CN103228634A - 基质金属蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及某些磺酰和氧乙酸衍生物以及其合成方法。本发明还涉及含有本发明化合物的药物组合物和用所述化合物治疗以下疾病的方法：哮喘、风湿性关节炎、COPD、鼻炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、银屑病、肺纤维化、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合征、牙周炎、多发性硬化、齿龈炎、动脉粥样硬化、干眼、内膜增生（导致再狭窄和缺血性心力衰竭）、中风、肾脏疾病、肿瘤转移、和其他表征为过量表达和过度激活基质金属蛋白酶的炎性疾病。

Description

基质金属蛋白酶抑制剂
技术领域
本发明涉某些磺酰和氧乙酸衍生物以及其合成方法。本发明还涉及含有本发明化合物的药物组合物和用所述化合物治疗以下疾病的方法：哮喘、风湿性关节炎、COPD、鼻炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、银屑病、肺纤维化、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合征、牙周炎、多发性硬化、齿龈炎、动脉粥样硬化、干眼、内膜增生（导致再狭窄和缺血性心力衰竭）、中风、肾脏疾病、肿瘤转移、和其他表征为过量表达和过度激活基质金属蛋白酶的炎性疾病。
背景技术
金属蛋白酶（MMP）是大部分哺乳动物中发现的天然产生蛋白酶（酶）超家族。所述超家族由至少26个含锌酶成员构成，所述酶由许多细胞类型生成并共有结构和功能特性。基于结构和功能考虑，蛋白酶分类成不同家族和亚家族（Vartak等,J.Drug Targeting,15,第1-20页(2007),和Hopper,FEBS,354,第1-6页(1994)），如胶原酶（MMP-1、-8和-13）、明胶酶（MMP-2和9）、金属弹性蛋白酶（MMP-12）、MT-MMP（MMP-14、-15、-16、-17、-24和25）、基质溶解因子（MMP-7和-26）、间质溶解素（MMP-3、-10和-11）和脱落酶如TNF转化酶（TACE和ACE）。
认为金属蛋白酶在涉及重塑的生理疾病过程中重要，所述生理疾病过程如胚胎发育、骨形成和月经期间子宫重建。MMP的一个主要生物学功能是通过其水解多种组织或基质组分的能力来催化结缔组织或胞外基质降解。除了在降解结缔组织中的作用，MMP还参与激活其他MMP的酶原（前）形式，从而诱导MMP活化。其还参与涉及许多病理状态的TNF-α的生物合成。
MMP-12也称为巨噬细胞弹性蛋白酶或金属弹性蛋白酶，在活化巨噬细胞中表达并显示从吸烟者的肺泡巨噬细胞以及动脉粥样硬化病变的泡沫细胞中分泌。MMP-12敲除小鼠研究显示发展出显著气肿，从而支持其在COPD中的作用。MMP-9（明胶酶B,92kDa IV型胶原酶）是MMP家族成员，其作为酶原释放且随后经蛋白酶级联体内活化。
MMP-9浓度在诸如哮喘、间质性肺纤维化（IPF）、成人呼吸窘迫综合征（ARDS）、和慢性阻塞性肺病（COPD）等疾病中增加。MMP-9由于其蛋白水解能力而参与慢性炎性疾病如重症哮喘和COPD中气道和肺的组织重塑。MMP-9还可能具有生理学重要性，因为其能调节胞外基质组分消化以及其他蛋白酶和细胞因子活性。MMP-9在中性粒细胞、巨噬细胞、破骨细胞中分泌，这易被细胞因子和生长因子诱导，并在多种生理和病理过程中起作用。
过量表达或过度激活MMP或者MMP和天然（即内源）基质金属蛋白酶（TIMP）组织抑制剂之间的失衡与疾病发病机理相关，所述疾病表征为结缔组织或胞外基质的破坏。
抑制一种或多种MMP活性可能在治疗多种炎性、自身免疫和过敏疾病中具有益处，所述疾病如关节炎症、胃肠道炎症、皮肤炎症、胶原重塑、伤口愈合障碍等。
MMP抑制剂的设计和治疗应用显示分子成为MMP类酶有效抑制剂的要求是官能团（例如羧酸、异羟肟酸或巯基）能螯合活性位点Zn2+离子（(Whittaker等.,Chem.Rev.,99;第2735-76页(1999)）。
WO2004/046119公开了用作抗糖尿病药、降血脂药和降胆固醇药的取代芳烷基衍生物。EP0364804公开了作为非肽凝乳酶抑制剂的化合物。美国专利号4,833,161公开了用于治疗糖尿病、肥胖或动脉粥样硬化的羧酸衍生物。WO2004/096764涉及制备具有立体异构碳原子的手性化合物的方法，所述立体异构碳原子与带有非对映异位基团的非立体异构季碳原子相邻。WO03/008380涉及具有α2β1整合素抑制剂活性的新型化合物。WO2004/110974公开了描述为基质金属蛋白酶抑制剂的化合物和其生理功能衍生物。WO2004/113279公开了所谓的基质金属蛋白酶抑制剂。WO2005/026120公开了还描述为基质金属蛋白酶抑制剂的化合物。美国专利申请号2003/0139453公开了用于治疗锌金属蛋白酶活性相关疾病的二氟丁酸化合物。WO2006/090235描述了用于治疗哮喘和其他疾病的5-苯基-戊酸衍生物，所述衍生物描述为基质金属蛋白酶抑制剂。
进行研究鉴定对例如数个MMP亚型有选择性的抑制剂。选择性改善的MMP抑制剂会避免与不参与所治疗疾病发病机理的MMP的抑制相关的可能副作用。
此外，使用更高选择性MMP抑制剂在疾病治疗时需要给予的抑制剂量低于其它情况下所需的量，且给予后，在多个MMP间体内分配。此外，给予较低量的化合物会改善治疗活性所需的抑制剂剂量和观察到毒性的抑制剂剂量之间的安全边际。
许多药物以不对称三维分子即手性形式存在，并因此根据存在的手性中心数目而具有数个立体异构体。评价有手性中心的新化学实体作为单独异构体的重要性应理解其对药理学和毒物学方面的影响。对映异构体/非对映异构体间通常有药效学、药代动力学和/或毒物学差异。即使天然生理调节剂是非手性的，根据其靶标环境，其受体/酶可显示对激动剂、拮抗剂或抑制剂的仅一个光学纯对映异构体有优先性。从药代动力学角度，手性可对药物吸收、分布、代谢和消除有影响。纯的单一异构体还可在这些药代动力学参数方面提供优势，从而能更好开发这些分子作为药物候选。还已知手性具有显著的物理化学特性和手性分子结晶度效果，其进而对分子的药代动力学和可开发性产生深远影响。除了上面所述，管理原则引导人优选开发单一异构体作为药物候选以避免任何药理学、药代动力学和毒物学问题，所述问题可能由于不需要的异构体与不良分子靶标相互作用引起。
此情况下，生成纯单一异构体的合成策略与分离异构体的分析技术相比提供一些优势，不仅在成本和效率方面，而且更大量化合物能制备用于完善的药物测试。因此，本发明的化合物是单一手性异构体，相较外消旋化合物具有改善的效能、改善的药代动力学和/或改善的物理化学特性。
本发明针对克服本领域遇到的问题。
发明内容
本发明提供一些磺酰或氧乙酸衍生物作为基质金属蛋白酶抑制剂，合成含有本发明化合物的药物组合物的相应方法。本发明涉及基质金属蛋白酶抑制剂，其在用所述化合物治疗多种炎性、自身免疫和过敏疾病以及其他表征为过量表达和过度激活基质金属蛋白酶的炎性疾病中用作治疗或预防试剂。
本发明公开了一类新型化合物，其是双重MMP9/12抑制剂且具有所需活性概况。本发明的化合物具有有益的效能和/或选择性。
提供含有所述化合物以及药学上可接受运载体或稀释剂的药物组合物，其能用于治疗或预防炎性或自身免疫疾病。这些药物组合物可通过多种途径给予或共同给予，包括例如口服、局部、直肠、鼻内或胃肠外途径。所述组合物还可以缓释剂型给予或共同给予。
尽管特定对映异构体通过举例方式显示，还提供有相同活性类型的外消旋体、非对映体、N-氧化物、多晶型、药学上可接受盐、药学上可接受溶剂、共晶体、前药和代谢物。还包括含所述化合物、其代谢物、外消旋体、对映异构体、N-氧化物、多晶型、溶剂、共晶体、其前药或药学上可接受盐的药物组合物以及药学上可接受运载体，可选包括赋形剂。
治疗有效量的一种或多种本发明化合物能与一种或多种其他治疗剂例如其他抗炎剂、β激动剂、抗高血压剂、免疫抑制剂和抗感染剂联用。
其他目的在所附描述中列出且部分通过该描述而显而易见或可通过实施本发明来领会。
发明详述
根据一方面，提供具有式I结构的化合物：
Figure BDA00003237010900041
包括其外消旋体、对映异构体和非对映体；或其药学上可接受盐，其中，
Figure BDA00003237010900042
表示（未）取代芳基或杂芳基；
Figure BDA00003237010900043
表示C6-C12芳基、C3-C12环烷基、C6-C12杂芳基或C6-C12杂环基，各自还可选由一个或多个独立选自R1的取代基来取代；
U表示键、-NH-、-C(=O)-、-(CH2)n-、-C(=S)-、-O-、-SO2-或-S-，其中n代表零或1-2的整数；
V表示键、-NH-、-C(=O)-、-C(=S)-或-SO2-；
W表示键、-NH-、-C(=O)-、(CH2)n-、-C(=S)-、-O-、-S-或-SO2-；
X1表示键-O-、-S-、-SO-或-SO2-；
R表示H、烷基或芳烷基；
R1表示烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、叠氮基、硫醇、烷基硫醇、-(CH2)n-ORf、-C(=O)-Rf、-COORf、-NRfRq、-(CH2)n-C(=O)NRfRq、-(CH2)n-NHC(=O)-Rf、-(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq,、-(CH2)n-O-C(=O)-Rf、-(CH2)n-NH-C(=O)-Rf或-(CH2)nS(=O)m-NRfRq，{其中Rf和Rq各独立表示氢、烷基、烯基、环烷基芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基，n如前所定义且m是0-2的整数}；
Figure BDA00003237010900051
表示选自以下的单、双或多环杂芳基或杂环基：
Figure BDA00003237010900052
其中R1如前所定义且v表示零或1-4的整数。
根据一方面，提供具有式Ia结构的化合物：
包括其外消旋体、对映异构体和非对映体；或其药学上可接受盐，其中，
表示（未）取代芳基或杂芳基；
表示C6-C12芳基、C3-C12环烷基、C6-C12杂芳基或C6-C12杂环基，各自还可选由一个或多个独立选自R1的取代基来取代；
L1表示键、-(CH2)n-、-NHC(=O)(CH2)n-、-(CH2)nC(=O)NH-、-NHC(=O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-SO2-、-NHC(=O)(O)-、-O-(CH2)n-、-(CH2)n-O-、-(CH2)nOC(=O)NH-、-C(=S)NH-、-NHC(=S)-或-NHC(=S)NH-，其中n可以是零或1-2的整数；
X1表示-O-、-S-、-SO-或-SO2-；
R表示H、烷基或芳烷基；
R1表示烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、叠氮基、硫醇、烷基硫醇、-(CH2)n-ORf、-C(=O)-Rf、-COORf、-NRfRq、-(CH2)n-C(=O)NRfRq、-(CH2)n-NHC(=O)-Rf、-(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq,、-(CH2)n-O-C(=O)-Rf、-(CH2)n-NH-C(=O)-Rf或-(CH2)nS(=O)m-NRfRq，{其中Rf和Rq独立表示氢、烷基、烯基、环烷基芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基，n如前所定义且m是0-2的整数}；
Figure BDA00003237010900063
表示选自以下的单、双或多环杂芳基或杂环基：
Figure BDA00003237010900071
其中R1如前所定义且v表示零或1-4的整数。
还提供具有相同活性类型的这些化合物、前药和代谢物的对映异构体、非对映体、旋转异构体、N-氧化物、多晶型、药学上可接受盐和药学上可接受溶剂，而且提供含有这些化合物、其代谢物、对映异构体、非对映体、构象异构体、N-氧化物、多晶型、溶剂或其药学上可接受盐的药物组合物，与药学上可接受运载体和可选包括的赋形剂组合。
在一个实施方式中，本发明涵盖式I/Ia的化合物，所述化合物可包括但不限于例如以下：
2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号1);
2-[(3'-甲氧基联苯-4-基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号2);
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号3),
2-{[2-(4'-氯联苯-4-基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号4),
2-{[2-(4'-氯联苯-4-基)乙级]磺酰}-4-(6-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号5),
2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号6),
2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号7),
2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号8),
2-{[(4'-氯联苯基-4-基)甲基]磺酰}-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]丁酸(化合物号9),
4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]磺酰}丁酸(化合物号10),
2-[(3',4'-二氯联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号11),
2-[(4'-甲氧基-3'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号12),
2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号13),
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号14),
2-[(4'-氟联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号15),
2-[(4'-氯联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号16),
2-[(4'-乙基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号17),
2-[(4'-甲氧基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号18),
2-[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号19),
2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苄基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号20),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]甲基}磺酰)丁酸(化合物号21),
2-{[(3',4'-二甲氧基联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号22),
2-{[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号23),
2-{[(3',4'-二甲基联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号24),
2-{[(3',4'-二氯联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号25),
2-{[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号26),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲基}磺酰)丁酸(化合物号27),
2-{[(4'-甲氧基联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号28),
2-{[(4'-氟联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号29),
2-({2-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙基}磺酰)-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号30),
2-{[2-(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号31),
2-{[2-(4'-乙基联苯-4-基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号32),
2-{[2-(3',4'-二氟联苯-4-基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号33),
2-{[2-(4'-氰基联苯-4-基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号34),
2-{[2-(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号35),
2-({2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}磺酰)-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号36),
2-{[2-(4'-甲基联苯-4-基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号37),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({2-[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]乙基}磺酰)丁酸(化合物号38),
4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]磺酰}丁酸(化合物号39),
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]磺酰}丁酸(化合物号40),
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]磺酰}丁酸(化合物号41),
2-[(4'-叔丁基联苯-4-基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号42),
2-[(4'-乙基联苯-4-基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号43),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(丙-2-基)联苯-4-基]磺酰}丁酸(化合物号44),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]磺酰}丁酸(化合物号45),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({4-[(苯基羰基)氨基]苯基}磺酰)丁酸(化合物号46),
2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号47),
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]磺酰}丁酸(化合物号48),
2-[(4'-甲氧基联苯-4-基)磺酰]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号49),
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号50),
2-[(3',4'-二甲氧基联苯-4-基)磺酰]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号51),
2-[(4-{[(3-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号52),
2-[(4-{[(3-氟苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号53),
2-[(4-{[(4-氟苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号54),
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号55),
2-[(4'-乙基联苯-4-基)磺酰]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号56),
2-[(4'-氯联苯-4-基)磺酰]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号57),
2-[(3',4'-二氯联苯-4-基)磺酰]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号58),
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)磺酰]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号59),
2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号60),
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号61),
2-[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号62),
2-[(3',4'-二氯联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号63),
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号64),
2-{[4'-氯-3'-(三氟甲基)联苯-4-基]磺酰}-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号65),
2-[(4'-乙基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号66),
2-[(3',4'-二甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号67),
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4'-甲基联苯-4-基)磺酰]丁酸(化合物号68),
2-[(4'-氯联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号69),
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]磺酰}丁酸(化合物号70),
2-[(4'-甲氧基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号71),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({2-[4-({[4-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)苯基]乙基}磺酰)丁酸(化合物号72),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({2-[4-({[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}氨基)苯基]乙基}磺酰)丁酸(化合物号73),
2-[(4-{[(3,4-二氟苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号74),
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]丁酸(化合物号75),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(2-{4-[(苯基羰基)氨基]苯基}乙基)磺酰]丁酸(化合物号76),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(2-{4-[(噻吩-2-基羰基)氨基]苯基}乙基)磺酰]丁酸(化合物号77),
2-[(2-{4-[(环戊基羰基)氨基]苯基}乙基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号78),
2-[(2-{4-[(环丙基羰基)氨基]苯基}乙基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号79),
2-{[2-(4-{[(3-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号80),
2-{[2-(4-{[(3-氯苯基)羰基]氨基}苯基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号81),
2-{[2-(4-{[(3-氟苯基)羰基]氨基}苯基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号82),
2-{[2-(4-{[(4-乙基苯基)羰基]氨基}苯基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号83),
2-{[2-(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基}苯基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号84),
2-[(4-{[(3-乙氧基苯基)氨甲酰]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号85),
2-{[4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氨基)苯基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号86),
2-[(4-{[(2,6-二甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号87),
2-[(4-{[(4-氟苯基)氨甲酰]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号88),
2-[(4'-氟联苯-4-基)磺酰]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号89),
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号90),
2-[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号91),
2-({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}磺酰)-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号92),
2-[(3',4'-二甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号93),
2-[(4-{[(3-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号94),
2-[(4-{[(2-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号95),
2-[(4'-乙基联苯-4-基)磺酰]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号96),
2-[(4'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号97),
2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]磺酰}-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号98),
2-({4-[(环己基羰基)氨基]苯基}磺酰)-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号99),
2-[(4-{[(2-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号100),
2-({4-[(环丙基羰基)氨基]苯基}磺酰)-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号101),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({4-[(噻吩-2-基羰基)氨基]苯基}磺酰)丁酸(化合物号102),
2-({4-[(环戊基羰基)氨基]苯基}磺酰)-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号103),
2-{[4-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)苯基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号104),
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号105),
2-[(4'-氯联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号106),
2-[(4'-氯联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号107),
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号108),
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号109),
4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号110),
2-[(3',4'-二氯联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号111),
2-[(4'-甲氧基-3'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号112),
2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号113),
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号114),
2-[(4'-氟联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号115),
2-[(4'-乙基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号116),
2-[(4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号117),
2-[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号118),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号119),
4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号120),
4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号121),
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号122),
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号123),
2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号124),
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号125),
2-[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号126),
2-[(3',4'-二氯联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号127),
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号128),
2-{[4'-氯-3'-(三氟甲基)联苯-4-基]硫烷}-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号129),
2-[(4'-乙基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号130),
2-[(3',4'-二甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号131),
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4'-甲基联苯-4-基)硫烷]丁酸(化合物号132),
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号133),
2-[(4'-乙基联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号134),
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号135),
2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]硫烷}-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号136),
2-[(4'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号137),
2-[(4'-氯联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号138),
2-[(4'-氟联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号139),
2-[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号140),
2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号141),
2-[(3',4'-二甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号142),
2-[(3',4'-二甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号143),
4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号144),
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号145),
4-(5-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]丁酸(化合物号146),
4-(7-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]丁酸(化合物号147),
2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]硫烷}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号148),
2-[(4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号149),
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号150),
2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号151),
2-[(3'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号152),
2-[(4'-氟联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号153),
2-(联苯-4-基硫烷)-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号154),
2-[(2',3'-二氟联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号155),
2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号156),
2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号157),
2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号158),
2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-(6-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号159),
2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号160),
2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]丁酸(化合物号161),
2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-(5-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号162),
2-{[2-(4'-氯联苯-4-基)乙基]硫烷}-4-(7-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号163),
2-{[2-(4'-氯联苯-4-基)乙基]硫烷}-4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号164),
2-{[2-(4'-氯联苯-4-基)乙基]硫烷}-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号165),
2-[(4'-叔丁基联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号166),
2-[(4'-乙基联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号167),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(丙-2-基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号168),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号169),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号170),
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号171),
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]硫烷}丁酸(化合物号172),
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号173),
2-[(4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号174),
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号175),
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]硫烷}丁酸(化合物号176),
2-[(3',4'-二甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号177),
2-[(4'-乙基联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号178),
2-[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号179),
2-[(4'-氯联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号180),
2-[(3',4'-二氯联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号181),
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号182),
2-[(4-{[(3-甲氧基苯基)乙酰]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号183),
2-[(4-{[(2,5-Di甲氧基苯基)乙酰]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号184),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({4-(苯基乙酰)氨基]苯基}磺酰)丁酸(化合物号185),
2-(4-氟苄基)-2-[(2-{4-[(4-氟苄基)氧基]苯基}乙基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号186),
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号187),
4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号188),
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号189),
4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号190),
2-(3-氟苄基)-2-[(2-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}乙基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号191),
4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号192),
4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号193),
4-(6-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号194),
2-{[2-(4'-氯联苯-4-基)乙基]硫烷}-4-(6-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号195),
2-{[2-(4'-氯联苯基-4-基)乙基]硫烷}-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号196),
2-{[2-(4'-氯联苯基-4-基)乙基]磺酰}-4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号197),
2-(2-氯苄基)-2-[(2-{4-[(2-氯苄基)氧基]苯基}乙基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号198),
2-{[2-(4'-氯联苯基-4-基)乙基]磺酰}-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号199),
4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号200),
4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号201),
2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号202),
2-[(4-{[(4-氟苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号203),
2-[(4-{[(3,4-二氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号204),
2-[(4-{[(4-乙基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号205),
2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号206),
2-[(4-{[(3,4-二氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号207),
2-[(4-{[(4-乙基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号208),
2-[(4-{[(4-氟苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号209),
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号210),
2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号211),
2-[(4'-氯联苯-4-基)甲氧基]-4-(6-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号212),
2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(7-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号213),
2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]丁酸(化合物号214),
2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(5-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号215),
2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(5-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号216),
2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号217),
2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(5-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号218),
(2R)-2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(6-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号219),
(2R)-2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(7-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号220),
(2R)-2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号221),
(2R)-2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(6,7-二氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号222),
2-[(4'-氯联苯-4-基)甲氧基]-4-(7-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号223),
2-[(4'-氯联苯-4-基)甲氧基]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号224),
(2R)-2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(2,4-二氧-2H-1,3-苯并噁嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号225),
(2R)-2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(1-氧代酞嗪-2(1H)-基)丁酸(化合物号226),
2-[(4'-氯联苯-4-基)甲氧基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号227),
2-[(4'-氯联苯-4-基)甲氧基]-4-(1-氧代酞嗪-2(1H)-基)丁酸(化合物号228),
2-[(4'-氯联苯-4-基)甲氧基]-4-(2,4-二氧-2H-1,3-苯并噁嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号229),
包括其外消旋体、对映异构体和非对映体，或其任意药学上可接受盐。
另一方面，本文提供含治疗有效量的一种或多种本文所述化合物以及一种或多种药学上可接受的运载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
另一方面，本文提供式I/Ia所述化合物在医学中的应用。
另一方面，本文提供式I/Ia所述化合物在治疗或预防多种炎性和过敏疾病中的应用，包含给予需要的哺乳动物。
另一方面，本文提供式I/Ia所述化合物，其中多种炎性和过敏疾病是哮喘、风湿性关节炎、COPD、干眼、鼻炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、银屑病、肺纤维化、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合征、牙周炎、多发性硬化、齿龈炎、动脉粥样硬化、干眼、再狭窄和缺血性心力衰竭相关内膜增生、中风、肾脏疾病或肿瘤转移。
另一方面，本发明涉及联用治疗有效剂量的式I/Ia化合物与一种或多种其他治疗剂来治疗多种炎性和过敏疾病。这种治疗剂示例包括但不限于：
1)抗炎剂，实验或市售(i)如非甾体抗炎剂吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸、芬那酯、吡唑酮类、水杨酸盐类、PDE-4/p38MAP激酶/组织蛋白酶抑制剂、CCR-3拮抗剂、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂、β-2整合素拮抗剂、细胞粘附抑制剂（特别是ICAM）、腺苷2a激动剂，(ii)白三烯LTC4/LTD4/LTE4/LTB4-抑制剂，5-脂肪氧合酶抑制剂和PAF-受体拮抗剂，(iii)Cox-2抑制剂，(iv)其它MMP抑制剂和(v)白介素-I抑制剂；(vi)皮质类固醇如阿氯米松、安西奈德、阿洛米松、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、氯硫卡松、环美洒松、地夫可特、地泼罗酮、右布地奈德、双氟拉松、二氟泼尼酯、氟替卡松、氟尼缩松、卤甲松、卤泼尼松、氢化可的松、甲基强的松龙、糠酸莫米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、利美索龙、替可的松、去炎松、乌倍他索、罗氟奈德、GW215864、KSR592、ST-126、地塞米松和其药学上可接受的盐、溶剂。优选的皮质类固醇包括例如氟尼缩松、丙酸倍氯米松、去炎松、布地奈德、氟替卡松、糠酸莫米松、环索奈德、和地塞米松；(vii)组织蛋白酶-S抑制剂；
2)β-激动剂，实验或市售(i)合适的β2-激动剂，包括例如一种或多种沙丁胺醇、柳丁氨醇、比托特罗（biltolterol）、吡布特罗、左旋沙丁胺醇、妥洛特罗、特布他林、班布特罗、奥西那林、非诺特罗、沙美特罗、卡莫特罗、福莫特罗、福莫特洛、和其药学上可接受的盐或溶剂。一种或多种β2-激动剂可由本领域技术人员选择或后续开发。(ii)所述β2-激动剂可包括例如美国专利号3,705,233;3,644,353;3,642,896;3,700,681;4,579,985;3,994,974;3,937,838;4,419,364;5,126,375;5,243,076;4,992,474;和4,011,258中所述的一种或多种化合物：；
3)抗高血压剂，(i)ACE抑制剂，例如依那普利、赖诺普利、缬沙坦、替米沙坦和喹那普利，(ii)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和激动剂，例如洛沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、和依普沙坦，(iii)β-阻断剂和(iv)钙通道阻断剂。
4)免疫抑制剂如环孢霉素、咪唑硫嘌呤和氨甲蝶呤，和抗炎性皮质类固醇；和
5)抗感染剂（如抗生素、抗病毒药）。
如本文所用，将下列定义应用于术语。
除非另有说明，术语“烷基”指可选由一个或多个卤素原子取代且具有1-20个碳原子的直链或支链完全饱和烃链。此术语由诸如以下基团示例：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、正十四基、三氟甲基、氯乙基等。
除非另有说明，术语“烯基”指包含至少一个双键（有顺式或反式几何）且优选具有2-20个碳原子的分支或不分支不饱和烃基。烯基示例包括乙烯基、2-丙烯基和异丙烯基。
术语“环烷基”指具有3-20个环碳原子的非芳族环基并形成1-3个环且可选包含一个或多个烯键。多环体系可以是螺、稠合或桥接排列。环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、金刚烷基、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、三环[3.3.1.1]癸烷等。
术语“芳基”指具有6-14个碳原子和多至3个环的芳族体系，所述环可以是稠合或直接连接的。所述芳基的代表性示例包括但不限于苯基、联苯、萘基、菲基、蒽基、薁基、和茚满基。芳基还可包含一个或多个非完全芳族的环，所述体系示例是二氢化茚、茚、2,3苯并二氢呋喃和1,2,3,4-四氢化萘。
术语“杂芳基”指具有5-14元碳原子和多至3个环且包含1-8个选自N、O和S的杂原子的芳族体系，所述环可以是稠合或直接连接的。杂芳基示例是吡啶基（yridinyl）、喹啉基、噁唑基、咪唑基、吡咯基、苯硫基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、噻唑基、噁二唑基、苯并咪唑、噻二唑、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基（soxazolyl）、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基等。
术语“杂环基”指可为稠合、螺环或桥接的非芳族单环或多环体系，具有3-12个环原子和多至8个选自N、O和S的杂原子。杂环基环体系的示例包括哌啶、吗啉、哌嗪、异喹啉、噁唑烷、四氢呋喃、二氢呋喃、二氢吡啶、二氢异噁唑、苯并二氢呋喃、氮杂双环己烷、二氢吲哚、四氢喹啉、吡咯烷、吖庚因、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、四氢吡啶、苯并噻嗪、苯并噁嗪、异吲哚啉、氮杂双环[3.1.0]己基、吩噁嗪、四氢吡喃、1,4-二噁烷等。
术语“环烷基烷基”、“芳烷基”、“杂芳烷基”、“杂环烷基”分别指经烷基连接剩余分子的环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
术语“氨基”指–-NH2。
术语“烷氧基”表示基团O-烷基，其中烷基与上面所定义相同。
术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴或碘。
术语“卤代-C1-C6烷基”指C1-C6烷基，其中一个或多个氢被卤素取代。
术语“卤代C1-C6烷氧基”指连接C1-C6烷氧基的卤素原子。这种基团示例包括三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-溴甲氧基等。
术语“羟基”或“氢氧基”指–OH。
术语“硫醇”指基团–SH。
术语“烷基硫醇”指氢被烷基取代时的硫醇，所述烷基例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、叔丁硫基、环丙硫基等。
术语“氰基”指C≡N。
术语“叠氮基”指N=N=N。
术语“离去基团”指显示或潜在显示合成条件下不稳定以及在确定条件下易从合成产品中分离的特性。离去基团的示例包括但不限于卤素（如F、Cl、Br、I）、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、烷氧基、硫代烷氧基、或羟基自由基等。
术语“保护基团”指所述分子化学修饰期间在计划不受影响的分子位置处防止化学反应的部分。除非另有说明，保护基团可在基团如羟基、氨基或羧基上使用。保护基团的示例参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in OrganicSynthesis（《有机合成中的保护基团》）”,第2版.,纽约州纽约的约翰威利父子出版公司（John Wiley and Sons）。使用的羧基保护基团、氨基保护基团或羟基保护基团种类不重要，只要一种/多种衍化部分对后续反应条件稳定且能移除而不破坏剩余分子。
本文所述化合物能包含一种或多种不对称碳原子并因而可作为非对映体出现。这些化合物还能作为构象异构体/旋转异构体存在。本文包括这些化合物的所有这类同分异构形式。各立体碳原子可具有R或S构象。尽管此申请中示例的特定化合物可以特定立体化学构象显示，考虑在任何给定手性中心有任一相反立体化学的化合物或其混合物。
形成本发明一部分的术语“药学上可接受盐”包括羧酸部分的盐，其可通过使所述化合物与合适碱反应提供相应碱加成盐来制备。所述碱的示例是碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠、和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物如氢氧化镁和氢氧化钙。此外，还包括有机碱的盐，如赖氨酸、精氨酸、胍、乙醇胺、胆碱等，以及无机碱的盐例如铵或取代的铵盐。合适时，本发明化合物还可通过用以下处理所述化合物来形成酸加成盐：药学上可接受有机和无机酸，例如氢卤化物，如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物；其他矿物酸和其对应盐，如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；和烷基及单芳基磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其他有机酸及其对应盐，如乙酸盐、酒石酸盐（tartaratae）、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐等。所述盐形式在某些物理性质如溶解度上不同于本文所述化合物，但所述盐就本发明目的而言在其它方面等同。
术语“药学上可接受的溶剂合物”指有水的溶剂（即水合物）或药学上可接受溶剂，例如有乙醇的溶剂等。所述溶剂合物也可包括在本公开范围内。此外，本文所述化合物的一些晶体形式可作为多晶型存在，且这些意在包括于本公开范围内。
术语“多晶型”包括本文所述化合物的所有晶体形式以及无定形形式，且这些包括在本发明范围内。
术语“药学上可接受运载体”意在包括任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或辅助制剂。
术语“药学上可接受”指由联邦监管机构或州政府批准或者《美国药典》或其他公认药典所列用于动物，更特定用于人中。
本发明化合物在治疗方法中有潜在有益效果的炎性病症和自身免疫疾病示例可包括但不限于呼吸道疾病，如哮喘（包括过敏原诱导的哮喘反应）、囊性纤维化、支气管炎（包括慢性支气管炎）、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性肺部炎症、鼻炎和上呼吸道炎性疾病(URID)、呼吸机相关性肺损伤、矽肺、肺结节病、特发性肺纤维化、支气管肺发育不良、关节炎，例如风湿性关节炎、骨关节炎、感染性关节炎、银屑病性关节炎、损伤性关节炎、风疹性关节炎、赖特综合征、痛风性关节炎和假关节故障、痛风、急性滑膜炎、脊椎炎和非关节炎性病症，例如椎间盘突出/破裂/脱出综合症、黏液囊炎、肌腱炎、腱鞘炎、纤维肌痛综合征和其他与关节韧带扭伤及区域性肌肉骨骼应力相关的炎性病症、胃肠道炎性疾病，例如溃疡性结肠炎,憩室炎,克罗恩病,炎性肠疾病,肠易激综合征和胃炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、硬皮病、自身免疫性外分泌腺体病、自身免疫性脑脊髓炎、糖尿病、肿瘤血管发生和转移、癌症（包括乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、子宫癌,胰腺癌、肝癌、口腔癌、喉癌和前列腺癌）、黑素瘤、急性和慢性白血病、牙周病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、肌肉变性、腹股沟疝、视网膜变性、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、眼部炎症、骨吸收类疾病、骨质疏松症、骨硬化病、移植物抗宿主反应、同种异体移植物排斥、败血症、内毒素血症、中毒性休克综合症、结核病、普通型间质性和隐源性机化性肺炎、细菌性脑膜炎、系统性恶病质、感染或恶性肿瘤继发性恶病质、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发性恶病质、疟疾,麻疯、利什曼病、莱姆病、血管球性肾炎、肾小球硬化症、肾纤维化、肝纤维化、胰腺炎、肝炎、子宫内膜异位、疼痛例如炎症和/或创伤相关疼痛、皮肤炎性疾病例如皮炎、皮肤病、皮肤溃疡、银屑病、湿疹、系统性血管炎、血管性痴呆、血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、再灌注损伤、斑块钙化、心肌炎、动脉瘤、中风、肺动脉高血压、左室重构和心力衰竭。本领域技术人员应理解本文所指治疗延伸到预防以及治疗已确立病症。
例如，本文所公开化合物可通过有机合成中熟知且本发明所属领域普通技术人员熟悉的技术制备。另外，本文所述方法能合成本发明化合物。然而，这些可能不是合成本发明所述化合物的唯一方法。此外，本文所述多个合成步骤可以交替顺序进行从而提供所需化合物。
因此，式X的化合物能通过以下方案I制备。
Figure BDA00003237010900281
式II的化合物能通过2种途径反应。
途径A：使式II的化合物（其中G是O或S）开环产生式III的化合物（其中Rp是羧基保护基团，如甲基、乙基、烯丙基、苄基、叔丁基和甲硅烷基），其与式IV的化合物（其中
Figure BDA00003237010900282
如前所定义，杂环基是N-连接）反应产生式V的化合物，其随后与式VI的化合物（其中Rk是H、卤素、烷基、烷氧基、氰基、卤代-C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基）偶联产生式VII的化合物。
途径B：式II的化合物能经历与式VI的化合物偶联以产生式VIII的化合物。使式VIII的化合物开环产生式IX的化合物，其随后与式VI的化合物反应生成式VII的化合物。
然后，式VII的化合物能经历水解以产生式X的化合物。
式II的化合物反应（途径A）产生式III的化合物在碱存在下于溶剂中初始完成，所述碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或其混合物，所述溶剂例如N,N’-二甲基甲酰胺、水、二噁烷、二甲亚砜、四氢呋喃或其混合物，然后在碱如碳酸氢钠存在下与烷基卤例如甲基碘、乙基碘、烯丙基溴反应，可选存在催化剂例如18-冠-6、二苯并-18-冠-6、苄基三甲基氯化铵、或四丁基碘化铵。
式III的化合物与式VII的化合物反应产生式V的化合物能在Mitsunobu试剂例如偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二苄酯(DBAD)、偶氮二羰基二哌啶(ADDP)或偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)存在下完成，有溶于溶剂的膦例如三苯基膦、三丁基膦或三甲基膦，所述溶剂例如四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、二噁烷、或其混合物。
使式V的化合物与式VI的化合物偶联产生式VII的化合物能在以下物质存在下用合适碱于一种或多种溶剂中完成：双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯II(Pd(dppf)Cl2)、四(三苯基膦)钯(0)[Pd(Ph3P)4]、乙酸钯或二氯三苯基膦钯(II)，所述碱例如碳酸钾、乙酸钠或乙酸钾、氟化钾，所述溶剂例如乙腈、二甲亚砜、甲苯、四氢呋喃、丙酮、水或二噁烷。
使式II的化合物与式VI的化合物偶联产生式VIII的化合物（途径B）能用与式V化合物偶联式VI化合物产生式VII化合物相同的方式完成。
使式VIII的化合物反应产生式IX的化合物能用与式II化合物产生式VIII化合物相似的方式完成。
使式IX的化合物与式IV的化合物反应产生式VII的化合物能用与式III化合物和式IV化合物反应产生式V化合物相同的方式完成。
使式VII的化合物水解产生式X的化合物能在氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠中完成，存在一种或多种溶剂例如四氢呋喃、水、甲醇、二氯甲烷、丙酮、乙腈或二噁烷。
式XI的化合物能根据方案II制备。
方案II
式X的化合物（当G是S时）氧化产生式XI的化合物。
使式X的化合物氧化产生式XI的化合物能用氧化剂在溶剂中完成，所述氧化剂例如间氯过氧苯甲酸或硫酸氢钾，所述溶剂例如氯仿、二氯甲烷、甲醇、水、四氯甲烷、或其混合物。
式XVII的化合物能根据方案III制备。
方案III
Figure BDA00003237010900302
因此，式XIV的化合物（其中Rm是Br或NO2且Rp如前所定义）能经历氧化以产生式XV的化合物。式XV的化合物可与式XVI的化合物（其中X是离去基团，例如卤素、甲磺酸盐、三氟甲烷磺酸等）反应产生式XVII的化合物。
使式XVII的化合物氧化产生式XV的化合物能用与式X化合物氧化成式XI化合物相似的方式完成。
使式XV的化合物与式XVI的化合物反应产生式XVII的化合物能在溶剂中完成，所述溶剂例如N,N’-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，存在碱例如碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或其混合物。所述反应能在催化剂存在下完成，所述催化剂例如叔丁基碘化铵、叔丁基溴化铵、三甲基苄基氯化铵、苄索氯铵、西曲溴铵或氯化十六烷基吡啶。
式XXIV的化合物能通过方案IV制备。
方案IV
Figure BDA00003237010900311
因此，式XIX的化合物可进行O-保护以产生式XX的化合物（其中Rp如前所定义）。式XX的化合物可进行N-保护以产生式XXI的化合物（其中Rpr是氨基保护基团，选自二碳酸二叔丁酯、t-Boc、F-moc、苄基、甲苯磺酰基或苄氧羰基）。式XXI的化合物能氧化产生式XXII的化合物。式XXII的化合物与式XVI的化合物（其中X如前所定义）反应产生式XXIII的化合物，其随后经历N-脱保护以产生式XXIV的化合物。
对式XIX的化合物进行O-保护以产生式XX的化合物能在甲醇和硫酸存在下完成。
对式XX的化合物进行N-保护以产生式XXI的化合物能用氨基保护基团在碱存在下于溶剂中完成，所述氨基保护基团例如氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯、Boc酸酐或芴甲氧羰酰氯，所述碱例如三乙胺、碳酸氢钠、N,N-二异丙基乙胺或碳酸钾，所述溶剂例如二氯甲烷、二噁烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、叔丁醇、或四氢呋喃。
使式XXI的化合物氧化产生式XXII的化合物能用与式X化合物氧化成式XI化合物相似的方式完成。
使式XXII的化合物与式XVI的化合物反应产生式XXIII的化合物能用与式XV化合物和式XVI化合物反应产生式XVII化合物相似的方式完成。
使式XXIII的化合物N-脱保护产生式XXIV的化合物能在一种或多种溶剂中完成，所述溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、水或四氯化碳，存在酸例如三氟乙酸或盐酸。
式XXVI、XXIX、XXXII的化合物能根据方案V制备。
Figure BDA00003237010900321
因此，式XVII的化合物（其中Rm如前所定义）能通过2种途径反应。
途径C：式XVII的化合物（当Rm是Br时）经历与式VI的化合物偶联以产生式XXV的化合物，其随后进行水解以产生式XXVI的化合物。
途径D：式XVII的化合物（当Rm是NO2时）经历还原以产生式XXVI的化合物。
途径E：式XXVI的化合物与式XVII的化合物（其中Rk和z如前所定义）偶联以产生式XXVIII的化合物，其随后能水解产生式XXIX的化合物。
途径F：式XXIV的化合物与式XXX的化合物（其中Rj是-(CH2)0-1-CO-、-C(O)O-、-SO2-且Rk和X如前所定义）偶联以产生式XXXI的化合物。式XXXI的化合物随后能水解产生式XXXII的化合物。
使式XVII的化合物与式VI的化合物偶联（途径C）产生式XXV的化合物能用与式V化合物偶联式VI化合物产生式VII化合物的相似的方式完成。
使式XXV的化合物水解产生式XXVI的化合物能用与式VII化合物水解成式X化合物相似的方式完成。
使式XVII的化合物还原产生式XXIV的化合物（途径D）能在一种或多种还原剂存在下于溶剂中完成，所述还原剂例如钯碳/氢、雷尼镍/氢、铂/氢或其混合物，所述溶剂例如甲醇、四氢呋喃、乙醇、丙醇、异丙醇、或其混合物。
使式XXIV的化合物与式XXVII的化合物偶联产生式XXVIII的化合物（途径E）能用碱在溶剂中完成，所述碱例如三乙胺（TEA）、N-甲基-吗啉(NMM)、N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)或N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，所述溶剂例如四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二噁烷、乙腈或丙酮。
使式XXVIII的化合物水解产生式XXIX的化合物能用与式VII化合物水解成式X化合物相似的方式完成。
使式XXIV的化合物与式XXX的化合物偶联（途径F）产生式XXXI的化合物能用与式XXIV化合物偶联式XXVII化合物产生式XXVIII化合物相似的方式完成。
使式XXXI的化合物水解产生式XXXII的化合物能用与式VII化合物水解成式X化合物相似的方式完成。
式XLI的化合物还能根据方案VI制备。
方案VI
Figure BDA00003237010900341
因此，式XXXIII的化合物能通过2种途径反应。
途径G：式XXXIII的化合物能经历还原以产生式XXXIV的化合物。式XXXIV的化合物能与式XXX的化合物反应产生式XXXV的化合物。式XXXV的化合物反应产生式XXXVI的化合物，其与式IV的化合物反应产生式XXXVII的化合物。
途径H：式XXXIII的化合物反应产生式XXXVIII的化合物。式XXXVIII的化合物能与式IV的化合物反应产生式XXXIX的化合物。式XXXIX的化合物能经历还原以产生式XL的化合物。式XL的化合物能与式XXX的化合物偶联产生式XXXVII的化合物。
然后，式XXXVII的化合物能经历水解以产生式XLI的化合物。
使式XXXIII的化合物还原产生式XXXIV的化合物（途径G）能用与式XVII化合物还原成式XXIV化合物相似的方式完成。
使式XXXIV的化合物与式XXX的化合物偶联产生式XXXV的化合物能用与式XXIV化合物偶联式XXVII化合物产生式XXVIII化合物相似的方式完成。
使式XXXV的化合物反应产生式XXXVI的化合物能用与式II化合物产生式III化合物相似的方式完成。
使式XXXVI的化合物与式IV的化合物反应产生式XXXVII的化合物能用与式III化合物和式IV化合物反应产生式V化合物相似的方式完成。
使式XXXIII的化合物反应（途径H）产生式XXXVIII的化合物能用与式II化合物产生式III化合物相似的方式完成。
使式XXXVIII的化合物与式IV的化合物反应产生式XXXIX的化合物能用与式III化合物和式IV化合物反应产生式V化合物相似的方式完成。
使式XXXIX的化合物还原产生式XL的化合物能用与式XVII化合物还原成式XXIV化合物相似的方式完成。
使式XL的化合物与式XXX的化合物偶联产生式XXXVII的化合物能用与式XXIV化合物偶联产生式XXVIII化合物相似的方式完成。
使式XXXVII的化合物水解产生式XLI的化合物能用与式VII化合物水解产生式X化合物相似的方式完成。
式XXXII的化合物还能根据方案VII制备。
方案VII
Figure BDA00003237010900351
因此，式XLI的化合物经历氧化产生式XXXII的化合物。
使式XLI的化合物氧化产生式XXXII的化合物能用与式X化合物氧化产生式XI化合物相似的方式完成。
式XLV的化合物能根据方案VIII制备。
方案VIII
Figure BDA00003237010900361
因此，式XLII的化合物经历氧化产生式XLIII的化合物。式XLIII的化合物与式XVI的化合物反应产生式XLIV的化合物。式XLIV的化合物经历水解产生式XLV的化合物。
式XLII的化合物经历氧化产生式XLIII的化合物能用与式X化合物氧化成式XI化合物相似的方式完成。
使式XLIII的化合物与式XVI的化合物反应产生式XLIV的化合物能用与式XXII化合物和式XVI化合物反应产生式XXIII化合物相似的方式完成。
使式XLIV的化合物水解产生式XLV的化合物能用与式VII化合物水解产生式X合物相似的方式完成。
式XLVIII的化合物能根据方案IX合成。
方案IX
Figure BDA00003237010900362
因此，式XLIV的化合物经历脱保护产生式XLVI的化合物。式XLVI的化合物能苄基化以产生式XLVII的化合物。式XLVII的化合物能水解产生式XLVIII的化合物。
使式XLIV的化合物脱保护产生式XLVI的化合物能在酸存在下于溶剂中完成，所述酸例如三氟化硼或三氯化铝，所述溶剂例如二乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、氯仿、或其混合物。
或者，苄基脱保护能在以下情况下完成：(i)氢化条件，例如H2/Pd-C，存在溶剂例如四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇或其混合物；或(ii)有转移氢化，例如用含甲酸铵/Pd-C的溶剂，所述溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物；或(iii)用含2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌（DDQ）的溶剂，所述溶剂例如四氢呋喃。
使式XLVI的化合物反应产生式XLVII的化合物能在碱存在下于溶剂中完成，所述碱例如碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、氢化钠、吡啶、乙酸钠、硫代硫酸钠或二异丙基乙胺或三乙胺，所述溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、水、二噁烷、二甲亚砜、四氢呋喃、或其混合物。
使式XLVII的化合物水解产生式XLVIII的化合物能用与式VII化合物水解产生式X化合物相似的方式完成。
上面方案中，提到特定试剂如碱、酸、溶剂、缩合剂、水解剂、催化剂等时应理解可使用其他试剂，如本领域普通技术人员已知的其他酸、碱、溶剂、缩合剂、还原剂、脱保护剂、水解剂、催化剂等。类似地，反应温度和持续时间可根据期望要求调整而不需过度实验且在本领域普通技术人员能力范围内。
本文所述化合物可给予动物以通过口服、局部、直肠、鼻间或胃肠外途径给予。本文公开的药物组合物包含药学上有效量的本文所述化合物，其与一种或多种药学上可接受的运载体、赋形剂或稀释剂一起配制。
用于口服给予的固体形式制品包括胶囊、片剂、丸剂、粉末、颗粒、糖锭、锭剂、扁囊剂和栓剂。对于固体形式制品，活性化合物能与一种或多种惰性、药学上可接受的赋形剂或运载体混合；用于口服给予的片剂和胶囊可包含常规赋形剂，如粘合剂和/或促溶剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、淀粉粘液、明胶、山梨醇、糖浆、阿拉伯胶或黄芪胶；填充剂或膨胀剂，例如微晶纤维素、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或乳糖；润滑剂，例如滑石、硅土、聚乙二醇、硬脂酸镁或硬脂酸；崩解剂和粘合剂，例如交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、羧基乙酸淀粉钠或马铃薯淀粉；助流剂，例如胶态二氧化硅或滑石；抗粘合剂，例如硬脂酸镁或十二烷基硫酸钠；和包被材料。
胶囊、片剂或丸剂还可包含缓冲剂。
片剂、胶囊、丸剂或颗粒能用一种或多种包被或壳制备以调节活性成分释放，所述活性成分例如肠溶衣或本领域普通技术人员已知的其他包被。
一般示例
片剂制剂通常可包含0.01mg-500mg活性化合物，而片剂填充重量范围可为50mg-1000mg。示例如下所述。
成分 含量%w/w
活性化合物 0.01-20mg
微晶纤维素 约50%-约90%
交联羧甲基纤维素钠 约1%-约10%
预胶化淀粉 约1%-约15%
聚乙烯吡咯烷酮(K-30) 约5%-约12%
滑石 约0.1%-约2%
硬脂酸镁 约0.1%-约2%
胶态二氧化硅 约0.1%-约2%
用于口服给予的液体形式制品包括药学上可接受的乳液、溶液、悬液、糖浆或酏剂。在这种液体形式制品中，活性化合物能混合水或者一种或多种无毒溶剂、增溶剂或乳化剂，例如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、山梨糖醇酐的脂肪酸酯、或其混合物。口服组合物还可包括一种或多种佐剂，例如湿润剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、增味剂、香料、或其混合物。
注射制品例如无菌注射和水性悬液可根据本领域普通技术人员已知方法配制，特定使用一种或多种合适分散或湿润和助悬剂。能使用的可接受载剂和溶剂包括一种或多种水、林格溶液、等渗氯化钠、或其混合物。
用于经直肠给予本发明化合物的栓剂可通过混合药物与合适无刺激性赋形剂来制备，所述赋形剂例如可可油和聚乙二醇，其在常温为固体且在体温为液体并因而于直肠内溶化和释放药物。
用于局部或透皮给予本发明化合物的剂型包括油膏、糊、乳膏、洗液、凝胶、粉末、溶液、喷雾、吸入剂或贴片。活性化合物能在无菌条件下混合一种或多种药学上可接受运载体和可选的任何防腐剂或缓冲剂（可能需要）。眼用制剂、滴耳剂、眼膏、粉末和溶液也包括在本发明范围内。
药物制品可采用单位剂型。在单位剂型中，所述制品能再分成含合适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是含单独胶囊、药瓶或安瓶中的粉末、油膏、胶囊、小袋、片剂、凝胶、乳膏的包装制品，或任意组合和数目的所述包装形式。
列出下列实施例以显示制备本发明代表性化合物的一般合成过程。提供所述实施例以说明本公开的特定方面且不对本发明范围构成限制。
实验程序
各种溶剂例如二甲基甲酰胺、苯、四氢呋喃等用多种干燥试剂根据文献所述过程干燥。
合成原料
实施例A：合成3-[(4-溴苯基)磺酰]二氢呋喃-2(3H)-酮
在氩气氛下向对溴苯硫酚（30.0g,0.157mol）的二氯甲烷（200mL）溶液0℃逐滴加入三乙胺（(48.0g,0.476mol），然后逐滴加入溴代内酯（27.4g,0.1666mol）的二氯甲烷（200mL）溶液。此反应混合物搅拌约30分钟。通过加入水和二氯甲烷提取、用硫酸钠干燥有机层并浓缩、60-120硅胶柱纯化、10%乙酸乙酯/己烷洗脱化合物，来逐步完成反应。
产量：16g
实施例B：合成3-(4-溴苯氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮
向4-溴苯酚（5g,0.028mol）的干N,N-二甲基甲酰胺（50mL）溶液0℃加入60%氢化钠（1.38g,0.05mol）。这在约0℃搅拌约30分钟。之后，加入
Figure BDA00003237010900391
-溴代丁内酯（7.19g,0.043mol）且反应混合物在0℃搅拌约2小时，然后室温搅拌约1小时。反应混合物加热至约100℃持续～4小时。最后，反应混合物用水淬灭并在乙酸乙酯中提取，有机层用盐水和水洗涤，无水硫酸钠上干燥；获得15g粗产物，所述粗产物在100-200目尺寸的硅胶柱色谱上纯化，用25%乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，从而得到所需产物。
产量：8g
质量：256.69(M-1)
实施例C：合成3-[(4-溴苄基)硫烷]二氢呋喃-2(3H)-酮
向3-巯基-二氢呋喃-2-酮（11.1g,0.042mol）的乙醇（127mL）溶液加入碳酸钾（11.7g,0.084mol）。在约10分钟阶段内向所得溶液逐滴加入4-溴苄溴（11.1mL,0.0423mol）。此反应混合物室温搅拌约2小时。减压移除乙醇且化合物在乙酸乙酯和水中提取。这用硅胶柱色谱纯化，其中在6%乙酸乙酯和己烷中获得纯化合物。
产量：9.2g
质量：287.21(M+1)
实施例D：合成3-[(4-溴苄基)氧基]二氢呋喃-2(3H)-酮
在约0℃向2-羟基-丁内酯（5g,0.049mol）的二甲基甲酰胺（50mL）溶液加入氢化钠（1.4g,0.058g）。所述反应混合物在相同温度搅拌约15分钟且将4-溴苄溴（12.2g,0.049mol）加入其中。所述反应混合物室温搅拌过夜并用水（50mL）淬灭，乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用水和盐水洗涤，(Na2SO4)干燥并浓缩得到粗化合物，所述粗化合物用20%乙酸乙酯:己烷在柱上纯化以获得标题化合物。
产量：6.7g
实施例E：合成{[2-(4-硝基苯基)乙基]硫烷}乙酸甲酯
步骤1：合成2-(4-硝基苯基)甲磺酸乙酯
在约0℃向4-硝基苯基乙醇（20g,0.119mol）的二氯甲烷溶液加入三乙胺（50mL,0.358mol）和甲烷磺酰氯（11.11mL,0.143mol）。所述反应混合物室温搅拌约2小时。然后，所述反应混合物在二氯甲烷中提取，用水及饱和盐水溶液洗涤。蒸发溶剂以获得标题化合物。
产量：15.6g
质量：246.33(M+1)
步骤2：合成{[2-(4-硝基苯基)乙基]硫烷}乙酸甲酯
向2-(4-硝基苯基)甲磺酸乙酯（28g,0.114mol）的甲醇（571mL）溶液加入巯基乙酸甲酯（11.2mL）和碳酸钾（31.5g）。此反应混合物室温搅拌约4小时。反应完成后，溶剂减压蒸发且粗反应混合物在乙酸乙酯中提取，用水和盐水洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩。这用硅胶柱色谱在5%乙酸乙酯-己烷中纯化以获得标题化合物。
产量：30g
质量：255.47(M+1)
下列中间物用上述合成过程制备：
[(4-硝基苯基)硫烷]乙酸甲酯
实施例F：合成{[4-(苄氧基)苄基]硫烷}乙酸甲酯
步骤1：合成[4-(苄氧基)苯基]甲醇
向4-(2-羟乙基)苯酚（20g,0.144mol）的N,N-二甲基甲酰胺（434mL）溶液室温加入碳酸钾（40g,0.289mol）和苄基溴（22.5mL,0.188mol），在～25°C条件下搅拌约20小时。反应完成后，所述反应混合物在乙酸乙酯中提取，用水及饱和盐水溶液洗涤。所述粗化合物在硅胶柱上纯化，用含20%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，从而提供标题化合物。
产量：24g
质量：246.55(M+18)
步骤2：合成4-(苄氧基)甲磺酸苄酯
所述化合物的合成根据与实施例E步骤1所述相同的过程来完成，使用[4-(苄氧基)苯基]甲醇作为原料。
产量：32g
步骤3：合成{[4-(苄氧基)苄基]硫烷}乙酸甲酯
所述化合物的合成根据与实施例E步骤2所述相似的过程来完成，使用4-(苄氧基)甲磺酸苄酯作为原料。
产量：27g
实施例G：合成[(4-硝基苯基)硫烷]乙酸乙酯
在氩气氛下于约0℃向对硝基苯硫酚（5.0g,0.0322mol）的二氯甲烷（50mL）溶液加入三乙胺（9.7g,0.0967mol），然后逐滴加入溴乙酸乙酯溶液（6.4g,0.0387mol）。所述反应混合物搅拌约5小时。所得混合物在二氯甲烷中提取，用硫酸钠干燥有机层并浓缩，在硅胶柱上纯化，用10%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，从而获得标题化合物。
产量：6.5g
实施例H：合成[(4-溴苄基)硫烷]乙酸乙酯
在约0℃向2-巯基乙酸乙酯（1g,0.0083mol）的乙醇（125ml）溶液加入碳酸钾（2.3g,0.016mol）和4-溴苄溴（2.63g,0.01mol）。所述反应在室温搅拌约2小时。然后，减压移除乙醇，化合物在乙酸乙酯中提取，用水洗涤。这在硅胶柱色谱纯化，使用6%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，从而获得标题化合物。
产量：0.85g
质量：287.3(M-1)
下列中间物根据上述合成过程制备：
{[2-(4-溴苯基)乙基]硫烷}乙酸乙酯
质量：325.40(M+Na)
[(4-溴苯基)硫烷]}乙酸乙酯
实施例I：合成3-[(4-溴苯基)硫烷]二氢呋喃-2(3H)-酮
在氩气氛下于约0℃向对硝基苯硫酚（10.0g,0.0645mol）的二氯甲烷（75mL）溶液加入三乙胺（19.4g,0.1935mol），然后逐滴加入溴代内酯（11.1g,0.067mol）的二氯甲烷（75mL）溶液。所述反应混合物搅拌约30分钟。然后，通过向反应混合物添加水和二氯甲烷提取来获得粗混合物。有机层用硫酸钠干燥并浓缩，通过硅胶柱纯化，用30%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，从而获得标题化合物。
产量：11g
方案I的合成过程：
实施例1
途径A：
合成2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪 -3(4H)-基)丁酸(化合物号171)
步骤1：合成2-[(4-溴苯基)硫烷]-4-羟基丁酸甲酯
向3-[(4-溴苯基)硫烷]二氢呋喃-2(3H)-酮（10.0g,0.0366mol）的二甲基甲酰胺（40mL）和水（10mL）溶液加入氢氧化钠（1.75g,0.0439mol）且反应混合物搅拌约30分钟。向所得混合物中加入碳酸氢钠（3.6g,0.043mol）、18冠6（0.96g,0.0036mol）和甲基碘（7.7g,0.054mol）并搅拌过夜。所述反应混合物在乙酸乙酯中提取，有机层用硫酸钠干燥并浓缩，通过硅胶柱纯化，用80%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，从而获得标题化合物。
产量：8.0gm
步骤2：合成2-[(4-溴苯基)硫烷]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸甲酯
在氩气氛下向2-[(4-溴苯基)硫烷]-4-羟基丁酸甲酯（8g,0.0262mol）的四氢呋喃（90mL）溶液加入7-甲氧基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮（5.5g,0.031mol）和三苯基膦（10.3g,0.039mol）并冷却至约0℃，然后加入DIAD（7.9g,0.039mol）。此反应混合物搅拌约30分钟。所得反应混合物在乙酸乙酯中提取，硫酸钠干燥并浓缩，通过硅胶柱纯化，用15%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，从而获得标题产物。
产量：2g
LCMS：465.97(M+1)
步骤3：合成2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸甲酯
在氩气氛下向2-[(4-溴苯基)硫烷]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸甲酯（0.5g,0.0010mol）的二甲基甲酰胺（10mL）溶液加入碳酸钾（0.446g,0.00323mol）和苯硼酸（0.366g,0.0021mol），反应物料在约100℃加热约3小时。所得混合物在乙酸乙酯中提取，用硫酸钠干燥有机层并浓缩，通过硅胶柱用15%乙酸乙酯/己烷纯化，从而获得标题产物。
产量：0.3g
LCMS：510.11(M+1)
步骤4：合成2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸
向2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸甲酯（0.3g,0.0005mol）的四氢呋喃（5mL）和甲醇（5mL）溶液加入氢氧化锂（0.037g,0.0008mol）水溶液，所述反应混合物搅拌约1小时。向所得混合物中加入碳酸氢钠溶液以酸化，然后在乙酸乙酯中提取。有机层用硫酸钠干燥并浓缩，通过制备TLC用10%甲醇/二氯甲烷纯化以获得标题产物。
产量：0.080g
LCMS：496.06(M+1)
NMR(DMSO-d6,400MHz)-δ8.11-8.14(1H,d,J=12Hz),7.46-7.60(8H,d,J=8Hz),7.23-7.25(1H,d,J=8Hz),4.52(2H,m),3.87-3.97(6H,m),3.3(1H,s),2.34(1H,m),2.18(1H,m).
下列化合物根据上面的合成途径制备。
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]丁酸(化合物号75)
质量:551.03(M+NH4+)
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号105)
质量:480.22
2-[(4'-氯联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号106)
质量:482.13
2-[(4'-氯联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号107)
质量:466.20
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号108)
质量:480.22
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号109)
质量:465.75(M+1)
4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号110)
质量:500.22
2-[(3',4'-二氯联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号111)
质量:502.17(M+2)
2-[(4'-甲氧基-3'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号112)
质量:476.28
2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号113)
质量:468.22
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号114)
质量:464.25
2-[(4'-氟联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号115)
质量:450.20
2-[(4'-乙基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号116)
质量:460.22
2-[(4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号117)
质量:462.23
2-[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号118)
质量:464.25
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号119)
质量:486.22
4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号120)
质量:516.19
4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号121)
质量:516.29(M+1)
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号122)
质量:532.20
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号123)
质量:532.20
2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号124)
质量:484.17
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号125)
质量:480.25
2-[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号126)
质量:480.16
2-[(3',4'-二氯联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号127)
质量:518.14
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号128)
质量:496.20
2-{[4'-氯-3'-(三氟甲基)联苯-4-基]硫烷}-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号129)
质量:550.12
2-[(4'-乙基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号130)
质量:476.22
2-[(3',4'-二甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号131)
质量:476.22
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4'-甲基联苯-4-基)硫烷]丁酸(化合物号132)
质量:462.11
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号133)
质量:515.99
2-[(4'-乙基联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号134)
质量:460.30
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号135),
2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]硫烷}-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号136)
质量:463.23
2-[(4'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号137)
质量:446.28
2-[(4'-氯联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号138)
质量:466.25
2-[(4'-氟联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号139)
质量:450.42
2-[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号140)
质量:464.39
2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号141)
质量:468.38
2-[(3',4'-二甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号142)
质量:492.40
2-[(3',4'-二甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号143)
质量:460.55
4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号144)
质量:499.39
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号145)
质量:515-96(M+K)
4-(5-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]丁酸(化合物号146)
质量:499.55(M+1)
4-(7-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]丁酸(化合物号147),
质量:499.75(M+1)
2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]硫烷}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号148)
质量:449.20(M+1)
2-[(4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号149)
质量:448.25(M+1)
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号150)
质量:450.27(M+1)
2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号151)
质量:454.26(M+1)
2-[(3'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号152)
质量:448.31(M+1)
2-[(4'-氟联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号153)
质量:436.29(M+1)
2-(联苯-4-基硫烷)-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号154)
质量:418.26(M+1)
2-[(2',3'-二氟联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号155)
质量:454.26(M+1)
2-[(4'-叔丁基联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号166)
质量:474.26(M+1)
2-[(4'-乙基联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号167)
质量:446.23(M+1)
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(丙-2-基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号168)
质量:460.28(M+1)
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号169)
质量:486.15(M+1)
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号170)
质量:486.22(M+1)
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]硫烷}丁酸(化合物号172)
质量:479.18
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号173)
质量:516.28
2-[(4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号174)
质量:478.31
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号175)
质量:480.34
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]硫烷}丁酸(化合物号176)
质量:452.19
2-[(3',4'-二甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号177)
质量:508.36
2-[(4'-乙基联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号178)
质量:476.19
2-[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号179)
质量:480.31
2-[(4'-氯联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号180)
质量:482.18
2-[(3',4'-二氯联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号181)
质量:516.06
2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号211)
质量:436.26
2-[(4'-氯联苯-4-基)甲氧基]-4-(6-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号212)
质量:468.48(M-1)
2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(7-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号213)
质量:470.21&472.16(M+1)(Cl=35或Cl=37)
2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]丁酸(化合物号214)
质量:504.29
2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(5-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号215)
质量:454.21
2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(5-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号216)
质量:472.22
2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号217)
质量:466.24
2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(5-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号218)
质量:450(M+1)
(2R)-2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(6-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号219)
质量:454.21
(2R)-2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(7-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号220)
质量:472.16
(2R)-2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号221)
质量:466.31
(2R)-2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(6,7-二氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号222)
质量:470.41(ES–ve)
2-[(4'-氯联苯-4-基)甲氧基]-4-(7-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号223)
质量:484.19
2-[(4'-氯联苯-4-基)甲氧基]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号224)
质量:478.51(ES–ve)
(2R)-2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(2,4-二氧-2H-1,3-苯并噁嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号225)
质量:452.19
(2R)-2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(1-氧代酞嗪-2(1H)-基)丁酸(化合物号226)
质量:435.25
途径B
实施例2：合成2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)- 基)丁酸(化合物号156)
步骤1：合成3-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}二氢呋喃-2(3H)-酮
向3-[(4-溴苄基)硫烷]二氢呋喃-2(3H)-酮（1.5g,0.00522mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（26mL）溶液加入碳酸钾（2.16g,0.0156mol）。向此混合物中加入4-氯苯硼酸（1.63g,1.0104mol）和四(三苯基膦)钯(0)（0.6g,0.522mmol）。所得溶液在约110°C加热约6小时。此外，所述反应混合物通过加入水冷却至室温并在乙酸乙酯中提取2次（40mL）。分离有机层，硫酸钠干燥并减压浓缩。通过60-120目尺寸的硅胶柱色谱用20%乙酸乙酯-己烷进行粗化合物的纯化以获得标题化合物。（产量：2.1g）
步骤2：合成(2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-羟基丁酰)钠
向3-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}二氢呋喃-2(3H)-酮（2g,0.00628mol）的N,N-二甲基甲酰胺:水（15mL:4mL）溶液0°C加入氢氧化钠（0.327g,0.00817mol）。所述反应混合物室温搅拌2小时。此反应混合物直接用于下一步骤而不需任何加工。
步骤3：合成2-(4'-氯-联苯-4-基甲基硫烷)-4-羟基-丁酸烯丙酯
向(2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-羟基丁酰)钠（2g,0.00628mol）的N,N-二甲基甲酰胺:水（15mL:4mL）溶液加入碳酸氢钠（634mg,0.00075mol）、18-冠-6（0.166g,0.628mmol）和烯丙基溴（0.815mL,0.00943mol），室温过夜搅拌。这在乙酸乙酯中提取并用水洗涤，直接用于下一步骤而不需任何纯化。
产量：1.2g
MS–375.41(M-1)
步骤4：合成丙-2-烯-1-基-2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸酯
向2-(4'-氯-联苯-4-基甲基硫烷)-4-羟基-丁酸烯丙酯（0.216g,0.574mmol）的四氢呋喃（5mL）溶液室温加入三苯基膦（0.301g,0.0011mol）和苯并三嗪酮（0.101g,0.689mmol）。偶氮二甲酸二异丙酯（0.174mL,0.00088mol）在～0°C加入其中。所述反应混合物室温搅拌约1小时。完成后，所述反应混合物减压浓缩并通过硅胶柱色谱用含10%乙酸乙酯的己烷纯化以获得标题化合物。
产量：110mg
步骤5：合成2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸
向丙-2-烯-1-基-2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸酯（0.17g,0.309mmol）的乙腈（2mL）溶液室温加入吗啉（0.269mL,3.09mmol）和四(三苯基膦)钯(0)（0.035g,9mmol）。室温搅拌约1小时。减压移除乙腈；所述化合物在乙酸乙酯中提取以移除杂质。水层用硫酸氢钠酸化，纯的标题化合物在乙酸乙酯中提取。
产量：121mg
MS–478.49(M-1)
NMR(MeOD,400MHz):δ.227(1H,d,J=8Hz),8.042(1H,d,J=8Hz)7.921(1H,t,J=6.8Hz),7.781(1H,t,J=8Hz),7.55-7.32(8H,m)4.52(2H,t,J=6.8Hz),3.93-3.84(2H,m),3.35-3.25(3H,m),2.44(1H,dd,J=6.8Hz),2.14(1H,dd,J=6.4Hz).
下列化合物根据上面的合成过程制备：
2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号157)
质量:478.49(M-1)
2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号158)
质量:494.4(M-1)
2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-(6-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号159)
质量:482.45(M-1)
2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号160)
质量:478.63(M-1)
2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]丁酸(化合物号161)
质量:532.47(M-1)
2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-(5-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号162)
质量:500.24(M-1)
2-[(4'-氯联苯-4-基)甲氧基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号227)
质量:448.55(ES–ve)
2-[(4'-氯联苯-4-基)甲氧基]-4-(1-氧代酞嗪-2(1H)-基)丁酸(化合物号228)
质量:447.61(ES–ve)
2-[(4'-氯联苯-4-基)甲氧基]-4-(2,4-二氧-2H-1,3-苯并噁嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号229)
质量:464.53(ES–ve)
实施例3：合成2-{[2-(4'-氯联苯-4-基)乙基]硫烷}-4-(6-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪 -3(4H)-基)丁酸(化合物号195)
步骤1：合成3-{[2-(4'-氯联苯-4-基)乙基]硫烷}二氢呋喃-2(3H)-酮
3-{[2-(4-溴苯基)乙基]硫烷}二氢呋喃-2(3H)-酮（5g,16.6mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（50mL），将碳酸钾（6.88g,49.8mmol）加入其中。向此混合物中加入4-氯苯硼酸（5.18g,33.2mmol）和四(三苯基膦)钯(0)（1.9g,1.66mmol）。所述反应混合物在约110°C加热约6小时。然后，冷却至室温，加入水并在乙酸乙酯（40mL）中提取。分离有机层，硫酸钠干燥并减压浓缩。通过60-120目尺寸的硅胶柱色谱进行粗化合物的纯化，用20%乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂。
产量：2.1g
质量:355.18(M+Na)
步骤2：合成2-{[2-(4'-氯联苯-4-基)乙基]硫烷}-4-羟基丁酸甲酯
向3-{[2-(4'-氯联苯-4-基)乙基]硫烷}二氢呋喃-2(3H)-酮（3.7g,0.011mmol）的甲醇:水（40mL:5mL）溶液0℃加入氢氧化钠（0.445g,0.011mmol）。这在室温搅拌约2小时。此反应直接用于下一步骤而不需任何加工。
向(2-{[2-(4'-氯联苯-4-基)乙基]硫烷}-4-羟基丁酰)钠（3.7g,0.011mmol）的N,N-二甲基甲酰胺:水（15mL:4mL）溶液加入碳酸氢钠（0.936g,0.011mmol）、甲基碘（2.15mL,0.0334mmol），室温搅拌过夜。乙酸乙酯提取并用水洗涤，直接用于下一步骤而不需纯化。
产量：1.3g（粗）
MS：363.28(M-1)
步骤3：合成2-[2-(4'-氯–联苯-4-基)-乙基硫烷]-4-(6-氟-4-氧-4H-苯并[d][1,2,3]三嗪-3-基)-丁酸甲酯
向2-[2-(4'-氯–联苯-4-基)-乙基硫烷]-4-羟基-丁酸甲酯（0.4g,0.00109mol）的四氢呋喃（5mL）溶液室温加入三苯基膦（0.574g,0.00219mol）和6-氟苯并三嗪酮（0.216g,0.00131mol）。将偶氮二甲酸二异丙酯（0.332mL,0.0016mol）在0°C加入其中。此反应混合物室温搅拌约1小时。完成后，所述反应混合物减压浓缩并通过60-120目尺寸的硅胶柱色谱进行纯化，用含15%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，从而获得标题化合物。
产量：330mg
步骤4：合成2-{[2-(4'-氯联苯-4-基)乙基]硫烷}-4-(6-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸
在约0°C向2-[2-(4'-氯–联苯-4-基)-乙基硫烷]-4-(6-氟-4-氧-4H-苯并[d][1,2,3]三嗪-3-基)-丁酸甲酯（0.3g,0.821mmol）的四氢呋喃:甲醇:水（3mL:1mL:1mL）溶液加入氢氧化锂（50mg,0.034mol）。室温搅拌约2小时。粗反应混合物用乙酸乙酯稀释，硫酸氢钠酸化，然后乙酸乙酯提取。纯化在2mm制备TLC中完成，使用含10%甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，从而获得标题化合物。
产量：122mg
LCMS：496.3(M-1)
NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.9(1H,d,J=8.4Hz),7.654(2H,d,J=8.4Hz),7.560(2H,d,J=8Hz),7.481(2H,d,J=8.4Hz),7.303(2H,d,J=8Hz),4.47(2H,s),2.86-2.66(4H,m),2.48-2.31(2H,m).
下列化合物根据上面的合成途径制备：
2-{[2-(4'-氯联苯-4-基)乙基]硫烷}-4-(7-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号163)
质量:514.27(M-1)
2-{[2-(4'-氯联苯-4-基)乙基]硫烷}-4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号164)
质量:494.44(M-1)
2-{[2-(4'-氯联苯-4-基)乙基]硫烷}-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号165)
质量:494.37(M-1)
2-{[2-(4'-氯联苯基-4-基)乙基]硫烷}-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号196)
质量:494.29(M-1)
方案II的合成过程
实施例4：合成4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基) 联苯-4-基]磺酰}丁酸(化合物号48)
在约0°C向4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]硫烷}丁酸（0.1g,0.00019mol）的氯仿（10mL）溶液加入间氯过氧苯甲酸（0.133g,0.00077mol）。此反应混合物搅拌约1小时。所得反应混合物在二氯甲烷中提取，有机层用硫酸钠干燥并浓缩，通过制备TLC来纯化并在10%甲醇/二氯甲烷中洗脱以获得标题化合物。
产量：0.030g
LCMS：548.09(M+1)
NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.09-8.12(2H,d,J=12Hz),7.84-7.99(7H,m),7.58-7.59(1H,d,J=4Hz),7.40-7.43(1H,d,J=4Hz),4.41-4.45(2H,m),3.95-3.98(3H,s),3.89(1H,m),2.36(2H,m).
实施例5：合成2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)- 基)丁酸(化合物号6)
向2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸（0.02g,0.430mmol）的甲醇（2mL）溶液加入溶于最低量水的硫酸氢钾（0.1g）溶液。所述反应混合物搅拌过夜，然后乙酸乙酯提取，用水和盐水溶液洗涤。有机层在硫酸钠上干燥并浓缩以获得标题产物。
产量：40mg
质量：:510.24(M-1)
NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.14(1H,d,J=8Hz),7.88(1H,s),7.70-7.68(2H,m),7.64-7.56(2H,m),7.54-7.51(5H,m),4.78-4.64(1H,m),4.59-4.43(2H,m),4.31-4.21(2H,m),2.70-2.58(2H,m),2.54(3H,s).
下列化合物根据上面的任意合成途径制备：
2-[(3'-甲氧基联苯-4-基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号2)
质量:480.22
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号3)
质量:512.19
2-{[2-(4'-氯联苯-4-基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号4)
质量:510.30
2-{[2-(4'-氯联苯-4-基)乙级]磺酰}-4-(6-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号5)
质量:528.11(M-1)
2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号7)
质量:496.32(M-1)
2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号8)
质量:510.17(M-1)
2-{[(4'-氯联苯基-4-基)甲基]磺酰}-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]丁酸(化合物号9)
质量:564.29(M-1)
4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]磺酰}丁酸(化合物号10)
质量:532.16
2-[(3',4'-二氯联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号11)
质量:533.90/532.09
2-[(4'-甲氧基-3'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号12)
质量:508.22
2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号13)
质量:500.15
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号14)
质量:496.19
2-[(4'-氟联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号15)
质量:482.21
2-[(4'-氯联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号16)
质量:498.12
2-[(4'-乙基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号17)
质量:492.20
2-[(4'-甲氧基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号18)
质量:494.24
2-[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号19)
质量:496.21
2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苄基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号20)
质量:493.7(M-1)
2-{[2-(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号35)
质量:395.61(M-130,片段化)
2-({2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}磺酰)-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号36)
质量:480.29
4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]磺酰}丁酸(化合物号39)
质量:547.99
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]磺酰}丁酸(化合物号40)
质量:563.97
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]磺酰}丁酸(化合物号41)
质量:563.97
2-[(4'-叔丁基联苯-4-基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号42)
质量:506.12
2-[(4'-乙基联苯-4-基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号43)
质量:478.09
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(丙-2-基)联苯-4-基]磺酰}丁酸(化合物号44)
质量:492.14
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]磺酰}丁酸(化合物号45)
质量:533.95
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]磺酰}丁酸(化合物号48)
质量:548.09
2-[(4'-甲氧基联苯-4-基)磺酰]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号49)
质量:510.24
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号50)
质量:512.21
2-[(3',4'-二甲氧基联苯-4-基)磺酰]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号51)
质量:540.29
2-[(4'-乙基联苯-4-基)磺酰]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号56)
质量:508.13
2-[(4'-氯联苯-4-基)磺酰]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号57)
质量:514.04
2-[(3',4'-二氯联苯-4-基)磺酰]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号58)
质量:549.91
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)磺酰]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号59)
质量:528.08
2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号60)
质量:516.06
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号61)
质量:512.16
2-[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号62)
质量:512.16
2-[(3',4'-二氯联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号63)
质量:548.10
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号64)
质量:528.21
2-{[4'-氯-3'-(三氟甲基)联苯-4-基]磺酰}-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号65)
质量:581.96
2-[(4'-乙基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号66)
质量:508.17
2-[(3',4'-二甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号67)
质量:508.17
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4'-甲基联苯-4-基)磺酰]丁酸(化合物号68)
质量:494.14
2-[(4'-氯联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号69)
质量:514.09
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]磺酰}丁酸(化合物号70)
质量:548.13
2-[(4'-甲氧基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号71)
质量:510.23
2-[(4'-氟联苯-4-基)磺酰]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号89)
质量:482.2
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号90)
质量:496.3
2-[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号91)
质量:496.3
2-[(3',4'-二甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号93)
质量:492.45
2-[(4'-乙基联苯-4-基)磺酰]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号96)
质量:492.38
2-[(4'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号97)
质量:478.46
2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]磺酰}-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号98)
质量:495.43
2-[(4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号197)
质量:524.15(M-1)
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]硫烷}丁酸(化合物号199)
质量:525.89(M-1)
方案III的合成过程
实施例6（当R m 是Br时）：合成2-(4-溴-苯基甲烷磺酰)-4-(4-氧-4H-苯并[d][1,2,3] 三嗪-3-基)-丁酸乙酯(化合物号21的中间物)
步骤1：合成[(4-溴苄基)磺酰]乙酸乙酯
在约0°C向[(4-溴苄基)硫烷]乙酸乙酯（5g,0.0173mol）的二氯甲烷溶液加入间氯过氧苯甲酸（8.95g,0.0519mol），室温搅拌约2小时。然后，所述反应混合物在二氯甲烷-水中提取，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。粗化合物随后通过60-120目尺寸的硅胶柱色谱进行纯化，纯的标题化合物在50%乙酸乙酯己烷中获得。
产量：4.2g
MS：321.24(M-1)
步骤2：合成2-(4-溴-苯基甲烷磺酰)-4-(4-氧-4H-苯并[d][1,2,3]三嗪-3-基)-丁酸乙酯
(4-溴-苯基甲烷磺酰)-乙酸乙酯（0.250g,0.778mmol）、苯并三嗪酮乙基溴（0.237g,0.934mol）、碳酸钾（0.322g,2.33mmol）和四丁基碘化铵（72mg,0.194mol）共同在N,N’-二甲基甲酰胺（5mL）中吸收，在约80℃加热过夜。然后，粗反应混合物在乙酸乙酯中提取并用水和盐水溶液洗涤。其通过60-120目尺寸的硅胶柱色谱纯化以获得溶于20%乙酸乙酯己烷的纯标题化合物。
产量：214mg
MS：494.24(M-1)
方案III的合成过程
实施例7（当R m 是NO 2 时）：合成2-[(4-硝基苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三 嗪-3(4H)-yl)丁酸丙酯（化合物号1的中间物）
步骤1：合成[(4-硝基苯基)磺酰]乙酸乙酯
在约0°C向[(4-硝基苯基)硫烷]乙酸乙酯（6.5g,0.0269mol）的氯仿（70mL）溶液加入间氯过氧苯甲酸（18g,0.107mol），此反应混合物搅拌约1小时。此反应通过焦亚硫酸钠溶液淬灭。粗标题化合物在二氯甲烷中提取，硫酸钠干燥并浓缩，通过制备TLC来纯化，在10%乙醇/二氯甲烷中洗脱。
产量：6.7g
LCMS：274(M+1)
步骤2：合成2-[(4-硝基苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸乙酯
在氩气氛下向[(4-硝基苯基)磺酰]乙酸乙酯（0.5g,0.0018mol）的二甲基甲酰胺（5mL）溶液加入碳酸钾（0.745g,0.0054mol）、四丁基碘化铵（TBAI）（0.066g,0.0001mol）和苯并三嗪酮乙基溴（0.697g,0.0027mol）。反应混合物在约50℃搅拌约4小时。粗化合物在乙酸乙酯中提取，用硫酸钠干燥有机层并浓缩，通过硅胶柱用8%乙酸乙酯/己烷纯化以获得标题化合物。
产量：0.65g
LCMS：447.36(M+1)
方案IV的合成过程：
实施例8：合成2-[(4-氨基苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸乙 酯（化合物号53的中间物）
步骤1：合成[(4-氨基苯基)硫烷]乙酸甲酯
向4-氨基巯基乙酸（34g）的甲醇（200mL）溶液室温加入硫酸（10mL），然后反应混合物加热至约70℃持续约12小时。
蒸发溶剂且反应混合物在乙酸乙酯中提取，同时用水洗涤。收集有机层，无水硫酸钠干燥。然后蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱完成纯化，使用20%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，从而获得所需标题产物。
产量：37g
LCMS(m/z)：198(M+1)
步骤2：合成({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}硫烷)乙酸甲酯
向[(4-氨基苯基)硫烷]乙酸甲酯（31g,0.157mol）的二氯甲烷（250mL）溶液室温加入二碳酸二叔丁酯（100mL,0.472mol）和三乙胺（26mL,0.188mol）。然后，所述反应混合物室温搅拌约6小时。之后，所述反应混合物在二氯甲烷中提取，同时用水洗涤。收集有机层，在无水硫酸钠上干燥。然后减压蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱完成纯化，使用30%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，从而获得所需标题产物。
产量：56g
LCMS(m/z)：298.22(M+1)
步骤3：合成({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}磺酰)乙酸甲酯
向({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}硫烷)乙酸甲酯（56g,0.170mol）的氯仿（400mL）溶液室温加入间氯过氧苯甲酸（88g,0.150mol），然后反应混合物在相同温度搅拌约3小时。之后，向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷提取。有机层在无水硫酸钠上干燥。然后蒸发溶剂以获得所需标题产物。
产量：42g
LCMS(m/z)：347.47(M+NH4 +)
步骤4：合成2-({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}磺酰)-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸甲酯
向({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}磺酰)乙酸甲酯（11g,0.033mol）的N,N’-二甲基甲酰胺（150mL）溶液室温加入苯并三嗪酮乙基溴（12.7g,0.050mol）、四丁基碘化铵（nBu4NI）（3.08g,0.008mol）和碳酸钾（13.8g,0.100mol），然后所述反应混合物加热至50℃约6小时。之后，蒸发溶剂，反应混合物在乙酸乙酯中提取，同时用水洗涤，收集有机层并在无水硫酸钠上干燥。蒸发溶剂并通过硅胶（60-120目）柱完成纯化，使用40%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，从而获得所需标题产物。
产量：11g
LCMS(m/z)：503.40(M+1)
步骤5：合成2-[(4-氨基苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸甲酯
在约0℃向2-({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}磺酰)-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸甲酯（11g）的二氯甲烷（100mL）溶液加入三氟乙酸（22mL），所述反应混合物在室温搅拌约3小时。然后，浓缩所述反应混合物，加入碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯提取，同时用水洗涤。收集有机层并在无水硫酸钠上干燥。蒸发溶剂以获得所需产物。
产量：9g
LCMS(m/z)：403.12(M+1)
方案V的合成过程：
途径C（当R m 是Br时）
实施例9：合成4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({[4'-(三氟甲氧基)联苯-4- 基]甲基}磺酰)丁酸(化合物号21)
步骤1：合成4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]甲基}磺酰)丁酸甲酯
向2-(4-溴-苯基甲烷磺酰)-4-(4-氧-4H-苯并[d][1,2,3]三嗪-3-基)-丁酸乙酯（0.25g,0.506mmol）的N,N’-二甲基甲酰胺（5mL）溶液加入碳酸钾（0.209g,1.51mmol）。向此混合物中加入三氟甲氧基苯硼酸t（0.166g,0.809mmol）和四(三苯基膦)钯(0)（58.4g,0.05mol）。所得溶液在约110°C加热，持续约6小时。此外，所述反应混合物冷却至室温，加入水，乙酸乙酯提取2次。分离有机层，硫酸钠干燥并减压浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱完成纯化，使用20%乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，从而获得标题化合物。
产量：214mg
MS–521.40(M-1)
步骤2：合成4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]甲基}磺酰)丁酸
在约0°C向4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]甲基}磺酰)丁酸甲酯（0.141g,0.000245mol）的四氢呋喃:甲醇:水（3mL:1mL:1mL）溶液加入氢氧化锂（11mg,0.000262mol）。反应混合物在室温搅拌约2小时。粗反应混合物首先用乙酸乙酯稀释，硫酸氢钠酸化，然后乙酸乙酯提取。纯化在2mm制备TLC中完成，使用含10%甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，从而获得标题化合物。
产量：112mg
质量：546.39(M-1)
NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz):δ8.243-7.868(4H,m),7.757(2H,d,J=8.4Hz),7.605(2H,d,J=8.4Hz),7.497-7.296(4H,m),4.912-4.878(1H,m),4.583-4.480(3H,m),3.686-3.667(1H,m),2.439-2.360(2H,m).
下列化合物根据上面的合成途径制备：
2-{[(3',4'-二甲氧基联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号22)
质量:522.68
2-{[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号23)
质量:494.44
2-{[(3',4'-二甲基联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号24)
质量:490.34
2-{[(3',4'-二氯联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号25)
质量:535.18(M-1+4)二氯模式
2-{[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号26)
质量:494.44
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲基}磺酰)丁酸(化合物号27)
质量:530.34
2-{[(4'-甲氧基联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号28)
质量:492.35
2-{[(4'-氟联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号29)
质量:480.22
2-{[2-(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号31)
质量:507.94
2-{[2-(4'-乙基联苯-4-基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号32)
质量:504.28
2-{[2-(3',4'-二氟联苯-4-基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号33)
质量:512.41
2-{[2-(4'-氰基联苯-4-基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号34)
质量:501.21
2-{[2-(4'-甲基联苯-4-基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号37)
质量:492.35
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({2-[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]乙基}磺酰)丁酸(化合物号38)
质量:560.58
途径D：（当R m 是NO 2 时）
实施例10：合成2-[(4-氨基苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸 甲酯
向2-[(4-氨基苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸甲酯（0.650g,0.00014mol）的四氢呋喃（100mL）/甲醇（100mL）溶液加入Pd/C（0.26g），然后应用真空，接着由气囊提供氢压，搅拌约5小时。完成后，过滤反应混合物并浓缩获得标题化合物。
产量：0.6g
LCMS(m/z):417.37(M+1)
途径E：
实施例11：合成2-[(4-{[(4-氟苯基)氨甲酰]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并 三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号88)
步骤1：合成2-[(4-{[(4-氟苯基)氨甲酰]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸甲酯
向2-[(4-氨基苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸甲酯（0.42g,1.044mmol）的四氢呋喃（15mL）溶液0℃加入三乙胺（0.16g,1.567mmol）和4-异氰酸氟苯酯（0.16g,1.149mmol）。所述反应混合物室温搅拌约1小时。所得混合物在乙酸乙酯中提取。收集有机层，在无水硫酸钠上干燥。通过硅胶（60-120目）柱完成纯化，使用60%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，从而获得所需产物。
产量：300mg
LCMS(m/z)：540.1(M+1)
步骤1：合成2-[(4-{[(4-氟苯基)氨甲酰]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸
向2-[(4-{[(4-氟苯基)氨甲酰]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸甲酯（0.3g,0.556mmol）的四氢呋喃:甲醇:水（各8mL）溶液加入氢氧化锂（0.035g,0.834mmol）。所述反应混合物在室温搅拌约2小时。反应完成后，浓缩反应混合物，用硫酸氢钠水溶液酸化并乙酸乙酯提取。有机层在无水硫酸钠上干燥并蒸发溶剂。纯化通过制备TLC板（厚2mm）完成，同时使用20%甲醇:二氯甲烷，从而获得所需产物。
产量：120mg
LCMS(m/z)：526.33(M+1)
1HNMR(DMSO-d6,400MHz);δ11.06(1H,s,COOH),9.99(1H,s,NH),8.21(2H,m),8.15(2H,m),7.90(4H,m),7.03(4H,m),4.4(2H,m),3.78(1H,m),2.30(2H,m)
下列化合物根据上面的合成途径制备
2-[(4-{[(3-乙氧基苯基)氨甲酰]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号85)
质量:552.50(M+1),574.46(M+Na)
2-{[4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氨基)苯基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号86)
质量:616.70(M+Na)
途径F：
实施例12：合成2-[(4-{[(3-氟苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三 嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号53)
步骤1：合成2-[(4-{[(3-氟苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸甲酯
向2-[(4-氨基苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸甲酯（0.2g,0.497mmol）的二氯甲烷溶液0℃加入三乙胺（0.2g,1.990mmol）和3-氟苯甲酰氯（0.23g,1.492mmol）。所述反应混合物室温搅拌约2小时，然后二氯甲烷提取，同时用水洗涤。收集有机层，在无水硫酸钠上干燥。蒸发溶剂并在硅胶柱上进行纯化，使用30%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂，从而获得标题产物。
产量：350mg
LCMS(m/z)：525.22(M+1)
步骤2：合成2-[(4-{[(3-氟苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸
向2-[(4-{[(3-氟苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸甲酯（0.35g,0.667mmol）的四氢呋喃:甲醇:水（10mL:10mL:5mL）溶液室温加入氢氧化锂（0.042g,1.001mmol）。所述反应混合物搅拌约2小时。之后，浓缩混合物，用硫酸氢钠水溶液酸化，然后乙酸乙酯提取。收集有机层，无水硫酸钠干燥并蒸发溶剂。纯化通过制备TLC板（厚2mm）完成，同时使用20%MeOH:CH2Cl2作为流动相，从而获得所需产物。
产量：20mg
MS(m/z)：511.18(M+1)
1HNMR(DMSO-d6,400MHz);δ10.7(1H,s,COOH),8.21(2H,m),8.17(2H,m),7.86(6H,m),7.61(1H,m),7.11(1H,m),4.43(2H,m),3.79(1H,m),2.29(2H,m)
下列化合物根据上面的合成途径制备：
2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号1)
质量:507.30(M+1)
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({4-[(苯基羰基)氨基]苯基}磺酰)丁酸(化合物号46)
质量:493.15(M+1)
2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号47)
:523.20(M+1)
2-[(4-{[(3-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号52)
质量:523.22(M+1)
2-[(4-{[(3-氟苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号53)
质量:511.18
2-[(4-{[(4-氟苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号54)
质量:511.37(M+1)
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号55)
质量:527.25(M+1)
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({2-[4-({[4-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)苯基]乙基}磺酰)丁酸(化合物号72)
质量:587.22
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({2-[4-({[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}氨基)苯基]乙基}磺酰)丁酸(化合物号73)
质量:603.21
2-[(4-{[(3,4-二氟苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号74)
质量:561.09(M+1)
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(2-{4-[(苯基羰基)氨基]苯基}乙基)磺酰]丁酸(化合物号76)
质量:519.31
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(2-{4-[(噻吩-2-基羰基)氨基]苯基}乙基)磺酰]丁酸(化合物号77)
质量:525.22
2-[(2-{4-[(环戊基羰基)氨基]苯基}乙基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号78)
质量:511.40
2-[(2-{4-[(环丙基羰基)氨基]苯基}乙基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号79)
质量:483.42
2-{[2-(4-{[(3-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号80)
质量:549.30
2-{[2-(4-{[(3-氯苯基)羰基]氨基}苯基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号81)
质量:553.32
2-{[2-(4-{[(3-氟苯基)羰基]氨基}苯基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号82)
质量:537.36
2-{[2-(4-{[(4-乙基苯基)羰基]氨基}苯基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号83)
质量:546.95
2-[(4-{[(2,6-二甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号87)
质量:553.41(M+1)
2-({4-[(环己基羰基)氨基]苯基}磺酰)-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号99)
质量:499.38(M+1),521.41(M+Na)
2-[(4-{[(2-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号100)
质量:507.35(M+1),529.37(M+Na)
2-({4-[(环丙基羰基)氨基]苯基}磺酰)-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号101)
质量:457.40(M+1),479.36(M+Na)
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({4-[(噻吩-2-基羰基)氨基]苯基}磺酰)丁酸(化合物号102)
质量:499.38(M+1),521.34(M+1)
2-({4-[(环戊基羰基)氨基]苯基}磺酰)-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号103)
质量:485.39(M+1),507.41(M+Na)
2-{[4-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)苯基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号104)
质量:579.32(M+1),601.21(M+Na)
2-[(4-{[(3-甲氧基苯基)乙酰]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号183)
质量:536.99(M+1),558.96(M+Na)
2-[(4-{[(2,5-Di甲氧基苯基)乙酰]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号184)
质量:566.96(M+1),588.93(M+Na)
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({4-(苯基乙酰)氨基]苯基}磺酰)丁酸(化合物号185)
质量:528.93(M+1)
方案VI的合成过程：
实施例13：合成4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯 基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号187)
途径G：
步骤1：合成3-[(4-氨基苯基)硫烷]二氢呋喃-2(3H)-酮
向3-[(4-硝基苯基)硫烷]二氢呋喃-2(3H)-酮（10.0g,0.04184mol）的四氢呋喃（100mL）/甲醇（100mL）溶液加入Pd/C（4g），应用真空，然后由气囊提供氢压。所述反应混合物搅拌约2小时，然后经硅藻土过滤并浓缩获得标题化合物。
产量：5.0g
质量：209
LCMS：210.27(M+1)
步骤2：合成4-甲基-N-{4-[(2-氧四氢呋喃-3-基)硫烷]苯基}苯甲酰胺
在氩气氛下于0℃向3-[(4-氨基苯基)硫烷]二氢呋喃-2(3H)-酮（0.2g,0.0009mol）的二氯甲烷（10mL）溶液加入三乙胺（0.272g,0.0026mol）。之后，缓慢逐滴加入4-甲基苯甲酰氯（0.162g,0.0010mol）持续15分钟。所得反应混合物在二氯甲烷中提取并用碳酸氢钠洗涤。有机层用硫酸钠干燥并浓缩，在硅胶柱上纯化，使用8%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，从而获得标题化合物。
产量：0.15g
LCMS：328.38(M+1)
步骤3：合成4-羟基-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸甲酯
向4-甲基-N-{4-[(2-氧四氢呋喃-3-基)硫烷]苯基}苯甲酰胺（0.3g,0.0008mol）的二甲基甲酰胺（4mL）和水（1mL）溶液加入氢氧化钠（0.040g,0.0010mol）。所述反应混合物搅拌约30分钟，然后加入碳酸氢钠（0.083g,0.0009mol）、18冠6（0.021g,0.00008mol）和甲基碘（0.177g,0.0012mol）并搅拌过夜。所述反应混合物用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥有机层并浓缩，通过硅胶柱纯化，使用8%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，从而获得标题化合物。
产量：0.3g
步骤4：合成4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸甲酯
在氩气氛下向4-羟基-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸甲酯（0.15g,0.00038mol）的四氢呋喃（10mL）溶液加入6-甲氧基苯并三嗪酮（0.074g,0.00042mol）和三苯基膦（0.149g,0.00057mol）。然后，所述反应混合物冷却至0℃，将DIAD（0.115g,0.00057mol）加入其中并搅拌约30分钟。所述混合物在乙酸乙酯中提取，用硫酸钠干燥有机层并浓缩，通过硅胶柱纯化，使用7%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，从而获得标题化合物。
产量：0.14g
步骤5：合成4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸
向2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸甲酯（0.200g,0.0004mol）的四氢呋喃（5mL）/甲醇（5mL）溶液加入氢氧化锂（0.025g,0.0006mol）的水溶液，所述反应混合物搅拌约1小时。所得混合物用硫酸氢钠溶液酸化，然后乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥有机层并浓缩，通过制备TLC来纯化，使用10%甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，从而获得标题化合物。
产量：0.04g
LCMS：503.15(M-1)
NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.20(1H,s),8.10-8.12(1H,d,J=8Hz),7.84-7.86(2H,d,J=8Hz),7.69-7.71(2H,d,J=8Hz),7.54-7.60(2H,d,J=8Hz),7.31-7.39(4H,d,J=8Hz),4.49(2H,m),3.94(3H,s),3.71(1H,m),2.37(1H,m),2.15(1H,m).
途径H：
实施例14：合成4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基) 羰基]氨基}苯基)硫烷]-丁酸(化合物号202)
步骤1：合成4-羟基-2-[(4-硝基苯基)硫烷]丁酸甲酯
向3-[(4-硝基苯基)硫烷]二氢呋喃-2(3H)-酮（2.0g,0.0083mol）的二甲基甲酰胺（8mL）和水（2mL）溶液加入氢氧化钠（0.4g,0.010mol），所述反应混合物搅拌约30分钟。将碳酸氢钠（0.836g,0.0009mol）、18冠6（0.211g,0.0008mol）和甲基碘（1.7g,0.012mol）加入其中并搅拌过夜。所得混合物在乙酸乙酯中提取，用硫酸钠干燥有机层并浓缩，通过硅胶柱纯化，使用8%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，从而获得标题化合物。
产量：1.8g
步骤2：合成4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-硝基苯基)硫烷]丁酸甲酯
在氩气氛下向4-羟基-2-[(4-硝基苯基)硫烷]丁酸甲酯（8.8g,0.0315mol）的四氢呋喃（100mL）溶液加入6-甲基苯并三嗪酮（6g,0.0378mol）和三苯基膦（12.3g,0.0475mol），冷却至0℃，然后加入DIAD（9.5g,0.0475mol）。所述反应混合物搅拌约30分钟。所得混合物在乙酸乙酯中提取，用硫酸钠干燥有机层并浓缩，通过硅胶柱纯化，使用7%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，从而获得标题化合物。
产量：10.0g
步骤3：合成2-[(4-氨基苯基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸甲酯
向4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-硝基苯基)磺酰]丁酸甲酯（10.0g,0.025mol）四氢呋喃（100mL）/甲醇（100mL）溶液加入Pd/C（10gm）。通过气囊应用真空和随后的氢压。所述反应混合物搅拌约5小时。所得混合物经硅藻土过滤并浓缩获得标题化合物。
产量：4.5g
步骤4：合成4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸甲酯
在氩气氛下向2-[(4-氨基苯基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸甲酯（0.200g,0.00050mol）的二氯甲烷（10mL）溶液加入吡啶（0.113g,0.0016mol），冷却至约0℃，然后缓慢逐滴加入对甲氧基苯甲酰氯（0.101g,0.00059mol）。加入水并在二氯甲烷中提取，用碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥有机层并浓缩，通过60-120硅胶柱纯化，使用15%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，从而获得标题化合物。
产量：0.16g
步骤5：合成4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸
向4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸甲酯（0.150g,0.00028mol）的四氢呋喃（5mL）/甲醇（5mL）溶液加入氢氧化锂（0.018g,0.00043mol）的水溶液，所述反应混合物搅拌约1小时。所得混合物用硫酸氢钠溶液酸化，然后乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥有机层并浓缩，通过制备TLC来纯化并用10%甲醇/二氯甲烷洗脱，从而获得标题化合物。
产量：0.1g
LCMS(m/z)：503.03(M-1)
NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.17(1H,s),8.02-8.08(2H,dd,J=8Hz),7.93-7.95(2H,d,J=8Hz),7.86-7.88(1H,d,J=8Hz),7.72-7.74(2H,d,J=8Hz),7.40-7.42(2H,d,J=8Hz),7.04-7.06(2H,d,J=8Hz),4.49-4.53(2H,t,J=8Hz),3.82(3H,s),3.73-3.77(1H,m),2.49-2.52(3H,s),2.26-2.28(1H,m),2.11-2.14(1H,m).
方案VII的合成过程
实施例15：合成2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧 -1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-丁酸(化合物号200)
向2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-丁酸（0.100g,0.00020mol）的氯仿（10mL）溶液加入间氯过氧苯甲酸（mcpba）（0.139g,0.00081mol），所述反应混合物冷却至约0℃并搅拌约1小时。所得混合物用焦亚硫酸钠溶液酸化，二氯甲烷提取，用硫酸钠干燥有机层并浓缩，通过制备TLC来纯化并用10%甲醇/二氯甲烷洗脱，从而获得标题化合物。
产量：0.05g
LCMS(m/z)：519.00(M-1)
NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.51(1H,s),8.00-8.06(2H,d,J=8Hz),7.84-7.93(6H,m),7.72-7.74(2H,d,J=8Hz),7.33-7.35(2H,d,J=8Hz),4.39-4.42(2H,m),3.81(1H,m),2.48-2.50(3H,s),2.38(3H,s),2.28(2H,m).
下列化合物根据上面的合成途径制备：
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号189)
质量:535.15
4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号190)
质量:519.18
4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号201)
质量:519.12
2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号206)
质量:534.97
2-[(4-{[(3,4-二氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号207)
质量:576.02
2-[(4-{[(4-乙基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号208)
质量:534.18
2-[(4-{[(4-氟苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号209)
质量:522.96(M-2)
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号210)
质量:540.98
方案VIII的合成过程
实施例16：合成2-({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}磺酰)-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪 -3(4H)-基)丁酸(化合物号92)
步骤1：合成({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}磺酰)乙酸甲酯
向({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}硫烷)乙酸甲酯（27g,0.085mol）的甲醇（450mL）溶液加入硫酸氢钾（157g,0.256mol）的水（600mL）溶液，所述反应混合物在室温（～25℃）搅拌过夜。反应完成后，粗化合物在乙酸乙酯中提取并用水洗涤，通过60-120目尺寸的硅胶柱纯化并用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，从而获得标题化合物。
产量：26g.
质量：347.45(M-1)
步骤2：合成2-({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}磺酰)-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸甲酯
在氩气氛下向({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}磺酰)乙酸甲酯（11g,0.0315mol）的二甲基甲酰胺（157mL）溶液加入碳酸钾（8.72g,0.0631mol）、TBAI（3.5g,0.009mol）和苯并三嗪酮乙基溴（8.01g,0.0315mol）。所得反应混合物加热至约50℃并搅拌约4小时。完成后，加入水且在乙酸乙酯中提取，用硫酸钠干燥有机层并浓缩，通过60-120硅胶柱纯化并用8%乙酸乙酯/己烷洗脱，从而获得标题化合物。
产量：7.3g
步骤3：合成2-({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}磺酰)-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸
向2-({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}磺酰)-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸甲酯（0.2g,0.38mmol）的四氢呋喃（3mL）/甲醇（1mL）溶液加入氢氧化锂（0.016g,0.38mol）的水溶液，所述反应混合物搅拌约1小时。完成后，加入硫酸氢钠溶液以酸化，然后乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥有机层并浓缩，通过制备TLC来纯化并用10%甲醇/二氯甲烷洗脱，从而获得标题化合物。
产量：83mg
质量：506.37(M-1)
NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.27–8.19(2H,m),8.091(1H,t,J=7.2Hz),7.935(1H,t,J=7.6Hz),7.44-7.32(5H,m),7.17-6.94(4H,m),5.07(2H,s)4.54(2H,m),3.75(2H,m),3.51-3.35(1H,m),2.97(2H,m),2.51(2H,m).
方案IX的合成过程
实施例17：合成2-(3-氟苄基)-2-[(2-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}乙基)磺酰]-4-(4- 氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号191)
步骤1：合成2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸甲酯
向2-({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}磺酰)-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸甲酯（0.469g,0.9mmol）的二氯甲烷（12mL）溶液室温加入二甲硫（0.33mL,0.00450mol）和三氟化硼醚化物（0.580g,0.00450mol），搅拌约4天。然后，所述反应混合物在二氯甲烷中提取，用水洗涤并通过制备TLC来纯化，在50%乙酸乙酯/己烷中运行且在10%甲醇/二氯甲烷中洗脱，从而获得标题产物。
产量：100mg
质量：432.40(M+1)
步骤2：合成2-(3-氟苄基)-2-[(2-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}乙基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸甲酯
向2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸甲酯（0.3g,0.639mmol）的N,N’-二甲基甲酰胺（2mL）溶液室温加入碳酸钾（0.192g,0.139mol）和3-氟苄基溴（0.096mL,0.765mol），在环境条件下搅拌过夜。反应完成后，所述反应混合物在乙酸乙酯中提取，用水及饱和盐水溶液洗涤。粗化合物通过硅胶柱色谱纯化并用含20%乙酸乙酯的己烷洗脱以获得标题化合物。
产量：450mg
步骤3：合成2-(3-氟苄基)-2-[(2-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}乙基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸
向2-(3-氟苄基)-2-[(2-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}乙基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸甲酯（0.452g,0.838mmol）的四氢呋喃（1mL）和甲醇（2mL）溶液加入氢氧化锂（0.028g,0.683mol）的水溶液，所述反应混合物在室温（～25℃）搅拌过夜。向所得混合物加入硫酸氢钠溶液以酸化，然后乙酸乙酯提取。用硫酸钠干燥有机层并浓缩，通过有10%甲醇/二氯甲烷的制备TLC来纯化，从而获得标题产物。
产量：120mg
质量：632.25(M-1)
NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.24-8.17(2H,dd,J=7.6Hz&8Hz),8.07(1H,t,J=7.6Hz),7.92(1H,t,J=7.2Hz),7.442(2H,d,J=6.4Hz),7.29-7.16(8H,m),6.98(2H,t,J=8Hz),5.12(2H,s),4.73(2H,s),3.66-3.37(2H,m),3.23-3.19(2H,m),2.99(2H,m),2.51-2.34(2H,m).
下列化合物根据类似合成途径来合成：
2-(4-氟苄基)-2-[(2-{4-[(4-氟苄基)氧基]苯基}乙基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号186)
质量:632.25(M-1)
2-(2-氯苄基)-2-[(2-{4-[(2-氯苄基)氧基]苯基}乙基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号198)
质量:664.12(M-2,Cl模式)
实施例：基质金属蛋白酶（MMP）试验
本发明的新化学实体和本发明使用的相应标准在100%DMSO中制备（储液10mM），后续稀释在[MMP试验缓冲液：50mM HEPES,10mM CaCl2,150nMNaCl,1μM乙酸锌,600μM CHAPS(pH7.4)中完成。试验使用人表达全长或催化结构域的人MMP。胶原酶（MMP-1）、明胶酶（MMP-9）、弹性蛋白酶（MMP-12）和膜型-1（MMP-14）用试剂APMA（4-氨基苯基乙酸汞）切割和活化以获得活性催化结构域。在典型100μl反应试验混合物中，1.0μl的所需MMP酶在有或没有1.0μl NCE/标准品情况下于缓冲溶液中孵育30分钟。反应用所需荧光底物-FAMTAMRA(FAM-Thr-Pro-Gly-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-Arg-Lys-TAMRA-NH2)以终浓度10μM/孔起始，使反应进行45分钟并在Exc495nm和emi525nm监控（RFU增加）。从各值中减去空白反应速率（没有酶）。%对照活性=(抑制速率/对照速率)x100。IC50值用最小二乘回归分析法通过Graph-Pad prism4.2版软件计算，使用抑制剂存在下的5-6点剂量响应曲线。就重复试验数据取平均IC50值并将值列表显示。本发明涉及作为双重MMP-9/12抑制剂的化合物，其具有所需活性概况。
本发明所公开化合物的MMP9活性提供的IC50值为约10μM-约2.6nM、或约1μM-约2.6nM、或约650nM-约2.6nM、或约300nM-约2.6nM、或约100nM-约2.6nM、或约50nM-约2.6nM、或约30nM-约2.6nM、或约20nM-约2.6nM、或约12-约2.6nM，相比之下就马立马司他（marimastat）而言为约-1.4-3.2nM。
本发明所公开化合物的MMP12活性提供的IC50值为约10μM-约0.13nM、或约1μM-约0.13nM、或约300nM-约0.13nM、或约100nM-约0.13nM、或约50nM-约0.13nM、或约30nM-约0.13nM、或约20nM-约0.13nM、或约15nM-约0.13nM、或约7-约0.13nM，相比之下就马立马司他而言为约0.2nM-0.9nM。

Claims (15)

1.一种式I的化合物：
Figure FDA00003237010800011
包括其外消旋体、对映异构体或非对映体；或其药学上可接受盐；其中，
Figure FDA00003237010800012
表示（未）取代芳基或杂芳基；
Figure FDA00003237010800013
表示C6-C12芳基、C3-C12环烷基、C6-C12杂芳基或C6-C12杂环基，各自还可选由一个或多个独立选自R1的取代基来取代；
U表示键、-NH-、-C(=O)-、-(CH2)n-、-C(=S)-、-O-、-SO2-或-S-，其中n代表零或1-2的整数；
V表示键、-NH-、-C(=O)-、-C(=S)-或-SO2-；
W表示键、-NH-、-C(=O)-、(CH2)n-、-C(=S)-、-O-、-S-或-SO2-；
X1表示键-O-、-S-、-SO-或-SO2-；
R表示H、烷基或芳烷基；
R1表示烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、叠氮基、硫醇、烷基硫醇、-(CH2)n-ORf、-C(=O)-Rf、-COORf、-NRfRq、-(CH2)n-C(=O)NRfRq、-(CH2)n-NHC(=O)-Rf、-(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq,、-(CH2)n-O-C(=O)-Rf、-(CH2)n-NH-C(=O)-Rf或-(CH2)nS(=O)m-NRfRq，{其中Rf和Rq各独立表示氢、烷基、烯基、环烷基芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基，n如前所定义且m是0-2的整数}；
Figure FDA00003237010800014
表示选自以下的单、双或多环杂芳基或杂环基：
Figure FDA00003237010800021
其中R1如前所定义且v表示零或1-4的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式Ia的结构
包括其外消旋体、对映异构体和非对映体，或其药学上可接受盐，其中，
Figure FDA00003237010800023
表示（未）取代芳基或杂芳基；
Figure FDA00003237010800024
表示C6-C12芳基、C3-C12环烷基、C6-C12杂芳基或C6-C12杂环基，各自还可选由一个或多个独立选自R1的取代基来取代；
L1表示键、-(CH2)n-、-NHC(=O)(CH2)n-、-(CH2)nC(=O)NH-、-NHC(=O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-SO2-、-NHC(=O)(O)-、-O-(CH2)n-、-(CH2)n-O-、-(CH2)nOC(=O)NH-、-C(=S)NH-、-NHC(=S)-或-NHC(=S)NH-，其中n可以是零或1-2的整数；
X1表示-O-、-S-、-SO-或-SO2-；
R表示H、烷基或芳烷基；
R1表示烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、叠氮基、硫醇、烷基硫醇、-(CH2)n-ORf、-C(=O)-Rf、-COORf、-NRfRq、-(CH2)n-C(=O)NRfRq、-(CH2)n-NHC(=O)-Rf、-(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq,、-(CH2)n-O-C(=O)-Rf、-(CH2)n-NH-C(=O)-Rf或-(CH2)nS(=O)m-NRfRq，{其中Rf和Rq独立表示氢、烷基、烯基、环烷基芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基，n如前所定义且m是0-2的整数}；
Figure FDA00003237010800031
表示选自以下的单、双或多环杂芳基或杂环基：
Figure FDA00003237010800032
其中R1如前所定义且v表示零或1-4的整数。
3.一种式I的化合物，所述化合物是：
2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号1);
2-[(3'-甲氧基联苯-4-基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号2);
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号3),
2-{[2-(4'-氯联苯-4-基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号4),
2-{[2-(4'-氯联苯-4-基)乙级]磺酰}-4-(6-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号5),
2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号6),
2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号7),
2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号8),
2-{[(4'-氯联苯基-4-基)甲基]磺酰}-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]丁酸(化合物号9),
4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]磺酰}丁酸(化合物号10),
2-[(3',4'-二氯联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号11),
2-[(4'-甲氧基-3'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号12),
2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号13),
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号14),
2-[(4'-氟联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号15),
2-[(4'-氯联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号16),
2-[(4'-乙基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号17),
2-[(4'-甲氧基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号18),
2-[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号19),
2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苄基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号20),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]甲基}磺酰)丁酸(化合物号21),
2-{[(3',4'-二甲氧基联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号22),
2-{[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号23),
2-{[(3',4'-二甲基联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号24),
2-{[(3',4'-二氯联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号25),
2-{[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号26),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲基}磺酰)丁酸(化合物号27),
2-{[(4'-甲氧基联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号28),
2-{[(4'-氟联苯-4-基)甲基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号29),
2-({2-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙基}磺酰)-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号30),
2-{[2-(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号31),
2-{[2-(4'-乙基联苯-4-基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号32),
2-{[2-(3',4'-二氟联苯-4-基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号33),
2-{[2-(4'-氰基联苯-4-基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号34),
2-{[2-(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号35),
2-({2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}磺酰)-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号36),
2-{[2-(4'-甲基联苯-4-基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号37),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({2-[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]乙基}磺酰)丁酸(化合物号38),
4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]磺酰}丁酸(化合物号39),
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]磺酰}丁酸(化合物号40),
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]磺酰}丁酸(化合物号41),
2-[(4'-叔丁基联苯-4-基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号42),
2-[(4'-乙基联苯-4-基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号43),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(丙-2-基)联苯-4-基]磺酰}丁酸(化合物号44),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]磺酰}丁酸(化合物号45),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({4-[(苯基羰基)氨基]苯基}磺酰)丁酸(化合物号46),
2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号47),
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]磺酰}丁酸(化合物号48),
2-[(4'-甲氧基联苯-4-基)磺酰]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号49),
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号50),
2-[(3',4'-二甲氧基联苯-4-基)磺酰]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号51),
2-[(4-{[(3-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号52),
2-[(4-{[(3-氟苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号53),
2-[(4-{[(4-氟苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号54),
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号55),
2-[(4'-乙基联苯-4-基)磺酰]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号56),
2-[(4'-氯联苯-4-基)磺酰]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号57),
2-[(3',4'-二氯联苯-4-基)磺酰]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号58),
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)磺酰]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号59),
2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号60),
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号61),
2-[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号62),
2-[(3',4'-二氯联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号63),
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号64),
2-{[4'-氯-3'-(三氟甲基)联苯-4-基]磺酰}-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号65),
2-[(4'-乙基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号66),
2-[(3',4'-二甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号67),
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4'-甲基联苯-4-基)磺酰]丁酸(化合物号68),
2-[(4'-氯联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号69),
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]磺酰}丁酸(化合物号70),
2-[(4'-甲氧基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号71),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({2-[4-({[4-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)苯基]乙基}磺酰)丁酸(化合物号72),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({2-[4-({[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}氨基)苯基]乙基}磺酰)丁酸(化合物号73),
2-[(4-{[(3,4-二氟苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号74),
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]丁酸(化合物号75),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(2-{4-[(苯基羰基)氨基]苯基}乙基)磺酰]丁酸(化合物号76),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(2-{4-[(噻吩-2-基羰基)氨基]苯基}乙基)磺酰]丁酸(化合物号77),
2-[(2-{4-[(环戊基羰基)氨基]苯基}乙基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号78),
2-[(2-{4-[(环丙基羰基)氨基]苯基}乙基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号79),
2-{[2-(4-{[(3-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号80),
2-{[2-(4-{[(3-氯苯基)羰基]氨基}苯基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号81),
2-{[2-(4-{[(3-氟苯基)羰基]氨基}苯基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号82),
2-{[2-(4-{[(4-乙基苯基)羰基]氨基}苯基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号83),
2-{[2-(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基}苯基)乙基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号84),
2-[(4-{[(3-乙氧基苯基)氨甲酰]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号85),
2-{[4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氨基)苯基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号86),
2-[(4-{[(2,6-二甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号87),
2-[(4-{[(4-氟苯基)氨甲酰]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号88),
2-[(4'-氟联苯-4-基)磺酰]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号89),
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号90),
2-[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号91),
2-({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}磺酰)-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号92),
2-[(3',4'-二甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号93),
2-[(4-{[(3-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号94),
2-[(4-{[(2-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号95),
2-[(4'-乙基联苯-4-基)磺酰]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号96),
2-[(4'-甲基联苯-4-基)磺酰]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号97),
2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]磺酰}-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号98),
2-({4-[(环己基羰基)氨基]苯基}磺酰)-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号99),
2-[(4-{[(2-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号100),
2-({4-[(环丙基羰基)氨基]苯基}磺酰)-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号101),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({4-[(噻吩-2-基羰基)氨基]苯基}磺酰)丁酸(化合物号102),
2-({4-[(环戊基羰基)氨基]苯基}磺酰)-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号103),
2-{[4-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)苯基]磺酰}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号104),
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号105),
2-[(4'-氯联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号106),
2-[(4'-氯联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号107),
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号108),
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号109),
4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号110),
2-[(3',4'-二氯联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号111),
2-[(4'-甲氧基-3'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号112),
2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号113),
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号114),
2-[(4'-氟联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号115),
2-[(4'-乙基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号116),
2-[(4'-甲氧基联苯-4-基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号117),
2-[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号118),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号119),
4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号120),
4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号121),
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号122),
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号123),
2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号124),
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号125),
2-[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号126),
2-[(3',4'-二氯联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号127),
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号128),
2-{[4'-氯-3'-(三氟甲基)联苯-4-基]硫烷}-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号129),
2-[(4'-乙基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号130),
2-[(3',4'-二甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号131),
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4'-甲基联苯-4-基)硫烷]丁酸(化合物号132),
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号133),
2-[(4'-乙基联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号134),
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号135),
2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]硫烷}-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号136),
2-[(4'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号137),
2-[(4'-氯联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号138),
2-[(4'-氟联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号139),
2-[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号140),
2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号141),
2-[(3',4'-二甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号142),
2-[(3',4'-二甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号143),
4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号144),
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号145),
4-(5-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]丁酸(化合物号146),
4-(7-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]丁酸(化合物号147),
2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]硫烷}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号148),
2-[(4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号149),
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号150),
2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号151),
2-[(3'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号152),
2-[(4'-氟联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号153),
2-(联苯-4-基硫烷)-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号154),
2-[(2',3'-二氟联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号155),
2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号156),
2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号157),
2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号158),
2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-(6-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号159),
2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号160),
2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]丁酸(化合物号161),
2-{[(4'-氯联苯-4-基)甲基]硫烷}-4-(5-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号162),
2-{[2-(4'-氯联苯-4-基)乙基]硫烷}-4-(7-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号163),
2-{[2-(4'-氯联苯-4-基)乙基]硫烷}-4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号164),
2-{[2-(4'-氯联苯-4-基)乙基]硫烷}-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号165),
2-[(4'-叔丁基联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号166),
2-[(4'-乙基联苯-4-基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号167),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(丙-2-基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号168),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号169),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号170),
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号171),
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]硫烷}丁酸(化合物号172),
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]硫烷}丁酸(化合物号173),
2-[(4'-甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号174),
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号175),
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]硫烷}丁酸(化合物号176),
2-[(3',4'-二甲氧基联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号177),
2-[(4'-乙基联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号178),
2-[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号179),
2-[(4'-氯联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号180),
2-[(3',4'-二氯联苯-4-基)硫烷]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号181),
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号182),
2-[(4-{[(3-甲氧基苯基)乙酰]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号183),
2-[(4-{[(2,5-二甲氧基苯基)乙酰]氨基}苯基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号184),
4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-({4-(苯基乙酰)氨基]苯基}磺酰)丁酸(化合物号185),
2-(4-氟苄基)-2-[(2-{4-[(4-氟苄基)氧基]苯基}乙基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号186),
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号187),
4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号188),
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号189),
4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号190),
2-(3-氟苄基)-2-[(2-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}乙基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号191),
4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号192),
4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号193),
4-(6-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号194),
2-{[2-(4'-氯联苯-4-基)乙基]硫烷}-4-(6-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号195),
2-{[2-(4'-氯联苯基-4-基)乙基]硫烷}-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号196),
2-{[2-(4'-氯联苯基-4-基)乙基]磺酰}-4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号197),
2-(2-氯苄基)-2-[(2-{4-[(2-氯苄基)氧基]苯基}乙基)磺酰]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号198),
2-{[2-(4'-氯联苯基-4-基)乙基]磺酰}-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号199),
4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号200),
4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号201),
2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号202),
2-[(4-{[(4-氟苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号203),
2-[(4-{[(3,4-二氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号204),
2-[(4-{[(4-乙基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号205),
2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号206),
2-[(4-{[(3,4-二氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号207),
2-[(4-{[(4-乙基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号208),
2-[(4-{[(4-氟苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号209),
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号210),
2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号211),
2-[(4'-氯联苯-4-基)甲氧基]-4-(6-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号212),
2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(7-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号213),
2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]丁酸(化合物号214),
2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(5-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号215),
2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(5-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号216),
2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号217),
2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(5-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号218),
(2R)-2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(6-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号219),
(2R)-2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(7-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号220),
(2R)-2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号221),
(2R)-2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(6,7-二氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号222),
2-[(4'-氯联苯-4-基)甲氧基]-4-(7-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号223),
2-[(4'-氯联苯-4-基)甲氧基]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号224),
(2R)-2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(2,4-二氧-2H-1,3-苯并噁嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号225),
(2R)-2-[(4'-氯联苯-4-基)氧基]-4-(1-氧代酞嗪-2(1H)-基)丁酸(化合物号226),
2-[(4'-氯联苯-4-基)甲氧基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号227),
2-[(4'-氯联苯-4-基)甲氧基]-4-(1-氧代酞嗪-2(1H)-基)丁酸(化合物号228),
2-[(4'-氯联苯-4-基)甲氧基]-4-(2,4-二氧-2H-1,3-苯并噁嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号229),
包括其外消旋体、对映异构体和非对映体，或药学上可接受盐。
4.一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1-3中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的运载体、赋形剂或稀释剂。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物用于治疗或预防患有炎性或过敏疾病的动物或人。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，所述炎性疾病或过敏疾病是哮喘、风湿性关节炎、COPD、鼻炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、银屑病、肺纤维化、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合征、牙周炎、多发性硬化、齿龈炎、动脉粥样硬化、干眼、与再狭窄和缺血性心力衰竭相关的内膜增生、中风、肾脏疾病或肿瘤转移。
7.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物还包含一种或多种选自以下的其他活性成分：
a)抗炎剂，选自(i)非甾体抗炎剂吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸、芬那酯、吡唑酮类、水杨酸盐类、PDE-4/p38MAP激酶/组织蛋白酶抑制剂、CCR-3拮抗剂、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂、β-2整合素拮抗剂、细胞粘附抑制剂（特别是ICAM）、腺苷2a激动剂，(ii)白三烯LTC4/LTD4/LTE4/LTB4-抑制剂，5-脂肪氧合酶抑制剂和PAF-受体拮抗剂，(iii)Cox-2抑制剂，(iv)其它MMP抑制剂，和(v)白介素-I抑制剂，(vi)皮质类固醇如阿氯米松、安西奈德、阿洛米松、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、氯硫卡松、环美洒松、地夫可特、地泼罗酮、右布地奈德、双氟拉松、二氟泼尼酯、氟替卡松、氟尼缩松、卤甲松、卤泼尼松、氢化可的松、甲基强的松龙、糠酸莫米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、利美索龙、替可的松、去炎松、乌倍他索、罗氟奈德、GW215864、KSR592、ST-126、地塞米松和其药学上可接受的盐、溶剂；优选的皮质类固醇包括例如氟尼缩松、丙酸倍氯米松、去炎松、布地奈德、氟替卡松、糠酸莫米松、环索奈德、和地塞米松；
b)β-激动剂，选自一种或多种β2-激动剂-沙丁胺醇、柳丁氨醇、比托特罗、吡布特罗、左旋沙丁胺醇、妥洛特罗、特布他林、班布特罗、奥西那林、非诺特罗、沙美特罗、卡莫特罗、福莫特罗、福莫特洛、和其药学上可接受的盐或溶剂；
c)抗高血压剂，选自(i)ACE抑制剂，依那普利、赖诺普利、缬沙坦、替米沙坦和喹那普利，(ii)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和激动剂，例如洛沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、和依普沙坦，(iii)β-阻断剂；和(iv)钙通道阻断剂；
d)免疫抑制剂，选自环孢霉素、咪唑硫嘌呤和氨甲蝶呤，抗炎性皮质类固醇；和
e)抗感染剂。
8.一种制备式X的化合物（当R是H、X1是G(O和S)U-V-W–是键且A是苯基时的式I）的方法，
Figure FDA00003237010800201
所述方法包含：
a)转化式II的化合物
Figure FDA00003237010800202
以产生式III的化合物；
Figure FDA00003237010800211
b)使式III的化合物与式IV的化合物反应以产生式V的化合物；
Figure FDA00003237010800212
式V的化合物与式VI的化合物偶联以产生式VII的化合物
c)使式VII的化合物脱保护以产生式X的化合物；
或
d)使式II的化合物与式VI的化合物偶联
Figure FDA00003237010800214
以产生式VIII的化合物；
Figure FDA00003237010800215
Figure FDA00003237010800221
e)转化式VIII的化合物以产生式IX的化合物；
Figure FDA00003237010800222
f)使式IX的化合物与式IV的化合物反应以产生式VII的化合物；
Figure FDA00003237010800223
g)使式VII的化合物脱保护以产生式X的化合物
其中，
G是O或S；
Rp是羧基保护基团，如甲基、乙基、烯丙基、苄基、叔丁基和甲硅烷基；
Figure FDA00003237010800224
表示选自以下的单、双或多环杂芳基或杂环基：
Figure FDA00003237010800231
Figure FDA00003237010800232
表示C6-C12芳基、C3-C12环烷基、C6-C12杂芳基或C6-C12杂环基，各自还可选由一个或多个独立选自R1的取代基来取代；
R1表示烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、叠氮基、硫醇、烷基硫醇、-(CH2)n-ORf、-C(=O)-Rf、-COORf、-NRfRq、-(CH2)n-C(=O)NRfRq、-(CH2)n-NHC(=O)-Rf、-(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq,、-(CH2)n-O-C(=O)-Rf、-(CH2)n-NH-C(=O)-Rf或-(CH2)nS(=O)m-NRfRq，{其中Rf和Rq独立表示氢、烷基、烯基、环烷基芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基}；
n是零或1-2的整数；
m是0-2的整数；
z是0-2的整数；和
Rk是H、卤素、烷基、烷氧基、氰基、卤代-C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基。
9.一种制备式XI的化合物[式I，其中R是H、X1是SO2、U-V-W–是键且A是苯基]的方法
Figure FDA00003237010800241
所述方法包含：
a)氧化式X的化合物（当G是S时）
Figure FDA00003237010800242
以产生式XI的化合物
其中
Figure FDA00003237010800243
表示C6-C12芳基、C3-C12环烷基、C6-C12杂芳基或C6-C12杂环基，各自还可选由一个或多个独立选自R1的取代基来取代；
R1表示烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、叠氮基、硫醇、烷基硫醇、-(CH2)n-ORf、-C(=O)-Rf、-COORf、-NRfRq、-(CH2)n-C(=O)NRfRq、-(CH2)n-NHC(=O)-Rf、-(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq,、-(CH2)n-O-C(=O)-Rf、-(CH2)n-NH-C(=O)-Rf或-(CH2)nS(=O)m-NRfRq，{其中Rf和Rq各独立表示氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基}；
n是零或1-2的整数；
m是0-2的整数；
Figure FDA00003237010800244
表示选自以下的单、双或多环杂芳基或杂环基：
Figure FDA00003237010800251
z是0-2的整数；和
Rk是H、卤素、烷基、烷氧基、氰基、卤代-C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基。
10.一种制备式XXVI的化合物[式I，其中R是H、X1是SO2、U-V-W–是键且A是苯基]的方法
Figure FDA00003237010800252
所述方法包含：
a)氧化式XIV的化合物（Rm是Br或NO2）以产生式XV的化合物；
Figure FDA00003237010800253
b)使式XV的化合物与式XVI的化合物反应以产生式XVII的化合物；
Figure FDA00003237010800261
c)使式XVII的化合物（其中Rm是Br）与式VI的化合物偶联以产生式XXV的化合物；
Figure FDA00003237010800262
d)水解式XXV的化合物以产生式XXVI的化合物；
其中
Rp是羧基保护基团，如甲基、乙基、烯丙基、苄基、叔丁基和甲硅烷基；
X是离去基团，例如卤素、甲磺酸盐、三氟甲烷磺酸；
Figure FDA00003237010800263
表示C6-C12芳基、C3-C12环烷基、C6-C12杂芳基或C6-C12杂环基，各自还可选由一个或多个独立选自R1的取代基来取代；
R1表示烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、叠氮基、硫醇、烷基硫醇、-(CH2)n-ORf、-C(=O)-Rf、-COORf、-NRfRq、-(CH2)n-C(=O)NRfRq、-(CH2)n-NHC(=O)-Rf、-(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq,、-(CH2)n-O-C(=O)-Rf、-(CH2)n-NH-C(=O)-Rf或-(CH2)nS(=O)m-NRfRq，{其中Rf和Rq各独立表示氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基}；
n是零或1-2的整数；
表示选自以下的单、双或多环杂芳基或杂环基：
Figure FDA00003237010800271
m是0-2的整数；
z是0-2的整数；和
Rk是H、卤素、烷基、烷氧基、氰基、卤代-C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基。
11.一种制备式XXIX的化合物[式I，其中R是H、X1是SO2、U是–NH-、V是–CO-、W是–NH-且A是苯基]和式XXXII的化合物（式I，其中R是H、X1是SO2、W是–NH-、V-U是–Rj-(-(CH2)0-1-CO-、-C(O)O-、-SO2-)且A是苯基]的方法，所述方法包含：
a)对式XIX的化合物进行O-保护以产生式XX的化合物；
b)对式XX的化合物进行N-保护以产生式XXI的化合物；
Figure FDA00003237010800273
c)氧化式XXI的化合物以产生式XXII的化合物；
Figure FDA00003237010800281
d)式XXII的化合物与式XVI的化合物反应以产生式XXIII的化合物；
Figure FDA00003237010800282
e)使式XXIII的化合物脱保护以产生式XXIV的化合物；
或
f)还原式XVII的化合物（其中Rm是NO2）以产生式XXIV的化合物；
Figure FDA00003237010800284
g)式XXIV的化合物与式XXVII的化合物偶联以产生式XXVIII的化合物；
Figure FDA00003237010800291
h)水解式XXVIII的化合物以产生式XXIX的化合物；
Figure FDA00003237010800292
或
i)使式XXIV的化合物与式XXX的化合物偶联
Figure FDA00003237010800293
以产生式XXXI的化合物；
Figure FDA00003237010800294
j)水解式XXXI的化合物以产生式XXXII的化合物；
其中
Rp是羧基保护基团，如甲基、乙基、烯丙基、苄基、叔丁基和甲硅烷基；
Rpr是氨基保护基团，选自二碳酸二叔丁酯、t-Boc、F-moc、苄基、甲苯磺酰基或苄氧羰基；
Figure FDA00003237010800302
表示C6-C12芳基、C3-C12环烷基、C6-C12杂芳基或C6-C12杂环基，各自还可选由一个或多个独立选自R1的取代基来取代；
R1表示烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、叠氮基、硫醇、烷基硫醇、-(CH2)n-ORf、-C(=O)-Rf、-COORf、-NRfRq、-(CH2)n-C(=O)NRfRq、-(CH2)n-NHC(=O)-Rf、-(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq,、-(CH2)n-O-C(=O)-Rf、-(CH2)n-NH-C(=O)-Rf或-(CH2)nS(=O)m-NRfRq，{其中Rf和Rq各独立表示氢、烷基、烯基、环烷基芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基}；
n是零或1-2的整数；
m是0-2的整数；
X是离去基团，例如卤素、甲磺酸盐、三氟甲烷磺酸；
Figure FDA00003237010800303
表示选自以下的单、双或多环杂芳基或杂环基：
Rk是H、卤素、烷基、烷氧基、氰基、卤代-C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基；和
z是0-2的整数。
12.一种制备式XLI的化合物[式I，其中R是H、X1是S、W是–NH-、V-U是–Rj-(-(CH2)0-1-CO-、-C(O)O-、-SO2-)且A是苯基]的方法
所述方法包含：
a)还原式XXXIII的化合物以产生式XXXIV的化合物；
b)使式XXXIV的化合物与式XXX的化合物反应以产生式XXXV的化合物；
Figure FDA00003237010800322
c)将式XXXV的化合物转化成式XXXVI的化合物
d)使式XXXVI的化合物与式IV的化合物反应以产生式XXXVII的化合物；
Figure FDA00003237010800324
e)水解式XXXVII的化合物以产生式XLI的化合物；
或
f)将式XXXIII的化合物转化成式XXXVIII的化合物；
Figure FDA00003237010800325
Figure FDA00003237010800331
g)使式XXXVIII的化合物与式IV的化合物偶联以产生式XXXIX的化合物；
h)使式XXXIX的化合物还原以产生式XL的化合物；
Figure FDA00003237010800333
i)使式XL的化合物与式XXX的化合物反应以产生式XXXVII的化合物；
Figure FDA00003237010800334
j)使式XXXVII的化合物脱保护以产生式XLI的化合物；
其中
Rp是羧基保护基团，如甲基、乙基、烯丙基、苄基、叔丁基和甲硅烷基；
Figure FDA00003237010800335
表示选自以下的单、双或多环杂芳基或杂环基：
Figure FDA00003237010800341
Figure FDA00003237010800342
表示C6-C12芳基、C3-C12环烷基、C6-C12杂芳基或C6-C12杂环基，各自还可选由一个或多个独立选自R1的取代基来取代；
R1表示烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、叠氮基、硫醇、烷基硫醇、-(CH2)n-ORf、-C(=O)-Rf、-COORf、-NRfRq、-(CH2)n-C(=O)NRfRq、-(CH2)n-NHC(=O)-Rf、-(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq,、-(CH2)n-O-C(=O)-Rf、-(CH2)n-NH-C(=O)-Rf或-(CH2)nS(=O)m-NRfRq，{其中Rf和Rq各独立表示氢、烷基、烯基、环烷基芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基}；
n是零或1-2的整数；
m是0-2的整数；
X是离去基团，例如卤素、甲磺酸盐、三氟甲烷磺酸；
Rj是(-(CH2)0-1-CO-、-C(O)O-、-SO2-；
Rk是H、卤素、烷基、烷氧基、氰基、卤代-C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基；和
z是0-2的整数。
13.一种制备式XXXII的化合物[式I，其中R是H、X1是SO2、W是–NH-、V-U是–Rj-(-(CH2)0-1-CO-、-C(O)O-、-SO2-)且A是苯基]的方法
Figure FDA00003237010800351
所述方法包含：
a)氧化式XLI的化合物
Figure FDA00003237010800352
以产生式XXXII的化合物；
其中
Figure FDA00003237010800353
表示C6-C12芳基、C3-C12环烷基、C6-C12杂芳基或C6-C12杂环基，各自还可选由一个或多个独立选自R1的取代基来取代；
R1表示烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、叠氮基、硫醇、烷基硫醇、-(CH2)n-ORf、-C(=O)-Rf、-COORf、-NRfRq、-(CH2)n-C(=O)NRfRq、-(CH2)n-NHC(=O)-Rf、-(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq,、-(CH2)n-O-C(=O)-Rf、-(CH2)n-NH-C(=O)-Rf或-(CH2)nS(=O)m-NRfRq，{其中Rf和Rq各独立表示氢、烷基、烯基、环烷基芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基}；
n是零或1-2的整数；
m是0-2的整数；
Rj是(-(CH2)0-1-CO-、-C(O)O-、-SO2-；
Rk是H、卤素、烷基、烷氧基、氰基、卤代-C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基；和
z是0-2的整数；
表示选自以下的单、双或多环杂芳基或杂环基：
Figure FDA00003237010800362
14.一种制备式XLV的化合物[式I，其中R是H、X1是SO2、U是–CH2-、V是–键、W是-O-、A和B是苯基]的方法
Figure FDA00003237010800363
所述方法包含：
a)氧化式XLII的化合物以产生式XLIII的化合物；
b)式XLIII的化合物与式XVI的化合物反应以产生式XLIV的化合物；
Figure FDA00003237010800371
c)水解式XLIV的化合物以产生式XLV的化合物；
其中
Rp是羧基保护基团，如甲基、乙基、烯丙基、苄基、叔丁基和甲硅烷基；
X是离去基团，例如卤素、甲磺酸盐、三氟甲烷磺酸；和
表示选自以下的单、双或多环杂芳基或杂环基：
Figure FDA00003237010800373
15.一种制备式XLVIII的化合物[式I，其中R是芳烷基(苄基)、X1是SO2、U是–CH2-、V是–键、W是-O-且A和B是苯基]的方法，所述方法包含：
a)使式XLIV的化合物脱保护以产生式XLVI的化合物；
Figure FDA00003237010800382
b)使式XLVI的化合物反应以产生式XLVII的化合物；
Figure FDA00003237010800383
c)水解式XLVII的化合物以产生式XLVIII的化合物；
其中
Rp是羧基保护基团，如甲基、乙基、烯丙基、苄基、叔丁基和甲硅烷基；和
Figure FDA00003237010800384
表示选自以下的单、双或多环杂芳基或杂环基：
Figure FDA00003237010800391
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