DE60131001T2

DE60131001T2 - Oxazolylarylpropionsäure derivate und ihre verwendung als ppar agonisten

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Publication number: DE60131001T2
Application number: DE60131001T
Authority: DE
Inventors: Robert J. Encinitas ARDECKY; Dawn Alisa Indianapolis BROOKS; Alexander Glenn Mooresville GODFREY; Sarah Beth Greenwood JONES; Nathan Bryan Brownsburg MANTLO; James Ray Zionsville MCCARTHY; Pierre-Yves San Diego MICHELLYS; Christopher John Martinsville RITO; John S San Diego TYHONAS; Leonard Larry Greenwood WINNEROSKI; Yanping Fishers XU
Original assignee: Ligand Pharmaceuticals Inc; Eli Lilly and Co
Current assignee: Ligand Pharmaceuticals Inc; Eli Lilly and Co
Priority date: 2000-08-23
Filing date: 2001-08-23
Publication date: 2008-07-17
Anticipated expiration: 2021-08-24
Also published as: WO2002016332A1; EP1313717A1; ATE375985T1; AU2001284660A1; MXPA03001610A; JP2004506722A; US7176224B2; EP1313717B1; CA2418134A1; US20040138277A1; ES2295200T3; DE60131001D1

Description

Peroxisomprofilerator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) sind Vertreter der Kernhormonrezeptorüberfamilie, bei welchen es sich um ligandaktivierte Transkriptionsfaktoren handelt, die die Genexpression regulieren. Verschiedene Untertypen von PPARs wurden bisher entdeckt. Diese schließen PPARα, PPARγ und PPARδ ein.
Es wird berichtet, dass die PPARα-Rezeptoruntertypen durch mittel- und langkettige Fettsäuren aktiviert werden. Sie sind an der Stimulation der beta-Oxidation von Fettsäuren und an der Aktivität von Fibraten, die Berichten zufolge eine beträchtliche Reduktion von Plasmatriglyceriden und eine mäßige Reduktion von niederdichtem Lipoproteincholesterin (low density Lipoprotein; LDL) erzeugen, beteiligt. Die PPARγ-Rezeptoruntertypen sind Berichten zufolge an der Aktivierung des Programms der Adipozytendifferenzierung und nicht an der Stimulation der Peroxisomproliferation in der Leber beteiligt.
Bei Diabetes handelt es sich um eine Erkrankung, bei welcher das vermögen eines Säugers, Glucosespiegel im Blut zu regulieren, beeinträchtigt ist, da der Säuger ein reduziertes Vermögen aufweist, Glucose in Glycogen zur Speicherung in Muskel- oder Leberzellen umzuwandeln. Bei Diabetes Typ I wird dieses reduzierte vermögen, Glucose zu speichern, durch eine reduzierte Insulinproduktion verursacht. Bei „Diabetes Typ II" oder „nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus" (NIDDM) handelt es sich um die Form von Diabetes, die aufgrund einer schweren Resistenz gegen die insulinstimulierende oder -regulatorische Wirkung auf den Glucose- oder Lipidstoffwechsel in den insulinempfindlichen Hauptgeweben, dem Muskel-, Leber- und Adiposegewebe vorliegt. Diese Resistenz gegen Insulinan sprechbarkeit führt zu einer unzureichenden Insulinaktivierung der Glucoseaufnahme, -oxidation und -speicherung im Muskel und einer mangelhaften Insulinunterdrückung der Lipolyse in Adiposegewbe und der Glucoseproduktion und -ausscheidung in der Leber. Werden diese Zellen für Insulin desensibilisiert, versucht der Körper dies durch Produzieren von abnormal hohen Insulinspiegeln zu kompensieren, und die Folge ist Hyperinsulinämie. Hyperinsulinämie ist mit Bluthochdruck und erhöhtem Körpergewicht verbunden. Da Insulin an der Förderung der Zellaufnahme von Glucose Aminosäuren und Triglyceriden aus dem Blut durch insulinempfindliche Zellen beteiligt ist, kann eine Insulinunempfindlichkeit zu erhöhten Triglycerid- und LDL-Spiegeln führen, wobei es sich hierbei um die Risikofaktoren bei kardiovaskulären Erkrankungen handelt. Die Symptomkonstellation, die Hyperinsulinämie, kombiniert mit Bluthochdruck, erhöhtem Körpergewicht, erhöhten Triglyceriden und erhöhtem LDL einschließt, ist als Syndrom X bekannt.
Eine derzeitige Behandlung für Diabetes mellitus beinhaltet zuerst die Behandlung mit Diät und Ausgleichssport. Allerdings wird dies möglicherweise nur schlecht eingehalten, und beim Fortschreiten der Erkrankung ist häufig eine Behandlung mit Hypoglyckämika, typischerweise Sulfonylharnstoffen nötig. Sulfonylharnstoffe stimulieren die β-Zellen der Leber, mehr Insulin auszuscheiden. Allerdings misslingt die Antwort der β-Zellen letztendlich, und eine Behandlung mit einer Insulininjektion ist nötig. Zudem hat sowohl die Sulfonylharnstoffbehandlung als auch die Insulininjektion die lebensbedrohende Nebenwirkung des hypoglykämischen Komas. Daher müssen Patienten, die diese Behandlungen verwenden, die Dosierung sorgfältig kontrollieren.
Bei Thiazolidindionen handelt es sich um eine Klasse von Verbindungen, von welchen es sich zeigte, dass sie die Empfindlichkeit von insulinempfindlichen Zellen erhöhen. Eine Erhöhung der Insulinempfindlichkeit statt der Insulinmenge im Blut reduziert die Wahrscheinlichkeit des hypoglykämischen Komas. Es zeigte sich, das Thiazolidindione die Insulinempfindlichkeit durch Bindung an PPARγ-Rezeptoren erhöhen. Allerdings schließen mit der Behandlung mit Thiazolidindionen verbundene Nebenwirkungen Gewichtszunahme und für Troglitazon Lebertoxizität ein.
EP 930299 betrifft Propionsäurederivate und deren Verwendung als hypoglykämische Mittel. J. Med. Chem. 1998, 41, 5055–5069 betrifft N-(2-Benzoylphenyl)-L-tyrosin-PPARγ-Agonisten. J. Med. Chem. 1996, 39, 4783–4803 betrifft die hypoglykämische Aktivität von 2-Methyl-2-phenoxy-3-phenylpropansäuren.
PPARα- und PPARγ-Rezeptoren wurden mit Diabetes mellitus, kardiovaskulärer Erkrankung, Fettsucht und Magen-Darm-Erkrankung wie entzündlicher Darmerkrankung in Verbindung gebracht. Es besteht Bedarf nach neuen pharmazeutischen Mitteln, die diese Rezeptoren modulieren, um diese Erkrankungen oder Zustände zu verhindern, zu behandeln und/oder zu lindern, während Nebenwirkungen der derzeitigen Behandlungen verbessert werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Strukturformel I und pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate davon, die Verwendung von Verbindungen der Formel I und Arzneimittel mit Verbindungen der Strukturformel I und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon:
In der Strukturformel I ist n 2, 3 oder 4. R₁ ist H, ein C1-C4-Alkyl, Phenyl oder C1-C4-Halogenalkyl. R₂ sind jeweils unabhängig H, ein C1-C6-Alkyl, ein C1-C4-Alkoxy, ein Aryl-C1-C6-alkyl, ein Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, ein Aryl, ein Cycloalkyl oder bilden zusammen mit dem Phenyl, an welches sie gebunden sind, Naphthyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl. R₃ sind jeweils unabhängig H, ein C1-C6-Alkyl, ein C1-C4-Alkoxy, ein Aryl-C1-C6-alkyl, ein Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, ein Aryl oder ein Cycloalkyl. R₄ ist ein C1-C4-Alkyl. R₅ sind jeweils unabhängig H, ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl, mit der Maßgabe, dass mindestens ein R₅ ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist. R₆ ist H, ein C1-C4-Alkyl oder ein Aminoalkyl. R₇ sind jeweils unabhängig H, ein C1-C4-Alkyl, ein C1-C4-Alkoxy, ein Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy oder ein Cycloalkyl. R₈ sind jeweils unabhängig H, ein C1-C4-Alkyl, ein C1-C4-Alkoxy, ein Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy oder ein Cycloalkyl oder jedes R₈ sind zusammen genommen mit dem Phenyl, an welches sie angelagert sind Benzodioxolyl.
Die vorliegende Erfindung betrifft zudem Verbindungen der Strukturformel Ia und pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate davon, die Verwendung von Verbindungen der Formel Ia und Arzneimittel mit Verbindungen der Strukturformel Ia und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon:
In der Strukturformel Ia ist n 1, 2, 3 oder 4. R₁ ist H, ein C1-C4-Alkyl, Phenyl oder C1-C4-Halogenalkyl. R₂ sind jeweils unabhängig H, ein C1-C6-Alkyl, ein C1-C4-Alkoxy, ein Aryl-C1-C6-alkyl, ein Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, ein Aryl, ein Cycloalkyl oder bilden zusammen mit dem Phenyl, an welches sie gebunden sind, Naphthyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl. R₃ sind jeweils unabhängig H, ein C1-C6-Alkyl, ein C1-C4-Alkoxy, ein Aryl-C1-C6-alkyl, ein Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, ein Aryl oder ein Cycloalkyl. R₄ ist ein C1-C4-Alkyl. R₅ sind jeweils unabhängig H, ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl, mit der Maßgabe, dass mindestens ein R₅ ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist. R₆ ist H, ein C1-C4-Alkyl oder ein Aminoalkyl. R₇ sind jeweils unabhängig H, ein C1-C4-Alkyl, ein C1-C4-Alkoxy, ein Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy oder ein Cycloalkyl. R₈ sind jeweils unabhängig H, ein C1-C4-Alkyl, ein C1-C4-Alkoxy, ein Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy oder ein Cycloalkyl oder jedes R₈ sind zusammen genommen mit dem Phenyl, an welches sie angelagert sind Benzodioxolyl. R₁₄ ist substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl. R₁₅ ist substituiertes oder unsubstituiertes (CH₂). Eine besonders bevorzugte wie durch die Struktur Ia dargestellte R₁₄-Gruppe weist die folgende Formel auf:
Eine andere R₁₄-Gruppe, die bevorzugt sein kann, weist die folgende Struktur auf:
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung handelt es sich um eine Verbindung der Struktur Ib:
Bereitgestellt durch eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Strukturformel Ic und pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate davon, die Verwendung von Verbindungen der Formel Ic und Arzneimittel mit Verbindungen der Strukturformel Ic und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon:
In der Strukturformel Ic sind n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₁₄ und R₁₅ wie hier vorstehend durch Strukturformel Ia beschrieben. R₁₆ ist -C(O)OR₆, Tetrazol, 3-Hydroxyanisol, 3-Hydroxyisothiazol, Hydroxythiadiazol, 3-Hydroxy-γ-pyrone oder Acylsulfonamid.
In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Arzneimittel, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und mindestens eine Verbindung der Strukturformel I und pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate davon einschließen.
In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Strukturformel I.
Es wird angenommen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate davon bei der Behandlung von Syndrom X, Diabetes Typ II, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Fettsucht, Blutgerinnungsstörung, Bluthochdruck, Arteriosklerose und anderen mit Syndrom X und kardiovaskulären Erkrankungen verbundenen Störungen wirksam sind, da sie eines oder mehrere von Folgendem in Säugern senken: Glucose, Insulin, Triglyceride, Fettsäuren und/oder Cholesterin. Zudem weisen die Verbindungen weniger Nebenwirkungen auf, als Verbindungen, die derzeit zum behandeln dieser Zustände verwendet werden.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie hier verwendet, schließen Alkylgruppen geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Kohlenwasserstoffe ein, die vollständig gesättigt sind.
Wie hier verwendet, weist der Begriff „Säurebioisostere" die dem Fachmann bekannte Bedeutung auf und bedeutet einen Substituenten, bei welchem es sich um ein Bioisoster handelt und der z. B. Tetrazol, 3-Hydroxyisoxazol, 3- Hydroxyisothazol, Hydroxythiadiazol, 3-Hydroxy-γ-pyrone und Acylsulfonamid einschließt.
Substituiertes (CH₂)_n bedeutet, dass ein bis vier verfügbare Wasserstoffatome des CH₂ unabhängig mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₄-Alkyl, Benzyl und C₁-C₄-Halogenalkyl ersetzt sind.
Cycloalkylgruppen schließen, wie hier verwendet, C₃-C₈-Kohlenwasserstoffe ein, die vollständig gesättigt sind.
Wie hier verwendet, schließen Arylgruppen carbocyclische aromatische Ringsysteme (z. B. Phenyl), kondensierte polycyclische aromatische Ringsysteme (z. B. Naphthyl und Anthracenyl) und aromatische Ringsysteme, die an carbocyclische nicht-aromatische Ringsysteme kondensiert sind, (z. B. 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl) ein.
Bei Heteroarylgruppen handelt es sich, wie hier verwendet, um ein aromatisches Ringsystem mit mindestens einem Heteroatom wie Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff. Heteroarylgruppen schließen Thienyl (hier auch als „Thiophenyl" bezeichnet), Pyridyl, Pyrrolyl, Benzofuranyl, Isoxazolyl und Pyrimidinyl ein.
Eine Aryl-C1-C6-alkylgruppe ist, wie hier verwendet, ein Arylsubstituent, der durch eine Alkylgruppe mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen an eine Verbindung gebunden ist.
Eine Heteroaryl-C1-C6-alkylgruppe ist, wie hier verwendet, ein Heteroarylsubstituent, der durch eine Alkylgruppe mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen an eine Verbindung gebunden ist.
Eine Cycloalkyl-C1-C4-alkylgruppe ist, wie hier verwendet, ein Cykloalkylsubstituent, der durch eine Alkylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen an eine Verbindung gebunden ist.
Eine Aminoalkylgruppe ist eine Alkylgruppe mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem Amin, dargestellt durch -NR₁₅R₁₆, substituiert ist, wobei R₁₅ und R₁₆ jeweils unabhängig ein C1-C6-Alkyl sind oder R₁₅ und R₁₆ zusammen genommen mit dem Stickstoff, an welchen sie angelagert sind, ein fünf- oder sechsgliedriges Heterocycloalkyl bilden.
Substituenten für eine Aryl- oder Heteroarylgruppe schließen Halogen; eine Carbonsäuregruppe; C1-C6-Alkoxy; Nitro; Cyano; CHO; Hydroxy; ein C1-C6-Alkyl; ein C1-C6-Alkyl, substituiert mit einer Carbonsäuregruppe; -C(O)NR₁₀R₁₁, wobei R₁₀ und R₁₁ jeweils unabhängig H oder ein C1-C4-Alkyl sind; und ein C1-C6-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Halogenen, ein.
Wie hier beschrieben sind R₁₄-, Aryl-, Heteroarylsubstituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, einem C1-C4-Alkyl, einem C1-C4-Alkoxy, einem Halogen, einem C1-C4-Halogenalkyl, einem C1-C4-Halogenalkoxy oder einem Cycloalkyl, und bis zu zweien, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, einem C1-C4-Alkyl, einem C1-C4-Alkoxy, einem Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, einem Cycloalkyl, einem Heterocyclus, oder ist jedes R⁸ zusammen genommen mit dem Phenyl, an welchem sie angelagert sind, Benzodioxolyl.
Ein Heterocyclus stellt einen unsubstituierten oder substituierten 5-6-gliedrigen monocyclischen oder 8-10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring dar und besteht aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O oder S. Er schließt auch eine bicyclische Gruppe ein, in welcher ein beliebiger der vorstehend definierten heterocyclischen Ringe an einen Benzolring kondensiert ist. Der heterocyclische Ring kann an jedes beliebige Heteroatom oder Kohlenstoffatom, das eine stabile Struktur hervorbringt, angelagert sein. Ein derartiger Heterocyclus kann wahlweise mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, Trifluormethyl, substituiertem Phenyl, Phenoxy, substituiert sein.
Bei einigen bevorzugten Heterocyclen handelt es sich z. B. um Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrahydroisochinolyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung getrennt oder mit deren jeweilige Arzneimitteln einen Wert n von 2 auf, wie durch die Strukturformel II dargestellt:
In der Strukturformel II sind R₁, R₂, R₃, R₅, R₆, R₇ und R₈ wie für Strukturformel I definiert.
In einer stärker bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und deren jeweilige Arzneimittel einen Wert n von gleich 2 und einen Oxazolring, der mit einer Biphenylgruppe substituiert ist, auf, wie in der Strukturformel III dargestellt.
In der Strukturformel III sind R₁, R₃, R₆, R₇ und R₈ wie für Strukturformel I definiert und ist jedes R₁₁ unabhängig H, ein Halogen, ein C1-C4-Alkyl oder ein C1-C4-Alkoxy.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und deren jeweilige Arzneimittel einen Wert n von gleich 2 und einen Oxazolring, der mit einer Thienylphenylgruppe substituiert ist, auf, wie in der Strukturformel IV dargestellt.
In der Strukturformel IIV sind R₁, R₃, R₆, R₇ und R₈ wie für Strukturformel I definiert und ist jedes R₁₂ unabhängig H, ein Halogen, ein C1-C4-Alkyl oder ein C1-C4-Alkoxy.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und deren jeweilige Arzneimittel einen Wert n von gleich 2 auf und ist jedes R₂ zusammen genommen mit dem Phenylring, an welchen sie angelagert sind, ein Naphthyl. Diese Ausführungsform kann durch die Strukturformel V dargestellt werden.
In der Strukturformel V sind R₁, R₃, R₅, R₆, R₇ und R₈ wie für Strukturformel I definiert.
R₁ ist in den Verbindungen der Strukturformeln I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX und X vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl.
R₂ und R₃ sind in den Strukturformeln I, II, III, IV, VIII, IX und X vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus der folgenden Gruppe: H, C1-C6-Alkyl und C1-C4-Alkoxy. Stärker bevorzugt sind R₂ und R₃ in den Strukturformeln I, II, III, IV, VIII, IX und X unabhängig ausgewählt aus H, Propyl und Methoxy.
Vorzugsweise ist R₄ in Verbindungen der Strukturformeln I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX und X ausgewählt aus der folgenden Gruppe: Methyl, Ethyl und Butyl. Stärker bevorzugt ist R₄ in Verbindungen der Strukturformeln I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX und X Methyl.
In einer Ausführungsform kann der Phenylsubstituent des Oxazolrings der Strukturformeln I, II, V und VIII zusammen mit seinen R₅-Substituenten oder die Biphenylgruppe der Strukturformeln III, VI und IX zusammen mit ihren R₁₁-Substituenten ausgewählt sein aus der folgenden Gruppe:
In einer anderen Ausführungsform kann der Phenylsubstituent des Oxazolrings der Strukturformeln I, II, V und VIII zusammen mit seinen R₅-Substituenten oder die Thiopehnylphenylgruppe der Strukturformeln IV, VII und X zusammen mit ihren R₁₂-Substituenten ausgewählt sein aus der folgenden Gruppe:
Der Phenoxysubstituent zusammen mit seinen R₇- und R₈-Substituenten ist vorzugsweise ausgewählt aus der folgenden Gruppe
Vorzugsweise sind R₇ und R₈ H.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäure;
3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methylloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäure;
2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-phenoxypropionsäure;
3-(4-{2-[2-(4'-Fluorbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäure;
2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-phenoxypropionsäure;
2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-3-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-phenoxypropionsäure;
3-(4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-methoxyphenyl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäure;
3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-methoxyphenyl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäure;
3-(3-Methoxy-4-(2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäure;
3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-propylphenyl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäure;
2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-3-propylphenyl)-2-phenoxypropionsäure;
3-{4-[2-(2Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]naphthalin-1-yl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäure;
3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]naphthalin-1-yl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäure;
2-Methyl-3-(4-(2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy)naphthalin-1-yl)-2-phenoxypropionsäure;
3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl)-2-methyl-2-(4-tert-butylphenoxy)propionsäure;
3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-(4-tert-butylphenoxy)propionsäure;
2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-(4-tert-butylphenoxy)propionsäure;
2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-ylethoxy}phenyl)-2-(4-tert-butylphenoxy)propionsäure;
2-Methyl-3-(4-(2-[5-methyl-2-(3-thiophen-3-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-(4-tert-butylphenoxy)propionsäure;
3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl)-2-(3-fluorphenoxy)-2-methylpropionsäure;
3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3-fluorphenoxy)-2-methylpropionsäure;
2-(3-Fluorphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure;
3-{4-[2-(2Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3-tert-butylphenoxy)-2-methylpropionsäure;
2-(3-tert-Butylphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure;
2-(2-Fluorphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure;
2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiohen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure;
3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure;
3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl)-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure;
2-(4-Cyclohexylphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure;
3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(4-cyclohexylphenoxy)-2-methylpropionsäure;
3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(4-cyclohexylphenoxy)-2-methylpropionsäure;
2-(3,4-Dimethylphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)-oxazol-4-yl]ethoxy)phenyl)propionsäure;
3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3,4-dimethylphenoxy)-2-methylpropionsäure;
3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3,4-dimethylphenoxy)-2-methylpropionsäure;
(R)-2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]-ethoxy}-phenyl)-2-p-tolyloxypropionsäure;
(R)-3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl)-2-methyl-2-p-tolyloxypropionsäure;
3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-(4-trifluormethoxyphenoxy)propionsäure;
3-(4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-(4-trifluormethoxyphenoxy)propionsäure;
2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]-ethoxy}-phenyl)-2-(4-trifluormethoxyphenoxy)propionsäure;
2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl)-2-phenoxybuttersäure;
2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-phenoxybuttersäure;
2-(4-{2-[5-Methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}benzyl)-2-phenoxy-buttersäure;
3-(4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-(4-trifluormethylphenoxy)propionsäure;
2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-phenyl)-2-(4-trifluormethylphenoxy)propionsäure;
2-(4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3,4-difluorphenoxy)-2-methylpropionsäure;
3-(4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3,4-difluorphenoxy)-2-methylpropionsäure;
2-(3,4-Difluorphenoxy)-2-methyl-3-(4-(2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure;
3-(4-(2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-m-tolyloxy-propionsäure;
3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-m-tolyloxy-propionsäure;
2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy)-phenyl)-2-m-tolyloxypropionsäure;
3-(4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl)-2-(4-fluorphenoxy)-2-methylpropionsäure;
3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(4-fluorphenoxy)-2-methylpropionsäure;
2-(4-Fluorphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure;
2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-phenyl)-2-(3-trifluormethylphenoxy)propionsäure;
3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3-methoxyphenoxy)-2-methylpropionsäure;
3-{4-[2-(2-Biphenyl-4yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3-methoxyphenoxy)-2-methylpropionsäure;
2-(3-Methoxyphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]-ethoxy}phenyl)propionsäure;
2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-3-{4-[2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methylpropionsäure;
2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-3-{4-[2-(2-biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methylpropionsäure;
2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure;
2-(4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl)-2-phenoxyhexansäure;
2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl)-2-phenoxyhexansäure;
2-(4-{2-[5-Methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}benzyl)-2-phenoxy-hexansäure; und
(R)-3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-p-tolyloxypropionsäure.
Der Begriff „pharmazeutisch verträglich" bedeutet, dass der Träger, das Verdünnungsmittel, die Exzipienten und das Salz mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung verträglich sein müssen und für deren Empfänger nicht schädlich sein dürfen. Pharmazeutische Formulierungen der vorliegenden Erfindung werden durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren und leicht erhältliche Inhaltsstoffe hergestellt.
„Wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer Verbindung der Strukturformel I in einer beliebigen polymorphen Form oder eines Salzes davon, die in der Lage ist, ihre beabsichtigte Wirkung zu erzeugen.
„Vorbeugen" bedeutet das Reduzieren der Wahrscheinlichkeit, dass der Empfänger irgendeinen der hier beschriebenen pathologischen Zustände erleidet oder entwickelt.
Aufgrund ihrer sauren Einheit bildet eine Verbindung der Strukturformel I mit pharmazeutisch verträglichen Basen Salze. Ein derartiges pharmazeutisch verträgliches Salz kann mit einer ein pharmazeutisch verträgliches Kation hervorbrin genden Base hergestellt werden, was Alkalimetallsalze (insbesondere Natrium und Kalium), Erdalkalimetallsalze (insbesondere Calcium und Magnesium), Aluminiumsalze und Ammoniumsalze, sowie Salze, die aus physiologisch verträglichen organischen Basen wie Trimethylamin, Triethylamin, Morpholin, Pyridin, Piperidin, Picolin, Dicyclohexylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, 2-Hydroxyethylamin, Bis(2-hydroxyethyl)amin, Tri(2-hydroxyethyl)amin, Procain, Dibenzylpiperidin, N-Benzyl-β-phenethylamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bisdehydroabietylamin, Glucamin, N-Methylglucamin, Collidin, Chinin, Chinolin und basischen Aminosäuren wie Lysin und Arginin hergestellt sind. Diese Salze können durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Strukturformel I, die mit einer basischen Gruppe substituiert sind, können als Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren vorliegen. Die vorliegende Erfindung schließt derartige Salze ein. Beispiele für derartige Salze schließen Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, Nitrate, Maleate, Acetate, Citrate, Fumarate, Tartrate [z. B. (+)-Tartrate, (–)-Tartrate oder Gemische davon, einschließlich racemischer Gemische], Succinate, Benzoate und Salze mit Aminosäuren wie Glutaminsäure ein.
Bestimmte Verbindungen der Strukturformel I und deren Salze können auch in der Form von Solvaten, z. B. Hydraten vorliegen, und die vorliegende Erfindung schließt jedes Solvat und Gemische davon ein.
Die Verbindungen der Strukturformel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und liegen in unterschiedlichen optisch aktiven Formen vor. Enthalten die Verbindungen der Strukturformel I ein chirales Zentrum, liegen die Verbindungen in zwei enantiomeren Formen vor, und die vorliegende Erfindung schließt beide Enantiomere und Gemische von Enantiomeren wie racemische Gemische ein. Die Enantiomere können durch dem Fachmann bekannte Verfahren z. B. durch Bil dung von diastereomeren Salzen, die z. B. durch Kristallisation aufgetrennt werden können; Bildung von diastereomeren Derivaten oder Komplexen, die z. B. durch Kristallisation, Gas-Flüssig- oder Flüssigchromatographie aufgetrennt werden können; selektive Reaktion von einem Enantiomer mit einem enantiomerspezifischen Reagens, z. B. enzymatische Veresterung; oder Gas-Flüssig- oder Flüssigchromatographie in einer chiralen Umgebung, z. B. an einem chiralen Träger, z. B. Silica mit einem gebundenen chiralen Liganden oder in Gegenwart eines chiralen Lösungsmittels aufgeklärt werden. Es ist klar, dass dort, wo das gewünschte Enantiomer durch eine der vorstehend beschriebenen Auftrennungsvorgehensweisen in eine andere chemische Einheit umgewandelt wird, ein weiterer Schritt erforderlich ist, um die gewünschte enantiomere Form freizusetzen. Alternativ dazu können spezifische Enantiomere durch asymmetrische Synthese unter Verwendung von optisch aktiven Reagenzien, Substraten, Katalysatoren oder Lösungsmitteln oder durch Umwandeln eines Enantiomers in das andere durch asymmetrische Umformung synthetisiert werden.
Weist eine Verbindung der Strukturformel I einen oder mehrere chirale Substituenten auf, kann sie in diastereomeren Formen vorliegen. Die diasteromeren Paare können durch dem Fachmann bekannte Verfahren, z. B. durch Chromatographie oder Kristallisation aufgetrennt werden, und die einzelnen Enantionmere in jedem Paar können wie vorstehend beschrieben aufgetrennt werden. Die vorliegende Erfindung schließt jedes Diastereomer von Verbindungen der Strukturformel I und Gemische davon ein.
Bestimmte Verbindungen der Strukturformel I können in unterschiedlichen stabilen Konformationsformen vorliegen, die aufgetrennt werden können. Eine Drehasymmetrie aufgrund einer eingeschränkten Drehung um eine asymmetrische Einfachbindung z. B. aufgrund sterischer Hinderung oder Ringspannmung kann eine Huftrennung von unterschiedlichen Konformeren ermöglichen. Die vorliegende Erfindung schließt jedes konformationelle Isomer von Verbindungen der Strukturformel I und Gemische davon ein.
Bestimmte Verbindungen der Strukturformel I können in zwitterionischer Form vorliegen, und die vorliegende Erfindung schließt jede zwitterionische Form von Verbindungen der Strukturformel I und Gemische davon ein.
Bestimmte Verbindungen der Strukturformel I und deren Salze können in mehr als einer Kristallform vorliegen. Polymorphe von Verbindungen der Strukturformel I bilden einen Teil dieser Erfindung und können durch Kristallisation einer Verbindung der Strukturformel I unter unterschiedlichen Bedingungen hergestellt werden; zum Beispiel unter Verwendung von verschiedenen Lösungsmitteln oder verschiedenen Lösungsmittelgemischen zur Umkristallisation; Kristallisation bei unterschiedlichen Temperaturen; verschiedener Abkühlmodi im Bereich von sehr schnellem bis sehr langsamem Abkühlen währen der Kristallisation. Polymorphe können auch durch Erwärmen oder Schmelzen einer Verbindung der Strukturformel I, gefolgt von allmählichem oder schnellem Abkühlen erhalten werden. Die Gegenwart von Polymorphen kann durch Festsonden-NMR-Spektroskopie, IR-Spektroskopie, Differentialscanningkalorimetrie, Pulverröntgendiffraktion oder andere derartige Techniken bestimmt werden.
Der Ausdruck eine „therapeutisch wirksame Menge" oder „pharmazeutisch wirksame Menge" soll eine Menge einschließen, die zum Lindern einer Erkrankung oder eines Zustands und Vorbeugen ihres/seines weiteren Fortschreitens oder Bessern der mit der Erkrankung oder dem Zustand verbundenen Symptome ausreichend ist. Eine derartige Menge kann prophylaktisch einem Patienten verabreicht werden, von welchem vermutet wird, dass er für die Entwicklung einer Erkrankung oder eines Zustands empfänglich ist. Eine derartige Menge kann, wenn sie einem Patienten prophylaktisch verabreicht wird, auch dazu wirksam sein, dass der Schwere des vermittelten Zustands vorgebeugt oder diese vermindert wird. Eine derartige Menge soll eine Menge einschließen, die zum Modulieren eines PPAR-Rezeptors wie eines PPARγ- oder PPARα-Rezeptors, die eine Erkrankung oder einen Zustand vermitteln, ausreichend ist. Zustände, die durch PPARα- oder PPARγ-Rezeptoren vermittelt werden, schließen Diabetes mellitus, kardiovaskuläre Erkrankung, Syndrom X, Fettsucht und Magen-Darm-Erkrankung ein.
Die Verbindungen der Strukturformel I und die pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und Hydrate davon weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf und können in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die die Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ebensolchen Ester davon in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Sie sind als therapeutische Substanzen beim Vorbeugen oder Behandeln von Syndrom X, Diabetes mellitus und damit verbundenen endokrinen und kardiovaskulären Störungen und Erkrankungen bei Mensch und Tier nützlich. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Träger schließen inerte feste Füllstoffe oder Verdünnungsmittel und sterile wässrige oder organische Lösungen ein. Die Wirkverbindung liegt in derartigen Arzneimitteln in Mengen vor, die zum Bereitstellen der gewünschten Dosierungsmenge im hier beschriebenen Bereich ausreichend sind. Techniken zur Formulierung und Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage, Mack Publishing Co., Easton, Pa (1995) zu finden.
Zur oralen Verabreichung kann die Verbindung oder können die Salze davon mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel kombiniert werden, um Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver, Sirups, Lösungen, Suspensionen und dergleichen zu bilden.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch ein Bindemittel wie Tragacanthgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Exzipienten wie Dicalciumphosphat; ein Sprengmittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat; und einen Süßstoff wie Saccharose, Lactose oder Saccharin enthalten. Handelt es sich bei einer Dosierungseinheitsform um eine Kapsel, kann sie zusätzlich zu Materialien des vorstehenden Typs einen flüssigen Träger wie ein Fettöl enthalten.
Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder zum Modifizieren der physikalischen Form der Dosierungseinheit vorliegen. Zum Beispiel können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen werden. Ein Sirup oder Elixier kann zusätzlich zum Wirkstoff Saccharose als Süßstoff, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Geschmackstoff wie Kirsch- oder Orangengeschmack enthalten. Derartige Zusammensetzungen und Präparate sollten mindestens 0,1 Prozent Wirkverbindung enthalten. Der Prozentanteil der Wirkverbindung in diesen Zusammensetzungen kann natürlich breit variiert werden und günstigerweise zwischen etwa 2 bis etwa 60 Gewichtsprozent der Einheit liegen. Die Menge der Wirkverbindung in derartigen therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen ist derart, dass eine wirksame Dosierung erhalten wird.
Die Wirkverbindungen können auch intranasal, wie z. B. als flüssige Tropfen oder Spray verabreicht werden. Zur oralen oder nasalen Inhalation werden die Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung günstigerweise in der Form eines Trockenpulverinhalators oder einer Aerosolspraydarreichungsform aus Druckpackungen oder einem Zerstäuber unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z. B. von Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases abgegeben. Im Falle eines Druckaerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils zum Abgeben einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Kapseln und Patronen aus Ge latine zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, die ein Pulvergemisch der Verbindung und eine geeignete Pulverbasis wie Lactose oder Stärke enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder Salze davon mit sterilen wässrigen oder organischen Medien kombiniert werden, um injizierbare Lösungen oder Suspensionen zu bilden. Zum Beispiel können Lösungen in Sesam- oder Erdnussöl, wässrigem Propylenglycol und dergleichen, sowie wässrige Lösungen von wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen verwendet werden. Auch können Dispersionen in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Gemischen davon in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Lager- und Verwendungsbedingungen enthalten diese Präparate ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
Die zur Injektionsverwendung geeigneten pharmazeutischen Formen schließen sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver zur Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen und Dispersionen ein. In sämtlichen Fällen muss die Form steril und bis zu dem Ausmaß fluidförmig sein, dass jeweils Spritzfähigkeit vorliegt. Sie muss unter den Fertigungs- und Lagerbedingungen stabil sein und vor jeglicher Kontamination geschützt werden. Der Träger kann ein Lösungsmittel- oder Dispersionsmedium sein, das z. B. Wasser, Ethanol, Polyol (z. B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Gemische davon und Pflanzenöle enthält. Die auf diese Weise hergestellten injizierbaren Lösungen können dann intravenös, intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei eine intramuskuläre Verabreichung bei Menschen bevorzugt ist.
Die Verbindungen können auch zu Rektalzusammensetzungen wie Suppositorien oder Retentionsklistieren formuliert werden, die z. B. herkömmliche Suppositorienbasen wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen auch als Depotpräparat formuliert werden. Derartige langwirkende Formulierungen können durch Implantation, z. B. subkutan oder intramuskulär, oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So z. B. als Emulsion in einem verträglichen Öl oder Ionenaustauschharz oder als spärlich lösliche Derivate, z. B. spärlich lösliche Salze.
Die wirksame Dosierung von eingesetztem Wirkstoff kann je nach jeweilig eingesetzter Verbindung, Verabreichungsmodus, zu behandelndem Zustand und Schwere des zu behandelnden Zustands variieren.
Hier verwendet, schließt Syndrom X vordiabetisches Insulinresistenzsyndrom und die daraus resultierenden Komplikationen, Insulinresistenz, nicht-insulinabhängige Diabetes, Dyslipidämie, Hyperglykämie, Fettsucht, Blutgerinnungsstörung, Bluthochdruck und andere mit Diabetes verbundene Komplikationen ein. Die hier erwähnten Verfahren und Behandlungen schließen die Vorstehenden ein und umfassen die Behandlung und/oder Prophylaxe von irgendeiner oder einer beliebigen Kombination von Folgendem: vordiabetisches Insulinresistenzsyndrom, die daraus resultierenden Komplikationen, Insulinresistenz, Diabetes Typ II oder nicht-insulinabhängige Diabetes, Dyslipidämie, Hyperglykämie, Fettsucht und die mit Diabetes verbundenen Komplikationen, einschließlich kardiovaskulärer Erkrankung, insbesondere Arteriosklerose.
Die Zusammensetzungen werden in derselben wie hier detailliert beschriebenen allgemeinen Weise formuliert und verabreicht. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können wirksam je nach der gewünschten Zieltherapie allein oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen Wirkstoffen verwendet werden. Eine Kombinationstherapie schließt die Verabreichung einer einzelnen pharmazeutischen Formulierungsdosierung, die eine Verbindung der Strukturformel I und einen oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe enthält, sowie die Verabreichung einer Verbindung der Strukturformel I und den jeweiligen Wirkstoff in seiner eigenen separaten pharmazeutischen Formulierungsdosierung ein. Zum Beispiel können dem Patienten eine Verbindung der Strukturformel I oder ein Salz davon und ein Insulinsekretagogum wie Biguanide, Thiazolidindione, Sulfonylharnstoffe, Insulin oder α-Glucosidasehemmer in einer einzelnen Oraldosierungszusammensetzung wie einer Tablette oder Kapsel verabreicht werden, oder kann jedes Mittel in separaten Dosierungsformulierungen verabreicht werden. Werden separate Dosierungsformulierungen verwendet, können eine Verbindung der Strukturformel I und ein oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe im Wesentlichen gleichzeitig, d. h. gemeinsam oder zu separat versetzten Zeitpunkten, d. h. aufeinander folgend, verabreicht werden; eine Kombinationstherapie ist so zu verstehen, dass sie sämtliche dieser Systeme einschließt.
Bei einem Beispiel für eine Kombinationsbehandlung oder -vorbeugung von Arteriosklerose kann es sich darum handeln, eine Verbindung der Strukurformel I oder Salze davon in Kombination mit einem oder mehreren der folgenden Wirkstoffe zu verabreichen: Mittel gegen Hyperlipidämie; Plasma-HDL-erhöhende Mittel; Mittel gegen Hypercholesterinämie, Fibrate, Vitamine, Aspirin und dergleichen. Wie vorstehend angemerkt, können die Verbindungen der Strukturformel I in Kombination mit mehr als einem zusätzlichen Wirkstoff verabreicht werden.
Ein anderes Beispiel für eine Kombinationstherapie ist bei der Behandlung von Diabetes und damit verbundenen Störungen ersichtlich, wobei die Verbindungen der Strukturformel I, Salze davon, wirksam in Kombination z. B. mit Sulfonylharnstoffen, Biguaniden, Thiazolidindionen, α-Glucosidasehemmern, anderen Insulinsekretagoga, Insulin, sowie den vorstehend zur Behandlung von Arteriosklerose erörterten Wirkstoffen verwendet werden können.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Strukturformel I kann zur Herstellung eines Medikaments verwendet werden, das zur Behandlung von Syndrom X, Diabetes, zur Behandlung von Fettsucht, zum Senken der Triglyceridspiegel, zum Erhöhen der Plasmaspiegel an hochdichtem Lipoprotein und zur Behandlung, Vorbeugung oder zum Reduzieren des Risikos der Entwicklung von Arteriosklerose und zur Vorbeugung oder zum Reduzieren des eines Erst- oder Folgevorfalls einer Arterioskleroseerkrankung bei Säugern, insbesondere bei Menschen nützlich ist. Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Strukturformel I (1) reduziert im Allgemeinen Serumglucosespiegel eines Patienten oder spezieller HbA1c, typischerweise um etwa 0,7%; (2) reduziert im Allgemeinen die Serumtriglyceridspiegel eines Patienten typischerweise um etwa 20%; und oder (3) erhöht im Allgemeinen die Serum-HDL-Spiegel bei einem Patienten vorzugsweise um etwa 30%.
Zusätzlich können eine wirksame Menge einer Verbindung der Strukturformel I und eine therapeutisch wirksame Menge von einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Mitteln gegen Hyperlipidämie; Plasma-HDL-erhöhenden Mitteln; Mitteln gegen Hypercholesterinämie, Fibraten, Vitaminen, Aspirin, Insulinsekretagoga, Insulin und dergleichen, zusammen zur Herstellung eines für die vorstehend beschriebenen Behandlungen nützlichen Medikaments verwendet werden.
Vorzugsweise liegen Verbindungen der Erfindung oder diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Formulierungen in Dosierungseinheitsform zur Verab reichung an einen Säuger vor. Bei der Dosierungseinheitsform kann es sich um jede beliebige auf dem Fachgebiet bekannte Dosierungseinheit handeln, einschließlich z. B. einer Kapsel, eines IV-Beutels, einer Tablette oder eines Fläschchens. Die Menge an Wirkstoff (d. h. einer Verbindung der Strukturformel I oder von Salzen davon) in einer Dosierungseinheit einer Zusammensetzung ist eine therapeutisch wirksame Menge und kann gemäß der jeweiligen damit einhergehenden Behandlung variiert werden. Augenscheinlich ist es nötig, an der Dosierung je nach Alter und Zustand des Patienten Routinevariationen durchzuführen. Die Dosierung hängt auch vom Verabreichungsweg ab, wobei es sich hierbei um eine Vielfalt von Wegen, einschließlich oral, aerosol, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal und intranasal, handeln kann.
Pharmazeutische Formulierungen der Erfindung werden durch Kombinieren (z. B. Mischen) einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel hergestellt. Die vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen werden durch bekannte Vorgehensweisen unter Verwendung von bekannten und leicht erhältlichen Inhaltsstoffen hergestellt.
Beim Herstellen der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger Gemischt oder durch einen Träger verdünnt oder in einem Träger, der in Form einer Kapsel, eines Säckchens, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann, eingeschlossen. Dient der Träger als Verdünnungsmittel, kann es sich hierbei um ein festes, lyophilisiertes festes oder pastenförmiges, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Vehikulum fungiert, oder er kann in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirups, Aerosolen (als festes oder flüssiges Medium) oder Salben, enthaltend z. B. bis zu 10 Gew.-% der Wirkverbindung, vorliegen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert.
Für die pharmazeutischen Formulierungen kann jeder beliebige geeignete auf dem Fachgebiet bekannte Träger verwendet werden. In einer derartigen Formulierung kann der Träger ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gemisch aus einem Feststoff und einer Flüssigkeit sein. Zum Beispiel können die Verbindungen der Erfindung zur intravenösen Injektion in einer Konzentration von etwa 0,05 bis etwa 5,0 mg/ml in einer wässrigen Lösung von 4% Dextrose und 0,5% Na-Citrat gelöst werden.
Formulierungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten und Kapseln ein. Bei einem festen Träger kann es sich um eine oder mehrere Substanzen handeln, die auch als Geschmackstoffe, Schmiermittel, Löslichmacher, Suspensionsmittel, Bindemittel, Tablettensprengmittel und Einkapselungsmaterial fungieren können.
Tabletten zur oralen Verabreichung können geeignete Exzipienten, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat, zusammen mit Sprengmitteln, wie Maisstärke, oder Alginsäure, und/oder Bindemitteln, z. B. Gelatine oder Akaziengummi, und Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, enthalten.
In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der in Gemisch mit dem fein verteilten Wirkstoff vorliegt. In Tabletten ist der Wirkstoff mit einem Träger mit den nötigen Bindeeigenschaften in geeigneten Verhältnissen Gemischt und in der gewünschten Gestalt und Größe verdichtet.
Vorteilhafterweise können die Verbindung der Strukturformel I oder dies Salze davon enthaltende Zusammensetzungen in einer Dosierungseinheitsform bereitgestellt werden, wobei vorzugsweise jede Dosierungseinheit etwa 1 bis etwa 500 mg enthält, verabreicht wird, wenngleich es natürlich leicht klar ist, dass die tatsächlich zu verabreichende Menge der Verbindung oder Verbindungen der Strukturformel I angesichts sämtlicher relevanter Umstände durch einen Arzt bestimmt wird.
Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise etwa 1 bis etwa 99 Gew.-% des Wirkstoffs, bei welchem es sich um die neue Verbindung dieser Erfindung handelt. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niederschmelzende Wachse und Kakaobutter.
Die folgenden pharmazeutischen Formulierungen 1 bis 8 sind nur veranschaulichend und sollen den Umfang der Erfindung in keinster Weise einschränken. „Wirkstoff" bedeutet eine Verbindung der Strukturformel I oder Salze davon.
Formulierung 1
Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:

Menge

(mg/Kapsel)

Wirkstoff 250

Stärke, getrocknet 200

Magnesiumstearat 10

Gesamt 460 mg
Formulierung 2
Eine Tablette wird unter Verwendung der nachstehenden Inhaltsstoffe hergestellt:

Menge

(mg/Tablette)

Wirkstoff 250

Cellulose, mikrokristallin 400

Quarzstaub 10

Stearinsäure 5

Gesamt 665 mg
Die Bestandteile werden Gemischt und zum Bilden von Tabletten mit einem Gewicht von 665 mg gepresst.
Formulierung 3
Eine Aerosollösung wird hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthält:

Gewicht

Wirkstoff 0,25

Ethanol 25,75

Treibmittel 22 (Chlordifluormethan) 74,00

Gesamt 100,00
Der Wirkstoff wird mit Ethanol Gemischt und das Gemisch einem Teil des Treibmittels 22 zugesetzt, auf 30°C abgekühlt und in eine Abfüllvorrichtung überführt. Die erforderliche Menge wird dann einem Edelstahlbehälter zugeführt und mit dem Rest des Treibmittels verdünnt. Die Ventileinheiten werden dann an den Behälter angepasst.
Formulierung 4

Tabletten, jeweils enthaltend 60 mg Wirkstoff, werden wie folgt hergestellt:

Wirkstoff	60 mg
Stärke	45 mg
Mikrokristalline Cellulose	35 mg
Polyvinylpyrrolidon (als 10%ige Lösung in Wasser	4 mg
Natriumcarboxymethylstärke	4,5 mg
Magnesiumstearat	0,5 mg
Talkum	1 mg
Gesamt	150 mg

Der Wirkstoff, Stärke und Cellulose werden durch ein U.S.-Sieb mit einer Maschenzahl von 45 geleitet und gründlich Gemischt. Die Polyvinylpyrrolidon enthaltende wässrige Lösung wird mit dem erhaltenen Pulver Gemischt und das Gemisch dann durch ein U.S.-Sieb mit einer Maschenzahl von 14 geleitet. Das so hergestellte Granulat wird bei 50°C getrocknet und durch ein U.S.-Sieb mit einer Maschenzahl von 18 geleitet. Die Natriumcarboxymethylstärke, Magnesiumstearat und Talkum, vorher durch ein U.S.-Sieb mit einer Maschenzahl von 60 geleitet, werden dann dem Granulat zugesetzt, was nach Mischen an einer Tablettenmaschine gepresst wurde, um Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg zu erhalten.
Formulierung 5
Kapseln, jeweils enthaltend 80 mg Wirkstoff, werden wie folgt hergestellt:

Wirkstoff 80 mg

Stärke 59 mg

Mikrokristalline Cellulose 59 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Gesamt 200 mg
Der Wirkstoff, Cellulose, Stärke und Magnesiumstearat werden Gemischt, durch ein U.S.-Sieb mit einer Maschenzahl von 45 geleitet und in Mengen von 200 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt.
Formulierung 6
Suppositorien, jeweils enthaltend 225 mg Wirkstoff, werden wie folgt hergestellt:

Wirkstoff 225 mg

Gesättigte Fettsäureglyceride 2000 mg

Gesamt 2.225 mg
Der Wirkstoff wird durch ein U.S.-Sieb mit einer Maschenzahl von 60 geleitet und in den vorher unter Verwendung der nötigen Mindesthitze geschmolzenen gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert. Das Gemisch wird dann in eine Suppositoriengussform mit einer Kapazität von nominal 2 g gegossen, und man lässt es dann abkühlen.
Formulierung 7
Suspensionen, jeweils enthaltend 50 mg Wirkstoff pro 5 ml Dosis, werden wie folgt hergestellt:

Wirkstoff 50 mg

Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg

Sirup 1,25 ml

Benzoesäurelösung 0,10 ml

Geschmackstoff q.v.

Farbe q.v.

Gereinigtes Wasser auf die Gesamtmenge 5 ml
Der Wirkstoff wird durch ein U.S.-Sieb mit einer Maschenzahl von 45 geleitet und mit Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup Gemischt, um eine glatte Paste zu bilden. Die Benzoesäurelösung, der Geschmackstoff und die Farbe werden mit einem Teil des Wassers verdünnt und unter Rühren zugesetzt. Ausreichend Wasser wird dann zugesetzt, um das erforderliche Volumen herzustellen.
Formulierung 8
Eine intravenöse Formulierung kann wie folgt hergestellt werden:

Wirkstoff 100 mg

Isotonische Kochsalzlösung 1.000 ml
Die Lösung der vorstehenden Materialien wird im Allgemeinen einem Probanden mit einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute intravenös verabreicht.
SYNTHESE
Verbindungen in welchen der fünfgliedrige Ring ein Oxazol ist, wurden auf drei Wegen synthetisiert. Zwei der Synthesewege beruhen auf einer 2-(bromphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-5-substituierten Oxazolzwischenverbindung (Strukturformel XVII), deren Synthese in Schema I beschrieben ist.
Bei dem ersten Schritt der Synthese von einer 2-(bromphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-5-substituierten Oxazolzwischenverbindung handelt es sich um eine Kondensation eines Dionmonooxims der Strukturformel XI mit einem Brombenzaldehyd der Strukturformel XII in Gegenwart einer Säure wie von wässriger konzentrierter Salzsäure oder vorzugsweise Essigsäure, die mit Chlorwasserstoffgas gesättigt ist. Typischerweise wird Chlorwasserstoff für eine Dauer von etwa 15 Minuten bis etwa 1 Stunde durch eine Lösung von Dionmonooxim und Brombenzaldehyd in Essigsäure, die bei einer konstanten Temperatur von etwa –20°C bis etwa 20°C gehalten wird, gesprudelt. Bei dem Kondensationsprodukt handelt es sich um ein Oxazol-N-oxid der Strukturformel XIII.
Das Oxazol-N-oxid wird dann mit Phosphoroxychlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Chloroform behandelt, um ein 2-(bromphenyl)-4-chlormethyl-5-substituiertes Oxazol der Strukturformel XIV zu bilden. Die Reaktion wird typischerweise bei der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und ist innerhalb etwa 15 Minuten bis etwa 1 Stunde vollständig.
Das 2-(bromphenyl)-4-chlormethyl-5-substituierte Oxazol wird dann mit einem Cyanid und einem Iodsalz behandelt, um ein 2-(bromphenyl)-4-cyanomethyl-5-substituiertes Oxazol der Strukturformel XV zu bilden. Die Reaktion wird typischerweise in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 30°C bis etwa 120°C für eine Dauer von etwa 1 Stunde bis etwa 6 Stunden durchgeführt. Vorzugsweise sind das Cyanid und die Iodsalze Kaliumcyanid und Kaliumiodid.
Die Cyanogruppe des 2-(bromphenyl)-4-cyanomethyl-5-substituierten Oxazols wird durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid in eine Carbonsäuregruppe umgewandelt, um ein 2-(Bromphenyl)-4-carboxymethyl-5-substituiertes Oxazol der Strukturformel XVI zu bilden. Die Reaktion wird in wässriger Lösung bei etwa 80°C bis etwa 100°C durchgeführt. Die Konzentration des Alkalimetallhydroxids in der wässrigen Lösung beträgt typischerweise etwa 25% bis etwa 85% (Gewicht/Volumen). Vorzugsweise ist das Alkalimetallhydroxid Kaliumhydroxid.
Das 2-(bromphenyl)-4-carboxymethyl-5-substituierte Oxazol wird dann mit einem Carbonsäurereduktionsmittel wie Boran oder Lithiumaluminiumhydrid behandelt, um die 2-(bromphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-5-substituierte Oxazolzwischenverbindung der Strukturformel XVII zu bilden. Die Reaktion wird typischerweise unter wasserfreien Bedingungen in einem Etherlösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan oder Ethylether durchgeführt. Ist Boran das Reduktionsmittel, bildet es mit dem Etherlösungsmittel typischerweise einen Komplex wie einen BH₃-THF-Komplex. Eine Lösung mit einer Konzentration von etwa 0,5 M bis etwa 1,5 M Borankomplex in dem Etherlösungsmittel wird einer Lösung von 0,1 M bis 1,3 M des 2-(bromphenyl)-4-carboxymethyl-5-substituierten Oxazols in dem Etherlösungsmittel zugetropft. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 20°C bis etwa 40°C. Typischerweise ist die Reaktion innerhalb etwa 1 Stunde bis etwa 5 Stunden vollständig.
Schema I: Allgemeine Synthese von 2-(bromphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-5-substituierten Oxazolen der Strukturformel XVII.
Bei einem ersten Syntheseweg zur Herstellung von Verbindungen der Strukturformel I, in welchem der fünfgliedrige Ring ein Oxazolring ist, kann die Zwischenverbindung der Strukturformel XVII durch Behandlung mit einem Sulfonylanhydrid oder einem Sulfonylhalogenid wie Tosylanhydrid, Mesylanhydrid, Tosylchlorid oder Mesylchlorid in Gegenwart einer Base in einen 2-(bromphenyl-5-substituiertes-Oxazol-4-yl)ethylsulfonylester der Strukturformel XVIII umgewandelt werden (Schema II, Schritt 1). Die Reaktion wird typischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid in Gegenwart einer aprotischen Base wie Pyridin und in Gegenwart eines nukleophilen Katalysators wie von N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP) durchgeführt. Die Reaktion ist typischerweise innerhalb etwa 0,5 Stunden bis etwa 5 Stunden vollständig.
Der 2-(bromphenyl-5-substituiertes-Oxazol-4-yl)ethylsulfonylester wird dann mit einem Phenol der Strukturformel XIX in Gegenwart von Alkalimetallcarbonat umgewandelt, um einen 3-(4-{2-[2-(bromphenyl)-5-substituiertes-Oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-methyl-2-phenoxypropansäure ester der Strukturformel XX zu bilden (Schema II, Schritt 2). In der Strukturformel XIX sind R₂, R₃ und R₄ wie vorstehend für Strukturformel 1 definiert und ist R₁₀ ein C1-C4-Alkyl. Die Reaktion wird typischerweise in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Alkohol bei etwa 40°C bis etwa 70°C durchgeführt, und man lässt sie für eine Dauer von etwa 16 Stunden bis etwa 30 Stunden verlaufen. Die Reaktanten (d. h. die Verbindungen der Strukturformeln XVIII und XIX) liegen in etwa gleichen Molmengen vor. Das Alkalimetallcarbonat liegt in etwa 20 Moläquivalenten vor.
Alternativ dazu wird der 2-(bromphenyl-5-substituiertes-Oxazol-4-yl)ethylsulfonylester dann mit einem Phenol der Strukturformel XIX in Gegen wart einer gehinderten Base umgesetzt, um einen 3-(4-{2-[2-(bromphenyl)-5-substituiertes-Oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-methyl-2-phenoxypropansäureester der Strukturformel XX zu bilden (Schema II, Schritt 2). Die Reaktion wird typischerweise in einem polaren Lösungsmittel wie einem Alkohol bei etwa 40°C bis etwa 70°C durchgeführt, und man lässt sie für eine Dauer von etwa 24 Stunden bis etwa 48 Stunden verlaufen. Die Reaktanten (d. h. die Verbindungen der Strukturformeln XVIII und XIX) liegen in etwa gleichen Mengen vor. Das Alkalimetallcarbonat liegt in etwa 20 Moläquivalenten vor und ist vorzugsweise an einen inerten festen Träger wie Polystyrol gebunden.
Der 3-(4-{2-[2-(bromphenyl)-5-substituiertes-Oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-methyl-2-phenoxypropansäure ester wird dann in Gegenwart von Triphenylphosphin, Palladiumacetat und Natriumcarbonat mit einer Arylboronsäure behandelt, um einen 3-(4-{2-[2-(arylphenyl)-5-substituiertes-Oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-methyl-2-phenoxypropansäureester der Strukturformel XXI (Schema II, Schritt 3) zu bilden. Ar in der Strukturformel XXI ist ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl. Typischerweise liegen der 3-(4-{2-[2-(bromphenyl)-5-substituiertes-Oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-methyl-2phenoxypropansäureester (Verbindung XX) und die Arylboronsäurein gleichen Molmengen oder mit einem etwa 0,1 bis etwa 0,5 molaren Überschuss der Arylboronsäure vor. In Bezug auf die Verbindung XX liegt das Tripehnylphosphin in etwa 1,5 bis etwa 2 Äquivalenten, das Palladiumacetat in etwa 0,1 bis etwa 0,01 Äquivalenten und das Natriumcarbonat in etwa 1 Äquivalent bis etwa 1,5 Äquivalenten vor. Die Reaktion wird im Allgemeinen in einem alkoholischen Lösungsmittel bei etwa 50°C bis etwa 100°C durchgeführt, und man lässt sie für eine Dauer von etwa 1 Stunde bis etwa 5 Stunden verlaufen. Alternativ dazu kann der 3-(4-{2-[2-(bromphenyl)-5-substituiertes-Oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-methyl-2-phenoxypropansäureester mit einem Aryltributylzinn in Gegenwart von Pd(PPh₃)₄ („Ph” ist Phenyl) behandelt werden, um 3-(4- {2-[2-(arylphenyl)-5-substituiertes-Oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-methyl-2-phenoxypropansäureester zu bilden.
Schema II: Verfahren 1 zum Synthetisieren von Verbindungen der Strukturformel XXI
Ein zweites Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Strukturformel 1, die einen fünfgliedrigen Oxazolring aufweisen, ist in Schema III beschrieben. Das 2-(bromphenyl)-4-(2 hydroxyethyl)-5-substituierte Oxazol der Strukturformel XVII wird in Gegenwart von Triphenylphosphin, Palladiumacetat (oder Tetrakis(triphenyl(phosphin)palladium(0)) und Natriumcarbonat mit einer Arylboronsäure behandelt, um ein 2-(arylphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-5-substituiertes Oxazol der Strukturformel XXII zu bilden. Die Reaktionsbedingungen sind dieselben wie für Schritt 3 in Schema II beschrieben.
Das 2-(arylphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-5-substituierte Oxazol wird dann in Gegenwart einer Base unter den wie für Schritt 1 von Schema II beschriebenen Bedingungen mit einem Sulfonylanhydrid oder einem Sulfonylchlorid behandelt, um einen 2-(arylphenyl-5-substituiertes-Oxazol-4-yl)ethylsulfonylester der Strukturformel XXIII zu bilden.
Der 2-(arylphenyl-5-substituiertes-Oxazol-4-yl)ethylsulfonylester wird dann in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats oder einer gehinderten Base unter den wie für Schritt 2 von Schema II beschriebenen Bedingungen mit einem Phenol der Strukturformel XIX umggesetzt, um einen 3-(4-{2-[2-(arylphenyl)-5-substituiertes-Oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-methyl-2-phenoxypropansäureester der Strukturformel XXI zu bilden.
Schema III: Verfahren 2 zum Synthetisieren von Verbindungen der Strukturformel XXI.
Die Verbindung der Strukturformel XIX kann durch das in Schema IV beschriebene Verfahren hergestellt werden. In diesem Verfahren wird ein α-Bromester der Verbindung XXIV mit einem Phenol der Verbindung XXV umgesetzt, um einen α-Aryloxyester der Verbindung XXVI zu bilden. Diese Reaktion wird typischerweise in einem wasserfreien polaren Lösungsmittel wie DMF bei einer Temperatur von etwa 60°C bis etwa 110°C durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt etwa 10 Std. bis etwa 20 Std.
Der α-Aryloxyester wird dann mit einer Alkyllithiumverbindung in Kontakt gebracht, um das Enolat zu bilden. Die Reaktion wird typischerweise in einem wasserfreien, polaren, aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa –110°C durchgeführt. Nach etwa 5 Min. bis etwa 20 Min. wird ein 4-Benzyloxybenzaldehyd der Verbindung XXVII zugesetzt und die Reaktion für eine Dauer von etwa 5 Min. bis etwa 30 Min. gerührt, dann mit einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid oder Essigsäure in THF abgeschreckt, um einen 3-(4-benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-2-substituierten 2-Aryloxy-propanester der Struktur XXVIII zu bilden.
Eine Lösung von 3-(4-benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-2-substituiertem 2-Aryloxypropanester in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa 10°C wurde mit einem Etherkomplex von Bortrifluorid und Triethylsilan behandelt. Man lässt die Reaktion allmählich auf Raumtemperatur aufwärmen, wonach sie für eine Dauer von etwa 1 Std. bis etwa 2,5 Std. gerührt wird. Das Gemisch wird durch Zugabe einer wässrigen Base abgeschreckt, um 3-(4-benzyloxyphenyl)-2-substituierten 2-Aryloxypropanester der Strukturformel XXIX zu erhalten.
Der 3-(4-benzyloxyphenyl)-2-substituierte 2-Aryloxypropanester wird behandelt, um die Benzylschutzgruppe zu entfernen, um einen 3-phenyl-2-substituierten 2-Aryloxypropanester der Strukturformel XIX zu erhalten. Verfahren zum Entfernen von Benzylschutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und in Green, et al, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley & Sons, Inc., S. 156–158, zu finden.
Schema IV: Verfahren zum Synthetisieren von Verbindungen der Strukturformel XIX.
Enthält die Aryloxygruppe eine elektronenspendende Gruppe wie Alkyl-, Alkoxygruppen, kann der 3-(4-hydroxyphenoxy)-2-substituierte 2-Aryloxypropanester durch das folgende Verfahren hergestellt werden.
Einer Lösung von 3-(4-benzyloxyphenyl)-3-hydroxy 2-substituiertem 2-Aryloxypropanester (XXVIII) in CH₂Cl₂ bei 0°C wurde Trifluoressigsäureanhydrid und Pyridin zugesetzt. Man ließ das Gemisch auf R.T. für eine Dauer von 2 Std. aufwärmen. Das Gemisch wurde durch 1 N HCl abgeschreckt, um 3-(4-benzyloxyphenyl)-3-trifluoracetat-2-substituierten 2-Aryloxypropanester zu erhalten. Er kann durch Behandlung mit 10% Pd/C unter 1 Atm. H₂ in EtOAc für eine Dauer von 48 Std. zu 3-(4-hydroxyophenyl)-2-substituiertem Aryloxypropanester (XIX) umgewandelt werden.
Enthält die Aryloxygruppe basische funktionelle Gruppen wie Amin, Anilin, kann 3-(4-hydroxyphenoxy)-2-substituierter 2-Aryloxypropanester durch das folgende Verfahren hergestellt werden.
Einer Lösung von 3-(4-benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-2-substituiertem 2-Aryloxypropanester (XXVIII) in Dichlorethan wurde Trifluoressigsäure und Triethylsilan zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 48 Std. unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktion kann mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung abgeschreckt werden, um 3-(4-benzyloxyphenoxy)-2-substituierten 2-Aryloxypropanester (XXIX) zu erhalten. 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-substituierter 2-Aryloxypropanester (XIX) kann durch Entfernen der Benzylgruppe unter Verwendung des im vorherigen Zusammenhang beschriebenen Verfahrens erhalten werden.
BEISPIELE
Allgemeines: Infrarotspektren wurden an einem Spektrometer des Typs Perkin Elmer 781 aufgezeichnet. ¹H-NMR-Spektren wurden an einem Spektrometer des Typs Varian 400 MHz bei Umgebungstemperatur aufgezeichnet. Die Daten sind wie folgt angegeben: chemische Verschiebung in ppm vom internen Standard Trimethylsilan im δ-Maßstab, Multiplizität ((b = breit, s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qn = Quintett und m = Multiplett), Integration, Kupplungskonstante (Hz) und Zuordnung. ¹³C-NMR-Spektren wurden an einem Spektrometer des Typs Varian 400 MHz bei Umgebungstemperatur aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen sind in ppm im δ-Maßstab angegeben, wobei die Lösungsmittelresonanz als interner Standard eingesetzt wird (CDCl₃ bei 7,26 ppm und DMSO-d₆ bei 2,52 ppm). Verbrennungsanalysen wurden durch das mikroanalytische Labor von Eli Lilly & Company durchgeführt. Hochauflösungsmassenspektren wurden an Spektrometern des Typs VG ZAB 3F oder VG 70 SE erhalten. Analytische Dünnschichtchromatographie wurde an Platten des Typs EM Reagent 0,25 mm Silicagel 60-F bewerkstelligt. Die Visualisierung wurde mit UV-Licht erzielt.
BEISPIEL 1: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäure:
A. 2-Phenoxypropionsäureethylester
Phenol (28,5 g, 0,30 mol), Cs₂CO₃ (197,0 g, 0,61 mol) und Ethyl-2-brompropionat (54,3 g, 0,30 mol) wurden in wasserfreiem DMF (1000 ml) verei nigt und bei 90°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 16 Std. wurde das DMF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst und zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein goldfarbenes Öl (48,5 g, 83%) herzustellen. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ 7,31 (d, 2H, J = 7,8), 7,02 (t, 1H, J = 7,9), 6,93 (d, 2H, J 7,8), 4,79 (q, 1H, J = 6,1), 4,26 (q, 2H, J = 7,2), 1,66 (d, 3H, J = 6,1), 1,24 (t, 3H, J = 7,2). MS [EI+] 195 (M+H)⁺.
B. 2-Phenoxy-3-(4-benzyloxyphenyl)-2methylpropionsäureethylester
Eine Lösung von LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5M in Cyclohexan) wurde auf –78°C in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt und dann einer ebenfalls auf –78°C abgekühlten Lösung von 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester (4,79 g, 24,7 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 5 Min. wurde 4-Benzyloxybenzaldehyd (4,76 g, 22,4 mmol) in einer Portion zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässrigen NH₄Cl-Lösung (10 ml) abgeschreckt, und man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur aufwärmen. Das zweiphasige Gemisch wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und aufgeteilt, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (600 g Silica, Fraktionen von 25 × 200 ml, Gradientelution 0–20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um ein farbloses Öl (3,84 g, 42%) als Gemisch aus untrennbaren Diastereomeren von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-phenoxy-3-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester bereitzustellen, das ohne weitere Charakterisierung oder Reinigung verwendet wurde. R_f = 0,32 in 4:1 Hexanen:Ethylacetat.
3-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-2-phenoxy-2-methylpropionsäureethylester (3,84 g, 9,5 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (30 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit BF₃-Et₂O (1,16 ml, 9,5 mmol) und Triethylsilan (1,51 ml, 9,5 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 2 Stunden gerührt und allmählich auf Umgebungstemperatur aufgewärmt. Gesättigte, wässrige Na₂CO₃-Lösung (15 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch kräftig gerührt. Die Lösung wurde aufgeteilt und die organische Schicht zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 3-(4 Benzyloxyphenyl)-2-phenoxy-2-methylpropionsäureethylester als farbloses Öl (1,34 g, 36%) herzustellen. R_f = 0,90 (9:1 Hexane:Ethylacetat). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,36-7,42 (m, 3H), 7,34 (t, 1H), 7,17-7,24 (m, 5H), 6,98 (t, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,22 (q, 1H, J = 7,1), 3,26 (d, 1H, J = 13,7), 3,13 (d, 1H, J = 13,7), 1,40 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J = 7,1). MS [EI+] 408 (M+NH4)⁺.
C. 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester
2-Phenoxy-3-(4-benzyloxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (830 mg, 2,1 mmol) wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst und mit 5% Palladium auf Kohle (300 mg) behandelt und unter Wasserstoffatmosphäre für eine Dauer von 20 Stunden gerührt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und im Vakuum zu einem farblosen Öl (563 mg, 89%) eingeengt. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,23 (t, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,96 (t, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 4,19 (q, 1H, J = 7,1), 3,23 (d, 1H, J = 12,4), 3,08 (d, 1H, J = 12,4), 1,39 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,1). MS [EI+] 318 (M+H)⁺, [EI–] 359 (M+OAc^–).
3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester (etwa 48 g), hergestellt in derselben Weise, wurde durch chirale Chromatographie gereinigt, um die einzelnen Enantiomere bereitzustellen (Chiralcel CD, 8 × 27 cm, 7% IPA/Heptan, 248 nm; (S-Isomer: 97,2% ee; (R)-Isomer: > 99% ee).
D. 4,5-Dimethyl-2-(4-bromphenyl)oxazoloxid
Eine Lösung von 2,3-Butandionmonooxim (50 g, 0,49 mol) und 4-Brombenzaldehyd (101 g, 0,54 mol) in Essigsäure (500 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, und dann wurde gasförmiges HCl für eine Dauer von 35 Min. durch die Lösung gesprudelt, während die Reaktion in einem Eisbad gerührt wurde. Diethylether (500 ml) wurde dann der Reaktion zugesetzt, um das Produkt auszufällen, und die erhaltene Aufschlämmung wurde für eine Dauer von 45 Min. bei 0°C gerührt, bevor sie filtriert wurde. Die Feststoffe wurden mit Et₂O (50 ml) gespült, in Wasser (1 l) aufgenommen, und konz. NH₄OH-Lösung (60 ml) wurde der Aufschlämmung zugesetzt. Das Gemisch wurde mit CHCl₃ extrahiert, die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 97,4 g (74%) 4,5-Dimethyl-2-(4-bromphenyl)oxazoloxid als weißen Feststoff zu erhalten. Die Verbindung sollte unverzüglich innerhalb von 24–48 Std. verwendet werden: ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) 8,34 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); ¹³C (125 MHz, CDCl₃) 142,1, 131,9, 129,5, 126,3, 124,1, 122,2, 11,1, 6,2; IR (KBr) 1685, 1529, 1418, 1377, 1233, 1165 cm^–1; UV (EtOH)_max 307 nm (24371); HRMS (TOF) m/z berechnet für C₁₁H₁₁ ⁷⁹BrNO₂: 267,997, gefunden 267,9951.
E. 2-(4-Bromphenyl-4-(chlormethyl)-5-methyloxazol
Eine Lösung von 4,5-Dimethyl-2-(4-bromphenyl)oxazoloxid (96,6 g, 0,36 mol) in CHCl₃ (0,90 l) wurde tropfenweise mit Phosphoroxychlorid (61,1 g, 0,40 mol) behandelt, wobei man die Reaktion exotherm verlaufen ließ, und es wurde dann unter Rückfluss für eine Dauer von 30 Min. gerührt. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (2 × 1 l) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Waschungen wurden mit CH₂Cl₂ (2 × 400 ml) rückextrahiert. Die ver einigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um ein Rohprodukt zu erhalten, das aus heißen Hexanen (300 ml) umkristallisiert wurde, wobei der heiße Überstand von einem dunklen öligen Material abdekantiert wurde. Das übrige dunkle Öl wurde in zusätzlichen heißen Hexanen (200 ml) geschüttelt, und die vereinigten Überstände wurden auf 0°C abgekühlt, um das Produkt zu kristallisieren, das durch Filtration isoliert wurde, um 74,2 g (72%) 2-(4-Bromphenyl-4-(chlormethyl)-5-methyloxazol als limonengrünes Pulver zu erhalten: Rf = 0,39 in 20% Ethylacetat/Hexanen; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) 7,88-7,86 (m, 2H), 7,59-7,56 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 2,42 (s, 3H); ¹³C (125 MHz, CDCl₃) 159,2, 146,9, 133,2, 132,0, 127,6, 126,1, 124,7, 37,1, 11,5; IR (KBr) 2970, 1633, 1599, 1481, 1401, 1258, 1117, 1008 cm^–1; UV (EtOH)_max 281 nm (21349); HRMS (FAB) m/z berechnet für C₁₁H₁₀ ⁷⁹BrClNO: 285,9634, gefunden 285,9641; Anal. berechnet für C₁₁H₉ClBrNO: C, 46,11; H, 3,17; N, 4,89; C1,12,37; Br, 27,88. Gefunden C, 46,28; H 3,07; N, 4,81; Cl, 12,36; Br, 27,88.
F. 2-(4-Bromphenyl)-5-methyl-4-oxazolessigsäure
Einer Lösung von 2-(4-Bromphenyl-4-(chlormethyl)-5-methyloxazol (64,8 g, 0,23 mol) in DMF (400 ml) wurden pulverförmiges Kaliumcyanid (22,1 g, 0,34 mol) und Kaliumiodid (28,6 g, 0,17 mol) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde für eine Dauer von 3,5 Std. auf 85°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Kaliumcarbonat (5 g) wurde in Wasser (800 ml) gelöst und der Reaktion zugetropft, um 2-(4-Bromphenyl-4-(cyanomethyl)-5-methyloxazol auszufällen (nach der Zugabe wird für eine Dauer von 15 Min. kräftig gerührt), das durch Filtration isoliert und mit Wasser (2 × 400 ml) gewaschen wurde. Mit dem rohen 2-(4-Bromphenyl-4-(cyanomethyl)-5-methyloxazol wurde im nächsten Schritt im Istzustand ohne weitere Reinigung fortgefahren. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) 7,85 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Das rohe 2-(4-Bromphenyl-4-(cyanomethyl)-5-methyloxazol (0,22 mol vorausgesetzt) wurde mit 2-Methoxyethanol (630 ml) vereinigt, und 85% festes KOH (74,6 g, 1,33 mol) in Wasser (360 ml) wurde der Reaktion zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 3 Std. unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt, mit 2 M HCl (500 ml) abgeschreckt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel unter Verwendung von Toluol zur azeotropen Entfernung von restlichem 2-Methoxyethanol im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt (57,3 g) wurde aus Toluol (450 ml) umkristallisiert, um 39,8 g (60%) 2-(4-Bromphenyl)-5-methyl-4-oxazoleessigsäure als cremefarbenes Pulver zu erhalten: Rf = 0,23 in 10% MeOH/CH₂Cl₂; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) 9,00 (br s, 1H), 7,85-7,83 (m, 2H), 7,58-7,56 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); ¹³C (125 MHz, CDCl₃) 173,8, 159,0, 146,2, 132,0, 129,1, 127,6, 125,9, 124,7, 31,5, 10,2; IR (CHCl₃) 2923, 1699, 1641, 1481, 1428, 1306, 1234, 1010, 829, 727 cm^–1 ^; UV (EtOH)_max 288 nm (19626).
G. 2-(4-Bromphenyl)-5-methyl-4-oxazolethanol
Eine Lösung von 2-(4-Bromphenyl)-5-methyl-4-oxazolessigsäure (39,1 g, 0,13 mol) in trockenem THF (175 ml) wurde tropfenweise mit Boran-THF-Komplex (227 ml einer 1,0 M Lösung in THF, 1,3 mol) über eine Dauer von 2 Std. (Reaktionstemperatur bis 35°C) behandelt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur unter N₂ wurde die Reaktion unter langsamer Zugabe von Methanol (60 ml) abgeschreckt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 N NaOH (50 ml) verdünnt und mit CH₂Cl₂ (2 × 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H₂O (3 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 38,7 g Rohprodukt zu erhalten, das aus Toluol (200 ml, der Feststoff wird mit kalten Hexanen gewaschen) umkristallisiert wurde, um 26,9 g (72%) 2-(4-Bromphenyl)-5-methyl-4- oxazolethanol als weißes Pulver zu erhalten: Rf = 0,37 in 10% MeOH/CH₂Cl₂ ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) 7,84,-7,82 (m, 2H), 7,57-7,55 (m, 2H), 3,91 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 6 Hz, OH), 2,72 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H); ¹³C (125 MHz, CDCl₃) 158,7, 144,5, 134,2, 131,9, 127,4, 126,4, 124,3, 61,8, 28,1, 10,1; IR (KBr) 3293, 2948, 1642, 1598,5, 1480, 1472, 1401, 1053, 1003, 836, 734 cm^–1; UV (EtOH)_max 290 nm (20860); Anal. berechnet für C₁₂H₁₂BrNO₂: C, 51,09; H, 4,29; N, 4,96; Br, 28,32. Gefunden C, 51,31; H 4,06; N, 4,90; Br, 28,19.
H. 2-(4-Biphenyl) 5-methyl-4-oxazolethanol
2-(4-Bromphenyl)-5-methyl-4-oxazolethanol (10,0 g, 35,0 mmol) und Phenylboronsäure (4,5 g, 38,0 mmol) wurden in n-Propanol (120 ml) gelöst, bevor Triphenylphosphin (165,2 mg, 0,63 mmol), Palladiumacetat (46 mg, 2,1 mmol) und Na₂CO₃ (4,5 g, 42 mmol, gelöst in 30 ml destilliertem H₂O) zugesetzt wurde. Die Lösung wurde unter Rückfluss erwärmt und für eine Dauer von 1,5 Std. gerührt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt und dann zwischen CH₂Cl₂ (100 ml) und 1N NaOH (100 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und unter reduziertem Druck eingeengt, um 2-(4-Biphenyl)-5-methyl-4-oxazolethanol (9,5 g, 97%ige Ausbeute) als weißen Feststoff bereitzustellen, das unverzüglich ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) 8,01 (d, 2H), 7,77-7,50 (m, 4H), 7,46 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 3,91 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 6 Hz, OH), 2,72 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H).
I. Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yloxazol-4-yl)ethylester
Einer Lösung von 2-(4-Biphenyl)-5-methyl-4-oxazoleethanol (15,8 g, 56,6 mmol) in CH₂Cl₂ (250 ml) bei Raumtemperatur unter N₂ wurden Pyridin (14,7 g, 185 mmol, 15,0 ml) und DMAP (2,03 g, 16,6 mmol) zugesetzt, gefolgt von portionsweiser Zugabe von Tosylanhydrid (24,57 g, 75,2 mmol). Die Reaktion verlief bis 32°C exotherm und wurde für eine Dauer von 30 Min. gerührt, bevor zusätzliche 2,3 Tosylanhydrid zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde mit 100 ml CH₂Cl₂ verdünnt und mit 1N HCl (150 ml) für eine Dauer von 15 Min. kräftig verrührt, wonach die organische Phase getrocknet (MgSO₄) und durch ein Silicagelkissen (100 ml, gepackt mit CH₂Cl₂) filtriert wurde. Nach Spülen des Silicagels mit Ethylacetat (100 ml) wurde die Lösung eingeengt, um Toluol-4-sulfonsäure-2-methyl-2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethylester als weißen Feststoff (23,3 g, 95%) zu erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde: Rf = 0,51 in 60% Ethylacetat/Hexanen; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,97 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,66 (t, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 4,37 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
J. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester
3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester (495 mg, 1,7 mmol) und Toluol-4-sulfonsäure-2-(2-biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester (2,2 mmol) und Cs₂CO₃ (700 mg, 2,2 mmol) werden in wasserfreiem DMF (25 ml) vereinigt und für eine Dauer von 16 Std. bei 55°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit Wasser, dann Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum zu einem viskosen gelben Öl eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (100 g Silica, Fraktionen von 60 × 15 ml, Gradientelution 0–20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl bereitzustellen.
K. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäure
3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester (3,6 mmol) in MeOH (7 ml) wurde mit 2N NaOH (7 ml) behandelt und auf 55°C erwärmt. Nach 18 Std. wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt und dann mit 5N HCl auf pH = 1 angesäuert. Die Lösung wurde mit EtOAc extrahiert, und dann wurden die organischen Phasen getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und zu einem weißen Feststoff (7%) eingeengt. MS [EI+] 534 (M+H)⁺, 566 (M+Na)⁺, [EI–] 532 (M–H)⁺; HPLC: T = 3,29 Min., Reinheit 99%.
BEISPIEL 2: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäure
A. 2-(3-Bromphenyl)-4,5-dimethyloxazol-3-oxid
Eine Lösung von 2,3-Butandionmonooxim (50 g, 0,49 mol) und 3-Brombenzaldehyd (101 g, 0,54 mol) in Essigsäure (500 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, und dann wurde gasförmige HCl für eine Dauer von 35 Min. durch die Lö sung gesprudelt, während die Reaktion in einem Eisbad gerührt wurde. Diethylether (500 ml) wurde dann der Reaktion zugesetzt, um das Produkt auszufällen, und die erhaltene Aufschlämmung wurde dann für eine Dauer von 45 Min. bei 0°C gerührt, bevor sie filtriert wurde. Die Feststoffe wurden mit Et₂O (50 ml) gespült, in warmem Wasser (1 l) aufgenommen, und konzentrierte NH₄OH-Lösung (60 ml) wurde der Aufschlämmung zugesetzt. Dieses Gemisch wurde mit CHCl₃ extrahiert, die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 97,4 g (74%) 2-(3-Bromphenyl)-4,5-dimethyloxazol-3-oxid als weißen Feststoff zu erhalten. Die Verbindung sollte unverzüglich innerhalb von 24–48 Stunden verwendet werden.
B. 2-(3-Bromphenyl)-4-(chlormethyl)-5-methyloxazol
Eine Lösung von 2-(3-Bromphenyl)-4,5-dimethyloxazol-3-oxid (96,6 g, 0,36 mol) in CHCl₃ (0,90 l) wurde tropfenweise mit Phosphoroxychlorid (61,1 g, 0,40 mol) behandelt, wobei man die Reaktion exotherm verlaufen ließ, und sie wurde dann unter Rückfluss für eine Dauer von 30 Min. gerührt. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (2 × 1 l) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Waschungen wurden mit CH₂Cl₂ (2 × 400 ml) rückextrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um ein Rohprodukt zu erhalten, das aus heißen Hexanen (300 ml) umkristallisiert wurde, wobei der heiße Überstand von dem dunklen öligen Material abdekantiert wurde. Das übrige dunkle Öl wurde in zusätzlichen heißen Hexanen (200 ml) geschüttelt, und die vereinigten Überstände wurden auf 0°C abgekühlt, um das Produkt zu kristallisieren, das durch Filtration isoliert wurde, um 74,2 g (72%) 2-(3-Bromphenyl)-4-(chlormethyl)-5-methyloxazol als limonengrünes Pulver zu erhalten.
C. 2-(3-Bromphenyl)-5-methyl-4-oxazolessigsäure
Einer Lösung von 2-(3-Bromphenyl)-4-(chlormethyl)-5-methyloxazol (64,8 g, 0,23 mol) in DMF (400 ml) wurden pulverförmiges Kaliumcyanid (22,1 g, 0,34 mol) und Kaliumiodid (28,6 g, 0,17 mol) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde für eine Dauer von 3,5 Std. auf 85°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Kaliumcarbonat (5 g) wurde in Wasser (800 ml) gelöst und der Reaktion zugetropft, um das Produkt auszufällen (nach der Zugabe wird für eine Dauer von 15 Min. kräftig gerührt), das durch Filtration isoliert und mit Wasser (2 × 400 ml) gewaschen wurde. Mit dem rohen [2-(3-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]acetonitril wurde im nächsten Schritt im Istzustand ohne Reinigung fortgefahren.
Das rohe [2-(3-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]acetonitril (0,22 mol vorausgesetzt) wurde mit 2-Methoxyethanol (630 ml) vereinigt und 85%iges festes KOH (74,6 g, 1,33 mol) in Wasser (360 ml) wurde der Reaktion zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 3 Std. unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt, mit 2 M HCl (500 ml) abgeschreckt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel unter Verwendung von Toluol zum azeotropen Entfernen des restlichen 2-Methoxyethanols im Vakuum entfernt. das Rohprodukt (57,3 g) wurde aus Toluol (450 ml) umkristallisiert, um 39,8 g (60%) 2-(3-Bromphenyl)-5-methyl-4-oxazolessigsäure als cremefarbenes Pulver zu erhalten.
D. 2-[2-(3-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethanol
Eine Lösung von 2-(3-Bromphenyl)-5-methyl-4-oxazoleessigsäure (39,1 g, 0,13 mol) in trockenem THF (175 ml) wurde tropfenweise mit Boran-THF-Komplex (227 ml einer 1,0 M Lösung in THF, 1,3 mol) über eine Dauer von 2 Std. behandelt (Reaktionstemperatur bis 35°C). Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtempe ratur unter N₂ wurde die Reaktion unter langsamer Zugabe von Methanol (60 ml) abgeschreckt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 N NaOH (50 ml) verdünnt und mit CH₂Cl₂ (2 × 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H₂O (3 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 38,7 g Rohprodukt zu erhalten, das aus Toluol (200 ml, der Feststoff wird mit kalten Hexanen gewaschen) umkristallisiert wurde, um 26,9 g (72%) 2-(3-Bromphenyl)-5-methyl-4-oxazolethanol als weißes Pulver zu erhalten.
E. 2-(3-Biphenyl)-5-methyl-4-oxazolethanol
2-(3-Bromphenyl)-5-methyl-4-oxazolethanol (35,0 mmol) und Phenylboronsäure (4,5 g, 38,0 mmol) wurden in n-Propanol (120 ml) gelöst, bevor Triphenylphosphin (165,2 mg, 0,63 mmol), Palladiumacetat (46 mg, 2,1 mmol) und Na₂CO₃ (4,5 g, 42 mmol, gelöst in 30 ml destilliertem H₂O) zugesetzt wurden. Die Lösung wurde unter Rückfluss erwärmt und für eine Dauer von 1,5 Std. gerührt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt und dann zwischen CH₂Cl₂ (100 ml) und 1N NaOH (100 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und unter reduziertem Druck eingeengt, um das gewünschte Produkt bereitzustellen, das unverzüglich ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 6,42 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,6 (m, 4H), 1,49 (s, 6H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ES+) m/e (% relative Intensität) 301,1 (28), 279,2 (M⁺+1, 49), 233,1 (100), 205,1 (470), 165,1 (88).
F. Toluol-4-sulfonsäure-2-(2 biphenyl-3-yl-5 methyloxazol-4-yl)ethylester
Einer Lösung von 2-(3-Biphenyl)-5-methyl-4-oxazolethanol (31,5 mmol) in CH₂Cl₂ (150 ml) bei Raumtemperatur unter N₂ wurden Pyridin (8,74 g, 110 mmol, 8,9 ml) und DMAP (0,97 g, 7,88 mmol) zugesetzt, gefolgt von der portionsweisen Zugabe von Tosylanhydrid (12,7 g, 37,8 mmol). Die Reaktion verlief bis 32°C exotherm und wurde für eine Dauer von 1 Std. gerührt, bevor 1N HCl (200 ml) zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 15 Min. kräftig gerührt, und dann wurde die organische Phase getrocknet (MgSO₄) und durch ein Silicagelkissen (200 ml, gepackt mit CH₂Cl₂) filtriert. Nach Spülen des Silicagels mit Ethylacetat (100 ml) wurde die Lösung zu Toluol-4-sulfonsäure-2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester eingeengt, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,06 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,6 (m, 5H), 7,4 (m, 4H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); MS (ES+) m/e (% relative Intensität) 436,1 (44), 435,1 (70), 434,1 (M⁺+1, 100).
G. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäure
Toluol-4-sulfonsäure-2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester (0,132 mmol) wurde einem Schraubdeckelfläschchen mit einem „Drachme" zugesetzt und mit Ethanol (0,5 ml) verdünnt. Dieser Lösung werden 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester (siehe Bsp. 1, Teil C) (0,5 ml einer 0,264 M Lösung in Ethanol, 0,132 mmol) und an Polystyrol gebundenes 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (100–125 mg, 2,6 mmol/g) zugesetzt, und das Fläschchen wurde dicht verschlossen. Das Reaktionsgefäß wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 24–48 Std., oder bis eine DSC- oder MS-Analyse auf das Verschwinden von Ausgangsmaterialien hinweist, erwärmt. Die Suspension wurde warm filtriert und der Rückstand mit Ethanol (1 ml) gewaschen. Die Lösung wurde mit wässriger NaOH (5N Lösung, 100 μl) behandelt und das Fläschchen erneut dicht versiegelt. Die Lösung wurde in einem Blockhei zer bei 55°C für eine Dauer von 3–16 Stunden, oder bis eine DSC- oder MS-Analyse auf die Vollständigkeit der Hydrolyse hinweist, erwärmt. Die Lösungsmittel werden unter einem Stickstoffstrom oder unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand in 1 ml Wasser erneut gelöst. Die Lösung wurde mit wässriger HCl (5N Lösung, 150 μl) angesäuert, was häufig eine Ausfällung von Produkt verursachte. Die Suspension wurde mit Dichlormethan (3 ml) verdünnt und die erhaltene zweiphasige Lösung zum Entfernen von Wasser durch eine Chrom-Elut-Säule filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand durch massengerichtete HPLC gereinigt, um das Produkt als weißen Feststoff (25%) herzustellen. MS [EI+] 534 (M+H)⁺, 566 (M+Na)⁺, [EI–] 532 (M-H)⁺; HPLC: T = 3,26 Min., Reinheit 97%.
BEISPIEL 3: 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-phenoxypropionsäure
A. 2-(4-Thiophen-2-ylphenyl)-5-methyl-4-oxazolethanol
2-(4-Bromphenyl)-5-methyl-4-oxazolethanol (10,0 g, 35,0 mmol) (siehe Bsp. 1, Teil G) und 2-Thiophenylboronsäure (38,0 mmol) wurden in n-Propanol (120 ml) gelöst, bevor Triphenylphosphin (165,2 mg, 0,63 mmol), Palladiumacetat (46 mg, 2,1 mmol) und Na₂CO₃ (4,5 g, 42 mmol, gelöst in 30 ml destilliertem H₂O) zugesetzt wurden. Die Lösung wurde unter Rückfluss erwärmt und für eine Dauer von 1,5 Std. gerührt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt und dann zwischen CH₂Cl₂ (100 ml) und 1N NaOH (100 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und unter reduziertem Druck eingeengt, um 2-(4-Thiophen-2-ylphenyl)-5-methyl-4-oxazolethanol bereitzustellen.
B. Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl)ethylester
Einer Lösung von 2-(4-Thiophen-2-ylphenyl)-5-methyl-4-oxazolethanol (56,6 mmol) in CH₂Cl₂ (250 ml) bei Raumtemperatur unter N₂ wurden Pyridin (14,7 g, 185 mmol, 15,0 ml) und DMAP (2,03 g, 16,6 mmol) zugesetzt, gefolgt von der portionsweisen Zugabe von Tosylanhydrid (24,57 g, 75,2 mmol). Die Reaktion verlief bis 32°C exotherm und wurde für eine Dauer von 30 Min. gerührt, bevor zusätzliche 2,3 Tosylanhydrid zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde mit 100 ml CH₂Cl₂ verdünnt und mit 1N HCl (150 ml) für eine Dauer von 15 Min. kräftig verrührt, und dann wurde die organische Phase getrocknet (MgSO₄) und durch ein Silicagelkissen (100 ml, gepackt mit CH₂Cl₂) filtriert. Nach Spülen des Silicagels mit Ethylacetat (100 ml) wurde die Lösung eingeengt, um Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl)ethylester zu erhalten.
C. 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-phenoxypropionsäure
Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl)ethylester (0,132 mmol) wurde einem Schraubdeckelfläschchen mit einem „Drachme" zugesetzt und mit Ethanol (0,5 ml) verdünnt. Dieser Lösung werden 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester (siehe Bsp. 1, Teil C) (0,5 ml einer 0,264 M Lösung in Ethanol, 0,132 mmol) und an Polystyrol gebundenes 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (100–125 mg, 2,6 mmol/g) zugesetzt, und das Fläschchen wurde dicht verschlossen. Das Reaktionsgefäß wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 24–48 Std., oder bis eine DSC- oder MS-Analyse auf das Verschwinden von Ausgangsmaterialien hinweist, erwärmt. Die Suspension wurde warm filtriert und der Rückstand mit Ethanol (1 ml) gewaschen. Die Lösung wurde mit wässriger NaOH (5N Lösung, 100 μl) behandelt und das Fläschchen erneut dicht versiegelt. Die Lösung wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 3–16 Stunden, oder bis eine DSC- oder MS-Analyse auf die Vollständigkeit der Hydrolyse hinweist, erwärmt. Die Lösungsmittel werden unter einem Stickstoffstrom oder unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand in 1 ml Wasser erneut gelöst. Die Lösung wurde mit wässriger HCl (5N Lösung, 150 μl) angesäuert, was häufig eine Ausfällung von Produkt verursachte. Die Suspension wurde mit Dichlormethan (3 ml) verdünnt und die erhaltene zweiphasige Lösung zum Entfernen von Wasser durch eine Chrom-Elut-Säule filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand durch massengerichtete HPLC gereinigt, um das Produkt als weißen Feststoff (24%) herzustellen. MS [EI+] 540 (M+H)⁺, 562 (M+Na)⁺, [EI–] 538 (M–H)⁺; HPLC: T = 3,24 Min., Reinheit 100%.
BEISPIEL 4: 3-(4-{2-[2-(4'-Fluorbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-methyl-2 phenoxypropionsäure
A. 2-[2-(4'-Fluorbiphenyl-3 yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethanol
2-[2-(3-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethanol (1,0 g, 3,54 mmol) (siehe Bsp. 2, Teil D) und para-Fluorphenylboronsäure (744 mg, 5,32 mmol) wurden in n-PrOH (10 ml) unter Stickstoff gerührt, welchem 2M Na₂CO₃-Lösung (3,54 ml) zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde auf 85°C erwärmt, und anschließend wurde Pd(PPh₃)₄ (41 mg, 0,0354 mmol) zugesetzt, die Reaktion verlief für eine Dauer von 0,5 Std. Nach Abkühlen des Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur wurde es eingeengt und in CH₂Cl₂ (20 ml) aufgenommen, dann mit 0,5M NaOH (20 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ (10 ml) rückextrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1M NaOH (10 ml), gefolgt von H₂O (10 ml) gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet und zu einem Rohfeststoff eingeengt. Es wurde aus Ethylacetat:Hexanen (1:1) umkristallisiert und bei 50°C im Vakuumofen getrocknet, um einen lohfarbenen Feststoff (375 mg, 36%) zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,17 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63-7,59 (m, 3H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18-7,13 (m, 2H), 3,95 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H); MS (EI) 298,1 (M+H)⁺.
B. Toluol-4-sulfonsäure-2-[2-(4'-fluorbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethylester
Einer Lösung von 2-[2-(4'-Fluorbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethanol (11,6 mmol) in CH₂Cl₂ (46 ml) bei Raumtemperatur unter N₂ was wurden Pyridin (3,28 ml) und DMAP (0,43 g, 3,48 mmol) zugesetzt, gefolgt von der portionsweisen Zugabe von Tosylanhydrid (4,54 g, 13,9 mmol). Die Reaktion verlief bis 32°C exotherm und wurde für eine Dauer von 2 Std. gerührt, bevor 1 N HCl (50 ml) zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 15 Min. kräftig gerührt, und dann wurde die organische Phase getrocknet (MgSO₄) und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (40 ml SiO₂, 50% EtOAc/Hhexane) gereinigt, um Toluol-4-sulfonsäure-2[2-(4'- fluorbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethylester bereitzustellen: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,08 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63-7,59 (m, 3H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19-7,14 (m, 4H), 4,33 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); MS (EI) 452,1 (M+H)⁺.
C. 3-(4-{2-[2-(4'-Fluorbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester
3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester (495 mg, 1,7 mmol) (siehe Bsp. 1, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-[2-(4'-fluorbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethylester (2,2 mmol) und Cs₂CO₃ (700 mg, 2,2 mmol) werden in wasserfreiem DMF (25 ml) vereinigt und für eine Dauer von 16 Std. bei 55°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit Wasser, dann Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum zu einem viskosen gelben Öl eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (100 g Silica, Fraktionen von 60 × 15 ml, Gradientelution 0–20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl bereitzustellen. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,18-8,17 (m, 1H), 7,96-7,94 (m, 1H), 7,62-7,57 (m, 3H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,23-7,11 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 3H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,84-6,81 (m, 4H), 6,78-6,75 (m, 1H), 4,24 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,26 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) 580,2 (M+H)⁺.
D. 3-(4-{2-[2-(4'-Fluorbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäure
3-(4-{2-[2-(4'-Fluorbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester (3,6 mmol) in MeOH (7 ml) wurde mit 2N NaOH (7 ml) behandelt und auf 55°C erwärmt. Nach 18 Std. wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt und dann mit 5N HCl auf pH = 1 angesäuert. Die Lösung wurde mit EtOAC'c extrahiert, und dann wurden die organischen Phasen getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und zu einem weißen Feststoff eingeengt. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,18, (s, 1H), (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62-7,58 (m, 3H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24-7,03 (m, 7H), 6,90 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,25 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,01 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,42 (s, 3H); MS (EI) 552,3 (M+H)⁺, 550,3 (M–H)^–.
BEISPIEL 5: 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-phenoxypropionsäure
A. 2-[5-Methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-ylethanol
2-[2-(3-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethanol (1,0 g, 3,54 mmol) (siehe Bsp. 2, Teil D) und 2-Thiophenboronsäure (5,32 mmol) wurden in n-PrOH (10 ml) unter Stickstoff gerührt, welchem 2M Na₂CO₃-Lösung (3,54 ml) zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde auf 85°C erwärmt, und anschließend wurde Pd(PPh₃)₄ (41 mg, 0,0354 mmol) zugesetzt, die Reaktion verlief für eine Dauer von 0,5 Std. Nach Abkühlen des Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur wurde es eingeengt und in CH₂Cl₂ (20 ml) aufgenommen, dann mit 0,5M NaOH (20 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ (10 ml) rückextrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1M NaOH (10 ml), gefolgt von H₂O (10 ml) gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet und zu einem Rohfeststoff eingeengt. Es wurde aus Ethylacetat:Hexanen (1:1) umkristallisiert und bei 50°C im Vakuumofen getrocknet, um einen lohfarbenen Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,24 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 3,6 Hz, J = 0,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 5,2 Hz, J = 0,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 5,2 Hz, J = 3,6 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H); MS (EI) 286,1 (M+H)⁺.
B. Toluol-4-sulfonsäure-2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethylester
Einer Lösung von 2-[5-Methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-ylethanol (11,6 mmol) in CH₂Cl₂ (46 ml) bei Raumtemperatur unter N₂ wurden Pyridin (3,28 ml) und DMAP (0,43 g, 3,48 mmol) zugesetzt, gefolgt von der portionsweisen Zugabe von Tosylanhydrid (4,54 g, 13,9 mmol). Die Reaktion verlief bis 32°C exotherm und wurde für eine Dauer von 2 Std. gerührt, bevor 1N HCl (50 ml) zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 15 Min. kräftig gerührt, und dann wurde die organische Phase getrocknet (MgSO₄) und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (40 ml SiO₂, 50% EtOAc/Hexane) gereinigt, um Toluol-4-sulfonsäure-2-[5-methyl 2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethylester bereitzustellen. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,10 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 4,0 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 5,2 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,12 (dd, J = 4,0 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); MS (EI) 440,1 (M+H)⁺.
C. 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-phenoxypropionsäureethylester
3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester (495 mg, 1,7 mmol) (siehe Bsp. 1, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl)ethylester (2,2 mmol) und Cs₂CO₃ (700 mg, 2,2 mmol) werden in wasserfreiem DMF (25 ml) vereinigt und für eine Dauer von 16 Std. bei 55°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit Wasser, dann Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum zu einem viskosen gelben Öl eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (100 g Silica, Fraktionen von 60 × 15 ml, Gradientelution 0–20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl bereitzustellen. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,23 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42-7,41 (m, 1H), 7,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,23-7,09 (m, 5H), 6,96 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,85-6,81 (m, 4H), 4,25 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,26 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,00 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) 568,2 (M+H)⁺.
D. 2-Methyl-3-(4{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-phenoxypropionsäure
2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-phenoxypropionsäureethylester (3,6 mmol) in MeOH (7 ml) wurde mit 2N NaOH (7 ml) behandelt und auf 55°C erwärmt. Nach 18 Std. wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt und dann mit 5N HCl auf pH = 1 angesäuert. Die Lösung wurde mit EtOAc extrahiert, und dann wurden die organischen Phasen getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und zu einem weißen Feststoff eingeengt. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8,09 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,17-7,16 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,93 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,93 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,49-2,48 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,26 (s, 3H); MS (EI) 540,1 (M+H)⁺, 538,2 (M–H)^–.
BEISPIEL 6: 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-3-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-phenoxypropionsäure
A. 2-[5-Methyl 2-(3-thiophen-3-ylphenyl)oxazol-4 yl]ethanol
2-[2-(3-Bromphenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethanol (1,0 g, 3,54 mmol) (siehe Besp. 2, Teil D) und 3-Thiophenboronsäure (5,32 mmol) wurden in n-PrOH (10 ml) unter Stickstoff gerührt, welchem 2M Na₂CO₃ (3,54 ml) zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde auf 85°C erwärmt, und anschließend wurde Pd(PPh₃)₄ (41 mg, 0,0354 mmol) zugesetzt, die Reaktion verlief für eine Dauer von 0,5 Std. Nach dem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde es eingeengt und in CH₂Cl₂ (20 ml) aufgenommen, dann mit 0,5M NaOH (20 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ (10 ml) rückextrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1M NaOH (10 ml), gefolgt von H₂O (10 ml) gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet und zu einem rohen Feststoff eingeengt. Durch Umkristallisation aus Ethylacetat:Hexanen (1:1) und Trocknen im Vakuumofen bei 50°C wurde ein lohfarbener Feststoff erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,22 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H) 7,46 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 3,95 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H); MS (EI) 286,1 (M+11)⁺.
B. Toluol-4-sulfonsäure-2-[5-methyl-2-(3-thiophen-3-ylphenyl)oxazol-4-yl)ethylester
Einer Lösung von 2-[5-Methyl-2-(3-thiophen-3-ylphenyl)oxazol-4-ylethanol (11,6 mmol) in CH₂Cl₂ (46 ml) bei Raumtemperatur unter N₂ wurden Pyridin (3,28 ml) und DMAP (0,43 g, 3,48 mmol) zugesetzt, gefolgt von der portionsweisen Zugabe von Tosylanhydrid (4,54 g, 13,9 mmol). Die Reaktion verlief bis 32°C exotherm und wurde für eine Dauer von 2 Std. gerührt, bevor 1N HCl (50 ml) zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 15 Min. kräftig gerührt, und dann wurde die organische Phase getrocknet (MgSO₄) und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (40 ml SiO₂, 50% EtOAc/Hexane) gereinigt, um Toluol-4-sulfonsäure-2-[5-methyl-2-(3-thiophen-3-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethylester bereitzustellen: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,11 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,56-7,55 (m, 1H), 7,48-7,42 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); MS (EI) 440,1 (M+H)⁺.
C. 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-3-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-phenoxypropionsäureethylester
3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester (495 mg, 1,7 mmol) (siehe Bsp. 1, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-[5-methyl-2-(3-thiophen-3-ylphenyl)oxazol-4 yl]ethylester (2,2 mmol) und Cs₂CO₃ (700 mg, 2,2 mmol) werden in wasserfreiem DMF (25 ml) vereinigt und für eine Dauer von 16 Std. bei 55°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit Wasser, dann Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum zu einem viskosen gelben Öl eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (100 g Silica, Fraktionen von 60 × 15 ml, Gradientelution 0–20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl bereitzustellen. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,23 (s, 1H), 7,90 (dt, J = 7,6 Hz, J =1,2 Hz, 1H), 7,64 (dt, J = 7,6 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 7,56-7,55 (m, 1H), 7,48-7,39 (m, 3H), 7,23-7,14 (m, 5H), 6,96 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,83-6,81 (m, 4H), 4,24 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,26 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,00 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,38 (s, 3H) 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) 568,2 (M+H)⁺.
D. 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-3-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-phenoxypropionsäure
2-Methyl-3-(4-(2-[5-methyl-2-(3-thiophen-3-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-phenoxypropionsäureethylester (3,6 mmol) in MeOH (7 ml) wurde mit 2N NaOH (7 ml) behandelt und auf 55°C erwärmt. Nach 18 Std. wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt und dann mit 5 N HCl auf pH = 1 angesäuert. Die Lösung wurde mit EtOAc extrahiert, und dann wurden die organischen Phasen getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und zu einem weißen Feststoff eingeengt. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8,15 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 2,8 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82-7,79 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 7,6 Hz, J = 2,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 6,4 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,93 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 7,6 Hz, J = 1,2 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,92 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,26 (s, 3H); MS (EI) 540,2 (M+H)⁺, 538,3 (M–H)^–.
BEISPIEL 7: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-methoxyphenyl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäure
A. 3-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-3-hydroxy-2-methyl-2-phenoxypropionsäure
Eine gerührte Lösung von LDA in Cyclohexan (1,5 M) wurde auf –20°C abgekühlt, welchem eine Lösung von 2-Phenoxypropionsäure (10 g, 60,2 mmol) in THF (80,3 ml) langsam zugesetzt wurde, indem die Temperatur unter –10°C gehalten wurde. Die erhaltene Dianionenlösung wurde für eine Dauer von 15 Min. gerührt, dann wurde eine Lösung von 4-Benzyloxy-3-methoxybenzaldehyd (14,58 g, 60,2 mmol) in THF (80,3 ml) über eine Dauer von 1 Std. zugesetzt, indem die Temperatur unter –10°C gehalten wurde. Fünfzehn Minuten nach Vollständigkeit der Aldehydzugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser (200 ml) gegossen und unter Verwendung von 1:2 Et₂O:Hexan (500 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde isoliert, erneut mit 1:2 Et₂O:Hexan (240 ml) extrahiert, dann mit konzentrierter HCl auf pH = 3 angesäuert. Die Produktsäure wurde in Ethylacetat (2 × 165 ml) extrahiert, was über Na₂SO₄ getrocknet und zu einer orangefarbenen Paste (16,5 g roh, 67%) eingeengt wurde: MS (EI) 426,2 (M+NH₄)⁺, 407,2 (M–H)^–.
B. 3-(4 Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäure
Eine gerührte Lösung von Et₃SiH (8,67 ml, 54,3 mmol) in CH₂Cl₂ (45 ml) wurde mit BF₃·Et₂O (6,8 ml, 54,3 mmol) behandelt. 3-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-3-hydroxy-2-methyl-2-phenoxypropionsäure (7,39 g, 18,1 mmol) in CH₂Cl₂ (90,5 ml) wurde dann über einen Tropftrichter zugetropft, indem die Temperatur unter –7°C gehalten wurde. Nach Vollständigkeit der Zugabe wurde die Reaktion für eine Dauer von 1,5 Std. bei –10°C gerührt, dann mit 1 M NaOH (18,1 ml) abgeschreckt und mit H₂O (12 ml) verdünnt. 1N HCl wurde zum Einstellen des pH-Werts auf 4 verwendet, gefolgt von der Auftrennung der Schichten. Die wässrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 15 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden zuerst mit 1N HCl (15 ml), dann H₂O (15 ml) gewaschen, gefolgt von Trocknen über Na₂SO₄ und Einengen zu einem gummiartigen, orangefarbenen Feststoff (6,86 g, 97%): MS (EI) 410,2 (M+NH₄)⁺, 391,3 (M–H)^–.
C. 3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäure
Eine Lösung von 3-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäure (6,86 g, 17,5 mmol) in EtOH (175 ml) wurde zu 5% Pd/C (186 mg, 10 Gew.-%) zugesetzt. Das Gemisch wurde zuerst mit Stickstoff, dann mit H₂, was dann bei 45 psi für eine Dauer von 2 Std. aufgebracht wurde, gespült. Pd/C wurde anschließend durch Celite abfiltriert und das Filtrat zu einem rohen Öl eingeengt (5,42 g, im theoretischen Überschuss. MS (EI) 301,2 (M–H)^–.
D. 3-(4-Hydroxy-3 methoxyphenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester
Eine Lösung von 3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäure (4,56 g, 15,08 mmol) in EtOH (150 ml) wurde mit SOCl₂ behandelt und für eine Dauer von 14 Std. bei 75°C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ehtylacetat (300 ml) und H₂O (400 ml) aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde entfernt und mit Ethylacetat (100 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10%iger Na₂CO₃-Lösung gewaschen, dies wurde dann isoliert und mit EtOAc (100 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, eingeengt und durch Säulenchromatographie (200 g SiO₂, 1:4 Ethylacetat:Hexane) gereinigt, um ein farbloses Öl bereitzustellen, das über eine 24-stündige Dauer eine grüne Farbe entwickelte. Das Material wurde in Ethylacetat aufgenommen und durch Celite filtriert, dann eingeengt, um ein farbloses Öl (1,99 g, 40%) zu erhalten: Rf = 0,40 in 1:4 Ethylacetate:Hexanen; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,66-7,55 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 2H), 6,99-6,92 (m, 1H) 6,84-6,79 (m, 3H), 6,74-6,71 (m, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,22 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,30 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 14 Hz, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
E. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-methoxyphenyl}-2-methyl-2 phenoxypropionsäure
Toluol-4-sulfonsäure-2-(2-biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester (0,132 mmol) (siehe Bsp. 1, Teil I) wurde einem Schraubdeckelfläschchen mit einem „Drachme" zugesetzt und mit Ethanol (0,5 ml) verdünnt. Dieser Lösung werden 3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester (0,5 ml einer 0,264 M Lösung in Ethanol, 0,132 mmol) und an Polystyrol gebundenes 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (100–125 mg, 2,6 mmol/g) zugesetzt, und das Fläschchen wurde dicht verschlossen. Das Reaktionsgefäß wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 24–48 Std., oder bis eine DSC- oder MS-Analyse auf das Verschwinden von Ausgangsmaterialien hinweist, erwärmt. Die Suspension wurde warm filtriert und der Rückstand mit Ethanol (1 ml) gewaschen. Die Lösung wurde mit wässriger NaOH (5N Lösung, 100 μl) behandelt und das Fläschchen erneut dicht versiegelt. Die Lösung wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 3–16 Std., oder bis eine MS-Analyse auf die Vollständigkeit der Hydrolyse hinweist, erwärmt. Die Lösungsmittel werden mit einem Stickstoffstrom oder unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde erneut in 1 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit wässriger HCl (5N Lösung, 150 μl) angesäuert, wodurch häufig eine Ausfällung von Produkt verursacht wurde. Die Suspension wurde mit Dichlormethan (3 ml) verdünnt und die erhaltene zweiphasige Lösung zum Entfernen von Wasser durch eine Chrom-Elut-Säule filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand durch massengerichtete HPLC gereinigt, um analytisch reines Material bereitzustellen. MS (EI) 564,4 (M+H)⁺.
BEISPIEL 8: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-y]-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-methoxyphenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäure
Toluol-4-sulfonsäure-2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester (0,132 mmol) (siehe Bsp. 2, Teil F) wurde einem Schraubdeckelfläschchen mit einem „Drachme" zugesetzt und mit Ethanol (0,5 ml) verdünnt. Dieser Lösung werden 3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester (siehe Bsp. 7, Teil D) (0,5 ml einer 0,264 M Lösung in Ethanol, 0,132 mmol) und an Polystyrol gebundenes 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (100–125 mg, 2,6 mmol/g) zugesetzt, und das Fläschchen wurde dicht verschlossen. Das Reaktionsgefäß wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 24–48 Std., oder bis eine DSC- oder MS-Analyse auf das Verschwinden von Ausgangsmaterialien hinweist, erwärmt. Die Suspension wurde warm filtriert und der Rückstand mit Ethanol (1 ml) gewaschen. Die Lösung wurde mit wässriger NaOH (5N Lösung, 100 μl) behandelt und das Fläschchen erneut dicht versiegelt. Die Lösung wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 3–16 Std., oder bis eine MS-Analyse auf die Vollständigkeit der Hydrolyse hinweist, erwärmt. Die Lösungsmittel werden mit einem Stickstoffstrom oder unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde erneut in 1 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit wässriger HCl (5N Lösung, 150 μl) angesäuert, wodurch häufig eine Ausfällung von Produkt verursacht wurde. Die Suspension wurde mit Dichlormethan (3 ml) verdünnt und die erhaltene zweiphasige Lösung zum Entfernen von Wasser durch eine Chrom-Elut-Säule filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand durch massengerichtete HPLC gereinigt, um analytisch reines Material bereitzustellen. MS (EI) 564,4 (M+H)⁺ BEISPIEL 9: 3-(3-Methoxy-4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäure
Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl)ethylester (0,132 mmol) (siehe Bsp. 3, Teil B) wurde einem Schraubdeckelfläschchen mit einem „Drachme" zugesetzt und mit Ethanol (0,5 ml) verdünnt. Dieser Lösung werden 3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester (siehe Bsp. 7, Teil D) (0,5 ml einer 0,264 M Lösung in Ethanol, 0,132 mmol) und an Polystyrol gebundenes 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (100–125 mg, 2,6 mmol/g) zugesetzt, und das Fläschchen wurde dicht verschlossen. Das Reaktionsgefäß wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 24–48 Std., oder bis eine DSC- oder MS-Analyse auf das Verschwinden von Ausgangsmaterialien hinweist, erwärmt. Die Suspension wurde warm filtriert und der Rückstand mit Ethanol (1 ml) gewaschen. Die Lösung wurde mit wässriger NaOH (5N Lösung, 100 μl) behandelt und das Fläschchen erneut dicht versiegelt. Die Lösung wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 3–16 Std., oder bis eine MS-Analyse auf die Vollständigkeit der Hydrolyse hinweist, erwärmt. Die Lösungsmittel werden mit einem Stickstoffstrom oder unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde erneut in 1 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit wässriger HCl (5N Lösung, 150 μl) angesäuert, wodurch häufig eine Ausfällung von Produkt verursacht wurde. Die Suspension wurde mit Dichlormethan (3 ml) verdünnt und die erhaltene zweiphasige Lösung zum Entfernen von Wasser durch eine Chrom-Elut-Säule filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rück stand durch massengerichtete HPLC gereinigt, um analytisch reines Material bereitzustellen. MS (EI) 570,4 (M+H)⁺.
BEISPIEL 10: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-propylphenyl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäure
A. 3-(4-Allyloxyphenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester
Eine Lösung von 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester (500 mg, 1,67 mmol) in Methylethylketon (6 ml) wurde mit Allylbromid (232 mg, 1,92 mmol, 0,17 ml) und Kaliumcarbonat (311 mg, 2,25 mmol) behandelt und dann unter Rückfluss erwärmt. Nach 18 Std. wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Phasen wurden dann getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulen Chromatographie (100 ml SiO₂, Hexane bis 10% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um das gewünschte Produkt (478 mg, 84%) als klares, farbloses Öl bereitzustellen. ¹-H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,84 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,05 (ddd, J = 17,2, 10,6, 5,2 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 17,2, 1,6 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 10,8, 1,4 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,19 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,27 (A von AB, J = 14 Hz, 1H), 3,11 (B von AB, J = 14 Hz, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,21 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
B. 3-(3-Allyl-4-hydroxyphenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester
Eine Lösung von 3-(4-Allyloxyphenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester (475 mg, 1,39 mmol) in Dimethylanilin (1,5 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 18 Std erwärmt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und 1N H₂SO₄ aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (100 ml SiO₂, Hexane bis 30% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um das gewünschte Produkt (343 mg, 72%) als blassgelbes Öl bereitzustellen: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,23 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02-6,96 (m, 3H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,05 (m, 1H), 5,16-5,09 (m, 2H), 4,21 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,25 (A von AB, J = 13,6 Hz, 1H), 3,10 (B von AB, J = 13,6 Hz, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
C. 3-(4-Hydroxy-3-propylphenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester
Eine Lösung von 3-(3-Allyl-4-hydroxyphenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester (330 mg, 0,97 mmol) in absolutem Ethanol (5 ml) wurde mit 5% Pd/C behandelt, und dann wurde das Gemisch dreimal mit N₂ evakuiert. Das Reaktionsgemisch wurde bei 1 Atm. mit einem H₂-gefüllten Ballon für eine Dauer von 24 Std. hydriert, bevor das Gemisch über Celite filtriert und mit Ethanol gespült wurde. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,99-6,95 (m, 3H), 6,82 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,24 (A von AB, J = 13,6 Hz, 1H), 3,08 (B von AB, J = 13,6 Hz, 1H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,62 (Sextett, J = 7,6 Hz, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
D. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-propylphenyl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester
Eine Lösung von 3-(4-Hydroxy-3-propylphenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester (266 mg, 1,0 mmol) in DMF (10 ml) wurde mit Cäsiumcarbonat (407 mg, 1,25 mmol) und Toluol-4-sulfonsäure-2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester (520 mg, 1,20 mmol) (siehe Bsp. 2, Teil F) behandelt und dann bei 55°C für eine Dauer von 18 Std. erwärmt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und dann wurden die organischen Phasen getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (100 ml SiO₂, Hexane bis 30% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um das gewünschte Produkt (315 mg, 60%) als klares, farbloses Öl bereitzustellen: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,24 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68-7,63 (m, 3H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,04-6,96 (m, 3H), 6,85-6,69 (m, 3H), 4,26 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,21 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,26 (A von AB, J = 13,6 Hz, 1H), 3,09 (B von AB, J = 13,6 Hz, 1H), 3,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,54 (Sextett, J = 7,6 Hz, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) 604,3 (M+H)⁺.
E. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-propylphenyl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäure
Eine Lösung von 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-propylphenyl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester in Ethanol (1,5 ml) wurde mit 5 N NaOH (140 ml) behandelt und dann auf 65°C erwärmt. Nach 18 Std. wurde das Gemisch auf pH = 1 mit 5 N HCl angesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden dann getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um das ge wünschte Produkt (61 mg, 91%) als blassgelbes Öl zu erhalten: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,24 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 7,50-7,36 (m, 4H), 7,20 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06-6,89 (m, 5H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,27 (A von AB, J = 13,6 Hz, 1H), 3,12 (B von AB, J = 13,6 Hz, 1H), 3,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,51 (Sextett, J = 7,6 Hz, 2H), 1,41 (s, 3H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
BEISPIEL 11: 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-3-propylphenyl)-2-phenoxypropionsäure
A. 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-3-propylphenyl)-2-phenoxypropionsäure
Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl)ethylester (siehe Bsp. 3, Teil B) (0,132 mmol) wurde einem Schraubdeckelfläschchen mit einem „Drachme" zugesetzt und mit Ethanol (0,5 ml) verdünnt. Dieser Lösung werden 3-(4-Hydroxy-3-propylphenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester (0,5 ml einer 0,264 M Lösung in Ethanol, 0,132 mmol) (siehe Bsp. 10, Teil C) und an Polystyrol gebundenes 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (100–125 mg, 2,6 mmol/g) zugesetzt, und das Fläschchen wurde dicht verschlossen. Das Reaktionsgefäß wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 24–48 Std., oder bis eine DSC- oder MS- Analyse auf das Verschwinden von Ausgangsmaterialien hinweist, erwärmt. Die Suspension wurde warm filtriert und der Rückstand mit Ethanol (1 ml) gewaschen. Die Lösung wurde mit wässriger NaOH (5N Lösung, 100 μl) behandelt und das Fläschchen erneut dicht versiegelt. Die Lösung wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 3–16 Std., oder bis eine MS-Analyse auf die Vollständigkeit der Hydrolyse hinweist, erwärmt. Die Lösungsmittel werden mit einem Stickstoffstrom oder unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde erneut in 1 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit wässriger HCl (5N Lösung, 150 μl) angesäuert, wodurch häufig eine Ausfällung von Produkt verursacht wurde. Die Suspension wurde mit Dichlormethan (3 ml) verdünnt und die erhaltene zweiphasige Lösung zum Entfernen von Wasser durch eine Chrom-Elut-Säule filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand durch massengerichtete HPLC gereinigt, um analytisch reines Material bereitzustellen. MS (EI) 582,1 (M+H)⁺; LC RT = 3,56 Min. (> 99% rein).
BEISPIEL 12: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]naphthalin-1-yl}-2 methyl-2-phenoxypropionsäure
A. 2-Phenoxy-3-(4-benzyloxynaphthalin-1-yl)-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (LDA) (3,5 ml, 5,2 mmol, 1,5M in Cyclohexan) wurde langsam einer Lösung von 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-2- phenoxypropionsäureethylester (1,0 g, 5,2 mmol) in auf –78°C abgekühltem, wasserfreiem THF (10 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugetropft. Nach zehn Minuten wurde 4-Benzyloxynaphthalin-1-carbaldehyd (1,23 g, 4,7 mmol) in wasserfreiem THF (5 ml) zugetropft. Nach 30-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten, wässrigen NH₄Cl-Lösung (10 ml) abgeschreckt, und man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur aufwärmen. Das zweiphasige Gemisch wurde mit Ether (20 ml) verdünnt und aufgeteilt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein viskoses goldfarbenes Öl (1,80 g, 81%) als Gemisch aus untrennbaren Diastereomeren von 3-(4-Benzyloxynaphthalin-1-yl)-2-phenoxy-3-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester zu erhalten, das ohne weitere Charakterisierung oder Reinigung verwendet wurde. R_f (7:3 Hexane:Ethylacetat) = 0,51.
3-(4-Benzyloxynaphthalin-1-yl)-2-phenoxy-3-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester (1,80 g, 3,9 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (20 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit BF₃-Et₂O (0,48 ml, 3,9 mmol, d = 1,154) und Triethylsilan (0,63 ml, 3,9 mmol, d = 0,728) behandelt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 2 Std. gerührt, wobei es allmählich auf Raumtemerapatur aufwärmte. Gesättigte, wässrige Na₂CO₃-Lösung (15 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch für eine Dauer von 15 Min. kräftig gerührt. Die Lösung wurde aufgeteilt und die organische Schicht zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum zu 3-(4-Benzyloxynaphtalin-1-yl)-2-phenoxy-2-methylpropionsäureethylester als goldfarbenes Öl (1,55 g, 89%) eingeengt. R_f = 0,41 (9:1 Hexane:Ethylacetat). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,33 (d, 1H, J = 8,3), 8,11 (d, 1H, J = 8,3), 7,47 (d, 2H, J = 7,8), 7,40 (t, 1H, J = 8,3), 7,37 (t, 1H, J = 8,3), 7,36 (t, 2H, J = 7,8), 7,28 (d, 2H, J = 7,8), 7,11 (t, 2H, J = 8,8), 6,87 (t, 1H, J = 7,8), 6,79 (d, 1H, J = 7,8), 6,69 (d, 2H, J = 8,8), 5,18 (s, 2H), 4,08 (q, 2H, J = 7,0), 3,66 (d, 1H, J = 14,4), 3,54 (d, 1H, J = 14,4), 1,38 (s, 3H), 1,13 (t, 3H, J = 7,0). MS [EI+] 458 (M+NH₄)⁺
B. 2-Phenoxy-3-(naphthalin-1-yl)-2-methylpropionsäureethylester
2-Phenoxy-3-(4-benzyloxynaphthalin-1-yl)-2-methylpropionsäureethylester (1,55 g, 3,5 mmol) wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst und mit 5% Palladium auf Kohle (400 mg) behandelt und unter Wasserstoffatmosphäre für eine Dauer von 20 Std. gerührt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und im Vakuum zu einem goldfarbenen Öl (1,20 g, 98%) eingeengt. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,14 (d, 1H, J = 8,3), 8,10 (d, 1H, J = 8,3), 7,46 (t, 1H, J = 8,3), 7,42 (t, 1H, J = 8,3), 7,21 (d, 1H, J = 7,8), 7,12 (dd, 2H, J = 8,8, 7,4), 6,87 (t, 1H, J = 7,4), 6,70 (m, 3H), 4,05 (q, 2H, J = 6,8), 3,65 (d, 1H, J = 14,2), 3,54 (d, 1H, J = 14,2), 1,37 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 6,8). MS (EI+] 373 (M+Na)⁺, [EI–] 349 (M–H).
C. 3-{4-[2-(2-Phenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]naphthalin-1-yl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäureethylester
Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethylester (0,132 mmol) (siehe Bsp. 1, Teil I) wurde einem Schraubdeckelfläschchen mit einem „Drachme" zugesetzt und mit Ethanol (0,5 ml) verdünnt. Dieser Lösung werden 2-Phenoxy-3-(naphthalin-1-yl)-2-methylpropionsäureethylester (0,5 ml einer 0,264 M Lösung in Ethanol, 0,132 mmol) und an Polystyrol gebundenes 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (100–125 mg, 2,6 mmol/g) zugesetzt, und das Fläschchen wurde dicht verschlossen. Das Reaktionsgefäß wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 24–48 Std., oder bis eine DSC- oder MS-Analyse auf das Verschwinden von Ausgangsmaterialien hinweist, erwärmt. Die Suspension wurde warm filtriert und der Rückstand mit Ethanol (1 ml) gewaschen. Die Lösung wurde mit wässriger NaOH (5N Lösung, 100 μl) behandelt und das Fläschchen erneut dicht versiegelt. Die Lösung wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 3–16 Std., oder bis eine MS-Analyse auf die Vollständigkeit der Hydrolyse hinweist, erwärmt. Die Lösungsmittel werden mit einem Stickstoffstrom oder unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde erneut in 1 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit wässriger HCl (5N Lösung, 150 μl) angesäuert, wodurch häufig eine Ausfällung von Produkt verursacht wurde. Die Suspension wurde mit Dichlormethan (3 ml) verdünnt und die erhaltene zweiphasige Lösung zum Entfernen von Wasser durch eine Chrom-Elut-Säule filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand durch massengerichtete HPLC gereinigt, um einen weißen Feststoff (2%) herzustellen. MS (EI+) 584 (M+H)⁺, [EI–] 582 (M–H)⁺.
BEISPIEL 13: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]naphthalin-1-yl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäure
A. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]naphthalin-1-yl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäure
Toluol-4-sulfonsäure-2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester (0,132 mmol) (siehe Bsp. 2, Teil F) wurde einem Schraubdeckelfläschchen mit einem „Drachme" zugesetzt und mit Ethanol (0,5 ml) verdünnt. Dieser Lösung werden 2-Phenoxy-3-(naphthalin-1-yl)-2-methylpropionsäureethylester (siehe Bsp. 12, Teil B) (0,5 ml einer 0,264 M Lösung in Ethanol, 0,132 mmol) und an Polystyrol gebundenes 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (100–125 mg, 2,6 mmol/g) zugesetzt, und das Fläschchen wurde dicht verschlossen. Das Reaktionsgefäß wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 24–48 Std., oder bis eine DSC- oder MS-Analyse auf das Verschwinden von Ausgangsmaterialien hinweist, erwärmt. Die Suspension wurde warm filtriert und der Rückstand mit Ethanol (1 ml) gewaschen. Die Lösung wurde mit wässriger NaOH (5N Lösung, 100 μl) behandelt und das Fläschchen erneut dicht versiegelt. Die Lösung wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 3–16 Std., oder bis eine MS-Analyse auf die Vollständigkeit der Hydrolyse hinweist, erwärmt. Die Lösungsmittel werden mit einem Stickstoffstrom oder unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde erneut in 1 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit wässriger HCl (5N Lösung, 150 μl) angesäuert, wodurch häufig eine Ausfällung von Produkt verursacht wurde. Die Suspension wurde mit Dichlormethan (3 ml) verdünnt und die erhaltene zweiphasige Lösung zum Entfernen von Wasser durch eine Chrom-Elut-Säule filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand durch massengerichtete HPLC gereinigt, um einen weißen Feststoff (24%) herzustellen. MS (EI+) 584 (M+H)⁺, [EI–] 582 (M–H)⁺.
BEISPIEL 14: 2-Methyl-3-(4-{2-(5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-naphthalin-1-yl)-2-phenoxypropionsäure
A. 3-{4-[2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]naphthalin-1-yl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäure
Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)-oxazol-4-yl)ethylester (0,132 mmol) (siehe Bsp. 3, Teil B) wurde einem Schraubdeckelfläschchen mit einem „Drachme" zugesetzt und mit Ethanol (0,5 ml) verdünnt. Dieser Lösung werden 2-Phenoxy-3-(naphthalin-1-yl)-2-methylpropionsäureethylester (siehe Bsp. 12, Teil B) (0,5 ml einer 0,264 M Lösung in Ethanol, 0,132 mmol) und an Polystyrol gebundenes 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (100–125 mg, 2,6 mmol/g) zugesetzt, und das Fläschchen wurde dicht verschlossen. Das Reaktionsgefäß wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 24–48 Std., oder bis eine DSC- oder MS-Analyse auf das Verschwinden von Ausgangsmaterialien hinweist, erwärmt. Die Suspension wurde warm filtriert und der Rückstand mit Ethanol (1 ml) gewaschen. Die Lösung wurde mit wässriger NaOH (5N Lösung, 100 μl) behandelt und das Fläschchen erneut dicht versiegelt. Die Lösung wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 3–16 Std., oder bis eine MS-Analyse auf die Vollständigkeit der Hydrolyse hinweist, erwärmt. Die Lösungsmittel werden mit einem Stickstoffstrom oder unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde erneut in 1 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit wässriger HCl (5N Lösung, 150 μl) angesäuert, wodurch häufig eine Ausfällung von Produkt verursacht wurde. Die Suspension wurde mit Dichlormethan (3 ml) verdünnt und die erhaltene zweiphasige Lösung zum Entfernen von Wasser durch eine Chrom-Elut-Säule filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand durch massengerichtete HPLC gereinigt, um einen weißen Feststoff (7%) herzustellen. MS (EI+) 590 (M+H)⁺, [EI–] 588 (M–H)⁺.
BEISPIEL 15: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-(4-tert-butylphenoxy)propionsäure
A. 2-(4-tert-Butylphenoxy)propionsäureethylester
4-tert-Butylphenol (7,52 g, 50 mmol) in wasserfreiem DMF (40 ml) wurde zu NaH (2,2 g, 55 mmol, 60 Gew.-% in Mineralöl) bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre zugetropft. Nach fünf Minuten wurde Ethyl-2-brompropionat (6,49 ml, 50 mmol, d = 1,394) rasch zugetropft, und man ließ das erhaltene Gemisch für eine Dauer von 18 Std. rühren, wobei es allmählich auf Umgebungstemperatur aufwärmte. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein farbloses Öl (12,5 g, 100%) herzustellen. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,28 (d, 2H, J = 5,5), 6,80 (d, 2H, J = 5,5), 4,70 (q, 1H, J = 6,6), 4,22 (q, 2H, J = 7,1), 1,59 (d, 3H, J = 6,6), 1,28 (s, 9H), 1,25 (t, 3H, J = 7,1). MS [EI⁺] 251 (M+H)⁺, 268 (M+NH₄)⁺.
B. 2-(4-tert-Butylphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung von LDA (12,7 ml, 19,1 mmol, 1,5M in Cyclohexan) wurde auf –78°C in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt und dann einer ebenfalls auf –78°C abgekühlten Lösung von 2-(4-tert-Butylphenoxy)propionsäureethylester in wasserfreiem THF (20 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach fünf Minuten wurde 4-Benzyloxybenzaldehyd (3,69 g, 17,4 mmol) in einer Portion zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten, wässrigen NH₄Cl-Lösung (10 ml) abgeschreckt, und man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur aufwärmen. Das zweiphasige Gemisch wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und aufgeteilt, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (600 g Silica, Fraktionen von 25 × 200 ml, Gradientelution 0–20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um ein farbloses Öl (3,46 g, 58%) als Gemisch aus untrennbaren Diastereomeren von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-tert-butylphenoxy)-3-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester bereitzustellen, das ohne weitere Charakterisierung oder Reinigung verwendet wurde.
3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-tert-butylphenoxy)-3-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester (3,46 g, 7,5 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (50 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Pyridin (6,0 ml, 75 mmol, d = 0,978) behandelt. Trifluoressigsäureanhydrid (2,11 ml, 15 mmol, d = 1,487) wurde zugetropft, und das Gemisch wurde für eine Dauer von 1 Std. gerührt, wobei es allmählich auf Umgebungstemperatur aufwärmte. Die Lösung wurde zweimal mit 1N HCl gewaschen und die organische Schicht über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-tert-butylphenoxy)-3-trifluoracetoxy-2-methylpropionsäureethylester herzustellen, der ohne weitere Charakterisierung verwendet wurde.
Das Material wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst und mit 10% Palladium auf Kohle (1,5 g) behandelt und unter Wasserstoffatmosphäre für eine Dauer von 48 Std. gerührt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und im Vakuum zu einem goldfarbenen Öl eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchroma tographie (200 g Silica, Fraktionen von 30 × 20 ml, 2% Ethylacetat in CHCl₃) gereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl (1,06 g, zwei Schritte 40%) bereitzustellen. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,21 (d, 2H, J = 8,6), 7,12 (d, 2H, J = 8,6), 4,19 (q, 1H, J = 7,1), 3,24 (d, 1H, J = 12,3), 3,11 (d, 1H, J = 12,3), 1,38 (s, 3H), 1,27 (s, 9H), 1,23 (t, J = 7,1). MS [EI+] 357 (M+H)⁺, [EI–] 355 (M–H)⁺.
C. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl)-2-methyl-2-(4-tert-butylphenoxy)propionsäure
Toluol-4-sulfonsäure-2-(2-biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester (0,132 mmol) (siehe Bsp. 1, Teil I) wurde einem Schraubdeckelfläschchen mit einem „Drachme" zugesetzt und mit Ethanol (0,5 ml) verdünnt. Dieser Lösung werden 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-2-(4-tert-butylphenoxy)propionsäureethylester (0,5 ml einer 0,264 M Lösung in Ethanol, 0,132 mmol) und an Polystyrol gebundenes 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (100–125 mg, 2,6 mmol/g) zugesetzt, und das Fläschchen wurde dicht verschlossen. Das Reaktionsgefäß wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 24–48 Std., oder bis eine DSC- oder MS-Analyse auf das Verschwinden von Ausgangsmaterialien hinweist, erwärmt. Die Suspension wurde warm filtriert und der Rückstand mit Ethanol (1 ml) gewaschen. Die Lösung wurde mit wässriger NaOH (5N Lösung, 100 μl) behandelt und das Fläschchen erneut dicht versiegelt. Die Lösung wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 3–16 Std., oder bis eine MS-Analyse auf die Vollständigkeit der Hydrolyse hinweist, erwärmt. Die Lösungsmittel werden mit einem Stickstoffstrom oder unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde erneut in 1 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit wässriger HCl (5N Lösung, 150 μl) angesäuert, wodurch häufig eine Ausfällung von Produkt verursacht wurde. Die Suspension wurde mit Dichlormethan (3 ml) verdünnt und die erhaltene zweiphasige Lösung zum Entfernen von Wasser durch eine Chrom-Elut-Säule filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand durch präparative Dünnschichtsilicachromatographie, eluierend mit 93:7 CH₂Cl₂:Methanol, gereinigt, um einen weißen Feststoff (22%) herzustellen. MS (EI+) 590 (M+H)⁺, [EI–] 588 (M–H)⁺.
BEISPIEL 16: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-(4-tert-butylphenoxy)propionsäure
A. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-(4-tertbutylphenoxy)propionsure
Toluol-4-sulfonsäure-2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester (0,132 mmol) (siehe Bsp. 2, Teil F) wurde einem Schraubdeckelfläschchen mit einem „Drachme" zugesetzt und mit Ethanol (0,5 ml) verdünnt. Dieser Lösung werden 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-2-(4-tert-butylphenoxy)-propionsäure ethylester (0,5 ml einer 0,264 M Lösung in Ethanol, 0,132 mmol) (siehe Bsp. 15, Teil B) und an Polystyrol gebundenes 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (100–125 mg, 2,6 mmol/g) zugesetzt, und das Fläschchen wurde dicht verschlossen. Das Reaktionsgefäß wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 24–48 Std., oder bis eine DSC- oder MS-Analyse auf das Verschwinden von Ausgangsmaterialien hinweist, erwärmt. Die Suspension wurde warm filtriert und der Rückstand mit Ethanol (1 ml) gewaschen. Die Lösung wurde mit wässriger NaOH (5N Lösung, 100 μl) behandelt und das Fläschchen erneut dicht versiegelt. Die Lösung wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 3–16 Std., oder bis eine MS-Analyse auf die Vollständigkeit der Hydrolyse hinweist, erwärmt. Die Lösungsmittel werden mit einem Stickstoffstrom oder unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde erneut in 1 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit wässriger HCl (5N Lösung, 150 μl) angesäuert, wodurch häufig eine Ausfällung von Produkt verursacht wurde. Die Suspension wurde mit Dichlormethan (3 ml) verdünnt und die erhaltene zweiphasige Lösung zum Entfernen von Wasser durch eine Chrom-Elut-Säule filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand durch präparative Dünnschichtsilicachromatographie, eluierend mit 95:5 CH₂Cl₂:MeOH, gereinigt, um einen weißen Feststoff (45%) herzustellen. MS (EI+) 590 (M+H)⁺, [EI–] 588 (M–H)⁺.
BEISPIEL 17: 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-(4-tert-butylphenoxy)propionsäure
A. 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-(4-tert-butylphenoxy)propionsäure:
Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl)ethylester (0,132 mmol) (siehe Bsp. 3, Teil B) wurde einem Schraubdeckelfläschchen mit einem „Drachme" zugesetzt und mit Ethanol (0,5 ml) verdünnt. Dieser Lösung werden 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-2-(4-tert- butylphenoxy)propionsäureethylester (0,5 ml einer 0,264 M Lösung in Ethanol, 0,132 mmol) (siehe Bsp. 15, Teil B) und an Polystyrol gebundenes 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (100–125 mg, 2,6 mmol/g) zugesetzt, und das Fläschchen wurde dicht verschlossen. Das Reaktionsgefäß wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 24–48 Std., oder bis eine DSC- oder MS-Analyse auf das Verschwinden von Ausgangsmaterialien hinweist, erwärmt. Die Suspension wurde warm filtriert und der Rückstand mit Ethanol (1 ml) gewaschen. Die Lösung wurde mit wässriger NaOH (5N Lösung, 100 μl) behandelt und das Fläschchen erneut dicht versiegelt. Die Lösung wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 3–16 Std., oder bis eine MS-Analyse auf die Vollständigkeit der Hydrolyse hinweist, erwärmt. Die Lösungsmittel werden mit einem Stickstoffstrom oder unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde erneut in 1 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit wässriger HCl (5N Lösung, 150 μl) angesäuert, wodurch häufig eine Ausfällung von Produkt verursacht wurde. Die Suspension wurde mit Dichlormethan (3 ml) verdünnt und die erhaltene zweiphasige Lösung zum Entfernen von Wasser durch eine Chrom-Elut-Säule filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand durch präparative Dünnschichtsilicachromatographie, eluierend mit 95:5 CH₂Cl₂:MeOH, gereinigt, um einen weißen Feststoff (11%) herzustellen. MS (EI+) 596 (M+H)⁺, [EI–] 594 (M–H)⁺.
BEISPIEL 18: 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-(4-tert-butylphenoxy)propionsäure
A. 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-(4-tert-butylphenoxy)propionsäure
Toluol-4-sulfonsäure-2-(5methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl)ethylester (0,132 mmol) (siehe Bsp. 5, Teil B) wurde einem Schraubdeckelfläschchen mit einem „Drachme" zugesetzt und mit Ethanol (0,5 ml) verdünnt. Dieser Lösung werden 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-2-(4-tert-butylphenoxy)propionsäureethylester (0,5 ml einer 0,264 M Lösung in Ethanol, 0,132 mmol) (siehe Bsp. 15, Teil B) und an Polystyrol gebundenes 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (100–125 mg, 2,6 mmol/g) zugesetzt, und das Fläschchen wurde dicht verschlossen. Das Reaktionsgefäß wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 24–48 Std., oder bis eine DSC- oder MS-Analyse auf das Verschwinden von Ausgangsmaterialien hinweist, erwärmt. Die Suspension wurde warm filtriert und der Rückstand mit Ethanol (1 ml) gewaschen. Die Lösung wurde mit wässriger NaOH (5N Lösung, 100 μl) behandelt und das Fläschchen erneut dicht versiegelt. Die Lösung wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 3–16 Std., oder bis eine MS-Analyse auf die Vollständigkeit der Hydrolyse hinweist, erwärmt. Die Lösungsmittel werden mit einem Stickstoffstrom oder unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde erneut in 1 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit wässriger HCl (5N Lösung, 150 μl) angesäuert, wodurch häufig eine Ausfällung von Produkt verursacht wurde. Die Suspension wurde mit Dich lormethan (3 ml) verdünnt und die erhaltene zweiphasige Lösung zum Entfernen von Wasser durch eine Chrom-Elut-Säule filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand durch präparative Dünnschichtsilicachromatographie, eluierend mit 95:5 CH₂Cl₂:MeOH, gereinigt, um einen weißen Feststoff (10%) herzustellen. MS (EI+) 596 (M+H)⁺, [EI–] 594 (M–H)⁺.
BEISPIEL 19: 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-3-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-(4-tert-butylphenoxy)propionsäure
A. 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-3-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-(4-tert-butylphenoxy)propionsäure
Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-(3-thiophen-3-ylphenyl)oxazol-4-yl)ethylester (0,132 mmol) (siehe Bsp. 6, Teil B) wurde einem Schraubdeckelfläschchen mit einem „Drachme" zugesetzt und mit Ethanol (0,5 ml) verdünnt. Dieser Lösung werden 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-2-(4-tert-butylphenoxy)propionsäureethylester (0,5 ml einer 0,264 M Lösung in Ethanol, 0,132 mmol) (siehe Bsp. 15, Teil B) und an Polystyrol gebundenes 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (100–125 mg, 2,6 mmol/g) zugesetzt, und das Fläschchen wurde dicht verschlossen. Das Reaktionsgefäß wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 24–48 Std., oder bis eine DSC- oder MS- Analyse auf das Verschwinden von Ausgangsmaterialien hinweist, erwärmt. Die Suspension wurde warm filtriert und der Rückstand mit Ethanol (1 ml) gewaschen. Die Lösung wurde mit wässriger NaOH (5N Lösung, 100 μl) behandelt und das Fläschchen erneut dicht versiegelt. Die Lösung wurde in einem Blockheizer bei 55°C für eine Dauer von 3–16 Std., oder bis eine MS-Analyse auf die Vollständigkeit der Hydrolyse hinweist, erwärmt. Die Lösungsmittel werden mit einem Stickstoffstrom oder unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde erneut in 1 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit wässriger HCl (5N Lösung, 150 μl) angesäuert, wodurch häufig eine Ausfällung von Produkt verursacht wurde. Die Suspension wurde mit Dichlormethan (3 ml) verdünnt und die erhaltene zweiphasige Lösung zum Entfernen von Wasser durch eine Chrom-Elut-Säule filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand durch präparative Dünnschichtsilicachromatographie, eluierend mit 95:5 CH₂Cl₂:MeOH, gereinigt, um einen weißen Feststoff (8%) herzustellen. MS (EI+) 596 (M+H)⁺, [EI–] 594 (M–H)⁺.
BEISPIEL 20: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3-fluorphenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 2-(3-Fluorphenoxy)propionsäureethylester
3-Fluorphenol (0,30 mol), Cs₂CO₃ (197,0 g, 0,61 mol) und Ethyl-2-brompropionat (54,3 g, 0,30 mol) wurden in wasserfreiem DMF (1000 ml) vereinigt und bei 90°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 16 Std. wurde das DMF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst und zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl herzustellen.
B. 2-(3-Fluorphenoxy)-3-(4-benzyloxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung von LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5M in Cyclohexan) wurde auf –78°C in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt und dann einer ebenfalls auf –78°C abgekühlten Lösung von 2-(3-Fluorphenoxy)propionsäureethylester (24,7 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 5 Min. wurde 4-Benzyloxybenzaldehyd (4,76 g, 22,4 mmol) in einer Portion zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten, wässrigen NH₄Cl-Lösung (10 ml) abgeschreckt, und man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur aufwärmen. Das zweiphasige Gemisch wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und aufgeteilt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (600 g Silica, Fraktionen von 25 × 200 ml, Gradientelution 0–20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um ein Öl als Gemisch aus untrennbaren Diastereomeren von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(3-fluorphenoxy)-3-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester bereitzustellen, das ohne weitere Charakterisierung oder Reinigung verwendet wurde.
3-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-2-(3-fluorphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (9,5 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (30 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit BF₃-Et₂O (1,16 ml, 9,5 mmol) und Triethylsilan (1,51 ml, 9,5 mmol) be handelt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 2 Std. gerührt und allmählich auf Umgebungstemperatur aufgewärmt. Gesättigte, wässrige Na₂CO₃-Lösung (15 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch kräftig gerührt. Die Lösung wurde aufgeteilt und die organische Schicht zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(3-fluorphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester als Öl herzustellen.
C. 2-(3 Fluorphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester
2-(3 Fluorphenoxy-3-(4 benzyloxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (2,1 mmol) wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst und mit 5% Palladium auf Kohle (300 mg) behandelt und unter Wasserstoffatmosphäre für eine Dauer von 20 Std. gerührt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
D. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3-fluorphenoxy)-2-methylpropionsäure
Ein Gemisch aus 2-(3-Fluorphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 2, Teil F) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3-fluorphenoxy)-2-methylpropionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,14 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,50-7,27 (m, 5H), 7,12 (m, 3H), 6,76 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,72-6,58 (m, 3H), 4,14 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,18 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,08 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 2,94 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,38 (s, 3H). MS (ES⁺) m/z Masse, berechnet für C₃₄H₃₁FNO₅ 552,21, gefunden 552,2.
BEISPIEL 21: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3-fluorphenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3-fluorphenoxy)-2-methylpropionsäure
Ein Gemisch aus 2-(3-Fluorphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 20, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yloxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 1, Teil I) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3-fluorphenoxy)-2-methylpropionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,06 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,47 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,41-7:38 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 3H), 6,82 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,76-6,60 (m, 3H), 4,22 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,27 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,13 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,45 (s, 3H), 1,44 (s, 3H). MS (ES⁺) m/z exakte Masse, berechnet für C₃₄H₃₀FNO₅ 552,2186, gefunden 552,2183.
BEISPIEL 22: 2-(3-Fluorphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure
A. 2-(3-Fluorphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4 yl]ethoxy}phenyl)propionsäure
Ein Gemisch aus 2-(3-Fluorphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 3, Teil B) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 2-(3-Fluorphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-ylethoxy}phenyl)propionsäure zu erhalten. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 3,5 Hz, 1,17 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 1,17 Hz), 7,18-7,10 (m, 4H), 6,82 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,76-6,60 (m, 3H), 4,21 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,26 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,12 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,07 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,73 (s, 3H), 1,45 (s, 3H). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse, berechnet für C₃₂H₂₈FNO₅S 558,1750, gefunden 558,1743.
BEISPIEL 23: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3-tert-butylphenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 2-(3-tert-Butylphenoxy)propionsäureethylester
3-tert-Butylphenol (7,52 g, 50 mmol) in wasserfreiem DMF (40 ml) wurde zu NaH (2,2 g, 55 mmol, 60 Gew.-% in Mineralöl) bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre zugetropft. Nach fünf Minuten wurde Ethyl-2-brompropionat (6,49 ml, 50 mmol, d = 1,394) rasch zugetropft, und man ließ das erhaltene Gemisch für eine Dauer von 18 Std. rühren, wobei es allmählich auf Umgebungstemperatur aufwärmte. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein farbloses Öl herzustellen.
B. 2-(3-tert-Butylphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung von LDA (12,7 ml, 19,1 mmol, 1,5M in Cyclohexan) wurde auf –78°C in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt und dann einer ebenfalls auf –78°C abgekühlten Lösung von 2-(3-tert-Butylphenoxy)propionsäureethylester in wasserfreiem THF (20 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach fünf Minuten wurde 4-Benzyloxybenzaldehyd (3,69 g, 17,4 mmol) in einer Portion zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten, wässrigen NH₄Cl-Lösung (10 ml) abgeschreckt, und man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur aufwärmen. Das zweiphasige Gemisch wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und aufgeteilt, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (600 g Silica, Fraktionen von 25 × 200 ml, Gradientelution 0–20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um ein farbloses Öl (3,46 g, 58%) als Gemisch aus untrennbaren Diastereomeren von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(3-tert-butylphenoxy)-3-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester bereitzustellen, das ohne weitere Charakterisierung oder Reinigung verwendet wurde.
3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(3-tert-butylphenoxy)-3-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester (3,46 g, 7,5 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (50 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Pyridin (6,0 ml, 75 mmol, d = 0,978) behandelt. Trifluoressigsäureanhydrid (2,11 ml, 15 mmol, d = 1,487) wurde zugetropft, und das Gemisch wurde für eine Dauer von 1 Std. gerührt, wobei es allmählich auf Umgebungstemperatur aufwärmte. Die Lösung wurde zweimal mit 1N HCl gewaschen und die organische Schicht über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(3-tert-butylphenoxy)-3-trifluoracetoxy-2-methylpropionsäureethylester herzustellen, der ohne weitere Charakterisierung verwendet wurde.
Das Material wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst und mit 10% Palladium auf Kohle (1,5 g) behandelt und unter Wasserstoffatmosphäre für eine Dauer von 48 Std. gerührt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und im Vakuum zu einem goldfarbenen Öl eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (200 g Silica, Fraktionen von 30 × 20 ml, 2% Ethylacetat in CHCl₃) gereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl bereitzustellen.
C. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3-tert-butylphenoxy)-2-methylpropionsäure
Ein Gemisch aus 2-(3-tert-Butylphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yloxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 1, Teil I) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3-tert-butylphenoxy)-2-methylpropionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,05 (d, 2H, J = 8,21 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,21 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 7,04 Hz), 7,46 (t, 2H, J = 7,04 Hz), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 3H), 7,07 (d, 1H, J = 7,04 Hz), 6,90 (s, 1H), 6,83 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,71 (dd, 1H, J = 8,21 Hz, 2,74 Hz), 4,23 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,25 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,26 (s, 9H). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse, berechnet für C₃₈H₄₀NO₅ 590,2906, gefunden 590,2891.
BEISPIEL 24: 2-(3-tert-Butylphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure
A. 2-(3-tert-Butylphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure
Ein Gemisch aus 2-(3-tert-Butylphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 23, Teil B), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5 methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 3, Teil B) und K₄CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 2-(3-tert-Butylphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl)ethoxy}phenyl}propionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,97 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 3,91 Hz, 1,17 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 3,91 Hz, 1,17 Hz), 7,20-7,16 (m, 3H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,89 (t, 1H, J = 1,96 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,72 (dd, 1H, J = 8,60 Hz, 2,74 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,25 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,40 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,26 (s, 9H). HRMS (ES) m/z exakte Masse, berechnet für C₃₆H₃₈NO₅S 596,2471, gefunden 596,2454.
BEISPIEL 25: 2-(2-Fluorphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure
A. 2-(2-Fluorphenoxy)propionsäureethylester
2-Fluorphenol (0,30 mol), Cs₂CO₃ (197,0 g, 0,61 mol) und Ethyl-2-brompropionat (54,3 g, 0,30 mol) wurden in wasserfreiem DMF (1000 ml) vereinigt und bei 90°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 16 Std. wurde das DMF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst und zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl herzustellen.
B. 2-(2-Fluorphenoxy)-3-(4-benzyloxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung von LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5M in Cyclohexan) wurde auf –78°C in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt und dann einer ebenfalls auf –78°C abgekühlten Lösung von 2-(2-Fluorphenoxy)propionsäureethylester (24,7 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 5 Min. wurde 4-Benzyloxybenzaldehyd (4,76 g, 22,4 mmol) in einer Portion zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten, wässrigen NH₄Cl-Lösung (10 ml) abgeschreckt, und man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur aufwärmen. Das zweiphasige Gemisch wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und aufgeteilt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (600 g Silica, Fraktionen von 25 × 200 ml, Gradientelution 0–20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um ein Öl als Gemisch aus untrennbaren Diastereomeren von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(2-fluorphenoxy)-3-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester bereitzustellen, das ohne weitere Charakterisierung oder Reinigung verwendet wurde.
3-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-2-(2-fluorphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (9,5 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (30 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit BF₃-Et₂O (1,16 ml, 9,5 mmol) und Triethylsilan (1,51 ml, 9,5 mmol) be handelt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 2 Std. gerührt und allmählich auf Umgebungstemperatur aufgewärmt. Gesättigte, wässrige Na₂CO₃-Lösung (15 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch kräftig gerührt. Die Lösung wurde aufgeteilt und die organische Schicht zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(2-fluorphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester als Öl herzustellen.
C. 2-(2-Fluorphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2 methylpropionsäureethylester
2-(2-Fluorphenoxy-3-(4-benzyloxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (2,1 mmol) wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst und mit 5% Palladium auf Kohle (300 mg) behandelt und unter Wasserstoffatmosphäre für eine Dauer von 20 Std. gerührt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
D. 2-(2-Fluorphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure:
Ein Gemisch aus 2-(2-Fluorphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 3, Teil B) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 2-(2-Fluorphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-{5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,96 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 3,52 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 3,52 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,10 (dd, 2H, J = 5,08 Hz, 3,52 Hz), 7,08-7,04 (m, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,82 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,26 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,20 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,38 (s, 3H), 1,43 (s, 3H). MS (ES⁺) m/z Masse, berechnet für C₃₂H₂₈FNO₅S 558,17, gefundene Zahl 558,2, BEISPIEL 26: 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure
A. 2-(4-Chlorphenoxy)propionsäureethylester
4-Chlorphenol (0,30 mol), Cs₂CO₃ (197,0 g, 0,61 mol) und Ethyl-2-brompropionat (54,3 g, 0,30 mol) wurden in wasserfreiem DMF (1000 ml) vereinigt und bei 90°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 16 Std. wurde das DMF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst und zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organi sche Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl herzustellen.
B. 2-(4-Chlorphenoxy)-3-(4-benzyloxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung von LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5M in Cyclohexan) wurde auf –78°C in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt und dann einer ebenfalls auf –78°C abgekühlten Lösung von 2-(4-Chlorphenoxy)propionsäureethylester (24,7 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 5 Min. wurde 4-Benzyloxybenzaldehyd (4,76 g, 22,4 mmol) in einer Portion zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten, wässrigen NH₄Cl-Lösung (10 ml) abgeschreckt, und man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur aufwärmen. Das zweiphasige Gemisch wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und aufgeteilt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (600 g Silica, Fraktionen von 25 × 200 ml, Gradientelution 0–20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um ein Öl als Gemisch aus untrennbaren Diastereomeren von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-chlorphenoxy)-3-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester bereitzustellen, das ohne weitere Charakterisierung oder Reinigung verwendet wurde.
3-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (9,5 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (30 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit BF₃-Et₂O (1,16 ml, 9,5 mmol) und Triethylsilan (1,51 ml, 9,5 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 2 Std. gerührt und allmählich auf Umgebungstemperatur aufgewärmt. Gesättigte, wässrige Na₂CO₃-Lösung (15 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch kräftig gerührt. Die Lösung wurde aufgeteilt und die organische Schicht zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester als Öl herzustellen.
C. 2-(4-Chlorphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester
2-(4-Chlorphenoxy-3-(4-benzyloxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (2,1 mmol) wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst und mit 5% Palladium auf Kohle (300 mg) behandelt und unter Wasserstoffatmosphäre für eine Dauer von 1 Std. gerührt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
D. 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure
Ein Gemisch aus 2-(4-Chlorphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 5, Teil B) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,23 (s, 1H), 8,87 (d, 1H, J = 8,21 Hz), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,21 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 3,52 Hz, 2,74 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 5,08 Hz, 2,74 Hz), 7,19-7,15 (m, 3H), 7,18 (dd, 2H, J = 6,26 Hz, 2,74 Hz), 6,82 (dd, 4H, J = 8,60 Hz, 2,74 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,24 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,10 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,40 (s, 3H). MS (ES) m/z Masse, berechnet für C₃₂H₂₉ClNO₅S 574,15, gefunden 574,2.
BEISPIEL 27: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(4-chlorphenoxy)-2 methylpropionsäure
Ein Gemisch aus 2-(4-Chlorphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 26, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yloxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 1, Teil I) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,05 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,21 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 6,65 Hz), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,40 (d, 2H, J = 7,04 Hz), 7,20-7,15 (m, 4H), 6,82 (d, 3H, J = 8,.60 Hz), 4,22 (s, 2H), 3,24 (d, 1H, J = 13,30 Hz), 3,13-3,07 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,25 (s, 3H). MS (ES⁺) m/z Masse, berechnet für C₃₄H₃₁ClNO₅ 568,19, gefunden 568,2.
BEISPIEL 28: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure
Ein Gemisch aus 2-(4-Chlorphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 26, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 2, Teil F) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,12 (t, 1H, J = 19,94 Hz), 7,87 (td, 1H, J = 19,16 Hz, 7,43 Hz), 7,61 (t, 3H, J = 7,43 Hz), 7,48-7,28 (m, 4H), 7,08 (t, 4H, J = 6,65 Hz), 6,77 (td, 4H, J = 24,63 Hz, 12,12 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,18 (d, 1H, J = 13,29 Hz), 3,00 (d, 1H, J = 13,29 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,52 (d, 1H, J = 15,25 Hz), 2,32 (t, 2H, J = 19,55 Hz), 1,29 (s, 3H) MS (ES⁺) m/z Masse, berechnet für C₃₄H₃₁ClNO₅ 568,19, gefunden 568,2.
BEISPIEL 29: 2-(4-Cyclohexylphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure
A. 2-(4-Cyclohexylphenoxy)propionsäureethylester
4-Cyclohexylphenol (0,30 mol), Cs₂CO₃ (197,0 g, 0,61 mol) und Ethyl-2-brompropionat (54,3 g, 0,30 mol) wurden in wasserfreiem DMF (1000 ml) vereinigt und bei 90°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 16 Std. wurde das DMF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst und zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl herzustellen.
B. 2-(4-Cyclohexylphenoxy)-3-(4-benzyloxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung von LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5M in Cyclohexan) wurde auf –78°C in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt und dann einer ebenfalls auf –78°C abgekühlten Lösung von 2-(4-Cyclohexylphenoxy)propionsäureethylester (24,7 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 5 Min. wurde 4-Benzyloxybenzaldehyd (4,76 g, 22,4 mmol) in einer Portion zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten, wässrigen NH₄Cl-Lösung (10 ml) abgeschreckt, und man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur aufwärmen. Das zweiphasige Gemisch wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und aufgeteilt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (600 g Silica, Fraktionen von 25 × 200 ml, Gradientelution 0–20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um ein Öl als Gemisch aus untrennbaren Diastereomeren von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-cyclohexylphenoxy)-3-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester bereitzustellen, das ohne weitere Charakterisierung oder Reinigung verwendet wurde.
3-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-2-(4-cyclohexylphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (9,5 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (30 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit BF₃-Et₂O (1,16 ml, 9,5 mmol) und Triethylsilan (1,51 ml, 9,5 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 2 Std. gerührt und allmählich auf Umgebungstemperatur aufgewärmt. Gesättigte, wässrige Na₂CO₃-Lösung (15 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch kräftig gerührt. Die Lösung wurde aufgeteilt und die organische Schicht zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-cyclohexylphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester als Öl herzustellen.
C. 2-(4-Cyclohexylphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester
2-(4-Cyclohexylphenoxy-3-(4-benzyloxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (2,1 mmol) wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst und mit 5% Palladium auf Kohle (300 mg) behandelt und unter Wasserstoffatmosphäre für eine Dauer von 20 Std. gerührt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
D. 2-(4-Cyclohexylphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure:
Ein Gemisch aus 2-(4-Cyclohexylphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 5, Teil B) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 2-(4-Cyclohexylphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,21 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 7,82 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 7,82 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 7,82 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 3,52 Hz, 1,17 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 3,91 Hz, 1,17 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,10-7,06 (m, 3H), 6,84 (d, 2H, J = 7,04 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,21 Hz), 4,23 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,22 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,13 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,39 (s, 3H), 1,81 (d, 5H, J = 8,60 Hz), 1,40 (s, 3H), 1,38-1,32 (m, 5H). MS (ES⁺) m/z Masse, berechnet für C₃₈H₄₀NO₅S 622,26, gefunden 622,3.
BEISPIEL 30: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(4-cyclohexylphenoxy)-2methylpropionsäure
A. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(4-cyclohexylphenoxy)-2-methylpropionsäure
Ein Gemisch aus 2-(4-Cyclohexylphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 29, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yloxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 1, Teil I) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(4-cyclohexylphenoxy)-2-methylpropionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,03 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,66-7,62 (m, 4H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,19 (d, 3H, J = 8,60 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,83 (q, 3H, J = 3,52 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,24 (d, 1H, J = 13,30 Hz), 3,12 (d, 1H, J = 13,30 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,38 (s, 3H), 1,82-1,69 (m, 4H), 1,41 (s, 3H), 1,37-1,22 (m, 6H). MS (ES⁺) m/z Masse, berechnet für C₄₀H₄₂NO₅ 616,31, gefunden 616,3.
BEISPIEL 31: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(4-cyclohexylphenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(4-cyclohexylphenoxy)-2-methylpropionsäure
Ein Gemisch aus 2-(4-Cyclohexylphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 29, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 2, Teil F) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(4-cyclohexylphenoxy)-2-methylpropionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,21 (s, 1H), 7,96-7,93 (m, 1H), 7,64 (t, 3H, J = 8,21 Hz), 7,50-7,43 (m, 3H), 7,37 (d, 1H, J = 8,21 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,83 (dd, 4H, J = 8,60 Hz, 5,47 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,26 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,16 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,17 (s, 1H), 1,81 (d, 4H, J = 9,78 Hz), 1,41 (s, 3H), 1,37-1,22 (m, 5H). MS (ES⁺) m/z Masse, berechnet für C₄₀H₄₂NO₅ 616,31, gefunden 616,3. BEISPIEL 32: 2-(3,4-Dimethylphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure
A. 2-(3,4-Dimethylphenoxy)propionsäureethylester
3,4-Dimethylphenol (0,30 mol), Cs₂CO₃ (197,0 g, 0,61 mol) und Ethyl-2-brompropionat (54,3 g, 0,30 mol) wurden in wasserfreiem DMF (1000 ml) vereinigt und bei 90°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 16 Std. wurde das DMF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst und zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl herzustellen.
B. 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(3,4-dimethylphenoxy)-2-methyl-3-(2,2,2-trifluoracetoxy)propionsäureethylester
Eine Lösung von LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5M in Cyclohexan) wurde auf –78°C in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt und dann einer ebenfalls auf –78°C abgekühlten Lösung von 2-(3,4-Dimethylphenoxy)propionsäureethylester (24,7 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 5 Min. wurde 4-Benzyloxybenzaldehyd (4,76 g, 22,4 mmol) in einer Portion zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten, wässrigen NH₄Cl-Lösung (10 ml) abgeschreckt, und man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur aufwärmen. Das zweiphasige Gemisch wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und aufgeteilt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (600 g Silica, Fraktionen von 25 × 200 ml, Gradientelution 0–20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um ein Öl als Gemisch aus untrennbaren Diastereomeren von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(3,4-dimethylphenoxy)-3-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester bereitzustellen, das ohne weitere Charakterisierung oder Reinigung verwendet wurde.
3-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-2-(3,4-dimethylphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (9,5 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (30 ml) und Pyridin (9,5 mmol) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Trifluoressigsäure (19 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 2 Std. gerührt und allmählich auf Umgebungstemperatur aufgewärmt. Eine wässrige 1N HCl-Lösung (25 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch kräftig gerührt. Die Lösung wurde aufgeteilt und die organische Schicht zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(3,4-dimethylphenoxy)-2-methyl-3-(2,2,2-trifluoracetoxy)propionsäureethylester als Öl herzustellen.
C. 2-(3,4-Dimethylphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester
3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(3,4-dimethylphenoxy)-2-methyl-3-(2,2,2-trifluoracetoxy)propionsäureethylester (2,1 mmol) wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst und mit 5% Palladium auf Kohle (300 mg) behandelt und unter Wasserstoffatmosphäre für eine Dauer von 20 Std. gerührt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
D. 2-(3,4-Dimethylphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure
Ein Gemisch aus 2-(3,4-Dimethylphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 3, Teil B) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 2-(3,4-Dimethylphenoxy)-2-methyl-3-(4{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,16-8,07 (m, 2H), 7,74-7,71 (m, 2H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,18 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,14-7,11 (m, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 8,4, 2,6 Hz), 4,31-4,26 (m, 2H), 3,21 und 3,11 (d von Abq, 2H, J = 14,0 Hz), 3,12-3,08 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,39 (s, 3H). IR (KBr) 3480, 3000, 1716, 1610, 1512, 1250, 1119 cm^–1. HRMS (ES+) m/z exakte Masse, berechnet für C₃₄H₃₄NO₅S 568,2158, gefunden 568,2168. BEISPIEL 33: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3,4-dimethylphenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3,4-dimethylphenoxy)-2-methylpropionsäure
Ein Gemisch aus 2-(3,4-Dimethylphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol) (Bsp. 32, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 2, Teil F) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3,4-dimethylphenoxy)-2-methylpropionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,23-8,21 (m, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,67-7,62 (m, 3H), 7,50-7,42 (m, 3H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,19 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,63 (dd, 1H, J = 8,2, 2,8 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,24 und 3,13 (d von Abq, 2H, J = 14,0 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,38 (s, 3H). IR (KBr) 3480, 2980, 1717, 1611, 1512, 1248, 1118 cm^–1. HRMS (ES⁺) m/s exakte Masse, berechnet für C₃₆H₃₆NO₅ 562,2593, gefunden 562,2598. BEISPIEL 34: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3,4-dimethylphenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3,4-dimethylphenoxy)-2-methylpropionsäure
Ein Gemisch aus 2-(3,4-Dimethylphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 32, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yloxazol-4 yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 1, Teil I) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 3-{4-2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)-ethoxy]phenyl}-2-(3,4-dimethylphenoxy)-2-methylpropionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,10 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,65-7,62 (m 2H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,42-7,30 (m, 1H), 7,19 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 4,26 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,22 und 3,11 (d von Abq, 2H, J = 14,0 Hz), 3,09 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,44 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,39 (s, 3H). IR (KBr) 3480, 2950, 1718, 1611, 1512, 1248, 1177cm^–1. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse, berechnet für C₃₆H₃₆NO₅ 562,2593, gefunden 562,2595. BEISPIEL 35: 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-p-tolyloxypropionsäure
A. 2-(p-Tolyloxy)propionsäureethylester
p-Hydroxytoluol (0,30 mol), Cs₂CO₃ (197,0 g, 0,61 mol) und Ethyl-2-brompropionat (54,3 g, 0,30 mol) wurden in wasserfreiem DMF (1000 ml) vereinigt und bei 90°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 16 Std. wurde das DMF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst und zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl herzustellen.
B. 2-(p Tolyloxy)-3-(4-benzyloxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung von LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5M in Cyclohexan) wurde auf –78°C in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt und dann einer ebenfalls auf –78°C abgekühlten Lösung von 2-(p-Tolyloxy)propionsäureethylester (24,7 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 5 Min. wurde 4-Benzyloxybenzaldehyd (4,76 g, 22,4 mmol) in einer Portion zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten, wässrigen NH₄Cl-Lösung (10 ml) abgeschreckt, und man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur aufwärmen. Das zweiphasige Gemisch wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und aufgeteilt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (600 g Silica, Fraktionen von 25 × 200 ml, Gradientelution 0–20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um ein Öl als Gemisch aus untrennbaren Diastereomeren von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(p-tolyloxy)-3-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester bereitzustellen, das ohne weitere Charakterisierung oder Reinigung verwendet wurde.
3-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-2-(p-tolyloxy)-2-methylpropionsäureethylester (9,5 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (30 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit BF₃-Et₂O (1,16 ml, 9,5 mmol) und Triethylsilan (1,51 ml, 9,5 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 2 Std. gerührt und allmählich auf Umgebungstemperatur aufgewärmt. Gesättigte, wässrige Na₂CO₃-Lösung (15 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch kräftig gerührt. Die Lösung wurde aufgeteilt und die organische Schicht zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 2-(p-Tolyloxy)-3-(4-benzyloxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester als Öl herzustellen.
C. 2-(p-Tolyloxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester
2-(p-Tolyloxy-3-(4-benzyloxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (2,1 mmol) wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst und mit 5% Palladium auf Kohle (300 mg) behandelt und unter Wasserstoffatmosphäre für eine Dauer von 20 Std. gerührt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
D. 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-p-tolyloxypropionsäure
Ein Gemisch aus 2-(p-Tolyloxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 3, Teil B) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-p-tolyloxypropionsäure zu erhalten. ¹H- NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,00 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 3,8, 1,0 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 5,0, 1,0 Hz), 7,26-7,25 (m, 1H), 7,18 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 5,0, 3,8 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,81 und 6,81 (d von Abq, 4H, J = 8,8 Hz), 4,23 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,23 und 3,12 (d von Abq, 2H, J = 14,0 Hz), 3,07 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,43 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,39 (s, 3H). IR (KBr) 3450, 1718, 1681, 1509, 1216 cm^–1. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse, berechnet für C₃₃H₃₂NO₅S 554,2001, gefunden 554,2015. BEISPIEL 36: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-p-tolyloxypropionsäure
A. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-p-tolyloxypropionsäure
Ein Gemisch aus 2-(p-Tolyloxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 35, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yloxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 1, Teil I) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-p-tolyloxypropionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,87 (bs, 1H), 8,07 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,65-7,63 (m, 2H), 7,50-7,38 (m, 3H), 7,19 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 4,23 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,24 und 3,22 (d von Abq, 2H, J = 14,0 Hz), 3,09 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,38 (s, 3H). IR (KBr) 3450, 2924, 1719, 1682, 1509, 1207 cm^–1. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse, berechnet für C₃₅H₃₄NO₅ 548,2437, gefunden 548,2455. BEISPIEL 37: 3-(4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-(4-trifluormethoxyphenoxy)propionsäure
A. 2-(4-Trifluormethoxyphenoxy)propionsäureethylester
4-Trifluoromethoxyphenol (0,30 mol), Cs₂CO₃ (197,0 g, 0,61 mol) und Ethyl-2-brompropionat (54,3 g, 0,30 mol) wurden in wasserfreiem DMF (1000 ml) verei nigt und bei 90°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 16 Std. wurde das DMF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst und zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl herzustellen.
B. 2-(4-Trifluormethoxyphenoxy)-3-(4-benzyloxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung von LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5M in Cyclohexan) wurde auf –78°C in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt und dann einer ebenfalls auf –78°C abgekühlten Lösung von 2-(4-trifluormethoxyphenoxy)propionsäureethylester (24,7 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 5 Min. wurde 4-Benzyloxybenzaldehyd (4,76 g, 22,4 mmol) in einer Portion zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten, wässrigen NH₄Cl-Lösung (10 ml) abgeschreckt, und man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur aufwärmen. Das zweiphasige Gemisch wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und aufgeteilt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (600 g Silica, Fraktionen von 25 × 200 ml, Gradientelution 0–20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um ein Öl als Gemisch aus untrennbaren Diastereomeren von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-trifluormethoxyphenoxy)-3-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester bereitzustellen, das ohne weitere Charakterisierung oder Reinigung verwendet wurde.
3-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-2-(4-trifluormethoxyphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (9,5 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (30 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit BF₃-Et₂O (1,16 ml, 9,5 mmol) und Triethylsilan (1,51 ml, 9,5 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 2 Std. gerührt und allmählich auf Umgebungstemperatur aufgewärmt. Gesättigte, wässrige Na₂CO₃-Lösung (15 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch kräftig gerührt. Die Lösung wurde aufgeteilt und die organische Schicht zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-trifluormethoxyphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester als Öl herzustellen.
C. 2-(4-Trifluormethoxyphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester
2-(4-Trifluormethoxyphenoxy-3-(4-benzyloxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (2,1 mmol) wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst und mit 5% Palladium auf Kohle (300 mg) behandelt und unter Wasserstoffatmosphäre für eine Dauer von 20 Std. gerührt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
D. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-(4-trifluormethoxyphenoxy)propionsäure
Ein Gemisch aus 2-(4-Trifluormethoxyphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethyl (0,030 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yloxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 1, Teil I) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extra hiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-(4-trifluormethoxyphenoxy)propionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,05 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,18 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,25 und 3,14 (d von Abq, 2H, J = 14,0 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,43 (s, 3H). IR (KBR) 3600, 3000, 1717, 1612, 1504, 1265 cm^–1. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse, berechnet für C₃₅H₃₁NO₆F₃ 618,2103, gefunden 618,2104. BEISPIEL 38: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-(4-trifluormethoxyphenoxy)propionsäure
A. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-(4-trifluormethoxyphenoxy)propionsäure
Ein Gemisch aus 2-(4-Trifluormethoxyphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 37, Teil C), Toluol-4- sulfonsäure-2-(2-biphenyl-3-yl-5methyloxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 2, Teil F) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-(4-trifluormethoxyphenoxy)propionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11,80 (bs, 1H), 8,25 (bs, 1H), 7,98-7,94 (m, 1H), 7,70-7,64 (m, 3H), 7,53-7,43 (m, 3H), 7,39-735 (m, 1H), 7,18 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,24 und 3,14 (d von ABq, 2H, J = 14,2 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,42 (s, 3H). IR (KBr) 3600, 3100, 1716, 1612, 1504, 1265 cm^–1. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse, berechnet für C₃₅H₃₁NO₆F₃ 618,2103, gefunden 618,2108. BEISPIEL 39: 2-Methyl-3-(4-(2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-(4-trifluormethoxyphenoxy)propionsäure
A. 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-(4-trifluormethoxyphenoxy)propionsäure
Ein Gemisch aus 2-(4-Trifluormethoxyphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 37, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 3, Teil B) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-(4-trifluormethoxyphenoxy)propionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,96 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 3,6, 1,2 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 5,2, 1,2 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,12-7,07 (m, 3H), 6,92-6,88 (m, 2H), 6,83 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,25 und 3,14 (d von ABq, 2H, J = 14,0 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,40 (s, 3H), 1,43 (s, 3H). IR (KBr) 3600, 3000, 1718, 1504, 1265 cm^–1. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse, berechnet für C₃₃H₂₉NO₆F₃S 624,1667, gefunden 624,1675. BEISPIEL 40: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-phenoxy-buttersäure
A. 2-Phenoxybuttersäureethylester
Phenol (28,5 g, 0,30 mol), Cs₂CO₃ (197,0 g, 0,61 mol) und Ethyl-2-brombutyrat (0,30 mol) wurden in wasserfreiem DMF (1000 ml) vereinigt und bei 90°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 16 Std. wurde das DMF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst und zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl herzustellen.
B. 2-(4-Benzyloxybenzyl)-2-phenoxybuttersäureethylester
Eine Lösung von LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5M in Cyclohexan) wurde auf –78°C in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt und dann einer ebenfalls auf –78°C abgekühlten Lösung von 2-Phenoxybuttersäureethylester (24,7 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 5 Min. wurde 4-Benzyloxybenzaldehyd (4,76 g, 22,4 mmol) in einer Portion zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten, wässrigen NH₄Cl-Lösung (10 ml) abgeschreckt, und man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur aufwärmen. Das zweiphasige Gemisch wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und aufgeteilt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (600 g Silica, Fraktionen von 25 × 200 ml, Gradientelution 0–20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um ein Öl als Gemisch aus untrennbaren Diastereomeren von 2-[(4-Benzyloxyphenyl)hydroxymethyl]-2-phenoxybuttersäureethylester bereitzustellen, das ohne weitere Charakterisierung oder Reinigung verwendet wurde.
2-[(4-Benzyloxyphenyl)hydroxymethyl]-2-phenoxy-buttersäureethylester (9,5 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (30 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit BF₃-Et₂O (1,16 ml, 9,5 mmol) und Triethylsilan (1,51 ml, 9,5 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 2 Std. gerührt und allmählich auf Umgebungstemperatur aufgewärmt. Gesättigte, wässrige Na₂CO₃-Lösung (15 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch kräftig gerührt. Die Lösung wurde aufgeteilt und die organische Schicht zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 2-(4-Benzyloxybenzyl)-2-phenoxybuttersäureethylester als Öl herzustellen.
C. 2-(4-Hydroxybenzyl)-2-phenoxybuttersäureethylester
2-(4-Benzyloxybenzyl)-2-phenoxybuttersäureethylester (2,1 mmol) wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst und mit 5% Palladium auf Kohle (300 mg) behandelt und unter Wasserstoffatmosphäre für eine Dauer von 20 Std. gerührt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
D. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl)-2-phenoxybuttersäure
Ein Gemisch aus 2-(4-Hydroxybenzyl)-2-phenoxybuttersäureethylester (0,030 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yloxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 1, Teil I) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-phenoxybuttersäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,05-8,03 (m, 2H), 7,68-7,61 (m, 4H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,09-6,96 (m, 5H), 6,79-6,70 (m, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,29 (s, 2H), 2,99 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,14 (qd, 1H, J = 14,8, 7,6 Hz), 2,07 (qd, 1H, J = 14,8, 7,6 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,6 Hz). BEISPIEL 41: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-phenoxy-buttersäure
A. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-phenoxybuttersäure
Ein Gemisch aus 2-(4-Hydroxybenzyl)-2-phenoxybuttersäureethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 40, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 2, Teil F) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-phenoxybuttersäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,30-8,20 (m, 1H), 7,96-7,93 (m, 1H), 7,68-7,63 (m, 3H), 7,53-7,43 (m, 3H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,32-7,24 (m, 2H), 7,09-7,05 (m, 1H), 7,02-6,97 (m, 4H), 6,78-6,73 (m, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,29 (s, 2H), 3,01 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,14 (qd, 1H, J = 14,8, 7,6 Hz), 2,08 (qd, 1H, J = 14,8, 7,6 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,6 Hz). BEISPIEL 42: 2-(4-{2-[5-Methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}benzyl)-2-phenoxybuttersäure
A. 2-(4-{2-[5-Methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}benzyl)-2-phenoxybuttersäure
Ein Gemisch aus 2-(4-Hydroxybenzyl)-2-phenoxybuttersäureethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 40, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 5, Teil B) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 2-(4-{2-[5-Methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}benzyl)-2-phenoxybuttersäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,22-8,21 (m, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,32-7,25 (m, 3H), 7,11-6,97 (m, 6H), 6,77 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,29 (s, 2H), 2,98 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,14 (qd, 1H, J = 14,6, 7,6 Hz), 2,07 (qd, 1H, J = 14,6, 7,6 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,6 Hz). BEISPIEL 43: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-(4-trifluormethylphenoxy)propionsäure
A. 2-(4-Trifluormethylphenoxy)propionsäureethylester
4-Trifluormethylphenol (0,30 mol), Cs₂CO₃ (197,0 g, 0,61 mol) und Ethyl-2-brompropionat (54,3 g, 0,30 mol) wurden in wasserfreiem DMF (1000 ml) vereinigt und bei 90°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 16 Std. wurde das DMF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst und zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl herzustellen.
B. 2-(4-Trifluormethylphenoxy)-3-(4-benzyloxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung von LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5M in Cyclohexan) wurde auf –78°C in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt und dann einer ebenfalls auf –78°C abgekühlten Lösung von 2-(4-Trifluormethylphenoxy)propionsäureethylester (24,7 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 5 Min. wurde 4-Benzyloxybenzaldehyd (4,76 g, 22,4 mmol) in einer Portion zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten, wässrigen NH₄Cl-Lösung (10 ml) abgeschreckt, und man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur aufwärmen. Das zweiphasige Gemisch wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und aufgeteilt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (600 g Silica, Fraktionen von 25 × 200 ml, Gradientelution 0–20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um ein Öl als Gemisch aus untrennbaren Diastereomeren von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-trifluormethylphenoxy)-3-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester bereitzustellen, das ohne weitere Charakterisierung oder Reinigung verwendet wurde.
3-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-2-(4-trifluormethylphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (9,5 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (30 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit BF₃-Et₂O (1,16 ml, 9,5 mmol) und Triethylsilan (1,51 ml, 9,5 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 2 Std. gerührt und allmählich auf Umgebungstemperatur aufgewärmt. Gesättigte, wässrige Na₂CO₃-Lösung (15 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch kräftig gerührt. Die Lösung wurde aufgeteilt und die organische Schicht zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-trifluormethylphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester als Öl herzustellen.
C. 2-(4-Trifluormethylphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-propionsäureethylester
2-(4-Trifluormethylphenoxy-3-(4-benzyloxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (2,1 mmol) wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst und mit 5% Palladium auf Kohle (300 mg) behandelt und unter Wasserstoffatmosphäre für eine Dauer von 20 Std. gerührt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
D. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-(4-trifluormethylphenoxy)propionsäure:
Ein Gemisch aus 2-(4-Trifluormethylphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yloxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 1, Teil I) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-(4-trifluormethylphenoxy)propionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,61 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,67-7,60 (m, 4H), 7,52-7,44 (m, 4H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,18 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,89 (bs, 1H), 3,27 und 3,19 (d von ABq, 2H, J = 13,8 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,41 (s, 3H), 1,50 (s, 3H). IR (KBr) 3420, 2950, 1721, 1613, 1513, 1327 1248 cm^–1. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse, berechnet für C₃₅H₃₁NO₅F₃ 602,2 154, gefunden 602,2151.
BEISPIEL 44: 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-(4-trifluormethylphenoxy)propionsäure
A. 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-(4-trifluormethylphenoxy)propionsäure
Ein Gemisch aus 2-(4-Trifluormethylphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 43, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 3, Teil B) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-(4-trifluormethylphenoxy)propionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,23 (bs, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 7,68-7,61 (m, 3H), 7,51-7,43 (m, 4H), 7,19-7,15 (m, 2H), 6,93 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,26 und 3,18 (d von ABq, 2H, J = 14,0 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).
BEISPIEL 45: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3,4-difluorphenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 2-(3,4-Difluorphenoxy)propionsäureethylester
3,4-Difluorphenol (0,30 mol), Cs₂CO₃ (197,0 g, 0,61 mol) und Ethyl-2-brompropionat (54,3 g, 0,30 mol) wurden in wasserfreiem DMF (1000 ml) vereinigt und bei 90°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 16 Std. wurde das DMF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst und zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl herzustellen.
B. 2-(3,4-Difluorphenoxy)-3-(4-benzyloxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung von LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5M in Cyclohexan) wurde auf –78°C in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt und dann einer ebenfalls auf –78°C abgekühlten Lösung von 2-(3,4-Difluorphenoxy)propionsäureethylester (24,7 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 5 Min. wurde 4-Benzyloxybenzaldehyd (4,76 g, 22,4 mmol) in einer Portion zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten, wässrigen NH₄Cl-Lösung (10 ml) abgeschreckt, und man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur aufwärmen. Das zweiphasige Gemisch wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und aufgeteilt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (600 g Silica, Fraktionen von 25 × 200 ml, Gradientelution 0–20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um ein Öl als Gemisch aus untrennbaren Diastereomeren von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(3,4-difluorphenoxy)-3-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester bereitzustellen, das ohne weitere Charakterisierung oder Reinigung verwendet wurde.
3-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-2-(3,4-difluorphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (9,5 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (30 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit BF₃-Et₂O (1,16 ml, 9,5 mmol) und Triethylsilan (1,51 ml, 9,5 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 2 Std. gerührt und allmählich auf Umgebungstemperatur aufgewärmt. Gesättigte, wässrige Na₂CO₃-Lösung (15 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch kräftig gerührt. Die Lösung wurde aufgeteilt und die organische Schicht zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(3,4-difluorphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester als Öl herzustellen.
C. 2-(3,4-Difluorphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester
2-(3,4-Difluorphenoxy)-3-(4-benzyloxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (2,1 mmol) wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst und mit 5% Palladium auf Kohle (300 mg) behandelt und unter Wasserstoffatmosphäre für eine Dauer von 20 Std. gerührt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
D. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl)-2-methyl-2-(3,4-difluorphenoxy)propionsäure
Ein Gemisch aus 2-(3,4-Difluorphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yloxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 1, Teil I) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3,4-difluorphenoxy)-2-methylpropionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,05 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,63 (dd, 2H, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,18 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,00 (q, 1H, J = 9,5 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,76 (ddd, 1H, J = 11,2, 6,4, 2,8 Hz), 6,64-6,59 (m, 1H), 4,22 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,23 und 3,11 (d von ABq, 2H, J = 14,0 Hz), 3,07 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,44 (s, 3H), 1,39 (s, 3 H).
BEISPIEL 46: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3,4-difluorphenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3,4-difluorphenoxy)-2-methylpropionsäure
Ein Gemisch aus 2-(3,4-Difluorphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 45, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 2, Teil F) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3,4-difluorphenoxy)-2-methylpropionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,24 (s, 1H), 8,23 (bs, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,97 (q, 1H, J = 9,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,72 (ddd, 1H, J = 12,0, 7,2, 3,2 Hz), 6,62-6,58 (m, 1H), 4,22 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,23 und 3,10 (d von ABq, 2H, J = 14,0 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,44 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).
BEISPIEL 47: 2-(3,4-Difluorphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure
A. 2-(3,4-Difluorphenoxy)-2-methyl-2-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure
Ein Gemisch aus 2-(3,4-Difluorphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 45, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 3, Teil B) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 2-(3,4-Difluorphenoxy)-2- methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,99 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,98 (bs, 1H), 7,67 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 4,0, 1,0 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 4,8, 4,0 Hz), 7,00 (q, 1H, J = 9,2 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,76 (ddd, 1H, J = 11,6, 6,8, 3,2 Hz), 6,63-6,59 (m, 1H), 4,21 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,23 und 3,10 (d von ABq, 2H, J = 14,2 Hz), 3,07 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,43 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
BEISPIEL 48: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-m-tolyloxypropionsäure
A. 2-(m Tolyloxy)propionsäureethylester
m-Hydroxytoluol (0,30 mol), Cs₂CO₃ (197,0 g, 0,61 mol) und Ethyl-2-brompropionat (54,3 g, 0,30 mol) wurden in wasserfreiem DMF (1000 ml) vereinigt und bei 90°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 16 Std. wurde das DMF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst und zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl herzustellen.
B. 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-methyl-2-m-tolyloxy-3-(2,2,2-trifluoracetoxy)propionsäureethylester
Eine Lösung von LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5M in Cyclohexan) wurde auf –78°C in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt und dann einer ebenfalls auf –78°C abgekühlten Lösung von 2-(m-Tolyloxy)propionsäureethylester (24,7 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 5 Min. wurde 4-Benzyloxybenzaldehyd (4,76 g, 22,4 mmol) in einer Portion zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten, wässrigen NH₄Cl-Lösung (10 ml) abgeschreckt, und man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur aufwärmen. Das zweiphasige Gemisch wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und aufgeteilt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (600 g Silica, Fraktionen von 25 × 200 ml, Gradientelution 0–20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um ein Öl als Gemisch aus untrennbaren Diastereomeren von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(m-tolyloxy)-3-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester bereitzustellen, das ohne weitere Charakterisierung oder Reinigung verwendet wurde.
3-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-2-(m-tolyloxy)-2-methylpropionsäureethylester (13,4 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (100 ml) und Pyridin (134 mmol) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Trifluoressigsäureanhydrid (26,9 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 2 Std. gerührt und allmählich auf Umgebungstemperatur aufgewärmt. Eine wässrige 1 N HCl-Lösung (160 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch kräftig gerührt. Die Lösung wurde aufgeteilt und die organische Schicht zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-methyl-2-m-tolyloxy-3-(2,2,2-trifluoracetoxy)propionsäureethylester als Öl herzustellen.
C. 2-(m-Tolyloxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester
3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-methyl-2-m-tolyloxy-3-(2,2,2-trifluoracetoxy)propionsäureethylester (2,1 mmol) wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst und mit 5% Palladium auf Kohle (300 mg) behandelt und unter Wasserstoffatmosphäre für eine Dauer von 20 Std. gerührt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
D. 3-(4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-m-tolyloxypropionsäure
Ein Gemisch aus 2-(m-Tolyloxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,095 g, 0,030 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-m-tolyloxypropionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,18-8,17 (m, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 7,04 Hz), 7,61-7,57 (m, 3H), 7,45-7,36 (m, 3H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,11 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 6,82-6,75 (m, 3H), 6,65-6,61 (m, 2H), 4,17 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,17 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 3,06 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 6,65 Hz) 2,33 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,35 (s, 3H); HRMS (ES+) m/z exakte Masse, berechnet für C₃₅H₃₄NO₅ 548,2437, gefunden 548,2415.
BEISPIEL 49: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-m-tolyloxypropionsäure
A. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-m-tolyloxypropionsäure
Ein Gemisch aus 2-(m-Tolyloxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,095 g, 0,030 mmol) (siehe Bsp. 48, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}- 2-methyl-2-m-tolyloxypropionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,06 (d, 2H, J = 8,21 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,18 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 6,86-6,81 (m, 3H), 6,72-6,68 (m, 2H), 4,22 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 3,24 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,13 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 5,86 Hz) 2,44 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,42 (s, 3H); HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse, berechnet für C₃₅H₃₄NO₅ 548,2437, gefunden 548,2459.
BEISPIEL 50: 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-m-tolyloxypropionsäure
A. 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-m-tolyloxypropionsäure
Ein Gemisch aus 2-(m-Tolyloxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,095 g, 0,030 mmol) (siehe Bsp. 48, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-m-tolyloxypropionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,97 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 3,52 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 4,69 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,21 Hz), 7,15-7,09 (m, 2H), 6,87-6,82 (m, 3H), 6,72-6,69 (m, 2H), 4,22 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,23 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,13 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 6,26 Hz) 2,41 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,42 (s, 3H); HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse, berechnet für C₃₃H₃₂NO₅S 554,2001, gefunden 554,2022.
BEISPIEL 51: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(4-fluorphenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 2-(4-Fluorphenoxy)propionsäureethylester
4-Fluorphenol (0,30 mol), Cs₂CO₃ (197,0 g, 0,61 mol) und Ethyl-2-brompropionat (54,3 g, 0,30 mol) wurden in wasserfreiem DMF (1000 ml) vereinigt und bei 90°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 16 Std. wurde das DMF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst und zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl herzustellen.
B. 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-fluorphenoxy)-2-methyl-3-(2,2,2-trifluoracetoxy)propionsäureethylester
Eine Lösung von LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5M in Cyclohexan) wurde auf –78°C in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt und dann einer ebenfalls auf –78°C abgekühlten Lösung von 2-(4-Fluorphenoxy)propionsäureethylester (24,7 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 5 Min. wurde 4-Benzyloxybenzaldehyd (4,76 g, 22,4 mmol) in einer Portion zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten, wässrigen NH₄Cl-Lösung (10 ml) abgeschreckt, und man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur aufwärmen. Das zweiphasige Gemisch wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und aufgeteilt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (600 g Silica, Fraktionen von 25 × 200 ml, Gradientelution 0–20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um ein Öl als Gemisch aus untrennbaren Diastereomeren von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-fluorphenoxy)-3-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester bereitzustellen, das ohne weitere Charakterisierung oder Reinigung verwendet wurde.
3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-fluorphenoxy)-3-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester (13,4 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (100 ml) und Pyridin (134 mmol) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Trifluoressigsäureanhydrid (26,9 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 2 Std. gerührt und allmählich auf Umgebungstemperatur aufgewärmt. Eine wässrige 1 N HCl-Lösung (150 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch kräftig gerührt. Die Lösung wurde aufgeteilt und die organische Schicht zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-fluorphenoxy)-2-methyl-3-(2,2,2-trifluoracetoxy)propionsäureethylester als Öl herzustellen.
C. 2-(4-Fluorphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester
3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-fluorphenoxy)-2-methyl-3-(2,2,2-trifluoracetoxy)propionsäureethylester (2,1 mmol) wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst und mit 5% Palladium auf Kohle (300 mg) behandelt und unter Wasserstoffatmosphäre für eine Dauer von 20 Std. gerührt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
D. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxyl]phenyl}-2-(4-fluorphenoxy)-2-methylpropionsäure
Ein Gemisch aus 2-(4-Fluorphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 2, Teil F) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2- (4-fluorphenoxy)-2-methylpropionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,21-8,20 (m, 1H), 7,94-7,92 (m, 1H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,50-7,34 (m, 4H), 7,17 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,93-6,77 (m, 7H), 4,21 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,20 (d, 1H, J = 14,00 Hz), 3,13 (d, 1H, J = 14,00 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 6,65 Hz) 2,40 (s, 3H), 1,37 (s, 3H); HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse, berechnet für C₃₄H₃₁NO₅F 552,2186, gefunden 552,2175.
BEISPIEL 52: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(4-fluorphenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(4-fluorphenoxy)-2-methylpropionsäure
Ein Gemisch aus 2-(4-Fluorphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 51, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yloxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 1, Teil I) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(4-fluorphenoxy)-2-methylpropionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,04 (d, 2H, J = 6,65 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 6,65 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 7,04 Hz), 7,48-7,38 (m, 3H), 7,19 (d, 2H, J = 8,99 Hz), 6,94-6,82 (m, 6H), 4,22 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,23 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,12 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,37 (s, 3H); HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse, berechnet für C₃₄H₃₁NO₅F 552,2186, gefunden 552,2202.
BEISPIEL 53: 2-(4-Fluorphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure
A. 2-(4-Fluorphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure
Ein Gemisch aus 2-(4-Fluorphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 51, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 3, Teil B) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 2-(4-Fluorphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,97 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 5,52 Hz, J = 1,17 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 5,08 Hz, J = 1,17 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,99 Hz), 7,12-7,09 (m, 1H), 7,11 (dd, 1H, J = 5,08 Hz, J = 3,52 Hz), 6,95-6,82 (m, 5H), 4,21 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,22 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,13 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 6,26 Hz) 2,41 (s, 3H), 1,37 (s, 3H); HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse, berechnet für C₃₁H₂₉NO₅FS 558,1750, gefunden 558,1769.
BEISPIEL 54: 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-(3-trifluormethylphenoxy)propionsäure
A. 2-(3-Trifluormethylphenoxy)propionsäureethylester
3-Trifluormethylphenol (0,30 mol), Cs₂CO₃ (197,0 g, 0,61 mol) und Ethyl-2-brompropionat (54,3 g, 0,30 mol) wurden in wasserfreiem DMF (1000 ml) vereinigt und bei 90°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 16 Std. wurde das DMF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst und zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl herzustellen.
B. 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-methyl-3-(2,2,2-trifluoracetoxy)-2-(3-trifluormethylphenoxy)propionsäureethylester
Eine Lösung von LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5M in Cyclohexan) wurde auf –78°C in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt und dann einer ebenfalls auf –78°C abgekühlten Lösung von 2-(3-Trifluormethylphenoxy)propionsäureethylester (24,7 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 5 Min. wurde 4-Benzyloxybenzaldehyd (4,76 g, 22,4 mmol) in einer Portion zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten, wässrigen NH₄Cl-Lösung (10 ml) abgeschreckt, und man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur aufwärmen. Das zweiphasige Gemisch wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und aufgeteilt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (600 g Silica, Fraktionen von 25 × 200 ml, Gradientelution 0–20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um ein Öl als Gemisch aus untrennbaren Diastereomeren von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(3-trifluormethylphenoxy)-3-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester bereitzustellen, das ohne weitere Charakterisierung oder Reinigung verwendet wurde.
3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(3-trifluormethylphenoxy)-3-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester (13,4 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (100 ml) und Pyridin (134 mmol) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Trifluoressigsäureanhydrid (26,9 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 2 Std. gerührt und allmählich auf Umgebungstemperatur aufgewärmt. Eine wässrige 1 N HCl-Lösung (150 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch kräftig gerührt. Die Lösung wurde aufgeteilt und die organische Schicht zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-methyl-3-(2,2,2-trifluoracetoxy)-2-(3-trifluormethylphenoxy)propionsäureethylester als Öl herzustellen.
C. 2-(3-Trifluormethylphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester
3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-methyl-3-(2,2,2-trifluoracetoxy)-2-(3-trifluormethylphenoxy)propionsäureethylester (2,1 mmol) wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst und mit 5% Palladium auf Kohle (300 mg) behandelt und unter Wasserstoffatmosphäre für eine Dauer von 20 Std. gerührt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
D. 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-(3-trifluormethylphenoxy)propionsäure
Ein Gemisch aus 2-(3-Trifluormethylphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 3, Teil B) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-(3-trifluormethylphenoxy)propionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,98 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 3,52 Hz, J = 1,17 Hz), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,15 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,16-7,10 (m, 3H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,82 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,27 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,16 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,43 (s, 3H), 1,46 (s, 3H); HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse, berechnet für C₃₃H₂₉NO₅F₃S 608,1718, gefunden 608.
BEISPIEL 55: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl)-2-(3-methoxy-phenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 2-(3-Methoxyphenoxy)propionsäureethylester
3-Methoxyphenol (0,30 mol), Cs₂CO₃ (197,0 g, 0,61 mol) und Ethyl-2-brompropionat (54,3 g, 0,30 mol) wurden in wasserfreiem DMF (1000 ml) vereinigt und bei 90°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 16 Std. wurde das DMF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst und zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl herzustellen.
B. 3-(4-Benzyloxy)-2-methyl-3-(2,2,2-trifluoracetoxy)-2-(3-methoxyphenoxy)propionsäureethylester
Eine Lösung von LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5M in Cyclohexan) wurde auf –78°C in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt und dann einer ebenfalls auf –78°C abgekühlten Lösung von 2-(3-Methoxyphenoxy)propionsäureethylester (24,7 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 5 Min. wurde 4-Benzyloxybenzaldehyd (4,76 g, 22,4 mmol) in einer Portion zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten, wässrigen NH₄Cl-Lösung (10 ml) abgeschreckt, und man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur aufwärmen. Das zweiphasige Gemisch wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und aufgeteilt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (600 g Silica, Fraktionen von 25 × 200 ml, Gradientelution 0–20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um ein Öl als Gemisch aus untrennbaren Diastereomeren von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(3-methoxyphenoxy)-3-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester bereitzustellen, das ohne weitere Charakterisierung oder Reinigung verwendet wurde.
3-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-2-(3-methoxyphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (13,4 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (100 ml) und Pyridin (134 mmol) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Trifluoressigsäureanhydrid (26,9 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 2 Std. gerührt und allmählich auf Umgebungstemperatur aufgewärmt. Eine wässrige 1 N HCl-Lösung wurde zugesetzt und das Gemisch kräftig gerührt. Die Lösung wurde aufgeteilt und die orga nische Schicht zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 3-(4-Benzyloxy)-2-(3-methoxyphenoxy)-2-methyl-3-(2,2,2-trifluoracetoxy)propionsäureethylester als Öl herzustellen.
C. 2-(3-Methoxyphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester
3-(4-Benzyloxy)-2-(3-methoxyphenoxy)-2-methyl-3-(2,2,2-trifluoracetoxy)propionsäureethylester (2,1 mmol) wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst und mit 5% Palladium auf Kohle (300 mg) behandelt und unter Wasserstoffatmosphäre für eine Dauer von 20 Std. gerührt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
D. 3-{4-{2-[2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-(3-methoxyphenoxy)-2-methylpropionsäure
Ein Gemisch aus 2-(3-Methoxyphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 2, Teil F) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vaku um entfernt, um 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3-methoxyphenoxy)-2-methylpropionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,27 (t, 1H, J = 1,76 Hz), 7,97-7,94 (m, 1H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,65-7,64 (m, 2H), 7,56 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 3H), 6,81 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,61-6,58 (m, 1H), 6,49-6,46 (m, 1H), 6,45 (t, 1H, J = 2,35 Hz), 4,23 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,24 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,13-3,10 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,43 (s, 3H); HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse, berechnet für C₃₅H₃4₄NO₆ 564,2386, gefunden 564,2375.
BEISPIEL 56: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3-methoxyphenoxy)-2-methylpropionsäure
A. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3 methoxyphenoxy)-2-methylpropionsäure
Ein Gemisch aus 2-(3-Methoxyphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 55, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yloxazol-4yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 1, Teil I) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungs mittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3-methoxyphenoxy)-2-methylpropionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,06 (d, 2H, J = 8,21 Hz), 7,71-7,67 (m, 3H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 6,82 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,61-6,45 (m, 3H), 4,22 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,25 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,13 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,07 (t, 2H, J = 6,25 Hz) 2,43 (s, 3H), 1,44 (s, 3H); HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse, berechnet für C₃₅H₃₄NO₆ 564,2386, gefunden 564,2388.
BEISPIEL 57: 2-(3-Methoxyphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy)phenyl)propionsäure
A. 2-(3-Methoxyphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure
Ein Gemisch aus 2-(3-Methoxyphenoxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 55, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 3, Teil B) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 2-(3-Methoxyphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,99 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,42-7,40 (m, 1H), 7,36-7,35 (m, 1 H), 7,18-7,10 (m, 4H), 6,81 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,61-6,59 (m, 1H), 6,49-6,45 (m, 2H), 4,21 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,25 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,13 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,07 (t, 2H, J = 6,26 Hz) 2,43 (s, 3H), 1,43 (s, 3H); HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse, berechnet für C₃₃H₃₂NO₆S 570,1950, gefunden 570,1950.
BEISPIEL 58: 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-3-{4-[2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methylpropionsäure
A. 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)propionsäureethylester
5-Hydroxybenzo[1,3]dioxol (0,30 mol), Cs₂CO₃ (197,0 g, 0,61 mol) und Ethyl-2-brompropionat (54,3 g, 0,30 mol) wurden in wasserfreiem DMF (1000 ml) vereinigt und bei 90°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 16 Std. wurde das DMF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst und zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl herzustellen.
B. 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-3-(4-benzyloxyphenyl)-2-methyl-3-(2,2,2-trifluoracetoxy)propionsäureethylester
Eine Lösung von LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5M in Cyclohexan) wurde auf –78°C in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt und dann einer ebenfalls auf –78°C abgekühlten Lösung von 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)propionsäureethylester (24,7 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 5 Min. wurde 4-Benzyloxybenzaldehyd (4,76 g, 22,4 mmol) in einer Portion zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten, wässrigen NH₄Cl-Lösung (10 ml) abgeschreckt, und man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur aufwärmen. Das zweiphasige Gemisch wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und aufgeteilt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (600 g Silica, Fraktionen von 25 × 200 ml, Gradientelution 0–20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um ein Öl als Gemisch aus untrennbaren Diastereomeren von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-3-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester bereitzustellen, das ohne weitere Charakterisierung oder Reinigung verwendet wurde.
3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-3-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester 13,4 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (100 ml) und Pyridin (134 mmol) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Trifluoressigsäureanhydrid (26,9 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 2 Std. gerührt und allmählich auf Umgebungstemperatur aufgewärmt. Eine wässrige 1 N HCl-Lösung (150 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch kräftig gerührt. Die Lösung wurde aufgeteilt und die organische Schicht zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-2-methyl-3-(2,2,2-trifluoracetoxy)propionsäureethylester als Öl herzustellen.
C. 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester
3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-2-methyl-3-(2,2,2-trifluoracetoxy)propionsäureethylester (2,1 mmol) wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst und mit 5% Palladium auf Kohle (300 mg) behandelt und unter Wasserstoffatmosphäre für eine Dauer von 20 Std. gerührt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
D. 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-3-{4-[2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methylpropionsäure
Ein Gemisch aus 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 2, Teil F) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-3-{4-[2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methylpropionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,19 (t, 1H, J = 1,71 Hz), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,65-7,59 (m, 3H), 7,48 (t, 1H, J = 7,57 Hz), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,13 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,30 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,30 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 6,32 (dd, 1H, J = 8,30 Hz, J = 2,44 Hz), 5,87 (d, 2H, J = 0,98 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 6,35 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 14,17 Hz), 3,04-2,99 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,30 (s, 3H); HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse, berechnet für C₃₅H₃₂NO₇ 578,2179, gefunden 578,2190.
BEISPIEL 59: 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-3-{4-[2-(2-biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methylpropionsäure
A. 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-3-{4-[2-(2-biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methylpropionsäure
Ein Gemisch aus 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 58, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yloxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 1, Teil I) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-3-{4-[2-(2-biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methylpropionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,00 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 7,43-7,33 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,30 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 6,32 (dd, 1H, J = 8,30 Hz, J = 2,44 Hz), 5,88 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 3,05 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,04-2,99 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse, berechnet für C₃₅H₃₂NO₇ 578,2179, gefunden 578,2209.
BEISPIEL 60: 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure
A. 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure
Ein Gemisch aus 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 58, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 5, Teil B) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,19 (t, 1H, J = 1,71 Hz), 7,85-7,82 (m, 1H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,42 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 7,38-7,37 (m, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,13 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 4,88 Hz, J = 3,42 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,30 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 6,32 (dd, 1H, J = 8,30 Hz, J 2,44 Hz), 5,87 (d, 2H, J = 0,98 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 6,11 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 14,17 Hz), 3,04-3,01 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,30 (s, 3H); HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse, berechnet für C₃₃H₃₀NO₇S 584,1743, gefunden 584,1744.
BEISPIEL 61: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-phenoxyhexansäure
A. 2-Phenoxyhexansäureethylester
Phenol (28,5 g, 0,30 mol), Cs₂CO₃ (197,0 g, 0,61 mol) und Ethyl-2-bromhexanoat (0,30 mol) wurden in wasserfreiem DMF (1000 ml) vereinigt und bei 90°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 16 Std. wurde das DMF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst und zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl herzustellen.
B. 2-(4-Benzyloxybenzyl)-2-phenoxy-3-(2,2,2-trifluoracetoxy)hexansäureethylester
Eine Lösung von LDA (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5M in Cyclohexan) wurde auf –78°C in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt und dann einer ebenfalls auf –78°C abgekühlten Lösung von 2-Phenoxyhexansäureethylester (24,7 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 5 Min. wurde 4-Benzyloxybenzaldehyd (4,76 g, 22,4 mmol) in einer Portion zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten, wässrigen NH₄Cl-Lösung (10 ml) abgeschreckt, und man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur aufwärmen. Das zweiphasige Gemisch wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und aufgeteilt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (600 g Silica, Fraktionen von 25 × 200 ml, Gradientelution 0–20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um ein Öl als Gemisch aus untrennbaren Diastereomeren von 2-[(4-Benzyloxyphenyl)hydroxymethyl]-2-phenoxyhexansäureethylester bereitzustellen, das ohne weitere Charakterisierung oder Reinigung verwendet wurde.
2-[(4-Benzyloxyphenyl)hydroxymethyl]-2-phenoxyhexansäureethylester (13,4 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (100 ml) und Pyridin (134 mmol) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Trifluoressigsäureanhydrid (26,9 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 2 Std. gerührt und allmählich auf Umgebungstemperatur aufgewärmt. Eine wässrige 1 N HCl-Lösung (150 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch kräftig gerührt. Die Lösung wurde aufgeteilt und die organische Schicht zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 2-(4-Benzyloxybenzyl)-2-phenoxy-3-(2,2,2-trifluoracetoxy)hexansäureethylester als Öl herzustellen.
C. 2-(4-Hydroxybenzyl)-2-phenoxyhexansäureethylester
2-(4-Benzyloxybenzyl)-2-phenoxy-3-(2,2,2-trifluoracetoxy)hexansäureethylester (2,1 mmol) wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst und mit 5% Palladium auf Kohle (300 mg) behandelt und unter Wasserstoffatmosphäre für eine Dauer von 20 Std. gerührt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
D. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-benzyl}-2-phenoxyhexansäure.
Ein Gemisch aus 2-(4-Hydroxybenzyl)-2-phenoxyhexansäureethylester (0,030 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-(5-methyl-2-biphenyl-4-yl-oxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 1, Teil I) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-phenoxyhexansäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,02 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,65-7,61 (m, 4H), 7,46 (t, 2H, J = 7,62 Hz), 738-7,26 (m, 3H), 7,07-6,96 (m, 5H), 6,76 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,29 (s, 2H), 2,97 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,38 (s, 3H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,42-1,18 (m, 4H), 0,79 (t, 3H, J = 7,04 Hz); MS (ES⁺) berechnet für C₃₇H₃₂NO₅: gefunden m/e 576,3 (M+1, 100%).
BEISPIEL 62: 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-phenoxyhexansäure
A. 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-phenoxyhexansäure
Ein Gemisch aus 2-(4-Hydroxybenzyl)-2-phenoxyhexansäureethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 61, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 2, Teil F) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 2-(4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-phenoxyhexansäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,12 (t, 1H, J = 1,56 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 7,82 Hz), 7,58-7,54 (m, 3H), 7,42-7,35 (m, 3H), 7,30-7,18 (m, 3H), 6,97 (t, 1H, J = 7,23 Hz), 6,93-6,87 (m, 4H), 6,68 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,21 (s, 2H), 2,89 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,29 (s, 3H), 2,02-1,89 (m, 2H), 1,33-1,09 (m, 4H), 0,71 (t, 3H, J = 7,04 Hz); MS (ES⁺) berechnet für C₃₇H₃₈NO₅: gefunden m/e 576,3 (M+1, 100%).
BEISPIEL 63: 2-(4-{2-[5-Methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}benzyl)-2-phenoxyhexansäure
A. 2-(4-{2-[5-Methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)-oxazol-4-yl}ethoxy]benzyl)-2-phenoxyhexansäure
Ein Gemisch aus 2-(4-Hydroxybenzyl)-2-phenoxyhexansäureethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 61, Teil C), Toluol-4-sulfonsäure-2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 5, Teil B) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht getrocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 2-(4-{2-(5-Methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}benzyl)-2-phenoxyhexansäure zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,15-8,12 (m, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 7,43 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 7,82 Hz), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 3H), 7,01 (dd, 1H, J = 5,08 Hz, J = 3,52 Hz), 6,99-6,87 (m, 5H), 6,68 (d, 2H, J = 8,99 Hz), 4,10 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,21 (s, 2H), 2,91 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,31 (s, 3H), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,34-1,08 (m, 4H), 0,71 (t, 3H, J = 7,04 Hz); MS (ES⁺) berechnet für C₃₅H₃₆NO₅S: gefunden m/e 582,2 (M+1, 100%).
BEISPIEL 64: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-p-tolyloxypropionsäure
A. 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-p-tolyloxypropionsäure
Ein Gemisch aus 2-(p-Tolyloxy)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäureethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 35, Teil D), Toluol-4-sulfonsäure-2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester (0,030 mmol) (siehe Bsp. 2, Teil F) und K₂CO₃ mit einer Maschenzahl von 325 (0,084 g, 0,60 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Std. unter N₂ erwärmt. Wässrige 5N NaOH (0,5 ml) und zusätzliches Ethanol (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wurde unter Rückfluss für eine zusätzliche Dauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit wässriger 1 N HCl (5 ml) angesäuert, mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Schicht ge trocknet, indem sie durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut 1003 geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-p-tolyloxypropionsäure zu erhalten.
Die Verbindungen in Tabelle 1 wurden durch die vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt:

BEISPIEL 71: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(2-methoxyphenoxy)-2-methyl-propionsäure
Schritt A
2-(2-Methoxyphenoxy)propionsäureethylester
Cäsiumcarbonat (53,86 g, 165,3 mmol) wurde einer Lösung von 2-Methoxyphenol (10,26 g, 82,6 mmol) in wasserfreiem DMF (500 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach fünf Minuten wurde Ethyl-2-brompropionat (10,7 ml, 82,6 mmol, d = 1,394) rasch zugetropft, und man ließ das erhaltene Gemisch bei 90°C für eine Dauer von 18 Std. rühren. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether verdünnt, dann zweimal mit 1N HCl und zweimal mit Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (25% Ether in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung (16,97 g, 92%) als hellgelbes Öl bereitzustellen. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6,96-6,80 (m, 4H), 4,73 (q, 1H, J = 7,04 Hz), 4,23-4,12 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,62 (d, 3H, J = 6,65 Hz), 1,21 (t, 3H, J = 7,04 Hz). MS [ES+] m/z exakte Masse, berechnet für C₁₂H₁₇O₄ 225,1127, gefunden 225,1110, R_f = 0,19 in 25% Ether in Hexanen.
Schritt B
3-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-2-(2-methoxyphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester
Eine Lösung von LDA (32,11 ml, 107,1 mmol, 1,5M in Cyclohexan) in wasserfreiem THF (60 ml) wurde auf –78°C in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt und einer ebenfalls auf –78°C abgekühlten Lösung von 2-(2-Methoxyphenoxy)propionsäureethylester (24,7 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 5 Min. wurde 4-Benzyloxybenzaldehyd (5,11 g, 24,1 mmol) in einer Portion zugesetzt. Nach 1-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure (4,6 ml, 80,3 mmol, d = 1,049) und einer gesättigten, wässrigen NH₄Cl-Lösung (50 ml) abgeschreckt. Man ließ das zweiphasige Gemisch auf Raumtemperatur aufwärmen, und es wurde mit Diethylether (1 l) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um ein Gemisch aus Diastereomeren von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-2-(2-methoxyphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (7,62 g, 65%) bereitzustellen. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,53-7,34 (m, 5H), 7,09-7,00 (m, 2H), 6,91-6,86 (m, 2H), 6,78 (td, 1H, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz), 6,65 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz), 6,44-6,43 (m, 3H), 5,12-5,08 (m, 2H), 4,39-4,18 (m, 2H), 3,72-3,67 (m, 3H), 1,41 (s, 1H), 1,34-1,26 (m, 6H). R_f = 0,42 in 25% Ethylacetat in Hexanen.
Schritt C
3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(2-methoxyphenoxy)-2-methyl-3-(2,2,2-trifluoracetoxy)propionsäureethylester
3-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-2-(2-methoxyphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (7,62 g, 17,5 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (150 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit Pyridin (14 ml, 174,6 mmol, d = 0,987) behandelt. Trifluoressigsäureanhydrid (7,4 ml, 52,4 mmol, d = 1,487) wurde zugetropft und das Gemisch für eine Dauer von 2 Std. gerührt, wobei es allmählich auf Umgebungstemperatur aufwärmte. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether verdünnt und mit 1 N HCl, dann Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (8,77 g, 100%) bereitzustellen, die ohne Reinigung verwendet wurde.
Schritt D
3-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2-methoxyphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester
3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(2-methoxyphenoxy)-2-methyl-3-(2,2,2-trifluoracetoxy)propionsäureethylester wurde in Ethylacetat (350 ml) gelöst, mit 5% Palladium auf Kohle (8,77 g) behandelt und unter Wasserstoffatmosphäre für eine Dauer von 48 Std. gerührt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (25% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung als hellgelbes Öl (1,73 g, 25%) bereitzustellen. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,12 (d, 2H, J = 6,65 Hz), 6,98-6,93 (m, 5H), 4,24-4,15 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,23 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 3,13 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 1,30 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J = 7,43 Hz). MS [EI+] 331 (M+H)⁺, [EI–] 329 (M–H)⁺. R_f = 0,14 in 25% Ethylacetat in Hexanen.
Schritt E
3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(2-methoxyphenoxy)-2-methylpropionsäure
Kaliumcarbonat (0,048 g, 0,35 mmol) wurde einer Lösung von 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2-methoxyphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester und Toluol-4-sulfonsäure-2-(2-biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester in mit einem Sieb von 4A getrocknetem Ethanol (2 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei 80°C unter Stickstoffatmosphäre für eine Dauer von 18 Std. gerührt, dann mit Ethanol (2 ml) verdünnt. 5N NaOH (0,5 ml) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch dann für eine Dauer von 2 Std. unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, mit 1 N HCl verdünnt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde durch eine Patrone des Typs Varian Chem Elut geleitet, im Vakuum eingeengt und durch LCMS gereinigt. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8,05 (d, 2H, J = 7,82 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,21 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 7,82 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 7,82 Hz), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,19 (d, 2H, J = 8,21), 6,88 (d, 1H, J = 8,21 Hz), 6,84-6,80 (m, 3H), 6,63 (d, 1H, J = 7,82 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,30 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,08 (dd, 3H, J = 9,78 Hz, 3,52 Hz), 2,43 (s, 3H), 1,30 (s, 2H), 1,23 (s, 1H). MS [ES+] m/z exakte Masse, berechnet für C₃₅H₃₄NO₆ 564,2386, gefunden 564,2407.
BEISPIEL 72: 2-(2-Methoxyphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der repräsentativen Standardvorgehensweise (E) aus 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2-methoxyphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester und Toluol-4-sulfonsäure-2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethylester hergestellt. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,05 (d, 2H, J = 7,82 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 8,21 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 7,82 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,65 Hz), 7,41-7,40 (m, 1H), 7,31-7,30 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,40 Hz), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,88-6,79 (m, 2H), 6,61 (dd, 1H, J = 8,40 Hz, 1,65 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,30 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,10-3,03 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,30 (s, 3H). MS [ES+] m/z exakte Masse, berechnet für C₃₃H₃₂NO₆S 570,1950, gefunden 570,1958.
BEISPIEL 73 3-{4-[2-(2 Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl)-2-methyl-2-o-tolyloxypropionsäure
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der repräsentativen Standardvorgehensweise (E) aus 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-2-o-tolyloxypropionsäureethylester und Toluol-4-sulfonsäure-2-(2-biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethylester hergestellt. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,02 (d, 2H, J = 8,21 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 7,04 Hz), 7,44 (t, 2H, J = 7,43 Hz), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,13 (d, 3H, J = 8,60 Hz), 7,09-7,05 (d, 3H), 7,09-7,05 (m, 1H), 6,91 (t, 1H, J = 7,04 Hz), 6,82-6,79 (m, 3H), 4,19 (t, 2H, J = 6,65, Hz), 3,27 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,19 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,49 (s, 3H). MS [EI+] 548 (M+H)⁺, [EI–] 546 (M–H)⁺.
BEISPIEL 74: Bindungs- und Cotransfizierungstudien
Die DNA-abhängige Bindung (ABCD-Bindung) wurde unter Verwendung der SPA-Technologie mit PPAR-Rezeptoen durchgeführt. Tritium-markierte PPARα- und PPARγ-Agonisten wurden als Radioliganden zum Erzeugen von Verschiebungskurven und IC₅₀-Werten mit Verbindungen der Erfindung verwendet. Cotransfizierungsassays wurden in CV-1-Zellen durchgeführt. Das Reporterplasmid enthielt einen AcylCoA-Oxidase-(AOX-)-PPRE- und TK-Promotor stromaufwärts der Luciferase-Reporter-cDNA. Geeignete PPARs und RXRα wurden konstitutiv unter Verwendung von den CMV-Promotor enthaltenden Plasmiden exprimiert. Für PPARα und PPARγ war die Störung durch endogenes PPARy in CV-1-Zellen ein Thema. Zum Eliminieren einer derartigen Störung wurde ein chimeres GAL4-System verwendet, in welchem die DNA-Bindungsdomäne des transfizierten PPAR durch diejenige von GAL4 ersetzt wurde, und das GAL4-Ansprechelement wurde anstelle des AOX PPRE verwendet. Die Cotransfizierungseffizienz wurde in Bezug auf PPARα-Agonist- und PPARβ-Agonist-Bezugsmoleküle bestimmt. Die Effizienzen wurden durch Computerabgleich auf eine Konzentration-Anmsprech-Kurve oder in manchen Fällen bei einer hohen Agonistkonzentration (10 pM) bestimmt. Für Bindungs- oder Cotransfizierungsstudien mit anderen Rezeptoren als PPARs wurden ähnliche Assays unter Verwendung von geeigneten Liganden, Rezeptoren, Reporterkonstrukten usw. für den jeweiligen Rezeptor durchgeführt.
Diese Studien wurden durchgeführt, um das Vermögen von Verbindungen der Erfindung, sich an verschiedene Kerntranskriptionsfaktoren, insbesondere huP-PARα („hu” bedeutet „Human") und huPPARγ zu binden und/oder diese zu aktivieren, zu bewerten. Diese Studien stellen in-vitro-Daten bereit, die die Effizienz und Selektivität von Verbindungen der Erfindung betreffen. Weiterhin wurden die Bindungs- und Cotransfizierungsdaten für Verbindungen der Erfindung mit entsprechenden Daten für sich auf dem Markt befindenden Verbindungen, die entweder auf huPPARα oder huPPARγ wirken, verglichen.

Die Bindungs- und Cotransfizierungsdaten für repräsentative Verbindungen der Erfindung werden mit entsprechenden Daten für Bezugsverbindungen in Tabelle 2 verglichen. Tabelle 2: Vergleich von Bindungs-IC₅₀-Werten und Cotransfizierungseffizienzdaten von Verbindungen der Erfindung mit Bezugsverbindungen

Beispiel	huPPARα		huPPARγ
	IC₅₀ (nM)	CTF-Effizienz (%)	IC₅₀ (nM)	CTF-Effizienz (%)
4	147	38	41	93
7	4124	60	174	93
8	605	45	41	91
15	196	96	107	90
17	186	116	119	80
22	262	63	78	100
26	159	54	55	100
34	165	61	40	95
41	402	44	45	108

42	310	49	56	105
48	182	45	54	145
51	203	43	56	160
56	613	70	99	88
58	145	48	37	101
Troglitazon	94.500	0	1180	80
Fenofibrinsäure	68.000	16	125.000	0

BEISPIEL 75: Bewertung von Triglycerid- und Cholesterinspiegeln in Hu-apoAI-transgenen Mäusen
Fünf bis sechs Wochen alte männliche Mäuse, die für Human-apoAI transgen waren, [C57B1/6-tgn(apoal)1rub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] wurden fünf Stück pro Käfig (10'' × 20'' × 8'' mit Aspenchipstreu) untergebracht, wobei Futter (Purima 5001) und Wasser zu jeder Zeit verfügbar waren. Nach einer Eingewöhnungsdauer von 2 Wochen wurden die Tiere einzeln durch Ohrmarkierungen gekennzeichnet, gewogen und auf der Basis des Körpergewichts Gruppen zugeteilt. Beginnend am folgenden Morgen wurde den Mäusen durch orale Sondenfütterung für eine Dauer von 7 Tagen unter Verwendung einer 1 ½'' gekrümmten Einwegfütterungsnadel mit 20 Gauge (Popper&Sons) eine Dosis verabreicht. Die Behandlungen bestanden aus Testverbindungen (30 mg/kg), einer Positivkontrolle (Fenofibrat, 100 mg/kg) oder Vehikulum [1% Carboxymethylcellulose (G/V)(0,25% Tween80 (G/V); 0,2 ml/Maus]. Vor Beendigung an Tag 7 wurden die Mäuse gewogen und ihnen eine Dosis verabreicht. Drei Stunden nach dem Verabreichen der Dosis wurden die Tiere durch Inhalation von Isofluran (2–4%ig; Abbott Laboratories, Chicago, IL) anesthesiert, und es wurde Blut durch Herzpunktion (0,7–1,0 ml) abgenommen. Vollblut wurde in Serumtrennröhrchen (Vacutainer SST) überführt, auf Eis abgekühlt, und man ließ es gerinnen. Serum wur de nach Zentrifugation bei 4°C erhalten und bis zur Analyse auf Triglyceride, Gesamtcholesterin, Verbindungsspiegel und Serumlipoproteinprofil durch schnelle Proteinflüssigchromatographie (FPLC), gekoppelt an ein anlageninternes Detektionssystem, eingefroren. Nach Tötung durch Zervixentfemung wurden die Leber, das Herz und epididymale Fettpolster exzidiert und gewogen.
Die Tiere, welchen eine Vehikulumdosis verabreicht worden war, wiesen mittlere Triglyceridwerte von 60–80 mg/dl auf, die durch die Positivkontrolle Fenofibrat (33–58 mg/dl mit einer mittleren Reduktion von 37%) reduziert wurden. Die Tiere, welchen eine Vehikulumdosis verabreicht worden war, wiesen mittlere Gesamtcholesterinwerte von 140–180 mg/dl auf, die durch Fenobibrat (190–280 mg/dl, mit einer mittleren Zunahme von 41%) erhöht wurden. Einer FPLC-Analyse unterzogen wiesen gepoolte Seren von mit Vehikulum behandelten huapoA1-transgenen Mäusen eine hochdichte Lipoproteincholesterin-(HDLc-)Peakfläche auf, die im Bereich von 47 v-Sek. bis 62 v-Sek lag. Fenofibrat erhöhte die HDLc-Menge (68–96 v-Sek. mit einer mittleren prozentualen Zunahme von 48%). Testverbindungen sind in Bezug auf die prozentuale Zunahme in der Fläche unter der Kurve, wie in Tabelle 3 angegeben, erörtert. Tabelle 3: Prozentuale Zunahme von HDLc-Serumspiegeln in Mäusen, die eine Verbindung der Erfindung erhielten, gegenüber Mäusen, die Vehikulum erhielten

Beispiel %uale HDLc-Zunahme

4 40,4

5 94,5

19 85,3
BEISPIEL 76: Bewertung von Glucosespiegeln in db/db-Mäusen
Fünf Wochen alte diabetische (db/db-)Mäuse [C57B1Ks/j-m +1+ Lepr(db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] oder magere Nachkommen (DB/?) wurden 6 Stück pro Käfig (10'' × 20'' × 8'' mit Aspenchipstreu) untergebracht, wobei Futter (Purima 5001) und Wasser zu jeder Zeit verfügbar waren. Nach einer Eingewöhnungsdauer von 2 Wochen wurden die Tiere einzeln durch Ohrmarkierungen gekennzeichnet, gewogen und über die Schwanzvene zur Bestimmung davon anfänglichen Glucosespiegeln Blut entnommen. Blut wurde von gefütterten Tieren aufgefangen, indem jede Maus in ein Tuch gewickelt wurde, die Schwanzspitze mit einem Skalpell eingeschnitten und Blut von dem Schwanz in ein mit Heparin gefülltes Kapillarröhrchen (Fisher), das sich an der Arbeitsplattenkante im Gleichgewicht befand, getropft wurde. Die Probe wurde in einen mit Heparin gefüllten Mikrobehälter mit einem Gelabscheider (VWR) entleert und blieb auf Eis. Plama wurde nach Zentrifugation bei 4°C erhalten, und die Glucose sofort gemessen. Übriges Plasma wurde bis zur Fertigstellung des Versuchs, als Glucose und Triglyceride in allen Proben gemessen waren, eingefroren. Die Tiere wurden auf der Basis der anfänglichen Glucosespiegel und Körpergewichte in Gruppen unterteilt. Beginnend am folgenden Morgen wurde den Mäusen durch orale Sondenfütterung für eine Dauer von 7 Tagen unter Verwendung einer 1 ½'' gekrümmten Einwegfütterungsnadel mit 20 Gauge eine Dosis verabreicht. Die Behandlungen bestanden aus Testverbindungen (30 mg/kg), einem Positivkontrollmittel (30 mg/kg) oder Vehikulum [1% Carboxymethylcellulose (G/V)(0,25% Tween80 (G/V); 0,3 ml/Maus]. An Tag 7 wurden die Mäuse 3 Stunden nach Dosisverabreichung gewogen und Blut entnommen (Schwanzvene). Vierundzwanzig Stunden nach der 7. Dosis (d. h. Tag 8) wurde den Tieren erneut Blut entnommen (Schwanzvene). Proben, die von sich bei Bewusstsein befinden Tieren an den Tagen 0, 7 und 8 entnommen wurden, wurden auf Glucose getestet. Nach der 24-Stunden-Blutentnahme wurden die Tiere gewogen und zum letzten Mal eine Dosis verabreicht. Drei Stunden nach dem Verabreichen der Dosis wurden die Tiere durch Inhalation von Isofluran anesthesiert, und es wurde Blut durch Herzpunktion (0,5–0,7 ml) abgenommen. Vollblut wurde in Serumtrennröhrchen (Vacutainer SST) überführt, auf Eis abgekühlt, und man ließ es gerinnen. Serum wurde nach Zentrifugation bei 4°C erhalten und bis zur Analyse auf Verbindungsspiegel eingefroren. Nach Tötung durch Zervixentfernung wurden die Leber, das Herz und epididymale Fettpolster exzidiert und gewogen.
Die Tiere, welchen eine Vehikulumdosis verabreicht worden war, wiesen mittlere Triglyceridwerte von 170–230 mg/dl auf, die durch das positive PPARα reduziert wurden (70–120 mg/dl mit einer mittleren Reduktion von 50%). Männliche db/db-Mäuse waren hyperglykämisch (mittlere Glucose von 680–730 mg/dl am 7. Behandlungstag), während magere Tiere mittlere Glucosespiegel zwischen 190–230 mg/dl aufwiesen. Eine Behandlung mit dem Positivkontrollmittel reduzierte die Glucose beträchtlich (350–550 mg/dl mit einer mittleren Abnahme zur Normalisierung hin von 56%). Testverbindungen sind in Tabelle 4 in Bezug auf Glucosenormalisierung erörtert (d. h. bei einer 100%igen Normalisierung würde es sich um Glucosespiegeln in behandelten db/db-Mäusen handeln, die sich von den mageren Werten nicht unterscheiden).
Die Glucose wurde kolorimetrisch unter Verwendung von im Handel erworbenen Reagenzien (Sigma #315-500) gemessen. Gemäß den Herstellern wurden die Vorgehensweisen aus einer veröffentlichten Arbeit modifiziert (McGowan, M. W., Artiss, J, D., Strandbergh, D. R. & Zak, B. Clin Cheni, 20: 470–5 (1974) und Keston, A. Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstract of papers 129th. Meeting ACS, 31C (1956)) und hängen von der Freisetzung von einem Mol Wasserstoffperoxid für jedes Mol Analyt, gekoppelt mit einer Farbreaktion, ab, die zuerst von Trinder (Trinder, P. Determination of glucose in blood using glucose oxidase with an alternative Oxygen acceptor. Ann. Clin Biochem, 6: 24 (1969)) beschrieben wurde. Die Absorption des erzeugten Farbstoffs ist linear mit dem Analyt in der Probe verbunden. Die Assays wurden in unserem Labor zur Verwendung in einem 96-Mulden-Format weiter modifiziert. Standards (Sigma #339-11, Sigma #16-11 und Sigma #CC0534 für Glucose, Triglyceride bzw. Gesamtcholesterin), Qualitätskontrollplasma (Sigma # A2034) und Proben (2 oder 5 μl/Mulde) wurden zweifach unter Verwendung von 200 μl Reagenz gemessen. Ein zusätzlicher aliquoter Teil der Probe, pipettiert in eine dritte Mulde und verdünnt in 200 μl Wasser, stellte eine Blindprobe für jeden Prüfling bereit. Die Platten wurden bei Raumtemperatur (18, 15 und 10 Minuten für Glucose, Triglyceride bzw. Gesamtcholesterin auf einer Plattenschüttelvorrichtung (DPC Micormix 5) inkubiert und bei 500 nm (Glucose und Gesamtcholesterin) oder 540 nm (Triglyceride) an einem Plattenlesegerät (Wallac Victor 1420) abgelesen. Probenabsorptionen wurden mit einer Standardkurve (100–800, 10–500 und 100–400 mg/dl für Glucose, Triglyceride bzw. Gesamtcholesterin) verglichen. Werte für die Qualitätskontrollprobe lagen immer im erwarteten Bereich, und der Variationskoeffizient für Proben lag unter 10%. Alle Proben von einem Versuch wurden gleichzeitig getestet, um eine Varierbarkeit zwischen den Tests zu minimieren.
Serumlipoproteine wurden abgetrennt, und Cholesterin wurde mit einem anlageninternen Detektionssystem quantifiziert. Die Probe wurde auf eine Größenausschlusssäule des Typs Superose^® 6 HR 10/30 (Amersham Pharmacia Biotech) aufgebracht und mit phosphat gepuffertem Kochsalz-EDTA mit 0,5 ml/Min. eluiert. Cholesterinreagenz (Roche Diagnostics Chol/HP 704036) mit 0,16 ml/Min. wurde mit einem Säulenausflussmittel durch eine T-Verbindung gemischt, und das Gemisch wurde durch 15 m × 0,5 mm (Innendurchmesser) gewirkten Rohrreaktor, getaucht in ein Wasserbad mit 37°C, geleitet. Das gefärbte Produkt, das in Gegenwart von Cholesterin hergestellt wurde, wurde im Fließstrom bei 505 nm überwacht, und die analoge Spannung vom Monitor wurde in ein digitales Signal zum Sammeln und zur Analyse umgewandelt. Die Änderung in der Spannung, entsprechend einer Änderung in der Cholesterinkonzentration, wurde gegen die Zeit grafisch dargestellt, und die Fläche unter der Kurve, entsprechend der Elution von VLDL, LDL und HDL wurde unter Verwendung der Turbochrome-Software von Perkin Elmer berechnet. Tabelle 4: Werte der prozentualen Glucosenormalisierung in db/db-Mäusen

Beispiel Glucosenormalisierung

4 91

5 71

Claims

Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Hydrat davon; wobei n 1, 2, 3 oder 4 ist; R₁ H, ein C1-C4-Alkyl, Phenyl oder C1-C4-Halogenalkyl ist; R₂ jeweils unabhängig H, ein C1-C6-Alkyl, ein C1-C4-Alkoxy, ein Aryl-C1-C6-alkyl, ein Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, ein Aryl, ein Cycloalkyl sind oder zusammen mit dem Phenyl, an welches sie gebunden sind, Naphthyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl bilden; R₃ jeweils unabhängig H, ein C1-C6-Alkyl, ein C1-C4-Alkoxy, ein Aryl-C1-C6-alkyl, ein Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, ein Aryl oder ein Cycloalkyl sind; R₄ ein C1-C4-Alkyl ist; R₅ jeweils unabhängig H, ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl sind, mit der Maßgabe, dass mindestens ein R₅ ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist; R₁₄ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist; R₁₅ substituiertes oder unsubstituiertes (CH₂) ist; R₁₅ -C(O)OR₆, Tetrazol, 3-Hydroxyisoxazol, 3-Hydroxyisothiazol, Hydroxythiadiazol, 3-Hydroxy-γ-pyrone oder Acylsulfonamid ist; und R₆ H, ein C1-C4-Alkyl oder ein Aminoalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ia oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Hydrat davon:
wobei n 1, 2, 3 oder 4 ist; R₁ H, ein C1-C4-Alkyl, Phenyl oder C1-C4-Halogenalkyl ist; R₂ jeweils unabhängig H, ein C1-C6-Alkyl, ein C1-C4-Alkoxy, ein Aryl-C1-C6-alkyl, ein Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, ein Aryl, ein Cycloalkyl sind oder zusammen mit dem Phenyl, an welches sie gebunden sind, Naphthyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl bilden; R₃ jeweils unabhängig H, ein C1-C6-Alkyl, ein C1-C4-Alkoxy, ein Aryl-C1-C6-alkyl, ein Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, ein Aryl oder ein Cycloalkyl sind; R₄ ein C1-C4-Alkyl ist; R₅ jeweils unabhängig H, ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl sind, mit der Maßgabe, dass mindestens ein R₅ ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist; R₆ H, ein C1-C4-Alkyl oder ein Aminoalkyl ist; R₁₄ substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist; und R₁₅ substituiertes oder unsubstituiertes (CH₂) ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R₁₄
ist, wobei R₇ jeweils unabhängig H, ein C1-C4-Alkyl, ein C1-C4-Alkoxy, ein Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxyl, Heterocyclus oder ein Cycloalkyl sind; und R₈ jeweils unabhängig H, ein C1-C4-Alkyl, ein C1-C4-Alkoxy, ein Halogen, C1-C4 Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, ein Cycloalkyl, Heterocyclus sind oder jedes R₈ zusammen mit dem Phenyl, an welches sie angelagert sind, Benzodioxolyl sind.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R₁₄
ist, wobei R₇ jeweils unabhängig H, ein C1-C4-Alkyl, ein C1-C4-Alkoxy, ein Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxyl, Heterocyclus oder ein Cycloalkyl sind; und R₈ jeweils unabhängig H, ein C1-C4-Alkyl, ein C1-C4-Alkoxy, ein Halogen, C1-C4 Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, ein Cycloalkyl, Heterocyclus sind oder jedes R₈ zusammen mit dem Phenyl, an welches sie angelagert sind, Benzodioxolyl sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei n 1 ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei n 2 ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 6, wobei R₁₆ Tetrazol ist.
Verbindung nach Anspruch 1 der folgenden Strukturformel
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei n 2, 3 oder 4 ist; R₁ H, ein C1-C4-Alkyl, Phenyl oder C1-C4-Halogenalkyl ist; R₂ jeweils unabhängig H, ein C1-C6-Alkyl, ein C1-C4-Alkoxy, ein Aryl-C1-C6-alkyl, ein Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, ein Aryl, ein Cycloalkyl sind oder zusammen mit dem Phenyl, an welches sie gebunden sind, Naphthyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl bilden; R₃ jeweils unabhängig H, ein C1-C6-Alkyl, ein C1-C4-Alkoxy, ein Aryl-C1-C6-alkyl, ein Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, ein Aryl oder ein Cycloalkyl sind; R₄ ein C1-C4-Alkyl ist; R₅ jeweils unabhängig H, ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl sind, mit der Maßgabe, dass mindestens ein R₅ ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist; R₆ H, ein C1-C4-Alkyl oder ein Aminoalkyl ist; R₇ jeweils unabhängig H, ein C1-C4-Alkyl, ein C1-C4-Alkoxy, ein Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxyl oder ein Cycloalkyl sind; und R₈ jeweils unabhängig H, ein C1-C4-Alkyl, ein C1-C4-Alkoxy, ein Halogen, C1-C4 Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, ein Cycloalkyl sind oder jedes R₈ zusammen mit dem Phenyl, an welches sie angelagert sind, Benzodioxolyl sind.
Verbindung nach Anspruch 8, wobei die Verbindung durch die folgende Strukturformel dargestellt ist
wobei R₁₁ jeweils unabhängig H, ein Halogen, ein C1-C4-Alkyl oder ein C1-C4-Alkoxy sind.
Verbindung nach Anspruch 8, wobei die Verbindung durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
wobei R₁₂ jeweils unabhängig H, ein Halogen, ein C1-C4-Alkyl oder ein C1-C4-Alkoxy sind.
Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, wobei R₁ Methyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, wobei R₇ und R₈ jeweils H sind.
Verbindung nach Anspruch 8, wobei die Verbindung durch die folgende Strukturformel dargestellt ist:
Verbindung nach Anspruch 8, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäure; 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methylloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäure; 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-yl-phenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-phenoxypropionsäure; 3-(4-{2-[2-(4'-Fluorbiphenyl-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäure; 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-phenoxypropionsäure; 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-3-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-phenoxypropionsäure; 3-(4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-methoxyphenyl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäure; 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-methoxyphenyl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäure; 3-(3-Methoxy-4-(2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-methyl-2-phenoxypropionsäure; 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-propylphenyl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäure; 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-yl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-3-propylphenyl)-2-phenoxypropionsäure; 3-{4-[2-(2Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]naphthalin-1-yl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäure; 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]naphthalin-1-yl}-2-methyl-2-phenoxypropionsäure; 2-Methyl-3-(4-(2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-yl-phenyl)oxazol-4- yl]ethoxy)naphthalin-1-yl)-2-phenoxypropionsäure; 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl)-2-methyl-2-(4-tert-butylphenoxy)propionsäure; 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-(4-tert-butylphenoxy)propionsäure; 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-yl-phenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-(4-tert-butylphenoxy)propionsäure; 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-yl-phenyl)oxazol-4-ylethoxy}phenyl)-2-(4-tert-butylphenoxy)propionsäure; 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-3-yl-phenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-(4-tert-butylphenoxy)propionsäure; 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl)-2-(3-fluorphenoxy)-2-methylpropionsäure; 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3-fluorphenoxy)-2-methylpropionsäure; 2-(3-Fluorphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure; 3-{4-[2-(2Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3-tert-butylphenoxy)-2-methylpropionsäure; 2-(3-tert-Butylphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure; 2-(2-Fluorphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure; 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiohen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure; 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure; 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl)-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure; 2-(4-Cyclohexylphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure; 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(4-cyclohexylphenoxy)-2-methylpropionsäure; 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(4-cyclohexylphenoxy)-2-methylpropionsäure; 2-(3,4-Dimethylphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy)phenyl)propionsäure; 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3,4-dimethylphenoxy)-2-methylpropionsäure; 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3,4-dimethyl-phenoxy)-2-methylpropionsäure; (R)-2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-yl-phenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-p-tolyloxypropionsäure; (R)-3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl)-2-methyl-2-p-tolyloxypropionsäure; 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-(4-trifluormethoxyphenoxy)propionsäure; 3-(4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-(4-trifluormethoxyphenoxy)propionsäure; 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-yl-phenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-(4-trifluormethoxyphenoxy)propionsäure; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl)-2-phenoxybuttersäure; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-phenoxybuttersäure; 2-(4-{2-[5-Methyl-2-(3-thiophen-2-yl-phenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}benzyl)-2-phenoxy-buttersäure; 3-(4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-(4-trifluormethylphenoxy)propionsäure; 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-yl-phenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-(4-trifluormethylphenoxy)propionsäure; 2-(4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3,4-difluorphenoxy)-2-methylpropionsäure; 3-(4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3,4-difluorphenoxy)-2-methylpropionsäure; 2-(3,4-Difluorphenoxy)-2-methyl-3-(4-(2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure; 3-(4-(2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-m-tolyloxy-propionsäure; 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-m-tolyloxy-propionsäure; 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy)phenyl)-2-m-tolyloxypropionsäure; 3-(4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl)-2-(4-fluorphenoxy)-2-methylpropionsäure; 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(4-fluorphenoxy)-2-methylpropionsäure; 2-(4-Fluorphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure; 2-Methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-yl-phenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-(3-trifluormethylphenoxy)propionsäure; 3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3-methoxyphenoxy)-2-methylpropionsäure; 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4 yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-(3-methoxy-phenoxy)-2-methylpropionsäure; 2-(3-Methoxyphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]-ethoxy}phenyl)propionsäure; 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-3-{4-[2-(2-biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methylpropionsäure; 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-3-{4-[2-(2-biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methylpropionsäure; 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-yl-phenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure; 2-(4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl)-2-phenoxyhexansäure; 2-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl)-2-phenoxyhexansäure; 2-(4-{2-[5-Methyl-2-(3-thiophen-2-ylphenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}benzyl)-2-phenoxy-hexansäure; (R)-3-{4-[2-(2-Biphenyl-3-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-p-tolyloxypropionsäure; 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-methyl-2-o-tolyloxy-propionsäure; 3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]phenyl)-2-(2-methoxyphenoxy)-2-methylpropionsäure; und 2-(2-Methoxyphenoxy)-2-methyl-3-(4-{2-[5-methyl-2-(3-thiophen-2-yl-phenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propionsäure.
Arzneimittel, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 14 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Hydrat davon zur Verwendung in einem therapeutischen oder diagnostischen Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvats oder Hydrats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes mellitus bei einem Säuger.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvats oder Hydrats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung einer kardiovaskulären Erkrankung bei einem Säuger.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvats oder Hydrats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung des Syndroms X bei einem Säuger.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvats oder Hydrats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung eines durch einen Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptor modulierten Zustands bei einem Säuger.