ES2264482T3 - Derivados de oxazol sustituidos por acido carboxilico para uso como activadores de ppar-alfa y gamma en el tratamiento de diabetes. - Google Patents
Derivados de oxazol sustituidos por acido carboxilico para uso como activadores de ppar-alfa y gamma en el tratamiento de diabetes.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula (I) (Ver fórmula) en donde R 1 es arilo o heteroarilo; R 2 , R 3 , R 4 y R 6 independientemente el uno del otro son hidrógeno, hidroxilo, alquenilo C2 - 8, halógeno, alquilo C1 - 7 o alcoxilo C1 - 7, en donde al menos uno de R 2 , R 3 , R 4 y R 6 no es hidrógeno, o R 3 y R 4 están unidos el uno al otro para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R 3 y R 4 juntos son -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3 - 5-, -O-(CH2)2 - 3- o -(CH2)2 - 3-O- y, en donde R 2 y R 6 son como se ha definido antes; R 5 es alcoxilo C1 - 7, alqueniloxilo C2 - 8, (Ver fórmula) R 7 es hidrógeno o alquilo C1 - 7; R 8 es hidrógeno o alquilo C1 - 7; R 9 es hidrógeno o alquilo C1 - 7; R 10 es arilo; n es 1, 2 o 3; en donde el enlace entre el átomo de carbono C a y el átomo de carbono C b es un enlace de átomos de carbono doble o sencillo.; y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos; en donde ¿arilo¿ es un grupo de fenilo o naftilo que puede estar opcionalmente mono- o multi-sustituido por halógeno, hidroxilo, CN, CF3, NO2, NH2, N(H, alquilo C1 - 7), N(alquilo C1 - 7)2, carboxilo, aminocarbonilo, alquilo C1 - 7, alcoxilo C1 - 7, fenilo y/o feniloxilo, ¿heteroarilo¿ es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que puede comprender 1, 2, o 3 átomos elegido entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre o un grupo aromático bicíclico que comprende dos anillos de 5 o 6 miembros, en donde uno o ambos anilos puede contener 1, 2 o 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre, cuyo grupo heteroarilo puede estar opcionalmente mono- o multi-sustituido por halógeno, hidroxilo, CN, CF3, NO2, NH2, N(H, alquilo C1 - 7), N(alquilo C1 - 7)2, carboxilo, aminocarbonilo, alquilo C1 - 7, alcoxilo C1 - 7, fenilo y/o feniloxilo;
Description
Derivados de oxazol sustituidos por ácido
carboxílico para uso como activadores de
PPAR-\alpha y \gamma en el tratamiento de
diabetes.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de oxazol, su elaboración y su uso como medicamentos. En
particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula
(I)
y sales farmacéuticamente
aceptables y ésteres de los mismos, en
donde
- R^{1}
- es arilo o heteroarilo;
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6}
independientemente el uno del otro son hidrógeno, hidroxilo,
alquenilo inferior, halógeno, alquilo inferior o alcoxilo inferior,
en donde al menos uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} no es
hidrógeno, o R^{3} y R^{4} están unidos el uno al otro para
formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están
unidos, y R^{3} y R^{4} juntos son -CH=CH-S-,
-S-CH=CH-, -CH=CH-O-,
-O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-,
-(CH_{2})_{3-5}-,
-O-(CH_{2})_{2-3}- o
-(CH_{2})_{2-3}
-O- y, en donde R^{2} y R^{6} son como se ha definido antes;
-O- y, en donde R^{2} y R^{6} son como se ha definido antes;
- R^{5}
- es alcoxilo inferior, alqueniloxilo inferior,
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- R^{8}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- R^{9}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- R^{10}
- es arilo;
- n
- es 1, 2 ó 3;
en donde el enlace entre el átomo
de carbono C^{a} y el átomo de carbono C^{b} es un enlace de
átomos de carbono doble o
sencillo.
Los Receptores Activados de la Proliferación del
Peroxisoma (PPAR) son miembros de la superfamilia de receptores de
hormonas nucleares, que son factores de transcripción activados por
ligando regulando la expresión de genes. Han sido identificados y
clonados varios subtipos de los mismos. Estos incluyen PPAR\alpha,
PPAR\beta (también conocido como PPAR\delta), y PPAR\gamma.
Existen al menos dos isoformas de PPAR\gamma. Mientras que
PPAR\gamma1 se expresa de forma ubicua en la mayoría de tejidos,
la mayor isoforma PPAR\gamma2 se encuentra casi exclusivamente en
adipocitos. En contraste, PPAR\alpha se expresa predominantemente
en el hígado, el riñón y el corazón. Los PPAR modulan gran variedad
de respuestas corporales incluyendo la homeostasis de la glucosa y
de lípidos, la diferenciación celular, respuestas inflamatorias y
eventos cardiovasculares.
La diabetes es una enfermedad en que la
capacidad, por parte del paciente, de controlar los niveles de
glucosa en sangre está alterada, debido a que ha perdido la
capacidad de responder de forma adecuada a la acción de la
insulina. En la diabetes de tipo II (DT2), a menudo referida como
diabetes mellitus no insulino dependiente (DMNID), que afecta al
80-90% de todos los pacientes diabéticos en los
países desarrollados, los Islotes de Langerhans del páncreas
todavía producen insulina. No obstante, los órganos diana,
principalmente el músculo, hígado y tejido adiposo, presentan una
gran resistencia a la estimulación por insulina, y el cuerpo
compensa produciendo niveles de insulina no fisiológicos. En
estadios posteriores de la enfermedad, no obstante, la secreción de
insulina disminuye debido a un agotamiento del páncreas. Además de
esta DT2 existe una enfermedad
metabólico-cardiovascular. Entre la comorbilidad
asociada con DT2 existe por ejemplo resistencia a la insulina,
dislipemia, hipertensión, disfunción endotelial y arterosclerosis
inflamatoria.
Los tratamientos de primera línea actuales para
la diabetes, generalmente implican una dieta baja en grasas y
ejercicio. No obstante, el cumplimiento puede ser moderado y a
medida que la enfermedad progresa, es necesario el tratamiento con
fármacos hipoglicémicos, pej. sulfonilureas o metformina. Se ha
introducido recientemente una nueva clase de fármacos prometedora
que resensibiliza a los pacientes a su propia insulina
(sensibilizantes de insulina), de esta forma se revierten los
niveles de glucosa y triglicéridos a niveles normales, y por tanto
eliminando, o al menos reduciendo, la necesidad de insulina exógena.
La pioglitazona (Actos^{TM}) y la rosiglitazona (Avandia^{TM})
pertenecen a la clase de agonistas PPAR\gamma de tiazolidinedionas
(TZD) y fueron los primeros representantes que fueron aprobados por
la NIDDM en muchos países. Estos compuestos, no obstante, producen
efectos secundarios incluyendo hepatotoxicidad rara pero grave (como
se ha visto con troglitazona), y su incremento de peso en humanos.
Por consiguiente, son necesarios fármacos nuevos, mejores y más
eficaces para el tratamiento de DMNID. Estudios recientes
proporcionan nuevas evidencias de que aparece un nuevo coagonismo
en PPAR\alpha y PPAR\gamma en compuestos con potencial
terapéutico potenciado, es decir, con un efecto del perfil lipídico
mejorado en la normalización de la glucosa y los niveles de insulina
(Keller y Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993;
4:291-296, Macdonald y Lane: Current Biology Vol, 5
págs,618-621 (1995)). Información adicional del
origen puede hallarse en WO 00/08002, Eur, J. Med. Chem.
36(1), 31-42, enero 2001 y Curr. Pharm. Des.
2,85-102, 1996.
Los nuevos compuestos de la presente invención
superan a los compuestos conocidos en el campo, puesto que se unen
y activan a PPAR\alpha y PPAR\gamma, simultáneamente y muy
eficientemente. Por lo tanto, estos compuestos combinan el efecto
antiglicémico de la activación de PPAR\gamma con el efecto
anti-dislipidémico de la activación de
PPAR\alpha. Consecuentemente, la glucosa en plasma y la insulina
están reducidas (=sensibilización a la insulina), los triglicéridos
bajan y el colesterol HDL aumenta (=perfil lipídico mejorado).
Además, tales compuestos pueden también disminuir el colesterol
LDL, disminuir la presión sanguínea y contrarrestar la
arterosclerosis inflamatoria. Ya que múltiples aspectos de la DT2
están dirigidas por PPAR\alpha y coagonistas \gamma, se espera
que presenten un potencial terapéutico potenciado en comparación con
los compuestos ya conocidos en el campo.
Los compuestos de la presente invención además
presentan propiedades farmacológicas mejoradas en comparación con
los compuestos conocidos.
Mientras no se indique lo contrario, las
siguientes definiciones sirven para ilustrar y definir el
significado y el alcance de los diferentes términos usados para
describir la invención.
En esta especificación el término
"inferior" se usa para definir un grupo consistente en uno a
siete, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo y yodo.
El término "grupo protector" se refiere a
grupos como pej. acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, sililo,
o derivados de imina, que se usan para bloquear temporalmente la
reactividad de los grupos funcionales. Grupos protectores bien
conocidos son pej. t-butiloxicarbonilo,
benciloxicarbonilo, fluorenilmetiloxicarbonilo o difenilmetileno
que pueden usarse para la protección de grupos amino, o alquilo
inferior, \beta-trimetilsililetilo y
\beta-tricloroetil-ésteres, que pueden usarse para
la protección de grupos carboxilo.
El término "alquilo", sólo o en combinación
con otros grupos, se refiere a radicales hidrocarburo alifáticos
saturados monovalentes de cadena simple o ramificada de uno a veinte
átomos de carbono, preferiblemente de uno a dieciséis átomos de
carbono, más preferiblemente de uno a diez átomos de carbono. Los
grupos alquilo pueden sustituirse pej. con halógeno, hidroxilo,
alcoxilo inferior, alcoxi-carbonilo inferior,
NH_{2}, N(H, alquilo inferior) y/o N(alquilo
inferior)_{2}.
El término "alquilo inferior", sólo o en
combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo
monovalente de cadena simple o ramificada de uno a siete átomos de
carbono, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este
término está ejemplificado por radicales tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
s-butilo, t-butilo y similares. Un
grupo alquilo inferior puede presentar un patrón de sustitución como
se ha descrito en conexión con el término "alquilo".
El término "alcoxilo" se refiere al grupo
R'-O-, en donde R' es alquilo. El término
"alcoxilo inferior" se refiere al grupo R'-O-,
en donde R' es alquilo inferior. Ejemplos de grupos alcoxilo
inferior son pej. metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo,
butoxilo, isobutoxilo y hexiloxilo.
El término "alquenilo inferior", sólo o en
combinación significa un residuo hidrocarburo de cadena simple o
ramificada un enlace oleofínico y hasta 8, preferiblemente hasta 6,
particularmente preferido hasta 4 átomos de carbono. Ejemplos de
grupos alquenilo son etenilo, 1-propenilo,
2-propenilo, isopropenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo e isobutenilo. Un ejemplo preferido es
2-propenilo.
El término "alqueniloxilo inferior"
significa un grupo R''-O-, en donde R'' es alquenilo
inferior. Ejemplos de grupos alqueniloxilo inferior son
buteniloxilo, particularmente
but-3-eniloxilo.
El término "arilo" se refiere a los grupos
fenilo o naftilo, preferiblemente el grupo fenilo, que puede estar
opcionalmente mono- o multi-sustituido,
particularmente mono- o di-sustituido por halógeno,
hidroxilo, CN, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, N(H, alquilo
inferior), N(alquilo inferior)_{2}, carboxilo,
aminocarbonilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, arilo y/o
ariloxilo. Sustituyentes preferidos son halógeno, CF_{3}, alquilo
inferior y/o alcoxilo inferior.
El término "heteroarilo" se refiere a un
anillo aromático de 5 o 6 miembros que puede comprender 1, 2 ó 3
átomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y/o azufre tales como
furilo, piridilo, 1,2-, 1,3- y 1,4-diazinilo,
tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, o pirrolilo. El
término "heteroarilo" además se refiere a grupos aromáticos
bicíclicos que comprenden dos anillos de 5 ó 6 miembros, en que uno
o ambos anillos pueden contener 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de
nitrógeno, oxigeno o azufre tales como pej. indol o quinolina, o
grupos aromáticos bicíclicos parcialmente hidrogenados tales como
pej. indolinilo. Un grupo heteroarilo puede tener un patrón de
sustitución como se ha descrito en conexión con el término
"arilo". Grupos heteroarilo preferidos son pej. tienilo y
furilo que pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha
descrito antes, preferiblemente con halógeno, CF_{3}, alquilo
inferior y/o alcoxilo inferior.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca sales de los compuestos de fórmula (I) con
ácidos orgánicos o inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido
fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico y similares, que no son
tóxicos para los organismos vivos. Las sales preferidas con ácidos
son formatos, maleatos, citratos, hidrocloruros, hidrobromuros y
sales de ácido metanosulfónico. Los compuestos de fórmula I además
forman sales con bases farmacéuticamente aceptable como sales
alcalinas, pej. sales de Na y K, sales alcalinotérreas, pej. sales
de Ca y Mg, y amonio o sales de amonio sustituidas, tales como pej.
sales de trimetilamonio. El término "sales farmacéuticamente
aceptables" también se refiere a tales sales.
Los compuestos de fórmula I pueden también ser
solvatados, pej. hidratados. La solvatación puede efectuarse
durante el proceso de elaboración o puede darse como consecuencia de
pej. las propiedades higroscópicas de un compuesto de fórmula I
inicialmente anhidro (hidratación). El término sales
farmacéuticamente aceptables también incluye solvatos
farmacéuticamente aceptables.
El término ésteres farmacéuticamente aceptables
de los compuestos de fórmula I significa que los compuestos de
fórmula general (I) pueden derivarse en grupos funcionales para
proporcionar derivados que son capaces de reconvertirse en los
compuestos iniciales in vivo. Ejemplos de tales compuestos
incluye derivados de ésteres fisiológicamente aceptables y
metabólicamente lábiles, tales como metoximetil ésteres,
metiltiometil ésteres y pivaloiloximetil ésteres.
En más detalle, por ejemplo, el grupo COOH de
los compuestos de acuerdo a la fórmula I pueden ser esterificados.
Ésteres de alquilo y aralquilo son ejemplos de ésteres adecuados.
Los ésteres de metilo, etilo, propilo, butilo y bencilo son ésteres
preferidos. Los ésteres de metilo y etilo son especialmente
preferidos. Más ejemplos de ésteres farmacéuticamente útiles son
compuestos de fórmula I, en donde pej. un grupo hidroxilo es
esterificado. Ejemplos de tales ésteres son formato, acetato,
propionato, butirato, isobutirato, valerato,
2-metilbutirato, isovalerato y
N,N-dimetilaminoacetato. Ésteres preferidos son
acetatos y N,N-dimetilaminoacetato.
Compuestos de fórmula I preferidos son
compuestos de acuerdo a la fórmula Ib
en
donde
- R^{1}
- es arilo o heteroarilo,
R^{2}, R^{3} y R^{4} son
independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo
inferior, o alcoxilo inferior, en donde al menos uno de R^{2},
R^{3} y R^{4} no es hidrógeno,
o
R^{3} y R^{4} están unidos el
uno al otro para formar un anillo junto con los átomos de carbono a
los que están unidos, y R^{3} y R^{4} juntos son
-CH=CH-S-, -S-CH=CH-,
-CH=CH-O-, -O-CH=CH-,
-CH=CH-CH=CH-, o
-(CH_{2})_{3-5}-, y R^{2} es como se ha
definido
antes,
- R^{5}
- es alcoxilo inferior o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
En una realización particularmente preferida, la
presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I),
caracterizado por la fórmula (Ibb)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} son como se ha definido antes, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos. La fórmula (Ibb) indica
que el átomo asimétrico del carbono C* posee la configuración S de
acuerdo a la Convención
Cahn-Ingold-Prelog.
Además, son preferidos los compuestos como se
han definido antes en que R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido
con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
consistente en halógeno, CF_{3}, alquilo inferior y alcoxilo
inferior, siendo particularmente preferidos con fenilo no
sustituido. Además, son preferidos los compuestos como se han
definido antes en que R^{1} es tienilo opcionalmente sustituido
con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
consistente en halógeno, CF_{3}, alquilo inferior y alcoxilo
inferior, siendo particularmente preferidos con tienilo no
sustituido.
Compuestos de fórmula (I), en donde R^{3} y
R^{4} están unidos entre sí para formar un anillo junto con los
átomos de carbono a los que están unidos, y R^{3} y R^{4} juntos
son -CH=CH-CH=CH-, y R^{2} y R^{6} son
hidrógeno, son también preferidos. Tales compuestos consecuentemente
comprenden la siguiente mitad
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Además, son preferidos los compuestos de fórmula
(I), en donde R^{3} y R^{4} están unidos el uno al otro para
formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están
unidos, y R^{3} y R^{4} juntos son -CH=CH-S-, y
R^{2} y R^{6} son hidrógeno. Tales compuestos consecuentemente
comprenden la siguiente mitad
Además, son preferidos los compuestos como se
han definido antes, en donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
independientemente el uno del otro son hidrógeno o alquilo
inferior, siendo particularmente preferidos con aquellos en donde
R^{2} y R^{3} son metilo y R^{4} es hidrógeno. Otros
compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) son aquellos
en donde R^{2} es metilo y R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
Además, son compuestos de fórmula (I) particularmente preferidos
aquellos en donde R^{4} es metilo y R^{2} y R^{3} son
hidrógeno. Particularmente preferidos son aquellos compuestos de
fórmula I, en donde R^{6} es hidrógeno.
Compuestos de fórmula (I) en donde R^{5} es
alcoxilo inferior representa una realización preferida de la
presente invención, con aquellos compuestos en donde R^{5} es
metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, isobutoxilo, o hexiloxilo
representando una realización particularmente preferida. Otros
compuestos preferidos son aquellos en donde R^{5} es
Son compuestos preferidos de acuerdo a la
fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Particularmente son preferidos los compuestos de fórmula I.
Un aspecto preferido de la presente invención
son compuestos de acuerdo a la fórmula I, en donde
R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente el
uno del otro son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxilo
inferior, en donde al menos uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} no es
hidrógeno, o
R^{3} y R^{4} están unidos el uno al otro
para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que
están unidos, y R^{3} y R^{4} juntos son
-CH=CH-S-, -S-CH=CH-,
-CH=CH-O-, -O-CH=CH-,
-CH=CH-CH=CH- o
-(CH_{2})_{3-5}- y, en donde R^{2} es
como se ha definido antes;
- R^{5}
- es alcoxilo inferior o
- R^{6}
- es hidrógeno;
- R^{7}
- es metilo;
- n
- es 2;
en donde el enlace entre el átomo
de carbono C^{a} y el átomo de carbono C^{b} es un enlace
carbono carbono
simple;
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
Son compuestos de fórmula I preferidos, en donde
R^{1} es fenilo o tienilo, opcionalmente sustituidos con uno o
más, particularmente uno a tres sustituyentes, independientemente
seleccionados de trifluorometilo, arilo, alquilo, alcoxilo y
halógeno. Particularmente preferidos son compuestos de acuerdo a la
fórmula I, en donde R^{1} es fenilo o fenilo sustituido con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxilo y
trifluorometilo.
Otro aspecto preferido de la presente invención
son compuestos de fórmula I, en donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{6} independientemente el uno del otro son hidrógeno, hidroxilo,
alquilo inferior o alcoxilo inferior, en donde al menos uno de
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} no es hidrógeno,
o R^{3} y R^{4} están unidos el uno al otro
para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que
están unidos, y R^{3} y R^{4} juntos son
-CH=CH-S-, -S-CH=CH-,
-CH=CH-O-, -O-CH=CH-, o
-CH=CH-CH=CH-, y, en donde R^{2} y R^{6} son
como se ha definido antes.
Particularmente preferidos son los compuestos de
acuerdo a la fórmula I, en donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{6} son independientemente el uno del otro, hidrógeno,
hidroxilo, alquilo inferior o alcoxilo inferior y en donde al menos
uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} no es hidrógeno. Son
particularmente preferidos compuestos de fórmula I, en donde
R^{3} y R^{4} están unidos el uno al otro para formar un anillo
junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R^{3} y
R^{4} juntos son -CH=CH-S-,
-S-CH=CH-, -CH=CH-O-,
-O-CH=CH- o -CH=CH-CH=CH-, y, en
donde R^{2} y R^{6} son como se ha definido antes. De forma
parecida son particularmente preferidos aquellos compuestos de
fórmula I, en donde R^{6} es hidrógeno.
Más preferidos son los compuestos de acuerdo con
la fórmula I, en donde R^{2} y R^{6} son hidrógeno y R^{3} y
R^{4} están unidos el uno al otro para formar un anillo junto con
los átomos de carbono a los que están unidos, y R^{3} y R^{4}
juntos son -CH=CH-S- o
-S-CH=CH-.
Particularmente preferidos son compuestos de
acuerdo con la fórmula I, en donde R^{3} y R^{4} juntos son
-CH=CH-S-. Tales compuestos consecuentemente son de
la siguiente fórmula
Otro aspecto preferido de la presente invención
son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R^{5} es
alcoxilo inferior o
Particularmente preferidos son aquellos
compuestos de fórmula I, en donde R^{5} es alcoxilo inferior. Más
particularmente preferidos son los compuestos de acuerdo con la
fórmula I, en donde R^{5} es metoxilo, etoxilo o propoxilo.
Un aspecto preferido de la presente solicitud
son compuestos de fórmula I, en donde R^{7} es alquilo.
Particularmente preferidos son aquellos compuestos de acuerdo con
la fórmula I, en donde R^{7} es metilo.
También son preferidos los compuestos de fórmula
I, en donde R^{8} es alquilo inferior particularmente metilo.
También son preferidos los compuestos de fórmula
I, en donde R^{9} es hidrógeno. Más preferidos son los compuestos
de fórmula I, en donde R^{9} es alquilo inferior.
Más preferidos son los compuestos de fórmula I,
en donde R^{10} es fenilo o fenilo sustituido con alquilo
inferior. Particularmente preferidos son aquellos compuestos de
fórmula I, en donde R^{10} es fenilo.
Son preferidos los compuestos de fórmula I, en
donde n es 1. Más preferidos son los compuestos de fórmula I, en
donde n es 2 o 3. Particularmente preferidos son aquellos compuestos
de fórmula I, en donde n es 2.
Los compuestos de fórmula I pueden contener
muchos centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de
enantiómeros ópticamente puros, las mezclas de enantiómeros tales
como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros,
mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o
mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente
activas pueden obtenerse por ejemplo por resolución de los
racematos, por síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica
(cromatografía con un adsorbente quiral o eluyente).
El término "átomo de carbono asimétrico"
(C*) indica un átomo de carbono con cuatro sustituyentes diferentes.
De acuerdo con la Convención
Cahn-Ingold-Prelog- el átomo de
carbono asimétrico puede ser de la configuración "R" o
"S".
Son preferidos los compuestos quirales de
fórmula (I), caracterizados por la fórmula (Ia)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n son como se ha definido
antes. La fórmula (Ia) indica que el átomo de carbono asimétrico
C*
es de la configuración S.
Particularmente preferidos son los compuestos de acuerdo con la
fórmula (Ia), en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6},
R^{7} y n son como se ha definido antes y, en donde R^{5}
significa alcoxilo
inferior.
Son preferidos los compuestos de fórmula I, en
donde el enlace entre el átomo de carbono C^{a} y el átomo de
carbono C^{b} es un doble enlace carbono-carbono
(tanto configuración E- o Z- de acuerdo con la Convención
Cahn-Ingold-Prelog).
Consecuentemente, aquellos compuestos son de la siguiente fórmula
(Ic)
La configuración E es preferida. Particularmente
preferida es la configuración Z.
Además, son particularmente preferidos los
compuestos de fórmula I, en donde el enlace entre el átomo de
carbono C^{a} y el átomo de carbono C^{b} es un enlace simple
carbono-carbono. Consecuentemente, aquellos
compuestos son de la siguiente fórmula (Id)
Son preferidos los compuestos de fórmula general
(I) seleccionados del siguiente grupo:
1. Ácido
2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico;
2. Ácido
2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico;
3. Ácido
3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-2-propoxi-propiónico;
4. Ácido
2-butoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico;
5. Ácido
2-isobutoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico;
6. Ácido
2-hexiloxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico;
7. Ácido
2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-propiónico;
8. Ácido
2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-propiónico;
9. Ácido
3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-2-propoxi-propiónico;
10. Ácido
2-butoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-propiónico;
11. Ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico;
12. Ácido
(S)-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico;
13. Ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-propiónico;
14. Ácido
(S)-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-propiónico;
15. Ácido
2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-propiónico;
16. Ácido
2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico;
17. Ácido
3-{3,5-Dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico;
18. Ácido
2-etoxi-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico;
19. Ácido
2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico;
20. Ácido
2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico;
21. Ácido
(S)-2-metoxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-propiónico;
22. Ácido
(S)-2-etoxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-propiónico;
23. Ácido
(S)-2-metoxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico;
24. Ácido
(S)-2-etoxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico;
25. Ácido
(S)-3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-2-etoxi-propiónico;
26. Ácido
(S)-3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-2-propoxi-propiónico;
27. Ácido
(S)-3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-2-propoxi-propiónico;
28. Ácido
(S)-3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-2-metoxi-propiónico;
29. Ácido
(S)-3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-propiónico;
30. Ácido
(S)-3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-2-etoxi-propiónico;
31. Ácido
(S)-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metoxi-propiónico;
32. Ácido
(S)-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-propiónico;
33. Ácido
(S)-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metoxi-propiónico;
34. Ácido
(S)-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metoxi-propiónico;
35. Ácido
(S)-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-2-metoxi-propiónico;
36. Ácido
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metoxi-propiónico;
37. Ácido
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metoxi-propiónico;
38. Ácido
[rac]-2-butoxi-3-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico;
39. Ácido
[rac]-2-butoxi-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico;
40. Ácido
[rac]-2-butoxi-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico;
41. Ácido
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etoxi-propiónico;
42. Ácido
[rac]-2-metoxi-3-(4-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propoxi}-naftalen-1-il)-propiónico;
43. Ácido
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propoxi}-naftalen-1-il)-2-metoxi-propiónico;
44. Ácido
[rac]-2-metoxi-3-(4-{3-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-il]-propoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico;
\newpage
45. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{3-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-il]-propoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-
propiónico;
propiónico;
46. Ácido
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propoxi}-naftalen-1-il)-2-isopropoxi-propiónico;
47. Ácido
(S)-2-metoxi-3-(4-{3-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-il]-propoxi}-naftalen-1-il)-propiónico;
48. Ácido
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metoxi-propiónico;
49. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propoxi}-naftalen-1-il)-propiónico;
50. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{3-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propoxi}-naftalen-1-il)-propiónico;
51. Ácido
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propoxi}-naftalen-1-il)-2-etoxi-propiónico;
52. Ácido
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propoxi}-naftalen-1-il)-2-metoxi-propiónico;
53. Ácido
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etoxi-pro-
piónico;
piónico;
54. Ácido
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etoxi-propiónico;
55. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico;
56. Ácido
[rac]-2-metoxi-3-(4-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico;
57. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{3-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico;
58. Ácido
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metoxi-pro-
piónico;
piónico;
59. Ácido
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etoxi-propiónico;
60. Ácido
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metoxi-propiónico
61. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propoxi}-naftalen-1-il)-propiónico;
62. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{3-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propoxi}-naftalen-1-il)-propiónico;
63. Ácido
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propoxi}-naftalen-1-il)-2-etoxi-propiónico;
64. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico;
65. Ácido
(S)-2-but-3-eniloxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico;
66. Ácido
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-2-propoxi-propiónico;
67. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-propiónico;
68. Ácido
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-isopropoxi-propiónico;
\newpage
69. Ácido
(S)-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-isopropoxi-propiónico;
70. Ácido
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-propoxi-propiónico;
71. Ácido
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-2-etoxi-propiónico;
72. Ácido
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-2-propoxi-propiónico;
73. Ácido
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-2-isopropoxi-propiónico;
74. Ácido
[rac]-2-isopropoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-propiónico;
75. Ácido
2Z-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-acrílico;
76. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico;
77. Ácido
2(S)-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico;
78. Ácido
2(R)-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico;
79. Ácido
3-{2,3-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2Z-etoxi-acrílico;
80. Ácido
[rac]-3-{2,3-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico;
81. Ácido
3-{2,6-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2Z-etoxi-acrílico;
82. Ácido
[rac]-3-{2,6-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico;
83. Ácido
2Z-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzofuran-7-il}-acrílico;
84. Ácido
2E-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzofuran-7-il}-acrílico;
85. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzofuran-7-il}-propiónico;
86. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2,3-dihidro-benzofuran-7-il}-propiónico;
87. Ácido
2Z-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzofuran-4-il}-acrílico;
88. Ácido
2E-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzofuran-4-il}-acrílico;
89. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzofuran-4-il}-propiónico;
90. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2,3-dihidro-benzofuran-4-il}-propiónico;
91. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-indan-4-il}-propiónico;
92. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}-propiónico;
93. Ácido
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-Cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etoxi-propiónico;
94. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico;
95. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-pro-
piónico;
piónico;
\newpage
96. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico;
97. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-pro-
piónico;
piónico;
98. Ácido
(S)-2-metoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propiónico;
99. Ácido
2Z-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-indan-4-il}-acrílico;
100. Ácido
(S)-2-metoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-indan-4-il}-propiónico;
101. Ácido
[rac]-3-(4-{2-[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-2-metoxi-propiónico;
102. Ácido
[rac]-2-metoxi-3-(4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-propiónico;
103. Ácido
2Z-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-acrílico;
104. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propiónico;
105. Ácido
[rac]-2-[1-metil-3-oxo-3-fenil-(Z)-propenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico;
106. Ácido
[rac]-2-[1-metil-3-oxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-(Z)-propenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico;
107. Ácido
[rac]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-2-[3-oxo-3-fenil-1-trifluorome-
til-(Z)-propenilamino]-propiónico;
til-(Z)-propenilamino]-propiónico;
108. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}-propiónico;
109. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-propiónico;
110. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-propiónico;
111. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-propiónico;
112. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propoxi}-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-propiónico;
113. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-propiónico;
114. Ácido
[rac]-2-metoxi-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico;
115. Ácido
[rac]-2-metoxi-3-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico;
116. [rac]-Litio
2-etoxi-3-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propionato
117. Ácido
[rac]-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metoxi-propiónico;
118. Ácido
[rac]-3-{2-hidroxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metoxi-propiónico;
119. Ácido
[rac]-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(1-metil-3-oxo-3-fenil-(Z)-propenilamino)-propiónico;
120. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-benzofuran-7-il]-propiónico;
121. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-benzofuran-7-il]-propiónico;
122. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-benzofuran-7-il}-propiónico;
123. Ácido
[rac]-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-benzofuran-7-il}-2-etoxi-propiónico;
124. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-benzofuran-7-il}-propiónico;
125. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-2,3-dihidro-benzofuran-7-il]-propiónico;
126. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2,3-dihidro-benzofuran-7-il}-propió-
nico;
nico;
127. Ácido
[rac]-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2,3-dihidro-benzofuran-7-il}-2-etoxi-propiónico;
128. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2,3-dihidro-benzofuran-7-il}-
propiónico;
propiónico;
129. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
130. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
131. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico;
132. Ácido
[rac]-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico;
133. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico;
134. Ácido
(S)-2-but-3-eniloxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico;
135. Ácido
3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2Z-etoxi-acrílico;
136. Ácido
[rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-benzofuran-7-il}-2-etoxi-propiónico;
137. Ácido
[rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico;
138. Ácido
[rac]-3-{4-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-benzofuran-7-il}-2-etoxi-propiónico;
139. Ácido
2Z-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-acrílico;
140. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-[3-metil-4-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
141. Ácido
(S)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-propoxi-propiónico;
142. Ácido
2Z-but-3-eniloxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-acrílico;
143. Ácido
2E-but-3-eniloxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-acrílico;
144. Ácido
[rac]-3-{4-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico;
145. Ácido
[rac]-3-{4-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico;
146. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propoxi]-fenil}-propiónico;
147. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico;
148. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico;
149. Ácido
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-2-etoxi-
propiónico;
propiónico;
150. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-naftalen-1-il]-propiónico;
151. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-[7-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-benzo[b]tiofen-4-il]-propiónico;
152. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-{7-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propiónico;
153. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-(7-{2-[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-4-il)-propiónico;
154. Ácido
[rac]-3-(7-{2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxa-zol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-4-il)-2-etoxi-propiónico;
155. Ácido
[rac]-3-{7-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-2-etoxi-propiónico;
156. Ácido
(S)-2-etoxi-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico;
157. Ácido
(2S)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico;
158. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico;
159. Ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-3-propil-fenil}-propiónico;
160. Ácido
(2S)-2-etoxi-3-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico;
161. Ácido
(2S)-2-etoxi-3-{2-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico;
162. Ácido
[rac]-2-isopropoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico;
163. Ácido
(S)-2-isopropoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico;
164. Ácido
[rac]-3-{3-alil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-2-etoxi-propiónico;
Los compuestos particularmente preferidos de
fórmula I son seleccionados del siguiente grupo:
Ácido
2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico;
Ácido
3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-2-propoxi-propiónico;
Ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico;
Ácido
(S)-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metoxi-propiónico;
Ácido
(S)-2-metoxi-3-(4-{3-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-propoxi}-naftalen-1-il)-propiónico;
Ácido
2Z-Etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-acrílico;
Ácido
2(S)-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico;
Ácido
2Z-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzofuran-7-il}-acrílico;
Ácido
[rac]-2-[1-metil-3-oxo-3-fenil-(Z)-propenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico;
Ácido
[rac]-3-{2-hidroxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metoxi-propiónico;
Ácido
[rac]-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(1-metil-3-oxo-3-fenil-(Z)-propenilamino)-propiónico;
Ácido
[rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
Ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico;
Ácido
(2S)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico;
y
Ácido
(2S)-2-etoxi-3-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico.
Más particularmente preferido es el ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres del mismo. Más
preferido es ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o
más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de
enantiómeros ópticamente puros o como racematos. La invención abarca
todas estas formas.
Se puede apreciar, que los compuestos de la
fórmula general (I) en esta invención pueden estar derivados a
grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de
reconvertirse en el compuesto parental in vivo.
Otro aspecto de la presente invención es el
proceso para la elaboración de compuestos de fórmula I, que
comprende la desprotección de un compuesto de fórmula II
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n son como se ha definido antes
y PG es un grupo
protector.
La presente invención también se refiere a un
proceso para la elaboración de compuestos de fórmula (I) como se ha
definido antes, cuyo proceso comprende la eliminación de un grupo
protector en un compuesto de fórmula (IIa)
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} son como se ha definido antes y PG es un grupo
protector, y opcionalmente convirtiendo el compuesto resultante de
fórmula (I) en una sal farmacéuticamente
aceptable.
Posibles grupos protectores PG en compuestos de
fórmula (II) son pej. alquilo inferior-,
\beta-trimetilsililetilo y
\beta-tricloroetil-ésteres, que pueden usarse para
la protección de los correspondientes grupos carboxilo. Los grupos
protectores alquil-éster inferior puede eliminarse en presencia de
una base tal como pej. LiOH o NaOH en un solvente tal como pej.
H_{2}O, etanol, tetrahidrofurano, o dioxano, o en una mezcla de
tales solventes, pej. en un rango de temperatura de 10 - 50ºC. El
grupo protector \beta-tricloroetil-éster puede
eliminarse en presencia de Zn en ácido acético, pej. en un rango de
temperatura de 10 - 50ºC. El grupo protector
\beta-trimetilsililetil-éster puede eliminarse en
presencia de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, pej.
en un rango de temperatura de 20 - 65ºC. Los métodos para la
conversión de un compuesto de fórmula (I), como se ha definido
antes, en una sal farmacéuticamente aceptable son conocidos en el
campo.
La invención se refiere además a compuestos de
fórmula (I) como se han definido antes, cuando se elaboran de
acuerdo con el proceso definido antes.
Tal como se ha descrito antes, los compuestos de
fórmula (I) de la presente invención pueden usarse como medicamentos
para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están
moduladas por agonistas PPAR\alpha y/o PPAR\gamma. Ejemplos de
tales enfermedades son diabetes, particularmente diabetes mellitus
no-insulino dependiente, hipertensión, niveles de
lípidos y colesterol incrementados, enfermedades arterioscleróticas
y síndromes metabólicos. Es preferido el uso como medicamento para
el tratamiento y/o prevención de diabetes mellitus no insulino
dependiente.
La invención por lo tanto se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se ha
definido antes y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptable.
Además, la invención se refiere a compuestos
como se ha definido antes para el uso como sustancias
terapéuticamente activas, particularmente como sustancias
terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades que están moduladas por agonistas PPAR\alpha y/o
PPAR\gamma. Ejemplos de tales enfermedades son diabetes,
particularmente diabetes mellitus no-insulino
dependiente, hipertensión, niveles de lípidos y colesterol
incrementados, enfermedades arterioscleróticas y síndromes
metabólicos, preferiblemente diabetes mellitus
no-insulino
dependiente.
dependiente.
Además, la invención se refiere al uso de
compuestos como se ha definido antes para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que
están moduladas por agonistas PPAR\alpha y/o PPAR\gamma.
Ejemplos de tales enfermedades son diabetes, particularmente
diabetes mellitus no-insulino dependiente,
hipertensión, niveles de lípidos y colesterol incrementados,
enfermedades arterioscleróticas y síndromes metabólicos,
preferiblemente diabetes mellitus no-insulino
dependiente. Tales medicamentos comprenden un compuesto como se ha
definido antes.
Los compuestos de fórmula (I) pueden elaborarse
mediante los métodos dados a continuación, por los métodos dados en
los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de reacción
apropiadas para los pasos de reacción individual son conocidas por
las personas entendidas en el campo. Los materiales de partida están
tanto comercialmente disponibles o bien pueden prepararse por
métodos análogos a los métodos proporcionados a continuación o en
los ejemplos o mediante métodos conocidos en el campo, pej. de WO
94/27995, WO 98/42704 y PE 1078923 y las referencias citadas en
ellas y de las referencias citadas en el siguiente texto.
Los racematos de los compuestos de fórmula (I),
(compuestos 11 en el esquema 1, compuestos 8 en el esquema 2,
compuestos rac-6 en el esquema 3) tanto como
compuestos olefínicos aquirales de fórmula (I) con sustituyentes
alcoxilo R^{5} (compuestos 11 en el esquema 1) pueden pej. estar
sintetizados de acuerdo con los métodos descritos en el esquema 1,
esquema 2 y esquema 3 o por métodos análogos.
Los racematos y análogos ópticamente puros de
los compuestos de fórmula (I) con sustituyentes amino R^{5}
(compuestos 6 en el esquema 3) pueden pej. estar sintetizados de
acuerdo con los métodos descritos en el esquema 3 o por métodos
análogos.
Los compuestos homoquirales de fórmula (I) con
sustituyentes alcoxilo R^{5}, (compuesto 8 en el esquema 4)
pueden prepararse de acuerdo con el método descrito en el esquema 4
o por métodos análogos.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
Parte I
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Parte II
Los fenoles 1 y/o aldehídos 6 son conocidos o
pueden sintetizarse por métodos conocidos en el campo. Ejemplos
para posible síntesis de tales fenoles y aldehídos se proporcionan
en los esquemas 5-10. Los compuestos
Aril-oxazol 2 (preparados como se describe en los
esquemas 11-12) son condensados con fenoles 1 o
aldehídos 6 de acuerdo con los procedimientos bien conocidos: si
R^{12} representa un grupo hidroxilo pej. a través de una reacción
de Mitsunobu, con trifenilfosfina y
di-terc-butil-, diisopropil- o
dietil-azodicarboxilato como reactivos; la reacción
de Mitsunobu se lleva a cabo preferiblemente en un solvente
similar a tolueno o tetrahidrofurano a temperatura ambiente.
Alternativamente, si R^{12} representa una mitad haluro, mesilato
o tosilato, los compuestos aril-oxazol 2 pueden
reaccionar con fenoles 1 o aldehídos 6 en solventes similares a
N,N-dimetilformamida, acetona o
metil-etil cetona en presencia de una base débil
como carbonato de cesio o potasio en un rango de temperatura que va
de temperatura ambiente a 140ºC, preferiblemente alrededor de 50ºC;
de este modo son obtenidos los compuestos éter 3 o aldehídos 5
(paso a). Los anteriores son sometidos a bromometilación, pej. por
tratamiento con trioxano y HBr, preferiblemente 62% de HBr ac., en
un solvente inerte, preferiblemente diclorometano, preferiblemente
a 0ºC proporcionando un electrófilo altamente reactivo, a menudo
bastante inestable 4 (paso b). El electrófilo 4 es adecuado para
alquilar un enolato de ésteres de ácido
alcoxi-acético 7 (R^{11} = alquilo inferior),
preferiblemente el enolato de litio, preparado a -78ºC por
tratamiento de 7 con una base fuerte,
no-nucleofílica como diisopropilamida de litio en un
solvente inerte como tetrahidrofurano. Para incrementar la
reactividad del nucleófilo enolato, la reacción se realiza
preferiblemente en presencia de un cosolvente como
hexametilfosforamida (HMPA) o
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(DMPU) para proporcionar ésteres 9 (paso d). Alternativamente,
compuestos aldehído 5, que están también disponibles por formilación
de Vilsmeier o por formilación con diclorometil metil éter
en presencia de tetracloruro de titanio, preferiblemente en
diclorometano a una temperatura entre -78ºC y temperatura de reflujo
del solvente (paso c), se hacen reaccionar con un enolato de
ésteres de ácido alcoxi-acético 7 (preferiblemente
el enolato de litio, preparado a -78ºC por tratamiento de 7 con una
base fuerte, no-nucleofílica como diisopropilamida
de litio en un solvente inerte como tetrahidrofurano),
preferiblemente a temperaturas alrededor de -78ºC, en solventes
similares a tetrahidrofurano proporcionando el producto aldol 8
como una mezcla de diasterómeros (paso e). La eliminación del grupo
hidroxi-bencílico de 8 con un agente reductor como
pej. trietilsilano en presencia de un ácido de Lewis, como
trifluoruro de boro, o un ácido prótico, como ácido
trifluoroacético, en un solvente adecuado como el propio ácido
trifluoroacético o diclorometano entre 0ºC y 60ºC proporcionando
ésteres racémicos 9 (paso f). Alternativamente, los aldehídos 5
pueden reaccionar con una sal de Wittig como cloruro de
(etoxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfonio
o bromuro de
(metoxi-metoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfonio
en solventes similares a isopropanol, diclorometano o
tetrahidrofurano o mezclas de los mismos en presencia de una base
como carbonato potásico o
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU), preferiblemente entre 0ºC y la temperatura de reflujo de los
solventes, proporcionando ésteres acrílicos 10 como isómeros E y/o
Z (paso g). La hidrogenación de ésteres acrílicos 10 usando paladio
sobre carbono como catalizador, preferiblemente a temperatura
ambiente y 1 atm. de presión de hidrógeno, en solventes similares a
metanol, tetrahidrofurano, ácido acético, diclorometano y mezclas de
los mismos, proporciona ésteres racémicos 9 (paso h). La
hidrogenación de compuestos en que R^{3}-R^{4}
junto con el anillo benceno unido forma una mitad benzofurano,
puede realizarse usando una extensión de los tiempos de reacción
para proporcionar los correspondientes análogos
benzo-dihidrofurano. En compuestos, en que
R^{3}-R^{4} junto con el anillo benceno unido
forma una mitad benzotiofeno, la reducción del doble enlace se
realiza preferiblemente con magnesio en mezclas de solvente como
tetrahidrofurano/metanol entre temperatura ambiente y la temperatura
de reflujo de los solventes. Los ésteres 9 y 10 pueden
opcionalmente ser hidrolizados de acuerdo con los procedimientos
estándar, pej. por tratamiento con un hidróxido alcalino como LiOH o
NaOH en una mezcla polar de solvente como
tetrahidrofurano/etanol/agua proporcionando ácidos carboxílicos 11
(paso i).
Esquema
2
Los aldehídos 3 (opcionalmente llevando una
función protectora) pueden obtenerse a partir de fenoles 1 o fenoles
protegidos 2 (introducción de función protectora, preferiblemente
un éter bencílico: paso a), por reacciones de formilación conocidas
tales como la formilación de Vilsmeier o formilación por éter
metílico de diclorometilo en presencia de tetracloruro de titanio,
preferiblemente en diclorometano a temperaturas entre -78ºC y la
temperatura de reflujo del solvente (paso b). Los aldehídos 3 pueden
reaccionar entonces con una sal de Wittig tal como cloruro
de
(etoxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfonio
o bromuro de
(metoxi-metoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfonio
en solventes similares a isopropanol, diclorometano o
tetrahidrofurano o mezclas de los mismos en presencia de una base
como carbonato potásico o
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU), preferiblemente entere 0ºC y la temperatura de reflujo de
los solventes, proporcionando ésteres acrílicos 4 como isómeros E
y/o Z (paso c). La hidrogenación catalítica de ésteres acrílicos 4
con paladio sobre carbono en solventes similares a metanol, etanol
o tetrahidrofurano proporciona fenoles 5 (paso d). En casos, donde
R^{3} y R^{4} forman junto con el anillo benceno unido a
benzotiofeno o una mitad benzofurano, es preferido un procedimiento
de dos pasos: en una primera reacción, el enlace doble de la mitad
éster acrílica se reduce usando magnesio en una mezcla de metanol y
tetrahidrofurano entre temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo de los solventes. Subsiguientemente, el grupo protector
como un éter bencílico se escinde, pej. usando dimetil sulfuro y
eterato de dietilo de trifluoruro de boro en un solvente como
diclorometano entre temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del solvente para proporcionar compuestos fenólicos 5. Estos
se condensan entonces con ariloxazoles 6 a compuestos éter 7 (paso
e) usando procedimientos bien conocidos descritos en el esquema 1
para la condensación de fenoles 1 o
4-hidroxi-benzaldehídos 6 con
ariloxazoles. Los ésteres 7 pueden saponificarse opcionalmente a
ácidos 8 usando las condiciones estándar de la hidrólisis alcalina
(paso f).
Esquema
3
Los alfa amino ésteres 4 pueden prepararse por
i) transformación de un éster de glicina protegido, preferiblemente
N-(difenilmetileno) éster etílico de glicina, en un enolato
correspondiente, preferiblemente el enolato de litio,
preferiblemente a -78ºC, por tratamiento con una base fuerte, no
nucleofílica como diisopropilamida de litio en un solvente inerte
como tetrahidrofurano; ii) reacción del enolato formado con
bencilbromuros 1 (los compuestos 4 en el esquema 1),
preferiblemente entre -78ºC y temperatura ambiente, preferiblemente
en presencia de un cosolvente que incrementa la reactividad del
nucleófilo como hexametilfosforamida (HMPA) o
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(DMPU); iii) hidrólisis del intermedio imina con un ácido, pej.
solución de cloruro de hidrógeno diluida (paso a). Alternativamente,
los alfa amino ésteres 4 pueden preparase a partir de aldehídos 2
(compuestos 5 en el esquema 1), por i) condensación con un éster
fosfonoglicina adecuado pej. triéster metílico de
N-(benciloxicarbonil)-alfa-fosfonoglicina
en solventes similares a diclorometano o tetrahidrofurano en
presencia de una base como base de Huenig entre temperatura ambiente
y la temperatura de reflujo del solvente dando lugar a carbamatos
de enamina 3; ii) hidrogenación catalítica y desprotección de
carbamatos de enamina 3 usando pej. hidrógeno en presencia de
paladio sobre carbono en solventes similares a acetato de etilo,
tetrahidrofurano o metanol (pasos b, c). Pueden obtenerse los alfa
amino ésteres ópticamente puros 4 (preferiblemente los
(S)-isómeros) i) por separación cromatográfica en
antípodas usando una columna quiral de HPLC preparativa o ii) por
hidrogenación catalítica de carbamatos de enamina 3 en presencia de
catalizadores de rodio llevando ligandos quirales como
1,2-bis[(2S,5S)-2,5-dietilfosfolano]-benceno
[comparar J. Am. Chem. Soc. (2000), 122(16),
3830-3838] en solventes similares a metanol seguido
por eliminación del grupo protector Z usando condiciones de
reacción estándar como hidrogenolisis con la ayuda del catalizador
de paladio. Los alfa amino ésteres 4 son convertidos entonces en
enaminas 5 por reacción con cetonas adecuadas en solventes inertes
como tolueno, opcionalmente en presencia de un catalizador como
ácido p-tolueno sulfónico, y a temperatura de
reflujo. En caso de usar
2-benzoil-ciclohexanona como
componente cetona en un solvente inerte como anisol en presencia de
Pd sobre carbono a temperaturas alrededor de 180ºC, la formación de
enamina es seguida por aromatización (paso d). Los ésteres de
enamina rac-5 o (S)-5 pueden
saponificarse opcionalmente a ácidos rac-6 o
(S)-6 usando condiciones estándar de hidrólisis
alcalina (paso e).
Esquema
4
\newpage
Los compuestos ácido homoquiral alfa alcoxi
fenil-propiónico de fórmula 8 pueden prepararse de
acuerdo con el método descrito en el esquema 4 o por métodos
análogos conocidos en el campo.
El auxiliar quiral conocido 2
[(S)-4-bencil-oxazolidin-2-ona]
es condensado con un cloruro de alcoxi-acetilo 1 en
presencia de una base fuerte como n-butil litio en
un solvente inerte como tetrahidrofurano a temperaturas alrededor
de -78ºC para producir el bloque de construcción 3 (paso a). Este
último es tratado de acuerdo con la bibliografía precedente
[Tetrahedron Asymmetry (1999), 10, 1353-1367] con
triflato de dibutilboro y una amina terciaria como trietilamina en
diclorometano para generar el correspondiente enolato de boro, que
reacciona subsiguientemente a bajas temperaturas con benzaldehídos
4 (compuestos 5 en el esquema 1) resultando en compuestos 5 (paso
b). En los compuestos 5, uno de los cuatro posibles estereoisómeros
es fuertemente predominante (estereoquímica como se indica sin
comprobación rigurosa). El grupo hidroxi bencílico se elimina por
reducción como se describe para la conversión de los compuestos 8 a
compuestos 9 en el esquema 1 para proporcionar el penúltimo
intermedio 6 (paso c). Los ésteres 7 o compuestos ácido 8 pueden
finalmente obtenerse sin racemización por alcoholisis cuidadosa con
un alcoholato sódico en el correspondiente alcohol como solvente o
en solventes similares a tetrahidrofurano o dioxano a temperaturas
alrededor de 0ºC (paso d) o por hidrólisis cuidadosa con NaOH
diluido en tetrahidrofurano/agua a 0ºC (paso e). La pureza óptica
de los compuestos 7 y 8 puede determinarse por HPLC quiral o por
espectroscopía 1H-RMN en presencia de un solvente
quiral como
1-(9-antril)-2,2,2-trifluoro-etanol
y se ha encontrado alto en todos los casos ejemplificados.
Los Fenoles 1 y/o aldehídos 6 (esquema 1),
fenoles 1 y/o fenoles protegidos 2 y/o aldehídos protegidos 3
(esquema 2) y oxazoles 2 (esquema 1) son conocidos o pueden
sintetizarse por métodos conocidos en el campo. Ejemplos para
posible síntesis de estos intermedios claves se proporcionan en los
esquemas 5-12.
Esquema
5
Son conocidos
4-hidroxi-benzofuranos 5 [Synthetic
Communications (1986), 16(13), 1635-1640;
Helvetica Chimica Acta (1933), 16, 121-129] y
4-hidroxi-benzotiofenos 8 [Jpn.
Kokai Tokkyo Koho (2001), 2001048876A2]. Por tanto, pueden
reaccionar ciclohexano-1,3-dionas 1
llevando sustituyentes variable R^{6} en la posición 5 con ácido
bromo-pirúvico en metanol en presencia de una base
como hidróxido potásico a temperaturas entre 0ºC y la temperatura
de reflujo de metanol seguida por tratamiento con ácido clorhídrico
a alrededor de 100ºC para proporcionar ácidos
furan-carboxílicos 3 (paso a). El tratamiento de
estos ácidos furan-carboxílicos 3 en un solvente
inerte como decahidro-naftaleno en presencia de un
aceptor hidrógeno como dodeceno y paladio sobre carbono,
preferiblemente en reflujo, proporcionando
carboxi-benzofuranos 4 (paso b), que son
descarboxilados a benzofuranos 5, pej. usando polvo de cobre en
quinolina a temperaturas entre 200ºC y 240ºC (paso c). El
tratamiento de 2-tiofenocarbaldehído 6 con
vinil-litio adecuado o derivados de
vinil-magnesio en solventes similares a
tetrahidrofurano o
1,2-dimetoxi-etano, preferiblemente
en un rango de temperaturas entre -78ºC y temperatura ambiente,
seguida por tratamiento in situ con anhídrido acético
proporcionando tiofenos 7 con sustitución variable R^{6} (paso
d). El tratamiento de tiofenos 7 con monóxido de carbono,
preferiblemente a una presión de 20 a 60 bar, un catalizador de
paladio como acetato de paladio, una fosfina como trifenilfosfina,
en mezclas de solvente que puede contener típicamente anhídrido
acético, trietilamina, tolueno o tetrahidrofurano, preferiblemente
en un rango de temperatura entre 100ºC y 160ºC, proporciona tras la
saponificación de la función acetato, benzotiofenos 8 (paso e).
Esquema
6
2-Hidroxi-3-metoxi-benzaldehído
1, opcionalmente sustituido con bromo en la posición 5, puede
transformarse en
benzo[b]tiofen-7-ol 6
o
5-bromo-benzo[b]tiofen-7-ol
6. Esta secuencia se puede llevar a cabo en analogía al método
descrito en J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1983(12),
2973-7. Para la transformación de
2-hidroxi-3-metoxi-benzaldehído
en
benzo[b]tiofen-7-ol:
tratamiento con N,N- cloruro de dimetiltiocarbamoilo en un solvente
como tetrahidrofurano en presencia de una base acuosa como
hidróxido potásico en agua o en presencia de una base orgánica como
diisopropil-etil-amina,
preferiblemente a unas temperaturas entre 0ºC y temperatura
ambiente, generando tionocarbamatos 2 (paso a); la reorganización
térmica de 2 sin solvente o preferiblemente en un solvente inerte
como difenil éter a temperaturas entre 200ºC y 280ºC proporciona
S-ariltiocarbamatos 3 (paso b); la saponificación en
un solvente como un alcohol con una base como hidróxido sódico o
potásico, preferiblemente entre temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo de los solventes, dirige a tiofenoles 4
(paso c); la reacción de tiofenoles 4 con cloroacetato sódico en
agua o una mezcla de agua alcohol en presencia de una base como
hidróxido sódico o potásico en un rango de temperatura entre
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes
produciendo entonces ácidos
benzotiofeno-carboxílicos 5 (paso d); la
descarboxilación, pej. en quinolina en presencia de cobre bronce a
temperaturas entre 200ºC y 240ºC, seguida por la escisión de la
función metil éter, pej. por tratamiento con ácido bromhídrico
acuoso en ácido acético en reflujo, proporcionando finalmente
benzo[b]tiofen-7-oles
6 (paso e). El 7-hidroxi-benzofurano
es conocido y comercialmente disponible [J. Med. Chem. (1987),
30(1), 62-7]. en una secuencia similar a la
descrita antes, el 5-bromo-análogo
puede preparase de
2-hidroxi-3-metoxi-benzaldehído
1 mediante reacción con cloro-actetato de etilo en
un solvente como N,N-dimetilformamida en presencia
de una base como carbonato potásico a temperaturas entre 60ºC y
120ºC proporcionando ácido benzofuran carboxílico 7 (paso f). La
decarboxilación como se ha descrito antes y asegurando la escisión
de éter, preferiblemente con hidrocloruro de piridina a temperatura
alrededor de 200ºC, proporcionando entonces
5-bromo-7-hidroxi-benzofurano
8 (paso g).
\newpage
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-Hidroxi-naftaleno
1 y 2,3-fenoles anillados 2 con un anillo de 5, 6 y
7 miembros están comercialmente disponibles o son conocidos [ver J.
Am. Chem. Soc. (1988), 110(19), 6471-6480;
U.S. (2000) 6121397; PCT Sol. Int. (1999) WO99/10339].
3-Bromo-1-hidroxi-naftaleno
4, un intermedio que lleva una funcionalidad, que permite las
modificaciones sintéticas en un estadio final, puede prepararse a
partir de
3-nitro-1-metoxi-naftaleno
3 [Monatsh. Chem. (1992), 123(6-7),
637-645] mediante procedimientos bien establecidos,
es decir, reducción de la función nitro, pej. mediante
hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio, seguida por
diazotización, reacción de Sandmeyer y escisión de la
función del éter metílico proporcionando
3-bromo-1-hidroxi-naftaleno
4 (pasos a, b, c). Los ácidos 2,3-fusionados
carboxílicos 5 son conocidos, sus análogos 3-bromo 6
son conocidos o pueden prepararse por métodos establecidos de
bromación de núcleos aromáticos [J. Org. Chem. (1978),
43(11), 2167-70; Ger. Offen. (1977), DE
2633905] (paso d). Como los ácidos
3-bromo-benzoico pueden convertirse
en los fenoles correspondientes 7 mediante métodos conocidos tales
como pej. reducción exhaustiva con boro al correspondiente alcohol,
oxidación, pej. usando condiciones de Swern (cloruro de
oxalilo/dimetilsulfóxido/trietilamina en diclorometano, -78ºC a
temperatura ambiente) al correspondiente aldehído, seguido por
oxidación de Baeyer-Villiger con ácido
peracético (40%) en ácido acético (pasos e, f, g).
\newpage
Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto bromo-metoxilo 1
caracterizado por un anillo hexahidropirano fusionado es conocido
[Can. J. Chem. (1982), 60(16), 2093-8]. La
escisión de la función metoxi éter con hidrocloruro de piridina a
temperaturas alrededor de 200ºC produciendo
3-bromo-fenol 2 (paso a). El bloque
de construcción isomérico puede obtenerse como sigue: Ácido
carboxílico 3 [U.S. (1999), US 5856529 A] puede bromarse para
proporcionar el derivado 3-bromo 4 (paso b) que
puede transformarse en fenol 5 por una secuencia análoga a la
descrita por los compuestos de transformación 6 en compuestos 7 en
el esquema 7 (pasos c, d, e).
Esquema
9
\vskip1.000000\baselineskip
Los
3-bromo-fenoles 1, opcionalmente
llevando una función protectora, pueden convertirse en análogos
fenoles 2 llevando sustituyentes variables R^{6} transformando
primero el compuesto bromo en los derivados correspondientes
aril-litio (pej. usando un reactivo alquil litio en
un solvente como tetrahidrofurano, preferiblemente a una
temperatura alrededor de -78ºC) y entonces apantallar este último
con una variedad de electrófilos usando métodos bien conocidos en
el campo (paso a). Para la síntesis de fenoles (R^{6}=OH), los
compuestos aril litio reaccionan con
trimetil-borato a temperaturas entre -78ºC y la
temperatura de reflujo de tetrahidrofurano, seguida por oxidación
con pej. N-metil morfolina N-óxido, preferiblemente
a la temperatura de reflujo de tetrahidrofurano [comparar Synlett
1995(09), 931-932]. Estos fenoles 2 con
R^{6} igual a OH pueden transformarse entonces en los
correspondientes compuestos éter por métodos conocidos.
\newpage
Esquema
10
\vskip1.000000\baselineskip
Los fenoles 1, opcionalmente portando una
función protectora, puede además funcionalizarse en fenoles 2
portando sustituyentes adicionales R^{2} por métodos conocidos de
sustitución aromática electrofílica. En muchos casos, la mezcla de
productos orto/para -sustitución-, y orto/para - disustitución se
formarán en proporciones dependientes de las condiciones precisas
de reacción. En tales casos, las condiciones de reacción pueden
optimizarse para alcanzar el máximo rendimiento de producto
mono-orto; opcionalmente, la mezcla de productos
pueden separarse también en isómeros puros por métodos conocidos
tales como cromatografía en gel de sílice (paso a). Los compuestos
4-formilo 3 pueden obtenerse a partir de fenoles 1,
opcionalmente llevando una función protectora, mediante reacciones
de formilación tales como la formilación de Vilsmeier o
mediante formilación con diclorometil metil éter en presencia de
tetracloruro de titanio, preferiblemente en diclorometano a
temperaturas entre -78ºC y la temperatura de reflujo del solvente
(paso b). Los compuestos 4-formilo 3 pueden usarse
de nuevo como materiales de partida mediante métodos
conocidos
de sustitución aromática electrofílica proporcionando los compuestos 4 llevando un sustituyente adicional R^{2} (paso c).
de sustitución aromática electrofílica proporcionando los compuestos 4 llevando un sustituyente adicional R^{2} (paso c).
Esquema
11
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los aldehídos 1 están comercialmente disponibles
o son conocidos. Están condensados con
diqueto-monoximas 2 de acuerdo con la bibliografía
precedente (Diels, O.; Riley, K.; Chem Ber (1915), 48, 897) en
presencia de un ácido fuerte, típicamente HCl, en un solvente polar
como AcOH para proporcionar los oxazol-N-óxidos 3
(paso a). El tratamiento subsiguiente con POCl_{3} en
diclorometano bajo reflujo proporciona los cloruros primarios
correspondientes 4 (Goto, Y.; Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem Pharm
Bull (1971), 19, 2050, paso b). Estos intermedios son usados tanto
como transformados de acuerdo con los métodos bien establecidos en
los correspondientes alcoholes o alcoholes activados como mesilatos
o tosilatos o en los bromuros o yoduros, o finalmente más
elaborados a través de la reacción S_{N}2 con NaCN para
proporcionar, a través de nitrilos 5 (paso c), hidrólisis
exhaustiva (paso d) y reducción (paso e), pej. con borano en
tetrahidrofurano, los bloques de construcción 7.
4-Clorometil-2-arilo
o 2-heteroaril-oxazoles 4 con
R^{7} igual a hidrógeno son preparados preferiblemente de las
correspondientes aril o heteroaril carboxamidas y
1,3-dicloroacetona como se describe pej. en Bioorg.
Med. Chem. Lett. (2000), 10(17),
2041-2044.
Esquema
12
Los ésteres de
N-Acil-glicina 1 están tanto
comercialmente disponibles, conocidos, o pueden prepararse mediante
operaciones estándar de N-acilación. Los ésteres
mono-alilados 2 pueden obtenerse fácilmente por
doble desprotonización de 1 con una base fuerte, no nucleofílica
como LiHMDS en un solvente aprótico como THF, típicamente a -78ºC,
seguido por tratamiento con bromuro de alilo para producir
selectivamente los productos C-alquilados 2 (paso
a). La hidrólisis estándar genera intermedios ácidos 3 (paso b), que
son transformados entonces, siguiendo la literatura precedente bien
establecida (J. Med. Chem. (1996), 39, 3897), en compuestos 4 (paso
c). El cierre del anillo a oxazol usando ácido
trifluoro-acético y anhídrido
trifluoro-acético como reactivos genera los
intermedios clave 5 (paso d), que, finalmente, son elaborados a
través de hidroboración de los alcoholes diana 6, pej. con
9-BBN en THF y aconteciendo el proceso oxidativo con
H_{2}O_{2} y NaOH (paso e).
Los siguientes tests se llevaron a cabo para
determinar la actividad de los compuestos de fórmula I.
La información sobre los ensayos realizados
puede encontrarse en: Nichols JS et al. "Development of a
scintillation proximity assay for peroxisome
proliferator-activated receptor gamma ligand binding
domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119.
Los clones de cDNA de longitud total para el
PPAR\alpha humano y PPAR\gamma de ratón se obtuvieron mediante
RT-PCR a partir de cRNA de tejido adiposo humano e
hígado de ratón, respectivamente, clonado en vectores plasmídicos y
verificados mediante secuenciación de ADN. Los vectores de expresión
bacterianos y de mamíferos se construyeron para producir proteínas
con dominios de unión al ADN de la
glutatión-s-transferasa (GST) y Gal4
fusionadas a los dominios de unión a ligando (LBD) de PPAR\gamma
(aa 174 a 476) y PPAR\alpha (aa 167 a 469). Para conseguirlo, las
porciones de las secuencias clonadas que codifican los LBDs se
amplificaron a partir de los clones de longitud total por PCR y
luego subclonados en los vectores plasmídicos
pGEX4T-2 (Pharmacia) y pFA-CMV
(Stratagene). Los clones finales se verificaron por análisis de la
secuencia de ADN.
La inducción, la expresión, y la purificación de
las proteínas de fusión GST-LBD se realizaron en
células de la cepa BL21(pLis) de E. coli mediante
métodos estándar (Ref: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley
Pres, editado por Ausubel et al.).
La unión del receptor PPAR\alpha se probó en
TKE10 (10 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM EDTA,
0,1 mg/ml de BSA libre de grasas y 10 mM de DTT). En cada uno de
los 96 pocillos se incubó un equivalente de 2,4 \mug de proteína
de fusión y radioligando
GST-PPAR\alpha-LBD, pej. 40000 dpm
ácido
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico,
en un volumen de 100 \mul a TA durante 2 hrs. El ligando unido se
separó del no unido mediante separación en fase sólida, usando
placas MultiScreen (Millipore) rellenas con 80 \mul de SG25 de
acuerdo con las recomendaciones de elaboración.
La unión del receptor de PPAR\gamma se probó
en TKE50 (50 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM
EDTA, 0,1 mg/ml de BSA libre de grasas y 10 mM DTT). En cada uno de
los 96 pocillos se unió un equivalente de 140 ng de proteína de
fusión de GST-PPAR\gamma-LBD a 10
\mug de cuentas de SPA (PharmaciaAmersham) en un volumen final de
50 \mul por agitación. El lodo resultante se incubó durante 1 h a
TA y se centrifugó durante 2 min a 1300 g. El sobrenadante que
contiene la proteína no unida se eliminó y el pellet semiseco que
contiene las cuentas cubiertas por receptor se resuspendió en 50 ml
de TKE. Para la unión del radioligando pej. se añadieron 10000 dpm
de ácido
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
en 50 \mul, la reacción se incubó a TA durante 1 h y se realizó
el recuento de centelleos de proximidad. Todos los ensayos de unión
se realizaron en placas de 96 pocillos y la cantidad de ligando
unido se midió en un Packard TopCount usando OptiPlates (Packard).
La unión no específica se determinó en presencia de 10^{-4} M de
compuesto sin marcar. Las curvas de dosis-respuesta
se realizaron por triplicado dentro de un rango de concentración de
10^{-10} M a 10^{-4} M.
Se hicieron crecer células de riñón de hámster
recién nacido (BHK21 ATCC CCL10) en medio DMEM que contiene 10% de
FBS a 37ºC en una atmósfera con 95% O_{2}:5% CO_{2}. Las células
se situaron en placas de 6 pozos en una densidad de 10^{5}
Células/pozo y entonces se transfectaron por rondas tanto con los
plásmidos de expresión
pFA-PPAR\gamma-LBD o
pFA-PPAR\alpha-LBD más el plásmido
marcador pFR-luc (Stratagene) y un plásmido de
expresión que codifica la forma secretable de la fosfatasa alcalina
(SEAP) como control de normalización. La transfección se realizó
con el reactivo Fugeno 6 (Roche Molecular Biochemicals) de acuerdo
con protocolo sugerido. Seis horas tras la transfección, las
células se recogieron por tripsinización y se sembraron en placas de
96 pocillos a una densidad de 10^{4} células/pozo. Tras 24 horas
para permitir la unión de las células, se eliminó el medio y se
reemplazó con 100 \mul de medio libre de rojo fenol que contiene
las sustancias prueba o los ligandos control (final. 0,1% DMSO).
Tras la incubación de las células durante 24 horas con las
sustancias, se recuperó 50 \mul del sobrenadante y se analizó la
actividad SEAP (Roche Molecular Biochemicals). Se descartó el
sobrenadante sobrante, se añadieron 50 \mul de PBS por pocillo
seguido por un volumen de reactivo de luz constante de luciferasa
(Roche Molecular Biochemicals) para lisar las células e iniciar la
reacción de la luciferasa. La luminiscencia para ambos SEAP y
luciferasa se midió en un Packard TopCount. La actividad luciferasa
se normalizó con el control SEAP y la activación transcripcional en
presencia de una sustancia prueba se expresó como sobreactivación
de las células incubadas en ausencia de la sustancia. Los valores de
EC50 se calcularon usando el programa XLfit (ID Business Solutions
Ltd. UK).
Los compuestos de la presente invención
presentan valores de IC_{50} de 0,1 nM a 50 \muM,
preferiblemente 1 nM a 10 \muM, particularmente 1 - 3500 nM, más
preferidos 1 - 500 nM, para PPAR\alpha y PPAR\gamma. Los
compuestos además presentan valores de EC_{50} de 0,1 nM a 50
\muM, preferiblemente 1 nM a 10 \muM, más preferiblemente 1 -
3500 nM, particularmente 1 - 500 nM, para PPAR\alpha y
PPAR\gamma.
| PPAR\alpha IC_{50} | PPAR\gamma IC_{50} | PPAR\alpha EC_{50} | PPAR\gamma EC_{50} | |
| Ejemplo 1 | 117 nmol/l | 46 nmol/l | 27 nmol/l | 94 nmol/l |
| Ejemplo 2 | 21,7 nmol/l | 6,6 nmol/l | 13 nmol/l | 21 nmol/l |
| Ejemplo 7 | 114 nmol/l | 113 nmol/l | 17 nmol/l | 68 nmol/l |
| Ejemplo 11 | 38,2 nmol/l | 18,8 nmol/l | 50 nmol/l | 21 nmol/l |
| Ejemplo 48 | n.d. | 3170 nmol/l | 8 nmol/l | 464 nmol/l |
| Ejemplo 83 | 109 nmol/l | 25 nmol/l | 746 nmol/l | 188 nmol/l |
| Ejemplo 106 | 259 nmol/l | 112 nmol/l | 138 nmol/l | 501 nmol/l |
| Rosiglitazona | inactivo | 465 nmol/l | inactivo | 25 nmol/l |
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables y ésteres pueden usarse como
medicamentos, pej. en forma de preparaciones farmacéuticas para
administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse,
por ejemplo, peroralmente, pej. en forma de comprimidos, comprimidos
recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, pej. en forma de
supositorios, parenteralmente, pej. en forma de soluciones
inyectables o infusiones, o tópicamente, pej. en forma de aceites,
cremas o pomadas.
La producción de las preparaciones farmacéuticas
pueden efectuarse de forma que sea familiar a cualquier persona
entendida en el campo produciendo los compuestos de fórmula I
descritos y sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma de
administración galénica junto con sólidos terapéuticamente
compatibles o vehículos líquidos adecuados,
no-tóxicos e inertes, y si se desea, adyuvantes
farmacéuticos usuales.
Vehículos adecuados no son sólo vehículos
inorgánicos, sino también vehículos orgánicos. Así, por ejemplo,
lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido
esteárico o sus sales pueden usarse como vehículos para
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina
dura. Vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por
ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles líquidos y
semi-sólidos (dependiendo de la naturaleza del
ingrediente activo, no son necesarios los vehículos en el caso de
las cápsulas de gelatina blanda). Vehículos adecuados para la
producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles,
sacarosa, azúcar invertido y similares. Vehículos adecuados para
las soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes,
polioles, glicerol y aceites vegetales. Vehículos adecuados para
supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos,
ceras, grasas y polioles líquidos o semilíquidos. Vehículos
adecuados para las preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos
semisintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas,
parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteroles,
polietilenglicoles y derivados de celulosa.
Se consideran adyuvantes farmacéuticos los
estabilizantes, conservantes, agentes humectantes y emulsificantes,
agentes que mejoran la consistencia, agentes que mejoran el olor,
sales para variar la presión osmótica, sustancias tamponantes,
solubilizantes, colorantes y agentes enmascarantes y
antioxidantes.
La dosis de los compuestos de fórmula I puede
variar dentro de amplios límites, dependiendo de la enfermedad a
ser controlada, la edad y la condición particular del paciente y la
forma de administración, y puede, por descontado, ajustarse a los
requisitos individuales en cada caso particular. Para pacientes
adultos, se considera una dosis diaria de alrededor de 1 mg a
alrededor de 1000 mg, especialmente alrededor de 1 mg a alrededor
de 100 mg. Dependiendo de la dosis es conveniente administrar la
dosis diaria en varias unidades de dosis.
Las preparaciones farmacéuticas convenientemente
contienen alrededor de 0,5-500 mg, preferiblemente
de 0,5-100 mg, de un compuesto de fórmula I.
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención en más detalle. No obstante, no pretenden
limitar su alcance de ninguna forma.
nBu_{2}BOTf = triflato de dibutilboro, br. =
ancho, DBAD = di-terc-butil
azodicarboxilato, DBU = 1,8-diazabiciclo
[5,4,0]undec-7-eno, DEAD =
dietil azodicarboxilato, DIAD = diisopropil azodicarboxilato, DMPU =
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona,
eq. = equivalentes, HPLC = cromatografía líquida de alta
resolución, LDA = diisopropilamida de litio, POCl_{3} =
oxicloruro de fósforo, quint. = quinteto, TA = temperatura ambiente,
sept. = septeto, sext. = sexteto, THF = tetrahidrofurano.
LDA se preparó añadiendo a través de una jeringa
1,0 ml nBuli (1,5 M, hexano) a una solución de 0,162 g (1,6 mmol)
de diisopropilamina en 3 ml de THF abs. a -5º. Tras enfriar a -78º,
se añadió 0,177 g de éster etílico del ácido metoxiacético (1,50
mmol), disuelto en 1 ml de THF abs., y la mezcla se dejó 15 Min. a
esa temperatura para asegurar la desprotonización completa. Se
añadieron entonces 0,343 g de
4-[2-(7-Bromometil-benzo[b]tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
(0,80 mmol), disuelto en 5 ml de THF abs., seguido por 3 ml de
DMPU. Tras agitar durante 15 Min. a temperatura de hielo seco y 30
Min. a 0º, la mezcla de reacción se vertió en hielo troceado, se
extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua, se secó sobre
sulfato sódico, y se evaporó hasta secarlo. La cromatografía flash
(SiO_{2}, hexano/AcOEt=75/25) proporcionó, tras la cristalización
del hexano a 0º, 0,206 g del compuesto del título como un sólido
blanco, pf, 59-61º.
MS: 465,1 (M)^{+}, 348,0, 186,0.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS) 1,21 (t,
J=7, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,09 (t, J=6,5, 2H),
3,15-3,3 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 4,17
(q, J=7, 2H), 4,40 (t, J=6,5, 1H), 6,74 (d, J=8, 1H), 7,12 (d,
J=8,5, 1H), 7,32 (d, J=5,5, 1H), 7,42-7,50 (m, 4H),
8,01 (br d, J=8, 2H).
0,184 g de éster etílico del ácido
2-Metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-pro-
piónico (0,40 mmol) se disolvieron en 1 ml de THF/MeOH=1/1 y se trataron con 0,670 ml de 3 N NaOH. La mezcla de reacción se dejó toda la noche a TA y se enfrió vertiéndolo sobre hielo troceado/HCl. Se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, y la evaporación de los solventes dejó un producto bruto, que se purificó por cristalización de AcOEt/hexano para proporcionar 0,158 g del compuesto del título como un sólido blanco, pf, 121-122º.
piónico (0,40 mmol) se disolvieron en 1 ml de THF/MeOH=1/1 y se trataron con 0,670 ml de 3 N NaOH. La mezcla de reacción se dejó toda la noche a TA y se enfrió vertiéndolo sobre hielo troceado/HCl. Se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, y la evaporación de los solventes dejó un producto bruto, que se purificó por cristalización de AcOEt/hexano para proporcionar 0,158 g del compuesto del título como un sólido blanco, pf, 121-122º.
ISP MS: (MNa)^{+} 460,3,
(MH)^{+} 438,3.
IR (cm^{-1}): 3078, 2922, 2853, 1737, 1653,
1554, 1462, 1378, 1341, 1272, 1185, 1125, 1064, 1025, 719, 688.
RMN: (DMSO-d_{6}, 1H, ^{TM},
TMS) 2,40 (s, 3H), 3,02 (t, J=6,5, 2H), 3,00-3,10
(m, 1H), 3,13 (dxd, J=5, J=14,5, 1H), 3,20 (s, 3H), 4,06 (m, 1H),
4,34 (t, J=6,5, 2H), 6,89 (d, J=8, 1H), 7,15 (d, J=8, 1H), 7,39 (d,
J=5,5, 1H), 7,42-7,52 (m, 3H), 7,63 (d, J=5,5, 1H),
7,92 (br d, J=8, 2H), 12,8 (br s, 1H).
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 1, pero usando en el paso a] éster etílico del
ácido etoxiacético en lugar del metoxi derivado, y se obtuvo como
cristales blancos de pf, 147-148º.
ISP MS: (M+Na)^{+} 474,2,
(M+H)^{+} 452,4.
RMN: (DMSO-d_{6}, 1H,
\delta, TMS) 0,99 (t, J=7, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,02 (t, J=6,5, 2H),
3,00-3,10 (m, 1H), 3,12 (dxd, J=5, J=14,5, 1H),
3,22-3,32 (m, 1H), 3,48-3,58 (m,
1H), 4,12 (m, 1H), 4,35 (t, J=6,5, 2H), 6,90 (d, J=8, 1H), 7,15 (d,
J=8, 1H), 7,39 (d, J=5, 1H), 7,45-7,53 (m, 3H), 7,63
(d, J=5,5, 1H), 7,91 (br d, J=8, 2H), 12,7 (br s, 1H).
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 1, pero usando en el paso a] éster etílico del
ácido propoxiacético en lugar del metoxi derivado, y se obtuvo como
un sólido blanco apagado de pf, 106-109º.
ISP MS: (M+K)^{+} 504,2,
(M+Na)^{+} 488,2, (M+H)^{+} 466,3.
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 1, pero usando en el paso a] éster etílico del
ácido butoxiacético en lugar del metoxi derivado, y se obtuvo como
un sólido blanco apagado de pf. 123º (dec.).
MS: (M-H)^{-}
478,3.
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 1, pero usando en el paso a] éster etílico del
ácido isobutoxiacético en lugar del metoxi derivado, y se obtuvo
como un sólido blanco de pf, 102º (dec.).
MS: (M-H)^{-}
478,3.
IR (cm^{-1}): 2924, 2853, 1737, 1653, 1555,
1461, 1384, 1342, 1271, 1174, 1121, 1066, 1030, 718, 689.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS) 0,78, 0,79
(2xd, J=7, 2x3H), 1,75 (septeto, J=7, 1H), 2,40 (s, 3H), 3,06 (t,
J=6,5, 2H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,19 (dxd, J=8,
J=14,5, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,36 (dxd, J=4,5, J=14,5, 1H), 4,24 (m,
1H), 4,37 (t, J=6,5, 2H), 6,74 (d, J=8, 1H), 7,15 (d, J=8, 1H), 7,32
(d, J=5,5, 1H), 7,38-7,48 (m, 3H), 7,48 (d, J=5,5,
1H), 7,98 (br d, J=8, 2H), 9,5 (muy br s, 1H).
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 1, pero usando en el paso a] éster etílico del
ácido hexiloxiacético en lugar del metoxi derivado, y se obtuvo como
un sólido amarillo claro de pf. 79-82º.
ISP MS: (M+K)^{+} 546,1,
(M+Na)^{+} 530,2, (M+H)^{+} 508,4.
0,494 g de
5-Metil-4-[2-(naftalen-1-iloxi)-etil]-2-fenil-oxazol
(1,50 mmol) se disolvieron bajo atmósfera de argón en 6 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se enfrió a 0º. Se añadieron 0,455 ml de HBr ac.
62%, seguido por 58 mg de trioxano (0,644 mmol, 1,29 eq.). Tras 2
h, se añadieron 0,455 ml adicionales de HBr ac. 62% y se agitó de
forma continua durante un total de 5 h bajo un control de
temperatura estricto. La mezcla de reacción se diluyó entonces con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con sol. sat. de NaHCO_{3}, la fase
acuosa se extrajo una vez más con CH_{2}Cl_{2}, las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporó
hasta secarlo. Esto produjo 0,70 g del compuesto bruto del título
que se usó como tal para el siguiente paso. El producto es bastante
inestable y no puede purificarse por cromatografía en columna sobre
SiO_{2}; también se descompone fácilmente en placas de TLC.
LDA se preparó añadiendo a través de jeringa 1,0
ml de nBuli (1,5 M, hexano) a una solución de 0,162 g (1,6 mmol) de
diisopropilamina en 3 ml de THF abs. a -5º. Tras enfriar a -78º, se
añadieron 0,177 g de éster etílico del ácido metoxiacético (1,50
mmol), disuelto en 1 ml de THF abs., y la mezcla se dejó durante 15
Min. a esa temperatura para asegurar una desprotonización completa.
Se añadió entonces 0,38 g de
4-[2-(4-bromometil-naftalen-1-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
bruto (<0,90 mmol, preparado como se ha descrito antes en una
escala de 1 mmol), disuelto en 6 ml de THF abs., seguido por 3 ml
de DMPU. Tras agitar durante 15 Min. a temperatura de hielo seco y
30 Min. a 0º, la mezcla de reacción se vertió en hielo troceado, se
extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua, se secó sobre
sulfato sódico, y se evaporó hasta secarlo. Dos veces se aplicó
cromatografía flash (SiO_{2}, hexano/AcOEt=74/26, ten 76/24) y
proporcionó 0,145 g del compuesto del título como un aceite
incoloro.
MS: 459,2 (M)^{+}, 386,1, 342,1.
0,137 g de éster etílico del ácido
2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-propiónico
(0,298 mmol) se disolvieron en 2 ml de THF/EtOH=1/1 y se trataron
con 0,745 ml de NaOH 2 N. La mezcla de reacción se dejó durante 24
h a temperatura ambiente y luego se enfrió vertiendo sobre hielo
troceado/HCl. La extracción de dos veces con AcOEt, el lavado con
agua, el secado sobre sulfato sódico, y la evaporación de los
solventes produjeron un producto bruto, que se purificó por doble
cristalización de AcOEt/hexano para proporcionar 0,076 g del
compuesto del título como un sólido blanco, pf,
128-130º.
MS: (M-H)^{-}
430,5.
IR (cm^{-1}): 2924, 2854, 1733, 1650, 1585,
1553, 1460, 1381, 1343, 1270, 1249, 1165, 1112, 1094, 1026, 766,
714, 692.
RMN: (DMSO-d_{6}, 1H,
\delta, TMS) 2,42 (s, 3H), 3,08 (t, J=6, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,19
(dxd, 1H), 3,36 (dxd, J=5, J=14,5, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,38 (t,
J=6,5, 2H), 6,94 (d, J=8, 1H), 7,26 (d, J=8, 1H),
7,45-7,55 (m, 4H), 7,57 (t, J=7, 1H), 7,92 (br d,
J=8, 2H), 8,01 (d, J=8,5, 1H), 8,18 (d, J=8, 1H), 12,8 (br s,
1H).
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 7, pero usando en el paso b] éster etílico del
ácido etoxiacético en lugar del metoxi derivado, y se obtuvo como
cristales de color blanco apagado de pf,
105-108º.
MS: (M)^{+} 445,3.
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 7, pero usando en el paso b] éster etílico del
ácido propoxiacético en lugar del metoxi derivado, y se obtuvo como
cristales blancos de pf, 103-105º.
MS: 459,2(M)^{+}, 415,2, 372,2,
342,1.
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 7, pero usando en el paso b] éster etílico del
ácido butoxiacético en lugar del metoxi derivado, y se obtuvo como
cristales blancos de pf, 88-90º (dec.).
MS: (M-H)^{-}
472,2.
0,249 g de
(S)-4-Bencil-3-metoxiacetil-oxazolidin-2-ona
(1,00 mmol) se disolvió bajo una atmósfera de argón en 2,5 ml de
CH_{2}Cl_{2} abs. y se trataron con 0,167 ml de trietilamina
(1,2 eq.). Tras enfriar a -78º, se añadió lentamente nBu_{2}BOTf
(1,1 ml de solución 1 M en CH_{2}Cl_{2}) y la formación de
enolborinato permitió proceder durante 50 Min. a -78º y durante 50
Min. a 0º. Tras reenfriar, se añadió una solución de 0,363 g de
4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofeno-7-carbaldehído
(1,0 mmol) en 3,5 ml de CH_{2}Cl_{2} abs. a través de un embudo
de goteo y la mezcla se dejó durante 30 Min. a -78º y durante 60
Min. a 0º. El vertido sobre hielo troceado, la doble extracción con
AcOEt, el lavado con salmuera y agua, el secado sobre sulfato
magnésico, y la evaporación de los solventes, seguido por la
cromatografía flash (gel de sílice, hexano/AcOEt=7/3) produjo
finalmente 0,259 g del compuesto del título como una espuma amarilla
clara. De acuerdo con la RMN, uno de los cuatro isómeros es
fuertemente predominante. La configuración se asignó tentativamente
como 2S, 3R de acuerdo con Tetrahedron Asymmetry 1999,
1353.
1353.
El anteriormente preparado
(S)-4-bencil-3-((2S,3R)-3-hidroxi-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propionil)-oxazolidin-2-ona
(0,255 g, 0,42 mmol) se disolvió en 2,2 ml de ácido
trifluoroacético, se trataron a 0º con 0,663 ml de trietilsilano
(10 eq.) y luego se dejó durante 3 h a temperatura ambiente, cuando
el TLC indicó la desaparición del material de partida. La mezcla de
reacción se vertió en hielo troceado/AcOEt/NaHCO_{3}, la fase
orgánica se lavó con agua y salmuera (pH de la fase ac. \sim8),
se secó sobre sulfato magnésico, y se evaporó hasta secarlo. La
cromatografía flash (SiO_{2}, hexano/AcOEt=7/3) produjo 0,196 g
del compuesto del título como una espuma incolora.
MS: 596,4 (M)^{+}, 564,3, 348,2.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS) 2,39 (s,
3H), 2,78 (dxd, J=9,5, J=13,5, 1H), 3,05 (t, J=6,5, 2H),
3,25-3,31 (m, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,91 (t, J=8, 1H),
4,07 (m, 1H), 4,37 (t, J=6,5, 2H), 4,42 (m, 1H), 5,42 ((t, J=6,5,
1H), 6,75 (d, J=8, 1H), 7,17-7,4 (m, 7H),
7,40-7,46 (m, 4H), 7,98 (br d, J=8, 2H).
0,195 g del anteriormente preparado
(S)-4-bencil-3-((2S)
-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propionil)-oxazolidin-2-ona
(0,32 mmol) se disolvió en 2,25 ml de THF y se trató con 0,81 ml de
NaOH 1 N (2,5 eq.). La mezcla de reacción se mantuvo a 0º y
progresó con la hidrólisis seguido por TLC. Tras 1 h la mezcla de
reacción se enfrió al verter sobre hielo troceado/HCl. La doble
extracción con AcOEt, el lavado con agua y salmuera, el secado sobre
sulfato magnésico, y la evaporación de los solventes dejaron un
producto bruto, que se purificó por doble cristalización de
AcOEt/hexano para eliminar el ayudante quiral. Por lo tanto, 0,102 g
del compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco, pf,
118-120º. El exceso enantiomérico se valoró de
acuerdo con la 1H-RMN en presencia de un gran
exceso de
trifluorometil-antril-etanol
ópticamente puros de >95%. De acuerdo con la HPLC quiral
(Chiralpak-AD) era del 99,3%.
MS: 436,3 (M-H)^{-},
404,3.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS) 2,40 (s,
3H), 3,06 (t, J=6,5, 2H), 3,20 (dxd, J=7,5, J=14,5, 1H), 3,32 (s,
3H), 3,36 (dxd, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,36 (t, J=6,5, 2H), 6,74 (d,
J=8, 1H), 7,15 (d, J=8, 1H), 7,32 (d, J=5,5, 1H),
7,40-7,45 (m, 3H), 7,48 (d, J=5,5, 1H), 7,97 (br d,
J=8, 2H), COOH muy br.
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 11, pero usando en el paso a]
(S)-4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona
en lugar del metoxi derivado, y se obtuvo como cristales blancos de
pf, 133-134º (dec.). De acuerdo con la HPLC quiral
del correspondiente éster metílico (Chiracel-ODH) el
exceso enantiomérico superó el >99%. El compuesto está
químicamente contaminado con pequeñas cantidades del ayudante
quiral.
MS: (M-H)^{-}
450,3.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS) 1,09 (t,
J=7, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,07 (t, J=6,5, 2H), 3,18 (dxd, J=4,5,
J=14,5, 1H), 3,33-3,39 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 4,27
(m, 1H), 4,37 (t, J=6,5, 2H), 6,74 (d, J=8, 1H), 7,15 (d, J=7,5,
1H), 7,32 (d, J=5,5, 1H), 7,41-7,48 (m, 3H), 7,48
(d, J=5,5, 1H), 7,98 (br d, J=8, 2H), COOH muy br.
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 11, pero usando en el paso a]
4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftaleno-1-carbaldehído
en lugar de
4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofeno-7-carbaldehído,
y se obtuvo como cristales blancos de pf, 132-133º.
El exceso enantiomérico se valoró de acuerdo con la
1H-RMN en presencia de un gran exceso de >95% de
trifluorometil-antril-etanol
ópticamente puros. De acuerdo con la HPLC quiral
(Chiralpak-AD) alcanzaba a ser del 99,4%. El
compuesto está químicamente contaminado con pequeñas cantidades del
ayudante quiral.
MS: (M-H)^{-}
430,4.
IR (cm^{-1}): 2926, 2854, 1773, 1650, 1585,
1552, 1461, 1381, 1343, 1270, 1249, 1164, 1110, 1095, 1026, 766,
714, 693.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS) 2,42 (s,
3H), 3,12 (t, J=6, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,26 (dxd, 1H), 3,62 (dxd,
J=4, J=14,5, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,41 (t, J=6,5, 2H), 6,78 (d, J=7,5,
1H), 7,28 (d, J=8, 1H), 7,40-7,50 (m, 4H), 7,55 (t,
J=7, 1H), 7,92 (br d, J=7, 2H), 8,00 (d, J=8,5, 1H), 8,30 (d, J=8,
1H).
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 13, pero usando en el paso a]
(S)-4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona
en lugar del metoxi derivado, y se obtuvo como cristales blancos de
pf, 133-134º (dec.). De acuerdo con la HPLC quiral
(Chiralpak-AD) el exceso enantiomérico era de
>99%. El compuesto está químicamente contaminado con pequeñas
cantidades del ayudante quiral.
MS: 445,4 (M)^{+}, 401,3, 372,2,
342,3.
LDA se preparó añadiendo a través de jeringa 2,0
ml nBuli (1,5 M, hexano) a una solución de 0,324 g (3,2 mmol) de
diisopropilamina en 6 ml de THF abs. a -10º. Tras enfriar a -78º, se
añadieron gota a gota 0,802 g de éster etílico de
N-(difenilmetileno)glicina (3,0 mmol), disuelto en 2 ml de
THF abs., y la mezcla se mantuvo durante 15 Min. a esa temperatura
para asegurar una desprotonización completa. Se añadió entonces,
0,81 g de
4-[2-(4-bromometil-naftalen-1-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
(<0,20 mmol, preparado como se ha descrito antes [ejemplo 7a] en
una escala de 2,06 mmol), disuelto en 12 ml de THF abs., seguido por
5 ml de DMPU. Tras agitar durante 30 Min. a temperatura de hielo
seco y 90 Min. a 0º, la mezcla de reacción homogénea se vertió en
hielo troceado/NH_{4}Cl, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó
con NH_{4}Cl a pH 7, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó
hasta secarlo. La cromatografía flash (SiO_{2}, hexano/AcOEt=8/2)
proporcionó 0,829 g del compuesto del título como un aceite viscoso
incoloro.
MS: (M)^{+} 608,3.
El anteriormente preparado éster etílico del
ácido
2-(benzhidrilideno-amino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-propiónico
se disolvió en 20 ml de THF y se trataron a 0º con 5 ml de 2 N
HCl. La escisión del grupo protector se monitorizó por TLC. Tras 5
h la mezcla de reacción se vertió sobre hielo troceado/NaHCO_{3} y
se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua, se secó sobre
sulfato sódico, y los solventes se eliminaron i.V. La cromatografía
flash (SiO_{2}, AcOEt) produjo 0,505 g del compuesto del título
como un aceite incoloro.
ISP MS: (M+Na)^{+} 467,3,
(M+H)^{+} 445,4.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS) 1,22 (t,
J=7, 3H), 1,49 (br s, 2H), 2,43 (s, 3H), 3,05 (dxd, J=8,5, J=14,
1H), 3,13 (t, J=6,5, 2H), 3,58 (dxd, J=5, J=14, 1H), 3,83 (dxd, J=5,
J=8,5, 1H), 4,14 (q, J=7, 2H), 4,42 (t, J=6,5, 2H), 6,79 (d, J=7,5,
1H), 7,23 (d, J=7,5, 1H), 7,40-7,50 (m, 4H), 7,54
(br t, J=7, 1H), 7,96-8,02 (m, 3H), 8,30 (d, J=8,5,
1H).
0,345 g de éster etílico del ácido
2-amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-propiónico
se disolvieron en 6 ml de anisol y se trataron sucesivamente con
0,181 g (1,15 eq.) de
2-benzoil-ciclohexanona y 60 mg de
Pd/C (10%) y calentado bajo Ar a 180-185ºC. Tras 80
Min., se añadieron 60 mg adicionales de catalizador fresco y
continuó calentándose durante otras 3,5 h. El enfriamiento a TA, el
vertido en hielo troceado, la doble extracción con AcOEt, el lavado
con agua, el secado sobre sulfato sódico, y la purificación por
cromatografía flash (SiO_{2}, hexano/AcOEt 7/3) produjo 0,075 g
del compuesto del título en las menores fracciones polares y 0,285
g de intermedio enamina, que se procesó de nuevo como se ha
descrito. La purificación final dejó una cosecha combinada de éster
etílico del ácido 0,221 g de
2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-propiónico
como un aceite viscoso amarillo.
ISP MS: (M+Na)^{+} 647,2,
(M+H)^{+} 625,1.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS) 1,13 (t,
J=7, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,10 (t, J=6,5, 2H), 3,44 (dxd, J=8,5,
J=14, 1H), 3,71 (dxd, J=5,5, J=14, 1H), 4,13 (q, J=7, 2H), 4,38 (t,
J=6,5, 2H), 4,52 (q, J=7, 1H), 6,52 (m, 2H), 6,76 (d, J=8, 1H),
7,23 (t, J=7,5, 1H), 7,35-7,6 (m, 12H), 7,97 (br d,
J=7,5, 2H), 8,04 (d, J=8,5, 1H), 8,28 (d, J=8,5, 1H), 8,96 (d,
J=7,
1H).
1H).
0,213 g (0,341 mmol) de éster etílico del ácido
2-(2-Benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-propiónico
se disolvió en 1,6 ml de THF/EtOH=1/1 y se trataron con 0,568 ml de
3 N NaOH (5 eq). El frasco de reacción se agitó durante 20 h a
temperatura ambiente. La mezcla se vertió en hielo
troceado/NH_{4}Cl, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó hasta secarlo.
La doble cristalización de hexano/AcOEt proporcionó 0,199 g del
producto del título como cristales amarillos de pf. 125º (dec.).
ISP MS: (M+K)^{+} 635,1,
(M+Na)^{+} 619,1, (M+H)^{+} 597,1.
IR (cm^{-1}): 3318, 2925, 2854, 1734, 1622,
1585, 1514, 1460, 1379, 1336, 1249, 1157, 1090, 1047, 1025, 938,
701, 643.
RMN: (DMSO-d_{6}, 1H,
\delta, TMS) 2,40 (s, 3H), 3,03 (t, J=6, 2H), 3,41 (dxd, 1H), 3,70
(dxd, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,31 (t, J=6, 2H), 6,37 (t, J=7,5, 1H),
6,46 (d, J=8,5, 1H), 6,85 (d, J=8, 1H), 7,13 (t, J=7,5, 1H), 7,20
(d, J=7,5, 1H), 7,31 (d, J=8, 1H), 7,40-7,60 (m,
10H), 7,91 (br d, J=8, 2H), 8,12 (t, J=7,5, 2H), 8,87 (d, J=7, 1H),
14 (muy br s, 1H).
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 15, pero usando en el paso a]
4-[2-(7-bromometil-benzo[b]tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
en lugar de
4-[2-(4-bromometil-naftalen-1-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol,
y se obtuvo como un sólido amarillo de pf.
124-127º.
ISP MS: (M+K)^{+} 641,1,
(M+Na)^{+} 625,1, (M+H)^{+} 603,0.
IR (cm^{-1}): 3303, 2925, 2854, 1732, 1624,
1574, 1516, 1460, 1379, 1346, 1258, 1179, 1095, 1047, 1027, 937,
701, 643.
RMN: (DMSO-d_{6}, 1H,
\delta, TMS) 2,35 (s, 3H), 2,98 (t, J=6,5, 2H), 3,24 (dxd, J=7,5,
J=14,5, 1H), 3,37 (dxd, J=4,5, J=14,5, 1H), 4,30 (t, J=6,5, 2H),
4,63 (m, 1H), 6,54 (t, J=7,5, 1H), 6,76 (d, J=8,5, 1H), 6,84 (d,
J=8, 1H), 7,20 (d, J=8, 1H), 7,29 (d, J=8, 1H),
7,30-7,40 (m, 2H), 7,45-7,60 (m,
9H), 7,90 (br d, J=6, 2H), 8,73 (d, J=7,5, 1H), 13,5 (muy br s,
1H).
1,1 g de 2,6-Dimetilfenol, 2,01
g de
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4il)-etanol
y 2,6 g de trifenilfosfina se disolvieron en 30 ml de THF y se
trataron a 0º con 1,6 ml de DEAD (Dietil azodicarboxilato). La
mezcla de reacción se mantuvo toda la noche a TA. Se añadió agua.
La doble extracción con AcOEt, el lavado con salmuera, el secado
sobre sulfato sódico, y la evaporación de los solventes proporciono
un producto bruto, que se purificó por cromatografía (SiO_{2};
éter/ciclohexano) para proporcionar 0,89 g del compuesto del título
como un aceite ligeramente amarillo.
MS: (M)^{+} 307,2.
RMN (DMSO-d_{6}, 1H, \delta,
TMS): 2,14 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,93 (t, J=7, 2H), 3,99 (t, J=7,
2H), 6,87-7,02 (m, 3H), 7,45-7,55
(m, 3H), 7,90-7,97 (m, 2H).
Una solución de 0,86 g de
4-[2-(2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
y 0,19 g paraformaldehído en HBr en ácido acético (33%) se dejó 3
días a TA. La mezcla se vertió sobre hielo troceado y se extrajo con
cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se extrajeron
con una solución saturada de bicarbonato sódico, se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, y se evaporó. El producto
bruto obtenido se purificó por cromatografía (SiO_{2};
éter/ciclohexano) y cristalización de hexano para proporcionar 0,50
g del compuesto del título como un sólido blanco.
MS: (M)^{+} 399,1.
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 2,20 (s,
6H), 2,39 (s, 3H), 2,98 (t, J=6,5, 2H), 4,04 (t, J=6,6, 2H), 4,41
(s, 2H), 7,02 (s, 2H), 7,41-7,44 (m, 3H),
7,97-8,01 (m, 2H).
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 2, pero usando
4-[2-(4-bromometil-2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
en lugar de
4-[2-(7-bromometil-benzo[b]tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
como material de partida, y se obtuvo como un aceite ligeramente
amarillo.
ISP MS: (M+K)^{+} 462,2,
(M+Na)^{+} 446,3, (M+H)^{+} 424,4.
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 1,16 (t,
J=6,9, 3H), 2,18 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,85 (dxd, J=14,1 7,8, 1H),
2,95-3,03 (m, 3H), 3,39-3,50 (m,
1H), 3,52-3,60 (m, 1H), 3,99-4,04
(m, 3H), 6,85 (s, 2H), 7,40-7,45 (m, 3H),
7,96-8,00 (m, 2H).
Ácido
2-Etoxi-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 17, pero usando o-cresol en lugar
de 2,6-dimetilfenol como material de partida, y se
obtuvo como un sólido blanco.
ISN MS: (M-H)^{-}
408,4.
RMN (DMSO-d_{6}, 1H, \delta,
TMS): 1,03 (t, J=7,0, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,74 (dxd,
J=12 8, 1H), 2,83 (dxd, J=12 8, 1H), 2,92 (t, J=7, 2H),
3,22-3,39 (m, 1H), 3,41-3,56 (m,
1H), 3,87-3,95 (m, 1H), 4,17 (t, J=7, 2H), 6,84 (d,
J=8, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,98 (d, J=7, 1H), 7,45-7,55
(m, 3H), 7,87-7,96 (m, 2H).
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 15, pero usando
4-[2-(4-bromometil-2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
(ejemplo 17 b) en lugar de
4-[2-(7-bromometil-benzo[b]tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
como material de partida, proporcionando cristales ligeramente
amarillos.
ISN MS: (M-H)^{-}
573,2.
\newpage
RMN (DMSO-d_{6}, 1H, \delta,
TMS): 2,02 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,88 (t, J=6,3, 2H), 2,94 (dxd,
J=13,8 6,6, 1H), 3,07 (dxd, J=13,8 5,1, 1H), 3,91 (t, J=6,3, 2H),
4,52 (dxd, J=7,2 7,2, 1H), 6,60 (t, J=7,2, 1H), 6,81 (s, 2H), 6,83
(d, J=9, 1H), 7,34-7,58 (m, 10H),
7,89-7,92 (m, 2H), 8,64 (d, J=7,8, 1H), 13 (muy br
s, 1H).
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 15, pero usando
4-[2-(4-bromometil-2-metil-fenoxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
(preparado en analogía a la síntesis de
4-[2-(4-bromometil-2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
(ejemplo 17)) en lugar de
4-[2-(7-bromometil-benzo[b]tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
como material de partida, proporcionando cristales ligeramente
amarillos.
ISP MS: (M+K)^{+} 599,1,
(M+Na)^{+} 583,1, (M+H)^{+} 561,3.
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 2,11 (s,
3H), 2,34 (s, 3H), 2,96 (t, J=6,3, 2H), 3,11 (dxd, J=13,8 6,9, 1H),
3,22 (dxd, J=13,8 6,0, 1H), 4,13 (t, J=6,3, 2H), 4,36 (dxd, J=6 6,
1H), 6,61 (t, J=8, 1H), 6,71 (t, J=7,5, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,07 (d,
J=8,7, 1H), 7,34-7,60 (m, 10H),
7,93-7,96 (m, 2H), 8,82 (br d, J=6, 1H).
17,4 g de
4-trifluorometil-benzaldehído (100
mmol) se disolvió en 50 ml de AcOH y se trató con 1 eq. de diacetil
monooxima (10,1 g). El frasco reacción se enfrió a 0ºC y se insufló
una corriente de HCl seco durante 30 min. a través de la solución
(ligeramente exotérmica). Tras ¼ h adicional, se añadieron 150 ml de
EtOEt y el precipitado se aisló por filtración. Por tanto, se
obtuvieron 18,6 g de la molécula del título como cristales blancos
de pf. 179-81º.
EI MS: (M)^{+} 257,1,
(M-OH)^{+} 240.
18,5 g del anteriormente preparado
4,5-dimetil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol
3-óxido (72 mmol) se disolvió en 250 ml de CH_{2}Cl_{2} y se
trató con 7,909 ml de POCl_{3} (86,4 mmol). La mezcla de reacción
se sometió a reflujo toda la noche y luego se enfrió cuidadosamente
vertiendo en hielo troceado/NaOH 3 N. La separación de las fases,
la extracción adicional de la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} y el
secado de las fases orgánicas combinadas sobre sulfato magnésico
dejó, tras la evaporación de los solventes, 19,78 g del producto
bruto como cristales marrón claro, que se usó como tal en el
siguiente paso.
ISP MS: (M+H)^{+} 276,2.
A 5,39 g de NaCN (110 mol), disuelto en 72 ml de
DMSO, se añadieron a través de un embudo una solución de 19,57 g
del anteriormente preparado
4-clorometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol
en 144 ml de DMSO (ligeramente exotérmico). La mezcla de reacción
se mantuvo entonces durante 1 h a 35ºC y 40ºC durante 1 noche. La
mezcla de reacción se vertió entonces sobre hielo troceado/AcOEt, la
fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato
magnésico, y se evaporó hasta secarlo. La cromatografía flash
(SiO_{2}, hexano/AcOEt=8/2) produjo 8,81 g del compuesto del
título como cristales amarillo claro de pf.
85-86º.
EI MS: (M)^{+} 266,1.
8,69 g del anteriormente preparado
[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-acetonitrilo
(32,6 mmol) se disolvió en 100 ml EtOH/agua=1/1 y se trató con 10
eq. de NaOH-pellets (13 g). La hidrólisis se dejó
durante la noche a 85ºC. Se vertió sobre hielo troceado/HCl, la
doble extracción con AcOEt, el lavado con agua, el secado sobre
sulfato magnésico, la evaporación de los solventes, seguido por
recristalización de AcOEt/hexano, proporcionó 7,35 g del ácido del
título como cristales de color blanco apagado.
EI MS: (M)^{+} 285,1.
7,33 g del anteriormente preparado ácido
[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-acético
(25,7 mmol) se disolvió en 120 ml de THF abs. y se trató a 0ºC con
64 ml de 1 M BH_{3}.THF (2,5 eq.). La mezcla de reacción se
mantuvo toda la noche a temperatura ambiente. El enfriamiento
cuidadoso con MeOH y hielo, la doble extracción con AcOEt, el
lavado con agua y salmuera, el secado sobre sulfato magnésico, y la
evaporación de los solventes dejaron un producto bruto que se
sometió a reflujo durante 30 min. en MeOH para liberar
cuantitativamente el alcohol libre. La cromatografía flash
(SiO_{2}, hexano/AcOEt=7/3) produjo finalmente 6,38 g del
compuesto del título como cristales de color blanco apagado.
2,00 g de
2-[5-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etanol
(7,37 mmol) se disolvió en 37 ml de tolueno y se trataron
sucesivamente a 0ºC con 1,27 g de
4-hidroxi-naftaleno-1-carbaldehído
(7,37 mmol), 1,93 g de trifenilfosfina (7,37 mmol), y 1,49 g (7,37
mmol) de DIAD. Se quitó el baño frío y la agitación continuó durante
2 h. La mezcla de reacción se evaporó entonces hasta secarlo al
vacío. La cromatografía flash (SiO_{2}, hexano/AcOEt=75/25),
seguido por ebullición en éter, produjo 1,28 g del compuesto del
título como cristales de color blanco apagado.
0,374 g de
(S)-4-bencil-3-metoxiacetil-oxazolidin-2-ona
(1,50 mmol) se disolvió bajo una atmósfera de argón en 16 ml de
CH_{2}Cl_{2} abs. y se trataron con 0,251 ml de trietilamina
(1,2 eq.). Tras enfriar a -78º, se añadió lentamente nBu_{2}BOTf
(1,65 ml de solución 1 M en CH_{2}Cl_{2}) y la formación de
enolborinato permitió proceder durante 15 min. a -78º y durante 50
min. a 0º. Tras reenfriar, una solución de 0,638 g de
4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-naftaleno-1-carbaldehído
(1,5 mmol) en 12 ml de CH_{2}Cl_{2} abs. se añadió a través de
un embudo y la mezcla se mantuvo durante 30 min. a -78º y durante
60 min. a 0º. El vertido en hielo troceado, la doble extracción con
AcOEt, el lavado con salmuera y agua, el secado sobre sulfato
magnésico, y la evaporación de los solventes, seguido por la
cromatografía flash (gel de sílice, hexano/AcOEt=1/1) dejó
finalmente 0,840 g del compuesto del título como una espuma
blanca.
ISP MS: (M+H)^{+} 675,1,
(M+Na)^{+} 697.
0,837 g del anteriormente preparado
(S)-4-bencil-3-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metoxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-propionil]-oxazolidin-2-ona
(1,23 mmol) se disolvió en 3,2 ml de ácido trifluoroacético, se
trató a 0º con 0,977 ml de trietilsilano (5 eq.) y luego se mantuvo
durante 16 h a temperatura ambiente, cuando el TLC indicó la
desaparición del material de partida. La mezcla de reacción se
vertió entonces sobre hielo troceado/AcOEt/NaHCO_{3}, la fase
orgánica se lavó con agua y salmuera (pH de fase ac. \sim8), se
secó sobre sulfato magnésico, y se evaporó hasta secarlo. La
cromatografía flash (SiO_{2}, hexano/AcOEt=7/3) produjo 0,702 g
del compuesto del título como una espuma blanca.
ISP MS: (M+H)^{+} 659,1,
(M+Na)^{+} 681,1.
0,698 g del anteriormente preparado
(S)-4-bencil-3-[(S)-2-metoxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-propionil]-oxazolidin-2-ona
(1,03 mmol) se disolvió en 7,5 ml de THF y se trataron con 2,57 ml
de 1 N NaOH (2,5 eq.). La mezcla de reacción se mantuvo a 0º y la
hidrólisis fue seguido por TLC. Tras 1 h la mezcla de reacción se
vertió en hielo troceado y se extrajo con éter para eliminar el
ayudante quiral. La fase acuosa se acidificó entonces con HCl, se
extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua, se secó sobre
sulfato magnésico, y se evaporó hasta secarlo. La cristalización de
AcOEt proporcionó finalmente 0,356 g del producto del título como
cristales blancos de pf. 167-68º.
ISN-MS: 498,2
(M-H)^{+}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS) 2,44 (s,
3H), 3,14 (t, J=6,5, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,28 (dxd, J=9, J=14,5,
1H), 3,61 (dxd, J=14,5, J=4, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,41 (t, J=6,5, 2H),
6,78 (d, J=8, 1H), 7,30 (d, J=8, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,55 (m, 1H),
7,68 (d, J=8,5, 2H), 8,02 (d, J=8,5, 1H), 8,09 (d, J=8,5, 2H), 8,28
(d, J=7, 1H), COOH muy br.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 21, pero
usando en el paso g]
(S)-4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona
en lugar del metoxi derivado como cristales blancos de pf.
153-55º.
ISN-MS: 512,2
(M-H)^{+}.
\newpage
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS) 1,015 (t,
J=7, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,14 (t, J=6,5, 2H), 3,2-3,3
(m, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,63 (dxd, J=14,5, J=4, 1H), 4,17 (m, 1H),
4,42 (t, J=6,5, 2H), 6,79 (d, J=8, 1H), 7,29 (d, J=8, 1H), 7,48 (m,
1H), 7,55 (m, 1H), 7,68 (d, J=8,5, 2H), 8,03 (d, J=8,5, 1H), 8,09
(d, J=8,5, 2H), 8,28 (d, J=8,5, 1H), COOH muy br.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 21, pero
usando en el paso f]
4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldehído
[Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1] en lugar de
4-hidroxi-naftaleno-1-carbaldehído
como cristales de color blanco apagado de pf.
173-75º.
ISN-MS: 504,2
(M-H)^{+}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS) 2,43 (s,
3H), 3,08 (t, J=6,5, 2H), 3,21 (dxd, J=8, J=14,5, 1H), 3,33 (s,
3H), 3,38 (dxd, J=14,5, J=4,5, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,38 (t, J=6,5,
2H), 6,74 (d, J=8, 1H), 7,15 (d, J=8,5, 1H), 7,33 (d, J=5,5, 1H),
7,47 (d, J=5,5, 1H), 7,68 (d, J=8, 2H), 8,08 (d, J=8,5, 2H), COOH
muy br.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 22, pero
usando en el paso f]
4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldehído
[Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1] en lugar de
4-hidroxi-naftaleno-1-carbaldehído
como cristales blancos de pf. 126-28º.
ISN-MS: 518,1
(M-H)^{+}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS) 1,09 (t,
J=7, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,07 (t, J=6,5, 2H), 3,20 (dxd, J=8,
J=14,5, 1H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 4,27 (m,
1H), 4,38 (t, J=6,5, 2H), 6,74 (d, J=8, 1H), 7,15 (d, J=8, 1H),
7,33 (d, J=5, 1H), 7,48 (d, J=5, 1H), 7,68 (d, J=8,5, 2H), 8,08 (d,
J=8,5, 1H), COOH muy br.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 22, pero
comenzando la secuencia con
4-fenil-benzaldehído en lugar de
4-trifluorometil-benzaldehído como
un sólido blanco de pf. 140-45º.
ISN-MS: 520,3
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 25, pero
usando en el paso de acoplación del aldol
(S)-4-bencil-3-propoxiacetil-oxazolidin-2-ona
en lugar de el etoxi-análogo como un sólido blanco
de pf. 151-54º.
ISN-MS: 534,2
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 26, pero
usando en la reacción de Mitsunobu
4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldehído
[Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1] en lugar de
4-hidroxi-naftaleno-1-carbaldehído
como un sólido blanco apagado de pf. 147-51º.
ISN-MS: 540,2
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 26, pero
usando en el paso de acoplamiento a aldol
(S)-4-bencil-3-metoxiacetil-oxazolidin-2-ona
en lugar del derivado propoxi como un sólido blanco de pf.
156-59º.
ISP-MS: 508,4
(M+H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 28, pero
usando en el paso de acoplamiento a aldol
(S)-4-bencil-3-[(2,2,2-trifluoro-etoxi)-acetil]-oxazolidin-2-ona
en lugar del metoxi derivado como un sólido blanco de pf.
199-200º.
ISN-MS: 574,0
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 27, pero
usando en el paso de acoplamiento a aldol
(S)-4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona
en lugar del propoxi derivado como un sólido blanco de pf.
163-164º.
ISN-MS: 526,0
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 23, pero
usando 4-isopropil-benzaldehído como
material de partida en lugar de
4-trifluorometil-benzaldehído como
cristales amarillo claro de pf. 95-97º.
ISN-MS: 478,2
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 31, pero
usando en el paso de acoplamiento a aldol
(S)-4-bencil-3-[(2,2,2-trifluoro-etoxi)-acetil]-oxazolidin-2-ona
en lugar del metoxi derivado como cristales blancos de pf.
181-182º.
ISP-MS: 548,2
(M+H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 23, pero
comenzando la secuencia de reacción con
3,5-dimetilbenzaldehído como cristales blancos de
pf. 184-185º.
ISN-MS: 464,2
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 23, pero
comenzando la secuencia de reacción con
3,5-dimetoxibenzaldehído en lugar de
4-trifluorometil-benzaldehído como
cristales blancos de pf. 194-195º.
ISN-MS: 496,0
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 28, pero
comenzando la secuencia de reacción con
3,5-dimetilbenzaldehído en lugar de
4-fenilbenzaldehído como cristales blancos de pf.
197-198º.
ISN-MS: 458,3
(M-H)^{+}.
Se preparó la solución de LDA en THF de acuerdo
con los procedimientos estándar de 0,171 g de diisopropilamina
(1,69 mmol) y 1,02 ml de 1,5 M nBuli (hexano) en 3 ml de THF abs. a
-10º. Tras enfriar a -78º, se añadió 0,181 g de metoxiacetato de
etilo (1,54 mmol), disuelto en 1 ml de THF, y agitado de forma
continua durante 15 min. para completar la formación de enolato. Se
añadió 0,166 g de
4-{2-[2-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofeno-7-carbaldehído
(0,38 mmol), disuelto en 1,5 ml de THF, y la mezcla se mantuvo
durante otros 30 min. a esta temperatura. El vertido en hielo
troceado/NH_{4}Cl, la doble extracción con AcOEt, el lavado con
agua y salmuera, el secado sobre sulfato magnésico, y la
evaporación de los solventes, seguido por la cromatografía flash
(SiO_{2}, hexano/AcOEt=7/3) produjo 0,174 g del compuesto del
título como syn/anti-isómeros. El aldehído necesario
(4-{2-[2-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofeno-7-carbaldehído)
se preparó como se describe en el ejemplo 21 a]-f],
pero comenzando la secuencia de reacción con
3,5-dicloro-benzaldehído en lugar
de 4-trifluorometil-benzaldehído y
usando para la reacción de Mitsunobu
4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldehído
[Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1] en lugar de
4-hidroxi-naftaleno-1-carbaldehído.
ISP-MS: 550,1
(M+H)^{+}.
0,173 g del anteriormente preparado éster
etílico del ácido
3-(4-{2-[2-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-3-hidroxi-2-metoxi-propiónico
(0,31 mmol) se disolvió en 1,0 ml de ácido trifluoroacético, se
trató a 0º con 0,250 ml de trietilsilano (5 eq.) y luego se mantuvo
durante 4 h a esta temperatura, cuando el TLC indicó la
desaparición del material de partida. La mezcla de reacción se
vertió entonces sobre hielo troceado/AcOEt/NaHCO_{3} (pH de fase
ac. \sim7,5), la fase orgánica se lavó con agua y salmuera (pH de
fase ac. \sim8), se secó sobre sulfato magnésico, y se evaporó
hasta secarlo. La cromatografía flash (SiO_{2},
hexano/AcOEt=85/15) proporcionó 0,143 g del compuesto del título
como cristales blancos de pf. 100-102º.
ISP-MS: 535,3
(M+H)^{+}.
0,142 g del anteriormente preparado éster
etílico del ácido
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metoxi-propiónico
(0,27 mmol) se disolvió en 4 ml de THF/EtOH = 1/1 y se trató con
0,68 ml de NaOH 1 N (2,5 eq.). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente y progresó la hidrólisis seguido por TLC. Tras
2 h, la mezcla de reacción se vertió en hielo troceado/HCl dil. y
se extrajo dos veces con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, y se evaporó hasta
secarlo. La cristalización de AcOEt/hexano proporcionó finalmente
0,107 g del producto del título como cristales blancos de pf.
160-61º.
ISN-MS: 504,1
(M-H)^{+}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS) 2,41 (s,
3H), 3,06 (t, J=6,5, 2H), 3,21 (dxd, J=8, J=14,5, 1H), 3,34 (s,
3H), 3,36 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,37 (t, J=6,5, 2H), 6,74 (d, J=8,
1H), 7,15 (d, J=8, 1H), 7,33 (d, J=5,5, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d,
J=5,5, 1H), 7,86 (d, J=1,5, 2H), COOH muy br.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 36, pero
comenzando la secuencia de reacción con
3,5-difluoro-benzaldehído en lugar
de 3,5-dicloro-benzaldehído como
cristales blancos de pf. 141-142º.
ISP-MS: 474,3
(M+H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 37, pero
usando para la reacción del aldol como pareja de acoplamiento butil
butoxi-acetato en lugar de
metoxi-acetato de etilo como cristales blancos de
pf. 95-96º.
ISN-MS: 514,2
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 38, pero
comenzando la secuencia de reacción con
3,5-dimetoxi-benzaldehído en lugar
de 3,5-difluoro-benzaldehído como
cristales blancos de pf. 161-162º.
ISN-MS: 538,2
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 38, pero
comenzando la secuencia de reacción con
3,5-dimetil-benzaldehído en lugar
de 3,5-difluoro-benzaldehído como
cristales blancos de pf. 174-175º.
ISN-MS: 506,2
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 38, pero
usando para la reacción del aldol como pareja de acoplamiento
etoxi-acetato de etilo en lugar de
metoxi-acetato de etilo como cristales blancos de
pf. 148-150º.
ISN-MS: 486,2
(M-H)^{+}.
Una solución de 11,7 g de éster etílico del
ácido
(4-metoxi-benzoilamino)-acético
(49,6 mmol) en 250 ml de THF abs. se enfrió a -78º y se trató con
2,1 eq. de hexametildisilazida de litio (104 ml 1 M[hexano]).
Tras agitar durante 30 min., se añadió 1,1 eq. de alil bromuro
(4,62 ml) a través de jeringa y la mezcla de reacción se mantuvo
durante 15 min. a -78º y durante 30 min. a 0º. El vertido sobre
hielo troceado, la doble extracción con AcOEt, el doble lavado con
agua, el secado sobre sulfato sódico y la evaporación de los
solventes, seguido por la cromatografía flash (SiO_{2},
hexano/AcOEt=85/15) proporcionó 10,56 g del compuesto del título
como un sólido blanco apagado de pf. 76-78º, además
de 2,74 g de producto dialquilado como un aceite amarillento.
ISP-MS: 278,2
(M+H)^{+}.
10,56 g del anteriormente preparado éster
etílico del ácido
2-(4-metoxi-benzoilamino)-pent-4-enoico
(38,1 mmol) se disolvió en 120 ml de THF/EtOH=1/1 y se trató a 0º
con 38 ml de NaOH 2 N. La mezcla de reacción se mantuvo a esta
temperatura durante 3 h. Se vertió entonces sobre hielo
troceado/HCl, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con salmuera,
y se secó sobre sulfato sódico. La evaporación de los solventes,
seguida por la cristalización de AcOEt a -20º, proporcionó 8,41 g
del ácido del título como cristales blancos de p.f.
121-124º.
ISN-MS: 248,1
(M-H)^{+}.
A una solución de 8,41 g del anteriormente
preparado ácido
2-(4-metoxi-benzoilamino)-pent-4-enoico
(33,7 mmol) se añadió sucesivamente 21,2 ml de piridina y 15,95 ml
de Ac_{2}O (5 eq.). La mezcla de reacción se mantuvo entonces
durante 45 min. a 90º. Tras enfriar, se añadieron 15,8 ml de agua y
la mezcla se mantuvo de nuevo durante 30 min. a 85º para asegurar
la hidrólisis completa. Al final, se vertió sobre hielo
troceado/HCl, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con 2 N HCl y
agua, y se secó sobre sulfato sódico. La evaporación de los
solventes, seguido por la cromatografía flash (SiO_{2},
hexano/AcOEt=7/3) proporcionó 6,45 g del compuesto del título como
un sólido amarillo de pf.
58-59º.
58-59º.
ISP-MS: 248,3
(M+H)^{+}.
El anteriormente preparado
N-(1-acetil-but-3-enil)-4-metoxi-benzamida
(6,45 g, 26,1 mmol) se agitó en una mezcla de 43,9 ml de ácido
trifluoro-acético (22 eq.) y 21,75 ml de anhídrido
trifluoro-acético (6 eq.) durante 7 h a 40º y
durante 16 h a temperatura ambiente. Se vertió sobre hielo troceado,
la doble extracción con EtOEt, el triple lavado con una solución de
Na_{2}CO_{3}, el secado sobre sulfato sódico y la evaporación de
los solventes, seguido por la cromatografía flash (SiO_{2},
hexano/AcOEt=9/1) proporcionó finalmente 4,51 g del compuesto del
título como un aceite incoloro.
EI-MS: 229,2
(M)^{+}.
El anteriormente preparado
4-alil-2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol
(4,51 g, 19,7 mmol) se disolvió en 60 ml de THF abs. y se trató a
0º con 100 ml de solución 9-BBN (0,5 M hexano). La
hidroboración permitió proceder durante 2 h a TA. Acto seguido se
añadieron simultáneamente, 56 ml de NaOH 3 N y 114,5 ml de
H_{2}O_{2} al 30%, mientras que la temperatura interna
alcanzaba los 45º. Tras 1 h, la mezcla heterogénea se diluyó con
hielo y agua, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua, y se
secó sobre sulfato sódico. La evaporación de los solventes, seguido
por la cromatografía flash (SiO_{2}, hexano/AcOEt=1/3) proporcionó
4,54 g del compuesto del título como un aceite incoloro.
EI-MS: 247,1
(M)^{+}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS) 1,89
(quint., J=5,5, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,62 (t, J=6,5, 2H), 3,55 (br s,
OH), 3,75 (t, J=5,5, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,94 (d, J=7, 2H), 7,89 (d,
J=7, 2H).
1,00 g del anteriormente preparado
3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propan-1-ol
(4,04 mmol) se disolvió en 21 ml de tolueno y se trató
sucesivamente a 0ºC con 0,696 g de
4-hidroxi-naftaleno-1-carbaldehído
(4,04 mmol), 1,061 g de trifenilfosfina (4,04 mmol), y 0,818 g
(4,04 mmol) de DIAD. El baño frío se quitó y la agitación continuó
durante 3 h. Se vertió sobre hielo troceado, la doble extracción con
AcOEt, el lavado con 3 N NaOH y agua, el secado sobre sulfato
magnésico, y la evaporación de los solventes, seguido por la
cromatografía flash (gel de sílice, hexano/AcOEt=7/3) proporcionó
finalmente 1,084 g del compuesto del título como una goma amarilla
clara.
ISP-MS: 402,5
(M+H)^{+}.
Se preparó la solución de LDA en THF de acuerdo
con los procedimientos estándar a partir de 0,166 g de
diisopropilamina (1,64 mmol) y 0,964 ml de 1,5 M nBuli (hexano) en
4 ml de THF abs. a -10º. Tras enfriar a -78º, se añadió 0,177 g de
metoxiacetato de etilo (1,49 mmol), disuelto en 1,3 ml de THF, y la
agitación continuó durante 15 min. para completar la formación de
enolato. Se añadió 0,200 g del anteriormente preparado
4-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propoxi}-naftaleno-1-carbaldehído
(0,50 mmol), disuelto en 2 ml de THF, y la mezcla se mantuvo
durante otros 30 min. a esta temperatura. El vertido sobre hielo
troceado/NH_{4}Cl, la doble extracción con AcOEt, el lavado con
agua, el secado sobre sulfato sódico, y la evaporación de los
solventes, seguido por la cromatografía flash (SiO_{2},
hexano/AcOEt=1/1) produjo 0,228 g del compuesto del título como
syn/anti-isómeros (goma incolora).
ISP-MS: 520,3
(M+H)^{+}.
0,228 g del anteriormente preparado éster
etílico del ácido
3-hidroxi-2-metoxi-3-(4-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propoxi}-naftalen-1-il)-propiónico
(0,44 mmol) se disolvió en 2,3 ml de ácido trifluoroacético, se
trató a 0º con 0,697 ml de trietilsilano (10 eq.) y luego se
mantuvo durante 4 h a 0º. La mezcla de reacción se vertió entonces
sobre hielo troceado/AcOEt/NaHCO_{3}, la fase orgánica se lavó
dos veces con agua, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó hasta
secarlo. La cromatografía flash (SiO_{2}, hexano/AcOEt=7/3)
proporcionó 0,143 g del compuesto del título como un aceite
incoloro.
ISP-MS: (M+H)^{+}
504,4.
0,143 g del anteriormente preparado éster
etílico del ácido
[rac]-2-metoxi-3-(4-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propoxi}-naftalen-1-il)-propiónico
(0,28 mmol) se disolvió en 1,5 ml de THF/EtOH = 1/1 y se trató con
0,47 ml de NaOH 3 N (5 eq.). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h y se vertió entonces sobre hielo
troceado/HCl dil. y se extrajo dos veces con AcOEt. La fase
orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, y se
evaporó hasta secarlo. La cristalización a partir de AcOEt/hexano
proporcionó finalmente 0,120 g del producto del título como
cristales blancos de pf. 67-70º.
ISN-MS: (M+H)^{+}
474,1.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS) 2,22 (s,
3H), 2,29 (quint., J=6,5, 2H), 2,79 (t, J=6,5, 2H), 3,26 (s, 3H),
3,28 (dxd, J=8,5, J=14,5, 1H), 3,63 (dxd, J=14,5, J=4, 1H), 3,86 (s,
3H), 4,1-4,2 (m, 3H), 6,72 (d, J=8, 1H), 6,94 (d,
J=9, 2H), 7,28 (d, J=8, 1H),7,48 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,92 (d,
J=8,5, 2H), 8,03 (d, J=8,5, 1H), 8,35 (d, J=8,5, 1H), COOH muy
br.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 42, pero
comenzando la secuencia con
4-cloro-benzaldehído en lugar de
4-metoxi-benzaldehído como una
espuma blanca.
ISN-MS: 478,2
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 42, pero
comenzando la secuencia con
4-trifluorometil-benzaldehído en
lugar de 4-metoxi-benzaldehído y
usando para la reacción de Mitsunobu (paso f])
4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldehído
[Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1] en lugar de
4-hidroxi-naftaleno-1-carbaldehído
como cristales blancos de pf. 115-116º.
ISN-MS: 518,0
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 44, pero
usando para la reacción de aldol (paso g]) etoxiacetato de etilo en
lugar de metoxiacetato de etilo como pareja de acoplamiento como
cristales blancos de pf. 112-114º.
ISN-MS: 532,1
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 43, pero
usando para la reacción de aldol (paso g]) isopropoxiacetato de
etilo en lugar de metoxiacetato de etilo como cristales de color
blanco apagado de pf. 157-158º.
ISN-MS: 506,2
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 21, pero
usando para la reacción de Mitsunobu (paso f])
3-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-propan-1-ol
(preparado en analogía al ejemplo 42 a] - e]) en lugar de
2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etanol
como una espuma incolora.
ISN-MS: 512,3
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 43, pero
usando para la reacción de Mitsunobu (paso f])
4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldehído
[Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1] en lugar de
4-hidroxi-naftaleno-1-carbaldehído
como cristales blancos de pf. 105-107º.
ISN-MS: 484,1
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 42, pero
usando para la reacción de aldol como pareja de acoplamiento
etoxi-acetato de etilo en lugar de
metoxi-acetato de etilo como cristales de color
blanco apagado de pf. 141-142º.
ISN-MS: 488,2
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 49, pero
comenzando la secuencia con
4-isopropil-benzaldehído en lugar
de 4-metoxi-benzaldehído como una
espuma blanca.
ISN-MS: 500,3
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 49, pero
comenzando la secuencia con
4-cloro-benzaldehído en lugar de
4-metoxi-benzaldehído como un sólido
blanco apagado de pf. 147-149º.
ISN-MS: 492,1
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 50, pero
usando para la reacción de aldol como pareja de acoplamiento
metoxi-acetato de etilo en lugar de
etoxi-acetato de etilo como una espuma blanca.
ISN-MS: 486,3
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 40, pero
usando para la reacción de aldol como pareja de acoplamiento
etoxi-acetato de etilo en lugar de
butoxi-acetato de butilo como cristales blancos de
pf. 149-150º.
ISN-MS: 478,2
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 39, pero
usando para la reacción de aldol como pareja de acoplamiento
etoxi-acetato de etilo en lugar de
butoxi-acetato de butilo como cristales blancos de
pf. 158-159º.
ISN-MS: 510,2
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 49, pero
usando para la reacción de Mitsunobu (paso f])
4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldehído
[Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1] en lugar de
4-hidroxi-naftaleno-1-carbaldehído
como cristales de color blanco apagado de pf.
121-123º.
ISN-MS: 494,1
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 55, pero
usando para la reacción de aldol como pareja de acoplamiento
metoxi-acetato de etilo en lugar de
etoxi-acetato de etilo como cristales blancos de pf.
127-129º.
ISN-MS: 480,2
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 55, pero
comenzando la secuencia con
4-isopropil-benzaldehído en lugar
de 4-metoxi-benzaldehído como un
sólido blanco de pf. 90-93º.
ISN-MS: 506,2
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 57, pero
usando para la reacción de aldol como pareja de acoplamiento
metoxi-acetato de etilo en lugar de
etoxi-acetato de etilo como cristales blancos de pf.
103-105º.
ISN-MS: 492,2
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 57, pero
comenzando la secuencia con
4-cloro-benzaldehído en lugar de
4-isopropil-benzaldehído como un
sólido blanco de pf. 89-95º.
ISN-MS: 498,0
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 59, pero
usando para la reacción de aldol como pareja de acoplamiento
metoxi-acetato de etilo en lugar de
etoxi-acetato de etilo como cristales blancos de pf.
105-107º.
ISN-MS: 484,1
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 42, pero
usando para la reacción de aldol como pareja de acoplamiento
etoxi-acetato de etilo en lugar de
metoxi-acetato de etilo como cristales de color
blanco apagado de pf. 141-142º.
ISN-MS: 488,2
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 61, pero
comenzando la secuencia con
4-isopropil-benzaldehído en lugar
de 4-metoxi-benzaldehído como una
espuma blanca.
ISN-MS: 500,3
(M-H)^{+}.
\newpage
Se preparó de forma análoga al ejemplo 61, pero
comenzando la secuencia con
4-cloro-benzaldehído en lugar de
4-metoxi-benzaldehído como un sólido
blanco apagado de pf. 147-149º.
ISN-MS: 492,1
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 53, pero
comenzando la secuencia de reacción con
4-isopropil-benzaldehído en lugar
de 3,5-dimetil-benzaldehído como
cristales blancos de pf. 128-129º.
ISN-MS: 492,1
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 31, pero
usando en el paso de acoplamiento a aldol
(S)-4-bencil-3-but-3-eniloxiacetil-oxazolidin-2-ona
en lugar de
(S)-4-bencil-3-metoxiacetil-oxazolidin-2-ona
como cristales blancos de pf. 124-126º.
ISN-MS: 518,1
(M-H)^{+}.
El bloque de construcción necesario
(S)-4-bencil-3-but-3-eniloxiacetil-oxazolidin-2-ona
se preparó como sigue:
A 480 mg de NaH (50% en aceite mineral,
\sim20 mmol) en 10 ml de THF abs. se añadió a 0º 721 mg de
3-buten-1-ol (10
mmol) y la mezcla se agitó durante 5 min. (evolución de H_{2}). Se
añadió entonces 1,39 g de ácido bromo-acético (10
mmol), disuelto en 10 ml de THF, y la mezcla se mantuvo durante 5
min. adicionales a 0º y durante 2 h a temperatura ambiente. El
vertido sobre hielo troceado/HCl dil., la doble extracción con
AcOEt, el lavado con salmuera, el secado sobre sulfato sódico y la
evaporación de los solventes proporcionó 1,65 g del compuesto del
título, contaminado con aceite mineral, pero suficientemente puro
para el siguiente paso.
1,6 g del anteriormente preparado ácido
but-3-eniloxi-acético
(9,9 mmol) se trató con 3,35 ml = 5,03 g de cloruro de ácido
oxálico (4 eq.) y una gota de DMF abs. Se ajustó de forma inmediata
la evolución del gas y la mezcla de reacción se dejó durante 3 h.
La evaporación cuidadosa del exceso de reactivo y el secado
proporcionó 1,35 g de cloruro de ácido que se utilizó para el
siguiente paso sin más purificación.
1,77 g de
(S)-4-Bencil-2-oxazolidinona
(10 mmol) se disolvió en 30 ml de THF abs. y se enfrió a -78º. Se
añadió 6,67 ml de nBuli 1,5 M (hexano) a través de jeringa
(fuertemente exotérmico) para desprotonizar el NH. Se añadió 10
min. después, el anteriormente preparado cloruro de ácido bruto,
disuelto en 10 ml de THF, y la agitación continuó durante 30 min. a
-78º y durante 30 min. a 0º. El vertido sobre hielo
troceado/NH_{4}Cl, la doble extracción con AcOEt, el lavado con
agua, el secado sobre sulfato sódico, y la evaporación de los
solventes, seguido por la cromatografía flash (SiO_{2},
hexano/AcOEt=7/3) proporcionó 0,691 g del compuesto del título como
un aceite viscoso e incoloro.
ISP-MS: 290,3
(M+H)^{+}, 307,4 (M+NH)^{+}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS) 2,46 (m,
2H), 2,81 (dxd, J=9,5, J=13,5, 1H), 3,34 (dxd, J=3, J=13,5, 1H),
3,66 (t, J=7, 2H), 4,20-4,34 (m, 2H),
4,62-4,76 (m, 3H), 5,09 (d, J=10,5, 1H), 5,15 (d,
J=17, 1H), 5,86 (m, 1H), 7,20-7,39 (m, 5H).
Se preparó de forma análoga al ejemplo 64, pero
usando para la reacción de Mitsunobu
4-hidroxi-naftaleno-1-carbaldehído
en lugar de
4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldehído
y en el paso de acoplamiento a aldol propoxi-acetato
de etilo en lugar de etoxi-acetato de etilo como
una espuma blanca.
ISN-MS: 500,2
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 66, pero
usando en el paso de acoplamiento a aldol
etoxi-acetato de etilo en lugar de
propoxi-acetato de etilo como una espuma blanca.
ISN-MS: 486,3
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 39, pero
usando en el paso de acoplamiento a aldol
isopropoxi-acetato de etilo en lugar de
butoxi-acetato de butilo como cristales blancos de
pf. 148-150º. Dicho reactivo se sintetizó como se
ha descrito antes para el ácido
but-3-eniloxi-acético
(ver ejemplo 65) a partir de iPrOH, NaH, y ácido
bromo-acético, seguido por esterificación catalizada
por ácido con EtOH.
ISN-MS: 524,1
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 33, pero
comenzando la secuencia de reacción con
3,5-dimetoxi-benzaldehído en lugar
de 3,5-dimetil-benzaldehído y usando
en el paso de acoplamiento a aldol
(S)-4-bencil-3-isopropoxiacetil-oxazolidin-2-ona
en lugar de
(S)-4-bencil-3-metoxiacetil-oxazolidin-2-ona
como un sólido blanco; el pf. no se determinó, ya que el producto
estaba contaminado con pequeñas cantidades de ayudante quiral.
ISN-MS: 524,1
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 58, pero
usando en el paso de acoplamiento a aldol
propoxi-acetato de etilo en lugar de
metoxi-acetato de etilo como cristales blancos de
pf. 72-73º.
ISN-MS: 520,2
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 54, pero
usando para la reacción de Mitsunobu
4-hidroxi-naftaleno-1-carbaldehído
en lugar de
4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldehído
como cristales blancos de pf. 164-165º.
ISN-MS: 504,2
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 71, pero
usando en el paso de acoplamiento a aldol
propoxi-acetato de etilo en lugar de
etoxi-acetato de etilo como cristales blancos de pf.
140-141º.
ISN-MS: 518,1
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 68, pero
usando para la reacción de Mitsunobu
4-hidroxi-naftaleno-1-carbaldehído
en lugar de
4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldehído
como cristales blancos de pf. 166-167º.
ISN-MS: 518,1
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 73, pero
comenzando la secuencia de reacción con
4-isopropil-benzaldehído en lugar
de 3,5-dimetoxi-benzaldehído como
una espuma blanca.
ISN-MS: 500,2
(M-H)^{+}.
Una solución de 3,50 g de
m-cresol, 9,87 g de
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4il)-etanol
y 12,73 g de trifenilfosfina en 190 ml de THF se trataron a 0ºC con
una solución de 8,45 g de dietil azodicarboxilato (DEAD) en 75 ml de
THF durante 20 min y la solución marrón se agitó a 22ºC durante 24
h. La solución se evaporó y el residuo se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y 0,1 N de NaOH acuosa (100 ml). La fase
orgánica se lavó dos veces con agua (2 x 100 ml), se secó, el
solvente orgánico se evaporó y el residuo se cromatografió en gel
de sílice (n-hexano/AcOEt, 20:1) para proporcionar
7,43 g (78%) del compuesto del título como cristales blancos.
MS: (M+H)^{+} 294,3.
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 7,97 (m,
2H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,14 (t, J=7,6, 1H),
6,77-6,67 (m, 3H), 4,23 (t, J=6,8, 2H), 2,97 (t,
J=6,8, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
Una solución de 6,00 g de
5-metil-2-fenil-4-(2-m-toliloxi-etil)-oxazol
y 4,70 g de diclorometilmetiléter en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} se
trató a 0ºC con 11,2 ml de TiCl_{4} durante 15 min y la agitación
fue continua a 0ºC durante 2,5 h. La solución roja se trató a 0º
con 600 ml de HCl 1 N acuoso, la fase orgánica se lavó con NaOH
acuoso 0,1 N y dos veces con salmuera. La fase orgánica se secó, el
solvente se evaporó y el residuo se cromatografió en gel de sílice
(n-hexano/AcOEt, 7:1) para proporcionar 3,42 g (52%)
del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
MS: (M)^{+} 321,2.
IR (nujol): 1691 s y 1679 s (C=O).
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 10,10 (s,
1H), 7,96 (m, 2H), 7,73 (d, J=8,6, 1H), 7,45-7,36,
m, 3H), 6,84 (dxd, J=8,6, 2,8, 1H), 6,73 (d, J=2,8, 1H), 4,32 (t,
J=6,8, 2H), 3,00 (t, J=6,8, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Una suspensión de 1,50 g de
2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzaldehído,
3,00 g de la sal de Wittig cloruro de
[(etoxi-etoxicarbonilmetil)-trifenil-fosfonio,
Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] y
0,97 g de carbonato potásico en 30 ml de i-PrOH se
agitó a 22ºC durante 6 d. Otra porción de 1,50 g de la sal de
Wittig y 0,48 g de carbonato potásico se añadió y la agitación fue
continua toda la noche a 60º y de nuevo se añadió otra porción de
1,50 g de la sal de Wittig y 0,48 g de carbonato potásico y la
agitación fue continua toda la noche a 60ºC tras este tiempo se
completó la conversión. La mezcla se evaporó y el residuo se
repartió entre 40 ml de CH_{2}Cl_{2} y 40 ml de NH_{4}Cl sat.
acuoso. La fase orgánica se lavó con 40 ml de agua, se secó y se
evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice
(n-hexano/AcOEt, 8:1) para proporcionar 1,53 g
(75%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
MS: (M)^{+} 435,2.
IR (nujol): 1715 s (C=O).
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 8,05 (d,
J=8,8, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,16
(s, 1H), 6,75 (dxd, J=8,8, 2,4, 1H), 6,72 (d, J=2,4, 1H), 4,29 (q,
J=6,8, 2H), 4,27 (t, J=6,8, 2H), 3,89 (q, J=6,8, 2H), 2,98 (t,
J=6,8, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,35 (t, J=6,8, 3H), 1,28
(t, J=6,8, 3H).
A una solución de 0,40 g de éster etílico del
ácido
2Z-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-acrílico
en 10 ml de THF, se añadió 5 ml de MeOH y 5 ml de agua a 22ºC,
0,116 g de LiOHxH_{2}O y la agitación fue continua durante 2 d.
La solución amarilla se evaporó, el residuo se disolvió en 20 ml de
agua y el pH se ajustó a 5 usando ca. 2,6 ml de HCl acuoso 1 N. La
suspensión se filtró, el residuo se lavó con agua y se secó para
proporcionar 0,34 g (91%) del compuesto del título como un sólido
blanco.
MS: (M+H)^{+} 408,3.
IR (nujol): 3100-2500 m, br.
(COOH), 1705 s (C=O).
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 10,5 (s,
muy br., 1H), 8,03 (d, J=8,8, 1H), 7,98 (m, 2H),
7,47-7,37 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 6,77 (dxd, J=8,8,
2,8, 1H), 6,73 (d, J=2,8, 1H), 4,27 (t, J=6,8, 2H), 3,91 (q, J=7,2,
2H), 2,99 (t, J=6,8, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,30 (t,
J=7,2, 3H).
Una suspensión de 100 mg de ácido
2Z-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-acrílico
y 26 mg de Pd/C (10%) en 2 ml de MeOH se hidrogenó a 22ºC/1 bar
durante 2 d. La suspensión se filtró, el filtrado se evaporó y se
secó para proporcionar 89 mg (89%) del compuesto del título como un
sólido amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 410,4.
IR (MIR): 3100-2400 m, br.
(COOH) 1725 m (C=O).
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 10,5 (s,
muy br., 1H), 7,96 (m, 2H), 7,45-7,35 (m 3H), 7,09
(d, J=8,4 1H), 6,68 (s, br., 1H), 6,66 (d, br. J=8,4, 1H), 4,19 (t,
J=6,8, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,07 (m, 1H),
2,95 (t, J=6,8, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,08
(t, J=7,2, 3H).
Ejemplo 77,
78
Una suspensión de 400 mg de éster etílico del
ácido
2Z-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-acrílico
y 98 mg de Pd/C (10%) en 8 ml de MeOH, 2 ml de THF y 0,5 ml de AcOH
se hidrogenó a 22ºC/1 bar toda la noche. La suspensión se filtró,
el filtrado se evaporó y se secó para proporcionar 380 mg (95%) del
compuesto del título como un aceite incoloro.
Los dos compuestos del título se prepararon por
resolución de éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
en una. columna prep (Chiralpak AD, n-heptano/EtOH,
98:2) eluyendo primero el enantiómero 2(S).
La hidrólisis de los ésteres se llevó a cabo
como se describe en el ejemplo 75 d] para proporcionar los dos
compuestos del título con un e.e. >99% (Chiralpak AD,
n-heptano/EtOH, 97:3). Los datos espectroscópicos
fueron idénticos con los descritos para el compuesto racémico
descrito en el ejemplo 76. La configuración absoluta se estableció
por un análisis de rayos X del ácido 2(S). Los cristales
crecieron a partir de CHCl_{3}/n-hexano a
22ºC.
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 75 a], pero usando
2,3-dimetilfenol en lugar de
m-cresol, para proporcionar un sólido amarillo
pálido(6,72 g, 67%).
MS: (M)^{+} 307,3.
RMN (CDCl_{3}, 1H, ^{TM}, TMS): 7,97 (m,
2H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,02 (t, J=7,6, 1H),
6,77-6,70 (m, 2H), 4,23 (t, J=6,8, 2H), 2,99 (t,
J=6,8, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 75 b], pero usando
4-[2-(2,3-dimetil-fenoxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
como el material de partida, para proporcionar un sólido amarillo
pálido (4,12 g, 71%).
MS: (M)^{+} 335,1.
IR (nujol): 1689 s (C=O).
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 10,13 (s,
1H), 7,98 (m, 2H), 7,64 (d, J=8,4, 1H), 7,46-7,36
(m, 3H), 6,85 (d, J=8,4, 1H), 4,33 (t, J=6,4, 2H), 3,03 (t, J=6,4,
2H), 2,58 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 75 c], pero usando
2,3-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzaldehído
como el material de partida, para proporcionar un sólido blanco (50
mg, 54%).
MS: (M+H)^{+} 450,4.
IR (nujol): 1709 s (C=O).
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 7,97 (m,
2H), 7,81 (d, J=8,8, 1H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,24
(s, 1H), 6,76 (d, J=8,8, 1H), 4,29 (q, J=7,2, 2H), 4,27 (t, J=6,4,
2H), 3,84 (q, J=6,8, 2H), 3,00 (t, J=6,4, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,26
(s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,36 (t, J=7,2, 3H), 1,24 (t, J=6,8, 2H).
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 75 d], pero usando éster etílico del ácido
3-{2,3-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2Z-etoxi-acrílico
como el material de partida, para proporcionar un sólido blanco
(0,32 g, 86%).
MS: (M+H)^{+} 422,3.
IR (nujol): 3100-2500 m, br.
(COOH), 1698 s (C=O).
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS):
11-10 (s, muy br., 1H), 7,98 (m, 2H), 7,80 (d,
J=8,8, 1H), 7,46-7,36 (m, 4H), 6,77 (d, J=8,8, 1H),
4,28 (t, J=6,4, 2H), 3,85 (q, J=7,2, 2H), 3,02 (t, J=6,4, 2H), 2,39
(s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,26 (t, J=7,2, 3H).
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 76, pero usando ácido
3-{2,3-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2Z-etoxi-acrílico
como el material de partida, para proporcionar un sólido blanco (92
mg, 91%).
MS: (M+H)^{+} 424,4.
IR (nujol): 3100-2500 m, br.
(COOH), 1724 s (C=O).
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta,
TMS):11-10 (s, muy br., 1H), 7,97 (m, 2H),
7,46-7,36 (m, 3H), 6,98 (d, J=8,4, 1H), 6,66 (d,
J=8,4, 1H), 4,19 (t, J=6,4, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,29
(m, 1H), 3,15 (dxd, J=14,4, 4, 1H), 2,98 (t, J=6,4, 2H), 2,91 (dxd,
J=14,4, 8,8, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,09 (t,
J=6,8, 3H).
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 75 a], pero usando
3,5-dimetilfenol en lugar de
m-cresol, para proporcionar un aceite amarillo
pálido (5,94 g, 59%).
MS: (M+H)^{+} 308,2.
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 7,97 (m,
2H), 7,43-7,33 (m, 3H), 6,59 (s, br., 1H), 6,53 (s,
br., 2H), 4,20 (t, J=6,4, 2H), 2,96 (t, J=6,4, 2H), 2,38 (s, 3H),
2,26 (s, 6H).
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 75 b], pero usando
4-[2-(3,5-dimetil-fenoxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
como el material de partida, para proporcionar una mezcla 1:1 de
isómeros de posición como un sólido amarillo pálido (83 mg, 78%).
La mezcla se separó en HPLC prep. (RP-18,
CH_{3}CN/H_{2}O, gradiente) para proporcionar el compuesto del
título como un sólido blanco (41 mg, 38%).
MS: (M)^{+} 335,2.
IR (nujol): 1672
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 10,46 (s,
1H), 7,97 (m, 2H), 7,46-7,36 (m, 3H), 6,59 (s, 2H),
4,30 (t, J=6,4, 2H), 2,99 (t, J=6,4, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,38 (s,
3H).
Una suspensión de 2,88 g de la sal de Wittig
cloruro de
[(etoxi-etoxicarbonilmetil)-trifenilfosfonio,
Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] y
15 ml de THF se enfrió a -78ºC, se trató con 6,7 ml de
LiN(TMS)_{2} (1 M en THF), la solución amarilla se
calentó a 22ºC durante 1 h y se enfrió a -78ºC. La solución se trató
con una solución de 1,40 g de
2,6-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzaldehído
en 15 ml de THF y la agitación fue continua a 70ºC durante 7 d. La
mezcla se trató de nuevo con 1,44 g de la sal de Wittig y con 3,35
ml de LiN(TMS)_{2} (1 M en THF) y la agitación fue
continua a 70ºC durante 6 d. La mezcla de reacción se evaporó y el
residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y NH_{4}Cl sat. acuoso.
La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo
se cromatografió en gel de sílice (n-hexano/AcOEt,
8:1) para proporcionar 0,55 g (29%) del compuesto del título como
un aceite amarillo pálido.
MS: (M)^{+} 449,2.
IR (puro): 1721 s (C=O).
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 7,97 (m,
2H), 7,46-7,36 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 6,60 (s, 2H),
4,30 (q, J=7,2, 2H), 4,23 (t, J=6,4, 2H), 3,56 (q, J=7,2, 2H), 2,97
(t, J=6,4, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 1,35 (t, 7,2, 3H), 1,05
(t, J=7,2, 3H).
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 75 d], pero usando éster etílico del ácido
3-{2,6-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2Z-etoxi-acrílico
como el material de partida, para proporcionar un sólido blanco
(155 mg, 41%).
MS: (M+H)^{+} 422,3.
IR (nujol): 3100-2500 m, br.
(COOH), 1716 s (C=O).
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 9,50 (s,
br., 1H), 7,98 (m, 2H), 7,46-7,36 (m, 3H), 7,15 (s,
1H), 6,61 (s, 2H), 4,23 (t, J=6,4, 2H), 3,54 (q, J=7,2, 2H), 2,98
(t, J=6,4, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 1,10 (t, J=7,2,
3H).
A una solución de 30 mg de éster etílico del
ácido
3-{2,6-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2Z-etoxi-acrílico
en 1,5 ml de metanol se añadió subsiguientemente 1 mg de yoduro y
17 mg de magnesio y la agitación fue continua durante 3 h. Otra
porción de 67 mg de magnesio se añadió y la agitación fue continua
durante 1,5 h. La suspensión se filtró, el filtrado se evaporó y el
residuo se separó en HPLC prep. (RP-18,
CH_{3}CN/H_{2}O, gradiente) para proporcionar 2 mg (7%) del
compuesto del título como un sólido blanco.
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 7,98 (m,
2H), 7,45-7,35 (m, 3H), 6,57 (s, 2H), 4,20 (t,
J=6,4, 2H), 3,92 (dxd, J=8,8, 4,8, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,52 (m, 1H),
3,21 (m, 1H), 3,05-2,93 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,31
(s, 6H), 1,09 (t, J=7,2, 3H).
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 75 d], pero usando
[rac]-3-{2,6-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-etoxi-éster
metílico del ácido propiónico como el material de partida, para
proporcionar un sólido blanco (1,4 mg, 72%).
MS: (M+H)^{+} 424,3.
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 7,97 (m,
2H), 7,46-7,36 (m, 3H), 6,59 (s, 2H), 4,21 (t,
J=6,4, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,10 (m, 1H),
3,05-2,94 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 1,05
(t, J=7,2, 3H).
Ejemplo 83,
84
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 75 a], pero usando
4-hidroxi-benzofurano [Synthetic
Communications (1986), 16(13) 1635-1640;
Helvetica Chimica Acta (1933), 16, 121-129] en lugar
de m-cresol, para proporcionar un sólido blanco
(2,41 g, 76%).
MS: (M)^{+} 319,1.
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 7,97 (m,
2H), 7,52 (d, J=2,4, 1H), 7,46-7,36 (m, 3H), 7,19
(t, J=8,0, 1H), 7,12 (d, J=8,0, 1H), 6,83 (d, J=2,4, 1H), 6,68 (d,
J=8,0, 1H), 4,39 (t, J=6,4, 2H), 3,06 (t, J=6,4, 2H), 2,40 (s,
3H).
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 75 b], pero usando
4-[2-(benzofuran-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
como el material de partida, para proporcionar un sólido blanco
(0,82 g, 33%).
MS: (M+H)^{+} 348,4.
IR (MIR): 1680 s (C=O).
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 10,21 (s,
1H), 7,98 (m, 2H), 7,74 (d, J=8,4, 1H), 7,67 (d, J=2,0, 1H),
7,46-7,38 (m, 3H), 6,89 (d, J=2,0, 1H), 6,81 (d,
J=8,4, 1H), 4,49 (t, J=6,4, 2H), 3,09 (t, J=6,4, 2H), 2,41 (s,
3H).
Los compuestos del título se prepararon en
analogía al ejemplo 75 c], pero usando
4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzofuran-7-carbaldehído
como el material de partida, para proporcionar el isómero 2Z como
un sólido blanco (0,64 g, 65%). En una segunda fracción el isómero
2E se obtuvo (79 mg, 8%) como un aceite incoloro.
Datos del isómero 2Z:
MS: (M+H)^{+} 462,3.
IR (nujol): 1713 s y 1704 s (C=O).
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 8,14 (d,
J=8,4, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,56 (d, J=2, 1H), 7,52 (s, 1H),
7,46-7,36 (m, 3H), 6,84 (d, J=2, 1H), 6,72 (d,
J=8,4, 1H), 4,43 (t, J=6,4, 2H), 4,31 (q, J=7,2, 2H), 4,03 (q,
J=7,2, 2H), 3,06 (t, J=6,4, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,39 (t, J=7,2, 3H),
1,38 (t, J=7,2, 3H).
Datos del isómero 2E:
MS: (M+H)^{+} 462,3.
IR (puro): 1732 s, br. (C=O).
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 7,99 (m,
2H), 7,49 (d, J=2, 1H), 7,46-7,36 (m, 3H), 7,07 (d,
J=8, 1H), 6,82 (d, J=2, 1H), 6,63 (d, J=8, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,37
(t, J=6,4, 2H), 4,05 (q, J=7,2, 2H), 4,00 (q, J=7,2, 2H), 3,05 (t,
J=6,4, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,43 (t, J=7,2, 3H), 0,96 (t, J=7,2,
3H).
Los compuestos del título se prepararon en
analogía al ejemplo 75 d], pero usando éster etílico del ácido 2Z-
y
2E-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzofuran-7-il}-acrílico
como los materiales de partida, para proporcionar el isómero 2Z
como un sólido blanco (0,53 g, 94%) y el isómero 2E (40 mg, 67%)
como un sólido blanco.
Datos del isómero 2Z:
MS: (M-H)^{-}
432,4.
IR (nujol): 3100-2500 w, br.
(COOH), 1709 s (C=O).
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 10,5, (s,
muy br., 1H), 8,15 (d, J=8,8, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,55
(d, J=2, 1H), 7,46-7,36 (m 3H), 6,83 (d, J=2, 1H),
6,74 (d, J=8,8, 1H), 4,45 (t, J=6,4, 2H), 4,05 (q, J=7,2, 2H), 3,09
(t, J=6,4, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,38 (t, J=7,2, 3H).
Datos del isómero 2E:
MS: (M-H)^{-}
432,4.
IR (MIR): 3100-2500 w, br.
(COOH), 1712 m, br. (C=O).
\newpage
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 10 (s, muy
br., 1H), 7,95 (m, 2H), 7,48 (d, J=2, 1H), 7,45-7,35
(m, 3H), 7,32 (d, J=8,4, 1H), 6,78 (d, J=2, 1H), 6,58 (d, J=8,4,
1H), 6,38 (s, 1H), 4,28 (t, J=6,4, 2H), 4,04 (q, J=7,2, 2H), 3,02
(t, J=6,4, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,45 (t, J=7,2, 3H).
Una suspensión de 50 mg de ácido
2Z-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzofuran-7-il}-acrílico
y 12 mg de Pd/C (10%) en 1 ml de MeOH y 1 ml de CH_{2}Cl_{2} se
hidrogenó a 22ºC/1 bar durante 1 h. La suspensión se filtró, el
filtrado se evaporó y el residuo se purificó por HPLC prep.
(RP-18, CH_{3}CN/H_{2}O, gradiente) para
proporcionar el compuesto del título (29 mg, 57%) como un sólido
blanco.
MS: (M-H)^{-}
434,4.
IR (MIR): 3100-2500 w, br.
(COOH), 1724 s, br. (C=O).
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 9,5 (s, muy
br., 1H), 7,98 (m, 2H), 7,53 (d, J=2,4, 1H),
7,46-7,36 (m, 3H), 7,06 (d, J=8, 1H), 6,82 (d,
J=2,4, 1H), 6,61 (d, J=8, 1H), 4,35 (t, J=6,4, 2H), 4,26 (m, 1H),
3,57-3,41 (m, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,06 (t, J=6,4,
2H), 2,40 (s, 3H), 1,08 (t, J=7,4, 3H).
Una suspensión de 100 mg de ácido
2Z-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzofuran-7-il}-acrílico
y 25 mg de Pd/C (10%) en 2 ml de MeOH y 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se
hidrogenó a 22ºC/1 bar toda la noche. La suspensión se filtró y el
filtrado se hidrogenó de nuevo con 25 mg de catalizador fresco toda
la noche. La suspensión se filtró, el filtrado se evaporó y el
residuo se purificó por HPLC prep. (RP-18,
CH_{3}CN/H_{2}O, gradiente) para proporcionar el compuesto del
título (56 mg, 56%) como un sólido amarillo pálido.
MS: (M-H)^{-}
436,4.
IR (nujol): 3100-2400 w, br.
(COOH), 1715 s, br. (C=O).
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 9,5 (s, muy
br., 1H), 7,97 (m, 2H), 7,46-7,35 (m, 3H), 6,90 (d,
J=8,4, 1H), 6,34 (d, J=8,4, 1H), 4,56 (t, J=8,8, 2H), 4,23 (t,
J=6,4, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,15-3,05
(m, 3H), 2,96 (t, 6,4, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,14 (t,
J=7,2, 3H).
Ejemplo 87,
88
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 75 a], pero usando
7-hidroxi-benzofuran [J. Med. Chem.
(1987), 30(1), 62-7] en lugar de
m-cresol, para proporcionar un sólido blanco (2,54
g, 80%).
MS: (M)^{+} 319,1.
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 7,97 (m,
2H), 7,61 (d, J=2,0, 1H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,18
(d, J=7,8, 1H), 7,14 (t, J=7,8, 1H), 6,83 (d, J=7,8, 1H), 6,75 (d,
J=2,0, 1H), 4,47 (t, J=6,4, 2H), 3,09 (t, J=6,4, 2H), 2,40 (s,
3H).
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 75 b], pero usando
4-[2-(benzofuran-7-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
como el material de partida. La purificación se cumplió por
cristalización a partir de CH_{2}Cl_{2}/n-hexano
en lugar de cromatografía, para proporcionar un sólido blanco (1,57
g, 71%).
MS: (M)^{+} 347,1.
IR (nujol): 1690 s (C=O).
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 10,03 (s,
1H), 7,97 (m, 2H), 7,77 (d, J=2,0, 1H), 7,65 (d, J=8, 1H), 7,52 (d,
J=2, 1H), 7,47-7,37 (m, 3H), 6,93 (d, J=8, 1H), 4,57
(t, J=6,4, 2H), 3,13 (t, J=6,4, 2H), 2,42 (s, 3H).
\newpage
Los compuestos del título se prepararon en
analogía al ejemplo 75 c], pero usando
7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzofuran-4-carbaldehído
como el material de partida, para proporcionar el isómero 2Z como
un sólido blanco (0,93 g, 80%). en una segunda fracción el isómero
2E se obtuvo (85 mg, 7%) como un aceite incoloro.
Datos del isómero 2Z:
MS: (M+H)^{+} 462,3.
IR (nujol): 1715 s y 1703 s (C=O).
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 7,99 (m,
3H), 7,65 (d, J=2,0, 1H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,26
(s, 1H), 6,98 (d, J=2,0, 1H), 6,86 (d, J=7,2, 1H), 4,51 (t, J=6,4,
2H), 4,32 (q, J=7,2, 2H), 3,96 (q, J=7,2, 2H), 3,10 (t, J=6,4, 2H),
2,40 (s, 3H), 1,38 (t, J=7,2, 3H), 1,33 (t, J=7,2, 3H).
Datos del isómero 2E:
MS: (M)^{+} 461,2.
IR (puro): 1730 s (C=O).
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 7,97 (m,
2H), 7,60 (d, J=2,0, 1H), 7,46-7,35 (m, 3H), 6,97
(d, J=8, 1H), 6,76 (d, J=8, 1H), 6,70 (d, J=2,0, 1H), 6,23 (s, 1H),
4,45 (t, J=6,4, 2H), 4,02 (q, J=7,2, 2H), 3,98 (q, J=7,2, 2H), 3,09
(t, J=6,4, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,44 (t, J=7,2, 3H), 0,95 (t, J=7,2,
3H).
Los compuestos del título se prepararon en
analogía al ejemplo 75 d], pero usando éster etílico del ácido 2Z y
2E-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzofuran-4-il}-acrílico
como el material de partida, para proporcionar el isómero 2Z como
un sólido blanco (0,61 g, 97%) y el isómero 2E (48 mg, 72%) como un
sólido blanco.
Datos del isómero 2Z:
MS: (M-H)^{-}
432,3.
IR (nujol): 3100-2500 w, br.
(COOH), 1708 s (C=O).
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 11 (s, muy
br., 1H), 7,99 (m, 3H), 7,66 (d, J=2,0, 1H),
7,47-7,37 (m, 4H), 6,97 (d, J=2,0, 1H), 6,88 (d,
J=8,8, 1H), 4,52 (t, J=6,4, 2H), 3,99 (q, J=7,2, 2H), 3,12 (t,
J=6,4, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,24 (t, J=7,2, 3H).
Datos del isómero 2E:
MS: (M-H)^{-}
432,3.
IR (nujol): 3100-2500 w, br.
(COOH), 1710 s (C=O).
RMN (DMSO-d_{6}, 1H, \delta,
TMS): 13,0 (s, 1H), 7,95 (d, J=2,0, 1H), 7,91 (m, 2H),
7,55-7,45 (m 3H), 7,01 (d, J=8, 1H), 6,96 (d,
J=2,0, 1H), 6,88 (d, J=8, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,39 (t, J=6,4, 2H),
3,95 (q, J=7,2, 2H), 3,00 (t, J=6,4, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,32 (t,
J=7,2, 3H).
Ejemplo 89,
90
Una suspensión de 100 mg de ácido
2Z-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzofuran-4-il}-acrílico
y 25 mg de Pd/C (10%) en 2 ml de MeOH y 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se
hidrogenó a 22ºC/1 bar toda la noche. La suspensión se filtró, el
filtrado se evaporó y la mezcla se separó por HPLC prep.
(RP-18, CH_{3}CN/H_{2}O, gradiente) para
proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2,3-dihidro-benzofuran-4-il}-propiónico
(12,5 mg, 12%). La segunda fracción contiene ácido
[rac]-2-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzofuran-4-il}-propiónico
(50 mg, 50%) como un sólido blanco.
\newpage
MS: (M+H)^{+} 438,4.
IR (nujol): 3100-2500 w, br.
(COOH), 1736 s y 1716 s (C=O).
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 10 (s, muy
br. 1H), 7,97 (m, 2H), 7,46-7,36 (m, 3H), 6,72 (d,
J=8,4, 1H), 6,66 (d, J=8,4, 1H), 4,61 (t, J=8,8, 2H), 4,29 (t,
J=6,4, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,21 (m, 2H),
3,06-2,97 (m, 3H), 2,88 (m 1H), 2,36 (s, 3H), 1,16
(t, J=7,2, 3H).
MS: (M+H)^{+} 436,4.
IR (nujol): 3100-2500 w, br.
(COOH), 1733 s, br. (C=O).
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 10 (s, muy
br., 1H), 7,97 (m, 2H), 7,61 (d, J=2,0, 1H),
7,46-7,36 (m, 3H), 7,00 (d, J=8, 1H), 6,85 (d,
J=2,0, 1H), 6,76 (d, J=8, 1H), 4,43 (t, J=6,4, 2H), 4,11 (m, 1H),
3,52 (m, 1H), 3,40-3,27 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,08
(t, J=6,4, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,10 (t, J=7,2, 3H).
4,00 g de éster etílico del ácido
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metanosulfónico
[PCT Sol. de Pat. Int. (2000) WO0008002] (14,22 mmol), 2,00 g de
4-indanol (14,93 mmol) y 487,6 mg de hidrógeno
sulfato de tetrabutilamonio se disolvieron en 65 ml de tolueno y se
calentó a 80ºC. Se añadió lentamente KOH (10,66 ml de una solución
2 M en H_{2}O, 21,33 mmol), manteniendo la temperatura a
75-80ºC. la mezcla resultante se agitó durante 4
horas a 80ºC. Se añadieron 35 ml de agua, la mezcla se agitó durante
otros 5 minutos a 80ºC y la fase acuosa se eliminó. Se añadieron 20
ml de agua a la fase de tolueno, la mezcla se agitó durante 5
minutos a 80ºC, y se eliminó la fase acuosa. La fase acuosa se
extrajo 3 veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas
se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para proporcionar 4,90 g
(100%) de
4-[2-(indan-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
como un sólido marrón.
MS: 319,2 (M)^{+}, 186,2 (M -
Indanol)^{+}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
2,05 (quint., J=7,5, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,83 (t, J=7,5, 2H), 2,90
(t, J=7,5, 2H), 2,98 (t, J=6,5, 2H), 4,25 (t, J=6,5, 2H), 6,66 (d,
J=7,5, 1H), 6,82 (d, J=7,5, 1H) 7,08 (t, J=8, 1H),
7,25-7,45 (m, 3H), 7,97 (br d, J=8, 2H).
4,00 g de
4-[2-(indan-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
(12,52 mmol) y 2,29 ml de diclorometil metil éter (25,05 mmol) se
disolvieron en 300 ml de diclorometano. Esta solución se enfrió a
0ºC, y se añadieron lentamente 5 ml de tetracloruro de titanio
(44,69 mmol) en 75 ml de diclorometano. La solución oscura
resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos, y luego se añadieron
lentamente 200 ml de HCl 1 N a 0ºC. La mezcla se agitó durante 30
minutos a 0ºC, las 2 fases se separaron y la fase acuosa se extrajo
3 veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para proporcionar 4,5 g de
un sólido beige. La cromatografía flash (gel de sílice,
ciclohexano/etilacetato=9/1, luego ciclohexano/etilacetato =4/1)
proporcionaron finalmente 2,96 g (68%) de
7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-indan-4-carbaldehído
como cristales de color beige.
MS: 347,3 (M)^{+}, 187,2.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
2,12 (quint., J=7,5, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,82 (t, J=7,5, 2H), 3,02
(t, J=6,5, 2H), 3,28 (t, J=7,5, 2H), 4,35 (t, J=6,5, 2H), 6,81 (d,
J=8,4, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,62 (d, J=8,5, 1H),
7,96-7,99 (m, 2H), 9,98 (s, 1H).
1,39 g de
7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-indan-4-carbaldehído
(4,00 mmol) y 1,89 g de
(etoxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfonio
cloruro [Tetrahedron 50(25),
7543-56(1994)] (4,40 mmol) se disolvieron en
9 ml de diclorometano/2-propanol (1/1, v/v) bajo
argón. Esta solución se enfrió a -10ºC y se añadieron 855 mg de
carbonato potásico (6,00 mmol). La suspensión resultante se agitó
toda la noche y se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. Se
añadieron 1,89 g adicionales de cloruro de
(etoxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfonio
(4,40 mmol), la solución se enfrió a -10ºC y se añadieron 855 mg de
carbonato potásico (6,00 mmol). La suspensión resultante se agitó
durante 60 horas y se dejó alcanzar la temperatura ambiente. De
nuevo, se añadieron 1,89 g de cloruro de
(etoxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfonio
(4,40 mmol), la solución se enfrió a -10ºC y se añadieron 855 mg de
carbonato potásico (6,00 mmol). La suspensión resultante se agitó
toda la noche y se dejó alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla
se filtró, se lavó con diclorometano y el filtrado se evaporó. El
residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con salmuera. El
secado sobre sulfato magnésico, y la evaporación de los solventes,
seguido por la cromatografía flash (gel de sílice, ciclohexano,
luego ciclohexano/etilacetato =95/5, luego ciclohexano/etilacetato
=4/1) dejó finalmente 1,215 g (65,8%) de éster etílico del ácido
2Z-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-indan-4-il}-acrílico
como cristales de color beige.
MS: 461,2 (M)^{+}, 186,1.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,33 (t, J=6,6, 3H), 1,36 (t, J=6,6,3H), 2,07 (quint., J=7,5, 2H),
2,38 (s, 3H), 2,86 (t, J=7,5, 2H), 2,99 (t, J=6,9, 4H), 3,93 (q,
J=7,1, 2H), 4,28 (q, J=7,2, 2H), 4,29 (t, J \sim7 Hz, 2H), 6,73
(d, J=8,7, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,39-7,46 (m, 3H),
7,96-7,99 (m, 2H), 8,05 (d, J=8,7, 1H).
250 mg de Pd/C se añadieron bajo argón a 850 mg
de éster etílico del ácido
2Z-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-indan-4-il}-acrílico
(1,84 mmol) disuelto en 10 ml de tetrahidrofurano. La atmósfera se
reemplazó entonces con H_{2}, y la suspensión se agitó
rápidamente a temperatura ambiente bajo la atmósfera de H_{2}
durante cuatro horas. La filtración sobre dicalite y la evaporación
de los solventes proporcionaron 850 mg (99,6%) de éster etílico del
ácido
[rac]-2-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-indan-4-il}-propiónico
como un aceite marrón.
MS: 464,4 (M+H)^{+}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,14 (t, J=6,9, 3H), 1,21 (t, J=7,1, 3H), 2,04 (quint., J=7,5, 2H),
2,38 (s, 3H), 2,84 (t, J=7,5, 2H), 2,95 (m, 6H), 3,32 (m, 1H), 3,56
(m, 1H), 3,95 (t, J=6,8, 1H), 4,15 (q, J=7,1, 2H), 4,22 (t, J=6,4,
2H), 6,61(d, J=8,3, 1H), 6,95 (d, J=8,2, 1H),
7,40-7,46 (m, 3H), 7,96-7,99 (m,
2H).
Éster etílico del ácido
[rac]-2-Etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-indan-4-il}-propiónico
(850 mg, 1,83 mmol) se disolvió en 10 ml de dioxano; se añadieron
lentamente 5 ml de agua y LiOH (4,58 ml de una solución 1 N en
agua, 4,58 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se
agitó toda la noche a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo,
se neutralizó a pH 4 con HCl (1 N) y se extrajo 3 veces con AcOEt.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre
sulfato magnésico y se evaporaron para proporcionar un sólido
incoloro que se trituró en CH_{3}CN durante 15 minutos, se filtró
y se secó para proporcionar 470 mg (58,9%) de ácido
[rac]-2-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-indan-4-il}-propiónico
como cristales incoloros.
MS: 434,4
(M-H)^{-}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,14 (t, J=7, 3H), 2,04 (quint., J=7,4, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,84 (t,
J=7,5, 2H), 2,88-2,90 (m, 3H), 2,93 (t, J=6,3, 2H),
3,01 (dxd, J=4,8 y 9, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 4,01 (dxd,
J=4,8 y 8,1, 1H), 4,21 (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,62 (d, J=8,1, 1H), 6,98
(d, J=8,1, 1H), 7,39-7,46 (m, 3H),
7,95-7,98 (m, 2H), COOH muy br.
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 91 a] y b]
5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-ol
reaccionó con éster etílico del ácido
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metanosulfónico
[PCT Sol. de Pat. Int. (2000) WO0008002] para proporcionar
5-metil-2-fenil-4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-etil]-oxazol.
El tratamiento de
5-metil-2-fenil-4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-etil]-oxazol
con diclorometil metil éter y tetracloruro de titanio proporcionó
4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-1-carbaldehído
como un sólido amarillo.
MS: 361,2 (M)^{+}, 186,2.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,76 (br, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,63(br, 2H), 3,02 (t, J=6,5,
2H), 3,17 (br, 2H), 4,32(t, J=6,5, 2H), 6,80 (d, J=8,5, 1H),
7,40-7,47 (m, 3H), 7,62 (d, J=8,5, 1H),
7,95-7,99 (m, 2H), 10,08 (s, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 91 c],
4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-1-carbaldehído
reaccionó con cloruro de
(etoxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfonio
para proporcionar éster etílico del ácido
2Z-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}-acrílico
como un sólido beige.
MS: 476,2 (M+H)^{+}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,27 (t, J=7,1, 3H), 1,35 (t, J=7,1, 3H), 1,76 (br, 4H), 2,38 (s,
3H), 2,62 (t, J=5,8, 2H), 2,75 (t, J=5,8, 2H), 2,99 (t, J=6,4, 2H),
3,86 (q, J=7,0, 2H), 4,28 (m, 4H), 6,71 (d, J=8,7, 1H), 7,18 (s,
1H), 7,39-7,46 (m, 3H), 7,90 (d, J= 8,7, 1H),
7,96-7,99 (m, 2H).
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 91 d] y e], éster etílico del ácido
2Z-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}-acrílico
se hidrogenó para proporcionar éster etílico de ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}
propiónico. Se saponificó entonces éster etílico del ácido
[rac]-2-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}-propiónico
para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}-propiónico
como cristales incoloros.
MS: 450,4 (M+H)^{+}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,12 (t, J=6,9, 3H), 1,74 (br, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,62 (br, 2 H),
2,72 (br, 2H), 2,89 (dxd, J=14,4, 8,7, 1H), 2,98 (t, J=6., 2H), 3,05
(dxd, J=14,4, 4,2, 1H), 3,31 (casi-quint., J
\sim7, 1H), 3,52 (casi-quint., J \sim7, 1H),
3,98 (dxd, J=8,7, 4,2, 1H), 4,19 (t, J=6,3, 2H), 6,63 (d, J=8,1,
1H), 6,98 (d, J=8,4, 1H), 7,39-7,46 (m, 3H),
7,96-7,99 (m, 2H), COOH muy br.
0,537 g (2,00 mmol) de
4-benciloxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldehído
[Ger. Offen. (1998) de 19711617 a1] se disolvieron bajo una
atmósfera de argón en 15 ml de 2-propanol. Tras
enfriar a -20ºc, se añadieron 0,944 g (2,20 mmol) de cloruro de
(etoxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfonio
[Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)], y
0,415 g (3,00 mmol) de carbonato potásico seco. La suspensión
resultante se agitó en un baño de hielo y se dejó alcanzar la
temperatura ambiente y se agitó toda la noche a temperatura
ambiente. Una segunda adición de las mismas cantidades de reactivo
de Wittig y carbonato potásico a -20ºc se realizó como se ha
descrito antes. Tras la filtración y la evaporación del solvente, el
residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice,
hexano/EtoAc de 98:2 a 9:1) proporcionando finalmente 0,586 g (77%)
de éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-benzo[b]tiofen-7-il)-2(z,e)-etoxi-acrílico
como un aceite amarillo claro.
MS: 382,2 (M)^{+}, 291,2, 189,1.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,36 (t, J=7, 3H), 1,40 (t, J=7, 3H), 4,01 (q, J=7, 2H), 4,34 (q,
J=7, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,88 (d, J=8, 1H), 7,23 (s, 1H),
7,35-7,45 (m, 4H), 7,50 (m, 2H), 7,59 (d, J=5, 1H),
8,19 (d, J=8, 1H).
0,383 g (1,00 mmol) de éster etílico del ácido
3-(4-Benciloxi-benzo[b]tiofen-7-il)-2(Z,E)-etoxi-acrílico
se disolvieron bajo una atmósfera de argón en 20 ml de THF/MeOH
(1:1). Se añadieron 0,248 g (10,2 mmol) de magnesio y la mezcla de
reacción se calentó entonces hasta 50ºC. Tras 30 minutos, se enfrió
a temperatura ambiente y se agitó toda la noche a temperatura
ambiente. Tras la adición de 5 ml de HCl (25% en agua) a 25ºC, la
mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante una hora, luego se
extrajo con EtOAc (tres veces); las fases orgánicas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron.
La purificación del aceite amarillo mediante cromatografía flash
(gel de sílice, hexano/EtOAc from 9:1 a 4:1) proporcionó 0,366 g
(99%) de éster metílico del ácido
[rac]-3-(4-benciloxi-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etoxi-propiónico
como un aceite amarillento.
MS: 370,1 (M)^{+}, 311,2, 253,1.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,13 (t, J=8, 3H), 3,23 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,70
(s, 3H), 4,24 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,78 (d, J=9, 1H), 7,13 (d,
J=9, 1H), 7,38-7,48 (m, 6H), 7,59 (d, J=6, 1H).
4,68 g (12,6 mmol) de éster metílico del ácido
[rac]-3-(4-benciloxi-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etoxi-propiónico
se disolvieron bajo una atmósfera de argón en 150 ml
CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente. Se añadieron 23,9 ml de
dimetil sulfuro y 16,03 ml de eterato de dietilo de trifluoruro de
boro gota a gota. Tras 5 horas de agitación a temperatura ambiente,
la mezcla de reacción se enfrió vertiéndola sobre hielo troceado,
luego se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases
orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se evaporaron para proporcionar 4,92 g de un aceite
amarillo. La purificación mediante cromatografía flash (gel de
sílice, hexano, CH_{2}Cl_{2} y MeOH) proporcionó 3,51 g (99%) de
éster metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico
como un sólido amarillo.
MS: 279,1
(M-H)^{-}.
\newpage
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,13 (t, J=7, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,71
(s, 3H), 4,24 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 6,66 (d, J=8, 1H), 7,07 (d,
J=8, 1H), 7,35 (d, J=5, 1H), 7,48 (d, J=5, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 17 a], éster metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico
reaccionó con
2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol
(preparado por conversión de
4-cloro-benzaldehído en
2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol
en analogía a la secuencia descrita en los ejemplos 21 a] a 21 e])
en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato)
para proporcionar éster metílico del ácido
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etoxi-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 91 e] para proporcionar ácido
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etoxi-propiónico
como un sólido amarillo claro.
MS: 484,3 (M-H)^{-},
438,3.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,09 (t, J=7, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,06 (t, J=6, 2H), 3,18 (m, 1H),
3,28-3,43 (m, 2H), 3,50-3,63 (m,
1H), 4,20-4,29 (q, J=5, 1H), 4,35 (t, J=6, 2H), 6,74
(d, J=8, 1H), 7,11-7,24 (m, 3H), 7,32 (d, J=6, 1H),
7,47 (d, J=6, 1H), 7,88 (d, J=9, 2H), COOH muy br.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 17 a], éster metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico
reaccionó con
2-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol
[J. Med. Chem. (1998), 41(25), 5037-5054] en
presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato) para
proporcionar éster metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 91 e] para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico
como un sólido amarillo
claro.
claro.
MS: 468,2 (M-H)^{-},
422,2.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,10 (t, J=7, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,05 (t, J=6, 2H),
3,16-3,24 (m, 1H), 3,31-3,43 (m,
2H), 3,51-3,63 (m, 1H), 4,23-4,29
(m, 1H), 4,35 (t, J=6, 2H), 6,72 (d, J=8, 1H),
7,05-7,16 (m, 3H), 7,32 (d, J=5, 1H), 7,48 (d, J=5,
1H), 7,93-7,99 (m, 2H), COOH muy br.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 17 a], éster metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico
reaccionó con
2-[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol
(preparado a partir de
4-fluoro-2-hidroxi-benzaldehído
[J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1994), (13),
1823-31] mediante i) tratamiento con yoduro de
etilo, carbonato potásico en N,N-dimetilformamida
para proporcionar
2-etoxi-4-fluoro-benzaldehído;
ii) conversión de
2-etoxi-4-fluoro-benzaldehído
en
2-[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol
en analogía a la secuencia descrita en los ejemplos 21 a] a 21 e])
en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato)
para proporcionar éster metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 91 e] para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico
como un sólido amarillo claro.
MS: 512,2 (M-H)^{-},
494,1, 466,2.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz):
1,09 (t, J=7, 3H), 1,44 (t, J=7, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,09 (t, J=6,
2H), 3,12-3,39 (m, 3H), 3,51-3,61
(m, 1H), 4,08 (q, J=6, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,36 (t, J=6, 2H),
6,64-6,75 (m, 3H), 7,11-7,24 (m,
1H), 7,29 (d, J=6Hz, 1H), 7,48 (d, J=6, 1H), 7,80 (dxd, 1H), COOH
muy ancho.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 17 a], éster metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico
reaccionó con
2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol
[J. Med. Chem. (1998), 41(25), 5037-5054] en
presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato) para
proporcionar éster metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 91 e] para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico
como un sólido incoloro amorfo.
MS: 480,3 (M-H)^{-},
434,3.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz):
1,09 (t, J=7, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,05 (t, J=6, 2H),
3,13-3,60 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,25 (m, 1H), 4,33
(t, J=6, 2H), 6,71 (d, J=8, 1H), 6,93 (d, J=9, 2H), 7,13 (d, J=8,
1H), 7,31 (d, J=5, 1H), 7,64-7,73 (m, 1H), 7,91 (d,
J=9, 2H), COOH muy ancho.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 17 a], éster metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico
reaccionó con
2-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol
[PCT Sol. de Pat. Int. (2000), WO0008002A1] en presencia de
trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato) para proporcionar
éster metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 91 e] para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico
como un sólido amarillo claro amorfo.
MS: 508,3 (M-H)^{-},
462,3.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,09 (t, J=6, 3H), 1,35 (d, J=6, 6H), 2,37 (s, 3H), 3,04 t, J=6,
2H), 3,12-3,40 (m, 3H), 3,52-3,61
(m, 1H), 4,22-4,29 (m, 1H), 4,35 (t, J=6, 2H),
4,55-4,67 (m, 1H), 6,72 (d, J=7, 1H), 6,89 (d, J=8,
2H), 7,15 (d, J=8, 1H), 7,31 (d, J=5, 1H), 7,63-7,73
(m, 1H), 7,88 (d, J=8, 2H), COOH muy ancho.
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplo 91 a] y b],
benzo[b]tiofen-7-ol
[J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1983), (12),
2973-7] reaccionó con éster etílico del ácido
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metanosulfónico
[PCT Sol. de Pat. Int. (2000) WO0008002]) para proporcionar
4-[2-(benzo[b]tiofen-7-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol.
Tratamiento de
4-[2-(benzo[b]tiofen-7-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
con diclorometil metil éter y tetracloruro de titanio
proporcionando
7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofeno-4-carbaldehído
como un sólido amarillo.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
2,45 (s, 3H), 3,12 (t, J=6, 2H), 4,55 (t, J=6, 2H), 6,92 (d, J=8,
1H), 7,39-7,46 (m, 3H), 7,66 (d, J=5, 1H), 7,80 (d,
J=8, 1H), 7,95-7,99 (m, 2H), 8,35 (d, J=5, 1H), 10,1
(s, 1H).
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 11 a] a 11 c],
7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofeno-4-carbaldehído
reaccionó con
(S)-4-bencil-3-metoxiacetil-oxazolidin-2-ona
y nBu_{2}BOTf para proporcionar
(S)-4-bencil-3-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propionil]-oxazolidin-2-ona
(de acuerdo con la RMN, uno de los cuatro isómeros es fuertemente
predominante; la configuración se asignó tentativamente como 2S, 3R
de acuerdo con Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353). La
reducción de
(S)-4-bencil-3-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propionil]-oxazolidin-2-ona
con trietilsilano en ácido trifluoroacético proporcionó
(S)-4-bencil-3-(2(S)-metoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propionil)-oxazolidin-2-ona.
La
(S)-4-bencil-3-(2(S)-metoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propionil)-oxazolidin-2-ona
se saponificó a continuación con NaOH 1 N en THF para proporcionar
ácido
(S)-2-metoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propiónico
como un sólido incoloro.
MS: 436,4
(M-H)^{-}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
2,44 (s, 3H), 3,06 (t, J=6, 2H), 3,21-3,31 (m, 4H),
3,40-3,46 (dxd, J_{1}=4, J_{2}=14, 1H),
4,04-4,08 (m, 1H), 4,38 (t, J=6, 2H), 6,73 (d, J=8,
1H), 7,17 (d, J=8, 1H), 7,40-7,47 (m, 5H),
7,95-7,98 (m, 2H), COOH muy ancho.
Éster etílico del ácido
2Z-Etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-indan-4-il}-acrílico
(ejemplo 91 c]) (150 mg, 0,325 mmol) se disolvió en 1,7 ml de
dioxano, se añadieron 0,9 ml de agua y se añadieron entonces
lentamente LiOH (0,812 ml de una solución 1 N en agua, 0,813 mmol) a
temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó toda la noche a
temperatura ambiente. Ésta se vertió entonces sobre hielo, se
neutralizó a pH 4 con HCl (1 N) y se extrajo 3 veces con AcOEt. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secó sobre
sulfato magnésico y se evaporó para proporcionar 140 mg (99,4%) de
ácido
2Z-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-indan-4-il}-acrílico
como cristales incoloros.
MS: 432,5
(M-H)^{-}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,32 (t, J=7,1, 3H), 2,08 (quint., J=7,5, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,86
(t, J=7,5, 2H), 3,00 (m, 4H), 3,95 (q, J=7,1, 2H), 4,30 (t, J=6,5,
2H), 6,74 (d, J=8,7, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,39-7,46
(m, 3H), 7,96-7,99 (m, 2H), 8,02 (d, J=8,7, 1H),
COOH muy br.
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 11 a] a 11 c],
7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-indan-4-carbaldehído
(ejemplo 91 b]) reaccionó con
(S)-4-bencil-3-metoxiacetil-oxazolidin-2-ona
y nBu_{2}BOTf para proporcionar
(S)-4-bencil-3-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-indan-4-il}-propionil]-oxazolidin-2-ona
(de acuerdo con la RMN, uno de los cuatro isómeros es fuertemente
predominante; la configuración se asignó tentativamente como 2S, 3R
de acuerdo con Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353). La
reducción de
(S)-4-bencil-3-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-indan-4-il}-propionil]-oxazolidin-2-ona
con trietilsilano en ácido trifluoroacético proporcionó
(S)-4-bencil-3-(2(S)-metoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-indan-4-il}-propionil)-oxazolidin-2-ona.
La
(S)-4-bencil-3-(2(S)-metoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-indan-4-il}-propionil)-oxazolidin-2-ona
se saponificó a continuación con NaOH 1 N en THF para proporcionar
ácido
(S)-2-metoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-indan-4-il}-propiónico
como un sólido incoloro tras la cristalización de AcOEt/hexano. El
exceso enantiomérico se evaluó de acuerdo con la HPLC quiral
(Chiralpak-AD) para ser 97,7%.
MS: 420,4
(M-H)^{-}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS) 2,05
(quint., J=7,5, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,84 (t, J=7,5, 2H,),
2,87-3,00 (m, 5H), 3,05 (dxd, J=14,4, 4,8, 1H),
3,35 (s, 3H), 3,95 (dxd, J=7,8, 4,8, 1H), 4,21 (t, J=6,3, 2H), 6,63
(d, J=8,4, 1H), 6,98 (d, J=8,4, 1H), 7,40-7,46 (m,
3H), 7,95-7,99 (m, 2H), COOH muy br.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 93 a],
4-benciloxi-naftaleno-1-carbaldehído
(preparado a partir de
4-hidroxi-naftaleno-1-carbaldehído,
bencilcloruro, carbonato potásico en
N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente)
reaccionó con bromuro de
(metoxi-metoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfonio
[Tetrahedron 53(50),
17097-17114(1997)] para proporcionar éster
metílico del ácido
3-(4-benciloxi-naftalen-1-il)-2(Z,E)-metoxi-acrílico.
La hidrogenación de éster metílico del ácido
3-(4-benciloxi-naftalen-1-il)-2(Z,E)-metoxi-acrílico
como se describe en el ejemplo 91 d] proporcionó éster metílico del
ácido
[rac]-3-(4-hidroxi-naftalen-1-il)-2-metoxi-propiónico
como un aceite rosa claro.
MS: 259,1 (M-H)^{-},
229,2.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz):
3,31-3,38 (m, 4H), 3,44-3,49 (q,
J=5, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,09-4,13 (dxd, J_{1}=5,
J_{2}=8, 1H), 5,63 (s, 1H), 6,71 (d, J=7, 1H), 7,18 (d, J=8, 1H),
7,47-7,58 (m, 2H), 8,00-8,03 (m,
1H), 8,23-8,26 (m, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 17 a], éster metílico del ácido
[rac]-3-(4-hidroxi-naftalen-1-il)-2-metoxi-propiónico
reaccionó con
2-[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol
(ejemplo 95) en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil
azodicarboxilato) para proporcionar éster metílico del ácido
[rac]-3-(4-{2-[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-2-metoxi-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 91 e] para proporcionar ácido
[rac]-3-(4-{2-[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-2-metoxi-propiónico
como un sólido incoloro.
MS: 492,2
(M-H)^{-}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz):
1,42 (t, J=7, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,12 (t, J=6, 2H),
3,23-3,31 (m, 4H), 3,52-3,58 (dxd,
J_{1}=4, J_{2}=14, 1H), 4,04-4,11 (m, 3H), 4,37
(t, J=7, 2H), 6,65-6,77 (m, 3H),
7,25-7,27 (m, 1H), 7,44-7,56 (m,
2H), 7,79-7,84 (dxd, J_{1}=6, J_{2}=9, 1H), 8,01
(d, J=8, 1H), 8,28 (m, 1H), COOH muy ancho.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 17 a], éster metílico del ácido
[rac]-3-(4-hidroxi-naftalen-1-il)-2-metoxi-propiónico
reaccionó con
2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol
[J. Med. Chem. (1998), 41(25), 5037-5054] en
presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato) para
proporcionar éster metílico del ácido
[rac]-2-metoxi-3-(4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 91 e] para proporcionar ácido
[rac]-2-metoxi-3-(4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-propiónico
como un sólido incoloro.
MS: 460,3 (M-H)^{-},
428,3.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
2,40 (s, 3H), 3,10 (t, J=6, 2H), 3,26-3,32 (m, 4H),
3,55-3,61 (dxd, J_{1}=4, J_{2}= 14, 1H), 3,84
(s, 3H), 4,09-4,13 (dxd, J_{1}=4, J_{2}=9, 1H),
4,36 (t, J=7, 2H), 6,75 (d, J=8, 1H), 6,92-6,95 (m,
2H), 7,28 (m, 1H), 7,44-7,57 (m, 2H),
7,88-7,92 (m, 2H), 8,02 (d, J=8, 1H), 8,28 (m, 1H),
COOH muy ancho.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 91 c], se trató
7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofeno-4-carbaldehído
(ejemplo 98 a]) con cloruro de
(etoxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfonio
[Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)]
en 2-propanol en presencia de carbonato potásico
para proporcionar éster etílico del ácido
2Z-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-acrílico.
El éster etílico del ácido
2Z-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-acrílico
se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 99 para proporcionar el ácido
2Z-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-acrílico
como un sólido incoloro.
MS: 448,2 (M-H)^{-},
376,2.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,33 (t, J=6, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,11 (t, J=5, 2H), 3,99 (q, J=6,
2H), 4,50 (t, J=5, 2H), 6,87 (d, J=7, 1H), 7,39-7,46
(m, 3H), 7,49-7,57 (m, 2H), 7,64 (s, 1H),
7,97-8,00 (m, 2H), 8,24 (d, J=7, 1H), COOH muy
ancho.
0,175 g (0,39 mmol) de ácido
2Z-Etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-acrílico
(ejemplo 103) se hidrogenó con catalizador racémico
Ru(OAc)_{2}[3,5-xil-MeOBIFEP]
en etanol a 60ºC y una presión de 60 bar para proporcionar 0,167 g
de ácido
[rac]-2-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propiónico
como un sólido gris claro.
MS: 450,2 (M-H)^{-},
404,0.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,06 (t, J=6, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,07 (t, J=5, 2H),
3,22-3,31 (m, 2H), 3,40-3,55 (m,
2H), 4,10-4,14 (m, 1H), 4,38 (t, J=5, 2H), 6,72 (d,
J=7, 1H), 7,16 (d, J=7, 1H), 7,40-7,47 (m, 6H),
7,95-7,98 (m, 2H).
0,334 g (0,75 mmol) de éster etílico del ácido
[rac]-2-Amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
(preparado a partir de
4-[2-(7-bromometil-benzo[b]tiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
[PCT Sol. de Pat. Int. (2001) WO01/79202] y éster etílico de
N-(difenilmetileno)glicina en analogía a la secuencia
descrita en los ejemplos 15 a] y 15 b]) y se disolvió 0,161 g (0,97
mmol) de benzoilacetona en 25 ml de tolueno. Luego, se añadieron
0,21 ml (1,5 mmol) de trietilamina y 0,026 g (0,15 mmol)de
ácido 4-tolueno sulfónico y la mezcla de reacción
se calentó a reflujo durante 2 horas. Tras eliminar el solvente bajo
presión reducida, el residuo se diluyó en una solución de
agua/hidrógeno carbonato sódico y la mezcla de reacción se extrajo
con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4} y se evaporaron. La purificación del residuo mediante
cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: gradiente de hexano y
acetato de etilo) proporcionó 0,38 g (85%) de éster etílico del
ácido
[rac]-2-[1-metil-3-oxo-3-fenil-(Z)-propenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
como un aceite amarillo.
MS: 595,1 (M+H)^{+}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,26 (t, J=6, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,39 (s, 3H),
3,03-3,08 (t, J=6, 2H), 3,17-3,25
(dxd, J_{1}=8, J_{2}=13, 1H), 3,44-3,51 (dxd,
J_{1}=5, J_{2}=12, 1H), 4,19-4,26 (q, J=6, 2H),
4,34-4,39 (t, J=5, 2H), 4,58-4,66
(m, 1H), 6,70-6,73 (d, J=7, 1H),
7,12-7,14 (d, J=7, 1H), 7,26-7,52
(m, 9H), 7,84-7,99 (m, 4H),
11,73-11,76 (d, J=8, 1H).
0,333 g (0,56 mmol) de éster etílico del ácido
[rac]-2-[1-Metil-3-oxo-3-fenil-(Z)-propenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
se disolvieron en THF/EtOH 1:1 (10 ml) y se trataron con 1,4 ml
(1,4 mmol) de solución acuosa de hidróxido sódico (1 molar) y la
mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente.
Se acidificó entonces con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4} y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía
flash (gel de sílice, eluyente: gradiente de diclorometano y
metanol) proporcionó 0,218 g (69%) de ácido
[rac]-2-[1-metil-3-oxo-3-fenil-(Z)-propenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
como un sólido amarillo amorfo.
MS: 565,1 (M-H)^{-},
521,2.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,56 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,03-3,07 (t, J=6, 2H),
3,20-3,28 (m, 1H), 3,54-3,59 (m,
1H), 4,30-4,32 (t, J=6, 2H), 4,64 (m, 1H), 5,55 (s,
1H), 6,66-6,69 (d, J=7, 1H),
7,10-7,13 (d, J=7, 1H), 7,26-7,53
(m, 9H), 7,84-7,98 (m, 4H),
11,85-11,88 (d, J=8, 1H).
A una suspensión en agitación de 1,70 g (39
mmol) de hidruro sódico en 20 ml THF mantenida bajo argón se añadió
a temperatura ambiente 3,94 ml (40 mmol) de acetato de etilo,
seguido por 0,1 ml de etanol. Luego, una solución de 3,76 g (20
mmol) de
4-trifluorometil-acetofenona en 20
ml de THF se añadió a 25ºC, finalmente se añadió 0,12 g (0,32 mmol)
de
dibenzo-18-crown-6 y
la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 90 minutos. Tras
enfriar a aproximadamente 0ºC, la mezcla de reacción se acidificó
con 20 ml de ácido sulfúrico (10% solución en agua) y el producto
de reacción se aisló por extracción con éter. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron. El residuo
formado se purificó finalmente por cromatografía flash (gel de
sílice, eluyente: gradiente de hexano y acetato de etilo) para
proporcionar 3,54 g (77%) de
1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona
como cristales amarillos.
MS: 230,1 (M), 215,0, 173,0.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
2,24 (s, 3H), 6,20 (s, 1H), 7,69-7,72 (d, J=7, 2H),
7,96-7,99 (d, J=7, 2H), 15,99 (s, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 105 a], éster etílico del ácido
[rac]-2-amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
reaccionó con
1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona
en tolueno en presencia de una cantidad catalítica de ácido
p-tolueno sulfónico en reflujo para proporcionar
éster etílico del ácido
[rac]-2-[1-metil-3-oxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-(Z)-propenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 105 b] para proporcionar ácido
[rac]-2-[1-metil-3-oxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-(Z)-propenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
como un sólido amarillo claro.
MS: 635,1 (M+H)^{+}, 591,1.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,59 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,04-3,09 (t, J=6, 2H),
3,23-3,28 (m, 1H), 3,53-3,59 (m,
1H), 4,30-4,34 (t, J=6, 2H), 4,67 (m, 1H), 5,53 (s,
1H), 6,67-6,70 (d, J=7, 1H),
7,10-7,12 (d, J=7, 1H), 7,29-7,31
(d, J=5, 1H), 7,40-7,48 (m, 4H),
7,61-7,64 (d, J=7, 2H), 7,92-7,97
(m, 4H), 11,93-11,96 (d, J=8, 1H), COOH muy
ancho.
0,41 ml (2,3 mmol) de
N-Etil-diisopropilamina se añadieron
a 5ºC a una solución de 0,347 g (0,77 mmol) de éster etílico del
ácido
[rac]-2-amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
y 0,322 g (1,16 mmol) de
(E/Z)-3-bromo-4,4,4-trifluoro-1-fenil-but-2-en-1-ona
[PCT Sol. de Pat. Int. (2000), WO0008002A1] en 10 ml MeOH y la
mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente.
Se diluyó entonces con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se
evaporaron. El residuo formado se purificó por cromatografía flash
(gel de sílice, eluyente: gradiente de hexano y acetato de etilo)
para proporcionar 0,49 g (98%) de éster etílico del ácido
[rac]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-2-[3-oxo-3-fenil-1-trifluorometil-(Z)-propenilamino]-propiónico
como un sólido amarillo claro.
MS: 649,2 (M+H)^{+}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,15 (t, J=6, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,03-3,07 (t, J=6,
2H), 3,27-3,34 (m, 1H), 3,40-3,47
(m, 1H), 4,10-4,17 (q, J=6, 2H), 4,37 (t, J=6, 2H),
4,70-4,73 (m, 1H), 6,22 (s, 1H),
6,71-6,74 (d, J=7, 1H), 7,11-7,14
(d, J=7, 1H), 7,30-7,32 (d, J=5, 1H),
7,40-7,49 (m, 7H), 7,87-7,99 (m,
4H), 10,96-10,99 (d, J=9, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 105 b], éster etílico del ácido
[rac]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-2-[3-oxo-3-fenil-1-trifluorometil-(Z)-propenilamino]-propiónico
se saponificó para proporcionar ácido
[rac]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-2-[3-oxo-3-fenil-1-trifluorometil-(Z)-propenilamino]-propiónico
como un sólido rosa.
MS: 619,0 (M-H)^{-},
575,0.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
2,37 (s, 3H), 3,02-3,06 (t, J=6, 2H),
3,39-3,45 (m, 2H), 4,22-4,26 (t,
J=6, 2H), 4,77-4,81 (m, 1H), 6,23 (s, 1H),
6,65-6,68 (d, J=7, 1H), 7,15-7,18
(d, J=7, 1H), 7,26-7,28 (d, J=5, 1H),
7,38-7,51 (m, 7H), 7,85-7,95 (m,
4H), 11,01-11,04 d, J=9, 1H), COOH muy ancho.
En analogía al procedimiento descrito en los
ejemplos 91 b], se trató
5-benciloxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
[J. Org. Chem. (2001), 66(5), 1775-1780] con
diclorometil metil éter y tetracloruro de titanio para proporcionar
4-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-1-carbaldehído
como un sólido amarillo.
MS: 266,2 (M), 91,2.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,78-1,82 (m, 4H), 2,74-2,76 (m,
2H), 3,18-3,20 (m, 2H), 5,16 (s, 2H),
6,84-6,87 (d, J=7, 1H), 7,34-7,45
(m, 5H), 7,63-7,66 (d, J=7, 1H), 10,12 (s, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 93 a],
4-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-1-carbaldehído
reaccionó con cloruro de
(etoxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfonio
[Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)]
para proporcionar éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-2(Z,E)-etoxi-acrílico.
La hidrogenación de éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-2(Z,E)-etoxi-acrílico
como se describe en el ejemplo 91 d] proporcionó éster etílico del
ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-propiónico
como un aceite amarillo.
MS: 310,4 (M+NH_{4})^{+}, 293,4
(M+H)^{+}, 247,3, 201,2.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,14-1,17 (t, J=7, 3H), 1,21-1,25
(t, J=7, 3H), 1,79-1,80 (m, 4H),
2,64-2,79 (m, 4H), 2,92-2,94 (d,
J=6, 2H), 3,29-3,36 (m, 1H),
3,53-3,61 (m, 1H), 3,94-3,97 (t,
J=6, 1H), 4,14-4,20 (q, J=7, 2H), 4,58 (s, 1H),
6,55-6,57 (d, J=8, 1H), 6,90-6,92
(d, J=8, 1H).
0,037 g (1,54 mmol) de hidruro sódico se añadió
en pequeñas porciones a 30ºC y bajo argón a una solución de 0,30 g
(1,03 mmol) de éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-propiónico
en 5,0 ml de N,N-dimetilformamida. Tras 10 minutos,
se añadió 0,384 g (1,54 mmol)de
4-clorometil-2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol
(preparado a partir de
4-isopropil-benzaldehído y diacetil
monoxima seguido por tratamiento con POCl_{3} en analogía a los
procedimientos descritos en los ejemplos 21 a] y b]) y la mezcla de
reacción se agitó entonces durante 16 horas a temperatura ambiente.
Se diluyó entonces con agua y se extrajo con éter. Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron.
El residuo formado se purificó por cromatografía flash (gel de
sílice; eluyente: gradiente de hexano y acetato de etilo) para
proporcionar 0,35 g (67%) de éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}-propiónico
como un aceite incoloro.
MS: 506,5 (M+H)^{+}, 528,4
(M+Na)^{+}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,14-1,17 (t, J=7, 3H), 1,20-1,24
(t, J=7, 3H), 1,27-1,28 (d, J=7, 6H), 1,76 (m, 4H),
2,42 (s, 3H), 2,70-2,75 (m, 4H),
2,94-2,96 (m, 3H), 3,31-3,35 (m,
1H), 3,55-3,59 (m, 1H), 3,96-3,99
(t, J=7, 1H), 4,14-4,19 (q, J=7, 2H), 4,97 (s, 2H),
6,74-6,76 (d, J=8, 1H), 6,98-7,00
(d, J=8, 1H), 7,29-7,31 (d, J=8, 2H),
7,92-7,94 (d, J=8, 2H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 91 e], éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}-propiónico
se saponificó para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}-propiónico
como un sólido incoloro.
MS: 476,2
(M-H)^{-}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,11-1,15 (t, J=9, 3H), 1,26-1,29
(d, J=8, 6H), 1,74-1,76 (m, 4H), 2,43 (s, 3H),
2,65-2,97 (m, 6H), 3,07-3,12 (dxd,
J_{1}=4, J_{2}=13, 1H), 3,29-3,35 (m, 1H),
3,50-3,56 (m, 1H), 3,98-4,03 (dxd,
J_{1}=4, J_{2}=8, 1H), 4,97 (s, 2H), 6,75-6,78
(d, J=7, 1H), 7,01-7,04 (d, J=7, 1H),
7,28-7,31 (d, J=7, 2H), 7,91-7,94
(d, J=7, 2H), COOH muy ancho.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 108 c], éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-propiónico
se trató con
4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol
y de hidruro sódico en N,N-dimetilformamida para
proporcionar éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 91 e] para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-propiónico
como un sólido incoloro.
MS: 434,3
(M-H)^{-}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,11-1,15 (t, J=7, 3H), 1,69-1,82
(m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,66-2,94 (m, 5H),
3,07-3,12 (m, 1H), 3,29-3,37 (m,
1H), 3,50-3,57 (m, 1H), 4,00-4,03
(m, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,76-6,78 (d, J=8, 1H),
7,02-7,04 (d, J=8, 1H), 7,43-7,47
(m, 3H), 8,00-8,02 (m, 2H), COOH muy ancho.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 17 a], éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-propiónico
(ejemplo 108 b]) reaccionó con
2-[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol
(ejemplo 95) en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil
azodicarboxilato) para proporcionar éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 91 e] para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-1-il)-propiónico
como un sólido incoloro.
MS: 510,3
(M-H)^{-}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,10-1,14 (t, J=7, 3H), 1,44-1,47
(t, J=7, 3H), 1,67-1,82 (m, 4H), 2,36 (s, 3H),
2,63-2,75 (m, 4H), 2,86-2,92 (m,
1H), 2,97-3,00 (t, J=6, 2H),
3,06-3,10 (m, 1H), 3,30-3,36 (m,
1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 3,97-4,00
(m, 1H), 4,07-4,13 (q, J=7, 2H),
4,18-4,21 (t, J=7, 2H), 6,62-6,64
(d, J=8, 1H), 6,67-6,72 (m, 2H),
6,97-6,99 (d, J=8, 1H), 7,80-7,84
(m, 1H), COOH muy ancho.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 17 a], éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-propiónico
(ejemplo 108 b]) reaccionó con
2-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol
[J. Med. Chem. (1998), 41(25), 5037-5054] en
presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato) para
proporcionar éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 91 e] para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-1-il)-propiónico
como un sólido incoloro.
MS: 466,2 (M-H)^{-},
422,3.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 400 MHz)
1,12 (t, J=7,2, 3H), 1,74 (m, 4H), 2,37 (s, 3H),
2,62-2,92 (m, 5H), 2,97 (t, J=6,4, 2H), 3,09 (dxd,
J_{1}=4, J_{2}=14,4, 1H), 3,31-3,35 (m, 1H),
3,49-3,53 (m, 1H), 3,98-4,01 (m,
1H), 4,18-4,23 (m, 2H), 6,63 (d, J=8, 1H), 6,98 (d,
J=8, 1H), 7,09-7,13 (m, 2H),
7,94-7,98 (m, 2H), COOH muy br.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 17 a], éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-propiónico
(ejemplo 108 b]) reaccionó con
3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propanol
(ejemplo 42 e]) en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil
azodicarboxilato) para proporcionar
[rac]-2-etoxi-3-(4-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propoxi}-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-éster
etílico del ácido propiónico, que se saponificó además en analogía
al procedimiento descrito en el ejemplo 91 e] para proporcionar
ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-propoxi}-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-propiónico
como un sólido incoloro.
MS: 492,2 (M-H)^{-},
448,3.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 400 MHz)
1,11 (t, 3H), 1,74 (m, 4H), 2,13 (t, J=6,4, 2H), 2,24 (s, 3H),
2,66-2,93 (m, 7H), 3,08 (d, J=12,4, 1H), 3,32 (m,
1H), 3,55 (m, 1H), 3,84-3,98 (m, 6H), 6,57 (d,
J=8,4, 1H), 6,93 (d, J=8,8, 2H), 6,99 (d, J=8,4, 1H), 7,90 (d,
J=8,8, 2H), COOH muy ancho.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 17 a], éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-propiónico
(ejemplo 108 b]) reaccionó con
2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etanol
(preparado por conversión del
4-trifluorometil-benzaldehído en
2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etanol
en analogía a la secuencia descrita en los ejemplos 21 a] a 21 e])
en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato)
para proporcionar éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 91 e] para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-propiónico
como un sólido incoloro.
MS: 516,2 (M-H)^{-},
472,1.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,13 (t, J= 7,0, 3H), 1,69-1,80 (m, 4H), 2,40 (s,
3H), 2,60-2,74 (m, 4H), 2,86-3,05
(m, 4H), 3,30-3,35 (m, 1H),
3,51-3,57 (m, 1H), 3,97-4,01 (m,
1H), 4,20 (t, J=6,4, 2H), 6,63 (d, J=8,4, 1H), 6,99 (d, J=8,4, 1H),
7,66 (d, J=8,2, 2H), 8,08 (d, J=8,1, 2H), COOH muy ancho.
Se disolvieron metil dimetoxiacetato (1,094 g,
8,15 mmol) y LiOH (420 mg, 10 mmol) en 5 ml dioxano y 5 ml de agua
a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó 30 minutos a 0ºC y 0,75 horas
a TA. Se diluyó entonces con tBuOMe y se lavó con NaOH 1 M/hielo.
La fase acuosa se acidificó a pH 2 y se extrajo tres veces con
AcOEt, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporaron para proporcionar el ácido
dimetoxi-acético como un aceite amarillo (600 mg).
El ácido dimetoxi-acético (8,86 g, 73,8 mmol),
obtenido a partir de una preparación análoga, se disolvió en 100 ml
de acetonitrilo a 0ºC, se añadieron bencilalcohol (7,3 ml, 70
mmol), EDCI (15 g, 80 mmol) y DMAP (855 mg, 7 mmol) y la mezcla de
reacción se mantuvo a TA durante 18 horas. Se diluyó entonces con
AcOEt, se lavó con agua, HCl 1 M, salmuera, Na_{2}CO_{3} (10%) y
salmuera otra vez y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporaron para proporcionar éster bencílico
del ácido dimetoxi-acético (10,4 g). Al éster
bencílico del ácido dimetoxi-acético bruto (4,86
g), se añadieron acetilcloruro (2 ml) y yodo (100 mg) como
catalizador y la mezcla se calentó durante 4 horas a 65ºC, se
evaporó tras la adición de 100 ml de éter, se diluyó con 10 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se añadió a una solución de trifenilfosfina (25
mmol, 6,63 g) en 50 ml CH_{2}Cl_{2} y se agitó 24 horas a TA. La
cromatografía (gel de sílice; 0,6 kg; elución AcOEt y 1/1
AcOEt/etanol) proporcionó cloruro de
(benciloxicarbonil-metoxi-metil)-trifenil-fosfonio
como una espuma blanca (6,87 g, 62%).
MS: (M+H^{+})^{+} 442,3.
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 3,91 (s,
3H), 4,92-5,17 (d, 2H), 6,98 (dxd, 2H),
7,19-7,31 (m, 3H), 7,55-7,90 (m,
15H), 8,64 (br.d, 1H).
4-Hidroxi-3-metilbenzaldehído
(9 g, 66,10 mmol), éster etílico del ácido
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metanosulfónico
[PCT Sol. de Pat. Int. (2000) WO0008002] (22,5 g, 80 mmol), KOH (80
mmol, 4,48 g) e hidrógenosulfato de tetrabutilamonio (2 g) en 400
ml tolueno/100 ml agua se calentaron a 80ºC durante 17 horas. La
mezcla de reacción se enfrió entonces a 0ºC, se lavó con agua/hielo
y salmuera, la fase acuosa se extrajo con tBuOMe, las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía
(SiO_{2}; AcOEt/heptano) y el producto se cristalizó a partir de
CH_{2}Cl_{2}/heptano para proporcionar 15 g (72%) del compuesto
del título como un sólido blanco.
MS: (M+H^{+})^{+} 322,3, (2
M+H^{+})^{+} 643,2.
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 2,23 (s,
3H), 2,38 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,94 (dxd, 1H),
7,40-7,45 (m, 3H), 7,66-7,68 (m,
2H), 7,96-7,99 (m, 2H), 9,83 (s, 1H).
3-Metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzaldehído
(540 mg, 1,68 mmol) se disolvió en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} y se
enfrió a 0ºC, se añadió cloruro de
(benciloxicarbonil-metoxi-metil)-trifenil-fosfonio
(1,04 g, 2,18 mmol), seguido por
1,1,3,3-tetrametilguanidina y la mezcla de reacción
se agitó a TA durante 3 días con dos adiciones más de la sal de
fosfonio y la base (un equivalente de cada). La mezcla de reacción
se diluyó con AcOEt, se lavó con HCl 1 M/hielo y salmuera, las fases
acuosas se extrajeron con AcOEt, las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El producto bruto se
purificó por cromatografía (SiO_{2}; AcOEt/heptano) para
proporcionar 605 mg (74%) del compuesto del título como un aceite
amarillo.
MS: (M+H^{+})^{+} 484,4.
RMN (DMSO-d_{6}, 1H, \delta,
TMS): 2,10 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,96 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,25
(t, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 7,00 (dxd, 1H),
7,30-7,63 (m, 10H), 7,90-7,92 (m,
2H).
El éster bencílico del ácido
2(Z,E)-metoxi-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-acrílico
(600 mg, 1,24 mmol) disuelto en 5 ml etanol se trató con
Pd-C 10% y la mezcla de reacción se agitó
vigorosamente a TA bajo una atmósfera de H_{2} durante 7 horas.
Se filtró entonces a través de celite, se evaporó, se cromatografió
(SiO_{2}; AcOEt) y cristalizó (AcOEt/heptano) para proporcionar
145 mg (30%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS: (M-H)^{-}
394,2.
RMN (DMSO-d_{6}, 1H, \delta,
TMS): 2,05 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,71-2,76 (2xdxd,
2x1H), 2,92 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,81-3,85 (m,
1H), 4,16 (t, 2H), 6,84 (dxd, 1H), 6,95-6,97 (m,
2H), 7,48-7,50 (m, 3H), 7,90-7,92
(m, 2H), 12,8 (br.s, 1H).
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 114 b], c] y d], la vanilina reaccionó con éster
etílico del ácido
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metanosulfónico
[PCT Sol. de Pat. Int. (2000) WO0008002] para proporcionar
3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzaldehído.
El tratamiento de
3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzaldehído
con cloruro de
(benciloxicarbonil-metoxi-metil)-trifenil-fosfonio
proporcionó éster bencílico del ácido
2(Z,E)-metoxi-3-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-acrílico,
que se hidrogenó para proporcionar ácido
[rac]-2-metoxi-3-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
como un sólido incoloro.
MS: (M-H)^{-}
410,4.
RMN (DMSO-d_{6}, 1H, \delta,
TMS): 2,36 (s, 3H), 2,76 (dxd, 1H), 2,86 (dxd, 1H), 2,91 (t, 2H),
3,21 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,84-3,88 (m, 1H), 4,14
(t, 2H), 6,70 (dxd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,85 (d, 1H),
7,46-7,52 (m, 3H), 7,89-7,92 (m,
2H), 12,90 (br.s, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 93 a],
4-benciloxi-3-metoxi-benzaldehído
reaccionó con cloruro de
(etoxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfonio
[Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)]
para proporcionar éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrílico.
La hidrogenación de éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrílico
como se describe en el ejemplo 91 d] proporcionó éster etílico del
ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-propiónico
como un sólido incoloro.
MS: (M)^{+} 268,1.
RMN (DMSO-d_{6}, 1H, \delta,
TMS): 1,03 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,80 (dxd, 2H),
3,30-3,40 (m, 1H), 3,42-3,52 (m,
1H), 3,73 (s, 3H), 4,01-4,09 (m, 3H), 6,57 (dxd,
1H), 6,65 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 8,74 (br.s, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 17 a], éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-propiónico
reaccionó con
2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etanol
en presencia de trifenilfosfina y DBAD
(di-terc-butil azodicarboxilato)
para proporcionar éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
como un aceite incoloro.
MS: (M+H^{+})^{+} 454,3,
(M+2H^{+})^{+} 455,2.
Éster etílico del ácido
[rac]-2-Etoxi-3-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
(306 mg, 0,67 mmol) se disolvió en 3 ml de dioxano y 2 ml de agua,
se añadieron 50 mg de hidróxido de litio y la mezcla se agitó a TA
durante 24 horas. La mezcla de reacción se cromatografió
(MCI-gel; CH_{3}CN/H_{2}O) como una sal de
litio para proporcionar 125 mg (43%) del compuesto del título como
una goma blanca.
MS: (M-H)^{-}
424,4.
RMN (DMSO-d_{6}, 1H, \delta,
TMS): 0,98 (t, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,55 (dxd, 1H), 2,80 (dxd, 1H),
2,85 (t, 2H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,48 (dxd, 1H),
3,52-3,62 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,13 (t, 2H), 6,67
(dxd, 1H), 6,80-6,83 (m, 2H),
7,47-7,51 (m, 3H), 7,92 (dxd, 2H).
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 114 b], c] y d],
3,5-dimetil-4-hidroxi-benzaldehído
reaccionó con éster etílico ácido
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metanosulfónico
[PCT Sol. de Pat. Int. (2000) WO0008002] para proporcionar
3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzaldehído.
El tratamiento de
3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzaldehído
con cloruro de
(benciloxicarbonil-metoxi-metil)-trifenil-fosfonio
proporcionó éster bencílico del ácido
3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2(Z,E)-metoxi-acrílico,
que se hidrogenó para proporcionar ácido
[rac]-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metoxi-propiónico
como un aceite amarillo.
MS: (M-H)^{-}
408,2.
RMN (DMSO-d_{6}, 1H, \delta,
TMS): 2,09 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,67-2,80 (2 x
dxd, 2 x 1H), 2,91 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,84-3,90
(m, 1H), 3,95 (t, 2H), 6,82 (s, 2H), 7,45-7,55 (m,
3H), 7,92 (dxd, 2H), 12,8 (br.s, 1H).
Una solución de
2,4-dihidroxi-benzaldehído (2 g,
14,5 mmol) en 20 ml THF se enfrió a 0C. A esta solución se añadió
trifenilfosfina (9,7 g, 37 mmol),
2-(2-fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etanol
(2,84 g, 14 mmol) y finalmente durante 0,75 horas una solución de
di-terc-butil azodicarboxilato (8,52
g, 37 mmol) en 20 ml THF. La mezcla de reacción se agitó toda la
noche a temperatura ambiente, se evaporó hasta secarlo, se purificó
por cromatografía (SiO_{2}; AcOEt/heptano) y el producto se
cristalizó a partir de AcOEt/eter/heptano para proporcionar 2,2 g
(46%) como un sólido incoloro.
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 2,37 (s,
3H), 2,97 (t, 2H), 4,31 (t, 2H), 6,44 (d, 1H), 6,53 (dxd, 1H),
7,39-7,43 (m, 4H), 7,95-7,99 (m,
2H), 9,70 (s, 1H), 11,42 (s, 1H).
Una mezcla de
2-hidroxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzaldehído
(54 mg, 0,167 mmol),
4-metoxi-bencilcloruro (58 mg,
0,368 mmol), KOH (56 mg, 1 mmol) y
tetrabutilamonio-hidrógenosulfato (50 mg) en 6 ml de
tolueno y 5 ml de agua se calentó a 80ºC durante 6 horas. La mezcla
de reacción se enfrió entonces a 0ºC, se lavó con agua/hielo y
salmuera, la fase acuosa se extrajo con AcOEt, las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El
producto bruto se purificó por cromatografía (SiO_{2};
AcOEt/heptano) y el producto se cristalizó a partir de heptano para
proporcionar 25 mg (34%) como un sólido blanco.
MS: (M+H^{+})^{+} 444,4,
(M+Na^{+})^{+} 466,3.
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS): 2,37 (s,
3H), 2,99 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,31 (t, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,52
(d, 1H), 6,55 (dxd, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,33 (d, 2H),
7,40-7,43 (m, 3H), 7,80 (d, 1H), 7,98 (dxd, 2H),
10,32 (s, 1H).
2-(4-Metoxi-benciloxi)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzaldehído
(400 mg, 0,90 mmol) se disolvió en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} y se
enfrió a 0ºC, se añadió cloruro de
(benciloxicarbonil-metoxi-metil)-trifenil-fosfonio
(ejemplo 114 a]) (1,04 g, 2,18 mmol), seguido por
1,1,3,3-tetrametilguanidina (1 ml, 8 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 días. Se diluyó entonces
con AcOEt, se lavó con HCl (1 M)/hielo y salmuera y las fases
acuosas se extrajeron con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El producto bruto
se purificó por cromatografía (SiO_{2}; AcOEt/heptano) para
proporcionar 424 mg (pureza del 50%) como un aceite.
MS: (M+H^{+})^{+} 606,0,
(M+Na^{+})^{+} 628,1.
Éster bencílico del ácido
2(Z,E)-Metoxi-3-{2-(4-metoxi-benciloxi)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fe-
nil}-acrílico (360 mg, 0,6 mmol) se disolvió en 5 ml de AcOEt y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente en presencia de Pd-C 10% a TA bajo una atmósfera de H_{2} durante 18 horas. Se filtró entonces a través de celite, se evaporó, se cromatografió (MCI-gel, CH_{3}CN, H_{2}O) y se cristalizó (AcOEt/heptano) para proporcionar 30 mg (13%) del compuesto del título como un sólido blanco.
nil}-acrílico (360 mg, 0,6 mmol) se disolvió en 5 ml de AcOEt y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente en presencia de Pd-C 10% a TA bajo una atmósfera de H_{2} durante 18 horas. Se filtró entonces a través de celite, se evaporó, se cromatografió (MCI-gel, CH_{3}CN, H_{2}O) y se cristalizó (AcOEt/heptano) para proporcionar 30 mg (13%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS: (M+H^{+})^{+} 398,3.
RMN (DMSO-d_{6}, 1H, \delta,
TMS): 2,36 (s, 3H), 2,55 (dxd, 1H), 2,87-2,92 (m,
3H), 3,25 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 4,10 (t, 2H),
6,24-6,26 (m, 2H), 6,90 (d, 1H),
7,48-7,50 (m, 3H), 7,90-7,92 (m,
2H), 12,8 (br.s, 2H).
A una solución de
3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzaldehído
(500 mg, 1,56 mmol) (ejemplo 114 b]) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} y
1 ml de THF se enfrió a 0ºC, se añadió éster mtrietílico de
N-(benciloxicarbonil)-alfa-fosfonoglicina
(773 mg, 2,33 mmol), seguido por una base de Hunig (0,5 ml) y la
mezcla de reacción se agitó a TA durante 6 horas. Se diluyó
entonces con AcOEt, se lavó con HCl 1 M/hielo y salmuera, las fases
acuosas se extrajeron con AcOEt, las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El producto bruto
se purificó por cromatografía (SiO_{2}; AcOEt/heptano) y se
cristalizó (AcOEt/heptano) para proporcionar 548 mg (67%) del
compuesto del título como un sólido blanco.
MS: (M+H^{+})^{+} 527,2.
RMN (DMSO-d_{6}, 1H, \delta,
TMS): 2,06 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,96 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,26
(t, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,23-7,40 (m,
6H), 7,45-7,55 (m, 5H), 7,90-7,92
(m, 2H), 9,01 (br.s, 1H).
Éster metílico del ácido
2(Z,E)-Benciloxicarbonilamino-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fe-
nil}-acrílico (552 mg, 1,05 mmol) disuelto en 20 ml AcOEt se agitó vigorosamente en presencia de Pd-C 10% a TA bajo una atmósfera de H_{2} durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de celite, se evaporó, se cromatografió (SiO_{2}; AcOEt) y el producto cristalizó (HCl en éter) para proporcionar 174 mg (40%) del compuesto del título como un sólido blanco.
nil}-acrílico (552 mg, 1,05 mmol) disuelto en 20 ml AcOEt se agitó vigorosamente en presencia de Pd-C 10% a TA bajo una atmósfera de H_{2} durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de celite, se evaporó, se cromatografió (SiO_{2}; AcOEt) y el producto cristalizó (HCl en éter) para proporcionar 174 mg (40%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS: (M+H^{+})^{+} 395,4.
RMN (DMSO-d_{6}, 1H, \delta,
TMS): 2,07 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,93 (t, 2H),
2,95-3,06 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,18 (t, 2H),
6,89-6,99 (m, 3H), 7,47-7,52 (m,
3H), 7,90-7,92 (m, 2H), 8,45 (br.s, 3H).
Una mezcla de éster metílico del ácido
[rac]-2-amino-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
[1,83 g, 4,64 mmol, obtenido a través de extracción de la sal de
HCl (diclorometano, carbonato sódico acuoso)] y benzoilacetona
(7,52 g, 46 mmol) en anisol (20 ml) se sometieron a reflujo a 190ºC
durante 3 días, se evaporaron, se cromatografiaron (SiO_{2};
AcOEt/heptano) y cristalizaron para proporcionar 840 mg (33%) de un
polvo blanco.
MS: (M+H^{+})^{+} 539,3.
RMN (DMSO-d_{6}, 1H, \delta,
TMS): 1,88 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 2,95
(dxd, 1H), 3,02 (dxd, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,17 (t, 2H),
4,63-4,69 (m, 1H), 5,76 (s, 1H), 6,87 (d, 1H),
6,97-6,99 (m, 2H), 7,40-7,49 (m,
6H), 7,82 (dxd, 2H), 7,91 (dxd, 2H), 11,4 (s, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 105 b], éster metílico del ácido
[rac]-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(1-metil-3-oxo-3-fenil-(Z)-propenilamino)-propiónico
se saponificó para proporcionar ácido
[rac]-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(1-metil-3-oxo-3-fenil-(Z)-propenilamino)-propiónico
bruto (0,798 g, 1,52 mmol), que se disolvió en 10 ml de etanol en
presencia de trietilamina (2,28 mmol). Esta mezcla de reacción se
calentó a 60ºC durante 70 minutos, se enfrió a temperatura ambiente
y se añadió durante 15 minutos a una solución de
Ca(CH_{3}COO)_{2} (132 mg, 0,84 mmol) en 5 ml de
agua. La suspensión se diluyó con 50 ml de agua, se enfrió y se
agitó durante una hora. La sal de calcio se aisló por filtración, se
lavó con 50 ml de agua y se secó para obtener un sólido blanco
apagado (620 mg, 75%).
MS: (M-H)^{-}
523,1.
RMN (DMSO-d_{6}, 1H, \delta,
TMS): 1,65 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,68 (dxd, 1H), 2,89
(t, 2H), 3,12 (dxd, 1H), 3,95-4,02 (m, 1H), 4,14
(t, 2H), 5,15 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97-6,99 (m,
2H), 7,37-7,49 (2m, 2x3H), 7,76 (dxd, 2H), 7,90
(dxd, 2H), 11,4 (d, 1H).
A una suspensión de carbonato potásico (2,68 g,
19,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se añadió
una solución de
4-hidroxi-benzofurano (2,6 g, 19,4
mmol) en N,N-dimetilformamida (8 ml) a 2ºC bajo una
atmósfera de argón (para la preparación de
4-hidroxi-benzofurano ver: G. Kneen,
P. J. Maddocks, Syn. Commun. 1986, 16,
1635-1640.). Tras agitar durante 50 min a 2ºC,
bromuro de bencilo (3,3 ml, 19,4 mmol) se añadió durante un periodo
de 15 min a 2ºC. La suspensión se agitó durante 30 min adicionales
a 2ºC y durante 1,5 h a temperatura ambiente. Tras añadir agua
helada (20 ml), LA solución se extrajo dos veces con dietil éter.
Los extractos combinados se lavaron tres veces con salmuera y se
secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del solvente
proporcionó un aceite amarillo que se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice, hexano) para proporcionar 4,3 g (19,2 mmol,
99%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
MS: 224,1 (M)^{+}, 91,2.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 400 MHz, \delta, TMS)
5,21 (s, 2H), 6,72 (d, J=8, 1H), 6,91 (d, J=2, 1H),
7,14-7,26 (m, 2H), 7,31-7,42 (m,
3H), 7,48 (d, J=8, 2H), 7,54 (d, J=2, 1H).
N,N-dimetilformamida seca (12,1
g, 166 mmol) se añadió por goteo en agitación y enfriada bajo una
atmósfera de argón a oxicloruro de fósforo (11,4 g, 75 mmol) a una
temperatura tal que no excediera de 10ºC. Tras 30 min a 10ºC, una
solución de 4-benciloxi-benzofurano
(9,3 g, 41 mmol) en N,N-dimetilformamida (9 ml) se
añadió gota a gota en 30 min. La mezcla de reacción se agitó 30 min
a temperatura ambiente y se calentó de forma continua a 100ºC. Tras
10 min a 100ºC la mezcla se calentó a 85ºC durante 3 h, se enfrió a
10ºC, se neutralizó con acetato sódico acuoso al 25%, con
enfriamiento, y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó
con bicarbonato sódico acuoso saturado y agua y se secó sobre
sulfato sódico. La eliminación del solvente bajo presión reducida
proporcionó un aceite marrón que se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice, hexano/AcOEt=19/1) para proporcionar 1,8 g
(7 mmol, 17%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
MS: 252,1 (M)^{+}, 91,1.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 400 MHz, \delta, TMS)
5,30 (s, 2H), 6,85 (d, J=8, 1H), 6,97 (d, J=2, 1H),
7,36-7,48 (m, 5H), 7,69 (d, J=2, 1H), 7,75 (d, J=8,
1H), 10,24 (s, 1H).
Una suspensión de cloruro de
(etoxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfonio
(2,04 g, 4,8 mmol) y DBU (0,8 g, 5,2 mmol) en THF (40 ml) se agitó
durante 10 min a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón
[para la preparación de cloruro de
(etoxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfonio
ver: K. K. Bach, H. R. El-Seedi, H. M. Jensen, H.
B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron
1994, 50, 7543-7556]. Se añadió
4-Benciloxi-benzofuran-7-carbaldehído
(0,8 g, 3,2 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. El
solvente se concentró a presión reducida, el residuo se extrajo con
acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de
NH_{4}Cl y dos veces con salmuera. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el
residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice,
hexano/AcOEt=9/1) para proporcionar 0,8 g (2,2 mmol, 69%) del
compuesto del título como un aceite incoloro.
MS: 366,1 (M)^{+}, 275,1, 173,0,
91,1.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 400 MHz, \delta, TMS)
1,37-1,45 (m, 6H), 4,04 (q, J=8, 2H), 4,32 (q, J=8,
2H), 5,24 (s, 2H), 6,77 (d, J=9, 1H), 6,92 (d, J=2, 1H),
7,33-7,49 (m, 5H), 7,53 (s, 1H), 7,58 (d, J=2, 1H),
8,15 (d, J=8, 1H).
Se añadieron virutas de magnesio (0,5 g, 20,6
mmol) a una solución agitada de éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-benzofuran-7-il)-2Z-etoxi-acrílico
(0,8 g, 2,18 mmol) en metanol (26 ml) y THF (13 ml) a temperatura
ambiente. La suspensión se calentó a 40ºC hasta que empezó la
evolución de hidrógeno. Luego, el baño caliente se reemplazó por un
baño de agua, se añadieron virutas de magnesio adicionales (1 g,
41,2 mmol) y la agitación de la mezcla de reacción fue continua
durante 12 h. La suspensión se enfrió a 0ºC, luego se añadió ácido
clorhídrico acuoso al 25% hasta que todo los sólidos se han
disuelto. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y las
soluciones combinadas de acetato de etilo se lavaron tres veces con
agua y se secaron sobre sulfato sódico. El solvente se evaporó para
proporcionar el compuesto del título (0,77 g, 2,16 mmol, 99%) que se
usó en el siguiente paso sin más
purificación.
purificación.
MS: 354,2 (M)^{+}, 237,2, 91,2.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 400 MHz, \delta, TMS)
1,12 (t, J=7,2, 3H), 3,19-3,38 (m, 3H),
3,55-3,61 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,23 (dxd, J=8,8,
J=6,4, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,65 (d, J=8,8, 1H), 6,90 (d, J=2,4, 1H),
7,05 (d, J=8,8, 1H), 7,34-7,42 (m, 3H), 7,47 (d,
J=8, 2H), 7,55 (d, J=2,4, 1H).
Sulfuro de dimetilo (4,4 ml, 60 mmol) y eterato
de dietilo de trifluoruro de boro (46% de pureza, 3,3 ml, 12 mmol)
se añadió a una solución de hielo fría de éster metílico del ácido
[rac]-3-(4-benciloxi-benzofuran-7-il)-2-etoxi-propiónico
(0,85 g, 2,4 mmol) en diclorometano (25 ml) bajo una atmósfera de
argón. La mezcla se agitó durante 6 h a temperatura ambiente, se
vertió sobre agua helada y se extrajo tres veces con diclorometano.
El extracto combinado se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato
sódico. La eliminación del solvente bajo presión reducida
proporcionó un aceite marrón que se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice, hexano/AcOEt=4/1) para proporcionar 0,45 g
(1,7 mmol, 71%) del compuesto del título como un aceite
amarillo.
MS: 263,0
(M-H)^{-}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 400 MHz, \delta, TMS)
1,13 (t, J=7,2, 3H), 3,19-3,41 (m, 3H),
3,56-3,65 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,22 (dxd, J=8,
J=7,2, 1H), 5,04 (s, 1H), 6,54 (d, J=8,8, 1H), 6,83 (d, J=2,4, 1H),
6,99 (d, J=8,8, 1H), 7,56 (d, J=2,4, 1H).
Carbonato potásico (37 mg, 300 \mumol, 1,4
eq.) y yoduro potásico (4 mg, 30 \mumol, 0,1 eq.) se añadió a una
solución de éster metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-benzofuran-7-il)-propiónico
(50 mg, 189 mmol) y
4-clorometil-5-metil-2-fenil-oxazol
(39 mg, 189 \mumol, 1 eq.) en
N,N-dimetilformamida (0,5 ml). La mezcla se agitó a
80ºC durante 12 h, se filtraron y el filtrado se evaporó al vacío
para proporcionar éster metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-benzofuran-7-il]-propiónico.
Éster metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-benzofuran-7-il]-propiónico
bruto se disolvió en una mezcla 2:1:1 de THF/etanol/agua. Se añadió
hidróxido de litio (40 mg, 945 \mumol, 5 eq.) y la solución se
agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La acidificación con
ácido clorhídrico acuoso al 25% y la evaporación del solvente al
vacío fue seguido por purificación a través de una columna de HPLC
preparativa para proporcionar el compuesto del título (28 mg, 66
\mumol, 35%) como un sólido blanco.
MS: 420,2 (M-H)^{-},
374,2, 249,1.
RMN: (DMSO-d_{6}, 1H, 400 MHz,
\delta, TMS) 1,00 (t, J=7,2, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,09 (dxd, J=15,2,
J=8, 1H), 3,19 (dxd, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,28-3,30
(m, 1H), 3,47-3,53 (m, 1H), 4,13 (dxd, J=8,8, J=5,6,
1H), 5,13 (s, 2H), 6,90 (d, J=8,0, 1H), 6,91 (d, J=2,4, 1H), 7,12
(d, J=8,0, 1H), 7,52-7,54 (m, 3H), 7,90 (d, J=2,4,
1H), 7,94-7,97 (m, 2H), 12,69 (s, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 120 f], éster metílico del ácido
2-etoxi-3-(4-hidroxi-benzofuran-7-il)-propiónico
(ejemplo 120 e]) reaccionó con
4-clorometil-5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol
(preparado a partir de
tiofen-2-carbaldehído y diacetil
monoxima seguido por tratamiento con POCl_{3} en analogía a los
procedimientos descritos en los ejemplos 21 a] y b]) en presencia
de carbonato potásico y yoduro potásico para proporcionar éster
metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-benzofuran-7-il]-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 120 f] para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-benzofuran-7-il]-propiónico
como un sólido blanco.
MS: 426,2 (M-H)^{-},
380,2, 249,0.
RMN: (DMSO-d_{6}, 1H, 400 MHz,
\delta, TMS) 1,00 (t, J=7,2, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,07 (dxd, J=15,2,
J=8, 1H), 3,19 (dxd, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,28-3,32
(m, 1H), 3,49-3,53 (m, 1H), 4,12 (dxd, J=8, J=6,4,
1H), 5,10 (s, 2H), 6,87 (d, J=8, 1H), 6,90 (d, J=2,4, 1H), 7,12 (d,
J=8, 1H), 7,21 (t, J=4, 1H), 7,66 (d, J=4, 1H), 7,76 (d, J=4, 1H),
7,90 (d, J=2,4, 1H), 12,70 (br. s, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 21 a], 4-etil-benzaldehído
reaccionó con diacetil monoxima en presencia de ácido acético
glacial y una corriente de cloruro de hidrógeno seco para
proporcionar 3-óxido de
2-(4-etil-fenil)-4,5-dimetil-oxazol,
que se trató además con oxicloruro fosfórico en diclorometano en
analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 21 b] para
proporcionar
4-clorometil-2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol
como cristales incoloros.
MS: 236,2 (M+H)^{+}, 200,3, 129,0.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 400 MHz, \delta, TMS)
1,26 (t, J=7,2, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,69 (q, J=7,2, 2H), 4,55 (s,
2H), 7,27 (d, J=8, 2H), 7,91 (d, J=8, 2H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 120 f], éster metílico del ácido
2-etoxi-3-(4-hidroxi-benzofuran-7-il)-propiónico
(ejemplo 120 e]) reaccionó con
4-clorometil-2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol
en presencia de carbonato potásico y yoduro potásico para
proporcionar éster metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-benzofuran-7-il}-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 120 f] para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-benzofuran-7-il}-propiónico
como un sólido blanco.
MS: 448,2 (M-H)^{-},
375,1, 281,2.
RMN: (DMSO-d_{6}, 1H, 400 MHz,
\delta, TMS) 1,00 (t, J=7,2, 3H), 1,21 (t, J=8, 3H), 2,45 (s, 3H),
2,67 (q, J=8, 2H), 3,06 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 3,19 (dxd, J=15,2,
J=6,4, 1H), 3,28-3,32 (m, 1H),
3,49-3,53 (m, 1H), 4,12 (dxd, J=8, J=6,4, 1H), 5,12
(s, 2H), 6,90 (d, J=8, 1H), 6,91 (d, J=2,4, 1H), 7,12 (d, J=8, 1H),
7,36 (d, J=8, 2H), 7,86 (d, J=8, 2H), 7,90 (d, J=2,4, 1H), 12,70
(br. s, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 21 a],
4-terc-butil-benzaldehído
reaccionó con diacetil monoxima en presencia de ácido acético
glacial y una corriente de cloruro de hidrógeno seco para
proporcionar 3-óxido de
2-(4-terc-butil-fenil)-4,5-dimetil-oxazol,
que se trató además con oxicloruro fosfórico en diclorometano en
analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 21 b] para
proporcionar
2-(4-terc-butil-fenil)-4-clorometil-5-metil-oxazol
como un sólido incoloro.
MS: 264,3 (M+H)^{+}, 228,3, 187,2.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 400 MHz, \delta, TMS)
1,34 (s, 9H), 2,42 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 7,45 (d, J=8,8, 2H), 7,92
(d, J=8,8, 2H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 120 f], éster metílico del ácido
2-etoxi-3-(4-hidroxi-benzofuran-7-il)-propiónico
(ejemplo 120 e]) reaccionó con
2-(4-terc-butil-fenil)-4-clorometil-5-metil-oxazol
en presencia de carbonato potásico y yoduro potásico para
proporcionar éster metílico del ácido
[rac]-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-benzofuran-7-il}-2-etoxi-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 120 f] para proporcionar ácido
[rac]-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-benzofuran-7-il}-2-etoxi-propiónico
como un sólido blanco.
MS: 476,2 (M-H)^{-},
430,3, 381,1, 281,2.
RMN: (DMSO-d_{6}, 1H, 400 MHz,
\delta, TMS) 1,00 (t, J=7,2, 3H), 1,31 (s, 9H), 2,45 (s, 3H), 3,07
(dxd, J=15,2, J=8, 1H), 3,19 (dxd, J=15,2, J=6,4, 1H),
3,26-3,32 (m, 1H), 3,48-3,55 (m,
1H), 4,12 (dxd, J=8, J=6,4, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,89 (d, J=8, 1H),
6,90 (d, J=2,4, 1H), 7,11 (d, J=8, 1H), 7,54 (d, J=8, 2H), 7,88 (d,
J=8, 2H), 7,90 (d, J=2,4, 1H), 12,70 (br. s, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 21 a],
4-isopropoxi-benzaldehído reaccionó
con diacetil monoxima en presencia de ácido acético glacial y una
corriente de cloruro de hidrógeno seco para proporcionar
2-(4-isopropoxi-fenil)-4,5-dimetil-oxazol
3-óxido, que se trató además con oxicloruro fosfórico en
diclorometano en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo
21 b] para proporcionar
4-clorometil-2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol
como un líquido incoloro.
MS: 266,3 (M+H)^{+}, 224,2, 188,3.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 400 MHz, \delta, TMS)
1,36 (d, J=7,2, 6H), 2,40 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,61 (sept.,
J=7,2, 1H), 6,92 (d, J=8, 2H), 7,91 (d, J=8, 2H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 120 f], éster metílico del ácido
2-etoxi-3-(4-hidroxi-benzofuran-7-il)-propiónico
(ejemplo 120 e]) reaccionó con
4-clorometil-2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol
en presencia de carbonato potásico y yoduro potásico para
proporcionar éster metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-benzofuran-7-il}-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 120 f] para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-benzofuran-7-il}-propiónico
como un sólido blanco.
MS: 478,2 (M-H)^{-},
432,6, 375,2, 281,2.
RMN: (DMSO-d_{6}, 1H, 400 MHz,
\delta, TMS) 1,00 (t, J=7,2, 3H), 1,29 (d, J=6,4, 6H), 2,43 (s,
3H), 3,07 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 3,19 (dxd, J=15,2, J=6,4, 1H),
3,27-3,33 (m, 1H), 3,48-3,55 (m,
1H), 4,13 (dxd, J=8, J=6,4, 1H), 4,70 (sept., J=6,4, 1H), 5,10 (s,
2H), 6,89 (d, J=8, 1H), 6,91 (d, J=2,4, 1H), 7,03 (d, J=8,8, 2H),
7,11 (d, J=8, 1H), 7,85 (d, J=8,8, 2H), 7,90 (d, J=2,4, 1H), 12,70
(br. s, 1H).
Una solución de éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-benzofuran-7-il)-2Z-etoxi-acrílico
(420 mg, 1,15 mmol) (ejemplo 120 c]) en metanol (17 ml) se
hidrógeno en paladio sobre carbono al 10% (100 mg) a temperatura
ambiente durante 20 h. El catalizador se filtró, el solvente se
evaporó bajo presión reducida y el residuo se cromatografió (gel de
sílice, hexano/AcOEt=4/1) para proporcionar 240 mg (0,86 mmol, 75%)
del compuesto del título como un líquido incoloro.
MS: 279,1 (M-H)^{-},
265,2, 217,1, 141,0.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 400 MHz, \delta, TMS)
1,16 (t, J=7,2, 3H), 1,22 (t, J=7,2, 3H), 2,87-2,97
(m, 2H), 3,15 (t, J=7,2, 2H), 3,36-3,44 (m, 1H),
3,55-3,62 (m, 1H), 4,08 (t, J=7,2, 1H), 4,15 (q,
J=7,2, 2H), 4,59 (t, J=8, 2H), 4,64 (br. s, 1H), 6,22 (d, J=8, 1H),
6,84 (d, J=8, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 120 f], éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-propiónico
reaccionó con
4-clorometil-5-metil-2-fenil-oxazol
en presencia de carbonato potásico y yoduro potásico para
proporcionar éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-2,3-dihidro-benzofuran-7-il]-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 120 f] para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-2,3-dihidro-benzofuran-7-il]-propiónico
como un sólido blanco.
MS: 422,2 (M-H)^{-},
378,3, 251,1.
RMN: (DMSO-d_{6}, 1H, 400 MHz,
\delta, TMS) 1,03 (t, J=7,2, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,71 (dxd, J=15,2,
J=8, 1H), 2,83 (dxd, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,06 (t, J=8, 2H),
3,25-3,32 (m, 1H), 3,45-3,52 (m,
1H), 3,96 (dxd, J=8, J=6,4, 1H), 4,52 (t, J=8, 2H), 5,00 (s, 2H),
6,58 (d, J=8, 1H), 6,93 (d, J=8, 1H), 7,48-7,55 (m,
3H), 7,93-7,96 (m, 2H), 12,55 (br. s, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 120 f], éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-propiónico
(ejemplo 125 a]) reaccionó con
4-clorometil-2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol
(ejemplo 122 a]) en presencia de carbonato potásico y yoduro
potásico para proporcionar éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2,3-dihidro-benzofuran-7-il}-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 120 f] para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2,3-dihidro-benzofuran-7-il}-propiónico
como un sólido blanco.
MS: 450,3 (M-H)^{-},
406,2, 251,1.
RMN: (DMSO-d_{6}, 1H, 400 MHz,
\delta, TMS) 1,03 (t, J=7,2, 3H), 1,21 (t, J=8, 3H), 2,43 (s, 3H),
2,64-2,74 (m, 3H), 2,83 (dxd, J=15,2, J=6,4, 1H),
3,06 (t, J=8, 2H), 3,25-3,32 (m, 1H),
3,45-3,52 (m, 1H), 3,96 (dxd, J=8, J=6,4, 1H), 4,51
(t, J=8, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,58 (d, J=8, 1H), 6,92 (d, J=8, 1H),
7,36 (d, J=8, 2H), 7,85 (d, J=8, 2H), 12,60 (br. s, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 120 f], éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-propiónico
(ejemplo 125 a]) reaccionó con
2-(4-terc-butil-fenil)-4-clorometil-5-metil-oxazol
(ejemplo 123 a]) en presencia de carbonato potásico y yoduro
potásico para proporcionar éster etílico del ácido
[rac]-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2,3-dihidro-benzofuran-7-il}-2-etoxi-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 120 f] para proporcionar ácido
[rac]-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2,3-dihidro-benzofuran-7-il}-2-etoxi-propiónico
como un sólido
blanco.
blanco.
MS: 478,2 (M-H)^{-},
434,4, 375,1, 299,1, 281,2, 251,1.
RMN: (DMSO-d_{6}, 1H, 400 MHz,
\delta, TMS) 1,03 (t, J=7,2, 3H), 1,31 (s, 9H), 2,43 (s, 3H), 2,71
(dxd, J=15,2, J=8, 1H), 2,83 (dxd, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,06 (t,
J=8, 2H), 3,25-3,32 (m, 1H),
3,45-3,52 (m, 1H), 3,95 (dxd, J=8, J=6,4, 1H), 4,51
(t, J=8, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,58 (d, J=8, 1H), 6,92 (d, J=8, 1H),
7,54 (d, J=8, 2H), 7,87 (d, J=8, 2H), 12,60 (br. s, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 120 f], éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-propiónico
(ejemplo 125 a]) reaccionó con
4-clorometil-2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol
(ejemplo 124 a]) en presencia de carbonato potásico y yoduro
potásico para proporcionar éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2,3-dihidro-benzofuran-7-il}-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 120 f] para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2,3-dihidro-benzofuran-7-il}-propiónico
como un sólido blanco.
MS: 480,3 (M-H)^{-},
436,7, 281,2, 251,1.
RMN: (DMSO-d_{6}, 1H, 400 MHz,
\delta, TMS) 1,03 (t, J=7,2, 3H), 1,29 (d, J=7,2, 6H), 2,41 (s,
3H), 2,71 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 2,83 (dxd, J=15,2, J=6,4, 1H),
3,06 (t, J=8, 2H), 3,25-3,32 (m, 1H),
3,45-3,52 (m, 1H), 3,96 (dxd, J=8, J=6,4, 1H), 4,51
(t, J=8, 2H), 4,70 (sept., J=7,2, 1H), 4,97 (s, 2H), 6,57 (d, J=8,
1H), 6,92 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=8, 2H), 7,84 (d, J=8, 2H), 12,60
(br. s, 1H).
N,N-dimetilformamida seca (34,2
ml, 444 mmol) se añadió gota a gota con agitación y se enfrió bajo
una atmósfera de argón a oxicloruro fosfórico (18,3 ml, 200 mmol) a
una tasa tal que la temperatura no exceda los 10ºC. Tras 30 min de
agitación a 0ºC, una solución de
1-benciloxi-3-metil-benceno
(22 g, 111 mmol) en N,N-dimetilformamida (22 ml) se
añadió gota gota en 30 min (para la preparación de
1-benciloxi-3-metil-benceno
ver: D. Bogdal, J. Pielichowski, A. Boron, Syn. Commun.
1998, 28, 3029-3039). La mezcla de
reacción se agitó 30 min a temperatura ambiente y luego se calentó
continuamente a 110ºC. Tras 10 min a 110ºC, la mezcla se mantuvo a
90ºC durante 3,5 h, se enfrió a 10ºC, se neutralizó con acetato
sódico acuoso al 25%, con enfriamiento, y se extrajo con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato
sódico acuoso saturado y salmuera y se secó sobre sulfato sódico.
La eliminación del solvente bajo presión reducida proporcionó un
aceite marrón que se purificó por cromatografía en columna (gel de
sílice, hexano/AcOEt=19/1) para proporcionar 4,3 g (19 mmol, 17%)
del compuesto del título como un sólido amarillo.
MS: 226,1 (M)^{+}, 91,2.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 400 MHz, \delta, TMS)
2,65 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,83 (d, J=1,6, 1H), 6,91 (dxd, J=8,8,
J=1,6, 1H), 7,32-7,44 (m, 5H), 7,75 (d, J=8,8, 1H),
10,12 (s, 1H).
Se añadieron cloruro de
(Etoxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfonio
(3,79 g, 8,8 mmol) y carbonato potásico (1,46 g, 10,6 mmol) a una
solución de
4-benciloxi-2-metil-benzaldehído
(0,8 g, 3,5 mmol) en isopropanol (10 ml) a 10ºC bajo una atmósfera
de argón [para la preparación de cloruro de
(etoxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfonio
ver: K. K. Bach, H. R. El-Seedi, H. M. Jensen, H.
B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron
1994, 50, 7543-7556]. La suspensión
se calentó a 60ºC. Se añadieron de nuevo tras 12 h y tras 20 h
cloruro de
(etoxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfonio
(cada vez 3,79 g, 8,8 mmol) y carbonato potásico (cada vez 1,46 g,
10,6 mmol). Tras 36 h la suspensión se filtró y el filtrado se
evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en
diclorometano, se lavó con cloruro amonio saturado acuoso y agua
helada y se secó sobre sulfato sódico. El solvente se eliminó bajo
presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice, diclorometano) para proporcionar 0,7 g (2,1
mmol, 58%) del compuesto del título como un líquido amarillo.
MS: 340,2 (M)^{+}, 249,2, 147,1,
91,1.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 400 MHz, \delta, TMS)
1,31 (t, J=7,2, 3H), 1,37 (t, J=7,2, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,91 (q,
J=7,2, 2H), 4,30 (q, J=7,2, 2H), 5,07 (s, 2H),
6,82-6,85 (m, 2H), 7,18 (s, 1H),
7,33-7,44 (m, 5H), 8,08 (d, J=8,8, 1H).
Una solución de éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-2-metil-fenil)-2Z-etoxi-acrílico
(1 g, 2,9 mmol) en etanol (50 ml) se hidrogenó en paladio sobre
carbono al 10% (250 mg) a temperatura ambiente durante 2 h. El
catalizador se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida
para proporcionar 600 mg (2,4 mmol, 81%) del compuesto del título
como un líquido amarillo que se usó en el siguiente paso sin más
purificación.
MS: 270,4 (M+NH_{4})^{+}, 253
(M)^{+}, 207,2, 165,3.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 400 MHz, \delta, TMS)
1,15 (t, J=7,2, 3H), 1,22 (t, J=7,2, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,95 (d,
J=7,2, 2H), 3,28-3,36 (m, 1H),
3,54-3,62 (m, 1H), 3,95 (t, J=7,2, 1H), 4,16 (q,
J=7,2, 2H), 4,54 (s, 1H), 6,59 (dxd, J=8, J=1,6, 1H), 6,63 (d,
J=1,6, 1H), 7,04 (d, J=8, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 120 f], éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico
reaccionó con
4-clorometil-5-metil-2-fenil-oxazol
en presencia de carbonato potásico y yoduro potásico para
proporcionar éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 120 f] para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
como un sólido amarillo
claro.
claro.
MS: 394,2 (M-H)^{-},
348,5.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 300 MHz, \delta, TMS)
1,13 (t, J=7,2, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,93 (dxd, J=15,2,
J=8, 1H), 3,11 (dxd, J=15,2, J=4, 1H), 3,30-3,36 (m,
1H), 3,50-3,57 (m, 1H), 4,01 (dxd, J=8, J=4, 1H),
4,97 (s, 2H), 6,79 (dxd, J=8, J=1,6, 1H), 6,83 (d, J=1,6, 1H), 7,13
(d, J=8, 1H), 7,43-7,46 (m, 3H),
8,00-8,03 (m, 2H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 120 f], éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico
(ejemplo 129 c]) reaccionó con
4-clorometil-5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol
en presencia de carbonato potásico y yoduro potásico para
proporcionar éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 120 f] para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
como un sólido amarillo claro.
MS: 400,3 (M-H)^{-},
354,1, 281,2.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 300 MHz, \delta, TMS)
1,13 (t, J=7,2, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,93 (dxd, J=15,2,
J=8,8, 1H), 3,12 (dxd, J=15,2, J=4, 1H), 3,30-3,38
(m, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 4,01 (dxd, J=8, J=4,8,
1H), 4,94 (s, 2H), 6,78 (dxd, J=8, J=1,6, 1H), 6,82 (d, J=1,6, 1H),
7,08-7,14 (m, 2H), 7,40 (dxd, J=4,8, J=0,8, 1H),
7,64 (dxd, J=4,0, J=0,8, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 120 f], éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico
(ejemplo 129 c]) reaccionó con
4-clorometil-2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol
(ejemplo 122 a]) en presencia de carbonato potásico y yoduro
potásico para proporcionar éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 120 f] para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico
como un sólido amarillo claro.
MS: 422,2 (M-H)^{-},
376,3.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 300 MHz, \delta, TMS)
1,12 (t, J=7,2, 3H), 1,26 (t, J=8, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,42 (s, 3H),
2,69 (q, J=8, 2H), 2,93 (dxd, J=15,2, J=8,8, 1H), 3,11 (dxd, J=15,2,
J=4, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H),
3,49-3,57 (m, 1H), 4,00 (dxd, J=8, J=4, 1H), 4,95
(s, 2H), 6,79 (dxd, J=8, J=1,6, 1H), 6,82 (d, J=1,6, 1H), 7,12 (d,
J=8, 1H), 7,27 (d, J=8, 2H), 7,92 (d, J=8, 2H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 120 f], éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico
(ejemplo 129 c]) reaccionó con
2-(4-terc-butil-fenil)-4-clorometil-5-metil-oxazol
(ejemplo 123 a]) en presencia de carbonato potásico y yoduro
potásico para proporcionar éster etílico del ácido
[rac]-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 120 f] para proporcionar ácido
[rac]-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
como un sólido amarillo claro.
MS: 450,3 (M-H)^{-},
422,2, 404,3.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 300 MHz, \delta, TMS)
1,12 (t, J=7,2, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,93
(dxd, J=15,2, J=8,8, 1H), 3,13 (dxd, J=15,2, J=4,8, 1H),
3,26-3,38 (m, 1H), 3,48-3,58 (m,
1H), 4,00 (dxd, J=8, J=4, 1H), 4,96 (s, 2H), 6,79 (dxd, J=8, J=1,6,
1H), 6,82 (d, J=1,6, 1H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,45 (d, J=8, 2H),
7,93 (d, J=8, 2H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 120 f], éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico
(ejemplo 129 c]) reaccionó con
4-clorometil-2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol
(ejemplo 124 a]) en presencia de carbonato potásico y yoduro
potásico para proporcionar éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 120 f] para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico
como un sólido amarillo claro.
MS: 452,3 (M-H)^{-},
406,3, 281,2.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 300 MHz, \delta, TMS)
1,12 (t, J=7,2, 3H), 1,36 (d, J=7,2, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,41 (s,
3H), 2,92 (dxd, J=15,2, J=8,8, 1H), 3,12 (dxd, J=15,2, J=4,8, 1H),
3,26-3,36 (m, 1H), 3,48-3,58 (m,
1H), 4,01 (dxd, J=8, J=4, 1H), 4,61 (sept., J=7,2, 1H), 4,94 (s,
2H), 6,79 (dxd, J=8, J=1,6, 1H), 6,83 (d, J=1,6, 1H), 6,92 (d, J=8,
1H), 7,12 (d, J=8, 2H), 7,93 (d, J=8, 2H).
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplo 11 a] a 11 c],
3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzaldehído
(ejemplo 117) reaccionó con
(S)-4-bencil-3-(2-but-3-eniloxi-acetil)-oxazolidin-2-ona
(para la preparación de
(S)-4-bencil-3-(2-but-3-eniloxi-acetil)-oxazolidin-2-ona
ver: M. T. Crimmins, A. L. Choy, J. Am. Chem. Soc.
1999, 121, 5653-5660) y nBu_{2}BOTf
para proporcionar
(S)-4-bencil-3-((2S,3R)-2-but-3-eniloxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-3-hidroxi-propionil)-oxazolidin-2-ona
(de acuerdo con RMN, uno de los cuatro isómeros es fuertemente
predominante; la configuración se asignó tentativamente como 2S, 3R
de acuerdo con D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S.
Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C.
Stevens, Tetrahedron Asymmetry 1999, 10,
1353-1367). La reducción de
(S)-4-bencil-3-((2S,3R)-2-but-3-eniloxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-3-hidroxi-propionil)-oxazolidin-2-ona
con trietilsilano en ácido trifluoroacético proporcionó
(S)-4-bencil-3-((2S)-but-3-eniloxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona.
(S)-4-Bencil-3-((2S)-but-3-eniloxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona
se saponificó a continuación con NaOH 1 M en THF para proporcionar
ácido
(S)-2-but-3-eniloxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
como un sólido incoloro.
MS: 438,3 (M-H)^{-},
394,2, 293,2, 263,1, 219,4.
RMN: (DMSO-d_{6}, 1H, 400 MHz,
\delta, TMS) 2,10 (s, 6H), 2,18 (q, J=7,2, 2H), 2,38 (s, 3H),
2,67-2,77 (m, 1H), 2,81 (dxd, J=15,2, J=5,6, 1H),
2,91 (t, J=7,2, 2H), 3,23-3,32 (m, 2H),
3,51-3,57 (m, 1H), 3,90-3,98 (m,
3H), 4,94 (dxd, J=8,8, J=0,8, 1H), 5,00 (dxd, J=16,8, J=0,8, 1H),
5,63-5,74 (m, 1H), 6,85 (s, 2H),
7,45-7,52 (m, 3H), 7,92 (dxd, J=8, J=0,8, 2H),
12,65 (br. s, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 120 f], éster etílico del ácido
3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2Z-etoxi-acrílico
{preparado a partir de
3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzaldehído
(ejemplo 117) y cloruro de
(etoxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfonio
(K. K. Bach, H. R. El-Seedi, H. M. Jensen, H. B.
Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron
1994, 50, 7543-7556) en analogía al
procedimiento descrito en el ejemplo 114 c]} se saponificó para
proporcionar ácido
3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2Z-etoxi-acrílico
como cristales incoloros.
MS: 420,3 (M-H)^{-},
348,3, 281,2, 255,2, 235,2.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 400 MHz, \delta, TMS)
1,38 (t, J=7,2, 3H), 2,23 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,01 (t, J=7,2,
2H), 3,98 (q, J=7,2, 2H), 4,09 (t, J=7,2, 2H), 7,02 (s, 1H),
7,41-7,46 (m, 5H), 7,99 (dxd, J=8, J=0,8, 2H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 21 f], éster metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-benzofuran-7-il)-propiónico
(ejemplo 120 e]) reaccionó con
[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-metanol
(R. C. Self, W. E. Barber, J. P. Machin, J. M. Osbond, C. E.
Smithen, B. P. Tong, J. C. Wickens, D. P. Bloxham, D. Bradshaw, C.
H. Cashin, B. B. Dodge, E. J. Lewis, D. Westmacott, J. Med.
Chem. 1991, 34, 772-777) en
presencia de trifenilfosfina y dietil azodicarboxilato para
proporcionar éster metílico del ácido
[rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-benzofuran-7-il}-2-etoxi-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 120 f] para proporcionar ácido
[rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-benzofuran-7-il}-2-etoxi-propiónico
como un sólido incoloro.
MS: 454,2 (M-H)^{-},
408,1, 299,1, 249,1.
RMN: (DMSO-d_{6}, 1H, 400 MHz,
\delta, TMS) 0,99 (t, J=7,2, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,06 (dxd, J=15,2,
J=8, 1H), 3,19 (dxd, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,23-3,45
(m, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 4,10 (t, J=7,2, 1H),
5,13 (s, 2H), 6,89 (d, J=8, 1H), 6,90 (d, J=1,6, 1H), 7,12 (d, J=8,
1H), 7,60 (d, J=8,8, 2H), 7,90 (d, J=1,6, 1H), 7,96 (d, J=8,8, 2H),
12,90 (br. s, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 21 f], éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico
(ejemplo 129 c]) reaccionó con
[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-metanol
(R. C. Self, W. E. Barber, J. P. Machin, J. M. Osbond, C. E.
Smithen, B. P. Tong, J. C. Wickens, D. P. Bloxham, D. Bradshaw, C.
H. Cashin, B. B. Dodge, E. J. Lewis, D. Westmacott, J. Med.
Chem. 1991, 34, 772-777) en
presencia de trifenilfosfina y dietil azodicarboxilato para
proporcionar éster etílico del ácido
[rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 120 f] para proporcionar ácido
[rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
como un sólido incoloro.
MS: 428,32 (M-H)^{-},
384,1, 349,0, 255,4.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 400 MHz, \delta, TMS)
1,06 (t, J=7,2, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,88 (dxd, J=15,2,
J=8, 1H), 3,05 (dxd, J=15,2, J=4,8, 1H), 3,22-3,31
(m, 1H), 3,43-3,51 (m, 1H), 3,94 (dxd, J=8, J=4,8,
1H), 4,88 (s, 2H), 6,73 (dxd, J=8, J=1,6, 1H), 6,76 (d, J=1,6, 1H),
7,06 (d, J=8, 1H), 7,34 (d, J=8, 2H), 7,88 (d, J=8, 2H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 120 f], éster metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-benzofuran-7-il)-propiónico
(ejemplo 120 e]) reaccionó con
4-clorometil-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol
(preparado a partir de
3,5-dimetoxi-benzaldehído y
diacetil monoxima seguido por tratamiento con POCl_{3} en analogía
a los procedimientos descritos en los ejemplos 21 a] y b]) en
presencia de carbonato potásico y yoduro potásico para proporcionar
éster metílico del ácido
[rac]-3-{4-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-benzofuran-7-il}-2-etoxi-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 120 f] para proporcionar ácido
[rac]-3-{4-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-benzofuran-7-il}-2-etoxi-propiónico
como un sólido incoloro.
MS: 480,2 (M-H)^{-},
434,3, 390,2, 249,1.
RMN: (DMSO-d_{6}, 1H, 400 MHz,
\delta, TMS) 1,00 (t, J=7,2, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,08 (dxd, J=15,2,
J=8, 1H), 3,19 (dxd, J=15,2, J=6,4, 1H), 3,26-3,32
(m, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 3,82 (s, 6H), 4,13 (dxd,
J=8, J=6,4, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,64 (t, J=0,8, 1H), 6,89 (d, J=8,
1H), 6,91 (d, J=1,6, 1H), 7,06 (d, J=0,8, 2H), 7,12 (d, J=8, 1H),
7,90 (d, J=1,6, 1H), 12,70 (br. s, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 120 f],
4-hidroxi-2-metil-benzaldehído
(para la preparación de
4-hidroxi-2-metil-benzaldehído
ver: H. H. Hodgson, T. A. Jenkinson, J. Chem. Soc.
1929, 469, 1639-1641) reaccionó con
4-clorometil-2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol
(preparado a partir de
4-isopropil-benzaldehído y diacetil
monoxima seguido por tratamiento con POCl_{3} en analogía a los
procedimientos descritos en los ejemplos 21 a] y b]) en presencia
de carbonato potásico para proporcionar
4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-benzaldehído.
4-[2-(4-Isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-benzaldehído
reaccionó con cloruro de
(etoxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfonio
[para la preparación de cloruro de
(etoxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfonio
ver: K. K. Bach, H. R. El-Seedi, H. M. Jensen, H.
B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron
1994, 50, 7543-7556] en presencia de
DBU en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 120 c] para
proporcionar éster etílico del ácido
2Z-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-acrílico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 120 f] para proporcionar ácido
2Z-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-acrílico
como un sólido verde claro.
MS: 434,3 (M-H)^{-},
362,2, 293,2.
RMN: (DMSO-d_{6}, 1H, 400 MHz,
\delta, TMS) 1,21 (t, J=8, 3H), 1,23 (d, J=7,2, 6H), 2,32 (s, 3H),
2,45 (s, 3H), 2,95 (sept., J=7,2, 1H), 3,90 (q, J=7,2, 2H), 5,01
(s, 2H), 6,92 (dxd, J=8, J=0,8, 1H), 6,95 (d, J=0,8, 1H), 7,03 (s,
1H), 7,40 (d, J=8, 2H), 7,87 (d, J=8, 2H), 8,00 (d, J=8, 1H), 12,80
(br. s, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 108 c], éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propiónico
[PCT Sol. de Pat. Int. (2001), WO01/40172A1] se trataron con
4-clorometil-2-fenil-oxazol
[preparado a partir de benzamida y
1,3-dicloroacetona como se ha descrito en Bioorg.
Med. Chem. Lett. (2000), 10(17), 2041-2044]
y de hidruro sódico en N,N-dimetilformamida para
proporcionar éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-[3-metil-4-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 91 e] para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-[3-metil-4-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
como una goma incolora.
MS: 380,2 (M-H)^{-}
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 400 MHz, \delta, TMS)
1,18 (t, J=7,0, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,92 (dxd, J=14,4, J=7,6, 1H),
3,06 (dxd, J=14,4, J=4, 1H), 3,48 (dxq, J=13,6, J=7,2, 1H), 3,56
(dxq, J=13,6, J=7,2, 1H), 4,05 (dxd, J=8, J=4,4, 1H), 5,07 (s, 2H),
6,86 (d, J=8,8, 1H), 7,04 (arom. H, 2H), 7,45-7,48
(arom. H, 3H), 7,71 (s, 1H), 8,05 (m, arom. H, 2H),
8-11 (muy ancho, 1H).
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 11 a] a 11 c],
3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzaldehído
(ejemplo 117) reaccionó con
(S)-4-bencil-3-propoxiacetil-oxazolidin-2-ona
(ejemplo 26) y nBu_{2}BOTf para proporcionar
(S)-4-bencil-3-((2S,3R)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-3-hidroxi-2-propoxi-propionil)-oxazolidin-2-ona
(de acuerdo con RMN, uno de los cuatro isómeros es fuertemente
predominante; la configuración se asignó tentativamente como 2S, 3R
de acuerdo con D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S.
Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C.
Stevens, Tetrahedron Asymmetry 1999, 10,
1353-1367). La reducción de
(S)-4-bencil-3-((2S,3R)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-3-hidroxi-2-propoxi-propionil)-oxazolidin-2-ona
con trietilsilano en ácido trifluoroacético proporcionó
(S)-4-bencil-3-((2S)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-propoxi-propionil)-oxazolidin-2-ona.
(S)-4-Bencil-3-((2S)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-propoxi-propionil)-oxazolidin-2-ona
se saponificó a continuación con NaOH 1 M en THF para proporcionar
ácido
(S)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-propoxi-propiónico
como un sólido incoloro.
MS: 436,4 (M-H)^{-},
376,3, 251,1, 217,1.
RMN: (DMSO-d_{6}, 1H, 400 MHz,
\delta, TMS) 0,87 (t, J=7,2, 3H), 1,56 (sext., J=7,2, 2H), 2,18
(s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,86 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 2,98 (t, J=7,2,
2H), 3,02 (dxd, J=15,2, J=4,8, 1H), 3,31-3,37 (m,
1H), 3,44-3,50 (m, 1H), 4,01-4,04
(m, 3H), 6,85 (s, 2H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,98 (dxd,
J=8, J=0,8, 2H).
A una solución agitada 2 M de LDA en THF (0,38
ml, 0,76 mmol) se añadió una solución fría (-78ºC) de éster etílico
del ácido
but-3-eniloxi-acético
(120 mg, 0,76 mmol) en THF (3 ml) a -78ºC (para la preparación de
éster etílico del ácido
but-3-eniloxi-acético
ver: A. F. Noels, A. Demonceau, N. Petiniot, A. J. Hubert, P.
Teyssié, Tetrahedron 1982, 38,
2733-2739). La solución se agitó durante 10 min y
luego se añadió una solución de
3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzaldehído
(254 mg, 0,76 mmol, ejemplo 117) en THF (3 ml). La mezcla de
reacción se agitó 30 min a -78ºC y luego se enfrió por la adición de
NH_{4}Cl sat. a -78ºC. La solución se diluyó con agua y acetato
de etilo, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos
veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La
evaporación del solvente proporcionó un aceite amarillo que se
purificó por cromatografía en columna (gel de sílice,
hexano/AcOEt=9/1) para proporcionar 160 mg (0,32 mmol, 43%) del
compuesto del título como una mezcla de diastereómeros como un
aceite incoloro.
MS: 494,2 (M+H)^{+}, 476,3, 446,3,
402,4, 186,4.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 300 MHz, \delta, TMS)
1,16 (t, J=7,2, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,25-2,35 (m,
2H), 2,39 (s, 3H), 2,87 (d, J=4,8, 0,7H), 2,98 (t, J=7,2, 2H),
3,30-3,44 (m, 1H), 3,63-3,75 (m,
1H), 3,88 (d, J=7,2, 0,3H), 3,98-4,03 (m, 2H), 4,16
(q, J=7,2, 2H), 4,76 (t, J=6,4, 0,3H), 4,84 (t, J=6,4, 0,7H),
4,99-5,13 (m, 2H), 5,63-5,82 (m,
1H), 6,98 (s, 2H), 7,40-7,45 (m, 3H),
7,97-8,00 (m, 2H).
A una solución de éster etílico del ácido
2-but-3-eniloxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-3-hidroxi-propiónico
(150 mg, 0,3 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0ºC se añadió
sucesivamente trietilamina (55 \mul, 0,4 mmol) y cloruro de ácido
metanosulfónico (42 \mul, 0,36 mmol). La reacción se dejó calentar
a temperatura ambiente toda la noche y luego se enfrió por la
adición de NaHCO_{3} sat. Las fases se separaron y la fase acuosa
se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al
vacío para proporcionar éster etílico del ácido
2-but-3-eniloxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-3-metanosulfoniloxi-propiónico
bruto, que se disolvió en THF (2 ml). Se añadió DBU (139 \mul,
0,9 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 8 h a
50ºC. La reacción se enfrió por la adición de agua, las fases se
separaron, y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano.
Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, y
el solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar un
aceite marrón que se purificó por cromatografía en columna (gel de
sílice, hexano/AcOEt=9/1) para proporcionar 79 mg (0,166 mmol, 55%)
del compuesto del título como un aceite amarillo brillante y 29 mg
(61 \mumol, 20%) de éster etílico del ácido
2E-but-3-eniloxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-acrílico
como un aceite amarillo brillante.
Datos del isómero Z:
MS: 476,3 (M+H)^{+}, 328,4, 293,4,
186,3.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 400 MHz, \delta, TMS)
1,35 (t, J=8, 3H), 2,22 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,51 (q, J=7,2, 2H),
2,99 (t, J=7,2, 2H), 3,94 (t, J=7,2, 2H), 4,08 (t, J=7,2, 2H), 4,28
(q, J=8, 2H), 5,09 (dxd, J=8,8, J=0,8, 1H), 5,16 (dxd, J=16,8,
J=0,8, 1H), 5,84-5,94 (m, 1H), 6,89 (s, 1H),
7,39-7,46 (m, 5H), 7,99 (dxd, J=8, J=1,6, 2H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 120 f], éster etílico del ácido
2Z-but-3-eniloxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-acrílico
se saponificó para proporcionar ácido
2Z-but-3-eniloxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-acrílico
como un sólido incoloro.
MS: 446,0 (M-H)^{-},
391,7, 327,1, 256,9, 212,9, 185,6.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 400 MHz, \delta, TMS)
2,23 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,51 (q, J=7,2, 2H), 3,01 (t, J=7,2,
2H), 3,96 (t, J=7,2, 2H), 4,09 (t, J=7,2, 2H), 5,12 (dxd, J=8,8,
J=0,8, 1H), 5,18 (dxd, J=16,8, J=0,8, 1H),
5,84-5,94 (m, 1H), 7,03 (s, 1H),
7,41-7,46 (m, 5H), 7,99 (dxd, J=8, J=1,6, 2H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 120 f], éster etílico del ácido
2E-but-3-eniloxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-acrílico
(ejemplo 142 b]) se saponificó para proporcionar ácido
2Z-but-3-eniloxi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-acrílico
como un aceite incoloro.
MS: 446,1 (M-H)^{-},
392,0, 384,4, 253,2, 216,6, 161,5.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 400 MHz, \delta, TMS)
2,17 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,55 (q, J=7,2, 2H), 2,98 (t, J=7,2,
2H), 3,93 (t, J=7,2, 2H), 4,03 (t, J=7,2, 2H), 5,15 (dxd, J=8,8,
J=0,8, 1H), 5,19 (dxd, J=16,8, J=0,8, 1H),
5,83-5,91 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 7,02 (s, 2H),
7,42-7,51 (m, 3H), 7,98 (dxd, J=8, J=1,6, 2H).
Se añadió carbonato de cesio (97 mg, 300
\mumol, 1,5 eq.) y una traza de yoduro potásico a una solución de
éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico
(50 mg, 200 \mumol, 1 eq., ejemplo 129 c]) y
4-clorometil-2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol
(72 mg, 300 \mumol, 1,5 eq., preparado a partir de
2-cloro-benzaldehído y diacetil
monoxima seguido por tratamiento con POCl_{3} en analogía a los
procedimientos descritos en los ejemplos 21 a] y b]) en acetona (4
ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h, se filtró y el
filtrado se evaporó al vacío. El residuo se extrajo en acetato de
etilo y ácido clorhídrico 1 M enfriado. La fase orgánica se lavó
dos veces con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La
eliminación del solvente bajo presión reducida proporcionó un
aceite amarillo que se purificó por cromatografía en columna (gel de
sílice, hexano/AcOEt=9/1) para proporcionar 72 mg (160 \mumol,
79%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
MS: 458,3 (M+H)^{+}, 414,1, 384,1,
247,1, 206,1, 179,1.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 300 MHz, \delta, TMS)
1,15 (t, J=7,2, 3H), 1,22 (t, J=8, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,46 (s, 3H),
2,97 (d, J=7,2, 2H), 3,25-3,37 (m, 1H),
3,52-3,62 (m, 1H), 3,96 (t, J=7,2, 1H), 4,16 (q,
J=8, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,79 (dxd, J=8, J=1,6, 1H), 6,83 (d, J=1,6,
1H), 7,10 (d, J=8, 1H), 7,33-7,37 (m, 2H),
7,47-7,50 (m, 1H), 7,95-7,98 (m,
1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 120 f], éster etílico del ácido
[rac]-3-{4-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
se saponificó para proporcionar ácido
[rac]-3-{4-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
como un aceite incoloro.
MS: 428,2 (M-H)^{-},
382,0, 222,7, 176,8.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 300 MHz, \delta, TMS)
1,13 (t, J=7,2, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,93 (dxd, J=15,2,
J=8,8, 1H), 3,13 (dxd, J=15,2, J=4, 1H), 3,31-3,37
(m, 1H), 3,48-3,56 (m, 1H), 4,01 (dxd, J=8,8, J=4,8,
1H), 5,30 (s, 2H), 6,81 (dxd, J=8, J=1,6, 1H), 6,85 (d, J=1,6, 1H),
7,13 (d, J=8, 1H), 7,33-7,37 (m, 2H),
7,47-7,51 (m, 1H), 7,95-7,98 (m,
1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 144 a], éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico
(ejemplo 129 c]) reaccionó con
4-clorometil-2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol
(preparado a partir de
3-cloro-benzaldehído y diacetil
monoxima seguido por tratamiento con POCl_{3} en analogía a los
procedimientos descritos en los ejemplos 21 a] y b]) en presencia
de carbonato de cesio y yoduro potásico para proporcionar éster
etílico del ácido
[rac]-3-{4-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 120 f] para proporcionar ácido
[rac]-3-{4-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
como un sólido blanco.
MS: 428,2 (M-H)^{-},
382,1, 337,7, 223,0, 176,2.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 300 MHz, \delta, TMS)
1,13 (t, J=8, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,93 (dxd, J=15,2,
J=8,8, 1H), 3,14 (dxd, J=15,2, J=4, 1H), 3,31-3,39
(m, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 4,02 (dxd, J=8,8, J=4,
1H), 4,96 (s, 2H), 6,80 (dxd, J=8, J=0,8, 1H), 6,83 (d, J=0,8, 1H),
7,13 (d, J=8, 1H), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,90 (dxt,
J=7,2, J=0,8, 1H), 8,01-8,02 (m, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 21 f], éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico
(ejemplo 129 c]) reaccionó con
3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propan-1-ol
(J. L. Collins, M. Dezube, J. A. Oplinger, A. Jeffrey, T. M.
Willson, Solicitud de Patente Internacional, Publicación No.
WO0008002(A1), 2000) en presencia de trifenilfosfina
y dietil azodicarboxilato para proporcionar éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propoxi]-fenil}-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 120 f] para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propoxi]-fenil}-propiónico
como un aceite incoloro.
MS: 422,2 (M-H)^{-},
375,9, 308,7, 222,8, 179,4.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 300 MHz, \delta, TMS)
1,13 (t, J=7,2, 3H), 2,14 (quint., J=7,2, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,32
(s, 3H), 2,69 (t, J=7,2, 2H), 2,92 (dxd, J=15,2, J=8,8, 1H), 3,13
(dxd, J=15,2, J=4, 1H), 3,29-3,40 (m, 1H),
3,47-3,58 (m, 1H), 3,95 (t, J=7,2, 2H), 4,03 (dxd,
J=8,8, J=4, 1H), 6,68 (dxd, J=8, J=1,6, 1H), 6,71 (d, J=1,6, 1H),
7,10 (d, J=8, 1H), 7,40-7,46 (m, 3H), 7,98 (dxd,
J=8, J=0,8, 2H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 144 a], éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico
(ejemplo 129 c]) reaccionó con
4-clorometil-2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol
(preparado a partir de
4-fluoro-3-metil-benzaldehído
y diacetil monoxima seguido por tratamiento con POCl_{3} en
analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 21 a] y b])
en presencia de carbonato de cesio y yoduro potásico para
proporcionar éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 120 f] para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico
como un sólido incoloro.
MS: 426,2 (M-H)^{-},
380,1, 336,5, 283,3, 255,4.
RMN: (DMSO-d_{6}, 1H, 300 MHz,
\delta, TMS) 1,02 (t, J=7,2, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,43
(s, 3H), 2,79 (dxd, J=15,2, J=8, 1H), 2,89 (dxd, J=15,2, J=6,4,
1H), 3,20-3,32 (m, 1H), 3,45-3,52
(m, 1H), 3,91 (dxd, J=8, J=6,4, 1H), 4,94 (s, 2H), 6,78 (dxd, J=8,
J=0,8, 1H), 6,83 (d, J=0,8, 1H), 7,07 (d, J=8, 1H), 7,29 (t, J=8,
1H), 7,77-7,82 (m, 1H), 7,89 (dxd, J=8, J=0,8, 1H),
12,65 (br. s, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 144 a], éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico
(ejemplo 129 c]) reaccionó con
4-clorometil-2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol
(preparado a partir de
2-metoxi-benzaldehído y diacetil
monoxima seguido por tratamiento con POCl_{3} en analogía a los
procedimientos descritos en los ejemplos 21 a] y b]) en presencia
de carbonato de cesio y yoduro potásico para proporcionar éster
etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 120 f] para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico
como un sólido blanco.
MS: 424,3 (M-H)^{-},
380,3, 334,8, 299,3, 255,3.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, 400 MHz, \delta, TMS)
1,12 (t, J=7,2, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,91 (dxd, J=15,2,
J=8, 1H), 3,10 (dxd, J=15,2, J=4, 1H), 3,29-3,36 (m,
1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,99 (dxd,
J=8, J=4, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,79 (dxd, J=8, J=1,6, 1H), 6,83 (d,
J=1,6, 1H), 7,01-7,05 (m, 2H), 7,12 (d, J=8, 1H),
7,41 (dxt, J=8, J=0,8, 1H), 7,90 (dxd, J=8, J=0,8, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 17 a], éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-propiónico
(ejemplo 108 b]) reaccionó con
2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol
(preparado por conversión de
4-cloro-benzaldehído en
2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol
en analogía a la secuencia descrita en los ejemplos 21 a] a 21 e])
en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato)
para proporcionar éster etílico del ácido
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-2-etoxi-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 91 e] para proporcionar ácido
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-2-etoxi-propiónico
como un aceite incoloro.
MS: 484,3 (M+H)^{+}, 506,2
(M+Na)^{+}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,12 (t, J=7,2, 3H), 1,73-1,79 (m, 4H), 2,37 (s,
3H), 2,60-2,74 (m, 4H), 2,91-3,05
(m, 4H), 3,32-3,35 (m, 1H),
3,50-3,56 (m, 1H), 3,96-4,01 (m,
1H), 4,19 (t, J=6,3, 2H), 6,61 (d, J=8,4, 1H), 6,98 (d, J=8,4, 1H),
7,39 (d, J=6,9, 2H), 7,90 (d, 8,7, 2H), COOH muy ancho.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 93 a],
4-benciloxi-naftaleno-1-carbaldehído
(preparado a partir de
4-hidroxi-naftaleno-1-carbaldehído,
bencilcloruro, carbonato potásico en
N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente)
reaccionó con cloruro de
(etoxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfonio
[Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)]
para proporcionar éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-naftalen-1-il)-2-etoxi-(Z,E)-acrílico.
La hidrogenación del éster etílico del ácido
3-(4-benciloxi-naftalen-1-il)-2-etoxi-(Z,E)-acrílico
como se describe en el ejemplo 91 d] proporcionó éster etílico del
ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-naftalen-1-il)-propiónico
como un aceite marrón.
MS: 288,3 (M), 242,2, 215,3, 157,2.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,11 (t, J=7,0, 3H), 1,17 (t, J=7,1, 3H), 3,26-3,60
(m, 4H), 4,10-4,19 (m, 3H), 5,67 (s, 1H), 6,82 (d,
J=7,6, 1H), 7,20 (d, J=7,6, 1H), 7,46-7,58 (m, 2H),
8,03 (d, J=7,8, 1H), 8,24 (d, J=7,9, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 108 c], éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-naftalen-1-il)-propiónico
se trató con
4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol
e hidruro sódico en N,N-dimetilformamida para
proporcionar éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-naftalen-1-il]-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 91 e] para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-naftalen-1-il]-propiónico
como un sólido incoloro.
MS: 430,3
(M-H)^{-}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,01 (t, J=7,0, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,15-3,25 (m,
2H), 3,41-3,63 (m, 2H), 4,16 (dxd, J_{1}=3,9,
J_{2}=6,9, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,90 (d, J=7,9, 1H), 7,30 (d, J=7,9,
1H), 7,44-7,57 (m, 5H), 8,02-8,05
(m, 3H), 8,34 (d, J=8,2, 1H), COOH muy ancho.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 91 b],
7-benciloxi-benzo[b]tiofeno
(preparado a partir de
benzo[b]tiofen-7-ol
[J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1983), (12),
2973-7], bencilcloruro, carbonato potásico en
N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente)
reaccionó con diclorometil metil éter en diclorometano a 0ºC para
proporcionar
7-benciloxi-benzo[b]tiofeno-4-carbaldehído.
El tratamiento de
7-benciloxi-benzo[b]tiofeno-4-carbaldehído
con cloruro de
(etoxi-etoxicarbonil-metil)-trifenil-fosfonio
y carbonato potásico en 2-propanol en analogía al
procedimiento descrito en el ejemplo 93 a] proporcionó éster etílico
del ácido
3-(7-benciloxi-benzo[b]tiofen-4-il)-2(Z,E)-etoxi-acrílico.
La reducción de éster etílico del ácido
3-(7-benciloxi-benzo[b]tiofen-4-il)-2(Z,E)-etoxi-acrílico
con magnesio en THF/MeOH (1:1) a 50ºC en analogía al procedimiento
descrito en el ejemplo 93 b] proporcionó éster metílico del ácido
[rac]-3-(7-benciloxi-benzo[b]tiofen-4-il)-2-etoxi-propiónico,
la eliminación subsiguiente de la función bencil protectora con
dimetil sulfuro y eterato de dietilo de trifluoruro de boro en
diclorometano a temperatura ambiente en analogía al procedimiento
descrito en el ejemplo 93 c] proporcionó éster metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(7-hidroxi-benzo[b]tiofen-4-il)-propiónico
como un aceite amarillo.
MS: 279,0
(M-H)^{-}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,12 (t, J=7,0, 3H), 3,23-3,36 (m, 3H),
3,56-3,61 (m, 1H), 3,68 (s, 3H),
4,11-4,15 (dxd, J_{1}=5,5, J_{2}=7,7, 1H), 5,83
(s, 1H), 6,63 (d, J=7,8, 1H), 7,08 (d, J=7,8, 1H), 7,45 (s,
2H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 108 c], éster metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(7-hidroxi-benzo[b]tiofen-4-il)-propiónico
se trató con
4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol
e hidruro sódico en N,N-dimetilformamida para
proporcionar éster metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-[7-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-benzo[b]tiofen-4-il]-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 91 e] para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-[7-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-benzo[b]tiofen-4-il]-propiónico
como un sólido incoloro.
MS: 436,2
(M-H)^{-}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,07 (t, J=7,0, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,19-3,33 (m,
2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 4,10-4,15
(dxd, J_{1}=4,1, J_{2}=8,3, 1H), 5,20 (s, 2H), 6,87 (d, J=8,0,
1H), 7,19 (d, J=8,0, 1H), 7,43-7,48 (m, 5H),
8,00-8,03 (m, 2H), COOH muy ancho.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 108 c], éster metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(7-hidroxi-benzo[b]tiofen-4-il)-propiónico
(ejemplo 151 a]) se trató con
4-clorometil-2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol
(preparado a partir de
4-isopropoxi-benzaldehído y
diacetil monoxima seguido por tratamiento con POCl_{3} en analogía
a los procedimientos descritos en los ejemplos 21 a] y b]) e
hidruro sódico en N,N-dimetilformamida para
proporcionar éster metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-{7-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 91 e] para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-{7-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propiónico
como un sólido incoloro.
MS: 494,1
(M-H)^{-}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,07 (t, J=6,9, 3H), 1,36 (d, J=6,3, 6H), 2,44 (s, 3H),
3,18-3,30 (m, 2H), 3,38-3,44 (dxd,
J_{1}= 4,2, J_{2}=14,1, 1H), 3,49-3,55 (m, 1H),
4,09-4,13 (dxd, J_{1}=3,9, J_{2}=8,1, 1H),
4,58-4,66 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,86 (d, J=7,8,
1H), 6,93 (d, J=8,7, 2H), 7,18 (d, J=7,8, 1H),
7,42-7,47 (dxd, J_{1}=5,4, J_{2}=9,9, 2H),
7,91-7,94 (dxd, J_{1}=1,8, J_{2}=6,9, 2H), COOH
muy ancho.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 17 a], éster metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(7-hidroxi-benzo[b]tiofen-4-il)-propiónico
(ejemplo 151 a]) reaccionó con
2-[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol
(ejemplo 95) en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil
azodicarboxilato) para proporcionar éster metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(7-{2-[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-4-il)-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 91 e] para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-(7-{2-[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-4-il)-propiónico
como un sólido incoloro.
MS: 512,2
(M-H)^{-}.
RMN: (DMSO-d_{6}, 1H,
\delta, TMS, 300 MHz) 0,99 (t, J=6,9, 3H), 1,33 (t, J=6,9, 3H),
2,36 (s, 3H), 2,98 (t, J=6,3, 2H), 3,17-3,33 (m,
3H), 3,46-3,57 (m, 1H), 3,99-4,04
(dxd, J_{1}=5,4, J_{2}=7,5, 1H), 4,09-4,16 (q,
J=6,9, 2H), 4,37 (t, J=6,3, 2H), 6,83-6,91 (m, 2H),
7,04-7,08 (dxd, J_{1}=2,1, J_{2}=11,4, 1H), 7,15
(d, J=8,1, 1H), 7,49 (d, J=5,4, 1H), 7,71 (d, J=5,4, 1H),
7,76-7,81 (dxd, J_{1}=6,9, J_{2}=12, 1H), 12,67
(s, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 17 a], éster metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(7-hidroxi-benzo[b]tiofen-4-il)-propiónico
(ejemplo 151 a]) reaccionó con
2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol
(preparado por conversión de
4-cloro-benzaldehído en
2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol
en analogía a la secuencia descrita en los ejemplos 21 a] a 21 e])
en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato)
para proporcionar éster metílico del ácido
[rac]-3-(7-{2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-4-il)-2-etoxi-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 91 e] para proporcionar ácido
[rac]-3-(7-{2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-4-il)-2-etoxi-propiónico
como un aceite incoloro.
MS: 484,2
(M-H)^{-}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,07 (t, J=7,0, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,05 (t, J=6,2, 2H),
3,22-3,31 (m, 2H), 3,39-3,45 (dxd,
J_{1}=4,4, J_{2}=14,2, 1H), 3,51-3,57 (m, 1H),
4,09-4,13 (dxd, J_{1}=4,4, J_{2}=8,1, 1H), 4,37
(t, J=6,2, 2H), 6,71 (d, J=8,0, 1H), 7,16 (d, J=8,0, 1H),
7,37-7,49 (m, 4H), 7,87-7,91 (m,
2H), COOH muy ancho.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 108 c], éster metílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(7-hidroxi-benzo[b]tiofen-4-il)-propiónico
(ejemplo 151 a]) se trató con
4-clorometil-2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol
(preparado a partir de
4-terc-butil-benzaldehído
y diacetil monoxima seguido por tratamiento con POCl_{3} en
analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 21 a] y b])
e hidruro sódico en N,N-dimetilformamida para
proporcionar éster metílico del ácido
[rac]-3-{7-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-2-etoxi-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 91 e] para proporcionar ácido
[rac]-3-{7-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-2-etoxi-propiónico
como un sólido amorfo incoloro.
MS: 492,2 (M-H)^{-},
448,2.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS, 300 MHz)
1,07 (t, J=7,2, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,46 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,51
(m, 2H), 4,13 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 6,87 (d, J=8,1, 1H), 7,19 (d,
J=8,1, 1H), 7,45-7,48 (m, 4H), 7,94 (d, J=8,7, 2H),
COOH muy ancho.
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 11 a] a 11 c],
3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzaldehído
(ejemplo 114 b]) reaccionó con
(S)-4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona
y nBu_{2}BOTf para proporcionar
(S)-4-bencil-3-((2S,3R)-2-etoxi-3-hidroxi-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona
(de acuerdo con RMN, uno de los cuatro isómeros es fuertemente
predominante; la configuración se asignó tentativamente como 2S, 3R
de acuerdo con Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353). La
reducción de
(S)-4-bencil-3-((2S,3R)-2-etoxi-3-hidroxi-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona
con trietilsilano en ácido trifluoroacético proporcionó
(S)-4-bencil-3-((2S)-2-etoxi-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona.
La
(S)-4-bencil-3-((2S)-2-etoxi-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona
se saponificó a continuación con NaOH 1 N en THF para proporcionar
ácido
(S)-2-etoxi-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
como un sólido incoloro. El exceso enantiomérico se evaluó de
acuerdo con la HPLC quiral (Chiralpak-AD) para
ser
99,3%.
99,3%.
MS: (M+H^{+})^{+-} 410,5.
RMN (DMSO-d_{6}, 1H, \delta,
TMS): 1,03 (t, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,75 (dxd, 1H), 2,82
(dxd, 1H), 2,91 (t, 2H), 3,23-3,32 (m, 1H), 3,45
-3,52 (m, 1H), 3,90 (dxd, 1H), 4,18 (t, 2H), 6,69 (dxd, 1H),
6,95-6,99 (m, 2H), 7,47-7,52 (m,
3H), 7,92 (dxd, 2H), 12,6 (s, 1H).
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 11 a] a 11 c],
3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzaldehído
(ejemplo 117) reaccionó con
(S)-4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona
y nBu_{2}BOTf para proporcionar
(S)-4-bencil-3-((2S,3R)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-etoxi-3-hidroxi-propionil)-oxazolidin-2-ona
(de acuerdo con RMN, uno de los cuatro isómeros es fuertemente
predominante; la configuración se asignó tentativamente como 2S, 3R
de acuerdo con Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353). La
reducción de
(S)-4-bencil-3-((2S,3R)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-etoxi-3-hidroxi-propionil)-oxazolidin-2-ona
con trietilsilano en ácido trifluoroacético proporcionó
(S)-4-bencil-3-((2S)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-etoxi-propionil)-oxazolidin-2-ona.
La
(S)-4-bencil-3-((2S)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-etoxi-propionil)-oxazolidin-2-ona
se saponificó a continuación con NaOH 1 N en THF para proporcionar
ácido
(2S)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico
como un sólido incoloro. El exceso enantiomérico se evaluó de
acuerdo con la HPLC quiral (Chiralpak-AD) para ser
98,8%.
MS: (M-H)^{-}
422,2.
RMN (DMSO-d_{6,} 1H, \delta,
TMS): 1,03 (t, 3H), 2,09 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,72 (dxd, 1H), 2,80
(dxd, 1H), 2,91 (t, 2H), 3,23-3,32 (m, 1H), 3,45
-3,52 (m, 1H), 3,90 -4,02 (m, 3H), 6,84 (s, 2H),
7,47-7,52 (m, 3H), 7,92 (dxd, 2H), 12,8 (s,
1H).
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 114 b], c] y d],
3-fluoro-4-hidroxi-benzaldehído
reaccionó con éster etílico del ácido
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metanosulfónico
[PCT Sol. de Pat. Int. (2000) WO0008002] para proporcionar
3-fluoro-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzaldehído.
El tratamiento de
3-fluoro-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzaldehído
con cloruro de
(benciloxicarbonil-etoxi-metil)-trifenil-fosfonio
(preparado en analogía al procedimiento descrito para la síntesis
de cloruro de
(benciloxicarbonil-metoxi-metil)-trifenil-fosfonio
en ejemplo 114 a]) proporcionó éster bencílico del ácido
2(Z,E)-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-acrílico,
que se hidrogenó para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
como un sólido incoloro.
MS: (M-H)^{-}
412,2.
RMN (DMSO-d_{6,} 1H, \delta,
TMS): 1,03 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,78 (dxd, 1H), 2,88 (dxd, 1H),
2,95 (t, 2H), 3,23-3,32 (m, 1H),
3,45-3,52 (m, 1H), 3,95-4,00 (m,
1H), 4,26 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,04-7,10 (m, 2H),
7,47-7,52 (m, 3H), 7,92 (dxd, 2H), 12,7 (s, 1H).
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 114 b], c] y d],
3-alil-4-hidroxi-benzaldehído
reaccionó con éster etílico del ácido
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metanosulfónico
[PCT Sol. de Pat. Int. (2000) WO0008002] para proporcionar
3-alil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzaldehído.
El tratamiento de
3-alil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzaldehído
con cloruro de
(benciloxicarbonil-etoxi-metil)-trifenil-fosfonio
(preparado en analogía al procedimiento descrito para la síntesis
de cloruro de
(benciloxicarbonil-metoxi-metil)-trifenil-fosfonio
en el ejemplo 114 a]) proporcionó éster bencílico del ácido
3-{3-alil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2(Z,E)-etoxi-acrílico,
que se hidrogenó para proporcionar ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-3-propil-fenil}-propiónico
como un sólido incoloro.
MS: (M-H)^{-}
436,3.
RMN (DMSO-d_{6}, 1H, \delta,
TMS): 0,77 (t, 3H), 1,03 (t, 3H), 1,32-1,42 (m, 2H),
2,35 (s, 3H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,76 (dxd, 1H),
2,85 (dxd, 1H), 2,92 (t, 2H), 3,23-3,32 (m, 1H),
3,45-3,52 (m, 1H), 3,90 (dxd, 1H), 4,19 (t, 2H),
6,82 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,97 (dxd, 1H),
7,47-7,52 (m, 3H), 7,92 (dxd, 2H), 12,7 (s, 1H).
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 11 a] a 11 c],
3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzaldehído
(preparado a partir de
4-hidroxi-3-metoxi-benzaldehído
y éster etílico del ácido
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metanosulfónico
en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 114 b])
reaccionó con
(S)-4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona
y nBu_{2}BOTf para proporcionar
(S)-4-bencil-3-((2S,3R)-2-etoxi-3-hidroxi-3-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona
(de acuerdo con RMN, uno de los cuatro isómeros es fuertemente
predominante; la configuración se asignó tentativamente como 2S, 3R
de acuerdo con Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353). La
reducción de
(S)-4-bencil-3-((2S,3R)-2-etoxi-3-hidroxi-3-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona
con trietilsilano en ácido trifluoroacético proporcionó
(S)-4-bencil-3-((2S)-2-etoxi-3-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona.
La
(S)-4-bencil-3-((2S)-2-etoxi-3-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona
se saponificó a continuación con NaOH 1 N en THF para proporcionar
ácido
(2S)-2-etoxi-3-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
como un sólido incoloro. El exceso enantiomérico se evaluó de
acuerdo con la HPLC quiral (Chiralcel-OJ) para ser
98,7%.
MS: (M-H^{-}) 424,3.
RMN (DMSO-d_{6}, 1H, \delta,
TMS): 1,04 (t, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,75-2,87 (2xdxd,
2x1H), 2,91 (t, 2H), 3,27-3,32 (m, 1H),
3,49-3,52 (m, 1H), 3,72 (s, 3H),
3,94-3,96 (m, 1H), 4,14 (t, 2H), 6,71 (dxd, 1H),
6,84-6,87 (m 2H), 7,48-7,50 (m,
3H), 7,90-7,92 (m, 2H), 12,7 (s, 1H).
En analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 11 a] a 11 c],
2-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzaldehído
(preparado a partir de
4-hidroxi-2-metoxi-benzaldehído
y éster etílico del ácido
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metanosulfónico
en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 114 b])
reaccionó con
(S)-4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona
y nBu_{2}BOTf para proporcionar
(S)-4-bencil-3-((2S,3R)-2-etoxi-3-hidroxi-3-{2-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona
(de acuerdo con RMN, uno de los cuatro isómeros es fuertemente
predominante; la configuración se asignó tentativamente como 2S, 3R
de acuerdo con Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353). La
reducción de
(S)-4-bencil-3-((2S,3R)-2-etoxi-3-hidroxi-3-{2-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona
con trietilsilano en ácido trifluoroacético proporcionó
(S)-4-bencil-3-((2S)-2-etoxi-3-{2-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona.
La
(S)-4-bencil-3-((2S)-2-etoxi-3-{2-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propionil)-oxazolidin-2-ona
se saponificó a continuación con NaOH 1 N en THF para proporcionar
ácido
(2S)-2-etoxi-3-{2-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
como un sólido incoloro.
MS: (M-H^{-}) 424,5.
RMN (DMSO-d_{6}, 1H, \delta,
TMS): 1,01 (t, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,72 (dxd, 1H), 2,84 (dxd, 1H),
2,92 (t, 2H), 3,22-3,29 (m, 1H),
3,41-3,49 (m, 1H), 3,75 (s, 3H),
3,89-3,92 (m, 1H), 4,19 (t, 2H), 6,44 (dxd, 1H),
6,50 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,48-7,50 (m, 3H),
7,90-7,92 (m, 2H), 12,6 (s, 1H).
Se preparó de forma análoga al ejemplo 68, pero
usando en el paso aldol como pareja de acoplamiento electrofílico
el
4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofeno-7-carbaldehído
no sustituido [preparado a partir de
4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldehído
[Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1] y
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etanol
en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil
azodicarboxilato)], como un sólido blanco apagado de pf.
146-147º.
ISN-MS: 464,1
(M-H)^{+}.
Se preparó de forma análoga al ejemplo 11, pero
usando en el paso a]
(S)-4-bencil-3-isopropoxiacetil-oxazolidin-2-ona
en lugar de
(S)-4-bencil-3-metoxiacetil-oxazolidin-2-ona
como pareja de acoplamiento, como cristales de color blanco apagado
de pf. 167-168º. El último reactivo se preparó en
analogía al método descrito anteriormente en el ejemplo 65 a partir
de ácido isopropoxi-acético y
(S)-4-bencil-2-oxazolidinona.
ISN-MS: 464,2
(M-H)^{+}.
0,87 g (2,65 mmol) de éster etílico del ácido
[rac]-3-(4-aliloxi-naftalen-1-il)-2-etoxi-propiónico
[preparado a partir de éster etílico del ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-naftalen-1-il)-propiónico
(ejemplo 150 a] y alilbromuro, carbonato potásico en acetona a
60ºC] se agitó durante 2 horas a 160ºC sin ningún solvente. El
residuo oscuro se purificó por cromatografía flash (gel de sílice,
hexano/AcOEt=4:1) para proporcionar 0,82 g (94%) de éster etílico
del ácido
[rac]-3-(3-alil-4-hidroxi-naftalen-1-il)-2-etoxi-propiónico
como un aceite amarillo.
MS: 327,2
(M-H)^{-}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS) 1,10 (t,
J=7, 3H), 1,18 (t, J=7, 3H), 3,23-3,35 (m, 3H),
3,42-3,44 (d, J=5, 1H), 3,53-3,57
(m, 2H), 4,10-4,18 (m, 3H),
5,20-5,27 (m, 2H), 5,47 (s, 1H),
6,02-6,11 (m, 1H), 7,13 (s, 1H),
7,47-7,54 (m, 2H), 8,00-8,03 (m,
1H), 8,20-8,23 (m, 1H).
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 17 a], éster etílico del ácido
[rac]-3-(3-alil-4-hidroxi-naftalen-1-il)-2-etoxi-propiónico
reaccionó con
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4il)-etanol
en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DBAD
(di-terc-butil azodicarboxilato)
para proporcionar éster etílico del ácido
[rac]-3-{3-alil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-2-etoxi-propiónico,
que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 91 e] para proporcionar ácido
[rac]-3-{3-alil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-2-etoxi-propiónico
como un sólido incoloro.
MS: 484,3
(M-H)^{-}.
RMN: (CDCl_{3}, 1H, \delta, TMS)
0,97-1,02 (t, J=7, 3H), 2,43 (s, 3H),
3,08-3,22 (m, 4H), 3,43-3,59 (m,
4H), 4,12-4,16 (dxd, J_{1}= 3,5, J_{2}=9, 1H),
4,23-4,27 (t, J=6,5, 2H), 5,00-5,06
(m, 2H), 5,92-6,01 (m, 1H), 7,22 (s, 1H),
7,40-7,50 (m, 5H), 8,00-8,10 (m,
4H), COOH muy br.
Ejemplo
A
Los comprimidos que contienen los siguientes
ingredientes pueden elaborarse de forma convencional:
| Ingredientes | Por comprimido |
| Compuesto de fórmula I | 10,0 - 100,0 mg |
| Lactosa | 125,0 mg |
| Almidón de maíz | 75,0 mg |
| Talco | 4,0 mg |
| Estearato Magnésico | 1,0 mg |
Ejemplo
B
Las cápsulas que contienen los siguientes
ingredientes pueden elaborarse de forma convencional:
| Ingredientes | Por cápsula |
| Compuesto de fórmula I | 25,0 mg |
| Lactosa | 150,0 mg |
| Almidón de maíz | 20,0 mg |
| Talco | 5,0 mg |
Ejemplo
C
Las soluciones inyectables pueden tener la
siguiente composición:
| Compuesto de fórmula I | 3,0 mg |
| Gelatina | 150,0 mg |
| Fenol | 4,7 mg |
| Agua para soluciones inyectables | cs 1,0 ml |
Claims (22)
1. Compuestos de fórmula (I)
en
donde
- R^{1}
- es arilo o heteroarilo;
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6}
independientemente el uno del otro son hidrógeno, hidroxilo,
alquenilo C_{2-8}, halógeno, alquilo
C_{1-7} o alcoxilo C_{1-7}, en
donde al menos uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} no es
hidrógeno,
o
- \quad
- R^{3} y R^{4} están unidos el uno al otro para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R^{3} y R^{4} juntos son -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH_{2})_{3-5}-, -O-(CH_{2})_{2-3}- o -(CH_{2})_{2-3}-O- y, en donde R^{2} y R^{6} son como se ha definido antes;
- R^{5}
- es alcoxilo C_{1-7}, alqueniloxilo C_{2-8},
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
- R^{8}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
- R^{9}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
- R^{10}
- es arilo;
- n
- es 1, 2 o 3;
en donde el enlace entre el átomo
de carbono C^{a} y el átomo de carbono C^{b} es un enlace de
átomos de carbono doble o
sencillo.;
y sales farmacéuticamente
aceptables y ésteres de los
mismos;
en donde
"arilo" es un grupo de fenilo o naftilo que
puede estar opcionalmente mono- o multi-sustituido
por halógeno, hidroxilo, CN, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2},
N(H, alquilo C_{1-7}), N(alquilo
C_{1-7})_{2}, carboxilo, aminocarbonilo,
alquilo C_{1-7,} alcoxilo
C_{1-7,} fenilo y/o feniloxilo,
"heteroarilo" es un anillo aromático de 5 o
6 miembros que puede comprender 1, 2, o 3 átomos elegido entre
nitrógeno, oxígeno y/o azufre o un grupo aromático bicíclico que
comprende dos anillos de 5 o 6 miembros, en donde uno o ambos
anilos puede contener 1, 2 o 3 átomos elegidos entre nitrógeno,
oxígeno o azufre, cuyo grupo heteroarilo puede estar opcionalmente
mono- o multi-sustituido por halógeno, hidroxilo,
CN, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, N(H, alquilo
C_{1-7}), N(alquilo
C_{1-7})_{2}, carboxilo, aminocarbonilo,
alquilo C_{1-7,} alcoxilo
C_{1-7,} fenilo y/o feniloxilo;
\newpage
grupos alquilo o alquilo
C_{1-7} pueden estar sustituidos con halógeno,
hidroxilo, alcoxilo C_{1-7},
alcoxi-carbonilo C_{1-7},
NH_{2}, N(H, alquilo C_{1-7}) y/o
N(alquilo C_{1-7})_{2}.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, en donde
R^{2}, R^{3} y R^{4}
independientemente el uno del otro son hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-7} o alcoxilo C_{1-7}, en
donde al menos uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} no es hidrógeno,
o
R^{3} y R^{4} están unidos el
uno al otro para formar un anillo junto con los átomos de carbono a
los que están unidos, y R^{3} y R^{4} juntos son
-CH=CH-S-, -S-CH=CH-,
-CH=CH-O-, -O-CH=CH-,
-CH=CH-CH=CH-,
-(CH_{2})_{3-5}- y, en donde R^{2} es
como se ha definido
antes;
- R^{5}
- es alcoxilo C_{1-7} o
- R^{6}
- es hidrógeno;
- R^{7}
- es metilo;
- n
- es 2;
en donde el enlace entre el átomo
de carbono C^{a} y el átomo de carbono C^{b} es un enlace simple
carbono-carbono;
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1
o 2, en donde R^{1} es fenilo o fenilo sustituido con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxilo y
trifluorometilo.
4. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{6} son independientemente el uno del otro hidrógeno, hidroxilo,
alquilo inferior o alcoxilo inferior, en donde al menos uno de
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} no es hidrógeno,
o R^{3} y R^{4} están unidos el uno al otro
para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que
están unidos, y R^{3} y R^{4} juntos son
-CH=CH-S-, -S-CH=CH-,
-CH=CH-O-, -O-CH=CH-,
-CH=CH-CH=CH-, y, en donde R^{2} y R^{6} son
como se ha definido antes.
5. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{2} y R^{6} son hidrógeno y
R^{3} y R^{4} están unidos el uno al otro para formar un anillo
junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R^{3} y
R^{4} juntos son -CH=CH-S- o
-S-CH=CH-.
6. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en donde R^{5} es alcoxilo
C_{1-7} o
\newpage
7. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde R^{5} es metoxilo, etoxi o
propoxi.
8. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{7} es metilo.
9. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde R^{8} es metilo.
10. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en donde R^{9} es hidrógeno.
11. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en donde R^{10} es fenilo.
12. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en donde n es 2.
13. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizados por la fórmula
(Ia)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n están definidos como en las
reivindicaciones 1 a
12.
14. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 seleccionados de
ácido
2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico;
ácido
3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-2-propoxi-propiónico;
ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico;
ácido
(S)-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metoxi-propiónico;
ácido
(S)-2-metoxi-3-(4-{3-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-propoxi}-naftalen-1-il)-propiónico;
ácido
2Z-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-acrílico;
ácido
2(S)-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico;
ácido
2Z-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzofuran-7-il}-acrílico;
ácido
[rac]-2-[1-metil-3-oxo-3-fenil-(Z)-propenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico;
ácido
[rac]-3-{2-hidroxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metoxi-propiónico;
ácido
[rac]-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(1-metil-3-oxo-3-fenil-(Z)-propenilamino)-propiónico;
ácido
[rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
ácido
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico;
ácido
(2S)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico;
y
ácido
(2S)-2-etoxi-3-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14, en donde el compuesto es ácido
(S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico.
16. Un proceso
para la elaboración de compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 que comprende la desprotección de un
compuesto de acuerdo con la fórmula II
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n son como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y PG es un grupo
protector.
17. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 cuando se elabora mediante un procedimiento
de acuerdo con la reivindicación 16.
18. Composiciones farmacéuticas que comprende
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
15 y un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante.
19. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 para el uso de sustancias terapéuticamente
activas.
20. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 para el uso de sustancias terapéuticamente
activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están
moduladas por agonistas de PPAR\alpha y/o PPAR\gamma.
21. El uso de compuestos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que
están moduladas por agonistas de PPAR\alpha y/o PPAR\gamma.
22. El uso y/o el método de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 20 a 21 en donde la enfermedad
es diabetes, diabetes mellitus no-insulino
dependiente, hipertensión, niveles altos de colesterol y lípidos,
enfermedades arterioscleróticas o síndromes metabólicos.
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