NL9201230A

NL9201230A - Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide.

Info

Publication number: NL9201230A
Application number: NL9201230A
Authority: NL
Original assignee: Dsm Nv
Priority date: 1992-07-09
Filing date: 1992-07-09
Publication date: 1994-02-01
Also published as: KR940002220A; JPH06184091A; EP0580210B1; EP0580210A1; ATE136538T1; DE69302145T2; DE69302145D1; TW238297B; US5468901A

Description

WERKWIJZE VOOR DE BEREIDING VAN OPTISCH AKTIEF METHIONINEAMIDE

De uitvinding betreft een werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide waarbij een mengsel van de Schiffse basen van D- en L-methioninearaide in aanwezigheid van water en een organisch oplosmiddel met behulp van een optisch aktief carbonzuur althans gedeeltelijk wordt omgezet in een zout van het methionineamide en het carbonzuur, een gedeelte dat hoofdzakelijk bestaat uit één der diastereoisomeren van genoemd zout uit het verkregen reaktiemengsel wordt afgescheiden en het zout op op zich bekende wijze wordt omgezet in het optisch aktief methionineamide.

Een dergelijke werkwijze is bekend uit EP-A-442584 waarin een asymmetrische transformatie van aminozuuramiden met behulp van optisch aktieve carbonzuren beschreven staat. Als voorbeeld wordt genoemd de asymmetrische transformatie van methionineamide met behulp van 2-pyrrolidon-5-carbon-zuur.

Hoewel het optisch aktief methionineamide met hoge enantiomere overmaat (ee) wordt verkregen, kleven aan de beschreven resolutie van methionineamide een aantal praktische nadelen. Met name zijn de kristaleigenschappen van het intermediair gevormde zout van methionineamide en 2-pyrrolidon-5-carbonzuur relatief slecht resulterend in een relatief slechte filtreerbaarheid en verwerkbaarheid in het algemeen. Bovendien is het 2-pyrrolidon-5-carbonzuur niet eenvoudig terugwinbaar.

Het doel van de uitvinding is genoemde praktische nadelen op te heffen zonder dat de enantiomere overmaat van het verkregen methionineamide vermindert.

Dit wordt volgens de uitvinding bereikt door als optisch aktief carbonzuur L- respektievelijk D-amandelzuur toe te passen in een hoeveelheid kleiner dan 1,2 equivalent ten opzichte van de hoeveelheid Schiffse base van D-respektievelijk L-methionineamide aanwezig in het mengsel van Schiffse basen van D- en L-methionineamide, waarbij tevens een ten opzichte van de hoeveelheid amandelzuur ten minste equimolaire hoeveelheid water wordt toegepast.

Gebleken is dat de kristaleigenschappen van het verkregen diastereoisomere methionineamide-amandelzure zout beter zijn dan die van het overeenkomstige methionineamide-2-pyrrolidon-5-carbonzure zout met als gevolg een betere filtreerbaarheid en verwerkbaarheid in het algemeen van het methionineamide-amandelzure zout. Daarnaast is echter gebleken dat wanneer de werkwijze als beschreven in EP-A-442584 werd gevolgd, met als optisch aktief carbonzuur L- of D-amandelzuur en als aminozuuramide een racemisch mengsel van L- en D-methionineamide, waarbij volgens EP-A-442584 het optisch aktieve carbonzuur en het aminozuur-amide in nagenoeg equimolaire hoeveelheden werden toegepast, geen splitsing van L- en D-methionineamide kon worden gerealiseerd. Aanvraagster heeft echter gevonden dat wanneer minder dan een equimolaire hoeveelheid L- of D-amandelzuur, berekend ten opzichte van de totale hoeveelheid Schiffse base van zowel D- als L-methionineamide, werd toegepast namelijk minder dan 1,2 equivalenten L- of D-amandelzuur berekend ten opzichte van de hoeveelheid Schiffse base van D- respektievelijk L-methionineamide aanwezig in het mengsel van Schiffse basen van D- en L-methionineamide, wel een scheiding van L- en D-methionineamide mogelijk was.

Bij voorkeur wordt 0,8-1,1 equivalent L-respektievelijk D-amandelzuur toegepast ten opzichte van de hoeveelheid Schiffse base van D- respektievelijk L-methionineamide aanwezig in het mengsel van Schiffse basen van D- en L-methionineamide. Een lagere verhouding amandelzuur tot methionineamide heeft als nadeel een lagere conversie terwijl een hogere verhouding ten koste gaat van de bereikte ee in het produkt. Met de werkwijze volgens de uitvinding kan een enantiomere overmaat van meer dan 95%, in het bijzonder meer dan 98%, meer in het bijzonder van meer dan 99% worden gehaald.

In plaats van een mengsel van de Schiffse basen van L- en D-methionineamide, kan uiteraard ook worden uitgegaan van een mengsel van L- en D-methionineamide en een aldehyde, waarbij naar wordt aangenomen, de Schiffse base van methionineamide in een evenwichtsreaktie in situ wordt gevormd. Aangezien bij de vorming van de Schiffse base 1 equivalent water ten opzichte van de hoeveelheid gevormde Schiffse base vrijkomt, hoeft in dat geval geen extra water aan het reaktiemengsel te worden toegevoegd.

Het mengsel van L- en D-methionineamide of de Schiffse basen daarvan, kan een racemisch mengsel van beide enantiomeren zijn of elke willekeurige andere verhouding van beide enantiomeren betreffen.

In de praktijk zal meestal worden uitgegaan van een racemisch of nagenoeg racemisch mengsel van L- en D-methionineamide, bijvoorbeeld een mengsel van D- en L-methionineamide met een ee-waarde lager dan 20%.

Als optisch aktief amandelzuur wordt meestal optisch aktief amandelzuur met een ee hoger dan 95%, bij voorkeur hoger dan 98% in het bijzonder hoger dan 99% toegepast.

De uitvinding betreft tevens de nieuwe, intermediair verkregen, diastereoisomere, LD en DL zouten van amandelzuur en methionineamide.

Aldehyden die bij de werkwijze volgens de uitvinding kunnen worden toegepast zijn bijvoorbeeld aromatische aldehyden zoals benzaldehyde, anijsaldehyde, o-, p- of m-nitrobenzaldehyde, o-, p- of m-chloorbenzaldehyde of alifatische aldehyden zoals isobutyraldehyde of isovaleraldehyde. Bij voorkeur wordt benzaldehyde toegepast. De hoeveelheid toe te voegen aldehyde bedraagt 0,5-4,0 equivalenten ten opzichte van de hoeveelheid methionineamide, bij voorkeur 1-2 equivalenten.

Geschikte voorbeelden van organische oplosmiddelen voor de werkwijze volgens de uitvinding zijn gechloreerde koolwaterstoffen, zoals bijvoorbeeld dichloormethaan, dichloorethaan en chloroform, aromatische koolwaterstoffen zoals bijvoorbeeld tolueen, xyleen en benzeen, ethers zoals bijvoorbeeld methyltertiairebutylether, dioxaan, tetra-hydrofuraan en anisool, esters zoals bijvoorbeeld butyl-acetaat en ethylacetaat, ketonen zoals bijvoorbeeld aceton, butanon, methylisobutylketon, carbonzuren, aldehyden of mengsels van deze stoffen. Het zal duidelijk zijn dat het oplosmiddel zo gekozen dient te worden dat het geen irreversibele chemische reakties aangaat met het methionineamide, het optisch aktieve amandelzuur of het aldehyde. Bij voorkeur wordt als oplosmiddel een mengsel van een apolair oplosmiddel dat niet met water mengbaar is en een geringe hoeveelheid van een polair oplosmiddel bijvoorbeeld een lagere alcohol zoals methanol of ethanol toegepast. Geschikte voorbeelden van dergelijke mengsels zijn methyltertiairbutylether (MTBE) en methanol, tolueen en methanol, en methylisobutylketon (MIBK) en methanol.

De druk waarbij de werkwijze volgens de uitvinding wordt uitgevoerd is niet kritisch en bedraagt bijvoorbeeld 0,01-1 MPa. Bij voorkeur wordt de werkwijze bij atmosferische druk uitgevoerd. De temperatuur kan binnen wijde grenzen variëren en ligt meestal tussen 20°C en 90°C. De keuze van de optimale temperatuur waarbij de werkwijze volgens de uitvinding kan worden uitgevoerd, wordt mede bepaald door een afweging van aan de ene kant het voordeel van een hogere reaktiesnelheid bij hogere temperaturen en aan de andere kant het voordeel van een lagere oplosbaarheid van het diastereoisomere zout bij lagere temperatuur. De reaktietijd is meestal 0,1-8 uur, bij voorkeur 0,1-2 uur.

De slurryconcentratie van de diastereoisomere zouten aan het einde van de reaktie is meestal ongeveer 5-30 gew.%, bij voorkeur 10-20 gew.%.

Het optisch aktieve methionineamide kan uit het afgescheiden diastereoisomere zout worden verkregen door het zout op te lossen in een mengsel van water en een nagenoeg equimolaire hoeveelheid mineraal zuur zoals zoutzuur, zwavelzuur, salpeterzuur of fosforzuur, en extractie van het optisch aktieve amandelzuur met behulp van een extractiemiddel. Geschikte extractiemiddelen zijn bijvoorbeeld ethers, alcoholen, ketonen of esters zoals methyltertiaire-butylether, methylisobutylketon, ethylacetaat, butylacetaat of amylalcohol.

Het verkregen optisch aktieve methionineamide kan op bekende wijze, bijvoorbeeld via hydrolyse met behulp van een overmaat verdunde minerale zuren zoals zoutzuur, zwavelzuur, salpeterzuur of fosforzuur worden omgezet in het overeenkomstige aminozuur. De hydrolyse wordt bij voorkeur uitgevoerd bij 60-100°C, in het bijzonder bij 85-95°C. Optisch aktief methionine wordt bijvoorbeeld toegepast in infuusvloeistoffen.

Het is gebruikelijk dat het diastereoisomere zout van het reactiemengsel wordt afgescheiden voordat de hydrolyse en verdere opwerking plaatsvindt.

Mengsels van D- en L-methionineamide kunnen op op zichzelf bekende wijze worden verkregen. Bij voorkeur wordt de werkwijze volgens de uitvinding toegepast in combinatie met een bereiding van de Schiffse basen van D,L-methionineamide door reaktie van D,L-methioninenitril met ten minste 1 equivalent van een aldehyde of keton, bijvoorbeeld benzaldehyde, en een, bij voorkeur sterke, base in een organisch oplosmiddel, zoals beschreven in GB-A-1548032. Onder deze condities bleek namelijk tevens racemisatie van de Schiffse base van methionineamide op te treden. Een bij uitstek geschikte uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding wordt dan ook verkregen door terugvoeren van het filtraat dat de resterende Schiffse base van methionineamide bevat, verkregen na kristallisatie en filtratie van het diastereoisomere methionineamide-amandelzure zout en verwijdering van het resterende optisch aktieve amandelzuur door middel van bijvoorbeeld basische waterextractie, naar de D,L-methionineamide bereiding. Bovendien kan het vrijkomende optisch aktieve amandelzuur weer worden hergebruikt. Een bijkomend voordeel daarbij is dat de optische zuiverheid van het amandelzuur in de opeenvolgende cycli steeds hoger wordt. Het relatief lage omzettings-rendement ten opzichte van de hoeveelheid methionineamide of Schiffse base daarvan naar het methionineamide-amandelzure zout in de reaktie volgens de uitvinding, als gevolg van het inzetten van een minder dan equimolaire hoeveelheid L- of D-amandelzuur, wordt op deze wijze volledig gecompenseerd.

De uitvinding wordt nu nader toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden, zonder daartoe te worden beperkt.

Elk experiment wordt uitgevoerd in een atmosfeer van stikstof.

Als analysemethode voor de verkregen produkten wordt dunne-laag chromatografie toegepast waarbij geldt:

Als drager bij dunne-laag chromatografie (dlc.) wordt silicagel Merck 60 F 254 gebruikt.

De dlc-detectiemethoden zijn: U.V. (korte golf) en ninhydrine.

De drie dlc-eluenten en de volumeverhouding waarin ze worden toegepast zijn: A CHC13 - CH3OH - NH4OH (25 gew.%) 60 45 20 B sec. butanol - mierezuur - water 75 15 10 C n-butanol - azijnzuur - ethylacetaat - water 11 11 De selectiviteit (enantiomere zuiverheid) is als volgt gedefinieerd:

De maximale specifieke rotatie van D-methionineamide.HC1 is beschreven in US-A-4 847 412: [a]Z0D = - 18,2° (c = 1,0; water).

De maximale specifieke rotatie van L-methionine is gegeven in W.J. Pope and J. Ree, J. Chem. Soc. 92 blz. 2199 (1910): [a]20D = + 23,4° (c = 3,0; 1,0 N zoutzuur).

Vergelijkend Experiment Equimolaire resolutie

In een reactiekolf voorzien van een roerder, thermometer en terugvloeikoeler werd 0,1 mol (23,6 gram) D,L-N-benzylideen-methionineamide (Schiffse base van benzaldehyde en D,L-methionineamide), 0,1 mol (15,2 gram) D-amandelzuur, 250 ml n-di-butylether, 10 ml methanol en 2 ml water (0,11 mol) gedurende 3 uur geroerd bij een temperatuur van 71°C.

Na afkoelen tot 20°C werd het gevormde zout gefiltreerd en op glasfilter gewassen met 3 x 30 ml n-di-butylether. De opbrengst aan zout bedroeg 26,9 gram.

Van het verkregen zout werd 3,0 gram (0,01 mol) opgelost in een mengsel van 2 ml water, 3 ml 36 gew.% zoutzuur en 5 ml aceton bij een temperatuur van 50°C. Aan deze heldere oplossing werd onder roeren vervolgens 100 ml aceton toegevoegd. Na filtratie en wassen op glasfilter (3 x 10 ml aceton) bedroeg de specifieke rotatie van het gedroogde methionineamide.HCl (opbrengst = 1,5 gram; dlc-zuiver): [ap°D = + 1,0° (c = 1,0; water); selectiviteit = 52,7% L-enantiomeer.

Voorbeeld I

Resolutie m.b.v. ½ equivalent D-amandelzuur

In een reactiekolf voorzien van een roerder, thermometer en terugvloeikoeler werd 0,1 mol (23,6 gram) D,L-N-benzylideen-methionineamide, 0,05 mol (7,5 gram) D-amandelzuur, 90 ml methylisobutylketon, 10 ml methanol en 0,9 ml water (0,05 mol) gedurende een tijd (t) van 15 minuten geroerd bij een temperatuur van 50°C.

Na afkoelen tot 30°C werd het gevormde diastereoisomere zout gefiltreerd en op glasfilter gewassen met 3 x 20 ml methylisobutylketon. De opbrengst na drogen aan zout bedroeg 8,2 gram hetgeen overeenkomt met een rendement (R) van 54,7% berekend ten opzichte van de hoeveelheid ingezet L-methionineamide.

De specifieke rotatie van het dlc-zuivere methionine-amide.HCl bereid uit dit diastereoisoraere zout was: [a]20D = + 17,9° (c - 1,0; water); selectiviteit = 99,2% L-enantiomeer (L).

Voorbeeld II t/m V

Voorbeeld I werd herhaald. De gegevens zijn weergegeven in de tabel.

MA = D,L-N-benzylideenmethionineamide AZ = amandelzuur BA = benzaldehyde MTBE = methyltertiairbutylether

TABEL

Vb. MA AZ oplos- t T [a]20D sel. R

mol mol middel min °C % % comb.

II 0,2 0,1 210 ml MTBE 45 50 -17,8° 99,2 45,7 (L) 40 ml CH3OH (D)

2 ml HjO

III 0,1 0,05 90 ml MTBE 20 45 + 16,7° 95,9 64,0 (D) 9 ml CH30H (L) 1 ml H20 IV 0,2 0,1 90 ml MTBE 10 45 + 17,8° 99,2 68,7 (D) 10 ml CH3OH (L) 2 ml H20 V 0,1 0,05 45 ml MTBE 10 50 -11,7° 82,1 72,0 (L) 5 ml BA (D) 1 ml H20

Voorbeeld VI

Resolutie m.b.v. minder dan h equivalent D-amandelzuur gevolgd door zure hydrolyse van L-methioneamide tot L-methionine

In een reactiekolf voorzien van roerder, thermometer en terugvloeikoeler werd 2,7 mol (637 gram) D,L-N-benzylideen-methionineamide, 1,25 mol (190 gram) D-amandelzuur, 1150 ml methyltertiairbutylether, 200 ml methanol, 23 ml water (1,25 mol) gedurende 1 u geroerd bij 50°C.

Na afkoelen tot 30°C werd het gevormde diastereoisomere zout gefiltreerd en op het glasfilter gewassen met 5 x 200 ml 85 vol% methyltertiairbutylether-methanol.

De opbrengst na drogen bedroeg 212 gram hetgeen overeenkomt met een rendement van 52,4% berekend ten opzichte van de hoeveelheid ingezet L-methionineamide.

Van dit diastereoisomere zout werd 208 gram (0,69 mol) opgelost in een mengsel van 210 ml water en 25 ml 96 gew.% zwavelzuur (0,45 mol) en vervolgens werd het D-amandelzuur door middel van extractie met behulp van 4 x 300 ml methyltertiairbutylether bij een temperatuur van 30°C verwijderd.

Aan de waterige L-methionineamide.H2S04 oplossing werd 90 ml 96 gew.% zwavelzuur toegevoegd en vervolgens gedurende 3 uur onder roeren bij 90°C gehydrolyseerd tot L-methionine.

Het zure hydrolysaat werd geneutraliseerd met behulp van 250 ml 25 gew.% ammonia tot pH = 6 onder roeren bij een temperatuur van 60°-80°C.

Na afkoelen tot 25°C werd de gevormde L-methionine gefiltreerd en op glasfilter achtereenvolgens gewassen met 2 x 100 ml water (verzadigd met L-methionine) en 4 x 75 ml 70 vol% methanol-water.

De opbrengst aan dlc-zuivere L-methionine na drogen bedroeg 90,3 gram hetgeen overeenkomt met een rendement van 88,2%.

De specifieke rotatie van de L-methionine is: [a]20D =+22,9° (c=3,0; 1,0 N zoutzuur), selectiviteit = 99,0%.

literatuur: J. Chem. Soc. 97^ blz. 2199 (1910); W.J. Pope, J. Reed [a]20D = + 23,4° (c = 3,0; 1,0 N zoutzuur).

Claims

1. Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide waarbij een mengsel van Schiffse basen van D- en L-methionineamide in aanwezigheid van water en een organisch oplosmiddel met behulp van een optisch aktief carbonzuur althans gedeeltelijk wordt omgezet in een zout van het methionineamide en het carbonzuur, een gedeelte dat hoofdzakelijk bestaat uit één der diastereoisomeren van genoemd zout uit het verkregen reaktiemengsel wordt afgescheiden en het zout op op zich bekende wijze wordt omgezet in het optisch aktief methionineamide, met het kenmerk, dat als optisch aktief carbonzuur L- respektievelijk D-amandelzuur wordt toegepast, dat de hoeveelheid L- respektievelijk D-amandelzuur kleiner is dan 1,2 equivalent ten opzichte van de hoeveelheid Schiffse base van D- respektievelijk L-methionineamide aanwezig in het mengsel van Schiffse basen van D- en L-methionineamide en dat er ten minste een ten opzichte van de hoeveelheid amandelzuur, equimolaire hoeveelheid water wordt toegepast.

2. Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide waarbij een mengsel van L- en D-methionineamide in aanwezigheid van 0,5-4 equivalent van een aldehyde berekend ten opzichte van de hoeveelheid methionineamide, en een organisch oplosmiddel met behulp van een optisch aktief carbonzuur althans gedeeltelijk wordt omgezet in een zout van het methionineamide en het carbonzuur, een gedeelte dat hoofdzakelijk bestaat uit één der diastereoisomeren van genoemd zout uit het verkregen reaktiemengsel wordt afgescheiden en het zout op op zich bekende wijze wordt omgezet in het optisch aktief methionineamide, met het kenmerk, dat als optisch aktief carbonzuur L-respektievelijk D-amandelzuur wordt toegepast en dat de hoeveelheid L- respektievelijk D-amandelzuur kleiner is dan 1,2 equivalent ten opzichte van de hoeveelheid D-respektievelijk L-methionineamide aanwezig in het mengsel van D- en L-methionineamide.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat 1-2 equivalent van een aldehyde berekend ten opzichte van de hoeveelheid methionineamide wordt toegepast.

4. Werkwijze volgens een der conclusies 1-3, met het kenmerk, dat een racemisch of nagenoeg racemisch mengsel van L- en D-methionineamide of de Schiffse base daarvan wordt toegepast.

5. Werkwijze volgens een der conclusies 1-4, met het kenmerk, dat 0,8-1,1 equivalent L- respektievelijk D-amandelzuur wordt toegepast berekend ten opzichte van de hoeveelheid D- respektievelijk L-methionineamide, of de Schiffse base daarvan, aanwezig in het mengsel van D-en L-methionineamide of de Schiffse base daarvan.

6. Werkwijze volgens een der conclusies 1-5, met het kenmerk, dat als optisch aktief amandelzuur, amandelzuur met een ee hoger dan 98% wordt toegepast.

7. Werkwijze volgens een der conclusies 1-6, met het kenmerk, dat als organisch oplosmiddel een mengsel van een apolair oplosmiddel dat niet met water mengbaar is en een polair oplosmiddel wordt toegepast.

8. Werkwijze volgens een der conclusies 1-7, met het kenmerk, dat het mengsel van de Schiffse basen van L- en D-methionineamide althans gedeeltelijk wordt bereid door reaktie van een mengsel van L- en D-methioninenitril in aanwezigheid van ten minste 1 equivalent van een aldehyde of keton berekend ten opzichte van de hoeveelheid methioninenitril, in aanwezigheid van een base in een organisch oplosmiddel waarin het na afscheiden van het diastereoisomere zout en verwijdering van het optisch aktieve amandelzuur verkregen reaktiemengsel wordt teruggevoerd naar de Schiffse base van D,L-methionineamide bereiding.

9. DL-zout van D-methionineamide en L-amandelzuur.

10. LD-zout van L-methionineamide en D-amandelzuur.

11. Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionine waarbij het optisch aktief methionineamide verkregen volgens een der conclusies 1-8 wordt gehydrolyseerd tot het overeenkomstige methionine.

12. Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide of optisch aktief methionine zoals beschreven en toegelicht aan de hand van de voorbeelden.

13. Optisch aktief methionineamide of methionine verkregen volgens een der conclusies 1-8 en 11-12.