KR20030027054A - 옥사졸릴-아릴프로피온산 유도체 및 ｐｐａｒ효능제로서의 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 하기 화학식 I으로 표시되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물은 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체를 조절하는 데 유용하며, 특히 당뇨병의 치료에 유용하다.
<화학식 I>
식 중, n은 2, 3 또는 4이고, W는 CH2, CH(OH), C(O) 또는 O이고, R1은 비치환 또는 치환 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴-알킬, 헤테로아릴-알킬, 시클로알킬-알킬, 또는 t-부틸이고, R2는 H, 알킬, 할로알킬 또는 페닐이고, Y는 비치환 또는 치환 티오펜-2,5-디일 또는 페닐렌이고, R3은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고, R4는 비치환 또는 치환 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 퀴놀릴, 피리딜 또는 벤조[1,3]디옥솔-5-일 기이고, R5는 H, 알킬 또는 아미노알킬이다.

Description

옥사졸릴-아릴프로피온산 유도체 및 ＰＰＡＲ 효능제로서의 그의 용도 {Oxazolyl-Arylpropionic Acid Derivatives and Their Use as PPAR Agonists}
퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 (PPAR)는 유전자 발현을 조절하는 리간드-활성화 전사 인자인 핵 호르몬 수용체 상과(super family)의 일종이다. PPAR의 다양한 아형들이 알려져 있다. 이들은 PPARα, PPARβ또는 NUC1, PPARγ및 PPARδ를 포함한다.
PPARα수용체 아형은 중쇄 및 장쇄 지방산에 의해 활성화되는 것으로 보고되어 있다. 이들은 지방산의 베타-산화를 자극하는 것과 연관되어 있으며, 보고된 바에 의하면 피브레이트(fibrate)의 활성화로 혈장내 중성지방을 상당히 저하시키고, 저밀도 지단백질 (LDL) 콜레스테롤을 적당히 저하시키는 것과 연관되어 있다. PPARγ수용체 아형은 보고된 바에 의하면 지방세포 분화 프로그램을 활성화시키는 것과 연관되어 있으며, 간에서 퍼옥시좀 증식을 자극하는 것과는 연관이 없다.
당뇨병은 포유 동물의 근육 및 간 세포에서 글루코스를 글리코겐으로 전환시켜 저장시키는 능력이 저하됨으로 인하여 혈액내 글루코스 수치를 조절하는 능력이 손상된 질환이다. 유형 I 당뇨병의 경우, 이렇게 저하된 글루코스 저장 능력은 인슐린 생산의 저하에 의해 야기된다. "유형 II 당뇨병" 또는 "비-인슐린 의존성 진성 당뇨병" (NIDDM)은 주요 인슐린-민감성 조직, 근육, 간 및 지방 조직에서 글루코스 및 지질 대사를 자극하거나 조절하는 작용을 하는 인슐린에 대한 내성이 큰 당뇨병의 형태이다. 인슐린 반응에 대한 이러한 내성은 근육에서 글루코스 흡수, 산화 및 저장시 인슐린을 불충분하게 활성화시키며, 지방 조직에서 지질분해 및 간에서 글루코스 생산 및 분비시 인슐린을 부적절하게 억제한다. 이들 세포가 인슐린에 덜 민감하게 되었을 때, 신체는 비정상적으로 높은 수치의 인슐린을 생산함으로써 이를 보상하려 하고, 이로써 고인슐린혈증이 발생한다. 고인슐린혈증은 고혈압 및 체중 증가와 연관되어 있다. 인슐린은 혈액으로부터 인슐린 민감성 세포에 의해 글루코스, 아미노산 및 중성지방의 세포질 섭취를 증진시키는 것과 연관되어 있기 때문에, 인슐린에 둔감한 것은 심혈관 질환의 위험 인자인 중성지방 및 LDL의 수치를 상승시킬 수 있다. 고혈압, 체중 증가, 중성지방 증가 및 LDL 증가와 함께 고인슐린혈증을 포함하는 일군의 증상들은 증후군 X로도 공지되어 있다.
진성 당뇨병에 대한 현행 치료법은 일반적으로 일차적으로 식이요법과 운동 요법을 수반한다. 그러나, 순응도가 낮으며, 질환이 진행함에 따라서 저혈당, 전형적으로 술포닐우레아 치료법이 종종 요구된다. 술포닐우레아는 더욱 많은 인슐린을 분비하도록 간의 β세포를 자극한다. 그러나, β세포의 반응은 결국 실패하며, 인슐린 주입 요법이 요구된다. 또한, 술포닐우레아 치료 및 인슐린 주입 모두 저혈당성 혼수 상태와 같이 생명을 위협하는 부작용이 있다. 그러므로, 이 요법들을 사용하는 환자는 각별히 투여량을 조절해야 한다.
티아졸리딘디온은 인슐린 민감성 세포의 감수성을 증가시키는 것으로 알려진 화합물의 일종이다. 혈액내의 인슐린의 양 보다는 인슐린 감수성을 증가시켜 저혈당성 혼수 상태의 발생 가능성을 줄인다. 티아졸리딘디온은 PPARγ수용체와 결합함으로써 인슐린 감수성을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 그러나, 티아졸리딘디온 치료와 연관된 부작용은 체중 증가를 포함하며, 트로글리타존은 간독성을 포함한다.
PPARα및 PPARγ수용체는 진성 당뇨병, 심혈관 질환, 비만증, 및 위장관 질환, 예를 들어, 염증성 장 질환과 연루되어 있다. 현행 치료법의 부작용을 경감시키는 한편, 이러한 질환 또는 증상을 예방하고, 치료하고(거나) 완화시키는 상기 수용체들을 조절하는 신규 제약 제제에 대한 요구가 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
화학식 I에 있어서, n은 2, 3 또는 4이고, W는 CH2, CH(OH), C(O) 또는 O이다. R1은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴-C1-C4 알킬, 헤테로아릴-C1-C4 알킬, 시클로알킬-C1-C4 알킬, 또는 t-부틸에서 선택된 비치환 또는 치환 기이다. R2는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이다. Y는 티오펜-2,5-디일 또는 페닐렌에서 선택된 비치환 또는 치환 기이다. R3은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이다. R4는 비치환 또는 치환 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 퀴놀릴, 피리딜 또는 벤조[1,3]디옥솔-5-일 기이다. R5는 H, C1-C4 알킬, 또는 아미노알킬이다.
한 실시양태에 있어서, 본 발명은 또한 1종 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에 있어서, 본 발명은 수용체를 1종 이상의 화학식 I으로 표시되는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물과 접촉시킴으로써 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체를 조절하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에 있어서, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물은 포유동물에서 글루코스, 인슐린, 중성지방, 지방산 및(또는) 콜레스테롤 중 하나 이상을 저하시키기 때문에, 증후군 X, 유형 II 당뇨병, 고혈당증, 고지혈증, 비만증, 혈액응고장애(coagaulopathy), 고혈압, 죽상경화증, 및 증후군 X와 연관된 다른 질병 및 심혈관 질환을 치료하는 데 효과적인 것으로 생각된다. 또한, 본 발명의 화합물은 현재 이러한 증상들을 치료하는 데 사용되는 화합물들에 비해 부작용을 거의 나타내지 않는다.
본 발명을 기술하는 데 사용하는 용어들은 하기와 같은 의미를 갖는다.
본원에서 사용하는 알킬 기에는 완전히 포화된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 탄화수소가 포함된다.
본원에서 사용하는 시클로알킬 기에는 일부 또는 완전히 포화된 C3-C8 탄화수소가 포함된다.
본원에서 사용하는 아릴 기에는 카르보시클릭 방향족 고리 시스템 (예를 들어, 페닐), 융합된 폴리시클릭 방향족 고리 시스템 (예를 들어, 나프틸 및 안트라세닐) 및 카르보시클릭 비-방향족 고리 시스템에 융합된 방향족 고리 시스템 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸)이 포함된다.
본원에서 사용하는 헤테로아릴 기는 질소, 황 또는 산소와 같은 1종 이상의 이종원자를 갖는 방향족 고리 시스템이다. 헤테로아릴 기는 티에닐 (또한, 본원에서는 "티오페닐"로도 언급함), 피리딜, 피롤릴, 벤조푸라닐, 이속사졸릴, 및 피리미디닐을 포함한다.
본원에서 사용하는 아릴-C1-C4-알킬 기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기에 의해 화합물에 연결되는 아릴 치환기이다.
본원에서 사용하는 헤테로아릴-C1-C4-알킬 기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기에 의해 화합물에 연결되는 헤테로아릴 치환기이다.
본원에서 사용하는 시클로알킬-C1-C4-알킬 기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기에 의해 화합물에 연결되는 시클로알킬 치환기이다.
아미노알킬 기는 -NR12R12 (여기서, R12는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이거나, 또는 R12가 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬을 형성함)로 표시되는 1종 이상의 아민으로 치환된 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이다.
헤테로시클로알킬은 1 개 이상의 산소, 질소 또는 황을 포함하는 비-방향족 고리 (예를 들어, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 및 티오모르폴린)이다. 바람직한 헤테로시클로알킬 기는 모르폴린이다.
아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬 기의 치환기는 할로, 카르복실, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 니트로, 시아노, CHO, 히드록실, C1-C4 알칸산 및 -C(O)NR13R13 (여기서, R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임)을 포함한다.
티오펜-2,5-디일 및 페닐렌의 치환기는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 할로알콕시를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물, 및 그들 각각의 제약 조성물에서 이들은, 하기 화학식 II로 표시되는 구조를 갖는다.
화학식 II에 있어서, R1, R2 및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같으나, R6은 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이다. 또한, R7은 각각 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 니트로, 메탄술포닐, C3-C8 시클로알킬, 티에닐 또는 페닐이다. R8은 각각 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 니트로, 메탄술포닐, C3-C8 시클로알킬, 티에닐, 페닐이거나, 또는 이들이 결합한 페닐과 함께 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 퀴놀릴 또는 벤조[1,3]디옥솔-5-일을 형성한다. 또한, R9는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이다.
화학식 II의 화합물은 예를 들어, 실시예 1 내지 89 및 92 내지 140에 기술한 화합물을 포함한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물, 및 그들 각각의 제약 조성물에서 이들은, 하기 화학식 III으로 표시되는 구조를 갖는다.
화학식 III에 있어서, R5, R6, R7 및 R8은 화학식 I 및 II에서 정의된 바와 같으나, R10은 2-티에닐, 3-티에닐, 페닐, 시클로헥실 또는 1-메틸-시클로헥실에서 선택된 비치환 또는 치환 기이다.
훨씬 더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물, 및 그들 각각의 제약 조성물에서 이들은, 하기 화학식 IV 또는 V로 표시되는 구조를 갖는다.
화학식 IV 및 V에 있어서, R7 및 R8은 화학식 II에서 정의된 바와 같으나, R11은 H, 할로 또는 C1-C4 알킬이다.
별법의 실시양태에 있어서, 본 발명의 화합물, 및 그들 각각의 제약 조성물에서 이들은, 하기 화학식 VI로 표시되는 구조를 갖는다.
화학식 VI에 있어서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같지만, V는 C, C(OH) 또는 C(O)이다.
화학식 I의 화합물은 1 개 이상의 키랄 중심을 포함하며, 서로 다른 광학 활성 형태로 존재한다. 화학식 I의 화합물이 1 개의 키랄 중심을 갖는 경우, 화합물은 2 개의 거울쌍 이성질체 형태로 존재하며, 본 발명의 화합물은 2 개의 거울쌍 이성질체 및 라세미 혼합물과 같은 거울쌍 이성질체의 혼합물을 포함한다. 거울쌍이성질체는 예를 들어, 결정화에 의해 분리할 수 있는 부분입체 이성질체 염의 형성; 예를 들어, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피로 분리할 수 있는 부분입체 이성질체 유도체 또는 착물의 형성; 예를 들어, 효소에 의한 에스테르화와 같이 1 개의 거울쌍 이성질체와 거울쌍 이성질체-특이 시약의 선택적 반응; 또는 키랄 환경, 예를 들어, 키랄 지지체 (예를 들어, 실리카) 상에서 결합된 키랄 리간드 또는 키랄 용매 존재하에서 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피와 같이 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법으로 분리할 수 있다. 원하는 거울쌍 이성질체가 전술한 분리 절차 중 하나에 의해서 다른 화학 물질로 전환되는 경우, 원하는 거울쌍 이성질체 형태를 유리시키는 데 추가의 단계가 필요함을 알 것이다. 별법으로, 특정 거울쌍 이성질체는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하여 비대칭 합성함으로써 또는 1 개의 거울쌍 이성질체를 비대칭 변형시켜 다른 거울쌍 이성질체로 전환시킴으로써 합성할 수 있다.
더욱 바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 S-거울쌍 이성질체이다. 가장 바람직한 실시양태에 있어서, 화합물은 (S)-3-{4-[2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-페녹시-프로피온산, (S)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-페녹시프로피온산, 및 (S)-3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)에톡시]-페닐}-2-메틸-2-p-톨릴옥시-프로피온산이다.
화학식 I로 표시되는 화합물이 1 개 이상의 키랄 치환기를 갖는 경우, 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체 이성질체 쌍은 예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화와 같이 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법으로 분리할 수 있으며, 각각의 쌍 중에서 개별 거울쌍 이성질체는 전술한 바와 같이 분리할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 분리할 수 있는 서로 다른 안정한 배좌(conformation) 형태로 존재할 수 있다. 비대칭 단일 결합에 대하여 제한된 회전 (예를 들어, 입체 장애 또는 고리 뒤틀림)으로 인한 비틀기 비대칭성으로, 서로 다른 형태 이성질체를 분리할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 배좌 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 쯔비터 이온 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 쯔비터 이온 형태 및 이들이 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물 및 그들의 염은 1 개 이상의 결정형으로 존재할 수 있다. 화학식 I으로 표시되는 화합물의 다형체는 본 발명의 일부를 형성하며, 서로 다른 조건에서 화학식 I의 화합물을 결정화함으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 재결정화할 때 서로 다른 용매 또는 서로 다른 용매 혼합물의 사용; 서로 다른 온도에서 결정화; 결정화하는 동안 매우 빠른 냉각 내지 매우 느린 냉각의 다양한 조건에서 냉각 등을 들 수 있다. 또한, 다형체는 화학식 I의 화합물을 가열하거나 용융시킨 후, 서서히 냉각시키거나 빠르게 냉각시킴으로써 수득할 수 있다. 다형체의 존재는 고체 탐침 NMR 분광계, IR 분광계, 시차 주사 열량계, 분말 X-선 회절 또는 기타 기술에 의해서 측정할 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물 및 이들의 염은 1 개 이상의 결정형으로 존재할 수 있으며, 본 발명은 각각의 결정형 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물 및 이들의 염은 또한 용매화물 형태, 예를 들어 수화물로 존재할 수 있으며, 본 발명은 각각의 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
"제약상 허용되는 염"이란 포유동물에게 실제로 무독성인 화학식 I의 화합물의 염을 말한다. 전형적인 제약상 허용되는 염은 본 발명의 화합물을 무기 또는 유기산 또는 유기 또는 무기 염기와 반응시켜 제조한 염을 포함한다. 이러한 염은 각각 염기 부가 염으로 공지되어 있다. 본 발명의 염이 모두 제약상 허용되는 한, 그리고 반대이온이 모두 염에 원하지 않는 특성을 부여하지 않는 한, 본 발명의 임의의 염의 일부를 형성하는 특정 반대이온의 특성은 중요하지 않음을 알아야 한다.
산성 잔기에 의하여, 화학식 I의 화합물은 제약상 허용되는 염기와 염을 형성한다. 염기 부가 염의 몇몇 예로는 알루미늄과 같은 금속 염; 리튬, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속 염; 및 칼슘, 마그네슘, 암모늄 또는 치환된 암모늄 염과 같은 알칼리 토금속 염을 들 수 있다. 치환된 암모늄 염의 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민과 같은 저급 알킬아민; 2-히드록시에틸아민, 비스-(2-히드록시에틸)-아민 또는 트리-(2-히드록시에틸)-아민과 같은 히드록시알킬아민, 비시클로헥실아민 또는 디벤질피페리딘, N-벤질-β-페네틸아민, 데히드로아비에틸아민, N,N'-비스데히드로-아비에틸아민, 글루카민, N-메틸글루카민과 같은 시클로알킬아민; 피리딘, 콜리딘, 퀴닌 또는 퀴놀린과 같은 피리딘 형태의 염기; 및 리신 및 아르기닌과 같은 염기성 아미노산의 염을 들 수 있다.
무기 염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화칼슘, 탄산칼슘 등을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
염기성 기로 치환된 화학식 I의 화합물은 제약상 허용되는 산과의 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염들을 포함한다. 이러한 염들의 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 메탄술폰산염, 질산염, 말레산염, 아세트산염, 시트르산염, 푸마르산염, 타르트르산염 (예를 들어, (+)-타르트르산염, (-)-타르트르산염 또는 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물), 숙신산염, 벤조산염 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염을 들 수 있다.
이들 염은 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물 및 이들의 염은 또한 용매화물의 형태, 예를 들어 수화물로 존재할 수 있으며, 본 발명은 각각의 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
전구약은 화학적으로 또는 대사적으로 분해되는 기를 갖고, 가용매 분해되거나 생리 조건하에 생체내에서 제약상 활성인 본 발명의 화합물이다. 전구약은 당업계의 의사들에게 공지된 산 유도체, 예를 들어 모 산성 화합물을 적합한 알콜과 반응시켜 제조한 에스테르, 또는 모 산성 화합물을 적합한 아민과 반응시켜 제조한 아미드를 포함한다. 본 발명의 화합물 상에 달려있는 산 기로부터 유도된 간단한 지방족 또는 방향족 에스테르가 바람직한 전구약이다. 몇몇의 경우, (아실옥시)알킬 에스테르 또는 ((알콕시카르보닐)옥시)알킬 에스테르와 같이 2중 에스테르 형태 전구약을 제조하는 것이 바람직하다. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 모르폴리노에틸 및 N,N-디에틸글리콜아미도가 전구약으로서 특히 바람직한 에스테르이다.
메틸 에스테르 전구약은 메탄올과 같은 매질에서 화학식 I의 화합물의 산 형태를 산 또는 염기 에스테르화 촉매 (예를 들어, NaOH, H2SO4)와 반응시켜 제조할 수 있다. 에틸 에스테르 전구약은 메탄올 대신에 에탄올을 사용하여 같은 방식으로 제조한다.
모르폴리닐에틸 에스테르 전구약은 화학식 I의 화합물의 나트륨 염을 디메틸포름아미드와 같은 매질에서 4-(2-클로로에틸)모르핀 히드로클로라이드 (미국 위스콘신주 밀워키 소재 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Co.) 제조, 제품명 C4,220-3)와 반응시켜 제조할 수 있다.
용어 "활성 성분"은 일반적으로 화학식 I으로 기술한 화합물 뿐 아니라 그의 염, 용매화물 및 전구약을 의미한다.
용어 "제약상 허용되는"은 담체, 희석제, 부형제 및 염이 조성물의 다른 성분과 상용성이며, 수용자에게 해롭지 않다는 것을 의미한다. 본 발명의 제약 조성물은 공지되어 있으며 용이하게 이용할 수 있는 성분을 사용하여 당업계에 공지된 절차에 의해 제조한다.
"예방"은 수용자가 본원에서 기술한 임의의 병리 증상을 일으키거나 진행시킬 가능성을 낮추는 것을 의미한다.
"치료"란 질환 또는 증상을 매개하고, 추가의 진행을 예방 또는 진정시키거나, 또는 질환 또는 증상과 연관된 증상을 완화시키는 것을 말한다.
"제약상 유효량"이란 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약이 포유동물의 조직, 전신의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도해내는 양을 말한다. 이러한 양은 질환 또는 증상이 발달하기 쉬운 환자에게 예방적으로 투여할 수 있다. 환자에게 예방적으로 투여하는 경우 이러한 양은 또한 매개된 증상의 중증도를 예방하거나 경감시키는 데 효과적일 수 있다. 이러한 양은 질환 또는 증상을 매개하는 PPARα또는 PPARγ수용체와 같은 PPAR 수용체를 조절하는 데 충분한 양을 의미한다. PPARα또는 PPARγ수용체에 의해 매개된 증상은 진성 당뇨병, 심혈관 질환, 증후군 X, 비만증 및 위장관 질환을 포함한다.
"포유동물"은 분류학상 포유류(종)의 일종인 개별 동물이다. 포유류(종)은 인간, 원숭이, 침팬지, 고릴라, 소, 돼지, 말, 양, 개, 고양이, 마우스 및 래트를 포함한다.
인간에게 투여하는 것이 가장 바람직하다. 본 발명의 화합물 및 조성물을 투여하는 인간은 혈액내 글루코스 수치 조절이 의학적 개입없이는 적절하게 조절되지 않고, 인간의 혈액에 내생성 인슐린이 존재하는 질환 또는 증상을 갖는다. 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM)은 혈액내 인슐린이 정상 수치 이상으로 존재하지만, 조직에서 인슐린 작용에 내성이 있거나 또는 감수성이 부족한 것을 특징으로 하는 만성 질환 또는 증상이다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 수술, 손상,심근경색 등과 같은 급성 또는 일시적인 인슐린 감수성 질환을 치료하는 데 유용하다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 혈청내 중성지방 수치를 저하시키는 데 유용하다. 유전적 영향 또는 높은 지방식 식이요법으로 인한 상승된 중성지방 수치는 심장병, 발작, 및 순환계 질병 및 질환을 발달시키는 위험 인자이다. 숙련된 내과의사는 본 발명의 화합물 및 조성물을 투여하는 것이 유리한 사람을 판별해 내는 방법을 알 것이다.
본 발명은 효과적이고 무독성인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 형태 및(또는) 제약상 허용되는 염 및(또는) 제약상 허용되는 용매화물을 이를 필요로 하는 고혈당 인간 또는 비인간 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 인간 또는 비인간 포유동물의 고혈당증의 치료 및(또는) 예방 방법을 추가로 제공한다.
이들은 인간 또는 비인간 동물의 증후군 X, 진성 당뇨병 및 연관된 내분비 및 심혈관 질병 및 질환을 예방하거나 치료하는 데 있어서 치료 물질로서 유용하다.
본 발명은 또한 PPARα또는 PPARγ매개된 질환을 개별적으로 또는 조합하여 치료하는 의약을 제조하기 위한, 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
치료 유효량의 화학식 I의 화합물은 포유동물, 특히 인간의 증후군 X, 당뇨병을 치료하고, 비만증을 치료하고, 중성지방 수치를 저하시키고, 혈장내 고밀도 지단백질의 수치를 증가시키고, 죽상경화증을 치료하고, 예방하고, 발달 위험을 저하시키고, 최초 또는 후속 죽상경화성 질환 사건의 위험을 예방하거나 저하시키는 데 유용한 의약의 제조에 사용할 수 있다. 일반적으로, 치료 유효량의 본 발명의 화합물은 (1) 전형적으로 혈청내 글루코스 수치, 더욱 구체적으로는 환자의 HbA1c를 약 0.7％ 이상 저하시키고; (2) 전형적으로 환자의 혈청내 중성지방 수치를 약 20％ 이상 저하시키고, (3) 환자의 혈청내 HDL 수치를 증가시킨다. 바람직하게는, HDL 수치가 약 30％ 이상 증가할 것이다.
또한, 유효량의 화학식 I의 화합물 및 치료 유효량의 1종 이상의 활성제 (고지혈증 억제제, 혈장내 HDL-상승제, 고콜레스테롤혈증 억제제, 피브레이트, 비타민, 아스피린, 인슐린 분비촉진물질, 인슐린 등에서 선택)를 전술한 치료법에 유용한 의약의 제조에 함께 사용할 수 있다.
물론, 실제 투여하는 화학식 I의 화합물 또는 화합물들의 양은 정황을 모두 고려하여 의사가 결정할 것임을 쉽게 이해할 수 있지만, 유리하게는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 함유 조성물을 바람직하게는 각각의 투여 단위가 약 1 내지 약 500 mg을 함유하는 투여 단위 형태로 제공할 수 있다.
본원에서 증후군 X는 당뇨 전 인슐린 내성 증후군 및 이로 인한 합병증, 인슐린 내성, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 지질이상혈증, 고혈당증 비만증, 혈액응고장애, 고혈압 및 당뇨병과 연관된 기타 합병증을 포함한다. 본원에서 언급한 방법 및 치료법은 전술한 바를 포함하며, 당뇨 전 인슐린 내성 증후군, 이로 인한 합병증, 인슐린 내성, 유형 II 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병, 지질이상혈증, 고혈당증, 비만증 및 심혈관 질환, 특히 죽상경화증을 포함하는 당뇨병과 연관된 기타 합병증 중 어느 하나 또는 임의로 이들의 조합 치료법 및(또는) 예방법을 포괄한다.
조성물은 본원에서 상술한 바와 동일한 일반적인 방법으로 제제화하고 투여한다. 본 발명의 화합물은 원하는 표적 요법에 따라서 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 활성제와 조합하여 효과적으로 사용할 수 있다. 조합 요법은 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 추가의 활성제를 함유하는 단독 제약 투여 조성물의 투여, 뿐 아니라 개별 제약 투여 제제 중의 화학식 I의 화합물과 각각의 활성제 투여를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및 인슐린 분비촉진물질 (예를 들어, 비구아나이드, 티아졸리딘디온, 술포닐우레아, 인슐린 또는 α-글루코시도스 억제제)를 함께 정제 또는 캡슐제와 같은 단독 경구 투여 조성물로 환자에게 투여하거나, 또는 별도의 경구 투여 제제로 각각의 제제를 투여할 수 있다. 별도의 투여 제제를 사용하는 경우, 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 추가 활성제를 완전히 동시에, 예를 들어, 동시투여, 또는 별도의 중첩되는 때, 예를 들어, 순차투여할 수 있고, 조합 요법은 이러한 모든 요법을 포함하는 것으로 이해한다.
죽상경화증의 조합 치료법 또는 예방법은 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 1종 이상의 활성제 (고지질혈증 억제제; 혈장내 HDL-상승제; 고콜레스테롤혈증 억제제, 피브레이트, 비타민, 아스피린 등)와 조합하여 투여하는 것이다. 상기에 밝힌 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 1종 이상의 추가의 활성제와 조합하여 투여할 수 있다.
당뇨병 및 관련 질환을 치료하기 위한 조합 요법의 다른 예로는 화학식 I의 화합물, 그의 염을 예를 들어, 술포닐우레아, 비구아나이드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제, 다른 인슐린 분비촉진물질, 인슐린 뿐 아니라 죽상경화증 치료용으로 전술한 활성제와 조합하여 효과적으로 사용할 수 있는 것을 들 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물은 다양한 약물학적 특성이 있으며, 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합하여 함유하는 제약 조성물에 사용할 수 있다. 부형제는 담체, 희석제, 충전제, 향미제, 감미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 습윤제, 결합제, 붕해제, 캡슐화 물질 및 기타 통상적인 보조제와 같은 불활성 물질을 예로 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 적합한 제제는 선택한 투여 경로에 따라 다르다. 제약 조성물은 전형적으로 본 발명의 화합물인 활성 성분을 약 1 내지 약 99 중량％ 함유한다.
바람직하게는, 제약 제제는 단위 투여 형태이다. "단위 투여 형태"란 인간 피검자 또는 다른 포유동물에게 투여하기에 적합한 단위 투여량을 함유하는 물리적으로 나뉘어진 단위이다. 예를 들어, 단위 투여 형태는 한 개의 캡슐제 또는 정제 또는 여러 개의 캡슐제 또는 정제일 수 있다. "단위 투여량"은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께, 원하는 치료 효과를 제공할 것으로 계산한 본 발명의 활성 화합물의 예정량이다. 단위 투여량 중의 활성 성분의 양은 관련된 특정 치료법에 따라서 약 0.1 내지 약 1,000 밀리그램 이상으로 변화하거나 조절할 수 있다.
본 발명의 화합물을 이용하는 투여 섭생은 수용자의 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 증상, 치료하고자 하는 증상의 중증도, 투여 경로, 수용자의 대사 및 배설 기능의 수준, 사용한 투여 형태, 사용한 특정 화합물 및 그의 염 등을 포함하나이에 제한되지 않는 다양한 인자를 고려하여 의학 또는 수의학 분야의 숙련자들이 선택한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물을 단독 일일 투여량으로 투여하거나, 또는 전체 일일 투여량을 하루에 2회, 3회 또는 그 이상으로 나눈 투여량으로 투여할 수 있다. 국소 형태를 통해 운반하는 경우에는, 물론 연속하여 투여한다.
본 발명의 제약 조성물의 적합한 투여 경로는 예를 들어, 경구, 점안, 직장, 경막내, 국소, 또는 장 투여; 근육내, 피하, 수내 주사, 뿐 아니라 척수강내, 직접 뇌실내, 정맥내, 복강내, 비강내, 또는 안내 주사를 포함하는 비경구 운반 (환괴 또는 주사)를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 표적 약물 운반 시스템, 예를 들어 내피 세포-특이 항체로 코팅된 리포좀으로 투여할 수 있다.
경구 투여의 경우, 활성 화합물을 당업계에 공지된 제약상 허용되는 담체와 함께 조합하여 용이하게 제제화시킬 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물을 정제, 환제, 산제, 사세제, 과립제, 드라제(Dragee), 캡슐제, 액제, 엘릭시르제, 틴크제, 겔제, 유액제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액제 등으로 제제화시킬 수 있고, 치료하고자 하는 환자에게 경구 섭취시킬 수 있다. 경구용 제약 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 과립의 혼합물을 가공하여, 원하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후, 정제 또는 드라제 핵을 수득함으로써 수득할 수 있다.
정제 또는 캡슐제 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 성분은 경구, 무독성, 제약상-허용되는 담체 (예를 들어, 락토스, 전분, 슈크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 소르비톨 등을 포함하나 이에 제한되지 않음); 임의로 붕해제 (예를 들어, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 메이즈, 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검, 알긴산, 또는 알긴산나트륨과 같은 그의 염 등을 포함하나 이에 제한되지 않음); 및, 임의로 결합제 (예를 들어, 젤라틴, 아카시아, 천연 당, 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 고무, 아카시아, 트라가칸트, 알긴산나트륨, 카르복시메틸-셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함하나 이에 제한되지 않음); 및, 임의로 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 스테아르산, 올레산나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 활석 등을 포함하나 이에 제한되지 않음)와 함께 조합할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 형태의 물질 이외에 지방 오일과 같은 액상 담체를 함유할 수 있다.
고체 형태 제제는 산제, 정제 및 캡슐제를 포함한다. 고체 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 결합제, 정제, 붕해제 및 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다.
산제의 경우, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합한 미분된 고체이다.
정제의 경우, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고, 원하는 모양 및 크기로 압착시킨다.
다양한 기타 물질이 코팅으로 존재하거나 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 정제는 셜락, 당 또는 둘다로 코팅될 수 있다. 시럽제 또는 엘릭시르제는 활성 성분 이외에 감미제로서 슈크로스, 방부제로서 메틸및 프로필파라벤, 염료 및 체리향 또는 오렌지향과 같은 향료를 함유할 수 있다.
멸균 액상 제제는 현탁액제, 유액제, 시럽제, 및 엘릭시르제를 포함한다. 활성 성분은 멸균수, 멸균 유기 용매, 또는 멸균수 및 멸균 유기 용매 둘다의 혼합물과 같은 제약상 허용되는 담체에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다.
활성 성분은 또한 적합한 유기 용매, 예를 들어, 수성 프로필렌 글리콜에 용해시킬 수 있다. 다른 조성물은 전분 또는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 수용액 또는 적합한 오일 중에 미분된 활성 성분을 분산시켜 제조할 수 있다.
드라제 핵은 적합한 코팅으로 제공한다. 이 목적상, 농축시킨 당 용액을 사용할 수 있으며, 임의로 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 이산화티탄, 래커액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 정제 또는 드라제 코팅에 염료 또는 안료를 첨가하여 활성 화합물 투여량의 서로 다른 조합을 확인하거나 또는 특성화할 수 있다.
경구적으로 사용할 수 있는 제약 제제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐, 뿐 아니라 젤라틴 및 가소제 (예를 들어, 글리세롤 또는 소르비톨)로 제조된 연질, 밀봉된 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 충전제(예를 들어, 락토스), 결합제 (예를 들어, 전분), 및(또는) 윤활제 (예를 들어, 활석 또는 스테아르산마그네슘) 및, 임의로, 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐의 경우, 활성 화합물은 지방 오일, 액상 파라핀, 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해시키거나 또는 현탁시킬 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다.
모든 경구 투여용 제제는 상기 투여에 적합한 투여형이어야 한다. 경구 투여에 특히 적합한 조성물은 정제 및 캡슐제와 같은 단위 투여 형태이다.
비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 멸균 수성 또는 유기 매질과 합하여 주사액 또는 현탁액을 제조한다. 주사용 제제는 방부제가 첨가된 앰플과 같은 단위 투여 형태, 또는 다중 투여 용기로 존재할 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액 또는 오일성 또는 수성 비히클 중의 유액과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 제제화 제제를 함유할 수 있다. 주사용으로 적합한 제약 형태는 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사액 또는 분산액의 즉석 제조용 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에 있어서, 형태는 멸균되어야 하며, 각각 주사할 수 있는 양으로 액화되어야 한다. 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 하며, 임의의 오염으로부터 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 바람직하게는 생리학상 상용가능한 완충제 (예를 들어, 행크(Hank) 용액, 링거액, 또는 생리 식염수 완충액), 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 저장 및 사용하는 통상적인 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하는 방부제를 함유한다.
이러한 방법으로 제조한 주사액은 이후 정맥내, 복강내, 피하, 또는 근육내 투여할 수 있으며, 근육내 투여가 인간에게 바람직하다.
경막내 투여의 경우, 투과하고자 하는 장벽에 적합한 투과제를 제제에 사용한다. 이러한 투과제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 또한, 활성 화합물은예를 들어, 액체 점적제 또는 분무제로서 비강내 투여된다.
협측 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방법으로 제제화된 정제 또는 로젠지제의 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명에 따라서 사용하기 위한 화합물은 통상적으로 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하여 건조 분말 흡입기, 또는 가압 팩 또는 네블라이저로부터 에어로졸 분무 발사의 형태로 운반된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 운반시키도록 밸브를 조절함으로써 결정할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하는 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물과 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조, 가루화, 유액화, 캡슐화, 트랩핑화 또는 동결건조 과정에 의해서 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물을 제조하는 경우, 활성 성분은 통상적으로 담체와 혼합할 수 있거나, 또는 담체로 희석되거나, 또는 캡슐, 사세, 종이 또는 기타 용기 형태일 수 있는 담체에 담길 수 있다. 담체가 희석제로서 작용하는 경우, 이는 비히클로 작용하는 고체, 동결건조된 고체 또는 페이스트, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있거나, 또는 정제, 환제, 산제, 로젠지제, 엘릭시르제, 현탁액제, 유액제, 용액제, 시럽제, 고체로서 또는 액상 매질 중의 에어로졸제, 또는 연고제의 형태일 수있으며, 이들은 예를 들어 활성 화합물을 10 중량％ 이하 함유한다. 본 발명의 화합물은 투여 직전에 제제화하는 것이 바람직하다.
하기 제약 제제 1 내지 8은 단지 예시하기 위함이며, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든지 제한하기 위함이 아니다. "활성 성분"이란 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 말한다.
제제 1
경질 젤라틴 캡슐을 하기 성분을 사용하여 제조하였다.
양(mg/캡슐)
활성 성분 250
건조시킨 전분 200
스테아르산마그네슘 10
합계 460 mg
제제 2
정제를 하기 성분을 사용하여 제조하였다.
양(mg/정제)
활성 성분 250
미세결정성 셀룰로스 400
발연 이산화규소 10
스테아르산 5
합계 665 mg
상기 성분들을 블렌딩하고, 압착하여 각각의 중량이 665 mg인 정제가 되게 제조하였다.
제제 3
에어로졸 용액을 하기 성분을 사용하여 제조하였다.
중량
활성 성분 0.25
에탄올 25.75
추진제 22 (클로로디플루오로메탄) 74.00
합계 100.00
활성 성분을 에탄올과 혼합하고, 혼합물을 약간의 추진제 22에 첨가하고, 30 ℃로 냉각시키고, 충전 장치로 옮겼다. 이후, 필요한 양을 스테인리스 스틸 용기에 공급하고, 나머지 추진제로 희석하였다. 이후, 밸브 유닛을 용기에 장착하였다.
제제 4
활성 성분을 각각 60 mg 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다.
활성 성분 60 mg
전분 45 mg
미세결정성 셀룰로스 35 mg
폴리비닐피롤리돈 (물 중의 10％ 용액) 4 mg
나트륨 카르복시메틸 전분 4.5 mg
스테아르산마그네슘 0.5 mg
활석 1 mg
합계 150 mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 45호 메시 U.S. 체에 거르고 철저하게 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈 함유 수용액을 생성된 분말과 혼합하고, 이후 혼합물을 14호 메시 U.S. 체에 걸렀다. 이렇게 제조한 과립을 50 ℃에서 건조하고, 18호 메시 U.S. 체에 걸렀다. 나트륨 카르복시메틸 전분, 스테아르산마그네슘 및 활석을 미리 60호 메시 U.S.체에 거른 후, 과립에 첨가하고, 혼합한 후, 정제기로 압착하여 각각의 무게가 150 mg인 정제를 수득하였다.
제제 5
활성 성분을 각각 80 mg 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조하였다.
활성 성분 80 mg
전분 59 mg
미세결정성 셀룰로스 59 mg
스테아르산마그네슘 2 mg
합계 200 mg
활성 성분, 셀룰로스, 전분, 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, 45호 메시 U.S. 체에 거르고, 200 mg의 양이 되도록 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 6
활성 성분을 각각 225 mg 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조하였다.
활성 성분 225 mg
포화 지방산 글리세리드 2,000 mg
합계 2,225 mg
활성 성분을 60호 메시 U.S.체에 거르고, 열을 가능한 최소로 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁시켰다. 이후, 혼합물을 명목상 2 g 용량의 좌제 성형틀에 붓고, 냉각시켰다.
제제 7
활성 성분을 각각 50 mg 함유하는 현탁액을 하기와 같이 제조하였다.
활성 성분 50 mg
나트륨 카르복시메틸 셀루로스 50 mg
시럽 1.25 ㎖
벤조산 용액 0.10 ㎖
향미제 정량
착색제 정량
합계 5 ㎖가 되게 정제수를 첨가
활성 성분을 45호 메시 U.S.체에 거르고, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및시럽과 혼합하여 연질 페이스트를 형성하였다. 벤조산 용액, 향미제 및 착색제에 약간의 물을 교반하면서 첨가하여 희석시켰다. 이후, 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피가 되게 하였다.
제제 8
정맥내 제제를 하기와 같이 제조할 수 있다.
활성 성분 100 mg
등장성 식염수 1,000 ㎖
상기 물질의 용액을 일반적으로 피검자에게 1 분 당 1 ㎖의 속도로 정맥내 투여하였다.
본 발명의 또다른 실시양태에 있어서, 화합물은 탄소-14와 같이 방사표지되거나, 삼중수소표지되었다. 상기와 같은 방사표지되거나 또는 삼중수소표지된 화합물은 신규한 PPARα및 PPARγ효능제를 확인하기 위한 생체내 분석에서 참고용 표준으로 유용하다.
합성
본 발명의 화합물은 2-(R1-치환)-5-R2-치환-옥사졸-4-일 에틸 술포닐 에스테르를 3-(4-히드록시페닐)-2-R4-옥시-프로피온산 또는 3-(5-히드록시-티오펜-2,5-디일)-2-R4-옥시-프로피온산과 반응시켜 제조한다. 일반적으로, 술포닐 에스테르 화학 중간체는 반응식 IA 및 IB에서 나타낸 2 가지의 서로 다른 경로를 통해 합성하며, 반응식 II는 프로피온산 화학 중간체를 제조하는 데 사용되는 전형적인 합성 방법이다. 이들 화학 중간체로부터 본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 반응식III에 나타냈다.
반응식 IA에서, 제1 단계는 수성 진한 염산 또는 바림직하게는 염화수소 기체로 포화시킨 아세트산과 같은 산 존재하에 화학식 IA-1로 표시되는 디오네모노옥심과 화학식 IA-2로 표시되는 R1-치환 알데히드의 축합이다. 전형적으로, 염화수소를 아세트산 중의 디오네모노옥심과 R1-치환 알데히드의 용액에 버블링시키고, 약 15 분 내지 약 1 시간 동안 약 0 ℃ 내지 약 20 ℃의 일정한 온도로 유지시킨다. 축합 생성물은 화학식 IA-3으로 표시되는 옥사졸 n-옥시드이다.
이후, 옥사졸 n-옥시드를 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 불활성 용매 중에서 옥시염화인 또는 옥시브롬화인과 같은 옥시할로겐화인으로 처리하여 화학식 IA-4로 표시되는 2-(R1-치환)-4-할로메틸-옥사졸을 제조한다. 반응은 전형적으로 사용하는 용매의 환류 온도에서 수행하며, 약 15 분 내지 약 1 시간 이내에 종결된다.
이후, 2-(R1-치환)-4-클로로메틸-옥사졸을 시안화물 및 요오드 염으로 처리하여 화학식 IA-5로 표시되는 2-(R1-치환)-4-시아노메틸-옥사졸을 제조한다. 반응은 전형적으로 약 30 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 약 1 시간 내지 약 6 시간 동안 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 수행한다. 바람직하게는, 시안화물 및 요오드 염이 시안화칼륨 및 요오드화칼륨이다.
2-(R1-치환)-4-시아노메틸-옥사졸의 시안 기를 알칼리 금속 수산화물로 처리하여 카르복실산 기로 전환시켜 화학식 IA-6으로 표시되는 2-(R1-치환)-4-카르복시메틸-옥사졸을 제조한다. 반응은 일반적으로 약 80 ℃ 내지 약 100 ℃에서 수용액중에서 수행한다. 수용액 중의 알칼리 금속 수산화물의 농도는 전형적으로 약 25％ 내지 약 85％ (중량/부피)이다. 바람직하게는, 알칼리 금속 수산화물이 수산화칼륨이다.
이후, 2-(R1-치환)-4-카르복시메틸-옥사졸을 보란 또는 수소화알루미늄리튬과 같은 카르복실산 환원제로 처리하여 화학식 IA-7로 표시되는 2-(R1-치환)-4-(2-히드록시에틸)-옥사졸 중간체를 제조한다. 반응은 전형적으로 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 또는 에틸 에테르와 같은 에테르 용매 중에서 무수 조건하에 수행한다. 보란을 환원제로 사용하는 경우, 전형적으로 BH3-THF 착물과 같이 에테르 용매와 착물을 형성한다. 에테르 용매 중에서 약 0.5M 내지 약 1.5M 보란 착물의 농도를 갖는 용액을 에테르 용매 중의 0.1 M 내지 1.3 M의 2-(R1-치환)-4-카르복시메틸-옥사졸의 용액에 적가한다. 반응 온도는 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃이다. 전형적으로, 반응은 약 1 시간 내지 약 5 시간 이내에 완결된다.
이후, 화학식 IA-7로 표시되는 화학 중간체를 염기의 존재하에 술포닐 무수물 (예를 들어, 토실 무수물 또는 메실 무수물), 또는 술포닐 할로겐화물 (예를 들어, 토실 클로라이드 또는 메실 클로라이드)로 처리하여 화학식 IA-8로 표시되는 2-(R1-치환-옥사졸-4-일)에틸 술포닐 에스테르로 전환시킨다. 반응은 전형적으로 피리딘 또는 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP)과 같은 비양성자성 염기의 존재하에 비양성자성 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드) 중에서 수행한다. 반응은 약 0.5 시간 내지 약 5 시간 이내에 완결된다.
반응식 IB에서, 제1 단계는 약염기의 존재하에 화학식 IB-1로 표시되는 ㆍ-메틸 L-아스파르테이트와 R1-치환 산 클로라이드를 축합하여 화학식 IB-3으로 표시되는 아미드를 제조하는 것이다. 전형적으로, 반응은 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 탄산염 염기의 존재하에 아세톤/물 매질에서 수행한다. R1-치환 산 클로라이드를 약 0 ℃ 내지 약 10 ℃에서 아세톤/물 중의 ㆍ-메틸 L-아스파르테이트의 용액에 첨가하고, 반응물을 약 60 분 내지 2 시간 동안 주변 온도로 가온한다.
이후, 산을 피리딘과 같은 염기 및 아세트산 무수물, n-프로필 무수물 또는 트리플루오로아세트산 무수물과 같은 무수물로 처리하여 화학식 IB-4로 표시되는 R2-치환 케톤을 제조한다. 반응은 전형적으로 90 ℃에서 수행하며, 약 90 분 내지 약 2 시간 이내에 완결된다.
R2-치환 케톤의 시클로-탈수화는 아세트산 무수물의 존재하에 황산과 같은 양성자성 산으로 완결하여 화학식 IB-5로 표시되는 2-(R1-치환)-5-(R2-치환)-옥사졸을 제조한다. 별법으로, 케톤은 디메틸포름아미드와 같은 극성, 비양성자성 용매 중에서 옥시할로겐화인 (예를 들어, 옥시염화인 또는 옥시브롬화인)으로 처리할 수 있다. 두 경우 모두, 반응물을 약 90 ℃에서 가열하고, 반응은 약 15 분 내지 30 분 이내에 완결된다.
2-(R1-치환)-5-(R2-치환)-옥사졸을 약 30 분 동안 약 25 ℃ 내지 약 45 ℃의 알콜 용매 중에서 수성 수산화나트륨과 같은 수성 염기로 처리하여 상응하는 산을 제조한다. 산은 카르복실산 환원제 (예를 들어, 보란 또는 수소화알루미늄리튬)으로 처리하여 화학식 IA-7로 표시되는 2-(R1-치환)-4-(2-히드록시에틸)-옥사졸 중간체를 제조한다. 반응은 전형적으로 반응식 IA의 화학식 IA-7로 표시되는 중간체의 형성에서 기술한 바와 같이 수행한다.
화학식 II-7로 표시되는 화합물은 반응식 II에서 서술한 방법으로 제조할 수 있다. 이 방법에서, 화학식 II-1로 표시되는 α-브로모에스테르는 화학식 II-2로 표시되는 페놀과 반응하여 화학식 II-3으로 표시되는 α-페녹시 에스테르를 제조한다. 이 반응은 전형적으로 약 60 ℃ 내지 약 110 ℃의 온도에서 DMF와 같은 무수 극성 용매에서 수행한다. 반응 시간은 약 10 시간 내지 약 20 시간이다.
이후, α-페녹시 에스테르를 LDA (1.1 당량)와 같은 알킬아미드 리튬 화합물로 탈양성자화시켜 에놀을 제조한다. 이 반응은 전형적으로 약 -20 ℃ 내지 약 -100 ℃의 온도에서 무수, 극성, 비양성자성 용매에서 수행한다. 약 5 분 내지 약 20 분 후, 화학식 II-4로 표시되는 4-벤질옥시벤즈알데히드를 첨가하고, 반응물을 약 5 분 내지 약 30 분 동안 교반한 후, 염화암모늄 수용액으로 급냉시켜 화학식 II-5로 표시되는 3-(4-벤질옥시페닐)-3-히드록시-2-치환-2-페녹시-프로판산 에스테르를 제조한다.
약 -10 ℃ 내지 약 10 ℃의 온도에서 무수 비양성자성 용매 중의 3-(4-벤질옥시페닐)-3-히드록시-2-치환-2-페녹시-프로판산 에스테르의 용액을 삼불화붕소 및 트리에틸실란의 에테르 착물로 처리한다. 반응물을 점차적으로 실온으로 가온한 후, 약 1 시간 내지 약 2.5 시간 동안 교반한다. 혼합물을 수성 염기를 첨가하여 급냉시켜 화학식 II-6으로 표시되는 3-(4-벤질옥시페닐)-2-치환-2-페녹시-프로판산 에스테르를 제조한다.
이후, 화학식 II-6으로 표시되는 화합물을 벤질 보호기를 제거하여 화학식 II-7로 표시되는 페놀을 제조한다. 페놀로부터 벤질 보호기를 제거하는 방법은 전체 교시물을 본원에서 참고로 인용하고 있는 문헌 [Green, et al.,Protective Groups in Organic Synthesis, 2ndedition, (1991), John Wiley & Sons, Inc., New York, pages 156-158]에서 알 수 있다. 벤질 보호기를 제거하는 바람직한 방법은 화학식 II-3으로 표시되는 화합물을 탄소상 팔라듐 (Pd-C) 촉매의 존재하에 수소로 처리하는 것이다.
반응식 III에서, 2-(옥사졸-4-일)에틸 술포닐 에스테르를 금속 탄산염 (예를들어, 탄산세슘)의 존재하에 화학식 II-7로 표시되는 페놀과 반응시켜 화학식 III-1로 표시되는 2-(3-{2-[2-옥사졸-4-일]에톡시}-2-페녹시)-알칸산 에스테르를 제조한다. 화학식 II-7에서, R3, R4 및 R6은 전술한 바와 같으나, R20은 C1-C4 알킬이다. 반응은 전형적으로 약 40 ℃ 내지 약 70 ℃에서 디메틸포름아미드와 같은 극성, 비양성자성 용매 중에서 수행하며, 약 10 시간 내지 약 24 시간 동안 진행된다. 반응물 (예를 들어, 화학식 IA-8 및 II-7로 표시되는 화합물)은 화학식 IA-8로 표시되는 술포닐 에스테르 화합물의 약 등몰량 또는 약 0.1M 내지 약 0.5M 과량으로 존재한다. 탄산세슘은 술포닐 에스테르에 대하여 약 1 몰당량 내지 약 1.5 몰당량으로 존재한다.
별법으로, 2-(옥사졸-4-일)에틸 술포닐 에스테르를 장애 염기의 존재하에 화학식 II-7로 표시되는 페놀과 반응시켜 화학식 III-1로 표시되는 3-(4-{2-[2-옥사졸-4-일]에톡시}-페닐)-2-메틸-2-페녹시-프로판산 에스테르를 제조한다. 반응은 전형적으로 약 40 ℃ 내지 약 70 ℃에서 알콜과 같은 극성 용매에서 수행하며, 약 24 시간 내지 약 48 시간 동안 진행된다. 반응물 (예를 들어, 화학식 IA-8 및 II-7로 표시되는 화합물)은 약 등몰량으로 존재한다. 알칼리 금속 탄산염은 약 20 몰 당량으로 존재하며, 바람직하게는 폴리스티렌과 같은 불활성 고체 지지체와 결합한다.
화학식 III-1로 표시되는 2-(3-{2-[2-옥사졸-4-일]에톡시}-2-페녹시)-알칸산 에스테르 (식 중, R20은 C1-C4 알킬임)의 가수분해는 전형적으로 과량의 수성 알칼리 금속 수산화물의 존재하에 알콜 용매에서 수행한다. 반응물은 약 50 ℃ 내지 약 60 ℃에서 가열하고, 반응을 약 10 시간 내지 약 24 시간 동안 진행시켜 화학식 III-1로 표시되는 2-(3-{2-[2-옥사졸-4-일]에톡시}-2-페녹시)-알칸산 (식 중, R20은 H임)을 제조한다.
기기 분석
적외선 스펙트럼은 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer) 781 분광계로 기록하였다.1H NMR 스펙트럼은 주변 온도에서 바리안(Varian) 400 MHz 분광계로 기록하였다. 데이타를 하기와 같이 기록하였다: 내부 표준 테트라메틸실란으로부터의 화학 이동 δ규모 (ppm), 다중도 (b = 브로드, s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, qn = 오중선 및 m = 다중선), 적분, 커플링 상수 (Hz) 및 할당.13C NMR은 주변 온도에서 바리안 400 MHz 분광계로 기록하였다. 화학 이동은 내부 표준 (77.0 ppm에서 CDCl3및 39.5 ppm에서 DMSO-d6)으로 사용한 용매 공명으로 테트라메틸실란으로부터 δ규모(ppm)로 기록하였다. 연소 분석은 일라이 릴리 앤드 컴파니 마이크로애널리티컬 레버러토리 (Eli Lilly & Company Microanalytical Laboratory)에서 수행하였다. 고해상 질량 스펙트럼을 VG ZAB 3F 또는 VG 70 SE 분광계로 수득하였다. 분석용 박층 크로마토그래피를 EM 시약 0.25 mm 실리카 겔 60-F 판 상에서 수행하였다. UV 광으로 가시화하였다.
표준 합성 절차
예시한 다수의 본 발명의 화합물을 제조하는 데 특정 표준 합성 절차를 사용하였다. 이들 표준 절차는 다음과 같다:
표준 절차 (A):톨루엔-4-술폰산 2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르 (0.47 g, 0.132 mmol)를 3.887 g (1 dram), 스크류 캡이 있는 바이알에 첨가하고, 에탄올 (0.5 ㎖)로 희석하였다. 이 용액에 3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르 (에탄올 중의 0.264 M 용액 0.5 ㎖, 0.132 mmol) 및폴리스티렌 결합 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔 (100 내지 125 mg, 2.6 mmol/g)을 첨가하고, 바이알을 완전히 밀폐시켰다. 반응 용기를 55 ℃에서 24 내지 48 시간 동안 블록 히터로 가열하거나 또는 TLC 또는 MS 분석이 출발 물질이 사라졌음을 나타낼 때까지 가열하였다. 현탁액을 가온하면서 여과하고, 잔류물을 에탄올 (1 ㎖)로 세척하였다. 용액을 수성 NaOH (5N 용액, 100 pl)로 처리하고, 바이알을 다시 완전하게 밀봉시켰다. 용액을 55 ℃에서 3 내지 16 시간 동안 블록 히터로 가열하거나, 또는 MS 분석이 가수분해가 완결되었음을 나타낼 때까지 가열하였다. 용매를 질소 기류하에 또는 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 1 ㎖에 다시 용해시켰다. 용액을 수성 HCl (5N 용액, 150 ㎕)로 산성화시켰는데, 종종 생성물이 침전되었다. 현탁액을 디클로로메탄 (3 ㎖)으로 희석하고, 생성된 2상 용액을 크롬-엘루트(Chrom-Elut) 컬럼을 통해 여과하여 물을 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 질량 통제 HPLC로 정제하여 분석상 순수한 물질을 제조하였다. 정제 후 전체 수율은 25％였다.
표준 절차 (B):에탄올 (2 ㎖) 중의 3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-2-m-톨릴옥시-프로피온산 에틸 에스테르 (0.095 g, 0.030 mmol), 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르 (0.108 g, 0.030 mmol) 및 325 메시 K2CO3(0.084 g, 0.60 mmol)의 혼합물을 N2하에 24 시간 동안 가열 환류시켰다. 수성 5N NaOH (0.5 ㎖) 및 추가의 에탄올 (1 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 2 시간 동안 더 가열 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 수성 1N HCl (5 ㎖)로 산성화시키고, 물 및 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 바리안 켐 엘루트(Varian Chem Elut) 1003 카트리지를 통과시켜 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물 0.134 g을 수득하고, LCMS로 정제하여 분석상 순수한 2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-m-톨릴옥시-프로피온산 0.036 g (25％)을 수득하였다.
실시 화합물
실시예 1
rac-3-{4-[2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-페녹시-프로피온산
상기 나타낸 표제 화합물을 하기 기술한 바와 같이 제조하였다.
단계 A
2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르
페놀 (28. 5 g, 0.30 mol), Cs2CO3(197.0 g, 0.61 mol), 및 에틸 2-브로모프로피오네이트 (54.3 g, 0.30 mol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1,000 ㎖) 중에서 합하고, 질소 분위기 하에 90 ℃에서 교반하였다. 16 시간 후, DMF를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖)에 용해시키고, 물로 2회, 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 상기에 나타낸 2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르를 금색 오일 (48.5 g, 83％)로 수득하였다.
단계 B
2-페녹시-3-(4-벤질옥시페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
리튬 디이소프로필아미드 (LDA) (16.5 ㎖, 24.7 mmol, 시클로헥산 중 1.5M)의 용액을 무수 빙/수조에서 -78 ℃에서 냉각시킨 후, 또한 질소 분위기하에 -78 ℃에서 냉각시킨 무수 테트라히드로푸란 (THF) (30 ㎖) 중의 3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르 (4.79 g, 24.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5 분 후, 4-벤질옥시벤즈알데히드 (4.76 g, 22.4 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액 (10 ㎖)으로 급냉시키고, 혼합물을 주변 온도로 가온하였다. 2상 혼합물을 에테르 (100 ㎖)로 희석하고 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (600 g 실리카, 25 ×200 ㎖ 분획, 구배 용출 0 내지 20％ 헥산 중의 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일 (3.84 g, 42％)을 2-페녹시-3-(4-벤질옥시-페닐)-3-히드록시-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르의 분리되지 않는 부분입체 이성질체의 혼합물로 수득하고, 이를 추가의 특성화 또는 정제없이 사용하였다. 4:1 헥산:에틸 아세테이트에서 Rf=0.32.
무수 CH2Cl2(30 ㎖) 중의 2-페녹시-3-(4-벤질옥시페닐)-3-히드록시-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르 (3.84 g, 9.5 mmol)를 0 ℃에서 냉각시키고, BF3-Et2O (1.16 ㎖, 9.5 mmol) 및 트리에틸실란 (1.51 ㎖, 9.5 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 주변 온도로 점차적으로 가온하였다. Na2CO3포화 수용액 (15 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 용액을 분배하고, 유기층을 물 및 염수로 2 회 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축시켜 상기 나타낸 2-페녹시-3-(4-벤질옥시페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 무색오일 (1.34 g, 36％)로 제조하였다.
단계 C
3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르
2-페녹시-3-(4-벤질옥시페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (830 mg, 2.1 mmol)를 에틸 아세테이트 (30 ㎖)에 용해시키고, 5％ 탄소상 팔라듐 (300 mg)으로 처리한 후, 20 시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공하에 농축시켜 3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르를 무색 오일 (563 mg, 89％)로 제조하였다.
동일한 방법으로 제조한 추가의 3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르 (약 48 g)를 키랄 크로마토그래피로 정제하여 개별 거울쌍 이성질체 (키랄셀(chiralcel) OD, 8 × 27 cm, 7％ IPA/헵탄, 248 nm; (S)-이성질체: 97.2％ 거울쌍 이성질체 과량; (R)이성질체: 99％ 초과 거울쌍 이성질체 과량)를 제조하였다.
단계 D
3-{4-[2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-페녹시-프로피온산 에틸 에스테르
3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르 (495 mg, 1.7 mmol), 톨루엔-4-술폰산 2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르 (766 mg, 2.2 mmol) 및 Cs2CO3(700 mg, 2.2 mmol)를 무수 DMF (25 ㎖) 중에서 합하고, 질소 분위기하에 55 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석하고, 물로 세척한 후 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 점성의 노란색 오일로 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (100 g 실리카, 60 ×15 ㎖ 분획, 구배 용출 0 내지 20％ 헥산 중의 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 에스테르를 무색 오일 (48％)로제조하였다.
단계 E
3-{4-[2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-페녹시-프로피온산
표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다. 3-{4-[2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)에톡시]-페닐}-2-메틸-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르 (4.6 g, 9.5 mmol)를 메탄올 (75 ㎖) 중에서 용해시키고, 격렬하게 교반하면서 2.0N NaOH (75 ㎖)로 처리하였는데, 침전이 약간 생성되었다. 모든 시약이 전부 용해될 때까지 현탁액을 55 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이후, 메탄올을 진공하에 제거하고, 수성 잔류물을 0 ℃에서 5.0N HCl (75 ㎖)을 이용하여 산성화시켰다. 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 용액을 Na2SO4상에서 건조하고 농축시켜 백색 고체 (94％)를 제조하였다.
실시예 2
(R)-3-{4-[2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-페녹시-프로피온산
하기에 나타낸, 실시예 1, 단계 C의 (R)-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르
및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-페닐-5-메틸옥사졸-4-일)-에틸 에스테르를 실시예 1, 단계 D에 기술한 바와 같이 반응시켜 하기에 나타낸 (R)-3-{4-[2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르를 무색 오일 (61％)로 제조하였다.
실시예 1, 단계 E의 가수분해 절차를 통해 페녹시 프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 백색 고체 (99％)로 제조하였다.
실시예 3
(S)-3-{4-[2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-페녹시-프로피온산
하기에 나타낸 실시예 1, 단계 C의 (S)-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르
및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-페닐-5-메틸옥사졸-4-일)-에틸 에스테르를 실시예 1, 단계 D에 기술한 바와 같이 반응시켜 하기에 나타낸 (S)-3-{4-[2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르를 무색 오일 (41％)로 제조하였다.
이후, 실시예 1, 단계 E의 가수분해 절차를 통해, 페녹시 프로피온산 에틸에스테르로부터 표제 화합물을 백색 고체 (96％)로 제조하였다.
실시예 4
rac-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-페녹시프로피온산
3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르 및 하기에 나타낸 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르
를 실시예 1, 단계 D에 기술한 바와 같이 반응시켜 하기에 나타낸 2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르를 무색 오일 (30％)로 제조하였다.
이후, 실시예 1, 단계 E의 가수분해 절차를 사용하여, 페녹시 프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 백색 고체 (88％)로 제조하였다.
실시예 5
(R)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-페녹시프로피온산
(R)-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르를 실시예 1, 단계 D에 기술한 바와 같이 반응시켜 하기에 나타낸 (R)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르를 무색 오일 (54％)로 제조하였다.
이후, 실시예 1, 단계 E의 가수분해 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체 (78％)로 제조하였다.
실시예 6
(S)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-페녹시프로피온산
(S)-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르를 실시예 1, 단계 D에 기술된 바와 같이 반응시켜 하기에 나타낸 (S)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르를 무색 오일 (48％)로 수득하였다.
이후, 실시예 1, 단계 E의 가수분해 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체 (78％)로 제조하였다.
실시예 7
2-메틸-3-(4-{2-[5-메틸-2-시클로헥실-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-2-페녹시프로피온산
상기 나타낸 표제 화합물을 하기와 같이 합성하였다.
단계 A
2-(시클로헥산카르보닐-아미노)-숙신산 4-벤질 에스테르
벤질 L-아스파르테이트 (25.0 g, 0.109 mol), 탈이온수 (325 ㎖), 아세톤 (25 ㎖), 및 Na2CO3(41.1 g, 0.384 mol)를 합하고, 8 ℃에서 냉각시켰다. 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (16 ㎖, 0.120 mol)를 10 분 동안 적가 깔때기로 적가하였다. 반응물을 주변 온도로 가온하고, 90 분 이상 교반하였다. pH (pH 종이)가 4.0 이하가 될 때까지, 진한 HCl (50 ㎖)을 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 45 분 동안 더 교반한 후, 여과하였다. 고체를 탈이온수 (2 × 25 ㎖)로 헹구고, 30 ℃에서 밤새 진공하에 건조시켜 조 아미드 34.3 g을 제조하였다. 추가의 정제가 필요없었다.
단계 B
3-(시클로헥산카르보닐-아미노)-4-옥소-펜탄산 벤질 에스테르
2 ℓ플라스크에서, 2-(시클로헥산카르보닐-아미노)-숙신산 4-벤질 에스테르 (34.2 g, 0.102 mol), 피리딘 (155 ㎖) 및 아세트산 무수물 (127 ㎖)을 합하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 주변 온도에서 냉각시켰다. 탈이온수 (950 ㎖)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 냉각시킨 후, pH (pH 종이)가 4.0이 될 때까지, 진한 HCl (50 ㎖)을 슬러리에 첨가하였다. 45 분 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, 탈이온수 (2 × 50 ㎖)로 헹군 후, 40 ℃에서 밤새 진공하에 건조시켜 조 케톤 26.0 g을 수득하였다. 추가의 정제가 필요없었다.
단계 C
(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-아세트산 벤질 에스테르
옥시염화인 (22 ㎖, 0.235 mol, 3.0 당량)을 DMF (330 ㎖) 중의 3-(시클로헥산카르보닐-아미노)-4-옥소-펜탄산 벤질 에스테르 (26.0 g, 0.078 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 주변 온도에서 냉각시키고, 탈이온수 (600 ㎖, 주의, 발열 가능)를 서서히 첨가하여 희석하였다. 혼합물을 주변 온도에서 냉각시키고, MTBE (3 ×150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 탈이온수, 염수 (150 ㎖)로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고 농축시켜 갈색 오일 21.1 g을 수득하였다. 추가의 정제가 필요없었다.
단계 D
(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-아세트산
주변 온도에서 60 분 동안 또는 HPLC가 벤질 에스테르가 사라졌음을 나타낼 때까지, (2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-아세트산 벤질 에스테르 (23.8 g, 0.076 몰), 2B-3 에탄올 (120 ㎖), 탈이온수 (95 ㎖) 및 KOH (10.0 g, 0.152 mol, 2 당량)를 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, pH =1 (pH 종이)이 될 때까지, 진한 HCl을 오일성 잔류물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 MTBE (100 ㎖)로 분배시킨 후, 유기층을 탈이온수, 염수 (1 × 120 ㎖)로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고 농축시켜 갈색 반고체를 수득하였다.
갈색 반고체를 5％ Na2CO3(100 ㎖)에 용해시키고, MTBE (3 ×100 ㎖)로 세척하였다. 합한 유기층을 5 ％ Na2CO3(1 ×50 ㎖)로 역추출하였다. 합한 수층을 진한 HCl을 이용하여 pH=1로 산성화시키고, MTBE (3 ×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1 ×50 ㎖)로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고 농축하여 산 9.5 g을 수득하였다.1H NMR은 1 ％ 미만의 벤질 알콜을 나타냈다.
단계 E
2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에탄올
BH3-THF 착물 (96 ㎖, 0.096 mol, 2.3 당량)을 적가 깔때기를 통해 THF (45 ㎖) 중의 (2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-아세트산 (9.4 g, 0.041 mol)의 용액에 50 분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후, MeOH (30 ㎖)로 급냉시켰다. 60 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 주변 온도에서 냉각시키고, 농축하여 잔류물을 CH2Cl2(50 ㎖)에 용해시켰다. 유기층을 1N NaOH 및 염수 (1 ×50 ㎖)로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고 농축시켜 노란색 오일7.80 g을 수득하였다.1H NMR은 원하는 생성물과 일치하였다.
단계 F
톨루엔-4-술폰산 2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르
주변 온도에서 CH2Cl2(120 ㎖) 중의 2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에탄올 (8.7 g, 41.6 mmol)의 용액을 피리딘 (12 ㎖, 150 mmol), 4-디메틸아미노 피리딘 (DMAP) (1.6 g, 13.1 mmol), 및 토실 무수물 (25.3 g, 77.5 mmol)로 처리하였다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 CH2Cl2과 1N HCl 사이에 분배시켰다. 수층을 CH2Cl2로 추출한 후, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 바이오티지 크로마토그래피 (40 ℓ,25％ EtOAc/헥산)로 정제하여 생성물 (9.8 g, 65％)을 제조하였다:
단계 G
2-메틸-3-(4-{2-[5-메틸-2-시클로헥실-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르
3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르 (300 mg, 1.0 mmol), 톨루엔-4-술폰산 2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르 (386 mg, 1.06 mmol) 및 Cs2C03(423 mg, 1.3 mmol)을 무수 DMF (7 ㎖)에서 합하고, 질소 분위기 하에 55 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 진공하에 점성의 노란색 오일로 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (100 g 실리카, 60 ×l5 ㎖ 분획, 구배 용출 0 내지 20％ 헥산 중의 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 에테르 화합물을 무색 오일 (177 mg, 28％)로제조하였다.
단계 H
2-메틸-3-(4-{2-[5-메틸-2-시클로헥실-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-2-페녹시프로피온산
표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
MeOH (7 ㎖) 중의 2-메틸-3-(4-{2-[5-메틸-2-시클로헥실-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르 (175 mg, 3.6 mmol)를 2N NaOH (7 ㎖)로 처리하고, 55 ℃로 가온하였다. 18 시간 후, 혼합물을 감압하에 농축한 후, 5N HCl를 이용하여 pH가 1이 되게 산성화시켰다. 용액을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켜 백색 발포체 (157 mg, 88％)를 제조하였다:
실시예 8
3-(4-{2-[2-(3-브로모페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}페닐)-2-메틸-2-페녹시프로피온산
단계 A
톨루엔-4-술폰산 2-[2-(3-브로모페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에틸 에스테르
질소하에 실온에서 CH2Cl2(46 ㎖) 중의 2-(3-브로모페닐)-5-메틸-4-옥사졸 에탄올 (3.27 g, 11.6 mmol)의 용액에 피리딘 (3.28 ㎖) 및 DMAP (0.43 g, 3.48 mmol)를 첨가한 후, 토실 무수물 (4.54 g, 13.9 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응은 32 ℃로 발열하였으며, 2 시간 동안 교반한 후, 1N HCl (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 격렬하게 교반한 후, 유기층을 건조시키고 (MgS04), 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (40 ㎖ SiO2, 50％ EtOAc/헥산)로 정제하여 톨루엔-4-술폰산 2-[2-(3-브로모페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에틸 에스테르(4.58 g, 91％)를 백색 분말로 제조하였다:
단계 B
3-(4-{2-[2-(3-브로모페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}페닐)-2-메틸-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르
실시예 1, 단계 D의 절차에 따라서, 3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-페녹시-프로피온산 에틸 에스테르 (551.5 mg, 1.84 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 2-[2-(3-브로모페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에틸 에스테르 (1.04 g, 2.39 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
단계 C
3-(4-{2-[2-(3-브로모페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}페닐)-2-메틸-2-페녹시프로피온산
실시예 1, 단계 E의 절차에 따라서, 3-(4-{2-[2-(3-브로모페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}페닐)-2-메틸-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르 (52 mg, 0.092 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 9
2-메틸-3-(4-{2-[5-메틸-2-(1-메틸시클로헥실)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)-2-페녹시프로피온산
이 합성에서는, 하기의 화학 중간체들 및 표제 화합물을 실시예 7의 절차에 따라서 순서대로 제조하였다: 하기 나타낸 2-[5-메틸-2-(1-메틸시클로헥실)옥사졸-4-일]에탄올
하기에 나타낸 톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(1-메틸시클로헥실)옥사졸-4-일]에틸 에스테르,
하기에 나타낸 2-메틸-3-(4-{2-[5-메틸-2-(1-메틸시클로헥실)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르
표제 화합물인 2-메틸-3-(4-{2-[5-메틸-2-(1-메틸시클로헥실)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)-2-페녹시-프로피온산:
실시예 10
3-{4-[2-(2-시클로헥스-1-에닐-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]페닐}-2-메틸-2-페녹시프로피온산
이 합성에서는, 하기의 화학 중간체들 및 표제 화합물을 실시예 7의 절차에 따라서 순서대로 제조하였다: 하기 나타낸 2-(2-시클로헥스-1-에닐-5-메틸옥사졸-4-일)에탄올
하기에 나타낸 톨루엔-4-술폰산 2-(2-시클로헥스-1-에닐-5-메틸옥사졸-4-일)에틸 에스테르,
하기에 나타낸 3-{4-[2-(2-시클로헥스-1-에닐-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]페닐}-2-메틸-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르,
표제 화합물인, 3-{4-[2-(2-시클로헥스-1-에닐-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]페닐}-2-메틸-2-페녹시프로피온산:
실시예 11
3-{3-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일옥사졸-4-일)에톡시]페닐}-2-메틸-2-페녹시프로피온산
단계 A
3-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-3-히드록시-2-메틸-2-페녹시프로피온산
시클로헥산 (1.5 M) 중에 LDA의 교반된 용액을 -20 ℃에서 냉각시키고, -10℃ 미만의 온도로 유지하면서, THF (80.3 ㎖) 중의 2-페녹시프로피온산 (10 g, 60.2 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 생성된 2가 음이온 용액을 15 분 동안 교반한 후, -10 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 THF (80.3 ㎖) 중의 4-벤질옥시-3-메톡시벤즈알데히드 (14.58 g, 60.2 mmol)의 용액을 1 시간 동안 첨가하였다. 알데히드 첨가가 완결된 지 15 분 후, 반응 혼합물을 빙수 (200 ㎖)에 붓고, 1:2 Et20:헥산 (500 ㎖)을 사용하여 추출하였다. 수층을 단리시키고, 1:2 Et20:헥산 (240 ㎖)로 다시 추출한 후, pH = 3이 될 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 생성된 산을 EtOAc (2 ×165 ㎖)로 추출하고, Na2SO4상에서 건조하고 농축시켜 오렌지색 페이스트 (16.5 g 조 생성물, 67％)로 제조하였다: MS(EI) 426.2 (M+NH4)+, 407.2 (M-H)-.
단계 B
3-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-메틸-2-페녹시프로피온산
CH2Cl2(45 ㎖) 중의 Et3SiH (8.67 ㎖, 54.3 mmol)의 교반된 용액을 BF3·Et20(6.8 ㎖, 54.3 mmol)로 처리하였다. -7 ℃ 미만으로 온도를 유지하면서, CH2Cl2(90.5 ㎖) 중의 3-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-3-히드록시-2-메틸-2-페녹시프로피온산 (7.39 g, 18.1 mmol)을 적가 깔때기를 통해 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 -10 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 1M NaOH (18.1 ㎖)로 급냉시키고, H20 (12 ㎖)로 희석시켰다. 1N HCl을 사용하여 pH를 4로 조절한 후, 층을 분리하였다. 수층을 CH2Cl2(2 ×15 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 먼저 1N HCl (15 ㎖)로 세척한 후, H20 (15 ㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 오렌지색 고무상 고체 (6.86 g, 97％)를 제조하였다: MS(EI) 410.2 (M+NH4)+, 391.3 (M-H)-.
단계 C
3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-2-메틸-2-페녹시프로피온산
EtOH (175 ㎖) 중의 3-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-메틸-2-페녹시프로피온산 (6.86 g, 17.5 mmol)의 용액을 5％ Pd/C (186 mg, 10 중량％)에 첨가하였다. 혼합물을 먼저 질소에 퍼징시킨 후, H2에 퍼징시키고, 45 p.s.i.에서 2 시간 동안 공급하였다. Pd/C를 이어서 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 조 오일(5.42 g, 이론치 초과)로 농축시켰다. MS(EI) 301.2 (M+H)-.
단계 D
3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-메틸-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르
EtOH (150 ㎖) 중의 3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-메틸-2-페녹시-프로피온산 (4.56 g, 15.08 mmol)의 용액을 SOCl2로 처리하고, 75 ℃에서 14 시간 동안 가열한 후, 실온에서 냉각시키고, EtOAc (300 ㎖)와 H20 (400 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수층을 제거하고, EtOAc (100 ㎖)로 역추출하였다. 합한 유기층을 10％ Na2CO3로 세척하고, 단리시키고, EtOAc (100 ㎖)로 역추출하였다. 합한 유기층을 염수 (200 ㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (200 g Si02, 1:4 EtOAc:헥산)로 정제하여 무색 오일을 제조하였는데, 24 시간이 지나자 녹색이 되었다. 이 물질을 EtOAc에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과시킨 후, 농축시켜 무색 오일 (1.99 g, 40 ％)을 수득하였다:
단계 E
3-{3-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)에톡시]페닐-2-메틸-2-페녹시프로피온산
합성 절차 (A)와 유사하게 2-(5-메틸-2-티오펜-2-일옥사졸-4-일)에틸 토실레이트 및 3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-메틸-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI) 494.4 (M+H)+.
실시예 12
3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-3-메톡시페닐}-2-메틸-2-페녹시프로피온산
표준 절차 (A)에 의해서 2-(2-시클로헥실-5-메틸옥사졸-4-일)에틸 토실레이트를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI) 494.0 (M+H)+.
실시예 13
2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-3-프로필-페닐}-2-페녹시-프로피온산 에틸 에스테르
단계 A
3-(4-알릴옥시페닐)-2-메틸-2-페녹시-프로피온산 에틸 에스테르
메틸 에틸 케톤 (6 ㎖) 중의 3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-페녹시-프로피온산 에틸 에스테르 (500 mg, 1.67 mmol)의 용액을 알릴 브로마이드 (232 mg, 1.92 mmol, 0.17 ㎖) 및 탄산칼륨 (311 mg, 2.25 mmol)으로 처리한 후, 가열 환류시켰다. 18 시간 후, 혼합물을 주변 온도에서 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 수층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (100 ㎖ SiO2, 헥산 내지 10％ EtOAc/헥산)로 정제하여 원하는 생성물 (478 mg, 84％)을 투명한 무색 오일로 수득하였다:
단계 B
3-(3-알릴-4-히드록시페닐)-2-메틸-2-페녹시-프로피온산 에틸 에스테르
디메틸아닐린 (1.5 ㎖) 중의 3-(4-알릴옥시페닐)-2-메틸-2-페녹시-프로피온산 에틸 에스테르 (475 mg, 1.39 mmol)의 용액을 18 시간 동안 가열 환류시켰다. 주변 온도에서 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 1N H2SO4사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고 (MgS04), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (100 ㎖ Si02, 헥산 내지 30％ EtOAc/헥산)로 정제하여 원하는 생성물 (343 mg,72％)을 옅은 노란색 오일로 수득하였다;
단계 C
3-(4-히드록시-3-프로필페닐)-2-메틸-2-페녹시-프로피온산 에틸 에스테르
무수 EtOH (5 ㎖) 중의 3-(3-알릴-4-히드록시페닐)-2-메틸-2-페녹시-프로피온산 에틸 에스테르 (330 mg, 0.97 mmol)의 용액을 5％ Pd/C로 처리한 후, 혼합물을 질소하에 3회 배출시켰다. 반응 혼합물을 수소로 채워진 풍선으로 1 기압에서 24 시간 동안 수소화시킨 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, EtOH로 헹궜다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 D
2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-3-프로필-페닐}-2-페녹시-프로피온산 에틸 에스테르
DMF (10 ㎖) 중의 3-(4-히드록시-3-프로필페닐)-2-메틸-2-페녹시-프로피온산 에틸 에스테르 (266 mg, 1.0 mmol)의 용액을 탄산세슘 (407 mg, 1.25 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로 처리한 후, 55 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 주변 온도에서 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 수층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고 (MgS04), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (100 ㎖ Si02, 헥산 내지 30％ EtOAc/헥산)로 정제하여 원하는 생성물 (315 mg, 60％)을 투명한 무색 오일로 수득하였다: MS(EI) 528.3 (M+H)+.
단계 E
2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-3-프로필-페닐}-2-페녹시-프로피온산
EtOH (1.5 ㎖) 중의 3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-에톡시]-3-프로필-페닐}-2-메틸-2-페녹시-프로피온산 에틸 에스테르의 용액을 5N NaOH (140 ㎕)으로 처리한 후, 65 ℃에서 가온하였다. 18 시간 후, 혼합물을 5N HCl을 이용하여 pH = 1로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출한 후, 합한 유기층을 건조시키고 (MgS04), 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI) 500.2 (M+H)+; LC RT = 3.22 분 (99％ 초과 순도).
실시예 14
3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-3-프로필-페닐}-2-메틸-2-페녹시-프로피온산
표제 화합물, 및 하기 나타낸 그의 상응하는 에스테르: MS(EI) 534.3 (M+H)+를 각각 실시예 13, 단계 D 및 E의 절차에 따라서, 톨루엔-4-술폰산 2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 합성한 후, LC/MS로 정제하였다:MS(EI) 506.2 (M+H)+; LC RT = 3.11 분 (85％ 초과 순도).
실시예 15
2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-3-프로필-페닐}-2-페녹시-프로피온산
표제 화합물, 및 하기 나타낸 그의 상응하는 에스테르: MS(EI) 534.2 (M+H)+를 각각 실시예 13, 단계 D 및 E의 절차에 따라서, 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-티오펜-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 합성한 후, LC/MS로 정제하였다:MS(EI) 506.1 (M+H)+; LC RT = 3.12 분 (99％ 초과 순도).
실시예 16
3-{4-[2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-(4-tert-부틸페녹시)-프로피온산
단계 A
2-(4-tert-부틸-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
무수 DMF (40 ㎖) 중의 4-t-부틸페놀 (7.52 g, 50 mmol)을 0 ℃에서 질소 분위기하에 NaH (2.2 g, 55 mmol, 광유 중 60％)에 적가하였다. 5 분 후, 에틸 2-브로모프로피오네이트 (6.49 ㎖, 50 mmol, d=1.394)를 빠르게 적가하고, 점차적으로 주변 온도로 가온시키면서 생성된 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖)로 희석하고, 물로 2회, 염수로 1회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고 진공하에 농축시켜 무색 오일 (12.5 g, 100％)을 제조하였다.
단계 B
2-(4-tert-부틸-페녹시)-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르
LDA (12.7 ㎖, 19.1 mmol, 시클로헥산 중 1.5M)의 용액을 -78 ℃에서 무수 빙/수조에서 냉각시킨 후, 또한 질소 분위기하에 -78 ℃에서 냉각시킨 무수 THF(20 ㎖) 중의 2-(4-tert-부틸-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르의 용액에 첨가하였다. 4-벤질옥시벤즈알데히드 (3.69 g, 17.4 mmol)를 한번에 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액 (10 ㎖)으로 급냉시키고, 혼합물을 주변 온도에서 가온시켰다. 2상 혼합물을 에테르 (100 ㎖)로 희석하고, 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (600 g 실리카, 25 ×200 ㎖ 분획, 구배 용출 0 내지 20％ 헥산 중의 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일 (3.46 g, 58％)을 3-(4-벤질옥시-페닐)-2-(4-tert-부틸-페녹시)-3-히드록시-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르의 분리되지 않는 부분입체 이성질체의 혼합물로 수득하였으며, 추가의 특성화 또는 정제없이 사용하였다.
무수 CH2Cl2(50 ㎖) 중의 3-(4-벤질옥시-페닐)-2-(4-tert-부틸-페녹시)-3-히드록시-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르 (3.46 g, 7.5 mmol)를 0 ℃에서 냉각하고, 피리딘 (6.0 ㎖, 75 mmol, d=0.978)으로 처리하였다. 트리플루오로아세트산 무수물 (2.11 ㎖, 15 mmol, d=1.487)을 적가하고, 점차적으로 주변 온도로 가온시키면서 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 1 HCl로 2회 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고 진공하에 농축시켜 3-(4-벤질옥시페닐)-2-(4-tert-부틸-페녹시)-3-트리플루오로아세톡시-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르를 제조하고, 이를 특성화없이 사용하였다.
이 물질을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)에 용해시키고, 10％ 탄소상 팔라듐 (1.5 g)으로 처리하고, 48 시간 동안 수소 분위기하에 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공하에 금색 오일로 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (200 g 실리카, 30 ×20 ㎖ 분획, CHCl3중 2％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (1.06 g, 2 단계에 걸쳐 40％)로 수득하였다.
단계 C
3-{4-[2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-(4-tert-부틸페녹시)-프로피온산
대표적으로 표준 절차 (A)를 사용하여 3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-(4-tert-부틸페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-페닐)-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 백색 고체 (17％)로 제조하였다. MS [EI+] 514 (M+H)+, [EI-] 512 (M-H)+.
실시예 17
2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(4-tert-부틸페녹시)-프로피온산
실시예 16, 단계 C의 절차에 따라서, 3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-(4-tert-부틸페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체 (19％)로 제조하였다. MS [EI+] 520 (M+H)+, [EI-] 518 (M-H)+.
실시예 18
2-메틸-3-(4-{2-[5-메틸-2-시클로헥실릴-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-2-(4-tert-부틸페녹시)-프로피온산
실시예 16, 단계 C의 절차에 따라서 3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-(4-tert-부틸페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-시클로헥실릴-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체 (18％)로 제조하였다. MS [EI+] 520 (M+H)+, [EI-] 518 (M-H)+.
실시예 19
2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(4-메톡시페녹시)-프로피온산
단계 A
2-(4-메톡시페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
4-메톡시페놀 (3.29 g, 26.5 mmol), K2CO3(7.32 g, 53 mmol), 및 에틸 2-브로모프로피오네이트 (4.8 g, 26.5 mmol)를 무수 DMF (50 ㎖)에서 합하고, 질소 분위기 하에서 90 ℃에서 교반하였다. 16 시간 후, DMF를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)에 용해하고, 물로 2회, 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 금색 오일 (4.8 g, 81％)을 수득하였다.
단계 B
2-(4-메톡시페녹시)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르
무수 THF (20 ㎖) 중의 2-(4-메톡시페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르의 용액을 질소하에 -78 ℃에서 냉각시킨 후, -70 ℃ 미만의 온도를 유지할 만큼 충분히 느린 속도로 LDA (13.4 ㎖, 20 mmol, 시클로헥산 중 1.5M)를 적가 처리하였다. 30 분 후, 무수 THF 중의 4-벤질옥시벤즈알데히드 (3.88 g, 18.3 mmol)를 전술한 방식으로 서서히 적가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액 (20 ㎖)으로 급냉시키고, 혼합물을 주변 온도로 가온시켰다. 2상 혼합물을 에테르 (100 ㎖)에 희석하고, 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (500 g 실리카, 40 × 125 ㎖ 분획, 구배 용출 0 내지 20％ 헥산 중의 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일 (3.97 g, 50％)을 3-(4-벤질옥시-페닐)-2-(4-메톡시페녹시)-3-히드록시-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르의 분리되지 않는 부분입체 이성질체의 혼합물로 수득하고, 이를 추가의 특성화 또는 정제없이 사용하였다. 4:1 헥산:에틸 아세테이트 중에서 Rf=0.28.
무수 CH2Cl2(30 ㎖) 중에 3-(4-벤질옥시페닐)-2-(4-메톡시페녹시)-3-히드록시-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르 (2.15 g, 4.9 mmol)를 0 ℃에서 냉각시키고, BF3-Et2O (0.91 ㎖, 7.4 mmol, d=1.154) 및 트리에틸실란 (1.18 ㎖, 7.4 mmol, d=0. 728)으로 처리하였다. 주변 온도로 점차 가온시키면서, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 Na2CO3(15 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 용액을 분배하고, 유기층을 물 및 염수로 2회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 3-(4-벤질옥시-페닐)-2-(4-메톡시페녹시)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르를 무색 오일 (428 mg, 21％)로 수득하였다. 4:1 헥산:에틸 아세테이트에서 Rf=0.36.
단계 C
2-(4-메톡시페녹시)-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르
3-(4-벤질옥시-페닐)-2-(4-메톡시페녹시)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르 (428 mg, 1.0 mmol)를 에탄올 (50 ㎖)에 용해시키고, 5％ 탄소상 팔라듐 (200 mg)으로 처리하고, 16 시간 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜 무색 오일 (257 mg, 76％)을 수득하였다.
동일한 방법으로 제조한 2-(4-메톡시페녹시)-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르 (515821) (약 2.5 g)를 키랄 크로마토그래피로 정제하여 개별 거울쌍 이성질체 (키라셀 OD, 8 ×29 cm, 5％ IPA/헵탄, 275 nm; (S)-이성질체: 1.09 g, 97.4％ 거울쌍 이성질체 과량, (R)-이성질체: 1.01 g, 99％ 초과 거울쌍 이성질체 과량)를 수득하였다.
단계 D
2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(4-메톡시페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-(4-메톡시페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 무색 오일 (86％)을 제조하였다.
단계 E
2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(4-메톡시페녹시)-프로피온산
실시예 1, 단계 E의 가수분해 절차를 사용하여 2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(4-메톡시페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 백색 고체 (63％)로 제조하였다.
실시예 20
(S)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(4-메톡시페녹시)-프로피온산
단계 A
(S)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(4-메톡시페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
(S)-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-(4-메톡시페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 무색 오일 (32％)로 제조하였다.
단계 B
(S)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(4-메톡시페녹시)-프로피온산
실시예 19, 단계 E의 절차에 따라서 (S)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(4-메톡시페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 끈적거리는 백색 고체 (83％)로 수득하였다.
실시예 21
2-(3-플루오로-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표준 절차 (B)에 의해서 2-(3-플루오로-페녹시)-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르로부터 2-(3-플루오로-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산을 수득하였다.
실시예 22
2-(3-플루오로-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 21의 방법에 따라서 2-(3-플루오로-페녹시)-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 23
2-(3-플루오로-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-시클로헥실-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 21의 방법에 따라서 2-(3-플루오로-페녹시)-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 24
2-(3-tert-부틸-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표준 절차 (B)에 의해 2-(3-t-부틸-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산을 2-(3-tert-부틸-페녹시)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르로부터 수득하였다.
실시예 25
2-(3-tert-부틸-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 24의 절차에 의해서 2-(3-tert-부틸-페녹시)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 26
2-(2-플루오로-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
비슷한 합성 방법 (B)에 의해서 2-(2-플루오로페녹시)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르로부터 2-(2-플루오로페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산을 제조하였다.
실시예 27
2-(2-플루오로-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 26의 절차에 의해서 2-(2-플루오로페녹시)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 28
3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(2-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 26의 절차에 의해서 2-(2-플루오로페녹시)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 29
2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표준 절차 (B)에 의해서 2-(4-클로로페녹시)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르로부터 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산을 제조하였다.
실시예 30
2-(4-클로로페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 29의 절차에 의해서 2-(4-클로로페녹시)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제화합물을 제조하였다.
실시예 31
2-(4-클로로페녹시)-3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-프로피온산
실시예 29의 절차에 의해서 2-(4-클로로페녹시)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 32
2-(4-시클로헥실-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표준 절차 (B)에 의해 2-(4-시클로헥실페녹시)-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르로부터 2-(4-시클로헥실-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산을 제조하였다.
실시예 33
2-(4-시클로헥실-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 32의 방법에 의해 2-(4-시클로헥실페녹시)-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 34
3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(4-시클로헥실-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 32의 방법에 의해 2-(4-시클로헥실페녹시)-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 35
3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(3,4-디메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산
대표적으로 비슷한 합성 절차 (B)를 사용하여 2-(3,4-디메틸페녹시)-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 36
2-(3,4-디메틸-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 35의 절차를 사용하여 2-(3,4-디메틸페녹시)-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 37
2-(3,4-디메틸-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
대표적으로 비슷한 합성 절차 (B)를 사용하여 2-(3,4-디메틸-페녹시)-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 38
2-(3,4-디메틸-페녹시)-2-메틸-3-(4-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-시클로헥실)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
대표적으로 비슷한 합성 절차 (B)를 사용하여 2-(3,4-디메틸페녹시)-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-(1-메틸시클로헥실)-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 39
2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-p-톨릴옥시-프로피온산
대표적인 절차 (B)를 사용하여 3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-p-톨릴옥시프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 40
2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-p-톨릴옥시-프로피온산
대표적인 절차 (B)를 사용하여 3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-p-톨릴옥시프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 41
3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-p-톨릴옥시-프로피온산
대표적인 절차 (B)를 사용하여 3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-p-톨릴옥시프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1에 기술한 절차에 의해서 (S)-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-p-톨릴옥시프로피온산 에틸 에스테르 (96％ 거울쌍 이성질체 과량, 키라셀 OD 분리, 8 ×29 cm, 7％ IPA/헵탄, 275 nm): (S)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-p-톨릴옥시-프로피온산 및 (S)-3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-p-톨릴옥시-프로피온산으로부터 하기화합물을 제조하였다.
실시예 42
2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-프로피온산
대표적인 절차 (B)를 사용하여 3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 43
2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-프로피온산
실시예 42의 절차를 사용하여 3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 44
3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-프로피온산
실시예 42의 절차를 사용하여 3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 45
2-메틸-3-(4-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-시클로헥실)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-2-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-프로피온산
실시예 42의 절차를 사용하여 3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-(1-메틸시클로헥실)옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 46
2-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤질}-2-페녹시-부티르산
표준 절차 (B)를 사용하여 2-(4-히드록시벤질)-2-페녹시부티르산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 47
2-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤질}-2-페녹시-부티르산
실시예 46의 방법을 사용하여 2-(4-히드록시벤질)-2-페녹시부티르산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 48
2-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤질}-2-페녹시-부티르산
실시예 46의 방법을 사용하여 2-(4-히드록시벤질)-2-페녹시부티르산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 49
2-(4-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-시클로헥실)-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤질)-2-페녹시-부티르산
실시예 46의 방법을 사용하여 2-(4-히드록시벤질)-2-페녹시부티르산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(1-메틸시클로헥실)옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 50
2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온산
표준 절차 (B)를 사용하여 3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 51
2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온산
실시예 50의 절차를 사용하여 3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 52
3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온산
실시예 50을 사용하여 3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 53
2-메틸-3-(4-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-시클로헥실)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-2-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온산
실시예 50의 절차를 사용하여 3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(1-메틸시클로헥실)옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 54
(S)-3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]페닐}-2-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온산
실시예 1에서 기술한 절차에 의해서 (S)-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 (95％ 거울쌍 이성질체 과량; 키랄팩 AD 분리, 8 × 27 cm, 10％ IPA/헵탄, 275 nm) 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 55
(S)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온산
실시예 1에서 기술한 절차에 의해서 (S)-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 (95％ 거울쌍 이성질체 과량; 키랄팩 AD 분리, 8 ×27 cm, 10％ IPA/헵탄, 275 nm) 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 56
2-(3,4-디플루오로-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표준 절차 (B)를 사용하여 2-(3,4-디플루오로-페녹시)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르로부터 2-(3,4-디플루오로-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산을 제조하였다.
실시예 57
2-(3,4-디플루오로-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 56의 방법을 사용하여 2-(3,4-디플루오로-페녹시)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-티오펜-2- 일-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 58
3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(3,4-디플루오로-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 56의 방법을 사용하여 2-(3,4-디플루오로페녹시)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 59
2-(3,4-디플루오로-페녹시)-2-메틸-3-(4-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-시클로헥실)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
실시예 56의 방법을 사용하여 2-(3,4-디플루오로-페녹시)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(1-메틸시클로헥실)옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 60
2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-m-톨릴옥시-프로피온산
표준 절차 (B)를 사용하여 3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-2-m-톨릴옥시-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 61
2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)에톡시]-페닐}-2-m-톨릴옥시-프로피온산
실시예 60의 절차를 사용하여 3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-m-톨릴옥시-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 62
3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-m-톨릴옥시-프로피온산
실시예 60의 절차를 사용하여 3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-m-톨릴옥시-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 63
2-(4-플루오로-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표준 절차 (B)를 사용하여 2-(4-플루오로페녹시)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 64
2-(4-플루오로-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 63의 절차를 사용하여 2-(4-플루오로페녹시)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 65
3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(4-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 63의 절차를 사용하여 2-(4-플루오로페녹시)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 66
2-(4-플루오로-페녹시)-2-메틸-3-(4-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-1-시클로헥실)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
실시예 63의 절차를 사용하여 2-(4-플루오로페녹시)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-(1-메틸시클로헥실)옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 67
(S)-2-(4-플루오로-페녹시)-2-메틸-3-(4-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-시클로헥실)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
실시예 1에서 기술한 절차에 의해서 (S)-2-(4-플루오로페녹시)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(1-메틸시클로헥실)-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르 (95％ 거울쌍 이성질체 과량; 키랄팩 AD 분리, 8 ×28 cm, 10％ IPA/헵탄, 275 nm)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 68
(S)-2-(4-메탄술포닐-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표준 절차 (B)를 사용하여 3-(4-히드록시페닐)-2-(4-메탄술포닐-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 69
2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(4-니트로-페녹시)-프로피온산
표준 절차 (B)를 사용하여 톨루엔-4-술폰산 2-(2-페닐-5- 메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 70
2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온산
표준 절차 (B)를 사용하여 3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 71
2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온산
실시예 70의 절차를 사용하여 3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 72
3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온산
실시예 70의 절차를 사용하여 3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 73
2-메틸-3-(4-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-시클로헥실)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온산
표준 절차 (B)를 사용하여 톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(1-메틸시클로헥실)옥사졸-4-일)에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 74
2-(3-메톡시-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표준 절차 (B)를 사용하여 3-(4-히드록시-페닐)-2-(3-메톡시-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 75
2-(3-메톡시-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 74의 절차를 사용하여 3-(4-히드록시-페닐)-2-(3-메톡시-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 76
3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(3-메톡시-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 74의 절차를 사용하여 3-(4-히드록시-페닐)-2-(3-메톡시-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 77
2-(3-메톡시-페녹시)-2-메틸-3-(4-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-시클로헥실)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
실시예 74의 절차를 사용하여 3-(4-히드록시-페닐)-2-(3-메톡시-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(1-메틸시클로헥실)옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 78
2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표준 절차 (B)를 사용하여 2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 79
2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 78의 절차를 사용하여 2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 80
2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-프로피온산
실시예 78의 절차를 사용하여 2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 81
2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-2-메틸-3-(4-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-시클로헥실)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
실시예 78의 절차를 사용하여 2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(1-메틸시클로헥실)옥사졸-4-일]-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 82
2-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤질}-2-페녹시-헥산산
표준 절차 (B)를 사용하여 2-(4-히드록시벤질)-2-페녹시-헥산산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 83
2-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤질}-2-페녹시-헥산산
2-(4-히드록시벤질)-2-페녹시-헥산산 에틸 에스테르 및 실시예 84의 절차에 따라 사용된 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 84
2-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤질}-2-페녹시-헥산산
2-(4-히드록시벤질)-2-페녹시-헥산산 에틸 에스테르 및 실시예 82의 절차에따라 사용된 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 85
2-(4-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-시클로헥실)-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤질)-2-페녹시-헥산산
2-(4-히드록시벤질)-2-페녹시-헥산산 에틸 에스테르 및 실시예 82의 절차에 따라 사용된 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 86
(S)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페네틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-페녹시-프로피온산
단계 A
2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-숙신산 4-메틸 에스테르
메틸 L-아스파르테이트 (15.0 g, 0.082 mol), 탈이온수 (245 ㎖), 아세톤 (20 ㎖), 및 Na2CO3(30.8 g, 0.286 mol)을 합하고, 용액을 5 ℃에서 냉각시켰다. 3-페닐-프로피오닐 클로라이드 (13.3 ㎖, 0.089 mol)를 10 분 동안 적가 깔때기를 통해 적가하였다. 반응물을 주변 온도에서 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 이때 반응물은 매우 농축되었다. pH가 4.0 이하가 될 때까지 이 슬러리에 진한 HCl (50 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 후, 건조시키고 (MgS04), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 투명한, 무색 오일을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B
4-옥소-3-(3-페닐-프로피오닐아미노)-펜탄산 메틸 에스테르
2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-숙신산 4-메틸 에스테르 (10 g, 36 mmol), 피리딘 (50 ㎖) 및 아세트산 무수물 (45 ㎖)을 500 ㎖ 플라스크에서 합하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 90 ℃에서 가열한 후, 주변 온도에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한 후, 탈이온수를 첨가하였다 (100 ㎖). (발열 가능 !). 반응 혼합물을 물과 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 유기층을 1N HCl로 세척한 후, 건조시키고 (MgS04), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이 물질을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 C
(5-메틸-2-페네틸-옥사졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르
100 ㎖ 플라스크에서, 4-옥소-3-(3-페닐-프로피오닐아미노)-펜탄산 메틸 에스테르 (10 g, 36 mmol), 및 아세트산 무수물 (28 ㎖)을 합하였다. 이어서, 진한 H2SO4(1 ㎖)를 첨가하고, 이 용액을 90 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 주변 온도에서 냉각시켰다. 반응물을 탈이온수 (30 ㎖, 발열 가능)로 서서히 희석하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 탈이온수, 10％ NaHCO3(aq), 염수 (150 ㎖)로 세척한 후, MgS04상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일로 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (600 ㎖ Si02, 35％ EtOAc/헥산)로 정제하여 원하는 생성물 (3.25 g)을 옅은 노란색 오일로 수득하였다.
단계 D
(5-메틸-2-페네틸-옥사졸-4-일)-아세트산
MeOH (120 ㎖) 중의 (5-메틸-2-페네틸-옥사졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 (8.75 g, 33.8 mmol)를 5N NaOH (40 ㎖)로 처리한 후, 이 용액을 40 ℃에서 가온하였다. 40 분 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물에 현탁시킨 후, 5N HCl을 이용하여 pH=1로 산성화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 건조시키고 (MgS04), 농축시켜 생성물 5.25 g (63％)을 회백색 고체로 수득하였다.
단계 E
2-(5-메틸-2-페네틸-옥사졸-4-일)-에탄올
BH3-THF 착물 (THF 중의 1.0 M 용액 49 ㎖)을 50 분 동안 적가 깔때기를 통해 THF (35 ㎖) 중의 (5-메틸-2-페네틸-옥사졸-4-일)-아세트산 (5.05 g, 20.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 주변 온도에서 교반한후, MeOH (12 ㎖)로 급냉시켰다. 50 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 주변 온도에서 냉각시키고, 이후 CH2Cl2및 1N NaOH 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 (1 ×50 ㎖)로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (500 ㎖ Si02, 35％ EtOAc/헥산)로 정제하여 원하는 생성물 3.99 g (84％)을 투명한, 무색 오일로 수득하였다.
단계 F
톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-페네틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르
0 ℃에서 CH2Cl2중의 2-(5-메틸-2-페네틸-옥사졸-4-일)-에탄올 (1.2 g, 5.19 mmol)의 용액을 피리딘 (1.64 g, 20.7 mmol, 1.68 ㎖), DMAP (190 mg, 1.56 mmol), 및 토실 무수물 (2.2 g, 6.75 mmol)로 처리하였다. 반응물을 주변 온도에서 가온하고, 90 분 후, 이 용액을 CH2Cl2로 헹군 실리카 겔의 패드를 통해 여과시켰다. 이 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 G
(S)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페네틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-페녹시-프로피온산 에틸 에스테르
(S)-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르 (298 mg, 1.0 mmol), 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-페네틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르 (460 mg, 1.19 mmol) 및 Cs2C03(388 mg, 1.19 mmol)를 무수 DMF (8 ㎖) 중에서 합하고, 질소 분위기 하에 55 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석하고, 물로 세척한 후 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조하고, 진공하에 농축시켜 점성의 황갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (200 g 실리카, 헥산 내지 25％ EtOAc/헥산)로 정제하여 비반응 페놀 (80 mg) 및 표제 화합물을 무색 오일 (340 mg, 67％ (회수한 페놀을 기준으로 하면 91％))로 수득하였다.
단계 H
(S)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페네틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-페녹시-프로피온산
MeOH (10 ㎖) 중의 (S)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페네틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-페녹시-프로피온산 에틸 에스테르 (340 mg, 0.66 mmol)를 2N NaOH (10 ㎖)로 처리하고, 55 ℃에서 가온하였다. 18 시간 후, 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 5N HCl을 이용하여 pH=1로 산성화시켰다. 용액을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고 (MgS04), 여과하고, 농축시켜 백색 발포체 (273 mg, 85％)를 수득하였다:
실시예 87
2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페네틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-페녹시-프로피온산
단계 A
2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페네틸-옥사졸-4-일)-에톡시]페닐}-2-페녹시-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 88, 단계 G의 절차에 의해서 라세미 3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르를 커플링시켜 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페네틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-페녹시-프로피온산
실시예 88, 단계 H의 절차에 따라서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 88
(S)-2-(4-2-[5-메틸-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤질)-2-페녹시-부티르산
단계 A
2-[(5-메틸-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-숙신산 4-메틸 에스테르
THF (100 ㎖) 중의 5-메틸-2-티오펜카르복실산 (6.44 g, 45.4 mmol), N-메틸-모르폴린 (4.82 g, 47.7 mmol), 및 2-클로로-4,6-디메틸-1,3,5-트리아진 (8.2 g, 46.7 mmol)의 혼합물을 90 분 동안 주변 온도에서 교반하였다. β-메틸L-아스파르테이트 (8.6 g, 46.7 mmol), N-메틸모르폴린 (9.64 g, 95.3 mmol), 및 증류수 (10 ㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2와 1N HCl 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 투명한, 무색 오일을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B
3-[(5-메틸-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-4-옥소-펜탄산 메틸 에스테르
2-[(5-메틸-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-숙신산 4-메틸 에스테르 (12 g, 45 mmol), 피리딘 (60 ㎖) 및 아세트산 무수물 (50 ㎖)을 500 ㎖ 플라스크에서 합하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 주변 온도에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 탈이온수를 첨가하였다 (100 ㎖). (발열 가능!). 반응 혼합물을 물과 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 유기층을 1N HCl로 세척한 후, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 이 물질을 추가의 정제없이 사용하였다. MS (EI) 270.1 (M+H).
단계 C
[5-메틸-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르
100 ㎖ 플라스크에서, 3-[(5-메틸-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-4-옥소-펜탄산 메틸 에스테르 (12 g, 45 mmol), 및 아세트산 무수물 (30 ㎖)을 합하였다. 이후, 진한 H2SO4(1 ㎖)를 첨가하고, 이 용액을 90 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 주변 온도에서 냉각시켰다. 반응물을 탈이온수 (30 ㎖, 발열 가능)로 서서히 희석하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 탈이온수 및 염수 (150 ㎖)로 세척한 후, MgS04상에서 건조하고, 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (700 ㎖ Si02, 30％ EtOAc/헥산)로 정제하여 원하는 생성물 (3.44 g)을 옅은 노란색 오일로 제조하였다. Rf=0.39 (50％ EtOAc/헥산);
단계 D
[5-메틸-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-아세트산
MeOH (45 ㎖) 중의 [5-메틸-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르 (3.44 g, 13.7 mmol)를 5N NaOH (16 ㎖)로 처리한 후, 용액을 40 ℃에서 가온시켰다. 30 분 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물에 현탁시킨후, 5N HCl을 이용하여 pH=1로 산성화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 건조하고 (MgS04), 농축하여 생성물 2.47 g (76％)을 회백색 고체로 제조하였다.
단계 E
2-[5-메틸-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에탄올
BH3-THF 착물 (15 ㎖, THF 중 1.0M 용액)을 적가 깔때기를 통해 50 분 동안 THF (50 ㎖) 중의 [5-메틸-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-아세트산 (1.5 g, 6.33 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, MeOH (4 ㎖)로 급냉시켰다. 50 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 주변 온도에서 냉각시킨 후, CH2Cl2와 1N NaOH 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 (1 ×50 ㎖)에 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 농축하여 무색 오일 (1.4 g, 99％)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 F
톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에틸 에스테르
0 ℃에서 CH2Cl2(25 ㎖) 중의 2-[5-메틸-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에탄올 (1.42 g, 6.37 mmol)의 용액을 피리딘 (2.0 g, 25.5 mmol, 2.0 ㎖), DMAP (233 mg, 1.91 mmol), 및 토실 무수물 (2.70 g, 8.28 mmol)로 처리하였다. 반응물을 주변 온도에서 가온하고, 90 분 후, 이 용액을 CH2Cl2로 헹군 실리카겔의 패드를 통해 여과시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다. MS (EI+) 378.1 (M+H).
단계 G
(S)-2-(4-{2-[5-메틸-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤질)-2-페녹시-부티르산 에틸 에스테르
(S)-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르 (255 mg, 0.85 mmol), 톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에틸 에스테르 (383 mg, 1.02 mmol) 및 Cs2CO3(335 mg, 1.02 mmol)를 무수 DMF (6 ㎖)에서 합하고, 질소 분위기 하에 56 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이후 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석하고, 물로 세척한 후 염수로 세척하였다. 유기층을 MgS04로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 점성의 황갈색오일을 제조하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (200 g 실리카, 헥산 내지 25％ EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (201 mg, 47％)로 제조하였다.
단계 H
(S)-2-(4-{2-[5-메틸-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤질)-2-페녹시-부티르산
MeOH (8 ㎖) 중의 (S)-2-(4-{2-[5-메틸-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤질)-2-페녹시-부티르산 에틸 에스테르 (201 mg, 0.40 mmol)를 2N NaOH (8 ㎖)으로 처리하고, 55 ℃에서 가온하였다. 18 시간 후, 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 5N HCl을 이용하여 pH = 1로 산성화시켰다. 이 용액을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고 (MgS04), 여과하고 농축시켜 백색 발포체 (158 mg,81％)를 수득하고, 진공 오븐에서 50 ℃에서 24 시간 동안 건조시켰다:
실시예 89
2-(4-{2-[5-메틸-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤질)-2-페녹시 부티르산
실시예 86의 방법으로 라세미 3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2-페녹시프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 90
2-메틸-3-{5-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로피오닐]-티오펜-2-일}-2-페녹시-프로피온산
단계 A
3-히드록시-2-메틸-2-페녹시-3-티오펜-2-일-프로피온산
빙/수조에서 냉각시킨 THF/헵탄/에틸 벤젠 (200 ㎖, 408 mmol)에서 LDA의 2.0 M 용액에, 반응 온도를 -10 ℃ 미만으로 유지하면서 THF (250 ㎖) 중의 2-페녹시프로피온산 (30.8 g, 185 mmol)의 0.75 M 용액을 30 분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 반응 온도를 -5 ℃ 미만으로 유지하면서, THF (250 ㎖) 중의 2-티오펜카르복스알데히드 (20.8 g, 185 mmol)의 0.75 M 용액을 1 시간 동안 적가하였다. 0 ℃에서 5 분 동안 교반한 후, HPLC 분석은 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응물을 빙수 (600 ㎖)에 붓고, 에테르 (500 ㎖)를 첨가하였다. 헥산 (1.0 ℓ)을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수층을 Et2O:헥산 (1:2) (750 ㎖)으로 추가로 추출하였다. 생성물을 버린 후, 유기층을 체크하였다. 에틸 아세테이트 (500 ㎖)를 수층에 첨가하고, 진한 HCl (18 ㎖)을 이용하여 pH=2로 산성화시키고, 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 ×200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 NaCl 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물 50.0 g을 제조하였다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B
2-메틸-2-페녹시-3-티오펜-2-일-프로피온산
-20 ℃에서 CH2Cl2100 ㎖ 중의 트리에틸실란 (56.4 g, 77.4 ㎖, 485 mmol)의 용액에, 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (68.8 g, 61.5 ㎖, 485 mmol)를 첨가하였다. 이후, CH2Cl2600 ㎖ 중의 3-히드록시-2-메틸-2-페녹시-3-티오펜-2-일-프로피온산 (45.0 g, 162 mmol)의 용액을 온도를 -15 ℃로 유지하면서 1 시간 동안 BF3용액에 적가하였는 데, 용액을 온도를 -15 ℃로 유지하였다. 반응물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 180 ㎖에 희석시킨 1N NaOH (약 360 ㎖)으로급냉시키고, pH를 1N HCl 및 1N NaOH를 이용하여 pH=4.0로 조절하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2(2 ×300 ㎖)로 추가로 추출하였다. 이후, 합한 유기층을 0.1N HCl (300 ㎖) 및 물 (2 ×300 ㎖)로 세척하였다. 크실렌 (150 ㎖) 및 NaCl을 첨가하고, 유기층을 농축 건조시켜 조 생성물 40.0 g을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다:
단계 C
2-메틸-2-페녹시-3-티오펜-2-일-프로피온산 메틸 에스테르
100 ㎖ 비커에, 1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아니딘 (MNNG) 1.12 g을 에테르 (30 ㎖) 및 5N KOH (2.3 ㎖)의 용액에 첨가하고, N2발생이 멈출때까지 교반하였다. 다른 비커에서는, 조 2-메틸-2-페녹시-3-티오펜-2-일-프로피온산 (1.00 g)을 CH2Cl2(20 ㎖)에 용해시켰다. 에테르/염기 혼합물을 함유한 비커를 무수 빙/아세톤을 함유하는 진공 플라스크(Dewar flask)에 넣고, 수층을 냉동시키고, 에테르층을 조 산 용액을 함유하는 다른 비커에 따랐다. 이후, HPLC가 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지 혼합물을 5 분 더 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 조 오일을 제조하였다. 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 (1:10))로 정제하여 원하는 생성물 (28 ％) 533 mg을 제조하였다:
단계 D
3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로피오니트릴
톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에틸 에스테르 (5.00 g, 14.0 mmol), 시안화나트륨 (852 mg, 16. 8 mmol), 및 중탄산칼륨 (1.70 g, 16.8 mmol)을 합하고, 50 ℃에서 2 시간 동안 DMSO (50 ㎖)에서 격렬하게 교반한 후, 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 H2O (50 ㎖)에 붓고, Et2O (2 ×50 ㎖)로 추출하였다. 이후, 유기층 합하고, H2O (50 ㎖), 포화 NaCl (50 ㎖)로 세척하고, NaCl 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 생성물 2.90 g (98％)을 백색 분말로 제조하였다:
단계 E
3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로피온산
3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로피오니트릴 (3.4 g, 16.0 mmol) 및 HCl (10 ㎖)의 혼합물을 95 ℃에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 빙수 (50 ㎖)에 부었다. 생성물을 Et2O 및 EtOAc의 1:1 혼합물 (2 ×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaCl (50 ㎖)로 세척하고, NaCl 상에서 건조하고, 용매를 진공하에 제거하여 산 2.27 g (61 ％)을 백색 고체로 제조하였다:
단계 F
2-메틸-3-{5-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로피오닐]-티오펜-2-일}-2-페녹시-프로피온산 메틸 에스테르
3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로피온산 (2.27 g, 9.82 mmol)의 시료를 무수 CH2Cl2(20 ㎖)에 용해시킨 후, 촉매량의 DMF (0.72 ㎖)를 첨가하고, 옥살릴 클로라이드 2 M 용액 (7.36 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2하에 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 조 산 클로라이드를 제조하고, 이후 10 ㎖ 무수 CH2Cl2에 용해시킨 후, N2하에 0 ℃에서 무수 CH2Cl2(10 ㎖) 중의 2-메틸-2-페녹시-3-티오펜-2-일-프로피온산 메틸 에스테르 (527167) (2.51 g, 9.11 mmol) 함유 플라스크에 첨가하였다. 이후, 무수 1.0 M SnCl4용액 (5.6 ㎖)을 0 ℃에서 적가하였다. 1 시간 후, 반응물을 HPLC로 체크하였더니, 생성물이 거의 형성되지 않았음을 나타냈다. 추가의 SnCl4용액 3.3 ㎖를 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 출발 물질을 소비하였을 때, 고체가 형성될 때까지 0 ℃에서 6 M HCl (20 ㎖)을 적가하여 반응물을 급냉시키고, 수층을 CH2Cl2(2 ×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 물 (50 ㎖)로 세척하고, 용매를 제거하여 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (구배 5 ％ 내지 20 ％ 헥산 중의 EtOAc)하여, 생성물 1.31 g (30％)을 수득하였다.
단계 G
2-메틸-3-{5-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로피오닐]-티오펜-2-일}-2-페녹시-프로피온산 (515337)
실시예 1, 단계 E의 절차를 사용하여 가수분해하여 2-메틸-3-{5-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로피오닐]-티오펜-2-일}-2-페녹시-프로피온산 메틸 에스테르 300 mg로부터 생성물 275 mg (94 ％)을 제조하였다.
실시예 91
2-메틸-3-{5-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로필]-티오펜-2-일}-2-페녹시-프로피온산
단계 A
3-{5-[1-히드록시-3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로필]-티오펜-2-일}-2-메틸-2-페녹시-프로피온산 메틸 에스테르
2-메틸-3-{5-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로피오닐]-티오펜-2-일}-2-페녹시-프로피온산 메틸 에스테르 (1.00 g, 2.04 mmol)의 시료를 THF (40 ㎖) 및 MeOH (20 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃에서 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (115 mg, 3.06 mmol)을 첨가하고, 0 ℃에서 45 분 동안 교반하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 반응이 완결되자, 용매 대부분을 진공하에 제거하고, 물 (40 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 6N HCl (20 ㎖)로 산성화시키고, 30 분 동안 교반하였다. 이 수성 혼합물을 이후 CH2Cl2(2 × 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, NaCl 상에서 건조하고, 용매를 진공하에 제거하여 조 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (구배 20 ％ 내지 40 ％ 헥산 중의 EtOAc)하여 원하는 생성물 650 mg (65 ％)을 수득하였다.
단계 B
2-메틸-3-{5-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로필]-티오펜-2-일}-2-페녹시-프로피온산 메틸 에스테르
-20 ℃에서 CH2Cl2(4 ㎖) 중의 트리에틸실란 (0.62 ㎖, 3.89 mmol)의 용액에 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (0.49 ㎖, 3.89 mmol)를 첨가하였다. CH2Cl2(4 ㎖) 중의 3-{5-[1-히드록시-3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로필]-티오펜-2-일}-2-메틸-2-페녹시-프로피온산 메틸 에스테르 (650 mg, 1.30 mmol)의 용액을 -15 ℃의 온도를 유지하면서 1 시간 동안 BF3용액에 적가하였다. 반응물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 1.8 ㎖로 희석시킨 1N NaOH (약 3.6 ㎖)로 급냉시키고, 1N HCl 및 1N NaOH를 사용하여 pH를 4.0으로 조절하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2(2 ×30 ㎖)로 추가로 추출하였다. 이후, 합한 유기층을 0.1N HCl (30 ㎖) 및 물 (2 ×30 ㎖)로 세척하였다. 크실렌 (15 ㎖) 및 NaCl을 첨가하고, 유기층을 건조 농축하여 노란색 오일을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다:
단계 C
2-메틸-3-{5-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로필]-티오펜-2-일}-2-페녹시-프로피온산
2-메틸-3-{5-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로필]-티오펜-2-일}-2-페녹시-프로피온산 메틸 에스테르 (400 mg)를 EtOH (10 ㎖)에 용해시킨 후, 5N NaOH (3 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시킨 후, 5N HCl을 적가하여 pH=2로 산성화시켰다. 이러한 산성 혼합물을 H20 (10 ㎖)로 희석한 후, CH2Cl2(2 × 25 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, NaCl 상에서 건조하고, 용매를 진공하에 제거하고, 원하는 산 354 mg (92 ％)을 제조하였다:
실시예 92
2-(2-메톡시-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
대표적으로 표준 절차 (E)를 사용하여 3-(4-히드록시-페닐)-2-(2-메톡시-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 93
2-(2-메톡시-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
대표적으로 표준 절차 (E)를 사용하여 3-(4-히드록시-페닐)-2-(2-메톡시-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 94
3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(2-메톡시-페녹시)-2-메틸-프로피온산
대표적으로 표준 절차 (E)를 사용하여 3-(4-히드록시-페닐)-2-(2-메톡시-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 95
2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-o-톨릴옥시-프로피온산
단계 A
2-o-톨릴옥시-프로피온산 에틸 에스테르
탄산세슘 (53.86 g, 165.3 mmol)을 질소 분위기하에 실온에서 무수 DMF (500 ㎖) 중의 2-크레졸 (10.0 g, 92.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5 분 후, 에틸 2-브로모프로피오네이트 (16.7 ㎖, 92.5 mmol, d=1.394)를 빠르게 적가하고, 생성된혼합물을 90 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석한 후, 1N HCl로 2회 물로 2회 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (19.7g, 100％)을 제조하였다.
단계 B
3-(4-벤질옥시-페닐)-3-히드록시-2-메틸-2-o-톨릴옥시-프로피온산 에틸 에스테르
무수 THF (60 ㎖) 중의 LDA (34.9 ㎖, 52.4 mmol, 시클로헥산 중 1.5M)의 용액을 무수 빙/아세톤조에서 -78 ℃에서 냉각시키고, 무수 THF (60 ㎖) 중의 2-o-톨릴옥시-프로피온산 에틸 에스테르의 용액에 첨가하고, 질소 분위기하에 -78 ℃에서 냉각시켰다. 5 분 후, 4-벤질옥시벤즈알데히드 (5.56 g, 26.2 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 1 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 아세트산 (5 ㎖, 87.4 mmol, d=1.049) 및 NH4Cl 포화 수용액 (50 ㎖)으로 급냉시켰다. 2상 혼합물을 실온으로 가온하고, 디에틸 에테르 (1 ℓ)로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgS04상에서 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (13％ 헥산 중의 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물의 부분입체 이성질체 혼합물 (6.36 g, 54％)을 제조하였다.
단계 C
3-(4-벤질옥시-페닐)-3-히드록시-2-메틸-2-o-톨릴옥시-프로피온산 에틸 에스테르
무수 CH2Cl2(140 ㎖) 중의 3-(4-벤질옥시-페닐)-3-히드록시-2-메틸-2-o-톨릴옥시-프로피온산 에틸 에스테르 (6.36 g, 15.7 mmol)를 0 ℃에서 냉각시키고, 피리딘 (13 ㎖, 157.2 mmol, d=0.987)으로 처리하였다. 트리플루오로아세트산 무수물 (6.7 ㎖, 47.2 mmol, d=1.487)을 적가하고, 점차적으로 주변 온도로 가온하면서 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 1N HCl로 세척한 후 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (7.4 g, 91％)을 제조하고, 이를 정제없이 사용하였다.
단계 D
3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-2-o-톨릴옥시-프로피온산 에틸 에스테르
3-(4-벤질옥시-페닐)-2-메틸-2-o-톨릴옥시-3-(2,2,2-트리플루오로-아세톡시)-프로피온산 에틸 에스테르 (7.4 g, 14.3 mmol)를 에틸 아세테이트 (300 ㎖)에 용해시키고, 5％ 탄소상 팔라듐 (7.4 g)으로 처리하고, 96 시간 동안 수소 분위기하에 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (4.8 g, 100％)을 불투명 노란색 오일로 제조하였다.
단계 E
3-{4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(2-메톡시-페녹시)-2-메틸-프로피온산
탄산칼륨 (0.078 g, 0.56 mmol)을 4A 체-무수 에탄올 (2 ㎖) 중의 3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-2-o-톨릴옥시-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 에탄올 (2 ㎖)로 희석하였다. 5N NaOH (0.5㎖)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 1N HCl로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 바리안 켐에루트 카트리지를 통해 건조시키고, 진공하에 농축하고, LCMS로 정제하였다.
실시예 96
2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)에톡시]-페닐}-2-o-톨릴옥시-프로피온산
대표적으로 표준 절차 (E)를 사용하여 3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-2-o-톨릴옥시-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 97
3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-o-톨릴옥시-프로피온산
대표적으로 표준 절차 (E)를 사용하여 3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-2-o-톨릴옥시-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 98
2-메틸-3-(4-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-시클로헥실)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-2-o-톨릴옥시-프로피온산
대표적으로 표준 절차 (E)를 사용하여 3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-2-o-톨릴옥시-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(1-메틸-시클로헥실)-옥사졸-4-일]-에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 99
2-(3-브로모-페녹시)-3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-프로피온산
단계 A
2-(3-브로모-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
탄산세슘 (57.8 g, 177.4 mmol)을 질소 분위기하에 실온에서 무수 DMF (500 ㎖) 중의 3-브로모페놀 (10.23 g, 59.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5 분 후, 에틸 2-브로모프로피오네이트 (7.7 ㎖, 59.1 mmol, d=1.394)를 빠르게 적가하고, 생성된 혼합물을 90 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석한 후, 1N HCl로 2회 물로 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 25％ 에테르)로 정제하여 표제 화합물 (14.8 g, 97％)을 밝은 노란색 오일로 제조하였다.
단계 B
3-(4-벤질옥시-페닐)-2-(3-브로모-페녹시)-3-히드록시-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
무수 THF (90 ㎖) 중의 LDA (39.7 ㎖, 59.5 mmol, 시클로헥산 중 1.5M)의 용액을 무수 빙/아세톤조에서 -78 ℃에서 냉각시키고, 무수 THF (90 ㎖) 중의 2-(3-브로모-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르의 용액에 첨가하고, 질소 분위기하에 -78 ℃에서 냉각시켰다. 5 분 후, 4-벤질옥시벤즈알데히드 (6.3 g, 29.8 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 1 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 아세트산 (5.7 ㎖, 99.2 mmol, d=1.049) 및 NH4Cl 포화 수용액 (80 ㎖)으로 급냉시켰다. 2상 혼합물을 실온으로 가온하고, 디에틸 에테르 (1 ℓ)로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgS04상에서 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 17％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(4-벤질옥시-페닐)-2-(3-브로모-페녹시)-3-히드록시-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르의 부분입체 이성질체혼합물 (10.O g, 62％)을 제조하였다.
단계 C
3-(4-벤질옥시-페닐)-2-(3-브로모-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
3-(4-벤질옥시-페닐)-2-(3-브로모-페녹시)-3-히드록시-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (10.O g, 20.7 mmol)를 -20 ℃의 무수 CH2Cl2(370 ㎖) 중의 트리에틸실란 (9.9 ㎖, 62.O mmol, d=0.728) 및 삼불화붕소 에테레이트 (15.3 ㎖, 124.0 mmol, d=1.154)의 용액에 서서히 첨가하였다. 0 ℃로 점차 가온하면서 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산나트륨 수용액으로 급냉시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.7 g, 38％)을 제조하였다.
단계 D
2-(3-브로모-페녹시)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
3-(4-벤질옥시-페닐)-2-(3-브로모-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (3.7 g, 7.8 mmol)를 에탄올 (140 ㎖)에 용해시키고, 5％ 탄소상 팔라듐 (0.37 g)로 처리하고, 2 시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 25％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 및 3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-2-페녹시-프로피온산 에틸 에스테르의 혼합물을 밝은 노란색 오일 (2.8 g, 94％)로 제조하였다.
단계 E
2-(3-브로모-페녹시)-3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
탄산세슘 (2.98 g, 9.2 mmol)을 DMF (60 ㎖) 중의 2-(3-브로모-페녹시)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르, 3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-2-페녹시-프로피온산 에틸 에스테르 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18 시간 동안 질소 분위기하에 65 ℃에서 교반한 후, 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기층을 1N HCl 및 물로 세척하고, MgS04상에서 건조하고, 진공하에 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 9％ 아세톤)로 정제하여 2-(3-브로모-페녹시)-3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-페녹시-프로피온산 에틸 에스테르의 분리되지 않는 혼합물(3.3 g, 80％)을 제조하였다.
단계 F
2-(3-브로모-페녹시)-3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-프로피온산
5N NaOH (0.5 ㎖)를 에탄올 (4 ㎖) 중의 2-(3-브로모-페녹시)-3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-페녹시-프로피온산 에틸 에스테르의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 질소 분위기하에 환류시킨 후, 주변 온도에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 1N HCl로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 바리안 켐엘루트 카트리지를 통해 건조시키고, 진공하에 농축하고, LCMS로 정제하였다.
실시예 100
3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-(3-티오펜-3-일-페녹시)-프로피온산
단계 A
3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-(3-티오펜-3-일-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
아세트산팔라듐 (8 mg, 0.04 mmol)을 무수 THF (3 ㎖) 중의 2-(3-브로모-페녹시)-3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-프로피온산 (0.204 g, 0.36 mmol), 티오펜-3-보론산 (91 mg, 0.71 mmol), 트리페닐포스핀 (19 mg, 0.07 mmol), 및 불화칼륨 (51 mg, 1.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 질소 분위기하에 18 시간 동안 반응 혼합물을 환류시켰다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 9％ 아세톤)로 정제하여 표제 화합물 및 3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-페녹시-프로피온산 에틸 에스테르 (70 mg, 34％)의 혼합물을 제조하였다.
단계 B
3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-(3-티오펜-3-일-페녹시)-프로피온산
5N NaOH (0.5 ㎖)를 에탄올 (4 ㎖) 중의 3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-(3-티오펜-3-일-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 및 3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-페녹시-프로피온산 에틸 에스테르의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 질소 분위기하에 환류시킨 후, 주변 온도에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 1N HCl로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 바리안 켐엘루트 카트리지를 통해 건조시키고, 진공하에 농축하고, LCMS로 정제하였다.
실시예 101
2-(비페닐-3-일옥시)-3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
단계 A
2-(비페닐-3-일옥시)-3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
아세트산팔라듐 (8 mg, 0.04 mmol)을 무수 THF (3 ㎖) 중의 2-(3-브로모-페녹시)-3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-프로피온산 (0.204 g, 0.36 mmol), 티오펜-3-보론산 (91 mg, 0.71 mmol), 트리페닐포스핀 (19 mg, 0.07 mmol), 및 불화칼륨 (51 mg, 1.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 질소 분위기하에 18 시간 동안 반응 혼합물을 환류시켰다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 9％ 아세톤)로 정제하여 표제 화합물 및 3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-페녹시-프로피온산 에틸 에스테르의 혼합물을 제조하였다.
단계 B
2-(비페닐-3-일옥시)-3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-프로피온산
5N NaOH (0.5 ㎖)를 에탄올 (4 ㎖) 중의 2-(비페닐-3-일옥시)-3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 및 3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-페녹시-프로피온산 에틸 에스테르의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 질소 분위기하에 환류시킨 후, 주변 온도에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 1N HCl로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 바리안 켐엘루트 카트리지를 통해 건조시키고, 진공하에 농축하고, LCMS로 정제하였다.
실시예 104
2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(퀴놀린-6-일옥시)-프로피온산
단계 A
2-(퀴놀린-6-일옥시)-프로피온산 에틸 에스테르
DMF 500 ㎖ 중의 2-브로모-프로피온산 에틸 에스테르 (14.6 ㎖, 0.112 mol), 퀴놀린-6-올 (16.3 g, 0.112 mol) 및 Cs2C03(44 g, 0.135 mol)의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하고, Et20 (500 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 합한 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2S04상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (헥산/아세톤 = 1:1에서 Rf= 0.3)로 정제하여 표제 화합물 22 g을 밝은 노란색 오일로 제조하였다.
단계 B
3-(4-벤질옥시-페닐)-2-메틸-2-(퀴놀린-6-일옥시)-프로피온산 에틸 에스테르
-78 ℃에서 무수 THF 65 ㎖ 중의 LDA 용액 (42 ㎖, THF 중 1.5 M 용액)에 무수 THF 65 ㎖ 중의 2-(퀴놀린-6-일옥시)-프로피온산 에틸 에스테르 (8.61 g, 0.035 mol)의 용액을 캐뉼라로 첨가하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 3 분 동안 방치하였다. 고체 4-벤질옥시벤즈알데히드 (6.71 g, 0.032 mol)를 첨가하고, 모든 고체가 용액에 용해될 때까지 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 5 분 동안 방치하였다. 반응물을 -78 ℃에서 THF 60 ㎖ 중의 AcOH (6.03 ㎖, 0.105 mol)로 급냉시켰다. 혼합물을 Et2O로 희석하고, 포화 NH4Cl, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피로 정제하여 3-(4-벤질옥시-페닐)-3-히드록시-2-메틸-2-(퀴놀린-6-일옥시)-프로피온산 에틸 에스테르를 수율 86％로 수득하였다. 디클로로에탄 80 ㎖ 중의 3-(4-벤질옥시-페닐)-3-히드록시-2-메틸-2-(퀴놀린-6-일옥시)-프로피온산 에틸 에스테르 (6.01 mmol), 트리플루오로아세트산 (2.8 ㎖, 36.1 mmol), 트리에틸실란 (5.8 ㎖, 36.1 mmol)의 용액 2.75 g을 50 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고, Et2O로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgS04상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (CH2Cl2중 5％ MeOH)로 정제하여 표제 화합물 86％을 밝은 노란색 오일로 수득하였다.
단계 C
3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-2-(퀴놀린-6-일옥시)-프로피온산 에틸 에스테르
EtOH 100 ㎖ 중의 3-(4-벤질옥시-페닐)-2-메틸-2-(퀴놀린-6-일옥시)-프로피온산 에틸 에스테르 (2.65 g, 6.0 mmol)의 용액을 5％ Pd/C (530 mg, 20 중량％)와 함께 수소 1 기압하에 6 시간 동안 방치하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 200 ㎖에 용해시켰다. 10％ Pd/C 530 mg를 첨가하였다. 혼합물을 공기하에 밤새 가열환류시켰다. 반응물을 실온에서 냉각하고, 촉매를 여과하여 제거하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하였는데,조 물질은 추가의 정제없이 다음 단계에 쓸 수 있을 정도로 순수했다.
단계 D
2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]페닐}-2-(퀴놀린-6-일옥시)-프로피온산
EtOH 2 ㎖ 중의 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르 (94 mg, 0.26 mmol), 3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-2-(퀴놀린-6-일옥시)-프로피온산 에틸 에스테르 (77.3 mg, 0.22 mmol) 및 K2C03(61 mg, 0.44 mmol)의 용액을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 이후, 5N NaOH (0.26 ㎖, 1.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 같은 온도에서 2 시간 동안 방치하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2및 1N HCl로 용해시켰다. 수층을 CH2Cl2로 2회 세척하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2S04상에서건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 MS/LC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (55.6 mg, 50％)로 수득하였다.
실시예 105
3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-(퀴놀린-6-일옥시)-프로피온산
EtOH 2 ㎖ 중의 톨루엔-4-술폰산 2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르 (96 mg, 0.26 mmol), 3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-2-(퀴놀린-6-일옥시)-프로피온산 에틸 에스테르 (77.3 mg, 0.22 mmol) 및 K2C03(61 mg, 0.44 mmol)의 용액을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 이후, 5N NaOH (0.26 ㎖, 1.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 같은 온도에서 2 시간 동안 방치하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2및 1N HCl에 용해시켰다. 수층을 CH2Cl2로 2회 세척하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2S04상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 MS/LC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (54.5 mg, 48％)로 수득하였다.
하기 나타낸 화학식의, 추가의 본 발명의 화합물을 상기 실시예들에서 기술한 것과 동일한 방법으로 합성하였다.
이러한 추가 화합물을 하기 표에 추가로 예시하였다.
하기 나타낸 화학식의 다른 본 발명의 화합물을 또한 상기 실시예들에서 기술한 것과 동일한 방법으로 합성하였다.
이러한 추가의 화합물을 하기 표에 추가로 예시하였다.
결합 및 동시 트랜스팩션 연구
PPAR·및 PPAR·수용체에서 화합물들의 시험관내 효능을 후술하는 절차에 따라서 측정하였다. SPA 기술을 사용하여 PPAR 수용체의 DNA-의존성 결합 (ABCD 결합)을 수행하였다. 본 발명의 화합물의 치환 곡선 및 IC50값을 산출하기 위해 방사리간드로서 삼중수소-표지된 PPARα및 PPARγ효능제를 사용하였다. 동시 트랜스팩션 분석을 CV-1 세포에서 수행하였다. 리포터 플라스미드는 아릴CoA 옥시다제(AOX) PPRE 및 TK 프로모터 상류의 루시페라제 리포터 cDNA를 함유했다. 적합한 PPAR 및 PXRα를 CMV 프로모터를 함유하는 플라스미드를 사용하여 구조적으로 발현시켰다. PPARα및 PPARβ의 경우, CV-1 세포의 내생성 PPARγ에 의한 간섭이 문제였다. 이러한 간섭을 배제시키기 위하여, GAL4 키메라 시스템을 사용하고, 트랜스팩션한 PPAR의 DNA 결합 도메인을 GAL4로 대체하고, GAL4 반응 인자를 AOX PPRE 대신에 이용하였다. PPARα효능제 및 PPARγ효능제 기준 분자에 대한 동시 트랜스팩션 효능을 측정하였다. 농도-반응 곡선, 또는 몇몇의 경우 효능제의 단일한 최고 농도 (10 μM)를 컴퓨터로 핏팅하여 효능을 측정하였다. PPAR 이외의 수용체를 결합 또는 동시 트랜스팩션 연구하는 경우, 특정 수용체에 적합한 리간드, 수용체, 리포터 구조물 등을 이용하여 유사한 분석을 수행하였다.
이러한 연구를 수행하여 다양한 핵 전사 인자, 특히 huPPARα("hu"는 "인간"을 의미함) 및 huPPARγ와 결합하고(거나) 활성화시키는 본 발명의 화합물의 능력을 평가하였다. 이러한 연구는 본 발명의 화합물의 효능 및 선택성에 관한 시험관내 데이타를 제공하였다. 또한, 본 발명의 화합물에 대한 결합 및 동시 트랜스팩션 데이타를 huPPARα 또는 huPPARγ 중 하나에 작용하는 표적 화합물에 대한 상응하는 데이타와 비교하였다.
본 발명의 대표적인 화합물에 대한 결합 및 동시 트랜스팩션 데이타를 표 3의 기준 화합물에 대한 상응하는 데이타와 비교하였다.
HuapoAI 형질전환시킨 마우스에서 중성지방 및 콜레스테롤 수치 평가
인간 apoAI으로 형질전환시킨 생후 5주된 수컷 마우스 [C57Bl/6-tgn (apoal) lrub, 미국 마이애미주 바 하버 소재, 잭슨 레버러토리(Jackson Laboratory)]를 언제든지 이용할 수 있는 먹이 (푸리나 5001)와 물을 넣은 우리에서 우리 (10"×20"×8", 포플러 부스러기를 깔았음) 당 5 마리씩 키웠다. 2 주 동안 순응시킨 후,귀에 표시하고, 체중을 재어 동물들을 개별적으로 확인하고, 체중을 감안하여 할당하였다. 다음날 아침 일찍, 20 게이지, 1½" 구부러진 일회용 공급 바늘 (포퍼 앤드 선즈 (Popper & Sons))을 이용하여 7 일 동안 매일 경구 위관시켜 투여하였다. 시험 화합물 (30 mg/kg), 양성 대조군 (페노피브레이트, 100 mg/kg) 또는 비히클 [1％ 카르복시메틸셀룰로스 (w/v)/0.25％ 트윈(Tween) 80 (w/v); 0.2 ㎖/마우스]로 처리하였다. 7일째가 끝나기 전에, 마우스의 체중을 재고, 투여하였다. 투여 3 시간 후, 이소플루란 (2 내지 4％; 애보트 레버러토리즈 (Abbott Laboratories))을 흡입시켜 동물을 마취시키고, 심장 천자를 통해 혈액을 채취하였다 (0.7 내지 1.0 ㎖). 전혈을 혈청 분리 튜브 (바쿠테이너 (Vacutainer) SST)에 옮기고, 얼음 위에서 냉각시켜 응혈시켰다. 4 ℃에서 원심분리 후, 혈청을 수득하고, 인라인(inline) 탐지 시스템과 연결된 고속 단백질 지질 크로마토그래피 (FPLC)로 중성지방, 전체 콜레스테롤, 화합물 수치 및 혈청 지단백질 프로필을 분석할 때까지 냉동시켰다. 경추탈골시켜 사망시킨 후, 간, 심장 및 부고환의 지방 패드를 검사하고, 칭량하였다.
비히클 투여한 동물은 60 내지 80 mg/dl의 평균 중성지방 값을 가졌고, 양성 대조군 페노피브레이트로 감소시켰다 (33 내지 58 mg/dl, 평균 37％ 감소). 비히클 투여한 동물은 140 내지 180 mg/dl의 평균 전체 혈청내 콜레스테롤 값을 가졌고, 페노피브레이트 (190 내지 280 mg/dl, 평균 41％ 증가)로 증가시켰다. 본 발명의 화합물을 수용한 동물의 중성지방 혈청을 표 IV에 mg/dl로 기록하였다. FPLC 분석시, 비히클 처리한 hu apoAI 형질전환시킨 마우스로부터 채취한 혈청은 47 v-sec 내지 62 v-sec 범위의 고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDLC) 피크 면적을 가졌다. 페노피브레이트는 HDLc의 양을 증가시켰다 (68 내지 96 v-sec, 평균 48％ 증가). 표 V에 나타낸 바와 같이 곡선하면적의 증가(％)를 기록하였다.
db/db 마우스에서 글루코스 수치의 평가
당뇨병에 걸린 (db/db) 생후 5주된 수컷 마우스 [C57BlKs/j-m +/+ Lepr (db), 미국 마이애미주 바 하버 소재, 잭슨 레버러토리] 또는 굶긴 새끼 (db+)를 언제든지 이용할 수 있는 먹이 (푸리나 5015)와 물을 넣은 우리에서 우리 (10"×20"×8", 포플러 부스러기를 깔았음) 당 6 마리씩 키웠다. 2 주 동안 순응시킨 후, 귀에 표시하고, 체중을 재어 동물들을 개별적으로 확인하고, 꼬리의 정맥혈에서 최초 글루코스 수치를 측정하였다. 각각의 마우스를 타월로 덮고, 꼬리 끝을 메스로 자르고, 작업대 끝에 균형을 맞춘 헤파린처리한 모세관 (피셔 (Fisher))으로 꼬리의 혈액을 짜냄으로써 절식시키지 않은 동물들로부터 혈액을 채취 (100 ㎕)하였다. 겔 분리제 (VWR)가 들어 있는 헤파린처리한 마이크로테이너(microtainer)에 시료를 넣고, 얼음 위에 두었다. 4 ℃에서 원심분리한 후, 혈장을 수득하고, 글루코스를 즉시 측정하였다. 시험이 완결될 때까지, 즉 모든 시료에서 글루코스 및 중성지방을 분석할 때까지 남은 혈장을 냉동시켰다. 최초 글루코스 수치와 체중을 감안하여 동물을 그룹으로 나눴다. 다음날 아침 일찍, 20 게이지, 1½" 구부러진 일회용 공급 바늘을 이용하여 7 일 동안 매일 경구 위관시켜 투여하였다. 시험 화합물 (30 mg/kg), 양성 대조군 (30 mg/kg) 또는 비히클 [1％ 카르복시메틸셀룰로스 (w/v)/0.25％ 트윈80 (w/v); 0.3 ㎖/마우스]로 처리하였다. 7일째에, 마우스의 체중을 재고, 투여 3 시간 후 꼬리 정맥혈을 방혈시켰다. 7일째 투여 24 시간 후 (즉, 8일째), 동물의 꼬리 정맥혈을 다시 방혈시켰다. 0, 7 및 8일째에 자각증상이 있는 동물로부터 시료를 수득하였다. 24 시간 동안 방혈시킨 후, 동물의 체중을 재고, 마지막으로 투여하였다. 8일 째 투여 3 시간 후, 이소플루란을 흡입시켜 동물을 마취시키고, 심장 천자를 통해 혈액을 채취하였다 (0.5 내지 0.7 ㎖). 전혈을 혈청 분리 튜브에 옮기고, 얼음 위에서 냉각시켜 응혈시켰다. 4 ℃에서 원심분리 후, 혈청을 수득하고, 화합물 수치에 대하여 분석할 때까지 냉동시켰다. 경추탈골시켜 사망시킨 후, 간, 심장 및 부고환의 지방 패드를 검사하고, 칭량하였다.
비히클 투여한 동물은 170 내지 230 mg/dl의 평균 중성지방 값을 가졌고, 양성 PPARγ대조군으로 감소시켰다 (70 내지 120 mg/dl, 평균 50％ 감소). 수컷 db/db 마우스는 고혈당증이었으나 (처치 7일째에 평균 글루코스 680 내지 730 mg/dl), 굶긴 동물은 190 내지 230 mg/dl의 평균 글루코스 수치를 가졌다. 양성 대조군 시약으로 처치하여 글루코스를 상당히 저하시켰다 (350 내지 550 mg/dl, 정상치에 대하여 평균 56％ 감소). 글루코스 정상화 (즉, 100％ 정상치는 굶긴 동물의 값과 상이하지 않은 처치된 db/db 마우스의 글루코스 수치임)에 대하여 시험 화합물을 표 VI에 기록하였다.
상업적으로 구입할 수 있는 시약 (시그마(Sigma) #315-500)을 사용하여 비색계로 글루코스를 측정하였다. 제조사에 따라서, 알려진 작업 (McGowan, M. W., Artiss, J. D., Strandbergh, D. R. & Zak, B.Clin Chem, 20: 470-5 (1974) and Keston, A. Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose.Abstract of papers 129th Meeting ACS, 31C (1956).)으로부터 절차를 변형하였으며, 트린더(Trinder)(Trinder, P. Determination of glucose in blood using glucose oxidase with an alternative oxygen acceptor. Ann Clin Biochem, 6 : 24 (1969))가 최초로 기술한 색 반응과 함께, 분석물 각각의 1 몰에 대한 과산화수소 1 몰 방출에 따라 달랐다. 제조한 염료의 흡광도는 시료의 분석물에 대하여 선형 관계를 나타냈다. 본 발명자들의 실험실에서 96 웰 포맷을 사용하여 분석을 더욱 변형시켰다. 표준 (글루코스, 중성지방 및 전체 콜레스테롤에 대하여 각각 시그마#339-11, 시그마 #16-11, 및 시그마 #CC0534), 품질 대조군 혈장 (시그마 # A2034) 및 시료 (2 또는 5 ㎕/웰)를 200 ㎕의 시약을 사용하여 2회 측정하였다. 시료의 추가 분취액을 제3 웰에 피펫팅하고, 200 ㎕의 물로 희석하고, 각 표본에 대한 블랭크로 제조하였다. 플레이트를 실온에서 플레이트 진탕기 (DPC 마이코믹스 (Micormix) 5) 상에서 배양하고 (글루코스, 중성지방 및 전체 콜레스테롤에 대하여 각각 18, 15 및 10 분), 플레이트 판독기 (웰락 빅터 (Wallac Victor) 1420) 상에서 500 nm (글루코스 및 전체 콜레스테롤) 또는 540 nm (중성지방)에서 흡광도를 판독하였다. 시료 흡광도를 표준 곡선과 비교하였다 (글루코스, 중성지방 및 전체 콜레스테롤에 대하여 각각 100 내지 800, 10 내지 500 및 100 내지 400 mg/dl). 품질 대조군 시료에 대한 값은 항상 기대 범위이내였으며, 시료에 대한 편차 계수는 10% 미만이었다. 실험한 모든 시료들을 동시에 분석하여 실험내 변수를 최소화하였다.
혈청 지단백질을 분리하고, 콜레스테롤을 인라인 탐지 시스템으로 정량하였다. 시료를 슈퍼로스 (Superose)(등록상표) 6 HR 10/30 입자 배제 컬럼 (아머샴 파마시아 바이오텍 (Amersham Pharmacia Biotech))에 넣고, 인산염 완충 식염수-EDTA로 0.5 ㎖/분으로 용출시켰다. 콜레스테롤 시약 (로쉐 다이아그노스틱스 (Roche Diagnostics) Chol/HP 704036)을 T-연결관을 통해 컬럼 유출물과 0.16 ㎖/분으로 혼합하고, 37 ℃ 수조에 담겨진 15 m × 0.5 mm 특수 원형질로 짜여진 튜브 반응기를 통과시켰다. 콜레스테롤의 존재하에 생성된 착색된 생성물을 505 nm에서 유류 중에서 모니터링하고, 모니터에서 아날로그 전압을 수거 및 분석용 디지탈 신호로 전환시켰다. 콜레스테롤 농도의 변화에 상응하는 전압의 변화를 시간에 대하여 플롯팅하고, VLDL, LDL 및 HDL의 용출에 상응하는 곡선하면적을 퍼킨 엘머 투보크롬 소프트웨어 (Perkin Elmer Turbochrome software)를 사용하여 계산하였다.
등가물
본 발명은 본 발명의 바람직한 실시양태로 특히 나타내고 서술하였으며, 첨부한 청구 범위에 포함되는 본 발명의 범위로부터 이탈함이 없이 형식 및 상세한 설명의 다양한 변화가 이루어질 수 있음을 당업계의 숙련자들은 이해할 것이다.

Claims (67)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물.
    <화학식 I>
    식 중,
    (a) R1은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로-알킬, 아릴-C1-C4 알킬, 헤테로아릴-C1-C4 알킬, 시클로알킬-C1-C4 알킬, 또는 t-부틸에서 선택된 비치환 또는 치환 기이고;
    (b) R2는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이고;
    (c) n은 2, 3 또는 4이고;
    (d) W는 CH2, CH(OH), C(0) 또는 0이고;
    (e) Y는 티오펜-2,5-디일 또는 페닐렌에서 선택된 비치환 또는 치환 기이고;
    (f) R3은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    (g) R4는 비치환 또는 치환 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 피리딜, 퀴놀릴 또는 벤조[1,3]디옥솔-5-일 기이고;
    (i) R5는 H, C1-C4 알킬, 또는 아미노알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 2-(2-메톡시-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 2-(2-메톡시-페녹시)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(2-메톡시-페녹시)-2-메틸-프로피온산인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-o-톨릴옥시-프로피온산인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-o-톨릴옥시-프로피온산인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 2-메틸-3-(4-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-시클로헥실)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-2-o-톨릴옥시-프로피온산인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-o-톨릴옥시-프로피온산인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 2-메틸-3-(4-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-시클로헥실)-옥사졸-4-일]-에톡시}페닐)-2-o-톨릴옥시-프로피온산인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-(3-티오펜-3-일-페녹시)-프로피온산인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 2-(비페닐-3-일옥시)-3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 2-(3-클로로-페녹시)-3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-프로피온산인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 2-(3-클로로-페녹시)-2-메틸-3-(4-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-시클로헥실)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, n이 2인 화합물.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, W가 0인 화합물.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 페닐렌인 화합물.
  17. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 각각 메틸인 화합물.
  18. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 비치환 또는 치환 페닐인 화합물.
  19. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H인 화합물.
  20. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물.
    <화학식 II>
    식 중,
    (a) R1은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로-알킬, 아릴-C1-C4 알킬, 헤테로아릴-C1-C4 알킬, 시클로알킬-C1-C4 알킬, 또는 t-부틸에서 선택된 비치환 또는 치환 기이고;
    (b) R2는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이고;
    (c) R5는 H, C1-C4 알킬, 또는 아미노알킬이고;
    (d) R6은 각각 독립적으로, H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이고;
    (e) R7은 각각 독립적으로, H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 니트로, 메탄술포닐, C3-C8 시클로알킬, 티에닐 또는 페닐이고;
    (f) R8은 각각 독립적으로, H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 니트로, 메탄술포닐, C3-C8 시클로알킬, 티에닐, 페닐이거나, 또는 이들이 결합한 페닐과 함께 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 퀴놀릴 또는 벤조[1,3]디옥솔-5-일을 형성하고;
    (g) R9는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이다.
  21. 제8항에 있어서, R2 및 R9가 각각 메틸인 화합물.
  22. 제8항 또는 제9항에 있어서, R6이 각각 H인 화합물.
  23. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H인 화합물.
  24. 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물.
    <화학식 III>
    식 중,
    (a) R5은 H, C1-C4 알킬, 또는 아미노알킬이고;
    (b) R6은 각각 독립적으로, H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이고;
    (c) R7은 각각 독립적으로, H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 니트로, 메탄술포닐, C3-C8 시클로알킬, 티에닐 또는 페닐이고;
    (d) R8은 각각 독립적으로, H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 니트로, 메탄술포닐, C3-C8 시클로알킬, 티에닐, 페닐이거나, 또는 이들이 결합한 페닐과 함께 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 퀴놀릴 또는 벤조[1,3]디옥솔-5-일을 형성하고;
    (e) R1O은 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 시클로헥실 또는 1-메틸-시클로헥실에서 선택된 비치환 또는 치환 기이다.
  25. 제12항에 있어서, R5가 H인 화합물.
  26. 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물.
    <화학식 IV>
    식 중,
    (a) R7은 각각 독립적으로, H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 니트로, 메탄술포닐, C3-C8 시클로알킬, 티에닐 또는 페닐이고;
    (b) R8은 각각 독립적으로, H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 니트로, 메탄술포닐, C3-C8 시클로알킬, 티에닐, 페닐이거나, 또는 이들이 결합한 페닐과 함께 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 퀴놀릴 또는 벤조[1,3]디옥솔-5-일을 형성한다.
  27. 제14항에 있어서, 3-{4-[2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-페녹시-프로피온산인 화합물.
  28. 제15항에 있어서, (S)-3-{4-[2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-페녹시-프로피온산인 화합물.
  29. 하기 화학식 V로 표시되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물.
    <화학식 V>
    식 중,
    (a) R7은 각각 독립적으로, H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 니트로, 메탄술포닐, C3-C8 시클로알킬, 티에닐 또는 페닐이고;
    (b) R8은 각각 독립적으로, H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 니트로, 메탄술포닐, C3-C8 시클로알킬, 티에닐, 페닐이거나, 또는 이들이 결합한 페닐과 함께 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 퀴놀릴 또는 벤조[1,3]디옥솔-5-일을 형성하고;
    (c) R11은 H, C1-C4 알킬 또는 할로이다.
  30. 제17항에 있어서, 2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-페녹시프로피온산인 화합물.
  31. 제18항에 있어서, (S)-2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-페녹시프로피온산인 화합물.
  32. 제17항에 있어서, 3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-p-톨릴옥시-프로피온산인 화합물.
  33. 제20항에 있어서, (S)-3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-p-톨릴옥시-프로피온산인 화합물.
  34. 하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물.
    <화학식 VI>
    식 중,
    (a) R1은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로-알킬, 아릴-C1-C4 알킬, 헤테로아릴-C1-C4 알킬, 시클로알킬-C1-C4 알킬, 또는 t-부틸에서 선택된 비치환 또는 치환 기이고;
    (b) R2는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 페닐이고;
    (c) V는 C, C(OH) 또는 C(0)이고;
    (d) R3는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    (e) R4는 비치환 또는 치환 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 퀴놀릴 또는 벤조[1,3]디옥솔-5-일 기이고;
    (f) R5는 H, C1-C4 알킬, 또는 아미노알킬이다.
  35. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 방사표지된 것인 화합물.
  36. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 삼중수소표지된 것인 화합물.
  37. 2-메틸-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-(퀴놀린-6- 일옥시)-프로피온산인 화합물.
  38. 3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-메틸-2-(퀴놀린-6-일옥시)-프로피온산인 화합물.
  39. 제약상 허용되는 담체 및 1종 이상의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 제약 조성물.
  40. 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체를 1종 이상의 제1항 내지 제22항 중 어느 한항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체의 조절 방법.
  41. 제26항에 있어서, 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체가 α수용체인 방법.
  42. 제27항에 있어서, 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체가 γ수용체인 방법.
  43. 치료 유효량의 1종 이상의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물의 진성 당뇨병 치료 방법.
  44. 유효량의 1종 이상의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 진성 당뇨병 예방 방법.
  45. 제29항 또는 제30항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  46. 제31항에 있어서, 화합물이 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체를 강화시키는 방법.
  47. 제32항에 있어서, 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체가 γ수용체인 방법.
  48. 제29항 또는 제30항에 있어서, 화합물이 혈액내 글루코스 수치를 저하시키는 방법.
  49. 치료 유효량의 1종 이상의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 심혈관 질환 치료 방법.
  50. 유효량의 1종 이상의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 심혈관 질환 예방 방법.
  51. 제35항 또는 제36항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  52. 제37항에 있어서, 화합물이 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체를 강화시키는 방법.
  53. 제38항에 있어서, 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체가 α수용체인 방법.
  54. 제35항 또는 제36항에 있어서, 화합물이 포유동물의 중성지방을 저하시키는 방법.
  55. 제35항 또는 제36항에 있어서, 화합물이 포유동물의 저밀도 지단백질을 저하시키는 방법.
  56. 제35항 또는 제36항에 있어서, 화합물이 포유동물의 고밀도 지단백질을 증가시키는 방법.
  57. 치료 유효량의 1종 이상의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 증후군 X 치료 방법.
  58. 유효량의 1종 이상의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 증후군 X 예방 방법.
  59. 제43항 또는 제44항에 있어서, 화합물이 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체를 강화시키는 방법.
  60. 제45항에 있어서, 화합물이 혈액내 글루코스 수치를 저하시키는 방법.
  61. 제43항 또는 제44항에 있어서, 화합물이 포유동물의 혈청내 중성지방의 농도를 저하시키는 방법.
  62. 제43항 또는 제44항에 있어서, 화합물이 포유동물의 혈청내 저밀도 지단백질의 농도를 저하시키는 방법.
  63. 제43항 또는 제44항에 있어서, 화합물이 포유동물의 혈청내 고밀도 지단백질의 농도를 증가시키는 방법.
  64. 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체에 의해 조절되는 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  65. 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체에 의해 조절되는 증상을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 용도.
  66. 본원의 실시예들 중 어느 하나에 예시된 제1항의 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  67. 본원의 실시예들 중 어느 하나에 요지가 기술된, 제1항의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 제조 방법.
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