TW202320762A

TW202320762A - 氘化化合物

Info

Publication number: TW202320762A
Application number: TW111129796A
Authority: TW
Inventors: 舒楚天; 勁田
Original assignee: 香港商禮邦醫藥（香港）有限公司
Priority date: 2021-08-13
Filing date: 2022-08-09
Publication date: 2023-06-01
Also published as: KR20240047401A; IL310176A; WO2023016440A1; AR126778A1; EP4384507A1; CN116848095A; CN116848095B; US20240270731A1; AU2022327461A1; CA3227149A1; MX2024001889A

Abstract

本公開提供了氘代阿格列紮、包括所述氘代阿格列紮的醫藥組合物和其用途。

Description

氘化化合物

本公開總體上關於藥物領域並且關於治療病症的方法。更特別地，本文提供了新型化合物，該新型化合物是PPARα和PPARγ的雙重激動劑並且可用於治療及/或預防如糖尿病、血脂異常或糖尿病腎病等疾病。

糖尿病是一種患者控制血液中葡萄糖水平的能力受損的疾病，因為他已經部分地喪失對胰島素作用做出適當反應的能力。II型糖尿病（T2D）通常被稱為非胰島素依賴性糖尿病（NIDDM），在發達國家中其折磨著80-90%的糖尿病患者，在II型糖尿病（T2D）中，胰腺中的朗格爾漢斯島（Islets of Langerhans）仍產生胰島素。然而，作用器官，主要是肌肉、肝臟和脂肪組織，對胰島素刺激表現出強烈抗性，並且身體通過產生非生理高水準的胰島素進行補償。然而，在疾病的晚期，由於胰腺衰竭，胰島素分泌減少。此外，T2D是一種代謝-心血管疾病綜合症。與T2D相關的合併症包括胰島素抵抗、血脂異常、高血壓、內皮功能障礙和炎性動脈粥樣硬化。

過氧化物酶體增殖物啟動受體（PPAR）是核激素受體超家族的成員，其是調節基因表達的配體啟動的轉錄因數。已經鑒定和複製了其各種亞型。這些亞型包括PPARα、PPARβ（也稱為PPARδ）和PPARγ。存在至少兩種主要的PPARγ同種型。儘管PPARγ1在大多數組織中普遍表達，但較長的同種型PPARγ2幾乎唯一地在脂肪細胞中發現。相比之下，PPARα主要在肝臟、腎臟和心臟中表達。PPAR調節各種身體應答，包括葡萄糖穩態和脂質穩態、細胞分化、炎性應答和心血管事件。將PPARα的脂質代謝調節活性與PPARγ的胰島素敏感性調節活性組合來開發特異性PPAR-α/γ雙重激動劑，以控制血糖並改善心血管症狀，對於臨床藥物開發具有重要意義。

作為PPAR-α/γ雙重激動劑，阿格列紮（aleglitazar）具有相對平衡的PPAR-α/γ活性。阿格列紮可以有效地改善空腹和餐後血糖水準、胰島素敏感性和血脂參數。然而，阿格列紮的3期臨床試驗的結果顯示，雖然阿格列紮可以有效地降低血糖和血脂水準，但也會帶來一定程度的心力衰竭風險，因此阿格列紮不產生對應的心血管益處。同時，在臨床試驗中也已經發現了如骨折風險等不良反應，並且已知這些不良反應是由PPARγ啟動引起的（Lincoff AM等人, 《美國醫學會雜誌（JAMA.）》 2014; 311(15):1515-1525）。因此，有必要開發合適的選擇性PPAR-α/γ雙重激動劑以改進安全性並且使患者受益。

本公開通過氘代阿格列紮開發出一系列新型PPARα和PPARγ的雙重激動劑。這些化合物具有不同于阿格列紮的PPAR-α/γ選擇性。這些化合物中的一些化合物可能具有更強的PPARα活性，因此可以在體外轉錄和體內脂質減少中顯示更好的PPARα活性，同時保持一定程度的PPARγ活性。因此，這些化合物在調節血脂和血糖水準方面仍然具有良好的治療效果，並且同時可以減少由PPARγ活性引起的副作用，如體重增加和心力衰竭的風險。與阿格列紮相比，這些化合物對患有代謝綜合症的患者的風險收益比可能更為合理，並且具有良好的臨床應用前景。

一方面，本公開提供了一種式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽，

（I）

其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³彼此獨立地為H或D，並且R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³中至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個或二十三個為D。

在某些實施方式中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³中不超過一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個或二十三個為D。

在某些實施方式中，R ⁶、R ⁷、R ⁸和R ⁹中至少一個、兩個、三個或四個為D。

在某些實施方式中，R ⁶、R ⁷、R ⁸和R ⁹中不超過一個、兩個、三個或四個為D。

在某些實施方式中，R ⁶或R ⁷中的一個或兩個為D。

在某些實施方式中，R ⁸或R ⁹中的一個或兩個為D。

在某些實施方式中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³全都為H。

在某些實施方式中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³全都為H。

在某些實施方式中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³全都為H。

在某些實施方式中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴和R ⁵中至少一個、兩個、三個、四個或五個為D。

在某些實施方式中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴和R ⁵中不超過一個、兩個、三個、四個或五個為D。

在某些實施方式中，R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³全都為H。

在某些實施方式中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴和R ⁵全都為D，並且R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³全都為H。

在某些實施方式中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸和R ⁹中至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個或九個為D。

在某些實施方式中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸和R ⁹中不超過一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個或九個為D。

在某些實施方式中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴和R ⁵中至少一個、兩個、三個、四個或五個為D，並且R ⁶、R ⁷、R ⁸和R ⁹中至少一個、兩個、三個或四個為D。

在某些實施方式中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴和R ⁵中至少一個、兩個、三個、四個或五個為D，並且R ⁸和R ⁹中至少一個或兩個為D。

在某些實施方式中，R ¹和R ⁵中至少一個或兩個為D，並且R ⁸和R ⁹中至少一個或兩個為D。

在某些實施方式中，R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³全都為H。

在某些實施方式中，R ¹²、R ¹³和R ¹⁴中至少一個、兩個或三個為D。

在某些實施方式中，R ¹²、R ¹³和R ¹⁴中不超過一個、兩個或三個為D。

在某些實施方式中，R ¹²和R ¹³中至少一個或兩個為D，並且R ¹⁴為D。

在某些實施方式中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³全都為H。

在某些實施方式中，R ¹⁶、R ¹⁷和R ¹⁸中至少一個、兩個或三個為D。

在某些實施方式中，R ¹⁶、R ¹⁷和R ¹⁸中不超過一個、兩個或三個為D。

在某些實施方式中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³全都為H。

在某些實施方式中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁶、R ¹⁷和R ¹⁸中至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個或十二個為D。

在某些實施方式中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁶、R ¹⁷和R ¹⁸中不超過一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個或十二個為D。

在某些實施方式中，R ⁸和R ⁹中至少一個或兩個為D，並且R ¹⁶、R ¹⁷和R ¹⁸中至少一個、兩個或三個為D。

在某些實施方式中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴和R ⁵中至少一個、兩個、三個、四個或五個為D，並且R ¹⁶、R ¹⁷和R ¹⁸中至少一個、兩個或三個為D。

在某些實施方式中，R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³全都為H。

另一方面，本公開提供了一種式（Ia）的化合物或其藥學上可接受的鹽，

（Ia）

其中R ^6'、R ^7'、R ^8'和R ^9'彼此獨立地為H或D，其中R ^6'、R ^7'、R ^8'和R ^9'中至少一個、兩個、三個或四個為D。

在某些實施方式中，R ^6'、R ^7'、R ^8'和R ^9'中不超過一個、兩個、三個或四個為D。

在某些實施方式中，R ^8'和R ^9'中至少一個或兩個為D。

在某些實施方式中，R ^6'和R ^7'中至少一個或兩個為D。

在某些實施方式中，當R ^8'和R ^9'中至少一個或兩個為D時，R ^6'和R ^7'兩者均為H。

在某些實施方式中，當R ^8'和R ^9'兩者均為D時，R ^6'和R ^7'兩者均為H。

在某些實施方式中，當R ^6'和R ^7'中至少一個或兩個為D時，R ^8'和R ^9'兩者均為H。

另一方面，本公開提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自

。

在某些實施方式中，氘富集度不小於50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%。

在某些實施方式中，氘富集度不超過99.9%、99%、98%、97%、96%、95%或90%。

另一方面，本公開提供了一種醫藥組合物，所述醫藥組合物包括本文所提供的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體及/或佐劑。

另一方面，本公開提供了一種PPARα和PPARγ的雙重激動劑，所述PPARα和PPARγ的雙重激動劑在治療及/或預防由PPARα及/或PPARγ激動劑調節的疾病的方法中使用，其中所述PPARα和PPARγ的雙重激動劑是氘代的。

另一方面，本公開提供了一種用於治療及/或預防受試者中由PPARα及/或PPARγ激動劑調節的疾病的方法，所述方法包括向所述受試者施用PPARα和PPARγ的雙重激動劑，其中所述PPARα和PPARγ的雙重激動劑是氘代的。

另一方面，本公開提供了PPARα和PPARγ的雙重激動劑在製備用於治療及/或預防由PPARα或PPARγ激動劑調節的疾病的藥物中的用途，其中所述PPARα和PPARγ的雙重激動劑是氘代的。

在某些實施方式中，所述疾病是糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化疾病、代謝綜合症或糖尿病腎病。

在某些實施方式中，所述疾病是腎損傷。

在某些實施方式中，所述腎損傷是由輸尿管阻塞引起的。

在某些實施方式中，所述腎損傷是由單側輸尿管阻塞引起的。

在某些實施方式中，所述PPARα和PPARγ的雙重激動劑是氚代阿格列紮或其藥學上可接受的鹽。

在某些實施方式中，所述PPARα和PPARγ的雙重激動劑是本文所提供的化合物或其藥學上可接受的鹽。

另一方面，本公開提供了一種用於調節PPARα和PPARγ的雙重激動劑對PPARα或PPARγ的特異性激動活性的方法，所述方法包括對所述激動劑進行氘代。

另一方面，本公開提供了一種用於改善PPARα和PPARγ的雙重激動劑對PPARα或PPARγ的特異性激動活性的方法，所述方法包括對所述激動劑進行氘代。

在某些實施方式中，所述激動劑對PPARα的所述特異性激動活性得到改善。

在某些實施方式中，所述激動劑對PPARγ的所述特異性激動活性得到改善。

在某些實施方式中，所述激動劑的H中至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個是氘代的。

在某些實施方式中，所述激動劑的H中不超過一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個是氘代的。

在某些實施方式中，所述PPARα和PPARγ的雙重激動劑是阿格列紮或其藥學上可接受的鹽。

本公開的以下描述僅旨在說明本公開的各個實施方式。如此，所討論的具體修改不應被解釋為對本公開的範圍的限制。對於本領域通常知識者將顯而易見的是，在不脫離本公開的範圍的情況下，可以做出各種等效物、改變和修改，並且應當理解，此類等效實施方式將被包括在本文中。在本文中引用的所有文獻，包括公開出版物、專利和專利申請都通過引用整體併入本文。定義

如本文所使用的，除非另有具體地說明，否則單數形式「一個（a）」、「一種（an）」和「所述（the）」可以指代複數冠詞。

如本文所使用的術語「約」或「大約」應被視為公開由兩個端點的絕對值限定的範圍。術語「約」或「大約」還意指特定值的可接受誤差，這將部分地取決於如何測量或確定所述值。在某些實施方式中，「約」可以意指1個或多個標準差。例如，「約2至約4」的表述還公開了「2至4」的範圍。當用於修飾單個數位時，術語「約」可以指代所指示的數位的±10%，並且包括所指示的數位。例如，「約10%」可以指示9%至11%的範圍，並且「約1」可以指示0.9至1.1的範圍。 治療性化合物

本發明提供了一種式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽，

（I）

在某些實施方式中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³中的一至二十三個、一至二十二個、一至二十一個、一至二十個、一至十九個、一到十八個、一至十七個、一至十六個、一至十五個、一至十四個、一至十三個、一至十二個、一至十一個、一至十個、一至九個、一至八個、一至七個、一至六個、一至五個、一至四個、一至三個或一至兩個為D。

在某些實施方式中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³中的一至六個為D。

在某些實施方式中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³中的一至四個為D。

在某些實施方式中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³中的一個或兩個為D。

在某些實施方式中，R ⁶、R ⁷、R ⁸和R ⁹中的一至四個、一至三個或一至兩個為D。

在某些實施方式中，R ⁶、R ⁷、R ⁸和R ⁹中的四個為D。

在某些實施方式中，R ⁶、R ⁷、R ⁸和R ⁹中的兩個為D。

在某些實施方式中，R ⁶或R ⁷中的一個或兩個為D。

在某些實施方式中，R ⁶或R ⁷中的一個為D。

在某些實施方式中，R ⁶和R ⁷兩者均為D。

在某些實施方式中，R ⁸或R ⁹中的一個或兩個為D。

在某些實施方式中，R ⁸或R ⁹中的一個為D。

在某些實施方式中，R ⁸和R ⁹兩者均為D。

在某些實施方式中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴和R ⁵中的一至五個、一至四個、一至三個或一至兩個為D。

在某些實施方式中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴和R ⁵全都為D。

在某些實施方式中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸和R ⁹中的一至九個、一至八個、一至七個、一至六個、一至五個、一至四個、一至三個或一至兩個為D。

在某些實施方式中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸和R ⁹全都為D。

在某些實施方式中，R ¹²、R ¹³和R ¹⁴中的一至三個或一至兩個為D。

在某些實施方式中，R ¹²、R ¹³和R ¹⁴中的一個為D。

在某些實施方式中，R ¹²和R ¹⁴兩者均為D。在某些實施方式中，R ¹³和R ¹⁴兩者均為D。在某些實施方式中，R ¹²、R ¹³和R ¹⁴全都為D。

在某些實施方式中，R ¹⁶、R ¹⁷和R ¹⁸中的一到三個或一到兩個為D。

在某些實施方式中，R ¹⁶、R ¹⁷和R ¹⁸中的一個為D。

在某些實施方式中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁶、R ¹⁷和R ¹⁸中的一至十二個、一至十一個、一至十個、一至九個、一至八個、一至七個、一至六個、一至五個、一至四個、一至三個或一至兩個為D。

在某些實施方式中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁶、R ¹⁷和R ¹⁸全都為D。

另一方面，本發明提供了一種式（Ia）的化合物或其藥學上可接受的鹽，

（Ia）

在某些實施方式中，R ^6'、R ^7'、R ^8'和R ^9'中的一至四個、一至三個或一至兩個為D。

在某些實施方式中，R ^8'和R ^9'中至少一個或兩個為D。

在某些實施方式中，R ^8'和R ^9'兩者均為D。

在某些實施方式中，R ^6'和R ^7'中至少一個或兩個為D。

在某些實施方式中，R ^6'和R ^7'兩者均為H，並且R ^8'和R ^9'兩者均為D。

在某些實施方式中，R ^8'和R ^9'兩者均為H，並且R ^6'和R ^7'兩者均為D。

另一方面，本發明提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自

。

在某些實施方式中，所述化合物是

，或其藥學上可接受的鹽。

當提及本發明的化合物時，術語「化合物」是指除了在分子的組成原子之間可能存在同位素變化之外，具有相同化學結構的分子的集合。因此，對於本領域通常知識者來說清楚的是，由含有指示的氘原子的特定化學結構表示的化合物還將含有較少量的在該結構中的一個或多個指定氘位置處具有氫原子的同位素體。在本發明的化合物中的此類同位素體的相對量將取決於許多因素，包括用於製備所述化合物的氘代試劑的同位素純度以及在用於製備所述化合物的各個合成步驟中氘的摻入效率。

當用於描述分子中的給定位置或分子結構圖時，術語「是（is/are）氘/D」意指指定位置是氘或指定位置富含高於天然存在的氘分佈的氘。

氘（ ²H或D）是穩定且非放射性的氫同位素，其品質為氕（ ^lH）的品質的大約兩倍，是最常見的氫同位素。

在本發明的化合物中，未具體指定為特定同位素的任何原子旨在表示所述原子的任何穩定同位素。除非另有說明，否則當一個位置被具體指定為「H」或「氫」時，該位置應被理解為具有天然豐度同位素組成的氫。此外，除非另有說明，否則當一個位置被具體指定為「D」或「氘」時，所述位置應被理解為具有大於氘的天然豐度至少3340倍的豐度的氘，所述氘的天然豐度為0.015%（即，至少50.1%的氘摻入）。

在某些實施方式中，本文所提供的化合物的氘富集度不小於50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%。

在某些實施方式中，本文所提供的化合物的氘富集度不超過99.9%、99%、98%、97%、96%、95%或90%。

在某些實施方式中，本文所提供的化合物的氘富集度處於某一範圍內，如在50%與99.9%之間；在50%與99%之間；在50%與98%之間；在50%與97%之間；在50%與96%之間；在50%與95%之間；在50%與90%之間；在60%與99.9%之間；在60%與99%之間；在60%與98%之間；在60%與97%之間；在60%與96%之間；在60%與95%之間；在60%與90%之間；在70%與99.9%之間；在70%與99%之間；在70%與98%之間；在70%與97%之間；在70%與96%之間；在70%與95%之間；在70%與90%之間；在80%與99.9%之間；在80%與99%之間；在80%與98%之間；在80%與97%之間；在80%與96%之間；在80%與95%之間；在80%與90%之間；在90%與99.9%之間；在90%與99%之間；在90%與98%之間；在90%與97%之間；在90%與96%之間；在90%與95%之間；在95%與99.9%之間；在95%與99%之間；在95%與98%之間；在95%與97%之間；在95%與96%之間；在96%與99.9%之間；在96%與99%之間；在96%與98%之間；在96%與97%之間；在97%與99.9%之間；在97%與99%之間；在97%與98%之間；在98%與99.9%之間；在98%與99%之間；或在99%與99.9%之間。

在某些實施方式中，本文所提供的化合物的氘富集度在90%與99.9%之間，較佳地在95%與99.9%之間，較佳地在97%與99%之間，較佳地在98%與99%之間，特別地為98.5%。根據本領域已知的方法，可以使用質譜法來確定本公開的化合物的總氘富集度。

如本文所使用的術語「氘富集度」是指氘在給定位置處代替氫的摻入百分比。例如，在給定位置處1%的氘富集度意指給定樣品中1%的分子在指定位置處含有氘。因為氘的天然存在的分佈為約0.0156%，所以使用非富集原料合成的化合物中的任何位置處的氘富集度為約0.0156%。氘富集度可以使用如質譜法和核磁共振光譜法等一般分析方法來確定。

本發明還提供了本發明的化合物的藥學上可接受的鹽。

本發明的化合物的鹽是由酸與該化合物的鹼性基團（如氨基官能團）或者由鹼與該化合物的酸性基團（如羧基官能團）形成。

如本文所使用的，除非另外指示，否則術語「藥學上可接受的鹽」包括保留指定化合物的游離酸和鹼的生物有效性並且在生物學上或其它方面並非不合乎需要的鹽。所考慮的藥學上可接受的鹽形式包括但不限於單鹽、雙鹽、三鹽、四鹽等。藥學上可接受的鹽在其被施用的量和濃度下是無毒的。此類鹽的製備可以通過改變化合物的物理特性而不妨礙其發揮其生理作用來促進藥理學使用。物理性質的有用改變包括降低熔點以促進經粘膜施用以及增加溶解度以促進施用更高濃度的藥物。

藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，如含有以下的酸加成鹽：硫酸鹽、氯化鹽、鹽酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽、氨基磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、環己基氨基磺酸鹽和奎尼酸鹽。藥學上可接受的鹽可以由諸如以下的酸獲得：鹽酸、馬來酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己基氨基磺酸、富馬酸和奎寧酸。

當存在如羧酸或苯酚等酸性官能團時，藥學上可接受的鹽還包括鹼加成鹽，如含有以下的鹼加成鹽：苄星（benzathine）、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙醇胺、第三丁胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、銨、烷基胺和鋅。例如，參見《雷明頓氏藥學全書（Remington's Pharmaceutical Sciences）》, 第19版, 賓夕法尼亞州伊斯頓的馬克出版公司（Mack Publishing Co., Easton, PA）, 第2卷, 第1457頁, 1995；《藥用鹽手冊：性質、選擇和用途（Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use）》, Stahl和Wermuth, Wiley-VCH出版社（Wiley-VCH）, 魏因海姆, 德國, 2002。此類鹽可以使用適當的對應鹼來製備。

藥學上可接受的鹽可以通過標準技術製備。例如，化合物的游離鹼形式可以溶解在合適的溶劑（如含有適當的酸的水溶液或水-醇溶液）中，並且然後通過蒸發溶液來分離。因此，如果特定化合物是鹼，則期望的藥學上可接受的鹽可以通過本領域中可用的任何合適的方法來製備，例如，用以下酸處理游離鹼：如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸；或如乙酸、馬來酸、琥珀酸、杏仁酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸等有機酸；如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等吡喃糖基酸；如檸檬酸或酒石酸等α-羥基酸；如天冬氨酸或谷氨酸等氨基酸；如苯甲酸或肉桂酸等芳香族酸；如對甲苯磺酸或乙磺酸等磺酸；等等。

類似地，如果特定化合物為酸，則期望的藥學上可接受的鹽可以通過任何合適的方法來製備，例如，用如胺（一級、二級或三級）、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物等無機或有機鹼處理游離酸。合適的鹽的說明性實例包括衍生自如L-甘氨酸、L-賴氨酸和L-精氨酸等氨基酸，氨，一級胺、二級胺和三級胺，以及如羥乙基吡咯烷、呱啶、嗎啉或呱嗪等環胺的有機鹽；以及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰的無機鹽。

還應理解，本公開的化合物可以以非溶劑化形式、溶劑化形式（例如，水合形式）和固體形式（例如，晶體形式或多晶形式）存在，並且本公開旨在涵蓋所有此類形式。

如本文所使用的，術語「溶劑化物」或「溶劑化形式」是指含有化學計量或非化學計量量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物傾向於在結晶固態下捕獲固定摩爾比的溶劑分子，從而形成溶劑化物。如果溶劑是水，則所形成的溶劑化物是水合物；並且如果溶劑是醇，則所形成的溶劑化物是醇化物。水合物是通過將一個或多個水分子與水保持其作為H ₂O的分子狀態的物質的一個分子組合來形成的。形成溶劑化物的溶劑的實例包括但不限於水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。

如本文所使用的，術語「晶體形式」、「結晶形式」、「多晶形式」和「多晶型物」可以互換使用，並且是指化合物（或其鹽或溶劑化物）可以以不同的晶體堆積排列而結晶的晶體結構，所有這些晶體結構具有相同的元素組成。不同的晶體形式通常具有不同的X射線衍射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學和電學性質、穩定性和溶解性。重結晶溶劑、結晶速率、儲存溫度和其它因素可能使一種晶體形式占主導地位。化合物的多晶型物可以通過在不同條件下結晶來製備。

本領域通常知識者將理解，本公開的化合物可以以不同的互變異構形式存在，並且所有此類形式都涵蓋在本公開的範圍內。術語「互變異構體」或「互變異構形式」是指可通過低能壘相互轉化的不同能量的結構異構體。異構形式的存在和濃度將取決於化合物所處的環境，並且可以因例如化合物是否為固體或是否在有機或水溶液中而不同。舉例來說，質子互變異構體（也稱為質子異變互變異構體）包括通過質子遷移進行的相互轉化，如酮-烯醇、醯胺-亞胺酸、內醯胺-內醯亞胺、亞胺-烯胺異構化，以及質子可以佔據雜環體系的兩個或更多個位置的環狀形式。化合價互變異構體包括通過一些成鍵電子的重組而進行的相互轉化。互變異構體可以處於平衡狀態或通過適當的取代而空間鎖定成一種形式。除非另外說明，否則本公開的按名稱或結構標識為一種特定互變異構形式的化合物旨在包括其它互變異構形式。

在實施例的合成方案中說明了本文所提供的化合物的合成（包括其藥學上可接受的鹽在內）。本文所提供的化合物可以使用任何已知的有機合成技術來製備，並且可以根據多種可能的合成途徑中的任何合成途徑來合成，並且因此這些方案僅是說明性的並且不旨在限制可以用於製備本文所提供的化合物的其它可能的方法。另外，這些方案中的步驟是為了更好地說明並且可以根據需要進行改變。實施例中的化合物的實施方式是出於研究和可能提交到監管機構的目的而合成的。

可以在有機合成領域的通常知識者可以容易地選擇的合適的溶劑中進行用於製備本公開的化合物的反應。合適的溶劑在反應溫度（例如，溫度範圍可以為從溶劑的凍結溫度到溶劑的沸騰溫度）下與原料（反應物）、中間體或產物基本上不反應。給定反應可以在一種溶劑或多於一種溶劑的混合物中進行。根據特定反應步驟，特定反應步驟的合適溶劑可以由本領域通常知識者選擇。

本公開的化合物的製備可以關於各種化學基團的保護和去保護。保護和去保護的需要以及對適當的保護基團的選擇可以由本領域通常知識者容易地確定。可以在例如以下參考文獻中找到保護基團的化學：T. W. Greene和P. G. M. Wuts, 《有機合成中的保護基團（Protective Groups in Organic Synthesis）》, 第3版, 約翰·威利父子公司（Wiley & Sons, Inc.）, 紐約 (1999)；P. Kocienski, 《保護基團（Protecting Groups）》, 喬治·泰米出版社（Georg Thieme Verlag）, 2003；和Peter G.M. Wuts, 《格林氏有機合成中的保護基團（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）》, 第5版, 威利出版公司（Wiley）, 2014，所述文獻全都通過引用整體併入本文。

可以根據本領域已知的任何合適的方法來監測反應。例如，可以通過如核磁共振波譜法（例如， ¹H或 ¹³C）、紅外光譜法、分光光度法（例如，UV可見）、質譜法等光譜學手段或通過如高效液相色譜法（HPLC）、液相色譜法-質譜法（LCMS）或薄層色譜法（TLC）等色譜方法來監測產物形成。本領域通常知識者可以通過各種方法對化合物進行純化，包括高效液相色譜法（HPLC）（「製備型LC-MS純化：改進的化合物特定方法優化」 Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs 《組合化學雜誌（J. Combi. Chem.）》 2004, 6(6), 874-883，所述文獻通過引用整體併入本文）和正相矽膠色譜法。

實施例中的化合物的結構通過核磁共振（NMR）表徵。NMR光譜是在Bruker AVANCE III HD 400和Bruker AVANCE NEO 300核磁共振光譜儀上獲得的，分別在400 MHz和300 MHz下運行 ¹H。使用殘餘的CHCl ₃（7.26 ppm）和DMSO（2.50 ppm）作為內標，在CHCl ₃- d和(CH ₃) ₂SO- d ₆ 中在400 MHz和300 MHz下記錄 ¹H NMR光譜。

LCMS在安捷倫科技（Agilent Technology）1260-6125（ESI）上進行。

在具有DAD檢測器的安捷倫科技1260設備和具有DAD檢測器的1290設備上進行HPLC光譜。

本公開的已知原料可以通過使用或根據本領域已知的方法合成，或可以從商業供應商購買。除非另有說明，否則使用分析級溶劑和可商購獲得的試劑而無需進一步純化。

除非另有指明，否則本公開的反應都是在氮氣或氬氣的正壓下或用乾燥管在無水溶劑中進行的，並且反應燒瓶通常裝配有橡膠隔墊以用於通過注射器引入底物和試劑。玻璃器皿經烘箱乾燥及/或熱乾燥。

出於說明目的，下文的實施例部分示出了用於製備本公開的化合物以及關鍵中間體的合成途徑。本領域通常知識者將理解，可以使用其它合成途徑來合成本發明的化合物。儘管描述了具體的原料和試劑，但也可以容易地替換為其它原料和試劑，以提供多種衍生物及/或反應條件。另外，根據本公開內容，可以使用本領域通常知識者熟知的一般化學進一步修飾通過下述方法製備的許多化合物。 組合物

本發明還提供了醫藥組合物，該醫藥組合物包含有效量的式I及/或式Ia（例如，包括本文的式中的任何式）的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽；以及藥學上可接受的載體及/或佐劑。

如本文所使用的，術語「醫藥組合物」是指含有呈適於施用於受試者的形式的本公開的分子或化合物的組合物。

如本文所使用的，術語「藥學上可接受的」表明物質或組合物在化學及/或毒理學上與構成處方的其它成分及/或被治療的受試者相容。

可以在本發明的醫藥組合物中使用的藥學上可接受的載體、佐劑和媒液包括但不限於：離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白（如人血清白蛋白）、緩衝物質（如磷酸鹽）、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質（如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽）、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基於纖維素的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。

本文所提供的醫藥組合物可以呈允許向受試者，包括但不限於人，施用組合物並且允許將組合物調配成與預期施用途徑相容的任何形式。

針對本文所提供的醫藥組合物考慮了多種途徑，並且因此本文所提供的醫藥組合物可以根據預期施藥途徑而以散裝或單位劑型供應。例如，對於口服、經頰和舌下施用，粉劑、懸浮液、顆粒、片劑、丸劑、膠囊、軟膠囊和囊片作為固體劑型可以為可接受的，並且乳液、糖漿、酏劑、懸浮液和溶液作為液體劑型可以為可接受的。對於注射施用，乳液和懸浮液作為液體劑型可以為可接受的，並且適於用合適溶液復原的粉劑作為固體劑型可以為可接受的。對於吸入施用，溶液、噴霧劑、乾粉和氣霧劑可以為可接受的劑型。對於局部（包括經頰和舌下）或經皮施用，粉劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液和貼片可以為可接受的劑型。對於陰道施用，陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫和噴霧劑可以為可接受的劑型。

在一些實施方式中，本公開的醫藥組合物可以呈口服施用處方形式。

在某些實施方式中，本公開的醫藥組合物可以呈片劑處方形式。適用於片劑處方的藥學上可接受的賦形劑包括例如惰性稀釋劑，如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，造粒劑和崩解劑，如玉米澱粉或海藻酸；結合劑，如澱粉；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯，以及抗氧化劑，如抗壞血酸。片劑處方可以是未包衣的或包衣的，以調節其崩解和後續活性成分在胃腸道內的吸收，或改進其穩定性及/或外觀，在任一種情況下，均使用本領域中熟知的一般包衣劑和程式。

在某些實施方式中，本公開的醫藥組合物可以呈硬明膠膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑（例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土）混合；或呈軟明膠膠囊形式，其中活性成分與水或油（如花生油、液體石蠟或橄欖油）混合。

在某些實施方式中，本公開的醫藥組合物可以呈水性懸浮液形式，所述水性懸浮液通常含有細粉形式的活性成分以及一種或多種懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑，如卵磷脂或烯化氧與脂肪酸的縮合產物（例如，聚氧乙烯硬脂酸酯）；或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七亞乙基氧基鯨蠟醇；或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物，如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯；或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨醇單油酸酯。水性懸浮液還可以含有一種或多種防腐劑（如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯）、抗氧化劑（如抗壞血酸）、著色劑、調味劑及/或甜味劑（如蔗糖、糖精或阿斯巴甜）。

在某些實施方式中，本公開的醫藥組合物可以呈油性懸浮液形式，所述油性懸浮液通常含有於植物油（如花生油、蓖麻油、橄欖油、芝麻油或椰子油）中或礦物油（如液體石蠟）中的懸浮活性成分。油性懸浮液還可以含有增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可以添加甜味劑（如上文陳述的甜味劑）和調味劑以提供可口的口服製劑。這些組合物可以通過添加如抗壞血酸等抗氧化劑來保存。

在某些實施方式中，本公開的醫藥組合物可以呈水包油乳液形式。油相可以是植物油，如橄欖油或花生油；或礦物油，如液體石蠟；或任何這些油的混合物。合適的乳化劑可以是例如天然存在的膠，如阿拉伯膠或黃芪膠；天然存在的磷脂，如大豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯（例如，脫水山梨醇單油酸酯）和所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物，如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。乳液還可以含有甜味劑、調味劑和防腐劑。

在某些實施方式中，本文所提供的醫藥組合物可以呈糖漿和酏劑形式，其可以含有甜味劑，如甘油、丙二醇、山梨醇、阿斯巴甜或蔗糖；緩和劑；防腐劑；調味劑及/或著色劑。

在一些實施方式中，本公開的醫藥組合物可以呈用於注射施用的處方的形式。

在某些實施方式中，本公開的醫藥組合物可以呈無菌可注射製劑的形式，如無菌可注射水性或油性懸浮液。這種懸浮液可以根據已知技術使用上文提到的合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑來調配。無菌可注射製劑還可以為在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，如在1,3-丁二醇中的溶液或製備為凍幹粉劑。可以採用的可接受的媒液和溶劑有水、林格氏溶液（Ringer's solution）和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油可以一般地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可以採用包括合成的甘油單酯或甘油二酯的任何溫和的不揮發性油。另外，如油酸等脂肪酸同樣可以用於製備可注射劑。

在一些實施方式中，本公開的醫藥組合物可以呈用於吸入施用的處方的形式。

在某些實施方式中，本公開的醫藥組合物可以呈水性和非水性（例如，於碳氟化合物推進劑中）氣溶膠形式，所述水性和非水性氣溶膠含有任何合適的溶劑和任選地其它化合物，如但不限於穩定劑、抗微生物劑、抗氧化劑、pH調節劑、表面活性劑、生物可用性調節劑及其組合。載體和穩定劑隨具體化合物的要求而變化，但通常包括非離子型表面活性劑（吐溫（Tween）、普朗尼克（Pluronic）或聚乙二醇）、無害蛋白質類血清白蛋白、脫水山梨醇酯、油酸、卵磷脂、如甘氨酸等氨基酸、緩衝劑、鹽、糖或糖醇。

在一些實施方式中，本公開的醫藥組合物可以呈用於局部或經皮施用的處方的形式。

在某些實施方式中，本文所提供的醫藥組合物可以呈乳膏、軟膏、凝膠和水性或油性溶液或懸浮液形式，所述乳膏、軟膏、凝膠和水性或油性溶液或懸浮液通常可以通過將活性成分與一般的局部可接受的賦形劑，如動物脂肪和植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、矽酸、滑石和氧化鋅或其混合物，一起調配而獲得。

在某些實施方式中，本文所提供的醫藥組合物可以以本領域通常知識者所熟知的經皮皮膚貼片形式調配。

除上文所描述的那些代表性劑型以外，藥學上可接受的賦形劑和載體對於本領域通常知識者而言通常是已知的並且因此包括在本公開中。在例如以下文獻中描述了此類賦形劑和載體：「雷明頓氏藥學全書」, 馬克出版公司, 新澤西州(New Jersey) (1991)；《雷明頓：藥學科學與實踐（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）》, 編輯費城科學大學（University of the Sciences in Philadelphia）, 第21版, LWW (2005)，所述文獻通過引用併入本文。

在一些實施方式中，本公開的醫藥組合物可以被調配成單一劑型。本文所提供的化合物在單一劑型中的量將根據所治療的受試者和具體的施用模式而變化。

在一些實施方式中，本公開的醫藥組合物可以被調配成短效、快速釋放、長效和持續釋放形式。因此，本公開的藥物處方也可以被調配成用於控制釋放或緩慢釋放。

在另一個實施方式中，本發明的組合物進一步包含第二治療劑。第二治療劑可以選自已知當與具有與本發明的化合物相同作用機制的化合物一起施用時具有或顯示有利性質的任何化合物或治療劑。

在另一個實施方式中，本發明提供了本發明的化合物和一種或多種任何第二治療劑的單獨劑型，其中所述化合物和第二治療劑彼此締合。如本文所使用的術語「彼此締合」意指單獨的劑型包裝在一起或以其它方式彼此附接，使得單獨的劑型旨在一起出售和施用為容易顯而易見的（在彼此小於24小時內，連續地或同時地）。

在一些實施方式中，第二治療劑可以包括：（1）膽固醇吸收抑制劑；（2）HMG-CoA還原酶抑制劑；（3）膽汁酸螯合劑；（4）煙醇、煙酸或其鹽；（5）酚類抗氧化劑；（6）ACAT抑制劑；和（7）CTEP抑制劑。

在本發明的醫藥組合物中，本發明的化合物以有效量存在。如本文所使用的，術語「有效量」是指當以適當的給藥方案施用時足以治療標靶病症的量。

在Freireich等人, 《癌症化療報導（Cancer Chemother. Rep.）》, 1966, 50: 219中描述了動物和人類的劑量（基於每平方米身體表面的毫克數）的相互關係。身體表面積可以根據受試者的身高和體重大致確定。參見例如《科學用表（Scientific Tables）》, 紐約州阿德斯裡的嘉基製藥公司（Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y.）, 1970, 537。

在一些實施方式中，本發明的化合物的有效量可以在約每天0.5 μg至每天約90 mg、每天1 μg至每天約50 mg、每天2 μg至每天約10 mg、每天3 μg至每天約1 mg、每天5 μg至每天約800 μg、每天5 μg至每天約600 μg、每天5 μg至每天約500 μg、每天10 μg至每天約500 μg、每天12 μg至每天約500 μg、每天15 μg至每天約500 μg、每天20 μg至每天約500 μg、每天25 μg至每天約500 μg的範圍內。在一些實施方式中，本發明的化合物的有效量可以在每天約25 μg至每天約300 μg的範圍內。在一些實施方式中，本發明的化合物的有效量可以在每天約50 μg至每天約150 μg的範圍內。

如本領域通常知識者所認識到的，根據所治療的疾病、疾病的嚴重程度、施用途徑、受試者的性別、年齡和一般健康狀況、賦形劑使用、與其它治療劑治療共同使用的可能性（如使用其它藥劑）以及治療醫師的判斷，有效劑量還可以變化。例如，可以通過參考針對阿格列紮的處方資訊來確定用於選擇有效劑量的指導。

對於包含第二治療劑的醫藥組合物，第二治療劑的有效量為在僅使用該藥劑的單一療法方案中正常使用劑量的約20%至100%。較佳地，有效量為在正常單治療劑量的約70%至100%。這些第二治療劑的正常單治療劑量是本領域熟知的。參見例如Wells等人編輯, 《藥物治療手冊（Pharmacotherapy Handbook）》, 第2版, 阿普頓和蘭格出版社（Appleton and Lange）, 斯坦福德, 康涅狄格州 (2000)；《PDR藥典（PDR Pharmacopoeia）》, 《塔拉斯孔口袋藥典2000（Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000）》, 精裝本，塔拉斯孔出版公司（Tarascon Publishing）, 洛馬林達, 加利福尼亞州 (2000)，所述文獻中的每個文獻通過引用整體併入本文。

預期第二治療劑中的一些第二治療劑將與本發明的化合物協同作用。當發生這種情況時，將允許第二治療劑及/或本發明的化合物的有效劑量相對于單一療法中所需的劑量減少。這具有使本發明的化合物的第二治療劑的毒副作用最小化、功效協同改善、改善的施用或使用的容易性及/或降低的化合物製劑或處方的總費用的優點。 治療方法

術語「受試者」是指動物，包括但不限於靈長類動物（例如，人、猴、黑猩猩、大猩猩等）、齧齒動物（例如，大鼠、小鼠、沙鼠、倉鼠、雪貂等）、兔類動物、豬（例如，豬、小型豬）、馬、犬科動物、貓科動物等。術語「受試者」和「患者」在關於例如哺乳動物受試者，如人類患者方面在本文中可互換地使用。

術語「治療（treat、treating和treatment）」意在包括改善、預防、緩解或消除病症；或緩解、預防或消除與病症相關的症狀中的一種或多種症狀；及/或預防、減輕或根除病症本身的原因，即，在可能易患疾病但尚未經歷或表現出疾病的症狀的哺乳動物中引起臨床症狀不顯著發展。這可以包括改善受試者進行日常生活活動、做家務、管理財務及/或從事職業或降低受試者所需的護理水準的能力。治療（treat、treating或treatment）可以包括症狀改善至少20%、30%、50%、80%、90%或100%。與具體病症相關的症狀取決於即將罹患的具體病症。

術語「施用」意指直接施用本發明的化合物或組合物或施用將在體內形成等量的活性化合物或物質的前藥、衍生物或類似物。

術語「疾病」意指損害或干擾細胞、組織或器官的正常功能的任何病狀或病症。

在某些實施方式中，所述疾病是非胰島素依賴性糖尿病或糖尿病腎病。

在某些實施方式中，所述疾病是糖尿病腎病。

如本文所使用的術語「糖尿病」是一種患者控制血液中葡萄糖水平的能力受損的疾病，這是因為部分地喪失對胰島素作用做出適當反應的能力。

如本文所使用的術語「非胰島素依賴性糖尿病」也稱為II型糖尿病（T2D），其在發達國家中折磨著80-90%的糖尿病患者，胰腺中的朗格爾漢斯島仍產生胰島素。然而，作用器官，主要是肌肉、肝臟和脂肪組織，對胰島素刺激表現出強烈抗性，並且身體通過產生非生理高水準的胰島素進行補償。然而，在疾病的晚期，由於胰腺衰竭，胰島素分泌減少。

如本文所使用的術語「動脈粥樣硬化疾病」，也稱為動脈硬化血管疾病或ASVD，是動脈硬化的具體形式，其中動脈壁由於白細胞（泡沫細胞）的侵入和累積以及內膜-平滑肌細胞的增殖而增厚，從而產生動脈粥樣化（纖維脂肪）斑塊。

如本文所使用的術語「代謝綜合症」意指一起出現的一系列病狀，從而增加發生心臟病、中風和2型糖尿病的風險。這些病狀包括血壓升高、高血糖、腰部周圍的體脂肪過多以及膽固醇或甘油三酯水準異常。

如本文所使用的術語「糖尿病腎病」是指由糖尿病引起的腎病，是腎衰竭的第一大原因。幾乎三分之一患有糖尿病的人都會發展為糖尿病腎病。早期糖尿病腎病通常沒有症狀。隨著腎功能惡化，症狀可能包括：手、腳和臉出現腫脹；無法入眠或無法集中注意力；食欲不振；噁心；虛弱；瘙癢（末期腎病）和皮膚極度乾燥；困倦（末期腎病）；由於血液中鉀的增加而引起的心臟節律異常；以及肌肉抽搐。

在某些實施方式中，所述疾病是腎損傷。在某些實施方式中，所述腎損傷是由輸尿管阻塞引起的。在某些實施方式中，所述腎損傷是由單側輸尿管阻塞引起的。

如本文所使用的術語「阿格列紮」，也稱為RG-1439或RO-0728804，是過氧化物酶體增殖物啟動受體α/γ（PPARα/γ）的雙重激動劑，具有胰島素敏化作用和降糖作用以及對脂質譜的有利作用。阿格列紮被研究用於患有II型糖尿病的患者，以降低所述患者的心血管死亡率和發病率的風險。「阿格列紮」具有以下結構：

如本文所使用的術語「PPARα/γ雙重激動劑」是指表現出顯著PPARα和PPARγ激動作用的化合物。在一些實施方式中，PPARα/γ雙重激動劑表現出顯著的PPARα及/或PPARγ激動作用，其中針對啟動hPPARγ的半最大濃度效價（EC ₅₀）和針對啟動hPPARα的EC ₅₀相差小於30倍、25倍、20倍、15倍、10倍、5倍或3倍。在一些實施方式中，PPARα/γ雙重激動劑表現出顯著的PPARα及/或PPARγ激動作用，其中針對啟動hPPARγ的半最大濃度效價（EC ₅₀）和針對啟動hPPARα的EC ₅₀相差超過30倍、25倍、20倍、15倍、10倍、5倍或3倍。

應當理解的是，前述概括描述和以下詳細描述都僅是示例性和解釋性的，並且不限制所要求保護的本發明。在本申請中，除非另外說明，否則「或者」的使用意指「及/或」。此外，術語「包括（including）」以及如「包括（includes）」和「包括（included）」等其它形式的使用不是限制性的。至少，並且不試圖將等效原則的應用限制於申請專利範圍，每個數值參數應至少根據所報告的有效數字的數量並通過應用普通的舍入技術來解釋。儘管闡述本發明的廣泛範圍的數值範圍和參數是近似值，但是具體實例中闡述的數值盡可能精確地報告。然而，任何數值固有地含有必然由在其相應測試測量值中發現的標準差引起的某些誤差。

提供以下實施例以更好地說明所要求保護的發明並且不應將所述實施例解釋為限制本發明的範圍。下文描述的所有具體組合物、材料和方法全部或部分地落入本發明的範圍內。這些具體組合物、材料和方法不旨在限制本發明，而僅用於說明落入本發明範圍內的具體實施方式。本領域通常知識者可以開發出等效的組合物、材料和方法，而無需行使發明能力且不脫離本發明的範圍。應理解，可以在本文描述的步驟中做出許多變化，同時仍然保持在本發明的界限內。本發明的發明人的意圖是此類變化都包括在本發明的範圍內。 實施例

實施例 1 ：化合物 1 的合成

反應方案

方法描述

向300 mL氫化反應器中裝入( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸（2.3 g，5.3 mmol）、(S)-苯乙胺（230 mg，1.9 mmol）、CD ₃OD（24 mL）、THF（16 mL）和Ru-cat（CAS：261948-85-0，46 mg）。將反應混合物在70℃下、在30巴D ₂下攪拌1天。在打開高壓釜之後，將淡黃色溶液旋轉蒸發至乾燥（45℃）。將粗產物溶解於EtOAc（200 mL）中，並用1 N HCl（60 mL x 2）洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗產物在回流下溶解於乙酸異丙酯中，並允許冷卻至0℃，由此開始結晶。將所形成的晶體濾出，用乙酸異丙酯（50 mL）洗滌並乾燥，以得到淺黃色固體（940 mg，約60% ee），將該淺黃色固體通過掌性HPLC（OJ-H（OJH0CD-WB010））分離，用含0.1% HCOOH的MeOH沖提，並且通過製備型HPLC（0.1% FA/CH ₃CN和水）進一步純化，以得到呈白色固體的 化合物 1（610 mg，產率26.2%）。

¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.97 (dd, J= 6.4, 2.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 3H), 7.32 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.19 (s, 1H), 3.06 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H).

LC-MS (ESI ⁺): m/z = 440.2 ([M+H] ⁺).

掌性HPLC（Chiralpak AD-3 4.6 mm*250 mm 3 μm，90%己烷/9.99% EtOH/0.01% TFA，210 nm）：99.99% ee。

實施例 2 ：化合物 2 的合成

在0℃下，在N ₂下，向LiAlD ₄（1.9 g，45.4 mmol）於THF（40 mL）中的懸浮液中添加含2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙酸甲酯（7.0 g，30.3 mmol）的THF（60 mL）。將反應在0℃下攪拌2小時，然後用水（3 mL）淬滅。將所得固體濾出。將濾餅用EtOAc（500 mL）、DCM/MeOH（10/1，500 mL）洗滌。將濾液在真空下濃縮，以得到呈黃色固體的2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙-1,1- d ₂-1-醇（5.0 g，產率80.6%）。

¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 8.05-7.87 (m, 1H), 7.50-7.33 (m, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).

LC-MS (ESI ⁺): m/z = 206.2 ([M+H] ⁺).

向2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙-1,1- d ₂-1-醇（5.0 g，24.4 mmol）於DCM（100 mL）中的溶液中添加Et ₃N（5.4 g，53.7 mmol）。將反應混合物冷卻至0℃，在N ₂下添加MsCl（5.6 g，48.8 mmol）。將反應在0℃下攪拌2小時，然後倒入水中。添加1 N HCl（40 mL），並且將混合物用DCM（100 mL x 2）萃取。將合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在真空下濃縮。通過柱色譜法（石油醚：EtOAc = 20:1至10:1）對殘餘物進行純化，以得到呈白色固體的2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙基-1,1- d ₂甲磺酸酯（5.0 g，產率72.5%）。

¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.97 (dd, J= 7.4, 2.2 Hz, 2H), 7.53-7.34 (m, 3H), 3.04-2.90 (m, 5H), 2.36 (s, 3H).

LC-MS (ESI ⁺): m/z = 284.0 ([M+H] ⁺).

向4-羥基苯並[b]噻吩-7-甲醛（3.2 g，17.7 mmol）於DMF（30 mL）中的溶液中添加K ₂CO ₃（2.9 g，21.2 mmol）。將反應混合物在N ₂下加熱至85℃。在該溫度下，逐滴添加含2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙基-1,1- d ₂甲磺酸酯（5.0 g，17.7 mmol）的DMF（15 mL）。將反應在85℃下攪拌5小時，然後將其冷卻至室溫並倒入水中，用EtOAc（300 mL x 2）萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物通過石油醚/EtOAc = 5/1研磨，以得到呈棕色固體的4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-甲醛（5.7 g，產率88.2%）。

¹ H NMR(300 MHz, DMSO- d ₆) δ: 10.05 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.00-7.86 (m, 2H), 7.82 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.62-7.38 (m, 4H), 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).

LC-MS (ESI ⁺): m/z = 366.0 ([M+H] ⁺).

在0℃下，在氬氣下，向2-甲氧基乙酸甲酯（5.9 g，57.2 mmol）於THF（40 mL）中的溶液中添加TiCl ₄（10.8 g，57.2 mmol）。將黃色溶液在0℃下攪拌15分鐘，並且添加DIEA（7.9 mg，61.6 mmol）。將黑色溶液再攪拌15分鐘，並且逐滴添加含4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-甲醛（4.0 g，11.0 mmol）的DCM（60 mL）。將反應在0℃下攪拌1小時並升溫至室溫過夜。然後將反應冷卻至0℃並用水淬滅，用DCM（200 mL x 2）萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到粗產物3-羥基-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙酸甲酯（7.7 g），所述粗產物在不經過進一步純化的情況下直接用於下一步驟。

LC-MS (ESI ⁺): m/z = 470.2 ([M+H] ⁺).

在環境溫度下向3-羥基-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-苯並噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[b]噻吩-7-基)丙酸甲酯（7.7 g，粗產物）於DMF（40 mL）中的溶液中逐滴添加濃H ₂SO ₄（10 mL）。將反應在100℃下攪拌過夜，然後將反應用EtOH（40 mL）稀釋並在0℃下攪拌1小時。將固體過濾，用EtOH（10 mL）和水（50 mL）洗滌。將濕濾餅乾燥，以得到呈黃色固體的( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸甲酯（2.3 g，2個步驟46.4%產率）。

¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 8.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 7.6, 1.8 Hz, 2H), 7.53-7.37 (m, 4H), 7.34 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).

LC-MS (ESI ⁺): m/z = 452.2 ([M+H] ⁺).

在室溫下，向( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸甲酯（2.3 g，5.1 mmol）於MeOH（50 mL）中的溶液中添加含KOH（1.7 g，30.6 mmol）的H ₂O（5 mL）。將反應在80℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用H ₂O（50 mL）稀釋，並用6 N HCl調節到pH = 3。將混合物冷卻至0℃，並且過濾固體。將濾餅在80℃下懸浮於EtOH（40 mL）中1小時，冷卻至0℃並且攪拌1小時。將固體過濾和乾燥，以得到呈棕色固體的( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸（1.5 g，產率68.2%）。

¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 8.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 7.6, 1.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.35 (t, J= 2.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).

LC-MS (ESI ⁺): m/z = 438.2 ([M+H] ⁺).

向300 mL不銹鋼高壓釜中裝入( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸（1.5 g，3.4 mmol）、( S)-苯乙胺（82 mg，0.68 mmol）、MeOH（18 mL）、THF（12 mL）和 Ir-cat（[( S)-DTBSIPHOX)Ir(COD)]BArF，9.3 mg，0.001當量）。將高壓釜密封，並且將氫化反應在70℃下、在30巴氫氣下攪拌16小時。LCMS顯示剩餘約一半的原料，添加 Ir-cat（10.3 mg），並且將反應再攪拌1天。在打開高壓釜之後，將淡黃色溶液旋轉蒸發至乾燥（45℃）。將粗產物溶解於EtOAc（150 mL）中，並用1 N HCl（40 mL x 2）洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗產物在回流下溶解於乙酸異丙酯中，並允許冷卻至0℃，由此開始結晶。將所形成的晶體濾出，用乙酸異丙酯（50 mL）洗滌並乾燥，以得到黃色固體（920 mg），通過製備型HPLC（0.1% FA/CH ₃CN和水）對所述黃色固體進行進一步純化，以得到呈白色固體的 化合物 2（518 mg，產率34.5%）。

¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.99 (dd, J= 6.4, 2.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.43 – 7.41 (m, 3H), 7.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J= 7.9, 4.7 Hz, 1H), 3.39-3.28 (m, 4H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).

LC-MS (ESI ⁺): m/z = 440.2 ([M+H] ⁺).

掌性HPLC（Chiralpak AD-3 4.6 mm*250 mm 3 μm，90%己烷/9.99% EtOH/0.01% TFA，210 nm）：99.57% ee。

實施例 3 ：化合物 3 的合成

方法描述

向2-(2-苯基噁唑-4-基)乙-1-醇（22.7 g，120.0 mmol，1.0當量）於DMF（230 mL）中的溶液中分批添加咪唑（24.5 g，360.0 mmol，3.0當量）和第三丁基二甲基氯矽烷（27.1 g，180.0 mmol，1.5當量）。將混合物在室溫下攪拌1小時。在反應完成之後，將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，用H ₂O（100 mL x 2）和鹽水（100 mL x 2）洗滌。將有機相經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，通過矽膠柱對所述粗產物進行純化（用石油醚/EtOAc = 30:1沖提），以得到呈無色油的4-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-2-苯基噁唑（30.0 g，產率82.3%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 8.03-8.01 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 3H), 3.92 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).

LC-MS (ESI ⁺): 304.1 ([M+H] ⁺).

在氬氣下，將4-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-2-苯基噁唑（30.0 g，99.0 mmol，1.0當量）於THF（300 mL）中的溶液冷卻至-78℃，並且然後逐滴添加 t-BuLi（1 M，114 mL，148.0 mmol，1.5當量）。將混合物升溫至-40℃並攪拌1小時。之後，將混合物冷卻至-78℃，逐滴添加CD ₃I（28.7 g，198.0 mmol，2.0當量）。將反應混合物在該溫度下攪拌1小時，然後升溫至-40℃並且再攪拌1小時。將反應用飽和的NH ₄Cl水溶液（300 mL）淬滅，用EtOAc（300 mL x 2）萃取。將有機相經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以得到粗殘餘物，通過矽膠柱對所述粗殘餘物進行純化（用石油醚/EtOAc = 50:1沖提），以得到呈黃色油的4-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑（11.0 g，產率35.6%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.98 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 3H), 3.89 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

LC-MS (ESI ⁺): 321.2 ([M+H] ⁺).

在氬氣下，在0℃下，向4-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑（10.0 g，31.1 mmol，1.0當量）於THF（100 mL）中的溶液中逐滴添加TBAF（1 M，於THF，62.2 mL，62.2 mmol，2.0當量），然後將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，用飽和NH ₄Cl（100 mL x 2）和鹽水（100 mL）洗滌。將有機相經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，通過矽膠柱對所述粗產物進行純化（用石油醚/EtOAc = 2:1沖提），以得到呈無色油的2-(5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑-4-基)乙-1-醇（5.7 g，產率88.7%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 8.00-7.97 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 3.93 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.90 (brs, 1H), 2.73 (t, J= 6.0 Hz, 2H).

LC-MS (ESI ⁺): 207.1 ([M+H] ⁺).

在室溫下向2-(5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑-4-基)乙-1-醇（3.5 g，16.9 mmol，1.0當量）於二氯甲烷（32.5 mL）中的溶液中添加三乙胺（3.8 g，37.2 mmol，2.2當量）。將混合物冷卻至0℃，並經10分鐘逐滴添加甲磺醯氯（3.9 g，33.8 mmol，2.0當量）。將反應在5℃下攪拌2小時。將反應混合物用1 N HCl（10 mL）淬滅，用二氯甲烷（20 mL x 2）萃取。將合併的有機層用NaHCO ₃水溶液（20 mL x 2）和鹽水（20 mL x 2）洗滌，用Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在真空下濃縮，以得到呈黃色固體的2-(5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑-4-基)甲基磺酸乙酯（4.5 g，粗產物），所述黃色固體在不經過進一步純化的情況下直接用於下一步驟。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.99 (dd, J= 7.6, 2.7 Hz, 2H), 7.46-7.44 (m, 3H), 4.54 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.99-2.96 (m, 5H).

LC-MS (ESI ⁺): 285.2 ([M+H] ⁺).

在氬氣下，在室溫下，向4-羥基苯並[ b]噻吩-7-甲醛（2.8 g，15.7 mmol，1.0當量）於N,N-二甲基甲醯胺（35 mL）中的溶液中添加K ₂CO ₃（2.6 g，18.8 mmol，1.2當量）。將反應混合物加熱至85℃，並且然後添加2-(5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑-4-基)甲基磺酸乙酯（4.5 g，15.7 mmol，1.0當量）於DMF（20 mL）中的溶液。將反應混合物攪拌5小時。然後將反應混合物倒入水（150 mL）中，用EtOAc（150 mL x 2）萃取。將有機層用水（100 mL x 2）、鹽水（100 mL x 2）洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將所述粗產物用EtOAc洗滌，以得到呈白色固體的4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-甲醛（4.1 g，產率71.1%）。粗產物在不經過進一步純化的情況下用於下一步驟。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 10.06 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.46-7.40 (m, 3H), 6.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.13 (t, J= 6.4 Hz, 2H).

LC-MS (ESI ⁺): 367.0 ([M+H] ⁺).

在氬氣下，在0℃下，向2-甲氧基乙酸甲酯（5.9 g，57.0 mmol，5.2當量）於THF（65 mL）中的溶液中逐滴添加TiCl ₄（10.7 g，57.0 mmol，5.2當量）。在將黃色溶液攪拌15分鐘之後，添加DIEA（7.86 g，61 mmol，5.6當量）。將溶液攪拌15分鐘，逐滴添加4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-甲醛（4.1 g，11 mmol，1.0當量）於二氯甲烷（65 mL）中的溶液。在攪拌60分鐘之後，將反應混合物升溫至20℃並攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0℃並用冰水（150 mL）淬滅。將有機層分離，將水層用DCM（50 mL x 2）萃取。將合併的有機層用水（50 mL x 2）洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥，以得到呈橙色油的3-羥基-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙酸甲酯（粗產物，6.2 g），所述橙色油在不經過進一步純化的情況下直接用於下一步驟。

LC-MS (ESI ⁺): 471.2 ([M+H] ⁺).

向3-羥基-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-苯並噁唑-4-基)乙氧基)苯並[b]噻吩-7-基)丙酸甲酯（粗產物，6.2 g）於DMF（100 mL）中的溶液中添加濃H ₂SO ₄（25 mL）。將所得深棕色溶液在100℃下攪拌過夜。將反應溶液冷卻至室溫，倒入冰水（100 mL）中並用EtOAc（100 ml x 2）萃取。將合併的有機層用水（100 mL x 2）和鹽水（100 mL x 2）洗滌。將有機層濃縮以得到粗產物，通過矽膠柱對所述粗產物進行純化（用石油醚/EtOAc = 3:1沖提），以得到呈油狀物的( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸甲酯（1.5 g，兩個步驟產率30.1%）。

¹ HNMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ: 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.70 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.43 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.43 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.04 (t, J= 6.4Hz, 2H).

LC-MS (ESI ⁺): 453.2 ([M+H] ⁺).

向( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸甲酯（1.5 g，3.4 mmol，1.0當量）於MeOH（30 mL）中的溶液中添加KOH（1.14 g，20.2 mmol，6.0當量）于水（3 mL）中的溶液。將懸浮液在60℃下攪拌1.5小時。將所形成的淡黃色反應溶液冷卻至室溫，用1 N HCl將pH調節到3~4並用EtOAc（30 mL x 2）萃取。將有機相經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將所述粗產物用EtOAc研磨並過濾，以得到呈白色固體的( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸（1.1 g，產率73.8%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.47 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.36-7.34 (m, 2H), 6.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.47 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.11 (t, J= 6.4 Hz, 2H).

LC-MS (ESI ⁺): 439.0 ([M+H] ⁺).

向30 mL不銹鋼高壓釜中裝入( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸（300.0 mg，0.68 mmol，1.0當量）、( S)-苯乙胺（16.6 mg，0.14 mmol，0.2當量）、MeOH（3.6 mL）、THF（2.4 mL）和Ir-cat（[(( S)-DTBSIPHOX)Ir(COD)]BArF，2.4 mg，0.002當量）。將高壓釜密封，並且將氫化反應在70℃下、在30巴氫氣下攪拌36小時。將反應溶液蒸發至乾燥。將粗產物溶解於DCM（20 mL）中並用1 N HCl（10 mL）洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以產生粗產物，通過製備型HPLC對所述粗產物進行純化，以得到呈白色固體的化合物 3（200 mg，產率66.1%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.97 (dd, J= 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.31 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.34 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 4H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.06 (t, J= 6.4 Hz, 2H).

LC-MS (ESI ⁺): 441.1 ([M+H] ⁺).

掌性HPLC（Chiralpak AD-3 4.6 mm*250 mm 3 μm，90%己烷/9.99% EtOH/0.01% TFA，210 nm）：99.0% ee。

實施例 4 ：化合物 4 的合成

方法描述

向苯甲醯胺-2,3,4,5,6- d ₅（9.6 g，76.2 mmol，1.0當量）於甲苯（150 mL）中的溶液中添加4-溴-3-氧代戊酸甲酯（23.9 g，114.3 mmol，1.5當量）。在110℃下攪拌10小時之後，添加另一批4-溴-3-氧代戊酸甲酯（23.9 g，114.3 mmol，1.5當量），並且將混合物在110℃下繼續攪拌另外20小時。然後將反應混合物濃縮以得到粗產物，通過矽膠柱對所述粗產物進行純化（用石油醚/EtOAc = 15:1沖提），以得到呈黃色油的2-(5-甲基-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙酸甲酯（9.8 g，產率54.4%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 3.73 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).

LC-MS (ESI ⁺): 237.2 ([M+H] ⁺).

向氫化鋁鋰（2.4 g，62.2 mmol，1.5當量）於Et ₂O（100 mL）中的冰冷溶液中逐滴添加2-(5-甲基-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙酸甲酯（9.8 g，41.5 mmol，1.0當量）於Et ₂O（100 mL）中的溶液。然後將反應混合物升溫至室溫並攪拌15分鐘。將反應混合物在0℃下用水（2.4 mL）和NaOH水溶液（15%，2.4 mL）淬滅。然後向反應混合物中添加水（7.2 mL）並在室溫下攪拌15分鐘。向混合物中添加Na ₂SO ₄（12 g）。將混合物過濾並濃縮，以得到呈白色固體的2-(5-甲基-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙-1-醇（7.0 g，產率81.0%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 3.93 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H).

LC-MS (ESI ⁺): 209.0 ([M+H] ⁺).

在室溫下向2-(5-甲基-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙-1-醇（4.4 g，21.3 mmol，1.0當量）於二氯甲烷（45 mL）中的溶液中添加三乙胺（4.3 g，42.6 mmol，2.0當量）。將混合物冷卻至0℃並經10分鐘逐滴添加甲磺醯氯（3.7 g，32.0 mmol，1.5當量）。將反應在5℃下維持2小時，並且然後用1 N HCl（10 mL）淬滅並用二氯甲烷（20 mL x 2）萃取。將合併的有機層用飽和的NaHCO ₃水溶液（20 mL x 2）、鹽水（20 mL x 2）洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在真空下濃縮，以得到呈黃色固體的2-(5-甲基-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)甲基磺酸乙酯（6.1 g，粗產物），所述黃色固體在不經過進一步純化的情況下直接用於下一步驟。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 4.52 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J= 6.6Hz, 5H), 2.36 (s, 3H).

LC-MS (ESI ⁺): 287.2 ([M+H] ⁺).

在氬氣下，在室溫下，向4-羥基苯並[ b]噻吩-7-甲醛（3.8 g，21.3 mmol，1.0當量）於N,N-二甲基甲醯胺（40 mL）中的溶液中添加K ₂CO ₃（3.5 g，25.6 mmol，1.2當量）。將反應混合物加熱至86℃，並且然後添加2-(5-甲基-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)甲基磺酸乙酯（6.1 g，21.3 mmol，1.0當量）於DMF（20 mL）中的溶液。將反應混合物在86℃下攪拌3小時，並且然後冷卻並倒入水（150 mL）中，用EtOAc（150 mL x 2）萃取，並用水（100 mL x 2）和鹽水（100 mL x 2）洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將所述粗產物用EtOAc洗滌，以得到呈黃色固體的4-(2-(5-甲基-2-(苯基-d5)噁唑-4-基)乙氧基)苯並[b]噻吩-7-甲醛（5.3 g，產率67.9%）。粗產物在不經過進一步純化的情況下用於下一步驟。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 10.05 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H).

LC-MS (ESI ⁺): 368.9 ([M+H] ⁺).

在氬氣下，在0℃下，向2-甲氧基乙酸甲酯（7.8 g，74.9 mmol，5.2當量）於四氫呋喃（100 mL）中的溶液中逐滴添加TiCl ₄（14.2 g，74.9 mmol，5.2當量）。將黃色溶液攪拌15分鐘，添加二異丙基乙胺（10.4 g，80.6 mmol，5.6當量）。將溶液攪拌15分鐘，逐滴添加4-(2-(5-甲基-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-甲醛（5.3 g，14.4 mmol，1.0當量）於DCM（100 mL）中的溶液。在攪拌60分鐘之後，將反應混合物升溫至20℃並攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0℃並用冰水（150 mL）淬滅。將有機層分離，將水層用二氯甲烷（50 mL x 2）萃取。將合併的有機層用水（50 mL x 2）洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥，以得到呈紅色油的3-羥基-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙酸甲酯（7.0 g，粗產物），所述紅色油在不經過進一步純化的情況下直接用於下一步驟。

LC-MS (ESI ⁺): 472.9([M+H] ⁺).

向3-羥基-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙酸甲酯（粗產物，6.5 g）於二甲基甲醯胺（120 mL）中的溶液中添加濃H ₂SO ₄（30 mL）。將所得深棕色溶液在100℃下攪拌過夜。將反應溶液冷卻至室溫並倒入冰水（100 mL）中。將混合物用EtOAc（100 ml x 2）萃取，將合併的有機層用水（100 mL x 2）和鹽水（100 mL x 2）洗滌。將有機層濃縮以得到粗產物，通過矽膠柱對該粗產物進行純化（用石油醚/EtOAc = 3:1沖提），以得到呈油狀物的( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸甲酯（1.9 g，兩個步驟產率30.6%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.47 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H) , 3.10 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H).

LC-MS (ESI ⁺): 455.1([M+H] ⁺).

向( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸甲酯（1.75 g，3.9 mmol，1.0當量）於甲醇（42 mL）和四氫呋喃（14 mL）中的溶液中添加KOH（1.3 g，23.4 mmol，6.0當量）于水（4.2 mL）中的溶液。將反應混合物在65℃下攪拌2小時。然後將反應混合物用水（50 mL）稀釋，濃縮並用1 N HCl調節到pH = 3。將混合物用二氯甲烷/甲醇 = 10:1（150 mL）萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到呈白色固體的( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸（1.1 g，產率72.8%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.47 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.12 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H).

LC-MS (ESI ⁺): 440.9 ([M+H] ⁺).

向30 mL不銹鋼高壓釜中裝入( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸（350.0 mg，0.79 mmol，1.0當量）、( S)-苯乙胺（19.3 mg，0.16 mmol，0.2當量）、甲醇（3.6 mL）、四氫呋喃（2.4 mL）和Ir-cat（[(( S)-DTBSIPHOX)Ir(COD)]BArF，2.8 mg，0.002當量）。將高壓釜密封，並且將氫化反應在70℃下、在30巴氫氣下攪拌36小時。將反應溶液蒸發至乾燥。將粗產物溶解於DCM（20 mL）中並用1 N HCl（10 mL）洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以產生粗產物，通過製備型HPLC對該粗產物進行純化，以得到呈白色固體的化合物 4（205 mg，產率58.6%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.48 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.34 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.19 (dd, J= 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.36-3.32 (m, 4H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.06 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H).

LC-MS (ESI ⁺): 443.1 ([M+H] ⁺).

掌性HPLC（Chiralpak AD-3 4.6 mm * 250 mm 3 μm，90%己烷/9.99% EtOH/0.01% TFA，210 nm）：99.3% ee。

實施例 5 ：化合物 5 的合成

方法描述

向LiAlD ₄（1.0 g，24.1 mmol，1.5當量）於二乙醚（25 mL）中的冰冷溶液中逐滴添加2-(5-甲基-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙酸甲酯（3.8 g，16.1 mmol，1.0當量）於二乙醚（15 mL）中的溶液，並在室溫下攪拌15分鐘。將反應混合物在0℃下用水（1.0 mL）和NaOH水溶液（15%，1.0 mL）淬滅。然後添加水（3.0 mL）。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。添加Na ₂SO ₄，並且將混合物過濾並濃縮，以得到呈白度固體的2-(5-甲基-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙-1,1- d ₂-1-醇（2.6 g，產率78.2%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 2.71 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).

LC-MS (ESI ⁺): 211.0 ([M+H] ⁺).

在0℃下向2-(5-甲基-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙-1,1- d ₂-1-醇（2.5 g，11.9 mmol，1.0當量）於DCM（45 mL）中的溶液中逐滴添加TEA（2.4 g，23.8 mmol，2.0當量）和MsCl（2.0 g，17.9 mmol，1.5當量）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，並且然後用水（20 mL）淬滅並用DCM（50 mL）萃取。將有機層乾燥（Na ₂SO ₄），過濾並濃縮，以得到呈黃色固體的2-(5-甲基-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙基-1,1- d ₂甲磺酸酯（3.3 g，粗產物），所述黃色固體在不經過進一步純化的情況下直接用於下一步驟。

LC-MS (ESI ⁺): 288.9 ([M+H] ⁺).

在氬氣下，在室溫下，向4-羥基苯並[ b]噻吩-7-甲醛（1.7 g，9.5 mmol，0.9當量）於DMF（30 mL）中的溶液中添加K ₂CO ₃（1.7 g，12.4 mmol，1.2當量）。將反應混合物加熱至86℃，並且然後添加2-(5-甲基-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙基-1,1- d ₂甲磺酸酯（3.0 g，10.6 mmol，1.0當量）於DMF（20 mL）中的溶液。將反應混合物在86℃下攪拌4小時，並且然後倒入水（150 mL）中並用EtOAc（150 mL x 2）萃取。將合併的有機層用水（100 mL x 2）和鹽水（100 mL x 2）洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物用EtOAc研磨，以得到呈黃色固體的4-(2-(5-甲基-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-甲醛（2.2 g，產率56.0%），所述黃色固體在不經過進一步純化的情況下用於下一步驟。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 10.06 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.94 (d, J= 8.0Hz, 1H), 3.11(s, 2H), 2.42 (s, 3H).

LC-MS (ESI ⁺): 370.9 ([M+H] ⁺).

在0℃下向2-甲氧基乙酸甲酯（3.2 g，30.9 mmol，5.2當量）於THF（22 mL）中的溶液中逐滴添加TiCl ₄（5.9 g，30.9 mmol，5.2當量），然後添加DIEA（4.3 g，33.0 mmol，5.6當量）。15分鐘後，添加4-(2-(5-甲基-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d2)苯並[ b]噻吩-7-甲醛（2.0 g，5.9 mmol，1.0當量）於DCM（22 mL）中的溶液。將反應混合物在0℃下攪拌4小時，並且然後用水（40 mL）在0℃下淬滅並用DCM（40 mL x 2）萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，通過矽膠柱對該粗產物進行純化（用石油醚/EtOAc = 3:1沖提），以得到呈黃色油的3-羥基-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[b]噻吩-7-基)丙酸甲酯（1.7 g，產率60.7%）。

LC-MS (ESI ⁺): 474.8([M+H] ⁺).

在室溫下向3-羥基-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙酸甲酯（1.3 g，2.7 mmol，1.0當量）於DMF（15 mL）中的溶液中逐滴添加濃H ₂SO ₄（274 mg，2.7 mmol，1.0當量）。將反應混合物在100℃下攪拌5小時，並且然後用冰水（45 mL）淬滅，並用DCM（60 mL x 2）萃取。將有機層乾燥（Na ₂SO ₄），過濾並濃縮以得到粗殘餘物，將該粗殘餘物用EtOAc研磨，以得到呈黃色固體的( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸甲酯（680 mg，產率47.2%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H) , 3.08 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).

LC-MS (ESI+):457.0([M+H] ⁺).

向( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸甲酯（680 mg，1.5 mmol，1.0當量）於MeOH/THF = 3:1（20 mL）中的溶液中添加KOH（501 mg，8.9 mmol，6.0當量）于水（1.2 mL）中的溶液。將反應混合物在65℃下攪拌1小時，並且然後用水（20 mL）稀釋，濃縮，並用1 N HCl調節到pH = 3。將混合物用DCM/MeOH = 10:1（50 mL x 2）萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到呈黃色固體的( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸（600 mg，產率91.0%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.10(s, 2H), 2.42 (s, 3H).

LC-MS (ESI+):442.7([M+H] ⁺).

向30 mL不銹鋼高壓釜中裝入( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸（300.0 mg，0.7 mmol，1.0當量）、( S)-苯乙胺（16.5 mg，0.14 mmol，0.2當量）、MeOH（3.6 mL）、THF（2.4 mL）和Ir-cat（[(( S)-DTBSIPHOX)Ir(COD)]BArF，4.8 mg，0.004當量）。將高壓釜密封，並且將氫化反應在70℃下、在30巴氫氣下攪拌36小時。將反應溶液蒸發至乾燥。將粗產物溶解於DCM（20 mL）中並用1 N HCl（10 mL）洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗產物在回流下溶解於乙酸異丙酯並過濾。將濾液冷卻至室溫，由此開始結晶。將所形成的晶體過濾，乾燥，以得到呈白色固體的化合物 5（150 mg，產率48.2%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.46 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 4H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).

LC-MS (ESI+):445.1 ([M+H] ⁺).

掌性HPLC（Chiralpak AD-3 4.6 mm * 250 mm 3 μm，90%己烷/9.99% EtOH/0.01% TFA，210 nm）：99.46% ee。

實施例 6 ：化合物 6 的合成

方法描述

在0℃下，在氬氣下，向NaH（60%，28.8 g，717.6 mmol，1.3當量）於THF（1.0 L）中的溶液中添加3-氧代丁酸甲酯（64.2 g，552.0 mmol，1.0當量）並攪拌10分鐘。然後在-20℃下逐滴添加 n-BuLi（2.4 M，300 mL，717.6 mmol，1.3當量）並攪拌5分鐘。逐滴添加CD ₃I（100.0 g，690.0 mmol，1.25當量）。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，並且然後用飽和的NH ₄Cl（500 mL）淬滅並用EtOAc（1000 mL x 2）萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥、過濾並濃縮，以得到呈黃色油的3-氧代戊酸甲酯-5,5,5- d ₃（80.0 g，粗產物）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 3.72 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.54 (s, 2H).

在0℃下，經30分鐘的時間段向3-氧代戊酸甲酯-5,5,5- d ₃（73.5 g，552.0 mmol，1.0當量）於CHCl ₃（500.0 mL）的溶液中逐滴添加Br ₂（101.1 g，635.0 mmol，1.15當量）於CHCl ₃（200 mL）中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，並且然後用飽和的NaHCO ₃水溶液（300 mL）淬滅並用DCM（500 mL）萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，通過矽膠柱對該粗產物進行純化（用石油醚/EtOAc = 100:1沖提），以得到呈黃色油的4-溴-3-氧代戊酸酯-5,5,5-d3（57.0 g，產率48.7%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 4.60 (s, 1H), 3.88-3.65 (m, 5H).

在室溫下向苯甲醯胺（4.0 g，32.7 mmol，1.0當量）於甲苯（75 mL）中的溶液中添加4-溴-3-氧代戊酸甲酯-5,5,5- d ₃（10.4 g，49.0 mmol，1.5當量）。將混合物在110℃下繼續攪拌12小時，並且然後濃縮以得到粗產物，通過矽膠柱對該粗產物進行純化（用石油醚/EtOAc = 20:1沖提），以得到呈黃色油的2-(5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑-4-基)乙酸甲酯（3.6 g，產率30.1%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.99-7.97 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.58 (s, 2H)

LC-MS (ESI+):235.0 ([M+H] ⁺)

在0℃下向2-(5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑-4-基)乙酸甲酯（3.6 g，15.4 mmol，1.0當量）於Et ₂O（36 mL）中的溶液中逐部分添加LiAlD ₄（968 mg，23 mol，1.5當量）。將混合物在5℃下攪拌2小時，並且然後用Et ₂O（50 mL）稀釋。將混合物在0℃下用水（1 mL）和含NaOH（0.15 g）的水（1 mL）淬滅。然後添加水（3 mL）並在室溫下攪拌15分鐘。在添加Na ₂SO ₄之後，將混合物過濾並濃縮以得到粗產物，通過矽膠柱對該粗產物進行純化（用石油醚/EtOAc = 3:1沖提），以得到呈黃色油的2-(5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑-4-基)乙-1,1- d ₂-1-醇（2.2 g，產率68.6%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.99-7.97 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 2.72 (s, 2H).

LC-MS (ESI+):209.0 ([M+H] ⁺).

向2-(5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑-4-基)乙-1,1- d ₂-1-醇（2.2 g，10.6 mmol，1.0當量）於DCM（35 mL）中的溶液中添加TEA（2.1 g，21.1 mmol，2.0當量）。將混合物冷卻至0℃，逐滴添加甲磺醯氯（1.82 g，15.8 mmol，1.5當量）。將反應在5℃下攪拌1小時。用1 N HCl將所得反應調節到pH = 7，並用DCM（50 mL x 2）萃取。將合併的有機層用飽和的NaHCO ₃水溶液（50 mL x 2）和鹽水（50 mL x 2）洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在真空下濃縮，以得到呈黃色固體的2-(5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑-4-基)乙基-1,1- d ₂甲磺酸酯（3.0 g，粗產物），所述黃色固體在不經過進一步純化的情況下直接用於下一步驟。

¹HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.98-7.95 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.94 (d, J= 6.4 Hz, 2H).

LC-MS (ESI+):287.0 ([M+H] ⁺).

向4-羥基苯並[ b]噻吩-7-甲醛（1.7 g，9.6 mmol，0.9當量）於DMF（20 mL）中的溶液中添加K ₂CO ₃（1.76 g，12.7 mmol，1.2當量）。在氬氣氣氛下將反應混合物加熱至86℃，並且添加2-(5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑-4-基)乙基-1,1- d ₂甲磺酸酯（3.0 g，粗產物，10.6 mmol，1.0當量）於DMF（10 mL）中的溶液。將反應混合物在86℃下攪拌4小時，並且然後倒入水（50 mL）中，並用EtOAc（50 mL x 3）萃取。將合併的有機層用水（50 mL x 2）和鹽水（50 mL x 2）洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將該粗產物用EtOAc研磨並過濾，以得到呈黃色固體的4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-甲醛（2.4 g，兩個步驟產率61.4%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 10.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.81 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 2.4, 2H), 7.43-7.39 (m, 3H), 6.94 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H) ), 3.11 (s, 2H).

LC-MS (ESI+):369.2 ([M+H] ⁺).

在0℃下，在氬氣下，向2-甲氧基乙酸甲酯（3.5 g，33.9 mmol，5.2當量）於THF（24 mL）中的溶液中逐滴添加TiCl ₄（6.4 g，33.9 mmol，5.2當量）。在將黃色溶液攪拌15分鐘之後，添加DIEA（4.7 g，36.5 mmol，5.6當量）。將溶液攪拌15分鐘。逐滴添加4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-甲醛（2.4 g，6.5 mmol，1.0當量）於DCM（24 mL）中的溶液。將反應混合物升溫至20℃並攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0℃並用冰水（100 mL）淬滅。將有機層分離，並且將水層用DCM（50 mL x 2）萃取。將合併的有機層用水（50 mL x 3）洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。通過矽膠柱對粗產物進行純化（用石油醚/EtOAc = 3:1沖提），以得到呈黃色固體的3-羥基-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙酸甲酯（1.9 g，產率61.9%）。

LC-MS (ESI+):473.2 ([M+H] ⁺).

在室溫下向3-羥基-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙酸甲酯（1.7 g，3.6 mmol，1.0當量）於DMF（20 mL）中的溶液中逐滴添加濃H ₂SO ₄（540 mg，7.2 mmol，2.0當量）。將反應混合物在100℃下攪拌16小時，並且然後用冰水（100 mL）淬滅並用DCM（50 mL x 3）萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物。將粗產物用EtOAc研磨並過濾，以得到呈灰白色固體的( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸甲酯（1.0 g，產率61.1%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.48 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 3H), 7.34 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.08 (s, 2H).

LC-MS (ESI+):455.2 ([M+H] ⁺).

向( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸甲酯（1.0 g，2.4 mmol，1.0當量）於MeOH/THF（3:1，32 mL）中的溶液中添加KOH（792 mg，14.1 mmol，6.0當量）于水（2 mL）中的溶液。將反應混合物在65℃下攪拌1.5小時，並且然後用水（50 mL）稀釋，濃縮，並用1 N HCl調節到pH = 3。將混合物用DCM/MeOH（10:1，50 mL x 2）萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到灰白色固體的( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸（770 mg，產率72.8%）。

¹ HNMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ: 8.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.49 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.36-7.34 (m, 2H), 6.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.10 (s, 2H).

LC-MS (ESI+):441.2 ([M+H] ⁺).

向30 mL不銹鋼高壓釜中裝入( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸（300.0 mg，0.7 mmol，1.0當量）、( S)-苯乙胺（16.5 mg，0.14 mmol，0.2當量）、MeOH（3.6 mL）、THF（2.4 mL）和Ir-cat（[(( S)-DTBSIPHOX)Ir(COD)]BArF，4.8 mg，0.004當量）。將高壓釜密封，並且將氫化反應在70℃下、在30巴氫氣下攪拌36小時。將反應溶液蒸發至乾燥。將粗產物溶解於DCM（20 mL）中並用1 N HCl（10 mL）洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗產物在回流下溶解於乙酸異丙酯並過濾。將濾液冷卻至室溫，由此開始結晶。將所形成的晶體過濾，乾燥，以得到呈白色固體的化合物 6（134 mg，產率44.5%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (dd, J= 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 4H), 7.31 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 4H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.05 (s, 2H).

LC-MS (ESI+):443.2 ([M+H] ⁺).

掌性HPLC（Chiralpak AD-3 4.6 mm * 250 mm 3 μm，90%己烷/9.99% EtOH/0.01% TFA，210 nm）：99.51% ee。

實施例 7 ：化合物 7 的合成

方法描述

經10小時的時間段分兩個批次向((4-溴-3-氧代戊醯基-5,5,5- d ₃)氧)甲基正離子（9.0 g，70.8 mmol，1.0當量）於甲苯（90.0 mL）中的溶液中添加苯甲醯胺-2,3,4,5,6- d ₅（44.8 g，212.3 mmol，3.0當量）。將混合物在110℃下繼續攪拌20小時。然後將反應混合物濃縮以得到粗產物，通過矽膠柱對該粗產物進行純化（用石油醚/EtOAc = 15:1沖提），以得到呈黃色油的2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙酸甲酯（7.3 g，產率43.2%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 3.72 (s, 3H), 3.58 (s, 2H).

LC-MS (ESI+):240.2 ([M+H] ⁺).

向LAH（832.8 mg，21.9 mmol，1.5當量）於二乙醚（25 mL）中的冰冷溶液中逐滴添加2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙酸甲酯（3.5 g，14.6 mmol，1.0當量）於二乙醚（25 mL）中的溶液，並在室溫下攪拌15分鐘。將反應混合物在0℃下用水（1.0 mL）和NaOH水溶液（15%，1.0 mL）淬滅。添加水（3.0 mL）並在室溫下攪拌15分鐘。在添加Na ₂SO ₄之後，將混合物過濾並濃縮，以得到呈白色固體的2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙-1-醇（2.8 g，產率87.7%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 3.91 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.35 (brs, 1H).

LC-MS (ESI+):212.1 ([M+H] ⁺).

在0℃下向2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙-1-醇（2.8 g，13.4 mmol，1.0當量）於DCM（45 mL）中的溶液中逐滴添加TEA（2.7 g，26.7 mmol，2.0當量）和甲磺醯氯（2.3 g，20.0 mmol，1.5當量）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，並且然後用水（20 mL）淬滅並用DCM（50 mL x 2）萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到呈黃色固體的2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)甲基磺酸乙酯（3.8 g，粗產物），所述黃色固體在不經過進一步純化的情況下直接用於下一步驟。

LC-MS (ESI+):290.1 ([M+H] ⁺).

在氬氣下，在室溫下，向4-羥基苯並[ b]噻吩-7-甲醛（2.1 g，13.1 mmol，0.9當量）於DMF（30 mL）中的溶液中添加K ₂CO ₃（2.17 g，15.7 mmol，1.2當量）。將反應混合物加熱至85℃，並且然後添加2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)甲基磺酸乙酯（3.8 g，13.1 mmol，1.0當量）於DMF（20 mL）中的溶液。將反應混合物在85℃下攪拌4小時，並且然後倒入水（150 mL）中並用EtOAc（150 mL x 2）萃取。將合併的有機層用水（100 mL x 2）和鹽水（100 mL x 2）洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將該粗產物用EtOAc研磨以得到呈灰白色固體的4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-甲醛（2.7 g，產率55.5%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 10.06 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J= 6.4 Hz, 2H).

LC-MS (ESI+):372.1 ([M+H] ⁺).

在0℃下向2-甲氧基乙酸甲酯（3.9 g，37.8 mmol，5.2當量）於THF（30 mL）中的溶液中逐滴添加TiCl ₄（7.2 g，37.8 mmol，5.2當量）和DIEA（5.3 g，40.7 mmol，5.6當量）。15分鐘後，添加4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-甲醛（2.7 g，7.3 mmol，1.0當量）於DCM（30 mL）中的溶液。將反應混合物在0℃下攪拌4小時，並且然後用水（40 mL）在0℃下淬滅並用DCM（40 mL x 2）萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，通過矽膠柱對該粗產物進行純化（用石油醚/EtOAc = 3:1沖提），以得到呈黃色油的3-羥基-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙酸甲酯（1.7 g，產率49.2%）。

LC-MS (ESI+):476.1 ([M+H] ⁺).

在室溫下向3-羥基-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙酸甲酯（1.7 g，3.6 mmol，1.0當量）於DMF（15 mL）中的溶液中逐滴添加濃H ₂SO ₄（536 mg，5.4 mmol，1.5當量）。將反應混合物在100℃下攪拌5小時，並且然後用冰水（45 mL）淬滅並用DCM（60 mL x 2）萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以得到粗殘餘物，將該粗殘餘物用EtOAc研磨，以得到呈黃色固體的( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸甲酯（840 mg，產率51.4%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.46 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.10 (t, J= 6.4 Hz, 2H).

LC-MS (ESI+):458.0 ([M+H] ⁺).

向( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸甲酯（840.0 mg，1.8 mmol，1.0當量）於MeOH/THF（3:1，32 mL）中的溶液中添加KOH（618.0 mg，11.0 mmol，6.0當量）于水（2.0 mL）中的溶液。將反應混合物在65℃下攪拌1小時，並且然後用水（20 mL）稀釋，濃縮，並用1 N HCl調節到pH = 3。將混合物用DCM/MeOH（10:1，50 mL x 2）萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到呈灰白色固體的( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸（700 mg，產率85.7%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.11 (t, J= 6.4 Hz, 2H).

LC-MS (ESI+):444.1([M+H] ⁺).

向30 mL不銹鋼高壓釜中裝入( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸（300.0 mg，0.7 mmol，1.0當量）、( S)-苯乙胺（16.5 mg，0.14 mmol，0.2當量）、MeOH（3.6 mL）、THF（2.4 mL）和Ir-cat（[(( S)-DTBSIPHOX)Ir(COD)]BArF，4.8 mg，0.004當量）。將高壓釜密封，並且將氫化反應在70℃下、在30巴氫氣下攪拌36小時。將反應溶液蒸發至乾燥。將粗產物溶解於DCM（20 mL）中並用1 N HCl（10 mL）洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗產物在回流下溶解於乙酸異丙酯並過濾。將濾液冷卻至室溫，由此開始結晶。將所形成的晶體過濾，乾燥，以得到呈白色固體的化合物 7（130 mg，產率41.7%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.46 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.34 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 4H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.08 (t, J= 6.4 Hz, 2H).

LC-MS (ESI+):446.1 ([M+H] ⁺).

掌性HPLC（Chiralpak AD-3 4.6 mm * 250 mm 3 μm，90%己烷/9.99% EtOH/0.01% TFA，210 nm）：98.68% ee。

實施例 8 ：化合物 8 的合成

方法描述

在0℃下向2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙酸甲酯（3.8 g，15.9 mmol，1.0當量）於Et ₂O（70 mL）中的溶液中逐部分添加LiAlD ₄（976 mg，23.8 mol，1.5當量）。將混合物在5℃下攪拌2小時，並且然後用Et ₂O（50 mL）稀釋。將反應在0℃下用水（1 mL）和NaOH（0.15 g）于水（1 mL）中的溶液淬滅。添加水（3 mL），並且將混合物攪拌15分鐘。在添加Na ₂SO ₄之後，將混合物過濾並濃縮以得到粗產物，通過矽膠柱對該粗產物進行純化（用石油醚/EtOAc = 3:1沖提），以得到呈黃色油的2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙-1,1- d ₂-1-醇（2.9 g，產率83.1%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 3.19 (brs, 1H), 2.73 (s, 2H).

LC-MS (ESI+):214.0 ([M+H] ⁺).

向2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙-1,1- d ₂-1-醇（2.9 g，13.22 mmol，1.0當量）於DCM（45 mL）中的溶液中添加TEA（2.7 g，26.5 mmol，2.0當量）。將混合物冷卻至0℃，並且逐滴添加甲磺醯氯（2.3 g，19.8 mmol，1.5當量）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，並且然後用水（20 mL）淬滅並用DCM（50 mL x 2）萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到呈黃色固體的2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙基-1,1- d ₂-甲磺酸酯（4.0 g，粗產物），所述黃色固體在不經過進一步純化的情況下直接用於下一步驟。

LC-MS (ESI+):292.2 ([M+H] ⁺).

向4-羥基苯並[ b]噻吩-7-甲醛（2.12 g，11.9 mmol，0.9當量）於DMF（30 mL）中的溶液中添加K ₂CO ₃（2.19 g，15.86 mmol，1.2當量）。在氬氣氣氛下將反應混合物加熱至85℃，並且添加2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙基-1,1- d ₂甲磺酸酯（3.85 g，粗產物，13.22 mmol，1.0當量）於DMF（10 mL）中的溶液。將反應混合物在85℃下攪拌4小時，並且然後倒入水（50 mL）中並用EtOAc（50 mL x 3）萃取。將合併的有機層用水（50 mL x 2）和鹽水（50 mL x 2）洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將該粗產物用EtOAc研磨，以得到呈灰白色固體的4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-甲醛（2.4 g，兩個步驟產率50.2 %）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 10.06 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 6.94 (d, J= 8 Hz, 1H) ), 3.11 (s, 2H).

LC-MS (ESI+):374.2 ([M+H] ⁺).

在0℃下，在氬氣下，向2-甲氧基乙酸甲酯（3.48 g，33.4 mmol，5.2當量）於THF（24 mL）中的溶液中逐滴添加TiCl ₄（6.34 g，33.4 mmol，5.2當量）。在將黃色溶液攪拌15分鐘之後，添加DIEA（4.65 g，36 mmol，5.6當量）。將溶液攪拌15分鐘。逐滴添加4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-甲醛（2.4 g，6.4 mmol，1.0當量）於DCM（24 mL）中的溶液並攪拌60分鐘。將反應混合物升溫至20℃並攪拌過夜。然後將反應物冷卻至0℃並用冰水（100 mL）淬滅。將有機層分離，並且將水層用DCM（50 mL x 2）萃取。將合併的有機層用水（50 mL x 3）洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。通過矽膠柱對粗產物進行純化（用石油醚/EtOAc = 3:1沖提），以得到呈黃色固體的3-羥基-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙酸甲酯（1.85 g，產率60.9%）。

LC-MS (ESI+):478.2 ([M+H] ⁺).

在室溫下向3-羥基-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙酸甲酯（1.85 g，3.9 mmol，1.0當量）於DMF（20 mL）中的溶液中逐滴添加濃H ₂SO ₄（582 mg，5.8 mmol，1.5當量）。將反應混合物在100℃下攪拌16小時，並且然後用冰水（100 mL）淬滅並用DCM（50 mL x 3）萃取。將有機層乾燥（Na ₂SO ₄）並濃縮以得到粗殘餘物，將該粗殘餘物用EtOAc研磨並過濾，以得到呈黃色固體的( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸甲酯（1.4 g，產率78.2%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.08 (s, 2H).

LC-MS (ESI+):460.2 ([M+H] ⁺).

向( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸甲酯（1.4 g，3.05 mmol，1.0當量）於MeOH/THF（3:1，44 mL）中的溶液中添加KOH（1.03 g，18.3 mmol，6.0當量）于水（2 mL）中的溶液。將反應混合物在65℃下攪拌1.5小時，並且然後用水（50 mL）稀釋，濃縮，並用1 N HCl調節到pH = 3。將混合物用DCM/MeOH（10:1，50 mL x 2）萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到呈黃色固體的( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸（1.1 g，產率81.0%）。

¹ HNMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ: 8.15 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.13 (s, 2H).

LC-MS (ESI+):446.0 ([M+H] ⁺).

向30 mL不銹鋼高壓釜中裝入( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-(甲基- d ₃)-2-(苯基- d ₅)噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸（300.0 mg，0.7 mmol，1.0當量）、( S)-苯乙胺（16.5 mg，0.14 mmol，0.2當量）、MeOH（3.6 mL）、THF（2.4 mL）和Ir-cat（[(( S)-DTBSIPHOX)Ir(COD)]BArF，4.8 mg，0.004當量）。將高壓釜密封，並且將氫化反應在70℃下、在30巴氫氣下攪拌36小時。將反應溶液蒸發至乾燥。將粗產物溶解於DCM（20 mL）中並用1 N HCl（10 mL）洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗產物在回流下溶解於乙酸異丙酯並過濾。將濾液冷卻至室溫，由此開始結晶。將所形成的晶體過濾，乾燥，以得到呈白色固體的化合物 8（145 mg，產率54.1%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.45 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 4H), 3.23-3.20 (m, 1H), 3.07 (s, 2H).

LC-MS (ESI+):448.2 ([M+H] ⁺).

掌性HPLC（Chiralpak AD-3 4.6 mm * 250 mm 3 μm，90%己烷/9.99% EtOH/0.01% TFA，210 nm）：99.79% ee。

實施例 9 ：化合物 9 的合成

方法描述

在室溫下，在氬氣下，向喹啉-8-胺（30.0 g，208.1 mmol，1.0當量）於DCM（300 mL）中的溶液中添加TEA（25.3 g，249.7 mmol，1.2當量）。在0℃下逐滴添加苯甲醯氯（35.1 g，249.7 mmol，1.2當量）。將反應混合物在室溫下攪拌14小時，並且然後用飽和的NaHCO ₃淬滅並用DCM（300 mL x 2）萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，通過矽膠柱對該粗產物進行純化（用石油醚/EtOAc = 15:1沖提），以得到呈黃色固體的N-(喹啉-8-基)苯甲醯胺（45.0 g，產率87.1%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 10.76 (s, 1H), 8.95 (dd, J= 7.5 Hz, 1H), 8.86 (dd, J= 4.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J= 8.3 Hz, 1H), 8.11 – 8.08 (m, 2H), 7.63 – 7.53 (m, 5H), 7.49 (dd, J= 8.3, 4.2 Hz, 1H).

LC-MS (ESI+):280.1 ([M+Na] ⁺).

向300 mL不銹鋼高壓釜中裝入N-(喹啉-8-基)苯甲醯胺（5.0 g，20.1 mmol，1.0當量）、Pd(OAc) ₂（904 mg、4.1 mmol、0.2當量）和D ₂O（100 mL）。將高壓釜密封並在140℃下攪拌36小時。然後將反應混合物用水（100 mL）稀釋，並用DCM（500 mL）萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，通過矽膠柱對該粗產物進行純化（用石油醚/EtOAc = 10:1沖提），以得到呈白色固體的N-(喹啉-8-基)苯甲醯胺-2,6- d ₂（2.5 g，產率49.6%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 10.75 (s, 1H), 8.95 (dd, J= 7.5 Hz, 1H), 8.86 (dd, J= 4.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J= 8.3 1H), 7.63 – 7.54 (m, 5H), 7.48 (dd, J= 8.3 Hz, 1H).

LC-MS (ESI+):250.1 ([M+H] ⁺).

在120℃下將N-(喹啉-8-基)苯甲醯胺-2,6- d ₂（4.0 g，16.0 mmol，1.0當量）和H ₂SO ₄水溶液（40%，100 mL）的混合物攪拌14小時。然後將反應混合物倒入水（150 mL）中，並用EtOAc（200 mL）萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到呈白色固體的苯甲酸-2,6- d ₂（1.8 g，產率92.3%），所述白色固體在不經過進一步純化的情況下用於下一步驟（＞ 98%D，基於HNMR）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 7.6 Hz, 2H).

LC-MS (ESI+):122.8 ([M-H] ^-).

向苯甲酸-2,6- d ₂（1.5 g，12.1 mmol，1.0當量）於DCM（15 mL）中的溶液中添加草醯氯（2.3 g，18.1 mmol，1.5當量）和DMF（幾滴）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，並且然後濃縮，並再溶解於THF（15 mL）中。在0℃下逐滴添加NH ₃.H ₂O（25%，15 mL）。將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘，並且然後用DCM/MeOH = 10:1（200 mL x 2）萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥、過濾並濃縮，以得到呈白色固體的苯甲醯胺-2,6- d ₂（1.2 g，產率76.9%）。

¹ HNMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ: 7.93 (brs, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.41 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.31 (brs, 1H).

LC-MS (ESI+):124.2 ([M+H] ⁺).

向苯甲醯胺-2,6- d ₂（1.2 g，9.7 mmol，1.0當量）於甲苯（30 mL）中的溶液中添加4-溴-3-氧代戊酸甲酯（3.05 g，14.7 mmol，1.5當量）。10小時後，添加另一批次的4-溴-3-氧代戊酸甲酯（3.05 g，14.7 mmol，1.5當量）。將混合物在110℃下攪拌20小時，並且然後濃縮至殘餘物。通過矽膠柱對粗產物進行純化（用石油醚/EtOAc = 15:1沖提），以得到呈黃色油的2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)乙酸甲酯（1.3 g，產率57.5%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.41 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).

LC-MS (ESI+):233.9 ([M+H] ⁺).

向LiAH ₄（313.0 mg，8.3 mmol，1.5當量）於二乙醚（10 mL）中的冰冷溶液中逐滴添加2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)乙酸甲酯（1.3 g，5.5 mmol，1.0當量）於二乙醚（10 mL）中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，並且然後在0℃下用水（0.3 mL）和NaOH水溶液（15%，0.3 mL）淬滅。添加水（1.0 mL）並在室溫下攪拌15分鐘。在添加Na ₂SO ₄之後，將混合物過濾並濃縮，以得到呈白色固體的2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)乙-1-醇（1.0 g，產率88.5%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.43 (t, J= 8.4 Hz, 3H), 3.93 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H).

LC-MS (ESI+):206.2 ([M+H] ⁺).

在0℃下向2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)乙-1-醇（1.0 g，4.9 mmol，1.0當量）於DCM（15 mL）中的溶液中逐滴添加TEA（986.0 mg，9.7 mmol，2.0當量）和甲磺醯氯（837 mg，7.31 mmol，1.5當量）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，並且然後用水（20 mL）淬滅並用DCM（50 mL）萃取。將有機層乾燥（Na ₂SO ₄）並濃縮，以得到呈黃色固體的2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)甲基磺酸乙酯（1.2 g，粗產物），所述黃色固體在不經過進一步純化的情況下直接用於下一步驟。

LC-MS (ESI+):284.1 ([M+H] ⁺).

在氬氣下，在室溫下，向4-羥基苯並[ b]噻吩-7-甲醛（679.0 mg，3.8 mmol，0.9當量）於DMF（10 mL）中的溶液中添加K ₂CO ₃（697.0 mg，5.0 mmol，1.2當量）。將反應混合物加熱至86℃，並且然後添加2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)甲基磺酸乙酯（1.2 g，4.2 mmol，1.0當量）於DMF（10 mL）中的溶液。將反應混合物在86℃下攪拌5小時，並且然後倒入水（100 mL）中並用EtOAc（150 mL x 2）萃取。將合併的有機層用水（100 mL x 2）和鹽水（100 mL x 2）洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗產物用EtOAc研磨，以得到呈黃色固體的4-(2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-甲醛（960 mg，產率62.7%），所述黃色固體在不經過進一步純化的情況下用於下一步驟。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 10.06 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.43 (q, J= 3.7 Hz, 3H), 6.95 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.54 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H).

LC-MS (ESI+):365.9 ([M+H] ⁺).

向2-甲氧基乙酸甲酯（1.4 g，13.7 mmol，5.2當量）於THF（10 mL）中的溶液中添加TiCl ₄（2.6 g，13.7 mmol，5.2當量），並且在0℃下逐滴添加DIEA（1.9 g，14.7 mmol，5.6當量）。15分鐘後，添加4-(2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-甲醛（960.0 mg，2.63 mmol，1.0當量）於DCM（10 mL）中的溶液。將反應混合物在0℃下攪拌4小時，並且然後用水（40 mL）在0℃下淬滅並用DCM（40 mL x 2）萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，通過矽膠柱對該粗產物進行純化（用石油醚/EtOAc = 3:1沖提），以得到呈黃色油的3-羥基-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙酸甲酯（740.0 mg，產率60.0%）。

LC-MS (ESI+):470.1 ([M+H] ⁺).

在室溫下向3-羥基-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙酸甲酯（740 mg，1.6 mmol，1.0當量）於DMF（10 mL）中的溶液中逐滴添加濃H ₂SO ₄（235.0 mg，2.3 mmol，1.5當量）。將反應混合物在100℃下攪拌14小時，並且然後用冰水（30 mL）淬滅並用DCM（60 mL x 2）萃取。將有機層經（Na ₂SO ₄）乾燥並濃縮以得到粗產物，將該粗產物用EtOAc研磨，以得到呈黃色固體的( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸甲酯（340.0 mg，產率47.2%）。

¹ HNMR(300 MHz, CDCl ₃) δ: 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 3H), 7.34 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.45 (t, J= 8.8 Hz, 2H) 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.09 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H).

LC-MS (ESI+):452.2([M+H] ⁺).

向( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸甲酯（340.0 mg，0.8 mmol，1.0當量）於MeOH/THF = 3:1（16 mL）中的溶液中添加KOH（254.0 mg，4.5 mmol，6.0當量）于水（1.1 mL）中的溶液。將反應混合物在65℃下攪拌1小時，並且然後用水（20 mL）稀釋，濃縮，並用1 N HCl調節到pH = 3。將混合物用DCM/MeOH = 10:1（50 mL x 2）萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，將該粗產物用EtOAc研磨，以得到呈黃色固體的( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸（200.0 mg，產率61.0%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.43 (q, J= 4.1 Hz, 3H), 7.35 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.48 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.12 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H).

LC-MS (ESI+):438.0 ([M+H] ⁺).

向30 mL不銹鋼高壓釜中裝入( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)乙氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸（350.0 mg，0.8 mmol，1.0當量）、( S)-苯乙胺（19.4 mg，0.16 mmol，0.2當量）、MeOH（4.2 mL）、THF（2.8 mL）和Ir-cat（[(( S)-DTBSIPHOX)Ir(COD)]BArF，7.0 mg，0.004當量）。將高壓釜密封，並且將氫化反應在70℃下、在30巴氫氣下攪拌36小時。將反應溶液蒸發至乾燥。將粗產物溶解於DCM（40 mL）中並用1 N HCl（20 mL）洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗產物在回流下溶解於乙酸異丙酯並過濾。將濾液冷卻至室溫，由此開始結晶。將所形成的晶體濾出，以得到呈白色固體的化合物 9（142.7 mg，產率40.6%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.49-4.47 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 3H), 7.32 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.34 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.20-4.18 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 4H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.06 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H).

LC-MS (ESI+):440.1 ([M+H] ⁺).

掌性HPLC（Chiralpak AD-3 4.6 mm * 250 mm 3 μm，90%己烷/9.99% EtOH/0.01% TFA，210 nm）：99.37% ee。

實施例 10 ：化合物 10 的合成

方法描述

向LiAlD ₄（530.0 mg，14.0 mmol，1.5當量）於二乙醚（25 mL）中的冰冷溶液中逐滴添加2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)乙酸甲酯（2.2 g，9.3 mmol，1.0當量）於二乙醚（15 mL）中的溶液，並在室溫下攪拌15分鐘。將反應混合物在0℃下用水（0.5 mL）和NaOH水溶液（15%，0.5 mL）淬滅。然後添加水（1.5 mL）並在室溫下攪拌15分鐘。在添加Na ₂SO ₄之後，將混合物過濾並濃縮，以得到呈白色固體的2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)乙-1,1- d ₂-1-醇（1.7 g，產率88.5%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.45-7.41 (m, 3H), 2.71 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).

LC-MS (ESI+):208.1 ([M+H] ⁺).

在0℃下向2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)乙-1,1- d ₂-1-醇（1.7 g，8.2 mmol，1.0當量）於DCM（30.0 mL）中的溶液中逐滴添加三乙胺（1.7 g，16.4 mmol，2.0當量）和甲磺醯氯（1.4 g，12.4 mmol，1.5當量）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，並且然後用水（30 mL）淬滅並用DCM（50 mL）萃取。將有機層經（Na ₂SO ₄）乾燥並濃縮，以得到呈黃色固體的2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)乙基-1,1- d ₂甲磺酸酯（2.2 g，粗產物），所述黃色固體在不經過進一步純化的情況下直接用於下一步驟。

LC-MS (ESI+):286.0 ([M+H] ⁺).

在氬氣下，在室溫下，向4-羥基苯並[ b]噻吩-7-甲醛（1.2 g，6.9 mmol，0.9當量）於DMF（20 mL）中的溶液中添加K ₂CO ₃（1.3 g，9.2 mmol，1.2當量）。將反應混合物加熱至86℃，並且然後添加2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)乙基-1,1- d ₂甲磺酸酯（2.2 g，7.7 mmol，1.0當量）於DMF（10 mL）中的溶液。將反應混合物在86℃下攪拌5小時，並且然後倒入水（150 mL）中並用EtOAc（150 mL x 2）萃取。將合併的有機層用水（100 mL x 2）和鹽水（100 mL x 2）洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗產物用EtOAc研磨，以得到呈黃色固體的4-(2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-甲醛（1.9 g，產率66.4%），所述黃色固體在不經過進一步純化的情況下直接用於下一步驟。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 10.06 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 3H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.11(s, 2H), 2.42 (s, 3H).

LC-MS (ESI+):368.0 ([M+H] ⁺).

在0℃下向2-甲氧基乙酸甲酯（2.8 g，26.6 mmol，5.2當量）於THF（20 mL）中的溶液中逐滴添加TiCl ₄（5.1 g，26.6 mmol，5.2當量）和二異丙基乙胺（3.7 g，28.7 mmol，5.6當量）。15分鐘後，添加4-(2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-甲醛（1.9 g，5.1 mmol，1.0當量）於DCM（20 mL）中的溶液。將反應混合物在0℃下攪拌4小時，並且然後用水（50 mL）在0℃下淬滅並用DCM（50 mL x 2）萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，通過矽膠柱對該粗產物進行純化（用石油醚/EtOAc = 3:1沖提），以得到呈黃色油的3-羥基-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙酸甲酯（1.4 g，產率58.0%）。

LC-MS (ESI+):472.0 ([M+H] ⁺).

在室溫下向3-羥基-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙酸甲酯（1.4 g，2.9 mmol，1.0當量）於DMF（15 mL）中的溶液中逐滴添加濃H ₂SO ₄（440.0 mg，4.4 mmol，1.5當量）。將反應混合物在100℃下攪拌14小時，並且然後用冰水（45 mL）淬滅並用DCM（60 mL x 2）萃取。將有機層乾燥（Na ₂SO ₄）並濃縮以得到粗產物，將該粗產物用EtOAc研磨，以得到呈黃色固體的( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸甲酯（600.0 mg，產率45.6%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.43 – 7.40 (m, 3H), 7.34 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.07 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).

LC-MS (ESI+):454.0([M+H] ⁺).

向( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸甲酯（600.0 mg，1.3 mmol，1.0當量）於MeOH/THF = 3:1（20 mL）中的溶液中添加KOH（445.0 mg，7.9 mmol，6.0當量）于水（1.5 mL）中的溶液。將反應混合物在65℃下攪拌1小時，並且然後用水（30 mL）稀釋，濃縮，並用1 N HCl調節到pH = 3。將混合物用DCM/MeOH = 10:1（50 mL x 2）萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到呈黃色固體的( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸（550.0 mg，產率94.8%），所述黃色固體在不經過進一步純化的情況下直接用於下一步驟。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 8.09 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.44 – 7.41 (m, 3H), 7.34 – 7.32 (m, 2H), 6.85 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).

LC-MS (ESI+):440.0([M+H] ⁺).

向30 mL不銹鋼高壓釜中裝入( Z)-2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-(苯基-2,6- d ₂)噁唑-4-基)乙氧基-1,1- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸（550.0 mg，1.0 mmol，1.0當量）、( S)-苯乙胺（26.0 mg，0.2 mmol，0.2當量）、MeOH（4.8 mL）、THF（3.2 mL）和Ir-cat（[(( S)-DTBSIPHOX)Ir(COD)]BArF，8.0 mg，0.004當量）。將高壓釜密封，並且將氫化反應在70℃下、在30巴氫氣下攪拌36小時。將反應溶液蒸發至乾燥。將粗產物溶解於DCM（40 mL）中並用1 N HCl（20 mL）洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗產物在回流下溶解於乙酸異丙酯並過濾。將濾液冷卻至室溫，由此開始結晶。將所形成的晶體過濾並乾燥，以得到呈白色固體的化合物 10（250.0 mg，產率45.0%）。

¹ HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.48-4.47 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 3H), 7.31 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.34-3.33 (m, 4H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).

LC-MS (ESI+):442.1 ([M+H] ⁺).

掌性HPLC（Chiralpak AD-3 4.6 mm * 250 mm 3 μm，90%己烷/9.99% EtOH/0.01% TFA，210 nm）：99.81% ee。

實施例 11 ：化合物 11 的合成

方法描述

在0℃下，在N ₂氣氛下，向2,2-二甲氧基乙酸甲酯（50 g，372.77 mmol，1.00當量）的攪拌溶液中分批添加PCl ₅（77.63 g，372.77 mmol，1.00當量），持續30分鐘。將所得溶液轉移到350 mL密封管中，並在140℃下攪拌1.5小時。將混合物冷卻至室溫。通過在減壓（10托）下用油泵蒸餾來對粗產物進行純化，並且在55℃下收集餾分。這產生了呈無色油的2-氯-2-甲氧基乙酸甲酯（43.0 g，83.2%）。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 5.76 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.63 (s, 3H)

在室溫下，在N ₂氣氛下，向2-氯-2-甲氧基乙酸甲酯（20.0 g，144.35 mmol，1.00當量）於二氯甲烷（100 mL）中的攪拌溶液中分多次添加三苯基膦（37.86 g，144.35 mmol，1.00當量）。將所得混合物攪拌過夜，並且然後在減壓下濃縮並用Et ₂O（3 x 100 mL）洗滌。這產生了呈淺黃色固體的(1,2-二甲氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻（45 g，77.77%）。

在0℃下，在N ₂氣氛下，向4-羥基苯並[ b]噻吩-7-甲醛（4.0 g，22.44 mmol，1.00當量）和二異丙基乙胺（11.60 g，89.78 mmol，4.00當量）於二氯甲烷（40 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加溴(甲氧基)甲烷（4.21 g，33.66 mmol，1.50當量）。將所得溶液在室溫下攪拌2小時，並且然後在0℃下用H ₂O（50 mL）淬滅並過濾。將濾餅用二氯甲烷（2 x 50 mL）洗滌。將合併的有機層用NaCl水溶液（1 x 50 mL）洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法對殘餘物進行純化，用石油醚/乙酸乙酯（10:1）沖提，以得到呈無色油的4-(甲氧基甲氧基)苯並 [b]噻吩-7-甲醛（1.5 g，30.07%）。

LC-MS (ESI+):223 ([M+H] ⁺).

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆) δ: 10.10 (s, 1H), 8.10 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J =5.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J =5.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J =8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).

在室溫下，在N ₂氣氛下，向4-(甲氧基甲氧基)苯並[ b]噻吩-7-甲醛（1.5 g，6.74 mmol，1.00當量）和(1,2-二甲氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻（21.64 g，53.99 mmol，8.00當量）於四氫呋喃（30 mL）和CHCl ₃（30 mL）中的攪拌溶液中添加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯（8.22 g，53.99 mmol，8.00當量）。將所得溶液在60℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。通過矽膠柱色譜法對殘餘物進行純化，用石油醚/乙酸乙酯（10:1）沖提，以得到呈無色油的( E)-2-甲氧基-3-(4-(甲氧基甲氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸甲酯（1.43 g，68.7%）和呈無色油的( Z)-2-甲氧基-3-(4-(甲氧基甲氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸甲酯（0.30 g，14.4%）。

LC-MS (ESI+):309 ([M+H] ⁺).

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆) δ: 8.04 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J =5.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J =5.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).

在250 mL壓力反應器中，在氮氣氣氛下，向( E)-2-甲氧基-3-(4-(甲氧基甲氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙烯酸甲酯（1.4 g，4.54 mmol，1.00當量）於甲醇（140 mL）中的溶液中添加Pd(OH) ₂（碳上20 wt%，0.14 g）。將混合物在40 atm氫氣氣氛下在室溫下氫化40小時。將反應混合物通過矽藻土墊過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二氯乙烷（28 mL）中，並且添加二氧化錳（7.89 g，90.80 mmol，20當量）。將混合物在80℃下、在N ₂氣氛下攪拌6小時。將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾餅用二氯甲烷（2 x 50 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮。通過矽膠柱色譜法對殘餘物進行純化，用石油醚/乙酸乙酯（10:1）沖提，以得到呈無色油的2-甲氧基-3-(4-(甲氧基甲氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙酸甲酯（750.0 mg，53.2%）。

LC-MS (ESI+):328 ([M+NH ₄] ⁺ ).

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆) δ: 7.69 (d, J =5.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J =5.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J =8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.21 (dd, J =7.9, 5.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.20 – 3.03 (m, 2H).

在室溫下，在N ₂氣氛下，向2-甲氧基-3-(4-(甲氧基甲氧基)苯並[ b]噻吩-7-基)丙酸甲酯（750 mg，1當量）於二噁烷（7.5 mL）中的攪拌溶液中添加含HCl的1,4-二噁烷（4 M，7.5 mL）。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物在減壓下濃縮。這產生了呈淺棕色油的3-(4-羥基苯並[ b]噻吩-7-基)-2-甲氧基丙酸甲酯（600.0 mg，93.2%）。

LC-MS (ESI+):289 ([M+Na] ⁺).

¹ H NMR(400 MHz, DMSO- d ₆) δ: 9.29 (s, 1H), 8.03 – 7.99 (m, 1H), 7.97 (d, J =5.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.69 – 4.59 (m, 1H), 4.14 (d, J =1.4 Hz, 3H), 3.74 (d, J =1.4 Hz, 3H), 3.61 (qd, J =14.4, 6.7 Hz, 2H).

在室溫下，在N ₂氣氛下，向2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙酸甲酯（500.0 mg，2.16 mmol，1.00當量）於CD ₃OD（5 mL，112.293 mmol，51.94當量）和D ₂O（5 mL，274.621 mmol，127.01當量）中的攪拌溶液中添加Cs ₂CO ₃（2113.4 mg，6.48 mmol，3.00當量）。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於新的CD ₃OD（5 mL）和D ₂O（5 mL）中，並在室溫下攪拌24小時。攪拌的時間越長，氘值就越不增加。將所得混合物用H ₂O（50 mL）稀釋，用甲基第三丁基醚（1 x 30 mL）萃取併合並水層。將合併的水層用1 N HCl（水溶液）酸化至pH = 3。將所得混合物用EtOAc（3 x 30 mL）萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液（1 x 30 mL）洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。這產生了呈白色固體的2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙酸-2,2- d ₂（420 mg，88.60%）。

LC-MS (ESI+):220 ([M+H] ⁺).

通過LC-MS (ESI+)的D/H比率：92.46%。

在0℃下，在N ₂氣氛下，向LiAlH ₄（58.8 mg，1.55 mmol，2.00當量）於四氫呋喃（8.5 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加含2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙酸-2,2- d ₂（170.0 mg，0.77 mmol，1.00當量）的四氫呋喃（1.5 mL）。將所得混合物在0℃下攪拌2小時，並且然後用四氫呋喃（20 mL）稀釋，在0℃下用Na ₂SO ₄·10H ₂O淬滅。將所得混合物過濾，將濾餅用四氫呋喃（2 x 20 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮。這產生了呈淺黃色固體的2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙-2,2- d ₂-1-醇（155 mg，97.39%）。

LC-MS (ESI+):206 ([M+H] ⁺).

通過LC-MS (ESI+)的D/H比率：92.12%。

在0℃下，在N ₂氣氛下，向2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙-2,2- d ₂-1-醇（60.0 mg，0.29 mmol，1.00當量）、3-(4-羥基苯並[ b]噻吩-7-基)-2-甲氧基丙酸甲酯（51.3 mg，0.19 mmol，0.66當量）和PPh ₃（153.3 mg，0.58 mmol，2.00當量）於四氫呋喃（6 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加含偶氮二甲酸二乙酯（101.8 mg，0.58 mmol，2.00當量）的四氫呋喃（0.5 mL）。將反應在室溫下攪拌2小時，並且然後用H ₂O（20 mL）淬滅。將所得混合物用EtOAc（3 x 20 mL）萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液（20 mL）洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。通過製備型TLC（石油醚/乙酸乙酯，4:1）對殘餘物進行純化，以得到呈淺黃色固體的2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基-2,2- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙酸甲酯（20.0 mg，15.0%）。

LC-MS (ESI+):454 ([M+H] ⁺).

在0℃下，在N ₂氣氛下，向2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基-2,2- d ₂)苯並[ b]噻吩-7-基)丙酸甲酯（20.0 mg，0.044 mmol，1.00當量）於四氫呋喃（4 mL）和H ₂O（2 mL）中的攪拌溶液中添加LiOH（4.2 mg，0.17 mmol，4.00當量）。在室溫下攪拌1小時之後，將所得混合物用H ₂O（10 mL）稀釋並用1 N HCl（水溶液）酸化至pH = 4。將混合物用EtOAc（3 x 20 mL）萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液（20 mL）洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。通過製備型掌性HPLC在以下條件下對粗產物（18 mg）進行純化（柱：CHIRALPAK IG，2 * 25 cm，5 μm；流動相A：HEX: MTBE = 1:1（0.2% FA）-HPLC，流動相B：IPA--HPLC；流速：20毫升/分鐘；梯度：在15.5分鐘內，6% B到6% B；波長：220/254 nm；RT1（分鐘）：11.8；RT2（分鐘）：14.1；樣品溶劑：EtOH--HPLC；注射體積：0.3 mL；運行次數：7）以得到呈白色固體的較早級分（3.2 mg，16.5%）和呈白色固體的較晚級分（3.1 mg，15.9%）。

LC-MS (ESI+):440 ([M+H] ⁺).

通過LC-MS (ESI+)的D/H比率：92.17%。

掌性HPLC（Chiralpak AD-3 4.6 mm * 250 mm 3 μm，90%己烷/9.99% EtOH/0.01% TFA，210 nm）：＞ 99.99% ee。

¹ H NMR(400 MHz, Chloroform- d) δ: 8.38 (d, J =7.5 Hz, 2H), 7.68 – 7.58 (m, 3H), 7.40 (d, J =5.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J =5.4 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J =7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J =7.9 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.18 (dd, J =8.1, 4.3 Hz, 1H), 3.35 (dd, J =14.6, 4.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.18 (dd, J =14.7, 8.1 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H).

實施例 12 ：化合物 12 的合成

方法描述

在0℃下，在N ₂氣氛下，向LiAlD ₄（53.9 mg，1.28 mmol，2當量）於THF（7.5 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加含2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙酸甲酯- d ₂（150.0 mg，0.64 mmol，1.00當量）的THF（2.5 mL）。將所得溶液在0℃下攪拌1小時，並且然後用THF（20 mL）稀釋，並在0℃下用Na ₂SO ₄·10H ₂O淬滅。將所得溶液經Na ₂SO ₄乾燥並過濾。將濾餅用THF（2 x 20 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮。這產生了呈淺黃色固體的2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙-1,1,2,2- d ₄-1-醇（140 mg，105.04%，粗產物）。

LC-MS (ESI+):208 ([M+H] ⁺).

通過LC-MS (ESI+)的D/H比率：95.59%。

在0℃下，在N ₂氣氛下，向2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙-1,1,2,2- d ₄-1-醇（60.0 mg，0.28 mmol，1.00當量）、3-(4-羥基苯並[ b]噻吩-7-基)-2-甲氧基丙酸甲酯（50.8 mg，0.19 mmol，0.66當量）和PPh ₃（151.8 mg，0.57 mmol，2當量）於THF（3 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加含偶氮二甲酸二乙酯（100.83 mg，0.578 mmol，2當量）的THF（0.5 mL）。將所得溶液在室溫下攪拌2小時，並且然後用H ₂O（10 mL）淬滅並用EtOAc（3 x 20 mL）萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液（1 x 20 mL）洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。通過製備型TLC（石油醚/乙酸乙酯，4:1）對殘餘物進行純化，以得到呈淺黃色固體的2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基-1,1,2,2- d ₄)苯並[ b]噻吩-7-基)丙酸甲酯（28 mg，21.23%）。

LC-MS (ESI+):456 ([M+H] ⁺).

通過LC-MS (ESI+)的D/H比率：95.41%。

在0℃下，在N ₂氣氛下，向2-甲氧基-3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基-1,1,2,2- d ₄)苯並[ b]噻吩-7-基)丙酸甲酯（28 mg，0.061 mmol，1.00當量）於四氫呋喃（4 mL）和H ₂O（2 mL）中的攪拌溶液中添加LiOH（5.8 mg，0.244 mmol，4.00當量）。在室溫下攪拌2小時之後，將所得混合物用H ₂O（10 mL）稀釋並用1 N HCl（水溶液）將pH酸化至4。將所得混合物用EtOAc（3 x 20 mL）萃取。將合併的有機層用NaCl水溶液（20 mL）洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。通過製備型掌性HPLC在以下條件下對粗產物（22 mg）進行純化（柱：CHIRALPAK IG，2 * 25 cm，5 μm；流動相A：HEX: MtBE = 1:1（0.2% FA）-HPLC，流動相B：IPA--HPLC；流速：20毫升/分鐘；梯度：在16分鐘內，6% B到6% B；波長：220/254 nm；RT1（分鐘）：11.7；RT2（分鐘）：14.3；樣品溶劑：EtOH--HPLC；注射體積：0.3 mL；運行次數：7）以得到呈白色固體的較早級分（8.7 mg，32.06%）和呈白色固體的較晚級分（7.3 mg，26.90%）。

LC-MS (ESI+):442 ([M+H] ⁺).

通過LC-MS (ESI+)的D/H比率：95.57%。

¹ H NMR(400 MHz, CDCl ₃) δ: 8.06 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 7.53 – 7.44 (m, 4H), 7.35 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 8.0, 4.4 Hz, 1H), 3.43 – 3.35 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.22 (dd, J= 14.7, 8.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H).

實施例 13 ：用螢光素酶報告系統進行化合物對 PPARα/PPARγ 活性的評估

HEK293T細胞培養遵循ATCC培養指南。當細胞處於生長指數期時進行實驗。將總共6 × 10 ⁶個細胞接種到60 mm細胞培養皿中，並在37℃和5% CO ₂下培養過夜。將Lipofectamine® 3000（轉染試劑）與質粒組合（pGL4.35 [luc2P/9XGAL4 UAS/Hygro]、pBIND-RXRα和pBIND-PPPARα的混合物或pGL4.35 [luc2P/9XGAL4 UAS/Hygro]、pBIND-RXRα和pBIND-PPPARγ的混合物）混合，並且然後添加到培養皿中。在37℃和5% CO ₂下溫育5小時之後，使細胞胰蛋白酶化並接種到384孔測定板中，隨後與測試化合物以連續濃度在37℃和5% CO ₂下溫育過夜。第二天，將細胞裂解，並且將螢光素酶用Steady-Glo ^TM螢光素酶測定系統進行啟動。通過Envision HTS/2105測量來自螢光素酶測定的發光信號。由於過氧化物酶體增殖物啟動的轉錄調節螢光素酶的表達，因此測試化合物的激動劑活性可以通過發光強度來鑒定。通過使用Graphpad 8.0計算測試化合物對PPARα/γ激動效力的EC ₅₀值，並且表1示出了結果。化合物對PPARα或PPARγ的選擇性表示為PPARγ EC ₅₀/PPARα EC ₅₀。

表1：PPARα/γ激動作用測試的結果

化合物ID	PPARα EC ₅₀（nM）	PPARγ EC ₅₀（nM）	選擇性 ^*
阿格列紮	3.14	3.36	1.07
化合物 1	2.56	2.27	0.89
化合物 2	2.52	3.81	1.51
化合物 3	2.24	2.64	1.18
化合物 4	2.72	2.94	1.08
化合物 5	7.36	2.17	0.29
化合物 6	4.98	1.41	0.28
化合物 7	6.02	1.89	0.31
化合物 8	6.62	1.91	0.29
化合物 9	6.83	2.16	0.32
化合物 10	7.83	2.71	0.35
化合物 11	7.72	4.26	0.55
化合物 12	8.34	5.56	0.67

*選擇性 = PPARγ EC ₅₀（nM）/PPARα EC ₅₀（nM）

實施例 14 ：本文所提供的化合物對由高膽固醇飲食誘導的高脂血症的大鼠模型的作用

14.1實驗動物：

42只6-8周齡的雄性斯普拉格-杜勒氏大鼠（Sprague-Dawley rat）：來源：斯貝福（北京）生物技術有限公司（SPF (Beijing) Biotechnology Co., Ltd.）；動物證書編號：110324201104469613。

14.2實驗方法：

14.2.1使用高膽固醇飲食（ASHF4）來誘導SD大鼠的高脂血症的動物模型。

14.2.2將雄性SD大鼠用高膽固醇飲食（ASHF4，Dyet，中國）飼喂14天。在開始施用前一天（第0天），基於體重和血清指標，將動物分為7組並且連續用高膽固醇飲食進行飼喂。向處理組口服給予化合物或媒液，同時繼續高膽固醇飲食，持續總共1周。在處理之前每天對動物進行秤重，並且基於當天體重在早上9:00-9:30給予化合物。表2示出了具體分組和給藥方案。

表2：實驗動物的分組和給藥

組	藥物	劑量（mg/kg）	給藥體積（mL/kg）	給藥途徑	給藥頻率	動物數量
1	高膽固醇飲食 + 媒液	--	5	口服	QDx7天	6
2	高膽固醇飲食 + 阿格列紮	0.2	5	口服	QDx7天	6
3	高膽固醇飲食 + 阿格列紮	0.6	5	口服	QDx7天	6
4	高膽固醇飲食 + 化合物2	0.2	5	口服	QDx7天	6
5	高膽固醇飲食 + 化合物2	0.6	5	口服	QDx7天	6
6	高膽固醇飲食 + 化合物4	0.2	5	口服	QDx7天	6
7	高膽固醇飲食 + 化合物4	0.6	5	口服	QDx7天	6

處方：每週製備處方兩次。1.媒液：0.5%羧甲基纖維素鈉。向900 ml ddH ₂O中添加5 g羧甲基纖維素鈉並且攪拌直到完全溶解，然後用ddH ₂O填充到1000 ml。2.用於0.6 mg/kg施用的工作溶液：0.12 mg/ml工作溶液。向100 ml 0.5%羧甲基纖維素鈉中添加12 mg化合物，並且然後渦旋直到完全懸浮。3.用於0.2 mg/kg施用的工作溶液：0.04 mg/ml工作溶液。將30 ml 0.12 mg/ml化合物溶液與60 ml 0.5%羧甲基纖維素鈉混合，並且然後渦旋直到完全懸浮。

14.2.3收集動物血液，並且分離血清用於在處理前一天和在實驗最後一天結束時分析血清脂質指示劑。

14.2.4通過自動血液生化分析儀確定甘油三酯（TG）和游離脂肪酸（NEFA）的血清指示劑。

14.3結果：

血清脂質分析顯示，在處理7天之後（第8天），與媒液組相比，阿格列紮、化合物2和化合物4都可以在0.2 mg/kg和0.6 mg/kg的劑量水準下顯著降低血清TG和NEFA水準。圖1A和1B示出了動物血清TG和NEFA，並且表3和表4分別示出了其數值。在實驗期間，臨床觀察結果未見異常。出於比較目的，使用GraphPad 8.0套裝軟體來對0.2 mg/kg劑量的每種化合物的結果進行T檢驗統計學分析。在0.2 mg/kg的劑量水準下，與阿格列紮相比，化合物2可以顯著降低TG和NEFA（P ＜ 0.05），而化合物4可以顯著降低NEFA（P ＜ 0.05）。

表3：每個組中的血清TG的變化（平均值 ± 標準差）

組	給藥方案	TG（mmol/L）
第0天	第8天
1	高膽固醇飲食 + 媒液	4.00±1.75	4.63±2.02
2	高膽固醇飲食 + 阿格列紮	4.24±1.18	2.86±0.86*
3	高膽固醇飲食 + 阿格列紮	4.09±2.17	1.47±0.46****
4	高膽固醇飲食 + 化合物2 ¹	4.27±1.61	1.71±0.72***
5	高膽固醇飲食 + 化合物2	4.11±1.10	1.86±0.99***
6	高膽固醇飲食 + 化合物4	4.22±1.71	2.46±1.18**
7	高膽固醇飲食 + 化合物4	4.00±1.71	1.93±0.58***

注意：通過GraphPad 8.0套裝軟體分析每組資料，並且統計方法是單因子變異數分析。與第一組相比，* p ＜ 0.05，** p ＜ 0.01，*** p ＜ 0.001，**** p ＜ 0.0001。

¹：與第2組（阿格列紮，0.2 mg/kg）的TG相比，第4組（化合物2，0.2 mg/kg）的TG在統計學上顯著較低（p ＜ 0.05）。

表4：每個組中的血清NEFA的變化（平均值 ± 標準差）

組	給藥方案	NEFA（umol/L）
第8天
1	高膽固醇飲食 + 媒液	1753.50±472.12
2	高膽固醇飲食 + 阿格列紮	706.00±190.15****
3	高膽固醇飲食 + 阿格列紮	327.83±90.73****
4	高膽固醇飲食 + 化合物2 ¹	431.50±151.63****
5	高膽固醇飲食 + 化合物2	444.33±119.12****
6	高膽固醇飲食 + 化合物4 ¹	490.33±113.61****
7	高膽固醇飲食 + 化合物4	347.83±113.61****

注意：通過GraphPad 8.0套裝軟體分析每組資料，並且統計方法是單因子變異數分析。與第一組相比，**** p＜ 0.0001。

¹：與第2組（阿格列紮，0.2 mg/kg）相比，第4組（化合物2，0.2 mg/kg）和第6組（化合物4，0.2 mg/kg）的NEFA在統計學上顯著較低（p ＜ 0.05）。

實施例 15 ： 7 天重複口服管飼對 ICR 小鼠體重的影響

15.1實驗動物：

70只6-8周齡的雄性ICR小鼠；來源：上海市計劃生育科學研究所的實驗動物經營部（Laboratory Animal Business Department, Shanghai Institute of Planned Parenthood Research）。

15.2方法：

適應3天后，根據ICR小鼠的體重對其進行分組。將分組日指定為第0天。分組後，通過口服管飼向該小鼠給予媒液或化合物，持續連續7天，每天一次。表5示出了劑量和分組。每天對動物進行秤重並記錄。

表5：實驗動物的分組和給藥

組	測試藥劑	劑量（ mg/kg ）	給藥頻率	給藥體積（ ml/kg ）	濃度（ mg/mL ）	動物數量
1	媒液 ^a	0	QDx7天	10	0	10
2	阿格列紮	0.2	QDx7天	10	0.02	10
3	阿格列紮	1	QDx7天	10	0.1	10
4	化合物2	0.2	QDx7天	10	0.02	10
5	化合物2	1	QDx7天	10	0.1	10
6	化合物4	1	QDx7天	10	0.1	10
7	化合物10	1	QDx7天	10	0.1	10

a：0.5%羧甲基纖維素鈉水溶液

處方：每週製備處方兩次。1.媒液：0.5%羧甲基纖維素鈉。對2.5 g羧甲基纖維素鈉進行秤重並與500 ml ddH ₂O混合直到完全溶解。2.用於1 mg/kg施用的工作溶液：0.1 mg/ml工作溶液。向30 ml 0.5%羧甲基纖維素鈉中添加3 mg化合物，並且然後渦旋直到完全懸浮。3.用於0.2 mg/kg施用的工作溶液：0.02 mg/ml工作溶液。將6 ml 0.1 mg/ml化合物溶液與24 ml 0.5%羧甲基纖維素鈉混合，並且然後攪拌直到完全懸浮。

15.3結果：

表6和圖2A示出了化合物對ICR小鼠的體重變化的影響。在實驗期間，動物體重隨時間的推移逐漸增加。0.2 mg/kg（第4天和第5天）和1 mg/kg（第6天）的劑量的阿格列紮組的每日平均體重增加顯著高於媒液組的每日平均體重增加。與媒液組相比，0.2 mg/kg的低劑量的化合物2組的每日體重增加在整個研究過程中沒有顯著差異。1 mg/kg的高劑量（第4天和第5天）的化合物2組的平均每日重量增加顯著高於媒液組的平均每日重量增加。從第4天到第7天，1 mg/kg的劑量的化合物4和10的重量增加分別顯著高於媒液組的重量增加。表6示出了全部資料。出於比較目的，計算由從每個處理組的平均重量增加減去媒液組的平均重量增加得到的處理的淨重量增加並顯示在圖2B中。

表6：與第0天相比，每組動物的體重增加的變化

體重增加（g）n = 10
化合物ID	第1天	第2天	第3天	第4天	第5天	第6天	第7天
媒液	0.51±0.14	1.61±0.2	2.44±0.24	3.04±0.31	3.4 ±0.33	4.4±0.38	5.0 ±0.43
阿格列紮（0.2 mg/kg）	0.48±0.27	1.66±0.39	2.62±0.42	3.50±0.42*	3.92±0.4 *	4.81±0.37	5.39±0.56
阿格列紮（1 mg/kg）	0.5.±0.2	1.64±0.26	2.61±0.51	3.33±0.54	3.86±0.49	4.98±0.52 *	5.34±0.50
化合物2（0.2 mg/kg）	0.45±0.28	1.42±0.22	2.56±0.23	2.96±0.23	3.73±0.34	4.66±0.39	5.08±0.42
化合物2 （1 mg/kg）	0.4±0.17	1.57±0.26	2.71±0.19	3.61±0.19**	3.96±0.29 *	4.84±0.4	5.44±0.36
化合物4 （1 mg/kg）	0.35±0.24	1.45±0.34	2.75±0.41	3.71±0.46**	4.26±0.47****	5.36±0.54****	5.91±0.56***
化合物10 （1 mg/kg）	0.34±0.17	1.63±0.41	2.96±0.37*	3.85±0.38****	4.59±0.39****	5.75±0.39****	6.11±0.53****

注意：通過GraphPad 8.0套裝軟體分析每組資料，並且統計方法是單因子變異數分析。與媒液相比，* p ＜ 0.05，** p ＜ 0.01，*** p ＜ 0.001，**** p ＜ 0.0001。

實施例 16 ：本文所提供的化合物在 db/db 2 型糖尿病模型上的藥效學研究

16.1實驗動物：

物種	db/db小鼠	野生小鼠
等級	SPF動物	SPF動物
訂購時的年齡	6周	6周
實驗開始時的年齡	8周	8周
體重範圍	35~45 g	18~25 g
性別	雄性	雄性
供應商	江蘇集萃藥康生物科技有限公司（Jiangsu GemPharmatech, Co., Ltd.）	江蘇集萃藥康生物科技有限公司
供應商地址	中國江蘇省	中國江蘇省
鑒定方法	將小鼠放在單獨編號的籠中	將小鼠放在單獨編號的籠中
所訂購動物的數量	55	8
所使用動物的數量	45	6

16.2實驗方法：

16.2.1實驗中的分組：將6只野生小鼠用作對照組（第1組）。在開始處理之前，基於體重、血清甘油三酯（TG）水準和隨機血糖水準，將45只db/db小鼠均勻地分為5組。

16.2.2處方：每週製備處方兩次。1.媒液：0.5%羧甲基纖維素鈉。對2.5 g羧甲基纖維素鈉進行秤重並與500 ml ddH ₂O混合直到完全溶解。2.用於1 mg/kg施用的工作溶液：0.1 mg/ml工作溶液。向30 ml 0.5%羧甲基纖維素鈉中添加3 mg化合物，並且然後渦旋直到完全懸浮。3.用於0.2 mg/kg施用的工作溶液：0.02 mg/ml工作溶液。將6 ml 0.1 mg/ml化合物溶液與24 ml 0.5%羧甲基纖維素鈉混合，並且然後攪拌直到完全懸浮。4.用於0.05 mg/kg施用的工作溶液：0.005 mg/ml工作溶液。將6 ml 0.02 mg/ml化合物溶液與18 ml 0.5%羧甲基纖維素鈉混合，並且然後攪拌直到完全懸浮。

16.2.3給藥：根據動物分組，向這些動物口服給予：媒液（第2組）、0.2 mg/kg的劑量水準的阿格列紮（第3組）以及0.05 mg/kg（第4組）、0.2 mg/kg（第5組）或1 mg/kg（第6組）的劑量水準的化合物2。在每次給藥之前每天對所有動物進行秤重並進行每日處理，持續14天。

16.2.4研究結果包括整個研究中的每日體重；在研究的第6天和第12天給藥之前的血清TG水準；在研究的第7天和第14天給藥之前的隨機血糖水準；以及在研究的第14天進行的口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）的結果。

16.3資料分析：

將所有資料登錄到Excel檔中並表示為平均值 ± SEM。使用Graphpad Prism 7.0軟體來通過單因子或雙因子變異數分析進行資料統計學分析，其中P ＜ 0.05作為顯著差異的標準。

16.4實驗結果：

與媒液組相比，阿格列紮和化合物2的所有組均顯著降低脂質、游離脂肪酸和血糖的水準，並顯著增加體重。

16.4.1動物體重

圖3示出了用阿格列紮和不同劑量的化合物2處理的db/db模型動物的體重變化。如圖3所示，在實驗期間，阿格列紮的劑量組（0.2 mg/kg）和化合物2的劑量組（0.05 mg/kg、0.2 mg/kg、1 mg/kg）中的動物體重隨時間的推移逐漸增加，並且平均每日體重（第10天到第15天）均顯著高於媒液組的平均每日體重。

16.4.2動物血液生化指示劑

在第6天和第12天測量動物的血液生化指示劑TG，並且圖4A和4B示出了結果。如圖4A和4B所示，在第6天和第12天，用不同劑量的阿格列紮或化合物2處理的各組的血清TG水準顯著低於媒液組的血清TG水準，其中在第6組（化合物2，1 mg/kg）觀察到最大作用。

16.4.3隨機血糖水準

圖5示出了在實驗時段期間阿格列紮和不同劑量的化合物2對db/db模型動物的隨機血糖的作用。與媒液組相比，用不同劑量的阿格列紮或化合物2處理的動物的隨機血糖水準在第7天降低。這種降低在第3組（阿格列紮，0.2 mg/kg）和第6組（化合物2，1 mg/kg）達到統計學顯著性，但在第4組和第5組（化合物2，0.05 mg/kg和0.2 g/kg）沒有達到統計學顯著性。在第14天，與第7天相比，在第6組（化合物2，1 mg/kg）對第2組（媒液）中觀察到更顯著的血糖降低作用，而第3組和第5組（阿格列紮，0.2 mg/kg，和化合物2，0.2 mg/kg）顯示出類似的作用。另一方面，第3組（化合物2，0.05 mg/kg）中的這種作用仍然沒有達到統計學顯著性。因此，與阿格列紮相比，化合物2對降低血糖的作用稍弱（表7）。

表7：每個處理組與媒液組之間的血糖水準的統計學差異

組	血糖（ mmol/L ）
第 0 天	第 7 天	第 14 天
阿格列紮（0.2 mpk）	p ＞ 0.05	p ＜ 0.05	p ＜ 0.01
化合物2（0.05 mpk）	p ＞ 0.05	p ＞ 0.05	p ＞ 0.05
化合物2（0.2 mpk）	p ＞ 0.05	p ＞ 0.05	p ＜ 0.05
化合物2（1 mpk）	p ＞ 0.05	p ＜ 0.05	p ＜ 0.0001

16.4.4動物的葡萄糖耐量試驗

在實驗結束時，對通過不同化合物處理的db/db動物進行口服葡萄糖耐量試驗。在試驗後120分鐘內，圖6A和6B示出了在每個時間點下的血糖值和血糖-時間曲線下面積。與媒液組相比，阿格列紮和不同劑量的化合物2在每個時間點下的血糖水準都顯著降低。其中，測試產品阿格列紮（0.2 mg/kg，P ＜ 0.001）和化合物2（0.2 mg/kg，P ＜ 0.01和1 mg/kg，P ＜ 0.0001）的AUC _0-120 _分鐘顯著低於媒液組的AUC _0-120 _分鐘。此外，與阿格列紮相比，相同劑量水準（0.2 mg/kg）的化合物2的AUC _0-120 _分鐘更高，這表明PPARγ活性更低。此外，與媒液組相比，第4組（化合物2，0.05 mg/kg）的結果顯示出下降趨勢，但在所有時間點均未達到統計學顯著性。

表8：在每個時間點下的每個OGTT處理組與媒液組的血糖水準的統計學差異。

組	治療時段
0 分鐘	15 分鐘	30 分鐘	60 分鐘	120 分鐘
阿格列紮（0.2 mpk）	p ＜ 0.001	p ＜ 0.01	p ＞ 0.05	p ＜ 0.01	p ＜ 0.01
化合物2（0.05 mpk）	p ＞ 0.05	p ＞ 0.05	p ＞ 0.05	p ＞ 0.05	p ＞ 0.05
化合物2（0.2 mpk）	p ＜ 0.01	p ＞ 0.05	p ＞ 0.05	p ＜ 0.01	p ＜ 0.05
化合物2（1 mpk）	p ＜ 0.0001	p ＜ 0.0001	p ＜ 0.05	p ＜ 0.0001	p ＜ 0.001

注意：OGTT對媒液的統計學分析（雙因子分析，隨後是通過Prism Graphpad進行的鄧尼特檢驗）

16.5討論

在本公開中，獲得了具有更好的α/γ活性的新型化合物，即，化合物2。

體外轉錄活性實驗顯示，化合物啟動PPARα和PPARγ途徑的EC ₅₀處於納摩爾水準，這表明化合物2具有良好的體外生物活性。與阿格列紮相比，化合物2顯示出優異的PPARα激動活性和較弱的PPARγ激動能力。

高脂血症大鼠模型實驗顯示，化合物2和化合物4可以有效且顯著地降低動物的血脂水準。另外，低劑量水準的化合物2和化合物4比對應濃度的阿格列紮具有更好的降血脂作用。因此，結果表明化合物2和化合物4在低劑量水準下具有更好的PPARα活性，從而產生更好的降脂作用。

ICR小鼠體重實驗顯示，用低劑量水準的化合物2處理後，動物的體重與對照組的體重相當，沒有顯著變化。相比之下，相同劑量水準的阿格列紮會引起體重顯著增加。由於體重增加是PPARγ的熟知的副作用，這表明在低劑量水準下，化合物2的PPARγ活性比阿格列紮的活性更弱。

對db/db小鼠的研究顯示，化合物2可以有效地降低II型糖尿病小鼠的血糖水準和甘油三酯含量。這表明化合物2可以表現出PPARγ對控制血糖的體內生物學效應。此外，相同劑量水準的化合物2可以實現類似于阿格列紮的降血糖作用的降血糖作用。因此，化合物2對PPARγ途徑的激動作用足以實現葡萄糖穩態的調節。

實施例 17 ：糖尿病腎病藥效學模型

17.1實驗方法

17.1.1動物：五周齡野生型小鼠和 db/db：BLKS雄性小鼠購自江蘇集萃藥康生物科技有限公司。將動物圈養在具有12小時光照/黑暗迴圈的SPF環境中。將圈養溫度維持在22-26℃，並且將濕度維持在40%-60%。允許小鼠隨意獲取食物和水。在6周齡時，將db/db小鼠用2.5%異戊烷麻醉並經受單側腎切除術，同時去除右腎。手術後應用丁丙諾啡。

17.1.2程式：外科手術後兩周，將 db/db小鼠隨機分為5組。將野生型小鼠用於對照動物。然後，將總共5個動物組包括在本研究中：第1組，包括服用媒液的6只動物的對照組；第2組，包括服用媒液的10只動物的媒液組；第3組，包括以0.1 mg/kg服用化合物2的10只動物的化合物-低組；第4組，包括以0.3 mg/kg口服化合物2的10只動物的化合物-中組；以及第5組，包括以1 mg/kg服用化合物2的10只動物的化合物-高組。化合物每天一次口服施用，持續10周。

17.1.3處方：一周製備處方兩次。1.媒液：0.5%羧甲基纖維素鈉。對2.5 g羧甲基纖維素鈉進行秤重並與500 ml ddH ₂O混合直到完全溶解。2.用於1 mg/kg施用的工作溶液：0.2 mg/ml工作溶液。向30 ml 0.5%羧甲基纖維素鈉中添加6 mg化合物，並且然後渦旋直到完全懸浮。3.用於0.3 mg/kg施用的工作溶液：0.06 mg/ml工作溶液。將6 ml 0.1 mg/ml化合物溶液與14 ml 0.5%羧甲基纖維素鈉混合，並且然後攪拌直到完全懸浮。4.用於0.1 mg/kg施用的工作溶液：0.02 mg/ml工作溶液。將2 ml 0.2 mg/ml化合物溶液與18 ml 0.5%羧甲基纖維素鈉混合，並且然後攪拌直到完全懸浮。

在化合物施用後第5周和第9周，將小鼠置於代謝籠中以便進行尿液收集。測量白蛋白水準以用於24小時白蛋白排泄計算。在處理後第10周，將動物處死以進行腎解剖。將腎固定在10%中性緩衝福馬林中，然後石蠟包埋以供進行組織病理學分析。通過評估腎小球基底膜、系膜擴張、結節性硬化和腎小球硬化來評估腎小球硬化。將嚴重程度分級如下：0：正常；1：腎小球基底膜增厚：通過光學顯微鏡檢查分離的腎小球基底膜增厚和僅輕微的非特異性變化；2：系膜擴張輕度（IIa）或重度（IIb）：在超過50%的腎小球中具有輕度或重度系膜擴張但沒有結節性硬化或全球腎小球硬化的腎小球；3：結節性硬化：至少一個具有系膜基質結節性增加的腎小球；4：晚期糖尿病腎小球硬化：具有其它臨床或病理學證據表明硬化可歸因於糖尿病腎病的超過50%的全球腎小球硬化。腎小管損傷評分如下：0：無明顯病變；1：至多25%累及腎小管病變；2：25%到50%腎小管的病變；3：50%至75%的腎小管病變；以及等級4：＞ 75%的腎小管病變。

17.1.4資料表示為平均值 +SEM。將Graphpad 8.0軟體用於統計學分析。將各值之間的差異用單因子變異數分析進行分析。將組織病理學評分之間的差異用Kruskal-Wallis非參數檢驗進行分析。將所有值與第2組進行比較。

17.2結果：1.24小時尿白蛋白：在經媒液處理的經歷單側腎切除術的 db/db小鼠中，與對照相比，24小時尿白蛋白增加超過10倍。化合物2在化合物施用後第5周和第9周顯著降低24小時尿白蛋白。用化合物2處理實現了使尿白蛋白降低超過50%（圖7）。2.腎小球硬化：如圖8A所示，對照動物具有正常的腎小球外觀和腎小球體積。然而，在經媒液處理的 db/db動物中觀察到系膜擴張、腎小球基底膜增厚和結節性硬化。化合物2抑制腎小球損害並改善腎小球肥大。在動物接受高劑量的化合物2之後，組織病理學評分和腎小球體積兩者在統計學上顯著降低（圖8B和8C）。3.腎小管損傷：組織病理學分析顯示對照組動物具有正常的腎小管結構，但經媒液處理的動物發生腎小管擴張、基底膜增厚/腎小管萎縮和腎小管脫落。所有劑量水準的化合物2在一定程度上改善了腎小管損傷（圖8D）。

實施例 18 ：化合物 2 對單側輸尿管阻塞的大鼠模型的腎損傷的改善的影響

18.1實驗方法：

18.1.1將體重240-260 g的雄性SD大鼠圈養在具有12小時光照/黑暗迴圈的SPF環境中。將圈養溫度維持在20-26℃，並且將濕度維持在40%-60%。向大鼠飼喂標準食物並允許其隨意獲取食物和水。

18.1.2處方：一周製備處方兩次。1. 媒液：如17.1.3中所述製備0.5%羧甲基纖維素鈉。2. 0.2 mg/ml的化合物2或阿格列紮的溶液。向30 ml 0.5%羧甲基纖維素鈉中添加6 mg化合物，並且然後渦旋直到完全懸浮。3. 0.02 mg/ml的化合物2或阿格列紮的溶液，劑量為0.2 mg/kg。將2 ml 0.2 mg/ml溶液與18 ml 0.5%羧甲基纖維素鈉混合，並且然後攪拌直到完全懸浮。

18.1.3步驟：在適應後，將動物隨機分為以下組：以10 ml/kg服用媒液的具有8只大鼠的對照組；以10 ml/kg服用媒液的具有10只大鼠的模型組；以0.2 mg/kg服用阿格列紮的具有10只動物的參考組；以及以0.2 mg/kg服用化合物2的具有10只動物的化合物組。每天通過口服管飼施用媒液或化合物。在化合物處理的第二天進行單側輸尿管阻塞。模型組、參考組和化合物組中的動物在接受化合物施用一小時之後在異氟烷麻醉下進行尿道結紮。切割側腹切口以暴露左側輸尿管，並且使用4-0外科手術縫合線進行兩點結紮以實現尿道阻塞。在兩個結紮點之間切割輸尿管。將對照組中的動物除了結紮和切割之外，進行同一外科手術處理。在外科手術後，每組中的動物連續接受媒液或化合物，持續12天以上，總共14個處理日。

在14天的化合物處理後將大鼠處死。對阻塞的腎進行秤重並收集用於組織學。將組織樣品用福馬林固定，並且然後石蠟包埋。將包埋的組織切片並用蘇木精和伊紅以及馬森三色（Masson trichrome）染色，以評估腎結構和纖維化。局灶性病變包括缺損、腎小管擴張、腎小管阻塞和壞死，其根據活體組織切片的受影響區域的百分比而分別給予介於0與4之間的評分（評分0：無；1：＜ 25%；2：25%-50%；3：50%-75%；4：＞ 75%）。通過病變的總評分評估腎損傷的嚴重程度。根據用馬森三色染色的面積百分比，將腎纖維化分級為0-4（評分0：無；1：＜ 25%；2：25%-50%；3：50%-75%；4：＞ 75%）。

18.1.4資料表示為平均值 +SEM。通過Kruskal-Wallis非參數檢驗分析多重比較。使用鄧恩檢驗（Dunn's test）來比較與模型組的差異。p值＜ 0.05被認為是統計學上顯著的。

18.1.5結果。與給予媒液的模型組相比，0.2 mg/kg的化合物2顯著改善了包括涵蓋缺損、腎小管擴張、腎小管阻塞、纖維化和壞死的腎局灶性病變的總評分（圖9）。另一方面，在相同劑量0.2 mg/kg的情況下，參考化合物阿格列紮在總評分上沒有實現統計學上顯著的改善。因此，化合物2在預防和減輕單側輸尿管阻塞引起的腎損傷方面優於阿格列紮。

根據本公開內容，無需過度實驗即可製備和執行本文所公開和要求保護的所有組合物和方法。儘管已經根據較佳實施方式描述了本發明的組合物和方法，但是對於本領域通常知識者來說將顯而易見的是，在不脫離本發明的概念、精神和範圍的情況下，可以改變所述方法以及本文所描述的方法的步驟或步驟順序。更具體地，將顯而易見的是，化學和生理學皆相關的某些試劑可以代替本文所描述的試劑，同時將實現相同或類似的結果。對於本領域的通常知識者來說顯而易見的所有此類類似的取代和修改都被認為處於由所附申請專利範圍限定的本發明的精神、範圍和概念內。

以下附圖構成本說明書的一部分，並且被包括在內以進一步證明本發明的某些方面。通過參考這些附圖中的一個或多個並結合本文呈現的具體實施方式的詳細描述，可以更好地理解本發明。

圖 1A顯示每個組中的血清TG的變化。資料表示為平均值 ± SD；通過Prism GraphPad進行的單因子變異數分析(One-way ANOVA)；n = 6。****P ＜ 0.0001，***P ＜ 0.001，**P ＜ 0.001，*P ＜ 0.05對媒液。圖 1B示出了每個組中的血清NEFA的變化。資料表示為平均值 ± SD；通過Prism GraphPad進行的單因子變異數分析；n = 6。****P ＜ 0.0001對媒液。

圖 2A顯示與第0天相比，每組動物的體重增加的變化。圖 2B示出了每組動物與媒液組之間的體重增加的差異的變化。（*：處理組的體重增加減去媒液組的平均體重增加。）

圖 3顯示化合物對db/db動物的體重變化的影響。資料表示為平均值 ± SEM；二因子變異數分析(two-way ANOVA)，隨後是通過Prism GraphPad進行的鄧尼特檢驗（Dunnett test）；n = 6-9。

圖 4A顯示化合物對第6天db/db動物的血清TG水準的影響。資料表示為平均值 ± SEM；單因子變異數分析，隨後是通過Prism GraphPad進行的鄧尼特檢驗；n = 6-9。**P ＜0.01，***P ＜ 0.001，****P ＜ 0.0001對模型。圖 4B示出了化合物對第12天db/db動物的血清TG水準的影響。資料表示為平均值 ± SEM；單因子變異數分析，隨後是通過Prism GraphPad進行的鄧尼特檢驗；n = 6-9。****P ＜ 0.0001對模型。

圖 5顯示化合物對db/db動物的隨機血糖的影響。資料表示為平均值 ± SEM，n = 6-9。

圖 6A顯示化合物對db/db動物的口服葡萄糖耐量的影響。資料表示為平均值 ± SEM，n = 6-9。圖 6B示出了化合物對db/db動物的口服葡萄糖耐量的影響。資料表示為平均值 ± SEM；單因子變異數分析，隨後是通過Prism GraphPad進行的鄧尼特檢驗；n = 6-9。**P ＜ 0.01，***P ＜ 0.001，****P ＜ 0.0001對模型組。

圖 7顯示化合物2對尿白蛋白排泄的影響。

圖 8A-8D顯示化合物2對腎小球和腎小管損傷的影響。

圖 9顯示化合物2對具有單側輸尿管阻塞的大鼠模型中的腎損傷的改善的影響。

Claims

一種式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽，
（I）其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³彼此獨立地為H或D，並且R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³中至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個或二十三個為D。
根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³中不超過一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個或二十三個為D。
根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ⁶、R ⁷、R ⁸和R ⁹中至少一個、兩個、三個或四個為D。
根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ⁶、R ⁷、R ⁸和R ⁹中不超過一個、兩個、三個或四個為D。
根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ⁶或R ⁷中的一個或兩個為D。
根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ⁸或R ⁹中的一個或兩個為D。
根據請求項3或4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³全都為H。
根據請求項5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³全都為H。
根據請求項6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³全都為H。
根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴和R ⁵中至少一個、兩個、三個、四個或五個為D。
根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴和R ⁵中不超過一個、兩個、三個、四個或五個為D。
根據請求項10或11所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³全都為H。
根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴和R ⁵全都為D，並且R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³全都為H。
根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸和R ⁹中至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個或九個為D。
根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸和R ⁹中不超過一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個或九個為D。
根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴和R ⁵中至少一個、兩個、三個、四個或五個為D，並且R ⁶、R ⁷、R ⁸和R ⁹中至少一個、兩個、三個或四個為D。
根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴和R ⁵中至少一個、兩個、三個、四個或五個為D，並且R ⁸和R ⁹中至少一個或兩個為D。
根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹和R ⁵中至少一個或兩個為D，並且R ⁸和R ⁹中至少一個或兩個為D。
根據請求項14或15所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³全都為H。
根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹²、R ¹³和R ¹⁴中至少一個、兩個或三個為D。
根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹²、R ¹³和R ¹⁴中不超過一個、兩個或三個為D。
根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹²和R ¹³中至少一個或兩個為D，並且R ¹⁴為D。
根據請求項20或21所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹⁵、R ¹⁶、R ¹⁷、R ¹⁸、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³全都為H。
根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹⁶、R ¹⁷和R ¹⁸中至少一個、兩個或三個為D。
根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹⁶、R ¹⁷和R ¹⁸中不超過一個、兩個或三個為D。
根據請求項24或25所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³全都為H。
根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁶、R ¹⁷和R ¹⁸中至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個或十二個為D。
根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁶、R ¹⁷和R ¹⁸中不超過一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個或十二個為D。
根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ⁸和R ⁹中至少一個或兩個為D，並且R ¹⁶、R ¹⁷和R ¹⁸中至少一個、兩個或三個為D。
根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴和R ⁵中至少一個、兩個、三個、四個或五個為D，並且R ¹⁶、R ¹⁷和R ¹⁸中至少一個、兩個或三個為D。
根據請求項27或28所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵、R ¹⁹、R ²⁰、R ²¹、R ²²和R ²³全都為H。
一種式（Ia）的化合物或其藥學上可接受的鹽，
（Ia）其中R ^6'、R ^7'、R ^8'和R ^9'彼此獨立地為H或D，其中R ^6'、R ^7'、R ^8'和R ^9'中至少一個、兩個、三個或四個為D。
根據請求項32所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ^6'、R ^7'、R ^8'和R ^9'中不超過一個、兩個、三個或四個為D。
根據請求項32所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ^8'和R ^9'中至少一個或兩個為D。
根據請求項32所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ^6'和R ^7'中至少一個或兩個為D。
根據請求項32所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中當R ^8'和R ^9'中至少一個或兩個為D時，R ^6'和R ^7'兩者均為H。
根據請求項32所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中當R ^8'和R ^9'兩者均為D時，R ^6'和R ^7'兩者均為H。
根據請求項32所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中當R ^6'和R ^7'中至少一個或兩個為D時，R ^8'和R ^9'兩者均為H。
一種化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自：
。
根據請求項1至39中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中氘富集度不小於50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%。
根據請求項1至40中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中氘富集度不超過99.9%、99%、98%、97%、96%、95%或90%。
一種醫藥組合物，其包含根據請求項1至41中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體及/或佐劑。
一種PPARα和PPARγ的雙重激動劑，其在治療及/或預防由PPARα及/或PPARγ激動劑調節的疾病的方法中使用，其中所述PPARα和PPARγ的雙重激動劑是氘代的。
一種用於治療及/或預防受試者中由PPARα及/或PPARγ激動劑調節的疾病的方法，所述方法包括向所述受試者施用PPARα和PPARγ的雙重激動劑，其中所述PPARα和PPARγ的雙重激動劑是氘代的。
一種PPARα和PPARγ的雙重激動劑在製備用於治療及/或預防由PPARα及/或PPARγ激動劑調節的疾病的藥物中的用途，其中所述PPARα和PPARγ的雙重激動劑是氘代的。
根據請求項43至45中任一項所述的用途及/或方法，其中所述疾病是糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化疾病、代謝綜合症或糖尿病腎病。
根據請求項43至45中任一項所述的用途及/或方法，其中所述疾病是腎損傷。
根據請求項47所述的用途及/或方法，其中所述腎損傷是由輸尿管阻塞引起的。
根據請求項47所述的用途及/或方法，其中所述腎損傷是由單側輸尿管阻塞引起的。
根據請求項43至45中任一項所述的用途及/或方法，其中所述PPARα和PPARγ的雙重激動劑是氚代阿格列紮或其藥學上可接受的鹽。
根據請求項43至45中任一項所述的用途及/或方法，其中所述PPARα和PPARγ的雙重激動劑是根據請求項1至41中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
一種用於調節PPARα和PPARγ的雙重激動劑對PPARα或PPARγ的特異性激動活性的方法，所述方法包括對所述激動劑進行氘代。
一種用於改善PPARα和PPARγ的雙重激動劑對PPARα或PPARγ的特異性激動活性的方法，所述方法包括對所述激動劑進行氘代。
根據請求項52或53所述的方法，其中所述激動劑對PPARα的所述特異性激動活性得到改善。
根據請求項52或53所述的方法，其中所述激動劑對PPARγ的所述特異性激動活性得到改善。
根據請求項52或53所述的方法，其中所述激動劑的H中至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個是氘代的。
根據請求項52或53所述的方法，其中所述激動劑的H中不超過一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個是氘代的。
根據請求項52或53所述的方法，其中所述PPARα和PPARγ的雙重激動劑是阿格列紮或其藥學上可接受的鹽。