PT1856063E - Derivados de ácido 5-fenilpentanóico como inibidores de metaloproteinases de matriz para o tratamento de asma e de outras doenças - Google Patents

Derivados de ácido 5-fenilpentanóico como inibidores de metaloproteinases de matriz para o tratamento de asma e de outras doenças Download PDF

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pentanoic acid
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Venkata P Palle
Manoj Kumar Khera
Sreedhara Rao Voleti
Abhijit Ray
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Description

ΕΡ 1 856 063/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Derivados de ácido 5-fenilpentanóico como inibidores de metaloproteinases de matriz para o tratamento de asma e de outras doenças"
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a certos beta- hidroxiácidos e a processos para a síntese dos mesmos. Esta invenção refere-se também a composições farmacológicas que contêm os compostos da presente invenção e a métodos de tratamento da asma, artrite reumatóide, DPOC, rinite, osteoartrite, artrite psoriática, psoríase, fibrose pulmonar, inflamação pulmonar, síndrome de dificuldade respiratória aguda, periodontite, esclerose múltipla, gengivite, aterosclerose, proliferação neoíntima que conduz a restenose e insuficiência cardíaca isquémica, acidente vascular cerebral, doenças renais, metástases de tumores e outras desordens inflamatórias caracterizadas por sobreexpressão e sobreactivação de uma metaloproteinase de matriz, utilizando os compostos.
Antecedentes da Invenção
As metaloproteinases (MMPs) são uma superfamilia de proteinases (enzimas) de ocorrência natural encontradas na maior parte dos mamíferos. A superfamilia é composta por pelo menos 26 membros de enzimas que contêm zinco produzidas por muitos tipos de células e que partilham características estruturais e funcionais. Com base em considerações estruturais e funcionais, as proteinases foram classificadas em diferentes famílias e subfamílias (Hopper, NM, 1994, FEBS) tais como colagenases (MMP-1, MMP-13), gelatinases (MMP-2, MMP-9), metaloelastases (MMP-12), as MT-MMPs (MMP-14, MMP-15) e "sheddases" tais como as enzimas de conversão de TNF (TACE, ACE) .
Crê-se que as metaloproteinases são importantes numa variedade de processos de doença fisiológicos que envolvem remodelação, tais como desenvolvimento embrionário, formação de ossos e remodelação uterina durante a menstruação. Uma das 2 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ principais funções biológicas das MMPs é catalisar a desintegração de tecidos conectivos ou da matriz extracelular devido à sua capacidade para hidrolisar vários componentes de tecido ou da matriz. Para além do seu papel na degradação do tecido conectivo, as MMPs estão sempre envolvidas na activação de (pro) formas zimogéno de outras MMPs induzindo assim a activação de MMP. Estão sempre envolvidas na biossintese de TNF-alfa que está implicado em muitas condições patológicas. A MMP-12 também conhecida como elastase de macrófagos ou metaloelastase é expressa em macrófagos activados e foi mostrado que é segregada a partir de macrófagos alveolares de fumadores assim como em células de espuma em lesões ateroscleróticas. Estudos em ratos de nocaute de MMP-12 mostraram o desenvolvimento de enfisema significativo, suportando assim o seu papel na DPOC. A MMP-9 (gelatinase B, colagenase tipo IV de 92 kDa) é um membro da família das MMP que é libertada como uma proenzima e subsequentemente activada via uma cascata de protease in vivo. A concentração de MMP-9 é aumentada em doenças como asma, fibrose pulmonar intersticial (FPI), síndrome da angústia respiratória do adulto (SARA) e na doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC). Devido à sua capacidade proteolítica, a MMP-9 tem sido implicada na remodelação de tecidos das vias aéreas e pulmões em doenças inflamatórias crónicas tais como asma severa e DPOC. A MMP-9 é também, provavelmente, importante em termos fisiológicos devido à sua capacidade para regular a digestão de componentes da matriz extracelular, assim como a actividade de outras proteases e citoquinas. A MMP-9 é segregada em neutrófilos, macrófagos, osteoclastos que são facilmente induzidos por citoquinas e factores de crescimento e desempenha um papel em vários processos fisiológicos e patológicos. A sobreexpressão ou sobreactivação de uma MMP ou um desequilíbrio entre uma MMP e um inibidor de tecido natural (i.e., endógeno) de uma metaloproteinase de matriz (TIMP) foi ligada a uma patogénese de doenças caracterizadas pela desintegração de tecido conectivo ou da matriz extracelular. 3 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ
Exemplos de condições inflamatórias e desordens autoimunes em que os compostos da invenção têm efeitos potencialmente benéficos incluem doenças do tracto respiratório tais como asma (incluindo reacções asmáticas induzidas por alergéneos), fibrose quistica, bronquite (incluindo bronquite crónica), doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), sindrome da angústia respiratória no adulto (SARA), inflamação pulmonar crónica, rinite e desordens inflamatórias do tracto respiratório superior (DIRS), danos pulmonares induzidos por ventilador, silicose, sarcoidose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, artrite e.g., artrite reumatóide, osteoartrite, artrite infecciosa, artrite psoriática, artrite traumática, artrite da rubéola, sindrome de Reiter, artrite gotosa e sinovite aguda na gota com insuficiência de articulações protéticas, espondilite e condições inflamatórias não articulares, e.g., sindrome de discos intervertebrais herniados/rompidos/prolapsados, bursite, tendinite, sindrome tenossinovite fibromiálgico e outras condições inflamatórias associadas com distensão de ligamentos e tensão musculoesquelética regional, doenças inflamatórias do tracto gastrointestinal e.g., colite ulcerativa, diverticulite, doença de Crohn, doenças inflamatórias do intestino, sindrome do intestino irritável e gastrite, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico esclerodermia, exocrinopatia autoimune, encefalomielite autoimune, diabetes, angiogénese e metástases de tumores, cancro incluindo carcinoma da mama, cólon, recto, pulmão, rim, ovário, estômago, útero, pâncreas, figado, oral, laringe e próstata, melanoma, leucemia aguda e crónica, doença periodontal, doença neurodegenerativa, doença de Alzheimer doença de Parkinson, epilepsia, degeneração muscular, hérnia inguinal, degeneração da retina, retinopatia diabética, degeneração macular, inflamação ocular, doenças de dessorção óssea, osteoporose, osteopetrose, reacção enxerto vs. Hospedeiro, rejeições de aloenxertos, sépsis, endotoxemia, sindrome de choque tóxico, tuberculose, pneumonia em organização criptogénica e usual intersticial, meningite bacteriana, caquexia sistémica, caquexia secundária a infecção ou malignidade, caquexia secundária a sindrome de imunodeficiência adquirida (SIDA), malária, lepra, leishmaniose, doença de Lyme, glomerulonefrite, 4 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ glomerulosclerose, fibrose renal, fibrose hepática, pancreatite, hepatite, endometriose, dor, e.g., a associada com inflamação e/ou trauma, doenças inflamatórias da pele, e.g., dermatite, dermatite, úlceras da pele, psoríase, eczema, valvulite sistémica, demência vascular, trombose, aterosclerose, restenose, danos de reperfusão, calcificação de placas, miocardite, aneurisma, acidente vascular cerebral, hipertensão pulmonar, remodelação ventricular esquerda e insuficiência cardíaca. As doenças de maior interesse incluem DPOC e doenças inflamatórias do tracto respiratório e articulações e doenças vasculares. Será apreciado pelos peritos na técnica que a referência aqui feita a tratamento se estende a profilaxia assim como ao tratamento de condições estabelecidas. A inibição da actividade de uma ou mais MMPs pode ser benéfica nestas doenças ou condições, por exemplo, várias doenças inflamatórias e alérgicas tais como, inflamação de articulações, inflamação do tracto GI, inflamação da pele, remodelação de colagénio, etc.
Foi realizada investigação para a identificação de inibidores que sejam selectivos e.g., para alguns dos subtipos de MMP. Um inibidor de MMP de selectividade melhorada evitaria os efeitos secundários potenciais associados à inibição de MMPs que não estão envolvidas na patogénese da doença a ser tratada. Além disso, a utilização de inibidores de MMP múltiplas MMPs. Por outro lado ainda, a administração de uma menor quantidade de composto melhoraria a margem de segurança entre a dose do inibidor necessária para actividade terapêutica e a dose de inibidor a que é observada toxicidade. A concepção e aplicação terapêutica de inibidores de MMP revelou que o requisito para uma molécula ser um inibidor eficaz da classe de enzimas MMP é um grupo funcional (e.g., ácido carboxílico, ácido hidroxâmico ou sulfidrilo) capaz de realizar quelação para o sitio activo ião Zn2+ (Whittaker, et al., Chem. Rev., 1999, 99, 2735-76). O documento WO 04/110974 revela compostos e os seus derivados fisiologicamente funcionais como inibidores das 5 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ enzimas metaloproteinase da matriz. 0 documento WO 04/113279 revela inibidores de metaloproteinase de matriz. O documento W005/026120 revela inibidores particulares de metaloproteinase de matriz que podem ter utilização no tratamento de doenças em que a actividade inadequada da metaloprotease resulte na degradação de tecido conectivo e em inflamação. A Patent dos E.U.A. No. 6 350 885 revela compostos heteroaromáticos triciclicos e seus derivados como inibidores de metaloproteinases de matriz. O documento WO 98/09940 revela ácidos bifenilbutíricos e seus derivados como inibidores de metaloproteinases de matriz. J. Med. Chem., 1968, vol. 11(6), 1139-1144 revela a síntese e actividade anti-inflamatória de ácido 4-(p-bifenilil)-3-hidroxibutírico e compostos relacionados. O documento WO 96/15096 revela ácidos 4-biarilbutírico ou 5-biarilpentanóico substituídos e derivados como inibidores de metaloproteinase de matriz.
Sumário da Invenção A presente invenção revela uma nova classe de compostos que são inibidores duais MMP-9/12 e têm perfis de actividade desejáveis. Os compostos desta invenção têm propriedades benéficas em termos de potência, selectividade e/ou farmacocinética.
Num aspecto, são proporcionados inibidores de metaloprotease de matriz que são úteis como agentes terapêuticos ou profiláticos seguros e eficazes para o tratamento de várias doenças inflamatórias e alérgicas. São também proporcionados processos para a síntese desses compostos.
Noutro aspecto, são proporcionadas composições farmacêuticas contendo esses compostos em conjunto com veículos, excipientes ou diluentes aceitáveis que possam ser úteis para o tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes.
Os racematos, enantiómeros, diastereómeros, isómeros rotacionais, N-óxidos, polimorfos, sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes compostos, assim como as composições farmacêuticas que 6 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ compreendem os compostos, os seus racematos, enantiómeros, diastereómeros, isómeros conformacionais, N-óxidos, polimorfos, solvatos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente excipientes incluídos.
Outros aspectos serão estabelecidos na descrição que se segue e em parte serão evidentes a partir da descrição ou podem ser aprendidos pela prática da invenção.
De acordo com o seu aspecto principal, a invenção proporciona os compostos seguintes: Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzo- triazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 1), Ácido 2-(2-{[(benziloxi)carbonil]amino}etil)-5-bifenil-4-il-3-hidroxipentanóico (Composto No. 11). Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-{2-[(fenilacetil)amino]- etil}pentanóico (Composto No. 45), Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(1-oxoftalazin-2(1H)- il)etil]pentanóico (Composto No. 47), Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(2'-oxospiro- [ciclopropano-1,3'-indol]-1' (2H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 49), Ácido 3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4H)etil]-5-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanóico (Composto No. 59) , Ácido 5-(3',4'-difluorobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3 (4JÍ)-il) etil] pentanóico (Composto No. 60) , Ácido 3-hidroxi-5-(4'-metoxibifenil-4-il)-2-[2-(4-oxo-l, 2,3-benzotriazin-3(4tf)-il)etil]pentanóico (Composto No. 64), Ácido 5-(4'-clorobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3 (4Jí)-il) etil] pentanóico (Composto No. 65), 7 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ Ácido 3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(AH)-il)etil]pentanóico (Composto
No.67), Ácido 3-hidroxi-5-(4'-metilbifenil-4-il)-2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-1,3-di-hidro-2íf-isoindol-2-il) etil ] pentanóico (Composto No. 68), Ácido 5-(4'-clorobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]pentanóico (Composto No. 69), Ácido 3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)- etil]-5-[4'-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]pentanóico (Composto No. 70), Ácido 5-(4'-fluorobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l, 2,3-benzotriazin-3(AH)-il)etil]pentanóico (Composto No. 71), Ácido 3-hidroxi-5-(4'-metilbifenil-4-il)-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(AH)-il)etil]pentanóico (Composto No. 72), Ácido 5-(4'-cianobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(AH)-il)etil]pentanóico (Composto No. 73), Ácido 5- (4'-fluorobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-1,3-di-hidro-2#-isoindol-2-il) etil ] pentanóico (Composto No. 74), Ácido 3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(5- metil-1,3-dioxo-l, 3-di-hidro-2fí-isoindol-2-il) etil ] pentanóico (Composto No. 75), Ácido 5 - (4'-etilbifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l, 2,3-benzotriazin-3(AH)-il)etil]pentanóico (Composto No. 76), Ácido 3-hidroxi-2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-l,3-di-hidro-2 Jí- isoindol-2-il)etil]-5-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanóico (Composto No. 77), 8 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(l-oxo-4-fenil-4a,8a-di-hidroftalazin-2(lff)-il)etil]pentanóico (Composto No. 84), Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(3-oxo-2,3-di-hidro-4ff-1,4-benzoxazin-4-il)etil]pentanóico (Composto No. 85), Ácido 5-bifenil-4-il-2-(2-[(3aR,7aS)-1,3-dioxo-l,3,3a,4,7,7a-hexa-hidro-2H-isoindol-2-il]etil}-3-hidroxipentanóico (Composto No. 86), Ácido 5-bifenil-4-il-2-(2 —{[(4-fluorofenil)sulfonil]amino}-etil)-3-hidroxipentanóico (Composto No. 87), Ácido 5-bifenil-4-il-2-(2-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}- etil)-3-hidroxipentanóico (Composto No. 88), Ácido 5-bifenil-4-il-2-{2-[(4-fluorobenzoil)amino]etil}-3-hidroxipentanóico (Composto No. 89), Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-l, 3-di-hidro-2íf-isoindol-2-il) etil] pentanóico (Composto No. 90), Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(1-oxo-l,3-di-hidro-2ff-isoindol-2-il)etil]pentanóico (Composto No. 91). Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-({[(4-fluorofenil)amino]carbonil}-amino)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 92), Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-(4,4-dimetil-2,6-dioxopiperidin-l-il)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 93), Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-(7,9-dioxo-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 94), Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 96), Ácido 2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l, 3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]pentanóico (Composto No. 97), 9 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-(5,6-dicloro-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 102), Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-(2,4-dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 103), Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H- pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 104), Ácido 2-[2-(5-terc-Butil-1,3-dioxo-l, 3-di-hidro-2H-isoindol-2—i1)etil]-5-(3',4'-difluorobifenil-4-il)-3-hidroxipentanóico (Composto No. 105), Ácido (2R,3S + 25,3R)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-dioxo-l, 3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(4'-fluorobifenil-4-il)-3-hidroxipentanóico (Composto No. 106), Ácido (2R,3S + 2S,3.R)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2íí-isoindol-2-il) etil ] - 3-hidroxi-5 - [ 4' -(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanóico (Composto No. 107), Ácido (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2Jí-isoindol-2-il) etil] - 5- (4' - fluorobifenil-4-il) - 3-hidroxipentanóico (Composto No. 108), Ácido (2Rf3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanóico (Composto No. 109), Ácido (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-(4'-metilbifenil-4-il)pentanóico (Composto No. 113), Ácido (2R,3S + 25,3í?)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-(4'-metilbifenil-4-il)pentanóico (Composto No. 114), Ácido (2R,3R + 25,3S)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-(4'-metoxibifenil-4-il)pentanóico (Composto No. 115), 10 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ Ácido (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2Jí-isoindol-2-il)etil]-5-(4'-clorobifenil-4-il)-3-hidroxipentanóico (Composto No.116), Ácido (2R,3S + 2S,3.R)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(4'-clorobifenil-4-il)-3-hidroxipentanóico (Composto No. 117), Ácido (2R,3S + 2S, 3R)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-dioxo-l, 3-di- hidro-2íí-isoindol-2-il) etil] -3-hidroxi-5- (4' -metoxibifenil-4- il)pentanóico (Composto No. 118), Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-(5-terc-butil-1,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 121), Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2- [2- (1-oxo-l, 3-di-hidro-2íí-isoindol-2-il)butil]pentanóico (Composto No. 124), Ácido (2R,3S)-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2- (4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4H) - il)etil]pentanóico (Composto No. 133), Ácido (2 S,3R)-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 134), Ácido (2R,3R)-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2 - (4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4 ff)-il)etil]pentanóico (Composto No. 135), e Ácido (2 S,3S)-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2 - (4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No.136).
De acordo com outro aspecto, alguns compostos de acordo com a invenção, designadamente o composto No. 11, composto No. 45, composto No. 87, composto No. 88, composto No. 89 e composto No. 92 tal como definidos acima, correspondem à estrutura de Fórmula I: 11 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ
em que η é um inteiro de 1 a 5;
Ri pode ser opcionalmente alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, alceniloxi ou alciniloxi substituído; r2 pode ser alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, NR4R5, -NHC(=Y)R4, -NHC (=Y) NRsRx, -NHC(=0)0R4, -NHSO2R4, C(=Y)NR4R5, C(=0)0R6 [em que Y pode ser oxigénio ou enxofre], OR5, -0C (=0) NR4R5, 0-acilo, S(0)mR4, -S02N(R4)2, ciano, amidino ou guanidino [em que R4 pode ser alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo ou cicloalquilalquilo e m é um inteiro de 0-2; R5 pode ser hidrogénio ou R4; Rx pode ser R4 ou -S02N(R4)2 e R6 é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo ou cicloalquilalquilo]; R3 pode ser hidrogénio, flúor, alquilo, cicloalquilalquilo ou aralquilo; A pode ser OH, 0R4, -0C (=0) NR4R5, 0-acilo, NH2, NR4R5, -NHC(=Y)R4, -NHC (=Y)NR5Rx, -NHC(=0)0R4, -nhso2r4
Noutra concretização, a invenção inclui a separação dos enantiómeros individuais ou dos pares de diastereómeros ou diastereómeros singulares. Um perito na técnica desta invenção pode escolher opcionalmente uma ou mais maneiras para a obtenção de compostos quiralmente puros. A presente invenção inclui a separação de um conjunto representativo de compostos quer como pares diastereoméricos quer como 12 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ diastereómeros singulares por cromatografia em camada fina preparativa e/ou por HPLC, utilizando uma coluna aquiral ou quiral conforme necessário.
Ainda noutra concretização, a presente invenção refere-se à dose terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 em combinação com um ou mais de outros agentes terapêuticos utilizados para o tratamento de várias doenças inflamatórias ou alérgicas, designadamente: 1) agentes anti-inflamatórios, experimentais ou comerciais (i) tais como os agentes anti-inflamatórios não esteróides piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos, fenamatos, pirazolonas, salicilatos, inibidores de PDE-4/p38 MAP Cinase/Catepsina, (i i) inibidores dos leucotrienos LTC4/LTD4/LTE4/LTB4, inibidores de 5-lipoxigenase e antagonistas do receptor de PAF, (iii) inibidores de Cox-2, (iv) inibidores de MMP e (v) inibidores de interleucina-I; 2) agentes anti-hipertensivos, (i) inibidores de ACE, e.g., enalaprilo, lisinoprilo, valsartan, telmisartan e quinaprilo, (ii) antagonistas e agonistas do receptor de angiotensina II, e.g., losartan, candesartan, irbesartan, valsartan e eprosartan, (iii) bloqueadores β e (iv) bloqueadores do canal do cálcio; 3) agentes imunossupressores seleccionados de entre ciclosporina, azatioprina e metotrexato e corticosteróides anti-inflamatrios. Ácido (2R,3S)-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2 - (4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4ff) - il)etil]pentanóico (Composto No.133), Ácido (2 S,3R)-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2 - (4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4ff) - il)etil]pentanóico (Composto No. 134), Ácido (2R,3R)-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2 - (4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4ff) - il)etil]pentanóico (Composto No. 135), e 13 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ Ácido (2S,3S)-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2 - (4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(AH)-il)etil]pentanóico (Composto No.136).
Noutra concretização, a invenção inclui a separação dos enantiómeros individuais ou dos pares de diastereómeros ou dos diastereómeros singulares. Um perito na técnica desta invenção pode opcionalmente escolher uma ou mais maneiras para obter compostos quiralmente puros. A presente invenção inclui a separação de um conjunto representativo de compostos quer como pares diastereoméricos quer como diastereómeros singulares por cromatografia em camada fina preparativa e/ou por HPLC, utilizando uma coluna aquiral ou quiral conforme necessário.
Ainda noutra concretização, a presente invenção refere-se à dose terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I em combinação com um ou mais de outros agentes terapêuticos utilizados para o tratamento de várias doenças inflamatórias e alérgicas. Exemplos desses agentes terapêuticos incluem, mas não estão limitados a: 1) agentes anti-inflamatórios, experimentais ou comerciais (i) tais como os agentes anti-inflamatórios não esteróides piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos, fenamatos, pirazolonas, salicilatos, inibidores de PDE-4/p38 MAP Cinase/Catepsina, (ii) inibidores dos leucotrienos LTC4/LTD4/LTE4/LTB4, inibidores de 5-lipoxigenase e antagonistas do receptor de PAF, (iii) inibidores de Cox-2, (iv) inibidores de MMP e (v) inibidores de interleucina-I; 2) agentes anti-hipertensivos, (i) inibidores de ACE, e.g., enalaprilo, lisinoprilo, valsartan, telmisartan e quinaprilo, (ii) antagonistas e agonistas do receptor de angiotensina II, e.g., losartan, candesartan, irbesartan, valsartan, e eprosartan, (iii) bloqueadores β e (iv) bloqueadores do canal do cálcio; 3) agentes imunossupressores tais como ciclosporina, azatioprina e metotrexato e corticosteróides anti- inf lamatórios . 14 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ
As definições que se seguem aplicam-se a termos tal como são aqui utilizados. 0 termo "alquilo," salvo definição em contrário, refere-se a um monorradical de uma cadeia de hidrocarboneto saturada ramificada ou não ramificada possuindo de 1 a 20 átomos de carbono. Este termo pode ser exemplificado por grupos tais como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo e semelhantes. Os grupos alquilo podem estar adicionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre alcenilo, alcinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcenilo, acilo, acilamino, aciloxi, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogéneo, hidroxi, oxo, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, ariltio, tiol, alquiltio, ariloxi, nitro, aminossulfonilo, COOH, aminocarbonilamino, -NHC(=0)Rf, -NRfRq, -C(=0)NRfRq, -NHC(=0)NRfRq, -C(=0)heteroarilo, C(=0)heterociclilo, -0-C (=0) NRfRq {em que Rf e Rq são seleccionados independentemente de entre alquilo, alcenilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo}, nitro, ou -S02R6 (em que Rg é alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo ou heterociclilalquilo). Salvo restrição em contrário pela definição, os substituintes alquilo podem estar ainda substituídos com 1-3 substituintes seleccionados de entre alquilo, carboxi, -NRfRq, -C(=0)NRfRq, -OC (=0) NRfRq, -NHC (=0) NRfRq (em que Rf e Rq são tal como definidos anteriormente), hidroxi, alcoxi, halogéneo, CF3, ciano, e -S02R6, (em que R6 é tal como definido anteriormente) ; ou um grupo alquilo pode também ser interrompido por 1-5 átomos de grupos seleccionados independentemente de entre oxigénio, enxofre ou -NRa- {em que Ra é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, arilo, acilo, aralquilo, -C(=0)0Rf (em que Rf é tal como definido anteriormente), S02R6 (em que R6 é como definido anteriormente), ou -C(=0)NRfRq (em que Rf e Rq são como definidos anteriormente) } . Salvo restrição em contrário pela definição, todos os substituintes podem ser ainda 15 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ substituídos com 1-3 substituintes seleccionados de entre alquilo, carboxi, -NRfRq, -C (=0)NRfRq, -O-C (=0) NRfRq (em que Rf e Rq são tal como definidos anteriormente) hidroxi, alcoxi, halogéneo, CF3, ciano, e -SO2R6 (em que Rõ é como definido anteriormente) ; ou um grupo alquilo tal como definido acima que tem ambos os substituintes tal como definido acima e é também interrompido por 1-5 átomos ou grupos tal como definido acima. 0 termo "alcenilo," salvo definição em contrário, refere-se a um monorradical de um grupo hidrocarboneto insaturado ramificado ou não ramificado possuindo de 2 a 20 átomos de carbono com geometria cis, trans, ou geminai. No caso de alcenilo estar ligado a um heteroátomo, a ligação dupla não pode ser alfa em relação ao heteroátomo. Os grupos alcenilo podem ser ainda substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre alquilo, alcinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcenilo, acilo, acilamino, aciloxi, -NHC (=0)Rf, -NRfRq, -C(=0)NRfRq, -NHC (=0) NRfRq, -0-C (=0) NRfRq (em que Rf e Rq são tal como definidos anteriormente), alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogéneo, hidroxi, oxo, tiocarbonilo, carboxi, ariltio, tiol, alquiltio, arilo, aralquilo, ariloxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, aminossulfonilo, aminocarbonilamino, alcoxiamino, nitro, ou S02R6 (em que R6 é como definido anteriormente) . Salvo restrição em contrário pela definição, os substituintes alcenilo opcionalmente podem estar ainda substituídos por 1-3 substituintes seleccionados de entre alquilo, carboxi, hidroxi, alcoxi, halogéneo, -CF3, ciano, -NRfRq, -C(=0)NRfRq, -O-C (=0) NRtRq (em que Rf e Rq são tal como definidos anteriormente) e -S02Re( em que R6 é como definido anteriormente). O termo "alcinilo," salvo definição em contrário, refere-se a um monorradical de um hidrocarboneto insaturado possuindo de 2 a 20 átomos de carbono. No caso do alcinilo estar ligado a um heteroátomo, a ligação tripla não pode ser alfa em relação ao heteroátomo. Os grupos alcinilo podem ser ainda substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre alquilo, alcenilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcenilo, acilo, acilamino, aciloxi, 16 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogéneo, hidroxi, oxo, tiocarbonilo, carboxi, ariltio, tiol, alquiltio, arilo, aralquilo, ariloxi, aminossulfonilo, aminocarbonilamino, nitro, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, -NHC(=0)Rf, -NRfRq, -NHC (=0) NRfRq, -C (=0) NRfRq, -0-C (=0) NRfRq (em que Rf e Rq são tal como definidos anteriormente), ou -SO2R6 (em que R6 é como definido anteriormente). Salvo restrição em contrário pela definição, os substituintes alcinilo opcionalmente podem estar ainda substituídos com 1-3 substituintes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, hidroxi, alcoxi, halogéneo, CF3, -NRfRq, -C (=0) NRfRq, -NHC (=0) NRfRq, -C(=0)NRfRq (em que Rf e Rq são tal como definidos anteriormente) , ciano, ou -SO2R6 (em que R6 é tal como definido anteriormente). 0 termo "aralquilo," salvo especificação em contrário, refere-se a alquil-arilo ligado por meio de uma porção alquilo (em que alquilo é como definido acima) e a porção aqluilo contém 1-6 átomos de carbono e arilo é tal como definido abaixo. Exemplos de grupos aralquilo incluem benzilo, etilfenilo e semelhantes. 0 termo "arilo," salvo especificação em contrário, refere-se a grupos aromáticos carbocíclicos, por exemplo, anel fenilo, bifenilo ou naftilo e semelhantes, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de entre halogéneo (e.g., F, Cl, Br, I), hidroxi, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, alcoxi, acilo, ariloxi, CF3, ciano, nitro, C00Re (em que Re é hidrogénio, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo), NHC(=0)Rf, -NRfRq, -C(=0)NRfRq, -NHC (=0) NRfRq, -0-C (=0) NRfRq (em que Rf e Rq são tal como definidos anteriormente) , -S02R6 (em que R6 é tal como definido anteriormente), carboxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo ou aminocarbonilamino. 0 grupo arilo opcionalmente pode ser fundido com um grupo cicloalquilo em que o grupo cicloalquilo pode opcionalmente conter heteroátomos seleccionados de entre 0, N ou S. 0 termo "ariloxi" denota o grupo 0-arilo, em que arilo é como definido acima. 17 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ
Ο termo "heteroarilo," salvo especificação em contrário, refere-se a uma estrutura de anel aromático contendo 5 ou 6 átomos de anel, ou a um grupo aromático bicíclico possuindo de 8 a 10 átomos de anel, com um ou mais heteroátomo (s) seleccionados independentemente de entre N, O ou S substituído opcionalmente com 1 a 4 substituinte(s) seleccionados de entre halogéneo (e.g., F, Cl, Br, I) , hidroxi, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, acilo, carboxi, arilo, alcoxi, aralquilo, ciano, nitro, heterociclilo, heteroarilo, -NRfRq, CH=NOH, - (0¾) WC (=0) Rg {em que w é um inteiro de 0-4 e Rg é hidrogénio, hidroxi, 0Rf, NRfRq, -NHORz ou -NHOH}, -C(=0)NRfRq e -NHC (=0) NRfRq , -S02R6, -0-C (=0) NRfRq, -0-C (=0) Rf, -0-C(=0)0Rf (em que R6, Rf e Rq são como definidos anteriormente e Rz é alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroarilalquilo ou heterociclilalquilo). Salvo restrição em contrário pela definição, os substituintes estão ligados a um átomo de anel, i.e., carbono ou heteroátomo no anel. Exemplos de grupos heteroarilo incluem oxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, benzoimidazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, isoxazolilo, triazinilo, furanoílo, benzofuranoílo, indolilo, benzotiazolilo ou benzoxazolilo e semelhantes. 0 termo 'heterociclilo," salvo especificação em contrário, refere-se a um grupo cicloalquilo monocíclico ou bicíclico não aromático possuindo 5 a 10 átomos de carbono em que 1 a 4 átomos de carbono num anel são substituídos por heteroátomos seleccionados de entre 0, S ou N, e opcionalmente são benzofundidos, ou heteroarilo fundido possuindo 5-6 membros do anel e/ou opcionalmente são substituídos, em que os substituintes são seleccionados de entre halogéneo (e.g., F, Cl, Br, I), hidroxi, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, acilo, arilo, alcoxi, alcarilo, ciano, nitro, oxo, carboxi, heterociclilo, heteroarilo, -0-C(=0)Rf, -0-C(=0)0Rf, -C(=0)NRfRq, S02R6/ -0-C (=0) NRfRq, -NHC (=0) NRfRq, -NRfRq (em que R6, Rf e Rq são definidos tal como anteriormente) ou guanidina. Heterociclilo pode opcionalmente incluir anéis possuindo uma ou mais ligações duplas. Salvo restrição em contrário pela definição, os substituintes estão ligados ao átomo do anel, i.e., 18 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ carbono ou heteroátomo no anel. Da mesma forma, salvo restrição em contrário pela definição, o anel heterociclilo opcionalmente pode conter uma ou mais ligações olefinicas. Exemplos de grupos heterociclilo incluem oxazolidinilo, tetra-hidrofuranoilo, di-hidrofuranoilo, di-hidropiridinilo, di-hidroisoxazolilo, di-hidrobenzofurilo, azabiciclohexilo, di-hidroindolilo, piridinilo, isoindole 1,3-diona, piperidinilo ou piperazinilo. O termo "cicloalquilo" salvo especificação em contrário, refere-se a grupos alquilo cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono possuindo um único anel cíclico ou múltiplos anéis condensados, que pode opcionalmente conter uma ou mais ligações olefinicas, salvo restrição em contrário pela definição. Esses grupos cicloalquilo podem incluir por exemplo, estruturas de anel singular, incluindo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclooctilo, ciclopentenilo e semelhantes, ou estruturas de anéis múltiplos, incluindo adamantanilo e biciclo[2.2.1]heptano, ou grupos alquilo cíclicos aos quais está fundido um grupo arilo, por exemplo, indano e semelhantes. Podem também estar incluídas estruturas espiro e de anel fundido. Os grupos cicloalquilo podem estar ainda substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcenilo, acilo, acilamino, aciloxi, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogéneo, hidroxi, oxo, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, tiol, alquiltio, arilo, aralquilo, ariloxi, aminossulfonilo, aminocarbonilamino, -NRfRq, -NHC (=0) NRfRq, -NHC (=0) Rf, -C (=0) NRtRq, -O-C (=0) NRfRq (em que Rf e Rq são tal como definidos anteriormente), nitro, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, ou S02-R6 (em que R6 é tal como definido anteriormente). Salvo restrição em contrário pela definição, os substituintes cicloalquilo opcionalmente podem estar substituídos ainda com 1-3 substituintes seleccionados de entre alquilo, carboxi, hidroxi, alcoxi, halogéneo, CF3, -NRfRq, -C(=0)NRtRq, -NHC (=0) NRfRq, -0C(=0) NRfRq (em que Rf e Rq são tal como definidos anteriormente) , ciano ou -S02R6 (em que R6 é como definido anteriormente). "Cicloalquilalquilo" refere-se a um grupo alquil-cicloalquilo ligado por meio da porção alquilo, 19 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ em que ο alquilo e cicloalquilo são tal como definidos anteriormente. 0 termo "cicloalquilalquilo" refere-se a um grupo cicloalquilo ligado através da porção alquilo, em que o alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono e o cicloalquilo são tal como definidos anteriormente. "Heteroarilalquilo" refere-se a um grupo alquil-heteroarilo ligado através da porção alquilo, em que o alquilo e heteroarilo são como definidos anteriormente. "Heterociclilalquilo" refere-se a um grupo alquil-heterociclilo ligado através da porção alquilo, em que o alquilo e heterociclilo são como definidos anteriormente. "Amina" salvo especificação em contrário, refere-se a -NH2. "Amino substituído" salvo especificação em contrário, refere-se a um grupo -N (Rk) 2 em que cada Rk é seleccionado independentemente de entre o grupo hidrogénio desde que ambos os grupos Rk não sejam hidrogénio (definido como "amino"), alquilo, alcenilo, alcinilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, acilo, S(0)mR6 (em que m e Rô são tal como definidos acima), -C(=Rv)NRxRy (em que Rv é 0 ou S & Rx e Ry são tal como definidos anteriormente) ou NHC(=RV) NRyRx (em que Rv, Ry e Rx são tal como definidos anteriormente) . Salvo restrição em contrário pela definição, todos os substituintes amino podem opcionalmente estar ainda substituídos com 1-3 substituintes escolhidos de entre alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carboxi, -COOR7 (em que R7 é como definido anteriormente), hidroxi, alcoxi, halogéneo, CF3, ciano, -C(=Rv)NRxRy (em que Rv é como definido anteriormente), -0 (C=0) NRxRy, -0C (=RV) NRxRy (em que Rx, Ry e Rv são tal como definidos anteriormente), -S(0)mR6 (em que R6 e m são tal como definidos acima). "Acilo" refere-se a -C(=0)R" em que R" é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroarilalquilo ou heterociclilalquilo. 20 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ Ο termo "tioacilo" refere-se a -C(=S)R4 em que R4 é como definido acima. "Tiocarbonilo" refere-se a -C(=S)H. "Tiocarbonilo substituido" refere-se a -C(=S)R", em que R" é seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroarilalquilo ou heterociclilalquilo, amina ou amina substituída. O termo "halogéneo" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo ; O termo "grupo removível" refere-se a grupos que exibem ou exibem potencialmente as propriedades de serem lábeis sob as condições de síntese e também de serem facilmente separados dos produtos de síntese sob condições definidas. Exemplos de grupos removíveis incluem, mas não estão limitados a, halogéneo (e.g., F, Cl, Br, I), triflatos, tosilato, mesilatos, alcoxi, tioalcoxi, ou radicais hidroxi e semelhantes. O termo "grupos protectores" refere-se a porções que impedem a reacção química numa localização na molécula que se pretende deixar sem ser afectada durante a modificação química dessa molécula. Salvo especificação em contrário, os grupos protectores podem ser utilizados sobre grupos tais como hidroxi, amino, ou carboxi. Exemplos de grupos protectores encontram-se em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a Ed., John Wiley and Sons, Nova Iorque, N.Y. As espécies de grupos protectores carboxilicos, grupos protectores de amino ou grupos protectores de hidroxi empregues não são críticas, desde que a(s) porção/porções derivada(s) é/seja estável às condições de reacções subsequentes e possa ser removido sem perturbar a parte remanescente da molécula.
Os compostos desta invenção podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e assim podem ocorrer como misturas racémicas, enantiómeros e diastereómeros. Estes compostos podem também existir como confórmeros/rotâmeros. Todas essas formas isoméricas destes compostos estão incluídas na presente invenção. Cada carbono estereogénico pode ter configuração R ou S. Apesar dos compostos específicos exemplificados neste pedido poderem ser 21 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ representados numa configuração estereoquímica particular, os compostos que tenham a estereoquímica oposta em qualquer dado centro quiral ou as suas misturas, são considerados como fazendo parte da invenção. 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" que fazem parte desta invenção inclui os sais da porção ácido carboxilico que podem ser preparados por reacção do composto com uma base apropriada para proporcionar os sais de adição de base correspondentes. Exemplos dessas bases são hidróxido de metal alcalino incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metal alcalino-terroso tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de cálcio. Além disso, os sais de bases orgânicas tais como lisina, arginina, guanidina, etanolamina, colina e semelhantes; bases inorgânicas e.g., amónio ou sais de amónio substituídos, estão também incluídos. Sempre que apropriado, os compostos da presente invenção podem também formar os sais de adição de ácido por tratamento dos ditos compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, e.g., hidrohalogenetos tais como cloridrato, bromidrato, iodidrato; outros ácidos minerais e seus sais correspondentes tais como sulfato, nitrato, fosfato etc.; e alquil- e mono-arilsulfonatos tais como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato; e outros ácidos orgânicos e seus sais correspondentes tais como acetato, tartarato, maleato, succinato, citrato etc.
Descrição Detalhada da Invenção
Os compostos da presente invenção podem ser preparados por técnicas bem conhecidas na síntese orgânica e familiares para um perito na técnica desta invenção. Adicionalmente, o processo aqui descrito pode preparar os compostos da presente invenção, mas no entanto pode não ser o único meio por meio do qual os compostos descritos podem ser sintetizados. Além disso, os vários passos de síntese aqui descritos podem ser realizados numa sequência alternada de modo a dar os compostos desejados. 22 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ
Esquema I Ο
H,C CHjCOOP
Fórmula IV Hal-A" Fórmula V
Fórmula II
Fórmula III
O
OH
CH—COOP Fórmula VII
Redução
ÇH —COOP A"
Fórmula VI
Desprotecção OH
:H—COOH Fórmula VIII
Os compostos de Fórmula VIII podem ser preparados, por exemplo, seguindo a via de sintese tal como delineada no Esquema I. Assim, um composto de Fórmula II (em que hal é Cl, Br ou I) pode ser reagido com um composto de Fórmula III [em que P é alquilo (por exemplo, terc-butilo, etilo ou metilo) ou aralquilo (por exemplo, benzilo)] para dar um composto de Fórmula IV, o qual por reacção com um composto de Fórmula V (em que hal é tal como definido acima e A" é aralquilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo ou cicloalquilalquilo) pode formar um composto de Fórmula VI. Um composto de Fórmula VI por redução pode formar um composto de Fórmula VII, que por desprotecção pode originar um composto de Fórmula VIII. A reacção de um composto de Fórmula II com um composto de Fórmula III para dar um composto de Fórmula IV pode ser realizada na presença de uma base ou de uma sua combinação, por exemplo, hidreto de sódio, butil-litio ou diisopropilamida de litio num solvente orgânico, por exemplo, tetra-hidrofurano, dimetilformamida, dioxano ou éter dietilico. A reacção de um composto de Fórmula IV com um composto de Fórmula V para dar um composto de Fórmula VI pode ser realizada na presença de uma base, por exemplo, terc-butóxido de potássio, (m)etóxido de sódio, hidreto de sódio, 23 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ diisopropilamida de lítio, butil-lítio ou hexametildisilazida de lítio/sódio/potássio, opcionalmente na presença de um catalisador, por exemplo, iodeto de tetrabutilamónio ou brometo de tetrabutilamónio num solvente orgânico apropriado, por exemplo, t-butanol, etanol, tetra-hidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico ou dioxano. 0 composto de Fórmula VI sofre redução para dar um composto de Fórmula VII na presença de agente redutor, por exemplo, borohidreto de sódio ou borohidreto de lítio em solvente orgânico, por exemplo, metanol, etanol, propanol, álcool isopropílico e/ou tetra-hidrofurano. A hidrólise de um composto de Fórmula VII para dar um composto de Fórmula VIII, quando P é t-butilo pode ser realizada com ácidos, por exemplo ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico, num solvente orgânico ou num sistema solvente incluindo por exemplo, diclorometano, dicloroetano, THF ou dioxano em água. 24 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ
Esquema II
24 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ Μ—^ CHj—haf + Fórmula IX
HyC CH^COOP Fórmula III
A
H. Fórmula X hai- OH COOP (CHA-OP,
Redução haí-
IwMOyrvOP, Fórmula XIJl
ÇH —COOP I (CM* ao
Desprotecção selediva
Fórmula XIII I Pj—hei j Fórmula XIVf. hui --ζ} "" CH|*~~Ç COOP (CM*-OP, Fórmula XV Fórmula xii
vrj —^ ^—CH,—C-"^ ÇH —COOP (CH*—OH Fórmula XVI
I
40 h*l—L
- f’ hal—CH,—— COOP (CH*—A' Fórmula XVIII M-A‘ hal
op. —-COOP
•CH,)*—IQ Fórmula XVII
OH <**
OH
Fórmula XIX (R*.
Xl
CH—COOP %...........~l* * (CH,).—A· Fórmula XX
Desprotecção (R*.
OH I y-°°08
Fórmula XXI (CM,yv
Um composto de Fórmula XXI pode ser preparado, por exemplo, seguindo a via de síntese tal como delineada, por exemplo, no Esquema II. Assim, um composto de Fórmula IX (em que hal é como definido anteriormente) por reacção com um composto de Fórmula III (em que P é tal como definido anteriormente) pode dar um composto de Fórmula X, que pode ser reagido com um composto de Fórmula XI (em que hal e n são tal como definidos anteriormente e Pi é um grupo protector de sililo, por exemplo, terc-butildimetilsilano, terc-butildifenilsilano ou triisopropilsilano para dar um composto de Fórmula XII, que pode sofrer redução para dar um composto de Fórmula XIII. O composto de Fórmula XIII por reacção com um composto de Fórmula XIV [em que P2 é aralquilo (por exemplo, benzilo, 4-metoxibenzilo ou 2,4,6-trimetoxibenzilo) 25 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ ou heterociclilo (por exemplo, tetra-hidropiranilo)] pode formar um composto de Fórmula XV, que pode sofrer desprotecção selectiva para formar um composto de Fórmula XVI, que pode então ser convertido num composto de Fórmula XVII (em que LG é um grupo removível tal como mesilo, tosilo ou triflilo ou um halogeneto (hal) tal como definido anteriormente) por reacção quer com um composto de Fórmula L-hal (em que L é metanossulfonilo, p-toluenossulfonilo e hal tem o mesmo significado que anteriormente), por reacção com anidrido tríflico ou por reacção com trifenilfosfina e uma fonte de halogeneto tal como tetrabrometo de carbono ou iodo. Um composto de Fórmula XVII pode ser reagido com um composto de Fórmula M-A' (em que A' é arilo, heteroarilo, heterociclilo ou cicloalquilo e M é metal por exemplo, potássio, lítio ou sódio) ou por reacção de A' na presença de uma base para dar um composto de Fórmula XVIII. 0 composto de Fórmula XVIII pode ser reagido com um composto de Fórmula XIX (em que n é um inteiro desde 1 a 5 e R7 é hidrogénio, halogéneo (F, Cl, Br, I), hidroxi, -COOH, -COOR4 (em que R4 é tal como definido anteriormente), alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, alcoxi, alceniloxi, alciniloxi, ariloxi, heterocicliloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, acilo, tioacilo, ciano, nitro, amino, -CHO, -OCF3, -CF3, -SCF3, -NR4R5, -C(=Y)NR4R5, -NHC(=Y)R4,- -NHC (=Y)NR5Rx, -NHC(=0)0R4, -NHSO2R4, (SO)mR4 (em que R4, R5, Rx, Y e m são tal como definidos anteriormente), arilo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo ou heteroarilalquilo que podem opcionalmente estar substituídos adicionalmente) para formar um composto de Fórmula XX, que pode ser desprotegido para formar um composto de Fórmula XXI. A reacção de um composto de Fórmula IX com um composto de Fórmula III para dar um composto de Fórmula X pode ser realizada de forma similar a uma reacção de um composto de Fórmula II e de um composto de Fórmula III para originar um composto de Fórmula IV. A reacção de um composto de Fórmula X com um composto de Fórmula XI para dar um composto de Fórmula XII pode ser realizada de forma similar a uma reacção de um composto de Fórmula IV com um composto de Fórmula V para dar um composto de Fórmula VI. 26 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ A redução de um composto de Fórmula XII para dar um composto de Fórmula XIII pode ser realizada de forma similar à redução de um composto de Fórmula VI para dar um composto de Fórmula VII. A reacção de um composto de Fórmula XIII com um composto de Fórmula XIV para dar um composto de Fórmula XV pode ser realizada na presença de ácido de Lewis, por exemplo, trifluoreto de boro, ácido triflico, ácido canforsulfónico, p-toulenossulfonato de piridínio ou perclorato de tritilo, num solvente orgânico, por exemplo, tetra-hidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico ou dioxano. A desprotecção selectiva de um composto de Fórmula XV para dar um composto de Fórmula XVI pode ser realizada com agentes de desprotecção, por exemplo, fluoreto de tetrabutilamónio ou fluoreto de potássio, num solvente orgânico, por exemplo, tetra-hidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico ou dioxano.
Um composto de Fórmula XVI pode ser reagido com um composto de Fórmula L-hal, anidrido triflico ou por reacção com trifenilfosfina e uma fonte de halogeneto tal como tetrabrometo de carbono ou iodo para dar um composto de Fórmula XVII, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, piridina, N-metilmorfolina ou diisopropiletilamina, num solvente orgânico, por exemplo, diclorometano, dicloroetano, ou tetra-hidrofurano. A reacção de um composto de Fórmula XVII com um composto de Fórmula M-A' para originar um composto de Fórmula XVIII pode ser realizada num solvente orgânico, por exemplo, tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo, dioxano, dimetilacetamida. Em alternativa, a reacção de um composto de Fórmula XVII com um composto de Fórmula A' para originar um composto de Fórmula XVIII pode ser realizada na presença de uma base, por exemplo, hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio, (m)etóxido de sódio, num solvente orgânico, por exemplo, tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo, dioxano, dimetilacetamida. 27 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ A reacção de um composto de Fórmula XVIII com um composto de Fórmula XIX pode ser realizada na presença de um catalisador metálico tal como tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0), tetraquis(triciclohexilfosfina) paládio (0), tetraquis(tri-terc-butilfosfina) paládio (0) ou acetato de paládio e trifenilfosfina, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio ou carbonato de césio, num solvente orgânico, tal como tolueno, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tetra-hidrofurano, dioxano ou éter dietilico. A desprotecção de um composto de Fórmula XX para dar um composto de Fórmula XXI pode ser realizada de forma semelhante à de um composto de Fórmula VII para dar um composto de Fórmula VIII. 28 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ
Esquema III Ο-'©-0*'* Ο Λ
Fórmula IV CH.—COOP ♦
Fórmula XXII Fórmula XXIII •Vf
CH—COOP
H»U COOR. I—COOH .
Desprotecção
H<Í HNX
Redução r ~C ÇH H?Jh COOR,
Fórmula XXV —Hr"S, 9H”coop Via a H^' Mj HM Fórmula XXIV COOR(
A I Desprotecção -C^CH—<OOP -- V* Fórmula XXVIII Fúrmul Esquema IVΛ I Desprotecção V ti—^ CHj-C^CH—COOP -* w w 1a HN Fórmula XXIX NRF RKMOH Fórmula XXVI í
Ri çy-çy^n ΙΛ2Γ"οοαρ H^· Fórmula XXVII COOR* HX-"*
Fórmula XXX
'WC
Desprotecção
Hjf HNs sRf
Fórmula XXXI
Um composto de Fórmulas XXV e XXXI pode ser preparado, por exemplo, seguindo a via de síntese tal como delineada, por exemplo, no Esquema III. Assim, um composto de Fórmula IV (em que P é tal como definido anteriormente) pode ser reagido com um composto de Fórmula XXII (em que R4 é tal como definido anteriormente) para dar um composto de Fórmula XXIII,
Via a: que por redução pode dar um composto de Fórmula XXIV, que pode ser adicionalmente desprotegido para originar um composto de Fórmula XXV, ou
Via b: que por reacção com um composto de Fórmula XXVI (em que Rt é alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, 29 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ heterociclilalquilo ou heteroarilalquilo) dá um composto de Fórmula XXVII, que pode sofrer desprotecção para dar um composto de Fórmula XXVIII, que pode sofrer N-derivação com um composto de Fórmula RD (em que RD é R4C0hal, halCOOR4, R4S02hal ou (R4)N=C(=Y) em que Y é 0 ou S) para dar um composto de Fórmula XXIX (em que RF é R4CO-, R4S02~, R4OCO- ou (R4)NH-C(=Y)-), que pode sofrer desprotecção para dar um composto de Fórmula XXX, que pode sofrer mais desprotecção para dar um composto de Fórmula XXXI. A reacção de um composto de Fórmula IV com um composto de Fórmula XXII para dar um composto de Fórmula XXIII pode ser realizada na presença de uma base, por exemplo, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio, (m)etóxido de sódio, diisopropilamida de litio, e/ou butil-litio, num solvente orgânico, por exemplo, tetra-hidrofurano, dimetilformamida, éter dietilico ou dioxano. A redução de um composto de Fórmula XXIII para dar um composto de Fórmula XXIV pode ser realizada de forma semelhante à redução de um composto de Fórmula VI para dar um composto de Fórmula VII. A desprotecção de um composto de Fórmula XXIV (via a) para dar um composto de Fórmula XXV pode ser realizada de forma semelhante à de um composto de Fórmula VII para dar um composto de Fórmula VIII. A reacção de um composto de Fórmula XXIV (via b) com um composto de Fórmula XXVI para dar um composto de Fórmula XXVII pode ser realizada utilizando agentes de acoplamento, tais como EDCI ou DCC, na presença de base, tal como dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina ou diisopropiletilamina, num solvente orgânico, tal como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono. A desprotecção de um composto de Fórmula XXVII para dar um composto de Fórmula XXVIII pode ser realizada na presença de um agente de desprotecção, por exemplo, paládio sobre carvão na presença de hidrogénio gasoso, ou paládio sobre 30 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ carvão com uma fonte de hidrogénio gasoso, por exemplo, formato de amónio, ciclohexeno ou ácido fórmico. A N-derivação de um composto de Fórmula XXVIII com um composto de Fórmula RD (em que RD é R4COhal ou halCOOR4) para dar um composto de Fórmula XXIX (em que RF é R4CO-, R4OCO-) pode ser realizada na presença de uma base, por exemplo, piridina, N-metilmorfolina, N-etildiisopropilamina, trietilamina ou carbonato de potássio. A N-derivação de um composto de Fórmula XXVIII com um composto de Fórmula RD (em que RD é R4SC>2hal) para dar um composto de Fórmula XXIX (em que RF é R4S02-) pode ser realizada na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, N-etildiisopropilamina, N-metilmorfolina ou piridina, num solvente orgânico, por exemplo, diclorometano, dicloroetano, tetracloreto de carbono ou clorofórmio. A N-derivação de um composto de Fórmula XXVIII com um composto de Fórmula RD (em que RD é (R4)N=C(=Y)) para dar um composto de Fórmula XXIX (em que RF é (R4)NH-C(=Y)-) pode ser realizada opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, N-etildiisopropilamina, N-metilmorfolina ou piridina, num solvente orgânico por exemplo, diclorometano, dicloroetano, tetracloreto de carbono ou clorofórmio. A desprotecção do grupo protector de hidroxilo secundário tal como grupo acilo, de um composto de Fórmula XXIX para dar um composto de Fórmula XXX pode ser realizada na presença de uma base, por exemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, num solvente orgânico, por exemplo, metanol, tetra-hidrofurano, água ou misturas destes. A desprotecção de um composto de Fórmula XXX para dar um composto de Fórmula XXXI pode ser realizada com ácidos, por exemplo, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico, num solvente orgânico ou num sistema solvente, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, dicloroetano, THF ou dioxano em água. 31 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ
Esquema IV
Fórmula XXXIII
Os compostos de Fórmula XXXIV podem ser preparados, por exemplo, seguindo a via de síntese tal como delineada, por exemplo, no Esquema IV. Assim, um composto de Fórmula XXXII pode sofrer redução para dar um composto de Fórmula XXXIII, que pode sofrer hidrogenação iónica em que C=0 é reduzido a CH2 seguido por hidrólise para dar um composto de Fórmula XXXIV. 0 composto de Fórmula XXXII pode sofrer redução para dar um composto de Fórmula XXXIII na presença de agente de redução, por exemplo, borohidreto de sódio ou borohidreto de lítio em solvente orgânico, por exemplo, metanol, etanol, propanol, álcool isopropílico e/ou tetra-hidrofurano. A conversão de um composto de Fórmula XXXIII num composto de Fórmula XXXIV pode ser realizada sob condições de hidrogenação iónica em que a ligação C=0 é reduzida a CH2 seguida por hidrólise in-situ do éster (quando P é t-butilo). As condições de hidrogenação iónica que podem ser realizadas incluem a reacção de um composto de Fórmula XXXIII com borohidreto de sódio ou trietilsilano com ácidos, por exemplo, ácido trifluoroacético num solvente orgânico, por exemplo, diclorometano, dicloroetano ou THF, e in-situ o grupo t-butilo sensível a ácido pode ser removido para dar um composto de Fórmula XXXIV. 32 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ
Os compostos ilustrativos que se seguem foram preparados seguindo os Esquemas I, II, III ou IV descritos acima: Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzo- triazin-3 (4i7)-il) etil] pentanóico (Composto No. 1), Ácido 2 — (2 —{ [ (benziloxi)carbonil]amino}etil)-5-bifenil-4-il-3-hidroxipentanóico (Composto No. 11), Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-{2-[(fenilacetil)amino]- etil}pentanóico (Composto No. 45), Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(1-oxoftalazin-2(1H)- il)etil]pentanóico (Composto No. 47), Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(2'-oxospiro- [ciclopropano-1,3'-indol]-1' (2H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 49), Ácido 3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(AH)-il) - etil]-5-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanóico (Composto No. 59), Ácido 5-(3',4'-difluorobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4ff)-il)etil]pentanóico (Composto No. 60) , Ácido 3-hidroxi-5-(4'-metoxibifenil-4-il)-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4ff)-il)etil]pentanóico (Composto No. 64), Ácido 5-(4'-clorobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l, 2,3-benzotriazin-3(4ff)-il)etil]pentanóico (Composto No. 65), Ácido 3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(AH) - il)etil]pentanóico (Composto
No.67), Ácido 3-hidroxi-5-(A'-metilbifenil-4-il)-2-[2-(5-metil-l, 3-dioxo-1,3-di-hidro-2Jí-isoindol-2-il)etil]pentanóico (Composto No. 68), 33 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ Ácido 5-(4'-clorobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-1,3-di-hidro-2ff-isoindol-2-il)etil]pentanóico (Composto No. 69), Ácido 3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4ff)-il)- etil]-5-[4'-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]pentanóico (Composto No. 70), Ácido 5-(4'-fluorobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 71), Ácido 3-hidroxi-5-(4'-metilbifenil-4-il)-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 72), Ácido 5-(4'-cianobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l, 2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 73), Ácido 5- (4'-fluorobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-1,3-dihidin-2Jí-isoindol-2-il)etil]pentanóico (Composto No. 74), Ácido 3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(5-metil-1,3-dioxo-l, 3-di-hidro-2Jí-isoindol-2-il)etil]pentanóico (Composto No. 75), Ácido 5 - (4'-etilbifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3 (4Jí)-il) etil] pentanóico (Composto No. 76), Ácido 3-hidroxi-2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-l, 3-di-hidro-2H- isoindol-2-il)etil]-5-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanóico (Composto No. 77), Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(l-oxo-4-fenil-4a,8a-di-hidroftalazin-2(1H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 84). Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)etil]pentanóico (Composto No. 85), Ácido 5-bifenil-4-il-2-{2-[ (3aí?,7a5)-l,3-dioxo-l,3,3a,4,7,7a-hexa-hidro-2H-isoindol-2-il]etil}-3-hidroxipentanóico (Composto No. 86), 34 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ Ácido 5-bifenil-4-il-2-(2-{[(4-fluorofenil)sulfonil]amino}-etil)-3-hidroxipentanóico (Composto No. 87), Ácido 5-bifenil-4-il-2-(2-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}- etil)-3-hidroxipentanóico (Composto No. 88), Ácido 5-bifenil-4-il-2-{2-[(4 — fluorobenzoil)amino]etil}-3-hidroxipentanóico (Composto No. 89), Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-l,3-di-hidro-2íí-isoindol-2-il) etil] pentanóico (Composto No. 90), Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(1-oxo-l,3-di-hidro-2H isoindol-2-il)etil]pentanóico (Composto No. 91). Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-({[(4-fluorofenil)amino]carbonil} amino)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 92), Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-(4,4-dimetil-2,6-dioxopiperidin-l-il)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 93), Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-(7,9-dioxo-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 94), Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 96), Ácido 2-[2-(5-terc-butil-1,3-dioxo-l, 3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]pentanóico (Composto No. 97), Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-(5,6-dicloro-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-boindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 102) , Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-(2,4-dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 103), 5-Bifenil-4-il-2- [2- (1,3-dioxo-l, 3-di-hidro-2i7-pyrrolo [3,4-c]piridin-2-il)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 104), 35 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ Ácido 2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l, 3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(3',4'-difluorobifenil-4-il)-3-hidroxipentanóico (Composto No. 105), Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 121), e Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2- [2- (1-oxo-l, 3-di-hidro-2íí-isoindol-2-il)butil]pentanóico (Composto No. 124).
Nos esquemas acima, onde são mencionados especificamente bases, ácidos, solventes, agentes de condensação, agente redutor, agente de desprotecção, agentes de hidrólise, catalisadores metálicos, etc., deverá entender-se que outros ácidos, bases, solventes, agentes de condensação, agente redutor, agente de desprotecção, agentes de hidrólise, catalisadores metálicos etc., conhecidos dos peritos na técnica podem também ser utilizados. Do mesmo modo, a temperatura de reacção e a duração das reacçóes podem ser ajustadas de acordo com os requisitos que surjam durante o processo.
Os compostos preparados pelos Esquemas acima I a IV podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e serem separados em pares de diastereómeros ou diastereómeros singulares por cromatografia em camada fina preparativa e/ou por HPLC, utilizando uma coluna aquiral ou quiral conforme necessário.
Os compostos ilustrativos que se seguem foram separados em pares de diastereómeros ou diastereómeros singulares: Ácido (2R,3S + 2S,3í?)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2ff-isoindol-2-il)etil]-5-(4'-fluorobifenil-4-il)-3-hidroxipentanóico (Composto No. 106), Ácido (2R,3S + 2S,3.R)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2íí-isoindol-2-il) etil] - 3-hidroxi-5 - [4' -(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanóico (Composto No. 107), 36 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ Ácido (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2Jí-isoindol-2-il) etil] - 5- (4' - fluorobifenil-4-il) -3-hidroxipentanóico (Composto No. 108), Ácido (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2í/-isoindol-2-il) etil] - 3-hidroxi-5 - [4' -(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanóico (Composto No. 109), Ácido (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-dioxo-l, 3-di- hidro-2Jí-isoindol-2-il) etil] -3-hidroxi-5- (4' -metilbifenil-4-il)pentanóico (Composto No. 113), Ácido (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-dioxo-l,3-di- hidro-2#-isoindol-2-il) etil] -3-hidroxi-5- (4' -metilbifenil-4- il)pentanóico (Composto No. 114), Ácido (2Rf3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-dioxo-l,3-di- hidro-2í/-isoindol-2-il) etil] -3-hidroxi-5- (4' -metoxibifenil-4-il)pentanóico (Composto No. 115), Ácido (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(4'-clorobifenil-4-il)-3-hidroxipentanóico (Composto No.116), Ácido (2R,3S + 2S,3N)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2fí-isoindol-2-il) etil] - 5- (4' -clorobifenil-4-il) -3-hidroxipentanóico (Composto No. 117), Ácido (2R,3S + 2S, 3R)-2-[2-(5-terc-butil-1,3-dioxo-l, 3-di- hidro-2Jí-isoindol-2-il) etil] -3-hidroxi-5- (4' -metoxibifenil-4-il)pentanóico (Composto No. 118), Ácido (2R,3S)-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2 - (4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H) - il)etil]pentanóico (Composto No.133), Ácido (2S,3R)-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2 - (4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H) - il)etil]pentanóico (Composto No. 134), 37 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ Ácido (2R,3R)-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No.135), e Ácido (2 S,3S)-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2 - (4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No.136).
Os exemplos apresentados demonstram o procedimento de sintese geral para a preparação de compostos representativos. Os exemplos são proporcionados para ilustrar aspectos particulares da revelação.
PARTE EXPERIMENTAL
PROCEDIMENTO GERAL
Sintese de 3-(2-bromoetil)-1,2,3-benzotriazin-4(3fl)-ona A uma solução do composto 1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (500 mg) (disponível comercialmente) em dimetilformamida (13 ml) adicionou-se carbonato de potássio anidro (2,8 g) e agitou-se durante 20 minutos. A isto foi adicionado dibromoetano (2 g) e agitou-se a mistura de reacção primeiro à temperatura ambiente durante alguns minutos e depois a 60°C durante 2 horas. 0 sólido assim obtido foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo assim obtido foi diluído com água e extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura e seca sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna utilizando acetato de etilo a 20% em hexano como eluente para fornecer o composto do título (590 mg).
Sintese de 4-(bromometil)biofenilo
Adicionaram-se tetrabrometo de carbono (8,99 g) e trifenilfosfina (7,11 g) a uma solução agitada de bifenil-4-il-metanol (5,00 g) em diclorometano (100 ml) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura de reacção durante aproximadamente 2 horas à mesma temperatura. O solvente foi 38 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ evaporado sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna utilizando éter dietílico a 5% em hexano como eluente para fornecer o composto do título (6,37 g).
Esquema I, procedimento:
Exemplo 1: Sintese de ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(4- oxo-l,2,3-benzotriazin-3 (4H) -il) etil]pentanóico_(Composto
No. 1)
Passo 1: Sintese de 5-bifenil-4-il-3-oxopentanoato de terc-butilo
Uma solução de acetoacetato de terc-butilo (7,2 g) em tetra-hidrofurano (80 ml) foi adicionada a uma solução agitada de hidreto de sódio (1,33 g) em tetra-hidrofurano (60 ml) a 0°C sob atmosfera de azoto. A mistura de reacção foi agitada durante 10 minutos seguida pela adição de n-butil-lítio (23 ml, solução 2,5 M em hexano) gota a gota ao longo de 10 minutos. A mistura de reacção resultante foi agitada durante 10 minutos. Uma solução de 4-(bromometil)bifenilo (12,5 g) em tetra-hidrofurano (60 ml) foi adicionada ao longo de 10 minutos e a solução resultante foi agitada a 0°C durante aproximadamente 2 horas. À mistura resultante adicionou-se ácido clorídrico (6 M, 15 ml) seguido de extracção da mistura com éter dietílico. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura e secas sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel utilizando acetato de etilo a 8%-hexano como eluente para fornecer o composto do título (7,5 g).
Passo 2: Sintese de 5-bifenil-4-il-3-oxo-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin3(4H) -il)etil)pentanoato de terc-butilo A uma solução do composto (300 mg) obtido a partir do passo 1 acima em tetra-hidrofurano seco (4 ml) e terc-butanol (4 ml) a 0°C adicionou-se terc-butóxido de potássio (104 mg) e agitou-se durante 20 minutos. À mistura de reacção resultante adicionou-se 3-(2-bromoetil)-1,2,3-benzotriazin- 39 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ 4(3H)-ona (235 mg) e iodeto de tetrabutilamónio (349 mg) e a mistura foi ainda agitada durante 30 minutos a 0°C, seguida por agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos e finalmente a 80°C durante cerca de 5-6 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo assim obtido foi diluido com água e extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna utilizando acetato de etilo a 20% em hexano como eluente para fornecer o composto do título (240 mg) .
Passo 3: Síntese de 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H-Í1)etil]pentanoato de terc-butilo A uma solução do composto (240 mg) obtido do passo 2 acima em metanol (4-5 ml) a -10°C adicionou-se borohidreto de sódio (44 mg) . A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas a -10°C a -2°C. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi tomado em cloreto de amónio saturado e extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sob sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna utilizando acetato de etilo a 30% em hexano como eluente para fornecer o composto do título (100 mg).
Passo 4: Síntese de ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico A uma solução do composto (100 mg) obtido do passo 3 acima em diclorometano (2 ml) a 0°C adicionou-se ácido trifluoroacético (8 ml) e agitou-se a mistura de reacção durante cerca de 2-3 horas e depois à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente e o excesso de reagentes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (eluente -acetato de etilo) para fornecer o composto do título (40 mg).
Massa (m/z): 444,1 (M++ 1). 40 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ
Os análogos ilustrativos que se seguem foram preparados de forma análoga: Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(1-oxoftalazin-2(lff) - il)etil]pentanóico (Composto No. 47), Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(2'-oxospiro- [ciclopropano-1,3' -indol ] -1' (2' i7) - il) etil ] pentanóico (Composto No. 49), Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(l-oxo-4-fenil-4a,8a-di-hidroftalazin-2(1H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 84). Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(3-oxo-2,3-di-hidro-4 Jí-1,4-benzoxazin-4-il)etil]pentanóico (Composto No. 85), Ácido 5-bifenil-4-il-2-{2-[ (3a.R, 7aS) -1,3-dioxo-l, 3,3a,4,7,7a-hexa-hidro-2H-isoindol-2-il ]etil}-3-hidroxipentanóico (Composto No. 86), Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-l, 3-di-hidro-2ff-isoindol-2-il)etil]pentanóico (Composto No. 90), Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-(4,4-dimetil-2,6-dioxopiperidin-l-il)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 93), Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-(7,9-dioxo-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 94), Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 96) Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-(5,6-dicloro-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 102), Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-(2,4-dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 103), 41 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2 Jí- pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 104), e Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2i7-isoindol-2-il) etil] -3-hidroxipentanóico (Composto No. 121).
Esquema II, procedimento:
Exemplo de Referência 2: Sintese de ácido 5-(4'-clorobifenil-4-il)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanóico
Passo 1: Sintese de éster terc-butilico de ácido 5-(4-bromo-fenil)-3-oxopentanóico
Adicionou-se gota a gota acetoacetato de terc-butilo (23,8 ml) ao longo de 15 minutos a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (8,9 mg) em tetra-hidrofurano a 0°C sob atmosfera de azoto. Após agitação durante 20 minutos adicionou-se n-butil-litio em hexano (111 ml) e a agitação continuou durante mais dez minutos. A solução resultante foi tratada gota a gota com uma solução de brometo de 4-bromobenzilo (14,19 g) em tetra-hidrofurano (100 ml) e em seguida aquecida para a temperatura ambiente. A reacção foi agitada durante 40 minutos à temperatura ambiente e em seguida neutralizada com HC1 (6M, 5 ml). A mistura resultante foi extraída com éter dietílico. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secas sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia flash utilizando acetato de etilo a 5% em hexano como eluente para fornecer o composto do título (37 g).
Passo 2: Sintese de 2-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil) sililoxi)etil)-5-(4-bromofenil)-3-oxopentanoato de 1,1-dimetiletilo
Uma solução do composto (9,7 g) obtido do passo 1 acima em dimetilf ormamida (25 ml) foi adicionada gota a gota ao longo de 20 minutos a uma suspensão agitada de hidreto de 42 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ sódio (1,42 g) em dimetilformamida (25 ml) a 0°C sob atmosfera de azoto e agitou-se a mistura de reacção durante 20 minutos. A esta adicionou-se (2-bromoetoxi)-t-butildimetilsilano (8,50 g) gota a gota ao longo de 20 minutos a 0°C e em seguida a mistura de reacção foi aquecida para 70°C durante cerca de 3-4 horas. No arrefecimento para a temperatura ambiente a reacção foi neutralizada com água. O residuo foi partilhado entre solução saturada de cloreto de amónio aquoso e diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura, secas sob sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna utilizando acetato de etilo a 8% em hexano como eluente para fornecer o composto do título (9,5 g).
Passo 3: Síntese de 2-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil] oxi}etil)-3-hidroxi-5-(bromofenil)pentanoato de 1,1-dimetil-etilo
Adicionou-se borohidreto de sódio (0,46 g) em porções a uma solução agitada do composto (4,2 g) obtido do passo 2 acima em metanol (50 ml) a 0°C sob atmosfera de azoto e agitou-se a mistura de reacção durante aproximadamente 2 horas. A mistura foi neutralizada com solução saturada de cloreto de amónio aquoso (100 ml) e extraída com éter dietílico. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura, secas sob sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna utilizando acetato de etilo a 25% em hexano como eluente para fornecer o composto do título (3,7 g).
Passo 4: Síntese de 2-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil) silil]oxi)etil)-5-(4-bromofenil)-3-({[4-(metiloxi) fenil]metil)oxi)pentanoato de 1,1-dimetiletilo
Adicionou-se eterato de trifluoreto de boro (5,0 ml) a uma solução agitada do composto (4,0 g) obtido do passo 3 acima e 2,2,2-tricloroetanimidoato de 4-metoxibenzilo (3,26 g) em tetra-hidrofurano (40 ml) a 0°C sob atmosfera de azoto. A reacção foi deixada aquecer para a temperatura ambiente à qual a agitação foi continuada durante 2 horas. O solvente 43 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna utilizando acetato de etilo a 20% em hexano como eluente para fornecer o composto do título (3,8 g).
Passo 5: Síntese de 2-(2-hidroxietil)-5-(4-bromofenil)3-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)pentanoato de 1,1-dimetiletilo
Uma solução de fluoreto de tetra-n-butilamónio (0,45 ml) foi adicionada gota a gota ao longo de 15 minutos a uma solução agitada do composto (200 mg) obtido do passo 4 acima em tetra-hidrofurano (5 ml) a 0°C sob atmosfera de azoto. A mistura de reacção foi deixada aquecer para a temperatura ambiente à qual a agitação foi continuada durante 2 horas. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi partilhado entre acetato de etilo e água. As fases foram separadas e a camada aquosa foi lavada com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura, secas sob sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (120 mg).
Passo 6: Síntese de 5-(4-bromofenil)-3-(1[4-(metíloxí)fenil] metiljoxi)-2-(2-[(metilsulfonil)oxiletil)pentanoato de 1,1-dimetiletilo
Adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (0,63 ml) numa porção a uma solução agitada do composto (2,99 g) obtido do passo 5 acima e trietilamina (2,6 ml) em diclorometano (50 ml) à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura bruta foi partilhada entre solução aquosa saturada de ácido cítrico e diclorometano. As fases foram separadas e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (3,2 g).
Passo 7: Síntese de 2-[2-(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(4-bromofenil)-3-({[4-(metíloxí)fenil] metil)oxi)pentanoato de 1,1-dimetiletilo
Adicionou-se ftalimida de potássio (1,25 g) numa porção a uma solução agitada do composto (3,5 g) obtido do passo 6 44 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ acima em dimetilformamida (25 ml) à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. A solução resultante foi aquecida a 80°C durante cerca de 2 horas e em seguida arrefecida para a temperatura ambiente. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e o residuo assim obtido foi partilhado entre diclorometano e água. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi evaporada até à secura sob pressão reduzida. 0 residuo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna utilizando acetato de etilo a 20% em hexano como eluente para fornecer o composto do titulo (2,45 g) ·
Passo 8: Síntese de 5-(4'-clorobifenil-4-il)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-di-hidro2H-isoindol-2-il)etil]-3-[(4-metoxibenzil)oxilpentanoato de terc-butilo A uma solução do composto (200 mg) obtido do passo 7 acima, ácido (4-clorofenil)borónico (90 mg) e carbonato de potássio (133 mg) em dimetilformamida (3 ml) adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (18,5 mg) e agitou-se a mistura de reacção durante 6 horas a cerca de 100°C. A mistura de reacção resultante foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca sob sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna utilizando acetato de etilo a 20% em hexano como eluente para fornecer o composto do título (116 mg).
Passo 9: Síntese de ácido 5-(4'-clorobifenil-4-il)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2fí-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanóico A uma solução do composto (120 mg) obtido do passo 8 acima em diclorometano (5 ml) adicionou-se ácido trifluoroacético (2 ml) e agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (eluente: acetato de etilo a 60% em hexano) para fornecer o composto do título (68 mg).
Massa (m/z): 478,0 (M++l) . 45 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ
Os compostos ilustrativos que se seguem foram preparados de forma análoga: Ácido 3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4H-il)etil]-5-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanóico (Composto No. 59) , Ácido 5-(3',4'-difluorobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo- 1,2,3-benzotriazin-3(4ff)-il)etil]pentanóico (Composto No. 60) , Ácido 3-hidroxi-5-(4'-metoxibifenil-4-il)-2-[2-(4-oxo-l, 2,3-benzotiazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 64), Ácido 5-(4'-clorobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l, 2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 65), Ácido 3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 67) , Ácido 3-hidroxi-5-(4'-metilbifenil-4-il)-2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]pentanóico (Composto No. 68), Ácido 5-(4'-clorobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]pentanóico (Composto No. 69), Ácido 3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4H-il)etil]-5-[4'-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]pentanóico (Composto No. 70) , Ácido 5-(4'-fluorobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 71), Ácido 3-hidroxi-5-(4'-metilbifenil-4-il)-2-[2-(4-oxo-l, 2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 72), Ácido 5 - (4'-cianobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 73), 46 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ Ácido 5-(4'-fluorobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]pentanóico (Composto No. 74), Ácido 3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(5-metil-1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2ff-isoindol-2-il)etil]pentanóico (Composto No. 75), Ácido 5-(4'-etilbifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 76), Ácido 3-hidroxi-2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il)etil]-5-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanóico (Composto No. 77), Ácido 2- [2- (5-terc-butil-1,3-dioxo-l, 3-di-hidro-2Jí-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]pentanóico (Composto No. 97), Ácido 2- [2- (5-terc-butil-1,3-dioxo-l, 3-di-hidro-2íí-isoindol-2-il)etil]-5-(3',4'-difluorobifenil-4-il)-3-hidroxipentanóico (Composto No. 105),
Esquema III, procedimento da via a:
Exemplo_3j_Síntese_de_ácido_2- (2- {[(benziloxilcarbonil]aminol]etil}-5-bifenil-4-il-3-hidroxipentanóico (Composto No. 11)
Passo 1: Síntese de 2-(2-([(benziloxi)carbonil]amino}etil)-5-bifenil-4-il-3-oxopentanoato de terc-butilo A uma solução do composto 5-bifenil-4-il-3-oxopentanoato de terc-butilo (237 mg,) em tetra-hidrofurano (4 ml) e álcool terc-butílico (4 ml) a 0°C sob atmosfera inerte, adicionou-se terc-butóxido de potássio (98 mg) e agitou-se durante 20 minutos. A esta solução a 0°C adicionou-se então iodeto de n-tetrabutilamónio (27 mg) e aziridina-l-carboxilato de benzilo (130 mg) e agitou-se a mistura de reacção durante 5 minutos. A mistura de reacção resultante foi aquecida para a temperatura ambiente e em seguida aquecida adicionalmente a 47 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ 70°C durante 2 horas. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi tomado em água e extraido com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sob sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna utilizando acetato de etilo a 20% em hexano como eluente para fornecer o composto do título (60 mg).
Passo 2: Síntese de 2-(2-{[(benziloxi)carbonil]aminojetil)-5-bifenil-4-il-3-hidroxipentanoato de terc-butilo A uma solução do composto (100 mg) obtido do passo 1 acima em metanol (2 ml) a -10°C a -2°C adicionou-se borohidreto de sódio (9 mg) e agitou-se a mistura durante 40 minutos à mesma temperatura. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi neutralizado com solução saturada de cloreto de amónio extraído com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sob sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna utilizando metanol a 5% em diclorometano como eluente para fornecer o composto do título (80 mg).
Passo 3: Síntese de ácido 2-(2-{[(benziloxi)carbonil]amino}-etil)-5-bifenil-4-il-3-hidroxipentanóico A uma solução do composto (40 mg) obtido do passo 2 acima em diclorometano seco (10 ml) a 0°C adicionou-se ácido trifluoroacético (0,5 ml) e anisole (0,05 ml) e agitou-se durante 4 horas. O solvente e excesso de reagentes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna utilizando acetato de etilo a 60% em hexano como eluente para fornecer o composto do título (25 mg).
Massa (m/z): 448,1 (M++l). 48 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ
Esquema III, procedimento da via b:
Exemplo 4: Síntese de ácido 5-bifenil-4-il-2-(2-H(4- fluorofenil)sulfoni]lamino}etil)-3-hidroxipentanóico (Composto No. 87)
Passo 1: Sintese de benzoato de 4- {[(benziloxi)carbonil]amino}-1-(2-bifenil-4-iletil)-2-(terc-butoxicarbonil)butilo
Adicionaram-se ácido benzóico (48,5 mg), 4-dimetilamino-piridina (24,3 mg) e trietilamina (0,08 ml) a uma solução de 2 — (2 —{[ (benziloxi)carbonil]amino}etil)-5-bifenil-4-il-3-hidroxipentanoato de terc-butilo (200 mg) em diclorometano (5 ml) a 0°C e a mistura de reacção foi agitada durante 15 minutos. Adicionou-se l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida (152 mg) e a mistura de reacção foi agitada durante a noite. A mistura de reacção foi tomada em água destilada e extraida com diclorometano (20 ml). A camada orgânica foi lavada com solução diluida de bicarbonato de sódio, seca sob sulfato de sódio anidro e evaporada sob vácuo. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna utilizando acetato de etilo a 10% em hexano como eluente para fornecer o composto do título (180 mg) .
Passo 2: Sintese de benzoato de 4-amino-l-(2-bifenil-4-iletil)-2-(terc-butoxicarbonil)butilo
Adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (100 mg) à solução do composto (170 mg) obtido do passo 1 acima em acetato de etilo (10 ml) e a mistura de reacção foi sacudida sob atmosfera de hidrogénio (40 psi) durante 4 horas seguida por filtração através de celite. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (100 mg).
Passo 3: Sintese de benzoato de 1-(2-bifenil-4-iletil)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-fluorofenil)sulfonil)amino}-butilo 49 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ
Adicionaram-se cloreto de 4-fluorobenzenossulfonilo (62 mg) e trietilamina a 0°C à solução do composto (150 mg) obtido do passo 2 acima em diclorometano (5 ml) e a mistura de reacção foi agitada durante 3 horas. A mistura de reacção foi diluída com água destilada e extraída com diclorometano (15 ml). A camada orgânica foi lavada com água, ácido clorídrico diluído frio e solução de salmoura, seca sob sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna utilizando acetato de etilo a 10% em hexano como eluente para fornecer o composto do título (100 mg).
Passo 4: Sintese de 5-bisfenil-4-il-2-(2-{[(4-fluorofenil)-sulfonil]aminojetil)-3-hidroxipentanoato de terc-butilo
Adicionou-se solução aquosa de hidróxido de lítio (18 mg em 1 ml de água) a uma solução do composto (100 mg) obtido do Passo 3 acima em tetra-hidrofurano:metanol:água (3:1:1,5 ml). A mistura de reacção resultante foi agitada durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo assim obtido foi diluído com água, acidificado com solução diluída de ácido clorídrico e extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água destilada e solução de salmoura, seca sob sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (94 mg).
Passo 5: Síntese de ácido 5-bifenil-4-il-2-(2-{[(4- fluorofenil)sulfonil]amino}etil)-3-hidroxipentanóico
Adicionou-se ácido trifluoroacético (0,5 ml) à solução do composto (100 mg) obtido do passo 4 acima em diclorometano (5 ml) e a mistura de reacção foi agitada durante 2 horas. A mistura de reacção foi então concentrada. O resíduo foi passado com azoto gasoso e seco em alto vácuo e purificado por cromatografia em camada fina preparativa utilizando metanol a 12% em diclorometano para fornecer o composto do título (30 mg).
Massa(m/z): 494, (M+ + 23) 50 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ
Exemplo 5: Sintese de ácido 5-bifenil-4-il-2-(2-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}etil)-3-hidroxipentanóico (Composto No. 88)
Passo 1: Sintese de benzoato de 1-(2-bifenil-4-iletil)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-[(4-fluorobenzoil)amino]butilo
Adicionaram-se ácido 4-fluorobenzóico (45 mg), N- metilmorfolina (0,05 ml), hidroxibenzotriazole (51,5 mg) à solução de benzoato de 4-amino-l-(2-bifenil-4-iletil)-2-(terc-butoxicarbonil)butilo (150 mg) obtida do Exemplo 3, passo 2 em dimetilformamida seca (2 ml) a 0°C, adicionou-se l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (92 mg) e a mistura de reacção foi agitada durante a noite. A mistura de reacção foi tomada em água destilada e extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água destilada e solução de salmoura e seca sob sulfato de sódio anidro seguida por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna utilizando acetato de etilo a 10% em hexano como eluente para obter o composto do título (120 mg).
Passo 2: Sintese de 5-bifenil-4-il-2-{2-[(4-fluorobenzoil)-amino]etil}-3-hidroxipentanoato de terc-butilo
Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio (22 mg) a uma solução do composto (120 mg) obtido do Passo 1 acima, em tetra-hidrofurano:metanol:água (3:1:1,5 ml) e a mistura de reacção foi agitada durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo assim obtido foi tomado em água destilada, acidificado com solução diluída de ácido clorídrico e extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água destilada e solução de salmoura e seca sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (100 mg).
Passo 3: Sintese de ácido 5-bifenil4-il-2-(2-[(4-fluorobenzoil) amino]etil)-3-hidroxipentanóico
Adicionou-se ácido trifluoroacético (0,5 ml) a uma solução do composto obtido do passo 2 acima (100 mg) em diclorometano (5 ml) e a mistura de reacção foi agitada 51 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ durante 2 horas. A mistura de reacção foi então concentrada. 0 resíduo foi passado com um jacto de azoto gasoso e seco em alto vácuo e purificado por cromatografia em camada fina preparativa utilizando metanol a 12% em diclorometano para fornecer o composto do título (30 mg).
Massa (m/z): 458,1 (M++23).
Os análogos ilustrativos que se seguem foram preparados de forma análoga, Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-{2-[(fenilacetil)amino]- etiljpentanóico (Composto No. 45), e Ácido 5-bifenil-4-il-2-{2-[(4-fluorobenzoil)amino]etil}-3- hidroxipentanóico (Composto No. 89)
Exemplo 6: Síntese de ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-({[(4-fluorofenil)amino]carbonil}amino)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 92)
Passo 1: Síntese de benzoato de 1-(2-bifenil-4-iletil)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-({[(4-fluorofenil)amino)carbonil}-amino)butilo
Adicionou-se isocianato de 4-fluorofenilo (29 mg) à solução de benzoato de 4-amino-l-(2-bifenil-4-iletil)-2-(terc-butoxicarbonil)butilo (100 mg) obtida do Exemplo 3, passo 2 em diclorometano seco a 0°C sob atmosfera de árgon e a mistura de reacção foi agitada durante 1 hora. A mistura de reacção foi seca sob alto vácuo para fornecer o composto do título (130 mg).
Passo 2: Síntese de ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-({[(4- fluorofenil)amino]carbonil}amino)etil)-3-hidroxipentanóico
Adicionou-se solução aquosa de hidróxido de lítio (22 mg em 1 ml) à solução do composto (130 mg) obtido do Passo 1 acima, em tetra-hidrofuranormetanol:água (3:1:1,5 ml) e a mistura de reacção foi agitada a 40°C durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo assim obtido foi tomado em água destilada, acidificado com solução diluída 52 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ de ácido clorídrico e extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água destilada e solução de salmoura e seca sob sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (40 mg)
Massa (m/z): 473 (M++ 23); 451,1 (M+l)
Esquema IV. Procedimento
Exemplo 7: Sintese de ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(1- oxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il) etil] pentanóico_Composto
No. 91
Passo 1: Sintese de 5-bifenil-4-il-2-[2-(l,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-oxopentanoato de terc-butilo 0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento tal como delineado no Exemplo 1, passo 2, utilizando 2-(2-bromoetil)-líí-isoindole-1, 3 (2H) -diona em vez de 3-(2-bromoetil)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona.
Passo 2: Síntese de 5-bifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(1- hidroxi-3-oxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]pentanoato de terc-butilo A uma solução do composto (165 mg) preparado no Passo 1 acima, em metanol seco e THF (1:1, 8 ml) a -20°C adicionou-se borohidreto de sódio (38 mg) e a mistura de reacção foi agitada à ta durante 3 h e em seguida a 45°C durante 1 hora. A mistura de reacção foi arrefecida para 0°C e neutralizada com solução saturada de cloreto de amónio. Os solventes foram evaporados em vácuo e o resíduo foi tomado em água e extraído com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura e secos sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter o composto do título bruto (165 mg).
Passo 3: Síntese de ácido 5-bifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(1-oxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]pentanóico 53 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ A uma solução do composto (160 mg) obtido do Passo 2 acima em ácido trifluororacético (2 ml) à temperatura ambiente adicionou-se borohidreto de sódio (36 mg) e agitou-se durante 1 h. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC preparativa TLC utilizando metanol a 10%-DCM como fase móvel (100 mg) . Massa (m/z): 430,0 (M+l). O análogo ilustrativo que se segue foi preparado de forma análoga, Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(1-oxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)butil]pentanóico (Composto No. 124).
Exemplo de Referência 8: Separação de ácido (2R,3S) & (2S,3R)-5-(4'-clorobifenil-4-il)-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanóico e de ácido (2R,3R) & (2S,3S)-5-(4'-clorobifenil-4-il)-2-[2-(l,3-dioxo- 1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanóico O composto No. 4 (30 mg) foi carregado para cromatografia em camada fina preparativa e a evolução da placa de TLC foi realizada utilizando acetona a 30% em diclorometano como fase móvel. As bandas diastereoméricas desejadas foram cortadas separadamente. A sílica gel das bandas individuais contendo os pares de compostos individuais foi carregada para uma coluna curta e a purificação cromatográfica por eluição com metanol a 5% em DCM originou os compostos do título correspondentes. Composto No. 80: 6 mg. Composto No. 81: 16 mg.
Os seguintes pares de diastereómeros ilustrativos foram separados de forma análoga, Ácido (2Rr3S + 2S,3.R)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2Jí-isoindol-2-il) etil] - 5- (4' - fluorobifenil-4-il) - 3-hidroxipentanóico (Composto No. 106), Ácido (2R,3S + 2S,3.R)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanóico (Composto No. 107), 54 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ Ácido (2R,3R + 25,35)-2-[2-(5-terc-butil-l, 3-dioxo-l, 3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(4'-fluorobifenil-4-il)-3-hidroxipentanóico (Composto No. 108), Ácido (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-Butil-1,3-dioxo-l, 3-di- hidro-2H-isoindol-2-il) etil] -3-hidroxi-5- [4' -(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanóico (Composto No. 109), 2 Ácido (2R,3R + 25,35)-2-[2-(5-terc-butil-l, 3-dioxo-l, 3-di- hidro-2ff-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-(4'-metilbifenil-4-il)pentanóico (Composto No. 113), Ácido (2R,3S + 25,3R)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l, 3-di- hidro-2ff-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-(4'-metilbifenil-4-il)pentanóico (Composto No. 114), Ácido (2Rf3R + 25,35)-2-(2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2i7-isoindol-2-il) etil] - 3-hidroxi-5 - (4' -metoxibifenil-4-il)pentanóico (Composto No. 115), Ácido (2R,3R + 2S,35)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(4'-clorobifenil-4-il)-3-hidroxipentanóico (Composto No.116), Ácido (2R,3S + 25,3N)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(4'-clorobifenil-4-il)-3-hidroxipentanóico (Composto No. 117), Ácido (2Rr3S + 25, 3f?)-2-[2-(5-terc-butil-l, 3-dioxo-l, 3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-(4'-metoxibifenil-4-il)pentanóico (Composto No. 118), A análise/separação por HPLC quiral foi realizada utilizando o sistema de HPLC LC Module I Plus da Waters com detector UV 486 utilizando uma coluna Chiralcel OJ-H (250* 4,6); fase móvel: 60:40 de TFA a 0,1% em hexano: etanol ; caudal 0,7 mL/min, tempo de ensaio 60 minutos.
Os diastereómeros singulares ilustrativos que se seguem foram separados utilizando condições de HPLC quiral, 55 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ Ácido (2R,3S)-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4H-il)etil]pentanóico (Composto No.133), Ácido (2S,3R)-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2 - (4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3 (4i7j - il) etil ] pentanóico (Composto No.134), Ácido (2R,3R)-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4ff)-il)etil]pentanóico (Composto No. 135), e Ácido (2 S,3S)-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2 - (4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4JÍ) - il)etil]pentanóico (Composto No. 136).
Ensaio para Metaloproteinases de Matriz (MMPs)
Prepararam-se NCEs/padrões (solução concentrada 10 mM) em DMSO a 100% e realizaram-se diluições subsequentes em 50% de DMSO-50% de TCNB (Tris 50 mM, CaCl2 10 mM, NaCl 150 mM, Brij-35 a 0,05%, pH 7,5). Adicionaram-se 1 μΐ do composto e 88 μΐ de TCNB aos poços de uma placa de 96 poços para obter a concentração final desejada de NCE (a concentração final de DMSO não deve exceder 0,5%) . Adicionou-se 1 μΐ de MMPs activadas, recombinantes a cada poço (20-100 ng/100 μΐ de mistura de reacção) excepto ao "poço negativo". (As enzimas MMP-1, 9 & 14 necessitam de activação prévia. Para isto a enzima fornecida foi incubada com ΑΡΜΑ, concentração final 1 mM, durante um período de tempo de 1 h a 37°C) . A incubação foi realizada à temperatura ambiente durante 4-5 min. A reacção foi iniciada com 10 μΐ de substrato 100 pM (ES001: As alíquotas foram diluídas de fresco em TCNB; concentrado: 2 mM) e o aumento em fluorescência foi monitorizado ao comprimento de onda de excitação de 32 0 nm seguido por emissão a 405 nm durante 25-30 ciclos. O aumento na fluorescência (RFU) foi calculado para poços positivos, negativos e NCE/padrão. A percentagem de inibição em comparação com os controlos foi calculada e os valores de IC50 foram determinados utilizando software Graph-prism. 56 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ
As actividades para MMP9 proporcionaram valores de IC5o de cerca de 10 micromolar a cerca de 2 nM, ou de cerca de 1 micromolar a cerca de 2 nM, ou de cerca de 650 nM a cerca de 2 nM, ou de cerca de 300 nM a cerca de 2 nM, ou de cerca de 100 nM a cerca de 2 nM, ou de cerca de 50 nM a cerca de 2 nM, ou de cerca de 30 nM a cerca de 2 nM, ou de cerca de 20 nM a cerca de 2 nM, ou de cerca de 15 a cerca de 2 nM, em comparação com cerca de 1,5 nM para marimasat.
As actividades para MMP12 proporcionaram valores de IC5o de cerca de 10 micromolar a cerca de 0,4 nM, ou de cerca de 1 micromolar a cerca de 0,4 nM, ou de cerca de 300 nM a cerca de 0,4 nM, ou de cerca de 100 nM a cerca de 0,4 nM, ou de cerca de 5 0 nM a cerca de 0,4 nM, ou de cerca de 3 0 nM a cerca de 0,4 nM, ou de cerca de 20 nM a cerca de 0,4 nM, ou de cerca de 15 a cerca de 0,4 nM, ou de cerca de 7 a cerca de 0,4 nM em comparação com cerca de 0,9 nM para marimasat
Lisboa, 2012-04-02

Claims (15)

  1. ΕΡ 1 856 063/ΡΤ 1/19 REIVINDICAÇÕES 1. Composto que é: Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzo- triazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 1), Ácido 2 — (2 —{ [(benziloxi)carbonil]amino}etil)-5-bifenil-4-il-3-hidroxipentanóico (Composto No. 11), Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-{2-[(fenilacetil)amino]- etil}pentanóico (Composto No. 45), Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(1-oxoftalazin-2(1H)-il)-etil]pentanóico (Composto No. 47), Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(2'-oxospiro- [ciclopropano-1,3'-indol]-1' (2'H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 49), Ácido 3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)- etil]-5-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanóico (Composto No. 59), Ácido 5-(3',4'-difluorobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 60) , Ácido 3-hidroxi-5-(4'-metoxibifenil-4-il)-2-[2-(4-oxo-l, 2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 64), Ácido 5-(4'-clorobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 65), Ácido 3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 67) , Ácido 3-hidroxi-5-(4'-metilbifenil-4-il)-2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]pentanóico (Composto No. 68), ΕΡ 1 856 063/ΡΤ 2/19 Ácido 5-(4'-clorobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]pentanóico (Composto No. 69), Ácido 3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4H)- il)etil]-5-[4'-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]pentanóico (Composto No. 70), Ácido 5 - (4'-fluorobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3 (4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 71), Ácido 3-hidroxi-5-(4'-metilbifenil-4-il)-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 72), Ácido 5 - (4'-cianobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 73), Ácido 5- (4'-fluorobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]pentanóico (Composto No. 74), Ácido 3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(5- metil-1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]pentanóico (Composto No. 75), Ácido 5-(4'-etilbifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3 benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 76), Ácido 3-hidroxi-2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il)etil]-5-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanóico (Composto No. 77), Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(-oxo-4-fenil-4a, 8a-di-hidroftalazin-2(1H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 84), Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)etil]pentanóico (Composto No. 85), Ácido 5-bifenil-4-il-2- {2-[(3aR,7aS)-1,3-dioxo-l, 3,3 a,4,7, 7a-hexa-hidro-2H-isoindol-2-il]etil}-3-hidroxipentanóico (Composto No. 86), ΕΡ 1 856 063/ΡΤ 3/19 Ácido 5-bifenil-4-il-2-(2-([(4-fluorofenil)sulfonil]amino)-etil)-3-hidroxipentanóico (Composto No. 87), Ácido 5-bifenil-4-il-2-(2-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}- etil)-3-hidroxipentanóico (Composto No. 88), Ácido 5-bifenil-4-il-2-{2-[(4-fluorobenzoil)amino]etil}-3-hidroxipentanóico (Composto No. 89), Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]pentanóico (Composto No. 90), Ácido S-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(1-oxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]pentanóico (Composto No. 91), Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-({([(4-fluorofenil)amino]carbonil}-amino)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 92), Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-(4,4-dimetil-2,6-dioxopiperidin-l-il)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 93), Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-(7,9-dioxo-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 94), Ácido S-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 96), Ácido 2- [2- (5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-pentanóico (Composto No. 97), Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-(5,6-dicloro-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 102), Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-(2,4-dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 103), Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H- pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 104), ΕΡ 1 856 063/ΡΤ 4/19 Ácido 2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(3',4'-difluorobifenil-4-il)-3-hidroxipentanóico (Composto No. 105), Ácido (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-terc-butil-l, 3-dioxo-l, 3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(4'-fluorobifenil-4-il)-3-hidroxipentanóico (Composto No. 106), Ácido (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-[4' -(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanóico (Composto No. 107), Ácido (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(4'-fluorobifenil-4-il)-3-hidroxipentanóico (Composto No. 108), Ácido (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-[4' -(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanóico (Composto No. 109), Ácido (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-(4'-metilbifenil-4-il)pentanóico (Composto No. 113), Ácido (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-(4'-metilbifenil-4-il)pentanóico (Composto No. 114), Ácido (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-(4'-metoxibifenil-4-il)pentanóico (Composto No. 115), Ácido (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(4'-clorobifenil-4-il)-3-hidroxipentanóico (Composto No. 116), Ácido (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(4'-clorobifenil-4-il)-3-hidroxipentanóico (Composto No. 117), ΕΡ 1 856 063/ΡΤ 5/19 Ácido (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-terc-butil-l, 3-dioxo-l, 3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-(4'-metoxibifenil-4-il)pentanóico (Composto No. 118), Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 121), Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(1-oxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)butil]pentanóico (Composto No. 124), Ácido (2R,3S)- 3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2 - (4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 133), Ácido (2S,3R)- 3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il) fenil]-2-[2 - (4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 134), Ácido (2R,3R)-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2 - (4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 135), ou Ácido (2 S,3S)-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 136); incluindo os seus racematos, enantiómeros e diastereómeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um deles.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é: Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-1,2,3- benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 1), ou Ácido 2 - (2 —{ [(benziloxi)carbonil]amino}etil)-5-bifenil-4-il-3-hidroxipentanóico (Composto No. 11); incluindo os seus racematos, enantiómeros e diastereómeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um deles. ΕΡ 1 856 063/ΡΤ 6/19
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é: Ácido 3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)- etil]-5-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanóico (Composto No. 59) , Ácido 5-(3',4'-difluorobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo- 1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 60) , Ácido 3-hidroxi-5-(4'-metoxibifenil-4-il)-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 64), Ácido 5 - (4'-clorobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 65), Ácido 3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 67) , Ácido 5-(4'-clorobifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]pentanóico (Composto No. 69), Ácido 3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4H)- il)etil]-5-[4'-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]pentanóico (Composto No. 70), Ácido 3-hidroxi-5-(4'-metilbifenil-4-il)-2-[2-(4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 72), Ácido 3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil] -2-[2-(5-metil-1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]pentanóico (Composto No. 75), Ácido 5 - (4'-etilbifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(4-oxo-l, 2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 76), Ácido 3-hidroxi-2-[2-(5-metil-l,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il)etil]-5-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanóico (Composto No. 77), ΕΡ 1 856 063/ΡΤ 7/19 Ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(5-metil-l, 3-dioxo-l, 3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]pentanóico (Composto No. 90), Ácido 2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]pentanóico (Composto No. 97), Ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-(5,6-dicloro-l, 3-dioxo-l, 3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanóico (Composto No. 102), Ácido (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-terc-butil-l, 3-dioxo-l, 3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-[4' -(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanóico (Composto No. 107), Ácido (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-[4' -(trifluorometil)bifenil-4-il]pentanóico (Composto No. 109), Ácido (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-(4'-metoxibifenil-4- il)pentanóico (Composto No. 115), Ácido (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(4'-clorobifenil-4-il)-3-hidroxipentanóico (Composto No.116), Ácido (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(4'-clorobifenil-4-il)-3-hidroxipentanóico (Composto No. 117), Ácido (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-terc-butil-l,3-dioxo-l, 3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-(4'-metoxibifenil-4-il)pentanóico (Composto No. 118), Ácido (2R,3 S)-3-hidroxi-S-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 133), Ácido (2S,3R)-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 134), ou ΕΡ 1 856 063/ΡΤ 8/19 Ácido (25,3S)-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2 - (4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico (Composto No. 136); incluindo os seus racematos, enantiómeros e diastereómeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um deles.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é ácido 3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-oxo- 1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico incluindo os seus racematos, enantiómeros e diastereómeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é ácido (2 S,3R)-3-hidroxi-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-[2-(4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)etil]pentanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 em conjunto com um veiculo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  7. 7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6 que compreende ainda um ou mais ingredientes activos adicionais seleccionados de entre: a. agentes anti-inflamatórios, seleccionados de entre i) agentes anti-inflamatórios não esteróides seleccionados de entre piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos, fenamatos, pirazolonas, salicilatos, inibidores de PDE-4/p38 MAP Cinase/Catepsina, (ii) leucotrienos, inibidores de LTC4/LTD4/LTE4/LTB4, inibidores de 5-lipoxigenase e antagonistas do receptor de PAF, (iii) inibidores de Cox-2, (iv) inibidores de MMP ou (v) inibidores de interleucina-I; b. agentes antihipertensivos seleccionados de entre ΕΡ 1 856 063/ΡΤ 9/19 (i) inibidores de ACE, e.g., enalaprilo, lisinoprilo, valsartan, telmisartan e quinaprilo, (ii) antagonistas e agonistas do receptor de angiotensina II, seleccionados de entre losartan, candesartan, irbesartan, valsartan, e eprosartan, (iii) bloqueadores β; ou (iv) bloqueadores do canal do cálcio; ou c. agentes imunossupressores seleccionados de entre ciclosporina, azatioprina e metotrexato; ou corticosteróides anti-inflamatrios.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 para utilização em medicina.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 para utilização no tratamento ou profilaxia de um animal ou de um humano que sofra de doenças inflamatórias ou de uma patologia associada.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9 em que a doença inflamatória ou patologia associada é asma, artrite reumatóide, DPOC, rinite, osteoartrite, artrite psoriática, psoriase, fibrose pulmonar, inflamação pulmonar, sindrome de dificuldade respiratória aguda, periodontite, esclerose múltipla, gengivite, aterosclerose, proliferação neointima associada com restenose e insuficiência cardíaca isquémica, acidente vascular cerebral, doença renal ou metástases de tumores.
  11. 11. Processo para a preparação de um composto de Fórmula VIII OH Λ CH—COOH I A* Fórmula VIII em que A" é seleccionado de entre (CH2) n_NR4R5, (CH2)n-NHC(=Y)R4, (CH2)n-NHC(=Y)NR5Rx, (CH2) n-NHC (=0) 0R4, (CH2) n-NHS02R4, (CH2) n-amidino ou (CH2) n-guanidino, n é um inteiro entre 1 e 5, ΕΡ 1 856 063/ΡΤ 10/19 Υ é oxigénio ou enxofre; R4 é alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo ou cicloalquilalquilo; R5 é hidrogénio ou R4; R4 e R5 em conjunto formam opcionalmente um anel heterociclico que contém um ou mais heteroátomos seleccionados de entre O, N ou S; e Rx é R4 ou SO2N (R4) 2! que compreende: a) a reacção de um composto de Fórmula II // % Λ à—CHj—hal Fórmula II em que hal é Cl, Br ou I; com um composto de Fórmula III o h3c X, Fórmula III em que P é alquilo ou aralquilo seleccionados de entre terc-butilo, etilo, metilo ou benzilo; para formar um composto de Fórmula IV; o
    Fórmula IV b) a reacção de um composto Fórmula IV com um composto de Fórmula V ΕΡ 1 856 063/ΡΤ 11/19 hal-A" Fórmula V em que hal é Cl, Br ou I e A" é como definido acima para formar um composto de Fórmula VI; O
    Fórmula VI c) a redução de um composto de Fórmula VI para formar um composto de Fórmula VII; e OH
    Fórmula VII d) a desprotecção de um composto de Fórmula VII para formar um composto de Fórmula VIII
    Fórmula VIII
  12. 12. Processo para a preparação de um composto de Fórmula XXI OH
    <CH2)„A' Fórmula XXI <RA que compreende: e) a reacção de um composto de Fórmula IX hal —Cl-tj—hal Fórmula IX ΕΡ 1 856 063/ΡΤ 12/19 com um composto de Fórmula em o para formar fl h3c ch2coop Fórmula III um composto de Fórmula X; o z=\ x hal—CH —C CH—COOP Fórmula X f) a reacção de um composto de Fórmula X com um composto de Fórmula XI hal-(CH2) n-OPi Fórmula XI para formar um composto de Fórmula XII; 0 /=\ x hal—(x /V-Clí-C CH-COOP (CH2)„—OP, Fórmula XII g) a redução de um composto de Fórmula XII para formar um composto de Fórmula XIH; T hal—^ ^-~CH2—C^ÇH—COOP (CH2)-OP, Fórmula XIII h) a reacção de um composto de Fórmula XIII com um composto de Fórmula XIV P2~hal Fórmula XIV ΕΡ 1 856 063/ΡΤ 13/19 para formar um composto de Fórmula XV;
    Fórmula XV ÇH —COOP (CHj)—OP, i) a desprotecção de um composto de Fórmula XV para formar um composto de Fórmula XVI;
    (CH2)n—OH Fórmula XVI j) a conversão de um composto de Fórmula XVI para formar um composto de Fórmula XVII
    <CH2)„—LG Fórmula XVII por reacção com um composto de Fórmula L-hal (em que L é metanossulfonilo, p-toluenossulfonilo, e hal é halogéneo); k) a reacção de um composto de Fórmula XVII com um composto de Fórmula M-A' ou A' para formar um composto de Fórmula XVIII;
    (CH,)—A' Fórmula XVIII 1) a reacção de um composto de Fórmula XVIII com um composto de Fórmula XIX ΕΡ 1 856 063/ΡΤ 14/19 (R/)n
    Fórmula XIX para formar um composto de Fórmula XX; e
    'ÇH—COOP Fórmula XX (CHj)— A' m) a desprotecção de um composto de Fórmula XX para formar um composto de Fórmula XXI
    <ch2)A Fórmula XXI em que: P é alquilo ou aralquilo seleccionados de entre terc-butilo, etilo ou metilo ou benzilo; Pi é um grupo protector de sililo seleccionado de entre terc-butildimetilsilano, terc-butildifenilsilano ou triisopropilsilano; P2 é aralquilo ou heterociclilo seleccionados de entre benzilo, 4-metoxibenzilo ou 2,4,6-trimetoxibenzilo ou tetra- hidropiranilo; hal ou halogéneo é Cl, Br ou I; LG é um grupo removível tal como mesilo, tosilo ou triflilo ou um halogéneo; A' é NR4R5, NHC(=Y)R4, NHC (=Y)NR5Rx, NHC(=0)0R4, nhso2r4, amidino ou guanidino, e M é metal seleccionado de entre potássio, litio ou sódio; ΕΡ 1 856 063/ΡΤ 15/19 -NHC (=0) 0R4, heteroarilo, que está R7 é hidrogénio, halogéneo (em que o halogéneo ligado a R7 é F, Cl, Br, I), hidroxi, -COOR4, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, alcoxi, alceniloxi, alciniloxi, ariloxi, heterocicliloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi, acilo, tioacilo, ciano, nitro, amino, -CHO, -OCF3, -CF3, -SCF3, -NR4R5, -C(=Y)NR4R5, -NHC (=Y)R4, -NHC(=Y)NR5Rx, -NHSO2R4, (SO)mR4, arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo ou heteroarilalquilo opcionalmente substituído adicionalmente; R4 é alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo ou cicloalquilalquilo; m é um inteiro 0-2; n é um inteiro entre 1 e 5; R5 é hidrogénio ou R4; e Rx é R4 ou -S02N(R4)2.
  13. 13. Processo para a preparação de um composto de Fórmula XXV
    Fórmula XXV JC CH^-C CpH—COOH HN. COOR4 em que R4 representa alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo ou cicloalquilalquilo; que compreende: n) a reacção de um composto de Fórmula IV o çy^çyCH-c\H-COOP Fórmula IV ΕΡ 1 856 063/ΡΤ 16/19 em que Ρ é alquilo ou aralquilo seleccionados de entre terc-butilo, etilo ou metilo ou benzilo; com um composto de Fórmula XXII
    Fórmula XXII para formar um composto de Fórmula XXIII; o
    Fórmula XXIII Ha<f' HN_ CH—COOP I CH, COOR, o) a redução de um composto de Fórmula XXIII para formar um composto de Fórmula XXIV; e
    riw^. Fórmula XXIV COOR^ p) a desprotecção de um composto de Fórmula XXIV para formar um composto de Fórmula XXV OH
    HNL COOR4 Fórmula XXV
  14. 14. Processo para a preparação de um composto de Fórmula OH
    (^H—COOH CH, HN RF Fórmula XXXI XXX ΕΡ 1 856 063/ΡΤ 17/19 R4OCO- ou (R4)NH-C (=Y) hrnula XXIV em que RF representa R4CO-, R4S02- que compreende: a) a reacção de um composto de Fó
    H^rCH2 Fórmula XXIV 1-1 COOR4 com um composto de Fórmula XXVI Rt-COOH Fórmula XXVI para formar um composto de Fórmula χχνίΐ: em que: P é alquilo ou aralquilo seleccionados de entre terc-butilo, etilo, metilo ou benzilo; Rt é alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heterociclilalquilo ou heteroarilalquilo; e R4 é alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo ou cicloalquilalquilo;
    Fórmula XXVII COOR4 b) a desprotecção de um composto de Fórmula XXVII para formar um composto de Fórmula XXVIII ΕΡ 1 856 063/ΡΤ 18/19 ΕΡ 1 856 063/ΡΤ
    Fórmula XXVIII NHJ em que P e Rt são tal como definidos acima; c) a derivação de um composto de Fórmula XXVIII com um composto de Fórmula RD, em que: RD é R4C0hal, halC00R4, R4S02hal ou (R4)N=C(=Y), e hal é Cl, Br ou I; e Y é oxigénio ou enxofre; para formar um composto de Fórmula XXX
    Fórmula XXIX d) a desprotecção de um composto de Fórmula XXX para formar um composto de Fórmula XXX; e
    Fórmula XXX -COOP XH Z 2 HN (XX nRF e) a desprotecção de um composto de Fórmula XXX para formar um composto de Fórmula XXXI: OH 0~0^h~^Nh_cooh HN XRF Fórmula XXXI
  15. 15. Processo para a separação de um composto de Fórmula VIII, Fórmula XXI, Fórmula XXV ou Fórmula XXX ou como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores em pares de diastereómeros ou diastereómeros singulares por ΕΡ 1 856 063/ΡΤ 19/19 HPLC cromatografia em camada fina preparativa ou por utilizando uma coluna aquiral ou quiral. Lisboa, 2012-04-02
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0321538D0 (en) * 2003-09-13 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
JP4994247B2 (ja) 2005-02-22 2012-08-08 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 喘息及びそのほかの疾病の治療用のマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての５−フェニルペンタン酸誘導体
NZ574905A (en) * 2006-08-22 2011-12-22 Ranbaxy Lab Ltd Matrix metalloproteinase inhibitors
AU2013200728B2 (en) * 2006-08-22 2014-12-18 Sun Pharmaceutical Industries Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
FR2949463B1 (fr) * 2009-08-26 2011-09-16 Commissariat Energie Atomique Inhibiteurs de mmp
KR20130042590A (ko) 2010-07-30 2013-04-26 랜박시 래보러터리스 리미티드 기질 메탈로프로테나제 저해제
EA201390404A1 (ru) 2010-09-24 2013-09-30 Ранбакси Лабораториз Лимитед Ингибиторы матричной металлопротеиназы
JP2013544361A (ja) * 2010-11-23 2013-12-12 ケーシーアイ ライセンシング インク バイオマーカーを用いた創傷の診断及び治療用の装置及び方法
ES2640485T3 (es) 2011-08-12 2017-11-03 Universitätsklinikum Freiburg Uridina y análogos de uridina para el uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
GB201322512D0 (en) * 2013-12-19 2014-02-05 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
KR101829290B1 (ko) * 2014-12-24 2018-02-19 주식회사 엘지화학 Gpr120 효능제로서의 바이아릴 유도체

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5109002A (en) 1989-09-08 1992-04-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
CA2150550A1 (en) 1992-12-01 1994-06-09 Melissa S. Egbertson Fibrinogen receptor antagonists
US5789434A (en) * 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
US5516789A (en) 1995-04-12 1996-05-14 Abbott Laboratories Lipoxygenase and cyclooxygenase inhibiting compounds
WO1998009940A1 (en) 1996-09-04 1998-03-12 Warner-Lambert Company Biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
MY117687A (en) * 1996-10-31 2004-07-31 Bayer Corp Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
AU8020398A (en) 1997-06-10 1998-12-30 Unilever Plc Method for enhancing the activity of an enzyme, bleach composition, detergent composition and process for inhibiting dye transfer
US6037361A (en) * 1998-03-09 2000-03-14 Warner-Lambert Company Fluorinated butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
AU4229499A (en) 1998-07-30 2000-02-21 Warner-Lambert Company Tricyclic heteroaromatics and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
WO2000040539A1 (en) * 1998-12-30 2000-07-13 Bayer Aktiengesellschaft Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors for the treatment of respiratory diseases
ITRM20010464A1 (it) 2001-07-31 2003-01-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati retinoidi ad attivita' antiangiogenica, antitumorale e pro-apoptotica.
JP2006522809A (ja) 2003-04-10 2006-10-05 ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 置換フェニルアセトアミおよびプロテアーゼインヒビターとしてのその使用
GB0312654D0 (en) * 2003-06-03 2003-07-09 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
GB0314488D0 (en) 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
GB0321538D0 (en) * 2003-09-13 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
JP4994247B2 (ja) 2005-02-22 2012-08-08 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 喘息及びそのほかの疾病の治療用のマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての５−フェニルペンタン酸誘導体

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