DE60211891T2

DE60211891T2 - Carbonsäure-substituierte oxazol-derivate zur verwendung als ppar-alpha und -gamma aktivatoren zur behandlung von diabetes

Info

Publication number: DE60211891T2
Application number: DE60211891T
Authority: DE
Inventors: Alfred Binggeli; Markus Boehringer; Uwe Grether; Hans Hilpert; Hans-Peter Maerki; Markus Meyer; Peter Mohr; Fabienne Ricklin
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2001-05-15
Filing date: 2002-05-06
Publication date: 2007-05-24
Anticipated expiration: 2022-05-07
Also published as: JP2004529174A; CN100356917C; US20030055265A1; CN1509173A; DE60211891D1; HUP0400992A3; CZ20033037A3; ECSP034848A; BRPI0209821B1; HU230224B1; NO20035086L; KR20030096397A; JO2282B1; BG66316B1; MA27025A1; HRP20030889A2; SI1392295T1; CA2445145A1; JP2009138011A; US6642389B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxazolderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen der Formel (I)
und pharmazeutisch akzeptable Salze und Ester davon, worin
R¹ Aryl oder Heteroaryl ist;
R², R³, R⁴ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkenyl, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy sind, worin mindestens einer von R², R³, R⁴ und R⁶ nicht Wasserstoff ist, oder
R³ und R⁴ unter Bildung eines Ringes zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, miteinander verbunden sind, und R³ und R⁴ zusammen -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH₂)_3-5-, -O-(CH₂)_2-3- oder -(CH₂)_2-3-O- sind, und worin R² und R⁶ wie oben definiert sind;
R⁵ Niederalkoxy, Niederalkenyloxy
R⁷ Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
R⁸ Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
R⁹ Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
R¹⁰ Aryl ist;
n 1, 2 oder 3 ist;
wobei die Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom C^a und dem Kohlenstoffatom C^b eine Kohlenstoff Kohlenstoff-Einfach- oder -Doppelbindung ist.
Peroxisome Proliferator Activated Receptors (PPARs) sind Mitglieder der nuklearen Hormonrezeptorsuperfamilie, die Liganden-aktivierte Transkriptionsfaktoren sind, die die Genexpression regulieren. Verschiedene Subtypen davon sind identifiziert und geklont worden. Diese umfassen PPARα, PPARβ (außerdem bekannt als PPARδ) und PPARγ. Es existieren mindestens zwei Hauptisoformen von PPARγ. Während PPARγ1 allgegenwärtig in den meisten Geweben exprimiert wird, wird die längere Isoform PPARγ2 fast ausschließlich in Adipozyten gefunden. Im Gegensatz dazu wird PPARα überwiegend in der Leber, Niere und Herz exprimiert. PPARs modulieren eine Vielzahl von Körper reaktionen, einschließlich Glukose- und Lipid-Homöostase, Zelldifferenzierung, Entzündungsreaktionen und Herz-Gefäß-Vorgänge.
Diabetes ist eine Krankheit, bei der die Fähigkeit des Patienten, den Glukosespiegel im Blut zu regeln, beeinträchtigt ist, da die richtige Reaktionsfähigkeit auf die Wirkung von Insulin teilweise verloren gegangen ist. Bei Diabetes vom Typ II (T2D), der oftmals als nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM) bezeichnet wird und der 80 bis 90% aller Diabetespatienten in Industrieländern betrifft, erzeugen die Langerhans'schen Inseln in der Bauchspeicheldrüse noch Insulin. Jedoch zeigen die Zielorgane, hauptsächlich Muskeln, Leber und Fettgewebe, eine starke Resistenz gegen die Insulinstimulation, was der Körper durch Erzeugung unphysiologisch hoher Spiegel an Insulin ausgleicht. In den späteren Phasen der Krankheit verringert sich jedoch die Insulinsekretion aufgrund der Bauchspeicheldrüsenerschöpfung. Zusätzlich dazu ist T2D ein Stoffwechsel-Herz-Gefäß-Krankheits-Syndrom. Unter den Komorbiditäten, die mit T2D verbunden sind, sind beispielsweise Insulinresistenz, Dyslipidämie, Hypertension, Endotheldysfunktion und entzündliche Atherosklerose.
Die aktuelle First-Line-Behandlung für Diabetes umfaßt eine fett- und glukosearme Diät und die Ausübung von Sport. Jedoch kann die Compliance mäßig sein, und wenn die Krankheit fortschreitet, wird die Behandlung mit Hypoglykämika, beispielsweise Sulfonylharnstoffen oder Metformin, notwendig. Eine vielversprechende neue Klasse an Arzneimitteln ist kürzlich eingeführt worden, welche die Patienten wieder auf ihr eigenes Insulin sensibilisieren (Insulinsensibilisatoren), wodurch die Blutzucker- und Triglyceridspiegel auf normal umschlagen, und wodurch die Notwendigkeit für exogenes Insulin aufgehoben oder zumindest verringert wird. Pioglitazon (Actos^TM) und Rosiglitazon (Avandia^TM) gehören zu der Thiazolidindionklasse (TZD-Klasse) von PPARγ-Agonisten und waren die ersten Vertreter der Klasse, die für die NIDDM-Behandlung in mehreren Ländern zugelassen wurden. Diese Verbindungen verursachen jedoch Nebenwirkungen, einschließlich seltener, aber schwerer Lebertoxizität (wie mit Troglitazon) und erhöhtes Körpergewicht bei Menschen. Daher sind neue, bessere und effizientere Arzneimittel zur Behandlung von NIDDM dringend notwendig. Jüngste Studien lieferten den Nachweis, daß ein Coagonismus von PPARα und PPARγ zu Verbindungen mit verbessertem therapeutischem Potential führen würde, d. h. mit einer verbesserten Lipidprofilwirkung auf die Normalisierung der Glukose- und Insulinspiegel (Keller und Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4: 291–296, Macdonald und Lane: Current Biology Bd. 5, S. 618–621 (1995)). Weitere Hintergrundinformationen können in WO 00/08002, Eur. J. Med. Chem. 36 (1), 31–42, Jan. 2001 und Curr. Pharm. Des. 2,85–102, 1996 gefunden werden.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung übertreffen die in der Technik bekannten Verbindungen insofern, daß sie gleichzeitig und sehr effizient an sowohl PPARα als auch PPARγ binden und aktivieren. Deshalb kombinieren diese Verbindungen die antiglykämische Wirkung der PPARγ-Aktivierung mit der antidyslipidämischen Wirkung der PPARα-Aktivierung. Folglich werden Plasmaglukose und Insulin verringert (= Insulinsensibilisierung), Triglyceride verringert und HDL-Cholesterin erhöht (= verbessertes Lipidprofil). Außerdem können diese Verbindungen auch LDL-Cholesterin verringern, den Blutdruck verringern und der entzündlichen Atherosklerose entgegenwirken. Da mehrere Seiten des T2D-Krankheitssyndroms von PPARα- und -γ-Coagonisten angesprochen werden, weisen sie erwartungsgemäß ein verbessertes therapeutisches Potential im Vergleich zu den bereits in der Technik bekannten Verbindungen auf.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen außerdem verbesserte pharmakologische Eigenschaften im Vergleich zu bekannten Verbindungen.
Wenn nicht anders angegeben, werden die folgenden Definitionen angegeben, um die Bedeutung und den Umfang der verschiedenen Ausdrücke, die verwendet werden, um die Erfindung hierin zu beschreiben, darzustellen und zu definieren.
In dieser Beschreibung ist unter dem Ausdruck „Nieder" eine Gruppe zu verstehen, die aus ein bis sieben, bevorzugt ein bis vier Kohlenstoffatom(en) besteht.
Der Ausdruck „Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Ausdruck „Schutzgruppe" bezieht sich auf Gruppen, wie beispielsweise Acyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Silyl oder Iminderivate, die verwendet werden, um die Reaktivität der funktionellen Gruppen zeitweise zu blockieren. Allgemein bekannte Schutzgruppen sind beispielsweise t-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Fluorenylmethyloxycarbonyl oder Diphenylmethylen, die für den Schutz von Aminogruppen verwendet werden können, oder Niederalkyl-, β-Trimethylsilylethyl- und β-Trichlorethylester, die für den Schutz von Carboxygruppen verwendet werden können.
Der Ausdruck „Alkyl", allein oder in Kombination mit anderen Gruppen, bezieht sich auf einen verzweigten oder geradkettigen, einwertigen, gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit ein bis zwanzig Kohlenstoffatomen, bevorzugt ein bis sechzehn Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt ein bis zehn Kohlenstoffatomen. Die Alkylgruppen können beispielsweise mit Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, NH₂, N(H, Niederalkyl) und/oder N(Niederalkyl)₂ substituiert sein.
Der Ausdruck „Niederalkyl", allein oder in Kombination mit anderen Gruppen, bezieht sich auf einen verzweigten oder geradkettigen, einwertigen Alkylrest mit ein bis sieben Kohlenstoffatomen, bevorzugt ein bis vier Kohlenstoffatomen. Dieser Ausdruck wird außerdem durch diese Reste wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl und dergleichen veranschaulicht. Eine Niederalkylgruppe kann ein Substitutionsmuster haben, wie zuvor im Zusammenhang mit dem Ausdruck „Alkyl" beschrieben.
Der Ausdruck „Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppe R'-O-, worin R' Alkyl ist. Der Ausdruck „Niederalkoxy" bezieht sich auf die Gruppe R'-O-, worin R' Niederalkyl ist. Beispiele von Niederalkoxygruppen sind beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy und Hexyloxy.
Unter dem Ausdruck „Niederalkenyl", allein oder in Kombination, ist ein geradkettiger oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest zu verstehen, umfassend eine Olefinbindung und bis zu 8, bevorzugt bis zu 6, besonders bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome. Beispiele von Alkenylgruppen sind Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, Isopropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl und Isobutenyl. Ein bevorzugtes Beispiel ist 2-Propenyl.
Unter dem Ausdruck „Niederalkenyloxy" ist eine Gruppe R''-O- zu verstehen, worin R'' Niederalkenyl ist. Beispiele von Niederalkenyloxygruppen sind Butenyloxy, insbesondere But-3-enyloxy.
Der Ausdruck „Aryl" bezieht sich auf die Phenyl- oder Naphthylgruppe, bevorzugt die Phenylgruppe, welche gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert sein kann, insbesondere mono- oder disubstituiert durch Halogen, Hydroxy, CN, CF₃, NO₂, NH₂, N(H, Niederalkyl), N(Niederalkyl)₂, Carboxy, Aminocarbonyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Aryl und/oder Aryloxy. Bevorzugte Substituenten sind Halogen, CF₃, Niederalkyl und/oder Niederalkoxy.
Der Ausdruck „Heteroaryl" bezieht sich auf einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ring, welcher 1, 2 oder 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, wie Furyl, Pyridyl, 1,2-, 1,3- und 1,4-Diazinyl, Thienyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl oder Pyrrolyl, umfassen kann. Der Ausdruck „Heteroaryl" bezieht sich außerdem auf bicyclische aromatische Gruppen, umfassend zwei 5- oder 6-gliedrige Ringe, wobei einer oder beide Ringe 1, 2 oder 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann können, wie beispielsweise Indol oder Chinolin, oder teilweise hydrierte bicyclische aromatische Gruppen, wie beispielsweise Indolinyl. Eine Heteroarylgruppe kann ein Substitutionsmuster haben, wie zuvor im Zusammenhang mit dem Ausdruck „Aryl" beschrieben. Bevorzugte Heteroarylgruppen sind beispielsweise Thienyl und Furyl, welche gegebenenfalls, wie oben beschrieben, substituiert sein können, bevorzugt mit Halogen, CF₃, Niederalkyl und/oder Niederalkoxy.
Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze" umfaßt Salze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, die für lebende Organismen nicht toxisch sind. Bevorzugte Salze mit Säuren sind Formiate, Maleate, Citrate, Hydrochloride, Hydrobromide und Methansulfonsäuresalze. Die Verbindungen der Formel I bilden außerdem Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Basen, wie Alkalisalze, beispielsweise Na- und K-Salze, Erdalkalisalze, beispielsweise Ca- und Mg-Salze, und Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalze, wie beispielsweise Trimethylammoniumsalze. Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze" bezieht sich außerdem auf diese Salze.
Die Verbindungen der Formel I können ebenso solvatisiert, beispielsweise hydratisiert, sein. Die Solvatisierung kann im Verlauf des Herstellungsverfahrens stattfinden oder kann beispielsweise als eine Folge der hygroskopischen Eigenschaften einer anfangs wasserfreien Verbindung der Formel I auftreten (Hydratisierung). Der Ausdruck pharmazeutisch akzeptable Salze umfaßt ebenso pharmazeutisch akzeptable Solvate.
Der Ausdruck pharmazeutisch akzeptable Ester der Verbindungen der Formel I bedeutet, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) an funktionellen Gruppen derivatisiert werden können, um Derivate bereitzustellen, die zur Rückumwandlung zu Stammverbindungen in vivo fähig sind. Beispiele von diesen Verbindungen umfassen physiologisch akzeptable und metabolisch labile Esterderivate, wie Methoxymethylester, Methylthiomethylester und Pivaloyloxymethylester.
Genauer gesagt kann die COOH-Gruppe der Verbindungen gemäß der Formel I beispielsweise verestert werden. Alkyl- und Aralkylester sind Beispiele von geeigneten Estern. Die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- und Benzylester sind bevorzugte Ester. Die Methyl- und Ethylester sind besonders bevorzugt. Weitere Beispiele von pharmazeutisch verwendbaren Estern sind Verbindungen der Formel I, wobei beispielsweise eine Hydroxygruppe verestert wird. Beispiele von solchen Estern sind Formiat, Acetat, Propionat, Butyrat, Isobutyrat, Valerat, 2-Methylbutyrat, Isovalerat und N,N-Dimethylaminoacetat. Bevorzugte Ester sind Acetat und N,N-Dimethylaminoacetat.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen gemäß der Formel Ib
worin
R¹ Aryl oder Heteroaryl ist;
R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy sind, worin mindestens einer von R², R³ und R⁴ nicht Wasserstoff ist, oder
R³ und R⁴ unter Bildung eines Ringes zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, miteinander verbunden sind, und R³ und R⁴ zusammen -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH- oder -(CH₂)_3-5- sind, und R² wie oben definiert ist,
R⁵ Niederalkoxy oder
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der Formel (I), gekennzeichnet durch die Formel (Ibb)
worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind, und pharmazeutisch akzeptable Salze davon. Formel (Ibb) bedeutet, daß das asymmetrische Kohlenstoffatom C* die S-Konfiguration gemäß der Cahn-Ingold-Prelog-Convention aufweist.
Außerdem sind die Verbindungen, wie oben definiert, worin R¹ Phenyl ist, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, CF₃, Niederalkyl und Niederalkoxy, bevorzugt, wobei unsubstituiertes Phenyl besonders bevorzugt ist. Außerdem sind Verbindungen, wie oben definiert, worin R¹ Thienyl ist, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, CF₃, Niederalkyl und Niederalkoxy, bevorzugt, wobei unsubstituiertes Thienyl besonders bevorzugt ist.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R³ und R⁴ unter Bildung eines Ringes zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, miteinander verbunden sind, und R³ und R⁴ zusammen -CH=CH-CH=CH- sind, und R² und R⁶ Wasserstoff sind, sind ebenso bevorzugt. Diese Verbindungen umfassen folglich die folgende Einheit
Außerdem sind die Verbindungen der Formel (I), worin R³ und R⁴ unter Bildung eines Ringes zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, miteinander verbunden sind, und R³ und R⁴ zusammen -CH=CH-S- sind, und R² und R⁶ Wasserstoff sind, bevorzugt. Diese Verbindungen umfassen folglich die folgende Einheit
Außerdem sind die Verbindungen, wie oben definiert, worin R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, bevorzugt, wobei die, worin R² und R³ Methyl sind und R⁴ Wasserstoff ist, besonders bevorzugt sind. Andere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die, worin R² Methyl ist und R³ und R⁴ Wasserstoff sind. Außerdem besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die, worin R⁴ Methyl ist und R² und R³ Wasserstoff sind. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R⁶ Wasserstoff ist.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R⁵ Niederalkoxy ist, stellen eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar, wobei die Verbindungen, worin R⁵ Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Isobutoxy oder Hexyloxy ist, eine besonders bevorzugte Ausführungsform darstellen. Andere bevorzugte Verbindungen sind die, worin R⁵
ist.
Bevorzugt sind die Verbindungen gemäß der Formel I und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I.
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß der Formel I, worin
R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy sind, wobei mindestens einer von R², R³ und R⁴ nicht Wasserstoff ist, oder
R³ und R⁴ unter Bildung eines Ringes zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, miteinander verbunden sind, und R³ und R⁴ zusammen -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH- oder -(CH₂)_3-5- sind, und worin R² wie oben definiert ist;
R⁵ Niederalkoxy oder
ist;
R⁶ Wasserstoff ist;
R⁷ Methyl ist;
n 2 ist;
wobei die Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom C^a und dem Kohlenstoffatom C^b eine Kohlenstoff Kohlenstoff Einfachbindung ist;
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R¹ Phenyl oder Thienyl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren, insbesondere einem bis drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Trifluormethyl, Aryl, Alkyl, Alkoxy und Halogen. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen gemäß der Formel I, worin R¹ Phenyl oder Phenyl ist, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Alkoxy und Trifluormethyl.
Ein weiterer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R², R³, R⁴ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl oder Niederalkoxy sind, wobei mindestens einer von R², R³, R⁴ und R⁶ nicht Wasserstoff ist, oder R³ und R⁴ unter Bildung eines Ringes zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, miteinander verbunden sind, und R³ und R⁴ zusammen -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH- oder -CH=CH-CH=CH- sind, und wobei R² und R⁶ wie oben definiert sind.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen gemäß der Formel I, worin R², R³, R⁴ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl oder Niederalkoxy sind, und wobei mindestens einer von R², R³, R⁴ und R⁶ nicht Wasserstoff ist. Außerdem besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R³ und R⁴ unter Bildung eines Ringes zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, miteinander verbunden sind, und R³ und R⁴ zusammen -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH- oder -CH=CH-CH=CH- sind, und wobei R² und R⁶ wie zuvor definiert sind. Ebenso besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R⁶ Wasserstoff ist.
Außerdem bevorzugt sind Verbindungen gemäß der Formel I, worin R² und R⁶ Wasserstoff sind und R³ und R⁴ unter Bildung eines Ringes zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, miteinander verbunden sind, und R³ und R⁴ zusammen -CH=CH-S- oder -S-CH=CH- sind.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen gemäß der Formel I, worin R³ und R⁴ zusammen -CH=CH-S- sind. Diese Verbindungen haben folglich die folgende Formel
Ein weiterer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß der Formel I, worin R⁵ Niederalkoxy oder
ist.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R⁵ Niederalkoxy ist. Außerdem besonders bevorzugt sind die Verbindungen gemäß der Formel I, worin R⁵ Methoxy, Ethoxy oder Propoxy ist.
Ein weiterer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Anmeldung sind Verbindungen der Formel I, worin R⁷ Alkyl ist. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen gemäß der Formel I, worin R⁷ Methyl ist.
Außerdem bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R⁸ Niederalkyl, insbesondere Methyl ist.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R⁹ Wasserstoff ist. Außerdem bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R⁹ Niederalkyl ist.
Außerdem bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R¹⁰ Phenyl oder Phenyl ist, das mit Niederalkyl substituiert ist. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R¹⁰ Phenyl ist.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin n 1 ist. Außerdem bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin n 2 oder 3 ist. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin n 2 ist.
Die Verbindungen der Formel I können mehrere Asymmetriezentren enthalten und können in Form von optisch reinen Enantiomeren, Gemischen aus Enantiomeren, wie beispielsweise Racematen, optisch reinen Diastereoisomeren, Gemischen aus Diastereoisomeren, diastereoisomeren Racematen oder Gemischen aus diastereoisomeren Racematen vorliegen. Die optisch aktiven Formen können beispielsweise durch Spaltung der Racemate, durch asymmetrische Synthese oder asymmetrische Chromatographie (Chromatographie mit einem chiralen Adsorptionsmittel oder Elutionsmittel) erhalten werden.
Unter dem Ausdruck „asymmetrisches Kohlenstoffatom" (C*) ist ein Kohlenstoffatom mit vier unterschiedlichen Substituenten zu verstehen. Gemäß der Cahn-Ingold-Prelog-Convention kann das asymmetrische Kohlenstoffatom die „R"- oder „S"-Konfiguration aufweisen.
Bevorzugt sind chirale Verbindungen der Formel (I), gekennzeichnet durch die Formel (Ia)
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und n wie zuvor definiert sind. Formel (Ia) bedeutet, daß das asymmetrisches Kohlenstoffatom C*
die S-Konfiguration aufweist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen gemäß der Formel (Ia), worin R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ und n wie zuvor definiert sind, und worin R⁵ Niederalkoxy ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin die Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom C^a und dem Kohlenstoffatom C^b eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ist (entweder E- oder Z-Konfiguration gemäß der Cahn-Ingold-Prelog-Convention). Folglich weisen diese Verbindungen die folgende Formel (Ic) auf
Bevorzugt ist die E-Konfiguration. Besonders bevorzugt ist die Z-Konfiguration.
Außerdem besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin die Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom C^a und dem Kohlenstoffatom C^b eine Kohlenstoff Kohlenstoff Einfachbindung ist. Folglich weisen diese Verbindungen die folgende Formel (Id) auf
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die, ausgewählt aus der folgenden Gruppe:

1. 2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure;
2. 2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure;
3. 3-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-propoxy-propionsäure;
4. 2-Butoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure;
5. 2-Isobutoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure;
6. 2-Hexyloxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure;
7. 2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäure;
8. 2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäure;
9. 3-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-propoxy-propionsäure;
10. 2-Butoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäure;
11. (S)-2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure;
12. (S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure;
13. (S)-2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäure;
14. (S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäure;
15. 2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäure;
16. 2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure;
17. 3-{3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure;
18. 2-Ethoxy-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure;
19. 2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure;
20. 2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure;
21. (S)-2-Methoxy-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäure;
22. (S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäure;
23. (S)-2-Methoxy-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure;
24. (S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure;
25. (S)-3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-ethoxy-propionsäure;
26. (S)-3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-propoxy-propionsäure;
27. (S)-3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-propoxy-propionsäure;
28. (S)-3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-methoxy-propionsäure;
29. (S)-3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-propionsäure;
30. (S)-3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure;
31. (S)-3-(4-{2-[2-(4-Isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-methoxy-propionsäure;
32. (S)-3-(4-{2-[2-(4-Isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-propionsäure;
33. (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-methoxy-propionsäure;
34. (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-methoxy-propionsäure;
35. (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-2-methoxy-propionsäure;
36. [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dichlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-methoxy-propionsäure;
37. [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-methoxy-propionsäure;
38. [rac]-2-Butoxy-3-(4-{2-[2-(3,5-dfluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure;
39. [rac]-2-Butoxy-3-(4-{2-[2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure;
40. [rac]-2-Butoxy-3-(4-{2-[2-(3,5-dmethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure;
41. [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-ethoxy-propionsäure;
42. [rac]-2-Methoxy-3-(4-{3-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäure;
43. [rac]-3-(4-{3-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-2-methoxy-propionsäure;
44. [rac]-2-Methoxy-3-(4-{3-[5-methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-propoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure;
45. [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[5-methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-propoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure;
46. [rac]-3-(4-{3-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-2-isopropoxy-propionsäure;
47. (S)-2-Methoxy-3-(4-{3-[5-methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäure;
48. [rac]-3-(4-{3-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-methoxy-propionsäure;
49. [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäure;
50. [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[2-(4-isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäure;
51. [rac]-3-(4-{3-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-2-ethoxy-propionsäure;
52. [rac]-3-(4-{3-[2-(4-Isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-2-methoxy-propionsäure;
53. [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-ethoxy-propionsäure;
54. [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-ethoxy-propionsäure;
55. [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-benzo[b)thiophen-7-yl)-propionsäure;
56. [rac]-2-Methoxy-3-(4-{3-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-benzo[b)thiophen-7-yl)-propionsäure;
57. [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[2-(4-isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure;
58. [rac]-3-(4-{3-[2-(4-Isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-methoxy-propionsäure;
59. [rac]-3-(4-{3-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-ethoxy-propionsäure;
60. [rac]-3-(4-{3-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-methoxy-propionsäure;
61. [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäure;
62. [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[2-(4-isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäure;
63. [rac]-3-(4-{3-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-2-ethoxy-propionsäure;
64. [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure;
65. (S)-2-But-3-enyloxy-3-(4-{2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure;
66. [rac]-3-(4-{2-[2-(4-Isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-2-propoxy-propionsäure;
67. [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäure;
68. [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-isopropoxy-propionsäure;
69. (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-isopropoxy-propionsäure;
70. [rac]-3-(4-{3-[2-(4-Isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-propoxy-propionsäure;
71. [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-2-ethoxy-propionsäure;
72. [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-2-propoxy-propionsäure;
73. [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-2-isopropoxy-propionsäure;
74. [rac]-2-Isopropoxy-3-(4-{2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäure;
75. 2Z-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-acrylsäure;
76. [rac]-2-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure;
77. 2(S)-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure;
78. 2(R)-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure;
79. 3-{2,3-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2Z-ethoxy-acrylsäure;
80. [rac]-3-{2,3-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure;
81. 3-{2,6-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2Z-ethoxy-acrylsäure;
82. [rac]-3-{2,6-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure;
83. 2Z-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzofuran-7-yl}-acrylsäure;
84. 2E-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzofuran-7-yl}-acrylsäure;
85. [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzofuran-7-yl}-propionsäure;
86. [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl}-propionsäure;
87. 2Z-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzofuran-4-yl}-acrylsäure;
88. 2E-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazo1-4-yl)-ethoxy]-benzofuran-4-yl}-acrylsäure;
89. [rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzofuran-4-yl}-propionsäure;
90. [rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl}-propionsäure;
91. [rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-indan-4-yl}-propionsäure;
92. [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl}-propionsäure;
93. [rac]-3-(4-{2-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-ethoxy-propionsäure;
94. [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure;
95. [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure;
6. [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure;
97. [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure;
98. (S)-2-Methoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-4-yl}-propionsäure;
99. 2Z-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-indan-4-yl}-acrylsäure;
100. (S)-2-Methoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-indan-4-yl}-propionsäure;
101. [rac]-3-(4-{2-[2-(2-Ethoxy-4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-2-methoxy-propionsäure;
102. [rac]-2-Methoxy-3-(4-{2-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäure;
103. 2Z-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-4-yl}-acrylsäure;
104. [rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-4-yl}-propionsäure;
105. [rac]-2-[1-Methyl-3-oxo-3-phenyl-(Z)-propenylamino]-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure;
106. [rac]-2-[1-Methyl-3-oxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-(Z)-propenylamino]-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure;
107. [rac]-3-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-[3-oxo-3-phenyl-1-trifluormethyl-(Z)-propenylamino]-propionsäure;
108. [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl}-propionsäure;
109. [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl]-propionsäure;
110. [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionsäure;
111. [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionsäure;
112. [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionsäure;
113. [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-trifluonnethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionsäure;
114. [rac]-2-Methoxy-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure;
115. [rac]-2-Methoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure;
116. [rac]-Lithium-2-ethoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionat
117. [rac]-3-{3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-methoxy-propionsäure;
118. [rac]-3-{2-Hydroxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-methoxy-propionsäure;
119. [rac]-3-{3-Methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-(1-methyl-3-oxo-3-phenyl-(Z)-propenylamino)-propionsäure;
120. [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzofuran-7-yl]-propionsäure;
121. [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-thiophen-2-yl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzofuran-7-yl]-propionsäure;
122. [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-ethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-benzofuran-7-yl}-propionsäure;
123. [rac]-3-{4-[2-(4-tert-Butyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-benzofuran-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure;
124. [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-benzofuran-7-yl}-propionsäure;
125. [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl]-propionsäure;
126. [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-ethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl}-propionsäure;
127. [rac]-3-{4-[2-(4-tert-Butyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure;
128. [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl}-propionsäure;
129. [rac]-2-Ethoxy-3-[2-methyl-4-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-phenyl]-propionsäure;
130. [rac]-2-Ethoxy-3-[2-methyl-4-(5-methyl-2-thiophen-2-yl-oxazol-4-ylmethoxy)-phenyl]-propionsäure;
131. [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-ethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-propionsäure;
132. [rac]-3-{4-[2-(4-tert-Butyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure;
133. [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-propionsäure;
134. (S)-2-But-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure;
135. 3-{3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2Z-ethoxy-acrylsäure;
136. [rac]-3-{4-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-benzofuran-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure;
137. [rac]-3-{4-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure;
138. [rac]-3-{4-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-benzofuran-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure;
139. 2Z-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-acrylsäure;
140. [rac]-2-Ethoxy-3-[3-methyl-4-(2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-phenyl]-propionsäure;
141. (S)-3-{3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-propoxy-propionsäure;
142. 2Z-But-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-acrylsäure;
143. 2E-But-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-acrylsäure;
144. [rac]-3-{4-[2-(2-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure;
145. [rac]-3-{4-[2-(3-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure;
146. [rac]-2-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[3-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propoxy]-phenyl}-propionsäure;
147. [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-propionsäure;
148. [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(2-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-propionsäure;
149. [rac]-3-(4-{2-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-2-ethoxy-propionsäure;
150. [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-propionsäure;
151. [rac]-2-Ethoxy-3-[7-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzo[b]thiophen-4-yl]-propionsäure;
152. [rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-benzo[b]thiophen-4-yl}-propionsäure;
153. [rac]-2-Ethoxy-3-(7-{2-[2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-4-yl)-propionsäure;
154. [rac]-3-(7-{2-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-4-yl)-2-ethoxy-propionsäure;
155. [rac]-3-{7-[2-(4-tert-Butyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-benzo[b]thiophen-4-yl}-2-ethoxy-propionsäure;
156. (S)-2-Ethoxy-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure;
157. (2S)-3-{3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure;
158. [rac]-2-Ethoxy-3-{3-fluor-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure;
159. [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3-propyl-phenyl}-propionsäure;
160. (2S)-2-Ethoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure;
161. (2S)-2-Ethoxy-3-{2-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure;
162. [rac]-2-Isopropoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure;
163. (S)-2-Isopropoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure;
164. [rac]-3-{3-Allyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-ethoxy-propionsäure;

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind aus der folgenden Gruppe ausgewählt:
2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure;
3-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-propoxy-propionsäure;
(S)-2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure;
(S)-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-methoxy-propionsäure;
(S)-2-Methoxy-3-(4-{3-[5-methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäure;
2Z-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-acrylsäure;
2(S)-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure;
2Z-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzofuran-7-yl}-acrylsäure;
[rac]-2-[1-Methyl-3-oxo-3-phenyl-(Z)-propenylamino]-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure;
[rac]-3-{2-Hydroxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-methoxy-propionsäure;
[rac]-3-{3-Methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-(1-methyl-3-oxo-3-phenyl-(Z)-propenylamino)-propionsäure;
[rac]-2-Ethoxy-3-[2-methyl-4-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-phenyl]-propionsäure;
[rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-methyl-phenyl}-propionsäure;
(2S)-3-{3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure und
(2S)-2-Ethoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure.
Außerdem besonders bevorzugt ist (S)-2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure und pharmazeutisch akzeptable Salze und Ester davon. Am stärksten bevorzugt ist (S)-2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure.
Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome haben und können in Form von optisch reinen Enantiomeren oder als Racemate vorliegen. Die Erfindung umfaßt alle diese Formen.
Es wird offensichtlich sein, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in dieser Erfindung an funktionellen Gruppen derivatisiert werden können, um Derivate bereitzustellen, die zur Rückumwandlung zu der Stammverbindung in vivo fähig sind.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, umfassend das Entschützen einer Verbindung der Formel II
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und n wie zuvor beschrieben sind und PG eine Schutzgruppe ist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenso auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wie oben definiert, wobei das Verfahren das Entfernen einer Schutzgruppe in einer Verbindung der Formel (IIa)
worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁶ wie oben definiert sind und PG eine Schutzgruppe ist, und gegebenenfalls das Umwandeln der resultierenden Verbindung der Formel (I) zu einem pharmazeutisch akzeptablen Salz umfaßt.
Mögliche Schutzgruppen PG in Verbindungen der Formel (II) sind beispielsweise Niederalkyl-, β-Trimethylsilylethyl- und β-Trichlorethylester, die zum Schutz der entsprechenden Carboxygruppe verwendet werden können. Niederalkylester-Schutzgruppen können in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise LiOH oder NaOH, in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise H₂O, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in einem Gemisch aus diesen Lösungsmitteln, beispielsweise in einem Temperaturbereich von 10 bis 50°C entfernt werden. Die β-Trichlorethylester-Schutzgruppe kann in Gegenwart von Zn in Essigsäure, beispielsweise in einem Temperaturbereich von 10 bis 50°C entfernt werden. Die β-Trimethylsilylethylester-Schutzgruppe kann in Gegenwart von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran, beispielsweise in einem Temperaturbereich von 20 bis 65°C entfernt werden. Die Verfahren zum Umwandeln einer Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, zu einem pharmazeutisch akzeptablen Salz sind in der Technik bekannt.
Die Erfindung bezieht sich außerdem auf Verbindungen der Formel (I), wie oben definiert, wenn sie gemäß einem Verfahren, wie oben definiert, hergestellt werden.
Wie oben beschrieben, können die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung als Medikamente zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten verwendet werden, die durch PPARα- und/oder PPARγ- Agonisten moduliert werden. Beispiele von diesen Krankheiten sind Diabetes, insbesondere nichtinsulinpflichtiger Diabetes mellitus, erhöhter Blutdruck, erhöhte Lipid- und Cholesterinspiegel, atherosklerotische Krankheiten und Stoffwechselsyndrom. Die Verwendung als Medikament zur Behandlung und/oder Prophylaxe von nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus ist bevorzugt.
Die Erfindung bezieht sich ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung, wie oben definiert, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder ein Hilfsmittel.
Außerdem bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen, wie oben definiert, zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe, insbesondere als therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch PPARα- und/oder PPARγ-Agonisten moduliert werden. Beispiele von diesen Krankheiten sind Diabetes, insbesondere nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus, erhöhter Blutdruck, erhöhte Lipid- und Cholesterinspiegel, atherosklerotische Krankheiten und Stoffwechselsyndrom, bevorzugt nichtinsulinpflichtiger Diabetes mellitus.
Außerdem bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von Verbindungen, wie oben definiert, zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch PPARα- und/oder PPARγ-Agonisten moduliert werden. Bevorzugte Beispiele von diesen Krankheiten sind Diabetes, insbesondere nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus, erhöhter Blutdruck, erhöhte Lipid- und Cholesterinspiegel, atherosklerotische Krankheiten und Stoffwechselsyndrom, bevorzugt nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus. Diese Medikamente umfassen eine Verbindung, wie oben definiert.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch die nachstehend angegebenen Verfahren, durch die in den Beispielen angegebenen Verfahren oder durch analoge Verfahren hergestellt werden. Geeignete Reaktionsbedingungen für die einzelnen Reaktionsschritte sind dem Fachmann bekannt. Ausgangsmaterialien sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch Verfahren hergestellt werden, die zu den nachstehend oder in den Beispielen angegebenen Verfahren, die in der Technik bekannt sind, analog sind, beispielsweise aus WO 94/27995, WO 98/42704 und EP 1078923 und hierin zitierten Referenzen und aus in dem folgenden Text zitierten Referenzen.
Racemate der Verbindungen der Formel (I), (Verbindungen 11 in Schema 1, Verbindungen 8 in Schema 2, Verbindungen rac-6 in Schema 3) sowie achirale Olefinverbindungen der Formel (I) mit Alkoxysubstituenten R⁵ (Verbindungen 11 in Schema 1) können beispielsweise gemäß den Verfahren, die in Schema 1, Schema 2 und Schema 3 angegeben sind, oder durch analoge Verfahren synthetisiert werden.
Racemate und optisch reine Analoga von Verbindungen der Formel (I) mit Aminosubstituenten R⁵ (Verbindungen 6 in Schema 3) können beispielsweise gemäß den Verfahren, die in Schema 3 angegeben werden, oder durch analoge Verfahren synthetisiert werden.
Homochirale Verbindungen der Formel (I) mit Alkoxysubstituenten R⁵ (Verbindung 8 in Schema 4) können gemäß dem Verfahren, das in Schema 4 angegeben wird, oder durch analoge Verfahren hergestellt werden.
Schema I, Teil I
Schema I, Teil II
Phenole 1 und/oder Aldehyde 6 sind bekannt oder können durch in der Technik bekannte Verfahren synthetisiert werden. Beispiele für mögliche Synthesen von diesen Phenolen und Aldehyden werden in den Schemen 5 bis 10 angegeben. Aryloxazol-Verbindungen 2 (hergestellt, wie in den Schemen 11 bis 12 dargestellt) werden mit Phenolen 1 oder Aldehyden 6 gemäß den allgemein bekannten Verfahrensweisen kondensiert: wenn R¹² eine Hydroxygruppe darstellt, beispielsweise über eine Mitsunobu-Reaktion, mit Triphenylphosphin und Di-tert-butyl-, Diisopropyl- oder Diethyl-azodicarboxylat als Reagenzien; wird die Mitsunobu-Reaktion bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Toluol oder Tetrahydrofuran bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Wenn alternativ R¹² eine Halogenid-, Mesylat- oder Tosylateinheit darstellt, können die Aryloxazolverbindungen 2 mit Phenolen 1 oder Aldehyden 6 in Lösungsmitteln, wie N,N-Dimethylformamid, Aceton oder Methyl-ethylketon, in Gegenwart einer schwachen Base, wie Caesium oder Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 140°C, bevorzugt rund 50°C, umgesetzt werden; dadurch werden die Etherverbindungen 3 oder Aldehyde 5 erhalten (Schritt a). Die ersteren werden dann der Brommethylierung unterzogen, beispielsweise durch Behandlung mit Trioxan und HBr, bevorzugt 62%igem wäss. HBr, in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt Dichlormethan, bevorzugt bei 0°C, wodurch ein hochreaktives, oft noch instabiles Elektrophil 4 (Schritt b) erhalten wird. Das Elektrophil 4 ist zum Alkylieren eines Enolats von Alkoxy-essigsäureestern 7 (R¹¹ = Niederalkyl), bevorzugt das Lithium-enolat, hergestellt bei –78°C durch die Behandlung von 7 mit einer starken, nicht-nucleophilen Base, wie Lithiumdiisopropylamid, in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran geeignet. Um die Reaktivität des Enolatnucleophils zu erhöhen, wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines Hilfslösungsmittels, wie Hexamethylphosphoramid (HMPA) oder 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU) durchgeführt, wodurch die Ester 9 (Schritt d) erhalten wurden. Alternativ werden Aldehydverbindungen 5, die ebenso durch die Vilsmeier-Formylierung oder durch Formylierung mit Dichlormethylmethylether in Gegenwart von Titantetrachlorid, bevorzugt in Dichlormethan bei Temperaturen zwischen –78°C und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels (Schritt c) erhältlich sind, mit einem Enolat von Alkoxy-essigsäureestern 7 (bevorzugt dem Lithiumenolat, hergestellt bei –78°C durch die Behandlung von 7 mit einer starken, nicht-nucleophilen Base, wie Lithiumdiisopropylamid, in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran), bevorzugt bei Temperaturen von rund –78°C, in Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran umgesetzt, wodurch das Aldolprodukt 8 als ein Gemisch aus Diasteromeren (Schritt e) erhalten wurde. Die Entfernung der Benzylhydroxygruppe in 8 mit einem Reduktionsmittel, wie beispielsweise Triethylsilan, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid, oder einer Protonsäure, wie Trifluoressigsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Trifluoressigsäure selbst oder Dichlormethan, zwischen 0°C und 60°C ergibt racemische Ester 9 (Schritt f). Alternativ können die Aldehyde 5 mit einem Wittig-Salz, wie (Ethoxyethoxycarbonyl-methyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid oder (Methoxymethoxycarbonyl-methyl)-triphenyl-phosphoniumbromid, in Lösungsmitteln, wie Isopropanol, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran oder Gemischen davon, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), bevorzugt zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur der Lösungsmittel umgesetzt werden, wodurch Acrylester 10 als E- und/oder Z-Isomere (Schritt g) erhalten wurden. Die Hydrierung von Acrylestern 10 unter Verwendung von Palladium auf Aktivkohle als Katalysator, bevorzugt bei Raumtemperatur und 1 atm. Wasserstoffdruck, in Lösungsmitteln, wie Methanol, Tetrahydrofuran, Essigsäure, Dichlormethan und Gemischen davon, ergab racemische Ester 9 (Schritt h). Die Hydrierung der Verbindungen, worin R³ bis R⁴ zusammen mit dem angelagerten Benzolring eine Benzofuraneinheit bilden, kann unter Verwendung verlängerter Reaktionszeiten durchgeführt werden, um die entsprechenden Benzodihydrofurananaloga bereitzustellen. In den Verbindungen, worin R³ bis R⁴ zusammen mit dem angelagerten Benzolring eine Benzothiopheneinheit bilden, wird die Doppelbindungsreduktion bevorzugt mit Magnesium in Lösungsmittelgemischen, wie Tetrahydrofuran/Methanol zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Lösungsmittel durchgeführt. Die Ester 9 und 10 können gegebenenfalls gemäß den Standardverfahren, beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalihydroxid wie LiOH oder NaOH in einem polaren Lösungsmittelgemisch wie Tetrahydrofuran/Ethanol/Wasser hydrolysiert werden, was zu Carbonsäuren 11 (Schritt i) führt.
Schema 2
Aldehyde 3 (gegebenenfalls eine Schutzfunktion tragend) können aus Phenolen 1 oder geschützten Phenolen 2 (Einführung der Schutzfunktion, bevorzugt eines Benzylethers: Schritt a) durch bekannte Formylierungsreaktionen, wie die Vilsmeier-Formylierung oder Formylierung durch Dichlormethylmethylether in Gegenwart von Titantetrachlorid, bevorzugt in Dichlormethan bei Temperaturen zwischen –78°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels (Schritt b) erhalten werden. Aldehyde 3 können dann mit einem Wittig-Salz, wie (Ethoxyethoxycarbonyl-methyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid oder (Methoxy-methoxycarbonylmethyl)-triphenyl-phosphoniumbromid, in Lösungsmitteln, wie Isopropanol, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran oder Gemischen davon, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), bevorzugt zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur der Lösungsmittel umgesetzt werden, wodurch Acrylester 4 als E- und/oder Z-Isomere (Schritt c) erhalten wurden. Die katalytische Hydrierung von Acrylestern 4 mit Palladium auf Aktivkohle in Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran, führt zu Phenolen 5 (Schritt d). In den Fällen, wo R³ und R⁴ zusammen mit dem angelagerten Benzolring eine Benzothiophen- oder eine Benzofuraneinheit bilden, ist ein Zweischrittverfahren bevorzugt: in einer ersten Reaktion wird die Doppelbindung der Acrylestereinheit unter Verwendung von Magnesium in einem Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Lösungsmittel reduziert. Anschließend wird die Schutzgruppe, wie ein Benzylether, abgespalten, beispielsweise unter Anschließend wird die Schutzgruppe, wie ein Benzylether, abgespalten, beispielsweise unter Verwendung von Dimethylsulfid und Bortrifluoriddiethyletherat in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, wodurch Phenolverbindungen 5 erhalten wurden. Diese werden dann mit Aryloxazolen 6 zu Etherverbindungen 7 (Schritt e) unter Verwendung von allgemein bekannten Verfahren kondensiert, die in Schema 1 für die Kondensation von Phenolen 1 oder 4-Hydroxy-benzaldehyden 6 mit Arlyoxazolen beschrieben sind. Die Ester 7 können gegebenenfalls zu Säuren 8 unter Verwendung von Standardbedingungen der alkalische Hydrolyse (Schritt f) verseift werden.
Schema 3
Alpha-Aminoester 4 können hergestellt werden durch i) Umwandlung eines geschützten Glycinesters, bevorzugt N-(Diphenylmethylen)glycinethylester, in ein entsprechendes Enolat, bevorzugt das Lithiumenolat, bevorzugt bei –78°C, durch die Behandlung mit einer starken, nicht-nucleophilen Base, wie Lithiumdiisopropylamid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran; ii) Reaktion des so gebildeten Enolats mit Benzylbromiden 1 (Verbindungen 4 in Schema 1), bevorzugt zwischen –78°C und Raumtemperatur, bevorzugt in Gegenwart eines Hilfslösungsmittels, welches die Reaktivität des Nucleophils, wie Hexamethylphosphoramid (HMPA) oder 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU) erhöht; iii) Hydrolyse des Iminzwischenproduktes mit einer Säure, beispielsweise verdünnter Chlorwasserstofflösung (Schritt a). Alternativ können alpha-Aminoester 4 aus Aldehyden 2 (Verbindungen 5 in Schema 1) hergestellt werden durch i) Kondensation mit einem geeigneten Phosphonoglycinester, beispielsweise N-(Benzyloxycarbonyl)-alpha-phosphonoglycintrimethylester, in Lösungsmitteln, wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Base, wie Huenig-Base, zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, was zu Enamincarbamaten 3 führt; ii) katalytische Hydrierung und Entschützung von Enamincarbamaten 3 unter Verwendung von beispielsweise Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle in Lösungsmitteln wie Ethylacetat, Tetrahydrofuran oder Methanol (Schritte b, c). Optisch reine alpha Aminoester 4 (bevorzugt die (S)-Isomere) können erhalten werden i) durch chromatographische Trennung in Antipoden unter Verwendung einer präparativen chiralen HPLC-Säule oder ii) durch katalytische Hydrierung von Enamincarbamaten 3 in Gegenwart von Rhodiumkatalysatoren, die chirale Liganden tragen, wie 1,2-Bis[(2S,5S)-2,5-diethylphospholano]-benzol [Vergleich J. Am. Chem. Soc. (2000), 122 (16), 3830–3838] in Lösungsmitteln, wie Methanol, gefolgt von der Entfernung der Z-Schutzgruppe unter Verwendung von Standardreaktionsbedingungen, wie Hydrogenolyse mit Hilfe eines Palladiumkatalysators. Alpha-Aminoester 4 werden dann zu Enaminen 5 durch die Umsetzung mit geeigneten Ketonen in inerten Lösungsmitteln, wie Toluol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, und bei Rückflußtemperatur umgewandelt. Falls 2-Benzoyl-cyclohexanon als Ketonkomponente in einem inerten Lösungsmittel, wie Anisol in Gegenwart von Pd auf Aktivkohle bei Temperaturen von rund 180°C verwendet wird, folgt der Enaminbildung die Aromatisierung (Schritt d). Enamin-ester rac-5 oder (S)-5 können gegebenenfalls zu Säuren rac-6 oder (S)-6 unter Verwendung von Standardbedingungen der alkalischen Hydrolyse (Schritt e) verseift werden.
Schema 4
Homochirale alpha-Alkoxyphenyl-Propionsäure-Verbindungen der Formel 8 können gemäß dem Verfahren, das in Schema 4 dargestellt ist, oder durch in der Technik bekannte analoge Verfahren hergestellt werden.
Das allgemein bekannte chirale Hilfsmittel 2 [(S)-4-Benzyl-oxazolidin-2-on] wird mit einem Alkoxy-acetylchlorid 1 in Gegenwart einer starken Base, wie n-Butyllithium, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von rund –78°C kondensiert, wodurch der Block 3 (Schritt a) hergestellt wurde. Letzteres wurde dann gemäß der Literaturvorgehensweise [Tetrahedron Asymmetry (1999), 10, 1353–1367] mit Dibutylbor-triflat und einem tertiären Amin, wie Triethylamin in Dichlormethan behandelt, wodurch das entsprechende Borenolat erzeugt wurde, das anschließend bei niedrigen Temperaturen mit Benzaldehyden 4 (Verbindungen 5 in Schema 1) umgesetzt wurde, was zu Verbindungen 5 (Schritt b) führte. In den Verbindungen 5 ist eines der vier möglichen Stereoisomere stark vorherrschend (Stereochemie ohne exakten Nachweis angegeben). Die Benzylhydroxygruppe wird dann reduktiv entfernt, wie für die Umwandlung der Verbindungen 8 zu Verbindungen 9 in Schema 1 beschrieben, wodurch das vorletzte Zwischenprodukt 6 (Schritt c) erhalten wurde. Die Ester 7 oder Säureverbindungen 8 können schließlich ohne Racemisierung durch vorsichtige Alkoholyse mit einem Natriumalkoholat in dem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel oder in Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen von rund 0°C (Schritt d) oder durch vorsichtige Hydrolyse mit verdünntem NaOH in Tetrahydrofuran/Wasser bei 0°C (Schritt e) erhalten werden. Die optische Reinheit der Verbindungen 7 und 8 kann durch chirale HPLC oder durch 1H-NMR-Spektroskopie in Gegenwart eines chiralen Lösungsmittels, wie 1-(9-Anthryl)-2,2,2-trifluorethanol bestimmt werden, und ist als hoch in allen veranschaulichten Fällen ermittelt worden.
Phenole 1 und/oder Aldehyde 6 (Schema 1), Phenole 1 und/oder geschützte Phenole 2 und/oder geschützte Aldehyde 3 (Schema 2) und Oxazole 2 (Schema 1) sind bekannt oder können durch in der Technik bekannte Verfahren synthetisiert werden. Beispiele für mögliche Synthesen von diesen Schlüsselzwischenprodukten werden in den Schemen 5 bis 12 angegeben.
Schema 5
4-Hydroxy-benzofurane 5 [Synthetic Communications (1986), 16 (13), 1635–1640; Helvetica Chimica Acta (1933), 16, 121–129] und 4-Hydroxy-benzothiophene 8 [Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2001), 2001048876A2] sind bekannt. Daher können Cyclohexan-1,3-dione 1, die variable Substituenten R⁶ an der 5-Stellung tragen, mit Brom pyruvinsäure in Methanol in Gegenwart einer Base wie Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur von Methanol umgesetzt werden, gefolgt von der Behandlung mit Salzsäure bei rund 100°C, wodurch Furan-carbonsäuren 3 (Schritt a) erhalten wurden. Die Behandlung dieser Furancarbonsäuren 3 in einem inerten Lösungsmittel wie Decahydro-naphthalin in Gegenwart eines Wasserstoffakzeptors wie Dodecen und Palladium auf Kohlenstoff, bevorzugt unter Rückfluß, stellt Carboxy-benzofurane 4 (Schritt b) bereit, die zu Benzofuranen 5, beispielsweise unter Verwendung von Kupferpulver in Chinolin bei Temperaturen zwischen 200°C und 240°C (Schritt c) decarboxyliert werden. Die Behandlung von 2-Thiophencarbaldehyd 6 mit geeigneten Vinyllithium- oder Vinylmagnesium-Derivaten in Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxy-ethan, bevorzugt in einem Temperaturbereich zwischen –78°C und Raumtemperatur, gefolgt von in-situ-Behandlung mit Essigsäureanhydrid, ergab Thiophene 7 mit variabler Substitution R⁶ (Schritt d). Die Behandlung der Thiophene 7 mit Kohlenmonoxid, bevorzugt bei einem Druck von 20 bis 60 bar, einem Palladiumkatalysator, wie Palladiumacetat, einem Phosphin, wie Triphenylphosphin, in Lösungsmittelgemischen, die typischerweise Essigsäureanhydrid, Triethylamin, Toluol oder Tetrahydrofuran enthalten, bevorzugt in einem Temperaturbereich zwischen 100°C und 160°C, ergab nach der Verseifung der Acetatfunktion Benzothiophene 8 (Schritt e).
Schema 6
2-Hydroxy-3-methoxy-benzaldehyd 1, gegebenenfalls substituiert mit Brom in Stellung 5, kann zu Benzo[b]-thiophen-7-ol 6 oder 5-Brom-benzo[b]thiophen-7-ol 6 umgewandelt werden. Diese Sequenz kann analog zu dem Verfahren durchgeführt werden, das in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1983 (12), 2973–7 beschrieben ist. Für die Um wandlung von 2-Hydroxy-3-methoxy-benzaldehyd zu Benzo[b]thiophen-7-ol: die Behandlung mit N,N-Dimethylthiocarbamoylchlorid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer wässerigen Base, wie Kaliumhydroxid in Wasser oder in Gegenwart einer organischen Base, wie Diisopropyl-ethylamin, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0°C und Raumtemperatur, erzeugt Thionocarbamate 2 (Schritt a); die thermische Umlagerung von 2 ohne Lösungsmittel oder bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel, wie Diphenylether, bei Temperaturen zwischen 200°C und 280°C führt zu S-Arylthiocarbamaten 3 (Schritt b); die Verseifung in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, mit einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, bevorzugt zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Lösungsmittel, führt dann zu Thiophenolen 4 (Schritt c); die Umsetzung von Thiophenolen 4 mit Natriumchloracetat in Wasser oder einem Wasser-Alkohol-Gemisch in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Lösungsmittel erzeugt dann Benzothiophen-Carbonsäuren 5 (Schritt d); die Decarboxylierung, beispielsweise in Chinolin in Gegenwart von Kupferbronze bei Temperaturen zwischen 200°C und 240°C, gefolgt von der Spaltung der Methyletherfunktion, beispielsweise durch Behandlung mit wässeriger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure unter Rückfluß ergibt dann schließlich Benzo[b]thiophen-7-ole 6 (Schritt e). 7-Hydroxy-benzofuran ist bekannt und kommerziell erhältlich [J. Med. Chem. (1987), 30 (1), 62–7]. In einer Sequenz, ähnlich der, die oben beschrieben ist, kann das 5-Brom-Analogon aus 2-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd 1 durch die Umsetzung mit Ethylchlor-actetat in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat bei Temperaturen zwischen 60°C und 120°C hergestellt werden, wodurch Benzofurancarbonsäure 7 (Schritt f) erhalten wurde. Die Decarboxylierung, wie oben beschrieben, und darauf folgende Etherspaltung, bevorzugt mit Pyridinhydrochlorid bei Temperaturen von rund 200°C, führte dann zu 5-Brom-7-hydroxy-benzofuran 8 (Schritt g).
Schema 7
1-Hydroxy-naphthalin 1 und 2,3-anellierte Phenole 2 mit einer Ringgröße von 5, 6 und 7 sind kommerziell erhältlich oder bekannt [siehe J. Am. Chem. Soc. (1988), 110 (19), 6471–6480; U. S. (2000) 6121397; Int. PCT-Anmeldung (1999) WO 99/10339]. 3-Brom-1-hydroxy-naphthalin 4, ein Zwischenprodukt, das eine Funktionalität trägt, die synthetische Modifikationen in der späteren Phase ermöglicht, kann aus 3-Nitro-1-methoxy-naphthalin 3 [Monatsh. Chem. (1992), 123 (6–7), 637–645] durch gut etablierte Verfahren hergestellt werden, d. h. Reduktion der Nitrofunktion, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, gefolgt von Diazotisierung, Sandmeyer-Reaktion und Spaltung der Methyletherfunktion, wodurch 3-Brom-1-hydroxy-naphthalin 4 (Schritte a, b, c) erhalten wurde. Die 2,3-anellierten Carbonsäuren 5 sind bekannt, ihre 3-Bromanaloga 6 sind bekannt oder können durch etablierte Verfahren der Bromierung von aromatischen Kernen hergestellt werden [J. Org. Chem. (1978), 43 (11), 2167–70; Dt. Offen. (1977), DE 2633905 ] (Schritt d). Diese 3-Brom-benzoesäuren können dann in die entsprechenden Phenole 7 durch bekannte Verfahren, wie beispielsweise erschöpfende Reduktion mit Boran zu dem entsprechenden Alkohol, Oxidation, beispielsweise unter Verwendung von Swern-Bedingungen (Oxalylchlorid/Dimethylsulfoxid/Triethylamin in Dichlormethan, –78°C bis Raumtemperatur) zu dem entsprechenden Aldehyd, gefolgt von Baeyer-Villiger-Oxidation mit Peressigsäure (40%) in Essigsäure (Schritte e, f g) umgewandelt werden.
Schema 8
Die Brom-methoxy-Verbindung 1, die durch einen anellierten Hexahydropyranring gekennzeichnet ist, ist bekannt [Can. J. Chem. (1982), 60 (16), 2093–8]. Die Spaltung der Methoxyetherfunktion mit Pyridinhydrochlorid bei Temperaturen von rund 200°C führt zu 3-Brom-phenol 2 (Schritt a). Der Isomerbaustein kann folgendermaßen erhalten werden: Carbonsäure 3 [U.S. (1999), US 5856529 A ] kann bromiert werden, wodurch das 3-Bromderivat 4 (Schritt b) erhalten wurde, das zu Phenol 5 durch eine Sequenz, analog zu der, die für die Umwandlung von Verbindungen 6 zu Verbindungen 7 in Schema 7 (Schritte c, d, e) beschrieben ist, umgewandelt werden.
Schema 9
3-Brom-phenole 1, die gegebenenfalls eine Schutzfunktion tragen, können zu analogen Phenolen 2, die variable Substituenten R⁶ tragen, durch erstes Umwandeln der Bromverbindung zu dem entsprechenden Aryllithiumderivat (beispielsweise unter Verwendung eines Alkyllithiumreagens in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, bevorzugt bei einer Temperatur von rund –78°C) und dann Quenchen des letzteren mit einer Vielzahl von Elektrophilen unter Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren (Schritt a) umgewandelt werden. Für die Synthese der Phenole (R⁶ = OH) werden die Aryllithiumverbindungen mit Trimethyl-borat bei Temperaturen zwischen –78°C und Rückflußtemperatur des Tetrahydrofurans, gefolgt von Oxidation mit beispielsweise N-Methylmorpholin-N-oxid, bevorzugt bei der Rückflußtemperatur des Tetrahydrofurans umgesetzt [vergleiche Synlett 1995 (09), 931–932]. Diese Phenole 2, wo R⁶ gleich OH ist, können dann in die entsprechenden Etherverbindungen durch allgemein bekannte Verfahren umgewandelt werden.
Schema 10
Phenole 1, die gegebenenfalls eine Schutzfunktion tragen, können weiter zu Phenolen 2, die zusätzliche Substituenten R² tragen, durch bekannte Verfahren der elektrophilen aromatischen Substitution funktionalisiert werden. In vielen Fällen wird ein Gemisch aus ortho/para-Substitutions- und ortho/para-Disubstitutionsprodukten in Verhältnissen in Abhängigkeit der genauen Reaktionsbedingungen gebildet. In diesen Fällen können die Reaktionsbedingungen optimiert werden, um die höchstmögliche Ausbeute des mono-ortho-Produktes zu erreichen; gegebenenfalls können Produktgemische ebenso zu reinen Isomeren durch bekannte Verfahren, wie Kieselgelchromatographie (Schritt a) abgetrennt werden. 4-Formylverbindungen 3 können aus Phenolen 1, die gegebenenfalls eine Schutzfunktion tragen, durch bekannte Formylierungsreaktionen, wie die Vilsmeier-Formylierung oder durch Formylierung mit Dichlormethylmethylether in Gegenwart von Titantetrachlorid, bevorzugt in Dichlormethan bei Temperaturen zwischen –78°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels (Schritt b) erhalten werden. Die 4-Formylverbindungen 3 können dann erneut als Ausgangsmaterialien für bekannte Verfahren der elektrophilen aromatischen Substitution verwendet werden, was zu Verbindungen 4 führt, die einen zusätzlichen R²-Substituenten (Schritt c) tragen.
Schema 11
Die Aldehyde 1 sind kommerziell erhältlich oder bekannt. Sie werden mit Diketomonoximen 2 gemäß der Literaturvorgehensweise (Diels, O.; Riley, K.; Chem Ber (1915), 48, 897) in Gegenwart einer konzentrierten Säure, typischerweise HCl, in einem polaren Lösungsmittel wie AcOH kondensiert, wodurch die Oxazol-N-oxide 3 (Schritt a) erhalten wurden. Die anschließende Behandlung mit POCl₃ in Dichlormethan unter Rückfluß stellt die entsprechenden primären Chloride 4 bereit (Goto, Y.; Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem Pharm Bull (1971), 19, 2050, Schritt b). Diese Zwischenprodukte werden entweder als solche verwendet, gemäß bewährter Verfahren in die entsprechenden Alkohole oder aktivierten Alkohole, wie Mesylate oder Tosylate, oder in die Bromide oder Iodide, umgewandelt, oder schließlich weiter mittels S_N2-Reaktion mit NaCN behandelt, wodurch mittels Nitrilen 5 (Schritt c), erschöpfender Hydrolyse (Schritt d) und Reduktion (Schritt e), z. B. mit Boran in Tetrahydrofuran, die Bausteine 7 erhalten wurden.
4-Chlormethyl-2-aryl- oder 2-Heteroaryl-oxazole 4, wobei R⁷ gleich Wasserstoff ist, werden bevorzugt aus den entsprechenden Aryl- oder Heteroarylcarboxamiden und 1,3-Dichloraceton hergestellt, wie z. B. in Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10 (17), 2041–2044 beschrieben.
Schema 12
N-Acyl-glycinester 1 sind entweder kommerziell erhältlich, bekannt oder können durch Standardvorgänge der N-Acylierung hergestellt werden. Mono-allylierte Ester 2 können einfach durch Doppeldeprotonierung von 1 mit einer starken, nicht-nucleophilen Base, wie LiHMDS in einem aprotonischen Lösungsmittel, wie THF, typischerweise bei –78°C erhalten werden, gefolgt von der Behandlung mit Allylbromid, um selektiv die C-alkylierten Produkte 2 (Schritt a) herzustellen. Die Standardhydrolyse erzeugt Säurezwischenprodukte 3 (Schritt b), die dann zu Verbindungen 4 (Schritt c) gemäß der bewährten Literaturvorgehensweise (J. Med. Chem. (1996), 39, 3897) umgewandelt werden. Die Cyclisierung zu dem Oxazol unter Verwendung von Trifluoressigsäure und Trifluoressigsäureanhydrid als Reagenzien erzeugte Schlüsselzwischenprodukte 5 (Schritt d), die schließlich mittels Hydroborierung zu den Zielalkoholen 6, z. B. mit 9-BBN in THF und darauf folgend oxidativer Aufarbeitung mit H₂O₂ und NaOH (Schritt e) erzeugt werden.
Die folgenden Tests wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I zu bestimmen.
Hintergrundinformationen zu den durchgeführten Assays können in: Nichols JS et al. „Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112–119 gefunden werden.
Voll-Längen-cDNA-Klone für menschliche PPARα und Mäuse-PPARγ wurden durch Raumtemperatur-PCR aus menschlicher adipöser bzw. Mausleber-cRNA erhalten, zu Plasmidvektoren geklont und durch DNA-Sequenzierung verifiziert. Bakterien- und Säugerexpressionsvektoren wurden konstruiert, um Glutathion-S-Transferase (GST) und Gal4-DNA-Bindungsdomänen-Proteine zu erzeugen, die mit den Ligandenbindungsdomänen (LBD) von PPARγ (aa 174 bis 476) und PPARα (aa 167 bis 469) fusionieren. Um dies zu erreichen, wurden die Teile der geklon ten Sequenzen, die die LBDs kodieren, aus den Voll-Längen-Klonen durch PCR amplifiziert und dann zu Plasmidvektoren pGEX4T-2 (Pharmacia) und pFA-CMV (Stratagene) subgeklont. Endklone wurden durch DNA-Sequenzanalyse nachgewiesen.
Induktion, Expression und Reinigung der GST-LBD-Fusionsproteine wurden in E.-Coli-Zellen Stamm BL21 (pLysS) durch Standardverfahren durchgeführt (Ref. Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, herausgegeben von Ausubel et al.).
Radioligandenbindungsassay
PPARα-Rezeptorbindung wurde in TKE10 (10 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM EDTA, 0,1 mg/ml Fettsäure-freies BSA und 10 mM DTT) analysiert. Für jedes Loch einer 96-Lochplatte wurden 2,4 μg Äquivalente von GST-PPARα-LBD-Fusionsprotein und Radioligand, z. B. 40.000 dpm 2(S)-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure, in 100 μl Volumen bei RT für 2 h inkubiert. Gebundene Liganden wurden von ungebundenen Liganden durch Festphasentrennung unter Verwendung von Multi-Screen-Platten (Millipore), die mit 80 μl SG25 gefüllt waren, gemäß den Empfehlungen des Herstellers entfernt.
PPARγ-Rezeptorbindung wurde in TKE50 (50 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM EDTA, 0,1 mg/ml Fettsäure-freies BSA und 10 mM DTT) analysiert. Für jede Reaktion einer 96-Lochplatte wurde ein 140 ng Äquivalent von GST-PPARγ-LBD-Fusionsprotein an 10 μg SPA-Kugeln (Pharmacia Amersham) in einem Endvolumen von 50 μl durch Schütteln gebunden. Die resultierende Aufschlämmung wurde für 1 h bei RT inkubiert und für 2 min bei 1300 g zentrifugiert. Der Überstand, der ungebundenes Protein enthielt, wurde entfernt, und das halbtrockene Pellet, das die Rezeptor-beschichteten Kugeln enthielt, wurde wieder in 50 μl TKE gelöst. Für die Radioligandenbindung wurden beispielsweise 10000 dpm 2(S)-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure in 50 μl zugegeben, die Reaktion bei RT für 1 h inkubiert und die Szintillationszählung durchgeführt. Alle Bindungsassays wurden in 96-Lochplatten durchgeführt und die Menge an gebundenem Liganden auf Packard TopCount unter Verwendung von OptiPlates (Packard) gemessen. Die nicht-spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 10^–4 M nicht-markierter Verbindung bestimmt. Dosis-Wirkungs-Kurven wurden in dreifacher Ausfertigung in einem Konzentrationsbereich von 10^–10 M bis 10^–4 M durchgeführt.
Luciferase-Transkriptions-Reportergen-Assays
Babyhamsternierenzellen (BHK21 ATCC CCL10) wuchsen in DMEM-Medium, enthaltend 10% FBS bei 37°C in einer 95% O₂ : 5% CO₂ Atmosphäre. Die Zellen wurden in 6-Lochplatten bei einer Dichte von 10⁵ Zellen/Loch gesät und dann mit entweder den pFA-PPARγ-LBD- oder pFA-PPARα-LBD-Expressionsplasmiden plus dem pFR-luc-Reporterplasmid (Stratagene) und einem Expressionsplasmid, das die sekretierbare Form der alkalische Phosphatase (SEAP) als Normalisierungskontrolle kodiert, chargenweise transfektiert. Die Transfektion wurde mit dem Fugene-6-Reagens (Roche Molecular Biochemicals) gemäß dem vorgeschlagenen Protokoll erreicht. Sechs Stunden nach der Transfektion wurden die Zellen durch Trypsinisierung geerntet und in 96-Lochplatten bei einer Dichte von 10⁴ Zellen/Loch gesät. Nach 24 Stunden der Anlagerung der Zellen wurde das Medium entfernt und mit 100 μl Phenol Rot-freiem Medium, enthaltend die Testsubstanzen oder Kontrolliganden (End 0,1% DMSO), ersetzt. Nach der Inkubation der Zellen für 24 Stunden mit Substanzen wurden 50 μl des Überstandes rückgewonnen und hinsichtlich der SEAP-Aktivität analysiert (Roche Molecular Biochemicals). Der Rest des Überstandes wurde verworfen, 50 μl PBS wurden pro Loch zugegeben, gefolgt von einem Volumen von Luciferase Constant Light Reagens (Roche Molecular Biochemicals), um die Zellen zu lysieren und die Luciferasereaktion zu initiieren. Die Lumineszenz für sowohl SEAP als auch Luciferase wurde in einem Packard TopCount gemessen. Luciferaseaktivität wurde auf die SEAP-Kontrolle normalisiert, und die Transkriptionsaktivierung in Gegenwart einer Testsubstanz wurde als Faltenaktivierung über Zellen, die in Abwesenheit der Substanz inkubiert wurden, exprimiert. EC50-Werte wurde unter Verwendung des XLfit-Programms berechnet (ID Business Solutions Ltd. UK).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen IC₅₀-Werte von 0,1 nM bis 50 μM, bevorzugt 1 nM bis 10 μM, insbesondere 1–3500 nM, stärker bevorzugt 1–500 nM, für PPARα und PPARγ. Die Verbindungen zeigen außerdem EC₅₀-Werte von 0,1 nM bis 50 μM, bevorzugt 1 nM bis 10 μM, stärker bevorzugt 1–3500 nM, insbesondere 1–500 nM, für PPARα und PPARγ.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester können als Medikamente, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung verwendet werden. Sie können beispielsweise peroral, beispielsweise in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, rektal, beispielsweise in Form von Zäpfchen, parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen, oder topisch, beispielsweise in Form von Salben, Cremes oder Ölen verabreicht werden.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in einer Weise bewirkt werden, die dem Fachmann bekannt ist, indem die beschriebenen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze zusammen mit geeigneten, nicht-toxischen, inerten, therapeutisch verträglichen, festen oder flüssigen Trägermaterialien und, wenn gewünscht, üblichen pharmazeutischen Hilfsmitteln in eine galenische Verabreichungsform gebracht werden.
Geeignete Trägermaterialien sind nicht nur anorganische Trägermaterialien, sondern ebenso organische Trägermaterialien. Daher kann beispielsweise Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze als Trägermaterialien für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Trägermaterialien für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise pflanzliche Öle, Wachse, Fette und halbfest und flüssige Polyole (in Abhängigkeit der Beschaffenheit des Wirkstoffes sind jedoch keine Träger im Fall von weichen Gelatinekapseln erforderlich). Geeignete Trägermaterialien zur Herstellung von Lösungen und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und dergleichen. Geeignete Trägermaterialien für Injektionslösungen sind beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerol und pflanzliche Öle. Geeignete Trägermaterialien für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und zähflüssig oder flüssige Polyole. Geeignete Trägermaterialien für topische Präparate sind Glyceride, halbsynthetische und synthetische Glyceride, gehärtete Öle, flüssige Wachse, flüssige Paraffine, flüssige Fettalkohole, Sterole, Polyethylenglykole und Cellulosederivate.
Übliche Stabilisatoren, Konservierungs-, Benetzungs- und Emulgierungsmittel, Konsistenzverbesserungsmittel, Aromaverbesserungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffersubstanzen, Lösungsvermittler, Färbemittel und Maskierungsmittel und Antioxidationsmittel werden als pharmazeutische Hilfsmittel in Betracht gezogen.
Die Dosis der Verbindungen der Formel I kann innerhalb breiter Grenzen in Abhängigkeit der Krankheit, die bekämpft werden soll, dem Alter und des einzelnen Zustandes des Patienten und der Verabreichungsweise variieren, und wird natürlich den einzelnen Erfordernissen in jedem speziellen Fall angepaßt. Für erwachsene Patienten kommt eine tägliche Dosis von etwa 1 mg bis etwa 1000 mg, insbesondere etwa 1 mg bis etwa 100 mg, in Betracht. In Abhängigkeit der Dosierung ist es günstig, die tägliche Dosis in mehreren Dosierungseinheiten zu verabreichen.
Die pharmazeutischen Präparate enthalten günstigerweise etwa 0,5 bis 500 mg, bevorzugt 0,5 bis 100 mg, einer Verbindung der Formel I.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung ausführlicher darstellen. Sie sollen jedoch ihren Umfang in keiner Weise einschränken.
Beispiele
Abkürzungen:
nBu₂BOTf = Dibutylbortriflat, br. = breit, DBAD = Di-tert-butylazodicarboxylat, DBU = 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, DEAD = Diethylazodicarboxylat, DIAD = Diisopropylazodicarboxylat, DMPU = 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, Äqu. = Äquivalente, HPLC = Hochdruckflüssigchromatographie, LDA = Lithiumdiisopropylamid, POCl₃ = Phosphor(V)-oxidchlorid, quint. = quintett, RT = Raumtemperatur, sept. = septett, sext. = sextett, THF = Tetrahydrofuran.
Beispiel 1
a] 2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}propionsäureethylester
LDA wurde durch Zugeben mittels Spritze von 1,0 ml nBuLi (1,5 M, Hexan) zu einer Lösung aus 0,162 g (1,6 mmol) Diisopropylamin in 3 ml abs. THF bei –5°C hergestellt. Nach dem Abkühlen auf –78°C wurden 0,177 g Methoxyessigsäureethylester (1,50 mmol), gelöst in 1 ml abs. THF, zugegeben und das Gemisch für 15 min bei dieser Temperatur gehalten, um vollständige Deprotonierung sicherzustellen. 0,343 g 4-[2-(7-Brommethyl-benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol (0,80 mmol), gelöst in 5 ml abs. THF wurden dann zugegeben, gefolgt von 3 ml DMPU. Nach dem Rühren für 15 min bei Trockeneistemperatur und 30 min bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch auf gestoßenes Eis gegossen, zweimal mit AcOEt extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Flashchromatographie (SiO₂, Hexan/AcOEt = 75/25) ergab nach der Kristallisation aus Hexan bei 0°C 0,206 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Smp. 59–61°C.
MS: 465,1 (M)⁺, 348,0, 186,0.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS) 1,21 (t, J = 7, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,09 (t, J = 6,5, 2H), 3,15–3,3 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 4,17 (q, J = 7, 2H), 4,40 (t, J = 6,5, 1H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 7,12 (d, J = 8,5, 1H), 7,32 (d, J = 5,5, 1H), 7,42–7,50 (m, 4H), 8,01 (br d, J = 8, 2H).
b] 2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure
0,184 g 2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäureethylester (0,40 mmol) wurden in 1 ml THF/MeOH = 1/1 gelöst und mit 0,670 ml 3 N NaOH behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gehalten und dann durch Gießen auf gestoßenes Eis/HCl gequencht. Die zweifache Extraktion mit AcOEt, Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen der Lösungsmittel hinterließ ein Rohprodukt, das durch Kristallisation aus AcOEt/Hexan gereinigt wurde, wodurch 0,158 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden, Smp. 121–122°C.
ISP MS: (MNa)⁺ 460,3, (MH)⁺ 438,3.
IR (cm^–1): 3078, 2922, 2853, 1737, 1653, 1554, 1462, 1378, 1341, 1272, 1185, 1125, 1064, 1025, 719, 688.
NMR: (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS) 2,40 (s, 3H), 3,02 (t, J = 6,5, 2H), 3,00–3,10 (m, 1H), 3,13 (d × d, J = 5, J = 14,5, 1H), 3,20 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 4,34 (t, J = 6,5, 2H), 6,89 (d, J = 8, 1H), 7,15 (d, J = 8, 1H), 7,39 (d, J = 5,5, 1H), 7,42–7,52 (m, 3H), 7,63 (d, J = 5,5, 1H), 7,92 (br d, J = 8, 2H), 12,8 (br s, 1H).
Beispiel 2
2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 1, aber unter Verwendung von Ethoxyessigsäureethylester in Schritt a] anstelle des Methoxyderivats hergestellt, und wurde als weiße Kristalle mit einem Smp. von 147–148°C erhalten.
ISP MS: (M + Na)⁺ 474,2, (M + H)⁺ 452,4.
NMR: (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS) 0,99 (t, J = 7, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,02 (t, J = 6,5, 2H), 3,00–3,10 (m, 1H), 3,12 (d × d, J = 5, J = 14,5, 1H), 3,22–3,32 (m, 1H), 3,48–3,58 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,35 (t, J = 6,5, 2H), 6,90 (d, J = 8, 1H), 7,15 (d, J = 8, 1H), 7,39 (d, J = 5, 1H), 7,45–7,53 (m, 3H), 7,63 (d, J = 5,5, 1H), 7,91 (br d, J = 8, 2H), 12,7 (br s, 1H).
Beispiel 3
3-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-propoxy-propionsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 1, aber unter Verwendung von Propoxyessigsäureethylester in Schritt a] anstelle des Methoxyderivats hergestellt, und wurde als gebrochen weißer Feststoff mit einem Smp. von 106–109°C erhalten.
ISP MS: (M + K)⁺ 504,2, (M + Na)⁺ 488,2, (M + H)⁺ 466,3.
Beispiel 4
2-Butoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 1, aber unter Verwendung von Butoxyessigsäureethylester in Schritt a] anstelle des Methoxyderivats hergestellt, und wurde als gebrochen weißer Feststoff mit einem Smp. von 123°C (Zers.) erhalten.
MS: (M – H)^– 478,3.
Beispiel 5
2-Isobutoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 1, aber unter Verwendung von Isobutoxyessigsäureethylester in Schritt a] anstelle des Methoxyderivats hergestellt, und wurde als weißer Feststoff mit einem Smp. von 102°C (Zers.) erhalten.
MS: (M – H)^– 478,3.
IR (cm^–1): 2924, 2853, 1737, 1653, 1555, 1461, 1384, 1342, 1271, 1174, 1121, 1066, 1030, 718, 689.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS) 0,78, 0,79 (2 × d, J = 7, 2 × 3H), 1,75 (septett, J = 7, 1H), 2,40 (s, 3H), 3,06 (t, J = 6,5, 2H), 3,00–3,10 (m, 1H), 3,19 (d × d, J = 8, J = 14,5, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,36 (d × d, J = 4,5, J = 14,5, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,37 (t, J = 6,5, 2H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 7,15 (d, J = 8, 1H), 7,32 (d, J = 5,5, 1H), 7,38–7,48 (m, 3H), 7,48 (d, J = 5,5, 1H), 7,98 (br d, J = 8, 2H), 9,5 (sehr br s, 1H).
Beispiel 6
2-Hexyloxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 1, aber unter Verwendung von Hexyloxyessigsäureethylester in Schritt a] anstelle des Methoxyderivats hergestellt, und wurde als hellgelber Feststoff mit einem Smp. von 79–82°C erhalten.
ISP MS: (M + K)⁺ 546,1, (M + Na)⁺ 530,2, (M + H)⁺ 508,4.
Beispiel 7
a] 4-[2-(4-Brommethyl-naphthalin-1-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol
0,494 g 5-Methyl-4-[2-(naphthalin-1-yloxy)-ethyl]-2-phenyl-oxazol (1,50 mmol) wurden unter Argonatmosphäre in 6 ml CH₂Cl₂ gelöst und auf 0°C abgekühlt. 0,455 ml 62%iger wäss. HBr wurden zugegeben, gefolgt von 58 mg Trioxan (0,644 mmol, 1,29 Äqu.). Nach 2 h wurden weitere 0,455 ml 62%iger wäss. HBr zugegeben und das Rühren für insgesamt 5 h unter strenger Temperaturkontrolle fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit ges. NaHCO₃-Lösung gewaschen, die wässerige Schicht noch einmal mit CH₂Cl₂ extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Dies hinterließ 0,70 g der rohen Titelverbindung, die als solche für den nächsten Schritt verwendet wurde. Das Produkt war ziemlich instabil und konnte durch Säulenchromatographie auf SiO₂ nicht gereinigt werden; es zersetzte sich außerdem ohne weiteres auf DC-Platten.
b] 2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäureethylester
LDA wurde durch Zugeben mittels Spritze von 1,0 ml nBuLi (1,5 M, Hexan) zu einer Lösung aus 0,162 g (1,6 mmol) Diisopropylamin in 3 ml abs. THF bei –5°C hergestellt. Nach dem Abkühlen auf –78°C wurden 0,177 g Methoxyessigsäureethylester (1,50 mmol), gelöst in 1 ml abs. THF, zugegeben und das Gemisch für 15 min bei dieser Temperatur gehalten, um vollständige Deprotonierung sicherzustellen. 0,38 g des Rohproduktes 4-[2-(4-Brommethyl-naphthalin-1-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol (< 0,90 mmol, hergestellt, wie zuvor für einen 1 mmol-Umfang beschrieben), gelöst in 6 ml abs. THF, wurden dann zugegeben, gefolgt von 3 ml DMPU. Nach dem Rühren für 15 min bei Trockeneistemperatur und 30 min bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch auf gestoßenes Eis gegossen, zweimal mit AcOEt extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die zweifache Flashchromatographie (SiO₂, Hexan/AcOEt = 74/26, dann 76/24) ergab 0,145 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
MS: 459,2 (M)⁺, 386,1, 342,1.
c] 2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäure
0,137 g 2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäureethylester (0,298 mmol) wurden in 2 ml THF/EtOH = 1/1 gelöst und mit 0,745 ml 2 N NaOH behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 24 h bei Umgebungstemperatur gehalten und dann durch Gießen auf gestoßenes Eis/HCl gequencht. Die zweifache Extraktion mit AcOEt, Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen der Lösungsmittel hinterließ ein Rohprodukt, das durch zweifache Kristallisation aus AcOEt/Hexan gereinigt wurde, wodurch 0,076 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden, Smp. 128–130°C.
MS: (M – H)^– 430,5.
IR (cm^–1): 2924, 2854, 1733, 1650, 1585, 1553, 1460, 1381, 1343, 1270, 1249, 1165, 1112, 1094, 1026, 766, 714, 692.
NMR: (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS) 2,42 (s, 3H), 3,08 (t, J = 6, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,19 (d × d, 1H), 3,36 (d × d, J = 5, J = 14,5, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,38 (t, J = 6,5, 2H), 6,94 (d, J = 8, 1H), 7,26 (d, J = 8, 1H), 7,45–7,55 (m, 4H), 7,57 (t, J = 7, 1H), 7,92 (br d, J = 8, 2H), 8,01 (d, J = 8,5, 1H), 8,18 (d, J = 8, 1H), 12,8 (br s, 1H).
Beispiel 8
2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}propionsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 7, aber unter Verwendung von Ethoxyessigsäureethylester in Schritt b] anstelle des Methoxyderivats hergestellt, und wurde als gebrochen weiße Kristalle mit einem Smp. von 105–108°C erhalten.
MS: (M)⁺ 445,3.
Beispiel 9
3-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-propoxy-propionsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 7, aber unter Verwendung von Propoxyessigsäureethylester in Schritt b] anstelle des Methoxyderivats hergestellt, und wurde als weiße Kristalle mit einem Smp. von 103–105°C erhalten.
MS: 459,2 (M)⁺, 415,2, 372,2, 342,1.
Beispiel 10
2-Butoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-propionsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 7, aber unter Verwendung von Butoxyessigsäureethylester in Schritt b] anstelle des Methoxyderivats hergestellt, und wurde als weiße Kristalle mit einem Smp. von 88–90°C (Zers.) erhalten.
MS: (M – H)^– 472,2.
Beispiel 11
a] (S)-4-Benzyl-3-((2S,3R)-3-hydroxy-2-methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionyl)-oxazolidin-2-on
0,249 g (S)-4-Benzyl-3-methoxyacetyl-oxazolidin-2-on (1,00 mmol) wurden unter Argonatmosphäre in 2,5 ml abs. CH₂Cl₂ gelöst und mit 0,167 ml Triethylamin (1,2 Äqu.) behandelt. Nach dem Abkühlen auf –78°C wurde nBu₂BOTf langsam zugegeben (1,1 ml einer 1 M Lösung in CH₂Cl₂) und die Enolborinatbildung konnte für 50 min bei –78°C und für 50 min bei 0°C stattfinden. Nach erneutem Abkühlen wurde eine Lösung aus 0,363 g 4-[2-(5-Methyl-2-phenyloxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd (1,0 mmol) in 3,5 ml abs. CH₂Cl₂ mittels Tropftrichter zugegeben und das Gemisch für 30 min bei –78°C und für 60 min bei 0°C gehalten. Das Gießen auf gestoßenes Eis, zweifache Extraktion mit AcOEt, Waschen mit Salzlösung und Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen der Lösungsmittel, gefolgt von Flashchromatographie (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 7/3), hinterließ schließlich 0,259 g der Titelverbindung als hellgelben Schaum. Gemäß NMR ist eines der vier Isomere sehr vorherrschend. Die Konfiguration wurde versuchsweise als 2S,3R gemäß Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353 bestimmt.
b] (S)-4-Benzyl-3-((2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionyl)-oxazolidin-2-on
Das zuvor hergestellte (S)-4-Benzyl-3-((2S,3R)-3-hydroxy-2-methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionyl)-oxazolidin-2-on (0,255 g, 0,42 mmol) wurde in 2,2 ml Trifluoressigsäure gelöst, bei 0°C mit 0,663 ml Triethylsilan (10 Äqu.) behandelt und dann für 3 h bei Umgebungstemperatur gehalten, als DC das Verschwinden des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde auf gestoßenes Eis/AcOEt/NaHCO₃ gegossen, die organische Schicht mit Wasser und Salzlösung gewaschen (pH der wäss. Phase ~8), über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Flashchromatographie (SiO₂, Hexan/AcOEt = 7/3) lieferte 0,196 g der Titelverbindung als farblosen Schaum.
MS: 596,4 (M)⁺, 564,3, 348,2.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS) 2,39 (s, 3H), 2,78 (d × d, J = 9,5, J = 13,5, 1H), 3,05 (t, J = 6,5, 2H), 3,25–3,31 (m, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,91 (t, J = 8, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,37 (t, J = 6,5, 2H), 4,42 (m, 1H), 5,42 (t, J = 6,5, 1H), 6,75 (d, J = 8, 1H), 7,17–7,4 (m, 7H), 7,40–7,46 (m, 4H), 7,98 (br d, J = 8, 2H).
c] (S)-2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure
0,195 g des zuvor hergestellten (S)-4-Benzyl-3-((2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionyl)-oxazolidin-2-ons (0,32 mmol) wurden in 2,25 ml THF gelöst und mit 0,81 ml 1 N NaOH (2,5 Äqu.) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C gehalten und dem Fortschreiten der Hydrolyse schloß sich DC an. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch durch Gießen in gestoßenes Eis/HCl gequencht. Die zweifache Extraktion mit AcOEt, Waschen mit Wasser und Salzlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen der Lösungsmittel hinterließ ein Rohprodukt, das durch zweifache Kristallisation aus AcOEt/Hexan gereinigt wurde, um das chirale Hilfsmittel zu entfernen. Dadurch wurden 0,102 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, Smp. 118–120°C. Der Enantiomerenüberschuß wurde gemäß 1H-NMR in Gegenwart eines großen Überschusses an optisch reinem Trifluormethyl-anthryl-ethanol bewertet und war > 95%. Gemäß chiraler HPLC (Chiralpak-AD) betrug er 99,3%.
MS: 436,3 (M – H)^–, 404,3.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS) 2,40 (s, 3H), 3,06 (t, J = 6,5, 2H), 3,20 (d × d, J = 7,5, J = 14,5, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,36 (d × d, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,36 (t, J = 6,5, 2H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 7,15 (d, J = 8, 1H), 7,32 (d, J = 5,5, 1H), 7,40–7,45 (m, 3H), 7,48 (d, J = 5,5, 1H), 7,97 (br d, J = 8, 2H), COOH sehr br.
Beispiel 12
(S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 11, aber unter Verwendung von (S)-4-Benzyl-3-ethoxyacetyloxazolidin-2-on in Schritt a] anstelle des Methoxyderivats hergestellt, und wurde als weiße Kristalle mit einem Smp. von 133–134°C (Zers.) erhalten. Gemäß chiraler HPLC des entsprechenden Methylesters (Chiracel-ODH) betrug der Enantiomerenüberschuß > 99%. Die Verbindung wurde chemisch mit kleinen Mengen des chiralen Hilfsmittels kontaminiert.
MS: (M – H)^– 450,3.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS) 1,09 (t, J = 7, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,07 (t, J = 6,5, 2H), 3,18 (d × d, J = 4,5, J = 14,5, 1H), 3,33–3,39 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,37 (t, J = 6,5, 2H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 7,15 (d, J = 7,5, 1H), 7,32 (d, J = 5,5, 1H), 7,41–7,48 (m, 3H), 7,48 (d, J = 5,5, 1H), 7,98 (br d, J = 8, 2H), COOH sehr br.
Beispiel 13
(S)-2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 11, aber unter Verwendung von 4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-carbaldehyd in Schritt a] anstelle von 4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd hergestellt, und wurde als weiße Kristalle mit einem Smp. von 132–133°C erhalten. Der Enantiomerenüberschuß wurde gemäß 1H-NMR in Gegenwart eines großen Überschusses an optisch reinem Trifluormethyl-anthrylethanol bewertet und war > 95%. Gemäß chiraler HPLC (Chiralpak-AD) betrug er 99,4%. Die Verbindung wurde chemisch mit kleinen Mengen des chiralen Hilfsmittels kontaminiert.
MS: (M – H)^– 430,4.
IR (cm^–1): 2926, 2854, 1773, 1650, 1585, 1552, 1461, 1381, 1343, 1270, 1249, 1164, 1110, 1095, 1026, 766, 714, 693.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS) 2,42 (s, 3H), 3,12 (t, J = 6, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,26 (d × d, 1H), 3,62 (d × d, J = 4, J = 14,5, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,41 (t, J = 6,5, 2H), 6,78 (d, J = 7,5, 1H), 7,28 (d, J = 8, 1H), 7,40–7,50 (m, 4H), 7,55 (t, J = 7, 1H), 7,92 (br d, J = 7, 2H), 8,00 (d, J = 8,5, 1H), 8,30 (d, J = 8, 1H).
Beispiel 14
(S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 13, aber unter Verwendung von (S)-4-Benzyl-3-ethoxyacetyloxazolidin-2-on in Schritt a] anstelle des Methoxyderivats hergestellt, und wurde als weiße Kristalle mit einem Smp. von 133–134°C (Zers.) erhalten. Gemäß chiraler HPLC (Chiralpak AD) betrug der Enantiomerenüberschuß > 99%. Die Verbindung wurde chemisch mit kleinen Mengen des chiralen Hilfsmittels kontaminiert.
MS: 445,4 (M)⁺, 401,3, 372,2, 342,3.
Beispiel 15
a] 2-(Benzhydryliden-amino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäureethylester
LDA wurde durch Zugeben mittels Spritze von 2,0 ml nBuLi (1,5 M, Hexan) zu einer Lösung aus 0,324 g (3,2 mmol) Diisopropylamin in 6 ml abs. THF bei –10°C hergestellt. Nach dem Abkühlen auf –78°C wurden 0,802 g N-(Diphenylmethylen)glycinethylester (3,0 mmol), gelöst in 2 ml abs. THF, tropfenweise zugegeben und das Gemisch für 15 min bei dieser Temperatur gehalten, um vollständige Deprotonierung sicherzustellen. 0,81 g rohes 4-[2-(4-Brommethyl-naphthalin-1-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol (< 0,20 mmol, hergestellt, wie zuvor beschrieben [Beispiel 7a] in einem 2,06 mmol-Umfang), gelöst in 12 ml abs. THF, wurde dann zugegeben, gefolgt von 5 ml DMPU. Nach dem Rühren für 30 min bei Trockeneistemperatur und 90 min bei 0°C wurde das homogene Reaktionsgemisch auf gestoßenes Eis/NH₄Cl gegossen, zweimal mit AcOEt extrahiert, mit NH₄Cl auf pH 7 gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Flashchromatographie (SiO₂, Hexan/AcOEt = 8/2) ergab 0,829 g der Titelverbindung als farbloses, klebriges Öl.
MS: (M)⁺ 608,3.
b] 2-Amino-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäureethylester
Der zuvor hergestellte 2-(Benzhydryliden-amino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäureethylester wurde in 20 ml THF gelöst und bei 0°C mit 5 ml 2 N HCl behandelt. Die Abspaltung der Schutzgruppe wurde durch DC überwacht. Nach 5 h wurde das Reaktionsgemisch auf gestoßenes Eis/MaHCO₃ gegossen und zweimal mit AcOEt extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel wurden i. V. entfernt. Die Flashchromatographie (SiO₂, AcOEt) ergab 0,505 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
ISP MS: (M + Na)⁺ 467,3, (M + H)⁺ 445,4.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS) 1,22 (t, J = 7, 3H), 1,49 (br s, 2H), 2,43 (s, 3H), 3,05 (d × d, J = 8,5, J = 14, 1H), 3,13 (t, J = 6,5, 2H), 3,58 (d × d, J = 5, J = 14, 1H), 3,83 (d × d, J = 5, J = 8,5, 1H), 4,14 (q, J = 7, 2H), 4,42 (t, J = 6,5, 2H), 6,79 (d, J = 7,5, 1H), 7,23 (d, J = 7,5, 1H), 7,40–7,50 (m, 4H), 7,54 (br t, J = 7, 1H), 7,96–8,02 (m, 3H), 8,30 (d, J = 8,5, 1H).
c] 2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäureethylester
0,345 g 2-Amino-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäureethylester wurden in 6 ml Anisol gelöst und nacheinander mit 0,181 g (1,15 Äqu.) 2-Benzoyl-cyclohexanon und 60 mg Pd/C (10%) behandelt und unter Ar auf 180–185°C erwärmt. Nach 80 min wurden weitere 60 mg frischer Katalysator zugegeben und das Erwärmen für weitere 3,5 h fortgesetzt. Das Abkühlen auf RT, Gießen auf gestoßenes Eis, die zweifache Extraktion mit AcOEt, Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Reinigung durch Flashchromatographie (SiO₂, Hexan/AcOEt 7/3) ergaben 0,075 g der Titelverbindung in den weniger polaren Fraktionen und 0,285 g des Enaminzwischenproduktes, das noch einmal bearbeitet wurde, wie eben beschrieben. Die Endreinigung hinterließ ein Produkt aus 0,221 g 2-(2-Benzoylphenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäureethylester als gelbes, klebriges Öl.
ISP MS: (M + Na)⁺ 647,2, (M + H)⁺ 625,1.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS) 1,13 (t, J = 7, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,10 (t, J = 6,5, 2H), 3,44 (d × d, J = 8,5, J = 14, 1H), 3,71 (d × d, J = 5,5, J = 14, 1H), 4,13 (q, J = 7, 2H), 4,38 (t, J = 6,5, 2H), 4,52 (q, J = 7, 1H), 6,52 (m, 2H), 6,76 (d, J = 8, 1H), 7,23 (t, J = 7,5, 1H), 7,35–7,6 (m, 12H), 7,97 (br d, J = 7,5, 2H), 8,04 (d, J = 8,5, 1H), 8,28 (d, J = 8,5, 1H), 8,96 (d, J = 7, 1H).
d] 2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäure
0,213 g (0,341 mmol) 2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-propionsäureethylester wurden in 1,6 ml THF/EtOH = 1/1 gelöst und mit 0,568 ml 3 N NaOH (5 Äqu.) behandelt. Der Reaktionskolben wurde für 20 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann auf gestoßenes Eis/NH₄Cl gegossen, zweimal mit AcOEt extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die zweifache Kristallisation aus Hexan/AcOEt ergab 0,199 g des Titelproduktes als gelbe Kristalle mit einem Smp. von 125°C (Zers.).
ISP MS: (M + K)⁺ 635,1, (M + Na)⁺ 619,1, (M + H)⁺ 597,1.
IR (cm^–1): 3318, 2925, 2854, 1734, 1622, 1585, 1514, 1460, 1379, 1336, 1249, 1157, 1090, 1047, 1025, 938, 701, 643.
NMR: (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS) 2,40 (s, 3H), 3,03 (t, J = 6, 2H), 3,41 (d × d, 1H), 3,70 (d × d, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,31 (t, J = 6, 2H), 6,37 (t, J = 7,5, 1H), 6,46 (d, J = 8,5, 1H), 6,85 (d, J = 8, 1H), 7,13 (t, J = 7,5, 1H), 7,20 (d, J = 7,5, 1H), 7,31 (d, J = 8, 1H), 7,40–7,60 (m, 10H), 7,91 (br d, J = 8, 2H), 8,12 (t, J = 7,5, 2H), 8,87 (d, J = 7, 1H), 14 (sehr br s, 1H).
Beispiel 16
2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 15, aber unter Verwendung von 4-[2-(7-Brommethyl-benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol in Schritt a] anstelle von 4-[2-(4-Brommethyl-naphthalin-1-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol hergestellt, und wurde als gelber Feststoff mit einem Smp. von 124–127°C erhalten.
ISP MS: (M + K)⁺ 641,1, (M + Na)⁺ 625,1, (M + H)⁺ 603,0.
IR (cm^–1): 3303, 2925, 2854, 1732, 1624, 1574, 1516, 1460, 1379, 1346, 1258, 1179, 1095, 1047, 1027, 937, 701, 643.
NMR: (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS) 2,35 (s, 3H), 2,98 (t, J = 6,5, 2H), 3,24 (d × d, J = 7,5, J = 14,5, 1H), 3,37 (d × d, J = 4,5, J = 14,5, 1H), 4,30 (t, J = 6,5, 2H), 4,63 (m, 1H), 6,54 (t, J = 7,5, 1H), 6,76 (d, J = 8,5, 1H), 6,84 (d, J = 8, 1H), 7,20 (d, J = 8, 1H), 7,29 (d, J = 8, 1H), 7,30–7,40 (m, 2H), 7,45–7,60 (m, 9H), 7,90 (br d, J = 6, 2H), 8,73 (d, J = 7,5, 1H), 13,5 (sehr br s, 1H).
Beispiel 17
a] 4-[2-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol
1,1 g 2,6-Dimethylphenol, 2,01 g 2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4yl)-ethanol und 2,6 g Triphenylphosphin wurden in 30 ml THF gelöst und bei 0°C mit 1,6 ml DEAD (Diethylazodicarboxylat) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gehalten. Wasser wurde zugegeben. Die zweifache Extraktion mit AcOEt, Waschen mit Salzlösung, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen der Lösungsmittel stellte ein Rohprodukt bereit, das durch Chromatographie (SiO₂; Ether/Cyclohexan) gereinigt wurde, wodurch 0,89 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten wurden.
MS: (M)⁺ 307,2.
NMR (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS): 2,14 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,93 (t, J = 7, 2H), 3,99 (t, J = 7, 2H), 6,87–7,02 (m, 3H), 7,45–7,55 (m, 3H), 7,90–7,97 (m, 2H).
b] 4-[2-(4-Brommethyl-2,6-dimethyl-phenoxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol
Eine Lösung aus 0,86 g 4-[2-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol und 0,19 g Paraformaldehyd in HBr in Essigsäure (33%) konnte für 3 Tage bei RT stehen bleiben. Das Gemisch wurde auf gestoßenes Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie (SiO₂; Ether/Cyclohexan) und Kristallisation aus Hexan gereinigt, wodurch 0,50 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
MS: (M)⁺ 399,1.
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 2,20 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,98 (t, J = 6,5, 2H), 4,04 (t, J = 6,6, 2H), 4,41 (s, 2H), 7,02 (s, 2H), 7,41–7,44 (m, 3H), 7,97–8,01 (m, 2H).
c] 3-{3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 2, aber unter Verwendung von 4-[2-(4-Brommethyl-2,6-dimethyl-phenoxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol anstelle von 4-[2-(7-Brommethyl-benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol als Ausgangsmaterial hergestellt, und wurde als hellgelbes Öl erhalten.
ISP MS: (M + K)⁺ 462,2, (M + Na)⁺ 446,3, (M + H)⁺ 424,4.
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 1,16 (t, J = 6,9, 3H), 2,18 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,85 (d × d, J = 14,1, 7,8, 1H), 2,95–3,03 (m, 3H), 3,39–3,50 (m, 1H), 3,52–3,60 (m, 1H), 3,99–4,04 (m, 3H), 6,85 (s, 2H), 7,40–7,45 (m, 3H), 7,96–8,00 (m, 2H).
Beispiel 18
2-Ethoxy-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 17, aber unter Verwendung von o-Cresol anstelle von 2,6-Dimethylphenol als Ausgangsmaterial hergestellt, und wurde als weißer Feststoff erhalten.
ISN MS: (M – H)^– 408,4.
NMR (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS): 1,03 (t, J = 7,0, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,74 (d × d, J = 12,8, 1H), 2,83 (d × d, J = 12,8, 1H), 2,92 (t, J = 7, 2H), 3,22–3,39 (m, 1H), 3,41–3,56 (m, 1H), 3,87–3,95 (m, 1H), 4,17 (t, J = 7, 2H), 6,84 (d, J = 8, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,98 (d, J = 7, 1H), 7,45–7,55 (m, 3H), 7,87–7,96 (m, 2H).
Beispiel 19
2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 15, aber unter Verwendung von 4-[2-(4-Brommethyl-2,6-dimethyl-phenoxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol (Beispiel 17b) anstelle von 4-[2-(7-Brommethyl-benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol als Ausgangsmaterial hergestellt, wodurch hellgelbe Kristalle erhalten wurden.
ISN MS: (M – H)^– 573,2.
NMR (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS): 2,02 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,88 (t, J = 6,3, 2H), 2,94 (d × d, J = 13,8, 6,6, 1H), 3,07 (d × d, J = 13,8, 5,1, 1H), 3,91 (t, J = 6,3, 2H), 4,52 (d × d, J = 7,2, 7,2, 1H), 6,60 (t, J = 7,2, 1H), 6,81 (s, 2H), 6,83 (d, J = 9, 1H), 7,34–7,58 (m, 10H), 7,89–7,92 (m, 2H), 8,64 (d, J = 7,8, 1H), 13 (sehr br s, 1H).
Beispiel 20
2-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 15, aber unter Verwendung von 4-[2-(4-Brommethyl-2-methyl-phenoxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol (hergestellt analog zu der Synthese von 4-[2-(4-Brommethyl-2,6-dimethyl-phenoxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol (Beispiel 17)) anstelle von 4-[2-(7-Brommethyl-benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol als Ausgangsmaterial hergestellt, wodurch hellgelbe Kristalle erhalten wurden.
ISP MS: (M + K)⁺ 599,1, (M + Na)⁺ 583,1, (M + H)⁺ 561,3.
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 2,11 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,96 (t, J = 6,3, 2H), 3,11 (d × d, J = 13,8, 6,9, 1H), 3,22 (d × d, J = 13,8, 6,0, 1H), 4,13 (t, J = 6,3, 2H), 4,36 (d × d, J = 6,6, 1H), 6,61 (t, J = 8, 1H), 6,71 (t, J = 7,5, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,7, 1H), 7,34–7,60 (m, 10H), 7,93–7,96 (m, 2H), 8,82 (br d, J = 6, 1H).
Beispiel 21
a] 4,5-Dimethyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-3-oxid
17,4 g 4-Trifluormethyl-benzaldehyd (100 mmol) wurden in 50 ml AcOH gelöst und mit 1 Äqu. Diacetylmonoxim (10,1 g) behandelt. Der Reaktionskolben wurde auf 0°C abgekühlt und ein Strom aus trockenem HCl wurde für 30 min durch die Lösung (leicht exotherm) gesprudelt. Nach einer weiteren ¼ h wurden 150 ml EtOEt zugegeben und der Niederschlag durch Filtration isoliert. Dadurch wurden 18,6 g des Titelmoleküls als weiße Kristalle mit einem Smp. von 179–81°C erhalten.
EI MS: (M)⁺ 257,1, (M – OH)⁺ 240.
b] 4-Chlormethyl-5-methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol
18,5 g des zuvor hergestellten 4,5-Dimethyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-3-oxids (72 mmol) wurden in 250 ml CH₂Cl₂ gelöst und mit 7,909 ml POCl₃ (86,4 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann durch vorsichtiges Gießen auf gestoßenes Eis/3 N NaOH gequencht. Das Trennen der Schichten, weitere Extraktion der wässerigen Phase mit CH₂Cl₂ und Trocknen der vereinigten organischen Schichten über Magnesiumsulfat hinterließ nach dem Eindampfen der Lösungsmittel 19,78 g des Rohproduktes als hellbraune Kristalle, die für den nächsten Schritt verwendet wurden.
ISP MS: (M + H)⁺ 276,2.
c] [5-Methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-acetonitril
Zu 5,39 g NaCN (110 mol), gelöst in 72 ml DMSO, wurde mittels Tropftrichter eine Lösung aus 19,57 g des zuvor hergestellten 4-Chlormethyl-5-methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazols in 144 ml DMSO (leicht exotherm) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann für 1 h bei 35°C und bei 40°C für 1 Nacht gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf gestoßenes Eis/AcOEt gegossen, die organische Schicht mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Flashchromatographie (SiO₂, Hexan/AcOEt = 8/2) lieferte 8,81 g der Titelverbindung als hellgelbe Kristalle mit einem Smp. von 85–86°C.
EI MS: (M)⁺ 266,1.
d] [5-Methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-essigsäure
8,69 g des zuvor hergestellten [5-Methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]acetonitrils (32,6 mmol) wurden in 100 ml EtOH/Wasser = 1/1 gelöst und mit 10 Äqu. NaOH-Pellets (13 g) behandelt. Die Hydrolyse konnte über Nacht bei 85°C verlaufen. Das Gießen auf gestoßenes Eis/HCl, zweifache Extraktion mit AcOEt, Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat, Eindampfen der Lösungsmittel, gefolgt von Umkristallisierung aus AcOEt/Hexan, ergaben 7,35 g der Titelsäure als gebrochen weiße Kristalle.
EI MS: (M)⁺ 285,1.
e] 2-[5-Methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethanol
7,33 g der zuvor hergestellten [5-Methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-essigsäure (25,7 mmol) wurden in 120 ml abs. THF gelöst und bei 0°C mit 64 ml 1 M BH₃·THF (2,5 Äqu.) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht bei Umgebungstemperatur gehalten. Vorsichtiges Quenchen mit MeOH und Eis, zweifache Extraktion mit AcOEt, Waschen mit Wasser und Salzlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen der Lösungsmittel hinterließen ein Rohprodukt, das für 30 min unter Rückfluß in MeOH erhitzt wurde, um quantitativ den freien Alkohol freizusetzen. Die Flashchromatographie (SiO₂, Hexan/AcOEt = 7/3) lieferte schließlich 6,38 g der Titelverbindung als gebrochen weiße Kristalle.
f] 4-{2-[5-Methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-carbaldehyd
2,00 g 2-[5-Methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethanol (7,37 mmol) wurden in 37 ml Toluol gelöst und nacheinander bei 0°C mit 1,27 g 4-Hydroxynaphthalin-1-carbaldehyd (7,37 mmol), 1,93 g Triphenylphosphin (7,37 mmol) und 1,49 g (7,37 mmol) DIAD behandelt. Das Kühlbad wurde dann entfernt und das Rühren für 2 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die Flashchromatographie (SiO₂, Hexan/AcOEt = 75/25), gefolgt von Aufkochen in Ether, lieferte 1,28 g der Titelverbindung als gebrochen weiße Kristalle.
g] (S)-4-Benzyl-3-[(2S,3R)-3-hydroxy-2-methoxy-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-propionyl]-oxazolidin-2-on
0,374 g (S)-4-Benzyl-3-methoxyacetyl-oxazolidin-2-on (1,50 mmol) wurden unter Argonatmosphäre in 16 ml abs. CH₂Cl₂ gelöst und mit 0,251 ml Triethylamin (1,2 Äqu.) behandelt. Nach dem Abkühlen auf –78°C wurde nBu₂BOTf langsam zugegeben (1,65 ml einer 1 M Lösung in CH₂Cl₂) und die Enolborinatbildung konnte für 15 min bei –78°C und für 50 min bei 0°C stattfinden. Nach dem erneuten Abkühlen wurde eine Lösung aus 0,638 g 4-{2-[5-Methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-carbaldehyd (1,5 mmol) in 12 ml abs. CH₂Cl₂ mittels Tropftrichter zugegeben und das Gemisch für 30 min bei –78°C und für 60 min bei 0°C gehalten. Das Gießen auf gestoßenes Eis, zweifache Extraktion mit AcOEt, Waschen mit Salzlösung und Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen der Lösungsmittel, gefolgt von Flashchromatographie (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 1/1), hinterließ schließlich 0,840 g der Titelverbindung als weißen Schaum.
ISP MS: (M + H)⁺ 675,1, (M + Na)⁺ 697.
h] (S)-4-Benzyl-3-[(S)-2-methoxy-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-propionyl]-oxazolidin-2-on
0,837 g des zuvor hergestellten (S)-4-Benzyl-3-[(2S,3R)-3-hydroxy-2-methoxy-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-propionyl]-oxazolidin-2-ons (1,23 mmol) wurde in 3,2 ml Trifluoressigsäure gelöst, bei 0°C mit 0,977 ml Triethylsilan (5 Äqu.) behandelt und dann für 16 h bei Umgebungstemperatur gehalten, als DC das Verschwinden des Ausgangsmaterials angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf gestoßenes Eis/AcOEt/NaHCO₃ gegossen, die organische Schicht mit Wasser und Salzlösung gewaschen (pH der wäss. Phase ~8), über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Flashchromatographie (SiO₂, Hexan/AcOEt = 7/3) liefere 0,702 g der Titelverbindung als weißen Schaum.
ISP MS: (M + H)⁺ 659,1, (M + Na)⁺ 681,1.
i] (S)-2-Methoxy-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäure
0,698 g des zuvor hergestellten (S)-4-Benzyl-3-[(S)-2-methoxy-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-propionyl]-oxazolidin-2-ons (1,03 mmol) wurden in 7,5 ml TNF gelöst und mit 2,57 ml 1 N NaOH (2,5 Äqu.) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C gehalten und dem Fortgang der Hydrolyse schloß sich DC an. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch auf gestoßenes Eis gegossen und mit Ether extrahiert, um das chirale Auxiliar zu entfernen. Die wässerige Schicht wurde dann mit HCl angesäuert, zweimal mit AcOEt extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Kristallisation aus AcOEt ergab schließlich 0,356 g des Titelproduktes als weiße Kristalle mit einem Smp. von 167–68°C.
ISN-MS: 498,2 (M – H)⁺.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS) 2,44 (s, 3H), 3,14 (t, J = 6,5, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,28 (d × d, J = 9, J = 14,5, 1H), 3,61 (d × d, J = 14,5, J = 4, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,41 (t, J = 6,5, 2H), 6,78 (d, J = 8, 1H), 7,30 (d, J = 8, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,5, 2H), 8,02 (d, J = 8,5, 1H), 8,09 (d, J = 8,5, 2H), 8,28 (d, J = 7,1H), COOH sehr br.
Beispiel 22
(S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 21, aber unter Verwendung von (S)-4-Benzyl-3-ethoxyacetyloxazolidin-2-on in Schritt g] anstelle des Methoxyderivats, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 153–55°C hergestellt.
ISN-MS: 512,2 (M – H)⁺.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS) 1,015 (t, J = 7, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,14 (t, J = 6,5, 2H), 3,2–3,3 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,63 (d × d, J = 14,5, J = 4, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,42 (t, J = 6,5, 2H), 6,79 (d, J = 8, 1H), 7,29 (d, J = 8, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,5, 2H), 8,03 (d, J = 8,5, 1H), 8,09 (d, J = 8,5, 2H), 8,28 (d, J = 8,5, 1H), COOH sehr br.
Beispiel 23
(S)-2-Methoxy-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 21, aber unter Verwendung von 4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd [Dt. Offen. (1998) DE 19711617 A1 ] in Schritt f] anstelle von 4-Hydroxy-naphthalin-1-carbaldehyd, als gebrochen weiße Kristalle mit einem Smp. von 173–75°C hergestellt.
ISN-MS: 504,2 (M – H)⁺.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS) 2,43 (s, 3H), 3,08 (t, J = 6,5, 2H), 3,21 (d × d, J = 8, J = 14,5, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,38 (d × d, J = 14,5, J = 4,5, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,38 (t, J = 6,5, 2H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 7,15 (d, J = 8,5, 1H), 7,33 (d, J = 5,5, 1H), 7,47 (d, J = 5,5, 1H), 7,68 (d, J = 8, 2H), 8,08 (d, J = 8,5, 2H), COOH sehr br.
Beispiel 24
(S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 22, aber unter Verwendung von 4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd [Dt. Offen. (1998) DE 19711617 A1 ] in Schritt f] anstelle von 4-Hydroxy-naphthalin-1-carbaldehyd, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 126–28°C hergestellt.
ISN-MS: 518,1 (M – H)⁺.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS) 1,09 (t, J = 7, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,07 (t, J = 6,5, 2H), 3,20 (d × d, J = 8, J = 14,5, 1H), 3,3–3,4 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,38 (t, J = 6,5, 2H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 7,15 (d, J = 8, 1H), 7,33 (d, J = 5, 1H), 7,48 (d, J = 5, 1H), 7,68 (d, J = 8,5, 2H), 8,08 (d, J = 8,5, 1H), COOH sehr br.
Beispiel 25
(S)-3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-ethoxypropionsäure
wurde analog zu Beispiel 22, aber die Sequenz beginnend mit 4-Phenylbenzaldehyd anstelle von 4-Trifluormethyl-benzaldehyd, als weißer Feststoff mit einem Smp. von 140–45°C hergestellt.
ISN-MS: 520,3 (M – H)⁺.
Beispiel 26
(S)-3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-propoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 25, aber unter Verwendung von (S)-4-Benzyl-3-propoxyacetyl-oxazolidin-2-on in dem Aldol-Kopplungsschritt anstelle des Ethoxy-Analogons, als weißer Feststoff mit einem Smp. von 151–54°C hergestellt.
ISN-MS: 534,2 (M – H)⁺.
Beispiel 27
(S)-3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-propoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 26, aber unter Verwendung von 4-Hydroxybenzo[b]thiophen-7-carbaldehyd [Dt. Offen. (1998) DE 19711617 A1 ] in der Mitsunobu-Reaktion anstelle von 4-Hydroxy-naphthalin-1-carbaldehyd, als gebrochen weißer Feststoff mit einem Smp. von 147–51°C hergestellt.
ISN-MS: 540,2 (M – H)⁺.
Beispiel 28
(S)-3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-methoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 26, aber unter Verwendung von (S)-4-Benzyl-3-methoxyacetyl-oxazolidin-2-on in dem Aldol-Kopplungsschritt anstelle des Propoxyderivats, als weißer Feststoff mit einem Smp. von 156–59°C hergestellt.
ISP-MS: 508,4 (M + H)⁺.
Beispiel 29
(S)-3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 28, aber unter Verwendung von (S)-4-Benzyl-3-[(2,2,2-trifluor-ethoxy)-acetyl]-oxazolidin-2-on in dem Aldol-Kopplungsschritt anstelle des Methoxyderivats, als weißer Feststoff mit einem Smp. von 199–200°C hergestellt.
ISN-MS: 574,0 (M – H)⁺.
Beispiel 30
(S)-3-{4-[2-(2-Biphenyl-4-yl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 27, aber unter Verwendung von (S)-4-Benzyl-3-ethoxyacetyl-oxazolidin-2-on in dem Aldol-Kopplungsschritt anstelle des Propoxyderivats, als weißer Feststoff mit einem Smp. von 163–164°C hergestellt.
ISN-MS: 526,0 (M – H)⁺.
Beispiel 31
(S)-3-(4-{2-[2-(4-Isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-methoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 23, aber unter Verwendung von 4-Isopropyl-benzaldehyd als Ausgangsmaterial anstelle von 4-Trifluormethyl-benzaldehyd, als hellgelbe Kristalle mit einem Smp. von 95–97°C hergestellt.
ISN-MS: 478,2 (M – H)⁺.
Beispiel 32
(S)-3-(4-{2-[2-(4-Isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 31, aber unter Verwendung von (S)-4-Benzyl-3-[(2,2,2-trifluor-ethoxy)-acetyl]-oxazolidin-2-on in dem Aldol-Kopplungsschritt anstelle des Methoxyderivats, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 181–182°C hergestellt.
ISP-MS: 548,2 (M + H)⁺.
Beispiel 33
(S)-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimethyl-pnhenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-methoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 23, aber die gesamte Reaktionssequenz beginnend mit 3,5-Dimethylbenzaldehyd, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 184–185°C hergestellt.
ISN-MS: 464,2 (M – H)⁺.
Beispiel 34
(S)-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}benzo[b]thiophen-7-yl)-2-methoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 23, aber die gesamte Reaktionssequenz beginnend mit 3,5-Dimethoxybenzaldehyd anstelle von 4-Trifluormethyl-benzaldehyd, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 194–195°C hergestellt.
ISN-MS: 496,0 (M – H)⁺.
Beispiel 35
(S)-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-2-methoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 28, aber die gesamte Reaktionssequenz beginnend mit 3,5-Dimethylbenzaldehyd anstelle von 4-Phenylbenzaldehyd, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 197–198°C hergestellt.
ISN-MS: 458,3 (M – H)⁺.
Beispiel 36
a] 3-(4-{2-[2-(3,5-Dichlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-3-hydroxy-2-methoxy-propionsäureethylester
Eine LDA-Lösung in THF wurde gemäß Standardverfahren aus 0,171 g Diisopropylamin (1,69 mmol) und 1,02 ml 1,5 M nBuLi (Hexan) in 3 ml abs. THF bei –10°C hergestellt. Nach dem Abkühlen auf –78°C wurden 0,181 g Ethylmethoxyacetat (1,54 mmol), gelöst in 1 ml THF, zugegeben und das Rühren für 15 min fortgesetzt, um die Enolatbildung zu beenden. 0,166 g 4-{2-[2-(3,5-Dichlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd (0,38 mmol), gelöst in 1,5 ml THF, wurden zugegeben und das Gemisch für weitere 30 min bei dieser Temperatur gehalten. Das Gießen auf gestoßenes Eis/NH₄Cl, zweifache Extraktion mit AcOEt, Waschen mit Wasser und Salzlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen der Lösungsmittel, gefolgt von Flashchromatographie (SiO₂, Hexan/AcOEt = 7/3), lieferte 0,174 g der Titelverbindung als syn/anti-Isomere. Das notwendige Aldehyd (4-{2-[2-(3,5-Dichlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd) wurde hergestellt, wie in Beispiel 21a]–f] beschrieben, außer, daß die gesamte Reaktionssequenz mit 3,5-Dichlor-benzaldehyd anstelle von 4-Trifluormethyl-benzaldehyd begann und unter Verwendung von 4-Hydroxybenzo[b]thiophen-7-carbaldehyd [Dt. Offen. (1998) DE 19711617 A1 ] anstelle von 4-Hydroxy-naphthalin-1-carbaldehyd für die Mitsunobu-Reaktion.
ISP-MS: 550,1 (M + H)⁺.
b] [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dichlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}benzo[b]thiophen-7-yl)-2-methoxy-propionsäureethylester
0,173 g des zuvor hergestellten 3-(4-{2-[2-(3,5-Dichlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]-thiophen-7-yl)-3-hydroxy-2-methoxy-propionsäureethylesters (0,31 mmol) wurden in 1,0 ml Trifluoressigsäure gelöst, bei 0°C mit 0,250 ml Triethylsilan (5 Äqu.) behandelt und dann für 4 h bei dieser Temperatur gehalten, als DC das Verschwinden von Ausgangsmaterial angab. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf gestoßenes Eis/AcOEt/NaHCO₃ gegossen (pH der wäss. Schicht ~7,5), die organische Schicht mit Wasser und Salzlösung gewaschen (pH der wäss. Phase ~ 8), über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Flashchromatographie (SiO₂, Hexan/AcOEt = 85/15) ergab 0,143 g der Titelverbindung als weiße Kristalle mit einem Smp. von 100–102°C.
ISP-MS: 535,3 (M + H)⁺.
c] [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dichlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-methoxy-propionsäure
0,142 g des zuvor hergestellten [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dichlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-methoxy-propionsäureethylesters (0,27 mmol) wurden in 4 ml THF/EtOH = 1/1 gelöst und mit 0,68 ml 1 N NaOH (2,5 Äqu.) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur gerührt und dem Fortgang der Hydrolyse schloß sich DC an. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch auf gestoßenes Eis/HCl verd. gegossen und zweimal mit AcOEt extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Kristallisation aus AcOEt/Hexan ergab schließlich 0,107 g des Titelproduktes als weiße Kristalle mit einem Smp. von 160–61°C.
ISN-MS: 504,1 (M – H)⁺.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS) 2,41 (s, 3H), 3,06 (t, J = 6,5, 2H), 3,21 (d × d, J = 8, J = 14,5, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 4, 20 (m, 1H), 4,37 (t, J = 6,5, 2H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 7,15 (d, J = 8, 1H), 7,33 (d, J = 5,5, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J = 5,5, 1H), 7,86 (d, J = 1,5, 2H), COOH sehr br.
Beispiel 37
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-methoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 36, aber die gesamte Reaktionssequenz beginnend mit 3,5-Difluor-benzaldehyd anstelle von 3,5-Dichlor-benzaldehyd, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 141–142°C hergestellt.
ISP-MS: 474,3 (M + H)⁺.
Beispiel 38
[rac]-2-Butoxy-3-(4-{2-[2-(3,5-dfluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 37, aber unter Verwendung von Butylbutoxyacetat für die Aldol-Reaktion als Kopplungspartner anstelle von Ethylmethoxyacetat, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 95–96°C hergestellt.
ISN-MS: 514,2 (M – H)⁺.
Beispiel 39
[rac]-2-Butoxy-3-(4-{2-[2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 38, aber die gesamte Reaktionssequenz beginnend mit 3,5-Dimethoxy-benzaldehyd anstelle von 3,5-Difluor-benzaldehyd, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 161–162°C hergestellt.
ISN-MS: 538,2 (M – H)⁺.
Beispiel 40
[rac]-2-Butoxy-3-(4-{2-[2-(3,5-dimethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 38, aber die gesamte Reaktionssequenz beginnend mit 3,5-Dimethyl-benzaldehyd anstelle von 3,5-Difluor-benzaldehyd, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 174–175°C hergestellt.
ISN-MS: 506,2 (M – H)⁺.
Beispiel 41
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-ethoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 38, aber unter Verwendung von Ethylethoxyacetat für die Aldol-Reaktion als Kopplungspartner anstelle von Ethylmethoxyacetat, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 148–150°C hergestellt.
ISN-MS: 486,2 (M – H)⁺.
Beispiel 42
a] 2-(4-Methoxy-benzylamino)-pent-4-ensäureethyl
Eine Lösung aus 11,7 g (4-Methoxy-benzoylamino)-essigsäureethylester (49,6 mmol) in 250 ml abs. THF wurde auf –78°C abgekühlt und mit 2,1 Äqu. Lithiumhexamethyldisilazid (104 ml 1 M [Hexan]) behandelt. Nach dem Rühren für 30 min wurden 1,1 Äqu. Allylbromid (4,62 ml) sauber mittels Spritze zugegeben und das Reaktionsgemisch für 15 min bei –78°C und für 30 min bei 0°C gehalten. Das Gießen auf gestoßenes Eis, zweifache Extraktion mit AcOEt, zweimaliges Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen der Lösungsmittel, gefolgt von Flashchromatographie (SiO₂, Hexan/AcOEt = 85/15), ergab 10,56 g der Titelverbindung als gebrochen weißen Feststoff mit einem Smp. von 76–78°C, neben 2,74 g dialkyliertem Produkt als gelbliches Öl.
ISP-MS: 278,2 (M + H)⁺.
b] 2-(4-Methoxy-benzoylamino)-pent-4-ensäure
10,56 g des zuvor hergestellten 2-(4-Methoxy-benzoylamino)-pent-4-ensäureethylesters (38,1 mmol) wurden in 120 ml THF/EtOH = 1/1 gelöst und bei 0°C mit 38 ml 2 N NaOH behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur für 3 h gehalten. Es wurde dann auf gestoßenes Eis/HCl gegossen, zweimal mit AcOEt extrahiert, mit Salz lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen der Lösungsmittel, gefolgt von Kristallisation aus AcOEt bei –20°C, ergab 8,41 g der Titelsäure als weiße Kristalle mit einem Smp. von 121–124°C.
ISN-MS: 248,1 (M – H)⁺.
c] N-(1-Acetyl-but-3-enyl)-4-methoxy-benzamid
Zu einer Lösung aus 8,41 g der zuvor hergestellten 2-(4-Methoxy-benzoylamino)-pent-4-ensäure (33,7 mmol) wurden nacheinander 21,2 ml Pyridin und 15,95 ml Ac₂O (5 Äqu.) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann für 45 min bei 90°C gehalten. Nach dem Abkühlen wurden 15,8 ml Wasser zugegeben und das Gemisch erneut für 30 min bei 85°C gehalten, um vollständige Hydrolyse sicherzustellen. Danach wurde es auf gestoßenes Eis/HCl gegossen, zweimal mit AcOEt extrahiert, mit 2 N HCl und Wasser gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen der Lösungsmittel, gefolgt von Flashchromatographie (SiO₂, Hexan/AcOEt = 7/3) ergab 6,45 g der Titelverbindung als gelben Feststoff mit einem Smp. von 58–59°C.
ISP-MS: 248,3 (M + H)⁺.
d] 4-Allyl-2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol
Das zuvor hergestellte N-(1-Acetyl-but-3-enyl)-4-methoxy-benzamid (6,45 g, 26,1 mmol) wurde in einem Gemisch aus 43,9 ml Trifluoressigsäure (22 Äqu.) und 21,75 ml Trifluor-essigsäureanhydrid (6 Äqu.) für 7 h bei 40°C und für 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gießen in gestoßenes Eis, zweifache Extraktion mit EtOEt, dreimaliges Waschen mit Na₂CO₃-Lösung, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen der Lösungsmittel, gefolgt von Flashchromatographie (SiO₂, Hexan/AcOEt = 9/1), ergaben schließlich 4,51 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
EI-MS: 229,2 (M)⁺.
e] 3-[2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propan-1-ol
Das zuvor hergestellte 4-Allyl-2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol (4,51 g, 19,7 mmol) wurde in 60 ml abs. THF gelöst und bei 0°C mit 100 ml 9-BBN-Lösung (0,5 M Hexan) behandelt. Die Hydroborierung konnte für 2 h bei RT stattfinden. Anschließend wurden 56 ml 3 N NaOH und 114,5 ml 30%iges H₂O₂ gleichzeitig zugegeben, wobei die Innentemperatur auf 45°C stieg. Nach 1 h wurde das heterogene Gemisch mit Eis und Wasser verdünnt, zweimal mit AcOEt extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen der Lösungsmittel, gefolgt von Flashchromatographie (SiO₂, Hexan/AcOEt = 1/3), ergab 4,54 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
EI-MS: 247,1 (M)⁺.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS) 1,89 (quint, J = 5,5, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,62 (t, J = 6,5, 2H), 3,55 (br s, OH), 3,75 (t, J = 5,5, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,94 (d, J = 7, 2H), 7,89 (d, J = 7, 2H).
f] 4-{3-[2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]propoxy}-naphthalin-1-carbaldehyd
1,00 g des zuvor hergestellten 3-[2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propan-1-ols (4,04 mmol) wurden in 21 ml Toluol gelöst und nacheinander bei 0°C mit 0,696 g 4-Hydroxy-naphthalin-1-carbaldehyd (4,04 mmol), 1,061 g Triphenylphosphin (4,04 mmol) und 0,818 g (4,04 mmol) DIAD behandelt. Das Kühlbad wurde dann entfernt und das Rühren für 3 h fortgesetzt. Das Gießen auf gestoßenes Eis, zweifache Extraktion mit AcOEt, Waschen mit 3 N NaOH und Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen der Lösungsmittel, gefolgt von Flashchromatographie (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 7/3), hinterließ schließlich 1,084 g der Titelverbindung als hellgelben Gummi.
ISP-MS: 402,5 (M + H)⁺.
g] 3-Hydroxy-2-methoxy-3-(4-{3-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäureethylester
Eine LDA-Lösung in THF wurde gemäß Standardverfahren aus 0,166 g Diisopropylamin (1,64 mmol) und 0,964 ml 1,5 M nBuLi (Hexan) in 4 ml abs. THF bei –10°C hergestellt. Nach dem Abkühlen auf –78°C wurden 0,177 g Ethylmethoxyacetat (1,49 mmol), gelöst in 1,3 ml THF, zugegeben und das Rühren für 15 min fortgesetzt, um die Enolatbildung zu vervollständigen. 0,200 g des zuvor hergestellten 4-{3-[2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-carbaldehyds (0,50 mmol), gelöst in 2 ml THF, wurden zugegeben und das Gemisch für weitere 30 min bei dieser Temperatur gehalten. Das Gießen in gestoßenes Eis/NH₄Cl, zweifache Extraktion mit AcOEt, Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen der Lösungsmittel, gefolgt von Flashchromatographie (SiO₂, Hexan/AcOEt = 1/1), lieferte 0,228 g der Titelverbindung als syn/anti-Isomere (farbloser Gummi).
ISP-MS: 520,3 (M + H)⁺.
h] [rac]-2-Methoxy-3-(4-{3-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäureethylester
0,228 g des zuvor hergestellten 3-Hydroxy-2-methoxy-3-(4-{3-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäureethylesters (0,44 mmol) wurden in 2,3 ml Trifluoressigsäure gelöst, bei 0°C mit 0,697 ml Triethylsilan (10 Äqu.) behandelt und dann für 4 h bei 0°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann in gestoßenes Eis/AcOEt/NaHCO₃ gegossen, die organische Schicht zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Flashchromatographie (SiO₂, Hexan/AcOEt = 7/3) ergab 0,143 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
ISP-MS: (M + H)⁺ 504,4.
i] [rac]-2-Methoxy-3-(4-{3-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäure
0,143 g des zuvor hergestellten [rac]-2-Methoxy-3-(4-{3-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäureethylesters (0,28 mmol) wurden in 1,5 ml THF/EtOH = 1/1 gelöst und mit 0,47 ml 3 N NaOH (5 Äqu.) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 2 h gerührt und dann auf gestoßenes Eis/HCl gegossen, verdünnt und zweimal mit AcOEt extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Kristallisation aus AcOEt/Hexan ergab schließlich 0,120 g des Titelproduktes als weiße Kristalle mit einem Smp. von 67–70°C.
ISN-MS: (M + H)⁺ 474,1.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS) 2,22 (s, 3H), 2,29 (quint, J = 6,5, 2H), 2,79 (t, J = 6,5, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,28 (d × d, J = 8,5, J = 14,5, 1H), 3,63 (d × d, J = 14,5, J = 4, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,1–4,2 (m, 3H), 6,72 (d, J = 8, 1H), 6,94 (d, J = 9, 2H), 7,28 (d, J = 8, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,92 (d, J = 8,5, 2H), 8,03 (d, J = 8,5, 1H), 8,35 (d, J = 8,5, 1H), COOH sehr br.
Beispiel 43
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-2-methoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 42, aber die Sequenz beginnend mit 4-Chlorbenzaldehyd anstelle von 4-Methoxy-benzaldehyd, als weißer Schaum hergestellt.
ISN-MS: 478,2 (M – H)⁺.
Beispiel 44
[rac]-2-Methoxy-3-(4-{3-[5-methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-propoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 42, aber die Sequenz beginnend mit 4-Trifluormethylbenzaldehyd anstelle von 4-Methoxy-benzaldehyd und unter Verwendung von 4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd [Dt. Offen. (1998) DE 19711617 A1 ] für die Mitsunobu-Reaktion (Schritt f) anstelle von 4-Hydroxy-naphthalin-1-carbaldehyd, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 115–116°C hergestellt.
ISN-MS: 518,0 (M – H)⁺.
Beispiel 45
[rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[5-methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-propoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 44, aber unter Verwendung von Ethylethoxyacetat für die Aldol-Reaktion (Schritt g]) anstelle von Ethylmethoxyacetat als Kopplungspartner, als weiße Kristalle mit einem Smp. 112–114°C hergestellt.
ISN-MS: 532,1 (M – H)⁺.
Beispiel 46
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-2-isopropoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 43, aber unter Verwendung von Ethylisopropoxyacetat für die Aldol-Reaktion (Schritt g]) anstelle von Ethylmethoxyacetat, als gebrochen weiße Kristalle mit einem Smp. 157–158°C hergestellt.
ISN-MS: 506,2 (M – H)⁺.
Beispiel 47
(S)-2-Methoxy-3-(4-{3-[5-methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 21, aber unter Verwendung von 3-[5-Methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-propan-1-ol (hergestellt analog zu Beispiel 42a]–e]) für die Mitsunobu-Reaktion (Schritt f]) anstelle von 2-[5-Methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethanol, als farbloser Schaum hergestellt.
ISN-MS: 512,3 (M – H)⁺.
Beispiel 48
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-methoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 43, aber unter Verwendung von 4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd [Dt. Offen. (1998) DE 1971 1617 A1 ] für die Mitsunobu-Reaktion (Schritt f]) anstelle von 4-Hydroxy-naphthalin-1-carbaldehyd, als weiße Kristalle mit einem Smp. 105–107°C hergestellt.
ISN-MS: 484,1 (M – H)⁺.
Beispiel 49
[rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 42, aber unter Verwendung von Ethylethoxyacetat für die Aldol-Reaktion als Kopplungspartner anstelle von Ethylmethoxyacetat, als gebrochen weiße Kristalle mit einem Smp. 141–142°C hergestellt.
ISN-MS: 488,2 (M – H)⁺.
Beispiel 50
[rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[2-(4-isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 49, aber die Sequenz beginnend mit 4-Isopropylbenzaldehyd anstelle von 4-Methoxy-benzaldehyd, als weißer Schaum hergestellt.
ISN-MS: 500,3 (M – H)⁺.
Beispiel 51
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-2-ethoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 49, aber die Sequenz beginnend mit 4-Chlorbenzaldehyd anstelle von 4-Methoxy-benzaldehyd, als gebrochen weißer Feststoff mit einem Smp. von 147–149°C hergestellt.
ISN-MS: 492,1 (M – H)⁺.
Beispiel 52
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-Isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-2-methoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 50, aber unter Verwendung von Ethylmethoxyacetat für die Aldol-Reaktion als Kopplungspartner anstelle von Ethylethoxyacetat, als weißer Schaum hergestellt.
ISN-MS: 486,3 (M – H)⁺.
Beispiel 53
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-ethoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 40, aber unter Verwendung von Ethylethoxyacetat für die Aldol-Reaktion als Kopplungspartner anstelle von Butylbutoxyacetat, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 149–150°C hergestellt.
ISN-MS: 478,2 (M – H)⁺.
Beispiel 54
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-ethoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 39, aber unter Verwendung von Ethylethoxyacetat für die Aldol-Reaktion als Kopplungspartner anstelle von Butylbutoxyacetat, als weiße Kristalle mit dem Smp. 158–159°C hergestellt.
ISN-MS: 510,2 (M – H)⁺.
Beispiel 55
[rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 49, aber unter Verwendung von 4-Hydroxy-benzothiophen-7-carbaldehyd für die Mitsunobu-Reaktion (Schritt f]) [Dt. Offen. (1998) DE 1971 1617 A1 ] anstelle von 4-Hydroxy-naphthalin-1-carbaldehyd, als gebrochen weiße Kristalle mit einem Smp. von 121–123°C hergestellt.
ISN-MS: 494,1 (M – H)⁺.
Beispiel 56
[rac]-2-Methoxy-3-(4-{3-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 55, aber unter Verwendung von Ethylmethoxyacetat für die Aldol-Reaktion als Kopplungspartner anstelle von Ethylethoxyacetat, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 127–129°C hergestellt.
ISN-MS: 480,2 (M – H)⁺.
Beispiel 57
[rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[2-(4-isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 55, aber die Sequenz beginnend mit 4-Isopropylbenzaldehyd anstelle von 4-Methoxy-benzaldehyd, als weißer Feststoff mit den Smp. 90–93°C hergestellt.
ISN-MS: 506,2 (M – H)⁺.
Beispiel 58
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-Isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-methoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 57, aber unter Verwendung von Ethylmethoxyacetat für die Aldol-Reaktion als Kopplungspartner anstelle von Ethylethoxyacetat, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 103–105°C hergestellt.
ISN-MS: 492,2 (M – H)⁺.
Beispiel 59
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-ethoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 57, aber die Sequenz beginnend mit 4-Chlorbenzaldehyd anstelle von 4-Isopropylbenzaldehyd, als weißer Feststoff mit einem Smp. von 89–95°C hergestellt.
ISN-MS: 498,0 (M – H)⁺.
Beispiel 60
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]propoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-methoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 59, aber unter Verwendung von Ethylmethoxyacetat für die Aldol-Reaktion als Kopplungspartner anstelle von Ethylethoxyacetat, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 105–107°C hergestellt.
ISN-MS: 484,1 (M – H)⁺.
Beispiel 61
[rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 42, aber unter Verwendung von Ethylethoxyacetat für die Aldol-Reaktion als Kopplungspartner anstelle von Ethylmethoxyacetat, als gebrochen weiße Kristalle mit einem Smp. von 141–142°C hergestellt.
ISN-MS: 488,2 (M – H)⁺.
Beispiel 62
[rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[2-(4-isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 61, aber die Sequenz beginnend mit 4-Isopropylbenzaldehyd anstelle von 4-Methoxy-benzaldehyd, als weißer Schaum hergestellt.
ISN-MS: 500,3 (M – H)⁺.
Beispiel 63
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-2-ethoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 61, aber die Sequenz beginnend mit 4-Chlorbenzaldehyd anstelle von 4-Methoxy-benzaldehyd, als gebrochen weißer Feststoff mit einem Smp. von 147–149°C hergestellt.
ISN-MS: 492,1 (M – H)⁺.
Beispiel 64
[rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 53, aber die gesamte Reaktionssequenz beginnend mit 4-Isopropyl-benzaldehyd anstelle von 3,5-Dimethyl-benzaldehyd, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 128–129°C hergestellt.
ISN-MS: 492,1 (M – H)⁺.
Beispiel 65
(S)-2-But-3-enyloxy-3-(4-{2-[4-isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 31, aber unter Verwendung von (S)-4-Benzyl-3-but-3-enyloxyacetyl-oxazolidin-2-on in dem Aldol-Kopplungsschritt anstelle von (S)-4-Benzyl-3-methoxyacetyloxazolidin-2-on, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 124–126°C hergestellt.
ISN-MS: 518,1 (M – H)⁺.
Der notwendige Baustein (S)-4-Benzyl-3-but-3-enyloxyacetyl-oxazolidin-2-on wurde folgendermaßen hergestellt:
a] But-3-enyloxy-essigsäure
Zu 480 mg NaH (50% in Mineralöl, ~20 mmol) in 10 ml abs. THF wurden bei 0°C 721 mg 3-Buten-1-ol (10 mmol) zugegeben und das Gemisch für 5 min (H₂-Entwicklung) gerührt. 1,39 g Bromessigsäure (10 mmol), gelöst in 10 ml THF, wurden dann zugegeben und das Gemisch für weitere 5 min bei 0°C und für 2 h bei Umgebungstemperatur gehalten. Das Gießen auf gestoßenes Eis/verd. HCl, zweifache Extraktion mit AcOEt, Waschen mit Salzlösung, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen der Lösungsmittel ergaben 1,65 g der Titelverbindung, die mit Mineralöl kontaminiert, aber für den nächsten Schritt ausreichend rein war.
b] (S)-4-Benzyl-3-but-3-enyloxyacetyl-oxazolidin-2-on
1,6 g der zuvor hergestellten But-3-enyloxy-essigsäure (9,9 mmol) wurde mit 3,35 ml = 5,03 g Oxalsäurechlorid (4 Äqu.) und einem Tropfen abs. DMF behandelt. Direkte Gasentwicklung stellte sich ein und das Reaktionsgemisch wurde für 3 h gehalten. Das vorsichtige Eindampfen des überschüssigen Reagens und das Trocknen ergaben 1,35 g Säurechlorid, das für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
1,77 g (S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon (10 mmol) wurden in 30 ml abs. THF gelöst und auf –78°C abgekühlt. 6,67 ml 1,5 M nBuLi (Hexan) wurden mittels Spritze (stark exotherm) zugegeben, um das NH zu deprotonieren. 10 min später wurde das rohe, oben hergestellte Säurechlorid, gelöst in 10 ml THF, zugegeben, und das Rühren für 30 min bei –78°C und für 30 min bei 0°C fortgesetzt. Das Gießen auf gestoßenes Eis/NH₄Cl, zweifache Extraktion mit AcOEt, Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen der Lösungsmittel, gefolgt von Flashchromatographie (SiO₂, Hexan/AcOEt = 7/3) ergaben 0,691 g der Titelverbindung als farbloses, viskoses Öl.
ISP-MS: 290,3 (M + H)⁺, 307,4 (M + NH)⁺.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS) 2,46 (m, 2H), 2,81 (d × d, J = 9,5, J = 13,5, 1H), 3,34 (d × d, J = 3, J = 13,5, 1H), 3,66 (t, J = 7, 2H), 4,20–4,34 (m, 2H), 4,62–4,76 (m, 3H), 5,09 (d, J = 10,5, 1H), 5,15 (d, J = 17, 1H), 5,86 (m, 1H), 7,20–7,39 (m, 5H).
Beispiel 66
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-Isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-2-propoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 64, aber unter Verwendung von 4-Hydroxynaphthalin-1-carbaldehyd für die Mitsunobu-Reaktion anstelle von 4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd und Ethylpropoxyacetat in dem Aldol-Kopplungsschritt anstelle von Ethylethoxyacetat, als weißer Schaum hergestellt.
ISN-MS: 500,2 (M – H)⁺.
Beispiel 67
[rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 66, aber unter Verwendung von Ethylethoxyacetat in dem Aldol-Kopplungsschritt anstelle von Ethylpropoxyacetat, als weißer Schaum hergestellt.
ISN-MS: 486,3 (M – H)⁺.
Beispiel 68
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-isopropoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 39, aber unter Verwendung von Ethylisopropoxyacetat in dem Aldol-Kopplungsschritt anstelle von Butylbutoxyacetat, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 148–150°C hergestellt. Das vorhergehende Reagens wurde, wie oben für But-3-enyloxy-essigsäure (siehe Beispiel 65) beschrieben, aus iPrOH, NaH und Brom-essigsäure synthetisiert, gefolgt von säurekatalysierter Veresterung mit EtOH.
ISN-MS: 524,1 (M – H)⁺.
Beispiel 69
(S)-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-isopropoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 33, aber die gesamte Reaktionssequenz beginnend mit 3,5-Dimethoxy-benzaldehyd anstelle von 3,5-Dimethyl-benzaldehyd und unter Verwendung von (S)-4-Benzyl-3-isopropoxyacetyl-oxazolidin-2-on in dem Aldol-Kopplungsschritt anstelle von (S)-4-Benzyl-3-methoxyacetyl-oxazolidin-2-on, als weißer Feststoff hergestellt; der Smp. ist nicht bestimmt worden, da das Produkt mit winzigen Mengen an chiralem Auxiliar kontaminiert war.
ISN-MS: 524,1 (M – H)⁺.
Beispiel 70
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-Isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-propoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 58, aber unter Verwendung von Ethylpropoxyacetat in dem Aldol-Kopplungsschritt anstelle von Ethylmethoxyacetat, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 72–73°C hergestellt.
ISN-MS: 520,2 (M – H)⁺.
Beispiel 71
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-2-ethoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 54, aber unter Verwendung von 4-Hydroxynaphthalin-1-carbaldehyd für die Mitsunobu-Reaktion anstelle von 4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 164–165°C hergestellt.
ISN-MS: 504,2 (M – H)⁺.
Beispiel 72
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-2-propoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 71, aber unter Verwendung von Ethylpropoxyacetat in dem Aldol-Kopplungsschritt anstelle von Ethylethoxyacetat, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 140–141°C hergestellt.
ISN-MS: 518,1 (M – H)⁺.
Beispiel 73
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-2-isopropoxy-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 68, aber unter Verwendung von 4-Hydroxynaphthalin-1-carbaldehyd für die Mitsunobu-Reaktion anstelle von 4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd, als weiße Kristalle mit einem Smp. von 166–167°C hergestellt.
ISN-MS: 518,1 (M – H)⁺.
Beispiel 74
[rac]-2-Isopropoxy-3-{4-{2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 73, aber die gesamte Reaktionssequenz beginnend mit 4-Isopropyl-benzaldehyd anstelle von 3,5-Dimethoxy-benzaldehyd als weißer Schaum hergestellt.
ISN-MS: 500,2 (M – H)⁺.
Beispiel 75
a] 5-Methyl-2-phenyl-4-(2-m-tolyloxy-ethyl)-oxazol
Eine Lösung aus 3,50 g m-Cresol, 9,87 g 2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethanol und 12,73 g Triphenylphosphin in 190 ml THF wurde bei 0°C mit einer Lösung aus 8,45 g Diethylazodicarboxylat (DEAD) in 75 ml THF über 20 min behandelt, und die braune Lösung wurde bei 22°C für 24 h gerührt. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rest zwischen CH₂Cl₂ (300 ml) und 0,1 N wässerigem NaOH (100 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet, das organische Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rest wurde auf Siliciumdioxid (n-Hexan/AcOEt, 20 : 1) chromatographiert, wodurch 7,43 g (78%) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
MS: (M + H)⁺ 294,3.
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 7,97 (m, 2H), 7,45–7,35 (m, 3H), 7,14 (t, J = 7,6, 1H), 6,77–6,67 (m, 3H), 4,23 (t, J = 6,8, 2H), 2,97 (t, J = 6,8, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
b] 2-Methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd
Eine Lösung aus 6,00 g 5-Methyl-2-phenyl-4-(2-m-tolyloxy-ethyl)-oxazol und 4,70 g Dichlormethylmethylether in 30 ml CH₂Cl₂ wurde bei 0°C mit 11,2 ml TiCl₄ über 15 min behandelt und das Rühren wurde bei 0°C für 2,5 h fortgesetzt. Die rote Lösung wurde bei 0°C mit 600 ml 1 N wässerigem HCl behandelt, die organische Schicht wurde mit 0,1 N wässerigem NaOH und zweimal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, das Lösungsmittel eingedampft, und der Rest wurde auf Siliciumdioxid chromatographiert (n-Hexan/AcOEt, 7 : 1), wodurch 3,42 g (52%) der Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten wurden.
MS: (M)⁺ 321,2.
IR (Nujol): 1691 s und 1679 s (C=O).
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 10,10 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,6, 1H), 7,45–7,36, (m, 3H), 6,84 (d × d, J = 8,6, 2,8, 1H), 6,73 (d, J = 2,8, 1H), 4,32 (t, J = 6,8, 2H), 3,00 (t, J = 6,8, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
c] 2Z-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-acrylsäureethylester
Eine Suspension aus 1,50 g 2-Methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd, 3,00 g Wittig-Salz [(Ethoxy-ethoxycarbonylmethyl)-triphenylphosphoniumchlorid, Tetrahedron 50 (25), 7543–56 (1994)] und 0,97 g Kaliumcarbonat in 30 ml i-PrOH wurde bei 22°C für 6 d gerührt. Ein weiterer Teil von 1,50 g Wittig-Salz und 0,48 g Kaliumcarbonat wurde zugegeben, und das Rühren wurde über Nacht bei 60°C fortgesetzt, und ein weiterer Teil von 1,50 g Wittig-Salz und 0,48 g Kaliumcarbonat wurde erneut zugegeben, und das Rühren wurde über Nacht bei 60°C fortgesetzt, nachdem die Umwandlung beendet war. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rest zwischen 40 ml CH₂Cl₂ und 40 ml ges. wässerigem NH₄Cl verteilt. Die organische Schicht wurde mit 40 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde auf Siliciumdioxid chromatographiert (n-Hexan/AcOEt, 8 : 1), wodurch 1,53 g (75%) der Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten wurden.
MS: (M)⁺ 435,2.
IR (Nujol): 1715 s (C=O).
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 8,05 (d, J = 8,8, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,45–7,35 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 6,75 (d × d, J = 8,8, 2,4, 1H), 6,72 (d, J = 2,4, 1H), 4,29 (q, J = 6,8, 2H), 4,27 (t, J = 6,8, 2H), 3,89 (q, J = 6,8, 2H), 2,98 (t, J = 6,8, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,35 (t, J = 6,8, 3H), 1,28 (t, J = 6,8, 3H).
d] 2Z-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-acrylsäure
Zu einer Lösung aus 0,40 g 2Z-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-acrylsäureethylester in 10 ml THF, 5 ml MeOH und 5 ml Wasser wurde bei 22°C 0,116 g LiOH × H₂O zugegeben, und das Rühren wurde für 2 d fortgesetzt. Die gelbe Lösung wurde eingedampft, der Rest in 20 ml Wasser gelöst und der pH wurde auf 5 unter Verwendung von ca. 2,6 ml 1 N wässerigem HCl eingestellt. Die Suspension wurde filtriert, der Rest mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 0,34 g (91%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
MS: (M + H)⁺ 408,3.
IR (Nujol): 3100–2500 m, br. (COOH), 1705 s (C=O).
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 10,5 (s, sehr br, 1H), 8,03 (d, J = 8,8, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,47–7,37 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 6,77 (d × d, J = 8,8, 2,8, 1H), 6,73 (d, J = 2,8, 1H), 4,27 (t, J = 6,8, 2H), 3,91 (q, J = 7,2, 2H), 2,99 (t, J = 6,8, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,2, 3H).
Beispiel 76
[rac]-2-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure
Eine Suspension aus 100 mg 2Z-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-acrylsäure und 26 mg Pd/C (10%) in 2 ml MeOH wurde bei 22°C/1 bar für 2 d hydriert. Die Suspension wurde filtriert, das Filtrat eingedampft und getrocknet, wodurch 89 mg (89%) der Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten wurden.
MS: (M + H)⁺ 410,4.
IR (MIR): 3100–2400 m, br. (COOH) 1725 m (C=O).
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 10,5 (s, sehr br, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,45–7,35 (m 3H), 7,09 (d, J = 8,4, 1H), 6,68 (s, br, 1H), 6,66 (d, br, J = 8,4, 1H), 4,19 (t, J = 6,8, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,95 (t, J = 6,8, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,08 (t, J = 7,2, 3H).
Beispiele 77, 78
a] [rac]-2-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-{5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäureethylester
Eine Suspension aus 400 mg 2Z-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-acrylsäureethylester und 98 mg Pd/C (10%) in 8 ml MeOH, 2 ml THF und 0,5 ml AcOH wurde bei 22°C/1 bar über Nacht hydriert. Die Suspension wurde filtriert, das Filtrat eingedampft und getrocknet, wodurch 380 mg (95%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
b] 2(S)- und 2(R)-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäureethylester
Die zwei Titelverbindungen wurden durch Trennung von [rac]-2-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäureethylester auf einer präp. Säule (Chiralpak AD, n-Heptan/EtOH, 98 : 2) hergestellt, wobei das 2(S)-Enantiomer zuerst eluierte.
c] 2(S)- und 2(R)-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure
Die Hydrolyse der Ester wurde durchgeführt, wie in Beispiel 75d] beschrieben, wodurch die zwei Titelverbindungen mit einem e. e. > 99% erhalten wurden (Chiralpak AD, n-Heptan/EtOH, 97 : 3). Die spektroskopischen Daten waren identisch mit denen der racemischen Verbindung, die in Beispiel 76 beschrieben wird. Die absolute Konfiguration wurde durch eine Röntgenanalyse der 2(S)-Säure bestätigt. Die Kristalle wuchsen aus CHCl₃/n-Hexan bei 22°C.
Beispiel 79
a] 4-[2-(2,3-Dimethyl-phenoxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 75a], aber unter Verwendung von 2,3-Dimethylphenol anstelle von m-Cresol hergestellt, wodurch ein hellgelber Feststoff (6,72 g, 67%) erhalten wurde.
MS: (M)⁺ 307,3.
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 7,97 (m, 2H), 7,45–7,35 (m, 3H), 7,02 (t, J = 7,6, 1H), 6,77–6,70 (m, 2H), 4,23 (t, J = 6,8, 2H), 2,99 (t, J = 6,8, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
b] 2,3-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 75b], aber unter Verwendung von 4-[2-(2,3-Dimethyl-phenoxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol als das Ausgangsmaterial hergestellt, wodurch ein hellgelber Feststoff (4,12 g, 71%) erhalten wurde.
MS: (M)⁺ 335,1.
IR (Nujol): 1689 s (C=O).
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 10,13 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,4, 1H), 7,46–7,36 (m, 3H), 6,85 (d, J = 8,4, 1H), 4,33 (t, J = 6,4, 2H), 3,03 (t, J = 6,4, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
c] 3-{2,3-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2Z-ethoxy-acrylsäureethylester
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 75c], aber unter Verwendung von 2,3-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd als das Ausgangsmaterial hergestellt, wodurch ein weißer Feststoff (50 mg, 54%) erhalten wurde.
MS: (M + H)⁺ 450,4.
IR (Nujol): 1709 s (C=O).
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 7,97 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,8, 1H), 7,45–7,35 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,8, 1H), 4,29 (q, J = 7,2, 2H), 4,27 (t, J = 6,4, 2H), 3,84 (q, J = 6,8, 2H), 3,00 (t, J = 6,4, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,2, 3H), 1,24 (t, J = 6,8, 2H).
d] 3-{2,3-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2Z-ethoxy-acrylsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 75d], aber unter Verwendung von 3-{2,3-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2Z-ethoxy-acrylsäureethylester als das Ausgangsmaterial hergestellt, wodurch ein weißer Feststoff (0,32 g, 86%) erhalten wurde.
MS: (M + H)⁺ 422,3.
IR (Nujol): 3100–2500 m, br. (COOH), 1698 s (C=O).
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 11–10 (s, sehr br., 1H), 7,98 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,8, 1H), 7,46–7,36 (m, 4H), 6,77 (d, J = 8,8, 1H), 4,28 (t, J = 6,4, 2H), 3,85 (q, J = 7,2, 2H), 3,02 (t, J = 6,4, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,2, 3H).
Beispiel 80
[rac]-3-{2,3-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 76, aber unter Verwendung von 3-{2,3-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2Z-ethoxy-acrylsäure als das Ausgangsmaterial hergestellt, wodurch ein weißer Feststoff (92 mg, 91%) erhalten wurde.
MS: (M + H)⁺ 424,4.
IR (Nujol): 3100–2500 m, br. (COOH), 1724 s (C=O).
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 11–10 (s, sehr br., 1H), 7,97 (m, 2H), 7,46–7,36 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,4, 1H), 6,66 (d, J = 8,4, 1H), 4,19 (t, J = 6,4, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,15 (d × d, J = 14,4, 4, 1H), 2,98 (t, J = 6,4, 2H), 2,91 (d × d, J = 14,4, 8,8, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,09 (t, J = 6,8, 3H).
Beispiel 81
a] 4-[2-(3,5-Dimethyl-phenoxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 75a], aber unter Verwendung von 3,5-Dimethylphenol anstelle von m-Cresol hergestellt, wodurch ein hellgelbes Öl (5,94 g, 59%) erhalten wurde.
MS: (M + H)⁺ 308,2.
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 7,97 (m, 2H), 7,43–7,33 (m, 3H), 6,59 (s, br., 1H), 6,53 (s, br., 2H), 4,20 (t, J = 6,4, 2H), 2,96 (t, J = 6,4, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (s, 6H).
b] 2,6-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 75b], aber unter Verwendung von 4-[2-(3,5-Dimethyl-phenoxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol als das Ausgangsmaterial hergestellt, wodurch ein 1 : 1-Gemisch aus Stellungsisomeren als ein hellgelber Feststoff (83 mg, 78%) erhalten wurde. Das Gemisch wurde auf präp. HPLC (RP-18, CH₃CN/H₂O, Gradient) getrennt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (41 mg, 38%) erhalten wurde.
MS: (M)⁺ 335,2.
IR (Nujol): 1672
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 10,46 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,46–7,36 (m, 3H), 6,59 (s, 2H), 4,30 (t, J = 6,4, 2H), 2,99 (t, J = 6,4, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,38 (s, 3H).
c] 3-{2,6-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2Z-ethoxy-acrylsäureethylester
Eine Suspension aus 2,88 g Wittig-Salz [(Ethoxy-ethoxycarbonylmethyl)triphenylphosphoniumchlorid, Tetrahedron 50 (25), 7543–56 (1994)] und 15 ml THF wurde auf –78°C abgekühlt, mit 6,7 ml LiN(TMS)₂ (1 M in THF) behandelt, die gelbe Lösung wurde auf 22°C über 1 h erwärmt und auf –78°C abgekühlt. Die Lösung wurde mit einer Lösung aus 1,40 g 2,6-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd in 15 ml THF behandelt, und das Rühren wurde bei 70°C für 7 d fortgesetzt. Das Gemisch wurde erneut mit 1,44 g Wittig-Salz und mit 3,35 ml LiN(TMS)₂ (1 M in THF) behandelt, und das Rühren wurde bei 70°C für 6 d fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und der Rest wurde zwischen CH₂Cl₂ und ges. wässerigem NH₄Cl verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde auf Siliciumdioxid chromatographiert (n-Hexan/AcOEt, 8 : 1), wodurch 0,55 g (29%) der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten wurden.
MS: (M)⁺ 449,2.
IR (rein): 1721 s (C=O).
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 7,97 (m, 2H), 7,46–7,36 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 6,60 (s, 2H), 4,30 (q, J = 7,2, 2H), 4,23 (t, J = 6,4, 2H), 3,56 (q, J = 7,2, 2H), 2,97 (t, J = 6,4, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 1,35 (t, 7,2, 3H), 1,05 (t, J = 7,2, 3H).
d] 3-{2,6-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2Z-ethoxy-acrylsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 75d], aber unter Verwendung von 3-{2,6-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2Z-ethoxy-acrylsäureethylester als das Ausgangsmaterial hergestellt, wodurch ein weißer Feststoff (155 mg, 41%) erhalten wurde.
MS: (M + H)⁺ 422,3.
IR (Nujol): 3100–2500 m, br. (COOH), 1716 s (C=O).
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 9,50 (s, br., 1H), 7,98 (m, 2H), 7,46–7,36 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 6,61 (s, 2H), 4,23 (t, J = 6,4, 2H), 3,54 (q, J = 7,2, 2H), 2,98 (t, J = 6,4, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 1,10 (t, J = 7,2, 3H).
Beispiel 82
a] [rac]-3-{2,6-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-propionsäuremethylester
Zu einer Lösung aus 30 mg 3-{2,6-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2Z-ethoxy-acrylsäureethylester in 1,5 ml Methanol wurden nacheinander 1 mg Iod und 17 mg Magnesium zugegeben, und das Rühren wurde für 3 h fortgesetzt. Ein weiterer Teil von 67 mg Magnesium wurde zugegeben, und das Rühren wurde für 1,5 h fortgesetzt. Die Suspension wurde filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rest auf präp. HPLC getrennt (RP-18, CH₃CN/H₂O, Gradient), wodurch 2 mg (7%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 7,98 (m, 2H), 7,45–7,35 (m, 3H), 6,57 (s, 2H), 4,20 (t, J = 6,4, 2H), 3,92 (d × d, J = 8,8, 4,8, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,05–2,93 (m, 4H); 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 1,09 (t, J = 7,2, 3H).
b] [rac]-3-(2,6-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 75d], aber unter Verwendung von [rac]-3-{2,6-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-propionsäuremethylester als das Ausgangsmaterial hergestellt, wodurch ein weißer Feststoff (1,4 mg, 72%) erhalten wurde.
MS: (M + H)⁺ 424,3.
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 7,97 (m, 2H), 7,46–7,36 (m, 3H), 6,59 (s, 2H), 4,21 (t, J = 6,4, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,05–2,94 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 1,05 (t, J = 7,2, 3H).
Beispiele 83, 84
a] 4-[2-(Benzofuran-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 75a], aber unter Verwendung von 4-Hydroxybenzofuran [Synthetic Communications (1986), 16 (13) 1635–1640; Helvetica Chimica Acta (1933), 16, 121–129] anstelle von m-Cresol hergestellt, wodurch ein weißer Feststoff (2,41 g, 76%) erhalten wurde.
MS: (M)⁺ 319,1.
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 7,97 (m, 2H), 7,52 (d, J = 2,4, 1H), 7,46–7,36 (m, 3H), 7,19 (t, J = 8,0, 1H), 7,12 (d, J = 8,0, 1H), 6,83 (d, J = 2,4, 1H), 6,68 (d, J = 8,0, 1H), 4,39 (t, J = 6,4, 2H), 3,06 (t, J = 6,4, 2H), 2,40 (s, 3H).
b] 4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzofuran-7-carbaldehyd
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 75b], aber unter Verwendung von 4-[2-(Benzofuran-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol als das Ausgangsmaterial hergestellt, wodurch ein weißer Feststoff (0,82 g, 33%) erhalten wurde.
MS: (M + H)⁺ 348,4.
IR (MIR): 1680 s (C=O).
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 10,21 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,4, 1H), 7,67 (d, J = 2,0, 1H), 7,46–7,38 (m, 3H), 6,89 (d, J = 2,0, 1H), 6,81 (d, J = 8,4, 1H), 4,49 (t, J = 6,4, 2H), 3,09 (t, J = 6,4, 2H), 2,41 (s, 3H).
c] 2Z- und 2E-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzofuran-7-yl)-acrylsäureethylester
Die Titelverbindungen wurden analog zu Beispiel 75c], aber unter Verwendung von 4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzofuran-7-carbaldehyd als das Ausgangsmaterial hergestellt, wodurch das 2Z-Isomer als weißer Feststoff (0,64 g, 65%) erhalten wurde. In einer zweiten Fraktion wurde das 2E-Isomer (79 mg, 8%) als farbloses Öl erhalten.
Daten des 2Z-Isomers:

MS: (M + H)⁺ 462,3.
IR (Nujol): 1713 s und 1704 s (C=O).
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 8,14 (d, J = 8,4, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,56 (d, J = 2, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,46–7,36 (m, 3H), 6,84 (d, J = 2, 1H), 6,72 (d, J = 8,4, 1H), 4,43 (t, J = 6,4, 2H), 4,31 (q, J = 7,2, 2H), 4,03 (q, J = 7,2, 2H), 3,06 (t, J = 6,4, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,2, 3H), 1,38 (t, J = 7,2, 3H).

Daten des 2E-Isomers:

MS: (M + H)⁺ 462,3.
IR (rein): 1732 s, br. (C=O).
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 7,99 (m, 2H), 7,49 (d, J = 2, 1H), 7,46–7,36 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 6,82 (d, J = 2, 1H), 6,63 (d, J = 8, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,37 (t, J = 6,4, 2H), 4,05 (q, J = 7,2, 2H), 4,00 (q, J = 7,2, 2H), 3,05 (t, J = 6,4, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,43 (t, J = 7,2, 3H), 0,96 (t, J = 7,2, 3H).

d] 2Z- und 2E-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzofuran-7-yl}-acrylsäure
Die Titelverbindungen wurden analog zu Beispiel 75d], aber unter Verwendung von 2Z- und 2E-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzofuran-7-yl}-acrylsäureethylester als das Ausgangsmaterialien hergestellt, wodurch das 2Z-Isomer als ein weißer Feststoff (0,53 g, 94%) und das 2E-Isomer (40 mg, 67%) als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
Daten des 2Z-Isomers:

MS: (M – H)^– 432,4.
IR (Nujol): 3100–2500 w, br. (COOH), 1709 s (C=O).
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 10,5, (s, sehr br., 1H), 8,15 (d, J = 8,8, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,55 (d, J = 2, 1H), 7,46–7,36 (m 3H), 6,83 (d, J = 2, 1H), 6,74 (d, J = 8,8, 1H), 4,45 (t, J = 6,4, 2H), 4,05 (q, J = 7,2, 2H), 3,09 (t, J = 6,4, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,2, 3H).

Daten des 2E-Isomers:

MS: (M – H)^– 432,4.
IR (MIR): 3100–2500 w, br. (COOH), 1712 m, br. (C=O).
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 10 (s, sehr br., 1H), 7,95 (m, 2H), 7,48 (d, J = 2, 1H), 7,45–7,35 (m, 3H), 7,32 (d, J = 8,4, 1H), 6,78 (d, J = 2, 1H), 6,58 (d, J = 8,4, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,28 (t, J = 6,4, 2H), 4,04 (q, J = 7,2, 2H), 3,02 (t, J = 6,4, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,45 (t, J = 7,2, 3H).

Beispiel 85
[rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzofuran-7-yl}-propionsäure
Eine Suspension aus 50 mg 2Z-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzofuran-7-yl}-acrylsäure und 12 mg Pd/C (10%) in 1 ml MeOH und 1 ml CH₂Cl₂ wurde bei 22°C/1 bar für 1 h hydriert. Die Suspension wurde filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rest durch präp. HPLC gereinigt (RP-18, CH₃CN/H₂O, Gradient), wodurch die Titelverbindung (29 mg, 57%) als weißer Feststoff erhalten wurde.
MS: (M – H)^– 434,4.
IR (MIR): 3100–2500 w, br. (COOH), 1724 s, br. (C=O).
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 9,5 (s, sehr br., 1H), 7,98 (m, 2H), 7,53 (d, J = 2,4, 1H), 7,46–7,36 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 6,82 (d, J = 2,4, 1H), 6,61 (d, J = 8, 1H), 4,35 (t, J = 6,4, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,57–3,41 (m, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,06 (t, J = 6,4, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,08 (t, J = 7,4, 3H).
Beispiel 86
[rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl}-propionsäure
Eine Suspension aus 100 mg 2Z-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzofuran-7-yl}-acrylsäure und 25 mg Pd/C (10%) in 2 ml MeOH und 2 ml CH₂Cl₂ wurde bei 22°C/1 bar über Nacht hydriert. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde erneut mit 25 mg frischem Katalysator über Nacht hydriert. Die Suspension wurde filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rest durch präp. HPLC gereinigt (RP-18, CH₃CN/H₂O, Gradient), wodurch die Titelverbindung (56 mg, 56%) als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
MS: (M – H)^– 436,4.
IR (Nujol): 3100–2400 w, br. (COOH), 1715 s, br. (C=O).
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 9,5 (s, sehr br., 1H), 7,97 (m, 2H), 7,46–7,35 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,4, 1H), 6,34 (d, J = 8,4, 1H), 4,56 (t, J = 8,8, 2H), 4,23 (t, J = 6,4, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,15–3,05 (m, 3H), 2,96 (t, 6,4, 2H), 2,88 (m, 1H), 2, 37 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,2, 3H).
Beispiele 87, 88
a] 4-[2-(Benzofuran-7-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 75a], aber unter Verwendung von 7-Hydroxybenzofuran [J. Med. Chem. (1987), 30 (1), 62–7] anstelle von m-Cresol hergestellt, wodurch ein weißer Feststoff (2,54 g, 80%) erhalten wurde.
MS: (M)⁺ 319,1.
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 7,97 (m, 2H), 7,61 (d, J = 2,0, 1H), 7,45–7,35 (m, 3H), 7,18 (d, J = 7,8, 1H), 7,14 (t, J = 7,8, 1H), 6,83 (d, J = 7,8, 1H), 6,75 (d, J = 2,0, 1H), 4,47 (t, J = 6,4, 2H), 3,09 (t, J = 6,4, 2H), 2,40 (s, 3H).
b] 7-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzofuran-4-carbaldehyd
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 75b], aber unter Verwendung von 4-[2-(Benzofüran-7-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol als das Ausgangsmaterial hergestellt. Die Reinigung wurde durch Kristallisation aus CH₂Cl₂/n-Hexan anstelle von Chromatographie erreicht, wodurch ein weißer Feststoff (1,57 g, 71%) erhalten wurde.
MS: (M)⁺ 347,1.
IR (Nujol): 1690 s (C=O).
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 10,03 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,77 (d, J = 2,0, 1H), 7,65 (d, J = 8, 1H), 7,52 (d, J = 2, 1H), 7,47–7,37 (m, 3H), 6,93 (d, J = 8, 1H), 4,57 (t, J = 6,4, 2H), 3,13 (t, J = 6,4, 2H), 2,42 (s, 3H).
c] 2Z- und 2E-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzofuran-4-yl}-acrylsäureethylester
Die Titelverbindungen wurden analog zu Beispiel 75c], aber unter Verwendung von 7-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzofuran-4-carbaldehyd als das Ausgangsmaterial hergestellt, wodurch das 2Z-Isomer als weißer Feststoff (0,93 g, 80%) erhalten wurde. In einer zweiten Fraktion wurde das 2E-Isomer (85 mg, 7%) als farbloses Öl erhalten.
Daten des 2Z-Isomers:

MS: (M + H)⁺ 462,3.
IR (Nujol): 1715 s und 1703 s (C=O).
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 7,99 (m, 3H), 7,65 (d, J = 2,0, 1H), 7,45–7,35 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 6,98 (d, J = 2,0, 1H), 6,86 (d, J = 7,2, 1H), 4,51 (t, J = 6,4, 2H), 4,32 (q, J = 7,2, 2H), 3,96 (q, J = 7,2, 2H), 3,10 (t, J = 6,4, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,2, 3H), 1,33 (t, J = 7,2, 3H).

Daten des 2E-Isomers:

MS: (M)⁺ 461,2.
IR (rein): 1730 s (C=O).
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 7,97 (m, 2H), 7,60 (d, J = 2,0, 1H), 7,46–7,35 (m, 3H), 6,97 (d, J = 8, 1H), 6,76 (d, J = 8, 1H), 6,70 (d, J = 2,0, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,45 (t, J = 6,4, 2H), 4,02 (q, J = 7,2, 2H), 3,98 (q, J = 7,2, 2H), 3,09 (t, J = 6,4, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,2, 3H), 0,95 (t, J = 7,2, 3H).

d] 2Z- und 2E-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzofuran-4-yl}-acrylsäure
Die Titelverbindungen wurden analog zu Beispiel 75d], aber unter Verwendung von 2Z- und 2E-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzofuran-4-yl}-acrylsäureethylester als die Ausgangsmaterialien hergestellt, wodurch das 2Z-Isomer als weißer Feststoff (0,61 g, 97%) und das 2E-Isomer (48 mg, 72%) als weißer Feststoff erhalten wurden.
Daten des 2Z-Isomers:

MS: (M – H)^– 432,3.
IR (Nujol): 3100–2500 w, br. (COOH), 1708 s (C=O).
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 11 (s, sehr br., 1H), 7,99 (m, 3H), 7,66 (d, J = 2,0, 1H), 7,47–7,37 (m, 4H), 6,97 (d, J = 2,0, 1H), 6,88 (d, J = 8,8, 1H), 4,52 (t, J = 6,4, 2H), 3,99 (q, J = 7,2, 2H), 3,12 (t, J = 6,4, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,2, 3H).

Daten des 2E-Isomers:

MS: (M – H)^– 432,3.
IR (Nujol): 3100–2500 w, br. (COOH), 1710 s (C=O).
NMR (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS): 13,0 (s, 1H), 7,95 (d, J = 2,0, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,55–7,45 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8, 1H), 6,96 (d, J = 2,0, 1H), 6,88 (d, J = 8, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,39 (t, J = 6,4, 2H), 3,95 (q, J = 7,2, 2H), 3,00 (t, J = 6,4, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,2, 3H).

Beispiele 89, 90
[rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzofuran-4-yl}-propionsäure und [rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl}-propionsäure
Eine Suspension aus 100 mg 2Z-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzofuran-4-yl}-acrylsäure und 25 mg Pd/C (10%) in 2 ml MeOH und 2 ml CH₂Cl₂ wurde bei 22°C/1 bar über Nacht hydriert. Die Suspension wurde filtriert, das Filtrat eingedampft und das Gemisch durch präp. HPLC getrennt (RP-18, CH₃CN/H₂O, Gradient), wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl}-propionsäure (12,5 mg, 12%) erhalten wurde. Die zweite Fraktion enthielt [rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzofuran-4-yl}-propionsäure (50 mg, 50%) als weißen Feststoff.
Daten der [rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl}-propionsäure

MS: (M + H)⁺ 438,4.
IR (Nujol): 3100–2500 w, br. (COOH), 1736 s und 1716 s (C=O).
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 10 (s, sehr br. 1H), 7,97 (m, 2H), 7,46–7,36 (m, 3H), 6,72 (d, J = 8,4, 1H), 6,66 (d, J = 8,4, 1H), 4,61 (t, J = 8,8, 2H), 4,29 (t, J = 6,4, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,06–2,97 (m, 3H), 2,88 (m 1H), 2,36 (s, 3H), 1,16 (t, J = 7,2, 3H).

Daten der [rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzofuran-4-yl}-propionsäure:

MS: (M + H)⁺ 436,4.
IR (Nujol): 3100–2500 w, br. (COOH), 1733 s, br. (C=O).
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 10 (s, sehr br., 1H), 7,97 (m, 2H), 7,61 (d, J = 2,0, 1H), 7,46–7,36 (m, 3H), 7,00 (d, J = 8, 1H), 6,85 (d, J = 2,0, 1H), 6,76 (d, J = 8, 1H), 4,43 (t, J = 6,4, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,40–3,27 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,08 (t, J = 6,4, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,2, 3H).

Beispiel 91
a] 4-[2-(Indan-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol
4,00 g Methansulfonsäure-2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethylester [Int. PCT-Anmeldung (2000) WO 0008002] (14,22 mmol), 2,00 g 4-Indanol (14,93 mmol) und 487,6 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat wurden in 65 ml Toluol gelöst und auf 80°C erhitzt. KOH wurde dann langsam zugegeben (10,66 ml einer 2 M Lösung in H₂O, 21,33 mmol), wobei die Temperatur bei 75–80°C gehalten wurde. Das resultierende Gemisch wurde für 4 Stunden bei 80°C gerührt. 35 ml Wasser wurden zugegeben, das Gemisch für weitere 5 Minuten bei 80°C gerührt, und die wässerige Phase wurde dann entfernt. 20 ml Wasser wurden zu der Toluolphase zugegeben, das Gemisch für 5 Minuten bei 80°C gerührt, und die wässerige Phase entfernt. Die wässerige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wodurch 4,90 g (100%) 4-[2-(Indan-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol als brauner Feststoff erhalten wurden.
MS: 319,2 (M)⁺, 186,2 (M-Indanol)⁺.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2,05 (quint., J = 7,5, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,5, 2H), 2,90 (t, J = 7,5, 2H), 2,98 (t, J = 6,5, 2H), 4,25 (t, J = 6,5, 2H), 6,66 (d, J = 7,5, 1H), 6,82 (d, J = 7,5, 1H) 7,08 (t, J = 8, 1H), 7,25–7,45 (m, 3H), 7,97 (br d, J = 8, 2H).
b] 7-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-indan-4-carbaldehyd
4,00 g 4-[2-(indan-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol (12,52 mmol) und 2,29 ml Dichlormethylmethylether (25,05 mmol) wurden in 300 ml Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und 5 ml Titantetrachlorid (44,69 mmol) in 75 ml Dichlormethan wurden langsam zugegeben. Die resultierende dunkle Lösung wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, und dann wurden 200 ml 1 N HCl langsam bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde für 30 Minuten bei 0°C gerührt, die 2 Phasen wurden abgetrennt, und die wässerige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wodurch 4,5 g eines beigefarbenen Feststoffes erhalten wurden. Die Flashchromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat = 9/1, dann Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1) ergab schließlich 2,96 g (68%) 7-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-indan-4-carbaldehyd als beigefarbene Kristalle.
MS: 347,3 (M)⁺, 187,2.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2,12 (quint., J = 7,5, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,82 (t, J = 7,5, 2H), 3,02 (t, J = 6,5, 2H), 3,28 (t, J = 7,5, 2H), 4,35 (t, J = 6,5, 2H), 6,81 (d, J = 8,4, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8,5, 1H), 7,96–7,99 (m, 2H), 9,98 (s, 1H).
c] 2Z-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-indan-4-yl}-acrylsäureethylester
1,39 g 7-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-indan-4-carbaldehyd (4,00 mmol) und 1,89 g (Ethoxyethoxycarbonyl-methyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid [Tetrahedron 50 (25), 7543–56 (1994)] (4,40 mmol) wurden in 9 ml Dichlormethan/2-Propanol (1/1, V/V) unter Argon gelöst. Diese Lösung wurde auf –10°C abgekühlt und 855 mg Kaliumcarbonat (6,00 mmol) wurden zugegeben. Die resultierende Suspension wurde über Nacht gerührt und konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Weitere 1,89 g (Ethoxy-ethoxycarbonyl-methyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid (4,40 mmol) wurden zugegeben, die Lösung wurde auf –10°C abgekühlt, und 855 mg Kaliumcarbonat (6,00 mmol) wurden zugegeben. Die resultierende Suspension wurde für 60 Stunden gerührt und konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Erneut wurden 1,89 g (Ethoxy-ethoxycarbonyl-methyl)-triphenylphosphoniumchlorid (4,40 mmol) zugegeben, die Lösung wurde auf –10°C abgekühlt, und 855 mg Kaliumcarbonat (6,00 mmol) wurden zugegeben. Die resultierende Suspension wurde über Nacht gerührt und konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rest wurde in Dichlormethan gelöst und mit Salzlösung gewaschen. Das Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen der Lösungsmittel, gefolgt von Flashchromatographie (Kieselgel, Cyclohexan, dann Cyclohexan/Ethylacetat = 95/5, dann Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1), ergab schließlich 1,215 g (65,8%) 2Z-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-indan-4-yl}-acrylsäureethylester als beigefarbene Kristalle.
MS: 461,2 (M)⁺, 186,1.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,33 (t, J = 6,6, 3H), 1,36 (t, J = 6,6, 3H), 2,07 (quint., J = 7,5, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,86 (t, J = 7,5, 2H), 2,99 (t, J = 6,9, 4H), 3,93 (q, J = 7,1, 2H), 4,28 (q, J = 7,2, 2H), 4,29 (t, J ~ 7 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,7, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,39–7,46 (m, 3H), 7,96–7,99 (m, 2H), 8,05 (d, J = 8,7, 1H).
d] [rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-indan-4-yl}-propionsäureethylester
250 mg Pd/C wurden unter Argon zu 850 mg 2Z-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-indan-4-yl}-acrylsäureethylester (1,84 mmol), gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, zugegeben. Die Atmosphäre wurde dann durch H₂ ersetzt, und die Suspension wurde schnell bei Raumtemperatur unter H₂-Atmosphäre für vier Stunden gerührt. Die Filtration über Dicalite und Eindampfen der Lösungsmittel ergaben 850 mg (99,6%) [rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-indan-4-yl}-propionsäureethylester als braunes Öl.
MS: 464,4 (M + H)⁺.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,14 (t, J = 6,9, 3H), 1,21 (t, J = 7,1, 3H), 2,04 (quint., J = 7,5, 2H), 2, 38 (s, 3H), 2,84 (t, J = 7,5, 2H), 2,95 (m, 6H), 3,32 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,95 (t, J = 6,8, 1H), 4,15 (q, J = 7,1, 2H), 4,22 (t, J = 6,4, 2H), 6,61 (d, J = 8,3, 1H), 6,95 (d, J = 8,2, 1H), 7,40–7,46 (m, 3H), 7,96–7,99 (m, 2H).
e] [rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-indan-4-yl}-propionsäure
[rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-indan-4-yl}-propionsäureethylester (850 mg, 1,83 mmol) wurde in 10 ml Dioxan gelöst; 5 ml Wasser und LiOH (4,58 ml einer 1 N Lösung in Wasser, 4,58 mmol) wurden dann langsam bei Raumtemperatur zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen, auf pH 4 mit HCl (1 N) neutralisiert und dreimal mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch ein farbloser Feststoff erhalten wurde, der in CH₃CN für 15 Minuten zerrieben, filtriert und getrocknet wurde, wodurch 470 mg (58,9%) [rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-indan-4-yl}-propionsäure als farblose Kristalle erhalten wurden.
MS: 434,4 (M – H)^–.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,14 (t, J = 7, 3H), 2,04 (quint., J = 7,4, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,84 (t, J = 7,5, 2H), 2,88–2,90 (m, 3H), 2,93 (t, J = 6,3, 2H), 3,01 (d × d, J = 4,8 und 9, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 4,01 (d × d, J = 4,8 und 8,1, 1H), 4,21 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 8,1, 1H), 6,98 (d, J = 8,1, 1H), 7,39–7,46 (m, 3H), 7,95–7,98 (m, 2H), COOH sehr br.
Beispiel 92
a] 4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-carbaldehyd
Analog zu den Verfahrensweisen, die in den Beispielen 91a] und b] beschrieben sind, wurde 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-1-ol mit Methansulfonsäure-2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethylester [Int. PCT-Anmeldung (2000) WO 0008002] umgesetzt, wodurch 5-Methyl-2-phenyl-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yloxy)-ethyl]-oxazol erhalten wurde. Die Behandlung von 5-Methyl-2-phenyl-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yloxy)-ethyl]-oxazol mit Dichlormethylmethylether und Titantetrachlorid ergab dann 4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-carbaldehyd als gelben Feststoff.
MS: 361,2 (M)⁺, 186,2.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,76 (br, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,63 (br, 2H), 3,02 (t, J = 6,5, 2H), 3,17 (br, 2H), 4,32 (t, J = 6,5, 2H), 6,80 (d, J = 8,5, 1H), 7,40–7,47 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8,5, 1H), 7,95–7,99 (m, 2H), 10,08 (s, 1H).
b] 2Z-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl}-acrylsäureethylester
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 91c] beschrieben ist, wurde 4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-carbaldehyd mit (Ethoxy-ethoxycarbonyl-methyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid umgesetzt, wodurch 2Z-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl}-acrylsäureethylester als beigefarbener Feststoff erhalten wurde.
MS: 476,2 (M + H)⁺.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,27 (t, J = 7,1, 3H), 1,35 (t, J = 7,1, 3H), 1,76 (br, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,62 (t, J = 5,8, 2H), 2,75 (t, J = 5,8, 2H), 2,99 (t, J = 6,4, 2H), 3,86 (q, J = 7,0, 2H), 4,28 (m, 4H), 6,71 (d, J = 8,7, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,39–7,46 (m, 3H), 7,90 (d, J = 8,7, 1H), 7,96–7,99 (m, 2H).
[rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl}-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in den Beispielen 91d] und e] beschrieben ist, wurde 2Z-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl}-acrylsäureethylester hydriert, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl}-propionsäureethylester erhalten wurde. [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl}-propionsäureethylester wurde dann verseift, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl}-propionsäure als farblose Kristalle erhalten wurde.
MS: 450,4 (M + H)⁺.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,12 (t, J = 6,9, 3H), 1,74 (br, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,62 (br, 2H), 2,72 (br, 2H), 2,89 (d × d, J = 14,4, 8,7, 1H), 2,98 (t, J = 6, 2H), 3,05 (d × d, J = 14,4, 4,2, 1H), 3,31 (quasi-quint., J ~ 7, 1H), 3,52 (quasi-quint., J ~ 7, 1H), 3,98 (d × d, J = 8,7, 4,2, 1H), 4,19 (t, J = 6,3, 2H), 6,63 (d, J = 8,1, 1H), 6,98 (d, J = 8,4, 1H), 7,39–7,46 (m, 3H), 7,96–7,99 (m, 2H), COOH sehr br.
Beispiel 93
a] (3-(4-Benzyloxy-benzo[b]thiophen-7-yl)-2(Z,E)-ethoxy-acrylsäureethylester
0,537 g (2,00 mmol) 4-Benzyloxy-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd [Dt. Offen. (1998) DE 19711617 A1 ] wurden unter einer Argonatmosphäre in 15 ml 2-Propanol gelöst. Nach dem Abkühlen auf –20°C wurden 0,944 g (2,20 mmol) (Ethoxy-ethoxycarbonyl-methyl)-triphenylphosphoniumchlorid [Tetrahedron 50 (25), 7543–56 (1994)] und 0,415 g (3,00 mmol) trockenes Kaliumcarbonat zugegeben. Die resultierende Suspension wurde in einem Eisbad gerührt und konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, und wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine zweite Zugabe derselben Mengen des Wittig-Reagens und Kaliumcarbonat bei –20°C wurde wie oben beschrieben durchgeführt. Nach der Filtration und Eindampfung der Lösungsmittel wurde der Rest durch Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Hexan/EtOAc von 98 : 2 bis 9 : 1), was schließlich 0,586 g (77%) 3-(4-Benzyloxy-benzo[b]-thiophen-7-yl)-2(Z,E)-ethoxy-acrylsäureethylester als hellgelbes Öl ergab.
MS: 382,2 (M)⁺, 291,2, 189,1.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,36 (t, J = 7, 3H), 1,40 (t, J = 7, 3H), 4,01 (q, J = 7, 2H), 4,34 (q, J = 7, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,35–7,45 (m, 4H), 7,50 (m, 2H), 7,59 (d, J = 5, 1H), 8,19 (d, J = 8, 1H).
b] [rac]-3-(4-Benzyloxy-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-ethoxy-propionsäuremethylester
0,383 g (1,00 mmol) 3-(4-Benzyloxy-benzo[b]thiophen-7-yl)-2(Z,E)-ethoxy-acrylsäureethylester wurden unter einer Argonatmosphäre in 20 ml THF/MeOH (1 : 1) gelöst. 0,248 g (10,2 mmol) Magnesium wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch dann bis auf 50°C erwärmt. Nach 30 Minuten wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 5 ml HCl (25% in Wasser) bei 25°C wurde das Reaktionsgemisch kräftig für eine Stunde gerührt, dann mit EtOAc extrahiert (dreimal); die organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Reinigung des gelben Öls durch Flashchromatographie (Kieselgel, Hexan/EtOAc von 9 : 1 bis 4 : 1) ergab 0,366 g (99%) [rac]-3-(4-Benzyloxy-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-ethoxy-propionsäuremethylester als gelbliches Öl.
MS: 370,1 (M)⁺, 311,2, 253,1.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,13 (t, J = 8, 3H), 3,23 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,24 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,78 (d, J = 9, 1H), 7,13 (d, J = 9, 1H), 7,38–7,48 (m, 6H), 7,59 (d, J = 6, 1H).
c] [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäuremethylester
4,68 g (12,6 mmol) [rac]-3-(4-Benzyloxy-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-ethoxy-propionsäuremethylester wurden unter einer Argonatmosphäre in 150 ml CH₂Cl₂ bei Raumtemperatur gelöst. 23,9 ml Dimethylsulfid und 16,03 ml Bortrifluoriddiethyletherat wurden tropfenweise zugegeben. Nach 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Gießen in Stoßeiswasser gequencht, dann dreimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch 4,92 g eines gelben Öls erhalten wurden. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, Hexan, CH₂Cl₂ und MeOH) ergab 3,51 g (99%) [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäuremethylester als hellgelben Feststoff.
MS: 279,1 (M – H)^–.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,13 (t, J = 7, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,24 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 6,66 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,35 (d, J = 5, 1H), 7,48 (d, J = 5, 1H).
d] [rac]-3-(4-{2-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-ethoxy-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 17a] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäuremethylester mit 2-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethanol (hergestellt durch die Umwandlung des 4-Chlorbenzaldehyds zu 2-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethanol analog zu der Sequenz, die in den Beispielen 21a] bis 21e] beschrieben ist) in Gegenwart von Triphenylphosphin und DEAD (Diethylazodicarboxylat) umgesetzt, wodurch [rac]-3-(4-{2-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-ethoxy-propionsäuremethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 91e] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-3-(4-{2-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-ethoxy-propionsäure als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
MS: 484,3 (M – H)^–, 438,3.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,09 (t, J = 7, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,06 (t, J = 6, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,28–3,43 (m, 2H), 3,50–3,63 (m, 1H), 4,20–4,29 (q, J = 5, 1H), 4,35 (t, J = 6, 2H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 7,11–7,24 (m, 3H), 7,32 (d, J = 6, 1H), 7,47 (d, J = 6, 1H), 7,88 (d, J = 9, 2H), COOH sehr br.
Beispiel 94
[rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 17a] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäuremethylester mit 2-[2-(4-Fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethanol [J. Med. Chem. (1998), 41 (25), 5037–5054] in Gegenwart von Triphenylphosphin und DEAD (Diethylazodicarboxylat) umgesetzt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäuremethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 91e] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]-thiophen-7-yl)-propionsäure als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
MS: 468,2 (M – H)^–, 422,2.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,10 (t, J = 7, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,05 (t, J = 6, 2H), 3,16–3,24 (m, 1H), 3,31–3,43 (m, 2H), 3,51–3,63 (m, 1H), 4,23–4,29 (m, 1H), 4,35 (t, J = 6, 2H), 6,72 (d, J = 8, 1H), 7,05–7,16 (m, 3H), 7,32 (d, J = 5, 1H), 7,48 (d, J = 5, 1H), 7,93–7,99 (m, 2H), COOH sehr br.
Beispiel 95
[rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 17a] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäuremethylester mit 2-[2-(2-Ethoxy-4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethanol (hergestellt aus 4-Fluor-2-hydroxy-benzaldehyd [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1994), (13), 1823–31] durch i) Behandlung mit Ethyliodid, Kaliumcarbonat in N,N-Dimethylformamid, wodurch 2-Ethoxy-4-fluorbenzaldehyd erhalten wurde; ii) Umwandlung des 2-Ethoxy-4-fluor-benzaldehyds zu 2-[2-(2-Ethoxy-4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethanol analog zu der Sequenz, die in den Beispielen 21a] bis 21e] beschrieben ist) in Gegenwart von Triphenylphosphin und DEAD (Diethylazodicarboxylat) umgesetzt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäuremethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 91e] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
MS: 512,2 (M – H)^–, 494,1, 466,2.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz): 1,09 (t, J = 7, 3H), 1,44 (t, J = 7, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,09 (t, J = 6, 2H), 3,12–3,39 (m, 3H), 3,51–3,61 (m, 1H), 4,08 (q, J = 6, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,36 (t, J = 6, 2H), 6,64–6,75 (m, 3H), 7,11–7,24 (m, 1H), 7,29 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6, 1H), 7,80 (d × d, 1H), COOH sehr breit.
Beispiel 96
[rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 17a] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäuremethylester mit 2-[2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethanol [J. Med. Chem. (1998), 41 (25), 5037–5054] in Gegenwart von Triphenylphosphin und DEAD (Diethylazodicarboxylat) umgesetzt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäuremethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 91e] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure als farbloser amorpher Feststoff erhalten wurde.
MS: 480,3 (M – H)^–, 434,3.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz): 1,09 (t, J = 7, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,05 (t, J = 6, 2H), 3,13–3,60 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,25 (m, 1H), 4,33 (t, J = 6, 2H), 6,71 (d, J = 8, 1H), 6,93 (d, J = 9, 2H), 7,13 (d, J = 8, 1H), 7,31 (d, J = 5, 1H), 7,64–7,73 (m, 1H), 7,91 (d, J = 9, 2H), COOH sehr breit.
Beispiel 97
[rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 17a] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäuremethylester mit 2-[2-(4-Isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethanol [Int. PCT-Anmeldung (2000), WO 0008002 A1] in Gegenwart von Triphenylphosphin und DEAD (Diethylazodicarboxylat) umgesetzt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]-thiophen-7-yl)-propionsäuremethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 91e] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-propionsäure als hellgelber amorpher Feststoff erhalten wurde.
MS: 508,3 (M – H)^–, 462,3.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,09 (t, J = 6, 3H), 1,35 (d, J = 6, 6H), 2,37 (s, 3H), 3,04 t, J = 6, 2H), 3,12–3,40 (m, 3H), 3,52–3,61 (m, 1H), 4,22–4,29 (m, 1H), 4,35 (t, J = 6, 2H), 4,55–4,67 (m, 1H), 6,72 (d, J = 7, 1H), 6,89 (d, J = 8, 2H), 7,15 (d, J = 8, 1H), 7,31 (d, J = 5, 1H), 7,63–7,73 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8, 2H), COOH sehr breit.
Beispiel 98
a] 7-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-4-carbaldehyd
Analog zu den Verfahrensweisen, die in Beispiel 91a] und b] beschrieben sind, wurde Benzo[b]thiophen-7-ol [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1983), (12), 2973–7] mit Methansulfonsäure-2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethylester [Int. PCT-Anmeldung (2000) WO 0008002]) umgesetzt, wodurch 4-[2-(Benzo[b]thiophen-7-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol erhalten wurde. Die Behandlung von 4-[2-(Benzo[b]thiophen-7-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol mit Dichlormethylmethylether und Titantetrachlorid ergab dann 7-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-4-carbaldehyd als gelben Feststoff
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2,45 (s, 3H), 3,12 (t, J = 6, 2H), 4,55 (t, J = 6, 2H), 6,92 (d, J = 8, 1H), 7,39–7,46 (m, 3H), 7,66 (d, J = 5, 1H), 7,80 (d, J = 8, 1H), 7,95–7,99 (m, 2H), 8,35 (d, J = 5, 1H), 10,1 (s, 1H).
b] (S)-2-Methoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-4-yl}-propionsäure
Analog zu den Verfahrensweisen, die in den Beispielen 11a] bis 11c] beschrieben sind, wurde 7-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-4-carbaldehyd mit (S)-4-Benzyl-3-methoxyacetyloxazolidin-2-on und nBu₂BOTf umgesetzt, wodurch (S)-4-Benzyl-3-[(2S,3R)-3-hydroxy-2-methoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-4-yl}-propionyl]-oxazolidin-2-on erhalten wurde (gemäß NMR ist eines der vier Isomere stark vorherrschend; die Konfiguration wurde vorläufig als 2S,3R gemäß Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353 eingestuft). Die Reduktion von (S)-4-Benzyl-3-[(2S,3R)-3-hydroxy-2-methoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-4-yl}-propionyl]-oxazolidin-2-on mit Triethylsilan in Trifluoressigsäure ergab dann (S)-4-Benzyl-3-(2(S)-methoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-4-yl}-propionyl)-oxazolidin-2-on. Das (S)-4-Benzyl-3-(2(S)-methoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-4-yl}-propionyl)-oxazolidin-2-on wurde anschließend mit 1 N NaOH in THF verseift, wodurch (S)-2-Methoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-4-yl}-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: 436,4 (M – H)^–.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2,44 (s, 3H), 3,06 (t, J = 6, 2H), 3,21–3,31 (m, 4H), 3,40–3,46 (d × d, J₁ = 4, J₂ = 14, 1H), 4,04–4,08 (m, 1H), 4,38 (t, J = 6, 2H), 6,73 (d, J = 8, 1H), 7,17 (d, J = 8, 1H), 7,40–7,47 (m, 5H), 7,95–7,98 (m, 2H), COOH sehr breit.
Beispiel 99
2Z-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-indan-4-yl}-acrylsäure
2Z-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-indan-4-yl}-acrylsäureethylester (Beispiel 91c]) (150 mg, 0,325 mmol) wurde in 1,7 ml Dioxan gelöst, 0,9 ml Wasser wurden zugegeben und LiOH (0,812 ml einer 1 N Lösung in Wasser, 0,813 mmol) wurde dann langsam bei Raumtemperatur zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann auf Eis gegossen, auf pH 4 mit HCl (1 N) neutralisiert und dreimal mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 140 mg (99,4%) 2Z-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-indan-4-yl}-acrylsäure als farblose Kristalle erhalten wurden.
MS: 432,5 (M – H)^–.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,32 (t, J = 7,1, 3H), 2,08 (quint., J = 7,5, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,86 (t, J = 7,5, 2H), 3,00 (m, 4H), 3,95 (q, J = 7,1, 2H), 4,30 (t, J = 6,5, 2H), 6,74 (d, J = 8,7, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,39–7,46 (m, 3H), 7,96–7,99 (m, 2H), 8,02 (d, J = 8,7, 1H), COOH sehr br.
Beispiel 100
(S)-2-Methoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-indan-4-yl}-propionsäure
Analog zu den Verfahrensweisen, die in den Beispielen 11a] bis 11c] beschrieben sind, wurde 7-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-indan-4-carbaldehyd (Beispiel 91b]) mit (S)-4-Benzyl-3-methoxyacetyl-oxazolidin-2-on und nBu₂BOTf umgesetzt, wodurch (S)-4-Benzyl-3-[(2S,3R)-3-hydroxy-2-methoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-indan-4-yl}-propionyl]-oxazolidin-2-on erhalten wurde (gemäß NMR ist eines der vier Isomere stark vorherrschend; die Konfiguration wurde vorläufig als 2S,3R gemäß Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353 eingestuft). Die Reduktion von (S)-4-Benzyl-3-[(2S,3R)-3-hydroxy-methoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-indan-4-yl}-propionyl]-oxazolidin-2-on mit Triethylsilan in Trifluoressigsäure ergab dann (S)-4-Benzyl-3-(2(S)-methoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-indan-4-yl}-propionyl)-oxazolidin-2-on. Das (S)-4-Benzyl-3-(2(S)-methoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-indan-4-yl}-propionyl)-oxazolidin-2-on wurde anschließend mit 1 N NaOH in THF verseift, wodurch (S)-2-Methoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-indan-4-yl}-propionsäure als farbloser Feststoff nach der Kristallisation aus AcOEt/Hexan erhalten wurde. Der Enantiomerenüberschuß wurde gemäß chiraler HPLC (Chiralpak AD) bewertet und war 97,7%.
MS: 420,4 (M – H)^–.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS) 2,05 (quint., J = 7,5, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,84 (t, J = 7,5, 2H,), 2,87–3,00 (m, 5H), 3,05 (d × d, J = 14,4, 4,8, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,95 (d × d, J = 7,8, 4,8, 1H), 4,21 (t, J = 6,3, 2H), 6,63 (d, J = 8,4, 1H), 6,98 (d, J = 8,4, 1H), 7,40–7,46 (m, 3H), 7,95–7,99 (m, 2H), COOH sehr br.
Beispiel 101
a] [rac]-3-(4-Hydroxy-naphthalin-1-yl)-2-methoxy-propionsäuremethylester
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 93a] beschrieben ist, wurde 4-Benzyloxy-naphthalin-1-carbaldehyd (hergestellt aus 4-Hydroxy-naphthalin-1-carbaldehyd, Benzylchlorid, Kaliumcarbonat in N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur) mit (Methoxy-methoxycarbonyl-methyl)-triphenyl-phosphoniumbromid [Tetrahedron 53 (50), 17097–17114 (1997)] umgesetzt, wodurch 3-(4-Benzyloxy-naphthalin-1-yl)-2(Z,E)-methoxyacrylsäuremethylester erhalten wurde. Die Hydrierung von 3-(4-Benzyloxy-naphthalin-1-yl)-2(Z,E)-methoxyacrylsäuremethylester, wie in Beispiel 91d] beschrieben, ergab [rac]-3-(4-Hydroxy-naphthalin-1-yl)-2-methoxy-propionsäuremethylester als hellrosafarbenes Öl.
MS: 259,1 (M – H)^–, 229,2.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz): 3,31–3,38 (m, 4H), 3,44–3,49 (q, J = 5, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,09–4,13 (d × d, J₁ = 5, J₂ = 8, 1H), 5,63 (s, 1H), 6,71 (d, J = 7, 1H), 7,18 (d, J = 8, 1H), 7,47–7,58 (m, 2H), 8,00–8,03 (m, 1H), 8,23–8,26 (m, 1H).
b] [rac]-3-(4-{2-[2-(2-Ethoxy-4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-2-methoxy-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 17a] beschrieben ist, wurde [rac]-3-(4-Hydroxy-naphthalin-1-yl)-2-methoxy-propionsäuremethylester mit 2-[2-(2-Ethoxy-4-fluorphenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethanol (Beispiel 95) in Gegenwart von Triphenylphosphin und DEAD (Diethylazodicarboxylat) umgesetzt, wodurch [rac]-3-(4-{2-[2-(2-Ethoxy-4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-2-methoxypropionsäuremethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 91e] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-3-(4-{2-[2-(2-Ethoxy-4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-2-methoxy-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: 492,2 (M – H)^–.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz): 1,42 (t, J = 7, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,12 (t, J = 6, 2H), 3,23–3,31 (m, 4H), 3,52–3,58 (d × d, J₁ = 4, J₂ = 14, 1H), 4,04–4,11 (m, 3H), 4,37 (t, J = 7, 2H), 6,65–6,77 (m, 3H), 7,25–7,27 (m, 1H), 7,44–7,56 (m, 2H), 7,79–7,84 (d × d, J₁ = 6, J₂ = 9, 1H), 8,01 (d, J = 8, 1H), 8,28 (m, 1H), COOH sehr breit.
Beispiel 102
[rac]-2-Methoxy-3-(4-{2-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 17a] beschrieben ist, wurde [rac]-3-(4-Hydroxy-naphthalin-1-yl)-2-methoxy-propionsäuremethylester mit 2-[2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethanol [J. Med. Chem. (1998), 41 (25), 5037–5054] in Gegenwart von Triphenylphosphin und DEAD (Diethylazodicarboxylat) umgesetzt, wodurch [rac]-2-Methoxy-3-(4-{2-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäuremethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 91e] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Methoxy-3-(4-{2-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: 460,3 (M – H)^–, 428,3.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2,40 (s, 3H), 3,10 (t, J = 6, 2H), 3,26–3,32 (m, 4H), 3,55–3,61 (d × d, J₁ = 4, J₂ = 14, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,09–4,13 (d × d, J₁ = 4, J₂ = 9, 1H), 4,36 (t, J = 7, 2H), 6,75 (d, J = 8, 1H), 6,92–6,95 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,44–7,57 (m, 2H), 7,88–7,92 (m, 2H), 8,02 (d, J = 8, 1H), 8,28 (m, 1H), COOH sehr breit.
Beispiel 103
2Z-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-4-yl}-acrylsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 91c] beschrieben ist, wurde 7-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-4-carbaldehyd (Beispiel 98a]) mit (Ethoxy-ethoxycarbonyl-methyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid [Tetrahedron 50 (25), 7543–56 (1994)] in 2-Propanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat behandelt, wodurch der 2Z-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-4-yl}-acrylsäureethylester erhalten wurde. Der 2Z-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-4-yl}-acrylsäureethylester wurde analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 99 beschrieben ist, weiter verseift, wodurch die 2Z-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-4-yl}-acrylsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: 448,2 (M – H)^–, 376,2.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,33 (t, J = 6, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,11 (t, J = 5, 2H), 3,99 (q, J = 6, 2H), 4,50 (t, J = 5, 2H), 6,87 (d, J = 7, 1H), 7,39–7,46 (m, 3H), 7,49–7,57 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,97–8,00 (m, 2H), 8,24 (d, J = 7, 1H), COOH sehr breit.
Beispiel 104
[rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-4-yl}-propionsäure
0,175 g (0,39 mmol) 2Z-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-4-yl}-acrylsäure (Beispiel 103) wurden mit racemischem Ru(OAc)₂[3,5-xyl-MeOBIPHEP]-Katalysator in Ethanol bei 60°C und einem Druck von 60 bar hydriert, wodurch 0,167 g [rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]benzo[b]thiophen-4-yl}-propionsäure als hellgrauer Feststoff erhalten wurden.
MS: 450,2 (M – H)^–, 404,0.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,06 (t, J = 6, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,07 (t, J = 5, 2H), 3,22–3,31 (m, 2H), 3,40–3,55 (m, 2H), 4,10–4,14 (m, 1H), 4,38 (t, J = 5, 2H), 6,72 (d, J = 7, 1H), 7,16 (d, J = 7, 1H), 7,40–7,47 (m, 6H), 7,95–7,98 (m, 2H).
Beispiel 105
a] [rac]-2-[1-Methyl-3-oxo-3-phenyl-(Z)-propenylamino]-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäureethylester
0,334 g (0,75 mmol) [rac]-2-Amino-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäureethylester (hergestellt aus 4-[2-(7-Brommethyl-benzo[b]thiophen-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-2-phenyl-oxazol [Int. PCT-Anmeldung (2001) WO 01/79202] und N-(Diphenylmethylen)glycinethylester analog zu der Sequenz, die in den Beispielen 15a] und 15b] beschrieben ist) und 0,161 g (0,97 mmol) Benzoylaceton wurden in 25 ml Toluol gelöst. Dann wurden 0,21 ml (1,5 mmol) Triethylamin und 0,026 g (0,15 mmol) 4-Toluolsulfonsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 2 Stunden erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rest in Wasser/Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Die Reinigung des Rests durch Flashchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: Gradient von Hexan und Ethylacetat) ergab 0,38 g (85%) [rac]-2-[1-Methyl-3-oxo-3-phenyl-(Z)-propenylamino]-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäureethylester als hellgelbes Öl.
MS: 595,1 (M + H)⁺.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,26 (t, J = 6, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,03–3,08 (t, J = 6, 2H), 3,17–3,25 (d × d, J₁ = 8, J₂ = 13, 1H), 3,44–3,51 (d × d, J₁ = 5, J₂ = 12, 1H), 4,19–4,26 (q, J = 6, 2H), 4,34–4,39 (t, J = 5, 2H), 4,58–4,66 (m, 1H), 6,70–6,73 (d, J = 7, 1H), 7,12–7,14 (d, J = 7, 1H), 7,26–7,52 (m, 9H), 7,84–7,99 (m, 4H), 11,73–11,76 (d, J = 8, 1H).
b] [rac]-2-[1-Methyl-3-oxo-3-phenyl-(Z)-propenylamino]-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure
0,333 g (0,56 mmol) [rac]-2-[1-Methyl-3-oxo-3-phenyl-(Z)-propenylamino]-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäureethylester wurden in THF/EtOH 1 : 1 (10 ml) gelöst und mit 1,4 ml (1,4 mmol) wässeriger Natriumhydroxidlösung (1 Molar) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: Gradient von Dichlormethan und Methanol) ergab 0,218 g (69%) [rac]-2-[1-Methyl-3-oxo-3-phenyl-(Z)-propenylamino]-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure als hellgelben amorphen Feststoff.
MS: 565,1 (M – H)^–, 521,2.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,56 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,03–3,07 (t, J = 6, 2H), 3,20–3,28 (m, 1H), 3,54–3,59 (m, 1H), 4,30–4,32 (t, J = 6, 2H), 4,64 (m, 1H), 5,55 (s, 1H), 6,66–6,69 (d, J = 7, 1H), 7,10–7,13 (d, J = 7, 1H), 7,26–7,53 (m, 9H), 7,84–7,98 (m, 4H), 11,85–11,88 (d, J = 8, 1H).
Beispiel 106
a] 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-butan-1,3-dion
Zu einer gerührten Suspension aus 1,70 g (39 mmol) Natriumhydrid in 20 ml THF, gehalten unter Argon, wurden bei Raumtemperatur 3,94 ml (40 mmol) Ethylacetat, gefolgt von 0,1 ml Ethanol zugegeben. Dann wurde eine Lösung aus 3,76 g (20 mmol) 4-Trifluormethyl-acetophenon in 20 ml THF unter 25°C zugegeben, schließlich wurden 0,12 g (0,32 mmol) Dibenzo-[18]Krone-6 zugegeben, und das Reaktionsgemisch unter Rückfluß für 90 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen auf ungefähr 0°C wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml Schwefelsäure (10% Lösung in Wasser) angesäuert, und das Reaktionsprodukt wurde durch Extraktion mit Ether isoliert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der gebildete Rest wurde schließlich durch Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel: Gradient von Hexan und Ethylacetat), wodurch 3,54 g (77%) 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-butan-1,3-dion als gelbe Kristalle erhalten wurden.
MS: 230,1 (M), 215,0, 173,0.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2,24 (s, 3H), 6,20 (s, 1H), 7,69–7,72 (d, J = 7, 2H), 7,96–7,99 (d, J = 7, 2H), 15,99 (s, 1H).
b] [rac]-2-(1-Methyl-3-oxo-3-(4-trifluormethyl-nhenyl)-(Z)-propenylamino]-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 105a] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Amino-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäureethylester mit 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-butan-1,3-dion in Toluol in Gegenwart einer katalytischen Menge an p-Toluolsulfonsäure unter Rückfluß umgesetzt, wodurch [rac]-2-[1-Methyl-3-oxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-(Z)-propenylamino]-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäureethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 105b] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-[1-Methyl-3-oxo-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-(Z)-propenylamino]-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
MS: 635,1 (M + H)⁺, 591,1.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,59 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,04–3,09 (t, J = 6, 2H), 3,23–3,28 (m, 1H), 3,53–3,59 (m, 1H), 4,30–4,34 (t, J = 6, 2H), 4,67 (m, 1H), 5,53 (s, 1H), 6,67–6,70 (d, J = 7, 1H), 7,10–7,12 (d, J = 7, 1H), 7,29–7,31 (d, J = 5, 1H), 7,40–7,48 (m, 4H), 7,61–7,64 (d, J = 7, 2H), 7,92–7,97 (m, 4H), 11,93–11,96 (d, J = 8, 1H), COOH sehr breit.
Beispiel 107
a] [rac]-3-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-[3-oxo-3-phenyl-1-trifluormethyl-(Z)-propenylamino]-propionsäureethylester
0,41 ml (2,3 mmol) N-Ethyl-diisopropylamin wurden unter 5°C zu einer Lösung aus 0,347 g (0,77 mmol) [rac]-2-Amino-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäureethylester und 0,322 g (1,16 mmol) (E/Z)-3-Brom-4,4,4-trifluor-1-phenyl-but-2-en-1-on [Int. PCT-Anmeldung (2000), WO 0008002 A1] in 10 ml MeOH zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der gebildete Rest wurde durch Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel: Gradient von Hexan und Ethylacetat), wodurch 0,49 g (98%) [rac]-3-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-[3-oxo-3-phenyl-1-trifluormethyl-(Z)-propenylamino]-propionsäureethylester als hellgelber Feststoff erhalten wurden.
MS: 649,2 (M + H)⁺.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,15 (t, J = 6, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,03–3,07 (t, J = 6, 2H), 3,27–3,34 (m, 1H), 3,40–3,47 (m, 1H), 4,10–4,17 (q, J = 6, 2H), 4,37 (t, J = 6, 2H), 4,70–4,73 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,71–6,74 (d, J = 7, 1H), 7,11–7,14 (d, J = 7, 1H), 7,30–7,32 (d, J = 5, 1H), 7,40–7,49 (m, 7H), 7,87–7,99 (m, 4H), 10,96–10,99 (d, J = 9, 1H).
b] [rac]-3-{4-[2-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-[3-oxo-3-phenyl-1-trifluormethyl-(Z)-propenylamino]-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 105b] beschrieben ist, wurde [rac]-3-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-[3-oxo-3-phenyl-1-trifluormethyl-(Z)-propenylamino]-propionsäureethylester verseift, wodurch [rac]-3-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-[3-oxo-3-phenyl-1-trifluormethyl-(Z)-propenylamino]-propionsäure als rosafarbener Feststoff erhalten wurde.
MS: 619,0 (M – H)^–, 575,0.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 2,37 (s, 3H), 3,02–3,06 (t, J = 6, 2H), 3,39–3,45 (m, 2H), 4,22–4,26 (t, J = 6, 2H), 4,77–4,81 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,65–6,68 (d, J = 7, 1H), 7,15–7,18 (d, J = 7, 1H), 7,26–7,28 (d, J = 5, 1H), 7,38–7,51 (m, 7H), 7,85–7,95 (m, 4H), 11,01–11,04 (d, J = 9, 1H), COOH sehr breit.
Beispiel 108
a] 4-Benzyloxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-carbaldehyd
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 91b] beschrieben ist, wurde 5-Benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin [J. Org. Chem. (2001), 66 (5), 1775–1780] mit Dichlormethylmethylether und Titantetrachlorid behandelt, wodurch 4-Benzyloxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-carbaldehyd als gelber Feststoff erhalten wurde.
MS: 266,2 (M), 91,2.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,78–1,82 (m, 4H), 2,74–2,76 (m, 2H), 3,18–3,20 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,84–6,87 (d, J = 7, 1H), 7,34–7,45 (m, 5H), 7,63–7,66 (d, J = 7, 1H), 10,12 (s, 1H).
b] [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionsäureethylester
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 93a] beschrieben ist, wurde 4-Benzyloxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-carbaldehyd mit (Ethoxy-ethoxycarbonyl-methyl)-triphenylphosphoniumchlorid [Tetrahedron 50 (25), 7543–56 (1994)] umgesetzt, wodurch 3-(4-Benzyloxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-2(Z,E)-ethoxy-acrylsäureethylester erhalten wurde. Die Hydrierung von 3-(4-Benzyloxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-2(Z,E)-ethoxy-acrylsäureethylester, wie in Beispiel 91d] beschrieben, ergab [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionsäureethylester als hellgelbes Öl.
MS: 310,4 (M + NH₄)⁺, 293,4 (M + H)⁺, 247,3, 201,2.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,14–1,17 (t, J = 7, 3H), 1,21–1,25 (t, J = 7, 3H), 1,79–1,80 (m, 4H), 2,64–2,79 (m, 4H), 2,92–2,94 (d, J = 6, 2H), 3,29–3,36 (m, 1H), 3,53–3,61 (m, 1H), 3,94–3,97 (t, J = 6, 1H), 4,14–4,20 (q, J = 7, 2H), 4,58 (s, 1H), 6,55–6,57 (d, J = 8, 1H), 6,90–6,92 (d, J = 8, 1H).
c] [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl}-propionsäureethylester
0,037 g (1,54 mmol) Natriumhydrid wurde in kleinen Teilen unter 30°C und unter Argon zu einer Lösung aus 0,30 g (1,03 mmol) [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionsäureethylester in 5,0 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Nach 10 Minuten wurden 0,384 g (1,54 mmol) 4-Chlormethyl-2-(4-isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol (hergestellt aus 4-Isopropyl-benzaldehyd und Diacetylmonoxim, gefolgt von der Behandlung mit POCl₃ analog zu den Verfahrensweisen, die in den Beispielen 21a] und b] beschrieben sind) zugegeben, und das Reaktionsgemisch dann für 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der gebildete Rest wurde durch Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel; Elutionsmittel: Gradient von Hexan und Ethylacetat), wodurch 0,35 g (67%) [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-5,6,7,8-tetra-hydro-naphthalin-1-yl}-propionsäureethylester als farbloses Öl erhalten wurden.
MS: 506,5 (M + H)⁺, 528,4 (M + Na)⁺.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,14–1,17 (t, J = 7, 3H), 1,20–1,24 (t, J = 7, 3H), 1,27–1,28 (d, J = 7, 6H), 1,76 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,70–2,75 (m, 4H), 2,94–2,96 (m, 3H), 3,31–3,35 (m, 1H), 3,55–3,59 (m, 1H), 3,96–3,99 (t, J = 7, 1H), 4,14–4,19 (q, J = 7, 2H), 4,97 (s, 2H), 6,74–6,76 (d, J = 8, 1H), 6,98–7,00 (d, J = 8, 1H), 7,29–7,31 (d, J = 8, 2H), 7,92–7,94 (d, J = 8, 2H).
d] [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isopropyl-pheyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl}-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 91e] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl}-propionsäureethylester verseift, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl}-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: 476,2 (M – H)^–.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,11–1,15 (t, J = 9, 3H), 1,26–1,29 (d, J = 8, 6H), 1,74–1,76 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,65–2,97 (m, 6H), 3,07–3,12 (d × d, J₁ = 4, J₂ = 13, 1H), 3,29–3,35 (m, 1H), 3,50–3,56 (m, 1H), 3,98–4,03 (d × d, J₁ = 4, J₂ = 8, 1H), 4,97 (s, 2H), 6,75–6,78 (d, J = 7, 1H), 7,01–7,04 (d, J = 7, 1H), 7,28–7,31 (d, J = 7, 2H), 7,91–7,94 (d, J = 7, 2H), COOH sehr breit.
Beispiel 109
[rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl]-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 108c] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionsäureethylester mit 4-Chlormethyl-5-methyl-2-phenyloxazol und Natriumhydrid in N,N-Dimethylformamid behandelt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl]-propionsäureethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 91e] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl-methoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl]-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: 434,3 (M – H)^–.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,11–1,15 (t, J = 7, 3H), 1,69–1,82 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,66–2,94 (m, 5H), 3,07–3,12 (m, 1H), 3,29–3,37 (m, 1H), 3,50–3,57 (m, 1H), 4,00–4,03 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,76–6,78 (d, J = 8, 1H), 7,02–7,04 (d, J = 8, 1H), 7,43–7,47 (m, 3H), 8,00–8,02 (m, 2H), COOH sehr breit.
Beispiel 110
[rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 17a] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionsäureethylester (Beispiel 108b]) mit 2-[2-(2-Ethoxy-4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethanol (Beispiel 95) in Gegenwart von Triphenylphosphin und DEAD (Diethylazodicarboxylat) umgesetzt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethoxy}-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionsäureethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 91e] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: 510,3 (M – H)^–.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,10–1,14 (t, J = 7, 3H), 1,44–1,47 (t, J = 7, 3H), 1,67–1,82 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,63–2,75 (m, 4H), 2,86–2,92 (m, 1H), 2,97–3,00 (t, J = 6, 2H), 3,06–3,10 (m, 1H), 3,30–3,36 (m, 1H), 3,47–3,55 (m, 1H), 3,97–4,00 (m, 1H), 4,07–4,13 (q, J = 7, 2H), 4,18–4,21 (t, J = 7, 2H), 6,62–6,64 (d, J = 8, 1H), 6,67–6,72 (m, 2H), 6,97–6,99 (d, J = 8, 1H), 7,80–7,84 (m, 1H), COOH sehr breit.
Beispiel 111
[rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 17a] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionsäureethylester (Beispiel 108b]) mit 2-[2-(4-Fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethanol [J. Med. Chem. (1998), 41 (25), 5037–5054) in Gegenwart von Triphenylphosphin und DEAD (Diethylazodicarboxylat) umgesetzt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionsäureethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 91e] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[2-(4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: 466,2 (M – H)^–, 422,3.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 400 MHz) 1,12 (t, J = 7,2, 3H), 1,74 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,62–2,92 (m, 5H), 2,97 (t, J = 6,4, 2H), 3,09 (d × d, J₁ = 4, J₂ = 14,4, 1H), 3,31–3,35 (m, 1H), 3,49–3,53 (m, 1H), 3,98–4,01 (m, 1H), 4,18–4,23 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8, 1H), 6,98 (d, J = 8, 1H), 7,09–7,13 (m, 2H), 7,94–7,98 (m, 2H), COOH sehr br.
Beispiel 112
[rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 17a] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionsäureethylester (Beispiel 108b]) mit 3-[2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propanol (Beispiel 42e]) in Gegenwart von Triphenylphosphin und DEAD (Diethylazodicarboxylat) um gesetzt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionsäureethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 91e] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{3-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-propoxy}-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: 492,2 (M – H)^–, 448,3.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 400 MHz) 1,11 (t, 3H), 1,74 (m, 4H), 2,13 (t, J = 6,4, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,66–2,93 (m, 7H), 3,08 (d, J = 12,4, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,84–3,98 (m, 6H), 6,57 (d, J = 8,4, 1H), 6,93 (d, J = 8,8, 2H), 6,99 (d, J = 8,4, 1H), 7,90 (d, J = 8,8, 2H), COOH sehr breit.
Beispiel 113
[rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 17a] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionsäureethylester (Beispiel 108b]) mit 2-[5-Methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethanol (hergestellt durch Umwandlung des 4-Trifluormethyl-benzaldehyds zu 2-[5-Methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-oxazol-4-yl]-ethanol analog zu der Sequenz, die in den Beispielen 21a] bis 21e] beschrieben ist) in Gegenwart von Triphenylphosphin und DEAD (Diethylazodicarboxylat) umgesetzt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionsäureethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 91e] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-(4-{2-[5-methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-ethoxy}-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: 516,2 (M – H)^–, 472,1.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,13 (t, J = 7,0, 3H), 1,69–1,80 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,60–2,74 (m, 4H), 2,86–3,05 (m, 4H), 3,30–3,35 (m, 1H), 3,51–3,57 (m, 1H), 3,97–4,01 (m, 1H), 4,20 (t, J = 6,4, 2H), 6,63 (d, J = 8,4, 1H), 6,99 (d, J = 8,4, 1H), 7,66 (d, J = 8,2, 2H), 8,08 (d, J = 8,1, 2H), COOH sehr breit.
Beispiel 114
a] (Benzyloxycarbonyl-methoxy-methyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid
Methyldimethoxyacetat (1,094 g, 8,15 mmol) und LiOH (420 mg, 10 mmol) wurden in 5 ml Dioxan und 5 ml Wasser bei 0°C gelöst, und das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 0°C und 0,75 Stunden bei RT gerührt. Es wurde dann mit tBuOMe verdünnt und mit NaOH 1 M/Eis gewaschen. Die wässerige Schicht wurde auf pH 2 angesäuert und dreimal mit AcOEt extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wodurch die Dimethoxy-essigsäure als gelbes Öl (600 mg) erhalten wurde. Dimethoxy-essigsäure (8,86 g, 73,8 mmol), erhalten aus einer analogen Herstellung, wurde in 100 ml Acetonitril bei 0°C gelöst, Benzylalkohol (7,3 ml, 70 mmol), EDCI (15 g, 80 mmol) und DMAP (855 mg, 7 mmol) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch bei RT über 18 Stunden gehalten. Es wurde mit AcOEt verdünnt, mit Wasser, HCl 1 M, Salzlösung, Na₂CO₃ (10%) und erneut Salzlösung gewaschen, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wodurch Dimethoxy-essigsäurebenzylester (10,4 g) erhalten wurde. Zu dem rohen Dimethoxy-essigsäurebenzylester (4,86 g) wur den Acetylchlorid (2 ml) und Iod (100 mg) als Katalysator zugegeben, und das Gemisch wurde über 4 Stunden auf 65°C erhitzt, nach der Zugabe von 100 ml Ether eingedampft, mit 10 ml CH₂Cl₂ verdünnt und zu einer Lösung aus Triphenylphosphin (25 mmol, 6,63 g) in 50 ml CH₂Cl₂ zugegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Eine Chromatographie (Kieselgel; 0,6 kg; Elution AcOEt und 1/1 AcOEt/Ethanol) ergab (Benzyloxycarbonyl-methoxy-methyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid als weißen Schaum (6,87 g, 62%).
MS: (M + H⁺)⁺ 442,3.
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 3,91 (s, 3H), 4,92–5,17 (d, 2H), 6,98 (d × d, 2H), 7,19–7,31 (m, 3H), 7,55–7,90 (m, 15H), 8,64 (br. d, 1H).
3-Methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd
4-Hydroxy-3-methylbenzaldehyd (9 g, 66,10 mmol), Methansulfonsäure-2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethylester [Int. PCT-Anmeldung (2000) WO 0008002] (22,5 g, 80 mmol), KOH (80 mmol, 4,48 g) und Tetrabutylammonium-hydrogensulfat (2 g) in 400 ml Toluol/100 ml Wasser wurde bei 80°C über 17 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0°C abgekühlt, mit Wasser/Eis und Salzlösung gewaschen, die wässerige Schicht mit tBuOMe extrahiert, die vereinigten organischen Schichten über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie gereinigt (SiO₂; AcOEt/Heptan) und das Produkt wurde aus CH₂Cl₂/Heptan kristallisiert, wodurch 15 g (72%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
MS: (M + H⁺)⁺ 322,3, (2M + H⁺)⁺ 643,2.
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 2,23 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,94 (d × d, 1H), 7,40–7,45 (m, 3H), 7,66–7,68 (m, 2H), 7,96–7,99 (m, 2H), 9,83 (s, 1H).
c] 2(Z,E)-Methoxy-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-acrylsäurebenzylester
3-Methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd (540 mg, 1,68 mmol) wurde in 2 ml CH₂Cl₂ gelöst und auf 0°C abgekühlt, (Benzyloxycarbonyl-methoxymethyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid (1,04 g, 2,18 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von 1,1,3,3-Tetramethylguanidin, und das Reaktionsgemisch wurde bei RT über 3 Tage unter noch zwei Zugaben des Phosphoniumsalzes und der Base (ein Äquivalent jeweils) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit AcOEt verdünnt, mit HCl 1 M/Eis und Salzlösung gewaschen, die wässerigen Schichten mit AcOEt extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie gereinigt (SiO₂; AcOEt/Heptan), wodurch 605 mg (74%) der Titelverbindung als gelbes Öl verblieben.
MS: (M + H⁺)⁺ 484,4.
NMR (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS): 2,10 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,96 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 7,00 (d × d, 1H), 7,30–7,63 (m, 10H), 7,90–7,92 (m, 2H).
d] [rac]-2-Methoxy-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure
2(Z,E)-Methoxy-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-acrylsäurebenzylester (600 mg, 1,24 mmol), gelöst in 5 ml Ethanol, wurde mit Pd-C 10% behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde kräftig bei RT unter einer H₂-Atmosphäre für 7 Stunden gerührt. Es wurde dann durch Celite filtriert, eingedampf chromatographiert (SiO₂; AcOEt) und kristallisiert (AcOEt/Heptan), wodurch 145 mg (30%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
MS: (M – H)^– 394,2.
NMR (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS): 2,05 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,71–2,76 (2 × d × d, 2 × 1H), 2,92 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,81–3,85 (m, 1H), 4,16 (t, 2H), 6,84 (d × d, 1H), 6,95–6,97 (m, 2H), 7,48–7,50 (m, 3H), 7,90–7,92 (m, 2H), 12,8 (br, s, 1H).
Beispiel 115
[rac]-2-Methoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure
Analog zu den Verfahrensweisen, die in den Beispielen 114b], c] und d] beschrieben sind, wurde Vanillin mit Methansulfonsäure-2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethylester [Int. PCT-Anmeldung (2000) WO 0008002] umgesetzt, wodurch 3-Methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd erhalten wurde. Die Behandlung von 3-Methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd mit (Benzyloxycarbonyl-methoxy-methyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid ergab dann 2(Z,E)-Methoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-acrylsäurebenzylester, der hydriert wurde, wodurch [rac]-2-Methoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: (M – H)^– 410,4.
NMR (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS): 2,36 (s, 3H), 2,76 (d × d, 1H), 2,86 (d × d, 1H), 2,91 (t, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,84–3,88 (m, 1H), 4,14 (t, 2H), 6,70 (d × d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,46–7,52 (m, 3H), 7,89–7,92 (m, 2H), 12,90 (br, s, 1H).
Beispiel 116
a] [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-propionsäureethylester
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 93a] beschrieben ist, wurde 4-Benzyloxy-3-methoxy-benzaldehyd mit (Ethoxy-ethoxycarbonyl-methyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid [Tetrahedron 50 (25), 7543–56 (1994)] umgesetzt, wodurch 3-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-2(Z,E)-ethoxy-acrylsäureethylester erhalten wurde. Die Hydrierung von 3-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-2(Z,E)-ethoxy-acrylsäureethylester, wie in Beispiel 91d] beschrieben, ergab [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-propionsäureethylester als farblosen Feststoff.
MS: (M)⁺ 268,1.
NMR (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS): 1,03 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,80 (d × d, 2H), 3,30–3,40 (m, 1H), 3,42–3,52 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,01–4,09 (m, 3H), 6,57 (d × d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 8,74 (br, s, 1H).
b] [rac]-2-Ethoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]phenyl}-propionsäureethylester
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 17a] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-propionsäureethylester mit 2-(2-Phenyl-5-methyloxazol-4-yl)-ethanol in Gegenwart von Triphenylphosphin und DBAD (Di-tert-butylazodicarboxylat) umgesetzt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäureethylester als farbloses Öl erhalten wurde.
MS: (M + H⁺)⁺ 454,3, (M + 2H⁺)⁺ 455,2.
c] [rac]-Lithium-2-ethoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionat
[rac]-2-Ethoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäureethylester (306 mg, 0,67 mmol) wurde in 3 ml Dioxan gelöst, und 2 ml Wasser, 50 mg Lithiumhydroxid wurden zugegeben, und das Gemisch bei RT für 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann chromatographiert (MCI-Gel; CH₃CN/H₂O) als Lithiumsalz, wodurch 125 mg (43%) der Titelverbindung als weißer Gummi erhalten wurden.
MS: (M – H)^– 424,4.
NMR (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS): 0,98 (t, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,55 (d × d, 1H), 2,80 (d × d, 1H), 2,85 (t, 2H), 3,05–3,15 (m, 1H), 3,48 (d × d, 1H), 3,52–3,62 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,13 (t, 2H), 6,67 (d × d, 1H), 6,80–6,83 (m, 2H), 7,47–7,51 (m, 3H), 7,92 (d × d, 2H).
Beispiel 117
[rac]-3-{3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-methoxy-propionsäure
Analog zu den Verfahrensweisen, die in den Beispielen 114b], c] und d] beschrieben sind, wurde 3,5-Dimethyl-4-hydroxy-benzaldehyd mit Methansulfonsäure-2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethylester [Int. PCT-Anmeldung (2000) WO 0008002] umgesetzt, wodurch 3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd erhalten wurde. Die Behandlung von 3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd mit (Benzyloxycarbonyl-methoxymethyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid ergab dann 3-{3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2(Z,E)-methoxy-acrylsäurebenzylester, der hydriert wurde, wodurch [rac]-3-{3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-methoxy-propionsäure als hellgelbes Öl erhalten wurde.
MS: (M – H)^– 408,2.
NMR (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS): 2,09 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,67–2,80 (2 × d × d, 2 × 1H), 2,91 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,84–3,90 (m, 1H), 3,95 (t, 2H), 6,82 (s, 2H), 7,45–7,55 (m, 3H), 7,92 (d × d, 2H), 12,8 (br, s, 1H).
Beispiel 118
a] 2-Hydroxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd
Eine Lösung aus 2,4-Dihydroxy-benzaldehyd (2 g, 14,5 mmol) in 20 ml THF wurde auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden Triphenylphosphin (9,7 g, 37 mmol), 2-(2-Phenyl-5-methyl-oxazol-4-yl)-ethanol (2,84 g, 14 mmol) und schließlich wurde über 0,75 Stunden eine Lösung aus Di-tert-butylazodicarboxylat (8,52 g, 37 mmol) in 20 ml THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft, durch Chromatographie gereinigt (SiO₂; AcOEt/Heptan) und das Produkt wurde aus AcOEt/Ether/Heptan kristallisiert, wodurch 2,2 g (46%) als farbloser Feststoff erhalten wurden.
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 2,37 (s, 3H), 2,97 (t, 2H), 4,31 (t, 2H), 6,44 (d, 1H), 6,53 (d × d, 1H), 7,39–7,43 (m, 4H), 7,95–7,99 (m, 2H), 9,70 (s, 1H), 11,42 (s, 1H).
b] 2-(4-Methoxy-benzyloxy)-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd
Ein Gemisch aus 2-Hydroxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd (54 mg, 0,167 mmol), 4-Methoxy-benzylchlorid (58 mg, 0,368 mmol), KOH (56 mg, 1 mmol) und Tetrabutylammonium hydrogensulfat (50 mg) in 6 ml Toluol und 5 ml Wasser wurde bei 80°C für 6 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0°C abgekühlt, mit Wasser/Eis und Salzlösung gewaschen, die wässerige Schicht mit AcOEt extrahiert, die vereinigten organischen Schichten über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie gereinigt (SiO₂; AcOEt/Heptan), und das Produkt wurde aus Heptan kristallisiert, wodurch 25 mg (34%) als weißer Feststoff erhalten wurden.
MS: (M + H⁺)⁺ 444,4, (M + Na⁺)⁺ 466,3.
NMR (CDCl₃, 1H, δ, TMS): 2,37 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,31 (t, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,55 (d × d, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,40–7,43 (m, 3H), 7,80 (d, 1H), 7,98 (d × d, 2H), 10,32 (s, 1H).
c] 2(Z,E)-Methoxy-3-{2-(4-methoxy-benzyloxy)-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-acrylsäurebenzylester
2-(4-Methoxy-benzyloxy)-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd (400 mg, 0,90 mmol) wurde in 2 ml CH₂Cl₂ gelöst und auf 0°C abgekühlt, (Benzyloxycarbonyl-methoxy-methyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid (Beispiel 114a]) (1,04 g, 2,18 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von 1,1,3,3-Tetramethylguanidin (1 ml, 8 mmol) und das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 3 Tage gerührt. Es wurde dann mit AcOEt verdünnt, mit HCl (1 M)/Eis und Salzlösung gewaschen, und die wässerigen Schichten mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie gereinigt (SiO₂; AcOEt/Heptan), wodurch 424 mg (Reinheit 50%) als Öl erhalten wurden.
MS: (M + H⁺)⁺ 606,0, (M + Na⁺)⁺ 628,1.
d] [rac]-3-{2-Hydroxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-methoxy-propionsäure
2(Z,E)-Methoxy-3-{2-(4-methoxy-benzyloxy)-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-acrylsäurebenzylester (360 mg, 0,6 mmol) wurde in 5 ml AcOEt gelöst und das Reaktionsgemisch wurde kräftig in Gegenwart von Pd-C 10% bei RT unter einer H₂-Atmosphäre für 18 Stunden gerührt. Es wurde dann durch Celite filtriert, eingedampft, chromatographiert (MCI-Gel, CH₃CN, H₂O) und kristallisiert (AcOEt/Heptan), wodurch 30 mg (13%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
MS: (M + H⁺)⁺ 398,3.
NMR (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS): 2,36 (s, 3H), 2,55 (d × d, 1H), 2,87–2,92 (m, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 4,10 (t, 2H), 6,24–6,26 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,48–7,50 (m, 3H), 7,90–7,92 (m, 2H), 12,8 (br, s, 2H).
Beispiel 119
a] 2(Z,E)-Benzyloxycarbonylamino-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-acrylsäuremethylester
Zu einer Lösung aus 3-Methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd (500 mg, 1,56 mmol) (Beispiel 114b]) in 2 ml CH₂Cl₂ und 1 ml THF, abgekühlt auf 0°C, wurde N-(Benzyloxycarbonyl)-alpha-phosphonoglycintrimethylester (773 mg, 2,33 mmol) zugegeben, gefolgt von Hunig-Base (0,5 ml) und das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 6 Stunden gerührt. Es wurde dann mit AcOEt verdünnt, mit HCl 1 M/Eis und Salzlösung gewaschen, die wässerigen Schichten mit AcOEt extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na₂SO₄ getrock net und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie gereinigt (SiO₂; AcOEt/Heptan) und kristallisiert (AcOEt/Heptan), wodurch 548 mg (67%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
MS: (M + H⁺)⁺ 527,2.
NMR (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS): 2,06 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,96 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,23–7,40 (m, 6H), 7,45–7,55 (m, 5H), 7,90–7,92 (m, 2H), 9,01 (br, s, 1H).
b] [rac]-2-Amino-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäuremethylester, Hydrochlorid
2(Z,E)-Benzyloxycarbonylamino-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-acrylsäuremethylester (552 mg, 1,05 mmol), gelöst in 20 ml AcOEt, wurde kräftig in Gegenwart von Pd-C 10% bei RT unter einer H₂-Atmosphäre für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Celite filtriert, eingedampft, chromatographiert (SiO₂; AcOEt) und das Produkt kristallisiert (HCl in Ether), wodurch 174 mg (40%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
MS: (M + H⁺)⁺ 395,4
NMR (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS): 2,07 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 2,95–3,06 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 6,89–6,99 (m, 3H), 7,47–7,52 (m, 3H), 7,90–7,92 (m, 2H), 8,45 (br, s, 3H).
c] [rac]-3-{3-Methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-(1-methyl-3-oxo-3-phenyl-(Z)-propenylamino)-propionsäuremethylester
Ein Gemisch aus [rac]-2-Amino-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäuremethylester [1,83 g, 4,64 mmol, erhalten mittels Extraktion des HCl-Salzes (Dichlormethan, wässeriges Natriumcarbonat)] und Benzoylaceton (7,52 g, 46 mmol) in Anisol (20 ml) wurde unter Rückfluß bei 190°C für 3 Tage erhitzt, eingedampft, chromatographiert (SiO₂; AcOEt/Heptan) und kristallisiert, wodurch 840 mg (33%) eines weißen Pulvers erhalten wurden.
MS: (M + H⁺)⁺ 539,3.
NMR (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS): 1,88 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 2,95 (d × d, 1H), 3,02 (d × d, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 4,63–4,69 (m, 1H), 5,76 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,97–6,99 (m, 2H), 7,40–7,49 (m, 6H), 7,82 (d × d, 2H), 7,91 (d × d, 2H), 11,4 (s, 1H).
d] [rac]-3-{3-Methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-(1-methyl-3-oxo-3-phenyl-(Z)-propenylamino)-propionsäure, Calciumsalz (1 : 0,5)
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 105b] beschrieben ist, wurde [rac]-3-{3-Methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-(1-methyl-3-oxo-3-phenyl-(Z)-propenylamino)-propionsäuremethylester verseift, wodurch rohe [rac]-3-{3-Methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-(1-methyl-3-oxo-3-phenyl-(Z)-propenylamino)-propionsäure (0,798 g, 1,52 mmol) erhalten wurde, die in 10 ml Ethanol in Gegenwart von Triethylamin (2,28 mmol) gelöst wurde. Dieses Reaktionsgemisch wurde auf 60°C über 70 Minuten erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und über 15 Minuten zu einer Lösung aus Ca(CH₃COO)₂ (132 mg, 0,84 mmol) in 5 ml Wasser zugegeben. Die Suspension wurde mit 50 ml Wasser verdünnt, abgekühlt und für eine Stunde gerührt. Das Calciumsalz wurde durch Filtration isoliert, mit 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch ein gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde (620 mg, 75%).
MS: (M – H)^– 523,1.
NMR (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS): 1,65 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,68 (d × d, 1H), 2,89 (t, 2H), 3,12 (d × d, 1H), 3,95–4,02 (m, 1H), 4,14 (t, 2H), 5,15 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97–6,99 (m, 2H), 7,37–7,49 (2m, 2 × 3H), 7,76 (d × d, 2H), 7,90 (d × d, 2H), 11,4 (d, 1H).
Beispiel 120
a] 4-Benzyloxy-benzofuran
Zu einer Suspension aus Kaliumcarbonat (2,68 g, 19,4 mmol) in N,N-Dimethylformamid (8 ml) wurde eine Lösung aus 4-Hydroxy-benzofuran (2,6 g, 19,4 mmol) in N,N-Dimethylformamid (8 ml) bei 2°C unter einer Argonatmosphäre zugegeben (zur Herstellung von 4-Hydroxy-benzofuran siehe: G. Kneen, P. J. Maddocks, Syn. Commun. 1986, 16, 1635–1640.). Nach dem Rühren für 50 min bei 2°C wurde Benzylbromid (3,3 ml, 19,4 mmol) über einen Zeitraum von 15 min bei 2°C zugegeben. Die Suspension wurde für weitere 30 min bei 2°C und für 1,5 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Zugeben von Eiswasser (20 ml) wurde die Lösung zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden dreimal mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab ein gelbes Öl, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel, Hexan), wodurch 4,3 g (19,2 mmol, 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
MS: 224,1 (M)⁺, 91,2.
NMR: (CDCl₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 5,21 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,1H), 6,91 (d, J = 2, 1H), 7,14–7,26 (m, 2H), 7,31–7,42 (m, 3H), 7,48 (d, J = 8, 2H), 7,54 (d, J = 2, 1H).
b] 4-Benzyloxy-benzofuran-7-carbaldehyd
Trockenes N,N-Dimethylformamid (12,1 g, 166 mmol) wurde tropfenweise unter Rühren und Abkühlen unter einer Argonatmosphäre zu Phosphor(V)-oxidchlorid (11,4 g, 75 mmol) bei einer solchen Rate zugegeben, daß die Temperatur 10°C nicht überschritt. Nach 30 min bei 10°C wurde eine Lösung aus 4-Benzyloxy-benzofuran (9,3 g, 41 mmol) in N,N-Dimethylformamid (9 ml) innerhalb 30 min tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt und dann kontinuierlich auf 100°C erhitzt. Nach 10 min bei 100°C wurde das Gemisch auf 85°C für 3 h erhitzt, auf 10°C abgekühlt, mit 25%igem wässerigem Natriumacetat unter Kühlung neutralisiert und mit Diethylether extrahiert. Das Extrakt wurde mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergab ein braunes Öl, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 19/1), wodurch 1,8 g (7 mmol, 17%) der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurden.
MS: 252,1 (M)⁺, 91,1.
NMR: (CDCl₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 5,30 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8, 1H), 6,97 (d, J = 2, 1H), 7,36–7,48 (m, 5H), 7,69 (d, J = 2, 1H), 7,75 (d, J = 8, 1H), 10,24 (s, 1H).
c] 3-(4-Benzyloxy-benzofuran-7-yl)-2Z-ethoxy-acrylsäureethylester
Eine Suspension aus (Ethoxy-ethoxycarbonyl-methyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid (2,04 g, 4,8 mmol) und DBU (0,8 g, 5,2 mmol) in THF (40 ml) wurde für 10 min bei Umgebungstemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt [zur Herstellung von (Ethoxy-ethoxy-carbonylmethyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid siehe: K. K. Bach, H. R. El-Seedi, H. M. Jensen, H. B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron 1994, 50, 7543–7556]. 4-Benzyloxy-benzofuran-7-carbaldehyd (0,8 g, 3,2 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß für 12 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck konzentriert, der Rest mit Ethylacetat aufgenommen, mit gesättigter wässeriger NH₄Cl-Lösung und zweimal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rest durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 9/1), wodurch 0,8 g (2,2 mmol, 69%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
MS: 366,1 (M)⁺, 275,1, 173,0, 91,1.
NMR: (CDCl₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,37–1,45 (m, 6H), 4,04 (q, J = 8, 2H), 4,32 (q, J = 8, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,77 (d, J = 9, 1H), 6,92 (d, J = 2, 1H), 7,33–7,49 (m, 5H), 7,53 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2, 1H), 8,15 (d, J = 8, 1H).
d] [rac]-3-(4-Benzyloxy-benzofuran-7-yl)-2-ethoxy-propionsäuremethylester
Magnesiumdrehspäne (0,5 g, 20,6 mmol) wurden zu einer gerührten Lösung aus 3-(4-Benzyloxy-benzofuran-7-yl)-2Z-ethoxy-acrylsäureethylester (0,8 g, 2,18 mmol) in Methanol (26 ml) und THF (13 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Die Suspension wurde auf 40°C erwärmt, bis die Entwicklung von Wasserstoff begann. Dann wurde das Erwärmungsbad durch ein Wasserbad ersetzt, zusätzliche Magnesiumdrehspäne (1 g, 41,2 mmol) wurden zugegeben und das Rühren des Reaktionsgemisches wurde für 12 h fortgesetzt. Die Suspension wurde auf 0°C abgekühlt, dann wurde 25%ige wässerige Salzsäure zugegeben, bis sich der gesamte Feststoff gelöst hat. Das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Ethylacetatlösungen wurden dreimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, wodurch die Titelverbindung (0,77 g, 2,16 mmol, 99%) erhalten wurde, die im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
MS: 354,2 (M)⁺, 237,2, 91,2.
NMR: (CDCl₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,12 (t, J = 7,2, 3H), 3,19–3,38 (m, 3H), 3,55–3,61 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,23 (d × d, J = 8,8, J = 6,4, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,65 (d, J = 8,8, 1H), 6,90 (d, J = 2,4, 1H), 7,05 (d, J = 8,8, 1H), 7,34–7,42 (m, 3H), 7,47 (d, J = 8, 2H), 7,55 (d, J = 2,4, 1H).
e] [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-benzofuran-7-yl)-propionsäuremethylester
Dimethylsulfid (4,4 ml, 60 mmol) und Bortrifluoriddiethyletherat (46% Reinheit, 3,3 ml, 12 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus [rac]-3-(4-Benzyloxy-benzofuran-7-yl)-2-ethoxy-propionsäuremethylester (0,85 g, 2,4 mmol) in Dichlormethan (25 ml) unter einer Argonatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde für 6 h bei Umgebungstemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Das vereinigte Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergab ein braunes Öl, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 4/1), wodurch 0,45 g (1,7 mmol, 71%) der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten wurden.
MS: 263,0 (M – H)^–.
NMR: (CDCl₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,13 (t, J = 7,2, 3H), 3,19–3,41 (m, 3H), 3,56–3,65 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,22 (d × d, J = 8, J = 7,2, 1H), 5,04 (s, 1H), 6,54 (d, J = 8,8, 1H), 6,83 (d, J = 2,4, 1H), 6,99 (d, J = 8,8, 1H), 7,56 (d, J = 2,4, 1H).
f] [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzofuran-7-yl]-propionsäure
Kaliumcarbonat (37 mg, 300 μmol, 1,4 Äqu.) und Kaliumiodid (4 mg, 30 μmol, 0,1 Äqu.) wurden zu einer Lösung aus [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-benzofuran-7-yl)-propionsäuremethylester (50 mg, 189 μmol) und 4-Chlormethyl-5-methyl-2-phenyl-oxazol (39 mg, 189 μmol, 1 Äqu.) in N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 80°C für 12 h geschüttelt, abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzofuran-7-yl]-propionsäuremethylester erhalten wurde. Roher [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzofuran-7-yl]-propionsäuremethylester wurde in einem 2 : 1 : 1-Gemisch aus THF/Ethanol/Wasser gelöst. Lithiumhydroxid (40 mg, 945 μmol, 5 Aqu.) wurde zugegeben und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur für 12 h geschüttelt. Der Ansäuerung mit 25%iger wässeriger Salzsäure und dem Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum folgte die Reinigung durch eine präparative HPLC-Säule, wodurch die Titelverbindung (28 mg, 66 μmol, 35%) als weißer Feststoff erhalten wurde.
MS: 420,2 (M – H)^–, 374,2, 249,1.
NMR: (DMSO-d₆, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,00 (t, J = 7,2, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,09 (d × d, J = 15,2, J = 8, 1H), 3,19 (d × d, J = 15,2, J = 6,4, 1H), 3,28–3,30 (m, 1H), 3,47–3,53 (m, 1H), 4,13 (d × d, J = 8,8, J = 5,6, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,0, 1H), 6,91 (d, J = 2,4, 1H), 7,12 (d, J = 8,0, 1H), 7,52–7,54 (m, 3H), 7,90 (d, J = 2,4, 1H), 7,94–7,97 (m, 2H), 12,69 (s, 1H).
Beispiel 121
[rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-thiophen-2-yl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzofuran-7-yl]-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, wurde 2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-benzofuran-7-yl)-propionsäuremethylester (Beispiel 120e]) mit 4-Chlormethyl-5-methyl-2-thiophen-2-yl-oxazol (hergestellt aus Thiophen-2-carbaldehyd und Diacetylmonoxim, gefolgt von der Behandlung mit POCl₃ analog zu den Verfahrensweisen, die in den Beispielen 21a] und b] beschrieben sind) in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kaliumiodid umgesetzt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-thiophen-2-yl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzofuran-7-yl]-propionsäuremethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-thiophen-2-yl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzofuran-7-yl]-propionsäure als weißer Feststoff erhalten wurde.
MS: 426,2 (M – H)^–, 380,2, 249,0.
NMR: (DMSO-d₆, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,00 (t, J = 7,2, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,07 (d × d, J = 15,2, J = 8, 1H), 3,19 (d × d, J = 15,2, J = 6,4, 1H), 3,28–3,32 (m, 1H), 3,49–3,53 (m, 1H), 4,12 (d × d, J = 8, J = 6,4, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8, 1H), 6,90 (d, J = 2,4, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,21 (t, J = 4, 1H), 7,66 (d, J = 4, 1H), 7,76 (d, J = 4, 1H), 7,90 (d, J = 2,4, 1H), 12,70 (br. s, 1H).
Beispiel 122
a] 4-Chlormethyl-2-(4-ethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 21a] beschrieben ist, wurde 4-Ethyl-benzaldehyd mit Diacetylmonoxim in Gegenwart von Eisessig und einem Strom aus trockenem Hydrogenchlorid umgesetzt, wodurch 2-(4-Ethyl-phenyl)-4,5-dimethyl-oxazol-3-oxid erhalten wurde, das weiter mit Phosphor(V)-oxidchlorid in Dichlor methan analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 21b] beschrieben ist, behandelt wurde, wodurch 4-Chlormethyl-2-(4-ethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol als farblose Kristalle erhalten wurde.
MS: 236,2 (M + H)⁺, 200,3, 129,0.
NMR: (CDCl₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,26 (t, J = 7,2, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,69 (q, J = 7,2, 2H), 4,55 (s, 2H), 7,27 (d, J = 8, 2H), 7,91 (d, J = 8, 2H).
b] [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-ethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-benzofuran-7-yl}-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, wurde 2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-benzofuran-7-yl)-propionsäuremethylester (Beispiel 120e]) mit 4-Chlormethyl-2-(4-ethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kaliumiodid umgesetzt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-ethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-benzofuran-7-yl}-propionsäuremethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-ethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-benzofuran-7-yl}-propionsäure als weißer Feststoff erhalten wurde.
MS: 448,2 (M – H)^–, 375,1, 281,2.
NMR: (DMSO-d₆, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,00 (t, J = 7,2, 3H), 1,21 (t, J = 8, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,67 (q, J = 8, 2H), 3,06 (d × d, J = 15,2, J = 8, 1H), 3,19 (d × d, J = 15,2,1 = 6,4, 1H), 3,28–3,32 (m, 1H), 3,49–3,53 (m, 1H), 4,12 (d × d, J = 8, J = 6,4, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8, 1H), 6,91 (d, J = 2,4, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,36 (d, J = 8, 2H), 7,86 (d, J = 8, 2H), 7,90 (d, J = 2,4, 1H), 12,70 (br. s, 1H).
Beispiel 123
a] 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-4-chlormethyl-5-methyl-oxazol
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 21a] beschrieben ist, wurde 4-tert-Butyl-benzaldehyd mit Diacetylmonoxim in Gegenwart von Eisessig und einem Strom aus trockenem Hydrogenchlorid umgesetzt, wodurch 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-4,5-dimethyl-oxazol-3-oxid erhalten wurde, was weiter mit Phosphor(V)-oxidchlorid in Dichlormethan analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 21b] beschrieben ist, behandelt wurde, wodurch 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-4-chlormethyl-5-methyl-oxazol als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: 264,3 (M + H)⁺, 228,3, 187,2.
NMR: (CDCl₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,34 (s, 9H), 2,42 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 7,45 (d, J = 8,8, 2H), 7,92 (d, J = 8,8, 2H).
b] [rac]-3-{4-[2-(4-tert-Butyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-benzofuran-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, wurde 2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-benzofuran-7-yl)-propionsäuremethylester (Beispiel 120e]) mit 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-4-chlormethyl-5-methyl-oxazol in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kaliumiodid umgesetzt, wodurch [rac]-3-{4-[2-(4-tert-Butyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-benzofuran-7-yl}-2-ethoxy-propionsäuremethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-3-{4-[2-(4-tert-Butyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzofuran-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure als weißer Feststoff erhalten wurde.
MS: 476,2 (M – H)^–, 430,3, 381,1, 281,2.
NMR: (DMSO-d₆, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,00 (t, J = 7,2, 3H), 1,31 (s, 9H), 2,45 (s, 3H), 3,07 (d × d, J = 15,2, J = 8, 1H), 3,19 (d × d, J = 15,2, J = 6,4, 1H), 3,26–3,32 (m, 1H), 3,48–3,55 (m, 1H), 4,12 (d × d, J = 8, J = 6,4, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8, 1H), 6,90 (d, J = 2,4, 1H), 7,11 (d, J = 8, 1H), 7,54 (d, J = 8, 2H), 7,88 (d, J = 8, 2H), 7,90 (d, J = 2,4, 1H), 12,70 (br. s, 1H).
Beispiel 124
a] 4-Chlormethyl-2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 21a] beschrieben ist, wurde 4-Isopropoxy-benzaldehyd mit Diacetylmonoxim in Gegenwart von Eisessig und einem Strom aus trockenem Hydrogenchlorid umgesetzt, wodurch 2-(4-Isopropoxy-phenyl)-4,5-dimethyl-oxazol-3-oxid erhalten wurde, das weiter mit Phosphor(V)-oxidchlorid in Dichlormethan analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 21b] beschrieben ist, behandelt wurde, wodurch 4-Chlormethyl-2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol als farblose Flüssigkeit erhalten wurde.
MS: 266,3 (M + H)⁺, 224,2, 188,3.
NMR: (CDCl₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,36 (d, J = 7,2, 6H), 2,40 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,61 (sept., J = 7,2, 1H), 6,92 (d, J = 8, 2H), 7,91 (d, J = 8, 2H).
b] [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxyl]-benzofuran-7-yl}-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, wurde 2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-benzofuran-7-yl)-propionsäuremethylester (Beispiel 120e]) mit 4-Chlormethyl-2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kaliumiodid umgesetzt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-benzofuran-7-yl}-propionsäuremethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-benzofuran-7-yl}-propionsäure als weißer Feststoff erhalten wurde.
MS: 478,2 (M – H)^–, 432,6, 375,2, 281,2.
NMR: (DMSO-d₆, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,00 (t, J = 7,2, 3H), 1,29 (d, J = 6,4, 6H), 2,43 (s, 3H), 3,07 (d × d, J = 15,2, J = 8, 1H), 3,19 (d × d, J = 15,2, J = 6,4, 1H), 3,27–3,33 (m, 1H), 3,48–3,55 (m, 1H), 4,13 (d × d, 7 = 8, J = 6,4, 1H), 4,70 (sept., J = 6,4, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8, 1H), 6,91 (d, J = 2,4, 1H), 7,03 (d, J = 8,8, 2H), 7,11 (d, J = 8, 1H), 7,85 (d, J = 8,8, 2H), 7,90 (d, J = 2,4, 1H), 12,70 (br. s, 1H).
Beispiel 125
a] [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-propionsäureethylester
Eine Lösung aus 3-(4-Benzyloxy-benzofuran-7-yl)-2Z-ethoxy-acrylsäureethylester (420 mg, 1,15 mmol) (Beispiel 120c]) in Methanol (17 ml) wurde über 10% Palladium auf Aktivkohle (100 mg) bei Umgebungstemperatur für 20 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter reduziertem Druck eingedampft und der Rest chromatographiert (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 4/1), wodurch 240 mg (0,86 mmol, 75%) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten wurden.
MS: 279,1 (M – H)^–, 265,2, 217,1, 141,0.
NMR: (CDCl₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,16 (t, J = 7,2, 3H), 1,22 (t, J = 7,2, 3H), 2,87–2,97 (m, 2H), 3,15 (t, J = 7,2, 2H), 3,36–3,44 (m, 1H), 3,55–3,62 (m, 1H), 4,08 (t, J = 7,2, 1H), 4,15 (q, J = 7,2, 2H), 4,59 (t, J = 8, 2H), 4,64 (br. s, 1H), 6,22 (d, J = 8, 1H), 6,84 (d, J = 8, 1H).
b] [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl]-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-propionsäureethylester mit 4-Chlormethyl-5-methyl-2-phenyl-oxazol in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kaliumiodid umgesetzt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl]-propionsäureethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl]-propionsäure als weißer Feststoff erhalten wurde.
MS: 422,2 (M – H)^–, 378,3, 251,1.
NMR: (DMSO-d₆, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,03 (t, J = 7,2, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,71 (d × d, J = 15,2, J = 8, 1H), 2,83 (d × d, J = 15,2, J = 6,4, 1H), 3,06 (t, J = 8, 2H), 3,25–3,32 (m, 1H), 3,45–3,52 (m, 1H), 3,96 (d × d, J = 8, J = 6,4, 1H), 4,52 (t, J = 8, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,58 (d, J = 8, 1H), 6,93 (d, J = 8, 1H), 7,48–7,55 (m, 3H), 7,93–7,96 (m, 2H), 12,55 (br. s, 1H).
Beispiel 126
[rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-ethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl}-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-propionsäureethylester (Beispiel 125a]) mit 4-Chlormethyl-2-(4-ethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol (Beispiel 122a]) in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kaliumiodid umgesetzt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-ethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl}-propionsäureethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-ethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl}-propionsäure als weißer Feststoff erhalten wurde.
MS: 450,3 (M – H)^–, 406,2, 251,1.
NMR: (DMSO-d₆, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,03 (t, J = 7,2, 3H), 1,21 (t, J = 8, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,64–2,74 (m, 3H), 2,83 (d × d, J = 15,2, J = 6,4, 1H), 3,06 (t, J = 8, 2H), 3,25–3,32 (m, 1H), 3,45–3,52 (m, 1H), 3,96 (d × d, J = 8, J = 6,4, 1H), 4,51 (t, J = 8, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,58 (d, J = 8, 1H), 6,92 (d, J = 8, 1H), 7,36 (d, J = 8, 2H), 7,85 (d, J = 8, 2H), 12,60 (br. s, 1H).
Beispiel 127
[rac]-3-{4-(2-(4-tert-Butyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-propionsäureethylester (Beispiel 125a]) mit (4-tert-Butyl-phenyl)-4-chlormethyl- 5-methyl-oxazol (Beispiel 123a]) in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kaliumiodid umgesetzt, wodurch [rac]-3-{4-[2-(4-tert-Butyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl}-2-ethoxy-propionsäureethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-3-{4-[2-(4-tert-Butyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure als weißer Feststoff erhalten wurde.
MS: 478,2 (M – H)^–, 434,4, 375,1, 299,1, 281,2, 251,1.
NMR: (DMSO-d₆, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,03 (t, J = 7,2, 3H), 1,31 (s, 9H), 2,43 (s, 3H), 2,71 (d × d, J = 15,2, J = 8, 1H), 2,83 (d × d, J = 15,2, J = 6,4, 1H), 3,06 (t, J = 8, 2H), 3,25–3,32 (m, 1H), 3,45–3,52 (m, 1H), 3,95 (d × d, J = 8, J = 6,4, 1H), 4,51 (t, J = 8, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,58 (d, J = 8, 1H), 6,92 (d, J = 8, 1H), 7,54 (d, J = 8, 2H), 7,87 (d, J = 8, 2H), 12,60 (br. s, 1H).
Beispiel 128
[rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl}-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-propionsäureethylester (Beispiel 125a]) mit 4-Chlormethyl-2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol (Beispiel 124a]) in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kaliumiodid umgesetzt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl}-propionsäureethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl}-propionsäure als weißer Feststoff erhalten wurde.
MS: 480,3 (M – H)^–, 436,7, 281,2, 251,1.
NMR: (DMSO-d₆, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,03 (t, J = 7,2, 3H), 1,29 (d, J = 7,2, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,71 (d × d, J = 15,2, J = 8, 1H), 2,83 (d × d, J = 15,2, J = 6,4, 1H), 3,06 (t, J = 8, 2H), 3,25–3,32 (m, 1H), 3,45 – 3,52 (m, 1H), 3,96 (d × d, J = 8, J = 6,4, 1H), 4,51 (t, J = 8, 2H), 4,70 (sept., J = 7,2, 1H), 4,97 (s, 2H), 6,57 (d, J = 8, 1H), 6,92 (d, J = 8, 1H), 7,03 (d, J = 8, 2H), 7,84 (d, J = 8, 2H), 12,60 (br. s, 1H).
Beispiel 129
a] 4-Benzyloxy-2-methyl-benzaldehyd
Trockenes N,N-Dimethylformamid (34,2 ml, 444 mmol) wurde tropfenweise unter Rühren und Abkühlen unter einer Argonatmosphäre zu Phosphor(V)-oxidchlorid (18,3 ml, 200 mmol) bei einer solchen Rate zugegeben, daß die Temperatur 10°C nicht überschritt. Nach 30 min Rühren bei 0°C wurde eine Lösung aus 1-Benzyloxy-3-methylbenzol (22 g, 111 mmol) in N,N-Dimethylformamid (22 ml) tropfenweise innerhalb 30 min zugegeben (zur Herstellung von 1-Benzyloxy-3-methylbenzol siehe: D. Bogdal, J. Pielichowski, A. Boron, Syn. Commun. 1998, 28, 3029–3039). Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt und dann kontinuierlich auf 110°C erhitzt. Nach 10 min bei 110°C wurde das Gemisch bei 90°C für 3,5 h gehalten, auf 10°C abgekühlt, mit 25%igem wässerigem Natriumacetat unter Kühlung neutralisiert, und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergab ein braunes Öl, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 19/1), wodurch 4,3 g (19 mmol, 17%) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurden.
MS: 226,1 (M)⁺, 91,2.
NMR: (CDCl₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 2,65 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,83 (d, J = 1,6, 1H), 6,91 (d × d, J = 8,8, J = 1,6, 1H), 7,32–7,44 (m, 5H), 7,75 (d, J = 8,8, 1H), 10,12 (s, 1H).
b] 3-(4-Benzyloxy-2-methyl-phenyl)-2Z-ethoxy-acrylsäureethylester
(Ethoxy-ethoxycarbonyl-methyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid (3,79 g, 8,8 mmol) und Kaliumcarbonat (1,46 g, 10,6 mmol) wurden zu einer Lösung aus 4-Benzyloxy-2-methyl-benzaldehyd (0,8 g, 3,5 mmol) in Isopropanol (10 ml) bei 10°C unter einer Argonatmosphäre zugegeben [zur Herstellung von (Ethoxy-ethoxycarbonyl-methyl)-triphenylphosphoniumchlorid siehe: K. K. Bach, H. R. El-Seedi, H. M. Jensen, H. B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron 1994, 50, 7543–7556]. Die Suspension wurde auf 60°C erhitzt. Nach 12 h und nach 20 h wurden (Ethoxy-ethoxycarbonyl-methyl)-triphenylphosphoniumchlorid (jedes Mal 3,79 g, 8,8 mmol) und Kaliumcarbonat (jedes Mal 1,46 g, 10,6 mmol) erneut zugegeben. Nach 36 h wurde die Suspension wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rest wurde in Dichlormethan gelöst, mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid und Eiswasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rest durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan), wodurch 0,7 g (2,1 mmol, 58%) der Titelverbindung als gelbe Flüssigkeit erhalten wurden.
MS: 340,2 (M)⁺, 249,2, 147,1, 91,1.
NMR: (CDCl₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,31 (t, J = 7,2, 3H), 1,37 (t, J = 7,2, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,91 (q, J = 7,2, 2H), 4,30 (q, J = 7,2, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,82–6,85 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,33–7,44 (m, 5H), 8,08 (d, J = 8,8, 1H).
c] [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methyl-phenyl)-propionsäureethylester
Eine Lösung aus 3-(4-Benzyloxy-2-methyl-phenyl)-2Z-ethoxy-acrylsäureethylester (1 g, 2,9 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde über 10% Palladium auf Aktivkohle (250 mg) bei Umgebungstemperatur für 2 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch 600 mg (2,4 mmol, 81%) der Titelverbindung als gelbe Flüssigkeit erhalten wurden, die im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
MS: 270,4 (M + NH₄)⁺, 253 (M)⁺, 207,2, 165,3.
NMR: (CDCl₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,15 (t, J = 7,2, 3H), 1,22 (t, J = 7,2, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,95 (d, J = 7,2, 2H), 3,28–3,36 (m, 1H), 3,54–3,62 (m, 1H), 3,95 (t, J = 7,2, 1H), 4,16 (q, J = 7,2, 2H), 4,54 (s, 1H), 6,59 (d × d, J = 8, J = 1,6, 1H), 6,63 (d, J = 1,6, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H).
d] [rac]-2-Ethoxy-3-[2-methyl-4-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-phenyl]-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methyl-phenyl)-propionsäureethylester mit 4-Chlormethyl-5-methyl-2-phenyl-oxazol in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kaliumiodid umgesetzt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-[2-methyl-4-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-phenyl]-propionsäureethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-[2-methyl-4-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-phenyl]-propionsäure als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
MS: 394,2 (M – H)^–, 348,5.
NMR: (CDCl₃, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,13 (t, J = 7,2, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,93 (d × d, J = 15,2, J = 8, 1H), 3,11 (d × d, J = 15,2, J = 4, 1H), 3,30–3,36 (m, 1H), 3,50–3,57 (m, 1H), 4,01 (d × d, J = 8, J = 4, 1H), 4,97 (s, 2H), 6,79 (d × d, J = 8, J = 1,6, 1H), 6,83 (d, J = 1,6, 1H), 7,13 (d, J = 8, 1H), 7,43–7,46 (m, 3H), 8,00–8,03 (m, 2H).
Beispiel 130
[rac]-2-Ethoxy-3-[2-methyl-4-(5-methyl-2-thiophen-2-yl-oxazol-4-ylmethoxy)-phenyl]-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methyl-phenyl)-propionsäureethylester (Beispiel 129c]) mit 4-Chlormethyl-5-methyl-2-thiophen-2-yl-oxazol in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kaliumiodid umgesetzt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-[2-methyl-4-(5-methyl-2-thiophen-2-yl-oxazol-4-ylmethoxy)-phenyl]-propionsäureethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-[2-methyl-4-(5-methyl-2-thiophen-2-yl-oxazol-4-ylmethoxy)-phenyl]-propionsäure als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
MS: 400,3 (M – H)^–, 354,1, 281,2.
NMR: (CDCl₃, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,13 (t, J = 7,2, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,93 (d × d, J = 15,2, J = 8,8, 1H), 3,12 (d × d, J = 15,2, J = 4, 1H), 3,30–3,38 (m, 1H), 3,49–3,57 (m, 1H), 4,01 (d × d, J = 8, J = 4,8, 1H), 4,94 (s, 2H), 6,78 (d × d, J = 8, J = 1,6, 1H), 6,82 (d, J = 1,6, 1H), 7,08–7,14 (m, 2H), 7,40 (d × d, J = 4,8, J = 0,8, 1H), 7,64 (d × d, J = 4,0, J = 0,8, 1H).
Beispiel 131
[rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-ethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methyl-phenyl)-propionsäureethylester (Beispiel 129c]) mit 4-Chlormethyl-2-(4-ethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol (Beispiel 122a]) in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kaliumiodid umgesetzt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-ethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-propionsäureethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-ethyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-propionsäure als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
MS: 422,2 (M – H)^–, 376,3.
NMR: (CDCl₃, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,12 (t, J = 7,2, 3H), 1,26 (t, J = 8, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,69 (q, J = 8, 2H), 2,93 (d × d, J = 15,2, J = 8,8, 1H), 3,11 (d × d, J = 15,2, J = 4, 1H), 3,30–3,35 (m, 1H), 3,49–3,57 (m, 1H), 4,00 (d × d, J = 8, J = 4, 1H), 4,95 (s, 2H), 6,79 (d × d, J = 8, J = 1,6, 1H), 6,82 (d, J = 1,6, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,27 (d, J = 8, 2H), 7,92 (d, J = 8, 2H).
Beispiel 132
[rac]-3-{4-[2-4-tert-Butyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methyl-phenyl)-propionsäureethylester (Beispiel 129c]) mit 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-4-chlormethyl-5-methyl-oxazol (Beispiel 123a]) in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kaliumiodid umgesetzt, wodurch [rac]-3-{4-[2-(4-tert-Butyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäureethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-3-{4-[2-(4-tert-Butyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
MS: 450,3 (M – H)^–, 422,2, 404,3.
NMR: (CDCl₃, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,12 (t, J = 7,2, 3H), 1,35 (s, 9H), 2, 34 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,93 (d × d, J = 15,2, J = 8,8, 1H), 3,13 (d × d, J = 15,2, J = 4,8, 1H), 3,26–3,38 (m, 1H), 3,48–3,58 (m, 1H), 4,00 (d × d, J = 8,1 = 4, 1H), 4,96 (s, 2H), 6,79 (d × d, J = 8, J = 1,6, 1H), 6,82 (d, J = 1,6, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,45 (d, J = 8, 2H), 7,93 (d, J = 8, 2H).
Beispiel 133
[rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methyl-phenyl)-propionsäureethylester (Beispiel 129c]) mit 4-Chlormethyl-2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol (Beispiel 124a]) in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kaliumiodid umgesetzt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-propionsäureethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-propionsäure als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
MS: 452,3 (M – H)^–, 406,3, 281,2.
NMR: (CDCl₃, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,12 (t, J = 7,2, 3H), 1,36 (d, J = 7,2, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,92 (d × d, J = 15,2, J = 8,8, 1H), 3,12 (d × d, J = 15,2, J = 4,8, 1H), 3,26–3,36 (m, 1H), 3,48 – 3,58 (m, 1H), 4,01 (d × d, J = 8, J = 4, 1H), 4,61 (sept., J = 7,2, 1H), 4,94 (s, 2H), 6,79 (d × d, J = 8, J = 1,6, 1H), 6,83 (d, J = 1,6, 1H), 6,92 (d, J = 8, 1H), 7,12 (d, J = 8, 2H), 7,93 (d, J = 8, 2H).
Beispiel 134
(S)-2-But-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure
Analog zu den Verfahrensweisen, die in Beispiel 11a] bis 11c] beschrieben sind, wurde 3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd (Beispiel 117) mit (S)-4-Benzyl-3-(2-but-3-enyloxy-acetyl)-oxazolidin-2-on (zur Herstellung von (S)-4-Benzyl-3-(2-but-3-enyloxy-acetyl)-oxazolidin-2-on siehe: M. T. Crimmins, A. L. Choy, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5653–5660) und nBu₂BOTf umgesetzt, wodurch (S)-4-Benzyl-3-((2S,3R)-2-but-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-3-hydroxy- propionyl)-oxazolidin-2-on erhalten wurde (gemäß NMR, einer der vier Isomere ist stark vorherrschend; die Konfiguration wurde vorläufig als 2S,3R gemäß D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron Asymmetry 1999, 10, 1353–1367 eingestuft). Die Reduktion von (S)-4-Benzyl-3-((2S,3R)-2-but-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-3-hydroxy-propionyl)-oxazolidin-2-on mit Triethylsilan in Trifluoressigsäure ergab (S)-4-Benzyl-3-((2S)-but-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionyl)-oxazolidin-2-on. (S)-4-Benzyl-3-((2S)-but-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionyl)-oxazolidin-2-on wurde anschließend mit 1 M NaOH in THF verseift, wodurch (S)-2-But-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: 438,3 (M – H)^–, 394,2, 293,2, 263,1, 219,4.
NMR: (DMSO-d₆, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 2,10 (s, 6H), 2,18 (q, J = 7,2, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,67–2,77 (m, 1H), 2,81 (d × d, J = 15,2, J = 5,6, 1H), 2,91 (t, J = 7,2, 2H), 3,23–3,32 (m, 2H), 3,51–3,57 (m, 1H), 3,90–3,98 (m, 3H), 4,94 (d × d, J = 8,8, J = 0,8, 1H), 5,00 (d × d, J = 16,8, J = 0,8, 1H), 5,63–5,74 (m, 1H), 6,85 (s, 2H), 7,45 – 7,52 (m, 3H), 7,92 (d × d, J = 8, J = 0,8, 2H), 12,65 (br. s, 1H).
Beispiel 135
3-{3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2Z-ethoxy-acrylsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, wurde 3-{3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2Z-ethoxy-acrylsäureethylester {hergestellt aus 3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd (Beispiel 117) und (Ethoxy-ethoxycarbonyl-methyl)-triphenylphosphoniumchlorid (K. K. Bach, H. R. El-Seedi, H. M. Jensen, H. B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron 1994, 50, 7543–7556) analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 114c] beschrieben ist) verseift, wodurch 3-{3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2Z-ethoxyacrylsäure als farblose Kristalle erhalten wurde.
MS: 420,3 (M – H)^–, 348,3, 281,2, 255,2, 235,2.
NMR: (CDCl₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,38 (t, J = 7,2, 3H), 2,23 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,01 (t, J = 7,2, 2H), 3,98 (q, J = 7,2, 2H), 4,09 (t, J = 7,2, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,41–7,46 (m, 5H), 7,99 (d × d, J = 8, J = 0,8, 2H).
Beispiel 136
[rac]-3-{4-12-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-benzofuran-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 21f] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-benzofuran-7-yl)-propionsäuremethylester (Beispiel 120e]) mit [2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-methanol (R. C. Self, W. E. Barber, J. P. Machin, J. M. Osbond, C. E. Smithen, B. P. Tong, J. C. Wickens, D. P. Bloxham, D. Bradshaw, C. H. Cashin, B. B. Dodge, E. J. Lewis, D. Westmacott, J. Med. Chem. 1991, 34, 772–777) in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat umgesetzt, wodurch [rac]-3-{4-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-benzofuran-7-yl}-2-ethoxy-propionsäuremethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-3-{4-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-benzofuran-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: 454,2 (M – H)^–, 408,1, 299,1, 249,1.
NMR: (DMSO-d₆, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 0,99 (t, J = 7,2, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,06 (d × d, J = 15,2, J = 8, 1H), 3,19 (d × d, J = 15,2, J = 6,4, 1H), 3,23–3,45 (m, 1H), 3,47–3,55 (m, 1H), 4,10 (t, J = 7,2, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8, 1H), 6,90 (d, J = 1,6, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,60 (d, J = 8,8, 2H), 7,90 (d, J = 1,6, 1H), 7,96 (d, J = 8,8, 2H), 12,90 (br. s, 1H).
Beispiel 137
[rac]-3-{4-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 21f] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methyl-phenyl)-propionsäureethylester (Beispiel 129c]) mit [2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-methanol (R. C. Self, W. E. Barber, J. P. Machin, J. M. Osbond, C. E. Smithen, B. P. Tong, J. C. Wickens, D. P. Bloxham, D. Bradshaw, C. H. Cashin, B. B. Dodge, E. J. Lewis, D. Westmacott, J. Med. Chem. 1991, 34, 772–777) in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat umgesetzt, wodurch [rac]-3-{4-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäureethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-3-{4-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: 428,32 (M – H)^–, 384,1, 349,0, 255,4.
NMR: (CDCl₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,06 (t, J = 7,2, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,88 (d × d, J = 15,2, J = 8, 1H), 3,05 (d × d, J = 15,2, J = 4,8, 1H), 3,22–3,31 (m, 1H), 3,43–3,51 (m, 1H), 3,94 (d × d, J = 8, J = 4,8, 1H), 4,88 (s, 2H), 6,73 (d × d, J = 8, J = 1,6, 1H), 6,76 (d, J = 1,6, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,34 (d, J = 8, 2H), 7,88 (d, J = 8, 2H).
Beispiel 138
[rac]-3-{4-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-benzofuran-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-benzofuran-7-yl)-propionsäuremethylester (Beispiel 120e]) mit 4-Chlormethyl-2-(3,5-dmethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol (hergestellt aus 3,5-Dimethoxy-benzaldehyd und Diacetylmonoxim, gefolgt von der Behandlung mit POCl₃ analog zu den Verfahrensweisen, die in den Beispielen 21a] und b] beschrieben sind) in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kaliumiodid umgesetzt, wodurch [rac]-3-{4-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-benzofuran-7-yl}-2-ethoxy-propionsäuremethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-3-{4-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-benzofuran-7-yl}-2-ethoxy-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: 480,2 (M – H)^–, 434,3, 390,2, 249,1.
NMR: (DMSO-d₆, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,00 (t, J = 7,2, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,08 (d × d, J = 15,2, J = 8, 1H), 3,19 (d × d, J = 15,2, J = 6,4, 1H), 3,26–3,32 (m, 1H), 3,47–3,55 (m, 1H), 3,82 (s, 6H), 4,13 (d × d, J = 8, J = 6,4, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,64 (t, J = 0,8, 1H), 6,89 (d, J = 8, 1H), 6,91 (d, J = 1,6, 1H), 7,06 (d, J = 0,8, 2H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,90 (d, J = 1,6, 1H), 12,70 (br. s, 1H).
Beispiel 139
2Z-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-acrylsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, wurde 4-Hydroxy-2-methyl-benzaldehyd (zur Herstellung von 4-Hydroxy-2-methyl-benzaldehyd siehe: H. H. Hodgson, T. A. Jenkinson, J. Chem. Soc. 1929, 469, 1639–1641) mit 4-Chlormethyl-2-(4-isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol (hergestellt aus 4-Isopropylbenzaldehyd und Diacetylmonoxim, gefolgt von der Behandlung mit POCl₃ analog zu den Verfahrensweisen, die in den Beispielen 21a] und b] beschrieben sind) in Gegenwart von Kaliumcarbonat umgesetzt, wodurch 4-[2-(4-Isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-benzaldehyd erhalten wurde. 4-[2-(4-Isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-benzaldehyd wurde mit (Ethoxy-ethoxycarbonyl-methyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid [zur Herstellung von (Ethoxy-ethoxycarbonyl-methyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid siehe: K. K. Bach, H. R. El-Seedi, H. M. Jensen, H. B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron 1994, 50, 7543–7556] in Gegenwart von DBU analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120c] beschrieben ist, umgesetzt, wodurch 2Z-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-acrylsäureethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch 2Z-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isopropyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-acrylsäure als hellgrüner Feststoff erhalten wurde.
MS: 434,3 (M – H)^–, 362,2, 293,2.
NMR: (DMSO-d₆, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,21 (t, J = 8, 3H), 1,23 (d, J = 7,2, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,95 (sept., J = 7,2, 1H), 3,90 (q, J = 7,2, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,92 (d × d, J = 8, = 0,8, 1H), 6,95 (d, J = 0,8, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8, 2H), 7,87 (d, J = 8, 2H), 8,00 (d, J = 8, 1H), 12,80 (br. s, 1H).
Beispiel 140
[rac]-2-Ethoxy-3-[3-methyl-4-(2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-phenyl]-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 108c] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-3-methyl-phenyl)-propionsäureethylester [Int. PCT-Anmeldung (2001), WO 01/40172 A1) mit 4-Chlormethyl-2-phenyl-oxazol [hergestellt aus Benzamid und 1,3-Dichloraceton, wie in Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10 (17), 2041–2044 beschrieben] und Natriumhydrid in N,N-Dimethylformamid behandelt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-[3-methyl-4-(2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-phenyl]-propionsäureethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 91e] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-[3-methyl-4-(2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-phenyl]-propionsäure als farbloser Gummi erhalten wurde.
MS: 380,2 (M – H)^–
NMR: (CDCl₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,18 (t, J = 7,0, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,92 (d × d, J = 14,4, J = 7,6, 1H), 3,06 (d × d, J = 14,4, J = 4, 1H), 3,48 (d × q, J = 13,6, J = 7,2, 1H), 3,56 (d × q, J = 13,6, J = 7,2, 1H), 4,05 (d × d, J = 8, J = 4,4, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,8, 1H), 7,04 (arom. H, 2H), 7,45–7,48 (arom. H, 3H), 7,71 (s, 1H), 8,05 (m, arom. H, 2H), 8–11 (sehr breit, 1H).
Beispiel 141
(S)-3-{3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-propoxy-propionsäure
Analog zu den Verfahrensweisen, die in den Beispielen 11a] bis 11c] beschrieben sind, wurde 3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd (Beispiel 117) mit (S)-4-Benzyl-3-propoxyacetyl-oxazolidin-2-on (Beispiel 26) und nBu₂BOTf umgesetzt, wodurch (S)-4-Benzyl-3-((2S,3R)-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-3-hydroxy-2-propoxy-propionyl)-oxazolidin-2-on erhalten wurde (gemäß NMR, einer der vier Isomere ist stark vorherrschend; die Konfiguration wurde vorläufig als 2S,3R gemäß D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron Asymmetry 1999, 10, 1353–1367 eingestuft). Die Reduktion von (S)-4-Benzyl-3-((2S,3R)-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-3-hydroxy-2-propoxy-propionyl)-oxazolidin-2-on mit Triethylsilan in Trifluoressigsäure ergab (S)-4-Benzyl-3-((2S)-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-propoxy-propionyl)-oxazolidin-2-on. (S)-4-Benzyl-3-((2S)-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-propoxy-propionyl)-oxazolidin-2-on wurde anschließend mit 1 M NaOH in THF verseift, wodurch (S)-3-{3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-propoxy-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: 436,4 (M – H)^–, 376,3, 251,1, 217,1.
NMR: (DMSO-d₆, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 0,87 (t, J = 7,2, 3H), 1,56 (sext., J = 7,2, 2H), 2,18 (s, 6H), 2, 39 (s, 3H), 2,86 (d × d, J = 15,2, J = 8, 1H), 2,98 (t, J = 7,2, 2H), 3,02 (d × d, J = 15,2, J = 4,8, 1H), 3,31–3,37 (m, 1H), 3,44–3,50 (m, 1H), 4,01–4,04 (m, 3H), 6,85 (s, 2H), 7,40–7,45 (m, 3H), 7,98 (d × d, J = 8, J = 0,8, 2H).
Beispiel 142
a] 2-But-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-3-hydroxy-propionsäureethylester
Zu einer gerührten 2-M-Lösung aus LDA in THF (0,38 ml, 0,76 mmol) wurde eine abgekühlte (–78°C) Lösung aus But-3-enyloxy-essigsäureethylester (120 mg, 0,76 mmol) in THF (3 ml) bei –78°C zugegeben (zur Herstellung von But-3-enyloxy-essigsäureethylester siehe: A. F. Noels, A. Demonceau, N. Petiniot, A. J. Hubert, P. Teyssie, Tetrahedron 1982, 38, 2733–2739). Die Lösung wurde für 10 min gerührt und dann wurde eine Lösung aus 3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd (254 mg, 0,76 mmol, Beispiel 117) in THF (3 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei –78°C gerührt und dann durch die Zugabe von ges. NH₄Cl bei –78°C gequencht. Die Lösung wurde mit Wasser und Ethylacetat verdünnt, die Schichten wurden abgetrennt und die wässerige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab ein gelbes Öl, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 9/1), wodurch 160 mg (0,32 mmol, 43%) der Titelverbindung als ein Gemisch aus Diastereomeren als farbloses Öl erhalten wurden.
MS: 494,2 (M + H)⁺, 476,3, 446,3, 402,4, 186,4.
NMR: (CDCl₃, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,16 (t, J = 7,2, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,25–2,35 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,87 (d, J = 4,8, 0,7H), 2,98 (t, J = 7,2, 2H), 3,30–3,44 (m, 1H), 3,63–3,75 (m, 1H), 3,88 (d, J = 7,2, 0,3H), 3,98– 4,03 (m, 2H), 4,16 (q, J = 7,2, 2H), 4,76 (t, J = 6,4, 0,3H), 4,84 (t, J = 6,4, 0,7H), 4,99–5,13 (m, 2H), 5,63–5,82 (m, 1H), 6,98 (s, 2H), 7,40–7,45 (m, 3H), 7,97–8,00 (m, 2H).
b] 2Z-But-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-acrylsäureethylester
Zu einer Lösung aus 2-But-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-3-hydroxy-propionsäureethylester (150 mg, 0,3 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurden bei 0°C nacheinander Triethylamin (55 μl, 0,4 mmol) und Methansulfonsäurechlorid (42 μl, 0,36 mmol) zugegeben. Die Reaktion erwärmte sich auf Umgebungstemperatur über Nacht und wurde dann durch die Zugabe von ges. NaHCO₃ gequencht. Die Schichten wurden abgetrennt und die wässerige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch roher 2-But-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-3-methansulfonyloxy-propionsäureethylester erhalten wurde, der in THF (2 ml) gelöst wurde. DBU (139 μl, 0,9 mmol) wurde bei Umgebungstemperatur zugegeben und das Gemisch wurde für 8 h bei 50°C gerührt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von Wasser gequencht, die Schichten wurden abgetrennt und die wässerige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch ein braunes Öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 9/1), wodurch 79 mg (0,166 mmol, 55%) der Titelverbindung als hellgelbes Öl und 29 mg (61 μmol, 20%) 2E-But-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-acrylsäureethylester als hellgelbes Öl erhalten wurden.
Daten des Z-Isomers:

MS: 476,3 (M + H)⁺, 328,4, 293,4, 186,3.
NMR: (CDCl₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,35 (t, J = 8, 3H), 2,22 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,51 (q, J = 7,2, 2H), 2,99 (t, J = 7,2, 2H), 3,94 (t, J = 7,2, 2H), 4,08 (t, J = 7,2, 2H), 4,28 (q, J = 8, 2H), 5,09 (d × d, J = 8,8, J = 0,8, 1H), 5,16 (d × d, J = 16,8, J = 0,8, 1H), 5,84–5,94 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,39–7,46 (m, 5H), 7,99 (d × d, J = 8, J = 1,6, 2H).

c] 2Z-But-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-acrylsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, wurde 2Z-But-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-acrylsäureethylester verseift, wodurch 2Z-But-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-acrylsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: 446,0 (M – H)^–, 391,7, 327,1, 256,9, 212,9, 185,6.
NMR: (CDCl₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 2,23 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,51 (q, J = 7,2, 2H), 3,01 (t, J = 7,2, 2H), 3,96 (t, J = 7,2, 2H), 4,09 (t, J = 7,2, 2H), 5,12 (d × d, J = 8,8, J = 0,8, 1H), 5,18 (d × d, J = 16,8, J = 0,8, 1H), 5,84–5,94 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,41–7,46 (m, 5H), 7,99 (d × d, J = 8, J = 1,6, 2H).
Beispiel 143
2E-But-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-acrylsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, wurde 2E-But-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-acrylsäureethylester (Beispiel 142b]) verseift, wodurch 2Z-But-3-enyloxy-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-acrylsäure als farbloses Öl erhalten wurde.
MS: 446,1 (M – H)^–, 392,0, 384,4, 253,2, 216,6, 161,5.
NMR: (CDCl₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 2,17 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,55 (q, J = 7,2, 2H), 2,98 (t, J = 7,2, 2H), 3,93 (t, J = 7,2, 2H), 4,03 (t, J = 7,2, 2H), 5,15 (d × d, J = 8,8, J = 0,8, 1H), 5,19 (d × d, J = 16,8,1 = 0,8, 1H), 5,83–5,91 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 7,42–7,51 (m, 3H), 7,98 (d × d, J = 8, J = 1,6, 2H),
Beispiel 144
[rac]-3-{4-[2-(2-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäureethylester
Caesiumcarbonat (97 mg, 300 μmol, 1,5 Äqu.) und eine Spur aus Kaliumiodid wurden zu einer Lösung aus [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methyl-phenyl)-propionsäureethylester (50 mg, 200 μmol, 1 Äqu., Beispiel 129c]) und 4-Chlormethyl-2-(2-chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol (72 mg, 300 μmol, 1,5 Äqu., hergestellt aus 2-Chlor-benzaldehyd und Diacetylmonoxim, gefolgt von der Behandlung mit POCl₃ analog zu den Verfahrensweisen, die in den Beispielen 21a] und b] beschrieben sind) in Aceton (4 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß für 12 h erhitzt, abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rest wurde in Ethylacetat und eiskalter 1 M Salzsäure aufgenommen. Die organische Schicht wurde zweimal mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergab ein gelbes Öl, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 9/1), wodurch 72 mg (160 μmol, 79%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
MS: 458,3 (M + H)⁺, 414,1, 384,1, 247,1, 206,1, 179,1.
NMR: (CDCl₃, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,15 (t, J = 7,2, 3H), 1,22 (t, J = 8,3H), 2,33 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,97 (d, J = 7,2, 2H), 3,25–3,37 (m, 1H), 3,52–3,62 (m, 1H), 3,96 (t, J = 7,2, 1H), 4,16 (q, J = 8, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,79 (d × d, J = 8, J = 1,6, 1H), 6,83 (d, J = 1,6, 1H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,33–7,37 (m, 2H), 7,47–7,50 (m, 1H), 7,95–7,98 (m, 1H),
b] [rac]-3-{4-[2-(2-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, wurde [rac]-3-{4-[2-(2-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäureethylester verseift, wodurch [rac]-3-{4-[2-(2-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure als farbloses Öl erhalten wurde.
MS: 428,2 (M – H)^–, 382,0, 222,7, 176,8.
NMR: (CDCl₃, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,13 (t, J = 7,2, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,93 (d × d, J = 15,2, J = 8,8, 1H), 3,13 (d × d, J = 15,2, J = 4, 1H), 3,31–3,37 (m, 1H), 3,48–3,56 (m, 1H), 4,01 (d × d, J = 8,8, J = 4,8, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,81 (d × d, J = 8, J = 1,6, 1H), 6,85 (d, J = 1,6, 1H), 7,13 (d, J = 8, 1H), 7,33–7,37 (m, 2H), 7,47–7,51 (m, 1H), 7,95–7,98 (m, 1H).
Beispiel 145
[rac]-3-{4-[2-(3-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 144a] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methyl-phenyl)-propionsäureethylester (Beispiel 129c]) mit 4-Chlormethyl-2-(3-chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol (hergestellt aus 3-Chlorbenzaldehyd und Diacetylmonoxim, gefolgt von der Behandlung mit POCl₃ analog zu den Verfahrensweisen, die in den Beispielen 21a] und b] beschrieben sind) in Gegenwart von Caesiumcarbonat und Kaliumiodid umgesetzt, wodurch [rac]-3-{4-[2-(3-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäureethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-3-{4-[2-(3-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure als weißer Feststoff erhalten wurde.
MS: 428,2 (M – H)^–, 382,1, 337,7, 223,0, 176,2.
NMR: (CDCl₃, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,13 (t, J = 8, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,93 (d × d, J = 15,2, J = 8,8, 1H), 3,14 (d × d, J = 15,2, J = 4, 1H), 3,31–3,39 (m, 1H), 3,49–3,57 (m, 1H), 4,02 (d × d, J = 8,8, J = 4, 1H), 4,96 (s, 2H), 6,80 (d × d, J = 8, J = 0,8, 1H), 6,83 (d, J = 0,8, 1H), 7,13 (d, J = 8, 1H), 7,34–7,42 (m, 2H), 7,90 (d × t, J = 7,2, J = 0,8, 1H), 8,01–8,02 (m, 1H),
Beispiel 146
[rac]-2-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[3-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propoxy]-phenyl}-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 21f] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methyl-phenyl)-propionsäureethylester (Beispiel 129c]) mit 3-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propan-1-ol (J. L. Collins, M. Dezube, J. A. Oplinger, A. Jeffrey, T. M. Willson, Internationale Patent-Anmeldung, Veröffentlichungs-Nr. WO 0008002(A1), 2000) in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat umgesetzt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[3-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propoxy]-phenyl}-propionsäureethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[3-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propoxy]-phenyl}-propionsäure als farbloses Öl erhalten wurde.
MS: 422,2 (M – H)^–, 375,9, 308,7, 222,8, 179,4.
NMR: (CDCl₃, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,13 (t, J = 7,2, 3H), 2,14 (quint., J = 7,2, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,69 (t, J = 7,2, 2H), 2,92 (d × d, J = 15,2, J = 8,8, 1H), 3,13 (d × d, J = 15,2, J = 4, 1H), 3,29–3,40 (m, 1H), 3,47–3,58 (m, 1H), 3,95 (t, J = 7,2, 2H), 4,03 (d × d, J = 8,8, J = 4, 1H), 6,68 (d × d, J = 8, J = 1,6, 1H), 6,71 (d, J = 1,6, 1H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,40–7,46 (m, 3H), 7,98 (d × d, J = 8, J = 0,8, 2H),
Beispiel 147
[rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 144a] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methyl-phenyl)-propionsäureethylester (Beispiel 129c]) mit 4-Chlormethyl-2-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-5-methyl-oxazol (hergestellt aus 4-Fluor-3-methyl-benzaldehyd und Diacetylmonoxim, gefolgt von der Behandlung mit POCl₃ analog zu den Verfahrensweisen, die in den Beispielen 21a] und b] beschrieben sind) in Gegenwart von Caesiumcarbonat und Kaliumiodid umgesetzt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-propionsäureethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: 426,2 (M – H)^–, 380,1, 336,5, 283,3, 255,4.
NMR: (DMSO-d₆, 1H, 300 MHz, δ, TMS) 1,02 (t, J = 7,2, 3H), 2,27 (s, 3H), 2, 31 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,79 (d × d, J = 15,2, J = 8, 1H), 2,89 (d × d, J = 15,2, J = 6,4, 1H), 3,20–3,32 (m, 1H), 3,45–3,52 (m, 1H), 3,91 (d × d, J = 8, J = 6,4, 1H), 4,94 (s, 2H), 6,78 (d × d, J = 8, J = 0,8, 1H), 6,83 (d, J = 0,8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,29 (t, J = 8, 1H), 7,77–7,82 (m, 1H), 7,89 (d × d, J = 8, J = 0,8, 1H), 12,65 (br. s, 1H),
Beispiel 148
[rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(2-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 144a] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2-methyl-phenyl)-propionsäureethylester (Beispiel 129c]) mit 4-Chlormethyl-2-(2-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol (hergestellt aus 2-Methoxybenzaldehyd und Diacetylmonoxim, gefolgt von der Behandlung mit POCl₃ analog zu den Verfahrensweisen, die in den Beispielen 21a] und b] beschrieben sind) in Gegenwart von Caesiumcarbonat und Kaliumiodid umgesetzt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(2-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-propionsäureethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 120f] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(2-methoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-propionsäure als weißer Feststoff erhalten wurde.
MS: 424,3 (M – H)^–, 380,3, 334,8, 299,3, 255,3.
NMR: (CDCl₃, 1H, 400 MHz, δ, TMS) 1,12 (t, J = 7,2, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,91 (d × d, J = 15,2, J = 8, 1H), 3,10 (d × d, J = 15,2, J = 4, 1H), 3,29–3,36 (m, 1H), 3,49–3,57 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,99 (d × d, J = 8, J = 4, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,79 (d × d, J = 8, J = 1,6, 1H), 6,83 (d, J = 1,6, 1H), 7,01–7,05 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,41 (d × t, J = 8, J = 0,8, 1H), 7,90 (d × d, J = 8, J = 0,8, 1H),
Beispiel 149
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-5,6,7,8-tetrahvdro-naphthalin-1-yl)-2-ethoxy-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 17a] beschrieben ist, wurde [rac)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionsäureethylester (Beispiel 108b]) mit 2-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethanol (hergestellt durch Umwandlung des 4-Chlor-benzaldehyds zu 2-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethanol analog zu der Sequenz, die in den Beispielen 21a] bis 21e] beschrieben ist) in Gegenwart von Triphenylphosphin und DEAD (Diethylazodicarboxylat) umgesetzt, wodurch [rac]-3-(4-{2-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-2-ethoxy-propionsäureethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 91e] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-3-(4-{2-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-2-ethoxy-propionsäure als farbloses Öl erhalten wurde.
MS: 484,3 (M + H)⁺, 506,2 (M + Na)⁺.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,12 (t, J = 7,2, 3H), 1,73–1,79 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,60–2,74 (m, 4H), 2,91–3,05 (m, 4H), 3,32–3,35 (m, 1H), 3,50–3,56 (m, 1H), 3,96–4,01 (m, 1H), 4,19 (t, J = 6,3, 2H), 6,61 (d, J = 8,4, 1H), 6,98 (d, J = 8,4, 1H), 7,39 (d, J = 6,9, 2H), 7,90 (d, 8,7, 2H), COOH sehr breit.
Beispiel 150
a] [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-naphthalin-1-yl)-propionsäureethylester
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 93a] beschrieben ist, wurde 4-Benzyloxy-naphthalin-1-carbaldehyd (hergestellt aus 4-Hydroxy-naphthalin-1-carbaldehyd, Benzylchlorid, Kaliumcarbonat in N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur) mit (Ethoxy-ethoxycarbonyl-methyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid [Tetrahedron 50 (25), 7543–56 (1994)] umgesetzt, wodurch 3-(4-Benzyloxy-naphthalin-1-yl)-2-ethoxy-(Z,E)-acrylsäureethylester erhalten wurde. Die Hydrierung von 3-(4-Benzyloxy-naphthalin-1-yl)-2-ethoxy-(Z,E)-acrylsäureethylester, wie in Beispiel 91d] beschrieben, ergab [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-naphthalin-1-yl)-propionsäureethylester als hellbraunes Öl.
MS: 288,3 (M), 242,2, 215,3, 157,2.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,11 (t, J = 7,0, 3H), 1,17 (t, J = 7,1, 3H), 3,26–3,60 (m, 4H), 4,10–4,19 (m, 3H), 5,67 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,6, 1H), 7,20 (d, J = 7,6, 1H), 7,46–7,58 (m, 2H), 8,03 (d, J = 7,8, 1H), 8,24 (d, J = 7,9, 1H).
b] [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 108c] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-naphthalin-1-yl)-propionsäureethylester mit 4-Chlormethyl-5-methyl-2-phenyloxazol und Natriumhydrid in N,N-Dimethylformamid behandelt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-propionsäureethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 91e] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-[4-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-naphthalin-1-yl]-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: 430,3 (M – H)^–.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,01 (t, J = 7,0, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,15–3,25 (m, 2H), 3,41–3,63 (m, 2H), 4,16 (d × d, J₁ = 3,9, J₂ = 6,9, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,90 (d, J = 7,9, 1H), 7,30 (d, J = 7,9, 1H), 7,44–7,57 (m, 5H), 8,02–8,05 (m, 3H), 8,34 (d, J = 8,2, 1H), COOH sehr breit.
Beispiel 151
a] [rac]-2-Ethoxy-3-(7-hydroxy-benzo[b]thiophen-4-yl)-propionsäuremethylester
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 91b] beschrieben ist, wurde 7-Benzyloxy-benzo[b]thiophen (hergestellt aus Benzo[b]thiophen-7-ol [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1983), (12), 2973–7], Benzylchlorid, Kaliumcarbonat in N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur) mit Dichlormethylmethylether in Dichlormethan bei 0°C umgesetzt, wodurch 7-Benzyloxy-benzo[b]thiophen-4-carbaldehyd erhalten wurde. Die Behandlung von 7-Benzyloxy-benzo[b]thiophen-4-carbaldehyd mit (Ethoxy-ethoxycarbonyl-methyl)-triphenylphosphoniumchlorid und Kaliumcarbonat in 2-Propanol analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 93a] beschrieben ist, ergab 3-(7-Benzyloxy-benzo[b]thiophen-4-yl)-2(Z,E)-ethoxy-acrylsäureethylester. Die Reduktion des 3-(7-Benzyloxy-benzo[b]thiophen-4-yl)-2(Z,E)-ethoxy-acrylsäureethylesters mit Magnesium in THF/MeOH (1 : 1) bei 50°C analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 93b] beschrieben ist, ergab [rac]-3-(7-Benzyloxy-benzo[b]thiophen-4-yl)-2-ethoxy-propionsäuremethylester, die anschließende Entfernung der Benzylschutzfunktion mit Dimethylsulfid und Bortrifluoriddiethyletherat in Dichlormethan bei Raumtemperatur analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 93c] beschrieben ist, ergab [rac]-2-Ethoxy-3-(7-hydroxy-benzo[b]thiophen-4-yl)-propionsäuremethylester als hellgelbes Öl.
MS: 279,0 (M – H)^–.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,12 (t, J = 7,0, 3H), 3,23–3,36 (m, 3H), 3,56–3,61 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,11–4,15 (d × d, J₁ = 5,5, J₂ = 7,7, 1H), 5,83 (s, 1H), 6,63 (d, J = 7,8, 1H), 7,08 (d, J = 7,8, 1H), 7,45 (s, 2H).
b] [rac]-2-Ethoxy-3-[7-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzo[b]thiophen-4-yl]-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 108c] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(7-hydroxybenzo[b]thiophen-4-yl)-propionsäuremethylester mit 4-Chlormethyl-5-methyl-2-phenyloxazol und Natriumhydrid in N,N-Dimethylformamid behandelt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-[7-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzo[b]thiophen-4-yl]-propionsäuremethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 91e] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-[7-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-benzo[b]thiophen-4-yl]-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: 436,2 (M – H)^–.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,07 (t, J = 7,0, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,19–3,33 (m, 2H), 3,40–3,55 (m, 2H), 4,10–4,15 (d × d, J₁ = 4,1, J₂ = 8,3, 1H), 5,20 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,0, 1H), 7,19 (d, J = 8,0, 1H), 7,43–7,48 (m, 5H), 8,00–8,03 (m, 2H), COOH sehr breit.
Beispiel 152
[rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-benzo[b]thiophen-4-yl}-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 108c] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(7-hydroxybenzo[b]thiophen-4-yl)-propionsäuremethylester (Beispiel 151a]) mit 4-Chlormethyl-2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol (hergestellt aus 4-Isopropoxy-benzaldehyd und Diacetylmonoxim, gefolgt von der Behandlung mit POCl₃ analog zu den Verfahrensweisen, die in den Beispielen 21a] und b] beschrieben sind) und Natriumhydrid in N,N-Dimethylformamid behandelt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-benzo[b]thiophen-4-yl}-propionsäuremethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 91e] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{7-[2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-benzo[b]thiophen-4-yl}-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: 494,1 (M – H)^–.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,07 (t, J = 6,9, 3H), 1,36 (d, J = 6,3, 6H), 2,44 (s, 3H), 3,18–3,30 (m, 2H), 3,38–3,44 (d × d, J₁ = 4,2, J₂ = 14,1, 1H), 3,49–3,55 (m, 1H), 4,09–4,13 (d × d, J₁ = 3,9, J₂ = 8,1, 1H), 4,58–4,66 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,86 (d, J = 7,8, 1H), 6,93 (d, J = 8,7, 2H), 7,18 (d, J = 7,8, 1H), 7,42–7,47 (d × d, J₁ = 5,4, J₂ = 9,9, 2H), 7,91–7,94 (d × d, J₁ = 1,8, J₂ = 6,9, 2H), COOH sehr breit.
Beispiel 153
[rac]-2-Ethoxy-3-(7-{2-[2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-4-yl)-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 17a] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(7-hydroxybenzo[b]thiophen-4-yl)-propionsäuremethylester (Beispiel 151a]) mit 2-[2-(2-Ethoxy-4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethanol (Beispiel 95) in Gegenwart von Triphenylphosphin und DEAD (Diethylazodicarboxylat) umgesetzt, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-(7-{2-[2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-4-yl)-propionsäuremethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 91e] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-(7-{2-[2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-4-yl)-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: 512,2 (M – H)^–.
NMR: (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 0,99 (t, J = 6,9, 3H), 1,33 (t, J = 6,9, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,98 (t, J = 6,3, 2H), 3,17–3,33 (m, 3H), 3,46–3,57 (m, 1H), 3,99–4,04 (d × d, J₁ = 5,4, J₂ = 7,5, 1H), 4,09–4,16 (q, J = 6,9, 2H), 4,37 (t, J = 6,3, 2H), 6,83–6,91 (m, 2H), 7,04–7,08 (d × d, J₁ = 2,1, J₂ = 11,4, 1H), 7,15 (d, J = 8,1, 1H), 7,49 (d, J = 5,4, 1H), 7,71 (d, J = 5,4, 1H), 7,76–7,81 (d × d, J₁ = 6,9, J₂ = 12, 1H), 12,67 (s, 1H),
Beispiel 154
[rac]-3-(7-{2-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-4-yl)-2-ethoxy-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 17a] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(7-hydroxybenzo[b]thiophen-4-yl)-propionsäuremethylester (Beispiel 151a]) mit 2-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethanol (hergestellt durch Umwandlung des 4-Chlor-benzaldehyds zu 2-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethanol analog zu der Sequenz, die in den Beispielen 21a] bis 21e] beschrieben ist) in Gegenwart von Triphenylphosphin und DEAD (Diethylazodicarboxylat) umgesetzt, wodurch [rac]-3-(7-{2-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-4-yl)-2-ethoxy-propionsäuremethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 91e] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-3-(7-{2-[2-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-4-yl)-2-ethoxy-propionsäure als farbloses Öl erhalten wurde.
MS: 484,2 (M – H)^–.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,07 (t, J = 7,0, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,05 (t, J = 6,2, 2H), 3,22–3,31 (m, 2H), 3,39–3,45 (d × d, J₁ = 4,4, J₂ = 14,2, 1H), 3,51–3,57 (m, 1H), 4,09–4,13 (d × d, J₁ = 4,4, J₂ = 8,1, 1H), 4,37 (t, J = 6,2, 2H), 6,71 (d, J = 8,0, 1H), 7,16 (d, J = 8,0, 1H), 7,37–7,49 (m, 4H), 7,87–7,91 (m, 2H), COOH sehr breit.
Beispiel 155
[rac]-3-{7-[2-(4-tert-Butyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-benzo[b]thiophen-4-yl}-2-ethoxy-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 108c] beschrieben ist, wurde [rac]-2-Ethoxy-3-(7-hydroxybenzo[b]thiophen-4-yl)-propionsäuremethylester (Beispiel 151a]) mit 4-Chlormethyl-2-(4-tert-butyl-phenyl)-5-methyl-oxazol (hergestellt aus 4-tert-Butylbenzaldehyd und Diacetylmonoxim, gefolgt von der Behandlung mit POCl₃ analog zu den Verfahrensweisen, die in den Beispielen 21a] und b] beschrieben sind) und Natriumhydrid in N,N-Dimethylformamid behandelt, wodurch [rac]-3-{7-[2-(4-tert-Butyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-benzo[b]thiophen-4-yl}-2-ethoxy-propionsäuremethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 91e] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-3-{7-[2-(4-tert-Butyl-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-benzo[b]thiophen-4-yl}-2-ethoxy-propionsäure als farbloser amorpher Feststoff erhalten wurde.
MS: 492,2 (M – H)^–, 448,2.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS, 300 MHz) 1,07 (t, J = 7,2, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,46 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,1, 1H), 7,19 (d, J = 8,1, 1H), 7,45–7,48 (m, 4H), 7,94 (d, J = 8,7, 2H), COOH sehr breit.
Beispiel 156
(S)-2-Ethoxy-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure
Analog zu den Verfahrensweisen, die in den Beispielen 11a] bis 11c] beschrieben sind, wurde 3-Methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd (Beispiel 114b]) mit (S)-4-Benzyl-3-ethoxyacetyloxazolidin-2-on und nBu₂BOTf umgesetzt, wodurch (S)-4-Benzyl-3-((2S,3R)-2-ethoxy-3-hydroxy-3-{3-methyl- 4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionyl)-oxazolidin-2-on erhalten wurde (gemäß NMR, einer der vier Isomere ist stark vorherrschend; die Konfiguration wurde vorläufig als 2S,3R gemäß Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353 eingestuft). Die Reduktion von (S)-4-Benzyl-3-((2S,3R)-2-ethoxy-3-hydroxy-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionyl)-oxazolidin-2-on mit Triethylsilan in Trifluoressigsäure ergab dann (S)-4-Benzyl-3-((2S)-2-ethoxy-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionyl)-oxazolidin-2-on. Das (S)-4-Benzyl-3-((2S)-2-ethoxy-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionyl)-oxazolidin-2-on wurde anschließend mit 1 N NaOH in THF verseift, wodurch (S)-2-Ethoxy-3-{3-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde. Der Enantiomerenüberschuß wurde gemäß chiraler HPLC (Chiralpak-AD) bewertet und war 99,3%.
MS: (M + H⁺)^+– 410,5.
NMR (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS): 1,03 (t, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,75 (d × d, 1H), 2,82 (d × d, 1H), 2,91 (t, 2H), 3,23–3,32 (m, 1H), 3,45–3,52 (m, 1H), 3,90 (d × d, 1H), 4,18 (t, 2H), 6,69 (d × d, 1H), 6,95–6,99 (m, 2H), 7,47–7,52 (m, 3H), 7,92 (d × d, 2H), 12,6 (s, 1H).
Beispiel 157
(2S)-3-{3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxypropionsäure
Analog zu den Verfahrensweisen, die in den Beispielen 11a] bis 11c] beschrieben sind, wurde 3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd (Beispiel 117) mit (S)-4-Benzyl-3-ethoxyacetyl-oxazolidin-2-on und nBu₂BOTf umgesetzt, wodurch (S)-4-Benzyl-3-((2S,3R)-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-3-hydroxy-propionyl)-oxazolidin-2-on erhalten wurde (gemäß NMR, einer der vier Isomere ist stark vorherrschend; die Konfiguration wurde vorläufig als 2S,3R gemäß Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353 eingestuft). Die Reduktion von (S)-4-Benzyl-3-((2S,3R)-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-3-hydroxy-propionyl)-oxazolidin-2-on mit Triethylsilan in Trifluoressigsäure ergab dann (S)-4-Benzyl-3-((2S)-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-propionyl)-oxazolidin-2-on. Das (S)-4-Benzyl-3-((2S)-3-{3,5-dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-propionyl)-oxazolidin-2-on wurde anschließend mit 1 N NaOH in THF verseift, wodurch (2S)-3-{3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde. Der Enantiomerenüberschuß wurde gemäß chiraler HPLC (Chiralpak-AD) bewertet und war 98,8%.
MS: (M – H)^– 422,2.
NMR (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS): 1,03 (t, 3H), 2,09 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,72 (d × d, 1H), 2,80 (d × d, 1H), 2,91 (t, 2H), 3,23–3,32 (m, 1H), 3,45–3,52 (m, 1H), 3,90–4,02 (m, 3H), 6,84 (s, 2H), 7,47–7,52 (m, 3H), 7,92 (d × d, 2H), 12,8 (s, 1H).
Beispiel 158
[rac]-2-Ethoxy-3-{3-fluor-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure
Analog zu den Verfahrensweisen, die in den Beispielen 114b], c] und d] beschrieben sind, wurde 3-Fluor-4-hydroxybenzaldehyd mit Methansulfonsäure-2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethylester [Int. PCT-Anmeldung (2000) WO 0008002] umgesetzt, wodurch 3-Fluor-4-[2-(5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd erhalten wurde. Die Behandlung von 3-Fluor-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd mit (Benzyloxycarbonyl-ethoxy-methyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid (hergestellt analog zu der Verfahrensweise, die für die Synthese von (Benzyloxycarbonyl-methoxy-methyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid in Beispiel 114a] beschrieben ist) ergab dann 2(Z,E)-Ethoxy-3-{3-fluor-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-acrylsäurebenzylester, der hydriert wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{3-fluor-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: (M – H)^– 412,2.
NMR (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS): 1,03 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,78 (d × d, 1H), 2,88 (d × d, 1H), 2,95 (t, 2H), 3,23–3,32 (m, 1H), 3,45–3,52 (m, 1H), 3,95–4,00 (m, 1H), 4,26 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,04– 7,10 (m, 2H), 7,47–7,52 (m, 3H), 7,92 (d × d, 2H), 12,7 (s, 1H).
Beispiel 159
[rac]-2-Ethoxy-3-(4-(2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3-propyl-phenyl}-propionsäure
Analog zu den Verfahrensweisen, die in den Beispielen 114b], c] und d] beschrieben sind, wurde 3-Allyl-4-hydroxybenzaldehyd mit Methansulfonsäure-2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethylester [Int. PCT-Anmeldung (2000) WO 0008002] umgesetzt, wodurch 3-Allyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd erhalten wurde. Die Behandlung von 3-Allyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd mit (Benzyloxycarbonyl-ethoxy-methyl)-triphenylphosphoniumchlorid (hergestellt analog zu der Verfahrensweise, die für die Synthese von (Benzyloxycarbonyl-methoxy-methyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid in Beispiel 114a] beschrieben ist) ergab dann 3-{3-Allyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2(Z,E)-ethoxy-acrylsäurebenzylester, der hydriert wurde, wodurch [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-3-propyl-phenyl}-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: (M – H)^– 436,3.
NMR (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS): 0,77 (t, 3H), 1,03 (t, 3H), 1,32–1,42 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,35–2,45 (m, 2H), 2,76 (d × d, 1H), 2,85 (d × d, 1H), 2,92 (t, 2H), 3,23–3,32 (m, 1H), 3,45–3,52 (m, 1H), 3,90 (d × d, 1H), 4,19 (t, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,97 (d × d, 1H), 7,47–7,52 (m, 3H), 7,92 (d × d, 2H), 12,7 (s, 1H),
Beispiel 160
(2S)-2-Ethoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure
Analog zu den Verfahrensweisen, die in den Beispielen 11a] bis 11c] beschrieben sind, wurde 3-Methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd (hergestellt aus 4-Hydroxy-3-methoxy-benzaldehyd und Methansulfonsäure-2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethylester analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 114b] beschrieben ist) mit (S)-4-Benzyl-3-ethoxyacetyl-oxazolidin-2-on und nBu₂BOTf umgesetzt, wodurch (S)-4-Benzyl-3-((2S,3R)-2-ethoxy-3-hydroxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionyl)-oxazolidin-2-on erhalten wurde (gemäß NMR, einer der vier Isomere ist stark vorherrschend; die Konfiguration wurde vorläufig als 2S,3R gemäß Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353 eingestuft). Die Reduktion von (S)-4-Benzyl-3-((2S,3R)-2-ethoxy-3-hydroxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionyl)-oxazolidin-2-on mit Triethylsilan in Trifluoressigsäure ergab dann (S)-4-Benzyl-3-((2S)-2-ethoxy-3-{3-methoxy- 4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionyl)-oxazolidin-2-on. Das (S)-4-Benzyl-3-((2S)-2-ethoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionyl)-oxazolidin-2-on wurde anschließend mit 1 N NaOH in THF verseift, wodurch (2S)-2-Ethoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurden. Der Enantiomerenüberschuß wurde gemäß chiraler HPLC (Chiralcel-OJ) bewertet und war 98,7%.
MS: (M – H^–) 424,3.
NMR (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS): 1,04 (t, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,75–2,87 (2 × d × d, 2 × 1H), 2,91 (t, 2H), 3,27–3,32 (m, 1H), 3,49–3,52 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,94–3,96 (m, 1H), 4,14 (t, 2H), 6,71 (d × d, 1H), 6,84–6,87 (m 2H), 7,48–7,50 (m, 3H), 7,90–7,92 (m, 2H), 12,7 (s, 1H),
Beispiel 161
(2S)-2-Ethoxy-3-{2-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure
Analog zu den Verfahrensweisen, die in den Beispielen 11a] bis 11c] beschrieben sind, wurde 2-Methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzaldehyd (hergestellt aus 4-Hydroxy-2-methoxy-benzaldehyd und Methansulfonsäure-2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethylester analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 114b] beschrieben ist) mit (S)-4-Benzyl-3-ethoxyacetyl-oxazolidin-2-on und nBu₂BOTf umgesetzt, wodurch (S)-4-Benzyl-3-((2S,3R)-2-ethoxy-3-hydroxy-3-{2-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionyl)-oxazolidin-2-on erhalten wurde (gemäß NMR, einer der vier Isomere ist stark vorherrschend; die Konfiguration wurde vorläufig als 2S,3R gemäß Tetrahedron Asymmetry 1999, 1353 eingestuft). Die Reduktion von (S)-4-Benzyl-3-((2S,3R)-2-ethoxy-3-hydroxy-3-{2-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionyl)-oxazolidin-2-on mit Triethylsilan in Trifluoressigsäure ergab dann (S)-4-Benzyl-3-((2S)-2-ethoxy-3-{2-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionyl)-oxazolidin-2-on. Das (S)-4-Benzyl-3-((2S)-2-ethoxy-3-{2-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionyl)-oxazolidin-2-on wurde anschließend mit 1 N NaOH in THF verseift, wodurch (2S)-2-Ethoxy-3-{2-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: (M – H^–) 424,5.
NMR (DMSO-d₆, 1H, δ, TMS): 1,01 (t, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,72 (d × d, 1H), 2,84 (d × d, 1H), 2,92 (t, 2H), 3,22–3,29 (m, 1H), 3,41–3,49 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,89–3,92 (m, 1H), 4,19 (t, 2H), 6,44 (d × d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,48–7,50 (m, 3H), 7,90–7,92 (m, 2H), 12,6 (s, 1H),
Beispiel 162
[rac]-2-Isopropoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 68, aber unter Verwendung des unsubstituierten 4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyds [hergestellt aus 4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd [Dt. Offen. (1998) DE 19711617 A1 ] und 2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethanol in Tetrahydrofuran in dem Aldol-Schritt als elektrophilen Kopplungspartner in Gegenwart von Triphenylphosphin und DEAD (Diethylazodicarboxylat)], als gebrochen weißer Feststoff mit einem Smp. von 146–147°C hergestellt.
ISN-MS: 464,1 (M – H)⁺.
Beispiel 163
(S)-2-Isopropoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure
wurde analog zu Beispiel 11, aber unter Verwendung von (S)-4-Benzyl-3-isopropoxyacetyl-oxazolidin-2-on in Schritt a] anstelle von (S)-4-Benzyl-3-methoxyacetyl-oxazolidin-2-on als Kopplungspartner, als gebrochen weiße Kristalle mit einem Smp. von 167 bis 168°C hergestellt. Das erstere Reagens wurde analog zu dem Verfahren, das oben in Beispiel 65 beschrieben ist, aus Isopropoxy-essigsäure und (S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon hergestellt.
ISN-MS: 464,2 (M – H)⁺.
Beispiel 164
a] [rac]-3-(3-Allyl-4-hydroxy-naphthalin-1-yl)-2-ethoxy-propionsäureethylester
0,87 g (2,65 mmol) [rac]-3-(4-Allyloxy-naphthalin-1-yl)-2-ethoxy-propionsäureethylester [hergestellt aus [rac]-2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-naphthalin-1-yl)-propionsäureethylester (Beispiel 150a]) und Allylbromid, Kaliumcarbonat in Aceton bei 60°C] wurde für 2 Stunden bei 160°C ohne jedes Lösungsmittel gerührt. Der dunkle Rest wurde durch Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 4 : 1), wodurch 0,82 g (94%) [rac]-3-(3-Allyl-4-hydroxy-naphthalin-1-yl)-2-ethoxy-propionsäureethylester als gelbes Öl erhalten wurden.
MS: 327,2 (M – H)^–.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS) 1,10 (t, J = 7, 3H), 1,18 (t, J = 7, 3H), 3,23–3,35 (m, 3H), 3,42–3,44 (d, J = 5, 1H), 3,53–3,57 (m, 2H), 4,10–4,18 (m, 3H), 5,20–5,27 (m, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,02–6,11 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,47–7,54 (m, 2H), 8,00–8,03 (m, 1H), 8,20–8,23 (m, 1H).
b] [rac]-3-{3-Allyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-ethoxy-propionsäure
Analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 17a] beschrieben ist, wurde [rac]-3-(3-Allyl-4-hydroxy-naphthalin-1-yl)-2-ethoxy-propionsäureethylester mit 2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethanol in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Triphenylphosphin und DBAD (Di-tert-butylazodicarboxylat) umgesetzt, wodurch [rac]-3-{3-Allyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-ethoxy-propionsäureethylester erhalten wurde, der analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 91e] beschrieben ist, weiter verseift wurde, wodurch [rac]-3-{3-Allyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-2-ethoxypropionsäure als farbloser Feststoff erhalten wurde.
MS: 484,3 (M – H)^–.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS) 0,97–1,02 (t, J = 7, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,08–3,22 (m, 4H), 3,43–3,59 (m, 4H), 4,12–4,16 (d × d, J₁ = 3,5, J₂ = 9, 1H), 4,23–4,27 (t, J = 6,5, 2H), 5,00–5,06 (m, 2H), 5,92–6,01 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,40–7,50 (m, 5H), 8,00–8,10 (m, 4H), COOH sehr br.
Beispiel A
Tabletten, enthaltend die folgenden Inhaltsstoffe, können in einer konventionellen Weise hergestellt werden:

Inhaltsstoffe pro Tablette

Verbindung der Formel I 10,0–100,0 mg

Laktose 125,0 mg

Maisstärke 75,0 mg

Talk 4,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg
Beispiel B
Kapseln, enthaltend die folgenden Inhaltsstoffe, können in einer konventionellen Weise hergestellt werden:

Inhaltsstoffe pro Kapsel

Verbindung der Formel I 25,0 mg

Laktose 150,0 mg

Maisstärke 20,0 mg

Talk 5,0 mg
Beispiel C
Injektionslösungen können die folgende Zusammensetzung aufweisen:

Verbindung der Formel I 3,0 mg

Gelatine 150,0 mg

Phenol 4,7 mg

Wasser für Injektionslösungen ad 1,0 ml

Claims

Verbindungen der Formel (I)
worin R¹ Aryl oder Heteroaryl ist; R², R³, R⁴ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, C_2-8-Alkenyl, Halogen, C_1-7-Alkyl oder C_1-7-Alkoxy sind, worin mindestens einer von R², R³, R⁴ und R⁶ nicht Wasserstoff ist, oder R³ und R⁴ unter Bildung eines Ringes zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, miteinander verbunden sind, und R³ und R⁴ zusammen -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH₂)_3-5-, -O-(CH₂)_2-3- oder -(CH₂)_2-3-O- sind, und worin R² und R⁶ wie oben definiert sind; R⁵ C_1-7-Alkoxy, C_2-8-Alkenyloxy,
R⁷ Wasserstoff oder C_1-7-Alkyl ist; R⁸ Wasserstoff oder C_1-7-Alkyl ist; R⁹ Wasserstoff oder C_1-7-Alkyl ist; R¹⁰ Aryl ist; n 1, 2 oder 3 ist; wobei die Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom C^a und dem Kohlenstoffatom C^b eine Kohlenstoff Kohlenstoff-Einzel- oder -Doppelbindung ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze und Ester davon; wobei „Aryl" eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, CN, CF₃, NO₂, NH₂, N(H, C_1-7-Alkyl), N(C_1-7-Alkyl)₂, Carboxy, Aminocarbonyl, C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy, Phenyl und/oder Phenyloxy einfach oder mehrfach substituiert sein kann; „Heteroaryl" ein aromatischer 5- oder 6-gliedriger Ring, der 1, 2 oder 3 Atome umfassen kann, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, oder eine bicyclische aromatische Gruppe ist, umfassend zwei 5- oder 6-gliedrige Ringe, bei denen einer oder beide Ringe 1, 2 oder 3 Atome enthalten kann können, ausgewählt aus Stickstoff Sauerstoff oder Schwefel, wobei die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, CN, CF₃, NO₂, NH₂, N(H, C_1-7-Alkyl), N(C_1-7-Alkyl)₂, Carboxy, Aminocarbonyl, C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy, Phenyl und/oder Phenyloxy einfach oder mehrfach substituiert sein kann; Alkyl oder C_1-7-Alkylgruppen durch Halogen, Hydroxy, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkoxy-carbonyl, NH₂, N(H, C_1-7-Alkyl) und/oder N(C_1-7-Alkyl)₂ substituiert sein können.
Verbindungen nach Anspruch 1, worin R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C_1-7-Alkyl oder C_1-7-Alkoxy sind, wobei mindestens einer von R², R³ und R⁴ nicht Wasserstoff ist, oder R³ und R⁴ unter Bildung eines Ringes zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, miteinander verbunden sind, und R³ und R⁴ zusammen -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH₂)_3-5- sind, und worin R² wie oben definiert ist; R⁵ C_1-7-Alkoxy oder
ist; R⁶ Wasserstoff ist; R⁷ Methyl ist; n 2 ist; wobei die Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom C^a und dem Kohlenstoffatom C^b eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einzelbindung ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹ Phenyl oder Phenyl ist, das mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Alkoxy und Trifluormethyl, substituiert ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R², R³, R⁴ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, C_1-7-Alkyl oder C_1-7-Alkoxy sind, wobei mindestens einer von R², R³, R⁴ und R⁶ nicht Wasserstoff ist, oder R³ und R⁴ unter Bildung eines Ringes zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, miteinander verbunden sind, und R³ und R⁴ zusammen -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH- sind, und wobei R² und R⁶ wie oben definiert sind.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R² und R⁶ Wasserstoff sind und R³ und R⁴ unter Bildung eines Ringes zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, miteinander verbunden sind, und R³ und R⁴ zusammen -CH=CH-S- oder -S-CH=CH- sind.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R⁵ C_1-7-Alkoxy oder
ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R⁵ Methoxy, Ethoxy oder Propoxy ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R⁷ Methyl ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R⁸ Methyl ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R⁹ Wasserstoff ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R¹⁰ Phenyl ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin n 2 ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, gekennzeichnet durch die Formel (Ia)
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und n wie in den Ansprüchen 1 bis 12 definiert sind.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, ausgewählt aus 2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure; 3-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-2-propoxy-propionsäure; (S)-2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure; (S)-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-yl]-ethoxy}-benzo[b]thiophen-7-yl)-2-methoxy-propionsäure; (S)-2-Methoxy-3-(4-{3-[5-methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-4-yl]-propoxy}-naphthalin-1-yl)-propionsäure; 2Z-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-acrylsäure; 2(S)-Ethoxy-3-{2-methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure; 2Z-Ethoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzofuran-7-yl}-acrylsäure; [rac]-2-[1-Methyl-3-oxo-3-phenyl-(Z)-propenylamino]-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure; [rac]-3-{2-Hydroxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-methoxy-propionsäure; [rac]-3-{3-Methyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-(1-methyl-3-oxo-3-phenyl-(Z)-propenylamino)-propionsäure; [rac]-2-Ethoxy-3-[2-methyl-4-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-phenyl]-propionsäure; [rac]-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isopropoxy-phenyl)-5-methyl-oxazol-4-ylmethoxy]-2-methyl-phenyl}-propionsäure; (2S)-3-{3,5-Dimethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure und (2S)-2-Ethoxy-3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin die Verbindung (S)-2-Methoxy-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl}-propionsäure ist.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15, umfassend die Entschützung einer Verbindung gemäß Formel II
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und n wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 definiert sind und PG eine Schutzgruppe ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15, hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 16.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Hilfsstoff
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch PPARα- und/oder PPARγ-Agonisten moduliert werden.
Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch PPARα- und/oder PPARγ-Agonisten moduliert werden.
Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 21, wobei die Krankheit Diabetes, nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus, erhöhter Blutdruck, erhöhte Lipid- und Cholesterinspiegel, atherosklerotische Krankheiten oder Stoffwechselsyndrom ist.