RS50451B - Derivati oksazola koji su supstituisani karboksilnom kiselinom za primenu kao ppar-alfa-i-gama aktivatori u lečenju dijabetesa - Google Patents

Description

Opis pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate oksazola, njihovu proizvodnju i primenu u vidu lekova. Naročito se ovaj pronalazak odnosi na jedinjenja formule (I)

i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estre, pri čemu

R<1>označava aril ili heteroaril,

R<2>fR<3>,R<4>iR<6>nezavisno jedan od drugog označavaju

vodonik, hidroksi-grupu, niži alkenil, halogen, niži alkil ili niži alkoksi, pri čemu najmanje jedan odR<2>,R3,R<4>iR<6>nije vodonik, ili

R<3>iR<4>su vezani jedan za drugi tako da formiraju prsten zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, i R<3>i R<4>zajedno označavaju -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -0-(CH2)2-3~ili ~(CH2) 2-3-O- i, pri čemu su R<2>i R<6>definisani kao što je gore dato,

R<5>označava niži alkoksi, niži alkeniloksi,

R<7>označava vodonik ili niži alkil,

R<8>označava vodonik ili niži alkil,

R<9>označava vodonik ili niži alkil,

R10 o<z>načava aril,

n iznosi 1,2ili 3,

pri čemu je veza između atoma ugljenika C<a>i atoma ugljenika C<b>ustvari ugljenik-ugljenik jednostruka ili dvostruka veza.

Receptori koji su aktivirani peroksisomnim proliferatorom (PPAR-ovi) su članovi super familije (porodice) nuklearnih (jedrenih) hormonskih receptora, koji su ligandom aktivirani transkripcioni faktori koji regulišu ekspresiju gena. Identifikovani su i klonirani njihovi različiti podtipovi. Ovi uključuju PPARa, PPARp 3

(koji su takođe poznati kao PPAR5) i PPARy. Postoje najmanje dva glavna izooblika PPARy. Dok se PPARyisveprisutno ekspresuje u većini tkiva, duži izooblik PPARy2se skoro isključivo nalazi u adipocitima. Nasuprot tome, PPARa se preovlađujuče ekspresuje u jetri, bubregu i srcu. PPAR-ovi mođulišu različite telesne odgovore uključujući glukoznu i lipidnu homeostazu, diferencija-ciju ćelija, zapaljive (inflamatorne) odgovore i kardiovaskularne događaje.

Dijabetes je bolest u kojoj se pogoršava pacijentova sposobnost da kontoliše nivoe glukoze u krvi, jer je delimično izgubio sposobnost da odgovarajuće odgovara na dejstvo insulina. U dijabetesu tipa II (T2D), koji se često referiše kao dijabetes melitus koji ne zavisi od insulina (NIDDM), koji muči 80-90% svih pacijenata od dijabetesa u razvijenim zemljama, Langerhans-ova ostrvca u pankreasu još proizvode insulin. Međutim, ciljni organi, uglavnom mišići, jetra i adipozno tkivo pokazuju jak otpor prema insulinskom stimulisanju i telo to kompenzuje proizvođenjem nefiziološki visokih nivoa insulina. Međutim, u kasnijem stupnju bolesti, smanjuje se lučenje insulina kao posledica iscrpenosti pankreasa. Pored toga T2D je sindrom metaboličko-kardiovaskularne bolesti. Među komorbidnostima koje su u vezi sa T2D su, na primer, otpornosat prema insulinu, dislipidemija, hipertenzija, endotelna disfunkcija i inflamatorna (zapaljiva) ateroskleroza.

Sadašnje prvolinijsko lečenje za dijabetes generalno obuhvata (uključuje) ishranu sa malo masti i glukoze i kretanje (telesno vežbanje). Međutim, popustljivost bolesti može biti uuierena (skromna) i kako bolest napreduje, postaje neophodno lečenje sa hipoglikemskim lekovima, npr., sulfonilureama ili metforminom. Nedavno je uvedena obećavajuća nova klasa lekova koja resenzitivira pacijente prema njihovom sopstvenom insulinu (insulinski senzitivatori), time se nivoi glukoze i triglicerida u krvi vraćaju na normalu, i tako se uklanja ili najmanje smanjuje zahtev za spoljašnjim insulinom. Pioglitazon (Actos™) i roziglitazon (Avandia™) spadaju u tiazolidindionsku (TZD) klasu PPARy-agonista i bili su prvi predstavnici koji su se dokazali za NIDDM u nekoliko zemalja. Međutim, ova jedinjenja pate od sporednih efekata uključujući retku ali ozbiljnu toksičnost (kao što je to viđeno sa troglitazonom) i u ljudima povećavaju telesnu težinu. Zbog toga su urgentno potrebni novi, bolji i efikasniji lekovi za lečenje NIDDM. Nedavna proučavanja daju dokaz da bi koagonizam PPARot i PPARy mogao rezultovati u jedinjenjima sa pojačanim terapeutskim potencijalom, tj., sa poboljšanim efektom na profil lipida pri uspešnoj normalizaciji nivoa glukoze i insulina (Keller i Wahli:Trends Endocrin. Metab.4 (1993) 291-296, Macdonald i Lane:Current Biology5 (1995) 618-621).

Nova jedinjenja ovog pronalaska prevazilaze (premašuju) jedinjenja koja su poznata u ovoj oblasti nauke i tehnike, bilo da se vezuju za ili aktiviraju oba, PPARa i PPARy, simultano i vrlo efikasno. Otuda ova jedinjenja kombinuju antiglikemski efekat PPARy aktiviranja sa anti-dislipidemskim efektom PPARa aktiviranja. Sledstveno tome se snižavaju plazma glukoza i insulin (= insulinsko senzitiviranje), snižavaju se trigliceridi i povišava se HDL holesterol (= poboljšava lipidni profil). Pored toga, takva jedinjenja takođe mogu sniziti LDL holesterol, smanjiti krvni pritisak i ublažiti (neutralisati) inflamatornu aterosklerozu. Kako se multiple faceti (male površine) T2D bolesnog sindroma usmeravaju pomoću PPARa i y koagonista, očekuje se da ova nova jedinjenja imaju pojačan terapeutski potencijal u poređenju sa jedinjenjima koja su već poznata u ovoj oblasti nauke i tehnike.

Jedinjenja ovog pronalaska dalje pokazuju poboljšane farmakološke osobine u poređenju sa poznatim j edinj enj ima.

Ukoliko nije drugačije ukazano, sledeće definicije se izlažu da ilustruju i definišu značenje i opseg različitih termina koji se upotrebljavaju da opišu ovde dati pronalazak.

U ovoj specifikaciji se termin "niži" upotrebljava da označi grupu koja se sastoji od 1-7, prvenstveno od 1-4 C-atoma.

Termin "halogen" se odnosi na fluor, hlor, brom i jod.

Termin "zaštitna grupa" se odnosi na grupe kao što

su, npr., acil, alkoksikarbonii, ariloksikarbonil, silil, ili derivati imina, koje se upotrebljavaju da privremeno blokiraju reaktivnost funkcionalnih grupa. Dobro poznate zaštitne grupe su, npr., terc-butiloksikarbonil, benziloksikarbonil, fluorenilmetiloksikarbonil ili difenilmetilen koji se mogu primeniti za zaštitu amino-grupa, ili niži alkil-, (3-trimetilsililetil- i (3-trihloretil-estri, koji se mogu primeniti za zaštitu karboksi-grupa.

Termin "alkil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, odnosi se na račvasti ili pravolančani (linearni) monovalentni zasićeni alifatični ugljovodonični radikal sa 1-20 C-atoma, prvenstveno 1-16 C-atoma, pogodnije 1-10 C-atoma. Alkil-grupe mogu biti supstituisane, npr., sa halogenom, hidroksi-grupom, nižom alkoksi-grupom, nižim alkoksikarbonilom, NH2, N(H, niži alkil) i/ili N(niži alkil)2.

Termin "niži alkil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, odnosi se na račvasti ili pravolančani (linearni) monovalentni alkil radikal sa 1-7 C-atoma, prvenstveno 1-4 C-atoma. Ovaj termin se dalje ilustruje takvim radikalima kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, s-butil, t-butil i slično. Niža alkil-grupa može imati model supstitucije kao što je ranije opisano u vezi sa terminom "alkil".

Termin "alkoksi" se odnosi na grupe R'-O-, pri čemu je R' alkil. Termin "niži alkoksi" se odnosi na grupu R'-0-, u kojoj R' označava niži alkil. Primeri niži-alkoksi-grupa su, npr., metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi i heksiloksi.

Termin "niži alkenil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava pravolančani (linearni) ili račvasti ugljovodonični ostatak koji obuhvata olefinsku vezu i do 8, pogodno do 6, naročito pogodno do 4 C-atoma. Primeri alkenil-grupa su etenil, 1-propenil, 2-propenil, izopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil i izobutenil. Pogodan primer je 2-propenil.

Termin "niži alkeniloksi" označava grupu R"-0-, u kojoj R" označava niži alkenil. Primeri niži alkeniloksi-grupa su buteniloksi, naročito but-3-eniloksi.

Termin "aril" se odnosi na fenil- ili naftil-grupu, prvenstveno na fenil-grupu, koja opciono može biti mono-ili višestruko supstituisana, naročito mono- ili di-supstituisana sa halogenom, hidroksi-grupom, CNrCF3, N02, NH2, N(H, niži alkil), N(niži alkil) 2, karboksi-grupom, aminokarbonilom, nižim alkilom, nižom alkoksi-grupom, arilom i/ili ariloksi-grupom. Pogodni supstituenti su halogen, CF3, niži alkil i/ili niži alkoksi.

Termin "heteroaril" se odnosi na aromatični petočlani ili šestočlani prsten koji može obuhvatati 1, 2 ili 3 atoma koji su odabrani između azota, kiseonika i/ili sumpora kao što su furil, piridil, 1,2-, 1,3- ili 1,4-diazinil, tienil, izoksazolil, oksazolil, imidazolil ili pirolil. Termin "heteroaril" se dalje odnosi na biciklične aromatične grupe koje sadrže dva petočlana ili šestočlana prstena, u kojima jedan ili oba prstena mogu sadržati 1, 2 ili 3 atoma koji su odabrani između azota, kiseonika ili sumpora kao što su, npr., indol ili hinolin, ili na parcijalno hidrogenovane biciklične aromatične grupe kao što je, npr., indolinil. Heteroaril-grupa može imati model supstitucije kao što je ranije opisano u vezi sa terminom "aril". Pogodne heteroaril-grupe su, npr., tienil i furil koje opciono mogu biti supstituisane kao što je gore opisano, pogodno sa halogenom, CF3, nižim alkilom i/ili nižom alkoksi-grupom.

Termin "farmaceutski prihvatljive soli" obuhvata soli jedinjenja formule (I) sa neorganskim ili organskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično, koje su netoksične za žive organizme. Pogodne soli sa kiselinama su formijati, maleati, citrati, hidrohloridi, hidrobromidi i soli metansulfonske kiseline. Jedinjenja formule I dalje formiraju soli sa farmaceutski prihvatljivim bazama kao što su alkalne soli, npr., Na- i K-soli, zemnoalkalne soli, npr., Ca- i Mg-soli, i amonijumove ili supstituisane amonijumove soli, kao što su, npr., trimetilamonijumove soli. Termin "farmaceutski prihvatljive soli" se takođe odnosi na takve soli.

Jedinjenja formule I takođe mogu biti solvatisana, npr., hidratisana. Solvatisanje se može vršiti u toku postupka proizvodnje ili se može vršiti, npr., kao posledica higroskopnih osobina u početku anhidrovanog jedinjenja formule I (hidratisanje). Termin farmaceutski prihvatljive soli takođe uključuje farmaceutski prihvatljive solvate.

Termin "farmaceutski prihvatljivi estri" jedinjenja formule I označava da se jedinjenja opšte formule (I) mogu derivatizovati na funkcionalnim grupama dajući derivate koji su u stanju da sein vivopretvaraju nazad u roditeljska jedinjenja. Primeri takvih jedinjenja uključuju fiziološki prihvatljive i metabolički labilne estarske derivate, kao što su metoksimetil-estri, metiltiometil-estri i pivaloiloksimetil-estri. Pored toga, unutar opsega ovog pronalaska su i bilo koji fiziološki prihvatljivi ekvivalenti jedinjenja opšte formule (I), slični metabolički labilnim estrima, koji su u stanju dain vivoproizvode roditeljska jedinjenja opšte formule (I).

Detaljnije rečeno, na primer, može biti esterifikovana COOH grupa jedinjenja prema formuli I. Primeri pogodnih estara su alkil- i aralkil-estri. Pogodni estri su metil-, etil-, propil-, butil- i benzil-estri. Naročito su pogodni metil- i etil-estri. Dalji primeri farmaceutski primenljivih estara su jedinjenja formule I, u kojima je, npr., esterifikovana hidroksi-grupa. Primeri takvih estara su formijat, acetat, propionat, butirat, izobutirat, valerat, 2-metilbutirat, izovalerat i N,N-dimetilaminoacetat. Pogodni estri su acetat i N,N-dimetilaminoacetat.

Pogodna jedinjenja formule I su jedinjenja prema formuli lb

u kojoj

R<1>označava aril ili heteroaril,

R<2>,R<3>iR<4>nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, halogen, niži alkil ili niži alkoksi, pri čemu najmanje jedan odR<2>,R<3>i R<4>nije vodonik, ili

R<3>iR<4>su vezani jedan za drugi tako da formiraju prsten zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, i R<3>i R<4>zajedno označavaju -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-ili -(CH2)3-5-ji R<2>je definisan kao što je gore dato,

R<5>označava niži alkoksi ili

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

U jednom naročito pogodnom oličenju, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), naznačena formulom

(Ibb)

u kojoj su R<1>, R<2>,R<3>, R4 iR<5>definisani kao što je gore dato, i na njihove farmaceutski prihvatljive soli. Formula (Ibb) označava da asimetrični atom ugljenika C<*>ima S-konfiguraciju prema Cahn-Ingold-Prelog-ovom pravilu (konvencij i) . Pored toga su pogodna jedinjenja kao što su gore definisana u kojima R<1>označava fenil koji je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, CF3, nižeg alkila i niže alkoksi-grupe, pri čemu je naročito pogodan nesupstituisan fenil. Dalje su pogodna jedinjenja kao što su gore definisana u kojima R<1>označava tienil koji je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, CF3, nižeg alkila i niže alkoksi-grupe, pri čemu je naročito pogodan nesupstituisan tienil. Takođe su pogodna jedinjenja formule (I) u kojima suR<3>i R<4>vezani jedan za drugi tako da formiraju prsten zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, i R<3>iR<4>zajedno označavaju -CH=CH-CH=CH-, i R<2>iR<6>označavaju vodonik. Sledstveno tome takva jedinjenja sadrže sledeći deo molekula Dalje su pogodna jedinjenja formule (I) u kojima suR<3>i R<4>vezani jedan za drugi tako da formiraju prsten zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, i R<3>iR<4>zajedno označavaju -CH=CH-S-, i R<2>i R<6>označavaju vodonik. Sledstveno tome takva jedinjenja sadrže sledeći deo molekula

Pored toga su pogodna jedinjenja kao što su gore definisana, u kojimaR<2>,R<3>iR<4>nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik ili niži alkil, pri čemu su naročito pogodna jedinjenja u kojima R<2>iR<3>označavaju metil iR<4>označava vodonik. Druga naročito pogodna jedinjenja formule (I) su ona u kojima R<2>označava metil i R3 iR<4>označavaju vodonik. Dalja naročito pogodna jedinjenja formule (I) su ona u kojima R<4>označava metil i R2 iR<3>

12

označavaju vodonik. Naročito pogodna su ona jedinjenja formule (I) u kojima R<6>označava vodonik.

Jedinjenja formule (I) u kojima R<5>označava niži alkoksi predstavljaju pogodno oličenje ovog pronalaska, pri čemu naročito pogodno oličenje ovog pronalaska predstavljaju ona jedinjenja formule (I) u kojima R<5>označava metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, izobutoksi ili heksiloksi. Druga pogodna jedinjenja su ona u kojima R<5>označava

Pogodna su jedinjenja prema formuli I i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Naročito su pogodna jedinjenja formule I.

Pogodan aspekt ovog pronalaska su jedinjenja prema formuli I, u kojoj

R<2>, R<3>iR<4>nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, halogen, niži alkil ili niži alkoksi, pri čemu najmanje jedan od R<2>,R<3>i R<4>nije vodonik, ili

R<3>i R<4>su vezani jedan za drugi tako da formiraju prsten zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, i R<3>i R<4>zajedno označavaju -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH- ili -(CH2)3-5-, i, pri čemu je R<2>definisan kao što je gore dato,

R<5>označava niži alkoksi ili

R<6>označava vodonik,

R<7>označava metil,

n iznosi 2,

pri čemu je veza između atoma ugljenika C<a>i atoma ugljenika C<b>ustvari ugljenik-ugljenik jednostruka veza,

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Pogodna su jedinjenja formule I, u kojima R<1>označava fenil ili tienil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više, naročito sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog odabrani između trifluormetila, arila, alkila, alkoksi-grupe i halogena. Naročito su pogodna jedinjenja prema formuli I, u kojima R<1>označava fenil ili fenil koji je supstituisan sa 1-3 supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog odabrani između alkoksi-grupe i trifluormetila.

Drugi pogodan aspekt ovog pronalaska su jedinjenja formule I, u kojima R<2>, R<3>, R4 iR<b>nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, hidroksi-grupu, niži alkil ili nižu alkoksi-grupu, pri čemu najmanje jedan od R<2>,R<3>,R<4>i R<6>nije vodonik, ili suR<3>iR<4>vezani jedan za drugi tako da formiraju prsten zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, i R<3>i R<4>zajedno označavaju -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH- ili -CH=CH-CH=CH-, i, pri čemu su R<2>i R<6>definisani kao što je gore dato. Naročito su pogodna jedinjenja prema formuli I, u kojima R<2>, R<3>, R4 iR<6>nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, hidroksi-grupu, niži alkil ili nižu alkoksi-grupu i pri čemu najmanje jedan od R<2>, R<3>, R<4>iR<6>nije vodonik. Dalje su naročito pogodna jedinjenja formule I, u kojima suR<3>iR<4>vezani jedan za drugi tako da formiraju prsten zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, i R<3>i R<4>zajedno označavaju -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH- ili -CH=CH-CH=CH-, i, pri čemu su R<2>i R<6>definisani kao što je gore dato. Slično tome, naročito su pogodna ona jedinjenja formule I, u kojima R<6>označava vodonik.

Dalje su pogodna jedinjenja formule I, u kojima R<2>iR<D>označavaju vodonik iR<3>iR<4>su vezani jedan za drugi tako da formiraju prsten zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, i R<3>i R<4>zajedno označavaju -CH=CH-S- ili

-S-CH=CH-.

Naročito su pogodna ona jedinjenja prema formuli I,

u kojima R<3>i R<4>zajedno označavaju -CH=CH-S-. Sledstveno tome, takva jedinjenja su jedinjenja sledeće formule

Drugi pogodan aspekt ovog pronalaska su jedinjenja prema formuli I, u kojima R<5>označava niži alkoksi ili

Naročito su pogodna ona jedinjenja formule I, u kojima R<5>označava niži alkoksi. Dalje su naročito pogodna ona jedinjenja prema formuli I, u kojima R<5>označava metoksi, etoksi ili propoksi.

Dalji pogodan aspekt ove prijave su jedinjenja formule I, u kojima R<7>označava alkil. Naročito su pogodna ona jedinjenja prema formuli I, u kojima R<7>označava metil.

Takođe su pogodna ona jedinjenja formule I, u kojima R<8>označava niži alkil naročito metil.

Takođe su pogodna ona jedinjenja formule I, u kojimaR<s>označava vodonik. Dalje su pogodna ona jedinjenja formule I, u kojima R<9>označava niži alkil.

Dalje su pogodna jedinjenja formule I, u kojima R<10>označava fenil ili fenil koji je supstituisan nižim alkilom. Naročito su pogodna ona jedinjenja formule I, u kojima R<10>označava fenil.

Pogodna su jedinjenja formule I, u kojima n iznosi

1. Dalje su pogodna ona jedinjenja formule I, u kojima n iznosi 2 ili 3. Naročito su pogodna ona jedinjenja formule I, u kojima n iznosi 2.

Jedinjenja formule I mogu sadržati nekoliko asimetričnih centara i mogu biti prisutna u obliku optički čistih enantiomera, smeša enantiomera kao što su, na primer, racemati, zatim optički čistih diastereoizomera, smeša diastereoizomera, diastereoizomernih racemata ili smeša diastereoizomernih racemata. Optički aktivni oblici se mogu dobiti, na primer, rezolucijom (razlaganjem) racemata, asimetričnom sintezom ili asimetričnom hroraatografijom (hromatografijom sa hiralnim adsorbensom ili eluensom).

Termin "asimetrični atom ugljenika" (C<*>) označava atom ugljenika sa četiri različita supstituenta. Prema Cahn-Ingold-Prelog-ovom pravilu (konvenciji) asimetrični atom ugljenika može biti "R" ili "S" konfiguracije.

Pogodna su hiralna jedinjenja formule (I), naznačena formulom (Ia)

u kojoj suR<1>,R<2>, R<3>, R<4>,R5,R<6>, R7 i n definisani kao što je gore dato. Formula (Ia) označava da je asimetrični atom ugljenika C<*>

S-konfiguracije. Naročito su pogodna jedinjenja prema formuli (Ia), u kojima su R<1>, R<2>, R<3>, R\ R<6>, R7 i n definisani kao što je gore dato, i u kojima R<3>označava niži alkoksi.

Pogodna su jedinjenja formule (I), u kojoj je veza između atoma ugljenika C<d>i atoma ugljenika C<b>ustvari ugljenik-ugljenik dvostruka veza (biloR-iliZ-konfiguracije prema Cahn-Ingold-Prelog-ovoj konvenciji). Sledstveno tome, ona su jedinjenja sledeće formule (Ic)

Pogodna je E-konfiguracija. Naročito je pogodna Z-konfi-guracij a.

Dalje su naročito pogodna jedinjenja formule (I), u kojoj je veza između atoma ugljenika C<a>i atoma ugljenika C<b>ustvari ugljenik-ugljenik jednostruka veza. Sledstveno tome, ona su jedinjenja sledeće formule (Id)

Pogodna jedinjenja formule (I) su ona koja su odabrana iz sledeće grupe jedinjenja: 1. 2-metoksi-3-{4-[2- ( 5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) - etoksi]-benzo[jb]tiofen-7-il}-propionska kiselina, 2 . 2-etoksi-3~{4-[2- (5-metil-2-f enil-oksazol-4-il) - etoksi]-benzo[r)]tiofen-7-il}-propionska kiselina, 3. 3-{4-[2 - (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzo[jb]tiof en-7-il}-2-propoksi-propionska

kiselina,

4. 2-butoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) - etoksi]-benzo[ib]tiofen-7-il}-propionska kiselina, 5. 2-izobutoksi-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-benzo[i?]tiof en-7-il}-propionska

kiselina,

6. 2-heksiloksi-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-benzo[o]tiof en-7-il}-propionska kiselina, 7. 2-metoksi-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) - etoksi]-naftalen-l-il}-propionska kiselina, 8. 2-etoksi-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-naftalen-l-il}-propionska kiselina, 9. 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-naftalen-l-il}-2-propoksi-propionska kiselina, 10. 2-butoksi-3-{4-[2- (5~metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-naftalen-l-il}-propionska kiselina, 11. <S)-2-metoksi-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-benzo[£>]tiof en-7-il}-propionska kiselina, 12. (S)-2-etoksi-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-benzo[jb]tiof en-7-il}-propionska kiselina, 13.( S)-2-metoksi-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-naftalen-l-il}-propionska kiselina, 14. (S) -2-etoksi-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-naftalen-l-il}-propionska kiselina, 15. 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-naftalen-l-il}-propionska kiselina, 16. 2- (2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-benzo[b]tiof en-7-il}-propionska kiselina, 17. 3-{3, 5-dimetil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina, 18. 2-etoksi-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina, 19. 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{3,5-dimetil-4-[2- (5-metil-2-f enil-oksazol-4-il) -etoksi]-f enil}-propionska kiselina, 20. 2- (2-benzoil-fenilamino) -3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-f enil-oksazol-4 -il) -etoksi]-fenil}-propionska kiselina, 21. (S)-2-metoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-naftalen-l-il)-propionska kiselina, 22. (5)-2-etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil) -oksazol-4-il]-etoksi}-naftalen-l-il) - propionska kiselina, 23. ( S)-2-metoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil) -oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[b]tiofen-7-il) - propionska kiselina, 24. (S)-2-etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil) -oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[r>]tiof en-7-il) - propionska kiselina, 25. (S)-3-{4-[2- (2-bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-naftalen-l-il}-2-etoksi-propionska kiselina, 26. (S) -3-{4-[2- (2-bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-il) - etoksi]-naftalen-l-il}-2-propoksi-propionska kiselina, 27. (S) -3-{4-[2- (2-bifenil-4-il-5~metil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzo[jb]tiof en-7-i 1}-2-propoksi-propionska kiselina, 28. (S) -3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-naftalen-1-i1}-2-metoksi-propionska kiselina, 29. (S) -3-{4-[2- (2-bifenil-4-il-5-rnetil-oksazol-4-il) - etoksi]-naftalen-l-il}-2-(2,2, 2-trifluor-etoksi)-propionska kiselina, 30. (S) -3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzo[jb]tiofen-7-il}-2-etoksi-propionska kiselina, 31. (S)-3-(4-{2-[2- (4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[£>]tiof en-7-il) -2-metoksi-propionska kiselina, 32. (S)-3-(4-{2-[2- (4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[£>]tiof en-7-il) -2-{ 2, 2,2-trifluor-etoksi)-propionska kiselina, 33. (S)-3-(4-{2-[2- (3,5-dimetil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[jb]tiofen-7-il) -2-metoksi-propionska kiselina, 34. (S)-3-(4-{2-[2- (3,5-dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[Jb]tiof en-7-il) -2-metoksi-propionska kiselina, 35. (S)-3-(4-{2-[2- (3,5-dimetil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-naf talen-l-il) -2-metoksi-propionska kiselina, 36.( rac)-3-(4-{2-[2- (3,5-dihlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[Jb]tiofen-7-il) -2-metoksi-propionska kiselina, 37. (rac)-3-(4-{2-[2- (3,5-difluor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[jb]tiofen-7-il) -2-metoksi-propionska kiselina, 38.(rac)-2-butoksi-3-(4-{2-[2-(3,5-difluor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[r;]tiofen-7-il) - propionska kiselina, 39. (rac)-2-butoksi-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[Jb]tiofen-7-il) - propionska kiselina, 40. (rac)-2-butoksi-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[jb]tiof en~7-il) - propionska kiselina, 41. (rac)-3-(4-{2-[2- (3,5-difluor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[jb]tiof en-7-il) -2-etoksi-propionska kiselina, 42 . (rac)-2-metoksi-3-(4-{3-[2-(4-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-propoksi}-naftalen-l-il)-propionska kiselina, 43.( rac) -3-(4-{3-[2-(4-hlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-propoksi}-naftalen-l-il)-2-metoksi-propionska kiselina, 44. (rac)-2-metoksi-3-(4-{3-[5-metil-2-(4-trifluormetil-f enil) -oksazol-4-il]-propoksi}-benzo[±>]tiof en-7-il) -propionska kiselina, 45. (rac)-2-etoksi-3-(4-{3-[5-metil-2- (4-trif luormetil-f enil) -oksazol-4-il]-propoksi}-benzo[Jb]tiofen-7-il) -propionska kiselina, 46. (rac)-3-(4-{3-[2- (4-hlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-propoksi}-naftalen-l-il)-2-izopropoksi-propionska kiselina, 47. (S)-2-metoksi-3-(4-{3-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil) -oksazol-4-il]-propoksi}-naf talen-l-il) - propionska kiselina, 48. (rac) -3-(4-{3~[2- (4-hlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-propoksi}-benzo[jb]tiofen-7-il) -2-metoksi-propionska kiselina, 49.( rac)-2-etoksi-3-(4-{3-[2- (4-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-propoksi}-naftalen-l-il)-propionska kiselina, 50.( rac)-2-etoksi-3-(4-{3-[2- (4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4- i l]-propoksi}-naftalen-l-il)-propionska kiselina, 51.( rac) -3-(4-{3-[2- (4-hlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-propoksi}-naftalen-l-il)-2-etoksi-propionska kiselina, 52. (rac)-3- (4-{3-[2- (4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-propoksi}-naf talen-l-il) -2-metoksi-propionska kiselina, 53.( rac)-3-(4-{2-[2- (3,5-dimetil-fenil)-5-rnetil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[jb]tiofen-7-il) -2-etoksi-propionska kiselina, 54.(rac)-3-(4-{2-[2- (3,5-dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[rj]tiof en-7-il) -2-etoksi-propionska kiselina, 55.( rac)-2-etoksi-3-(4-{3-[2-(4-metoksi-fenil)-5-met.il-oksazol-4-il]-propoksi}-benzo[jb]tiofen-7-il) - propionska kiselina, 56. (rac)-2-metoksi-3-(4-{3-[2-(4-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-propoksi}-benzo[Jb]tiof en-7-il) - propionska kiselina, 57. (rac)-2-etoksi-3-(4-{3-[2 - (4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-propoksi}-benzo[i)]tiofen-7-il) - propionska kiselina, 58. (rac)-3-(4-{3-[2 - (4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-propoksi}-benzo[jb]tiof en-7-il) -2-metoksi-propionska kiselina, 59. (rac) -3- (4-{3-[2- (4-hlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-propoksi}-benzo[r/]tiof en-7-il) -2-etoksi-propionska kiselina, 60. (rac) -3-(4-{3-[2-(4-hlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-propoksi}-benzo[i)]tiof en-7-il) -2-me toksi-propionska kiselina, 61.(rac)-2-etoksi-3-(4-{3-[2- (4-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-propoksi}-naftalen-l-il) - propionska kiselina, 62. (rac)-2-etoksi-3-(4-{3-[2- (4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-propoksi}-naftalen-l-il) - propionska kiselina, 63.( rac) -3-(4-{3-[2- (4-hlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-propoksi}-naftalen-l-il)-2-etoksi-propionska kiselina, 64. (rac)-2-etoksi-3-(4-{2-[2- (4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[jb]tiof en-7-il) - propionska kiselina, 65. (S)-2-but-3-eniloksi-3-(4-{2-[2- (4-izopropil-fenil) -5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[jb]tiof en-7-il) -propionska kiselina, 66. (rac) -3-(4-{2-[2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilj-etoksi}-naf talen-l-il) -2-propoksi-propionska kiselina, 67.(rac)-2-etoksi-3-(4-{2-[2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-naftalen-l-il)-propionska kiselina, 68.(rac) -3-(4-{2-[2- (3,5-dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[£>]tiof en-7-il) -2-izopropoksi-propionska kiselina, 69. (5)-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[£>]tiofen-7-il) - 2-izopropoksi-propionska kiselina, 70. (rac)-3-(4-{3-[2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-propoksi}-benzo[f;]tiof en-7-il) -2-propoksi-propionska kiselina, 71.(rac) -3-(4-{2-[2- (3,5-dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-naftalen-l-il) -2-etoksi-propionska kiselina, 72. (rac)-3-(4-{2-[2- (3,5-dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-naf talen-l-il) -2-propoksi-propionska kiselina, 73. (rac)-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-naftalen-l-il) -2-izopropoksi-propionska kiselina, 74. (rac)-2-izopropoksi-3-(4-{2-[2- (4-izopropil-fenil) -5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-naf talen-l-il)-propionska kiselina, 75. 2£-etoksi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-akrilna kiselina, 76. (rac)-2-etoksi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina, 77.2( S)-etoksi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina, 78.2( R)-etoksi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-propionska kiselina, 79. 3-{2,3-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-f enil}-2Z-etoksi-akrilna kiselina, 80.(rac)-3-{2, 3-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-f enil}-2-etoksi-propionska kiselina, 81. 3-{2,6-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2Z-etoksi-akrilna kiselina, 82. (rac)-3-{2, 6-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina, 83. 2Z-etoksi-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) - etoksi]-benzofuran-7-il}-akrilna kiselina, 84. 2£-etoksi-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) - etoksij-benzofuran-7-il}-akrilna kiselina, 85. (rac)-2-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzofuran-7-il}-propionska kiselina, 86. (rac)-2-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-2, 3-dihidro-benzofuran-7-il}-propionska kiselina, 87. 2Z-etoksi-3-{7-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) - etoksij-benzofuran-4-i1}-akrilna kiselina, 88. 2E-etoksi-3-{7-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzofuran-4-i1}-akrilna kiselina, 89. (rac)-2-etoksi-3-{7-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzofuran-4-il}-propionska kiselina, 90. (rac)-2-etoksi-3-{7-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-2, 3-dihidro-benzofuran-4-il}-propionska kiselina, 91. (rac)-2-etoksi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indan-4-il}-propionska kiselina, 92. (rac)-2-etoksi-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il}-propionska kiselina, 93. (rac)-3-(4-{2-[2- (4-hlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[Jb]tiof en-7-il) -2-etoksi-propionska kiselina, 94. (rac)-2-etoksi-3-(4-{2-[2- (4-fluor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[b]tiof en-7-il) - propionska kiselina, 95.(rac)-2-etoksi-3-(4-{2-[2- (2-etoksi-4-fluor-fenil) -5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[i>]tiofen-7-il) -propionska kiselina, 96.(rac)-2-etoksi-3-(4-{2-[2-(4-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[Jb]tiof en-7-il) - propionska kiselina, 97. (rac)-2-etoksi-3-(4-{2-[2- (4-izopropoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[jb]tiof en-7-il) - propionska kiselina, 98. (S)-2-metoksi-3-{7-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propionska kiselina, 99. 2Z-etoksi-3-{7-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indan-4-il}-akrilna kiselina,

100. (S)-2-metoksi-3-{7-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indan-4-il}-propionska kiselina,

101. (rac)-3-(4-{2-[2- (2-etoksi-4-fluor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-naftalen-l-il) -2-metoksi-propionska kiselina,

102. (rac)-2-metoksi-3-(4-{2-[2- (4-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-naftalen-l-il) - propionska kiselina,

103. 2Z-etoksi-3-{7-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzo[jb]tiofen-4-il}-akrilna kiselina,

104 . (rac) -2-etoksi-3-{7-[2- (5-metil-2-f enil-oksazol-4-il) -etoksi]-benzo[t>]tiofen-4-i 1}-propionska kiselina,

105 .(rac) -2-[l-metil-3-okso-3-f enil- (Z) -propenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzo[jb]tiofen-7-il}-propionska kiselina,

106. (rac)-2-[l-metil-3-okso-3-(4-trifluormetil-fenil)-- ( Z) -propenilamino]-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-

oksazol-4-il) -etoksi]-benzo[Jb]tiof en-7-il}-propionska kiselina,

107. (rac)-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -

etoksi]-benzo[jb]tiof en-7-il}-2-[3-okso-3-f enil-1-trif luormetil- (2) -propenilamino]-propionska kiselina,

108.(rac)-2-etoksi-3-{4-[2-(4-izopropil-fenil)-5-

metil-oksazol-4-ilmetoksi]-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il}-propionska kiselina,

109. (rac)-2-etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il]-propionska kiselina,

110. (rac)-2-etoksi-3-(4-{2-[2-(2-etoksi-4-fluor-fenil) -5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il)-propionska kiselina,

111. (rac)-2-etoksi-3-(4-{2-[2- (4-fluor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il)-propionska kiselina,

112. (rac)-2-etoksi-3-(4-{2-[2- (4-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il)-propionska kiselina,

113. (rac)-2-etoksi-3-(4-{2-[2- (4-trifluormetil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-5, 6,7, 8-tetrahidro-naf talen-l-il)-propionska kiselina,

114.( rac) -2-metoksi-3-{3-metil-4-[2- (5-metil-2-f enil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina,

115.( rac)-2-metoksi-3-{3-metoksi-4-[2-(5-metil-2-

fenil-oksazol-4-i 1) -etoksi]-f enil}-propionska kiselina,

116. (rac) -litijum-2-etoksi-3-{3-metoksi-4-[2- (5-metil-2-f enil-oksazol-4-il) -etoksi]-f enil}-propionat,

117.(rac)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-

oksazol-4-il) - etoksi]-f enil}-2 -me toksi -propionska kiselina,

118. (rac)-3-{2-hidroksi-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-f enil}-2-metoksi-propionska kiselina,

119.(rac)-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-

il)-etoksi]-fenil}-2-( l-metil-3-okso-3-f enil - ( Z) -

propenilamino)-propionska kiselina,

120. (rac)-2-etoksi-3-[4- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-benzofuran-7-il]-propionska kiselina,

121. (rac)-2-etoksi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-ilmetoksi) -benzof uran-7-il]-propionska kiselina,

122.( rac)-2-etoksi-3-{4-[2- (4-etil-fenil)-5-metil-

oksa zol-4 - ilme t o ksi]-ben zo furan-7-i 1}-propionska kiselina,

31

123.(rac) -3-{4-[2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-

oksazol-4-ilmetoksi]-benzofuran-7-il}-2-etoksi-propionska kiselina,

124.(rac)-2-etoksi-3-{4-[2- (4-izopropoksi-fenil)-5-

metil-oksazol-4-ilmetoksi]-benzofuran-7-il}-propionska kiselina,

125. (rac)-2-etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi) -2, 3-dihidro-benzofuran-7-il]-propionska kiselina,

126. (rac)-2-etoksi-3-{4-[2- (4-etil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2, 3-dihidro-benzofuran-7-il}-propionska kiselina,

127 . (rac) -3-{4-[2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2, 3-dihidro-benzofuran-7-il}-2-etoksi-propionska kiselina,

128. (rac)-2-etoksi-3-{4-[2- (4-izopropoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2, 3-dihidro-benzofuran-7-il}-propionska kiselina,

129. (rac)-2-etoksi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenilj-propionska kiselina,

130. (rac)-2-etoksi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-ilmetoksi) -f enil]-propionska kiselina,

131.( rac)-2-etoksi-3-{4-[2- (4-etil-fenil)-5-metil-

oksazol-4-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-propionska kiselina,

132 . (rac) -3-{4-[2- (4-terc-butil-f enil) - 5-met il-oksazol-4-ilmetoksi]-2-metil-f enil }-2-e toksi-propionska kiselina,

133. (rac)-2-etoksi-3-{4-[2- (4-izopropoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2-metil-f enil}-propionska kiselina,

134 . ( S) -2-but-3-eniloksi-3-{3, 5-dimetil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-f enil}-propionska kiselina,

135. 3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-2žT-etoksi-akrilna kiselina, 13 6. ( rac)-3-{4-[2- (4-hlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksij-benzofuran-7-il}-2-etoksi-propionska kiselina,

137. (rac)-3-{4-[2- (4-hlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2-metil-f enil}-2-etoksi-propionska kiselina,

138.( rac) -3-{4-[2- (3,5-dimetoksi-fenil)-5-metil-

oksazol-4-ilmetoksi]-benzofuran-7-il}-2-etoksi-propionska kiselina,

139. 2Z-etoksi-3-{4-[2- (4-izopropil-fenil) -5-metil-oksazol-4-ilmetoksiJ-2 -metil-fenil}-akrilna kiselina,

140. (rac)-2-etoksi-3-[3-metil-4-(2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenilj-propionska kiselina,

141. (S)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-2-propoksi-propionska kiselina,

142. 2Z-but-3-eniloksi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-akrilna kiselina,

143. 2£-but-3-eniloksi-3-{3, 5-dimetil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-akrilna kiselina,

144. (rac) -3-{4-[2- (2-hlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2-metil-f enil}-2-etoksi-propionska kiselina,

145. (rac) -3-{4-[2- (3-hlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-2-etoksi-propions ka kiselina,

146.(rac)-2-etoksi-3-{2-metil-4-[3-(5-metil-2-fenil-

oksazol-4 -il) -propoksi]-fenil}-propionska kiselina,

147. (rac)-2-etoksi-3-{4-[2-(4-fluor-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]~2-metil-f enil}-propionska kiselina,

148. (rac)-2-etoksi-3-{4-[2- (2-metoksi-fenil)-5-metil-oksa zol-4 - i lrnetoksi]-2 -metil-fenil}-propionska kiselina,

149. (rac) -3-(4-{2-[2- (4-hlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-5, 6, 7,8-tetrahidro-naftalen-l-il)-2-etoksi-propionska kiselina,

150. (rac)-2-etoksi-3-[4-(5-meti1-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi) -naftalen-l-il]-propionska kiselina,

151.(rac)-2-etoksi-3-[7-(5-meti1-2-fenil-oksazol-4-

ilmetoksi) -benzo[jb]tiofen-4-il]-propionska kiselina,

152. (rac)-2-etoksi-3-{7-[2- (4-izopropoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-benzo[jb]tiof en-4-il}-propionska kiselina,

153. (rac)-2-etoksi-3-(7-{2-[2-(2-etoksi-4-fluor-f enil) - 5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[i?]tiofen-4-il) -propionska kiselina,

154. (rac) -3-(7-{2-[2-(4-hlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[Jb]tiof en-4-il) -2-e toksi - propionska kiselina,

155. (rac) -3-{7-[2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-benzo[r;]tiof en-4-il}-2-etoksi-propionska kiselina,

156. (S)-2-etoksi-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina,

157. (2S)-3-{3,5-diraetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina,

158. (rac)-2-etoksi-3-{3-fluor-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina,

159. (rac)-2-etoksi-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-3-propil-fenil}-propionska kiselina,

160. (2S)-2-etoksi-3-{3-metoksi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4 -il ) -etoksi]-fenil}-propionska kiselina,

161. (2S)-2-etoksi-3-{2-metoksi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina,

162.(rac)-2-izopropoksi-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-

oksazol-4 -il) -etoksi]-benzo[jb]tiof en-7-il}-propionska kiselina,

163. (S)-2-izopropoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4 -i 1) -etoksi]-benzo[jb]tiof en-7-il}-propionska kiselina,

164 . (rac) -3-{3-alil-4-[2- (5-metil-2~f enil-oksazol-4-il) -etoksi]-naf talen-l-il}-2-etoksi-propionska kiselina.

Naročito pogodna jedinjenja formule I su ona koja su odabrana iz sledeće grupe jedinjenja: 2- metoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzo[jb]tiofen-7-i 1}-propionska kiselina,

3- {4-[2- (5-metil-2-f enil-oksazol-4-il) -etoksi]-benzo[i>]tiof en-7-il}-2-propoksi-propionska kiselina,

( S) -2-metoksi-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) - etoksi]-benzo[jb]tiof en-7-i 1}-propionska kiselina,

(S) -3- (4-{2-[2- (3, 5-dimetoksi-fenil) -5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[ry]tiof en-7-i 1) -2-metoksi-propionska kiselina,

(S) -2-metoksi-3- (4-{3-[5-metil-2- (4-trif luormetil-fenil)-oksazol-4-il]-propoksi}-naftalen-l-il)-propionska kiselina,

2Z-etoksi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-akrilna kiselina,

2(S)-etoksi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-iI)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina,

2Z-etoksi-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksij-benzofuran-7-il}-akriIna kiselina,

(rac) -2-[l-metil-3-okso-3-fenil- ( Z) -propenilamino]-3-

{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzo[f)]tiofen-7-il}-propionska kiselina,

(rac)-3-{2-hidroksi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-

il) -etoksi]-f enil}-2-metoksi-propionska kiselina,

(rac) -3-{3-metil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -

etoksi]-fenil}-2-[l-metil-3-okso-3-fenil- [ Z) -

propenilaminoj-propionska kiselina,

(rac)-2-etoksi-3-[2-metil-4-(5-metil-2~fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenilj-propionska kiselina,

(rac) -2-etoksi-3-{4-[2- (4-izopropoksi-fenil) -5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-propionska kiselina,

(2S)-3-{3, 5-dimetil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina i (25) -2-etoksi-3-{3-metoksi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-propionska kiselina.

Dalje je naročito pogodna ( S)-2-metoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-f enil-oksazol-4 -il) -etoksi]-benzo[r>]tiof en-7-il}-propionska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli i estri. Najpogodnija je (S)-2-metoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-f enil-oksazol-4-il) -etoksi]-benzo[r;]tiof en-7-il}-propionska kiselina.

Jedinjenja formule (I) mogu imati jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika i mogu postojati u obliku optički čistih enantiomera ili u obliku racemata. Ovaj pronalazak obuhvata sve ove oblike.

Treba naglasiti da jedinjenja opšte formule (I) u ovom pronalasku mogu biti derivatizovana na funkcionalnim grupama tako da daju derivate koji sein vivomogu vratiti nazad u roditeljsko jedinjenje.

Dalji aspekt ovog pronalaska je postupak za proizvodnju jedinjenja formule I, koji obuhvata deprotekciju (odcepljenje zaštitnih grupa) jedinjenja formule II

u kojoj R<1>, R<2>,R3,R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i n imaju<g>ore data značenja i PG označava zaštitnu grupu. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za proizvodnju jedinjenja formule I kao što su gore definisana, koji obuhvata uklanjanje zaštitne grupe u jedinjenju formule (Ha)

u kojoj R<1>,R<2>,R<3>,R<4>iR<5>imaju gore data značenja i PG označava zaštitnu grupu, i opciono pretvaranje dobivenog jedinjenja formule (I) u farmaceutski prihvatljivu so.

Moguće zaštitne grupe PG u jedinjenjima formule (II) su, npr., niži alkil-, p-trimetiisililetil- i p-trihloretil-estri, koji se mogu upotrebiti za zaštitu odgovarajuće karboksi-grupe. Niže-alkil-estarske zaštitne grupe se mogu ukloniti u prisustvu baze kao što su, npr., LiOH ili NaOH u rastvaraču kao što su, npr., voda, etanol, tetrahidrofuran ili dioksan, ili u smeši takvih

A1

rastvarača, npr., u temperaturskom opsegu od 10-50 C. p-Trihloretil-estarske zaštitne grupe se mogu ukloniti u prisustvu Zn u sirćetnoj kiselini, npr., u temperaturskom opsegu od 10-50°C. p-Trimetilsililetil-estarske zaštitne grupe se mogu ukloniti u prisustvu tetrabutilamonijum-fluorida u tetrahidrofuranu, npr., u temperaturskom opsegu od 20-65°C. Postupci za pretvaranje jedinjenja formule (I) kao što je gore definisano u farmaceutski prihvatljivu so su poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja formule (I) kao što su gore definisana kada se proizvode prema postupku kao što je gore definisan.

Kao što je gore opisano, jedinjenja formule (I) ovog pronalaska mogu se primeniti kao lekovi za lečenje i/ili profilaksu bolesti koje se modulišu sa PPARa i/ili PPARy agonistima. Primeri takvih bolesti su dijabetes, naročito dijabetes melitus koji ne zavisi od insulina, povišen krvni pritisak, povišeni nivoi lipida i holesterola, aterosklerotične bolesti i metabolički sindrom. Pogodna je primena ovih jedinjenja u vidu leka za lečenje i/ili profilaksu dijabetes melitusa koji ne zavisi od insulina.

Ovaj pronalazak se otuda takođe odnosi na farmaceutske smeše koje sadrže jedinjenje kao što je gore definisano i farmaceutski prihvatljiv nosač i/ili adjuvans.

Dalje se ovaj pronalazak odnosi na jedinjenja kao što su gore definisana za primenu kao terapeutski aktivne supstance, naročito kao terapeutski aktivne supstance za lečenje i/ili profilaksu bolesti koje se modulišu sa

4?

PPARa i/ili PPARy agonistima. Primeri takvih bolesti su dijabetes, naročito dijabetes melitus koji ne zavisi od insulina, povišen krvni pritisak, povišeni nivoi lipida i holesterola, aterosklerotične bolesti i metabolički sindrom, prvenstveno dijabetes melitus koji ne zavisi od insulina.

U drugom oličenju, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje i/ili profilaksu bolesti koje se modulišu sa PPARa i/ili PPARy agonistima, koji obuhvata davanje jedinjenja formule I nekom čoveku ili životinji. Pogodni primeri takvih bolesti su dijabetes, naročito dijabetes melitus koji ne zavisi od insulina, povišen krvni pritisak, povišeni nivoi lipida i holesterola, aterosklerotične bolesti i metabolički sindrom, prvenstveno za lečenje i/ili profilaksu dijabetes melitusa koji ne zavisi od insulina.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na primenu jedinjenja kao što su gore definisana za lečenje i/ili profilaksu bolesti koje se modulišu sa PPARa i/ili PPARy agonistima. Pogodni primeri takvih bolesti su dijabetes, naročito dijabetes melitus koji ne zavisi od insulina, povišen krvni pritisak, povišeni nivoi lipida i holesterola, aterosklerotične bolesti i metabolički sindrom, prvenstveno dijabetes-melitus koji ne zavisi od insulina.

Pored toga, ovaj pronalazak se odnosi na primenu jedinjenja kao što su gore definisana za proizvodnju lekova za lečenje i/ili profilaksu bolesti koje se modulišu sa PPARa i/ili PPARy agonistima. Pogodni primeri takvih bolesti su dijabetes, naročito dijabetes melitus

koji ne zavisi od insulina, povišen krvni pritisak,

AT

povišeni nivoi lipida i holesterola, aterosklerotične bolesti i metabolički sindrom, prvenstveno dijabetes melitus koji ne zavisi od insulina. Takvi lekovi sadrže jedinjenje kao što je gore definisano.

Jedinjenja formule (I) se mogu proizvoditi pomoću dole datih postupaka, pomoću postupaka datih u primerima ili pomoću analognih postupaka. Osobi koja je verzirana u ovoj oblasti nauke i tehnike su poznati odgovarajući reakcioni uslovi za pojedinačne reakcione stupnjeve. Polazne materije su komercijalno raspoložive ili se mogu dobiti pomoću postupaka analognih dole datim postupcima ili pomoću postupaka datih u primerima ili pomoću postupaka koji su poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike, npr., iz W0 94/27995, W0 98/42704 i EP 1078923 i iz referenci koje su tu navedene i iz referenci koje su navedene u sledećem tekstu.

Racemati jedinjenja formule (I) (jedinjenja 11 na shemi 1, jedinjenja 8 na shemi 2, jedinjenjarac-6na shemi 3) kao i ahiralna olefinska jedinjenja formule (I) sa alkoksi-supstituentima R<5>(jedinjenja 11 na shemi 1) mogu se, npr., sintetizovti prema postupcima prikazanim na shemi 1, shemi 2 i shemi 3 ili pomoću analognih postupaka.

Racemati i optički čisti analozi jedinjenja formule (I) sa amino-supstituentima R<5>(jedinjenja 6 na shemi 3) mogu se, npr., sintetizovti prema postupcima prikazanim na shemi 3 ili pomoću analognih postupaka.

Homohiralna jedinjenja formule (I) sa alkoksi-supstituentima R<5>(jedinjenja 8 na shemi 4) mogu se dobiti prema postupku prikazanom na shemi 4 ili pomoću analognih postupaka.

Fenoli 1 i/ili aldehidi 6 su poznati ili se mogu sintetizovati pomoću postupaka koji su poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike. Primeri za moguće sinteze takvih fenola i aldehida su dati na shemama 5-10. Aril-oksazolna jedinjenja 2 (koja su dobivena na način kao što je prikazano na shemama 11-12) se kondenzuju sa fenolima 1 ili aldehidima 6 prema dobro poznatim postupcima: akoR<12>predstavlja hidroksi-grupu, npr., prekoMitsunobu-reakcije, sa trifenilfosfinom i di-terc-butil-, diizopropil- ili dietil-azodikarboksilatom kao reagensima; Mitsunabu-reakcija se pogodno vrši u rastvaraču kao što je toluen ili tetrahidrofuran pri temperaturi okoline. Alternativno tome, ako R<12>predstavlja halogenidni, mezilatni ili tozilatni deo molekula, aril-oksazolna jedinjenja 2 mogu se reagovati sa fenolima 1 ili aldehidima 6 u rastvaračima kao što su J^itf-dimeti1-formamid, aceton ili metil-etil-keton u prisustvu slabe baze kao što je cezijum- ili kalijum-karbonat pri temperaturi u opsegu od sobne temperature do 140°C, pogodno oko 50°C; tako se dobivaju jedinjenja 3 ili aldehidi 5 (stupanj a). Ovi poslednji se zatim podvrgavaju brom-metilovanju, npr., tretiranjem sa trioksanom i HBr, pogodno sa 62%-nim vodenim rastvorom HBr;u inertnom rastvaraču, pogodno dihlormetanu, pogodno pri 0°C dajući visoko reaktivan, često sasvim nestabilan elektrofil 4 (stupanj b). Ovaj elektrofil 4 je pogodan da alkiluje enolat estara alkoksi-sirćetne kiseline 7 (R<u>= niži alkil), pogodno litijum-enolat, koji se dobiva na

-78°C tretiranjem jedinjenja 7 sa jakom, nenukleofilnom bazom kao što je litijum-diizopropilamid u inertnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran. Da se poveća reaktivnost enolatnog nukleofila, reakcija se pogodno izvodi u prisustvu korastvarača kao što je heksametilfosforamid (HMPA) ili 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH) -pirimidinon (DMPU) dajući estre 9 (stupanj b). Alternativno tome, aldehidna jedinjenja 5, koja su takođe raspoloživa pomoćuVilsmeier-ovogformilovanja ili preko formilovanja sa dihlormetil-metil-etrom u prisustvu titan-tetrahlorida, pogodno u dihlormetanu pri temperaturama između -78°C i temperature refluksovanja rastvarača (stupanj c), reaguju se sa

enolatom estara alkoksi-sirćetne kiseline 7 (pogodno sa litijum-enolatom, koji je dobiven pri -78°C tretiranjem jedinjenja 7 sa jakom, nenukleofilnom bazom, kao što je litijum-diizopropilamid u inertnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran), pogodno pri temperaturama oko -78°C, u rastvaračima kao što je tetrahidrofuran dajući aldolni produkt 8 kao smešu diastereomera (stupanj e). Uklanjanje benzilne hidroksi-grupe u jedinjenju 8 sa redukujućim agensom, npr., trietilsilanom u prisustvu Luisove kiseline, kao što je bor-trifluorid, ili protične kiseline, kao što je trifluorsirćetna kiselina, u pogodnom rastvaraču kao što je sama trifluorsirćetna kiselina ili dihlormetan pri temperaturi između 0°C i 60°C daje racemske estre 9 (stupanj f). Alternativno tome, aldehidi 5 se mogu reagovati saWittig-ovomsoli kao što je (etoksi-etoksikarbonil-metil)-trifenil-fosfonijum-hlorid ili (metoksi-metoksikarbonil-metil)-trifenil-fosfonijum-bromid u rastvaračima kao što su izopropanol, dihlormetan ili tetrahidrofuran ili njihove smeše u prisustvu baze kao što je kalij um-karbonat ili 1,8-diazabiciklo[5 . 4 . 0]undec-7-en (DBU), pogodno pri temperaturi između 0°C i temperature refluksovanja rastvarača, dajući akrilne estre 10 kaoEi/iliZizomere (stupanj g). Hidrogenovanje akrilnih estara 10 uz primenu paladijuma na uglju kao katalizatora, pogodno pri sobnoj temperaturi i pod pritiskom vodonika od 1 atm (101,325 kPa), u rastvaračima kao što su metanol,tetrahidrofuran, sirćetna kiselina, dihlormetan i njihove smeše, daje racemske estre 9 (stupanj h). Hidrogenovanje jedinjenja u kojima R<3->R<4>zajedno sa priključenim benzenskim prstenom formiraju benzofuranski deo molekula može se vršiti uz primenu produženih reakcionih vremena dajući odgovarajuće benzo-dihidrofuranske analoge. U jedinjenjima, u kojima R<3->R<4>zajedno sa priključenim benzenskim prstenom formiraju benzotiofenski deo molekula, redukcija dvostruke veze se pogodno vrši sa magnezij umom u smešama rastvarača kao što je tetrahidrofuran/metanol pri temperaturi između sobne temperature i temperature refluksovanja rastvarača. Estri 9 i 10 se opciono mogu hidrolizovati prema standardnim postupcima, npr., tretiranjem sa alkalnim hidroksidom kao što je LiOH ili NaOH u smeši polarnih rastvarača kao što je smeša tetrahidrofuran/etanol/voda vodeći do karboksilnih kiselina 11 (stupanj i).

Aldehidi 3 (opciono nose zaštitnu funkciju) se mogu dobiti iz fenola 1 ili zaštićenih fenola 2 (uvođenje zaštitne funkcije, pogodno benzil-etra: stupanj a), pomoću poznatih reakcija formilovanja kao što suVilsmeier-ovoformilovanje ili formilovanje sa dihlormetil-metil-etrom u prisustvu titan-tetrahlorida, pogodno u dihlormetanu pri temperaturama između -78°C i temperature refluksovanja rastvarača (stupanj b). Aldehidi 3 se zatim mogu reagovati sa Wittig-ovom soli kao što je (etoksi-etoksikarbonil-metil)-trifenil-fosfonijum-hlorid ili (metoksi-metoksikarbonil-metil)-trifenil-fosfonijum-bromid u rastvaračima kao što su izopropanol, dihlormetan ili tetrahidrofuran ili njihove smeše u prisustvu baze kao što je kalijum-karbonat ili 1,8-diazabiciklo[5. 4 . 0]undec-7-en (DBU), pogodno pri temperaturi između 0°C i temperature refluksovanja rastvarača, dajući akrilne estre 4 kaoEi/iliZizomere (stupanj c). Katalitičko hidrogenovanje akrilnih estara 4 uz primenu paladijuma na uglju kao katalizatora, u rastvaračima kao što su metanol, etanol ili tetrahidrofuran vodi do fenola 5 (stupanj d). U slučajevima gde R<3>i R<4>zajedno sa priključenim benzenskim prstenom formiraju benzotiofenski ili benzofuranski deo molekula, pogodniji je dvostepeni postupak: u prvoj reakciji, dvostruka veza akril-estarskog dela molekula se redukuje uz primenu magnezijuma u smeši metanola i tetrahidrofurana pri temperaturi između sobne temperature i temperature refluksovanja rastvarača. Nakon toga se odcepljuje zaštitna grupa kao što je benzil-etar, npr., uz primenu dimetil-sulfida i bor-trifluorid-dietileterata u rastvaraču kao što je dihlormetan pri temperaturi između sobne temperature i temperature refluksovanja rastvarača dajući fenolna jedinjenja 5. Ova se zatim kondenzuju sa ariloksazolima 6 do etarskih jedinjenja 7

(stupanj e) uz primenu dobro poznatih postupaka koji su opisani na shemi 1 za kondenzovanje fenola 1 ili 4-hidroksi-benzaldehida 6 sa ariloksazolima. Estri 7 se opciono mogu saponifikovati do kiselina 8 uz primenu standardnih uslova alkalne hidrolize (stupanj f).

Alfa amino-estri 4 se mogu dobiti i) transformisanjem zaštićenog glicinskog estra, pogodno etil-estraN-(difenilmetilen)-glicina, u odgovarajući enolat, pogodno litijum-enolat, pogodno pri -78°C, tretiranjem sa jakom, nenukleofilnom bazom kao što je litijum-diizopropilamid u inertnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, ii) reakcijom tako formiranog enolata sa benzil-bromidima 1 (jedinjenja 4 u shemi 1), pogodno između -78°C i sobne temperature, pogodno u prisustvu korastvarača koji povećava reaktivnost nukleofila, kao što je heksametilfosforamid (HMPA) ili 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinon (DMPU), iii) hidrolizom iminskog intermedijera sa kiselinom, npr., razblaženim vodenim rastvorom hlorovodonika (stupanj a). Aternativno tome, alfa amino-estri 4 se mogu dobiti iz aldehida 2 (jedinjenja 5 na shemi 1), i) kondenzacijom sa pogodnim fosfono-glicinskim estrom, npr., trimetil-estromN-(benziloksikarbonil)-alfa-fosfonoglicina u rastvaračima kao što je dihlormetan ili tetrahidrofuran u prisustvu baze kao što je Hiinig-ova baza pri temperaturi između sobne temperature i temperature refluksovanja rastvarača vodeći do enaminskih karbamata3,ii) katalitičkim hidrogenovanjem i deprotekcijom (odcepljenjem zaštitne grupe) enaminskih karbamata 3 uz primenu, npr., vodonika u prisustvu paladijuma na uglju u rastvaračima kao što su etilacetat, tetrahidrofuran ili metanol (stupnjevi b, c). Optički čisti alfa-amino-estri 4 (pogodno (S)-izomeri) mogu se dobiti i) hromatografskim razdvajanjem u antipode uz primenu preparativne hiralne HPLC kolone ili ii) katalitičkim hidrogenovanjem enaminskih karbamata 3 u prisustvu rodijumovih katalizatora koji nose hiralne ligande kao što je 1, 2-bis-[( 2S, 5S) -2, 5-dietilf osf olano]-benzen [uporeditiJ. Am. Chem. Soc.122(16) (2000) 3830-3838] u rastvaračima kao što je metanol čemu sledi

52

uklanjanje Z-zaštitne grupe uz primenu standardnih reakcionih uslova kao što je hidrogenoliza pomoću paladijumovog katalizatora. Alfa-amino-estri 4 se zatim pretvaraju u enamine 5 reakcijom sa pogodnim ketonima u inertnim rastvaračima kao što je toluen, opciono u prisustvu katalizatora kao što je p-toluensulfonska kiselina, i pri temperaturi refluksovanja. U slučaju kada se 2-benzoil-cikloheksanon upotrebljava kao ketonska komponenta u inertnom rastvaraču kao što je anizol u prisustvu Pd na uglju pri temperaturama oko 180°C, formiranje enamina je praćeno aromatizacijom (stupanj d). Enaminski estrirac-5ili (S)-5 opciono se mogu saponifikovati do kiselinarac-6ili (S)-6 uz primenu standardnih uslova alkalne hidrolize (stupanj e).

Homohiralne alfa-alkoksi-feml-propionske kiseline (jedinjenja formule 8) mogu se dobiti prema postupku koji je prikazan na shemi 4 ili pomoću analognih postupaka koji su poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike.

Dobro poznato hiralno pomoćno sredstvo 2 [(S)-4-benzil-oksazolidin-2-on] se kondenzuje sa alkoksi-acetil-hloridom 1 u prisustvu jake baze kao što je n-butil-litijum u inertnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran pri temperaturi oko -78°C tako da se proizvede gradivni sintetički blok 3 (stupanj a). Ovaj poslednji se zatim tretira prema prethodnoj literaturi[ Tetrahedron Asymetry10(1999) 1353-1367] sa dibutil-bor-triflatom i tercijarnim aminom kao što je trietilamin u dihlormetanu tako da se generiše odgovarajući bor-enolat, koji se zatim reaguje na niskim temperaturama sa benzaldehidima 4 (jedinjenja 5 na shemi 1) rezultujući u jedinjenjima 5 (stupanj b). U jedinjenjima 5 jako preovlađuje jedan od sva četiri moguća stereoizomera (stereohemija je indicirana bez rigoroznog dokaza). Zatim se reduktivno uklanja benzilna hidroksi-grupa kao što je opisano za pretvaranje jedinjenja 8 u jedinjenja 9 na shemi 1 dajući pretposlednji intermedijer 6 (stupanj c). Estri 7 ili kiselinska jedinjenja 8 mogu se najzad dobiti bez racemizacije pažljivom alkoholizom sa natrijum-alkoholatom u odgovarajućem alkoholu kao rastvaraču ili u rastvaračima kao što su tetrahidrofuran ili dioksan pri temperaturama oko 0°C (stupanj d) ili pažljivom hidrolizom sa razblaženim rastvorom NaOH u smeši tetrahidrofuran/ voda pri 0°C (stupanj e). Optička čistoća jedinjenja 7 i 8 može se odrediti pomoću hiralne HPLC ili pomoću<1>H-NMR-spektroskopije u prisustvu hiralnog rastvarača kao što je 1-(9-antril)-2,2,2-trifluor-etanol i nađeno je da je visoka u svim primerenim slučajevima.

55

Fenoli 1 i/ili aldehidi 6 (shema 1), fenoli 1 i/ili zaštićeni fenoli 2 i/ili zaštićeni aldehidi 3 (shema 2) i oksazoli 2 (shema 1) su poznata jedinjenja ili se mogu sintetizovati pomoću postupaka koji su poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike. Primeri za moguće sinteze ovih ključnih intermedijera su dati na shemama 5-12.

4-Hidroksi-benzofurani 5[ Synthetic Communications16(13) (1986) 1635-1640;Helvetica Chimica Acta16 (1933) 121-129] i 4-hidroksi-benzotiofeni 8 [Jpn. Kokai Tokkvo Koho (2001) 2001048876A2] su poznata jedinjenja. Tako, se cikloheksan-1,3-dioni 1 koji nose promenljive supstituente R<6>na položaju 5 mogu reagovati sa brom-pirogrožđanom kiselinom u metanolu u prisustvu baze kao što je kalijum-hidroksid pri temperaturama između 0°C i temperature refluksovanja metanola čemu sledi tretiranje sa hlorovodoničnom kiselinom pri oko 100°C dajući furan-56

karboksilne kiseline 3 (stupanj a). Tretiranje ovih furan-karboksilnih kiselina 3 u inertnom rastvaraču kao što je dekahidro-naftalen u prisustvu akceptora vodonika kao što je dodecen i paladijuma na uglju, pogodno uz refluksovanje, daje karboksi-benzofurane 4 (stupanj b), koji se dekarboksiluju do benzofurana 5, npr., uz primenu bakra u prahu u hinolinu pri temperaturama između 200°C i 240°C (stupanj c). Tretiranje 2-tiofenkarbaldehida 6 sa pogodnim derivatima vinil-litijuma ili vinil-magnezijuma u rastvaračima kao što su tetrahidrofuran ili 1,2— dimetoksi-etan, pogodno u opsegu temperature između -78°C i sobne temperature, čemu slediin situtretiranje sa anhidridom sirćetne kiseline daje tiofene 7 sa promenljivom supstitucijom R<6>(stupanj d). Tretiranje tiofena 7 sa ugljen-monoksidom, pogodno pod pritiskom od 20 do 60 bara (2-6 MPa), u prisustvu paladijumovog katalizatora kao što je paladijum-acetat, fosfina kao što je trifenil-fosfin, u smešama rastvarača koje tipično mogu sadržati anhidrid sirćetne kiseline, trietilamin, toluen ili tetrahidrofuran, pogodno u opsegu temperature između 100°C i 160°C, daje, posle saponifikacije acetatne funkcije, benzotiofene 8 (stupanj e).

2-Hidroksi-3-metoksi-benzaldehid 1, koji je opciono supstituisan sa bromom u položaju 5, može se transformisati u benzopbjtiofen-7-ol 6 ili 5-brom-benzo[jb]tiofen-7-ol 6. Ovaj reakcioni niz se može izvoditi radeći analogno postupku koji je opisan uJ. Chem. Soc, Perkin Trans 1(12) (1983) 2973-2977. Za transformisanje 2-hidroksi-3-metoksi-benzaldehida u benzo[jb]tiofen-7-ol: tretiranje sa N, iV-dimetiltiokarbamoil-hloridom u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran u prisustvu vodenog rastvora baze kao što je rastvor kalijum-hidroksida u vodi ili u prisustvu organske baze kao što je diizopropil-etil-amin, pogodno pri temperaturama između 0°C i sobne temperature, generiše tionokarbamate 2 (stupanj a); termičko premeštanje jedinjenja 2 bez rastvarača ili pogodno u inertnom rastvaraču kao što je difenil-etar pri temperaturama između 200°C i 280°C vodi do S-ariltiokarbamata 3 (stupanj b); saponifikacija u rastvaraču kao što je alkohol sa bazom kao što je natrijum- ili kalijum-hidroksid, pogodno pri temperaturama između sobne temperature i temperature refluksovanja rastvarača, vodi zatim do tiofenola 4 (stupanj c); reakcija tiofenola 4 sa natrijum-hloracetatom u vodi ili smeši voda/alkohol u prisustvu baze kao što je natrijum- ili kalijum-hidroksid u opsegu temperature između sobne temperature i temperature refluksovanja rastvarača proizvodi zatim benzotiofen-karboksilne kiseline 5 (stupanj d); dekarboksilacija, npr., u hinolinu u prisustvu bakarne bronze pri temperaturama između 200°C i 240°C, čemu sledi raskidanje metil-etarske funkcije, npr., tretiranjem sa rastvorom vodene bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini uz refluksovanje, najzad daje benzo[i>]tiofen-7-ole 6 (stupanj e). 7-Hidroksi-benzofuran je poznato i komercijalno raspoloživo jedinjenje [J.Med. Chem.30(1) (1987) 62-67].

U reakcionom nizu sličnom onom koji je gore opisan, 5-brom-analog se može dobiti iz 2-hidroksi-3-metoksi-benzaldehida 1 reakcijom sa etil-hlor-acetatom u rastvaraču kao što je W,N-dimetilformamid u prisustvu baze kao što je kalijum-karbonat pri temperaturama između 60°C i 120°C dajući benzofuran-karboksilnu kiselinu 7 (stupanj f). Dekarboksilacija kao što je gore opisana i naredno etarsko raskidanje, pogodno sa piridin-hidrohloridom pri temperaturama oko 200°C, zatim vode do 5-brom-7-hidroksi-benzofurana 8 (stupanj g).

l-Hidroksi-naftalen 1 i 2,3-anelirani fenoli 2 sa veličinom prstena od 5, 6 i 7 članova su komercijalno raspoloživi ili predstavljaju poznata jedinjenja [videti J.Am. Chem. Soc.110(19) (1988) 6471-6480; US patent

(2000) 6121397; PCT Int. Appl. (1999) WO99/10339]. 3-Brom-1-hidroksi-naftalen 4, intermedijer koji nosi funkcionalnost koja omogućava sintetičke modifikacije pri kasnijem stupnju, može se dobiti iz 3-nitro-l-metoksi-naftalena 3[ Monatsh. Chem.123(6-7)(1992) 637-645] pomoću dobro utvrđenih postupaka, tj., redukcijom nitro-funkcije, npr., hidrogenovanjem u prisustvu paladijumovog katalizatora, čemu sledi diazotovanje,Sandmeyer-ovareakcija i raskidanje metil-etarske funkcije dajući 3-brom-l-hidroksi-naftalen 4 (stupnjevi a, b, c). 2,3-Anelirane karboksilne kiseline 5 su poznate, njihovi 3-60 brom-analozi 6 su poznati ili se mogu dobiti pomoću utvrđenih postupaka bromovanja aromatičnog jezgra [J.Org. Chem.43(11) (1978) 2167-2170; Ger. Offen. (1977) DE 2633905] (stupanj d). Takve 3-brom-benzoeve kiseline se zatim mogu pretvoriti u odgovarajuće fenole 7 pomoću poznatih postupaka kao što su, npr., iscrpna redukcija sa boranom do odgovarajućeg alkohola, oksidacija, npr., uz primenu Swern-ovih uslova (oksalil-hlorid/dimetil-sulfoksid/trietilamin u dihlormetanu, -78°C do sobne temperature) do odgovarajućeg aldehida, čemu slediBa. eyei:- Villic[& r- ovaoksidacija sa 4 0%-nim rastvorom persirćetne kiseline u sirćetnoj kiselini (stupnjevi e,

<f,>g) •

Brom-metoksi-jedinjenje 1 naznačeno aneliranim heksahidropiranskim prstenom je poznato[ Can. J. Chem.60(16) (1982) 2093-2098]. Raskidanje metil-etarske funkcije sa piridin-hidrohloridom pri temperaturama oko 200°C vodi do 3-brom-fenola 2 (stupanj a). Izomerni gradivni sintetički blok se može dobiti na sledeći način: karboksilna kiselina 3 [US patent (1999) US 5856529 A] se može bromovati dajući 3-brom-derivat 4 (stupanj b) koji se može transformisati u fenol 5 pomoću reakcionog niza koji je analogan onom koji je opisan za transformaciju jedinjenja 6 u jedinjenja 7 na shemi 7 (stupnjevi c, d,

e) .

3-Brom-fenoli 1, koji opciono nose zaštitnu

funkciju, mogu se pretvoriti u analogne fenole 2 koji nose promenljive supstituente R<6>prvo transformisanjem brom-jedinjenja u odgovarajući aril-litijumov derivat (npr., uz primenu alkil-litijumovog reagensa u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, pogodno pri temperaturi oko

-78°C) i zatim razaranjem ovog poslednjeg sa različitim elektrofilima uz primenu postupaka koji su dobro poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike (stupanj a). Za sintezu fenola (R<6>= OH), aril-litijumova jedinjenja se reaguju sa trimetil-boratom pri temperaturama između -78°C i temperature refluksovanja tetrahidrofurana, čemu sledi oksidacija sa , npr., N-metil-morfolin-N-oksidom, pogodno

pri temperaturi refluksovanja tetrahidrofurana [uporediSynlett.(09) (1995) 931-932]. Ovi fenoli 2 sa R<6>=OHzatim se mogu transformisati u odgovarajuća etarska jedinjenja pomoću dobro poznatih postupaka.

Fenoli 1, koji opciono nose zaštitnu funkciju, dalje se mogu funkcionalizovati u fenole 2 koji nose dodatne supstituente R<2>pomoću poznatih metoda elektrofilne aromatične supstitucije. U mnogim slučajevima će se formirati smeša proizvoda orto/para-supstitucije i orto/para-disupstitucije u odnosima koji zavise od preciznih reakcionih uslova. U takvim slučajevima se reakcioni uslovi mogu optimizovati u cilju postizanja najvišeg mogućeg prinosa mono-orto-proizvoda; opciono, smeša proizvoda se takođe može razdvojiti u čiste izomere pomoću poznatih metoda kao što su hroamtografija na koloni silikagela (stupanj a). 4-Formil-jedinjenja 3 se mogu dobiti iz fenola 1, koji opciono nose zaštitnu funkciju, pomoću poznatih reakcija formilovanja kao što suVilsmežer-ovoformilovanje ili formilovanje sa dihlormetil-aretil-etrom u prisustvu titan-tetrahlorida, pogodno u dihlormetanu pri temperaturama između -7 8°C i temperature refluksovanja rastvarača (stupanj b). 4-Formil-jedinjenja 3 se zatim ponovo mogu upotrebiti kao polazne materije za poznate metode elektrofilne aromatične supstitucije koje vode do jedinjenja 4 koja nose dodatni R<2>supstituent (stupanj c).

Aldehidi 1 su komercijalno raspoloživi ili poznati. Oni se kondenzuju sa diketo-monoksimima 2 prema prethodnoj literaturi [0. Diels, K. Riley,Chem. Ber. 48

(1915) 897] u prisustvu jake kiseline, tipično HC1, u polarnom rastvaraču kao što je AcOH dajući oksazol-N-okside 3 (stupanj a). Naredno tretiranje sa POCI3u dihlormetanu uz refluksovanje daje odgovarajuće primarne hloride 4 [Y. Goto, M. Yamazaki, M. Hamana,Chem. Pharm. Buli.19(1971) 2050, stupanj b]. Ovi intermedijeri se upotrebljavaju kao takvi, zatim transformisani prema dobro utvrđenim metodama u odgovarajuće alkohole ili aktivirane alkohole kao što su mezilati ili tozilati ili u bromide ili jodide, ili finalno dalje elaborisani preko SN2-reakcije sa NaCN dajući [preko nitrila 5 (stupanj c), iscrpne hidrolize (stupanj d) i redukcije (stupanj e), npr., sa boranom u tetrahidrofuranu] gradivne sintetičke blokove 7.

4-Hlor-metil-2-aril- ili 2-heteroaril-oksazoli 4 (saR<7>= vodonik) pogodno se dobivaju iz odgovarajućih aril-ili heteroaril-karboksamida i 1,3-dihloracetona na način kao što je opisano, npr., uBioorg. Med. Chem. Lett.10(17) (2000) 2041-2044.

Estri AT-acil-glicina 1 su komercijalno raspoloživi, poznati ili se mogu dobiti pomoću standardnih operacija N-acilovanja. Mono-alilovani estri 2 se lako mogu dobiti putem dvostrukog deprotonovanja jedinjenja 1 sa jakom, nenukleofilnom bazom kao što je LiHMDS u aprotičnom rastvaraču kao što je THF, tipično pri -78°C, čemu sledi tretiranje sa alil-bromidom tako da se selektivno proizvedu C-alkilovani produkti 2 (stupanj a). Standardna hidroliza generiše intermedijerne kiseline 3 (stupanj b), koje se zatim transformišu, radeći prema dobro utvrđenom literaturnom presedanu [J".Med. Chem.39 (1996} 3897], u jedinjenja 4 (stupanj c). Zatvaranje prstena do oksazola uz primenu trifluorsirćetne kiseline i anhidrida trifluorsirćetne kiseline kao reagenasa generiše ključne intermedijere 5 (stupanj d), koji se, najzad, elaborišu preko hidroborovanja do ciljnih alkohola6,npr., sa 9-BBN u THF i naredne oksidativne obrade sa H202i NaOH (stupanj e).

Sledeći testovi su izvršeni u cilju određivanja aktivnosti jedinjenja formule I.

Informacija koja se nalazi u pozadini izvršenih proba se može naći u literaturi: J.S. Nichols etal.,"Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain",Anal. Biochem.257 (1998) 112-119.

cDNK klonovi pune dužine za humani PPARa i mišji PPARy su dobiveni pomoću RT-PCR iz humane adipozne odnosno mišje jetrene cRNK, klonirani u plazmidne vektore i verifikovani pomoću sekvencionisanja DNK. Konstruisani su bakterijski i sisarski ekspresioni vektori tako da se proizvedu glutation-s-transferazni (GST) i Gal4 DNK vezivni domenski proteini koji su fuzionisani za ligandom vezujuće domene (LBD) receptora PPARy (aa 174 do 476) i PPARa (aa 167 do 4 69). Da se ovo ostvari, delovi kloniranih sekvenci koji kodiraju LBD su amplifikovani (pojačani) polazeći od klonova pune dužine pomoću PCR i zatim subklonirani u plazmidne vektore pGEX4T-2 (Pharmacia) i pFA-CMV (Stratagene). Finalni klonovi su verifikovani pomoću sekvencione analize DNK.

Indukcija, ekspresija i prečišćavanje GST-LBD fuzionih proteina su izvršeni u ćelijamaE. colisoja BL21(pLysS) pomoću standardnih metoda (Ref: Current Protocols in Molecular Biologv, Wiley Press, editori Ausubel et al.).

Proba vezivanja radioliganda

Vezivanje PPARa receptora je analizirano u TKE10 (10 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KC1, 2 mM EDTA, 0,1 mg/ml BSA bez masne kiseline i 10 mM DTT). Za svako od 96

udubljenja je inkubirano 2,4 u.g ekvivalenta GST-PPARa-LBD fuzionog proteina i radioliganda, npr., 4000 dpm 2(S)-(2-benzoil-f enilamino-3-{4-[l, l-ditricio-2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline, u 100 ul zapremine pri sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Vezani ligand je uklonjen iz nevezanog liganda razdvajanjem u čvrstoj fazi uz primenu MultiScreen ploča (Millipore) punjenih sa 80 ul SG25 prema preporukama proizvođača.

Vezivanje PPARy receptora je analizirano u TKE50 (50 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KC1, 2 mM EDTA, 0,1 mg/ml BSA bez masne kiseline i 10 mM DTT). Za svako od 96 udubljenja je 140 ng ekvivalenta GST-PPARy-LBD fuzionog proteina mućkanjem vezano za 10 ug SPA zrna (perli)

(Pharmacia Amersham) u finalnoj zapremini od 50 ul. Dobiveni mutljag (suspenzija) je inkubiran 1 sat na sobnoj temperaturi i potom centrifugiran u toku 2 minuta pri 1300 g. Uklonjen je gornji bistri sloj tečnosti iznad taloga koji sadrži nevezani protein i polusuva pilula koja sadrži zrna prevučena receptorom je ponovo rastvorena u 50 ul TKE. Za vezivanje radioliganda dodato je, npr., 10000 dpm 2(S)-(2-benzoil-fenilamino-3-{4-[l, 1-ditricio-2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-f enil}-propionske kiseline u 50 (il, reakciona smeša je

inkubirana na sobnoj tempearturi u toku 1 sat i izvršeno je brojanje aproksimativne scintilacije. Sve probe vezivanja su izvršene na pločicama sa 96 udubljenja i količina vezanog liganda je merena na Packard-ovom TopCount brojaču uz primenu OptiPlates (ploča)

(Packard). Nespecifično vezivanje je određeno u prisustvu IO"<4>M neobeleženog jedinjenja. Krive doznog odgovora su urađene u triplikatima u opsegu koncentracije od IO"10Mdo IO"<4>M.

Probe luciferaznih transkripcionih reporterskih gena

Ćelije bubrega bebe (mladog) hrčka (BHK21 ATCC CCL10) su gajene u medijumu DMEM koji sadrži 10% FBS pri 37°C u atmosferi 95% 02: 5% CO2. Ćelije su zasejane u pločicama sa 6 udubljenja pri gustini od 10<5>ćelija/udubljenje i zatim u šaržama transfektirane sa pFA-PPARy-LBD ili pFA-PPARa-LBD ekspresionim plazmidima plus pFR-luc reporterskkim plazmidom (Stratagene) i ekspresionim plazmidom koji kodira izlučujući oblik alkalne fosfotaze (SEAP) kao kontrolom normalizacije. Transfekcija je ostvarena sa Fugene 6 reagensom (Roche Molecular Biochemicals) prema predloženom protokolu. Šest sati posle transfekcije, ćelije su sakupljene (požnjevene) tripsinizacijom i zasejane u pločicama sa 96 udubljenja pri gustini od IO<4>ćelija/udubljenje. Posle perioda od 24 sata da se omogući privezivanje ćelija, medij um je uklonjen i zamenjen sa 100 u-1 medij uma bez fenol-crvenog koji sadrži testirane supstance ili kontrolne ligande (finalne koncentracije 0,1% DMSO). Nakon inkubacije ovih ćelija u toku 24 sata sa supstancama, izdvojeno je 50 ul bistrog gornjeg dela tečnosti iznad taloga i analizirano na SEAP aktivnost (Roche Molecular Biochemicals). Preostali deo bistrog

gornjeg dela tečnosti iznad taloga je odbačen, dodato je 50 jil PBS po jednom udubljenju čemu je sledila jedna

zapremina luciferaznog konstantnog lakog (svetlosnog) reagensa (Roche Molecular Biochemicals) da se liziraju ćelije i inicira luciferazna reakcija. Luminiscencija za SEAP i luciferazu je merena u Packard-ovom TopCount brojaču. Luciferazna aktivnost je normalizovana prema SEAP kontroli i transkripciono aktiviranje u prisustvu testirane supstance je izraženo kao višestruka aktivacija u odnosu na ćelije koje su inkubirane u odsustvu supstance. Vrednosti EC50 su izračunate uz primenu XLfit programa (ID Business Solutions LtD. UK).

Jedinjenja ovog pronalaska pokazuju vrednosti IC50za PPARa i PPARy od 0,1 nM do 50 uM, pogodno od 1 nM do 10 uM, naročito pogodno od 1-3500 nM, pogodnije od 1-500 nM. Ova jedinjenja dalje pokazuju vrednosti EC50za PPARa i PPARy od 0,1 nM do 50 uM, pogodno od 1 nM do 10 uM, pogodnije od 1-3500 nM, naročito pogodno od 1-500 nM.

Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu se primeniti kao lekovi, npr., u obliku farmaceutskih preparata za enteralno, parenteralno ili lokalno davanje. Oni se mogu davati, na primer, peroralno, npr., u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, kapsula sa tvrdim i mekim želatinom, rastvora, emulzija ili supsnezija, rektalno, npr., u obliku supozitorija, parenteralno, npr., u obliku injekcionih rastvora ili infuzionih rastvora, ili lokalno, npr., u obliku masti, krema ili ulja.

Proizvodnja ovih farmaceutskih preparata se može vršiti na način koji je blizak bilo kojoj osobi verziranoj u ovoj oblasti nauke i tehnike dovođenjem opisanih jedinjenja formule I i njihovih farmaceutski prihvatljivi soli u galenski oblik davanja zajedno sa pogodnim, netoksičnim, inertnim, terapeutski kompatibilnim čvrstim ili tečnim nosećim materijalima i, ako se to želi, uobičajenim farmaceutskim adjuvansima.

Pogodni noseći materijali nisu samo neorganski noseći materijali, već takođe i organski noseći materijali. Tako, na primer, kao noseći materijali za tablete, prevučene tablete, dražeje i kapsule sa tvrdim želatinom mogu se primeniti laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli. Pogodni noseći materijali za kapsule sa mekim želatinom su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti i polučvrsti i tečni polioli (međutim, u zavisnosti od prirode aktivnog sastojka u slučaju kapsula sa mekim želatinom nisu potrebni nosači). Pogodni noseći materijali za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer i slično. Pogodni noseći materijali za injekcione rastvore su, na primer, voda, alkoholi, polioli, glicerol i biljna ulja. Pogodni noseći materijali za supozitorije su, na primer, prirodna ili očvrsnuta (hidrogenizovana) ulja, voskovi, masti i polutečni ili tečni polioli. Pogodni noseći materijali za preparate za lokalno davanje su gliceridi, polu-sintetički i sintetički gliceridi, hidrogenizovana ulja, tečni voskovi, tečni parafini, tečni masni alkoholi, steroli, polietilenglikoli i derivati celuloze.

Kao farmaceutski adjuvansi dolaze u obzir uobičajeni stabilizatori, prezervativi (sredstva za konzerviranje), sredstva za kvašenje i emulgovanje, sredstva za poboljšanje konzistencije, sredstva za poboljšanje ukusa i arome, soli za variranje osmotskog pritiska, puferske supstance, rastvarači, boje i sredstva za maskiranje i antioksidansi.

Doziranje jedinjenja formule I može varirati u okviru širokih granica u zavisnosti od bolesti koju treba suzbiti, starosti i individualnog stanja pacijenta i načina davanja, i biće, naravno, podešeno prema individualnim zahtevima u svakom posebnom slučaju. Za odrasle pacijente dolazi u obzir dnevno doziranje od oko 1 mg do oko 1000 mg, naročito oko 1 mg do oko 100 mg. U zavisnosti od ovog doziranja pogodno je da se dnevno doziranje daje u nekoliko jedinica doziranja.

Farmaceutski preparati pogodno sadrže oko 0,5-500 mg, pogodnije 0,5-100 mg jedinjenja formule I.

Sledeći primeri služe da detaljnije ilustruju ovaj pronalazak. Međutim, oni ni u kojem slučaju nisu namenjeni da ograniče njegov opseg.

Primeri

Skraćenice

nBu2BOTf = dibutilbor-triflat, šir. = širok, DBAD = di-terc-butil-azodikarboksilat, DBU = 1,8-diazabiciklo[5 . 4 . 0]undec-7-en, DEAD = dietil-azodikarboksilat, DIAD = diizopropil-azodikarboksilat, DMPU = 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2( IH) -pirimidinon, ekv. = ekvivalenti, HPLC = tečna hromatografija sa visokim performansama, LDA = litijum-diizopropilamid, P0C13= fosfor-oksihlorid, q = kvartet, kvint. = kvintet, RT = sobna temperatura, sept. = septet, sekst. = sekstet, THF = tetrahidrofuran.

Primer 1

a) Etil- estar 2- metoksi- 3-{ 4-[ 2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol-4- il) - etoksil- benzofr/ jtiof en- 7- il}- propionske kiseline

LDA je napravljen dodavanjem 1,5M rastvora n-BuLi u heksanu (1,0 ml) u rastvor diizopropilamina (0,162 g, 1,6 mmol) u apsolutnom THF (3 ml) pri -5°C. Posle hlađenja na

-78°C, dodat je etil-estar metoksi-sirćetne kiseline (0,177 g, 1,50 mmol) koji je rastvoren u THF (1 ml) i smeša je održavana 15 minuta na ovoj temperaturi da se osigura kompletno deprotonovanje. Dodati su 4-[2-(7-brom-metil-benzo[jb]tiof en-4-iloksi) -etil]-5-metil-2-f enil-oksazol (0,343 g, 0,80 mmol), rastvoren u apsolutnom THF (5 ml), a zatim DMPU (3 ml). Posle mešanja u toku 15 minuta pri temperaturi suvog leda (-78°C) i 30 minuta pri 0°C, reakciona smeša je sipana na isitnjen led i dva puta ekstrahovana etilacetatom. Spojeni ekstrakti su ispirani

vodom, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i upareni do suva. Fleš hromatografija na koloni silikagela (heksan/etilacetat = 75:25) i naredna kristalizacija iz heksana na 0°C dali su 0,206 g naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije, t.t. 59-61°C.

MS: 465, 1 (M)<+>, 348,0, 186, 0.

<X>H-NMR (CDCI3, 5, TMS) : 1,21 (t, J= 7, 3H) , 2,43 (s, 3H), 3,09 (t,J=6,5, 2H), 3,15-3,3 (m, 2H) , 3,33 (s, 3H), 4,15 (m, IH), 4,17 (q, J= 7, 2H), 4,40 (t, J= 6,5, IH), 6,74 (d, J = 8, IH), 7,12 (d, J= 8,5, IH), 7,32 (d, J=5,5, IH), 7,42-7,50 (m, 4H), 8,01 (širok d, J = 8, 2H) .

b) 2- Metoksi- 3-{ 4- r2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il) -

etoksil- benzofjbltiofen- 7- i 1}- propionska kiselina

Etil-estar 2-metoksi-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4 -il) -etoksi]-benzo[jb]tiofen-7-il}-propionske kiseline (0,184 g, 0,40 mmol) je rastvoren u 1 ml smeše THF/MeOH = 1:1 i tretiran sa 3N vodenim rastvorom NaOH (0,670 ml). Reakciona smeša je držana preko noći pri sobnoj temperaturi a zatim je razorena sipanjem na smešu isitnjen led/HCl. Reakciona smeša je dva puta ekstrahovana etilacetatom. Spojeni ekstrakti su ispirani vodom, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i upareni. Dobiveni sirov proizvod je prečišćen kristalizacijom iz smeše etilacetat/heksan dajući 0,158 g naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije, t.t. 121-122°C.

ISP-MS: 460, 3 (M+Na)<+>, 438,3 (M+H)<+>.

IR(cm-1) : 3078, 2922, 2853, 1737, 1653, 1554, 1462, 1378, 1341, 1272, 1185, 1125, 1064, 1025, 719, 688.

<1>H-NMR (DMSO-de, 8, TMS): 2,40 (s, 3H) , 3,02 (t,J =6,5, 2H) , 3,00-3,10 (m, IH), 3,13 (dxd, J = 5, J= 14,5, IH), 3,20 (s, 3H), 4,06 (m, IH), 4,34 (t, J= 6,5, 2H) , 6,89 (d, J = 8, IH), 7,15 (d,J =8, IH), 7,39 (d, J=5,5, IH), 7,42-7,52 (m, 3H), 7,63 (d,J=5,5, IH), 7,92 (širok d,J=B,2H), 12,8 (širok s, IH).

Primer 2

2- Etoksi- 3-{ 4- f2- ( 5- metil- 2- fenil- oksa2ol- 4- il)- etoksi]-benzofr/ ltiofen- 7- il}- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 1, ali primenjujući u stupnju a) etil-estar etoksi-sirćetne kiseline umesto metoksi-derivata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala, t.t. 147-148°C.

ISP-MS: 474,2 (M+Na)<+>, 452,4 (M+H)<+>.

<X>H-NMR (DMSO-d6, 5, TMS): 0,99 (t,J=7, 3H) , 2,39 (s, 3H), 3,02 (t,J=6,5, 2H), 3,00-3,10 (m, IH), 3,12 (dxd, J = 5, J= 14,5, IH), 3,22-3,32 (m, IH), 3,48-3,58 (m, IH), 4,12 (m, IH), 4,35 (t, J= 6,5, 2H), 6,90 (d,J= 8, IH), 7,15 (d,J= 8, IH), 7,39 (d,J= 5, IH), 7,45-7,53 (m, 3H), 7,63 (d, J= 5,5, IH), 7,91 (širok d,J =8, 2H), 12,7 (širok s, IH).

Primer 33-( 4- f2- ( 5- Metil- 2- fenil- oksazoi- 4- il?- etoksil-

benzorjb1tiofen- 7- il}- 2- propoksi- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 1, ali primenjujući u stupnju a) etil-estar propoksi-sirćetne kiseline umesto metoksi-derivata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku beličaste čvrste materije, t.t. 106-109°C.

ISP-MS: 504, 2 (M+K)<+>, 488,2 (M+Na)<+>, 466, 3 (M+H) \

Primer 4

2- Butoksi- 3-{ 4- r2- ( 5- metil-2-feni l- oksazol- 4- il)- etoksij-

benzofjbltiof en- 7- i 1}- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 1, ali primenjujući u stupnju a) etil-estar butoksi-sirćetne kiseline umesto metoksi-derivata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku beličaste čvrste materije, t.t. 123°C (raspad.).

MS: 478, 3 (M-H)".

Primer 5

2- Izobutoksi- 3-{ 4- r2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksil- benzor& ltiofen- 7- i 1}- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 1, ali primenjujući u stupnju a) etil-estar izobutoksi-sirćetne kiseline umesto metoksi-derivata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele čvrste materije, t.t. 102°C (raspad.).

MS: 478, 3 (M-H)~.

IR(cm-<1>): 2924, 2853, 1737, 1653, 1555, 1461, 1384, 1342, 1271, 1174, 1121, 1066, 1030, 718, 689.

<1>H-NMR (CDC13, 5, TMS): 0, 78, 0, 79 (2xd, J= 7, 2x3H), 1,75 (septet, J= 7, IH), 2,40 (s, 3H), 3,06 (t, J = 6,5, 2H), 3,00-3,10 (m, IH), 3,19 (dxd,J- 8,J=14,5, IH), 3,27 (m, IH), 3,36 (dxd,J=4,5, J= 14,5, IH), 4,24 (m, IH), 4,37 (t, J = 6,5, 2H), 6,74 (d, J= 8, IH), 7,15 (d, J = 8, IH), 7,32 (d, J= 5,5, IH) , 7,38-7,48 (m, 3H), 7,48 (d, J=5,5, IH) , 7,98 (širok d, J = 8, 2H), 9,5 (vrlo širok s, IH).

Primer 6

2- Heksiloksi- 3-{ 4- r2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il) -

etoksi1- benzorr/| tiofen- 7- i 1}- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 1, ali primenjujući u stupnju a) etil-estar heksiloksi-sirćetne kiseline umesto metoksi-derivata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku svetložute čvrste materije, t.t. 79-82°C.

ISP-MS: 546, 1 (M+K)<+>, 530, 2 (M+Na)<+>, 508, 4 (M+H)<+>.

Primer 7

a) 4-[ 2- ( 4- Brom- metil- naftalen- l- iloksi) - etil1- 5~ metil- 2-

fenil- oksazol

77

5-Metil-4-[2- (naf talen-l-iloksi) -etil]-2-f enil-oksazol (0,494 g, 1,50 mmol) je rastvoren pod atmosferom argona u dihlormetanu (6 ml) i rastvor je ohlađen na 0°C. Dodati su 62%-ni vodeni rastvor HBr (0,455 ml) a zatim trioksan (58 mg, 0,644 mmol, 1,29 ekv.). Posle 2 sata, dodat je dodatni 62%-ni vodeni rastvor HBr (0,455 ml) i mešanje je nastavljeno u toku ukupno 5 sati pod striktnom kontrolom temperature. Reakciona smeša je zatim razblažena dihlormetanom i ispirana zasićenim vodenim rastvorom NaHCC>3. Vodeni sloj je jedanput ekstrahovan dihlormetanom. Spojene organske faze su osušene iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i uparene do suva. Dobiveno je 0,70 g sirovog naslovnog jedinjenja koje je upotrebljeno kao takvo u sledećem stupnju. Ovaj proizvod je sasvim nestabilan i ne može se prečistiti pomoću stubne hromatografije na koloni silikagela; on se takođe lako raspada na pločama tankoslojne hromatografije.

b) Etil- estar 2- metoksi- 3-{ 4- f2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol-4- il) - etoksil- naftalen- l- il}- propionske kiseline

LDA je napravljen dodavanjem (pomoću šprica za injekcije) 1,5M rastvora n-BuLi u heksanu (1,0 ml) u rastvor diizopropilamina (0,162 g, 1,6 mmol) u apsolutnom THF (3 ml) pri -5°C. Posle hlađenja na -78°C, dodat je etil-estar metoksi-sirćetne kiseline (0,177 g, 1,50 mmol), koji je rastvoren u apsolutnom THF (1 ml) i smeša je održavana 15 minuta na ovoj temperaturi da se osigura kompletno deprotonovanje. Dodati su sirov 4-[2-(4-brom-metil-naftalen—1-iloksi)-etil]-5-metil-2-fenil-oksazol (0,38 g, < 0,90 mmol, koji je dobiven kao što je gore opisano na 1 mmolskoj razmeri), rastvoren u apsolutnom

?u?oin

THF (6 ml), a zatim DMPU (3 ml). Posle mešanja u toku 15 minuta pri temperaturi suvog leda (-78°C) i 30 minuta pri 0°C, reakciona smeša je sipana na isitnjen led i dva puta ekstrahovana etilacetatom. Spojeni ekstrakti su ispirani vodom, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i upareni do suva. Dvostruka fleš hromatografija na koloni silikagela (heksan/etilacetat = 74:26, a zatim 76:24) je dala 0,145 g naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja.

MS: 459,2 (M) \ 386, 1, 342, 1.

c) 2- Metoksi- 3-{ 4-[ 2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksij- naftalen- l- il}- propionska kiselina

Etil-estar 2-metoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-naftalen-l-il}-propionske kiseline (0,137 g, 0,298 mmol) je rastvoren u 2 ml smeše THF/EtOH = 1:1 i tretiran sa 2N vodenim rastvorom NaOH (0,745 ml). Reakciona smeša je držana 24 sata na temperaturi okoline a zatim je razorena sipanjem na smešu isitnjen led/HCl. Reakciona smeša je dva puta ekstrahovana etilacetatom. Spojeni ekstrakti su ispirani vodom, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i upareni. Dobiveni sirov proizvod je prečišćen dvostrukom kristalizacijom iz smeše etilacetat/heksan dajući 0,076 g naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije, t.t. 128-130°C.

MS: 430, 5 (M-H)".

IR(cm-<1>): 2924, 2854, 1733, 1650, 1585, 1553, 1460, 1381, 1343, 1270, 1249, 1165, 1112, 1094, 1026, 766, 714, 692.

<X>H-NMR (DMSO-d6/5, TMS): 2,42 (s, 3H) , 3,08 (t,J =6, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,19 (dxd, IH), 3,36 (dxd,J=5,J= 14,5, IH), 3,96 (m, IH), 4,38 (t,J =6,5, 2H), 6,94 (d,J= 8, IH), 7,26 (d,J =8, IH), 7,45-7,55 (m, 4H), 7,57 (t, J = 7, IH), 7,92 (širok d,J=8, 2H), 8,01 (d, J= 8,5, IH), 8,18 (d,J= 8, IH), 12,8 (širok s, IH).

Primer 8

2- Etoksi- 3-{ 4- f2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)- etoksil-

naftalen- l- il}- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 7, ali primenjujući u stupnju b) etil-estar etoksi-sirćetne kiseline umesto metoksi-derivata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku beličastih kristala, t.t. 105-108°C.

MS: 445,3 (M)<+>.

Primer 9

3- { 4- f2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il) - etoksij- naftalen- l-il }- 2- propoksi- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 7, ali primenjujući u stupnju b) etil-estar propoksi-sirćetne kiseline umesto metoksi-derivata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala, t.t. 103-105°C.

MS: 459, 2 (M)<+>, 415,2, 372,2, 342, 1.

Primer 10

2- Butoksi- 3-{ 4-[ 2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)- etoksi}-

naftalen- l- il}- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 7, ali primenjujući u stupnju b) etil-estar butoksi-sirćetne kiseline umesto metoksi-derivata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala, t.t. 88-90°C (raspad.).

MS: 472,2 (M-H)~.

Primer 11

a)( 5)- 4- Benzil- 3-(( 2S, 3R )- 3- hidroksi- 2- metoksi- 3-{ 4- r2-( 5- met il- 2- f enil- oksazol- 4- il) - etoksi~]- benzo|" r)] tiof en- 7-

il}- propionil)- oksazolidin- 2- on

(S)-4-Benzil-3-metoksiacetil-oksazolidin-2-on (0,249 g, 1,00 mmol) je rastvoren pod atmosferom argona u apsolutnom dihlormetanu (2,5 ml) i tretiran sa trietilaminom (0,167 ml, 1,2 ekv.). Posle hlađenja na

-78°C, polako je dodat IM rastvor nBu2BOTf (1,1 ml) u dihlormetanu i ostavljen je da se formiranje enolborinata vrši u toku 50 minuta pri -78°C a zatim 50 minuta pri 0°C. Posle ponovnog hlađenja, pomoću levka za ukapavanje je dodat rastvor 4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzo[jb]tiofen-7-karbaldehida (0, 363 g, 1,0 mmol) u apsolutnom dihlormetanu (3,5 ml) i smeša je održavana 30 minuta pri -78°C a zatim 60 minuta pri 0°C. Reakciona smeša je sipana na isitnjen led i dva puta ekstrahovana etilacetatom. Spojeni ekstrakti su sukcesivno ispirani

zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i vodom, osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Isparavanje rastvarača, a zatim fleš hromatografija na koloni silikagela (heksan/etilacetat =7:3) su najzad dali 0,259 g naslovnog jedionjenja u obliku svetložute pene. Prema NMR spektru, jedan od četiri izomera jako preovlađuje. Konfiguracija je tentativno (probno) označena kao 2S,3R prema referenciTetrahedron Asymmetry1999, 1353.

b) ( 5) - 4- Benzil- 3- ( ( 25) - 2- metoksi- 3-{ 4- r2- ( 5- metil- 2-f enil- oksazol- 4- il) - etoksil- benzorr/ ltiofen- 7- il}-

propionil)- oksazolidin- 2- on

Gore dobiveni(S)-4-benzil-3-((25, 3R)-3-hidroksi-2-metoksi-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-benzo[£>]tiofen-7-il}-propionil) -oksazolidin-2-on (0,255 g, 0,42 mmol) je rastvoren u trifluorsirćetnoj kiselini (2,2 ml), tretiran na 0°C sa trietilsilanom (0,663 ml, 10 ekvivalenata) i zatim održavan 3 sata na temperaturi okoline, sve dok tankoslojna hromatografija nije pokazala nestanak polaznog materijala. Reakciona smeša je sipana na smešu isitnjen led/AcOEt/NaHCC>3. Organski sloj je ispiran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (pH vodene faze~8), osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparen do suva. Dobiveni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (heksan/etilacetat = 7:3) dajući 0,196 g naslovnog jedinjenja u obliku bezbojne pene.

MS: 596,4 (M)<+>, 564,3, 348,2.

<1>H-NMR (CDCI3, 6, TMS): 2,39 (s, 3H) , 2,78 (dxd,J =9,5,J=13,5, IH), 3,05 (t,J=6,5, 2H), 3,25-3,31 (m, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,91 (t, J = 8, IH), 4,07 (m, IH), 4,37 (t, J= 6,5, 2H), 4,42 (m, IH), 5,42 (t, J= 6,5, IH), 6,75 (d, J = 8, IH), 7,17-7,4 (m, 7H), 7,40-7,46 (m, 4H) , 7,98 (širok d, J = 8, 2H) .

c) ( S)- 2- Metoksi- 3-{ 4- r2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il) -

etoksil- berizo[ b] tiof en- 7- i 1}- propionska kiselina

Gore dobiveni (S)-4-benzil-3-((2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(5-met il-2-f enil-oksazol-4-il) -etoksi]-benzo[£>]tiof en-7-il}-propionil)-oksazolidin-2-on (0,195 g, 0,32 mmol) je rastvoren u THF (2,25 ml) i tretiran sa IN vodenim rastvorom NaOH (0,81 ml, 2,5 ekvivalenata). Reakciona smeša je održavana na 0°C i napredovanje hidrolize je praćeno pomoću tankoslojne hromatografije. Posle 1 sat reakciona smeša je razorena sipanjem na smešu isitnjen led/HCl. Reakciona smeša je dva puta ekstrahovana etilacetatom. Spojeni ekstrakti su sukcesivno ispirani vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Isparavanje rastvarača je dalo sirov proizvod koji je dva puta prečišćen kristalizacijom iz smeše etil-acetat/heksan da se ukloni hiralno pomoćno sredstvo. Pri tome je dobiveno 0,102 g naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije, t.t. 118-120°C. Pomoću<1>H-NMR-spektra je procenjeno da višak enantiomera u prisustvu velikog viška optički čistog trifluormetil-antril-etanola iznosi >95%. Prema hiralnoj HPLC (Chiralpak-AD) on iznosi 99,3%.

MS: 436, 3 (M-H) ~, 404, 3.

<X>H-NMR (CDCI3, 5, TMS): 2,40 (s, 3H), 3,06 (t, J = 6,5, 2H), 3,20 (dxd, J= 7,5,J=14,5, IH), 3,32 (s, 3H), 3,36 (dxd, IH), 4,20 (m, IH), 4,36 (t, J= 6,5, 2H), 6,74 (d, J = 8, IH), 7,15 (d, J= 8, IH), 7,32 (d, J= 5,5, IH), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,48 (d, J= 5,5, IH), 7,97 (širok d,J =8, 2H) , COOH vrlo širok.

Primer 12

( 5)- 2- Etoksi- 3-{ 4- r2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksil- benzolr/ ltiofen- 7- i 1}- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 11, ali primenjujući u stupnju a) ( S)-4-benzil-3-etoksiacetil-oksazolidin-2-on umesto umesto metoksi-derivata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih. kristala, t.t. 133-134°C (raspad.). Prema hiralnoj HPLC odgovarajućeg metil-estra (Chiracel-ODH) višak enantiomera iznosi >99%. Ovo jedinjenje je hemijski kontaminirano sa malim količinama hiralnog pomoćnog sredstva.

MS: 450,3 (M-H)~.

<*>H-NMR (CDCI3, 6, TMS): 1,09 (t,J=l,3H) , 2,40 (s, 3H), 3,07 (t, J= 6,5, 2H), 3,18 (dxd, J= 4,5, J= 14,5, IH), 3,33-3,39 (m, 2H), 3,52 (m, IH), 4,27 (m, IH), 4,37 (t, J= 6,5, 2H), 6,74 (d, J - 8, IH), 7,15 (d, J= 7,5, IH), 7,32 (d,J=5,5, IH), 7,41-7,48 (m, 3H), 7,48 (d, J = 5,5, IH), 7,98 (širok d, J = 8, 2H), COOH vrlo širok.

Primer 13

( S)- 2- Metoksi- 3-( 4- r2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksil- naftalen- l- il}- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno

primeru 11, ali primenjujući u stupnju a) 4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-naftalen-l-karbaldehid umesto 4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-benzo[r/Jtiof en-7-karbaldehida. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala, t.t. 132-133°C. Prema ^-NMR-spektru je procenjeno da višak enantiomera u prisustvu velikog viška optički čistog trifluormetil-antril-etanola iznosi >95%. Prema hiralnoj HPLC (Chiralpak-AD) višak enantiomera iznosi 99,4%. Ovo jedinjenje je hemijski kontaminirano sa malim količinama hiralnog pomoćnog sredstva.

MS: 430,4 (M-H)~.

IR(cm-<1>): 2926, 2854, 1773, 1650, 1585, 1552, 1461, 1381, 1343, 1270, 1249, 1164, 1110, 1095, 1026, 766, 714, 693.

<1>H-NMR (CDC13, 8, TMS): 2,42 (s, 3H) , 3,12 (t,J =6, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,26 (dxd, IH), 3,62 (dxd,J=4, J = 14,5, IH), 4,11 (m, IH), 4,41 (t, J= 6,5, 2H), 6,78 (d, J= 7,5, IH), 7,28 (d,J =8, IH), 7, 40-7,50 (m, 4H) , 7,55 (t,J =7, IH), 7,92 (širok d, J= 7, 2H), 8,00 (d, J= 8,5, IH), 8,30 (d,J =8, IH).

Primer 14

( 5)- 2- Etoksi- 3-{ 4- r2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksil- naftalen- l- il}- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 13, ali primenjujući u stupnju a) (S)-4-benzil-3-etoksiacetil-oksazolidin-2-on umesto metoksi-derivata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala, t.t. 133-134°C (raspad.). Prema hiralnoj HPLC (Chiralpak-AD) višak enantiomera iznosi >99%. Ovo jedinjenje je hemijski kontaminirano sa malim količinama hiralnog pomoćnog sredstva.

MS: 445,4 (M)<+>, 401,3, 372,2, 342,3.

Primer 15

a) Etil- estar 2-( benzhidriliden- amino)- 3-{ 4- f2-( 5- metil- 2-

fenil- oksazol- 4- il)- etoksil- naftalen- 1- il}- propionske

kiseline

LDA je dobiven dodavanjem (pomoću šprica za injekcije) 1,5M rastvora n-BuLi (2,0 ml) u heksanu u rastvor diizopropilamina (0,324 g, 3,2 mmol) u apsolutnom THF (6 ml) pri -10°C. Posle hlađenja na -78°C, ukapavanjem je dodat etil-estarN-(difenilmetilen)-glicina(0,802 g, 3,0 mmol), koji je rastvoren u apsolutnom THF (2 ml) i smeša je održavana 15 minuta na ovoj temperaturi da se osigura kompletno deprotonovanje. Dodati su sirov 4-[2-(4-brom-metil-naf talen—1-iloksi) -etil]-5-metil-2-f enil-oksazol (0,81 g, <0,20 mmol, koji je dobiven kao što je gore opisano [primer 7a)] na 2,06 mmolskoj razmeri), rastvoren u apsolutnom THF (12 ml), a zatim DMPU (5 ml). Posle mešanja u toku 30 minuta pri temperaturi suvog leda (-78°C) i 90 minuta pri 0°C, homogena reakciona smeša je sipana na smešu isitnjen led/NH4Cl i dva puta ekstrahovana etilacetatom. Spojeni ekstrakti su ispirani vodenim rastvorom NH4CI do pH 7, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i upareni do suva. Fleš hromatografija na koloni silikagela (heksan/etilacetat =8:2) je dala 0,829 g naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog, lepljivog ulja.

MS: 608,3 {M)<+.>

b) Etil- estar 2- amino- 3-{ 4- f2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4-

il) - etoksij- naftalen- l- il}- propionske kiseline

Gore dobiveni etil-estar 2-(benzhidriliden-amino)-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-naf talen-1-il}-propionske kiseline je rastvoren u THF (20 ml) i tretiran pri 0°C sa 2N vodenim rastvorom HC1 (5 ml). Odcepljenje zaštitne grupe je praćeno pomoću tankoslojne hromatografije. Posle 5 sati, reakciona smeša je sipana na smešu isitnjen led/NaHCC>3 i dva puta ekstrahovana etilacetatom. Spojeni ekstrakti su ispirani vodom, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i upareni u vakuumu do suva. Fleš hromatografija na koloni silikagela (etilacetat) je dala 0,505 g naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja.

ISP-MS: 467,3 (M+Na)<+>, 445,4 (M+H)<+>.

<1>H-NMR (CDCI3, 5, TMS): 1,22 (t, J = 7, 3H) , 1,49 (širok s, 2H), 2,43 (s, 3H), 3,05 (dxd, J= 8,5, J= 14, IH), 3,13 (t, J= 6,5, 2H), 3,58 (dxd,J= 5,J=14, IH), 3,83 (dxd, J=5, J=8,5, IH), 4,14 (q, J=7, 2H), 4,42 (t,J =6,5, 2H), 6,79 (d, J= 7,5, IH), 7,23 (d,J

= 7,5, IH), 7,40-7,50 (m, 4H), 7,54 (širok t,J=l,IH), 7,96-8,02 (m, 3H), 8,30 (d, J = 8,5, IH).

c) Etil- estar 2- ( 2- benzoil- fenilamino) - 3-{ 4-[ 2- ( 5- metil- 2-

fenil- oksazol- 4- ii)- etoksi]- naftalen- l- il)- propionske

kiseline

Gore dobiveni etil-estar 2-amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-naftalen-l-il}-propionske kiseline (0,345 g) je rastvoren u anizolu (6 ml) i sukcesivno tretiran sa 2-benzoil-cikloheksanonom (0,181 g, 1,15 ekv.) i 10%-nim Pd/C (60 mg). Reakciona smeša je zagrevana pod atmosferom argona na 180-185°C. Posle 80 minuta, dodata je dodatna količina svežeg katalizatora (60 mg) i zagrevanje je nastavljeno još 3,5 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, sipana na isitnjen led, dva puta ekstrahovana etilacetatom. Spojeni ekstrakti su ispirani vodom, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i upareni u vakuumu do suva. Prečišćavanje pomoću fleš hromatografije na koloni silikagela (heksan/etilacetat =7:3) je dalo 0,075 g naslovnog jedinjenja u manje polarnim frakcijama i 0,285 g intermedijernog enamina, koji je još jedanput obrađen na način kao što je gore opisano. Finalno prečišćavanje je dalo kombinovanu žetvu (prinos) od 0,221 g etil-estra 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-naftalen-l-il}-propionske kiseline u obliku žutog, lepljivog ulja.

ISP-MS: 647,2 (M+Na)<+>, 625,1 (M+H)<+>.

<1>H-NMR (CDCI3, 5, TMS): 1,13 (t, J= 7, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 3,10 (t, J = 6,5, 2H), 3,44 (dxd, J= 8,5, J= 14,

IH), 3,71 (dxd,J=5,5,J=14, IH), 4,13 (q, J= 7, 2H), 4,38 (t, J= 6,5, 2H), 4,52 (q, J = 7, IH), 6,52 (m, 2H) , 6,76 (d, J = 8, IH), 7,23 (t,J =7,5, IH), 7,35-7,6 (m, 12H) , 7,97 (širok d, J=7,5, 2H) , 8,04 (d, J"=8,5, IH), 8,28 (d,J =8,5, IH), 8,96 (d,J=7, IH).

d) 2-( 2- Benzoil- fenilamino)- 3-{ 4- f2- ( 5- metil- 2- fenil-

oksazol- 4- il)- etoksij- naftalen- l- ilj- propionska kiselina

Etil-estar 2-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2- (5-metil-2-f enil-oksazol-4-il) -etoksi]-naf talen-l-il }-propionske kiseline (0,213 g, 0,341 mmol) je rastvoren u 1,6 ml smeše THF/EtOH = 1:1 i tretiran sa 3N vodenim rastvorom NaOH (0,568 ml, 5 ekv.). Reakciona smeša je mešana 20 sati na temperaturi okoline. Reakciona smeša je zatim razorena sipanjem na smešu isitnjen led/NH4Cl. Reakciona smeša je dva puta ekstrahovana etilacetatom. Spojeni ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i upareni do suva. Dobiveni sirov proizvod je prečišćen dvostrukom kristalizacijom iz smeše heksan/etilacetat dajući 0,199 g naslovnog jedinjenja u obliku žutih kristala, t.t. 125°C (raspad.).

ISP-MS: 635,1 (M+K)<+>, 619,1 (M+Na)\ 597,1 (M+H)<+>.

IR (cm-<1>): 3318, 2925, 2854, 1734, 1622, 1585, 1514, 1460, 1379, 1336, 1249, 1157, 1090, 1047, 1025, 938, 701, 643.

<X>H-NMR (DMSO-d6, 8, TMS): 2,40 (s, 3H) , 3,03 (t,J =6, 2H), 3,41 (dxd, IH), 3,70 (dxd, IH), 4,29 (m, IH), 4,31 (t,J =6, 2H), 6,37 (t,J=7,5, IH), 6,46 (d, J= 8,5, IH), 6,85 (d, J = 8, IH), 7,13 (t, J« 7,5, IH), 7,20 (d, J= 7,5, IH), 7,31 (d, J= 8, IH), 7,40-7,60 (m, 10H), 7,91 (širok d, J = 8, 2H), 8,12 (t, J=7,5, 2H) , 8,87 (d, J = 7, IH), 14 (vrlo širok s, IH).

Primer 16

2-( 2- Benzoil- fenilamino)- 3-{ 4- f2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol-4- il) - etoksil- benzo[" r)] tiof en- 7- il}- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 15, ali primenjujući u stupnju a) 4-[2-(7-brom-metil-benzo[jb]tiof en-4-iloksi) -etil]-5-metil-2-f enil-oksazola umesto 4-[2-(4-brom-metil-naftalen-l-iloksi)-etil]-5-metil-2-fenil-oksazola. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku žute čvrste materije, t.t. 124-127°C.

ISP-MS: 641,1 (M+K)\ 625,1 (M+Na)<+>, 603, 0 (M+H)<+>.

IR (cm-<1>): 3303, 2925, 2854, 1732, 1624, 1574, 1516, 1460, 1379, 1346, 1258, 1179, 1095, 1047, 1027, 937, 701, 643.

<X>H-NMR (DMSO-d6, 5, TMS): 2,35 (s, 3H) , 2,98 (t, J = 6,5, 2H), 3,24 (dxd, J= 7,5, J= 14,5, IH), 3,37 (dxd,J= 4,5,J=14,5, IH), 4,30 (t, J = 6,5, 2H) , 4,63 (m, IH), 6,54 (t,J= 7,5,IH), 6,76 (d, J= 8,5, IH), 6,84 (d, J = 8, IH), 7,20 (d, J = 8, IH), 7,29 (d,J = 8,IH), 7, 30-7, 40 (m, 2H) , 7, 45-7,60 (m, 9H), 7,90 (širok d, J = 6, 2H), 8,73 (d, J= 7,5, IH), 13,5 (vrlo širok s, IH).

Primer 17

a) 4-[2- ( 2, 6- Dimetil- fenoksi) - etill- 5- metil- 2- fenil-

oksazol

2,6-Dimetilfenol (1,1 g), 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etanol (2,01 g) i trifenilfosfin (2,6 g) su rastvoreni u THF (30 ml) i rastvor je tretiran na 0°C sa 1,6 ml DEAD (dietil-azodikarboksilata). Reakciona smeša je držana preko noći na sobnoj temepraturi. Dodata je voda. Reakciona smeša je dva puta ekstrahovana etilacetatom. Spojeni ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i upareni do suva. Dobiveni sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (etar/cikloheksan) dajući 0,89 g naslovnog jedinjenja u obliku slabožutog ulja.

MS: 307,2 (M)<+>.

<2>H-NMR (DMSO-ds, 5, TMS): 2,14 (s, 6H) , 2,39 (s, 3H) , 2,93 (t,J =7, 2H), 3,99 (t, J= 7, 2H), 6.87-7,02 (m, 3H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,90-7,97 (m, 2H).

b) 4-[ 2- ( 4- Brom- metil- 2, 6- dimetil- fenoksi) - etill- 5- metil-2- fenil- oksazol

Rastvor 4-[2- (2, 6-dimetil-fenoksi) -etil]-5-metil-2-fenil-oksazola (0,86 g) i paraformaldehida (0,19 g) u 33%-nom rastvoru HBr u sirćetnoj kiselini je ostavljen da stoji 3 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana na isitnjen led i ekstrahovana dihlormetanom. Spojeni organski slojevi su ekstrahovani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata, ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i upareni do suva.

Q1

Dobiveni sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (etar/cikloheksan) i kristalizacijom iz heksana dajući 0,50 g naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije.

MS: 399,1 (M)<+.>

<1>H-NMR (CDCI3, 5, TMS): 2,20 (s, 6H) , 2,39 (s, 3H) , 2,98 (t,J =6,5, 2H), 4,04 (t,J =6,6, 2H) , 4,41 (s, 2H), 7,02 (s, 2H), 7,41-7,44 (m, 3H), 7,97-8,01 (m, 2H).

c) 3-{ 3, 5- Dimetil- 4- f2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksil- fenil}- 2- etoksi- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 2, ali primenjujući 4-[2-(4-brom-metil-2,6-dimetil-fenoksi)-etil]-5-metil-2-fenil-oksazol kao polaznu materiju umesto 4~[2-(7-brom-metil-benzo[b]tiof en-4-iloksi)-etil]-5-metil-2-fenil-oksazola. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku ulja slabe žute boje.

ISP-MS : 462, 2 (M+K)<+>, 446,3 (M+Na)<+>, 424, 4 (M+H)<+>.

<1>H-NMR (CDCI3, 8, TMS): 1,16 (t, J=6,9, 3H) , 2,18 (s, 6H), 2,39 (s, 3H) , 2,85 (dxd, J= 14,1, J= 7,8, IH) , 2, 95-3, 03 (m, 3H) , 3, 39-3, 50 (m, IH), 3,52-3, 60 (m, IH), 3,99-4,04 (m, 3H), 6,85 (s, 2H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,96-8,00 (m, 2H).

Primer 18

2- Etoksi- 3-{ 3- metil- 4- r2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksil- fenil}- 2- etoksi- propionska kiselina

0?

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 17, ali primenjujući o-krezol kao polaznu materiju umesto 2,6-dimetilfenola i naslovno jedinjenje dobiveno je u obliku bele čvrste materije.

ISN MS : 408,4 (M-H)".

<1>H-NMR (DMSO-de, 5, TMS): 1,03 (t,J= 7,0, 3H) , 2,06 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,74 (dxd,J=12, J= 8, IH), 2,83 (dxd,J= 12, J = 8, IH), 2,92 (t, J = 7, 2H), 3,22-3,39 (m, IH), 3,41-3,56 (m, IH), 3,87-3,95 (m, IH), 4,17 (t,J = 7,2H), 6,84 (d, J = 8, IH), 6,97 (s, IH), 6,98 (d, J = 7, IH), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,87-7,96 (m, 2H).

Primer 19

2- ( 2- Benzoil- fenilamino) - 3-{ 3, 5- dimetil- 4- j' 2- ( 5- metil- 2-

fenil- oksazol- 4- il) - etoksij- f enil}- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 15, ali primenjujući 4-[2-(4-brom-metil-2,6-dimetil-fenoksi)-etil]-5-metil-2-fenil-oksazol (primer 17b) kao polaznu materiju umesto 4-[2-(7-brom-metil-benzofbjtiofen-4-iloksi) -etil]-5-metil-2-fenil-oksazola i naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku kristala slabe žute boje.

ISN MS : 573,2 (M-H)".

<X>H-NMR (DMSO-d6, 5, TMS): 2,02 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,88 (t, J= 6,3, 2H), 2,94 (dxd, J= 13,8, J= 6,6, IH), 3,07 (dxd, J = 13,8, J = 5,1, IH), 3,91 (t, J = 6,3, 2H) ,

m

4,52 (dxd,J=7,2, J= 7,2, IH), 6,60 (t,J=7,2, IH), 6,81 (s, 2H), 6,83 (d,J= 9, IH), 7,34-7,58 (m, 10H), 7,89-7,92 (m, 2H), 8,64 (d, J= 7,8, IH), 13 (vrlo širok s, IH).

Primer 20

2- ( 2- Benzoil- fenilamino) - 3-{ 3- metil- 4- f2- ( 5- metil- 2- fenil-

oksazol- 4- il)- etoksil- fenil}- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 15, ali primenjujući 4-[2-(4-brom-metil-2-metil-fenoksi)-etilj-5-metil-2-fenil-oksazol [koji je dobiven analogno sintezi 4-[2-(4-brom-metil-2,6-dimetil-fenoksi)-etil]-5-metil-2-fenil-oksazola (primer 17)] kao polaznu materiju umesto 4-[2-(7-brom-metil-benzo[b]tiofen-4-iloksi) -etil]-5-metil-2-fenil-oksazola. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku kristala slabe žute boje.

ISP-MS: 599,1 (M+K) \ 583, 1 (M+Na)\ 561,3 (M+H)<+>.

<X>H-NMR (CDC13, 5, TMS): 2,11 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 2,96 (t, J= 6,3, 2H) , 3,11 (dxd,J =13,8,J=6,9, IH), 3,22 (dxd, J= 13,8, J= 6,0, IH), 4,13 (t,J=6,3, 2H), 4,36 (dxd, J = 6,J= 6, IH), 6,61 (t,J= 8, IH), 6,71 (t, J= 7,5, 2H), 7,06 (s, IH), 7,07 (d,J=8,7, IH), 7,34-7,60 (m, 10H), 7,93-7,96 (m, 2H), 8,82 (širok d, J= 6, IH).

Primer 21

a) 4, 5- Dimetil- 2-( 4- trifluormetil- fenil)- oksazol- 3- oksid 4-Trifluormetil-benzaldehid (17,4 g, 100 mmol) je rastvoren u 50 ml AcOH i tretiran sa diacetilmono-oksimom (1 ekvivalent, 10,1 g). Reakcioni balon je ohlađen na 0°C i kroz rastvor je barbotirana struja anhidrovanog hlorovodonika u toku 30 minuta (slabo egzotermna reakcija). Posle dodatnih 15 minuta, dodato je 150 ml EtOEt i formiran talog je izolovan filtriranjem. Pri tome je dobiveno 18,6 g naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala, t.t. 179-181°C.

EI-MS: 257,1 (M)<+>, 240 (M-OH)<+>.

b) 4- Hlormetil- 5- metil- 2-( 4- trifluormetil- fenil)- oksazol

Gore dobiveni 4,5-dimetil-2-(4-trifluormetil-fenil)-oksazol-3-oksid (18,5 g, 72 mmol) je rastvoren u dihlormetanu (250 ml) i tretiran sa P0C13(7,909 ml, 86,4 mmol), Reakciona smeša je refluksovana preko noći a zatim je razorena pažljivim sipanjem na smešu isitnjen led/3N vodeni rastvor NaOH. Razdvajanje slojeva, dodatno ekstrahovanje vodene faze dihlormetanom, sušenje spojenih organskih slojeva iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i isparavanje rastvarača dali su 19,78 g sirovog proizvoda, u obliku svetlosmeđih kristala, koji je kao takav

upotrebljen u sledećem stupnju.

ISP-MS: 276,2 (M+H)<+>.

c) f5- Metil- 2-( 4- trifluormetil- fenil)- oksazol- 4- ill-

acetonitril

U rastvor NaCN (5,39 g, 110 mmol) u DMSO (72 ml) pomoću levka za ukapavanje dodat je rastvor gore dobivenog 4-hlormetil-5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-os oksazola u DMSO (144 ml) (slabo egzotermna reakcija). Reakciona smeša je održavana 1 sat na 35°C a zatim preko noći pri 40°C. Reakciona smeša je zatim sipana na smešu isitnjen led/etilacetat. Organski sloj je sukcesivno ispiran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparen do suva. Dobiveni sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (heksan/etilacetat = 8:2) dajući 8,81 g naslovnog jedinjenja u obliku svetložutih kristala, t.t. 85-86°C.

EI-MS: 266,1 (M)<+.>

d) f5- Metil- 2- ( 4- trifluormetil- fenil) - oksazol- 4- il"]-sirćetna kiselina

Gore dobiven [5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-oksazol-4-il]-acetonitril (8,69 g, 32,6 mmol) je rastvoren u 100 ml smeše EtOH/voda = 1:1 i tretiran sa granulama NaOH (13 g, 10 ekv.). Reakciona smeša je ostavljena preko noći da se hidroliza vrši pri 85°C. Reakciona smeša je sipana na smešu isitnjen led/HCl i dva puta ekstrahovana etilacetatom. Spojeni ekstrakti su ispirani vodom, osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i upareni do suva. Dobiveni sirov proizvod je prekristalizacijom iz smeše etilacetat/heksan dao 7,35 g naslovne kiseline u obliku beličastih kristala.

EI-MS: 285,1 (M)<+>.

e) 2- f5- Metil- 2- ( 4- trifluormetil- fenil) - oksazol- 4- il"]-etanol

Gore dobivena [5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-oksazol-4-il]-sirćetna kiselina (7,33 g, 25,7 mmol) je rastvorena u apsolutnom THF (120 ml) i tretirana na 0°C sa IM rastvorom BH3»THF (64 ml, 2,5 ekv.)- Reakciona smeša je ostavljena preko noći na temperaturi okoline. Reakciona smeša je pažljivo razorena sa MeOH i ledom i dva puta ekstrahovana etilacetatom. Spojeni organski slojevi su sukcesivno ispirani vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i upareni do suva. Dobiveni sirov proizvod je refluksovan u toku 30 minuta u MeOH da se kvantitativno oslobodi slobodan alkohol. Fleš hromatografija na koloni silikagela (heksan/etilacetat =7:3) je najzad dala 6,38 g naslovnog jedinjenja u obliku beličastih kristala.

f) 4-( 2- r5- Metil- 2-( 4- trifluormetil- fenil)- oksazol- 4- ill-

etoksi}- naftalen- 1- karbaldehid

2-[5-Metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-oksazol-4-il]-etanol (2,00 g, 7,37 mmol) je rastvoren u toluenu (37 ml) i sukcesivno tretiran na 0°C sa 4-hidroksi-naftalen-1-karbaldehidom (1,27 g, 7,37 mmol), trifenilfosfinom (1,93 g, 7,37 mmol) i DIAD (1,49 g, 7,37 mmol). Zatim je uklonjeno kupatilo za hlađenje i mešanje je nastavljeno još 2 sata. Reakciona smeša je zatim uparena do suva u vakuumu. Fleš hromatografija na koloni silikagela (heksan/etilacetat = 75:25) i naredno kuvanje uz refluksovanje u etru dali su 1,28 g naslovnog jedinjenja u obliku beličastih kristala.

g)( 5)- 4- Benzil- 3- r( 25, 3R ) - 3- hidroksi- 2- metoksi- 3-( 4-{ 2-

r5- metil- 2-( 4- trifluormetil- fenil)- oksazol- 4- in- etoksi}-

naftalen- l- il) - propionill- oksazolidin- 2- on

(S)-4~Benzil-3-metoksiacetil-oksazolidin-2-on (0,374 g, 1,50 mmol) je rastvoren pod atmosferom argona u apsolutnom dihlormetanu (16 ml) i tretiran trietilaminom (0,251 ml, 1,2 ekv.). Posle hlađenja na -78°C, polako je dodat IM rastvor nBu2BOTf (1,65 ml) u dihlormetanu i ostavljeno je da se formiranje enolborinata vrši u toku 15 minuta pri -78°C a zatim 50 minuta pri 0°C. Posle ponovnog hlađenja, pomoću levka za ukapavanje je dodat rastvor 4-{2-[5-metil-2- (4-trifluormetil-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-naftalen-l-karbaldehida (0,638 g, 1,5 mmol) u apsolutnom dihlormetanu (12 ml) i smeša je održavana 30 minuta pri -78°C a zatim 60 minuta pri 0°C. Reakciona smeša je sipana na isitnjen led i dva puta ekstrahovana etilacetatom. Spojeni ekstrakti su sukcesivno ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i vodom, osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Isparavanje rastvarača i naredna fleš hromatografija na koloni silikagela (heksan/etilacetat =1:1) su najzad dali 0,840 g naslovnog jedionjenja u obliku bele pene.

ISP-MS: 675,1 (M+H)<+>, 697 (M+Na)<+>.

h) ( 5) - 4- Benzil- 3- r( 5) - 2- metoksi- 3- ( 4-{ 2- r5- metil- 2-( 4-trif luormetil- fenil) - oksazol- 4- il]- etoksi}- naftalen- l- il) -

propionil~ l- oksazoIidin- 2- on

Gore dobiveni(S)-4-benzil-3-[(25, 3R)-3-hidroksi-2-metoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-naf talen-l-il) -propionil]-oksazolidin-2-on (0,837 g, 1,23 mmol) je rastvoren u trifluorsirćetnoj kiselini (3,2 ml). Rastvor je tretiran na 0°C sa trietilsilanom (0,977 ml, 5 ekvivalenata) i zatim održavan 16 sati na temperaturi okoline, sve dok tankoslojna hromatografija nije pokazala nestanak polaznog materijala. Reakciona smeša je sipana na smešu isitnjen led/AcOEt/NaHC03. Organski sloj je ispiran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (pH vodene faze~8), osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparen do suva. Dobiveni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (heksan/etilacetat = 7:3) dajući 0,702 g naslovnog jedinjenja u obliku bele pene.

ISP-MS: 659, 1 (M+H)\ 681,1 (M+Na) + .

i) ( S) - 2- Metoksi- 3- ( 4-{ 2-[ 5- metil- 2- ( 4- trif luormetil-

fenil) - oksazol- 4- il" l- etoksi}- naftalen- l- il) - propionska

kiselina

Gore dobiveni (5)-4-benzil-3-[(5) -2-metoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-naftalen-l-il)-propionil]-oksazolidin-2-on (0,698 g, 1,03 mmol) je rastvoren u THF (7,5 ml) i tretiran sa IN vodenim rastvorom NaOH (2,57 ml, 2,5 ekvivalenata). Reakciona smeša je održavana na 0°C i napredovanje hidrolize je praćeno pomoću tankoslojne hromatografije. Posle 1 sat, reakciona smeša je razorena sipanjem na isitnjen led i ekstrahovana etrom da se ukloni hiralno pomoćno sredstvo. Vodeni sloj je zatim zakiseljen sa HC1 i dva puta ekstrahovan etilacetatom. Spojeni ekstrakti su sukcesivno ispirani vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i upareni do suva. Kristalizacija iz etil-acetata je najzad dala 0,356 g naslovnog proizvoda u obliku belih kristala, t.t. 167-168°C.

ISN-MS: 498,2 (M-H)<+.>

<1>H-NMR (CDCI3, 5, TMS): 2,44 (s, 3H) , 3,14 (t, J = 6,5, 2H), 3,25 (s, 3H) , 3,28 (dxd, ,7=9, J= 14,5, IH) , 3,61 (dxd, J= 14,5,J = 4,IH), 4,11 (m, IH), 4,41 (t,J= 6,5, 2H), 6,78 (d,J=8, IH), 7,30 (d, J = 8, IH), 7,49 (m, IH), 7,55 (m, IH), 7,68 (d, J= 8,5, 2H), 8,02 (d, J= 8,5, IH), 8,09 (d, J= 8,5, 2H), 8,28 (d, J= 7, IH), COOH vrlo širok.

Primer 22

( 5)- 2- Etoksi- 3-( 4-{ 2- f5- metil- 2-( 4- trifluormetil- fenil) -

oksazol- 4- ill- etoksil- naftalen- l- il) - propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 21, ali primenjujući u stupnju g) ( S)-4-benzil-3-etoksiacetil-oksazolidin-2-on umesto metoksi-derivata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala t.t. 153-155°C.

ISN-MS: 512,2 (M-H)<+.>

<X>H-NMR (CDCI3, 5, TMS): 1,015 (t, J = 7, 3H) , 2,45 (s, 3H), 3,14 (t,J=6,5, 2H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,44 (m, IH), 3,63 (dxd, J= 14,5, J = 4, IH), 4,17 (m, IH), 4,42 (t, J= 6,5, 2H), 6,79 (d, J= 8, IH), 7,29 (d, J= 8, IH), 7,48 (m, IH), 7,55 (m, IH), 7,68 (d,J=8,5, 2H), 8,03 (d, J= 8,5, IH), 8,09 (d, J= 8,5, 2H) , 8,28 (d,J= 8,5, IH), COOH vrlo širok.

Primer 23

( 5) - 2- Metoksi- 3- ( 4-{ 2-[ 5- metil- 2- ( 4- trif luormetil- f enil) -

oksazol- 4- il]- etoksi}- benzor£>] tiof en- 7- il) - propionska

kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 21, ali primenjujući u stupnju f) 4-hidroksi-benzo[r>]tiofen-7-karbaldehid [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 Al] umesto 4-hidroksi-naftalen-l-karbaldehida. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku beličastih kristala t.t. 173-175°C.

ISN-MS: 504,2 (M-H)<+>.

<1>H-NMR (CDCI3, 5, TMS): 2,43 (s, 3H) , 3,08 (t, J =

6,5, 2H), 3,21 (dxd, J= 8, J= 14,5, IH), 3,33 (s, 3H), 3,38 (dxd, J= 14,5, J= 4,5, IH), 4,20 (m, IH), 4,38 (t, J= 6,5, 2H), 6,74 (d, J = 8, IH), 7,15 (d, J= 8,5, IH), 7,33 (d, J= 5,5, IH), 7,47 (d, J= 5,5, IH), 7,68 (d, J = 8, 2H), 8,08 (d, J= 8,5, 2H), COOH vrlo širok.

Primer 24

( S ) - 2- Etoksi- 3- ( 4-{ 2-[ 5- metil- 2- ( 4- trif luormetil- fenil) -

oksazol- 4- il"|- etoksi}- benzo[ r/ ltiof en- 7- i 1) - propionska

kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 22, ali primenjujući u stupnju f) 4-hidroksi-benzo[£>]tiofen-7-karbaldehid [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 Al] umesto 4-hidroksi-naftalen-l-karbaldehida. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala t.t. 126-128°C.

ISN-MS: 518,1 (M-H)<+>.

<1>H-NMR (CDCI3, 8, TMS): 1,09 (t, J= 7, 3H) , 2,42 (s, 3H), 3,07 (t, J= 6,5, 2H), 3,20 (dxd, J = 8,J= 14,5, IH), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,51 (m, IH), 4,27 (m, IH), 4,38 (t, J= 6,5, 2H), 6,74 (d,J = 8,IH), 7,15 (d, J= 8, IH), 7,33 {d,J =5, IH), 7,48 (d, J = 5, IH), 7,68 (d, J = 8,5, 2H) , 8,08 (d, J= 8,5, IH), COOH vrlo širok.

Primer 25

( 5) -3-{4-[2- ( 2- Bifenil- 4- il- 5- metil- oksazol- 4- il)- etoksil-

naf talen- l- il )- 2- etoksi- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 22, ali startujući reakcioni niz sa 4-fenilbenzaldehidom umesto sa 4-trifluormetil-benzaldehidom. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele čvrste materije, t.t. 140-145°C.

ISN-MS: 520,3 (M-H)<+>.

Primer 26

( 5)- 3-{ 4- f2- ( 2- Bifenil- 4- il- 5- metil- oksazol- 4- il) - etoksil-

naf talen- l- il}- 2- propoks i- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 25, ali primenjujući u stupnju aldolnog kuplovanja (S)-4-benzil-3-propoksiacetil-oksazolidin-2-on umesto etoksi-analoga. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele čvrste materije, t.t. 151-154°C.

ISN-MS: 534,2 (M-H)<+>.

Primer 27

( S )- 3-{ 4- r2-( 2- Bifenil- 4- il- 5- metil- oksazol- 4- il)- etoksil-

benzofjbltiofen- 7- il)- 2- propoksi- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 26, ali primenjujući u Mitsunobu-reakciji 4-hidroksi-benzo[r/]tiofen-7-karbaldehid [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 Al] umesto 4-hidroksi-naftalen-l-karbaldehida. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku beličaste čvrste materije, t.t. 147-151°C.

ISN-MS: 540,2 (M-H)<+>.

Primer 28

( S ) - 3-( 4- r2-( 2- Bifenil- 4- il- 5- metil- oksazol- 4- il)- etoksil-

naf talen- 1- il }- 2- meto ksi- propions ka kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 26, ali primenjujući u stupnju aldolnog kuplovanja (5)-4-benzil-3-metoksiacetil-oksazolidin-2-on umesto propoksi-derivata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele čvrste materije, t.t. 156-159°C.

ISP-MS: 508,4 (M+H)<+>.

Primer 29

( S)- 3-| 4- r2-( 2- Bifenil- 4- il- 5- metil- oksazol- 4- il)- etoksil-

naf talen- l- il}- 2- ( 2, 2, 2- trifluor- etoksi)-propionska

kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 28, ali primenjujući u stupnju aldolnog kuplovanja(S)-4-benzil-3-[(2, 2, 2-trifluor-etoksi)-acetill-oksazolidin-2-on umesto metoksi-derivata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele čvrste materije, t.t. 199-200°C.

ISN-MS: 574,0 (M-H)<+>.

Primer 30

( S) - 3-( 4- f2-( 2- Bifenil- 4- il- 5- metil- oksazol- 4- il)- etoksil-

benzofr/ ltiofen- 7- il}- 2- etoksi- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 27, ali primenjujući u stupnju aldolnog kuplovanja (S)-4-benzil-3-etoksiacetil-oksazolidin-2-on umesto propoksi-derivata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele čvrste materije, t.t. 163-164°C.

ISN-MS: 526, 0 (M-H)<+>.

Primer 31

( 5)-3-(4-{2-f2- ( 4- Izopropil- fenil)- 5~ metil- oksazol- 4- il]-etoksi}- benzofi?ltiofen- 7- il) - 2- metoksi- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 23, ali primenjujući 4-izopropil-benzaldehid kao polaznu materiju umesto 4-trifluormetil-benzaldehida. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku svetložutih kristala, t.t. 95-97°C.

ISN-MS: 478,2 (M-H)<+>.

Primer 32

( S)- 3-( 4-{ 2- r2- ( 4- Izopropil- fenil)- 5- metil- oksazol- 4- ill-

etoksi}- benzofJb] tiof en- 7- il) - 2 - ( 2, 2, 2- trif luor- etoksi) -

propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 31, ali primenjujući u stupnju aldolnog kuplovanja (5)-4-benzil-3-[(2,2, 2-trifluor-etoksi)-acetil]-oksazolidin-2-on umesto metoksi-derivata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala, t.t. 181-182°C.

ISP-MS: 548,2 (M+H)<+>.

Primer 33

( 5)- 3-( 4- I2- T2- ( 3, 5- Dimetil- fenil)- 5- metil- oksazol- 4- il1-

etoksi)- benzorJb1tiofen- 7- il) - 2- metoksi- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 23, ali startujući celokupni reakcioni niz sa 3,5-dimetilbenzaldehidom. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala, t.t. 184-185°C.

ISN-MS: 464,2 (M-H)<+>.

Primer 34

( S)- 3-( 4-{ 2-[" 2- ( 3, 5- Dimetoksi- fenil)- 5- metil- oksazol- 4-ill- etoksi}- benzoff) 1tiofen- 7- il) - 2- metoksi- propionska

kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 23. ali startujući celokupni reakcioni niz sa 3,5-dimetoksibenzaldehidom umesto sa 4-trifluormetil-benzaldehidom. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala, t.t. 194-195°C.

ISN-MS: 496,0 (M-H)\

Primer 35

( S)- 3-( 4-{ 2- r2- ( 3, 5- Dimetil- fenil)- 5- metil- oksazol- 4- ill-

etoksi}- naftalen- l- il)- 2- metoksi- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 28, ali startujući celokupni reakcioni niz sa 3,5-dimetilbenzaldehidom umesto sa 4-fenilbenzaldehidom. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala, t.t. 197-198°C.

ISN-MS: 458,3 (M-H)<+>.

Primer 36

a) Etil- estar 3-( 4-{ 2- f2- ( 3, 5- dihlor- fenil)- 5- metil-

oksazol- 4- il]- etoksi}- benzo[' jp" ltiof en- 7- il) - 3- hidroksi- 2-

metoksi- propionske kiseline

Rastvor LDA je dobiven prema standardnim postupcima polazeći od diizopropilamina (0,171 g, 1,69 mmol) i 1,5M rastvora n-BuLi (u heksanu, 1,02 ml) u apsolutnom THF (3 ml) pri -10°C. Posle hlađenja na -78°C, ukapavanjem je dodat etil-metoksiacetat (0,181 g, 1,54 mmol), koji je rastvoren u apsolutnom THF (1 ml) i mešanje je nastavljeno još 15 minuta na ovoj temperaturi da se kompletira formiranje enolata. Dodat je 4-{2-[2-(3, 5-dihlor-fenil) -5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[jb]tiof en-7-karbaldehid (0,166 g, 0,38 mmol), rastvoren u apsolutnom THF (1,5 ml) i smeša je održavana još 30 minuta pri ovoj temperaturi (-78°C). Reakciona smeša je sipana na smešu isitnjen led/NH4Cl i dva puta ekstrahovana etilacetatom. Spojeni ekstrakti su sukcesivno ispirani vodom i vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i upareni do suva. Fleš hromatografija na koloni silikagela (heksan/etilacetat = 7:3) je dala 0,174 g naslovnog jedinjenja u obliku sin/anti-izomera. Potreban aldehid (4-{2-[2-(3,5-dihlor-f enil) -5-met il-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[jb]tiof en-7-karbaldehid) je dobiven na način kao što je opisano u primeru 21a)-f), ali startujući celokupni reakcioni niz sa 3,5-dihlor-benzaldehidom umesto sa 4-trifluormetil-benzaldehidom i primenjujući zaMitsunobu- reakciju4-hidroksi-benzo[jb]tiofen-7-karbaldehid [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 Al] umesto 4-hidroksi-naftalen-l-karbaldehida.

ISP-MS: 550,1 (M+H)<+>.

b) Etil- estar Tracl- 3- ( 4-{ 2-[ 2- ( 3, 5- dihlor- f enil) - 5- metil-

oksazol- 4- il]- etoksi)- benzofjb] tiof en- 7- il) - 2- metoksi-propionske kiseline

Gore dobiveni etil-estar 3-(4-{2-[2-(3,5-dihlor-fenil) -5-raetil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[jb]tiofen-7-il) - 3-hidroksi-2-metoksi-propionske kiseline (0,173 g, 0,31 mmol) je rastvoren u trifluorsirćetnoj kiselini (1,0 ml) i tretiran na 0°C sa trietilsilanom (0,250 ml, 5 ekv.) i zatim je smeša održavana 4 sata na ovoj temperaturi, kada je tankoslojna hromatografija pokazala nestanak polaznog materijala. Reakciona smeša je sipana na smešu isitnjen led/etilacetat/NaHC03(pK vodenog sloja~7,5). Organski sloj je sukcesivno ispiran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (pH vodene faze~8), osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparen u vakuumu do suva. Fleš hromatografija na koloni silikagela (heksan/etilacetat = 85:15) je dala 0,143 g naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala, t.t. 100-102°C.

ISP-MS: 535,3 (M+H)<+>.

c) fracl- 3- ( 4-{ 2-[ 2- ( 3, 5- Dihlor- fenil) - 5- metil- oksazol- 4-

iI"!- etoksi}- benzof 1>~ 1 tiof en- 7- il) - 2- metoksi- propionska

kiselina

Gore dobiveni etil-estar [rac]-3-(4-{2-[2-(3, 5-dihlor-fenil) -5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[l>]tiofen-7-il) - 2-metoksi-propionske kiseline (0,142 g, 0,27 mmol) je rastvoren u 4 ml smeše THF/EtOH = 1:1 i tretiran sa IN vodenim rastvorom NaOH (0,68 ml, 2,5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline i napredovanje hidrolize je praćeno pomoću tankoslojne hromatografije. Posle 2 sata, reakciona smeša je razorena sipanjem na smešu isitnjen led/razblažena HC1 i dva puta ekstrahovana etilacetatom. Spojeni ekstrakti su sukcesivno ispirani vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i upareni do suva. Kristalizacija iz smeše etilacetat/heksan je najzad dala 0,107 g naslovnog proizvoda u obliku belih kristala, t.t. 160-161°C.

ISN-MS: 504,1 (M-H)<+>.

<X>H-NMR (CDCI3, 8, TMS): 2,41 (s, 3H) , 3,06 (t,J= 6,5, 2H), 3,21 (dxd, J= 8, J= 14,5, IH), 3,34 (s, 3H) , 3,36 (m, IH), 4,20 (m, IH), 4,37 (t, J = 6,5, 2H) , 6,74 (d, J = 8, IH) , 7,15 (d, J = 8, IH) , 7,33 (d,J = 5,5,IH), 7,37 (s, IH), 7,46 (d, J= 5,5, IH), 7,86 (d, J= 1,5, 2H) , COOH vrlo širok.

Primer 37

fracl- 3- ( 4-{ 2- r2- ( 3, 5- dif luor- f enil) - 5- metil- oksazol- 4- in-

etoksi}- benzo[ Jbltiofen- 7- il) - 2- metoksi- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 36, ali startujući ceo reakcioni niz sa 3,5-difluor-benzaldehidom umesto sa 3,5-dihlor-benzaldehidom. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala t.t. 141-142°C.

ISN-MS: 474,3 (M+H)<+>.

Primer 38

rrad- 2- Butoksi- 3- ( 4-{ 2- f2-( 3, 5- dif luor- f enil) - 5- metil-

oksazol- 4- ill- etoksi}- benzofrjltiof en- 7- il) - propionska

kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 37, ali primenjujući butil-butoksi-acetat kao partnera za kuplovanje u aldolnoj reakciji umesto etil-metoksi-acetata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala t.t. 95-96°C.

ISN-MS: 514,2 <M-H)<+.>

Primer 39

rrać|- 2- Butoksi- 3- ( 4 -\ 2 -\ 2 - ( 3, 5- dimetoksi- f enil) - 5- metil-

oksazol- 4- il1- etoksi}- benzo[ r>ltiof en- 7- il) - propionska

kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 38, ali startujući ceo reakcioni niz sa 3,5-dimetoksi-benzaldehidom umesto sa 3,5-difluor-benzaldehidom. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala t.t. 161-162°C.

ISN-MS: 538,2 (M+H)<+>.

Primer 40

rraćl- 2- Butoksi- 3- ( 4-{ 2-[ 2- ( 3, 5- dimetil- f enil) - 5- metil-

oksazol- 4- il1- etoksi}- benzofhltiof en- 7- i 1) - propionska

kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 38, ali startujući ceo reakcioni niz sa 3,5-dimetil-benzaldehidom umesto sa 3,5-difluor-benzaldehidom. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala t.t. 174-175°C.

ISN-MS: 506,2 (M-H)<+.>

Primer 41

Tracl- 3- ( 4-{ 2- f2- ( 3, 5- dif luor- fenil) - 5- metil- oksazol- 4- in-

etoksi}- benzorjbltiof en- 7- il) - 2- etoksi- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 38, ali primenjujući etil-etoksi-acetat kao partnera za kuplovanje u aldolnoj reakciji umesto etil-metoksi-acetata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala t.t. 148-150°C.

ISN-MS: 486,2 (M-H)<+>.

Primer 42

a) Etil- estar 2-( 4- metoksi- benzoilamino)- pent- 4- enske

kiseline

Rastvor etil-estra (4-metoksi-benzoilamino)-sirćetne kiseline (11,7 g, 49,6 mmol) u 250 ml apsolutnog THF je ohlađen na -78°C i tretiran sa IM rastvorom litijum-heksametildisilazida u heksanu (104 ml, 2,1 ekvivalent). Posle mešanja u toku 30 minuta, dodat je čist alil-bromid (4,62 ml, 1,1 ekvivalent) pomoću šprica za injekcije i reakciona- smeša je održavana u toku 15 minuta na -78°C i potom 30 minuta na 0°C. Reakciona smeša je sipana na isitnjen led, dva puta ekstrahovana etilacetatom. Spojeni organski slojevi su dva puta ispirani vodom i osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Isparavanje rastvarača i zatim fleš hromatografija na koloni silikagela {heksan/etilacetat = 85:15) su dali 10,56 g naslovnog jedinjenja u obliku beličaste čvrste materije, t.t. 76-78°C, pored 2,74 g dialkilovanog proizvoda u obliku žućkastog ulja.

ISP-MS: 278,2 (M+H)<+>.

b) 2-( 4- Metoksi- benzoilamino)- pent- 4- enska kiselina

Gore dobiveni etil-estar 2-(4-metoksi-benzoilamino)-pent-4-enske kiseline (10,56 g, 38,1 mmol) je rastvoren u 120 ml smeše THF/EtOH = 1:1 i tretiran na 0°C sa 38 ml 2N vodenog rastvora NaOH. Reakciona smeša je održavana na ovoj temperaturi u toku 3 sata. Zatim je sipana na smešu isitnjen led/HCl i dva puta ekstrahovana etilacetatom. Dobiveni ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Isparavanje rastvarača, zatim kristalizacija iz etilacetata pri -20°C su dali 8,41 g naslovne kiseline u obliku belih kristala, t.t. 121-124°C.

ISN-MS: 248,1 (M-H)<+.>

c)N -( l- Acetil- but- 3- enil)- 4- metoksi- benzamid

U rastvor gore dobivene 2-(4-metoksi-benzoilamino)-pent-4-enske kiseline (8,41 g, 33,7 mmol) su sukcesivno dodati piridin (21,2 ml) i Ac20 (15,95 ml, 5 ekvivalenata) . Reakciona smeša je zatim održavana 45 minuta na 90°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dodata je voda (15,8 ml) i smeša je ponovo održavana 30 minuta na 85°C da se osigura kompletna hidroliza. Posle je ova reakciona smeša sipana na smešu isitnjen led/HCl, dva puta ekstrahovana etilacetatom. Dobiveni ekstrakti su sukcesivno ispirani sa 2N vodenim rastvorom HC1, potom vodom i zatim osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Isparavanje rastvarača, a zatim fleš hromatografija na koloni silikagela (heksan/etilacetat =7:3) su dali 6,45 g naslovnog jedinjenja u obliku žute čvrste materije, t.t. 58-59°C.

ISP-MS: 248,3 (M+H)<+>.

d) 4- Alil- 2-( 4- metoksi- fenil)- 5- metil- oksazol

Gore dobiveniN- (l-acetil-but-3-enil)-4-metoksi-

benzamid (6,45 g, 26,1 mmol) je mešan u smeši od 43,9 ml trifluorsirćetne kiseline (22 ekvivalenta) i 21,75 ml anhidrida trifluorsirćetne kiseline (6 ekvivalenata) u toku 7 sati na 40°C a zatim 16 sati na temperaturi okoline. Reakciona smeša je sipana na isitnjen led i dva puta ekstrahovana etilacetatom. Dobiveni ekstrakti su tri puta ispirani vodenim rastvorom Na2C03i zatim osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Isparavanje rastvarača, a zatim fleš hromatografija na koloni silikagela (heksan/etilacetat = 9:1) su dali 4,51 g naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja.

EI-MS: 229,2 (M)<+>.

e) 3~\ 2- ( 4- Metoksi- f enil) - 5- metil- oksazol- 4- il1- propan- l- ol

Gore dobiveni 4-alil-2-(4-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol (4,51 g, 19,7 mmol) je rastvoren u 60 ml apsolutnog THF i tretiran na 0°C sa 100 ml 0,5N rastvora 9-BBN u heksanu. Hidroborovanje je vršeno u toku 2 sata na sobnoj temperaturi. Posle toga je simultano dodato 56 ml 3N vodenog rastvora NaOH i 114,5 ml 30%-nog vodenog rastvora H2O2, pri čemu je unutrašnja temperatura porasla na 45°C. Posle 1 sat, heterogena smeša je razblažena smešom leda i vode i potom dva puta ekstrahovana etilacetatom. Spojeni ekstrakti su ispirani vodom i osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Isparavanje rastvarača, a zatim fleš hromatografija na koloni silikagela (heksan/etilacetat = 1/3) su dali 4,54 g naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja.

EI-MS: 247, 1 (M) \

<X>H-NMR (CDCI3, 5, TMS): 1,89 (kvintet, J= 5,5, 2H) , 2,31 (s, 3H), 2,62 (t, J = 6,5, 2H), 3,55 (širok s, OH), 3,75 (t, J= 5,5, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,94 (d,J =7, 2H) , 7,89 (d, J = 7, 2H).

f) 4-{ 3- f2- ( 4- Metoksi- fenil) - 5- metil- oksazol- 4- in-

propoksi}- naftalen- l- karbaldehid

Gore dobiveni 3-[2-(4-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-propan-l-ol (1,00 g, 4,04 mmol) je rastvoren u toluenu (21 ml) i sukcesivno tretiran na 0°C sa 4-hidroksi-naftalen-l-karbaldehidom (0,696 g, 4,04 mmol), trifenilfosfinom (1,061 g, 4,04 mmol) i DIAD (0,818 g, 4,04 mmol). Zatim je uklonjeno kupatilo za hlađenje i mešanje je nastavljeno još 3 sata. Reakciona smeša je sipana na isitnjen led, dva puta ekstrahovana etilacetatom. Spojeni ekstrakti su sukcesivno ispirani sa 3N vodenim rastvorom NaOH i vodom, osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, upareni i dobiveni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (heksan/etilacetat = 7:3) dajući 1,084 g naslovnog jedinjenja u obliku svetložute gume.

ISP-MS: 402,5 (M+H)<+>.

g) Etil- estar 3- hidroksi- 2- metoksi- 3-( 4-{ 3-[ 2-( 4- metoksi-fenil) - 5- metil- oksazol- 4- ill- propoksi}- naftalen- l- il)-propionske kiseline

Rastvor LDA u THF je napravljen prema standardnom postupku polazeći od diizopropilaraina (0,166 g, 1,64 mmol) i 1,5M rastvora n-BuLi u heksanu (0,964 ml) rastvorenog u apsolutnom THF (4 ml) pri -10°C. Posle hlađenja na -78°C, dodat je etil-metoksiacetat (0,177 g, 1,49 mmol), koji je rastvoren u THF (1,3 ml) i mešanje je nastavljeno još 15 minuta da se kompletira formiranje enolata. Dodat je gore dobiveni 4-{3-[2-(4-metoksi-fenil)-5-met il-oksazol-4-il]-propoksi}-naf talen-1-karbaldehid (0,200 g, 0,50 mmol) rastvoren u THF (2 ml) i smeša je održavana još 30 minuta na ovoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana na smešu isitnjen led/NH4Cl, dva puta ekstrahovana etilacetatom. Spojeni ekstrakti su ispirani vodom, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, upareni i dobiveni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (heksan/etilacetat = 1:1) dajući 0,228 g naslovnog jedinjenja u oblikusin/anti-izomera(bezbojna guma).

ISP-MS: 520,3 (M+H)<+>.

h) Etil- estar ( rac)- 2- metoksi- 3-( 4-{ 3-[ 2- ( 4- metoksi-fenil) - 5- metil- oksazol- 4- il" l- propoksi}- naftalen- l- il)-propionske kiseline

Gore dobiveni etil-estar 3-hidroksi-2-metoksi-3-(4-{3-[2- (4-metoksi-fenil) -5-metil-oksazol-4-il]-propoksi}-naftalen-l-il)-propionske kiseline (0,228 g, 0,44 mmol) je rastvoren u trifluorsirćetnoj kiselini (2,3 ml), tretiran na 0°C sa trietilsilanom (0,697 ml, 10 ekvivalenata) i zatim održavan 4 sata na 0°C. Reakciona smeša je sipana na smešu isitnjen led/AcOEt/NaHC03. Organski sloj je dva puta ispiran vodom, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i uparen do suva. Dobiveni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (heksan/etilacetat = 7:3) dajući 0,143 g naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja.

ISP-MS: 504,4 (M+H)<+>.

i)( rac )- 2- Metoksi- 3-( 4-{ 3- f2-( 4- metoksi- fenil)- 5- metil-

oksazol- 4- il]- propoksi}- naftalen- l- il) - propionska kiselina

Gore dobiveni etil-estar (rac)-2-metoksi-3-(4-{3-[2-(4-metoksi-fenil) -5-metil-oksazol-4-il]-propoksi}-naftalen-l-il)-propionske kiseline (0,143 g, 0,28 mmol) je rastvoren u 1,5 ml smeše THF/EtOH = 1:1 i tretiran sa 3N vodenim rastvorom NaOH (0,47 ml, 5 ekvivalenata). Reakciona smeša je mešana 2 sata na temperaturi okoline i zatim sipana na smešu isitnjen led/razblažena HC1 i dva puta ekstrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispiran vodom, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i uparen do suva. Kristalizacija iz smeše etil-acetat/heksan je najzad dala 0,120 g naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala, t.t. 67-70°C.

ISN-MS: 474,1 (M+H)<+>.

<X>H-NMR (CDCI3, 5, TMS) : 2,22 (s, 3H) , 2,29 (kvintet, J= 6,5, 2H), 2,79 (t, J= 6,5, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,28 (dxd,J=8,5,J=14,5, IH), 3,63 (dxd,J =14,5,J=4, IH), 3,86 (s, 3H), 4,1-4,2 (m, 3H), 6,72 (d, J= 8, IH), 6,94 (d, J = 9, 2H), 7,28 (d, J = 8, IH), 7,48 (m, IH), 7,55 (m, IH), 7,92 (d, J= 8,5, 2H), 8,03 (d, J= 8,5, IH), 8,35 (d, J= 8,5, IH), COOH vrlo širok.

Primer 43

( rac) - 3- ( 4-{ 3- r2- ( 4- Hlor- fenil) - 5- metil- oksazol- 4- il1-propoksi}- naftalen- l- il)- 2- metoksi- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 42, ali startujući reakcioni niz sa 4-hlor-benzaldehidom umesto sa 4-metoksi-benzaldehidom. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele pene.

ISN-MS: 478,2 (M-H)<+>.

Primer 44

( rac) - 2- Metoksi- 3- ( 4-{ 3- r5- metil- 2- ( 4- trif luormetil-

fenil) - oksazol- 4- ill- propoksi)- benzori>1tiof en- 7- i 1) -

propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 42, ali startujući reakcioni niz sa 4-trif luormetil-benzaldehidorn umesto sa 4-metoksi-benzaldehidom i primenjujući za Mitsunobu-reakciju [stupanj f)] 4-hidroksi-benzo[Jb]tiofen-7-karbaldehid [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 Al] umesto 4-hidroksi-naftalen-l-karbaldehida . Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala t.t. 115-116°C.

ISN-MS: 518,0 (M-H)<+>.

Primer 45

( rac)- 2- Etoksi- 3-( 4-{ 3- r5- metil- 2- ( 4- trifluormetil- fenil)-oksazol- 4- iI1- propoksi}- benzo[ jb] tiof en- 7- iI) - propionska

kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 44, ali primenjujući kao partnera za kuplovanje za aldolnu reakciju [stupanj g)] etil-etoksiacetat umesto etil-metoksiacetata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala t.t. 112-114°C.

ISN-MS: 532,1 (M-H)<+>.

Primer 4 6

( rac) - 3- ( 4-{ 3-[ 2- ( 4- Hlor- fenil) - 5- metil- oksazol- 4- il1-propoksi}- naftalen- l- il)- 2- i zopropoksi- propionska

kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 43, ali primenjujući kao partnera za kuplovanje za aldolnu reakciju [stupanj g)] etil-izopropoksiacetat umesto etil-metoksiacetata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku beličastih kristala t.t. 157-158°C.

ISN-MS: 506,2 (M-H)\

Primer 47

( S ) - 2- Metoksi- 3- ( 4-{ 3- r5- metiI- 2- ( 4- trifluormetil- fenil) -

oksazol- 4- il~ l- propoksi}- naf talen- l- il) - propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 21, ali primenjujući za Mitsunobu-reakciju

[stupanj f)] 3-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-oksazol-4-il]-propan-l-ol [koji je dobiven analogno primeru 42 a)-e)] umesto 2-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-oksazol-4-il]-etanola. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku

bezbojne pene.

ISN-MS: 512,3 (M-H)<+>.

Primer 48

( rac) - 3- ( 4-{ 3-[ 2- ( 4- Hlor- fenil) - 5- metil- oksazol- 4- in-

propoksi}- benzo[ jb] tiof en- 7- il) - 2- metoksi- propionska

kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 43, ali primenjujući za Mitsunobu-reakciju [stupanj f)] 4-hidroksi-benzo[rj]tiofen-7-karbaldehid [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 Al] umesto 4-hidroksi-naftalen-l-karbaldehida . Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala t.t. 105-107.

ISN-MS: 484,1 (M-H)<+>.

Primer 4 9

( rac) - 2- Etoksi- 3- ( 4-{ 3-[ 2- ( 4- metoksi- fenil) - 5- met i 1-

oksazol- 4- il]- propoksi)- naf talen- l- il) - propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 42, ali primenjujući kao partnera za kuplovanje za aldolnu reakciju etil-etoksiacetat umesto etil-metoksi-acetata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku beličastih kristala t.t. 141-142°C.

. ISN-MS: 488,2 (M-H)<+>.

Primer 50

( rac)- 2- Etoksi- 3-( 4-{ 3- f2- ( 4- izopropil- fenil)- 5- metil-

oksazol- 4- il]- propoksi}- naftalen- l- il) - propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 49, ali startujući reakcioni niz sa 4-izopropil- - benzaldehidom umesto sa 4-metoksi-benzaldehidom. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele pene.

ISN-MS: 500, 3 (M-H)<+>.

Primer 51

( rac)- 3-( 4-{ 3-[ 2-( 4- HIor- fenil)- 5- metil- oksazol- 4- il1-propoksi}- naftalen- l- il)- 2- etoksi- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 49, ali startujući reakcioni niz sa 4-hlor-benzaldehidom umesto sa 4-metoksi-benzaldehidom. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku beličaste čvrste materije, t.t. 147-149°C.

ISN-MS: 492,1 (M-H)<+>.

Priirer 52

( rac) - 3- ( 4-{ 3- T2- ( 4- Izopropil- fenil) - 5- metil- oksazol- 4-

il]-- propoksi}- naftalen- l- il) - 2- metoksi- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 50, ali primenjujući kao partnera za kuplovanje za aldolnu reakciju etil-metoksiacetat umesto etil-etoksi-acetata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele pene.

ISN-MS: 486,3 (M-H)<+>.

Primer53

( rac)- 3-( 4-{ 2-[ 2- ( 3, 5- Dimetil- fenil)- 5- metil- oksazol- 4-

ilT- etoksi}- benzor£) 1tiof en- 7- il) - 2- etoksi- propionska

kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 40, ali primenjujući kao partnera za kuplovanje za aldolnu reakciju etil-etoksi-acetat umesto butil-butoksi-acetata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala, t.t. 149-150°C.

ISN-MS: 478,2 (M-H)<+>. ?,?

Primer 54

( rac) - 3- ( 4-{ 2-[ 2- ( 3, 5- Diiuetoksi- f enil) - 5- metil- oksazol- 4-

il1- etoksi}- benzor- b] tiof en- 7- il) - 2- etoksi- propionska

kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 39, ali primenjujući kao partnera za kuplovanje za aldolnu reakciju etil-etoksi-acetat umesto butil-butoksi-acetata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala, t.t. 158-159°C.

ISN-MS: 510,2 (M-H)<+>.

Primer 55

( rac) - 2- Etoksi- 3- ( 4-{ 3-[ 2- ( 4- metoksi- fenil) - 5- metil-

oksazol- 4- in- propoksi}- benzo[ r;ltiof en- 7- il) - propionska

kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 49 ali primenjujući zaMitsunobu-reakciju[stupanj f)] 4-hidroksi-benzo[b]tiofen-7-karbaldehid [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 Al] umesto 4-hidroksi-naftalen-l-karbaldehida . Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku beličastih kristala, t.t. 121-123°C.

ISN-MS: 494,1 (M-H)<+>.

Primer 56

( rac) - 2- Metoksi- 3- ( 4-{ 3-[ 2- ( 4- metoksi- fenil) - 5- metiI-

oksazol- 4- il]- propoksi}- benzo[ Jbltiofen- 7- il) - propionska

kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 55, ali primenjujući kao partnera za kuplovanje za aldolnu reakciju etil-metoksi-acetat umesto etil-etoksi-acetata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala, t.t. 127-129°C.

ISN-MS: 480,2 (M-H)<+.>

Primer 57

( rac)- 2- Etoksi- 3-( 4-{ 3- T2- ( 4- izopropil- fenil)- 5- metil-

oksazol- 4- il]- propoks i}- benzo[ jb] tiof en- 7- i 1) - propionska

kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 55, ali startujući reakcioni niz sa 4-izopropil-benzaldehidom umesto sa 4-metoksi-benzaldehidom. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele čvrste materije, t.t. 90-93°C.

ISN-MS: 506,2 (M-H)<+>.

Primer 58

( rac )- 3-( 4-{ 3- F2- ( 4- Izopropil- fenil)- 5- metil- oksazol- 4-ill- propoksij- benzoTr/ Itiof en- 7- il) - 2- metoksi- propionska

kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 57, ali primenjujući kao partnera za kuplovanje za aldolnu reakciju etil-metoksi-acetat umesto etil-etoksi-acetata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala, t.t. 103-105°C.

ISN-MS: 492,2 (M-H)<+>.

Primer 59

( rac ) - 3- ( 4-{ 3- f2- ( 4- Hlor- fenil) - 5- metil- oksazol- 4- ill-

propoksi}- benzo[ r/| tiof en- 7- il) - 2- etoksi- propionska

kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 57, ali startujući reakcioni niz sa 4-hlor-benzaldehidom umesto sa 4-izopropil-benzaldehidom. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele čvrste materije, t.t. 89-95°C.

ISN-MS: 498,0 (M-H)<+>.

Primer 60

( rac) - 3- ( 4-{ 3-[ 2- ( 4- Hlor- f enil) - 5- metil- oksazol- 4- ill-

propoksi}- benzof bltiofen- 7- i1)- 2- metoksi- propionska

kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 59, ali primenjujući kao partnera za kuplovanje za aldolnu reakciju etil-metoksi-acetat umesto etil-etoksi-acetata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala, t.t. 105-107°C.

ISN-MS: 484,1 (M-H)<+>.

Primer 61

( rac ) - 2- Etoksi- 3- ( 4-{ 3-[ 2- ( 4- metoksi-f enil) - 5- metil-

oksazol- 4- ill- propoksi}- naf talen- l- il) - propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 42, ali primenjujući kao partnera za kuplovanje za aldolnu reakciju etil-etoksi-acetat umesto etil-metoksi-acetata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku beličastih kristala, t.t. 141-142°C.

ISN-MS: 488,2 (M-H)<*.>

Primer 62

( rac )- 2- Etoksi- 3-( 4-{ 3- f2- ( 4- izopropil- fenil)- 5- metil-

oksazol- 4- il1- propoksi}- naftalen- l- il) - propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 61, ali startujući reakcioni niz sa 4-izopropil-benzaldehidom umesto sa 4-metoksi-benzaldehidom. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele pene.

ISN-MS: 500,3 (M-H)<+>.

Primer 63

( rac )- 3-( 4-{ 3- r2-( 4- Hlor- fenil)- 5- metil- oksazol- 4- ill-

propoksi}- naftalen- l- il)- 2- etoksi- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 61, ali startujući reakcioni niz sa 4-hlor-benzaldehidom umesto sa 4-metoksi-benzaldehidom. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku beličaste čvrste materije, t.t. 147-149°C.

ISN-MS: 492,1 (M-H)<+>.

Primer 64

( rac)- 2- Etoksi- 3-[ A -{ 2 -\ 2 - ( 4- izopropil- fenil)- 5- metil-

oksazol- 4- ill- etoksi}- benzo[ b1tiofen- 7- il) - propionska

kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 53, ali startujući celokupni reakcioni niz sa 4-izopropil-benzaldehidom umesto sa 3,5-dimetilbenzaldehidom. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala, t.t. 128-129°C.

ISN-MS: 492,1 (M-H)<+.>

Primer 65

( 5)- 2- But- 3- eniloksi- 3-( 4-{ 2-[ 2- ( 4- izopropil- fenil)- 5-

metil- oksazol- 4- ill- etoksi}- benzo[ rjltiof en- 7- iI) - propionska

kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 31, ali primenjujući u stupnju aldolnog kuplovanja (S)-4-benzil-3-but-3-eniloksiacetil-oksazolidin-2-on umesto (S)-4-benzil-3-metoksiacetil-oksazolidin-2-ona. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala, t.t. 124-126°C.

ISN-MS: 518,1 (M-H)<+.>

Potreban gradivni sintetički blok (S)-4-benzil-3-but-3-eniloksiacetil-oksazolidin-2-on je dobiven na sledeći način:

a) But- 3- eniloksi- sirćetna kiselina

U 480 mg NaH (u obliku 50%-ne disperzije u

mineralnom ulju,~20 mmol) u 10 ml apsolutnog THF dodat je pri 0°C 3-buten-l-ol (721 mg, 10 mmol) i smeša je mešana u toku 5 minuta (uz razvijanje gasovitog vodonika). Zatim je dodata brom-sirćetna kiselina (1,39 g, 10 mmol) rastvorena u THF (10 ml) i smeša je održavana u toku 5 minuta na 0°C a zatim 2 sata na temperaturi okoline. Reakciona smeša je sipana na smešu isitnjen led/razblažena HC1 i dva puta ekstrahovana etilacetatom. Spojeni ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Isparavanje rastvarača je dalo 1,65 g naslovnog jedinjenja koje je bilo kontaminirano sa mineralnim uljem ali dovoljno čisto za sledeći stupanj.

b) ( 5) - 4- benzil- 3- but- 3- eniloksiacetil- oksazolidin-2-on

Gore dobivena but-3-eniloksi-sirćetna kiselina (1,6

g, 9,9 mmol) je tretirana sa hloridom oksalne kiseline (3,35 ml, 5,03 g, 4 ekvivalenta) i jednom kapi apsolutnog DMF. Došlo je do momentalnog razvijanja gasa i reakciona smeša je zatim održavana još 3 sata. Pažljivo isparavanje viška reagensa i sušenje dali su 1,35 g hlorida kiseline

koji je upotrebljen za sledeći stupanj bez daljeg prečišćavanj a. (5)-4-Benzil-2-oksazolidin-2-on (1,77 g, 10 mmol) je rastvoren u apsolutnom THF (30 ml) i rastvor je ohlađen na -78°C. Pomoću šprica za injekcije je dodat 1,5M rastvor n-BuLi u heksanu (6,67 ml) (uz jaku egzotermsku reakciju) da se deprotonuje NH. Posle 10 minuta je dodat gore dobiveni hlorid kiseline rastvoren u THF (10 ml) i mešanje je nastavljeno u toku 30 minuta pri -78°C a zatim 30 minuta na 0°C. Reakciona smeša je sipana na smešu isitnjen led/NH4Cl i potom dva puta ekstrahovana etilacetatom. Spojeni ekstrakti su ispirani vodom i osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Isparavanje rastvarača i fleš hromatografija na koloni silikagela (heksan/etilacetat = 7:3) su dali 0,691 g naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog, viskoznog ulja.

ISP-MS: 290, 3 (M+H)<+>, 307, 4 (M+NH)<+>.

<1>H-NMR (CDCI3, 5, TMS): 2,46 (m, 2H) , 2,81 (dxd,J =9,5, J= 13,5, IH), 3,34 (dxd,J = 3,J= 13,5, IH), 3,66 (t,J = 7,2H), 4,20-4,34 (m, 2H), 4,62-4,76 (m, 3H), 5,09 (d,J=10,5, IH), 5,15 (d,J=17, IH), 5,86 (m, IH), 7,20-7,39 (m, 5H).

Primer 66

( rac )- 3-( 4-{ 2- f2- ( 4- Izopropil- fenil)- 5- metil- oksazol- 4-

il]- etoksi}- naftalen- l- il)- 2- propoksi- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 64, ali primenjujući zaMitsunobu- reakciju 4-hidroksi-naftalen-l-karbaldehid umesto 4-hidroksi-benzo[jb]tiofen-7-karbaldehida i u stupnju aldolnog kuplovanja etil-propoksi-acetat umesto etil-etoksi-acetata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele pene.

ISN-MS: 500,2 (M-H)<+>.

Primer 67

( rac)- 2- Etoksi- 3-( 4-{ 2-[ 2- ( 4- izopropil- fenil)- 5- metil-

oksazol- 4- il~ l- etoksi|- naftalen- l- il) - propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 66, ali primenjujući u stupnju aldolnog kuplovanja etil-etoksi-acetat umesto etil-propoksi-acetata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele pene.

ISN-MS: 486, 3 (M-H)<+>.

Primer 68

( rac)- 3-( 4-{ 2-[ 2 - ( 3, 5- Dimetoksi- fenil)- 5- metil- oksazol- 4-

in- etoksi)- benzo[" r/ ltiof en- 7- i 1) - 2- izopropoksi- propionska

kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 39, ali primenjujući u stupnju aldolnog kuplovanja etil-izopropoksi-acetat umesto butil-butoksi-acetata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala, t.t. 148-150°C. Prethodni reagens je sintetizovan kao što je gore opisano za but-3-eniloksi-sirćetnu kiselinu (videti primer 65) iz iPrOH, NaH i brom-sirćetne kiseline, čemu je sledila kiselinom katalizovana esterifikacija sa EtOH.

ISN-MS: 524,1 (M-H)<+>.

Primer 69

( S) - 3-( 4-{ 2- f2-( 3, 5- Dimetoksi- fenil)- 5- metil- oksazol- 4-

il]- etoksi}- benzof jbjtiof en- 7- i 1) - 2- i zopropoks i- propionska

kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 33, ali startujući celokupni reakcioni niz sa 3,5-dimetoksi-benzaldehidom umesto sa 3,5-dimeti1-benzaldehidom i primenjujući u stupnju aldolnog kuplovanja (S)-4-benzil-3-izopropoksiacetil-oksazolidin-2-on umesto ( S)-4-benzil-3-metoksiacetil-oksazolidin-2-ona. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele čvrste materije; tačka topljenja nije određena jer je proizvod bio kontaminiran sa malim količinama hiralnog pomoćnog sredstva.

ISN-MS: 524,1 (M-H)<+>.

Primer 70

( rac)- 3-( 4-{ 3- f2- ( 4- Izopropil- fenil)- 5- metil- oksazol- 4-ill- propoksi}- benzo[ r>] tiofen- 7- il) - 2- propoksi- propionska

kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 58, ali primenjujući u stupnju aldolnog kuplovanja etil-propoksi-acetat umesto etil-metoksiacetata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala, t.t. 72-73°C.

ISN-MS: 520,2 (M-H)<+>.

Primer 71

( rac)- 3-( 4-{ 2-[ 2- ( 3, 5- Dimetoksi- fenil)- 5~ metil- oksazol- 4-ill- etoksi}- naftalen- l- il)- 2- etoksi- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 54, ali primenjujući zaMitsunobu- reakciju 4-hidroksi-naftalen-l-karbaldehid umesto 4-hidroksi-benzo[b]tiofen-7-karbaldehida. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala, t.t. 164-165°C.

ISN-MS: 504,2 (M-H)<+.>

Primer 72

( rac)- 3-( 4-{ 2-[ 2- ( 3, 5- Dimetoksi- fenil)- 5- metil- oksazol- 4-

il"|- etoksi}- naftalen- l- il) - 2- propoksi- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 71, ali primenjujući u stupnju aldolnog kuplovanja etil-propoksi-acetat umesto etil-etoksi-acetata. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala, t.t. 140-141°C.

ISN-MS: 518,1 (M-H)<+.>

Primer 73

( rac)- 3-( 4-{ 2-[ 2- ( 3, 5- Dimetoksi- fenil)- 5- metil- oksazol- 4-

ilj- etoksij- naftalen- l- il)- 2- izopropoksi- propionska

kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 68, ali primenjujući zaMitsunobu- reakciju 4-hidroksi-naftalen-l-karbaldehid umesto 4-hidroksi-benzo[b]tiofen-7-karbaldehida. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku belih kristala, t.t. 166-167°C.

ISN-MS: 518,1 (M-H)<+>.

Primer 74

( rac)- 2- Izopropoksi- 3-( 4-{ 2-[ 2- ( 4- izopropil- fenil)- 5-

metiI- oksazoi- 4- il]- etoksi}- naftalen- l- il) - propionska

kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 73, ali startujući celokupni reakcioni niz sa 4-izopropil-benzaldehidom umesto sa 3,5-dimetoksi-benzaldehidom. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele pene.

ISN-MS: 500,2 (M-H)<+>.

Primer 75

a) 5- MetiI- 2- fenil- 4-( 2- m- toliloksi- etil)- oksazol

Rastvor m-krezola (3,50 g), 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4 -il)-etanola (9,87 g) i trifenilfosfina (12,73

g) u THF (190 ml) je tretiran na 0°C sa rastvorom dietil-azodikarboksilata (DEAD) (8,45 g) u THF (75 ml) u toku 20 minuta i formiran smeđ rastvor je mešan na 22°C u toku 24 sata. Rastvor je uparen i dobiveni ostatak je raspodeljen između dihlormetana (300 ml) i 0,IN vodenog rastvora NaOH (100 ml). Organski sloj je dva puta ispiran vodom (2 x 100 ml) i osušen. Organski rastvarač je isparen i dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (n-heksan/etilacetat = 20:1) dajući 7,43 g (78%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala.

MS: 294, 3 (M+H)<+>.

<1>H-NMR (CDCI3, 8, TMS): 7,97 (m, 2H) , 7,45-7, 35 (m, 3H), 7,14 (t, J= 7,6, IH), 6, 77-6,67 (m, 3H) , 4,23 (t, J = 6,8, 2H), 2,97 (t, J= 6,8, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) .

b) 2- Metil- 4-[ 2-( 5- metil- 2- fenil- oksazoi- 4- il)- etoksil-

benzaldehid

Rastvor 5-metil-2-fenil-4- (2-zn~toliloksi-etil) - oksazola (6,00 g) i dihlormetilmetiletra (4,70 g) u dihlormetanu (30 ml) je tretiran na 0°C sa TiCl4(11,2 ml) u toku 15 minuta i mešanje je nastavljeno još 2,5 sati pri 0°C. Crveni rastvor je tretiran na 0°C sa IN vodenim rastvorom HC1 (600 ml). Organski sloj je ispiran sa 0,IN vodenim rastvorom NaOH i dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Organski sloj je osušen. Rastvarač je isparen i dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (n-heksan/etilacetat = 7:1) dajući 3,42 g (52%) naslovnog jedinjenja u obliku bledožute čvrste materije.

MS: 321,2 (M)<+>.

IR (nudžol): 1691 jaka i 1679 jaka (C=0).

<X>H-NMR (CDCI3, 8, TMS): 10,10 (s, IH), 7,96 (m, 2H) , 7,73 (d,J=8,6, IH), 7,45-7,36 (m, 3H) , 6,84 (dxd,J =8,6,J=2,8, IH), 6,73 (d,J =2,8, IH), 4,32 (t, J=6,8, 2H) , 3,00 (t,J=6,8, 2H) , 2,62 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) .

c) Etil- estar 2Z- etoksi- 3-{ 2- metil- 4-[ 2-( 5- metil- 2- fenil-

oksazol-4-il)- etoksi]- fenil)- akrilne kiseline

Suspenzija 2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzaldehida (1,50 g) , Wittig-ove soli [(etoksi-etoksikarbonilmetil)-trifenilfosfonijum-hlorida,Tetrahedron50(25) (1994) 7543-7556] (3,00 g) i kalijum-karbonata (0,97 g) u i-PrOH (30 ml) je mešana 6 dana na 22°C. Dodata je dalja porcija Wittig-ove soli (1,50 g) i kalijum-karbonata (0,48 g) i mešanje je nastavljeno preko noći pri 60°C i ponovo je dodata dalja porcija Wittig-ove soli (1,50 g) i kalijum-karbonata (0,48 g) i mešanje je nastavljeno preko noći pri 60°C posle čega je konverzija bila komletna. Smeša je uparena i dobiveni ostatak je raspodeljen između dihlormetana (40 ml) i zasićenog vodenog rastvora NH4CI (40 ml) . Organski sloj je ispiran vodom (40 ml), osušen i uparen. Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (n-heksan/etilacetat = 8:1) dajući 1,53 g (75%) naslovnog jedinjenja u obliku bledožute čvrste materije.

MS: 435, 2 (M)<+>.

IR (nudžol): 1715 jaka (C=0).

<1>H-NMR (CDCI3, 6, TMS): 8,05 (d,J=8,8, IH), 7,97 (m, 2H) , 7, 45-7, 35 (in, 3H) , 7,16 (s, IH), 6,75 (dxd, J = 8,8, J= 2,4, IH), 6,72 (d,J=2,4, IH), 4,29 (q, J = 6,8, 2H) , 4,27 (t,J=6,8, 2H), 3,89 (q, J= 6,8, 2H), 2,98 (t, J= 6,8, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,35 (t, J= 6,8, 3H) , 1,28 (t,J=6,8, 3H) .

d) 2Z- Etoksi- 3-( 2- metil- 4- f2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4-

il)- etoksij-feni lj- akrilna kiselina

U rastvor etil-estra 2Z-etoksi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-akrilne kiseline (0,40 g) u THF (10 ml), MeOH (5 ml) i vodi (5 ml) na 22°C je dodat LiOHxH20 (0,116 g) i mešanje je nastavljeno još dva dana. Žut rastvor je uparen, dobiveni ostatak je rastvoren u vodi (20 ml) i pH je podešen na 5 uz primenu oko 2,6 ml IN vodenog rastvora HC1. Suspenzija je filtrirana, ostatak je ispiran vodom i osušen dajući 0. 34 g (91%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materij e.

MS: 408,3 (M+H)<+>.

IR (nudžol): 3100-2500 srednja, široka (COOH), 1705 jaka (C=0).

<1>H-NMR (CDCI3, S, TMS): 10,5 (s, vrlo širok, IH), 8,03 (d, J= 8,8, IH), 7,98 (m, 2H), 7,47-7,37 (m, 3H), 7,31 (s, IH), 6,77 (dxd,J=8,8,J=2,8, IH), 6,73 (d, J= 2,8, IH), 4,27 (t, J= 6,8, 2H), 3,91 (q,J= 7,2,2H), 2,99 (t,J =6,8, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 1, 30 (t, J = 1, 2, 3H) .

Primer 76

( rac)- 2- Etoksi- 3-{ 2- metil- 4- f2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4-

il)- etoksij- fenilj- propionska kiselina

Suspenzija 2Z-etoksi-3-{2-metil-4~[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-akrilne kiseline (100 mg) i 10%-nog Pd/C (26 mg) u MeOH (2 ml) je hidrogenovana pri 22°C/1 bar (100 kPa) u toku 2 dana. Suspenzija je filtrirana, filtrat je uparen i osušen dajući 89 mg (89%) naslovnog jedinjenja u obliku bledožute čvrste materije.

MS: 410,4 (M+H)<+>.

IR (MIR): 3100-2400 srednja, široka (COOH), 1725 srednj a (C=0) .

<1>H-NMR (CDC13, 8, TMS): 10,5 (s, vrlo širok, IH), 7,96 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,09 (d,J=8,4, IH), 6,68 (s, širok, IH), 6,66 (d, širok, J = 8,4, IH), 4,19 (t, J= 6,8, 2H) , 3,96 (m, IH), 3,50 (m, IH), 3,27 (m, IH), 3,07 (m, IH), 2,95 (t,J =6,8, 2H), 2,87 (m, IH), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,08 (t, J= 7,2, 3H).

Primer 77, 78

a) Etil- estar ( rac)- 2- etoksi- 3-{ 2- metil- 4-[ 2-( 5- metil- 2-

fenil- oksazol- 4- ii) - etoksi~|- fenil}- propionske kiseline

Suspenzija etil-estra 2Z-etoksi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-f enil-oksazol-4-il) -e toksi]-fenil}-a krilne kiseline (400 mg) i 10%-nog Pd/C (98 mg) u 8 ml MeOH, 2 ml THF i 0,5 ml AcOH je hidrogenovana pri 22°C/1 bar (100 kPa) preko noći. Suspenzija je filtrirana, filtrat je uparen i osušen dajući 380 mg (95%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja.

b) Etil- estar 2( S)- i2( R )- etoksi- 3-{ 2- metil- 4- f2-( 5-

metil- 2- f enil- oksazol- 4- il) - eto ks i]- fenil}- propionske

kiseline

Ova dva naslovna jedinjenja su dobivena rezolucijom (razlaganjem) etil-estra (rac)-2-etoksi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline na preparativnoj koloni (Chiralpak AD, n-heptan/EtOH = 98:2) pri čemu je prvo eluiran2( S)-enantiomer.

2( 5)- i 2( R )- Etoksi- 3-{ 2- metil- 4-[ 2-( 5- metil- 2- fenil-

oksazol- 4- il)- etoksi]- fenil}- propionska kiselina

Hidroliza ovih estara je izvršena na način kao što je opisano u primeru 75d) dajući dva naslovna jedinjenja sa e.e. >99% (Chiralpak AD, n-heptan/EtOH = 97:3). Spektroskopski podaci su identični spektroskopskim podacima racemskog jedinjenja koje je opisano u primeru 76. Apsolutna konfiguracija je utvrđena pomoću analize sa X-zracima na 2(5)-kiselini. Kristali su izrasli (formirani) iz smeše hloroform/n-heksan pri 22°C.

Primer 79

a) 4- f2- ( 2, 3- Dimetil- fenoksi) - etil]- 5- metil- 2- fenil-

oksazol

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 75a), ali primenjujući 2,3-dimetilfenol umesto m-krezola. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bledožute čvrste materije (6,72 g, 67%).

MS: 307, 3 (M)+.

<X>H-NMR (CDC13, 5, TMS): 7,97 (m, 2H) , 7, 45-7,35 (m, 3H) , 7,02 (t,J=7,6, IH), 6, 77-6, 70 (m, 2H) , 4,23 (t,J= 6,8, 2H), 2,99 (t,J=6,8, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).

b) 2, 3- Dimetil- 4-[ 2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksil- benzaldehhid

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 75b), ali primenjujući 4-[2-(2,3-dimetil-fenoksi)-etil]-5-metil-2-fenil-oksazol kao polaznu materiju. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bledožute čvrste materije (4,12 g, 71%).

MS: 335,14 (M)<+>.

IR (nudžol): 1689 jaka (C=0).

<1>H-NMR (CDCI3, 5, TMS): 10,13 (s, IH), 7,98 (m, 2H) , 7,64 (d,J=8,4, IH), 7, 46-7, 36 (m, 3H) , 6,85 (d, J = 8,4, IH), 4,33 (t,J =6,4, 2H) , 3,03 (t,J=6,4, 2H) , 2,58 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).

c) Etil- estar 3-{ 2, 3- dimetil- 4-[ 2-( 5- metil- 2- fenil-

oksazol- 4- il)- etoksi]- fenil}- 2Z- etoksi- akrilne kiseline

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 75c), ali primenjujući 2 , 3-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzaldehid kao polaznu materiju. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele čvrste materije (50 mg, 54%).

MS: 450,4 (M+H)<+>.

IR (nudžol): 1709 jaka (C=0).

<1>H-NMR (CDC13, 8, TMS): 7,97 (m, 2H) , 7,81 (d, J = 8,8, IH), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,24 (s, IH), 6,76 (d,J=8,8, IH), 4,29 (q, J= 7,2, 2H), 4,27 (t, J= 6,4, 2H) , 3,84 (q, J= 6,8, 2H), 3,00 (t, J= 6,4, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,36 (t, J= 7,2, 3H) , 1,24 (t,J= 6, 8, 2H) .

d) 3-{ 2, 3- Dimetil- 4- r2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksil- fenil}- 2 Z - e toksi- akrilna kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 75d) , ali primenjujući etil-estar 3-{2,3-dimetil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-2žT-etoksi-akrilne kiseline kao polaznu materiju. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele čvrste materije (0, 32 g, 86%) .

MS: 422,3 (M+H)<+>.

IR (nudžol): 3100-2500 srednja, široka (COOH), 1698 jaka (C=0).

<1>H-NMR (CDCI3, 5, TMS): 11-10 (s, vrlo širok, IH), 7,98 (m, 2H), 7,80 (d,J=8,8, IH), 7,46-7,36 (m, 4H), 6,77 (d, J= 8,8, IH), 4,28 (t,J=6,4, 2H) , 3,85 (q, J = 7,2, 2H), 3,02 (t, J= 6,4, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,26 (t,J=7,2, 3H).

Primer 80

( rac) - 3-{ 2, 3- Dimetil- 4- f2- ( 5- metiI- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksi~|- f enil}- 2- etoksi- propionska kiseI ina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 76, ali primenjujući 3-{2,3-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-2Z-etoksi-akrilnu kiselinu kao polaznu materiju. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele čvrste materije (92 mg, 91%).

MS: 424,4 (M+H)<+>.

IR (nudžol): 3100-2500 srednja, široka (COOH), 1724 jaka (C=0).

<X>H-NMR (CDCI3, 5, TMS): 11-10 (s, vrlo širok, IH), 7,97 (m, 2H), 7,46-7,36 (m, 3H), 6,98 (d, J= 8,4, IH), 6,66 (d, J= 8,4, IH), 4,19 (t, J= 6,4, 2H) , 3,97 (m, IH), 3,49 (m, IH), 3,29 (m, IH), 3,15 (dxd, J= 14,4,J=4, IH), 2,98 (t,J=6,4, 2H), 2,91 (dxd, J= 14,4,J=8,8, IH), 2,37 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,09 (t, J = 6,8, 3H).

Primer 81

a) 4- f2- ( 3, 5- Dimetil- fenoksi) - etil]- 5- metil- 2- fenil-

oksazol

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 75a), ali primenjujući 3,5-dimetilfenol umestom-krezola. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bledožutog ulja (5,94 g, 59%).

MS: 308,2 (M+H)\

<1>H-NMR (CDC13, 5, TMS): 7,97 (m, 2H) , 7, 43-7, 33 (m, 3H), 6,59 (s, širok, IH), 6,53 (s, širok, 2H), 4,20 (t,J =6,4, 2H), 2,96 (t, J= 6,4, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (s, 6H) .

b) 2, 6- Dimetil- 4-[ 2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksil- benzaldehid

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 75b), ali primenjujući 4-[2-(3, 5-dimetil-fenoksi) - etil]-5-metil-2-fenil-oksazol kao polaznu materiju. Naslovno jedinjenje je dobiveno kao smeša (1:1) pozicionih izomera u obliku bledožute čvrste materije (83 mg, 78%). Ova smeša je razdvojena pomoću preparativne HPLC (RP-18, CH3CN/H2O, gradijent) dajući naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste materije (41 mg, 38%).

MS: 335,2 (M)<+.>

IR (nudžol): 1672.

<1>H-NMR (CDCI3, 8, TMS): 10,46 (s, IH), 7,97 (m, 2H) , 7, 46-7, 36 (m, 3H), 6,59 (s, 2H) , 4,30 (t, J= 6,4, 2H) , 2,99 (t, J = 6,4, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,38 (s, 3H).

c) Etil- estar 3-{ 2, 6- dimetil- 4- r2-( 5- metil- 2- fenil-

oksazol- 4- il) - etoksi]- f enii}- 2. Z- etoksi- akrilne kiseline

Suspenzija Wittig-ove soli [ (etoksi-etoksikarbonil-metil)-trifenilfosfonijum-hlorida,Tetrahedron50(25)

(1994) 7543-7556] (2,88 g) i THF (15 ml) je ohlađena na -78°C i tretirana sa IM rastvorom LiN(TMS)2u THF (6,7 ml). Žut rastvor je zatim zagrejan na 22°C u toku 1 sat i potom ponovo ohlađen na -78°C. Rastvor je tretiran rastvorom 2,6-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzaldehida (1,40 g) u THF (15 ml) i mešanje je nastavljeno u toku 7 dana na 70°C. Smeša je ponovo tretirana sa VJittig-ovom soli (1,44 g) i sa IM rastvorom LiN(TMS)2u THF (3,35 ml) i mešanje je nastavljeno u toku 6 dana na 70°C. Reakciona smeša je uparena i dobiveni ostatak je raspodeljen između dihlormetana i zasićenog vodenog rastvora NH4C1. Organski sloj je ispiran vodom, osušen i uparen. Dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (n-heksan/etilacetat, 8:1) dajući 0,55 g (29%) naslovnog jedinjenja u obliku bledožutog ulja.

MS: 449,2 (M)<+>.

IR (čist): 1721 jaka (C=0).

<1>H-NMR(CDCI3, 8, TMS): 7,97 (m, 2H) , 7, 46-7, 36 (m, 3H) , 7,03 (s, IH), 6,60 (s, 2H), 4,30 (q, J= 7,2, 2H), 4,23 (t, J= 6,4, 2H), 3,56 (q, J= 7,2, 2H), 2,97 (t,J

= 6,4, 2H), 2,37 (s, 3H) , 2,22 (s, 6H) , 1,35 (t, J= 7,2, 3H) , 1,05 (t, J = 7,2, 3H) .

d) 3-{ 2, 6- Dimetil- 4- r2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksij- fenil}- 2Z- etoksi- akrilna kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 75d), ali primenjujući etil-estar 3-{2,6-dimetil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-2Z-etoksi-akrilne kiseline kao polaznu materiju. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele čvrste materije (155 mg, 41%).

MS: 422,3 (M+H)<+.>

IR (nudžol): 3100-2500 srednja, široka (COOH), 1716 jaka (C=0).

<1>H-NMR (CDC13, 8, TMS): 9,50 (s, širok, IH), 7,98 (m, 2H), 7,46-7,36 (m, 3H), 7,15 (s, IH), 6,61 (s, 2H), 4,23 (t, J=6,4, 2H) , 3,54 (q, J = 7,2, 2H) , 2,98 (t,J =6,4, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 6H) , 1,10 (t, J= 7,2, 3H) .

Primer 82

a) Metil- estar ( rac)- 3-{ 2, 6- dimetil- 4-[ 2- ( 5- metil- 2- fenil-

oksazol- 4- il)- etoksij- fenil}- 2- etoksi- propionske kiseline

U rastvor etil-estra 3-{2,6-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-i 1) -etoksi]-fenil}-2 Z- etoksi-akrilne kiseline (30 mg) u metanolu (1,5 ml) sukcesivno su dodati jod (1 mg) i magnezijum (17 mg) i mešanje je nastavljeno 143 u toku 3 sata. Dodata je dalja količina magnezijuma (67 mg) i mešanje je nastavljeno u toku 1,5 sati. Suspenzija je filtrirana, filtrat je uparen i ostatak je razdvojen pomoću preparativne HPLC (RP-18, CH3CN/H20, gradijent) dajući naslovno jedinjenje (2 mg, 7%) u obliku bele čvrste materije.

<L>H-NMR (CDC13, 5, TMS): 7,98 (m, 2H) , 7, 45-7, 35 (m, 3H), 6,57 (s, 2H) , 4,20 (t,J=6,4, 2H), 3,92 (dxd,J =8,8, J= 4,8, IH), 3,72 (s, 3H), 3,52 (m, IH), 3,21 (m, IH), 3, 05-2, 93 (m, 4H), 2,38 (s, 3H) , 2,31 (s, 6H) , 1,09 (t,J =7,2, 3H).

b) ( rac) - 3-{ 2, 6- Dimetil-4-["2- (5-meti l- 2- fenil- oksazol- 4-

il) - etoksij- f enil}- 2- etoksi- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 75d), ali primenjujući metil-estar(rac)-3-{2, 6-dimetil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-2-etoksi-propionske kiseline kao polaznu materiju. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele čvrste materije (1,4 mg, 72%).

MS: 424,3 (M+H)<+>.

<X>H-NMR (CDCI3, 5, TMS): 7,97 (m, 2H) , 7, 46-7, 36 (m, 4H) , 6,59 (s, 2H) , 4,21 (t,J= 6,4, 2H) , 3,95 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,18 (m, IH), 3,10 (m, IH), 3,05-2,94 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 1,05 (t, J= 7,2, 3H).

Primer 83, 84

a) 4-|" 2- ( Benzofuran- 4- iloksi) - etil]- 5- metil- 2- fenil-

oksazol

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 75a), ali primenjujući 4-hidroksi-benzofuran[ Synthetic Communications16(13) (1986) 1635-1640;Helvetica Chimica Acta16 (1933) 121-129] umestom-krezola. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele čvrste materije (2,41 g, 76%).

MS: 319,1 (M)<+>.

<X>H-NMR (CDC13, 5, TMS): 7,97 (m, 2H) , 7,52 (d, J = 2,4, IH), 7,46-7,36 (m, 3H), 7,19 (t, J= 8,0, IH), 7,12 (d,J =8, IH), 6,83 (d, J= 2,4, IH), 6,68 (d, J= 8,0, IH), 4,39 (t,J=6,4, 2H), 3,06 (t,J=6,4, 2H) , 2,40 (s, 3H).

b) 4-|" 2- ( 5- Metil- 2- f enil- oksazol- 4- il) - etoksi]- benzof uran-7- karbaldehid

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 75b), ali primenjujući 4-[2-(benzofuran-4-iloksi) - etil]-5-metil-2-fenil-oksazol kao polaznu materiju. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele čvrste materije (0,82 g, 33%).

MS: 348,4 (M+H)<+>.

IR (MIR) : 1680 jaka (OO) .

<1>H-NMR (CDCI3, 5, TMS): 10,21 (s, IH), 7,98 (m, 2H) , 7,74 (d,J =8,4, IH), 7,67 (d,J=2, 0,IH), 7,46-7,38

(m, 3H), 6,89 (d, J= 2,0, IH), 6,81 (d,J=8,4, IH), 4,49 (t,J=6,4, 2H), 3,09 (t, J= 6,4, 2H), 2,41 (s, 3H) .

c) Etil- estar2Z -i 2E- etoksi- 3-{ 4-[ 2-( 5- metil- 2- fenil-

oksazol- 4- il)- etoksij- benzofuran- 7- ilj- akrilne kiseline

Naslovna jedinjenja su dobivena radeći analogno primeru 75c), ali primenjujući 4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksij-benzofuran-7-karbaldehid kao polaznu materiju. Kao jedno naslovno jedinjenje je dobiven 22-izomer u obliku bele čvrste materije (0,64 g, 65%). U drugoj frakciji je dobiven 2£-izomer u obliku bezbojnog ulja (79 mg, 8%).

Podaci za 2Z-izomer

MS: 4 62,3 (M+H)<+.>

IR (nudžol): 1713 jaka i 1704 jaka (C=0).

<X>H-NMR (CDCI3, 6, TMS): 8,14 (d,J=8,4, IH), 7,98 (m, 2H), 7,56 (d, J = 2, IH), 7,52 (s, IH), 7,46-7,36 (m, 3H), 6,84 (d, J = 2, IH), 6,72 (d, J= 8,4, IH), 4,43 (t, J = 6,4, 2H), 4,31 (q, J= 7,2, 2H) , 4,03 (q, J= 7,2, 2H), 3,06 (t, J= 6,4, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,39 (t, J= 7,2, 3H) , 1,38 (t,J=7,2, 3H) .

Podaci za 2g- izomer

MS: 4 62, 3 (M+H)<+>.

IR (čist): 1732 jaka, široka (C=0).

<1>H-NMR (CDC13, 6, TMS): 7,99 (m, 2H) , 7,49 (d,J= 2, IH), 7, 46-7, 36 (m, 3H), 7,07 (d, J= 8, IH) , 6,82 (d, J = 2, IH), 6,63 (d, J = 8, IH), 6,22 (s, IH), 4,37 (t, J= 6,4, 2H) , 4,05 (q, J= 7,2, 2H), 4,00 (q, J = 7,2, 2H), 3,05 (t, J = 6,4, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 1,43 (t, J= 7,2, 3H) , 0,96 (t, J = 7,2, 3H) .

d) 2Z- i 2£- Etoksi- 3-{ 4-[ 2-( 5- metil- 2~ fenil- oksazol- 4- il) -

etoksij- benzofuran- 7- i1}- akrilna kiselina

Naslovna jedinjenja su dobivena radeći analogno primeru 75d), ali primenjujući etil-estar2Z-i2E-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksij-benzof uran-7-il}-akrilne kiseline kao polazne materije. Kao naslovna jedinjenja su dobiveni 2Z-izomer u obliku bele čvrste materije (0,53 g, 94%) i 2£-izomer u obliku bele čvrste materije (40 mg, 67%).

Podaci za 2Z- izomer

MS: 4 32,4 (M-H)".

IR (nudžol): 3100-2500 slaba, široka (COOH), 1709 jaka (C=0) .

<1>H-NMR (CDCI3, 5, TMS): 10,5 (s, vrlo širok, IH), 8,15 (d, J= 8,8, IH), 7,99 (m, 2H) , 7,68 (s, IH), 7,55 (d,J= 2, IH), 7,46-7,36 (m, 3H), 6,83 (d, J = 2, IH), 6,74 (d, J= 8,8, IH), 4,45 (t,J=6,4, 2H) , 4,05 (q,J= 7,2, 2H), 3,09 (t, J= 6,4, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,2, 3H).

Podaci za 2- E- izomer

MS: 432,4 (M-H)".

IR (MIR): 3100-2500 slaba, široka (COOH), 1712 srednja, široka (C=0).

<:>H-NMR (CDCI3, 5, TMS): 10 (s, vrlo širok, IH), 7,95 (m, 2H), 7,48 (d, J = 2, IH), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,32 (d, J = 8,4, IH), 6,78 (d, J = 2, IH), 6,58 (d, J = 8,4, IH), 6,38 (s, IH), 4,28 (t, J= 6,4, 2H), 4,04 (q, J= 7,2,

2H), 3,02 (t, J = 6,4, 2H), 2,39 (s, 3H) , 1,45 (t, J = 7,2, 3H).

Primer 85

( rac) - 2- Etoksi- 3-{ 4-[" 2- ( 5- metil- 2- f enil- oksazol- 4- il) -

etoksij- benzofuran- 7- i1}- propionska kiselina

Suspenzija 2Z-etoksi-3-{4-[2~ (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksij-benzofuran-7-il}-akrilne kiseline (50 mg) i 10%-nog Pd/C (12 mg) u 1 ml MeOH i 1 ml dihlormetana je hidrogenizovana u toku 1 sat pri 22°C/1 bar (100 kPa). Suspenzija je filtrirana, filtrat je uparen i dobiveni ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (RP-18, CH3CN/H20, gradijent) dajući naslovno jedinjenje (29 mg, 57%) u obliku bele čvrste materij e.

MS: 434,4 (M-H)".

IR (MIR): 3100-2500 slaba, široka (COOH), 1724 jaka, široka (C=0) .

<1>H-NMR (CDCI3, 5, TMS): 9,5 (s, vrlo širok, IH), 7,98 (m, 2H), 7,53 (d, J= 2,4, IH), 7,46-7,36 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8, IH), 6,82 (d, J= 2,4, IH), 6,61 (d, J= 8, IH), 4,35 (t, J= 6,4, 2H), 4,26 (m, IH), 3,57-3,41 (m, 3H), 3,19 (m, IH), 3,06 (t,J=6,4, 2H), 2,40 (s, 3H) , 1,08 (t, J = 7, 4, 3H) .

Primer 86

( rac)- 2- Etoksi- 3-{ 4- r2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksi]- 2, 3- dihidro- benzofuran- 7- il}- propionska kiselina

Suspenzija 2Z-etoksi-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4 -il)-etoksi]-benzofuran-7-il}-akrilne kiseline (100 mg) i 10%-nog Pd/C (25 mg) u 2 ml MeOH i 2 ml dihlormetana je hidrogenizovana preko noći pri 22°C/1 bar (100 kPa). Suspenzija je filtrirana i filtrat je ponovo hidrogenizovan preko noći sa svežim katalizatorom (25 mg). Suspenzija je filtrirana, filtrat je uparen i dobiveni ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (RP-18, CH3CN/H2O, gradijent) dajući naslovno jedinjenje (56 mg, 56%) u obliku bledožute čvrste materije.

MS: 436,4 (M-H)".

IR (nudžol): 3100-2400 slaba, široka (COOH), 1715 jaka, široka (C=0).

<X>H-NMR (CDCI3, 6, TMS): 9,5 (s, vrlo širok, IH), 7,97 (m, 2H), 7,46-7,35 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,4, IH), 6,34 (d,J=8,4, IH) , 4,56 (t, J - 8,8, 2H) , 4,23 (t, J = 6,4, 2H), 4,15 (m, IH), 3,53 (m, 2H), 3,15-3,05 (m, 3H) , 2,96 (t, J= 6,4, 2H), 2,8 (m, IH), 2,37 (s, 3H), 1,14

(t, J = 7,2, 3H).

Primer 87, 88

a) 4-[ 2-( Benzofuran- 7- iloksi)- etil]- 5- metil- 2- fenil-

oksazol

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 75a), ali primenjujući 7-hidroksi-benzofuran[J. Med. Chem.30(1)(1987) 62-67] umesto m-krezola. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele čvrste materije (2,54 g, 80%).

MS: 319,1 (M)<+.>

<X>H-NMR (CDC13, 8, TMS): 7,97 (m, 2H) , 7,61 (d,J =2,0, IH), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,18 (d,J=7,8, IH), 7,14 (t,J=7,8, IH), 6,83 (d, J= 7,8, IH), 6,75 (d, J= 2,0, IH), 4,47 (t, J= 6,4, 2H), 3,09 (t, J= 6,4, 2H) , 2,40 (s, 3H) .

b) 7-[ 2- ( 5- Metil- 2- f enil- oksazol- 4- il) - etoksi]- benzofuran-4- karbaldehid

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 75b), ali primenjujući 4-[2-(benzofuran-7-iloksi)-etil]-5-metil-2-fenil-oksazol kao polaznu materiju. Perčišćavanje je izvršeno kristalizacijom iz smeše dihlormetan/n-heksan umesto hromatografijom. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele čvrste materije (1,57 g, 71%).

MS: 347,1 (M)<+>.

IR (nudžol): 1690 jaka (C=0).

<X>H-NMR (CDCI3, 8, TMS): 10,03 (s, IH), 7,97 (m, 2H), 7,77 (d, J = 2,0, IH), 7,65 (d, J= 8, IH), 7,52 (d, J= 2, IH), 7,47-7,37 (m, 3H), 6,93 (d, J= 8, IH), 4,57 (t, J= 6,4, 2H), 3,13 {t, J= 6,4, 2H), 2,42 (s, 3H).

c) Etil- estar2Z ~i 2g- etoksi- 3-{ 7-[" 2- ( 5- metil- 2- fenii-

oksazol- 4- il)- etoksil- benzofuran- 4- il}- akrilne kiseline

Naslovna jedinjenja su dobivena radeći analogno primeru 75c), ali primenjujući 7-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzofuran-4-karbaldehid kao polaznu materiju. Kao jedno naslovno jedinjenje je dobiven 2Z-izomer u obliku bele čvrste materije (0,93 g, 80%). U drugoj frakciji je dobiven 2E-izomer u obliku bezbojnog ulja (85 mg, 7%).

Podaci za 2Z- izomer

MS: 462, 3 (M+H)<+>.

IR (nudžol): 1715 jaka i 1703 jaka (C=0).

<X>H-NMR (CDCI3, 8, TMS): 7,99 (m, 3H) , 7,65 (d,J =2,0, IH), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,26 (s, IH), 6,98 (d,J=2,0, IH), 6,86 (d,J=7,2, IH), 4,51 (t, J= 6,4, 2H), 4,32 (q,J =7,2, 2H), 3,96 (q,J=7,2, 2H), 3,10 (t, J=6,4, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,38 (t, J= 7,2, 3H), 1,33 (t, J=7,2, 3H).

Podaci za 2E- izomer

MS: 461,2 (M)<+>.

IR (čist): 1730 jaka (C=0).

<1>H-NMR (CDCI3, 8, TMS): 7,97 (m, 2H) , 7,60 (d,J =2,0, IH), 7,46-7,35 (m, 3H), 6,97 (d,J= 8, IH), 6,76

(d,J=8, IH), 6,70 (d, J= 2,0, IH), 6,23 (s, IH), 4,45 (t,J =6, 4, 2H), 4,02 (q, J = 7,2, 2H), 3,98 (q, J = 7,2, 2H), 3,09 (t,J=6,4, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,44 (t,J= 7,2, 3H), 0,95 (t,J = 7,2,3H).

d)2Z -i 2E- Etoksi- 3-{ 7-[ 2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksij- benzofuran- 4- il}- akrilna kiselina

Naslovna jedinjenja su dobivena radeći analogno primeru 75d), ali primenjujući etil-estre2Z-i2E-etoksi-3-{7-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksij-benzof uran-4-il}-akrilne kiseline kao polazne materije. Kao naslovna jedinjenja su dobiveni 2Z-izoraer u obliku bele čvrste materije (0,61 g, 97%) i 2£-izomer u obliku bele čvrste materije (48 mg, 72%).

Podaci za 2Z- izomer

MS: 432,3 (M-H)".

IR (nudžol): 3100-2500 slaba, široka (COOH), 1708 jaka (C=0).

<1>H-NMR (CDCI3, 8, TMS): 11 (s, vrlo širok, IH), 7,99 (m, 3H), 7,66 (d,J=2,0, IH), 7,47-7,37 (m, 4H), 6,97

(d,J=2,0, IH), 6,88 (d, J= 8,8, IH), 4,52 (t, J = 6,4, 2H), 3,99 (q, J= 7,2, 2H), 3,12 (t,J=6,4, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,24 (t, J= 7,2, 3H).

Podaci za 2£- izomer

MS: 432, 3 (M-H)".

IR (nudžol): 3100-2500 slaba, široka (COOH), 1710 jaka (C=0).

<1>H-NMR (DMSO-d6, 8, TMS): 13,0 (s, IH), 7,95 (d, J = 2,0, IH), 7,91 (m, 2H) , 7, 55-7, 45 (m, 3H) , 7,01 (d, J=8, IH), 6,96 (d,J=2,0, IH), 6,88 (d,J=8, IH), 6,17 (s, IH), 4,39 (t,J=6,4, 2H), 3,95 (q, J = 7,2, 2H) , 3,00 (t, J= 6,4, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 1,32 (t, J= 7,2, 3H) .

Primer 89, 90

( rac)- 2- Etoksi- 3-{ 7- r2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il) -

etoksij- benzofuran- 4- il}- propionska kiselina i( rac )- 2 -

etoksi- 3-{ 7-[ 2- ( 5- metil- 2- f enil- oksazol- 4- il) - etoksij- 2, 3-

dihidro- benzofuran- 4- i1)- propionska kiselina

Suspenzija 2Z-etoksi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksij-benzofuran-4-il}-akrilne kiseline (100 mg) i 10%-nog Pd/C (25 mg) u 2 ml MeOH i 2 ml dihlormetana je hidrogenizovana preko noći pri 22°C/1 bar (100 kPa). Suspenzija je filtrirana, filtrat je uparen i smeša je razdvojena pomoću preparativne HPLC (RP-18, CH3CN/H20, gradijent) dajući( rac) -2-etoksi-3-{7-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksij-2, 3-dihidro-benzofuran-4-il}-propionsku kiselinu (12,5 mg, 12%). Druga frakcija je sadržala( rac)-2-etoksi-3-{7-[2-(5-metil-2-f enil-oksazol-4-il) -etoksij-benzof uran-4-i 1}-propionsku kiselinu (50 mg, 50%) u obliku bele čvrste materij e.

Podaci za( rac )- 2- etoksi- 3-{ 7-[ 2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol-4- il) - etoksil- 2, 3- dihidro- benzofuran- 4- il}- propionsku

kiselinu

MS: 4 38,4 (M+H)<+>.

IR (nudžol): 3100-2500 slaba, široka (COOH), 1736 jaka i 1716 jaka (C=0).

<X>H-NMR (CDC13, 8, TMS): 10 (s, vrlo širok, IH), 7,97 (m, 2H), 7,46-7,35 (m, 3H), 6,72 (d, J= 8,4, IH), 6,66 (d, J= 8,4, IH), 4,61 (t, J= 8,8, 2H) , 4,29 (t, J = 6,4, 2H), 4,04 (m, IH), 3,57 (m, IH), 3,42 (m, IH), 3,21 (m, 2H), 3,06-2,97 (m, 3H), 2,88 (m, IH), 2,36 (s, 3H), 1,16 (t,J =7,2, 3H) .

Podaci za ( rac)- 2- etoksi- 3-{ 7-[ 2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol-4- il)- etoksij- benzofuran- 4- il}- propionsku kiselinu

MS: 436,4 (M+H)<+>.

IR (nudžol): 3100-2500 slaba, široka (COOH), 1733 jaka, široka (C=0).

<1>H-NMR (CDCI3, 8, TMS): 10 (s, vrlo širok, IH) , 7,97 (m, 2H), 7,61 (d, J= 2,0, IH), 7,46-7,36 (m, 3H), 7,00 (d, J = 8, IH), 6,85 (d,J=2,0, IH) , 6,76 (d,J =8,

IH), 4,43 (t,J=6,4, 2H), 4,11 (m, IH), 3,52 (m, IH), 3, 40-3,27 (m, 2H), 3,13 (m, IH), 3,08 (t, J = 6,4, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 1,10 (t, J= 7,2, 3H) .

Primer 91

a) 4— f 2 —( Indan- 4- iloksi)- etil]- 5- metil- 2- fenil- oksazol

2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil-estar

metansulfonske kiseline [PCT Int. Appl. (2000) WO0008002]

(4,00 g, 14,22 mmol), 4-indanol (2,00 g, 14,93 mmol) i tetrabutilamonijum-hidrogen-sulfat (487,6 mg) su rastvoreni u toluenu (65 ml) i rastvor je zagrejan na 80°C. Polako je dodat 2M vodeni rastvor KOH (10,66 ml, 21,33 mmol) uz održavanje temperature pri 75-80°C. Rezultujuća smeša je mešana 4 sata pri 80°C. Dodata je voda (35 ml), smeša je mešana još 5 minuta pri 80°C i vodena faza je uklonjena. U toluensku fazu je dodata voda (20 ml), smeša je mešana 5 minuta na 80°C i vodena faza je uklonjena. Vodena faza je tri puta ekstrahovana dihlormetanom. Spojene organske faze su osušene iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparene dajući 4,90 g (100%) 4-[2- (indan-4-iloksi) -etil]-5-metil-2-fenil-oksazola u obliku smeđe čvrste materije.

MS: 319,2 (M)<+>, 186,2 (M-indanol)<+>.

<X>H-NMR (CDC13, 8, TMS, 300 MHz): 2,05 (kvintet,J=7,5, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 2,83 (t, J= 7,5, 2H) , 2,90 (t,J= 7,5, 2H), 2,98 (t,J=6,5, 2H) , 4,25 (t,J=6,5, 2H) , 6,66 (d,J=7,5, IH), 6,82 (d, J= 7,5, IH), 7,08 (t, J = 8, IH), 7,25-7,45 (m, 3H), 7,97 (širok d, J= 8, 2H).

b) 7-[ 2- ( 5- Metil- 2- fenil- oksazol- 4- il) - etoksi"|- indan- 4-

karbaldehid

4-[2- (Indan-4-iloksi) -etil]-5-metil-2-f enil-oksazol (4,00 g, 12,52 mmol) i dihlormetil-metil-etar (2,29 ml, 25,05 mmol) su rastvoreni u dihlormetanu (300 ml). Rastvor je ohlađen na 0°C i polako je dodat rastvor titan-tetrahlorida (5 ml, 44,69 mmol) u dihlormetanu (75 ml). Rezultujući tamno obojen rastvor je mešan 30 minuta na 0°C a zatim je na 0°C polako dodat IN vodeni rastvor HC1 (200 ml). Smeša je mešana 30 minuta na 0°C, dve faze su razdvojene i vodena faza je tri puta ekstrahovana dihlormetanom. Spojene organske faze su osušene iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparene dajući 4,5 g bež obojene čvrste materije. Fleš hromatografija na koloni silikagela (cikloheksan/etilacetat - 9:1, zatim cikloheksan/etilacetat = 4:1) je najzad dala 2,96 g (68%) 7-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-indan-4-karbaldehida u obliku bež obojenih kristala.

MS: 347, 3 (M)\187,2.

<X>H-NMR (CDC13, 8, TMS, 300 MHz): 2,12 (kvintet, J= 7,5, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,82 (t,J=7,5, 2H), 3,02 (t, J = 6,5, 2H), 3,28 (t,J=7,5, 2H) , 4,35 (t,J=6,5, 2H) , 6,81 (d,J=8,4, IH), 7,43 (m, 3H), 7,62 (d,J=8,5, IH), 7,96-7,99 (m, 2H), 9,98 (s, IH).

c) Etil- estar 2Z- etoksi- 3-{ 7-[" 2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol-4- il) - etoksi~|- indan- 4- iI}- akrilne kiseline

7-[2- (5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-indan-4-karbaldehid (1,39 g, 4,00 mmol) i (etoksi-etoksikarbonil-

metil)-trif enilf osf oni jum-hlorid[ Tetrahedron50(25)

(1994) 7543-7556] (1,89 g, 4,40 mmol) su rastvoreni pod argonom u 9 ml smeše dihlormetan/2-propanol (1/1, zapr./zapr.)■ Ovaj rastvor je ohlađen na -10°C i dodat je kalijum-karbonat (855 mg, 6,00 mmol). Rezultujuća suspenzija je mešana preko noći i ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu. Dodat je dodatni (etoksi-etoksikarbonil-metil)-trifenilfosfonijum-hlorid (1,89 g, 4,40 mmol), rastvor je ohlađen na -10°C i dodat je kalijum-karbonat (855 mg, 6,00 mmol). Rezultujuća suspenzija je mešana 60 sati i ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu. Ponovo je dodat dodatni (etoksi-etoksikarbonil-metil)-trifenilfosfonijum-hlorid (1,89 g, 4,40 mmol), rastvor je ohlađen na -10°C i dodat je kalijum-karbonat (855 mg, 6,00 mmol). Rezultujuća suspenzija je mešana preko noći i ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu. Smeša je filtrirana, filtrat je ispiran dihlormetanom i potom uparen. Dobiveni ostatak je rastvoren u dihlormetanu i ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Organska faza je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Isparavanje rastvarača, a zatim fleš hromatografija na koloni silikagela (cikloheksan, zatim cikloheksan/etil-acetat = 95:5, zatim cikloheksan/etilacetat =4:1) su najzad dali 1,215 g (65,8%) etil-estra 2Z-etoksi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indan-4-il}-akrilne kiseline u obliku bež obojenih kristala.

MS: 461,2 (M)<+>, 186,1.

<X>H-NMR (CDC13, 5, TMS, 300 MHz): 1,33 (t, J= 6,6, 3H), 1,36 (t,J=6,6, 3H), 2,07 (kvintet, J= 7,5, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 2,86 (t,J=7,5, 2H) , 2,99 (t,J=6,9, 4H) , 3,93 (q, J= 7,1, 2H) , 4,28 (q, J= 7,2, 2H) , 4,29 (t, J~7 Hz, 2H), 6,73 (d, J= 8,7, IH), 7,05 (s, IH), 7,39-7,46 (m, 3H) , 7, 96-7, 99 (m, 2H), 8,05 (d, J= 8,7,

IH) .

d) Etil- estar ( rac)- 2- etoksi- 3-{ 7-[ 2- ( 5- metil- 2- fenil-

oksazol- 4- ii)- etoksi]- indan- 4- il}- propionske kiseline

Etil-estar 2Z-etoksi-3-{7-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indan-4-il}-akrilne kiseline (250 mg, 1,84 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (10 ml) i u taj rastvor pod argonom je dodat Pd/C (250 mg). Vazdušna atmosfera je zamenjena vodonikom i suspenzija je brzo mešana pri sobnoj temperaturi pod atmosfera vodonika u toku 4 sata. Filtriranje preko dikalita i isparavanje rastvarača dali su 850 mg (99,6%) etil-estra(rac)-2-etoksi-3-{7-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indan-4-il}-propionske kiseline u obliku smeđeg ulja.

MS: 464, 4 (M+H)<+.>

<1>H-NMR (CDCI3, 5, TMS, 300 MHz): 1,14 (t, J= 6,9, 3H), 1,21 (t, J= 7,1, 3H), 2,04 (kvintet, J= 7,5, 2H) , 2,38 (s, 3H), 2,84 (t,J=7,5, 2H), 2,95 (m, 6), 3,32 (m, IH), 3,56 (m, IH), 3,95 (t, J= 6,8, IH) , 4,15 (q,J=7,1, 2H), 4,22 (t,J=6,4, 2H) , 6,61 (d, J= 8,3, IH), 6,95 (d,J =8,2, IH), 7,40-7,46 (m, 3H), 7,96-7,99 (m, 2H) .

e)( rac)- 2- Etoksi- 3-{ 7-[ 2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksil- indan- 4- i1}- propionska kiselina

3U?t?itt

Etil-estar (rac)-2-etoksi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indan-4-il}-propionske kiseline (850 mg, 1,83 mmol) je rastvoren u dioksanu (10 ml). U ovaj rastvor su polako na sobnoj temperaturi dodati voda (5 ml) i IN vodeni rastvor LiOH (4,58 ml, 4,58 mmol). Dobivena smeša je mešana preko noći pri sobnoj temperaturi i zatim sipana na led, neutralisana do pH 4 sa IN vodenim rastvorom HC1 i 3 puta ekstrahovana etilacetatom. Spojene organske faze su ispirane vodom, osušene iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparene dajući bezbojnu čvrstu materiju koja je trljana u CH3CN u toku 15 minuta, filtrirana i osušena dajući 470 mg (58,9%)(rac)-2-etoksi-3-{7-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-indan-4-il}-propionske kiseline u obliku bezbojnih kristala.

MS: 434,4 (M-H)".

<X>H-NMR (CDCI3, 8, TMS, 300 MHz) : 1,14 (t, J= 7, 3H) , 2,04 (kvintet, J=7,4, 2H), 2,38 (s, 3H) , 2,84 (t, J = 7,5, 2H) , 2, 88-2, 90 (m, 3H) , 2,93 (t,J=6,3, 2H) , 3,01 (dxd,J >=4,8,J= 9, IH), 3,37 (na, IH), 3,55 (m, IH), 4,01 (dxd,J =4,8,J=8,1, IH), 4,21 (t,J=6,3, 2H) , 6,62 (d,J = 8,1,IH), 6,98 (d,J= 8,1,IH), 7,39-7,46 (m, 3H), 7,95-7,98 (m, 2H), COOH vrlo širok.

Primer 92

a) 4-\ 2 -( 5- Metil- 2- fenil- oksazol- 4- il) - etoksil- 5, 6, 7, 8-tetrahidro- naftaien- l- karbaldehid

Radeći analogno postupcima koji su opisani u primerima 91 a) i b) 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-ol je reagovan sa 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil-estrom metansulfonske kiseline [PCT Int. Appl. (2000) WO0008002] dajući 5-metil-2-fenil-4-[2-(5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-1-iloksi)-etil]-oksazol. Tretiranje 5-metil-2-fenil-4-[2-(5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-iloksi)-etil]-oksazola sa dihlormetil-metil-etrom i titan-tetrahloridom je zatim dalo 4-[2- (5-met il-2-f enil-oksazol-4-i 1) -etoksi]-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-karbaldehid u obliku žute čvrste materij e.

MS: 361,2 (M)\ 186,2.

<X>H-NMR (CDC13, 5, TMS, 300 MHz) : 1,76 (širok, 4H) , 2,38 (s, 3H), 2,63 (širok, 2H), 3,02 (t, J= 6,5, 2H) , 3,17 (širok, 2H), 4,32 (t, J= 6,5, 2H), 6,80 (d, J= 8,5, IH), 7,40-7,47 (m, 3H), 7,62 (d,J=8,5, IH), 7,95-7,99 (m, 2H), 10,08 (s, IH) .

b) Etil- estar 2Z- etoksi- 3-{ 4-[ 2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol-4- il)- etoksi]- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen- l- il}- akrilne

kiseline

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 91c), 4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-karbaldehid je reagovan sa (etoksi-etoksikarbonil-metil)-trifenilfosfonijum-hloridom dajući etil-estar 2Z-etoksi-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il}-akrilne kiseline u obliku bež obojene čvrste materije.

MS: 476,2 (M+H)<+>.

<1>H-NMR (CDC13, 5, TMS, 300 MHz): 1,27 (t,J=7,1, 3H), 1,35 (t, J= 7,1, 3H), 1,76 (širok, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,62 (t,J=5,8, 2H), 2,75 (t,J=5,8, 2H) , 2,99 (t, J= 6,4, 2H), 3,86 (q, J = 7,0, 2H), 4,28 (m, 4H), 6.71 (d,J=8,7, IH), 7,18 (s, IH), 7,39-7,46 (m, 3H), 7,90 (d,J=8,7, IH), 7,96-7,99 (m, 2H).

c)( rac)- 2- Etoksi- 3-{ 4- f2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksil- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen- l- il}- propionska

kiselina

Radeći analogno postupcima koji su opisani u primerima 91d) i e) etil-estar 2Z-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il}-akrilne kiseline je hidrogenizovan dajući etil-estar (rac)-2-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il}-propionske kiseline. Etil-estar (rac)-2-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-1-il}-propionske kiseline je zatim saponifikovan dajući (rac)-2-etoksi-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il}-propionsku kiselinu u obliku bezbojnih kristala.

MS: 450,4 (M+H)<+>.

<X>H-NMR (CDCI3, 5, TMS, 300 MHz): 1,12 (t,J= 6,9, 3H), 1,76 (širok, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,62 (širok, 2H), 2.72 (širok, 2H), 2,89 (dxd,J =14,4, J= 8,7, IH), 2,98 (t,J =6, 2H), 3,05 (dxd,J=14,4,J=4,2, IH), 3,31 (kvazi-kvintet, J~7, IH), 3,52 (kvazi-kvintet, J ~ 7, IH), 3,98 (dxd, J=8,7, J=4,2, IH), 4,19 (t,J = 6, 3,2H) , 6,63 (d, J= 8,1, IH), 6,98 (d,J=8,4, IH), 7,39-7,46 (m, 3H), 7,96-7,99 (m, 2H), COOH vrlo širok.

Primer 93

a) Etil- estar3- ( 4- benziloksi- benzo[ b] tiofen- 7- il) - 2 ( Z , E ) -

etoksi- akrilne kiseline

4-Benziloksi-benzo[b]tiofen-7-karbaldehid [Ger. Offen.

(1998) DE 19711617 Al] (0,537 g, 2,00 mmol) je rastvoren pod atmosferom argona u 2-propanolu (15 ml). Posle hlađenja na -20°C, dodati su (etoksi-etoksikarbonil-metil)-trifenilfosfonijum-hlorid[ Tetrahedron50(25)

(1994) 7543-7556] (0,944 g, 2,20 mmol) i anhidrovan kalijum-karbonat (0,415 g, 3,00 mmol). Rezultujuća suspenzija je mešana u ledenom kupatilu i zatim ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana preko noći pri temperaturi okoline. Zatim je na način kao što je gore opisano izvršeno drugo dodavanje istih količina Wittig-ovog reagensa i kalijum-karbonata pri -20°C. Posle filtriranja i isparavanja rastvarača, dobiveni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (heksan/etilacetat od 98:2 do 9:1) dajući najzad 0,586 (77%) etil-estra 3-(4-benziloksi-benzo[b]tiofen-7-il)-2( Z, E)-etoksi-akrilnekiseline u obliku svetložutog ulja.

MS: 382,2 (M)<+>, 291, 2, 189, 1.

<1>H-NMR (CDC13, 5, TMS, 300 MHz): 1,36 (t, J= 7, 3H) , 1,40 (t,J=7,3, 3H), 4,01 (q, J = 7, 2H) , 4,34 (q,J= 7, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,88 (d,J=8, IH), 7,23 (s, IH),

7,35-7,45 (m, 4H), 7,50 (m, 2H), 7,59 (d, J= 5, IH), 8,19 (d, J = 8, IH).

b) Metil- estar ( rac )- 3-( 4- benziloksi- benzo[ b1tiofen- 7- il)-2- etoksi- propionske kiseline

Etil-estar 3-(4-benziloksi-benzo[b]tiofen-7-il)-2( Z, E)-etoksi-akrilnekiseline (0,383 g, 1,00 mmol) je rastvoren pod atmosferom argona u 20 ml smeše THF/MeOH (1:1). Dodat je magnezijum (0,248 g, 10,2 mmol) i reakciona smeša je zatim zagrejana na 50°C. Posle 30 minuta, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i mešana preko noeei pri temperatzuri okoline. Posle dodavanja 25%-nog vodenog rastvora HC1 (5 ml) pri 25°C, reakciona smeša je snažno mešana 1 sat, a zatim je tri puta ekstrahovana etilacetatom. Organske faze su ispirane zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušene iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirane i uparene. Prečišćavanje dobivenog žutog ulja pomoću fleš hromatografije na koloni silikagela (heksan/EtOAc od 9:1 do 4:1) je dalo 0,366 g (99%) metil-estra(rac)-3-(4-benziloksi-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etoksi-propionske kiseline obliku žućkastog ulja.

MS: 370,1 (M)<+>, 311,2, 253,1.

<X>H-NMR (CDCI3, 5, TMS, 300 MHz): 1,13 (t, J = 8, 3H) , 3.23 (m, 2H), 3,35 (m, IH), 3,60 (m, IH), 3,70 (s, 3H), 4.24 (m, IH), 5,21 (s, 2H), 6,78 (d,J= 9, IH), 7,13 (d,J =9, IH), 7,38-7,48 (m, 6H), 7,59 (d,J =6, IH).

c) Metil- estar ( rac)- 2- etoksi- 3-( 4- hidroksi-

benzofbltiofen- 7- il)- propionske kiseline

Metil-estar(rac)-3-(4-benziloksi-benzo[b]tiof en-7-il)-2-etoksi-propionske kiseline (4,68 g, 12,6 mmol) je rastvoren u dihlormetanu (150 ml) pod atmosferom argona pri sobnoj temperaturi. Ukapavanjem su dodati dimetil-sulfid (23,9 ml) i bor-trifluorid-dietil-eterat (16,03 ml). Posle mešanja u toku 5 sati pri sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razorena sipanjem na smešu isitnjen led/voda i zatim tri puta ekstrahovana dihlormetanom. Organske faze su sukcesivno ispirane vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušene iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirane i uparene dajući 4,92 g žutog ulja. Prečišćavanje pomoću fleš hromatografije na koloni silikagela (heksan, dihlormetan i metanol) je dalo 3,51 g (99%) metil-estra(rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-benzo[b]tiofen-7-il)-propionske kiseline u obliku svetložute čvrste materije.

MS: 279, 1 (M-H)".

<1>H-NMR (CDC13, 6, TMS, 300 MHz): 1,13 (t, J = 7, 3H) , 3,22 (m, 2H), 3,35 (m, IH), 3,61 (m, IH), 3,71 (s, 3H), 4,24 (m, IH), 5,32 (s, IH), 6,66 (d, J= 8, IH), 7,07

(d, J = 8, IH) , 7, 35 (d, J = 5, IH), 7,4 8 (d,J= 5, IH) .

d)( rac) - 3- [ A -{ 2 -\ 2 -( 4- Hlor- f enil) - 5- metil- oksazol- 4- il1-

etoksij- benzolbltiofen- 7- il)- 2- etoksi- propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 17a), metil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-benzo[b]tiofen-7-il)-propionske kiseline je reagovan sa 2-[2- (4-hlor-fenil) -5-metil-oksazol-4-il]-etanolom {koji je dobiven pretvaranjem 4-hlor-benzaldehida u 2-[2-(4-hlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etanol radeći analogno reakcionom nizu koji je opisan u primerima 21a) do 21e)} u prisustvu trifenilfosfina i DEAD (dietil-azodikarboksilata) dajući metil-estar (rac)-3-(4-{2-[2-(4-hlor-fenil) -5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etoksi-propionske kiseline, koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 91e) pri čemu je dobivena(rac)-3-(4-{2-[2-( 4-hlor-f enil) -5-met il-oksazol -4 -il]-etoksi}-benzo[b]t iof en-7 - il)-2-etoksi-propionska kiselina u obliku svetložute čvrste materije.

MS: 484,3 (M-H)", 438,3.

<1>H-NMR (CDC13, S, TMS, 300 MHz): 1,09 (t,J=7, 3H) , 2,39 (m, 3H), 3,06 (t, J = 6, 2H), 3,18 (m, IH), 3,28-3,43 (m, 2H), 3,50-3,63 (m, IH), 4,20-4,29 (q, J = 5, IH), 4,35 (t, J = 6, 2H), 6,74 (d,J= 8,IH), 7,11-7,24 (m, 3H), 7,32 (d,J =6, IH), 7,47 (d,J= 6, IH), 7,88 (d,J= 9, 2H), COOH vrlo širok.

Primer 94

( rac)- 2- Etoksi- 3-( 4-{ 2-[ 2-( 4- fluor- fenil)- 5- metil- oksazol-4- il~ l- etoksi}- benzorb~ ltiof en- 7- il) - propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 17a), metil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-benzo[b]tiofen-7-il)-propionske kiseline je reagovan sa 2-[2- (4-f luor-f enil) -5-metil-oksazol-4-il]-etanolom [J.Med. Chem.41(25) (1998) 5037-5054] u prisustvu trifenilfosfina i DEAD (dietil-azodikarboksilata) dajući metil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-{2-[2- (4-fluor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[b]tiof en-7-il) -propionske kiseline, koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 91e) pri čemu je dobivena(rac)-2-etoksi-3-(4-{2-[2- (4-fluor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[b]tiof en-7-il) -propionska kiselina u obliku svetložute čvrste materije.

MS: 468,2 (M-H)", 422,2.

<X>H-NMR (CDCI3, 6, TMS, 300 MHz): 1,10 (t, J= 7, 3H) , 2,39 (s, 3H), 3,05 (t, J = 6, 2H), 3,16-3,24 (m, IH), 3,31-3,43 (m, 2H), 3,51-3,63 (m, IH), 4,23-4,29 (m, IH), 4,35 (t, J = 6, 2H), 6,72 (d,J=8, IH), 7,05-7,16 (m, 3H), 7,32 (d, J = 5, IH), 7,48 (d, J = 5, IH) , 7,93-7,99 (m, 2H), COOH vrlo širok.

Primer 95

( rac)- 2- Etoksi- 3-( 4-{ 2- T2- ( 2- etoksi- 4- fluor- fenil)- 5-

metil- oksazol- 4- il]- etoksi}- benzo[" b] tiof en- 7- il) -

propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 17a), metil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-benzo[b]tiofen-7-il)-propionske kiseline je reagovan sa 2-[2-(2-etoksi-4-fluor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etanolom {koji je dobiven iz 4-fluor-2-hidroksi-benzaldehida[ J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1(13) (1994) 1823-1831] i) tretiranjem sa etil-jodidom, kalijum-karbonatom u AJ,W-dimetilformamidu dajući 2-etoksi-4-fluor-benzaldehid, ii) pretvaranjem 2-etoksi-4-fluor-benzaldehida u 2-[2-(2-etoksi-4-fluor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etanol radeći analogno reakcionom nizu koji je opisan u primerima 21a) do 21e)} u prisustvu trifenilfosfina i DEAD (dietil-azodikarboksilata) dajući metil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-{2-[2- (2-etoksi-4-fluor-fenil) -5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[b]tiof en-7-il) - propionske kiseline, koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 91e) pri čemu je dobivena (rac)-2-etoksi-3-(4-{2-[2-(2-etoksi-4-fluor-fenil) -5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[b]tiof en-7-il) - propionska kiselina u obliku svetložute čvrste materije.

MS: 512,2 (M-H)", 494, 1, 466, 2.

<1>H-NMR (CDC13, 5, TMS, 300 MHz): 1,09 (t,J=l,3H) , 1,44 (t, J = 7, 3H), 2,38 (m, 3H), 3,09 (t, J = 6, 2H) , 3,12-3,39 (m, 3H), 3,51-3,61 (m, IH), 4,08 (q, J = 6, 2H) , 4,25 (m, IH), 4,36 (t, J = 6, 2H) , 6, 64-6, 75 (m, 3H), 7,11-7,24 (m, IH), 7,29 (d,J =6, IH), 7,48 (d, J= 6, IH), 7,80 (dxd, IH), COOH vrlo širok.

Primer 96

( rac)- 2- Etoksi- 3-( 4-{ 2- f2-( 4- metoksi- fenil)- 5- metil-

oksazol- 4- il1- etoksi}- benzo[ b1tiofen- 7- il) - propionska

kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 17a), metil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-benzo[b]tiofen-7-il)-propionske kiseline je reagovan sa 2-[2- (4-metoksi-fenil) -5-metil-oksazol-4-il]-etanolom [J.Med. Chem.41(25)(1998) 5037-5054] u prisustvu trifenilfosfina i DEAD (dietil-azodikarboksilata) dajući metil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-{2-[2- (4-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[b]tiof en-7-il) -propionske kiseline, koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 91e) pri čemu je dobivena (rac)-2-etoksi-3-(4-{2-[2-(4-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[b]tiof en-7-il) -propionska kiselina u obliku bezbojne amorfne čvrste materije.

MS: 480,3 (M-H)<->, 434,3.

<1>H-NMR (CDC13, 5, TMS, 300 MHz): 1,09 (t, J= 7, 3H) , 2,38 (s, 3H), 3,05 (t,J= 6, 2H), 3,13-3,60 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,25 (m, IH), 4,33 (t,J =6, 2H), 6,71 (d, J = 8, IH), 6,93 (d, J = 9, 2H), 7,13 (d,J=8, IH), 7,31 (d, J = 5, IH), 7,64-7,73 (m, IH), 7,91 (d,J= 9, 2H), COOH vrlo širok.

Primer 97

( rac)- 2- Etoksi- 3-( 4-{ 2-[ 2- ( 4- izopropoksi- fenil)- 5- metil-

oksazol- 4- ill- etoksi}- benzo[ bltiofen- 7- il) - propionska

kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 17a), metil-estar( rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-benzo[b]tiofen-7-il)-propionske kiseline je reagovan sa 2-[2- (4-izopropoksi-fenil) -5-metil-oksazol-4-il]-etanolom

[PCT Int. Appl. (2000) WO0008002Al] u prisustvu trifenilfosfina i DEAD (dietil-azodikarboksilata) dajući metil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-{2-[2- (4-izopropoksi-fenil) -5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[bjtiofen-7-il) - propionske kiseline, koji je 1 fd^Ralje saponifikovan radeći

analogno postupku koji je opisan u primeru 91e) pri čemu je dobivena(rac)-2-etoksi-3-(4-{2-[2-(4-izopropoksi-fenil) -5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[b]tiof en-7-il) - propionska kiselina u obliku svetložute amorfne čvrste materije.

MS: 508,3 (M-H)", 462,3.

<X>H-NMR (CĐC13/5, TMS, 300 MHz): 1,09 (t, J = 6, 3H) , 1,35 (d,J= 6, 6H), 2,37 (s, 3H), 3,04 (t,J =6, 2H) , 3,12-3,40 (m, 3H), 3,52-3,61 (m, IH), 4,22-4,29 (m, IH), 4,35 (t, J = 6, 2H) , 4, 56-4, 67 (m, IH), 6,72 (d, J=7, IH), 6,89 (d, J = 8, 2H), 7,15 (d,J=8, IH), 7,31 (d, J = 5, IH), 7,63-7,73 (m, IH), 7,88 (d, J= 8, 2H), COOH vrlo širok.

Primer 98

a) 7-[ 2-( 5- Metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)- etoksi]-benzofbltiof en- 4- karbaldehid

Radeći analogno postupcima koji su opisani u primerima 91a) i b) benzo[b]tiofen-7-ol [J.Chem. Soc. , Perkin Trans. 1(12) (1983) 2973-2977] je reagovan sa 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil-estrom metansulfonske kiseline [PCT Int. Appl. (2000) WO0008002Al] dajući 4-[2-(benzo[b]tiof en-7-iloksi) -eti 1]-5-meti 1-2-fenil-oksazol. Tretiranje 4-[2- (benzo[b]tiofen-7-iloksi) -etil]-5-metil-2-fenil-oksazola sa dihlormetil-metil-etrom i titan-tetrahloridom je zatim dalo 7-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzo[b]tiofen-4-karbaldehid u obliku žute čvrste materije.

<X>H-NMR (CDCI3, 8, TMS, 300 MHz): 2,45 (s, 3H) , 3,12 (t, J = 6, 2H), 4,55 (t, J = 6, 2H), 6,92 (d, J= 8, IH), 7,39-7,46 (m, 3H), 7,66 (d, J = 5, IH), 7,80 (d, J= 8, IH), 7,95-7,99 (ra, 2H), 8,35 (d, J = 5, IH), 10,1 (s,

IH) .

b) ( 5)- 2- Metoksi- 3-{ 7- f2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksil- benzofbltiofen- 4- 11}- propionska kiselina

Radeći analogno postupcima koji su opisani u primerima 11a) do 11c), 7-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzo[b]tiofen-4-karbaldehid je reagovan sa (S)-4-benzil-3-metoksiacetil-oksazolidin-2-onom i nBu2BOTf dajući (S)-4-benzil-3-[(25, 3R) -3-hidroksi-2-metoksi-3-{7-[2- (5-metil-2-f enil-oksazol-4-il) -etoksi]-benzo[b]tiof en-4-il}-propionil]-oksazolidin-2-on (prema NMR spektru, jako preovlađuje jedan od četiri izomera; konfiguracija je tentativno označena (pripisana) kao2S, 3RpremaTetrahedron Asymmetry1999, 1353). Redukcija (5)-4-benzil-3-[ (25, 3R) -3-hidroksi-2-metoksi-3-{7-[2- (5-metil-2-f enil-oksazol-4-il) -etoksi]-benzo[b]tiof en-4-il}-propionil]-oksazolidin-2-ona pomoću trietilsilana u trifluorsirćetnoj kiselini je zatim dala (5)-4-benzil-3-(2 (S) -metoksi-3-{7-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) - etoksi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propionil)-oksazolidin-2-on.

(S) -4-benzil-3- (2 (5) -metoksi-3-{7-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-benzo[b]tiof en-4-il}-propionil) - oksazolidin-2-on je zatim saponifikovan sa IN rastvorom NaOH u THF dajući (5)-2-metoksi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4 -il) -etoksi]-benzo[b]tiof en-4-il}-propionsku kiselinu u obliku bezbojne čvrste materije.

MS: 436,4 (M-H)".

<*>H-NMR (CDCI3, 5, TMS, 300 MHz): 2,44 (s, 3H), 3,06 (t, J = 6, 2H), 3,21-3,31 (m, 4H) , 3, 40-3, 46 (dxd,Jx= 4, J2= 14, IH), 4, 04-4, 08 (m, IH), 4,38 (t, J = 6, 2H) , 6,73 (d, J = 8, IH), 7,17 (d, J = 8, IH), 7,40-7,47 (m, 5H), 7,95-7,98 (ra, 2H), COOH vrlo širok.

Primer 99

22- Etoksi- 3-{ 7-[ 2-( 5- metil- 2- feniI- oksazol- 4- il)-etoksi]-indan- 4- il}- akrilna kiselina

Etil-estar 2Z-etoksi-3-{7-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indan-4-il}-akrilne kiseline [primer 91c)] (150 mg, 0,325 mmol) je rastvoren u dioksanu (1,7 ml, polako su dodati pri sobnoj temperaturi voda (0,9 ml) i IN vodeni rastvor LiOH (0,812 ml, 0,813 mmol). Dobivena smeša je mešana preko noći pri sobnoj temperaturi. Zatim je sipana na led, neutralisana do pH 4 sa IN vodenim rastvorom HC1 i tri puta ekstrahovana etilacetatom. Spojene organske faze su ispirane vodom, osušene iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparene dajući 140 mg (99,4%) 2Z-etoksi-3-{7-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) - etoksi]-indan-4-il}-akrilne kiseline u obliku bezbojnih kristala.

MS: 432,5 (M-H)".

<1>H-NMR (CDCI3, 6, TMS, 300 MHz): 1,32 (t,J=7,1, 3H), 2,08 (kvintet, J= 7,5, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,86 (t,J= 7,5, 2H) , 3,00 (m, 4H) , 3,95 (q,J=7,1, 2H) , 4,30 (t,J=6,5, 2H), 6,74 (d,J =8,7, IH), 7,20 (s, IH),

7,39-7,46 (m, 3H) , 7,96-7,99 (m, 2H) , 8,02 (d, J= 8,7, IH), COOH vrlo širok.

Primer 100

( 5) - 2- Metoksi- 3-{ 7- r2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il) -

etoksi]- indan- 4- i1}- propionska kiselina

Radeći analogno postupcima koji su opisani u primerima 11a) do 11c), 7-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indan-4-karbaldehid [primer 91b)] je reagovan sa ( S)-4-benzil-3~metoksiacetil-oksazolidin-2-onom i nBu2BOTf dajući (S)-4-benzil-3-[(2S, 3R)-3-hidroksi-2-metoksi-3-{7-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indan-4-il}-propionil]-oksazolidin-2-on (prema NMR spektru, jako preovlađuje jedan od četiri izomera; konfiguracija je tentativno označena (pripisana) kao2S, 3RpremaTetrahedron Asymmetry1999, 1353). Redukcija

(S) -4-benzil-3-[ (2S, 3R) -3-hidroksi-2-metoksi-3-{7-[2- (5-

metil-2-f enil-oksazol-4-i 1) -etoksi]-indan-4-il}-propionil]-oksazolidin-2-ona pomoću trietilsilana u trifluorsirćetnoj kiselini je zatim dala( S)-4-benzil-3-[2(S)-metoksi-3-{7-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indan-4-il}-propionil]-oksazolidin-2-on. (S) -4-Benzil-3-[2 (S) -metoksi-3-{7-[2- (5-metil-2-f enil-oksazol-4-il) -etoksi]-indan-4-il}-propionil]-oksazolidin-2-on je zatim saponifikovan sa IN rastvorom NaOH u THF dajući, posle kristalizacije iz smeše etilacetat/heksan, ( S)- 2-metoksi-3-{7-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indan-4-il}-propionsku kiselinu u obliku bezbojne čvrste materije. Prema hiralnoj HPLC (Chiralpak-AD) je procenjeno da višak enantiomera iznosi 97,7%.

172

MS: 420,4 (M-H)".

<X>H-NMR (CDCI3, 5, TMS): 2,05 (kvintet, J= 7,5, 2H) , 2,38 (s, 3H), 2,84 (t, J= 7,5, 2H), 2,87-3,00 (m, 5H), 3,05 (dxd, J= 14,4, J= 4,8, IH), 3,35 (s, 3H) , 3,95 (dxd,Jj= 7,8, J2= 4,8, IH), 4,21 (t, J = 6,3, 2H) , 6,63 (d, J= 8,4, IH), 6,98 (d, J= 8,4, IH), 7,40-7,46 (m, 3H), 7,95-7,99 (m, 2H), COOH vrlo širok.

Primer 101

a) Metil- estar ( rac)- 3-( 4- hidroksi- naftalen- l- il)- 2-

metoksi- propionske kiseline

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 93a), 4-benziloksi-naftalen-l-karbaldehid (koji je dobiven iz 4-hidroksi-naftalen-l-karbaldehida, benzilhlorida, kalijum-karbonata uN,W-dimetilformamidupri sobnoj temperaturi) je reagovan sa (metoksi-metoksikarboni1-metil)-trifenilfosfonijum-bromidom[ Tetrahedron53(50) (1997) 17097-17114] dajući metil-estar

3-(4-benziloksi-naftalen-l-il)-2( Z, E)-metoksi-akrilne

kiseline. Hidrogenovanje metil-estra 3-(4-benziloksi-naftalen-l-il)-2( Z, E)-metoksi-akrilnekiseline na način kao što je opisano u primeru 91d) dalo je metil-estar (rac)-3-(4-hidroksi-naftalen-l-il)-2-metoksi-propionske kiseline u obliku svetloružičastog ulja.

MS: 259,1 (M-H)", 229,2.

<a>H-NMR (CDCI3, 5, TMS, 300 MHz): 3,31-3,38 (m, 4H) , 3, 44-3,49 (q,J= 5, IH), 3,72 (s, 3H) , 4,09-4,13 (dxd,Jx= 5,J2= 8, IH), 5,63 (S, IH), 6,71 (d,J=7, IH), 7,18

173

(d,J=8, IH), 7,47-7,58 (m, 2H), 8,00-8,03 (m, IH), 8,23-8,26 (m, IH).

b)( rac)- 3-( 4-{ 2-[ 2-( 2- Etoksi- 4- fluor- fenil)- 5- metil-

oksazol- 4- ill- etoksi}- naftalen- l- il) - 2- metoksi- propionska

kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 17a), metil-estar (rac)-3-(4-hidroksi-naftalen-l-il)-2-metoksi-propionske kiseline je reagovan sa 2-[2-(2-etoksi-4-f luor-f enil)-5-metil-oksazol-4-il]-etanolom (primer 95) u prisustvu trifenilfosfina i DEAD (dietil-azodikarboksilata) dajući metil-estar (rac)-3-(4-{2-[2-(2-etoksi-4-f luor-f enil) -5-met i l-oksazol-4-il]-e toksi }-naftalen-l-il)-2-metoksi-propionske kiseline, koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 91e) pri čemu je dobivena (rac)-3-(4-{2-[2- (2-etoksi-4-f luor-f enil) -5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-naftalen-l-il)-2-metoksi-propionska kiselina u obliku bezbojne čvrste materije.

MS: 492,2 (M-H)".

<X>H-NMR (CDCI3, 5, TMS, 300 MHz): 1,42 (t, J = 7, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 3,12 (t,J= 6, 2H), 3,23-3,31 (m, 4H), 3, 52-3, 58 (dxd, J2= 4,J2= 14, IH), 4,04-4,11 (m, 3H) , 4,37 (t,J= 7, 2H), 6,65-6,77 (m, 3H), 7,25-7,27 (m,

IH), 7, 44-7, 56 (m, 2H) , 7, 79-7, 84 (dxd,Jj= 6,J2= 9, IH), 8,01 (d, J = 8, IH), 8,28 (m, IH), COOH vrlo širok.

Primer 102

( rac)- 2- Metoksi-3-(4-{ 2- f2- ( 4- metoksi- fenil)- 5- metil-

oksazol- 4- ill- etoksi}- naftalen- l- il)- propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 17a), metil-estar( rac)-3-(4-hidroksi-naftalen-l-il)-2-metoksi-propionske kiseline je reagovan sa 2-[2-(4-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etanolom[ J. Med. Chem.41(25) (1998) 5037-5054] u prisustvu trifenilfosfina i DEAD (dietil-azodikarboksilata) dajući metil-estar

(rac) -2-metoksi-3- (4-{2-[2- (4-metoksi-fenil) -5-metil-

oksazol-4-il]-etoksi}-naftalen-l-il) -propionske kiseline, koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 91e) pri čemu je dobivena (rac)-2-metoksi-3-(4-{2-[2-(4-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-naftalen-l-il)-propionska kiselina u obliku bezbojne čvrste materije.

MS: 460,3 (M-H)", 428,3.

<X>H-NMR (CDC13, 5, TMS, 300 MHz): 2,40 (s, 3H) , 3,10 (t,J= 6, 2H) , 3, 26-3,32 (m, 4H) , 3,55-3,61 (dxd,Jj=4,J2 =14, IH), 3,84 (s, 3H) , 4,09-4,13 (dxd, J2= 4,J2=9, IH), 4,36 (t, J = 7, 2H), 6,75 (d,J =8, IH), 6,92-6,95 (m, 2H), 7,28 (m, IH), 7,44-7,57 (m, 2H), 7,88-7,92 (m, 2H), 8,02 (d, J= 8, IH), 8,28 (m, IH), COOH vrlo širok.

Primer 103

22- Etoksi- 3-{ 7-[ 2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)- etoksil-

benzol" jbltiofen- 4- i 1}- akrilna kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeri 91c) , 7-[2-(5-metil-2~fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzo[jb]tiofen-4-karbaldehid [primer 98a)] je tretiran sa (etoksi-etoksikarboni1-metil)-trifenilfosfonijum-hloriđom[Tetraheđron50(25) (1994) 7543-7556] u 2-propanolu u prisustvu kalijum-karbonata dajući etil-estar 2Z-etoksi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzo[Jb]tiofen-4-il}-akrilne kiseline. Ovaj etil-estar2Z-etoksi-3-{7-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzo[b]tiofen-4-il}-akrilne kiseline je dalje saponifikovan radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 99 pri čemu je dobivena 22-etoksi-3-{7-[2-(5-metil-2-f enil-oksazol-4-i 1) -etoksi]-benzo[b]tiof en-4-il}-akrilna kiselina u obliku bezboje čvrste materije.

MS: 448,2 (M-H)", 376,2.

<X>H-NMR (CDCI3, 5, TMS, 300 MHz): 1,33 (t, J = 6, 3H) , 2,45 (s, 3H), 3,11 (t, J = 5, 2H), 3,99 (q,J =6, 2H) , 4,50 (t,J= 5, 2H), 6,87 (d,J=7, IH), 7,39-7,46 (m, 3H), 7,49-7,57 (m, 2H), 7,64 (s, IH), 7,97-8,00 (m, 2H), 8,24 (d,J =1, IH), COOH vrlo širok.

Primer 104

( rac)- 2- Etoksi- 3-{ 7-[ 2- (5-metil- 2- fenil- oksazol- 4- il) -

etoksi]- benzo[ r;] tiofen-4-il}-propion ska kiselina

2Z-Etoksi-3-{7-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) - etoksi]-benzo[fj]tiofen-4-il}-akrilna kiselina (primer 103)

(0,175 g, 0,39 mmol) je hidrogenovana sa racemskim katalizatorom Ru (OAc) 2[3, 5-ksil-MeOBIPHEP] u etanolu pri

60°C i pod pritziskom od 60 bara (6 MPa). Pri tome je dobiveno 0,167 g (rac)-2-etoksi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4 -il) -etoksi]-benzo[r;]tiof en-4-i 1}-propionske kiseline u obliku svetlosive čvrste materije.

MS: 450,2 (M-H)", 404,0.

■""H-NMR (CDC13, 6, TMS, 300 MHz): 1,06 (t, J = 6, 3H) , 2,44 (s, 3H), 3,07 (t, J= 5, 2H), 3,22-3,31 (m, 2H) , 3,40-3,55 (m, 2H), 4,10-4,14 (m, IH), 4,38 (t, J = 5, 2H), 6,72 (d, J = 7, IH), 7,16 (d,J=7, IH), 7,40-7,47 (m, 6H) , 7, 95-7, 98 (m, 2H) .

Primer 105

a) Etil- estar( rac ) - 2- fl- metil- 3- okso- 3- fenil- ( Z ) -

propenilamino]- 3-{ 4-[ 2- ( 5- metil- 2- f enil- oksazol- 4- il) -

etoksil- benzofr/ jtiof en- 7 - i 1}- propionske kiseline

Etil-estar (rac)-2-amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4 -il) -etoksi]-benzo[i>]tiofen-7-il}-propionske kiseline {koji je dobiven iz 4-[2-(7-brom-metil-benzo[jb]tiof en-4-iloksi) -eti 1]-5-meti 1-2-fenil-oksazola [PCT Int. Appl. (2001) W001/79202J i etil-estraN-(difenilmetilen)-glicina radeći analogno reakcionom nizu koji je opisan u primerima 15a) do 15b)} (0,334 g, 0,75 mmol) i benzoilaceton (0,161 g, 0,97 mmol) su rastvoreni u toluenu (25 ml). Zatim su dodati trietilamin (0,21 ml, 1,5 mmol) i 4-toluen-sulfonska kiselina (0,026 g, 0,15 mmol) i reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 2 sata. Posle udaljavanja rastvarača pod sniženim pritiskom, dobiveni ostatak je razblažen u smeši voda/vodeni rastvor natrijum1 -—bikarbonata i reakciona smeša je ekstrahovana dihlormetanom. Spojene organske faze su osušene iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparene. Prečišćavanje ostatka pomoću fleš hromatografije na koloni silikagela (eluens: gradijent heksana i etilacetata) dalo je 0,38 g (85%) etil-estra (rac)-2-[l-metil-3-okso-3-fenil-[ Z)-propenilamino]-3-{ 4-[2-(5-metil-2-f enil-oksazol-4-il) -etoksi]-benzo[jb]tiof en-7-il}-propionske kiseline u obliku svetložutog ulja.

MS: 595,1 (M+H)<+>.

<X>H-NMR (CDC13, 5, TMS, 300 MHz): 1,26 (t, J = 6, 3H) , 1,64 (s, 3H), 2,39 (s, 3H) , 3, 03-3, 08 (t, J = 7, 2H) , 3,17-3,25 (dxd, J2= 8,J2= 13, IH), 3,44-3,51 (dxd,Jj= 5,J2= 12, IH), 4,19-4,26 (q, J = 6, 2H) , 4, 34-4, 39 (t,J= 5, 2H), 4,58-4,66 (m, IH), 6,70-6,73 (d,J=7, IH), 7,12-7,14 (d,J= 7, IH), 7,26-7,52 (m, 9H), 7,84-7,99

(m, 4H), 11,73-11,76 (d,J =8, IH).

b)( rac)- 2- fl- Metil- 3- okso- 3- fenil-( Z )- propenilamino" l- 3-( 4- r2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)- etoksij-

benzof Jbjtiofen- 7- i 1 }- propionska kiselina

Etil-estar(rac) -2-[l-metil-3-okso-3-fenil- ( Z) -propenilamino]-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) - etoksi]-benzo[jb]tiofen-7-il}-propionske kiseline (0, 333 g, 0,56 mmol) je rastvoren u smeši THF/EtOH (1:1, 10 ml) itretiran sa IM vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (1,4 ml, 1,4 mmol) i reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim zakiseljena sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i potom ekstrahovana dihlormetanom. Spojene organske faze su osušene iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparene. Prečišćavanje ostatka pomoću fleš hromatografije na koloni silikagela (eluens: gradijent dihlormetana i metanola) dalo je 0,218 g (69%)(rac) -2-[l-metil-3-okso-3-fenil-(Z)-propenilamino]-3-{4~[2-(5-metil-2~fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-benzo[l>]tiofen-7-il}-propionske kiseline u obliku svetložute amorfne čvrste materije.

MS: 565,1 (M-H)", 521,2.

■"■H-NMR (CDC13, 6, TMS, 300 MHz): 1,56 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H), 3,03-3,07 (t, J = 6, 2H), 3,20-3,28 (m, IH), 3,54-3,59 (m, IH), 4,30-4,32 (t, J = 6, 2H), 4,64 (m, IH), 5,55 (s, IH), 6,66-6,69 (d, J= 7, IH), 7,10-7,13

(d, J = 7, IH), 7,26-7,53 (m, 9H), 7,84-7,98 (m, 4H), 11, 85-11,88 (d, J = 8, IH) .

Primer 106

a) 1-( 4- Trifluormetil- fenil)- butan- 1, 3- dion

U mešanu suspenziju natrijum-hidrida (1,70 g, 39

mmol) u THF (20 ml) koja je održavana pod argonom pri sobnoj temperaturi su dodati etil-acetat (3,94 ml, 40 mmol) i etanol (0,1 ml). Zatim su uz održavanje temperature ispod 25°C dodati 4-trifluormetil-acetofenon (3,76 g, 20 mmol) u 20 ml THF i najzad dibenzo-18-kruna-6 etar (0,12 g, 0,32 mmol) i reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 90 minuta. Posle hlađenja na približno 0°C, reakciona smeša je zakiseljena sa 20 ml 10%-nog vodenog rastvora sumporne kiseline i reakcioni proizvod je izolovan ekstrakcijom sa etrom. Spojene organske faze su osušene iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparene. Prečišćavanje formiranog ostatka pomoću fleš hromatografije na koloni silikagela (eluens: gradijent heksana i etilacetata) dalo je 3,54 g (77%) 1-(4-trifluormetil-fenil)-butan-1,3-diona u obliku žutih kristala.

MS: 230,1 (M), 215,0, 173,0.

<X>H-NMR (CDCI3, 6, TMS, 300 MHz): 2,24 (s, 3H) , 6,20 (s, IH), 7,69-7,72 (d, J=7, 2H), 7,96-7,99 (d, J=7, 2H), 15,99 (s, IH).

b)( rac) - 2-[ l- Metil- 3- okso- 3-( 4- trifluormetil- fenil)-[ Z )-propenilamino]- 3-{ 4-[ 2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il) -

etoksil- benzo[ jb] tiofen- 7- i 11- propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 105a), etil-estar (rac)-2-amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -eto ksi]-benzo[£>]t i ofen-7-i 1}-propionske kiseline je reagovan sa 1-(4-trifluormetil-fenil)-butan-1,3-dionom u toluenu u prisustvu katalitičke količine p-toluensulfonske kiseline uz refluksovanje dajući etil-estar (rac) -2-[l-metil-3-okso-3-(4-trifluormetil-fenil)-( Z)-propenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzo[jb]tiofen-7-il}-propionske kiseline, koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 105b) pri čemu je dobivena (rac)-2-[l-metil-3-okso-3-(4-trifluormetil-fenil)-( Z)-propenilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzo[jb]tiofen-7-il}-propionska kiselina u obliku svetložute čvrste materije.

MS: 635, 1 (M+H)<+>, 591,1.

<1>H-NMR (CDCI3, 5, TMS, 300 MHz): 1,59 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,04-3,09 (t, J = 6, 2H), 3,23-3,28 (m, IH), 3,53-3,59 (m, IH), 4,30-4,34 (t, J = 6, 2H), 4,67 (m,

IH), 5,53 (s, IH), 6,67-6,70 (d,J=7, IH), 7,10-7,12

(d,J= 7, IH), 7,29-7,31 (d, J = 5, IH), 7,40-7,48 (m, 4H), 7,61-7,64 (d,J=l,2H), 7,92-7,97 (m, 4H), 11,93-11,96 (d,J =8, IH), COOH vrlo širok.

Primer 107

a) Etil- estar ( rac) - 3-{ 4- f2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4-

il) - etoksil- benzoT- bltiofen- 7- il}- 2-[ 3- okso- 3- fenil- 1-trif luormetil- ( Z ) - propenilamino]- propionskekiseline

N-Etil-diizopropilamin (0,41 ml, 2,3 mmol) je dodat uz održavanje temperature ispod 5°C u rastvor etil-estra (rac) -2-amino-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) - etoksi]-benzo[h]tiofen-7~il}-propionske kiseline (0,347 g, 0,77 mmol) i( E/ Z)-3-brom-4,4,4-trifluor-l-fenil-but-2-en-l-ona [PCT Int. Appl. (2000) WO0008002Al] (0,322 g, 1,16 mmol) u 10 ml MeOH i reakciona smeša je mešana 18 sati pri temperaturi okoline. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovaan etilacetatom. Spojene organske faze su osušene iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparene. Prečišćavanje ostatka pomoću fleš hromatografije na koloni silikagela (eluens: gradijent heksana i etilacetata) dalo je 0,49 g (98%) etil-estra

( rac)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzo[£>]tiofen-7-il}-2-[3-okso-3-fenil-l-trifluormetil- ( Z) -

propenilamino]-propionske kiseline u obliku svetložute čvrste materije.

MS: 649,2 (M+H)<+>.

<1>H-NMR (CDCI3, 5, TMS, 300 MHz) : 1,15 (t, J = 6, 3H) , 2,38 (s, 3H), 3,03-3,07 (t, J = 6, 2H), 3,27-3,34 (m,

IH), 3,40-3,47 (m, IH), 4,10-4,17 (q, J = 6, 2H), 4,37

(t, J = 6, 2H), 4,70-4,73 (m, IH), 6,22 (s, IH), 6,71-6,74 (d, J = 7, IH), 7,11-7,14 (d, J= 7, IH), 7,30-7,32 (d,J =5, IH), 7,40-7,49 (m, 7H), 7,87-7,99 (m, 4H), 10, 96-10, 99 (d,J= 9, IH) .

b) ( rac)- 3-{ 4- f2- ( 5- Metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)- etoksi]-benzori)] tiofen- 7- il}- 2-[ 3- okso- 3- fenil- l- trifluormetil- ( Z ) -

propenilamino]- propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 105b), etil-estar (rac)-3-{4-[2-(5-metil-2-f enil-oksazol-4-il) -etoksi]-benzo[jb]tiof en-7-il}-2-[3-okso-3-f enil-l-trif luormetil-(2)-propenilaminoj-propionske kiseline je saponifikovan pri čemu je dobivena (rac)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-benzo[b]tiof en-7-il}-2-[3-okso-3-fenil-l-trif luormetil- (Z) -propenilamino]-propionska kiselina u obliku ružičaste čvrste materije.

MS: 619,0 (M-H)", 575,0.

<X>H-NMR (CDCI3, 8, TMS, 300 MHz): 2,37 (s, 3H) , 3,02-3,06 (t, J = 6, 2H) , 3,39-3,45 (m, 2H), 4,22-4,26 (t, J = 6, 2H), 4,77-4,81 (m, IH), 6,23 (s, IH), 6,65-6,68 (d, J = 7, IH), 7,15-7,18 (d, J = 7, IH), 7,26-7,28 (d,J=5, IH), 7,38-7,51 (m, 7H), 7,85-7,95 (m, 4H), 11,01-11,04

(d,J =9, IH), COOH vrlo širok.

Primer 108

a) 4- Benziloksi- 5/ 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen- l- karbaldehid

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru

91b), 5-benziloksi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen [J.Org. Chem.66(5) (2001) 1775-1780] je tretiran sa dihlormetil-metil-etrom i titan-tetrahloridom dajući 4-benziloksi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-karbaldehid u obliku žute čvrste materije.

MS: 266, 2 (M)<+>, 91,2.

<1>H-NMR (CDC13/5, TMS, 300 MHz): 1,78-1,82 (m, 4H) , 2,74-2,76 (m, 2H), 3,18-3,20 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,84-6,87 (d,J = 7,IH), 7,34-7,45 (m, 5H), 7,63-7,66 (d, J= 7, IH) , 10, 12 (s, IH) .

b) Etil- estar ( rac)- 2- etoksi- 3-( 4- hidroksi- 5, 6, 7, 8-tetrahidro- naftalen- l- il)- propionske kiseline

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 93a), 4-benziloksi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-karbaldehid je reagovan sa (etoksi-etoksikarbonil-metil)-trifenilfosfonijum-hloridom[ Tetrahedron50(25) (1994) 7543-7556] dajući etil-estar 3-(4-benziloksi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il)-2( Z, E)-etoksi-akrilnekiseline. Hidrogenovanje etil-estra 3-(4-benziloksi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il)-2[ Z, E)-etoksi-akrilnekiseline na način kao što je opisano u primeru 91d) dalo je etil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidro-naf talen-l-il) -propionske kiseline u obliku svetložutog ul j a.

MS: 310,4 (M+NH4)<+>, 293, 4 (M+H)<+>, 247,3, 201,2.

<X>H-NMR (CDCI3, 5, TMS, 300 MHz): 1,14-1,17 (t, J=7, 3H), 1,21-1,25 (t, J = 7, 3H), 1,79-1,80 (m, 4H), 2,64-2,79 (m, 4H), 2, 92-2, 94 (d, J = 6, 2H) , 3, 29-3,36 (m,

IH), 3, 563-3, 61 (m, IH) , 3, 94-3, 97 (t, J = 6, IH), 4,14-4,20 (q, J = 7, 2H), 4,58 (s, IH), 6,55-6, 57 (d, J= 8, IH) , 6, 90-6, 92 (d, J = 8, IH) .

c) Etil- estar ( rac)- 2- etoksi- 3-{ 4- r2- ( 4- izopropil- fenil)-5- metil- oksazol- 4- ilmetoksil- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen-l- il}- propionske kiseline

Natrijum-hidrid (0,037 g, 1,54 mmol) je dodavan u malim porcijama ispod 30°C i pod argonom u rastvor etil-estra (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidro-naf talen-l-il) -propionske kiseline (0,30 g, 1,03 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5,0 ml). Posle 10 minuta, dodat je 4-hlormetil-2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol [koji je dobiven reakcijom 4-izopropil-benzaldehida i diacetil-monoksima čemu je sledilo tretiranje sa POCI3radeći analogno postupcima koji su opisani u primerima 21a) i b)]

(0,384 g, 1,54 mmol) i reakciona smeša je zatim mešana 16 sati na temperaturi okoline. Zatim je reakciona smeša razblažena vodom i potom ekstrahovana etrom. Spojene organske faze su osušene iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparene. Dobiveni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (eluens: gradijent heksana i etilacetata) dajući 0,35 g (67%) etil-estra (rac)-2-etoksi-3-{4-[2- (4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il}-propionske kiseline u obliku bezbojnog ulja.

MS: 506, 5 (M+H)<+>, 528,4 (M+Na)<+>.

<1>H-NMR (CDCI3, 5, TMS, 300 MHz): 1,14-1,17 (t, J= 7, 3H), 1,20-1,24 (t,J=7, 3H), 1,27-1,28 (d,J=7, 6H), 1,76 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,70-2,75 (m, 4H), 2,94-2,96 (m, 3H), 3,31-3,35 (m, IH), 3,55-3,59 (m, IH), 3,96-3,99 (t, J=7, IH), 4,14-4,19 (q, J= 7, 2H) , 4,97 (s, IH), 6,74-6,76 (d, J= 8, IH), 6,98-7,00 (d,J= 8,IH), 7,29-7,31 (d, J = 8, 2H) , 7, 92-7, 94 (d, J= 8, 2H) .

d)( rac) - 2- Etok:si- 3-{ 4- r2- ( 4- izopropil- fenil) - 5- metil-

oksazol- 4- ilmetoksi1- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen- l- il}-

propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 91e), etil-estar (rac)-2-etoksi-3-{4-[2-(4-izopropil-fenil) -5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-5, 6,7, 8-tetrahidro-naf talen-l-il}-propionske kiseline je saponifikovan pri čemu je dobivena (rac)-2-etoksi-3-{4-[2-(4-izopropil-fenil) -5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-5, 6,7, 8-tetrahidro-naf talen-l-il}-propionska kiselina u obliku bezbojne čvrste materije.

MS: 476,2 (M-H)".

<X>H-NMR (CDCI3, 8, TMS, 300 MHz): 1,11-1,15 (t,J= 9, 3H), 1,26-1,29 (d, J = 8, 6H), 1,74-1,76 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2, 65-2, 97 (m, 6H) , 3,07-3,12 (dxd,Jj= 4,J2=13, IH), 3,29-3,35 (m, IH), 3,50-3,56 (m, IH), 3,98-4,03 (dxd,Ji= 4,J2= 8, IH), 4,97 (s, 2H) , 6,75-6, 78 (d, J = 7, IH), 7,01-7,04 (d, J= 7, IH), 7,28-7,31 (d, J= 7, 2H), 7,91-7,94 (d, J= 7, 2H), COOH vrlo širok.

Primer 109

( rac) - 2- Etoksi- 3- f4- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- ilmetoksi) -

5, 6, 7, 8- tetrahidro- naf talen- l- il]- propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 108a), etil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il)-propionske kiseline je tretiran sa 4-hlormetil-5-metil-2-feniloksazolom i natrijum-hidridom u N, N-dimetilformamidu dajući etil-estar(rac)-2-etoksi-3-[4- ( 5-metil-2-f enil-oksazol-4-ilmetoksi) - 5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il]-propionske kiseline, koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 91e) pri čemu je dobivena(rac)-2-etoksi-3-[4- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi) -5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il]-propionska kiselina u obliku bezbojne čvrste materije.

MS: 434, 3 (M-H)"".

<X>H-NMR (CDC13, 5, TMS, 300 MHz): 1,11-1,15 (t, J= 7, 3H), 1,69-1,82 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,66-2,94 (m, 5H), 3,07-3,12 (m, IH), 3,29-3,37 (m, IH), 3,50-3,57 (m, IH), 4,00-4,03 (m, IH), 4,99 (s, 2H), 6,76-6,78 (d,J=8, IH), 7,02-7,04 (d, J= 8, IH), 7,43-7,47 (m, 3H), 8,00-8,02 (m, 2H), COOH vrlo širok.

Primer 110

( rac)- 2- Etoksi- 3-( 4-{ 2- r2-( 2- etoksi- 4- fluor- fenil)- 5-

metil- oksazol- 4- il]- etoksi}- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen- l-il) - propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 17a), etil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il)-propionske kiseline [primer 108b)] je reagovan sa 2-[2-(2-etoksi-4-fluor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etanolom (primer 95) u prisustvu trifenilfosfina i DEAD (dietil-azodikarboksilata) dajući etil-estar (rac) -2-etoksi-3- ( 4-{2-[2- (2-etoksi-4-fluor-fenil) -5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-5, 6,7,8-tetrahidro-naf talen-l-il)-propionske kiseline koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 91e) dajući(rac)-2-etoksi-3-(4-{2-[2-(2-etoksi-4-fluor-fenil) -5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il)-propionsku kiselinu u obliku bezbojne čvrste materije.

MS: 510,3 (M-H)".

<X>H-NMR (CDC13, 6, TMS, 300 MHz): 1,10-1,14 (t, J= 7, 3H), 1,44-1,47 (t, J = 7, 3H), 1,67-1,82 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,63-2,75 (m, 4H), 2,86-2,92 (m, IH), 2,97-3,00 (t,J =6, 2H) , 3,06-3,10 (m, IH), 3, 30-3, 36 (m, IH), 3,47-3,55 (m, IH), 3,97-4,00 (m, IH), 4,07-4,13 (q,J=7, 2H) , 4,18-4,21 (t, J= 7, 2H), 6, 62-6, 64 (d, J= 8, IH), 6, 67-6, 72 (m, 2H) , 6, 97-6, 99 (d, ,7=8, IH), 7,80-7,84 (m, IH), COOH vrlo širok.

Primer 111

( rac)- 2- Etoksi- 3-( 4-{ 2-[ 2- ( 4- fluor- fenil)- 5- metil- oksazol-4- il]- etoksi}- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen- l- il)- propionska

kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 17a), etil-estar(rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il)-propionske kiseline [primer 108b)] je reagovan sa 2-[2-(4-fluor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etanolom[ J. Med. Chem.41(25) (1998) 5037-5054] u prisustvu trifenilfosfina i DEAD (dietil-azodikarboksilata) dajući etil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-{2-[2- (4-f luor-fenil) -5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il)-propionske kiseline koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 91e) dajući (rac)-2-etoksi-3-(4-{2-[2-(4-fluor-fenil) -5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il)-propionsku kiselinu u obliku bezbojne čvrste materije.

MS: 466,2 (M-H)", 422, 3.

<1>H-NMR (CDC13, 6, TMS, 400 MHz): 1,12 (t, J= 7,2, 3H), 1,74 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,62-2,92 (m, 5H), 2,97 (t,J= 6,4, 2H) , 3,09 (dxd,J2= 4,J2=14,4, IH), 3,31-3,35 (m, IH), 3,49-3,53 (m, IH), 3,98-4,01 (m, IH), 4,18-4,23 (m, 2H), 6,63 (d,J=8, IH), 6,98 (d, J= 8, IH) , 7,09-7,13 (m, 2H), 7,94-7,98 (m, 2H), COOH vrlo širok.

Primer 112

( rac)- 2- Etoksi- 3-( 4-{ 3- r2- ( 4- metoksi- fenil)- 5- metil-

oksazol- 4- il]- propoksi}- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- naf talen- l- il) -

propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 17a), etil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il)-propionske kiseline [primer 108b)] je reagovan sa 3-[2-(4-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-propanolom [primer 42e)] u prisustvu trifenilfosfina i DEAD (dietil-azodikarboksilata) dajući etil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-{3-[2- (4-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-propoksi}-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naf talen-l-il)-propionske kiseline koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 91e) dajući (rac)-2-etoksi-3-(4-{3-[2- (4-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-propoksi}-5, 6,7, 8-tetrahidro-naf talen-l-il)-propionsku kiselinu u obliku bezbojne čvrste materij e.

MS: 492, 2 (M-H)", 448, 3.

<X>H-NMR (CDC13, 8, TMS, 400 MHz): 1,11 (t, 3H) , 1,74 (m, 4H), 2,13 (t,J=6,4, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,66-2,93 (m, 7H), 3,08 (d, J= 12,4, IH), 3,32 (m, IH), 3,55 (m, IH), 3,84-3,98 (m, 6H), 6,57 (d, J= 8,4, IH), 6,93 (d,J=8,8, 2H) , 6,99 (d,J=8,4, IH), 7,90 (d,J=8,8, 2H) , COOH vrlo širok.

Primer 113

( rac)- 2- Etoksi- 3-( 4-{ 2-[ 5- metil- 2-( 4- trifluormetil- fenil)-oksazol- 4- il]- etoksi}- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- naf talen- l- il) -

propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 17a), etil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il)-propionske kiseline [primer 108b)] je reagovan sa 2-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil) -oksazol-4-il]-etanolom [koji je dobiven pretvaranjem 4-trifluormetil-benzaldehida u 2-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-oksazol-4-il]-etanol radeći analogno reakcionom nizu koji je opisan u primerima 21a) do 21e)] u prisustvu trifenilfosfina i DEAD (dietil-azodikarboksilata) dajući etil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-5,6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il)-propionske kiseline koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 91e) dajući(rac)-2-etoksi-3-(4-{2-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il)-propionsku kiselinu u obliku bezbojne čvrste materije.

MS: 516,2 (M-H)", 472,1.

<1>H-NMR (CDC13, 5, TMS, 300 MHz): 1,13 (t, J= 7,0, 3H), 1,69-1,80 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,60-2,74 (m, 4H), 2,86-3,05 (m, 4H), 3,30-3,35 (m, IH), 3,51-3,57 (m, IH), 3,97-4,01 (m, IH), 4,20 (t, J= 6,4, 2H) , 6,63 (d,J =8,4, IH), 6,99 (d, J= 8,4, IH), 7,66 (d, J= 8,2, 2H), 8,08 (d, J= 8,1, 2H), COOH vrlo širok.

Primer 114

a) ( Benziloksikarbonil- metoksi- metil)- trifenil-

fosfonijum- hlorid

Metil-dimetoksiacetat (1,094 g, 8,15 mmol) i LiOH (420 mg, 10 mmol) su rastvoreni u 5 ml dioksana i 5 ml vode na 0°C i reakciona smeša je mešana 30 minuta na 0 C i 45 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim razblažena sa tBuOMe i ispirana sa smešom IM vodeni rastvor NaOH/led. Vodeni sloj je zakiseljen do pH 2 i potom tri puta ekstrahovan sa etilacetatom. Spojene organske faze su osušene iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i uparene dajući dimetoksi-sirćetnu kiselinu u obliku žutog ulja (600 mg). Na analogan način dobivena dimetoksi-sirćetna kiselina (8,86 g, 73,8 mmol) je rastvorena u acetonitrilu (100 ml) na 0°C, dodati su benzilalkohol (7,3 ml, 70 mmol), EDCI (15 g, 80 mmol) i DMAP (855 mg, 7 mmol) i reakciona smeša je održavana 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena etilacetatom, sukcesivno ispirana vodom, IM vodenim rastvorom HC1, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, 10%-nim vodenim rastvorom Na2C03i ponovo zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Spojene organske faze su osušene iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i uparene dajući benzil-estar dimetoksi-sirćetne kiseline (10,4 g). U sirov benzil-estar dimetoksi-sirćetne kiseline (4,86 g) su dodati acetil-hlorid (2 ml) i jod (100 mg) kao katalizator i smeša je zagrevana u toku 4 sata na 65°C. Posle dodavanja etra (100 ml) reakciona smeša je uparena, razblažena dihlormetanom (10 ml) i dodata u rastvor trifenilfosfina (6,63 g, 25 mmol) u dihlormetanu (50 ml). Reakciona smeša je mešana 24 sata na sobnoj temperaturi. Hromatografija na koloni silikagela (0,6 kg, eluiranje etilacetatom a zatim smešom etil-acetat/etanol = 1:1) je dala (benziloksikarbonil-metoksi-metil)-trifenil-fosfonijum-hlorid u obliku bele pene (6,87 g, 62%).

MS: 442,3 (M+H)<+>.

<*>H-NMR (CDC13, 5, TMS): 3,91 (s, 3H) , 4,92-5,17 (d, 2H), 6,98 (dxd, 2H) , 7,19-7,31 (m, 3H) , 7, 55-7, 90 (m, 15H), 8,64 (širok d, IH).

b) 3- Metil- 4-[ 2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)- etoksi]-benzaldehid

4-Hidroksi-3-metilbenzaldehid (9 g, 66,10 mmol), 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil-estar metansulfonske kiseline [PCT Int. Appl. (2000) WO0008002] (22,5 g, 80 mmol), KOH (4,48 g, 80 mmol) i tetrabutilamonijum-hidrogensulfat (2 g) u 400 ml toluena i 100 ml vode zagrevani su na 80°C u toku 17 sati. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0°C, sukcesivno ispirana smešom voda/led i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Vodeni slo je zatim ekstrahovan sa tBuOMe. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i upareni. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (etilacetat/heptan) i dobiveni proizvod je kristalisan iz smeše dihlormetan/heptan dajući 15 g (72%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije.

MS: 322, 3 (M+H<+>)<+>, 643,2 (2M+H<+>)<+>.

<1>H-NMR (CDC13, 5, TMS): 2,23 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 3,03 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,94 (dxd, IH), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,66-7,68 (m, 2H), 7,96-7,99 (m, 2H), 9,83 (s, IH).

c) Benzil- estar2( Z , E )- metoksi- 3-{ 3- metil- 4- f2-( 5- metil- 2-

fenil- oksazol- 4- il)- etoksij- fenilj- akrilne kiseline

3-Metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzaldehid (540 mg, 1,68 mmol) je rastvoren u dihlormetanu (2 ml) i rastvor je ohlađen na 0°C. Dodat je prvo (benziloksikarbonil-metoksi-metil)-trifenil-fosfonijum-hlorid (1,04 g, 2,18 mmol) a zatim 1,1,3,3-tetrametil-gvanidin i reakciona smeša je mešana 3 dana na sobnoj

temperaturi uz dva dodatna dodavanja fosfonijumove soli i baze (po jedan ekvivalent od svakog). Reakciona smeša je razblažena etilacetatom, sukcesivno ispirana smešom IM HCl/led i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Vodeni slojevi su ekstrahovani etilacetatom. Spojene organske faze su osušene iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i uparene. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (etilacetat/heptan) dajući 605 mg (74%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ul j a.

MS: 484, 4 (M+H<+>)<+>.

<X>H-NMR (DMSO-d6, 8, TMS): 2,10 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,96 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,81 (s, IH), 7,00 (dxd, IH), 7,30-7,63 (m, 10H), 7,90-7,92 (m, 2H).

d)( rac)- 2- Metoksi- 3-{ 3- metil- 4- r2-( 5- metil- 2- fenil-

oksazol- 4- il)- etoksij- f enilj- propionska kiselina

Benzil-estar2( Z, E)-metoksi-3-{3-metil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-akrilne kiseline (600 mg, 1,24 mmol) je rastvoren u etanolu (5 ml) i tretiran sa 10%-nim Pd/C. Reakciona smeša je snažno mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika u toku 7 sati. Smeša je zatim profiltrirana kroz celit, uparena, hromatografisana na koloni silikagela (etilacetat) i kristalisana (etilacetat/heptan) dajući 145 mg (30%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije.

MS: 394,2 (M-H)".

<X>H-NMR (DMSO-d6, 6, TMS): 2,05 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,71-2,76 (2xdxd, 2xlH), 2,92 (t, 2H), 3,20 (s, 3H) , 3,81-3,85 (m, IH), 4,16 (t, 2H), 6,84 (dxd, IH), 6,95-6,97 (m, 2H), 7,48-7,50 (m, 3H), 7,90-7,92 (m, 2H), 12,8 (širok s, IH).

Primer 115

( rac )- 2- Metoksi- 3-{ 3- metoksi- 4-[ 2-( 5- metil- 2- fenil-

oksazol- 4- il) - etoksi"[- fenilj- propionska kiselina

Radeći analogno postupcima koji su opisani u primerima 114 b), c) i d), vanilin je reagovan sa 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil-estrom metansulfonske kiseline [PCT Int. Appl. (2000) WO0008002] dajući 3-metoksi-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-benzaldehid. Tretiranje 3-metoksi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzaldehida sa (benziloksikarbonil-metoksi-metil)-trifenil-fosfonijum-hloridom je zatim dalo benzil-estar2( Z, E)-metoksi-3-{3-metoksi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-akrilne kiseline, koji je hidrogenizovan dajući (rac)-2-metoksi-3-{3-metoksi-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-propionsku kiselinu u obliku bezbojne čvrste materije.

MS: 410,4 (M-H)<->.

<X>H-NMR (DMSO-d6, 8, TMS): 2,36 (s, 3H) , 2,76 (dxd, IH), 2,86 (dxd, IH), 2,91 (t, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,84-3,88 (m, IH), 4,14 (t, 2H), 6,70 (dxd, IH), 6,82 (d, IH), 6,85 (d, IH), 7,46-7,52 (m, 3H), 7,89-7,92 (m, 2H), 12,90 (širok s, IH).

Primer 116

a) Etil- estar ( rac) - 2- etoksi- 3- ( 4- hidroksi- 3- metoksi-fenil)- propionske kiseline

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 93a), 4-benziloksi-3-metoksi-benzaldehid je reagovan sa (etoksi-etoksikarboni1-metil)-trifenil-fosfonij um-hloridom[ Tetrahedron50(25) (1994) 7543-7556] dajući etil-estar3-(4-benziloksi-3-metoksi-fenil)-2[ Z, E)-etoksi-akrilne kiseline. Hidrogenovanje etil-estra 3-(4-benziloksi-3-metoksi-fenil)-2( Z, E)-etoksi-akrilnekiseline na način kao što je opisano u primeru 91d) dalo je etil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-propionske kiseline u obliku bezbojne čvrste materije.

MS: 268,1 (M)<+>.

<X>H-NMR (DMS0-d6, 5, TMS): 1,03 (t, 3H) , 1,12 (t, 3H) , 2,80 (dxd, 2H), 3,30-3,40 (m, IH), 3,42-3,52 (m, IH), 3,73 (s, 3H), 4,01-4,09 (m, 3H), 6,57 (dxd, IH), 6,65 (d, IH), 6,77 (d, IH), 8,74 (širok s, IH).

b) Etil- estar ( rac)- 2- etoksi- 3-{ 3- metoksi- 4-[ 2- ( 5- metil- 2-

fenil- oksazol- 4- il)- etoksi]- fenilj- propionske kiseline

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 17a), etil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-propionske kiseline je reagovan sa 2-(2-fenil-5-metil-oksazol-4-il)-etanolom u prisustvu trifenilfosfina i DBAD(di-terc-butil-azodikarboksilata) dajući etil-estar (rac)-2-etoksi-3-{3-metoksi-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline u obliku bezbojnog ulja.

MS: 454, 3 (M+H<+>)<+>, 455,2 (M+2H+) + .

c) ( rac) - Liti jum- 2- etoksi- 3-{ 3- metoksi- 4-[" 2- ( 5- meti1- 2-

fenil- oksazol- 4- i 1) - etoksi" l- f enilj- propionat

Etil-estar (rac)-2-etoksi-3-{3-metoksi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (306 mg, 0,67 mmol) je rastvoren u 3 ml dioksana i 2 ml vode, dodato je 50 mg litijum-hidroksida i smeša je mešana 24 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim hromatografisana na koloni MCI-gela (CH3CN/H20) kao litijumova so dajući 125 mg (43%) naslovnog jedinjenja u obliku bele gume.

MS: 424,4 (M-H)".

<X>H-NMR (DMSO-de, 5, TMS): 0,98 (t, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,55 (dxd, IH), 2,80 (dxd, IH), 2,85 (t, 2H) , 3,05-3,15 (m, IH), 3,48 (dxd, IH), 3, 52-3, 62 (m, IH), 3,70 (s, 3H) , 4,13 (t, 2H) , 6,67 (dxd, IH), 6, 80-6, 83 (m, 2H), 7,47-7,51 (m, 3H), 7,92 (dxd, 2H).

Primer 117

( rac) - 3-{ 3, 5- Dimetil- 4- f2- ( 5- metil- 2- f enil- oksazol- 4- il) -

etoksij- fenil}- 2- metoksi- propionska kiselina

Radeći analogno postupcima koji su opisani u primerima 114 b), c) i d), 3,5-dimetil-4-hidroksi-benzaldehid je reagovan sa 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-i1)-etil-estrom metansulfonske kiseline [PCT Int. Appl.

(2000) WO0008002j dajući 3, 5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzaldehid. Tretiranje 3,5-dimetil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-benzaldehida sa (benziloksikarbonil-metoksi-metil)-trifenil-fosfonijum-hloridom je zatim dalo benzil-estar 3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2( Z, E)-metoksi-akrilnekiseline, koji je hidrogenizovan dajući (rac)-3-{3, 5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-f enil-oksazol-4-il) -etoksi]-f enil}-2-metoksi-propionsku kiselinu u obliku svetložutog ulja.

MS: 408,2 (M-H)".

<X>H-NMR (DMSO-d6, 5, TMS): 2,09 (s, 6H) , 2,38 (s, 3H) , 2,67-2,80 (2xdxd, 2xlH), 2,91 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,84-3, 90 (m, IH), 3,95 (t, 2H), 6,82 (s, 2H) , 7,45-7,55 (m, 3H), 7,92 (dxd, 2H), 12,8 (širok s, IH).

Primer 118

a) 2- Hidroksi- 4- r2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)- etoksi]-benzaldehid

Rastvor 2,4-dihidroksi-benzaldehida (2 g, 14,5 mmol) u THF (20 ml) je ohlađen na 0°C. U ovaj rastvor su dodati trifenilfosfin (9,7 g, 37 mmol), 2-(2-fenil-5-metil-oksazol-4-il)-etanol (2,84 g, 14 mmol) i najzad u toku 45 minuta rastvor di-terc-butil-azodikarboksilata (8,52 g, 37 mmol) u THF (20 ml). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, uparena do suva, prečišćena hromatografijom na koloni silikagela (etilacetat/heptan)

i dobiveni proizvod je kristalisan iz smeše etil-

acetat/etar/heptan dajući 2,2 g (46%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste materije.

<1>H-NMR (CDCI3, 5, TMS): 2,37 (s, 3H) , 2,97 (t, 2H) , 4,31 (t, 2H), 6,44 (d, IH), 6,53 (dxd, IH), 7,39-7,43 (m, 4H), 7,95-7,99 (m, 2H), 9,70 {s, IH), 11,42 (s, IH).

b) 2-( 4- Metoksi- benziloksi)- 4-[ 2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol-4- il) - etoksij- benzaldehid

Smeša 2-hidroksi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksij-benzaldehida (54 mg, 0,167 mmol), 4-metoksi-benzil-hlorida (58 mg, 0,368 mmol), KOH (56 mg, 1 mmol) i tetrabutilamonijum-hidrogensulfata (50 mg) u 6 ml toluena i 5 ml vode je zagrevana na 80°C u toku 6 sati. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0°C, sukcesivno ispirana smešom voda/led i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Vodeni sloj je zatim ekstrahovan etilacetatom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i upareni. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (etilacetat/heptan)

i dobiveni proizvod je kristalisan iz heptana dajući 25 mg (34%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije.

MS: 444, 4 (M+H+)\ 466,3 (M+Na+) + .

<X>H-NMR (CDCI3, 5, TMS): 2,37 (s, 3H) , 2,99 (t, 2H) , 3,82 (s, 3H), 4,31 (t, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,52 (d, IH), 6,55 (dxd, IH), 6,91 (d, 2H), 7,33 (d, 2H) , 7, 40-7, 43 (m, 3H), 7,80 (d, IH), 7,98 (dxd, 2H), 10,32 (s, IH).

c) Benzil- estar2( Z , E )- metoksi- 3-{ 2-( 4- metoksi-

benziloksi)- 4-[ 2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)- etoksi]-fenil}- akrilne kiseline

2-(4-Metoksi-benziloksi)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-benzaldehid (400 mg, 0,90 mmol) je rastvoren u dihlormetanu (2 ml) i rastvor je ohlađen na 0°C. Dodat je prvo (benziloksikarbonil-metoksi-metil)-trifenil-fosfonijum-hlorid [primer 114a)] (1,04 g, 2,18 mmol) a zatim 1,1,3,3-tetrametil-gvanidin (1 ml, 8 mmol) i reakciona smeša je mešana 3 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena etilacetatom, sukcesivno ispirana smešom IM HCl/led i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Vodeni slojevi su ekstrahovani etilacetatom. Spojene organske faze su osušene iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i uparene. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (etilacetat/heptan) dajući 424 mg (čistoće 50%) u obliku ulja.

MS: 606, 0 (M+H<+>)<+>, 628, 1 (M+Na+) + .

d) ( rac) - 3-{ 2- hidroksi- 4-[ 2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4-

il) - etoksij- fenil}- 2- metoksi- propionska kiselina

Benzil-estar2( ZrE)-metoksi-3-{2-(4-metoksi-benziloksi)-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-akrilne kiseline (360 mg, 0,6 mmol) je rastvoren u etilacetatu (5 ml) i reakciona smeša je snažno mešana u prisustvu 10%-nog Pd/C na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika u toku 18 sati. Smeša je zatim profiltrirana kroz celit, uparena, hromatografisana na koloni MCI-gela (CH3CN, voda) i kristalisana (etil-acetat/heptan) dajući 30 mg (13%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije.

MS: 398, 3 (M+H<+>)<+>.

<1>H-NMR (DMSO-d6, 5, TMS): 2,36 (s, 3H) , 2,55 (dxd, IH), 2,87-2,92 (m, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,46 (m, IH), 4,10 (t, 2H), 6,24-6,26 (m, 2H), 6,90 (d, IH), 7,48-7,50 (m, 3H), 7,90-7,92 (m, 2H), 12,8 (širok s, IH).

Primer 119

a) Metil- estar2[ ZrE )- benziloksikarbonilamino- 3-{ 3- metil-4-[ 2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il) - etoksi]- fenilj- akrilne

kiseline

U rastvor 3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzaldehida (500 mg, 1,56 mmol) [primer 114b)] u 2 ml dihlormetana i 1 ml THF koji je ohlađen na 0°C, sukcesivno su dodati trimetil-estarN- (benziloksikarbonil)-alfa-fosfonoglicina (773 mg, 2,33 mmol), a zatim Htinig-ova baza (0,5 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 6 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena etilacetatom, ispirana smešom IM vodeni rastvor HCl/led i potom zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Vodeni slojevi su ekstrahovani etilacetatom, spojene organske faze su osušene iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i uparene. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (eluens: etilacetat/heptan) i zatim kristalisan (etilacetat/heptan) dajući 548 mg (67%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije.

MS: 527,2 (M+H<+>)<+>.

<1>H-NMR (DMSO-d6, 5, TMS): 2,06 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,96 (t, 2H) , 3,69 (s, 3H) , 4,26 (t, 2H) , 5,10 (s, 2H) , 6,99 (d, IH), 7, 23-7, 40 (m, 6H) , 7, 45-7,55 (m, 5H) , 7,90-7.92 (m, 2H), 9,01 (širok s, IH).

b) Hidrohlorid metil- estra ( rac)- 2- amino- 3-{ 3- meti1- 4-[ 2-( 5- metil- 2- fenil- oksazoI- 4- il) - etoksi]- fenil}- propionske

kiseline

Metil-estar2( Z, E)-benziloksikarbonilamino-3-{3-metil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-akrilne kiseline (552 mg, 1,05 mmol) je rastvoren u etilacetatu (20 ml) i dobiveni rastvor je snažno mešan u prisustvu 10%-nog Pd/C pri sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz celit, uparena i hromatografisana na koloni silikagela (etilacetat). Dobiveni proizvod je kristalisan (HC1 u etru) dajući 174 mg (40%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije.

MS: 395,4 (M+H<+>)<+>.

<X>H-NMR (DMSO-d6, 5, TMS): 2,07 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 2.93 (t, 2H), 2,95-3,06 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,18 (t, 2H) , 6, 89-6, 99 (m, 3H) , 7, 47-7,52 (m, 3H) , 7, 90-7, 92 (m, 2H), 8,45 (širok s, IH).

c) Metil- estar( rac) - 3-{ 3- metil- 4-[ 2- ( 5- metil- 2- fenil-

oksazol- 4- il) - etoksi]- f enil}- 2-[ l- metil- 3- okso- 3- f enil-

{ Z )- propenilamino]- propionskekiseline

Smeša metil-estra (rac)-2-amino-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-i 1) -etoksi]-fenil}-propionske kiseline [1,83 g, 4,64 mmol, koji je dobiven ekstrakcijom hidrohloridne soli (dihlormetan, vodeni rastvor natrijum-karbonata)] i benzoilacetona (7,52 g, 46 mmol) u anizolu

(20 ml) je refluksovana pri 190°C u toku 3 dana, uparena, hromatografisana na koloni silikagela (etilacetat/heptan) i kristalisana dajući 840 mg (33%) belog praha.

MS: 539,3 (M+H<+>)<+>.

<X>H-NMR (DMSO-d6, 5, TMS): 1,88 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) , 2,93 (t, 2H), 2,95 (dxd, IH), 3,02 (dxd, IH), 3,67 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 4,63-4,69 (m, IH), 5,76 (s, IH), 6,87 (d, IH), 6,97-6,99 (m, 2H), 7,40-7,49 (m, 6H), 7,82 (dxd, 2H), 7,91 (dxd, 2H), 11,4 (s, IH).

d) ( rac) - 3-{ 3- Metil- 4-[ 2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il) -

etoksi]- fenil}- 2-[ l- metil- 3- okso- 3- fenil- ( Z ) - propenilamino]- propionska kiselina, kalcijumova so ( 1:0, 5)

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 105b), metil-estar (rac)-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-f enil}-2-[l-metil-3-okso-3-f enil-( Z) -propenilamino]-propionskekiseline je saponif ikovan dajući sirovu (rac)-3-{3-metil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-f enil}-2-[l-metil-3-okso-3-fenil-( Z) -propenilamino]-propionskukiselinu (0, 798 g, 1,52 mmol) koja je rastvorena u 10 ml etanola u prisustvu trietilamina (2,28 mmol). Ova reakciona smeša je zagrevana na 60°C u toku 70 minuta, ohlađena na sobnu temperaturu i u toku 15 minuta dodata u rastvor Ca(CH3COO)2(132 mg, 0,84 mmol) u 5 ml vode. Suspenzija je razblažena sa 50 ml vode, ohlađena i mešana u toku 1 sat. Kalcijumova so je izolovana filtriranjem, ispirana sa 50 ml vode i osušena tako da je dobivena beličasta čvrsta materija (620 mg, 75%).

MS: 523,1 (M-H)".

<X>H-NMR (DMSO-d6, 5, TMS): 1,65 (s, 3H) , 2,01 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H), 2,68 (dxd, IH), 2,89 (t, 2H), 3,12 (dxd, IH), 3,95-4,02 (m, IH), 4,14 (t, 2H), 5,15 (s, IH), 6,81 (d, IH), 6, 97-6, 99 (m, 2H) , 7, 37-7, 49 (2m, 2x3H) , 7,76 (dxd, 2H), 7,90 (dxd, 2H), 11,4 (d, IH).

Primer 120

a) 4- Benziloksi- benzofuran

U suspenziju kalijum-karbonata (2,68 g, 19,4 mmol) u

N,N-dimetilformamidu (8 ml) pod atmosferom argona pri 2°C je dodat rastvor 4-hidroksi-benzofurana (2,6 g, 19,4 mmol) u A/,JV-dimetilformamidu (8 ml) [za dobivenje 4-hidroksi-benzofurana videti: G. Kneen, P.J. Maddocks,Syn. Commun.16 (1986) 1635-1640]. Posle mešanja u toku 50 minuta na 2°C, dodat je benzil-bromid (3,3 ml, 19,4 mmol) u toku perioda od 15 minuta pri 2°C. Suspenzija je mešana još 30 minuta na 2°C i 1,5 sati na temperaturi okoline. Posle dodavanja ledene vode (20 ml), rastvor je dva puta ekstrahovan sa dietiletrom. Spojeni ekstrakti su tri puta ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Isparavanje rastvarača je dalo žuto ulje koje je prečišćeno hromatografijom na koloni silikagela (heksan) dajući 4,3 g (19,2 mmol, 99%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja.

MS: 224, 1 (M)<+>, 91,2.

<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz, 5, TMS): 5,21 (s, 2H), 6,72 (d,J = 8,IH), 6,91 (d,J = 2,IH), 7,14-7,26 (m, 2H), 7,31-7,42 (m, 3H), 7,48 (d,J=8, 2H), 7,54 (d, J= 2,

IH) .

b) 4- Benziloksi- benzofuran- 7- karbaldehid

U fosfor-oksihlorid (11,4 g, 75 mmol) je ukapavanjem

pod atmosferom argona, uz mešanje i hlađenje dodavan anhidrovan AJ,N-dimetilformamid (12,1 g, 166 mmol) takvom brzinom da temperatura nije prešla 10°C. Posle mešanja u toku 30 minuta pri 10°C, ukapavanjem u toku 30 minuta je dodat rastvor 1-benziloksi-benzofurana (9,3 g, 41 mmol) u N,2V-dimetilformamidu (9 ml) . Reakciona smeša je mešana 30 minuta pri temperaturi okoline i zatim kontinualno zagrejana na 100°C. Posle 10 minuta na 100°C, reakciona smeša je zagrevana na 85°C u toku 3 sata, ohlađena na 10°C, uz hlađenje neutralisana sa 25%-nim vodenim rastvorom natrijum-acetata i potom ekstrahovana dietiletrom. Ekstrakt je sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i vodom i osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom je dalo smeđe ulje koje je prečišćeno hromatografijom na koloni silikagela (heksan/etilacetat = 19:1) dajući 1,8 g (7 mmol, 17%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja.

MS: 252, 1 (M)<+>, 91,1.

<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz, 5, TMS): 5,30 (s, 2H) , 6,85 (d, J = 8, IH), 6,97 (d, J = 2, IH), 7,36-7, 48 (m, 5H) , 7,69 (d, J = 2, IH), 7,75 (d, J = 8, IH), 10,24 (s, IH).

c) Etil- estar 3-( 4- benziloksi- benzofuran- 7- il)- 2Z- etoksi-akrilne kiseline

Suspenzija (etoksi-etoksikarbonil-metil)-trifenil-fosfonijum-hlorida (2,04 g, 4,8 mmol) i DBU (0,8 g, 5,2 mmol) u THF (40 ml) je mešana u toku 10 minuta pri temperaturi okoline pod atmosferom argona [za dobivanje (etoksi-etoksikarbonil-metil)-trifenil-fosfonijum-hlorida videti: K.K. Bach, H.R. El-Seedi, H.M. Jensen, H.B. Nielsen, I. Thomson, K.B.G. Torssell,Tetrahedron50

(1994) 7543-7556]. Dodat je 4-benziloksi-benzofuran-7-karbaldehid (0,8 g, 3,2 mmol) i smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 12 sati. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dobiveni ostatak je primljen u etilacetat, ispiran zasićenim vodenim rastvorom NH4CI i dva puta zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (heksan/etilacetat = 9:1) dajući 0,8 g (2,2 mmol, 69%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja.

MS: 366, 1 (M)<+>, 275, 1, 173, 0, 91, 1.

<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz, 5, TMS): 1, 37-1, 45 (m, 6H) , 4,04 (q, J = 8, 2H) , 4,32 (q, J= 8, 2H), 5,24 (s, 2H) , 6,77 (d, J = 9, IH), 6,92 (d, J = 2, IH), 7,33-7,49 (m, 5H), 7,53 (s, IH), 7,58 (d, J = 2, IH), 8,15 (d, J= 8,

IH) .

d) Metii- estar( rac )- 3-( 4- benziioksi- benzofuran- 7- il)- 2-

etoksi- propionske kiseline

U mešan rastvor etil-estra 3-(4-benziloksi-benzofuran-7-il)-2Z-etoksi-akrilne kiseline (0,8 g, 2,18 mmol) u metanolu (26 ml) i THF (13 ml) pri temperaturi okoline su dodati opiljci magnezijuma (0,5 g, 20,6 mmol). Suspenzija je zagrevana na 40°C sve dok nije započelo izdvajanje vodonika. Zatim je kupatilo za zagrevanje zamenjeno sa vodenim kupatilom, dodati si dodatni opiljci magnezijuma (1 g, 41,2 mmol) i mešanje reakcione smeše je nastavljeno u toku 12 sati. Suspenzija je ohlađena na 0°C, zatim je dodavan 25%-ni vodeni rastvor hlorovodonične kiseline sve dok se nije rastvorila celokupna čvrsta materija. Smeša je dva puta ekstrahovana etilacetatom i spojeni etilacetatni rastvori su tri puta ispirani vodom i potom osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Rastvarač je isparen dajući naslovno jedinjenje (0,77 g, 2,16 mmol, 99%) koje je upotrebljeno u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.

MS: 354,2 (M)<+>, 237,2, 91,2.

<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz, 5, TMS): 1,12 (t,J=7,2, 3H) , 3,19-3,38 (m, 3H), 3,55-3,61 (m, IH), 3,68 (s, 3H) , 4,23 (dxd,J=8,8,J=6,4, IH), 5,18 (s, 2H), 6,65 (d, J= 8,8, IH), 6,90 (d, J= 2,4, IH), 7,05 (d, J= 8,8, IH), 7, 34-7,42 (m, 3H), 7,47 (d,J= 8, 2H) , 7,55 (d, J = 2,4, IH).

e) Metil- estar( rac )- 2- etoksi- 3-( 4- hidroksi- benzofuran- 7-i l)- propionske kiseline

U ledom ohlađen rastvor metil-estra (rac)-3-(4-benziloksi-benzofuran-7-il)-2-etoksi-propionske kiseline (0,8 g, 2,4 mmol) u dihlormetanu (25 ml) pod atmosferom argona dodati su dimetil-sulfid (4,4 ml, 60 mmol) i bor-trifluorid-dietileterat (čistoće 46%, 3,3 ml, 12 mmol). Reakciona smeša je mešana 6 sati na temperaturi okoline, zatim je sipana u ledenu vodu i tri puta ekstrahovana dihlormetanom. Spojeni ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom je dalo smeđe ulje koje je prečišćeno hromatografijom na koloni silikagela (heksan/etilacetat = 4:1) dajući 0,45 g (1,7 mmol, 71%) naslovnog jedinjenja u obliku svetložutog ulja.

MS: 263,0 (M-H)".

<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz, 5, TMS): 1,13 (t, J = 7,2, 3H), 3,19-3,41 (m, 3H) , 3, 56-3, 65 (m, IH), 3,67 (s, 3H) , 4,22 (dxd, J = 8,J=7,2, IH), 5,04 (s, IH), 6,54 (d,J=8,8, IH), 6,83 (d, J = 2,4, IH), 6,99 (d, J=8,8, IH), 7,56 (d,J= 2,4, IH).

f) ( rac)- 2- Etoksi- 3- r4-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4-

ilmetoksi) - benzofuran- 7- il~ l- propionska kiselina

U rastvor metil-estra (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-benzofuran-7-il)-propionske kiseline (50 mg, 189 umol) i 4-hlormetil-5-metil-2-feniloksazola (39 mg, 189 umol, 1 ekv.) u iy/,W-dimetilformamidu (0,5 ml) su dodati kalijum-karbonat (37 mg, 300 umol, 1,4 ekv.) i kalijum-jodid (4 mg, 30 umol, 0,1 ekv.). Smeša je mućkana pri 80°C u toku 12 sati, zatim je filtrirana i filtrat je uparen u vakuumu dajući metil-estar (rac)-2-etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi) -benzof uran-7-il]-propionske kiseline. Sirov metil-estar (rac) -2-etoksi-3-[4-(5-metil-2-f enil-oksazol-4-i Ime toksi) -benzof uran-7-i l]-propionske kiseline je rastvoren u smeši THF/etanol/voda 2:1:1. Dodat je litijum-hidroksid (40 mg, 945 umol, 5 ekv.) i rastvor je mućkan pri temperaturi okoline u toku 12 sati. Zakiseljavanje sa 25%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, isparavanje rastvarača u vakuumu i naredno prečišćavanje pomoću preparativne HPLC kolone dali su naslovno jedinjenje (28 mg, 66 umol, 35%) u obliku bele čvrste materije.

MS: 420, 2 (M-H)", 374, 2, 249, 1.

<X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, S, TMS): 1,00 (t, J= 7,2, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 3,09 (dxd, J= 15,2, J= 8, IH), 3,19 (dxd, J = 15,2,J=6,4, IH), 3,28-3,30 (m, IH), 3,47-3,53 (m, IH), 4,13 (dxd,J=8,8, J= 5,6, IH), 5,13 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,0, IH), 6,91 (d, J= 2,4, IH), 7,12 (d, J= 8,0, IH), 7,52-7,54 (m, 3H), 7,90 (d, J= 2,4, IH), 7,94-7, 97 (m, 2H) , 12,69 (s, IH).

Primer 121

( rac) - 2- Etoksi- 3-[ 4- ( 5- metil- 2- tiofen- 2- il- oksazol- 4-

ilmetoksi) - benzofuran- 7- il]- propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 120f), metil-estar 2-etoksi-3-(4-hidroksi-benzofuran-7-il)-propionske kiseline [primer 120e)] je reagovan sa 4-hlormetil-5-metil-2-tiofen-2-il-oksazolom [koji je dobiven reakcijom tiofen-2-karbaldehida i diacetil-monoksima čemu 208 je sledilo tretiranje sa POCI3radeći analogno postupcima koji su opisani u primerima 21a) i b)] u prisustvu kalijum-karbonata i kalijum-jodida dajući metil-estar (rac) -2-etoksi-3-[4- (5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-benzofuran-7-il]-propionske kiseline, koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku opisanom u primeru 120f) dajući ( rac)-2-etoksi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-benzofuran-7-i1]-propionsku kiselinu u obliku bele čvrste materije.

MS: 426,2 (M-H)", 380,2, 249,0.

<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 5, TMS): 1,00 (t,J=7,2, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,07 (dxd, J = 15,2, J = 8, IH), 3,19 (dxd, J = 15,2,J=6,4, IH), 3,28-3,32 (m, IH), 3,49-3,53 (m, IH), 4,12 (dxd, J=8, J=6,4, IH), 5,10 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8, IH), 6,90 (d, J= 2,4, IH), 7,12

(d, J = 8, IH), 7,21 (t, J = 4, IH), 7,66 (d, J= 4, IH), 7,76 (d,J= 4, IH), 7,90 (d, J= 2,4, IH), 12,70 (širok s, IH).

Primer 122

a) 4- Hlormetil- 2-( 4- etii- fenil)- 5- metil- oksazol

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru

21a), 4-etil-benzaldehid je reagovan sa diacetil-monoksimom u prisustvu glacijalne sirćetne kiseline i struje anhidrovanog hlorovodonika dajući 2-(4-etil-fenil)-4,5-dimetil-oksazol-3-oksid, koji je dalje tretiran sa fosforoksihloridom u dihlormetanu radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 21b) dajući

4-hlormetil-2-(4-etil-fenil)-5-metil-oksazol u obliku bezbojnih kristala.

MS: 236, 2 (M+H)<+>, 200,3, 129,0.

<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz, 5, TMS): 1,26 (t, J= 7,2, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,69 (q, J= 7,2, 2H), 4,55 (s, 2H) , 7,27 (d, J = 8, 2H), 7,91 (d, J= 8, 2H) .

b) ( rac)- 2- Etoksi- 3-{ 4-[ 2- ( 4- etil- fenil)- 5- metil- oksazol-4- ilmetoksi]- benzofuran- 7- i1}- propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 120f), metil-estar 2-etoksi-3-(4-hidroksi-benzofuran-7-il)-propionske kiseline [primer 120e)] je reagovan sa 4-hlormetil-2-(4-etil-fenil)-5-metil-oksazolom u prisustvu kalijum-karbonata i kalijum-jodida dajući metil-estar (rac)-2-etoksi-3-{4-[2- (4-etil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksij-benzofuran-7-il}-propionske kiseline, koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku opisanom u primeru 120f) dajući (rac)-2-etoksi-3-{4-[2-(4-etil-f enil) - 5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-benzofuran-7-il}-propionsku kiselinu u obliku bele čvrste materije.

MS: 448, 2 (M-H)", 375, 1, 281,2.

<X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 5, TMS): 1,00 (t, J= 7,2, 3H) , 1,21 (t,J =8, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 2,67 (q,J =8, 2H), 3,06 (dxd,J=15,2, J= 8, IH), 3,19 (dxd, J= 15,2,J=6,4, IH), 3,28-3,32 (m, IH), 3,49-3,53 (m, IH), 4,12 (dxd, J = 8, J= 6,4, IH), 5,12 (s, 2H) , 6,90 (d,J= 8, IH), 6,91 (d, J= 2,4, IH), 7,12 (d,J=8, IH), 7,36 (d, J = 8, 2K), 7,86 (d,J= 8, 2H) , 7,90 (d,J= 2,4, IH), 12,70 (širok s, IH).

Primer 123

a) 2-( 4- terc- Butil- fenil)- 4- hlormetil- 5- metil- ok5azol

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru

21a), 4-terc-butil-benzaldehid je reagovan sa điacetil-monoksimom u prisustvu glacijalne sirćetne kiseline i struje anhidrovanog hlorovodonika dajući 2-(4-terc-butil-fenil)-4,5-dimetil-oksazol-3-oksid, koji je dalje tretiran sa fosforoksihloridom u dihlormetanu radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 21b) dajući 2-(4-terc-butil-fenil)-4-hlormetil-5-metil-oksazol u obliku bezbojne čvrste materije.

MS: 264,3 (M+H)\ 228,3, 187,2.

<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz, 5, TMS): 1,34 (s, 9H), 2,42 (s, 3H) , 4,56 (s, 2H), 7,45 (d,J=8,8, 2H), 7,92 (d,J=8,8, 2H).

b) ( rac) - 3-{ 4-[ 2- ( 4- terc- Butil- fenif) - 5- metiI- oksazol- 4-

ilmetoksi]- benzofuran- 7- il}- 2- etoksi- propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 120f), metil-estar 2-etoksi-3-(4-hidroksi-benzofuran-7-il)-propionske kiseline [primer 120e)] je reagovan sa 2-(4-terc-butil-fenil)-4-hlormetil-5-metil-oksazolom u prisustvu kalijum-karbonata i kalijum-jodida dajući Tietil-estar(rac) -3-{4-[2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-Dksazol-4-ilmetoksi]-benzofuran-7-il}-2-etoksi-propionske kiseline, koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku opisanom u primeru 120f) dajući( rac) -3~{4-[2- (4-4-terc-butil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-benzofuran-7-il}-2-etoksi~propionsku kiselinu u obliku bele čvrste materije.

MS: 476,2 (M-H)", 430,3, 381,1, 281,2.

<X>H-NMR (DMS0-d6, 400 MHz, 6, TMS): 1,00 (t, J= 7,2, 3H), 1,31 (s, 9H) , 2,45 (s, 3H) , 3,07 (dxd, J= 15,2,J =8, IH), 3,19 (dxd, J= 15,2, J= 6,4, IH), 3,26-3,32 (m, IH), 3,48-3,55 (m, IH), 4,12 (dxd, J= 8, J= 6,4, IH), 5,12 (s, 2H), 6,89 (d,J= 8,IH), 6,90 (d,J= 2,4,IH), 7,11 (d,J =8, IH), 7,54 (d,J=8, 2H) , 7,88 (d, J= 8, 2H), 7,90 (d, J= 2,4, IH), 12,70 (širok s, IH).

Primer 124

a) 4- Hlormetil- 2-( 4- izopropoksi- fenil)- 5- metil- oksazol

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru

21a), 4-izopropoksi-benzaldehid je reagovan sa diacetil-monoksimom u prisustvu glacijalne sirćetne kiseline i struje anhidrovanog hlorovodonika dajući 2-(4-izopropoksi-fenil)-4,5-dimetil-oksazol-3-oksid, koji je dalje tretiran sa fosforoksihloridom u dihlormetanu radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 21b) dajući 4-hlormetil-2-(4-izopropoksi-fenil)-5-metil-oksazol u obliku bezbojne tečnosti.

MS: 266, 3 (M+H)\ 224, 2, 188, 3.

<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz, 5, TMS): 1,36 (d, J= 7,2, 6H), 2,40 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,61 (septet, J= 7,2, IH), 6,92 (d, J = 8, 2H), 7,91 (d, J = 8, 2H).

b)( rac)- 2- Etoksi- 3-{ 4- f2- ( 4- izopropoksi- fenil)- 5- metil-

oksazol - 4- iImet oksi]- benzofur an- 7- i1}-pr opionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 120f), metil-estar 2-etoksi-3-(4-hidroksi-benzofuran-7-il)-propionske kiseline [primer 120e)] je reagovan sa 4-hlormetil-2-(4-izopropoksi-fenil)-5-metil-oksazolom u prisustvu kalijum-karbonata i kalijum-jodida dajući metil-estar (rac)-2-etoksi-3-{4-[2- (4-izopropoksi-fenil)-5-met il-oksazol-4-ilmetoksi]-benzof uran-7-il}-propionske kiseline, koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku opisanom u primeru 120f) dajući (rac)-2-etoksi-3-{4-[2- (4-izopropoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-benzofuran-7-il}-propionsku kiselinu u obliku bele čvrste materije.

MS: 478,2 (M-H)", 432,6, 375,2, 281,2.

<1>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz, 6, TMS): 1,00 (t,J =7,2, 3H), 1,29 (d, J= 6,4, 6H), 2,43 (s, 3H), 3,07 (dxd,J=15,2,J= 8, IH), 3,19 (dxd, J= 15,2, J= 6,4, IH), 3,27-3,33 (m, IH), 3,48-3,55 (m, IH), 4,13 (dxd, J= 8,J= 6,4, IH), 4,70 (sept., J= 6,4, IH), 5,10 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8, IH), 6,91 (d,J= 2,4,IH), 7,03 (d, J= 8,8, 2H), 7,11 (d, J = 8, IH), 7,85 (d, J= 8,8, 2H), 7,90 (d, J= 2,4, IH), 12,70 (širok s, IH).

Primer 125

a) Etil- estar ( rac)- 2- etoksi- 3-( 4- hidroksi- 2, 3- dihidro-benzof uran- 7- il) - propionske kiseline

Rastvor etil-estra 3-(4-benziloksi-benzofuran-7-il)-2Z-etoksi-akrilne kiseline (420 mg, 1,15 mmol) [primer 120c)] u metanolu (17 ml) je hidrogenovan iznad 10%-nog paladijuma na uglju (100 mg) na temperaturi okoline u toku 20 sati. Katalizator je odfiltriran, rastvarač je isparen pod sniženim pritiskom i dobiveni ostatak je hromatografisan na koloni silikagela (heksan/etilacetat = 4:1) dajući 240 mg (0,86 mmol, 75%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojne tečnosti.

MS: 279, 1 (M-H)", 265, 2, 217, 1, 141, 0.

<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz, 5, TMS): 1,16 (t, J= 7,2, 3H), 1,22 (t,J=7,2, 3H), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,15 (t,J= 7,2, 2H), 3,36-3,44 (m, IH), 3,55-3,62 (m, IH), 4,08 (t,J=7,2, IH), 4,15 (q, J = 7,2, 2H) , 4,59 (t,J =8, 2H), 4,64 (širok s, IH), 6,22 (d, J= 8, IH), 6,84 (d,J= 8, IH).

b)( rac )- 2- Etoksi- 3-[ 4-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4-

ilmetoksi) - 2, 3- dihidro- benzofuran- 7- il]- propionska

kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 120f), etil-estar(rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-2, 3-dihidro-benzofuran-7-il)-propionske kiseline je reagovan sa 4-hlormetil-5-metil-2-fenil-oksazolom u prisustvu kalijum-karbonata i kalijum-jodida dajući etil-estar (rac) -2-etoksi-3-[4- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi) - 2,3-dihidro-benzofuran-7-il]-propionske kiseline, koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku opisanom u primeru 120f) dajući (rac)-2-etoksi-3-[4-(5~metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-2,3-dihidro-benzofuran-7-il]-propionsku kiselinu u obliku bele čvrste materije.

MS: 422,2 (M-H)", 378,3, 251,1.

<X>H-NMR (DMSO-đ6, 400 MHz, 8, TMS): 1,03 (t, J= 7,2, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,71 (dxd, J = 15,2, J= 8, IH), 2,83 (dxd, J= 15,2, J= 6,4, IH), 3,06 (t, J= 8, 2H), 3,25-3,32 (m, IH), 3,45-3,52 (m, IH), 3,96 (dxd,J =8, J= 6,4, IH), 4,52 (t, J = 8, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,58 (d,J= 8, IH), 6,93 (d, J = 8, IH), 7,48-7,55 (m, 3H), 7,93-7,96 (m, 2H), 12,55 (širok s, IH).

Primer 126

( rac)- 2- Etoksi- 3-{ 4- f2- ( 4- etil- fenil)- 5- metil- oksazol- 4-

ilmetoksi]- 2, 3- dihidro- benzof uran- 7- il} - propionska

kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 120f), etil-estar( rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-propionske kiseline [primer 125a)] je reagovan sa 4-hlormetil-2-(4-etil-fenil)-5-metil-oksazolom [primer 122a)] u prisustvu kalijum-karbonata i kalijum-jodida dajući etil-estar(rac)-2-etoksi-3-{4-[2- (4-etil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2, 3-dihidro-benzofuran-7-il}-propionske kiseline, koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku opisanom u primeru 120f) dajući (rac)-2-etoksi-3-{4-[2- (4-etil-fenil) -5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2, 3-dihidro-benzofuran-7-il}-propionsku kiselinu u obliku bele čvrste materije.

MS: 450, 3 (M-H)", 406,2, 251, 1.

<1>H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz, 5, TMS): 1,03 (t, J= 7,2, 3H) , 1,21 (t,J= 8, 3H), 2,43 (s, 3H), 2, 64-2, 74 (m, 3H), 2,83 (dxd, J= 15,2, J= 6,4, IH), 3,06 (t,J=8, 2H) , 3,25-3,32 (m, IH), 3, 45-3, 52 (m, IH), 3,96 (dxd, J = 8, J = 6,4, IH), 4,51 (t, J = 8, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,58 (d, J = 8, IH), 6,92 (d, J= 8, IH), 7,36 (d,J= 8, 2H), 7,85 (d, J = 8, 2H) , 12,60 (širok s, IH).

Primer 127

( rac)- 3-{ 4-[ 2-( 4- terc- Butil- fenil)- 5- metil- oksazol- 4-

ilmetoksi]- 2, 3- dihidro- benzof uran- 7- ilj- 2- etoksi-propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 120f), etil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-propionske kiseline [primer 125a)] je reagovan sa 2-(4-terc-butil-fenil)-4-hlormetil-5-metil-oksazolom [primer 123a)] u prisustvu kalijum-karbonata i kalijum-jodida dajući etil-estar (rac)-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2, 3-dihidro-benzofuran-7-il}-2-etoksi-propionske kiseline, koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku opisanom u primeru 120f) dajući(rac)-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil) -5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2, 3-dihidro-benzof uran-7-il}-2-etoksi-propionsku kiselinu u obliku bele čvrste materije.

MS: 478,2 (M-H)", 434,4, 375,1, 299,1, 281,2, 251,1.

<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 8, TMS): 1,03 (t, J= 7,2, 3H), 1,31 (s, 9H), 2,43 (s, 3H), 2,71 (dxd, J= 15,2, J= 8, IH), 2,83 (dxd, J= 15,2, J= 6,4, IH), 3,06 (t, J=

8, 2H), 3,25-3,32 (m, IH), 3,45-3,52 (m, IH), 3,95 (dxd, J = 8, J= 6,4, IH), 4,51 (t, J= 8, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,58 (d,J = 8,IH), 6,92 (d, J= 8, IH), 7,54 (d, J= 8, 2H) , 7,87 (d, J = 8, 2H) , 12,60 (širok s, IH).

Primer 128

( rac)- 2- Etoksi- 3-{ 4-[ 2- ( 4- izopropoksi- fenil)- 5- metil-

oksazol- 4- ilmetoksi]- 2, 3- dihidro- benzofuran- 7- il}-

propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 120f), etil-estar( rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-propionske kiseline [primer 125a)] je reagovan sa 4-hlormetil-2-(4-izopropoksi-fenil)-5-metil-oksazolom [primer 124a)] u prisustvu kalijum-karbonata i kalij um-jodida dajući etil-estar(rac)-2-etoksi-3-{4-[2- (4-izopropoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-i Ime toksi]-2 , 3-dihidro-benzof uran-7-il}-propionske kiseline, koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku opisanom u primeru 120f) dajući (rac)-2-etoksi-3-{4-[2- (4-izopropoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2, 3-dihidro-benzof uran-7- il}-propionsku kiselinu u obliku bele čvrste materije.

MS: 480,3 (M-H)~, 436,7, 281,2, 251,1.

<X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 5, TMS): 1,03 (t, J= 7,2, 3H), 1,29 (t, J= 7,2, 6H), 2,41 (s, 3H) , 2,71 (dxd, J = 15,2, J = 8, IH), 2,83 (dxd, J = 15,2, J= 6,4, IH), 3,06 (t, J = 8, 2H), 3,25-3,32 (m, IH), 3,45-3,52 (m, IH), 3,96 (dxd, J = 8, J= 6,4, IH), 4,51 (t, J= 8, 2H) , 4,70 (sept., J = 7,2, IH), 4,97 (s, 2H) , 6,57 (d,J= 8,IH), 6,92 (d, J = 8, IH), 7,03 (d, J= 8, 2H), 7,84 (d, J= 8, 2H), 12,60 (širok s, IH).

Primer 129

a) 4- Benziloksi- 2- metil- benzaldehid

U fosfor-oksihlorid (18,3 ml, 200 mmol) ukapavanjem

pod atmosferom argona uz mešanje i hlađenje je dodavan anhidrovan A^/v-dimetilformamid (34,2 ml, 444 mmol) takvom brzinom da temperaturta nije prešla 10°C. Posle mešanja u toku 30 minuta pri 0°C, ukapavanjem je dodat rastvor 1-benziloksi-3-metil-benzena (22 g, 111 mmol) uN, N-dimetilformamidu (22 ml) u toku 30 minuta (za dobivanje l-benziloksi-3-metil-benzena videti: D. Bogdal, J. Pielichowski, A. Boron,Syn. Commun.28 (1998) 3029-3039). Reakciona smeša je mešana 30 minuta pri temperaturi okoline i zatim kontinualno zagrejana na 110°C. Posle 10 minuta na 110°C, reakciona smeša je održavana na 90°C u toku 3,5 sati, ohlađena na 10°C, neutralisana sa 25%-nim vodenim rastvorom natrijum-acetata uz hlađenje, i potom ekstrahovana etilacetatom. Spojeni organski slojevi su sukcesivno ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom je dalo smeđe ulje koje je prečišćeno stubnom hromatografijom na koloni silikagela

(heksan/etilacetat = 19:1) dajući 4,3 g (19 mmol, 17%) naslovnog jedinjenja u obliku žute čvrste materije.

MS: 226,1 (M)\ 91,2.

<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz, 5, TMS): 2,65 (s, 3H), 5,13 (s, 2H) , 6,83 (d,J=1,6, IH), 6,91 (dxd, J = 8,8,J=1,6, IH), 7,32-7,44 (m, 5H), 7,75 (d, J= 8,8, IH), 10,12 (s, IH).

b) Etil- estar 3-( 4- benziloksi- 2- metil- fenil)- 2Z- etoksi-akrilne kiseline

U rastvor 4-benziloksi-2-metil-benzalđehida (0,8 g, 3,5 mmol) u izopropanolu (10 ml) pri 0°C pod atmosferom argona su dodati (etoksi-etoksikarbonil-metil)-trifenil-fosfonijum-hlorid (3,79 g, 8,8 mmol) i kalijum-karbonat (1,46 g, 10,6 mmol) [za dobivanje (etoksi-etoksikarbonil-metil ) -trif enil-f osf onijum-hlorida videti: K.K. Bach, H.R. El-Seedi, H.M. Jensen, H.B. Nielsen, I. Thomson, K.B.G. Torssell,Tetrahedron50 (1994) 7543-7556]. Suspenzija je zagrevana na 60°C. Posle 12 sati i posle 20 sati zagrevanja su ponovo dodate nove količine (etoksi-etoksikarbonil-metil) -trifenil-fosfonijum-hlorida (svaki put po 3,79 g, 8,8 mmol) i kalijum-karbonata (svaki put po 1,46 g, 10,6 mmol). Posle 36 sati je suspenzija filtrirana i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu. Rastvor je sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida i ledenom vodom i potom osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (dihlormetan) dajući 0,7 g (2,1 mmol, 58%) naslovnog jedinjenja u obliku žute tečnosti.

MS: 340,2 (M)\ 249,2, 147,1, 91,1.

<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz, 5, TMS): 1,31 (t, J= 7,2, 3H), 1,37 (t,J= 7,2, 3H), 2,37 (s, 3H) , 3,91 (q,J =7,2, 2H) , 4,30 (q, J= 7,2, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,82-6,85 (m, 2H), 7,18 (s, IH), 7,33-7,44 (m, 5H), 8,08 (d, J=8, 8, IH) .

c) Etil- estar ( rac) - 2- etoksi- 3 - ( 4- hidroksi- 2- met. il-

fenil)- propionske kiseline

Rastvor etil-estra 3-(4-benziloksi-2-metil-fenil)-2Z-etoksi-akrilne kiseline (1 g, 2,9 mmol) u etanolu (50 ml) je hidrogenovan iznad 10%-nog paladijuma na uglju (250 mg) pri temperaturi okoline u toku 2 sata. Katalizator je odfiltriran i rastvarač je isparen pod sniženim pritiskom dajući 600 mg (2,4 mmol, 81%) naslovnog jedinjenja u obliku žute tečnosti koja je upotrebljena u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.

MS: 270, 4 (M+NH4)\ 253 (M)\ 207,2, 165, 3.

<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz, 5, TMS): 1,15 (t,J=7,2, 3H) , 1,22 (t, J= 7,2, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,95 (d,J =7,2, 2H) , 3, 28-3, 36 (m, IH), 3, 54-3, 62 (m, IH), 3,95 (t, J= 7,2, IH), 4,16 (q, J= 7,2, 2H) , 4,54 (s, IH), 6,59 (dxd, J = 8, J= 1,6, IH), 6,63 (d, J= 1,6, IH), 7,04

(d,J =8, IH) .

d) ( rac) - 2- Etoksi- 3-[ 2- metil- 4- ( 5- metil- 2- f enil- oksazol- 4-

ilmetoksi)- fenill- propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 120f) , etil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-2-metil-fenil)-propionske kiseline je reagovan sa 4-hlormetil-5-metil-2-fenil-oksazolom u prisustvu kalijum-karbonata i kalijum-jodida dajući etil-estar (rac)-2-etoksi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propionske kiseline, koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku opisanom u primeru 120f) dajući(rac)-2-etoksi-3-[2-metil-4- (5-meti1-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propionsku kiselinu u obliku svetložute čvrste materije.

MS: 394,2 (M-H)", 348,5.

<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz, 8, TMS): 1,13 (t,J=7,2, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,93 (dxd, J= 15,2, J= 8, IH), 3,11 (dxd, J= 15,2,J=4, IH), 3,30-3,36 (m, IH), 3,50-3,57 (m, IH), 4,01 (dxd, J= 8, J= 4, IH), 4,97 (s, 2H), 6,79 (dxd, J= 8,J=1,6, IH), 6,83 (d, J = 1,6, IH), 7,13 (d,J= 8, IH), 7, 43-7, 46 (m, 3H) , 8,00-8,03 (m, 2H).

Primer 130

( rac) - 2- Etoksi- 3- f2- metil- 4- ( 5- metil- 2- tiofen-2-il-

oksazol- 4- ilmetoksi) - fenil]- propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 120f), etil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-2-metil-fenil)-propionske kiseline [primer 129c)] je reagovan sa 4-hlormetil-5-metil-2-tiofen-2-il-oksazolom u prisustvu kalijum-karbonata i kalijum-jodida dajući etil-estar (rac)-2-etoksi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-ilmetoksi)-fenil]-propionske kiseline, koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku opisanom u primeru 120f) dajući (rac)-2-etoksi-3-[2-metil-4-(5-metil-2- tiofen-2~il-oksazol-4-ilinetoksi) -f enil]-propionsku kiselinu u obliku svetložute čvrste materije.

MS: 400, 3 (M-H)", 354, 1, 281,2.

<2>H-NMR (CDC13, 300 MHz, 8, TMS): 1,13 (t, J= 7,2, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,93 (dxd,J=15,2, J=8,8, IH), 3,12 (dxd, J= 15,2, J= 4, IH), 3,30-3,38 (m, IH), 3,49-3,57 (m, IH), 4,01 (dxd, J= 8, J= 4,8, IH), 4,94 (s, 2H), 6,78 (dxd, J= 8, J= 1,6, IH), 6,82 (d, J = 1,6, IH), 7,08-7,14 (m, 2H), 7,40 (dxd, J = 4,8,J=0,8, IH), 7,64 (dxd, J= 4,0, J= 0,8, IH).

Primer 131

( rac)- 2- Etoksi- 3-{ 4- r2- ( 4- etil- fenil)- 5- metil- oksazol- 4-

ilmetoksil- 2- metil- fenil}- propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 120f), etil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-2-metil-fenil)-propionske kiseline [primer 129c)] je reagovan sa 4-hlormetil-2-(4-etil-fenil)-5-metil-oksazolom [primer 122a)] u prisustvu kalij um-karbonata i kalijum-jodida dajući etil-estar( rac)-2-etoksi-3-{4-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-propionske kiseline, koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku opisanom u primeru 120f) dajući (rac)-2-etoksi-3- {4-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-propionsku kiselinu u obliku svetložute čvrste materije.

MS: 422,2 (M-H)", 376,3.

<X>H-NMR (CDCI3, 300 MHz, 5, TMS): 1,12 (t, J= 7,2, 3H), 1,26 (t, J = 8, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,69 (qrJ = 8, 2H), 2,93 (dxd,J=15,2,J=8,8, IH), 3.11 (dxd, J= 15,2, J = 4, IH), 3,30-3,35 (m, IH), 3,49-3,57 (m, IH), 4,00 (dxd, J = 8,J=4, IH), 4,95 (s, 2H), 6,79 (dxd, J = 8, J= 1,6, IH), 6,82 (d, J= 1,6, IH), 7.12 (d, J = 8, IH), 7,27 (d, J= 8, 2H), 7,92 (d, J= 8, 2H) .

Primer 132

( rac) - 3-{ 4-[ 2- ( 4- terc- Butil- fenil) - 5- metil- oksazol- 4-

ilmetoksi]- 2- meti 1- fenil}- 2- etoksi- propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 120f), etil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-2-metil-fenil)-propionske kiseline [primer 129c)] je reagovan sa 2-(4-terc-butil-fenil)-4-hlormetil-5-metil-oksazolom [primer 123a)] u prisustvu kalijum-karbonata i kalijum-jodida dajući etil-estar (rac)-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil ) - 5-met il-oksa zol-4-ilmetoksi]-2-metil-f enil}-2-etoksi-propionske kiseline, koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku opisanom u primeru 120f) dajući (rac) -3-{4-[2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-2-etoksi-propionsku kiselinu u obliku svetložute čvrste materije.

MS: 450,3 (M-H)", 422,2, 404,3.

<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz, 6, TMS): 1,12 (t,J=1, 2, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,93 (dxd, J = 15,2, J = 8,8, IH), 3,13 (dxd, J = 15,2, J = 4,8, IH), 3,26-3,38 (m, IH), 3,48-3,58 (m, IH), 4,00 (dxd,J=8,J= 4, IH), 4,96 (s, 2H) , 6,79 (dxd, J= 8, J = 1,6, IH), 6,82 (d,J=1,6, IH), 7,12 (d, J= 8, IH), 7,45 (d, J = 8, 2H), 7,93 (d, J = 8, 2H).

Primer 133

( rac )- 2- Etoksi- 3-{ 4- r2- ( 4- izopropoksi- fenil)- 5- metil-

oksazol - 4- ilmetoksil- 2- metil- fenil)- propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 120f), etil-estar ( rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-2-metil-fenil)-propionske kiseline [primer 129c)] je reagovan sa 4-hlormetil-2-(4-izopropoksi-fenil)-5-metil-oksazolom [primer 124a)] u prisustvu kalijum-karbonata i kalijum-jodida dajući etil-estar(rac)-2-etoksi-3-{4-[2-(4-i zopropoks i-fenil) - 5-met il-oksazol-4-ilmet oksi]-2-metil-fenil}-propionske kiseline, koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku opisanom u primeru 120f) dajući (rac)-2-etoksi-3-{4-[2- (4-izopropoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-propionsku kiselinu u obliku svetložute čvrste materije.

MS: 452, 3 (M-H)", 406,3, 281,2.

<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz, 5, TMS): 1,12 (t,J=7,2, 3H), 1,36 (t,J= 1, 2,6H), 2,37 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,92 (dxd, J= 15,2, J= 8,8, IH), 3,12 (dxd, J= 15,2, J = 4,8, IH), 3,26-3,36 (m, IH), 3,48-3,58 (m, IH), 4,01

(dxd,J = 8, J = 4,IH), 4,61 (sept.,J= 7,2,IH), 4,94 (s, 2H), 6,79 (dxd, J= 8, J= 1,6, IH), 6,83 (d, J = 1,6, IH), 6,92 (d, J = 8, IH), 7,12 (d, J= 8, 2H) , 7,93 (d, J = 8, 2H).

Primer 134

( 5)- 2- But- 3- eniloksi- 3-{ 3, 5- dimetil- 4-[ 2-( 5- metil- 2- fenil-

oksazol- 4- il)- etoksi]- f enilj- propionska kiselina

Radeći analogno postupcima koji su opisani u primerima 11a) do 11c), 3, 5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzaldehid (primer 117) je reagovan sa (S)-4-benzil-3-(2-but-3-eniloksi-acetil)-oksazolidin-2-onom [za dobivanje (5)-4-benzil-3-(2-but-3-eniloksiacetil)-oksazolidin-2-onavideti:M.T. Crimmins, A.L. Choy, J.Am. Chem. Soc.121(1999) 5653-5660] i nBu2B0Tf dajući(S)-4-benzil-3-((2S, 3R)-2-but-3-eniloksi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-3-hidroksi-propionil)-oksazolidin-2-on (prema NMR spektru, jako preovlađuje jedan od četiri izomera; konfiguracija je tentativno (probno) označena (pripisana) kao 2S,3R prema referenci D. Haigh, H.C. Birrell, B.C.C. Cantello, D.S. Eggleston, R.C. Haltiv/anger, R.M. Hindley, A. Ramaswamy, N.C. Stevens,Tetrahedron Asymmetry10

(1999) 1353-1367). Redukcija(S)-4-benzil-3-((2S, 3R)-2-but-3-eniloksi-3-{3,5-dimeti1-4-[2-(5-meti1-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-3-hidroksi-propionil) - oksazolidin-2-ona sa trietilsilanom u trifluorsirćetnoj kiselini dala je (5)-4-benzil-3-((25)-but-3-eniloksi-3-{3, 5-dimetil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-propionil)-oksazolidin-2-on. ( S)-4-benzil-3-((2S)-but-3-eniloksi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-propionil) -oksazolidin-2-on je zatim saponifikovan sa IM rastvorom NaOH u THF dajući (S) -2-but-3-eniloksi-3-{3,5-dimetil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionsku kiselinu u obliku bezbojne čvrste materije.

MS: 438,3 (M-H)", 394,2, 293,2, 263,1, 219,4.

<X>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz, 5, TMS): 2,10 (s, 6H) , 2,18 (q, J= 7,2, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,67-2,77 (m, IH), 2,81 (dxd, J= 15,2,J= 5,6,IH), 2,91 (t,J= 7,2,2H) , 3,23-3,32 (m, 2H), 3,51-3,57 (m, IH), 3,90-3,98 (m, 3H), 4,94 (dxd,J=8,8, J= 0,8, IH), 5,00 (dxd,J=16,8,J=0,8, IH), 5,63-5,74 (m, IH), 6,85 (s, 2H), 7,45-7,52 (m, 3H), 7,92 (dxd, J = 8, J= 0,8, 2H), 12,65 (širok s, IH).

Primer 135

3-{ 3, 5- Dimetil- 4- f2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazoI- 4- il) -

etoksij- feni1}- 2Z- etoksi- akrilna kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 120f), etil-estar 3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2Z-etoksi-akrilne kiseline {koji je dobiven reakcijom 3, 5-đimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzaldehida (primer 117) sa (etoksi-etoksikarbonil-metil)-trifenilfosfonijum-hloridom (K.K. Bach, H.R. El-Seedi, H.M. Jensen, H.B. Nielsen, I. Thomson, K.B.G. Torssell,Tetrahderon50 (1994) 7543-7556) radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 114c)} je saponifikovan radeći analogno postupku opisanom j primeru 120f) dajući 3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2Z-etoksi-akrilnu kiselinu u obliku bezbojnih kristala.

MS: 420,3 (M-H)", 348,3, 281,2, 255,2, 235,2.

<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz, 5, TMS): 1,38 (t, J= 7,2, 3H), 2,23 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,01 (t, J= 7,2, 2H), 3,98 (q,J= 7,2,2H) , 4,09 (t, J= 7,2, 2H) , 7,02 (s, IH), 7,41-7,46 (m, 5H) , 7,99 (dxd, J= 8, J= 0,8, 2H) .

Primer 136

( rac) - 3-{ 4-|" 2- ( 4- Hlor- f enil) - 5- metil- oksazol- 4- ilmetoksi]-benzofuran- 7- il}- 2- etoksi- propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 21f), metil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-benzofuran-7-il)-propionske kiseline [primer 120e)] je reagovan sa [2-(4-hlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-metanolom [R.C. Self, W.E. Barber, J.P. Machin, J.M. Osbond, C.E. Smithen, B.P. Tong, J.C. Wickens, D.P. Bloxham, D. Bradshaw, C.H. Cashin, B.B. Dodge, E.J. Lewis, D. Westmacott,J. Med. Chem.34 (1991) 772-777] u prisustvu trifenilfosfina i deitil-azodikarboksilata dajući metil-estar (rac)-3-{4-[2-(4-hlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-benzofuran-7-i1}-2-etoksi-propionske kiseline koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku opisanom u primeru 120f) dajući(rac)-3-{4-[2-(4-hlor-fenil) -5-met il-oksazo 1-4- i Ime toksi]-benzof uran-7 -il}-2-etoksi-propionsku kiselinu u obliku bezbojne čvrste materij e.

MS: 454,2 (M-H)", 408 , U .299, 1, 249,1.

<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 5, TMS): 0,99 (t, J= 7,2, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,06 (dxd, J = 15,2, J= 8, IH), 3,19 (dxd, J= 15,2, J= 6,4, IH), 3,23-3,45 (m, IH), 3,47-3,55 (m, IH), 4,10 (t,J=7,2, IH), 5,13 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8, IH), 6,90 (d, J= 1,6, IH), 7,12 (d, J= 8, IH), 7,60 (d,J=8,8, 2H) , 7,90 (d, J= 1,6, IH), 7,96 (d, J= 8,8, 2H), 12,90 (širok s, IH).

Primer 137

( rac) — 3—{ 4— f2—( 4- Hlor- fenil)- 5- metil- oksazol- 4- ilmetoksil-2- metil- fenil}- 2- etoksi- propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 21f), metil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-2-metil-fenil)-propionske kiseline [primer 129c)] je reagovan sa [2- (4-hlor-fenil) -5-metil-oksazol-4-il]-metanoIom [R. C. Self, W.E. Barber, J.P. Machin, J.M. Osbond, C.E. Smithen, B.P. Tong, J.C. Wickens, D.P. Bloxham, D. Bradshaw, C.H. Cashin, B.B. Dodge, E.J. Lewis, D. Westmacott, J.Med. Chem.34 (1991) 772-777] u prisustvu trifenilfosfina i deitil-azodikarboksilata dajući etil-estar (rac)-3-{4-[2- (4-hlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-iImetoksi]-2-metil-fenil}-2-etoksi-propionske kiseline koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku opisanom u primeru 120f) dajući (rac)-3-{4-[2-(4-hlor-fenil) -5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2-metil-f enil}-2-etoksi-propionsku kiselinu u obliku bezbojne čvrste materij e.

MS: 428, 32 (M-H)", 384, 1, 349, 0, 255, 4.

<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz, S, TMS): 1,06 (t,J=7,2, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H), 2,88 (dxd, J= 15,2,J =8, IH), 3,05 (dxd,J=15,2,J=4,8, IH), 3,22-3,31 (m, IH), 3,43-3,51 (m, IH), 3,94 (dxd, J = 8, J= 4,8, IH), 4,88 (s, 2H), 6,73 (dxd, J= 8, J= 1,6, IH), 6,76 (d, J = 1,6, IH), 7,06 (d,J =8, IH), 7,34 (d, J= 8, IH), 7,88 (d, J = 8, 2H).

Primer 138

( rac)- 3-{ 4-[ 2-( 3, 5- Dimetoksi- fenil)- 5- metil- oksazol- 4-

ilmetoksi"|- benzofuran- 7- il}- 2- etoksi- propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 120f), metil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-benzofuran-7-il)-propionske kiseline [primer 120e)] je reagovan sa 4-hlormetil-2-(3,5-dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazolom [koji je dobiven reakcijom 3,5-dimetoksi-benzaldehida sa diacetil-monoksimom čemu je sledilo tretiranje sa POCI3radeći analogno postupcima koji su opisani u primerima 21a) i b)] u prisustvu kalijum-karbonata i kalijum-jodida dajući metil-estar(rac)-3-{4-[2-(3,5-dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-iImetoksi]-benzofuran-7-il}-2-etoksi-propionske kiseline, koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku opisanom u primeru 120f) dajući (rac)-3-{4-[2-(3,5-dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-benzofuran-7-il}-2-etoksi-propionsku kiselinu u obliku bezbojne čvrste materije.

MS: 480,2 (M-H)", 434,3, 390,2, 249,1.

<X>H-NMR (DMSO-de, 400 MHz, 8, TMS): 1,00 (t, J= 7,2, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,08 (dxd,J=15,2, J= 8, IH), 3,19

(dxd, J= 15,2,J=6,4, IH), 3,26-3,32 (m, IH),. 3,47-3,55 (m, IH), 3,82 (s, 6H), 4,13 (dxd, J= 8,J=6,4, IH), 5,12 (s, 2H), 6,64 (t, J= 0,8, IH), 6,89 (d,J=8, IH), 6,91 (d, J= 1,6, IH), 7,06 (d, J= 0,8, 2H) , 7,12 (d, J = 8, IH), 7,90 (d, J= 1,6, IH), 12,70 (širok s,

IH) .

Primer 139

2Z- Etoksi- 3-{ 4-[ 2- ( 4- izopropil- fenil) - 5- metil- oksazol- 4-i Ime to ksi1- 2- met. il- fenil}- a krilna kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 120f), 4-hidroksi-2-metil-benzaldehid [za dobivanje 4-hidroksi-2-metil-benzaldehida videti: H.H.Hodgson, T.A. Jenkinson,J. Chem. Soc.(469) (1929) 1639-1641] je reagovan sa 4-hlormetil-2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazolom [koji je dobiven reakcijom 4-izopropil-benzaldehida sa diacetil-monoksimom čemu je sledilo tretiranje sa POCI3radeći analogno postupcima koji su opisani u primerima 21a) i b)] u prisustvu kalijum-karbonata dajući 4-[2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2-metil-benzaldehid. 4-[2-(4-Izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2-metil-benzaldehid je reagovan sa (etoksi-etoksikarbonil-metil)-trifenil-fosfonijum-hloridom [za dobivanje (etoksi-etoksikarbonil-metil ) -trif enil-f osf oni jum-hlorida videti: K.K. Bach, H.R. El-Seedi, H.M. Jensen, H.B. Nielsen, I. Thomson, K.B.G. Torssell,Tetrahedron50 (1994) 7543-7556)] u prisustvu DBU radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 120c) dajući etil-estar 2Z-etoksi-3-{4-[2- (4-izopropil-f enil) -5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-akrilne kiseline, koji je dalje je saponifikovan radeći analogno postupku opisanom u primeru 120f) dajući 2Z-etoksi-3-{4-[2- (4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-akrilnu kiselinu u obliku svetlozelene čvrste materije.

MS: 434,3 (M-H)", 362,2, 293,2.

<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 5, TMS): 1,21 (t,J=8, 3H), 1,23 (d,J=7,2, 6H), 2,32 (s, 6H), 2,45 (s, 3H) , 2,95 (sept., J= 7,2, IH), 3,90 (q, J= 7,2, IH), 5,01

(s, 2H), 6,92 (dxd, J= 8, J= 0,8, IH), 6,95 (d,J=0,8, IH), 7,03 (s, IH), 7,40 (d,J=8, 2H) , 7,87 (d, J = 8, 2H), 8,00 (d,J =8, IH), 12,80 (širok s, IH).

Primer 140

( rac) - 2- Btoksi- 3-[ 3- metil- 4- ( 2- fenil- oksazol- 4- ilmetoksi) -

fenil~|- propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 108c), etil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-3-metil-fenil)-propionske kiseline [PCT Int. Appl. (2001) WO01/40172Al] je tretiran sa 4-hlormetil-2-fenil-oksazolom [koji je dobiven iz benzamida i 1,3-dihloracetona na način kao što je opisano uBioorg. Med. Chem. Lett.10(17)

(2000) 2041-2044] i natrijum-hidridom u A7,N-dimetilformamidu dajući etil-estar (rac)-2-etoksi-3-[3-metil-4-(2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi) -fenil]-propionske kiseline koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku opisanom u primeru 91e) dajući( rac)-2-etoksi-3-[3-metil-4- (2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi) -fenil]-propionsku kiselinu u obliku bezbojne gume.

MS: 380,2 (M-H)".

<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz, 8, TMS): 1,18 (t, J= 7,0, 3H), 2,25 (s, 3H) , 2,92 (dxd,J=14,4, J= 7,6, IH) , 3,06 (dxd,J=14,4, c7 = 4, IH), 3,48 (dxq, J= 13,6, J = 7,2, IH), 3,56 (dxq,J=13,6, J= 7,2, IH), 4,05 (dxd, J = 8,J =4,4, IH), 5,07 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,8, IH), 7,04 (arom. H, 2H), 7,45-7,48 (arom. H, 3H), 7,71 (s,

IH), 8,05 (m, arom. H, 2H), 8,11 (vrlo širok, IH).

Primer 141

( S )- 3-{ 3, 5- Dimetil- 4- r2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksi]- f enil}- 2- propoks i- propionska kiselina

Radeći analogno postupcima koji su opisani u primerima 11a) do 11c), 3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksij-benzaldehid (primer 117) je reagovan sa (S)-4-benzil-3-propoksiacetil-oksazolidin-2-onom (primer 26) i nBu2BOTf dajući( S)-4-benzil-3-((2S, 3R)-3-

{3, 5-dimetil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-3-hidroksi-2-propoksi-propioni1)-oksazolidin-2-on [prema NMR spektru, jako preovlađuje jedan od četiri izomera; konfiguracija je tentativno (probno) označena (pripisana) kao 2S,3R prema referenci D. Haigh, H.C. Birrell, B.C.C. Cantello, D.S. Eggleston, R.C. Haltiwanger, R.M. Hindley, A. Ramaswamy, N.C. Stevens,Tetrahedron Asymmetry10 (1999) 1353-1367]. Redukcija

(S)-4-benzil-3-((2S, 3R)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-f enil-oksazol-4-i 1) -etoksi]-f enil}-3-hidroksi-2-propoksi-

propionil)-oksazolidin-2-ona sa trietilsilanorn u trifluorsirćetnoj kiselini dala je ( S)-4-benzil-3-((2Sj-3-{3, 5-dimetil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) - etoksi]-fenil}-2-propoksi-propionil)-oksazolidin-2-on.

(S)-4-benzil-3-((2S)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-propoksi-propionil) - oksazolidin-2-on je zatim saponifikovan sa IM rastvorom NaOH u THF dajući (S)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-propoksi-propionsku kiselinu u obliku bezbojne čvrste materije.

MS: 436,4 (M-H)", 376,3, 251,1, 217,1.

<X>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 8, TMS): 0,87 (t, J = 7,2, 3H), 1,56 (sekst., J= 7,2, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,86 (dxd, J= 15,2,J=8, IH), 2,98 (t, J = 7,2, 2H), 3,02 (dxd, J= 15,2, J= 4,8, IH), 3,31-3.37 (m, IH), 3,44-3,50 (m, IH), 4,01-4,04 (m, 3H), 6,85 (s, 2H), 7, 40-7, 45 (m, 3H), 7,98 (dxd,J= 8, J= 0,8, 2H) .

Primer 142

a) Etil- estar 2- but- 3- eniloksi- 3-{ 3, 5- dimetil- 4- f2- ( 5-met i 1- 2- f enil- oksazol- 4- il) - etoksi}- f enil}- 3- hidroksi-

propionske kiseline

U mešan 2M rastvor LDA u THF (0,38 ml, 0,76 mmol) dodat je ohlađen (-78°C) rastvor etil-estra but-3-eniloksi-sirćetne kiseline (120 mg, 0,76 mmol) u THF (3 ml) pri -78°C (za dobivanje etil-estra but-3-eniloksi-sirćetne kiseline videti: A.F. Noels, A. Demonceau, N. Petiniot, A.J. Hubert, P. Tevssie,Tetrahedron38 (1982) 2733-2739). Rastvor je mešan 10 minuta a zatim je dodat rastvor 3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksij-benzaldehida (254 mg, 0,76 mmol, primer 117) u THF (3 ml). Reakciona smeša je mešana 30 minuta na -78°C a zatim je razorena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NH4C1 pri -78°C. Rastvor je razblažen vodom i etilacetatom, slojevi su razdvojeni i vodena faza je dva puta ekstrahovana etilacetatom. Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Isparavanje rastvarača je dalo žuto ulje koje je prečišćeno hromatografijom na koloni silikagela (heksan/etilacetat = 9:1) dajući 160 mg (0,32 mmol, 43%) naslovnog jedinjenja kao smeše diastereomera u obliku bezbojnog ulja.

MS: 494,2 (M+H)<+>, 476, 3, 446, 3, 402, 4, 186, 4.

<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz, 5, TMS): 1,16 (t, J= 7,2, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,87 (d,J=4,8, 0,7H), 2,98 (t,J=7,2, 2H) , 3, 30-3, 44 (m, IH), 3,63-3,75 (m, IH), 3,88 (d, J= 7,2, 0,3H), 3,98-4,03 (m, 2H) , 4,16 (q,J=7,2, 2H) , 4,76 (t,J=6,4, 0,3H), 4,84 (t,J=6,4, 0,7H), 4,99-5,13 (m, 2H), 5,63-5,82 (m, IH), 6,98 (s, 2H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,97-8,00 (m, 2H).

b) Etil- estar 2Z- but- 3- eniloksi- 3-{ 3, 5- dimetil- 4- r2- ( 5-

meti 1- 2- f enil- oksazol- 4- i 1) - etoksij- f enil}- akrilne

kiseline

U rastvor etil-estra 2-but-3-eniloksi-3-{3,5-dimetil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-3-hidroksi-propionske kiseline (150 mg, 0,3 mmol)

u dihlormetanu (2 ml) pri 0°C su sukcesivno dodati

?'!4

trietilamin (55 jal, 0,4 mmol) i hlorid metansulfonske kiseline (42 fil, 0,36 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se preko noći zagreje na temperaturu okoline i zatim je razorena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Slojevi su razdvojeni i vodena faza je dva puta ekstrahovana dihlormetanom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovani u vakuumu dajući sirov etil-estar 2-but-3-eniloksi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-f enil-oksazol-4-i 1) -etoksi]-f enil}-3-metansulf oniloksi-propionske kiseline koji je rastvoren u THF (2 ml). Pri sobnoj temperaturi je dodat DBU (139 ul, 0,9 mmol) i smeša je mešana 8 sati na 50°C. Reakciona smeša je razorena dodavanjem vode, slojevi su razdvojeni i vodena faza je dva puta ekstrahovaan dihlormetanom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom dajući smeđe ulje koje je prečišćeno hromatografijom na koloni silikagela (heksan/etilacetat = 9:1) dajući 79 mg (0,166 mmol, 55%) naslovnog jedinjenja u obliku svetložutog ulja i 29 mg (61 umol, 20%) etil-estra2E-but-3-eniloksi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-akrilne kiseline u obliku svetložutog ulja.

Podaci za Z- izomer

MS: 476, 3 (M+H)<+>, 328, 4, 293,4, 186, 3.

<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz, 8, TMS): 1,35 (t,J=8, 3H), 2,22 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,51 (q, J= 7,2, 2H), 2,99 (t,J =7,2, 2H), 3,94 (t, J= 7,2, 2H) , 4,08 (t, J = 7,2, 2H), 4,28 (q,J=8, 2H), 5,09 (dxd, J = 8,8, J=

9^

0,8, IH), 5,16 (dxd,J=16,8, J= 0,8, IH), 5,84-5,94

(m, IH), 6,89 (s, IH), 7,39-7,46 (m, 5H), 7,99 (dxd, J= 8, J = 1,6, 2H) .

c) 2Z- But- 3- eniloksi- 3-{ 3, 5- dimetil- 4-[ 2-( 5- metil- 2- fenil-

oksazol- 4- il)- etoksi]- fenil}- akrilna kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 120f) , etil-estar 22-but-3-eniloksi-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-met il-2-f enil-oksazol-4-il) -e toksi]-fenil}-a krilne kiseline je saponifikovan dajući 2£-but-3-eniioksi-3-{3,5-dimetil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-akrilnu kiselinu u obliku bezbojne čvrste materij e.

MS: 446, 0 (M-H)", 391, 7, 327, 1, 256, 9, 212, 9, 185,6.

<*>H-NMR (CDC13, 400 MHz, 8, TMS): 2,23 (s, 6H) , 2,40 (s, 3H), 2,51 (q,J=7,2, 2H), 3,01 (t,J=7,2, 2H) , 3,96 (t, J = 7,2, 2H), 4,09 (t,J=7,2, 2H) , 5,12 (dxd,J=8,8, J= 0,8, IH), 5,18 (dxd, J= 16,8, J= 0,8, IH), 5,84-5,94 (m, IH), 7,03 (s, IH), 7,41-7,46 (m, 5H), 7,99 (dxd,J= 8, J = 1, 6, 2H) .

Primer 143

2£- But- 3- eniloksi- 3-{ 3, 5- dimetil- 4-[ 2-( 5- metil- 2- fenil-

oksazol- 4- il)- etoksi]- fenil}- akrilna kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 120f) , etil-estar 2£-but-3-eniloksi-3-{3, 5-dimetil-4-[2-(5-met i 1-2-f enil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-a krilne kiseline [primer 142b)] je saponifikovan dajući 2E-but-3-eniloksi-3-{3, 5-dirnetil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-akrilnu kiselinu u obliku bezbojnog ulja.

MS: 446,1 (M-H)", 392,0, 384,4, 253,2, 216,6, 161,5.

<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz, 8, TMS): 2,17 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,55 (q, J= 7,2, 2H) , 2,98 (t, J = 7,2, 2H) , 3,93 (t, J = 7,2, 2H) , 4,03 (t, J=7,2, 2H), 5,15 (dxd, J= 8,8, J= 0,8, IH), 5,19 (dxd, J= 16,8, J= 0,8, IH), 5,83-5,91 (m, IH), 6,20 (s, IH), 7,02 (s, 2H), 7,42-7,51 (m, 3H), 7,98 (dxd, J= 8, J= 1,6, 2H).

Primer 144

a) Etil- estar( rac )- 3-{ 4-[ 2- ( 2- hlor- fenil)- 5- metil-

oksazol- 4- ilmetoksil- 2- metil- fenil}- 2- etoksi- propionske

kiseline

U rastvor etil-estra (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-2-metil-fenil)-propionske kiseline [50 mg, 200 umol, 1 ekv., primer 129c)] i 4-hlormetil-2-(2-hlor-fenil)-5-metil-oksazola [72 mg, 300 umol, 1,5 ekv., koji je dobiven iz reakcijom 2-hlorbenzaldehida i diacetil-monoksima i narednim tretiranjem sa POCI3radeći analogno postupcima koji su opisani u primerima 21 a) i b)] u acetonu (4 ml) dodati su cezijum-karbonat (97 mg, 300 umol, 1,5 ekv.) i trag kalijum-jodida. Smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 12 sati, filtrirana i filtrat je uparen u vakuumu. Dobiveni ostatak je primljen u smešu etilacetata i ledom ohlađenog IM vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Organski sloj je dva puta ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom je dalo žuto ulje koje je prečišćeno hromatografijom na koloni silikagela (heksan/etilacetat = 9:1) dajući 72 mg (160 umol, 79%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja.

MS: 458, 3 (M+H)<+>, 414,1, 384, 1, 247, 1, 206, 1, 179,1.

<1>H-MMR (CDC13, 300 MHz, 5, TMS): 1,15 (t, J= 7,2, 3H), 1,22 (d,J =8, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,97 (d, J= 7,2, 2H), 3,25-3,37 (m, IH), 3,52-3,62 (m, IH), 3,96 (t, J= 7,2, IH), 4,16 (q, J= 8, 2H) , 5,00 (s, 2H), 6,79 (dxd, J= 8, J= 1,6, IH), 6,83 (d, J= 1,6, IH), 7,10 (d,J =8, IH), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,47-7,50 (m, IH), 7,95-7,98 (m, IH).

b)( rac )- 3-{ 4-[ 2-( 2- Hlor- fenil)- 5- metil- oksazol- 4-

ilmetoksil- 2- metil- fenil}- 2- etoksi- propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 120f), etil-estar( rac)-3-{4-[2-(2-hlor-fenil)-5-metil-oksa zol-4-ilmetoks i]-2-met il-f enil}-2-etoks i-propionske kiseline je saponifikovan dajući (rac)-3-{4-[2-(2-hlor-fenil) -5-met il-oksa zol-4-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-2-etoksi-propionsku kiselinu u obliku bezbojnog ulja.

MS: 428,2 (M-H)", 382,0, 222,7, 176,8.

<X>H-NMR (CDCI3, 300 MHz, 5, TMS): 1,13 (t,J=7,2, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,93 (dxd, J= 15,2, J= 8,8, IH), 3,13 (dxd, J= 15,2, J = 4, IH), 3,31-3,37 (m, IH), 3, 48-3, 56 (m, IH), 4,01 (dxd, J= 8,8, J= 4,8, IH), 5,30 (s, 2H) , 6,81 (dxd, J= 8, J= 1,6, IH), 6,85 (d,J= 1,6, IH), 7,13 (d,J= 8, IH), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,47-7,51 (m, IH), 7,95-7,98 (m, IH).

Primer 145

( rac) - 3-{ 4-[ 2-( 3- Hlor- fenil)- 5- metil- oksazol- 4- ilmetoksi]-2- meti1- fenil}- 2- etoksi- propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 144a), etil-estar( rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-2-metil-fenil)-propionske kiseline [primer 129c)] je reagovan sa 4-hlormetil-2-(3-hlor-fenil)-5-metil-oksazolom [koji je dobiven reakcijom 3-hlor-benzaldehida sa diacetil-monoksimom čemu je sledilo tretiranje sa POCl3radeći analogno postupcima koji su opisani u primerima 21a) i 21b)] u prisustvu cezijum-karbonata i kalijum-jodida dajući etil-estar (rac)-3-{4-[2-(3-hlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-2-etoks i-propionske kiseline koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 120f) pri čemu je dobivena (rac)-3-{4-[2- (3-hlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina u obliku bele čvrste materije.

MS: 428,2 (M-H)', 382,1, 337,7, 223,0, 176,2.

<X>H-NMR (CDCI3, 300 MHz, 5, TMS): 1,13 (t,J=8,

3H) , 2,34 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,93 (dxd, J= 15,2, J = 8,8, IH), 3,14 (dxd,J=15,2,J=4, IH), 3,31-3,39 (m, IH), 3,49-3,57 (m, IH), 4,02 (dxd, J= 8,8,J= 4, IH), 4,96 (s, 2H), 6,80 (dxd, J= 8, J= 0,8, IH), 6,83 (d,J= 0,8, IH), 7,13 (d, J = 8, IH), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,90 (dxt,J =7,2, J= 0,8, IH), 8,01-8,02 (m, IH).

Primer 146

( rac)- 2- Etoksi- 3-{ 2- metil- 4- r3- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4-

il) - propoksil- f enil}- propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 21f), etil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-2-metil-fenil)-propionske kiseline [primer 129c)] je reagovan sa 3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propan-l-olom [J.L. Collins, M. Dezube, J.A. Oplinger, A. Jeffrev, T.M. Willson,International Patent Appl. Publication No.WO0008002 (Al) (2000)] u prisustvu trifenilfosfina i dietil-azodikarboksilata dajući etil-estar(rac)-2-etoksi-3-{2-metil-4-[3- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propoksi]-fenil}-propionske kiseline koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 120f) pri čemu je dobivena( rac)-2-etoksi-3-{2-metil-4-[3- (5-metil-2-f enil-oksazol-4-il) -propoksi]-fenil}-propionska kiselina u obliku bezbojnog ulja.

MS: 422,2 (M-H)", 375,9, 308,7, 222,8, 179,4.

<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz, 5, TMS): 1,13 (t, J= 7,2, 3H), 2,14 (kvint., J= 7,2, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,69 (t,J =7,2, 2H), 2,92 (dxd,J=15,2, J= 8,8, IH), 3,13 (dxd,J=15,2,J =4, IH), 3,29-3,40 (m, IH), 3, 47-3, 58 (m, IH), 3,95 (t, J= 7,2, 2H) , 4,03 (dxd,J =8,8, J = 4, IH), 6,68 (dxd, J= 8,J = 1,6,IH), 6,71 (d, J= 1,6, IH), 7,10 (d,J = 8,IH), 7,40-7,46 (m, 3H), 7,98 (dxd, J = 8, J= 0,8, 2H).

Primer 147

( rac)- 2- Etoksi- 3-{ 4- f2- ( 4- fluor- 3- metil- fenil)- 5- metil-

oksazol- 4- ilmetoksil- 2- metil- fenil}- propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 144a), etil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-2-metil-fenil)-propionske kiseline [primer 129c)] je reagovan sa 4-hlormetil-2-(4-fluor-3-metil-fenil)-5-metil-oksazolom [koji je dobiven reakcijom 4-fluor-3-metil-benzaldehida sa diacetil-monoksimom čemu je sledilo tretiranje sa POCI3radeći analogno postupcima koji su opisani u primerima 21a) i 21b)] u prisustvu cezijum-karbonata i kalijum-jodida dajući etil-estar(rac)-2-etoksi-3-{4-[2-(4-fluor-3-metil-fenil) - 5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-propionske kiseline koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 120f) pri čemu je dobivena( rac)-2-etoksi-3-{4-[2-(4-fluor-3-metil-fenil) - 5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2-meti 1-fenil}-propionska kiselina u obliku bezbojne čvrste materije.

MS: 426, 2 (M-H)", 380, 1, 336, 5, 283, 3, 255,4.

"""H-NMR (DMS0-d6, 300 MHz, 8, TMS): 1,02 (t, J = 7,2, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,79 (dxd, J=15,2, J = 8, IH), 2,89 (dxd, J= 15,2, J= 6,4, IH), 3,20-3,32 (m, IH), 3,45-3,52 (m, IH), 3,91 (dxd, J=8, J = 6,4, IH), 4,94 (s, 2H), 6,78 (dxd,J =8,J=0,8, IH), 6,83 (d, J= 0,8, IH), 7,07 (d, J= 8, IH), 7,29 (t, J= 8, IH), 7,77-7,82 (m, IH), 7,89 (dxd, J= 8,J =0,8,

IH), 12,65 (širok s, IH).

Primer 148

( rac) - 2- Etoksi- 3-{ 4-[ 2- ( 2- metoksi- fenil) - 5- rnetil- oksazol-4- ilmetoksi]- 2- metil- fenil}- propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 144a), etil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-2-metil-fenil)-propionske kiseline [primer 129c)] je reagovan sa 4-hlormetil-2-(2-metoksi-fenil)-5-metil-oksazolom [koji je dobiven reakcijom 2-metoksi-benzaldehida sa diacetil-monoksimom čemu je sledilo tretiranje sa POCI3radeći analogno postupcima koji su opisani u primerima 21a) i 21b)] u prisustvu cezijum-karbonata i kalijum-jodida dajući etil-estar (rac)-2-etoksi-3-{4-[2-(2-metoksi-f enil) - 5-met il-oksa zol-4 -ilmetoksi]-2-met il-f enil} - propionske kiseline koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 120f) pri čemu je dobivena (rac)-2-etoksi-3-{4-[2-(2-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-propionska kiselina u obliku bele čvrste materije.

MS: 424,3 (M-H)", 380,3, 334,8, 299, 3, 255, 3.

<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz, 5, TMS): 1,12 (t,J=7,2, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,91 (dxd, J= 15,2, J= 8, IH), 3,10 (dxd, J= 15,2, J = 4, IH), 3,29-3,36 (m, IH), 3,49-3,57 (m, IH), 3,94 (s, 3H), 3,99 (dxd, J= 8,J= 4, IH), 4,99 (s, 2H), 6,79 (dxd, J= 8,J=1,6, IH), 6,83 (d,J=1,6, IH), 7,01-7,05 (m, 2H) , 7,12 (d,J =8, IH), 7,41 (dxt, J = 8, J= 0,8, IH), 7,90 (dxd, J= 8, J = 0,8, 2H).

Primer 149

( rac) - 3- ( 4-{ 2-[ 2- ( 4- Hlor- f enil) - 5- metil- oksazol- 4- il]-etoksi}- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen- l- il)- 2- etoksi-propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 17a), etil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il)-propionske kiseline [primer 108b)] je reagovan sa 2-[2-(4-hlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etanolom [koji je dobiven pretvaranjem 4-hlor-benzaldehida u 2-[2-(4-hlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etanol radećio analogno reakcionom nizu koji je opisan u primerima 21a) do 21e)] u prisustvu u prisustvu trifenilfosfina i DEAD (dietil-azodikarboksilata) dajući etil-estar (rac) -3-(4-{2-[2- (4-hlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il)-2-etoksi-propionske kiseline koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 91e) pri čemu je dobivena (rac) -3-(4-{2-[2- (4-hlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naf talen-l-il) -2-etoksi-propionska kiselina u obliku bezbojnog ulja.

MS: 484,3 (M+H)<+>, 506,2 (M+Na)\

<X>H-NMR (CDC13, 5, TMS, 300 MHz): 1,12 (t,J=7,2, 3H), 1,73-1,79 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,60-2,74 (m, 4H), 2,91-3,05 (m, 4H), 3,32-3,35 (m, IH), 3,50-3,56 (m, IH), 3,96-4,01 (m, IH), 4,19 (t,J=6,3, 2H) , 6,61 (d, J = 8,4, IH), 6,98 (d,J=8,4, IH), 7,39 (d,J =6,9, 2H), 7,90 (d, J= 8,7, 2H), COOH vrlo širok.

Primer 150

a) Etil- estar( rac )- 2- etoksi- 3-( 4- hidroksi- naftalen- l-il) - propionske kiseline

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 93a), 4-benziloksi-naftalen-l-karbaldehid (koji je dobiven iz 4-hidroksi-naftalen-l-karbaldehida, benzilhlorida, kalijum-karbonata u N,N-dimetilformamidu pri sobnoj temperaturi) reagovan je sa (etoksi-etoksikarbonil-metil) -trifenilfosfonij um-hloriđom[ Tetrahedron50(25) (1994) 7543-7556] dajući etil-estar 3-(4-benziloksi-naftalen-l-il)-2-etoksi-( Z, E)-akrilnekiseline. Hidrogenovanje etil-estra 3-(4-benziloksi-naftalen-l-il)-2-etoksi-( Z, E)-akrilnekiseline na način kao što je opisano u primeru 91d) dalo je etil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-naftalen-l-il)-propionske kiseline u obliku smeđeg ulja.

MS: 288,3 (M), 242,2, 215,3, 157,2.

<1>H-NMR (CDCI3, 5, TMS, 300 MHz): 1,11 (t,J=7,0, 3H), 1,17 (t,J=7,1, 3H), 3,26-3,60 (m, 4H), 4,10-4,19 (m, 3H) , 5,67 (s, IH), 6,82 (d,J=7,6, IH), 7,20 (d,J= 7,6, IH), 7,46-7,58 (m, 2H), 8,03 (d,J=7,8, IH), 8,24 (d,J= 7,9, IH).

b)( rac )- 2- Etoksi- 3- r4- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4-

ilmetoksi)- naftalen- l- il]- propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 108c), etil-estar (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-naftalen-l-il) -propionske kiseline je tretiran sa 4-hlormetil-5-metil-2-feniloksazolom i natrijum-hidridom uN, N-dimetilformamidu dajući etil-estar (rac)-2-etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-iImetoksi)-naf talen-1-i 1]-propionske kiseline koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 91e) pri čemu je dobivena (rac)-2-etoksi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-naftalen-l-il]-propionska kiselina u obliku bezbojne čvrste materije.

MS: 430,3 (M-H)".

<X>H-NMR (CDC13, 5, TMS, 300 MHz): 1,01 (t, J = 7,0, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,41-3,63 (m, 2H), 4,16 (dxd,J2= 3,9,J2= 6,9, IH), 5,17 (s, 2H) , 6,90 (d, J= 7,9, IH), 7,30 (d,J=7,9, IH), 7,44-7,57 (m, 5H), 8,02-8,05 (m, 3H), 8,34 (d, J= 8,2, IH), COOH vrlo širok.

Primer 151

a) Metil- estar ( rac) - 2- etoksi- 3-( 7- hidroksi-

benzofbltiofen- 4- il)- propionske kiseline

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 93b), 7-benziloksi-benzo[jb]tiofen {koji je dobiven iz benzo[Jb]tiofen—7-ola[ J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1(12)

(1983) 2973-2977], benzilhlorida, kalijum-karbonata uN, N-dimetilformamidu pri sobnoj temperaturi} reagovan je sa dihlormetil-metil-etrom u dihlormetanu pri 0°C dajući 7-benziloksi-benzo[jb]tiofen-4-karbaldehid. Tretiranje 7-benziloksi-benzo[jb]tiofen-4-karbaldehida sa (etoksi-etoksikarbonil-metil) -trifenilfosfonijum-hloridom i kalijum-karbonatom u 2-propanolu radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 93a) dalo je etil-estar 3-(7-245benziloksi-benzo[jb]tiofen-4-il)-2( Z, E)-etoksi-akrilnekiseline. Redukcija etil-estra 3-(7-benziloksi-benzo[jb]tiof en-4-il) -2 ( Z, E) -etoksi-akrilnekiseline sa magnezijumom u smeši THF/MeOH (1:1) pri 50°C radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 93b) dala je metil-estar(rac) -3- (7-benziloksi-benzo[jb]tiofen-4-il) -2-etoksi-propionske kiseline, a naredno uklanjanje benzilne zaštitne funkcionalne grupe sa dimetil-sulfidom i bor-trifluorid-dietil-eteratom u dihlormetanu pri sobnoj temperaturi radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 93c) dalo je metil-estar (rac)-2-etoksi-3-(7-hidroksi-benzo[r)]tiofen-4-il) -propionske kiseline u obliku svetložutog ulja.

MS: 279,0 (M-H)".

<1>H-NMR (CDC13, 5, TMS, 300 MHz): 1,12 (t, J= 7,0, 3H), 3,23-3,36 (m, 3H), 3,56-3,61 (m, IH), 3,68 (s, 3H), 4,11-4,15 (dxd, Jj= 5,5,J2=7,7, IH) , 5,83 (s, IH) , 6,63 (d,J=7,8, IH), 7,08 (d, J= 7,8, IH), 7,45 (s, 2H) .

b) ( rac)- 2- Stoksi- 3- f7-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4-

ilmetoksi) - benzofbltiof en- 4- ill- propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 108c), metil-estar (rac)-2-etoksi-3-(7-hidroksi-benzo[b]tiof en-4-il)-propionske kiseline je tretiran sa 4-hlormetil-5-metil-2-feniloksazolom i natrijum-hidridom u i\7,W-dimetilformamidu dajući metil-estar (rac)-2-etoksi-3-[7- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi) -benzo[i>]tiofen-4-il]-propionske kiseline koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 91e) pri čemu je dobivena (rac)-2-etoksi-3-[7-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-benzo[jb]tiofen-4-il]-propionska kiselina u obliku bezbojne čvrste materije.

MS: 436,2 (M-H)".

<1>H-NMR (CDCI3, 5, TMS, 300 MHz): 1,07 (t, J= 7,0, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,19-3,33 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 4,10-4,15 (dxd,Jx= 4,1,J2= 8,3, IH), 5,20 (s, 2H) , 6,87 (d, J= 8,0, IH), 7,19 (d,J=8,0, IH), 7,43-7,48 (m, 5H), 8,00-8,03 (m, 2H), COOH vrlo širok.

Primer 152

( rac)- 2- Etoksi- 3-{ 7-[ 2- ( 4- izopropoksi- fenil)- 5- metil-

oksazol- 4- i Ime toksi]- benzof jbltio fen- 4- il}- propionska

kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 108c), metil-estar (rac)-2-etoksi-3-(7-hidroksi-benzo[jb]tiofen-4-il) -propionske kiseline [primer 151a)] je tretiran sa 4-hlormetil-2-(4-izopropoksi-fenil)-5-metil-oksazolom [koji je dobiven reakcijom 4-izopropoksi-benzaldehida sa diacetil-monoksimom čemu je sledilo tretiranje sa POCI3radeći analogno postupcima koji su opisani u primerima 21a i 21b)] i natrijum-hidridom uN, N-dimetilformamidu dajući metil-estar( rac)-2-etoksi-3-{7-[2-(4-izopropoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-benzo[jb]tiofen-4-il}-propionske kiseline koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 91e) pri čemu je dobivena ( rac)-2-etoksi-3-{7-[2-(4-izopropoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-?V??7A JL? benzo[jb]tiofen-4-il}-propionska kiselina u obliku bezbojne čvrste materije.

MS: 494,1 (M-H)'.

<1>H-NMR (CDCI3, 8, TMS, 300 MHz): 1,07 (t,J=6,9, 3H), 1,36 (d, J= 6,9, 6H), 2,44 (s, 3H), 3,18-3,30 (m, 2H), 3, 38-3, 44 (dxd, Ji =4,2, J2= 14,1, IH), 3,49-3,55 (m, IH), 4,09-4,13 (dxd,Jx= 3,9,J2=8,1, IH), 4,58-4,66 (m, IH), 5,17 (s, 2H), 6,86 (d, J= 7,8, IH), 6,93 (d, J= 8,7, 2H), 7,18 (d, J= 7,8, IH), 7,42-7,47 (dxd, Jx= 5,4,J2= 9,9, 2H) , 7,91-7,94 (dxd,Jj.= 1,8, J2= 6,9, 2H), COOH vrlo širok.

Primer 153

( rac)- 2- Etoksi- 3-( 7-{ 2-[ 2-( 2- etoksi- 4- fluor- fenil)- 5-

metil- oksazol- 4- il]- etoksi}- benzo[ £>] tiofen- 4- il) - propionska

kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 17a), metil-estar (rac)-2-etoksi-3-(7-hidroksi-benzo[jb]tiofen-4-il)-propionske kiseline [primer 151a)] je reagovan sa 2-[2-(2-etoksi-4-fluor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etanolom (primer 95) u prisustvu trifenilfosfina i DEAD (dietil-azodikarboksilata) dajući metil-estar(rac)-2-etoksi-3-(7-{2-[2-(2-etoksi-4-fluor-fenil)-5-metil-oksazol- 4-il]-etoksi}-benzo[b]tiof en-4-i 1) -propionske kiseline koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 91e) pri čemu je dobivena (rac)-2-etoksi-3-(7-{2-[2- (2-etoksi-4-fluor-fenil) -5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[i)]tiofen-4-il) - propionska kiselina u obliku bezbojne čvrste materiie.

MS: 512,2 (M-H)".

<X>H-NMR (DMSO-dg, 6, TMS, 300 MHz): 0,99 (t, J = 6,9, 3H), 1,33 (d, J= 6,9, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,98 (t, J= 6,3, 2H), 3,17-3,33 (m, 3H) , 3,46-3, 57 (m, IH), 3,99-4,04 (dxd, Jj= 5,4,J2= 7,5, IH), 4,09-4,16 (q, J = 6,9, 2H) , 4,37 (t, J= 6,3, 2H), 6,83-6,91 (m, 2H), 7,04-7,08 (dxd,Ji = 2, 1,J2 = 11, 4, IH) , 7, 15 (d, J = 8,1, IH) , 7,4 9 (d, J = 5,4, IH), 7,71 (d, J= 5,4, IH), 7,76-7,81 (dxd,Jj=6,9,J2- 12, IH), COOH vrlo širok.

Primer 154

( rac) - 3- ( 7-{ 2-[ 2- ( 4- Hlor- fenil) - 5- metil- oksazol- 4- il" l-etoksi}- benzo[ bltiofen- 4- il)- 2- etoksi- propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 17a), metil-estar (rac)-2-etoksi-3-(7-hidroksi-benzo[b]tiofen-4-il)-propionske kiseline [primer 151a)] je reagovan sa 2-[2-(4-hlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etanolom [koji je dobiven pretvaranjem 4-hlor-benzaldehida u 2-[2-(4-hlor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etanol radeći analogno reakcionom nizu koji je opisan u primerima 21a) do 21e)] u prisustvu trifenilfosfina i DEAD (dietil-azodikarboksilata) dajući metil-estar(rac)-3-(7-{2-[2-(4-hlor-fenil) - 5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[r>]tiofen-4-il)-2-etoksi-propionske kiseline koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 91e) pri čemu je dobivena( rac)-3-(7-{2-[2- (4-hlor-fenil) -5-met il-oksa zol-4-il]-etoksi}-benzo[jb]tiof en-4-il)-2-etoksi-propionska kiselina u obliku bezbojnog ulja.

<1>H-NMR (CDCI3, 5, TMS, 300 MHz): 1,07 (t, J= 7,0, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,05 (t,J=6,2, 2H), 3,22-3,31 (m, 2H) , 3,39-3,45 (dxd,J2= 4,4,J2= 14,2, IH), 3,51-3,57 (m, IH), 4,09-4,13 (dxd,Ji=4,4,J2= 8,1, IH), 4,37 (t,J= 6,2,2H), 6,71 (d,J= 8,0,IH), 7,16 (d, J= 8,0, IH), 7,37-7,49 (m, 4H), 7,87-7,91 (m, 2H), COOH vrlo širok.

Primer 155

( rac) - 3-{ 7- f2- ( 4- terc- Butil- fenil) - 5- metil- oksazol- 4-

ilmetoksi]- benzof. o] tiof en- 4- i 1}- 2- etoksi- propionska

kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 108c), metil-estar (rac)-2-etoksi-3-(7-hidroksi-benzo[jb]tiofen-4-il) -propionske kiseline [primer 151a)] je tretiran sa 4-hlormetil-2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oksazolom [koji je dobiven reakcijom 4-terc-butil-benzaldehida sa diacetil-monoksimom čemu je sledilo tretiranje sa POCI3radeći analogno postupcima koji su opisani u primerima 21a) i 21b)] i natrijum-hidridom u N,iV-dimetilformamidu dajući metil-estar( rac) -3-{7-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-benzo[b]tiofen-4-il}-2-etoksi-propionske kiseline koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 91e) pri čemu je dobivena (rac)-3-{7-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-benzo[i>]tiofen-4-il}-2-etoksi-propionska kiselina u obliku bezbojne amorfne čvrste materije.

MS: 492,2 (M-H)", 448,2.

<X>H-NMR (CDC13, 5, TMS, 300 MHz): 1,07 (t, J= 7,2, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,46 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 4,13 (m, IH), 5,20 (s, 2H), 6,87 (d, J= 8,1, IH), 7,19 (d,J=8,1, IH), 7,45-7,48 (m, 4H), 7,94 (d,J=8,7, 2H), COOH vrlo širok.

Primer 156

( S)- 2- Etoksi- 3-{ 3- metil- 4-[ 2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4-

il) - etoksi]- f enil}- propionska kiselina

Radeći analogno postupcima koji su opisani u primerima 11a) do 11c), 3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksij-benzaldehid [primer 114b)] je reagovan sa ( S)-4-benzil-3-etoksiacetil-oksazolidin-2-onom i nBu2BOTf dajući(S)-4-benzil-3-((2S, 3R)-2-etoksi-3-hidroksi-3-{3-metil-4-[2- (5-metil-2-f enil-oksazol-4-il) - etoksi]-fenil}-propionil)-oksazolidin-2-on (prema NMR spektru, jedan od četiri izomera jako preovlađuje/ konfiguracija je tentativno (probno) označena (pripisana) kao 2S,3R prema referenciTetrahedron Asymmetry1999, 1353). Redukcija(S)-4-benzil-3-((2S, 3R)-2-etoksi-3-hidroksi-3-{3-metil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) - etoksi]-fenil}-propionil)-oksazolidin-2-ona sa trietilsilanom u trifluorsirćetnoj kiselini je zatim dala (S) -4-benzil-3- ( (2S) -2-etoksi-3-{3-metil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-f enil}-propionil)-oksazolidin-2-on. (S)-4-Benzil-3-((2S)-2-etoksi-3-{3-metil-4-[2- (5-metil-2-f enil-oksazol-4-il) -etoksi]-f enil}-propionil) - oksazolidin-2-on je zatim saponifikovan sa IN rastvorom NaOH u THF dajući (S)-2-etoksi-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-propionsku kiselinu u obliku bezbojne čvrste materije. Prema hiralnoj HPLC (Chiralpak-AD) je procenjeno da višak enantiomera iznosi 99,3%.

MS: 410,5 (M+H+) + .

<i>H-NMR (DMSO-d6, 5, TMS): 1,03 (t, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,75 (dxd, IH), 2,82 (dxd, IH), 2,91 (t, 2H), 3,23-3,32 (m, IH), 3,45-3,52 (m, IH), 3,90 (dxd, IH), 4,18 (t, 2H), 6,69 (dxd, IH), 6,95-6,99 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 3H), 7,92 (dxd, 2H), 12,6 (s, IH).

Primer 157

( 2S)- 3-{ 3, 5- Dimetil- 4- r2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il)-etoksiT- fenil}- 2- etoksi- propionska kiselina

Radeći analogno postupcima koji su opisani u primerima 11a) do 11c), 3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzaldehid (primer 117) je reagovan sa (S)-4-benzil-3-etoksiacetil-oksazolidin-2-onom i nBu2BOTf dajući(5)-4-benzil-3-((2S, 3R)-3-{3, 5-dimetil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-2-etoksi-3- hidroksi-propionil)-oksazolidin-2-on (prema NMR spektru, jako preovlađuje jedan od četiri izomera; konfiguracija je tentativno (probno) označena (pripisana) kao 2S,3R prema referenciTetrahedron Asymmetry1999, 1353). Redukcija(S)-4-benzil-3-(( 2S, 3R)-3-{3, 5-dimetil-4- [2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-2-etoksi-3-hidroksi-propionil)-oksazolidin-2-ona sa trietilsilanom u trifluorsirćetnoj kiselini je zatim dala

(S)-4-benzil-3-((25)-3-{3,5-dimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4 -il) -etoksi]-f enil}-2-etoksi-propionil) - oksazolidin-2-on. (S) -4-Benzil-3-((2S)~3-{3,5-dimetil-4-[2- (5-metil-2-f enil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-2-etoksi-propionil)-oksazolidin-2-on je zatim saponifikovan sa IN rastvorom NaOH u THF dajući (25)-3-{3, 5-dimetil-4-[2-(5-met i 1-2-f enil-oksazol-4-il) -etoksi]-f enil}-2-etoksi - propionsku kiselinu u obliku bezbojne čvrste materije. Prema hiralnoj HPLC (Chiralpak-AD) je procenjeno da višak enantiomera iznosi 98,8%.

MS: 422,2 (M-H)".

<1>H-NMR (DMSO-d6, 8, TMS): 1,03 (t, 3H) , 2,09 (s, 6H) , 2,38 (s, 3H), 2,72 (dxd, IH), 2,80 (dxd, IH), 2,91 (t, 2H), 3,23-3,32 (m, IH), 3,45-3,52 (m, IH), 3,90-4,02 (m, 3H), 6,84 (s, 2H), 7,47-7,52 (m, 3H), 7,92 (dxd, 2H), 12,8 (s, IH).

Primer 158

( rac )- 2- Etoksi- 3-{ 3- fluor- 4-[ 2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4-

il) - etoksi]- fenil}- propionska kiselina

Radeći analogno postupcima koji su opisani u primerima 114 b), c) i d), 3-fluor-4-hidroksi-benzaldehid je reagovan sa 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil-estrom metansulfonske kiseline [PCT Int. Appl.

(2000) WO0008002] dajući 3-f luor-4-[2-(5-metil-2-f enil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzaldehid. Tretiranje 3-fluor-4-[2- (5-metil-2-f enil-oksazol-4-il ),~etoksi]-benzaldehida sa (benziloksikarbonil-etoksi—metil)-trifenil-fosfonijum-hloridom [koji je dobiven radeći analogno postupku opisanom za sintezu (benziloksikarbonil-metoksi—metil)-trifenil-fosfonijum-hlorida u primeru 114a)] je zatim dalo benzil-estar2( Z, E)-etoksi-3-{3-fluor-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-akrilne kiseline, koji je hidrogenizovan dajući (rac)-2-etoksi-3-{3-fluor-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-i 1) -etoksi]-f enil)-propionsku kiselinu u obliku bezbojne čvrste materije.

MS: 412,2 (M-H)".

<1>H-NMR (DMSO-de, 6, TMS): 1,03 (t, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 2,78 (dxd, IH), 2,88 (dxd, IH), 2,95 (t, 2H), 3,23-3,32 (m, IH), 3,45-3,52 (m, IH), 3,95-4,00 (m, IH), 4,26 (t, 2H), 6,95 (d, IH), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 3H), 7,92 (dxd, 2H), 12,7 (s, IH).

Primer 159

( rac)- 2- Etoksi- 3-{ 4-[ 2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il) -

etoksi]- 3- propil- fenil}- propionska kiselina

Radeći analogno postupcima koji su opisani u primerima 114 b), c) i d), 3-alil-4-hidroksi-benzaldehid je reagovan sa 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil-estrom metansulfonske kiseline [PCT Int. Appl. (2000)WO0008002] dajući 3-alil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzaldehid. Tretiranje 3-alil-4-[2-(5-metil-2-f enil-oksazol-4-il) -etoksi]-benzaldehida sa (benziloksikarbonil-etoksi—metil)-trifenil-fosfonijum-hloridom [koji je dobiven radeći>analogno postupku opisanom za sintezu (benziloksikarbonil-metoksi—metil)-trifenil-fosfonijum-hlorida u primeru 114a)] je zatim dalo benzil-estar 3-{3-alil-4-[2-{5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-2 ( Z, E) -etoksi-akrilnekiseline, koji je hidrogenizovan dajući( rac) -2-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-i1)-eto ksi]-3-propil-fenil}-propionsku kiselinu u obliku bezbojne čvrste materije.

MS: 436,3 (M-H)".

<a>H-NMR (DMSO-d6, 5, TMS): 0,77 (t, 3H), 1,03 (t, 3H), 1,32-1,42 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,76 (dxd, IH), 2,85 (dxd, IH), 2,92 (t, 2H), 3,23-3,32 (m, IH), 3,45-3,52 (m, IH), 3,90 (dxd, IH), 4,19 (t, 2H), 6,82 (d, IH), 6,92 (d, IH), 6,97 (dxd, IH), 7,47-7,52 (m, 3H), 7,92 (dxd, 2H), 12,7 (s, IH).

Primer 160

( 2S)- 2- Etoksi- 3-{ 3- metoksi- 4- r2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol-4- il)- etoksi]- fenilj- propionska kiselina

Radeći analogno postupcima koji su opisani u primerima 11a) do 11c), 3-metoksi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzaldehid [koji je dobiven iz 4-hidroksi-3-metoksi-benzaldehida i 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil-estra metansulfonske kiseline radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 114b)] je reagovan sa (S)-4-benzil-3-etoksiacetil-oksazolidin-2-onom i nBu2BOTf dajući( S)-4-benzil-3-((2S, 3R)-2-etoksi-3-hidroksi-3-{3-metoksi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) - etoksi]-fenil}-propionil)-oksazolidin-2-on (prema NMR spektru, jako preovlađuje jedan od četiri izomera; konfiguracija je tentativno (probno) označena (pripisana) kao 2S,3R prema referenciTetrahedron Asymmetry1999, 1353). Redukcija (5)-4-benzil-3- ( (2S, 31?) -2-etoksi-3-hidroksi-3-{3-metoksi-4-[2- (5-metil-2-f enil-oksazol-4-il) - etoksi]-f enil}-propionil) -oksazolidin-2-ona sa trietilsilanom u trifluorsirćetnoj kiselini je zatim dala (S) -4-benzil-3- ( (2S) -2-etoksi-3-{3-metoksi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionil)-oksazolidin-2-on.(5) -4-Benzil-3-((2S)-2-etoksi-3-{3-metoksi-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-propionil)-oksazolidin-2-on je zatim saponifikovan sa IN rastvorom NaOH u THF dajući (25)-2-etoksi-3-{3-metoksi-4-[2- (5-metil-2-f enil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-propionsku kiselinu u obliku bezbojne čvrste materije. Prema hiralnoj HPLC (Chiralpak-OJ) je procenjeno da višak enantiomera iznosi 98,7%.

MS: 424,3 (M-H)".

<X>H-NMR (DMSO-dg, 6, TMS): 1,04 (t, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,75-2,87 (2xdxd, 2xlH) , 2,91 (t, 2H) , 3, 27-3, 32 (m, IH), 3,49-3,52 (m, IH), 3,72 (s, 3H), 3,90-3,96 (m, IH), 4,14 (t, 2H), 6,71 (dxd, IH), 6,84-6, 87 (m, 2H) , 7, 48-7, 50 (m, 3H), 7,90-7,92 (m, 2H), 12,7 (s, IH).

Primer 161

( 25)- 2- Etoksi- 3-{ 2- metoksi- 4- f2-( 5- metil- 2- fenil- oksazol-4- il) - etoksij- fenil}- propionska kiselina

Radeći analogno postupcima Ocoji su opisani u primerima 11a) do 11c), 2-metoksi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksij-benzaldehid [koji je dobiven iz 4-hidroksi-2-metoksi-benzaldehida i 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil-estra metansulfonske kiseline radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 114b)] je reagovan sa ( S)-4-benzil-3-etoksiacetil-oksazolidin-2-onom i nBu2BOTf dajući(5)-4-benzil-3-((2S, 3R)-2-etoksi-3-hidroksi-3-{2-metoksi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) - etoksi]-fenil}-propionil)-oksazolidin-2-on (prema NMR spektru, jako preovlađuje jedan od četiri izomera; konfiguracija je tentativno (probno) označena (pripisana) kao 2S,3R prema referenciTetrahedron Asymmetry1999, 1353). Redukcija(S)-4-benzil-3-((2S, 3R)-2-etoksi-3-hidroksi-3-{2-metoksi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-f enil}-propionil) -oksazolidin-2-ona sa trietilsilanom u trifluorsirćetnoj kiselini je zatim dala (5) -4-benzil-3- ( (2S) -2-etoksi-3-{2-metoksi-4-[2- (5-metil-2-f enil-oksazol-4-il) -etoksi]-f enil}-propionil) - oksazolidin-2-on. (5)-4-Benzil-3-((25)-2-etoksi-3-{2-metoksi-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-propionil)-oksazolidin-2-on je zatim saponifikovan sa IN rastvorom NaOH u THF dajući (2S)-2-etoksi-3-{2-metoksi-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-propionsku kiselinu u obliku bezbojne čvrste materije.

MS: 424, 5 (M-H)".

<X>H-NMR (DMSO-d6, 5, TMS): 1,01 (t, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,72 (dxd, IH), 2,84 (dxd, IH), 2,92 (t, 2H), 3,22-3,29 (m, IH), 3,41-3,49 (m, IH), 3,75 (s, 3H), 3,89-3,92 (m, IH), 4,19 (t, 2H), 6,44 (dxd, IH), 6,50 (d, IH), 6,99 (d, IH), 7,48-7,50 (m, 3H), 7,90-7,92 (m, 2H), 12,6 (s, IH).

Primer 162

( rac)- 2- Izopropoksi- 3-{ 4-[ 2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4-

il) - etoksi]- benzo[ r)] tiof en- 7- il}- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 68, ali primenjujući kao elektrofilnog partnera za kuplovanje u aldolnom stupnju nesupstituisan 4-[2-(5-metil-2-f enil-oksazol-4-i 1) -etoksi]-benzo[£>]tiofen-7-karbaldehid {koji je dobiven iz 4-hidroksi-benzo[£]tiofen-7-karbaldehida [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 Al] i 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etanola u tetrahidrofuranu u prisustvu trifenilfosfina i DEAD (dietil-azodikarboksilata)} u obliku beličaste čvrste materije, t.t. 146-147°C.

ISN-MS: 464,1 (M-H)<+>.

Primer 163

( S)- 2- Izopropoksi- 3-{ 4-[ 2- ( 5- metil- 2- fenil- oksazol- 4- il) -

etoksil- benzofr^ tiof en- 7- il[- propionska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 11, ali primenjujući u stupnju a) kao partnera za kuplovanje (S)-4-benzil-3-izopropoksiacetil-oksazolidin-2-on umesto( S)-4-benzil-3-metoksiacetil-oksazolidin-2-ona. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku beličastih kristala, t.t. 167-168°C. Prethodni reagens je dobiven radeći analogno postupku opisanom u primeru 65 iz izopropoksi-sirćetne kiseline i ( S)-4-benzil-2-oksazolidinona.

ISN-MS: 464,2 (M-H)<+>.

Primer 164

a) Etil- estar ( rac)- 3-( 3- alil- 4- hidroksi- naftalen- l- il)-2- etoksi- propionske kiseline

Etil-estar (rac)-3-(4-aliloksi-naftalen-l-il)-2-etoksi-propionske kiseline {koji je dobiven iz etil-estra (rac)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-naftalen-l-il)-propionske kiseline [primer 150a)] i alil-bromida, kalijum-karbonata u acetonu pri 60°C} (0,87 g, 2,65 mmol) je mešan na 160°C bez rastvarača u toku 2 sata. Tamno obojen ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (heksan/etilacetat =4:1) dajući 0,82 g (94%) etil-estra (rac)-3-(3-alil-4-hidroksi-naftalen-l-il)-2-etoksi-propionske kiseline u obliku žutog ulja.

MS: 327,2 (M-H)".

<X>H-NMR (CDC13, S, TMS): 1,10 (t,J= 7,3H) , 1,18 (t,J = 7,3H), 3,23-3,35 (m, 3H), 3,42-3,44 (d, J = 5, IH), 3,53-3,57 (m, 2H), 4,10-4,18 (m, 3H), 5,20-5,27 (m, 2H), 5,47 (s, IH), 6,02-6,11 (m, IH), 7,13 (s, IH), 7,47-7,54 (m, 2H), 8,00-8,03 (m, IH), 8,20-8,23 (m, IH).

b) ( rac) - 3-{ 3- Alil- 4-[ 2- ( 5- metil- 2- f eniI- oksazol- 4- il) -

etoksil- naftalen- l- il}- 2- etoksi- propionska kiselina

Radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 17a), etil-estar (rac)-3-(3-alil-4-hidroksi-naftalen-l-il ) -2-etoksi-propionske kiseline je reagovan sa 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etanolom u tetrahidrofuranu u prisustvu trifenilfosfina i DBAD (di-terc-butil-azodikarboksilata) dajući etil-estar (rac)-3-{3-alil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-naftalen-l-il}-2-etoksi-propionske kiseline, koji je dalje saponifikovan radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 91e) pri čemu je dobivena (rac)-3-{3-alil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-naftalen-l-il}-2-etoksi-propionska kiselina u obliku bezbojne čvrste materije.

MS: 484,3 (M-H)".

<1>H-NMR (CDC13, 5, TMS): 0, 97-1, 02 (t,J= 7, 3H) , 2,43 (s, 3H), 3,08-3,22 (m, 4H), 3,43-3,59 (m, 4H), 4,12-4,16 (dxd,Jj= 3,5,J2=9, IH), 4, 23-4, 27 (t,J=6,5, 2H), 5,00-5,06 (m, 2H), 5,92-6,01 (m, IH), 7,22 (s, IH), 7,40-7,50 (m, 5H), 8,00-8,10 (m, 4H), COOH vrlo širok.

Tablete koje sadrže sledeće sastojke mogu se proizvesti na uobičajen način:

Primer B

Kapsule koje sadrže sledeće sastojke mogu se proizvesti na uobičajen način:

Primer C

Rastvori za injekcije mogu imati sledeći sastav:

Claims (22)

1. Jedinjenja formule (I) u kojoj R<1>označava aril ili heteroaril, R<2>,R<3>,R<4>iR<6>nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, hidroksi-grupu, C2-6~alkenil, halogen, d-7-alkil ili Ci-7-alkoksi, pri čemu najmanje jedan odR2, R<3>,R<4>iR<6>nije vodonik, ili R<3>i R<4>su vezani jedan za drugi tako da formiraju prsten zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, i R<3>i R<4>zajedno označavaju - CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH-, CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -0-(CH2)2-3- ili -(CH2)2-3-0- i, pri čemu su R<2>i R<6>definisani kao što je gore dato, R<5>označava Ci-7-alkoksi, C2-5-alkeniloksi, R<7>označava vodonik ili Ci-7-alkil, R<8>označava vodonik ili Ci-7-alkil, R<9>označava vodonik ili Ci-7-alkil, R10 označava aril, n iznosi 1, 2 ili 3, pri čemu je veza između atoma ugljenika C<a>i atoma ugljenika C<b>ustvari ugljenik-ugljenik jednostruka ili dvostruka veza, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri, pri čemu "aril" označava fenil- ili naftil-grupu koja opciono može biti mono- ili višestruko supstituisana sa halogenom, hidroksi-grupom, CN, CF3, N02, NH2, N(H, Ci_7-alkil), N (Ci-7-alkil) 2l karboksi-grupom, aminokarbonilom, Ci_7-alkilom, Ci-7-alkoksi-grupom, fenilom i/ili feniloksi-grupom, "heteroaril" označava aromatični petočlani ili šestočlani prsten koji može obuhvatati 1, 2 ili 3 atoma koji su odabrani između azota, kiseonika i/ili sumpora ili bicikličnu aromatičnu grupu koja obuhvata dva petočlana il: šestočlana prstena, u kojima jedan ili oba prstena mogu sadržati 1, 2 ili 3 atoma koji su odabrani između azota, kiseonika ili sumpora, koja heteroaril-grupa opciono može biti mono- ili višestruko supstituisana sa halogenom, hidroksi-grupom, CN, CF3, N02, NH2, N (H, Ci-7-alkil) , N (Ci-7-alkil) 2/ karboksi-grupora, aminokarbonilom, Ci_7-alkilom, Ci-7-alkoksi-grupom, fenilom i/ili feniloksi-grupom, alkil ili Ca^7-alkil-grupe mogu biti supstituisane sa halogenom, hidroksi-grupom, Ci_7-alkoksi-grupom, Ci_7-alkoksi-karbonil grupom, NH2, N(H, Ci_7-alkil) i/ili N(C1..7-alkil)2. )f*t-'lT

2. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što R<2>,R<3>iR<4>nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, halogen, Ci-7-alkil ili Ci-7-alkoksi, pri čemu najmanje jedan od R<2>, R<3>iR<4>nije vodonik, iliR<3>iR<4>su vezani jedan za drugi tako da formiraju prsten zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, i R<3>i R<4>zajedno označavaju - CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH-, CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3-5-, i, pri čemu je R<2>definisan kao što je gore dato, R<5>označava Ci_7-alkoksi ili R<6>označava vodonik, 7 v . R označava metil, n iznosi 2, pri čemu je veza između atoma ugljenika C<a>i atoma ugljenika C<b>ustvari ugljenik-ugljenik jednostruka veza, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

3. Jedinjenja prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što R<1>označava fenil ili fenil koji je supstituisan sa 1 do 3 supstituenata koji su nezavisno jedan od drugog odabrani između alkoksi-grupe i trifluormetila.

4. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-3, naznačena time, štoR2, R<3>,R<4>i R<6>nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, hidroksi-grupu, Ci-7-alkil ili Ci-7-alkoksi, pri čemu najmanje jedan od R<2>,R<3>,R<4>i R<6>nije vodonik, ili R<3>i R<4>su vezani jedan za drugi tako da formiraju prsten zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, i R<3>i R<4>zajedno označavaju -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, i, pri čemu suR<2>i R<6>definisani kao što je gore dato.

5. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-4, naznačena time, što R<2>i R<6>označavaju vodonik i R<3>i R<4>suvezani jedan za drugi tako da formiraju prsten zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, i R<3>i R<4>zajedno označavaju -CH=CH-S- ili -S-CH=CH-.

6. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-5, naznačena time, što R<5>označava Ci-7-alkoksi ili

7. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-6, naznačena time, što R<5>označava metoksi, etoksi ili propoksi.

8. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-7, naznačena time, što R<7>označava metil.

9. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-8, naznačena time, što R<8>označava metil.

10. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-9, naznačena time, što R<9>označava vodonik.

11. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-10, naznačena time, što R<10>označava fenil.

12. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-11, naznačena time, što n iznosi 2.

13. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-2, naznačena formulom (Ia) u kojoj suR<1>,R<2>,R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i n definisani kao što je dato zahtevima 1-12.

14. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-13, naznačena time što su odabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja

2- metoksi-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksiJ-benzo[£>Jtiofen-7-il}-propionska kiselina,

3- {4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksij-benzo[b]tiofen-7-il}-2-propoksi-propionska kiselina, (S) -2-metoksi-3-{4~[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) - e t oks i J-benzofbJt iof en-7-i 1}-propionska kiselina, ( S) -3- (4-{2-[2- (3, 5-dimetoksi-f enil) -5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-benzo[r>]tiof en-7-il) -2-metoksi-propionska kiselina, (S) -2-metoksi-3- (4-{3-[5-metil-2- (4-trifluormetil-fenil) -oksazol-4-il]-propoksi}-naftalen-l-il) -propionska kiselina, 2Z-etoksi-3-{2-metil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-akrilna kiselina,

2 ( S) -etoksi-3-{2-metil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-propionska kiselina, 2Z-etoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) - etoksij-benzofuran-7-il}-akrilna kiselina, (rac) -2-[l-metil-3-okso-3-fenil- ( Z) -propenilaminoJ-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksiJ-benzo[jbJtiofen-7-il}-propionska kiselina, (rac)-3-{2-hidroksi-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, (rac) -3-{3-metil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-fenil}-2-[l-metil-3-okso-3-fenil- ( Z) -propenilaminoj-propionska kiselina, (rac) -2-etoksi-3-[2-metil-4- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi) -f enil]-propionska kiselina, (rac) -2-etoksi-3-{4-[2- (4-izopropoksi-fenil) -5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-propionska kiselina, (2S) -3-{3,5-dimetil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina i (2S)-2-etoksi-3-{3-metoksi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina.

15. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-14, naznačeno time, što je ( S)-2-metoksi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etoksi]-benzo[£>]tiofen-7-il}-propionska kiselina.

16. Postupak za proizvodnju jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-15, naznačen time, što obuhvata deprotekciju (odcepljenje zaštitne grupe) jedinjenja prema formuli II u kojoj suR<1>,R<2>, R<3>,R4,R<5>, R<6>, R<7>i n definisani kao što je dato u bilo kojem od zahteva 1-15 i PG označava zaštitn grupu.

17. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-15 kada se proizvode pomoću postupka prema zahtevu 16.

18. Farmaceutske smeše koje sadrže jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-15 i farmaceutski prihvatljiv nosač i/ili adjuvans.

19. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-15 za primenu kao terapeutski aktivne supstance.

20. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-15 za primenu kao terapeutski aktivne supstance za lečenje i/ili profilaksu bolesti koje se modulišu sa PPARa i/ili PPARy agonistima.

21. Primena jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-15 za proizvodnju lekova za lečenje i/ili profilaksu bolesti koje se modulišu sa PPARa i/ili PPARy agonistima.

22. Primena prema zahtevu 21, pri čemu je bolest dijabetes, dijabetes melitus koji ne zavisi od insulina, povišen krvni pritisak, povišeni nivoi lipida i holesterola, aterosklerotične bolesti ili metabolički sindrom.