KR20000068151A - 프로피온산 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

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오루이사토시
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미즈노 마사루
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Abstract

다음 화학식 I의 신규 프로피온산 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염, 및 이 유도체를 함유한 약제 조성물:
[화학식 I]
프로피온산 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염은 우수한 저혈당 작용이 있으며 저지혈 작용을 보여준다고 예상되며 당뇨병 및 당뇨병의 합병증, 및 고지혈증과 같은 관련 질병에 대한 치료제로서 유용하다고 예상된다.

Description

프로피온산 유도체 및 그의 용도{Propionic acid derivatives and use thereof}
일반적으로, 인슐린 비의존성 진성 당뇨병(NIDDM)의 치료방법은 식이요법, 운동요법, 및 인슐린 또는 경구 활성 저혈당제의 투여를 조합하는 방법을 포함한다. 경구 저혈당제로서, 현재 톨부타미드, 클로르프로파미드, 아세토헥사미드, 글리벤클라미드 및 톨라자미드와 같은 술포닐우레아, 및 펜포르민, 부포르민 및 메트포르민과 같은 비구아니드가 알려져 있다.
술포닐우레아는 저혈당 작용이 강한 반면에, 때로 심각하고 지속적인 저혈당증을 유발하며, 그의 만성적인 사용으로 효능이 떨어질 수 있다. 추가로, 비구아니드는 심각한 젖산 산독증을 자주 유발한다. 이러한 이유로, 이들 약물 치료에 상당한 주의를 기울여 왔다.
한편, 일본 특허공개공보 제 85372/1986 호에서는 5-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온과 같은 티아졸리딘디온 유도체가 저혈당 작용이 있다고 기재하고 있다.
일본 특허공개공보 제 170478/1991 호에서는 5-[4-[2-(2-페닐-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]벤질]-2,4-옥사졸리딘디온과 같은 옥사졸리딘디온 유도체가 저혈당 작용과 저콜레스테롤 작용이 있다고 교시하고 있으며, 일본 특허공개공보 제 16735/1995 호에서는 5-[3-[4-[(2-벤조[b]티엔-2-일-5-메틸-4-옥사졸일)메톡시]페닐]프로필]-2,4-옥사졸리딘디온과 같은 옥사졸리딘디온 유도체가 또한 저혈당 작용과 저콜레스테롤 작용이 있다고 교시하고 있다.
공표 제 5-507920 호로 PCT 공개된 일본특허출원에서는 α-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤젠-프로판산과 에틸 α-아세틸티오-4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤젠프로피오네이트와 같은 3-아릴-2-히드록시프로피온산 유도체가 저혈당 작용이 있다고 기재하고 있다. 추가로, 공표 제 5-508654 호로 PCT 공개된 일본특허출원에서는 N-[(메톡시카르보닐)옥시]-N-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]메틸]우레아가 저혈당 작용이 있다고 기재하고 있다.
WO 95/18125 호에서는 4-[4-[2-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸일)에톡시]벤질]-3,5-이소옥사졸리딘디온과 같은 이소옥사졸리딘디온 유도체가 저혈당 작용이 있다고 기재하고 있다.
WO 94/13650 호에서는 디메틸 2-[4-[2-[N-(2-벤조옥사졸일)-N-메틸아미노]에톡시]페닐메틸]프로판-1,3-디오에이트와 디메틸 2-[4-[2-N-(2-벤조옥사졸일)-N-메틸아미노]에톡시]페닐메틸렌]프로판-1,3-디오에이트가 저혈당 작용이 있다고 기재하고 있다.
일본 특허공개공보 제 53555/1995 호는 중간체 화합물로서 에틸 4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]신나메이트를 인용하고 있다.
일본 특허공개공보 제 101945/1995 호에서는 관련 화합물로서 에틸 (E)-4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]신나메이트를 기재하고 있다.
상기에 언급된 화합물은 반드시 만족스런 활성을 나타내지는 않는다. 오히려, 이들 화합물을 사용하면 독성과 같은 부작용에 대한 관심을 끌게 된다. 더구나, 상기 언급된 문헌은 본 발명의 화합물과 같은 프로피온산 유도체를 제안하고 있지 않다.
또한, WO 95/18125 호에서는 4-[4-[2-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸일)에톡시]벤질]-3,5-이소옥사졸리딘디온과 같은 이소옥사졸리딘디온 유도체에 대한 중간체 화합물로서, 디메틸 4-[2-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸일)에톡시]벤질리덴말로네이트와 같은 말론산의 디에스테르를 기재하고 있다. 그럼에도, 이러한 말론산의 디에스테르가 저혈당 작용이 있다는 사실을 제시하고 있지 못하며, 저혈당 작용을 제시하는 어떠한 데이터도 전혀 제공하고 있지 않다.
본 발명은 신규 프로피온산 유도체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 신규 프로피온산 유도체 및 저혈당 작용이 있고, 저지혈 작용이 있다고 예상되며, 진성 당뇨병 및 그의 합병증, 고지혈증과 같은 당뇨병-관련 질병, 등의 치료제로서 유용한, 이 유도체를 함유한 약제 조성물에 관한 것이다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 진성 당뇨병, 그의 합병증 및 고지혈증의 치료에 유용한 화합물을 제공하려는 시도로 예의 연구를 수행하였고, 저독성이며 우수한 저혈당 작용과 저지혈 작용이 있는 신규 프로피온산 유도체를 알아내고, 이에 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 다음 (1) 내지 (3) 항의 신규 프로피온산 유도체, 및 다음 (4) 내지 (7) 항의 진성 당뇨병 치료제와 같은 약제 조성물을 제공한다.
(1) 다음 화학식 I의 신규 프로피온산 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
상기식에서,
R은 다음 식의 그룹이며:
또는
여기서,
R'은 임의로 치환된 방향족 탄화수소, 임의로 치환된 지방족시클릭 탄화수소, 임의로 치환된 헤테로시클릭 그릅 또는 임의로 치환된 융합된 헤테로시클릭 그룹이며,
R5는 저급 알킬이며;
R4는 수소원자 또는 저급 알킬이고;
R6는 수소원자 또는 R9와 다같이 이중 결합을 형성하며;
R7은 카르복시, 아실, 임의로 치환된 알콕시-카르보닐, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 카르바모일, 임의로 치환된 아릴옥시-카르보닐, 임의로 치환된 아르알킬옥시카르보닐 또는 식 -Y-R8의 그룹이며, 여기서 Y는 -NH- 또는 산소원자이며 R8은 임의로 치환된 아실 또는 임의로 치환된 알콕시카르보닐이며;
R9는 수소원자, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 치환된 저급 알콕시카르보닐이며;
R10은 히드록시, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 저급 알콕시, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴옥시 또는 임의로 치환된 아르알킬옥시이며,
단, R7은 알콕시카르보닐이고 R9는 수소원자일 때, R10은 저급 알콕시가 아니다.
(2) 다음 화학식 I을 가진 상기 (1)의 신규 프로피온산 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
[화학식 I]
상기식에서,
R은 다음 식의 그룹이며:
여기서,
R'은 방향족 탄화수소 또는 융합된 헤테로시클릭 그룹이며,
R5는 저급 알킬이며;
R4는 수소원자이고;
R6는 수소원자이며;
R7은 카르복시, 아실, 알콕시-카르보닐, 알콕시카르보닐에 의해 치환된 저급 알킬, 저급 알킬, 카르바모일, 알콕시알킬 또는 아실에 의해 임의로 치환된 카르바모일, 아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐 또는 식 -Y-R8의 그룹이며, 여기서 Y는 -NH- 또는 산소원자이며 R8은 아실 또는 알콕시카르보닐이며;
R9는 수소원자 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이며;
R10은 히드록시, 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 아미노, 저급 알콕시, 저급 알킬, 아릴옥시 또는 아르알킬옥시이며,
단, R7은 알콕시카르보닐이고 R9는 수소원자일 때, R10은 저급 알콕시가 아니다.
(3) 다음 화합물 중에서 선택된 멤버인 상기 (1) 또는 (2)의 신규 프로피온산 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염:
2-메톡시카르보닐-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산,
메틸 2-카르바모일-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트,
2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말론산,
메틸 2-메톡시카르보닐카르바모일-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트,
2-메톡시카르보닐-2-메틸-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산,
메틸 2-카르바모일-2-메틸-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트,
2-카르바모일-2-메틸-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산 및
2-벤질옥시카르보닐 3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산.
(4) 다음 화학식 I'의 신규 프로피온산 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함한 약제조성물:
상기식에서,
R은 다음 식의 그룹이며:
또는
여기서,
R'은 임의로 치환된 방향족 탄화수소, 임의로 치환된 지방족시클릭 탄화수소, 임의로 치환된 헤테로시클릭 그릅 또는 임의로 치환된 융합된 헤테로시클릭 그룹이며,
R5는 저급 알킬이며;
R4는 수소원자 또는 저급 알킬이고;
R6는 수소원자 또는 R9와 다같이 이중 결합을 형성하며;
R7'은 수소원자, 히드록시, 카르복시, 아실, 임의로 치환된 알콕시-카르보닐, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 카르바모일, 임의로 치환된 아릴옥시-카르보닐, 임의로 치환된 아르알킬옥시카르보닐 또는 식 -Y-R8의 그룹이며, 여기서 Y는 -NH- 또는 산소원자이며 R8은 임의로 치환된 아실 또는 임의로 치환된 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 아르알킬옥시카르보닐이며;
R9는 수소원자, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 치환된 저급 알콕시카르보닐이며;
R10은 히드록시, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 저급 알콕시, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴옥시 또는 임의로 치환된 아르알킬옥시이다.
(5) 다음 화학식 I'의 프로피온산 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함한 가진 상기 (4)의 약제 조성물:
[화학식 I']
상기식에서,
R은 다음 식의 그룹이며:
또는
여기서,
R'은 방향족 탄화수소 또는 융합된 헤테로시클릭 그룹이며,
R5는 저급 알킬이며;
R4는 수소원자이고;
R6는 수소원자이며;
R7'은 수소원자, 히드록시, 카르복시, 아실, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐에 의해 치환된 저급 알킬, 저급 알킬, 카르바모일, 알콕시알킬 또는 아실에 의해 임의로 치환된 카르바모일, 아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐 또는 식 -Y-R8의 그룹이며, 여기서 Y는 -NH- 또는 산소원자이며 R8은 아실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 아르알킬옥시카르보닐이며;
R9는 수소원자 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이며;
R10은 히드록시, 저급 알킬, 카르바모일, 알콕시카르보닐, 아실 또는 저급 알킬티오카르보닐에 의해 임의로 치환된 아미노, 저급 알콕시, 아릴옥시 또는 아르알킬옥시이다.
(6) 다음 화합물 중에서 선택된 멤버인 프로피온산 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함한, 상기 (4) 또는 (5)의 약제 조성물:
2-메톡시카르보닐-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산,
메틸 2-카르바모일-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트,
2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말론산,
메틸 2-메톡시카르보닐카르바모일-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트,
N-[3-[4-[2-(벤조티오펜-2-일)-5-메틸-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오닐]우레아,
메틸 3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트,
3-[4-[2-[(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온아미드,
메틸 N-[3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐프로피온일]카르바메이트,
S-메틸-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온일]티오카르바메이트,
2-카르바모일-2-메틸-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산,
tert-부틸메틸 2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질리덴]말로네이트,
tert-부틸메틸 2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말로네이트 및
디에틸 4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질말로네이트.
(7) 당뇨병 치료제인 상기 (4) 내지 (6) 항 중 어느 한 항의 약제 조성물.
본 발명의 명세서에서 사용된 각 기호를 정의하면 다음과 같다.
방향족 탄화수소는 페닐, 비페닐, 나프틸 및 벤질과 같은 아르알킬에 의해 구체화되며, 바람직하게는 페닐과 벤질이고, 특히 바람직하게는 페닐이다.
알리시클릭 탄화수소는 탄소원자수 3 내지 7개인 지방족시클릭 탄화수소, 이를테면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로프로펜일, 시클로부텐일, 시클로부타디엔일, 시클로펜텐일, 시클로펜타디엔일, 시클로헥센ㄴ일, 시클로헥사디에틸, 시클로헵텐일, 시클로헵타디엔일 등에 의해 구체화되며, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
헤테로시클릭 그룹의 실예는 5 또는 6-원 헤테로사이클 및 방향족 헤테로사이클을 포함하며, 이들 두가지 모두는 탄소원자 외에, 환을 구성하는 원자로서, 질소원자, 산소원자 및 황원자 중에서 선택되는 1 내지 3개 헤테로 원자를 가지고 있다. 그의 실예는 티엔일, 푸릴, 피롤일, 이미다졸일, 피라조일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트리아딘일, 디티아졸일, 디옥소란일, 디티올일, 피롤리딘일, 디티아디아진일, 티아지아딘일, 모르폴린일, 옥사딘일, 티아진일, 피페라딘일, 피페리딘일, 피란일, 티오피란일 등을 포함하며, 바람직하게는 피리딘일, 피라진일 및 피리미딘일이다.
융합된 헤테로시클릭 그룹의 실예는 5 또는 6-원 헤테로사이클 또는 방향족 헤테로사이클이 융합되어 있는 환, 및 이들 헤테로사이클이 4 내지 6-원 방향족 탄화수소 환과 융합되어 있는 환을 포함하며, 이들 모두는 탄소원자 외에, 환을 구성하는 원자로서, 질소원자, 산소원자 및 황원자 중에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지고 있다. 그의 일예는 푸로이소옥사졸일, 이미다조티아졸일, 티에노이소티아졸일, 티에노티아졸일, 티에노티아졸일, 이미다조피라졸일, 시클로펜타피라졸일, 피롤로피롤일, 시클로펜타티엔일, 티에노티엔일, 옥사디아졸로피라진일, 벤조푸라잔일, 티아디아졸로피리딘일, 트리아졸로티아진일, 트리아졸로피리미딘일, 트리아졸로피리딘일, 벤조트리아졸일, 옥사졸로피리미딘일, 옥사졸로피리딘일, 벤조옥사졸일, 티아졸로피리다진일, 티아졸로피리미딘일, 벤조이소티아졸일, 벤조티아졸일, 피라졸로트리아진일, 피라졸로티아진일, 이미다조피라진일, 푸린일, 피라졸로피리다진일, 피라졸로피리미딘일, 이미다조피리딘일, 피라노피라졸일, 벤조이미다졸일, 인다졸일, 벤조옥사티올일, 벤조디옥살일, 디티올로피리미딘일, 벤조디티올일, 이ㄴ돌일딘일, 인돌일, 이소인돌일, 푸로피리미딘일, 푸로피리딘일, 벤조푸란일, 이소벤조푸란일, 티에노피라진일, 티에노피리미딘일, 티에노디옥신일, 티에노피리딘일, 벤조티엔일, 이소벤조티엔일, 시클로펜타옥사진일, 시클로펜타푸란일, 벤조티아지아딘일, 벤조트리아진일, 피리도옥사딘일, 벤조옥사딘일, 피리미도티아진일, 벤조티아진일, 피리미도피리다진일, 피리미도피리미딘일, 피리도피리다진일, 피리도피리미딘일, 신놀린일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 벤족사티인일, 벤도디옥신일, 벤조디티인일, 나프틸리딘일, 이소퀴놀린일, 퀴놀린일, 벤조피란일, 벤조티오피란일, 크로만일, 이소크로만일, 인돌린일 등을 포함하며, 바람직하게는 벤조옥사졸일, 벤조이미다졸일 및 벤조티엔일이며, 특히 바람직하게는 벤조티엔일이다.
"저급"이란 그룹을 구성하는 탄소원자수가 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4개인 것을 의미한다.
저급 알킬은 탄소원자수 1 내지 6개인 알킬이며, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실, 네오헥실 등이다. 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬이 바람직하며, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이고, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸 및 이소프로필이고, 특히 바람직하게는 메틸과 에틸이다.
아실은 구체적으로 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 벤조일, 나프토일, 트리오일, 살리실오일 등이며, 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 4개인 아실이며, 포르밀, 아세틸, 프로피온일 및 부티릴에 의해 구체화된다.
저급 알콕시는 탄소원자수가 1 내지 6 개인 알콕시이며, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등이며, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시와 같은 탄소원자수 1 내지 4 개인 알콕시이다. 메톡시, 에톡시 및 tert-부톡시가 바람직하고 메톡시 및 에톡시가 보다 바람직하다.
아릴옥시는 페녹시, 나프틸옥시, 비페닐옥시 등에 의해 구체화된다.
아르알킬옥시는 벤질옥시 등에 의해 구체화된다.
알콕시카르보닐은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등에 의해 구체화된다. 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐과 같이, 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이 바람직하다. 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐이 바람직하며 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐이 특히 바람직하다.
아릴옥시카르보닐은 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐, 비페닐옥시카르보닐 등에 의해 구체화된다.
아르알킬옥시카르보닐은 벤질옥시카르보닐 등에 의해 구체화된다.
"임의로 치환된"이란 치환체가 같거나 서로 다를 수 있는 1 내지 3 개의 치환체로서 임의 치환을 의미한다. 치환체의 일예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 tert-부틸과 같은 저급 알킬; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시와 같은 저급 알콕시; 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요도 원자와 같은 할로겐 원자; 니트로; 시아노; 히드록시; 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 벤조일, 나프토일, 트리오일 및 살리실오일과 같은 아실; 포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로피온일옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시 및 벤조일옥시와 같은 아실옥시; 벤질옥시, 페네틸옥시 및 페닐프로필옥시와 같은 아르알킬옥시; 머캅토; 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오 및 tert-부틸티오와 같은 알킬티오; 아미노; 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노와 같은 알킬아미노; 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노 및 디부틸아미노와 같은 디알킬아미노; 카르바모일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; 메틸티오카르보닐과 같은 알킬티오카르보닐; 아미드; 트리플루오로메틸; 포스포릴; 술폰일; 술폰일옥시; 술파모일; 메틸포스폰아미드, 에틸포스폰아미드, 프로필포스폰아미드 및 이소프로필포스폰아미드와 같은 알킬포스폰아미드; 메틸렌디옥시; 메톡시포스포릴, 에톡시포스포릴, 프로폭시포스포릴 및 이소프로폭시포스포릴과 같은 알콕시포스포릴; 메틸술폰일, 에틸술폰일, 프로필술폰일, 부틸술폰일 및 tert-부틸술폰일과 같은 알킬술폰일; 메틸술폰일아미노, 에틸술폰일아미노, 프로필술폰일아미노, 부틸술폰일아미노 및 tert-부틸술폰일아미노와 같은 알킬술폰일아미노; 등을 포함한다.
R7에서 임의로 치환된 치환체는 바람직하게는 저급 알킬, 아실, 카르바모일 및 알콕시카르보닐이며, R7'에서 임의로 치환된 치환체는 바람직하게는 저급 알킬, 아실, 카르바모일 및 알콕시카르보닐이다. R9에서 임의로 치환된 치환체는 바람직하게는 알콕시카르보닐이며, R10에서 임의로 치환된 치환체는 바람직하게는 저급 알킬, 아실, 카르바모일, 알콕시카르보닐 및 알킬티오카르보닐이다.
약제학적으로 허용되는 염은 이 염이 상기 화학식 I의 신규 프로피온산 유도체와 비독성 염을 형성하는 한 어떠한 염도 가능하다. 그의 일예는 나트륨 염 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속염; 마그네슘 염 및 칼슘 염과 같은 알칼리 토금속염; 암모늄 염; 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 디시클로헥실아민 염 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 염과 같은 유기염기 염; 리신 염 및 아르기닌 염과 같은 아미노산 염 등을 포함한다.
다음 화학식 I'의 유도체(이후 유도체 I'로 지칭함)는 우수한 저혈당 작용과 저지혈 작용이 있으며 진성 당뇨병 및 고지혈증의 예방 및 치료에 유용하고 동맥경화증의 예방에 유용하다:
[화학식 I']
상기식에서,
R은 다음 식의 그룹이며:
또는
여기서,
R'은 방향족 탄화수소 또는 융합된 헤테로시클릭 그룹이며,
R5는 저급 알킬이며;
R4는 수소원자이고;
R6는 수소원자이며;
R7'은 수소원자, 히드록시, 카르복시, 아실, 알콕시-카르보닐, 알콕시카르보닐에 의해 치환된 저급 알킬, 저급 알킬, 카르바모일, 알콕시알킬 또는 아실에 의해 임의로 치환된 카르바모일, 아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐 또는 식 -Y-R8의 그룹이며, 여기서 Y는 -NH- 또는 산소원자이며 R8은 아실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 아르알킬옥시카르보닐이며;
R9는 수소원자 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이며;
R10은 히드록시, 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 아미노, 저급 알콕시, 저급 알킬, 아릴옥시 또는 아르알킬옥시이다.
유도체 I'과 약제학적으로 허용되는 그의 염이 약제로서 사용될 때, 이들은 일반적으로 약리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 증량제, 붕해제, 안정화제, 보존제, 완충제, 유화제, 방향족 화합물, 착색제, 감미제, 증점제, 향료, 가용화제 및 물, 식물유, 에탄올과 벤질 알코올과 같은 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토스, 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 라놀린, 광유 등과 같은 다른 첨가제와 혼합되고 정제, 알약, 분제, 과립, 좌제, 주사제, 점안약, 액제, 캡슐, 트로치, 에어로졸, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등으로 조제되고, 경구 또는 비경구로 투여된다. 복용량은 질병의 종류와 정도, 투여될 화합물 및 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중, 등에 따라 달라진다. 경구 투여의 경우에, 유도체 I'의 1일 복용량은 성인에 대해 일반적으로 0.01 내지 1000 mg, 특히 0.05 내지 100 mg이다.
상기에 언급된 화학식 I의 유도체(이후 유도체 I로 지칭함)는 그의 수화물, 용매화물(예, 에탄올 및 의약 제품으로서 허용되는 유기 용매), 전구약물(예, 피발오일메틸 에스테르 및 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 에스테르) 및 활성 대사산물을 포함하며, 이들 모두는 본 발명의 범위에 포함된다:
[화학식 I]
상기식에서, R, R4, R6, R9및 R10은 상기에 정의된 바와 같으며, 단 R7이 알콕시카르보닐이고 R9가 수소원자일 때, R10은 저급 알콕시가 아니다.
유도체 I은 한개 또는 그 이상의 비대칭 탄소를 가지고 있다. 한개의 비대칭 탄소가 있을 때, 순수 광학활성 화합물, 임의 비율의 혼합물, 또는 라세미체가 존재하며; 두개 또는 그 이상의 비대칭 탄소가 있을 때, 광학적 순수 디아스테레오머, 라세미체, 그의 조합물 및 임의 비율의 혼합물이 존재하며, 이들 모두는 본 발명의 범위에 속한다. 수화물도 포함된다. 구조상 명백하듯이, 유도체 I은 본 발명의 범위내에 속하는 케토-엔올 토오토머로서 생성될 수 있다.
유도체 I은 다음 방법으로 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 다음에 구체화된 방법에 한정되는 것은 아니다.
〈제조방법 A〉
R7이 카르복시, 임의로 치환된 알콕시카르보닐 또는 임의로 치환된 카르바모일인 화합물을 원할 때, 이 화합물은 다음 방법으로 제조될 수 있다.
상기식에서,
R11은 저급 알킬, 벤질 또는 페닐이며,
R11'은 저급 알킬, 벤질, 페닐, 저급 알콕시, 벤질옥시, 페녹시 또는 임의로 치환된 아미노이며,
R12은 임의로 치환된 아미노, 저급 알킬, 벤질 또는 페닐이고,
R91은 수소원자이고,
R92는 저급 알킬이며
R, R4, R6및 R9는 상기에 정의된 바와 같다.
(단계 a)
이 계에서 아세트산과 피페리딘으로부터 제조된 피페리디늄 아세테이트, 톨루엔과 벤젠과 같은 유기 용매내 에틸렌디암모늄 디아세테이트 및 암모늄 아세테이트와 같은 촉매를 사용하여, 일본 특허공개공보 제 139182/1988 호 또는 WO 95/18125 호에 기재된 방법에 따라 합성된 화합물 (a) 및 (b)을 계로부터 물을 제거하면서 가열하에 환류시킴으로써 화합물 (c)를 합성할 수 있다.
온도와 시간과 같은 반응 조건은 출발 화합물 및 용매의 종류에 따라 달라지지만, 반응은 일반적으로 상온에서 가열하에, 바람직하게는 가열하에 수십분 내지 수시간 동안 진행시킨다.
(단계 b)
상온에서 가열 온도하까지 수시간 동안 수소 분위기하에 팔라듐 탄소 및 팔라듐 블랙과 같은 촉매를 사용하여, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄 및 아세트산과 같은 유기 용매, 또는 그의 혼합 용매에서 화합물 (c)를 반응시킴으로써 화합물 (1)을 합성할 수 있다.
(단계 1)
화합물 (1)을 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 에틸렌 글리콜); 에테르(예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디글림, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄); 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠 및 크실렌); 할로겐화 탄화수소(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드 및 테트라클로로에탄); 케톤(예, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤); 탄화수소(예, n-헥산 및 시클로헥산); 비양성자성 극성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드); 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 카본 디설파이드; 피리딘; 및 헥사메틸 포스포트리아미드와 같은 유기 용매, 또는 무기 용매(예, 물), 또는 이들의 혼합물에 용해시키고 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨과 같은 염기 일 당량을 첨가함으로써 화합물 (3)을 합성할 수 있다.
온도 및 시간과 같은 반응 조건은 출발 화합물과 용매의 종류에 따라 달라지지만, 반응은 일반적으로 빙냉하에서 가열하에, 바람직하게는 빙냉하에서 상온으로 수분 또는 수십시간 동안 진행시킨다.
(단계 2)
화합물 (1)을 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 에틸렌 글리콜); 에테르(예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디글림, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄); 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠 및 크실렌); 할로겐화 탄화수소(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드 및 테트라클로로에탄); 케톤(예, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤); 탄화수소(예, n-헥산 및 시클로헥산); 비양성자성 극성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드); 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 카본 디설파이드; 피리딘; 및 헥사메틸 포스포트리아미드와 같은 유기 용매, 또는 무기 용매(예, 물 및 염산)에 용해시키고, 리튬 디이소프로필아민, 나트륨 하이드라이드, 나트륨 알콕시드 및 칼륨 카보네이트와 같은 탈프로톤화제를 첨가한다음, 얻어진 혼합물을 메틸 요다이드와 에틸 요다이드와 같은 할로겐화 알킬, 또는 에틸 브로모아세테이트와 같은 할로겐화 아세테이트와 반응시킴으로써 화합물 (2)을 합성할 수 있다.
온도 및 시간과 같은 반응 조건은 출발 화합물과 용매의 종류에 따라 달라지지만, 반응은 일반적으로 -80 ℃에서 가열하에, 바람직하게는 -80 ℃에서 상온으로 수분 또는 수십시간 동안 진행시킨다.
(단계 3)
화합물 (2)는 제조방법 A, 단계 1과 유사한 방법으로 수행하여 화합물 (3)을 합성할 수 있다.
(단계 4)
화합물 (3)을 에테르(예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디글림, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄); 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠 및 크실렌); 할로겐화 탄화수소(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드 및 테트라클로로에탄); 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 케톤(예, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤); 탄화수소(예, n-헥산 및 시클로헥산); 비양성자성 극성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드); 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 카본 디설파이드; 피페리딘; 및 헥사메틸 포스포트리아미드와 같은 유기 용매에 용해시키거나, 용매 없이, 티온일 클로라이드, 옥살일 클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드 및 포스포러스 펜타클로라이드와 같은 할로겐화제를 첨가하고, 필요하다면, 에테르(예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디글림, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄); 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠 및 크실렌); 할로겐화 탄화수소(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드 및 테트라클로로에탄); 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 케톤(예, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤); 탄화수소(예, n-헥산 및 시클로헥산); 비양성자성 극성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드); 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 카본 디설파이드; 피페리딘; 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 유기 용매를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 암모니아수, 메틸 카르바메이트, 우레아, 알킬아미드(예, 메틸아민 및 디메틸아민 수용액), 아세트아미드, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 알코올 또는 다른 핵형성제와 반응시킴으로써 화합물 (4)를 합성할 수 있다.
온도 및 시간과 같은 반응 조건은 출발 화합물과 용매의 종류에 따라 달라지지만, 반응은 일반적으로 -78 ℃에서 가열하에, 바람직하게는 상온에서 가열하에 수분 또는 수십시간 동안 진행시킨다.
별도로, 화합물 (3)을 에테르(예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디글림, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄); 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠 및 크실렌); 할로겐화 탄화수소(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드 및 테트라클로로에탄); 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 탄화수소(예, n-헥산 및 시클로헥산); 비양성자성 극성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드); 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 카본 디설파이드; 피페리딘; 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 유기 용매에 용해시키고, 염기(예, 나트륨 하이드로겐카르보네이트)를 첨가한다음 메틸 요다이드 및 에틸 요다이드와 같은 할로겐화 알킬, 또는 벤질 요다이드와 같은 할로겐화 벤질 또는 페닐 요다이드와 같은 할로겐화 페닐을 첨가한다.
온도 및 시간과 같은 반응 조건은 출발 화합물과 용매의 종류에 따라 달라지지만, 반응은 일반적으로 -78 ℃에서 가열하에, 바람직하게는 상온에서 가열하에 수분 또는 수십시간 동안 진행시킨다.
별도로, 축합제로서 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 수용성 카르보디이미드 히드로클로라이드를 사용하여, 화합물 (3)을 에테르(예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디글림, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄); 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠 및 크실렌); 할로겐화 탄화수소(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드 및 테트라클로로에탄); 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 탄화수소(예, n-헥산 및 시클로헥산); 비양성자성 극성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드); 메틸렌 클로라이드; 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 카본 디술파이드; 피리딘; 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드에서 염기(예, 4-디메틸아미노피리딘) 및 알코올(예, 페놀, 메탄올 및 에탄올)과 같은 친핵제와 반응키고, 필요하다면 분자체 4A 분말과 같은 탈수제를 첨가한다.
카르복실산의 반응성 유도체, 이를테면 상응하는 활성 에스테르(예, N-히드록시숙신이미드 에스테르 및 N-히드록시벤조트리아졸 에스테르), 산 아지드 또는 혼합 무수산을 사용하여 유사한 반응을 수행할 수 있다.
온도 및 시간과 같은 반응 조건은 출발 화합물과 용매의 종류에 따라 달라지지만, 반응은 일반적으로 -78 ℃에서 가열하에, 바람직하게는 상온에서 가열하에 수분 또는 수십시간 동안 진행시킨다.
(단계 5)
화합물 (1) 또는 (2)를 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 에틸렌 글리콜); 암모니아-함유 알코올; 에테르(예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디글림, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄); 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠 및 크실렌); 할로겐화 탄화수소(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드 및 테트라클로로에탄); 에스테르(예, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트); 케톤(예, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤); 탄화수소(예, n-헥산 및 시클로헥산); 비양성자성 극성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드); 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 카본 디설파이드; 피리딘; 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 유기 용매, 또는 물에 용해시키거나, 용매 없이 용해시키고, 얻어진 혼합물을 암모니아수, 알킬아민(예, 메틸ㄹ아민 및 디메틸아민 수용액) 또는 다른 친핵제와 반응시킴으로써 화합물 (4)를 합성할 수 있다.
온도 및 시간과 같은 반응 조건은 출발 화합물 및 용매의 종류에 따라 달라지지만, 반응은 일반적으로 0 ℃에서 가열하에, 바람직하게는 상온에서 가열하에, 수분 또는 수십 시간 진행시킨다.
(단계 6)
화합물 (4)를 제조방법 A, 단계 1과 유사한 방법으로 수행하여 화합물 (5)를 합성할 수 있다.
별도로, 화합물 (4)를 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 에틸렌 글리콜); 에테르(예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디글림, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄); 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌); 할로겐화 탄화수소(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드 및 테트라클로로에탄); 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 케톤(예, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤); 탄화수소(예, n-헥산 및 시클로헥산); 비양성자성 극성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드); 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 술폴란; 카본 디술파이드; 피리딘; 헥사메틸포스포릭 트리아미드; 포름산; 및 아세트산과 같은 유기 용매, 또는 물과 같은 무기 용매, 또는 이들의 혼합 용매에 용해시키고, 팔라듐 탄소, 산화백금 및 라니(Raney) 니켈과 같은 촉매 존재하에 수소 분위기에서 반응시킨다.
온도 및 시간과 같은 반응 조건은 출발 화합물 및 용매의 종류에 따라 달라지지만, 반응은 일반적으로 빙냉에서 가열하에, 바람직하게는 상온에서 가열하에, 수 분 내지 수 시간 동안 진행시킨다.
(단계 7)
화합물 (5)를 제조방법 A, 단계 4와 유사한 방법으로 수행하여 화합물 (6)을 합성할 수 있다.
(단계 8)
화합물 (1)을 제조방법 A, 단계 5와 유사한 방법으로 수행하여 화합물 (6)을 합성할 수 있다.
〈제조방법 B〉
R7이 수소원자인 화합물을 원할 때, 이 화합물은 다음 방법에 의해 제조될 수 있다
.
상기식에서,
R20은 같거나 서로 다르며 각각 수소 원자, 저급 알킬 또는 벤질이며,
R, R4, R6, R9, R11및 R12는 상기에 정의된 것과 같다.
(단계 9)
WO 95/18125 호에 기재된 방법에 따라 합성된 화합물 (7)을 비양성자성 극성 용매(예, N,N-디메틸 술폭시드) 및 헥사메틸 포스포트리아미드와 같은 유기 용매, 또는 무기 용매(예, 물)에, 또는 용매 없이 용해시키고, 염화리튬, 염화나트륨 및 요드화나트륨과 같은 할로겐화 알킬 금속, 나트륨 시아네이트 및 칼륨 시아네이트와 같은 알칼리 금속 시아네이트 또는 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 메틸 암모늄테트라아세테이트(Me4NOAc)의 무기염을 첨가하고, 혼합물을 가열하에 환류시킴으로써 화합물 (8)을 합성할 수 있다.
온도 및 시간과 같은 반응 조건은 출발 화합물 및 용매의 종류에 따라 달라지지만, 반응은 일반적으로 상온에서 가열하에, 바람직하게는 상온에서 250 ℃에, 수 분 내지 수 시간 동안 진행시킨다.
(단계 10)
화합물 (8)을 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 에틸렌 글리콜); 에테르(예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디글림, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄); 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠 및 크실렌); 할로겐화 탄화수소(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드 및 테트라클로로에탄); 케톤(예, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤); 탄화수소(예, n-헥산 및 시클로헥산); 비양성자성 극성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드); 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 카본 디술파이드; 피리딘; 헥사메틸포스포릭 트리아미드; p-톨루엔술폰산; 벤젠술폰산; 메탄술폰산; 트리플루오로메탄술폰산; 포름산; 및 아세트산 과 같은 유기 용매 또는 물, 염산, 황산 및 브롬산과 같은 무기 용매, 또는 이들의 혼합물에 용해시키고, 얻어진 용액을 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화바륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨과 같은 염기로 처리함으로써 화합물 (9)를 합성할 수 있다.
온도 및 시간과 같은 반응 조건은 출발 화합물 및 용매의 종류에 따라 달라지지만, 반응은 일반적으로 0 ℃에서 가열하에, 바람직하게는 상온에서 가열하에, 수 분 내지 수십 시간 진행시킨다.
(단계 11)
에테르(예, 테트라히드로푸란, 디글림, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄); 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠 및 크실렌); 할로겐화 탄화수소(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드 및 테트라클로로에탄); 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 탄화수소(예, n-헥산 및 시클로헥산); 비양성자성 극성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드); 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 카본 디술파이드; 피리딘; 헥사메틸포스포릭 트리아미드; p-톨루엔술폰산; 벤젠술폰산; 메탄술폰산; 트리플루오로메탄술폰산; 포름산; 및 아세트산과 같은 유기 용매 또는 물, 염산, 황산 및 브롬산과 같은 무기 용매에 용해되거나 용매에 용해되지 않은 화합물 (7)로부터 화합물 (9)를 합성할 수 있다.
온도 및 시간과 같은반응 조건은 출발 화합물 및 용매의 종류에 따라 달라지지만, 반응은 일반적으로 상온에서 가열하에 그리고 용매가 사용되지 않을 때 가열하에, 수 분 내지 수 시간 동안 진행시킨다.
(단계 12)
화합물 (9)를 제조방법 A, 단계 4와 유사한 방법으로 수행함으로써 화합물 (10)을 합성할 수 있다.
화합물 (10)은 또한 화합물 (9)를 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 에틸렌 글리콜); 에테르(예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디글림, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄); 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠 및 크실렌); 할로겐화 탄화수소(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드 및 테트라클로로에탄); 탄화수소(예, n-헥산 및 시클로헥산); 및 피리딘과 같은 유기 용매; 또는 물과 같은 무기 용매에 용해시키거나, 용매 없이, 이것을 사염화주석 및 사염화티탄과 같은 루이스산, 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산 또는 염산과 같은 산의 존재하에 메틸 이소시아네이트와 같은 알킬 시아네이트 또는 메틸 티오시아네이트와 같은 알킬 티오시아네이트와 반응시켜 합성될 수 있다.
온도 및 시간과 같은 반응 조건은 출발 화합물 및 용매의 종류에 따라 달라지지만, 반응은 일반적으로 빙냉에서 가열하에, 바람직하게는 상온에서 가열하에, 수 분 내지 수십 시간 동안 진행시킨다.
(단계 13)
화합물 (8)을 제조방법 A, 단계 5와 유사한 방법으로 수행하여 화합물 (10)을 합성할 수 있다.
〈제조방법 C〉
R7이 식 -Y-R8의 그룹(여기서 Y와 R8이 상기에 정의된 바와 같음)인 화합물을 원할 때, 이 화합물은 다음 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기식에서,
Z는 p-톨루엔술폰일옥시, 벤젠술폰일옥시, 메탄술폰일옥시 및 할로겐 원자와 같은 이탈기이며,
R13은 수소 원자, 히드록시, 아미노 또는 식 -Y-R8의 그룹(여기서 Y와 R8은 상기에 정의된 바와 같음)이며,
R13'은 수소 원자, 히드록시 또는 아미노이고,
R14는 임의로 치환된 저급 알콕시이고,
R15는 임의로 치환된 아미노이며,
R, R4, R6, R9및 R10은 상기에 정의된 바와 같다.
(단계 14)
R13이 수소 원자, 히드록시 또는 아미노이며, 다른 기호가 상기에 정의된 바와 같은 화합물 (12)을 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 에틸렌 글리콜); 에테르(예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디글림, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄); 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠 및 크실렌); 할로겐화 탄화수소(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드 및 테트라클로로에탄); 탄화수소(예, n-헥산 및 시클로헥산); 비양성자성 극성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드); 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 술폴란; 카본 디술파이드; 피리딘 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 유기 용매에 용해시키고, 이것을 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수소화물(예, 수소화나트륨 및 수소화칼륨); 알칼리 금속 알콜레이트(예, 나트륨 메톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드); 및 리튬 알킬아미드(예, 리튬 디이소프로필아미드)와 같은 염기의 존재하에 WO 95/18125 호에 기재된 방법에 따라 합성된 화합물 (11)과 반응시켜 화합물 (13)을 합성할 수 있다.
온도 및 시간과 같은 반응 조건은 출발 화합물 및 용매의 종류에 따라 달라지지만, 반응은 일반적으로 -80 ℃ 내지 가열하에, 수 분 내지 수 시간 동안 진행시킨다.
(단계 15)
에테르(예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디글림, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄); 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠 및 크실렌); 할로겐화 탄화수소(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드 및 테트라클로로에탄); 에스테르(예, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트); 케톤(예, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤); 탄화수소(예, n-헥산 및 시클로헥산); 비양성자성 극성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드); 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 술롤란; 카본 디술파이드; 피리딘; 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 유기 용매, 또는 물과 같은 무기 용매에 화합물 (13)을 용해시키고, 이것을 아세틸 클로라이드와 같은 산 할라이드, 메틸 클로로카보네이트와 같은 할로겐화 카보네이트, 무수 아세트산과 같은 산 무수물과 피리딘 및 트리에틸아민과 같은 유기 염기 또는 수산화나트륨 및 탄산나트륨과 같은 무기 염기의 존재하에 반응시켜 화합물 (14)을 합성할 수 있다.
온도 및 시간과 같은 반응 조건은 출발 화합물 및 용매의 종류에 따라 달라지지만, 반응은 일반적으로 -80 ℃에서 가열하에, 바람직하게는 -80 ℃ 내지 상온에서, 수 분 내지 수십 시간 동안 진행시킨다.
(단계 16)
R13이 식 -Y-R8의 그룹(여기서 Y와 R8은 상기에 정의된 바와 같음)이고, 다른 기호는 상기에 정의된 바와 같은 화합물 (12)을 제조방법 C, 단계 14와 유사한 방법으로 수행하여 화합물 (14)을 합성할 수 있다.
(단계 17)
화합물 (14)를 제조방법 A, 단계 5와 유사한 방법으로 수ㅎ애하여 화합물 (15)를 합성할 수 있다.
(단계 18)
화합물 (13)을 제조방법 A, 단계 5와 유사한 방법으로 수행하여 화합물 (16)을 합성할 수 있다.
(단계 19)
화합물 (16)을 제조방법 B, 단계 15와 유사한 방법으로 수행하여 화합물 (15)를 합성할 수 있다.
〈제조방법 D〉
R7이 카르복시이고 R10이 히드록시인 화합물을 다음 단계에 의해 제조될 수 있다.
상기식에서, R, R4, R6, R9및 R11은 상기에 정의된 것과 같다.
(단계 20)
알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 에틸렌 글리콜); 에테르(예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디글림, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄); 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠 및 크실렌); 할로겐화 탄화수소(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드 및 테트라클로로에탄); 케톤(예, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤); 탄화수소(예, n-헥산 및 시클로헥산); 비양성자성 극성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드); 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 카본 디술파이드; 피리딘; 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 유기 용매, 또는 물과 같은 무기 용매, 또는 이들의 혼합 용매에 WO 95/18125 호에 기재된 방법에 따라 합성된 화합물 (17)을 용해시키고, 이것을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨과 같은 염기로 처리하여 화합물 (18)을 합성할 수 있다.
온도 및 시간과 같은 반응 조건은 출발 화합물 및 용매의 종류에 따라 달라지지만, 반응은 일반적으로 0 ℃ 내지 가열하에, 바람직하게는 상온에서 가열하에, 수 분 내지 수십 시간 동안 진행시킨다.
R11이 벤질이고 다른 기호가 상기에 정의된 바와 같은 화합물 (18)은 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 에틸렌 글리콜)ㅣ 에테르예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디글림, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄); 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌); 할로겐화 탄화수소(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드 및 테트라클로로에탄); 에스테르(예, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트); 케톤(예, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤); 탄화수소(예, n-헥산 및 시클로헥산); 비양성자성 극성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드); 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 술폴란; 카본 디술파이드; 피리딘; 헥사메틸포스포릭 트리아미드; 포름산; 및 아세트산과 같은 유기 용매, 또는 물과 같은 무기 용매, 또는 이들의 혼합 용매에 WO 95/18125 호에 기재된 방법에 따라 합성된 화합물 (17)을 용해시키고, 이것을 팔라듐 카본, 산화백금 및 라니 니켈과 같은 촉매를 사용하여 수소 분위기하에 상온에서 반응시켜 합성될 수 있다.
온도 및 시간과 같은 반응 조건은 출발 화합물 및 용매의 종류에 따라 달라지지만, 반응은 일반적으로 빙냉에서 가열하에, 바람직하게는 상온에서 가열하에, 수 분 내지 수 시간 동안 진행시킨다.
〈제조방법 E〉
R7이 카르복시이고 R10이 아미노인 화합물은 다음 단계에 의해 제조될 수 있다.
상기식에서, R, R4및 R6는 상기에 정의된 바와 같다.
(단계 21)
알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 에틸렌 글리콜); 에테르(예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디글림, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄); 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌); 할로겐화 탄화수소(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드 및 테트라클로로에탄); 에스테르(예, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트); 케톤(예, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤); 탄화수소(예, n-헥산 및 시클로헥산); 비양성자성 극성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드); 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 술폴란; 카본 디술파이드; 피리딘; 헥사메틸포스포릭 트리아미드; 포름산; 및 아세트산과 같은 유기 용매, 또는 물과 같은 무기 용매 또는 이들의 혼합 용매에 WO 95/18125 호에 기재된 방법에 따라 합성된 화합물 (19)을 용해시키고, 이것을 팔라듐 탄소, 산화백금 및 라니 니켈과 같은 촉매를 사용하여 수소 분위기하에 상온에서 반응시켜 화합물 (20)을 합성할 수 있다.
온도 및 시간과 같은 반응 조건은 출발 화합물 및 용매의 종류에 따라 달라지지만, 반응은 일반적으로 빙냉에서 가열하에, 바람직하게는 상온에서 가열하에, 수 분 내지 수 시간 동안 진행시킨다.
〈제조방법 F〉
R7이 카르복시인 화합물은 다음 단계에 의해 제조될 수 있다.
상기식에서, R, R4, R6, R11, R91및 R92는 상기에 정의된 바와 같다.
(단계 22)
제조방법 A, 단계 1에 따라 합성된 화합물 (21)을 제조방법 A, 단계 2와 유사한 방법으로 수행하여 화합물 (22)을 합성할 수 있다.
〈제조방법 G.
R7이 임의로 치환된 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르복시 또는 아르알킬옥시카르보닐인 화합물은 다음 단게에 의해 제조될 수 있다.
상기식에서,
R16은 염소 원자, 브롬 원자 및 요드 원자와 같은 할로겐 원자, 카르복시, 아미노, 저급 알킬, 니트로, 저급 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 벤질 또는 페닐이며,
R12'는 저급 알킬, 벤질 또는 페닐이고,
R, R4, R6및 R9는 상기에 정의된 바와 같다.
(단계 23)
화합물 (23)을 제조방법 A, 단계 4와 유사한 방법으로 수행하여 화합물 (24)을 합성할 수 있다.
(단계 24)
화합물 (24)와 화합물 a)를 제조방법 A, 단계 a)와 유사한 방법으로 수행하여 화합물 (25)를 합성할 수 있다.
(단계 25)
알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 에틸렌 글리콜); 에테르(예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디글림, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄); 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌); 할로겐화 탄화수소(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드 및 테트라클로로에탄); 에스테르(예, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트); 케톤(예, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤); 탄화수소(예, n-헥산 및 시클로헥산); 비양성자성 극성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드); 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 술폴란; 카본 디술파이드; 피리딘; 헥사메틸포스포릭 트리아미드; 및 유기산(예, 포름산 및 아세트산)과 같은 유기 용매, 또는 물과 같은 무기 용매 또는 이들의 혼합 용매에 화합물 (25)를 용해시키고, 이것을 팔라듐 탄소, 산화백금 및 라니 니켈과 같은 촉매를 사용하여 수소 분위기하에 상온에서 반응시켜 화합물 (26)을 합성할 수 있다.
온도 및 시간과 같은 반응 조건은 출발 화합물 및 용매의 종류에 따라 달라지지만, 반응은 일반적으로 빙냉에서 가열하에, 바람직하게는 상온에서 가열하에, 수 분 내지 수 시간 동안 진행시킨다.
〈제조방법 H〉
R7이 임의로 치환된 아르알킬옥시카르보닐인 화합물을 다음 단계에 의해 제조할 수 있다.
상기식에서, R17은 저급 알킬이고 R, R4, R6, R9및 R16은 상기에 정의된 바와 같다.
(단계 26)
화합물 (27)과 화합물 a)를 제조방법 A, 단계 a)와 유사한 방법으로 수행하여 화합물 (28)을 합성할 수 있다.
(단계 27)
화합물 (28)을 제조방법 G, 단계 25와 유사한 방법으로 수행하여 화합물 (29)를 합성할 수 있다.
(단계 28)
화합물 (29)를 제조방법 A, 단계 1과 유사한 방법으로 수행하여 화합물 (30)을 합성할 수 있다.
(단계 29)
화합물 (30)을 제조방법 A, 단계 4와 유사한 방법으로 수행하여 화합물 (31)을 합성할 수 있다.
(단계 30)
에테르(예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디글림, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄); 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠 및 크실렌); 할로겐화 탄화수소(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드 및 테트라클로로에탄); 탄화수소(예, n-헥산 및 시클로헥산); 비양성자성 극성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드); 메틸렌 클로라이드; 및 아세토니트릴과 같은 유기 용매, 또는 물, 염산, 황산 및 브롬산과 같은 무기 용매 또는 이들의 혼합 용매에 화합물 (31)을 용해시키고, 포름산, 트리플루오로아세트산 및 p-톨루엔 술폰산과 같은 산을 첨가하거나, 이것을 p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 포름산 또는 아세트산에서 반응시켜 화합물 (32)을 합성할 수 있다.
온도 및 시간과 같은 반응 조건은 출발 화합물 및 용매의 종류에 따라 달라지지만, 반응은 일반적으로 0 ℃에서 가열하에 수 분 내지 수 시간 동안 진행시킨다.
〈제조방법 I〉
R7이 카르복시이고 R10이 저급 알콕시인 화합물을 다음 단계에 의해 제조할 수 있다.
상기식에서, R18은 임의로 치환된 저급 알콕시이며 R, R4, R6및 R9는 상기에 정의된 바와 같다.
(단계 31)
화합물 (33)과 화합물 (a)를 제조방법 A, 단계 a와 유사한 방법으로 수행하여 화합물 (34)를 합성할 수 있다.
(단계 32)
화합물 (34)를 제조방법 G, 단계 25와 유사한 방법으로 수행하여 화합물 (35)을 합성할 수 있다.
(단계 33)
알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 에틸렌 글리콜); 에테르(예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디글림, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄); 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠 및 크실렌); 할로겐화 탄화수소(예, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드 및 테트라클로로에탄); 에스테르(예, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트); 케톤(예, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤); 탄화수소(예, n-헥산 및 시클로헥산); 비양성자성 극성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드); 메틸렌 클로라이드; 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 카본 디술파이드; 피리딘; 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 유기 용매, 또는 물과 같은 무기 용매 또는 이들의 혼합 용매에서, 또는 용매 없이 화합물 (35)를 알코올, 아민 및 이들의 실릴화 화합물과 같은 친핵제와 반응시켜 화합물 (36)을 합성할 수 있다.
온도 및 시간과 같은 반응 조건은 출발 화합물 및 용매의 종류에 따라 달라지지만, 반응은 일반적으로 0 ℃에서 가열하에 수 분 내지 수 시간 동안 진행시킨다.
상기에 언급된 단계는 여과, 추출, 세척, 농축, 건조, 정제 등의 추가 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은 실시예로서 상세히 기술하면 다음과 같다. 실시예에서, "%"란 달리 특정되지 않으면 "중량%"를 의미한다. 본 발명은 당연히 다음 실시예에 한정되지는 않는다.
〈실시예 1〉
2-메톡시카르보닐-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산
WO 95/18125 호에 기재된 방법에 따라 합성된 디메틸 2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말로네이트(8.46 g, 20 mmol)를 메탄올(80 ml)과 테트라히드로푸란(40 ml)의 혼합물에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액(11 ml, 22 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1.5 시간 교반하고 용매를 증발시켰다. 나트륨 하이드로겐카보네이트의 포화 수용액(5 ml)을 첨가하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 얻어진 수성 층에 염화나트륨을 첨가하여 용액을 포화시키고, 혼합물을 1N 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트(50 ml)로 3 회 세척하였다. 추출된 유기층을 결합하고, 염수로 세척한다음, 황산나트륨에서 건조시키고 건조고화시켜 조생성물로서 표제의 화합물(8.2 g, 수율 100%)을 제공하였다. 얻어진 조화합물(750 mg)을 에틸 아세테이트-헥산(1:2)의 혼합 용매로부터 재결정화하여 백색 고체로서 표제의 화합물(540 mg)을 제공하였다.
〈실시예 2〉
메틸 2-카르바모일-3-[4-[2-(5-메틸ㄹ-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트
실시예 1에서 얻어진 2-메톡시카르보닐-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산(2.10 g, 5.10 mmol)을 벤젠(20 ml)에 용해시키고 티온일 클로라이드(375 ㎕, 6.12 mmol)를 상온에서 적가하였다. 이 혼합물을 가열하에 1.5 시간 환류시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세톤(2 ml)에 용해시키고 상온에서 28% 암모니아수(5 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 교반하고 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트(50 ml)를 잔류물에 첨가하고 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고 건조고화시켜 조생성물로서 표제 화합물(1.80 g, 수율 86%)을 제공하였다. 얻어진 화합물(1.50 g)을 에틸 아세테이트-헥산(5:1)의 혼합 용매로부터 재결정화하여 백색 분말로서 표제의 화합물(700 mg, 수율 40%)을 제공하였다.
〈실시예 3〉
2-카르바모일-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페니]프로피온산
실시예 2에서 얻어진 메틸 2-카르바모일-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트(1.80 g, 4.41 mmol)를 메탄올(20 ml)과 트트라히드로푸란(20 ml)에 용해시키고, 2.5N 수산화나트륨 수용액(2.5 ml, 6.16 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 15 시간 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물에 10% 수산화나트륨 수용액(50 ml)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ml)로서 3 회 세척하였다. 수성층에 염화나트륨을 첨가하여 이것을 포화시키고, 혼합물을 3N 염산으로 산성화하였다. 침전된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한다음 건조시켜 표제 화합물(1.70 g, 수율 98%)을 제공하였다.
〈실시예 4〉
2-카르바모일-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산
WO 95/18125 호에 기재된 방법에 따라 합성된 4-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질리덴]-3,5-이소옥사졸리딘디온(11.5 g, 29.3 mmol)을 테트라히드로푸란(220 ml)에 용해시켰다. 5% 팔라듐 탄소(1.15 g)를 첨가하고 혼합물을 상온에서 수소 분위기(상압)하에 13.5 시간 세게 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올(150 ml)을 첨가하고, 촉매를 셀라이트 여과에 의해 제거하였다. 용매를 증발시키ㅗ 잔류물을 2.5N 수산화나트륨 수용액(50 ml)에 분산시키고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 얻어진 수성층에 1N 염화수소(150 ml)를 첨가하고 침전된 백색 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(5.10 g, 수율 44%)을 제공하였다.
〈실시예 5〉
2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말론산
WO 95/18125 호에 기재된 방법에 따라 합성된 디메틸 2-[4-[2-(5-메틸ㄹ-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말로네이트(6.00 g, 14.2 mmol)를 메탄올(60 ml)과 테트라히드로푸란(30 ml)에 용해시켰다. 2N 수산화나트륨 수용액(17.7 ml, 35.5 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 68 시간 교반하고 용매를 증발시켰다. 물(100 ml)을 잔류물에 첨가하고 1N 염산으로 산성화하였다. 침전된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한다음 에틸 아세테이트-헥산에서 재결정화하여 백색 분말로서 표제 화합물(3.00 g, 수율 53%)을 제공하였다.
〈실시예 6〉
메틸 2-디메틸카르바모일-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트
실시예 1에서 얻어진 2-메톡시카르보닐-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산(5.00 g, 12.2 mmol)을 사용하여 실시예 2와 동일한 방식으로, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 헥산-디에틸 에테르를 오일에 첨가하여 이것을 고화시켜 표제 화합물(4.77 g, 수율 89%)을 제공하였다.
〈실시예 7〉
2-디메틸카르바모일-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산
실시예 6에서 얻어진 메틸 N,N-디메틸-2-메톡시카르보닐-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트(2.75 g, 6.31 mmol)를 메탄올(25 ml)에 용해시켰다. 여기에 상온에서 2.5N 수산화나트륨 수용액(3.3 ml, 7.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 교반하고 용매를 증발시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 염화나트륨을 수성층에 첨가하여 이것을 포화시켰다. 혼합물을 1N 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 얻어진 유기층을 결합하고, 황산나트륨에서 건조시킨다음 농축 건조시켰다. 고화를 위해 디에틸 에테르를 첨가하고 고체를 여과에 의해 수집하여 황백색 고체로서 표제 화합물(2.50 g, 수율 94%)을 제공하였다.
〈실시예 8〉
메틸 2-메톡시카르보닐카르바모일-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트
실시예 1에서 얻어진 2-메톡시카르보닐-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산(2.00 g, 4.89 mmol)을 벤젠(15 ml)에 용해시키고, 티온일 클로라이드(392 ㎕, 5.38 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 가열하에 1.5 시간 환류시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔(6 ml)에 용해시키고, 메틸 카르바메이트(440 mg, 5.87 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 80-90 ℃에서 30 분간 교반하였다. 용매를 증발시키고 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름: 메탄올 =30:1)에 의해 정제하였다. 얻어진 백색 고체를 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물(1.40 g, 수율 61%)을 제공하였다.
〈실시예 9〉
디벤질 2-에톡시카르보닐메틸-2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말로네이트
WO 95/18125 호에 기재된 방법에 따라 합성된 디벤질 2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말로네이트(26.0 g, 45.2 mmol)를 테트라히드로푸란 (250 ml)에 용해시키고, 수소화나트륨(오일에서 60%, 2.2 g, 54.2 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 이어서 상온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라히드로푸란(50 ml)내 에틸 브로모아세테이트 용액(15.3 ml, 135.6 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 1 시간 교반한 후, 수소화나트륨(오일에서 60%, 1.1 g, 27.1 mmol)과 에틸 브로모아세테이트(5.1 ml, 45.2 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 교반한 후, 수소화나트륨(오일에서 60%, 2.2 g, 54.2 mmol)을 첨가하고 혼합물을 1 시간 교반하였다. 물과 1N 나트륨 하이드로겐술페이트 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트(200 ml)로 3 회 추출하였다. 추출된 유기층을 결합하고, 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시킨다음 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=5:1→3:1)에 의해 정제하여 오일로서 표제 화합물(30.2 g, 수율 100%)을 제공하였다.
〈실시예 10〉
2-에톡시카르보닐메틸-2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말론산
실시예 9에서 얻어진 디벤질 2-에톡시카르보닐메틸-2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말로네이트(29.5 g, 44.6 mmol)를 메탄올(150 ml)과 테트라히드로푸란(150 ml)에 용해시키고, 5% 팔라듐 탄소(2.0 g)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 수소 분위기(3.3-3.4 atm)하에 6 시간 세게 교반하였다. 교반한 후, 촉매를 셀라이트와 함께 제거하고 용매를 증발시켜 오렌지-황색 고체로서 표제 화합물(21.0 g, 수율 98%)을 제공하였다.
〈실시예 11〉
2-에톡시카르보닐메틸-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산
실시예 10에서 얻어진 2-에톡시카르보닐메틸-2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말론산(21.0 g, 43.7 mmol)을 150 ℃에서 30 분간 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름: 메탄올=40:1→20:1)에 의해 정제하여 황갈색 오일로서 표제 화합물(15.0 g, 수율 79%)을 제공하였다.
〈실시예 12〉
에틸 3-카르바모일-4-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]부티레이트
실시예 11에서 얻어진 2-에톡시카르보닐메틸-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산(4.5 g, 10.3 mmol)에 티온일 클로라이드(30 ml, 411.3 mmol)를 첨가하고 혼합물을 40 ℃에서 1 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 테트라히드로푸란(25 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 28% 암모니아수(15 ml)를 0 ℃에서 첨가하고 혼합물을 10 분간 교반하였다. 혼합물을 1N 나트륨 하이드로겐술페이트로 산성화하고 침전된 고체(2.93 g)를 여과에 의해 수집하였다. 그 일부(1.30 g)을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물(0.70 g, 수율 35%)을 제공하였다.
〈실시예 13〉
메틸 3-[4-[2-(2-(벤조티오펜-2-일)-5-메틸-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트
WO 95/18125 호에 기재된 방법에 따라 합성된 디메틸 2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말로네이트(2.83 g, 5.91 mmol)를 디메틸 술폭시드(25 ml)에 용해시키고, 염화리튬(500 mg, 11.82 mmol)과 물(212 ㎕, 11.82 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 45 분간 가열하에 환류시키고 상온으로 냉각시켰다. 물(50 ml)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로서 3 회 추출하였다. 추출된 유기층을 결합하고, 황산나트륨에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.98 g, 수율 80%)을 제공하였다.
〈실시예 14〉
3-[4-[2-(2-벤조티오펜-2-일)-5-메틸-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산
실시예 13에서 얻어진 메틸 3-[4-[2-(2-벤조티오펜-2-일)-5-메틸-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트(1.90 g, 4.51 mmol)를 메탄올(20 ml)과 테트라히드로푸란(30 ml)에 용해시키고, 2.5N 수산화나트륨 수용액(2.2 ml, 5.5 mmol)을 상온에서 첨가하고, 이어서 13 시간 교반하였다. 그후, 용매를 증발시키고 물을 얻어진 잔류물에 첨가하였다. 1N 염산을 첨가하여 용액을 산성화하고 침전된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한다음 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(1.80 g, 수율 98%)을 제공하였다.
〈실시예 15〉
N-[3-[4-[2-(2-벤조티오펜-2-일)-5-메틸-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온일]우레아
실시예 14에서 얻어진 3-[4-[2-(2-벤조티오펜-2-일)-5-메틸-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산(850 mg, 2.09 mmol)에 티온일 클로라이드(2 ml, 27.4 mmol)를 첨가하고 혼합물을 60 ℃에서 40 분간 가열하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 N,N-디메틸아닐린(10 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 우레아(250 mg, 4.17 mmol)를 첨가하고 혼합물을 150 ℃에서 5 시간 가열하에 교반하였다. 우레아(250 mg, 4.17 mmol)를 다시 첨가하고 혼합물을 150 ℃에서 10 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 침전된 고체(468 mg)를 여과에 의해 수집하였다. 그 일부(260 mg)를 물, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란(9:1), 10% 수산화나트륨 수용액, 1N 염산, 물 및 테트라히드로푸란으로 연속 세척하고, 건조시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(110 mg, 수율 21%)을 제공하였다.
〈실시예 16〉
메틸 3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트
수소화나트륨(오일에서 60%, 2.11 g, 88.1 mmol)을 질소 분위기하에 n-헥산(10 ml)으로 2 회 세척하고, N,N-디메틸포름아미드(50 ml)에 분산시키고 빙냉처리하였다. 이 용액에 15 분에 걸쳐 메틸 3-(p-히드록시페닐)프로피오네이트 (15.9 g, 88.1 mmol)를 첨가하였다. 수소 기포화(bubbling) 종료시 10 분 후에, N,N-디메틸포름아미드(50 ml)내 에틸 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)-p-톨루엔술포네이트(20.0 g, 56.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 5 시간 교반하고, 분배를 위해 에틸 아세테이트(500 ml)와 1N 수산화나트륨 수용액(200 ml)을 첨가하였다. 얻어진 유기층을 1N 염산(100 ml), 나트륨 하이드로겐카보네이트 포화 수용액(100 ml)과 포화 염수(100 ml)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨다음 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; n-헥산:에틸 아세테이트=85:15)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(14.0 g, 수율 68%)을 제공하였다.
〈실시예 17〉
3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산
실시예 16에서 얻어진 메틸 3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐프로피오네이트(13.0 g, 35.6 mmol)를 메탄올(400 ml)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(50 ml)을 상온에서 교반하면서 첨가하였다. 15 시간 교반한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트(50 ml)와 물(200 ml)을 분배를 위해 첨가하였다. 1N 염산을 수성층에 첨가하여 이를 산성화하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(50 ml)로 세척한다음 감압하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(12.0 g, 수율 96%)을 제공하였다.
〈실시예 18〉
3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온아미드
실시예 16에서 얻어진 메틸 3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트(600 mg, 1.64 mmol)를 암모니아/메탄올(50 ml)에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 24 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트(50 ml)와 1N 수산화나트륨 수용액(50 ml)을 분배를 위해 첨가하였다. 유기층을 물(50 ml)과 포화 염수(50 ml)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(464 mg, 수율 80%)을 제공하였다.
〈실시예 19〉
메틸 N-[3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온일]카르브아미드
실시예 17에서 얻어진 3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산(1.00 g, 2.85 mmol)에 티온일 클로라이드(1.7 ml)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 가열하에 교반하였다. 과량의 티온일 클로라이드를 감압하에 증발시키고 얻어진 잔류물을 벤젠(2.3 ml)에 용해시켰다. 여기에 메틸 카르바메이트(214 mg, 2.85 mmol)를 첨가하고 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 가열하에 교반하였다. 분배를 위해 물(10 ml)과 에틸 아세테이트(50 ml)를 첨가하였다. 유기층을 포화 염수(20 ml)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨다음, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 디클로로메탄 : 메탄올 = 100:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(433 mg, 수율 37%)을 제공하였다.
〈실시예 20〉
N-[3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온일]우레아
실시예 17에서 얻어진 3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산(1.00 g, 2.85 mmol)에 티온일 클로라이드(1.7 ml)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 가열하에 1 시간 교반하였다. 과량의 티온일 클로라이드를 감압하에 증발시키고 우레아(257 mg, 4.28 mmol)를 얻어진 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 가열하에 1 시간 교반하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (560 mg, 수율 50%)을 제공하였다.
〈실시예 21〉
N-아세틸-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온아미드
실시예 17에서 얻어진 3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산(1.50 g, 4.27 mmol)에 티온일 클로라이드(2.0 ml)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 가열하에 1 시간 교반하였다. 과량의 티온일 클로라이드를 감압하에 증발시키고 아세트아미드(504 mg, 8.54 mmol)를 얻어진 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 가열하에 1 시간 교반하였다. 메탄올(5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분간 교반하고 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(541 mg, 수율 32%)을 제공하였다.
〈실시예 22〉
S-메틸-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온일]티오카르바메이트
실시예 17에서 얻어진 3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산(5.00 g, 14.2 mmol)에 메틸 티오이소시아네이트(1.56 g, 21.4 mmol)와 트리플루오로아세트산(5.5 ml, 71.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 가열하에 3 일간 교반하였다. 분배를 위해 에틸 아세테이트(150 ml)와 물(50 ml)을 첨가하였다. 유기층을 1N 수산화트륨 수용액(100 ml)과 포화 염수(50 ml)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 디클로로메탄 : 메탄올 =99 : 1)에 의해 정제하고 에틸 아세테이트(20 ml)로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.23 g, 수율 20%)을 제공하였다.
〈실시예 23〉
2-카르바모일-3-[4-[2-[2-(벤조티오펜-2-일)-5-메틸-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산
WO 95/18125 호에 기재된 방법에 따라 합성된 5-[4-[2-[2-(벤조티오펜- 2-일)-5-메틸-4-옥사졸)에톡시]벤질]이소옥사졸리딘-3,5-디온(1.80 g, 4.01 mmol)을 테트라히드로푸란(50 ml)에 용해시키고, 5% 팔라듐 탄소(0.18 g)의 존재하에 상온에서 수소화하였다(3.5 atm). 4 시간 후에, 촉매를 제거하고 여과액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르(20 ml)로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.55 g, 수율 86%)을 제공하였다.
〈실시예 24〉
2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말론아미드
Wo 95/18125 호에 기재된 방법에 따라 합성된 디메틸 2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말로네이트(3.00 g, 7.08 mmol)을 메탄올-테트라히드로푸란(1:1, 100 ml)에 용해시키고, 28% 암모니아수(20 ml)를 첨가하고, 이어서 상온에서 5일간 교반하였다. 여기에 1N 수산화나트륨 수용액(30 ml)을 첨가하고 혼합물을 1 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 얻어진 잔류물을 테트라히드로푸란-에틸 아세테이트(1:1, 100 ml)와 물(50 ml)에 분배시켰다. 유기층을 포화 염수(50 ml)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨다음 감압하에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(2.50 g, 수율 90%)을 제공하였다.
〈실시예 25〉
메틸 N-아세틸-2-카르바모일-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트
티온일 클로라이드(1.0 ml)를 실시예 1에서 얻어진 2-메톡시카르보닐-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산(2.63 g, 6.43 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 가열하면선 교반하였다. 과량의 티온일 클로라이드를 감압하에 증발시키고 아세트아미드(504 mg, 8.54 mmol)를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 30 분간 가열하면서 교반하였다. 테트라히드로푸란-에틸 아세테이트(1:1, 100 ml)와 물(50 ml)을 분배를 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 포화 염수(50 ml)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨다음 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; n-헥산: 에틸 아세테이트 =1:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.08 g, 수율 34%)을 제공하였다.
〈실시예 26〉
2-메톡시카르보닐-2-메틸-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산
실시예 1에서 얻어진 2-메톡시카르보닐-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산(4.10 g, 10.0 mmol)의 테트라히드로푸란(50 ml)내 용액에 아르곤 분위기하에 -78 ℃에서 리튬 디이소프로필아미드(1.5 M 시클로헥산 용액, 15.0 ml, 22.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 교반하고 메틸 요다이드(2.5 ml, 40 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 2 시간 교반하고 10% 염화암모늄 수용액(20 ml)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 결합하고, 포화 염수(10 ml)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨다음 감압하에 농축하여 조생성물로서 표제 화합물(4.78 g)을 제공하였다.
〈실시예 27〉
메틸 2-카르바모일-2-메틸-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트
티온일 클로라이드(1.0 ml)을 조생성물로서 실시예 26에서 얻어진 2-메톡시카르보닐-2-메틸-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산(4.60 g)에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 가열하면서 교반하였다. 과량의 티온일 클로라이드를 감압하에 증발시키고 잔류물을 아세톤(10 ml)에 용해시키고, 28% 암모니아수(20 ml)에 적가하였다. 상온에서 30 분간 교반한 후, 에틸 아세테이트(100 ml)를 분배를 위해 첨가하였다. 유기층을 포화 염수(50 ml)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨다음 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; n-헥산: 에틸 아세테이트=2:3)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.22 g, 수율 28%)을 제공하였다.
〈실시예 28〉
2-카르바모일-2-메틸-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산
실시예 27에서 얻어진 메틸 2-카르바모일-2-메틸-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트(1.17 g, 2.77 mmol)를 메탄올-테트라히드로푸란(1:1, 20 ml)에 용해시켰다. 1N 수산화나트륨 수용액(10 ml)을 첨가하고 혼합물을 상온에서 1 시간 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응 혼합물을 산성화하고, 물(50 ml)과 에틸 아세테이트(150 ml)를 분배를 위해 첨가하였다. 유기층을 포화 염수(50 ml)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨다음 감압하에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.02 g, 수율 90%)을 제공하였다.
〈실시예 29〉
N-[2-메톡시카르보닐-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온일]우레아
티온일 클로라이드(4.0 ml)를 실시예 1에서 얻어진 2-메톡시카르보닐-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산(4.10 g, 10.0 mmol)에 첨가하고 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 가열하면서 교반하였다. 과량의 티온일 클로라이드를 감압하에 증발시키고 우레아(900 mg, 15.0 mmol)를 얻어진 잔류물에 첨가하고, 이어서 100 ℃에서 45 분간 가열하면서 교반하였다. 클로로포름(100 ml)과 물(50 ml)을 분배를 위해 첨가하였다. 유기층을 포화 염수(50 ml)로서 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨다음 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; n-헥산: 에틸 아세테이트=1:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(3.71 g, 수율 82%)을 제공하였다.
〈실시예 30〉
N,N'-디메틸-2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말론아미드
WO 95/18125 호에 기재된 방법에 따라 합성된 디메틸 2-[4-;2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말로네이트(3.00 g, 7.08 mmol)를 메탄올-테트라히드로푸란(1:1, 100 ml)에 용해시키고, 40% 메틸아민 수용액(50 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 얻어진 잔류물을 메탄올(500 ml)에서 재결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.80 g, 수율 60%)을 제공하였다.
〈실시예 31〉
메틸 2-메틸카르바모일-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트
WO 95/18125 호에 기재된 방법에 따라 합성된 디메틸 2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말로네이트(3.00 g, 7.08 mmol)를 메탄올-테트라히드로푸란(1:1, 100 ml)에 용해시키고, 40% 메틸아민 수용액(50 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 0.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; n-헥산: 에틸 아세테이트 =1:2)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.50 g, 수율 50%)을 제공하였다.
〈실시예 32〉
2-메틸카르바모일-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산
실시예 31에서 얻어진 메틸 2-메틸카르바모일-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트(1.50 g, 3.55 mmol)를 메탄올-테트라히드로푸란(1:1, 40 ml)에 용해시키고 1N 수산화나트륨 수용액(20 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응 혼합물을 산성화하고, 물(50 ml)과 에틸 아세테이트(100 ml)를 분배를 위해 첨가하였다. 유기층을 포화 염수(50 ml)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨다음 감압하에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.40 g, 수율 96%)을 제공하였다.
〈실시예 33〉
에틸 2-아세틸아미노-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트
수소화나트륨(오일에서 60%, 440 mg, 11.0 mmol)을 아르곤 분위기하에 n-헥산(5 ml)으로 2회 세척하고, N,N-디메틸포름아미드(50 ml)에 분산시키고 빙냉하엿다. 이 현탁액에 15 분간에 걸쳐 에틸 N-아세틸-L-티로신 에스테르(2.51 g, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 수소 기포화가 종료되고 10 분 후에, N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)내 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에틸 p-톨루엔술포네이트(3.57 g, 10.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 교반하고, 물(50 ml)과 에틸 아세테이트(100 ml×2)를 분배를 위해 첨가하였다. 얻어진 유기층을 포화 염수(100 ml)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨다음 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 디클로로메탄: 메탄올=98:2)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.63 g, 수율 37%)을 제공하였다.
〈실시예 34〉
2-아세틸아미노-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온아미드
실시예 33에서 얻어진 에틸 2-아세틸아미노-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트(1.63 g, 3.73 mmol)를 메탄올-테트라히드로푸란 (1:1, 50 ml)에 용해시켰다. 28% 암모니아수(20 ml)를 첨가하고 혼합물을 상온에서 2일간 교반하였다. 여기에 1N 수산화나트륨 수용액(30 ml)을 첨가하고 혼합물을 1 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 얻어진 잔류물을 테트라히드로푸란-에틸 아세테이트(1:1, 100 ml)와 물(50 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 염수(50 ml)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨다음 감압하에 농축하였다. 잔류물(1.00 g)을 가열 메탄올로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물(560 mg, 수율 36%)을 제공하였다.
〈실시예 35〉
메틸 2-히드록시-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트
수소화나트륨(오일에서 60%, 247 mg, 6.17 mmol)을 질소 분위기하에 n-헥산 (5 ml)으로 2 회 세척하고, N,N-디메틸포름아미드(50 ml)에 분산시키고 빙냉하였다. 이 현탁액에 15 분에 걸쳐 메틸 3-(4-히드록시페닐)락테이트(1.10 g, 5.61 mmol)를 첨가하였다. 수소 기포화가 종료되고 10 분 후에, N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)내 에틸 2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)메탄술포네이트(1.74 g, 6.17 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 교반하고, 물(100 ml)과 에틸 아세테이트(100 ml×2)를 분배를 위해 첨가하였다. 얻어진 유기층을 포화 염수(100 ml)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨다음 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; n-헥산: 에틸 아세테이트=7:3)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(754 mg, 수율 35%)을 제공하였다.
〈실시예 36〉
2-히드록시-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온아미드
실시에 35에서 얻어진 메틸 2-히드록시-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트(754 mg, 1.98 mmol)를 메탄올-테트라히드로푸란(1:1, 6 ml)에 용해시켰다. 28% 암모니아수(3 ml)를 첨가하고 혼합물을 상온에서 2 일간 교반하였다. 여기에 1N 수산화나트륨 수용액(1 ml)을 첨가하고 혼합물을 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 테트라히드로푸란-에틸 아세테이트(1:1, 30 ml)와 물(10 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 염수(10 ml)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고 감압하에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(700 mg, 수율 96%)을 제공하였다.
〈실시예 37〉
2-메톡시카르보닐옥시-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온아미드
실시예 36에서 얻어진 2-히드록시-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온아미드(550 mg, 1.50 mmol)의 디클로로메탄-테트라히드로푸란 (1:1, 50 ml)내 용액에 반응이 완료될 때까지 빙냉하에 메틸 클로로포르메이트와 트리에틸아민의 당량을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 교반하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석하고 포화 염수, 1N 염산, 나트륨 히드로겐카보네이트 포화 수용액 및 포화 염수로 연속 세척하였다. 혼합물을 황산마그네슘에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 디클로로메탄:메탄올=98:2)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(110 mg, 수율 17%)을 제공하였다.
〈실시예 38〉
디페닐 2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말로네이트
WO 95/18125 호에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
〈실시예 39〉
디벤질 2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말로네이트
WO 95/18125 호에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
〈실시예 40〉
tert-부틸 메틸 2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질리덴]말로네이트
톨루엔내 [(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]벤즈알데히드(4.0 g, 13.1 mmol) 용액에 아세트산(0.41 ml, 6.5 mmol), 피페리딘(0.64 ml, 6.5 mmol) 및 tert-부틸 메틸 말로네이트(2.8 ml, 15.6 mmol)를 첨가하였다. 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)을 통해 물을 제거하면서, 혼합물을 가열하에 1.5 시간 환류하였다. 반응 완료 후에, 톨루엔(30 ml)을 첨가하고 혼합물을 물(20 ml×3) 및 포화 염수(50 ml)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨다음 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; n-헥산: 에틸 아세테이트 =75:25)에 의해 정제하여 엷은 황색 오일로서 표제 화합물(5.4 g, 수율 895, 1:1 기하 이성체 혼합물)을 제공하였다.
〈실시예 41〉
tert-부틸 메틸 2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말로네이트
테트라히드로푸란(4.0 ml)내 10% 팔라듐 탄소(1.1 g)의 현탁액에 메탄올-테트라히드로푸란(2:1, 36.0 ml)내 tert-부틸 메틸 2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질리덴]말로네이트의 혼합 용액을 첨가하고, 혼합물을 수소 가압(3 atm)하에 상온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 팔라듐 탄소 촉매를 셀라이트를 통해 여과시키고 여과액을 감압하에 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물(5.4 g, 정량)을 제공하였다.
〈실시예 42〉
2-tert-부틸옥시카르보닐 3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트
실시예 41에서 얻어진 tert-부틸 메틸 2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말로네이트(5.4 g, 11.5 mmol)의 메탄올(30.0 ml)내 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(13 ml, 12.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 24 시간 교반하였다. 0 ℃에서 1N 염산과 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 클로로포름(20 ml×3)으로 추출하였다. 유기층을 물(50 ml)과 포화 염수(50 ml)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨다음 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; n-헥산:에틸 아세테이트=8:1→클로로포름:메탄올=9:1)에 의해 정제하여 무색 비정질체로서 표제 화합물(4.5 g, 수율 87%)을 제공하였다.
〈실시예 43〉
벤질 tert-부틸 2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말로네이트
실시예 42에서 얻어진 2-tert-부틸옥시카르보닐 3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트(1.0 g, 2.2 mmol)의 디메틸포름아미드(8 ml) 용액에 나트륨 히드로겐카보네이트(744 g, 8.9 mmol)과 벤질 브로마이드(0.29 ml, 2.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(50 ml)를 첨가하고 혼합물을 물(15 ml×3)과 포화 염수(20 ml)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨다음 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; n-헥산:에틸 아세테이트=8:2)에 의해 정제하여 무색 결정체로서 표제 화합물(1.1 g, 수율 93%)을 제공하였다.
〈실시예 44〉
2-벤질옥시카르보닐 3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트
실시예 43에서 얻어진 tert-부틸 2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말로네이트(2.5 g, 4.7 mmol)의 클로로포름(30 ml) 용액에 0 ℃에서 트리플루오로아세트산(21.5 ml, 0.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 클로로포름(150 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 물(30 ml×4)과 포화 염수(30 ml)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨다음 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; n-헥산:에틸 아세테이트=8:2→클로로포름:메탄올=9:1)에 의해 정제하여 무색 비정질체로서 표제 화합물(2.1 g, 수율 92%)을 제공하였다.
〈실시예 45〉
이소프로필 4-니트로벤질 2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질리덴]말로네이트
(단계 1)
4-니트로벤질 이소프로필 말로네이트
1N 염산(200 ml)과 에틸 아세테이트(200 ml)를 4-니트로벤질 말로네이트 마그네슘염(28 g, 56 mmol)에 첨가하였다. 유기층을 분배하고, 포화 염수(50 ml×2)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 증발시켜 백색 고체(23.2 g, 수율 87%)를 제공하였다.
얻어진 고체(13 g, 55 mmol)를 디클로로메탄(100 ml)에 분산시켰다. 디메틸포름아미드(1 ml)를 첨가하고 옥살일 클로라이드(8.9 g)를 빙냉하에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1.5 시간 교반하고 용매를 가압하에 증발시켜 황색 오일(15.5 g)을 제공하였다.
얻어진 오일(7.8 g, 27.3 mmol)을 디클로로메탄(100 ml)에 용해시키고, 이소프로필 알코올(100 ml) 및 그후 트리에틸아민(7.6 ml, 54.6 mmol)을 빙냉하에 첨가하고, 이어서 1 시간 교반하였다.
용매를 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트(100 ml)와 포화 염수(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 분배시키고, 포화 염수(50 ml)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 감압하에 증발시켰다. 얻어진 갈색 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=75:25)에 의해 정제하고 목적 물질을 함유한 분획을 감압하에 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물(6.62 g, 수율 86%)을 제공하였다.
(단계 2)
이소프로필 4-니트로벤질 2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질리덴]말로네이트
WO 95/18125 호에서 기재된 방법에 따라 합성된 4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤즈알데히드(3.59 g, 11.7 mmol)의 톨루엔(40 ml) 용액에 단계 1에서 얻어진 4-니트로벤질 이소프로필 말로네이트(4 g, 14 mmol), 아세트산(351 mg) 및 피페리딘(498 mg)을 첨가하여다. 딘-스탁 트랩을 통해 물을 제거하면서, 혼합물을 가열하에 환류하였다. 2 시간 후에, 톨루엔을 감압하에 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=65:35)에 의해 정제하고 목적 물질을 함유한 분획을 감압하에 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물(5.24 g, 수율 66%)을 제공하였다.
〈실시예 46〉
2-이소프로폭시카르보닐 3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산
실시예 45에서 얻어진 이소프ㅗ필 4-니트로벤질 2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질리덴]말로네이트(5 g, 8.77 mmol)를 메탄올-테트라히드로푸란 (40 ml-15 ml)의 혼합 용매에 용해시키고, 5% 팔라듐 탄소(1 g)를 첨가하고, 이어서 가압(3 kgf/㎠)하에 상온에서 수소화하였다.
4 시간 후에, 촉매를 셀라이트를 통해 여과시키고 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산: 에틸 아세테이트=9:1 혼합 용매)에 의해 용출하고 목적 물질을 함유한 분획을 감압하에 농축하여 황색 오일로서 정제된 조생성물(600 mg)을 제공하였다. 여기에 이소프로필 에테르(2 ml)를 첨가하고 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 백색 결정으로서 표제 화합물(469 mg, 수율 12%)을 제공하였다.
〈실시예 47〉
벤질 페닐 2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말로네이트
실시예 44에서 얻어진 2-벤질옥시카르보닐 3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트(1 g, 2.06 mmol), 페놀(194 mg, 2.06 mmol), 수용성 카르보디이미드 히드로클로라이드(474 mg, 2.47 mmol), 디메틸아미노피리딘(52 mg) 및 분자체 4A 분말(1 g)을 상온에서 디클로로메탄(12 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 10 시간 교반하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=75:25)에 의해 정제하고 목적 물질을 함유한 분획을 감압하에 농축하여 무색 오일로서 표제 화합물(1.1 g, 수율 95%)을 제공하였다.
〈실시예 48〉
2-페녹시카르보닐 3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산
실시예 47에서 얻어진 벤질 페닐 2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말로네이트(1 g, 1.9 mmol)를 에틸 아세테이트(10 ml)에 첨가하였다. 5% 팔라듐 탄소(100 mg)를 첨가하고 상온에서 그리고 대기압하에 촉매 수소화 반응을 수행하였다.
7 시간 후에, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물에 디에틸 에테르(4 ml)를 첨가하고 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 백색 결정으로서 표제 화합물(680 mg, 수율 74%)을 제공하였다.
〈실시예 49〉
디이소프로필 2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질리덴]말로네이트
WO95/18125 호에 기재된 방법에 따라 합성된 4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤즈알데히드(3.07 g, 10 mmol)의 톨루엔(40 ml) 용액에 디이소프로필 말로네이트(1.88 g, 10 mmol), 아세트산(300 mg) 및 피페리딘(425 mg)을 첨가하였다. 딘-스탁 트랩을 통해 물을 제거하면서, 혼합물을 가열하에 환류하였다. 8 시간 후에, 톨루엔을 감압하에 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=75:25)에 의해 정제하고 목적 물질을 함유한 분획을 감압하에 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물(4.2 g, 수율 88%)을 제공하였다.
〈실시예 50〉
디이소프로필 2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말로네이트
실시예 49에서 얻어진 디이소프로필 2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질리덴]말로네이트(4 g, 8.4 mmol)를 메탄올(30 ml)에 용해시켰다. 5% 팔라듐 탄소(400 mg)를 첨가하고 상온에서 그리고 가압하에(3 kgf/㎠) 촉매 수소화 반응을 수행하였다.
8 시간 후에, 촉매를 셀라이트를 통해 여과시키고 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=8:2)에 의해 정제하고 목적 물질을 함유한 분획을 감압하에 농축하여 엷은 황색 오일로서 표제 화합물(4 g, 수율 99%)을 제공하였다.
〈실시예 51〉
3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질리덴]펜탄-2,4-디온
WO 95/18125 호에 기재된 방법에 따라 합성된 4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤즈알데히드(3.07 g, 10 mmol)의 톨루엔(40 ml) 용액에 2,4-펜탄디온 (1.2 g, 12 mmol), 아세트산(300 mg) 및 피페리딘(425 mg)을 첨가하였다. 딘-스탁 트랩을 통해 물을 제거하면서, 혼합물을 가열하에 환류하였다. 5 시간 후에, 톨루엔을 감압하에 증발시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=1:1)에 의해 정제하고 목적 물질을 함유한 분획을 감압하에 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물(2.3 g, 수율 60%)을 제공하였다.
〈실시예 52〉
3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]펜탄-2,4-디온
실시예 51에서 얻어진 3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질리덴]펜탄-2,4-디온(2 g, 5.1 mmol)을 메탄올(30 ml)에 용해시켰다. 5% 팔라듐 탄소(400 mg)를 첨가하고 상온에서 그리고 가압하에(3 kgf.㎠) 촉매 수소화 반응을 수행하였다.
5 시간 후에, 촉매를 셀라이트를 통해 여과시키고 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=3:2)에 의해 정제하고 목적 물질을 함유한 분획을 감압하에 농축하여 엷은 황색 오일상 케토-엔올 토오토머(케토 화합물:엔올 화합물=37:63)로서 표제 화합물(1.74 g, 수율 87%)을 제공하였다.
〈실시예 53〉
3-메틸-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]펜탄온-2,4-디온
실시예 52에서 얻어진 3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질] 펜탄-2,4-디온(750 mg, 1.92 mmol)을 아세톤(20 ml)에 용해시키고 칼륨 카보네이트(800 mg)와 메틸 요다이드(5 ml)를 상온에서 첨가하고, 이어서 가열하에 환류시켰다.
8 시간 후에, 불용성 물질을 여과시키고 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=7:3)에 의해 정제하고 목적 물질을 함유한 분획을 감압하에 농축하여 엷은-황색 오일로서 표제 화합물(670 mg, 수율 86%)을 제공하였다.
〈실시예 54〉
디에틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질리덴말로네이트
WO 95/18125 호에 기재된 방법에 따라 합성된 4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤즈알데히드(8.0 g, 26.0 mmol), 디에틸 말로네이트(4.79 g, 29.9 mmol), 아세트산(1.04 ml) 및 피페리딘(1.03 ml)을 혼합하였다. 딘-스탁 트랩을 통해 물을 제거하면서, 혼합물을 가열하에 환류시켰다. 3 시간 반 후에, 톨루엔을 증발시키고 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산에서 재결정화하여 엷은 갈색 백색 결정으로서 표제 화합물(9.55 g, 수율 82%)을 제공하였다.
〈실시예 55〉
디에틸 4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질말로네이트
실시예 54에서 얻어진 디에틸 4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질리덴-말로네이트(9.55 g, 21.3 mmol)를 메탄올(48 ml)과 테트라히드로푸란(32 ml)에 용해시켰다. 5% 팔라듐 탄소(1 g)를 첨가하고 혼합물을 상온에서 수소 분위기(3.1 kgf/㎠)하에 세게 교반하였다. 1 시간 반 후에, 촉매를 여과시켰다. 용매를 증발시켜 조생성물로 고체를 제공하였다. 에틸 아세테이트-헥산에서 재결정화하여 백색 결정으로서 표제 화합물(5.23 g, 수율 55%)을 제공하였다.
〈실시예 56〉
2-에톡시카르보닐-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산
실시예 55에서 얻어진 디에틸 4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질말로네이트(4.60 g, 10.2 mmol)를 에탄올(50 ml)과 테트라히드로푸란(25 ml)의 혼합 용매에 용해시키고, 혼합물을 상온에서 18 시간 교반하였다. 용매를 증발시켜 조생성물로 고체를 제공하였다. 물(20 ml)과 1N 수산화나트륨(30 ml)을 첨가하여 이 고체 조생성물을 용해시켰다. 1N 염산을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ml)로서 3 회 추출하였다. 추출된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨다음 농축 건조시켜 조생성물로 표제 화합물(4.7 g)을 제공하고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=100:1→50:1)에 의해 정제하고 농축하여 표제 화합물을 제공하였다. 이 화합물을 1N 수산화나트륨(10 ml)에 용해시키고 에틸 아세테이트(30 ml)로 2 회 세척하였다. 1N 염산(15 ml)을 수성층에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ml)로서 3 회 추출하였다. 추출된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고 농축 건조시켜 백색 결정으로서 표제 화합물(2.91 g, 수율 67%)을 제공하였다.
〈실시예 57〉
디메틸 5-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질리덴]말로네이트
일본 특허공개 공보 제 63-139182 호에 기재된 방법에 따라 합성된 5-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)]에톡시]벤즈알데히드(8.0 g, 31.4 mmol), 디메틸 말로네이트 (6.21 g, 47.1 mmol), 아세트산(1.0 ml) 및 피페리딘(1.0 ml)을 혼합하였다. 딘-스탁 트랩을 통해 물을 제거하면서, 혼합물을 가열하에 환류시켰다. 40 분 후에, 톨루엔을 증발시키고 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=7:3→1:1→1:2)에 의해 정제하고 농축하여 갈색 오일로서 표제 화합물(6.31 g, 수율 54%)을 제공하였다.
〈실시예 58〉
디메틸 5-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]말로네이트
실시예 57에서 얻어진 디메틸 5-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질리덴]말로네이트(6.3 g, 17.1 mmol)를 메탄올(30 ml)과 디옥산(30 ml)에 용해시켰다. 수산화팔라듐(1 g)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 수소 분위기(3.1 kgf/㎠)하에 세게 교반하였다. 5 시간 반 후에, 촉매를 여과시켰다. 용매를 증발시켜 고체 조생성물을 제공하고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=7:3)에 의해 정제하고 농축하여 황갈색 오일로서 표제 화합물(4.60 g, 수율 73%)을 제공하였다.
〈실시예 59〉
디메틸 2-메틸-2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말로네이트
WO 95/18125 호에 기재된 방법에 따라 합성된 디메틸 4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질말로네이트(4.24 g, 10.0 mmol)를 디메틸포름아미드(40 ml)에 용해시키고, 수소화나트륨(오일에서 60%, 480 mg, 12.0 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 메틸 요다이드(0.93 mo, 15.0 mmol)를 상온에서 첨가하고, 2.5 시간 후에, 1N 나트륨 히드로겐술페이트(100 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로서 3 회 추출하였다. 추출된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고 농축건조시켜 조생성물로 표제 화합물을 제공하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전계 용매; 헥산:에틸 아세테이트=10:1→7:1→5:1)에 의해 정제하고 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(2.71 g, 수율 62%)을 제공하였다.
〈실시예 60〉
2-메톡시카르보닐 3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산
(단계 1)
5-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질리덴]멜드럼(Meldrum) 산
WO 95/18125 호에 기재된 방법에 따라 합성된 4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질벤즈알데히드(15.4 g, 50 mmol)의 톨루엔(200 ml) 용액에 멜드럼산 (6.49 g, 45 mmol), 아세트산(1.5 g), 피페리딘(2.1 g) 및 분자체 3A 분말(10 g)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 교반하였다. 5 시간 후에, 분자체 3A 분말을 여과시키고 여과액을 10% 염산(50 ml)과 포화 염수(50 ml×3)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨다음 감압하에 농축하였다. 디에틸 에테르(100 ml)를 잔류물에 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 황색 결정체로서 표제 화합물(14.4 g, 수율 67%)을 제공하였다.
(단계 2)
5-[4-[2--(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질] 멜드럼 산
단계 1에서 얻어진 5-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질리덴]-멜드럼 산(14.4 g, 33 mmol)을 디옥산-메탄올(100 ml-50 ml)에 용해시켰다. 5% 팔라듐 탄소(3 g)를 첨가하고 상온에서 가압하에(3 kgf/㎠) 촉매 수소화 반응을 수행하였다.
4 시간 후에, 셀라이트를 통해 촉매를 여과시키고 용매를 감압하에 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물(14 g, 수율 98%)을 제공하였다.
(단계 3)
2-메톡시카르보닐 3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산
단계 2에서 얻어진 5-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]-멜드럼 산(14.0 g, 34.2 mmol)을 메탄올(300 ml)에 용해시키고 혼합물을 가열하에 17 시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(13.1 g)을 제공하였다.
〈참조예 1〉
디메틸 2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말로네이트
WO 95/18125 호에 기재된 실시예 1'에 따라 표제 화합물을 얻었다.
화합물(I')의 인슐린 감응성 촉진 활성을 시험하였다.
〈실험예 1〉
3T3-L1 세포를 이용한 인슐린 감응성 평가
n=X+3 계대에 있는 3T3-L1 세포(어메리칸 타이프 컬처 콜렉션에서 구입)를 구입하고 계대수가 n=x+8에 도달될 때까지 계대배양하였다. 세포를 액체 질소에서 동결시키고, 해빙하여 n=x+11 때까지 계대배양하였다.
0.05% 트립신-0.53 mM 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)을 첨가하고 세포를 수확하였다. 세포를 둘베코(Dulbecco) 변형 배지(DMEM)[5% 소태아 혈청(FBS), 5.6 mM 글루코스로 보충)에 분산시키고, 0.5×105세포/웰의 농도로 24 웰 플레이트에 플레이팅하고 배양시켰다. 2 일 후에, 배지를 1 μM 덱사메타손과 0.5 mM 이소부틸메틸크산틴을 함유한 DMEM[5% FBS, 5.6 mM 글루코스로 보충]으로 바꾸고 항온배양을 2 일간 더 계속하였다.
시험 화합물을 디메틸 술폭시드에 용해시키고 인슐린(10 ng/ml)을 함유한 DMEM[2% FBS, 5.6 mM 글루코스로 보충]로 1000-배 희석하여 그의 최종 농도를 0 nM-10 μM로 만들어 세포에 첨가하고, 이 세포를 4 일간 항온배양하였다.
항온배양한 후, 이소프로판올을 웰 당 200 μl 씩 첨가하고 세포를 프로브(probe)형 초음파 파쇄기로 파괴하였다. 트리글리세라이드 측정 키트를 이용하여 트리글리세라이드 양을 측정하였다.
화합물의 활성은 10 μM 피오글리타존에 의해 얻어진 증분을 100%로 할 때 각 화합물에 의해 얻어진 상대 트리글리세라이드 증분을 계산함으로써 측정되며, 트리글리세라이드 50% 증가에 대해 필요한 복용량(EC50)으로 표시하였다.
시험 화합물은 실시예 1-3, 5, 8, 15, 16, 18, 19, 22 및 28 및 참고예 1의 화합물들이었다.
대조 화합물로서, 다음 식의 공지 화합물을 사용하였다. 그 결과를 다음 표 1에 제시한다.
[대조 화합물]
시험 화합물 EC50 (nM)
실시예 1 0.45
실시예 2 90.0
실시예 3 150.0
실시예 5 7.2
실시예 8 7.0
실시예 15 90.0
실시예 16 53.0
실시예 18 65.0
실시예 19 90.0
실시예 22 90.0
실시예 28 73.0
참고예 1 0.38
대조 화합물 180.00
상기 시험은 3T3-L1 세포의 인슐린 감응성이 촉진되는지 아닌지에 관한 것이다. 인슐린 감응성의 촉진은 인슐린의 충분한 방출로 혈당 수준을 정상 범위로 낮추지 못하는, 당뇨병(인슐린 비의존성 진성 당뇨병)의 효과적인 치료법으로 일컬어지고 있다.
인슐린이 3T3-L1 세퐁 작용할 때, 이것은 글루코스를 흡수할 뿐만아니라 세포에 트리글리세라이드의 축적을 허용한다. 따라서, 인슐린이 작용되게 한 후, 세포를 파괴하고 트글리세라이드를 정량적으로 측정하며, 이에 의해 인슐린의 작용 정도와 감응성 정도를 알 수 있다.
상기에 언급된 시험 결과로부터 명백하듯이, 본 발명의 화합물은 3T3-L1 세포의 인슐린 감응성을 상당히 증가시켰다.
화합물(I')의 약리 활성을 시험하면 다음과 같다.
〈실험예 2〉
당뇨병 쥐의 혈당 평가
유전적으로 비만한, 고혈당, 고인슐린 및 고지혈증 당뇨병 쥐(KK-Ay, 수컷, Clea Japan, Inc., 8주령)를 약리 시험에 사용하엿다. 약물 투여 시작전에, 혈액 약 100 ㎕를 안와 정맥에서 광 에테르 마취하에 채취하고, 혈당을 다음에 기재한 바와 같이 측정하였다. 얻어진 수치와 체중에 기초하여, 그룹간 차이가 없게 하는 방식으로 쥐를 그룹화하였다(그룹 당 6 마리).
시험 화합물은 실시예 1 및 5와 참고예 1의 화합물, 및 상기에 언급된 대조 화합물이었다.
시험 화합물을 각각 에탄올(화합물당 세가지 수준의 농도)에 용해시키고 분말 사료(CRF-1, ORIENTAL YEAST CO., LTD.)에 첨가하였다. 사료를 균일하게 혼합하고 에탄올을 증발시켰다. 사료를 상기 언급된 쥐에 4 일간 제공하고, 시험 화합물을 경구 투여하였다(각각 3 회 복용량). 대조 그룹에 CRF-1 분말화 사료를 제공하였다.
4일째에, 혈액 샘플(약 200 ㎕)을 상기와 동일한 방식으로 다시 채취하고, 혈장을 분리하고(1200 rpm, 5 분) 측정에 사용하였다. 혈당을 헥소키나제법 (LYQUITECH 글루코스-HK-시험; Boehlinger Mannheim Uamanouchi)에 의해 측정하였다. 자동 분석기 COBAS FARA II (Roche)를 측정에 사용하였다.
각 그룹의 혈당에 대한 퍼센트 변화를 대조 그룹과 시험 화합물로 투여된 그룹으로부터 4일째에 얻어진 수치로부터 다음과 같이 계산하였다.
혈당 변화 퍼센트를 세로좌표 축에 구성하고 시험 화합물의 복용량(mg/kg/일)을 가로좌표(log) 축에 구성하였고, -50% 변화에 대응하는 복용량을 판독하여 각 시험 화합물의 ED50으로 취하였다.
그 결과를 다음 표 2에 제시한다.
시험 화합물 혈당ED50 (mg/kg/일)
실시예 1 0.12
실시예 5 2.70
참고예 1 0.17
대조 화합물 10.6
표 2에 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 당뇨병 쥐의 혈당을 상당히 저하시켰다.
본 발명의 화합물 및 그의 염은 공지 화합물 및 다른 당뇨병 치료제에 비해 효능이 높고 독성이 적은 저혈당 작용이 잇으며, 당뇨병 및 고지혈증에 대한 치료제로서 매우 유용하다. 추가로, 본 발명의 약제 조성물은 당뇨병의 합병증의 예방에 대해, 특히 동맥경화증의 예방에 대해 유용하다고 예상되고 있다.
본 출원은 일본에 출원된 출원번호 제 217548/1996 호에 기초한 것이며, 그 내용은 본 발명에서 참고로 속한다.

Claims (7)

  1. 다음 화학식 I의 신규 프로피온산 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    [화학식 I]
    상기식에서,
    R은 다음 식의 그룹이며:
    또는
    여기서,
    R'은 임의로 치환된 방향족 탄화수소, 임의로 치환된 지방족시클릭 탄화수소, 임의로 치환된 헤테로시클릭 그릅 또는 임의로 치환된 융합된 헤테로시클릭 그룹이며,
    R5는 저급 알킬이며;
    R4는 수소원자 또는 저급 알킬이고;
    R6는 수소원자 또는 R9와 다같이 이중 결합을 형성하며;
    R7은 카르복시, 아실, 임의로 치환된 알콕시-카르보닐, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 카르바모일, 임의로 치환된 아릴옥시-카르보닐, 임의로 치환된 아르알킬옥시카르보닐 또는 식 -Y-R8의 그룹이며, 여기서 Y는 -NH- 또는 산소원자이며 R8은 임의로 치환된 아실 또는 임의로 치환된 알콕시카르보닐이며;
    R9는 수소원자, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 치환된 저급 알콕시카르보닐이며;
    R10은 히드록시, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 저급 알콕시, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴옥시 또는 임의로 치환된 아르알킬옥시이며,
    단, R7은 알콕시카르보닐이고 R9는 수소원자일 때, R10은 저급 알콕시가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서, 다음 화학식 I을 가진 다음 화학식 I의 신규 프로피온산 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    [화학식 I]
    상기식에서,
    R은 다음 식의 그룹이며:
    여기서,
    R'은 방향족 탄화수소 또는 융합된 헤테로시클릭 그룹이며,
    R5는 저급 알킬이며;
    R4는 수소원자이고;
    R6는 수소원자이며;
    R7은 카르복시, 아실, 알콕시-카르보닐, 알콕시카르보닐에 의해 치환된 저급 알킬, 저급 알킬, 카르바모일, 알콕시알킬 또는 아실에 의해 임의로 치환된 카르바모일, 아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐 또는 식 -Y-R8의 그룹이며, 여기서 Y는 -NH- 또는 산소원자이며 R8은 아실 또는 알콕시카르보닐이며;
    R9는 수소원자 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이며;
    R10은 히드록시, 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 아미노, 저급 알콕시, 저급 알킬, 아릴옥시 또는 아르알킬옥시이며,
    단, R7은 알콕시카르보닐이고 R9는 수소원자일 때, R10은 저급 알콕시가 아니다.
  3. 제 1 또는 2 항에 있어서, 다음 화합물 중에서 선택된 신규 프로피온산 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    2-메톡시카르보닐-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산,
    메틸 2-카르바모일-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트,
    2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말론산,
    메틸 2-메톡시카르보닐카르바모일-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트,
    2-메톡시카르보닐-2-메틸-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산,
    메틸 2-카르바모일-2-메틸-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트,
    2-카르바모일-2-메틸-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산 및
    2-벤질옥시카르보닐 3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산.
  4. 다음 화학식 I'의 프로피온산 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함한 약제 조성물:
    [화학식 I']
    상기식에서,
    R은 다음 식의 그룹이며:
    또는
    여기서,
    R'은 임의로 치환된 방향족 탄화수소, 임의로 치환된 지방족시클릭 탄화수소, 임의로 치환된 헤테로시클릭 그릅 또는 임의로 치환된 융합된 헤테로시클릭 그룹이며,
    R5는 저급 알킬이며;
    R4는 수소원자 또는 저급 알킬이고;
    R6는 수소원자 또는 R9와 다같이 이중 결합을 형성하며;
    R7'은 수소원자, 히드록시, 카르복시, 아실, 임의로 치환된 알콕시카르보닐, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 카르바모일, 임의로 치환된 아릴옥시카르보닐, 임의로 치환된 아르알킬옥시카르보닐 또는 식 -Y-R8의 그룹이며, 여기서 Y는 -NH- 또는 산소원자이며 R8은 임의로 치환된 아실 또는 임의로 치환된 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 아르알킬옥시카르보닐이며;
    R9는 수소원자, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 치환된 저급 알콕시카르보닐이며;
    R10은 히드록시, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 저급 알콕시, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴옥시 또는 임의로 치환된 아르알킬옥시이다.
  5. 제 4 항에 있어서, 다음 화학식 I'의 프로피온산 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함한 가진 약제 조성물:
    [화학식 I']
    상기식에서,
    R은 다음 식의 그룹이며:
    또는
    여기서,
    R'은 방향족 탄화수소 또는 융합된 헤테로시클릭 그룹이며,
    R5는 저급 알킬이며;
    R4는 수소원자이고;
    R6는 수소원자이며;
    R7'은 수소원자, 히드록시, 카르복시, 아실, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐에 의해 치환된 저급 알킬, 저급 알킬, 카르바모일, 알콕시알킬 또는 아실에 의해 임의로 치환된 카르바모일, 아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐 또는 식 -Y-R8의 그룹이며, 여기서 Y는 -NH- 또는 산소원자이며 R8은 아실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 아르알킬옥시카르보닐이며;
    R9는 수소원자 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이며;
    R10은 히드록시, 저급 알킬, 카르바모일, 알콕시카르보닐, 아실 또는 저급 알킬티오카르보닐에 의해 임의로 치환된 아미노, 저급 알콕시, 아릴옥시 또는 아르알킬옥시이다.
  6. 제 4 또는 5 항에 있어서, 다음 화합물 중에서 선택된 프로피온산 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함한 약제 조성물:
    2-메톡시카르보닐-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산,
    메틸 2-카르바모일-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트,
    2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말론산,
    메틸 2-메톡시카르보닐카르바모일-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트,
    N-[3-[4-[2-(벤조티오펜-2-일)-5-메틸-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오닐]우레아,
    메틸 3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피오네이트,
    3-[4-[2-[(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온아미드,
    메틸 N-[3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐프로피온일]카르바메이트,
    S-메틸-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온일]티오카르바메이트,
    2-카르바모일-2-메틸-3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]페닐]프로피온산,
    tert-부틸메틸 2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질리덴]말로네이트,
    tert-부틸메틸 2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질]말로네이트 및
    디에틸 4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]벤질말로네이트.
  7. 제 4 내지 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병 치료제인 약제 조성물.
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