)-2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]アセトアミド
(37.2 mg, 0.106 mmol)、2-ヨード安息香酸メチル(27.8 mg, 0.106 mmol)のトルエン溶液(1 mL)に、トリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(4.85mg,
0.00530 mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(9.09 mg, 0.0159 mmol)、炭酸セシウム(48.2 mg,
0.148 mmol)を加え、100度加熱下、8時間攪拌した。冷後、反応液をセライト濾過し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル
= 2 : 1→1 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を23.0 mg(45%)得た。
(37.2 mg, 0.106 mmol)、2-ヨード安息香酸メチル(27.8 mg, 0.106 mmol)のトルエン溶液(1 mL)に、トリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(4.85mg,
0.00530 mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(9.09 mg, 0.0159 mmol)、炭酸セシウム(48.2 mg,
0.148 mmol)を加え、100度加熱下、8時間攪拌した。冷後、反応液をセライト濾過し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル
= 2 : 1→1 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を23.0 mg(45%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (1H, tt, J
= 13.5, 4.3 Hz), 1.60-1.65 (1H, m), 1.91 (1H, qt, J = 13.5, 4.3 Hz), 2.02-2.05
(1H, m), 2.47 (3H, s), 2.84 (1H, td, J= 11.6, 3.1 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 11.6,
2.4 Hz), 3.09-3.16 (2H, m), 3.79 (2H, s), 3.85 (3H, s), 4.13-4.18 (1H, m), 7.05
(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.44 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.74 (1H, brs), 7.77 (1H, dd, J = 7.9, 1.8
Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 484(M+H).
= 13.5, 4.3 Hz), 1.60-1.65 (1H, m), 1.91 (1H, qt, J = 13.5, 4.3 Hz), 2.02-2.05
(1H, m), 2.47 (3H, s), 2.84 (1H, td, J= 11.6, 3.1 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 11.6,
2.4 Hz), 3.09-3.16 (2H, m), 3.79 (2H, s), 3.85 (3H, s), 4.13-4.18 (1H, m), 7.05
(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.44 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.74 (1H, brs), 7.77 (1H, dd, J = 7.9, 1.8
Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 484(M+H).
＜実施例59＞
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程 59a) 3-(3-アミノピペリジン-1-イル)安息香酸メチル
(451 mg, 1.35 mmol)のジクロロメタン(2 mL)液に、トリフルオロ酢酸(2 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、淡黄色油状物の表題化合物を158
mg(50%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.41
(1H, m), 1.53-1.63 (1H, m), 1.75-1.83 (1H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 2.73 (1H, dd,
J = 12.2, 9.1 Hz), 2.78-2.84 (1H, m), 3.01-3.08 (1H, m), 3.47 (1H, td, J =
12.2, 4.3 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.84 (3H, s), 7.20-7.25 (1H,
m), 7.34-7.38 (2H, m), 7.46-7.47 (1H, m).
(1H, m), 1.53-1.63 (1H, m), 1.75-1.83 (1H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 2.73 (1H, dd,
J = 12.2, 9.1 Hz), 2.78-2.84 (1H, m), 3.01-3.08 (1H, m), 3.47 (1H, td, J =
12.2, 4.3 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.84 (3H, s), 7.20-7.25 (1H,
m), 7.34-7.38 (2H, m), 7.46-7.47 (1H, m).
工程 59b) 3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-(3-アミノピペリジン-1-イル)安息香酸メチル(79.0
mg, 0.337 mmol)、2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボアルデヒド(80.1 mg, 0.337 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5
mL)に、酢酸(0.0251 mL, 0.438 mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(97.7 mg, 0.438 mmol)を加えた後、室温で16時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH-DM2035（商品名、富士シリシア化学株式会社製）,ヘキサン
: 酢酸エチル = 5 : 1→2 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を59.4 mg(39%)得た。
mg, 0.337 mmol)、2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボアルデヒド(80.1 mg, 0.337 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5
mL)に、酢酸(0.0251 mL, 0.438 mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(97.7 mg, 0.438 mmol)を加えた後、室温で16時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH-DM2035（商品名、富士シリシア化学株式会社製）,ヘキサン
: 酢酸エチル = 5 : 1→2 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を59.4 mg(39%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37-1.46 (1H,
m), 1.65-1.75 (1H, m), 1.82-1.90 (1H, m), 1.94-2.01 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.79
(1H, dd, J = 11.6, 7.9 Hz), 2.86-2.96 (2H, m), 3.43 (1H, td, J = 12.2, 4.3 Hz),
3.60-3.64 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.01 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.04 (1H, d, J =
14.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz),7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d,
J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.60-7.61 (1H, m), 7.83 (2H, d, J
= 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 456(M+H).
m), 1.65-1.75 (1H, m), 1.82-1.90 (1H, m), 1.94-2.01 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.79
(1H, dd, J = 11.6, 7.9 Hz), 2.86-2.96 (2H, m), 3.43 (1H, td, J = 12.2, 4.3 Hz),
3.60-3.64 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.01 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.04 (1H, d, J =
14.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz),7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d,
J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.60-7.61 (1H, m), 7.83 (2H, d, J
= 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 456(M+H).
＜実施例60＞
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程 60a) 2-(3-アミノピペリジン-1-イル)安息香酸メチル
2-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル(246
mg, 0.736 mmol)を用いて実施例59の工程59aと同様に処理し、褐色油状物の表題化合物を91.6 mg(53%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.32
(1H, m), 1.52-1.62 (1H, m), 1.72-1.79 (1H, m), 1.85-1.91 (1H, m), 2.56 (1H, dd,
J = 11.0, 9.1 Hz), 2.69 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 2.96-3.02 (1H, m), 3.07
(1H, td, J = 11.6, 4.3 Hz), 3.21 (1H, dd, J =11.0, 3.7 Hz), 3.82 (3H, s), 7.01
(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, td, J = 7.3, 1.8
Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz).
mg, 0.736 mmol)を用いて実施例59の工程59aと同様に処理し、褐色油状物の表題化合物を91.6 mg(53%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.32
(1H, m), 1.52-1.62 (1H, m), 1.72-1.79 (1H, m), 1.85-1.91 (1H, m), 2.56 (1H, dd,
J = 11.0, 9.1 Hz), 2.69 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 2.96-3.02 (1H, m), 3.07
(1H, td, J = 11.6, 4.3 Hz), 3.21 (1H, dd, J =11.0, 3.7 Hz), 3.82 (3H, s), 7.01
(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, td, J = 7.3, 1.8
Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz).
工程 60b) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
2-(3-アミノピペリジン-1-イル)安息香酸メチル(45.8 mg,
0.195 mmol)を用いて実施例59の工程59bと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を22.2 mg(25%)得た。
0.195 mmol)を用いて実施例59の工程59bと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を22.2 mg(25%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.50 (1H,
m), 1.56-1.76 (2H, m), 1.82-1.92 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.71-2.78 (1H, m), 2.82-2.88
(1H, m), 2.91-2.99 (1H, m), 3.06-3.11 (1H, m), 3.30-3.34 (1H, m), 3.86 (3H, s),
3.98 (2H, brs), 6.99 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.40-7.42 (1H, m), 7.71 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.82 (2H, d,
J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 456(M+H).
m), 1.56-1.76 (2H, m), 1.82-1.92 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.71-2.78 (1H, m), 2.82-2.88
(1H, m), 2.91-2.99 (1H, m), 3.06-3.11 (1H, m), 3.30-3.34 (1H, m), 3.86 (3H, s),
3.98 (2H, brs), 6.99 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.40-7.42 (1H, m), 7.71 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.82 (2H, d,
J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 456(M+H).
＜実施例61＞
2-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
2-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程 61a) 2-[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド
3-ピペリジルメタノール(2.30 g, 20.0 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(20
mL)に、2-フルオロベンズアルデヒド(3.26 mL, 30.0 mmol)、炭酸カリウム(5.64 g, 40.0 mmol)、及びテトラブチルアンモニウムヨージド(739
mg, 2.00 mmol)を加えた後、130℃加熱下、8時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 5 : 1→1 : 1)で精製し、黄色油状物の表題化合物を1.56 g(36%)得た。
mL)に、2-フルオロベンズアルデヒド(3.26 mL, 30.0 mmol)、炭酸カリウム(5.64 g, 40.0 mmol)、及びテトラブチルアンモニウムヨージド(739
mg, 2.00 mmol)を加えた後、130℃加熱下、8時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 5 : 1→1 : 1)で精製し、黄色油状物の表題化合物を1.56 g(36%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.27 (1H,
m), 1.42 (1H, brs), 1.74-1.90 (3H, m),1.99-2.09 (1H, m), 2.72 (1H, dd, J =
11.6, 9.8 Hz), 2.84-2.90 (1H, m), 3.19-3.24 (1H, m), 3.36-3.40 (1H, m),
3.56-3.67 (2H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.48-7.53 (1H, m), 7.80 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 10.29 (1H, s).
m), 1.42 (1H, brs), 1.74-1.90 (3H, m),1.99-2.09 (1H, m), 2.72 (1H, dd, J =
11.6, 9.8 Hz), 2.84-2.90 (1H, m), 3.19-3.24 (1H, m), 3.36-3.40 (1H, m),
3.56-3.67 (2H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.48-7.53 (1H, m), 7.80 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 10.29 (1H, s).
工程 61b) 2-[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
2-[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド(1.56
g, 7.11 mmol)を実施例5の工程5dと同様に処理し、淡黄色油状物の表題化合物を1.29 g(73%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.40 (1H,
m), 1.66-1.80 (2H, m), 1.86-2.01 (2H, m), 2.27 (1H, brs), 2.81 (1H, dd, J =
11.6, 7.3 Hz), 2.84-2.90 (1H, m), 3.05-3.10 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J = 11.6,
3.7 Hz), 3.64-3.73 (2H, m), 3.90 (3H, s), 6.99 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.06
(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 7.3, 1.8
Hz).
g, 7.11 mmol)を実施例5の工程5dと同様に処理し、淡黄色油状物の表題化合物を1.29 g(73%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.40 (1H,
m), 1.66-1.80 (2H, m), 1.86-2.01 (2H, m), 2.27 (1H, brs), 2.81 (1H, dd, J =
11.6, 7.3 Hz), 2.84-2.90 (1H, m), 3.05-3.10 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J = 11.6,
3.7 Hz), 3.64-3.73 (2H, m), 3.90 (3H, s), 6.99 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.06
(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 7.3, 1.8
Hz).
工程 61c) N-[[1-[2-(メトキシカルボニル)フェニル]ピペリジン-3-イル]メチル]フタルイミド
2-[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル(1.29
g, 5.17 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)に、トリフェニルホスフィン(1.68 g, 6.20 mmol)及びフタルイミド(799
mg, 5.43 mmol)を加えた後、室温で10分間攪拌した。次いで40% アゾジカ
ルボン酸ジエチル-トルエン溶液(3.52 mL, 7.76
mmol)を加えた後、室温で8時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 20 : 1→5 : 1)で精製し、淡黄色油状物の表題化合物を1.85 g(95%)得た。
g, 5.17 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)に、トリフェニルホスフィン(1.68 g, 6.20 mmol)及びフタルイミド(799
mg, 5.43 mmol)を加えた後、室温で10分間攪拌した。次いで40% アゾジカ
ルボン酸ジエチル-トルエン溶液(3.52 mL, 7.76
mmol)を加えた後、室温で8時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 20 : 1→5 : 1)で精製し、淡黄色油状物の表題化合物を1.85 g(95%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14-1.24 (1H,
m), 1.67-1.78 (1H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.21-2.32 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J =
11.6, 9.8 Hz), 2.72 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.19-3.26 (2H, m), 3.58 (1H,
dd, J = 14.1, 7.9 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 13.4, 6.7 Hz), 3.80 (3H, s), 6.95 (1H,
td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.37 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz),
7.64 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.69-7.74 (2H, m), 7.83-7.87 (2H, m).
m), 1.67-1.78 (1H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.21-2.32 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J =
11.6, 9.8 Hz), 2.72 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.19-3.26 (2H, m), 3.58 (1H,
dd, J = 14.1, 7.9 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 13.4, 6.7 Hz), 3.80 (3H, s), 6.95 (1H,
td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.37 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz),
7.64 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.69-7.74 (2H, m), 7.83-7.87 (2H, m).
工程 61d) 2-[3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
N-[[1-[2-(メトキシカルボニル)フェニル]ピペリジン-3-イル]メチル]フタルイミド(495
mg, 1.31 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(190 μL)を加え3時間加熱還流した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮し、橙色油状物の表題化合物を253
mg(78％)得た。
mg, 1.31 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(190 μL)を加え3時間加熱還流した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮し、橙色油状物の表題化合物を253
mg(78％)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04-1.15 (1H,
m), 1.66-1.90 (4H, m), 2.47 (1H, dd, J= 11.6, 9.2 Hz), 2.65 (2H, d, J = 5.5
Hz), 2.66-2.75 (1H, m), 3.24 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.37 (1H, dt, J = 11.6, 1.8
Hz), 3.89 (3H, s), 6.96 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.38 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.69 (1H, dd,J = 7.3, 1.8 Hz).
m), 1.66-1.90 (4H, m), 2.47 (1H, dd, J= 11.6, 9.2 Hz), 2.65 (2H, d, J = 5.5
Hz), 2.66-2.75 (1H, m), 3.24 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.37 (1H, dt, J = 11.6, 1.8
Hz), 3.89 (3H, s), 6.96 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.38 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.69 (1H, dd,J = 7.3, 1.8 Hz).
工程 61e) 2-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
2-[3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル(78.2
mg, 0.315 mmol)を N, N-ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、0℃に冷却、攪拌下、4’-クロロビフェニル-4-カルボン酸(81.1
mg, 0.349 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(54.1 mg,0.353 mmol)、N-メチルモルホリン(90 μL,
0.819 mmol)、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩(64.6 mg, 0.337 mmol)を加え、20分攪拌後、室温で12時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を5％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2:1)により精製し、無色粉末の表題化合物を111
mg(76％)得た。
mg, 0.315 mmol)を N, N-ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、0℃に冷却、攪拌下、4’-クロロビフェニル-4-カルボン酸(81.1
mg, 0.349 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(54.1 mg,0.353 mmol)、N-メチルモルホリン(90 μL,
0.819 mmol)、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩(64.6 mg, 0.337 mmol)を加え、20分攪拌後、室温で12時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を5％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2:1)により精製し、無色粉末の表題化合物を111
mg(76％)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.45 (1H,
m), 1.67-1.90 (3H, m), 2.08-2.23 (1H, m), 2.75 (1H, t, J = 8.6 Hz), 2.86 (1H,
t, J = 10.4 Hz), 3.12-3.20 (1H, m), 3.24(1H, d, J = 10.4 Hz), 3.48-3.60 (2H,
m), 3.84 (3H, s), 6.66-6.80 (1H, m), 7.01 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.10 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.38-7.45 (3H, m), 7.53 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.88 (2H, d, J =8.6 Hz).
FAB+(m/z): 463(M+H).
m), 1.67-1.90 (3H, m), 2.08-2.23 (1H, m), 2.75 (1H, t, J = 8.6 Hz), 2.86 (1H,
t, J = 10.4 Hz), 3.12-3.20 (1H, m), 3.24(1H, d, J = 10.4 Hz), 3.48-3.60 (2H,
m), 3.84 (3H, s), 6.66-6.80 (1H, m), 7.01 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.10 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.38-7.45 (3H, m), 7.53 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.88 (2H, d, J =8.6 Hz).
FAB+(m/z): 463(M+H).
＜実施例62＞
3-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程 62a) 3-[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピペリジン(3.50
g, 15.3 mmol)、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(5.51 g, 30.6 mmol)のジクロロメタン溶液(150 mL)に、酢酸銅(II)(5.85
g, 30.6 mmol)及びトリエチルアミン(4.28 mL, 30.6 mmol)を加えた後、室温下、48時間攪拌した。反応液に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、30分間撹拌後、セライト濾過した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 50 : 1→10 : 1)で精製し、淡黄色油状物を4.81 g得た。得られた油状物(4.81 g)の酢酸-テトラヒドロフラン-水(1:1:1)溶液(50
mL)を、加熱還流下、6時間攪拌した。冷後、溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→1 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を1.33 g(40%)得た。
g, 15.3 mmol)、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(5.51 g, 30.6 mmol)のジクロロメタン溶液(150 mL)に、酢酸銅(II)(5.85
g, 30.6 mmol)及びトリエチルアミン(4.28 mL, 30.6 mmol)を加えた後、室温下、48時間攪拌した。反応液に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、30分間撹拌後、セライト濾過した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 50 : 1→10 : 1)で精製し、淡黄色油状物を4.81 g得た。得られた油状物(4.81 g)の酢酸-テトラヒドロフラン-水(1:1:1)溶液(50
mL)を、加熱還流下、6時間攪拌した。冷後、溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→1 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を1.33 g(40%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16-1.25 (1H,
m), 1.47 (1H, brs), 1.66-1.76 (1H, m),1.80-1.86 (2H, m), 1.88-1.98 (1H, m),
2.62 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.80 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.57-3.67
(3H, m), 3.72-3.76 (1H, m), 3.90 (3H, s), 7.14 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.30
(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.61-7.62(1H, m).
m), 1.47 (1H, brs), 1.66-1.76 (1H, m),1.80-1.86 (2H, m), 1.88-1.98 (1H, m),
2.62 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.80 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.57-3.67
(3H, m), 3.72-3.76 (1H, m), 3.90 (3H, s), 7.14 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.30
(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.61-7.62(1H, m).
工程 62b) N-[[1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]ピペリジン-3-イル]メチル]フタル
イミド
イミド
3-[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル(1.33
g, 5.33 mmol)を用いて実施例61の工程61cと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を1.91 g(95%)得た。
g, 5.33 mmol)を用いて実施例61の工程61cと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を1.91 g(95%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.30 (1H,
m), 1.61-1.72 (1H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 2.16-2.27 (1H, m), 2.67 (1H, dd, J =
12.2, 9.8 Hz), 2.81 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.51-3.58 (2H, m), 3.67 (1H,
dd, J = 14.1, 7.3 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 14.1, 7.3 Hz), 3.89 (3H, s), 7.09 (1H,
dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.6Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.58-7.59 (1H, m), 7.72-7.74 (2H, m), 7.86-7.88 (2H, m).
m), 1.61-1.72 (1H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 2.16-2.27 (1H, m), 2.67 (1H, dd, J =
12.2, 9.8 Hz), 2.81 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.51-3.58 (2H, m), 3.67 (1H,
dd, J = 14.1, 7.3 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 14.1, 7.3 Hz), 3.89 (3H, s), 7.09 (1H,
dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.6Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.58-7.59 (1H, m), 7.72-7.74 (2H, m), 7.86-7.88 (2H, m).
工程 62c) 3-[3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
N-[[1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]ピペリジン-3-イル]メチル]フタルイミド(533
mg, 1.41 mmol)を用いて実施例61の工程61dと同様に合成し、無色油状物の表題化合物を237 mg(68％)得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.05-1.17 (1H,
m), 1.63-1.93(4H, m), 2.49(1H, dd, J = 12.2, 10.4 Hz), 2.68(2H, d, J = 6.7 Hz),
2.75(1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.64(1H, d, J = 12.2 Hz), 3.72(1H, dd, J =
11.6, 1.8 Hz), 3.90(3H, s), 7.14(1H, dd, J =7.9, 1.8 Hz), 7.29(1H, t, J = 7.9
Hz), 7.47(1H, dd, J = 6.1, 1.8 Hz), 7.58-7.63(1H, m).
FAB+(m/z) : 249(M+H).
mg, 1.41 mmol)を用いて実施例61の工程61dと同様に合成し、無色油状物の表題化合物を237 mg(68％)得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.05-1.17 (1H,
m), 1.63-1.93(4H, m), 2.49(1H, dd, J = 12.2, 10.4 Hz), 2.68(2H, d, J = 6.7 Hz),
2.75(1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.64(1H, d, J = 12.2 Hz), 3.72(1H, dd, J =
11.6, 1.8 Hz), 3.90(3H, s), 7.14(1H, dd, J =7.9, 1.8 Hz), 7.29(1H, t, J = 7.9
Hz), 7.47(1H, dd, J = 6.1, 1.8 Hz), 7.58-7.63(1H, m).
FAB+(m/z) : 249(M+H).
工程 62d) 3-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル(76.2
mg, 0.307 mmol)、4’-クロロビフェニル-4-カルボン酸（77.2 mg, 0.332 mmol）を用いて実施例61の工程61eと同様に処理し、淡黄色粉末の表題化合物を117
mg(82％)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.35 (1H,
m), 1.66-1.78 (1H, m), 1.82-1.97 (2H, m), 2.00-2.13 (1H, m), 2.69(1H, t, J =
12.2 Hz), 2.85 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.50(2H, t, J = 6.1 Hz), 3.58 (1H, d, J =
12.2 Hz), 3.65 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.89(3H, s), 6.25-6.40 (1H, m), 7.12 (1H,
d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.6 Hz),7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d,
J = 6.1 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 463(M+H).
mg, 0.307 mmol)、4’-クロロビフェニル-4-カルボン酸（77.2 mg, 0.332 mmol）を用いて実施例61の工程61eと同様に処理し、淡黄色粉末の表題化合物を117
mg(82％)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.35 (1H,
m), 1.66-1.78 (1H, m), 1.82-1.97 (2H, m), 2.00-2.13 (1H, m), 2.69(1H, t, J =
12.2 Hz), 2.85 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.50(2H, t, J = 6.1 Hz), 3.58 (1H, d, J =
12.2 Hz), 3.65 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.89(3H, s), 6.25-6.40 (1H, m), 7.12 (1H,
d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.6 Hz),7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d,
J = 6.1 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 463(M+H).
＜実施例63〜66＞
実施例61、又は実施例62と同様の方法により、表７の化合物を得た。
実施例61、又は実施例62と同様の方法により、表７の化合物を得た。
≪実施例63の化合物≫
無色固体
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.45 (1H,
m), 1.70-1.95 (3H, m), 2.05-2.19 (1H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 2.80-2.88 (1H, m),
3.12-3.25 (2H, m), 3.38-3.56 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.62 (1H, brs), 6.95 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 6.97-7.12 (6H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.69 (1H, d, J =
7.3 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 463(M+H).
無色固体
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.45 (1H,
m), 1.70-1.95 (3H, m), 2.05-2.19 (1H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 2.80-2.88 (1H, m),
3.12-3.25 (2H, m), 3.38-3.56 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.62 (1H, brs), 6.95 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 6.97-7.12 (6H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.69 (1H, d, J =
7.3 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 463(M+H).
≪実施例64の化合物≫
黄色アモルファス
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.37 (1H,
m), 1.74-1.94 (3H, m), 2.13-2.25 (1H, m), 2.67 (1H, t, J = 8.6 Hz), 2.81 (1H,
t, J = 8.6 Hz), 3.18-3.25 (1H, m), 3.30 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.52 (2H, t, J =
6.8 Hz), 4.11 (3H, s), 6.97 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40
(1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.49 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.55 (1H, td, J =
7.9, 1.2 Hz), 7.67 (1H, brs), 7.73 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.97 (1H, d, J =
7.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz).
FAB+(m/z)： 410(M+H).
黄色アモルファス
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.37 (1H,
m), 1.74-1.94 (3H, m), 2.13-2.25 (1H, m), 2.67 (1H, t, J = 8.6 Hz), 2.81 (1H,
t, J = 8.6 Hz), 3.18-3.25 (1H, m), 3.30 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.52 (2H, t, J =
6.8 Hz), 4.11 (3H, s), 6.97 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40
(1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.49 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.55 (1H, td, J =
7.9, 1.2 Hz), 7.67 (1H, brs), 7.73 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.97 (1H, d, J =
7.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz).
FAB+(m/z)： 410(M+H).
≪実施例65の化合物≫
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.30 (1H,
m), 1.65-1.78 (1H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.67 (1H, t, J =
9.8 Hz), 2.84 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.64(2H, t, J = 6.7 Hz), 3.54-3.67 (2H, m),
3.89 (3H, s), 6.15-6.25 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95-7.15 (5H, m),
7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, s), 7.75 (2H, d,
J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z)： 463(M+H).
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.30 (1H,
m), 1.65-1.78 (1H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.67 (1H, t, J =
9.8 Hz), 2.84 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.64(2H, t, J = 6.7 Hz), 3.54-3.67 (2H, m),
3.89 (3H, s), 6.15-6.25 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95-7.15 (5H, m),
7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, s), 7.75 (2H, d,
J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z)： 463(M+H).
≪実施例66の化合物≫
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.37 (1H,
m), 1.67-1.78 (1H, m), 1.83-1.92 (1H, m), 1.93-2.00 (1H, m), 2.05-2.18 (1H, m),
2.69 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.83 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.45-3.63 (2H, m), 3.59
(1H, d, J = 12.2 Hz), 3.68 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.88 (3H, s), 7.13 (1H, d, J =
6.1 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.46-7.64 (5H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.3 Hz),
8.08 (1H, d, J = 7.3 Hz).
FAB+(m/z): 410(M+H).
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.37 (1H,
m), 1.67-1.78 (1H, m), 1.83-1.92 (1H, m), 1.93-2.00 (1H, m), 2.05-2.18 (1H, m),
2.69 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.83 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.45-3.63 (2H, m), 3.59
(1H, d, J = 12.2 Hz), 3.68 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.88 (3H, s), 7.13 (1H, d, J =
6.1 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.46-7.64 (5H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.3 Hz),
8.08 (1H, d, J = 7.3 Hz).
FAB+(m/z): 410(M+H).
＜実施例67＞
2-[3-[N-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
2-[3-[N-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程 67a) 1-[2-(メトキシカルボニル)フェニル]ニペコチン酸ベンジル
ニペコチン酸ベンジル（5.90 g, 26.9 mmol）、2-フルオロ安息香酸メチル（3.70
mL, 29.0 mmol）を用いて実施例1の工程1cと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を1.64 g(17％)得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.54-1.65 (1H,
m), 1.67-1.87 (2H, m), 2.07-2.16 (1H, m), 2.73 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz),
2.80-2.94 (2H, m), 3.25 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.52 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.84
(3H, s), 5.12 (2H, s), 6.98 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.29-7.42 (5H, m), 7.70 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz).
mL, 29.0 mmol）を用いて実施例1の工程1cと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を1.64 g(17％)得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.54-1.65 (1H,
m), 1.67-1.87 (2H, m), 2.07-2.16 (1H, m), 2.73 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz),
2.80-2.94 (2H, m), 3.25 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.52 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.84
(3H, s), 5.12 (2H, s), 6.98 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.29-7.42 (5H, m), 7.70 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz).
工程 67b) 1-[2-(メトキシカルボニル)フェニル]ニペコチン酸
1-[2-(メトキシカルボニル)フェニル]ニペコチン酸ベンジル（1.64
g, 4.64 mmol）をメタノール（40 mL）に溶解させ、アルゴン雰囲気下、10％パラジウム活性炭（169 mg）、1,4-シクロヘキサジエン（0.65
mL, 6.98 mmol）を加え室温で8時間撹拌した。反応液
を濾過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝5:1
→ 1:2)により精製し、黄色油状物の表題化合物を510 mg(42％)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.63
(2H, m), 1.70-1.74 (1H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.48-2.60 (2H, m), 2.65-2.73
(1H, m), 2.77 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.11 (1H,d, J = 11.6 Hz), 3.79 (3H, s),
7.00 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.43 (1H, td, J = 7.3, 1.8
Hz), 7.55 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 12.27 (1H, brs).
g, 4.64 mmol）をメタノール（40 mL）に溶解させ、アルゴン雰囲気下、10％パラジウム活性炭（169 mg）、1,4-シクロヘキサジエン（0.65
mL, 6.98 mmol）を加え室温で8時間撹拌した。反応液
を濾過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝5:1
→ 1:2)により精製し、黄色油状物の表題化合物を510 mg(42％)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.63
(2H, m), 1.70-1.74 (1H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.48-2.60 (2H, m), 2.65-2.73
(1H, m), 2.77 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.11 (1H,d, J = 11.6 Hz), 3.79 (3H, s),
7.00 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.43 (1H, td, J = 7.3, 1.8
Hz), 7.55 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 12.27 (1H, brs).
工程 67c)
2-[3-[N-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
2-[3-[N-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
1-[2-(メトキシカルボニル)フェニル]ニペコチン酸(77.5
mg, 0.294 mmol)、(4’-クロロビフェニル-4-イル)メチルアミン塩酸塩（72.2 mg, 0.284 mmol）を用いて実施例3の工程3aと同様に処理し、無色アモルファスの表題化合物を114
mg(87％)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.77 (2H,
m), 1.85-2.13 (2H, m), 2.67 (1H, t, J = 11.6 Hz), 2.75-2.81 (1H, m), 3.08-3.20
(2H, m), 3.36 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.74 (3H, s), 4.48 (1H, dd, J = 15.3, 5.5
Hz), 4.56 (1H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.30-7.50 (9H, m),
7.79 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.71 (1H, brs).
FAB+(m/z): 463(M+H).
mg, 0.294 mmol)、(4’-クロロビフェニル-4-イル)メチルアミン塩酸塩（72.2 mg, 0.284 mmol）を用いて実施例3の工程3aと同様に処理し、無色アモルファスの表題化合物を114
mg(87％)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.77 (2H,
m), 1.85-2.13 (2H, m), 2.67 (1H, t, J = 11.6 Hz), 2.75-2.81 (1H, m), 3.08-3.20
(2H, m), 3.36 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.74 (3H, s), 4.48 (1H, dd, J = 15.3, 5.5
Hz), 4.56 (1H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.30-7.50 (9H, m),
7.79 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.71 (1H, brs).
FAB+(m/z): 463(M+H).
＜実施例68＞
3-[3-[N-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[3-[N-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程 68a) 1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]ニペコチン酸ベンジル
ニペコチン酸ベンジル(4.39 g, 20.0 mmol), 3-メトキシカルボニルフェニルホウ酸(7.20
g, 40.0 mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を2.34 g（33％）得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.55-1.79 (2H,
m), 1.80-1.87 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.71-2.77 (1H, m), 2.86-2.94 (1H, m),
3.14 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.48-3.52 (1H, m), 3.74 (1H, dd, J = 12.3, 3.7 Hz),
3.90 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.11 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.26-7.37 (6H, m),
7.50 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.58-7.62 (1H, m).
g, 40.0 mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を2.34 g（33％）得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.55-1.79 (2H,
m), 1.80-1.87 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.71-2.77 (1H, m), 2.86-2.94 (1H, m),
3.14 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.48-3.52 (1H, m), 3.74 (1H, dd, J = 12.3, 3.7 Hz),
3.90 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.11 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.26-7.37 (6H, m),
7.50 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.58-7.62 (1H, m).
工程 68b) 1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]ニペコチン酸
アルゴン雰囲気下、1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]ニペコチン酸ベンジル(2.34
g, 6.60 mmol)のメタノール(50 mL)溶液に10％ パラジウム活性炭(234 mg)、ギ酸アンモニウム(1.66 g, 26.4 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮後、残渣に5％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで淡赤褐色粉末の表題化合物を1.57
g (90%)得た。
g, 6.60 mmol)のメタノール(50 mL)溶液に10％ パラジウム活性炭(234 mg)、ギ酸アンモニウム(1.66 g, 26.4 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮後、残渣に5％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで淡赤褐色粉末の表題化合物を1.57
g (90%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.62
(2H, m), 1.69-1.75 (1H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.51-2.60 (1H, m), 2.81-2.90
(1H, m), 3.01 (1H, dd, J = 12.2, 9.2 Hz), 3.47 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.66 (1H,
dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 3.84 (3H, s) 7.21-7.25 (1H, m), 7.34-7.38 (2H, m),
7.45-7.47 (1H, m), 12.39 (1H, brs).
EI+(m/z): 263 (M+).
(2H, m), 1.69-1.75 (1H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.51-2.60 (1H, m), 2.81-2.90
(1H, m), 3.01 (1H, dd, J = 12.2, 9.2 Hz), 3.47 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.66 (1H,
dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 3.84 (3H, s) 7.21-7.25 (1H, m), 7.34-7.38 (2H, m),
7.45-7.47 (1H, m), 12.39 (1H, brs).
EI+(m/z): 263 (M+).
工程 68c) 3-[3-[N-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]ニペコチン酸(108
mg, 0.410 mmol)、(4’-クロロビフェニル-4-イル)メチルアミン塩酸塩（95.0 mg, 0.374 mmol）を用いて実施例3の工程3aと同様に合成し、無色結晶の表題化合物を120
mg(69％)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.68-1.78 (1H,
m), 1.82-1.96 (3H, m), 2.59-2.65 (1H, m), 3.08-3.15 (1H, m), 3.26-3.35 (2H, m),
3.48 (1H, dd, J = 12.2, 3.6 Hz), 3.89 (3H, s), 4.48-4.55(2H, m), 6.73-6.81 (1H,
m), 7.12 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.34 (2H, d, J =
7.9 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47-7.54 (4H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.62 (1H, s).
FAB+(m/z): 463(M+H).
mg, 0.410 mmol)、(4’-クロロビフェニル-4-イル)メチルアミン塩酸塩（95.0 mg, 0.374 mmol）を用いて実施例3の工程3aと同様に合成し、無色結晶の表題化合物を120
mg(69％)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.68-1.78 (1H,
m), 1.82-1.96 (3H, m), 2.59-2.65 (1H, m), 3.08-3.15 (1H, m), 3.26-3.35 (2H, m),
3.48 (1H, dd, J = 12.2, 3.6 Hz), 3.89 (3H, s), 4.48-4.55(2H, m), 6.73-6.81 (1H,
m), 7.12 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.34 (2H, d, J =
7.9 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47-7.54 (4H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.62 (1H, s).
FAB+(m/z): 463(M+H).
＜実施例69＞
工程 69a) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド
工程 69a) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール
(197 mg, 0.877 mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)ニペコチン酸(205 mg, 0.877 mmolを用いて実施例3の工程3aと同様に処理し、黄色粉末の表題化合物を115
mg(30%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.45 (9H, s),
1.53-1.61 (2H, m), 1.66-1.76 (1H, m), 1.84-1.92 (1H, m), 2.21-2.33 (1H, m),
2.50 (3H, s), 2.66-2.71 (1H, m), 3.35-3.44 (1H, m), 3.45-3.55 (1H, m),
3.60-3.63 (1H, m), 3.83-3.97 (1H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (2H, d, J
= 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 436(M+H).
(197 mg, 0.877 mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)ニペコチン酸(205 mg, 0.877 mmolを用いて実施例3の工程3aと同様に処理し、黄色粉末の表題化合物を115
mg(30%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.45 (9H, s),
1.53-1.61 (2H, m), 1.66-1.76 (1H, m), 1.84-1.92 (1H, m), 2.21-2.33 (1H, m),
2.50 (3H, s), 2.66-2.71 (1H, m), 3.35-3.44 (1H, m), 3.45-3.55 (1H, m),
3.60-3.63 (1H, m), 3.83-3.97 (1H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (2H, d, J
= 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 436(M+H).
工程 69b) N-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド
1-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド(115
mg, 0.264 mmol) を用いて実施例1の工程1bと同様に処理し、黄色粉末の表題化合物を72.3 mg(81%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.46
(1H, m), 1.56-1.66 (2H, m), 1.83-1.90 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.53-2.59 (1H, m),
2.64-2.74 (2H, m), 2.84 (1H, td, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.00 (1H, d, J = 11.0 Hz),
7.50(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84(2H, d, J = 8.6 Hz), 10.92(1H, brs).
mg, 0.264 mmol) を用いて実施例1の工程1bと同様に処理し、黄色粉末の表題化合物を72.3 mg(81%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.46
(1H, m), 1.56-1.66 (2H, m), 1.83-1.90 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.53-2.59 (1H, m),
2.64-2.74 (2H, m), 2.84 (1H, td, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.00 (1H, d, J = 11.0 Hz),
7.50(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84(2H, d, J = 8.6 Hz), 10.92(1H, brs).
工程 69c) 3-[3-[N-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
mg, 0.107 mmol)、 3-メトキシカルボニルフェニルホウ酸(38.5 mg, 0.214 mmol) を用いて実施例4と同様に処理し淡黄色粉末の表題化合物を21.3
mg(42%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.80-1.91 (2H,
m), 1.93-2.01 (2H, m), 2.16-2.21 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.92-2.98 (2H, m), 3.15
(1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.64 (1H, td, J = 11.0, 3.7 Hz), 3.77-3.81 (1H, m),
3.93 (3H, s), 7.33 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44
(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.79-7.80 (1H, m), 7.82 (2H, d, J
= 8.6 Hz), 10.24 (1H, brs).
FAB+(m/z): 470(M+H).
m), 1.93-2.01 (2H, m), 2.16-2.21 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.92-2.98 (2H, m), 3.15
(1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.64 (1H, td, J = 11.0, 3.7 Hz), 3.77-3.81 (1H, m),
3.93 (3H, s), 7.33 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44
(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.79-7.80 (1H, m), 7.82 (2H, d, J
= 8.6 Hz), 10.24 (1H, brs).
FAB+(m/z): 470(M+H).
＜実施例70〜75＞
実施例67、又は実施例68、又は実施例69と同様の方法により、表８の化合物を得た。
実施例67、又は実施例68、又は実施例69と同様の方法により、表８の化合物を得た。
≪実施例70の化合物≫
無色油状物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.75 (2H,
m), 1.94-2.10 (2H, m), 2.67 (1H, t, J = 11.6 Hz), 2.73-2.78 (1H, m), 3.06-3.18
(2H, m), 3.33 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.77 (3H, s), 4.40 (1H, dd, J = 14.7, 5.5
Hz), 4.49 (1H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.88-6.95 (2H,
m), 6.96-7.03 (2H, m), 7.06-7.14 (2H, m), 7.22 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.47 (1H,
td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 7.9,
1.8 Hz), 8.63(1H, brs).
FAB+(m/z): 463(M+H).
無色油状物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.75 (2H,
m), 1.94-2.10 (2H, m), 2.67 (1H, t, J = 11.6 Hz), 2.73-2.78 (1H, m), 3.06-3.18
(2H, m), 3.33 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.77 (3H, s), 4.40 (1H, dd, J = 14.7, 5.5
Hz), 4.49 (1H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.88-6.95 (2H,
m), 6.96-7.03 (2H, m), 7.06-7.14 (2H, m), 7.22 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.47 (1H,
td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 7.9,
1.8 Hz), 8.63(1H, brs).
FAB+(m/z): 463(M+H).
≪実施例71の化合物≫
無色油状物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63-1.78 (2H,
m), 2.08-2.22 (2H, m), 2.66 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.83-2.88 (1H, m), 3.10 -3.22
(2H, m), 3.44 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.71 (3H, s), 4.90 (1H, dd, J = 16.5, 6.1
Hz), 4.95 (1H, dd, J = 16.5, 6.1 Hz),7.10 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.32 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz),7.42 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.49
(1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.75-7.80 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.42
(1H, brs).
FAB+(m/z): 410(M+H).
無色油状物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63-1.78 (2H,
m), 2.08-2.22 (2H, m), 2.66 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.83-2.88 (1H, m), 3.10 -3.22
(2H, m), 3.44 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.71 (3H, s), 4.90 (1H, dd, J = 16.5, 6.1
Hz), 4.95 (1H, dd, J = 16.5, 6.1 Hz),7.10 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.32 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz),7.42 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.49
(1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.75-7.80 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.42
(1H, brs).
FAB+(m/z): 410(M+H).
≪実施例72の化合物≫
黄色油状物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.67-1.74 (1H,
m), 1.78-1.83 (1H, m), 1.99-2.06 (1H, m), 2.09 (3H, s), 2.21-2.27 (1H, m),
2.66-2.72 (1H, m), 2.97-3.00 (1H, m), 3.21-3.28 (2H, m), 3.56-3.59 (1H, m),
3.79 (3H, s), 7.14-7.18 (2H, m), 7.35 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J =
7.9, 1.2 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 10.37
(1H, brs).
FAB+(m/z): 470(M+H).
黄色油状物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.67-1.74 (1H,
m), 1.78-1.83 (1H, m), 1.99-2.06 (1H, m), 2.09 (3H, s), 2.21-2.27 (1H, m),
2.66-2.72 (1H, m), 2.97-3.00 (1H, m), 3.21-3.28 (2H, m), 3.56-3.59 (1H, m),
3.79 (3H, s), 7.14-7.18 (2H, m), 7.35 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J =
7.9, 1.2 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 10.37
(1H, brs).
FAB+(m/z): 470(M+H).
≪実施例73の化合物≫
無色油状物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.68-1.78 (1H,
m), 1.81-1.94 (3H, m), 2.56-2.64 (1H, m), 3.06-3.14 (1H, m), 3.26-3.34 (2H, m),
3.47 (1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.90 (3H, s), 4.38-4.50 (2H, m), 6.66-6.72
(1H, m), 6.89-6.98 (4H, m), 6.99-7.05 (2H,m), 7.09-7.14 (1H, m), 7.23 (2H, d, J
= 8.6 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.56(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60-7.62 (1H,
m).
FAB+(m/z): 463(M+H).
無色油状物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.68-1.78 (1H,
m), 1.81-1.94 (3H, m), 2.56-2.64 (1H, m), 3.06-3.14 (1H, m), 3.26-3.34 (2H, m),
3.47 (1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.90 (3H, s), 4.38-4.50 (2H, m), 6.66-6.72
(1H, m), 6.89-6.98 (4H, m), 6.99-7.05 (2H,m), 7.09-7.14 (1H, m), 7.23 (2H, d, J
= 8.6 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.56(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60-7.62 (1H,
m).
FAB+(m/z): 463(M+H).
≪実施例74の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.70-1.84 (1H,
m), 1.85-2.03 (3H, m), 2.66-2.78 (1H, m), 3.17-3.30 (2H, m), 3.38-3.48 (2H, m),
3.89 (3H, s), 4.91 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.20-7.27 (2H, m), 7.29-7.35 (1H, m),
7.38 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.50-7.62 (2H,
m), 7.68(1H, s), 7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.9 Hz).
FAB+(m/z): 410(M+H).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.70-1.84 (1H,
m), 1.85-2.03 (3H, m), 2.66-2.78 (1H, m), 3.17-3.30 (2H, m), 3.38-3.48 (2H, m),
3.89 (3H, s), 4.91 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.20-7.27 (2H, m), 7.29-7.35 (1H, m),
7.38 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.50-7.62 (2H,
m), 7.68(1H, s), 7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.9 Hz).
FAB+(m/z): 410(M+H).
≪実施例75の化合物≫
無色アモルファス
1H NMR (CDCl3-d, 400 MHz) δ 1.77-2.02
(3H, m), 2.04-2.13 (1H, m), 2.73-2.80 (1H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.30-3.43
(2H, m), 3.56 (1H, d, J = 12.8, 5.5 Hz), 3.92
(3H, s), 6.90-6.96 (4H, m), 6.97-7.02
(2H, m), 7.24-7.27 (2H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, s), 8.90 (1H, s).
FAB+(m/z): 449(M+H).
無色アモルファス
1H NMR (CDCl3-d, 400 MHz) δ 1.77-2.02
(3H, m), 2.04-2.13 (1H, m), 2.73-2.80 (1H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.30-3.43
(2H, m), 3.56 (1H, d, J = 12.8, 5.5 Hz), 3.92
(3H, s), 6.90-6.96 (4H, m), 6.97-7.02
(2H, m), 7.24-7.27 (2H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, s), 8.90 (1H, s).
FAB+(m/z): 449(M+H).
＜実施例76＞
3-[3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)オキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)オキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程 76a) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)オキシメチル]
ピペリジン
ピペリジン
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルメタノール(300
mg, 1.39 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(5 mL)に、氷冷下、60% 水素化ナトリウム 油性(83.6 mg, 2.09 mmol)を加えた後、氷冷で10分間、更に室温で10分間攪拌した。次いで2-クロロベンゾチアゾール(0.344
mL, 2.78 mmol)及びヨウ化ナトリウム(208 mg, 1.39 mmol)を加えた後、室温下、5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 20 : 1→5 : 1)で精製し、無色粉末の表題化合物を460 mg(95%)得た。
mg, 1.39 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(5 mL)に、氷冷下、60% 水素化ナトリウム 油性(83.6 mg, 2.09 mmol)を加えた後、氷冷で10分間、更に室温で10分間攪拌した。次いで2-クロロベンゾチアゾール(0.344
mL, 2.78 mmol)及びヨウ化ナトリウム(208 mg, 1.39 mmol)を加えた後、室温下、5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 20 : 1→5 : 1)で精製し、無色粉末の表題化合物を460 mg(95%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.45
(11H, m), 1.56-1.67 (1H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.93-2.06 (1H, m), 2.59-3.11
(2H, m), 3.53-4.07 (2H, m), 4.38-4.48 (2H, m), 7.28 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz),
7.40 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.88 (1H, dd, J =
7.9, 1.2 Hz).
(11H, m), 1.56-1.67 (1H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.93-2.06 (1H, m), 2.59-3.11
(2H, m), 3.53-4.07 (2H, m), 4.38-4.48 (2H, m), 7.28 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz),
7.40 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.88 (1H, dd, J =
7.9, 1.2 Hz).
工程 76b) 3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)オキシメチル]ピペリジン
1-tert-ブトキシカルボニル-3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)オキシメチル]ピペリジン(460
mg, 1.32 mmol)のジクロロメタン溶液(2 mL)に、トリフルオロ酢酸(2 mL)を加えた後、室温下、3時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に水を加えた後、1
mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした。酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、無色油状物の表題化合物を297mg(91%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.30
(1H, m), 1.38-1.49 (1H, m), 1.61-1.66 (1H, m), 1.77-1.82 (1H, m), 1.99-2.09
(1H, m), 2.45 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz),
2.90-2.95 (1H, m), 3.07 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 10.4, 7.3
Hz), 4.44 (1H, dd, J = 10.4, 5.5 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, t, J =
7.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz).
mg, 1.32 mmol)のジクロロメタン溶液(2 mL)に、トリフルオロ酢酸(2 mL)を加えた後、室温下、3時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に水を加えた後、1
mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした。酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、無色油状物の表題化合物を297mg(91%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.30
(1H, m), 1.38-1.49 (1H, m), 1.61-1.66 (1H, m), 1.77-1.82 (1H, m), 1.99-2.09
(1H, m), 2.45 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz),
2.90-2.95 (1H, m), 3.07 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 10.4, 7.3
Hz), 4.44 (1H, dd, J = 10.4, 5.5 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, t, J =
7.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz).
3-[3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)オキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)オキシメチル]ピペリジン（(58.0
mg, 0.234 mmol)、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(84.2 mg, 0.468 mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を
17.6 mg(20%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.42 (1H,
m), 1.71-1.80 (1H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.29-2.40 (1H, m), 2.75-2.80 (1H, m),
2.83-2.90 (1H, m), 3.58-3.63 (1H, m), 3.75-3.79 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.50
(1H, dd, J = 10.4, 7.9 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 10.4, 5.5 Hz), 7.14-7.16 (1H, m),
7.23 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.37 (1H, td, J =
8.6, 1.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.62 (1H, brs), 7.65 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 383(M+H).
mg, 0.234 mmol)、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(84.2 mg, 0.468 mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を
17.6 mg(20%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.42 (1H,
m), 1.71-1.80 (1H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.29-2.40 (1H, m), 2.75-2.80 (1H, m),
2.83-2.90 (1H, m), 3.58-3.63 (1H, m), 3.75-3.79 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.50
(1H, dd, J = 10.4, 7.9 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 10.4, 5.5 Hz), 7.14-7.16 (1H, m),
7.23 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.37 (1H, td, J =
8.6, 1.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.62 (1H, brs), 7.65 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 383(M+H).
＜実施例77＞
3-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程 77a) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシ]ピペリジン
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピペリジン(403
mg, 2.00 mmol)、4’-クロロ-4-クロロメチルビフェニル (474 mg, 2.00 mmol)を用いて、を用いて実施例6の工程6aと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を672
mg(84%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41-1.50 (10H,
m), 1.54-1.63 (1H, m), 1.73-1.84 (1H,m), 1.93-2.02 (1H, m), 3.04-3.26 (2H, m),
3.40-3.49 (1H, m), 3.59 (1H, td, J = 13.4, 4.9 Hz), 3.68-4.01 (1H, m),
4.55-4.58 (1H, m), 4.66-4.69 (1H, m), 7.39-7.43 (4H, m), 7.49-7.53 (4H, m).
FAB+(m/z): 402(M+H).
mg, 2.00 mmol)、4’-クロロ-4-クロロメチルビフェニル (474 mg, 2.00 mmol)を用いて、を用いて実施例6の工程6aと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を672
mg(84%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41-1.50 (10H,
m), 1.54-1.63 (1H, m), 1.73-1.84 (1H,m), 1.93-2.02 (1H, m), 3.04-3.26 (2H, m),
3.40-3.49 (1H, m), 3.59 (1H, td, J = 13.4, 4.9 Hz), 3.68-4.01 (1H, m),
4.55-4.58 (1H, m), 4.66-4.69 (1H, m), 7.39-7.43 (4H, m), 7.49-7.53 (4H, m).
FAB+(m/z): 402(M+H).
工程 77b) 3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシ]ピペリジン
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシ]ピペリジン(672
mg, 1.67 mmol) を用いて実施例76の工程76bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を441 mg(87%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.38
(2H, m), 1.57-1.66 (1H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.34-2.42 (2H, m), 2.71 (1H, td,
J = 11.6, 3.1 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.27-3.33 (1H, m), 4.55
(2H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz).
mg, 1.67 mmol) を用いて実施例76の工程76bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を441 mg(87%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.38
(2H, m), 1.57-1.66 (1H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.34-2.42 (2H, m), 2.71 (1H, td,
J = 11.6, 3.1 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.27-3.33 (1H, m), 4.55
(2H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz).
工程 77c) 3-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシ]ピペリジン(220
mg, 0.729 mmol、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(263 mg, 1.46 mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を107
mg(34%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48-1.58 (1H,
m), 1.62-1.74 (1H, m), 1.88-1.95 (1H, m), 2.09-2.17 (1H, m), 2.84-2.92 (2H, m),
3.50 (1H, td, J = 11.6, 3.6 Hz), 3.61-3.69 (1H, m), 3.72-3.76 (1H, m), 3.90
(3H, s), 4.65 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.69 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.11 (1H, brs),
7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.48-7.52 (3H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, brs).
FAB+(m/z): 436(M+H).
mg, 0.729 mmol、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(263 mg, 1.46 mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を107
mg(34%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48-1.58 (1H,
m), 1.62-1.74 (1H, m), 1.88-1.95 (1H, m), 2.09-2.17 (1H, m), 2.84-2.92 (2H, m),
3.50 (1H, td, J = 11.6, 3.6 Hz), 3.61-3.69 (1H, m), 3.72-3.76 (1H, m), 3.90
(3H, s), 4.65 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.69 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.11 (1H, brs),
7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.48-7.52 (3H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, brs).
FAB+(m/z): 436(M+H).
＜実施例78＞
3-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程 78a) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシメチル]ピペリジン
mg, 2.00 mmol)、4’-クロロ-4-クロロメチルビフェニル(474 mg, 2.00 mmol)を用いて実施例5の工程5aと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を711
mg(86%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.30 (1H,
m), 1.42-1.50 (10H, m), 1.62-1.67 (1H,m), 1.78-1.90 (2H, m), 2.60-2.73 (1H, m),
2.78-2.85 (1H, m), 3.33-3.40 (2H, m),3.89 (1H, td, J = 13.5, 3.7 Hz), 3.97-4.08
(1H, m), 4.53(2H, s), 7.39-7.42 (4H,
m), 7.49-7.54 (4H, m).
FAB+(m/z): 416(M+H).
工程 78b) 3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシメチル]ピペリジン
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシメチル]ピペリジン(711
mg, 1.71 mmol) を用いて実施例76の工程76bと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を474 mg(88%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.11(1H,
m), 1.27-1.38 (1H, m), 1.49-1.55 (1H,m), 1.64-1.74 (2H, m), 2.20 (1H, dd, J =
11.6, 9.8 Hz), 2.38 (1H, td, J = 11.6,3.1 Hz), 2.81 (1H, td, J = 12.2, 3.7 Hz),
2.94-2.99 (1H, m), 3.27 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.48 (2H, s), 7.40 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6
Hz).
mg, 1.71 mmol) を用いて実施例76の工程76bと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を474 mg(88%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.11(1H,
m), 1.27-1.38 (1H, m), 1.49-1.55 (1H,m), 1.64-1.74 (2H, m), 2.20 (1H, dd, J =
11.6, 9.8 Hz), 2.38 (1H, td, J = 11.6,3.1 Hz), 2.81 (1H, td, J = 12.2, 3.7 Hz),
2.94-2.99 (1H, m), 3.27 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.48 (2H, s), 7.40 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6
Hz).
工程 78c) 3-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシメチル]ピペリジン(237
mg, 0.750 mmol)、 3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(270 mg, 1.50 mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を168
mg(50%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.28 (1H,
m), 1.64-1.75 (1H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J =
12.2, 9.8 Hz), 2.77-2.84 (1H, m), 3.41-3.48 (2H, m), 3.59 (1H, td, J = 11.6,
3.7 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.89 (3H, s), 4.55 (1H, d, J =12.2
Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.13 (1H, dd,J = 7.9, 2.4 Hz), 7.29 (1H, t, J =
7.9 Hz), 7.39-7.43 (4H, m), 7.47 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, brs).
FAB+(m/z): 450(M+H).
mg, 0.750 mmol)、 3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(270 mg, 1.50 mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を168
mg(50%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.28 (1H,
m), 1.64-1.75 (1H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J =
12.2, 9.8 Hz), 2.77-2.84 (1H, m), 3.41-3.48 (2H, m), 3.59 (1H, td, J = 11.6,
3.7 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.89 (3H, s), 4.55 (1H, d, J =12.2
Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.13 (1H, dd,J = 7.9, 2.4 Hz), 7.29 (1H, t, J =
7.9 Hz), 7.39-7.43 (4H, m), 7.47 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, brs).
FAB+(m/z): 450(M+H).
＜実施例79＞
3-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)オキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)オキシメチル]ピペリジン
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルメタノール(323
mg, 1.50 mmol)、4’-クロロ-4-ヒドロキシビフェニル(307 mg, 1.50 mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液(15 mL)に、トリフェニルホスフィン(608
mg, 2.25 mmol)を加えた後、室温で10分間撹拌した。これに40％ ジエチルアゾジカルボキシレート-トルエン溶液(1.36 mL, 3.00
mmol)を加えた後、室温で16時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 50 : 1→10 : 1)で精製し、無色粉末状の表題化合物を401 mg(67%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.53 (11H,
m), 1.67-1.74 (1H, m), 1.86-1.95 (1H,
m), 1.98-2.08 (1H, m), 2.62-3.02 (2H,
m), 3.80-4.25 (4H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.44-7.48 (4H, m).
FAB+(m/z): 401(M+H).
3-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)オキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)オキシメチル]ピペリジン
mg, 1.50 mmol)、4’-クロロ-4-ヒドロキシビフェニル(307 mg, 1.50 mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液(15 mL)に、トリフェニルホスフィン(608
mg, 2.25 mmol)を加えた後、室温で10分間撹拌した。これに40％ ジエチルアゾジカルボキシレート-トルエン溶液(1.36 mL, 3.00
mmol)を加えた後、室温で16時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 50 : 1→10 : 1)で精製し、無色粉末状の表題化合物を401 mg(67%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.53 (11H,
m), 1.67-1.74 (1H, m), 1.86-1.95 (1H,
m), 1.98-2.08 (1H, m), 2.62-3.02 (2H,
m), 3.80-4.25 (4H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.44-7.48 (4H, m).
FAB+(m/z): 401(M+H).
3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)オキシメチル]ピペリジン
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)オキシメチル]ピペリジン(401
mg, 0.998 mmol) を用いて実施例76の工程76bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を250 mg(83%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.24
(1H, m), 1.31-1.42 (1H, m), 1.55-1.60 (1H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 2.32 (1H, dd,
J = 11.6, 9.2 Hz), 2.44 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 2.83 (1H, td, J = 12.2, 3.1
Hz), 3.02 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.85 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.01 (2H, d, J
= 8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J =
8.6 Hz).
mg, 0.998 mmol) を用いて実施例76の工程76bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を250 mg(83%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.24
(1H, m), 1.31-1.42 (1H, m), 1.55-1.60 (1H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 2.32 (1H, dd,
J = 11.6, 9.2 Hz), 2.44 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 2.83 (1H, td, J = 12.2, 3.1
Hz), 3.02 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.85 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.01 (2H, d, J
= 8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J =
8.6 Hz).
3-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)オキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)オキシメチル]ピペリジン(125
mg, 0.414 mmol)、 3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(149 mg, 0.828 mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、無色粉末状の表題化合物を105
mg(58%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.42 (1H,
m), 1.71-1.81 (1H, m), 1.84-1.96 (2H, m), 2.23-2.33 (1H, m), 2.74-2.80 (1H, m),
2.84-2.90 (1H, m), 3.62 (1H, td, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 12.2, 3.7
Hz), 3.91 (3H, s), 3.92-4.00 (2H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J
= 7.9 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.50 (5H,
m), 7.63 (1H, brs).
FAB+(m/z): 436(M+H).
mg, 0.414 mmol)、 3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(149 mg, 0.828 mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、無色粉末状の表題化合物を105
mg(58%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.42 (1H,
m), 1.71-1.81 (1H, m), 1.84-1.96 (2H, m), 2.23-2.33 (1H, m), 2.74-2.80 (1H, m),
2.84-2.90 (1H, m), 3.62 (1H, td, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 12.2, 3.7
Hz), 3.91 (3H, s), 3.92-4.00 (2H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J
= 7.9 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.50 (5H,
m), 7.63 (1H, brs).
FAB+(m/z): 436(M+H).
＜実施例80＞
3-[3-[(4-フェニルチアゾール-2-イル)チオメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[3-[(4-フェニルチアゾール-2-イル)チオメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程 80a) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(4-フェニルチアゾール-2-イル)チオメチル]ピペリジン
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヨードメチルピペリジン(500
mg, 1.54 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5 mL)に、2-メルカプト-4-フェニルチアゾール(304 mg, 1.54mmol)及び炭酸カリウム(261
mg, 1.85 mmol)を加えた後、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 40 : 1→10 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を598 mg(99%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.38 (1H,
m), 1.41-1.49 (10H, m), 1.65-1.72 (1H,m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.67-3.00 (2H, m),
3.19-3.28 (2H, m), 3.77-3.85 (1H, m),3.91-4.08 (1H, m), 7.30-7.35 (2H, m),
7.39-7.43 (2H, m), 7.87-7.89 (2H, m).
FAB+(m/z): 391(M+H).
mg, 1.54 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5 mL)に、2-メルカプト-4-フェニルチアゾール(304 mg, 1.54mmol)及び炭酸カリウム(261
mg, 1.85 mmol)を加えた後、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 40 : 1→10 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を598 mg(99%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.38 (1H,
m), 1.41-1.49 (10H, m), 1.65-1.72 (1H,m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.67-3.00 (2H, m),
3.19-3.28 (2H, m), 3.77-3.85 (1H, m),3.91-4.08 (1H, m), 7.30-7.35 (2H, m),
7.39-7.43 (2H, m), 7.87-7.89 (2H, m).
FAB+(m/z): 391(M+H).
工程 80b) 3-[(4-フェニルチアゾール-2-イル)チオメチル]ピペリジン
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[(4-フェニルチアゾール-2-イル)チオメチル]ピペリジン(598
mg, 1.53 mmol) を用いて実施例76の工程76bと同様に処理し、淡黄色油状物の表題化合物を420 mg(92%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.24
(1H, m), 1.28-1.38 (10H, m), 1.54-1.61 (1H, m), 1.73-1.83 (1H, m), 1.84-1.91
(1H, m), 2.30 (1H, dd, J = 11.6, 9.8 Hz), 2.42 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 2.81
(1H, td, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.00-3.03 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J = 13.4, 6.7 Hz),
3.21 (1H, dd, J = 13.4, 6.7 Hz), 7.35 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.43-7.46 (2H,
m), 7.91-7.94 (2H, m), 8.02 (1H, m).
mg, 1.53 mmol) を用いて実施例76の工程76bと同様に処理し、淡黄色油状物の表題化合物を420 mg(92%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.24
(1H, m), 1.28-1.38 (10H, m), 1.54-1.61 (1H, m), 1.73-1.83 (1H, m), 1.84-1.91
(1H, m), 2.30 (1H, dd, J = 11.6, 9.8 Hz), 2.42 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 2.81
(1H, td, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.00-3.03 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J = 13.4, 6.7 Hz),
3.21 (1H, dd, J = 13.4, 6.7 Hz), 7.35 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.43-7.46 (2H,
m), 7.91-7.94 (2H, m), 8.02 (1H, m).
工程 80c) 3-[3-[(4-フェニルチアゾール-2-イル)チオメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[(2-フェニルチアゾール-4-イル)チオメチル]ピペリジン(210
mg, 0.707 mmol)、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(254 mg, 1.41 mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を159
mg(53%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.39 (1H,
m), 1.65-1.76 (1H, m), 1.80-1.88 (1H, m), 2.00-2.06 (1H, m), 2.14-2.25 (1H, m),
2.73 (1H, dd, J = 12.2, 9.8 Hz), 2.85 (1H, td, J = 11.6, 3.7 Hz), 3.30 (1H, dd,
J = 13.4, 7.3 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 13.4, 6.1 Hz), 3.57 (1H, td, J = 12.2, 3.7
Hz), 3.75-3.79 (1H, m), 3.89 (3H, s), 7.12 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.25-7.29
(1H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.39-7.43 (2H, m), 7.47-7.49 (1H, m), 7.59-7.60
(1H, m), 7.86-7.89 (2H, m).
FAB+(m/z): 425(M+H).
mg, 0.707 mmol)、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(254 mg, 1.41 mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を159
mg(53%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.39 (1H,
m), 1.65-1.76 (1H, m), 1.80-1.88 (1H, m), 2.00-2.06 (1H, m), 2.14-2.25 (1H, m),
2.73 (1H, dd, J = 12.2, 9.8 Hz), 2.85 (1H, td, J = 11.6, 3.7 Hz), 3.30 (1H, dd,
J = 13.4, 7.3 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 13.4, 6.1 Hz), 3.57 (1H, td, J = 12.2, 3.7
Hz), 3.75-3.79 (1H, m), 3.89 (3H, s), 7.12 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.25-7.29
(1H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.39-7.43 (2H, m), 7.47-7.49 (1H, m), 7.59-7.60
(1H, m), 7.86-7.89 (2H, m).
FAB+(m/z): 425(M+H).
＜実施例81＞
3-[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程 81a) 1-トリフルオロアセチル-3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メトキシ]
ピペリジン
ピペリジン
1-トリフルオロアセチル-3-ヒドロキシピペリジン(394 mg,
2.00 mmol)、4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルクロリド(473 mg, 2.00 mmol) を用いて実施例6の工程 6aと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を434
mg(55%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.61 (1H,
m), 1.64-1.79 (1H, m), 1.84-2.06 (2H, m), 3.22-3.31 (1H, m), 3.43-3.50 (1H, m),
3.52-3.62 (2H, m), 3.82-3.95 (1H, m), 4.46-4.63 (2H, m), 6.92-7.05 (5H, m),
7.26-7.29 (3H, m).
FAB+(m/z): 397(M+H).
2.00 mmol)、4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルクロリド(473 mg, 2.00 mmol) を用いて実施例6の工程 6aと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を434
mg(55%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.61 (1H,
m), 1.64-1.79 (1H, m), 1.84-2.06 (2H, m), 3.22-3.31 (1H, m), 3.43-3.50 (1H, m),
3.52-3.62 (2H, m), 3.82-3.95 (1H, m), 4.46-4.63 (2H, m), 6.92-7.05 (5H, m),
7.26-7.29 (3H, m).
FAB+(m/z): 397(M+H).
工程 81b) 3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メトキシ]ピペリジン
1-トリフルオロアセチル-3-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシ]ピペリジン(434
mg, 1.09 mmol)のメタノール溶液(4 mL)に1 mol/L水酸化カリウム水溶液(2 mL)を加え、2時間加熱還流した。冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、無色油状物の表題化合物を314
mg(95%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.36
(2H, m), 1.56-1.64 (1H, m), 1.92-1.99 (1H, m), 2.32-2.42 (2H, m), 2.69-2.73
(1H, m), 3.01-3.04 (1H, m), 3.24-3.31 (1H, m), 4.47 (2H, s), 6.95 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.05 (2H, dd, J = 9.2, 4.3 Hz), 7.22 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.32 (2H, d,
J = 8.6 Hz).
mg, 1.09 mmol)のメタノール溶液(4 mL)に1 mol/L水酸化カリウム水溶液(2 mL)を加え、2時間加熱還流した。冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、無色油状物の表題化合物を314
mg(95%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.36
(2H, m), 1.56-1.64 (1H, m), 1.92-1.99 (1H, m), 2.32-2.42 (2H, m), 2.69-2.73
(1H, m), 3.01-3.04 (1H, m), 3.24-3.31 (1H, m), 4.47 (2H, s), 6.95 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.05 (2H, dd, J = 9.2, 4.3 Hz), 7.22 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.32 (2H, d,
J = 8.6 Hz).
工程 81c) 3-[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
0.521 mmol) 、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(187 mg, 1.04 mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を94.8
mg(42%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46-1.55 (1H,
m), 1.59-1.75 (1H, m), 1.87-1.94 (1H, m), 2.07-2.15 (1H, m), 2.81-2.90 (2H, m),
3.50 (1H, td, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.57-3.66 (1H, m), 3.70-3.74 (1H, m), 3.90
(3H, s), 4.57 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.61 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.93-7.05 (6H,
m), 7.09-7.11 (1H, m), 7.28-7.34 (3H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H,
brs).
FAB+(m/z): 436(M+H).
＜実施例82＞
3-[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程82a) 1-トリフルオロアセチル-3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メトキシメチル]ピペリジン
1-トリフルオロアセチルピペリジン-3-イルメタノール(422
mg, 2.00 mmol) 4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルクロリド(473 mg, 2.00 mmol) を用いて実施例5の工程5aと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を110
mg(13%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.37
(1H, m), 1.38-1.50 (1H, m), 1.69-1.78 (2H, m), 1.80-1.89 (1H, m), 2.77-3.40
(4H, m), 3.72-3.93 (1H, m), 4.11-4.25 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.43
(1H, d, J = 12.2 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05-7.08 (2H, m), 7.23 (2H, t,
J = 8.6 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 411(M+H).
mg, 2.00 mmol) 4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルクロリド(473 mg, 2.00 mmol) を用いて実施例5の工程5aと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を110
mg(13%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.37
(1H, m), 1.38-1.50 (1H, m), 1.69-1.78 (2H, m), 1.80-1.89 (1H, m), 2.77-3.40
(4H, m), 3.72-3.93 (1H, m), 4.11-4.25 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.43
(1H, d, J = 12.2 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05-7.08 (2H, m), 7.23 (2H, t,
J = 8.6 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 411(M+H).
工程82b) 3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メトキシメチル]ピペリジン
1-トリフルオロアセチル-3-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシメチル]ピペリジン(110
mg, 0.267 mmol) を用いて実施例81の工程81bと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を71.4 mg(85%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.11
(1H, m), 1.29-1.40 (1H, m), 1.51-1.58 (1H, m), 1.65-1.73 (2H, m), 2.23 (1H, dd,
J = 11.6, 9.8 Hz), 2.42 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 2.85 (1H, td, J = 11.6, 3.1
Hz), 2.96-2.99 (1H, m), 3.24-3.26 (2H, m), 4.39 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.41 (1H,
d, J = 12.2 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (2H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 7.23
(2H, t, J = 8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6Hz).
mg, 0.267 mmol) を用いて実施例81の工程81bと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を71.4 mg(85%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.11
(1H, m), 1.29-1.40 (1H, m), 1.51-1.58 (1H, m), 1.65-1.73 (2H, m), 2.23 (1H, dd,
J = 11.6, 9.8 Hz), 2.42 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 2.85 (1H, td, J = 11.6, 3.1
Hz), 2.96-2.99 (1H, m), 3.24-3.26 (2H, m), 4.39 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.41 (1H,
d, J = 12.2 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (2H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 7.23
(2H, t, J = 8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6Hz).
工程82c) 3-[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシメチル]ピペリジン(35.7
mg, 0.113 mmol) 、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(40.7 mg, 0.226 mmol)を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を29.1
mg(57%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16-1.25 (1H,
m), 1.45-1.93 (3H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.60-2.65 (1H, m), 2.76-2.83 (1H, m),
3.38-3.45 (2H, m), 3.56-3.61 (1H, m), 3.70-3.74 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.47
(1H, d, J = 11.6 Hz), 4.49 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.93-7.05 (6H, m), 7.11 (1H,
dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.29-7.31 (3H, m), 7.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H,
brs).
FAB+(m/z): 450(M+H).
mg, 0.113 mmol) 、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(40.7 mg, 0.226 mmol)を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を29.1
mg(57%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16-1.25 (1H,
m), 1.45-1.93 (3H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.60-2.65 (1H, m), 2.76-2.83 (1H, m),
3.38-3.45 (2H, m), 3.56-3.61 (1H, m), 3.70-3.74 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.47
(1H, d, J = 11.6 Hz), 4.49 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.93-7.05 (6H, m), 7.11 (1H,
dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.29-7.31 (3H, m), 7.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H,
brs).
FAB+(m/z): 450(M+H).
＜実施例83＞
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシカルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシカルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]ニペコチン酸(105
mg, 0.400 mmol)のベンゼン懸濁液(8 mL)に、ジフェニルホスホン酸アジド(0.0948 mL, 0.440 mmol)及びトリエチルアミン(0.0615
mL, 0.440 mmol)を加えた後、加熱還流下2時間撹拌した。これに2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イルメタノール(105 mg,
0.440 mmol)及びトリエチルアミン(0.0615 mL, 0.440 mmol)を加えた後、加熱還流下6時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→2 : 1)で精製し、無色粉末の表題化合物を103mg(52%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52-1.95 (4H,
m), 2.50 (3H, s), 3.06-3.13 (2H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 3.35-3.38 (1H, m), 3.90
(3H, s), 3.93-4.00 (1H, m), 5.16 (1H, d, J = 6.7 Hz), 5.24 (2H, s), 7.11 (1H,
d, J = 7.3 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, brs), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 500(M+H).
mg, 0.400 mmol)のベンゼン懸濁液(8 mL)に、ジフェニルホスホン酸アジド(0.0948 mL, 0.440 mmol)及びトリエチルアミン(0.0615
mL, 0.440 mmol)を加えた後、加熱還流下2時間撹拌した。これに2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イルメタノール(105 mg,
0.440 mmol)及びトリエチルアミン(0.0615 mL, 0.440 mmol)を加えた後、加熱還流下6時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→2 : 1)で精製し、無色粉末の表題化合物を103mg(52%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52-1.95 (4H,
m), 2.50 (3H, s), 3.06-3.13 (2H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 3.35-3.38 (1H, m), 3.90
(3H, s), 3.93-4.00 (1H, m), 5.16 (1H, d, J = 6.7 Hz), 5.24 (2H, s), 7.11 (1H,
d, J = 7.3 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, brs), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 500(M+H).
＜実施例84＞
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシカルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシカルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
1-[2-(メトキシカルボニル)フェニル]ニペコチン酸(79.0
mg, 0.300 mmol)、2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イルメタノール(71.9 mg, 0.300 mmol)を用いて実施例83と同様に処理し、淡黄色油状物の表題化合物を43.7
mg(29%)得た。
mg, 0.300 mmol)、2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イルメタノール(71.9 mg, 0.300 mmol)を用いて実施例83と同様に処理し、淡黄色油状物の表題化合物を43.7
mg(29%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54-1.65 (2H,
m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.83 (1H, td, J = 11.0, 1.8 Hz), 2.99-3.10
(3H, m), 3.89 (3H, s), 3.90-3.96 (1H, m), 5.22 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.27 (1H,
d, J = 13.4 Hz), 6.16 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.02-7.06(2H, m), 7.37-7.43(3H, m),
7.71(1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.83(2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 500(M+H).
m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.83 (1H, td, J = 11.0, 1.8 Hz), 2.99-3.10
(3H, m), 3.89 (3H, s), 3.90-3.96 (1H, m), 5.22 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.27 (1H,
d, J = 13.4 Hz), 6.16 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.02-7.06(2H, m), 7.37-7.43(3H, m),
7.71(1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.83(2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 500(M+H).
＜実施例85＞
3-[3-[3-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]ウレイド]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[3-[3-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]ウレイド]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]ニペコチン酸(54.0
mg, 0.205 mmol)のベンゼン懸濁液(4 mL)に、ジフェニルホスホン酸アジド(0.0487 mL, 0.226 mmol)及びトリエチルアミン(0.0316
mL, 0.226 mmol)を加えた後、加熱還流下2時間撹拌した。これに5-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール(46.0 mg,
0.205 mmol)及びトリエチルアミン(0.0316 mL, 0.226 mmol)を加えた後、加熱還流下6時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、0.1
mol/L 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 4 : 1→1 : 4)で精製し、黄色粉末状の表題化合物を43.5 mg(44%)得た。
mg, 0.205 mmol)のベンゼン懸濁液(4 mL)に、ジフェニルホスホン酸アジド(0.0487 mL, 0.226 mmol)及びトリエチルアミン(0.0316
mL, 0.226 mmol)を加えた後、加熱還流下2時間撹拌した。これに5-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール(46.0 mg,
0.205 mmol)及びトリエチルアミン(0.0316 mL, 0.226 mmol)を加えた後、加熱還流下6時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、0.1
mol/L 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 4 : 1→1 : 4)で精製し、黄色粉末状の表題化合物を43.5 mg(44%)得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.68-1.80(4H, m),
2.33(3H, s), 3.00-3.05(1H, m), 3.16 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), ),
3.20-3.25(1H, m), 3.28 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.87(3H, s), 4.12-4.18(1H,
m), 5.49(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.72(1H, brs), 7.07(1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz),
7.25-7.29(1H, m), 7.36(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49(1H, d, J =7.3 Hz),
7.53-7.54(1H, m), 7.76(2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z)： 485(M+H).
2.33(3H, s), 3.00-3.05(1H, m), 3.16 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), ),
3.20-3.25(1H, m), 3.28 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.87(3H, s), 4.12-4.18(1H,
m), 5.49(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.72(1H, brs), 7.07(1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz),
7.25-7.29(1H, m), 7.36(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49(1H, d, J =7.3 Hz),
7.53-7.54(1H, m), 7.76(2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z)： 485(M+H).
＜実施例86＞
2-[3-[3-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]ウレイド]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
2-[3-[3-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]ウレイド]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
1-(2-メトキシカルボニル-フェニル)ニペコチン酸(79.0
mg, 0.300 mmol) 、5-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール(67.4 mg, 0.300 mmol)を用いて実施例85と同様に処理し、淡黄色アモルファス状の表題化合物を29.0
mg(20%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.74 (2H,
m), 1.97-2.03 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.84-2.90 (1H, m), 2.95-2.98 (1H, m),
3.05-3.08 (1H, m), 3.13-3.16 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.10-4.13 (1H, m), 6.83
(1H, brs), 6.92 (1H, brs), 7.07 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, td, J = 7.3,1.2 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.3,
1.2 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 485(M+H).
mg, 0.300 mmol) 、5-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール(67.4 mg, 0.300 mmol)を用いて実施例85と同様に処理し、淡黄色アモルファス状の表題化合物を29.0
mg(20%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.74 (2H,
m), 1.97-2.03 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.84-2.90 (1H, m), 2.95-2.98 (1H, m),
3.05-3.08 (1H, m), 3.13-3.16 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.10-4.13 (1H, m), 6.83
(1H, brs), 6.92 (1H, brs), 7.07 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, td, J = 7.3,1.2 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.3,
1.2 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 485(M+H).
＜実施例87＞
3-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-オキソエチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-オキソエチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程 87a) 2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-(トリメチルシリルオキシ)アセトニトリル
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボアルデヒド(475
mg, 2.00 mmol)のアセトニトリル懸濁液(4 mL)に、トリメチルシリルシアニド(0.529 mL, 4.00 mmol)及びヨウ化亜鉛(12.8
mg, 0.0400 mmol)を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を風乾し、淡黄色粉末の表題化合物を669
mg(定量)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.25 (9H, s),
2.49 (3H, s), 5.69 (1H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 337(M+H).
mg, 2.00 mmol)のアセトニトリル懸濁液(4 mL)に、トリメチルシリルシアニド(0.529 mL, 4.00 mmol)及びヨウ化亜鉛(12.8
mg, 0.0400 mmol)を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を風乾し、淡黄色粉末の表題化合物を669
mg(定量)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.25 (9H, s),
2.49 (3H, s), 5.69 (1H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 337(M+H).
工程 87b) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-オキソエチル]ピペリジン
mg, 1.99 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2 mL)に、-78℃冷却下、1.8 mol/Lリチウムジイソプロピルアミド-ヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン溶液(1.22
mL, 2.19 mmol)を加えた後、20分間撹拌した。次いで1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヨードメチルピペリジン(647 mg, 1.99
mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2 mL)を加えた後、-78℃から室温に昇温させながら1時間撹拌した。反応液に、氷冷した0.5 mol/L塩酸を加えた後、10分間撹拌し、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 20 : 1→5: 1)で精製し、黄色油状物の表題化合物を429 mg(50%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.52 (12H,
m), 1.61-1.68 (1H, m), 1.86-1.93 (1H,m), 2.18-2.28 (1H, m), 2.67 (1H, dd, J =
7.3, 15.9 Hz), 2.78 (3H, s), 2.82 (1H,dd, J = 15.9, 6.1 Hz), 2.87-3.10 (1H, m),
3.67-3.97 (2H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 434(M+H).
工程 87c) 3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-オキソエチル]ピペリジン
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-オキソエチル]ピペリジン（429
mg, 0.986 mmol）を用いて実施例76の工程76bと同様に処理し、黄色油状物の表題化合物を281 mg(85%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.08-1.18
(1H, m), 1.31-1.42 (1H, m), 1.51-1.58 (1H, m), 1.72-1.78 (1H, m), 1.94-2.04
(1H, m), 2.25 (1H, dd, J = 11.6, 9.8 Hz), 2.43 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 2.71
(3H, s), 2.75-2.85 (3H, m), 2.90 (1H, dd, J =11.6, 2.4 Hz), 7.60 (2H, d, J =
8.6 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.6 Hz).
mg, 0.986 mmol）を用いて実施例76の工程76bと同様に処理し、黄色油状物の表題化合物を281 mg(85%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.08-1.18
(1H, m), 1.31-1.42 (1H, m), 1.51-1.58 (1H, m), 1.72-1.78 (1H, m), 1.94-2.04
(1H, m), 2.25 (1H, dd, J = 11.6, 9.8 Hz), 2.43 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 2.71
(3H, s), 2.75-2.85 (3H, m), 2.90 (1H, dd, J =11.6, 2.4 Hz), 7.60 (2H, d, J =
8.6 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.6 Hz).
工程 87d) 3-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-オキソエチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-オキソエチル]ピペリジン(140
mg, 0.418 mmol) 、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(150 mg, 0.836 mmol)を用いて実施例2と同様に処理し、黄色油状物の表題化合物を88.7
mg(45%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.95 (4H,
m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J
= 11.6, 9.8 Hz), 2.77-2.82 (4H, m),
2.87-2.93 (2H, m), 3.57 (1H, td, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 12.2, 3.7
Hz), 3.90 (3H, s), 7.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz),
7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.59 (1H, brs), 8.03 (2H, d,
J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 468(M+H).
mg, 0.418 mmol) 、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(150 mg, 0.836 mmol)を用いて実施例2と同様に処理し、黄色油状物の表題化合物を88.7
mg(45%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.95 (4H,
m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J
= 11.6, 9.8 Hz), 2.77-2.82 (4H, m),
2.87-2.93 (2H, m), 3.57 (1H, td, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 12.2, 3.7
Hz), 3.90 (3H, s), 7.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz),
7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.59 (1H, brs), 8.03 (2H, d,
J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 468(M+H).
＜実施例88＞
3-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]エテニル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]エテニル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程 88a) [2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチルトリフェニルホスホスホニウム ヨージド
5-クロロメチル-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール(1.00
g, 3.87 mmol)のテ
トラヒドロフラン溶液(20 mL)に、トリフェニルホスフィン(1.15
g, 4.26 mmol)及びヨウ化ナトリウム(580 mg, 3.87 mmol)を加えた後、加熱還流下、5時間撹拌した。析出した粉末を濾取し、ヘキサン洗浄し、無色粉末の表題化合物を2.43
g(定量)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.80(3H, d, J
= 3.1 Hz), 5.45 (2H, d, J = 14.1), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74-7.82 (14H,
m), 7.93-7.98 (3H, m).
g, 3.87 mmol)のテ
トラヒドロフラン溶液(20 mL)に、トリフェニルホスフィン(1.15
g, 4.26 mmol)及びヨウ化ナトリウム(580 mg, 3.87 mmol)を加えた後、加熱還流下、5時間撹拌した。析出した粉末を濾取し、ヘキサン洗浄し、無色粉末の表題化合物を2.43
g(定量)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.80(3H, d, J
= 3.1 Hz), 5.45 (2H, d, J = 14.1), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74-7.82 (14H,
m), 7.93-7.98 (3H, m).
工程 88b) 1-ベンジルオキシカルボニル-3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]エテニル]ピペリジン
g, 2.94 mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液(20 mL)に、-78℃冷却下、1.59 mol/L n-ブチルリチウム-ヘキサン溶液(2.03 mL,
3.23 mmol)を加えた後、-78℃から室温に昇温させながら1時間撹拌した。次いで反応液を-78℃に冷却し、1-ベンジルオキシカルボニル-3-ホルミルピペリジン(727
mg, 2.94 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 mL)を加えた後、-78℃冷却下、1時間撹拌し、さらに室温で6時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 20 : 1→5 : 1)で精製し、黄色油状物の表題化合物を1.16 g(87%)得た。
FAB+(m/z): 453(M+H).
工程 88c) 3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]エテニル]ピペリジン
1-ベンジルオキシカルボニル-3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イ
ル]エテニル]ピペリジン（1.16 g, 2.56 mmol）の6
mol/L 塩酸溶液(25 mL)を、加熱還流下、1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで洗浄後、10 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を風乾し、黄色粉末の表題化合物を749
mg(92%)得た。
FAB+(m/z): 319(M+H).
ル]エテニル]ピペリジン（1.16 g, 2.56 mmol）の6
mol/L 塩酸溶液(25 mL)を、加熱還流下、1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで洗浄後、10 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を風乾し、黄色粉末の表題化合物を749
mg(92%)得た。
FAB+(m/z): 319(M+H).
工程 88d) (E)-3-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]エテニル]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]エテニル]ピペリジン(153
mg, 0.480 mmol) 、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(173 mg, 0.960 mmol)を用いて実施例2と同様に処理し、黄色粉末の表題化合物を77.7
mg(36%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.45 (1H,
m), 1.70-1.81 (1H, m), 1.83-1.90 (1H, m), 1.95-2.01 (1H, m), 2.46 (3H, s),
2.52-2.62 (1H, m), 2.67-2.72 (1H, m), 2.80 (1H, td, J = 12.2, 3.1 Hz),
3.65-3.68 (1H, m), 3.70-3.74 (1H, m), 3.91 (3H, s), 5.94 (1H, dd, J = 15.9, 7.3
Hz), 6.57 (1H, dd, J = 15.9, 1.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.31 (1H,
t, J = 7.9 Hz), 7.39(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.62-7.63
(1H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 453(M+H).
mg, 0.480 mmol) 、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(173 mg, 0.960 mmol)を用いて実施例2と同様に処理し、黄色粉末の表題化合物を77.7
mg(36%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.45 (1H,
m), 1.70-1.81 (1H, m), 1.83-1.90 (1H, m), 1.95-2.01 (1H, m), 2.46 (3H, s),
2.52-2.62 (1H, m), 2.67-2.72 (1H, m), 2.80 (1H, td, J = 12.2, 3.1 Hz),
3.65-3.68 (1H, m), 3.70-3.74 (1H, m), 3.91 (3H, s), 5.94 (1H, dd, J = 15.9, 7.3
Hz), 6.57 (1H, dd, J = 15.9, 1.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.31 (1H,
t, J = 7.9 Hz), 7.39(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.62-7.63
(1H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 453(M+H).
＜実施例89＞
3-[2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]モルホリン-4-イル]安息香酸メチル
3-[2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]モルホリン-4-イル]安息香酸メチル
工程 89a) N-[[4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-イル]メチル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸(307 mg,
1.21 mmol)、4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2イルメチルアミン(262 mg, 1.21 mmol) を用いて実施例1の工程1aと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を483
mg(88%)得た。
1HMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 2.66-2.76 (4H, m),
2.93 (1H, m), 3.25-3.36 (1H, m), 3.53-3.62 (2H, m), 3.74-3.79 (1H, m),
3.83-4.04 (3H, m), 6.20 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6
Hz).
1.21 mmol)、4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2イルメチルアミン(262 mg, 1.21 mmol) を用いて実施例1の工程1aと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を483
mg(88%)得た。
1HMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 2.66-2.76 (4H, m),
2.93 (1H, m), 3.25-3.36 (1H, m), 3.53-3.62 (2H, m), 3.74-3.79 (1H, m),
3.83-4.04 (3H, m), 6.20 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6
Hz).
工程 89b) N-(モルホリン-2-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド
mg, 1.07 mmol) を用いて実施例76の工程76bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を366mg(97%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.36 (1H, dd,
J = 12.2, 9.8 Hz), 2.58-2.67 (5H, m),2.80 (1H, dd, J = 12.2, 1.8 Hz), 3.23 (2H,
td, J = 5.5, 1.8 Hz), 3.42 (1H, td, J = 11.0, 3.7 Hz), 3.46-3.52 (1H, m),
3.72-3.74 (1H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.33
(1H, t, J = 5.5 Hz).
工程 89c) 3-[2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]モルホリン-4-イル]安息香酸メチル
N-(モルホリン-2-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド(120
mg, 0.341 mmol)、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(123 mg, 0.682mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、無色粉末の表題化合物を102
mg(62%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.64-2.69 (1H,
m), 2.75 (3H, s), 2.90 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.42-3.51 (2H, m), 3.58-3.62
(1H, m), 3.80-3.92 (6H, m), 4.07-4.11 (1H, m), 6.26 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.11
(1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.55-7.59 (2H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz).
mg, 0.341 mmol)、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(123 mg, 0.682mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、無色粉末の表題化合物を102
mg(62%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.64-2.69 (1H,
m), 2.75 (3H, s), 2.90 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.42-3.51 (2H, m), 3.58-3.62
(1H, m), 3.80-3.92 (6H, m), 4.07-4.11 (1H, m), 6.26 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.11
(1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.55-7.59 (2H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz).
＜実施例90＞
3-[2-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]モルホリン-4-イル]安息香酸メチル
3-[2-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]モルホリン-4-イル]安息香酸メチル
工程 90a) N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]-4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボキサミド
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イルメチルアミン(39.4
mg, 0.165 mmol)、4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボン酸(38.3 mg, 0.165 mmol) を用いて実施例3の工程3aと同様に処理し、無色アモルファス状の表題化合物を49.5
mg(67%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s),
2.46 (3H, s), 2.76 (1H, t, J = 12.2 Hz), 2.88 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.57 (1H,
td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.92-3.96 (3H, m), 4.32-4.43 (1H, m), 4.60 (2H, d, J =
6.1 Hz), 6.90 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz).
mg, 0.165 mmol)、4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボン酸(38.3 mg, 0.165 mmol) を用いて実施例3の工程3aと同様に処理し、無色アモルファス状の表題化合物を49.5
mg(67%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s),
2.46 (3H, s), 2.76 (1H, t, J = 12.2 Hz), 2.88 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.57 (1H,
td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.92-3.96 (3H, m), 4.32-4.43 (1H, m), 4.60 (2H, d, J =
6.1 Hz), 6.90 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz).
工程 90b) N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]モルホリン-2-カルボキサミド
N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]-4-(tert-ブトキシカ
ルボニル)モルホリン-2-カルボキサミド(49.5 mg,
0.110 mmolを用いて実施例76の工程76bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を29.5 mg(76%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.39 (3H, s),
2.46 (1H, dd, J = 12.2 10.4 Hz), 2.58-2.70 (3H, m), 3.00 (1H, dd, J = 12.2 3.1
Hz), 3.49 (1H, td, J = 11.0 3.1 Hz), 3.77-3.83 (2H, m), 4.39 (2H, d, J = 6.1
Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.43 (1H, t, J = 6.1
Hz).
ルボニル)モルホリン-2-カルボキサミド(49.5 mg,
0.110 mmolを用いて実施例76の工程76bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を29.5 mg(76%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.39 (3H, s),
2.46 (1H, dd, J = 12.2 10.4 Hz), 2.58-2.70 (3H, m), 3.00 (1H, dd, J = 12.2 3.1
Hz), 3.49 (1H, td, J = 11.0 3.1 Hz), 3.77-3.83 (2H, m), 4.39 (2H, d, J = 6.1
Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.43 (1H, t, J = 6.1
Hz).
工程 90c) 3-[2-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]モルホリン-4-イル]安息香酸メチル
N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]モルホリン-2-カルボキサミド(29.5
mg, 0.0838 mmol)、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(30.2 mg, 0.168 mmol)を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を28.9
mg(71%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, s),
2.71 (1H, dd, J = 12.2, 11.0 Hz), 2.89 (1H, td, J = 12.2 3.1 Hz), 3.47-3.50
(1H, m), 3.83 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 3.91 (3H, s), 4.04-4.11 (2H, m), 4.22
(1H, dd, J = 11.4 Hz, J = 3.1 Hz), 4.63 (2H,d, J = 6.1 Hz), 6.96 (1H, t, J =
5.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d,
J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.60-7.61 (1H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.6
Hz).
mg, 0.0838 mmol)、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(30.2 mg, 0.168 mmol)を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を28.9
mg(71%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, s),
2.71 (1H, dd, J = 12.2, 11.0 Hz), 2.89 (1H, td, J = 12.2 3.1 Hz), 3.47-3.50
(1H, m), 3.83 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 3.91 (3H, s), 4.04-4.11 (2H, m), 4.22
(1H, dd, J = 11.4 Hz, J = 3.1 Hz), 4.63 (2H,d, J = 6.1 Hz), 6.96 (1H, t, J =
5.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d,
J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.60-7.61 (1H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.6
Hz).
＜実施例91＞
2-[2-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]モルホリン-4-イル]安息香酸メチル
2-[2-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]モルホリン-4-イル]安息香酸メチル
N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]モルホリン-2-カルボキサミド(54.4
mg, 0.155 mmol)、2-ヨード安息香酸メチル(40.6 mg, 0.155 mmol) を用いて実施例58と同様に処理し、無色粉末の表題化合物を64.5
mg(86%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, s),
2.76 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.89 (1H, td, J = 11.0 Hz, J = 3.1 Hz),
3.15-3.20 (1H, m), 3.69 (1H, dt, J = 12.2 Hz,J = 2.4 Hz), 3.87-3.93 (4H, m),
3.99-4.03 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 4.55-4.66 (2H, m), 6.97 (1H,
t, J = 6.1 Hz), 7.03-7.08 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, td, J =
7.9, 1.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
mg, 0.155 mmol)、2-ヨード安息香酸メチル(40.6 mg, 0.155 mmol) を用いて実施例58と同様に処理し、無色粉末の表題化合物を64.5
mg(86%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, s),
2.76 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.89 (1H, td, J = 11.0 Hz, J = 3.1 Hz),
3.15-3.20 (1H, m), 3.69 (1H, dt, J = 12.2 Hz,J = 2.4 Hz), 3.87-3.93 (4H, m),
3.99-4.03 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 4.55-4.66 (2H, m), 6.97 (1H,
t, J = 6.1 Hz), 7.03-7.08 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, td, J =
7.9, 1.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
＜実施例92＞
3-[2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]モルホリン-4-イル]安息香酸メチル
3-[2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]モルホリン-4-イル]安息香酸メチル
工程 92a) 4-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]モルホリン
4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-イルメタノール(217
mg, 1.00 mmol)、5-クロロメチル-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール (258 mg, 1.00 mmol) を用いて実施例5の工程5aと同様に処理し、黄色油状物の表題化合物を303
mg(69%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s),
2.45 (3H, s), 2.74 (1H, t, J = 11.6 Hz), 2.88-3.00 (1H, m), 3.49-3.63 (4H, m), 3.78-4.00
(3H, m), 4.71 (2H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
mg, 1.00 mmol)、5-クロロメチル-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール (258 mg, 1.00 mmol) を用いて実施例5の工程5aと同様に処理し、黄色油状物の表題化合物を303
mg(69%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s),
2.45 (3H, s), 2.74 (1H, t, J = 11.6 Hz), 2.88-3.00 (1H, m), 3.49-3.63 (4H, m), 3.78-4.00
(3H, m), 4.71 (2H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
工程 92b) 2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]モルホリン
4-tert-ブトキシカルボニル-2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]
メトキシメチル]モルホリン(303 mg, 0.690 mmol) を用いて実施例76の工程76bと同様に処理し、黄色油状物の表題化合物を220
mg(94%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.33-2.42
(4H, m), 2.57-2.68 (2H, m), 2.76 (1H, dd,J = 12.2, J = 2.4 Hz), 3.36-3.45 (4H,
m), 3.48-3.53 (1H, m), 3.68-3.72 (1H, m),4.67 (2H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz).
メトキシメチル]モルホリン(303 mg, 0.690 mmol) を用いて実施例76の工程76bと同様に処理し、黄色油状物の表題化合物を220
mg(94%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.33-2.42
(4H, m), 2.57-2.68 (2H, m), 2.76 (1H, dd,J = 12.2, J = 2.4 Hz), 3.36-3.45 (4H,
m), 3.48-3.53 (1H, m), 3.68-3.72 (1H, m),4.67 (2H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz).
工程 92c) 3-[2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]モルホリン-4-イル]安息香酸メチル
2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]モルホリン(49.0
mg, 0.145 mmol)、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(52.2 mg, 0.290 mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、淡黄色油状物の表題化合物を50.5
mg(74%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, s),
2.68 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.47 (1H, d,
J = 12.2 Hz), 3.56-3.66 (3H, m), 3.82(1H, td, J = 11.6 Hz, J = 2.4 Hz),
3.89-3.90 (4H, m), 4.06-4.10 (1H, m), 4.75 (2H, s), 7.10 (1H, dd, J = 7.9, 2.4
Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.54 (1H, dt, J = 7.3,
1.2 Hz), 7.58-7.59 (1H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz).
mg, 0.145 mmol)、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(52.2 mg, 0.290 mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、淡黄色油状物の表題化合物を50.5
mg(74%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, s),
2.68 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.47 (1H, d,
J = 12.2 Hz), 3.56-3.66 (3H, m), 3.82(1H, td, J = 11.6 Hz, J = 2.4 Hz),
3.89-3.90 (4H, m), 4.06-4.10 (1H, m), 4.75 (2H, s), 7.10 (1H, dd, J = 7.9, 2.4
Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.54 (1H, dt, J = 7.3,
1.2 Hz), 7.58-7.59 (1H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz).
＜実施例93＞
2-[2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]モルホリン-4-イル]安息香酸メチル
2-[2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]モルホリン-4-イル]安息香酸メチル
2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]モルホリン(110
mg, 0.325 mmol)、2-ヨード安息香酸メチル(85.2 mg, 0.325 mmol)のトルエン溶液(1 mL) を用いて実施例58と同様に処理し、淡黄色油状物の表題化合物を81.4
mg(53%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45 (3H, s),
2.73 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.94 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.11-3.15
(1H, m), 3.23 (1H, dt, J = 11.6, 1.8 Hz), 3.53-3.63 (2H, m), 3.86-3.91 (4H, m),
3.93-3.97 (1H, m), 4.00 (1H, dt, J = 12.2, 2.4 Hz), 4.72 (2H, s), 7.01-7.05
(2H, m), 7.38-7.44 (3H, m), 7.75 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz), 7.83 (2H, d,
J = 8.6 Hz).
mg, 0.325 mmol)、2-ヨード安息香酸メチル(85.2 mg, 0.325 mmol)のトルエン溶液(1 mL) を用いて実施例58と同様に処理し、淡黄色油状物の表題化合物を81.4
mg(53%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45 (3H, s),
2.73 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.94 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.11-3.15
(1H, m), 3.23 (1H, dt, J = 11.6, 1.8 Hz), 3.53-3.63 (2H, m), 3.86-3.91 (4H, m),
3.93-3.97 (1H, m), 4.00 (1H, dt, J = 12.2, 2.4 Hz), 4.72 (2H, s), 7.01-7.05
(2H, m), 7.38-7.44 (3H, m), 7.75 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz), 7.83 (2H, d,
J = 8.6 Hz).
＜実施例94＞
5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジ
ン-1-イル]-2-メトキシ安息香酸メチル
5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジ
ン-1-イル]-2-メトキシ安息香酸メチル
工程 94a) 5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]-2-メトキシベンズアルデヒド
N-(ピペリジン-3-イル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（254
mg, 0.756 mmol）、3-ホルミル-4-メトキシフェニルボロン酸（273 mg, 1.52 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し、黄色粉末の表題化合物を49.8
mg(14%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.73−1.94 (4H,
m), 2.74 (3H, s), 2.92-2.98 (1H, m), 3.13-3.30 (3H, m), 3.90 (3H, s), 4.37-4.44
(1H, m), 6.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.20-7.25 (1H, m),
7.39-7.44 (3H, m), 7.87 (2H, d, J =
8.6 Hz), 10.45 (1H, s).
FAB+ (m/z): 470(M+H).
mg, 0.756 mmol）、3-ホルミル-4-メトキシフェニルボロン酸（273 mg, 1.52 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し、黄色粉末の表題化合物を49.8
mg(14%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.73−1.94 (4H,
m), 2.74 (3H, s), 2.92-2.98 (1H, m), 3.13-3.30 (3H, m), 3.90 (3H, s), 4.37-4.44
(1H, m), 6.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.20-7.25 (1H, m),
7.39-7.44 (3H, m), 7.87 (2H, d, J =
8.6 Hz), 10.45 (1H, s).
FAB+ (m/z): 470(M+H).
工程 94b) 5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]-2-メトキシ安息香酸メチル
5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]-2-メトキシベンズアルデヒド（45.2
mg, 0.0962 mmol）を用いて実施例5の工程5dと同様に処理し、クリーム色粉末の表題化合物を31.8 mg(66％)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.93 (4H,
m), 2.74 (3H, s), 2.88-2.98 (1H, m),3.18 (2H, d, J = 3.4 Hz), 3.24-3.30 (1H,
m), 3.87 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.37-4.44 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 8.6 Hz),
6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J= 8.6, 5.4 Hz), 7.40-7.45 (3H, m),
7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 500(M+H).
mg, 0.0962 mmol）を用いて実施例5の工程5dと同様に処理し、クリーム色粉末の表題化合物を31.8 mg(66％)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.93 (4H,
m), 2.74 (3H, s), 2.88-2.98 (1H, m),3.18 (2H, d, J = 3.4 Hz), 3.24-3.30 (1H,
m), 3.87 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.37-4.44 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 8.6 Hz),
6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J= 8.6, 5.4 Hz), 7.40-7.45 (3H, m),
7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 500(M+H).
＜実施例95＞
5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]-
2-フルオロ-安息香酸メチル
5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]-
2-フルオロ-安息香酸メチル
工程 95a) 5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]-
2-フルオロ-ベンズアルデヒド
2-フルオロ-ベンズアルデヒド
N-(ピペリジン-3-イル-)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（238
mg, 0.709 mmol）、3-ホルミル-4-フルオロフェニルボロン酸（238 mg, 1.42 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し、淡黄色粉末の表題化合物を55.0
mg(17％)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.76-1.93 (4H,
m), 2.73 (3H, s), 3.02-3.09 (1H, m),3.16 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 3.22-3.30
(1H, m), 3.34 (1H, dd, J = 11.6, 3.0Hz), 4.36-4.43 (1H, m), 6.24 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.10 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 5.5,
3.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.34 (1H, s).
FAB+(m/z): 458(M+H).
mg, 0.709 mmol）、3-ホルミル-4-フルオロフェニルボロン酸（238 mg, 1.42 mmol）を用いて実施例2と同様に処理し、淡黄色粉末の表題化合物を55.0
mg(17％)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.76-1.93 (4H,
m), 2.73 (3H, s), 3.02-3.09 (1H, m),3.16 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 3.22-3.30
(1H, m), 3.34 (1H, dd, J = 11.6, 3.0Hz), 4.36-4.43 (1H, m), 6.24 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.10 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 5.5,
3.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.34 (1H, s).
FAB+(m/z): 458(M+H).
工程 95b) 5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]-
2-フルオロ-安息香酸メチル
2-フルオロ-安息香酸メチル
5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]-
2-フルオロ-ベンズアルデヒド（52.7 mg, 0.115 mmol））を用いて実施例5の工程5dと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を30.7 mg（55％）得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.76-1.94 (4H,
m), 2.74 (3H, s), 2.97-3.05 (1H, m),
3.16-3.22 (1H, m), 3.25-3.33 (2H, m),
3.93 (3H, s), 4.37-4.44 (1H, m), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.04-7.08 (1H, m),
7.09-7.15 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz),
7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EI+(m/z): 487(M+).
2-フルオロ-ベンズアルデヒド（52.7 mg, 0.115 mmol））を用いて実施例5の工程5dと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を30.7 mg（55％）得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.76-1.94 (4H,
m), 2.74 (3H, s), 2.97-3.05 (1H, m),
3.16-3.22 (1H, m), 3.25-3.33 (2H, m),
3.93 (3H, s), 4.37-4.44 (1H, m), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.04-7.08 (1H, m),
7.09-7.15 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz),
7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EI+(m/z): 487(M+).
＜実施例96＞
3-ベンジルオキシ-5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-ベンジルオキシ-5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程96a) 3-ベンジルオキシ-5-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン(301
mg, 1.50 mmol)、3-ベンジルオキシ−5−(トリフルオロメタンスルフォニルオキシ)安息香酸メチル（595 mg, 1.52 mmol）を用いて実施例58と同様に処理し、茶色油状物を39.7
mg(6.0%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38-1.54 (10H,
m), 1.63-1.73 (1H, m), 1.75-1.87 (2H, m), 2.97-3.05 (1H, m), 3.10-3.18 (2H, m),
3.32-3.38 (1H, m), 3.80-3.93 (4H, m), 4.81-4.89 (1H, m), 5.08 (2H, s), 6.74
(1H, s), 7.13-7.17 (1H, m), 7.23-7.27 (
1H, m), 7.30-7.47 (5H, m).
FAB+ (m/z): 441(M+H).
mg, 1.50 mmol)、3-ベンジルオキシ−5−(トリフルオロメタンスルフォニルオキシ)安息香酸メチル（595 mg, 1.52 mmol）を用いて実施例58と同様に処理し、茶色油状物を39.7
mg(6.0%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38-1.54 (10H,
m), 1.63-1.73 (1H, m), 1.75-1.87 (2H, m), 2.97-3.05 (1H, m), 3.10-3.18 (2H, m),
3.32-3.38 (1H, m), 3.80-3.93 (4H, m), 4.81-4.89 (1H, m), 5.08 (2H, s), 6.74
(1H, s), 7.13-7.17 (1H, m), 7.23-7.27 (
1H, m), 7.30-7.47 (5H, m).
FAB+ (m/z): 441(M+H).
工程 96b) 3-ベンジルオキシ-5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
3-ベンジルオキシ-5-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-安息香酸メチル（23.0
mg, 0.0522 mmol）を無水ジクロロメタン（0.5 mL）に溶解させ、氷冷撹拌下、トリフルオロ酢酸（80 μL, 6.82 mmol）を加え2時間撹拌した。反応液を濃縮後、残留物に10％
塩酸―メタノール液（1.5 ｍL）を加え室温で1時間撹拌後、反応液を濃縮した。同様の操作を3回繰り返し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、褐色粉末を20.9
mg得た。得られた粉末(19.8 mg)をN, N-ジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解させ0℃に冷却、攪拌下、2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸(15.5
mg, 0.0611 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(8.8 mg, 0.0575 mmol)、N-メチルモルホリン(17 μL,
0.155 mmol)、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩(11.7 mg, 0.0610 mmol)を加え、20分攪拌後、室温で6時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を5%
クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4:1)により精製し、無色粉末の表題化合物を22.8
mg（75％）得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.74-1.92 (4H,
m), 2.71 (3H, s), 3.01-3.08 (1H, m),3.32 (2H, d, J = 3.6 Hz), 3.35-3.43 (1H,
m), 3.90 (3H, s), 4.36-4.42 (1H, m), 5.08 (2H, s), 6.27 (1H, d, J = 7.9 Hz),
6.75-6.79 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.28-7.43 (8H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 576(M+H)
mg, 0.0522 mmol）を無水ジクロロメタン（0.5 mL）に溶解させ、氷冷撹拌下、トリフルオロ酢酸（80 μL, 6.82 mmol）を加え2時間撹拌した。反応液を濃縮後、残留物に10％
塩酸―メタノール液（1.5 ｍL）を加え室温で1時間撹拌後、反応液を濃縮した。同様の操作を3回繰り返し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、褐色粉末を20.9
mg得た。得られた粉末(19.8 mg)をN, N-ジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解させ0℃に冷却、攪拌下、2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸(15.5
mg, 0.0611 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(8.8 mg, 0.0575 mmol)、N-メチルモルホリン(17 μL,
0.155 mmol)、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩(11.7 mg, 0.0610 mmol)を加え、20分攪拌後、室温で6時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を5%
クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4:1)により精製し、無色粉末の表題化合物を22.8
mg（75％）得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.74-1.92 (4H,
m), 2.71 (3H, s), 3.01-3.08 (1H, m),3.32 (2H, d, J = 3.6 Hz), 3.35-3.43 (1H,
m), 3.90 (3H, s), 4.36-4.42 (1H, m), 5.08 (2H, s), 6.27 (1H, d, J = 7.9 Hz),
6.75-6.79 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.28-7.43 (8H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 576(M+H)
＜実施例97＞
5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]アミノ]ピペリジン-1-イル]-2-ニトロ安息香酸メチル
5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]アミノ]ピペリジン-1-イル]-2-ニトロ安息香酸メチル
N-(ピペリジン-3-イル)- 2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド
(10.1 g, 30.0 mmol)、5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸メチル(5.97 g, 30.0 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(60
mL)に、炭酸カリウム(5.08 g, 36.0 mmol)を加えた後、室温下、2時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣に水を加えた後、析出晶を濾取し、0.1
mol/L 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、精製水、エタノールで順次洗浄し、黄色粉末状の表題化合物を14.6 g(95%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.61
(1H, m), 1.67-1.76 (1H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 1.95-1.99 (1H, m), 2.57 (3H, s),
3.16-3.24 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.85-3.92 (2H, m), 3.98-4.02 (1H, m),
7.07-7.11 (2H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.01
(1H, d, J = 9.1 Hz), 8.33 (1H, d, J = 6.7 Hz).
(10.1 g, 30.0 mmol)、5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸メチル(5.97 g, 30.0 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(60
mL)に、炭酸カリウム(5.08 g, 36.0 mmol)を加えた後、室温下、2時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣に水を加えた後、析出晶を濾取し、0.1
mol/L 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、精製水、エタノールで順次洗浄し、黄色粉末状の表題化合物を14.6 g(95%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.61
(1H, m), 1.67-1.76 (1H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 1.95-1.99 (1H, m), 2.57 (3H, s),
3.16-3.24 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.85-3.92 (2H, m), 3.98-4.02 (1H, m),
7.07-7.11 (2H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.01
(1H, d, J = 9.1 Hz), 8.33 (1H, d, J = 6.7 Hz).
＜実施例98＞
2-アミノ-5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]アミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
2-アミノ-5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]アミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
5-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]アミノ]ピペリジン-1-イル]-2-ニトロ安息香酸メチル(14.6
g, 28.4 mmol)の酢酸懸濁液(140 mL)に、還元鉄(9.49 g, 170 mmol)を加えた後、80度加熱下、3時間撹拌した。冷後、反応液をセライト濾過し、溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、析出した粉末を濾取し、水洗した。得られた粉末を酢酸エチルに溶解し、セライト濾過後、溶媒を留去することで、淡黄色粉末状の表題化合物を12.7
g(26.2 mmol, 92%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (1H, qd,
J = 11.0, 3.7 Hz), 1.60-1.69 (1H, m),1.79-1.84 (1H, m), 1.86-1.91 (1H, m),
2.52-2.57 (2H, m), 2.61 (3H, s), 3.19-3.24 (1H, m), 3.29-3.41 (1H, m), 3.78
(3H, s), 3.95-4.04 (1H, m), 6.29 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H,
dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.1 Hz),7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96
(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 7.3 Hz).
g, 28.4 mmol)の酢酸懸濁液(140 mL)に、還元鉄(9.49 g, 170 mmol)を加えた後、80度加熱下、3時間撹拌した。冷後、反応液をセライト濾過し、溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、析出した粉末を濾取し、水洗した。得られた粉末を酢酸エチルに溶解し、セライト濾過後、溶媒を留去することで、淡黄色粉末状の表題化合物を12.7
g(26.2 mmol, 92%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (1H, qd,
J = 11.0, 3.7 Hz), 1.60-1.69 (1H, m),1.79-1.84 (1H, m), 1.86-1.91 (1H, m),
2.52-2.57 (2H, m), 2.61 (3H, s), 3.19-3.24 (1H, m), 3.29-3.41 (1H, m), 3.78
(3H, s), 3.95-4.04 (1H, m), 6.29 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H,
dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.1 Hz),7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96
(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 7.3 Hz).
＜実施例99＞
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
工程 99a) (R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン
アルゴン雰囲気下、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピペリジン
(604 mg, 3.00 mmol)、5-クロロメチル-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール(775 mg, 3.00 mmol) を用いて実施例6の工程6aと同様に処理し、黄色油状の表題化合物を996
mg(78%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.50 (10H,
m), 1.53-1.62 (1H, m), 1.73-1.81 (1H, m), 1.90-1.96 (1H, m), 2.44 (3H, s),
3.12-3.22 (2H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3.52-3.58 (1H, m), 3.67-3.89 (1H, m),
4.64-4.67 (1H, m), 4.73-4.80 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J
= 8.6 Hz).
(604 mg, 3.00 mmol)、5-クロロメチル-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール(775 mg, 3.00 mmol) を用いて実施例6の工程6aと同様に処理し、黄色油状の表題化合物を996
mg(78%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.50 (10H,
m), 1.53-1.62 (1H, m), 1.73-1.81 (1H, m), 1.90-1.96 (1H, m), 2.44 (3H, s),
3.12-3.22 (2H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3.52-3.58 (1H, m), 3.67-3.89 (1H, m),
4.64-4.67 (1H, m), 4.73-4.80 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J
= 8.6 Hz).
工程 99b) (R)-3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン
(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン(946
mg, 2.24 mmol) を用いて実施例76の工程76bと同様に処理し、淡黄色油状の表題化合物を608 mg(84%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.37
(2H, m), 1.56-1.64 (1H, m), 1.92-2.00 (1H, m), 2.31-2.41 (5H, m), 2.71 (1H, td,
J = 11.6, J = 3.7 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 11.6 Hz, J = 2.4 Hz), 3.30-3.36 (1H,
m), 4.69(2H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz).
mg, 2.24 mmol) を用いて実施例76の工程76bと同様に処理し、淡黄色油状の表題化合物を608 mg(84%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.37
(2H, m), 1.56-1.64 (1H, m), 1.92-2.00 (1H, m), 2.31-2.41 (5H, m), 2.71 (1H, td,
J = 11.6, J = 3.7 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 11.6 Hz, J = 2.4 Hz), 3.30-3.36 (1H,
m), 4.69(2H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz).
工程 99b) (R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
(R)-3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン(294mg,
0.911 mmol)、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(328 mg, 1.82 mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状の表題化合物を167
mg(40%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48-1.57 (1H,
m), 1.62-1.73 (1H, m), 1.88-1.96 (1H, m), 2.06-2.12 (1H, m), 2.46 (3H, s),
2.85-2.93 (2H, m), 3.47 (1H, td, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.63-3.72 (2H, m), 3.90
(3H, s), 4.74 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.77 (1H,d, J = 12.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J =
7.9, 2.4 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J
= 7.3 Hz), 7.60-7.61 (1H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz).
0.911 mmol)、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(328 mg, 1.82 mmol) を用いて実施例2と同様に処理し、無色油状の表題化合物を167
mg(40%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48-1.57 (1H,
m), 1.62-1.73 (1H, m), 1.88-1.96 (1H, m), 2.06-2.12 (1H, m), 2.46 (3H, s),
2.85-2.93 (2H, m), 3.47 (1H, td, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.63-3.72 (2H, m), 3.90
(3H, s), 4.74 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.77 (1H,d, J = 12.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J =
7.9, 2.4 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J
= 7.3 Hz), 7.60-7.61 (1H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz).
＜実施例100＞
2-[2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]アミノメチル]モルホリン-4-イル]安息香酸tert-ブチル
2-[2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]アミノメチル]モルホリン-4-イル]安息香酸tert-ブチル
N-(モルホリン-2-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド(120
mg, 0.341 mmol)、2-ヨード安息香酸tert-ブチル(104 mg, 0.341 mmol) を用いて実施例58と同様に処理し、淡黄色アモルファスの表題化合物を113
mg(63%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.59 (9H, s),
2.70-2.78 (4H, m), 2.94 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.15-3.19 (1H, m), 3.24
(1H, dt, J = 11.6, 1.8 Hz), 3.40-3.47 (1H, m), 3.71-3.77 (1H, m), 3.87-3.96
(2H, m), 4.00 (1H, dt, J = 10.4, 2.4 Hz), 6.29 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.01-7.05
(2H, m), 7.38 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1H,
dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).
mg, 0.341 mmol)、2-ヨード安息香酸tert-ブチル(104 mg, 0.341 mmol) を用いて実施例58と同様に処理し、淡黄色アモルファスの表題化合物を113
mg(63%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.59 (9H, s),
2.70-2.78 (4H, m), 2.94 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.15-3.19 (1H, m), 3.24
(1H, dt, J = 11.6, 1.8 Hz), 3.40-3.47 (1H, m), 3.71-3.77 (1H, m), 3.87-3.96
(2H, m), 4.00 (1H, dt, J = 10.4, 2.4 Hz), 6.29 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.01-7.05
(2H, m), 7.38 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1H,
dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).
＜実施例101〜163＞
実施例18と同様の方法により、表９の化合物を得た。
実施例18と同様の方法により、表９の化合物を得た。
≪実施例101の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.72 (2H,
m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.88-1.96 (1H,
m), 2.80 (3H, s), 2.88-2.94 (2H, m),
3.60 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.69 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.98-4.06 (1H, m),
7.21-7.25 (1H, m), 7.31-7.36 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.57 (2H, dd, J = 6.7, 1.8
Hz), 8.00 (2H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 8.28 (1H, d, J
= 7.9 Hz), 12.85 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 456.1180 (+3.1
mmu).
元素分析値（％）：C23H22ClN3Ｏ3S・2/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 60.11 4.87 9.14
実測値： 60.15 4.72 9.10.
[α]28.3° D+131°(C =
1.0, DMF)
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.72 (2H,
m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.88-1.96 (1H,
m), 2.80 (3H, s), 2.88-2.94 (2H, m),
3.60 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.69 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.98-4.06 (1H, m),
7.21-7.25 (1H, m), 7.31-7.36 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.57 (2H, dd, J = 6.7, 1.8
Hz), 8.00 (2H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 8.28 (1H, d, J
= 7.9 Hz), 12.85 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 456.1180 (+3.1
mmu).
元素分析値（％）：C23H22ClN3Ｏ3S・2/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 60.11 4.87 9.14
実測値： 60.15 4.72 9.10.
[α]28.3° D+131°(C =
1.0, DMF)
≪実施例102の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.73 (2H,
m), 1.80-1.90 (1H, m), 1.93-2.02 (1H,m), 2.45 (3H, s), 2.75 (2H, t, J = 11.7
Hz), 3.72 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.80 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.95-4.05 (1H, m),
7.22-7.27 (1H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.67 (2H, dd, J
= 6.7, 1.8 Hz), 8.19 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.85
(1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 440.1388 (+1.1
mmu).
元素分析値（％）：C23H22ClN3Ｏ4・3/10H2Ｏ として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 62.04 5.05 9.44
実測値： 62.03 4.90 9.40.
[α]27.2° D+178°(C =
1.1, DMF)
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.73 (2H,
m), 1.80-1.90 (1H, m), 1.93-2.02 (1H,m), 2.45 (3H, s), 2.75 (2H, t, J = 11.7
Hz), 3.72 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.80 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.95-4.05 (1H, m),
7.22-7.27 (1H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.67 (2H, dd, J
= 6.7, 1.8 Hz), 8.19 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.85
(1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 440.1388 (+1.1
mmu).
元素分析値（％）：C23H22ClN3Ｏ4・3/10H2Ｏ として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 62.04 5.05 9.44
実測値： 62.03 4.90 9.40.
[α]27.2° D+178°(C =
1.1, DMF)
≪実施例103の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.75 (2H,
m), 1.76-1.93 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.80-2.93 (2H, m), 3.56-3.68 (2H, m),
3.96-4.08 (1H, m), 7.23-7.26 (1H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 7.47 (1H, m), 7.63
(2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.99 (2H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 8.04 (1H, s), 12.84
(1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 440.1384 (+0.7
mmu).
元素分析値（％）：C23H22ClN3Ｏ4・3/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 62.03 5.05 9.44
実測値： 62.02 4.90 9.43.
[α]27.0° D+110°(C =
1.0, DMF)
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.75 (2H,
m), 1.76-1.93 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.80-2.93 (2H, m), 3.56-3.68 (2H, m),
3.96-4.08 (1H, m), 7.23-7.26 (1H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 7.47 (1H, m), 7.63
(2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.99 (2H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 8.04 (1H, s), 12.84
(1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 440.1384 (+0.7
mmu).
元素分析値（％）：C23H22ClN3Ｏ4・3/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 62.03 5.05 9.44
実測値： 62.02 4.90 9.43.
[α]27.0° D+110°(C =
1.0, DMF)
≪実施例104の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.70 (2H,
m), 1.79-1.85 (1H, m), 1.90-1.95 (1H,m), 2.60 (3H, s), 2.75-2.85 (2H, m), 3.60
(1H, d, J = 12.2 Hz), 3.73 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.90-3.99 (1H, m), 7.20-7.24
(1H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.51-7.54 (3H, m), 7.93-7.97 (2H, m),
8.25 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.85 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 422.1545 (+0.7
mmu).
元素分析値（％）：C23H23N3Ｏ3S・1/10H2Ｏ として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 65.26 5.50 9.93
実測値： 65.20 5.45 9.81.
[α]27.9° D+117°(C =
1.1, DMF)
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.70 (2H,
m), 1.79-1.85 (1H, m), 1.90-1.95 (1H,m), 2.60 (3H, s), 2.75-2.85 (2H, m), 3.60
(1H, d, J = 12.2 Hz), 3.73 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.90-3.99 (1H, m), 7.20-7.24
(1H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.51-7.54 (3H, m), 7.93-7.97 (2H, m),
8.25 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.85 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 422.1545 (+0.7
mmu).
元素分析値（％）：C23H23N3Ｏ3S・1/10H2Ｏ として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 65.26 5.50 9.93
実測値： 65.20 5.45 9.81.
[α]27.9° D+117°(C =
1.1, DMF)
≪実施例105の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.69 (2H,
m), 1.78-1.85 (1H, m),1.88-1.95 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.78-2.84
(2H, m), 3.57-3.65 (1H, m), 3.73-3.77(1H, m), 3.90-4.01 (1H, m), 7.19-7.25 (1H,
m), 7.30-7.36 (4H, m), 7.47 (1H, s),7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (1H, d, J =
7.3 Hz), 12.83 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 436.1715 (+2.0
mmu).
元素分析値（％）：C24H25N3Ｏ3Sとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 66.18 5.79 9.65
実測値： 66.08 5.78 9.48.
[α]27.6° D+120°(C =
1.1, DMF)
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.69 (2H,
m), 1.78-1.85 (1H, m),1.88-1.95 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.78-2.84
(2H, m), 3.57-3.65 (1H, m), 3.73-3.77(1H, m), 3.90-4.01 (1H, m), 7.19-7.25 (1H,
m), 7.30-7.36 (4H, m), 7.47 (1H, s),7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (1H, d, J =
7.3 Hz), 12.83 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 436.1715 (+2.0
mmu).
元素分析値（％）：C24H25N3Ｏ3Sとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 66.18 5.79 9.65
実測値： 66.08 5.78 9.48.
[α]27.6° D+120°(C =
1.1, DMF)
≪実施例106の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.69 (2H,
m), 1.78-1.87 (1H, m), 1.91-1.97 (1H,m), 2.59 (3H, s), 2.75-2.83 (2H, m), 3.61
(1H, d, J = 12.7 Hz), 3.73 (1H, dd, J= 11.3, 3.0 Hz), 3.83 (3H, s), 3.90-4.02
(1H, m), 7.06 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.19-7.26 (1H, m), 7.30-7.35 (2H, m),
7.45-7.48 (1H, m), 7.88 (2H, dd, J = 6.7, 2.5 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.83
(1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 452.1613 (-3.1
mmu).
[α]26.5° D+140°(C =
1.1, DMF)
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.69 (2H,
m), 1.78-1.87 (1H, m), 1.91-1.97 (1H,m), 2.59 (3H, s), 2.75-2.83 (2H, m), 3.61
(1H, d, J = 12.7 Hz), 3.73 (1H, dd, J= 11.3, 3.0 Hz), 3.83 (3H, s), 3.90-4.02
(1H, m), 7.06 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.19-7.26 (1H, m), 7.30-7.35 (2H, m),
7.45-7.48 (1H, m), 7.88 (2H, dd, J = 6.7, 2.5 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.83
(1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 452.1613 (-3.1
mmu).
[α]26.5° D+140°(C =
1.1, DMF)
≪実施例107の化合物≫
淡赤褐色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.71 (2H,
m), 1.82-1.87 (1H, m), 1.90-1.98 (1H,m), 2.63 (3H, s), 2.76-2.86 (2H, m), 3.62
(1H, d, J = 11.6 Hz), 3.71-3.76 (1H, m), 3.91-4.02 (1H, m), 7.24 (1H, s),
7.31-7.36 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.16 (2H, d, J = 7.9
Hz), 8.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.83 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 490.1456 (+4.4
mmu).
元素分析値（％）：C24H22F3N3Ｏ3Sとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 58.89 4.53 8.58
実測値： 58.96 4.48 8.30.
[α]28.4° D +101°(C
= 1.1, DMF)
淡赤褐色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.71 (2H,
m), 1.82-1.87 (1H, m), 1.90-1.98 (1H,m), 2.63 (3H, s), 2.76-2.86 (2H, m), 3.62
(1H, d, J = 11.6 Hz), 3.71-3.76 (1H, m), 3.91-4.02 (1H, m), 7.24 (1H, s),
7.31-7.36 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.16 (2H, d, J = 7.9
Hz), 8.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.83 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 490.1456 (+4.4
mmu).
元素分析値（％）：C24H22F3N3Ｏ3Sとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 58.89 4.53 8.58
実測値： 58.96 4.48 8.30.
[α]28.4° D +101°(C
= 1.1, DMF)
≪実施例108の化合物≫
黄色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.68 (2H,
m), 1.78-1.86 (1H, m), 1.88-1.96 (1H,m), 2.59 (3H, s), 2.74-2.85 (2H, m), 3.58
(1H, d, J = 12.2 Hz), 3.71 (1H, dd, J= 12.2, 3.6 Hz), 3.90-4.05 (1H, m),
7.18-7.24 (2H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 7.44(2H, m), 7.64 (2H, dd, J = 7.9, 1.8
Hz), 8.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.85 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 458.1371 (+2.2
mmu).
元素分析値（％）：C23H21F2N3Ｏ3Sとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 60.38 4.63 9.18
実測値： 60.15 4.55 8.91.
[α]26.7° D +105°(C
= 1.1, DMF)
黄色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.68 (2H,
m), 1.78-1.86 (1H, m), 1.88-1.96 (1H,m), 2.59 (3H, s), 2.74-2.85 (2H, m), 3.58
(1H, d, J = 12.2 Hz), 3.71 (1H, dd, J= 12.2, 3.6 Hz), 3.90-4.05 (1H, m),
7.18-7.24 (2H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 7.44(2H, m), 7.64 (2H, dd, J = 7.9, 1.8
Hz), 8.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.85 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 458.1371 (+2.2
mmu).
元素分析値（％）：C23H21F2N3Ｏ3Sとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 60.38 4.63 9.18
実測値： 60.15 4.55 8.91.
[α]26.7° D +105°(C
= 1.1, DMF)
≪実施例109の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.54 (1H,
m), 1.56-1.69 (1H, m), 1.79-1.87 (1H,m), 1.88-1.96 (1H, m), 2.73-2.89 (2H, m),
3.49-3.58 (1H, m), 3.66-3.72 (1H, m),3.91-4.00 (1H, m), 7.18-7.24 (1H, m), 7.36
(2H, d, J = 6.7 Hz), 7.46-7.48 (3H, m), 7.69 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 7.3 Hz),
12.79 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 393.0811 (+3.8
mmu).
元素分析値（％）：C19H18Cl2N2Ｏ3・1/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 57.76 4.62 7.09
実測値： 57.58 4.48 7.08.
[α]28.6° D +75.9°(C
= 1.0, DMF)
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.54 (1H,
m), 1.56-1.69 (1H, m), 1.79-1.87 (1H,m), 1.88-1.96 (1H, m), 2.73-2.89 (2H, m),
3.49-3.58 (1H, m), 3.66-3.72 (1H, m),3.91-4.00 (1H, m), 7.18-7.24 (1H, m), 7.36
(2H, d, J = 6.7 Hz), 7.46-7.48 (3H, m), 7.69 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 7.3 Hz),
12.79 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 393.0811 (+3.8
mmu).
元素分析値（％）：C19H18Cl2N2Ｏ3・1/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 57.76 4.62 7.09
実測値： 57.58 4.48 7.08.
[α]28.6° D +75.9°(C
= 1.0, DMF)
≪実施例110の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.70 (2H,
m), 1.79-1.86 (1H, m), 1.89-1.97 (1H,m), 2.64-2.78 (2H, m), 3.67 (1H, d, J =
11.8 Hz), 3.76 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.92-4.03 (1H, m), 7.01 (2H, dd, J = 6.7,
1.8 Hz), 7.12-7.16 (2H, m), 7.18-7.35 (5H, m), 7.46 (1H, s), 7.89 (2H, dd, J =
6.7, 1.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 12.75 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 435.1718 (-0.2
mmu).
元素分析値（％）：C25H23FN2Ｏ4・3/10H2Ｏ として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 68.26 5.34 6.37
実測値： 68.17 5.25 6.38.
[α]28.5° D+81.7°(C
= 1.1, DMF)
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.70 (2H,
m), 1.79-1.86 (1H, m), 1.89-1.97 (1H,m), 2.64-2.78 (2H, m), 3.67 (1H, d, J =
11.8 Hz), 3.76 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.92-4.03 (1H, m), 7.01 (2H, dd, J = 6.7,
1.8 Hz), 7.12-7.16 (2H, m), 7.18-7.35 (5H, m), 7.46 (1H, s), 7.89 (2H, dd, J =
6.7, 1.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 12.75 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 435.1718 (-0.2
mmu).
元素分析値（％）：C25H23FN2Ｏ4・3/10H2Ｏ として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 68.26 5.34 6.37
実測値： 68.17 5.25 6.38.
[α]28.5° D+81.7°(C
= 1.1, DMF)
≪実施例111の化合物≫
淡赤褐色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.1.69
(2H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 1.92-1.98 (1H, m), 2.69-2.79 (2H, m), 3.68 (1H, d,
J = 12.2 Hz), 3.81 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.97-4.07 (1H, m), 7.20-7.25 (1H, m),
7.30-7.36 (2H, m), 7.46-7.48 (1H, m), 7.55(2H, dd, J = 6.8, 2.4 Hz), 7.72-7.79
(4H, m), 7.97 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.42 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.90 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 435.1466 (-1.0
mmu).
[α]27.8° D +95.9°(C
= 1.0, DMF)
淡赤褐色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.1.69
(2H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 1.92-1.98 (1H, m), 2.69-2.79 (2H, m), 3.68 (1H, d,
J = 12.2 Hz), 3.81 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.97-4.07 (1H, m), 7.20-7.25 (1H, m),
7.30-7.36 (2H, m), 7.46-7.48 (1H, m), 7.55(2H, dd, J = 6.8, 2.4 Hz), 7.72-7.79
(4H, m), 7.97 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.42 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.90 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z)： 435.1466 (-1.0
mmu).
[α]27.8° D +95.9°(C
= 1.0, DMF)
≪実施例112の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.80
(2H, m), 1.90-2.06 (2H, m), 2.93-3.13 (3H, m), 3.24 (1H, dd, J = 11.0, 3.0 Hz),
4.09-4.25 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.60-7.70 (2H, m), 7.74-7.88 (4H, m), 7.96 (2H, d,J = 8.6 Hz), 8.00 (1H, d, J =
7.3 Hz), 8.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 16.94 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 435.1483 (+0.7
mmu).
元素分析値 (％）：C25H23ClN2Ｏ3・1/5H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 68.47 5.38 6.39
実測値： 68.23 5.33 6.29.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.80
(2H, m), 1.90-2.06 (2H, m), 2.93-3.13 (3H, m), 3.24 (1H, dd, J = 11.0, 3.0 Hz),
4.09-4.25 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.60-7.70 (2H, m), 7.74-7.88 (4H, m), 7.96 (2H, d,J = 8.6 Hz), 8.00 (1H, d, J =
7.3 Hz), 8.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 16.94 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 435.1483 (+0.7
mmu).
元素分析値 (％）：C25H23ClN2Ｏ3・1/5H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 68.47 5.38 6.39
実測値： 68.23 5.33 6.29.
≪実施例113の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.77
(2H, m), 1.87-2.03 (2H, m), 2.92-3.10 (2H, m), 3.14-3.27 (2H, m), 4.01-4.15
(1H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08-7.17 (2H, m), 7.23-7.30 (2H, m), 7.38
(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.55-7.68 (2H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.98 (1H, d,
J = 7.9 Hz), 8.41 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 435.1750 (+2.9
mmu).
元素分析値 (％）：C25H23FN2Ｏ4・3/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 68.26 5.41 6.37
実測値： 68.23 5.30 6.33.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.77
(2H, m), 1.87-2.03 (2H, m), 2.92-3.10 (2H, m), 3.14-3.27 (2H, m), 4.01-4.15
(1H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08-7.17 (2H, m), 7.23-7.30 (2H, m), 7.38
(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.55-7.68 (2H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.98 (1H, d,
J = 7.9 Hz), 8.41 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 435.1750 (+2.9
mmu).
元素分析値 (％）：C25H23FN2Ｏ4・3/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 68.26 5.41 6.37
実測値： 68.23 5.30 6.33.
≪実施例114の化合物≫
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.85
(2H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 2.93 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.03-3.12 (2H, m), 3.20
(1H, dd, J = 11.0, 3.7 Hz), 4.10-4.20 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz),
7.53-7.68 (4H, m), 7.95 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz),8.14 (1H, d, J = 7.9 Hz),
8.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 16.30 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 382.1197 (-2.8
mmu).
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.85
(2H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 2.93 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.03-3.12 (2H, m), 3.20
(1H, dd, J = 11.0, 3.7 Hz), 4.10-4.20 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz),
7.53-7.68 (4H, m), 7.95 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz),8.14 (1H, d, J = 7.9 Hz),
8.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 16.30 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 382.1197 (-2.8
mmu).
≪実施例115の化合物≫
クリーム色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.85
(3H, m), 1.88-1.95 (1H, m), 2.78 (1H, t, J = 11.6 Hz), 2.88 (1H, t, J = 11.6
Hz), 3.64 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.75 (1H, d,J = 11.6 Hz), 3.97-4.08 (1H, m),
7.20-7.26 (1H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.55-7.65 (2H, m), 8.14
(1H, d, J = 7.9 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 12.81
(1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 382.1191 (-3.4
mmu).
元素分析値 (％）：C20H19N3Ｏ3S・3/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 62.09 5.11 10.86
実測値： 62.39 5.15 10.58.
[α]27.0° D+108°(C =
1.1, DMF)
クリーム色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.85
(3H, m), 1.88-1.95 (1H, m), 2.78 (1H, t, J = 11.6 Hz), 2.88 (1H, t, J = 11.6
Hz), 3.64 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.75 (1H, d,J = 11.6 Hz), 3.97-4.08 (1H, m),
7.20-7.26 (1H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.55-7.65 (2H, m), 8.14
(1H, d, J = 7.9 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 12.81
(1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 382.1191 (-3.4
mmu).
元素分析値 (％）：C20H19N3Ｏ3S・3/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 62.09 5.11 10.86
実測値： 62.39 5.15 10.58.
[α]27.0° D+108°(C =
1.1, DMF)
≪実施例116の化合物≫
クリーム色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.70
(2H, m), 1.78-1.88 (1H, m), 1.93-2.01 (1H, m), 2.63-2.81 (2H, m), 3.68 (1H, d,
J = 12.2 Hz), 3.82 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.97-4.07 (1H, m), 7.18-7.26 (1H, m),
7.28-7.35 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.52-7.68 (3H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.80-7.90 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.47 (1H, d,J = 7.3 Hz), 12.81 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 435.1512 (+3.6
mmu).
元素分析値 (％）：C25H23ClN2Ｏ3・2/5H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 67.92 5.43 6.34
実測値： 67.76 5.23 6.38.
[α]28.7° D +73.2°(C
= 1.1, DMF)
クリーム色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.70
(2H, m), 1.78-1.88 (1H, m), 1.93-2.01 (1H, m), 2.63-2.81 (2H, m), 3.68 (1H, d,
J = 12.2 Hz), 3.82 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.97-4.07 (1H, m), 7.18-7.26 (1H, m),
7.28-7.35 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.52-7.68 (3H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.80-7.90 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.47 (1H, d,J = 7.3 Hz), 12.81 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 435.1512 (+3.6
mmu).
元素分析値 (％）：C25H23ClN2Ｏ3・2/5H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 67.92 5.43 6.34
実測値： 67.76 5.23 6.38.
[α]28.7° D +73.2°(C
= 1.1, DMF)
≪実施例117の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.70
(2H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.73-2.83 (2H, m), 3.63 (1H, d,
J = 12.2 Hz), 3.74 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.95-4.06 (1H, m), 7.18-7.25 (1H, m),
7.28-7.36 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95
(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.80 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.80 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 426.1242 (+2.2
mmu).
元素分析値 (％）：C22H20ClN3Ｏ4として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 62.05 4.73 9.87
実測値： 61.73 4.69 9.75.
[α]28.7° D +40.6°(C
= 1.1, DMF)
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.70
(2H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.73-2.83 (2H, m), 3.63 (1H, d,
J = 12.2 Hz), 3.74 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.95-4.06 (1H, m), 7.18-7.25 (1H, m),
7.28-7.36 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95
(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.80 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.80 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 426.1242 (+2.2
mmu).
元素分析値 (％）：C22H20ClN3Ｏ4として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 62.05 4.73 9.87
実測値： 61.73 4.69 9.75.
[α]28.7° D +40.6°(C
= 1.1, DMF)
≪実施例118の化合物≫
クリーム色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.72
(2H, m), 1.79- 1.88 (1H, m), 1.92-2.02 (1H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.66 (1H, d,
J = 12.2 Hz), 3.79 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.90-4.02 (1H, m), 7.19 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.26-7.35 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, s), 8.66 (1H, d, J =7.9 Hz), 12.83 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 442.1001 (+0.9
mmu).
[α]28.7° D +53.1°(C
= 0.5, DMF)
クリーム色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.72
(2H, m), 1.79- 1.88 (1H, m), 1.92-2.02 (1H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.66 (1H, d,
J = 12.2 Hz), 3.79 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.90-4.02 (1H, m), 7.19 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.26-7.35 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, s), 8.66 (1H, d, J =7.9 Hz), 12.83 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 442.1001 (+0.9
mmu).
[α]28.7° D +53.1°(C
= 0.5, DMF)
≪実施例119の化合物≫
橙色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.70
(2H, m), 1.75-1.86 (1H, m), 1.87-1.96 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.81 (2H, t, J =
10.4 Hz), 3.58 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.71 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.90-4.03 (1H,
m), 7.24 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.30-7.37 (2H,m), 7.41 (1H, s), 7.44-7.74 (3H,
m), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (1H, d, J =7.3 Hz), 12.83 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 455.1160 (-3.6
mmu).
[α]28.8° D +118°(C
= 1.0, DMF)
橙色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.70
(2H, m), 1.75-1.86 (1H, m), 1.87-1.96 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.81 (2H, t, J =
10.4 Hz), 3.58 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.71 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.90-4.03 (1H,
m), 7.24 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.30-7.37 (2H,m), 7.41 (1H, s), 7.44-7.74 (3H,
m), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (1H, d, J =7.3 Hz), 12.83 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 455.1160 (-3.6
mmu).
[α]28.8° D +118°(C
= 1.0, DMF)
≪実施例120の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.33
(1H, m), 1.56-1.72 (1H, m), 1.89 (2H, t, J = 14.0 Hz), 2.00-2.10 (1H, m), 2.86
(1H, t, J = 11.0 Hz), 2.96-3.06 (2H, m), 3.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.18-3.30
(2H, m), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, t, J =
7.9 Hz), 7.70-7.78 (5H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz),
8.54-8.62 (1H, m), 17.99 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 449.1657 (+2.5
mmu).
元素分析値 (％）：C26H25ClN2Ｏ3として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 69.56 5.61 6.24
実測値： 69.46 5.60 6.14.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.33
(1H, m), 1.56-1.72 (1H, m), 1.89 (2H, t, J = 14.0 Hz), 2.00-2.10 (1H, m), 2.86
(1H, t, J = 11.0 Hz), 2.96-3.06 (2H, m), 3.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.18-3.30
(2H, m), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, t, J =
7.9 Hz), 7.70-7.78 (5H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz),
8.54-8.62 (1H, m), 17.99 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 449.1657 (+2.5
mmu).
元素分析値 (％）：C26H25ClN2Ｏ3として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 69.56 5.61 6.24
実測値： 69.46 5.60 6.14.
≪実施例121の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.32
(1H, m), 1.55-1.72 (1H, m), 1.74 -2.08 (2H, m), 2.84 (1H, t, J = 11.0 Hz),
2.95-3.10 (2H, m), 3.15-3.35 (2H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07-7.15 (2H,
m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, td, J = 7.9, 1.2
Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.02 (1H, d, J = 6.1
Hz), 8.40-8.48 (1H, m), 17.99 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 449.1883 (+0.6
mmu).
元素分析値 (％）：C26H25FN2Ｏ4・3/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 68.80 5.68 6.17
実測値： 68.83 5.76 5.87.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.32
(1H, m), 1.55-1.72 (1H, m), 1.74 -2.08 (2H, m), 2.84 (1H, t, J = 11.0 Hz),
2.95-3.10 (2H, m), 3.15-3.35 (2H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07-7.15 (2H,
m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, td, J = 7.9, 1.2
Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.02 (1H, d, J = 6.1
Hz), 8.40-8.48 (1H, m), 17.99 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 449.1883 (+0.6
mmu).
元素分析値 (％）：C26H25FN2Ｏ4・3/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 68.80 5.68 6.17
実測値： 68.83 5.76 5.87.
≪実施例122の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.35
(1H, m), 1.55-1.70 (1H, m), 1.78-1.98 (2H, m), 2.04-2.17 (1H, m), 2.86 (1H, t,
J = 11.0 Hz), 3.02 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, t,
J = 7.9 Hz), 7.55 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.61 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz),
7.66 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.73 (1H, d, J= 7.9 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 7.9,
1.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 9.31 (1H, t,
J = 6.1 Hz), 17.92 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 396.1402 (+2.0
mmu).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.35
(1H, m), 1.55-1.70 (1H, m), 1.78-1.98 (2H, m), 2.04-2.17 (1H, m), 2.86 (1H, t,
J = 11.0 Hz), 3.02 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, t,
J = 7.9 Hz), 7.55 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.61 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz),
7.66 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.73 (1H, d, J= 7.9 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 7.9,
1.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 9.31 (1H, t,
J = 6.1 Hz), 17.92 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 396.1402 (+2.0
mmu).
≪実施例123の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.24
(1H, m), 1.48-1.65 (1H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 1.83-2.00 (1H, m), 2.70-2.80
(1H, m), 3.59 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.67 (1H,d, J = 12.2 Hz), 7.12-7.23 (1H,
m), 7.25-7.38 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70-7.83 (4H,
m), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.62 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.81 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 449.1657 (+2.5
mmu).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.24
(1H, m), 1.48-1.65 (1H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 1.83-2.00 (1H, m), 2.70-2.80
(1H, m), 3.59 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.67 (1H,d, J = 12.2 Hz), 7.12-7.23 (1H,
m), 7.25-7.38 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70-7.83 (4H,
m), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.62 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.81 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 449.1657 (+2.5
mmu).
≪実施例124の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.25
(1H, m), 1.48-1.62 (1H, m), 1.70-1.82 (2H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 2.72 (1H, t,
J = 11.0 Hz), 3.15-3.30 (3H, m), 3.54-3.68(2H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.08-7.20 (3H, m), 7.21-7.35 (4H, m), 7.45 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz),
8.49 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.79 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 449.1913 (+3.7
mmu).
元素分析値 (％）：C26H25FN2Ｏ4・1/5H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 69.07 5.66 6.20
実測値： 68.83 5.56 6.07.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.25
(1H, m), 1.48-1.62 (1H, m), 1.70-1.82 (2H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 2.72 (1H, t,
J = 11.0 Hz), 3.15-3.30 (3H, m), 3.54-3.68(2H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.08-7.20 (3H, m), 7.21-7.35 (4H, m), 7.45 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz),
8.49 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.79 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 449.1913 (+3.7
mmu).
元素分析値 (％）：C26H25FN2Ｏ4・1/5H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 69.07 5.66 6.20
実測値： 68.83 5.56 6.07.
≪実施例125の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.23
(1H, m), 1.48-1.62 (1H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 1.92-2.05 (1H, m), 2.48-2.60 (1H,
m), 2.72 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.57 (1H,d, J = 12.2 Hz), 3.64 (1H, d, J = 12.2
Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 7.25-7.34 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.57 (1H, td, J = 7.9,
1.2 Hz), 7.63 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz),8.14 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.22 (1H, d,
J = 7.3 Hz), 9.36 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.76 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 396.1354 (-2.8
mmu).
元素分析値 (％）：C21H21N3Ｏ3S・1/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 63.49 5.38 10.58
実測値： 63.39 5.27 10.48.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.23
(1H, m), 1.48-1.62 (1H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 1.92-2.05 (1H, m), 2.48-2.60 (1H,
m), 2.72 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.57 (1H,d, J = 12.2 Hz), 3.64 (1H, d, J = 12.2
Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 7.25-7.34 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.57 (1H, td, J = 7.9,
1.2 Hz), 7.63 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz),8.14 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.22 (1H, d,
J = 7.3 Hz), 9.36 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.76 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 396.1354 (-2.8
mmu).
元素分析値 (％）：C21H21N3Ｏ3S・1/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 63.49 5.38 10.58
実測値： 63.39 5.27 10.48.
≪実施例126の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.74
(2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 2.95-3.07 (2H, m), 3.16 (2H, d,
J = 7.9 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, t, J
= 7.9 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.62-7.69 (3H,
m), 7.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.56 (1H, t, J =
5.5 Hz), 17.41 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 449.1596 (-3.6
mmu).
元素分析値 (％）：C26H25ClN2Ｏ3・3/5H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 67.92 5.74 6.09
実測値： 67.75 5.51 6.02.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.74
(2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 2.95-3.07 (2H, m), 3.16 (2H, d,
J = 7.9 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, t, J
= 7.9 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.62-7.69 (3H,
m), 7.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.56 (1H, t, J =
5.5 Hz), 17.41 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 449.1596 (-3.6
mmu).
元素分析値 (％）：C26H25ClN2Ｏ3・3/5H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 67.92 5.74 6.09
実測値： 67.75 5.51 6.02.
≪実施例127の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.72
(2H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.55-2.73 (1H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.08-3.18
(2H, m), 4.23 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.96-7.05 (2H, m),
7.15-7.25 (4H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.72
(1H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.50 (1H, t, J = 5.5 Hz),
17.51 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 449.1907 (+3.0
mmu).
元素分析値 (％）：C26H25FN2Ｏ4・1/5H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 69.07 5.66 6.20
実測値： 68.81 5.62 5.99.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.72
(2H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.55-2.73 (1H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.08-3.18
(2H, m), 4.23 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.96-7.05 (2H, m),
7.15-7.25 (4H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.72
(1H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.50 (1H, t, J = 5.5 Hz),
17.51 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 449.1907 (+3.0
mmu).
元素分析値 (％）：C26H25FN2Ｏ4・1/5H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 69.07 5.66 6.20
実測値： 68.81 5.62 5.99.
≪実施例128の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.75
(2H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 2.68-2.80 (1H, m), 2.96-3.07 (2H, m), 3.17 (2H, d,
J = 7.3 Hz), 4.60-4.72 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.02 (2H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 9.07 (1H, t,
J = 6.1 Hz), 17.32 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 396.1402 (+2.0
mmu).
元素分析値 (％）：C21H21N3Ｏ3Sとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 63.78 5.35 10.63
実測値： 63.51 5.29 10.33.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.75
(2H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 2.68-2.80 (1H, m), 2.96-3.07 (2H, m), 3.17 (2H, d,
J = 7.3 Hz), 4.60-4.72 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.02 (2H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 9.07 (1H, t,
J = 6.1 Hz), 17.32 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 396.1402 (+2.0
mmu).
元素分析値 (％）：C21H21N3Ｏ3Sとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 63.78 5.35 10.63
実測値： 63.51 5.29 10.33.
≪実施例129の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.67
(2H, m), 1.72-1.80 (1H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 2.48-2.59 (1H, m), 2.73 (1H, t,
J = 12.2 Hz), 2.87 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.66 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.76 (1H,
d, J = 12.2 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 15.3, 5.5
Hz), 4.37 (1H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz),
7.18-7.24 (1H, m), 7.28-7.38 (4H, m), 7.47 (1H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.63 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, t, J = 6.1 Hz).
HR-FAB+ (m/z): 449.1648 (+1.6
mmu).
元素分析値 (％）：C26H25ClN2Ｏ3として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 69.56 5.61 6.24
実測値： 69.39 5.62 6.13.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.67
(2H, m), 1.72-1.80 (1H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 2.48-2.59 (1H, m), 2.73 (1H, t,
J = 12.2 Hz), 2.87 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.66 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.76 (1H,
d, J = 12.2 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 15.3, 5.5
Hz), 4.37 (1H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz),
7.18-7.24 (1H, m), 7.28-7.38 (4H, m), 7.47 (1H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.63 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, t, J = 6.1 Hz).
HR-FAB+ (m/z): 449.1648 (+1.6
mmu).
元素分析値 (％）：C26H25ClN2Ｏ3として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 69.56 5.61 6.24
実測値： 69.39 5.62 6.13.
≪実施例130の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.63
(2H, m), 1.70-1.77 (1H, m), 1.83-1.90 (1H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.65-2.75
(1H, m), 2.83 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.64 (1H,d, J = 12.2 Hz), 3.73 (1H, d, J =
12.2 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz),
6.93 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.98-7.05 (2H, m), 7.15-7.35 (7H, m), 7.45 (1H, s),
8.42 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.78 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 449.1869 (-0.7
mmu).
元素分析値 (％）：C26H25FN2Ｏ4として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 69.63 5.62 6.25
実測値： 69.58 5.61 6.11.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.63
(2H, m), 1.70-1.77 (1H, m), 1.83-1.90 (1H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.65-2.75
(1H, m), 2.83 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.64 (1H,d, J = 12.2 Hz), 3.73 (1H, d, J =
12.2 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz),
6.93 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.98-7.05 (2H, m), 7.15-7.35 (7H, m), 7.45 (1H, s),
8.42 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.78 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 449.1869 (-0.7
mmu).
元素分析値 (％）：C26H25FN2Ｏ4として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 69.63 5.62 6.25
実測値： 69.58 5.61 6.11.
≪実施例131の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.67
(2H, m), 1.73-1.82 (1H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 2.52-2.63 (1H, m), 2.73 (1H, t,
J = 12.2 Hz), 2.87 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.66 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.80 (1H,
d, J = 12.2 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 16.5, 6.1Hz), 4.71 (1H, dd, J = 16.5, 6.1
Hz), 7.18-7.25 (1H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.45-7.53
(2H, m), 7.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d,J = 7.3 Hz), 8.98 (1H, t, J =
6.1 Hz), 12.83 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 396.1373 (-0.9
mmu).
元素分析値 (％）：C21H21N3Ｏ3S・1/5H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 63.20 5.41 10.53
実測値： 63.04 5.33 10.50.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.67
(2H, m), 1.73-1.82 (1H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 2.52-2.63 (1H, m), 2.73 (1H, t,
J = 12.2 Hz), 2.87 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.66 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.80 (1H,
d, J = 12.2 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 16.5, 6.1Hz), 4.71 (1H, dd, J = 16.5, 6.1
Hz), 7.18-7.25 (1H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.45-7.53
(2H, m), 7.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d,J = 7.3 Hz), 8.98 (1H, t, J =
6.1 Hz), 12.83 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 396.1373 (-0.9
mmu).
元素分析値 (％）：C21H21N3Ｏ3S・1/5H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 63.20 5.41 10.53
実測値： 63.04 5.33 10.50.
≪実施例132の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.68
(2H, m), 1.74-1.83 (1H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.60-2.78 (2H, m), 2.87 (1H, t,
J = 12.2 Hz), 3.70 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.84 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.92-7.02
(4H, m), 7.14-7.26 (3H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.61 (2H, d, J =
8.6 Hz), 10.00 (1H, s), 12.81 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 435.1703 (-1.8
mmu).
元素分析値 (％）：C25H23FN2Ｏ4・1/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 68.83 5.36 6.42
実測値： 68.77 5.31 6.34.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.68
(2H, m), 1.74-1.83 (1H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.60-2.78 (2H, m), 2.87 (1H, t,
J = 12.2 Hz), 3.70 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.84 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.92-7.02
(4H, m), 7.14-7.26 (3H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.61 (2H, d, J =
8.6 Hz), 10.00 (1H, s), 12.81 (1H, brs).
HR-FAB+ (m/z): 435.1703 (-1.8
mmu).
元素分析値 (％）：C25H23FN2Ｏ4・1/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 68.83 5.36 6.42
実測値： 68.77 5.31 6.34.
≪実施例133の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.40
(1H, m), 1.57-1.67 (1H, m), 1.76-1.82 (1H, m), 1.84-1.90 (1H, m), 2.17-2.27
(1H, m), 2.75 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz),
3.58 (1H, td, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 4.54 (2H, d,
J = 6.7 Hz), 7.20 (1H, td, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.26-7.35 (3H, m), 7.40 (1H, td, J
= 7.9, 1.2 Hz), 7.48 (1H, brs), 7.67 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.3
Hz).
HR-FAB+(m/z): 369.1258 (-1.5
mmu).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.40
(1H, m), 1.57-1.67 (1H, m), 1.76-1.82 (1H, m), 1.84-1.90 (1H, m), 2.17-2.27
(1H, m), 2.75 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz),
3.58 (1H, td, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 4.54 (2H, d,
J = 6.7 Hz), 7.20 (1H, td, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.26-7.35 (3H, m), 7.40 (1H, td, J
= 7.9, 1.2 Hz), 7.48 (1H, brs), 7.67 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.3
Hz).
HR-FAB+(m/z): 369.1258 (-1.5
mmu).
≪実施例134の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42-1.59
(2H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 1.99-2.06 (1H, m), 2.83-2.91 (2H, m), 3.45 (1H, td,
J = 12.2, 3.6 Hz), 3.54-3.60 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J = 12.2, 3.6 Hz), 4.64
(2H, s), 7.20 (1H, td, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.43-7.45 (3H, m),
7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz),
12.82 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 422.1514 (-0.9
mmu).
元素分析値 (％)：C25H24ClNＯ3として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 71.17 5.73 3.32
実測値： 71.30 5.70 3.26.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42-1.59
(2H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 1.99-2.06 (1H, m), 2.83-2.91 (2H, m), 3.45 (1H, td,
J = 12.2, 3.6 Hz), 3.54-3.60 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J = 12.2, 3.6 Hz), 4.64
(2H, s), 7.20 (1H, td, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.43-7.45 (3H, m),
7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz),
12.82 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 422.1514 (-0.9
mmu).
元素分析値 (％)：C25H24ClNＯ3として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 71.17 5.73 3.32
実測値： 71.30 5.70 3.26.
≪実施例135の化合物≫無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.38
(1H, m), 1.57-1.68 (1H, m), 1.76-1.83 (1H, m), 1.85-1.92 (1H, m), 2.09-2.17
(1H, m), 2.72 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.80 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz),
3.61 (1H, td, J = 12.8, 3.1 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.97-4.04
(2H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (1H, td, J = 7.3, 2.4 Hz), 7.29-7.36
(2H, m), 7.46-7.48 (3H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz),
12.87 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 422.1552 (+2.9
mmu).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.38
(1H, m), 1.57-1.68 (1H, m), 1.76-1.83 (1H, m), 1.85-1.92 (1H, m), 2.09-2.17
(1H, m), 2.72 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.80 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz),
3.61 (1H, td, J = 12.8, 3.1 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.97-4.04
(2H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (1H, td, J = 7.3, 2.4 Hz), 7.29-7.36
(2H, m), 7.46-7.48 (3H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz),
12.87 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 422.1552 (+2.9
mmu).
≪実施例136の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.25
(1H, m), 1.52-1.63 (1H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 1.91-2.01 (1H, m), 2.61 (1H, dd,
J = 12.2, 10.4 Hz), 2.72-2.79 (1H, m), 3.41 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.56-3.62 (1H,
m), 3.68-3.72 (1H, m), 4.52 (1H, d, J =12.8 Hz), 4.55 (1H, d, J = 12.8 Hz),
7.16 (1H, td, J = 7.3, 2.4 Hz), 7.29-7.34 (2H, m), 7.43-7.46 (3H, m), 7.52 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.82 (1H,
brs).
HR-FAB+(m/z): 436.1701 (+2.2
mmu).
元素分析値 (％)：C26H26ClNＯ3として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 71.63 6.01 3.21
実測値： 71.61 5.96 3.13.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.25
(1H, m), 1.52-1.63 (1H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 1.91-2.01 (1H, m), 2.61 (1H, dd,
J = 12.2, 10.4 Hz), 2.72-2.79 (1H, m), 3.41 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.56-3.62 (1H,
m), 3.68-3.72 (1H, m), 4.52 (1H, d, J =12.8 Hz), 4.55 (1H, d, J = 12.8 Hz),
7.16 (1H, td, J = 7.3, 2.4 Hz), 7.29-7.34 (2H, m), 7.43-7.46 (3H, m), 7.52 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.82 (1H,
brs).
HR-FAB+(m/z): 436.1701 (+2.2
mmu).
元素分析値 (％)：C26H26ClNＯ3として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 71.63 6.01 3.21
実測値： 71.61 5.96 3.13.
≪実施例137の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37-1.56
(2H, m), 1.74-1.81 (1H, m), 1.95-2.01 (1H, m), 2.77-2.87 (2H, m), 3.41 (1H, td,
J = 12.2, 4.3 Hz), 3.49-3.54 (1H, m), 3.64-3.68 (1H, m), 4.54 (2H, s), 6.92
(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99-7.05 (2H, m), 7.15-7.22 (3H, m), 7.25-7.33 (4H, m),
7.41 (1H, brs), 12.78 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 422.1748 (-1.9
mmu).
元素分析値 (％)：C25H24FNＯ4として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 71.24 5.74 3.32
実測値： 71.05 5.79 3.19.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37-1.56
(2H, m), 1.74-1.81 (1H, m), 1.95-2.01 (1H, m), 2.77-2.87 (2H, m), 3.41 (1H, td,
J = 12.2, 4.3 Hz), 3.49-3.54 (1H, m), 3.64-3.68 (1H, m), 4.54 (2H, s), 6.92
(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99-7.05 (2H, m), 7.15-7.22 (3H, m), 7.25-7.33 (4H, m),
7.41 (1H, brs), 12.78 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 422.1748 (-1.9
mmu).
元素分析値 (％)：C25H24FNＯ4として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 71.24 5.74 3.32
実測値： 71.05 5.79 3.19.
≪実施例138の化合物≫
無色油状物
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.23
(1H, m), 1.51-1.62 (1H, m), 1.69-1.77 (2H, m), 1.88-1.98 (1H, m), 2.58 (1H, dd,
J = 12.2, 9.8 Hz), 2.71-2.78 (1H, m), 3.38 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.56-3.61 (1H,
m), 3.65-3.69 (1H, m), 4.46 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, dd, J
= 9.2, 4.3 Hz), 7.15 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.22 (2H, t, J = 8.6 Hz),
7.28-7.36 (4H, m), 7.44 (1H, brs), 12.80 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 436.1947 (+2.3
mmu).
無色油状物
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.23
(1H, m), 1.51-1.62 (1H, m), 1.69-1.77 (2H, m), 1.88-1.98 (1H, m), 2.58 (1H, dd,
J = 12.2, 9.8 Hz), 2.71-2.78 (1H, m), 3.38 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.56-3.61 (1H,
m), 3.65-3.69 (1H, m), 4.46 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, dd, J
= 9.2, 4.3 Hz), 7.15 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.22 (2H, t, J = 8.6 Hz),
7.28-7.36 (4H, m), 7.44 (1H, brs), 12.80 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 436.1947 (+2.3
mmu).
≪実施例139の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.62
(1H, m), 1.63-1.77 (1H, m), 1.78-1.97 (2H, m), 2.61 (3H, s), 2.66-2.88 (2H, m),
3.77 (3H, s), 4.97-4.12 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.20-7.43 (2H, m),
7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.6 Hz).
HR-FAB+(m/z): 486.1274(+2.0
mmu).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.62
(1H, m), 1.63-1.77 (1H, m), 1.78-1.97 (2H, m), 2.61 (3H, s), 2.66-2.88 (2H, m),
3.77 (3H, s), 4.97-4.12 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.20-7.43 (2H, m),
7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.6 Hz).
HR-FAB+(m/z): 486.1274(+2.0
mmu).
≪実施例140の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.57
(1H, m), 1.63-1.73 (1H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.83-2.88 (1H, m),
2.92-2.97 (1H, m), 3.00-3.05 (1H, m), 3.11-3.14 (1H, m), 3.66 (1H, d, J = 6.5
Hz), 3.70 (1H, d, J = 6.5 Hz), 3.81-3.89 (1H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 7.50 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.59-7.64 (2H, m), 7.84 (2H,d, J = 8.6 Hz), 7.95 (1H, d, J =
7.3 Hz), 8.36-8.37 (1H, m), 16.78 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 470.1315 (+1.0
mmu).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.57
(1H, m), 1.63-1.73 (1H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.83-2.88 (1H, m),
2.92-2.97 (1H, m), 3.00-3.05 (1H, m), 3.11-3.14 (1H, m), 3.66 (1H, d, J = 6.5
Hz), 3.70 (1H, d, J = 6.5 Hz), 3.81-3.89 (1H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 7.50 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.59-7.64 (2H, m), 7.84 (2H,d, J = 8.6 Hz), 7.95 (1H, d, J =
7.3 Hz), 8.36-8.37 (1H, m), 16.78 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 470.1315 (+1.0
mmu).
≪実施例141の化合物≫
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.30
(1H, m), 1.49-1.58 (1H, m), 1.72-1.80 (1H, m), 1.93-2.00 (1H, m), 2.36 (3H, s),
2.54-2.59 (1H, m), 2.65-2.77 (2H, m), 3.52-3.55 (1H, m), 3.73-3.75 (1H, m),
3.95 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.97 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.17 (1H, td, J = 7.3,
2.4 Hz), 7.27-7.32 (2H, m), 7.45 (1H, brs), 7.52(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (2H,
d, J = 8.6 Hz).
HR-FAB+(m/z): 442.1395 (+3.9
mmu).
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.30
(1H, m), 1.49-1.58 (1H, m), 1.72-1.80 (1H, m), 1.93-2.00 (1H, m), 2.36 (3H, s),
2.54-2.59 (1H, m), 2.65-2.77 (2H, m), 3.52-3.55 (1H, m), 3.73-3.75 (1H, m),
3.95 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.97 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.17 (1H, td, J = 7.3,
2.4 Hz), 7.27-7.32 (2H, m), 7.45 (1H, brs), 7.52(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (2H,
d, J = 8.6 Hz).
HR-FAB+(m/z): 442.1395 (+3.9
mmu).
≪実施例142の化合物≫
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.57
(1H, m), 1.60-1.70 (1H, m), 1.93-1.99 (1H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 2.39 (3H, s),
2.89-2.95 (2H, m), 3.05-3.08 (1H, m), 3.09-4.00 (2H, m), 4.08-4.40 (2H, m),
7.37 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.51-7.60 (3H, m),7.66 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.90 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.3 Hz).
HR-FAB+(m/z): 442.1399 (+4.3
mmu).
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.57
(1H, m), 1.60-1.70 (1H, m), 1.93-1.99 (1H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 2.39 (3H, s),
2.89-2.95 (2H, m), 3.05-3.08 (1H, m), 3.09-4.00 (2H, m), 4.08-4.40 (2H, m),
7.37 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.51-7.60 (3H, m),7.66 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.90 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.3 Hz).
HR-FAB+(m/z): 442.1399 (+4.3
mmu).
≪実施例143の化合物≫
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.70
(2H, m), 1.76-1.85 (1H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.75-2.80 (1H, m),
2.88-2.95 (2H, m), 3.70-3.73 (1H, m), 3.85-3.92 (1H, m), 7.25 (1H, td, J = 7.3,
1.8 Hz), 7.31-7.37 (2H, m), 7.49-7.53 (3H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.67
(1H, s), 12.83 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 456.1153 (+0.5
mmu).
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.70
(2H, m), 1.76-1.85 (1H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.75-2.80 (1H, m),
2.88-2.95 (2H, m), 3.70-3.73 (1H, m), 3.85-3.92 (1H, m), 7.25 (1H, td, J = 7.3,
1.8 Hz), 7.31-7.37 (2H, m), 7.49-7.53 (3H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.67
(1H, s), 12.83 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 456.1153 (+0.5
mmu).
≪実施例144の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.75
(2H, m), 1.93-2.04 (2H, m), 2.38 (3H, s),2.97-3.09 (3H, m), 3.17-3.26 (2H, m),
7.39 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.47 (2H,d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, td, J = 7.3,
1.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.99 (1H, dd, J =
7.3, 1.2 Hz), 10.71 (1H, brs), 17.26 (1H,brs).
HR-FAB+(m/z): 456.1151 (+0.2
mmu).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.75
(2H, m), 1.93-2.04 (2H, m), 2.38 (3H, s),2.97-3.09 (3H, m), 3.17-3.26 (2H, m),
7.39 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.47 (2H,d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, td, J = 7.3,
1.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.99 (1H, dd, J =
7.3, 1.2 Hz), 10.71 (1H, brs), 17.26 (1H,brs).
HR-FAB+(m/z): 456.1151 (+0.2
mmu).
≪実施例145の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.52
(1H, m), 1.58-1.68 (1H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.73 (1H, dd, J =
11.6, 8.6 Hz), 2.87-2.93 (1H, m), 3.51 (1H, td, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.66 (1H,
dd, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.86-3.95 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.20 (1H,
td, J = 7.3, 2.4 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.45 (1H, brs), 7.59 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.60 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.96 (2H, d, J =8.6 Hz), 8.27 (1H, d, J = 7.3
Hz), 12.81 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 482.1319 (+1.4
mmu).
元素分析値 (％)：C25H24ClN3Ｏ3S・1/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 62.06 5.04 8.69
実測値： 61.98 5.01 8.46.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.52
(1H, m), 1.58-1.68 (1H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.73 (1H, dd, J =
11.6, 8.6 Hz), 2.87-2.93 (1H, m), 3.51 (1H, td, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.66 (1H,
dd, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.86-3.95 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.20 (1H,
td, J = 7.3, 2.4 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.45 (1H, brs), 7.59 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.60 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.96 (2H, d, J =8.6 Hz), 8.27 (1H, d, J = 7.3
Hz), 12.81 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 482.1319 (+1.4
mmu).
元素分析値 (％)：C25H24ClN3Ｏ3S・1/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 62.06 5.04 8.69
実測値： 61.98 5.01 8.46.
≪実施例146の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.60
(1H, m), 1.67-1.77 (1H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.87-2.92 (1H, m),
2.94-2.99 (1H, m), 3.03-3.08 (1H, m), 3.20-3.23 (1H, m), 3.95-4.03 (1H, m),
6.39 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.36-7.40 (1H, m),7.56 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.58
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63-7.68 (2H, m), 7.94-7.99 (3H, m), 8.33 (1H, d, J = 6.7
Hz), 16.75 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 482.1344 (+3.9
mmu).
元素分析値 (％)：C25H24ClN3Ｏ3S・3/5H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 60.93 5.15 8.53
実測値： 60.64 4.85 8.38.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.60
(1H, m), 1.67-1.77 (1H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.87-2.92 (1H, m),
2.94-2.99 (1H, m), 3.03-3.08 (1H, m), 3.20-3.23 (1H, m), 3.95-4.03 (1H, m),
6.39 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.36-7.40 (1H, m),7.56 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.58
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63-7.68 (2H, m), 7.94-7.99 (3H, m), 8.33 (1H, d, J = 6.7
Hz), 16.75 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 482.1344 (+3.9
mmu).
元素分析値 (％)：C25H24ClN3Ｏ3S・3/5H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 60.93 5.15 8.53
実測値： 60.64 4.85 8.38.
≪実施例147の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.40
(1H, m), 1.52-1.62 (1H, m), 1.74-1.81 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.42 (2H, t, J =
7.3 Hz), 2.52-2.57 (1H, m), 2.74-2.80 (1H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.47-3.52 (1H, m), 3.58 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.73-3.82 (1H, m), 7.12
(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.44
(1H, brs), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (1H, d, J =
7.3 Hz), 12.89 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 484.1488 (+2.6
mmu).
元素分析値 (％)：C25H26ClN3Ｏ3S・1/4H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 61.47 5.47 8.60
実測値： 61.33 5.29 8.41.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.40
(1H, m), 1.52-1.62 (1H, m), 1.74-1.81 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.42 (2H, t, J =
7.3 Hz), 2.52-2.57 (1H, m), 2.74-2.80 (1H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.47-3.52 (1H, m), 3.58 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.73-3.82 (1H, m), 7.12
(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.44
(1H, brs), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (1H, d, J =
7.3 Hz), 12.89 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 484.1488 (+2.6
mmu).
元素分析値 (％)：C25H26ClN3Ｏ3S・1/4H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 61.47 5.47 8.60
実測値： 61.33 5.29 8.41.
≪実施例148の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.48
(1H, m), 1.61-1.68 (1H, m), 1.81-1.93 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.41 (2H, t, J =
7.3 Hz), 2.74-2.79 (1H, m), 2.87-2.92 (1H, m), 2.97-3.01 (3H, m), 3.05-3.08
(1H, m), 3.85 (1H, m), 7.36 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.54-7.61 (2H, m), 7.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.03
(1H, d, J = 6.1 Hz), 16.83 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 484.1485 (+2.3
mmu).
元素分析値 (％)：C25H26ClN3Ｏ3S・3/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 61.35 5.48 8.59
実測値： 61.28 5.34 8.42.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.48
(1H, m), 1.61-1.68 (1H, m), 1.81-1.93 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.41 (2H, t, J =
7.3 Hz), 2.74-2.79 (1H, m), 2.87-2.92 (1H, m), 2.97-3.01 (3H, m), 3.05-3.08
(1H, m), 3.85 (1H, m), 7.36 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.54-7.61 (2H, m), 7.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.03
(1H, d, J = 6.1 Hz), 16.83 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 484.1485 (+2.3
mmu).
元素分析値 (％)：C25H26ClN3Ｏ3S・3/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 61.35 5.48 8.59
実測値： 61.28 5.34 8.42.
≪実施例149の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.42
(1H, m), 1.51-1.61 (1H, m), 1.74-1.79 (1H, m), 1.82-1.87 (1H, m), 2.43 (3H, s),
2.58-2.63 (1H, m), 2.69-2.75 (1H, m), 3.49-3.56 (2H, m), 3.64-3.67 (1H, m),
5.21 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.26 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.28-7.34 (2H, m), 7.44 (1H, brs), 7.46 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.80 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 486.1230 (-2.5
mmu).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.42
(1H, m), 1.51-1.61 (1H, m), 1.74-1.79 (1H, m), 1.82-1.87 (1H, m), 2.43 (3H, s),
2.58-2.63 (1H, m), 2.69-2.75 (1H, m), 3.49-3.56 (2H, m), 3.64-3.67 (1H, m),
5.21 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.26 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.28-7.34 (2H, m), 7.44 (1H, brs), 7.46 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.80 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 486.1230 (-2.5
mmu).
≪実施例150の化合物≫
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42-1.52
(1H, m), 1.60-1.70 (1H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.78-2.83 (1H, m),
2.86-2.91 (1H, m), 2.99-3.02 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J = 11.0, 3.1 Hz),
3.58-3.67 (1H, m), 5.21 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.57-7.65 (3H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.9, 1.2
Hz), 16.65 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 486.1281 (+2.7
mmu).
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42-1.52
(1H, m), 1.60-1.70 (1H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.78-2.83 (1H, m),
2.86-2.91 (1H, m), 2.99-3.02 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J = 11.0, 3.1 Hz),
3.58-3.67 (1H, m), 5.21 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.57-7.65 (3H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.9, 1.2
Hz), 16.65 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 486.1281 (+2.7
mmu).
≪実施例151の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1.58
(1H, m), 1.62-1.70 (1H, m), 1.75-1.84 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.00 (1H, dd, J =
11.6, 7.3 Hz), 3.11-3.16 (1H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.44 (1H, dd, J = 11.6,
2.4 Hz), 3.79-3.87 (1H, m), 6.77 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.22 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.32-7.38 (2H, m), 7.46-7.50 (3H, m),
7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.09 (1H, s), 12.80 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 471.1260 (+0.2
mmu).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1.58
(1H, m), 1.62-1.70 (1H, m), 1.75-1.84 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.00 (1H, dd, J =
11.6, 7.3 Hz), 3.11-3.16 (1H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.44 (1H, dd, J = 11.6,
2.4 Hz), 3.79-3.87 (1H, m), 6.77 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.22 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.32-7.38 (2H, m), 7.46-7.50 (3H, m),
7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.09 (1H, s), 12.80 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 471.1260 (+0.2
mmu).
≪実施例152の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.58
(1H, m), 1.68-1.79 (1H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.92 (1H, dd, J =
11.0, 8.6 Hz), 2.98-3.06 (2H, m), 3.22 (1H, dd, J = 11.0, 3.1 Hz), 3.80-3.88
(1H, m), 6.82 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.35 (1H,t, J = 7.3 Hz), 7.47 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.57-7.65 (2H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz),
9.18 (1H, s), 16.72 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 471.1273 (+1.5
mmu).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.58
(1H, m), 1.68-1.79 (1H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.92 (1H, dd, J =
11.0, 8.6 Hz), 2.98-3.06 (2H, m), 3.22 (1H, dd, J = 11.0, 3.1 Hz), 3.80-3.88
(1H, m), 6.82 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.35 (1H,t, J = 7.3 Hz), 7.47 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.57-7.65 (2H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz),
9.18 (1H, s), 16.72 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 471.1273 (+1.5
mmu).
≪実施例153の化合物≫
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.30
(1H, m), 1.54-1.64 (1H, m), 1.70-1.75 (1H, m), 1.79-1.86 (1H, m), 2.19-2.27
(1H, m), 2.58-2.67 (1H, m), 2.73 (3H, s), 2.79 (1H, td, J = 12.2, 3.1 Hz), 2.89
(1H, dd, J = 17.1, 6.1 Hz), 3.02 (1H, dd, J =17.1, 6.7 Hz), 3.61 (1H, td, J =
12.2, 3.7 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 12.2, 1.8 Hz), 7.17-7.21 (1H, m), 7.31-7.32
(2H, m), 7.45 (1H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.6 Hz),
12.77 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 455.1192 (-0.4
mmu).
元素分析値 (％)：C24H23ClN2Ｏ3S・1/4H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 62.74 5.16 6.10
実測値： 62.71 4.96 5.87.
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.30
(1H, m), 1.54-1.64 (1H, m), 1.70-1.75 (1H, m), 1.79-1.86 (1H, m), 2.19-2.27
(1H, m), 2.58-2.67 (1H, m), 2.73 (3H, s), 2.79 (1H, td, J = 12.2, 3.1 Hz), 2.89
(1H, dd, J = 17.1, 6.1 Hz), 3.02 (1H, dd, J =17.1, 6.7 Hz), 3.61 (1H, td, J =
12.2, 3.7 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 12.2, 1.8 Hz), 7.17-7.21 (1H, m), 7.31-7.32
(2H, m), 7.45 (1H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.6 Hz),
12.77 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 455.1192 (-0.4
mmu).
元素分析値 (％)：C24H23ClN2Ｏ3S・1/4H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 62.74 5.16 6.10
実測値： 62.71 4.96 5.87.
≪実施例154の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.46
(1H, m), 1.57-1.68 (1H, m), 1.76-1.81 (1H, m), 1.89-1.93 (1H, m), 2.42 (3H, s),
2.46-2.55 (1H, m), 2.69 (1H, dd, J = 12.2, 10.4 Hz), 2.76 (1H, td, J = 12.2,
2.4 Hz), 3.65 (1H, td, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.73 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 6.03
(1H, dd, J = 15.9, 7.3 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 15.9, 1.2 Hz), 7.23 (1H, td, J =
7.3, 2.4 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.48 (1H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.89
(2H, d, J = 8.6 Hz), 12.80 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 439.1255 (+0.8
mmu).
元素分析値 (％）：C24H23ClN2Ｏ2Sとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 65.67 5.28 6.38
実測値： 65.62 5.32 6.15.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.46
(1H, m), 1.57-1.68 (1H, m), 1.76-1.81 (1H, m), 1.89-1.93 (1H, m), 2.42 (3H, s),
2.46-2.55 (1H, m), 2.69 (1H, dd, J = 12.2, 10.4 Hz), 2.76 (1H, td, J = 12.2,
2.4 Hz), 3.65 (1H, td, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.73 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 6.03
(1H, dd, J = 15.9, 7.3 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 15.9, 1.2 Hz), 7.23 (1H, td, J =
7.3, 2.4 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.48 (1H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.89
(2H, d, J = 8.6 Hz), 12.80 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 439.1255 (+0.8
mmu).
元素分析値 (％）：C24H23ClN2Ｏ2Sとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 65.67 5.28 6.38
実測値： 65.62 5.32 6.15.
≪実施例155の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.36
(1H, m), 1.50-1.61 (1H, m), 1.73-1.80 (1H, m), 1.91-1.98 (1H, m), 1.99-2.10
(1H, m), 2.68 (1H, dd, J = 12.2, 10.4 Hz), 2.78 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz),
3.27-3.40 (2H, m), 3.59 (1H, td, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.76-3.80 (1H, m), 7.17
(1H, ddd, J = 7.9, 2.4, 1.2 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.31-7.36 (2H, m),
7.42-7.44 (2H, m), 7.46-7.47 (1H, m), 7.92-7.94 (2H, m), 8.03 (1H, s), 12.82 (1H,
brs).
HR-FAB+(m/z): 411.1177 (-2.4
mmu).
元素分析値 (％)：C22H22N2Ｏ2Sとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 64.36 5.40 6.82
実測値： 64.46 5.35 6.58.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.36
(1H, m), 1.50-1.61 (1H, m), 1.73-1.80 (1H, m), 1.91-1.98 (1H, m), 1.99-2.10
(1H, m), 2.68 (1H, dd, J = 12.2, 10.4 Hz), 2.78 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz),
3.27-3.40 (2H, m), 3.59 (1H, td, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.76-3.80 (1H, m), 7.17
(1H, ddd, J = 7.9, 2.4, 1.2 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.31-7.36 (2H, m),
7.42-7.44 (2H, m), 7.46-7.47 (1H, m), 7.92-7.94 (2H, m), 8.03 (1H, s), 12.82 (1H,
brs).
HR-FAB+(m/z): 411.1177 (-2.4
mmu).
元素分析値 (％)：C22H22N2Ｏ2Sとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 64.36 5.40 6.82
実測値： 64.46 5.35 6.58.
≪実施例156の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.49-2.55
(1H, m), 2.63 (3H, s), 2.75 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.39-3.50 (2H, m), 3.55
(1H, d, J = 12.2 Hz), 3.64-3.69 (2H, m), 3.72-3.78 (1H, m), 4.00 (1H, d, J =
11.6 Hz), 7.22-7.24 (1H, m), 7.34-7.41 (2H, m), 7.49 (1H, m), 7.59 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.88 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 472.1117 (+1.9
mmu).
元素分析値 (％)：C23H22ClN3Ｏ4S・1/5H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 58.09 4.75 8.84
実測値： 57.95 4.66 8.72.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.49-2.55
(1H, m), 2.63 (3H, s), 2.75 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.39-3.50 (2H, m), 3.55
(1H, d, J = 12.2 Hz), 3.64-3.69 (2H, m), 3.72-3.78 (1H, m), 4.00 (1H, d, J =
11.6 Hz), 7.22-7.24 (1H, m), 7.34-7.41 (2H, m), 7.49 (1H, m), 7.59 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.88 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 472.1117 (+1.9
mmu).
元素分析値 (％)：C23H22ClN3Ｏ4S・1/5H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 58.09 4.75 8.84
実測値： 57.95 4.66 8.72.
≪実施例157の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (3H, s),
2.73 (1H, dd, J = 12.2, 9.8 Hz), 2.83(1H, td, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.52 (1H, d, J
= 11.6 Hz), 3.72-3.78 (2H, m), 4.04 (1H, dt, J = 11.0, 2.4 Hz), 4.16 (1H, dd, J
= 9.8, 3.1 Hz), 4.45 (2H, d, J = 6.1Hz), 7.22-7.25 (1H, m), 7.36 (1H, t, J =
7.3 Hz), 7.41-7.42 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.47 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.70 (1H, t,J = 5.5 Hz), 12.90 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 472.1118 (+2.1
mmu).
元素分析値 (％)：C23H22ClN3Ｏ4S・2/5H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 57.65 4.80 8.77
実測値： 57.73 4.69 8.48.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (3H, s),
2.73 (1H, dd, J = 12.2, 9.8 Hz), 2.83(1H, td, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.52 (1H, d, J
= 11.6 Hz), 3.72-3.78 (2H, m), 4.04 (1H, dt, J = 11.0, 2.4 Hz), 4.16 (1H, dd, J
= 9.8, 3.1 Hz), 4.45 (2H, d, J = 6.1Hz), 7.22-7.25 (1H, m), 7.36 (1H, t, J =
7.3 Hz), 7.41-7.42 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.47 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.70 (1H, t,J = 5.5 Hz), 12.90 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 472.1118 (+2.1
mmu).
元素分析値 (％)：C23H22ClN3Ｏ4S・2/5H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 57.65 4.80 8.77
実測値： 57.73 4.69 8.48.
≪実施例158の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (3H, s),
2.91 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.99-3.08 (2H, m), 3.27-3.43 (1H, m),
3.74-3.80 (1H, m), 4.07 (1H, dt, J = 11.6, 2.4 Hz), 4.19 (1H, dd, J = 10.4, 2.4
Hz), 4.38-4.48 (2H, m), 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.49-7.54 (3H, m), 7.58 (1H,
dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.86-7.89 (3H, m), 8.70 (1H, t, J = 6.1 Hz), 14.91
(1H,brs).
HR-FAB+(m/z): 472.1118 (+2.1
mmu).
元素分析値 (％)：C23H22ClN3Ｏ4S・1/4H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 57.98 4.76 8.82
実測値： 57.97 4.61 8.53.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (3H, s),
2.91 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.99-3.08 (2H, m), 3.27-3.43 (1H, m),
3.74-3.80 (1H, m), 4.07 (1H, dt, J = 11.6, 2.4 Hz), 4.19 (1H, dd, J = 10.4, 2.4
Hz), 4.38-4.48 (2H, m), 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.49-7.54 (3H, m), 7.58 (1H,
dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.86-7.89 (3H, m), 8.70 (1H, t, J = 6.1 Hz), 14.91
(1H,brs).
HR-FAB+(m/z): 472.1118 (+2.1
mmu).
元素分析値 (％)：C23H22ClN3Ｏ4S・1/4H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 57.98 4.76 8.82
実測値： 57.97 4.61 8.53.
≪実施例159の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (3H, s),
2.49-2.55 (1H, m), 2.71 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.54 (1H, d, J = 12.2 Hz),
3.59-3.68 (4H, m), 3.74-3.79 (1H, m), 3.97 (1H, dd, J = 11.6, 1.8 Hz), 4.74
(2H, s), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7
.34 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.46-7.48 (1H, m), 7.54 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.87 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 459.1186 (+4.1
mmu).
元素分析値 (％)：C23H23ClN2Ｏ4S・2/5H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 59.26 5.15 6.01
実測値： 59.29 4.99 5.86.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (3H, s),
2.49-2.55 (1H, m), 2.71 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.54 (1H, d, J = 12.2 Hz),
3.59-3.68 (4H, m), 3.74-3.79 (1H, m), 3.97 (1H, dd, J = 11.6, 1.8 Hz), 4.74
(2H, s), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7
.34 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.46-7.48 (1H, m), 7.54 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.87 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 459.1186 (+4.1
mmu).
元素分析値 (％)：C23H23ClN2Ｏ4S・2/5H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 59.26 5.15 6.01
実測値： 59.29 4.99 5.86.
≪実施例160の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (3H, s),
2.86-2.91 (1H, m), 3.00-3.10 (3H, m),3.52-3.61 (2H, m), 3.70 (1H, td, J = 11.0,
3.1 Hz), 3.80-3.85 (1H, m), 4.00-4.03 (1H, m), 4.72 (2H, s), 7.35 (1H, td, J =
7.9, 1.2 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57-7.65 (2H, m), 7.90 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.95 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 15.97 (1H,brs).
HR-FAB+(m/z): 459.1193 (+4.8
mmu).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (3H, s),
2.86-2.91 (1H, m), 3.00-3.10 (3H, m),3.52-3.61 (2H, m), 3.70 (1H, td, J = 11.0,
3.1 Hz), 3.80-3.85 (1H, m), 4.00-4.03 (1H, m), 4.72 (2H, s), 7.35 (1H, td, J =
7.9, 1.2 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57-7.65 (2H, m), 7.90 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.95 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 15.97 (1H,brs).
HR-FAB+(m/z): 459.1193 (+4.8
mmu).
≪実施例161の化合物≫
黄色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.62
(1H, m), 1.66-1.75 (1H, m), 1.78-1.88 (1H, m), 1.92-2.01 (1H, m), 2.58 (3H, s),
3.11-3.21 (2H, m), 3.84-3.95 (2H, m), 4.01 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 7.01
(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.92-8.01 (3H, m), 8.32 (1H, d, J = 7.3 Hz), 13.44 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 501.1036 (+3.7
mmu).
黄色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.62
(1H, m), 1.66-1.75 (1H, m), 1.78-1.88 (1H, m), 1.92-2.01 (1H, m), 2.58 (3H, s),
3.11-3.21 (2H, m), 3.84-3.95 (2H, m), 4.01 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 7.01
(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.92-8.01 (3H, m), 8.32 (1H, d, J = 7.3 Hz), 13.44 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 501.1036 (+3.7
mmu).
≪実施例162の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.54
(1H, m), 1.59-1.73 (1H, m), 1.77-1.85 (1H, m), 1.86-1.94 (1H, m), 2.53-2.64
(5H, m), 3.22-3.37 (2H, m), 3.94-4.07 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.09
(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (1H, brs), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (2H, d, J =
8.6 Hz), 8.14-8.59 (3H, m).
HR-FAB+(m/z): 471.1272 (+1.4
mmu).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.54
(1H, m), 1.59-1.73 (1H, m), 1.77-1.85 (1H, m), 1.86-1.94 (1H, m), 2.53-2.64
(5H, m), 3.22-3.37 (2H, m), 3.94-4.07 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.09
(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (1H, brs), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (2H, d, J =
8.6 Hz), 8.14-8.59 (3H, m).
HR-FAB+(m/z): 471.1272 (+1.4
mmu).
≪実施例163の化合物≫
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.60
(2H, m), 1.77-1.84 (1H, m), 1.97-2.04 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.83-2.92 (2H, m),
3.43 (1H, td, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.58-3.64 (1H, m), 3.70 (1H, dd, J = 12.2, 3.7
Hz), 4.79 (2H, s), 7.21(1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.46 (1H,
m), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (2H, d,J = 8.6 Hz), 12.82 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 443.1204(+0.8mmu).
元素分析値(％）：C23H23ClN2Ｏ3Sとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 62.36 5.23 6.32
実測値： 62.06 5.31 6.06.
[α]28.8° D-14.1°(C
= 1.0, DMF)
HPLC（CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製）φ0.46×25
cm, 移動相 : ヘキサン/エタノール = 85/15(0.1% TFA), 流速 : 1 mL/min, 温度 : 40℃）：Rt 27.5 min（>99%
ee）
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.60
(2H, m), 1.77-1.84 (1H, m), 1.97-2.04 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.83-2.92 (2H, m),
3.43 (1H, td, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.58-3.64 (1H, m), 3.70 (1H, dd, J = 12.2, 3.7
Hz), 4.79 (2H, s), 7.21(1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.46 (1H,
m), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (2H, d,J = 8.6 Hz), 12.82 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 443.1204(+0.8mmu).
元素分析値(％）：C23H23ClN2Ｏ3Sとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 62.36 5.23 6.32
実測値： 62.06 5.31 6.06.
[α]28.8° D-14.1°(C
= 1.0, DMF)
HPLC（CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製）φ0.46×25
cm, 移動相 : ヘキサン/エタノール = 85/15(0.1% TFA), 流速 : 1 mL/min, 温度 : 40℃）：Rt 27.5 min（>99%
ee）
≪実施例164の化合物≫
無色結晶
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.67 (2H,
m), 1.75-1.93 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.67-2.78 (2H, m), 3.47 (1H, d, J = 12.2
Hz), 3.60 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.88-4.02 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 9.1 Hz),
7.17-7.24 (1H, m), 7.28-7.33 (1H, m), 7.56(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (2H, d, J =
8.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 13.14 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 474.1072(+1.8
mmu).
元素分析値（％）：C23H21ClFN3Ｏ3S・H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 56.15 4.71 8.54
実測値： 56.05 4.45 8.28.
無色結晶
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.67 (2H,
m), 1.75-1.93 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.67-2.78 (2H, m), 3.47 (1H, d, J = 12.2
Hz), 3.60 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.88-4.02 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 9.1 Hz),
7.17-7.24 (1H, m), 7.28-7.33 (1H, m), 7.56(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (2H, d, J =
8.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 13.14 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 474.1072(+1.8
mmu).
元素分析値（％）：C23H21ClFN3Ｏ3S・H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 56.15 4.71 8.54
実測値： 56.05 4.45 8.28.
≪実施例165の化合物≫
無色結晶
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1.62
(2H, m), 1.74-1.83 (1H, m), 1.86-1.93 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.66-2.79 (2H, m),
3.58 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.70 (1H, d, J= 12.2 Hz), 3.86-3.97 (1H, m), 5.10
(2H, s), 6.78-6.83 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.23-7.32 (1H, m), 7.36
(2H, t, J = 7.3 Hz), 7.43 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.93
(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.85 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 562.1542(-2.5
mmu).
元素分析値（％）：C30H28ClN3Ｏ4S・3/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 63.50 5.08 7.40
実測値： 63.35 5.05 7.40.
無色結晶
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1.62
(2H, m), 1.74-1.83 (1H, m), 1.86-1.93 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.66-2.79 (2H, m),
3.58 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.70 (1H, d, J= 12.2 Hz), 3.86-3.97 (1H, m), 5.10
(2H, s), 6.78-6.83 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.23-7.32 (1H, m), 7.36
(2H, t, J = 7.3 Hz), 7.43 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.93
(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.85 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 562.1542(-2.5
mmu).
元素分析値（％）：C30H28ClN3Ｏ4S・3/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 63.50 5.08 7.40
実測値： 63.35 5.05 7.40.
＜実施例166＞
2-[2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]アミノメチル]モルホリン-4-イル]安息香酸
2-[2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]アミノメチル]モルホリン-4-イル]安息香酸
2-[2-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]アミノメチル]モルホリン-4-イル]安息香酸tert-ブチル(113
mg, 0.214 mmol)のジクロロメタン溶液(1 mL)にトリフルオロ酢酸(1 mL)を加えた後、室温下、2時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に1mol/L
水酸化カリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、2 mol/L 塩酸を加え酸性とした。析出した粉末を濾取後、水洗し、無色粉末の表題化合物を78.2
mg(78%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s),
2.86 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.01-3.16 (3H, m), 3.39-3.46 (2H, m), 3.70 (1H, td,
J = 11.6, 1.8 Hz), 3.79-3.84 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.36 (1H, t, J
= 7.3 Hz), 7.57-7.67 (4H, m), 7.94-7.96 (3H, m), 8.40 (1H, t, J = 5.5 Hz),
15.96 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 472.1143(+4.5
mmu).
元素分析値（％）：C23H22ClN3Ｏ4S・3/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値：57.87 4.77 8.80
実測値：57.71 4.60 8.50.
mg, 0.214 mmol)のジクロロメタン溶液(1 mL)にトリフルオロ酢酸(1 mL)を加えた後、室温下、2時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に1mol/L
水酸化カリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、2 mol/L 塩酸を加え酸性とした。析出した粉末を濾取後、水洗し、無色粉末の表題化合物を78.2
mg(78%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s),
2.86 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.01-3.16 (3H, m), 3.39-3.46 (2H, m), 3.70 (1H, td,
J = 11.6, 1.8 Hz), 3.79-3.84 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.36 (1H, t, J
= 7.3 Hz), 7.57-7.67 (4H, m), 7.94-7.96 (3H, m), 8.40 (1H, t, J = 5.5 Hz),
15.96 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 472.1143(+4.5
mmu).
元素分析値（％）：C23H22ClN3Ｏ4S・3/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値：57.87 4.77 8.80
実測値：57.71 4.60 8.50.
＜実施例167＞
2-[3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)オキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸
2-[3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)オキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸
工程167a) 2-[3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)オキシメチル]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド
3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)オキシメチル]ピペリジン(58.0
mg, 0.234 mmol)、2-フルオロベンズアルデヒド(0.0381 mL, 0.351 mmol) を用いて実施例1の工程1cと同様に処理し、無色油状表題化合物を10.1
mg(12%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.58-1.62 (1H,
m), 1.71-1.82 (1H, m), 1.86-1.93 (1H, m), 2.00-2.06 (1H, m), 2.28-2.38 (1H, m),
3.22 (1H, dd, J = 12.8, 10.4 Hz), 3.26-3.33 (1H, m), 4.02-4.09 (3H, m),
4.22-4.26 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.04-7.09 (2H, m), 7.29 (1H, td, J
= 7.3, 1.2 Hz), 7.52-7.57 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.86 (1H,
dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 10.59 (1H, s).
FAB+(m/z): 353(M+H).
mg, 0.234 mmol)、2-フルオロベンズアルデヒド(0.0381 mL, 0.351 mmol) を用いて実施例1の工程1cと同様に処理し、無色油状表題化合物を10.1
mg(12%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.58-1.62 (1H,
m), 1.71-1.82 (1H, m), 1.86-1.93 (1H, m), 2.00-2.06 (1H, m), 2.28-2.38 (1H, m),
3.22 (1H, dd, J = 12.8, 10.4 Hz), 3.26-3.33 (1H, m), 4.02-4.09 (3H, m),
4.22-4.26 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.04-7.09 (2H, m), 7.29 (1H, td, J
= 7.3, 1.2 Hz), 7.52-7.57 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.86 (1H,
dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 10.59 (1H, s).
FAB+(m/z): 353(M+H).
工程167b) 2-[3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)オキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸
2-[3-[(ベンゾチアゾール-2-イル)オキシメチル]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド(10.1
mg, 0.0287 mmol)、2-メチル-2-ブテン(0.00912 mL, 0.0861 mmol)のtert-ブタノール溶液(3 mL)に、亜塩素酸ナトリウム(7.46
mg, 0.0660 mmol)及びリン酸二水素ナトリウム(6.89 mg, 0.0574 mmol)の水溶液(1 mL)を加えた後、室温下、5時間攪拌した。反応液に2
mol/L 塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を風乾し、無色粉末の表題化合物を7.50
mg(71%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.48
(1H, m), 1.51-1.62 (1H, m), 1.74-1.81 (1H, m), 1.85-1.92 (1H, m), 2.05-2.13
(1H, m), 3.10-3.16 (2H, m), 3.91 (1H, dd, J =9.8, 7.3 Hz), 3.99-4.05 (2H, m),
4.10 (1H, dd, J = 12.8, 3.6 Hz), 6.97 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.02 (1H, td, J =
7.9, 1.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H,td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.40
(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.46 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz),7.63 (1H, dd, J = 7.3, 1.8
Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
HR-FAB+(m/z): 369.1250(-2.3
mmu).
mg, 0.0287 mmol)、2-メチル-2-ブテン(0.00912 mL, 0.0861 mmol)のtert-ブタノール溶液(3 mL)に、亜塩素酸ナトリウム(7.46
mg, 0.0660 mmol)及びリン酸二水素ナトリウム(6.89 mg, 0.0574 mmol)の水溶液(1 mL)を加えた後、室温下、5時間攪拌した。反応液に2
mol/L 塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を風乾し、無色粉末の表題化合物を7.50
mg(71%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.48
(1H, m), 1.51-1.62 (1H, m), 1.74-1.81 (1H, m), 1.85-1.92 (1H, m), 2.05-2.13
(1H, m), 3.10-3.16 (2H, m), 3.91 (1H, dd, J =9.8, 7.3 Hz), 3.99-4.05 (2H, m),
4.10 (1H, dd, J = 12.8, 3.6 Hz), 6.97 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.02 (1H, td, J =
7.9, 1.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H,td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.40
(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.46 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz),7.63 (1H, dd, J = 7.3, 1.8
Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
HR-FAB+(m/z): 369.1250(-2.3
mmu).
＜実施例168＞
2-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸
2-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸
工程 168a) 3-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシ]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド
3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシ]ピペリジン(220
mg, 0.729 mmol)、2-フルオロベンズアルデヒド(0.159 mL, 1.46 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5 mL)に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(26.9
mg, 0.0729 mmol)及び炭酸カリウム(206 mg,1.46 mmol)を加えた後、100℃加熱下、8時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 40 : 1→10 : 1)で精製し、淡黄色粉末の表題化合物を156 mg(53%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48-1.57 (1H,
m), 1.71-1.82 (1H, m), 1.89-1.96 (1H, m), 2.12-2.19 (1H, m), 2.85-2.92 (2H, m),
3.17 (1H, td, J = 7.3, 3.6 Hz), 3.46-3.50 (1H, m), 3.70-3.77 (1H, m), 4.62 (1H,
d, J = 12.2 Hz), 4.65 (1H, d, J = 12.2Hz), 7.09-7.12 (2H, m), 7.39-7.43 (4H,
m), 7.49-7.55 (5H, m), 7.80 (1H, dd, J =7.9, 1.2 Hz), 10.31 (1H, s).
FAB+(m/z): 406(M+H).
mg, 0.729 mmol)、2-フルオロベンズアルデヒド(0.159 mL, 1.46 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5 mL)に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(26.9
mg, 0.0729 mmol)及び炭酸カリウム(206 mg,1.46 mmol)を加えた後、100℃加熱下、8時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 40 : 1→10 : 1)で精製し、淡黄色粉末の表題化合物を156 mg(53%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48-1.57 (1H,
m), 1.71-1.82 (1H, m), 1.89-1.96 (1H, m), 2.12-2.19 (1H, m), 2.85-2.92 (2H, m),
3.17 (1H, td, J = 7.3, 3.6 Hz), 3.46-3.50 (1H, m), 3.70-3.77 (1H, m), 4.62 (1H,
d, J = 12.2 Hz), 4.65 (1H, d, J = 12.2Hz), 7.09-7.12 (2H, m), 7.39-7.43 (4H,
m), 7.49-7.55 (5H, m), 7.80 (1H, dd, J =7.9, 1.2 Hz), 10.31 (1H, s).
FAB+(m/z): 406(M+H).
工程 168b) 2-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸
3-[3-[(4’-クロロビフェニル-4-イル)メトキシ]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド(156
mg, 0.384 mmol) を用いて実施例167の工程167bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を95.7 mg(59%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.69
(1H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 1.94-2.03 (1H, m), 2.93-3.06 (2H, m), 3.11 (1H, dd,
J = 11.6, 5.5 Hz), 3.30-3.37 (1H, m), 3.76-3.81 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 12.2
Hz), 4.64 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.43 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.47 (2H, d, J
= 8.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68-7.75 (4H,
m), 8.04 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 17.39 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 422.1562(+3.9
mmu).
元素分析値（％）：C25H24ClNＯ3・1/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値：70.86 5.76 3.28
実測値：70.57 5.77 3.19.
mg, 0.384 mmol) を用いて実施例167の工程167bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を95.7 mg(59%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.69
(1H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 1.94-2.03 (1H, m), 2.93-3.06 (2H, m), 3.11 (1H, dd,
J = 11.6, 5.5 Hz), 3.30-3.37 (1H, m), 3.76-3.81 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 12.2
Hz), 4.64 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.43 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.47 (2H, d, J
= 8.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68-7.75 (4H,
m), 8.04 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 17.39 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 422.1562(+3.9
mmu).
元素分析値（％）：C25H24ClNＯ3・1/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値：70.86 5.76 3.28
実測値：70.57 5.77 3.19.
＜実施例169〜179＞
実施例168と同様の方法により、表10の化合物を得た。
実施例168と同様の方法により、表10の化合物を得た。
≪実施例169の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37-1.45
(1H, m), 1.68-1.77 (1H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.95-3.11
(3H, m), 3.25 (1H, dd, J = 11.6, 3.7 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 9.8, 7.3 Hz), 4.04
(1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42-7.48 (3H, m), 7.59
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz),
7.72 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 17.76 (1H,
brs).
HR-FAB+(m/z): 422.1510 (-1.3
mmu).
元素分析値（％）：C25H24ClNＯ3・1/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値：70.86 5.76 3.28
実測値：70.58 5.67 3.21.
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37-1.45
(1H, m), 1.68-1.77 (1H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.95-3.11
(3H, m), 3.25 (1H, dd, J = 11.6, 3.7 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 9.8, 7.3 Hz), 4.04
(1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42-7.48 (3H, m), 7.59
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz),
7.72 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 17.76 (1H,
brs).
HR-FAB+(m/z): 422.1510 (-1.3
mmu).
元素分析値（％）：C25H24ClNＯ3・1/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値：70.86 5.76 3.28
実測値：70.58 5.67 3.21.
≪実施例170の化合物≫
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.32
(1H, m), 1.60-1.71 (1H, m), 1.79-1.89 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.82-2.88
(1H, m), 2.94-3.04 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J =11.6, 3.7 Hz), 3.35 (1H, dd, J =
9.8, 7.3 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.47 (2H, s), 7.36 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.40 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (2H, d,
J = 8.6 Hz), 7.63-7.70 (4H, m), 8.01 (1H, dd, J =7.9, 1.8 Hz), 17.89 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 436.1694 (+1.5
mmu).
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.32
(1H, m), 1.60-1.71 (1H, m), 1.79-1.89 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.82-2.88
(1H, m), 2.94-3.04 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J =11.6, 3.7 Hz), 3.35 (1H, dd, J =
9.8, 7.3 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.47 (2H, s), 7.36 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.40 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (2H, d,
J = 8.6 Hz), 7.63-7.70 (4H, m), 8.01 (1H, dd, J =7.9, 1.8 Hz), 17.89 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 436.1694 (+1.5
mmu).
≪実施例171の化合物≫
無色油状物
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.67
(1H, m), 1.71-1.79 (1H, m), 1.80-1.88 (1H, m), 1.91-2.01 (1H, m), 2.92-2.97
(1H, m), 2.99-3.02 (1H, m), 3.04-3.10 (1H, m), 3.28-3.31 (1H, m), 3.73-3.77
(1H, m), 4.48 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.56 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.96 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.05 (2H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 7.22 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.38 (2H, d,
J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.66-7.74 (2H, m), 8.04 (1H, dd, J
= 7.9, 1.8 Hz), 17.40 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 422.1786 (+1.9
mmu).
無色油状物
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.67
(1H, m), 1.71-1.79 (1H, m), 1.80-1.88 (1H, m), 1.91-2.01 (1H, m), 2.92-2.97
(1H, m), 2.99-3.02 (1H, m), 3.04-3.10 (1H, m), 3.28-3.31 (1H, m), 3.73-3.77
(1H, m), 4.48 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.56 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.96 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.05 (2H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 7.22 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.38 (2H, d,
J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.66-7.74 (2H, m), 8.04 (1H, dd, J
= 7.9, 1.8 Hz), 17.40 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 422.1786 (+1.9
mmu).
≪実施例172の化合物≫
無色油状物
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.33
(1H, m), 1.61-1.72 (1H, m), 1.79-1.85 (1H, m), 1.86-1.91 (1H, m), 2.01-2.09
(1H, m), 2.83-2.88 (1H, m), 2.96-3.06 (2H, m), 3.10-3.13 (1H, m), 3.29-3.37
(1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.42 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.05 (2H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 7.22 (2H, t, J =8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.43 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.66 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.71
(1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 17.76 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 436.1937 (+1.3
mmu).
無色油状物
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.33
(1H, m), 1.61-1.72 (1H, m), 1.79-1.85 (1H, m), 1.86-1.91 (1H, m), 2.01-2.09
(1H, m), 2.83-2.88 (1H, m), 2.96-3.06 (2H, m), 3.10-3.13 (1H, m), 3.29-3.37
(1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.42 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.05 (2H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 7.22 (2H, t, J =8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.43 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.66 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.71
(1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 17.76 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 436.1937 (+1.3
mmu).
≪実施例173の化合物≫
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.36 (1H,
m), 1.65-1.75 (1H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 2.32-2.41 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.88
(1H, t, J = 9.4 Hz), 2.98-3.08 (4H, m), 3.13 (1H, dd, J = 11.0, 3.7 Hz),
7.40-7.44 (1H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64-7.69 (2H, m), 8.01-8.04 (3H,
m), 17.78 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 455.1192 (-0.4
mmu).
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.36 (1H,
m), 1.65-1.75 (1H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 2.32-2.41 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.88
(1H, t, J = 9.4 Hz), 2.98-3.08 (4H, m), 3.13 (1H, dd, J = 11.0, 3.7 Hz),
7.40-7.44 (1H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64-7.69 (2H, m), 8.01-8.04 (3H,
m), 17.78 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 455.1192 (-0.4
mmu).
≪実施例174の化合物≫
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.55
(1H, m), 1.67-1.79 (1H, m), 1.91-2.01 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.63-2.72 (1H, m),
2.97-3.09 (3H, m), 3.19 (1H, dd, J = 11.6, 4.3 Hz), 5.97 (1H, dd, J = 15.9, 6.7
Hz), 6.77 (1H, dd, J = 15.9, 1.2 Hz), 7.43 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.55 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.66-7.74 (2H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (1H, dd, J =
7.9, 1.2 Hz), 17.64 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 439.1272 (+2.5
mmu).
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.55
(1H, m), 1.67-1.79 (1H, m), 1.91-2.01 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.63-2.72 (1H, m),
2.97-3.09 (3H, m), 3.19 (1H, dd, J = 11.6, 4.3 Hz), 5.97 (1H, dd, J = 15.9, 6.7
Hz), 6.77 (1H, dd, J = 15.9, 1.2 Hz), 7.43 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.55 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.66-7.74 (2H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (1H, dd, J =
7.9, 1.2 Hz), 17.64 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 439.1272 (+2.5
mmu).
≪実施例175の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33-1.43
(1H, m), 1.61-1.72 (1H, m), 1.90-1.95 (1H, m), 2.00-2.04 (1H, m), 2.16-2.27
(1H, m), 2.91-2.97 (1H, m), 2.98-3.08 (2H, m), 3.24 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz),
3.28-3.35 (2H, m), 7.35 (1H, td, J = 7.3, 1.8
Hz), 7.40-7.46 (3H, m), 7.64-7.70 (2H,
m), 7.90-7.93 (2H, m), 8.02-8.04 (2H, m), 17.47 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 411.1174 (-2.7
mmu).
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33-1.43
(1H, m), 1.61-1.72 (1H, m), 1.90-1.95 (1H, m), 2.00-2.04 (1H, m), 2.16-2.27
(1H, m), 2.91-2.97 (1H, m), 2.98-3.08 (2H, m), 3.24 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz),
3.28-3.35 (2H, m), 7.35 (1H, td, J = 7.3, 1.8
Hz), 7.40-7.46 (3H, m), 7.64-7.70 (2H,
m), 7.90-7.93 (2H, m), 8.02-8.04 (2H, m), 17.47 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 411.1174 (-2.7
mmu).
≪実施例176の化合物≫
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (1H, qd,
J = 11.6, 3.1 Hz), 1.60-1.73 (1H, m),1.83-1.97 (2H, m), 1.98-2.08 (1H, m), 2.58
(3H, s), 2.85 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.99-3.06 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J = 11.6,
3.7 Hz), 3.16-3.22 (1H, m), 3.25-3.30(1H, m), 7.44 (1H, td, J = 8.6, 1.2 Hz),
7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J =
7.9, 1.2 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz),
8.37 (1H, t, J = 5.5 Hz), 17.90 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 470.1336 (+3.1
mmu).
[α]28.6° D-44.3°(C
= 1.1, DMF)
HPLC（CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製）φ0.46×25
cm, 移動相 : ヘキサン/エタノール = 60/40 (0.1% TFA), 流速 : 1 mL/min, 温度 : 40℃）：Rt 12.8 min（>99%
ee）
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (1H, qd,
J = 11.6, 3.1 Hz), 1.60-1.73 (1H, m),1.83-1.97 (2H, m), 1.98-2.08 (1H, m), 2.58
(3H, s), 2.85 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.99-3.06 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J = 11.6,
3.7 Hz), 3.16-3.22 (1H, m), 3.25-3.30(1H, m), 7.44 (1H, td, J = 8.6, 1.2 Hz),
7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J =
7.9, 1.2 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz),
8.37 (1H, t, J = 5.5 Hz), 17.90 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 470.1336 (+3.1
mmu).
[α]28.6° D-44.3°(C
= 1.1, DMF)
HPLC（CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製）φ0.46×25
cm, 移動相 : ヘキサン/エタノール = 60/40 (0.1% TFA), 流速 : 1 mL/min, 温度 : 40℃）：Rt 12.8 min（>99%
ee）
≪実施例177の化合物≫
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (1H, qd,
J = 11.6, 3.1 Hz), 1.60-1.72 (1H, m),1.83-1.97 (2H, m), 1.98-2.09 (1H, m), 2.59
(3H, s), 2.85 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.99-3.07 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J = 11.6,
3.7 Hz), 3.16-3.23 (1H, m), 3.25-3.28(1H, m), 7.44 (1H, td, J = 8.6, 1.2 Hz),
7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J =
7.9, 1.2 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz),
8.37 (1H, t, J = 5.5 Hz), 17.89 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 470.1313 (+0.7
mmu).
[α]28.8° D+41.4°(C
= 1.1, DMF)
HPLC（CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製）φ0.46×25
cm, 移動相 : ヘキサン/エタノール = 60/40 (0.1% TFA), 流速 : 1 mL/min, 温度 : 40℃）：Rt 7.4 min
(93% ee）
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (1H, qd,
J = 11.6, 3.1 Hz), 1.60-1.72 (1H, m),1.83-1.97 (2H, m), 1.98-2.09 (1H, m), 2.59
(3H, s), 2.85 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.99-3.07 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J = 11.6,
3.7 Hz), 3.16-3.23 (1H, m), 3.25-3.28(1H, m), 7.44 (1H, td, J = 8.6, 1.2 Hz),
7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J =
7.9, 1.2 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz),
8.37 (1H, t, J = 5.5 Hz), 17.89 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 470.1313 (+0.7
mmu).
[α]28.8° D+41.4°(C
= 1.1, DMF)
HPLC（CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製）φ0.46×25
cm, 移動相 : ヘキサン/エタノール = 60/40 (0.1% TFA), 流速 : 1 mL/min, 温度 : 40℃）：Rt 7.4 min
(93% ee）
≪実施例178の化合物≫
無色粉末状
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (1H, qd,
J = 11.6, 3.1 Hz), 1.61-1.72 (1H, m),1.77-1.93 (2H, m), 1.99-2.10 (1H, m), 2.36
(3H, s), 2.85 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.96-3.06 (2H, m), 3.09 (1H, dd, J = 11.6,
3.1 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 9.2, 7.3 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 4.66
(2H, s), 7.41-7.45 (1H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, td, J = 7.9,
1.2 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (1H,
dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 17.83 (1H, s).
HR-FAB+(m/z): 457.1327 (-2.6mmu).
元素分析値 (％）：C24H25ClN2Ｏ3S・1/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 62.83 5.54 6.11
実測値： 62.66 5.47 5.95.
[α]28.6° D+17.2°(C
= 1.1, CHCl3)
HPLC（CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製）φ0.46×25
cm, 移動相 : ヘキサン/エタノール = 90/10 (0.1% TFA), 流速 : 1 mL/min, 温度 : 40℃）：Rt 65.3 min
(>99% ee）
無色粉末状
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (1H, qd,
J = 11.6, 3.1 Hz), 1.61-1.72 (1H, m),1.77-1.93 (2H, m), 1.99-2.10 (1H, m), 2.36
(3H, s), 2.85 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.96-3.06 (2H, m), 3.09 (1H, dd, J = 11.6,
3.1 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 9.2, 7.3 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 4.66
(2H, s), 7.41-7.45 (1H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, td, J = 7.9,
1.2 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (1H,
dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 17.83 (1H, s).
HR-FAB+(m/z): 457.1327 (-2.6mmu).
元素分析値 (％）：C24H25ClN2Ｏ3S・1/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 62.83 5.54 6.11
実測値： 62.66 5.47 5.95.
[α]28.6° D+17.2°(C
= 1.1, CHCl3)
HPLC（CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製）φ0.46×25
cm, 移動相 : ヘキサン/エタノール = 90/10 (0.1% TFA), 流速 : 1 mL/min, 温度 : 40℃）：Rt 65.3 min
(>99% ee）
≪実施例179の化合物≫
無色粉末状
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (1H, qd,
J = 11.6, 3.1 Hz), 1.67-1.78 (1H, m),1.83-1.98 (2H, m), 2.04-2.16 (1H, m), 2.42
(3H, s), 2.90 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.01-3.12 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J = 11.6,
3.1 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 9.2, 7.3 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 4.72
(2H, s), 7.46-7.50 (1H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (1H, dt, J = 7.9,
1.2 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H,
dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 17.90 (1H, s).
HR-FAB+(m/z): 457.1340
(-1.3mmu).
元素分析値 (％）：C24H25ClN2Ｏ3S・3/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 62.34 5.58 6.06
実測値： 62.33 5.50 5.87.
[α]28.7° D-16.0°(C
= 0.9, CHCl3)
HPLC（CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製）φ0.46×25
cm, 移動相 : ヘキサン/エタノール = 90/10 (0.1% TFA), 流速 : 1 mL/min, 温度 : 40℃）：Rt 57.7 min
(>99% ee）
無色粉末状
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (1H, qd,
J = 11.6, 3.1 Hz), 1.67-1.78 (1H, m),1.83-1.98 (2H, m), 2.04-2.16 (1H, m), 2.42
(3H, s), 2.90 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.01-3.12 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J = 11.6,
3.1 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 9.2, 7.3 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 4.72
(2H, s), 7.46-7.50 (1H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (1H, dt, J = 7.9,
1.2 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H,
dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 17.90 (1H, s).
HR-FAB+(m/z): 457.1340
(-1.3mmu).
元素分析値 (％）：C24H25ClN2Ｏ3S・3/10H2Ｏとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値： 62.34 5.58 6.06
実測値： 62.33 5.50 5.87.
[α]28.7° D-16.0°(C
= 0.9, CHCl3)
HPLC（CHIRALCEL OJ（商品名、ダイセル化学工業株式会社製）φ0.46×25
cm, 移動相 : ヘキサン/エタノール = 90/10 (0.1% TFA), 流速 : 1 mL/min, 温度 : 40℃）：Rt 57.7 min
(>99% ee）
＜実施例180＞
3-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]エチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸
3-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]エチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸
3-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]エテニル]ピペリジン-1-イル]安息香酸(35.0
mg, 0.0797 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 mL)に、10% パラジウム活性炭(5 mg)を加え、水素雰囲気、室温下、5時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を留去し、無色粉末の表題化合物を35.1
mg(定量)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.08-1.18
(1H, m), 1.49-1.58 (2H, m), 1.59-1.67 (2H, m), 1.71-1.76 (1H, m), 1.85-1.89
(1H, m), 2.35 (3H, s), 2.46-2.53 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 2.88
(2H, t, J = 7.3 Hz), 3.60-3.63 (1H, m), 3.67-3.70 (1H, m), 7.19 (1H, td, J =
7.3, 1.8 Hz), 7.27-7.33 (2H, m), 7.45-7.47 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.78 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 441.1441 (+3.7
mmu).
mg, 0.0797 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 mL)に、10% パラジウム活性炭(5 mg)を加え、水素雰囲気、室温下、5時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を留去し、無色粉末の表題化合物を35.1
mg(定量)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.08-1.18
(1H, m), 1.49-1.58 (2H, m), 1.59-1.67 (2H, m), 1.71-1.76 (1H, m), 1.85-1.89
(1H, m), 2.35 (3H, s), 2.46-2.53 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 2.88
(2H, t, J = 7.3 Hz), 3.60-3.63 (1H, m), 3.67-3.70 (1H, m), 7.19 (1H, td, J =
7.3, 1.8 Hz), 7.27-7.33 (2H, m), 7.45-7.47 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.78 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 441.1441 (+3.7
mmu).
＜実施例181＞
2-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]エチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸
2-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]エチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸
2-[3-[2-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]エテニル]ピペリジン-1-イル]安息香酸(10.0
mg, 0.0228 mmol)を用いて実施例180と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を8.00 mg (79%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.30
(1H, m), 1.54-1.71 (3H, m), 1.74-1.83 (1H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.32 (3H, s),
2.79-2.86 (3H, m), 2.98-3.08 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J = 11.0, 3.1 Hz), 7.44
(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, td, J = 7.9, 1.8
Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.86 (2H, d, J= 8.6 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.9,
1.2 Hz), 18.07 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 441.1374 (-3.0
mmu).
mg, 0.0228 mmol)を用いて実施例180と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を8.00 mg (79%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.30
(1H, m), 1.54-1.71 (3H, m), 1.74-1.83 (1H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.32 (3H, s),
2.79-2.86 (3H, m), 2.98-3.08 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J = 11.0, 3.1 Hz), 7.44
(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, td, J = 7.9, 1.8
Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.86 (2H, d, J= 8.6 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.9,
1.2 Hz), 18.07 (1H, brs).
HR-FAB+(m/z): 441.1374 (-3.0
mmu).
＜実施例181＞
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]メチルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]メチルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]アミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル(100
mg, 0.213 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(2 mL)に、ヨウ化メチル(0.0530 mL, 0.852 mmol)及び酸化銀(197
mg, 0.852 mmol)を加えた後、80℃加熱下で、3時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液に酢酸エチルを加えた後、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→2 : 1)で精製したところ無色油状物の表題化合物を59.4 mg(58%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.52-1.60(1H,
m), 1.74-1.84(2H, m), 1.88-1.99(2H, m), 2.51(3H, s), 2.65-2.71(1H, m), 2.92(1H,
t, J = 11.0 Hz), 3.06(3H, s), 3.64-3.76(2H, m), 3.91(3H, s), 7.12(1H, m),
7.30(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.41(2H, d, J = 8.6Hz), 7.51(1H, d, J = 7.3 Hz),
7.59(1H, brs), 7.85(2H, d, J = 8.6 Hz).
mg, 0.213 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(2 mL)に、ヨウ化メチル(0.0530 mL, 0.852 mmol)及び酸化銀(197
mg, 0.852 mmol)を加えた後、80℃加熱下で、3時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液に酢酸エチルを加えた後、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→2 : 1)で精製したところ無色油状物の表題化合物を59.4 mg(58%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.52-1.60(1H,
m), 1.74-1.84(2H, m), 1.88-1.99(2H, m), 2.51(3H, s), 2.65-2.71(1H, m), 2.92(1H,
t, J = 11.0 Hz), 3.06(3H, s), 3.64-3.76(2H, m), 3.91(3H, s), 7.12(1H, m),
7.30(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.41(2H, d, J = 8.6Hz), 7.51(1H, d, J = 7.3 Hz),
7.59(1H, brs), 7.85(2H, d, J = 8.6 Hz).
＜実施例182＞
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]-メチルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]-メチルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]メチルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸メチル(59.4
mg, 0.123 mmol)のメタノール溶液(5 mL)に、1 mol/L 水酸化カリウム水溶液(1 mL)を加えた後、加熱還流下で、1時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を精製水に溶解させた後、2
mol/L 塩酸を加え酸性とし、析出した粉末を濾取し水洗したところ、無色アモルファス状の表題化合物を56.4 mg(98%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.53-1.69(1H,
m), 1.76-1.90(3H, m), 2.40(3H, s), 2.70(1H, t, J = 12.2 Hz), 2.94-3.03(4H, m),
3.26-3.42(1H, m), 3.64-3.76(2H, m), 7.14-7.23(1H, m), 7.25-7.35(2H, m),
7.46(1H, brs), 7.57(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.93(2H, d, J = 8.6 Hz), 12.83(1H,
brs).
HR-FAB+(m/z) 470.1286(-1.9
mmu).
[α]28.8° D-58.0°(C
= 1.0, DMF)
mg, 0.123 mmol)のメタノール溶液(5 mL)に、1 mol/L 水酸化カリウム水溶液(1 mL)を加えた後、加熱還流下で、1時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を精製水に溶解させた後、2
mol/L 塩酸を加え酸性とし、析出した粉末を濾取し水洗したところ、無色アモルファス状の表題化合物を56.4 mg(98%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.53-1.69(1H,
m), 1.76-1.90(3H, m), 2.40(3H, s), 2.70(1H, t, J = 12.2 Hz), 2.94-3.03(4H, m),
3.26-3.42(1H, m), 3.64-3.76(2H, m), 7.14-7.23(1H, m), 7.25-7.35(2H, m),
7.46(1H, brs), 7.57(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.93(2H, d, J = 8.6 Hz), 12.83(1H,
brs).
HR-FAB+(m/z) 470.1286(-1.9
mmu).
[α]28.8° D-58.0°(C
= 1.0, DMF)
＜試験例１＞
ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（PPAR）αに対する転写活性化試験
10％ウシ胎児血清を含むHam’s F12培地で培養したCHO-K１細胞に、酵母転写因子GAL4のDNA結合領域とヒト型PPARαのリガンド結合領域（Biochemistry,
1993, 32, 5598）との融合タンパク質を発現する受容体プラスミド及びそのレポータープラスミド（STRATAGENE社、ホタルルシフェラーゼレポータープラスミド）、及び内部標準用のウミシイタケルシフェラーゼプラスミド（Promega社）を、リポフェクトアミン（インビトロジェン社）を用い無血清状態にて2時間コトランスフェクトした。その後10%脱脂牛血清を含むHam's
F12培地中で被検化合物を添加し、37℃で20時間培養後、両ルシフェラーゼ活性を測定し、内部標準により補正した。結果を表１１に示す。
ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（PPAR）αに対する転写活性化試験
10％ウシ胎児血清を含むHam’s F12培地で培養したCHO-K１細胞に、酵母転写因子GAL4のDNA結合領域とヒト型PPARαのリガンド結合領域（Biochemistry,
1993, 32, 5598）との融合タンパク質を発現する受容体プラスミド及びそのレポータープラスミド（STRATAGENE社、ホタルルシフェラーゼレポータープラスミド）、及び内部標準用のウミシイタケルシフェラーゼプラスミド（Promega社）を、リポフェクトアミン（インビトロジェン社）を用い無血清状態にて2時間コトランスフェクトした。その後10%脱脂牛血清を含むHam's
F12培地中で被検化合物を添加し、37℃で20時間培養後、両ルシフェラーゼ活性を測定し、内部標準により補正した。結果を表１１に示す。
上述の結果から、本発明の環状アミノ安息香酸誘導体は優れたヒトPPARα転写活性化作用を有する新規な化合物群であることが確認された。
本発明の環状アミノ安息香酸誘導体は優れたヒトPPARα転写活性化作用を有する新規な化合物群である。
これら本発明の化合物は、ヒトPPARαに対する作動活性を有する事から医薬分野において、脂質低下薬、特に肝臓における脂質の低下薬、動脈硬化の進展に対する抑制薬として有効である。
Claims (20)
- 一般式（1）
YはC1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン、C2〜C4アルキニレン又は一般式（2）
Uは単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し、
Aはカルボニル基、酸素原子、硫黄原子、-NR1-（R1は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基及びその縮合環基を表す）、一般式（3）
は一般式（4）
を表し、
Zは酸素原子、硫黄原子又は-(CH2)n-（nは0,1,2を表す）を表し、
Xは水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロ
ゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換されてもよいアミノ基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基及びその縮合環基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基
を有してもよいアリールオキシ基又は置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表し、
Rは水素原子又は低級アルキル基を表し、-COORは環Wの結合位置のオルト位又はメタ位に置換している。］で表される環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩。 - 前記一般式（１）において、Yが一般式（2a）
A1は酸素原子、硫黄原子、一般式（3）
は一般式（4）
で表される請求項1記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩。 - 前記一般式（１）において、Yが一般式（2b）
A2は酸素原子、硫黄原子、一般式（3a）
- 前記一般式（１）において、Yが一般式（2c）
U2は単結合又はメチレンを表し、
A3は一般式（3a）
- 前記一般式（１）において、Zが酸素原子、硫黄原子又はメチレンを表す請求項１〜４のいずれか１項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
- 前記一般式（１）において、Zがメチレンを表す請求項１〜５のいずれか１項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
- 前記一般式（１）において、Xが水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、水酸基又は置換されてもよいアミノ基を表す請求項１〜６のいずれか１項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
- 前記一般式（１）において、環Arが置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基を表す請求項１〜7のいずれか１項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
- 前記一般式（１）において、環Arが、一般式（5）
くは6員の芳香族複素環基を表し、
R3は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基を表し、
Gは酸素原子又は硫黄原子を表す）を表す請求項１〜８のいずれか１項記載の環状アミ
ノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩。 - 前記一般式（１）で表される化合物が、
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
2-[3-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(R)-2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(R)-2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
(S)-2-[3-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
又は（R）-2-[3-[N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]カルバモイル]ピペリジン-1-イル]安息香酸、
である請求項１記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩。 - 請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とする医薬品。
- 請求項１〜１０のいずれか1項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とするPPARαアゴニスト。
- 請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とするPPARα、γデュアルアゴニスト。
- 請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とするPPARα、δデュアルアゴニスト。
- 請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とするPPARα、γ、δトリプルアゴニスト。
- 請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とするPPARモデュレータ。
- 請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とする脂質低下剤。
- 請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とする動脈硬化の予防あるいは治療薬。
- 請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１類以上を有効成分とする糖尿病の予防あるいは治療薬。
- 請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とする肥満の予防あるいは治療薬。
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