KR20050075417A - 치환된 아랄킬 유도체 - Google Patents

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비댜 부샨 로레이
무쿨 알. 자인
수제이 바수
하리키쇼어 핑갈리
사우린 케이. 라발
프리티 에스. 라발
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Abstract

본 발명은 화학식 (I) & (IIIa)의 신규 치환된 아랄킬 유도체, 그들의 유도체, 그들의 유사체, 그들의 호변체 형태, 그들의 약학적으로 허용되는 염, 그들의 약학적으로 허용되는 용매화합물, 그들을 함유하는 약학적 조성물, 의약에서 이들 화합물의 사용 및 그들의 제조에 수반된 중간체에 관한 것이다.

Description

치환된 아랄킬 유도체{SUBSTITUTED ARALKYL DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 항당뇨, 저지질혈 및 저콜레스테롤혈증 화합물, 그들의 유도체, 그들의 유사체, 그들의 호변체 형태, 그들의 입체이성질체, 그들의 약학적으로 허용되는 염, 그들의 약학적으로 허용되는 용매화합물 및 그들을 함유하는 약학적으로 허용되는 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 화학식 I의 신규한 치환된 아랄킬 유도체, 그들의 유도체, 그들의 유사체, 그들의 호변체 형태, 그들의 입체이성질체, 그들의 약학적으로 허용되는 염, 그들의 약학적으로 허용되는 용매화합물, 그들을 함유하는 약학적 조성물, 의약에서 이들 화합물의 사용 및 그들의 제조에 수반된 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 신규한 화합물, 그들의 유도체, 그들의 유사체, 그들의 호변체 형태, 그들의 입체이성질체, 그들의 약학적으로 허용되는 염, 그들의 약학적으로 허용되는 용매화합물, 및 그들을 함유하는 약학적 조성물의 제조 공정에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 IIIa의 신규한 화합물, 그들의 유도체, 그들의 유사체, 그들의 호변체 형태, 그들의 입체이성질체, 그들의 약학적으로 허용되는 염, 그들의 약학적으로 허용되는 용매화합물 및 그들을 함유하는 약학적으로 허용되는 조성물을 개시한다. 화학식 IIIa의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용하다.
화학식 I와 IIIa의 화합물은 혈액 글루코스를 낮추고, 트리글리세리드 수준 및/또는 콜레스테롤 수준 및/또는 저-밀도 지방단백(LDL)을 낮추거나 조절하고 고-밀도 지방단백(HDL) 혈장 수준을 높이고 따라서 그러한 저하 (및 상승)가 유익한 다른 의학적 상태를 퇴치하는데 유용하다. 따라서, 그것이 비만, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 죽상경화 질환, 혈관 재협착, 당뇨병 및 많은 다른 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
화학식 I 및 IIIa의 화합물은 죽상경화성 심장혈관 질환, 뇌중풍, 관상 심장 질환, 대뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환 및 관련 장애와 같은 질환 및 상태를 초래하는, 죽상경화증의 위험을 예방하거나 줄이는데 유용하다.
화학식 I 및 IIIa의 이들 화합물은 증후군 X로 막연히 정의된 대사 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 증후군 X의 특징적인 특징은 초기 인슐린 저항성 이어서 고인슐린혈증, 이상지방혈증 및 손상된 글루코스 내성을 포함한다. 글루코스 못견딤증은 고혈당증이 특징인 비- 인슐린 의존 당뇨병(NIDDM, 제 2형 당뇨병)을 이끌 수 있고, 이것은 만일 제어되지 않으면 인슐린 저항성에 의해 유발되는 당뇨 합병증 또는 대사 장애를 초래할 수 있다. 당뇨병은 더이상 오직 글루코스 대사와 관련된 것으로 간주되지 않지만, 그것은 해부학적 및 생리적 매개변수에 영향을 주고, 그 강도는 당뇨병 상태의 단계/지속기간 및 심각도에 따라 변한다. 본 발명의 화합물은 또한 동맥경화증, 죽상경화증등의 심장혈관 질환; 당뇨 망막병증, 당뇨 신경병증 및 당뇨 신장병증, 사구체신염, 사구체 경화증, 콩팥 증후군, 고혈당증 또는 고인슐린혈증의 결과가 될 수 있는 고혈압 콩팥경화증 및 미세단백뇨 및 단백뇨와 같은 말기 신장 질환을 포함하는 신장 질환과 같은 결과의 2차 질환과 함께, 예방에 유용하고, 진행을 멈추거나 늦추고 또는 상기 언급한 장애의 위험을 줄인다.
본 발명의 화합물은 치매에서 인지 기능을 개선하기 위해, 그리고 건선, 다낭 난소 증후군 (PCOS), 암, 골다공증, 렙틴 저항성, 염증 및 염증성 장 질환, 황색종, 췌장염, 근육긴장 이상증, 내피세포 기능장애 및 고지질혈증과 같은 장애의 치료 및/또는 예방에서, 알도스 환원효소 저해제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 혹은 하나 이상의 저혈당, 항고혈당, 저지질혈, 저지방단백제, 항산화제, HMG CoA 환원효소 저해제, 피브레이트, 스타틴, 글리타존, 술포닐 요소, 인슐린,α-글리코시다아제 저해제, 니코틴산, 콜레스티라민, 콜레스티폴 또는 프로부콜, 등과 같은 항고혈압제와 조합하여, 본원에서 언급된 질환의 치료에 유용하다.
발명의 배경
고지질혈증은 죽상경화증으로 인한 심장혈관 질환을 초래하는 주요 위험 인자로서 인식되었다. 죽상경화증 및 다른 그러한 말초 혈관 질환은 세계에서 많은 인구의 삶의 질에 영향을 준다.
치료법은 심장혈관 질환의 발생의 위험을 예방하거나 줄이기 위해서 상승된 혈장 LDL 콜레스테롤, 저-밀도 지방단백 및 혈장 트리글리세리드를 낮추는게 목적이다. 죽상경화증 및 관상 동맥 질환의 상세한 병인은 Ross 및 Glomset [New Engl. J. Med. , 295,369-377 (1976)]에 의해 논의된다.
혈장 콜레스테롤은 일반적으로 다양한 혈청 지방단백으로 에스테르화되어 발견되고 수많은 연구는 혈청 HDL- 콜레스테롤 수준과 심장혈관 질환의 발생의 위험 사이에 역의 관계를 제안하였고 연구는 상승된 LDL 및 VLDL-콜레스테롤 수준으로 인해 관상 동맥 질환(CAD)의 증가된 위험을 암시하였다[Stampfer etal.,N.Engl. J Med., 325,373-381 (1991)]. 다른 연구는 죽상경화증의 진행에 대한 HDL의 보호 효과를 예증한다. 따라서, HDL는 콜레스테롤의 증가된 수준을 갖는 질환에서 중대한 인자가 되었다 [Miller et.al., Br. Med. J 282,1741-1744 (1981); Picardo etal.,동맥경화증, 6, 434-441 (1986); Macikinnon etal., J. Biol. Chem. 261,2548-2552 (1986)].
당뇨병은 많은 합병증과 관련이 있고 또한 많은 인구에 영향을 준다. 이 질환은 보통 비만, 고지질혈증, 고혈압 및 앙기나와 같은 다른 질환과 보통 연관이 있다. 부적절한 치료가 손상된 글루코스 내성 및 인슐린 저항성을 더욱 악화시킬 수 있고, 그로인해 임상적으로 확실한 당뇨병을 초래한다는 것이 확립할 것이다. 더욱이, 인슐린 저항성 및 제 2형 당뇨병을 갖는 환자는 종종 트리글리세리드 및 낮은 HDL-콜레스테롤 농도를 높이고 따라서, 심장혈관 질환의 위험이 더 커진다. 이들 질환을 위한 본 발명의 치료법은 인슐린과 함께 술포닐요소 및 비구아니드를 포함한다. 이러한 타입의 약물 치료법은 가벼운 내지 심각한 저혈당을 초래할 수 있고, 이것은 이들 약물에 의한 불만족스러운 혈당 제어의 결과로서, 혼수상태를 초래할 수 있고 또는 어떤 경우에 죽음을 초래할 수 있다. 당뇨병의 치료에서 약물이 최근의 첨가는 티아졸리딘디온, 인슐린-민감화 작용을 갖는 약물이다. 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존와 같은 티아졸리딘디온은 단독으로 또는 다른 항-당뇨제와 조합하여 처방된다.
이들은 당뇨병, 지질 대사를 치료하는데 유용하지만, 종양-유발 가능성을 가지고 간 기능장애를 초래할 것으로 예상되고 이는 간 손상을 초래할 수 있다. 더욱이, 심각한 원치않는 부작용이 진보된 사람 시험으로 진행하는 소수의 글리타존에서 심장 비대, 피 희석 및 간 독성을 포함하는 동물 및/또는 사람 연구에서 일어낫다. 약점은 특유한 것으로 간주된다. 현재, 인슐린 저항성, 당뇨병 및 고지질혈증을 치료하기 위해 안전하고 효과적인 약물에 대한 필요성이 존재한다.[ Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes : 109 (4),S548-9 (2001)]
비만은 증가된 이환 및 사망률과 관련되는 또다른 주요한 문제이다. 그것은 과잉의 지방이 체내에 축적되는 대사 장애이다. 비록, 그것의 병인이 불명확하지만 , 일반적인 특징은 그것이 소비되는 것보다 더 많은 과잉의 칼로리 흡수를 포함한다. 다이어트 운동, 식욕 억제, 지방 흡수의 저해 등의 다양한 치료법이 비만을 퇴치하기 위해 사용되어 왔다. 그러나, 비만이 관상 심장 질환, 뇌중풍, 당뇨병, 통풍, 골관절염, 고지질혈증 및 감소된 출산력과 같은 몇가지 질환에 밀접히 관련되기 때문에 이러한 비정상을 치료하기 위한 보다 효율적인 치료법이 필수적이다. 그것은 또한 사회적 정신적 문제를 초래한다[Nature Reviews : Drug Discovery : 1 (4), 276-86(2002)].
과산화소체 증식인자 활성화 수용체 (PPAR)는 스테로이드/ 레티노이드/티로이드 호르몬 수용체 패밀리의 멤버이다. PPARoc, PPARγ 및 PPARδ는 PPAR의 아형으로 확인되었다. PPAR, 다른 질병 상태에서의 그들의 역할에 관한 광범한 리뷰가 널리 공개된다[Endocrine Reviews, 20(5), 649-688 (1999);J. Medicinal Chemistry, 43 (4), 58-550 (2000); Cell,55, 932-943 (1999); Nature, 405,421-424 (2000); Trends in PharmacologicalSci., 469-473(2000)]. PPARγ 활성화는 지방세포 분화[Endocrinology 135,798-800, (1994)] 및 에너지 항상성, [Cell, 83,803-812 (1995); Cell, 99,239-242 (1999)]를 개시하고 조절하는데 중심적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. PPARγ 작용제는 지방세포 전구물질의 종말 분화를 자극하고 더욱 분화되고, 덜 악성 상태가 특징인 형태 및 분자 변화를 초래한다. 지방세포 분화 동안에, 몇가지 고도로 전문화된 단백질이 포함되고, 이것은 지질 저장 및 대사에 수반된다. PPARγ 활성화는 CAP 유전자의 발현을 초래한다고 받아들여진다 [Cell Biology, 95,14751- 14756, (1998)], 그러나, 근육에서 PPARγ 활성화로부터 글루코스 대사의 변화와 인슐린 저항성의 감소까지의 정확한 링크는 명확하지 않았다. PPARγ는 지방산의 β-산화를 자극하는데 수반되어 [Trends Endocrine. Metabolism, 4, 291-296 (1993)] 혈장 순환 유리 지방산 감소를 초래한다[Current Biol, 5,618-621 (1995)]. 최근에, 지방세포 전구물질의 종말 분화 에서 PPARγ 활성화의 역할이 암의 치료에 연루되었다. [Cell, 79,1147- 1156 (1994); Cell, 377-389 (1996); 분자 Cell,. 465-470 (1998); Carcinogenesis, 1949-1953 (1998); Proc. Natl. AcadSci., 94,237-241 (1997); Cancer Research, 58, 3344-3352 (1998)]. PPARγ은 특정 세포에서 시종일관 발현되기 때문에, PPARγ 작용제는 무독성 화학요법을 초래할 것이다. PPAR 작용제가 또한 혈관 벽 기능을 직접 조절함으로써는 물론이고 PPAR 수용체를 통해 심장혈관계에 영향을 줄 수 있다는 증거가 커지고 있다 [Med. Res. Rev., 20(5), 350-366 (2000)].
PPARα 작용제는 비만의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다 (WO 97/36579). 이중 PPARα 및 γ작용제는 증후군 X에 유용한 것으로 제안되었다 (WO 97/25042). PPARγ 작용제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제는 공동상승작용을 나타내었고 죽상경화증과 황색종의 치료에서 조합의 유용성을 암시하였다 (EP 0753 298).
렙틴은 렙틴 수용체에 결합될 때 시상하부로의 안전 신호를 보내는데 수반되는 단백질이다. 렙틴 저항성은 따라서 과잉의 음식물 섭취를 초래하고, 에너지 소비량, 비만, 손상된 글루코스 내성 및 당뇨병을 감소시켰다 [Science, 269,543-46 (1995)]. 인슐린 민감제가 혈장 렙틴 농도를 낮춘다고 보고되었다[Proc. Natl. Acad Sci. 93,5793-5796 (1996): WO98/02159)].
인슐린 저항성의 치료에 유용한, 하기에 주어진 화학식을 갖는 페날킬옥시-페닐 유도체가, WO 01/40170 (AstraZeneca AB)
에 기술되었다.
이들 화합물의 전형적인 예가 화학식 IIa으로 나타낸다
아래에 주어진 화학식을 갖는 아릴 히드록시 프로판올 유도체가
인슐린 저항성과 관련된 장애의 치료를 위한 약제로서 WO03008362에 기술된다(Dr. Reddy's Research Foundation)
옥사졸 유도체의 부류에 속하는 많은 화합물은 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증 및 고혈당증의 치료에 유용한 것으로 보고되었고 이는 WO 02092084를 포함하고(Hoffmann La Roche) 하기 식을 갖는 옥사졸 화합물을 기술한다.
상기식에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고; R2, R3, R4 및 R5는 수소, 히드록시, 저급-알케닐, 할로겐, 저급-알킬 및 저급- 알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기식에서 R2, R3,R4 및 R6 중 적어도 하나는 수소가 아니고, 또는 R3과 R4 는 서로 결합되어 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, R3와 R4는 함께 -CH=CH-S-,-S-CH=CH-,-CH=CH-O-,-O-CH=CH-,-CH=CH-CH=CH-,-(CH2)3-5-, -O-(CH2)2-3- 또는 -(CH2)2-3-0- ;R5는 저급-알콕시, 저급-알케닐옥시, 또는
이고
R7, R8, R9, 각각은 H 또는 저급-알킬을 나타내고 ;R10은 아릴이고; n은 1,2 또는 3이고; Ca와 Cb 사이의 결합은 탄소-탄소 단일 또는 이중 결합을 나타낸다;
WO 0216331(Eli Lilly & Co.)는 하기식의 옥사졸릴-아릴프로피온산 유도체를 개시한다
상기식에서 R1은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬,(CH3)3C-로부터 선택된(n= 2,3, 4;) 치환 또는 미치환 기이고; W는 CH2, CH(OH), CO,O 를 나타내고; R2는 H,알킬, 할로알킬, C6H5을 나타내고 ; Y는 티오펜-2,5-디일 또는 페닐렌로 구성되는 치환 또는 미치환 기를 나타내고; R3은 알킬, 할로알킬을 나타내고 ; R4는 치환 또는 미치환 페닐, 나프틸, 1,2, 3,4-테트라히드로나프틸, 퀴놀릴, 피리딜, 벤조[1, 3] 디옥솔-5-일을 나타내고;R5는 알킬, 아미노알킬 기를 나타낸다.
WO 9807699 (Japan Tobacco, Inc.)는 하기 화학식의 프로피온산 유도체를 기술한다
상기식에서 R 은
을 나타내고,
R1 은 선택적으로 치환된 방향족 탄화수소, 선택적으로 치환된 지환식 탄화수소, 선택적으로 치환된 헤테로고리 기, 또는 선택적으로 치환된 융합된 헤테로고리 기이고, R5는 저급 알킬이고; R4 = H 또는 저급 알킬이고 ;R=H 또는 R9와 함께 이중 결합을 형성하고 ; R7은 카르복시, 아실, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 카르바모일, 선택적으로 치환된 아릴옥시카르보닐, 선택적으로 치환된 아랄킬옥시카르보닐 또는 식-Y-R8 의 기이고 이때 Y은 -NH- 또는 산소 원자이고 R은 선택적으로 치환된 아실 또는 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐이고;
R9= H, 선택적으로 치환된 저급알킬 또는 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐이고;R10은 히드록시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시 또는 선택적으로 치환된 아랄킬옥시이고, 단, R7 은 알콕시카르보닐이고 R9가 수소 원자일때, R10은 저급 알콕시가 아니다.
WO 02100403(Eli Lilly & Co.)은 증후군 X의 치료에 적합한 하기 식의 화합물을 개시한다.
상기식에서 Y1은
Y1a 는 H, (C0-C3) 알킬-아릴, C(O)-아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴옥시 등이고;
은
아릴 또는 헤테로아릴이고; V는 결합 또는 O이고 ; X는 CH2 또는 O, R5는 H 또는 Cl-C6 알킬이고 ; Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고; Y4는 (C1-C3) 알킬-NR5C (O)-(C0-C5) 알킬-Y7, (C1-C3) 알킬-NR5C O)-(C2-C5) 알케닐-Y7, (C1-C3)알킬-NR5C(O)-(C2-C5) 알키닐-Y7, CN 등이고; Y7은 H, 아릴 헤테로아릴, C1-C12 알킬, C1-C6 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴옥시, C (O)-헤테로아릴 등이고; n1은 2,3, 4 또는 5이고;
US 5232945 (Pfizer Inc.)는, 하기 일반식의 화합물을 기술한다.
상기식에서 Z= H, 아미노,(C1-C7) 알킬,(C3-C7) 시클로알킬, 페닐 또는 (C1-C3) 알킬,CF3, (C1-C3) 알콕시, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 플루오로 또는 클로로로 단일 또는 이치환된 페닐이고 ; Z1 = H 또는 (C1-C3) 알킬; R = (미) 치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, Ph, 페닐알킬, 알카노일; X = S,O,NR2,-CH=CH,-CH=N,-N=CH ; R2=H, 알킬, Ph,CH2Ph ; Y = CH, N;X1 = O, S, SO,SO2 ;Y1= OH, (미) 치환 알콕시, OPh, OCH2Ph, NH2 등;W = 0, CO, CH2, CH (OH), -CH=CH ;m = 0, 1, 2;
당뇨병, 고지질혈증 등 (증후군 X)의 치료에 유용한 몇가지 다른 옥사졸 유도체가 예를 들어, 그들의 전문이 참고문헌으로 포함되는 WO 03072100, WO 0320269, WO 0216332, WO02183S5, WO 0216331, WO 0216332, WO 0296895, WO 0296895, WO 0296894, WO 0296893, WO 0262774, WO 0250048, WO 0250047, WO0276957, WO 0251820, WO 0214291, WO 0138325, WO 0116120, WO 0100403, WO 0116111, WO 0116120, WO 0179202, WO 0179197, WO 0008002, US 20010008898, JP 2002338555, JP 2001261612 에서 보고되었다.
그러나, 위에서 기술된 화합물의 극소수만이 시장에 도달되었고 따라서 더 우수하고 비용 효과적이고, 현재 치료 요법보다 더 우수하거나 또한 그것과 필적하는 효능을 갖는, 더 적은 부작용을 가지고 저급 투여량 요법을 필요로하는 더욱 새로운 약을 개발할 필요성이 남아있다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 추가의 체중 저하 효과 및 고지질혈증에 의해 유발된 질환, 증후군 X 및 죽상경화증 하에서 분류된 질환의 치료 및/또는 예방에 이로운 효과를 가질 수 있는 저콜레스테롤혈증, 저지질혈, 저지질혈증, 항-비만 및 항고혈당 약제로서 사용되는 화학식 I & IIIa 로 표시된 신규한 화합물을 개발하는 것이다.
발명의 목적
본 발명의 주요 목적은 화학식 I로 표시되는 신규한 치환 아랄킬 유도체, 그들의 유도체, 그들의 유사체, 그들의 호변체 형태, 그들의 입체이성질체, 그들의 약학적으로 허용되는 염, 그들의 약학적으로 허용되는 용매화합물, 및 그들을 함유하는 약학적 조성물 또는 그것의 그들의 혼합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 독성 영향이 없거나 감소된 독성 영향을 갖는, 강화된 활성을 갖는, 화학식 I로 표시되는 신규한, 치환된 아랄킬 유도체, 그들의 유도체, 그들의 유사체, 그들의 호변체 형태, 그들의 입체이성질체, 그들의 약학적으로 허용되는 염, 그들의 약학적으로 허용되는 용매화합물, 및 그들을 함유하는 약학적 조성물 또는 그것의 그들의 혼합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 여전히 또다른 목적은 화학식 I로 표시된 신규한 치환된 아랄킬 유도체, 그들의 유도체, 그들의 유사체, 그들의 호변체 형태, 그들의 입체이성질체, 그들의 약학적으로 허용되는 염, 그들의 약학적으로 허용되는 용매화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 여전히 또다른 목적은 보통 그러한 조성물을 제조하는데 채용된 적절한 담체, 용매, 희석제 및 다른 매질과 조합된, 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 그들의 유도체, 그들의 유사체, 그들의 호변체 형태, 그들의 입체이성질체, 그들의 약학적으로 허용되는 염, 그들의 약학적으로 허용되는 용매화합물 또는 그들의 혼합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 화학식 I의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용한, 화학식 IIIa의 신규한 치환된 프로판산 유도체, 그들의 유도체, 그들의 유사체, 그들의 호변체 형태, 그들의 입체이성질체, 그들의 약학적으로 허용되는 염, 그들의 약학적으로 허용되는 용매화합물, 및 그들을 함유하는 약학적 조성물 또는 그것의 그들의 혼합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 강화된 활성을 갖는, 독성 영향이 없거나 감소된 독성 영향을 갖는, 화학식 IIIa으로 표시되는 신규한 치환된 프로판산 유도체, 그들의 유도체, 그들의 유사체, 그들의 호변체 형태, 그들의 입체이성질체, 그들의 약학적으로 허용되는 염, 그들의 약학적으로 허용되는 용매화합물, 및 그들을 함유하는 약학적 조성물 또는 그것의 그들의 혼합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 여전히 또다른 목적은 화학식 IIIa으로 표시되는 신규한 치환된 프로판산 유도체, 그들의 유도체, 그들의 유사체, 그들의 호변체 형태, 그들의 입체이성질체, 그들의 약학적으로 허용되는 염, 그들의 약학적으로 허용되는 용매화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 여전히 또다른 목적은 적절한 담체, 용매, 희석제 및 그러한 조성물을 제조하는데 보통 채택되는 다른 매질과 조합하여, 화학식 IIIa의 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 그들의 유도체, 그들의 유사체, 그들의 호변체 형태, 그들의 입체이성질체, 그들의 약학적으로 허용되는 염, 그들의 약학적으로 허용되는 용매화합물 또는 그들의 혼합물을 제공하는 것이다.
발명의 상세한 설명
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그들의 유도체, 그들의 유사체, 그들의 호변체 형태, 그들의 입체이성질체, 그들의 약학적으로 허용되는 염, 그들의 약학적으로 허용되는 용매화합물에 관한 것이고,
(화학식 I)
상기식에서 'A'는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 기로부터 선택된 치환 또는 미치환, 기를 나타내고; 'n'은 1-3의 정수이고, 단, A가 치환 또는 미치환 페닐 기일때, 그러면 'Ar'은 2가 페닐 기를 나타내지 않고 ;'X'는 산소 또는 황을 나타내고; 'Ar'은 치환 또는 미치환 단일 또는 융합된 2가 방향족, 헤테로방향족 또는 헤테로고리 기를 나타내고;
G1 및 G2은 동일하거나 다를 수 있고 독립적으로 NR1R2,OR1,SR1, S(O)R3, S(0)2R3, N3, CN, COOH, 테트라졸릴 기를 나타내고; R1 & R2 는 동일하거나 다를 수 있고 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형(C1-C8) 알킬,(C3-C7) 시클로알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노카르보닐, 아랄킬, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아랄킬아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 헤테로아랄킬아미노카르보닐, 헤테로시클릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아랄킬옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아랄옥시카르보닐, 헤테로시클록시카르보닐 기 또는 S02R3로부터 선택된 치환 또는 미치환 기를 나타내고 이때 R3은 알킬, 아릴, 폴리할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 기로부터 선택된 치환 또는 미치환 기를 나타내고; G3은 수소 또는 (C1-C8) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬 기를 나타낸다.
R1, R2 또는 R3 에서의 적절한 치환기는 동일하거나 다를 수 있고 독립적으로 히드록실, 옥소, 할로, 티오, 니트로, 아미노, 시아노, 포르밀, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 비시클로알케닐, 알콕시, 알케녹시, 시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로실릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄콕시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴알콕시아실, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 단일 치환된 또는 이치환된 아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 카르복실산 및 에스테르 및 아미드와 같은 그것의 유도체, 카르보닐아미노, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 아릴티오, 알킬술포닐아미노, 알킬술포닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아랄킬옥시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 알콕시아미노, 히드록실 아미노, 술페닐 유도체, 술포닐 유도체, 술폰산 및 그것의 유도체, 인산 및 그것의 유도체로부터 선택된다.
A가 치환되면, 치환기는 히드록실, 옥소, 할로, 티오, 니트로, 아미노, 시아노, 포르밀, 또는 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 비시클로알케닐, 알콕시, 알케녹시, 시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로실릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄콕시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴알콕시아실, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 단일치환된 또는 이치환된 아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 카르복실산 및 에스테르 및 아미드와 같은 그것의 유도체, 카르보닐아미노, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 아릴티오,알킬술포닐아미노, 알킬술포닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아랄킬옥시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 알콕시아미노, 히드록실 아미노, 술페닐 유도체, 술포닐 유도체, 술폰산 및 그것의 유도체, 인산 및 그것의 유도체로부터 선택된 치환 또는 미치환 기로부터 선택될 수 있다.
'A'에서의 치환기가 더욱 치환될때, 그러한 치환기는 히드록실, 옥소, 할로, 티오, 니트로, 아미노, 시아노, 포르밀, 또는 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 비시클로알케닐, 알콕시, 알케녹시, 시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로실릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄콕시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴알콕시아실, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 단일치환된 또는 이치환된 아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 카르복실산 및 에스테르 및 아미드와 같은 그것의 유도체, 카르보닐아미노, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 아릴티오, 알킬술포닐아미노, 알킬술포닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아랄킬옥시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 알콕시아미노, 히드록실 아미노, 술페닐 유도체, 술포닐 유도체, 술폰산 및 그것의 유도체, 인산 및 그것의 유도체로부터 선택된 치환 또는 미치환 기로부터 선택된다.
Ar로 표시되는 기에서의 치환기는 치환 또는 미치환 선형 또는 분지형 알킬, 알콕시, 티오알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 아실, 아미노, 아실아미노, 티오 또는 카르복실 또는 술폰산 및 그들의 유도체, 인산 및 그들의 유도체를 나타낸다.
또다른 구체예에서는 화학식 IIIa의 신규한 치환된 프로판산 유도체, 그들의 유도체, 그들의 유사체, 그들의 호변체 형태, 그들의 입체이성질체, 그들의 약학적으로 허용되는 염, 그들의 약학적으로 허용되는 용매화합물이 제공되고,
(화학식 IIIa)
상기식에서 'A'는 치환 또는 미치환 선형 또는 분지형(C1-C12) 알킬, 치환 또는 미치환 단일 또는 융합된 헤테로아릴 또는 헤테로고리 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 4-옥사졸릴 기를 나타내고;'Ar'은 미치환된 페닐을 나타내고; G1은 OR1 또는 SR1을 나타내고, 이때 R1은 수소, 퍼플루오로(C1-C12) 알킬, 선형 또는 분지형(C1-C12) 알킬, 시클로(C1-C12) 알킬,아릴, 아(C1-C12)랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아(C1-C12)랄킬,헤테로시클릴, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐 또는 아실 기로부터 선택된 치환 또는 미치환 기를 나타내고; R4 는 OH, 알콕시 또는 아릴옥시, 아랄콕시 또는 NR1R2 기를 나타내고, 이때 R1 & R2 동일하거나 다를 수 있고 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형(C1-C8) 알킬,(C3-C7) 시클로알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노카르보닐, 아랄킬, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아랄킬아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 헤테로아랄킬아미노카르보닐, 헤테로시클릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아랄킬옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아랄옥시카르보닐, 헤테로시클록시카르보닐 기 또는 S02R3 로부터 선택된 치환 또는 미치환 기를 나타내고 이때 R3은 알킬, 아릴, 폴리할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 기로부터 선택된 치환 또는 미치환 기를 나타내고;'n'은 1-3의 정수이고; X는 O 또는 S를 나타낸다.
'A'위의 치환기에서의 적절한 치환기는 히드록실, 옥소, 할로, 티오, 니트로, 아미노, 시아노, 포르밀, 또는 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 비시클로알케닐, 알콕시,, 알케녹시, 시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로실릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄콕시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴알콕시아실, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 단일치환된 또는 이치환된 아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 카르복실산 및 에스테르 및 아미드와 같은 그것의 유도체, 카르보닐아미노, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬,아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 아릴티오, 알킬술포닐아미노, 알킬술포닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아랄킬옥시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 알콕시아미노, 히드록실 아미노, 술페닐 유도체, 술포닐 유도체, 술폰산 및 그것의 유도체, 인산 및 그것의 유도체로부터 선택된 치환 또는 미치환 기로부터 선택되고 ;
화학식 IIIa의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용하다. 게다가, 화학식 IIIa의 화합물은 또한 죽상경화성 심장혈관 질환, 뇌중풍, 관상 심장 질환, 대뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환 및 관련 장애와 같은 질환 및 상태를 초래하는, 죽상경화증을 발전시킬 위험을 방지 또는 감소하는데 유용하다. 또한, 화학식 IIIa의 화합물은 증후군 X와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명은 또한 화학식 I & IIIa의 화합물의 제조를 위한 신규한 공정을 개시한다.
명세서 어디서나 사용된 다양한 기, 라디칼 및 치환기는 하기 문단에서 기술된다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸,tert-부틸, 아밀,t-아밀, n-펜틸, n- 헥실, 이소-헥실, 헵틸, 옥틸 등과 같이 1 내지 12 탄소를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3- 헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 5-헵테닐, 6- 헵테닐 등과 같이 2 내지 12 탄소를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼을 나타낸다. 용어 "알케닐"은 직쇄 및 분지쇄의 디엔 및 트리엔을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 에티닐,1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2- 펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 등과 같은 2 내지 12 탄소을 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼 을 나타낸다. 용어 "알키닐"은 디-및 트리-인을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "시클로알킬"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등과 같은 3 내지 7 탄소를 함유하는 라디칼을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "시클로알케닐"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 시클로프로페닐,1- 시클로부테닐, 2-시클로부테닐, 1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐,1-시클로헵테닐, 시클로헵타디에닐, 시클로헵타트리에닐, 등과 같은, 3 내지 7 탄소를 함유하는 라디칼을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 메톡시,에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 이소- 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 등과 같이 산소 원자에 직접 부착된 위에서 정의된 바와 같은, 알킬 라디칼을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "알케녹시"는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 비닐옥시, 알릴옥시, 부테녹시, 펜테녹시, 헥세녹시, 등과 같이, 산소 원자에 부착된 위에서 정의된 바와 같은, 알케닐 라디칼을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "시클로알콕시"는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 등과 같이, 산소 원자에 직접 부착된 , 위에서 정의된 바와 같은, 시클로알킬 라디칼을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 단독으로 또는 "할로알킬", "퍼할로알킬"등과 같은 다른 라디칼과 조합하여, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 기를 말한다. 용어 "할로알킬"은 위에서 정의된 바와 같이, 퍼할로알킬, 보다 바람직하게는, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 모노 또는 폴리할로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실 기와 같은 퍼플루오로 (Cl-C6) 알킬와 같은, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 라디칼을 나타낸다. 용어 "할로알콕시"는 위에서 정의된 바와 같이, 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 플루오로에톡시 클로로에톡시 기, 등과 같이, 산소 원자에 직접 부착된, 할로알킬을 나타낸다. 용어 "퍼할로알콕시"는 산소 원자, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 등에 직접 부착된, 위에서 정의된 바와 같은, 퍼할로알킬 라디칼을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "아릴" 또는 "방향족"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인단, 비페닐, 등과 같이, 1개, 2개 또는 3개 고리를 함유하는 방향족 시스템을 나타내고 이때 그러한 고리는 펜던트 방식으로 서로 부착되거나 또는 융합될 수 있다. 용어 '아랄킬" 은 위에서 정의된 바와 같이, 아릴에 부착된, 벤질, 페네틸, 나프틸메틸, 등과 같은 알킬 기를 나타낸다. 용어 "아릴옥시"는 위에서 정의된 바와 같은, 페녹시, 나프틸옥시 등과 같이, 치환될 수 있는, 알콕시 기에 부착된, 아릴 라디칼을 나타낸다. 용어 "아랄콕시"는 치환될 수 있는 벤질옥시, 페네틸옥시, 나프틸메틸옥시, 페닐프로필옥시, 등과 같은, 위에서 정의된 바와 같이, 아릴알킬 부분을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로고리"는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 포화, 부분적으로 포화 및 불포화 고리-형태 라디칼을 나타내고, 헤테로원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택된다. 포화 헤테로고리 라디칼의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 4-옥소피페리디닐, 2- 옥소피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 2-옥소모르폴리닐, 아제피닐, 디아제피닐, 옥사피닐, 티아제피닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 등을 포함하고; 부분적으로 포화 헤테로고리 라디칼의 예는 디히드로티오펜, 디히드로피란, 디히드로푸란, 디히드로티아졸, 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴,티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌리닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 아자인돌리닐, 벤조디히드로푸라닐, 벤조디히드로티에닐, 피라졸로피리미디닐, 피라졸로피리미도닐, 아자퀴나졸리닐, 아자퀴나졸리노일, 피리도푸라닐, 피리도티에닐, 티에노피리미딜,티에노피리미도닐, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸로닐, 피리미도닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 벤족사지닐, 벤족사지노닐, 벤조티아지닐, 벤조티아지노닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤지미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 푸리닐, 카르바졸릴, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 등과 같은, O, N 또는 S으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6 원 헤테로고리 라디칼을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로시클릴알킬"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 치환될 수 있는 피롤리딘알킬, 피페리딘알킬, 모르폴린알킬, 티오모르폴린알킬, 옥사졸린알킬, 등과 같은, 1 내지 12 탄소의 알킬 기로 치환된, 위에서 정의된 바와 같은, 헤테로시클릴 기를 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "헤테로아랄킬"은 , 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, (2-푸릴) 메틸, (3-푸릴) 메틸, (2-티에닐) 메틸, (3-티에닐) 메틸, (2-피리딜) 메틸, 1-메틸-1-(2- 피리미딜) 에틸 등과같이, 1 내지 6 탄소를 함유하는 직쇄 또는 분지 포화 탄소사슬에 부착된, 위에서 정의된 바와 같은, 헤테로아릴 기를 말한다. 용어 "헤테로아릴옥시","헤테로아랄콕시", "헤테로시클록시", "헤테로실릴알콕시"는 각각 위에서 정의된 바와 같이, 산소 원자에 부착된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로실릴알킬 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "아실"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 치환될 수 있는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 이소-부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 벤조일 등과 같은, 1 내지 8 탄소를 함유하는 라디칼을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "아실옥시"는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부타노일옥시, 이소-부타노일옥시, 벤조일옥시 등과 같은, 산소 원자에 직접 부착된, 위에서 정의된 바와 같은, 라디칼 아실을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "아실아미노"는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 앞서 정의된 바와 같은 아실 기를 나타내고, 치환될 수 있는 치환될 수 있는 CH3CONH,C2H5CONH,C3H7CONH,C4H9CONH,C6H5CONH 등이 될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "단일-치환된 아미노"는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, (C1-C6) 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 또는 아릴알킬 기로부터 선택된 하나의 기로 치환된 아미노 기를 나타낸다. 모노알킬아미노 기의 예는 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, n- 부틸아민, n-펜틸아민 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "이치환된 아미노"는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 페닐메틸 아미노 등과 같이, 동일하거나 다를 수 있는 (C1-C6) 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 또는 아릴알킬 기로부터 선택된 두개의 라디칼로 치환된 아미노 기를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴아미노"는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 페닐아미노, 나프틸아미노, N-메틸 아닐리노등과 같은, 질소 원자로부터 자유 원자가 결합을 갖는 아미노를 통해 연결된, 위에서 정의된 바와 같은 아릴 기를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "아랄킬아미노"는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 질소 원자로부터의 자유 원자가 결합을 갖는 아미노 예를 들어 벤질아미노, 페네틸아미노, 3- 페닐프로필아미노,1-나프틸메틸아미노,2-(l-나프틸) 에틸아미노 등을 통해 연결된, 위에서 정의된 바와 같은 아릴알킬 기를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "옥소" 또는 "카르보닐"은, 단독으로 (-C=O-) 또는 다른 라디칼과 조합하여, 위에서 기술된 바와 같이, 아실 또는 알카노일과 같은 알킬 라디칼로 치환된 "알킬카르보닐"과 같은 카르보닐 라디칼 (-C=O-) 을 말한다.
본원에서 사용된 용어 "카르복실산"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, -COOH 기를 나타내고, 에스테르 및 아미드와 같은 카르복실산의 유도체 를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "에스테르"는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, COO-기를 나타내고, 카르복실산 유도체를 포함하고, 이때 에스테르 부분은 치환될 수 있는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 등과 같은 알콕시카르보닐 ; 치환될 수 있는 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐, 등과 같은 아릴옥시카르보닐 기 ; 치환될 수 있는 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐,나프틸메톡시카르보닐, 등과 같은 아랄콕시카르보닐 기 ; 헤테로아릴 기가 위에서 정의된 바와 같이, 치환될 수 있는 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아랄콕시카르보닐; 헤테로고리 기가, 앞서 정의된 바와 같이, 치환될 수 있는 헤테로시클릴옥시카르보닐이다.
본원에서 사용된 용어 "아미드"는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 메틸아미드, 디메틸아미드, 에틸아미드, 디에틸아미드, 등과 같이, 아미노 기가 단일 또는 디-치환 또는 미치환되는 아미노카르보닐 라디칼 (H2N-C=O-)를 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "아미노카르보닐"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, '아미노카르보닐알킬","n-알킬아미노카르보닐","N-아릴아미노카르보닐","N, N-디알킬아미노카르보닐","N-알킬- N-아릴아미노카르보닐","N-알킬-N-히드록시아미노카르보닐", 및 "N-알킬-N- 히드록시아미노카르보닐알킬"과 같은 다른 용어로, 치환 또는 미치환된다. 용어 "N-알킬아미노카보닐" 및 "N,N-디알킬아미노카르보닐"는 위에서 정의된 바와 같이, 하나의 알킬 라디칼과 두개의 알킬 라디칼로 각각 치환된, 아미노카르보닐 라디칼을 나타낸다. 아미노카르보닐 라디칼에 부착된 위에서 기술된 바와 같은 저급 알킬 라디칼을 갖는 "저급알킬아미노카르보닐"이 바람직하다. 용어 "N-아릴아미노카르보닐" 및 "N-알킬-N-아릴아미노카르보닐"은 하나의 아릴 라디칼, 또는 하나의 알킬, 및 하나의 아릴 라디칼로 각각 치환된, 아미노카르보닐 라디칼을 나타낸다. 용어 "아미노카르보닐알킬"은 아미노카르보닐 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "히드록시알킬"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 위에서 정의된 바와 같이, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 ; 히드록시부틸, 히드록시펜틸, 히드록시헥실 등과 같이, 하나 이상의 히드록시 라디칼로 치환된 알킬 기를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "아미노알킬"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 위에서 정의된 바와 같이, 단일-및 디-치환된 아미노알킬과 같이, 치환될 수 있는 알킬 라디칼에 부착된, 아미노(-NH2) 부분을 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "알킬아미노"는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 단일- 및 디-치환된 알킬아미노와 같이, 치환될 수 있는 아미노 기에 부착된, 위에서 정의된 바와 같은, 알킬 라디칼을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시알킬"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 등과 같은, 알킬 기에 부착된, 위에서 정의된 바와 같은, 알콕시 기를 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "아릴옥시알킬"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 페녹시메틸, 나프틸옥시메틸, 등을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "아랄콕시알킬"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, C6H5CH20CH2,C6H5CH20CH2CH2, 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬티오"는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오,펜틸티오 등과 같이, 황 원자로부터 자유 원자가 결합을 갖는 2가 황 원자를 통해 연결된, 위에서 정의된 바와 같이, 1 내지 12 탄소 원자의 알킬 기를 포함하는 직쇄 또는 분지 또는 환식 1가 치환기를 나타낸다. 환식 알킬티오의 예는 치환될 수 있는 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오 등이다.
본원에서 사용된 용어 "티오알킬"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 위에서 정의된 바와 같이, 식 -SR'의 기에 부착된 알킬 기를 나타내고 이때 R'은 수소, 치환될 수 있는, 알킬 또는 아릴 기, 예를 들어 티오메틸, 메틸티오메틸, 페닐티오메틸 등을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "아릴티오'는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 페닐티오, 나프틸티오 등과 같은, 황 원자로부터 자유 원자가 결합을 갖는, 2가 황 원자를 통해 연결된, 위에서 정의된 바와 같은, 아릴 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시카르보닐아미노"는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 등과 같이, 위에서 정의된 바와 같은, 아미노 기에 부착된, 알콕시카르보닐 기를 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "아릴옥시카르보닐아미노"는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, C6H5OCONH,C6H50CONCH3,C6H5OCONC2H5, C6H4 (CH30)CONH,C6H4(OCH3)OCONH, 등과 같이, 아미노 기에 부착된, 위에서 정의된 바와 같은, 아릴옥시카르보닐 기를 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "아랄콕시카르보닐아미노"는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 아미노 기C6H5CH20CONH, C6H5CH2CH2CH20CONH, C6H5CH20CONHCH3, C6H5CH20CONC2H5, C6H4(CH3) CH20CONH,C6H4(OCH3)CH20CONH, 등에 부착된, 위에서 정의된 바와 같은, 아랄콕시카르보닐 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "아미노카르보닐아미노","알킬아미노카르보닐아미노", "디알킬아미노카르보닐아미노"는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 알킬 기가 위에서 정의된 바와 같은, 아미노 (NH2), 알킬아미노 기 또는 디알킬아미노 기에 각각 부착된, 카르보닐아미노(-CONH2) 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "아미디노"는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, -C(=NH)-NH2 라디칼을 나타낸다. 용어 "알킬아미디노"는 아미디노 기에 부착된 위에서 논의된 바와 같은, 알킬 라디칼을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "히드라지노"는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여,알킬 기가 위에서 정의된 바와 같이 히드라지노 기에 부착되는 알킬 히드라지노와 같은, 다른 라디칼로 적절하게 치환된 -NHNH-을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시아미노"는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 아미노 기에 부착된, 위에서 정의된 바와 같은, 알콕시 기를 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "히드록시아미노"는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, NHOH 부분을 나타내고, 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "술페닐" 또는 "술페닐 및 그것의 유도체"는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 2가 기,-SO-또는 RxSO를 나타내고, 이때 Rx는 치환 또는 미치환 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 등이다.
본원에서 사용된 용어 "술포닐" 또는 "술폰 및 그것의 유도체"는, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 알킬술포닐과 같은 다른 용어와 함께, 2가 라디칼-S02-, 또는 RxS02-을 나타내고, 이때 Rx는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 등으로부터 선택된 치환 또는 미치환 기이다. "알킬술포닐"은 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐 등과 같이, 위에서 정의된 바와 같은, 술포닐 라디칼에 부착된 알킬 라디칼을 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "아릴술포닐"은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 페닐술포닐 등과 같은, 술포닐 라디칼에 부착된, 위에서 정의된 바와 같은, 아릴 라디칼을 나타낸다.
단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여 사용된 용어 "치환된"은, 명세서 어디서나 언급된, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 아릴, 등과 같은, 그 라디칼위의 적절한 치환기를 말한다. 적절한 치환기는 이것으로 한정되지는 않지만, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 하기의 라디칼, 이를 테면, 히드록실, 옥소, 할로, 티오, 니트로, 아미노, 시아노, 포르밀, 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐,비시클로알킬, 비시클로알케닐, 알콕시, 알케녹시, 시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로실릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄콕시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴알콕시아실, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 단일치환된 또는 이치환된 아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 카르복실산 및 에스테르 및 아미드와 같은 그것의 유도체, 카르보닐아미노, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 아릴티오, 알킬술포닐아미노, 알킬술포닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아랄킬옥시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 알콕시아미노, 히드록실 아미노, 술페닐 유도체, 술포닐 유도체, 술폰산 및 그것의 유도체, 인산 및 그것의 유도체를 포함한다.
적절한 기 및 그 기 에서의 치환기는 본 명세서의 어디서나 기술된 것들로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따르는 특히 유용한 화합물은 다음을 포함한다:
에틸(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로파노에이트;
에틸(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}- 프로파노에이트;
에틸(2S)-에톡시-3-{4-[5-메틸-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-프로파노에이트 ;
에틸(2S)-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시}- 페닐)-프로파노에이트;
에틸(2S)-에톡시-3-{4-[5-메틸-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-프로파노에이트 ;
에틸(2S)-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시}- 페닐)-프로파노에이트;
에틸(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-티오펜-3-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로파노에이트;
에틸(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-3-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}- 프로파노에이트;
에틸 3-[4-(2-벤조[b]티오펜-2-일-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-(2S)- 에톡시-프로파노에이트;
에틸 3-{4-[2-(2-벤조[b] 티오펜-2-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-(2S)- 에톡시-프로파노에이트;
에틸(2S)-에톡시-3-[4-(2-푸란-2-일-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로파노에이트;
에틸(2S)-에톡시-3-{4-[2-(2-푸란-2-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}- 프로파노에이트;
에틸(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-퀴놀린-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로파노에이트 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
에틸 (2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-퀴놀린-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}- 프로파노에이트 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
에틸(2S)-에톡시-3-{4-[3-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-프로폭시]-페닐}- 프로파노에이트;
에틸(2S)-에톡시-3-{4-[5-메틸-2-(5-페닐-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-프로파노에이트 ;
에틸(2S)-에톡시-3-{4-[5-메틸-2-(5-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]- 페닐} -프로파노에이트;
에틸(2S)-에톡시-3-{4-[5-메틸-2-(5-브로모-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]- 페닐}-프로파노에이트 ;
에틸(2S)-에톡시-3-{4-[5-메틸-2-(5-메틸-푸란-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]- 페닐}-프로파노에이트 ;
에틸 (2S)-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(5-페닐-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시}- 페닐)-프로파노에이트;
에틸(2S)-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(5-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시}- 페닐)-프로파노에이트;
에틸(2S)-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(5-브로모-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시}- 페닐)-프로파노에이트;
에틸(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-피리딘-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로파노에이트 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
에틸 (2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-피리딘-4-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로파노에이트 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
에틸 (2S)-에톡시-3-[4-{2-(5-메틸-2-퀴놀린-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시}-페닐] 프로파노에이트 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
에틸(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-피리딘-3-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로파노에이트 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}- 프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-{4-[5-메틸-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시)- 페닐)-프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-{4-[5-메틸-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]- 페닐} -프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시}- 페닐)-프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-티오펜-3-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-3-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}- 프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
3-[4-(2-벤조[b] 티오펜-2-일-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-(2S)-에톡시- 프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
3-{4-[2-(2-벤조[b]티오펜-2-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-(2S)- 에톡시-프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-[4-(2-푸란-2-일-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(2-푸란-2-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-퀴놀린-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-퀴놀린-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}- 프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-{4-[3-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-프로폭시]-페닐}- 프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-{4-[5-메틸-2-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}- 프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-{4-[5-메틸-2-(5-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}- 프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-{4-[5-메틸-2-(5-브로모-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}- 프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-{4-[5-메틸-2-(5-메틸-푸란-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}- 프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(5-페닐-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시}- 페닐)-프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(5-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시}- 페닐)-프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-(4-(2-[5-메틸-2-(5-브로모-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시}- 페닐)-프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(5-메틸-푸란-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)- 프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
2(S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-피리딘-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
2(S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-피리딘-4-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
2(S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-피리딘-3-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
3-(6-벤질옥시-나프탈렌-2-일)-2-에톡시-프로판-1-올 ;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로판-1-올 ;
(2S)-에톡시-3-{4-(4-히드록시-3-메틸-3, 4-디히드로-퀴나졸린-2일-메톡시)-페닐)-프로판-1-올 ;
2-히드록시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로판-1-올 ;
3-{4-[2-(2, 3-디히드로-벤조[1, 4] 티아진-4-일)-에톡시]-페닐}-(2S)-에톡시-프로판-1-올;
(2S)-에톡시-3-[4-(2-(페녹사진-10-일)-에톡시)-페닐]-프로판-1-올 ;
3-[4-(2-(카르바졸-9-일)-에톡시)-페닐]-(2S)-에톡시-프로판-1-올 ;
3-{4-[2-(3, 4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-에톡시]-페닐}-(2S)-에톡시-프로판-1-올 ;
(2S)-에톡시-3-[4-(2-(인돌-1-일)-에톡시)-페닐]-프로판-1-올 ;
(2S)-에톡시-3-[4-(2-(페노티아진-10-일)-에톡시)-페닐]-프로판-1-올 ;
3-{4-[2-(2, 3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에톡시]-페닐}-(2S)-에톡시-프로판-1-올;
3-(4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-페닐술파닐-프로판-1-올;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-페닐}-프로판-1-올 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐}-프로판-1-올 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-1-올;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로판-1-올 ;
(2S)-에톡시-3-(4-{2-[2-메틸-5-(4-메틸술파닐-페닐)-피롤-1-일]-에톡시}- 페닐)-프로판-1-올 ;
(3S)-에톡시-4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-부탄-1-올;
(2S)-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-메틸술파닐-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로판-1-올 ;
(2S)-아미노-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로판-1-올 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일-메톡시)-페닐]-프로판-1-올 ;
(2S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로판-1-올 ;
(2S)-에톡시-3-(4-{2-[2-메틸-5-( 벤조푸란-2-일)-피롤-1-일]에톡시}-페닐)-프로판-1-올 ;
(2S)-에톡시-3-(4-{2-[2-메틸-5-(벤조[1, 3] 디옥솔-5-일)-피롤-1-일]-에톡시}-페닐)-프로판-1-올 ;
(2S)-에톡시-3-[4-(1-메틸-lH-벤조이미다졸-2-일 메톡시)-페닐]-프로판-1-올;
(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-1-올 ;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-2-히드록시-에톡시]-페닐}-프로판-1-올 ;
(2S)-에톡시-3-[4-(2-벤조이미다졸-1-일-에톡시)-페닐]- 프로판-1-올 ;
(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-1-올;
(2S)-에톡시-3-(4-{2-[2-메틸-5-(5-메틸-티오펜-2-일)-피롤-1-일]-에톡시}-페닐)-프로판-1-올 ;
(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-1, 2-디올;
1-에톡시-(2S)-에톡시-3-[4-{2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시}-페닐]- 프로판;
2-((2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로폭시)- 에탄올;
2-((2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로폭시)- 벤조산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로필 브로모 아세테이트;
1-에톡시-(2S)-에톡시-3-[4-{2-(-3, 4-디히드로-2H-벤조[1, 4] 티아진-1 일)에톡시) 페닐]- 프로판 ;
1-프로폭시-(2S)-에톡시-3-[4-{2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에톡시}-페닐]- 프로판;
2-((2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로폭시)- 벤조산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
1-에톡시-(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로판;
(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-1-페녹시 프로판;
(2S)-에톡시-1-에틸 술피닐-3-{4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐}- 프로판;
(2S)-에톡시-1-에틸 술파닐-3-{4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐}- 프로판;
(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-1-이소프로폭시 프로판;
(3S)-에톡시-4-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-부티로니트릴 ;
(2S)-에톡시-1H-테트라졸-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로판;
2-에톡시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸4-일메톡시)-페닐]- 펜탄-3-올 ;
2,3-디에톡시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 펜탄;
2-에톡시-1-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-펜탄-3-올 ;
2,3-디에톡시-1-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-펜탄;
((2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로폭시)- 아세트산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
3-(4-벤질옥시-페닐)-(2S)-에톡시-프로필-메탄술포네이트 ;
(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로필 메탄 술포네이트 ;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(2-메틸-5-(5-메틸-티오펜-2-일)-피롤-1-일)-에톡시]- 페닐} -프로필-메탄 술포네이트 ;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로필- 메탄 술포네이트 ;
(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]}-프로필 메탄술포네이트 ;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐}- 프로필 메탄술포네이트 ;
(2S)-에톡시-1-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]- 페닐} -프로판;
1-에톡시-(2S)-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-메틸술파닐-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로판 ;
1-에톡시-(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]- 페닐} -프로판;
(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-1-에톡시 프로판;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(2-메틸-5-벤조푸란-2-일-피롤-1-일)-에톡시]-페닐}- 프로필-메탄술포네이트 ;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(2-메틸-5-벤조[1, 3] 디옥솔-5-일-피롤-1-일)-에톡시]-페닐}- 프로필-메탄술포네이트 ;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(2-메틸-5-벤조푸란-2-일-피롤-1-일)-에톡시]-페닐}-프로필-(4-메틸 페닐)-술포네이트 ;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(2-메틸-5-벤조[1, 3]디옥솔-5-일-피롤-1-일)-에톡시]-페닐}-프로필-(4-메틸 페닐)-술포네이트 ;
1-에톡시-(2S)-에톡시-3-[4-(1-메틸-lH-벤조이미다졸-2-일메톡시)-페닐]- 프로판;
(2S)-에톡시-3-{4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐}-1-프로폭시 프로판;
1-에톡시-(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일 메톡시)-페닐]- 프로판;
(2S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)- 페닐]-프로필메탄술포네이트 ;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로필 아민 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-[4-{3-메틸-3H-퀴나졸린-4-온-2일 메톡시} 페닐] 프로필 아민 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
((2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로필)- 이소프로필-아민 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
3-{4-[2-(2, 3-디히드로-벤조[1, 4]티아진-4-일)-에톡시]-페닐}-(2S)-에톡시-프로필 아민 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
3-(4-벤질옥시-페닐)-(2S)-에톡시-프로필 아민 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로필아민 및 그것의 약학적으로 허용되는 염;
(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로필아민 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
N-tert-부톡시카르보닐-(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)- 페닐]-프로필 아민 ;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(2-메틸-5-(5-메틸-티오펜-2-일)-피롤-1-일)-에톡시]-페닐}-프로필}-프로필아민 및 그것의 약학적으로 허용되는 염;
N-((2S)-에톡시-3-{4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐}-프로필)-메탄 술폰아미드;
(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로필아민 및 그것의 약학적으로 허용되는 염;
[(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로필]-에틸- 아민 및 그것의 약학적으로 허용되는 염;
[(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로필]-이소프로필-아민 및 그것의 약학적으로 허용되는 염;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(2-메틸-5-벤조[1, 3]디옥솔-5-일-피롤-1-일)-에톡시]-페닐}-프로필아민 및 그것의 약학적으로 허용되는 염;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(2-메틸-5-벤조푸란-2-일-피롤-1-일)-에톡시]-페닐}-프로필아민 및 그것의 약학적으로 허용되는 염;
N-[(2S)- 에톡시-3-[4-(5-메틸-2- 페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로필]-2,2,2 트리플루오로-아세트아미드;
N-에톡시카르보닐-((2S)-에톡시-3-{4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)- 페닐} -프로필) 아민;
N-벤질옥시카르보닐-((2S)-에톡시-3-{4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)- -페닐}-프로필)아민;
N-[(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로필]-아세트아미드;
(2S)-히드록시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐- 옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}- 프로필 아지드;
3-(4-벤질옥시-페닐)- (2S)-에톡시-프로필 아지드;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐)-프로필 아지드;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐}-프로필 아지드 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로필 아지드;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(2-메틸-5-(5-메틸-티오펜-2-일)-피롤-1-일)-에톡시]-페닐}-프로필 아지드;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-2-(tert-부틸디메틸-실라닐옥시)-에톡시]- 페닐}-프로필 아지드 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-2-히드록시-에톡시]-페닐}-프로필 아지드 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-페닐}- 프로필 아지드 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로필 아지드 ;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로필 아지드 ;
(2S)-히드록시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-메톡시)-페닐]- 프로필 아지드;
(2S)-아미노-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}- 프로필 아지드 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-아미노-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-메톡시]-페닐}- 프로필 아지드 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
(2S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로필 아지드;
(2S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일-에톡시)-페닐]- 프로필 아지드;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(2-메틸-5-벤조[1, 3] 디옥솔-5-일-피롤-1-일)-에톡시]-페닐}- 프로필 아지드;
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(2-메틸-5-벤조푸란-2-일-피롤-1-일)-에톡시]-페닐}- 프로필 아지드;
N-벤질옥시카르보닐-(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로필 아민;
N-tert-부톡시카르보닐-(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로필 아민;
N-tert-부톡시카르보닐-3-{4-[2-(2, 3-디히드로-벤조[1, 4]티아진-4-일)-에톡시]-페닐}-(2S)-에톡시-프로필 아민 ;
N-((2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로필)- 아세트아미드;
3-(4-벤질옥시-페닐)- N-tert-부톡시카르보닐-(2S)-에톡시-프로필 아민;
N-tert-부톡시카르보닐-(2S)-에톡시-3-(4-히드록시-페닐)--프로필 아민 ;
N-tert-부톡시카르보닐-(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐}- 프로필 아민;
(2S)-에톡시-1-에틸술파닐-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로판 ;
(2S)-에톡시-1-에틸술포닐-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로판 ;
일반식 I의 화합물, 즉 (Ia), (Ib), (Ic),(Id) 및 (Ie)은 개략도 I에서 기술된 하나 이상의 방법에 의해 제조될 수 있다.
개략도 I :
i) 모든 기호가 앞서 정의된 바와 같은일반식 (Ia) 의 화합물은 모든 기호가 앞서 정의된 바와 같이 R4는 OH, 알콕시, 아릴옥시 또는 아랄콕시 등을 나타내는, 화학식 (III)의 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다.
ii) 모든 기호가 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물로 변환될 수 있고 이때 모든 기호는 알킬화, 아실화 또는 술폰화에 의해 앞서 정의된 바와 같다.
iii) 모든 기호가 앞서 정의된 바와 같고 OR1은 메실레이트, 토실레이트 등과 같은 이탈 기를 나타내는 화학식 (Ib)의 화합물은 각각 알코올, 페놀, 티올, 나트륨 아지드 또는 나트륨 또는 칼륨 시안화물의 금속 염과 반응함으로써, 모든 기호가 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (Ic), (Id), 또는 (Ie)의 화합물로 전환된다.
방법 A: 화학식 (m)의 화합물은 LiAIH4, NaBH4, 디보레인,NaBH4/BF30Et2, LiBH4, DIBAH, 등과 같은 적절한 환원제를 사용함으로써 화학식 (Ia)의 화합물로 환원된다. 사용되는 환원제로 적합한 적절한 용매는 예를 들어 LiAIH4, NaBH4, 디보레인,NaBH4/BF30Et2 THF, 에테르 등과 같은 비양성자성 용매가 바람직하다. NaBH4,LiBH4 등으로 알코올 용매가 또한 사용될 수 있다. 반응은 용매(들)의 0℃ 내지 환류 온도에 이르는 온도에서 수행될 수 있다. N2, He, 또는 아르곤 가스를 사용하여 비활성 분위기가 유지될 수 있다. 반응 시간은 1 내지 48 시간의 범위가 될 수 있다.
방법 B: 화학식 (Ia)의 화합물은 대응하는 화학식 Ib의 화합물로 알킬화, 아실화 또는 술포네이트화될 수 있다. 알킬 할로겐화물, 메실레이트 또는 토실레이트 등은 알킬화를 위해 채택될 수 있다. 아실 할로겐화물 또는 무수물 및 적절한 술포닐 할로겐화물은 각각 아실화 및 술폰화에 사용될 수 있다. 금속 수소화물 예를 들어 NaH 등, 알칼리 금속 카보네이트 예를 들어 칼륨 카보네이트, 나트륨 카보네이트 등, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 유기 염기 예를 들어 트리알킬 아민 등과 같은 적절한 염기가 사용될 수 있다.
반응은 DMF, DMSO, THF, 아세톤, 디클로로메탄, 톨루엔 등 또는 그것의 혼합물과 같은 적절한 용매에서 수행될 수 있다. N2, He, 또는 아르곤 가스를 사용하여, 비활성 분위기가 유지될 수 있다. 반응 시간은 1 내지 48 시간의 범위가 될 수 있다.
방법 C: OR1은 메실, 토실 등과 같은 이탈 기를 나타내는 화학식 Ib의 화합물은 NaH, KH, Na 금속, 칼륨 카보네이트, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드 등과 같은 염기의 존재하에서 티올과 반응함으로써 화학식 (Ic)의 화합물로 변환될 수 있다. 반응은 DMF, DMSO, 톨루엔, 아세톤,THF 등 또는 그것의 혼합물과 같은 용매에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 사용된 용매(들)의 환류 온도의 범위가 될 수 있다. N2, He, 또는 아르곤 가스를 사용하여 비활성 분위기가 유지될 수 있다. 반응 시간은 1 내지 48 시간의 범위가 될 수 있다.
방법 D: OR이, 메실, 토실 등과 같은 이탈 기를 나타내는 화학식 Ib의 화합물은 각각 금속 아지드 예를 들어 나트륨 아지드 또는 등 또는 시안화물 예를 들어 나트륨 시안화물 또는 칼륨 시안화물 등과 반응함으로써 화학식 (Id) 또는 (Ie)의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 DMF, DMSO, 톨루엔,THF 등 또는 그것의 혼합물과 같은 용매에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 사용된 용매(들)의 환류 온도의 범위가 될 수 있다. N2, He, 또는 아르곤 가스를 사용하여 비활성 분위기가 유지될 수 있다. 반응 시간은 1 내지 72 시간의 범위가 될 수 있다.
화학식 (1f), 및 (Ig)의 화합물은 개략도 II에서 기술된 하나 이상의 방법에 의해 제조될 수 있다.
개략도 II :
i) 모든 기호가 앞서 정의된 바와 같고 R4는 NH2,NR1R2를 나타내는(이때 R1 및 R2는 앞서 정의된 바와 같음) 화학식 (III)의 화합물은 모든 기호가 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (1f)의 화합물로 환원되다.
ii) 모든 기호가 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (1f)의 화합물은 알킬화 또는 아실화에 의해, 모든 기호가 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (Ig)의 화합물로 전환된다.
iii) 모든 기호가 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (Id)의 화합물은 모든 기호가 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (1f)의 화합물로 환원된다.
방법 A: R4는 NH2 또는 R1과 R2이 앞서 정의된 바와 같은 NR1R2 을 나타내는 화학식 (III)의 화합물은 개략도 I의 방법 A 에서 기술된 것과 유사한 과정에 의해 화학식 (1f)의 화합물로 환원될 수 있다.
방법 B: 화학식 (1f)의 화합물은 개략도 I의 방법 B 에서 기술된 것과 유사한 과정에 의해 화학식 (Ig)의 화합물로 전환될 수 있다.
방법 E: 화학식 (Id)의 화합물은 적절한 환원제, 예를 들어 목탄 상의 Pd, Raney Ni 등을 사용하여 화학식 (1f)의 화합물로 환원될 수 있다. 알코올, 에틸 아세테이트 등 또는 그것의 혼합물과 같은 적절한 용매가 사용될 수 있다. 수소 가스의 압력하에서 반응은 수행될 수 있다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 사용된 용매(들)의 환류 온도의 범위가 될 수 있다. 반응은 또한 습한 THF와 같은 습한 용매 중의 PPh3의 존재를 사용하여 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 개략도 III에서 기술된 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
개략도 III
더나아가 일반식 (1f), 및 (Ig)의 화합물은 개략도 III (a)에서 기술된 하나 이상의 방법에 의해 제조될 수 있다.
개략도 III (a):
i) 모든 기호가 앞서 정의된 바와 같은 일반식 (Ig)의 화합물은 일반식 (IV)의 화합물을, 모든 기호가 앞서 정의된 바와 같고 L은 할로겐, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 등과 같은 이탈 기를 나타내는 일반식(Va)의 화합물과 반응시킴으로써, 제조될 수 있다.
ii) 일반식(Ig)의 화합물은, R1 과 R2 중 하나가 수소이고 나머지는 아실인 예를 들어 tert 부톡시 카르보닐 또는 벤질옥시 카르보닐 등일때 선택적으로 화학식 (1f)의 화합물로 전환될 수 있다.
일반식(Ia) 및 (Ib)의 화합물은 개략도 III (b)에서 기술된 하나 이상의 방법에 의해 제조될 수 있다.
개략도 III (b):
i) 모든 기호가 앞서 정의된 바와 같은 일반식(Ib)의 화합물은 일반식(IV)의 화합물을, 모든 기호가 앞서 정의된 바와 같고 L은 할로겐, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 등과 같은 이탈 기를 나타내는 일반식 (Vb)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
ii) 일반식 (Ib)의 화합물은, R1이 아실, 벤질, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐 등을 나타낼때 선택적으로 일반식 (Ia)의 화합물로 전환될 수 있다.
방법 F : 일반식(Ig) 또는 (Ib)의 화합물은 L 이 할로겐, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 등과 같은 이탈 기를 나타내는 일반식(IV)의 화합물을, 각각 일반식(Va) 또는 (Vb)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 금속 수소화물 예를 들어 NaH 등, 알칼리 금속 카보네이트 예를 들어, 칼륨 카보네이트, 나트륨 카보네이트 등, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 유기 염기 예를 들어 트리알킬 아민 등과 같은 적절한 염기가 사용될 수 있다. 반응은 DMF, DMSO, THF, 아세톤, 디클로로메탄, 톨루엔 등 또는 그것의 혼합물과 같은 적절한 용매중에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 사용된 용매(들)의 환류 온도의 범위가 될 수 있다. N2, He, 또는 아르곤 가스를 사용하여 비활성 분위기가 유지될 수 있다. 반응 시간은 1 내지 72 시간의 범위가 될 수 있다.
방법 G: R1과 R2 중 하나가 수소이고 나머지는 아실 예를 들어 tert 부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐 등인 일반식 (Ig)의 화합물은 적절한 탈아실화 방법, 예를 들어 트리플루오로아세트산을 사용하여 tert부톡시카르보닐을 탈보호하거나 또는 수소 압력하에서 Pd/C 등을 사용하여 수소화 하여 벤질옥시 카르보닐 기를 탈보호함으로써, 선택적으로 화학식 (1f)의 화합물로 전환될 수 있다 . 사용된 시약에 적합한 적절한 용매가 사용될 수 있다. 예를 들어 트리플루오로아세트산와 함께, 디클로로메탄 등과 같은 염소화 탄화수소가 사용될 수 있다. 알코올은 수소화에 바람직하다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 사용된 용매(들)의 환류 온도의 범위가 될 수 있다. 반응 시간은 1 내지 72 시간의 범위가 될 수 있다.
방법 H: R1이 아실, 벤질, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐 등인 일반식(Ib)의 화합물은 적절한 탈아실화 또는 탈벤질화 방법 예를 들어 산성 또는 알칼리성 가수분해를 사용하여 아실 기를 탈보호하고 또는 수소 압력하에서 Pd/C 등을 사용하여 수소화하여 벤질 기를 탈보호함으로써, 선택적으로 화학식 (Ia)의 화합물 로 전환될 수 있다. 사용된 시약에 적합한 적절한 용매가 사용될 수 있다. 예를 들어 수성 알코올이 가수분해 반응에 사용된다. 알코올, 에스테르 용매 또는 디옥산이 수소화를 위해 바람직하다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 사용된 용매(들)의 환류 온도의 범위가 될 수 있다. 반응 시간은 1 내지 72 시간의 범위가 될 수 있다.
화학식 IIIa의 화합물은 하기 개략도에 따라 제조될 수 있다.
개략도 III (c)
i. 상기 방법 F 에서 기술된 것과 유사한 공정에 의해, 화학식 (IVa)의 화합물을 반응시키고, 이때 'A'가 치환 또는 미치환 선형 또는 분지형 (C1-C12) 알킬, 치환 또는 미치환 단일 또는 융합된 헤테로아릴 또는 헤테로고리 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 4-옥사졸릴 기를 나타내고 ;'Ar'은 미치환된 2가 페닐을 나타내고;G1은 OR, 또는 SR1를 나타내고, 이때 R1은 수소, 퍼플루오로(C1-C12) 알킬, 선형 또는 분지형(C1-C12) 알킬, 시클로(C1-C12) 알킬, 아릴, 아(C1-C12)랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아(C1-C12)랄킬, 헤테로시클릴, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐 또는 아실 기로부터 선택된 치환 또는 미치환 기를 나타내고; R4는 OH, 알콕시 또는 아릴옥시, 아랄콕시 또는 NR1R2 기를 나타내고, 이때 R1 & R2는 앞서 정의된 바와 같고 ;'n'은 1-3의 정수이고; X는 O 또는 S를 나타내고,
ii. 선택적으로 화학식 IIIa 의 화합물을 R4가 OH를 나타내는 화학식 (IIIa)의 화합물로 가수분해하고, 이때 R4는 알콕시, 아랄콕시, 아릴옥시 또는 NR1R2 기를 나타내고, 이때 R1 & R2 는 앞서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물(I) & (IIIa)은 비대칭 중심을 가질 수 있고 본 발명에 포함되는, 광학 이성질체를 포함하는 개별적인 입체이성질체는 물론이고 라세미화합물 또는 라세미 혼합물로서 일어날 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 미생물 분해와 같은 종래의 방법에 의해 키랄 산 또는 키랄 염기로 형성된 부분입체이성질체 염을 용해하여, 용해될 수 있다.
키랄 산은 타르타르산,만델산, 락트산, 캄포술폰산, 아미노 산 등이 될 수 있다. 키랄 염기는 싱코나 알칼로이드, (+) 또는 (-) 브루신, α- 메틸 벤질아민, (+) 또는 (-) 페닐 글리시놀, 에페드린, 글루코사민과 같은 아미노 당 또는 리신, 아르기닌 등과 같은 염기성 아미노 산이 될 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) & (IIIa)은 비대칭 중심을 가질 수 있고 본 발명에 포함되는 광학 이성질체를 포함하는, 가능한 이성질체 중 어떤것의 개별적인 부분입체이성질체는 물론이고 라세미화합물 또는 라세미 혼합물로서 일어날 수 있다. 이들은 당업자들에게 알려진 종래의 기술을 사용하여 분리될 수 있다 (Jaques et al. "에난티오머, 라세미화합물 및 분해", Wiley Interscience, 1981; R. A. Sheldon, in"Chirotechnology", Marcel Dekker, Inc. NY, Basel, 1993,173-204 및 references therein; A. N. Collins, G. N. Sheldrack 및 J Crosby, "인더스트리 II에서의 키랄성", John Wiley & Sons, Inc, 1997,81-98 및 본원에서의 참고문헌; E. L. Eliel 및 S. H. Wilen, "유기 화합물의 입체화학", John Wiley & Sons, Inc, 1999,297-464 및 본원에서의 참고문헌).
위에서 언급된 반응 중의 어떤 것으로 기질 분자중의 어떠한 반응 기는 종래의 화학 실행을 따라서, 보호될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 위에서 언급된 반응 중 어떤 것에서 적절한 보호기는 당업계에서 종래에 사용된 것들이다. 그러한 보호기에서 형성 및 제거의 방법은 보호되는 분자에 적합한 그러한 종래의 방법들이다. 본원에서 참고문헌과 함께 T. W. Greene 및 P. G.M.. Wuts"유기 합성에서 보호 기", John Wiley & Sons, Inc, 1999, 3rd Ed. , 201-245.
화학식 (I) 또는 (IIIa)의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염, 및/또는 약학적으로 허용되는 그것의 용매화합물의 상기 제조는 입체선택적인 과정이고 화학식 (I) 또는 (IIIa)의 화합물은, 단일 입체이성질체라는 것이 이해될 것이다. 알맞게는, 화학식 (I) 또는 (IIIa)의 화합물은, 50% w/w미만의 그것의 라세미 이성질체와 혼합물로, 적절하게는 80-100 % 및 바람직하게는 90-100 % 순수한, 이를테면 90-95 %, 가장 바람직하게는 95-100 %, 예를 들어 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % 및 99.99 % 광학적으로 순수하게 존재한다.
바람직하게는 화학식 (I) 또는 (IIIa)의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염, 및/또는 약학적으로 허용되는 그것의 용매화합물은 광학적으로 순수한 형태이다.
화합물의 절대적인 입체화학은 예를들면 X-선 결정학과 같은 종래의 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
치환기가 그들이 부착되는 다른 부위를 가질때, 그러한 달리 부착된 치환기가 또한 본 발명에 포함된다는 것이 이해될 것이다.
"약학적으로 허용되는 염"은, 그러한 염이 가능한 곳에서, 약학적으로 허용되는 산과 염기 부가 염 둘다를 포함한다. 본 발명의 일부를 형성하는 약학적으로 허용되는 염기 부가염은 본 발명의 적절한 화합물을, 나트륨 수소화물, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 히드록시드, 칼륨 tert-부톡시드, 칼슘 히드록시드, 칼슘 아세테이트, 염화칼슘, 마그네슘 히드록시드, 염화마그네슘, 마그네슘 아세테이트, 마그네슘 알콕시드 등과 같은 1-6 당량의 염기로 처리함으로써 제조될 수 있다. 물, 아세톤, 에테르,TBF, 메탄올, 에탄올, t-부탄올, 2-부타논, 디옥산, 프로판올, 부탄올, 이소프로판올, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 에테르 또는 그것의 혼합물과 같은 용매가 사용될 수 있다. 리신, 아르기닌, 메틸 벤질아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트로메타민, 콜린, 구아니딘 및 그들의 유도체와 같은 유기 염기가 사용될 수 있다. 산 부가 염은, 적용가능한 곳에서 물, 알코올, 에테르, 에틸 아세테이트, 디옥산, THF, 아세토니트릴, DMF 또는 아세톤과 같은 저급 알킬 케톤, 또는 그것의 혼합물과 같은 용매 중의 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 말산, 락트산, 말레산, 살리실산, 시트르산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, p-톨루엔 술폰산, 히드록시나프토산, 메탄 술폰산, 아세트산, 벤조산, 숙신산, 팔미트산, 염산, 브룸화수소산, 황산, 질산 등과 같은 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 또다른 관점은 약학적으로 채택된 담체 희석제 등과 함께, 활성 성분으로서, 화학식 (I) 또는 (IIIa)의 화합물 중 적어도 하나를 함유하는 약학적 조성물, 그들의 유도체, 그들의 유사체, 그들의 호변체 형태, 그들의 입체이성질체, 그들의 약학적으로 허용되는 염, 그들의 약학적으로 허용되는 그것의 용매화합물 을 포함한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 종래의 기술에 의해, 예를 들어 Remington: the Science 및 Practice of Pharmacy,19th Ed., 1995에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 조성물은 캡슐, 정제, 분말, 용액, 현탁액, 시럽, 에어로졸 또는 국소 도포제와 같은 종래의 형태가 될 수 있다. 그들은 적절한 무균 매질에서 적절한 고체 또는 액체 담체를 함유할 수 있고 또는 주사가능한 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 조성물은 활성 화합물의 0.5 내지 20중량%, 바람직하게는 0.5 내지 10중량%를 함유할 수 있고, 나머지는 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 용매 등이다.
화학식 (I) 또는 (IIIa)의 화합물을 함유하는 전형적인 조성물 또는 약학적으로 허용되는 그것의 산 부가 염은, 담체 또는 희석제가 될 수 있는 약학적으로 허용되는 부형제와 연합되거나 또는 담체에 의해 희석되거나, 또는 캡슐, 샤세이, 종이 또는 다른 용기의 형태가 될 수 있는 담체내에 둘러쌓을 수 있다. 담체가 희석제로서 역할을 할때, 그것은 고체, 반고체, 또는 액체 재료가 될 수 있고, 이것은 활성 화합물을 위한 운반체, 부형제 또는 매질로서 작용한다. 활성 화합물은 과립 고체 용기 예를 들어 샤세이에서 흡수될 수 있다. 적절한 담체의 어떤것은 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시에톡실화 피마자유, 땅콩 기름, 올리브유, 젤라틴, 락토오스, 테라 알바, 수크로스, 시클로덱스트린, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 젤라틴, 우무, 펙틴, 아카시아, 셀룰로스의 스테아르산 또는 저급 알킬 에테르, 살리실산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 히드록시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈이다.
유사하게는, 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은, 단독으로 또는 왁스와 혼합하여, 당업계에 공지된 어떠한 지속 방출 재료를 포함할 수 있다.
조제물은 또한 습윤제, 유화 및 현탁제, 보존제, 감미제 또는 조미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조제물은 당업계에 잘 알려진 과정을 채택함으로써 환자에게 투여한 후에 활성 성분의 신속, 지속 또는 서방출을 제공하기 위해 조제화될 수 있다.
약학적 조성물은 살균되고, 만일 원한다면, 활성 화합물과 해롭게 반응하지 않는 보조제, 유화제, 완충제 및/또는 착색 물질 등과 혼합될 수 있다.
투여의 경로는 이를테면 경구, 경비, 경피, 폐 또는 비경구 예를 들어 직장, 축적부위, 피하, 정맥내, 요도내, 근육내, 코안, 눈(안) 용액 또는 연고, 바람직하게는 경구 경로를 통해서, 활성 약물을 적절한 또는 원하는 작용의 부위에 효과적으로 수송하는 어떠한 경로가 될 수 있다.
만일 고체 담체가 경구 투여를 위해 사용되면, 조제물은 분말 또는 펠릿 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 정제화되거나 넣을수 있고 또는 그것은 트로키 또는 마름모꼴정제의 형태가 될 수 있다. 만일 액체 담체가 사용되면, 조제물은 수성 또는 비-수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 시럽, 유제, 연질 젤라틴 캡슐 또는 무균 주사가능한 액체가 될 수 있다.
경비 투여를 위해서, 제제는 에어로졸 용도를 위해 액체 담체, 특히 수성 담체에 용해되거나 현탁된 화학식 (I) 또는 (IIIa)의 화합물을 함유할 수 있다. 담체는 가용화제, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 계면활성제, 레시틴 (포스파티딜콜린) 또는 시클로덱스트린과 같은 흡수 강화제, 또는 파라벤과 같은 보존제와 같은 첨가제를 함유할 수 있다.
비경구 용도를 위해서, 특히 주사가능한 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 폴리히드록실화 피마자유에 용해된 활성 화합물과의 수성 용액이 적절하다.
활석 및/또는 카보히드레이트 담체 또는 결합제 또는 등을 갖는 정제, 당의정 또는 캡슐은 경구 용도를 위해 특히 적절하다. 바람직하게는, 정제, 당의정 또는 캡슐을 위한 담체는 락토오스, 옥수수 전분 및/또는 감자 전분을 포함한다. 감미화된 운반체가 채택될 수 있는 경우에 시럽 또는 엘릭시르가 사용될 수 있다.
종래의 타정 기술에 의해 제조될 수 있는 전형적인 정제는 함유할 수 있다:
코어:
활성 성분 (유리 화합물 또는 그것의 염으로서) 100 g
밀전분 45 g
옥수수 전분 55 g
미세결정 셀룰로스 12 g
에틸 셀룰로스 8 g
마그네슘 스테아레이트 5 g
코팅은 변하는 조성으로 다음의 성분들로 구성될 수 있다.
Lac
젤라틴
아라비아 고무
수크로스
티타늄 디옥사이드
Beeswax
Carnauba 왁스
에틸 바닐린
일반식 (I) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 그것의 조성물은 고지질혈증, 인슐린 저항성, 렙틴 저항성, 고혈당증, 비만, 또는 염증과 같은 대사 장애에 의해 유발된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
이들 화합물은 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 과다트리글리세리드증, 제 2형 당뇨병, 이상지방혈증, 증후군 X과 관련된 장애 이를테면, 고혈압, 비만, 인슐린 저항성, 관상 심장 질환, 죽상경화증, 황색종, 뇌중풍, 말초 혈관 질환 및 관련 장애, 당뇨합병증, 특정 신장 질환 이를테면 사구체신염, 사구체신증, 콩팥 증후군, 고혈압 콩팥경화증, 망막병증, 신장병증, 건선, 다낭 난소 증후군, 골다공증, 염증성 장 질환, 근육긴장 이상증, 동맥경화증, 황색종, 췌장염의 치료 및 암의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 위에서 언급한 질환의 그러한 치료, 예방, 제거, 경감 또는 개선을 필요로하는 포유동물, 특히, 사람에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐서 효과적이지만, 그러나,정확한 투여량, 투여의 방식 및 조성물의 형태는 치료될 환자에 따라서 달라지며, 그 환자를 치료할 책임이 있는 의사 또는 수의사에 의해서 결정된다. 일반적으로, 하루에 0.025 내지 약 200mg, 바람직하게는 0.1 내지 100mg의 투여량이 사용될 수 있다. 일반적으로 1회 투여량은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 유효성분으로서 식 Ⅰ또는 IIIa의 화합물 약 0.01 내지 100mg을 포함한다. 보통, 경비, 경구, 경피 또는 폐를 통한 투여를 위한 적당한 투여형태는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합되어 유효성분의 약 0.001mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 0.01mg 내지 약 50mg를 포함한다.
본 발명의 또 다른 특징에 있어서, 위에서 언급된 질환의 치료 및/또는 예방방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 있어서, 본 문헌에서 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위하여, 하나 이상의 화학식 I 또는 IIIa의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 사용이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 있어서, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용될 수 있으며, 또는 스타틴, 글리타존, 비구아니드, 안지오텐신 Ⅱ 저해제, 아스피린, 인슐린 분비촉진물질, β-시토스테롤 저해제, 술포닐우레아, 인슐린, 피브릭 산 유도체, 니코틴산 유도체, 콜레스티라민, 콜레스피톨 또는 프로부콜, α-글리코시다제 저해제 또는 항산화제등과 함께 사용할 수 있고, 이때 이들을 동시에 투여하거나 또는 시너지 작용이 나타날 수 있는 간격을 두어서 투여할 수 있다.
이하의 실시예에서는 본 발명이 상세히 설명되지만, 이는 단지 예시의 수단으로서 제공되는 것이며, 따라서, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
표(하기 참조)에 주어진 1H NMR 데이터는 300MHz 스펙트로미터(Bruker AVANCE-300)을 이용해서 기록되었으며, δ 스케일로 보고되었다. 다르게 표시되지 않는한, NMR에 사용된 용매는 내부 표준으로서 테트라메틸 실란을 사용하는 CDCl 3 이다.
제조 1
에틸(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로파노에이트 (화합물 No.1)
DMF (40 mL)중의 에틸(2S)-에톡시-3-(4-히드록시페닐)-프로파노에이트 (4.09 g), 및 무수 칼륨 카보네이트 (3.33 g)의 혼합물을 80℃에서 1시간동안 가열하였다. 혼합물은 50℃로 냉각시키고 4-클로로메틸-5-메틸-2-티오펜-2일-옥사졸 (4.4 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간동안 계속해서 가열하였다. 나중에 그것을 20℃-25℃로 냉각시키고 물 (80 mL)을 첨가하고 조 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하고, 물 (2 x 50 mL), 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 유성 생성물을 얻었다. 조 유성 생성물을 실리카 겔 위에서 에틸 아세테이트: 석유 에테르 (60-80) (1: 9)를 용리제로서 사용하여 크로마토그래피하여 표제 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
제조 2
에틸(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]- 페닐} -프로파노에이트 (화합물 No. 2)
톨루엔 (15mL) 중의 에틸(2S)-에톡시-3-(4-히드록시페닐)-프로파노에이트 (1.9 g), 및 칼륨 카보네이트 (1.51 g)의 혼합물을 80℃에서 1시간동안 가열하였다. 혼합물을 50℃로 냉각시키고 메틸 2-[5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4일]- 에틸술포네이트 (2.56 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간동안 계속해서 가열하였다. 나중에 그것을 20℃-25℃로 냉각시키고, 물 (20 mL)을 첨가하고 조 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 (2 x 20 mL), 식염수 (25 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 유성 생성물을 얻었다. 조 유성 생성물을 실리카 겔 위에서 에틸 아세테이트: 석유 에테르(60-80) (1: 9)를 용리제로서 사용하여 크로마토그래피하여 표제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
유사한 방식으로 표 1에서의 하기 화합물을 제조 1 & 2에서 기술한 것과 유사한 방법에 따라 제조한다.
[표 1]
제조 3
(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로판산 (화합물 No. 27)
메탄올 (10 mL)중의 에틸(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4- 일메톡시)-페닐] -프로피오네이트 (0.5 g), 나트륨 히드록시드 (5 mL 물중의 0.062g)의 혼합물을 20 ℃ 내지 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 물 (10 mL)로 희석시키고 희석 염산으로 산성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였고, 물 (2 x 25 mL), 식염수 (30 mL)로 세척하고 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 0.4 g의 표제 화합물을 얻었다.
유사한 방식으로 표 2의 하기 화합물은 제조 3에서 기술된 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다.
[표 2]
제조 4
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로판-1-올 (화합물 No 64).
리튬 알루미늄 수소화물 (465 mg)을 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 에틸(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로파노에이트 (2.7 g)의 얼음 냉각 용액에 15 분에 걸쳐서 나누어 첨가하였고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 더욱 교반하였다.
반응을 물 중의 황산나트륨의 포화 용액을 조심스럽게 적가함으로써 켄치하였다. 고체를 여과해버리고 고온 에틸 아세테이트로 세척하였다. 결합된 여과액을 황산나트륨위에서 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 위에서 석유 에테르중의 5 내지 25 % 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하여 2.6 g 의 표제 화합물을 산출하였다.
유사한 방식으로 표 3 & 4의 하기 화합물을 제조 4에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
[표 3]
제조 5
1-에톡시-(2S)-에톡시-3-[4-{2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시)- 페닐] -프로판 (화합물 No 84).
디메틸술폭시드(10mL)중의 분말화 나트륨 히드록시드 (250 mg)의 교반된 현탁액에, (2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로판-1-올 (화합물 No 64) (1.15 g)을 첨가하고 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고 요오드화에틸 (0.5 g)을 첨가하고 동일한 온도에서 30분동안 더 교반하고 이어서 주위 온도에서 17 시간 질소 분위기에서 교반하였다.
반응 혼합물을 얼음 냉각 물에 붓고 디에틸 에테르(3X50mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물 (100 mL), 식염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 석유 에테르중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 위에서 크로마토그래피하여 0.6 g의 표제 화합물을 수득하였다.
제조 6
2-((2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로폭시)-벤조산 (화합물 No 89).
단계 1 : 메틸-2-((2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4- 일)-에톡시]-페닐}-프로폭시)-벤조에이트의 제조.
톨루엔 (10mL) 중의 (2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]- 페닐}-프로필 메탄 술포네이트 (화합물 No 91) (0.9 g)의 용액에 칼륨 카보네이트 (0.5 g) 를 첨가하고 이어서 메틸 살리실레이트 (0.25 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 3 시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 얼음 냉각 물에 부었다. 그것을 에틸 아세테이트 (3X50mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물 (100mL), 식염수 (100mL)로 세척하였고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜 818 mg의 생성물을 산출하였다.
단계 2:2-((2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}- 프로폭시)-벤조산.
메탄올 (10mL) 중의 메틸-2-((2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로폭시)-벤조에이트(518 mg)의 용액에 물 (5mL)중의 나트륨 히드록시드 (241 mg)의 또다른 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 72 시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 물(50mL)에 용해시키고, 1NHCl로 산성화하고 디에틸 에테르 (3X50mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물 (50 ml), 식염수 (50mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 디이소프로필 에테르와 석유 에테르의 혼합물로부터 재결정화시켜 345 mg의 생성물을 수득하였다.
제조 7
((2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로폭시)- 아세트산 (화합물 No87)
단계 1: 에틸-((2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐)-프로폭시)-아세테이트의 제조.
테트라히드로 푸란 (10 mL)중의 50% 나트륨 수소화물 (189 mg)의 교반된 현탁액에 5 mL 테트라히드로푸란중의 (2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로판-1-올 (1.0 g) 의 용액을 10℃이하의 온도에서 첨가하고 주위 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃이하로 다시 냉각시키고 그것에 에틸 브로모아세테이트 (1.75 mL)를 첨가하고 주위 온도에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각 물 (50 mL) 안에 붓고 디에틸 에테르 (3X50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물 (100 mL), 식염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 석유 에테르중의 7% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 위에서 크로마토그래피하여 350 mg의 표제 화합물과 300 mg의 (2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로필 브로모- 아세테이트 (화합물 no. 90)을 수득하였다.
단계 2: ((2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]- 페닐}-프로폭시)-아세트산의 제조.
표제 화합물을 제조 6, 단계 2에서 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 에틸-((2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐- 옥사졸-4-일)-에톡시] -페닐}-프로폭시)-아세테이트로부터 제조하였다.
제조 8
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐)-프로필-메탄술포네이트. (화합물 No 91)
디클로로메탄 (80 mL) 중의 (2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로판-1-올. (화합물 64) (5.4 g)의 용액에 트리에틸 아민 (3.0 nL)을 첨가하고 10℃로 냉각시켰다. 여기에 염화 메탄술포닐(1.1 mL)을 적가하고 반응 혼합물을 3 시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100mL)으로 희석시키고 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨위에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜 6.0 g의 표제 화합물을 수득하였다.
유사한 방식으로 표 5의 하기 화합물을 제조5-8에서 기술된 과정에 따라 적절한 시약과 반응 조건을 사용함으로써 제조하였다.
[표 5]
제조 9
2-에톡시-1-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-3- 히드록시펜탄. (화합물. No. 114)
K2CO3(0.645g)을 톨루엔 (5 mL)중의 4-(펜탄2-에톡시-3-히드록시)-페놀 (700 mg)의 용액에 20-30℃에서 첨가하였다. 반응을 환류 온도에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(2-페닐-5-메틸-옥사졸-4-일) 에틸 메탄 술포네이트 (878 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 36시간동안 환류 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL) 안에 붓고 에틸 아세테이트 (2 x 25mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 물 (2 x 50 mL) & 식염수 (50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 위에서 용리제로서 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (9: 1)를 사용하여 크로마토그래피하여 순수한 157 mg 생성물을 수득하였다.
제조 10
2-에톡시-1-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-3-에톡시 펜탄
(화합물. No. 115)
K2CO3(0. 368 g)을 톨루엔 (5 mL) 중의 4-(펜탄2, 3-디에톡시)-페놀 (403 mg)의 용액에 20-30℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(2-페닐-5-메틸- 옥사졸-4-일) 에틸 메탄 술포네이트 (500mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 36 시간동안 환류 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (25mL) 안에 붓고 에틸 아세테이트 (2 x 25mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 물 (2 x 50mL), 식염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜 조 표제 화합물 (206 mg)을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 위에서 용리제로서 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (9: 1)를 사용하여 크로마토그래피하여 순수한 90 mg 생성물을 수득하였다.
유사한 방식으로 표 6의 하기의 화합물을 제조 9-10에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
제조 11
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로필 아지드. (화합물 No 116)
디메틸포름아미드 (30 mL)중의 (2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]- 페닐}-프로필-메탄술포네이트. (화합물 91) (6.5 g)의 용액에, 나트륨 아지드 (5.3 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 4 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 물 안에 붓고 에틸 아세테이트(3X100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물 (100 mL), 식염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 메탄올 (30 mL)로 저작하여 4.5 g의 표제 화합물을 수득하였다.
유사한 방식으로 표 7에서의 하기 화합물을 제조 11에 대해 기술된 것과 유사한 과정에 의해 제조하였다.
[표 7]
제조 12
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}- 프로필아민 (화합물 No 134)
에틸 아세테이트중의 목탄상의 10 % 팔라듐(450 mg)의 슬러리에, 에틸 아세테이트 (15 mL)중의 (2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로필아지드 (화합물 116) (4.5 g)의 용액을 첨가하고 혼합물을 17 시간동안 수소 분위기에서 교반하였다. 촉매를 여과하고 여과액을 감압하에서 증발시켜 3.2 g의 표제 화합물을 수득하였다.
제조 13
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐)-프로필 아민 (화합물 No 134).
디클로로 메탄 (10mL)중의 N-tert-부톡시카르보닐-(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2- 페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로필 아민 (화합물 152) (500 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.3mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (25 mL)으로 희석시키고 나트륨 바이카보네이트(50mL)의 수성 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 칼슘 카보네이트 위에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜 300 mg의 표제 화합물을 산출하였다.
제조 14
(2S)-에톡시-3-(4-{2-[2-메틸-5-(5-메틸-티오펜-2-일)-피롤-1-일]- 에톡시}-페닐)-프로필아민. (화합물.No. 146).
리튬 알루미늄 수소화물 (236 mg)을 15 분의 시간에 걸쳐서 테트라히드로푸란 (25mL)중의 (2S)- 에톡시-3-{4-[2-(2-메틸-5-(5-메틸-티오펜-2-일)-피롤-1-일)-에톡시]-페닐}-1-아지도프로판 (2.4 g)의 얼음 냉각 용액에 나누어 첨가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3 시간 더 교반하였다. 물 중의 황산나트륨의 포화 용액 을 결정질 백색 고체가 분리될 때까지 조심스럽게 적가하였다. 고체를 여과해버리고 고온 에틸 아세테이트로 세척하였다. 결합된 여과액을 황산나트륨 위에서 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 석유 에테르중의 5 내지 25 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 위에서 크로마토그래피하여 1.9 g의 표제 화합물을 수득하였다.
제조 15
N-{(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로필}-메탄술폰아미드. (화합물. No. 140)
디클로로메탄 (5mL)중의 (2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)- 페닐]-프로필아민 (200 mg)의 용액에 트리에틸 아민 (55 mg)을 첨가하고 10℃까지 냉각하였다. 여기에 염화 메탄술포닐(0. 042mL)을 적가하고 반응 혼합물을 3 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다.
반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL)로 희석하고 물 (10mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜 조 227 mg의 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 위에서 석유에테르중의 5 내지 25 % 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하여 141 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
유사한 방식으로 제조 12-15에서 기술된 과정에 따라 표 8의 화합물을 제조하였다.
[표 8]
제조 16
N-((2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}- 프로필)-아세트아미드 (화합물 No 151)
디클로로메탄 (5mL)중의 (2S)-에톡시-3-(4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로필아민 (화합물 No. 134) (100 mg)의 용액에, 트리에틸아민 (53 mg)을 첨가하고 이어서 10℃에서 아세트 무수물 (40 mg)을 첨가하고 동일한 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각 물에 부엇고 디에틸 에테르 (3X50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물 (50mL), 식염수(50mL)로 세척하였고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜 70 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
제조 17
N-tert부톡시카르보닐-(2S)-에톡시 3-(4-히드록시-페닐) 프로필아민. (화합물 No 150).
메탄올 (100 mL) 중의 3-(4-벤질옥시-페닐)-N-tert 부톡시카르보닐-(2S)-에톡시- 프로필아민. (화합물 149) (10.7 g)의 용액에 메탄올 및 암모늄 포르메이트 (7.0 g)중의 목탄상의 10 % 팔라듐(1.0 g)의 슬러리를 첨가하고 혼합물을 질소 분위기에서 2 시간동안 환류하였다. 촉매를 여과하고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 물을 잔여물에 첨가하고 에틸 아세테이트 (3 X 100mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 물 (100mL), 식염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜서 8.0 g의 표제 화합물을 수득하였다.
제조 18
N-tert-부톡시카르보닐-(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로필 아민 (화합물 152)
디메틸 포름아미드 (15mL)중의 2-(5- 메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 메탄 술포네이트 (1.0 g), N-tert부톡시카르보닐-(2S)-에톡시-3-(4-히드록시-페닐)-프로필아민. (화합물 No 150) (1.0 g)와 칼륨 카보네이트 (1.0 g)의 혼합물을 75℃에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 얼음 냉각 물 안에 붓고 에틸 아세테이트 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (100mL), 식염수 (100mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 위에서 석유 에테르중의 7 % 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하여 1.3 g의 표제 화합물을 수득하였다.
유사한 방식으로 표 9의 화합물을 적절한 아실화제를 사용하여 제조 16-18에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
[표 9]
제조 19
(2S)-에톡시-1-에틸술파닐-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로판. (화합물 No 161)
테트라히드로 푸란 (10mL)중의 나트륨 금속 (150 mg) 및 에탄티올 (0.49 mL) 의 교반된 혼합물에 5 mL의 테트라히드로푸란중의 (2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로필-메탄술포네이트 (화합물 No 91) (0.6 g)의 용액을 10 분에 걸쳐서 적가하고 반응 혼합물을 15 시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각 물에 붓고 에틸 아세테이트 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (100mL), 식염수 (100mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 용리제로서 석유 에테르중의 10-15 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 위에서 크로마토그래피하여 420 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
제조 20
(2S)-에톡시-1-에틸 술포닐-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로판. (화합물 No 162)
아세톤 (10mL)중의 (2S)-에톡시-1-에틸술파닐-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로판. (화합물 No 161) (250 mg)의 얼음 냉각 용액에, 옥손 (900 mg)을 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간동안 동일한 온도에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔여물을 물에 첨가하고 에틸 아세테이트 (3 X 50mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (50mL), 식염수 (50mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 용리제로서 석유 에테르중의 15 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 위에서 크로마토그래피하여 85 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
제조 21
(3S)-에톡시-4-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 부티로니트릴. (화합물. No.165)
NaCN (0.247 g)을 20-30℃에서 DMF (7.5 mL) 중의 (2S)-에톡시-3-{4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-프로필-메탄 술포네이트 (1.5 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85-90℃에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20mL) 안에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 물 (2 x 40mL), 식염수 (40mL)로 세척하고 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜 1.2 g의 표제 화합물을 수득하였다.
제조 22
(2S)-에톡시-lH-테트라졸-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)- 페닐]-프로판. (화합물. No. 166)
(Bu)3SnN3 (1.27 g)을 20-30℃에서 크실렌 (15mL) 중의 (3S)-에톡시-4-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸- 4-일메톡시)-페닐]-부티로니트릴 (화합물. No. 165) (1.2 g)에 첨가하였다. 반응을 환류 온도에서 18시간동안 교반하였다. 반응을 20-30℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석시키고, 10 %HC1 (20 mL), 물 (3 x 25 mL), 식염수 (25 mL)로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜 조 표제 화합물(1.1g)을 수득하였다. 조 생성물을 용리제로서 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (9: 1)을 사용하여 실리카겔 위에서 크로마토그래피하여 순수한 생성물 700 mg을 52 % 수율로 수득하였다.
유사한 방식으로 표 10의 화합물을 적절한 아실화제를 사용하여 제조 19-22에서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
[표 10]
제조 23
2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로필 아민의 비술페이트 염(화합물. No. 167)
(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}- 프로필 아민. (화합물. No. 134) (300 mg)에, 황산 (77 mg)을 함유하는 아세톤 (3 mL)의 냉각 용액을 첨가하고 0℃에서 30 분동안 교반하였다. 용매를 질소의 흐름 하에서 증발시키고 잔여물을 디이소프로필 에테르로 교반하여 생성물(138 mg)을 수득하였다.
제조 24
(2S)-에톡시-3-{4-[5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일 메톡시]- 페닐} -프로필아민 (화합물. No. 173)의 옥살산 염
이소프로필 알코올 (5 mL)중의 (2S)-에톡시-3-{4-[5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일 메톡시]- 페닐}-프로필아민 (화합물 No 141) (200 mg)의 용액에, 옥살산 디히드레이트(64 mg)를 첨가하고 28℃에서 30분동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과시키고 건조시켜 표제 화합물 (140 mg)을 수득하였다.
유사한 방식으로 표 11의 화합물을 23-24의 제조에 대해 기술된 과정에 따라 제조하였다.
[표 11]
* 녹는점은 정정되지 않았고 ± 4℃의 범위에서 변할 수 있다.
본 발명의 화합물은 트리글리세리드, 총 콜레스테롤, LDL, VLDL 및 증가된 HDL을 낮추었고 혈청 글루코스 수준을 낮추었다. 이것은 생체내 동물 실험에 의해 증명되었다.
A) 화합물의 생체내 효험의 증명:
i) 스위스 알비노 마우스에서의 혈청 트리글리세리드 및 총 콜레스테롤 저하 활성:
수컷 스위스 알비노 마우스(SAM)를 Zydus 동물 하우스에서 사육하였다. 모든 이들 동물을 25±1℃에서 12시간 밤과 낮의 주기하에 유지시켰다. 동물들에 표준 실험실 음식(NIN, Hyderabad, India)과 물이 임의로 제공되었다. 20-30g 체중 범위의 SAM을 사용하였다.
시험 화합물을 스위스 알비노 마우스에 0.001 내지 50mg/kg/일의 투여량으로 6일간 경구 투여하였다. 화합물을 0.25% CMC에 현탁시키거나 화합물이 수용성일 때는 물에 용해시킨 후 투여하였다. 대조 마우스를 부형제로 처치하였다(0.25%의 카르복시메틸셀룰로스; 투여량 10 ml/kg).
혈액 샘플을 0일째와 처치 6일째에 음식을 먹은 상태에서 약물 투여 1시간 후에 수집하였다. 혈액을 비헤파린처리 모세관에 수집하고 혈청을 트리글리세리드와 총 콜레스테롤에 대해 분석하였다(Wieland, O. Methods of Enzymatic analysis. Bergermeyer, H., O., Ed., 1963. 211-214; Trinder, P. Ann. Cli. Biochem. 1969. 6: 24-27). 혈청 트리글리세리드 및 총 콜레스테롤의 측정은 시판 키트를 사용하여 행하였다(Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, India).
계산식:
트리글리세리드/총 콜레스테롤의 백분율 감소는 다음식에 따라 계산하였다:
백분율 감소(%)=
OC=제0일 대조군 값 OT=제0일 처치군 값
TC=시험일 대조군 TT=시험일 처치군
표 1:
스위스 알비노 마우스에서 트리글리세리드 저하 활성
실시예 번호 투여량(mg/kg/일) % 트리글리세리드저하
110 3 78
134 3 54
130 3 51
80 3 50
28 3 78
ii) 고콜레스테롤 래트 모델에서 콜레스테롤 저하 활성
Zydus 동물 하우스에서 사육한 수컷 Sprague Dawley 래트를 25±1℃에서 12시간 밤과 낮의 주기하에 유지시켰다. 100-150g 체중 범위의 래트를 실험에 사용하였다. 동물들에 표준 실험실 음식(NIN, Hyderabad, India) 및 물과 혼합된 1% 콜레스테롤 및 0.5% 콜산나트륨을 5일간 임의로 먹임으로써 고콜레스테롤로 만들었다. 동물들을 실험을 통해 같은 식이요법 상태로 유지시켰다 [Petit D., Bonnefis M. T., Rey C and Infante R., Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein synthesis in normal and hyperlipidemic rats, Atherosclerosis, 74, 215-225(1988)].
시험 화합물을 0.25% CMC에 현탁시키거나 화합물이 수용성일 때는 물에 용해시킨 후 0.03 내지 50mg/kg/일의 투여량으로 4일간 경구투여하였다. 대조군은 부형제만으로 처치하였다(0.25%의 카르복시메틸셀룰로스; 투여량 10 ml/kg).
혈액 샘플을 음식을 먹은 상태에서 0일째에 수집하였고 처치 6일째에 약물 투여 1시간 후에 수집하였다. 혈액을 비헤파린처리 모세관을 통해 눈뒤굴로부터 수집하고 혈청 샘플을 시판 키트(Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, India)를 사용하여 트리글리세리드와 총 콜레스테롤에 대해, 그리고 시판 키트(Point Scientific, USA)에 의해 LDL 및 HDL에 대해 분석하였다. LDL 및 VLDL 콜레스테롤을 총 콜레스테롤, HDL 및 트리글리세리드에 대해 얻어진 데이터로부터 계산하였다.
VLDL 콜레스테롤의 감소는 다음 식에 따라 계산된다.
VLDL 콜레스테롤 (mg/dl) = 총 콜레스테롤-HDL 콜레스테롤-LDL 콜레스테롤
표 2:
실시예 번호 투여량(mg/kg/일) 총 콜레스테롤 감소율(%)
141 3 61
90 3 56
27 3 44
iii) db/db 마우스 모델에서 혈청 글루코스 저하활성
동종접합 동물 C57BL/KsJ-db/db 마우스는 비만, 고혈당, 고인슐린 및 인슐린 저항성(J. Clin. Invest., 85, 962-967, 1990)이고, 이종접합체는 말랐으며 정상혈당이다. 동종접합 동물은 혈당 수준이 충분히 제어되지 않을 때 사람 II형 당뇨를 아주 가깝게 의태한다. 이 종류의 모델이 사람 II형 당뇨병과 비슷하므로 본 발명의 화합물을 이 모델에서 그들의 항당뇨 활성에 대해 시험했다.
본 발명의 화합물은 혈청 글루코스 및 트리글리세리드 저하활성을 나타냈다.
40 내지 60g의 체중 범위를 갖는 8 내지 14주령의 수컷 C57BL/KsJ-db/db 마우스를 Jackson Laboratory, USA로부터 조달하여 실험에 사용했다.
시험 화합물을 0.25% 카르복시메틸 셀룰로스에 현탁하거나 화합물이 수용성일 때는 물에 용해하여 6마리의 동물을 함유하는 시험군에 0.001mg 내지 50mg/kg의 투여량으로 경구 위관영양법을 통해 6일간 매일 투여했다. 대조군은 부형제(투여량 10ml/kg)를 받았다. 6일째에 약물 투약 후 1시간 후에 혈액을 눈뒤굴로부터 수집했고 시판 키트(Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, India)를 사용하여 혈청을 글루코스에 대해 분석했고 트리글리세리드를 측정했다. 시험 화합물의 혈장 글루코스 및 트리글리세리드 저하활성을 다음 식에 따라 계산했다:
혈청 글루코스 저하 활성(%)=
OC=제0일 대조군 값 OT=제0일 처치군 값
TC=시험일 대조군 TT=시험일 처치군
실시예 번호 투여량(mg/kg/일) 혈청 글루코스 감소(%) 혈청TG 감소(%)
84 3 47 47
64 3 56 74
44 3 61 44
언급된 본 발명의 화합물들 중 어느 것에서도 부작용은 관찰되지 않았다. 본 발명의 화합물은 사용된 실험 동물들에서 우수한 혈청 글루코스, 지질 및 콜레스테롤 저하 활성을 나타냈다. 이들 화합물은 서로 상호연결된 NIDDM, 심혈관 질환, 뇌졸중, 고혈압, 비만과 같은 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고인슐린혈증, 고혈당증으로 인한 질환의 시험/예방에 유용하다.

Claims (22)

  1. 화학식 I의 화합물, 그들의 유도체, 그들의 유사체, 그들의 호변체 형태, 그들의 입체이성질체, 그들의 약학적으로 허용되는 염, 그들의 약학적으로 허용되는 용매화합물.
    (화학식 I)
    상기식에서 'A'는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 기로부터 선택된 치환 또는 미치환, 기를 나타내고; 'n'은 1-3의 정수이고, 단, A가 치환 또는 미치환 페닐 기일때, 그러면 'Ar'은 2가 페닐 기를 나타내지 않고 ;'X'는 산소 또는 황을 나타내고;
    'Ar'은 치환 또는 미치환 단일 또는 융합된 2가 방향족, 헤테로방향족 또는 헤테로고리 기를 나타내고;
    G1 및 G2은 동일하거나 다를 수 있고 독립적으로 NR1R2,OR1,SR1, S(O)R3, S(0)2R3, N3, CN, COOH, 테트라졸릴 기를 나타내고; R1 & R2 는 동일하거나 다를 수 있고 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형(C1-C8) 알킬,(C3-C7) 시클로알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노카르보닐, 아랄킬, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아랄킬아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 헤테로아랄킬아미노카르보닐, 헤테로시클릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아랄킬옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아랄옥시카르보닐, 헤테로시클록시카르보닐 기 또는 S02R3로부터 선택된 치환 또는 미치환 기를 나타내고 이때 R3은 알킬, 아릴, 폴리할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 기로부터 선택된 치환 또는 미치환 기를 나타내고; G3은 수소 또는 (C1-C8) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬 기를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, 'A', R1, R2 & R3 에서의 적절한 치환기는 동일하거나 다를 수 있고 독립적으로 히드록실, 옥소, 할로, 티오, 니트로, 아미노, 시아노, 포르밀, 또는 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 비시클로알케닐, 알콕시, 알케녹시, 시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로실릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄콕시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴알콕시아실, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 단일 치환된 또는 이치환된 아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 카르복실산 및 에스테르 및 아미드와 같은 그것의 유도체, 카르보닐아미노, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 아릴티오, 알킬술포닐아미노, 알킬술포닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아랄킬옥시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 알콕시아미노, 히드록실 아미노, 술페닐 유도체, 술포닐 유도체, 술폰산 및 그것의 유도체, 인산 및 그것의 유도체로부터 선택된 치환 또는 미치환 기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 'A'의 어떠한 치환기에서의 적절한 치환기는 히드록실, 옥소, 할로, 티오, 니트로, 아미노, 시아노, 포르밀, 또는 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 비시클로알케닐, 알콕시, 알케녹시, 시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로실릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄콕시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴알콕시아실, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 단일치환된 또는 이치환된 아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 카르복실산 및 에스테르 및 아미드와 같은 그것의 유도체, 카르보닐아미노, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 아릴티오, 알킬술포닐아미노, 알킬술포닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아랄킬옥시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 알콕시아미노, 히드록실 아미노, 술페닐 유도체, 술포닐 유도체, 술폰산 및 그것의 유도체, 인산 및 그것의 유도체로부터 선택된 치환 또는 미치환 기로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 'Ar'은 치환 또는 미치환 단일 또는 융합된 방향족, 헤테로방향족 또는 헤테로고리 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, Ar로 표시되는 기에서의 치환기는 치환 또는 미치환 선형 또는 분지형 알킬, 알콕시, 티오알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 아실, 아미노, 아실아미노, 티오 또는 카르복실 또는 술폰산 및 그들의 유도체, 인산 및 그들의 유도체를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    3-(6-벤질옥시-나프탈렌-2-일)-2-에톡시-프로판-1-올 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로판-1-올 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-(4-히드록시-3-메틸-3, 4-디히드로-퀴나졸린-2일-메톡시)-페닐)-프로판-1-올 ;
    2-히드록시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로판-1-올 ;
    3-{4-[2-(2, 3-디히드로-벤조[1, 4] 티아진-4-일)-에톡시]-페닐}-(2S)-에톡시-프로판-1-올;
    (2S)-에톡시-3-[4-(2-(페녹사진-10-일)-에톡시)-페닐]-프로판-1-올 ;
    3-[4-(2-(카르바졸-9-일)-에톡시)-페닐]-(2S)-에톡시-프로판-1-올 ;
    3-{4-[2-(3, 4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-에톡시]-페닐}-(2S)-에톡시-프로판-1-올 ;
    (2S)-에톡시-3-[4-(2-(인돌-1-일)-에톡시)-페닐]-프로판-1-올 ;
    (2S)-에톡시-3-[4-(2-(페노티아진-10-일)-에톡시)-페닐]-프로판-1-올 ;
    3-{4-[2-(2, 3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-에톡시]-페닐}-(2S)-에톡시-프로판-1-올;
    3-(4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-페닐술파닐-프로판-1-올;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-페닐}-프로판-1-올 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐}-프로판-1-올 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-1-올;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로판-1-올 ;
    (2S)-에톡시-3-(4-{2-[2-메틸-5-(4-메틸술파닐-페닐)-피롤-1-일]-에톡시}- 페닐)-프로판-1-올 ;
    (3S)-에톡시-4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-부탄-1-올;
    (2S)-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-메틸술파닐-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로판-1-올 ;
    (2S)-아미노-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로판-1-올 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일-메톡시)-페닐]-프로판-1-올 ;
    (2S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로판-1-올 ;
    (2S)-에톡시-3-(4-{2-[2-메틸-5-( 벤조푸란-2-일)-피롤-1-일]에톡시}-페닐)-프로판-1-올 ;
    (2S)-에톡시-3-(4-{2-[2-메틸-5-(벤조[1, 3] 디옥솔-5-일)-피롤-1-일]-에톡시}-페닐)-프로판-1-올 ;
    (2S)-에톡시-3-[4-(1-메틸-lH-벤조이미다졸-2-일 메톡시)-페닐]-프로판-1-올;
    (2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-1-올 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-2-히드록시-에톡시]-페닐}-프로판-1-올 ;
    (2S)-에톡시-3-[4-(2-벤조이미다졸-1-일-에톡시)-페닐]- 프로판-1-올 ;
    (2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-1-올;
    (2S)-에톡시-3-(4-{2-[2-메틸-5-(5-메틸-티오펜-2-일)-피롤-1-일]-에톡시}-페닐)-프로판-1-올 ;
    (2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-1, 2-디올;
    1-에톡시-(2S)-에톡시-3-[4-{2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시}-페닐]- 프로판;
    2-((2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로폭시)- 에탄올;
    2-((2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로폭시)- 벤조산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로필 브로모 아세테이트;
    1-에톡시-(2S)-에톡시-3-[4-{2-(-3, 4-디히드로-2H-벤조[1, 4] 티아진-1 일)에톡시) 페닐]- 프로판 ;
    1-프로폭시-(2S)-에톡시-3-[4-{2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에톡시}-페닐]- 프로판;
    2-((2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로폭시)- 벤조산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    1-에톡시-(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로판;
    (2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-1-페녹시 프로판;
    (2S)-에톡시-1-에틸 술피닐-3-{4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐}- 프로판;
    (2S)-에톡시-1-에틸 술파닐-3-{4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐}- 프로판;
    (2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-1-이소프로폭시 프로판;
    (3S)-에톡시-4-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-부티로니트릴 ;
    (2S)-에톡시-1H-테트라졸-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로판;
    2-에톡시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸4-일메톡시)-페닐]- 펜탄-3-올 ;
    2,3-디에톡시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 펜탄;
    2-에톡시-1-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-펜탄-3-올 ;
    2,3-디에톡시-1-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-펜탄;
    ((2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로폭시)- 아세트산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    3-(4-벤질옥시-페닐)-(2S)-에톡시-프로필-메탄술포네이트 ;
    (2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로필 메탄 술포네이트 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(2-메틸-5-(5-메틸-티오펜-2-일)-피롤-1-일)-에톡시]- 페닐} -프로필-메탄 술포네이트 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로필- 메탄 술포네이트 ;
    (2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]}-프로필 메탄술포네이트 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐}- 프로필 메탄술포네이트 ;
    (2S)-에톡시-1-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]- 페닐} -프로판;
    1-에톡시-(2S)-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-메틸술파닐-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로판 ;
    1-에톡시-(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]- 페닐} -프로판;
    (2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-1-에톡시 프로판;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(2-메틸-5-벤조푸란-2-일-피롤-1-일)-에톡시]-페닐}- 프로필-메탄술포네이트 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(2-메틸-5-벤조[1, 3] 디옥솔-5-일-피롤-1-일)-에톡시]-페닐}- 프로필-메탄술포네이트 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(2-메틸-5-벤조푸란-2-일-피롤-1-일)-에톡시]-페닐}-프로필-(4-메틸 페닐)-술포네이트 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(2-메틸-5-벤조[1, 3]디옥솔-5-일-피롤-1-일)-에톡시]-페닐}-프로필-(4-메틸 페닐)-술포네이트 ;
    1-에톡시-(2S)-에톡시-3-[4-(1-메틸-lH-벤조이미다졸-2-일메톡시)-페닐]- 프로판;
    (2S)-에톡시-3-{4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐}-1-프로폭시 프로판;
    1-에톡시-(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일 메톡시)-페닐]- 프로판;
    (2S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)- 페닐]-프로필메탄술포네이트 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로필 아민 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-[4-{3-메틸-3H-퀴나졸린-4-온-2일 메톡시} 페닐] 프로필 아민 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    ((2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로필)- 이소프로필-아민 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    3-{4-[2-(2, 3-디히드로-벤조[1, 4]티아진-4-일)-에톡시]-페닐}-(2S)-에톡시-프로필 아민 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    3-(4-벤질옥시-페닐)-(2S)-에톡시-프로필 아민 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로필아민 및 그것의 약학적으로 허용되는 염;
    (2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로필아민 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    N-tert-부톡시카르보닐-(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)- 페닐]-프로필 아민 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(2-메틸-5-(5-메틸-티오펜-2-일)-피롤-1-일)-에톡시]-페닐}-프로필}-프로필아민 및 그것의 약학적으로 허용되는 염;
    N-((2S)-에톡시-3-{4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐}-프로필)-메탄 술폰아미드;
    (2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로필아민 및 그것의 약학적으로 허용되는 염;
    [(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로필]-에틸- 아민 및 그것의 약학적으로 허용되는 염;
    [(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로필]-이소프로필-아민 및 그것의 약학적으로 허용되는 염;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(2-메틸-5-벤조[1, 3]디옥솔-5-일-피롤-1-일)-에톡시]-페닐}-프로필아민 및 그것의 약학적으로 허용되는 염;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(2-메틸-5-벤조푸란-2-일-피롤-1-일)-에톡시]-페닐}-프로필아민 및 그것의 약학적으로 허용되는 염;
    N-[(2S)- 에톡시-3-[4-(5-메틸-2- 페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로필]-2,2,2 트리플루오로-아세트아미드;
    N-에톡시카르보닐-((2S)-에톡시-3-{4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)- 페닐} -프로필) 아민;
    N-벤질옥시카르보닐-((2S)-에톡시-3-{4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)- -페닐}-프로필)아민;
    N-[(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로필]-아세트아미드;
    (2S)-히드록시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐- 옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}- 프로필 아지드;
    3-(4-벤질옥시-페닐)- (2S)-에톡시-프로필 아지드;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐)-프로필 아지드;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐}-프로필 아지드 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로필 아지드;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(2-메틸-5-(5-메틸-티오펜-2-일)-피롤-1-일)-에톡시]-페닐}-프로필 아지드;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-2-(tert-부틸디메틸-실라닐옥시)-에톡시]- 페닐}-프로필 아지드 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-2-히드록시-에톡시]-페닐}-프로필 아지드 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-페닐}- 프로필 아지드 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로필 아지드 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로필 아지드 ;
    (2S)-히드록시-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-메톡시)-페닐]- 프로필 아지드;
    (2S)-아미노-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}- 프로필 아지드 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-아미노-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-메톡시]-페닐}- 프로필 아지드 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로필 아지드;
    (2S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일-에톡시)-페닐]- 프로필 아지드;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(2-메틸-5-벤조[1, 3] 디옥솔-5-일-피롤-1-일)-에톡시]-페닐}- 프로필 아지드;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(2-메틸-5-벤조푸란-2-일-피롤-1-일)-에톡시]-페닐}- 프로필 아지드;
    N-벤질옥시카르보닐-(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로필 아민;
    N-tert-부톡시카르보닐-(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로필 아민;
    N-tert-부톡시카르보닐-3-{4-[2-(2, 3-디히드로-벤조[1, 4]티아진-4-일)-에톡시]-페닐}-(2S)-에톡시-프로필 아민 ;
    N-((2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로필)- 아세트아미드;
    3-(4-벤질옥시-페닐)- N-tert-부톡시카르보닐-(2S)-에톡시-프로필 아민;
    N-tert-부톡시카르보닐-(2S)-에톡시-3-(4-히드록시-페닐)--프로필 아민 ;
    N-tert-부톡시카르보닐-(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-페닐}- 프로필 아민;
    (2S)-에톡시-1-에틸술파닐-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로판 ;
    (2S)-에톡시-1-에틸술포닐-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로판 ;
  7. 하기 단계들중 어떤 것을 단독으로 또는 조합하여 포함하는, 제 1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    a)
    i. 화학식(III)의 화합물을 화학식 (Ia)의 화합물로 전환하는 단계
    ii. 만일 원한다면, 위에서 얻어진 화학식 (1a)의 화합물을 화학식(1b)의 화합물로 전환하는 단계,
    iii. 만일 원한다면, 위에서 얻어진 화학식(1b)의 화합물을 화학식 (1c)의 화합물로 전환하는 단계,
    iv. 만일 원한다면, 위에서 얻어진 화학식(1b)의 화합물을 화학식 (Id)의 화합물로 전환하는 단계,
    v. 만일 원한다면, 위에서 얻어진 화학식(1b)의 화합물을 화학식 (1e)의 화합물로 전환하는 단계,
    b)
    i. 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (lf)의 화합물로 전환하는 단계
    ii. 만일 원한다면, 위에서 얻어진 화학식 (1f)의 화합물을 화학식(lg)의 화합물로 전환하는 단계,
    iii. 대안으로서는, 만일 원한다면, 위에서 얻어진 화학식 (1d)의 화합물을, 화학식 (1f)의 화합물로 전환하는 단계
    상기식에서 화학식 (1b), (1c),(1d),(1e),(1f) & (1g)의 화합물 모두는 A, X, Ar, G1,R1, R2 가 청구항 1항에서 정의된 바와 같고 G2 가 각각 OH, OR1, SR1, N3, CN, NH2,NR1R2을 나타내는 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
  8. 하기 단계들중 어떤 것을 단독으로 또는 조합하여 포함하는, 제 1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    i. 화학식 (IV)의 화합물을, 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 단계
    ii. 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (Va)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ig)의 화합물을 얻는 단계
    iii. 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (Vb)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ib)의 화합물을 얻는 단계
    iv. 화학식 (Ib)의 화합물을 화학식 (Ia)의 화합물로 전환하는 단계
    상기식에서 화학식 (1b),(1a),(1f)의 화합물 모두는 A, X, Ar, G1,R1, R2 가 청구항 1힝에서 정의된 바와 같고,'L'은 할로겐, 메실레이트, 토실레이트 & 트리플레이트로부터 선택된 이탈기를 나타내고 G2는 OH, OR1,NR1R2를 나타내는 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
  9. 화학식 IIIa의 신규한 화합물, 그들의 유도체, 그들의 유사체, 그들의 호변체 형태, 그들의 입체이성질체, 그들의 약학적으로 허용되는 염, 그들의 약학적으로 허용되는 용매화합물.
    (화학식 IIIa)
    상기식에서 'A'가 치환 또는 미치환 선형 또는 분지형 (C1-C12) 알킬, 치환 또는 미치환 단일 또는 융합된 헤테로아릴 또는 헤테로고리 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 4-옥사졸릴 기를 나타내고 ;'Ar'은 미치환된 페닐을 나타내고; G1은 OR, 또는 SR1를 나타내고, 이때 R1은 수소, 퍼플루오로(C1-C12) 알킬, 선형 또는 분지형(C1-C12) 알킬, 시클로(C1-C12) 알킬, 아릴, 아(C1-C12)랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아(C1-C12)랄킬, 헤테로시클릴, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐 또는 아실 기로부터 선택된 치환 또는 미치환 기를 나타내고; R4는 OH, 알콕시 또는 아릴옥시, 아랄콕시 또는 NR1R2 기를 나타내고, 이때 R1 & R2 는 동일하거나 다를 수 있고 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형(C1-C8) 알킬,(C3-C7) 시클로알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노카르보닐, 아랄킬, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아랄킬아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 헤테로아랄킬아미노카르보닐, 헤테로시클릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아랄킬옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아랄옥시카르보닐, 헤테로시클록시카르보닐 기 또는 S02R3로부터 선택된 치환 또는 미치환 기를 나타내고 이때 R3은 알킬, 아릴, 폴리할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 기로부터 선택된 치환 또는 미치환 기를 나타내고 ;'n'은 1-3의 정수이고; X는 O 또는 S를 나타낸다.
  10. 제 9항에 있어서, 'A'위의 치환기에서의 적절한 치환기는 히드록실, 옥소, 할로, 티오, 니트로, 아미노, 시아노, 포르밀, 또는 아미디노, 구아니디노, 히드라지노, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 비시클로알케닐, 알콕시,, 알케녹시, 시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로실릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄콕시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴알콕시아실, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 단일치환된 또는 이치환된 아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 카르복실산 및 에스테르 및 아미드와 같은 그것의 유도체, 카르보닐아미노, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬,아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 아릴티오, 알킬술포닐아미노, 알킬술포닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아랄킬옥시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 알콕시아미노, 히드록실 아미노, 술페닐 유도체, 술포닐 유도체, 술폰산 및 그것의 유도체, 인산 및 그것의 유도체로부터 선택된 치환 또는 미치환 기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 9항에 있어서, 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    에틸(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로파노에이트;
    에틸(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}- 프로파노에이트;
    에틸(2S)-에톡시-3-{4-[5-메틸-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-프로파노에이트 ;
    에틸(2S)-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시}- 페닐)-프로파노에이트;
    에틸(2S)-에톡시-3-{4-[5-메틸-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-프로파노에이트 ;
    에틸(2S)-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시}- 페닐)-프로파노에이트;
    에틸(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-티오펜-3-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로파노에이트;
    에틸(2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-3-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}- 프로파노에이트;
    에틸 3-[4-(2-벤조[b]티오펜-2-일-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-(2S)- 에톡시-프로파노에이트;
    에틸 3-{4-[2-(2-벤조[b] 티오펜-2-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-(2S)- 에톡시-프로파노에이트;
    에틸(2S)-에톡시-3-[4-(2-푸란-2-일-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로파노에이트;
    에틸(2S)-에톡시-3-{4-[2-(2-푸란-2-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}- 프로파노에이트;
    에틸(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-퀴놀린-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로파노에이트 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    에틸 (2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-퀴놀린-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}- 프로파노에이트 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    에틸(2S)-에톡시-3-{4-[3-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-프로폭시]-페닐}- 프로파노에이트;
    에틸(2S)-에톡시-3-{4-[5-메틸-2-(5-페닐-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-프로파노에이트 ;
    에틸(2S)-에톡시-3-{4-[5-메틸-2-(5-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]- 페닐} -프로파노에이트;
    에틸(2S)-에톡시-3-{4-[5-메틸-2-(5-브로모-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]- 페닐}-프로파노에이트 ;
    에틸(2S)-에톡시-3-{4-[5-메틸-2-(5-메틸-푸란-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]- 페닐}-프로파노에이트 ;
    에틸 (2S)-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(5-페닐-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시}- 페닐)-프로파노에이트;
    에틸(2S)-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(5-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시}- 페닐)-프로파노에이트;
    에틸(2S)-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(5-브로모-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시}- 페닐)-프로파노에이트;
    에틸(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-피리딘-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로파노에이트 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    에틸 (2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-피리딘-4-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로파노에이트 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    에틸 (2S)-에톡시-3-[4-{2-(5-메틸-2-퀴놀린-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시}-페닐] 프로파노에이트 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    에틸(2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-피리딘-3-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로파노에이트 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}- 프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-[5-메틸-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시)- 페닐)-프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-[5-메틸-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]- 페닐} -프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시}- 페닐)-프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-티오펜-3-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-티오펜-3-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}- 프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    3-[4-(2-벤조[b] 티오펜-2-일-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-(2S)-에톡시- 프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    3-{4-[2-(2-벤조[b]티오펜-2-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-(2S)- 에톡시-프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-[4-(2-푸란-2-일-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(2-푸란-2-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-퀴놀린-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-[2-(S-메틸-2-퀴놀린-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}- 프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-[3-(5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸-4-일)-프로폭시]-페닐}- 프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-[S-메틸-2-벤조푸란-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}- 프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-[5-메틸-2-(5-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}- 프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-[5-메틸-2-(5-브로모-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}- 프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-{4-[5-메틸-2-(5-메틸-푸란-2-일)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}- 프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(5-페닐-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시}- 페닐)-프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(5-클로로-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시}- 페닐)-프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-(4-(2-[5-메틸-2-(5-브로모-티오펜-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시}- 페닐)-프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    (2S)-에톡시-3-(4-{2-[5-메틸-2-(5-메틸-푸란-2-일)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)- 프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    2(S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-피리딘-2-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    2(S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-피리딘-4-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염 ;
    2(S)-에톡시-3-[4-(5-메틸-2-피리딘-3-일-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]- 프로판산 및 그것의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제 9항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 적합한 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 하기를 포함하는 제 9항 내지 제 11항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 IIIa의 화합물의 제조 방법.
    i. 'A'가 치환 또는 미치환 선형 또는 분지형 (C1-C12) 알킬, 치환 또는 미치환 단일 또는 융합된 헤테로아릴 또는 헤테로고리 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 4-옥사졸릴 기를 나타내고 ;'n'은 1-3의 정수이고; & 'L'은 할로겐, 메실레이트, 토실레이트 & 트리플레이트로부터 선택된 이탈기를 나타내는, 화학식 (IVa)의 화합물을,
    'Ar'은 미치환된 페닐을 나타내고; G1은 OR, 또는 SR1를 나타내고, 이때 R1은 수소, 퍼플루오로(C1-C12) 알킬, 선형 또는 분지형(C1-C12) 알킬, 시클로(C1-C12) 알킬, 아릴, 아(C1-C12)랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아(C1-C12)랄킬, 헤테로시클릴, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐 또는 아실 기로부터 선택된 치환 또는 미치환 기를 나타내고; R4는 OH, 알콕시 또는 아릴옥시, 아랄콕시 또는 NR1R2 기를 나타내고, 이때 R1 & R2는 동일하거나 다를 수 있고 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형(C1-C8) 알킬,(C3-C7) 시클로알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노카르보닐, 아랄킬, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아랄킬아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 헤테로아랄킬아미노카르보닐, 헤테로시클릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아랄킬옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아랄옥시카르보닐, 헤테로시클록시카르보닐 기 또는 S02R3로부터 선택된 치환 또는 미치환 기를 나타내고 이때 R3은 알킬, 아릴, 폴리할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 기로부터 선택된 치환 또는 미치환 기를 나타내는 화학식 (Vc)의 화합물과 반응시키는 단계,
    ii. 선택적으로, R4는 알콕시, 아랄콕시, 아릴옥시 또는 NR1R2 기를 나타내고, 이때 R1 & R2 는 앞서 정의된 바와 같은 화학식 IIIa의 화합물을, R4가 OH를 나타내는 화학식 IIIa의 화합물로 더욱 가수분해하는 단계.
  14. 선행하는 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 IIIa의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 용매 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 시럽, 용액 또는 현탁액의 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제 14항 또는 제 15항에 있어서, 이들을 그것을 필요로하는 환자에게 동시에 투여하거나 또는 함께 시너지 작용이 나타날 수 있는 간격을 두어서 투여할 수 있는, 술포닐요소, 비구아니드, 안지오텐신 Ⅱ 저해제, 아스피린, α-글리코시다제 저해제, 인슐린 분비촉진물질, 인슐린, β-시토스테롤 저해제, HMG CoA 환원효소 저해제, 피브레이트, 니코틴산, 콜레스티라민, 콜레스피톨 또는 프로부콜과 조합된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 선행하는 항 1-14항 중 어떤 것에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 IIIa의 화합물과, 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 용매 화합물을, 그것을 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈장중의 혈장 글루코스, 트리글리세리드, 총 콜레스테롤, LDL, VLDL 또는 유리 지방산을 감소시키는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 화학식 I 또는 IIIa의 화합물은, 그것을 필요로하는 환자에게 동시에 투여하거나 또는 함께 시너지 작용이 나타날 수 있는 간격을 두어서 투여할 수 있는, HMG CoA 환원효소 저해제, 피브레이트, 니코틴산, 콜레스티라민, 콜레스피톨 또는 프로부콜과 조합하여 주어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 선행하는 항들에서 정의된 바와 같은 화합물과, 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 용매 화합물을, 그것을 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈장에서 혈액 글루코스, 트리글리세리드, 콜레스테롤 또는 유리 지방산을 감소시키는 방법.
  20. 선행하는 항들에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 IIIa의 화합물의 효과적인, 무독성 양을 그것을 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만, 손상된 글루코스 내성, 렙틴 저항성, 인슐린 저항성, 당뇨 합병증에 의해 유발된 질환의 예방 또는 치료 방법.
  21. 제 2형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 이상지방혈증, 고혈압, 비만, 죽상경화증, 고지질혈증, 관상 동맥 질환, 심장혈관 장애, 신장 질환, 미세단백뇨, 사구체신염, 사구체신증, 콩팥 증후군, 고혈압 콩팥경화증, 당뇨 망막병증, 당뇨 신장병증, 내피세포 장애, 건선, 다낭 난소 증후군(PCOS), 치매, 말기 신장 질환, 골다공증, 염증성 장 질환, 근육긴장 이상증, 췌장염, 동맥경화증, 황색종 또는 암을 포함하는, 인슐린 저항성이 잠재적인 병리 생리학적 메카니즘인 질환의 치료 방법.
  22. 앞선 청구항중 어떤 것에서 언급된 질환의 치료에 적합한 의약의 제조를 위한 선행하는 항들중 어떤 것에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 IIIa의 화합물의 사용.
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