PT1569916E - Derivados de aralquilos substituídos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO EPÍGRAFE: "DERIVADOS DE ARALQUILOS SUBSTITUÍDOS"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com novos compostos hipocolesterolémicos, hipolididémicos e antidiabéticos, com os seus derivados, os seus análogos, as suas formas tautoméricas, os seus estereoisómeros, os seus sais farmacologicamente aceitáveis, os seus solvatos farmacologicamente aceitáveis e as composições farmacêuticas que os contêm. Mais particularmente, a presente invenção relaciona-se com novos derivados de aralquilo substituídos de fórmula geral (I), com os seus derivados, os seus análogos, as suas formas tautoméricas, os seus estereoisómeros, os seus sais farmacologicamente aceitáveis, os seus solvatos farmacologicamente aceitáveis, as composições farmacêuticas que os contêm, a utilização destes compostos em medicina e os intermediários envolvidos na sua preparação. (¾ A—(CH^),,—X~Ar' G, fl) A presente invenção também se relaciona com um processo para a preparação dos novos compostos acima referidos, dos seus derivados, dos seus análogos, das suas formas tautoméricas, dos seus estereoisómeros, dos seus sais farmacologicamente aceitáveis, dos seus solvatos farmacologicamente aceitáveis e das composições farmacêuticas que os contêm. 1 A presente invenção também revela novos compostos de fórmula (Illa), os seus derivados, os seus análogos, as suas formas tautoméricas, os seus estereoisómeros, os seus sais farmacologicamente aceitáveis, os seus solvatos farmacologicamente aceitáveis e as composições farmacêuticas que os contêm. Os compostos de fórmula (Illa) são úteis como intermediários na preparação dos compostos de fórmula (I).

Os compostos de fórmula geral (I) e (Illa) baixam a glucose no sangue, baixam ou modulam os níveis de triglicéridos e/ou de colesterol e/ou das lipoproteinas de baixa densidade (LDL) e aumentam os teores de lipoproteinas de alta densidade (HDL) no plasma e por isso são úteis para combater diferentes problemas médicos em que tal diminuição (e aumento) é benéfico. Assim, poderão ser usados no tratamento e/ou profilaxia da obesidade, hiperlipidémia, hipercolesterolémia, hipertensão, episódios da doença aterosclerótica, restenose vascular, diabetes e de muitos outros problemas relacionados.

Os compostos de fórmula geral (I) e (Illa) são úteis para prevenir ou diminuir o risco de desenvolver aterosclerose, a qual leva a doenças e problemas tais como as doenças ateroscleróticas cardiovasculares, enfarte, doença coronária do coração, doenças vasculares cerebrais, doenças do vaso periférico e desarranjos relacionados. Estes compostos de fórmula geral (I) e (Illa) são úteis no tratamento e/ou profilaxia dos desarranjos metabólicos vagamente definidos por síndroma X. As características típicas do síndroma X incluem a resistência inicial à insulina, seguida de hiperinsulinémia, dislipidémia e perda da tolerância à glucose. A intolerância à 2 glucose pode conduzir a diabetes não dependente de insulina «mellitus» (NIDDM, diabetes tipo 2), a qual se caracteriza pela hiperglicémia, a qual, se não for controlada, pode provocar complicações diabéticas ou desarranjos metabólicos provocados pela resistência à insulina. Já não se considera que a diabetes seja apenas associada ao metabolismo da glucose, mas que afecta os parâmetros fisiológicos e e anatómicos numa intensidade variável que depende do estadio/duração e severidade do estado diabético. Os compostos desta invenção são também úteis na prevenção, paragem ou redução da progressão ou redução do risco dos desarranjos acima mencionados tal como das doenças secundárias associadas, tais como doenças cardiovasculares, tal como a arteriosclerose, aterosclerose; retinopatia diabética; neuropatia diabética e doença renal, incluindo nefropatia diabética, glomérulonefrite, esclerode glomerular, síndroma nefrótico, nefrosclerose hipertensa, e doenças renais de estádio final tais como microalbuminuria e albuminúria, que podem ser uma consequência de hiperglicémia ou de hiperinsulinémia.

Os compostos da presente invenção podem ser úteis como inibitores da redutase da aldose; para melhorar as funções cognitivas na demência, e no tratamento e/ou profilaxia dos desarranjos tal como a psoríase, síndroma policístico do ovário (PCOS), cancro, osteoporose, resistência à leptina; imflamação da bexiga e doenças inflamatórias da bexiga, xantoma, pancreatite, distrofia miotónica, disfunção das células endoteliais e hiperlipidémia.

Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento das doenças aqui mencionadas, isolados, ou em combinação com um ou mais agentes hipoglicémicos, anti-hiperglicémicos, hipolipidémicos, hipolipoproteinémicos, antioxidantes, anti hipertensão, tal como o inibidor da redutase de HMG CoA, 3 fibrato, estatinas, glitazonas, ureias de sulfonilo insulina, inibidores da α-glicosidase, acido nicotinico, colestiramina ou probucol, e semelhantes.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A hiperlipidémia tem sido reconhecida como o principal factor de risco que provoca doenças cardiovasculares devido a aterosclerose. A aterosclerose e outras doenças vasculares periféricas afectam a qualidade de vida de uma larga gama da população mundial. A terapia tem como objectivo baixar os teores elevados de colesterol LDL do plasma, lipoproteína de baixa densidade e triglicéridos do plasma, de forma a prevenir ou reduzir o risco de ocorrência de doenças cardiovasculares. A etilologia detalhada da aterosclerose e das doenças coronárias é discutida por Ross e Glomset [New Engl.J. Mred., 295, 369-377 (1976)]. 0 colesterol do plasma encontra-se geralmente esterificado em várias lipoproteinas do soro e numerosos estudos sugerem que existe um risco acrescido de doenças coronárias arteriais (CAD) devido aos teores elevados de colesterol VDLD e LDL [Stampfer et al., N. engl. J. Med., 325, 373-381 (1991) ] . Os outros estudos ilustram efeitos protectores da HDL contra a progressão da aterosclerose. Por isso, HDL tornou-se num factor crucial para o tratamento de doenças com teores de colesterol elevados [Miller et al., Br.Med.J., 282, 1741-1744 (1981); Picardo et al., Arteriosclerosis, 6, 434-441 (1986); Macikinnon et al., J.Biol.Chem., 281, 2548-2552 (1986)]. A diabetes está associada a variadas complicações e também afecta uma larga gama da população. Esta doença surge normalmente associada a outras doenças tais como a obesidade, hiperlipidémia, hipertensão e angina. É bastante bem conhecido o facto do tratamento inadequado ser capaz de agravar a falta de tolerância à glucose e a resistência à insulina, conduzindo 4 assim a diabetes puros. Adicionalmente, os pacientes com resistência à insulina e diabetes tipo 2 apresentam frequentemente triglicéridos elevados e baixa concentração de colesterol HDL, tendo portanto um risco agravado de ocorrência de doenças cardiovasculares. A terapia actual para estes casos inclui ureias de sulfonilo e biguanideos, juntamente com insulina. Este tipo de terapia medicamentosa pode gerar hipoglicémia ligeira a grave, a qual pode provocar o coma, ou, em alguns casos, mesmo a morte, como resultado de um controlo insatisfatório da glicemia por parte destes medicamentos. As tiazolidinedionas são medicamentos recentemente adicionados para o tratamento da diabetes, medicamentos que têm uma acção de sensitizaçao à insulina. As tiazolidinedionas como a troglitazona, rosiglitazona e a pioglitazona são receitadas isoladamente ou em conjunto com outros agentes anti-diabéticos.

Estes medicamentos são úteis no tratamento da diabetes, do metabolismo dos lipidos, mas suspeita-se que têm um potencial de indução de tumores e que provocam disfunção hepática, que pode levar ao colapso do figado. Adicionalmente, têm ocorrido alguns efeitos indesejáveis graves em estudos em animais e em humanos, que incluem hipertrofia cardiaca, hemodiluição e toxicidade no figado em algumas glitazonas, evoluindo para os ensaios em humanos avançados. A desvantagem é considerada idiossincrática. Actualmente, é necessário um medicamento seguro e eficaz para tratar a resistência à insulina, diabetes e hiperlipidemia. [Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes: 109(4), S548-9 (2001)].

Um outro grande problema de saúde associado com o aumento da mortalidade e da morbidez é a obesidade. É uma desordem metabólica em que um grande excesso de gordura se acumula no corpo. Apesar da sua etiologia ser pouco clara, as suas caracteristicas gerais incluem a absorção de mais calorias do 5 que as que são consumidas. Têm sido usados vários tratamentos para combater a obesidade tais como dietas, exercício, supressão de apetite, inibição da absorção de gordura, etc. No entanto, são necessárias terapias mais eficientes para tratar esta anormalidade dado que a obesidade está estreitamente relacionada com várias doenças tais como a doença coronária do coração, ataque cardíaco, diabetes, gota, osteoartrite, hiperlipidémia e fertilidade reduzida. Também conduz a problemas sociais e psicológicos [Nature Reviews: Drug Discovery: 1(4), 276-86 (2002)]. O receptor activado do proliferador do peroxisoma (PPAR) é um membro da família dos receptores das hormonas tiróide/retinóide/esteróide. PPAR, PPARy e PPAR5 foram identificados como subtipos de PPARs em revisões exaustivas a respeito de PPAR, e o seu papel em diferentes enfermidades encontra-se largamente publicado [Endocrine Reviews, 20 (5), 649-688 (1999); J.Medicinal Chemistry, 43(4), 58-550 (2000); Cell, 55, 932-943 (1999); Nature, 405, 421-424 (2000); Trends in Pharmacological Sei., 469-473 (2000)]. Descobriu-se que a activação do PPARy desempenha um papel central na iniciação e regulação da diferenciação dos adipócitos [Endocrinology 135, 798-800, (1994)] e na homeostase de energia, [Cell, 83, 803-812 (1995) ; Cell, 99, 239-242 (1999) ] . Os agonistas de PPARy estimulariam a diferenciação terminal dos precursores do adipocito e provocariam mudanças morfológicas e moleculares características de um estado mais diferenciado, menos maligno. Durante a diferenciação do adipócito, são induzidas várias proteínas altamente especializadas, as quais estão envolvidas no metabolismo e na armazenagem de lípidos. É aceite que a activação do PPARy leva à expressão do gene CAP [Cell Biology, 95, 14751-14756, (1998)], no entanto, não é bem claro o link exacto da activação do PPARy para as mudanças no metabolismo da 6 glucose e decréscimo da resistência à insulina no músculo. 0 PPARa está envolvido na estimulação da β-oxidação dos ácidos gordos [Trends Endocrine. Metabolism, 4, 291-296 (1993)] resultando na redução de ácidos gordos livres em circulação no plasma [Current Biol., 5, 618-621(1995)]. Recentemente, o papel da activação do PPARy na diferenciação terminal dos precursores do adipócito foi implicado no tratamento do cancro. [Cell, 79, 1147-1156 (1994); Cell, 377-389 (1996); Molecular Cell, 465-470 (1998); Carcinogenesis, 1949-1953 (1998); Proc.Natl. Acad. Sei., 94, 237-241 (1997); Câncer Research, 58, 3344-3352 (1998)]. Dado que o PPARy se expressa de forma consistente em algumas células, os agonistas do PPARy levariam a uma quimioterapia não tóxica. Há evidência crescente de que os agonistas do PPARy também podem influenciar o sistema cardiovascular quer através dos receptores do PPAR como directamente, por modulação da função da parede do vaso [Med. Res. Rev., 20 (5), 350-366 (2000)].

Descobriu-se que os agonistas do PPAR α têm sido úteis no tratamento da obesidade (WO 97/36579) . Tem-se sugerido que os agonistas duplos do PPAR α e y têm sido úteis para o Syndrome X (WO 97/25042) . Os agonistas de PPAR y e dos inibidores da redutase da HMG-CoA têm apresentado sinergias e dado indicações da utiliade da sua combinação no tratamento da aterosclerose e do xantoma (EP 0753 298) . A Leptina é uma proteína que, quando ligada aos receptores da leptina está envolvida no envio de sinais de saciedade para o hipotálamo. A resistência à leptina conduziria portanto ao excesso de comida, dispêndio reduzido de energia, obesidade, problemas na tolerância a glucose e diabetes [Science, 269, 543-46 (1995)]. Tem sido reportado que os sensitizadores da insulina baixam a concentração de leptina no plasma [Proc. Natl. Acad Sei. 93, 5793-5796 (1996): WO 98/02159)]. 7

Os derivados fenalquiloxi-fenilo com fórmula geral como a dada abaixo, útil para o tratamento da resistência à insulina, têm sido descritos na WO 01/40170 (AstraZeneca AB).

D'

Um exemplo tipico destes compostos é a fórmula (lia) apresentada.

OEt

Os derivados de hidroxi propanol de arilo com a fórmula geral dada abaixo

Λ como agentes para o tratamento de desarranjos associados com a resistência à insulina têm sido descritos na WO 03008362 (Dr.Reddy's Research Foundation).

Tem sido reportado que um certo número de compostos pertencentes à classe dos derivados do oxazol é útil no tratamento da hiperlipidémia, hipercolesterolémia e hiperglicémia, o que inclui WO 02092084 (Hoffmann La Roche) descreve compostos de oxazol com a seguinte fórmula geral

onde R1 é um arilo ou heteroarilo; R2, R3, R4 e R5 são selecionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogénio, hidróxido, alcenilos baixos, halogénio, 8 alquilos baixos e alcoxilos baixos, onde pelo menos um dos R2, R3, R4 e R6 não é hidrogénio, ou R3 e R4 estão ligados um ao outro para formar um anel juntamente com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados, e R3 e R4 em conjunto são -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, - CH=CH-0-, -0-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3-5_; -0-(CH2) 2-3_ ou - (CH2) 2-3-0-; R5 é um alcoxilo baixo, um alceniloxilo baixo, ou

Ç* Re

-4==r-l-~j jHRtB O R7, R8, R9, representam cada um, um H ou um alquilo baixo; R10 é um arilo; n é 1, 2 ou 3; a ligação entre Ca e Cb representa uma ligação carbono-carbono simples ou dupla; WO 0216331 (Eli Lilly & Co.) revela derivados de ácido oxazolilo arilproprionico com a seguinte fórmula geral A // GOORs '•{CH2)nWY % OR4

Ri onde Ri é um grupo substituído ou não substituído seleccionado entre um arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquiloalquilo, (CH3)3C-; n = 2,3,4; W representa CH2, CH(OH), CO, 0; R2 representa H, alquilo, haloalquilo, C6H5; Y representa um grupo substituído ou não substituído consistindo em tiofeno-2,5-diilo ou fenileno; R3 representa alquilo, haloalquilo; R4 representa um fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, quinolilo, piridilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo substituído ou não substituído ; R5 representa H, grupos alquilo, aminoalquilo. WO 9807699 (Japan Tobacco, Inc.) descreve um derivado do ácido propiónico com a seguinte estrutura geral 9

onde R representa

R1 é um hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, hidrocarbonetos aliciclicos opcionalmente substituídos, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituido, ou um grupo heterocíclico fundido opcionalmente substituído, R5 é um alquilo baixo; R4 = H ou um alquilo baixo; R6 = H ou forma uma ligação dupla em conjunto com R9; R7 é um carboxilo, um acilo, um alcoxicarbonilo opcionalmente substituído, um alquilo baixo opcionalmente substituído, um carbamoilo opcionalmente substituido, um ariloxicarbonilo opcionalmente substituido, um aralquiloxicarbonilo opcionalmente substituido ou um grupo com a fórmula -Y-R8 onde Y é -NH- ou um átomo de oxigénio e R8 é um acilo opcionalmente substituído ou um alcoxicarbonilo opcionalmente substituído; R9 = H, é um alquilo baixo opcionalmente substituído ou um alcoxicarbonilo opcionalmente substituído; R10 é um hidroxilo, um grupo amino opcionalmente substituído, um alcoxilo baixo opcionalmente substituido, um alquilo baixo opcionalmente substituído, um ariloxilo opcionalmente substituído ou um aralquiloxilo opcionalmente substituído, desde que, quando R7 é um alcoxicarbonilo e R9 é um átomo de hidrogénio, R10 não seja um alcoxilo baixo. WO 02100403 (Eli Lilly & Co.) revela compostos adequados para o tratamento do Síndroma X com a seguinte fórmula geral 10 Υ1

0· Υ3 Υ2 R5 onde Υ1 representa

Yla é Η, (C0-C3) alquilo-arilo, C(0)-arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ariloxido, etc.;

é um arilo ou um heteroarilo; V é uma liqação ou 0; X é CH2 ou 0, R5 é H ou um alquilo Ci-C6; Y2 e Y3 são cada um, independentemente H, um alquilo Ci~Ce ou um alcoxido Ci~Ce; Y4 é alquilo (C1-C3) -NR5C(0) -alquilo (C0-C5) -Y7, alquilo (C1-C3) - NR5CO) - alcenilo (C2-C5) -Y7, alquilo (C1-C3) -NR5C (0) - alcinilo (C2-C5) -Y7, CN etc.; Y7 é H, arilo heteroarilo, alquilo C1-C12, alcoxido Ci~Ce, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ariloxido, C(0)-heteroarilo etc.; n1 é 2,3,4 ou 5; US 5232945 (Pfizer Inc.), descreves compostos da seguinte fórmula geral

onde Z= H, amino, alquilo (C1-C7) , cicloalquilo (C3-C7) , fenilo ou fenilo mono ou disubstituido com alquilo (C1-C3) , CF3, alcoxido (C1-C3) fenilo, fenoxido, benzilo, benziloxido, fluor 11 alquilo (não) ou cloro; Z1 = H ou alquilo (C1-C3) ; R = substituído, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, Ph, f eni 1alquilo alcanoilo; X = S, 0, NR2 , -CH=CH, -CH=N, -N=CH; R2 = H, alquilo , Ph, CH2Ph; Y = CH, N; XI = 0, S, SO, S02; Y1 = OH, alcoxido (não) substituido, OPh, OCH2Ph, NH2 etc.; W = 0, CO, CH2, CH(OH), -CH=CH; m = 0 1, 2. Têm sido reportados vários outros derivados do oxazole com

utilidade no tratamento ' de diabetes, hiperlipidémia, etc. (Sindroma X) , por exemplo, pelas WO 03072100, WO 0320269, WO 0216332, WO 0218355, WO 0216331, WO 0216332, WO 0296895, WO 0296895, WO 0296894, WO 0296893, WO 0262774, WO 0250048, WO 0250047, WO 0276957, WO 0251820, WO 0214291, WO 0138325, WO 0116120, WO 0100403, WO 0116111, WO 0116120, WO 0179202, WO 0179197, WO 0008002 r US 20010008898, JP 2002338555, JP 2001261612.

No entanto, muito poucos dos compostos descritos acima atingiram o objectivo, pelo que continua a ser necessário desenvolver novos medicamentos que sejam melhores e apresentem melhores relações qualidade/preço, que tenham uma eficácia maior ou comparável à dos regimes de tratamento actuais, tenham menos efeitos secundários e que requeiram um regime de dosagens menores.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO 0 objectivo desta invenção é desenvolver novos compostos representados pela fórmula geral (I) e (Illa) usados como agentes hipocolesterolémicos, hipolipidémicos, hipolipoproteinémicos, anti-obesidade e anti hiperglicidémicos que podem adicionalmente ter um efeito de perda de peso e um efeito benéfico no tratamento e/ou US 5232945 (Pfizer Inc.), descrever compostos com a seguinte fórmula geral 12

Onde Z= H, amino, alquilo (C1-C7) , cicloalquilo (C3-C7) , fenilo ou fenilo mono ou disubstituido com alquilo (C1-C3) , CF3, alcoxido (C1-C3) , fenilo, fenóxido, benzilo, benziloxido, fluor ou cloro; Z1 = H ou alquilo (C1-C3) ; R = alquilo (não) subs >tituído, cicloalquilo, alcenilo, al( cinilo, Ph, feni .laalquilo, alcanoilo; X = S, 0, NR2, -CH= =CH, I 0 II 1 3 II 0 R2 = H, alquilo , Ph, CH2Ph; Y = CH, N; X1 = 0 , s, SO, S02; Y1 = OH, alcoxido (não) substituído, OPh, OCH2 Ph, nh2 etc.; W = 0, 0 0 CH2, CH(OH), I 0 II 0 κ 3 II 0 1, 2. WO 9119702 (Pfizer) revela compostos com a fórmula geral

onde Z= H, amino, alquilo (C1-C7) , cicloalquilo (C3-C7) , fenilo ou fenilo mono ou disubstituido com alquilo (C1-C3) , CF3, alcoxido (C1-C3) , fenilo, fenóxido, benzilo, benziloxido, fluor ou cloro; Z1 = H ou alquilo (C1-C3) ; R = alquilo (não) substituído alquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, Ph, fenilalquilo, alcanoilo; X = S, O, NR2, -CH=CH, -CH=N, -N=CH; R2 = H, alquilo, Ph, CH2Ph; X1 = O, S, SO, S02; Y1 = OH, alcoxido (não) substituído, OPh, OCH2Ph, NH2 etc.; W = O, CO, CH2, CH(OH), -CH=CH; m = 0, 1, 2. O artigo do Journal of Medicai Chemistry, American Chemical Society 1994, 37, 2537-2551 revela os seguintes compostos adequados para antagonistas do receptor não peptídeo do fibrinogénio 13 r: oh

pO?H O JP 51149265 (Yo shit omi

Pharmaceutical) descreve preparação de compostos c°® a seguinte fórmula geral

Z

N F?2 onde z representa 2 tetrahidrofurilo ou 2-tetrahidropiranilo e Ri e R2 representam grupos hidrogénio, alquilo baixo, cicloalquilo etc. EP 0478363 (Merck) revela compostos com a seguinte estrutura geral e que São utéis como antagonistas dos receptores do fibrinogénio:

K* J Cch2>p W09638415 (Sumitomo Metal Ind) revela derivados 2-amino-3-fenilo do ácido propanóico que apresentam a seguinte fórmula geral R* A— {CHsJm. w^ onde R-i icepireseritâ hidnoxidO/ alcoxido baixo/ fenoxido/ alcóxido de fenilo, amino, mono or dialquilamina, alcano substituído, sulfonilamina, sulfonilamina de benzeno, etc; 14 R2 e R3 representam independentemente grupos hidrogénio, alquilo, arilalquilo, radical heterociclico com 5-6 membros substituído ou não substituído, alcanoilo, benzoilo etc.; A representa qualquer um dos seguintes heteroanéis contendo radicais onde R5 e R6 representam independentemente o radical hidrogénio, alquilo baixo, fenilo, tienilo ou furilo. WO 0140170 (Astra Zeneca) revela compostos com a fórmula geral

onde Ά' representa % n \ R4 or

•ÍCH^

Ra

R R é ciano (azoto) quando X=0 e quando X = 1, então R = BRa ou SCORa, onde B é O, S, SO ou S02, onde Ra representa hidrogénio, alquilo, arilo ou arilo de alquilo, os quais podem opcionalmente ser substituídos; Ri, R2, R3 e R4 são como definido na especificação. D representa alquilo, acilo, arilo, arilo de alquilo, halogénio, -CN, - N02 cada um dos quais pode ser substituído; D' representa grupos hidrogénio, alquilo, acilo, arilo etc.; enquanto D" representa grupos hidrogénio, halogénio, alquilo, acilo, arilo etc. WO 2004/031162 (Hoffman La Roche) revela compostos com a fórmula geral: (CHjJnO R1—& jj

15 R1 é arilo ou heteroarilo; R2 é hidrogénio, alquilo baixo ou fluor-alquilo baixo; R3 e R4 são indepedentemente hidrogénio, hidróxido, halogénio, alquilo baixo, alquilo baixo de fluor, hidróxido de alquilo baixo, alcóxido baixo de alquilo baixo etc. com a condição de pelo menos um dos R3 e R4 não ser hidrogénio; R5 é um grupo alcóxido baixo, alcóxido baixo de fluor, alceniloxido baixo, alceniloxido baixo de fluor, ariloxido etc. (esta patente portanto reclama em primeiro lugar as formas enantioméricas puras dos compostos de fórmula (I)); R6 é hidrogénio ou alquilo baixo; n =1-3. WO 2004/004665 revela um composto com a fórmula geral:

WO 03072102 (Eli Lily Co.) revela compostos com a seguinte estrutura geral:

onde R3 é seleccionado a partir de hidrogénio ou alcóxido; R4 é seleccionado entre hidrogénio ou alquilo; Rb é seleccionado entre alquilo, alcenilo, arilo alquilo, ariloxido alquilo, tioarilo alquilo; R6 é seleccionado entre trifluoreto de metilo, trifluoreto de metóxido, hidróxido de alquilo, alquilo, carbonilo de alquilo, etc.; R7 e Rs são independemente seleccionados de entre o grupo constituído pelo hidrogénio, alquilo ou trifluoreto de metilo; R9 e Rio são cada um deles independentemente seleccionado entre hidrogénio, alquilo, alcenilo, halo e alcóxido; Tl é N ou C; Q é seleccionado entre 16 0, a ligação simples, 0 (0¾) q and C; W é seleccionado entre 0, S, SO2, (CH2)N(R20) (CH2) k etc; X é CmH2m. Têm sido reportados vários outros derivados do oxazole com utilidade no tratamento de diabetes, hiperlipidémia, etc.

(Síndroma X) , por exemplo, pelas WO 03072100, WO 0320269, WO 0216332, WO 0218355, WO 0216331, WO 0216332, WO 0296895, WO 0296895, WO 0296894, WO 0296893, WO 0262774, WO 0250048, WO 0250047, WO 0276957, WO 0251820, WO 0214291, WO 0138325, WO 0116120, WO 0100403, WO 0116111, WO 0116120, WO 0179202, WO 0179197, WO 0008002 r US 20010008898, JP 2002338555, JP 2001261612. No entanto, muito poucos dos compostos descritos acima atingiram o objectivo, pelo que continua a ser necessário desenvolver novos medicamentos que sejam melhores e apresentem melhores relações qualidade/preço, que tenham uma eficácia maior ou comparável à dos regimes de tratamento actuais, tenham menos efeitos secundários e que requeiram um regime de dosagens menores.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO 0 objectivo desta invenção é desenvolver novos compostos representados pela fórmula geral (I) e (Illa) usados como agentes hipocolesterolémicos, hipolipidémicos, hipolipoproteinémicos, anti-obesidade e anti hiperglicidémicos que podem adicionalmente ter um efeito de perda de peso e um efeito benéfico no tratamento e/ ou profilaxia das doenças provocadas pela hiperlipidémia classificadas como Síndroma X e aterosclerose.

OBJECTIVOS DA INVENÇÃO O principal objectivo da presente invenção é fornecer novos derivados de aralquilo substituídos representados pela fórmula geral (I), os seus derivados, os seus estereoisómeros, os seus sais farmacologicamente aceitáveis, os seus solvatos 17 farmacologicamente aceitáveis e as composições farmacêuticas que os contêm ou misturas deles.

Outro objectivo da presente invenção é fornecer novos derivados de aralquilo substituídos representados pela fórmula geral (I), os seus estereoisómeros, os seus sais farmacologicamente aceitáveis, os seus solvatos farmacologicamente aceitáveis e as composições farmacêuticas que os contêm ou misturas deles com actividade melhorada sem efeito tóxico ou com efeito tóxico reduzido.

Ainda um outro objectivo da invenção é fornecer um processo para a preparação de novos derivados de aralquilos substituídos representados pela fórmula geral (I), os seus derivados, os seus estereoisómeros, os seus sais farmacologicamente aceitáveis, os seus solvatos farmacologicamente aceitáveis.

Ainda um outro objectivo da presente invenção é fornecer composições farmacêuticas contendo compostos da fórmula geral (I), seus derivados, os seus estereoisómeros, os seus sais farmacologicamente aceitáveis, os seus solvatos farmacologicamente aceitáveis ou as suas misturas em combinação com transportadores adequados, solventes, diluentes e outros meios normalmente empregados na preparação de tais composições.

Um outro objectivo da presente invenção é fornecer novos derivados de ácido propanóico substituídos de fórmula (Illa), seus derivados, os seus estereoisómeros, os seus sais farmacologicamente aceitáveis, os seus solvatos farmacologicamente aceitáveis ou e as composições farmacêuticas que os contêm, ou as suas misturas, com utilidade como intermediários na preparação de compostos de fórmula geral (I).

Um outro objectivo da presente invenção é fornecer novos derivados de ácido propanóico substituídos de fórmula (Illa), 18 seus derivados, os seus estereoisómeros, os seus sais farmacologicamente aceitáveis, os seus solvatos farmacologicamente aceitáveis e as composições farmacêuticas que os contêm, ou as suas misturas que apresentem actividades melhoradas, sem efeitos tóxicos ou com efeitos tóxicos reduzidos.

Ainda um outro objectivo da invenção é fornecer um processo para a preparação de novos derivados de ácido propanóico substituídos de fórmula (Illa), seus derivados, os seus estereoisómeros, os seus sais farmacologicamente aceitáveis, os seus solvatos farmacologicamente aceitáveis.

Ainda um outro objectivo da presente invenção é fornecer fornecer composições farmacêuticas contendo compostos da fórmula geral (Illa) seus derivados, os seus estereoisómeros, os seus sais farmacologicamente aceitáveis, os seus solvatos farmacologicamente aceitáveis ou as suas misturas em combinação com transportadores adequados, solventes, diluentes e outros meios normalmente empregados na preparação de tais composições.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Concordantemente, um primeiro aspecto da presente invenção é orientado para um composto de fórmula geral (I), O3

Oj seus derivados, os seus estereoisómeros, os seus sais farmacologicamente aceitáveis, os seus solvatos farmacologicamente aceitáveis, onde Ά' representa um grupo substituído ou não substituído, seleccionado entre os grupos heteroarilo, heterociclilo; 'n' é um inteiro de 1-3; 'X' representa oxigénio; 'Ar' representa um grupo fenilo 19 substituído ou não substituído; Gi representa os grupos ORi, SRi, S (0) R3, S (0) 2R3/ N3, CN, COOH, tetrazolilo; G2 representa os grupos ORI, NRiR2, SRi, S (0)R3, S(0)2R3, N3, CN, COOH, tetrazolilo, R3, R2 representam hidrogénio, grupos substituídos ou não substituídos seleccionados entre alquilo (C3-C8) lineares ou ramificados, acilo, grupos alcóxidocarbonilo, grupos ariloxicarbonilo, grupos aralquilooxicarbonilo; R3 representa grupos substituídos ou não substituídos seleccionados entre grupos alquilo, arilo; na condição de quando G2 representa NRiR2, Gi não representa o grupo -OH; G3 representa hidrogénio ou grupos alquilo (Ci-C8) .

Substituintes adequados em R3, R2 or R3 podem ser os mesmos ou diferentes e independentmente seleccionados entre hidróxilo, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formilo, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcóxido, arilo, ariloxido, aralquilo, aralcóxido, heterocililo, heteroarilo, acilo, aciloxido, acilamina, amina monosubstituída ou diubstituída, carbonilamina, hidróxido de alquilo, tioalquilo, grupos tioalquilo.

Quando A é substituído, os substituintes podem ser seleccionados entre hidróxilo, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formilo, ou grupos substituídos ou não substituídos seleccionados entre amidina, guanidina, hidrazina, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcóxido, haloalcóxido, perhaloalcóxido, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, bicicloalquilo, bicicloalcenilo, alcóxido, alcenóxido, cicloalcóxido, arilo, ariloxido, aralquilo, aralcóxido, heterocililo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroarilooxido, heteroaralcóxido, heterocicliloxido, heterociclilalcóxido, heterociclilalcóxidoacilo, acilo, aciloxido, acilamina, amina mono-substituída ou di-substituída, arilamina, aralquilamina, ácido carboxilico e os seus derivados tais como ésteres e 20 amidas, carbonilamina, hidróxido de alquilo, aminalquilo, alcóxidalquilo, ariloxidalquilo, aralcóxidalquilo, alquiltio, tioalquilo, tioarilo, alquilsulfonilamina, alquilsulfonilóxido, alcóxidocarbonilamina, ariloxicarbonilamina, aralquiloxicarbonilamina, aminacarbonilamina, alquilaminacarbonilamina, alcoxidamina, hidroxilamina, derivados de sulfenilo, derivados de sulfonilo, ácido sulfónico e seus derivados, ácido fosfónico e seus derivados.

Quando os substituintes em Ά' são ainda substituídos, esses substituintes são seleccionados entre hidróxilo, oxo, halo, tio, nitro, amina, ciano, formilo, ou qrupos substituídos ou não substituídos seleccionado entre amidina, guanidina, hydrazina, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcóxido, haloalcóxido, perhaloalcóxido, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, bicicloalquilo, bicicloalcenilo, alcóxido, alcenóxido, cicloalcóxido, arilo, arilóxido, aralquilo, aralcóxido, heterocililo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroarilóxido, heteroaralcóxido, heterociclilóxido, heterociclilalcóxido, heterociclilalcóxidoacilo, acilo, acilóxido, acilamina, amina mono-substituida ou di-substituida, arilamina, aralquilamina, ácido carboxilico e os seus derivados tais como ésteres e amidas, carbonilamina, hidróxido de alquilo, aminalquilo, alcóxidalquilo, ariloxialquilo, aralcóxidalquilo, alquilotio, tioalquilo, tioarilo, alquilosulfonilamina, alquilosulfonilóxido, alcóxidocarbonilamina, ariloxicarbonilamina, aralquiloxicarbonilamina, aminacarbonilamina, alquilaminacarbonilamina, alcoxidamina, hidroxilamina, derivados de sulfenilo, derivados de sulfonilo, ácido sulfónico e os seus derivados, ácido fosfónico e os seus derivados. 21

Os substituintes no grupo representado por Ar representam alquilo substituído ou não substituído, linear ou ramificado, alcóxido, tioalquilo, halogénio, haloalquilo, haloalcóxido, acilo, amina, acilamina, ácidos tio ou carboxílico ou sulfónico e os seus derivados, ácido fosfónico e os seus derivados.

Concordantemente, um segundo aspecto da presente invenção é orientado para um composto of formula (Illa), as suas forma tautoméricas, os seus estereoisómeros, os seus sais farmacologicamente aceitáveis, os seus solvatos farmacologicamente aceitáveis,

onde Ά' representa o grupo 4-oxazolilo substituído com um ou dois substituintes seleccionados entre alquilo (C1-C12) linear ou ramificado substituído ou não substituído, grupos heteroarilo simples ou fundidos ou grupos heterociclicos com a condição de que um dos substituintes em Ά' seja sempre um grupo heteroarilo ou um grupo heterocíclico; 'Ar' representa um grupo fenilo não substituído; Gi representa ORi onde Ri representa grupos substituídos ou não substituídos seleccionados entre grupos alquilo (C1-C12) lineares ou ramificados; R4 representa grupos OH ou alcóxido, 'n' é um inteiro de 1-3; X representa 0.

Substituições adequadas dos substituintes em Ά' são seleccionadas entre hidróxilo, oxo, halo, tio, nitro, amina, ciano, formilo, ou grupos substituídos ou não substituídos seleccionados entre amidina, guanidina, hydrazina, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcóxido, haloalcóxido, perhaloalcóxido, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, bicicloalquilo, bicicloalcenilo, alcóxido, 22 alcenóxido, cicloalcóxido, arilo, arilóxido, aralquilo, aralcóxido, heterocililo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroarilóxido, heteroaralcóxido, heterociclilóxido, heterociclilalcóxido, heterociclilalcoxidoacilo, acilo, acilóxido, acilamina, amina monosubstituída ou disubstituída, arilamina, aralquilamina, ácido carboxilico e os seus derivados tais como ésteres e amidas, carbonilamina, hidróxido de alquilo, aminoalquilo, alcóxidoalquilo, ariloxialquilo, aralcóxidoalquilo, alquilotio, tioalquilo, tioarilo, alquilosulfonilamina, alquilosulfonilóxido, alcoxidocarbonilamina, ariloxicarbonilamina, aralquiloxicarbonilamina, aminacarbonilamina, alquilaminacarbonilamina, alcoxidamina, hidroxilamina, derivados de sulfenilo, derivados de sulfonilo, ácido sulfónico e os seus derivados, ácido fosfónico e os seus derivados; Os compostos de fórmula (Illa) são úteis como intermediários para a preparação do composto de fórmula (I) . Adicionalmente, os compostos de fórmula (Illa) são também úteis para a prevenção ou redução do risco de desenvolvimento de aterosclerose, a qual leva a doenças e condições tais como as doenças arterosclerótica cardiovascular, ataque cardíaco, doença coronária do coração, doenças cerebrovasculares, doenças dos vasos periféricos e desarranjos relacionados. Os compostos de fórmula (Illa) também são úteis no tratamento ou prevenção de doenças associadas com o Síndroma X. A presente invenção também revela novos processos para a preparação de compostos de fórmula (I) e (Illa).

Os vários grupos, radicais e substituintes usados em todas as especificações são descritos nos parágrafos que se seguem. 0 termo "alquilo" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um radical linear ou ramificado contendo um a doze carbonos, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, amilo, 23 t-amilo, n-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo, heptilo, octilo e similares. 0 termo "alcenilo" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um radical linear ou ramificado contendo dois a doze carbonos tal como vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 5-heptenilo, 6-heptenilo e similares. 0 termo "alcenilo" inclui dienos e trienos de cadeias lineares (straight) ou ramificadas. 0 termo "alcinilo" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um radical linear ou ramificado contendo dois a doze carbonos, tal como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, e similares. 0 termo "alcinilo" inclui di- e tri-inos. 0 termo "cicloalquilo" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um radical contendo três a sete carbonos, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo e similares. 0 termo "cicloalcenilo" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um radical contendo três a sete carbonos, tal como ciclopropenilo, 1-ciclobutenilo, 2-ciclobutenilo, 1-ciclopentenilo, 2-ciclopentenilo, 3-ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo, 2-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, 1-cicloheptenilo, cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo, e similares. 0 termo "alcóxido" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um radical alquilo, tal como definido acima, ligado directamente a um átomo de oxigénio, tal como metóxido, etóxido, n-propóxido, iso- 24 propóxido, n-butóxido, t-butóxido, isobutóxido, pentilóxido, hexilóxido, e similares. 0 termo "alcenóxido" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um radical alcenilo, tal como definido acima, ligado a um átomo de oxigénio, tal como o vinilóxido, alilóxido, butenóxido, pentenóxido, hexenóxido, e similares. 0 termo "cicloalcóxido" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um radical cicloalquilo tal como definido acima, ligado directamente a um átomo de oxigénio, tal como o ciclopropilóxido, ciclobutilóxido, ciclopentilóxido, ciclohexilóxido, cicloheptilóxido e similares. 0 termo "halo" ou "halogénio" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, tal como "haloalquilo", "perhaloalquilo" etc refere-se a um grupo fluor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "haloalquilo" significa um radical alquilo, tal como definido acima, substituído com um ou mais halogénios; tal como o perhaloalquilo, mais preferencialmente, perfluor alquilo (Οχ-Οβ) tal como fluoreto de metilo, difluoreto de metilo, trifluoreto de metilo, fluoreto de etilo, difluoreto de etilo, trifluoreto de etilo, grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo mono ou polyhalo substituídos. 0 termo "haloalcóxido" significa um haloalquilo, tal como definido acima, directamente ligado a um átomo de oxigénio, tal como o fluorometóxido, clorometóxido, grupos fluoroetóxido, cloroetóxido e similares. 0 termo "perhaloalcóxido" significa um radical perhaloalquilo, tal como definido acima, directamente ligado a um átomo de oxigénio, trifluorometóxido, trifluoroetóxido, e similares. 0 termo "arilo" ou "aromático" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um sistema aromático contendo um, dois ou três anéis onde tais anéis 25 podem estar ligados juntos como num colar ou podem estar fundidos, tal como o fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano, bifenilo, e similares. 0 termo "aralquilo" significa um grupo alquilo, tal como definido acima, ligado a um arilo, tal como o benzilo, fenetilo, naftilmetilo, e similares. 0 termo "arilóxido" significa um radical arilo, tal como definido acima, ligado a um grupo alcóxido, tal como o fenóxido, naftilóxido e similares, os quais podem ser substituídos. 0 termo "aralcóxido" significa um componente ariloalquilo, tal como definido acima, tal como o benzilóxido, fenetilóxido, naftillmetilóxido, fenilopropilóxido, e similares, os quais podem ser substituídos. 0 termo "heterociclilo" or "heterocíclico" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um radical em forma de anel saturado, parcialmente saturado e insaturado, com os heteroátomos seleccionados entre azoto, enxofre e oxigénio. Examplos de radicais heterocíclicos saturados incluem o aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, 2-oxopiperazinilo, 3-oxopiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-oxomorfolinilo, azepinilo, diazepinilo, oxapinilo, tiazepinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, e similares; examplos de radicais heterocíclicos parcialmente saturados incluem dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol, e similares. 0 termo "heteroarilo" ou "heteroaromático" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa radicais heterocíclicos com 5 ou 6 membros insaturados, contendo um ou mais heteroátomos seleccionados entre 0, N ou S, tais como o piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, 26 benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolinilo, indolilo, azaindolilo, azaindolinilo, benzodihidrofuranilo, benzodihidrotienilo, pirazolopirimidinilo, pirazolopirimidonilo, azaquinazolinilo, azaquinazolinoilo, piridofuranilo, piridotienilo, tienopirimidilo, tienopirimidonilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirazolilo, quinazolinilo, quinazolonilo, pirimidonilo, piridazinilo, triazinilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzotiazinilo, benzotiazinonilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, ftalazinilo, naftiloidinilo, purinilo, carbazolilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, e similares. 0 termo "heterocicloalquilo" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, representa um grupo heterociclilo, tal como definido acima, substituído com um grupo alquilo de um a doze carbonos, tal como o pirrolidinalquilo, piperidinalquilo, morfolinalquilo, tiomorfolinalquilo, oxazolinalquilo, e similares, os quais podem ser substituídos. 0 termo "heteroaralquilo" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um grupo heteroarilo, tal como definido acima, ligado a uma cadeia de carbono saturada linear ou ramificada contento 1 a 6 carbonos, tal como (2-furil)metilo, (3-furil)metilo, (2-tienil)metilo, (3-tienil)metilol, (2-piridil)metilo, 1-metilo-1-(2-pirimidil)etilo e similares. Os termos "heteroarilóxido", "heteroaralcóxido", "heterociclóxido", "heterocililalcóxido" significam grupos heteroarilo, heteroariloalquilo, heterociclilo, heterocililalquilo respectivamente, tal como definidos acima, ligados a um átomo de oxigénio. 0 termo "acilo" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um radical contendo um a oito carbonos tal como o formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, 27 isobutanoilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, benzoilo e similares, os quais podem ser substituídos. 0 termo "acilóxido" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um radical acilo, tal como definido acima, directamente ligado a um átomo de oxigénio, tal como o acetilóxido, propionilóxido, butanoilóxido, isobutanoilóxido, benzoilóxido e similares. 0 termo "acilamina" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um grupo acilo, tal como definido anteriormente, podendo ser CH3CONH, C2H5CONH, C3H7CONH C4H9CONH, C6H5CONH e similares, os quais podem ser substituídos. 0 termo "amina monosubstituída" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um grupo amina, substituído com um grupo seleccionado entre os grupos alquilo (Οχ-Οε) , alquilo substituído, arilo, arilo substituído ou ariloalquilo. Exemplos de grupos aminamonoalquilados incluem metilamina, etilamina, n-propilamina, n-butilamina, n-pentilamina e similares. 0 termo "amina disubstituída" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um grupo amina, substituído com dois radicais que podem ser iguais ouo diferentes, seleccionados entre os grupos alquilo (Ci-Cô) , alquilo substituído, arilo, arilo substituído, ou ariloalquilo, tal como o dimetilamina, metiletilamina, dietilamina, fenilometilamina e similares. 0 termo "ariloamina" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um grupo arilo, tal como definido acima, ligado por uma amina com uma ligação de valência livre no átomo de azoto, tal como fenilamina, naftilamina, N-metil anilina e similares. 0 termo "aralquilamina" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um grupo arilalquilo 28 tal como definido acima, ligado por uma amina com uma ligação de valência livre no átomo de azoto, i.e., benzilamina, fenetilamina, 3-fenilopropilamina, 1-naftilmetilamina, 2-(l-naftil)etilamina e similares. 0 termo "oxo" ou "carbonilo" aqui usado, seja isolado (-C=0-) ou em combinação com outros radicais tais como "alquilocarbonilo", significa um radical carbonilo (-C=0-) substituído com um radical alquilo, tal como o acilo ou alcanoílo, tal como descrito acima. 0 termo "ácido carboxílico" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um grupo -COOH, e inclui os derivados do ácido carboxílico tais como os éteres e as amidas. 0 termo "éster" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um grupo -COO-, e inclui os derivados do ácido carboxílico, onde os componentes éster são alcoxidocarbonilo, tal como o metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, e similares, os quais podem ser substituídos; grupos ariloxicarbonilo, tais como o fenóxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, e similares, os quais podem ser substituídos; grupos aralcóxicarbonilo tais como o benziloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, naftilmetóxicarbonilo, e similares, os quais podem ser substituídos; heteroariloxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo, onde o grupo heteroarilo, é tal como definido acima, o qual pode ser substituído; heterocicliloxicarbonilo, com o grupo heterociclico, tal como definido anteriormente, o qual pode ser substituído. 0 termo "amida" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, representa um radical aminocarbonilo (H2N-C=0 —), onde o grupo amina é mono- ou di-substituído ou não substituído, tal como a metilamida, dimeilamida, etilamida, dietilamida, e similares. 0 termo "aminocarbonilo" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, com outros 29 termos tais como "aminocarbonilalquilo", "n-alquilaminocarbonilo", "N-arilaminocarbonilo", "N,Ndialquilaminocarbonilo", "N-alquilo-N-arilaminocarbonilo", "N-alquilo-N-hidróxiaminocarbonilo", and "N-alquilo-N-hidróxiaminocarbonilalquilo", substituído ou não substituído. 0 termos "N-alquiloaminocarbonilo" e "N,Ndialquilaminocarbonilo" significam radicais aminocarbonilo, tal como definidos acima, os quais foram substituídos com um radical alquilo e com dois radicais alquilo, respectivamente. Os preferidos são "alquilo baixo aminocarbonilo" com radicais alquilo baixos, tal como descrito acima, ligados a um radical aminocarbonilo. Os termos "N-ariloaminocarbonilo" e "N-alquilo-Narilaminocarbonilo" significam radicais aminocarbonilo substituídos, respectivamente, com um radical arilo, ou um alquilo, e um radical arilo. 0 termo "aminocarbonilalquilo" inclui radicais alquilo substituídos com radicais aminocarbonilo. 0 termo "hidróxialquilo" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um grupo alquilo, tal como definido acima, substituído com um ou mais radicais hidróxido, tais como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, hidroxihexilo e similares. 0 termo "aminalquilo" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um componente amina (-NH2) ligado a um radical alquilo, tal como definido acima, o qual pode ser substituído, tal como o aminalquilo mono- e di-substituído. 0 termo "alquilamina" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um radical alquilo, tal como definido acima, ligado a um grupo amina, o qual pode ser substituído, tal como a alquilamina mono- e di-substituída. 30 0 termo "alcóxidoalquilo" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um grupo alcóxido, tal como definido acima, ligado a um grupo alquilo, tal como o metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo e similares. 0 termo "ariloxialquilo" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, inclui fenóximetilo, naftiloximetilo, e similares. 0 termo "aralcóxidoalquilo" used aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, inclui C6H5CH2OCH2, C6H5CH2OCH2CH2, e similares. 0 termo "alquiltio" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um substituinte monovalente ciclico linear ou ramificado compreendendo um grupo alquilo, de um a doze átomos de carbono, tal como definido acima, ligado através de um átomo de enxofre bivalente com uma ligação de valência livre no átomo de enxofre, tal como o metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio e similares. Exemplos de alquiltios cíclicos são ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio e similares, os quais podem ser substituídos. 0 termo "tioalquilo" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um grupo alquilo, tal como definido acima, ligado a um grupo de fórmula -SR' , onde R' representa o grupo hidrogénio, alquilo ou arilo, por exemplo, tiometilo, metiltiometilo, feniltiometilo e similares, os quais podem ser substituídos. 0 termo "ariltio" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um grupo arilo, tal como definido acima, ligado através de um átomo de enxofre bivalente com uma ligação de valência livre no átomo de enxofre tal como feniltio, naftiltio e similares. 0 termo "alcoxidocarbonilamina" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um grupo alcoxicarbonilo, tal como definido acima, ligado a um grupo 31 amina, tal como o metoxicarbonilamina, etoxicarbonilamina, e similares. 0 termo "ariloxicarbonilamina" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um grupo ariloxicarbonilo, tal como definido acima, ligado a um grupo amina tal como C6H5OCONH, C6H5OCONCH3, C6H5OCONC2H5, C6H4 (CH3O) CONH, C6H4 (OCH3) OCONH, e similares. 0 termo "aralcóxicarbonilamina" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um grupo aralcóxicarbonilo, tal como definido acima, ligado a um grupo amina C6H5CH2OCONH, C6H5CH2CH2CH2OCONH, C6H5CH2OCONHCH3, c6h5ch20conc2H5, c6h4 (ch3) ch2oconh, c6h4 (och3) ch2oconh, e similares. 0 termo "aminacarbonilamina", "alquilaminacarbonilamina", "dialquilaminacarbonilamina" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um grupo carbonilamina (-CONH2) , ligado a um grupo amina (NH2) , alquilamina ou dialquilamina, respectivamente, onde o grupo alquilo é tal como definido acima. 0 termo "amidina" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um radical -C(=NH)-NH2. 0 termo "alquilamidina" significa um radical alquilo, como discutido acima, ligado a um grupo amidina. 0 termo "hidrazina" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um NHNH-, convenientemente substituído com outros radicais, tais como a hidrazina de alquilo, onde um grupo alquilo, tal como definido acima é ligado a um grupo hidrazina. 0 termo "alcóxidamina" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um grupo alcóxido, tal como definido acima, ligado a um grupo amina. 0 termo "hidróxiamina" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um componente -NHOH, e pode ser substituído. 32 0 termo "sulfenilo" ou "sulfenilo e os seus derivados" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa um grupo divalente, -S0- ou RxSO, onde Rx é um alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, substituído ou não substituído e similares. 0 termo "sulfonilo" ou "sulfonas e os seus derivados" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, com outros termos tais como alquilsulfonilo, significa um radical divalente -SO2-, ou RxSC>2-, onde Rx é um grupo substituído ou não substituído seleccionado entre alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, e similares. "Alquilsulfonilo" significa radicais alquilo, tal como definido acima, ligados a um radical sulfonilo, tal como o metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo e similares. 0 termo"arilsulfonilo" aqui usado, seja isolado ou em combinação com outros radicais, significa radicais de arilo, tal como definido acima, ligados a um radical sulfonilo, tal como o fenilosulfonilo e similares. 0 termo "substituído" usado isolado ou em combinação com outros radicais, significa substituintes adequados nesse radical tais como alquilo substituído, alcenilo substituído, alcinilo substituído, cicloalquilo substituído, arilo substituído, etc, mencionados em toda a especificação. Os substituintes adequados incluem, mas não estão limitados aos seguintes radicais, isolados ou em combinação com outros radicais, tais como, hidróxilo, oxo, halo, tio, nitro, amina, ciano, formilo, amidina, guanidina, hidrazina, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcóxido, haloalcóxido, perhaloalcóxido, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, bicicloalquilo, bicicloalcenilo, alcóxido, alcenóxido, cicloalcóxido, arilo, arilóxido, aralquilo, aralcóxido, heterocililo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroarilóxido, heteroaralcóxido, 33 heterociclilóxido, heterociclilalcóxido, heterociclilalcóxidacilo, acilo, acilóxido, acilamina, amina mono-substituída ou di-substituída, arilamina, aralquilamina, ácido carboxílico e os seus derivados tais como ésteres e amidas, carbonilamina, hidroxialquilo, aminalquilo, alcóxidalquilo, ariloxialquilo, aralcóxidalquilo, alquilotio, tioalquilo, ariltio, alquilsulfonilamina, alquilsulfonilóxido, alcoxicarbonilamina, ariloxicarbonilamina, aralquiloxicarbonilamina, aminacarbonilamina, alquilaminacarbonilamina, alcoxidamina, hidroxilamina, derivados de sulfenilo, derivados de sulfonilo, ácido sulfónico e os seus derivados, ácido fosfónico e os seus derivados.

Grupos adequados e substituintes nos grupos podem ser seleccionados entre os que se encontram descritos em qualquer lado da especificação.

Compostos particularmente úteis segundo a pre4sente invenção incluem: (2 S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenilo]-propanoato de etilo; (2 S)-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propanoato de etilo; (2 S)-etoxi-3-{4-[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propanoato de etilo; (2 S)-etoxi-3-(4 —{2 —[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propanoato de etilo; (2 S)-etoxi-3-{4-[5-metil-2-(3-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propanoato de etilo; (2 S)-etoxi-3-(4 —{2 —[5-metil-2-(3-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propanoato de etilo; (2 S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-3-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoato de etilo; 34 (2 S)-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-3-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propanoato de etilo; 3-[4-(2-benzo[b]tiofen-2-il-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-(2S)-etoxi-propanoato de etilo; 3-{4 - [2 - (2-benzo[b]tiofen-2-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-(2S)-etoxi- propanoato de etilo; (2 S)-etoxi-3-[4-(2-furan-2-il-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoato de etilo; (2S)-etoxi-3-{4-[2-(2-furan-2-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propanoato de etilo; (2 S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-quinolin-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoato de etilo e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; (2 S)-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-quinolin-2-il-oxazol-4-il)- etoxi]-fenil}-propanoato de etilo e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; (2S)-etoxi-3-{4-[3-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il) -propoxi] -fenil}-propanoato de etilo; (2 S)-etoxi-3-{4-[5-metil-2-(5-fenil-tiofen-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propanoato de etilo; (2S)-etoxi-3-{4-[5-metil-2-(5-cloro-tiopfen-2-il) -oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propanoato de etilo; (2 S)-etoxi-3-{4-[5-metil-2-(5-bromo-tiofen-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propanoato de etilo; (2S)-etoxi-3-{4-[5-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propanoato de etilo; (2S)-etoxi-3-(4 —{2 —[5-metil-2-(5-fenil-tiofen-2-il) -oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propanoato de etilo; (2S)-etoxi-3-(4 —{2 —[5-metil-2-(5-cloro-tiofen-2-il) -oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propanoato de etilo; (2 S)-etoxi-3-(4 —{2 —[5-metil-2-(5-bromo-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propanoato de etilo; 35 (2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-piridin-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoato de etilo e seus sais farmacologicamente aceitáveis; (2 S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-piridin-4-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoato de etilo e seus sais farmacologicamente aceitáveis; (2S)-etoxi-3-[4-{2-(5-metil-2-piridin-3-il-oxazol-4-il) -etoxi}-fenil]-propanoato de etilo e seus sais farmacologicamente aceitáveis; (2 S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-piridin-3-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoato de etilo e seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2S) -Etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4- ilmetoxi)-fenil]-propanóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)- etoxi]-fenil}-propanóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2 S)-Etoxi-3-{4-[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}- propanóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2S) -Etoxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)- oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propanóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2 S)-Etoxi-3-{4-[5-metil-2-(3-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propanóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2S) -Etoxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(3-metil-tiofen-2-il)- oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propanóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2 S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-3-il-oxazol-4- ilmetoxi)-fenil]-propanóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; 36 ácido (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-3-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propanóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido 3-[4-(2-Benzo[b]tiofen-2-il-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]- (2S)-etoxi-propanóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido 3-{4-[2-(2-Benzo[b]tiofen-2-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-(2S)-etoxi-propanóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis ácido (2 S)-Etoxi-3-[4-(2-furan-2-il-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)—fenil]—propanóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(2-furan-2-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propanóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-quinolin-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-quinolin-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propanóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2 S)-Etoxi-3-{4-[3-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-propoxi]-fenil}-propanóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2S) -Etoxi-3-{4-[5-metil-2-Benzofuran-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propanóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2S)-Etoxi-3-{4-[5-metil-2-(5-cloro-tiofen-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propanóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2 S)-Etoxi-3-{4-[5-metil-2-(5-bromo-tiofen-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propanóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; 37 ácido (2 S)-Etoxi-3-{4-[5-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-oxazol- 4-ilmetoxi]-fenil}-propanóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2S)-Etoxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-fenil-tiofen-2-il)- oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propanóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2 S)-Etoxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-cloro-tiofen-2-il)- oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propanóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2 S)-Etoxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-bromo-tiofen-2-il)- oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propanóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2 S)-Etoxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-metil-furan-2-il)- oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propanóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido 2(S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-piridin-2-il-oxazol-4- ilmetoxi)-fenil]-propanóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido 2(S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-piridin-4-il-oxazol-4- ilmetoxi)-fenil]-propanóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido 2(S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-piridin-3-il-oxazol-4- ilmetoxi)—fenil]—propanóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; 3-(6-Benziloxi-naftalen-2-il)-2-etoxi-propan-l-ol; (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propan-l-ol; (2 S)-Etoxi-3-{4-(4-hidroxido-3-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il-metoxi)-fenil}-propan-l-ol; 2-Hidroxido-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propan-l-ol; 3_{4_[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]tiazin-4-il)-etoxi]-fenil}-(2 S)-etoxi-propan-1-ol; 38 (2S)-Etoxi-3-[4- (2-(fenoxazin-10-il)-etoxi)-fenil]-propan-l-ol; 3- [4- (2- (Carbazol-9-il)-etoxi)-fenil]-(2S)-etoxi-propan-l-ol; 3-{4-[2-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-l-il)-etoxi]-fenil}-(2S)-etoxi-propan-l-ol; (2 S)-Etoxi-3-[4-(2-(indol-l-il)-etoxi)-fenil]-propan-l-ol; (2S)-Etoxi-3-[4-(2-(fenotiazin-10-il)-etoxi)-fenil]-propan-l-ol; 3-{4-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etoxi]-fenil}-(2 S)-etoxi-propan-l-ol; 3— {4—[2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-feni1sulfanil-propan-l-ol; (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-fenil}-propan-l-ol e seus sais farmacologicamente aceitáveis; (2S)-Etoxi-3-{4-[2 - (5-etilo-piridin-2-il)-etoxi]-fenil}-propan-l-ol e seus sais farmacologicamente aceitáveis; (2 S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propan-l-ol; (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi] fenil}-propan-l-ol; (2 S)-Etoxi-3-(4-{2-[2-metil-5-(4-metilsulfanil-fenil)-pirrol-1-il]-etoxi}-fenil)-propan-l-ol; (3 S)-Etoxi-4-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-butan-l-ol; (2S)-Etoxi-3-(4—{2—[5-metil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-oxazol- 4- il]-etoxi}-fenil)-propan-l-ol; (2 S)-Amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propan-l-ol e seus sais farmacologicamente aceitáveis; (2 S)-tert-butoxicarboniloamino-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4 il-metoxi)-fenil]- propan-l-ol; (2 S)-tert-butoxicarboniloamino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propan-l-ol; 39 (2 S)-Etoxi-3-(4 —{2 —[2-metil-5-(benzofuran-2-il)-pirrol-l-il]-etoxi}-fenil)-propan-l-ol; (2 S)-Etoxi-3-(4 —{2 —[2-metil-5-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-pirrol-l-il] -etoxi}-fenil)-propan-l-ol; (2S)-Etoxi-3-[4-(l-metil-lH-benzoimidazol-2-il metoxi)-fenil]-propan-l-ol; (2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propan-l-ol; (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-etilo-piridin-2-il)-2-hidroxido-etoxi]-fenil}-propan-l-ol; (2 S)-Etoxi-3-[4-(2-benzoimidazol-l-il-etoxi)-fenil]-propan-l-ol; (2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propan-l-ol; (2 S)-Etoxi-3-(4-{2-[2-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-pirrol-l-il] -etoxi}-fenil)-propan-l-ol; (2S)-Etoxi-3-[4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propan-1,2-diol; 1- Etoxi - (2S)-etoxi-3-[4 —{2 —(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi}-fenil]-propano; 2- ((2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propoxi)-etanol; ácido 2-((2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)- etoxi]-fenil}-propoxi)-benzóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; acetato de (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil bromo; 1-Etoxi - (2S)-etoxi-3-[4 —{2 —(-3,4-Dihidro-2H-benzo[1,4]thiazin-lil) etoxi}fenil]- propano; 1-Propoxi-(2 S)-etoxi-3-[4 —{2 —(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi}-fenil]-propano; 40 ácido 2-((2 S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)- fenil]-propoxi)-benzóico e seus sais farmacologicamente aceitáveis; 1- Etoxi-(2 S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propano; (2S)-Etoxi-3-[4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-1-fenoxido propano; (2 S)-Etoxi-l-etilo sulfinil-3-{4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4- ilmetoxi)-fenil}-propano; (2 S)-Etoxi-l-etilo sulfanil-3-{4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4- ilmetoxi)-fenil}-propano; (2 S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-1- isopropoxi propano; (3S)-Etoxi-4-[4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-butironitrilo; (2 S)-Etoxi-lH-tetrazole-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propano; 2- Etoxi-l-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil] -pentan-3-ol; 2.3- Dietoxi-l-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-pentano; 2-Etoxi-l-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-pentan-3-ol; 2.3- Dietoxi-l-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}- pentano; ácido ((2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)- etoxi]-fenil}-propoxi)-acético e seus sais farmacologicamente aceitáveis;. sulfonato de 3-(4-Benziloxi-fenil)-(2S)-etoxi-propil-metano; sulfonato de (2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4- ilmetoxi)-fenil]-propil metano; sulfonato de (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(2-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-pirrol-l-il)-etoxi]-fenil}-propil-metano; 41 sulfonato de (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) etoxi]-fenil}-propil-metano; sulfonato de (2 S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4 ilmetoxi)-fenil]}-propil metano; sulfonato de (2 S)-etoxi-3-{4-[2-(5-etilo-piridin-2-il)-etoxi] fenil}- propil metano; (2S)-Etoxi-l-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}- propano; 1-Etoxi-(2S)-etoxi-3-(4 —{2 —[5-meti1-2-(4-metilsulfanil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)- propano; 1-Etoxi- (2S)-etoxi — 3 —{4 —[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4 il)-etoxi]-fenil}- propano; (2S)-Etoxi-3-[4- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-1-etoxi propano; sulfonato de (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzofuran-2-il pirrol-l-il)-etoxi]-fenil}-propil-metano; sulfonato de (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzo[1,3]dioxol-5 il-pirrol-l-il)-etoxi]-fenil}-propil-metano; sulfonato de (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzofuran-2-il pirrol-l-il)-etoxi]-fenil}-propil-(4-metil fenil); sulfonato de (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzo[1,3]dioxol-5 il-pirrol-l-il)-etoxi]-fenil}-propil-(4-metil fenil); 1-Etoxi-(2S)-etoxi-3-[4-(l-metil-lH-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-fenil]-propano; (2S)-Etoxi-3-{4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-l-propoxi propano; 1-Etoxi- (2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il metoxi)-fenil]-propano; sulfonato de (2 S)-tert-Butoxicarboniloamino-3-[4-(5-metil-2 fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]- propil metano; (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil amina e seus sais farmacologicamente aceitáveis; 42 (2 S)-Etoxi-3-[4-{3-metil-3H-quinazolin-4-on-2il metoxi}fenil]propil amina e seus sais farmacologicamente aceitáveis; ((2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil)-isopropil-amina e seus sais farmacologicamente aceitáveis; 3-{4-[2-(2,3-Dihidro-benzo[l,4]tiazin-4-il)-etoxi]-fenil]-(2 S)-etoxi-propil amina e seus sais farmacologicamente aceitáveis; 3-(4-Benziloxi-fenil)-(2 S)-etoxi-propil amina e seus sais farmacologicamente aceitáveis; (2 S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propilamina e seus sais farmacologicamente aceitáveis. (2S)-Etoxi-3-[4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propilamina e seus sais farmacologicamente aceitáveis; N-tert-Butoxicarbonilo-(2 S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil amina; (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(2-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-pirrol-1-il)-etoxi]-fenil}-propilamina e seus sais farmacologicamente aceitáveis; N-((2 S)-Etoxi-3-{4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil}-propil)-metano sulfonamida; (2S)-Etoxi-3-[4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propilamina e seus sais farmacologicamente aceitáveis; [(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil]-etiloamina e seus sais farmacologicamente aceitáveis; [(2 S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil]-isopropil-amina e seus sais farmacologicamente aceitáveis; (2S) -Etoxi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-pirrol-l-il)-etoxi]-fenil}-propilamina e seus sais farmacologicamente aceitáveis; 43 (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzofuran-2-il-pirrol-l-il)-etoxi]-fenil}-propilamina e seus sais farmacologicamente aceitáveis; N-[ (2 S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil]-2,2,2-trifluor-acetamida; N-Etoxicarbonilo-((2 S)-etoxi-3-{4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil}-propil)amina; N-Benziloxicarbonilo-((2 S)-etoxi-3-{4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil}-propil)amina; N-[(2 S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]- propil]-acetamida; (2 S)-Hidroxido-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil azida; 3- (4-Benziloxi-fenil)-(2S)-etoxi-propil azida; (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil azida; (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-etilo-piridin-2-il)-etoxi]-fenil}-propil azida e seus sais farmacologicamente aceitáveis; (2 S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil azida; (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(2-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-pirrol-1-il)-etoxi]-fenil}- propil azida; (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-etilo-piridin-2-il)-2-(tert-butildimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenil}- propil azida e seus sais farmacologicamente aceitáveis; (2S)-Etoxi-3-{4-[2- (5-etilo-piridin-2-il)-2-hidroxido-etoxi]-fenil}- propil azida e seus sais farmacologicamente aceitáveis; (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-fenil}-propil azida e seus sais farmacologicamente aceitáveis; (2 S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]- propil azida; 44 (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil azida; (2S)-Hidroxido-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-fenil]- propil azida; (2S)-Amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}- propil azida e seus sais farmacologicamente aceitáveis; (2S)-Amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi]-fenil}- propil azida e seus sais farmacologicamente aceitáveis; (2 S)-tert-butoxicarboniloamino-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil azida; (2 S)-tert-butoxicarboniloamino-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il-etoxi)-fenil]-propil azida; (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-pirrol-l-il)-etoxi]-fenil}-propil azida; (2S)-Etoxi-3-{4-[2 - (2-metil-5-benzofuran-2-il-pirrol-l-il)-etoxi]-fenil}-propil azida; N-Benziloxicarbonilo-(2 S)-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil amina; N-tert-Butoxicarbonilo-(2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}- propil amina; N-tert-Butoxicarbonilo-3-{4-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]thiazin-4-il)-etoxi]-fenil}-(2S)-etoxi-propil amina; N- ( (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil}-propil)-acetamida; 3-(4-Benziloxi-fenil)-N-tert-butoxicarbonilo-(2 S)-etoxi-propil amina; N-tert-Butoxicarbonilo-(2 S)-etoxi-3-(4-hidroxido-fenil)-propil amina; N-tert-Butoxicarbonilo-(2 S)-etoxi-3-{4-[2-(5-etilo-piridin-2-il)-etoxi]-fenil}-propil amina; 45 (2S)-Etoxi-l-etilosulfanil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propano; (2 S)-Etoxi-l-etilosul£onil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-phehil}-propano;

Os compostos de fórmula geral (I), nomeadamente (Ia), (Ib), (Ic) , (Id) e (Ie) podem ser preparados por um ou mais métodos desritos no esquema I.

Esquema I:

O

Método A A~{CH^rX~Ar m

Oj

^ A-CCH^-X-Ar-^Y^OH (ía) Í Método B m <h

Método C

A~{CH^tf-X“Ar' y^Oor1 (Ib) Gt

Método D A-ÍCH^-X-At^y^cn (le) <W> 4 i) Os compostos de fórmula geral (Ia) onde todos os símbolos são como definido anteriormente, podem ser preparados por redução dos compostos de fórmula geral (III) onde onde todos os simbolos são como definido anteriormente e R4 representa OH, alcóxido, arilóxido ou aralcóxido e similares. ii) Os compostos de fórmula geral (Ia) onde onde todos os simbolos são como definido anteriormente podem ser convertidos em compostos de fórmula geral (Ib) onde onde todos os simbolos 46 são como definido anteriormente, por alquilação, acilação ou sulfonação. iii) Os compostos de fórmula geral (Ib) onde onde todos os simbolos são como definido anteriormente e 0R1 representa grupos de partida tais como mesilato, tosilato e similares são convertidos em compostos de fórmula geral (Ic), (Id), ou (Ie) , onde onde todos os simbolos são como definido anteriormente, por reacção com sais metálicos dos álcoois, fenóis, tióis, azidos de sódio ou cianeto de sódio ou de potássio, respectivamente. Método A: Os compostos de fórmula geral (III) são reduzidos a compostos de fórmula geral (Ia) por utilização de agentes redutores adequados tais como LiAlH4, NaBH4, diborano, NaBH4/BF30Et2, LiBH4, DIBAH, e similares. Solventes convenientes, apropriados para o agente redutor utilizado podem ser empregues, por exemplo, com LÍA1H4, NaBH4, diborano, NaBH4/BF30Et2, solventes aprótidos como o THF, éter e similares são preferidos. Também podem ser usados solventes alcoólicos com NaBH4, LiBH4 etc. A reacção pode ser levada a cabo a um gama de temperaturas entre 0°C até à temperatura de refluxo dos solventes utilizados. Pode manter-se uma atmosfera inerte utilizando N2, He, ou árgon gasosos. 0 tempo de reacção pode levar de 1 a 48 horas. Método B: Os compostos de fórmula geral (Ia) podem ser alquilados, acilados ou sulfonados aos compostos correspondentes de fórmula geral (Ib) . Haletos, mesilatos ou tosilatos de alquilo e similares podem ser utilizados para a alquilação. Haletos ou anidridos de acilo e haletos de sulfonilo convenientes podem ser usados para a acilação e sulfonação, respectivamente. Podem utilizar-se bases convenientes tais como hidretos metálicos, por exemplo, NaH e similares, carbonatos de metais alcalinos, por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio e similares, 47 hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bases orgânicas, por exemplo, trialquilaminas e similares. A reação pode ser levada a cabo em solventes convenientes tais como DMF, DMSO, THF, acetona, diclorometano, tolueno e similares ou suas misturas. Pode manter-se uma atmosfera inerte utilizando N2, He, ou árgon gasosos. 0 tempo de reacção pode levar de 1 a 48 horas. Método C: Os compostos de fórmula geral (Ib) onde 0R1 representa representa grupos de partida tais como mesilo, tosilo e similares podem ser convertidos em compostos de fórmula geral (Ic) por reacção com tióis na presença de bases tais como NaH, KH, Na metálico, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e similares. A reacção pode ser levada a cabo em solventes convenientes tais como DMF, DMSO, tolueno, acetona, THF e similares ou em misturas destes. A temperatura da reacção pode variar entre 0°C e a temperatura de refluxo dos solventes utilizados. Pode manter-se uma atmosfera inerte utilizando N2, He, ou árgon gasosos. 0 tempo de reacção pode levar de 1 a 48 horas. Método D: Os compostos de fórmula geral (Ib) onde 0R1 representa grupos de partida tais como mesilo, tosilo e similares podem ser convertidos em compostos de fórmula geral (Id) ou (Ie) por reacção com azidos metálicoas, por exemplo, azido de sódio ou similares ou cianetos, por exemplo, cianeto de sódio ou cianeto de potássio e similares, respectivamente. A reacção pode ser levada a cabo em solventes convenientes tais como DMF, DMSO, tolueno, THF e similares ou em misturas destes. A temperatura da reacção pode variar entre 0°C e a temperatura de refluxo dos solventes utilizados. Pode manter-se uma atmosfera inerte utilizando N2, He, ou árgon gasosos. 0 tempo de reacção pode levar de 1 a 72 horas.

Os compostos de formula geral (If) , e (Ig) podem ser preparados por um ou mais dos métodos descritos no esquema II. 48

Esquema II: g} m ^ α-(οη2)λ-~:

Método A

Método B A-(CB2)a"X~Ajr^Y^NRfR2 «í()g) i) Os compostos de fórmula geral (III) , onde todos os símbolos são tal como definidos anteriormente e R4 representa NH2, NR1R2 onde Ri e R2 são tal como definido anteriormente, são reduzidos aos compostos de fórmula geral (If), onde todos os símbolos são tal como definidos anteriormente. ii) Os compostos de fórmula geral (If) onde todos os símbolos são tal como definidos anteriormente, são convertidos em compostos de fórmula geral (Ig), onde todos os símbolos são tal como definidos anteriormente, por alquilação ou acilação. iii) Os compostos de fórmula geral (Id), onde todos os símbolos são tal como definidos anteriormente, são reduzidos aos compostos de fórmula geral (If), onde todos os símbolos são tal como definidos anteriormente. Método A: Os compostos de fórmula geral (III) onde R4 representa NH2 ou NRiR2 onde Ri and R2 são tal como definido anteriormente, podem ser reduzidos aos compostos de fórmula geral (If) por um procedimento similar ao descrito no método A do esquema I. Método B: Os compostos de fórmula geral (If) podem ser convertidos em compostos de fórmula geral (Ig) por um procedimento similar ao descrito no método B do esquema I. Método E: Os compostos de fórmula geral (Id) podem ser reduzidos aos compostos de fórmula geral (If), usando agentes 49 redutores adequados como por exemplo, Pd em carvão, Ni de Raney e similares. Podem utilizar-se solventes adequados tais como álcoois, acetato de etilo e similares ou as suas misturas. A reacção pode ser levada a cabo sob pressão de hidrogénio gasoso. A temperatura da reacção pode variar entre os 0°C e a temperatura de refluxo dos solventes utilizados. A reacção também pode ser levada a cabo na presença de PPh3 em solventes húmidos tal como o THF húmido.

Os compostos de fórmula geral (I) podem também ser preparados pelo método geral descrito no esquema III

Esquema III:

Método F ---------- 0)

Adicionalmente, os compostos de formula geral (If), e (Ig) podem ser preparados por um ou mais dos métodos descritos no esquema III (a)

Esquema III (a) : ' A-ÍCH^-L + HX-Ar—y^NRir2 ,, (IV) (Va) Gj

Método F A-(CH2)a-X-Ar-^Y--NRlR2dg) Gl

Método G i ú A-(CH2)n-X-Ar γ^ΝΗ2 (If) Gi i) O composto de fórmula geral (Ig) onde todos os símbolos são tal como definidos anteriormente, pode ser preparado fazendo reagir compostos de fórmula geral (IV) com compostos de fórmula geral (Va), todos os símbolos são tal como definidos 50 anteriormente e L representa um grupo de saída tal como halogénio, mesilato, tosilato, triflato e similares, ii) 0 composto de fórmula geral (Ig), quando um entre Ri e R2 é hidrogénio e o outro é um acilo, por exemplo, tert butóxido carbonilo ou benzilóxido carbonilo e similares, pode ser convertido opcionalmente nos compostos de fórmula geral (If). Compostos de formula geral (Ia) e (Ib) podem ser preparados por um ou mais dos métodos descritos no esquema III (b)

Esquema III (b) : A-(CH2)n-L ♦ HX-Ar—γ-oR, A-(CH2)-X-Ar-y^oR, (IV) (Vb) Gl (Ib) | Gl

Método H ♦ A-ÍCH^-X-At-^y—oH da) G* i) 0 composto de fórmula geral (Ib) onde todos os símbolos são tal como definidos anteriormente, pode ser preparado fazendo reagir compostos de fórmula geral (IV) com compostos de fórmula geral (Vb), onde todos os símbolos são tal como definidos anteriormente and L representa um grupo de saída tal como halogénio, mesilato, tosilato, triflato e similares. ii) 0 composto de fórmula geral (Ib), quando RI representa acilo, benzilo, alcoxidocarbonilo, aralcoxidocarbonilo e similares pode ser opcionalmente convertido nos compostos de fórmula geral (Ia). Método F: 0 composto de fórmula geral (Ig) or (Ib) pode ser preparado fazendo reagir compostos de fórmula geral (IV) onde L representa um grupo de saída tal como halogénio, mesilato, tosilato, triflato e similares, com compostos de fórmula geral (Va) ou (Vb) respectivamente. Podem ser utilizadas bases adequadas tais como hidretos metálicos, por exemplo, NaH e 51 similares, carbonatos de metais alcalinos, por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio e similares, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bases orgânicas, por exemplo, trialquilaminas e similares. A reacção pode ser levada a cabo em solventes convenientes tais como DMF, DMSO, THF, acetona, diclorometano, tolueno e similares ou nas suas misturas. A temperatura da reacção pode variar desde os 0°C até à temperatura de refluxo dos solventes utilizados. Pode manter-se uma atmosfera inerte utilizando N2, He, ou árgon gasosos. 0 tempo de reacção pode levar de 1 a 72 horas. Método G: 0 composto de fórmula geral (Ig) onde um de Ri e R2 é hidrogénio e o outro é acilo, por exemplo, tertbutoxicarbonilo ou benzilooxicarbonilo e similares pode opcionalmente ser convertido em compostos de fórmula geral (If) utilizando métodos adequados de desacilação, por exemplo, ácido trifluroacetico para desproteger o tertbutoxicarbonilo ou de hidrogenação usando Pd/C e similares sob pressão de hidrogénio para desproteger os grupos benziloxicarbonilo. Podem utilizar-se solventes adequados para o reagente usado, por exemplo, hidrocarbonetos clorados como o diclorometano e similares com o ácido trifluoracetico. Prefere-se a utilização de álcoois para a hidrogenação A temperatura da reacção pode variar desde os 0°C até à temperatura de refluxo dos solventes utilizados. 0 tempo de reacção pode levar de 1 a 72 horas. Método H: 0 composto de fórmula geral (Ib) onde Ri é acilo, benzilo, alcóxidocarbonilo, aralcóxidocarbonilo e similares pode opcionalmente ser convertido em compostos de fórmula geral (Ia) utilizando métodos adequados de desacilação ou desbenzilação, por exemplo, hidrólise ácida ou alcalina para desproteger o grupo acilo ou hidrogenação usando Pd/C e similares sob pressão de hidrogénio para desproteger o grupo benzilo. Podem utilizar-se solventes convenientes, apropriados para o reagente usado, por exemplo, utiliza-se álcoois aquosos 52 para as reacções de hidrólise. Para a hidrogenação prefere-se álcoois, solventes de ésteres ou dioxano. A temperatura da reacção pode variar desde os 0°C até à temperatura de refluxo dos solventes utilizados. 0 tempo de reacção pode levar de 1 a 72 horas.

Os compostos of fórmula (Illa) podem ser preparados segundo o seguinte esquema geral Esquema III(c)

i. fazendo reagir um composto de formula (IVa) onde 'A' representa um grupo 4-oxazolilo substituído com um ou dois substituintes seleccionados entre alquilo (C1-C12) linear ou ramificado substituído ou não substituído, grupos heteroarilo simples ou fundido substituído ou não substituído ou heterociclico; 'Ar' representa fenilo bivalente não substituído; G1 representa 0R1 ou SR1, onde RI representa hidrogénio, perfluor de alquilo (C1-C12), grupos substituídos ou não substituídos seleccionados entre os grupos alquilo(Ci-C12) linear ou ramificado, ciclo (C1-C12) alquilo, arilo, aril (Ci — C12) alquilo, heteroarilo, heteroaril (C1-C12) alquilo, heterociclilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alcóxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, alquilaminacarbonilo, arilaminacarbonilo ou acilo; R4 representa grupos OH, alcóxido ou arilóxido, aralcóxido ou NR1R2 , onde Ri e R2 são tal como definido anteriormente; 'n' é um inteiro de 1-3; X representa 0 ou S, por um processo similar ao descrito no Método F acima. 53 ii. opcionalmente, hidrolisando o composto de formula (Illa) onde R4 representa grupos alcóxido, aralcóxido, arilóxido ou NRiR2, onde Ri e R2 são tal como definido anteriormente, a um outro composto de formula (Illa) onde R4 representa OH.

Os compostos (I) e (Illa) da presente invenção podem ter centros assimétricos e podem ocorrer tanto sob a forma de racematos ou misturas racémicas como sob a forma de estereoisómeros individuais, incluindo isómeros ópticos, sendo incluída na presente invenção a Mistura de estereoisómeros pode ser resolvida por métodos onventionais tais como resolução microbiana, resolvendo os sais diastereomericos formados com ácidos quirais ou bases quirais. Os ácidos quirais podem ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido canforsulfónico, aminoácidos e similares. As bases quirais podem ser alcaloides de cinchona, brucina (+) or (-) , α-metilbenzilamina, glicinol( + ) or (-) de fenilo, efedrina, açucares aminados tais como glucosaminas ou um aminoácido básico tal como a lisina, arginina e similares.

Os compostos (I) e (Illa) da presente invenção podem ter centros assimétricos e podem ocorrer tanto sob a forma de racematos ou misturas racémicas como sob a forma de diaresteromeros de qualquer um dos possíveis isómeros, incluindo isómeros ópticos, sendo incluídos na presente invenção, estes podem ser isolados usando técnicas convencionais conhecidas dos peritos na arte (Jaques et al. "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981; R A. Sheldon, em "Chirotechnology", Mareei Dekker, Inc. NY, Basel, 1993, 173-204 e suas referências; A. N. Collins, G. N. Sheldrack e J Crosby, em "Chirality in Industry II", John Wiley & Sons, Inc, 1997, 81-98 e suas referências; E. L. Eliel and S. H. Wilen, em "Stereochemétry of Organic Compound", John Wiley & Sons, Inc, 1999, 297-464 e suas referências). 54

Será apreciado o facto de em qualquer das reacções acima mencionadas, qualquer dos qrupos reactivos na molécula de substrato pode ser proteqido Sequndo práticas químicas convencionais. Os grupos de protecção adequados em qualquer uma das reacções acima mencionadas são os que se utilizam convencionalmente na arte. Os métodos de formação e remoção em tais grupos protectores são os métodos convencionais adequados para a molécula a ser protegida. T. W. Greene and P. G. M. . Wuts "Protective groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc, 1999, 3rd Ed., 201-245 em conjunto com as suas referências.

Será apreciado o facto da preparação acima mencionada de compostos de fórmulas (I) ou (Illa) , ou dos seus sais farmacologicamente aceitáveis, e/ou dos seus solvatos farmacologicamente aceitáveis é um procedimento estereoselectivo e que o compostos de fórmula (I) ou (Illa), é um estereoisómero simples. Favoravelmente, um composto da fórmula (I) ou (Illa), encontra-se presente numa mistura com menos de 50% p/p do seu isómero racémico, convenientemente 80 - 100 % e preferivelmente 90 - 100 % puro, tal como 90 - 95%, mais preferencialmente 95-100 %, por exemplo 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99% e 99.99% opticamente puro.

Preferencialmente os compostos de fórmula (I) ou (Illa), ou um dos seus sais farmacologicamente aceitáveis e/ou um dos seus solvatos farmacologicamente aceitáveis encontram-se na forma óptica pura. A estereoquímica absoluta dos compostos pode ser determinada utilizando métodos conventionais, tais como cristalografia de Raio X.

Será apreciado que quando os substituintes têm diferentes locais aos quais se podem ligar, tais substituintes diferentemente ligados também estão incluídos na presente invenção. 55 "Sal f armacologicamente aceitável", onde tais sais são possíveis, inclui ambos os sais farmacologicamente aceitáveis obtidos por adição de ácido ou base. Os sais farmacologicamente aceitáveis obtidos por adição de base que formam parte da invenção podem ser preparados tratando compostos da invenção convenientes com 1-6 equivalentes de uma base tal como sódio hidreto, metóxido sódio, etóxido sódio, hidróxido hidróxido sódio, tertbutoxido potássio, hidróxido cálcio, acetato cálcio, cloreto cálcio, magnésio, magnésio cloreto, magnésio acetato, magnésio alkoxide e similares. Solventes tal como água, acetona, éter, THF, metanol, etanol, t-butanol, 2-butanona, dioxano, propanol, butanol, isopropanol, éter diisopropilo, éter tertbutilo ou podem ser usadas as suas misturas. Podem ser usadas bases orgânicas tal como lisina, arginina, metilbenziloamina, etanolamina, dietanolamina, trometamina, colina, guanidina e os seus derivados. Sais por adição ácida, onde aplicáveis, podem ser preparados por tratamento com ácidos tais como ácido tartático, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido málico, ácido láctico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido benzeno sulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido hidróxinaftóico, ácido metano sulfónico, ácido acético, ácido benzóico, ácido succínico, ácido palmítico, ácido clorídrico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e similares em solventes tais como água, álcoois, éteres, acetato de etilo, dioxano, THF, acetonitrilo, DMF ou alquilo baixo cetona tal como acetona, ou suas misturas.

Um outro aspecto da presente invenção compreende uma composição farmacológica, contendo pelo menos um dos compostos de fórmula geral (I) or (Illa), um dos seus derivados, um dos seus análogos, uma das suas formas tautoméricas, um dos seus estereoisomeros, um dos seus sais farmacologicamente 56 aceitáveis, um dos seus solvatos farmacologicamente aceitáveis como ingrediente activo, conjuntamente com transportadores diluentes farmacologicamente empregues e similares.

Composições farmacêuticas contendo um composto da presente invenção podem ser preparadas por técnicas conventionais por exemplo, como descrito em Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995. As composições podem estar nas formas convencionais, tais como cápsulas, tabletes, pós, soluções, suspensões, xaropes, aerosóis ou aplicações tópicas. Elas podem conter transportadores liquidos ou sólidos convenientes ou em meio estéril adequado para formar soluções injectáveis ou suspensões. As composições podem conter 0.5 a 20 %, preferencialmente 0.5 a 10 % por peso de composto activo, sendo o remanescente constituído por transportadores, excipientes, diluentes solvents e similares farmacologicamente aceitáveis.

Composições típicas contendo um composto de fórmula (I) ou (Illa) ou um sal por adição ácida farmacologicamente aceitável, associadas a excipientes farmacologicamente aceitáveis, que podem ser um solvente ou um diluente ou encontrar-se diluído pelo transportador, ou envolvido num transportador que pode estar sob a forma de cápsula, saqueta, papel ou outro recipiente. Quando o transportador serve como diluente, pode ser um material sólido, semi-sólido ou material líquido, o qual age como veículo, excipiente ou meio para o composto activo. 0 composto activo pode ser absorvido num recipiente granular sólido, por exemplo, uma saqueta. Alguns dos transportadores adequados são água, sal, soluções, alcoóis, polietilenoglicóis, óleo de castor polihidroxietoxilado, óleo de amendoim, azeite, gelatina, lactose, terra alba, sacarose, ciclodextrina, amilose, estearato de magnésio, talco, gelatina, agar, pectina, acácia, ácido esteárico ou éteres de alquilo baixo de celulose, ácido 57 silicico, ácidos gordos, aminas de ácidos gordos, monoglicéridos e diglicéridos de ácidos gordos, ésteres de pentaeritritol de ácidos gordos, polioxietileno, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona. Do mesmo modo, o transportador ou diluente pode incluir qualquer material de libertação suspensa conhecido na arte, tal como monostearato de glicerilo ou distearato de glicerilo, isolado ou misturado com uma cera. As formulações também podem incluir agentes humidificantes, agentes emulsificantes ou de suspensão, conservantes, agentes adoçantes ou agentes moduladores do sabor. As formulações da invenção podem ser formuladas de forma a proporcionarem uma libertação rápida, suspensa ou atrasada do ingrediente activo após a administração ao paciente, empregando métodos bem conhecidos na arte.

As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e misturadas, se desejado, com agentes coadjuvantes, emulsificantes, tampões e/ou substâncias corantes e similares, as quais não reajam de forma danosa com os compostos activos. A via de administração pode ser uma qualquer que transporte eficazmente o medicamento activo para o local apropriado ou para o local de acção desejado, tal como oral, nasal, transdérmica, pulmonar ou parental, por exemplo, rectal, depósito, subcutânea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, solução oftálmica ou um unguento, preferencialmente por via oral.

Se utilizarmos um transportador sólido para administração oral, a preparação pode ser em tablete, colocada numa cápsula de gelatina dura em forma de pó ou de precipitado ou pode estar na forma de trocistos ou hóstias. Se utilizarmos um transportador liquido, a preparação pode estar na forma de xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole ou liquido injectável estéril tal como numa solução ou suspensão liquida aquosa ou não aquosa. 58

Para administração nasal, a preparação pode conter um composto de fórmula (I) ou (Illa) dissolvido ou suspenso num transportador liquido, em particular num transportador aquoso, para aplicação de aerosol. 0 transportador pode conter aditivos tal como um agente de solubilização, por exemplo, propilenoglicol, surfactantes, aumentadores de absorção tal como lecitina (fosfatidilcolina) ou ciclodextrina, ou conservantes tal como os parabenos.

Para aplicação parentérica, são particularmente convenientes as suspensões ou soluções injectáveis, preferencialmente soluções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo polihidroxilado de castor.

Tabletes, drageias ou cápsulas com talco e/ou um carbohidrato transportador ou ligante ou similares são particularmente adequados para aplicação oral.

Preferencialmente, transportadores para tabletes, drageias ou cápsulas incluem lactose, amido de milho e/ou de batata. Um xarope ou elixir pode ser usado em casos onde se pode empregar um veiculo adoçado.

Uma tablete tipica, que pode ser preparada por técnicas de produção de tabletes convencionais, pode conter: Núcleo:

Ingrediente activo (como composto livre ou um seu sal) 100 g

Amido de trigo 45 g Amido de milho 55 g Celulose Microcristalina 12 g Celulose de Etilo 8 g Estearato de Magnésio 5 g O revestimento pode ser composto dos seguintes ingredients em composições variadas Lac 59

Gelatina Goma arábica Sacarose

Dióxido de Titânio Cera de abelha Cera de Carnaúba Baunilha de Etilo

Os compostos de fórmula geral (I) ou (Illa) ou as suas composições são úteis para o tratamento e/ou profilaxia de doenças causadas por desarranjos metaólicos tais como hiperlipidémia, resistência à insulina, resistência à leptina, hiperglicémia, obesidade ou inflamação.

Estes compostos são úteis para o tratamento da hipercolesterolémia, hipercolesterolémia familiar, hipertrigliceridemia, diabetes tipo 2, dislipidémia, desarranjos relacionados com o síndroma X, tal como hipertensão, obesidade, resistência à insulina, doença coronária do coração, aterosclerose, xantoma, ataque cardíaco, doenças vasculares periféricas e desarranjos relacionados, complicações diabéticas, calgumas doenças renais tal como glomerulonefrite, glomerulosclerose, síndroma nefrótico, nefrosclerose hipertensa, retinopatia, nefropatia, psoríase, síndroma do ovário policístico, osteoporose, doenças inlfamatórias da bexiga, distrofia miotónica, arterosclerose, xantoma, pancreatite e para o tratamento do cancro.

Os compostos da invenção podem ser administrados a um mamífero, especialmente a humanos com necessidade de um tal tratamento, prevenção, eliminação, alívio ou melhoria das doenças acima mencionadas.

Os compostos da presente invenção são eficazes num agama ampla de dosagens, sendo, no entanto a dose exacta, o modo de administração e a forma da composição dependem do paciente a 60 tratar e são determinadas pelo médico ou veterinário responsável pelo tratamento do paciente. Geralmente, podem usar-se doses desde cerca de 0.025 até cerca de 200 mg, preferencialmente desde cerca de 0.1 até cerca de 100 mg, por dia. Geralmente, a forma da dose unitáriathe unit dosage form compreende cerca de 0.01 a 100 mg do composto de fórmula (I) ou (Illa), como ingrediente activo em conjunto com um transportador farmacologicamente aceitável. Usualmente, as formas de dosagem para administração nasal, oral, transdérmica ou pulmonar compreendem desde cerca de 0.001 mg até cerca de 100 mg, preferencialmente desde cerca de 0.01 mg até cerca de 50 mg do ingrediente activo misturado com um transportador ou diluente farmacologicamente aceitáveis.

Um outro aspecto da presente invenção, é o uso da presente invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção das doenças mencionadas acima.

Um outro aspecto da presente invenção, é o uso de um ou mais compostos de fórmula geral (I) ou (Illa) ou dos seus sais farmacologicamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção das doenças mencionadas neste documento.

Ainda um outro aspecto da presente invenção é o uso dos compostos da presente invenção para a preparação de um medicamento para ser tomado isoladamente ou em combinação com estatinas, glitazonas, biguanidos, inibidores de angiotensina II, aspirina, secretagogue insulina, inibidor do sitosterol, sulfonilureias, insulina, derivados do ácido fibrico, ácido nicotinico, colestiramina, colestipol ou probucol, inhibitors da α-glicosidase ou antioxidantes, cujos ingredientes adicionais podem ser administrados em conjunto com o medicamento ou ao longo de um periodo de tempo, de forma a actuarem sinergeticamente em conjunto. 61 A invenção é explicada em detalhe pelos exemplos dados abaixo, os quais são fornecidos apenas a titulo de ilustração e, por isso, não devem ser vistos como limitando o âmbito das reivindicações.

Os dados espectrais de espectrometria de 1H NMR dados nas tabelas (ver abaixo) foram registados utilizando um espectrómetro de 300 MHz (Bruker AVANCE-300) e reportados na escala δ. Até que se mencione outro, 0 solvente usado para NMR é CDCI3 usando Tetrametilsilano como padrão interno. Preparação 1 (2 S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoato de etilo (composto No.l)

Aqueceu-se uma mistura de (2S)-etoxi-3-(4-hidroxifenil)-propanoato de etilo (4.09 g) , e carbonato de potássio anidro (3.33 g) em DMF (40 mL) a 80° C durante lh. A mistura foi arrefecida a 50 °C e adicionou.se 4-clorometil-5-metil-2-tiofeno-2il-oxazol (4.4 g) . A mistura da reacção continuou aquecendo a 80°C durante 6h. Mais tarde foi arrefecida até 20 °C - 25 °C e adicionou-se água (80 mL e extraiu-se o produto bruto com acetato de etilo (2 x 40mL), lavado com água (2 x 50 mL) , solução salina (50mL) e foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado a pressão reduzida para se obter um produto oleoso. O produto oleoso bruto foi cromatografado em gel de sílica usando acetato de etilo: éter de petróleo (60-80) (1:9) como eluente para obter o produto do titulo como um sólido incolor. 62

Preparação 2 (2S)-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil}- propanoato de etilo (composto No.2)

Uma mistura de (2S)-etoxi-3-(4-hidroxifenil)-propanoato de etilo (1.9 g) , e carbonato de potássio (1.51 g) em tolueno (15 mL) foi aquecida a 80°C durante lh. A mistura foi arrefecida até 50°C e adicionou-se 2-[5-metil-2-tiofeno-2-iloxazol-4il]-etilsulfonato de metilo (2.56 g) . A mistura da reacção continuou a ser aquecida a 80°C durante 16h. Mais tarde, foi arrefecida até 20°C - 25°C, adicionou-se água (20 mL) e o produto bruto foi extraido com acetato de etilo (2 x 25mL). O extracto orgânico foi lavado com água (2 x 20 mL) , solução salina (25 mL) e foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter um produto oleoso. O produto oleoso bruto foi cromatografado em gel de silica usando acetato de etilo: éter de petróleo (60— 80) (1:9) como eluente para obter o produto do titulo como um óleo amarelo.

Da mesma maneira, são preparados os compostos que seguem na tabela 1, seguindo um método similar ao descrito nas preparações 1 e 2. 63

Tabela 1: Ο γτΆ s' Ex No R:í % yiélcí 1, Ow'°^H3 XX 1SH2 OEt oa 415 51 1H 1.16 {SH. >. 2=7.0 Hz). 1 22 (IsH. ?. 2=7.14 Hz). 2.40 (3H, s). 2.95 (2H, d. J=3.S Hz), 3 32-3 37 (1H. m 1,3:37-3,62 ptí, m.}, 3,87 (IH, t, 2=5.3 Hz)r 4,13 {SH, q,4=?, 12 NzlASS .{2H.:,8.), 6,31 Í2H: 4,.1=8,83; .Hz), 7:08-7.11 (ÍB, ra), 7:15.(21(, d, 2=8.52 Bz|, 7,40 (IH. dd, 2=4,14 Hz & è,82 Hz), 7,65 (1M.44,4=2,82 & 0 75 Hz). pyCHí QEt .............................. OEt .............................. 429 78 H 1.15 (3H, ·. 2=3.83 Hz). 1.2 (SN.,1=7.14 Hz). 2.34 <3H, s). 2.92-2.96 (4H. m). 3.30-3.61 (2H. frt). 3:85 iíH, t, 2=0.8 HZ); 4,12-4,21 .<4H-t.rrs), 3.81 (2H. d. 2=3.64 Hz}, 7,38-7.08 (1H: m). 7,12 (SH. d, 2=8.:3 Hg), 7,35 (IB, dd, 2=1.,11&. S.3S Hz), ?.S? (1H. dd, 2=1,14 & 3.8S f-izi. 3, h3^ OEt OEt: 429 82 · 1.Í8. (3(-(:,6:,(=7.0 Hz), 1 24 (3H. !, ,(=7.14 Hz). 2 .38 (3K s)2.S2 (3H, s), 2.93 (2B,d. .2=6,63 Hz), 3.32-3,37 (IH, m), 3.57-352 (1H, m), 3.27 (1 Η, 2=6.63 Hz). 4,17 i2H,:q, .2=7.11 Hz), 432 íâH. s}, 3.73-3.76 (1H, sn). 6.S2 (2H. d. 2=8 61 Hz), 7 17 C2H. d.. 2=8.55 Hz). 7 42 (1H, d. 2=3.6 Hz». 64 {continuação)

Ex. No m <P íit fyioi.Wt % yieid 4, n J&* jL/V^cífe Hs© OEl OEt 443 75 1H : 1 13 {3H, 1, 4»?-12:Hz). 3.3 {3H. s). 3 δ <3H, s),2 90-334 {4H. m). 3 33-3.36 (18, Γη|: 3,56-3,08 {1H, m), 3.S4 pH, i, 0=6:6?Hz), 4,1-4.2 (48, m). 6.71-8,73 (1H m). 6 79 (2H. cU*S,4 Hz), 7.74 {28,3,3=6.61 Hz), 7,36 (18, d, <j=3.8 Hz). 5. OEt OEt 429 62 1H : 145 {3H; t, 3=7.0 Hz), 1.22 (3H, í. J*7.12 Hz), 2.4 {3H. S). 2.5 {3H. S). 2.96 {2H. d JaS.66 Hz), 3.32-3.37 {1H, fn). 3.57-3.63 (iH. m}. 3.9? (1H. t, J=6.64 Hz), 4.17 {3H. q. J=7.11 Hz). 4 95 <2H, s). 6.83-6.92 (1H, 60. 6,84 (2B d. 3=8.61 Hz), 7,17 Í2H. d, 4=3 65 Hz), 7.36 0 H. d,4»4.0 Hz), c% 0_/CH* OEí OEt 443: .30 1H ; 1,16 {38.1,3*7.0 Hz), 1.21 {3H,t,J*7 10 Hz), 2.34 (3H. s). 2.5S (3H. s). 2.92-2.96 í4H, m). 3.31-3.36 {1H, m), 3.56-3.59 (1H. m), 3.95 (1H. t, 3=6.68 Hz), 4.12-4.18 {2H. mj, 4.19-422 (2H. roj, 6.32 Í2H, d,: 3=3.56 Hz). 6.3$ (1H, d, J=5.01 Hz). 7.14 {2H, d, 3*8.58 Hz), 7.23 (1H, tf, 3=5.01 Bz)„ 7:: ch3 OEt OEt 415 78 m : 1,16 {3H. t, 3=701 Hz), 12i {38,1,3=7,14 Hz), 2,40 {3H,s) 2.07 {2i m). 3.55-3.62 {1H, m). 3.9? {1H, í, 3=6.65 Hz). 4,19 (2H., q, 3=7.12 Hz), Hz), 7.16 {2H, d, 3=6.5 Hz), 7.M~7JS7 {1H. m), 7,61 {1H. d. 3=5.62 Hz), i d. 3=6.60 Hz), 3.32-3,40 {1H. ÍM (28, s). 6.93 {2H: d, 3==6.5 7.68-7.85 {18, m). β. CH3 m OEt 429 63 «H : 1.16 <3H. t, J»7.0 Hz), 1.21 i'3H,t, J=V 10 Hz) 2 34 (3H, s). 2 «2-2 96 pH m). 3 30-3 36 {1H. m), 3,58-3.61 (1H, m), 3.92 {1H, t. J=8.84 Hz) 4.12-4 16 (2H, m). 4.17-4.22 {2H, m), 6,82 {2H, d, J=S 56 Hz), 7,14 Í2H, d, J*8.55 Hz), 7.33-7,36 {1H, m), 7.55-7457 (1H, mi. 7.83-7484 ΠΗ, 01). 9. OEt OEt 485 62 1H : 1.16:{3H. t J=6 ÔS Hz). 1.22 Í3H, t, 3=7.12 Hz), 2.44 (áH. s). 2.96(28. d. 3=6.69 Hz), 3.32-3.38(1 H. rn). 3 57-3.6? pH. m}. 3.97-1 H, t. 3=6,63 Hz) 4.16(28. q. J=7,12 Hz). 4 07 sj 6 j_§ 6l Hz), 716(2H d J=8 56 H:<». 7.36-7 51 (28. rn), 7 79-7.87(38, rn; 10. λ- γ1* OEt QEt 470 21 65 (continuação)

Ex. No R1 S, Γ ft* Mol.Wt % yiôid H: 1 14 {3H. t, J=?.14 Hz}; 1,21 <3Η,1, J=7,12 Hz), 2.33 (3H: s), 2 92-2.93 (4H, m}: 3.33-3.36 Í1H. m). 3 55-3.59 Π Ht m), 3.94 ílH, í, J=6.7 Hz}, 4.14 {2H. t, 4-7.13 Hz), 4.22 (2H, 1 ,J_6 33 Hz), 5.81 {3H. d, J*8 61 Hzl. 7 13 (2H. ri. J*8 55 Hz). 7,34-7.4 (2H. ml. 7.79-7.85 {SH. rn). 1:1 p^CH3 OEt OEt 320 78 12, cv^r. OEt oet 413 66 'H: 1.15 (3H. 1, 3-=5.93 Hz), 1,2 <3H,t, J*7-14 Hz). 2.34(3H. 3). 2 92-2.95 (4H, m), 3.3-3.4 (1H, m), 3.5-3.82 ΠΗ. m', 3 95 t iH, 1 J=? 1 Hz). 4 14 í2H, t. J=7,12 Hz}, 4,22 -,2H í, J=ó 55 Hz). 6 49-6.51 {1H, m}( 5, 81 (2H. ri, J=8,6 Hz), e.s í 1H. d, J=3.2 Hz), 7.14 (2H. d, J=8.6 Hz). 7 δ {1H. m}. 13, 14. cP^C OEt OEt 460 51 OEt: OEt 474. m 16,. < )Eí GEt 443: 34 ; 1.16 |3H5 i2*5i9| Hz). 1.22 (3H. t. J=7,14 Hz}, 2.02-2.1 (2H, qui}. 2,24pH,s), £S7 (2H, t, J=7.18 Hz), 2.95 {2H. d, J=?.Õ2 Hz}. 3.35-3.37 {íH, tiífc 3,57-3.59 (1H, m), 3.91-3.98 {3H, m), 4.17 Í2H, % J=7,1 Hz}, 6.81 Í2H, d. J*8.5 Hz), 7 06-7.08 <1H. m), 7.12 (2H, d, J=8 $ Hz), 7 3 {1H, d, 4=5.0 Hzl, 7.59 (1H, d, J=3 48Mz). 16. (j ; · ^ OEt ©Ei 491 34 1H: 1.16 Í3H, t, 0=8,:99½). 1Μ (3H, 1.3=8,98 Hz}, 2.41 |3H, S). 2.96 (2H, d, 0=6<66Hz}, 3.32-3,63 (2H, íft), 33? (1H, í, 3=8,86 H«}( 448 f2H, q. J=7.0S& 7.14 Hz). 4 95 {2H. s), 6.92 {2H, d. vf=8.64 Hz), 7 1712H. rf, 3=8.58 Hz). 728-7.43 -(4^.:01), 7.58 }1H, d, 3=3.87 Hz), 7.63 (2H, d, 7.14 Hz). 17. α OEt QEt j 440.5 55 íH: 1.16 (3H, t. 0=7,00 Hz), 1.22 (3H, 1, J=7.15 Hz), 2.30 (3H, s). 2.95 J=6,6 Hz). 3 32-3.62 (2H. m), 3 94 (ÍH, t, 0*6.63 Hz). 4.12-4.10 (2H, q. 7.11 Hz), 4.82 Í2H, s), 8.89-6.92 (3H, m). 7.17 (2H. cj, J*8.58 Hz). 7 37 J=3.96 Hz). {2H. d, J=7,11& (1H; d. 66 (continuação) .¾ fto E! % % yteid 13 Br^S «Λ», OS: OEt 494 m Ή. 1.16 (3H. t, J~?.Q Hz), 1.22 <3H, t. J^7.14 Hz), 2.39 (3H, s}. 2.95 (2H. d. 3=6.57 Hz). 3.32-3.63 |2H, m), 3 97 (1H. , J*6.f,4 Hz). 4 12-4 19 (2H. q. J=7.11&7.14 Hzi. 4.32 {2H, s), 6.81 (2H. d, J=6.58 Hz), 7.04 {1H. d. J-3 83 Hz). 7 17 (2H< d< J=8 54 Hz), 7,35 OH, d. 4=3,93 Hz'):. 13, nA.^, OEt OEt 41:3 j 31 Ή. 1.16 (3H. t, 3=6.98 Hz), 1.21 (3H. t. 3=6.26 Hz). 2.41 (6H, s), 2.95 (2H, d. 4=6,48 Hz), 3,35-3,37 (2H, m) 3.59 (1H, t. J»4,55 Hz), 4.11 -4.19 -2H, m). 4 98 <2H. s). 6.13 (1H, d, 3=2.68 Hz). 6.75pH< d, 3=6.46: HZf, 6,96 (1H, d, 3=3,91 HZ). 7.10 <2H. d. J=8.46 Hz), 20, OEt 505 48 n-!· 1 15 (3H. 1, 3=6.98 Hz), 1 21 (3H. t, J=6 94 Hz), 2.35 (3H. s), 2.92-2.97 {4H, m), 3,31-3.61 (2H. íS); 3.85 (1H, t. 3=6,61 Hz), 4.03-4.23 {4H. m), 6.81 {2H, d, J=3.6i Hz), 7,13 (SN, d J=8,57 Hz), 7.26-7,5¾ (7H; :91):, 31:> cí V^n^cn* os OEt 463.5 39 1Η· 1 14 Í3H, t. J=6.9S Hz). 1.21(3H, t, J=S.g Hz). 2.33 (3H, s), 2,89-2.94 (4H, m), 3.26-3.63 (2H, m),3.93 (1H. t. J=e 62 HZ). 4.08-4.20 <4H. m). 8.8Q -2H. d, 3=--7.39 Hz). 6.89(1H, d, 3=3.86 Hz), 7.13 (2H,d, J=8.S8 Hz), v,33 ÇTH, d, 3=3.96 Hz). 22. p JSJ% oej OEt 507 m 1H: 1.18 (3H. i. 3=6.15 Hz). 1.22 {3H, t, 3==7.06 Hz). 2.33 (3H, s), 2.80-2 94 ;4H, m), 3:28-3.63 ptt. fn), 3.95 (1t-i, í, J-6.53 HZ). 4.12 4.20 (4H. tr·), 6 30 -2H. d, J=3.60 Hz), 7.03 (iH. d. 3=3 92 Hz), 7 13 (2H, d, J=8.53 Hz). 7,30 {1H, d, 3=3.93 Hz), •33:. :·· c% QS OEt: 410 m Ή: 1.16 Ç3H. í, J=6.9 Hz), 1.24pH:,:t, 3=7-1 Hz). £.SSi(3H(:s), 2,95-2:98:(29, m), 3.3-3,61(29, m),3:96*4.0 (1H, m), 4 14-4 21 (2H, q. 3=7.1437.12 Hz), 5,03 (2H) :S), 630 (2M, 3,:4=8,5 Hz), 7,19 (2H, d, j=&5 Hz), 8.4 (2H. m). 8.8 (2H. m). " 24. c ;v-4°tCM3 OEt OEt ! 410 m. ÍH: 1.16 (3H. t J=S.99). 1.23 (3H, i, 3=7.1 Hz), 2 10 (2H, s), 2.48 (2H, m). 3.35 {1H, m), 3.6 (1H, m). 3.S7 (1H. m),4.1-4.2 (2H, q, J=7.i Hz); 5.05 Í2H. si, 6.92 (2H, d, J=3.6 Hz), 7.16 (2H, d, 0=8,5 Hz), 7.8 (íH, rn). 7.8 (1H. 1, J»7.8Hz).8 1 (1H, d, J=79 Hz) 8.7 (1H. d, J=4,4Hz). 67 (continuação)

Ex. í% R1 vN '^í R4 j Mol.VSt: j % yieid 25. SB OEt 416 88 1 ! 1H. 12 (3B, tf 1=6.8 (1H, tYt), 3.57 (1H, S. 1 l=8.5Hz),7 47{lH.< Hz)< 1 22 (3H, 11=7.0 Hz), 2,46 (C =6,8 Hz). 4.17 (2H. q, 1=7,14 Hz), )d, 1=5.087.8 Hz), 8 39 (1H, d, 1=1 H, &), 2,96 (2H, d J=63 Hz), 3.35 (1H. m). 3.6 4.98 (2H, s), 6.S2 (2H d. 1=8.5 Hz). 7 17 (2H, d, ? 0 Hz). 8,68 (1H. d. J=4 3 Hz), 9.25 (1H, 3). 26, 0£t I 424 j 22 1 15 (3H, 11=7.0.Hz), 1 22 ·3Η. t, 1=7.1 Hz), 2.4 (3H, s). 2.35 (4H. m). 3.5 (2H. m). 3.35 (1H. i. 1=6 61 Hz). 4.17 (2H. q. 1=14 4 & 7.15 Hz). 4.23 (2H.t. 1=6,5 Hz). 6 82 Í2H. d. 1=8 58 Hz). 7.13 (2H. d, 1=8 52 :Hz)j 7,86 (1H, dd. 1=7,8 & 4.8 Hz). 8.23 (1H. d, l=7.S8: Hz), 8.63 (;H. d, 1=3.21 Hz) 9.2 (1H, 3).

Preparação 3 Ácido (2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4- ilmetoxi)-fenil]- propanóico (composto No.27)

Uma mistura de (2S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionato de etilo (0.5 g), hidróxido de sódio (0.062g em 5 mL de água) em metanol (10 mL) foi agitada entre 20°C a 25°C durante 16 h. Os solventes foram evaporados a pressão reduzida. O residuo foi diluido com água (10 mL) e foi acidificado com ácido clorídrico diluído. O produto foi extraído com acetate de etilo (2 x 25 mL) , lavado com água (2 x 25 mL) , solução salina (30 mL) e seco sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado a pressão reduzida para obter 0.4g do composto titulado. Os compostos que se seguem na tabela 2 foram preparados da mesma maneira, seguindo um procedimento similar ao descrito na preparação 3. 68

Tabela 2

69 (sofignuaçãô) ; Sx. No R; O, :¾ Mdim yialcí 33 ...3:zz.............................. O Ei :0H 387 73 Hz). 3.39-3.44 (1H, m), tm, d, J=8 5 Hz). 7.35· z).2.4(3H, 5|;2 90-2 97{1 HA0=7.62^7.65 Hz 3.57-362 (1H, m), 4,01 -4.05 (1R rn), 4.94 (2H.: 7.38 RR m). 7.59-7 61 (1H. m), 7 91 -7,92 {1H.i ,3 03-3.09 RH. dd,0=4 68S4.3S s), 8.93 (2H, d, 0=8.5 Hz), 7.18 -n). 34. 0^^ OEi OH 401 73 1H -: 1„15 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.34 (3H, S), 2.83-3.03 (4H,m), 3,40-3.46 (i H, rn), 3,53-3.60 (1H, m). 4.00-4,04 {1 9 Í2H, t, 4*6.66 Hz). 6.83 (2H, d; J=8.55 Hz). 6.88 (1H. d, J*5.01 Hz), 7.14 {2H, d. 4=8.68 Hz), 7.23 {1H, 0,4*5 01 Hz), 7.86 OH, d. 0*2.56 Hz). 35. OeHC oet OH 437 86 1H: 1 si 6 {3H, t: J~8-99 Hz)v 2,45 (3H, s?), 2,92^,990 R m),;3.08p,140R m),3,44-3,S9 RR dl), 3,68-3,61 RR rn). 4,04-4.08 RRffi), 4,86 {2H. s), 8,94(2R 0, J=8.55 Hz), 7.18 )2R d. 0=8.62 Hz). 7.37-7.4 (2H. m), ?,70-7)88ρΗ, m), 36. CO^Cdfc m OH 451 66 1Η : 1.16 Í3H, j. J=7.0 Hz) 2.33 ;3H, s), 2.89-3,06 (4R m). 3.42-3.57 (2H, m), 4,04-4 06(1H. m), 4.22 (2R 1, 0=6.55 Hz), 6.82 (2H. d J»6.58 Hz) 743 Í2R d, 0=8.68 Hz), 7.34-7.4 Í2R n4, 7.78-7.88 <3H, m). : 37 Hir™ O-CC OEt OH 371 76 Ή : Í.18PH, t, 0=6.99 HR2.41 PRs) !1H, m), 4.04-4.06 {1H. m), 4.36 (2H, s (1R d, 0*3.39 Hz), 7.17 (£R d, 0=8.55 , 2.9-2,98 (1R m), 2.04-3.10 RR m), 3.40-3.45 RH, m), 3,57-3.82 ), 6.52 Í1H, dd, 0=1.88 & 3,42 Ηϊ), 6,92 PR d, 0=8.56 Hz}, 6,93 Hz), 7.54 RH. d. 0=1,17 Hz). (KC DES OH 385 68 'H: t .16 (3H. í, 0=6.06 Hz), 2.35 (3Í-Í. s). 2.92-2.97 Í3R m|,3,02-3, Í2RR m), 3,41 -3.44RH, m}, 3,56-3,89 0 H, m). 4.0-4.04 f1H. m), 4.19{2R t. 0=6 64 Hz) 6.50 (1H, dd, 0=1 .64 & 3.36 Hz). 6.6 (£R d, 0=8.52 Hz), 9,94 RR d,:0=3,39 Hz), 7,1 3 PR.d,3=e Hz), 7.510H, d, J='.i Hz). 39, CÍHC ii OH 432 67 ! H : 1 18(3H í, 0=7 0 Hz), 2.53 <3H. s), 2,92-2 99 (1H m). 3,07-3.13 (iH. m), 3.44-3.49 0H. m; 3 57 3 62 RR m), 4.04-4.06 (1H. m), 5.05 (2H, S), 8,96 (£H, d, J=S,52 Hz), 7,'i8 (2R d. 0=6.52 Hz), 7.59 (íH. t, 4=7.42 Hz), 7.76:RH,t, J=7,4 Hz). 7.84 (1H, d, J*8.04 Hz), 8.22-8.28 {3H. m). 70 fajnfiwuaçâq) ε·χ. No R1 G·, R,j McfcM mpsid 40. OEí OH 440 67 ι:ΗΠ.1β (3H> I, J=8;97Hz),2,:44 (3H, s). 2.88-8.95 f 1H. m). 3.04 {2H( i, 2:=6,4 ΗζΚ 3 OS-3,07 (1H, m>, 3.45-3.57 Í2H. m), 4,01-4.05 (1H. ml, 4.26 (2H, t, J=5 5 Hz). 5,6 (2H. tí, 2=8.52 He). 74 ! {2H, d, 2=8.49 Hz), 7.57{1H, t. 2=7.29 Hz|: 7.76 (1H. 1, 2=7.7 Hz), 7 63 {1H, ci. 6=8.13 Hz). 8.17-&2? i3H. m). 41.. OE1 OH' 415 32 1R PMSC5-065: 0.04 Í3H, t, 2=6.75 Hz), 1 03¾ J7 |2H, tri), 2,2 pH. s), 2,40-2.81 (4H5 mj, 313: pH. t>: -te?,? Hz), S:63-3 7 (2H. m). 3 67 <2H, t. J*5 5 Hz), S.7 PR, d, 2=8,76 Hz), 71-7.1» (3H, m), 7.SS pi(d, 2=2:,39 Hz), 7.68 {1H. d, 2=4.8 Hz). 42. Q>K OEí OH 421 59 1«; 1Μ (3H. E J=6J4 Hz), 2.48 (3H. s}, 2-47-2.81 (2H, m), 3 44-3.53 (PH. mj. 3.93-3:84 (1H. mV. 4 9® pi, 4 6,04 pi, 42=8,85 Hz). 7.15, (2H. ô, J=8.52 Hz). 7.33-7.78 Í5H. m), 12.59: Çi R:f s). 43. OE! OH 421.5 82 : 1H: 1.18 pHA 3=7:00 Hz). 2.39 Í3H. s), 2.95-3,13 (2H. m). 3.44-3 51 (2H. m). 4,05 (ÍH. t 2=5.82 Hz), 4,92 (2H, s), 8,06-8:8®:(3f4,m). 7.16 (2H, d, 2=8,58 Hz), 7.38(1 H,d 3=3.96 Hz). 44. OEí OH 486 66 1H' 1.18 (3Hf 5. 6=7,00 Hz), 2.35 (SH,s). 2 01-3 13{2H. m). 3.14-3.44 {2H, ml, 4 06 {1 H. t, 3=5:.® Hz), 4,02 (2h s) C 02 Í2H, 0, J«8.55 Hz), 7.05 (1H, ri, 6=3.03 Hz), 7 16 (2H, d. ,te® 58 Hz), 7 36 (1H. d. 2=3 03 Hz) 45;.: OEí OH 385 64 Ή: 1.16 (3H. t. J=6M:Hz|, 2.41 (8H, «}. 2.27-3.11 Í2H. m). 3.41-3.46 pH> P, 4-:04 (1:R % 2=5.04 %$, 4.96 (2H, s), e 13 (1H, d:i 2=2,68 Hz). 6.00-6.33 (3H. m), 7 16 (2H. d. J=8.S0 Hz); 46. OEt OH 477 88 H; 126 Í3H. t. 2=6.30 Hz), 2,88 (SR s), 2J3-3.Ô5 (4H, ml.R4i-3.SS (2R r*Í 4,01-4;0S: (?R tn), 4,20 (3H, í, 2=6.6 Hz). 6.81 Pi d, 2=8,50 Hz), ?.14Pid, J=8>55 Hz), 7.26-7.42 (4H, ml 7.54 (IH, á, m.M Hz‘), 7.62 (2H, d, 2=7.26 Hz). 71 ícdhSnuaçáo)

Ex. No 47, R1 Gi «4 fOoí.Wi 64 yieid jo-iC, OB OH 435.5 98 1H: 1.16 (3H. t, 0*6 05 HZ), 5.33 (3H. s). 2.30-3.10 (4H. m), 3.40-3.63 (2H. m). 4 02-4 05 0«. m).4l7 <2H, t, 0=6,S0 Hz), 6.80 (2H. d, 0=5.6 J Hz), 6.69 (1H, d, 0=3,78 Hz), 7.13 Í2H, cf, 0=8.52 Hz), 7.33 (1H- d. 0=3J6Rz) 43, OB OH 479 72 jR 1.16 (3H. t. 0=5.94 Hz). 2.33 (3H. s). 2.90-3.10 (4H, m), 3.42-3.50 (2H. m), 4.01 -4. \ 1 (1H, m}: 4.17 (2H< t, 0=8,49 Hz), 7.03 (1H, d. J=3.S3 Hx}, 6.60 (2H. d. 0*8.52 Hz), 7.13 #2H. ti, 0=6.52 Hz), 7.31 (1H. 4 0=3.03 Hx). : m. HSG ©Et OH 398 j 48 1H: 1.16 (3H, í. 0=6.94 Hz). 2.34 (3H, s) 2.38 Í3R. S), 2.92-3.04 <4H. m), 3.30-3.44 (2H. m), 4.02 (1H, t,. 0=5.08 Hx). 4. IS ·2Η, t, J=6 61 Hx), 6 09 (1H. d 0=2 53 Hx) 6 SK.3H mi, 7 13 (2H, d. 0*6,54 Hz* 50. OEt OH 382 50 Ή, i .02 (3H. í, 0=6 9 Hz), £.48 Í3M, S). 2.85-2 91 í2H. 61), 3.24-3.20 ΠΗ, 01). 3.53-3.30 (1H. mi. 3.01 (1H, m), 4 08 {2H, s). 6,02 (2H. d, 0=8.5 Hz), 7 14 (2H, d. 0=6.5 Hz), 7 83{2H, d, 0=4.6 Hz), 8 72(2H, d, 0=5.94 Hz) 51. OB OH" 416 35 ?H.Í 1.18 (3H, t, 0=:6,00 Hz), 2:46 (3H, s),2.82-3.14 (2H. dd, 01==7.3 02=4,1 Hz). 3.48(2«. ffi), 4.:08 (1 B, m), m (2H, s), 6.36 (2Hí d, 0=8:6 Hz). 7.19 (2H, d, 0=8,5 Hz), 7,78 (lH»m). 7.8* :{1H> 10=7:7), 8,1 «Rd, 0=7,9 Hz). 8,7 fíH, 5: 0==4,4 Hz) S&: QS( OH 312 72 1H; 1.2 (3H. t, 0=7.0 Hz). 2.47 (3H, s). 2.9 (1H. d. 0=7.0 Hz), 3.1 (1H. d. 0=4.4), 3.5 (2H, m% 4.1 (1H, m), mmM, 7,6 (SH. d, 0=8,51 Hz);, 7,2 {2H. ci, 0=8.5 Hzi, 7.50 (1H,d. 0=7.62 Hz). 8.48!«H, d: 0=6.0 Hz), 8.7 (1H. s). 9.26 (1H, s).

Preparação 4 (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi] -fenil}-propan-l-ol (composto No 64). 72

Η

Adicionou-se hidreto de alumínio lítio (465 mg) a uma solução gelada de (2S)-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propanoato de etilo (2.7 g) em tetrahidrofurano (30 mL) em porções durante um período de 15 minutos e a mistura da reacção foi agitada por mais 15 minutos à mesma temperatura. A reacção foi bloqueada por adição cuidadosa gota-a-gota de uma solução saturada de sulfato de sódio. Os sólidos foram filtrados e lavados com acetato de etilo a quente. O filtrado combinado foi seco sobre sulfato de sódio e evaporado. O produto bruto foi cromatografado sobre gel de sílica usando 5 a 25 % de acetato de etilo em éter de petróleo para dar 2.6 g do composto do título.

Da mesma maneira, os compostos que se seguem nas tabelas 3 e 4 foram preparados seguindo o procedimento descrito na preparação 4. 73

Tabela 3

74 (continuação) £x. m R1 Ar ©1 Moí. Wt %yisid :ST, oP Cf GEt 369: 7:2 1H-1 ' {3H. i, 3===7.0 Hz). 1 $ OH. dd. J=5 3 $1.3 Hz. OH), 2 6 OH. dd. 2==13,5 3.6 8 Hzt, 2.7 OH, dd, 3=14.0 & 6.0 Hz), 3.4-3 6 {5H, complex), 4.3 Í2H, t, J=6.0 Hz), 4,7 (2H,!, J=6.0 Hz), 6.7 (2H, d, J =8.6 Hz). 7.0 (2H, d. J=8.6 Hz). 7.2 Ç2H. m). 7 5 (4H. m). 8.1 (2H. d. J=7 7 Hz». S8. ' ' ' ^ch2 xr OB sss 98 Ή. 1 17 i3H, t.J=8,90 Hz;. 1.9? Í3H. rd). 2 77 (4H, rd) 3,4- 3.6 (7H. coroptex). 3 7 <2H t. 0=6.16 Hz). 4 12Í2H. f J--=6 1 Hz). 6.5 (2H. dd, .1=12 13S 4 66 Hz). δ 7 (2H, ti, 4=--2.79 Hz). 6 SS {1H, ti, 3=---7.14 Hz), 7 05 (1H, d, J= 5 44 Hz), 7.0 - 7.2 (2H, m}. 59 xr GEt 339: 85 'Ή· 1.1 (3H. t, 3=7.0 Hz). 2 6 íiH. dd. J=U.7 $68 Hz). 2.7 OH, dd, 4=14 8 $ 6.0 Hz), 3.4 -3.6 (SH, oomplex), 4.2 (2H. t. J=5.6 Hz), 4.5 (2H, t. 4=5.6 Hz), 5,5 ;1H. d. J=3.0 Hz}, 6.7 Í2H, dd. 4=6.6 $ 1,9 Hz), 7.1 {3H, m). 7.2 7.4 OH. d. J=8.2 Hz). 7.6 (1H, d, 3=7.8 Hz). .66. fcH, OB 421 76 pi, ¢:, 4=6,89 Hz). 2.7OH. dd,.0=13.3 & 6.97 Hz). 2.8 OH. dd. J===13.75& 5,8 Hz). 3.4 -3.6 (5H. m), 4.3: s'4H, m), 6.8 {2H, ro), 6.9 {4H, m).: 7.1 ;{8H, m). 61. OO .... xr OB 3S7 86: Ή: 1.2 Í3H. t. J=6.S9 Hz), 2.7 OH. dd, J=)3.8&6 69 Hz), 2.8(iH, d (2H, t. J=S 64Hzi, 4 16(2H.t. J=5.?Hz>. 4.2 (2H.t,J= 4.4Hz),6.7 (2H, r â,-J*n 8 & 5.9 Hz) 3,5 {7H, fri), 3;7 ri), 8;.:8;(4H, m>, 7.2 í2H,d, 4=S.S8 Hz). 62. çy<°rm XX OH 353 20 Ψ·· 2 37 (SH s). 2 7 (2H. nr>). 2.89 OH í. J=6.69). 3.54 OH. m). 3.4-3.? (2H, m)< 3.9 (1H, m), 4,á?2H, t, 4=6.69>, 5,8 (2H. dd, J=1.95 & 5.63), 7,1 (2H, d, J=8.55), 7.4 (3H, m) 7.98 (SH, m|. 75

Ex No 63. 64 65 66. __ R1 Ar Si Moi. Wt %ys*ld XX SPh 445 20 ’H: g<44ÍgHj«},2.8:{gR M< 0*7*35 & 2.46 Hz), 3.13 {28, t. J-5.89 í£:H. tr4*#j ,h4 S:S2 (28, d, ,M.6 Hz). 7,1 {2H. d. J=8.5S Hz}: 7 28 6-79 {2H, m). z), 3.57 flH. m) 3.57 (28. mj. 4.31 (28, no, 739 Í2H, m), 7 52 (48. mi. XKSSV ©.w^* xr OEt 331 84 5H: 1.1 (3H, t, 0*6.9 Hz). 2.3 (3H. s), 2.5 (1H, dd, J=13.5 & 6,7 Hz), 2.7 (18, dd. 4*12 9 & 6.9 Hz). 2.3 Í2H, i. J::6,63}, 3.5 S5H, m) * 2 {28 í, 3.:=6.69), 6.8 {28 d, J-3 55 Hz), 7.1 (2H d, J-3.5 Hz). 7.2 - 7.4 Í3H. fp}. 7.9 <28, n·) ch3 xr oa 330 S3 Ihfc' 1. í 7 (3H t, 4*6.9 Hz), 1,56 {1H, broaci-S}, 2,68-2.7 (IR m), 2.7-2:85 {IR.ti|il {SH, S), 6.46-3.68 (5H. fn), 3 97 ;2H. í, 3= 5.S5 Hz). 4 15 (2H, I, 4=6.64 Hz), 8:58-6.56 (28,m),8,88(28, 43*8:84:84 7.07 (2H. d, J*=8 64 Hz): 7 44-7 45 (1H. m). S.13-S.16 (1H, íd). xr OEt | 328 82 1. >, 7 (6H.t. 4=7.0 Hz). 1,2 Hz). 3.43-3.58 (58 m), 4.31 < d, 4=7,93 Hz), 7.45 (IR m)> >4 (3H, t, j»7<6 82).:2.59-2.69158, m), 2.77-2,85 (1:8}% 3.22 (28, t, J* 6.7 2H,t. J= 6 57 82$: 8:83(28 d< J*a.SSH4 70 (2R 4 Je8,S8 HzV, 7.17 (iH, 5.4 OH, d, J= 1.93 Hz). 67. fVJVCHa Γ 0 CH3 XX OEt 373 90 *H 1 17 {3H.tJ=6.9 Hz), 2 4{3H(s). 2,89-2.81 PH, m), 3.45-3:62 {5s Hz), 7 OB-7 09 OH. m), 7:14 PR d, J=8,47H4 7.33-7.40 {IR mV -t, m) 4.36(28, s), 6,9 (28. d, 3*8.47 7.82-7,84 {18,m) m, cHX^ . GíH3 XT OEt 387 97 ίο: 1.17 (38!. J=702 HzV 2 35 (38 s), 2 67-2 79 (2H. rn), 204 PH, t, 0*6,63 Hz), 3,42-3:57 (SH. rri), 4,2 {2H,t J=6.53 Hz). 6 32 t'2H. d, J=8.56 Hz) 7.06-7 10 ORm), 7:35-7,37 fiRdd.6=:1,17 & 6:Õ4 Hz), 7 57- 7.58 {1H, dd, J*1 11 & 3:66 Hz). 76 (continuação);

Ex. No Ri Ar Q, Moí. Wt % yteto 89 CHa SCHa xr OEt 42S: 95 mn .17 (3H, 2.51 m). 3:4.3.6 m m? 3.92 ρπ. t, 3=3.4? Hz)>4.29 (2H, t< 3=6,0Hz), 6S6-S.98 f iH, 01),6.0 (1¾ d, 3-3.4 Hz) 6.62 (2H. d- 3=8 5 Hz) 7 OS Í2H d 3~8>S: Hz), 7.2S-7.34 (4H< ffi). 70. xr OEl j 427 82 1H: 1,17 (3H, f,.J»6J9 Hz), 2.36 (3H, e), 2.32 (3H, s), 2.87-2.69 (1H, m)< 2,77-2,78 (1H, ffi). 2.86 (2H, í, J=6,6 Hz), 3.43-4,13 (SH. m), 4.21 pH. t, 3=6,6 Hz), 6.82 pH. d; 3=65 Hz). 7.0® pH. d. 3=6,5 Hz); 7.2S (2H, d, 3=8.4 Hz), 7.88 (2H. d, 3=8.4 Hz): '71. /^=\ O-y^ \J~\KJm, fY NH? 352 70 1H:2 37 (3H, s). 2.33 {2H, s). 2.96 (2H. t. 3=6.21 Hz), 3,38-3.85 {SH. m), 4.22 (2H, t, 3*8.35 Hz), 6.69-8,91 (2H, m). 7.13-7. 9 (2H, m). 7.46-7,48 Í3H, m), 7.93-7,86 (2H,fn). 72 0C XX NHBoe 438: 1C*0 Ή: 1 41 (9H, s). 2 26 (1H, broads). 2.43 (3H, s), 2.78 pH, d, 3=7.11 Hz), 3.52-3.58 (1H, rn), 3.63-3.7 (1H, m;, 3 62 (1H, br<tòd-s). 4.9772H.S), βΜφΗ,3=8>SS m), 7.96-8.03 (2H, m). m /*»\ Q-yCH3 XX NHSoc 462 60 DMSQ-dÇl, 1Hí 1 28 (9H. s). 2.34 (3H. s), 2 68-2.72 (1H. m), 2.91 (21),1,:3=6.62 Hz), 3.02-3.47 (4H, m}, 4.1;S(2H4,Jbe;S8:Hz.|, 6;8(1 H,d,3=S 5SHz).7.37(2H<d,J=8.S6 Hz),7.4S-7J2§H, m), 7;8S-7J1 (2H, ττγ^ OH XX OEt 345 7? TH; 1.17 (3¾ 1, 3=6,8Hz), 1.24-1.32 (3H. m), 2.86-2.71 (4H, m). 3.49-3 67 (5H. m). 4.16 (2H. d, 3=8 18. Hz), SiM-S.tQ ;(1H, t, 3=8,7 Hz), 6.34 (2H, d, 3=8 64 Hz), 7.09 (2H. d, 3=8 61 Hz), 7,36 (1H. d. 3=8.04 Hz ), 7.54-7 »7 (1H. m), 3.42 (1H, s) ; 75. 00 XX OEt 340 9.9 Ή: 1,15 (3H, t. 3=6.99 H2), 2 1,3=5,1 Hz), 4.37 pH< 1)3=5 7,47 (1H, d, 3=3.36 Hz),; 7,32 8é(lNtd. 3=6,76 Hz). 2.76 (1H d. 3=6.03 Hz). 3.39-3.57 (SH, rn,), 4.39 (2H. 1 Hz), 675 (2H, d. 3=8.61 Hz), 7.0 pH, d. 3=653 Hz). 7.28-7 33 ÍSH. m), (ΊΗ, d. 3=6 93 Hz). 8.04 ilH. s) 77 (coríSnuação) Εκ. No E1 Ar G, Moí. Wt % yíeid 76. xr QEí 367 97 1.17 (3H,t. JaS $9 Hz>. 2.4 ÍSH. s). 2 δ·2.8 (2H, m). 3.4 ·· 3 6 {6H. m), 48 (2H, 8), 6.94 (2:H, d, J= 8,64 Hz). 7.12 (2H, d, J=S 58 Hz), 7 42 -7.46 Í3K m). 8,0 - 8 03 (2H; m) 77, )CH» 0^'CH* ^ch3 X7 OB 899 86 !H: 1 07 (3H. i, J=8.9 H2), 2.28 (3H, &), 2.48 {3H, s), 2 82-2 7? (2H. m), 3.41-8.49 (£H. m). 4.05 {2H. t. 3=5.7 HZ), 42& {2H. í. 3=.5.6 Hz), 5.81 !1 H, d, 0=-2.2 Hz), 6.02 (1H, d, 0=3.-1 Hz), 8,75-5,78 (3H, m}. 6.89 (1H, d, ,1=3.4 Hz). 7.1 -2H, d. J=S.5 Hz) 78, O0Ç xr OH 339 68 •H: 1.9 ilH. s). 2.02 f1H. s). 2.43 (3H. s}. 2.88-2.80 {2H. rn}, 3.5 (Ί H, m). 3.58 flH. st;), 3.9 (1H. «1), 4.98 (2H, s). 8 9 (2H, d. Ja«.& Hz}. 7 1 (2H, d. J=85 Hz). 7 42-7 46 Í3H. m). 7 8-8.03 (2H. rn) ?δ, XX OB 419 ae ^H : 1.18 (3H, t, 3:::6.39 Hz). 2.39 (3H, s), 2.64-2,77 Í2H. m). 3.47-3.53 (SH, m). 4.23 (2H, í. 3=6-07 Hz), 4.54 (2H, t, 3=8.66 Hz). 5.99 (1H, d ,1=3.57 Hz}, 6 56 (1H, d, 3=3.6 Hz}, 6,69 {1H, s), 5,73 {2H, d, 3=8.81 .Hz), 7.05 Í2H, d; J=S.55 Hz), 7,2-7,5 Í4H, m) 80. xr OEí 423 83 Ή 1,17 (3H, í, 3=7.0 Hz;, 2 35 iOH, s), 2.66-2.7? (SH, mS.3 45-3 57 (4H, mi, 3 53-3 74 ;1H. m), 3.32 (2H, t, 3=5,54 Hz), 4.25 (2H. t, 3=6.52 Hz;. 5.93 (1H. d J=3,12 Hz). 5.89 {2H. s). 6.04 (1H, d 4=3,39 Hz}, 6 6-1 (£H. d 3=8.68 Hz). 6.84-6.88 Í3H, m), 7 04 {2H. d; 3=8.55 Hz} 81, |^VNy,CHa ! xr OB 34:0 40 OH :1.17(OH. i. J=6.78 Hz}. 2.88-2.77 <2H. m). 3.44-3.61 (SH. m). 3,89 <3H. s). 5,36 <2H. s). δ.99 (2H, d. 3=6 64 Hz), 7.12 (2H. d, 3=8.61 Hz). 7.25-7079 (4H, m) 78 (continuação) E.x. No ............................—_— R1 A: Si Mo!, wt %yisíd 82. m .... ...... XX OEt mr 100 js&ss M4 7.is PH 4 « ÍM (BH, 8), 2.87-21 43Ηζ)0?Ρ8-7.74{5 3 pH, ^),3.44-34 H. m) ^ |§Hv m|,: 4,83 pf· 1 s), 0.88 pH, d, ;

Tabefa 4; G, Ex. No R{ Ar Si % Mci. Wt % yteld 83. O-iX^ oQ" Oei ®H3OH 394 87 1H; 1.17 (3H. i. -1=7.30 Hzs. 1.66-1 83 PH, m 3.43-3.48 (1H, nrt. 3.57-3 62 (iH. m}. 3.72-3.1 7.06 (2H, d, 0-8.6 Hz). 7.30-7.45 (3H, m}, 7.3 2 3? Í3H. s), 2.50-2.66 pf-i. ml. 2.37 pH,1, Ja.6.75 Hz;}, r4 {3H, m). 4.21 (2H, ?. J= 6.7 Hz). 6.S3 pH, d, J=S.6 Hz). 5-7.39: PH, p).

Preparação 5 l-Etoxi-(2S)-etoxi-3-[4-{2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi}-fenil]-propano (composto No 84).

Adicionou-se (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propan-l-ol (composto No 64) (1.15 g) a uma suspensão agitada de hidróxido de sódio (250 mg) em dimetilsulfóxido (10 mL), e foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura da reacção foi arrefecida num banho de gelo e adicionou-se iodeto de etilo (0.5 g) e mexeu-se durante mais 30 minutos à mesma temperatura, seguindo-se mais 17h à temperatura ambiente em atmosfera de azoto. A mistura da reacção foi vertida para água gelada e extraída com éter dietílico (3X50mL). O extracto orgânico combinado foi lavado com água (100 mL) , solução salina (100 mL) , seco sobre 79 sulfato de sódio e evaporada a pressão reduzida. 0 produto bruto foi cromatografado em gel de silica usando 5% de acetato de etillo em éter de petróleo para dar 0.6 g do composto do titulo.

Preparação 6 Ácido 2-((2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)- etoxi]-fenil}-propoxi)-benzóico (composto No 89).

Passo 1: Preparação de Metil-2-((2S)-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxy]-fenil}-propoxi)-benzoato. A uma solução de (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil metano sulfonato (composto No 91) (0.9 g) em tolueno (10 mL) adicionou-se carbonato de

potássio (0.5 g) seguido de salicilato de metilo (0.25mL) e a mistura de reacção esteve em refluxo durante 3h. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em água gelada. Foi extraida com acetato de etilo (3X50 mL) . O extracto orgânico combinado foi lavado com água (100 mL), solução salina (100 mL), seco sobre sulfato de sódio e evaporado a pressão reduzida para dar 818 mg do produto.

Passo 2: ácido 2-( (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propoxi)-benzóico. A uma solução de metil-2-((2S)-etoxi-3-{4-[2-(S-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propoxi)-benzoato (518 mg) em metanol (10 mL) adicionou-se outra solução de hidróxido de sódio (241 mg) em água (5 mL) e a mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. Os solventes foram evaporados a pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em água (50 mL) , acidificado com HC1 IN e extraido com éter 80 dietílico (3X50 mL) . O extracto orgânico combinado foi lavado com água (50 ml) , solução salina (50 mL) , seco sobre sulfato de sódio e evaporado a pressão reduzida. O produto bruto foi recristalizado a partir de uma mistura de éter di-isopropílico e de éter de petróleo para dar 345 mg de produto.

Preparação 7 Ácido ((2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-meil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propoxi)-acético (composto No 87)

Passo 1: Preparação de Etil- ((2S)-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propoxi)-acetato. A uma suspensão agitada de 50% de hidreto de sódio (189 mg) em tetrahidrofurano (10 mL) adicionou-se uma solução de (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propan-l-ol (1.0 g) em 5 mL tetrahidrofurano a uma temperatura abaixo dos 10°C e mexida à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura da reacção foi de novo arrefecida até abaixo dos 10°C e adicionou-se bromoacetato de etilo (1.75 mL) e mexeu-se à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura da reacção foi deitada em água gelada (50 mL) e extraída com éter dietilico (3X50 mL) . O extracto orgânico combinados foram lavados com água (100 mL) , solução salina (100 mL) , secos sobre sulfato de sódio e evaporados a pressão reduzida. O produto bruto foi cromatografado sobre gel de sílica, usando 7% de acetato de etilo em éter de petróleo para dar 350 mg do composto do título e 300 mg de (2S) -Etoxi-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil bromoacetato (composto no. 90) 81

Passo 2: Preparação de ácido ((2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propoxi)-acético. 0 composto do titulo foi preparado a partir do Etil-((2S)-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propoxi)-acetato seguindo o procedimento similar ao descrito na preparação 6, passo 2.

Preparação 8 (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil}-propil-metanosulfonato. (composto No 91)

A uma solução de (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propan-l-ol (composto 64) (5.4 g) em diclorometano (80 mL) adicionou-se trietilamina (3.0 nL) e foi arrefecida até 10°C. A esta foi adicionado cloreto de metanosulfonilo (1.1 mL), gota-a-gota e a mistura da reacção foi mexida à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura da reacção foi diluída com diclorometano (lOOmL) e lavada com (100 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada a pressão reduzida para dar 6.0 g do composto do título.

Da mesma maneira, os compostos que se seguem na tabela 5 forma preparados seguindo o procedimento descrito nas preparações 5-8, pela utilização de reagentes e condições de reacção adequados. 82

Tabela 5

83 (senti iUiaçgo)

ExMo Βΐ Ãr 0* MoLWÍ: .....S« : 87. CKC X7 OEi 43.8 80 IR: 1.2 Í3H. t, J*7.Q Hz), 2.4 PH, s), 2.7 HM, M> 0»13-8 8 7.2 Hz), 2.8 RH, dd, J=13,S & 5.7 Hz). 3.0 (2Ht t, J*6.8 Hz). 3.4 (1H, tr>). 3.5 -3 7 (4H,fti)> 4.0(2H, s), 4,2 PHX 0=6.8 Hz), 8 8 PH, c), 4=:85 Hz). 7.0 (2H. d. J=8.5 Hz), 7.4 <3H m). 7,9 (SH, m), 88. 00 xr OEt 0£f 401 88 imAê. m<*,4=7.0 Hz), 1.19 pH,t,0=7.0 Hz), 2.78 pH, p), 2,0 pH, m), 3.3 8 (2H, dd, 3=4,5 & 1.1 ? Hz),3,4 (SH, m),3 7|2H,t,0=5.8 Hz), 3,6pH. ro),4,1 PH:,M=S.® Hz), 6-6 {W· m), 8.7 (1H, d. 0=8 2 Hz), 6.8 (2H, d, 0=8.8 Hz), 7.0 (2H, m): 7.1 pH, d, 0=8,6 Hz). 83. xr OEt χΓ 501 W !H. 1.22 ($H. i. 0=8.99 HZ), 2.37 pH, *}, 2.79 (1H. dd, 0=13,9 & 7.8 Hz), 2,9?m m), 3.61 pH, m}. 3.87 ílH, m), 4,0 (1H, dd. J=10 86 S. 7.36 Hz), 4. Ί 7 {1H, dd. 0:=0.61 & 3.21 Hz), 4,3 {SH, t, 0=6.7 Hz), 6.88 {3H. rn), 7.00 {3H, m), 7.41 (4H, m), 7.96 (2H, dd. 0=7.53 & 2 19 Hz). 8.16 RW, d, 0=8:03 & 3.0 Hz). 80. OEt 0^Br 502 30 !Hí 1,1 í3H, 1 0=6.99 Hz;, 2.3 pH. sí. 2.7 (2H. rn), 2.9 pH, t, 0=6.7 Hz), 3,4 -3.7 pH, compfsx). 3.8 (2H, s), 4.0 (1H, m), 4.2 (3H, m), 8,8 (2H, d, 0=8.6 Hz), 7.1 pH, d, 0=8.8 Hz), 7,4 pH, m),· 7,8 (2H, m). »1* CKC xr OEt -OSO?CR, 459 84 ψ,: 1 jpH. t,0=7,0 Hz). 2.3 (3H. $}. 2.8 ( m), 4 0 (1H. dd, 0=10.9 & 6.6 Hz). 4.2 P* 7.9 pH.dd, 0=7.9 & 22 Hz) 2H,m), 2.9 pH,1< 0=6.7 Hz), S,0 pH: $). 3.5 pH, s i «| 6® |2H. tí, 0=3.6 Hz), 7,1 pH, d, 0*8.5 Hz). ‘ η), 3.8 (1H, 74 pH. m), 92. xr OEt :-OSOgC% 354 Í00 ::83:, H o-Ss% OEt och3 401 87 1H: 1.13 pH, t, 0=6.99 1 2.42-3.58 {SH.rtí), 4.20 7.57-7.58 (1H, m). lz), 2.35 pH, s), 2 74 (2H. d. 0=6.42 Hz). 2.94 (2H< t. 0=6 57 Hz). 2H t 0=8,63 Hz), ^S pH. dP^gHz), 7.0807,13 <3H. rp, 7.88-7.2 3 PH, S), 6 (ΊΗ. m), 84 (continuação)

Ex No R' A> S:, Çg ;MsLV®: % Yieid 94. -<κθ XX CE! OEt 455 m (3ΗΛ j=6 9$Hzs 1 17 (3R 1.3*7 0 Hz). 2.39 {3H. S). 2.51 {3H. S). 2.70-2.75 (2H. m). 3.04 {2H. t, j=6 Hz). 3 33-3 55 (7H. pi}. 4.25 (2H, t. 0-6.0 Hz). 6.7S (2H, d. J-S.55 Hz), 7 10 {2H. d, J=S,52 Hz), 7.28 (¾ d. Jaô 46 Hz), 8,0 {<>, d. 3*8.18 Hz) m. cHC xr CB: OEt 415 50 Ή· 1 12 í'3H, t, 3=7.0 Hz). 1.25 Í3H, t. 3*7.0 Hz), 2.35 Í3H, s), 2.72-2 3 (2H, m). 2.85 (2H, t. 3*8.6 Hz). 3 35 3 38 (2H, m) 3.44- i Γ,δ ·5Η n~-S, i 20 <.:H t. Ja6 6 Hz‘ 8 » (2H d 3=8 6 Hz\ 7 07-v 10 71 (2H, d. 3=8 6 Hz), 7 36-7 38 . iH, m«, 7 58-7 60 ξ.1Η, m; kc XX OEí OB 401 37' 1H· 1.11 (3H, t. 3=7 0 Hz). 1.17-1.22 {3ΗΛ J---7 0 Hz), 2 41 (3H, sj, 2 74-2 77 (2H, ml. 3.36-3.5$ i7H. PU 4.85 (2H.S), 0,83 Í2H. d, 3=8.6 Hz), 7.03-7.11 {1H, m), 7 16 (2H. d, 3=8.64Hz). 7,38-7.41 {1H, fn), 7.64-7.60 í'1H, m), 97, «KC O Et -OSOgCH;; 451 78 IR 1,15 (3H. 1. J=6.0$ Hz). 2.4 (3H s) 2.77-2.82 (2H. m), 3.03 (3H, S), 3.46-3.61 (3H. m), 4.05-4.26« (2H: m). 494 i'>-.s>. 0 04 {,:H d j*6 6 Hz). 7 08-7.11 (1H, m). 7.15 <2H, d. 3=8.6 Hz). 7.39-7.40 (IH, m)# 7.52-7.64 Í1H. m). 88, f xr O Et -OSOgÇHg 407 ISO 1H: 1,ÍS{3H,tí:3=6;9Hs 3 49-3.57 (4H. m), 4 02-7.25 (i H, d , 3=7.97 Hzj E), 1,24 Í3H. 1,0=7.57 Hz), 2.S6-2.80 (4H, rd), 3:35 (3H, s), 3 32 (2H, t, 3=8,4 Hz), 41 (iH,m),4.34 {2H, t, 3=6.4 Hz). β.β4(2Η,44=8.53 Hz), 7.1 (2^,3=3:5½). , 7:85 (1H, m). 8.44 (IH, d, 3=1.05 Hz). m. ......... CHX, xx -OSO-.CHg 516 65 IR: 1.42 (OH, S). 2.43 (3H, s), :2.75-2.65 {2H: m), 3,01 <3H, 8), 4,05-4.13 (2H, m). 4.22-4.25 ( {mMi 4* Rz), 7.14(2H, d, 3=8.58 Hz), 7,41-7.46 (3H, n% 8.0-8.03 (2H m) 1H. m), 4.87 too. JT OEí -OSOjCH;, 497 74 IR : H4 Í3H, t. J=fJ 8$ Hz). 2.4 Í3H, s), 2.7S {2H. 1. 3=6.93 Hz), 3.02 (3H. s). 3 45-3 58 0-i, m). 2.56-3,67 {2H id) 43-4,1 (1H, to). 4.24 Í2H, 1, Jk5,S1 Hz), 4.5-1 Í2H, t, 3=6,0 Hz). 5.09 (iH, d, 4=3.6 Hz), 5,56 RH, d J=3 6 H?>, 6 δδ (1H. s). 6.74 (2H. d. 3=8 43 Hz). 7.06 (2H. d. J=8.4? Hz). 7.20-7.51 (4H. m) 85 (continuação)

Ex No B1 Ar % Moi.Wi % Yisid | 1:81.. . 8 07 OEt -OSOgCH3 501 82 »H · j 14 (3H.I. -1=.6.87 Hz), 2-35 (3H, si. 2.76 (2H. 1 -7=6.46 Hz), 3,03 (3H, s), 3.48-3.56 (4H,· ml 3-92 (2H. t. 0*6.48 Hz), 4.20 (1H. í. Ó*S.48 Hz>. 4 25 (2H.1. 0=6 31 Hz), 5 02 (1H, d 0=3.3 Hz), 5.99 (2H, s). 6.03 Π H. d. 0=3.39 Hz}. 6.64 (2H. d, 0=8.58 Hz). 6 31-6 84 (3H. m}> 7.85 (2H, d. 0-=8.55 Hz) | 102. OE1 573 77 1H 1 03 Í3H, t- 0=5.97 Hz). 2.38 Í3H. si. 2.42 {3H. s). 2-65 {2H< d, 0=6.39 H*), 3.33-3.44 Í4H, m), 3-92 .(2H. t, 0=5-28 Hz), 4.19-4.21 (1H, m), 4 64 i2H. f, 0=6 01 Hz). 5.98 {1H, d, 0=3.6 Hz). 6 56 {1H, d, 0=3;6 Hz; 6 67-3,70 ?3H -f-) 6 97 i2H Ci J=£ 46 H/1 7 Ή-7 54 {6H '8), 7,75 OH d. 0=8 22 Hz} j 103. co^ - Obt *Cij 577 85 iH 11 03 i3H, 1, J:=6.89H i,4H. pi). 4.26 Í2H.1. 0=6 d. 0=8 55 Hz), 6.64-6.SC íz},2.35 (3H. s), 2.43 pis}, 2.55 {2H, d, 0=8,39 Hz},. .48 Hz), 5,92 {JH, ti 0=3.33 Hz}, 5,99 (2H, s). 6.03 (1 (3H. m). 6.07 {2H, d. 0=8.52 Hz), 7.31 (2H, d, 0=8.4 1,33-3:56 {3H, m). 3.89-3.84 H.d. 0=3.36 Hz) , 6.69 (2H, Hz); 7.78 (2H, d 0=8.28 Hz) 184- 0ÍP* ¢5¾ XX OB OB 388 S2 | 1.H : Ϊ ,50 j-3H. t, J=6J8 Hz|i .19 (3H, t, 0=6-95 Hz), £75 (2H, 1,0=6.18:Hz), 3-35-3 57 (7H, m), 3,89 pi, 1 S), 5.35 (2H, S). 6,98 (2H, d. 0=8.53 Hz), 7.15 (2H, d, 0=8,5 Hz), 7,26-7,37 (4H, m) J ; tos. xx OEt O-n-Pr 409 40 I *H:: 1.1:3 (3H, t, 0=7.0 Hz), 1.27 (3H, t. 0=7.06 Hz), 1.53-1.65 (2H. m). 2 43 (3H, sj, 2.69-2.84 (2H, m). 3,35=3,45 (5H, m), 3.55=3.61 {2H, m). 4.38 (2H, s), 6 93 (2H. <j. 0=8.67 Hz). 7.1S (2H, <3,0=8.64 Hz), 7,14-146 (3H. rd), 8.0-8.04 (2H, m) j ; 106. o rí% h2 HnC JX OS O 1 rrt 396 '' 0 j : Í.1S Í3H, J. 0=6 97 Hz), 1,18 (3H,t. 0=7.0 Hz). 2.48 (SH, (ή, 2 78 (2H, d. 0*8.8 Hz), 3 39-3 59 <7H, m% 4-63 Í2H. s} ô 37 (2H d, J=S.4S Hz). 7 i? (2H d. 0:=3.49 Hz). 7.42-7.74 (5H, m), j 86 (cúntiniíâçâo)

Ex No R1 Ar Q, «2 Mãm % vistó: 187. MC jy oet έτ" 467 65 : 1.23 (3H, 1.1-7.0 Hz), 2.4 {3H,s). 2.8-3.0 (2!-i, m). 3 5-3.6 (214. ro), 3 δ-3.7 (1H, m). 3.9 < H. m). 4.0-4.1 (1H. m}. 4,9 (2H. %}, 6.85 (1H, d. 1=8,31 Hz), 6.97 <2H. d, J=8.52 Hz), ‘7 10-7.16 (3H, mj 7 42-7 49 Í4R rn K 3.0-6 15 pH. m). 8 17 (1H. d, J -6 15 H;:'> 108. o-OC XX oa 446 98 ; 1.16 (3H, t. J»6 99 Hz), 2,4 pH, 8), 2.7 -218 {2H, rrs), 30 (3H. s).3.4-, 3.6 pH, mp3,6-PP (IH.iP, 4.0 - 4,2 (2H m). 4 3 (2H, s). δ 95 pH. d, 1=6.61}, 714PH. d, 1=6.61 Hz), 7.41 -7.46(3}-!..™}, 80-8:.03 (2H. m> 109. JX oe •oso/:hs 477 90 m : 1,1-4:(3¾ S& 2,4® pH.S| 274PH,.$}, 2Μ (2H, m), 3.03 (3H, S}« 3 43-3 5?(3H, ín}; 4,05 (3H, i1=6.4 He)> 4133 (1H, m% 4.5 pH. m}: SM (ÍH, 4 1=2.8 Hz),. 8.1 (1B. d, 1=3,2 Hz}. 6.7 PH, m), 8.8 (íH. d, 1=3,1 Hz), 7.88 pH, d, 1=8,2 Hz), 7.26 (ÍH, §} no. JX OEi Q£i 385 76 ^ : 1.13 (3ΗΛ J=6 9 Hz). 1.19 (SH.í, J=€ 9 Hz), 2 43 (3H. s). 277 PH. m}t 3J70.63 {?Ht m). 4.87 pH, s}. 6.S (?H. d, 1=8 6 Hz}. 7.17 pH d, 1=8.w Hz.) 7,42-7 4? OH. m). S.0-SO3 (2H. rn) 111:, o<C JX oet ir 443 51' H : 1.15 (3H. 1.1=70 Hz). 2.47 (3H, s), 2.58-2.32 (2H, r»). 3.5 (1H, m). 3.65 (1H. m). 3.6 (íH, M Mim m}; 5.0 (2H, 3), 6.87-6.96 (õH. m), 7.1 5 pH. mi. 7,25 PH. m), 7.5 (3H, m), 8 05 PH. mi

Preparação 9 2-Etoxi-l-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil) -3-hidroxipentano. (Composto.No.114)

OH

Adicionou-se K2CO3 (0.645 g) a uma solução de 4-(pentano 2-Etoxi-3-hidroxido)-fenol (700 mg) em tolueno (5mL) a 20-30°C. A reacção foi mexida em refluxo durante 1 hora. Adicionou-se à mistura da reacção 2- (2-fenil-5-metil-oxazole- 87 4-il)etil metano sulfonato (878 mg).A mistura da reacção foi mexida por 36 horas à temperatura de refluxo. A mistura da reacção foi vertida em água (25 mL) e extraída com acetato de etilo (2 x 25 mL) . A camada organica combinada foi lavada com água (2 x 50 mL) e solução salina (50 mL) , seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi cromatografado sobre gel de sílica usando éter de pretóleo: acetato de etilo (9:1) como eluente para dar 157mg de produto puro.

Preparação 10 2-Etoxi-l-{4 - [2 - (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-3-etoxi pentano (Composto. No. 115)

Adicionou-se K2CO3 (0.368 g) a uma solução de 4-(pentano 2,3-dietoxi)-fenol (403 mg) em tolueno (5 mL) a 20-30°C. A mistura da reacção foi agitada à temperatura de refluxo durante lh. Adicionou-se à mistura da reacção 2-(2-fenil-5-metiloxazole-4-il)etil metano sulfonato (500 mg). A mistura da reacção foi mexida durante 36 horas á temperatura de refluxo. A mistura da reacção foi deitada em água (25 mL) e extraída com acetato de etilo (2 x 25 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 50 mL) , solução salina (50 mL) seca sobre sulfato de sódio e evaporada a temperatura reduzida para dar o composto titulado bruto (206 mg) . O produto bruto foi cromatografado sobre gel de sílica usando éter de petróleo: acetato de etilo (9:1) como eluente para dar 90 mg de produto puro.

Da mesma maneira, os compostos que se seguem na tabela 6 foram preparados por um método similar ao descrito nas preparações 9-10. 88

Tabela 6: f^G-Ar 1 "%

Ex. to R* Ar | G, ô. M»f. Wí I %yisid 112. V/irS*. jcq QR OH E: 395 63 íH; 9.94 1=7.39 He), f02 {3H. t, 1=7,29 Hz), 1,11 (3R:iJ=®.99 Hz), 1.61-1 .S3.{2HL m),:g;43 (3H. 3). 2.72-2.75 !2H: m). 3 28-3 47 (4H, m). 4 9? (;?H. s). 6.94 (2H. d. J-8 S Hz}. 7.15 (2H; d. 1=8.43 Hz}. 7,42-7,46 (3H, mi 7:32-8.03 113 XX OEÍ o e E; 423 26 Ή - 0.95 (3H; i. J:-=3.5 Hz), 05 (3H.s. 1=3.4 Hz). 1 21 Í3H. 1, 1=7.14 Hz) 1.5 (2H. m), 2 4 {3H. s\ 2 58 (SH.m). 3.39-3.47 <8H. 01),3,:56-3,59 <4H. m), 4,9 (2H, s); 6 93 (2H, d, 1=8,54 Hz), 7.16 (2H. d, 1=6.8 Hz), 7,42-7,46 (3H,m):8..00-8,03 Í2H, m)

Ex. No RI Ar ZN «3 Moi. Wí % yieid 114. Ph-^°V-CH3 'woMa JJ GE1 OH Et 409 21,59 1H ; 0,93 (3H, t. 1*7.41 Hz), 1.10 {3H, t, 1=6.99 Hz), 1.47-1,52 (2HS m), 2.37 (3H. s). 2.73-2.79 (2H, m). 2,97 {2H, t. J=5.6S Hz). 3.28-3.47 (4H, m), 4.22 (2H. t, 1=6,70 1Hz), 6,8 *2H, d, 1=8.55 Hz ], 7.11 (2H, d, 1=8,85 Hz). 7.39-7.48 (3H, m), 7,98-7,99 (2H, m) 115. v—CHa jy OEÍ OEÍ Et 437 26.51 !H . 0.91-0,96 Í3H, m}. 1,01-1.06 (3H. m), 1.18-1.61 -3H. m), 1.55-1.81 (2H, m). 2.37 <3H. s). 2.61-2.81 (2H. m). 2.97 (2H. t, 1=6.7 Hz). 3.1 -3.2 {1H. m). 3 2-3.3 (1H. m). 3.35-3 45 Í2H, m). 3.5 -3.6 Í2.H. m}, 4.22 (2H,t, 1=6.70 Hz ), 8.82 (2H. d, 1=8,55 Hz), 7,12 {2H. d, 1=8.52 Hz). 7.39-7.45 (3H, m), 7,96-7,99 (2H, m)

Preparação 11 (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil azida. (composto No 116)

3 A uma solução de (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil- oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil-metanosulfonato (composto

91) (6.5 g) em dimetilformamida (30 mL), adicionou-se azida de sódio (5.3 g) e a mistura da reacção foi aquecida a 90°C 89 durante quatro horas. A mistura da reacção foi arrefecida até 25°C e vertida em água e extraída com acetato de etilo (3X100 mL) . A camada organica combinada foi lavada com água (100 mL) e solução salina (100 mL), seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi triturado com metanol (30 mL) para dar 4.5 g do composto do título.

Do mesmo modo, os compostos que se seguem na tabela 7 foram preparados por um procedimento similar ao descrito para a preparação 11.

Tabela 7:

Qi I £x. No R | Ar G! Mol. Wt % yieid | 118, : OB 408 71 | h-i: 1{3H. t, 0=70 Hz), 2,3 Í3H. e). 2 ?' (1H. dd. 0=13.5 & 3.6 Hz), £ ,í, J~f 7 Hz}. 3 i X2H. m). ?.S (3H m'> >1.2 {2H, !, 0*8 7 Hz1, 6 8 (2H '7,4 í3H. rm. 7.& <2H. m). !.S(1H, dd J-13 5&6.2 Hz),2 $(2H, | , d, 0*8.5 Hz), 7.1 (2H. d, 0*8.5 Hz), I 90 (conSnuagâe)

Ex No 8 Ar G:, Mo! Wt %yield 117, /==, ijlrvoHj XX DB 37S 48 1H: 2.33 {3H, s). 2.73 {2H. ficf. J=6 3 A 2.3 Hz). 2.97 (2H,1=6.8 Hz). 3 2 {1H. dd. 1=12 4 & 6.8 Hz), 3 3 : 1H. dd, J=12.4Si 3 6 Hz). 3.9 Í1H, pn>. 4.22 <2H. t. J=6.S7Hz). 0.33 (2H, d. 0=8.64 Hz), 7,18 (2H, d. J=11.0 Hz). 7.41 Í2H. m}. 7.97 {2H. dd. 1*7 53 & 2.25 Hz) 118, 2 XX SB 311 m P' 1.1 (3H, t. J=6.9 He), 2,7 (1H. dd. 3=13 8 * 6.S Hz). 2 β <1H. dd. 1=14.0 & 6,1 Hz}. 3.1 (2H, m), 8.6 Pi m). .5.0 (2H, s), 6.9 Í2H. d, d=8,S Hz), 7.1 Í2H, d, 1=8,5 Hz), 7.3 - 7.4 (SN; m), 1 18:· xx GB 1354 86 Ή: 1.17PH.1,1=6,9 Hz), 1.24 (3H. t, 1=7.6 Hz?: 2.61-2.72 {3H, m),2 78-2.30 (1 H: m). 3.13-3.24 (4H. m}. 3.80-3.83 Í3H. rn}. 4 3 (2H, t. 1= 6.7 Hz;. 6.86 Ç2H. d . 1=3.5 Hz), ‘7.1 (2H, d. 1=6.5 Hz}. 7.-7)1 H. d, 1=7 87 Hz), 7.45 (ϊ H. m), 3.38 {1H, d, J~2.09Hz). 120, n xr OB 355 32 fH· 1.18 (3H, 1; 1=6.98 Hz), 2.89-2.8 {2H. m). 3 14 (3H. S). 3.14-3. -9 {2H, m), 3.52-3.57 (3H. m), 3 97 (2H. í. 1=5,65 Hz). 4.)8{2H.«, 1=5.65 Hz),6.50-6.56 Í2H: m). 6.83 í‘£H, <j, 1=3.64Hz), 7.08(2H, d,0=8.64Hz}: ? 44-7 46 (1H, mi, S. 14-8.16 Í1H, m}. 121, xr OEt 398 95 P; 1.18 (3B. t. 0=6.89 Hz), 2,4 pi s), 2,72-2.38 i'2H. rn), 3,17-3.2 (2B, m), 3.48-3,6 (3H, m), 4,94 i2H, s), 6.9 (2H. d. 1=8 6 Hz), 7,953-7.151 (3H, m), 7.38-7,40 {1H, m), 7.62-7.64 (1B; m) 122.: xr GB 41,2 83 Ή. 1.:8 (3H, t, j=7.00 Hz), 2.35 Í3H. s), 2.69-2.30 Í2H. m), 2.94 Í2H, t, 1=6.68 Hz;. 316-318 Í2H. m), 3 52-3 58 (3H, rn}, 4.2 (2H, t, 0=6.64 Hz). 6 81 Í2H, d. 1=3.6 Hz). 7 06-7.09 (3H. rn;. 7.353-7.373 (1H. dd. 1*1,14 & 5.07 HZ), 7.57-7.58 (1H, m}. 123, °~XHS ..O' OH 363 53 1H- 1 96 ilH. d. J=4 17 HZ). 2 44 (SH. s). 2.7-2.8 (2H. rrt), 3.25-3.41 (3H. m). 4.38 Í2H, s). 6.97 Í2H, d, 1=8,6 Hz), 7,15 i’2H, d. 1:=3.76 Hz), 7.4-7,45 (3H. ro)> 8.9-3.03 {2H, m). 124, (HC xr NH, 377 20 Ή: 2.38 {3H, s). 2,86 (2H, d. 1=5.04 Hz), 2.% (2H. 1.1=6.44 Hz). 3.48-3.53 (2H, m), 3.63-3.67 ílH. m). 4 23(2H.1, J*6.4BBz).6 93 (2H.d, 0=:8.31 Bz).7 15 ;2H. d, 0==8.35 Hz). 7.45-7 48 (3H, m), 7 93-7.96{2Bm}. 91 {continuação} ε*. No 12®. : 1.2:6, 127. R Ar Cm Moí, Wt % yísid \................... ΧΓ NH, 363 40 | OMSO-á* Ή: 2.43 í3H,:s}<&6S,(aH,d,4=8:2l Hz), 2,26-3:86 :jg'H, ni), '3.4S-3.49 (1Μ,·.&ϊ}3>§δ:ΡΗ, »1 6.98 .(2H"i 3=8.58 Hz), 7,15 pH;.; d. 3=:8.58 HajJ, 731-7.53:7.91 -7.94 (2H, m). [ OíjC xr NHSfiffi j 463 93 *Hí ipj3.27-3 mi. 3 22 (1H, bmads). 4.07 (2H. Si. 6.97 J (2H, d; 4=8=64 Ηζ), 7.12 (2ii d, 3=6.821½). 7:42-7 48 (3H, m), 8.0-8.03 (2H. m). | o-9C xr NHBoc 477 65 ( M141 $SH,s).2.37(SB.s), 2,66^.78 (2H. mi2:87{2N,¢. 3=8:86¾ 3J4-3.41 (2H, m), 3.89 (1 H, 1 fefõâd §14,24 Í2H, 1 3=6:68 Hz), 6.84 {2H. d. 3=8.61 Hz), 7,07 (2H. d. 4=8,67 Hz), 7.40-7.446 (3H, m). 7.95-7.99 (2H. m) | 128 OTSDMS jcr GEt 484 65 Π 1H: 0.05 (3H, á). 0 10 Í3H. s}. Ô.S1 (9H, s), 1.17 (3H, 13=6.9 t«& ÍM (3H, 14=7,6 Hzl2.6-2.7#H( ml, j 3.17^^).34 3 9(2^.^13.96-3.98(^,^)..4-^54^(1.^^:8-166-6.1^18.11116188^:^664 Kz), 7.06 ?2H. d, 4=8 61 Hz). 750 -7 54 (Í?H. m), 82 0&s) J 1:2:9:, xr OEt 370 90 1H: 117 (3H.lJs8.0Hz}. 126 (3H, t, 3=7,6 Hz}, 2J6- 2.?2pH,m|: 3,17^^(1),:3.49,3:67 (3H, ml, 4.16 j (2H, d, 4=5,82 Hz), 5 08 (1H. t, 4=5 79 Hz). 6.84 (2Η, d, 3=8.5:Hz)t T.OO Pi d, 3=8.5¾ mt 7M(1 H. d, 4*7.95 Hz). 7.54-7.S7 (1H, ml 8.41 (1H. 3} ' ’ | 130:, .occ jj OEt 392 97 1 1H- 1 18 (3H t, J-6.99 %},:g,4;P4,:i^;2.7- &85:^::«ί§, ®<2: (HSÍi «$* 6.SS {2H d. 3=8 6), 7 14 (2H, d, 4=8.61 Hz), 7.41 - 7.46 (3H. m), 8.0 -8 03 (2H. m) i ¢0 1 ·? _ 131, jSHg ΛΤ OEt 424 m 1 i;H: 11« Ç3H, í, 3=8.9 Hz). 2.3 (3H. s). 2.48 (3H. s), 2.65-2.69 {2H. rn), 3.16 {2H. tn). 3 4,08(28,1 3=8.2 Hz|, 4,3:(28, 14=8.3 Hz), 5.9 (iH, d. 4=3>1Hz), 61 WA 3=3.2), 6 ? d, 3=3:3 Hz), 7.04 (2H, 4,3=8 4 Hz) 47-3.5? (35|, íts), Í3H ,m), 6.8 (lH: 92 {continuação} Bx. No FS Ar Moi. Wt % yisíd 1:32. CHj O Et 448 m 1Ή , 1,17 (3H, t, J::6 S6 Hz}. 2.3 (3H.:>), 2 68-2.73 (2H. dd, JfcS. 1246.46H*|, 3.12- 3.16 £2H, m). 3 49-3 56 £3H, mf 3.92 (2H, í. 3=6 39 Hz), 4 25 (2H, í. Ja6 3 Hz), 5.92 {1H, d, J=2.79 Hz), 8.Ô (1Hf d. 3=3 27 Hz), 5i9è (2H, S), 8.63 (2H, d. J=8 46 Hz), 6.85 Í3B, m). 7 03 {2H, tí, J=8.4 Ha). 133:. ff*5”'o XX OE! 444 m Ή· 1 16 (3H, i, J=6.9 Hz), 2.3 Í3H. si, 2.0-2.7 (2H, rn). 3.14-3.16 Í2H, m). 3.4S-3.54 (3H.. m). i 23 {2H, t, J=6.04 Hz?, 4 £4 (2H,!. J=6 04 Hz), 5.98 (1H. d„ J=3.Õ Hz). 6.56 (1K d, J=3.6 Hz) . 6.69-6.75 Í3H, m). 7.03 {2H. d. J=8.64 Hz). 7.2-7.S f'4H, rn}.

Preparação 12 (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil}-propilamina (composto No 134)

nh2 A uma mistura de paládio a 10% em carvão (450 mg) em acetato de etilo, adicionou-se uma solução de (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propilazida (composto 116) (4.5 g) em acetato de etilo (15 mL) e a mistura foi agitada em atmosfera de hidrogénio durante 17 horas. Filtrou-se o catalizador e o filtrado foi evaporado a pressão reduzida para dar 3.2 g do composto do titulo.

Preparação 13 (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil}-propil amina (composto No 134). 93

A uma solução de N-tert-Butoxicarbonil-(2S)-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil amina (composto 152) (500 mg) em diclorometano (10 mL) adicionou-se ácido trif luoracético (0.3 mL) e a mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura da reacção foi diluída com diclorometano (25 mL) e lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (50 mL). O extracto orgânico foi seco sobre carbonato de cálcio e evaporado a pressão reduzida para dar 300 mg do composto do título.

Preparação 14 (2 S)-Etoxi-3-(4-{2-[2-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-pirrol-1-il]-etoxi}-fenil)-propilamina (composto.No.146).

Foi adicionado hidreto de alumínio lítio (236 mg) a uma solução gelada de (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(2-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-pirrol-l-il)-etoxi]-fenil}-1-azidopropano (2.4 g) em tetrahidrofurano (25 mL) em porções durante um período de 15 minutos e a mistura da reacção foi agitada adicionalmente durante mais 3 horas à mesma temperatura. Adicionou-se cuidadosamente, gota-a-gota, uma solução saturada de sulfato de sódio em água até que o sólido branco cristalino se separasse. Os sólidos foram filtrados e lavados com acetato de etilo a quente. O filtrado combinado foi seco sobre sulfato de sódio e evaporado. O produto bruto foi cromatografado sobre gel de sílica usando 5 a 25% de acetato de etilo em éter de petróleo para dar 1.9 g do composto do título. 94

Preparação 15 N-{(2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil}-metanosulfonamida. (Composto.No.140)

A uma solução de (2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propilamina (200 mg) em diclorometano (5 mL) adicionou-se trietilamina (55 mg) e arrefeceu-se até 10°C. Para tal, foi adicionado A esta foi adicionado cloreto de metanosulfonilo (0.042 mL) gota-a-gota e a mistura da reacção foi agitada à tempratura ambiente durante 3 horas. A mistura da reacção foi diluída com diclorometano (10 mL) e lavada com águar (10 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada a pressão reduzida para dar 227 mg de produto bruto. O produto bruto foi cromatografado sobre gel de sílica usando 5 a 25 % de acetato de etilo em éter de petróleo para dar 141mg de composto do título.

Da mesma maneira, os compostos que se seguem na tabela 8 foram preparados seguindo o procedimento descrito nas preparações 12-15.

Table 8:

95 (çoníinuaçâo)

Ex. Mo :FH Ar .. %........... Moi Ws % Yieíd 134. ΧΓ CS Et MHg 380; 76 ! Ή: 1.1 (3ΗΛ, 3=8.91 Hz), 2.3(3H, s}; 3.3-¾.¾ (4H, m), 3.9 (2H, f, 3=6.69 Hz), 3,4-3.5 (3H, -n). 4,2 (2H. ¢, ; 3=5.69 Hz), 6.8 pH, d, 3=8.5 Hz). 7,0 (2H. d. 3=8.-1 Hz), 7.4 (3H, m), 7.3 (2H, TO). 13:5, xr ~ 285 68 i:H: t.a pH, í, 3=13.7 Hfc|&7 (1H, dd. 0=13.7& 6.9 Hz), 2.8 Í1H. dá, 3=14P& S6 Ηζ):,3,4-3.6 (SH, TO), : mpi s):,6,8pH,á, 3=8,5 Hz). 7.1 (2H. d. 3=6.6 Hz), 7.3- 7.4 (SB, m). 136, O -Ρ'^Χ^-'Οί'Η xr OEf m 367 75 *H: 1,1 PH,1, J=7)0 Hz), g.7 (3H, m), 3.4 - 3.S (4H, m), 3,7 pH.s), 5,1 0i, &% m Pi d, 3=8.8 Hz), 7.1 pH. d, MS Hz), 75 Í1H, TO). 7.1 pH, m). 8 3 (1H, dd J=S.O & 0.8 Hz). 137 XX oa nh2 372 80 DfVSSO-de 1H: i.O<3H.i, J=-3.9Hz), 2.5-2,8pH.«rorçis*:),3.9 pH,m),3,4-9.8(7H, TO),4.1 pH.t.3=5.5 Hz). 85 (1H, t, 3=7.3 Hz). 6.7 {1H. d. 3=8.2 Hz), 6.8 - 7.0 (4H, m), 7,1 PH, 6,3=M Hz). lis. ghpCj AÍ OEt > 422 82 DMSO-dç Ή'10-i 1 (9H, m), 2 3 <3H s) 2,7 pH, m), 2 9 (3H m), 3.23 {1H, rn). 3 4-3,6(3¾ eoTOpisx). 4,1 (2H t. 3=8,0 Hz), 6.8 (2H, d, 3*8.1 Hz>, 7.1 PH, á, J=8.1 Hz). 75 (3H. m), 7,8 pH, m% 133, -•S jftv®* Ολα ° ^H}. xr OEi m 462 60 1iH: 1,06 pH. í. 3= 7,0 Hz), 2.4 Í3H. st. 25-2,55 (4H,Ol), 3.35P.S1 pH, m), 351-3.8(1¾ p, 4.84pH, s), 657 pHd Je 8.28 Hz). 7.:4-7.2 (3¾ to), 7,54(1¾ d,: 3= 2,7 Hz), d 3=4.9 Hz). 140, XX OE! msozu 444 58 1H ; láSÍSH,; J=3.09 Hz 3.4-3 6 PH, m). 4 9' <2H. pH, ffi) ! 2.13 PH, &h m-m P«> TO), 2.83 (3H, â), 255,1 pH, TO). 3.2-3.4 (1H, m), s).695 (2¾d, 3=8,84Hz),?,11 pH*ÍJ=8;61 Hz). 7,41 -7,46pH,m),8.0-8.3 141, XX OEt \m2 386: | 48 ................. .................. M; 1.2 pH, i,; 3=8,9 HZ), Í.45 (3H, s), 2.68 PH, 4 3=5,3 Hz), 2.70-2,84 [2H, m). 3.53-3.62 pH, TO), ; 3,74-4:05 (1®,SP^ΡΗ, Ρν δΡΡΗ,Ρ^Ρ Hz), 7,1 (£H. d, 3=8 58 Hz), 7.42-7:,46 (3¾ TO), 7.99-3.03 ; pH, m) 96 (continuação) m fí1 Ar ¢3, (h Mol W- %7fesd 142, e-cç n GEí HHEt 394 ioo *H : 0.86 {3H ¢. 0=7.29 Hz), 1.12 ;3H. t. J=7 21 Hz). 2 43 í3H, s), 2,59-2.81 #H, ffi), 3.47-3,85 (&*> 4,97 Í2H. &}, 6.93 $H, d, 0=8.91 Hz). 7.11 (2H, ti;:0=8 61 BzS/7,42-8,03 $H,; m| m CHPC jQT m 408 85 1H; 1 09K 0=6.5 Hz). 1.1 f pH, d, 0=5 52 Hz). 2 77-2 §2 (4H, m), 2.43 {3H. s), 3 2S (1H, t, 0=6,16 N, 4.96 {2H,4 d. 0=8.25 Hz), 7.17 {2H, d. M»à| 7)50-7,92 pHs; m) 144. t JCT ©Et m 422 78: 1H : 1.07{3H.1. J»6 6 Hz), 2,27 Í3H. s), 2.6-2.7 (4H, m}, 3 40 Í2H <j. 0*7 4 &7.13 Hz':. 3 4S-2.4S (1 h rr>5 4.79-4,22 {4H. m). 5 80 {1H. d, 0=3.08 Hz). 5.63 ΠH. d, 0=3 34 Kz). 6 03 (2H, s.j, 6.69 <2H, d, 0=9.1 Hz), 6.8-S 9 (3H, m), 7,06 {2H. d, 0=8.12 Hz) 146, t ©Eí mh2 418 : »H : 1.0313H. t. 0=6.0 Hz), 2.34 (3H, s), 2-6-:2,7 (4H, m}, 3.39-3.5? (3H, ml, 4,21 (2H. t, 0=4.7 Hz), 4,50 ! {2H, 1.0=4.7 H. 40=3.6 Hz). 6 76 (2H, d, 0=8.4 Hz), 6,9:(ÍH, S). 7,0 (2H, d, 0=8.3 Hz): 7.21-7,23 (2H, mi, 7.S0-7.58Í2H, m) 146. t ©Et NHg 398 100 DMSO-1% H: 1 07 i3H. t. 0=6 9 Hz;, 2.26 (3H. »). 2.43 (3H, s). 2.62-2.77 i4H. m). 3.41 -3.49 {3H. m), 4 05 {2H,t, 0=5,6 Hz), 4.29 (2H.t. 0=5,6 Hz), 5,81 í 1H: d, 0=2.9 Hz;. 6.02 {1H, d. 0=3.4 Hz). 6.75-6.78 (3H, m), 6.89 (1H. ti. 0=3.4 Hz), 7 1 (2H, ti. 0=6.5 Hz) 14?, €KC XX OEt N(CHíf), 3« 20 *H· 1.10-1.15 í.3H, m). 2-23 {SH, si, 2.23-2.35 PH. mi. 2.43 4.97 (2H. s), 6.93 (2H, d 0=8.28 Hz). 7 18 (2H, m). 7.42-7 (3H, s), 2.70-2.77 (2H. m), 3.4C .44 {3H, m), 8.0-8.03 (3H: m) 3.55 (3H, m). 97 (e«rign«ação} Bí., r1 | m Gi Vo! Wt I % Ylelci 148, ckC & OEt HEtBoc r ] m- . 0.8-1,2 (1SH, m)< 2.43 :3H, s), 2.65 í2H. m), 3.0 (1H, m), 3.28-3.37 (4H: m), 3,59 (2K m), 4,37 {2 s}, 6.03 (2H, d, Js8.28 Ηϊ). 7.1 δ (2H, m). 7,42-7,46 (3H, m)( 3.0-5 03 (2H} m) H,

Preparação 16 N- ( (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil)-acetamida (composto No 151)

NHCOCH3 A uma solução de (2S) Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propilamina (composto No. 134) (100 mg) em diclorometano (5 mL), adicionou-se trietilamina (53 mg) seguido de anidrido acético (40 mg) a 10 °C e mexido à mesma temperatura durante 2 horas. A mistura da reacção foi vertida em água gelada e extraída com éter dietílico (3X50 mL) . O extracto orgânico combinado foi lavado com água (50 mL) , solução salina (50mL), seco sobre sulfato de sódio e evaporado a pressão reduzida para dar 70 mg do composto dotítulo.

Preparação 17 N-tertButoxi carbonilo-(2S)-etoxi 3-(4-hidroxido-fenil) propilamina. (composto No 150).

A uma solução de 3-(4-Benziloxi-fenil)-N-tert butoxicarbonil-(2 S)-etoxi-propilamina (composto 149) (10.7g) em metanol (100 mL) adicionou-se uma mistura de paládio a 10 % em carvão (1.0 g) em metanol e formato de amónia (7.0 g) e a mistura foi colocada a refluxo em atmosfera de azoto durante 2 98 horas. Filtrou-se o catalizador e o filtrado foi concentrado em vácuo. Adicionou-se água ao residuo e extraiu-se com acetato de etilo (3 X 100 mL) . O extracto combinado foi lavado com água (100 mL), solução salina (100 mL), e seco sobre sulfato de sódio e evaporado a pressão reduzida para dar 8.0 g do composto titulado.

Preparação 18 N-tert-Butoxicarbonil-(2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil amina (composto 152)

A mistura de 2-(5- metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil metano sulfonato (1.0 g), N-tertbutoxi carbonil-(2 S)-etoxi-3-(4-hidroxido-fenil)-propilamina (composto No 150) (1.0 g) e carbonato de potássio (1.0 g) em dimetilformamida (15 mL) foi agitada a 75°C durante lôhoras. A mistura da reacção foi arrefecida até 25 °C, vertida em água gelada e extraida com acetato dee etilo (3 X 50 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (100 mL) , solução salina (100 mL), seca sobre sulfato de sódio e evaporada a pressão reduzida. O produto bruto foi cromatografado sobre gel de silica usando 7% de acetato dee etilo em éter de petróleo para dar 1.3 g do composto do titulo.

Do mesmo modo, os compostos na tabela 9 foram preparados seguindo o procedimento descrito nas preparações 16-18 usando agentes de acilação convenientes. 99

Tabela 9: R1Q—Ar ©1 EX. No | R'< j Ar x | o> iMof. Wt j li Yieid 14S; t^k I fY L l j 0£í NHBoc 385 61 1H:: 1.1 (3H, t. J=8;â: Hzi VÀ (8H, s}, 3.8 (1H. dd> 3-14.0 & 5.3 Hz}, 2.7 (IH, dd, 5=14,0 & 6.1 Hz}, 3.0 |1H, rR 3,3(1 R tiil 3,4-3,5 (3H,; tlií 6:0 (SHrSl. 8.8 (2H/d\ J»8.SÍÍ2l 7,1 (2H, d. *fo8,® Hz), 7,3 - 7.4 (5H. ffl). 1 50 H XX OEí j ΉΗΒοο 295 j 86 *H: 3.1 (3H. t. Jag.4 Hz). 1.4 (3H. sí. 2.6 ΠΗ. dd. 3=13 8&6S Hz}. 2.7 ΠΗ. dd: 5=13 8 & 6.7 Hz). 3 0 (1M, rri), 3.3 (1 R m), 3,4 - 3.5 (3H, m}; 8.7 (2H, ci, 3=8,3 Hz}, 7.0 pH, d. 3=8,3 Hz), 151 o-cCl jOT OEí j NHCOCHs. 422 | 64 1H: 1.1 (3H. í, 3=7.0Hz}:. 1,3 (3R s}< 2,3. (3R δ},2,6 (2H, ml, 2.3 (2H, t, 3=6.7 Hz}, 3.1 (IH, m), 3.5 (4H, R, 4,2 (2H, t,; 3=67 Hz), 6,3 (2R á, 3=-8.6 Hz}, 7.0 PH, d, 3=8.5 Hz), 7,4- PH, m), 8.0 PR dd, 3=7,8 & 2.3 Hz}. 152. \—J X.^CÍtj OEí | NHBoc 480 j 83 *H: 1,i (3R t, 3=7.0 Hz), 1,4 PR 4), 2,3? (30, sl:2,6 - 2.8 pH, mi, 2-85 .(2H, !, 3=87 H2|, 3,0 (TH, m}. 3.3 (1H í''>. 3.4-3.6 (3W: compHx}. 4.2 ;2H. t. 3=6.7 Hz}. 6,8 (2H, ci. 3=8.8 Hz), 7.1 (2R d, 3=8.6 Hz}, 7.4 PH, m}, 7 J Í2H. m}. 153. /=» ; I Rr\JRc«, | OEÍ í HHOfcz 814 64 ?H: 1.1 (3H, i, 5=7,0 Hz}, 2,37 (3H,.s)·,:2742 jpH, m}, 2,9 (2H, % 3=6.6 Hz), 3.1 (I R rn}( 3.23 - 3.6 (4R aempléx}, 4.2.PR. 1,· 3=6,6.Hz},.3.0.(2R,R 6 P (2H, d, 3=3,3 Hz},.7.0 (SH,0,3=.8,3. Hz}, 7.3- 7,5.f8H, m), .. 7,8 PR m). 100 (wniinMSçSp) m, Ne: Fv* At % % Mo!, m % Yiaid má, : xr OEt NHBoe 472 73 iHí 1,1 pi?<0=7 0 Hz), 1.4 (9H, sj. 2.6<1H. dd. J=i4.0 & 6.0 Hz),2.75 (1H. dá. J*14.1 6 60Hz), 3.0 (3H. ffi), 3.3 (1H, m), 3.4 -3 55 (SH, m), 3.72 (2H: í. J=5.8 Hz» 3.3 (2H. ro), 4 1 (2H, t. Js5.S Hzh 5.6 Π H. t. J-7.5 Hz), 6.7 Í1H, ci. 3=8.0 Hz). 6,8 (2H d, J=8 5 Hz). 8.05- 7.0 (2H, ml, 7,1 Í2H, d. 1=8.5 Hz). 1 &s. xr QEt HHBoe 428 76 1H: 1 13 (3H. J, J*6.99 Hz), 1.24 (SH. !. ,)-7.62 Hz). 1 43 (SH. s). 2.64 (2H, q , J=7.62 Hz}. 2.72-3 3 {2H. ffi}, 3 21 (2H. t. J=6.6S Hz). 3,44-3.50 (3H m). 4 31 (2H í. J=6 63 Hz>, 4,81 (1H. broad-s). 6.82 (2H, d J-8.61 Hz),7.06(2H. d .0=6 81 Hz), 7.18 ílH.d . J=7 8SHz). 7.43-7 46{1H. m}.8 38 (1H, d , J==2.0i Hz). 156. o-oC xr QEí NHBoc 486 55 ÍH - 5 13 (3H, t, 1-8)9 Hz), 14 (SH, S). 2.4 4.0 (2H. s), 6.33 (2H< d,:Hz)t 7.1¾p 3(3 H,d d, s), 2.6-2 ,á=mm 8 (2H, m), 3.02-3.04 (1H, m}, 3.2-3,5 (4H, m), , 7)42-7:47 (3H, m), 8.0-8.03 (2H. m). 187. f £ JT OEt I NHCOCF3 462 83 Ή : 1,18 (3H, í. 4=6.89 Hz). 2.43 (3H, s), 2,5-2/9 (2H, m). 3.15 (1H, m), 34-3.6 (4H, m), 4.97 Í2H , s), 6 95 (2H. d J«8.64 Hz). 7.10 (2H. d, 1=8.81 Hz), 7.41-7 46(3H, m). 8.0-8.3 (2H. m) ise. CK3Q 1 XT OB NHCOOEí, 438 55 Ή : 1.14::(3H, 1, J=8.95 Hz). 1.23 (3H. t, J=6.6S hz}, 2.43 (3H, sh 2 68-2 77 (2H. dd. J=6.30&6.15 Hz), 3.42-3.45f 1H. m), 3,46-3.52 (4H. m), 4.07-4.15 Í2H, m), 4.97 (2H, s), 6.94 (2H. d, ,Η8.δ3 Hz), 7.12 (2H. ti, J-=8.58 Hz), 7,42-8.03 (5H. rn) 159. JX OEt i NHCbz 500 42 In ' 1 12 ·3Η. t,„=8 99 Hzh 2 43 ! ih -¾). 2 67-2 77 ;2H, dd, J=6 898,6 06 Hz». 9 6-3 8 (1H . m) 3 40 3 53 (#1, m% 4,86 (2H(s), 5,10 (2H, s), 8.93 (2H.d. 3=8,45 Hz), 7.12 (2H. d, J=8.4 Hz}, 7 26-8.03(1 OH. m). 160. xr OEt NHSOCHg: 408 37 !H : 1.2 (3H, 1 J=5,9 Hz), 2.1 {3H, $}. 2.43 (3H. $). 2.69-2.77 (2H, m), 2.78-3,44 (1H, m), 3,45-3,53 (4H, m). 4 9? (2H, s). 5 73 (1H. s), 6.33 (2H, d. 3=6.61 Hz). 7.12 {2H. d. J»6.56Hz}. 7.42-7 46 (3H, m), 6,00-2.03 •;2H. m):

Preparação 19 (2 S)-Etoxi-l-etilsulfanil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propano. (composto No 161) 101

A uma mistura agitada de sódio metálico (150 mg) e etanotiol (0.49 mL) em tetrahidrofurano (10 mL) adicionou-se uma solução de (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil- metanosulfonato (composto No 91) (0.6g), em 5 mL de tetrahidrofurano gota-a-gota, durante um periodo de 10 minutos e a mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura da reacção foi vertida para água gelada e extraida com acetato de etilo (3X 50 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (100 mL) , solução salina (100 mL), seca sobre sulfato de sódio e evaporada a pressão reduzida. O produto bruto foi cromatografado sobe gel de silica usando 10-15 % de acetato de etilo em éter de petróleo como eluente para dar 420mg do composto do titulo.

Preparação 20 (2S)-Etoxi-l-etil sulfonil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4- il)-etoxi]-fenil}-propano. (composto No 162)

A uma solução gelada de (2S)-Etoxi-l-etil sulfanil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propano (composto No 161) (250 mg) em acetona (10 mL) , adicionou-se oxona (900 mg) e a mistura da reacção foi mexida à mesma temperatura durante 2 horas. O solvente foi evaporado a pressão reduzida, o resíduo foi adicionado a água e extraído com acetato de etilo (3 X 50 mL). A camada orgânica foi lavada com água (50mL), solução salina (50mL), seca sobre sulfato de sódio e evaporada a pressão reduzida. O produto bruto foi 102 de acetato de cromatografado sobre gel de sílica usando 15 % etilo em éter de petróleo como eluente para dar 85 mg do composto do título.

Preparação 21 (3S)-Etoxi-4-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-butironitrilo. (Composto.No. 165)

NaCN (0.247 g) foi adicionado a uma solução de (2S)-Etoxi-3 —{4 —(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propil-metano sulfonato (1.5 g) em DMF(7.5 mL) a 20-30 °C. A mistura da reacção foi agitada a 85-90 °C durante 18 horas. A mistura da reaccão foi vertida para água (20 mL) e o produto foi extraído com acetato de etilo (2 x 20 mL) . O extracto combinado foi lavado com água (2 x 40 mL) , solução salina (40 mL) , seco sobre sulfato de sódio e evaporado a pressão reduzida para dar 1.2 g de composto do título.

Preparação 22 (2 S)-Etoxi-lH-tetrazole-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propano. (Composto. No. 166)

(Bu)3SnN3 (1.27 g) foi adicionado a (3S)-Etoxi-4-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-butironitrilo (Composto.No. 165) (1.2 g) em xileno (15 mL) a 20-30 °C. A reação foi mexida à temperatura de refluxo durante 18h. A reacção foi arrefecida até 20 - 30°C. A mistura da reacção foi diluída com acetato de etilo (25 mL) , lavado com HC1 a 10 % 103 (20 mL) , água (3 x 25 mL) , solução salina (25 mL) , a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada a pressão reduzida para dar o composto do titulo bruto (l.lg). O produto bruto foi cromatografado sobre gel de silica usando éter de petróleo: acetato de etilo (9:1) como eluente para conseguir 700mg de produto puro em 52 % de rendimento.

Da mesma maneira, os compostos na tabela 10 foram preparados seguindo o procedimento descrito nas preparações 19-22 usando agentes de acilação convenientes.

Table 10: ϋι Ix.fcfd f Ar Q, j Q.2 MoiWl % Yieid y=«\ j t D Et | SEt 428 ...........................—1’ 7S f Í3H. t, 1=8.5 Hz,'. 1 2 (3H. t, 1=7.45 Hz), 2.3? Í3H, S). 2.58 (4H, m), 2.8 Í2H. t, J&7 12 Hz). 2.8? (2H,i, J=8.6$> Hz).3.41 {1H, m).3.δ3(3H, dd. J=6.8&2J2Hz),4.22(2H.t. J=6.5?Hz;. g.8l (3H.dJ=8,28· Hzt 7,11 (2H d, J=<SU>S Hz!. 7.43 t.3H. m). 7'?? (2H, dd 1=6 6? S 2 28 Hzi : 182 0% SíO)2B i. S). 2.? Í1H. dd. 6.83 (SH, d, 1=8., 46? T*’"..........------ 32 1Ht 1.21 (3H, t, 1=7,0 Hz). 1.83 <3H, 11«? 4‘. compfex). 3,δ (2H, tn). 4,í) (iH, m), 4.23 (34, ?.44 <3H, m}, .3,d Í2H; dd, 1=8 CS à 2 7}‘ Hz) Hz). 2.39 (3l· 1,1=6,48 Hz). J=f3 9 i\ ? ! 5 Hz) 2 63 dH 58 Hz). 7,0 (2H. d, 1=6.5 Hz). 163 JU4.P. 1H: 1 13 (3H. f. 1=8.3 Hz). (1H< m), 3,5-3 6 (2H, ml, 4 7.88-8:03 (2H. m} f*Y 97 (2H, s), 6.8 (2) O Et SEt 411 89 is). 2 4 (3H. s). 2.53-2.62 (4H m). 2.00-2 86 (2H, m), 3.4-3.5 •i. ci. 3=8 6 Hz) 7 14 OH. d. J=S 6 Hz). 7.42-7.46 )3H( m), : 184. 0¾ I b£í 80 Et 43? 1 98 1 K. 1. 7 <3H. ml. 1.2 (3H. τη), 2.66 (3H. s), 2.73-2 83 Í6H. m), 3,6 (2H, m), 4.1 í 1H. m), 5,2 (2H. s), 6.0 (2m. c;. l~S.O Hz). 7 13 <2H, m}. 7.64-7.84 (3H. m), 8.3 (2H, d, 3-7.7 !-)zi 104 (contifwação)

Ex. No 185, Rí Ar { Q, % | Mm ; % Vieíd xr 08 SN 378 M Ή: 1=6:9 Hz), 2,40*2.40 (5H, (1H, d, J=672 ftplr (iH, d. 08 H <2H. rr,). 3.S9-3.|31 (1H, m), 4.97 <2H. s). 6.84*6.99 (2H, 74v S.0Q-S.02 (2H. ai) z), 3.51*3.69 ?,47 (mmb ise. ate XX ©Et H N—HN 418 97 Ή' 1 22*1.56 (3H, m). 2 46 (3Ht s), 3.02-3.04 (3H. m), 3 17 {1H. d. 1=3.75 HzV 3.50 <1H d 3,71 (2H. m), 4,86 |2H. s), 6,98 (2H, d> 1=8,67 Hz), 7.07 (2H, d. 1=8.64 Hz), 7.42 -7 45 {3H, (8H,m): 1=:0,89 Hz), i%$mS

Preparação 23

Sal de issulfato de (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil amina (composto.No.167)

.H2SO4

Ao composto (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil amina (composto.No.134) (300 mg), adicionou-se uma solução fresca de acetona (3 mL) contendo ácido sulfúrico (77 mg) e agitou-se a 0°C durante 30 minutos. 0 solvente foi evaporado sob fluxo de azoto e o resíduo foi agitado com éter diisopropílico para obter o produto (138 mg).

Preparação 24 0 sal de ácido oxálico de (2 S)-Etoxi-3-{4-[5-metil-2- fenil-oxazol-4-il 173) metoxi]-fenil}-propilamina (composto.No.

105 A uma solução de (2S)-Etoxi-3-{4-[5-metil-2-fenil-oxazol-4-il metoxi]-fenil}-propilamina (compostoNo 141) (200 mg), em álcool isopropilico (5 mL), foi adicionado ácido oxálico dihidratado (64 mg) e agitado a 28°C durante 30 minutos. O sólido separado foi filtrado e seco para obter o composto do titulo (140 mg).

Da mesma maneira, os compostos da tabela 11 foram preparados seguindo o procedimento descrito para as preparações 23-24.

Tabela 11:

Composto No Base livre No Sal preparado Ponto de Fusão (°C) * 167 134 H2S04 175 168 137 ácido oxálico 115 169 138 ácido oxálico 122 170 136 ácido oxálico 193 171 124 ácido oxálico 150-160 172 71 ácido oxálico 190 173 141 ácido oxálico 135 174 141 H2so4 90 175 146 ácido oxálico 117 176 143 ácido oxálico 134 177 144 ácido oxálico 111 178 145 ácido oxálico 126 * Os pontos de fusão não foram corrigidos e podem variar no intervalo de ± 4°C.

Os compostos da presente invenção baixaram os triglicéridos, o colesterol total, LDL, VLDL e aumentaram HDL e baixaram os niveis de glucose no soro. Tal foi demonstrado através de experiências em animais in vivo. 106 A) Demonstração da eficácia in vivo dos compostos: i) Abaixamento da actividade dos triglicéridos do soro e do colesterol total em ratinhos albinos suiços:

Ratinhos albinos suiços machos (SAM) foram criados na casa de animais de Zydus. Todos estes animais foram mantidos sob um ciclo de 12 horas de dia e noite a 25°C ± 1°C. Os animais foram alimentados com chow padrão de laboratório (NIN, Hyderabad, índia) e água e deixados aceder aos alimentos livremente. Utilizaram-se SAM com peso corporal na gama dos 20-30 g.

Os compostos de teste foram administrados oralmente aos ratinhos albinos suiços em doses diárias de 0.001 a 50 mg / kg/ dia durante 6 dias. O composto foi administrado depois de ser suspenso em 0.25 % CMC ou dissolvido em água , quando o composto é solúvel em água. Os ratinhos de controlo foram tratados com o veiculo (0.25% of Carboximetilcelulose; dose de 10 ml/kg).

As amostras de sangue foram colhidas no dia 0 e no estado alimentado 1 hora após a administração do medicamento ao 6° dia do tratamento. O sangue foi colhido em capilares não heparinizados e o soro foi analisado para triglicéridos e colesterol total (Wieland, O. Metods of Enzymatic analysis. Bergermeyer, H., O., Ed., 1963. 211-214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969. 6: 24-27). A medição dos triglicéridos e do colesterol total foi feita utilizando kits comerciais (Zydus-Cadila, Patline, Ahmedabad, índia). Fórmula de cálculo:

As reduções em percentagem nos triglicéridos/colesterol total foram calculadas segundo a fórmula: 107

Percentagem de redução (%) = I-

TT/OT X 100

TC/OC OC = Valor do grupo de controlo ao dia 0 OT = valor do grupo tratado ao dia zero TC = Dia de teste do grupo de controlo TT = Dia de teste do grupo tratado

Tabela 1

Actividade de redução de triglicéridos em ratinhos albinos suíços: Exemplo n° Dose (mg/kg/dia) % redução de triglicéridos 110 3 78 134 3 54 130 3 51 80 3 50 28 3 78 ii) Actividade de redução de colesterol em modelos de ratos hipercolesterolémicos

Ratos Sprague Dawley machos de reserva criados na casa de animais de Zydus foram mantidos sob ciclos de 12h de dia e noite a 25°C ± 1°C. Foram usados na experiência ratos com peso corporal dentro da gama 100-150 g. Os animais foram tornados hipercolesterolémicos por alimentação com 1% colesterol e 0.5% de colato de sódio misturados com chow padrão de laboratório (NIN, Hyderabad, índia) e água, deixados aceder livremente, durante 5 dias. Manteve-se a dieta dos animais durante toda a experiência [Petit D., Bonnefé Μ. T., Rey C and Infante R., Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein 108 syntesis in normal and hyperlipidemic rats, Aterosclerosis, 74, 215-225 (1988)] .

Os compostos de teste foram administrados oralmente em doses de 0.03 a 50 mg/ kg/ dia durante 4 dias, após suspensão em 0.25 % CMC ou dissolução em água, quando o composto era solúvel em água. O grupo de controlo foi tratado apenas com o veiculo (0.25% de Carboximetilcelulose; dose 10 ml/kg).

As amostras de sangue foram colhidas no estado alimentado á hora 0 e à hora 1 após a administração da dose, ao 6o dia de tratamento. 0 sangue foi colhido a partir da cavidade retro-orbital por capilares não heparinizados e as amostras de soro foram analisadas para os triglicéridos e para o colesterol total usando kits comerciais (Zydus-Cadila, Patline, Ahmedabad, índia). LDL e HDL por kits comerciais (Point Scientific, USA) . O colesterol LDL e VLDL foram calculados a partir dos dados obtidos para o colesterol total, HDL e triglicéridos. A redução no colesterol VLDL é calculada segundo a fórmula: colesterol VLDL em mg/dl = colesterol total colesterol HDL - colesterol LDL .

Tabela 2

Exemplo N° Dose (mg/kg/day) Redução do colesterol total (%) 141 3 61 90 3 56 27 3 44 iii) Actividade de redução da glucose no soro em modelos de ratinhos db/db

Os ratinhos homozigóticos C57BL/KsJ-db/db são obesos, hiperglicémicos, hiperinsulinémicos e resistentes à insulina (J. Clin. Invest., 85, 962-967, 1990), enquanto que os 109

Os animais heterozigóticos são magros e normoglicémicos. homozigóticos mimetizam muito de perto a diabetes tipo II humana quando os níveis de açúcar no sangue não são suficientemente controlados. Uma vez que este tipo de modelo se assemelha a diabetes mellitus de tipo II humana, os compostos da invenção foram testados para a sua actividade antidiabética no modelo.

Os compostos da presente invenção mostraram actividades de redução da glucose no soro e dos triglicéridos. Usaram-se na experiência ratinhos C57 BL/KsJ-db/db machos, com 8 a 14 semanas de idade, com uma gama de peso corporal entre 40 e 60 gramas, adquiridos ao Jackson Laboratory, USA.

Os compostos de teste foram suspendidos em 0.25% carboximetilcelulose ou dissolvidos em água quando o composto era hidrosolúvel e administrados ao grupo de teste contendo 6 animais em doses de 0.001 mg a 50 mg/kg através de alimentação forçada diária durante 6 dias. O grupo de controlo recebeu o veículo (dose 10 ml/kg) . Ao 6o dia, uma hora após a dosagem do medicamento, colheram-se amostras de sangue da cavidade retro-orbital e o soro foi analisado para glucose e mediram-se os triglicéridos usando kits comerciais (Zydus-Cadila, Patline, Ahmedabad, índia). As actividades de redução da glucose no soro e dos triglicéridos dos compostos de teste foram calculadas segundo a fórmula:

Actividade de redução da glucose no soro 1

TT/OTTG/OC X 100 OC = Valor do grupo de controlo ao dia 0 OT = valor do grupo tratado ao dia zero TC = Dia de teste do grupo de controlo TT = Dia de teste do grupo tratado 110

Exemplo N° Dose Redução da glucose Redução TG no (mg/kg/dia) no soro (%) plasma (%) 84 3 47 47 64 3 56 74 44 3 61 44 Não foram observados efeitos adversos para qualquer um dos compostos da invenção mencionados. Os compostos da presente invenção apresentaram boas actividades de redução da glucose no soro, dos lípidos e colesterol nos animais experimentais usados. Estes compostos são úteis para o testar/profilaxia das doenças causadas pela hiperlipidémia, hipercolesterolémia, hiperinsulinémia, hiperglicémia, tal como NIDDM, doenças cardiovasculares, ataque cardiaco, hipertensão, obesidade uma vez que tais doenças se encontram interligadas umas com as outras.

Lisboa, 6 de Março de 2009 111

Claims (20)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto caracterizado por ser representado pela fórmula geral (I), Gj A-<CHí)rt“X-Ar-*^YA‘G2 m as suas formas tautoméricas, os seus estereoisómeros, os seus sais farmacologicamente aceitáveis, os seus solvatos farmacologicamente aceitáveis, em que Ά' representa um grupo substituído ou não substituído seleccionado entre os grupos heteroarilo, heterociclilo; Λη' é um inteiro de 1-3; 'X' representa oxigénio; 'Ar' representa um grupo fenilo substituído ou não substituído; Gi representa grupos ORi, SRi, S(0)R3, S(Q)2R3, N3, CN, COOH, tetrazolilo; G2 representa grupos ORi, NRXR2, SRX, S(0)R3, S(0)2R3, N3, CN, COOH, tetrazolilo; Rx, R2 representam hidrogénio, grupos substituídos ou não substituídos seleccionados entre alquilo (Ci-Cs) linear ou ramificado, acilo, alcóxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo; R3 representa grupos substituídos ou não substituídos seleccionados entre os grupos alquilo, arilo; na condição de, quando G2 representa NRXR2, Gx não representa um grupo -OH; G3 representa hidrogénio ou grupos alquilo (Cx-Cs) .
2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação N°.l, caracterizado por os substituintes em Ά' , Rx, R2 e R3 poderem ser o mesmo ou diferente e poderem ser independentemente seleccionados entre os grupos hidróxido, oxo, halo, tio, nitro, amina, ciano, formilo, ou grupos substituídos ou não substituídos seleccionados entre alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcóxido, arilo, arilóxido, aralquilo, aralcóxido, heterocililo, heteroarilo, acrilo, acilóxido, 1 aciloamina, amina mono ou disubstituída, carbonilamina, hidroxialquilo, alquilotio, grupos tioalquilo.
3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação N°.l, caracterizado por os substituintes adequados em qualquer substituinte de Ά' poderem ser o mesmo ou diferente e poderem ser independentemente seleccionados entre os grupos hidróxido, oxo, halo, tio, nitro, amina, ciano, formilo, ou grupos substituídos ou não substituídos seleccionados entre amidina, guanidina, hidrazina, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcóxido, haloalcóxido, perhaloalcóxido, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, bicicloalquilo, bicicloalcenilo, alcóxido, alcenóxido, cicloalcóxido, arilo, arilóxido, aralquilo, aralcóxido, heterocililo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroarilóxido, heteroaralcóxido, heterociclilóxido, heterociclilalcóxido, heterociclilalcóxidoacilo, acilo, acilóxido, aciloamina, amina monosubstituida ou disbstituida, ariloamina, aralquiloamina, ácido carboxilico e os seus derivados tais como ésteres e amidas, carbonilamina, hidroxialquilo, aminalquilo, alcoxidoalquilo, ariloxialquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, ariltio, alquilosulfonilamina, alquilsulfonilóxido, alcoxidocarbonilamina, ariloxicarbonilamina, aralquiloxicarbonilamina, aminacarbonilamina, alquilaminacarbonilamina, alcoxidoamina, hidroxilamina, derivados do sulfonilo, ácido sulfónico e seus derivados, ácido fosfónico e seus derivados.
4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação N°.l, caracterizado por os substituintes no grupo representado por 'Ar' representarem um alquilo linear ou ramificado substituído ou não substituído, alcóxido, tioalquilo, halogénio, haloalquilo, haloalcóxido, acilo, amino, aciloamino, tio ou ácido carboxilico ou sulfónico e seus derivados, ácido fosfónico e seus derivados. 2
5. 5. Compostos de acordo com a reivindicação N°.l, caracterizados por serem seleccionados entre 3- (6-Benziloxi-naftalen-2-il)-2-etoxi-propan-l-ol; (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propan-l-ol; (2S)-Etoxi-3-{4-(4-hidróxido-3-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il-metoxi)-fenil}-propan-l-ol; 2- Hidróxido-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propan-l-ol; 3- {4-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]tiazin-4-il)-etoxi]-fenil}-(2 S)-etoxi-propan-l-ol; (2S)-Etoxi-3-[4- (2- (fenoxazin-10-il)-etoxi)-fenil]-propan-l-ol; 3- [4- (2- (Carbazol-9-il)-etoxi)-fenil]-(2S)-etoxi-propan-l-ol; 3-{4-[2-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-l-il)-etoxi]-fenil}-(2S)-etoxi-propan-l-ol; (2 S)-Etoxi-3-[4-(2-(indol-l-il)-etoxi)-fenil]-propan-l-ol; (2S)-Etoxi-3-[4- (2-(fenotiazin-10-il)-etoxi)-fenil]-propan-l-ol; 3-{4-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il}-etoxi]-fenil}-(2 S)-etoxi-propan-l-ol; 3 —{4 —[2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-fenilsulfanil-propan-l-ol ; (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-fenil}-propan-l-ol e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoxi]-fenil}-propan-l-ol e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; (2 S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propan-l-ol; (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il) -etoxi]-fenil}-propan-l-ol; 3 (2 S)-Etoxi-3-(4—{2—[2-metil-5-(4-metilsulfanil-fenil)-pirrol-l-il]-etoxi}-fenil)-propan-l-ol; (3 S)-Etoxi-4-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-butan-l-ol; (2 S)-Etoxi-3-(4—{2—[5-metil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propan-l-ol; (2 S)-Amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propan-l-ol e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; (2 S)-tert-butoxicarboniloamino-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il-metoxi)-fenil]- propan-l-ol: (2 S)-tert-butoxicarboniloamino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propan-l-ol; (2 S)-Etoxi-3-(4—(2—[2-metil-5-(benzofuran-2-il)-pirrol-l-il] -etoxi}-fenil)-propan-l-ol; (2S)-Etoxi-3-{4-{2-[2-metil-5-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-pirrol-l-il]-etoxi}-fenil)-propan-l-ol; (2S)-Etoxi-3-[4-(l-metil-lH-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-fenil]-propan-l-ol; (2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propan-l-ol; (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-2-hidróxido-etoxi]-fenil}-propan-l-ol; (2 S)-Etoxi-3-[4-(2-benzoimidazol-l-il-etoxi)-fenil]-propan-l-ol; (2 S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propan-l-ol; (2S)-Etoxi-3-(4 —{2 —[2-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-pirrol-l-il] -etoxi}-fenil)-propan-l-ol; (2 S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propan-1,2-diol; 1-Etoxi - (2S)-etoxi-3-[4 —{2 —(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi}-fenil]-propano; 4 2- ( (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi] fenil}-propoxi)-etanol; ácido 2-((2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propoxi)-benzóico e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi] -fenil}-propil bromo acetato; 1-Etoxi-(2 S)-etoxi-3-[4 —{2 —(-3,4-Dihidro-2H-benzo[l,4]tiazin-lil)etoxi}fenil]- propano; 1-Propoxi-(2S)-etoxi-3-[4 —{2 —(5-metil-fenil-oxazol-4-il)etoxi}-fenil]- propano; ácido 2- ( (2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propoxi)-benzóico e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; 1-Etoxi-(2 S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]- propano; (2 S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil] 1-fenóxido propano; (2S)-Etoxi-l-etil sulfinil-3-{4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4 ilmetoxi)-fenil}-propano ; (2S)-Etoxi-l-etil sulfanil-3-{4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil}-propano; (2 S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil] 1- isopropoxi propano; (3S)-Etoxi-4-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil] butironitrilo; (2 S)-Etoxi-lH-tetrazole-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propano; 2- Etoxi-l-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -fenil] -pentano-3-ol; 2,3-Dietoxi-l-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-pentano; 5 2- Etoxi-l-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-pentan-3-ol; 2,3-Dietoxi-l-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-pentano; ácido ( (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propoxi)-acético e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; 3- (4-Benziloxi-fenil)-(2S)-etoxi-propil-metanosulfonato; (2S) -etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil] propil metano sulfonato; (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(2-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-pirrol 1-il) -etoxi]-fenil}-propil-metanosulfonato; (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil-metano sulfonato; (2S)-etoxi-3-[4- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]}-propil metanosulfonato; (2 S)-etoxi-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoxi]-fenil}-propil metanosulfonato; (2 S)-Etoxi-l-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol- 4- il)-etoxi]-fenil}-propano; 1-Etoxi- (2S)-etoxi-3-(4 —{2 —[5-metil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propano; 1-Etoxi-(2 S)-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4 il)-etoxi]-fenil}-propano; (2S)-Etoxi-3-[4- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-1-etoxi propano; (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzofuran-2-il-pirrol-l-il) etoxi]-fenil}-propil-metanosulfonato; (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-pirrol 1-il)-etoxi]-fenil}-propil-metanosulfonato; (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzofuran-2-il-pirrol-l-il) etoxi]-fenil}-propil-(4-metil fenil)-sulfonato; 6 (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzo[l,3]dioxol-5-il-pirrol-1-il)-etoxi]-fenil}-propil-(4-metil fenil)-sulfonato; 1-Etoxi- (2S)-etoxi-3-[4-(l-metil-lH-benzoimidazol-2-ilmetoxi)-fenil]-propano; (2 S)-Etoxi-3-{4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil}-1-propoxi propano; 1-Etoxi-(2 S)-etoxi-3-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il metoxi)-fenil]-propano; (2 S)-tert-Butoxicarbonilamino-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]- propil metanosulfonato; (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil amina e os seus sais farmacologicamente aceitáveis (2S) -Etoxi-3-[4-{3-metil-3H-quinazolin-4-on-2il metoxi}fenil]propil amina e os seus sais farmacologicamente aceitáveis ((2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil)-isopropil-amina e os seus sais farmacologicamente aceitáveis 3-{4-[2-(2,3-Dihidro-benzo[l,4]tiazin-4-il)-etoxi]-fenil]-(2S)-etoxi-propil amina os seus sais farmacologicamente aceitáveis 3-(4-Benziloxi-fenil)-(2S)-etoxi-propil amina e os seus sais farmacologicamente aceitáveis (2S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)- fenil]-propilamina e os seus sais farmacologicamente aceitáveis (2 S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propilamina e os seus sais farmacologicamente aceitáveis N-tert-Butoxicarbonilo-(2 S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil amina; 7 (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(2-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-pirrol-1-il)-etoxi]-fenil}-propilamina e os seus sais farmacologicamente aceitáveis N-((2 S)-Etoxi-3-{4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil}-propil)-metane sulfonamida; (2 S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propilamina e os seus sais farmacologicamente aceitáveis [(2 S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil]-etil-amina e os seus sais farmacologicamente aceitáveis [(2 S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil]-isopropil-amina e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzo[1,3]dioxol-5-il-pirrol-1-il)-etoxi]-fenil}-propilamina e os seus sais farmacologicamente aceitáveis (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzofuran-2-il-pirrol-l-il)-etoxil-fenil}-propilamina e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; N-[(2 S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil]-2,2,2-trifluoxo-acetamida; N-Etoxicarbonilo- ( (2S)-etoxi-3-{4-(5-metil-2-fenil-oxazol-9-ilmetoxi)-fenil}-propil)amina; N-Benziloxicarbonilo-((2 S)-etoxi-3-{4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil}-propil)amina; N-[(2 S)-Etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil]-acetamida; (2S)-Hidróxido-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi]-fenil}-propil azida; 3-(4-Benziloxi-fenil)-(2S)-etoxi-propil azida; (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil azida; 8 (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoxi]-fenil}-propil azida e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; (2S)-Etoxi-3-[4- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil] propil azida; (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(2-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-pirrol 1-il)-etoxi]-fenil}-propil azida; (2S)-Etoxi-3-{4-[2- (5-etil-piridine-2-il)-2-(tert-butildimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenil}- propil azida e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; (2S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-etil-piridine-2-il)-2-hidróxido-etoxi]-fenil}- propil azida e os seus sais farmacologicamente aceitáveis (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-fenil}- propil azida e os seus sais farmacologicamente aceitáveis (2S)-Etoxi-3-[4- (5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]- propil azida; (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil azida; (2S)-Hidróxido-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-fenil]- propil azida; (2 S)-Amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}- propil azida e os seus sais farmacologicamente aceitáveis (2 S)-Amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi]-fenil}- propil azida e os seus sais farmacologicamente aceitáveis (2 S)-tert-butoxicarboniloamino-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propil azida; (2 S)-tert-butoxicarboniloamino-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il-etoxi)-fenil]- propil azida; (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzo[1,3]dioxo-5-il-pirrol-1-il)-etoxi]-fenil}- propil azida; 9 (2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(2-metil-5-benzofuran-2-il-pirrol-l-il)-etoxi]-fenil}- propil azida; N-Benziloxicarbonilo-(2 S)-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil amina; N-tert-Butoxicarbonilo-(2 S)-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}- propil amina; N-tert-Butoxicarbonilo-3-{4-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]tiazin-4-il)-etoxi]-fenil}-(2 S)-etoxi-propil amina; N- ( (2S)-Etoxi-3-{4-[2-[5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil)-acetamida; 3- (4-Benziloxi-fenil)-N-tert-butoxicarbonilo-(2S)-etoxi-propil amina; N-tert-Butoxicarbonilo-(2S)-etoxi-3-(4-hidróxido-fenil)- -propil amina; N-tert-Butoxicarbonilo-(2 S)-etoxi-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoxi]-fenil]-propil amina; (2S)-Etoxi-l-etilsulfanil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol- 4- il)-etoxi]-fenil]-propano; (2S)-Etoxi-l-etilsulfonil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-9-il)-etoxi]-fenil]-propano;
6. 6. Um processo para a preparação de compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação N°.l, caracterizado por compreender qualquer um dos passos abaixo, isolados ou em combinação: a) i. conversão de um composto de fórmula (III) em um composto de fórmula (Ia) O

   m Qi

   ii. conversão de um composto de fórmula (la) obtido acima em compostos de fórmula (lb) , se desejado 10 A-(CHj)B-X-Ar^Y^OH _ 4 —-A«(CH2)n-X~Ar--Y^OH1 (Sb} Gt 111. conversão de um composto de fórmula (lb) obtido acima em compostos de fórmula (lc) , se desejado Α~(ΟΗ*)η-Χ-ΑΓ—γ^0Κι m <3í ^ A-fCHA-X-Ar— 4 (lc) 1 iv. conversão do composto de fórmula (lb) obtido acima em compostos de fórmula (ld), se desejado Α~(€Η2)β“Χ-ΑΓ-—γ-νΟΡ1ι Ob) G{ A”(OT2)n-“X-~Ar-^Y^Na (W) Gi v. conversão do composto de fórmula (lb) obtido acima em compostos de fórmula (le), se desejado A“(CH2)n-X-~Af-*^Y^Ri (lb) 4 b) A-XCH^X-Ar-^Y^CN (Se) Gj A- -X-Af-^Y^iim Gj A- (€Η,)„~~Χ-ΑΤ'^υ^νΗ2m G» ii. conversão de um composto de fórmula (lf) obtido acima em compostos de fórmula (lg) se desejado A"(CHj)rX~Ai^Y^NHí ---------^ A~<CHj)n~X~Ar^Y^N*iRí <*> G< (*9) iii. alternativamente, conversão de um composto de fórmula (ld) obtido acima em compostos de fórmula (lf)/· se desej ado 11 1 conversão de um composto de fórmula (III) em compostos de fórmula (lf) Α™<ΟΗ^~Χ~ΑΓ··~γ^Κ3 Οι {«) 1 A”{CH^X»Ar-Y^NHa (tf) Gj onde compostos de fórmula (lb) , (lc) , (ld) , (le) , (lf) e (lg) representam todos compostos de fórmula (I) onde A, X, Ar,Gi, Ri, R2 são tal como definido na reivindicação 1 e G2 representa OH,ORi, SRi, N3, CN,NH2, NRxR2 respectivamente.
7. 7. Um processo para a preparação do composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação N°.l, caracterizado por compreender qualquer dos passos abaixo, isolados ou em combinação: i. Fazendo reagir um composto de fórmula (IV), com compostos de fórmula (V) A—<CHi)s—L * HX-—Ar γ «2 _ m O, (IV) ÍV) ii. Fazendo reagir um composto de fórmula (IV) com um composto de fórmula (Va) para obter o composto de fórmula (Ig) A^CBjàrt + HX-Ar^Y^NHiR* —-—A“{CHfín™X-Ar-^N^NRl ^ m íVa) G| iii. Fazendo reagir um composto de fórmula (IV) com um composto de fórmula (Vb para obter o composto de fórmula (Ib) A-(CHa)rf + HX—Ar OV) (Vb) m G* iv. convertendo o composto de fórmula (Ib) no composto de fórmula (Ia) A-CCH^-X-Ar^Y^OR, ' -' Α-^Η^-Χ-ΆΓ-^γ^οΗ m °i m úi 12 onde os compostos de fórmula (lb) (la), (lf) todos representam compostos de fórmula (I) onde A, X, Ar, Gi, Ri, R2 são tal como definidos na reivindicação 1, 'L' representa um grupo de saida seleccionado entre halogénio, mesilato, tosilato e triflato e G2 representa OH, ORi, NRiR2 .
8. 8. Um composto caracterizado por ser representado pela fórmula (Illa) , as suas formas tautoméricas, os seus estereoisomeros, os seus sais farmacologicamente aceitáveis, os seus solvatos farmacologicamente aceitáveis, onde Ά' representa o grupo 4-oxazolilo substituído com um ou dois substituintes seleccionados entre alquilo (C1-C12) linear ou ramificado substituído ou não substituído, grupos heteroarilo simples ou fundidos ou grupos heterociclicos com a condição de que um dos substituintes em Ά' seja sempre um grupo heteroarilo ou um grupo heterocíclico; 'Ar' representa um grupo fenilo não substituído; Gi representa ORi onde Ri representa grupos substituídos ou não substituídos seleccionados entre grupos alquilo (C1-C12) lineares ou ramificados; R4 representa grupos OH ou alcóxido, 'n' é um inteiro de 1-3; X representa 0. O Pa)
9. 9. Um composto de acordo com a reivindicação N°.8, caracterizado por as substituições nos substituintes em Ά' serem seleccionadas entre os grupos hidróxilo, oxo, halo, tio, nitro, amina, ciano, formilo, ou grupos substituídos ou não substituídos seleccionados entre amidina, guanidina, hidrazina, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcóxido, haloalcóxido, perhaloalcóxido, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, bicicloalquilo, bicicloalcenilo, alcóxido, alcenóxido, cicloalcóxido, arilo, arilóxido, 13 aralquilo, aralcóxido, heterocililo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroarilóxido, heteroaralcóxido, heterociclilóxido, heterociclilalcóxido, heterociclilalcoxidoacilo, acilo, acilóxido, acilamina, amina mono-substituída ou di-substituída, arilamina, aralquilamina, ácido carboxílico e os seus derivados tais como ésteres e amidas, carbonilamina, hidróxido de alquilo, aminoalquilo, alcoxidoalquilo, ariloxialquilo, aralcoxidoalquilo, alquilotio, tioalquilo, tioarilo, alquilosulfonilamina, alquilosulfonilóxido, alcóxidocarbonilamina, ariloxicarbonilamina, aralquiloxicarbonilamina, aminacarbonilamina, alquilaminacarbonilamina, alcoxilamina, hidroxilamina, derivados de sulfenilo, derivados de sulfonilo, ácido sulfónico e os seus derivados, ácido fosfónico e os seus derivados;
10. 10. Os compostos de acordo com a reivindicação N°.8 caracterizados por serem seleccionados entre (2S) -etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)- fenil]-propanoato de etilo; (2S)-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il) -etoxi]-fenil}-propanoato de etilo; (2 S)-etoxi-3-{4-[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propanoato; (2S)-etoxi-3-(4 —{2 —[5-meti1-2-(5-metil-tiofen-2-il) -oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propanoato de etilo; (2 S)-etoxi-3-{4-[5-meti1-2-(3-metil-tiofen-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propanoato de etilo; (2S)-etoxi-3-(4 —{2 —[5-metil-2-(3-metil-tiofen-2-il) -oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propanoato de etilo; (2 S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-3-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoato de etilo; 14 (2S)-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-3-il-oxazol-4-il) -etoxi]-fenil}-propanoato de etilo; 3-[4- (2-benzo[b]tiofen-2-il-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-(2S)-etoxi-propanoato de etilo; 3- {4 - [2 - (2-benzo [b]tiofen-2-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-(2S)-etoxi-propanoato de etilo; (2S)-etoxi-3-[4- (2-furan-2-il-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoato de etilo; (2S)-etoxi-3-{4-[2- (2-furan-2-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propanoato de etilo; (2 S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-quinolin-2-il-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propanoato de etilo e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; (2S)-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-quinolin-2-il-oxazol-4-il) - etoxi]-fenil}-propanoato de etilo e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; (2 S)-etoxi-3-{4-[3-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-propoxi]-fenil}-propanoato de etilo; (2 S)-etoxi-3-{4-[5-meti1-2-(5-fenil-tiofen-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propanoato de etilo; (2 S)-etoxi-3-{4-[5-metil-2-(5-chloro-tiofen-2-il)-oxazol- 4- ilmetoxi]-fenil}-propanoato de etilo; (2 S)-etoxi-3-{4-[5-metil-2-(5-bromo-tiofen-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propanoato de etilo; (2 S)-etoxi-3-{4-[5-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-oxazal-4-ilmetoxi]-fenil}-propanoato de Etilo; (2S)-etoxi-3-(4 —{2 —[5-metil-2-(5-fenil-tiofen-2-il) -oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propanoato de etilo; (2 S)-etoxi-3-(4 —{2 —[5-metil-2-(5-chloro-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propanoato de etilo; (2 S)-etoxi-3-(4 —{2 —[5-metil-2-(5-bromo-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propanoato de Etilo; 15 (2 S)-etoxi ilmetoxi)-farmacolog (2 S)-etoxi ilmetoxi)-farmacolog (2 S)-etoxi etoxi}-fen aceitáveis (2 S)-etoxi ilmetoxi)-farmacolog ácido ilmetoxi)-farmacolog ácido (2 il)-etoxi] farmacolog ácido oxazol-4-i farmacolog ácido (2 S oxazol-4-i farmacolog ácido oxazol-4-i farmacolog ácido (2 S oxazol-4-i farmacolog ácido ilmetoxi)-farmacolog -3-[4-(5-metil-2-piridin-2-il-oxazol-4- fenil]- propanoato de etilo e os seus sais icamente aceitáveis; -3- [4- (5-metil-2-piridin-4-il-oxazol-4- fenil]- propanoato de etilo e os seus sais icamente aceitáveis; -3-[4 —{2 —(5-metil-2-piridin-3-il-oxazol-4-il)-il]-propanoato e os seus sais farmacologicamente r -3-[4-(5-metil-2-piridin-3-il-oxazol-4- fenil]-propanoato de etilo e os seus sais icamente aceitáveis; (2 S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-fenil]-propanóico e os seus sais icamente aceitáveis; S)-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4--fenil}-propanóico e os seus sais icamente aceitáveis; (2S)-etoxi-3-{4-[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il) -lmetoxi]-fenil}- propanóico e os seus sais icamente aceitáveis; )-etoxi-3-(4 — {2 —[5-metil-2-(5-metil-tiofen-2-il) -1]-etoxi}-fenil)-propanóico e os seus sais icamente aceitáveis; (2 S)-etoxi-3-{4-[5-metil-2-(3-metil-tiofen-2-il)- lmetoxi]-fenil}-propanóico e os seus sais icamente aceitáveis; )-etoxi-3-(4 — {2 —[5-metil-2-(3-metil-tiofen-2-il)-1]-etoxi}-fenil)-propanóico e os seus sais icamente aceitáveis; (2 S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-tiofen-3-il-oxazol-4-fenil]-propanóico e os seus sais icamente aceitáveis; 16 4- ácido (2 S)-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-tiofen-3-il-oxazol- il)-etoxi]-fenil}-propanóico e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido 3-[4-(2-benzo[b]tiofen-2-il-5-metil-oxazol-4- ilmetoxi)-fenil]-(2 S)-etoxi-propanóico e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido 3—{4—[2—(2-benzo[b]tiofen-2-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-(2 S)-etoxi-propanóico e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2 S)-etoxi-3-[4-(2-furan-2-il-5-metil-oxazol-4- ilmetoxi)-fenil]-propanóico e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2 S)-etoxi-3-{4-[2-(2-furan-2-il-5-metil-oxazol-4- il)-etoxi]-fenil}-propanóico e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2 S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-quinolin-2-il-oxazol-4- ilmetoxi)-fenil]-propanóico e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2 S)-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-quinolin-2-il-oxazol- 4-il)-etoxi]-fenil}-propanóico e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2 S)-etoxi-3-{4-[3-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-propoxi]-fenil}-propanóico e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2 S)-etoxi-3-{4-[5-metil-2-Benzofuran-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}- propanóico e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2 S)-etoxi-3-{4-[5-metil-2-(5-chloro-tiofen-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}- propanóico e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2 S)-etoxi-3-{4-[5-metil-2-(5-bromo-tiofen-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}- propanóico e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; 17 ácido (2 S)-etoxi-3-{4-[5-metil-2-(5-metil-furan-2-il)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}- propanóico e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2 S)-etoxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-fenil-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)- propanóico e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2 S)-etoxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-chloro-tiofen-2- il)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)- propanóico e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2 S)-etoxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-bromo-tiofen-2-il)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)- propanóico e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido (2 S)-etoxi-3-(4-{2-[5-metil-2-(5-metil-furan-2-il)- oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)- propanóico e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido 2(S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-piridin-2-il-oxazol-4- ilmetoxi)-fenil]- propanóico e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido 2(S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-piridin-4-il-oxazol-4- ilmetoxi)-fenil]- propanóico e os seus sais farmacologicamente aceitáveis; ácido 2(S)-etoxi-3-[4-(5-metil-2-piridin-3-il-oxazol-4- ilmetoxi)-fenil]- propanóico e os seus sais farmacologicamente aceitáveis;
11. 11. Os compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações N°. 8 a N°.10, caracterizados por serem adequados como intermediários para a preparação de compostos de fórmula (I).
12. 12. Um processo para a preparação do composto de fórmula (Illa) de acordo com qualquer uma das reivindicações N°. 8 a N°.10 caracterizado por compreender i. A reacção de um composto de fórmula (IVa) onde 'A' representa um grupo 4-oxazolilo substituído com um ou dois 18 substituintes seleccionados entre alquilo (C1-C12) linear ou ramificado substituido ou não substituído, grupos heteroarilo simples ou fundido substituido ou não substituido ou heterociclico na condição de que um dos substituintes em "A" é sempre um grupo heteroarilo ou heterociclico e na condição adicional de quando heteroarilo é o grupo pirilo, este grupo é não substituido; 'n' é um inteiro de 1-3; e '1/ representa um grupo de sarda seleccionado entre halogénio, mesilato, tosilato e triflato, com um composto de fórmula (Vc) onde X representa Oxigénio ou Enxofre; 'Ar' representa fenilo não substituido; Gi representa ORi ou SRi, onde Ri representa hidrogénio, perfluor de alquilo (C1-C12) , grupos substituídos ou não substituídos seleccionados entre os grupos alquilo (Ci-C12) linear ou ramificado, cicloalquilo (C1-C12) , arilo, aralquilo (C1-C12) , heteroarilo, heteroaralquilo (C1-C12) , heterociclilo, alcóxialquilo, ariloxialquilo, alcóxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, alquilaminacarbonilo, arilaminacarbonilo ou acilo; R4 representa grupos OH, alcóxido ou arilóxido, aralcóxido ou NR1R2, onde Ri e R2 podem ser o mesmo ou diferente e representam independentemente grupos hidrogénio, substituídos ou não substituídos seleccionados entre os grupos alquilo (CR-Cs) linear ou ramificado, cicloalquilo (C3-C7) , acilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aminacarbonilo, aralquilo, alquiloaminacarbonilo, ariloaminacarbonilo, aralquiloaminacarbonilo, heteroariloaminacarbonilo, heteroaralquiloaminoacarbonilo, heterociclilaminacarbonilo, alcóxidocarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaraloxicarbonilo, heterocicloxicarbonilo ou SO2R3 onde R3 representa grupos substituídos ou não substituídos seleccionados entre grupos alquilo, arilo, polihaloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, 19 ο Α~~{ΟΗ2}0~~1. + ΗΧ-—Ar

    A™ Ar

    >1 (JVa> m (tila) ii. opcionalmente, hidrolisando o composto de formula (Illa) onde R4 representa grupos alcóxido, aralcóxido, arilóxido ou NR1R2, onde Ri e R2 são tal como definido anteriormente, a um outro composto de formula (Illa) onde R4 representa OH.
13. 13. Uma composição farmacêutica caracterizada por compreender compostos de fórmula (I) ou (Illa), de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores e um transportador farmacologicamente aceitável, diluente, excipiente ou solvato.
14. 14. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação N°.13, caracterizada por ser na forma de uma tablete, cápsula, pó, grânulo, xarope, solução ou suspensão.
15. 15. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação N°.13 ou reivindicação N°.14, caracterizada por ser combinada com ureia de sulfonilo, biguanida, inibidor da angiotensina II, aspirina, inibidor da a-glicosidase, Secretagogue da insulina, insulina, inibidor do β-sitosterol, inhibitor da HMG CoA reductase, fibrato, ácido nicotinico, colestiramina, colestipol ou probucol, os quais podem ser administrados a um paciente que deles necessite em conjunto com o medicamento ou ao longo de um período de tempo, de forma a actuarem sinergeticamente em conjunto.
16. 16. A utilização de um composto caracterizado por ser representado pela fórmula (I) ou (Illa), de acordo com qualquer uma das reivindicações N°.l a N°.5 ou N°. 9 a N°.ll, para a preparação de um medicamento para utilização na redução da glucose no plasma, triglicéridos, colesterol total, LDL, 20 VLDL ou ácidos gordos livres no plasma de um paciente, enquanto opcionalmente eleva os niveis de colesterol HDL.
17. 17. A utilização de acordo com a reivindicação N°.16, em que o composto caracterizado por ser representado pela fórmula (I) ou (Illa) é para a preparação de um medicamento a ser administrado em combinação com o inibidor de HMG CoA redutase, fibrato, ácido nicotinico, colestiramina, colestipol ou probucol, podendo estes ingredientes adicionais ser administrados em conjunto com o medicamento ou ao longo de um periodo de tempo, de forma a actuarem sinergeticamente em conjunto com o medicamento.
18. 18. A utilização de um composto caracterizado por ser respresentado pela fórmula (I) ou (Illa), de acordo com qualquer uma das reivindicações N°.l a N°.5 ou N°. 9 a N°.ll para a preparação, prevenção ou tratamento das doenças causadas por hiperlipidémia, hipercolesterolémia, hiperglicémia, obesidade, perda da tolerância à glucose, resistência a leptina, resistência à insulina ou complicações diabéticas.
19. 19. A utilização de um composto caracterizado por ser representado pela fórmula (I) ou (Illa), de acordo com qualquer uma das reivindicações N°. 1 a N° .5 ou N°. 9 a N°.ll para a preparação de um medicamento para tratar uma doenças em que a resistência à insulina é o mecanismo patofisiológico subjacente, o qual inclui a diabetes tipo 2, perda da tolerância à glucose, dislipidémia, hipertensão, obesidade, aterosclerose, hiperlipidémia, doença arterial coronária, desarranjos cardiovasculares, doenças renais, microalbuminuria, glomerulonefrite, glomerulosclerose, sindroma nefrótico, nefrosclerose hipertensa, retinopatia diabética, nefropatia diabética, disfunção das células endoteliais, psoriase, sindroma do ovário policistico (PCOS), demência, doença renal do último estádio, osteoporose, doenças 21 inflamatórias da bexiga, distrofia miotónica, pancreatite, arteriosclerose, xantoma ou cancro.
20. 20. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações N°.16 a N°.19 caracterizado por o medicamento conter um transportador farmacologicamente aceitável, diluente ou excipientes ou solvato. Lisboa, 6 de Março de 2009 22