ES2286137T3 - Derivados de acido oxazolil-arilpropionico y su uso como agonistas de ppar. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que: (a) R1 es un grupo sustituido o insustituido seleccionado de arilo, tiofenilo, cicloalquilo, arilalquilo C1-C4, tiofenilalquilo C1-C4 o cicloalquilalquilo C1-C4; cuando dicho grupo está sustituido, los sustituyentes se seleccionan de halo, carboxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, nitro, ciano, CHO, hidroxilo, ácido alcanoico C1-C4 y C(O)NR13R13 en el que cada R13 es independientemente H o alquilo C1-C4; (b) R2 es H, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o fenilo; (c) n es 2, 3 ó 4; (d) W es CH2, CH(OH), C(O) u O; (e) Y es un grupo sustituido o insustituido constituido por tiofen-2, 5-diilo o fenileno; (f) R3 es un alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; (g) R4 es un grupo fenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, piridilo, quinolilo o benzo[1, 3]dioxol-5-ilo sustituido o insustituido; y (h) R5 es H, alquilo C1-C4, o aminoalquilo; y en el que cicloalquilo está completa o parcialmente saturado.

Description

Derivados de ácido oxazolil-arilpropiónico y su uso como agonistas de PPAR.
Antecedentes de la invención
Los Receptores Activados del Proliferador de Peroxisoma (PPAR) son miembros de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares, que son factores de transcripción activados por ligandos que regulan la expresión genética. Se han descubierto diversos subtipos de PPAR. Éstos incluyen PPAR\alpha, PPAR\beta o NUCI, PPAR\gamma y PPAR\delta.
Se ha informado que los subtipos de receptores PPAR son activados por ácidos grasos de cadena media y larga. Están involucrados en la estimulación de beta oxidación de ácidos grasos y con la actividad de fibratos que según se ha informado producen una reducción sustancial en los triglicéridos plasmáticos y una reducción moderada en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Se ha informado que los subtipos de receptores de PPAR\gamma están involucrados en la activación del programa de diferenciación de adipocitos y no están involucrados en la estimulación de la proliferación de peroxisomas en el hígado.
La diabetes es una enfermedad en la que la capacidad de un mamífero para regular los niveles de glucosa en sangre está afectada porque el mamífero tiene una capacidad disminuida para convertir glucosa en glucógeno para almacenamiento en músculos y células hepáticas. En la Diabetes Tipo I, esta capacidad disminuida para almacenar glucosa es causada por la producción disminuida de insulina. La "Diabetes Tipo II" o "diabetes melitus no dependiente de insulina" (NIDDM) es la forma de diabetes debida a una profunda resistencia al efecto estimulante o regulador de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa y de los lípidos en los principales tejidos sensibles a la insulina, músculo, hígado y tejido adiposo. Esta resistencia a la respuesta a la insulina da como resultado una activación por insulina insuficiente de la captación, oxidación y almacenamiento de glucosa en músculo y una represión inadecuada de lipólisis por insulina en el tejido adiposo y de la producción y secreción de glucosa en el hígado. Cuando estas células se vuelven insensibles a la insulina, el cuerpo del mamífero trata de compensar produciendo niveles anormalmente altos de insulina y esto da como resultado la hiperinsulinemia. La hiperinsulinemia está asociada con hipertensión y peso corporal elevado. Puesto que la insulina está involucrada en la promoción de la captación celular de glucosa, aminoácidos y triglicéridos desde la sangre por células sensibles a la insulina, la insensibilidad a la insulina puede dar como resultado niveles elevados de triglicéridos y LDL que son factores de riesgo en enfermedades cardiovasculares. La constelación de síntomas que incluyen hiperinsulinemia combinada con hipertensión, peso corporal elevado, triglicéridos elevados y LDL elevado es conocido como Síndrome
X.
El tratamiento actual para la diabetes melitus generalmente incluye en primer lugar el tratamiento con dieta y ejercicio. Sin embargo, la conformidad del paciente puede ser pobre y a medida que la enfermedad progresa, es frecuentemente necesario el tratamiento con hipoglucémicos, típicamente sulfonilureas. Las sulfonilureas estimulan las células \beta del hígado para secretar más insulina. Sin embargo, la respuesta de las células \beta eventualmente falla y resulta necesario el tratamiento con inyección de insulina. Además, tanto el tratamiento con sulfonilurea como la inyección de insulina tienen el efecto lateral de coma hipoglucémico, con riesgo para la vida. Por consiguiente, los pacientes que usan estos tratamientos deben controlar la dosificación cuidadosamente.
Las tiazolidindionas son una clase de compuestos que se ha demostrado que aumentan la sensibilidad de las células sensibles a la insulina. El aumento de la sensibilidad a la insulina, más que la cantidad de insulina en sangre, reduce la probabilidad de coma hipoglucémico. Se ha demostrado que las tiazolidindionas aumentan la sensibilidad a la insulina mediante la unión a los receptores PPAR\gamma. Sin embargo, los efectos laterales asociados con el tratamiento con tiazolidindionas incluyen aumento de peso y, para troglitazona, toxicidad hepática.
El documento EP-A-0 930 299 está dirigido a los derivados de ácido propiónico como agentes hipoglucémicos. J. Med. Chem. 1996, 39, 4783-4803 está dirigido a la actividad hipoglucémica de ácidos 2-metil-2-fenoxi-3-fenilpropanóicos. J. Med. Chem. 1998, 41, 5055-5069 está dirigido a los agonistas N-(2-benzoilfenil)-L-tirosina de PPAR\gamma. El documento WO-A-02/16332, publicado el 28-02-2002, está dirigido a derivados del ácido oxazolil-arilpropiónico y su uso como agonistas de PPAR.
Se ha implicado a los receptores PPAR\alpha y PPAR\gamma en diabetes melitus, enfermedad cardiovascular, obesidad y enfermedad gastrointestinal, tal como, enfermedad intestinal inflamatoria. Existe una necesidad de nuevos agentes farmacéuticos que modulen estos receptores para prevenir, tratar y/o aliviar estas enfermedades o afecciones mejorando a la vez los efectos secundarios de los tratamientos actuales.
\newpage
Resumen de la invención
La presente invención está dirigida a compuestos representados por la Fórmula Estructural I y a sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
1
En la Fórmula Estructural I, n es 2, 3, ó 4 y W es CH_{2}, CH(OH), C(O) u O. R1 es un grupo sustituido o insustituido seleccionado de arilo, tiofenil [tiofenilo], cicloalquilo, arilalquilo C1-C4, tiofenil[tiofenil]alquilo C1-C4 o cicloalquilalquilo C1-C4; cuando dicho grupo está sustituido, los sustituyentes se seleccionan de halo, carboxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, nitro, ciano, CHO, hidroxilo, ácido alcanóico C1-C4 y C(O)NR13R13 en el que cada R13 es independientemente H o alquilo C1-C4. R2 es H, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o fenilo. Y es un grupo sustituido o insustituido constituido por tiofen-2,5-diilo o fenileno. R3 es alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4. R4 es un grupo fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, quinolilo, piridilo o benzo[1,3]dioxol-5-ilo sustituido o insustituido. R5 es H, alquilo C1-C4, o aminoalquilo.
En una forma de realización, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente invención, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por un receptor activado por el proliferador de peroxisoma.
En otra forma más de realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para producir un compuesto representado por la Fórmula Estructural I.
Se cree que los compuestos de la presente invención y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos son eficaces en el tratamiento del Síndrome X, diabetes Tipo II, hiperglucemia, hiperlipidemia, obesidad, coagulopatías, hipertensión, aterosclerosis y otros trastornos relacionados con el Síndrome X y enfermedades cardiovasculares porque provocan la disminución de uno o más de los siguientes en mamíferos: glucosa, insulina, triglicéridos, ácidos grasos y/o colesterol. Además, los compuestos exhiben menos efectos laterales que los compuestos usados actualmente para tratar estas afecciones.
Descripción detallada de la invención
Los términos usados para describir la presente invención tienen los siguientes significados en este documento.
Como se usa en este documento, los grupos alquilo incluyen hidrocarburos C1-C4 de cadenas lineales o ramificadas que están completamente saturadas.
Grupos cicloalquilo, como se usa en este documento, incluye hidrocarburos C3-C8 que están parcial o completamente saturados.
Como se usa en este documento, grupos arilo incluye sistemas de anillos carbocíclicos aromáticos (por ejemplo fenilo), sistemas de anillos policíclicos aromáticos condensados (por ejemplo naftilo y antracenilo) y sistemas de anillos aromáticos condensados con sistemas de anillos carbocíclicos no aromáticos (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo). Grupos heteroarilo, como se usa en este documento, es un sistema de anillos aromáticos que tiene al menos un heteroátomo tal como nitrógeno, azufre u oxígeno. Los grupos heteroarilo incluyen tienilo (también llamado "tiofenilo" en este documento), piridilo, pirrolilo, benzofuranilo, isoxazolilo y pirimidinilo.
Un grupo arilalquilo C1-C4, como se usa en este documento, es un sustituyente arilo que está unido a un compuesto por un grupo alquilo que tiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono.
Un grupo heteroarilalquilo C1-C4, como se usa en este documento, es un sustituyente heteroarilo que está unido a un compuesto por un grupo alquilo que tiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono.
Un grupo cicloalquilalquilo C1-C4, como se usa en este documento, es un sustituyente cicloalquilo que está unido a un compuesto por un grupo alquilo que tiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono.
Un grupo aminoalquilo es un grupo alquilo que tiene desde uno hasta seis átomos de carbono que está sustituido con al menos una amina representada por -NR12R12 en la que cada R12 es, independientemente, un alquilo C1-C6 o ambos R12 tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de cinco o seis miembros.
Los sustituyentes para los grupos arilo, heteroarilo y cicloalquilo incluyen halo, carboxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, nitro, ciano, CHO, hidroxilo, ácido alcanóico C1-C4 y -C(O)NR13R13 en que cada R13 es, independientemente, H o un alquilo C1-C4. Los sustituyentes para tiofen-2,5-diilo y fenileno incluyen H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 y haloalcoxi C1-C4.
De preferencia, los compuestos de la presente invención, y con sus respectivas composiciones farmacéuticas, tienen una estructura representara por la Fórmula Estructural II:
2
En la Fórmula Estructural II, R1, R2 y R5 son como se definieron para la Fórmula Estructural I mientras que R6 son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4. Además, R7 son cada uno, independientemente, H, halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, nitro, metanosulfonilo, cicloalquilo C3-C8, tienilo o fenilo. R8 son cada uno, independientemente, H, halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, nitro, metanosulfonilo, cicloalquilo C3-C8, tienilo, fenilo o junto con el fenilo al que están unidos forman naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, quinolilo o benzo[1,3]dioxol-5-ilo. Además, R9 es alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4.
Los ejemplos de compuestos que tienen Fórmula Estructural II incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en los Ejemplos 1-89 y 92-140.
De más preferencia, los compuestos de la presente invención, y con sus respectivas composiciones farmacéuticas, tienen una estructura representada por la Fórmula Estructural III:
3
En la Fórmula Estructural III, R5, R6, R7 y R8 son como se definieron para las Fórmulas Estructurales I y II mientras que R10 es un grupo sustituido o insustituido seleccionado de 2-tienilo, 3-tienilo, fenilo, ciclohexilo o 1-metil-ciclohexilo.
De más preferencia aún, los compuestos de la presente invención, y con sus respectivas composiciones farmacéuticas, tienen una estructura representada por la Fórmula Estructural IV o V.
4 
\vskip1.000000\baselineskip
5
En las Fórmulas Estructurales IV y V, R7 y R8 son como se definieron para la Fórmula Estructural II mientras que R11 es H, halo o alquilo C1-C4.
En una forma de realización alternativa, los compuestos de la presente invención, y con sus respectivas composiciones farmacéuticas, tienen una estructura representada por la Fórmula Estructural VI.
6
En la Fórmula Estructural VI, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron para la Fórmula Estructural I mientras que V es C, C(OH) o C(O).
Los compuestos de Fórmula Estructural I contienen uno o más centros quirales, y existen en diferentes formas ópticamente activas. Cuando los compuestos de Fórmula Estructural I contienen un centro quiral, el compuesto existe en dos formas enantioméricas y la presente invención incluye ambos enantiómeros y mezclas de enantiómeros, tales como mezclas racémicas. Los enantiómeros pueden resolverse por medio de procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo por formación de sales diastereoisoméricas que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización; formación de derivados o complejos diastereoisoméricos que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización, cromatografía líquida o gas-líquido; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico de enantiómero, por ejemplo esterificación enzimática; o cromatografía líquida o gas-líquido en un medio quiral, por ejemplo en un soporte quiral por ejemplo sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. Se apreciará que cuando el enantiómero deseado se convierte en otra entidad química por uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, es necesaria otra etapa para liberar la forma enantiomérica deseada. Como alternativa, pueden sintetizarse enantiómeros específicos por medio de síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes ópticamente activos, o convirtiendo un enantiómero en el otro por transformación
asimétrica.
En una forma de realización de más preferencia, los compuestos de la presente invención son S-enantiómeros. En una forma de realización de mayor preferencia, los compuestos son ácido (S)-3-{4-[2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico, ácido (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxipropiónico, y ácido (S)-3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)etoxi]-fenil}-2-metil-2-p-toliloxi-propiónico.
Cuando un compuesto representado por la Fórmula Estructural I tiene más de un sustituyente quiral, puede existir en formas diastereoméricas. Los pares diastereoméricos pueden separarse mediante procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo cromatografía o cristalización y los enantiómeros individuales dentro de cada par pueden separarse como se describió anteriormente. La presente invención incluye cada diastereoisómero de compuestos de Fórmula Estructural I y mezclas de los mismos.
Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que pueden ser separables. La asimetría torsional debida a rotación restringida alrededor de un enlace asimétrico único, por ejemplo por impedimento estérico o deformación de anillo, puede permitir la separación de diferentes confórmeros. La presente invención incluye cada isómero conformacional de compuestos de Fórmula Estructural I y mezclas de los mismos.
Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I pueden existir en forma bipolar y la presente invención incluye cada forma bipolar de compuestos de Fórmula Estructural I y mezclas de los mismos.
Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I y sus sales pueden existir en más de una forma cristalina. Las formas polimorfas de los compuestos representados por la Fórmula Estructural I forman parte de esta invención y pueden prepararse por cristalización de un compuesto de Fórmula Estructural I bajo diferentes condiciones. Por ejemplo, usando diferentes disolventes o mezclas de diferentes disolventes para recristalización; cristalización a diferentes temperaturas; diversas maneras de enfriamiento, que varían desde enfriamiento muy rápido hasta muy lento durante la cristalización. También pueden obtenerse formas polimorfas calentando o derritiendo un compuesto de Fórmula Estructural I seguido por el enfriamiento rápido o gradual. La presencia de formas polimorfas puede determinarse por medio de espectroscopia rmn de sonda sólida, espectroscopía ir, calorimetría diferencial de barrido, difracción de rayos X de polvo u otras técnicas.
Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I y sus sales pueden existir en más de una forma cristalina y la presente invención incluye cada forma cristalina y mezclas de las mismas.
Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I y sus sales pueden también existir en la forma de solvatos, por ejemplo hidratos, y la presente invención incluye cada solvato y mezclas de los mismos.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de los compuestos de la Fórmula Estructural I que son sustancialmente no tóxicas para los mamíferos. Las típicas sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas sales preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base orgánica o inorgánica. Se conoce a tales sales como sales de adición de bases, respectivamente. Debería reconocerse que el contraión particular que forma parte de cualquier sal de esta invención no es un tema crítico, siempre que la sal sea como en su totalidad farmacéuticamente aceptable y siempre que el contraión no contribuya con cualidades no deseadas a la sal en su totalidad.
En virtud de su resto ácido, un compuesto de Fórmula Estructural I forma sales con bases farmacéuticamente aceptables. Algunos ejemplos de sales de adición de bases incluyen sales de metales tales como aluminio; sales de metales alcalinos tales como litio, sodio o potasio; y sales de metales alcalinotérreos tales como calcio, magnesio, amonio, o sales de amonio sustituido. Los ejemplos de sales de amonio sustituido incluyen, por ejemplo, aquellas alquilaminas inferiores tales como trimetilamina, trietilamina; hidroxialquilaminas tales como 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)-amina o tri-(2-hidroxietil)-amina, cicloalquilaminas tales como biciclohexilamina o dibencilpiperidina, N-bencil-\beta-fenetilamina, dehidroabietilamina, N,N'-bisdehidro-abietilamina, glucamina, N-metilglucamina; bases del tipo piridina
tales como piridina, colidina, quinina o quinolina; y sales de aminoácidos básicos tales como lisina y arginina.
Los ejemplos de bases inorgánicas incluyen, sin limitación, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de calcio, y similares.
Los compuestos de Fórmula Estructural I, que están sustituidas con un grupo básico, pueden existir como sales con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye tales sales. Los ejemplos de tales sales incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metansulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos [por ejemplo (+)-tartratos, (-)-tartratos o mezclas de los mismos incluyendo mezclas racémicas], succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos tales como ácido glutámico.
Estas sales pueden prepararse por medio de procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica.
Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I y sus sales pueden también existir en la forma de solvatos, por ejemplo hidratos, y la presente invención incluyen cada solvato y mezclas de los mismos.
El término "ingrediente activo" significa los compuestos genéricamente descritos por la Fórmula Estructural I así como las sales, solvatos y profármacos de tales compuestos.
El término "farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo, diluyente, excipientes y sales deben ser compatibles con los otros ingredientes de la composición, y no deben ser perjudiciales para el receptor de los mismos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles.
"Prevenir" se refiere a reducir la probabilidad de que el receptor sufra o desarrolle cualquiera de las afecciones patológicas descritas en este documento.
"Tratar" se refiere a intervenir en una enfermedad o afección y prevenir, o mitigar, además su progresión o mejorar los síntomas asociados con la enfermedad o afección.
"Cantidad farmacéuticamente eficaz" significa aquella cantidad de un compuesto, o de su sal, solvato, hidrato o profármaco del mismo, que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o mamífero. Puede administrarse tal cantidad de manera profiláctica a un paciente, que se sospecha pueda ser susceptible de desarrollar una enfermedad o afección. Cuando se administra tal cantidad de manera profiláctica a un paciente puede también ser eficaz para prevenir o disminuir la gravedad de la afección mediada. Tal cantidad intenta incluir una cantidad suficiente para modular un receptor PPAR, tal como un receptor PPAR\alpha o PPAR\gamma, que media una enfermedad o afección. Las afecciones mediadas por receptores PPAR\alpha o PPAR\gamma incluyen diabetes melitus, enfermedad cardiovascular, Síndrome X, obesidad y enfermedad gastrointestinal.
Un "mamífero" es un animal que es un miembro de la clase taxonómica Mammalia. La clase Mammalia incluye seres humanos, monos, chimpancés, gorilas, ganado vacuno, porcinos, caballos, ovejas, perros, gatos, ratones y ratas.
Resulta de mayor preferencia la administración a seres humanos. El ser humano al que se le administran los compuestos y composiciones de la presente invención tiene una enfermedad o afección en la que el control de los niveles sanguíneos de glucosa no está adecuadamente controlada sin intervención médica, pero en la que existe insulina endógena presente en la sangre del ser humano. La diabetes melitus no dependiente de insulina (NIDDM) es una enfermedad o afección crónica caracterizada por la presencia de insulina en la sangre, inclusive en niveles superiores a los normales, pero que presenta resistencia o falta de sensibilidad a la acción de la insulina en los tejidos. Los compuestos y composiciones de la presente invención son también útiles para tratar trastornos agudos o transitorios en la sensibilidad a la insulina, tales como los que se presentan algunas veces tras una cirugía, trauma, infarto de miocardio, y similares. Los compuestos y composiciones de la presente invención son también útiles para disminuir los niveles séricos de triglicéridos. Los niveles elevados de triglicéridos, ya sean causados por predisposición genética o por una dieta elevada en grasas, es un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad cardíaca, ictus, y trastornos y enfermedades del sistema circulatorio. El médico o el experto sabrá cómo identificar a los seres humanos que se beneficiarán por la administración de los compuestos y composiciones de la presente invención.
La presente invención además proporciona el uso de un compuesto de la fórmula general (I), o una forma tautomérica del mismo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de hiperglucemia en un ser humano o mamífero no humano hiperglucémico que necesite del mismo.
Estos medicamentos son útiles como sustancias terapéuticas en la prevención o tratamiento del Síndrome X, diabetes melitus y enfermedades y trastornos endocrinos y cardiovasculares relacionados en seres humanos o animales no humanos.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula I como se describió anteriormente, para la fabricación de un medicamento para tratar una afección mediada por PPAR\alpha o PPAR\gamma, por separado o en combinación.
Puede usarse una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula Estructural I para la preparación de un medicamento útil para tratar el Síndrome X, diabetes, para tratar la obesidad, disminuyendo los niveles de triglicéridos, elevando el nivel plasmático de lipoproteína de alta densidad, y para tratar, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis, y para prevenir o reducir el riesgo de tener un primer o un posterior acontecimiento de enfermedad aterosclerótica en mamíferos, particularmente en seres humanos. En general, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención (1) típicamente reduce los niveles séricos de glucosa, o más específicamente HbAIc, de un paciente en aproximadamente 0,7% o más; (2) típicamente reduce los niveles séricos de triglicéridos de un paciente en aproximadamente 20% o más, y (3) aumenta los niveles séricos de HDL en un paciente. De preferencia, los niveles de HDL se incrementarán en aproximadamente 30% o más.
Además, pueden usarse una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula Estructural I y una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos seleccionados de un grupo constituido por: agente antihiperlipidémico, agentes que elevan el HDL plasmático, agentes antihipercolesterolémicos, fibratos, vitaminas, aspirina, secretagogos de insulina, insulina y similares, juntos para la preparación de un medicamento útil para los tratamientos descritos anteriormente.
De manera ventajosa, pueden proporcionarse composiciones que contienen el compuesto de Fórmula Estructural I o las sales del mismo en formas de dosificación unitaria, de preferencia cada unidad de dosificación administrada contiene desde 1 hasta aproximadamente 500 mg aunque, por supuesto, se entenderá fácilmente que la cantidad de compuesto o compuestos de Fórmula Estructural I administrada realmente la determinará un médico, en función de todas las circunstancias relevantes.
Cuando se usa en este documento, Síndrome X incluye el síndrome prediabético de resistencia a la insulina y las complicaciones resultantes del mismo, resistencia a la insulina, diabetes no dependiente de insulina, dislipemia, obesidad por hiperglucemia, coagulopatía, hipertensión y otras complicaciones asociadas con la diabetes. Los procedimientos y tratamientos mencionados en este documento incluyen los anteriores y abarcan el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las combinaciones siguientes: síndrome prediabético de resistencia a la insulina, las complicaciones resultantes del mismo, diabetes Tipo II o no dependiente de insulina, dislipidemia, hiperglucemia, obesidad y las complicaciones asociadas con la diabetes incluyendo enfermedad cardiovascular, especialmente aterosclerosis.
Las composiciones se formulan y administran de la misma manera general que se detalló en este documento. Pueden usarse los compuestos de la presente invención eficazmente solos o en combinación con uno o más agentes activos adicionales dependiendo del objetivo de tratamiento deseado. El tratamiento de combinación incluye la administración de una única composición de dosificación farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula Estructural I y uno o más agentes activos adicionales, así como la administración de un compuesto de Fórmula Estructural I y cada agente activo en su propia formulación separada de dosificación farmacéutica. Por ejemplo, puede administrarse un compuesto de Fórmula Estructural I o del mismo y un secretagogo de insulina tal como biguanidas, tiazolidindionas, sulfonilureas, insulina o inhibidores de \alpha-glucosidasa a un paciente juntos en una composición única de dosificación oral tal como un comprimido o cápsula, o puede administrarse cada agente en formulaciones de dosificación oral por separado. Cuando se usan formulaciones de dosificación por separado, puede administrarse un compuesto de Fórmula Estructural I y uno o más agentes activos adicionales esencialmente al mismo tiempo, es decir, simultáneamente, o en tiempos escalonadamente separados, es decir, de manera secuencial; se entiende que el tratamiento de combinación incluye todos estos regímenes.
Un ejemplo de tratamiento de combinación o prevención de aterosclerosis puede ser aquel en el que se administra un compuesto de Fórmula Estructural I o sales del mismo en combinación con uno o más de los siguientes agentes activos: agentes antihiperlipidémicos; agentes que elevan el HDL plasmático; agentes antihipercolesterolémicos, fibratos, vitaminas, aspirina, y similares. Como se indicó anteriormente, los compuestos de Fórmula Estructural I pueden administrarse en combinación con uno o más agentes activos adicionales.
Otro ejemplo de tratamiento de combinación puede verse en el tratamiento de diabetes y trastornos relacionados en el que los compuestos de Fórmula Estructural I, y sales de los mismos pueden usarse eficazmente en combinación con, por ejemplo, sulfonilureas, biguanidas, tiazolidindionas, inhibidores de \alpha-glucosidasa, otros secretagogos de insulina, insulina así como los agentes activos nombrados anteriormente para el tratamiento de la aterosclerosis.
Los compuestos de la presente invención, y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, tienen propiedades farmacológicas valiosas y pueden usarse en composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes son sustancias inertes tales como, sin limitación, vehículos, diluyentes, cargas, agentes aromatizantes, edulcorantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, agentes humectantes, ligantes, agentes desagregantes, material de encapsulado y otros adyuvantes convencionales. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Las composiciones farmacéuticas típicamente contienen desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 99 por ciento en peso del ingrediente activo que es un compuesto de la presente invención.
De preferencia, la formulación farmacéutica es una forma farmacéutica monodosis. Una "forma farmacéutica monodosis" es una unidad físicamente discreta que contiene una monodosis, adecuada para administración en sujetos humanos u otros mamíferos. Por ejemplo, una forma farmacéutica monodosis puede ser una cápsula o comprimido, o una cantidad de cápsulas o comprimidos. Una "monodosis" es una cantidad predeterminada del compuesto activo, en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La cantidad de ingrediente activo en una monodosis puede variarse o ajustarse desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 1000 miligramos o más de acuerdo con el tratamiento particular involucrado.
Es experto en la técnica médica o veterinaria selecciona el régimen de dosificación que usa los compuestos de la presente invención en base a una diversidad de factores, que incluyen, sin limitación, la especie, edad, peso, sexo, y condición médica del receptor, la gravedad de la afección a tratar, la vía de administración, el nivel de función metabólica y excretora del receptor, la forma de dosificación empleada, el compuesto particular y la sal del mismo usada, y similares.
De preferencia, los compuestos de la presente invención se administran en una única dosis diaria, o puede administrarse la dosis total diaria en dosis divididas, dos, tres, o más veces por día. Cuando la administración es a través de una forma transdérmica, por supuesto, la administración es continua.
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Las vías de administración adecuadas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, por ejemplo, administración oral, mediante gotas oculares, rectal, transmucosa, tópica, o intestinal; administración parenteral (en bolo o infusión), incluyendo inyección intramuscular, subcutánea, inyecciones intramedulares, así como intratecal, intraventricular directa, intravenosa, intraperitoneal, intranasal, o intraocular. Los compuestos de la invención pueden administrarse también en un sistema de administración de fármacos marcados, tal como, por ejemplo, en un liposoma recubierto con anticuerpo específico de células endoteliales.
Para la administración oral, los compuestos pueden formularse fácilmente combinando los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales vehículos permiten formular los compuestos de la invención como comprimidos, píldoras, polvos, sacos, gránulos, suspensiones y similares, para ingestión oral por parte del paciente a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse combinando el componente activo con un excipiente sólido, opcionalmente moliendo una mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, tras la adición de coadyuvantes adecuados, si se desea, obteniéndose comprimidos o grageas
recubiertas.
Para la administración oral en la forma de comprimido o cápsula, el ingrediente activo puede combinarse con un vehículo oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como, sin limitación, lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, carbonato de sodio, manitol, sorbitol, y similares; junto con, opcionalmente, agentes desagregantes, tales como, sin limitación, polivinilpirrolidona entrecruzada, almidón de maíz, metilcelulosa, agar, bentonita, goma arábiga, ácido algínico, o una sal de los mismos tal como alginato de sodio, y similar; y, opcionalmente, agentes ligantes, por ejemplo, sin limitación, gelatina, goma arábiga, azúcares naturales, beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, acacia, tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares; y, opcionalmente, agentes lubricantes, por ejemplo, sin limitación, esterarato de magnesio, estearato de sodio, ácido esteárico, oleato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, talco, y similares. Cuando la forma farmacéutica monodosis es una cápsula, puede contener, además de los materiales anteriores, un vehículo líquido tal como un ácido graso.
Las formulaciones de formas sólidas incluyen polvos, comprimidos y cápsulas. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden también actuar como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, ligantes, agentes desagregantes de comprimidos y material de encapsulado.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente dividido.
En los comprimidos, el ingrediente activo está mezclado con un vehículo que tiene las propiedades ligantes necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseado.
Pueden estar presentes otros diversos materiales como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar recubiertos con shellac, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y un aromatizante tal como aroma de cereza o de naranja.
Las formulaciones líquidas estériles incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo puede disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, un disolvente orgánico estéril, o una mezcla de agua y disolvente orgánico estéril.
El ingrediente activo puede disolverse también en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo propilenglicol acuoso. Pueden obtenerse otras composiciones dispersando el ingrediente activo finamente dividido en solución acuosa de almidón o carboximetilcelulosa o en un aceite adecuado.
Se proveen grageas con recubrimientos adecuados. Para este fin, pueden usarse soluciones concentradas de azúcar, que pueden opcionalmente contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de lacas, y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Los colorantes o pigmentos pueden agregarse a los comprimidos o recubrimientos de las grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse oralmente incluyen cápsulas duras de gelatina, así como cápsulas blandas, suaves de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los ingredientes activos en una mezcla con un relleno tal como lactosa, ligantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como ácidos grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizantes.
Todas las formulaciones para administración oral deberían estar en dosificaciones adecuadas para tal administración. Las composiciones particularmente adecuadas para administración oral son las formas de dosificación unitarias tales como comprimidos y cápsulas.
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Para administración parenteral los compuestos de la presente invención, o sales de los mismos, pueden combinarse con un medio acuoso u orgánico estéril para formar soluciones o suspensiones inyectables. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma farmacéutica monodosis, tal como en ampollas o en envases de dosis múltiples, con el añadido de un conservante. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o de dispersión. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida para permitir el paso a través de la jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse contra cualquier contaminación. El vehículo puede ser un medio disolvente o de dispersión conteniendo, por ejemplo, agua, de preferencia en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks, solución de Ringer, o tampón salino fisiológico, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las soluciones inyectables preparadas de esta manera pueden a continuación administrarse por vía intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular, siendo la administración intramuscular la de preferencia en seres humanos.
Para administración transmucosa, en la formulación se usan penetrantes adecuados para la barrera a atravesar. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica. Los compuestos activos pueden también administrarse por vía intranasal como, por ejemplo, gotas líquidas o vaporización.
Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o píldoras formuladas de manera convencional.
Para administración por inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención se administran convenientemente en la forma de un inhalador de polvo seco, o una presentación de vaporizador en aerosol desde envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono y otro gas adecuado. En el caso de aerosol presurizado la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Las cápsulas o cartuchos de gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse de una manera conocida por sí misma, por ejemplo, por medio de procedimientos de mezclado, disolución, granulado, producción de grageas, levigación, emulsionamiento, atrapamiento o liofilización convencionales.
En la fabricación de las composiciones de la presente invención, usualmente se mezclará el ingrediente activo con un vehículo, o se diluirá con un vehículo, o se incluirá dentro de un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, sobre, sello u otro contenedor. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un sólido, sólido liofilizado o pasta, semisólido, o material líquido que actúa como un vehículo, o puede estar en la forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), o ungüento, conteniendo, por ejemplo, hasta 10% en peso del componente activo. Los compuestos de la presente invención de preferencia se formulan previo a la administración.
Las siguientes formulaciones farmacéuticas 1 a 8 son sólo ilustrativas y no tienen la intención de limitar de ninguna manera el alcance de la invención. "Ingrediente Activo", se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula Estructural I o sales del mismo.
Formulación 1
Las cápsulas duras de gelatina se preparan usando los siguientes ingredientes:
7 
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Formulación 2
Un comprimido se prepara usando los ingredientes a continuación:
8 
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Formulación 3
Una solución de aerosol se prepara conteniendo los siguientes componentes:
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El Ingrediente Activo se mezcla con etanol y se añade la mezcla a una porción del propulsor 22, se enfría hasta 30ºC y se transfiere a un dispositivo de llenado. A continuación se llena el envase de acero inoxidable con la cantidad necesaria y se diluye con el resto del propulsor. Posteriormente se coloca la válvula en el envase.
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Formulación 4
Los comprimidos, que contienen 60 mg de Ingrediente Activo, se fabrican de la siguiente manera:
10
El Ingrediente Activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº 45 y se mezcla meticulosamente. Se mezcla la solución acuosa que contiene polivinilpirrolidona con el polvo resultante, y a continuación se pasa la mezcla a través de un tamiz U.S. de malla Nº 14. se secan los gránulos producidos de esa manera a 50ºC y se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº 18. A continuación se agregan el carboximetil almidón sódico, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasado a través de un tamiz U.S. de malla Nº 60, a los gránulos que, tras mezclar, se comprimen en una máquina para fabricar comprimidos dando comprimidos de 150 mg cada uno.
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Formulación 5
Las cápsulas, que contienen 80 mg de Ingrediente Activo cada una, se fabrican de la siguiente manera:
11
El Ingrediente Activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº 45 y se introducen cantidades de 200 mg en cápsulas duras de gelatina.
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Formulación 6
Los supositorios, que contienen 225 mg de Ingrediente Activo cada uno, se fabrican de la siguiente manera:
12
Se pasa el Ingrediente Activo a través de un tamiz U.S. de malla Nº 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos usando la menor cantidad posible de calor. A continuación se vierte la mezcla en un molde de supositorios con capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.
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Formulación 7
Las suspensiones, que contienen 50 mg de Ingrediente Activo por dosis de 5 ml, se fabrican de la siguiente manera:
500
Se pasa el Ingrediente Activo a través de un tamiz U.S. de malla Nº 45 y se mezcla con carboximetilcelulosa sódica y jarabe para formar una pasta suave. Se diluye la solución de ácido benzoico, el aroma y color con una porción de agua y se agrega, con agitación. Posteriormente se agrega el agua suficiente obteniéndose el volumen requerido.
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Formulación 8
Puede prepararse una formulación intravenosa de la siguiente manera:
501
Generalmente se administra la solución de los materiales anteriores por vía intravenosa a un sujeto a una velocidad de 1 ml por minuto.
En otra forma más de realización de los compuestos de la presente invención, se marca radiactivamente el compuesto, tal como con carbono-14, o se tritia. Dichos compuestos marcados radiactivamente o tritiados son útiles como patrones de referencia para ensayos in vitro para identificar nuevos agonistas de PPAR\alpha y PPAR\gamma.
Síntesis
Los compuestos de la presente invención se formaron haciendo reaccionar un sulfoniléster de 2-(R1-sustituido)-5-(R2-sustituido-oxazol-4-il)etilo con un ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-R4-oxi-propiónico o un ácido 3-(5-hidroxi-tiofen-2,5-diil)-2-R4-oxi-propiónico. Generalmente, los intermedios químicos sulfoniléster se sintetizaron mediante dos diferentes rutas, que se muestran en los Esquemas IA y IB, mientras que el Esquema II es típico del procedimiento sintético usado para producir el intermedio químico de ácido propiónico. En el Esquema III se muestra la formación del compuesto de la presente invención a partir de estos intermedios químicos.
En el Esquema IA, la primera etapa es una condensación de dionamonooxima representada por la Fórmula Estructural IA-1 con un aldehído R1-sustituido representado por la Fórmula Estructural IA-2 en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico acuoso concentrado o, de preferencia ácido acético saturado con gas cloruro de hidrógeno. Típicamente, se burbujea cloruro de hidrógeno a través de una solución de la dionamonooxima y el aldehído R1-sustituido en ácido acético, que se mantiene a una temperatura constante de aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 20ºC durante aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 1 hora. El producto de la condensación es un n-óxido de oxazol representado por la Fórmula Estructural IA-3.
Posteriormente se trata el n-óxido de oxazol con oxhaluro de fósforo, tal como oxicloruro de fósforo u oxibromuro de fósforo en un disolvente inerte tal como diclorometano o cloroformo para formar un 2-(R1-sustituido)-4-halometil-oxazol representado por la Fórmula Estructural IA-4. La reacción se realiza típicamente a temperatura de reflujo del disolvente usado y está completa en aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 1 hora.
El 2-(R1-sustituido)-4-clorometil-oxazol se trata a continuación con una sal cianuro y una sal yoduro para formar un 2-(R1-sustituido)-4-cianometil-oxazol representado por la Fórmula Estructural IA-5. La reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente polar, aprótico tal como dimetilformamida a una temperatura desde aproximadamente 30ºC hasta aproximadamente 120ºC durante aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 6 horas. De preferencia, las sales cianuro y yoduro son cianuro de potasio y yoduro de potasio.
El grupo ciano del 2-(R1-sustituido)-4-cianometil-oxazol se convierte en un grupo ácido carboxílico por medio del tratamiento con un hidróxido de metal alcalino para formar un 2-(R1-sustituido)-4-carboximetil-oxazol representado por la Fórmula Estructural IA-6. La reacción se lleva a cabo generalmente en una solución acuosa a aproximadamente 80ºC hasta aproximadamente 100ºC. La concentración del hidróxido de metal alcalino en la solución acuosa es típicamente de aproximadamente 25% hasta aproximadamente 85% (peso/volumen). De preferencia, el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de potasio.
A continuación se trata el 2-(R1-sustituido)-4-carboximetil-oxazol con un agente reductor de ácido carboxílico, tal como borano o hidruro de litio y aluminio, para formar el intermedio 2-(R1-sustituido)-4-(2-hidroxietil)-oxazol representado por la Fórmula Estructural IA-7. La reacción se lleva a cabo típicamente bajo condiciones anhidras en un disolvente éter tal como tetrahidrofurano (THF), dioxano, o éter etílico. Cuando el agente reductor usado es borano, éste forma típicamente un complejo con el disolvente éter tal como un complejo BH_{3}-THF complex. Se agrega una solución que tiene una concentración de desde aproximadamente 0,5 M hasta aproximadamente 1,5 M de complejo de borano en el disolvente éter, gota a gota a una solución del 2-(R1-sustituido)-4-carboximetil-oxazol de 0,1 M a 1,3 M en el disolvente éter. La temperatura de reacción es de aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 40ºC. Típicamente, la reacción está completa en aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 5 horas.
El intermedio químico, representado por la Fórmula Estructural IA-7, se convierte a continuación en un sulfoniléster de 2-(R1-sustituido-oxazol-4-il) etilo representado por la Fórmula Estructural IA-8 mediante el tratamiento con un anhídrido de sulfonilo, tal como anhídrido de tosilo o anhídrido de mesilo, o un haluro de sulfonilo, tal como cloruro de tosilo o cloruro de mesilo, en presencia de una base. La reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente aprótico tal como cloruro de metileno en presencia de una base aprótica tal como piridina o N,N-dimetilaminopiridina (DMAP). La reacción está completa en aproximadamente 0,5 horas hasta aproximadamente 5 horas.
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Esquema IA
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En el Esquema IB, la primera etapa es una condensación de -metil L-aspartato representada por la Fórmula Estructural IB-1 con un cloruro ácido R1-sustituido en presencia de una base débil para formar la amida representada por la Fórmula Estructural IB-3. Típicamente, la reacción se lleva a cabo en un medio de acetona/agua en presencia de una base carbonato, tal como carbonato de potasio o de sodio. Se agrega el cloruro ácido R1-sustituido a una solución de -metil L-aspartato en acetona/agua a aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 10ºC y se calienta la reacción hasta temperatura ambiente durante aproximadamente 60 minutos hasta aproximadamente 2 horas.
Posteriormente se trata el ácido con una base tal como piridina y un anhídrido tal como anhídrido acético, anhídrido n-propílico o trifluoroacético para formar la cetona R2-sustituida representada por la Fórmula Estructural IB-4. La reacción se lleva a cabo típicamente a 90ºC y está completa en aproximadamente 90 minutos hasta aproximadamente 2 horas.
La ciclodeshidratación de la cetona R2-sustituida se completa con un ácido prótico tal como ácido sulfúrico en presencia de anhídrido acético para formar el 2-(R1-sustituido)-5-(R2-sustituido)-oxazol representado por la Fórmula Estructural IB-5. Como alternativa, la cetona puede tratarse con un oxhaluro de fósforo, tal como oxicloruro de fósforo u oxibromuro de fósforo en un disolvente polar, aprótico tal como dimetilformamida. En ambos procedimientos, la reacción se calienta hasta aproximadamente 90ºC y está completa en aproximadamente 15 minutos hasta 30 minutos.
Se trata el 2-(R1-sustituido)-5-(R2-sustituido)-oxazol se trata con una base acuosa, tal como hidróxido de sodio acuoso en un disolvente alcohol a aproximadamente 25ºC hasta aproximadamente 45ºC durante aproximadamente 30 minutos para formar el ácido correspondiente. Se trata el ácido con un agente reductor de ácido carboxílico, tal como borano o hidruro de litio y aluminio, para formar el intermedio 2-(R1-sustituido)-4-(2-hidroxietil)-oxazol representado por la Fórmula Estructural IA-7. La reacción se lleva a cabo típicamente como se describió para la formación del intermedio representado por la Fórmula Estructural IA-7 en el Esquema IA.
Esquema IB
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El compuesto representado por la Fórmula Estructural II-7 puede prepararse por medio del procedimiento descrito en el Esquema II. En este procedimiento, se hace reaccionar un \alpha-bromoéster representado por el compuesto II-1 con un fenol representado por el compuesto II-2 para formar un \alpha-fenoxi éster representado por el compuesto II-3. Esta reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente polar anhidro tal como DMF a una temperatura desde aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 110ºC. El tiempo de reacción es de aproximadamente 10 horas hasta aproximadamente 20 horas.
A continuación se desprotona el \alpha-fenoxi éster con un compuesto alquilamida de litio, tal como LDA (1,1 equivalentes), para formar el enol. Esta reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente aprótico, polar, anhidro a una temperatura de desde -20ºC hasta aproximadamente -110ºC. Tras aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 20 minutos se agrega un 4-benciloxibenzaldehído representado por el compuesto II-4 y se agita la reacción durante aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 30 minutos, posteriormente se extingue con una solución acuosa de cloruro de amonio para formar un éster de 3-(4-benciloxifenil)-3-hidroxi-2-sustituido-2-fenoxi-propanóico representado por la Estructura II-5.
Se trató una solución de éster 3-(4-benciloxifenil)-3-hidroxi-2-sustituido-2-fenoxi-propanóico en un disolvente aprótico anhidro a una temperatura de desde -10ºC hasta aproximadamente 10ºC, con un complejo de éter de trifluoruro de boro y trietilsilano. Se deja calentar gradualmente la reacción hasta temperatura ambiente y posteriormente se agita durante aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 2,5 horas. Se extingue la mezcla agregando una base acuosa para formar éster 3-(4-benciloxifenil)-2-sustituido-2-fenoxi-propanóico representado por la Fórmula Estructural II-6.
A continuación se trata el compuesto representado por la Fórmula Estructural II-6 para eliminar el grupo protector de bencilo para formar el fenol representado por la Fórmula Estructural II-7. Los procedimientos para eliminar el grupo protector de bencilo de un fenol pueden encontrarse en Green y col., Protective Groups in Organic Synthesis, 2º edición, (1991), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, páginas 156-158. Un procedimiento de preferencia para eliminar un grupo protector de bencilo es mediante el tratamiento del compuesto representado por la Fórmula Estructural II-3 con hidrógeno en presencia de catalizador de paladio sobre carbono (Pd-C).
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Esquema II
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Esquema II (continuación)
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En el Esquema III, se hace reaccionar posteriormente el sulfoniléster de 2-(oxazol-4-il)etilo con un fenol representado por la Fórmula Estructural II-7 en presencia de un carbonato de metal, tal como carbonato de cesio, para formar un éster de ácido 2-(3-{2-[2-oxazol-4-il]etoxi}-2-fenoxi)-alcanóico representado por la Fórmula Estructural III-1. En la Fórmula Estructural II-7, R3, R4 y R6 son como se definieron previamente mientras que R20 es alquilo C1-C4. La reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente aprótico, polar tal como dimetilformamida a aproximadamente 40ºC hasta aproximadamente 70ºC y se deja que tenga lugar durante aproximadamente 10 horas hasta aproximadamente 24 horas. Los reactivos (es decir, los compuestos representados por las Fórmulas Estructurales IA-8 y II-7) están presentes en cantidades molares aproximadamente iguales o con un exceso de aproximadamente 0,1 M hasta aproximadamente 0,5 M del compuesto sulfoniléster representado por la Fórmula Estructural IA-8. El carbonato de cesio está presente en
aproximadamente un equivalente molar hasta aproximadamente 1,5 equivalentes molares con respecto al sulfoniléster.
Como alternativa, se hace reaccionar el sulfoniléster de 2-(oxazol-4-il)etilo con un fenol representado por la Fórmula Estructural II-7 en presencia de una base impedida para formar un éster de ácido 3-(4-{2-[2-oxazol-4-il]etioxi}-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propanóico representado por la Fórmula Estructural III-1. La reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente polar tal como un alcohol a aproximadamente 40ºC hasta aproximadamente 70ºC y se deja que tenga lugar durante aproximadamente 24 horas hasta aproximadamente 48 horas. Los reactivos (es decir, los compuestos representados por las Fórmulas Estructurales IA-8 y II-7) están presentes en cantidades molares aproximadamente iguales. El carbonato de metal alcalino está presente en aproximadamente 20 equivalentes molares y está de preferencia unido a un soporte sólido inerte tal como poliestireno.
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Esquema III
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La hidrólisis del éster del ácido 2-(3-{2-[2-oxazol-4-il]etoxi}-2-fenoxi)-alcanóico, representada por la Fórmula Estructural III-1, en la que R20 es un alquilo C1-C4, se lleva a cabo típicamente en un disolvente alcohol en presencia de un exceso de solución acuosa de hidróxido de metal alcalino. La reacción se calienta a aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 60ºC y se deja que tenga lugar durante aproximadamente 10 horas hasta aproximadamente 24 horas para formar un ácido 2-(3-{2-[2-oxazol-4-il]etoxi}-2-fenoxi)-alcanóico representada por la Fórmula Estructural III-1 en la que R20 es H.
Ejemplificación Análisis Instrumental
Los espectros de infrarrojo se registraron en un espectrómetro Perkin Elmer 781. Los espectros de RMN de ^{1}H se registraron en un espectrómetro Varian 400 MHz a temperatura a ambiente. Se presentan los datos de la siguiente manera: desplazamiento químico en ppm a partir de un patrón interno tetrametilsilano en la escala \delta, multiplicidad (a = ancho, s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuatriplete, qn = quintuplete y m = multiplete), integración, constante de acoplamiento (Hz) y asignación. Los espectros de RMN de ^{13}C se registraron en un espectrómetro 400 MHz a temperatura ambiente. Los desplazamientos químicos se presentan en ppm a partir de tetrametilsilano en la escala \delta, con la resonancia del disolvente usada como patrón interno (CDCl_{3} a 77,0 ppm y DMSO-d_{6} a 39,5 ppm). Los análisis de combustión se realizaron en Eli Lilly & Company Microanalytical Laboratory. Se obtuvieron espectros de masas de alta resolución en espectrómetros VG ZAB 3F o VG 70 SE. La cromatografía analítica en capa fina se realizó en placas 60-F de gel de sílice de 0,25 mm con Reactivo EM. La visualización se llevó a cabo con luz UV.
Procedimientos Convencionales de Síntesis
Se usaron ciertos procedimientos convencionales de síntesis para preparar muchos de los compuestos ejemplificados en la presente invención. Estos procedimientos convencionales fueron:
Procedimiento Convencional (A): Se agregó 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etil éster del ácido toluen-4-sulfónico (0,47 g, 0,132 mmol) a un vial con tapón a rosca y se diluyó con etanol (0,5 ml). A esta solución se le agregó etiléster del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico (0,5 ml de una solución 0,264 M en etanol, 0,132 mmol) y 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (100-125 mg, 2,6 mmol/g) unido a poliestireno y se cerró el vial herméticamente. Se calentó el recipiente de reacción en un bloque de calentamiento durante 24-48 horas a 55ºC, o hasta que el análisis TLC o EM indicó la desaparición de los materiales de partida. Se filtró la suspensión en caliente y se lavó el residuo con etanol (1 ml). Se trató la solución con NaOH acuoso (solución 5N, 100 \mul) y se volvió a sellar herméticamente el vial. Se calentó la solución en un bloque de calentamiento hasta 55ºC durante 3-16 horas, o hasta que el análisis EM indicó la finalización de la hidrólisis. Se eliminaron los disolventes con una corriente de nitrógeno o bajo presión reducida y se disolvió nuevamente el residuo en 1 ml de agua. Se acidificó la solución con HCl acuoso (solución 5N, 150 \mul), causando frecuentemente la precipitación del producto. Se diluyó la suspensión con diclorometano (3 ml) y se filtró la solución bifásica resultante a través de una columna Chrom-Elut para eliminar agua. Se concentró el filtrado en vacío y se purificó el residuo resultante por HPLC de masas proporcionando material analíticamente puro. El rendimiento total tras la purificación fue de 25%.
Procedimiento Convencional (B): Se calentó a reflujo una mezcla de etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-m-toliloxi-propiónico (0,095 g, 0,030 mmol), 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil éster del ácido toluen-4-sulfónico (0,108 g, 0,030 mmol) y K_{2}CO_{3} de malla 325 (0,084 g, 0,60 mmol) en etanol (2 ml) durante 24 horas bajo N_{2}. Se agregó NaOH 5N acuoso (0,5 ml) y más etanol (1 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a reflujo durante otras 2 horas. Se enfrió la reacción y se eliminó el disolvente en vacío. Se acidificó el residuo con HCl 1N acuoso (5 ml), se extrajo con agua y CH_{2}Cl_{2} y se secó la fase orgánica pasándola a través de un cartucho Varian Chem Elut 1003. Se eliminó el disolvente en vacío dando 0,134 g de producto bruto que se purificó por LC-EM dando 0,036 g (25%) de ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etioxi]-fenil}-2-m-toliloxi-propiónico analíticamente puro.
Compuestos Ejemplificados Ejemplo 1 Ácido rac-3-{4-[2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico
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El compuesto del título, mostrado anteriormente, se obtuvo como se describe a continuación.
Etapa A
Etiléster del ácido 2-fenoxipropiónico 
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Se combinó fenol (28,5 g, 0,30 mol), Cs_{2}CO_{3} (197,0 g, 0,61 mol) y 2-bromopropionato de etilo (54,3 g, 0,30 mol) en N-dimetilformamida anhidra (DMF) (1000 ml) y se agitaron a 90ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras 16 horas, se eliminó la DMF en vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (300 ml) y se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío obteniéndose etiléster del ácido 2-fenoxipropiónico, mostrado anteriormente, como un aceite dorado (48,5 g, 83%) RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31 (d, 2H, J = 7,8), 7,02 (t, 1H, J = 7,9), 6,93 (d, 2H, J = 7,8), 4,79 (q, 1H, J = 6,1), 4,26 (q, 2H, J = 7,2), 1,66 (d, 3H, J = 6,1), 1,24 (t, 3H, J = 7,2). EM [EI+] 195 (M+H)^{+}
Etapa B
Etiléster del ácido 2-fenoxi-3-(4-benciloxifenil)-2-metil-propiónico 
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Una solución de diisopropilamida de litio (LDA) (16,5 ml, 24,7 mmol, 1,5 M en ciclohexano) se enfrió hasta -78ºC en un baño de hielo seco/acetona y a continuación se agregó a una solución de etiléster del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico (4,79 g, 24,7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (THF) (30 ml) también enfriado hasta -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras 5 minutos, se agregó 4-benciloxibenzaldehído (4,76 g, 22,4 mmol) en una porción. Tras agitar durante 10 minutos, se extinguió la mezcla de reacción con solución saturada de NH_{4}Cl acuosa (10 ml) y se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla bifásica con éter (100 ml) y se repartió, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida (600 g de sílice, 25 fracciones de 200 ml, gradiente de elución acetato de etilo al 0-20% en hexanos) proporcionando un aceite incoloro (3,84 g, 42%) como una mezcla de diastereómeros inseparables de etiléster del ácido 2-fenoxi-3-(4-benciloxi-fenil)-3-hidroxi-2-metilpropiónico que se usó sin otra caracterización o purificación. Rf = 0,32 en hexanos:acetato de etilo 4:1.
Se enfrió etiléster del ácido 2-fenoxi-3-(4-benciloxifenil)-3-hidroxi-2-metilpropiónico (3,84 g, 9,5 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml) hasta 0ºC y se trató con BF_{3}-Et_{2}O (1,16 ml, 9,5 mmol) y trietilsilano (1,51 ml, 9,5 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 horas y se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente. Se agregó solución saturada acuosa de Na_{2}CO_{3} (15 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente. Se repartió la solución y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío obteniéndose etiléster del ácido 2-fenoxi-3-(4-benciloxifenil)-2-metil-propiónico, mostrado anteriormente, como un aceite incoloro (1,34 g, 36%). Rf = 0,90 (hexanos:acetato de etilo 9:1). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,36-7,42 (m, 3H), 7,34 (t, 1H), 7,17-7,24 (m, 5H), 6,98 (t, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,22 (q, 1H, J = 7,1), 3,26 (d, 1H, J = 13,7), 3,13 (d, 1H, J = 13,7), 1,40 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J = 7,1). EM [EI+] 408 (M+NH_{4})^{+}.
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Etapa C
Etiléster del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico
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Se disolvió etiléster del ácido 2-fenoxi-3-(4-benciloxifenil)-2-metil-propiónico (830 mg, 2,1 mmol) en acetato de etilo (30 ml) y se trató con paladio sobre carbono al 5% (300 mg) y posteriormente se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 20 horas. Se filtró la suspensión a través de celite y se concentró en vacío obteniéndose etiléster del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxi propiónico como un aceite incoloro (563 mg, 89%) RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,23 (t, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,96 (t, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 4,19 (q, 1H, J = 7,1), 3,23 (d, 1H, J = 12,4), 3,08 (d, 1H, J = 12,4), 1,39 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,1). EM [EI+] 318 (M+H)^{+}, [EI-] 359 (M+OAc^{-}).
Se purificó etiléster del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico adicional (aproximadamente 48 g), preparado de la misma manera, mediante cromatografía quiral proporcionando enantiómeros individuales (Chiralcel OD, 8 x 27 cm, IPA al 7%/heptano, 248 nm; (S)-isómero: 97,2% ee; (R)-isómero: > 99% ee).
Etapa D
Etiléster del ácido 3-{4-[2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico
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Se combinó etiléster del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico (495 mg, 1,7 mmol), 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etil éster del ácido toluen-4-sulfónico (766 mg, 2,2 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (700 mg, 2,2 mmol) en DMF anhidro (25 ml) y se agitó durante 16 horas a 55ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente la mezcla se enfrió y diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua y posteriormente con salmuera. Se secó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío hasta obtener un aceite amarillo viscoso. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida (100 g de sílice, 60 fracciones de 15 ml, gradiente de elución acetato de etilo al 0-20% en hexanos) proporcionando el etiléster como un aceite incoloro (48%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,96 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,19 (t, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,93 (t, 1H), 6,82 (m, 4H), 4,20 (q, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,23 (d, 1H), 3,06 (d, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,33 (s, 3H). EM [EI+] 486 (M+H)^{+}, [EI-] 484 (M-H)^{+}.
Etapa E
Ácido 3-{4-[2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2 metil-2-fenoxi-propiónico
Se preparó el compuesto del título, de la siguiente manera. Se disolvió etiléster del ácido 3-{4-[2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxipropiónico (4,6 g, 9,5 mmol) en metanol (75 ml) y se trató con NaOH 2,0 N (75 ml) con agitación vigorosa, que causó una ligera precipitación. Se calentó la suspensión durante 18 horas a 55ºC, para permitir la disolución completa de todos los reactivos. A continuación se eliminó el metanol en vacío y se acidificó el residuo acuoso con HCl 5,0 N (75 ml) a 0ºC. La suspensión se extrajo en acetato de etilo y la solución orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró obteniéndose un sólido blanco (94%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 7,87 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,21 (dd, 2H, J = 7,8, 8,8), 7,10 (d, 2H, J = 8,8), 6,91 (t, 1H, J = 8,8), 6,81 (d, 2H, J = 7,8), 6,77 (d, 2H, J = 7,8), 4,14 (t, 2H, J = 6,6), 3,14 d, 1H, J = 12,0), 3,01 (d, 1H, J = 12,0), 2,88 (d, 2H, J = 6,6), 2,31 (s, 3H), 1,24 (s, 3H). EM [EI+] 458 (M+H)^{+}, 480 (M+Na)^{+}, [EI-] 456 (M-H)^{+}.
Ejemplo 2 Ácido (R)-3-{4-[2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico 
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Se hizo reaccionar etiléster del ácido (R)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico, que se muestra a continuación,
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del Ejemplo 1, Etapa C, y 2-(2-fenil-5-metiloxazol-4-il)-etil éster del ácido toluen-4-sulfónico, como se describió en el Ejemplo 1, Etapa D, proporcionando etiléster del ácido (R)-3-{4-[2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxipropiónico, que se muestra a continuación, como un aceite incoloro (61%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,96 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,19 (t, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,93 (t, 1H), 6,82 (m, 4H), 4,20 (q, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,23 (d, 1H), 3,06 (d, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,33 (s, 3H). EM [EI+] 486 (M+H)^{+}, [EI-] 484 (M-H)^{+}.
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Posteriormente el compuesto del título se preparó a partir de este etiléster del ácido fenoxi propiónico, por medio del procedimiento de hidrólisis del Ejemplo 1, Etapa E, obteniéndose un sólido blanco (99%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 7,87 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,21 (dd, 2H, J = 7,8, 8,8), 7,10 (d, 2H, J = 8,8), 6,91 (t, 1H, J = 8, 8), 6,81 (d, 2H, J = 7,8), 6,77 (d, 2H, J = 7,8), 4,14 (t, 2H, J = 6,6), 3,14 d, 1H, J = 12,0), 3,01 (d, 1H, J = 12,0), 2,88 (d, 2H,
J = 6,6), 2,31 (s, 3H), 1,24 (s, 3H). EM [EI+] 458 (M+H)^{+}, [EI-] 456 (M-H)^{+}.
Ejemplo 3 Ácido (S)-3-{4-[2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico 
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Se hizo reaccionar etiléster del ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico, que se muestra a continuación,
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del Ejemplo 1, Etapa C, y 2-(2-fenil-5-metiloxazol-4-il)-etil éster del ácido toluen-4-sulfónico, como se describió en el Ejemplo 1, Etapa D, proporcionando etiléster del ácido (S)-3-{4-[2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxipropiónico, que se muestra a continuación, como un aceite incoloro (41%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,96 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,19 (t, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,93 (t, 1H), 6,82 (m, 4H), 4,20 (q, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,23 (d, 1H), 3,06 (d, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,33 (s, 3H). EM [EI+] 486 (M+H)^{+}, [EI-] 484 (M-H)^{+}.
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Posteriormente se preparó el compuesto del título a partir de este etiléster del ácido fenoxi propiónico, mediante el procedimiento de hidrólisis del Ejemplo 1, Etapa E, para producir un sólido blanco (96%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 7,87 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,21 (dd, 2H, J = 7,8, 8,8), 7,10 (d, 2H, J = 8,8), 6,91 (t, 1H, J = 8,8), 6,81 (d, 2H, J = 7,8), 6,77 (d, 2H, J = 7,8), 4,14 (t, 2H, J = 6,6), 3,14 d, 1H, J = 12,0), 3,01 (d, 1H, J = 12,0), 2,88 (d, 2H, J = 6,6), 2,31 (s, 3H), 1,24 (s, 3H). EM [EI+] 458 (M+H)^{+}, [EI-] 456 M-H)^{+}.
Ejemplo 4 Ácido rac-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxipropiónico 
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Se hizo reaccionar etiléster del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico y 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etil éster del ácido toluen-4-sulfónico, que se muestra a continuación,
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como se describió en el Ejemplo 1, Etapa D, proporcionando etiléster del ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxipropiónico, que se muestra a continuación, como un aceite incoloro (30%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,59 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,13, (d, 2H), 7,09 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 4,21 (t, 2H), 4,19 (q, 2H), 3,26 (d, 1H), 3,12 (d, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,21 (t, 3H). EM [EI+] 492 (M+H)^{+}, [EI-] 490 M-H)^{+}.
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31 
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Posteriormente el compuesto del título se preparó a partir de este etiléster del ácido fenoxipropiónico, usando el procedimiento de hidrólisis del Ejemplo 1, Etapa E, proporcionando un sólido blanco (88%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 7,70 (d, 1H, J = 5,1), 7,57 (d, 1H, J = 3,5), 7,23 (t, 2H, J = 7,4), 7,15 (dd, 1H, J = 3,5, 5,1), 7,12 (d, 2H, J = 8,6), 6,93 (dd, 1H, J = 7,4, 7,8), 6,83 (d, 2H, J = 8,6), 6,79 (d, 2H, J = 7,8), 4,14 (t, 2H, J = 6,6), 3,15 (d, 1H, J = 13,7), 3,03 (d, 1H, J = 13,7), 2,87 (t, 2H, J = 6,6), 2,30 (s, 3H), 1,26 (s, 3H). EM [EI+] 464 (M+H)^{+}, [EI-] 462 M-H)^{+}. HPLC: T= 2,78 minutos, pureza 99%.
Ejemplo 5 Ácido (R)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxipropiónico
32
Se hizo reaccionar etiléster del ácido (R)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico y 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etil éster del ácido toluen-4-sulfónico, como se describió en el Ejemplo 1, Etapa D, proporcionando etiléster del ácido (R)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxipropiónico, que se muestra a continuación, como un aceite incoloro (54%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,59 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,13, (d, 2H), 7,09 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 4,21 (t, 2H), 4,19 (q, 2H), 3,26 (d, 1H), 3,12 (d, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,21 (t, 3H). EM [EI+] 492 (M+H)^{+}, [EI-] 490 M-H)^{+}.
33
Posteriormente se preparó el compuesto del título usando el procedimiento de hidrólisis del Ejemplo 1, Etapa E, proporcionando un sólido blanco (78%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 7,70 (d, 1H, J = 5,1), 7,57 (d, 1H, J = 3, 5), 7,23 (t, 2H, J = 7,4), 7,15 (dd, 1H, J = 3,5, 5,1), 7,12 (d, 2H, J = 8,6), 6,93 (dd, 1H, J = 7,4, 7,8), 6,83 (d, 2H,
J = 8,6), 6,79 (d, 2H, J = 7,8), 4,14 (t, 2H, J = 6,6), 3,15 (d, 1H, J = 13,7), 3,03 (d, 1H, J = 13,7), 2,87 (t, 2H, J = 6,6), 2,30 (s, 3H), 1,26 (s, 3H). EM [EI+] 464 (M+H)^{+}, [EI-] 462 M-H)^{+}.
Ejemplo 6 Ácido (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxipropiónico
34
Se hizo reaccionar etiléster del ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico y 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etil éster del ácido toluen-4-sulfónico, como se describió en el Ejemplo 1, Etapa D, proporcionando etiléster del ácido (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxipropiónico, que se muestra a continuación, como un aceite incoloro (48%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,59 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,13, (d, 2H), 7,09 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 4,21 (t, 2H), 4,19 (q, 2H), 3,26 (d, 1H), 3,12 (d, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,21 (t, 3H). EM [EI+] 492 (M+H)^{+}, [EI-] 490 M-H)^{+}.
35
Posteriormente se preparó el compuesto del título usando el procedimiento de hidrólisis del Ejemplo 1, Etapa E, proporcionando un sólido blanco (78%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 7,70 (d, 1H, J = 5,1), 7,57 (d, 1H, J = 3,5), 7,23 (t, 2H, J = 7,4), 7,15 (dd, 1H, J = 3,5, 5,1), 7,12 (d, 2H, J = 8,6), 6,93 (dd, 1H, J = 7,4, 7,8), 6,83 (d, 2H, J = 8,6), 6,79 (d, 2H, J = 7,8), 4,14 (t, 2H, J = 6,6), 3,15 (d, 1H, J = 13,7), 3,03 (d, 1H, J = 13,7), 2,87 (t, 2H, J = 6,6), 2,30 (s, 3H), 1,26 (s, 3H). EM [EI+] 464 (M+H)^{+}, [EI-] 462 M-H)^{+}.
Ejemplo 7 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-ciclohexil-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxipropiónico
36
El compuesto del título, que se muestra a continuación, se sintetizó de la siguiente manera:
Etapa A
4-Benciléster del ácido 2-(ciclohexancarbonil-amino)-succínico
Se combinó L-aspartato de bencilo (25,0 g, 0,109 moles), agua desionizada (325 ml), acetona (25 ml), y Na_{2}CO_{3} (41,1 g, 0,384 mol) y se enfrió a 8ºC. Se agregó gota a gota cloruro de ciclohexancarbonilo (16 ml, 0,120 mol) por medio de un embudo durante 10 minutos. Se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante al menos 90 minutos. Se agregó HCl concentrado (50 ml) a la suspensión hasta un pH \leq 4,0 (papel indicador de pH). La mezcla se agitó durante otros 45 minutos y posteriormente se filtró. Se aclaró el sólido con agua desionizada (2 x 25 ml) y se secó durante la noche bajo vacío a 30ºC proporcionando 34,3 g de amida bruta. No se necesitó purificación adicional.
Etapa B
Benciléster del ácido 3-(ciclohexancarbonil-amino)-4-oxo-pentanóico
En un matraz de 2 l se combinó 4-benciléster del ácido 2-(ciclohexancarbonil-amino)-succínico (34,2 g, 0,102 moles), piridina (155 ml) y anhídrido acético (127 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 2 horas y posteriormente se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó lentamente agua desionizada (950 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de agregar HCl concentrado (50 ml) a la suspensión hasta obtener un pH \leq 4,0 (papel indicador de pH). Tras agitar durante 45 minutos, se filtró el sólido, se aclaró con agua desionizada (2 x 50 ml) y posteriormente se secó bajo vacío a 40ºC durante la noche obteniéndose 26,0 g de cetona bruta. No fue necesaria otra purificación.
Etapa C
Benciléster del ácido (2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-acético
Se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (22 ml, 0,235 moles, 3,0 equivalentes) a la solución de benciléster del ácido 3-(ciclohexancarbonil-amino)-4-oxo-pentanóico (26,0 g, 0,078 moles) en DMF (330 ml). La mezcla se calentó a 90ºC durante 30 minutos y posteriormente se enfrió hasta temperatura ambiente previo a diluir lentamente mediante la adición de agua desionizada (600 ml, Precaución, exotérmico). La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con MTBE (3 x 150 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua desionizada, salmuera (150 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró obteniéndose 21,1 g como un aceite marrón. No fue necesaria otra purificación.
Etapa D
Ácido (2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-acético
Se agitó benciléster del ácido (2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-acético (23,8 g, 0,076 moles), etanol 2B-3 (120 ml), agua desionizada (95 ml) y KOH (10,0 g, 0,152 moles, 2 equivalentes) a temperatura ambiente durante 60 minutos o hasta que el análisis por HPLC mostró la desaparición del benciléster. La mezcla de reacción se concentró y posteriormente se agregó HCl concentrado al residuo aceitoso hasta pH = 1 (papel indicador de pH). Se repartió la mezcla de reacción con MTBE (100 ml) y posteriormente la fase orgánica se lavó con agua desionizada, salmuera (1 x 120 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró obteniéndose un semisólido marrón.
El semisólido marrón se disolvió en Na_{2}CO_{3} al 5% (100 ml) y se lavó con MTBE (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con Na_{2}CO_{3} al 5% (1 x 50 ml). Las fases acuosas combinadas se acidificaron hasta pH = 1 con HCl concentrado y se extrajo con MTBE (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (1 x 50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró obteniéndose 9,5 g de ácido. La RMN de ^{1}H mostró < 1% de alcohol bencílico.
Etapa E
2-(2-Ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etanol
37
Se agregó el complejo BH_{3}-THF (96 ml, 0,096 moles, 2,3 equivalentes) gota a gota por medio de un embudo a una solución de ácido (2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-acético (9,4 g, 0,041 moles) en THF (45 ml) durante 50 minutos. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas y posteriormente se extinguió con MeOH (30 ml). Tras calentar a 60ºC durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La fase orgánica se lavó con NaOH 1N y salmuera (1 x 50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró obteniéndose 7,80 g de un aceite amarillo. El RMN de ^{1}H fue coherente con el producto deseado. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,73 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,58 (tt, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,93-1,89 (m, 2H), 1,74 (dt, J = 12,8, 3,6 Hz, 2H), 1,67-1,62 (m, 1H), 1,41 (qd, J = 12,0, 3,2 Hz, 1H), 1,33-1,17 (m, 4H); EM (EI+) 210,1 (M+H), 232,1 (M+H+Na).
Etapa F
2-(2-Ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico
38
Se trató una solución de 2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etanol, (8,7 g, 41,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (120 ml) a temperatura ambiente con piridina (12 ml, 150 mmol), 4-dimetilamino piridina (DMAP) (1,6 g, 13,1 mmol), y anhídrido de tosilo (25,3 g, 77,5 mmol). Tras 18 horas, la mezcla de reacción se repartió con agitación vigorosa entre CH_{2}Cl_{2} y HCl 1 N. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y posteriormente las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía Biotage (40 l, EtOAc al 25%/hexanos) proporcionando el producto (9,8 g, 65%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,56 (tt, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,93-1,89 (m, 2H), 1,74 (dt, J = 12,8, 3,6 Hz, 2H), 1,67-1,62 (m, 1H), 1,41 (qd, J = 12,0, 3,2 Hz, 1H), 1,33-1,17 (m, 4H); EM (EI+) 364,1 (M+H).
Etapa G
Etiléster del ácido 2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-ciclohexil-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxipropiónico 
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39 
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó etiléster del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico (300 mg, 1,0 mmol), 2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico (386 mg, 1,06 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (423 mg, 1,3 mmol) en DMF anhidro (7 ml) y se agitó durante 16 horas a 55ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente la mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), y se lavó con agua y salmuera. Se secó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío dando un aceite amarillo viscoso. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida (100 g de sílice, 60 fracciones de 15 ml, gradiente de elución acetato de etilo al 0-20% en hexanos) proporcionando el compuesto etiléter como un aceite incoloro (177 mg, 28%).
Etapa H
Ácido 2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-ciclohexil-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxipropiónico
El compuesto del título se obtuvo de la siguiente manera.
Se trató etiléster del ácido 2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-ciclohexil-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-fenoxipropiónico (175 mg, 3,6 mmol) en MeOH (7 ml) con NaOH 2N (7 ml) y se calentó a 55ºC. Tras 18 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida y posteriormente se acidificó con HCl 5N hasta un pH de 1. La solución se extrajo con EtOAc y posteriormente se secaron las fases orgánicas (Na_{2}SO_{4}), se filtró y concentró dando una espuma blanca (157 mg, 88%): RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 7,23 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 7,3, 7,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,14 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,77 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,27 (m, 1H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (m, 2H). EM [EI+] 464 (M + H)^{+}, [EI-] 462 (M - H)^{+}. HPLC: T = 2,98 minutos, pureza 94%.
Ejemplo 8 Ácido 3-(4-{2-[2-(3-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico 
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40 
\newpage
Etapa A
2-[2-(3-Bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etil éster del ácido toluen-4-sulfónico
41
A una solución de 2-(3-bromofenil)-5-metil-4-oxazol etanol (3,27 g, 11,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (46 ml) a TA bajo N_{2} se le agregó piridina (3,28 ml) y DMAP (0,43 g, 3,48 mmol) seguido por la adición en porciones de anhídrido de tosilo (4,54 g, 13,9 mmol). La reacción resultó exotérmica hasta 32ºC y se agitó durante 2 horas previo a agregar HCl 1N (50 ml). Se agitó vigorosamente la mezcla durante 15 minutos y posteriormente se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2} 40 ml, EtOAc al 50%/hexanos) proporcionando 2-[2-(3-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etiléster del ácido toluen-4-sulfónico (4,58 g, 91%) como un polvo blanco: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,01 (t, J = 1,6 Hz, 1H) 7,80 (dt, J = 7,6 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (dt, J = 7,6 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); EM (EI) 437,0 (M + H)^{+}.
Etapa B
Etiléster del ácido 3-(4-{2-[2-(3-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico
502
Este compuesto se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1, parte D, usando etiléster del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico (551,5 mg, 1,84 mmol) y 2-[2-(3-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etiléster del ácido toluen-4-sulfónico (1,04 g, 2,39 mmol): Rf = 0,54 en EtOAc:hexanos 1:4; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,14 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 6,83-6,81 (m, 2H), 4,23 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,26 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,97 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,21
(t, J = 7,6 Hz, 3H); EM (EI) = 564, 2 (M + H)^{+}.
Etapa C
Ácido 3-(4-{2-[2-(3-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa E, usando etiléster del ácido 3-(4-{2-[2-(3-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico (52 mg, 0,092 mmol): RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,96 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,89 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,11 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,21 (s, 3H); EM (EI) 536,1 (M + H)^{+}, 535,1 (M - H)^{-}.
Ejemplo 9 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(1-metilciclohexil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-2-fenoxipropiónico
42
En esta síntesis, se prepararon los siguientes intermedios químicos y el compuesto del título en forma consecutiva mediante el procedimiento del Ejemplo 7 usando 2-[5-metil-2-(1-metilciclohexil)oxazol-4-il]etanol, que se muestra a continuación.
43
2-[5-metil-2-(1-metilciclohexil)oxazol-4-il]etiléster del ácido toluen-4-sulfónico, que se muestra a continuación:
44
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,61-2,02 (m, 2H), 1,56-1,30 (m, 8H), 1,19 (s, 3H); EM (EI) 378,2
(M + H)^{+}.
A continuación se muestra el etiléster del ácido 2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(1-metilciclohexil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-2-fenoxipropiónico:
45
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24-7,19 (m, 2H), 7,15-7,13 (m, 2H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,83-6,80 (m, 4H), 4,20 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,29 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (ancho m, 2H), 1,56-1,24 (v. ancho m, 14H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H); EM (EI) 506,3 (M + H)^{+}, 528,3 (M + Na)^{+}.
El compuesto del título, ácido 2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(1-metilciclohexil)oxazol-4-il]etoxi} fenil)-2-fenoxi-propiónico: RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,94 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,78 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,03-1,99 (m, 2H), 1,48-1,27 (m, 11H), 1,16 (s, 3H); EM (EI) 478,3 (M + H)^{+}, 476,3 (M - H)^{-}.
Ejemplo 10 Ácido 3-{4-[2-(2-ciclohex-1-enil-5-metiloxazol-4-il)etoxi]fenil}-2-metil-2-fenoxipropiónico
46
En esta síntesis, se prepararon los siguientes intermedios químicos y el compuesto del título en forma consecutiva mediante el procedimiento del Ejemplo 7 usando 2-(2-ciclohex-1-enil-5-metil-oxazol-4-il)etanol, que se muestra a continuación.
47
A continuación se muestra el 2-(2-ciclohex-1-enil-5-metiloxazol-4-il)etiléster del ácido toluen-4-sulfónico: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,23 (t, J = 6,4 Hz, 2H) 2,76 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,42-2,20 (m, 8H), 1,72-1,63 (m, 6H); EM (EI) 362,2 (M + H)^{+}.
48
A continuación se muestra el etiléster del ácido 3-{4-[2-(2-ciclohex-1-enil-5-metiloxazol-4-il)etoxi]fenil}-2-metil-2-fenoxipropiónico:
49
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,23-7,19 (m, 2H), 7,15-7,13 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 6,83-6,79 (m, 4H), 6,34 (s, 1H), 4,20 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,26 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,90 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,45-2,43 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,22-2,21 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,73-1,64 (m, 4H), 1,38 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H); EM (EI) 490,3 (M + H)^{+}, 512,3 (M + Na)^{+}.
El compuesto del título, ácido 3-{4-[2-(2-ciclohex-1-enil-5-metiloxazol-4-il)etoxi]fenil}-2-metil-2-fenoxipropiónico: RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,94 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,55 (s, 1H), 4,09 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,80 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,32 (sa, 2H) 2,23 (s, 3H), 2,16-2,15 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 4H), 1,27 (s, 3H); EM (EI) 462,2 ((M + H)^{+}, 460,3 (M - H)^{-}.
Ejemplo 11 Ácido 3-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-iloxazol-4-il)etoxi]fenil}-2-metil-2-fenoxipropiónico 
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50
Etapa A
Ácido 3-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-3-hidroxi-2-metil-2-fenoxipropiónico
Se enfrió hasta -20ºC una solución agitada de LDA en ciclohexano (1,5 M), a la que se agregó lentamente una solución de ácido 2-fenoxipropiónico (10 g, 60,2 mmol) en THF (80,3 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -10ºC. Se agitó la solución dianiónica resultante durante 15 minutos, posteriormente se agregó una solución de 4-benciloxi-3-metoxibenzaldehído (14,58 g, 60,2 mmol) en THF (80,3 ml) durante 1 hora, manteniendo la temperatura por debajo de -10ºC. Quince minutos tras finalizar la adición del aldehído, se vertió la mezcla de reacción en agua helada (200 ml), y se extrajo usando Et_{2}O:hexano 1:2 (500 ml). Se aisló la fase acuosa, se extrajo nuevamente con Et_{2}O:hexano 1:2 (240 ml), posteriormente se acidificó con HCl concentrado hasta pH = 3. Se extrajo el producto ácido en EtOAc (2 x 165 ml), que se secó sobre Na_{2}SO_{4} y concentró dando una pasta de color naranja (16,5 g bruto, 67%): EM (EI) 426,2 (M + NH_{4})^{+}, 407,2 (M - H)^{-}.
Etapa B
Ácido 3-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
51
Se trató una solución agitada de Et_{3}SiH (8,67 ml, 54,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (45 ml) con BF_{3}\cdotEt_{2}O (6,8 ml, 54,3 mmol). Posteriormente se agregó ácido 3-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-3-hidroxi-2-metil-2-fenoxipropiónico (7,39 g, 18,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (90,5 ml) gota a gota por medio de un embudo, manteniendo la temperatura por debajo de -7ºC. Tras completar la adición, se agitó la reacción durante 1,5 horas a -10ºC, a continuación se extinguió con NaOH 1 M (18,1 ml) y se diluyó con H_{2}O (12 ml). Se usó HCl 1 N para ajustar el pH hasta 4, a continuación se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 15 ml), y en primer lugar se lavaron las fases orgánicas combinadas con HCl 1N (15 ml), posteriormente con H_{2}O (15 ml), seguido por el secado sobre Na_{2}SO_{4} y la concentración dando un sólido gomoso de color naranja (6,86 g, 97%): EM (EI) 410,2 (M + NH_{4})^{+}, 391,3 (M - H)^{-}.
Etapa C
Ácido 3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico
52
Se agregó una solución de ácido 3-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico (6,86 g, 17,5 mmol) en EtOH (175 ml) a 5% de Pd/C (186 mg, 10% en peso). En primer lugar se purgó la mezcla con nitrógeno, posteriormente con H_{2}, que se aplicó posteriormente a 3,06 atm (45 p.s.i). durante 2 horas. En forma consecutiva se filtró el Pd/C a través de celite y el filtrado se concentró dando un aceite bruto (5,42 g, en exceso del teórico). EM (EI) 301,2
(M - H)^{-}.
Etapa D
Etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico
53
Se trató una solución de ácido 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico (4,56 g, 15,08 mmol) en EtOH (150 ml) con SOCl_{2} y se calentó hasta 75ºC durante 14 horas, posteriormente se enfrió a TA y se repartió entre EtOAc (300 ml) y H_{2}O (400 ml). Se eliminó la fase acuosa y se extrajo con EtOAc (100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con Na_{2}CO_{3} al 10%, que se aislaron y se extrajeron con EtOAc (100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (200 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró, y purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2} 200 g, EtOAc:hexanos 1:4) proporcionando un aceite incoloro, que desarrolló un color verde durante un período de 24 horas. Se resuspendió el material en EtOAc y se filtró a través de celite, posteriormente se concentró dando un aceite incoloro (1,99 g, 40%): Rf = 0,40 en EtOAc:hexanos 1:4; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,66-7,55 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 2H), 6,99-6,92 (m, 1H) 6,84-6,79 (m, 3H), 6,74-6,71 (m, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,22 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,30 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 14 Hz, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa E
Ácido 3-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)etoxi]fenil-2-metil-2-fenoxipropiónico
El compuesto del título se preparó a partir de tosilato de 2-(5-metil-2-tiofen-2-iloxazol-4-il)etilo y etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico de acuerdo con el procedimiento de síntesis paralelo (A). EM (EI) 494,4 (M + H)^{+}.
Ejemplo 12 Ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metiloxazol-4-il)etoxi]-3-metoxifenil}-2-metil-2-fenoxipropiónico
54 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó mediante el Procedimiento Convencional (A), usando tosilato de 2-(2-ciclohexil-5-metiloxazol-4-il)etilo. EM (EI) 494,0 (M + H)^{+}.
Ejemplo 13 Etiléster del ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-3-propil-fenil}-2-fenoxi-propiónico
55 
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Etapa A
Etiléster del ácido 3-(4-alliloxifenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico
56 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de etiléster del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico (500 mg, 1,67 mmol) en metiletilcetona (6 ml) con bromuro de allilo (232 mg, 1,92 mmol, 0,17 ml) y carbonato de potasio (311 mg, 2,25 mmol) y posteriormente se calentó hasta reflujo. Tras 18 horas, se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y posteriormente se repartió entre EtOAc y agua. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc y posteriormente se secaron las fases orgánicas (MgSO_{4}), se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2} 100 ml, hexanos hasta EtOAc al 10%/hexanos) proporcionando el producto deseado (478 mg, 84%) como un aceite incoloro, claro: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,84 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,05 (ddd, J = 17,2, 10,6, 5,2 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 17,2, 1,6 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 10,8, 1,4 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,19 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,27 (A de AB, J = 14 Hz, 1H), 3,11 (B de AB, J = 14 Hz, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,21 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
\newpage
Etapa B
Etiléster del ácido 3-(3-allil-4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico
57
Se calentó a reflujo una solución de etiléster del ácido 3-(4-alliloxifenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico (475 mg, 1,39 mmol) en dimetilanilina (1,5 ml) durante 18 horas. Tras enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se repartió entre EtOAc y H_{2}SO_{4} 1N. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (100 ml SiO_{2}, hexanos hasta EtOAc 30%/hexanos) proporcionando el producto deseado (343 mg, 72%) como un aceite amarillo pálido: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,23 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02-6,96 (m, 3H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,05 (m, 1H), 5,16-5,09 (m, 2H), 4,21 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,25 (A de AB, J = 13,6 Hz, 1H), 3,10 (B de AB, J = 13,6 Hz, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa C
Etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-3-propilfenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico
Se trató una solución de etiléster del ácido 3-(3-allil-4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico (330 mg, 0,97 mmol) en EtOH absoluto (5 ml) con Pd/C al 5% y posteriormente se evacuó tres veces la mezcla con N_{2}. La mezcla de reacción se hidrogenó a 1 atm con un balón lleno de H_{2} durante 24 horas antes de filtrar la mezcla sobre celite y aclarar con EtOH. No fue necesaria otra purificación. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,99-6,95 (m, 3H), 6,82 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,24 (A de AB, J = 13,6 Hz, 1H), 3,08 (B de AB, J = 13,6 Hz, 1H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2h), 1,62 (sexteto, J = 7,6 Hz, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa D
Etiléster del ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-3-propil-fenil}-2-fenoxi-propiónico
58
Se trató una solución de etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-3-propilfenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico (266 mg, 1,0 mmol) en DMF (10 ml) con carbonato de cesio (407 mg, 1,25 mmol) y 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etil éster del ácido toluen-4-sulfónico y posteriormente se calentó a 55ºC durante 18 horas. Tras enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se repartió entre EtOAc y agua. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc y posteriormente se secaron las fases orgánicas (MgSO_{4}), se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (100 ml SiO_{2}, hexanos hasta EtOAc al 30%/hexanos) proporcionando el producto deseado (315 mg, 60%) como un aceite incoloro claro: EM (EI) 528,3 (M + H)^{+}.
\newpage
Etapa E
Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-3-propil-fenil}-2-fenoxi-propiónico
Se trató una solución de etiléster del ácido 3-{4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)-etoxi]-3-propil-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico en EtOH (1,5 ml) con NaOH 5N (140 \mul) y posteriormente se calentó hasta 65ºC. Tras 18 horas, se acidificó la mezcla hasta pH = 1 con HCl 5N. La mezcla se extrajo con EtOAc y posteriormente las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtró y concentró bajo presión reducida dar el producto del título. EM (EI) 500,2 (M + H)^{+}; LC TR = 3,22 minutos (> 99% puro).
Ejemplo 14 Ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-3-propil-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico
59
El compuesto del título y su éster correspondiente: EM (EI) 534,3 (M + H)^{+} que se muestran a continuación, se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13, Etapas D y E, respectivamente a partir de 2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etil éster del ácido toluen-4-sulfónico y posteriormente se purificó con LC/EM: EM (EI) 506,2 (M + H)^{+}; LC TR = 3,11 minutos (pureza > 85%).
60 
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Ejemplo 15 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-3-propil-fenil}-2-fenoxi-propiónico
61 
\newpage
El compuesto del título y su éster correspondiente: EM (EI) 534,2 (M + H)^{+} que se muestra a continuación, se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13, Etapas D y E, respectivamente a partir de 2-(5-metil-2-tiofen-5-metil-oxazol-4-il)-etil éster del ácido toluen-4-sulfónico y posteriormente se purificó mediante LC/EM: EM (EI) 506,1 (M + H)^{+}; LC TR = 3,12 minutos (pureza > 99%).
62 
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Ejemplo 16 Ácido 3-{4-[2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(4-terc-butilfenoxi)-propiónico
63 
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Etapa A
Etiléster del ácido 2-(4-terc-butil-fenxi)-propiónico
64
Se agregó 4-t-butilfenol (7,52 g, 50 mmol) en DMF anhidro (40 ml) gota a gota a NaH (2,2 g, 55 mmol, 60% peso/peso en aceite mineral) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras cinco minutos, se agregó rápidamente 2-bromopropionato de etilo (6,49 ml, 50 mmol, d = 1,394) gota a gota y la mezcla resultante se dejó en agitación durante 18 horas, enfriando gradualmente hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (300 ml) y se extrajo dos veces, una vez con agua y otra con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío produciéndose un aceite incoloro (12,5 g, 100%) RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,28 (d, 2H,
J = 5,5), 6,80 (d, 2H, J = 5,5), 4,70 (q, 1H, J = 6,6), 4,22 (q, 2H, J = 7,1), 1,59 (d, 3H, J = 6,6), 1,28 (s, 9H), 1,25 (t, 3H, J = 7,1). EM [EI+] 251 (M+H)^{+}, 268 (M+NH_{4})^{+}.
\newpage
Etapa B
Etiléster del ácido 2-(4-terc-butil-fenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metilpropiónico 
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65
Se enfrió una solución de LDA (12,7 ml, 19,1 mmol, 1,5 M en ciclohexano) hasta -78ºC en un baño de hielo seco/acetona y posteriormente se agregó a la solución de etiléster del ácido 2-(4-terc-butil-fenoxi)-propiónico en THF anhidro (20 ml) también enfriado hasta -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras cinco minutos, se agregó en una porción 4-benciloxibenzaldehído (3,69 g, 17,4 mmol). Tras agitar tras 10 minutos, se extinguió la mezcla de reacción con solución saturada acuosa de NH_{4}Cl (10 ml) y se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla bifásica con éter (100 ml) y se repartió y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida (600 g sílice, 25 fracciones de 200 ml, gradiente de elución acetato de etilo al 0-20% en hexanos) proporcionando un aceite incoloro (3,46 g, 58%) como una mezcla de diastereómeros inseparables de etiléster del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-(4-terc-butil-fenoxi)-3-hidroxi-2-metilpropiónico que se usó sin otra caracterización ni purificación.
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66
Se enfrió etiléster del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-(4-terc-butil-fenoxi)-3-hidroxi-2-metilpropiónico (3,46 g, 7,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml) hasta 0ºC y se trató con piridina (6,0 ml, 75 mmol, d = 0,978). Se agregó anhídrido trifluoroacético (2,11 ml, 15 mmol, d = 1,487) gota a gota y la mezcla se agitó durante 1 hora, calentando gradualmente hasta temperatura ambiente. La solución se lavó dos veces con HCl 1N y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y concentró en vacío para producir etiléster del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-(4-terc-butil-fenoxi)-3-trifluoroacetoxi-2-metilpropiónico que se usó sin caracterización.
El material se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se trató con paladio sobre carbono al 10% (1,5 g) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 48 horas. La suspensión se filtró a través de celite y se concentró en vacío como un aceite dorado. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida (200 g sílice, 30 fracciones de 20 ml, acetato de etilo en CHCl_{3} 2%) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (1,06 g, dos etapas 40%) RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,21 (d, 2H, J = 8,6), 7,12 (d, 2H, J = 8,6), 4,19 (q, 1H,
J = 7,1), 3,24 (d, 1H, J = 12,3), 3,11 (d, 1H, J = 12,3), 1,38 (s, 3H), 1,27 (s, 9H), 1,23 (t, J = 7,1). EM [EI+] 357 (M+H), [EI-] 355 (M-H)^{+}.
\newpage
Etapa C
Ácido 3-{4-[2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(4-terc-butilfenoxi)-propiónico
67
Se preparó el compuesto del título usando el Procedimiento Convencional representativo (A) a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-terc-butilfenoxi)-propiónico y 2-(5-metil-2-fenil)-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico para producir un sólido blanco (17%). EM [EI+] 514 (M+H)^{+}, [EI-] 512 (M-H)^{+}.
Ejemplo 17 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-terc-butilfenoxi)-propiónico
68
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, Etapa C, usando etiléster del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-terc-butilfenoxi)-propiónico y 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico para producir un sólido blanco (19%). EM [EI+] 520 (M+H)^{+}, [EI-] 518 (M-H)^{+}.
Ejemplo 18 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-ciclohexilil-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(4-terc-butilfenoxi)-propiónico
69 
\newpage
Se preparó el compuesto del título, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, Etapa C, usando etiléster del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-terc-butilfenoxi)-propiónico y 2-(5-metil-2-ciclohexilil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico para producir un sólido blanco (18%). EM [EI+] 520 (M+H)^{+}, [EI-] 518 (M-H)^{+}
Ejemplo 19 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-metoxifenoxi)-propiónico
70
Etapa A
Etiléster del ácido 2-(4-metoxifenoxi)-propiónico
71
Se combinaron 4-metoxifenol (3,29 g, 26,5 mmol), K_{2}CO_{3} (7,32 g, 53 mmol) y 2-bromopropionato de etilo (4,8 g, 26,5 mmol) en DMF anhidro (50 ml) y se agitó a 90ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras 16 horas, se eliminó el DMF en vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 ml) y se lavó dos veces con agua y con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío para producir un aceite dorado (4,8 g, 81%) RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,76 (d, 2H, J = 7,9), 6,73 (d, 2H, J = 7,9), 4,58 (q, 1H, J = 6,1), 4,14 (q, 2H, J = 7,2), 3,69 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J = 6,1), 1,19 (t, 3H, J = 7,2). EM [EI+] 225 (M+H)^{+}, [EI-] 223 (M-H)^{+}.
Etapa B
Etiléster del ácido 2-(4-metoxifenoxi)-3-(4-benciloxifenil)-2-metilpropiónico
72
Se enfrió una solución de etiléster del ácido 2-(4-metoxifenoxi)-propiónico en THF anhidro (20 ml) hasta -78ºC bajo nitrógeno y posteriormente se trató agregando LDA (13,4 ml, 20 mmol, 1,5 M en ciclohexano) gota a gota a una velocidad lo suficientemente lenta para mantener la temperatura por debajo de -70ºC. Tras 30 minutos, se agregó lentamente 4-benciloxibenzaldehído (3,88 g, 18,3 mmol) en THF anhidro gota a gota de la manera descrita anteriormente. Tras agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se extinguió con solución saturada de NH_{4}Cl acuoso (20 ml) y se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla bifásica con éter (100 ml) y se repartió y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida (500 g sílice, 40 fracciones de 125 ml, gradiente de elución acetato de etilo al 0-20% en hexanos) proporcionando un aceite incoloro (3,97 g, 50%) como una mezcla de diastereómeros inseparables de etiléster del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-(4-metoxifenoxi)-3-hidroxi-2-metilpropiónico que se usó sin otra caracterización o purificación. Rf = 0,28 en hexanos:acetato de etilo 4:1.
Se enfrió etiléster del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-(4-metoxifenoxi)-3-hidroxi-2-metilpropiónico (2,15 g, 4,9
mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml) hasta 0ºC y se trató con BF_{3}-Et_{2}O (0,91 ml, 7,4 mmol, d = 1,154) y trietilsilano (1,18 ml, 7,4 mmol, d = 0,728). La mezcla se mezcló durante 2 horas, calentándose gradualmente hasta temperatura ambiente. Se agregó solución saturada acuosa de Na_{2}CO_{3} (15 ml) y se agitó la mezcla vigorosamente. Se repartió la solución y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró en vacío para producir etiléster del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-(4-metoxifenoxi)-2-metilpropiónico como un aceite incoloro (428 mg, 21%). Rf = 0,36 en hexanos: acetato de etilo 4:1. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,45 (t, 2H, J = 7,1), 7,35 (d, 2H, J = 7,1), 7,34 (t, 1H, J = 7,0), 7,18 (d, 2H, 8,6), 6,91 (d, 2H, J = 6,6), 6,79 (d, 2H, 8,6), 6,74 (d, 2H, J = 6,6), 5,05 (s, 2H), 4,21 (q, 1H, J = 7,1), 3,75 (s, 3H), 3,23 (d, 1H, J = 13,7), 3,10 (d, 1H, J = 13,7), 1,31 (s, 3H), 1,25 (t, 3H, J = 7,1). EM [EI+] 438 (M+NH_{4})^{+}, [EI-] 419 (M-H)^{+}.
Etapa C
Etiléster del ácido 2-(4-metoxifenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metilpropiónico
73
Se disolvió etiléster del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-(4-metoxifenoxi)-2-metilpropiónico (428 mg, 1,0 mmol) en etanol (50 ml) y se trató con paladio sobre carbono al 5% (200 mg) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La suspensión se filtró a través de celite y se concentró vacío proporcionando un aceite incoloro. (257 mg, 76%) RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,06 (d, 2H, J = 8,6), 6,73 (d, 2H, J = 6,6), 6,72 (d, 2H, J = 8,6), 6,69 (t, 1H, J = 6,6), 4,16 (q, 1H, J = 7,4), 3,68 (s, 3H), 3,14 (d, 1H, J = 13,7), 3,01 (d, 1H, J = 13,7), 1,23 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,4). EM [EI+] 331 (M+H)^{+}, 348 (M+NH_{4})^{+}, [EI-] 329 (M-H)^{+}.
Se purificó etiléster del ácido 2-(4-metoxifenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metilpropiónico (515821) (aprox. 2,5 g) preparado de la misma manera mediante cromatografía quiral proporcionando los enantiómeros individuales (Chiracel OD, 8 x 29 cm, 5% IPA/heptano, 275 nm; (S)-isómero: 1,09 g, 97,4% ee, (R)-isómero: 1,01 g, >99% ee).
Etapa D
Etiléster del ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-metoxifenoxi)-propiónico
74
Preparado a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-metoxifenoxi)-propiónico y 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico para producir un aceite incoloro (86%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,57 (d, 1H, J = 3,5), 7,36 (d, 1H, J = 5,1), 7,15 (d, 2H, J = 8,6), 7,07 (dd, 1H, J = 5,1,3,5), 6,81 (d, 2H, J = 6,6), 6,78 (d, 2H, J = 8,6), 6,71 (d, 2H, J = 6,6), 4,21 (q, 2H, J = 7,2), 4,20 (t, 2H, J = 6,4), 3,74 (s, 3H), 3,21 (d, 1H, J = 13,7), 3,08 (d, 1H, J = 13,7), 2,95 (t, 2H, J = 6,4), 2,35 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,25 (t, 3H, J = 7,2). EM [EI+] 522 (M+H)^{+}.
Etapa E
Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-metoxifenoxi)-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-metoxifenoxi)-propiónico usando el procedimiento de hidrólisis del Ejemplo 1, Etapa E, proporcionando un sólido blanco (63%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 7,70 (d, 1H, J = 4,8), 7,57 (d, 1H, J = 3,9), 7,15 (dd, 1H, J = 4,8, 3,9), 7,10 (d, 2H, J = 8,6), 6,83 (d, 2H, J = 8,6), 6,76 (d, 2H, J = 9,0), 6,71 (d, 2H, J = 9,0), 4,12 (t, 2H, J = 6,4), 3,65 (s, 3H), 3,07 (d, 1H, J = 13,7), 3,06 (d, 1H, J = 13,7), 2,86 (t, 2H, J = 6,4), 2,30 (s, 3H), 1,20 (s, 3H). EM [EI+] 494 (M+H) ^{+}, [EI-] 492 (M-H).
Ejemplo 20 Ácido (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-metoxifenoxi)-propiónico
75
Etapa A
Etiléster del ácido (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-metoxifenoxi)-propiónico
76
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-metoxifenoxi)-propiónico y 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico para producir un aceite incoloro (32%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,57 (d, 1H, J = 3,5), 7,36 (d, 1H, J = 5,1), 7,15 (d, 2H, J = 8,6), 7,07 (dd, 1H, J = 5,1, 3,5), 6,81 (d, 2H, J = 6,6), 6,78 (d, 2H, J = 8,6), 6,71 (d, 2H, J = 6,6), 4,21 (q, 2H, J = 7,2), 4,20 (t, 2H, J = 6,4), 3,74 (s, 3H), 3,21 (d, 1H, J = 13,7), 3,08 (d, 1H, J = 13,7), 2,95 (t, 2H, J = 6,4), 2,35 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,25 (t, 3H, J = 7,2). EM [EI+] 522 (M+H)^{+}.
Etapa B
Ácido (S)-2-metil-3-4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-metoxifenoxi)-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-metoxifenoxi)-propiónico, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 19, Etapa E, proporcionando un sólido blanco pegajoso (83%). RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 7,70 (d, 1H, J = 4,8), 7,57 (d, 1H, J = 3,9), 7,15 (dd, 1H, J = 4,8, 3,9), 7,10 (d, 2H, J = 8,6), 6,83 (d, 2H, J = 8,6), 6,76 (d, 2H, J = 9,0), 6,71 (d, 2H, J = 9,0), 4,12 (t, 2H, J = 6,4), 3,65 (s, 3H), 3,07 (d, 1H, J = 13,7), 3,06 (d, 1H, J = 13,7), 2,86 (t, 2H, J = 6,4), 2,30 (s, 3H), 1,20 (s, 3H). EM [EI+] 494 (M+H)^{+}, [EI-] 492 (M-H).
Ejemplo 21 Ácido 2-(3-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
77
Se obtuvo ácido 2-(3-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico a partir de etiléster del ácido 2-(3-fluoro-fenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico mediante el Procedimiento Convencional (B). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,99-7,97 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 3H), 7,21-7,15 (m, 3H), 6,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,76-6,61 (m, 3H), 4,20 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,26 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,12 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,44 (s, 3H). EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{28}H_{26}FNO_{5} 476. 1873, hallada 476,1869.
Ejemplo 22 Ácido 2-(3-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
78
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 2-(3-fluoro-fenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico y 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 21. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,64 (dd, 1H, J = 3,5 Hz, 1,17 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 1,17 Hz), 7,19-7,16 (m, 3H), 7,08 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 3,91 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,75-6,62 (m, 3H), 4,17 (t, 2H,
J = 6,6 Hz), 3,26 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 3,14 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,36 (s, 3H), 1,45 (s, 3H). EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{26}H_{25}FNO_{5}S 482,1437, hallada 482,1454.
Ejemplo 23 Ácido 2-(3-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-ciclohexil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
79
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 2-(3-fluoro-fenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico y 2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 21.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,87 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,50-7,27 (m, 5H), 7,12 (m, 3H), 6,76 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,72-6,58 (m, 3H), 4,14 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,18 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,08 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 2,94 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,38 (s, 3H). HR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{34}H_{31}FNO_{5} 552. 21, hallada 552,2.
Ejemplo 24 Ácido 2-(3-terc-butil-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
80
Se obtuvo ácido 2-(3-t-butil-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico a partir de etiléster del ácido 2-(3-terc-butil-fenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico mediante el Procedimiento Convencional (B). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,19-7,16 (m, 3H), 7,08 (dt, 1H, J = 7. 0 Hz, 0,8 Hz), 7,92 (t, 1H, J =
2,0 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,72-6,99 (m, 1H), 4,21 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,25 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,15 (d, 1H,
J = 14,1 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,39 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,25 (s, 9H). EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{32}H_{354}NO_{5} 514,2593, hallada 514,2622.
Ejemplo 25 Ácido 2-(3-terc-butil-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 
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81 
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El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 2-(3-terc-butil-fenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico y 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico mediante el procedimiento del Ejemplo 24. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,60 (dd, 1H, J = 3,91 Hz, 1,17 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 5,09 Hz, 1,17 Hz), 7,19-7,16 (m, 3H), 7,08-7,06 (m, 2H), 6,89 (t, 1H, J = 2,35 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,71 (dd, 1H, J = 8,60 Hz, 2,74 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,25 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,35 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,26 (s, 9H). EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{30}H_{34}NO_{5}S 520,2157, hallada 520,2182.
Ejemplo 26 Ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 
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82 
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Se preparó ácido 2-(2-fluorofenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico a partir de etiléster del ácido 2-(2-fluorofenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico mediante el procedimiento de síntesis paralelo (B). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,96 (dd, 2H, J = 7,43 Hz, 2,35 Hz), 7,42-7,40 (m, 3H), 7,22 (d, 2H, J = 8,99 Hz), 7,12-6,95 (m, 4H), 6,84 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,26 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,18 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,38 (s, 3H), 1,42 (s, 3H). EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{28}H_{26}FNO_{5} 476,1873, hallada 476,1858.
Ejemplo 27 Ácido 2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 
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83 
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El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 2-(2-fluorofenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico y 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico mediante el procedimiento del Ejemplo 26. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,58 (dd, 1H, J = 3,52 Hz, 1,17 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 5,08 Hz, 1,17 Hz), 7,21 (d, 3H, J = 8,60 Hz), 7,12-6,95 (m, 3H), 6,83 (d, 3H, J = 8,60 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,27 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,17 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,35 (s, 3H), 1,41 (s, 3H). EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{26}H_{25}FNO_{5}S 482,1437, hallada 482,1454.
Ejemplo 28 Ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico 
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84 
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El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 2-(2-fluorofenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico y 2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico a partir del procedimiento del Ejemplo 26. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,21 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,12-6,96 (m, 4H), 6,79 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6. 65 Hz), 3,26 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,19 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,98-2,80 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,02 (d, 2H, J = 10,95 Hz), 1,81 (d, 2H, J = 12,90 Hz), 1,70 (d, 1H, J = 12,90 Hz), 1,85 (q, 2H, J = 11,73 Hz), 1,40 (s, 3H), 1,39-1,23 (m, 3H). EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{28}H_{33}FNO_{5} 482,2343, hallada 482,2349.
Ejemplo 29 Ácido 2-(4-cloro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
85
Se obtuvo ácido 2-(4-clorofenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico a partir de etiléster del ácido 2-(4-clorofenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico mediante el Procedimiento Convencional (B). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,98-7,96 (m, 2H), 7,45 (d, 3H, J = 6,65 Hz), 7,17 (t, 4H, J = 7,43 Hz), 6,82 (dd, 4H, J = 8,60 Hz, 2,74 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,23 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,12 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,41 (s, 3H), 1,39 (s, 3H). EM (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{28}H_{27}ClNO_{5} 492,16, hallada 492,2.
Ejemplo 30 Ácido 2-(4-clorofenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
86
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 2-(4-clorofenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico y 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico mediante el procedimiento del Ejemplo 29. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,59 (d, 1H, J = 4,30 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 4,30 Hz), 7,20-7,16 (m, 4H), 7,06 (dd, 1H, J = 8,60 Hz, 3,91 Hz), 6,83 (t, 4H, J = 8,60 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,23 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,14 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,36 (s, 3H), 1,41 (s, 3H). EM (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{26}H_{25}ClNO_{5}S 498,12, hallada 498,1.
Ejemplo 31 Ácido 2-(4-clorofenoxi)-3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico
87
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 2-(4-clorofenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico y 2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico mediante el procedimiento del Ejemplo 29. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,19 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,21 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,89-2,83 (m, 3H), 2,05 (d, 2H, J = 11,73 Hz), 1,80 (d, 2H, J = 11,73 Hz), 1,55 (q, 2H, J = 11,73 Hz), 1,40 (s, 3H), 1,37-1,20 (m, 4H). EM (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{28}H_{33}ClNO_{5} 498,21, hallada 498,2.
Ejemplo 32 Ácido 2-(4-ciclohexil-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
88
Se obtuvo ácido 2-(4-ciclohexil-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico a partir de etiléster del ácido 2-(4-ciclohexilfenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metilpropiónico mediante el Procedimiento Convencional (B). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,99-7,98 (m, 2H), 7,45 (t, 3H, J = 2,80 Hz), 7,18 (d, 2H,
J = 8,60 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 7,90 Hz), 6,82 (d, 4H, J = 8,60 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,22 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,12 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,40 (s, 4H), 1,83-1,71 (m, 5H), 1,40 (s, 3H), 1,38-1,16 (m, 6H). EM (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{34}H_{38}NO_{5} 540,28, hallada 540,3.
Ejemplo 33 Ácido 2-(4-ciclohexil-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 
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89 
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El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 2-(4-ciclohexilfenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metilpropiónico mediante el procedimiento del Ejemplo 32. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,68 (d, 1H, J = 3,13 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 4,69 Hz, 0,78 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 5,08 Hz, 3,52 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,87-6,80 (m, 4H), 4,19 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,39 (s, 5H), 3,23 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,82 (d, 4H, J = 11,73 Hz), 1,73 (d, 1H, J = 11,73 Hz), 1,40 (s, 3H). EM (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{32}H_{36}NO_{5}S 546,23, hallada 546,2.
Ejemplo 34 Ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-ciclohexil-fenoxi)-2-metil-propiónico 
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90 
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El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 2-(4-ciclohexilfenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metilpropiónico mediante el procedimiento del Ejemplo 32. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,18 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,80 (q, 4H, J = 8,60 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,38 (s, 6H), 3,22 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,12 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,92-2,83 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,02 (d, 2H, J = 10,56), 1,81-1,78 (m, 6H), 1,76-1,68 (m, 2H), 1,59-1,50 (m, 2H), 1,40 (s, 3H). EM (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{34}H_{44}NO_{5} 546,32, hallada 546,3.
Ejemplo 35 Ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3,4-dimetil-fenoxi)-2-metil-propiónico
91
Se usó procedimiento de síntesis paralela (B) representativo para preparar el compuesto del título a partir de etiléster del ácido 2-(3,4-dimetilfenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metilpropiónico y 2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,18 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,21 y 3,11 (d de Abq, 2H, J = 14,0 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,91 (tt, 1H, J = 11,4, 3,2 Hz), 2,31 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,06-2,02 (m, 2H), 1,85-1,79 (m, 2H), 1,73-1,68 (m, 1H), 1,62-1,51 (m, 2H), 1,42-1,22 (m, 3H), 1,39 (s, 3H). IR (KBr) 3500, 2935, 1735, 1612, 1513, 1249, 1178 cm^{-1}. EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{30}H_{38}NO_{5} 492,2750, hallada 492,2751.
Ejemplo 36 Ácido 2-(3,4-dimetil-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
92
Se usó el procedimiento del Ejemplo 35 para preparar el compuesto del título a partir de etiléster del ácido 2-(3,4-dimetilfenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metilpropiónico y 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,73 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,13-7,10 (m, 1H), 7,06 (sa, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,63 (dd, 1H, J = 8,0, 2,4 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,23 y 3,11 (d de Abq, 2H, J = 14,0 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,38 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,39 (s, 3H). IR (KBr) 3500, 3000, 1729, 1512,1 250, 1178 cm^{-1}. EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{28}H_{30}NO_{5}S 492,1845, hallada 492,1845.
Ejemplo 37 Ácido 2-(3,4-dimetil-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 
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93 
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Se usó procedimiento de síntesis paralela (B) representativo para preparar el compuesto del título a partir de etiléster del ácido 2-(3,4-dimetil-fenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metilpropiónico y 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,01-7,99 (m, 2H), 7,48-7,46 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,63 (dd, 1H, J = 8,4,2,0 Hz), 6,28 (sa, 1H), 4,22 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,22 y 3,11 (d de Abq, 2H, J = 13,6 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,42 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,39 (s, 3H). IR (KBr) 3100, 2950, 1772, 1611, 1512, 1177 cm^{-1}. EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{30}H_{32}NO_{5} 486,2280, hallada 486,2295.
Ejemplo 38 Ácido 2-(3,4-dimetil-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(1-metil-ciclohexil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico 
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Se usó procedimiento de síntesis paralela (B) representativo para preparar el compuesto del título a partir de etiléster del ácido 2-(3,4-dimetilfenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metilpropiónico y 2-(5-metil-2-(1-metilciclohexil)-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,10 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,60 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 8,99 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 2,35 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 8,21 Hz, J = 3,13 Hz), 4,06 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 3,14 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,04 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 2,19 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,07-2,01 (m, 2H), 1,53-1,28 (m, 8H), 1,36 (s, 3H), 1,20 (s, 3H); EM (ES^{+}) masa calculado para C_{31}H_{40}NO_{5}: Hallado m/e 506,3 (M + 1, 100%).
Ejemplo 39 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-p-toliloxi-propiónico 
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Se usó el procedimiento representativo (B) para preparar el compuesto del título a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-p-toliloxipropiónico y 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,05 (bs, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,51-7,45 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,81 y 6,81 (d de Abq, 4H, J = 8,0 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,23 y 3,11 (d de Abq, 2H,
J = 14,0 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,42 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,38 (s, 3H). IR (KBr) 3420, 1718, 1712, 1508, 1228 cm^{-1}. EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{29}H_{30}NO_{5} 472,92124, hallada 474,2139.
Ejemplo 40 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-p-toliloxi-propiónico 
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Se usó el procedimiento representativo (B) para preparar el compuesto del título a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-p-toliloxipropiónico y 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,0 (sa, 1H), 7,59 (dd, 1H, J = 3,8, 1,2 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 5,0, 1,2 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 5,0, 3,8 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,83-6,80 (m, 4H), 4,17 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,29 y 3,14 (d de Abq, 2H, J = 13,8 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,38 (s, 3H). IR (KBr) 3420, 1715, 1509, 1225 cm^{-1}. EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{27}H_{28}NO_{5}S 478,1688, hallada 478,1714.
Ejemplo 41 Ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-p-toliloxi-propiónico
97
Se usó el procedimiento representativo (B) para preparar el compuesto del título a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-p-toliloxipropiónico 2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,90 (sa, 1H), 7,18 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,79 y 6,79 (d de Abq, 4H, J = 8,0 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,23 y 3,11 (d de Abq, 2H, J = 13,8 Hz), 3,02-2,93 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,89-1,80 (m, 2H), 1,77-1,70 (m, 1H), 1,64-1,51 (m, 2H), 1,45-1,19 (m, 3H), 1,38 (s, 3H). IR (KBr) 3450, 1734, 1509,1228 cm^{-1}. EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{29}H_{36}NO_{5} 478,2593, hallada 478,2613.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de etiléster del ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-p-toliloxipropiónico (96% ee, separación Chiracel OD, 8 x 29 cm, IPA/heptano 7%, 275 nm) mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1: Ácido (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-p-toliloxi-propiónico y ácido (S)-3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-p-toliloxi-propiónico.
98
Ejemplo 42 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico
99
Se usó el procedimiento representativo (B) para preparar el compuesto del título a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico y 2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,79-7,94 (m, 2H), 7,43-7,41 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,24 y 3,14 (d de Abq, 2H, J = 14,0 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,00 (sa, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,42 (s, 3H). IR (KBr) 3600, 2980, 1725, 1611, 1504, 1265 cm^{-1}. EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{29}H_{27}NO_{6}F_{3} 542,1790, hallada 542,1802.
Ejemplo 43 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico
100
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico y 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etiléster usando el procedimiento del Ejemplo 42. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,70-7,67 (m, 1H), 7,41 (dd, 1H, J = 5,2, 1,2 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,11-7,07 (m, 3H), 6,90 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,25 y 3,14 (d de Abq, 2H, J = 14,0 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,43 (s, 3H). IR (KBr) 3600, 3000, 1727, 1611, 1504, 1265 cm^{-1}. EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{27}H_{25}NO_{6}F_{3}S 548,1354, hallada 548,1362.
Ejemplo 44 Ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico
101
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico y 2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico usando el procedimiento del Ejemplo 42. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,43 (sa, 1H), 4,16 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,25 y 3,13 (d de Abq, 2H, J = 14,0 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,02-2,98 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,88-1,79 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 1H), 1,64-1,52 (m, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,40-1,23 (m, 3H). IR (KBr) 3600, 2980, 1725, 1601, 1500, 1268 cm^{-1}. EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{29}H_{33}NO_{6}F_{3} 548,2260, hallada 548,2274.
Ejemplo 45 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(1-metil-ciclohexil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico
102
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico y 2-(5-metil-2-(1-metilciclohexil) oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico usando el procedimiento del Ejemplo 42. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,16 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 3,23 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 2,33 (s, 3H), 2,16-2,08 (m, 2H), 1,62-1,32 (m, 8H), 1,42 (s, 3H), 1,32 (s, 3H); EM (ES^{+}) calculado para C_{30}H_{35}NO_{6}F_{3}: Hallada m/e 562,3 (M + 1, 100%).
Ejemplo 46 Ácido 2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencil}-2-fenoxi-butírico
103
Se usó el Procedimiento Convencional (B) para preparar el compuesto del título a partir de etiléster del ácido 2-(4-hidroxibencil)-2-fenoxibutírico y 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,99-7,94 (m, 2H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,07 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,02-6,97 (m, 4H), 6,79-6,74 (m, 2H), 4,18 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,29 (s, 2H), 2,98 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,14 (qd, 1H, J = 14,8, 7,6 Hz), 2,07 (qd, 1H, J = 14,8, 7,6 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 47 Ácido 2-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-bencil}-2-fenoxi-butírico
104
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 2-(4-hidroxibencil)-2-fenoxibutírico y 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico usando el procedimiento del Ejemplo 46. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,59 (dd, 1H, J = 3,6, 0,8 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 5,2, 1,2 Hz), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,09-7,05 (m, 2H), 7,02-6,96 (m, 4H), 6,78-6,73 (m, 2H), 4,16 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,29 (s, 2H), 2,94 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,14 (qd, 1H, J = 14,8, 7,6 Hz), 2,07 (qd, 1H, J = 14,8, 7,6 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 48 Ácido 2-4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencil}-2-fenoxi-butírico 
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105 
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El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 2-(4-hidroxibencil)-2-fenoxibutírico y 2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico usando el procedimiento del Ejemplo 46. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,01 (sa, 1H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,06-6,96 (m, 5H), 6,72 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,28 (s, 2H), 2,91 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,81, (tt, 1H, J = 11,6, 3,6 Hz), 2,26 (s, 3H), 2,18-1,98 (m, 4H), 1,82-1,77 (m, 2H), 1,72-1,67 (m, 1H), 1,58-1,48 (m, 2H), 1,39-1,18 (m, 3H), 0,92 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 49 Ácido 2-(4-{2-[5-metil-2-(1-metil-ciclohexil)-oxazol-4-il]-etoxi}-bencil)-2-fenoxi-butírico 
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106 
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El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 2-(4-hidroxibencil)-2-fenoxibutírico y 2-[5-metil-2-(1-metilciclohexil)oxazol-4-il)-etiléster usando el procedimiento del Ejemplo 46. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,29 (dd, 2H, J = 8,60 Hz, J = 7,43 Hz), 7,07-7,03 (m, 1H), 7,02-6,96 (m, 4H), 6,72 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,10 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 2,38 (s, 2H), 2,95 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 2,29 (s, 3H), 2,15-2,01 (m, 4H), 1,56-1,36 (m, 8H), 1,30 (s, 3H), 0,91 (t, 3H, J = 7,43 Hz); EM (ES^{+}) calculado para C_{30}H_{38}NO_{5}: Hallado m/e 492,3 (M + 1,100%).
Ejemplo 50 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico 
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107 
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Se usó el procedimiento representativo (B) para preparar el compuesto del título a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,18 (sa, 1H), 7,96 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,52-7,40 (m, 5H), 7,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,28 y 3,15 (d de Abq, 2H, J = 14,0 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,47 (s, 3H). IR (KBr) 3420, 1734, 1613, 1513, 1328 cm^{-1}. EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{2}9H_{27}NO_{5}F_{3} 526,1841, hallada 526,1851.
Ejemplo 51 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico 
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108 
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El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico y 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico usando el procedimiento del Ejemplo 50. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,67 (sa, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 5,0, 3,2 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,28 y 3,16 (d de Abq, 2H, J = 13,8 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,49 (s, 3H). IR (KBr) 3420, 3000, 1714, 1614, 1513, 1327 cm^{-1}. EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{27}H_{25}NO_{5}F_{3}S 532,1406, hallada 532,1412.
Ejemplo 52 Ácido 3-4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico 
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109 
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El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico y 2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico usando el procedimiento del Ejemplo 50. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,48 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,24 y 3,15 (d de ABq, 2H, J = 13,8 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,85 (tt, 1H, J = 11,6, 3,4 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,73-1,68 (m, 1H), 1,58-1,47 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,38-1,17 (m, 4H). IR (KBr) 3400, 2937, 1735, 1614, 1513, 1328 cm^{-1}. EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{29}H_{33}NO_{5}F_{3} 532,2311, hallada 532,2332.
Ejemplo 53 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(1-metil-ciclohexil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico 
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110 
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El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico y 2-[5-metil-2-(1-metilciclohexil)oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico usando el procedimiento del Ejemplo 50. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,49 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 3,25 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 2,33 (s, 3H), 2,14-2,06 (m, 2H), 1,61-1,41 (m, 8H), 1,49 (s, 3H), 1,30 (s, 3H); EM (ES+) calculado para C_{30}H_{35}NO_{5}F_{3}: Hallado m/e 546,3 (M + 1, 100%).
Ejemplo 54 Ácido (S)-3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico
111
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico (95% ee; separación Chiralpak AD, 8 x 27 cm, IPA al 10%/heptano, 275 nm) y 2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
Ejemplo 55 Ácido (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico
112
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico (95% ee; separación Chiralpak AD, 8 x 27 cm, IPA al 10%/heptano, 275 nm) y 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
Ejemplo 56 Ácido 2-(3,4-difluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
113 
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Se usó el procedimiento representativo (B) para preparar el compuesto del título a partir de ácido 2-(3,4-difluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico a partir de etiléster del ácido 2-(3,4-difluoro-fenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,13 (sa, 1H), 7,99-7,95 (m, 2H), 7,48-7,41 (m, 3H), 7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,99 (q, 1H, J = 9,5 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,75 (ddd,
1H, J = 11,6, 6,4, 2,8 Hz), 6,63-6,56 (m, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,22 y 3,10 (d de ABq, 2H, J = 13,8 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,41 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
Ejemplo 57 Ácido 2-(3,4-difluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
114
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 2-(3,4-difluoro-fenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico y 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico usando el procedimiento del Ejemplo 56. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,61 (d, d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 5,2, 3,6 Hz), 7,00 (q, 1H, J = 9,5 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,78 (ddd, 1H, J = 11,6, 6,4, 2,8 Hz), 6,65-6,60 (m, 1H), 4,18 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,22 y 3,12 (d de ABq, 2H, J = 13,6 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,40 (s, 3H).
Ejemplo 58 Ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3,4-difluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico
115
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 2-(3,4-difluoro-fenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico y 2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico usando el procedimiento del Ejemplo 56. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,37 (sa, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 9,5 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,77-6,72 (m, 1H), 6,63-6,58 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,21 y 3,08 (d de ABq, 2H, J = 14,0 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,91 (tt, 1H, J = 12,0, 3,6 Hz), 2,32 (s, 3H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,76-1,68 (m, 1H), 1,62-1,49 (m, 2H), 1,41-1,19 (m, 3H), 1,37 (s, 3H).
Ejemplo 59 Ácido 2-(3,4-difluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(1-metil-ciclohexil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
116
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 2-(3,4-difluoro-fenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico y 2-[5-metil-2-(1-metilciclohexil)oxazol-4-il)-etiléster usando el procedimiento del Ejemplo 56. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,15 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,00 (q, 1H, J = 8,99 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,77-6,74 (m, 1H), 6,63-6,61 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 3,19 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,09 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 2,31 (s, 3H), 2,16-2,08 (m, 2H), 1,61-1,35 (m, 8H), 1,39 (s, 3H), 1,29 (s, 3H); EM (ES^{+}) calculado para C_{29}H_{34}NO_{5}F_{2}: Hallado m/e 514,3 (M + 1, 100%).
Ejemplo 60 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-m-toliloxi-propiónico 
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117 
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El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-m-toliloxi-propiónico y 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico usando el Procedimiento Convencional (B). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,04-8,01 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 6,87-6,85 (m, 1H), 6,82 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,74-6,67 (m, 2H), 4,23 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,24 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 3,12 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,41 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,42 (s, 3H); EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{29}H_{30}NO_{5} 472,2124, hallada 472,2098.
Ejemplo 61 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-m-toliloxi-propiónico 
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El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-m-toliloxi-propiónico y 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico usando el procedimiento del Ejemplo 60. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,76 (d, 1H, J = 3,52 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 4,69 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,21 Hz), 7,16-7,10 (m, 2H), 6,87-6,86 (m, 1H), 6,81 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,72-6,69 (m, 2H), 4,21 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,24 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,12 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,38 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,41 (s, 3H); EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{27}H_{28}NO_{5}S 478,1688, hallada 478,1692.
Ejemplo 62 Ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-m-toliloxi-propiónico
119
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-m-toliloxi-propiónico y 2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico usando el procedimiento del Ejemplo 60. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,17 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 7,43 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8, 60 Hz), 6,69-6,68 (m, 2H), 4,16 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 3,20 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,14 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,09-2,96 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,06-2,02 (m, 2H), 1,83-1,80 (m, 2H), 1,73-1,70 (m, 1H), 1,59-1,56 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,38-1,26 (m, 3H); EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{29}H_{36}NO_{5} 478,2593, hallada 478,2592.
Ejemplo 63 Ácido 2-(4-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
120
Se usó el Procedimiento Convencional (B) para preparar el compuesto del título a partir de etiléster del ácido 2-(4-fluorofenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico y 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,00-7,97 (m, 2H), 7,43-7,41 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8,99 Hz), 6,93-6,82 (m, 6H), 4,21 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,21 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,13 (d, 1H, J = 14, 08 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 6,65 Hz) 2,39 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{28}H_{27}NO_{5}F 476,1873, hallada 476,1871.
Ejemplo 64 Ácido 2-(4-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
121
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 2-(4-fluorofenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico y 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico usando el procedimiento del Ejemplo 63. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (dd, 1H, J = 3,52 Hz, J = 1,17 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 5,08 Hz, J = 1,17 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 5,08 Hz, J = 3,91 Hz), 6,93-6,85 (m, 4H), 6,82 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,21 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 3,13 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,35 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{26}H_{25}NO_{5}FS 482,1437, hallada 482,1451.
Ejemplo 65 Ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
122
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 2-(4-fluorofenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico y 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico usando el procedimiento del Ejemplo 63. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,17 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,95-6,85 (m, 4H), 6,79 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,20 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,26 Hz) 2,85 (tt, 1H, J = 11,73 Hz, J = 3,52 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,02-1,99 (m, 2H), 1,83-1,78 (m, 2H), 1,72-1,69 (m, 1H), 1,58-1,49 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,33-1,22 (m, 3H); EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{28}H_{33}NO_{5}F 482,2343, hallada 482,2347.
Ejemplo 66 Ácido 2-(4-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(1-metil-1-ciclohexil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico 
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123
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 2-(4-fluorofenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico y 2-(5-metil-2-(1-metilciclohexil)oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico usando el procedimiento del Ejemplo 63. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,17 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,93-6,84 (m, 4H), 6,69 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4, 13 (t, 2H, J = 6,06 Hz), 3,22 (d, 1H, J = 13,68 Hz), 3,09 (d, 1H, J = 13,68 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 6,06 Hz), 2,31 (s, 3H), 2,17-2,09 (m, 2H), 1,57-1,50 (m, 4H), 1,45-1,37 (m, 4H), 1,35 (s, 3H), 1,31 (s, 3H); EM (ES^{+}) calculado para C_{29}H_{35}NO_{5}F: Hallado m/e 496,3 (M + 1, 100%).
Ejemplo 67 Ácido (S)-2-(4-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(1-metil-ciclohexil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
124
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido (S)-2-(4-fluorofenoxi)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-propiónico y 2-[5-metil-2-(1-metilciclohexil)-oxazol-4-il)-etil éster del ácido toluen-4-sulfónico (95% ee; separación Chiralpak AD, 8 x 28 cm, IPA al 10%/heptano, 275 nm) mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
Ejemplo 68 Ácido (S)-2-(4-metansulfonil-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
125
Se usó el Procedimiento Convencional (B) para preparar el compuesto del título a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-(4-metansulfonil-fenoxi)-2-metil-propiónico y 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,00 (d, 2H, J = 7,04 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 7,55-7,50 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,21 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 3,29 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,17 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,10 (t, 2H, J = 5,87 Hz) 3,01 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,54 (s, 3H); EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{29}H_{30}NO_{7}S 536,1743, hallada 536,1771.
Ejemplo 69 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(4-nitro-fenoxi)-propiónico
126
Se usó el Procedimiento Convencional (B) para preparar el compuesto del título a partir de etiléster del ácido 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,12 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 8,05-7,96 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 3,29 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,18 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 2,45 (s, 3H), 1, 55 (s,3H); EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{28}H_{27}N_{2}O_{7} 503,1818, hallada 503,1850.
Ejemplo 70 Ácido metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-trifluorometil-fenoxi)-propiónico 
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127 
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Se usó el Procedimiento Convencional (B) para preparar el compuesto del título a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-(3-trifluorometil-fenoxi)-propiónico y 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,99-7,97 (m, 2H), 7,50-7,46 (m, 3H), 7,33 (t, 1H, J = 8,21 Hz), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,17 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,14-7,12 (m, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,81 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 3,27 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,14 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,07 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,44 (s, 3H); EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{29}H_{27}NO_{5}F_{3} 526,1841, hallada 526,1845.
Ejemplo 71 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-trifluorometil-fenoxi)-propiónico 
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128 
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El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-(3-trifluorometil-fenoxi)-propiónico usando el procedimiento del Ejemplo 70. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,77 (d, 1H, J = 3,51 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 5,08 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 8,01 Hz), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,19-7,11 (m, 4H), 7,08-7,03 (m, 1H), 6,82 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,27 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,39 (s, 3H), 1,46 (s, 3H); EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{27}H_{25}NO_{5}F_{3}S 532,1405, hallada 532,1423.
Ejemplo 72 Ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(3-trifluorometil-fenoxi)-propiónico
129
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-(3-trifluorometil-fenoxi)-propiónico usando el procedimiento del Ejemplo 70. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,35 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,13-7,12 (m, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,78 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,14 (t, 2H,J = 5,67 Hz), 3,26 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,13 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,01-2,93 (m, 3H) 2,35 (s, 3H), 2,05-2,01 (m, 2H), 1,83-1,78 (m, 2H), 1,73-1,69 (m, 1H), 1,58-1,49 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,37-1,18 (m, 3H); EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{29}H_{33}NO_{5}F_{3} 532,2311, hallada 532,2305.
Ejemplo 73 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(1-metil-ciclohexil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenoxi)-propiónico
130
Se usó el Procedimiento Convencional (B) para preparar el compuesto del título a partir de etiléster del ácido 2-[5-metil-2-(1-metilciclohexil)oxazol-4-il)etiléster ácido toluen-4-sulfónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,34 (t, 1H, J = 8,01 Hz), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,13-7,13 (m, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,79 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 3,24 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,13 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,14-2,08 (m, 2H), 1,62-1,32 (m, 8H), 1,45 (s, 3H), 1,31 (s, 3H); EM (ES^{+}) calculado para C_{30}H_{35}NO_{5}F_{3}: Hallado m/e 546,2 (M + 1, 100%).
Ejemplo 74 Ácido 2-(3-metoxi-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
131 
\newpage
Se usó el Procedimiento Convencional (B) para preparar el compuesto del título a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-(3-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico y 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,97-7,95 (m, 2H), 7,42-7,39 (m, 3H), 7,18-7,12 (m, 3H), 6,83 (d, 2H, J = 8,99 Hz), 6,61-6,58 (m, 1H), 6,52-6,46 (m, 2H), 4,21 (t, 2H, J = 6, 65 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,25 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,45 (s, 3H); EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{29}H_{30}NO_{6} 488,2073, hallada 488,2083.
Ejemplo 75 Ácido 2-(3-metoxi-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
132
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-(3-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico y 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico usando el procedimiento del Ejemplo 74. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (d, 1H, J = 3,52 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 5 : 08 Hz), 7,17-7,13 (m, 3H), 7,08-6,99 (m, 1H), 6,82 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,62-6,59 (m, 1H), 6,52-6,46 (m, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,75 (s, 3H), 3,24 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,16 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,35 (s, 3H), 1,45 (s, 3H); EMAR (ES+) masa exacta m/z calculada para C_{27}H_{28}NO_{6}S 494,1637, hallada 494,1642.
Ejemplo 76 Ácido 3-4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico
133
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-(3-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico y 2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico usando el procedimiento del Ejemplo 74. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,17-7,12 (m, 3H), 6,77 (d, 2H, J = 8,99 Hz), 6,61-6,59 (m, 1H), 6,50-6,47 (m, 1H), 6,46 (t, 1H, J = 2,35 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,06 Hz), 3,75 (s, 3H), 3,25 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,13 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,00-2,94 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,05-2,01 (m, 2H), 1, 83-1,80 (m, 2H), 1,75-1,69 (m, 1H), 1,58-1,54 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,37-1,26 (m, 3H); EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{29}H_{36}NO_{6} 494,2543, hallada 494,2543.
Ejemplo 77 Ácido 2-(3-metoxi-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-metil-ciclohexil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
134
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-(3-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico y 2-[5-metil-2-(1-metilciclohexil)oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico usando el procedimiento del Ejemplo 74. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,16-7,13 (m, 3H), 6,79 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,61-6,59 (m, 1H), 6,51-6,48 (m, 1H), 6,46 (t, 1H, J = 2,35 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 3,75 (s, 3H), 3,24 (d, 1H, J = 13,68 Hz), 3,12 (d, 1H, J = 13,68 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,15-2,08 (m, 2H), 1,61-1,45 (m, 5H), 1,44 (s, 3H), 1,43-1,36 (m, 3H), 1,30 (s, 3H); EM (ES^{+}) calculado para C_{30}H_{38}NO_{6}: Hallado m/e 508,3 (M + 1, 100%).
Ejemplo 78 Ácido 2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
135
Se usó el Procedimiento Convencional (B) para preparar el compuesto del título a partir de etiléster del ácido 2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico y 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,96-7,93 (m, 2H), 7,44-7,41 (m, 3H), 7,13 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8, 79 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 6,32 (dd, 1H, J = 8,79 Hz, J = 2,44 Hz), 5,88 (d, 2H, J = 0, 98 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,35 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 14,16 Hz), 3,04-3,00 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,30 (s, 3H); EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{29}H_{28}NO_{7} 502,1866, hallada 502,1881.
Ejemplo 79 Ácido 2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
136 
\newpage
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico y 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico usando el procedimiento del Ejemplo 78. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,57 (dd, 1H, J = 3,90 Hz, J = 1,47 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 5,37 Hz, J = 1, 47 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 5,37 Hz, J = 3,90 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,30 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 6,33 (dd, 1H, J = 8, 31 Hz, J = 2,44 Hz), 5,88 (d, 2H, J = 0,98 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,35 Hz), 3,16 (d, 1H, J = 13,92 Hz), 3,04 (d, 1H, J = 13, 92 Hz), 2,93 (t, 2H, J = 6,35 Hz), 2,31 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{27}H_{26}NO_{7}S 508,1430, hallada 508,1425.
Ejemplo 80 Ácido 2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico
137
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico y 2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico usando el procedimiento del Ejemplo 78. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,13 (d, 2H, J = 8,30 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 6,61 (d, 2H, J = 8,30 Hz), 6,42 (d, 2H, J = 2,44 Hz), 6,33 (dd, 1H, J = 8,30, J = 2,44 Hz), 5,88 (d, 2H, J = 0,98 Hz), 4,11 (t, 2H,
J = 5,86 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 13,68 Hz), 3,03 (d, 1H, J = 13,68 Hz), 2,93 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 2,86 (tt, 1H, J = 11,72 Hz, J = 3,42 Hz), 2,27 (s, 3H), 1,99-1,96 (m, 2H), 1,80-1,75 (m, 2H), 1,71-1,65 (m, 1H), 1,57-1,46 (m, 2H), 1,37-1,33 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,29-1,19 (m, 2H); EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para C_{29}H_{34}NO_{7} 508,2335, hallada 508,2351.
Ejemplo 81 Ácido 2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(1-metil-ciclohexil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
138
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 2-(benzo[1,3] dioxol-5-iloxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico y 2-[5-metil-2-(1-metilciclohexil)oxazol-4-il]-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico usando el procedimiento del Ejemplo 78. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,17 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8, 21 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 2,35 Hz), 6,37 (dd, 1H, J = 8,21 Hz, J = 2,35 Hz), 5,92 (d, 2H, J = 0,78 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 3,19 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,07 (d, 1H, J = 14, 08 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 2,31 (s, 3H), 2,17-2,08 (m, 2H), 1,62-1,35 (m, 8H), 1,34 (s, 3H), 1,31 (s, 3H); EM (ES^{+}) calculado para C_{30}H_{35}NO_{7}: Hallado m/e 522,3 (M + 1,100%).
Ejemplo 82 Ácido 2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencil}-2-fenoxi-hexanóico
139
Se usó el Procedimiento Convencional (B) para preparar el compuesto del título a partir de etiléster del ácido 2-(4-hidroxibencil)-2-fenoxi-hexanóico y 2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster ácido toluen-4-sulfónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,97-7,94 (m, 2H), 7,42-7,40 (m, 3H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,06 (t, 1H, J = 7,43 Hz), 6,98 (t, 4H, J = 8,99 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,29 (s, 2H), 2,96 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,36 (s, 3H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,42-1,16 (m, 4H), 0,79 (t, 3H, J = 7,04 Hz); EM (ES^{+}) calculado para C_{31}H_{34}NO_{5}: Hallado m/e 500,2 (M + 1, 100%).
Ejemplo 83 Ácido 2-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-bencil}-2-fenoxi-hexanóico
140
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 2-(4-hidroxibencil)-2-fenoxi-hexanóico y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 84. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,49 (dd, 1H, J = 3,91 Hz, J = 1,17 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 5,08 Hz, J = 1,17 Hz), 7,21 (dd, 2H, J = 8, 60 Hz, J = 7, 43), 6,99-6,95 (m, 2H), 6,92-6,87 (m, 4H), 6,66 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,21 (s, 2H), 2,85 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,26 (s, 3H), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,32-1,09 (m, 4H), 0,71 (t, 3H, J = 7,04 Hz); EM (ES^{+}) calculado para C_{29}H_{32}NO_{5}S: Hallado m/e 506,2 (M + 1, 100%).
Ejemplo 84 Ácido 2-4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-bencil}-2-fenoxi-hexanóico
141
El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 2-(4-hidroxibencil)-2-fenoxi-hexanóico y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 82. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,29 (dd, 2H, J = 8,60 Hz, J = 7,43 Hz), 7,06-6,94 (m, 5H), 6,70 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,09 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 3,30 (d, 1H, J = 14,65 Hz), 3,27 (d, 1H, J = 14,65 Hz), 2,95-2,86 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,08-1,92 (m, 4H), 1,83-1,79 (m, 2H), 1,72-1,69 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,42-1,18 (m, 7H), 0,71 (t, 3H, J = 7,04 Hz); EM (ES^{+}) calculado para C_{31}H_{40}NO_{5}: Hallado m/e 506,3 (M + 1, 100%).
Ejemplo 85 Ácido 2-(4-{2-[5-metil-2-(1-metil-ciclohexil)-oxazol-4-il]-etoxi}-bencil)-2-fenoxi-hexanóico 
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142 
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El compuesto del título se preparó a partir de etiléster del ácido 2-(4-hidroxibencil)-2-fenoxi-hexanóico y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 82. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,29 (t, 2H, J = 8,01 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 7,43 Hz), 7,00-6,95 (m, 4H), 6,71 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,10 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 3,28 (s, 2H), 2,96 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,13-1,95 (m, 4H), 1,62-1,15 (m, 12H), 1,31 (s, 3H), 0,79 (t, 3H, J = 7,04 Hz); EM (ES^{+}) calculado para C_{32}H_{42}NO_{5}: Hallado m/e 520,3 (M + 1, 100%).
Ejemplo 86 Ácido (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico 
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143 
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Etapa A
4-Metiléster del ácido 2-(3-fenil-propionilamino)-succínico 
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144 
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Se combinaron L-aspartato de metilo (15,0 g, 0,082 mol), agua desionizada (245 ml), acetona (20 ml), y Na_{2}CO_{3} (30,8 g, 0,286 mol) y se enfrió la solución a 5ºC. Se agregó cloruro de 3-fenil-propionilo (13,3 ml, 0,089 mol) gota a gota por medio de un embudo durante 10 minutos. Se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se volvió muy espesa durante este tiempo. Se agregó HCl concentrado (50 ml) a la suspensión hasta que el pH fue \leq 4,0. Se extrajo la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} (3 veces). Se lavó la fase orgánica con agua y posteriormente se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró bajo presión reducida. Se usó el aceite incoloro, claro, sin otra purificación. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,92 (s a, 1H), 7,28-7,17 (m, 5H), 6,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,87 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,89 (A de ABX, JAB = 17,6 Hz, JAx = 4,8 Hz, 1H), 2,88 (B de ABX, JBA = 17,6 Hz, JBX = 4,0 Hz, 1H), 2,69 (t, J = 7, 6 Hz, 2H); EM (EI^{+}) 280 (M+H), 302 (M+H+Na).
\newpage
Etapa B
Metiléster del ácido 4-oxo-3-(3-fenil-propionilamino)-pentanóico
145
Se combinaron en un matraz de 500 ml, 4-metiléster del ácido 2-(3-fenil-propionilamino)-succínico (10 g, 36 mmol), piridina (50 ml) y anhídrido acético (45 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 90ºC durante 2 horas y posteriormente se enfrió hasta temperatura ambiente. Tras concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, se agregó agua desionizada (100 ml). (\abreexcla{1}Precaución exotérmica!). La mezcla de reacción se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica con HCl 1N y posteriormente se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró bajo presión reducida. Se usó el material sin otra purificación. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31-7,20 (m, 5H), 6,79 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 4,72 (X de ABX, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,01-2,93 (m, 3H), 2,71-2,62 (m, 3H), 2,11 (s, 3H); EM (EI) 278,1 (M+H).
Etapa C
Metiléster del ácido (5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-acético
146
Se combinaron en un matraz de 100 ml, metiléster del ácido 4-oxo-3-(3-fenil-propionilamino)-pentanóico (10 g, 36 mmol) y anhídrido acético (28 ml). Se siguió con la adición de H_{2}SO_{4} concentrado (1 ml), la solución se calentó hasta 90ºC durante 30 minutos y posteriormente se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó lentamente con agua desionizada (30 ml, precaución exotérmica). Se repartió la mezcla de reacción entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Se lavó la fase orgánica con agua desionizada, NaHCO_{3} 10% (acuoso), salmuera (150 ml), y a continuación se secó sobre MgSO_{4} y se concentró obteniéndose un aceite marrón. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (600 ml SiO_{2}, EtOAc/hexanos 35%) proporcionando el producto deseado (3,25 g) como un aceite amarillo pálido. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33-7,20 (m, 5H), 3,72 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,08-2,96 (m, 4H), 2,24 (s, 3H); EM (EI^{+}) 260 (M+H).
Etapa D
Ácido (5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-acético
147
Se trató metiléster del ácido (5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-acético (8,75 g, 33,8 mmol), en MeOH (120 ml) con NaOH 5N (40 ml) y posteriormente la solución se calentó hasta 40ºC. Tras 40 minutos, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se suspendió en agua y posteriormente se acidificó hasta pH = 1 con HCl 5N. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 veces, se secó (MgSO_{4}) y se concentró proporcionando 5,25 g (63%) del producto como un sólido blancuzco. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33-7,20 (m, 5H), 3,52 (s, 2H), 3,06-3,03 (m, 4H), 2,24 (s, 3H).
\newpage
Etapa E
2-(5-Metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-etanol 
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148 
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Se agregó complejo BH_{3}-THF (49 ml de una solución 1,0 M en THF) gota a gota por medio de un embudo durante 50 minutos a una solución de ácido (5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-acético (5,05 g, 20,6 mmol) en THF (35 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas, y posteriormente se extinguió con MeOH (12 ml). Tras calentarse a 50ºC durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y posteriormente se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1N. Se lavó la fase orgánica con salmuera (1 x 50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró obteniéndose un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (500 ml SiO_{2}, EtOAc/hexanos 35%) proporcionando 3,99 g (84%) del producto deseado como un aceite incoloro claro. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33-7,20 (m, 5H), 3,84 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 3,06-2,67 (m, 4H), 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H); EM (EI^{+}) 232,19 (M+H); 254,15 (M+H+Na).
Etapa F
2-(5-Metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico
Se trató una solución de 2-(5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-etanol (1,2 g, 5,19 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC con piridina (1,64 g, 20,7 mmol, 1,68 ml), DMAP (190 mg, 1,56 mmol), y anhídrido de tosilo (2,2 g, 6,75 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y, tras 90 minutos, se filtró la solución a través de una almohadilla de gel de sílice (aclarada con CH_{2}Cl_{2}). Se usó el producto sin otra purificación. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31-7,17 (m, 7H), 4,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,01-2,88 (m, 4H), 2,75 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Etapa G
Etiléster del ácido (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico 
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149 
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Se combinaron etiléster del ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico (298 mg, 1,0 mmol), 2- (5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico (460 mg, 1,19 mmol) y CS_{2}CO_{3} (388 mg, 1,19 mmol) en DMF anhidro (8 ml) y se agitó durante 16 horas a 55ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente se enfrió la mezcla y se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua y posteriormente con salmuera. Se secó la fase orgánica con MgSO_{4} y se concentró en vacío obteniéndose un aceite viscoso color bronce. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de resolución rápida (200 g sílice, hexanos a EtOAc/hexanos 25%) proporcionando fenol sin reaccionar (80 mg) y el compuesto del título como un aceite incoloro (340 mg, 67% (91% basado en fenol recuperado fenol)). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31-7,17 (m, 9H), 6,98 (tt, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 6,87-6,83 (m, 4H), 4,22 (q, J = 7, 2 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,29 (A de Abq, J = 14,0 Hz, 1H), 3,13 (B de Abq, J = 14,0 Hz, 1H), 3,01-2,97 (m, 4H), 2,89 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H); EM (EI^{+}) 514,27 (M+H).
\newpage
Etapa H
Ácido (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico 
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Se trató etiléster del ácido (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico (340 mg, 0,66 mmol) en MeOH (10 ml) con NaOH 2N (10 ml) y se calentó hasta 55ºC. Tras 18 horas, se concentró la mezcla bajo presión reducida y posteriormente se acidificó con HCl 5N hasta pH = 1. La solución se extrajo con EtOAc y posteriormente las fases orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se filtró y concentró dando una espuma blanca (273 mg, 85%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,00 (s a, 1H), 7,27-7,15 (m, 9H), 6,95 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 7, 7 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,27 (A de ABq, J = 13,9 Hz, 1H), 3,13 (B de ABq, J = 13,9 Hz, 1H), 3,04 (s, 4H), 2,89 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,41 (s, 3H); EM (EI+) 486,1 (M+H), (EI-) 484,1 (M-H).
Ejemplo 87 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico 
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Etapa A
Etiléster del ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico 
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152 
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Se acopló etiléster del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico racémico mediante el procedimiento del Ejemplo 88, Etapa G, proporcionando el compuesto del título. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,29-7,19 (m, 7H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,84-6,81 (m, 4 H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,27 (A de Abq, J = 14,0 Hz, 1H), 3,11 (B de Abq, J = 14,0 Hz, 1H), 3,07-2,95 (m, 4H), 2,88 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
\newpage
Etapa B
Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxi-propiónico
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 88, Etapa H. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,15 (s a, 1H), 7,27-7,08 (m, 9H), 6,89 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7, 7 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7, 7 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,19 (A de ABq, J = 13,9 Hz, 1H), 3,03 (B de ABq, J = 13,9 Hz, 1H), 3,04-2,96 (m, 4H), 2,84 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).
Ejemplo 88 Ácido (S)-2-(4-2-[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi}-bencil)-2-fenoxi-butírico
153 
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Etapa A
4-Metiléster del ácido 2-[(5-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-succínico
154
Se agitó una mezcla de ácido 5-metil-2-tiofencarboxílico (6,44 g, 45,4 mmol), N-metil-morfolina (4,82 g, 47,7 mmol), y 2-cloro-4,6-dimetil-1,3,5-triazina (8,2 g, 46,7 mmol) en THF (100 ml) a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se agregaron L-aspartato de \beta-metilo (8,6 g, 46,7 mmol), N-metilmorfolina (9,64 g, 95,3 mmol) y agua destilada (10 ml) y la mezcla se agitó 3 horas. La reacción se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y HCl 1N. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y concentró bajo presión reducida. Se usó el aceite incoloro, claro sin otra purificación. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,39 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,09 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 3,6, 0,8 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,06 (A de ABX, J_{AB} = 17,6 Hz, J_{AX} = 4,4 Hz, 1H), 3,05 (B de ABX, J_{BA} = 17,6 Hz, J_{BX} = 4,8 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H).
Etapa B
Metiléster del ácido 3-[(5-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-4-oxo-pentanóico
155
Se combinaron en un matraz de 500 ml, 4-metiléster del ácido 2-[(5-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-succínico (12 g, 45 mmol), piridina (60 ml) y anhídrido acético (50 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 90ºC durante 2 horas y posteriormente se enfrió hasta temperatura ambiente. Tras concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, se agregó agua desionizada (100 ml). (\abreexcla{1}Precaución exotérmica!). La mezcla de reacción se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica con HCl 1N y posteriormente se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró bajo presión reducida. El material se usó sin otra purificación. EM (EI) 270,1 (M+H).
Etapa C
Metiléster del ácido [5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-acético
Se combinaron en un matraz de 100 ml, metiléster del ácido 3-[ (5-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-4-oxo-pentanóico (12 g, 45 mmol), y anhídrido acético (30 ml). Se continuó con la adición de H_{2}SO_{4} concentrado (1 ml), la solución se calentó a 90ºC durante 30 minutos y posteriormente se enfrió hasta temperatura ambiente. Se diluyó lentamente la reacción con agua desionizada (30 ml, precaución exotérmica). La mezcla de reacción se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Se lavó la fase orgánica con agua desionizada y salmuera (150 ml) y a continuación se secó sobre MgSO_{4} y se concentró obteniéndose un aceite marrón. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (700 ml SiO_{2}, EtOAc/hexanos 30%) proporcionando el producto deseado (3,44 g) como un aceite amarillo pálido. Rf = 0,39 (EtOAc/hexanos 50%); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,40 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 3,6, 0,8 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Etapa D
Ácido [5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-acético
Metiléster del ácido [5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-acético (3,44 g, 13,7 mmol), en MeOH (45 ml) se trató con NaOH 5N (16 ml) y posteriormente la solución se calentó hasta 40ºC. Tras 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se suspendió en agua y posteriormente se acidificó hasta pH = 1 con HCl 5N. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 veces), se secó (MgSO_{4}), y se concentró proporcionando 2,47 g (76%) del producto como un sólido blancuzco. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,43 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 3,6, 0,8 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Etapa E
2-[5-Metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-etanol
Se agregó complejo BH_{3}-THF (15 ml de una solución 1,0 M en THF) gota a gota por medio de un embudo durante 50 minutos a una solución de aceite [5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-acético (1,5 g, 6,33 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y posteriormente se extinguió con MeOH (4 ml). Tras calentar a 50ºC durante 2 horas, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y posteriormente se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1N. Se lavó la fase orgánica con salmuera (1 x 50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró obteniéndose un aceite incoloro (1,4 g, 99%) que se usó sin otra purificación. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,38 (d, J = 3, 6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 3,6, 0,8 Hz, 1H), 3,89 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); EM (EI+) 224,04 (M+H); 246,06
(M+H+Na).
Etapa F
2-[5-Metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico
Se trató una solución de 2-[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-etanol (1,42 g, 6,37 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) a 0ºC con piridina (2,0 g, 25,5 mmol, 2,0 ml), DMAP (233 mg, 1,91 mmol), y anhídrido de tosilo (2,70 g, 8,28 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y, tras 90 minutos, la solución se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (aclarado con CH_{2}Cl_{2}). Se usó el producto sin otra purificación. EM (EI+) 378,1
(M+H).
\newpage
Etapa G
Etiléster del ácido (S)-2-(4-{2-[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi}-bencil)-2-fenoxi-butírico 
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156 
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Se combinaron etiléster del ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico (255 mg, 0,85 mmol), 2-[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-etil éster del ácido toluen-4-sulfónico (383 mg, 1,02 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (335 mg, 1,02 mmol) en DMF anhidro (6 ml) y se agitó durante 16 horas a 55ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente se enfrió la mezcla y se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua y posteriormente con salmuera. Se secó la fase orgánica con MgSO_{4} y se concentró en vacío obteniéndose un aceite color bronce viscoso. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de resolución rápida (200 g sílice, hexanos hasta EtOAc/hexanos 25%) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (201 mg, 47%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,39 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,22-7,13 (m, 4H), 6,97 (t, J = 7, 2 Hz, 1H), 6,85-6,80 (m, 4H), 6,72 (dd, J = 3,6, 1,2 Hz, 1H), 4,23-4,17 (m, 4H), 3,26 (A de Abq, J = 13,6 Hz, 1H), 3,11 (B de Abq, J = 13,6 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H); EM (EI+) 505,9 (M+H); 637,8
(M+H+Cs).
Etapa H
Ácido (S)-2-(4-{2-[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi}-bencil)-2-fenoxi-butírico 
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157 
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Se trató etiléster del ácido (S)-2-(4-{2-[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi}-bencil)-2-fenoxi-butírico (201 mg, 0,40 mmol) en MeOH (8 ml) con NaOH 2N (8 ml) y se calentó hasta 55ºC. Tras 18 horas, se concentró la mezcla bajo presión reducida y posteriormente se acidificó con HCl 5N hasta pH = 1. La solución se extrajo con EtOAc y posteriormente las fases orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se filtró y concentró dando una espuma blanca (158 mg, 81%) que se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 24 horas: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,36 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,71 (dd, J = 3,6, 0,8 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,18 (A de Abq, J = 13,6 Hz, 1H), 3,00 (B de Abq, J = 13,6 Hz, 1H), 2,90 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
Ejemplo 89 Ácido 2-(4-{2-[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi}-bencil)-2-fenoxi butírico
158
El compuesto del título se preparó de la manera usada en el Ejemplo 86 a partir de etiléster del ácido 3- (4-hidroxifenil)-2-metil-2-fenoxipropiónico racémico y 2-[5-metil-2-5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,35 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,03-6,99 (m, 4H), 6,83 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,75-6,70 (m, 5H), 4,08 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,12 (A de Abq, J = 13,6 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,81 (B de Abq, J = 13,6 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).
Ejemplo 90 Ácido 2-metil-3-{5-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propionil]-tiofen-2-il}-2-fenoxi-propiónico
159
Etapa A
Ácido 3-hidroxi-2-metil-2-fenoxi-3-tiofen-2-il-propiónico
160
A una solución de LDA 2,0 M en THF/heptano/etil benceno (200 ml, 408 mmol) enfriada mediante un baño de hielo/acetona se le agregó, gota a gota una solución 0,75 M de ácido 2-fenoxipropiónico (30,8 g, 185 mmol) en THF (250 ml) durante 30 minutos, manteniendo la temperatura de reacción por debajo de -10ºC. Tras dejar la mezcla de reacción en agitación de durante 15 minutos, se agregó una solución 0,75 M de 2-tiofencarboxaldehído (20,8 g, 185 mmol) en THF (250 ml) gota a gota durante el transcurso de 1 hora, manteniendo la temperatura de reacción por debajo de -5ºC. Tras agitar durante 5 minutos a 0ºC, el análisis de HPLC mostró que la reacción estaba completa. Se vertió la reacción en agua helada (600 ml) y se agregó éter (500 ml). Se agregó hexano (1,0 l) y se separaron las fases. Se extrajo además la fase acuosa con Et_{2}O:hexano (1:2) (750 ml). Se controló la presencia de producto en las fases orgánicas y a continuación se descartó. Se agregó acetato de etilo (500 ml) a la fase acuosa, se acidificó hasta pH = 2 con HCl concentrado (18 ml), y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 200 ml). La fase orgánica se secó sobre NaCl y el disolvente se eliminó en vacío proporcionando 50,0 g del producto bruto. Se usó el producto en la etapa siguiente sin otra purificación: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33 (dd, 1 H), 7,26 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 6,97 (m, 2 H), 6,87 (dd, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 1,40 (s, 3 H); EM (EI-) 277,1 (M-1)^{-}.
Etapa B
Ácido 2-metil-2-fenoxi-3-tiofen-2-il-propiónico
161
A una solución de trietilsilano (56,4 g, 77,4 ml, 485 mmol) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} a -20ºC, se le agregó dietileterato de trifluoruro de boro (68,8 g, 61,5 ml, 485 mmol). Posteriormente se agregó una solución de ácido 3-hidroxi-2-metil-2-fenoxi-3-tiofen-2-il-propiónico (45,0 g, 162 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (600 ml) gota a gota a la solución de BF_{3} durante 1 hora, manteniendo la temperatura a -15ºC. Se agitó la reacción a 0ºC durante 2 horas. La reacción se extinguió con NaOH 1N (360 ml aproximadamente) diluido con 180 ml de agua y el pH se ajustó hasta pH = 4,0 usando HCl 1 N y NaOH 1 N. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo además con CH_{2}Cl_{2} (2 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron posteriormente con HCl 0,1 N (300 ml) y agua (2 x 300 ml). Se agregaron xileno (150 ml) y NaCl y se concentraron los orgánicos hasta sequedad para alcanzar un rendimiento de 40,0 g de producto bruto. El producto se usó en la etapa siguiente sin otra purificación: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,86-7,29 (m, 8 H), 3,53 (d, 2 H), 3,37 (d, 2 H), 1,44 (s, 3 H); EM (EI) 263,1 (M+H)^{+}.
Etapa C
Metiléster del ácido 2-metil-2-fenoxi-3-tiofen-2-il-propiónico
162
En un vaso de precipitados de 100 ml, se agregó 1,12 g de 1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina (MNNG) a una solución de éter (30 ml) y KOH 5 N (2,3 ml) y se agitó hasta que cesó la producción de N_{2}. En otro vaso de precipitados se disolvió, ácido 2-metil-2-fenoxi-3-tiofen-2-il-propiónico bruto (1,00 g) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Posteriormente el vaso de precipitados que contenía el éter/mezcla base se colocó en un matraz de Dewar que contenía hielo seco/acetona, se congeló la fase acuosa y la fase de éter se decantó en otro vaso de precipitados que contenía la solución de ácido bruto. Posteriormente se agitó esta mezcla durante otros 5 minutos, el análisis por HPLC mostró que la reacción estaba completa. Se eliminó el disolvente en vacío proporcionando un aceite bruto. La purificación mediante cromatografía en columna de resolución rápida EtOAc:hexano (1:10) proporcionó 533 mg del producto deseado (28%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta, 16-7,22 (m, 4 H), 6,96 (m, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 6,84 (m, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 3,49 (d, 1 H), 3,38 (d, 1 H), 1,42 (s, 3 H); EM (EI) 277,1 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa D
3-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propionitrilo
163
Se combinaron 2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etiléster del ácido toluen-4-sulfónico (5,00 g, 14,0 mmol), cianuro de sodio (852 mg, 16,8 mmol), y bicarbonato de potasio (1,70 g, 16,8 mmol) y se agitó vigorosamente en DMSO (50 ml) a 50ºC durante 2 horas, a continuación durante la noche a 25ºC. La mezcla se vertió posteriormente en H_{2}O (50 ml) y se extrajo con Et_{2}O (2 x 50 ml). Se combinaron las fases orgánicas posteriormente se lavaron con H_{2}O (50 ml), NaCl saturado (50 ml), se secó sobre NaCl. El disolvente se eliminó en vacío proporcionando 2,90 g (98%) del producto como un polvo blanco: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,93 (m, 2 H), 7,39 (m, 3 H), 2,81 (t, 2 H), 2,71 (t, 2 H), 2,35 (s, 3 H); EM (EI) 213,1 (M+H)^{+}.
Etapa E
Ácido 3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propiónico
164
Se agitó una mezcla de 3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propionitrilo (3,4 g, 16,0 mmol) y HCl (10 ml) a 95ºC durante 4,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se vertió en agua helada (50 ml). El producto se extrajo con una mezcla de Et_{2}O y EtOAc (2 x 50 ml) 1:1. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaCl saturado (50 ml), se secó sobre NaCl, y se eliminó el disolvente en vacío dando 2,27 g (61%) de ácido como un sólido blanco: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,93 (m, 2 H), 7,40 (m, 3 H), 2,78 (t, 2 H), 2,76 (t, 2 H), 2,32 (s, 3 H); EM (EI) 232,0 (M+H)^{+}.
Etapa F
Metiléster del ácido 2-metil-3-{5-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propionil]-tiofen-il}-2-fenoxi-propiónico
165
Se disolvió una muestra de ácido 3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propiónico (2,27 g, 9,82 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (20 ml) a continuación se incorporó una cantidad catalítica de DMF (0,72 ml) y se incorporó lentamente una solución de cloruro de oxalilo 2 M (7,36 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas bajo N_{2}. El disolvente se eliminó en vacío proporcionando cloruro ácido bruto que posteriormente se disolvió en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y posteriormente se agregó en un matraz que contenía metiléster del ácido 2-metil-2-fenoxi-3-tiofen-2-il-propiónico (527167) (2,51 g, 9,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml) a 0ºC bajo N_{2}. Posteriormente se agregó solución de SnCl_{4} 1,0 M anhidro (5,6 ml) gota a gota a 0ºC. Tras 1 hora, se controló la reacción por medio de análisis HPLC, en el que se observó la formación de una pequeña cantidad de producto. Se agregaron otros 3,3 ml de solución de SnCl_{4} y se dejó agitar durante 24 horas a temperatura ambiente. Cuando los materiales de partida se consumieron, se extinguió la reacción mediante la adición de HCl 6 M gota a gota a 0ºC hasta que se formó un sólido (20 ml) y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (50 ml) y el disolvente se eliminó dando un aceite. Tras la cromatografía en columna (gradiente EtOAc en hexano 5% a 20%), se obtuvieron 1,31 g (30%) de producto: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,95 (d, 2 H), 7,56 (d, 1 H), 7,38 (m, 3 H), 7,20 (m, 2 H), 6,84 (t, 1 H), 6,81 (m, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,33 (d, 1 H), 3,28 (t, 2 H), 2,89 (t, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 1,41 (s, 3 H); EM (EI) 490,2 (M+H)^{+}.
Etapa G
Ácido 2-metil-3-{5-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propionil]-tiofen-2-il}-2-fenoxi-propiónico (515337)
166
La hidrólisis, usando el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa E, proporcionó 275 mg (94%) de producto a partir 300 mg de metiléster del ácido 2-metil-3-{5-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propionil]-tiofen-2-il}-2-fenoxi-propiónico: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,05 (d, 2 H), 7,60 (d, 1 H), 7,42 (m, 3 H), 7,20 (m, 2 H), 6,84 (t, 1 H), 6,81 (m, 3 H), 3,50 (d, 1 H), 3,35 (t, 2 H), 3,33 (d, 1 H), 2,95 (t, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 1,41 (s, 3 H); EM (EI) 476,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 91 Ácido 2-metil-3-{5-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-tiofen-2-il}-2-fenoxi-propiónico
167 
\newpage
Etapa A
Metiléster del ácido 3-{5-[1-hidroxi-3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-tiofen-2-il}-2-metil-2-fenoxi-propiónico
168
Se disolvió una muestra de metiléster del ácido 2-metil-3-{5-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propionil]-tiofen-2-il}-2-fenoxi-propiónico (1,00 g, 2,04 mmol) en THF (40 ml) y MeOH (20 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se agregó borohidruro de sodio (115 mg, 3,06 mmol) y se dejó agitar a 0ºC durante 45 minutos. La reacción se controló por medio del análisis por HPLC. Una vez que se completó la reacción, se eliminó en vacío la carga de disolvente y se agregó agua (40 ml). La mezcla se acidificó con HCl 6 N (20 ml) y se agitó durante 30 minutos. Posteriormente se extrajo esta mezcla acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Se combinaron las fracciones orgánicas, se secó sobre NaCl, y se eliminó el disolvente en vacío dando un aceite bruto. La cromatografía en columna de resolución rápida (gradiente EtOAc en hexano 20% a 40%) proporcionó 650 mg (65%) del producto deseado: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,02 (d, 2 H), 7,47 (m, 3 H), 7,19 (m, 2 H), 6,96 (t, 1 H), 6,79 (m, 3 H), 6,68 (d, 2 H), 4,96 (m, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,43 (d, 1 H), 3,29 (d, 1 H), 2,71 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,17 (m, 2 H), 1,42 (s, 3 H); EM (EI) 492,2 (M+H)^{+}.
Etapa B
Metiléster del ácido 2-metil-3-{5-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-tiofen-2-il}-2-fenoxi-propiónico
169
Se agregó dietileterato de trifluoruro de boro (0,49 ml, 3,89 mmol) a una solución de trietilsilano (0,62 ml, 3,89 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) a -20ºC. Posteriormente se agregó una solución de metiléster del ácido 3-{5-[1-hidroxi-3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-tiofen-2-il}-2-metil-2-fenoxi-propiónico (650 mg, 1,30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) gota a gota a la solución de BF_{3} durante 1 hora, manteniendo la temperatura a -15ºC. Se agitó la reacción a 0ºC durante 2 horas. Se extinguió la reacción con NaOH 1N (3,6 ml aproximadamente) diluido con 1,8 ml de agua y se ajustó a pH 4,0 usando HCl 1 N y NaOH 1 N. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo además con CH_{2}Cl_{2} (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron posteriormente con HCl 0,1 N (30 ml) y agua (2 x 30 ml). Se agregó xileno (15 ml) y NaCl y los orgánicos se concentraron a sequedad dando un aceite amarillo. El producto se usó en la etapa siguiente sin otra purificación: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,95 (d, 2 H), 7,37 (m, 4 H), 7,20 (m, 1 H), 6,96 (t, 1 H), 6,84 (d, 2 H), 6,60 (dd, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,41 (d, 1 H), 3,30 (d, 1 H), 2,78 (t, 2 H), 2,50 (t, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,00 (m, 2 H), 1,43 (s, 3 H); EM (EI) 476, 2 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa C
Ácido 2-metil-3-{5-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-tiofen-2-il}-2-fenoxi-propiónico 
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170 
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Se disolvió metiléster del ácido 2-metil-3-{5-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-tiofen-2-il}-2-fenoxi-propiónico (400 mg) en EtOH (10 ml), y posteriormente se agregó NaOH 5 N (3 ml). Se dejó esta mezcla en agitación a 60ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y posteriormente se acidificó hasta pH = 2 mediante la adición de HCl 5 N gota a gota. Se diluyó esta mezcla acidificada con H_{2}O (10 ml) y posteriormente se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secó sobre NaCl, y el disolvente se extrajo en vacío, lo que proporcionó 354 mg (92%) del ácido deseado: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,05 (d, 2 H), 7,39 (m, 4 H), 7,23 (m, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 6,95 (d, 2 H), 6,70 (d, 1 H), 6,62 (d, 1 H), 3,40 (d, 1 H), 3,30 (d, 1 H), 2,80 (t, 2 H), 2,52 (t, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,02 (m, 2 H), 1,44 (s, 3 H); EM (EI) 462,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 92 Ácido 2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 
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171 
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El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento Convencional representativo (E) a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico y 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,99-7,97 (m, 2H), 7,47 (dd, 3H, J = 5,08 Hz, 1,96 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,60), 7,07 (td, 1H, J = 6,65 Hz, 1,56 Hz), 6,89-6,80 (m, 4H), 6,63 (dd, 1H, J = 7,82 Hz, 1,56 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,30 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,10-3,04 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,30 (s, 3H). EM [ES+] masa exacta m/z calculada para C_{29}H_{30}NO_{6} 488,2073, hallada 488,2086.
Ejemplo 93 Ácido 2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 
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172 
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El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento Convencional representativo (E) a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico y 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,72 (d, 1H, J = 3,52 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 3,52 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,12-7,05 (m, 2H), 6,88 (d, 1H, J = 7,82 Hz), 6,84-6,79 (m, 3H), 6,62 (d, 1H, J = 6,65 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,30 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,08 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,30 (s, 3H). EM [ES+] masa exacta m/z calculada para C_{27}H_{28}NO_{6}S 494,1637, hallada
494,1640.
Ejemplo 94 Ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico 
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173 
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El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento Convencional representativo (E) a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico y 2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,18 (d, 2H, J = 8,21 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8, 21 Hz), 6,83-6,79 (m, 3H), 6,62 (d, 1H, J = 7,82 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,29 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,09 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,70-2,63 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,99 (d, 2H, J = 12, 51 Hz), 1,77 (d, 2H, J = 12,90 Hz), 1,67 (d, 1H, J = 11,73 Hz, 1,50 (q, 2H, J = 12,51 Hz), 1, 37-1, 21 (m, 5H). EM [ES+] masa exacta m/z calculada para C_{29}H_{36}NO_{6} 494,2543, hallada 494,2562.
Ejemplo 95 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-o-toliloxi-propiónico
174 
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Etapa A
Etiléster del ácido 2-o-toliloxi-propiónico
175
Se agregó carbonato de cesio (53,86 g, 165,3 mmol) a una solución de 2-cresol (10,0 g, 92,5 mmol) en DMF anhidro (500 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras cinco minutos, se agregó rápidamente 2-bromopropionato de etilo (16,7 ml, 92,5 mmol, d = 1,394) gota a gota y la mezcla resultante se dejó en agitación a 90ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con dietiléter, posteriormente se extrajo dos veces con HCl 1N y dos veces con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró en vacío proporcionando el compuesto del título (19,7 g, 100%). ^{1}H MMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,16 ( d, 1H, J = 7,43 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 7, 43 Hz), 6,89 (t, 1H, J = 7,48 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 7,43 Hz), 4,75 (q, 1H, J = 6,65 Hz), 4,23 (q, 2H, J = 6,65 Hz), 2,30 (s, 3H), 1, 64 (dd, 3H, J = 7,04 Hz, 0,78 Hz,), 1,26 (td, 3H, J = 7,04 Hz, 0,78 Hz). Rf = 0,37 en éter al 25% en hexanos.
Etapa B
Etiléster del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-3-hidroxi-2-metil-2-o-toliloxi-propiónico
176
Se enfrió una solución de LDA (34,9 ml, 52,4 mmol, 1,5 M en ciclohexano) en THF anhidro (60 ml) hasta -78ºC en un baño de hielo seco/acetona y se agregó a una solución de etiléster del ácido 2-o-toliloxi-propiónico en THF anhidro (60 ml) también enfriado hasta -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras cinco minutos, se agregó 4-benciloxibenzaldehído (5,56 g, 26,2 mmol) en una porción. Tras agitar durante un minuto, se extinguió la mezcla de reacción con ácido acético (5 ml, 87,4 mmol, d = 1,049) y solución saturada de NH_{4}Cl acuoso (50 ml). Se dejó calentar la mezcla bifásica hasta temperatura ambiente y se diluyó con dietiléter (1 l). La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró en vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de resolución rápida (acetato de etilo en hexanos 13%) proporcionando una mezcla de diasterómeros del compuesto del título (6,36 g, 54%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,44-7,32 (m, 6H), 7,16-6,82 (m, 5H), 69,74-6,66 (m, 2H), 5,16 (d, 1H, J = 3,52 Hz), 5,07 (s, 2H), 4,26-4,15 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,22-1,17 (m, 3H). Rf = 0,25 en acetato de etilo al 25% en hexanos.
Etapa C
Etiléster del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-3-hidroxi-2-metil-2-o-toliloxi-propiónico
177
Se enfrió etiléster del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-3-hidroxi-2-metil-2-o-toliloxi-propiónico (6,36 g, 15,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (140 ml) hasta 0ºC y se trató con piridina (13 ml, 157,2 mmol, d = 0,987). Se agregó anhídrido trifluoroacético (6,7 ml, 47,2 mmol, d = 1,487) gota a gota y la mezcla se agitó durante 2 horas, calentando gradualmente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con dietiléter y se lavó con HCl 1 N, posteriormente con agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío para producir el compuesto del título (7,4 g, 91%), que se usó sin purificación. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,43-7,31 (m, 7H), 7,11 (d, 1H, J = 7,43 Hz), 7,03-6,98 (m, 3H), 6,91 (t, 1H, J = 7, 43), 6,69 (d, 1H, J = 8,21 Hz), 6,34 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,28-4,16 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,21 (td, 3H, J = 7,04 Hz, 0,78 Hz). Rf = 0, 55 en acetato de etilo al 25% en hexanos.
Etapa D
Etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-o-toliloxi-propiónico 
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178
Se disolvió etiléster del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-metil-2-o-toliloxi-3-(2,2,2-trifluoro-acetoxi)-propiónico (7,4 g, 14,3 mmol) en acetato de etilo (300 ml), se trató con de paladio sobre carbono al 5% (7,4 g) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 96 horas. La suspensión se filtró a través de celite y se concentró en vacío proporcionando el compuesto del título (4,8 g, 100%) como un aceite amarillo opaco. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7, 14 (d, 1H, J = 7,82 Hz), 7,07 t, 1H, J = 8,60 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 6,84 (t, 1H, J = 7, 82 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 7,82 Hz), 5,96 (s, 1H), 4,19-4,15 (m, 2H), 3,26 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 3,12 (d, 1H, J = 13,69), 2,17 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,18 (t, 3H, J = 7,04 Hz). EM [ES+] masa exacta m/z calculada para Cl_{9}H_{26}NO_{4} 332,1862, hallada 332,1860.
Etapa E
Ácido 3-4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico 
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179
Se agregó carbonato de potasio (0,078 g, 0,56 mmol) a una solución de etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-o-toliloxi-propiónico y 2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico en un tamiz de 4A con etanol seco (2 ml). Se agitó la mezcla resultante a 80ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas, posteriormente se diluyó con etanol (2 ml). Se agregó NaOH 5N (0,5 ml), posteriormente la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción en vacío, se diluyó con HCl 1 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó a través de un cartucho Varian ChemElut, concentrado en vacío y se purificó mediante LC-EM. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,96-7,92 (m, 2H), 7,40 (t, 3H, J = 3,13 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 6,65 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 6,91 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 6,80 (t, 4H, J = 6,65 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,25 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,19 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,17 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,24 (s, 3H). EM [ES+] masa exacta m/z calculada para C_{29}H_{30}NO_{5} 472,2124, hallada 472,2129.
Ejemplo 96 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-o-toliloxi-propiónico 
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180
El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento Convencional representativo (E) a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-o-toliloxi-propiónico y 2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7, 59 (dd, 1H, J = 3,91 Hz, 1,17 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 3,91 Hz, 1,17 Hz), 7,14-7,11 (m, 3H), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,91 (t, 1H, J = 7,43 Hz), 6,82-6,77 (m, 3H), 4,15 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,25 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,19 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,94 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,33 (s, 3H), 2,17 (s, 3H, 1,48 (s, 3H). EM [ES+] masa exacta m/z calculada para C_{27}H_{28}NO_{5}S 478,1688, hallada 478,1676.
Ejemplo 97 Ácido 3-4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-o-toliloxi-propiónico 
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181 
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El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento Convencional representativo (E) a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-o-toliloxi-propiónico y 2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,14-7,11 (m, 3H), 7,06 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 6,91 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 6, 79 (d, 1H, J = 8, 60 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,24 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,18 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,90-2,87 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,02-1,99 (m, 2H), 1,81-1,78 (m, 2H), 1,71-1,68 (m, 1H), 1,58-1,52 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,38-1,21 (m, 5H). EM [ES+] masa exacta m/z calculada para C_{29}H_{36}NO_{5} 478,2593, hallada 478,2611.
Ejemplo 98 Ácido 2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(1-metil-ciclohexil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-o-toliloxi-propiónico 
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182 
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El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento Convencional representativo (E) a partir de etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-o-toliloxi-propiónico y 2-[5-metil-2-(1-metil-ciclohexil)-oxazol-4-il]-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,14-7,11 (m, 3H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,91 (t, 1H,
J = 7,82 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,60 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,10 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,24 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,18 (d, 1H, J = 14, 08 Hz), 2,93 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,13-2,06 (m, 2H), 1,54-1,48 (m, 8H), 1,40-1,34 (m, 3H), 1,27 (s, 3H). EM [EI+] 492 (M+H) +, [EI-] 490 ((M+H)^{+}.
Ejemplo 99 Ácido 2-(3-bromo-fenoxi)-3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico 
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183 
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Etapa A
Etiléster del ácido 2-(3-bromo-fenoxi)-propiónico 
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184
Se agregó carbonato de cesio (57,8 g, 177,4 mmol) a una solución de 3-bromofenol (10,23 g, 59,1 mmol) en DMF anhidro (500 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras cinco minutos, se agregó rápidamente 2-bromopropionato de etilo (7,7 ml, 59,1 mmol, d = 1,394) gota a gota y la mezcla resultante se dejó agitar a 90ºC durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con dietiléter y se extrajo dos veces con HCl 1 N y tres veces con agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida (éter en hexanos 25%) proporcionando el compuesto del título (14,8 g, 97%) como un aceite amarillo brillante. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,13-7,07 (m, 3H), 7,02-7,13 (m, 1H), 6,79 (dt, 1H, J = 7,63 Hz, 2,35 Hz), 4,70 (q, 1H, J = 6,75 Hz), 4,23 (q, 2H, J = 3,52 Hz), 1,60 (d, 3H, J = 7,04 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,04 Hz). Rf = 0,36 en éter en hexanos 25%.
Etapa B
Etiléster del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-(3-bromo-fenoxi)-3-hidroxi-2-metil-propiónico 
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185
Se enfrió una solución de LDA (39,7 ml, 59,5 mmol, en ciclohexano 1,5 M) en THF anhidro (90 ml) hasta -78ºC en un baño de hielo seco/acetona y se agregó a la solución de etiléster del ácido 2-(3-bromo-fenoxi)-propiónico en THF anhidro (90 ml) también enfriado hasta -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras cinco minutos, se agregó 4-benciloxibenzaldehído (6,3 g, 29,8 mmol) de una vez. Tras agitar durante un minuto, la mezcla de reacción se extinguió con ácido acético (5,7 ml, 99,2 mmol, d = 1,049) y una solución saturada acuosa de NH_{4}Cl (80 ml). Se dejó calentar la mezcla bifásica hasta temperatura ambiente y se diluyó con dietiléter (1 l). La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró en vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de resolución rápida (acetato de etilo en hexanos 17%) proporcionando una mezcla de diasterómeros de etiléster del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-(3-bromo-fenoxi)-3-hidroxi-2-metil-propiónico (10,0 g, 62%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,42-7,28 (m, 6H), 7,19-7,00 (m, 3H), 6,95 (dd, 2H, J = 6,75 Hz, 1,76 Hz), 6,73 (dd, 1H, J = 6,45 Hz, 1,47 Hz), 5,21-5,02 (m, 3H), 4,24-4,14 (m, 2H), 4,08 (q, 2H, J = 7,04 Hz), 3,39 (s, 1H), 1,23 (t, 3H, J = 7,04 Hz). Rf = 0,22 en acetato de etilo al 25% en hexanos.
Etapa C
Etiléster del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-(3-bromo-fenoxi)-2-metil-propiónico 
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186
Se agregó lentamente etiléster del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-(3-bromo-fenoxi)-3-hidroxi-2-metil-propiónico (10,0 g, 20,7 mmol) a una solución de trietilsilano (9,9 ml, 62,0 mmol, d = 0,728) y eterato de trifluoruro de boro (15,3 ml, 124,0 mmol, d = 1,154) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (370 ml) a -20ºC. Se agitó la mezcla durante 6 horas, calentando gradualmente hasta 0ºC. La mezcla de reacción se extinguió con una solución saturada de carbonato de sodio acuosa y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró en vacío y se purificó por medio de cromatografía en columna de resolución rápida proporcionando el compuesto del título (3,7 g, 380). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,46-7,33 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,15-7,05 (m, 3H), 6,94 (dt, 2H, J = 8,60 Hz), 6,78 (dt, 1H, J = 7,82 Hz, 2,35 Hz), 4,23 (q, 2H, J = 7,04 Hz), 3,28 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 3,19 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 1,45 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 7,04 Hz). Rf = 0,46 en acetato de etilo al 25% en hexanos.
Etapa D
Etiléster del ácido 2-(3-bromo-fenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico 
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187 
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Se disolvió etiléster del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-(3-bromo-fenoxi)-2-metil-propiónico (3,7 g, 7,8 mmol) en etanol (140 ml), se trató con paladio sobre carbono al 5% (0,37 g), y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. Se filtró la suspensión a través de celite y se concentró en vacío. Se purificó por medio de cromatografía en columna de resolución rápida (acetato de etilo en hexanos 25%) proporcionando una mezcla del compuesto del título y etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico como un aceite amarillo claro (2,8 g, 94%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,24-6,94 (m, 4H), 6,83-6,80 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 3H), 5,12 (s, 1H), 4,19 (q, 2H, J = 7,04 Hz), 3,24 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 3,06 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 1,40 (s, 3H), 1,26-1,17 (m, 3H). EM [EI-] 377 (M-H)^{+}. Rf = 0,24 en acetato de etilo al 25% en hexanos.
Etapa E
Etiléster del ácido 2-(3-bromo-fenoxi)-3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico 
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188 
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Se agregó carbonato de cesio (2,98 g, 9,2 mmol) a una solución de etiléster del ácido 2-(3-bromo-fenoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propiónico, etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico y 2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico en DMF (60 ml). Se agitó la mezcla resultante a 65ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas, posteriormente se diluyó con dietiléter. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N y agua, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró en vacío y se purificó por medio de cromatografía en columna de resolución rápida (acetona al 9% en hexanos) proporcionando una mezcla inseparable de etiléster del ácido 2-(3-bromo-fenoxi)-3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico y etiléster del ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico (3,3 g, 80%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,24-6,92 (m, 5H), 6,81-6,69 (m, 3H), 4,20-4,10 (m, 5H), 3,22 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 3,10 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 2,84 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,66 (tt, 1H, J = 11,73 Hz, 3,52 Hz), 2,21 (s, 3H), 2,01 (d, 2H, J = 13,30 Hz), 1,79-1,75 (m, 2H), 1,66 (d, 1H, J = 11,73 Hz), 1,55-1,17 (m, 6H). EM [EI+] 571 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa F
Ácido 2-(3-bromo-fenoxi)-3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico
189
Se agregó NaOH 5N (0,5 ml) a una solución de etiléster del ácido 2-(3-bromo-fenoxi)-3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico y etiléster del ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico en etanol (4 ml). La mezcla resultante se sometió a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas, posteriormente se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró en vacío, se diluyó con HCl 1N, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó a través de un cartucho Varian ChemElut, concentrado en vacío y se purificó mediante LC-EM. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,17 (m, 5H), 6,90-6,76 (m, 3H), 4,12 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 3,22 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 3,10 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,90-2,68 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,01 (d, 2H, J = 13,30 Hz), 1, 79 (d, 2H, J = 12,90 Hz), 1,69 (d, 1H, J = 13,30 Hz), 1, 40 (s, 3H), 1,58-1,21 (m, 4H). EM [EI+] 543 (M+H)^{+}.
Ejemplo 100 Ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(3-tiofen-3-il-fenoxi)-propiónico
190
Etapa A
Etiléster del ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(3-tiofen-3-il-fenoxi)-propiónico
191
Se agregó acetato de paladio (8 mg, 0,04 mmol) a una solución de ácido 2-(3-bromo-fenoxi)-3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico (0,204 g, 0,36 mmol), ácido tiofen-3-borónico (91 mg, 0,71 mmol), trifenilfosfina (19 mg, 0,07 mmol) y fluoruro de potasio (51 mg, 1,07 mmol) en THF anhidro (3 ml). Se sometió la mezcla de reacción a reflujo durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se diluyó la mezcla de reacción enfriada con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró en vacío, y se purificó por medio de cromatografía en columna de resolución rápida (acetona al 9% en hexanos) proporcionando una mezcla del compuesto del título y etiléster del ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico (70 mg, 34%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,38-7,19 (m, 5H), 7,13 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,07 (m, 1H), 6,80 (2H, J = 8,60 Hz), 6,73-6,70 (m, 1H), 4,19 (q, 2H, J = 7,04 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,27 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 13,69 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,70-2,63 (m, 1H,), 2,22 (s, 3H), 2,01 (d, 2H, J = 11,73 Hz), 1,79-1,76 (m, 2H), 1,67 (h, 1H, J = 11,73 Hz), 1,59 (s, 3H), 1,56-1,46 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,37-1,23 (m, 2H), 1,20 (t, 3H, J = 7,04 Hz). EM [EI+] 574 (M+H)^{+}. Rf = 0,08 en acetato de etilo al 9% en hexanos.
Etapa B
Ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(3-tiofen-3-il-fenoxi)-propiónico
192
Se agregó NaOH 5N (0,5 ml) a una solución de etiléster del ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(3-tiofen-3-il-fenoxi)-propiónico y etiléster del ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico en etanol (4 ml). La mezcla resultante se sometió a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas, posteriormente se enfrió hasta temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción en vacío, se diluyó con HCl 1N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó a través de un cartucho Varian ChemElut, se concentró en vacío y se purificó mediante LC-EM. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,39-7,26 (m, 5H), 7,17 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,11-7,10 (m, 1H), 6,82-6, 80 (m, 1H), 6,78 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,26 Hz, 3,25 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,13 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,93 (t, 2H, J = 6,26 Hz), 2,87- 2,81 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,99 (d, 2H, J = 12,51 Hz), 1,77 (d, 2H, J = 12,51), 1,67 (d, 2H, J = 12,51), 1,57-1,46 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,37-1,19 (m, 2H). EM [ES+] masa exacta m/z calculada para C_{32}H_{36}NO_{5}S 546,2314, hallada 546,2308.
Ejemplo 101 Etiléster del ácido 2-(bifenil-3-iloxi)-3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico
193
Etapa A
Etiléster del ácido 2-(bifenil-3-iloxi)-3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico
194
Se agregó acetato de paladio (8 mg, 0,04 mmol) a una solución de ácido 2-(3-bromo-fenoxi)-3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico (0,204 g, 0,36 mmol), ácido tiofen-3-borónico (91 mg, 0,71 mmol), trifenilfosfina (19 mg, 0,07 mmol) y fluoruro de potasio (51 mg, 1,07 mmol) en THF anhidro (3 ml). Se sometió la mezcla de reacción a reflujo durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se diluyó la mezcla de reacción fría con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró en vacío y se purificó por medio de cromatografía en columna de resolución rápida (acetona al 9% en hexanos) proporcionando una mezcla del compuesto del título y etiléster del ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,53 (d, 1H, J = 7,04 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 7,35-7,13 (m, 6H), 7,08-6,95 (m, 1H), 6,81 (s, 4H), 4,22-4,13 (m, 4H), 3,26 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,14 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,87-2, 66 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,02 (d, 2H, J = 11,23 Hz), 1,80 (m, 10H), 1,21 (t, 3H, J = 7,04 Hz). EM [EI+] 568 (M+H)^{+}. Rf = 0,14 en acetona al 25% en hexanos.
\newpage
Etapa B
Ácido 2-(bifenil-3-iloxi)-3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico
195
Se agregó NaOH 5N (0,5 ml) a una solución de etiléster del ácido 2-(bifenil-3-iloxi)-3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico y etiléster del ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico en etanol (4 ml). La mezcla resultante se sometió a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas, posteriormente se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró en vacío, se diluyó con HCl 1N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó a través de un cartucho Varian ChemElut, se concentró en vacío y purificó con LC-EM. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,51 (d, 2H, J = 7,82 Hz), 7,41 (t, 2H, J = 7, 04 Hz), 7,35-7, 24 (m, 2H), 7,18 (d, 3H, J = 8,21 Hz), 7,12-7,11 (m, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 8,60 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 5,47 Hz), 3,26 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 3,14 (d, 1H, J = 14,08 Hz), 2,95 (t, 3H, J = 5,47 Hz), 2,29 (s, 3H), 2,00 (d, 2H, J = 12,51 Hz), 1,79 (d, 2H, J = 13,30 Hz), 1,70-1,21 (m, 8H). EM [EI+] 540 (M+H)^{+}.
Ejemplo 104 Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(quinolin-6-iloxi)-propiónico
Etapa A
Etiléster del ácido 2-(quinolin-6-iloxi)-propiónico 
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196
Se calentó una mezcla de etiléster del ácido 2-bromo-propiónico (14,6 ml, 0,112 mol), quinolin-6-ol (16,3 g, 0,112 mol) y Cs_{2}CO_{3} (44 g, 0,135 mol) en 500 ml de DMF a 90ºC durante la noche. Se filtró la mezcla y se diluyó con Et_{2}O (500 ml). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera. Posteriormente se extrajo la fase acuosa con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró. Se purificó el material bruto mediante cromatografía (Rf = 0,3 en hexanos/acetona = 1:1) dando 22 g del compuesto del título como un aceite amarillo brillante. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,78 (dd, 1H, J = 4,0, 0,8 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 9,4, 3,0 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 8,6, 4,2 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,99 (d, 1H,
J = 2,8 Hz), 4,89 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,27-4,20 (m, 2H), 1,69 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
Etapa B
Etiléster del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-metil-2-(quinolin-6-iloxi)-propiónico 
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197
A una solución de LDA (42 ml, solución en THF 1,5 M) en 65 ml de THF seco a -78ºC, se le introdujo una solución de etiléster del ácido 2-(quinolin-6-iloxi)-propiónico (8,61 g, 0,035 mol) en 65 ml de THF seco mediante una cánula. Se dejó en reposo la solución a -78ºC durante 3 minutos. Se agregó 4-benciloxi-benzaldehído sólido (6,71 g, 0,032 mol) y la mezcla resultante se dejó en reposo a -78ºC durante 5 minutos hasta que se disolvió todo el sólido de la solución. Posteriormente se extinguió la reacción con AcOH (6,03 ml, 0,105 mol) en 60 ml de THF a -78ºC. Posteriormente se diluyó la mezcla con Et_{2}O y se lavó con NH_{4}Cl saturado, agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía dando etiléster del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-3-hidroxi-2-metil-2-(quinolin-6-iloxi)-propiónico con un rendimiento del 86%. Se calentó a reflujo una solución de etiléster del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-3-hidroxi-2-metil-2-(quinolin-6-iloxi)-propiónico (6,01 mmol), ácido trifluoroacético (2,8 ml, 36,1 mmol), trietilsilano (5,8 ml, 36,1 mmol) en 80 ml de dicloroetano durante 50 horas. La mezcla se enfrió hasta TA y se diluyó con Et_{2}O y se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía (MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) dando 86% del compuesto del título como un aceite amarillo brillante. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,78 (dd, 1H, J = 4,4, 1,6 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45-7,32 (m, 7H), 7,19 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,06 (s, 2H), 4,23 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,38, 3,18 (ABq, 2H, J = 13,8 Hz), 1,53 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
EM (ES+) m/z masa calculado para C_{28}H_{28}NO_{4} (m + 1) 442, hallada 442.
Etapa C
Etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-(quinolin-6-iloxi)-propiónico
198
Se dejó en reposo una solución de etiléster del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-metil-2-(quinolin-6-iloxi)-propiónico (2,65 g, 6,0 mmol) en 100 ml de EtOH con Pd/C al 5% (530 mg, 20% en peso) bajo H_{2} a 1 atm durante 6 horas. Se eliminó el catalizador por filtración y el disolvente orgánico se eliminó bajo vacío. Posteriormente se disolvió el residuo en 200 ml de tolueno. Se agregaron 530 mg de Pd/C al 10%. La mezcla se calentó hasta reflujo bajo aire durante la noche. Se enfrió la reacción a TA y el catalizador se eliminó por filtración. El disolvente orgánico se eliminó bajo vacío y el material bruto estuvo limpio para la etapa siguiente sin otra purificación. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,77 (dd, 1H, J = 4,0, 1,4 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 8,4, 4,4 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 9,2, 2,8 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8, 8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,22 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,35, 3,13 (ABq, 2H, J = 13,6 Hz), 1,52 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J = 7,1 Hz). EM (ES+) m/z masa calculado para C_{21}H_{22}NO_{4} (m + 1) 352, hallada 352.
Etapa D
Ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(quinolin-6-iloxi)-propiónico
199
Se calentó una solución de 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil éster del ácido toluen-4-sulfónico (94 mg, 0,26 mmol), etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-(quinolin-6-iloxi)-propiónico (77,3 mg, 0,22 mmol) y K_{2}CO_{3} (61 mg, 0,44 mmol) en 2 ml de EtOH a 80ºC durante la noche. Posteriormente se agregó NaOH 5 N (0,26 ml, 1,3 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en reposo a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla se enfrió a TA y se eliminó el disolvente orgánico bajo vacío. Posteriormente se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y HCl 1N. La fase acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 veces). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró. El residuo se purificó por medio de EM/LC dando el compuesto del título como un sólido blanco (55,6 mg, 50%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,76 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 8, 4 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,89-7,87 (m, 2H), 7,51-7,45 (m, 3H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,29, 3,11 (ABq, 2H, J = 13,4 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,33 (s, 3H), 1,42 (s, 3H). EMAR (ES+) masa exacta m/z calculada para C_{31}H_{29}N_{2}O_{5} (m + 1) 509,2076, hallada 509,2095.
Ejemplo 105 Ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(quinolin-6-iloxi)-propiónico 
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200 
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Se calentó una solución de 2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etil éster del ácido toluen-4-sulfónico (96 mg, 0,26 mmol), etiléster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-(quinolin-6-iloxi)-propiónico (77,3 mg, 0,22 mmol) y K_{2}CO_{3} (61 mg, 0,44 mmol) en 2 ml de EtOH a 80ºC durante la noche. Posteriormente se agregó NaOH 5 N (0,26 ml, 1,3 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en reposo a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta TA y el disolvente orgánico se eliminó bajo vacío. Posteriormente se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y HCl 1 N. La fase acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 veces). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró. El residuo se purificó por medio de EM/LC dando el compuesto del título como un sólido blanco (54,5 mg, 48%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,74 (dd, 1H, J = 4,0, 1,6 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 8,2, 4,2 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 5,2, 2,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 2, 8 Hz), 7,15, 6,82 (ABq, 4H, J = 8,6 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 6, 8 Hz), 3,29, 3,11 (ABq, 2H, J = 13,8 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,93-1,87 (m, 2H), 1,71-1,65 (m, 2H), 1,62-1,57 (m, 1H), 1,46-1,14 (m, 5H), 1,42 (s, 3H). EMAR (ES+) masa exacta m/z calculada para C_{31}H_{35}N_{2}O_{5} (m+1) 515,2546, hallada 515,2567.
Se sintetizaron compuestos adicionales de la presente invención, que tienen la fórmula estructural que se muestra a continuación, mediante procedimientos similares a los descritos en los ejemplos anteriores.
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201
Estos compuestos adicionales se ejemplifican más en la siguiente tabla.
TABLA I
202
203
Se sintetizaron también otros compuestos de la presente invención que tienen la fórmula estructural que se muestra a continuación, mediante procedimientos similares a aquellos descritos en los ejemplos anteriores.
204
Estos compuestos adicionales están más ejemplificados en la siguiente tabla.
TABLA II 
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205 
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Estudios de Unión y Cotransfección
Se determinó la potencia in vitro de los compuestos para modular los receptores PPAR y PPAR mediante los procedimientos que se detallan a continuación. La unión dependiente de ADN (unión de ABCD) se realizó usando tecnología SPA con receptores PPAR. Se usaron agonistas de PPAR\alpha y PPAR\gamma marcados con tritio como radiolingandos para generar curvas de desplazamiento y valores de CI_{50} con los compuestos de la invención. Los ensayos de cotransfección se llevaron a cabo en células CV-1. El plásmido informador contenía un promotor TK y PPRE de acilCoA oxidasa secuencia arriba del ADNc informador de luciferasa. Los RXR\alpha y PPAR adecuados se expresaron de manera constitutiva usando plásmidos que contenían el promotor de CMV. Para PPAR\alpha y PPAR\beta la interferencia por PPAR\gamma en células CV-1 fue un hecho. Con el objetivo de eliminar tal interferencia, se usó un sistema quimérico GAL4 en el que el dominio de unión de ADN del PPAR transfectado se reemplazó por el de GAL4, y el elemento de respuesta de GAL4 se usó en lugar de AOX PPRE. La eficacia de cotransfección se determinó con relación a las moléculas de referencia agonistas de PPAR\alpha y PPAR\gamma. Las eficacias se determinaron por ordenador con una curva de concentración-respuesta, o en algunos casos a una única concentración elevada agonista (10 \muM). Para los estudios de unión o cotransfección con receptores diferentes de PPAR, se realizaron ensayos similares usando ligandos, receptores, construcciones informadoras adecuados, etc. para el receptor
particular.
Se realizaron estos estudios para evaluar la capacidad de los compuestos de la invención para unirse y/o activar diversos factores nucleares de transcripción, particularmente hu PPAR\alpha ("hu" indica "humano") y huPPAR\gamma. Estos estudios proporcionan datos in vitro con respecto a la eficacia y selectividad de los compuestos de la invención. Además, se compararon los datos de unión y cotransfección para compuestos de la invención con datos correspondientes para compuestos comercializados que actúan sobre huPPAR\alpha o huPPAR\gamma.
Los datos de unión y cotransfección para compuestos representativos de la invención se comparan con los datos correspondientes para compuestos de referencia en la Tabla III.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA III Comparación de datos de valores de unión CI_{50} y eficacia de cotransfección para compuestos de la invención con compuestos de referencia 
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206
207
Evaluación del Nivel de Triglicéridos y Colesterol en Ratones Transgénicos HuapoAI
Se alojaron ratones macho de cinco a seis semanas de edad, transgénicos para apoAI [C57B1/6-tgn(apoa1)1 rub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] cinco por jaula (25,40 cm x 50,80 cm x 20,32 cm con lecho de virutas de álamo), con alimentación (Purina 5001) y agua disponible en todo momento. Tras un período de aclimatación de 2 semanas, se identificaron individualmente los animales por medio de muescas en las orejas, se pesaron y se asignaron a grupos en base al peso corporal. A la mañana siguiente, se dosificó a los ratones mediante alimentación forzada oral durante 7 días usando una aguja de alimentación descartable curvada 3,81 cm, de diámetro 20 (Popper & Sons). Los tratamientos fueron los compuestos de prueba (30 mg/kg), un control positivo (fenofibrato, 100 mg/kg) o vehículo [carboximetilcelulosa al 1% (p/v)/Tween 80 al 0,25% (p/v); 0,2 ml/ratón]. Previo a la finalización en el día 7, se dosificaron y pesaron los ratones. Tres horas tras la dosificación, se anestesió a los animales mediante inhalación de isoflurano (2-4%; Abbot Laboratories, Chicago, IL) y se obtuvo sangre por punción cardíaca (0,7-1,0 ml). La sangre completa se transfirió a tubos separadores de suero (Vacutainer SST), se enfriaron sobre hielo y se dejó coagular. Se obtuvo suero tras centrifugar a 4ºC y se congeló hasta la realización de análisis para triglicéridos, colesterol total, niveles de los compuestos y perfil sérico de lipoproteínas mediante cromatografía líquida de separación rápida de proteínas (FPLC) acoplada a un sistema de detección interno. Tras sacrificar los animales por dislocación cervical, se escindieron y pesaron el hígado, corazón y almohadillas grasas del epidídimo.
Los animales dosificados con vehículo tuvieron valores promedio de triglicéridos de 60-80 mg/dl, que se redujeron por el control positivo fenofibrato (33-58 mg/dl con una reducción media de 37%). Los animales dosificados con vehículo tuvieron valores promedio de colesterol sérico total de 140-180 mg/dl, que aumentaron por fenofibrato (190-280 mg/dl, con un elevación media de 41%). Los niveles séricos de triglicéridos para los animales que recibieron compuestos de la invención se informan en la Tabla IV en mg/dl. Cuando se sometió a análisis FPLC, los sueros combinados de ratones transgénicos hu apoAI tratados con vehículo tuvieron un área de pico de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDLc) en el intervalo desde 47 v-seg hasta 62 v-seg. El fenofibrato aumentó la cantidad de HDLc (68-96 v-seg con un incremento medio por ciento de 48%). Los compuestos de prueba se informan en términos de incremento por ciento en el área bajo la curva como se indica en la Tabla V.
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TABLA IV Niveles séricos de triglicéridos en ratones que reciben un compuesto de la invención
208
209 
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TABLA V
210
211
Evaluación de los Niveles de Glucosa en Ratones db/db
Se alojaron ratones diabéticos (db/db) macho de 5 semanas de edad [C57BIKs/j-m +/+ Lepr(db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] o las camadas flacas (db+) de a 6 por jaula (25,40 cm x 50,80 cm x 20,32 cm con lecho de virutas de álamo), con alimentación (Purina 5001) y agua disponible en todo momento. Tras un período de aclimatación de 2 semanas, se identificaron individualmente los animales por medio de muescas en las orejas, se pesaron y se les extrajo sangre de la vena del rabo para la determinación de niveles iniciales de glucosa. Se recogió sangre (100 \mul) de animales sin ayuno envolviendo a cada ratón en una toalla, cortando la punta del rabo con un escalpelo y colocando la sangre desde el rabo dentro de un tubo capilar heparinizado (Fisher) equilibrado en el borde del banco. Se descargaron las muestras en un micro contenedor heparinizado con gel separador (VWR) y se mantuvieron sobre hielo. Se obtuvo plasma tras centrifugar a 4ºC y se midió inmediatamente la glucosa. El plasma remanente se congeló hasta el final del experimento, cuando se ensayaron los niveles de glucosa y triglicéridos en todas las muestras los animales se agruparon en base a los niveles iniciales de glucosa y pesos corporales. A la mañana siguiente, se dosificó a los ratones mediante alimentación forzada oral durante 7 días usando una aguja de alimentación descartable curvada 3,81 cm, de diámetro 20. Los tratamientos fueron los compuestos de prueba (30 mg/kg), un agente de control positivo (30 mg/kg) o vehículo [carboximetilcelulosa al 1% (p/v)/Tween 80 al 0,25% (p/v); 0,3 ml/ratón]. En el día 7, se pesaron los ratones y se obtuvieron muestras de sangre (vena del rabo) 3 horas tras la dosificación. Veinticuatro horas tras la séptima dosis (es decir, el día 8), se obtuvieron muestras de sangre nuevamente (vena del rabo). Las muestras obtenidas de animales conscientes en los días 0, 7 y 8 se ensayaron para glucosa. Tras la obtención de sangre de la hora 24, se pesaron los animales y se dosificaron por última vez. Tres horas tras la dosificación del día 8, se anestesió a los animales mediante inhalación de isoflurano y se obtuvo sangre por punción cardíaca (0,5-0,7 ml). La sangre completa se transfirió a tubos separadores de suero, se enfriaron sobre hielo y se dejó coagular. Se obtuvo suero tras centrifugar a 4ºC y se congeló hasta la realización de análisis para los niveles de compuestos. Tras sacrificar los animales por dislocación cervical, se escindieron y pesaron el hígado, corazón y almohadillas grasas del epidídimo.
Los animales dosificados con vehículo tuvieron valores promedio de triglicéridos de 170-230 mg/dl, que se redujeron por el control positivo PPAR\gamma (70-120 mg/dl con una reducción media de 50%). Los ratones db/db macho eran hiperglucémicos (glucosa promedio de 680-730 mg/dl en el 7º día de tratamiento), mientras que los animales flacos tuvieron niveles promedio de glucosa de entre 190 y 230 mg/dl. El tratamiento con el agente de control positivo redujo significativamente la glucosa (350-550 mg/dl con una disminución media hacia la normalización de 56%). Los compuestos de prueba se informan en la Tabla VI en términos de normalización de glucosa (es decir, una normalización de 100% serían niveles de glucosa en ratones db/db tratados que no difieren de los valores de los animales flacos).
La glucosa se midió colorimétricamente usando reactivos adquiridos comercialmente (Sigma Nº 315-500). Según los fabricantes, los procedimientos se modificaron a partir del trabajo publicado (McGowan, M. W. Artiss, J. D., Strandbergh, D. R. & Zak, B. Clin Chem, 20:4.70-5 (1974) y Keston, A. Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Resumen de trabajos de la 129ª Reunión de ACS, 31C (1956).); y dependen de la liberación de un mol de peróxido de hidrógeno por cada mol de analito, acoplado con una reacción de color descrita en primer lugar por Trinder (Trinder, P. Determination of glucose in blood using glucose oxidase with an alternative oxygen acceptor. Ann Clin Biochem, 6:24 (1969)). La absorbancia de la tinción producida tiene relación lineal con el analito en la muestra. Los ensayos se modificaron además en el laboratorio de los investigadores para uso en un formato de 96 pocillos. Los patrones (Sigma Nº 339-11, Sigma Nº 16-11 y Sigma Nº CC0534 para glucosa, triglicéridos y colesterol total, respectivamente), el plasma de control de calidad (Sigma Nº A2034) y las muestras (2 ó 5 \mul/pocillo) se midieron por duplicado usando 200 \mul de reactivo. Una alícuota adicional de muestra, pipeteada en un tercer pocillo y diluida en 200 \mul de agua, proporcionó un blanco para cada espécimen. Las placas se incubaron a temperatura ambiente (18, 15 y 10 minutos para glucosa, triglicéridos y colesterol total, respectivamente) en un agitador de placas (DPC Micormix 5) y se leyó la absorbancia a 500 nm (glucosa y colesterol total) o 540 nm (triglicéridos) en un lector de placas (Wallac Victor 1420). Las absorbancias de las muestras se compararon con una curva patrón (100-800, 10-500 y 100-400 mg/dl para glucosa, triglicéridos y colesterol total, respectivamente). Los valores para la muestra de control de calidad estuvieron siempre dentro del intervalo esperado y el coeficiente de variación para las muestras fue inferior al 10%. Todas las muestras de un experimento se ensayaron al mismo tiempo para minimizar la variabilidad inter
ensayo.
Se separaron las lipoproteínas séricas y se cuantificó el colesterol con un sistema de detección interno. Se aplicó la muestra a una columna de exclusión Superose® 6 HR de tamaño 10/30 (Amersham Pharmacia Biotech) y se eluyó con solución salina tamponada con fosfato-EDTA a 0,5 ml/min. El reactivo de colesterol (Roche Diagnostics Chol/HP 704036) a 0,16 ml/min se mezcló con el efluente de la columna a través de una conexión T y se hizo pasar la mezcla a través de un reactor de tuberías de 15 mm x 0,5 mm de diámetro interno sumergido en un baño de agua a 37ºC. Se controló el producto coloreado producido en presencia de colesterol en la corriente de flujo a 505 nm y se convirtió el voltaje analógico del control en una señal digital para recogida y análisis. Se graficó el cambio de voltaje correspondiente al cambio en la concentración de colesterol contra el tiempo y se calculó el área bajo la curva correspondiente a la elución de VLDL, LDL y HDL usando el programa Turbochrome de Perkin Elmer.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA VI
212
213

Claims (37)

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:
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y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
(a) R1 es un grupo sustituido o insustituido seleccionado de arilo, tiofenilo, cicloalquilo, arilalquilo C1-C4, tiofenilalquilo C1-C4 o cicloalquilalquilo C1-C4; cuando dicho grupo está sustituido, los sustituyentes se seleccionan de halo, carboxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, nitro, ciano, CHO, hidroxilo, ácido alcanóico C1-C4 y C(O)NR13R13 en el que cada R13 es independientemente H o alquilo C1-C4;
(b) R2 es H, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o fenilo;
(c) n es 2, 3 ó 4;
(d) W es CH_{2}, CH(OH), C(O) u O;
(e) Y es un grupo sustituido o insustituido constituido por tiofen-2,5-diilo o fenileno;
(f) R3 es un alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
(g) R4 es un grupo fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, piridilo, quinolilo o benzo[1,3]dioxol-5-ilo sustituido o insustituido; y
(h) R5 es H, alquilo C1-C4, o aminoalquilo; y en el que cicloalquilo está completa o parcialmente saturado.
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2. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que n es 2.
3. Un compuesto de las Reivindicaciones 1 ó 2 en el que W es O.
4. Un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3 en el que Y es fenileno.
5. Un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 en el que R2 y R3 son, cada uno, metilo.
6. Un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 en el que R4 es fenilo sustituido o insustituido.
7. Un compuesto según la Reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula estructural:
215 
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y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
(a) R1 es un grupo sustituido o insustituido seleccionado de arilo, tiofenilo, cicloalquilo, arilalquilo C1-C4, tiofenilalquilo C1-C4 o cicloalquilalquilo C1-C4; cuando dicho grupo está sustituido, los sustituyentes se seleccionan de halo, carboxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, nitro, ciano, CHO, hidroxilo, ácido alcanóico C1-C4 y C(O)NR13R13 en el que cada R13 es independientemente H o alquilo C1-C4;
(b) R2 es H, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o fenilo;
(c) R5 es H, alquilo C1-C4 o aminoalquilo;
(d) R6 son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4;
(e) R7 son cada uno, independientemente, H, halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, nitro, metanosulfonilo, cicloalquilo C3-C8, tienilo o fenilo;
(f) R8 son cada uno, independientemente, H, halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, nitro, metanosulfonilo, cicloalquilo C3-C8, tienilo, fenilo o junto con el fenilo al que están unidos forman naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, quinolilo o benzo[1,3]dioxol-5-ilo; y
(g) R9 es alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4.
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8. Un compuesto de la Reivindicación 7 en el que R2 y R9 son, cada uno, metilo.
9. Un compuesto de las Reivindicaciones 7 u 8 en el que cada R6 es H.
10. Un compuesto según la Reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula estructural:
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216 
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y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
(a) R5 es H, alquilo C1-C4 o aminoalquilo;
(b) R6 son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4;
(c) R7 son cada uno, independientemente, H, halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, nitro, metanosulfonilo, cicloalquilo C3-C8, tienilo o fenilo;
(d) R8 son cada uno, independientemente, H, halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, nitro, metanosulfonilo, cicloalquilo C3-C8, tienilo, fenilo o junto con el fenilo al que están unidos forman naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, quinolilo o benzo[1,3]dioxol-5-ilo; y
(e) R10 es un grupo sustituido o insustituido seleccionado de fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, ciclohexilo o 1-metil-ciclohexilo.
11. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10 en el que R5 es H.
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12. Un compuesto según la Reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula estructural:
217
y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
(a) R7 son cada uno, independientemente, H, halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, nitro, metanosulfonilo, cicloalquilo C3-C8, tienilo o fenilo; y
(b) R8 son cada uno, independientemente, H, halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, nitro, metanosulfonilo, cicloalquilo C3-C8, tienilo, fenilo o junto con el fenilo al que están unidos forman naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, quinolilo o benzo[1,3]dioxol-5-ilo.
13. Un compuesto según la Reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula estructural:
218
y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
(a) R7 son cada uno, independientemente, H, halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, nitro, metanosulfonilo, cicloalquilo C3-C8, tienilo o fenilo;
(b) R8 son cada uno, independientemente, H, halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, nitro, metanosulfonilo, cicloalquilo C3-C8, tienilo, fenilo o junto con el fenilo al que están unidos forman naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, quinolilo o benzo[1,3]dioxol-5-ilo; y
(c) R11 es H, alquilo C1-C4 o halo.
14. Un compuesto según la Reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula estructural:
219
y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
(a) R1 es un grupo sustituido o insustituido seleccionado de arilo, tiofenilo, cicloalquilo, arilalquilo C1-C4, tiofenilalquilo C1-C4 o cicloalquilalquilo C1-C4; cuando dicho grupo está sustituido, los sustituyentes se seleccionan de halo, carboxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, nitro, ciano, CHO, hidroxilo, ácido alcanóico C1-C4 y C(O)NR13R13 en el que cada R13 es independientemente H o alquilo C1-C4;
(b) R2 es H, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o fenilo;
(c) V es C, C(OH) o C(O);
(d) R3 es un alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
(e) R4 es un grupo fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, quinolilo o benzo[1,3]dioxol-5-ilo sustituido o insustituido; y
(f) R5 es H, alquilo C1-C4, o aminoalquilo.
15. Un compuesto de la Reivindicación 1 que comprende ácido 2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico; ácido 2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico; ácido 3-4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-o-toliloxi-propiónico; ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-o-toliloxi-propiónico; ácido 2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(1-metil-ciclohexil)-oxazol-4-il]-etoxi]-fenil)-2-o-toliloxi-propiónico; ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-o-toliloxi-propiónico; ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(3-tiofen-3-il-fenoxi)-propiónico; etiléster del ácido 2-(bifenil-3-iloxi)-3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico; ácido 2-(3-clorofenoxi)-3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-propiónico; ácido 2-(3-cloro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{2-[5-metil-2-(1-metil-ciclohexil)-oxazol-4-il]-etoxi}-
fenil)-propiónico; ácido 3-{4-[2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico; ácido (S)-3-{4-[2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxi-propiónico; ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxipropiónico; ácido (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-fenoxipropiónico; ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-p-toliloxi-propiónico; ácido (S)-3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-p-toliloxi-propiónico; ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(quinolin-6-iloxi)-propiónico; y ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metil-2-(quinolin-6-iloxi)-propiónico.
16. Un compuesto de la Reivindicación 15 que comprende ácido 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxipropiónico.
17. Un compuesto de la Reivindicación 15 ó 16 que comprende ácido (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenoxipropiónico.
18. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de las Reivindicaciones 1 a 17, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17 para uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo del ser humano o de un animal por medio de terapia o diagnóstico.
20. El uso de un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17 o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la diabetes melitus en un mamífero.
21. El uso según la Reivindicación 20 en el que el compuesto potencia un receptor activado del proliferador de peroxisomas.
22. El uso según la Reivindicación 21 en el que el receptor activado del proliferador de peroxisomas es un receptor \gamma.
23. El uso según una cualquiera de las Reivindicaciones 20 a 22 en el que el compuesto disminuye los niveles de glucosa en sangre.
24. El uso según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17 o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular en un mamífero.
25. El uso según la Reivindicación 24 en el que el compuesto potencia un receptor activado del proliferador de peroxisomas.
26. El uso según la Reivindicación 25 en el que el receptor activado del proliferador de peroxisomas es un receptor \alpha.
27. El uso según cualquiera de las Reivindicaciones 24 a 26 en el que el compuesto disminuye los triglicéridos en el mamífero.
28. El uso según una cualquiera de las Reivindicaciones 24 a 26 en el que el compuesto disminuye las lipoproteínas de baja densidad en el mamífero.
29. El uso según una cualquiera de las Reivindicaciones 24 a 26 en el que el compuesto aumenta las lipoproteínas de alta densidad en un mamífero.
30. El uso de un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17 o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el Síndrome X en un mamífero.
31. El uso según la Reivindicación 30 en el que el compuesto potencia un receptor activado del proliferador de peroxisomas.
32. El uso según la Reivindicación 30 ó 31 en el que el compuesto disminuye los niveles de glucosa en sangre.
33. El uso según la Reivindicación 30 ó 31 en el que el compuesto disminuye la concentración sérica de triglicéridos en el mamífero.
34. El uso según la Reivindicación 30 ó 31 en el que el compuesto disminuye la concentración sérica de lipoproteínas de baja densidad en el mamífero.
35. El uso según la Reivindicación 30 ó 31 en el que el compuesto aumenta la concentración sérica de lipoproteínas de alta densidad en un mamífero.
36. Un compuesto para uso en el tratamiento de un trastorno modulado por un receptor activado del proliferador de peroxisomas, en el que el compuesto o sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de las Reivindicaciones 1 a 17.
37. El uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección modulada por un receptor activado del proliferador de peroxisomas, en el que el compuesto o sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de las Reivindicaciones 1 a 17.
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