KR20070110384A - 천식 및 기타 질병의 치료를 위한 기질 메탈로프로테나제저해제로서 5-페닐-펜탄산 유도체 - Google Patents

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마노즈 쿠마르 크헤라
스리드하라 라오 볼레티
아브히지트 레이
수난다 지. 다스티다르
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물:
(화학식 1)
Figure 112007068799279-PCT00048
[상기 화학식 1에서,
n은 1 내지 5의 정수이며;
R 1 은 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐옥시 또는 알키닐옥시이고;
R 2 는 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, NR4R5, -NHC(=Y)R4, -NHC(=Y)NR5Rx, -NHC(=O)OR4, -NHSO2R4, C(=Y)NR4R5, C(=O)OR6 [여기서, Y는 산소 또는 황임], OR5, -OC(=O)NR4R5, O-아실, S(O)mR4, -SO2N(R4)2, 시아노, 아미디노 또는 구아니디노 [여기서, R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 시클로알킬알킬이며, m은 0 내지 2의 정수이고; R5는 수소 또는 R4이며; Rx는 R4 또는 -SO2N(R4)2이고, 및 R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 시클로알킬알킬이다]이며;
R 3 은 수소, 불소, 알킬, 시클로알킬알킬 또는 아랄킬이고;
A는 OH, OR4, -OC(=O)NR4R5, O-아실, NH2, NR4R5, -NHC(=Y)R4, -NHC(=Y)NR5Rx, -NHC(=O)OR4, -NHSO2R4 이다]; 및 상기 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 기질 메탈로프로테아제의 과발현 및 과활성화에 의해서 천식, 류마티스 관절염, COPD, 비염, 골관절염, 건선 관절염(psoriatic arthritis), 건선, 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 폐 염증(pulmonary inflammation), 급성호흡곤란증후군(acute respiratory distress syndrome), 치주염 (periodontitis), 다발성경화증 (multiple sclerosis), 치육염(gingivitis), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 신생내막혈관증식(neointimal proliferation)[이들은 재발협착증(restenosis) 및 허혈성 심장부전증(ischemic heart failure), 뇌졸중(stroke), 신장질환(renal disease), 종양 전이(tumor metastasis) 및 기타 염증 질환을 일으킴]을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

천식 및 기타 질병의 치료를 위한 기질 메탈로프로테나제 저해제로서 5-페닐-펜탄산 유도체{5-PHENYL-PENTANOIC ACID DERIVATIVES AS MATRIX METALLOPROTEINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF ASTHMA AND OTHER DISEASES}
본 발명은 베타 히드록시 산 및 이를 합성하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 기질 메탈로프로테나제의 과발현 및 과활성화에 의해서 천식, 류마티스 관절염, COPD, 비염, 골관절염, 건선 관절염(psoriatic arthritis), 건선, 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 폐 염증(pulmonary inflammation), 급성호흡곤란증후군(acute respiratory distress syndrome), 치주염 (periodontitis), 다발성경화증 (multiple sclerosis), 치육염(gingivitis), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 신생내막혈관증식(neointimal proliferation)[이들은 재발협착증(restenosis) 및 허혈성 심장부전증(ischemic heart failure), 뇌졸중(stroke), 신장질환(renal disease), 종양 전이(tumor metastasis) 및 기타 염증 질환을 일으킴]을 치료하는 방법에 관한 것이다.
메탈로프로테나제(metalloproteinases, MMPs)는 대부분의 포유류에서 발견되 는 프로테나제(효소)의 자연 발생하는 상과(superfamily)이다. 상기 상과는 많은 세포 타입에 의해서 제조되는 아연-함유 효소의 적어도 26개의 부재로 이루어지며, 구조적 특성 및 기능적 특성을 공유한다. 구조적 및 기능적 특성의 고려를 근거로 하여, 프로테나제는 상이한 과(family) 및 하위과(subfamily)(Hopper, NM, 1994, FEBS), 예컨대 콜라게나제(MMP-1, MMP-13), 젤라티나제(MMP-2, MMP-9), 메탈로엘라스타제(MMP-12), MT-MMPs(MMP-14, MMP-15), 및 쉐다스(sheddase), 예컨대 TNF-전환 효소(TACE, ACE)로 분류된다.
메탈로프로테나제는 예컨대 배아 발생(embryonic development), 골형성(bone formation), 및 월경기(menstruation)동안 자궁의 리모델링(uterine remodeling)과 같은 리모델링(remodeling)을 포함하는 생리학적 질환의 다혈증(plethora)에서 중요한 것으로 사료된다. MMPs의 한가지 주된 생물학적 기능은 조직 또는 기질의 다양한 성분들을 가수분해함으로써 연결 조직 또는 세포외 기질의 분해를 촉매화(catalyze)한다는 것이다. 연결 조직의 분해에 있어서 역할이외에, MMPs는 다른 MMPs의 지모겐 (프로) 형태의 활성화에 의해서 MMP 활성화를 유도하는 것을 포함한다. 또한, 이들은 다수의 병리 상태에 연관된 TNF-알파의 생합성과 연관된다.
마크로파지 엘라스타제(elastase) 또는 메탈로엘라스타제(metalloelastase)로서 알려져 있는 MMP-12는 활성화된 마크로파지에서 발현되며, 스모커(smoker)로부터 폐포대식세포(alveolar macrophage) 뿐만 아니라 동맥경화성 병소(atherosclerotic lesion)에서 포말 세포(foam cell)에서 분비되는 것을 보여준다. MMP-12 유전자 결손 생쥐(knockout mouse) 연구는 상당한 폐기종(emphysema) 의 발생으로, COPD에서 역할을 지지하는 것을 보여준다. MMP-9(젤라티나제 B, 92 kDa 타입 Ⅳ 콜라게나제)는 전구효소(proenzyme)로서 분비된 후 생체내(in vivo) 프로테아제 캐스케이드를 통해 활성화되는 MMP중 하나의 부재이다. MMP-9의 농도는 천식, 간질성 폐섬유증(interstitial pulmonary fibrosis, IPF), 급성호흡곤란증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS)와 같은 질병 및 만성 패쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)에서 증가된다. 이의 단백질 가수분해 능력 때문에, MMP-9는 심한 천식 및 COPD와 같은 만성 염증 질환에서 기도 및 폐의 조직 리모델링에 관련이 있다. 또한, MMP-9는 다른 프로테아제 및 사이토킨의 활성 뿐만 아니라 세포외 기질의 성분의 소화를 조절하는 능력을 가지고 있기 때문에 생리학적으로 중요하다. MMP-9는 호중구(neutrophil), 마크로파지, 파골세포(osteoclast)에서 분비되며, 사이토킨 및 성장 인자에 의해서 쉽게 유도되며, 다양한 생리학적 및 병리학적 프로세스에서 역할을 한다.
MMP의 과발현 또는 과활성화 또는 MMP와 기질 메탈로프로테나제의 천연(예컨대, 내인성) 조직 저해제(TIMP)의 불균형은 질병의 발생기전(pathogenesis)과 연관이 있으며, 연결 조직 또는 세포외 기질이 파괴되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 화합물이 잠재적으로 유익한 효과를 갖는 염증 질환 및 자가면역 질환의 예로는 호흡기 질환, 예컨대 천식(알레르겐-유발 천식 반응을 포함함), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 기관지염(bronchitis)(만성 기관지염 포함), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 급성 호흡곤란증후군(ARDS), 만성 폐 염증, 비염(rhinitis), 및 상기도 염증 질환(upper respiratory tract inflammatory disorders, URID), 인공호흡기유발 폐손상(ventilator-induced lung injury), 규폐증(silicosis), 폐사르코이드증(pulmonary sarcoidosis), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis), 기관지폐이형성증(bronchopulmonary dysplasia), 관절염, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 감염성 관절염, 건선 관절염, 외상성 관절염(traumatic arthritis), 풍진성 관절염(rubella arthritis), 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 통풍성 관절염(gouty arthritis) 및 고관절 실패 통풍 혈액 세포염(prosthetic joint failure gout acute synovitis), 척추염(spondylitis), 비관절성 염증 상태(non-articular inflammatory condition), 예컨대 추간원판탈출증(herniated disk), 추간판 파열(ruptured disk), 추간판탈출증(prolapsed intervertebral disk), 점액낭염(bursitis), 건염(tendonitis), 건막염 섬유 근육통 증후군(tenosynovitic fibromyalgia syndrome), 및 기타 염증 상태에 관련된 인대 염좌(ligamentous sprain) 및 국부적 근골격 염좌(regional musculoskeletal strain), 위장관의 염증 질환, 예컨대 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 게실염(diverticulitis), 크론병(Crohn's disease), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 과민성 장 증후군(irritable bowel syndrome) 및 위염(gastritis), 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창 경피증(systemic lupus erythematosus scleroderma), 자가면역성 외분비 증상(autoimmune exocrinopathy), 자가면역성 뇌척수염(autoimmune encephalomyelitis), 당뇨병, 종양 혈관신생성(tumor angiogenesis) 및 전이(metastasis), 유방, 결장, 직장, 폐, 신장, 난소, 위, 자궁, 췌장, 간, 구강, 후두 및 전립선의 암종을 포함하는 암, 흑색종(melanoma), 급성 및 만성 백혈병, 치주 질병, 신경퇴행성 질환 (neurodegenerative disease) 알츠하이머병, 파킨슨병, 간질(epilepsy), 근육 퇴행(muscle degeneration), 서혜부 탈장 망막 변성(inguinal hernia retinal degeneration), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 황반변성(macular degeneration), 눈의 염증(ocular inflammation), 뼈 탈착 질병(bone desorption disease), 골다공증(osteoporosis), 골화석증(osteopetrosis), 이식편대숙주반응 동종이식거부(graft vs. host reaction allograft rejection), 패혈증(sepsis), 내독소혈증(endotoxemia), 독성 쇼크 증후군(toxic shock syndrome), 결핵(tuberculosis), 통상성 간질성 폐렴(usual interstitial pneumonia), 특발성 기질화 폐렴(cryptogenic organizing pneumonia), 세균성 뇌수막염(bacterial meningitis), 전신성 악액질(systemic cachexia), 악액질 2차 감염 또는 악성종양 (malignancy), 악액질 2차 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 말라리아, 한센병(leprosy), 리슈마니아증(Leishmaniasis), 라임병(Lyme disease), 사구체신염(glomerulonephritis), 사구체경화증(glomerulosclerosis), 신장 섬유증(renal fibrosis), 간 섬유증(liver fibrosis), 췌장염(pancreatitis), 간염(hepatitis), 자궁내막증(endometriosis), 통증, 예컨대 염증 및/또는 외상에 관련된 통증, 피부 염증 질환, 예컨대 피부염, 피부염, 피부 궤양, 건선, 습진, 전신성 판막염 혈관성 치매(systemic valvulitis vascular dementia), 혈전증(thrombosis), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 재협착(restenosis), 재관류 손상(reperfusion injury), 플라그 석화화(plaque calcification), 심근염(myocarditis), 동맥류(aneurysm), 뇌졸중(stroke), 폐고혈압(pulmonary hypertension), 좌심실 리모델링(left ventricular remodeling) 및 심장기능상실(heart failure)을 포함한다. 주된 관심이 있는 질환으로는 COPD 및호흡기 및 관절의 염증 질환, 및 혈관 질환을 포함한다. 당분야의 통상의 지식을 가진 사람은 여기에서 치료에 관련된 참고문을 설정된 상태에서 치료 뿐만 아니라 예방으로까지 확대할 수 있음을 이해할 것이다.
1 이상의 MMP의 활성 저해는 상기 질병 또는 증후, 예를들면 다양한 염증 및 알레르기 질환, 가령 관절염, 위장관 염증, 피부염, 콜라겐 리모델링 등에 잇점이 있을 수 있다.
수개의 MMP 서브타입에 대해 선택성이 있는 저해제를 동정하는 연구가 실시되었다. 개선된 선택성을 갖는 MMP 저해제는 치료될 질병의 병인에 포함되지 않는 MMP의 저해와 연관된 가능한 부작용을 회피하였다. 또한, 더 선택성을 갖는 MMP 저해제를 사용하는 경우 요구되는 것보다는 더 적은 양으로 질병 치료를 위한 저해제를 투여하는 것이 요구되며, 투여후 다수의 MMP 중에서 생체내에 분배된다. 또한, 더 적은 양의 화합물을 투여하여 치료 활성에 요구되는 저해제의 투여량과 독성이 관찰되는 때의 저해제의 투여량 사이의 안전성의 한계를 향상시켰다.
MMP 저해제의 디자인 및 치료 용도는 효소의 MMP 부류의 유효 저해제인 분자의 요건이 활성자리 Zn2+ 이온에 킬레이트를 형성할 수 있는 관능기(예컨대, 카르복실산, 히드록삼산, 또는 설피드릴)인 것이 알려져 있다(Whittaker, et al., Chem. Rev., 1999, 99, 2735-76).
WO 04/110974에서는 기질 메탈로프로테나제 효소의 저해제로서 화합물 및 이들의 생리학적 기능 유도체가 기술되어 있다. WO 04/113279에서는 기질 메탈로프로테나제의 저해제가 기술되어 있다. 미국 특허 제6,350,885호에서는 기질 메탈로프로테나제의 저해제로서 3고리 헤테로방향족 화합물 및 이들의 유도체가 기술되어 있다. WO 98/09940에서는 기질 메탈로프로테나제의 저해제로서 비페닐 부티르산 및 이들의 유도체가 기술되어 있다. J. Med. Chem., 1968, vol. 11(6), 1139-1144에서는 4-(p-비페닐일)-3-히드록시부티르산 및 관련 화합물의 합성 및 항염증 활성이 기술되어 있다. WO 96/15096에서는 기질 메탈로프로테나제 저해제로서 치환된 4-비아릴부티르산 또는 5-비아릴펜탄산이 기술되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 이중 MMP-9/12 저해제이고, 목적하는 활성 프로필(activity profiles)을 갖는 신규한 화합물 부류를 기술하고 있다. 본 발명의 화합물은 유익한 유효성, 선택성 및/또는 약물동태학적(pharmacokinetic) 특성을 갖는다.
한가지 측면에서, 다양한 염증 및 알레르기 질환의 치료에서 안전하고 효과적인 치료제 또는 예방제로서 유용할 수 있는 기질 메탈로프로테아제 저해제를 제공한다. 또한, 상기 화합물을 합성하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 허용가능한 캐리어(carrier), 부형제 또는 희석제와 함께 제공하며, 염증 및 자가면역 질환의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 상기 화합물들의 라세미체(racemate), 거울상이성질체, 부분입체이성질체(diastereomer), 회전 이성질체, N-옥시드, 동질 이형(polymorph), 약학적 허용가능한 염 및 약학적 허용가능한 용매화물(solvate), 동일한 활성을 갖는 프로드러그(prodrug) 및 대사체(metabolite), 뿐만아니라 약학적으로 허용가능한 캐리어와 배합된, 상기 화합물, 이들의 대사물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 형태 이성질체(conformational isomer), N-옥시드, 동질 이형, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하여, 선택적으로 부형제를 포함한다.
다른 측면은 하기에 상세하게 개시되어 있으며, 일부는 발명의 상세한 설명을 통해 명백하거나, 또는 본 발명의 실시에 의해서 이해할 수 있다.
하나의 측면에 따르면, 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112007068799279-PCT00001
[상기 화학식 1에서,
n은 1 내지 5의 정수이며;
R 1 은 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐옥시 또는 알키닐옥시일 수 있고;
R 2 는 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, NR4R5, -NHC(=Y)R4, -NHC(=Y)NR5Rx, -NHC(=O)OR4, -NHSO2R4, C(=Y)NR4R5, C(=O)OR6 [여기서, Y는 산소 또는 황일 수 있음], OR5, -OC(=O)NR4R5, O-아실, S(O)mR4, -SO2N(R4)2, 시아노, 아미디노 또는 구아니디노 [여기서, R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 시클로알킬알킬일 수 있으며, m은 0 내지 2의 정수이고; R5는 수소 또는 R4일 수 있으며; Rx는 R4 또는 -SO2N(R4)2이고, 및 R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 시클로알킬알킬이다] 일 수 있으며;
R 3 은 수소, 불소, 알킬, 시클로알킬알킬 또는 아랄킬일 수 있고;
A는 OH, OR4, -OC(=O)NR4R5, O-아실, NH2, NR4R5, -NHC(=Y)R4, -NHC(=Y)NR5Rx, -NHC(=O)OR4, -NHSO2R4 일 수 있다.]
하나의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1a의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007068799279-PCT00002
[상기 화학식 1a에서,
A 1 는 OH, -OC(=O)NR4R5, NH2, NR4R5, -NHC(=Y)R4, -NHC(=Y)NR5Rx, -NHC(=O)OR4, -NHSO2R4 일 수 있으며,
n, R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 상기에 정의된 바와 같다]
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1b의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007068799279-PCT00003
[상기 화학식 1b에서,
R 1a 는 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있으며;
n, R 2 , R 3 및 A는 상기에 정의된 바와 같다]
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1c의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007068799279-PCT00004
[상기 화학식 1c에서,
R 2a 는 NR4R5, -NHC(=Y)R4, -NHC(=Y)NR5Rx, -NHC(=O)OR4, -NHSO2R4, 아미디노 또 는 구아니디노 [여기서, Y는 산소 또는 황일 수 있으며; R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 시클로알킬알킬일 수 있으며, m은 0 내지 2의 정수이고; R5는 수소 또는 R4이며; R4 및 R5는 함께 1 이상의 헤테로원자, 가령 O, N 또는 S를 포함하는 헤테로사이클릭(heterocyclic) 고리를 선택적으로 형성할 수 있으며, Rx는 R4 또는 -SO2N(R4)2이다] 일 수 있으며;
n, R 1 , R 3 및 A는 상기에 정의된 바와 같다]
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 예를들면 하기를 포함하는 화합물들을 포함한다:
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 1),
5-(4'-tert-부틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 2),
5-(4'-부틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 3),
5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 4),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'- 트리플루오로메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 5),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-에톡시비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 6),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-포르밀비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 7),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(2',4',6'-트리메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 8),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-프로폭시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 9),
5-[3',4'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 10),
2-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-5-비페닐-4-일-3-히드록시펜탄산 (화합물 11),
5-비페닐-4-일-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 12),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-포르밀비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 13),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-포르밀비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 14),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3- 히드록시-5-(2',4',6'-트리메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 15),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(2',4',6'-트리메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 16),
(2R,3S + 2S,3R)-5-(4'-아세틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 17),
(2R,3R + 2S,3S)-5-(4'-아세틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 18),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-프로폭시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 19),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-프로폭시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 20),
(2R,3S + 2S,3R)-5-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 21),
(2R,3R + 2S,3S)-5-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 22),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 23),
5-(2',3'-디메틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 24),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[3'- (트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 25),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-에틸비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 26),
5-(3',5'-디클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 27),
5-[4'-클로로-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 28),
5-(2',5'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 29),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[2'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 30),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(메틸티오)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 31),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 32),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(3'-이소프로필비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 33),
5-(3',4'-디메틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 34),
5-(2',6'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인 돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 35),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 36),
5-(3',5'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 37),
5-(3'-클로로-4'-플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 38),
5-(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 39),
5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 40),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(3'-메틸비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 41),
5-(2',3'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 42),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(2'-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 43),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 44),
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-{2-[(페닐아세틸)아미노]에틸}펜탄산 (화합물 45),
2-(3-비페닐-4-일-1-히드록시프로필)-6-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)헥산산 (화합물 46),
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1-옥소프탈라진-2(1H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 47),
5-비페닐-4-일-2-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로필]-3-히드록시펜탄산 (화합물 48),
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌]-1'(2'H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 49),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-히드록시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 50),
3-히드록시-5-(4'-메톡시비페닐-4-일)-2-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 51),
5-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 52),
5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 53),
5-[4-(5-클로로-2-티에닐)페닐]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 54),
4'-[4-카르복시-6-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-3-히드록시 헥실]비페닐-4-카르복실산 (화합물 55),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(메톡시카르보닐)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 56),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 57),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 58),
3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]-5-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 59),
5-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 60),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(3'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 61),
5-[4'-(벤질옥시)-3'-플루오로비페닐-4-일]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 62),
5-[4'-(벤질옥시)비페닐-4-일]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 63),
3-히드록시-5-(4'-메톡시비페닐-4-일)-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 64),
5-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진- 3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 65),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-메틸비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 66),
3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 67),
3-히드록시-5-(4'-메틸비페닐-4-일)-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 68),
5-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 69),
3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]-5-[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 70),
5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 71),
3-히드록시-5-(4'-메틸비페닐-4-일)-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 72),
5-(4'-시아노비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 73),
5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 74),
3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3- 디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 75),
5-(4'-에틸비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 76),
3-히드록시-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 77),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 78),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 79),
(2R,3R + 2S,3S)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 80),
(2R,3S + 2S,3R)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 81),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 82),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 83),
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1-옥소-4-페닐-4a,8a-디히드로프탈라진-2(1H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 84),
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4- 일)에틸]펜탄산 (화합물 85),
5-비페닐-4-일-2-{2-[(3aR,7aS)-1,3-디옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-2H-이소인돌-2-일]에틸}-3-히드록시펜탄산 (화합물 86),
5-비페닐-4-일-2-(2-{[(4-플루오로페닐)설포닐]아미노}에틸)-3-히드록시펜탄산 (화합물 87),
5-비페닐-4-일-2-(2-{[(3-플루오로페닐)아세틸]아미노}에틸)-3-히드록시펜탄산 (화합물 88),
5-비페닐-4-일-2-{2-[(4-플루오로벤조일)아미노]에틸}-3-히드록시펜탄산 (화합물 89),
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 90),
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 91),
5-비페닐-4-일-2-[2-({[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 92),
5-비페닐-4-일-2-[2-(4,4-디메틸-2,6-디옥소피페리딘-1-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 93),
5-비페닐-4-일-2-[2-(7,9-디옥소-8-아자스피로[4.5]데스-8-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 94),
2-(3-비페닐-4-일-1-히드록시프로필)펜트-4-이노산 (화합물 95),
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 96),
2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 97),
5-{4-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]페닐}-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 98),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 99),
5-[4'-(아미노카르보닐)비페닐-4-일]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 100),
5-[4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)페닐]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 101),
5-비페닐-4-일-2-[2-(5,6-디클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 102),
5-비페닐-4-일-2-[2-(2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 103),
5-비페닐-4-일-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 104),
2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 105),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 106),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 107),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 108),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 109),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 110),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 111),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 112),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-메틸비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 113),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-메틸비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 114),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-메톡시비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 115),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 116),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 117),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 118),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4-피리미딘-5-일페닐)펜탄산 (화합물 119),
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 120),
5-비페닐-4-일-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 121),
(2R,3S)-5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]펜탄산 (화합물 122),
(2R,3R)-5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]펜탄산 (화합물 123),
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)부틸]펜탄산 (화합물 124),
(2R,3S)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 125),
(2S,3R)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 126),
(2R,3R)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 127),
(2S,3S)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 128),
(2R,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 129),
(2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 130),
(2R,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 131),
(2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 132),
(2R,3S)-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 133),
(2S,3R)-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 134),
(2R,3R)-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 135), 및
(2S,3S)-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 136).
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 개별의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 쌍 또는 단일의 부분입체 이성질체의 분리를 포함한다. 본 발명의 분야에서 통상의 지식을 가진 사람은 선택적으로 키랄의 순수한 화합물을 수득하는 1 이상의 방법을 선택할 수 있다. 본 발명은 요구되는 비키랄(achiral) 또는 키랄(chiral) 컬럼을 사용하여, 조제용 박층 크로마토그래피(preparative thin layer chromatography) 및/또는 HPLC에 의해서 부분입체 이성질체 쌍 또는 단일 부분입체 이성질체로서 화합물들의 대표적인 세트의 분리 단계를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 다양한 염증 및 알레르기 질환을 치료하기위해 사용된 1 이상의 다른 치료제와 배합된 화학식 1의 화합물의 치료 유효량에 관한 것이다. 상기 치료제의 예는 이에 한정되는 것은 아니지만 하기를 포함한다:
1) 실험용 또는 시판용 항염증제, (ⅰ) 예컨대, 비스테로이드성 항염증제 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 페나메이트, 피라졸론, 살리실레이트, PDE-4/p38 MAP 키나제/카텝신(cathepsin) 저해제, (ⅱ) 루코트리엔 LTC4/LTD4/LTE4/LTB4-저해제, 5-리폭시게나제 저해제 및 PAF-수용체 길항제, (ⅲ) CoX-2 저해제, (ⅳ) MMP 저해제, 및 (ⅴ) 인터루킨-Ⅰ 저해제;
2) 고혈압 치료제(antihypertensive agents), (i) ACE 저해제, 예컨대 에날 라프릴(enalapril), 리시노프릴(lisinopril), 발사르탄(valsartan), 텔미사르탄(telmisartan) 및 퀴나프릴(quinapril), (ii) 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 작용제, 예컨대 로사르탄(losartan), 칸데사르탄(candesartan), 이르베사르탄(irbesartan), 발사르탄(valsartan), 및 에프로사르탄(eprosartan), (iii) β-차단제, 및 (iv) 칼슘 채널 차단제(calcium channel blockers);
3) 면역억제제(immunosuppressive agents), 예컨대 시클로스포린(cyclosporine), 아자티오프린(azathioprine) 및 메토트렉세이트(methotrexate), 및 항염증 코르티코스테로이드.
하기의 정의가 본원에 사용된 바와 같은 용어에 적용된다.
용어 "알킬(alkyl)"은 달리 명시하지 않는 한, 1개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 모노라디칼(monoradical) 분지쇄형 또는 비(非)분지쇄형 포화 탄화수소 사슬을 나타낸다. 상기 용어는 가령, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 그룹으로 예시된다. 알킬기는 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시카보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 옥소, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복실알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴옥시, 니트로, 아미노설포닐, COOH, 아미노카르보닐아미노, -NHC(=O)Rf, -NRfRq, -C(=O)NRfRq, -NHC(=O)NRfRq, -C(=0)헤테로아릴, C(=O)헤테로시클릴, -O-C(=O)NRfRq [여기서, Rf 및 Rq는 독립적으로 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬로부터 선택됨], 니트로, 또는 -SO2R6 (여기서, R6은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬임)로부터 선택된 1 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 정의에 의해서 달리 언급하지 않는 한, 알킬 치환기는 알킬, 카르복시, -NRfRq, -C(=O)NRfRq, -OC(=O) NRfRq, -NHC(=O)NRfRq (여기서, Rf 및 Rq는 상기에 정의된 바와 같음), 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 시아노, 및 -SO2R6, (여기서, R6 은 상기에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1-3 치환기로 추가로 치환될 수 있거나; 또는 알킬기는 산소, 황, 또는 -NRa- {여기서, Ra는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 아실, 아랄킬, -C(=O)ORf (여기서, Rf는 상기에 정의된 바와 같음), SO2R6 (여기서, R6은 상기에 정의된 바와 같음), 또는 -C(=O)NRfRq (여기서, Rf 및 Rq는 상기에 정의된 바와 같음)로부터 선택됨}로부터 독립적으로 선택된 그룹중 1-5의 원자로 개입될 수 있다. 정의에서 달리 언급하지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, -NRfRq, -C(=0)NRfRq, -O-C(=O)NRfRq (여기서, Rf 및 Rq 는 상기에 정의된 바와 같음) 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 시아노, 및 -SO2R6 (여기서, R6은 상기에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1-3개의 치환기; 또는 상기에 정의된 바와 같은 두개의 치환기를 갖는 상기에 정의된 바와 같은 알킬기로 추가로 치환될 수 있으며, 상기에 정의된 바와 같은 1-5개 원자 또는 그룹에 의해서 개입된다.
용어 "알케닐"은 달리 명시하지 않는 한, 시스, 트란스 또는 제미날 기하학을 갖는 2-20개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄형 또는 비(非)분지쇄형 불포화 탄화수소기의 모노라디칼을 나타낸다. 알케닐이 헤테로원자에 부착되는 경우에, 헤테로원자의 알파 위치에 2중결합이 존재할 수 없다. 알케닐기는 알킬, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, -NHC(=O)Rf, -NRfRq, -C(=O)NRfRq, -NHC(=O)NRfRq, -O-C(=O)NRfRq (여기서, Rf 및 Rq는 상기에 정의된 바와 같음), 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 옥소, 티오카르보닐, 카르복시, 아릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 알킬, 헤테로아릴 알킬, 아미노설포닐, 아미노카르보닐아미노, 알콕시아미노, 니트로, 또는 SO2R6 (여기서, R6은 상기에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 정의에 의해서 달리 언급되지 않는 한, 알케닐 치환기는 알킬, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로겐, -CF3, 시아노, -NRfRq, -C(=O)NRfRq, -O-C(=O)NRfRq (여기서, Rf 및 Rq는 상기에 정의된 바와 같음) 및 -SO2R6 (여기서, R6은 상기에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1-3 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 달리 명시하지 않는 한, 2개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 불포화 탄화수소의 모노라디칼을 나타낸다. 알키닐이 헤테로원자에 부착되는 경우, 헤테로원자의 알파 위치에 3중 결합이 존재할 수 없다. 알키닐기는 알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 옥소, 티오카르보닐, 카르복시, 아릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 아미노설포닐, 아미노카르보닐아미노, 니트로, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, -NHC(=O)Rf, -NRfRq, -NHC(=O)NRfRq, -C(=O)NRfRq, -O-C(=O)NRfRq (여기서, Rf 및 Rq는 상기에 정의된 바와 같음), 또는 -SO2R6 (여기서, R6 은 상기에서 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 정의에 의해서 달리 언급되지 않는 한, 알키닐 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, -NRfRq, -C(=O)NRfRq, -NHC(=O)NRfRq, -C(=O)NRfRq (여기서, Rf 및 Rq는 상기에 정의된 바와 같음), 시아노, 또는 -SO2R6 (여기서, R6은 상기에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아랄킬"은 달리 명시하지 않는 한, 알킬 부분(여기서, 알킬은 상기에 정의된 바와 같음)을 통해 연결된 알킬-아릴을 나타내며, 알킬 부분은 1-6개의 탄소 원자를 포함하며, 아릴은 하기에 정의된 바와 같다. 아랄킬기의 예로는 벤질, 에틸페닐 등을 포함한다.
용어 "아릴"은 달리 명시하지 않는 한, 카르보사이클릭 방향족기, 예를 들면 페닐, 비페닐, 또는 나프틸 고리 등을 나타내며, 선택적으로 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, I), 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시, 아실, 아릴옥시, CF3, 시아노, 니트로, COORe (여기서, Re는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬), NHC(=O)Rf, -NRfRq, -C(=0)NRfRq, -NHC(=0)NRfRq, -O-C(=O)NRfRq (여기서, Rf 및 Rq는 상기에 정의된 바와 같음), -SO2R6 (여기서, R6은 상기에 정의된 바와 같음), 카르복시, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아미노 카르보닐 아미노로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 상기 아릴기는 시클로알킬기로 선택적으로 융합될 수 있으며, 여기서 시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있다.
용어 "아릴옥시"는 O-아릴기를 나타내며, 여기서 아릴은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로아릴"은 달리 명시하지 않는 한, 5개 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 방향족 고리 구조, 또는 8개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 2고리 방향족기를 나타내며, 1 이상의 헤테로원자(들)는 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되며, 선택적으로 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, I), 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아실, 카르복시, 아릴, 알콕시, 아랄킬, 시아노, 니트로, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -NRfRq, CH=NOH, -(CH2)wC(=0)Rg {여기서, w는 0-4의 정수이고, Rg는 수소, 히드록시, ORf, NRfRq, -NHORz 또는 -NHOH임}, -C(=O)NRfRq 및 -NHC(=O)NRfRq, -SO2R6, -O-C(=O)NRfRq, -O-C(=O)Rf, -O-C(=O)ORf (여기서, R6, Rf 및 Rq는 상기에 정의된 바와 같고, R2은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬임)로부터 선택된 1-4개의 치환기(들)로 선택적으로 치환된다. 정의에 의해서 달리 언급하지 않는 한, 치환기는 고리 원자, 예를 들면 고리내에 탄소 또는 헤테로원자에 부착된다. 헤테로아릴기의 예로는 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 벤조이미다졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 이속사졸릴, 트리아지닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 또는 벤즈옥사졸릴 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴"은 달리 명시하지 않는 한, 5개 내지 10개의 원자를 갖는 비(非)방향족 모노사이클 또는 비사이클 시클로알킬기를 나타내며, 여기서 고리내 1개 내지 4개의 탄소 원자는 O, S 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해서 치환되며, 선택적으로 5-6 고리 부재를 갖는 벤조융합 또는 융합 헤테로아릴이며/이거나 선택적으로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 치환기는 할로겐 (예를들면, F, Cl, Br, I), 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아실, 아릴, 알콕시, 알카릴, 시아노, 니트로, 옥소, 카르복시, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -O-C(=O)Rf, -O-C(=O)ORf, -C(=O)NRfRq, SO2R6, -O-C(=O)NRfRq, -NHC(=O)NRfRq, -NRfRq (여기서, R6, Rf 및 Rq는 상기에 정의된 바와 같음) 또는 구아니딘으로부터 선택된다. 헤테로시 클릴은 1 이상의 이중 결합을 갖는 고리를 선택적으로 포함할 수 있다. 정의에 의해서 달리 언급되지 않는 한, 상기 치환기는 고리 원자, 예를 들면 고리내 탄소 또는 헤테로원자에 부착된다. 또한, 정의에 의해서 달리 언급하지 않는 한, 헤테로시클릴 고리는 1 이상의 올레핀 결합(들)을 선택적으로 포함할 수 있다. 헤테로시클릴기의 예로는 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 디히드로피리디닐, 디히드로이속사졸릴, 디히드로벤조푸릴, 아자비시클로헥실, 디히드로인돌릴, 피리디닐, 이소인돌, 1,3-디온, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 달리 명시하지 않는 한, 단일 사이클 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 3개 내지 20개의 탄소 원자로부터의 사이클 알킬기이며, 정의에 의해서 달리 언급하지 않은 한 1 이상의 올레핀 결합을 선택적으로 포함할 수 있다. 상기 시클로알킬기는 예를들면 단일 고리 구조(시클로프로필, 시클로부틸, 시클로옥틸, 시클로펜테닐 등을 포함함), 또는 다중 고리 구조(아다만타닐 및 비시클로[2.2.1]헵탄을 포함함) 또는 아릴기에 융합된 사이클 알킬기(예를들면, 인단) 등을 포함할 수 있다. 스피로 및 융합 고리 구조가 또한 포함될 수 있다. 시클로알킬기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 옥소, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 아미노설포닐, 아미노카르보닐아미노, -NRfRq, -NHC(=0) NRfRq, -NHC(=0)Rf, -C(=O)NRfRq, -O-C(=O)NRfRq (여기서, Rf 및 Rq는 상기에 정의된 바와 같 음), 니트로, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 SO2-R6 (여기서, R6은 상기에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 정의에 의해서 달리 언급하지 않는 한, 시클로알킬 치환기는 알킬, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, -NRfRq, -C(=O)NRfRq, -NHC(=O)NRfRq, -OC(=O)NRfRq (여기서, Rf 및 Rq는 상기에서 정의된 바와 같음), 시아노 또는 -SO2R6 (여기서, R6은 상기에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 추가로 치환될 수 있다. "시클로알킬알킬"이라는 것은 알킬 부분을 통해 연결된 알킬-시클로알킬기를 나타내며, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "시클로알킬알킬"은 알킬 부분을 통해 연결된 시클로알킬기를 나타내며, 여기서 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 및 시클로알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
"헤테로아릴알킬"은 알킬 부분을 통해서 연결된 알킬-헤테로아릴기를 나타내며, 알킬 및 헤테로아릴은 상기에 정의된 바와 같다.
"헤테로시클릴알킬"은 알킬 부분을 통해서 연결된 알킬-헤테로시클릴기를 나타내며, 알킬 및 헤테로시클릴은 상기에 정의된 바와 같다.
"아민"은 달리 명시하지 않는 한, -NH2를 나타낸다. "치환된 아미노"는 달리 명시하지 않는 한, -N(Rk)2를 나타내며, 각 Rk는 독립적으로 두개의 Rk기가 수소 가 아니면("아미노"로 정의됨) 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아랄킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아실, S(O)mR6 (여기서, m 및 R6은 상기에 정의된 바와 같음), -C(=Rv)NRxRy (여기서, Rv는 O 또는 S이고, Rx 및 Ry는 상기에 정의된 바와 같음) 또는 NHC(=Rv)NRyRx (여기서, Rv, Ry 및 Rx는 상기에 정의된 바와 같음)로부터 선택된다. 정의에 의해서 달리 언급되지 않는 한, 모든 아미노 치환기는 알킬, 아랄킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 카르복시, -COOR7 (여기서, R7은 상기에 정의된 바와 같음), 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 시아노, -C(=Rv)NRxRy (여기서, Rv는 상기에 정의된 바와 같음), -0(C=0)NRxRy, -OC(=Rv)NRxRy (여기서, Rx, Ry 및 Rv는 상기에 정의된 바와 같음), -S(O)mR6 (여기서, R6 및 m은 상기에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1-3 치환기로 선택적으로 추가로 치환될 수 있다.
"아실"은 -C(=O)R"을 나타내며, 여기서 R"은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택된다.
용어 "티오아실"은 -C(=S)R4을 나타내며, 여기서 R4는 상기에 정의된 바와 같다. "티오카르보닐"은 -C(=S)H를 나타낸다. "치환된 티오카르보닐"은 -C(=S)R"을 나타내며, 여기서 R"은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬, 아민 또는 치환된 아민으로부터 선 택된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "이탈기(leaving group)"는 합성 조건하에 불안정하고, 또한 정의된 조건하에 합성 생성물로부터 쉽게 분리되는 특성을 나타내거나 또는 잠재적으로 나타내는 기를 나타낸다. 이탈기의 예로는 이에 한정되는 것은 아니며 할로겐(예를들면, F, Cl, Br, I), 트리플레이트(triflates), 토실레이트(tosylate), 메실레이트(mesylates), 알콕시, 티오알콕시, 또는 히드록시 라디칼 등을 포함한다.
용어 "보호기(protecting groups)"는 상기 분자의 화학적 변형동안 영향을 받지 않고 남아 있도록 분자의 위치에서 화학 반응을 방지하는 성분을 나타낸다. 달리 명시하지 않는 한, 보호기는 그룹, 에컨대 히드록시, 아미노, 또는 카르복시상에 사용될 수 있다. 보호기의 예로는 T. W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., John Wiley and Sons, New York, N.Y.에서 발견할 수 있으며, 참고문으로 본원에 통합된다. 사용된 카르복실 보호기, 아미노 보호기 또는 히드록시 보호기의 종들은 유도된 성분들/성분이 연이은 반응의 조건에 안정하고 나머지 분자들을 분열시키지 않고 제거될 수 있다면 중요하지 않다.
본 발명의 화합물은 1 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있으므로, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체로서 생성된다. 상기 화합물은 형태 이성질체(conformer)/회전 이성질체(rotamer)로서 존재할 수 있다. 상기 화 합물의 이성질체 형태는 본 발명에 포함된다. 각 입체 탄소(stereogenic carbon)는 R 또는 S 배형(configuration)을 가질 수 있다. 본 출원에서 예시된 특정 화합은 특정의 입체화학 배형으로 나타낼 수 있지만, 주어진 키랄 중심에서 반대의 입체화학을 갖는 화합물 또는 이들의 혼합물이 본 발명의 일부로서 포함된다.
본 발명의 일부를 형성하는 용어 "약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salts)"은 카르복실산 성분의 염을 포함하며, 이들은 상기 화합물을 적당한 염기로 반응시켜서 상응하는 염기 부가 염을 제공할 수 있다. 상기 염기의 예로는 알칼리 금속 수산화물(수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함함); 알칼리토금속 수산화물(예컨대, 수산화마그네슘 및 수산화칼슘)을 포함한다. 유기 염기 염, 예컨대 리신, 아르기닌, 구아니딘, 에탄올아민, 콜린 등; 무기 염기, 예컨대 암모늄 또는 치환된 암모늄 염이 또한 포함된다. 적당하다면, 본 발명의 화합물은 상기 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기 산, 예를들면 히드로할라이드, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드; 다른 무기산 및 이들의 상응하는 염, 예컨대 설페이트, 니트레이트, 포스페이트 등; 알킬 및 모노-아릴설포네이트, 예컨대 에탄 설포네이트, 톨루엔 설포네이트 및 벤젠 설포네이트; 및 다른 유기산 및 이들의 상응하는 염, 예컨대 아세테이트, 타르타레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트 등으로 처리함으로써 산 부가 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 유기 합성 및 본 발명의 분야에 통상의 지식을 가진 사람에게 알려져 있는 기술에 의해서 제조될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 방법은 본 발명의 화합물을 제조할 수 있지만, 그러나 기술된 화합물이 합성될 수 있는 유일한 수단은 아니다. 또한, 본원에 기술된 다양한 합성 단계가 목적하는 화합물을 제공하기위해서 선택적 순서로 실시될 수 있다.
Figure 112007068799279-PCT00005
화학식 8의 화합물은 예를들면 반응식 1에 도시된 바와 같은 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 그러므로, 화학식 2의 화합물(여기서, hal은 Cl, Br 또는 I임)이 화학식 3의 화합물[여기서, P는 알킬(예를들면 tert-부틸, 에틸 또는 메틸) 또는 아랄킬(또는 예를들면 벤질)임]과 반응하여 화학식 4의 화합물을 제공하며, 화학식 5의 화합물(여기서, hal은 상기에 정의된 바와 같고, A"은 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 시클로알킬알킬임)과 반응에서 화학식 6의 화합물을 형성할 수 있다. 환원에서 화학식 6의 화합물은 화학식 7의 화합물을 형성하며, 탈보호(deprotection)시 화학식 8의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 4의 화합물을 제공하기위해서 화학식 3의 화합물과 화학식 2의 화합물의 반응은 염기 또는 이의 배합물, 예를들면 유기 용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디옥산 또는 디에틸에테르)내 수소화나트륨, 부틸 리튬 또는 리튬디이소프로필아미드의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 6의 화합물을 제공하기위해서 화학식 5의 화합물과 화학식 4의 화합물의 반응은 선택적으로 촉매, 예를들면 테트라부틸암모늄 아이오다이드 또는 테트라부틸암모늄 브로마이드의 존재하에, 적당한 유기 용매, 예를들면 t-부탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르 또는 디옥산내에 염기, 예를들면 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 (메)에톡시드, 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드, 부틸 리튬 또는 리튬/소듐/포타슘 헥사메틸디실라지드의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 6의 화합물은 환원되어 유기 용매, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알콜 및/또는 테트라히드로푸란내 환원제, 예를들면 소듐 보로하이드라이드 또는 리튬 보로하이드라이드의 존재하에 화학식 7의 화합물을 제공한다.
P가 t-부틸인 경우 화학식 8의 화합물을 제공하기위해 화학식 7의 화합물의 가수분해는 예를들면 수중 디클로로메탄, 디클로로에탄, THF 또는 디옥산을 포함하는 유기 용매 또는 용매 시스템내에서 산(예컨대, 트리플루오로아세트산 또는 히드로클로르산)과 반응할 수 있다.
Figure 112007068799279-PCT00006
화학식 21의 화합물이 예를들면 반응식 2에 도시된 바와 같은 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 그러므로, 화학식 3의 화합물(여기서, P는 상기에 정의된 바와 같음)과의 반응시 화학식 9의 화합물은 화학식 10의 화합물을 제공할 수 있으며, 화학식 11의 화합물과 반응하여(여기서, hal 및 n은 상기에 정의된 것과 같으며, P1은 실릴 보호기, 예를들면 tert-부틸디메틸실란, tert-부틸디페닐실란 또는 트리이소프로필실란이 있음) 화학식 12의 화합물을 제공하며, 환원되어 화학식 13의 화합물을 제공한다. 화학식 14의 화합물[여기서, P2는 아랄킬(예를들면, 벤질, 4-메톡시벤질 또는 2,4,6-트리메톡시벤질) 또는 헤테로시클릴(예를들면, 테트라히드로피라닐)임]과 반응시 화학식 13의 화합물은 화학식 15의 화합물을 형성할 수 있으며, 선택적 탈보호하여 화학식 16의 화합물을 형성할 수 있으며, 화학식 L-hal의 화합물(여기서, L은 메탄설포닐, p-톨루엔설포닐이고, hal은 상기에 정의된 바와 같음)과의 반응, 또는 트리플산 무수물과의 반응 또는 카본 테트라브로마이드 또는 아이오다인과 같은 할라이드 공급원과 트리페닐포스핀과의 반응에 의해서 화학식 17의 화합물[여기서, LG는 상기에 정의된 바와 같은 이탈기, 예컨대 메실, 토실 또는 트리플릴 또는 할라이드(hal)임]로 전환된다. 화학식 17의 화합물은 화학식 M-A'의 화합물(여기서, A'은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬이며, M은 금속, 예를들면 칼륨, 리튬 또는 나트륨임)과 반응할 수 있거나 화학식 18의 화합물을 수득하기위해 염기의 존재하에 A'과 반응할 수 있다. 화학식 18의 화합물은 화학식 19의 화합물[여기서, n은 1 내지 5의 정수이고, R7은 수소, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 히드록시, -COOH, -COOR4 (여기서, R4는 상기에 정의된 바와 같음), 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 아실, 티오아실, 시아노, 니트로, 아미노, -CHO, -OCF3, -CF3, -SCF3, - NR4R5, -C(=Y)NR4R5, -NHC(=Y)R4,- -NHC(=Y)NR5Rx, -NHC(=O)OR4, -NHSO2R4, (SO)mR4 (여기서, R4, R5, Rx, Y 및 m은 상기에 정의된 바와 같음), 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴알킬(선택적으로 추가로 치환될 수 있음)임]과 반응하여, 화학식 20의 화합물을 형성할 수 있으며, 화학식 21의 화합물을 형성하기위해서 탈보호될 수 있다.
화학식 10의 화합물을 제공하기위해 화학식 3의 화합물과 화학식 9의 화합물의 반응은 화학식 4의 화합물을 수득하기위한 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 반응과 유사하게 실시될 수 있다.
화학식 12의 화합물을 제공하기위해 화학식 11의 화합물과 화학식 10의 화합물의 반응은 화학식 6의 화합물을 제공하기위한 화학식 5의 화합물과 화학식 4의 화합물의 반응과 유사하게 실시될 수 있다.
화학식 13의 화합물을 제공하기위한 화학식 12의 화합물의 환원은 화학식 7의 화합물을 제공하기위한 화학식 6의 화합물의 환원과 유사하게 실시될 수 있다.
화학식 15의 화합물을 제공하기위한 화학식 14의 화합물과 화학식 13의 화합물의 반응은 유기 용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르 또는 디옥산)내 루이스산, 예를 들면 보론 트리플루오라이드, 트리플산, 캄퍼 설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 또는 트리틸 퍼클로레이트의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 16의 화합물을 제공하기위한 화학식 15 화합물의 선택적 탈보호는 유 기 용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르 또는 디옥산)내 탈보호제, 예를들면 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 포타슘 플루오라이드로 실시할 수 있다.
화학식 16의 화합물은 선택적으로 유기 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 또는 테트라히드로푸란)내 염기, 예를들면 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에 화학식 17의 화합물을 제공하기위해 화학식 L-hal, 트리플산 무수물의 화합물과 반응하거나 또는 트리페닐포스핀 및 할라이드 공급원(가령, 카본 테트라브로마이드 또는 요오드)과 반응할 수 있다.
화학식 18의 화합물을 수득하기위한 화학식 M-A'의 화합물과 화학식 17의 화합물의 반응은 유기 용매, 예를들면 테트라히드로푸란, 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디옥산, 디메틸아세트아미드에서 실시할 수 있다. 선택적으로, 화학식 18의 화합물을 수득하기위한 화학식 A'의 화합물과 화학식 17의 화합물의 반응은 유기 용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디옥산, 디메틸아세트아미드)내 염기, 예를들면 소듐 하이드라이드, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 (메)에톡시드의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 19의 화합물과 화학식 18의 화합물의 반응은 금속 촉매, 가령 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0), 테트라키스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(0), 테트라키스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐 아세테이트 및 트리페닐포스핀의 존재하에, 유기 용매(예컨대, 톨루엔, 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸 에테르)내 염기, 가령 포타슘 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 21의 화합물을 제공하기위한 화학식 20의 화합물의 탈보호는 화학식 8의 화합물을 제공하기위한 화학식 7의 화합물의 탈보호와 유사하게 실시될 수 있다.
Figure 112007068799279-PCT00007
화학식 25 및 화학식 31의 화합물은 예를들면 상기 반응식 3에서 도시된 바 와 같은 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 그러므로, 화학식 4의 화합물(여기서, P는 상기에 정의된 바와 같음)은 화학식 22의 화합물(여기서, R4는 상기에 정의된 바와 같음)과 반응하여 화학식 23의 화합물을 제공하며,
경로 a: 환원시에 화학식 24의 화합물을 제공하며, 추가로 탈보호하여 화학식 25의 화합물을 수득하거나, 또는
경로 b: 화학식 26의 화합물(여기서, Rt는 알킬, 아릴, 시클로알킬, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴알킬임)과 반응하여 화학식 27의 화합물을 제공하며, 탈보호하여 화학식 28의 화합물을 제공하며, 화학식 RD의 화합물[여기서, RD는 R4COhal, halCOOR4, R4SO2hal 또는 (R4)N=C(=Y) (여기서, Y는 O 또는 S임)임]과 n-유도체화하여 화학식 29의 화합물(여기서, RF는 R4CO-, R4SO2-, R4OCO- 또는 (R4)NH-C(=Y)-임)을 제공하며, 탈보호하여 화학식 30의 화합물을 제공하며, 추가로 탈보호하여 화학식 31의 화합물을 제공한다.
화학식 23의 화합물을 제공하기위해 화학식 22의 화합물과 화학식 4의 화합물의 반응은 유기 용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르 또는 디옥산)내에 염기, 예를들면 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 하이드라이드, 소듐 (메)에톡시드, 리튬 디이소프로필아미드, 및/또는 부틸 리튬의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 24의 화합물을 제공하기위해 화학식 23의 화합물의 환원은 화학식 7의 화합물을 제공하기위해 화학식 6의 화합물의 환원과 유사하게 실시될 수 있다.
화학식 25의 화합물을 제공하기위해 화학식 24의 화합물의 탈보호(경로 a)는 화학식 8의 화합물을 제공하기위한 화학식 7의 화합물의 탈보호와 유사하게 실시될 수 있다.
화학식 27의 화합물을 제공하기위한 화학식 26의 화합물과 화학식 24의 화합물의 반응(경로 b)은 유기 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 카본 테트라클로라이드내 염기, 가령 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에 커플링제, 가령 EDCI 또는 DCC를 사용하여 실시될 수 있다.
화학식 28의 화합물을 제공하기위해 화학식 27의 화합물의 탈보호는 수소 가스의 공급원(예를 들면, 암모늄 포르메이트, 시클로헥센 또는 포름산)과 수소 가스, 탄소상 팔라듐의 존재하에 탈보호제(예를 들면, 탄소상 팔라듐)의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 29의 화합물(여기서, RF는 R4CO-, R4OCO-임)을 제공하기위해 화학식 RD(여기서, RD는 R4COhal 또는 halCOOR4임)의 화합물과 화학식 28의 화합물의 N-유도체화가 염기, 예를들면 피리딘, N-메틸모르폴린, N-에틸디이소프로필아민, 트리에틸아민 또는 포타슘 카르보네이트의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 29의 화합물(여기서, RF는 R4SO2-임)을 제공하기위해 화학식 RD(여기서, RD는 R4SO2hal임)의 화합물과 화학식 28의 화합물의 N-유도체화는 유기 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드 또는 클로로포름)내 염 기, 예를들면 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 29의 화합물(여기서, RF는 (R4)NH-C(=Y)-임)을 제공하기위해 화학식 RD의 화합물(여기서, RD는 (R4)N=C(=Y)임)과 화학식 28의 화합물의 N-유도체화는 유기 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드 또는 클로로포름)내 염기, 예를 들면 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘의 존재하에 선택적으로 실시될 수 있다.
화학식 30의 화합물을 제공하기위해 화학식 29의 화합물의 2차 히드록시 보호기(예컨대, 아실기)의 탈보호는 유기 용매(예컨대, 메탄올, 테트라히드로푸란, 물 또는 이의 혼합물)내 염기, 예를들면 리튬 히드록시드, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 31의 화합물을 제공하기위해 화학식 30의 화합물의 탈보호는 유기 용매 또는 용매 시스템(예를들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, THF 또는 물내 디옥산)내 산, 예를들면 트리플루오로아세트산 또는 히드로클로르산으로 실시될 수 있다.
Figure 112007068799279-PCT00008
화학식 34의 화합물은 예를들면 반응식 4에 도시된 바와 같은 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 그러므로, 화학식 32의 화합물이 환원되어 화학식 33의 화합물을 제공하며, 이온 수소화되어(ionic hydrogenation), C=O는 CH2로 환원되어 가수분해된 후 화학식 34의 화합물을 제공한다.
화학식 32의 화합물은 환원되어 유기 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알콜 및/또는 테트라히드로푸란)내 환원제, 예를들면 소듐 보로하이드라이드 또는 리튬 보로하이드라이드의 존재하에 화학식 33의 화합물을 제공한다.
화학식 34의 화합물로 화학식 33의 화합물의 전환은 이온 수소화 조건하에 실시되며, 여기서 C=O는 CH2로 환원된 후 계내(in-situ) 에스테르 가수분해된다(P가 t-부틸인 경우). 실시될 수 있는 이온 수소화 조건은 유기 용매(예를들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 THF)내 산, 예를들면 트리플루오로아세트산과 트리에틸 실란 또는 소듐 보로하이드라이드와 화학식 33의 화합물의 반응을 포함하며, 계내 에서 산-민감성 t-부틸기를 제거하여 화학식 34의 화합물을 제공한다.
하기의 실례가 되는 화합물은 상기에 기술된 반응식 1, 2, 3 또는 4에 따라 제조된다:
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 1),
5-(4'-tert-부틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 2),
5-(4'-부틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 3),
5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 4),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-트리플루오로메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 5),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-에톡시비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 6),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-포르밀비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 7),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(2',4',6'-트리메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 8),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'- 프로폭시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 9),
5-[3',4'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 10),
2-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-5-비페닐-4-일-3-히드록시펜탄산 (화합물 11),
5-비페닐-4-일-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 12),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 23),
5-(2',3'-디메틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 24),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 25),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-에틸비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 26),
5-(3',5'-디클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 27),
5-[4'-클로로-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 28),
5-(2',5'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인 돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 29),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[2'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 30),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(메틸티오)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 31),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 32),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(3'-이소프로필비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 33),
5-(3',4'-디메틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 34),
5-(2',6'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 35),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 36),
5-(3',5'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 37),
5-(3'-클로로-4'-플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 38),
5-(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌 -2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 39),
5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 40),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(3'-메틸비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 41),
5-(2',3'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 42),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(2'-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 43),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 44),
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-{2-[(페닐아세틸)아미노]에틸}펜탄산 (화합물 45),
2-(3-비페닐-4-일-1-히드록시프로필)-6-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)헥산산 (화합물 46),
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1-옥소프탈라진-2(1H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 47),
5-비페닐-4-일-2-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로필]-3-히드록시펜탄산 (화합물 48),
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌]- 1'(2'H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 49),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-히드록시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 50),
3-히드록시-5-(4'-메톡시비페닐-4-일)-2-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 51),
5-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 52),
5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 53),
5-[4-(5-클로로-2-티에닐)페닐]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 54),
4'-[4-카르복시-6-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-3-히드록시헥실]비페닐-4-카르복실산 (화합물 55),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(메톡시카르보닐)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 56),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 57),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 58),
3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]-5-[4'-(트리플 루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 59),
5-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 60),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(3'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 61),
5-[4'-(벤질옥시)-3'-플루오로비페닐-4-일]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 62),
5-[4'-(벤질옥시)비페닐-4-일]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 63),
3-히드록시-5-(4'-메톡시비페닐-4-일)-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 64),
5-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 65),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-메틸비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 66),
3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 67),
3-히드록시-5-(4'-메틸비페닐-4-일)-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 68),
5-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드 로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 69),
3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]-5-[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 70),
5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 71),
3-히드록시-5-(4'-메틸비페닐-4-일)-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 72),
5-(4'-시아노비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 73),
5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 74),
3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 75),
5-(4'-에틸비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 76),
3-히드록시-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 77),
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1-옥소-4-페닐-4a,8a-디히드로프탈라진-2(1H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 84),
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4- 일)에틸]펜탄산 (화합물 85),
5-비페닐-4-일-2-{2-[(3aR,7aS)-1,3-디옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-2H-이소인돌-2-일]에틸}-3-히드록시펜탄산 (화합물 86),
5-비페닐-4-일-2-(2-{[(4-플루오로페닐)설포닐]아미노}에틸)-3-히드록시펜탄산 (화합물 87),
5-비페닐-4-일-2-(2-{[(3-플루오로페닐)아세틸]아미노}에틸)-3-히드록시펜탄산 (화합물 88),
5-비페닐-4-일-2-{2-[(4-플루오로벤조일)아미노]에틸}-3-히드록시펜탄산 (화합물 89),
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 90),
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 91),
5-비페닐-4-일-2-[2-({[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 92),
5-비페닐-4-일-2-[2-(4,4-디메틸-2,6-디옥소피페리딘-1-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 93),
5-비페닐-4-일-2-[2-(7,9-디옥소-8-아자스피로[4.5]데스-8-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 94),
2-(3-비페닐-4-일-1-히드록시프로필)펜트-4-이노산 (화합물 95),
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 96),
2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 97),
5-{4-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]페닐}-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 98),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 99),
5-[4'-(아미노카르보닐)비페닐-4-일]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 100),
5-[4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)페닐]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 101),
5-비페닐-4-일-2-[2-(5,6-디클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 102),
5-비페닐-4-일-2-[2-(2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 103),
5-비페닐-4-일-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 104),
2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 105),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4-피리미딘-5-일페닐)펜탄산 (화합물 119),
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 120),
5-비페닐-4-일-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 121), 및
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)부틸]펜탄산 (화합물 124).
특정 염기, 산, 용매, 축합제, 환원제, 탈보호제, 가수분해제, 금속 촉매 등이 언급된 상기 반응식에서, 당분야의 통상의 지식을 가진 사람에게 공지된 다른 산, 염기, 용매, 축합제, 환원제, 탈보호제, 가수분해제, 금속 촉매 등이 또한 사용될 수 있다는 것을 이해할 수 있다. 유사하게, 반응 온도 및 반응 기간은 공정동안 일어날 수 있는 요건에 따라 조정될 수 있다.
반응식 1 내지 반응식 4에 의해 제조된 화합물은 1 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 필요에 따라 비(非)키랄 또는 키랄 컬럼을 사용하여 조제용 박층 크로마토그래피 및/또는 HPLC에 의해서 부분입체 이성질체 쌍 또는 단일 부분입체 이성질체로 분리된다.
하기 실례의 화합물이 부분입체 이성질체 쌍 또는 단일 부분입체 이성질체로 분리된다:
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5- (4'-포르밀비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 13),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-포르밀비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 14),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(2',4',6'-트리메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 15),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(2',4',6'-트리메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 16),
(2R,3S + 2S,3R)-5-(4'-아세틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 17),
(2R,3R + 2S,3S)-5-(4'-아세틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 18),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-프로폭시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 19),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-프로폭시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 20),
(2R,3S + 2S,3R)-5-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 21),
(2R,3R + 2S,3S)-5-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 22),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3- 히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 78),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 79),
(2R,3R + 2S,3S)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 80),
(2R,3S + 2S,3R)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 81),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 82),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 83),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 106),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 107),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 108),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 109),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 110),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 111),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 112),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-메틸비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 113),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-메틸비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 114),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-메톡시비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 115),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 116),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 117),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 118),
(2R,3S + 2S,3R)-5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]펜탄산 (화합물 122),
(2R,3R + 2S,3S)-5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]펜탄산 (화합물 123),
(2R,3S)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 125),
(2S,3R)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 126),
(2R,3R)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 127),
(2S,3S)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 128),
(2R,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 129),
(2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 130),
(2R,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 131),
(2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 132),
(2R,3S)-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(4-옥소-1,2,3- 벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 133),
(2S,3R)-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 134),
(2R,3R)-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 135), 및
(2S,3S)-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 136).
하기 실시예는 대표적 화합물의 제조를 위한 일반적 합성 절차를 설명하였다. 실시예는 본 명세서의 특정 측면을 설명하기위해서 제공되며, 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
일반적 절차
3-(2-브로모에틸)-1,2,3-벤조트리아진-4(3 H )-온의 합성
디메틸포름아미드(13 ml)내 화합물 1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온(500 mg)(상업적으로 입수할 수 있음)의 용액에 무수 포타슘 카르보네이트(2.8 g)을 첨가하고, 20분동안 교반한다. 여기에 디브로모에탄(2 g)를 첨가하고, 실온에서 수 분동안 반응 혼합물을 교반한 후, 60 ℃에서 2시간동안 교반한다. 이와 같이 수득된 고형물을 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축시킨다. 이와 같이 수득된 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하고, 물과 브라인(brine)로 세척한 후 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 상기 용매를 감압하에 증발시키고 이와 같이 수득된 잔류물을 용리액(eluant)으로서 헥산내 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물(590 mg)을 제공한다.
4-(브로모메틸)비페닐의 합성
카본 테트라브로마이드(8.99 g) 및 트리페닐포스핀(7.11 g)을 실온에서 디클로로메탄(100 ml)내 비페닐-4-일-메탄올(5.00 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 동일 온도에서 약 2시간동안 반응 혼합물을 교반한다. 상기 용매를 감압하에 증발시키고, 이와 같이 수득된 잔류물을 용리액으로서 헥산내 5% 디에틸에테르를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물(6.37 g)을 제공한다.
반응식 1, 절차:
실시예 1: 5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)에틸]펜탄산 (화합물 1)의 합성
단계 1: tert-부틸 5-비페닐-4-일-3-옥소펜타노에이트의 합성
테트라히드로푸란(80 ml)내 tert-부틸 아세토아세테이트(7.2 g)의 용액을 질소 대기하에 0 ℃에서 테트라히드로푸란(60 ml)내 수소화나트륨(1.33 g)의 교반된 용액에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 10분동안 교반한 후 10분에 걸쳐서 적상으로 n-부틸 리튬(23 ml, 헥산내 2.5 M 용액)을 첨가한다. 수득된 반응 혼합물을 10분동안 교반한다. 테트라히드로푸란(60 ml)내 4-(브로모메틸)비페닐(12.5 g)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하고, 수득된 용액을 약 2시간동안 0 ℃에서 교반한다. 수득된 혼합물에 염산(6 M, 15 ml)을 첨가한 후 디에틸 에테르로 상기 혼합물을 추출 한다. 유기 층들을 조합하고, 물 및 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 상기 용매를 감압하에 증발시키고, 이와 같이 수득된 잔류물을 용리액으로서 8% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물(7.5 g)을 제공한다.
단계 2: tert-부틸 5-비페닐-4-일-3-옥소-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)에틸]펜타노에이트의 합성
0 ℃에서 건조 테트라히드로푸란(4 ml) 및 tert-부탄올 (4 ml)내에 상기 단계 1로부터 수득된 화합물(300 mg)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드(104 mg)을 첨가하고, 20분동안 교반한다. 상기 수득된 반응 혼합물에 3-(2-브로모에틸)-l,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온(235 mg) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드(349 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 추가로 교반한 후, 실온에서 30분 동안 교반하고, 최종적으로 약 5-6시간동안 80 ℃에서 교반한다. 상기 용매를 감압하에 증발시키고, 이와 같이 수득된 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 유기 층을 물 및 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한다. 상기 용매를 감압하에 증발시키고, 이와 같이 수득된 잔류물을 용리액으로서 헥산내 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제의 화합물(240 mg)을 제공한다.
단계 3: tert-부틸 5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-l,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)에틸]펜타노에이트의 합성
-10 ℃에서 메탄올(4-5 ml)내 상기 단계 2로부터 수득된 화합물(240 mg)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(44 mg)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 -10 ℃ 내지 -2 ℃에서 2시간동안 교반한다. 상기 용매를 감압하에 증발시키고, 이와 같이 수득된 잔류물을 포화된 염화암모늄내에서 취하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하여 감압하에 농축시킨다. 이와 같이 수득된 잔류물을 용리액으로서 헥산내 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제의 화합물(100 mg)을 제공한다.
단계 4: 5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-l,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)에틸]펜탄산의 합성
0 ℃에서 디클로로메탄(2 ml)내 상기 단계 3으로부터 수득된 화합물(100 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산(8 ml)을 첨가하고, 약 2-3 시간동안 반응 혼합물을 교반한 후, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 상기 용매 및 과량의 시약은 감압하에서 증발되며, 이와 같이 수득된 잔류물은 조제용 박층 크로마토그래피(용리액 - 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제의 화합물을 제공한다(40 mg).
Mass (m/z): 444.1 (M+ + 1).
하기 실례의 유사체가 유사하게 제조된다:
5-비페닐-4-일-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 12),
2-(3-비페닐-4-일-1-히드록시프로필)-6-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인 돌-2-일)헥산산 (화합물 46),
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1-옥소프탈라진-2(1H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 47),
5-비페닐-4-일-2-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로필]-3-히드록시펜탄산 (화합물 48),
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌]-1'(2'H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 49),
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1-옥소-4-페닐-4a,8a-디히드로프탈라진-2(1H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 84),
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]펜탄산 (화합물 85),
5-비페닐-4-일-2-{2-[(3aR,7aS)-1,3-디옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-2H-이소인돌-2-일]에틸}-3-히드록시펜탄산 (화합물 86),
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 90),
5-비페닐-4-일-2-[2-(4,4-디메틸-2,6-디옥소피페리딘-1-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 93),
5-비페닐-4-일-2-[2-(7,9-디옥소-8-아자스피로[4.5]데스-8-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 94),
2-(3-비페닐-4-일-1-히드록시프로필)펜트-4-이노산 (화합물 95),
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 96),
5-비페닐-4-일-2-[2-(5,6-디클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 102),
5-비페닐-4-일-2-[2-(2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 103),
5-비페닐-4-일-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 104),
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 120), 및
5-비페닐-4-일-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 121).
반응식 2, 절차
실시예 2: 5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2 H -이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 4)의 합성
단계 1: 5-(4-브로모-페닐)-3-옥소 펜탄산 tert-부틸 에스테르의 합성
tert-부틸 아세토아세테이트(23.8 ml)를 질소 대기하에 0 ℃에서 테트라히드로푸란내 수소화나트륨(8.9 mg)의 교반된 현탁액에 15분에 걸쳐서 적상으로 첨가한다. 20분동안 교반한 후에, 헥산내 n-부틸 리튬(111 ml)을 첨가하고 추가 10분동안 계속해서 교반한다. 수득된 용액을 테트라히드로푸란(100 ml)내 4-브로모벤질 브로마이드 용액(14.19 g)으로 적상으로 처리한 후, 실온으로 데운다. 상기 반응을 실온에서 40분동안 교반한후 HCl(6M, 5 ml)로 퀀칭(quenching)한다. 수득된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기상을 조합하고, 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 상기 용매를 감압하에 증발시킨다. 이와 같이 수득된 잔류물을 용리액으로서 헥산내 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)를 통해 정제하여 표제의 화합물(37 g)을 제공한다.
단계 2: 1,1-디메틸에틸 2-(2-{[(l,l-디메틸에틸) (디메틸) 실릴]옥시} 에틸)-5-(4-브로모페닐)-3-옥소펜타노에이트의 합성
디메틸포름아미드(25 ml)내 상기 단계 1로부터 수득된 화합물(9.7 g)의 용액을 질소 대기하에 0 ℃에서 디메틸포름아미드(25 ml)내 수소화나트륨(1.42 g)의 교반된 현탁액에 20분에 걸쳐서 적상으로 첨가하고, 20분동안 반응 혼합물을 교반한다. 여기에, 0 ℃에서 20분에 걸쳐서 (2-브로모에톡시)-t-부틸디메틸실란(8.50 g)을 적상으로 첨가한 후 반응 혼합물을 약 3-4 시간동안 70 ℃까지 가열한다. 실온으로 냉각한 후에, 반응을 물로 퀀칭한다. 상기 잔류물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액과 디클로로메탄 사이에서 분배된다. 유기상을 조합하고, 물과 브라인으로 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 이와 같이 수득된 잔류물을 용리액으로 헥산내 8% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물(9.5 g)을 제공한다.
단계 3: 1,1-디메틸에틸 2-(2-{[(l,l-디메틸에틸) (디메틸)실릴] 옥시}에 틸)-3-히드록시-5-(브로모페닐)펜타노에이트의 합성
소듐 보로하이드라이드(0.46 g)을 질소 대기하에 0 ℃에서 메탄올(50 ml)내 상기 단계 2로부터 수득된 화합물(4.2 g)의 교반된 용액에 일부 첨가하고, 약 2시간동안 반응 혼합물을 교반한다. 상기 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(100 ml)으로 퀀칭하고 디에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 조합하고, 물 및 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축시킨다. 이와 같이 수득된 잔류물을 용리액으로 헥산내 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제의 화합물(3.7 g)을 제공한다.
단계 4: 1,1-디메틸에틸 2-(2-{[(l,l-디메틸에틸)(디메틸) 실릴] 옥시}에틸)-5-(4-브로모페닐)-3-({[4-(메틸옥시) 페닐] 메틸} 옥시)펜타노에이트의 합성
보론 트리플루오라이드 에테레이트(5.0 ml)가 질소 대기하에 0 ℃에서 테트라히드로푸란(40 ml)내 상기 단계 3으로부터 수득된 화합물(4.0 g) 및 4-메톡시벤질 2,2,2-트리클로로에탄이미도에이트의 교반된 용액에 첨가한다. 2시간동안 교반을 계속하면서 실온으로 상기 반응 온도를 올린다. 감압하에 용매를 증발시키고, 이와 같이 수득된 잔류물을 용리액으로서 헥산된 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물(3.8 g)을 제공한다.
단계 5: 1,1-디메틸에틸 2-(2-히드록시에틸)-5-(4-브로모페닐)-3-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)펜타노에이트의 합성
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 용액(0.45 ml)을 15분에 걸쳐서 질소 대기하에 0 ℃에서 테트라히드로푸란(5 ml)내 상기 단계 4로부터 수득된 화합 물(200 mg)의 교반된 용액에 적상으로 첨가한다. 상기 반응 혼합물은 교반을 2시간동안 계속하여 실온으로 데운다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고, 이와 같이 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배한다. 상들을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기층을 조합하고, 물 및 브라인으로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제의 화합물((120 mg)을 제공한다.
단계 6: 1,1-디메틸에틸) 5-(4-브로모페닐)-3-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-2-{2-[(메틸설포닐)옥시]에틸}펜타노에이트의 합성
메탄설포닐 클로라이드(0.63 ml)가 질소 대기하에 실온에서 디클로로메탄(50 ml)내 상기 단계 5로부터 수득된 화합물(2.99 g) 및 트리에틸아민(2.6 ml)의 교반된 용액에 일부 첨가하고 실온에서 1시간동안 교반한다. 미정제(crude)의 혼합물을 포화 시트르산 수용액과 디클로로메탄사이에서 분배된다. 상기 상들을 분리하고 유기층을 감압하에 농축하여 표제의 화합물(3.2g)을 제공한다.
단계 7: 1,1-디메틸에틸 2-[2-(l,3-디옥소-l,3-디히드로-2 H -이소인돌-2-일)에틸]-5-(4-브로모페닐)-3-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)펜타노에이트의 합성
포타슘 프탈이미드(1.25 g)가 질소 대기하에 실온에서 디메틸포름아미드(25 ml)내 상기 단계 6으로부터 수득된 화합물(3.5 g)의 교반된 용액으로 일부 첨가한다. 수득된 용액을 약 2시간동안 80 ℃에서 가열된 후 실온으로 냉각시킨다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고 이와 같이 수득된 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분배된다. 상기 층들을 분리시키고 유기상을 감압하에 건조도(dryness) 로 증발시킨다. 이와 같이 수득된 잔류물을 용리액으로서 헥산내 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물(2.45 g)을 제공한다.
단계 8: tert-부틸 5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2 H -이소인돌-2-일)에틸]-3-[(4-메톡시벤질)옥시]펜타노에이트의 합성
디메틸포름아미드(3 ml)내 상기 단계 7로부터 수득된 화합물(200 mg), (4-클로로페닐)보론산(90 mg) 및 포타슘 카르보네이트(133 mg)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (18.5 mg)을 첨가하고, 약 100 ℃에서 6시간 동안 반응 혼합물을 교반한다. 수득된 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하고, 물 및 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 이와 같이 수득된 잔류물을 용리액으로서 헥산된 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제의 화합물 (116 mg)을 제공한다.
단계 9: 5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(l,3-디옥소-1,3-디히드로-2 H -이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산의 합성
디클로로메탄(5 ml)내 상기 단계 8로부터 수득된 화합물(120 mg)의 용액에, 트리플루오로아세트산(2 ml)을 첨가하고, 실온에서 2시간동안 반응 혼합물을 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 이와 같이 수득된 잔류물을 조제용 박층 크로마토그래피(용리액: 헥산내 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제의 화합물(68 mg)을 제공한다.
Mass (m/z): 478.0 (M+ + 1).
하기 실례의 화합물이 유사하게 제조된다:
5-(4'-tert-부틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 2),
5-(4'-부틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 3),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 5),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-에톡시비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 6),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-포르밀비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 7),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(2',4',6'-트리메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 8),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-프로폭시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 9),
5-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 10),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'- 메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 23),
5-(2',3'-디메틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 24),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 25),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-에틸비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 26),
5-(3',5'-디클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 27),
5-[4'-클로로-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 28),
5-(2',5'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 29),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[2'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 30),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(메틸티오)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 31),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 32),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(3'- 이소프로필비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 33),
5-(3',4'-디메틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 34),
5-(2',6'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 35),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 36),
5-(3',5'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 37),
5-(3'-클로로-4'-플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 38),
5-(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 39),
5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 40),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(3'-메틸비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 41),
5-(2',3'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 42),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(2'-플루오로-3'- 메톡시비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 43),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 44),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-히드록시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 50),
3-히드록시-5-(4'-메톡시비페닐-4-일)-2-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 51),
5-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 52),
5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 53),
5-[4-(5-클로로-2-티에닐)페닐]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 54),
4'-[4-카르복시-6-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-3-히드록시헥실]비페닐-4-카르복실산 (화합물 55),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(메톡시카르보닐)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 56),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 57),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4- (6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 58),
3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]-5-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 59),
5-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 60),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(3'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 61),
5-[4'-(벤질옥시)-3'-플루오로비페닐-4-일]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 62),
5-[4'-(벤질옥시)비페닐-4-일]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 63),
3-히드록시-5-(4'-메톡시비페닐-4-일)-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 64),
5-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 65),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-메틸비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 66),
3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 67),
3-히드록시-5-(4'-메틸비페닐-4-일)-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로- 2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 68),
5-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 69),
3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]-5-[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 70),
5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 71),
3-히드록시-5-(4'-메틸비페닐-4-일)-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 72),
5-(4'-시아노비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 73),
5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 74),
3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 75),
5-(4'-에틸비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 76),
3-히드록시-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 77),
2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드 록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 97),
5-{4-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]페닐}-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 98),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 99),
5-[4'-(아미노카르보닐)비페닐-4-일]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 100),
5-[4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)페닐]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 101),
2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 105),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 110), 및
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4-피리미딘-5-일페닐)펜탄산 (화합물 119).
반응식 3, 경로 절차:
실시예 3: 2-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-5-비페닐-4-일-3-히드록시펜탄산(화합물 11)의 합성
단계 1: tert-부틸 2-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-5-비페닐-4-일-3-옥소펜타노에이트의 합성
비활성 대기하에 0 ℃에서 테트라히드로푸란(4 ml) 및 tert-부틸 알콜(4 ml)내 화합물 tert-부틸 5-비페닐-4-일-3-옥소펜타노에이트(237 mg)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드(98 mg)를 첨가하고, 20분동안 교반한다. 0 ℃에서 상기 용액에 n-테트라부틸암모늄 아이오다이드(27 mg) 및 벤질 아지리딘-1-카르복실레이트(130 mg)를 첨가하고, 5분동안 반응 혼합물을 교반한다. 수득된 반응 혼합물을 실온으로 데우고, 2시간동안 70 ℃에서 추가로 가열한다. 상기 용매를 감압하에 증발시키고, 이와 같이 수득된 잔류물을 수중에서 취하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 배합된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 감압하에 농축시킨다. 이와 같이 수득된 잔류물을 용리액으로서 헥산내 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 표제의 화합물(60 mg)을 제공한다.
단계 2: tert-부틸 2-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-5-비페닐-4-일-3-히드록시펜타노에이트의 합성
-10 ℃ 내지 -2 ℃에서 메탄올(2 ml)내 상기 단계 1로부터 수득된 화합물(100 mg)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(9 mg)을 첨가하고, 동일 온도에서 40분동안 상기 혼합물을 교반한다. 상기 용매를 감압하에 증발시키고, 이와 같이 수득된 잔류물을 포화 염화암모늄 용액으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 조합된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 감압하에 농축시킨다. 이와 같이 수득된 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄내 5% 메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물(80 mg)을 제공한다.
단계 3: 2-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-5-비페닐-4-일-3-히드록시펜탄산의 합성
0 ℃에서 건조 디클로로메탄(10 ml)내 상기 단계 2로부터 수득된 화합물(40 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.5 ml) 및 아니졸(0.05 ml)을 첨가하고, 4시간동안 교반한다. 상기 용매 및 과량의 시약을 감압하에 증발시키고, 이와 같이 수득된 잔류물을 용리액으로서 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 표제의 화합물(25 mg)을 제공한다.
Mass (m/z): 448.1 (M+ + l).
반응식 3, 경로 b 절차:
실시예 4: 5-비페닐-4-일-2-(2-{[(4-플루오로페닐)설포닐]아미노}에틸)-3-히드록시펜탄산 (화합물 87)의 합성
단계 1: 4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-1-(2-비페닐-4-일에틸)-2-(tert-부톡시카르보닐)부틸 벤조에이트의 합성
벤조산(48.5 mg), 4-디메틸아미노피리딘(24.3 mg) 및 트리에틸아민(0.08 ml)을 0 ℃에서 디클로로메탄(5 ml)내 tert-부틸 2-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-5-비페닐-4-일-3-히드록시펜타노에이트 (200 mg)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 15분동안 교반한다. 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드(152 mg)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 한밤동안 교반한다. 상기 반응 혼 합물을 증류수에서 취하고, 디클로로메탄(20 ml)으로 추출한다. 상기 유기층을 희석된 중탄산나트륨 용액, 브라인 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 이와 같이 수득된 잔류물을 용리액으로서 헥산내 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물 (180 mg)을 제공한다.
단계 2: 4-아미노-1-(2-비페닐-4-일에틸)-2-(tert-부톡시카르보닐)부틸 벤조에이트의 합성
차콜(charcoal)상에 10% 팔라듐(100 mg)을 에틸 아세테이트(10 ml)내 상기 단계 1로부터 수득된 화합물(170 mg)의 용액에 첨가하여 상기 반응 혼합물을 4시간동안 수소 대기(40 psi)하에 진탕한 후 셀라이트(celite)를 통해 여과한다. 그 후, 상기 여과물을 감압하에 농축하여 표제의 화합물(100 mg)을 제공한다.
단계 3: l-(2-비페닐-4-일에틸)-2-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(4-플루오로페닐)설포닐]아미노}부틸 벤조에이트의 합성
4-플루오로벤젠 설포닐클로라이드(62 mg) 및 트리에틸 아민을 0 ℃에서 디클로로메탄(5 ml)내 상기 단계 2로부터 수득된 화합물(150 mg)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 3시간동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 증류수로 희석하고, 디클로로메탄(15 ml)으로 추출한다. 유기층을 물, 차가운 희석된 염산 및 브라인 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하여 감압하에 증발시킨다. 이와 같이 수득된 잔류물을 용리액으로서 헥산내 10% 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물(100 mg)을 제공한다.
단계 4: tert-부틸 5-비페닐-4-일-2-(2-{[(4-플루오로페닐)설포닐]아미노}에틸)-3-히드록시펜타노에이트의 합성
수산화리튬의 수용액(물 1 ml내 18 mg)을 테트라히드로푸란:메탄올:물(3:1:1, 5 ml)내 상기 단계 3으로부터 수득된 화합물(100 mg)의 용액에 첨가한다. 수득된 반응 혼합물을 한밤동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 이와 같이 수득된 잔류물을 물로 희석시키고, 희석된 염산 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 증류수 및 브라인 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜서 표제의 화합물(94 mg)을 제공한다.
단계 5: 5-비페닐-4-일-2-(2-{[(4-플루오로페닐)설포닐]아미노}에틸)-3-히드록시펜탄산의 합성
트리플루오로아세트산(0.5 ml)을 디클로로메탄(5 ml)내 상기 단계 4로부터 수득된 화합물(100 mg)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간동안 교반한다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 농축시킨다. 상기 잔류물을 질소 가스로 플러쉬(flush)하고 고진공에서 건조하고, 디클로로메탄내 12% 메탄올을 사용하여 조제용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물(30 mg)을 제공한다.
Mass (m/z): 494.1 (M+ + 23)
실시예 5: 5-비페닐-4-일-2-(2-{[(3-플루오로페닐)아세틸]아미노}에틸)-3-히드록시펜탄산 (화합물 88)의 합성
단계 1: l-(2-비페닐-4-일에틸)-2-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(4-플루오로벤조일)아미노]부틸 벤조에이트의 합성
4-플루오로벤조산(45 mg), N-메틸모르폴린(0.05 ml), 히드록시벤조트리아졸(51.5 mg)을 0 ℃에서 건조 디메틸포름아미드(2 ml)내 실시예 3의 단계 2로부터 수득된 4-아미노-l-(2-비페닐-4-일에틸)-2-(tert-부톡시카르보닐)부틸 벤조에이트(150 mg)의 용액에 첨가하고, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드(92 mg)가 첨가되고, 반응 혼합물이 한밤동안 교반된다. 상기 반응 혼합물을 증류수내에서 취하여 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 증류수 및 브라인 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조한 후 감압하에 증발시킨다. 이와 같이 수득된 잔류물을 용리액으로서 헥산내 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제의 화합물(120 mg)을 수득한다.
단계 2: tert-부틸 5-비페닐-4-일-2-{2-[(4-플루오로벤조일)아미노]에틸}-3-히드록시펜타노에이트의 합성
수산화리튬(22 mg)의 수용액을 테트라히드로푸란:메탄올:물(3:1:1, 5 ml)내 상기 단계 1로부터 수득된 화합물(120 mg)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 한밤동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 이와같이 수득된 잔류물을 증류수내에서 취하여, 희석된 염산 용액으로 산성화하여, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 증류수 및 브라인 용액으로 증류시키고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 상기 용매를 감압하에 증발시키고, 표제의 화합물(100 mg)을 제공한다.
단계 3: 5-비페닐-4-일-2-{2-[(4-플루오로벤조일)아미노]에틸}-3-히드록시펜탄산의 합성
트리플루오로아세트산(0.5 ml)이 디클로로메탄(5 ml)내 상기 단계 2로부터 수득된 화합물(100 mg)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간동안 교반한다. 그후 반응 혼합물을 농축한다. 상기 잔류물을 질소 가스로 플러쉬하고, 고진공에서 건조하여 디클로로메탄내 12%의 메탄올을 사용하여 조제용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물(30 mg)을 제공한다.
Mass (m/z): 458.1 (M+ + 23).
하기 실례의 유사체가 유사하게 제조된다:
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-{2-[(페닐아세틸)아미노]에틸}펜탄산 (화합물 45), 및
5-비페닐-4-일-2-{2-[(4-플루오로벤조일)아미노]에틸}-3-히드록시펜탄산 (화합물 89).
실시예 6: 5-비페닐-4-일-2-[2-({[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 92)의 합성
단계 1: 1-(2-비페닐-4-일에틸)-2-(tert-부톡시카르보닐)-4-({[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)부틸 벤조에이트의 합성
4-플루오로페닐 이소시아네이트(29 mg)가 아르곤 대기하에 0 ℃에서 건조 디클로로메탄내 실시예 3의 단계 2로부터 수득된 4-아미노-1-(2-비페닐-4-일에틸)-2- (tert-부톡시카르보닐)부틸 벤조에이트(100 mg)의 용액에 첨가되고 반응 혼합물을 1시간동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 고진공에서 건조하여 표제의 화합물(130 mg)을 제공한다.
단계 2: 5-비페닐-4-일-2-[2-({[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)에틸]-3-히드록시펜탄산의 합성
수산화리튬의 수용액(1 ml내 22 mg)을 테트라히드로푸란:메탄올:물(3:1:1, 5 ml)내 상기 단계 1로부터 수득된 화합물(130 mg)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 40 ℃에서 한밤동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 이와 같이 수득된 잔류물을 증류수에서 취하고, 희석된 염산 용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 증류수 및 브라인 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조한다. 용매를 감압하에서 증발하여 표제의 화합물(40 mg)을 제공한다.
Mass (m/z): 473 (M+ + 23); 451.1 (M+l)
반응식 4, 절차
실시예 7: 5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2 H -이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 91)의 합성
단계 1: tert-부틸 5-비페닐-4-일-2-[2-(l,3-디옥소-1,3-디히드로-2 H -이소인돌-2-일)에틸]-3-옥소펜타노에이트의 합성
상기 표제의 화합물은 3-(2-브로모에틸)-1,2,3-벤조트라아진-4(3H)-온 대신 에 2-(2-브로모에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하여 실시예 1의 단계 2에서 기술된 바와 같이 제조된다.
단계 2: tert-부틸 5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(l-히드록시-3-옥소-l,3- 디히드로-2 H -이소인돌-2-일)에틸]펜타노에이트의 합성
-20 ℃에서 건조 메탄올 및 THF(1:1, 8 ml)내 상기 단계 1로부터 제조된 화합물(165 mg)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(38 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반한 후, 1시간동안 45 ℃에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 포화 염화암모늄 용액으로 퀀칭한다. 상기 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 물에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 물 및 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조한다 용매를 감압하에 증발시키고 미정제의 표제 화합물(165 mg)을 수득한다.
단계 3: 5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2 H -이소인돌-2-일)에틸]펜탄산의 합성
실온에서 트리플루오로아세트산(2 ml)내 상기 단계 2로부터 수득된 화합물(160 mg)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(36 mg)를 첨가하고, 1시간동안 교반한다. 상기 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고, 상기 잔류물은 이동상(100 mg)으로서 10% 메탄올-DCM을 사용하여 조제용 TLC에 의해 정제한다.
Mass (m/z): 430.0 (M+l).
하기 실례의 유사체가 유사하게 제조된다:
5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)부 틸]펜탄산 (화합물 124).
실시예 8: (2R,3R) & (2S,3S)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2 H -이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 80) 및 (2R,3R) & (2S,3S)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2 H -이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 81)의 분리
화합물 4(30 mg)을 조제용 박층 크로마토그래피상에 부하하고, TLC 플레이트는 이동상으로서 디클로로메탄내 30% 아세톤을 사용하여 실시한다. 목적하는 부분입체 이성질체 밴드(band)는 개별적으로 커팅한다. 개별의 화합물 쌍을 포함하는 개별의 밴드의 실리카겔을 쇼트 컬럼(short column)상에 부하하고, DCM내 5% 메탄올로 용리하여 크로마토그래피 정제하여 상응하는 표제의 화합물을 수득한다. 화합물 80: 6 mg. 화합물 81: 16 mg.
하기 실례의 부분입체 이성질체의 쌍을 유사하게 분리하였다:
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-포르밀비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 13),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-포르밀비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 14),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(2',4',6'-트리메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 15),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(2',4',6'-트리메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 16),
(2R,3S + 2S,3R)-5-(4'-아세틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 17),
(2R,3R + 2S,3S)-5-(4'-아세틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 18),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-프로폭시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 19),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-프로폭시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 20),
(2R,3S + 2S,3R)-5-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 21),
(2R,3R + 2S,3S)-5-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 22),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 78),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 79),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 82),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 83),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 106),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 107),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 108),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 109),
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 110),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 111),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 112),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-메틸비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 113),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-메틸비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 114),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-메톡시비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 115),
(2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 116),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 117),
(2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 118),
(2R,3R + 2S,3S)-5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]펜탄산 (화합물 122), 및
(2R,3S + 2S,3R)-5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]펜탄산 (화합물 123).
키랄 HPLC 분석/분리는 예를들면 Chiralcel OJ-H(250*4.6) 컬럼(이동상: 헥산:에탄올내 0.1% TFA의 60:40; 유속 0.7 mL/분, 실행 시간 60분)을 사용하여 UV 486 검출기를 구비한 Waters HPLC LC 모듈 I 플러스 시스템을 사용하여 실시한다.
하기 실례의 단일 부분입체 이성질체는 키랄 HPLC 조건을 사용하여 분리된다:
(2R,3S)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 125),
(2S,3R)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소 인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 126),
(2R,3R)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 127),
(2S,3S)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 128),
(2R,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 129),
(2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 130),
(2R,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 131),
(2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 132),
(2R,3S)-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 133),
(2S,3R)-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 134),
(2R,3R)-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 135), 및
(2S,3S)-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(4-옥소-1,2,3- 벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 136).
기질 메탈로 프로테나제(MMPs)에 대한 분석
NCEs/표준이 100% DMSO내에서 제조되며(원료 10 mM), 연이어 50% DMSO-50% TCNB (50 mM 트리스, 10 mM CaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij-35, pH 7.5)내에서 희석된다. 1 ㎕의 화합물 및 88 ㎕의 TCNB를 96 웰(well) 플레이트의 웰에 첨가하여 NCE의 목적하는 최종 농도를 달성한다(최종 DMSO 농도는 0.5%를 초과해서는 안됨). 활성화된 재조합 MMP의 1 ㎕를 "네가티브 웰(negative well)"을 제외하고 각 웰에 첨가한다(20-100 ng/100 ㎕ 반응 혼합물). (MMP-I, 9 & 14 효소가 활성화 이전에 요구된다. 이에 대해서, 공급된 효소는 37 ℃에서 1시간동안 최종 농도 1 mM로 각 APMA로 배양한다). 배양은 실온에서 4-5분동안 실시된다. 반응은 100μΜ 기질 중 10 ㎕로 개시하며[ESOOl: 분취량(aliquots)은 TCNB에서 새롭게 희석된다; 원료 2 mM], 형광(florescence)의 증가는 320 nm의 여기 파장(excitation wavelength)에서 모니터한 후 25-30 사이클에 대해서 405 nm에서 방출된다. 형광(RFU)의 증가는 포지티브, 네가티브 및 NCE/표준 웰에 대해서 계산한다. 대조군과 비교하여 저해율이 계산되고 IC50 값은 그래프-프리즘 소프트웨어(Graph-prism software)를 사용하여 측정한다.
MM9에 대한 활성은 마리마새트(marimasat)에 대한 약 1.5 nM과 비교하여, 약 10 μM 내지 약 2 nM, 또는 약 1 μM 내지 약 2 nM, 또는 약 650 nM 내지 약 2 nM, 또는 약 300 nM 내지 약 2 nM, 또는 약 100 nM 내지 약 2 nM, 또는 약 50 nM 내지 약 2 nM, 또는 약 30 nM 내지 약 2 nM, 또는 약 20 nM 내지 약 2 nM, 또는 약 15 nM 내지 약 2 nM의 IC50 값을 제공한다.
MM12에 대한 활성은 마리마새트(marimasat)에 대한 약 0.9 nM과 비교하여, 약 10 μM 내지 약 0.4 nM, 또는 약 1 μM 내지 약 0.4 nM, 또는 약 300 nM 내지 약 0.4 nM, 또는 약 100 nM 내지 약 0.4 nM, 또는 약 50 nM 내지 약 0.4 nM, 또는 약 30 nM 내지 약 0.4 nM, 또는 약 20 nM 내지 약 0.4 nM, 또는 약 15 nM 내지 약 0.4 nM, 또는 약 7 nM 내지 약 0.4 nM의 IC50 값을 제공한다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (화학식 1)
    Figure 112007068799279-PCT00009
    [상기 화학식 1에서,
    n은 1 내지 5의 정수이며;
    R 1 은 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐옥시 또는 알키닐옥시이고;
    R 2 는 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, NR4R5, -NHC(=Y)R4, -NHC(=Y)NR5Rx, -NHC(=O)OR4, -NHSO2R4, C(=Y)NR4R5, C(=O)OR6 [여기서, Y는 산소 또는 황임], OR5, -OC(=O)NR4R5, O-아실, S(O)mR4, -SO2N(R4)2, 시아노, 아미디노 또는 구아니디노 [여기서, R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 시클로알킬알킬이며, m은 0 내지 2의 정수이고; R5는 수소 또는 R4이며; Rx는 R4 또는 -SO2N(R4)2이고, 및 R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로 시클릴알킬 또는 시클로알킬알킬이다] 이며;
    R 3 은 수소, 불소, 알킬, 시클로알킬알킬 또는 아랄킬이고;
    A는 OH, OR4, -OC(=O)NR4R5, O-아실, NH2, NR4R5, -NHC(=Y)R4, -NHC(=Y)NR5Rx, -NHC(=O)OR4, -NHSO2R4 이다.]
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 1a의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (화학식 1a)
    Figure 112007068799279-PCT00010
    [상기 화학식 1a에서,
    A 1 는 OH, -OC(=O)NR4R5, NH2, NR4R5, -NHC(=Y)R4, -NHC(=Y)NR5Rx, -NHC(=O)OR4, -NHSO2R4 이며;
    n, R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 상기에 정의된 바와 같다]
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 1b의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (화학식 1b)
    Figure 112007068799279-PCT00011
    [상기 화학식 1b에서,
    R 1a 는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    n, R 2 , R 3 및 A는 상기에 정의된 바와 같다]
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 1c의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (화학식 1c)
    Figure 112007068799279-PCT00012
    [상기 화학식 1c에서,
    R 2a 는 NR4R5, -NHC(=Y)R4, -NHC(=Y)NR5Rx, -NHC(=O)OR4, -NHSO2R4, 아미디노 또는 구아니디노 [여기서, Y는 산소 또는 황이며; R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알 킬 또는 시클로알킬알킬이고, m은 0 내지 2의 정수이며; R5는 수소 또는 R4이고; R4 및 R5는 함께 1 이상의 헤테로원자, 가령 O, N 또는 S를 포함하는 헤테로사이클릭(heterocyclic) 고리를 선택적으로 형성할 수 있으며, Rx는 R4 또는 -SO2N(R4)2이다] 이며;
    n, R 1 , R 3 및 A는 상기에 정의된 바와 같다]
  5. 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 1),
    5-(4'-tert-부틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 2),
    5-(4'-부틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 3),
    5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 4),
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-트리플루오로메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 5),
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-에톡시비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 6),
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-포르밀비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 7),
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(2',4',6'-트리메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 8),
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-프로폭시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 9),
    5-[3',4'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 10),
    2-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-5-비페닐-4-일-3-히드록시펜탄산 (화합물 11),
    5-비페닐-4-일-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 12),
    (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-포르밀비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 13),
    (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-포르밀비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 14),
    (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(2',4',6'-트리메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 15),
    (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(2',4',6'-트리메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 16),
    (2R,3S + 2S,3R)-5-(4'-아세틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 17),
    (2R,3R + 2S,3S)-5-(4'-아세틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 18),
    (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-프로폭시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 19),
    (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-프로폭시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 20),
    (2R,3S + 2S,3R)-5-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 21),
    (2R,3R + 2S,3S)-5-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 22),
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 23),
    5-(2',3'-디메틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 24),
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 25),
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-에틸비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 26),
    5-(3',5'-디클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 27),
    5-[4'-클로로-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 28),
    5-(2',5'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 29),
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[2'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 30),
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(메틸티오)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 31),
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 32),
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(3'-이소프로필비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 33),
    5-(3',4'-디메틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 34),
    5-(2',6'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 35),
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 36),
    5-(3',5'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 37),
    5-(3'-클로로-4'-플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 38),
    5-(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 39),
    5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 40),
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(3'-메틸비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 41),
    5-(2',3'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 42),
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(2'-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 43),
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 44),
    5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-{2-[(페닐아세틸)아미노]에틸}펜탄산 (화합물 45),
    2-(3-비페닐-4-일-1-히드록시프로필)-6-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)헥산산 (화합물 46),
    5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1-옥소프탈라진-2(1H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 47),
    5-비페닐-4-일-2-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로필]-3-히드록시펜탄산 (화합물 48),
    5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌]-1'(2'H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 49),
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-히드록시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 50),
    3-히드록시-5-(4'-메톡시비페닐-4-일)-2-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 51),
    5-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 52),
    5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 53),
    5-[4-(5-클로로-2-티에닐)페닐]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 54),
    4'-[4-카르복시-6-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-3-히드록시헥실]비페닐-4-카르복실산 (화합물 55),
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(메톡시카르보닐)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 56),
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 57),
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 58),
    3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]-5-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 59),
    5-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 60),
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(3'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 61),
    5-[4'-(벤질옥시)-3'-플루오로비페닐-4-일]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 62),
    5-[4'-(벤질옥시)비페닐-4-일]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 63),
    3-히드록시-5-(4'-메톡시비페닐-4-일)-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 64),
    5-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 65),
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-메틸비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 66),
    3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 67),
    3-히드록시-5-(4'-메틸비페닐-4-일)-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 68),
    5-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 69),
    3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]-5-[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 70),
    5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 71),
    3-히드록시-5-(4'-메틸비페닐-4-일)-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 72),
    5-(4'-시아노비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 73),
    5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 74),
    3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 75),
    5-(4'-에틸비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 76),
    3-히드록시-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 77),
    (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 78),
    (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 79),
    (2R,3R + 2S,3S)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 80),
    (2R,3S + 2S,3R)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 81),
    (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 82),
    (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 83),
    5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1-옥소-4-페닐-4a,8a-디히드로프탈라진-2(1H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 84),
    5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]펜탄산 (화합물 85),
    5-비페닐-4-일-2-{2-[(3aR,7aS)-1,3-디옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-2H-이소인돌-2-일]에틸}-3-히드록시펜탄산 (화합물 86),
    5-비페닐-4-일-2-(2-{[(4-플루오로페닐)설포닐]아미노}에틸)-3-히드록시펜탄산 (화합물 87),
    5-비페닐-4-일-2-(2-{[(3-플루오로페닐)아세틸]아미노}에틸)-3-히드록시펜탄산 (화합물 88),
    5-비페닐-4-일-2-{2-[(4-플루오로벤조일)아미노]에틸}-3-히드록시펜탄산 (화합물 89),
    5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 90),
    5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 91),
    5-비페닐-4-일-2-[2-({[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 92),
    5-비페닐-4-일-2-[2-(4,4-디메틸-2,6-디옥소피페리딘-1-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 93),
    5-비페닐-4-일-2-[2-(7,9-디옥소-8-아자스피로[4.5]데스-8-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 94),
    2-(3-비페닐-4-일-1-히드록시프로필)펜트-4-이노산 (화합물 95),
    5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 96),
    2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드 록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 97),
    5-{4-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]페닐}-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 98),
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 99),
    5-[4'-(아미노카르보닐)비페닐-4-일]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 100),
    5-[4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)페닐]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 101),
    5-비페닐-4-일-2-[2-(5,6-디클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 102),
    5-비페닐-4-일-2-[2-(2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 103),
    5-비페닐-4-일-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 104),
    2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 105),
    (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 106),
    (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌- 2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 107),
    (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 108),
    (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 109),
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 110),
    (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 111),
    (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 112),
    (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-메틸비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 113),
    (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-메틸비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 114),
    (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-메톡시비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 115),
    (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌- 2-일)에틸]-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 116),
    (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 117),
    (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 118),
    2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4-피리미딘-5-일페닐)펜탄산 (화합물 119),
    5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 120),
    5-비페닐-4-일-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 121),
    (2R,3S)-5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]펜탄산 (화합물 122),
    (2R,3R)-5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]펜탄산 (화합물 123),
    5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)부틸]펜탄산 (화합물 124),
    (2R,3S)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 125),
    (2S,3R)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소 인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 126),
    (2R,3R)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 127),
    (2S,3S)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 128),
    (2R,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 129),
    (2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 130),
    (2R,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 131),
    (2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 132),
    (2R,3S)-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 133),
    (2S,3R)-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 134),
    (2R,3R)-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 135), 및
    (2S,3S)-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(4-옥소-1,2,3- 벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 136).
  6. 약학적으로 허용가능한 캐리어(carrier), 부형제 또는 희석제와 함께, 제 1 항에 따른 화합물을 치료적 유효량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    하기로부터 선택된 1 이상의 부가적 활성 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물:
    a) (ⅰ) 비스테로이드성 항염증제 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 페나메이트, 피라졸론, 살리실레이트, PDE-4/p38 MAP 키나제/카텝신(cathepsin) 저해제, (ⅱ) 루코트리엔 LTC4/LTD4/LTE4/LTB4-저해제, 5-리폭시게나제 저해제 및 PAF-수용체 길항제, (ⅲ) CoX-2 저해제, (ⅳ) MMP 저해제, 및 (ⅴ) 인터루킨-Ⅰ 저해제를 포함하는 실험용 또는 시판용 항염증제;
    b) (i) ACE 저해제, 예컨대 에날라프릴(enalapril), 리시노프릴(lisinopril), 발사르탄(valsartan), 텔미사르탄(telmisartan) 및 퀴나프릴(quinapril), (ii) 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 작용제, 예컨대 로사르탄(losartan), 칸데사르탄(candesartan), 이르베사르탄(irbesartan), 발사르탄(valsartan), 및 에프로사르탄(eprosartan), (iii) β-차단제, 및 (iv) 칼슘 채널 차단제(calcium channel blockers)를 포함하는 고혈압 치료제(antihypertensive agents); 및
    c) 시클로스포린(cyclosporine), 아자티오프린(azathioprine) 및 메토트렉세이트(methotrexate), 및 항염증 코르티코스테로이드를 포함하는 면역억제제(immunosuppressive agents).
  8. 염증 질환 및 관련 질환을 앓고 있는 동물 또는 사람을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    상기 방법은 제 1 항에 따른 화합물의 유효량을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 염증 질환 및 관련 질환을 앓고 있는 동물 또는 사람을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    상기 방법은 제 6 항에 따른 약학적 조성물의 유효량을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 염증 질환 및 관련 질환을 앓고 있는 동물 또는 사람을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    상기 방법은 제 7 항에 따른 약학적 조성물의 유효량을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 8 항에 있어서,
    염증 질환 및 관련 질환은 천식, 류마티스 관절염, COPD, 비염, 골관절염, 건선 관절염(psoriatic arthritis), 건선, 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 폐 염증(pulmonary inflammation), 급성호흡곤란증후군(acute respiratory distress syndrome), 치주염(periodontitis), 다발성경화증(multiple sclerosis), 치육염(gingivitis), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 신생내막혈관증식(neointimal proliferation)[이들은 재발협착증(restenosis) 및 허혈성 심장부전증(ischemic heart failure), 뇌졸중(stroke), 신장질환(renal disease), 및 종양 전이(tumor metastasis)를 일으킴]을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 8의 화합물을 제조하는 방법:
    (a) 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜서 화학식 4의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112007068799279-PCT00013
    Figure 112007068799279-PCT00014
    Figure 112007068799279-PCT00015
    ;
    (b) 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜서 화학식 6의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112007068799279-PCT00016
    Figure 112007068799279-PCT00017
    ;
    (c) 화학식 6의 화합물을 환원시켜서 화학식 7의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112007068799279-PCT00018
    ; 및
    (d) 화학식 7의 화합물을 탈보호(deprotecting)하여 화학식 8의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112007068799279-PCT00019
    [상기에서,
    hal은 Cl, Br 또는 I이고;
    P는 알킬(예컨대, tert-부틸, 에틸 또는 메틸) 또는 아랄킬(예컨대, 벤질)이며;
    A"는 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 시클로알킬알킬이다]
  13. 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 21의 화합물을 제조하는 방법:
    (a) 화학식 9의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜서 화학식 10의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112007068799279-PCT00020
    (화학식 3)
    Figure 112007068799279-PCT00021
    Figure 112007068799279-PCT00022
    ;
    (b) 화학식 10의 화합물을 화학식 11의 화합물과 반응시켜서 화학식 12의 화 합물을 제공하는 단계:
    Figure 112007068799279-PCT00023
    Figure 112007068799279-PCT00024
    ;
    (c) 화학식 12의 화합물을 환원시켜서 화학식 13의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112007068799279-PCT00025
    ;
    (d) 화학식 13의 화합물을 화학식 14의 화합물과 반응시켜서 화학식 15의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112007068799279-PCT00026
    Figure 112007068799279-PCT00027
    ;
    (e) 화학식 15의 화합물을 탈보호하여 화학식 16의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112007068799279-PCT00028
    ;
    (f) 화학식 L-hal의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 16의 화합물을 화학식 17의 화합물로 전환시키는 단계:
    Figure 112007068799279-PCT00029
    ;
    (g) 화학식 17의 화합물을 화학식 M-A' 또는 A'과 반응시켜서 화학식 18의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112007068799279-PCT00030
    ;
    (h) 화학식 18의 화합물을 화학식 19의 화합물과 반응시켜서 화학식 20의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure 112007068799279-PCT00031
    Figure 112007068799279-PCT00032
    ; 및
    (i) 화학식 20의 화합물을 탈보호하여 화학식 21의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112007068799279-PCT00033
    [상기에서,
    P는 알킬(예컨대, tert-부틸, 에틸 또는 메틸) 또는 아랄킬(예컨대, 벤질)이며;
    P1은 실릴 보호기, 예를들면 tert-부틸디메틸실란, tert-부틸디페닐실란 또는 트리이소프로필실란이고;
    P2는 아랄킬(예컨대, 벤질, 4-메톡시벤질 또는 2,4,6-트리메톡시벤질) 또는 헤테로시클릴(예컨대, 테트라히드로피라닐)이며;
    hal은 Cl, Br 또는 I이고;
    LG는 이탈기, 가령 메실, 토실 또는 트리플릴(triflyl) 또는 할라이드(hal)이며;
    A'은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬이고, M은 금속, 예를들면 칼륨, 리튬 또는 나트륨이며;
    A"은 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 시클로알킬알킬이고;
    n은 1 내지 5의 정수이며;
    R7은 수소, 할로겐(F, Cl, Br, I), 히드록시, -COOR4, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 아실, 티오아실, 시아노, 니트로, 아미노, -CHO, -OCF3, -CF3, -SCF3, -NR4R5, -C(=Y)NR4R5, -NHC(=Y)R4, -NHC(=Y)NR5RX, -NHC(=0)0R4, -NHSO2R4, (SO)mR4, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴알킬(선택적으로 추가로 치환될 수 있음)이고;
    R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 시클로알킬알킬이며;
    m은 0 내지 2의 정수이고;
    R5는 수소 또는 R4이며; 및
    Rx는 R4 또는 -SO2N(R4)2이다]
  14. 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 25의 화합물을 제조하는 방법:
    (a) 화학식 4의 화합물을 화학식 22의 화합물과 반응시켜서 화학식 23의 화합물을 제공하는 단계:
    (화학식 4)
    Figure 112007068799279-PCT00034
    Figure 112007068799279-PCT00035
    Figure 112007068799279-PCT00036
    ;
    (b) 화학식 23의 화합물을 환원시켜서 화학식 24의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112007068799279-PCT00037
    ; 및
    (c) 화학식 24의 화합물을 탈보호하여 화학식 25의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112007068799279-PCT00038
    [상기에서,
    P는 알킬(예컨대, tert-부틸, 에틸 또는 메틸) 또는 아랄킬(예컨대, 벤질)이며;
    R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 시클로알킬알킬이다].
  15. 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 31의 화합물을 제조하는 방법:
    (a) 화학식 24의 화합물을 화학식 26의 화합물과 반응시켜서 화학식 27의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112007068799279-PCT00039
    Figure 112007068799279-PCT00040
    ;
    (b) 화학식 27의 화합물을 탈보호하여 화학식 28의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112007068799279-PCT00041
    ;
    (c) 화학식 28의 화합물을 화학식 RD의 화합물로 유도체화하여 화학식 29의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112007068799279-PCT00042
    (d) 화학식 29의 화합물을 탈보호하여 화학식 30의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112007068799279-PCT00043
    ; 및
    (e) 화학식 30의 화합물을 탈보호하여 화학식 31의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112007068799279-PCT00044
    [상기에서,
    RD는 R4COhal, halCOOR4, R4SO2hal 또는 (R4)N=C(=Y)이며;
    RF는 R4CO-, R4OCO-, R4SO2- 또는 (R4)NH-C(=Y)-이고;
    R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 시클로알킬알킬이며;
    Y는 산소 또는 황이고;
    Rt는 알킬, 아릴, 시클로알킬, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이며;
    hal은 Cl, Br 또는 I이다]
  16. 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 34의 화합물을 제조하는 방법:
    (a) 화학식 32의 화합물을 환원시켜서 화학식 33의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112007068799279-PCT00045
    Figure 112007068799279-PCT00046
    ; 및
    (b) 화학식 33의 화합물을 가수분해하여 화학식 34의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure 112007068799279-PCT00047
  17. 화합물을 분리하는 방법에 있어서,
    비(非)키랄 또는 키랄 컬럼을 사용하여, 조제용 박층 크로마토그래피(preparative thin layer chromatography) 및/또는 HPLC에 의해서 부분입체 이성질체 쌍 또는 단일 부분입체 이성질체로 화학식 8, 화학식 21, 화학식 25, 화학식 31 또는 화학식 34의 화합물을 분리하는 것을 특징으로 하는 방법.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0321538D0 (en) * 2003-09-13 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
EP1856063B1 (en) 2005-02-22 2012-01-25 Ranbaxy Laboratories Limited 5-phenyl-pentanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors for the treatment of asthma and other diseases
ES2397284T3 (es) 2006-08-22 2013-03-06 Ranbaxy Laboratories Limited Proceso para preparar inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz y auxiliares quirales para los mismos
AU2013200728B2 (en) * 2006-08-22 2014-12-18 Sun Pharmaceutical Industries Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
FR2949463B1 (fr) * 2009-08-26 2011-09-16 Commissariat Energie Atomique Inhibiteurs de mmp
CN103119030A (zh) 2010-07-30 2013-05-22 兰贝克赛实验室有限公司 基质金属蛋白酶抑制剂
CN103228634A (zh) 2010-09-24 2013-07-31 兰贝克赛实验室有限公司 基质金属蛋白酶抑制剂
WO2012071516A2 (en) * 2010-11-23 2012-05-31 Kci Licensing, Inc. Devices and methods for the diagnosis and treatment of wounds using biomarkers
EP2556832B1 (en) 2011-08-12 2017-07-19 Universitätsklinikum Freiburg Uridine and uridine analogues for use in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
GB201322512D0 (en) * 2013-12-19 2014-02-05 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
AU2015367977B9 (en) * 2014-12-24 2020-02-06 Lg Chem, Ltd Biaryl derivative as GPR120 agonist

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5109002A (en) 1989-09-08 1992-04-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
AU675689B2 (en) 1992-12-01 1997-02-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5789434A (en) 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
US5516789A (en) 1995-04-12 1996-05-14 Abbott Laboratories Lipoxygenase and cyclooxygenase inhibiting compounds
EP0927156A1 (en) * 1996-09-04 1999-07-07 Warner-Lambert Company Biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
MY117687A (en) * 1996-10-31 2004-07-31 Bayer Corp Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
AU8020398A (en) 1997-06-10 1998-12-30 Unilever Plc Method for enhancing the activity of an enzyme, bleach composition, detergent composition and process for inhibiting dye transfer
US6037361A (en) * 1998-03-09 2000-03-14 Warner-Lambert Company Fluorinated butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
WO2000006560A1 (en) 1998-07-30 2000-02-10 Warner-Lambert Company Tricyclic heteroaromatics and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
IL143594A0 (en) * 1998-12-30 2002-04-21 Bayer Ag Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors for the treatment of respiratory diseases
ITRM20010464A1 (it) 2001-07-31 2003-01-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati retinoidi ad attivita' antiangiogenica, antitumorale e pro-apoptotica.
EP1613319B1 (en) 2003-04-10 2009-06-03 Ortho-McNeil Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenyl acetamides and their use as protease inhibitors
GB0312654D0 (en) * 2003-06-03 2003-07-09 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
GB0314488D0 (en) 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
GB0321538D0 (en) 2003-09-13 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
EP1856063B1 (en) 2005-02-22 2012-01-25 Ranbaxy Laboratories Limited 5-phenyl-pentanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors for the treatment of asthma and other diseases

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