RU2378269C2 - Новые производные гидантоина в качестве ингибиторов металлопротеиназ - Google Patents
Новые производные гидантоина в качестве ингибиторов металлопротеиназ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2378269C2 RU2378269C2 RU2007126745/04A RU2007126745A RU2378269C2 RU 2378269 C2 RU2378269 C2 RU 2378269C2 RU 2007126745/04 A RU2007126745/04 A RU 2007126745/04A RU 2007126745 A RU2007126745 A RU 2007126745A RU 2378269 C2 RU2378269 C2 RU 2378269C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compound
- pharmaceutically acceptable
- sulfonyl
- Prior art date
Links
- 229940053195 antiepileptics hydantoin derivative Drugs 0.000 title abstract description 6
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 14
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- RNKWPUZHQPNTNU-LJQANCHMSA-N (5s)-5-[[6-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydro-1h-2,7-naphthyridin-2-yl]sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC2=CC(C=3C=CC(Cl)=CC=3)=NC=C2CN1S(=O)(=O)C[C@@]1(C)NC(=O)NC1=O RNKWPUZHQPNTNU-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 3
- ICQYHSNJHJJYCT-HXUWFJFHSA-N (5s)-5-[[6-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC2=CC(C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=C2CN1S(=O)(=O)C[C@@]1(C)NC(=O)NC1=O ICQYHSNJHJJYCT-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 3
- BUQOYLRBXGPDSU-LJQANCHMSA-N (5s)-5-methyl-5-[(6-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)sulfonylmethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC2=CC(C=3C=NC=CC=3)=CC=C2CN1S(=O)(=O)C[C@@]1(C)NC(=O)NC1=O BUQOYLRBXGPDSU-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 3
- YOECDUXBAFEAQP-GOSISDBHSA-N (5s)-5-methyl-5-[[6-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]sulfonylmethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC2=CC(C=3C=NC(=NC=3)C(F)(F)F)=CC=C2CN1S(=O)(=O)C[C@@]1(C)NC(=O)NC1=O YOECDUXBAFEAQP-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 2
- DZUUXTVUBNSYHE-JOCHJYFZSA-N 2-[4-[2-[[(4s)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]methylsulfonyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-yl]phenyl]acetonitrile Chemical compound C1CC2=CC(C=3C=CC(CC#N)=CC=3)=CC=C2CN1S(=O)(=O)C[C@@]1(C)NC(=O)NC1=O DZUUXTVUBNSYHE-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 31
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 23
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 14
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 14
- 101000577881 Homo sapiens Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 7
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 7
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101001011906 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-14 Proteins 0.000 description 5
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OZTPQWRLHLQVBD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-2,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=C2CNCCC2=C1 OZTPQWRLHLQVBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMLNKIRPHIHIAN-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-(2-trimethylsilylethynyl)pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC(C#C[Si](C)(C)C)=C(C=O)C=N1 WMLNKIRPHIHIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- 101000990908 Homo sapiens Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 4
- 102100030216 Matrix metalloproteinase-14 Human genes 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- VIYFAVQKQRGTCI-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound BrC1=CC=C2CN(C(=O)C(F)(F)F)CCC2=C1 VIYFAVQKQRGTCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCMMECMKVPHMDE-UHFFFAOYSA-N 2,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=C2C=NC=CC2=C1 HCMMECMKVPHMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAMREVYOGWZBKV-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=C2C=NC(OC)=CC2=C1 UAMREVYOGWZBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 3
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVAUKBAECPVMQM-CQSZACIVSA-N (5s)-5-[(6-bromo-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC2=CC(Br)=CC=C2CN1S(=O)(=O)C[C@@]1(C)NC(=O)NC1=O GVAUKBAECPVMQM-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- ORYQGDFBNVKJPU-CQSZACIVSA-N (5s)-5-[(8-bromo-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC2=CC=CC(Br)=C2CN1S(=O)(=O)C[C@@]1(C)NC(=O)NC1=O ORYQGDFBNVKJPU-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- 0 *=C(C=*C(I)=[Al])c1bcc(CNCC2)c2c1 Chemical compound *=C(C=*C(I)=[Al])c1bcc(CNCC2)c2c1 0.000 description 2
- FUQMFJJYRYYNQE-UHFFFAOYSA-N 1-(8-bromo-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound C1=CC(Br)=C2CN(C(=O)C(F)(F)F)CCC2=C1 FUQMFJJYRYYNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- WTVMDONQQKRTID-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-6-methoxypyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC(I)=C(C=O)C=N1 WTVMDONQQKRTID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJRJQVNCSJODKM-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,7-naphthyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(N=C1)=CC2=C1CNCC2 UJRJQVNCSJODKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJCFWJNLENQZAD-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=NC(C(F)(F)F)=NC=C1C1=CC=C(CNCC2)C2=C1 WJCFWJNLENQZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHNFTRJYDIMRHS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2,7-naphthyridine Chemical compound C1CNCC2=C1C=C(OC)N=C2 DHNFTRJYDIMRHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAIEPPAOULMFY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=N1 CTAIEPPAOULMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 2
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 2
- 101001011896 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-19 Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 2
- 102100030218 Matrix metalloproteinase-19 Human genes 0.000 description 2
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 2
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- GXBXYLVXNQXXNV-RXMQYKEDSA-N [(4s)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]methanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C[C@@]1(C)NC(=O)NC1=O GXBXYLVXNQXXNV-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- ABSIQLWBSOCMJN-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)C1=NC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=N1 ABSIQLWBSOCMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LPCZUBQFSBAHID-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 LPCZUBQFSBAHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PONAFCACESNMDK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,4-dihydro-1h-2,7-naphthyridine-2-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=NC=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 PONAFCACESNMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDHDYNJPBFXDDW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC=1C1=CN=C(C(F)(F)F)N=C1 LDHDYNJPBFXDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZIPGDGOBMFCEH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-bromo-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound BrC1=CC=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 SZIPGDGOBMFCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUQPFTREWSPZRE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-oxo-1,3,4,7-tetrahydro-2,7-naphthyridine-2-carboxylate Chemical compound OC1=NC=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 PUQPFTREWSPZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEQIXYVDJQBWQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 8-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C=12CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC=CC=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 CEQIXYVDJQBWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKXSAKJDUDGJFB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 8-bromo-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(Br)=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 GKXSAKJDUDGJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- RCIVUMDLBQZEHP-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxycarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)ONC(O)=O RCIVUMDLBQZEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical group NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPMGSMBPOIFFKN-UHFFFAOYSA-N 2,7-naphthyridine-4-carbaldehyde Chemical compound N1=CC=C2C(C=O)=CN=CC2=C1 RPMGSMBPOIFFKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQFQAGRMXWVKBW-UHFFFAOYSA-N 2,7-naphthyridine-4-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=C2C(C(=O)O)=CN=CC2=C1 ZQFQAGRMXWVKBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORHRHMLEFQBHND-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC(Br)=C1 ORHRHMLEFQBHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPAXXIOBBIIATH-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-ol Chemical compound OC1=CN=C(C(F)(F)F)N=C1 QPAXXIOBBIIATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetaldehyde Chemical compound NCC=O LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJXKDAHSYZDMOY-UHFFFAOYSA-N 2-iminoacetaldehyde Chemical compound N=CC=O PJXKDAHSYZDMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUZCTAMEDAVCLG-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1h-2,7-naphthyridine Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CC2=C1C=C(OC)N=C2 YUZCTAMEDAVCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTBPXLJKMNBQMS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxy-4-methylpyridine Chemical compound COC1=CC(C)=C(Br)C=N1 HTBPXLJKMNBQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRPZNLLEUHICFW-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-methylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC(C)=C(C=O)C=N1 DRPZNLLEUHICFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108091007504 ADAM10 Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 108090000658 Astacin Proteins 0.000 description 1
- 102000034498 Astacin Human genes 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N Budesonide/formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2C1C1CC3OC(CCC)OC3(C(=O)CO)C1(C)CC2O PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 238000006290 Diels-Alder intramolecular cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 102100039673 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 10 Human genes 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 108030001679 Endothelin-converting enzyme 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000048186 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000627872 Homo sapiens 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101000577887 Homo sapiens Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001013150 Homo sapiens Interstitial collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001011884 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-15 Proteins 0.000 description 1
- 101001011886 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-16 Proteins 0.000 description 1
- 101001011887 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-17 Proteins 0.000 description 1
- 101000741967 Homo sapiens Presequence protease, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000990915 Homo sapiens Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000577874 Homo sapiens Stromelysin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000577877 Homo sapiens Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 108030001712 Macrophage elastases Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010076501 Matrix Metalloproteinase 12 Proteins 0.000 description 1
- 102100030201 Matrix metalloproteinase-15 Human genes 0.000 description 1
- 102100030200 Matrix metalloproteinase-16 Human genes 0.000 description 1
- 102100030219 Matrix metalloproteinase-17 Human genes 0.000 description 1
- 102000004055 Matrix metalloproteinase-19 Human genes 0.000 description 1
- 108090000587 Matrix metalloproteinase-19 Proteins 0.000 description 1
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100059320 Mus musculus Ccdc85b gene Proteins 0.000 description 1
- NEAPKZHDYMQZCB-UHFFFAOYSA-N N-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethyl]-2-oxo-3H-1,3-benzoxazole-6-carboxamide Chemical compound C1CN(CCN1CCNC(=O)C2=CC3=C(C=C2)NC(=O)O3)C4=CN=C(N=C4)NC5CC6=CC=CC=C6C5 NEAPKZHDYMQZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038632 Presequence protease, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000014461 bone development Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000006170 carotid stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 230000037369 collagen remodeling Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZSANYRMTSBBUCA-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-oxopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC(=O)OCC ZSANYRMTSBBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N dilithium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)N([Li])C(C)C JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMGHVQBAINRBB-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen carbonate chloride hydrate Chemical class C([O-])(O)=O.[Na+].Cl.[OH-].[Na+] YFMGHVQBAINRBB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- UXKUODQYLDZXDL-UHFFFAOYSA-N fulminic acid Chemical compound [O-][N+]#C UXKUODQYLDZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 230000036433 growing body Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- 102000047338 human MMP12 Human genes 0.000 description 1
- 102000056429 human MMP14 Human genes 0.000 description 1
- 102000054439 human MMP9 Human genes 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 230000003886 intestinal anastomosis Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- SHLJPRNGADOIDM-UHFFFAOYSA-N lithium;n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound [Li].CNCCN(C)C SHLJPRNGADOIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NCCCN GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJIFBPZGCDVMKI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3-bromophenyl)ethyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NCCC1=CC=CC(Br)=C1 JJIFBPZGCDVMKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940035073 symbicort Drugs 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical class [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым производным гидантоина формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой Н, галоген, CF3 или CH2CN; R2 представляет собой C1-3алкил; и каждый из А, А1 и В независимо представляет собой СН или N. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы I, к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I и его применению в изготовлении лекарственного средства. Технический результат: получены новые производные гидантоина, обладающие активностью ингибитора металлопротеиназ. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к новым производным гидантоина, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в терапии.
Металлопротеиназы представляют собой надсемейство протеиназ (ферментов), число которых в последние годы резко возросло. По структурным и функциональным соображениям эти ферменты разделены на семейства и подсемейства, как описано в N.М.Hooper (1994) FEBS Letters 354: 1-6. Примерами металлопротеиназ являются матриксные металлопротеиназы (MMPs), такие как коллагеназы (ММР1, ММР8, ММР13), желатиназы (ММР2, ММР9), стромелизины (ММР3, ММР10, ММР11), матрилизин (ММР7), металлоэластаза (ММР12), энамелизин (ММР19), МТ-ММР (ММР14, ММР15, ММР16, ММР17); репролизин или адамализин или семейство MDC, которое включает в себя секретазы и шеддазы, такие как TNF-конвертирующие ферменты (ADAM10 и ТАСЕ); семейство астацинов, которое включает в себя такие ферменты, как протеиназа процессинга проколлагена (РСР); а также другие металлопротеиназы, такие как аггриканаза, семейство эндотелин-конвертирующих ферментов и семейство ангиотензин-конвертирующих ферментов.
Считается, что металлопротеиназы имеют важное значение при многих физиологических болезненных процессах, в которые вовлечено ремоделирование тканей, такое как развитие эмбриона, костеобразование и маточное ремоделирование во время менструации. В основе этого лежит способность металлопротеиназ расщеплять целый ряд матриксных субстратов, таких как коллаген, протеогликан и фибронектин. Считается также, что металлопротеиназы играют важную роль в процессинге, или секреции, биологически важных клеточных медиаторов, таких как фактор некроза опухоли (TNF), и в посттрансляционном протеолитическом процессинге, или шеддинге, биологически значимых мембранных белков, таких как низкоаффинный рецептор к IgE, CD23 (более полный перечень смотри в N.М.Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321: 265-279).
Металлопротеиназы ассоциированы со многими заболеваниями или состояниями. Ингибирование активности одной или более металлопротеиназ может быть полезно при этих заболеваниях или состояниях, например при различных воспалительных и аллергических заболеваниях, таких как воспаление сустава (особенно ревматоидный артрит, остеоартрит и подагра), воспаление желудочно-кишечного тракта (особенно воспалительное заболевание кишечника, неспецифический язвенный колит и гастрит), воспаление кожи (особенно псориаз, экзема, дерматит); при метастазировании или инвазии опухоли; при заболевании, связанном с неконтролируемым разрушением внеклеточного матрикса, таком как остеоартрит; при заболевании, связанном с резорбцией кости (таком как остеопороз и болезнь Педжета); при заболеваниях, связанных с аберрантным ангиогенезом; при усиленном ремоделировании коллагена, ассоциированном с диабетом, заболеванием периодонта (таким как гингивит), изъязвлением роговицы, изъязвлением кожи, послеоперационными состояниями (такими как кишечный анастомоз) и заживлением кожных ран; при заболеваниях, связанных с демиелинизацией центральной и периферической нервных систем (таких как рассеянный склероз); при болезни Альцгеймера; при ремоделировании внеклеточного матрикса, которое наблюдается при сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как рестеноз и атеросклероз; при астме; при рините; и при хронических обструктивных болезнях легких (COPD).
ММР12, известная также как макрофагальная эластаза или металлоэластаза, первоначально была клонирована в мыши Shapiro et al. [1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664] и в человеке той же группой исследователей в 1995 году. ММР-12 преимущественно экспрессируется в активированных макрофагах, и, как было показано, секретируется из альвеолярных макрофагов курящих людей [Shapiro et al., 1993, Journal of Biological Chemistry 268: 23824], а также в пенистых клетках в атеросклеротических повреждениях [Matsumoto et al., 1998, Am J Pathol 153:109]. Мышиная модель COPD основана на провокации мышей сигаретным дымом в течение шести месяцев, по две сигареты в сутки, шесть суток в неделю. После такой обработки у мышей дикого типа развивалась легочная эмфизема. Когда в данной модели тестировали мышей, нокаутированных по ММР12, значительная эмфизема у них не развивалась, что четко указывает на то, что ММР12 является ключевым ферментом в патогенезе COPD. Роль ММР, таких как ММР12, при COPD (эмфиземе и бронхите) обсуждалась в Anderson and Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38. Недавно было обнаружено, что курение усиливает инфильтрацию макрофагов и экспрессию ММР-12 макрофагального происхождения в бляшках Кангавари сонной артерии человека [Matetzky S., Fishbein MC et al., Circulation 102(18), 36-39 Suppl. S, Oct 31, 2000].
MMP9 (желатиназа В; коллагеназа типа IV 92 кДа; желатиназа 92 кДа) представляет собой секретируемый белок, который впервые был очищен, а затем клонирован и секвенирован в 1989 году [S.M.Wilhelm et al. (1989) J. Biol. Chem. 264(29): 17213-17221; опечатки опубликованы в J. Biol. Chem. (1990) 265(36): 22570]. Недавно опубликованный обзор по MMP9 [Т.Н.Vu & Z.Werb (1998) (In: Matrix Metalloproteases, 1998. Edited by W.C. Parks & R.P.Mecnam. pp 115-148. Academic Press. ISBN 0-12-545090-7] является отличным источником подробной информации и ссылок по данной протеазе. Из указанного обзора Т.Н. Vu & Z.Werb (1998) вытекает следующее.
Экспрессия MMP9 обычно ограничена несколькими типами клеток, в том числе трофобластами, остеокластами, нейтрофилами и макрофагами. Однако эта экспрессия может быть индуцирована в этих клетках и в клетках других типов несколькими медиаторами, включая воздействие на эти клетки факторов роста или цитокинов. Они представляют собой те же самые медиаторы, которые часто вовлечены в инициирование воспалительной реакции. Как и другие секретируемые ММР, MMP9 высвобождается в виде неактивного профермента, который затем расщепляется с образованием ферментативно активного фермента. Протеазы, необходимые для такой активации in vivo, неизвестны. Баланс активной MMP9 и неактивного фермента дополнительно регулируется in vivo взаимодействием с природным белком TIMP-1 (тканевый ингибитор металлопротеаз-1). TIMP-1 связывается с С-концевым участком ММР9, что приводит к ингибированию каталитического домена ММР9. Сочетание баланса индуцированной экспрессии ProMMP9, расщепления Pro- до активной ММР9 и присутствия TIMP-1 определяет количество каталитически активной ММР9, присутствующей в сайте локализации. Протеолитически активная ММР9 атакует субстраты, которые включают в себя желатин, эластин и природные коллагены типа IV и типа V; она не обладает активностью в отношении нативного коллагена типа I, протеогликанов или ламининов.
Возрастает масса сведений о роли ММР9 в различных физиологических и патологических процессах. Физиологические роли включают в себя инвазию эмбриональных трофобластов через эпителий матки на ранних стадиях эмбриональной имплантации; определенное участие в росте и развитии костей; и миграцию воспалительных клеток из сосудистой сети в ткани.
Высвобождение ММР-9, измеренное с применением иммуноферментного анализа, было значительно более высоким в жидкостях и в AM супернатантах от не подвергавшихся лечению астматиков по сравнению с другими популяциями [Am. J. Resp. Cell & Mol. Biol., Nov 1997, 17(5): 583-591]. Повышенную экспрессию ММР9 наблюдали также при некоторых других патологических состояниях, и эти наблюдения свидетельствуют о том, что ММР9 вовлечена в такие болезненные процессы как COPD, артрит, метастазирование опухолей, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз и перфорация бляшек при атеросклерозе, приводящая к острым коронарным состояниям, таким как инфаркт миокарда.
Известно множество ингибиторов металлопротеиназ (см., например, обзор по ингибиторам ММР Beckett R.P. and Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3): 259-282; и Whittaker M. et al., 1999, Chemical Reviews 99(9): 2735-2776).
В WO 02/074767 раскрыты производные гидантоина формулы
которые полезны в качестве ингибиторов ММР, в частности в качестве эффективных ингибиторов ММР12.
В данной работе авторы описывают дополнительную группу производных гидантоина, которые являются ингибиторами металлопротеиназ и, в частности, представляют интерес в ингибировании ММР, таких как ММР12 и ММР9. Соединения по данному изобретению обладают полезной эффективностью, селективностью и/или фармакокинетическими свойствами. Соединения по данному изобретению входят в общий объем WO 02/074767, но конкретно не указаны в ней.
Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I)
где R1 представляет собой Н, галоген, CF3 или CH2CN;
R2 представляет собой C1-3алкил; и
каждый из А, А1 и В независимо представляет собой СН или N;
и его фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы (I) могут существовать в энантиомерных формах. Следует понимать, что все энантиомеры, диастереомеры, рацематы и их смеси входят в объем данного изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в таутомерных формах. Все возможные таутомерные формы и их смеси включены в объем данного изобретения.
В одном воплощении R1 представляет собой хлоро.
В одном воплощении R1 представляет собой CF3.
В одном воплощении R2 представляет собой метил или этил. В одном воплощении
R2 представляет собой метил.
В одном воплощении каждый из А и А1 представляет собой N. В другом воплощении А представляет собой N, и А1 представляет собой СН. В другом воплощении каждый из А и А1 представляют собой СН.
В одном воплощении В представляет собой N. В другом воплощении В представляет собой СН.
В одном воплощении R1 представляет собой CF3; R2 представляет собой метил или этил; каждый из А и А1 представляет собой N; и В представляет собой СН.
В одном воплощении R1 представляет собой CF3; R2 представляет собой метил или этил; каждый из А и А1 представляет собой N; и В представляет собой N.
В одном воплощении R1 представляет собой хлоро; R2 представляет собой метил или этил; А представляет собой N, и А1 представляет собой СН; и В представляет собой N.
В одном воплощении R1 представляет собой хлор; R2 представляет собой метил или этил; каждый из А, А1, В представляет собой СН.
Если не указано иное, термин "С1-3алкил" в данном описании означает прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода. Примерами таких групп являются метил, этил, н-пропил и изопропил.
Если не указано иное, термин "галоген" в данном описании означает фтор, хлор, бром или йод.
Примеры соединений по изобретению включают:
(5S)-5-метил-5-({[6-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]сульфонил}метил)имидазолидин-2,4-дион;
(5S)-5-({[6-(4-хлорфенил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]сульфонил}метил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион;
{4-[2-({[(4S)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]метил}сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]фенил}ацетонитрил;
(5S)-5-метил-5-{[(6-пиридин-3-ил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}имидазолидин-2,4-дион;
(5S)-5-({[6-(4-хлорфенил)3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-2(1H)-ил]сульфонил}метил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Каждое приведенное в примере соединение представляет частный и независимый аспект данного изобретения.
Соединения формулы (I) могут находиться в энантиомерных формах. Вследствие этого, все энантиомеры, рацематы и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Разные оптические изомеры могут быть выделены посредством разделения рацемической смеси соединений с использованием общепринятых методов, например фракционной кристаллизации или ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Кроме того, оптические изомеры могут быть получены посредством асимметрического синтеза или посредством синтеза из оптически активных исходных веществ.
Когда у соединений по изобретению существуют оптические изомеры, авторы изобретения раскрывают все отдельные оптически активные формы и их комбинации отдельными конкретными воплощениями данного изобретения так же, как и их соответствующие рацематы.
Предпочтительно соединения формулы (I) обладают (5S)-стереохимией, как показано ниже:
Когда у соединений по изобретению существуют таутомеры, авторы изобретения раскрывают все отдельные таутомерные формы и их сочетания как отдельные конкретные воплощения изобретения.
Настоящее изобретение включает соединение формулы (I) в форме солей. Приемлемые соли включают соли, образованные органическими или неорганическими кислотами, или органическими или неорганическими основаниями. Обычно такие соли будут фармацевтически приемлемыми солями, хотя фармацевтически неприемлемые соли могут быть полезны в получении и очистке отдельных соединений. Такие соли включают соли присоединения кислот, такие как хлористоводородная, бромистоводородная соль, цитрат, тозилат и малеат, и соли, образованные фосфорной и серной кислотой. В другом аспекте приемлемые соли являются основными солями, такими как соль щелочного металла, например натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например кальция или магния, или соль органического амина, например триэтиламина.
Соли соединения формулы (I) могут быть образованы посредством взаимодействия свободного основания или другой его соли с одним или более эквивалентами подходящей кислоты или основания.
Соединения формулы (1) являются полезными, поскольку они обладают фармакологической активностью у животных и, таким образом, являются потенциально полезными в качестве лекарственных средств. В частности, соединения по изобретению являются ингибиторами металлопротеиназы, и, соответственно, могут применяться в лечении заболеваний и состояний, опосредованных ММР12 и/или ММР9, таких как астма, ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), артрит (например, ревматоидный артрит и остеоартрит), атеросклероз и рестеноз, рак, инвазия и метастазы, заболевания, включающие в себя деструкцию тканей, расшатывание эндопротезов тазобедренных суставов, заболевание периодонта, фиброзное заболевание, инфаркт и сердечное заболевание, фиброз печени и почек, эндометриоз, заболевания, относящиеся к ослаблению внеклеточного матрикса, сердечная недостаточность, аневризмы аорты, заболевания, относящиеся к ЦНС, такие как болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз (MS), и гематологические заболевания.
В общем случае соединения по изобретению являются эффективными ингибиторами ММР9 и ММР12. Соединения по настоящему изобретению также показывают хорошую селективность с точки зрения относительного отсутствия ингибирования разных других ММР, например ММР14.
Таким образом, в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше, для применения в терапии.
В другом аспекте изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, для изготовления лекарственного средства для применения в терапии.
В другом аспекте изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, для изготовления лекарственного средства для применения в лечении заболеваний и состояний, при которых полезно ингибирование ММР12 и/или ММР9.
В другом аспекте изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении воспалительного заболевания.
В другом аспекте изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении обструктивных заболевания дыхательных путей, например астмы или COPD.
В другом аспекте изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении ревматоидного артрита, остеоартрита, атеросклероза, рака или рассеянного склероза.
В контексте данной заявки, термин "терапия" также включает "профилактику", если не указано иное. Термины "терапевтический" и "терапевтически" должны истолковываться соответственно.
Как ожидается, профилактика наиболее уместна в лечении субъектов, у которых уже имел место эпизод заболевания или состояния, о котором идет речь или которые, как предполагается, имеют повышенный риск такого заболевания или состояния. Субъекты с повышенным риском развития конкретного заболевания или состояния, как правило, включают тех, у кого имеется семейная история данного заболевания или состояния, или тех, у кого в результате генетического тестирования или скрининга обнаружена особенная чувствительность к развитию заболевания или состояния.
Кроме того, в изобретении предложен способ лечения заболевания или состояния, для которых полезно ингибирование ММР12 и/или ММР9, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как указано выше.
В изобретении также предложен способ лечения обструктивного заболевания дыхательных путей, например астмы или COPD, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как указано выше.
Для указанных выше терапевтических применений вводимые дозы будут, несомненно, меняться в зависимости от используемого соединения, пути введения, требуемого лечения и заболевания, которое лечат. Суточная доза соединения формулы (I)/соли (активного ингредиента) может находиться в интервале от 0,001 мг/кг до 75 мг/кг, в частности от 0,5 мг/кг до 30 мг/кг. Эта суточная доза при необходимости может быть введена в разделенных дозах. Обычно стандартная лекарственная доза будет содержать примерно от 1 мг до 500 мг соединения по данному изобретению.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут применяться сами по себе, но в основном будут вводиться в виде фармацевтической композиции, в которой соединение формулы (I)/соль (активный компонент) находится вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99 мас.% (процентов по массе), более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.% активного компонента и от 1 до 99,95 мас.%, более предпочтительно от 39 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, разбавителя или носителя, причем все проценты по массе рассчитываются исходя из общей композиции. Общепринятые метода выбора и изготовления подходящих фармацевтических композиций описаны, например, в "Pharmaceuticals - The Science of dosage Form Designs", M.E.Aulton, Churchill Livingstone, 1998.
Таким образом, в настоящем изобретении также предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как указано выше, вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем.
Кроме того, в изобретении предложен способ изготовления фармацевтической композиции по изобретению, которая содержит смесь соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как указано выше, с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть введены обычным для данного заболевания или состояния способом, который желателен для лечения, например, при помощи перорального, местного, парентерального, трансбуккального, назального, вагинального или ректального введения или ингаляции. Для этих целей соединения по данному изобретению могут быть приготовлены в виде препарата способами, известными в данной области, в форме, например, таблеток, капсул, водных или масляных растворов, суспензий, эмульсий, кремов, мазей, гелей, назальных спреев, суппозиториев, тонкоизмельченных порошков или аэрозолей для ингаляции, и стерильных водных или масляных растворов или суспензий или стерильных эмульсий для парентерального применения (включая внутривенное, внутримышечное или инфузию).
Кроме соединений по настоящему изобретению фармацевтическая композиция по данному изобретению также может содержать или быть введена вместе (одновременно или последовательно) с одним или более фармацевтическими компонентами, полезными в лечении одного или более заболеваний или состояний, упомянутых выше, таких как продукт Symbicort (товарный знак).
Кроме того, в изобретении также предложен способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, который включает:
а) взаимодействие соединения формулы (II)
где R2 такой, как указан в формуле (I), и L1 представляет собой уходящую группу с соединением формулы (III) (или его солью)
где R1, А, А1 и В такие, как указано в формуле (I); или
б) взаимодействие соединения формулы (V)
где R2 и В такие, как указано в формуле (I), и LG представляет собой уходящую группу; с производным бороновой кислоты формулы (XII)
где R1, А и А1 такие, как указано в формуле (I); или
в) взаимодействие соединения формулы (IX)
где R1, R2, А, А1 и В такие, как указано в формуле (I); с карбонатом аммония и цианидом калия;
и возможно после этого получение его фармацевтически приемлемой соли.
В описанном выше процессе (а), подходящие уходящие группы L1 включают галогено, в частности хлоро или трифторметилсульфонат. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в подходящем растворителе, возможно в присутствии добавленного основания в течение подходящего периода времени, обычно от 0,5 до 16 ч, в интервале температур от комнатной до температуры кипения. Используют обычные растворители, такие как N,N-диметилформамид, пиридин, тетрагидрофуран, ацетонитрил, N-метилпирролидин или дихлорметан. Добавленное основание, в случае его применения, может представлять собой органическое основание, такое как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин или пиридин, или неорганическое основание, такое как карбонат щелочного металла. Взаимодействие обычно проводят при температуре окружающей среды в течение от 0,5 до 16 ч или до завершения реакции, определенного хроматографическими и спектроскопическими методами. Реакции сульфонилгалогенидов с различными первичными и вторичными аминами, хорошо известны в литературе, и различия в условиях очевидны для специалиста в данной области.
Сульфонилхлориды формулы (II), где L1 представляет хлор и R2 представляет Me, раскрыты в WO 02/074767 и ссылках, приведенных в данном описании. Соответствующие соединения, где R2 представляет собой С1-3алкил, могут быть получены с использованием аналогичных методов.
Подходящие способы получения соединений формулы (I) описаны ретросинтетическом методе на Схеме 1.
Схема 1
На Схеме 1 защитные группы (PG) могут быть либо карбаматами (например, трет-бутоксикарбамат), либо амидами (например, трифторацетил) или алкилом (например, трет-бутил или бензил). Уходящие группы (LG) могут быть либо хлоридом, бромидом, иодидом или трифторметилсульфонатом. В катализируемом палладием сочетании Сузуки можно использовать либо бороновые кислоты, либо пинаколборонаты. Промежуточное соединение (IVa-c) можно получить посредством стандартных реакций сочетания Сузуки (Chem. Rev. 1995, 95, 2457), или другого способа, между электрофильным (VIIa-c) и бороновым реагентом (XII), между электрофилом (XI) и бороновым реагентом (VIIIa-в). Последний может быть получен из (VIIa-c), применяя стандартные условия Мияура (J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510). В результате снятия защитных групп (IVa-c) либо хлористым водородом в метаноле (PG = трет-бутоксикарбонил), либо кипящим 1-хлорэтилхлорформиатом/кипящим метанолом (PG = трет-бутил или бензил) (Synlett. 1993, 195-196) получают амин (IIIa-c) в виде хлористоводородной соли. Свободное основание можно получить посредством обработки (IIIa-c) основанием и экстракции органическим растворителем, например этилацетатом или толуолом. В результате взаимодействия (IIIa-c) либо в виде соли, либо в виде основания в подходящем растворителе (например, ацетонитриле, тетрагидрофуране, N-метилпирролидине или N,N-диметилформамиде) с сульфонилхлоридом (II) в присутствии третичного амина (например, триэтиламина, пиридина или N,N-диизопропилэтиламина) в течение от 0,5 до 16 ч получают соединение формулы (I).
Другой способ получения соединений формулы (I) из промежуточного соединения (IIIa-c) через метансульфонамид (Ха-с) и кетон (IXa-c) был описан ранее (WO 02/074767). Описывая кратко, в результате взаимодействия (IIIa-c) с метансульфонилхлоридом и третичным амином (например, триэтиламином, пиридином или N,N-диизопропилэтиламином) в подходящем растворителе (например, дихлорметане или тетрагидрофуране) получают метансульфонамид (Ха-с), который, в свою очередь, может быть превращен в кетон (IXa-c), при использовании стандартных методов. В результате нагревания кетона (IXa-c) с карбонатом аммония и цианидом калия в 50%-м водном этаноле в закрытом сосуде при 80-90°С в течение 1-5 часов получают рацемический гидантоин, который может быть разделен посредством хиральной хроматографии (например, на OD-H со 100%-ным этанолом).
Согласно третьему способу с промежуточного соединения (VIIa-c) снимают защиту, как это описано выше, с получением амина (VIa-c) в виде хлористоводородной соли. Свободное основание может быть выделено путем обработки основанием и экстракции органическим растворителем, например этилацетатом или толуолом. В результате взаимодействия (VIa-c) либо в виде соли, либо в виде основания в приемлемом растворителе (например, ацетонитриле, тетрагидрофуране, N-метилпирролидине или N,N-диметилформамиде) с сульфонилхлоридом (II) в присутствии третичного амина (например, триэтиламина, пиридина или N,N-диизопропилэтиламина) в течение 0,5-16 часов получают хиральный сульфонамид (Va-c). Последний может быть связан с бороновым реагентом (XII) с использованием стандартных условий Сузуки, в результате чего получают соединения формулы (I).
Промежуточные соединения (VIIa-b) легко получить, используя следующие методы.
1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое промежуточное соединение (VIIa)
Методы синтеза 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов хорошо известны в литературе. Классическим способом является реакция Померанца-Фрича, то есть реакция бензальдегидов с диацеталь-защищенным аминоацетальдегидом (Org. React. 1951, 6, 191) с получением изохинолинового ядра, из которого после каталитического восстановления получают 1,2,3,4-тетрагидроизохинолины. Другим способом является реакция Бишлера-Напиральского (Org. React. 1951, 6, 74), реакция карбамата 2-фенилэтанаминов с фосфорилхлоридом в кипящем толуоле или ксилоле. Восстановление получающегося циклического бензамида алюмогидридом лития в тетрагидрофуране (J. Med. Chem. 1987, 30(12), 2208-2216) или дибораном в тетрагидрофуране (J. Med. Chem. 1980, 23(5), 506-511) приводит к образованию 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Вариантом реакции Бишлера-Напиральского является синтез Пиктета-Шпенглера (Org. React. 1951, 6, 151). В этой реакции амиды, карбаматы или сульфонамиды 2-фенилэтанаминов нагревают с параформальдегидом и сильными протонными кислотами (например, трифторуксусной кислотой, серной кислотой) или кислотами Льюиса в растворителе (например, дихлорметане, толуоле, муравьиной кислоте) с получением 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина за одну стадию (Tetrahedron 2002, 58(8), 1471-1478).
Схема 2
Реактивы:
a) (CF3CO)2O, Et3N; +4°C. b) (НСНО)n, H2SO4, HOAc; RT. c) NaBH4, EtOH; RT или NH3 (конц), EtOH, нагрев
d)(t-BuOCO)2O, Et3N, DCM, RT.
Предпочтительно 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое промежуточное соединение (VIIa) синтезируют способом А, показанным на Схеме 2. Этот способ представляет собой реакцию по типу Фриделя-Крафтса, то есть реакцию N-[2-(3-бромфенил)этил]-2,2,2-трифторацетамида с формальдегидом и серной кислотой в уксусной кислоте (Tetrahedron 1996, 37(31), 5453-5456), в результате которой получается смесь 6-бром- и 8-бромизомера в отношении 3 к 1. В результате замены трифторацетамидной группы группой ВОС получают (VIIa). На этой стадии региоизомеры разделить сложно.
1,2,3,4-тетрагидро-2,7-нафтиридиновое промежуточное соединение (VIIb)
В отличие от 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов, в литературе известно лишь несколько примеров методов синтеза 1,2,3,4-тетрагидро-2,7-нафтиридинов. Одним важным способом получения 1,2,3,4-тетрагидро-2,7-нафтиридина является региоселективное каталитическое восстановление 2,7-нафтиридина (Eur. J. Med. Chem. Ther. 1996, 31(11), 875-888). Синтез 2,7-нафтиридина и некоторых его производных описан в литературе. Один из классических способов включает несколько этапов и начинается с кислотно-катализируемой конденсации малононитрила с диэтил-1,3-ацетондикарбоксилатом (J. Chem. Soc. 1960, 3513-3515; см. также J. Heterocycl. Chem. 1970, 7, 419-421). Слегка отличный способ для получения 2,7-нафтиридина включает окисление 4-формил-2,7-нафтиридина с получением 2,7-нафтиридин-4-карбоновую кислоту, с последующим декарбоксилированием (Synthesis 1973, 46-47). Полностью отличный метод основан на внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера N-(этоксикарбонил)-N-(бут-3-инил)аминометилпиразина и приводит к получению смеси 1,2,3,4-тетрагидро-2,7-нафтиридина и 5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридина после гидролиза карбаматной группы (WO 02/064574).
Схема 3
Способ В
Реактивы:
a) LiCH3NCH2CH2N(CH3), THF, -70°C, b) n-BuLi в гексанах, -70°С, затем I2, c) TMS-ацетилен, PdCl2(PPh3)2, CuL Et3N THF 60°C d) 7M NH3, EtOH, 80°C. e) H2, PtO2, HOAc. f) 48% HBr (водн.), 120°C. g) (BOC)2O, Et3N, H2O, THF. h) Tf2O, PhMe, 30% K2PO4.
Предпочтительно промежуточное 1,2,3,4-тетрагидро-2,7-нафтиридиновое соединение (VIIb) может быть синтезировано, как указано на Схемах 3 и 4. Согласно способу В, имеющийся в продаже 6-метоксиникотинальдегид обрабатывают последовательно литиевой солью N,N,N'-триметилэтилендиамина, затем н-BuLi в гексане, и в заключение йодом с получением 4-йод-6-метоксиникотинальдегида (Tetrahedron Lett. 1993, 34(39), 6173-6176). Йодсодержащее соединение связывают с триметилсилилацетиленом в обычных условиях Сонагашира-Хагихара (Synthesis 1980, 627-630) и полученный 6-метокси-4-[(триметилсилил)этинил]никотинальдегид конденсируется с гидроксидом аммония в этаноле с образованием 3-метокси-2,7-нафтиридина (Synthesis 1999, 2, 306-311). Региоселективное каталитическое восстановление (Eur. J. Med. Chem. Ther. 1996, 31(11), 875-888) приводит к получению 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-2,7-нафтиридина. В результате деметилирования, защиты атома N ВОС-ангидридом и заключительной обработки образующегося трет-бутил-6-гидрокси-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-2(1Н)-карбоксилата ангидридом трифторметилсульфоновой кислоты в двухфазной системе получают (VIIb).
Схема 4
Способ С
Реактивы:
а) n-BuLi, THF, -70°С затем DMF, -70°С до RT. b) t-BuNH, DCM, 3Ǻ mol. aievce. c) Li-TMP, -20°C, затем DMP, -20 до -10°C. d) NaBH3CN, MeOH, HOAo:RT. e) 48% HBr (водн.), обр. холод.; смешали с К2СО3 (водн.) f) Tf2O, пиридин +4°С.
Согласно способу С имеющийся в продаже 5-бром-2-метокси-4-метилпиридин в безводном тетрагидрофуране металлируют н-BuLi и затем обрабатывают N,N-диметилформамидом с получением 6-метокси-4-метилникотинальдегида. Его превращали в трет-бутилимин с использованием трет-бутиламина в дихлорметане. Металлизация лития 2,2,6,6-тетраметилпиперидидом (Li-TMP) (J. Org. Chem. Ther. 1993, 58, 2463-2467) и добавление N,N-диметилформамида приводит к получению иминоацетальдегида, который восстанавливают цианоборогидридом натрия в метаноле с получением 2-трет-бутил-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-2,7-нафтиридина. Отщепление метильной группы кипящей 48%-ной бромистоводородной кислотой и обработка ангидридом трифторметилсульфоновой кислоты в присутствии основания приводит к образованию (VIIb), защищенного в виде трет-бутиламина.
Специалисту в данной области понятно, что в способах по настоящему изобретению некоторые потенциально реакционно-способные функциональные группы, например гидроксильные или аминогруппы, исходных реагентах или промежуточных соединениях могут нуждаться в защите подходящими защитными группами. Таким образом, получение соединений по изобретению может включать, на различных стадиях, добавление или удаление одной или более защитных групп.
Подходящие защитные группы и подробные описания процессов добавления или удаления защитных групп приведены в 'Protective Groups in Organic Chemistry', под редакцией J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) и 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Соединения по данному изобретению и промежуточные соединения, кроме того, могут быть выделены из их реакционных смесей и, при необходимости, затем очищены с использованием стандартных методик.
Ниже настоящее изобретение пояснено ссылкой на следующие иллюстративные примеры.
Общие методы
1Н-ЯМР и 13С-ЯМР спектры регистрировали на приборе Varian Inova 400 МГц или Varian Mercury-VX 300 МГц. Центральные пики хлороформа-d (δн 7.27 м.д.), диметилсульфоксида-d6 (δн 2.5 м.д.), ацетонитрила-d3 (δн 1.95 м.д.) или метанола-d4 (δн 3.31 м.д.) использовали в качестве внутренних стандартов. Колоночную хроматографию проводили с использованием силикагеля (0,04-0,063 мм, Merck) при незначительно повышенном давлении (0,2-0,4 бар (0,2-0,4×105 Па)), прилагаемом к колонке. Колонка Kromasil KR-100-5-C18 (250×20 мм, Akzo Nobel) и смеси ацетонитрил/вода с 0,1% TFA (трифторуксусная кислота) при величине потока 10 мл/мин применялись для препаративной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Если не указано иное, исходные вещества имелись в продаже. Все растворители и приобретенные реагенты были лабораторного качества и их использовали такими, как они были получены. Органические фазы из экстракций сушили над безводным сульфатом натрия, если не указано иное. Органические фазы или растворы концентрировали посредством упаривания на роторном испарителе. Выходы продукта не оптимизировали.
Для LC-MS (сочетание жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии) анализа использовали следующий метод.
Прибор Agilent 1100; колонка Waters Symmetry 2,1×30 мм; масс-спектрометрия APCI (химическая ионизация при атмосферном давлении); скорость потока 0,7 мл/мин; длина волны 254 или 220 нм; растворитель А: вода + 0,1% TFA (трифторуксусная кислота); растворитель Б: ацетонитрил + 0,1% TFA; Градиент 15-95%/Б 2,7 мин, 95% Б 0,3 мин.
Следующие методы использовали для LC-MS анализа (газовая хроматография и масс-спектрометрия).
Прибор Hewlett Packard 5890 Series II; Колонка Agilent HP-5 (30 м × 0,32 мм ID); масс-селективный детектор Hewlett Packard 5971 Series; Давление 55 кПа Не; программа печи 100°С (3 мин), 25°С/мин.
Сокращения:
ВОС-ангид рид |
ди-трет-бутилдикарбонат |
н-BuLi | н-бутиллитий |
DCM | дихлорметан |
DIPEA | N,N-диизопропилэтиламин |
DMF | N,N-диметилформамид |
DMSO | диметилсульфоксид |
EtOAc | этилацетат |
EtOH | этанол |
GC-MS | газовая хроматография-масс-спектрометрия |
LDA | лития диизопропиламид |
MeOH | метанол |
LC-MS | жидкостная хроматография - масс спектрометрия |
PdCl2×dppf | 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II)дихлорид |
RT | комнатная температура, обычно от 20 до 22°С |
TEA | триэтиламин |
THF | тетрагидрофуран (TFA) |
TBME | трет-бутилметиловый эфир |
TFA | трифторуксусная кислота |
Tf2O | ангидрид трифторметилсульфоновой кислоты |
Пример 1 (5S)-5-Метил-5-({[6-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]сульфонил}метил)имидазолидин-2,4-дион
[(4S)-4-Метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]метансульфонилхлорид (0,0295 г, 0,13 ммоль) в сухом TFA (0,6 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 6-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,039 г, 0,14 ммоль), DIPEA (0,034 мл, 0,2 ммоль) и сухой TFA (0,6 мл) при температуре ледяной бани. После окончания добавления раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем переносили в водный рассол и дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили, фильтровали и центрифугировали с получением неочищенного продукта. В результате очистки препаративной ВЭЖХ получали 0,050 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
LC-MS m/z 470 (M+1)
1H-ЯМР (CD3CN) δ 9.19 (s, 2H), 8.51 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.33 (br s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.52 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.04 (t, 2H) и 1.48 (s, 3H) м.д. (миллионные доли)
Исходные вещества получали следующим образом.
6-[2-(Трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
трет-Бутил-6-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат (0,051 г, 0,13 ммоль) перемешивали в TFA (1 мл) и DCM (1 мл) при комнатной температуре в течение ночи, затем дважды концентрировали, второй раз с добавлением толуола (5 мл), с получением трифторацетатной соли.
LC-MS m/z 280 (M+1);
1H-ЯМР (CD3CN) δ 9.25 (s, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.56 (t, 2H) и 3.24 (t, 2H) м.д.
Неочищенный продукт переносили в 1 М раствор карбоната натрия (10 мл) и экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили, фильтровали и концентрировали с получением 0,039 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
2-(Трифторметил)пиримидин-5-ила трифторметансульфонат
Ангидрид трифторметилсульфоновой кислоты (13,9 г, 85 ммоль) в сухом DCM (70 мл) медленно добавляли к ледяному раствору 2-(трифторметил)пиримидин-5-ола (13,9 г, 85 ммоль) (US 4558039), DIPEA (16 мл, 93 ммоль) и сухом DCM (260 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру между 4°С и 6°С. После того как добавление было закончено, раствор перемешивали в течение 2,5 ч при 4°С и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Добавляли воду (50 мл) и 1 М фосфорную кислоту (4,5 мл), и фазы промывали и разделяли. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным бикарбонатом натрия, сушили, фильтровали и осторожно концентрировали путем упаривания на роторном испарителе (давление 300-400 мбар (3×104-4×104 Па)). Темно-красное масло очищали при помощи колоночной хроматографии со смесью EtOAc-гептаны (от 1:8 до 1:4) в качестве элюента с получением 22,5 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, кристаллизующегося на холоде. Альтернативно, продукт может быть очищен перегонкой, точка кипения 75-77°С/1×103 Па).
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8.9 (s, 2H) м.д.
трет-Бутил-6-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
Смесь (0,1 г, 0,28 ммоль) 1:4 трет-бутил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата и трет-бутил-8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилата, 2-(трифторметил)пиримидин-5-ил трифторметансульфоната (0,83 г, 0,28 ммоль), PdCl2×dppf (0,0048 г), 2 М карбоната натрия (1,1 мл), толуола (4 мл) и этанола (1 мл) продували сухим аргоном в течение 10 минут, затем нагревали в закрытом сосуде при 81°С в течение 6 ч. Черный раствор фильтровали через стекловату, переносили в водный рассол и дважды промывали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили, фильтровали и концентрировали с кремнеземом (5 г). В результате колоночной хроматографии со смесью EtOAc-гептаны (от 1:8 до 1:5) получали 0,051 г (48%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
LC-MS m/z 380 (M+1);
1H-ЯМР (CDCl3) δ 9.06 (s, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.3 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 2.95 (t, 2H) и 1.51 (s, 9H) м.д.
трет-Бутил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Смесь (0,49 г, 1,6 ммоль) 3:1 трет-бутил-6-бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата и трет-бутил-8-бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата, бис(пинаколят)диборана (0,45 г, 1,8 ммоль), PdCl2×dppf (0,039 г, 0,048 ммоль), ацетата калия (0,48 г, 4,8 ммоль) и DMF (8 мл) нагревали при 81°С в течение ночи. Растворитель выпаривали, остаток переносили в водный рассол и промывали дважды EtOAc. Органическую фазу сушили, фильтровали и концентрировали. В результате колоночной хроматографии со смесью EtOAc-гептаны (от 1:10 до 1:4) получали 0,24 г смеси 4:1 указанного в заголовке соединения и трет-бутил-8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата.
1H-ЯМР (CDCl3) δ 7.62 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.5 (s, 9H) и 1.35 (s, 12H) м.д. (6-изомер).
1H-ЯМР (CDCl3) δ 7.69 (d, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.5 (s, 9H) и 1.35 (s, 12H) м.д. (8-изомер).
трет-Бутил-6-бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
6-Бром-2-(трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин получали в две стадии из [2-(3-бромфенил)этил]амина (4 г, 20 ммоль), следуя методике Стоккера (Tetrahedron. Lett. 1996, 37(31), 5453-5456). В результате колоночной хроматографии со смесью EtOAc-гептаны (от 1:10 до 1:6) получали 2,3 г (7,5 ммоль) смеси 3:1 6-бром-2-(трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 8-бром-2-(трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.
1H-ЯМР (CDCl3) δ 7.62 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.85 (t, 2H) и 1.5 (s, 9H) и 1.35 (s, 12H) м.д. (6-изомер).
1H-ЯМР (CDCl3) δ 7.69 (d, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.85 (t, 2H) и 1.5 (s, 9H) и 1.35 (s, 12H) м.д. (8-изомер).
Вышеуказанное вещество перемешивали с абсолютным EtOH (100 мл) и 25%-ным гидроксидом аммония (10 мл) при 60°С в течение 4 ч. Затем добавляли еще 15 мл 25%-го гидроксида аммония и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества выпаривали до получения неочищенного амина в виде белого твердого вещества.
LC-MS m/z 212,214 (M+1).
Добавляли сухой тетрагидрофуран (50 мл) и DIPEA (1,3 мл, 7,5 ммоль), затем ВОС-ангидрид (1,8 г, 8,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества выпаривали и остаток переносили в воду. Значение рН доводили до 2 с помощью 1 М фосфорной кислоты и продукт экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические фазы промывали рассолом, который немного подщелачивали насыщенным бикарбонатом натрия, сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии со смесью EtOAc-гептаны (от 1:50 до 1:20) с получением 2,24 г (96%) смеси 3:1 указанного в заголовке соединения и трет-бутил-8-бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата.
LC-MS m/z 256, 258 (М-56).
1H-ЯМР (CDCl3) δ 7.31 (dd, 1H), 7.3 (br s, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 2.81 (t, 2H) и 1.5 (s, 9H) м.д. (6-изомер).
1H-ЯМР (CDCl3) δ 7.42 (dd, 1H), 7.12-7.01 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.84 (t, 2H) и 1.5 (s, 9H) м.д. (8-изомер).
Пример 2 (5S)-5-({[6-(4-Хлорфенил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}метил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион
(5S)-5-{[(6-Бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-5-метилимидазолидин-2,4-дион (0,016 г, 0,04 ммоль), 4-хлорфенилбороновую кислоту (0,0072 г, 0,045 ммоль), PdCl2×dppf (0,003 г), 2 М карбонат натрия (0,15 мл), толуол (0,8 мл) и этанол (0,2 мл) перемешивали в закрытом сосуде при 95°С в течение 17 ч. Растворитель выпаривали и остаток переносили в воду. Раствор подкисляли 10%-ной НОАс до рН 6, а затем дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали насыщенным рассолом бикарбоната натрия, сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта.
LC-MS m/z 434 (M+1).
В результате очистки посредством препаративной ВЭЖХ получали 0,008 г (46%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CD3CN) δ 8.53 (br s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.49 (d, 1H), 3.39 (d, 1H), 2.99 (m, 2H) и 1.46 (s, 3H) м.д.
Соединения Примеров 3 и 4 получали, используя общий метод Примера 2.
Пример 3 {4-[2-({[(4S)-4-Метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]метил}сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]фенил}ацетонитрил
Белое твердое вещество.
LC-MS m/z 439 (M+1).
1H-ЯМР (CD3CN) δ 8.61 (br s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.38 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.0 (m, 2H) и 1.46 (s, 3H) м.д.
Пример 4 (5S)-5-Метил-5-{[(6-пиридин-3-ил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}имидазолидин-2,4-дион
Белый порошок.
LC-MS m/z 401 (M+1).
1H-ЯМР (CD3CN) δ 8.98 (br s, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.54 (d, 2H), 7.89 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.52 (d, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.03 (m, 2H) и 1.47 (s, 3H) м.д.
Исходное вещество было получено следующим образом.
(5S)-5-({[6-Бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]сульфонил}метил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион
Смесь (0,44 г, 1,4 ммоль) 3:1 6-бром-2-(трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 8-бром-2-(трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (полученного согласно Tetrahedron Lett. 1996, 37(31), 5453-5456) перемешивали при комнатной температуре в этаноле (10 мл), содержащем несколько капель 25%-го гидроксида аммония. Через 2,5 ч раствор концентрировали, растворяли в сухом TFA (1 мл) в атмосфере аргона и охлаждали на бане со льдом. Добавляли DIPEA (0,41 мл, 2,4 ммоль), затем раствор [(4S)-4-метил-2,5-диоксиимидазолидин-4-ил]метансульфонилхлорида (0,27 г, 1,2 ммоль) и сухой тетрагидрофуран (1,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали. Неочищенный продукт переносили в воду и экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили, фильтровали и концентрировали с получением 0,55 г смеси (5S)-5-({[6-бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]сульфонил}метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона и (5S)-5-({[8-бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона. Региоизомеры разделяли посредством препаративной ВЭЖХ.
(5S)-5-({[8-Бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]сульфонил}метил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион (элюировали первым)
Выход: 0,13 г белого твердого вещества.
LC-MS m/z 402/404 (М+1), 419/421 (М+18);
1H-ЯМР (CD3CN) δ 8.48 (br s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.95 (m, 2H) и 1.46 (s, 3Н) м.д.
(5S)-5-({[6-Бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}метил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион (элюировали вторым)
Выход: 0,25 г белого твердого вещества.
LC-MS m/z 402/404 (М+1), 419/421 (М+18);
1H-ЯМР (CD3CN) δ 8.47 (br s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.47 (d, 1H), 3.37 (d, 1H), 2.92 (m, 2H) и 1.45 (s, 3H) м.д.
Пример 5 (5S)-5-({[6-(4-Хлорфенил)-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-2(1Н)-ил]сульфонил}метил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион
[(4S)-4-Метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]метансульфонилхлорид (0,086 г, 0,38 ммоль) в безводном NMP (0,5 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 6-(4-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,7-нафтиридина (0,046 г, 0,19 ммоль), DIPEA (0,066 мл, 0,38 ммоль) и безводного NMP (1,5 мл) при комнатной температуре. После завершения добавления раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем разбавляли водой (1 мл) и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 0,0070 г (8%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
LC-MS m/z 435, 436 (M+1);
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ 10.8 (s, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.1 (d, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (s, 1Н), 7.54 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.61 (d, 1Н), 3.48 (d, 1Н), 3.47 (t, 2H), 2.98 (t, 2H) и 1.34 (s, 3H) м.д.
Исходные вещества получали следующим образом.
6-(4-Хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,7-нафтиридин
трет-Бутил-6-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-2(1H)-карбоксилат (0,69 г, 1,8 ммоль), 4-хлорфенилбороновая кислота (0,39 г, 2,5 ммоль), PdCl3×dppf (0,05 г), насыщенный карбонат натрия (2 мл), EtOH (4 мл) и толуол (4 мл) перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, переносили в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (25 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили, фильтровали и концентрировали. В результате очистки посредством колоночной хроматографии со смесью EtOAc-гептаны (1:1) в качестве элюента получали 0,065 г (10%) трет-бутил-6-(4-хлорфенил)-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-2(1H)-карбоксилата.
LC-MS m/z 345 (M+1).
Это вещество растворяли в МеОН (2 мл) и медленно добавляли ацетилхлорид (0,2 мл). После перемешивания при 40°С в течение ночи раствор концентрировали, остаток переносили в 1 М гидроксид натрия (10 мл) и экстрагировали смесью EtOAc-эфир (1:1) (4×30 мл). Объединенные органические фазы сушили, фильтровали и концентрировали с получением 0,046 г (100%) неочищенного соединения, указанного в заголовке.
LC-MS m/z 245 (M+1).
трет-Бутил-6-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-2(1H)-карбоксилат
Неочищенный 3-метокси-2,7-нафтиридин (полученный из 4,4 ммоль 6-метокси-4-[(триметилсилил)этинил]никотинальдегида) гидрировали (давление 30 фунт/кв. дюйм (206,85 кПа) при комнатной температуре над PtO2 (приблизительно 0,1 г) в НОАс (25 мл) в течение 2,5 ч. Раствор фильтровали через подушку целит и чистый фильтрат концентрировали при помощи лиофилизации с получением неочищенного 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-2,7-нафтиридина в виде уксуснокислой соли.
LC-MS m/z 165 (M+1).
Это вещество кипятили с обратным холодильником в 48%-ной бромистоводородной кислоте в течение 10 ч. Летучие вещества выпаривали и остаток сушили в вакууме при 45°С с получением приблизительно 0,70 г неочищенного 5,6,7,8-тетрогидро-2,7-нафтиридин-3-ола гидробромида.
LC-MS m/z 151 (M+1).
Это вещество (приблизительно 4,8 ммоль) растворяли в воде (13 мл) и обрабатывали TFA (33 мл), Et3N (0,85 мл, 6 ммоль) и ВОС-ангидридом (1,6 г, 7,3 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при той же температуре в течение 6 ч раствор концентрировали до одной третьей от его первоначального объема, и остаток переносили в воду и экстрагировали EtOAc три раза. Объединенные органические фазы сушили, фильтровали и концентрировали с получением 0,80 г (выход 67% неочищенного вещества) трет-бутил-6-гидрокси-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-2(1Н)-карбоксилата в виде белого твердого вещества.
LC-MS m/z 251 (M+1), 195 (М-55).
Это вещество (приблизительно 5,4 ммоль) растворяли в двухфазной системе: толуол (20 мл) и 30%-ный водный трехзамещенный ортофосфат калия (20 мл) и обрабатывали ангидридом трифторметилсульфоновой кислоты (1,6 мл, 6,8 ммоль) при 4°С [Org. Lett. 2002, 4(26), 4717-4718]. Баню со льдом удаляли и перемешивание продолжали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего две фазы разделялись. Водную фазу один раз промывали толуолом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили и концентрировали. В результате очистки колоночной хроматографией со смесью EtOAc-гептаны (2:1) в качестве элюента получали 0,45 г (выход 17%) указанного в заголовке продукта.
LC-MS m/z 383 (M+1), 283 (М-99).
3-Метокси-2,7-нафтиридин
К перемешиваемому раствору N,N,N'-триметилэтилендиамина (1,9 мл, 15 ммоль) в безводном TFA (65 мл) в атмосфере аргона при -70°С медленно добавляли 1,6 М н-BuLi
в гексанах (9 мл, 14 ммоль). После перемешивания при -70°С в течение 15 мин по каплям добавляли 6-метоксиникотинальдегид (1,3 г, 9,8 ммоль). После того как добавление было закончено, перемешивание продолжали при -70°С в течение еще 15 мин. Затем по каплям добавляли 1,6 М н-BuLi в гексанах (10 мл, 16 ммоль) и перемешивание продолжали при -45°С в течение 4 ч. Раствор охлаждали до -70°С и затем по каплям добавляли раствор йода (3 г, 12 ммоль) и безводный TFA (25 мл). После завершения добавления перемешивание продолжали при -70°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Неочищенный продукт перемещали в эфир (40 мл) и последовательно промывали насыщенным раствором хлорида аммония (2×40 мл) и 5%-ным тиосульфатом натрия (2×20 мл). Органическую фазу сушили, фильтровали и концентрировали.
В результате очистки колоночной хроматографией со смесью EtOAc-гептаны (1:1) в качестве элюента получали 0,41 г (15%-ный выход) 4-иод-6-метоксиникотинальдегида.
LC-MS m/z 264 (M+1);
1H-ЯМР (CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.32 (s, 1H) и 3.98 (s, 3H) м.д.
4-Йод-6-метоксиникотинальдегид (0,41 г, 1,6 ммоль), триметилсилилацетилен (0,35 мл, 2,8 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (каталитическое количество), Cul (каталитическое количество), TEA (2 мл) и TFA (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Летучие вещества выпаривали, остаток переносили в воду и экстрагировали эфиром. Органическую фазу сушили, фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной хроматографией со смесью EtOAc-гептаны (1:3) в качестве элюента получали 0,25 г (выход 68%) 6-метокси-4-[(триметилсилил)этинил]никотинальдегида.
LC-MS m/z 234 (M+1);
1H-ЯМР (CDCl3) δ 10.4 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.03 (s, 3H) и 0.3 (s, 9H) м.д.
6-Метокси-4-[(триметилсилил)этинил]никотинальдегид (0,25 г, 1,1 ммоль) и 7 М аммиак в метаноле (5 мл) перемешивали в закрытом сосуде при 80°С в течение ночи. Раствор концентрировали, переносили в насыщенный раствор карбоната натрия и экстрагировали эфиром. Органическую фазу сушили, фильтровали и концентрировали с получением 0,25 г указанного в заголовке продукта.
LC-MS m/z 160 (M);
1H-ЯМР (CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.03 (s, 1Н) и 4.12 (s, 3Н) м.д.
Фармакологический пример
Отдельные ферментные анализы
ММР12
Рекомбинантный каталитический домен ММР12 человека может быть экспрессирован и очищен, как описано в Parkar A.A. et al., (2000), Protein Expression and Purification, 20, 152. Очищенный фермент можно использовать для проверки ингибиторов активности следующим образом: ММР12 (конечная концентрация 50 нг/мл) инкубируют в течение 60 мин при комнатной температуре с синтетическим субстратом Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 (10 мкМ) в аналитическом буфере (0,1 М "Tris-HCl" (товарный знак) буфер, рН 7,3, содержащий 0,1 М NaCl, 20 мМ CaCl2, 0,020 мМ ZnCl и 0,05% (мас./об.) детергент "Brij 35" (товарный знак)) в присутствии (10 концентраций) или отсутствии ингибиторов. Активность определяется путем измерения флюоресценции при λех 320 нм (длина волны возбуждения) и λem 405 нм (длина волны эмиссии). Процент ингибирования вычисляют следующим образом.
% Ингибирования равен [Флюоресценцияплюс ингибитор - Флюоресценцияфон] делить на [Флюоресценцияминус ингибитор - Флюоресценцияфон].
ММР8
Очищенную про-ММР8 приобретают у Calbiochem. Фермент (10 мкг/мл) активируют пара-аминофенилртути ацетатом (АРМА) с концентрацией 1 мМ в течение 2,5 ч, 35°С. Активированный фермент можно использовать для проверки ингибиторов активности следующим образом: ММР8 (конечная концентрация 200 нг/мл) инкубируют в течение 90 мин при 35°С (80% H2O) с синтетическим субстратом Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 (12,5 мкМ) в аналитическом буфере (0,1 М "Tris-HCl" (товарный знак) буфер, рН 7,5, содержащий 0,1 М NaCl, 30 мМ CaCl2, 0,04 мМ ZnCl и 0,05% (мас./об.) детергент "Brij 35" (товарный знак)) в присутствии (10 концентраций) или отсутствии ингибиторов. Активность определяли путем измерения флюоресценции при λех 320 нм и λem 405 нм. Процент ингибирования вычисляли следующим образом.
% Ингибирования равен [Флюоресценцияплюс ингибитор - Флюоресценцияфон] деленное на [Флюоресценцияминус ингибитор - Флюоресценцияфон].
ММР9
Рекомбинантный каталитический домен ММР9 человека может быть экспрессирован и затем очищен при помощи Zn-хелатной колоночной хроматографии с последующей гидроксаматной аффинной колоночной хроматографией. Фермент можно использовать для изучения ингибиторов активности следующим образом: ММР9 (конечная концентрация 5 нг/мл) инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре с синтетическим субстратом Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 (5 мкМ) в аналитическом буфере (0,1 М "Tris-HCl" (товарный знак) буфер, рН 7,3, содержащий 0,1 М NaCl, 20 мМ CaCl2, 0,02 мМ ZnCl и 0,05% (мас./об.) детергент "Brij 35" (товарный знак)) в присутствии (10 концентраций) или отсутствии ингибиторов. Активность определяют путем измерения флюоресценции при λех 320 нм и λem 405 нм. Процент ингибирования вычисляют следующим образом.
% Ингибирования равен [Флюоресценцияплюс ингибитор - Флюоресценцияфон] делить на [Флюоресценцияминус ингибитор - Флюоресценцияфон].
ММР14
Рекомбинантный каталитический домен ММР14 человека может быть экспрессирован и очищен как описано в Parkar A.A. et al., (2000), Protein Expression and Purification, 20, 152. Очищенный фермент можно использовать для проверки ингибиторов активности следующим образом: ММР14 (конечная концентрация 10 нг/мл) инкубируют в течение 60 мин при комнатной температуре с синтетическим субстратом Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 (10 мкМ) в аналитическом буфере (0,1 М "Tris-HCl" (товарный знак) буфер, рН 7,5, содержащий 0,1 М NaCl, 20 мМ CaCl2, 0,02 мМ ZnCl и 0,05% (мас./об.) детергент "Brij 35" (товарный знак)) в присутствии (5 концентраций) или отсутствии ингибиторов. Активность определяют путем измерения флюоресценции при λех 320 нм и λem 405 нм. Процент ингибирования вычисляют следующим образом.
% Ингибирования равен [Флюоресценцияплюс ингибитор - Флюоресценцияфон] делить на [Флюоресценцияминус ингибитор - Флюоресценцияфон].
Протокол тестирования по сравнению с другими матриксными протеиназами, включая ММР9, с использованием экспрессированных и очищенных про-ММР описан, например, в С.Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett., 296(3), 263-266.
MMP19
Рекомбинантный каталитический домен MMP19 человека может быть экспрессирован и очищен, как описано в Parkar A.A. et al., (2000), Protein Expression and Purification, 20:152. Очищенный фермент можно использовать для проверки ингибиторов активности следующим образом: MMP19 (конечная концентрация 40 нг/мл) инкубируют в течение 120 мин при 35°С с синтетическим субстратом Mca-Pro-Leu-Ala-Nva- Dpa-Ala-Arg-NH2 (5 мкМ) в аналитическом буфере (0,1 М "Tris-HCl" (товарный знак) буфер, рН 7,3, содержащий 0,1 М NaCl, 20 мМ CaCl2, 0,02 мМ ZnCl и 0,05% (мас./об.) детергент "Brij 35" (товарный знак)) в присутствии (5 концентраций) или отсутствии ингибиторов. Активность определяют путем измерения флюоресценции при λех 320 нм и λem 405 нм. Процент ингибирования вычисляют следующим образом.
% Ингибирования равен [Флюоресценцияплюс ингибитор - Флюоресценцияфон] делить на [Флюоресценцияминус ингибитор - Флюоресценцияфон].
В следующей таблице указаны данные по репрезентативной выборке соединений по настоящему изобретению.
Таблица | |||
Соединение | hMMP12 IC50 (нМ) | hMMP9 IC50 (нM) | hMMP14 IC50 (нМ) |
Пример 1 | 10,4 | 29,3 | >10000 |
Пример 2 | 1,4 | 3,5 | 415 |
Пример 5 | 7 | 8,3 | 1990 |
Claims (10)
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой хлоро.
3. Соединение по п.1, где R1 представляет собой CF3.
4. Соединение по п.1, где R2 представляет собой метил или этил.
5. Соединение по п.1, где каждый из А и А1 представляет собой N.
6. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
(5S)-5-метил-5-({[6-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}метил)имидазолидин-2,4-диона;
(5S)-5-({[6-(4-хлорфенил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона;
{4-[2-({[(4S)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]метил}сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]фенил}ацетонитрила;
(5S)-5-метил-5-{[(6-пиридин-3-ил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}имидазолидин-2,4-диона;
(5S)-5-({[6-(4-хлорфенил)-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-2(1Н)-ил]сульфонил}метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона;
и его фармацевтически приемлемые соли.
(5S)-5-метил-5-({[6-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}метил)имидазолидин-2,4-диона;
(5S)-5-({[6-(4-хлорфенил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона;
{4-[2-({[(4S)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]метил}сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]фенил}ацетонитрила;
(5S)-5-метил-5-{[(6-пиридин-3-ил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}имидазолидин-2,4-диона;
(5S)-5-({[6-(4-хлорфенил)-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-2(1Н)-ил]сульфонил}метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона;
и его фармацевтически приемлемые соли.
7. Способ получения соединения формулы (I), как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, включающий:
взаимодействие соединения формулы (II)
,
где R2 такой, как определено в формуле (I), и L1 представляет собой уходящую группу, с соединением формулы (III) (или его солью)
,
где R1, А, А1 и В такие, как определено в формуле (I);
и возможно после этого получение его фармацевтически приемлемой соли.
взаимодействие соединения формулы (II)
,
где R2 такой, как определено в формуле (I), и L1 представляет собой уходящую группу, с соединением формулы (III) (или его солью)
,
где R1, А, А1 и В такие, как определено в формуле (I);
и возможно после этого получение его фармацевтически приемлемой соли.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора металлопротеиназ, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-6 вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем.
9. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6 в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении обструктивного заболевания дыхательных путей.
10. Применение по п.9, где обструктивное заболевание дыхательных путей представляет собой астму или хроническое обструктивное заболевание легких.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE0403086-2 | 2004-12-17 | ||
SE0403086A SE0403086D0 (sv) | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Compounds |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009133846/04A Division RU2009133846A (ru) | 2004-12-17 | 2009-09-10 | Новые производные гидантоина в качестве ингибиторов металлопротеиназ |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007126745A RU2007126745A (ru) | 2009-01-27 |
RU2378269C2 true RU2378269C2 (ru) | 2010-01-10 |
Family
ID=34075236
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007126745/04A RU2378269C2 (ru) | 2004-12-17 | 2005-12-14 | Новые производные гидантоина в качестве ингибиторов металлопротеиназ |
RU2009133846/04A RU2009133846A (ru) | 2004-12-17 | 2009-09-10 | Новые производные гидантоина в качестве ингибиторов металлопротеиназ |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009133846/04A RU2009133846A (ru) | 2004-12-17 | 2009-09-10 | Новые производные гидантоина в качестве ингибиторов металлопротеиназ |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7700604B2 (ru) |
EP (1) | EP1831196A4 (ru) |
JP (1) | JP2008524211A (ru) |
KR (1) | KR20070090923A (ru) |
CN (1) | CN101080403B (ru) |
AR (1) | AR051796A1 (ru) |
AU (1) | AU2005317287B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0517033A (ru) |
CA (1) | CA2590843A1 (ru) |
IL (1) | IL183667A0 (ru) |
MX (1) | MX2007007025A (ru) |
NO (1) | NO20073571L (ru) |
NZ (1) | NZ555832A (ru) |
RU (2) | RU2378269C2 (ru) |
SA (1) | SA05260410B1 (ru) |
SE (1) | SE0403086D0 (ru) |
TW (1) | TW200635916A (ru) |
UA (1) | UA89801C2 (ru) |
WO (1) | WO2006065216A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200705076B (ru) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE0100902D0 (sv) * | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0100903D0 (sv) * | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0202539D0 (sv) * | 2002-08-27 | 2002-08-27 | Astrazeneca Ab | Compounds |
US7648992B2 (en) * | 2004-07-05 | 2010-01-19 | Astrazeneca Ab | Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases |
SE0401762D0 (sv) | 2004-07-05 | 2004-07-05 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0403086D0 (sv) | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0403085D0 (sv) * | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Astrazeneca Ab | Novel componds |
MX2007011378A (es) * | 2005-03-16 | 2008-03-18 | Sensus Metering Systems Inc | Metodo, sistema, aparato y producto de programa de computadora para determinar la ubicacion fisica de un sensor. |
TW200740769A (en) * | 2006-03-16 | 2007-11-01 | Astrazeneca Ab | Novel process |
TW200831488A (en) * | 2006-11-29 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
JP5539965B2 (ja) | 2008-04-28 | 2014-07-02 | レバレジオ コーポレイション | 多発性硬化症を治療するための組成物および方法 |
AR080375A1 (es) | 2010-03-05 | 2012-04-04 | Sanofi Aventis | Procedimiento para la preparacion de 2-(cicloheximetil)-n-{2-[(2s)-1-metilpirrolidin-2-il] etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 7-sulfonamida |
EP3321256A4 (en) * | 2015-07-09 | 2019-04-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | NOVEL IMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS A MEDICINE |
Family Cites Families (81)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2327890A (en) | 1940-04-17 | 1943-08-24 | Parke Davis & Co | Substituted phenoxyalkyl ethers |
US2745875A (en) | 1953-06-30 | 1956-05-15 | Hoechst Ag | Preparation of nu-acylamino-phenylpropane diols |
US3452040A (en) | 1966-01-05 | 1969-06-24 | American Home Prod | 5,5-disubstituted hydantoins |
US3529019A (en) | 1968-04-23 | 1970-09-15 | Colgate Palmolive Co | Alkylaryloxy alanines |
US3849574A (en) | 1971-05-24 | 1974-11-19 | Colgate Palmolive Co | Alpha-substituted-beta-arylthioalkyl amino-acids,for increasing heart rate |
US4315031A (en) | 1977-09-01 | 1982-02-09 | Science Union Et Cie | Thiosubstituted amino acids |
GB1601310A (en) | 1978-05-23 | 1981-10-28 | Lilly Industries Ltd | Aryl hydantoins |
JPS6172762A (ja) | 1984-09-17 | 1986-04-14 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性ヒダントイン類の製造法 |
JPS61212292A (ja) | 1985-03-19 | 1986-09-20 | Mitsui Toatsu Chem Inc | D−α−アミノ酸の製造方法 |
CA1325222C (en) | 1985-08-23 | 1993-12-14 | Lederle (Japan), Ltd. | Process for producing 4-biphenylylacetic acid |
GB8618559D0 (en) | 1986-07-30 | 1986-09-10 | Genetics Int Inc | Rhodococcus bacterium |
US4983771A (en) | 1989-09-18 | 1991-01-08 | Hexcel Corporation | Method for resolution of D,L-alpha-phenethylamine with D(-)mandelic acid |
NL9000386A (nl) | 1990-02-16 | 1991-09-16 | Stamicarbon | Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief aminozuuramide. |
DK161690D0 (da) | 1990-07-05 | 1990-07-05 | Novo Nordisk As | Fremgangsmaade til fremstilling af enantiomere forbindelser |
IL99957A0 (en) | 1990-11-13 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
PH31245A (en) | 1991-10-30 | 1998-06-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives. |
US5308853A (en) | 1991-12-20 | 1994-05-03 | Warner-Lambert Company | Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties |
US5246943A (en) | 1992-05-19 | 1993-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties |
NL9201230A (nl) | 1992-07-09 | 1994-02-01 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide. |
EP0640594A1 (en) | 1993-08-23 | 1995-03-01 | Fujirebio Inc. | Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor |
JPH09505310A (ja) | 1993-11-16 | 1997-05-27 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ピペリジンショウノウスルホニルオキシトシン拮抗剤 |
EP0709375B1 (en) | 1994-10-25 | 2005-05-18 | AstraZeneca AB | Therapeutic heterocycles |
ZA96211B (en) | 1995-01-12 | 1996-07-26 | Teva Pharma | Compositions containing and methods of using 1- aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives |
US5863949A (en) | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
US6166041A (en) | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
US6048841A (en) | 1995-11-22 | 2000-04-11 | Darwin Discovery, Ltd. | Peptidyl compounds |
GB9616643D0 (en) | 1996-08-08 | 1996-09-25 | Chiroscience Ltd | Compounds |
US5919790A (en) | 1996-10-11 | 1999-07-06 | Warner-Lambert Company | Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
ATE212619T1 (de) | 1996-10-22 | 2002-02-15 | Upjohn Co | Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren |
EP0983239A1 (en) | 1997-05-06 | 2000-03-08 | Novo Nordisk A/S | Novel heterocyclic compounds |
PT877019E (pt) | 1997-05-09 | 2002-05-31 | Hoechst Ag | Acidos diaminocarboxilicos substituidos |
CN1178906C (zh) | 1997-07-31 | 2004-12-08 | 艾博特公司 | 基质金属蛋白酶的逆异羟肟酸盐抑制剂 |
TW514634B (en) | 1997-10-14 | 2002-12-21 | Lilly Co Eli | Process to make chiral compounds |
WO1999024399A1 (en) | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Darwin Discovery Limited | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity |
NZ505968A (en) | 1998-02-04 | 2003-03-28 | Novartis Ag | Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix- degrading metallproteinases |
US6329418B1 (en) | 1998-04-14 | 2001-12-11 | The Procter & Gamble Company | Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors |
JP2002514644A (ja) | 1998-05-14 | 2002-05-21 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | メタロプロテイナーゼ阻害剤としての置換アリールヒドロキサム酸 |
WO1999062880A1 (en) | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
CA2333554A1 (en) | 1998-06-17 | 1999-12-23 | Chu-Baio Xue | Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors |
FR2782082B3 (fr) | 1998-08-05 | 2000-09-22 | Sanofi Sa | Formes cristallines de (r)-(+)-n-[[3-[1-benzoyl-3-(3,4- dichlorophenyl)piperidin-3-yl]prop-1-yl]-4-phenylpiperidin-4 -yl]-n-methylacetamide (osanetant) et procede pour la preparation dudit compose |
US6339101B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-15 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders |
JP2002523492A (ja) | 1998-08-29 | 2002-07-30 | ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド | タンパク質分解酵素阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体 |
GB9919776D0 (en) | 1998-08-31 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Compoujnds |
EP1117616B1 (en) | 1998-10-07 | 2003-04-23 | Yazaki Corporation | Sol-gel process using porous mold |
US6114361A (en) | 1998-11-05 | 2000-09-05 | Pfizer Inc. | 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives |
CZ20012006A3 (cs) | 1998-12-18 | 2002-03-13 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Sloučenina a farmaceutický prostředek |
AU1817700A (en) | 1998-12-31 | 2000-07-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12 |
US6340691B1 (en) | 1999-01-27 | 2002-01-22 | American Cyanamid Company | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
WO2000044770A1 (fr) | 1999-01-28 | 2000-08-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derives phenethylamine substitues |
US6294694B1 (en) | 1999-06-04 | 2001-09-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Matrix metalloproteinase inhibitors and method of using same |
GB9916562D0 (en) | 1999-07-14 | 1999-09-15 | Pharmacia & Upjohn Spa | 3-Arylsulfonyl-2-(substituted-methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitora |
US20020006920A1 (en) | 1999-07-22 | 2002-01-17 | Robinson Ralph Pelton | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
US6266453B1 (en) | 1999-07-26 | 2001-07-24 | Computerized Medical Systems, Inc. | Automated image fusion/alignment system and method |
PT1078923E (pt) | 1999-08-02 | 2006-07-31 | Hoffmann La Roche | Processo para a preparacao de derivados de benzotiofeno |
EE200200065A (et) | 1999-08-12 | 2003-04-15 | Pharmacia Italia S.P.A. | 3-aminopürasooli derivaadid, nende valmistamine ja kasutamine vähivastaste toimeainetena ning neid sisaldav farmatseutiline kompositsioon |
SE9904044D0 (sv) | 1999-11-09 | 1999-11-09 | Astra Ab | Compounds |
US6525202B2 (en) | 2000-07-17 | 2003-02-25 | Wyeth | Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists |
US20020065219A1 (en) | 2000-08-15 | 2002-05-30 | Naidu B. Narasimhulu | Water soluble thiazolyl peptide derivatives |
US20020091107A1 (en) | 2000-09-08 | 2002-07-11 | Madar David J. | Oxazolidinone antibacterial agents |
EP1191024A1 (en) | 2000-09-22 | 2002-03-27 | Harald Tschesche | Thiadiazines and their use as inhibitors of metalloproteinases |
CN1509275A (zh) * | 2001-03-15 | 2004-06-30 | 金属蛋白酶抑制剂 | |
SE0100903D0 (sv) * | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0100902D0 (sv) * | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
CA2447475A1 (en) | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Chu-Biao Xue | Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases |
GB0114004D0 (en) | 2001-06-08 | 2001-08-01 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
SE0103710D0 (sv) | 2001-11-07 | 2001-11-07 | Astrazeneca Ab | Compounds |
CA2486350A1 (en) | 2002-06-05 | 2003-12-24 | Kaneka Corporation | Process for producing optically active .alpha.-methylcysteine derivative |
SE0202539D0 (sv) | 2002-08-27 | 2002-08-27 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0202693D0 (sv) * | 2002-09-11 | 2002-09-11 | Astrazeneca Ab | Compounds |
GB0221246D0 (en) | 2002-09-13 | 2002-10-23 | Astrazeneca Ab | Compounds |
US7041693B2 (en) * | 2002-10-04 | 2006-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE) |
US7132432B2 (en) * | 2003-06-05 | 2006-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydantoin derivatives as inhibitors of tumor necrosis factor-alpha converting enzyme (TACE) |
US20040266832A1 (en) | 2003-06-26 | 2004-12-30 | Li Zheng J. | Crystal forms of 2-(3-difluoromethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-5-methanesulfonyl pyridine |
TWI220073B (en) | 2003-07-24 | 2004-08-01 | Au Optronics Corp | Method for manufacturing polysilicon film |
SE0401762D0 (sv) | 2004-07-05 | 2004-07-05 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0401763D0 (sv) | 2004-07-05 | 2004-07-05 | Astrazeneca Ab | Compounds |
US7648992B2 (en) | 2004-07-05 | 2010-01-19 | Astrazeneca Ab | Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases |
SE0403086D0 (sv) | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0403085D0 (sv) * | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Astrazeneca Ab | Novel componds |
TW200740769A (en) | 2006-03-16 | 2007-11-01 | Astrazeneca Ab | Novel process |
TW200831488A (en) | 2006-11-29 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
-
2004
- 2004-12-17 SE SE0403086A patent/SE0403086D0/sv unknown
-
2005
- 2005-12-14 EP EP05815746A patent/EP1831196A4/en not_active Withdrawn
- 2005-12-14 RU RU2007126745/04A patent/RU2378269C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-12-14 CA CA002590843A patent/CA2590843A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-14 AU AU2005317287A patent/AU2005317287B2/en not_active Ceased
- 2005-12-14 UA UAA200706363A patent/UA89801C2/ru unknown
- 2005-12-14 BR BRPI0517033-8A patent/BRPI0517033A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-12-14 JP JP2007546610A patent/JP2008524211A/ja active Pending
- 2005-12-14 NZ NZ555832A patent/NZ555832A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-12-14 MX MX2007007025A patent/MX2007007025A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-12-14 CN CN2005800434419A patent/CN101080403B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-14 KR KR1020077013484A patent/KR20070090923A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-12-14 WO PCT/SE2005/001918 patent/WO2006065216A1/en active Application Filing
- 2005-12-14 US US11/721,590 patent/US7700604B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-15 AR ARP050105274A patent/AR051796A1/es unknown
- 2005-12-16 TW TW094144601A patent/TW200635916A/zh unknown
- 2005-12-17 SA SA05260410A patent/SA05260410B1/ar unknown
-
2007
- 2007-06-04 IL IL183667A patent/IL183667A0/en unknown
- 2007-06-12 ZA ZA200705076A patent/ZA200705076B/xx unknown
- 2007-07-10 NO NO20073571A patent/NO20073571L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-09-10 RU RU2009133846/04A patent/RU2009133846A/ru not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7700604B2 (en) | 2010-04-20 |
AR051796A1 (es) | 2007-02-07 |
KR20070090923A (ko) | 2007-09-06 |
JP2008524211A (ja) | 2008-07-10 |
EP1831196A1 (en) | 2007-09-12 |
CA2590843A1 (en) | 2006-06-22 |
US20080032997A1 (en) | 2008-02-07 |
EP1831196A4 (en) | 2009-11-04 |
RU2009133846A (ru) | 2011-03-20 |
AU2005317287B2 (en) | 2009-02-05 |
WO2006065216A1 (en) | 2006-06-22 |
ZA200705076B (en) | 2008-12-31 |
NO20073571L (no) | 2007-09-12 |
SE0403086D0 (sv) | 2004-12-17 |
UA89801C2 (en) | 2010-03-10 |
SA05260410B1 (ar) | 2009-02-28 |
RU2007126745A (ru) | 2009-01-27 |
CN101080403B (zh) | 2010-09-08 |
BRPI0517033A (pt) | 2008-09-30 |
MX2007007025A (es) | 2007-07-04 |
CN101080403A (zh) | 2007-11-28 |
IL183667A0 (en) | 2007-09-20 |
TW200635916A (en) | 2006-10-16 |
NZ555832A (en) | 2009-02-28 |
AU2005317287A1 (en) | 2006-06-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2378269C2 (ru) | Новые производные гидантоина в качестве ингибиторов металлопротеиназ | |
RU2376301C2 (ru) | Новые производные гидантоина в качестве ингибиторов металлопротеиназ | |
JP4390833B2 (ja) | 閉塞性気道疾患の処置のための新規ヒダントイン誘導体 | |
ES2320679T3 (es) | Derivados de triazolona como inhibidores de mmp para el tratamiento del asma y epoc. | |
US20080004317A1 (en) | Compounds | |
US7648992B2 (en) | Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases | |
WO2007008144A1 (en) | Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20101215 |