ES2295200T3 - Derivados de acido oxazolil-arilpropionico y su uso como agonistas de ppar. - Google Patents
Derivados de acido oxazolil-arilpropionico y su uso como agonistas de ppar. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo; en la que: n es 1, 2, 3 ó 4; R1 es H, un alquilo C1-C4, fenilo o haloalquilo C1-C4; Cada R2 es, independientemente, H, un alquilo C1-C6, un alcoxi C1-C4, un aril-alquilo C1-C6, un cicloalquil-alquilo C1-C4, un arilo, un cicloalquilo, o junto con el fenilo al que están unidos forman naftilo o 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo; Cada R3 es, independientemente, H, un alquilo C1-C6, un alcoxi C1-C4, un aril-alquilo C1-C6, un cicloalquil-alquilo C1-C6, un arilo, o un cicloalquilo; R4 es un alquilo C1-C4; Cada R5 es, independientemente, H, un arilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido, siempre que al menos un R5 sea un arilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido; R14 es arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido; R15 es (CH2) sustituido o no sustituido; R16 es -C(O)OR6, tetrazol, 3-hidroxiisoxazol, 3-hidroxiisotiazol, hidroxitiadiazol, 3-hidroxi-gamma-pironas o acilsulfonamida; y R6 es H, un alquilo C1-C4 o un aminoalquilo.
Description
Derivados de ácido
oxazolil-arilpropiónico y su uso como agonistas de
PPAR.
Los receptores activados por proliferador del
peroxisoma (PPAR) son miembros de la super familia del receptor de
la hormona nuclear, que son factores de trascripción activados por
ligando que regulan la expresión de los genes. Se han descubierto
distintos subtipos de PPAR. Estos incluyen, por ejemplo,
PPAR\alpha, PPAR\gamma y PPAR\delta.
Los subtipos de receptor PPAR\alpha se
presentan como activados por ácidos grasos de cadena media y larga.
Están implicados en la estimulación de
beta-oxidación de ácidos grasos y con la actividad
de fibratos que según se dice producen una reducción sustancial de
los triglicéridos en plasma y una reducción moderada de la
lipoproteína de baja densidad (LDL) del colesterol. Los subtipos de
receptor PPAR\gamma parecen implicados en la activación del
programa de diferenciación de adipocitos y no están implicados en la
estimulación de la proliferación de peroxisoma en el hígado.
La diabetes es una enfermedad en la que la
capacidad de un mamífero para regular los niveles de glucosa en la
sangre se ve afectada porque el mamífero tiene una capacidad
reducida para convertir glucosa en glucógeno para almacenar en
músculo y células hepáticas. En la diabetes de Tipo I, esta
capacidad reducida para almacenar glucosa está provocada por una
producción reducida de insulina. La "Diabetes de Tipo II" o
"diabetes mellitus no dependiente de insulina" (DMNDI) es la
forma de diabetes debida a una resistencia profunda al efecto
estimulante o regulador de la insulina sobre el metabolismo de
glucosa y lípido en los principales tejidos sensibles a insulina,
músculo, hígado y tejido adiposo. Esta resistencia a la sensibilidad
a insulina da como resultado una activación insuficiente de
insulina de captación de glucosa, oxidación y almacenamiento en
músculo y represión inadecuada de insulina en la lipólisis del
tejido adiposo y de producción de glucosa y secreción en el hígado.
Cuando estas células se desensibilizan a insulina, el cuerpo trata
de compensarlo produciendo niveles anormalmente altos de insulina y
da como resultado hiperinsulemia.
La Hiperinsulemia está asociada con hipertensión
y peso corporal elevado. Como la insulina está implicada en
promover la captación celular de glucosa, aminoácidos y
triglicéridos de la sangre por células sensibles a insulina, la
insensibilidad a insulina puede dar como resultado niveles elevados
de triglicéridos y LDL que son factores de riesgo en enfermedades
cardiovasculares. La constelación de síntomas que incluye
hiperinsulemia combinada con hipertensión, peso corporal elevado,
triglicéridos elevados y LDL elevado se conoce como Síndrome X.
El tratamiento actual para la diabetes mellitus
generalmente implica en primer lugar el tratamiento con dieta y
ejercicio. Sin embargo, la conformidad puede no ser buena y, según
progresa la enfermedad, a menudo es necesario el tratamiento con
hipoglucémicos, típicamente sulfonilureas. Las sulfonilureas
estimulan las células \beta del hígado para secretar más
insulina. Sin embargo, la respuesta de las células \beta
finalmente falla y es necesario el tratamiento con inyección de
insulina. Además, ambos tratamiento con sulfonilurea e inyección de
insulina tienen el efecto secundario amenazante para la vida de coma
hipoglucémico. Por lo tanto, los pacientes que usan estos
tratamientos deben controlar cuidadosamente la dosificación.
Las tiazolidindionas son una clase de compuestos
que se ha demostrado que aumentan la sensibilidad de las células
sensibles a insulina. Aumentando la sensibilidad a insulina en lugar
de la cantidad de insulina en la sangre reduce la probabilidad de
coma hipoglucémico. Se ha demostrado que las tiazolidindionas
aumentan la sensibilidad a insulina uniéndose a receptores de
PPAR\gamma. Sin embargo, los efectos secundarios asociados con el
tratamiento con tiazolidindionas incluyen ganancia de peso y, para
troglitazona, toxicidad hepática.
El documento EP 930299 se refiere a derivados de
ácido propiónico y a su uso como agentes hipoglucémicos. J. Med.
Chem. 1998, 41, 5055-5069 se refiere a agonistas de
PPAR\gamma de
N-(2-benzoilfenil)-L-tirosina.
J. Med. Chem. 1996, 39, 4783-4803 se refiere a la
actividad hipoglucémica de los ácidos
2-metil-2-fenoxi-3-fenilpropanoicos.
Los receptores de PPAR\alpha y PPAR\gamma se
han visto implicados en diabetes mellitus, enfermedad
cardiovascular, obesidad, y enfermedad gastrointestinal, tal como,
enfermedad inflamatoria del intestino. Existe una necesidad de
nuevos agentes farmacéuticos que modulen estos receptores para
prevenir, tratar y/o aliviar estas enfermedades o afecciones
mientras que mejoran los efectos secundarios de los tratamientos
actuales.
La presente invención se refiere a compuestos
representados por la Fórmula Estructural I y sales, solvatos e
hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, al uso de
compuestos de Fórmula I, y a composiciones farmacéuticas que tienen
compuestos representados por la Fórmula Estructural I y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos:
En la Fórmula Estructural I, n es 2, 3 ó 4,
R_{1}, es H, un alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o
haloalquilo C_{1}-C_{4}. Cada R_{2} es,
independientemente, H, un alquilo C_{1}-C_{6},
un alcoxi C_{1}-C_{4}, un
aril-alquilo C_{1}-C_{6}, un
cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{4},
un arilo, un cicloalquilo, o junto con el fenilo al que están
unidos forman naftilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo.
Cada R_{3} es, independientemente, H, un alquilo
C_{1}-C_{6}, un alcoxi
C_{1}-C_{4}, un aril-alquilo
C_{1}-C_{6}, un
cicloalquil-alquilo
C_{1}-C_{4}, un arilo, o un cicloalquilo.
R_{4} es un alquilo C_{1}-C_{4}. Cada R_{5}
es, independientemente, H, un arilo sustituido o no sustituido o un
heteroarilo sustituido o no sustituido, con la condición de que al
menos un R_{5} es un arilo sustituido o no sustituido o un
heteroarilo sustituido o no sustituido. R_{6} es H, un alquilo
C_{1}-C_{4}, o un aminoalquilo. Cada R_{7} es,
independientemente, H, un alquilo C_{1}-C_{4},
un alcoxi C_{1}-C_{4}, un halo, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{4}, o un cicloalquilo. Cada R_{8}
es, independientemente, H, un alquilo
C_{1}-C_{4}, un alcoxi
C_{1}-C_{4}, un halo, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{4}, un cicloalquilo, o cada R_{8}
tomado junto con el fenilo al que están unidos son
benzodioxolilo.
La presente invención se refiere adicionalmente
a compuestos representados por la Fórmula Estructural Ia y sales
farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos, al
uso de compuestos de Fórmula Ia y a composiciones farmacéuticas que
tienen los compuestos representados por la Fórmula Estructural Ia y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
En la Fórmula Estructural Ia, n es 1, 2, 3 ó 4,
R_{1}, es H, un alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o
haloalquilo C_{1}-C_{4}. Cada R_{2} es,
independientemente, H, un alquilo C_{1}-C_{6},
un alcoxi C_{1}-C_{4}, un
aril-alquilo C_{1}-C_{6}, un
cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{4},
un arilo, un cicloalquilo, o junto con el fenilo al que están
unidos forman naftilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo.
Cada R_{3} es, independientemente, H, un alquilo
C_{1}-C_{6}, un alcoxi
C_{1}-C_{4}, un aril-alquilo
C_{1}-C_{6}, un
cicloalquil-alquilo
C_{1}-C_{4}, un arilo, o un cicloalquilo.
R_{4} es un alquilo C_{1}-C_{4}. Cada R_{5}
es, independientemente, H, un arilo sustituido o no sustituido o un
heteroarilo sustituido o no sustituido, con la condición de que al
menos un R_{5} es un arilo sustituido o no sustituido o un
heteroarilo sustituido o no sustituido. R_{6} es H, un alquilo
C_{1}-C_{4}, o un aminoalquilo. Cada R_{7} es,
independientemente, H, un alquilo C_{1}-C_{4},
un alcoxi C_{1}-C_{4}, un halo, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo
C_{1}-C_{4}, heterociclo, o un cicloalquilo.
Cada R_{8} es, independientemente, H, un alquilo
C_{1}-C_{4}, un alcoxi
C_{1}-C_{4}, un halo, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{4}, un cicloalquilo, o cada R_{8}
tomado junto con el fenilo al que están unidos son benzodioxolilo.
R14 es arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o
no sustituido. R15 es (CH_{2}) sustituido o no sustituido. Un
grupo R14 especialmente preferido como se muestra mediante la
estructura Ia, es de la fórmula:
Otro grupo R14 que puede preferirse tiene la
estructura:
Una realización especialmente preferida de esta
invención es un compuesto de la estructura Ib
Mediante otra realización de la presente
invención, se proporcionan compuestos representados por la Fórmula
Estructural Ic y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e
hidratos de los mismos, el uso de compuestos de Fórmula Ia, y
composiciones farmacéuticas que tiene los compuestos representados
por la Fórmula Estructural Ic y sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos
En la Fórmula Estructural Ic, n, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R14
y R15 son como se han descrito anteriormente en este documento
mediante la Estructura la. R16 es -C(O)OR6, tetrazol,
3-hidroxiisoxazol,
3-hidroxiisotiazol, hidroxitiadiazol,
3-hidroxi-\gamma-pironas
o acil-sulfonamida.
En una realización, la presente invención se
refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen un vehículo
farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto representado por
la Fórmula Estructural I, y sales farmacéuticamente aceptables,
solvatos e hidratos del mismo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto
representado por la Fórmula Estructural I.
Se cree que los compuestos de la presente
invención y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos
de los mismos son eficaces para tratar Síndrome X, diabetes de Tipo
II, hiperglucemia, hiperlipidemia, obesidad, coagulopatía,
hipertensión, aterosclerosis, y otros trastornos relacionados con el
Síndrome X y enfermedades cardiovasculares porque reducen uno o más
de los siguientes en mamíferos: glucosa, insulina, triglicéridos,
ácidos grasos y/o colesterol. Además, los compuestos presentan menos
efectos secundarios que los compuestos usados actualmente para
tratar estas afecciones.
Como se usa en este documento, los grupos
alquilo incluyen hidrocarburos C_{1}-C_{6} de
cadena lineal o ramificados, que están completamente saturados.
Como se usa en este documento el término
"bioisósteros ácidos" tiene el significado que conoce el
especialista y significa un sustituyente que es un bioisóstero e
incluye, por ejemplo tetrazol, 3-hidroxiisoxazol,
3-hidroxiisotazol, hidroxitiadiazol,
3-hidroxi-\gamma-pironas,
y acilsulfonamida.
(CH_{2})_{n} sustituido significa que
de uno a cuatro hidrógenos disponibles del CH_{2} se reemplazan
independientemente con un sustituyente seleccionado entre el grupo
constituido por alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo, y
haloalquilo C_{1}-C_{4}.
Los grupos cicloalquilo, como se usa en este
documento, incluyen hidrocarburos C_{3}-C_{8},
que están completamente saturados.
Como se usa en este documento, los grupos arilo
incluyen sistemas de anillo aromático carbocíclico (por ejemplo,
fenilo), sistemas de anillo aromático policíclico condensados (por
ejemplo, naftilo y antracenilo) y sistemas de anillo aromático
condensados a sistemas de anillo no aromático carbocíclico (por
ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo).
Los grupos heteroarilo, como se usa en este
documento, es un sistema de anillo aromático que tiene al menos un
heteroátomo tal como nitrógeno, azufre u oxígeno. Los grupos
heteroarilo incluyen tienilo (denominado también en este documento
"tiofenilo"), piridilo, pirrolilo, benzofuranilo, isoxazolilo,
y pirimidinilo.
Un grupo
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
como se usa en este documento, es un sustituyente arilo que se une a
un compuesto mediante un grupo alquilo que tiene de uno a seis
átomos de carbono.
Un grupo heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{6}, como se usa en este documento, es
un sustituyente heteroarilo que se une a un compuesto mediante un
grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono.
Un grupo
cicloalquil-C_{1}-C_{4}-alquilo,
como se usa en este documento, es un sustituyente cicloalquilo que
se une a un compuesto mediante un grupo alquilo que tiene de uno a
cuatro átomos de carbono.
Un grupo aminoalquilo es un grupo alquilo que
tiene de uno a seis átomos de carbono que está sustituido con al
menos una amina representada por -NR_{15}R_{16}, en la que cada
uno de R_{15} y R_{16} es, independientemente, un alquilo
C_{1}-C_{6} o R_{15} y R_{16} tomados junto
con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de
cinco o seis miembros.
Los sustituyentes para un grupo arilo o
heteroarilo incluyen halo; un grupo ácido carboxílico; alcoxi
C_{1}-C_{6}; nitro; ciano; CHO; hidroxilo; un
alquilo C_{1}-C_{6}; un alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo ácido
carboxílico; -C(O)NR_{10}R_{11}, en la que cada
uno de R_{10} y R_{11} es, independientemente, H o un alquilo
C_{1}-C_{4}; y un alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más halo.
Como se describe en este documento los
sustituyentes R14, arilo, heteroarilo se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por, H, un alquilo
C_{1}-C_{4}, un alcoxi
C_{1}-C_{4}, un halo, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{4}, o un cicloalquilo, y hasta dos se
seleccionan entre el grupo constituido por H, un alquilo
C_{1}-C_{4}, un alcoxi
C_{1}-C_{4}, un halo, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{4}, un cicloalquilo, heterociclilo o
cada R_{8} tomado junto con el fenilo al que están unidos son
benzodioxolilo.
Heterociclilo representa un anillo monocíclico
de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico bicíclico
de 8-10 miembros no sustituido o sustituido y que
está compuesto por átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados entre el grupo constituido por N, O, o S. Incluye
también un grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos
heterocíclicos definidos anteriormente está condensado a un anillo
de benceno. El anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier
heteroátomo o átomo de carbono que de lugar a una estructura
estable. Dichos heterociclilos pueden estar opcionalmente
sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo
constituido por hidrógeno, halo, nitro, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, trifluorometilo, sustituido
fenilo, fenoxi.
Algunos heterociclilos preferidos son, por
ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo,
tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo,
indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo,
tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidroquinolilo,
tetrahidroisoquinolilo.
En una realización preferida, los compuestos de
la presente invención, por separado o con sus composiciones
farmacéuticas respectivas, tienen n es 2 como se representa mediante
la Fórmula Estructural II:
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En la Fórmula Estructural II, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se han
definido para la Fórmula Estructural I.
En una realización más preferida, los compuestos
de la presente invención, y sus composiciones farmacéuticas
respectivas, tienen n igual a 2 y un anillo de oxazol que está
sustituido con un grupo bifenilo como se representa mediante la
Fórmula Estructural III.
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En la Fórmula Estructural III, R_{1}, R_{3},
R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se han definido para la Fórmula
Estructural I, y cada R_{11} es, independientemente, H, un halo,
un alquilo C_{1}-C_{4}, o un alcoxi
C_{1}-C_{4}.
En otra realización preferida, los compuestos de
la presente invención, y sus composiciones farmacéuticas
respectivas, tienen n igual a 2 y un anillo de oxazol que está
sustituido con un tienilfenilo como se representa mediante la
Fórmula Estructural IV.
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En la Fórmula Estructural IV, R_{1}, R_{3},
R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se han definido para la Fórmula
Estructural I, y cada R_{12} es, independientemente H, un halo, un
alquilo C_{1}-C_{4}, o un alcoxi
C_{1}-C_{4}.
En otra realización preferida, los compuestos de
la presente invención, y sus composiciones farmacéuticas
respectivas, tienen n igual a 2 y cada R_{2} tomado junto con el
anillo de fenilo al que están unidos es un naftilo. Esta realización
puede representarse mediante la Fórmula Estructural V.
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En la Fórmula Estructural V, R_{1}, R_{3},
R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se han definido para la
Fórmula Estructural I.
R_{1} es preferiblemente metilo o
trifluorometilo en los compuestos representados por las Fórmulas
Estructurales I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, y X.
R_{2} y R_{3} en las Fórmulas Estructurales
I, II, III, IV, VIII, IX y X preferible e independientemente se
seleccionan entre el siguiente grupo: H, alquilo
C_{1}-C_{6}, y alcoxi
C_{1}-C_{4}. Más preferiblemente R_{2} y
R_{3} en las Fórmulas Estructurales I, II, III, IV, VIII, IX y X
se seleccionan independientemente entre H, propilo y metoxi.
Preferiblemente, R_{4} se selecciona entre el
siguiente grupo: metilo, etilo, y butilo en los compuestos
representados por las Fórmulas Estructurales I, II, III, IV, V, VI,
VII, VIII, IX, y X. Más preferiblemente, R_{4} es metilo en los
compuestos representados por las Fórmulas Estructurales I, II, III,
IV, V, VI, VII, VIII, IX, y X.
En una realización, el sustituyente fenilo del
anillo de oxazol de las Fórmulas Estructurales I, II, V y VIII junto
con sus sustituyentes R_{5} o el grupo bifenilo de las Fórmulas
Estructurales III, VI, y IX junto con sus sustituyentes R_{11}
puede seleccionarse entre el siguiente grupo:
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En otra realización, el sustituyente fenilo del
anillo de oxazol de las Fórmulas Estructurales I, II, V y VIII
junto con sus sustituyentes R_{5} o el grupo tiofenilfenilo de las
Fórmulas Estructurales IV, VII, y X junto con sus sustituyentes
R_{12} puede seleccionarse entre el siguiente grupo:
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\newpage
El sustituyente fenoxi junto con sus
sustituyentes R_{7} y R_{8} se selecciona preferiblemente entre
el siguiente grupo:
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Preferiblemente, R_{7} y R_{8} son H.
En una realización particularmente preferida, el
compuesto se selecciona entre el siguiente grupo:
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxipropiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxipropiónico;
Ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxipropiónico;
Ácido
3-(4-{2-[2-(4'-fluorobifenil-3-il)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico;
Ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-ilfenil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-2-fenoxipropiónico;
Ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(3-tiofen-3-ilfenil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-2-fenoxipropiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metiloxazol-4-il)etoxi]-3-metoxifenil}-2-metil-2-fenoxipropiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metiloxazol-4-il)etoxi]-3-metoxifenil}-2-metil-2-fenoxipropiónico;
Ácido
3-(3-metoxi-4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-ilfenil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-3-propil-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico;
Ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-3-propil-fenil)-2-fenoxi-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-2-metil-2-fenoxipropiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-2-metil-2-fenoxipropiónico;
Ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-2-fenoxipropiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(4-terc-butilfenoxi)-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(4-terc-butilfenoxi)-propiónico;
Ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(4-terc-butilfenoxi)-propiónico;
Ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(4-terc-butilfenoxi)-propiónico;
Ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(3-tiofen-3-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(4-terc-butilfenoxi)-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
2-(3-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-terc-butil-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
2-(3-terc-butil-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;
Ácido
2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;
Ácido
2-(4-clorofenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-cloro-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-cloro-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
2-(4-ciclohexil-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-ciclohexil-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-ciclohexil-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
2-(3,4-dimetil-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propió-
nico;
nico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3,4-dimetil-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3,4-dimetil-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
(R)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-p-toliloxi-propiónico;
Ácido
(R)-3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-p-toliloxi-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico;
Ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico;
Ácido
2-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencil}-2-fenoxibutírico;
Ácido
2-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencil}-2-fenoxibutírico;
Ácido
2-(4-{2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-bencil)-2-fenoxi-butírico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico;
Ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-pro-
piónico;
piónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3,4-difluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3,4-difluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
2-(3,4-difluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-m-toliloxi-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-m-toliloxi-propiónico;
Ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-m-toliloxi-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
2-(4-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;
Ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenoxi)-pro-
piónico;
piónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
2-(3-metoxi-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;
Ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico;
Ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico;
Ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-
propiónico;
propiónico;
Ácido
2-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencil}-2-fenoxi-hexanoico;
Ácido
2-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencil}-2-fenoxi-hexanoico;
Ácido
2-(4-{2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-bencil)-2-fenoxi-hexanoico;
y
Ácido
(R)-3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-p-toliloxi-propiónico.
La expresión "farmacéuticamente aceptable"
significa que el vehículo, diluyente, excipientes y sal deben ser
compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no
perjudiciales para el destinatario de la misma. Las formulaciones
farmacéuticas de la presente invención se preparan por
procedimientos conocidos en la técnica usando ingredientes bien
conocidos y fácilmente disponibles.
"Cantidad eficaz" significa una cantidad de
compuesto de acuerdo con la Fórmula Estructural I, en cualquier
forma polimórfica, o una sal del mismo que es capaz de producir su
efecto pretendido.
"Prevenir" se refiere a reducir la
probabilidad de que el receptor contraiga o desarrolle cualquiera de
las afecciones patológicas descritas en este documento.
Mediante su resto ácido, un compuesto de Fórmula
Estructural I forma sales con bases farmacéuticamente aceptables.
Dicha sal farmacéuticamente aceptable puede formarse con una base
que da un catión farmacéuticamente aceptable, que incluye sales de
metales alcalinos (especialmente sodio y potasio), sales de metales
alcalinotérreos (especialmente calcio y magnesio), sales de
aluminio y sales de amonio, así como sales formadas a partir de
bases orgánicas fisiológicamente aceptables tales como
trimetilamina, trietilamina, morfolina, piridina, piperidina,
picolina, diciclohexilamina,
N,N'-dibenciletilendiamina,
2-hidroxietilamina,
bis-(2-hidroxietil)amina,
tri-(2-hidroxietil)amina, procaína,
dibencil-piperidina,
N-bencil-p-fenetilamina,
dehidroabietilamina, N,N'-bisdeshidroabietilamina,
glucamina, N-metilglucamina, colidina, quinina,
quinolina, y aminoácidos básicos tales como lisina y arginina.
Estas sales pueden prepararse por procedimientos conocidos por los
especialistas en la técnica.
Los compuestos de Fórmula Estructural I, que
están sustituidos con un grupo básico, pueden existir en forma de
sales con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención
incluye dichas sales. Los ejemplos de dichas sales incluyen
clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos,
maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos [por ejemplo
(+)-tartratos, (-)-tartratos o
mezclas de los mismos incluyendo mezclas racémicas], succinatos,
benzoatos y sales con aminoácidos tales como ácido glutámico.
Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I y
sus sales pueden existir también en forma de solvatos, por ejemplo
hidratos, y la presente invención incluye cada solvato y mezclas de
los mismos.
Los compuestos de Fórmula Estructural I
contienen uno o más centros quirales, y existen en diferentes formas
ópticamente activas. Cuando los compuestos de Fórmula Estructural I
contienen un centro quiral, los compuestos existen en dos formas
enantioméricas y la presente invención incluye ambos enantiómeros y
mezclas de enantiómeros, tales como mezclas racémicas. Los
enantiómeros pueden resolverse por procedimientos conocidos por los
especialistas en la técnica, por ejemplo por formación de sales
diastereoisoméricas que pueden separarse, por ejemplo, por
cristalización; formación de derivados o complejos
diastereoisoméricos que pueden separarse, por ejemplo, por
cristalización, cromatografía gas-líquido o líquido;
reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico
para el enantiómero, por ejemplo esterificación enzimática;
cromatografía gas-líquido o líquido en un entorno
quiral, por ejemplo en un soporte quiral, por ejemplo sílice con un
ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. Se
entenderá que cuando el enantiómero deseado se convierte en otra
entidad química por uno de los procedimientos de separación
descritos anteriormente, se requiere otra etapa para liberar la
forma enantiomérica deseada. Como alternativa, pueden sintetizarse
enantiómeros específicos por síntesis asimétrica usando reactivos
ópticamente activos, sustratos, catalizadores o disolventes, o
convirtiendo un enantiómero en el otro por transformación
asimétrica.
Cuando un compuesto representado por la Fórmula
Estructural I tiene uno o más sustituyentes quirales, puede existir
en formas diastereoisoméricas. Los pares diastereoisoméricos pueden
separarse por procedimientos conocidos por los especialistas en la
técnica, por ejemplo cromatografía o cristalización y los
enantiómeros individuales dentro de cada par pueden separarse como
se ha descrito anteriormente. La presente invención incluye cada
diastereoisómero de los compuestos de Fórmula Estructural I y
mezclas de los mismos.
Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I
pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que
pueden ser separables. La asimetría torsional debida a la rotación
restringida alrededor de un enlace sencillo asimétrico, por ejemplo
debido al impedimento estérico o a la tensión del anillo, puede
permitir la separación de los diferentes confórmeros. La presente
invención incluye cada isómero conformacional de los compuestos de
Fórmula Estructural I y mezclas de los mismos.
Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I
pueden existir en forma zwitteriónica y la presente invención
incluye cada forma zwitteriónica de los compuestos de Fórmula
Estructural I y mezclas de los mismos.
Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I y
sus sales pueden existir en más de una forma cristalina. Los
polimorfos de los compuestos representados por la Fórmula
Estructural I forman parte de esta invención y pueden prepararse
por cristalización de un compuesto de Fórmula Estructural I en
diferentes condiciones. Por ejemplo, usando diferentes disolventes
o diferentes mezclas de disolventes para la recristalización;
cristalización a diferentes temperaturas; diversos modos de
refrigeración, que varían de refrigeración muy rápida a muy lenta
durante la cristalización. Los polimorfos pueden obtenerse también
calentando o fundiendo un compuesto de Fórmula Estructural I
seguido de refrigeración gradual o rápida. La presencia de
polimorfos puede determinarse por espectroscopía de rmn con sonda
sólida, espectroscopía ir, calorimetría de exploración diferencial,
difracción de rayos X en polvo u otras técnicas similares.
La expresión una "cantidad terapéuticamente
eficaz" o "cantidad farmacéuticamente eficaz" pretende
incluir una cantidad que es suficiente para mediar una enfermedad o
afección y evitar que su progreso siga hacia delante o mejora los
síntomas asociados con la enfermedad o afección. Dicha cantidad
puede administrarse profilácticamente a un paciente que se cree que
es susceptible de desarrollar una enfermedad o afección. Dicha
cantidad cuando se administra profilácticamente a un paciente puede
ser eficaz también para evitar o reducir la gravedad de la afección
mediada. Dicha cantidad está destinada a incluir una cantidad que es
suficiente para modular un receptor de PPAR, tal como un receptor
de PPAR\gamma o PPAR\alpha, que media una enfermedad o afección.
Las afecciones mediadas por los receptores de PPAR\alpha o
PPAR\gamma incluyen diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular,
Síndrome X, obesidad y enfermedad gastrointestinal.
Los compuestos de Fórmula Estructural I, y las
sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los
mismos, tienen propiedades farmacológicas valiosas y pueden usarse
en preparaciones farmacéuticas que contienen el compuesto o sales
farmacéuticamente aceptables, o ésteres del mismo, junto con un
vehículo farmacéuticamente aceptable o diluyente. Son útiles como
sustancias terapéuticas para prevenir o tratar Síndrome X, diabetes
mellitus y trastornos y enfermedades endocrinas y cardiovasculares
relacionadas en animales humanos o no humanos. Los vehículos
farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen cargas sólidas
inertes o diluyentes y soluciones acuosas u orgánicas estériles. El
compuesto activo estará presente en dichas composiciones
farmacéuticas en cantidades suficientes para proporcionar la
cantidad de dosificación deseada en el intervalo descrito en este
documento. Las técnicas para la formulación y administración de los
compuestos de la presente invención pueden encontrarse en
Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19ª edición,
Mack Publishing Co., Easton, PA (1995).
Para administración oral, el compuesto o sales
del mismo pueden combinarse con un vehículo o diluyente sólido o
líquido adecuado para formar cápsulas, comprimidos, píldoras,
polvos, jarabes, soluciones, suspensiones y similares.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, y similares
pueden contener también un aglutinante tal como goma de tragacanto,
goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como
fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz,
almidón de patata, ácido algínico, un lubricante tal como estearato
de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o
sacarina. Cuando una forma de dosificación unitaria es una cápsula,
puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un
vehículo líquido tal como un aceite graso.
Pueden estar presentes otros diversos materiales
como recubrimientos o para modificar la forma física de la
dosificación unitaria. Por ejemplo, los comprimidos pueden
recubrirse con goma laca, azúcar o ambas. Un jarabe o elixir puede
contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente
edulcorante, metilo y propilparabenos como conservantes, un
colorante y un aromatizante tal como aroma de cereza o de naranja.
Dichas composiciones y preparaciones deben compartir al menos el
0,1 por ciento del compuesto activo. El porcentaje de compuesto
activo en estas composiciones, por supuesto, puede variarse y puede
ser convenientemente entre aproximadamente el 2 por ciento a
aproximadamente el 60 por ciento del peso de la unidad. La cantidad
de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles
es tal que se obtendrá una dosificación eficaz.
Los compuestos activos pueden administrarse
también por vía intranasal, por ejemplo, gotas líquidas o
pulverización. Para inhalación oral o nasal, los compuestos para
usar de acuerdo con la presente invención se suministran
convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco, o una
presentación en aerosol pulverizador en envases presurizados o un
nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
el caso de un aerosol presurizado la dosificación unitaria puede
determinarse proporcionando una válvula para suministrar una
cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de gelatina para usar en
un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una
mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como
lactosa o almidón.
Para administración parental los compuestos de
la presente invención, o las sales de los mismos pueden combinarse
con medios acuosos u orgánicos estériles para formar soluciones o
suspensiones inyectables. Por ejemplo, pueden usarse soluciones en
aceite de sésamo o de cacahuete, propilenglicol acuoso y similares,
así como soluciones acuosas de sales farmacéuticamente aceptables
solubles en agua de los compuestos. Pueden prepararse también
dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de
los mismos en aceites. En condiciones habituales de almacenamiento y
uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el
desarrollo de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso
inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y
polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o
dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma
debe ser estéril y debe ser fluida hasta el grado de que exista
inyectabilidad. Debe ser estable en las condiciones de fabricación
y almacenamiento y debe conservarse contra cualquier contaminación.
El vehículo puede ser un medio disolvente o dispersión que contiene,
por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol,
propilenglicol y polietilenglicol líquido), propilenglicol y
polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos, y
aceites vegetales. Las soluciones inyectables preparadas de esta
manera pueden administrarse después por vía intravenosa,
intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular, prefiriéndose la
administración intramuscular en seres
humanos.
humanos.
Los compuestos pueden formularse también en
composiciones rectales tales como supositorios o enemas de
retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio
convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas
anteriormente, los compuestos pueden formularse también en forma de
una preparación en depósito. Dichas formulaciones de actuación
prolongada pueden administrarse por implante, por ejemplo, por vía
subcutánea o intramuscular o por inyección intramuscular. De esta
manera, por ejemplo, en forma de emulsión en un aceite aceptable, o
resinas de intercambio de iones, o en forma de derivados poco
solubles, por ejemplo, en forma de sales poco solubles.
La dosificación eficaz del ingrediente activo
empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado,
el modo de administración, la afección a tratar y la gravedad de la
afección a tratar.
Cuando se usa en este documento, el Síndrome X
incluye síndrome pre-diabético de resistencia a la
insulina y las complicaciones resultantes del mismo, resistencia a
la insulina, diabetes no dependiente de insulina, dislipidemia,
hiperglucemia obesidad, coagulopatía, hipertensión y otras
complicaciones asociadas con la diabetes. Los procedimientos y
tratamientos mencionados en este documento incluyen lo anterior y
abarcan el tratamiento y/o profilaxis de uno cualquiera o cualquier
combinación de los siguientes: síndrome
pre-diabético de resistencia a la insulina, las
complicaciones resultantes del mismo, resistencia a la insulina,
diabetes de Tipo II o no dependiente de insulina, dislipidemia,
hiperglucemia, obesidad y las complicaciones asociadas con la
diabetes incluyendo enfermedad cardiovascular, especialmente
aterosclerosis.
Las composiciones se formulan y se administran
de la misma manera general como se detalla en este documento. Los
compuestos de la presente invención pueden usarse eficazmente solo o
junto con uno o más agentes activos adicionales dependiendo de la
terapia diana deseada. La terapia de combinación incluye
administración de una única formulación de dosificación
farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula Estructural I y
uno o más agentes activos adicionales, así como la administración
de un compuesto de Fórmula Estructural I y cada agente activo en su
propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por
ejemplo, un compuesto de Fórmula Estructural I o sales del mismo y
un secretagogo de insulina tal como biguanidas, tiazolidindionas,
sulfonilureas, insulina, o inhibidores de
\alpha-glucosidosa pueden administrarse al
paciente juntos en una sola composición de dosificación oral tal
como un comprimido o cápsula, o cada agente puede administrarse en
formulaciones de dosificación oral diferentes. Cuando se usan
formulaciones de dosificación diferentes, un compuesto de Fórmula
Estructural I y uno o más agentes adicionales activos pueden
administrarse esencialmente al mismo tiempo, es decir,
simultáneamente, o en momentos escalonados por separado, es decir,
secuencialmente; se entiende que la terapia de combinación incluye
todos estos
regímenes.
regímenes.
Un ejemplo de tratamiento o prevención combinada
de aterosclerosis puede ser en el que un compuesto de Fórmula
Estructural I o sales del mismo se administran junto con uno o más
de los siguientes agentes activos: agentes antihiperlipidémicos;
agentes que elevan HDL en plasma; agentes antihipercolesterolémicos,
fibratos, vitaminas, aspirina, y similares. Como se ha indicado
anteriormente, los compuestos de Fórmula Estructural I pueden
administrarse junto con más de un agente activo adicional.
Otro ejemplo de terapia de combinación puede
observarse en el tratamiento de diabetes y trastornos relacionados
en los que los compuestos de Fórmula Estructural I o sales de los
mismo pueden usarse eficazmente en combinación con, por ejemplo,
sulfonilureas, biguanidas, tiazolidindionas, inhibidores de
\alpha-glucosidasa, otros secretagogos de
insulina, insulina así como los agentes activos analizados
anteriormente para tratar la aterosclerosis.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de Fórmula Estructural I puede usarse para la preparación
de un medicamento útil para el tratamiento de Síndrome X, diabetes,
tratamiento de la obesidad, disminuir los niveles de triglicéridos,
elevar el nivel en plasma de lipoproteína de alta densidad, y para
tratar, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis,
y para prevenir o reducir el riesgo tener un primer suceso o
sucesos posteriores de enfermedad aterosclerótica en mamíferos,
particularmente en seres humanos. En general, una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula Estructural 1
(1) reduce los niveles de glucosa en suero de un
paciente, o más específicamente HbA1c, típicamente en
aproximadamente el 0,7%;
(2) reduce los niveles de triglicérido en suero
de un paciente, típicamente en aproximadamente el 20%; y/o
(3) aumenta los niveles de HDL en suero en un
paciente, preferiblemente en aproximadamente el 30%.
Adicionalmente, una cantidad eficaz de un
compuesto de Fórmula Estructural I y una cantidad terapéuticamente
eficaz de uno o más agentes activos seleccionados entre un grupo
constituido por: agente antihiperlipidémico, agentes de aumento de
HDL en plasma, agentes antihipercolesterolémicos, fibratos,
vitaminas, aspirina, secretagogos de insulina, insulina y similares
pueden usarse juntos para la preparación de un medicamento útil para
los tratamientos descritos anteriormente.
Preferiblemente los compuestos de la invención o
formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos están en
forma de dosificación unitaria para administración a un mamífero. La
forma de dosificación unitaria puede ser cualquier forma de
dosificación unitaria conocida en la técnica incluyendo, por
ejemplo, una cápsula, una bolsa IV, un comprimido, o un vial. La
cantidad de ingrediente activo (viz., un compuesto de Fórmula
Estructural I o sales del mismo) en una dosis unitaria de
composición es una cantidad terapéuticamente eficaz y puede
variarse de acuerdo con el tratamiento particular implicado. Puede
entenderse que puede ser necesario realizar variaciones rutinarias
a la dosificación dependiendo de la edad y estado del paciente. La
dosificación dependerá también de la vía de administración que
pueden ser diversas vías incluyendo oral, aerosol, rectal,
transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular,
intraperitoneal e intranasal.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
se preparan combinando (por ejemplo, mezclando) una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención junto con un
vehículo farmacéuticamente aceptable o diluyente. Las presentes
formulaciones farmacéuticas se preparan por procedimientos conocidos
usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles.
Durante la preparación de las composiciones de
la presente invención, el ingrediente activo normalmente se
mezclará con un vehículo, o se diluirá con un vehículo, o se
encerrará dentro de un vehículo que puede estar en forma de una
cápsula, sello, papelillo u otro recipiente. Cuando el vehículo
sirve como diluyente, puede ser un material sólido, sólido
liofilizado o pasta, semi-sólido, o líquido que
actúa como vehículo, o puede estar en forma de comprimidos,
píldoras, polvos, grageas, elixires, suspensiones, emulsiones,
soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un sólido o en un medio
líquido), o pomada, que contiene, por ejemplo, hasta el 10% en peso
del compuesto activo. Los compuestos de la presente invención se
formulan preferiblemente antes de la administración.
Para las formulaciones farmacéuticas puede
usarse cualquier vehículo adecuado conocido en la técnica. En dicha
formulación, el vehículo puede ser un sólido, líquido, o mezcla de
un sólido y un líquido. Por ejemplo, para inyección intravenosa los
compuestos de la invención pueden disolverse a una concentración de
aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5,0 mg/ml en una solución
acuosa de dextrosa al 4%/citrato Na al 0,5%.
Las formulaciones en forma sólida incluyen
polvos, comprimidos y cápsulas. Un vehículo sólido puede ser una o
más sustancias que pueden actuar también como agentes aromatizantes,
lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, aglutinantes,
agentes disgregantes de comprimidos y material encapsulante.
Los comprimidos para administración oral pueden
contener los excipientes adecuados tales como carbonato cálcico,
carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico, junto con agentes
disgregantes, tales como almidón de maíz, o ácido algínico, y/o
agentes aglutinantes, por ejemplo, gelatina o goma arábiga, y
agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido
esteárico, o talco.
En los polvos el vehículo es un sólido finamente
dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente
dividido. En los comprimidos el ingrediente activo se mezcla con un
vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en las
proporciones adecuadas y está compactado con la forma y tamaño
deseados.
Ventajosamente, las composiciones que contienen
el compuesto de Fórmula Estructural I o las sales del mismo pueden
proporcionarse en forma de dosificación unitaria, preferiblemente
cada dosificación unitaria que se administra contiene de
aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg aunque, por supuesto, se
entiende fácilmente que la cantidad del compuesto o compuestos de
Fórmula Estructural I a administrar realmente la determinará un
médico, a la luz de las circunstancias pertinentes.
\newpage
Los polvos y comprimidos contienen
preferiblemente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 99 por
ciento en peso del ingrediente activo que es el nuevo compuesto de
esta invención. Los vehículos sólidos adecuados son carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina,
dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metil celulosa,
carboximetil celulosa sódica, ceras de bajo punto de fusión, y
manteca de cacao.
Las siguientes formulaciones farmacéuticas 1 a 8
son sólo ilustrativas y no pretenden limitar el alcance de la
invención de ninguna manera. "Ingrediente Activo", se refiere a
un compuesto de acuerdo con Fórmula Estructural I o sales del
mismo.
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina duras usando
los siguientes ingredientes:
Formulación
2
Se prepara un comprimido usando los ingredientes
a continuación:
Los componentes se mezclan y se comprimen para
formar comprimidos cada uno de los cuales pesa 665 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
3
Se prepara un aerosol que contiene los
siguientes componentes:
El Ingrediente Activo se mezcla con etanol y la
mezcla se añade a una parte del propulsor 22, se refrigera a 30ºC y
se transfiere a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida se
suministra después a un recipiente de acero inoxidable y se diluye
con el resto del propulsor. Después las unidades de válvula se fijan
al recipiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
4
Se preparan comprimidos, conteniendo cada uno 60
mg de ingrediente activo, de la siguiente manera:
El Ingrediente Activo, almidón y celulosa se
hacen pasar a través de un tamiz U.S. de malla del Nº 45 y se
mezclan minuciosamente. La solución acuosa que contiene
polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante, y la mezcla
se hace pasar después a través de un tamiz U.S. de malla del Nº 14.
Los gránulos producidos de esta manera se secan a 50ºC y se hacen
pasar a través de un tamiz U.S. de malla del Nº 18. El carboximetil
almidón sódico, estearato de magnesio y talco, que se han pasado
previamente a través de un tamiz U.S. de malla del Nº 60, se añaden
después a los gránulos que, después de mezclarlos, se comprimen en
una máquina de fabricación de comprimidos para producir
comprimidos, cada uno de los cuales pesa 150 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
5
Se preparan cápsulas, conteniendo cada una 80 mg
de Ingrediente Activo, de la siguiente manera:
El Ingrediente Activo, celulosa, almidón, y
estearato de magnesio se mezclan, se hacen pasar a través de un
tamiz U.S. de malla del Nº 45, y con ello se llenan cápsulas duras
de gelatina en cantidades de 200 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
6
Se preparan supositorios, conteniendo cada uno
225 mg de Ingrediente Activo, de la siguiente manera:
El Ingrediente Activo se hace pasar a través de
un tamiz U.S. de malla del Nº 60 y se suspende en los glicéridos de
ácido graso saturados fundidos previamente usando el calor mínimo
necesario. La mezcla se vierte entonces en un molde de supositorio
de capacidad nominal 2 g y se deja enfriar.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Formulación
7
Se preparan suspensiones, conteniendo cada una
50 mg de Ingrediente Activo por dosis de 5 ml, de la siguiente
manera:
- Ingrediente Activo
- 50 mg
- Carboximetil celulosa sódica
- 50 mg
- Jarabe
- 1,25 ml
- Solución de ácido benzoico
- 0,10 ml
- Aroma
- c.v.
- Color
- c.v.
- Agua purificada hasta un total de
- 5 ml
El Ingrediente Activo se hace pasar a través de
un tamiz U.S. de malla del Nº 45 y se mezcla con la carboximetil
celulosa sódica y el jarabe para formar una parta sin grumos. La
solución de ácido benzoico, aroma y color se diluyen con una parte
del agua y se añaden, con agitación. Después se añade el agua
suficiente produciendo el volumen requerido.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
8
Una formulación intravenosa puede prepararse de
la siguiente manera:
- Ingrediente Activo
- 100 mg
- Solución salina isotónica
- 1.000 ml
La solución de los materiales anteriores
generalmente se administra por vía intravenosa a un sujeto a un
ritmo de 1 ml por minuto.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos en los que el anillo de cinco
miembros es un oxazol se han sintetizado por tres vías. Dos de las
vías de síntesis dependen del intermedio
2-(bromofenil)-4-(2-hidroxietil-5-sustituido-oxazol
(Fórmula Estructural XVII), cuya síntesis se representa en el
Esquema I.
La primera etapa de la síntesis del intermedio
2-(bromofenil)-4-(2-hidroxietil)-5-sustituido-oxazol
es una condensación de una dionamonooxima representada por la
Fórmula Estructural XI con un bromobenzaldehído representado por la
Fórmula Estructural XII en presencia de un ácido tal como ácido
clorhídrico acuoso concentrado o, preferiblemente, ácido acético
que está saturado con cloruro de hidrógeno gaseoso. Típicamente, el
cloruro de hidrógeno se burbujea a través de una solución de la
dionamonooxima y el bromobenzaldehído en ácido acético, que se
mantiene a una temperatura constante de aproximadamente -20ºC a
aproximadamente 20ºC durante aproximadamente 15 minutos a
aproximadamente 1 hora. El producto de la condensación es un N-óxido
de oxazol representado por la Fórmula Estructural XIII.
El N-óxido de oxazol se trata después con
oxicloruro de fósforo en un disolvente inerte tal como diclorometano
o cloroformo para formar un
2-(bromofenil)-4-clorometil-5-sustituido-oxazol
representado por la Fórmula Estructural XIV. La reacción
típicamente se realiza a la temperatura de reflujo del disolvente
usado y se completa en aproximadamente 15 minutos a aproximadamente
1 hora.
El
2-(bromofenil)-4-clorometil-5-sustituido-oxazol
se trata después con un cianuro y una sal yoduro para formar un
2-(bromofenil)-4-cianometil-5-sustituido-oxazol
representado por la Fórmula Estructural XV. La reacción se realiza
típicamente en un disolvente polar, aprótico tal como
dimetilformamida a una temperatura de aproximadamente 30ºC a
aproximadamente 120ºC durante aproximadamente 1 hora a
aproximadamente 6 horas. Preferiblemente, las sales cianuro y yoduro
son cianuro potásico y yoduro potásico.
El grupo ciano de un
2-(bromofenil)-4-cianometil-5-sustituido-oxazol
se convierte en un grupo ácido carboxílico por tratamiento con un
hidróxido de metal alcalino para formar un
2-(bromofenil)-4-carboximetil-5-sustituido-oxazol
representado por la Fórmula Estructural XVI. La reacción se realiza
generalmente en una solución acuosa a de aproximadamente 80ºC a
aproximadamente 100ºC. La concentración del hidróxido de metal
alcalino en la solución acuosa es típicamente de aproximadamente el
25% a aproximadamente el 85% (peso/volumen). Preferiblemente, el
hidróxido de metal alcalino es hidróxido potásico.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El
2-(bromofenil)-4-carboximetil-5-sustituido-oxazol
se trata después con un agente reductor de ácido carboxílico, tal
como borano o hidruro de litio y aluminio, para formar el intermedio
2-(bromofenil)-4-(2-hidroxietil)-5-sustituido-oxazol
representado por la Fórmula Estructural XVII. La reacción se
realiza típicamente en condiciones anhidras en un disolvente etéreo
tal como tetrahidrofurano (THF), dioxano, o éter etílico. Cuando el
agente reductor usado es borano, típicamente forma un complejo con
el disolvente etéreo tal como un complejo
BH_{3}-THF. Una solución que tiene una
concentración de aproximadamente 0,5 M a aproximadamente 1,5 M de
complejo de borano en el disolvente etéreo se añade gota a gota a
una solución de 0,1 M a 1,3 M del
2-(bromofenil)-4-carboximetil-5-sustituido-oxazol
en el disolvente etéreo. La temperatura de reacción es de
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 40ºC. Típicamente, la
reacción se completa en aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
Síntesis general de
2-(bromofenil)-4-(2-hidroxietil)-5-sustituido
oxazoles representados por la Fórmula Estructural
XVII
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En una primera vía de síntesis para preparar los
compuestos representados por la Fórmula Estructural I en la que el
anillo de cinco miembros es un anillo de oxazol (véase el Esquema
II), el intermedio representado por la Fórmula Estructural XVII
puede convertirse en un
2-(bromofenil-5-sustituido-oxazol-4-il)etil
sulfonil éster representado por la Fórmula Estructural XVIII por
tratamiento con un anhídrido de sulfonilo o un haluro de sulfonilo
tal como anhídrido de tosilo, anhídrido de mesilo, cloruro de tosilo
o cloruro de mesilo en presencia de una base (Esquema II, etapa 1).
La reacción se realiza típicamente en un disolvente aprótico tal
como cloruro de metileno en presencia de una base aprótica, tal
como piridina, y en presencia de un catalizador nucleófilo, tal
como N, N-dimetilaminopiridina (DMAP). La reacción
se completa en aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 5
horas.
El
2-(bromofenil-5-sustituido-oxazol-4-il)etil
sulfonil éster se hace reaccionar después con un fenol representado
por la Fórmula Estructural XIX en presencia de carbonato de metal
alcalino para formar un éster del ácido
3-(4-{2-[2-(bromofenil)-5-sustituido-oxazol-4-il]etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propanoico
representado por la Fórmula Estructural XX (Esquema II, etapa 2).
En la Fórmula Estructural XIX, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como
se han definido anteriormente para la Fórmula Estructural I, y
R_{10} es un alquilo C_{1}-C_{4}. La reacción
se realiza típicamente en un disolvente polar tal como un alcohol a
de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 70ºC y se deja
transcurrir durante aproximadamente 16 horas a aproximadamente 30
horas. Los reactantes (es decir, los compuestos representados por
las Fórmulas Estructurales XVIII y XIX) están presentes en
cantidades aproximadamente equimolares. El carbonato de metal
alcalino está presente en aproximadamente 20 equivalentes
molares.
Como alternativa, el
2-(bromofenil-5-sustituido-oxazol-4-il)etil
sulfonil éster se hace reaccionar después con un fenol representado
por la Fórmula Estructural XIX en presencia de una base con
impedimentos estéricos para formar un éster del ácido
3-(4-{2-[2-(bromofenil)-5-sustituido-oxazol-4-il]etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propanoico
representado por la Fórmula Estructural XX (Esquema II, etapa 2).
La reacción se realiza típicamente en un disolvente polar tal como
un alcohol a de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 70ºC y se
deja transcurrir durante aproximadamente 24 horas a aproximadamente
48 horas. Los reactantes (es decir, los compuestos representados
por las Fórmulas Estructurales XVIII y XIX) están presente en
cantidades aproximadamente equimolares. El carbonato de metal
alcalino está presente en aproximadamente 20 equivalentes molares y
está unido preferiblemente a un soporte sólido inerte tal como
poliestireno.
El éster del ácido
3-(4-{2-[2-(bromofenil)-5-sustituido-oxazol-4-il]etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propanoico
se trata después con un ácido aril bórico en presencia de
trifenilfosfina, acetato de paladio y carbonato sódico para formar
un éster del ácido
3-(4-{2-[2-(arilfenil)-5-sustituido-oxazol-4-il]etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propanoico
representado por la Fórmula Estructural XXI (Esquema II, etapa 3).
Ar en la Fórmula Estructural XXI es un arilo sustituido o no
sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido. Típicamente,
el éster del ácido
3-(4-{2-[2-(bromofenil)-5-sustituido-oxazol-4-il]etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propanoico
(compuesto XX) y el ácido aril bórico están presentes en cantidades
equimolares, o preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 0,5 de
exceso molar del ácido aril bórico. La trifenilfosfina está presente
en aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2 equivalentes, el acetato
de paladio está presente en aproximadamente 0,1 a aproximadamente
0,01 equivalentes y el carbonato sódico está presente en
aproximadamente 1 equivalente a aproximadamente 1,5 equivalentes con
respecto al compuesto XX. La reacción se realiza generalmente en un
disolvente alcohólico a de aproximadamente 50ºC a aproximadamente
100ºC y se deja transcurrir durante aproximadamente 1 hora a
aproximadamente 5 horas. Como alternativa, el éster del ácido
3-(4-{2-[2-(bromofenil)-5-sustituido-oxazol-4-il]etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propanoico
puede tratarse con un aril tributil estaño en presencia de
Pd(PPh_{3})_{4} ("Ph" es fenilo) para formar
el éster del ácido
3-(4-{2-[2-(arilfenil)-5-sustituido-oxazol-4-il]etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propanoico.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
II
Procedimiento 1 para sintetizar
compuestos representados por la Fórmula Estructural
XXI
Un segundo procedimiento de preparación de los
compuestos representados por la Fórmula Estructural I que tienen un
anillo de oxazol de cinco miembros se representa en el Esquema III.
El
2-(bromofenil)-4-(2-hidroxietil)-5-sustituido
oxazol representado por la Fórmula Estructural XVII se trata con
ácido aril bórico en presencia de trifenilfosfina, acetato de
paladio (o tetraquis(trifenil(fosfina)paladio
(0)) y carbonato sódico para formar un oxazol
2-(arilfenil)-4-(2-hidroxietil)-5-sustituido
representado por la Fórmula Estructural XXII. Las condiciones de
reacción son las mismas que las descritas para la etapa 3 en el
Esquema II.
El oxazol
2-(arilfenil)-4-(2-hidroxietil)-5-sustituido
se trata después con un anhídrido de sulfonilo o un cloruro de
sulfonilo en presencia de una base en condiciones como se ha
descrito para la etapa 1 del Esquema II para formar un
2-(arilfenil-5-sustituido-oxazol-4-il)etil
sulfonil éster representado por la Fórmula Estructural XXIII.
El
2-(arilfenil-5-sustituido-oxazol-4-il)etil
sulfonil éster se hace reaccionar después con un fenol representado
por la Fórmula Estructural XIX en presencia de un carbonato de metal
alcalino o una base con impedimentos estéricos en condiciones como
las descritas para la etapa 2 del Esquema II para formar un éster
del ácido
3-(4-{2-[2-(arilfenil)-5-sustituido-oxazol-4-il]etoxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propanoico
representado por la Fórmula Estructural XXI.
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Esquema
III
Procedimiento 2 para sintetizar
compuestos representados por la Fórmula Estructural
XXI
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El compuesto representado por la Fórmula
Estructural XIX puede prepararse por el procedimiento representado
en el Esquema IV. En este procedimiento, un
\alpha-bromoester representado por el compuesto
XXIV se hace reaccionar con un fenol representado por el compuesto
XXV para formar un \alpha-ariloxi éster
representado por el compuesto XXVI. Esta reacción se realiza
típicamente en un disolvente anhidro polar tal como DMF a una
temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 110ºC. El
tiempo de reacción es de aproximadamente 10 h a aproximadamente 20
h.
El \alpha-ariloxi éster se
pone después en contacto con un compuesto de alquil litio para
formar el enolato. Esta reacción se realiza típicamente en un
disolvente anhidro, polar, aprótico a una temperatura de
aproximadamente -20ºC a aproximadamente -110ºC. Después de
aproximadamente 5 min a aproximadamente 20 min. Se añade un
4-benciloxibenzaldehído representado por el
compuesto XXVII y la reacción se agita durante aproximadamente 5
min. a aproximadamente 30 min, después se interrumpe con una
solución acuosa de cloruro de amonio o ácido acético en THF para
formar un éster
3-(4-benciloxifenil)-3-hidroxi-2-sustituido-2-ariloxi-propanoico
representado por la Estructura XXVIII.
Una solución de éster
3-(4-benciloxifenil)-3-hidroxi-2-sustituido-2-ariloxi-propanoico
en un disolvente anhidro aprótico a una temperatura de
aproximadamente -10ºC a aproximadamente 10ºC se trató con un
complejo etéreo de trifluoruro de boro y trietilsilano. La reacción
se deja calentar gradualmente a temperatura ambiente y después se
agita durante aproximadamente 1 h a aproximadamente 2,5 h. La mezcla
se inactiva añadiendo una base acuosa dando el éster
3-(4-benciloxifenil)-2-sustituido-2-ariloxi-propanoico
representado por la Fórmula Estructural XXIX.
El éster
3-(4-benciloxifenil)-2-sustituido-2-ariloxi-propanoico
se trata para retirar el grupo bencilo protector para producir un
éster
3-fenil-2-sustituido-2-ariloxi-propanoico
representado por la Fórmula Estructural XIX. El procedimiento para
retirar los grupos bencilo protectores de un fenol los conocen los
especialistas en la técnica en la técnica y pueden encontrarse en
Green, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª
Edición, John Wiley & Sons, Inc., pág.
156-158.
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
IV
Procedimiento para sintetizar
compuestos representados por la Fórmula Estructural
XIX
Cuando el grupo ariloxi contiene un grupo dador
de electrones, tal como grupos alquilo, alcoxi, el éster
3-(4-hidroxifenoxi)-2-sustituido-2-ariloxipropanoico
puede prepararse mediante el siguiente procedimiento.
A una solución de éster
3-(4-benciloxifenil)-3-hidroxi-2-sustituido-2-ariloxi
propanoico (XXVIII) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadió
anhídrido trifluoroacético y piridina. La mezcla se dejó calentar
hasta t.a. durante 2 h. La mezcla se inactivó mediante HCl 1 N
dando éster
3-(4-benciloxifenil)-3-trifluoroacetato-2-sustituido-2-ariloxi
propanoico (?). Puede convertirse en el éster
3-(4-hidroxifenil)-2-sustituido-2-ariloxipropanoico
(XIX) por tratamiento con Pd al 10%/C en 1 atm de H_{2} en EtOAc
durante 48 h.
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Cuando el grupo ariloxi contiene grupos
funcionales básicos, tales como amina, anilina, el éster
3-(4-hidroxifenoxi)-2-sustituido-2-ariloxipropanoico
puede prepararse mediante el siguiente procedimiento.
A una solución de éster
3-(4-benciloxifenil)-3-hidroxi-2-sustituido-2-ariloxi
propanoico (XXVIII) en dicloroetano se le añadió ácido
trifluoroacético y trietilsilano. La mezcla se calentó a reflujo
durante 48 h. La reacción puede interrumpirse con NaHCO_{3}
acuoso saturado dando éster
3-(4-benciloxi-fenoxi)-2-sustituido-2-ariloxipropanoico
(XXIX). El éster
3-(4-hidroxifenil)-2-sustituido-2-ariloxipropanoico
(XIX) puede obtenerse retirando el grupo bencilo usando el
procedimiento descrito en el contexto anterior.
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General: los espectros infrarrojos se
registraron en un espectrómetro Perkin Elmer 781. Los espectros
^{1}H RMN se registraron en un espectrómetro Varian de 400 MHz a
temperatura ambiente. Los datos se presentan de la siguiente
manera: desplazamiento químico en ppm respecto al patrón interno
tetrametilsilano en la escala \delta, multiplicidad (a = ancho, s
= singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, qn =
quintete y m = multiplete), integración, constante de acoplamiento
(Hz) y asignación. ^{13}C RMN se registraron en un espectrómetro
Varian a 400 MHz a temperatura ambiente. Los desplazamientos
químicos se presentan en ppm en la escala \delta, empleando la
resonancia del disolvente como patrón interno (CDCl_{3} a 7,26 ppm
y DMSO-d_{6} a 2,52 ppm). Los análisis de
combustión fueron realizados por Eli Lilly & Company
Microanalytical Laboratory. Los espectros de masas de alta
resolución se obtuvieron en espectrómetros VG ZAB 3F o VG 70 SE. La
cromatografía analítica en capa fina se realizó en placas
60-F de Reactivo EM de 0,25 mm de gel de sílice. La
visualización se realizó con luz UV.
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\vskip1.000000\baselineskip
Fenol (28,5 g, 0,30 mol), Cs_{2}CO_{3}
(197,0 g, 0,61 mol), y 2-bromopropionato de etilo
(54,3 g, 0,30 mol) se combinaron en DMF anhidra (1000 ml) y se
agitaron a 90ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de 16 h, la
DMF se retiró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo
(300 ml) y se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera. La
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío
produciendo un aceite dorado (48,5 g, 83%) ^{1}H RMN (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,31 (d, 2 H, J = 7,8), 7,02 (t, 1 H, J =
7,9), 6,93 (d, 2 H, J = 7,8), 4,79 (c, 1 H, J = 6,1), 4,26 (c, 2 H,
J = 7,2), 1,66 (d, 3 H, J = 6,1), 1,24 (t, 3 H, J = 7,2). EM [EI+]
195(M + H)^{+}.
Una solución de LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5 M
en ciclohexano) se enfrió a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona
y después se añadió a una solución de éster etílico del ácido
3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico
(4,79 g, 24,7 mmol) en THF anhidro (30 ml) enfriado también a -78ºC
en una atmósfera de nitrógeno. Después de 5 min, se añadió
4-benciloxibenzaldehído (4,76 g, 22,4 mmol) en una
porción. Después de agitar durante 10 min, la mezcla de reacción se
inactivó con una solución saturada de NH_{4}Cl acuoso (10 ml) y la
mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla bifásica
se diluyó con éter (100 ml) y se repartió, y la fase orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(600 g de sílice, fracciones de 25x200 ml, elución con gradiente de
acetato de etilo al 0-20% en hexanos) proporcionando
un aceite incoloro (3,84 g, 42%) en forma de una mezcla de
diastereómeros inseparables de éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-fenil)-2-fenoxi-3-hidroxi-2-metilpropiónico
que se usó sin caracterización o purificación adicional. R_{f} =
0,32 en hexanos:acetato de etilo 4:1.
El éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-3-hidroxi-2-fenoxi-2-metilpropiónico
(3,84 g, 9,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml) se enfrió a
0ºC y se trató con BF_{3}-Et_{2}O (1,16 ml, 9,5
mmol) y trietilsilano (1,51 ml, 9,5 mmol). La mezcla se agitó
durante 2 h y se calentó gradualmente a temperatura ambiente. Se
añadió Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (15 ml) y la mezcla se
agitó vigorosamente. La solución se repartió y la fase orgánica se
lavó dos veces con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentró al vacío produciendo éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-2-fenoxi-2-metilpropiónico
en forma de un aceite incoloro (1,34 g, 36%). R_{f} = 0,90
(hexanos:acetato de etilo 9:1). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 7,36-7,42 (m, 3 H), 7,34 (t, 1 H),
7,17-7,24 (m, 5 H), 6,98 (t, 1 H), 6,91 (d, 2 H),
6,83 (d, 2 H), 5,05 (s, 2 H), 4,22 (c, 1 H, J = 7,1), 3,26 (d, 1 H,
J = 13,7), 3,13 (d, 1 H, J = 13,7), 1,40 (s, 3 H), 1,22 (t, 3 H, J =
7,1). EM [EI+] 408 (M+NH_{4})^{+}.
Se disolvió éster etílico del ácido
2-fenoxi-3-(4-benciloxifenil)-2-metil-propiónico
(830 mg, 2,1 mmol) en acetato de etilo (30 ml) y se trató con
paladio al 5% sobre carbono (300 mg), y se agitó en una atmósfera
de hidrógeno durante 20 h. La suspensión se filtró a través de
celite y se concentró al vacío hasta obtener un aceite incoloro
(563 mg, 89%) ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,23 (t, 2
H), 7,13 (d, 2 H), 6,96 (t, 1 H), 6,83 (d, 2 H), 6,76 (d, 2 H),
4,19 (c, 1 H, J = 7,1), 3,23 (d, 1 H, J = 12,4), 3,08 (d, 1 H, J =
12,4), 1,39 (s, 3 H), 1,22 (t, J = 7,1). EM [EI+] 318 (M +
H)^{+} [EI-] 359 (M+OAc).
Éster etílico del ácido
3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico
(aproximadamente 48 g) preparado de la misma manera se purificó por
cromatografía quiral proporcionando los enantiómeros individuales
(Chiralcel OD, 8 x 27 cm, IPA al 7%/heptano, 248 nm; isómero
(S): 97,2% ee; isómero (R): >99% ee).
Una solución de 2,3-butanodiona
monooxima (50 g, 0,49 mol) y
4-bromo-benzaldehído (101 g, 0,54
mol) en ácido acético (500 ml) se enfrió a 0ºC y después se
burbujeó HCl gaseosos a través de la solución durante 35 min
mientras la reacción se agitaba en un baño de hielo. Después se
añadió éter dietílico (500 ml) a la reacción para precipitar el
producto y la suspensión resultante se agitó durante 45 min a 0ºC
antes de filtrarla. Los sólidos se enjuagaron con Et_{2}O (50
ml), se recogieron en agua (1 l) y se añadió NH_{4}OH conc. (60
ml) a la suspensión. Esta mezcla se extrajo con CHCl_{3}, la fase
orgánica se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se retiró al vacío
dando 97,4 g (74%) de óxido de
4,5-dimetil-2-(4-bromofenil)-oxazol
en forma de un sólido blanco. El compuesto podía usarse
directamente en 24-48 h: ^{1}H RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) 8,34 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 2 H),
2,35 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H); ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}) 142,1,
131,9, 129,5, 126,3, 124,1, 122,2, 11,1, 6,2; IR (KBr) 1685, 1529,
1418, 1377, 1233, 1165 cm^{-1}; UV (EtOH)_{max} 307 nm
(24371); EMAR (TOF) m/z calculado para
C_{11}H_{11}^{79}BrNO_{2}: 267,997, encontrado 267,9951.
Una solución de óxido de
4,5-dimetil-2-(4-bromofenil)-oxazol
(96,6 g, 0,36 mol) en CHCl_{3} (0,90 l) se trató gota a gota con
oxicloruro de fósforo (61,1 g, 0,40 mol) permitiendo que la reacción
creara una exoterma y después se agitó a reflujo durante 30 min.
Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con
agua (2x1 l). Los lavados acuosos combinados se extrajeron de nuevo
con CH_{2}Cl_{2} (2 x 400 ml). Las fases orgánicas se secaron
(MgSO_{4}), y el disolvente se retiró al vacío dando un producto
bruto que se recristalizó en hexanos calientes (300 ml), decantando
el sobrenadante caliente de un material oleoso de color oscuro. El
aceite de color oscuro restante se agitó en hexanos calientes
adicionales (200 ml) y los sobrenadantes combinados se enfriaron a
0ºC para cristalizar el producto que se aisló por filtración dando
74,2 g (72%) de
2-(4-bromofenil-4-(clorometil)-5-metiloxazol
en forma de un polvo de color verde lima: R_{f} = 0,39 en acetato
de etilo al 20%/hexanos; ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3})
7,88-7,86 (m, 2 H), 7,59-7,56 (m, 2
H), 4,54 (s, 2 H), 2,42 (s, 3 H); ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3})
159,2, 146,9, 133,2, 132,0, 127,6, 126,1, 124,7, 37,1, 11,5; IR
(KBr) 2970, 1633, 1599, 1481, 1401, 1258, 1117, 1008 cm^{-1}; UV
(EtOH)_{max} 281 nm (21349); EMAR (FAB) m/z
calculado para C_{11}H_{10}^{79}BrClNO: 285,9634, encontrado
285,9641; Análisis calculado para C_{11}H_{9}ClBrNO: C, 46,11;
H, 3,17; N, 4,89; Cl, 12,37; Br, 27,88. Encontrado C, 46,28; H 3,07;
N, 4,81; CI, 12,36; Br, 27,88.
A una solución de
2-(4-bromofenil-4-(clorometil)-5-metiloxazol
(64,8 g, 0,23 mol) en DMF (400 ml) se le añadió cianuro potásico en
polvo (22,1 g, 0,34 mol) y yoduro potásico (28,6 g, 0,17 mol) y la
mezcla resultante se calentó a 85ºC durante 3,5 h. La mezcla de
reacción se enfrió después a temperatura ambiente. Se disolvió
carbonato potásico (5 g) en agua (800 ml) y se añadió gota a gota a
la reacción para hacer precipitar
2-(4-bromofenil-4-(cianometil)-5-metiloxazol
(agitar vigorosamente 15 min después de la adición) que se aisló
por filtración y se lavó con agua (2 x 400 ml). El
2-(4-bromofenil-4-(cianometil)-5-metiloxazol
bruto se usó tal cual en la siguiente etapa sin purificación.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 7,85 (m, 2 H), 7,58 (m, 2 H), 3,64
(s, 3 H), 2,43 (s, 3 H).
El
2-(4-bromofenil-4-(cianometil)-5-metiloxazol
bruto (suponiendo 0,22 mol) se combinó con
2-metoxietanol (630 ml) y KOH sólido al 85% (74,6
g, 1,33 mol) en agua (360 ml) se añadió a la reacción. La mezcla se
calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió, se inactivó con HCl 2 M
(500 ml), y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se
secó (MgSO_{4}), y el disolvente se retiró al vacío, usando
tolueno para retirar azeotrópicamente el
2-metoxietanoI residual. El producto bruto (57,3 g)
se recristalizó en tolueno (450 ml) dando 39,8 g (60%) de ácido
2-(4-bromofenil)-5-metil-4-oxazolacético
en forma de un polvo blanquecino: R_{f} = 0,23 en MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}; ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) 9,00 (s a, 1
H), 7,85-7,83 (m, 2 H), 7,58-7,56
(m, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H); ^{13}C (125 MHz,
CDCl_{3}) 173,8, 159,0, 146,2, 132,0, 129,1, 127,6, 125,9, 124,7,
31,5, 10,2; IR (CHCl_{3}) 2923, 1699, 1641, 1481, 1428, 1306,
1234, 1010, 829, 727 cm^{-1}; UV (EtOH)_{max} 288 nm
(19626).
Una solución de ácido
2-(4-bromofenil)-5-metil-4-oxazolacético
(39,1 g, 0,13 mol) en THF seco (175 ml) se trató gota a gota con
complejo de borano-THF (227 ml de una solución 1,0 M
en THF, 1,3 mol) durante 2 h (temperatura de la reacción hasta
35ºC). Después de agitar 2 h a temperatura ambiente en N_{2}. la
reacción se interrumpió con adición lenta de metanol (60 ml) y se
agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se
diluyó con NaOH 1 N (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x
200 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (3 x 100 ml), se
secó (MgSO_{4}), y el disolvente se retiró al vacío dando 38,7 g
de producto bruto que se recristalizó en tolueno (200 ml, lavar el
sólido con hexanos fríos) dando 26,9 g (72%) de
2-(4-bromofenil)-5-metil-4-oxazoletanol
en forma de un polvo blanco; R_{f} = 0,37 en MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}; ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3})
7,84-7,82 (m, 2 H), 7,57-7,55 (m, 2
H), 3,91 (c, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,14 (t, J = 6 Hz, OH), 2,72 (t, J =
5,5 Hz, 2 H), 2,33 (s, 3 H); ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}) 158,7,
144,5, 134,2, 131,9, 127,4, 126,4, 124,3, 61,8, 28,1, 10,1; IR
(KBr) 3293, 2948, 1642, 15985, 1480, 1472, 1401, 1053, 1003, 836,
734 cm^{-1}; UV (EtOH)_{max} 290 nm (20860); Análisis
calculado para C_{12}H_{12}BrNO_{2}: C, 51,09; H, 4,29; N,
4,96; Br, 28,32. Encontrado C, 51,31; H 4,06; N, 4,90; Br,
28,19.
2-(4-Bromofenil)-5-metil-4-oxazoletanol
(10,0 g, 35,0 mmol) y ácido fenilbórico (4,5 g, 38,0 mmol) se
disolvieron en n-propanol (120 ml) antes de añadir
trifenilfosfina (165,2 mg, 0,63 mmol), acetato de paladio (46 mg,
2,1 mmol), y Na_{2}CO_{3} (4,5 g, 42 mmol disuelto en 30 ml de
H_{2}O destilada). La solución se calentó a reflujo y se agitó
durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla
se concentró a presión reducida y después se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y NaOH 1 N (100 ml). La fase acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml) y las fases orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión
reducida proporcionando
2-(4-bifenil)-5-metil-4-oxazoletanol
(9,5 g, rendimiento del 97%) en forma de un sólido blanco que se
usó directamente sin purificación adicional. ^{1}H RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) 8,01 (d, 2 H), 7,77-7,50 (m, 4 H), 7,46
(m, 2 H), 7,38 (m, 1 H), 3,91 (c, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,13 (t, J = 6
Hz, OH), 2,72 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,33 (s, 3 H).
A una solución de
2-(4-bifenil)-5-metil-4-oxazoIetanol
(15,8 g, 56,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) a temperatura
ambiente en N_{2} se le añadió piridina (14,7 g, 185 mmol, 15,0
ml) y DMAP (2,03 g, 16,6 mmol) seguido de adición en porciones de
anhídrido de tosilo (24,57 g, 75,2 mmol). La reacción creó una
exoterma a 32ºC y se agitó 30 min antes de añadir 2,3 más de
anhídrido de tosilo. La mezcla se diluyó con 100 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se agitó vigorosamente con HCl 1 N (150 ml)
durante 15 min, y después la fase orgánica se secó (MgSO_{4} y se
filtró a través de una fase de gel de sílice (100 ml, rellena con
CH_{2}Cl_{2}). Después de enjuagar el gel de sílice con acetato
de etilo (100 ml) la solución se concentró dando
2-metil
2-(5-metil-2-bifenil-4-il-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
en forma de un sólido blanco (23,3 g, 95%) que se usó sin
purificación adicional: R_{f} = 0,51 en acetato de etilo al
60%/hexanos; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,97 (d, 2 H), 7,70
(d, 2 H), 7,66 (t, 2 H), 7,65 (d, 2 H), 7,51 (t, 1 H), 7,42 (d, 2
H), 7,24 (d, 2 H), 4,37 (t, 2 H), 2,88 (t, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,26
(s, 3 H).
Éster etílico del ácido
3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico
(495 mg, 1,7 mmol), y
2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(2,2 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (700 mg, 2,2 mmol) se combinaron en
DMF anhidra (25 ml) y se agitaron durante 16 h a 55ºC en una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió después y se diluyó con
acetato de etilo (100 ml), y se lavó con agua y después con
salmuera. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se
concentró al vacío hasta obtener un aceite amarillo viscoso. El
residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (100
g sílice, fracciones de 60x15 ml, elución con gradiente de acetato
de etilo al 0-20% en hexanos) proporcionando el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
El éster etílico del ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxipropiónico
(3,6 mmol) en MeOH (7 ml) se trató con NaOH 2 N (7 ml) y se calentó
a 55ºC. Después de 18 h, la mezcla se concentró a presión reducida
y después se acidificó con HCl 5 N a pH = 1. La solución se extrajo
con EtOAc y después las fases orgánicas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta un sólido
blanco (7%). EM [EI+] 534 (M + H)^{+}, 566
(M+Na)^{+}, [EI-] 532 (M - H)^{+}; HPLC: T= 3,29
min, pureza 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 2,3-butanodiona
monooxima (50 g, 0,49 mol) y 3-bromobenzaldehído
(101 g, 0,54 mol) en ácido acético (500 ml) se enfrió a 0ºC y
después se burbujeó HCl gaseoso a través de la solución durante 35
min mientras la reacción se agitaba en un baño de hielo. Después se
añadió éter dietílico (500 ml) a la reacción para hacer precipitar
el producto y la suspensión resultante se agitó 45 min a 0ºC antes
de filtrarla. Los sólidos se enjuagaron con Et_{2}O (50 ml), se
recogieron en agua (1 l) y se añadió NH_{4}OH concentrado (60 ml)
a la suspensión. Esta mezcla se extrajo con CHCl_{3}, la fase
orgánica se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se retiró al vacío
dando 97,4 g (74%) de
2-(3-bromofenil)-4,5-dimetiloxazol-3-óxido
en forma de un sólido blanco. El compuesto, podría usarse
directamente, en 24-48 h.
Una solución de
2-(3-bromofenil)-4,5-dimetiloxazol-3-óxido
(96,6 g, 0,36 mol) en CHCl_{3} (0,90 l) se trató gota a gota con
oxicloruro de fósforo (61,1 g, 0,40 mol) permitiendo que la reacción
creara una exoterma y después se agitó a reflujo durante 30 min.
Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con
agua (2 x 1 l). Los lavados acuosos combinados se extrajeron de
nuevo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 400 ml). Las fases orgánicas se
secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se retiró al vacío dando un
producto bruto que se recristalizó en hexanos calientes (300 ml),
decantando el sobrenadante caliente de un material oleoso de color
oscuro. El aceite de color oscuro restante se agitó en hexanos
calientes adicionales (200 ml) y los sobrenadantes combinados se
enfriaron a 0ºC para cristalizar el producto que se aisló por
filtración dando 74,2 g (72%) de
2-(3-bromofenil)-4-(clorometil)-5-metiloxazol
en forma de un polvo de color verde lima.
A una solución de
2-(3-bromofenil)-4-(clorometil)-5-metiloxazol
(64,8 g, 0,23 mol) en DMF (400 ml) se añadió cianuro potásico en
polvo (22,1 g, 0,34 mol) y yoduro potásico (28,6 g, 0,17 mol) y la
mezcla resultante se calentó a 85ºC durante 3,5 h. La mezcla de
reacción se enfrió después a temperatura ambiente. Se disolvió
carbonato potásico (5 g) en agua (800 ml) y se añadió gota a gota a
la reacción para hacer precipitar el producto (agitar vigorosamente
15 min después de la adición) que se aisló por filtración y se lavó
con agua (2 x 400 ml). El
[2-(3-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]-acetonitrilo
bruto se usó tal cual en la siguiente etapa sin purificación.
El
[2-(3-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]-acetonitrilo
bruto (suponiendo 0,22 mol) se combinó con
2-metoxietanol (630 ml) y KOH sólido al 85% (74,6
g, 1,33 mol) en agua (360 ml) se añadió a la reacción. La mezcla se
calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió, se inactivó con HCl 2 M
(500 ml), y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se
secó (MgSO_{4}), y el disolvente se retiró al vacío, usando
tolueno para retirar azeotrópicamente el
2-metoxietanol residual. El producto bruto (57,3 g)
se recristalizó en tolueno (450 ml) dando 39,8 g (60%) de ácido
2-(3-bromofenil)-5-metil-4-oxazolacético
en forma de un polvo blanquecino.
Una solución de ácido
2-(3-bromofenil)-5-metil-4-oxazolacético
(39,1 g, 0,13 mol) en THF seco (175 ml) se trató gota a gota con
complejo de borano-THF (227 ml de una solución 1,0 M
en THF, 1,3 mol) durante 2 h (temperatura de la reacción hasta
35ºC). Después de agitar 2 h a temperatura ambiente en N_{2}. la
reacción se interrumpió con adición lenta de metanol (60 ml) y se
agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se
diluyó con NaOH 1 N (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x
200 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (3 x 100 ml), se
secó (MgSO_{4}), y el disolvente se retiró al vacío dando 38,7 g
de producto bruto que se recristalizó en tolueno (200 ml, lavar el
sólido con hexanos fríos) dando 26,9 g (72%) de
2-3-bromofenil)-5-metil-4-oxazoletanol
en forma de un polvo blanco.
2-(3-Bromofenil)-5-metil-4-oxazoIetanol
(35,0 mmol) y ácido fenilbórico 4,5 g, 38,0 mmol) se disolvieron en
n-propanol (120 ml) antes de añadir trifenilfosfina
(165,2 mg, 0,63 mmol), acetato de paladio (46 mg, 2,1 mmol), y
Na_{2}CO_{3} (4,5 g, 42 mmol disuelto en 30 ml H_{2}O
destilada). La solución se calentó a reflujo y se agitó durante 1,5
h. después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró
a presión reducida y después se repartió entre CH_{2}Cl_{2}
(100 ml) y NaOH 1 N (100 ml). La fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida
proporcionando el producto deseado que se usó directamente sin
purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,42 (d,
J = 8,6 Hz, 2 H), 6,38 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,20 (c, J = 7,2 Hz, 2
H), 2,61 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,55 (t, J = 6,0 Hz, H), 1,6 (m, 4
H), 1,49 (s, 6 H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (EN^{+})
m/e (% intensidad relativa) 301,1 (28), 279,2 (M^{+} +
1,49), 233,1 (100), 205,1 (470), 165,1 (88).
A una solución de
2-(3-bifenil)-5-metil-4-oxazoletanol
(31,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) a temperatura ambiente en
N_{2} se le añadió piridina (8,74 g, 110 mmol, 8,9 ml) y DMAP
(0,97 g, 7,88 mmol) seguido de adición en porciones de anhídrido de
tosilo (12,7 g, 37,8 mmol). La reacción creó una exoterma a 32ºC y
se agitó 1 h antes de añadir HCl 1 N (200 ml). La mezcla se agitó
vigorosamente 15 min, y después la fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se filtró a través de una fase de gel de sílice (200
ml, rellena con CH_{2}Cl_{2}). Después de enjuagar el gel de
sílice con acetato de etilo (100 ml) la solución se concentró hasta
2-(2-bifenil-3-il-5-metiloxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,06 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,6
(m, 5 H), 7,4 (m, 4 H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,28 (t, J = 6,0
Hz, 2 H), 2,79 (t, J = 6,0 Hz, H), 2,28 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H); EM
(EN^{+}) m/e (% intensidad relativa) 436,1 (44), 435,1
(70), 434,1 (M^{+} + 1, 100).
Se añadió
2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,132 mmol) a un vial de tapón roscado de un dram (4 ml) y se
diluyó con etanol (0,5 ml). A esta solución se añaden éster etílico
del ácido
3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico
(véase el Ej. 1, Parte C) (0,5 ml de una solución 0,264 M en
etanol, 0,132 mmol) y
1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
unido a poliestireno (100-125 mg, 2,6 mmol/g) y el
vial se cerró fuertemente. El recipiente de reacción se calentó en
un calentador de bloque durante 24-48 h a 55ºC, o
hasta que el análisis por TIC o EM indica la desaparición de los
materiales de partida. La suspensión se filtró mientras estaba
caliente y el residuo se lavó con etanol (1 ml). La solución se
trató con NaOH acuoso (solución 5 N, 100 \mul) y el vial volvió a
cerrarse fuertemente. La solución se calentó en un calentador de
bloque a 55ºC durante 3-16 h, o hasta que el
análisis por EM indica que la hidrólisis se ha completado. Los
disolventes se retiran con una corriente de nitrógeno o a presión
reducida y el residuo se redisuelve en 1 ml de agua. La solución se
acidificó con HCl acuoso (solución 5 N, 150 \mul), provocando a
menudo la precipitación del producto. La suspensión se diluyó con
diclorometano (3 ml) y la solución bifásica resultante se filtró a
través de una columna Chrom-Elut para retirar el
agua. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se
purificó por HPLC dirigida por masas produciendo el producto en
forma de un sólido blanco (25%). EM [EI+] 534 (M + H)^{+}
566 (M+Na)^{+}, [EI-] 532 (M - H)^{+}; HPLC: T=
3,26 min, pureza 97%.
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2-(4-Bromofenil)-5-metil-4-oxazoletanol
(10,0 g, 35,0 mmol) (véase el Ej. 1, Parte G) y ácido
2-tiofenil bórico (38,0 mmol) se disolvieron en
n-propanol (120 ml) antes de añadir trifenilfosfina
(165,2 mg, 0,63 mmol), acetato de paladio (46 mg, 2,1 mmol), y
Na_{2}CO_{3} (4,5 g, 42 mmol disuelto en 30 ml de H_{2}O
destilada). La solución se calentó a reflujo y se agitó durante 1,5
h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se
concentró a presión reducida y después se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y NaOH N (100 ml). La fase acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml) y las fases orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión
reducida proporcionando
2-(4-tiofen-2-il-fenil)-5-metil-4-oxazoletanol.
A una solución de
2-(4-tiofen-2-il-fenil)-5-metil-4-oxazoletanol
(56,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) a temperatura ambiente en
N_{2} se le añadió piridina (14,7 g, 185 mmol, 15,0 ml) y DMAP
(2,03 g, 16,6 mmol) seguido de adición en porciones de anhídrido de
tosilo (24,57 g, 75,2 mmol). La reacción creó una exoterma a 32ºC y
se agitó 30 min antes de añadir 2,3 más de anhídrido de tosilo. La
mezcla se diluyó con 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y se agitó
vigorosamente con HCl 1 N (150 ml) durante 15 min, y después la fase
orgánica se secó (MgSO_{4}) y se filtró a través de una fase de
gel de sílice (100 ml, rellena con CH_{2}Cl_{2}). Después de
enjuagar el gel de sílice con acetato de etilo (100 ml) la solución
se concentró dando
2-(5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il)etil
éster del ácido
tolueno-4-sulfónico.
Se añadió
2-(5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,132 mmol) a un vial de tapón roscado de un dram (4 ml) y se
diluyó con etanol (0,5 ml). A esta solución se añaden éster etílico
del ácido
3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico
(véase el Ej. 1, Parte C) (0,5 ml de una solución 0,264 M en etanol
0,132 mmol) y
1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
unido a poliestireno (100-125 mg, 2,6 mmol/g) y el
vial se cerró fuertemente. El recipiente de reacción se calentó en
un calentador de bloque durante 24-48 h a 55ºC, o
hasta que el análisis por TLC o EM indica la desaparición de los
materiales de partida. La suspensión se filtró mientras estaba
caliente y el residuo se lavó con etanol (1 ml). La solución se
trató con NaOH acuoso (solución 5 N, 100 \mul) y el vial volvió a
cerrarse fuertemente. La solución se calentó en un calentador de
bloque a 55ºC durante 3-16 h, o hasta que el
análisis por EM indica que la hidrólisis se había completado. Los
disolventes se retiran con una corriente de nitrógeno o a presión
reducida y el residuo se redisuelve en 1 ml de agua. La solución se
acidificó con HCl acuoso (solución 5 N, 150 \mul), provocando a
menudo la precipitación del producto. La suspensión se diluyó con
diclorometano (3 ml) y la solución bifásica resultante se filtró a
través de una columna Chrom-Elut para retirar el
agua. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se
purificó por HPLC dirigida por masas produciendo el producto en
forma de un sólido blanco (24%). EM [EI+] 540 (M + H)^{+},
562 (M+Na)^{+}, [EI-] 538 (M - H)^{+}; HPLC: T=
3,24 min, pureza 100%.
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2-[2-(3-Bromo-fenil)-5-metiloxazol-4-il]etanol
(1,0 g, 3,54 mmol) (véase el Ej. 2, parte D) y ácido
para-fluorofenil bórico (744 mg, 5,32 mmol) se agitaron en
n-PrOH (10 ml) en atmósfera de nitrógeno, a lo que
se añadió Na_{2}CO_{3} 2 M (3,54 ml). La mezcla se calentó a
85ºC, y después de añadir Pd(PPh_{3})_{4} (41 mg,
0,0354 mmol), la reacción transcurrió durante 0,5 h. Una vez que la
mezcla de reacción se había enfriado a temperatura ambiente, se
concentró y se recogió en CH_{2}Cl_{2} (20 ml), después se lavó
con NaOH 0,5 M (20 ml). La fase acuosa se volvió a extraer con
CH_{2}Cl_{2} (10 ml), los extractos orgánicos combinados se
lavaron con NaOH 1 M (10 ml), seguido de H_{2}O (10 ml), después
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron hasta obtener
un sólido en bruto. Se recristalizó en acetato de etilo:hexanos
(1:1) y se secó en un horno de vacío a 50ºC produciendo un sólido
tostado (375 mg, 36%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,17 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,63-7,59
(m, 3 H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,18-7,13 (m, 2
H), 3,95 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,37 (s, 3
H); EM (EI) 298,1 (M +H)^{+}.
A una solución de
2-[2-(4'-fluorobifenil-3-il)-5-metiloxazol-4-il]etanol
(11,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (46 ml) a temperatura ambiente en
N_{2} se le añadió piridina (3,28 ml) y DMAP (0,43 g, 3,48 mmol)
seguido de adición en porciones de anhídrido de tosilo (4,54 g,
13,9 mmol). La reacción creó una exoterma a 32ºC y se agitó 2 h
antes de añadir HCl 1 N (50 ml). La mezcla se agitó vigorosamente 15
min, y después la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y después se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (40 ml de SiO_{2}, EtOAc al 50%/hexanos)
proporcionando
2-[2-4'-fluorobifenil-3-il)-5-metiloxazol-4-il]etil
éster del ácido
tolueno-4-sulfónico: ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,08 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 7,6 Hz,
1 H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,63-7,59 (m, 3 H),
7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,19-7,14 (m, 4 H), 4,33
(t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,86 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 1,19
(s, 3 H); EM (EI) 452,1 (M + H)^{+}.
Ester etílico del ácido
3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico
(495 mg, 1,7 mmol) (véase el Ej. 1, Parte C),
2-[2-(4'-fluorobifenil-3-il)-5-metiloxazol-4-il]etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(2,2 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (700 mg, 2,2 mmol) se combinaron en
DMF anhidra (25 ml) y se agitaron durante 16 h a 55ºC en una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió después y se diluyó con
acetato de etilo (100 ml), y se lavó con agua y después salmuera.
La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró al
vacío hasta obtener un aceite amarillo viscoso. El residuo se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (100 g de
sílice, fracciones de 60x15 ml, elución con gradiente de acetato de
etilo al 0-20% en hexanos) proporcionando el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,18-8,17 (m, 1 H),
7,96-7,94 (m, 1 H), 7,62-7,57 (m, 3
H), 7,51-7,47 (m, 1 H), 7,23-7,11
(m, 2 H), 7,16-7,11 (m, 3 H),
6,98-6,94 (m, 1 H), 6,84-6,81 (m, 4
H), 6,78-6,75 (m, 1 H), 4,24 (t, J = 6,4 Hz, 2 H),
4,20 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,26 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 3,10 (d, J =
14,0 Hz, 1 H), 2,99 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 1,38 (s, 3
H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (EI) 580,2 (M +
H)^{+}.
Éster etílico del ácido
3-(4-{2-[2-(4'-fluorobifenil-3-il)-5-metiloxazo]-4-il]etoxi}fenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico
(3,6 mmol) en MeOH (7 ml) se trató con NaOH 2 N (7 ml) y se calentó
a 55ºC. Después de 18 h, la mezcla se concentró a presión reducida
y después se acidificó con HCl 5 N a pH = 1 La solución se extrajo
con EtOAc y después las fases orgánicas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta obtener un
sólido blanco.H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,18, (s, 1 H),
(d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,62-7,58 (m, 3 H),7,48 (t, J
= 7,6 Hz, 1 H), 7,24-7,03 (m, 7 H), 6,90 (t, J = 8,4
Hz, 2 H), 6,83 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,22 (t, J = 6,8 Hz, 2 H),
3,25 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 3,15 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 3,01 (t, J =
6,8 Hz, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,42 (s, 3 H); EM (EI) 552,3 (M +
H)^{+}, 550,3 (M - H)^{-}.
2-[2-(3-Bromo-fenil)-5-metiloxazol-4-il]etanol
(1,0 g, 3,54 mmol) (véase el Ej. 2, parte D) y ácido
2-tiofeno bórico (5,32 mmol) se agitaron en
n-PrOH (10 ml) en nitrógeno, a lo que se añadió
Na_{2}CO_{3} 2 M (3,54 ml). La mezcla se calentó a 85ºC, y
después de añadir Pd(PPh_{3})_{4} (41 mg, 0,0354
mmol), la reacción transcurrió durante 0,5 h. Una vez que la mezcla
de reacción se había enfriado a temperatura ambiente, se concentró
y se recogió en CH_{2}Cl_{2} (20 ml), después se lavó con NaOH
0,5 M (20 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con
CH_{2}Cl_{2} (10 ml), los extractos orgánicos combinados se
lavaron con NaOH 1 M (10 ml), seguido de H_{2}O (10 ml), después
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron hasta obtener
un sólido en bruto. Se recristalizó en acetato de etilo:hexanos
(1:1) y se secó en un horno de vacío a 50ºC produciendo un sólido
tostado. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,24 (s, 1 H),
7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,45 (t, J =
8,0 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 3,6 Hz, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J =
5,2 Hz, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 5,2 Hz, J = 3,6 Hz 1 H),
3,95 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,37 (s, 3 H);
EM (EI) 286,1 (M + H)^{+}.
A una solución de
2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-ilfenil)oxazol-4-iletanoI
(11,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (46 ml) a temperatura ambiente en
N_{2} se le añadió piridina (3,28 ml) y DMAP (0,43 g, 3,48 mmol)
seguido de adición en porciones de anhídrido de tosilo (4,54 g,
13,9 mmol). La reacción creó una exoterma a 32ºC y se agitó 2 h
antes de añadir HCl 1 N (50 ml). La mezcla se agitó vigorosamente 15
min, y después la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y después se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (40 ml de SiO_{2}, EtOAc al 50%/hexanos)
proporcionando
2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-ilfenil)oxazol-4-il]etil
éster del ácido
tolueno-4-sulfónico: ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,10 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz,
1 H), 7,66 (d, 7 = 8,4 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,44 (t,
J = 7,6 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 4,0 Hz, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,33 (dd,
J = 5,2 Hz, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,12 (dd,
J = 4,0 Hz, J = 5,2 Hz, 1 H), 433 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,84 (t, J =
6,2 Hz, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H); EM (EI) 440,1 (M +
H)^{+}.
Éster etílico del ácido
3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico
(495 mg, 1,7 mmol) (véase el Ej. 1, Parte C),
2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-ilfenil)oxazol-4-il]etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(2,2 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (700 mg, 2,2 mmol) se combinaron en
DMF anhidra (25 ml) y se agitaron durante 16 h a 55ºC en una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió después y se diluyó con
acetato de etilo (100 ml), y se lavó con agua y después con
salmuera. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se
concentró al vacío hasta obtener un aceite amarillo viscoso. El
residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (100
g de sílice, fracciones de 60x15 ml, elución con gradiente de
acetato de etilo al 0-20% en hexanos) proporcionando
el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,23 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz,
1 H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1 H),
7,42-7,41 (m, 1 H), 7,31 (d, J = 5,2 Hz, 1 H),
7,23-7,09 m, 5 H), 6,96 (t, J = 7,2 Hz, 1 H),
6,85-6,81 (m, 4 H), 4,25 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,20
(c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,26 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 3,10 (d, J = 14,0
Hz, 1 H), 3,00 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 1,38 (s, 3 H),
1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (H) 568,2 (M + H)^{+}.
El éster etílico del ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-ilfenil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-2-fenoxipropiónico
(3,6 mmol) en MeOH (7 ml) se trató con NaOH 2 N (7 ml) y se calentó
a 55ºC. Después de 18 h, la mezcla se concentró a presión reducida
y después se acidificó con HCl 5 N a pH = 1 La solución se extrajo
con EtOAc y después las fases orgánicas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta obtener un
sólido blanco. ^{1}H RMN. (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
8,09 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz,1 H),
7,62-7,59 (m, 2 H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,24
(t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,17-7,16 (m, 1 H), 7,13 (d,
J = 8,8 Hz, 2 H), 6,93 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2
H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,19 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,16 (d,
J = 13,6 Hz, 1 H), 3,04 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 2,93 (t, J = 6,4 Hz, 2
H), 2,49-2,48 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H),1,26 (s, 3 H);
EM (EI) 540,1 (M + H)^{+}, 538,2 (M - H)^{-}.
2-[2-(3-Bromo-fenil)-5-metiloxazol-4-il]etanoI
(1,0 g, 3,54 mmol) (véase el Ej. 2, parte D) y ácido
3-tiofeno bórico (5,32 mmol) se agitaron en
n-PrOH (10 ml) en nitrógeno, a lo que se añadió
Na_{2}CO_{3} 2 M (3,54 ml). La mezcla se calentó a 85ºC, y
después de añadir Pd(PPh_{3})_{4} (41 mg, 0,0354
mmol), la reacción transcurrió durante 0,5 h. Una vez que la mezcla
de reacción se había enfriado a temperatura ambiente, se concentró
y se recogió en CH_{2}Cl_{2} (20 ml), después se lavó con NaOH
0,5 M (20 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con
CH_{2}Cl_{2} (10 ml), los extractos orgánicos combinados se
lavaron con NaOH 1 M (10 ml), seguido de H_{2}O (10 ml), después
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron hasta obtener
un sólido en bruto. Se recristalizó en acetato de etilo:hexanos
(1:1) y se secó en un horno de vacío a 50ºC produciendo un sólido
tostado. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,22 (s, 1 H),
7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7-62 (d, J = 8,0 Hz, 1
H), 7,57 (s, H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 7,41 (m,
1 H), 3,95 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,74 (t, J = .6 Hz, 1 H), 2,36 (s,
3 H); EM (EI) 286,1 (M + H)^{+}.
A una solución de
2-[5-metil-2-(3-tiofen-3-ilfenil)oxazol-4-iletanol
(11,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (46 ml) a temperatura ambiente en
N_{2} se le añadió piridina (3,28 ml) y DMAP (0,43 g, 3,48 mmol)
seguido de adición en porciones de anhídrido de tosilo (4,54 g,
13,9 mmol). La reacción creó una exoterma a 32ºC y se agitó 2 h
antes de añadir HCl 1 N (50 ml). La mezcla se agitó vigorosamente 15
min, y después la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y después se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (40 ml SiO_{2}, EtOAc al 50%/hexanos)
proporcionando
2-[5-metil-2-(3-tiofen-3-ilfenil)oxazol-4-il]etil
éster del ácido
tolueno-4-sulfónico: ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,11 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz,
1 H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,64 (m, 1 H),
7,56-7,55 (m, 1 H), 7,48-7,42 (m, 3
H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,33 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,84 (t,
J = 6,2 Hz, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H); EM (EI) 440,1 (M +
H)^{+}.
Éster etílico del ácido
3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico
(495 mg, 1,7 mmol) (véase el Ej. 1, Parte C),
2-[5-metil-2-(3-tiofen-3-ilfenil)oxazol-4-il]etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(2,2 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (700 mg, 2,2 mmol) se combinan en DMF
anhidra (25 ml) y se agitaron durante 16 h a 55ºC en una atmósfera
de nitrógeno. La mezcla se enfrió después y se diluyó con acetato de
etilo (100 ml), y se lavó con agua y después con salmuera. La fase
orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío hasta
obtener un aceite amarillo viscoso. El residuo se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida (100 g de sílice, fracciones
de 60x15 ml, elución con gradiente de acetato de etilo al
0-20% en hexanos) proporcionando el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,23 (s, 1 H), 7,90 (dt, J = 7,6 Hz, J = 1,2
Hz, 1 H), 7,64 (dt, J = 7,6 Hz, J = 1,2 Hz, 1 H),
7,56-7,55 (m, 1 H), 7,48-7,39 (m, 3
H),7,23-7,14 (m, 5 H), 6,96 (t, J = 12 Hz, 1 H),
6,83-6,81 (m, 4 H), 4,24 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 4,12
(c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,26 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 3,10 (d, J = 14,0
Hz, 1 H), 3,00 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 1,38 (s, 3 H),
1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (EI) 568,2 (M + H)^{+}.
El éster etílico del ácido
2-metil-3-(4-(2-[5-metil-2-(3-tiofen-3-ilfenil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-2-fenoxipropiónico
(3,6 mmol) en MeOH (7 ml) se trató con NaOH 2 N (7 ml) y se calentó
a 55ºC. Después de 18 h, la mezcla se concentró a presión reducida
y después se acidificó con H Cl 5 N a pH = 1. La solución se extrajo
con EtOAc y después las fases orgánicas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta obtener un
sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
8,15 (t, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 2,8 Hz, J = 1,6 Hz, 1 H),
7,82-7,79 (m, 2 H), 7,66 (dd, J = 7,6 Hz, J = 2,8
Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 6,4 Hz, J = 1,2 Hz, H), 7,52 (t, J = 7,6
Hz, 1 H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,93
(t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J = 7,6
Hz, J = 1,2 Hz, 2 H), 4,19 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,16 (d, J = 13,2
Hz, 1 H), 3,04 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 2,92 (t, J = 6,4 Hz, 2 H),
2,36 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H); EM (EI) 540,2 (M + H)^{+},
538,3 (M - H)^{-}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución agitada de LDA en ciclohexano (1,5
M) se enfrió a -20ºC, a lo que se añadió lentamente una solución de
ácido 2-fenoxipropiónico (10 g, 60,2 mmol) en THF
(80,3 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -10ºC. La
solución dianiónica resultante se agitó durante 15 min, después se
añadió una solución de
4-benciloxi-3-metoxibenzaldehído
(14,58 g, 60,2 mmol) en THF (80,3 ml) durante 1 h, manteniendo la
temperatura por debajo de -10ºC. Quince minutos después de
completarse la adición de aldehído, la mezcla de reacción se vertió
en hielo agua (200 ml), y se extrajo usando Et_{2}O:hexano 1:2
(500 ml). La fase acuosa se aisló, se extrajo de nuevo con
Et_{2}O:hexano 1:2 (240 ml), después se acidificó con HCl
concentrado hasta pH = 3. El producto ácido se extrajo en acetato
de etilo (2 x 165 ml), que se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró hasta obtener una pasta naranja (16,5 g bruto, 67%): EM
(EI) 426,2 (M + NH_{4})^{+}, 407,2 (M -
H)^{-}.
Una solución agitada de Et_{3}SiH (8,67 ml,
54,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (45 ml) se trató con
BF_{3}-Et_{2}O (6,8 ml, 54,3 mmol). Después se
añadió gota a gota ácido
3-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-3-hidroxi-2-metil-2-fenoxipropiónico
(7,39 g, 18,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (90,5 ml) mediante un
embudo de adición, manteniendo la temperatura por debajo de -7ºC.
Una vez completada la adición, la reacción se agitó durante 1,5 h a
-10ºC, después se interrumpió con NaOH 1 M (18,1 ml) y se diluyó
con H_{2}O (12 ml). Se usó HCl 1 N para ajustar el pH a 4,
seguido de separación de fases. La fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 15 ml), y las fases orgánicas combinadas se
lavaron en primer lugar con HCl 1 N (15 ml), después con H_{2}O
(15 ml), seguido de secado sobre Na_{2}SO_{4} y concentración
hasta obtener un sólido gomoso de color naranja (6,86 g, 97%): EM
(EI) 410,2 (M + NH_{4})^{+}, 391,3 (M -
H)^{-}.
Una solución de ácido
3-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico
(6,86 g, 17,5 mmol) en EtOH (175 ml) se añadió a Pd al 5%/C (186
mg, 10% en peso). La mezcla se purgó en primer lugar con nitrógeno,
después con H_{2}, que se aplicó entonces a 0,31 MPa (45 psi)
durante 2 h. El Pd/C se retiró posteriormente por filtración a
través de celite, y el filtrado se concentró hasta obtener un aceite
bruto (5,42 g, en exceso respecto a la cantidad teórica). EM (EI)
301,2 (M - H)^{-}.
Una solución de ácido
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico
(4,56 g, 15,08 mmol) en EtOH (150 ml) se trató con SOCI_{2} y se
calentó a 75ºC durante 14 h, después se enfrió a temperatura
ambiente y se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y H_{2}O
(400 ml). La fase acuosa se retiró y se volvió a extraer con
acetato de etilo (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron
con Na_{2}CO_{3} al 10%, que se aisló y se volvió a extraer con
EtOAc (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera (200 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
concentraron y se purificaron por cromatografía en columna (200 g
de SiO_{2}, acetato de etilo:hexanos 1:4) proporcionando un aceite
incoloro, que desarrolló un color verde tras un periodo de 24
horas. El material se recogió en acetato de etilo y se filtró a
través de celite, después se concentró produciendo un aceite
incoloro (1,99 g, 40%): R_{f} = 0,40 en acetato de etilo:hexanos
1:4; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,66-7,55 (m, 1 H), 7,25-7,21 (m, 2
H), 6,99-6,92 (m, 1 H, 6,84-6,79
(m, 3 H), 6,74-6,71 (m, 1 H), 5,54 (s, 1 H), 4,22
(c, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,30 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3,07
(d, J = 14 Hz, 1 H), 1,40 (s, 3 H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).
Se añadió
2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,132 mmol) (véase el Ej. 1, Parte I) a un vial de tapón roscado
de un dram (4 ml) y se diluyó con etanol (0,5 ml). A esta solución
se añadieron éster etílico del ácido
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico
(0,5 ml de una solución 0,264 M en etanol, 0,132 mmol) y
1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
unido a poliestireno (100-125 mg, 2,6 mmol/g) y el
vial se cerró fuertemente. El recipiente de reacción se calentó en
un calentador de bloque durante 24-48 h a 55ºC, o
hasta que el análisis por TIC o EM indica la desaparición de los
materiales de partida. La suspensión se filtró mientras estaba
caliente y el residuo se lavó con etanol (1 ml). La solución se
trató con NaOH acuoso (solución 5 N, 100 \mul) y el vial volvió a
cerrarse fuertemente. La solución se calentó en un calentador de
bloque a 55ºC durante 3-16 h, o hasta que el
análisis por EM indica que la hidrólisis se había completado. Los
disolventes se retiran con una corriente de nitrógeno o a presión
reducida y el residuo se redisuelve en 1 ml de agua. La solución se
acidificó con HCl acuoso (solución 5 N, 150 \mul), provocando a
menudo la precipitación del producto. La suspensión se diluyó con
diclorometano (3 ml) y la solución bifásica resultante se filtró a
través de una columna Chrom-Elut para retirar el
agua. El filtrado se concentró al vacío el residuo resultante se
purificó por HPLC dirigida por masas proporcionando material
analíticamente puro. EM (EI) 564,4 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazo-4-il)-etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,132 mmol) (véase el Ej. 2, Parte F) a un vial de tapón roscado
de un dram (4 ml) y se diluyó con etanol (0,5 ml). A esta solución
se añadieron éster etílico del ácido
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico
(véase el Ej. 7, Parte D) (0,5 ml de una solución 0,264 M en
etanol, 0,132 mmol) y
1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
unido a poliestireno (100-125 mg, 2,6 mmol/g) y el
vial se cerró fuertemente. El recipiente de reacción se calentó en
un calentador de bloque durante 24-48 h a 55ºC, o
hasta que el análisis por TIC o EM indica la desaparición de los
materiales de partida. La suspensión se filtró mientras estaba
caliente y el residuo se lavó con etanol (1 ml). La solución se
trató con NaOH acuoso (solución 5 N, 100 \mul) y el vial volvió a
cerrarse fuertemente. La solución se calentó en un calentador de
bloque a 55ºC durante 3-16 h, o hasta que el
análisis por EM indica que la hidrólisis se ha completado. Los
disolventes se retiran con una corriente de nitrógeno o a presión
reducida y el residuo se redisuelve en 1 ml de agua. La solución se
acidificó con HCl acuoso (solución 5 N, 150 \mul), provocando a
menudo la precipitación del producto. La suspensión se diluyó con
diclorometano (3 ml) y la solución bifásica resultante se filtró a
través de una columna Chrom-Elut para retirar el
agua. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se
purificó por HPLC dirigida por masas proporcionando material
analíticamente puro EM (EI) 564,4 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
2-(5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazoI-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,132 mmol) (véase el Ej. 3, Parte B) a un vial de tapón roscado
de un dram (4 ml) y se diluyó con etanol (0,5 ml). A esta solución
se le añadieron éster etílico del ácido
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-metil-fenoxipropiónico
(véase el Ej. 7, Parte D) (0,5 ml de una solución 0,264 M en
etanol, 0,132 mmol) y
1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
unido a poliestireno (100-125 mg, 2,6 mmol/g) y el
vial se cerró fuertemente. El recipiente de reacción se calentó en
un calentador de bloque durante 24-48 h a 55ºC, o
hasta que el análisis por TIC o EM indica la desaparición de los
materiales de partida. La suspensión se filtró mientras estaba
caliente y el residuo se lavó con etanol (1 ml). La solución se
trató con NaOH acuoso (solución 5 N, 100 \mul) y el vial se volvió
a cerrar fuertemente. La solución se calentó en un calentador de
bloque a 55ºC durante 3-16 h, o hasta que el
análisis por EM indica que la hidrólisis se ha completado. Los
disolventes se retiran con una corriente de nitrógeno o a presión
reducida y el residuo se redisuelve en 1 ml de agua. La solución se
acidificó con HCl acuoso (solución 5 N, 150 \mul), provocando a
menudo la precipitación del producto. La suspensión se diluyó con
diclorometano (3 ml) y la solución bifásica resultante se filtró a
través de una columna Chrom-Elut para retirar el
agua. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se
purificó por HPLC dirigida por masas proporcionando material
analíticamente puro. EM (EI) 570,4 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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Una solución de éster etílico del ácido
3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico
(500 mg, 1,67 mmol) en metil etil cetona (6 ml) se trató con
bromuro de alilo (232 mg, 1,92 mmol, 0,17 ml) y carbonato potásico
(311 mg, 2,25 mmol) y después se calentó a reflujo. Después de 18 h,
la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se repartió
entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato
de etilo y después las fases orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (100 ml de SiO_{2}, hexanos
hasta acetato de etilo al 0%/hexanos) proporcionando el producto
deseado (478 mg, 84%) en forma de un aceite incoloro, transparente:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 2
H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,97 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1 H),
6,83 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,84 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,05 (ddd, J =
17,2, 10,6, 5,2 Hz, 1 H), 5,41 (dd, J = 17,2,1,6 Hz, 1 H), 5,28
(dd, J = 10,8, 1,4 Hz, 1 H), 4,22 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 4,19 (c, J =
6,8 Hz, 2 H), 3,27 (A de AB, J = 14 Hz, 1 H), 3,11 (B de AB, J = 4
Hz, 1 H), 1,40 (s, 3 H), 1,21 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de éster etílico del ácido
3-(4-aliloxifenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico
(475 mg, 1,39 mmol) en dimetilanilina (1,5 ml) se calentó a reflujo
durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla
de reacción se repartió entre acetato de etilo y H_{2}SO_{4} 1
N. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía en columna (100 de ml
SiO_{2}, hexanos hasta acetato de etilo al 30%/hexanos)
proporcionando el producto deseado (343 mg, 72%) en forma de un
aceite amarillo pálido: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,23 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,02-6,96 (m, 3 H), 6,83
(d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,72 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,05 (m, 1 H),
5,16-5,09 (m, 2 H), 4,21 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,38
(d, J = 6,4 Hz,2 H), 3,25 (A de AB, J = 13,6 Hz, 1 H), 3,10 (B de
AB, J = 13,6 Hz, 1 H), 1,41 (s, 3 H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de éster etílico del ácido
3-(3-alil-4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico
(330 mg, 0,97 mmol) en etanol absoluto ( 5 ml) se trató con Pd al
5%/C y después la mezcla se evacuó tres veces con N_{2} La mezcla
de reacción se hidrogenó a 1 atm con un globo lleno de H_{2}
durante 24 h antes de filtrar la mezcla sobre celite y aclarando
con etanol. El producto se usó sin purificación adicional. ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 2 H),
7,99-6,95 (m, 3 H), 6,82 (m, 2 H), 6,68 (d, J = 8,0
Hz, 1 H), 4,20 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,24 (A de AB, J = 13,6 Hz, 1
H), 3,08 (B de AB, J = 13,6 Hz, 1 H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2 H),
1,62 (sexteto, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz,
3 H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de éster etílico del ácido
3-(4-hidroxi-3-propilfenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico
(266 mg, 1,0 mmol) en DMF (10 ml) se trató con carbonato de cesio
(407 mg, 1,25 mmol) y
2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(520 mg, 1,20 mmol) (véase el Ej. 2, Parte F) y después se calentó a
55ºC durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se
extrajo con acetato de etilo y después las fases orgánicas se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (100
ml de SiO_{2}, hexanos hasta acetato de etilo al 30%/hexanos)
proporcionando el producto deseado (315 mg, 60%) en forma de un
aceite incoloro, transparente: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,24 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1 H),
7,68-7,63 (m, 3 H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,46
(t, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,38 (t, J = 7,2 Hz, 1 H),
7,25-7,21 (m, 2 H), 7,04-6,96 (m, 3
H), 6,85-6,69 (m, 3 H), 4,26 (t, J = 6,4 Hz, 2 H),
4,21 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,26 (A de AB, J = 13,6 Hz, 1 H), 3,09
(B de AB, J = 3,6 Hz, 1 H), 3,01 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,54 (t, J =
7,6 Hz, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 1,54 (sexteto, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,41
(s, 3 H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM
(EI) 604,3 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de éster etílico del ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazoI-4-il)-etoxi]-3-propil-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico
en etanol (1,5 ml) se trató con NaOH 5 N (140 ml) y después se
calentó a 65ºC. Después de 18 h, la mezcla se acidificó a pH = 1
con HCl 5 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y después las
fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
se concentraron a presión reducida produciendo el producto deseado
(61 mg, 91%) en forma de un aceite amarillo pálido: ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 8,24 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1 H),
7,65 (d, J = 7,6 Hz, 3 H), 7,50-7,36 (m, 4 H), 7,20
(t, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,06-6,89 (m, 5 H), 6,74 (d,
J = 8,0 Hz, 1 H), 4,21 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,27 (A de AB, J = 13,6
Hz, 1 H), 3,12 (B de AB, J = 13,6 Hz, 1 H), 3,03 (t, J = 6,4 Hz, 2
H), 2,51 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,41 (s, H), 1,51 (sexteto, J = 7,6
Hz, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
2-(5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(véase el Ej. 3, Parte B) (0,132 mmol) a un vial de tapón roscado
de un dram (4 ml) y se diluyó con etanol (0,5 ml). A esta solución
se le añadieron éster etílico del ácido
3-(4-hidroxi-3-propilfenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico
(0,5 ml de una solución 0,264 M en etanol, 0,132 mmol) (véase el
Ej. 10, Parte C) y
1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
unido a poliestireno (100-125 mg, 2,6 mmol/g) y el
vial se cerró fuertemente. El recipiente de reacción se calentó en
un calentador de bloque durante 24-48 h a 55ºC, o
hasta que el análisis por TIC o EM indica la desaparición de los
materiales de partida. La suspensión se filtró mientras estaba
caliente y el residuo se lavó con etanol (1 ml). La solución se
trató con NaOH acuoso (solución 5 N, 100 \mul) y el vial volvió a
cerrarse fuertemente. La solución se calentó en un calentador de
bloque a 55ºC durante 3-16 h, o hasta que el
análisis por EM indica que la hidrólisis se ha completado. Los
disolventes se retiran con una corriente de nitrógeno o a presión
reducida y el residuo se redisuelve en 1 ml de agua. La solución se
acidificó con HCl acuoso (solución 5 N, 150 \mul), provocando a
menudo la precipitación del producto. La suspensión se diluyó con
diclorometano (3 ml) y la solución bifásica resultante se filtró a
través de una columna Chrom-Elut para retirar el
agua. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se
purificó por HPLC dirigida por masas proporcionando material
analíticamente puro. EM (El) 582,1 (M + H)^{+}; TR CL =
3,56 min (>99% puro).
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Una solución de diisopropil amiduro de litio
(LDA) (3,5 ml, 5,2 mmol, 1,5 M en ciclohexano) se añadió gota a
gota lentamente a una solución de éster etílico del ácido
3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico
(1,0 g, 5,2 mmol) en THF anhidro (10 ml) que se enfrió a -78ºC en
una atmósfera de nitrógeno. Después de diez min se añadió gota a
gota
4-benciloxinaftaleno-1-carbaldehído
(1,23 g, 4,7 mmol) en THF anhidro (5 ml). Después de agitar durante
30 min, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada
de NH_{4}Cl acuoso (10 ml) y la mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente. La mezcla bifásica se diluyó con éter (20 ml)
y se repartió, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío proporcionando un aceite
dorado viscoso (1,80 g, 81%) en forma de una mezcla de
diastereómeros inseparables de éster etílico del ácido
3-(4-benciloxinaftalen-1-il)-2-fenoxi-3-hidroxi-2-metilpropiónico
que se usó sin caracterización o purificación adicional. R_{f}
(hexanos:acetato de etilo 7:3) = 0,51.
El éster etílico del ácido
3-(4-benciloxinaftalen-1-il)-2-fenoxi-3-hidroxi-2-metilpropiónico
(1,80 g, 3,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (20 ml) se enfrió a
0ºC y se trató con BF_{3}-Et_{2}O (0,48 ml, 3,9
mmol, d = 1,154) y trietilsilano (0,63 ml, 3,9 mmol, d = 0,728). La
mezcla se agitó durante 2 h, calentando gradualmente a temperatura
ambiente. Se añadió Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (15 ml) y la
mezcla se agitó vigorosamente durante 15 min. La solución se
repartió y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y salmuera,
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío hasta
obtener éster etílico del ácido
3-(4-benciloxinaftalen-1-il)-2-fenoxi-2-metilpropiónico
en forma de un aceite dorado (1,55 g, 89%). R_{f} = 0,41
(hexanos:acetato de etilo 9:1 ). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 8,33 (d, 1 H, J = 8,3), 8,11 (d, 1 H, J = 8,3), 7,47 (d, 2
H, J = 7,8), 7,40 (t, 1 H, J = 8,3), 7,37 (t, 1 H, J = 8,3), 7,36
(t, 2 H, J = 7,8) 7,28 (d, 2 H, J = 7,8), 7,11 (t, 2 H, J = 8,8),
6,87 (t, 1 H, J = 7,8), 6,79 (d, 1 H, J = 7,8), 6,69 (d, 2 H, J =
8,8), 5,18 (s, 2 H), 4,08 (c, 2 H, J = 7,0), 3,66 (d, 1 H, J =
14,4), 3,54 (d, 1 H, J = 14,4), 1,38 (s, 3 H), 1,13 (t, 3 H, J =
7,0). EM [EI+] 458 (M+NH_{4})^{+}.
El éster etílico del ácido
2-fenoxi-3-(4-benciloxinaftalen-1-il)-2-metilpropiónico
(1,55 g, 3,5 mmol) se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se
trató con paladio al 5% sobre carbono (400 mg), y se agitó en una
atmósfera de hidrógeno durante 20 h. La suspensión se filtró a
través de celite y se concentró al vacío hasta obtener un aceite
dorado (1,20 g, 98%) ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,14 (d, 1 H, J = 8,3), 8,10 (d, 1 H, J = 8,3), 7,46 (t, 1 H, J =
8,3), 7,42 (t, 1 H, J = 8,3), 7,21 (d, 1 H, J = 7,8), 7,12 (dd, 2 H,
J = 8,8, 7,4), 6,87 (t, 1 H, J = 7,4), 6,70 (m, 3 H), 4,05 (c, 2 H,
J = 6,8), 3,65 (d, 1 H, J = 14,2), 3,54 (d, 1 H, J = 14,2), 1,37 (s,
3 H), 1,17 (t, 3 H, J = 6,8). EM [EI+] 373 (M+Na)^{+},
[EI-] 349 (M - H).
Se añadió
2-(5-metil-2-bifenil-4-il-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,132 mmol) (véase el Ej. 1, Parte I) a un vial de tapón roscado
de un dram (4 ml) y se diluyó con etanol (0,5 ml). A esta solución
se le añadieron éster etílico del ácido
2-fenoxi-3-(naftalen-1-il)-2-metilpropiónico
(0,5 ml de una solución 0,264 M en etanol, 0,132 mmol) y
1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
unido a poliestireno (100-125 mg, 2,6 mmol/g) y el
vial se cerró fuertemente. El recipiente de reacción se calentó en
un calentador de bloque durante 24-48 h a 55ºC, o
hasta que el análisis por TIC o EM indica la desaparición de los
materiales de partida. La suspensión se filtró mientras estaba
caliente y el residuo se lavó con etanol (1 ml). La solución se
trató con NaOH acuoso (solución 5 N, 100 \mul) y el vial volvió a
cerrarse fuertemente. La solución se calentó en un calentador de
bloque a 55ºC durante 3-16 h, o hasta que el
análisis por EM indica que se ha completado la hidrólisis. Los
disolventes se retiran con una corriente de nitrógeno o a presión
reducida y el residuo se redisuelve en 1 ml de agua. La solución se
acidificó con HCl acuoso (solución 5 N, 150 \mul), provocando a
menudo la precipitación del producto. La suspensión se diluyó con
diclorometano (3 ml) y la solución bifásica resultante se filtró a
través de de una columna Chrom-Elut para retirar el
agua. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se
purificó por HPLC dirigida por masas produciendo un sólido blanco
(2%). EM [EI+] 584 (M + H)^{+}, [EI-] 582 (M -
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,132 mmol) (véase el Ej. 2, Parte F) a un vial de tapón roscado
de un dram (4 ml) y se diluyó con etanol (0,5 ml). A esta solución
se le añadieron éster etílico del ácido
2-fenoxi-3-(naftalen-1-il)-2-metilpropiónico
(véase el Ej. 12, Parte B) (0,5 ml de una solución 0,264 M en
etanol, 0,132 mmol) y
1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
unido a poliestireno (100-125 mg, 2,6 mmol/g) y el
vial se cerró fuertemente. El recipiente de reacción se calentó en
un calentador de bloque durante 24-48 h a 55ºC, o
hasta que el análisis pro TLC o EM indica la desaparición de los
materiales de partida. La suspensión se filtró mientras estaba
caliente y el residuo se lavó con etanol (1 ml). La solución se
trató con NaOH acuoso (solución 5 N, 100 \mul) y el vial volvió a
cerrarse fuertemente. La solución se calentó en un calentador de
bloque a 55ºC durante 3-16 h, o hasta que el
análisis por EM indica que se ha completado la hidrólisis. Los
disolventes se retiran con una corriente de nitrógeno o a presión
reducida y el residuo se redisuelve en 1 ml de agua. La solución se
acidificó con HCl acuoso (solución 5 N, 150 \mul), provocando a
menudo la precipitación del producto. La suspensión se diluyó con
diclorometano (3 ml) y la solución bifásica resultante se filtró a
través de una columna Chrom-Elut para retirar el
agua. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se
purificó por HPLC dirigida por masas produciendo un sólido blanco
(24%). EM [EI+] 584 (M + H)^{+}, [EI-] 582 (M -
H)^{+}.
Se añadió
2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,132 mmol) (véase el Ej. 2, Parte F) a un vial de tapón roscado
de un dram (4 ml) y se diluyó con etanol (0,5 ml). A esta solución
se le añadieron éster etílico del ácido
2-fenoxi-3-(naftalen-i-il)-2-metilpropiónico
(véase el Ej. 12, Parte B) (0,5 ml de una solución 0,264 M en
etanol, 0,132 mmol) y
1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
unido a poliestireno (100-125 mg, 2,6 mmol/g) y el
vial se cerró fuertemente. El recipiente de reacción se calentó en
un calentador de bloque durante 24-48 h a 55ºC, o
hasta que el análisis por TIC o EM indica la desaparición de los
materiales de partida. La suspensión se filtró mientras estaba
caliente y el residuo se lavó con etanol (1 ml). La solución se
trató con NaOH acuoso (solución 5 N, 100 \mul) y el vial volvió a
cerrarse fuertemente. La solución se calentó en un calentador de
bloque a 55ºC durante 3-16 h, o hasta que el
análisis por EM indica que la hidrólisis se ha completado. Los
disolventes se retiran con una corriente de nitrógeno o a presión
reducida y el residuo se redisuelve en 1 ml de agua. La solución se
acidificó con HCl acuoso (solución 5 N, 150 \mul), provocando a
menudo la precipitación del producto. La suspensión se diluyó con
diclorometano (3 ml) y la solución bifásica resultante se filtró a
través de una columna Chrom-Elut para retirar el
agua. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se
purificó por HPLC dirigida por masas produciendo un sólido blanco
(7%). EM [EI+] 590 (M + H)^{+}, [EI-] 588 (M -
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
4-terc-butilfenol (7,52 g, 50 mmol) en
DMF anhidra (40 ml) se añadió gota a gota a NaH (2,2 g, 55 mmol,
60% p/p en aceite mineral) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno.
Después de cinco min, se añadió 2-bromopropionato
de etilo (6,49 ml, 50 mmol, d = 1,394) rápidamente gota a gota y la
mezcla resultante se dejó en agitación durante 18 h, calentando
gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó
con acetato de etilo (300 ml) y se extrajo dos veces con agua y una
vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentró al vacío produciendo un aceite incoloro (12,5 g, 100%)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,28 (d, 2 H, J = 5,5),
6,80 (d, 2 H, J = 5,5), 4,70 (c, 1 H, J = 6,6), 4,22 (c, 2 H, J =
7,1), 1,59 (d, 3 H, J = 6,6), 1,28 (s, 9 H), 1,25 (t, 3 H, J = 7,1).
EM [EI+] 251 (M + H)^{+}, 268
(M+NH_{4})^{+}.
Una solución de LDA (12,7 ml, 19,1 mmol, 1,5 M
en ciclohexano) se enfrió a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona
y después se añadió a una solución de éster etílico del ácido
2-(4-terc-butil-fenoxi)-propiónico
en THF anhidro (20 ml) enfriado también a -78ºC en una atmósfera de
nitrógeno. Después de cinco min, se añadió
4-benciloxibenzaldehído (3,69 g, 17,4 mmol) en una
porción. Después de agitar durante 10 min, la mezcla de reacción se
inactivó con una solución saturada de NH_{4}Cl acuoso (10 ml) y
la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla
bifásica se diluyó con éter (100 ml) y se repartió, y la fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida (600 g de sílice, fracciones de 25x200 ml,
elución con gradiente de acetato de etilo al 0-20%
en hexanos) proporcionando un aceite incoloro (3,46 g, 58%) en
forma de una mezcla de diastereómeros inseparables de éster etílico
del ácido
3-(4-benciloxi-fenil)-2-(4-terc-butil-fenoxi)-3-hidroxi-2-metilpropiónico
que se usó sin caracterización o purificación adicional.
El éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-fenil)-2-(4-terc-butil-fenoxi)-3-hidroxi-2-metilpropiónico
(3,46 g, 7,5
mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con piridina (6,0 ml, 75 mmol, d = 0,978). Se añadió anhídrido trifluoroacético (2,11 ml, 15 mmol, d = 1,487) gota a gota y la mezcla se agitó durante 1 h, calentando gradualmente a temperatura ambiente. La solución se lavó dos veces con HCl 1 N y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío produciendo éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-(4-terc-butil-fenoxi)-3-trifluoroacetoxi-2-metilpropiónico que se usó sin caracterización.
mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con piridina (6,0 ml, 75 mmol, d = 0,978). Se añadió anhídrido trifluoroacético (2,11 ml, 15 mmol, d = 1,487) gota a gota y la mezcla se agitó durante 1 h, calentando gradualmente a temperatura ambiente. La solución se lavó dos veces con HCl 1 N y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío produciendo éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-(4-terc-butil-fenoxi)-3-trifluoroacetoxi-2-metilpropiónico que se usó sin caracterización.
El material se disolvió en acetato de etilo (50
ml) y se trató con paladio al 10% sobre carbono (1,5 g), y se agitó
en una atmósfera de hidrógeno durante 48 h. La suspensión se filtró
a través de celite y se concentró al vacío hasta obtener un aceite
dorado. El residuo se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida (200 g de sílice, fracciones de 30x20 ml, acetato de
etilo al 2% en CHCl_{3}) proporcionando el compuesto del título
en forma de un aceite incoloro (1,06 g, dos etapas 40%) ^{1}H RMN
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,21 (d, 2 H, J = 8,6), 7,12 (d, 2
H, J = 8,6), 4,19 (c, 1 H, J = 7,1), 3,24 (d, 1 H, J = 12,3), 3,11
(d, 1 H, J = 12,3), 1,38 (s, 3 H), 1,27 (s, 9 H), 1,23 (t, J =
7,1). EM [EI+] 357 (M + H)^{+}, [EI-] 355 (M -
H)^{+}.
Se añadió
2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,132 mmol) (véase el Ej. 1, Parte I) a un vial de tapón roscado
de un dram (4 ml) y se diluyó con etanol (0,5 ml). A esta solución
se le añadieron éster etílico del ácido
3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-terc-butilfenoxi)-propiónico
(0,5 ml de una solución 0,264 M en etanol, 0,132 mmol) y
1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
unido a poliestireno (100-125 mg, 2,6 mmol/g) y el
vial se cerró fuertemente. El recipiente de reacción se calentó en
un calentador de bloque durante 24-48 h a 55ºC, o
hasta que el análisis por TLC o EM indica la desaparición de los
materiales de partida. La suspensión se filtró mientras estaba
caliente y el residuo se lavó con etanol (1 ml). La solución se
trató con NaOH acuoso (solución 5 N, 100 \mul) y el vial volvió a
cerrarse fuertemente. La solución se calentó en un calentador de
bloque a 55ºC durante 3-16 h, o hasta que el
análisis por EM indica que se ha completado la hidrólisis. Los
disolventes se retiran con una corriente de nitrógeno o a presión
reducida y el residuo se redisolvió en 1 ml de agua. La solución se
acidificó con HCl acuoso (solución 5 N, 150 \mul), provocando a
menudo la precipitación del producto. La suspensión se diluyó con
diclorometano (3 ml) y la solución bifásica resultante se filtró a
través de una columna Chrom-Elut para retirar el
agua. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se
purificó por cromatografía preparativa en capa fina de sílice
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:metanol 93:7 produciendo un sólido
blanco (22%). EM [EI+] 590 (M + H)^{+}, [EI-] 588 (M -
H)^{+}.
Se añadió
2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,132 mmol) (véase el Ej. 2, Parte F) a un vial de tapón roscado
de un dram (4 ml) y se diluyó con etanol (0,5 ml). A esta solución
se le añadieron éster etílico del ácido
3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-terc-butilfenoxi)-propiónico
(0,5 ml de una solución 0,264 M en etanol, 0,132 mmol) (véase el
Ej. 15, Parte B) y
1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
unido a poliestireno (100-125 mg, 2,6 mmol/g) y el
vial se cerró fuertemente. El recipiente de reacción se calentó en
un calentador de bloque durante 24-48 h a 55ºC, o
hasta que el análisis por TLC o EM indica la desaparición de los
materiales de partida. La suspensión se filtró mientras estaba
caliente y el residuo se lavó con etanol (1 ml). La solución se
trató con NaOH acuoso (solución 5 N, 100 \mul) y el vial volvió a
cerrarse fuertemente. La solución se calentó en un calentador de
bloque a 55ºC durante 3-16 h, o hasta que el
análisis por EM indica que se ha completado la hidrólisis. Los
disolventes se retiran con una corriente de nitrógeno o a presión
reducida y el residuo se redisolvió en 1 ml de agua. La solución se
acidificó con HCl acuoso (solución 5 N, 150 \mul), provocando a
menudo la precipitación del producto. La suspensión se diluyó con
diclorometano (3 ml) y la solución bifásica resultante se filtró a
través de una columna Chrom-Elut para retirar el
agua. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se
purificó por cromatografía preparativa en capa fina de sílice
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5 produciendo un sólido blanco
(45%). EM [EI+] 590 (M + H)^{+}, [EI-] 588 (M -
H)^{+}.
Se añadió
2-(5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il)-etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,132 mmol) (véase el Ej. 3, Parte B) a un vial de tapón roscado
de un dram (4 ml) y se diluyó con etanol (0,5 ml). A esta solución
se le añadieron éster etílico del ácido
3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-terc-butilfenoxi)-propiónico
(0,5 ml de una solución 0,264 M en etanol, 0,132 mmol) (véase el
Ej. 15, Parte B) y
1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
unido a poliestireno (100-125 mg, 2,6 mmol/g) y el
vial se cerró fuertemente. El recipiente de reacción se calentó en
un calentador de bloque durante 24-48 h a 55ºC, o
hasta que el análisis por TLC o EM indica la desaparición de los
materiales de partida. La suspensión se filtró mientras estaba
caliente y el residuo se lavó con etanol (1 ml). La solución se
trató con NaOH acuoso (solución 5 N, 100 \mul) y el vial volvió a
cerrarse fuertemente. La solución se calentó en un calentador de
bloque a 55ºC durante 3-16 h, o hasta que el
análisis por EM indica que se ha completado la hidrólisis. Los
disolventes se retiran con una corriente de nitrógeno o a presión
reducida y el residuo se redisolvió en 1 ml de agua. La solución se
acidificó con HCl acuoso (solución 5 N, 150 \mul), provocando a
menudo la precipitación del producto. La suspensión se diluyó con
diclorometano (3 ml) y la solución bifásica resultante se filtró a
través de una columna Chrom-Elut para retirar el
agua. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se
purificó por cromatografía preparativa en capa fina de sílice
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5 produciendo un sólido blanco
(11%). EM [EI+] 596 (M + H)^{+}, [EI-] 594 (M -
H)^{+}.
Se añadió
2-(5-metil-2-(3-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il)-etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,132 mmol) (véase el Ej. 5, Parte B) a un vial de tapón roscado
de un dram (4 ml) y se diluyó con etanol (0,5 ml). A esta solución
se le añadieron éster etílico del ácido
3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-terc-butilfenoxi)-propiónico
(0,5 ml de una solución 0,264 M en etanol, 0,132 mmol) (véase el
Ej. 15, Parte B) y
1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
unido a poliestireno (100-125 mg, 2,6 mmol/g) y el
vial se cerró fuertemente. El recipiente de reacción se calentó en
un calentador de bloque durante 24-48 h a 55ºC, o
hasta que el análisis por TLC o EM indica la desaparición de los
materiales de partida. La suspensión se filtró mientras estaba
caliente y el residuo se lavó con etanol (1 ml). La solución se
trató con NaOH acuoso (solución 5 N, 100 \mul) y el vial volvió a
cerrarse fuertemente. La solución se calentó en un calentador de
bloque a 55ºC durante 3-16 h, o hasta que el
análisis por EM indica que se ha completado la hidrólisis. Los
disolventes se retiran con una corriente de nitrógeno o a presión
reducida y el residuo se redisolvió en 1 ml de agua. La solución se
acidificó con HCl acuoso (solución 5 N, 150 \mul), provocando a
menudo la precipitación del producto. La suspensión se diluyó con
diclorometano (3 ml) y la solución bifásica resultante se filtró a
través de una columna Chrom-Elut para retirar el
agua. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se
purificó por cromatografía preparativa en capa fina de sílice
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5 produciendo un sólido blanco
(10%). EM [EI+] 596 (M + H)^{+}, [EI-] 594 (M -
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
2-(5-metil-2-(3-tiofen-3-il-fenil)-oxazol-4-il)-etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,132 mmol) (véase el Ej. 6, Parte B) a un vial de tapón roscado
de un dram (4 ml) y se diluyó con etanol (0,5 ml). A esta solución
se le añadieron éster etílico del ácido
3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-terc-butilfenoxi)-propiónico
(0,5 ml de una solución 0,264 M en etanol, 0,132 mmol) (véase el
Ej. 15, Parte B) y
1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
unido a poliestireno (100-125 mg, 2,6 mmol/g) y el
vial se cerró fuertemente. El recipiente de reacción se calentó en
un calentador de bloque durante 24-48 h a 55ºC, o
hasta que el análisis por TLC o EM indica la desaparición de los
materiales de partida. La suspensión se filtró mientras estaba
caliente y el residuo se lavó con etanol (1 ml). La solución se
trató con NaOH acuoso (solución 5 N, 100 \mul) y el vial volvió a
cerrarse fuertemente. La solución se calentó en un calentador de
bloque a 55ºC durante 3-16 h, o hasta que el
análisis por EM indica que se ha completado la hidrólisis. Los
disolventes se retiran con una corriente de nitrógeno o a presión
reducida y el residuo se redisolvió en 1 ml agua. La solución se
acidificó con HCl acuoso (solución 5 N, 150 \mul), provocando a
menudo la precipitación del producto. La suspensión se diluyó con
diclorometano (3 ml) y la solución bifásica resultante se filtró a
través de una columna Chrom-Elut para retirar el
agua. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se
purificó por cromatografía preparativa en capa fina de sílice
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5 produciendo un sólido blanco
(8%). EM [EI+] 596 (M + H)^{+} [EI-] 594 (M -
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-Fluorofenol (0,30 mol),
Cs_{2}CO_{3} (197,0 g, 0,61 mol), y
2-bromopropionato de etilo (54,3 g, 0,30 mol) se
combinaron en DMF anhidra (1000 ml) y se agitaron a 90ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Después de 16 h, la DMF se retiró al vacío.
El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó dos
veces con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío produciendo un
aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5 M
en ciclohexano) se enfrió a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona
y después se añadió a una solución de éster etílico del ácido
2-(3-fluorofenoxi)propiónico (24,7 mmol) en
THF anhidro (30 ml) enfriado también a -78ºC en una atmósfera de
nitrógeno. Después de 5 min, se añadió
4-benciloxibenzaldehído (4,76 g, 22,4 mmol) en una
porción. Después de agitar durante 10 min, la mezcla de reacción se
inactivó con una solución saturada de NH_{4}Cl acuoso (10 ml) y
se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La
mezcla bifásica se diluyó con éter (100 ml) y se repartió, y la fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida (600 g de sílice, fracciones de 25x200 ml,
elución en gradiente de acetato de etilo al 0-20% en
hexanos) proporcionando un aceite en forma de una mezcla de
diastereómeros inseparables de éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-fenil)-2-(3-fluorofenoxi)-3-hidroxi-2-metilpropiónico
que se usó sin caracterización o purificación adicional.
El éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-3-hidroxi-2-(3-fluorofenoxi)-2-metilpropiónico
(9,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml) se enfrió a 0ºC y se
trató con BF_{3}-Et_{2}O (1,16 ml, 9,5 mmol) y
trietilsilano (1,51 ml, 9,5 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y
se calentó gradualmente a temperatura ambiente. Se añadió
Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (15 ml) y la mezcla se agitó
vigorosamente. La solución se repartió y la fase orgánica se lavó
dos veces con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentró al vacío produciendo éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-2-(3-fluorofenoxi)-2-metilpropiónico
en forma de un aceite.
El éster etílico del ácido
2-(3-fluorofenoxi-3-(4-benciloxifenil)-2-metil-propiónico
(2,1 mmol) se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se trató con
paladio al 5% sobre carbono (300 mg), y se agitó en una atmósfera
de hidrógeno durante 20 h. La suspensión se filtró a través de
celite y se concentró al vacío hasta obtener un aceite.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(3-fluorofenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol),
2-(2-bifenil-3-il-5-metiloxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 2, Parte F) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,14 (s, 1 H), 7,87 (d,
1 H, J = 7,8 Hz), 7,57 (d, 2 H, J = 7,8 Hz),
7,50-7,27 (m, 5 H), 7,12 (m, 3 H), 6,76 (d, 2 H, J
= 8,6 Hz), 6,72-6,58 (m, 3 H), 4,14 (t, 2 H, J = 6,7
Hz), 3,18 (d, 1 H, J = 14,1 Hz), 3,08 (d, 1 H, J = 14,1 Hz), 2,94
(t, 2 H, J = 6,7 Hz), 2,37 (s, 3 H), 1,38 (s, 3 H). EM (EN^{+})
m/z masa calculada para C_{34}H_{31}FNO_{5} 552,21,
encontrado 552,2.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(3-fluoro-fenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 20, Parte C),
2-(5-metil-2-bifenil-4-il-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 1, Parte I) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,06 (d, 2 H, J = 8,2
Hz), 7,71 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,63 (d, 2 H, J = 7,0 Hz),
7,47(t, 2 H, J = 7,6 Hz), 7,41-7,38 (m, 1 H),
7,21-7,15 (m, 3 H), 6,82 (d, 2 H, J = 8,6 Hz),
6,76-6,60 (m, 3 H), 4,22 (t, 2 H, J = 6,3 Hz), 3,27
(d, 1 H, J = 14,1 Hz), 3,13 (d, 1 H, J = 14,1 Hz), 3,08 (t, 2 H, J
= 6,3 Hz), 2,45 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H). EM (EN^{+}) m/z
masa exacta calculada para C_{34}H_{30}FNO_{5} 552,2186,
encontrado 552,2183.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(3-fluoro-fenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol),
2-(5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 3, Parte B) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
2-(3-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (d, 2 H, J = 8,6
Hz), 7,70 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,42 (dd, 1 H, J = 3,5 Hz, 1,17
Hz), 7,36 (dd, 1 H, J = 5,1 Hz, 1,17 Hz), 7,18-7,10
(m, 4 H), 6,82 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,76-6,60 (m,
3 H), 4,21 (t, 2 H, J = 6,3 Hz), 3,26 (d, 1 H, J = 14,1 Hz), 3,12
(d, 1 H, J = 14,1 Hz), 3,07 (t, 2 H, J = 6,3 Hz), 2,73 (s, 3 H),
1,45 (s, 3 H). EMAR (EN^{+}) m/z masa exacta calculada para
C_{32}H_{28}FNO_{5}S 558,1750, encontrado 558,1743.
Se añadió 3-terc-butilfenol (7,52 g, 50
mmol) en DMF anhidra (40 ml) gota a gota a NaH (2,2 g, 55 mmol, 60%
p/p en aceite mineral) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después
de cinco min, se añadió 2-bromopropionato de etilo
(6,49 ml, 50 mmol, d = 1,394) rápidamente gota a gota y la mezcla
resultante se dejó en agitación durante 18 h, calentando
gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó
con acetato de etilo (300 ml) y se extrajo dos veces con agua y una
vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentró al vacío produciendo un aceite incoloro.
Una solución de LDA (12,7 ml, 19,1 mmol, 1,5 M
en ciclohexano) se enfrió a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona
y después se añadió a una solución de éster etílico del ácido
2-(3-terc-butil-fenoxi)-propiónico
en THF anhidro (20 ml) enfriado también a -78ºC en una atmósfera de
nitrógeno. Después de cinco min, se añadió
4-benciloxibenzaldehído (3,69 g, 17,4 mmol) en una
porción. Después de agitar durante 10 min, la mezcla de reacción se
inactivó con una solución saturada de NH_{4}Cl acuoso (10 ml) y
la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla
bifásica se diluyó con éter (100 ml) y se repartió, y la fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida (600 g de sílice, fracciones de 25x200 ml,
elución con gradiente de acetato de etilo al 0-20%
en hexanos) proporcionando un aceite incoloro (3,46 g, 58%) en
forma de una mezcla de diastereómeros inseparables de éster etílico
del ácido
3-(4-benciloxi-fenil)-2-(3-terc-butil-fenoxi)-3-hidroxi-2-metilpropiónico
que se usó sin caracterización o purificación adicional.
El éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-fenil)-2-(4-terc-butil-fenoxi)-3-hidroxi-2-metilpropiónico
(3,46 g, 7,5
mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con piridina (6,0 ml, 75 mmol, d = 0,978). Se añadió anhídrido trifluoroacético (2,11 ml, 15 mmol, d = 1,487) gota a gota y la mezcla se agitó durante 1 h, calentando gradualmente a temperatura ambiente. La solución se lavó dos veces con HCl 1 N y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío produciendo éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-(3-terc-butil-fenoxi)-3-trifluoroacetoxi-2-metilpropiónico que se usó sin caracterización.
mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con piridina (6,0 ml, 75 mmol, d = 0,978). Se añadió anhídrido trifluoroacético (2,11 ml, 15 mmol, d = 1,487) gota a gota y la mezcla se agitó durante 1 h, calentando gradualmente a temperatura ambiente. La solución se lavó dos veces con HCl 1 N y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío produciendo éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-(3-terc-butil-fenoxi)-3-trifluoroacetoxi-2-metilpropiónico que se usó sin caracterización.
El material se disolvió en acetato de etilo (50
ml) y se trató con paladio al 10% sobre carbono (1,5 g), y se agitó
en una atmósfera de hidrógeno durante 48 h. La suspensión se filtró
a través de celite y se concentró al vacío hasta obtener un aceite
dorado. El residuo se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida (200 g de sílice, fracciones de 30x20 ml, acetato de
etilo al 2% en CHCl_{3}) proporcionando el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(3-terc-butil-fenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metilpropiónico
(0,030 mmol),
2-(5-metil-2-bifenil-4-il-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 1, Parte I) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-terc-butil-fenoxi)-2-metil-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,05 (d, 2 H, J = 8,21
Hz), 7,68 (d, 2 H, J = 8,21 Hz), 7,63 (d, 2 H, J = 7,04 Hz), 7,46
(t, 2 H, J = 7,04 Hz), 7,40-7,36 (m, 1 H),
7,20-7,15 (m, 3 H), 7,07 (d, 1 H, J = 7,04 Hz),
6,90 (s, 1 H), 6,83 (d, 2 H, J = 8,60 Hz), 6,71 (dd, 1 H, J = 8,21
Hz, 2,74 Hz), 4,23 (t, 2 H, J = 6,26 Hz), 3,25 (d, 1 H, J = 14,08
Hz), 3,15 (d, 1 H, J = 14,08 Hz), 3,05 (t, 2 H, J = 6,26 Hz), 2,42
(s, 3 H), 1,43 (s, 3 H), 1,26 (s, 9 H). EMAR (EN^{+}) m/z
masa exacta calculada para C_{38}H_{40}NO_{5} 590,2906,
encontrado 590,2891.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(3-terc-butil-fenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metilpropiónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 23, Parte B),
2-(5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 3, Parte B) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
2-(3-terc-butil-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (d, 2 H, J = 8,60
Hz), 7,67 (d, 2 H, J = 8,60 Hz), 7,36 (dd,1 H, J = 3,91 Hz,1,17
Hz), 7,33 (dd, 1 H, J = 3,91 Hz, 1,17 Hz), 7,20-7,16
(m, 3 H), 7,12-7,07 (m, 2 H), 6,89 (t, 1 H, J =
1,96 Hz), 6,84 (d, 2 H, J = 8,60 Hz), 6,72 (dd, 1 H, J = 8,60 Hz,
2,74 Hz), 4,22 (t, 2 H, J = 6,65 Hz), 3,25 (d, 1 H, J = 14,08 Hz),
3,15 (d, 1 H, J = 14,08 Hz), 3,01 (t, 2 H, J = 6,65 Hz), 2,40 (s, 3
H), 1,43 (s, 3 H), 1,26 (s, 9 H). EMAR (EN^{+}) m/z masa
exacta calculada para C_{36}H_{38}NO_{5}S 596,2471, encontrado
596,2454.
\vskip1.000000\baselineskip
2-Fluorofenol (0,30 mol),
Cs_{2}CO_{3} (197,0 g, 0,61 mol), y
2-bromopropionato de etilo (54,3 g, 0,30 mol) se
combinaron en DMF anhidra (1000 ml) y se agitaron a 90ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Después de 16 h, la DMF se retiró al vacío.
El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó dos
veces con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío produciendo un
aceite.
Una solución de LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5 M
en ciclohexano) se enfrió a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona
y después se añadió a una solución de éster etílico del ácido
2-(2-fluorofenoxi)propiónico (24,7 mmol) en
THF anhidro (30 ml) enfriado también a -78ºC en una atmósfera de
nitrógeno. Después de 5 min, se añadió
4-benciloxibenzaldehído (4,76 g, 22,4 mmol) en una
porción. Después de agitar durante 10 min, la mezcla de reacción se
inactivó con una solución saturada de NH_{4}Cl acuoso (10 ml) y
se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La
mezcla bifásica se diluyó con éter (100 ml) y se repartió, y la fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida (600 g de sílice, fracciones de 25x200 ml,
elución con gradiente de acetato de etilo al 0-20%
en hexanos) proporcionando un aceite en forma de una mezcla de
diastereómeros inseparables de éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-fenil)-2-(2-fluorofenoxi)-3-hidroxi-2-metilpropiónico
que se usó sin caracterización o purificación adicional.
El éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-3-hidroxi-2-(2-fluorofenoxi)-2-metilpropiónico
(9,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml) se enfrió a 0ºC y se
trató con BF_{3}-Et_{2}O (1,16 ml, 9,5 mmol) y
trietilsilano (1,51 ml, 9,5 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y
se calentó gradualmente a temperatura ambiente. Se añadió
Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (15 ml) y la mezcla se agitó
vigorosamente. La solución se repartió y la fase orgánica se lavó
dos veces con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentró al vacío produciendo éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-2-(2-fluorofenoxi)-2-metilpropiónico
en forma de un aceite.
El éster etílico del ácido
2-(2-fluorofenoxi-3-(4-benciloxifenil)-2-metil-propiónico
(2,1 mmol) se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se trató con
paladio al 5% sobre carbono (300 mg), y se agitó en una atmósfera
de hidrógeno durante 20 h. La suspensión se filtró a través de
celite y se concentró al vacío hasta obtener un aceite.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(2-fluorofenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol),
2-(5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 3, Parte B) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,96 (d, 2 H, J = 8,60
Hz), 7,38 (d, 2 H, J = 3,52 Hz), 7,33 (d, 2 H, J = 3,52 Hz), 7,23
(d, 2 H, J = 8,60 Hz), 7,10 (dd, 2 H, J = 5,08 Hz, 3,52 Hz),
7,08-7,04 (m, 1 H), 7,00-6,96 (m, 2
H), 6,82 (d, 2 H, J = 8,60 Hz), 4,19 (t, 2 H, J = 6,65 Hz), 3,26 (d,
1 H, J = 14,08 Hz), 3,20 (d, 1 H, J = 14,08 Hz), 3,01 (t, 2 H, J =
6,65 Hz), 2,38 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H). EM (EN^{+}) m/z
masa calculada para C_{32}H_{28}FNO_{5}S 558,17, cantidad
encontrada 558,2.
\vskip1.000000\baselineskip
4-Clorofenol (0,30 mol),
Cs_{2}CO_{3} (197,0 g, 0,61 mol), y
2-bromopropionato de etilo (54,3 g, 0,30 mol) se
combinaron en DMF anhidra (1000 ml) y se agitaron a 90ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Después de 16 h, la DMF se retiró al vacío.
El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó dos
veces con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío produciendo un
aceite.
Una solución de LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5 M
en ciclohexano) se enfrió a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona
y después se añadió a una solución de éster etílico del ácido
2-(4-clorofenoxi)propiónico (24,7 mmol) en
THF anhidro (30 ml) enfriado también a -78ºC en una atmósfera de
nitrógeno. Después de 5 min, se añadió
4-benciloxibenzaldehído (4,76 g, 22,4 mmol) en una
porción. Después de agitar durante 10 min, la mezcla de reacción se
inactivó con una solución saturada de NH_{4}Cl acuoso (10 ml) y
la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla
bifásica se diluyó con éter (100 ml) y se repartió, y la fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida (600 g de sílice, fracciones de 25x200 ml,
elución con gradiente de acetato de etilo al 0-20%
en hexanos) proporcionando un aceite en forma de una mezcla de
diastereómeros inseparables de éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-2-(4-clorofenoxi)-3-hidroxi-2-metilpropiónico
que se usó sin caracterización o purificación adicional.
Éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-3-hidroxi-2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropiónico
(9,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml) se enfrió a 0ºC y se
trató con BF_{3}-Et_{2}O (1,16 ml, 9,5 mmol) y
trietilsilano (1,51 ml, 9,5 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y
se calentó gradualmente a temperatura ambiente. Se añadió
Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (15 ml) y la mezcla se agitó
vigorosamente. La solución se repartió y la fase orgánica se lavó
dos veces con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentró al vacío produciendo éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropiónico
en forma de un aceite.
El éster etílico del ácido
2-(4-clorofenoxi-3-(4-benciloxifenil)-2-metil-propiónico
(2,1 mmol) se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se trató con
paladio al 5% sobre carbono (300 mg), y se agitó en una atmósfera
de hidrógeno durante 1 h. La suspensión se filtró a través de celite
y se concentró al vacío hasta obtener un aceite.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(4-clorofenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol),
2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-ilfenil)oxazol-4-il]etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 5, Parte B) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
2-(4-clorofenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,23 (s, 1 H), 8,87 (d,
1 H, J = 8,21 Hz), 7,69-7,67 (m, 1 H), 7,46 (d, 1
H, J = 8,21 Hz), 7,42 (dd, 1 H, J = 3,52 Hz, 2,74 Hz), 7,32 (dd, 1
H, J = 5,08 Hz, 2,74 Hz), 7,19-7,15 (m, 3 H), 7,18
(dd, 2 H, J = 6,26 Hz, 2,74 Hz), 6,82 (dd, 4 H, J = 8,60 Hz, 2,74
Hz), 4,22 (t, 2 H, J = 6,26 Hz), 3,24 (d, 1 H, J = 14,08 Hz), 3,10
(d, 1 H, J = 14,08 Hz), 3,05 (t, 2 H, J = 6,26 Hz), 2,42 (s, 3
H),1,40 (s, 3 H). EM (EN^{+}) m/z masa calculada para
C_{32}H_{29}CINO_{5}S 574,15, encontrado 574,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(4-clorofenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 26, Parte C),
2-(5-metil-2-bifenil-4-il-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 1, Parte I) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-cloro-fenoxi)-2-metil-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,05 (d, 2 H, J = 8,60
Hz), 7,69 (d, 2 H, J = 8,21 Hz), 7,63 (d, 2 H, J = 6,65 Hz),
7,48-7,45 (m, 2 H), 7,40 (d, 2 H, J = 7,04 Hz),
7,20-7,15 (m, 4 H), 6,82 (d, 3 H, J = 8,60 Hz),
4,22 (s, 2 H), 3,24 (d, 1 H, J = 13,30 Hz),
3,13-3,07 (m, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H). EM
(EN^{+}) m/z masa calculada para C_{34}H_{31}CINO_{5}
568,19, encontrado 568,2.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(4-clorofenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 26, Parte C),
2-(2-bifenil-3-il-5-metiloxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 2, Parte F) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-cloro-fenoxi)-2-metil-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (t, 1 H, J = 19,94
Hz), 7,87 (td, 1 H, J = 19,16 Hz, 7,43 Hz), 7,61 (t, 3 H, J = 7,43
Hz), 7,48-7,28 (m, 4 H), 7,08 (t, 4 H, J = 6,65 Hz),
6,77 (td, 4 H, J = 24,63 Hz, 12,12 Hz), 4,16 (t, 2 H, J = 6,65 Hz),
3,18 (d, 1 H, J = 13,29 Hz), 3,00 (d, 1 H, J = 13,29 Hz), 2,90 (t,
2 H, J = 6,65 Hz), 2,52 (d, 1 H, J = 15,25 Hz), 2,32 (t, 2 H, J =
19,55 Hz), 1,29 (s, 3 H) EM (EN^{+}) m/z masa calculada
para C_{34}H_{31}CINO_{5} 568,19, encontrado 568,2.
4-Ciclohexilfenol (0,30 mol),
Cs_{2}CO_{3} (197,0 g, 0,61 mol), y
2-bromopropionato de etilo (54,3 g, 0,30 mol) se
combinaron en DMF anhidra (1000 ml) y se agitaron a 90ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Después de 16 h, la DMF se retiró al vacío.
El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó dos
veces con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío produciendo un
aceite.
Una solución de LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5 M
en ciclohexano) se enfrió a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona
y después se añadió a una solución de éster etílico del ácido
2-(4-ciclohexilfenoxi)propiónico (24,7 mmol)
en THF anhidro (30 ml) enfriado también a -78ºC en una atmósfera de
nitrógeno. Después de 5 min, se añadió
4-benciloxibenzaldehído (4,76 g, 22,4 mmol) en una
porción. Después de agitar durante 10 min, la mezcla de reacción se
inactivó con una solución saturada de NH_{4}Cl acuoso (10 ml) y la
mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla bifásica
se diluyó con éter (100 ml) y se repartió, y la fase orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(600 g de sílice, fracciones de 25x200 ml, elución con gradiente de
acetato de etilo al 0-20% en hexanos)
proporcionando un aceite en forma de una mezcla de diastereómeros
inseparables de éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-fenil)-2-(4-ciclohexilfenoxi)-3-hidroxi-2-metilpropiónico
que se usó sin caracterización o purificación adicional.
El éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-3-hidroxi-2-(4-ciclohexilfenoxi)-2-metilpropiónico
(9,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml) se enfrió a 0ºC y se
trató con BF_{3}-Et_{2}O (1,16 ml, 9,5 mmol) y
trietilsilano (1,51 ml, 9,5 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y
se calentó gradualmente a temperatura ambiente. Se añadió
Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (15 ml) y la mezcla se agitó
vigorosamente. La solución se repartió y la fase orgánica se lavó
dos veces con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentró al vacío produciendo
3-(4-benciloxifenil)-2-(4-ciclohexilfenoxi)-2-metilpropiónico
éster etílico del ácido en forma de un aceite.
El éster etílico del ácido
2-(4-ciclohexilfenoxi-3-(4-benciloxifenil)-2-metil-propiónico
(2,1 mmol) se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se trató con
paladio al 5% sobre carbono (300 mg), y se agitó en una atmósfera
de hidrógeno durante 20 h. La suspensión se filtró a través de
celite y se concentró al vacío hasta obtener un aceite.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(4-ciclohexilfenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol),
2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-ilfenil)oxazol-4-il]etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 5, Parte B) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
2-(4-ciclohexil-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,21 (s, 1 H), 7,88 (d,
1 H, J = 7,82 Hz), 7,64 (d, 1 H, J = 7,82 Hz), 7,43 (d, 1 H, J =
7,82 Hz), 7,41 (dd, 1 H, J = 3,52 Hz, 1,17 Hz), 7,31 (dd, 1 H, J =
3,91 Hz, 1,17 Hz), 7,19 (d, 2 H, J = 8,60 Hz),
7,10-7,06 (m, 3 H), 6,84 (d, 2 H, J = 7,04 Hz), 6,82
(d, 2 H, J = 8,21 Hz), 4,23 (t, 2 H, J = 6,65 Hz), 3,22 (d, 1 H, J
= 14,08 Hz), 3,13 (d, 1 H, J = 14,08 Hz), 2,99 (t, 2 H, J = 6,65
Hz), 2,39 (s, 3 H), 1,81 (d, 5 H,
J = 8,60 Hz), 1,40 (s, 3 H), 1,38-1,32 (m, 5 H). EM (EN^{+}) m/z masa calculada C_{38}H_{40}NO_{5}S 622,26, encontrado 622,3.
J = 8,60 Hz), 1,40 (s, 3 H), 1,38-1,32 (m, 5 H). EM (EN^{+}) m/z masa calculada C_{38}H_{40}NO_{5}S 622,26, encontrado 622,3.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(4-ciclohexilfenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 29, Parte C),
2-(5-metil-2-bifenil-4-il-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 1, Parte I) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-ciclohexil-fenoxi)-2-metil-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,03 (d, 2 H, J = 8,60
Hz), 7,66-7,62 (m, 4 H), 7,48-7,44
(m, 2 H), 7,39-7,36 (m, 1 H), 7,19 (d, 3 H, J =
8,60 Hz), 7,07 (d, 2 H, J = 8,60 Hz), 6,83 (c, 3 H, J = 3,52 Hz),
4,13 (t, 2 H, J = 6,65 Hz), 3,24 (d, 1 H, J = 13,30 Hz), 3,12 (d, 1
H, J = 13,30 Hz), 2,99 (t, 2 H, J = 6,65 Hz), 2,38 (s, 3 H),
1,82-1,69 (m, 4 H), 1,41 (s, 3 H),
1,37-1,22 (m, 6 H). EM (EN^{+}) m/z masa
calculada para C_{40}H_{42}NO_{5} 616,31, encontrado
616,3.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(4-ciclohexilfenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 29, Parte C),
2-(2-bifenil-3-il-5-metiloxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 2, Parte F) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-ciclohexil-fenoxi)-2-metil-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,21 (s, 1 H),
7,96-7,93 (m, 1 H), 7,64 (t, 3 H, J = 8,21 Hz),
7,50-7,43 (m, 3 H), 7,37 (d, 1 H, J = 8,21 Hz), 7,18
(d, 2 H, J = 8,60 Hz), 7,07 (d, 2 H, J = 8,60 Hz), 6,83 (dd, 4 H, J
= 8,60 Hz, 5,47 Hz), 4,22 (t, 2 H, J = 6,65 Hz), 3,26 (d, 1 H, J =
14,08 Hz), 3,16 (d, 1 H, J = 14,08 Hz), 2,99 (t, 2 H, J = 6,65 Hz),
2,39 (s, 3 H), 2,17 (s, 1 H), 1,81 (d, 4 H, J = 9,78 Hz), 1,41 (s,
3 H), 1,37-1,22 (m, 5 H). EM (EN^{+}) m/z
masa calculada para C_{40}H_{42}NO_{5} 616,31, encontrado
616,3.
3,4-Dimetilfenol (0,30 mol),
Cs_{2}CO_{3} (197,0 g, 0,61 mol), y
2-bromopropionato de etilo (54,3 g, 0,30 mol) se
combinaron en DMF anhidra (1000 ml) y se agitaron a 90ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Después de 16 h, la DMF se retiró al vacío.
El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó dos
veces con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío produciendo un
aceite.
Una solución de LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5 M
en ciclohexano) se enfrió a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona
y después se añadió a una solución de éster etílico del ácido
2-(3,4-dimetilfenoxi)propiónico (24,7 mmol)
en THF anhidro (30 ml) enfriado también a -78ºC en una atmósfera de
nitrógeno. Después de 5 min, se añadió
4-benciloxibenzaldehído (4,76 g, 22,4 mmol) en una
porción. Después de agitar durante 10 min, la mezcla de reacción se
inactivó con una solución saturada de NH_{4}Cl acuoso (10 ml) y la
mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla bifásica
se diluyó con éter (100 ml) y se repartió, y la fase orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(600 g de sílice, fracciones de 25x200 ml, elución con gradiente de
acetato de etilo al 0-20% en hexanos)
proporcionando un aceite en forma de una mezcla de diastereómeros
inseparables de éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-fenil)-2-(3,4-dimetilfenoxi)-3-hidroxi-2-metilpropiónico
que se usó sin caracterización o purificación adicional.
El éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-3-hidroxi-2-(3,4-dimetilfenoxi)-2-metilpropiónico
(9,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml) y piridina (9,5
mmol) se enfrió a 0ºC y se trató con anhídrido trifluoroacético (19
mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y se calentó gradualmente a
temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa de HCl 1 N (25
ml) y la mezcla se agitó vigorosamente. La solución se repartió y la
fase orgánica se lavó dos veces con agua y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío produciendo éster etílico
del ácido
3-(4-benciloxi-fenil)-2-(3,4-dimetilfenoxi)-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroacetoxi)propiónico
en forma de un aceite.
El éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-2-(3,4-dimetilfenoxi)-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroacetoxi)propiónico
(2,1 mmol) se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se trató con
paladio al 5% sobre carbono (300 mg), y se agitó en una atmósfera
de hidrógeno durante 20 h. La suspensión se filtró a través de
celite y se concentró al vacío hasta obtener un aceite.
Una mezcla de
2-(3,4-dimetilfenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
éster etílico del ácido (0,030 mmol),
2-(5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 3, Parte B) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
2-(3,4-dimetil-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,16-8,07 (m, 2 H), 7,74-7,71 (m, 2
H), 7,44-7,35 (m, 2 H), 7,18 (d, 2 H, J = 8,8 Hz),
7,14-7,11 (m, 1 H), 7,00 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,83
(d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,70 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 6,64 (dd, 1 H, J =
8,4, 2,6 Hz), 4,31-4,26 (m, 2 H), 3,21 y 3,11 (d de
Abq, 2 H, J = 14,0 Hz), 3,12-3,08 (m, 2 H), 2,44
(s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 1,39 (s, 3 H). IR (KBr)
3480, 3000, 1716, 1610, 1512, 1250, 1119 cm^{-1}. EMAR (EN^{+})
m/z masa exacta calculada para C_{34}H_{34}NO_{5}S
568,2158, encontrado 568,2168.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(3,4-dimetilfenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol) (Ej. 32, Parte C),
2-(2-bifenil-3-il-5-metiloxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 2, Parte F) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3,4-dimetil-fenoxi)-2-metil-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,23-8,21 (m, 1 H), 7,95 (d, 1 H, J = 7,6 Hz),
7,67-7,62 (m, 3 H), 7,50-7,42 (m, 3
H), 7,38-7,34 (m, 1 H), 7,19 (d, 2 H, J = 8,8 Hz),
6,95 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 6,82 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,71 (d, 1 H,
J = 2,8 Hz), 6,63 (dd, 1 H, J = 8,2, 2,8 Hz), 4,20 (t, 2 H, J = 6,4
Hz), 3,24 y 3,13 (d de Abq, 2 H, J = 14,0 Hz), 3,01 (t, 2 H, J =
6,4 Hz), 2,39 (s, 3 H), 2,16 (s, 6 H), 1,38 (s, 3 H).
IR(KBr) 3480, 2980, 1717, 1611, 1512, 1248, 1118 cm^{-1}.
EMAR (EN^{+}) m/z masa exacta calculada para
C_{36}H_{36}NO_{5} 562,2593, encontrado 562,2598.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(3,4-dimetilfenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 32, Parte C),
2-(5-metil-2-bifenil-4-il-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 1, Parte I) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3,4-dimetil-fenoxi)-2-metil-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,10 (d, 2 H, J = 8,4
Hz), 7,71 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,65-7,62 (m 2 H),
7,49-7,45 (m, 2 H), 7,42-7,30 (m, 1
H), 7,19 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,00 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,83 (d,
2 H, J = 8,4 Hz), 6,70 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,64 (dd, 1 H, J = 8,4,
2,4 Hz), 4,26 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,22 y 3,11 (d de Abq, 2 H, J =
14,0 Hz), 3,09 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,44 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H),
2,18 (s, 3 H), 1,39 (s, 3 H). IR (KBr) 3480, 2950, 1718, 1611,
1512, 1248, 1177 cm^{-1}. EMAR (EN^{+}) m/z masa exacta
calculada para C_{36}H_{36}NO_{5} 562,2593, encontrado
562,2595.
p-Hidroxitolueno (0,30 mol),
Cs_{2}CO_{3} (197,0 g, 0,61 mol), y
2-bromopropionato de etilo (54,3 g, 0,30 mol) se
combinaron en DMF anhidra (1000 ml) y se agitaron a 90ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Después de 16 h, la DMF se retiró al vacío.
El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó dos
veces con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío produciendo un
aceite.
Una solución de LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5 M
en ciclohexano) se enfrió a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona
y después se añadió a una solución de éster etílico del ácido
2-(p-toliloxi)propiónico (24,7 mmol) en THF
anhidro (30 ml) enfriado también a -78ºC en una atmósfera de
nitrógeno. Después de 5 min, se añadió
4-benciloxibenzaldehído (4,76 g; 22,4 mmol) en una
porción. Después de agitar durante 10 min, la mezcla de reacción se
inactivó con una solución saturada de NH_{4}Cl acuoso (10 ml) y
la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla
bifásica se diluyó con éter (100 ml) y se repartió, y la fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida (600 g de sílice, fracciones de 25x200 ml,
elución con gradiente de acetato de etilo al 0-20%
en hexanos) proporcionando un aceite en forma de una mezcla de
diastereómeros inseparables de
3-(4-benciloxi-fenil)-2-(p-toliloxi)-3-hidroxi-2-metilpropiónico
éster etílico del ácido que se usó sin caracterización o
purificación adicional.
El éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-3-hidroxi-2-(p-toliloxi)-2-metilpropiónico
(9,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro_{ }(30 ml) se
enfrió a 0ºC y se trató con BF_{3}-Et_{2}O (1,16
ml, 9,5 mmol) y trietilsilano (1,51 ml, 9,5 mmol). La mezcla se
agitó durante 2 h y se calentó gradualmente a temperatura ambiente.
Se añadió Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (15 ml) y la mezcla se
agitó vigorosamente. La solución se repartió y la fase orgánica se
lavó dos veces con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4},
y se concentró al vacío produciendo éster etílico del ácido
2-(p-toliloxi)-3-(4-benciloxifenil)-2-metil-propiónico
en forma de un aceite.
El éster etílico del ácido
2-(p-toliloxi-3-(4-benciloxifenil)-2-metil-propiónico
(2,1 mmol) se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se trató con
paladio al 5% sobre carbono (300 mg), y se agitó en una atmósfera
de hidrógeno durante 20 h. La suspensión se filtró a través de
celite y se concentró al vacío hasta obtener un aceite.
Una mezcla éster etílico del ácido
2-(p-toliloxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol),
2-(5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 3, Parte B) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-p-toliloxi-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,00 (d, 2 H, J = 8,4
Hz), 7,71 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,42 (dd, 1 H, J = 3,8, 1,0 Hz),
7,36 (dd, 1 H, J = 5,0, 1,0 Hz), 7,26-7,25 (m, 1 H),
7,18 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,12 (dd, 1 H, J = 5,0, 3,8 Hz), 7,05
(d, 2 H, J = 8,4 Hz), 6,81 y 6,81 (d de Abq, 4 H, J = 8,8 Hz), 4,23
(t, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,23 y 3,12 (d de Abq, 2 H, J = 14,0 Hz),
3,07 (t, 2 H, J = 6,2 Hz), 2,43 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 1,39 (s, 3
H). IR(KBr) 3450, 1718, 1681, 1509, 1216 cm^{-1}. EMAR
(EN^{+}) m/z masa exacta calculada para
C_{33}H_{32}NO_{5}S 554,2001, encontrado 554,2015.
Una mezcla éster etílico del ácido
2-(p-toliloxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 35, Parte C),
2-(5-metil-2-bifenil-4-il-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 1, Parte I) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-p-toliloxi-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,87 (s a, 1 H), 8,07
(d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,72 (d, 2 H, J = 8,6 Hz),
7,65-7,63 (m, 2 H), 7,50-7,38 (m, 3
H), 7,19 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,04 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 6,82 (d, 2
H, J = 8,4 Hz), 6,80 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 4,23 (t, 2 H, J = 6,0
Hz), 3,24 y 3,22 (d de Abq, 2 H, J = 14,0 Hz), 3,09 (t, 2 H, J =
6,0 Hz), 2,45 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 1,38 (s, 3 H). IR (KBr) 3450,
2924, 1719, 1682, 1509, 1207 cm^{-1}. EMAR (EN^{+}) m/z
masa exacta calculada para C_{35}H_{34}NO_{5} 548,2437,
encontrado 548,2455.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-Trifluorometoxifenol (0,30
mol), Cs_{2}CO_{3} (197,0 g, 0,61 mol), y
2-bromopropionato de etilo (54,3 g, 0,30 mol) se
combinaron en DMF anhidra (1000 ml) y se agitaron a 90ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Después de 16 h, la DMF se retiró al vacío.
El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó dos
veces con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío produciendo un
aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5 M
en ciclohexano) se enfrió a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona
y después se añadió a una solución de éster etílico del ácido
2-(4-trifluorometoxifenoxi)propiónico (24,7
mmol) en THF anhidro (30 ml) enfriado también a -78ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Después de 5 min, se añadió
4-benciloxibenzaldehído (4,76 g, 22,4 mmol) en una
porción. Después de agitar durante 10 min, la mezcla de reacción se
inactivó con una solución saturada de NH_{4}Cl acuoso (10 ml) y la
mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla bifásica
se diluyó con éter (100 ml) y se repartió, y la fase orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(600 g de sílice, fracciones de 25x200 ml, elución con gradiente de
acetato de etilo al 0-20% en hexanos)
proporcionando un aceite en forma de una mezcla de diastereómeros
inseparables de éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-fenil)-2-(4-trifluorometoxifenoxi)-3-hidroxi-2-metilpropiónico
que se usó sin caracterización o purificación adicional.
El éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-3-hidroxi-2-(4-trifluorometoxifenoxi)-2-metilpropiónico
(9,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml) se enfrió a 0ºC y se
trató con BF_{3}-Et_{2}O (1,16 ml, 9,5 mmol) y
trietilsilano (1,51 ml, 9,5 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y
se calentó gradualmente a temperatura ambiente. Se añadió
Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (15 ml) y la mezcla se agitó
vigorosamente. La solución se repartió y la fase orgánica se lavó
dos veces con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentró al vacío produciendo éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-2-(4-trifluorometoxifenoxi)-2-metilpropiónico
en forma de un aceite.
El éster etílico del ácido
2-(4-trifluorometoxifenoxi-3-(4-benciloxifenil)-2-metil-propiónico
(2,1 mmol) se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se trató con
paladio al 5% sobre carbono (300 mg), y se agitó en una atmósfera
de hidrógeno durante 20 h. La suspensión se filtró a través de
celite y se concentró al vacío hasta obtener un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éter etílico del ácido
2-(4-trifluorometoxifenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030
mmol), 2-(5-metil-2-bifenil-4-il-oxazol-4-il)etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (0,030 mmol) (véase el Ej. 1, Parte I) y K_{2}CO_{3} de malla 325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml), se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El disolvente se retiró al vacío dando ácido 3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,05 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,68 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,63 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,49-7,43 (m, 2 H), 7,41-7,37 (m, 1 H), 7,18 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,09 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 6,90 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 4,22 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,25 y 3,14 (d de Abq, 2 H, J = 14,0 Hz), 3,05 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 2,42 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H). IR (KBr) 3600, 3000, 1717, 1612, 1504, 1265 cm^{-1}. EMAR (EN^{+}) m/z masa exacta calculada para C_{35}H_{31}NO_{6}F_{3} 618,2103, encontrado 618,2104.
mmol), 2-(5-metil-2-bifenil-4-il-oxazol-4-il)etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (0,030 mmol) (véase el Ej. 1, Parte I) y K_{2}CO_{3} de malla 325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml), se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El disolvente se retiró al vacío dando ácido 3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,05 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,68 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,63 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,49-7,43 (m, 2 H), 7,41-7,37 (m, 1 H), 7,18 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,09 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 6,90 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 4,22 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,25 y 3,14 (d de Abq, 2 H, J = 14,0 Hz), 3,05 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 2,42 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H). IR (KBr) 3600, 3000, 1717, 1612, 1504, 1265 cm^{-1}. EMAR (EN^{+}) m/z masa exacta calculada para C_{35}H_{31}NO_{6}F_{3} 618,2103, encontrado 618,2104.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éter etílico del ácido
2-(4-trifluorometoxifenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030
mmol) (véase el Ej. 37, Parte C), 2-(2-bifenil-3-il-5-metiloxazol-4-il)etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (0,030 mmol) (véase el Ej. 2, Parte F) y K_{2}CO_{3} de malla 325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml), se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El disolvente se retiró al vacío dando ácido 3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,80 (s a, 1 H), 8,25 (s a, 1 H), 7,98-7,94 (m, 1 H), 7,70-7,64 (m, 3 H), 7,53-7,43 (m, 3 H), 7,39-7,35 (m, 1 H), 7,18 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,06 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,83 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 4,22 (t, 2 H, J = 6,6 Hz), 3,24 y 3,14 (d de ABc, 2 H, J = 14,2 Hz), 3,05 (t, 2 H, J = 6,6 Hz), 2,42 (s, 3 H), 1,42 (s, 3 H). IR (KBr) 3600, 3100, 1716, 1612, 1504, 1265 cm^{-1}. EMAR (EN^{+}) m/z masa exacta calculada para C_{35}H_{31}NO_{6}F_{3} 618,2103, encontrado 618,2108.
mmol) (véase el Ej. 37, Parte C), 2-(2-bifenil-3-il-5-metiloxazol-4-il)etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (0,030 mmol) (véase el Ej. 2, Parte F) y K_{2}CO_{3} de malla 325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml), se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El disolvente se retiró al vacío dando ácido 3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,80 (s a, 1 H), 8,25 (s a, 1 H), 7,98-7,94 (m, 1 H), 7,70-7,64 (m, 3 H), 7,53-7,43 (m, 3 H), 7,39-7,35 (m, 1 H), 7,18 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,06 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,83 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 4,22 (t, 2 H, J = 6,6 Hz), 3,24 y 3,14 (d de ABc, 2 H, J = 14,2 Hz), 3,05 (t, 2 H, J = 6,6 Hz), 2,42 (s, 3 H), 1,42 (s, 3 H). IR (KBr) 3600, 3100, 1716, 1612, 1504, 1265 cm^{-1}. EMAR (EN^{+}) m/z masa exacta calculada para C_{35}H_{31}NO_{6}F_{3} 618,2103, encontrado 618,2108.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(4-trifluorometoxifenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 37, Parte C),
2-(5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 3, Parte B) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,96 (d, 2 H, J = 8,4
Hz), 7,66 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,39 (dd, 1 H, J = 3,6, 1,2 Hz),
7,33 (dd, 1 H, J = 5,2, 1,2 Hz), 7,18 (d, 2 H, J = 8,4 Hz),
7,12-7,07 (m, 3 H), 6,92-6,88 (m, 2
H), 6,83 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 4,20 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,25 y
3,14 (d de ABc, 2 H, J = 14,0 Hz), 3,00 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 2,40
(s, 3 H), 1,43 (s, 3 H). IR (KBr) 3600, 3000, 1718, 1504, 1265
cm^{-1}. EMAR (EN^{+}) m/z masa exacta calculada para
C_{33}H_{29}NO_{6}F_{3}S 624,1667, encontrado 624,1675.
Fenol (28,5 g, 0,30 mol), Cs_{2}CO_{3}
(197,0 g, 0,61 mol), y etil 2-bromobutirato (0,30
mol) se combinaron en DMF anhidra (1000 ml) y se agitaron a 90ºC en
una atmósfera de nitrógeno. Después de 16 h, la DMF se retiró al
vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó
dos veces con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío produciendo un
aceite.
Una solución de LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5 M
en ciclohexano) se enfrió a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona
y después se añadió a una solución de éster etílico del ácido
2-fenoxibutírico (24,7 mmol) en THF anhidro (30 ml)
enfriado también a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de 5
min, se añadió 4-benciloxibenzaldehído (4,76 g,
22,4 mmol) en una porción. Después de agitar durante 10 min, la
mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de
NH_{4}Cl acuoso (10 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura
ambiente. La mezcla bifásica se diluyó con éter (100 ml) y se
repartió, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida (600 g de sílice, fracciones
de 25x200 ml, elución con gradiente de acetato de etilo al
0-20% en hexanos) proporcionando un aceite en forma
de una mezcla de diastereómeros inseparables de éster etílico del
ácido
2-[(4-benciloxifenil)-hidroximetil]-2-fenoxi-butírico
que se usó sin caracterización o purificación adicional.
El éster etílico del ácido
2-[(4-benciloxifenil)-hidroximetil]-2-fenoxi-butírico
(9,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml) se enfrió a 0ºC y se
trató con BF_{3}-Et_{2}O (1,16 ml, 9,5 mmol) y
trietilsilano (1,51 ml, 9,5 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y
se calentó gradualmente a temperatura ambiente. Se añadió
Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (15 ml) y la mezcla se agitó
vigorosamente. La solución se repartió y la fase orgánica se lavó
dos veces con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentró al vacío produciendo éster etílico del ácido
2-(4-benciloxibencil)-2-fenoxi-butírico
en forma de un aceite.
El éster etílico del ácido
2-(4-benciloxibencil)-2-fenoxibutírico
(2,1 mmol) se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se trató con
paladio al 5% sobre carbono (300 mg), y se agitó en una atmósfera de
hidrógeno durante 20 h. La suspensión se filtró a través de celite
y se concentró al vacío hasta obtener un aceite.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(4-hidroxibencil)-2-fenoxibutírico
(0,030 mmol),
2-(5-metil-2-bifenil-4-il-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 1, Parte I) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
2-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencil}-2-fenoxi-butírico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,05-8,03 (m, 2 H), 7,68-7,61 (m, 4
H), 7,48-7,44 (m, 2 H), 7,40-7,35
(m, 1 H), 7,32-7,25 (m, 2 H),
7,09-6,96 (m, 5 H), 6,79-6,70 (m, 2
H), 4,19 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,29 (s, 2 H), 2,99 (t, 2 H, J = 6,4
Hz), 2,39 (s, 3 H), 2,14 (cd, 1 H, J = 14,8, 7,6 Hz), 2,07 (cd, 1 H,
J = 14,8, 7,6 Hz), 0,91 (t, 3 H, J = 7,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(4-hidroxibencil)-2-fenoxibutírico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 40, Parte C),
2-(2-bifenil-3-il-5-metiloxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 2, Parte F) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
2-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencil}-2-fenoxi-butírico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,30-8,20 (m, 1 H), 7,96-7,93 (m, 1
H), 7,68-7,63 (m, 3 H), 7,53-7,43
(m, 3 H), 7,39-7,34 (m, 1 H),
7,32-7,24 (m, 2 H), 7,09-7,05 (m, 1
H), 7,02-6,97 (m, 4 H), 6,78-6,73
(m, 2 H), 4,20 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,29 (s, 2 H), 3,01 (t, 2 H, J
= 6,4 Hz), 2,39 (s, 3 H), 2,14 (cd, 1 H, J = 14,8, 7,6 Hz), 2,08
(cd, 1 H, J = 14,8, 7,6 Hz), 0,91 (t, 3 H, J = 7,6 Hz.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(4-hidroxibencil)-2-fenoxibutírico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 40, Parte C),
2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-ilfenil)oxazol-4-il]etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 5, Parte B) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
2-(4-{2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-bencil)-2-fenoxi-butírico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,22-8,21 (m, 1 H), 7,89-7,85 (m, 1
H), 7,66-7,62 (m, 1 H), 7,45-7,40
(m, 2 H), 7,32-7,25 (m, 3 H),
7,11-6,97 (m, 6 H), 6,77 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 4,20
(t, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,29 (s, 2 H), 2,98 (t, 2 H, J = 6,4 Hz),
2,39 (s, 3 H), 2,14 (cd, 1 H, J = 14,6, 7,6 Hz), 2,07 (cd, 1 H, J =
14,6, 7,6 Hz), 0,91 (t, 3 H, J = 7,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
4-Trifluorometilfenol (0,30
mol), Cs_{2}CO_{3} (197,0 g, 0,61 mol), y
2-bromopropionato de etilo (54,3 g, 0,30 mol) se
combinaron en DMF anhidra (1000 ml) y se agitaron a 90ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Después de 16 h, la DMF se retiró al vacío.
El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó dos
veces con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío produciendo un
aceite.
Una solución de LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5 M
en ciclohexano) se enfrió a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona
y después se añadió a una solución de
2-(4-trifluorometilfenoxi)propiónico éster
etílico del ácido (24,7 mmol) en THF anhidro (30 ml) enfriado
también a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de 5 min, se
añadió 4-benciloxibenzaldehído (4,76 g, 22,4 mmol)
en una porción. Después de agitar durante 10 min, la mezcla de
reacción se inactivó con una solución saturada de NH_{4}Cl acuoso
(10 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La
mezcla bifásica se diluyó con éter (100 ml) y se repartió, y la fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida (600 g de sílice, fracciones de 25x200 ml,
elución con gradiente de acetato de etilo al 0-20%
en hexanos) proporcionando un aceite en forma de una mezcla de
diastereómeros inseparables de éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-fenil)-2-(4-trifluorometilfenoxi)-3-hidroxi-2-metilpropiónico
que se usó sin caracterización o purificación adicional.
El éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-3-hidroxi-2-(4-trifluorometilfenoxi)-2-metilpropiónico
(9,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml) se enfrió a 0ºC y se
trató con BF_{3}-Et_{2}O (1,16 ml, 9,5 mmol) y
trietilsilano (1,51 ml, 9,5 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y
se calentó gradualmente a temperatura ambiente. Se añadió
Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (15 ml) y la mezcla se agitó
vigorosamente. La solución se repartió y la fase orgánica se lavó
dos veces con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentró al vacío produciendo éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-2-(4-trifluorometilfenoxi)-2-metilpropiónico
en forma de un aceite.
Éster etílico del ácido
2-(4-trifluorometilfenoxi-3-(4-benciloxifenil)-2-metil-propiónico
(2,1 mmol) se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se trató con
paladio al 5% sobre carbono (300 mg), y se agitó en una atmósfera
de hidrógeno durante 20 h. La suspensión se filtró a través de
celite y se concentró al vacío hasta obtener un aceite.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(4-trifluorometilfenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030
mmol), 2-(5-metil-2-bifenil-4-il-oxazol-4-il)etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (0,030 mmol) (véase el Ej. 1, Parte I) y K_{2}CO_{3} de malla 325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml), se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El disolvente se retiró al vacío dando ácido 3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,01 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,67-7,60 (m, 4 H), 7,52-7,44 (m, 4 H), 7,42-7,36 (m, 1 H), 7,18 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 6,96 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,83 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 4,18 (t, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,89 (s a, 1 H), 3,27 y 3,19 (d de ABc, 2 H, J = 13,8 Hz), 3,03 (t, 2 H, J = 6,2 Hz), 2,41 (s,3 H), 1,50 (s,3 H). IR (KBr) 3420, 2950, 1721, 1613, 1513, 1327 1248 cm^{-1}. EMAR (EN^{+}) m/z masa exacta calculada para C_{35}H_{31}NO_{5}F3 602,2154, encontrado 602,2151.
mmol), 2-(5-metil-2-bifenil-4-il-oxazol-4-il)etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (0,030 mmol) (véase el Ej. 1, Parte I) y K_{2}CO_{3} de malla 325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml), se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El disolvente se retiró al vacío dando ácido 3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,01 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,67-7,60 (m, 4 H), 7,52-7,44 (m, 4 H), 7,42-7,36 (m, 1 H), 7,18 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 6,96 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,83 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 4,18 (t, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,89 (s a, 1 H), 3,27 y 3,19 (d de ABc, 2 H, J = 13,8 Hz), 3,03 (t, 2 H, J = 6,2 Hz), 2,41 (s,3 H), 1,50 (s,3 H). IR (KBr) 3420, 2950, 1721, 1613, 1513, 1327 1248 cm^{-1}. EMAR (EN^{+}) m/z masa exacta calculada para C_{35}H_{31}NO_{5}F3 602,2154, encontrado 602,2151.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(4-trifluorometilfenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 43, Parte C),
2-(5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 3, Parte B) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,23 (s a, 1 H),
7,96-7,92 (m, 1 H), 7,68-7,61 (m, 3
H), 7,51-7,43 (m, 4 H), 7,19-7,15
(m, 2 H), 6,93 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 6,82 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 4,20
(t, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,26 y 3,18 (d de ABc, 2 H, J = 14,0 Hz), 3,05
(t, 2 H, J = 6,4 Hz), 2,42 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3,4-Difluorofenol (0,30 mol),
Cs_{2}CO_{3} (197,0 g, 0,61 mol), y
2-bromopropronato de etilo (54,3 g, 0,30 mol) se
combinaron en DMF anhidra (1000 ml) y se agitaron a 90ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Después de 16 h, la DMF se retiró al vacío.
El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó dos
veces con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío produciendo un
aceite.
Una solución de LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5 M
en ciclohexano) se enfrió a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona
y después se añadió a una solución de éster etílico del ácido
2-(3,4-difluorofenoxi)propiónico (24,7 mmol)
en THF anhidro (30 ml) enfriado también a -78ºC en una atmósfera de
nitrógeno. Después de 5 min, se añadió
4-benciloxibenzaldehído (4,76 g, 22,4 mmol) en una
porción. Después de agitar durante 10 min, la mezcla de reacción se
inactivó con una solución saturada de NH_{4}Cl acuoso (10 ml) y la
mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla bifásica
se diluyó con éter (100 ml) y se repartió, y la fase orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(600 g de sílice, fracciones de 25x200 ml, elución con gradiente de
acetato de etilo al 0-20% en hexanos)
proporcionando un aceite en forma de una mezcla de diastereómeros
inseparables de éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-fenil)-2-(3,4-difluorofenoxi)-3-hidroxi-2-metilpropiónico
que se usó sin caracterización o purificación adicional.
El éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-3-hidroxi-2-(3,4-difluorofenoxi)-2-metilpropiónico
(9,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml) se enfrió a 0ºC y se
trató con BF_{3}-Et_{2}O (1,16 ml, 9,5 mmol) y
trietilsilano (1,51 ml, 9,5 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y
se calentó gradualmente a temperatura ambiente. Se añadió
Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (15 ml) y la mezcla se agitó
vigorosamente. La solución se repartió y la fase orgánica se lavó
dos veces con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentró al vacío produciendo éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-2-(3,4-difluorofenoxi)-2-metilpropiónico
en forma de un aceite.
El éster etílico del ácido
2-(3,4-difluorofenoxi-3-(4-benciloxifenil)-2-metil-propiónico
(2,1 mmol) se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se trató con
paladio al 5% sobre carbono (300 mg), y se agitó en una atmósfera
de hidrógeno durante 20 h. La suspensión se filtró a través de
celite y se concentró al vacío hasta obtener un aceite.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(3,4-difluorofenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol),
2-(5-metil-2-bifenil-4-il-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 1, Parte I) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3,4-difluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,05 (d, 2 H, J = 8,4
Hz), 7,36 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,63 (dd, 2 H, J = 7,6, 1,2 Hz),
7,49-7,45 (m, 2 H), 7,41-7,37 (m, 1
H), 7,18 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,00 (c, 1 H, J = 9,5 Hz), 6,84 (d,
2 H, J = 8,8 Hz), 6,76 (ddd, 1 H, J = 11,2, 6,4, 2,8 Hz),
6,64-6,59 (m, 1 H), 4,22 (t, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,23
y 3,11 (d de ABc, 2 H, J = 14,0 Hz), 3,07 (t, 2 H, J = 6,2 Hz), 2,44
(s, 3 H), 1,39 (s, 3 H).
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(3,4-difluorofenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 45, Parte C),
2-(2-bifenil-3-il-5-metiloxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 2, Parte F) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3,4-difluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,24 (s, 1 H), 8,23 (s
a, 1 H), 7,94 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,71 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,65
(d, 2 H, J = 7,6 Hz), 7,53 (t, 1 H, J = 7,6 Hz),
7,48-7,43 (m, 2 H), 7,40-7,35 (m, 1
H), 7,17 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 6,97 (c, 1 H, J = 9,6 Hz), 6,83 (d, 2
H, J = 8,4 Hz), 6,72 (ddd, 1 H, J = 12,0, 7,2,3,2 Hz),
6,62-6,58 (m, 1 H), 4,22 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,23
y 3,10 (d de ABc, 2 H, J = 14,0 Hz), 3,08 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 2,44
(s, 3 H), 1,37 (s, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(3,4-difluorofenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 45, Parte C),
2-(5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 3, Parte B) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
2-(3,4-difluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (d, 2 H, J = 8,8
Hz), 7,98 (s a, 1 H), 7,67 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,42 (dd, 1 H, J =
4,0, 1,0 Hz), 7,36 (d, 1 H, J = 4,8 Hz), 7,17 (d, 2 H, J = 8,8 Hz),
7,12 (dd, 1 H, J = 4,8, 4,0 Hz), 7,00 (c, 1 H, J = 9,2 Hz), 6,83
(d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,76 (ddd, 1 H, J = 11,6, 6,8, 3,2 Hz),
6,63-6,59 (m, 1 H), 4,21 (t, 2 H, J = 6,6 Hz), 3,23
y 3,10 (d de ABc, 2 H, J = 14,2 Hz), 3,07 (t, 2 H, J = 6,6 Hz), 2,43
(s, 3 H), 1,38 (s, 3 H).
m-Hidroxitolueno (0,30 mol),
Cs_{2}CO_{3} (197,0 g, 0,61 mol), y
2-bromopropionato de etilo (54,3 g, 0,30 mol) se
combinaron en DMF anhidra (1000 ml) y se agitaron a 90ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Después de 16 h, la DMF se retiró al vacío.
El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó dos
veces con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío produciendo un
aceite.
Una solución de LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5 M
en ciclohexano) se enfrió a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona
y después se añadió a una solución éster etílico del ácido
2-(m-toliloxi)propiónico (24,7 mmol) en THF
anhidro (30 ml) enfriado también a -78ºC en una atmósfera de
nitrógeno. Después de 5 min, se añadió
4-benciloxibenzaldehído (4,76 g, 22,4 mmol) en una
porción. Después de agitar durante 10 min, la mezcla de reacción se
inactivó con una solución saturada de NH_{4}Cl acuoso (10 ml) y
la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla
bifásica se diluyó con éter (100 ml) y se repartió, y la fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida (600 g de sílice, fracciones de 25x200 ml,
elución con gradiente de acetato de etilo al 0-20%
en hexanos) proporcionando un aceite en forma de una mezcla de
diastereómeros inseparables de éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-fenil)-2-(m-toliloxi)-3-hidroxi-2-metilpropiónico
que se usó sin caracterización o purificación adicional.
El éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-3-hidroxi-2-(m-toliloxi)-2-metilpropiónico
(13,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (100 ml) y piridina (134
mmol) se enfrió a 0ºC y se trató con anhídrido trifluoroacético
(26,9 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y se calentó
gradualmente a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa
de HCl 1 N (160 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente. La solución
se repartió y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío
produciendo éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-2-metil-2-m-toliloxi-3-(2,2,2-trifluoroacetoxi)propiónico
en forma de un aceite.
El éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-2-metil-2-m-toliloxi-3-(2,2,2-trifluoroacetoxi)propiónico
(2,1 mmol) se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se trató con
paladio al 5% sobre carbono (300 mg), y se agitó en una atmósfera
de hidrógeno durante 20 h. La suspensión se filtró a través de
celite y se concentró al vacío hasta obtener un aceite.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(m-toliloxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,095 g, 0,030 mmol),
2-(2-bifenil-3-il-5-metiloxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) y K_{2}CO_{3} de malla 325 (0,084 g, 0,60 mmol) en
etanol (2 ml) se calentó a reflujo durante 24 h en N_{2}. Se
añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y etanol adicional (1 ml) a la
mezcla de reacción y se calentó a reflujo durante 2 h más. La
reacción se enfrió y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se
acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml), se extrajo con agua y
CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó haciéndola pasar a
través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El disolvente se
retiró al vacío dando ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-m-toliloxi-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,18-8,17 (m, 1 H), 7,92 (d, 1 H, J = 7,04 Hz),
7,61-7,57 (m, 3 H), 7,45-7,36 (m, 3
H), 7,31-7,28 (m, 1 H), 7,11 (d, 2 H, J = 8,60 Hz),
7,05 (t, 1 H, J = 7,82 Hz), 6,82-6,75 (m, 3 H),
6,65-6,61 (m, 2 H), 4,17 (t, 2 H, J = 6,65 Hz), 3,17
(d, 1 H, J = 13,69 Hz), 3,06 (d, 1 H, J = 13,69 Hz), 2,96 (t, 2 H,
J = 6,65 Hz) 2,33 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); EMAR
(EN^{+}) m/z masa exacta calculada para
C_{35}H_{34}NO_{5} 548,2437, encontrado 548,2415.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(m-toliloxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,095 g, 0,030 mmol) (véase el Ej. 48, Parte C),
2-(5-metil-2-bifenil-4-il-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) y K_{2}CO_{3} de malla 325 (0,084 g, 0,60 mmol) en
etanol (2 ml) se calentó a reflujo durante 24 h en N_{2}. Se
añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y etanol adicional (1 ml) a la
mezcla de reacción y se calentó a reflujo durante 2 h más. La
reacción se enfrió y el disolvente se retiró al vacío. El residuo
se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml), se extrajo con agua y
CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó haciéndola pasar a
través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El disolvente se retiró
al vacío dando ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-m-toliloxi-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,06 (d, 2 H, J = 8,21
Hz), 7,70 (d, 2 H, J = 8,60 Hz), 7,64-7,62 (m, 2 H),
7,48-7,45 (m, 2 H), 7,41-7,37 (m, 1
H), 7,18 (d, 2 H, J = 8,60 Hz), 7,12 (t, 1 H, J = 7,82 Hz),
6,86-6,81 (m, 3 H), 6,72-6,68 (m, 2
H), 4,22 (t, 2 H, J = 5,86 Hz), 3,24 (d, 1 H, J = 14,08 Hz), 3,13
(d, 1 H, J = 14,08 Hz), 3,08 (t, 2 H, J = 5,86 Hz) 2,44 (s, 3 H),
2,28 (s, 3 H), 1,42 (s, 3 H); EMAR (EN^{+}) m/z masa exacta
calculada para C_{35}H_{34}NO_{5} 548,2437, encontrado
548,2459.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(m-toliloxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,095 g, 0,030 mmol) (véase el Ej. 48, Parte C),
2-(5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) y K_{2}CO_{3} de malla 325 (0,084 g, 0,60 mmol) en
etanol (2 ml) se calentó a reflujo durante 24 h en N_{2}. Se
añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y etanol adicional (1 ml) a la
mezcla de reacción y se calentó a reflujo durante 2 h más. La
reacción se enfrió y el disolvente se retiró al vacío. El residuo
se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml), se extrajo con agua y
CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó haciéndola pasar a
través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El disolvente se retiró
al vacío dando ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-m-toliloxi-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (d, 2 H, J = 8,60
Hz), 7,68 (d, 2 H, J = 8,60 Hz), 7,40 (d, 1 H, J = 3,52 Hz), 7,34
(d, 1 H, J = 4,69 Hz), 7,18 (d, 2 H, J = 8,21 Hz),
7,15-7,09 (m, 2 H), 6,87-6,82 (m, 3
H), 6,72-6,69 (m, 2 H), 4,22 (t, 2 H, J = 6,26 Hz),
3,23 (d, 1 H, J =14,08 Hz), 3,13 (d, 1 H, J = 14,08 Hz), 3,03 (t, 2
H, J = 6,26 Hz) 2,41 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 1,42 (s, 3 H); EMAR
(EN^{+}) m/z masa exacta calculada para
C_{33}H_{32}NO_{5}S 554,2001, encontrado 554,2022.
4-Fluorofenol (0,30 mol),
Cs_{2}CO_{3} (197,0 g, 0,61 mol), y
2-bromopropionato de etilo (54,3 g, 0,30 mol) se
combinaron en DMF anhidra (1000 ml) y se agitaron a 90ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Después de 16 h, la DMF se retiró al vacío.
El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó dos
veces con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío produciendo un
aceite.
Una solución de LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5 M
en ciclohexano) se enfrió a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona
y después se añadió a una solución de éster etílico del ácido
2-(4-fluorofenoxi)propiónico (24,7 mmol) en
THF anhidro (30 ml) enfriado también a -78ºC en una atmósfera de
nitrógeno. Después de 5 min, se añadió
4-benciloxibenzaldehído (4,76 g, 22,4 mmol) en una
porción. Después de agitar durante 10 min, la mezcla de reacción se
inactivó con una solución saturada de NH_{4}Cl acuoso (10 ml) y
la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla
bifásica se diluyó con éter (100 ml) y se repartió, y la fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida (600 g de sílice, fracciones de 25x200 ml,
elución con gradiente de acetato de etilo al 0-20%
en hexanos) proporcionando un aceite en forma de una mezcla de
diastereómeros inseparables de éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-fenil)-2-(4-fluorofenoxi)-3-hidroxi-2-metilpropiónico
que se usó sin caracterización o purificación adicional.
El éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-3-hidroxi-2-(4-fluorofenoxi)-2-metilpropiónico
(13,4 mmol) en CH_{2}
Cl_{2} anhidro (100 ml) y piridina (134 mmol) se enfrió a 0ºC y se trató con anhídrido trifluoroacético (26,9 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y se calentó gradualmente a temperatura ambiente. Una solución acuosa de HCl 1 N (150 ml) se añadió y la mezcla se agitó vigorosamente. La solución se repartió y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío produciendo éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-(4-fluorofenoxi)-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroacetoxi)propiónico en forma de un aceite.
Cl_{2} anhidro (100 ml) y piridina (134 mmol) se enfrió a 0ºC y se trató con anhídrido trifluoroacético (26,9 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y se calentó gradualmente a temperatura ambiente. Una solución acuosa de HCl 1 N (150 ml) se añadió y la mezcla se agitó vigorosamente. La solución se repartió y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío produciendo éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-(4-fluorofenoxi)-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroacetoxi)propiónico en forma de un aceite.
El éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-2-(4-fluorofenoxi)-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroacetoxi)propiónico
(2,1 mmol) se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se trató con
paladio al 5% sobre carbono (300 mg), y se agitó en una atmósfera
de hidrógeno durante 20 h. La suspensión se filtró a través de
celite y se concentró al vacío hasta obtener un aceite.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(4-fluorofenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol),
2-(2-bifenil-3-il-5-metiloxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 2, Parte F) y K_{2}CO_{3} de mala
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,21-8,20 (m, 1 H), 7,94-7,92 (m, 1
H), 7,65-7,62 (m, 2 H), 7,50-7,34
(m, 4 H), 7,17 (d, 2 H, J = 8,60 Hz), 6,93-6,77 (m,
7 H), 4,21 (t, 2 H, J = 6,65 Hz), 3,20 (d, 1 H, J =14,00 Hz), 3,13
(d, 1 H, J = 14,00 Hz), 3,01 (t, 2 H, J = 6,65 Hz) 2,40 (s, 3 H),
1,37 (s, 3 H); EMAR (EN^{+}) m/z masa exacta calculada
para C_{34}H_{31}NO_{5}F 552,2186, encontrado 552,2175.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(4-fluorofenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 51, Parte C),
2-(5-metil-2-bifenil-4-il-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 1, Parte I) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,04 (d, 2 H, J = 6,65
Hz), 7,68 (d, 2 H, J = 6,65 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 7,04 Hz),
7,48-7,38 (m, 3 H), 7,19 (d, 2 H, J = 8,99 Hz),
6,94-6,82 (m, 6 H), 4,22 (t, 2 H, J = 6,65 Hz),
3,23 (d, 1 H, J =14,08 Hz), 3,12 (d, 1 H, J = 14,08 Hz), 3,05 (t, 2
H, J = 6,65 Hz) 2,42 (s, 3 H), 1,37 (s, 3 H); EMAR (EN^{+})
m/z masa exacta calculada para C_{34}H_{31}NO_{5}F
552,2186, encontrado 552,2202.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(4-fluorofenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 51, Parte C),
2-(5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 3, Parte B) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
2-(4-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (d, 2 H, J = 8,60
Hz), 7,67 (d, 2 H, J = 8,60 Hz), 7,40 (dd, 1 H, J = 5,52 Hz, J =
1,17 Hz), 7,33 (dd, 1 H, J = 5,08 Hz, J = 1,17 Hz), 7,18 (d, 2 H, J
= 8,99 Hz), 7,12-7,09 (m, 1 H), 7,11 (dd, 1 H, J =
5,08 Hz, J = 3,52 Hz), 6,95-6,82 (m, 5 H), 4,21 (t,
2 H, J = 6,26 Hz), 3,22 (d, 1 H, J = 14,08 Hz), 3,13 (d, 1 H, J =
14,08 Hz), 3,03 (t, 2 H, J = 6,26 Hz) 2,41 (s, 3 H), 1,37 (s, 3 H);
EMAR (EN^{+}) m/z masa exacta calculada para
C_{32}H_{29}NO_{5}FS 558,1750, encontrado 558,1769.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-Trifluorometilfenol (0,30
mol), Cs_{2}CO_{3} (197,0 g, 0,61 mol), y
2-bromopropionato de etilo (54,3 g, 0,30 mol) se
combinaron en DMF anhidra (1000 ml) y se agitaron a 90ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Después de 16 h, la DMF se retiró al vacío.
El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó dos
veces con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío produciendo un
aceite.
Una solución de LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5 M
en ciclohexano) se enfrió a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona
y después se añadió a una solución de éster etílico del ácido
2-(3-trifluorometilfenoxi)propiónico (24,7
mmol) en THF anhidro (30 ml) enfriado también a -78ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Después de 5 min, se añadió
4-benciloxibenzaldehído (4,76 g, 22,4 mmol) en una
porción. Después de agitar durante 10 min, la mezcla de reacción se
inactivó con una solución saturada de NH_{4}Cl acuoso (10 ml) y la
mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla bifásica
se diluyó con éter (100 ml) y se repartió, y la fase orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(600 g de sílice, fracciones de 25x200 ml, elución con gradiente de
acetato de etilo al 0-20% en hexanos)
proporcionando un aceite en forma de una mezcla de diastereómeros
inseparables de éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-fenil)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-3-hidroxi-2-metilpropiónico
que se usó sin caracterización o purificación adicional.
El éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-3-hidroxi-2-(3-trifluorometilfenoxi)-2-metilpropiónico
(13,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (100 ml) y piridina (134
mmol) se enfrió a 0ºC y se trató con anhídrido trifluoroacético
(26,9 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y se calentó
gradualmente a temperatura ambiente. Una solución acuosa de HCl 1 N
(150 ml) se añadió y la mezcla se agitó vigorosamente. La solución
se repartió y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío
produciendo éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroacetoxi)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-propiónico
en forma de un aceite.
El éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroacetoxi)-2-(3-trifluorometilfenoxi)-propiónico
(2,1 mmol) se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se trató con
paladio al 5% sobre carbono (300 mg), y se agitó en una atmósfera
de hidrógeno durante 20 h. La suspensión se filtró a través de
celite y se concentró al vacío hasta obtener un aceite.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(3-trifluorometilfenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030
mmol), 2-(5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il)etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (0,030 mmol) (véase el Ej. 3, Parte B) y K_{2}CO_{3} de malla 325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml), se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El disolvente se retiró al vacío dando ácido 2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenoxi)-propiónico. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,98 (d, 2 H, J = 8,60 Hz), 7,69 (d, 2 H, J = 8,60 Hz), 7,41 (dd, 1 H, J = 3,52 Hz, J = 1,17 Hz), 7,36-7,32 (m, 2 H), 7,15 (d, 2 H, J = 8,60 Hz), 7,16-7,10 (m, 3 H), 7,05-7,02 (m, 1 H), 6,82 (d, 2 H, J = 8,60 Hz), 4,21 (t, 2 H, J = 6,26 Hz), 3,27 (d, 1 H, J = 14,08 Hz), 3,16 (d, 1 H, J = 14,08 Hz), 3,02 (t, 2 H, J = 6,26 Hz), 2,43 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H); EMAR (EN^{+}) m/z masa exacta calculada para C_{33}H_{29}NO_{5}F_{3}S 608,1718, encontrado 608.
mmol), 2-(5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il)etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (0,030 mmol) (véase el Ej. 3, Parte B) y K_{2}CO_{3} de malla 325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml), se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El disolvente se retiró al vacío dando ácido 2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenoxi)-propiónico. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,98 (d, 2 H, J = 8,60 Hz), 7,69 (d, 2 H, J = 8,60 Hz), 7,41 (dd, 1 H, J = 3,52 Hz, J = 1,17 Hz), 7,36-7,32 (m, 2 H), 7,15 (d, 2 H, J = 8,60 Hz), 7,16-7,10 (m, 3 H), 7,05-7,02 (m, 1 H), 6,82 (d, 2 H, J = 8,60 Hz), 4,21 (t, 2 H, J = 6,26 Hz), 3,27 (d, 1 H, J = 14,08 Hz), 3,16 (d, 1 H, J = 14,08 Hz), 3,02 (t, 2 H, J = 6,26 Hz), 2,43 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H); EMAR (EN^{+}) m/z masa exacta calculada para C_{33}H_{29}NO_{5}F_{3}S 608,1718, encontrado 608.
3-Metoxifenol (0,30 mol),
Cs_{2}CO_{3} (197,0 g, 0,61 mol), y
2-bromopropionato de etilo (54,3 g, 0,30 mol) se
combinaron en DMF anhidra (1000 ml) y se agitaron a 90ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Después de 16 h, la DMF se retiró al vacío.
El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó dos
veces con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío produciendo un
aceite.
Una solución de LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5 M
en ciclohexano) se enfrió a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona
y después se añadió a una solución de éster etílico del ácido
2-(3-metoxifenoxi)propiónico (24,7 mmol) en
THF anhidro (30 ml) enfriado también a -78ºC en una atmósfera de
nitrógeno. Después de 5 min, se añadió
4-benciloxibenzaldehído (4,76 g, 22,4 mmol) en una
porción. Después de agitar durante 10 min, la mezcla de reacción se
inactivó con una solución saturada de NH_{4}Cl acuoso (10 ml) y
la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla
bifásica se diluyó con éter (100 ml) y se repartió, y la fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida (600 g de sílice, fracciones de 25x200 ml,
elución con gradiente de acetato de etilo al 0-20%
en hexanos) proporcionando un aceite en forma de una mezcla de
diastereómeros inseparables de éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-fenil)-2-(3-metoxifenoxi)-3-hidroxi-2-metilpropiónico
que se usó sin caracterización o purificación adicional.
El éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-3-hidroxi-2-(3-metoxifenoxi)-2-metilpropiónico
(13,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (100 ml) y piridina (134
mmol) se enfrió a 0ºC y se trató con anhídrido trifluoroacético
(26,9 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y se calentó
gradualmente a temperatura ambiente. Una solución acuosa de HCl 1 N
(150 ml) se añadió y la mezcla se agitó vigorosamente. La solución
se repartió y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío
produciendo éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi)-2-(3-metoxifenoxi)-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroacetoxi)propiónico
en forma de un aceite.
El éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi)-2-(3-metoxifenoxi)-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroacetoxi)propiónico
(2,1
mmol) se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se trató con paladio al 5% sobre carbono (300 mg), y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 20 h. La suspensión se filtró a través de celite y se concentró al vacío hasta obtener un aceite.
mmol) se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se trató con paladio al 5% sobre carbono (300 mg), y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 20 h. La suspensión se filtró a través de celite y se concentró al vacío hasta obtener un aceite.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(3-metoxifenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol),
2-(2-bifenil-3-il-5-metiloxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 2, Parte F) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,27 (t, 1 H, J = 1,76
Hz), 7,97-7,94 (m, 1 H), 7,77-7,75
(m, 1 H), 7,65-7,64 (m, 2 H), 7,56 (t, 1 H, J =
7,82 Hz), 7,48-7,44 (m, 2 H),
7,41-7,39 (m, 1 H), 7,17-7,12 (m, 3
H), 6,81 (d, 2 H, J = 8,60 Hz), 6,61-6,58 (m, 1 H),
6,49-6,46 (m, 1 H), 6,45 (t, 1 H, J = 2,35 Hz), 4,23
(t, 2 H, J = 5,86 Hz), 3,74 (s, 3 H), 3,24 (d, 1 H, J =14,08 Hz),
3,13-3,10 (m, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H);
EMAR (EN^{+}) m/z masa exacta calculada para
C_{35}H_{34}NO_{6} 564,2386, encontrado 564,2375.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(3-metoxifenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 55, Parte C),
2-(5-metil-2-bifenil-4-il-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 1, Parte I) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,06 (d, 2 H, J = 8,21
Hz), 7,71-7,67 (m, 3 H), 7,65-7,62
(m, 2 H), 7,48-7,44 (m, 2 H),
7,41-7,37 (m, 1 H), 7,18-7,12 (m, 2
H), 6,82 (d, 2 H, J = 8,60 Hz), 6,61-6,45 (m, 3 H),
4,22 (t, 2 H, J = 6,25 Hz), 3,74 (s, 3 H), 3,25 (d, 1 H, J = 14,08
Hz), 3,13 (d, 1 H, J = 14,08 Hz), 3,07 (t, 2 H, J = 6,25 Hz) 2,43
(s, 3 H), 1,44 (s, 3 H); EMAR (EN^{+}) m/z masa exacta
calculada para C_{35}H_{34}NO_{6} 564,2386, encontrado
564,2388.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(3-metoxifenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 55, Parte C),
2-(5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 3, Parte B) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
2-(3-metoxi-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (d, 2 H, J = 8,60
Hz), 7,71 (d, 2 H, J = 8,60 Hz), 7,42-7,40 (m, 1
H), 7,36-7,35 (m, 1 H), 7,18-7,10
(m, 4 H), 6,81 (d, 2 H, J = 8,60 Hz), 6,61-6,59 (m,
1 H), 6,49-6,45 (m, 2 H), 4,21 (t, 2 H, J = 6,26
Hz), 3,74 (s, 3 H), 3,25 (d, 1 H, J =14,08 Hz), 3,13 (d, 1 H, J =
14,08 Hz), 3,07 (t, 2 H, J = 6,26 Hz) 2,43 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H);
EMAR (EN^{+}) m/z masa exacta calculada para
C_{33}H_{32}NO_{6}S 570,1950, encontrado 570,1950.
5-Hidroxibenzo[1,3]dioxol
(0,30 mol), Cs_{2}CO_{3} (197,0 g, 0,61 mol), y
2-bromopropionato de etilo (54,3 g, 0,30 mol) se
combinaron en DMF anhidra (1000 ml) y se agitaron a 90ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Después de 16 h, la DMF se retiró al vacío.
El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó dos
veces con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío produciendo un
aceite.
Una solución de LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5 M
en ciclohexano) se enfrió a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona
y después se añadió a una solución de éster etílico del ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-propiónico
(24,7 mmol) en THF anhidro (30 ml) enfriado también a -78ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Después de 5 min, se añadió
4-benciloxibenzaldehído (4,76 g, 22,4 mmol) en una
porción. Después de agitar durante 10 min, la mezcla de reacción se
inactivó con una solución saturada de NH_{4}Cl acuoso (10 ml) y la
mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla bifásica
se diluyó con éter (100 ml) y se repartió, y la fase orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(600 g de sílice, fracciones de 25x200 ml, elución con gradiente de
acetato de etilo al 0-20% en hexanos)
proporcionando un aceite en forma de una mezcla de diastereómeros
inseparables de éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-fenil)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-3-hidroxi-2-metilpropiónico
que se usó sin caracterización o purificación adicional.
El éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-3-hidroxi-2-metilpropiónico
(13,4
mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (100 ml) y piridina (134 mmol) se enfrió a 0ºC y se trató con anhídrido trifluoroacético (26,9 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y se calentó gradualmente a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa de HCl 1 N (150 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente. La solución se repartió y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío produciendo éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroacetoxi)propiónico en forma de un aceite.
mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (100 ml) y piridina (134 mmol) se enfrió a 0ºC y se trató con anhídrido trifluoroacético (26,9 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y se calentó gradualmente a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa de HCl 1 N (150 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente. La solución se repartió y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío produciendo éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroacetoxi)propiónico en forma de un aceite.
El éster etílico del ácido
3-(4-benciloxifenil)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroacetoxi)propiónico
(2,1 mmol) se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se trató con
paladio al 5% sobre carbono (300 mg), y se agitó en una atmósfera
de hidrógeno durante 20 h. La suspensión se filtró a través de
celite y se concentró al vacío hasta obtener un aceite. Ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico:
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol),
2-(2-bifenil-3-il-5-metiloxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 2, Parte F) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,19 (t, 1 H, J = 1,71
Hz), 7,91-7,89 (m, 1 H), 7,65-7,59
(m, 3 H), 7,48 (t, 1 H, J = 7,57 Hz), 7,43-7,39 (m,
2 H), 7,35-7,31 (m, 1 H), 7,13 (d, 2 H, J = 8,79
Hz), 6,79 (d, 2 H, J = 8,30 Hz), 6,60 (d, 1 H, J = 8,30 Hz), 6,41
(d, 1 H, J = 2,44 Hz), 6,32 (dd, 1 H, J = 8,30 Hz, J = 2,44 Hz),
5,87 (d, 2 H, J = 0,98 Hz), 4,19 (t, 2 H, J = 6,35 Hz), 3,15 (d, 1
H, J = 14,17 Hz), 3,04-2,99 (m, 3 H), 2,38 (s, 3
H), 1,30 (s, 3 H); EMAR (EN^{+}) m/z masa exacta calculada
para C_{35}H_{32}NO_{7} 578,2179, encontrado 578,2190.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 58, Parte C),
2-(5-metil-2-bifenil-4-il-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 1, Parte I) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,00 (d, 2 H, J = 8,79
Hz), 7,63 (d, 2 H, J = 8,31 Hz), 7,59 (d, 2 H, J = 8,79 Hz),
7,43-7,33 (m, 3 H), 7,14 (d, 2 H, J = 8,79 Hz), 6,80
(d, 2 H, J = 8,30 Hz), 6,61 (d, 1 H, J = 8,79 Hz), 6,41 (d, 1 H, J
= 2,44 Hz), 6,32 (dd, 1 H, J = 8,30 Hz, J = 2,44 Hz), 5,88 (s, 2 H),
4,20 (t, 2 H, J = 6,25 Hz), 3,05 (d, 1 H, J = 14,08 Hz),
3,04-2,99 (m, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 1,36 (s, 3 H);
EMAR (EN^{+}) m/z masa exacta calculada para
C_{35}H_{32}NO_{7} 578,2179, encontrado 578,2209.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 58, Parte C),
2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-ilfenil)oxazol-4-il]etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 5, Parte B) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,19 (t, 1 H, J = 1,71
Hz), 7,85-7,82 (m, 1 H), 7,67-7,63
(m, 1 H), 7,42 (t, 1 H, J = 7,82 Hz), 7,38-7,37 (m,
1H). 7,28-7,26 (m, 1 H), 7,13 (d, 2 H, J = 8,79 Hz),
7,06 (dd, 1 H, J = 4,88 Hz, J = 3,42 Hz), 6,79 (d, 2 H, J = 8,79
Hz), 6,60 (d, 1 H, J = 8,30 Hz), 6,40 (d, 1 H, J = 2,44 Hz), 6,32
(dd, 1 H, J = 8,30 Hz, J = 2,44 Hz), 5,87 (d, 2 H, J = 0,98 Hz),
4,19 (t, 2 H, J = 6,11 Hz), 3,15 (d, 1 H, J = 14,17 Hz),
3,04-3,01 (m, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H);
EMAR (EN^{+}) m/z masa exacta calculada para
C_{33}H_{30}NO_{7}S 584,1743, encontrado 584,1744.
\vskip1.000000\baselineskip
Fenol (28,5 g, 0,30 mol), Cs_{2}CO_{3}
(197,0 g, 0,61 mol), y 2-bromohexanoato de etilo
(0,30 mol) se combinaron en DMF anhidra (1000 ml) y se agitaron a
90ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de 16 h, la DMF se
retiró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml)
y se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera. La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO y se concentró al vacío
produciendo un aceite.
Una solución de LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5 M
en ciclohexano) se enfrió a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona
y después se añadió a una solución de éster etílico del ácido
2-fenoxihexanoico (24,7 mmol) en THF anhidro (30
ml) enfriado también a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después
de 5 min, se añadió 4-benciloxibenzaldehído (4,76
g, 22,4 mmol) en una porción. Después de agitar durante 10 min, la
mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de
NH_{4}Cl acuoso (10 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura
ambiente. La mezcla bifásica se diluyó con éter (100 ml) y se
repartió, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida (600 g de sílice, fracciones
de 25x200 ml, elución con gradiente de acetato de etilo al
0-20% en hexanos) proporcionando un aceite en forma
de una mezcla de diastereómeros inseparables de éster etílico del
ácido
2-[(4-benciloxifenil)-hidroximetil]-2-fenoxi-hexanoico
que se usó sin caracterización o purificación adicional.
El éster etílico del ácido
2-[(4-benciloxifenil)-hidroximetil]-2-fenoxi-hexanoico
(13,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (100 ml) y piridina (134
mmol) se enfrió a 0ºC y se trató con anhídrido trifluoroacético
(26,9 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y se calentó
gradualmente a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa
de HCl 1 N (150 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente. La solución
se repartió y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío
produciendo éster etílico del ácido
2-(4-benciloxibencil)-2-fenoxi-3-(2,2,2-trifluoroacetoxi)hexanoico
en forma de un aceite.
El éster etílico del ácido
2-(4-benciloxibencil)-2-fenoxi-3-(2,2,2-trifluoroacetoxi)hexanoico
(2,1 mmol) se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se trató con
paladio al 5% sobre carbono (300 mg), y se agitó en una atmósfera
de hidrógeno durante 20 h. La suspensión se filtró a través de
celite y se concentró al vacío hasta obtener un aceite.
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(4-hidroxibencil)-2-fenoxihexanoico
(0,030 mmol),
2-(5-metil-2-bifenil-4-il-oxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 1, Parte I) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
2-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencil}-2-fenoxi-hexanoico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,02 (d, 2 H, J = 8,60
Hz), 7,65-7,61 (m, 4 H), 7,46 (t, 2 H, J = 7,62
Hz), 7,38-7,26 (m, 3 H), 7,07-6,96
(m, 5 H), 6,76 (d, 2 H, J = 8,60 Hz), 4,18 (t, 2 H, J = 6,65 Hz),
3,29 (s, 2 H), 2,97 (t, 2 H, J = 6,65 Hz), 2,38 (s, 3 H),
2,08-1,98 (m, 2 H), 1,42-1,18 (m, 4
H), 0,79 (t, 3 H, J = 7,04 Hz); EM (EN^{+}) calculado para
C_{37}H_{38}NO_{5}: Encontrado m/e 576,3 (M
+1,100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(4-hidroxibencil)-2-fenoxihexanoico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 61, Parte C),
2-(2-bifenil-3-il-5-metiloxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 2, Parte F) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
2-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencil}-2-fenoxi-hexanoico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (t, 1 H, J = 1,56
Hz), 7,86 (d, 1 H, J = 7,82 Hz), 7,58-7,54 (m, 3 H),
7,42-7,35 (m, 3 H), 7,30-7,18 (m, 3
H), 6,97 (t, 1 H, J = 7,23 Hz), 6,93-6,87 (m, 4 H),
6,68 (d, 2 H, J = 8,60 Hz), 4,11 (t, 2 H, J = 6,65 Hz), 3,21 (s, 2
H), 2,89 (t, 2 H, J = 6,65 Hz), 2,29 (s, 3 H),
2,02-1,89 (m, 2 H), 1,33-1,09 (m, 4
H), 0,71 (t, 3 H, J = 7,04 Hz); EM (EN^{+}) calculado para
C_{37}H_{38}NO_{5}: Encontrado m/e 576,3 (M + 1,
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(4-hidroxibencil)-2-fenoxihexanoico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 61, Parte C),
2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-ilfenil)oxazol-4-il]etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 5, Parte B) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
2-(4-{2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-bencil)-2-fenoxi-hexanoico.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,15-8,12 (m, 1 H), 7,79 (d, 1 H, J = 7,43 Hz), 7,57
(d, 1 H, J = 7,82 Hz), 7,37-7,32 (m, 2 H),
7,24-7,18 (m, 3 H), 7,01 (dd, 1 H, J = 5,08 Hz, J =
3,52 Hz), 6,99-6,87 (m, 5 H), 6,68 (d, 2 H, J =
8,99 Hz), 4,10 (t, 2 H, J = 6,65 Hz), 3,21 (s, 2 H), 2,91 (t, 2 H, J
= 6,65 Hz), 2,31 (s, 3 H), 2,02-1,88 (m, 2 H),
1,34-1,08 (m, 4 H), 0,71 (t, 3 H, J = 7,04 Hz); EM
(EN^{+}) calculado para C_{35}H_{36}NO_{5}S: Encontrado
m/e 582,2 (M +1,100%).
Una mezcla de éster etílico del ácido
2-(p-toliloxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 35, Parte D),
2-(2-bifenil-3-il-5-metiloxazol-4-il)etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
(0,030 mmol) (véase el Ej. 2, Parte F) y K_{2}CO_{3} de malla
325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo
durante 24 h en N_{2}. Se añadieron NaOH acuoso 5 N (0,5 ml) y
etanol adicional (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a
reflujo durante 2 h más. La reacción se enfrió y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N (5 ml),
se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó
haciéndola pasar a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. El
disolvente se retiró al vacío dando ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-p-toliloxi-propiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los compuestos de la Tabla 1 se prepararon por
los procedimientos descritos anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Éster etílico del ácido
2-(2-metoxi-fenoxi)-propiónico:
se añadió carbonato de cesio (53,86 g, 165,3 mmol) a una solución
de 2-metoxifenol (10,26 g, 82,6 mmol) en DMF anhidra
(500 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno.
Después de cinco minutos, se añadió
2-bromopropionato de etilo (10,7 ml, 82,6 mmol, d =
1,394) rápidamente gota a gota y la mezcla resultante se dejó en
agitación a 90ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con
éter dietílico, después se extrajo dos veces con HCl 1 N y dos veces
con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
(éter al 25% en hexanos) proporcionando el compuesto del título
(16,97 g, 92%) en forma de un aceite amarillo claro. ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,96-6,80 (m, 4 H),
4,73 (c, 1 H, J = 7,04 Hz), 4,23-4,12 (m, 2 H),
3,82 (s, 3 H), 1,62 (d, 3 H, J = 6,65 Hz), 1,21 (t, 3 H, J = 7,04
Hz). EM [ES+] m/z masa exacta calculada para
C_{12}H_{17}O_{4} 225,1127, encontrado 225,1110, R_{f} =
0,19 en éter al 25% en hexanos.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-fenil)-3-hidroxi-2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico:
una solución de LDA (32,11 ml, 107,1 mmol, 1,5 M en ciclohexano) en
THF anhidro (60 ml) se enfrió a -78ºC en un baño de hielo
seco/acetona y se añadido a una solución de éster etílico del ácido
2-(2-metoxi-fenoxi)-propiónico
en THF anhidro (60 ml) enfriado también a -78ºC en una atmósfera de
nitrógeno. Después de cinco minutos, se añadió
4-benciloxibenzaldehído (5,11 g, 24,1 mmol) en una
porción. Después de agitar durante un minuto, la mezcla de reacción
se inactivó con ácido acético (4,6 ml, 80,3 mmol, d = 1,049) y una
solución saturada de NH_{4}Cl acuoso (50 ml). La mezcla bifásica
se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con éter
dietílico (1 l). La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre
MgSO_{4}, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 20% en
hexanos) proporcionando una mezcla de diastereómeros de éster
etílico del ácido
3-(4-benciloxi-fenil)-3-hidroxi-2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico
(7,62 g, 65%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,53-7,34 (m, 5 H), 7,09-7,00 (m, 2
H), 6,91-6,86 (m, 2 H), 6,78 (td, 1 H, J = 8,0 Hz,
1,6 Hz), 6,65 (dd, 1 H, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz),
6,44-6,43 (m, 3 H), 5,12-5,08 (m, 2
H), 4,39-4,18 (m, 2 H), 3,72-3,67
(m, 3 H), 1,41 (s, 1 H), 1,34-1,26 (m, 6 H). R_{f}
= 0,42 en acetato de etilo al 25% en hexanos.
\newpage
Etapa
C
Éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-fenil)-2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-3-(2,2,2-trifluoro-acetoxi)-propiónico:
el éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-fenil)-3-hidroxi-2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico
(7,62 g, 17,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (150 ml) se enfrió
a 0ºC y se trató con piridina (14 ml, 174,6 mmol, d = 0,987). Se
añadió anhídrido trifluoroacético (7,4 ml, 52,4 mmol, d = 1,487)
gota a gota y la mezcla se agitó durante 2 h, calentando
gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó
con éter dietílico y se lavó con HCl 1 N, y después con agua. La
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío
proporcionando el compuesto del título (8,77 g, 100%) que se usó sin
purificación.
Etapa
D
Éster etílico del ácido
3-(4-hidroxi-fenil)-2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico:
el éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-fenil)-2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-3-(2,2,2-trifluoro-acetoxi)-propiónico
se disolvió en acetato de etilo (350 ml), se trató con paladio al
5% sobre carbono (8,77 g), y se agitó en una atmósfera de hidrógeno
durante 48 h. La suspensión se filtró a través de celite y se
concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida (acetato de etilo al 25% en hexanos)
proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite
amarillo claro (1,73 g, 25%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 7,12 (d, 2 H, J = 6,65 Hz), 6,98-6,93 (m,
5 H), 4,24-4,15 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,23 (d, 1
H, J = 13,69 Hz), 3,13 (d, 1 H, J = 13,69 Hz), 1,30 (s, 3 H), 1,22
(t, 3 H, J = 7,43 Hz). EM [EI+] 331 (M + H)^{+}, [EI-] 329
(M - H)^{+}. R_{f} = 0,14 en acetato de etilo al 25% en
hexanos.
Etapa
E
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico;
se añadió carbonato potásico (0,048 g, 0,35 mmol) a una solución de
éster etílico del ácido
3-(4-hidroxi-fenil)-2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico
y
2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etil
éster del ácido tolueno-4-sulfónico
en etanol secado en tamiz de 4A (2 ml). La mezcla resultante se
agitó a 80ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h, después se
diluyó con etanol (2 ml). Se añadió NaOH 5 N (0,5 ml), después la
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de
reacción se concentró al vacío, se diluyó con HCl 1 N, y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó a través de un
cartucho Varian ChemElut, se concentró al vacío, y se purificó por
CLEM. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,05 (d, 2 H, J =
7,82 Hz), 7,70 (d, 2 H, J = 8,21 Hz), 7,62 (d, 2 H, J = 7,82 Hz),
7,45 (t, 2 H, J = 7,82 Hz), 7,39-7,36 (m, 1 H), 7,19
(d, 2 H, J = 8,21), 6,88 (d, 1 H, J = 8,21 Hz),
6,84-6,80 (m, 3 H), 6,63 (d, 1 H, J = 7,82 Hz), 4,22
(t, 2 H, J = 5,87 Hz), 3,82 (s, 3 H), 3,30 (d, 1 H, J = 14,08 Hz),
3,08 (dd, 3 H, J = 9,78 Hz, 3,52 Hz), 2,43 (s, 3 H), 1,30 (s, 2 H),
1,23 (s, 1 H). EM [ES+] m/z masa exacta calculada para
C_{35}H_{34}NO_{6} 564,2386, encontrado 564,2407.
Ácido
2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico:
el compuesto del título se preparó usando el Procedimiento
Convencional representativo (E) a partir de éster etílico del ácido
3-(4-hidroxi-fenil)-2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico
y
2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etil
éster del ácido
tolueno-4-sulfónico. ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,05 (d, 2 H, J = 7,82 Hz), 7,86
(d, 2 H, J = 8,21 Hz), 7,68 (d, 2 H, J = 7,82 Hz), 7,45 (t, 1 H, J =
7,65 Hz), 7,41-7,40 (m, 1 H), 7,31 -7,30 (m, 1 H),
7,19 (d, 1 H, J = 8,40 Hz), 7,10-7,04 (m, 2 H),
6,88-6,79 (m, 2 H), 6,61 (dd, 1 H, J = 8,40 Hz,
1,65 Hz), 4,22 (t, 2 H, J = 5,87 Hz), 3,82 (s, 3 H), 3,30 (d, 1 H, J
= 14,08 Hz), 3,10-3,03 (m, 3 H), 2,43 (s, 3 H),
1,30 (s, 3 H). EM [ES+] m/z masa exacta calculada para
C_{33}H_{32}NO_{6}S 570,1950, encontrado 570,1958.
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-o-toliloxi-propiónico:
el compuesto del título se preparó usando el Procedimiento
Convencional representativo (E) a partir de éster etílico del ácido
3-(4-Hidroxi-fenil)-2-metil-2-o-toliloxi-propiónico
y
2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etil
éster del ácido
tolueno-4-sulfónico. ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,02 (d, 2 H, J = 8,21 Hz), 7,65
(d, 2 H, J = 8,60 Hz), 7,61 (d, 2 H, J = 7,04 Hz), 7,44 (t, 2 H, J =
7,43 Hz), 7,38-7,34 (m, 1 H), 7,13 (d, 3 H, J =
8,60 Hz), 7,09-7,05 (d, 3 H),
7,09-7,05 (m, 1 H), 6,91 (t, 1 H, J = 7,04 Hz),
6,82-6,79 (m, 3 H), 4,19 (t, 2 H, J = 6,65 Hz),
3,27 (d, 1 H, J = 14,08 Hz), 3,19 (d, 1 H, J = 14,08 Hz), 3,01 (t, 2
H, J = 6,26 Hz), 2,39* (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H). EM
[EI+] 548 (M + H)^{+}, [EI-] 546 (M - H)^{+}.
La unión dependiente de ADN (unión ABCD) se
realizó usando tecnología SPA con receptores de PPAR. Se usaron
agonistas de PPAR\alpha y PPAR\gamma marcados con tritio como
radioligandos para generar curvas de desplazamiento y los valores
de CI_{50} con los compuestos de la invención. Los ensayos de
cotransfección se realizaron en células CV-1. El
plásmido informador contenía una PPRE de acilCoA oxidasa (AOX) y un
promotor TK cadena arriba del ADNc informador de luciferasa. Los
PPAR y RXR\alpha apropiados se expresaron constitutivamente
usando plásmidos que contienen el promotor CMV. Para PPAR\alpha y
PPAR\gamma, la interferencia por PPAR\gamma endógeno en células
CV-1 era una cuestión importante. Para eliminar
dicha interferencia, se usó un sistema quimérico GAL4 en el que el
dominio de unión del ADN del PPAR transfectado se reemplazó por el
de GAL4, y se utilizó el elemento de respuesta de GAL4 en lugar del
AOX PPRE. La eficacia de cotransfección se determinó respecto a las
moléculas de referencia agonista de PPAR\alpha y agonista de
PPAR\beta. Las eficacias se determinaron mediante un ajuste por
ordenador a una curva de concentración-respuesta, o
en algunos casos a una única concentración alta de agonista (10
\muM). Para estudios de unión o cotransfección con receptores
distintos de los PPAR, se realizaron ensayos similares usando los
ligandos, receptores, construcciones informadoras, etc. apropiados,
para este receptor particular.
Estos estudios se realizaron para evaluar la
capacidad de los compuestos de la invención para unirse a y/o
activar diversos factores de transcripción nuclear, particularmente
huPPAR\alpha ("hu" indica "humano") y huPPAR\gamma.
Estos estudios proporcionan datos in vitro relacionados con
la eficacia y selectividad de los compuestos de la invención.
Adicionalmente, los datos de unión y cotransfección para los
compuestos de la invención se compararon con los datos
correspondientes para compuestos comercializados que actúan sobre
cualquiera de huPPAR\alpha o huPPAR\gamma.
Los datos de unión y cotransfección para los
compuestos representativos de la invención se comparan con los datos
correspondientes para los compuestos de referencia en la Tabla
2.
Ratones macho de cinco a seis semanas de edad,
transgénicos para apoAI humana
[C_{5}7B1/6-tgn(apoal)1rub, Jackson
Laboratory, Bar Harbor, ME]; se alojaron cinco en cada jaula (25,4
cm x 50,8 cm x 20,3 cm (10''X20''X8'') con camas de astillas de
álamo) con alimento (Purina 5001) y agua disponible en todo momento.
Después de un periodo de aclimatación de 2 semanas, los animales se
identificaron individualmente mediante muescas en las orejas, se
pesaron, y se asignaron a grupos basados en el peso corporal.
Comenzando la siguiente mañana, los ratones se dosificaron a diario
por sonda oral durante 7 días usando una aguja de suministro
desechable curvada de calibre 20, 11/2''
(Popper & Sons). Los tratamientos eran compuestos de ensayo (30 mg/kg), un control positivo (fenofibrato, 100 mg/kg) o vehículo [carboximetilcelulosa al 1% (p/v)/Tween80 al 0,25% (p/v); 0,2 ml/ratón]. Antes de terminar el día 7, los ratones se pesaron y se dosificaron. Tres horas después de la dosificación, los animales se anestesiaron por inhalación de isoflurano (2-4%; Abbott Laboratories, Chicago, IL) y la sangre se obtuvo por punción cardiaca (0,7-1,0 ml). Se transfirió sangre entera a tubos separadores de suero (Vacutainer SST), se enfrió en hielo, y se permitió que coagulara. Se obtuvo suero después de la centrifugación a 4ºC y se congeló hasta análisis para triglicéridos, colesterol total, niveles de compuesto, y perfil de lipoproteína en suero por cromatografía líquida para separación rápida de proteínas (FPLC) acoplada a un sistema de detección en línea. Después del sacrificio por dislocación cervical, el hígado, corazón y almohadillas de grasa epididimal se extirparon y se pesaron.
(Popper & Sons). Los tratamientos eran compuestos de ensayo (30 mg/kg), un control positivo (fenofibrato, 100 mg/kg) o vehículo [carboximetilcelulosa al 1% (p/v)/Tween80 al 0,25% (p/v); 0,2 ml/ratón]. Antes de terminar el día 7, los ratones se pesaron y se dosificaron. Tres horas después de la dosificación, los animales se anestesiaron por inhalación de isoflurano (2-4%; Abbott Laboratories, Chicago, IL) y la sangre se obtuvo por punción cardiaca (0,7-1,0 ml). Se transfirió sangre entera a tubos separadores de suero (Vacutainer SST), se enfrió en hielo, y se permitió que coagulara. Se obtuvo suero después de la centrifugación a 4ºC y se congeló hasta análisis para triglicéridos, colesterol total, niveles de compuesto, y perfil de lipoproteína en suero por cromatografía líquida para separación rápida de proteínas (FPLC) acoplada a un sistema de detección en línea. Después del sacrificio por dislocación cervical, el hígado, corazón y almohadillas de grasa epididimal se extirparon y se pesaron.
Los animales dosificados con vehículo tenían
valores de triglicéridos medios de 60-80 mg/dl, que
se redujeron mediante el control positivo fenofibrato
(33-58 mg/dl con una reducción media del 37%). Los
animales dosificados con vehículo tenían valores de colesterol en
suero totales de 140-180 mg/dl, que aumentaron
mediante fenofibrato (190-280 mg/dl, con una
elevación media del 41%). Cuando se somete a análisis por FPLC, los
sueros combinados de ratones transgénicos hu apoAI tratados con
vehículo tenían un área de pico de colesterol de lipoproteína de
alta densidad (HDLc) que variaba de 47 v-s a 62
v-s. El fenofibrato aumenta la cantidad de HDLc
(68-96 v-s con un aumento
porcentual medio del 48%). Los compuestos de ensayo se presentan en
términos de aumento porcentual en el área bajo la curva como se
indica en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ratones diabéticos (db/db) de cinco semanas de
edad [C_{5}7B1Ks/j-m +/+ Lepr(db), Jackson
Laboratory, Bar Harbor, ME] o cachorros delgados de la misma camada
(DB/?); se alojaron 6 por jaula (25,4 cm x 50,8 cm x 20,3 cm
(10''X20''X8'') con camas de astillas de álamo) con alimento (Purina
5015) y agua disponible en todo momento. Después de un periodo de
aclimatación de 2 semanas, los animales se identificaron
individualmente mediante muescas en las orejas, se pesaron y se
sangraron por la vena de la cola para determinar los niveles
iniciales de glucosa. La sangre se recogió (100 \mul) de animales
que no estaban en ayunas envolviendo cada ratón en una toalla,
cortando la punta de la cola con un escalpelo, y extrayendo la
sangre de la cola a un tubo capilar heparinizado (Fisher)
equilibrado en el borde de la mesa de trabajo. La muestra se
descargó a un micro-contenedor heparinizado con
separador de gel (VWR) y se retuvo en hielo. El plasma se obtuvo
después de centrifugación a 4ºC y la glucosa se midió
inmediatamente. El plasma restante se congeló hasta que se completó
el experimento, cuando la glucosa y los triglicéridos se ensayaron
en todas las muestras. Los animales se agruparon basándose en los
niveles iniciales de glucosa y pesos corporales. Comenzando la
siguiente mañana, los ratones se dosificaron diariamente por sonda
oral durante 7 días usando una aguja de suministro desechable
curvada de calibre 20, 11/2''. Los tratamientos eran compuestos de
ensayo (30 mg/kg), un agente de control positivo (30 mg/kg) o
vehículo [carboximetilcelulosa al 1% (p/v)/Tween80 al 0,25% (p/v);
0,3 ml/ratón]. En el día 7, los ratones se pesaron y se sangraron
(vena de la cola) 3 horas después de la dosificación. Veinticuatro
horas después de la 7ª dosis (es decir, en el día 8), los animales
se sangraron de nuevo (vena de la cola). Las muestras obtenidas de
animales conscientes en los días 0, 7 y 8 se ensayaron para
glucosa. Después del sangrado a las 24 horas, los animales se
pesaron y se dosificaron para el momento final. Tres horas después
de la dosificación en el día 8, los animales se anestesiaron por
inhalación de isoflurano y se obtuvo sangre por punción cardiaca
(0,5-0,7 ml). La sangre entera se transfirió a
tubos separadores de suero, se enfrió sobre hielo y se permitió que
coagulara. El suero se obtuvo después de la centrifugación a 4ºC y
se congeló hasta los análisis para niveles de compuesto. Después de
sacrificarlos por dislocación cervical, el hígado, corazón y las
almohadillas de grasa epididimal se extirparon y se pesaron.
Los animales dosificados con vehículo tenían
valores de triglicéridos medios de 170-230 mg/dl,
que se redujeron por el PPAR\alpha positivo
(70-120 mg/dl con una reducción media del 50%). Los
ratones db/db macho eran hiperglucémicos (glucosa media de
680-730 mg/dl en el 7º día de tratamiento), mientras
que los animales delgados tenían niveles medios de glucosa entre
190-230 mg/dl. El tratamiento con el agente de
control positivo redujo la glucosa significativamente
(350-550 mg/dl con una disminución media hacia la
normalización del 56%). Los compuestos de ensayo se presentan en la
Tabla 4 en términos de normalización de glucosa (es decir,
normalización del 100% serían niveles de glucosa en ratones db/db
tratados que no difieren de los valores en animales delgados.
La glucosa se midió colorimétricamente usando
reactivos adquiridos en el mercado (Sigma Nº
315-500). De acuerdo con los fabricantes, los
procedimientos se modificaron respecto al trabajo publicado
(McGowan, M. W., Artiss, J. D., Strandbergh, D. R. & Zak, B.
Clin Chem, 20:470-5 (1974) y Keston, A. Specific
colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstract
of papers 129th Meeting ACS, 31C (1956).); y dependen de la
liberación de un mol de peróxido de hidrógeno por cada mol de
analito, acoplados con una reacción de color descrita por primera
vez por Trinder (Trinder, P. Determination of glucosa in blood using
glucose oxidase with an alternative oxigen acceptor. Ann Clin
Biochem, 6:24 (1969)). La absorbancia del colorante producido
está relacionada linealmente con el analito de la muestra. Los
ensayos se modificaron adicionalmente en nuestro laboratorio para
usar un formato de 96 pocillos. Los patrones (Sigma Nº
339-11, Sigma Nº 16-11, y Sigma Nº
CC0534 para glucosa, triglicéridos y colesterol total,
respectivamente), control de calidad del plasma (Sigma # A2034), y
muestras (2 o 5 \mul/pocillo) se midieron por duplicado usando 200
\mul de reactivo. Una alícuota adicional de muestra, se pipeteó a
un tercer pocillo y se diluyó en 200 \mul de agua, proporcionando
un blanco para cada muestra de ensayo. Las placas se incubaron a
temperatura ambiente (18, 15, y 10 minutos para glucosa,
triglicéridos y colesterol total, respectivamente) en un agitador de
placa (DPC Micormix 5) y se leyó la absorbancia a 500 nm (glucosa y
colesterol total) o 540 nm (triglicéridos) en un lector de placa
(Wallac Victor 1420). Las absorbancias de la muestra se compararon
con una curva patrón (100-800,
10-500, y 100-400 mg/dl para
glucosa, triglicéridos y colesterol total, respectivamente). Los
valores para el control de calidad de la muestra estaban siempre
dentro del intervalo esperado y el coeficiente de variación para las
muestras estaba por debajo del 10%. Todas las muestras de un
experimento se ensayaron a la vez para minimizar la variabilidad
inter-ensayo.
Las lipoproteínas del suero se separaron y el
colesterol se cuantificó con un sistema de detección en línea. Se
aplicó muestra a una columna de exclusión Superose® 6 HR de tamaño
10/30 (Amersham Pharmacia Biotech) y se eluyó con solución
salina-EDTA tamponada con fosfato a 0,5 ml/min. El
reactivo de colesterol (Roche Diagnostics ChoI/HP 704036) a 0,16
ml/min se mezcló con el efluente de la columna a través de una
conexión en T y la mezcla se hizo pasar a través de un reactor de
tubos enlazados de 15 m x 0,5 mm de diámetro interno sumergido en
un baño de agua a 37ºC. El producto coloreado producido en presencia
de colesterol se controló en la corriente del flujo a 505 nm y la
tensión analógica del monitor se convirtió en una señal digital para
recogida y análisis. El cambio de tensión correspondiente al cambio
en la concentración de colesterol se representó frente al tiempo y
el área bajo la curva correspondiente a la elución de VLDL, LDL y
HDL se calculó usando el programa Perkin Elmer Turbochrome.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (20)
1. Un compuesto de Fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato o hidrato del
mismo;
en la que:
n es 1, 2, 3 ó 4;
R_{1} es H, un alquilo
C_{1}-C_{4}, fenilo o haloalquilo
C_{1}-C_{4};
Cada R_{2} es, independientemente, H, un
alquilo C_{1}-C_{6}, un alcoxi
C_{1}-C_{4}, un aril-alquilo
C_{1}-C_{6}, un
cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{4},
un arilo, un cicloalquilo, o junto con el fenilo al que están unidos
forman naftilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo;
Cada R_{3} es, independientemente, H, un
alquilo C_{1}-C_{6}, un alcoxi
C_{1}-C_{4}, un aril-alquilo
C_{1}-C_{6}, un
cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{6},
un arilo, o un cicloalquilo;
R_{4} es un alquilo
C_{1}-C_{4};
Cada R_{5} es, independientemente, H, un arilo
sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no
sustituido, siempre que al menos un R_{5} sea un arilo sustituido
o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido;
R_{14} es arilo sustituido o no sustituido,
heteroarilo sustituido o no sustituido;
R_{15} es (CH_{2}) sustituido o no
sustituido;
R_{16} es -C(O)OR_{6},
tetrazol, 3-hidroxiisoxazol,
3-hidroxiisotiazol, hidroxitiadiazol,
3-hidroxi-\gamma-pironas
o acilsulfonamida; y R_{6} es H, un alquilo
C_{1}-C_{4} o un aminoalquilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene Fórmula Ia o una sal farmacéuticamente aceptable,
solvato o hidrato del mismo:
\newpage
en la
que:
n es 1, 2, 3 ó 4;
R_{1} es H, un alquilo
C_{1}-C_{4}, fenilo o haloalquilo
C_{1}-C_{4};
Cada R_{2} es, independientemente, H, un
alquilo C_{1}-C_{6}, un alcoxi
C_{1}-C_{4}, un aril-alquilo
C_{1}-C_{6}, un
cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{4},
un arilo, un cicloalquilo, o junto con el fenilo al que están unidos
forman naftilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo;
Cada R_{3} es, independientemente, H, un
alquilo C_{1}-C_{6}, un alcoxi
C_{1}-C_{4}, un aril-alquilo
C_{1}-C_{6}, un
cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{4},
un arilo, o un cicloalquilo;
R_{4} es un alquilo
C_{1}-C_{4};
Cada R_{5} es, independientemente, H, un arilo
sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no
sustituido, siempre que al menos un R_{5} sea un arilo sustituido
o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido;
R_{6} es H, un alquilo
C_{1}-C_{4}, o un aminoalquilo;
R_{14} es arilo sustituido o no sustituido,
heteroarilo sustituido o no sustituido; y
R_{15} es (CH_{2}) sustituido o no
sustituido.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el
que R_{14} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R_{7} es,
independientemente, H, un alquilo C_{1}-C_{4},
un alcoxi C_{1}-C_{4}, un halo, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo
C_{1}-C_{4}, heterociclo, o un cicloalquilo; y
cada R_{8} es, independientemente, H, un alquilo
C_{1}-C_{4}, un alcoxi
C_{1}-C_{4}, un halo, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{4}, un cicloalquilo, heterociclo o cada
R_{8} tomado junto con el fenilo al que están unidos son
benzodioxolilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el
que R_{14} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R_{7} es,
independientemente, H, un alquilo C_{1}-C_{4},
un alcoxi C_{1}-C_{4}, un halo, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo
C_{1}-C_{4}, heterociclo, o un cicloalquilo; y
cada R_{8} es, independientemente, H, un alquilo
C_{1}-C_{4}, un alcoxi
C_{1}-C_{4}, un halo, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{4}, un cicloalquilo, heterociclo o cada
R_{8} tomado junto con el fenilo al que están unidos son
benzodioxolilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 en el que n es 1.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 en el que n es 2.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 y 3 a 6 en el que R_{16} es tetrazol.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 representado por la siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que:
n es 2, 3 ó 4;
R_{1} es H, un alquilo
C_{1}-C_{4}, fenilo o haloalquilo
C_{1}-C_{4};
Cada R_{2} es, independientemente, H, un
alquilo C_{1}-C_{6}, un alcoxi
C_{1}-C_{4}, un aril-alquilo
C_{1}-C_{6}, un
cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{4},
un arilo, un cicloalquilo, o junto con el fenilo al que están unidos
forman naftilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo;
Cada R_{3} es, independientemente, H, un
alquilo C_{1}-C_{6}, un alcoxi
C_{1}-C_{4}, un aril-alquilo
C_{1}-C_{6}, un
cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{4},
un arilo, o un cicloalquilo;
R_{4} es un alquilo
C_{1}-C_{4};
Cada R_{5} es, independientemente, H, un arilo
sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no
sustituido, siempre que al menos un R_{5} sea un arilo sustituido
o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido;
R_{6} es H, un alquilo
C_{1}-C_{4}, o un aminoalquilo;
Cada R_{7} es, independientemente, H, un
alquilo C_{1}-C_{4}, un alcoxi
C_{1}-C_{4}, un halo, un haloalquilo
C_{1}-C_{4}, a haloalcoxi
C_{1}-C_{4}, o un cicloalquilo; y
Cada R_{8} es, independientemente, H, un
alquilo C_{1}-C_{4}, un alcoxi
C_{1}-C_{4}, un halo, un haloalquilo
C_{1}-C_{4}, a haloalcoxi
C_{1}-C_{4}, un cicloalquilo, o cada R_{8}
tomado junto con el fenilo al que están unidos es
benzodioxolilo.
\newpage
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que el compuesto está representado por la siguiente fórmula
estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R_{11} es,
independientemente, H, un halo, un alquilo
C_{1}-C_{4}, o un alcoxi
C_{1}-C_{4}.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que el compuesto está representado por la
siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R_{12} es,
independientemente, H, un halo, un alquilo
C_{1}-C_{4}, o un alcoxi
C_{1}-C_{4}.
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9 o 10, en el que R_{1}, es metilo.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 9 a 11, en el que cada R_{7} y R_{8} son
H.
\newpage
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que el compuesto está representado por la
siguiente fórmula estructural:
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 8 seleccionado entre el grupo constituido por:
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxipropiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxipropiónico;
Ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxipropiónico;
Ácido
3-(4-{2-[2-(4'-fluorobifenil-3-il)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico;
Ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-ilfenil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-2-fenoxipropiónico;
Ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(3-tiofen-3-ilfenil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-2-fenoxipropiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metiloxazol-4-il)etoxi]-3-metoxifenil}-2-metil-2-fenoxipropiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metiloxazol-4-il)etoxi]-3-metoxifenil}-2-metil-2-fenoxipropiónico;
Ácido
3-(3-metoxi-4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-ilfenil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-3-propilfenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico;
Ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-3-propil-fenil)-2-fenoxi-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-2-metil-2-fenoxipropiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-2-metil-2-fenoxipropiónico;
Ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-2-fenoxipropiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(4-terc-butilfenoxi)-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(4-terc-butilfenoxi)-propiónico;
Ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(4-terc-butilfenoxi)-propiónico;
Ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(4-terc-butilfenoxi)-propiónico;
Ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(3-tiofen-3-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(4-terc-butilfenoxi)-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
2-(3-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-terc-butil-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
2-(3-terc-butil-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;
Ácido
2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;
Ácido
2-(4-clorofenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-cloro-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-cloro-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
2-(4-ciclohexil-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-ciclohexil-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-ciclohexil-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
2-(3,4-dimetil-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propió-
nico;
nico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3,4-dimetil-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3,4-dimetil-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
(R)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-p-toliloxi
propiónico;
Ácido
(R)-3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-p-toliloxi-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico;
Ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico;
Ácido
2-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencil}-2-fenoxi-butírico;
Ácido
2-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencil}-2-fenoxi-butírico;
Ácido
2-(4-{2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-bencil)-2-fenoxi-butírico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico;
Ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-pro-
piónico;
piónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3,4-difluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3,4-difluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
2-(3,4-difluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-m-toliloxi-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-m-toliloxi-propiónico;
Ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-m-toliloxi-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
2-(4-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;
Ácido
2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenoxi)-pro-
piónico;
piónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Ácido
2-(3-metoxi-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;
Ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico;
Ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico;
Ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;
Ácido
2-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencil}-2-fenoxi-hexanoico;
Ácido
2-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencil}-2-fenoxi-hexanoico;
Ácido
2-(4-{2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-bencil)-2-fenoxi-hexanoico;
Ácido
(R)-3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-p-toliloxi-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-o-toliloxi-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico;
y
Ácido
2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(3-tiofen-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico.
15. Una composición farmacéutica, que comprende
un portador farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de
acuerdo con las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable,
solvato o hidrato del mismo, para usar en un procedimiento de
tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia o
diagnóstico.
17. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo en la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir la diabetes
mellitus en un mamífero.
18. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, en la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir la enfermedad
cardiovascular en un mamífero.
19. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, en la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir el Síndrome X
en un mamífero.
20. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una afección modulada por un
receptor activado por el proliferador de peroxisoma.
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