JPH06184091A - 光学活性メチオニンアミドの調製法 - Google Patents
光学活性メチオニンアミドの調製法Info
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- JPH06184091A JPH06184091A JP5192976A JP19297693A JPH06184091A JP H06184091 A JPH06184091 A JP H06184091A JP 5192976 A JP5192976 A JP 5192976A JP 19297693 A JP19297693 A JP 19297693A JP H06184091 A JPH06184091 A JP H06184091A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C319/28—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 得られたメチオニンアミドの鏡像体過剰を減
少させることなく、かつメチオニンアミド／マンデル酸
塩が良好な濾過性及び加工性を有する光学活性メチオニ
ンアミドの調製法を提供する。 【構成】 Ｄ‐及びＬ‐メチオニンアミド又はそれらの
シッフ塩基の混合物が少なくとも部分的に、任意的にメ
チオニンアミドの量に対して０．５〜４当量のアルデヒ
ドの存在下に、及び水の存在下に、有機溶剤の存在下
に、Ｄ‐及びＬ‐メチオニンアミド又はそれらのシッフ
塩基の混合物中に存在するＤ‐又はＬ‐メチオニンアミ
ドの夫々又はそれらのシッフ塩基の量に対して夫々１．
２当量より少ないＬ‐又はＤ‐マンデル酸の使用によ
り、メチオニンアミドとマンデル酸の塩に転換され、該
塩のジアステレオマーの一つから実質的に成る部分が得
られた反応混合物から分離され、かつその塩は光学活性
メチオニンアミドに転換される光学活性メチオニンアミ
ドの調製法。
少させることなく、かつメチオニンアミド／マンデル酸
塩が良好な濾過性及び加工性を有する光学活性メチオニ
ンアミドの調製法を提供する。 【構成】 Ｄ‐及びＬ‐メチオニンアミド又はそれらの
シッフ塩基の混合物が少なくとも部分的に、任意的にメ
チオニンアミドの量に対して０．５〜４当量のアルデヒ
ドの存在下に、及び水の存在下に、有機溶剤の存在下
に、Ｄ‐及びＬ‐メチオニンアミド又はそれらのシッフ
塩基の混合物中に存在するＤ‐又はＬ‐メチオニンアミ
ドの夫々又はそれらのシッフ塩基の量に対して夫々１．
２当量より少ないＬ‐又はＤ‐マンデル酸の使用によ
り、メチオニンアミドとマンデル酸の塩に転換され、該
塩のジアステレオマーの一つから実質的に成る部分が得
られた反応混合物から分離され、かつその塩は光学活性
メチオニンアミドに転換される光学活性メチオニンアミ
ドの調製法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、光学活性メチオニンア
ミドの調製法に関し、水及び有機溶剤の存在下に、光学
活性カルボン酸を使用して、Ｄ‐及びＬ‐メチオニンア
ミドのシッフ塩基の混合物が少なくとも部分的に、メチ
オニンアミドとカルボン酸の塩に転換され、該塩のジア
ステレオマーの一つから実質的になる部分が得られた反
応混合物から分離され、そしてその塩は、それ自体公知
の方法で光学活性メチオニンアミドに転換される調製法
に関する。
ミドの調製法に関し、水及び有機溶剤の存在下に、光学
活性カルボン酸を使用して、Ｄ‐及びＬ‐メチオニンア
ミドのシッフ塩基の混合物が少なくとも部分的に、メチ
オニンアミドとカルボン酸の塩に転換され、該塩のジア
ステレオマーの一つから実質的になる部分が得られた反
応混合物から分離され、そしてその塩は、それ自体公知
の方法で光学活性メチオニンアミドに転換される調製法
に関する。
【０００２】
【従来の技術】そのような方法は欧州特許出願公開第44
2584号公報から公知であり、それは光学活性カルボン酸
の助けによるアミノ酸アミドの不整変換を記述してい
る。２‐ピロリドン‐５‐カルボン酸の助けによるメチ
オニンアミドの不整変換が例として挙げられている。
2584号公報から公知であり、それは光学活性カルボン酸
の助けによるアミノ酸アミドの不整変換を記述してい
る。２‐ピロリドン‐５‐カルボン酸の助けによるメチ
オニンアミドの不整変換が例として挙げられている。
【０００３】光学活性メチオニンアミドは大きな鏡像体
過剰（enantiometric excess、光学純度) で得られるけ
れども、記述されたメチオニンアミドの分割は多数の実
施上の欠点を含んでいる。特に、中間体として形成され
るメチオニンアミドと２‐ピロリドン‐５‐カルボン酸
の塩の結晶性が比較的乏しく、その結果一般的に濾過性
及び加工性が比較的乏しい。更に、２‐ピロリドン‐５
‐カルボン酸は容易には回収し得ない。
過剰（enantiometric excess、光学純度) で得られるけ
れども、記述されたメチオニンアミドの分割は多数の実
施上の欠点を含んでいる。特に、中間体として形成され
るメチオニンアミドと２‐ピロリドン‐５‐カルボン酸
の塩の結晶性が比較的乏しく、その結果一般的に濾過性
及び加工性が比較的乏しい。更に、２‐ピロリドン‐５
‐カルボン酸は容易には回収し得ない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、得ら
れたメチオニンアミドの鏡像体過剰を減少させることな
しに上記の実施上の欠点を除去することである。
れたメチオニンアミドの鏡像体過剰を減少させることな
しに上記の実施上の欠点を除去することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】これは、Ｄ‐及びＬ‐メ
チオニンアミドのシッフ塩基の混合物中に存在する、そ
れぞれＤ‐又はＬ‐メチオニンアミドのシッフ塩基の量
に対して１．２当量より少ない量で光学活性カルボン酸
としてＬ‐又はＤ‐マンデル酸を使用することにより、
及びまたマンデル酸の量に対して少なくとも等モルであ
る水の量を使用することにより本発明に従って達成され
る。
チオニンアミドのシッフ塩基の混合物中に存在する、そ
れぞれＤ‐又はＬ‐メチオニンアミドのシッフ塩基の量
に対して１．２当量より少ない量で光学活性カルボン酸
としてＬ‐又はＤ‐マンデル酸を使用することにより、
及びまたマンデル酸の量に対して少なくとも等モルであ
る水の量を使用することにより本発明に従って達成され
る。
【０００６】ジアステレオマーメチオニンアミド／マン
デル酸塩の結晶性は、対応するメチオニンアミド‐２‐
ピロリドン‐５‐カルボン酸塩のそれより良好であるこ
とが見い出された。これは、メチオニンアミド／マンデ
ル酸塩が一般により良好な濾過性及び加工性を有するこ
とを意味する。しかし、また欧州特許出願公開第442584
号公報に開示された方法が、光学活性カルボン酸として
のＬ‐又はＤ‐マンデル酸及びアミノ酸アミドとしての
Ｌ‐及びＤ‐メチオニンアミドのラセミ混合物を使用し
て行われ、光学活性カルボン酸及びアミノ酸アミドが欧
州特許出願公開第442584号公報に従って事実上等モル量
で使用されるとき、Ｌ‐及びＤ‐メチオニンアミドを分
離することは不可能であることが判った。しかし、本出
願人は、Ｄ‐及びＬ‐メチオニンアミドの両者のシッフ
塩基の全量に対してＬ‐又はＤ‐マンデル酸の等モル量
より少ない量、即ちＤ‐及びＬ‐メチオニンアミドのシ
ッフ塩基の混合物中に存在する、夫々Ｄ‐又はＬ‐メチ
オニンアミドのシッフ塩基の量に対してＬ‐又はＤ‐マ
ンデル酸の１．２当量より少ない量を使用するとき、Ｌ
‐及びＤ‐メチオニンアミドを分離することが可能であ
ることが判った。
デル酸塩の結晶性は、対応するメチオニンアミド‐２‐
ピロリドン‐５‐カルボン酸塩のそれより良好であるこ
とが見い出された。これは、メチオニンアミド／マンデ
ル酸塩が一般により良好な濾過性及び加工性を有するこ
とを意味する。しかし、また欧州特許出願公開第442584
号公報に開示された方法が、光学活性カルボン酸として
のＬ‐又はＤ‐マンデル酸及びアミノ酸アミドとしての
Ｌ‐及びＤ‐メチオニンアミドのラセミ混合物を使用し
て行われ、光学活性カルボン酸及びアミノ酸アミドが欧
州特許出願公開第442584号公報に従って事実上等モル量
で使用されるとき、Ｌ‐及びＤ‐メチオニンアミドを分
離することは不可能であることが判った。しかし、本出
願人は、Ｄ‐及びＬ‐メチオニンアミドの両者のシッフ
塩基の全量に対してＬ‐又はＤ‐マンデル酸の等モル量
より少ない量、即ちＤ‐及びＬ‐メチオニンアミドのシ
ッフ塩基の混合物中に存在する、夫々Ｄ‐又はＬ‐メチ
オニンアミドのシッフ塩基の量に対してＬ‐又はＤ‐マ
ンデル酸の１．２当量より少ない量を使用するとき、Ｌ
‐及びＤ‐メチオニンアミドを分離することが可能であ
ることが判った。
【０００７】Ｄ‐及びＬ‐メチオニンアミドのシッフ塩
基の混合物中に存在する、夫々Ｄ‐又はＬ‐メチオニン
アミドのシッフ塩基の量に対して、夫々Ｌ‐又はＤ‐マ
ンデル酸の０．８〜１．１当量を使用することが好まし
い。より低いマンデル酸／メチオニンアミド比はより低
い転換率という欠点を示し、一方より高い比は生成物に
おいて得られる鏡像体過剰に影響する。本発明の方法
で、９５％より大きい、特に９８％より大きい、更に特
に９９％より大きいの鏡像体過剰が得られる。
基の混合物中に存在する、夫々Ｄ‐又はＬ‐メチオニン
アミドのシッフ塩基の量に対して、夫々Ｌ‐又はＤ‐マ
ンデル酸の０．８〜１．１当量を使用することが好まし
い。より低いマンデル酸／メチオニンアミド比はより低
い転換率という欠点を示し、一方より高い比は生成物に
おいて得られる鏡像体過剰に影響する。本発明の方法
で、９５％より大きい、特に９８％より大きい、更に特
に９９％より大きいの鏡像体過剰が得られる。
【０００８】Ｌ‐及びＤ‐メチオニンアミドのシッフ塩
基の混合物に代って、勿論Ｌ‐及びＤ‐メチオニンアミ
ドの混合物とアルデヒドを使用することもまた可能であ
り、その場合、メチオニンアミドのシッフ塩基は平衡反
応でその場で形成されると考えられる。形成されたシッ
フ塩基の量に対して水の１当量がシッフ塩基の形成にお
いて放出されるという事実から見て、追加の水がこの場
合に反応混合物に添加される必要はない。
基の混合物に代って、勿論Ｌ‐及びＤ‐メチオニンアミ
ドの混合物とアルデヒドを使用することもまた可能であ
り、その場合、メチオニンアミドのシッフ塩基は平衡反
応でその場で形成されると考えられる。形成されたシッ
フ塩基の量に対して水の１当量がシッフ塩基の形成にお
いて放出されるという事実から見て、追加の水がこの場
合に反応混合物に添加される必要はない。
【０００９】Ｌ‐及びＤ‐メチオニンアミド又はそれら
のシッフ塩基の混合物は、二つの鏡像体のラセミ混合物
であってよく、又は二つの鏡像体の任意の他の割合であ
ってよい。
のシッフ塩基の混合物は、二つの鏡像体のラセミ混合物
であってよく、又は二つの鏡像体の任意の他の割合であ
ってよい。
【００１０】実際に、Ｌ‐及びＤ‐メチオニンアミドの
ラセミ体又は事実上ラセミ状の混合物、例えば２０％よ
り小さい鏡像体過剰値を持つＤ‐及びＬ‐メチオニンア
ミドの混合物が通常使用されるであろう。
ラセミ体又は事実上ラセミ状の混合物、例えば２０％よ
り小さい鏡像体過剰値を持つＤ‐及びＬ‐メチオニンア
ミドの混合物が通常使用されるであろう。
【００１１】光学活性マンデル酸として、通常９５％よ
り大きい、好ましくは９８％より大きい、特に９９％よ
り大きい鏡像体過剰値を持つ光学活性マンデル酸が使用
される。
り大きい、好ましくは９８％より大きい、特に９９％よ
り大きい鏡像体過剰値を持つ光学活性マンデル酸が使用
される。
【００１２】また本発明は、中間体として得られるマン
デル酸とメチオニンアミドの新しいジアステレオマーＬ
Ｄ及びＤＬ塩に関する。
デル酸とメチオニンアミドの新しいジアステレオマーＬ
Ｄ及びＤＬ塩に関する。
【００１３】本発明の方法において使用されてよいアル
デヒドの例は、芳香族アルデヒド例えばベンズアルデヒ
ド、アニスアルデヒド、オルト‐、パラ‐又はメタ‐ニ
トロベンズアルデヒド、オルト‐、パラ‐又はメタ‐ク
ロロベンズアルデヒド、あるいは脂肪族アルデヒド例え
ばイソブチルアルデヒド又はイソバレルアルデヒドであ
る。好ましくは、ベンズアルデヒドが使用される。加え
られるアルデヒドの量は、メチオニンアミドの量に対し
て０．５〜４．０当量、好ましくは１〜２当量である。
デヒドの例は、芳香族アルデヒド例えばベンズアルデヒ
ド、アニスアルデヒド、オルト‐、パラ‐又はメタ‐ニ
トロベンズアルデヒド、オルト‐、パラ‐又はメタ‐ク
ロロベンズアルデヒド、あるいは脂肪族アルデヒド例え
ばイソブチルアルデヒド又はイソバレルアルデヒドであ
る。好ましくは、ベンズアルデヒドが使用される。加え
られるアルデヒドの量は、メチオニンアミドの量に対し
て０．５〜４．０当量、好ましくは１〜２当量である。
【００１４】本発明の方法のための有機溶剤の適当な例
は、塩素化炭化水素例えばジクロルメタン、ジクロルエ
タン及びクロロホルム、芳香族炭化水素例えばトルエ
ン、キシレン及びベンゼン、エーテル例えばメチルター
シャリー‐ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン及びアニソール、エステル例えば酢酸ブチル及び
酢酸エチル、ケトン例えばアセトン、ブタノン及びメチ
ルイソブチルケトン、カルボン酸、アルデヒド又は該物
質の混合物である。溶媒は、それがメチオニンアミド、
光学活性マンデル酸又はアルデヒドと不可逆的化学反応
を起さないように選ばれなければならない。好ましくは
水と混和しない非極性溶媒と極性溶媒例えばメタノール
又はエタノールのような低級アルコールの少量の混合物
が溶媒として使用される。そのような混合物の適当な例
は、メチルターシャリー‐ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）
とメタノール、トルエンとメタノール、及びメチルイソ
ブチルケトン（ＭＩＢＫ）とメタノールである。
は、塩素化炭化水素例えばジクロルメタン、ジクロルエ
タン及びクロロホルム、芳香族炭化水素例えばトルエ
ン、キシレン及びベンゼン、エーテル例えばメチルター
シャリー‐ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン及びアニソール、エステル例えば酢酸ブチル及び
酢酸エチル、ケトン例えばアセトン、ブタノン及びメチ
ルイソブチルケトン、カルボン酸、アルデヒド又は該物
質の混合物である。溶媒は、それがメチオニンアミド、
光学活性マンデル酸又はアルデヒドと不可逆的化学反応
を起さないように選ばれなければならない。好ましくは
水と混和しない非極性溶媒と極性溶媒例えばメタノール
又はエタノールのような低級アルコールの少量の混合物
が溶媒として使用される。そのような混合物の適当な例
は、メチルターシャリー‐ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）
とメタノール、トルエンとメタノール、及びメチルイソ
ブチルケトン（ＭＩＢＫ）とメタノールである。
【００１５】本発明の方法が実施される圧力は決定的で
はなく、それは例えば０．０１〜１ＭＰａである。好ま
しくは本方法は大気圧で実施される。温度は広い範囲内
で変化してよく、通常それは２０℃と９０℃の間であ
る。本発明の方法が実施される最適温度は、一方ではよ
り高温でのより高い反応速度の利点、また他方ではより
低温でのジアステレオマー塩のより低い溶解性の利点を
比較考量することに一部依存する。反応時間は、通常
０．１〜８時間であり、好ましくは０．１〜２時間であ
る。
はなく、それは例えば０．０１〜１ＭＰａである。好ま
しくは本方法は大気圧で実施される。温度は広い範囲内
で変化してよく、通常それは２０℃と９０℃の間であ
る。本発明の方法が実施される最適温度は、一方ではよ
り高温でのより高い反応速度の利点、また他方ではより
低温でのジアステレオマー塩のより低い溶解性の利点を
比較考量することに一部依存する。反応時間は、通常
０．１〜８時間であり、好ましくは０．１〜２時間であ
る。
【００１６】反応の終了時点でのジアステレオマー塩の
スラリー濃度は、通常約５〜３０重量％であり、好まし
くは１０〜２０重量％である。
スラリー濃度は、通常約５〜３０重量％であり、好まし
くは１０〜２０重量％である。
【００１７】光学活性メチオニンアミドは、水及び鉱酸
例えば塩酸、硫酸、硝酸又はりん酸の事実上等モル量の
混合物中に塩を溶解し、そして抽出剤の助けにより光学
活性マンデル酸を抽出することにより、分離されたジア
ステレオマー塩から得られることができる。適当な抽出
剤は、例えばメチルターシャリー‐ブチルエーテル、メ
チルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル又はア
ミルアルコールのようなエーテル、アルコール、ケトン
又はエステルである。
例えば塩酸、硫酸、硝酸又はりん酸の事実上等モル量の
混合物中に塩を溶解し、そして抽出剤の助けにより光学
活性マンデル酸を抽出することにより、分離されたジア
ステレオマー塩から得られることができる。適当な抽出
剤は、例えばメチルターシャリー‐ブチルエーテル、メ
チルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル又はア
ミルアルコールのようなエーテル、アルコール、ケトン
又はエステルである。
【００１８】得られた光学活性メチオニンアミドは、公
知の方法により例えば希釈された鉱酸例えば塩酸、硫
酸、硝酸又はりん酸の過剰量による加水分解を経て対応
するアミノ酸に転換され得る。加水分解は、好ましくは
６０〜１００℃で、特に８５〜９５℃で実施される。光
学活性メチオニンは、例えば輸液中で使用される。
知の方法により例えば希釈された鉱酸例えば塩酸、硫
酸、硝酸又はりん酸の過剰量による加水分解を経て対応
するアミノ酸に転換され得る。加水分解は、好ましくは
６０〜１００℃で、特に８５〜９５℃で実施される。光
学活性メチオニンは、例えば輸液中で使用される。
【００１９】反応混合物のジアステレオマー塩は、通常
加水分解及び更に処理される前に分離される。
加水分解及び更に処理される前に分離される。
【００２０】Ｄ‐及びＬ‐メチオニンアミドの混合物
は、それ自体公知の方法で得られることができる。好ま
しくは、本発明の方法は、英国特許第1548032 号公報に
記述されているように、有機溶剤中でＤ、Ｌ‐メチオニ
ンニトリルをアルデヒド又はケトン例えばベンズアルデ
ヒドの少なくとも１当量、及び塩基好ましくは強塩基と
反応することによってＤ、Ｌ‐メチオニンアミドのシッ
フ塩基が調製される方法と結合して使用される。これら
の条件下で、メチオニンアミドのシッフ塩基のラセミ化
が起ることが判っている。それゆえに、本発明の方法の
特に適当な実施態様は、ジアステレオマーメチオニンア
ミド／マンデル酸塩の結晶化及び濾過そして例えば塩基
性水抽出による残余の光学活性マンデル酸の除去後に得
られた、残留のメチオニンアミドシッフ塩基を含む濾液
をＤ、Ｌ‐メチオニンアミドの調製反応に戻すことによ
り得られる。更に、得られた光学活性マンデル酸は再利
用し得る。追加される利点は、マンデル酸の光学的純度
が連続するサイクルにおいて徐々に上昇することであ
る。Ｌ‐又はＤ‐マンデル酸の等モルより少ない量の使
用の結果として、本発明の反応中のメチオニンアミド／
マンデル酸塩の形成におけるメチオニンアミド又はその
シッフ塩基の量に対する比較的低い転換率は、この方法
で完全に補われる。
は、それ自体公知の方法で得られることができる。好ま
しくは、本発明の方法は、英国特許第1548032 号公報に
記述されているように、有機溶剤中でＤ、Ｌ‐メチオニ
ンニトリルをアルデヒド又はケトン例えばベンズアルデ
ヒドの少なくとも１当量、及び塩基好ましくは強塩基と
反応することによってＤ、Ｌ‐メチオニンアミドのシッ
フ塩基が調製される方法と結合して使用される。これら
の条件下で、メチオニンアミドのシッフ塩基のラセミ化
が起ることが判っている。それゆえに、本発明の方法の
特に適当な実施態様は、ジアステレオマーメチオニンア
ミド／マンデル酸塩の結晶化及び濾過そして例えば塩基
性水抽出による残余の光学活性マンデル酸の除去後に得
られた、残留のメチオニンアミドシッフ塩基を含む濾液
をＤ、Ｌ‐メチオニンアミドの調製反応に戻すことによ
り得られる。更に、得られた光学活性マンデル酸は再利
用し得る。追加される利点は、マンデル酸の光学的純度
が連続するサイクルにおいて徐々に上昇することであ
る。Ｌ‐又はＤ‐マンデル酸の等モルより少ない量の使
用の結果として、本発明の反応中のメチオニンアミド／
マンデル酸塩の形成におけるメチオニンアミド又はその
シッフ塩基の量に対する比較的低い転換率は、この方法
で完全に補われる。
【００２１】本発明は、次の実施例に限定されることな
く、それらと関連して更に説明される。
く、それらと関連して更に説明される。
【００２２】
【実施例】各実施例は、窒素雰囲気中で実施される。得
られた生成物を分析するために使用された方法は薄層ク
ロマトグラフィーであり、次のものがそのために使用さ
れる： メルク（Ｍｅｒｃｋ）６０ Ｆ ２５４シリカゲルが、
薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）の担体として使用さ
れる。ｔｌｃ検出法は、紫外線（短波）及びニンヒドリ
ンである。三つのｔｌｃ溶出液及びそれらが使用される
体積比は： Ａ ＣＨＣｌ3 （６０）−ＣＨ3 ＯＨ（４５）−ＮＨ4
ＯＨ（２０）（２５重量％） Ｂ 第二級ブタノール（７５）−ギ酸（１５）−水（１
０） Ｃ ｎ‐ブタノール（１）−酢酸（１）−酢酸エチル
（１）−水（１） 選択率（鏡像体純度）は次のように定義される： 選択率＝５０％＋５０×［α］20 D ／ｍａｘ．［α］20
D ％鏡像体 Ｄ‐メチオニンアミド塩酸塩の最大比旋光度は米国特許
第4,847,412 号明細書に記載されており、［α］20 D ＝
−１８．２度（ｃ＝１．０；水）である。
られた生成物を分析するために使用された方法は薄層ク
ロマトグラフィーであり、次のものがそのために使用さ
れる： メルク（Ｍｅｒｃｋ）６０ Ｆ ２５４シリカゲルが、
薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）の担体として使用さ
れる。ｔｌｃ検出法は、紫外線（短波）及びニンヒドリ
ンである。三つのｔｌｃ溶出液及びそれらが使用される
体積比は： Ａ ＣＨＣｌ3 （６０）−ＣＨ3 ＯＨ（４５）−ＮＨ4
ＯＨ（２０）（２５重量％） Ｂ 第二級ブタノール（７５）−ギ酸（１５）−水（１
０） Ｃ ｎ‐ブタノール（１）−酢酸（１）−酢酸エチル
（１）−水（１） 選択率（鏡像体純度）は次のように定義される： 選択率＝５０％＋５０×［α］20 D ／ｍａｘ．［α］20
D ％鏡像体 Ｄ‐メチオニンアミド塩酸塩の最大比旋光度は米国特許
第4,847,412 号明細書に記載されており、［α］20 D ＝
−１８．２度（ｃ＝１．０；水）である。
【００２３】Ｌ‐メチオニンの最大比旋光度は、ダブリ
ュー．ジェイ．ポープ (W.J.Pope)及びジェイ．リー(J.
Ree) 、ジャーナル オブ ケミカルソサエティー(J.Ch
em.Soc.) ９７号、２１９９頁、１９１０年に与えられ
ており、［α］20 D ＝＋２３．４度（ｃ＝３．０；１．
０Ｎ塩酸）である。
ュー．ジェイ．ポープ (W.J.Pope)及びジェイ．リー(J.
Ree) 、ジャーナル オブ ケミカルソサエティー(J.Ch
em.Soc.) ９７号、２１９９頁、１９１０年に与えられ
ており、［α］20 D ＝＋２３．４度（ｃ＝３．０；１．
０Ｎ塩酸）である。
【００２４】
【比較例】等モル分割 Ｄ、Ｌ‐Ｎ‐ベンジリデン‐メチオニンアミド（ベンズ
アルデヒドとＤ、Ｌ‐メチオニンアミドのシッフ塩基）
の０．１モル（２３．６グラム）、Ｄ‐マンデル酸の
０．１モル（１５．２グラム）、ｎ‐ジ‐ブチルエーテ
ルの２５０ミリリットル、メタノールの１０ミリリット
ル及び水の２ミリリットル（０．１１モル）が、攪拌
機、温度計及び還流凝縮器を取付けた反応フラスコ中で
７１℃の温度で３時間攪拌された。
アルデヒドとＤ、Ｌ‐メチオニンアミドのシッフ塩基）
の０．１モル（２３．６グラム）、Ｄ‐マンデル酸の
０．１モル（１５．２グラム）、ｎ‐ジ‐ブチルエーテ
ルの２５０ミリリットル、メタノールの１０ミリリット
ル及び水の２ミリリットル（０．１１モル）が、攪拌
機、温度計及び還流凝縮器を取付けた反応フラスコ中で
７１℃の温度で３時間攪拌された。
【００２５】２０℃まで冷却後、得られた塩はガラスフ
ィルターを通して濾過され、そしてｎ‐ジブチルエーテ
ルの３０ミリリットルを３回使用して洗浄された。塩の
収量は２６．９グラムであった。
ィルターを通して濾過され、そしてｎ‐ジブチルエーテ
ルの３０ミリリットルを３回使用して洗浄された。塩の
収量は２６．９グラムであった。
【００２６】得られた塩の３．０グラム（０．０１モ
ル）は、水の２ミリリットル、３６重量％塩酸の３ミリ
リットル及びアセトンの５ミリリットルの混合物中に５
０℃の温度で溶解された。次に、攪拌しながら、アセト
ンの１００ミリリットルがこの透明溶液に加えられた。
ガラスフィルターを通しての濾過及び洗浄（アセトンの
１０ミリリットルで３回）後、得られた乾燥されたメチ
オニンアミド塩酸塩の比旋光度（収量＝１．５グラム；
ｔｌｃ純度）は、 ［α］20 D ＝＋１．０度（ｃ＝１．０；水）；選択率＝
５２．７％Ｌ‐鏡像体であった。
ル）は、水の２ミリリットル、３６重量％塩酸の３ミリ
リットル及びアセトンの５ミリリットルの混合物中に５
０℃の温度で溶解された。次に、攪拌しながら、アセト
ンの１００ミリリットルがこの透明溶液に加えられた。
ガラスフィルターを通しての濾過及び洗浄（アセトンの
１０ミリリットルで３回）後、得られた乾燥されたメチ
オニンアミド塩酸塩の比旋光度（収量＝１．５グラム；
ｔｌｃ純度）は、 ［α］20 D ＝＋１．０度（ｃ＝１．０；水）；選択率＝
５２．７％Ｌ‐鏡像体であった。
【００２７】
【実施例Ｉ】０．５当量Ｄ‐マンデル酸の助けによる分割 Ｄ、Ｌ‐Ｎ‐ベンジリデン‐メチオニンアミドの０．１
モル（２３．６グラム）、Ｄ‐マンデル酸の０．０５モ
ル（７．５グラム）、メチルイソブチルケトンの９０ミ
リリットル、メタノールの１０ミリリットル及び水の
０．９ミリリットル（０．０５モル）が、攪拌機、温度
計及び還流凝縮器を取付けた反応フラスコ中で５０℃の
温度で１５分間（ｔ）攪拌された。
モル（２３．６グラム）、Ｄ‐マンデル酸の０．０５モ
ル（７．５グラム）、メチルイソブチルケトンの９０ミ
リリットル、メタノールの１０ミリリットル及び水の
０．９ミリリットル（０．０５モル）が、攪拌機、温度
計及び還流凝縮器を取付けた反応フラスコ中で５０℃の
温度で１５分間（ｔ）攪拌された。
【００２８】３０℃まで冷却後得られたジアステレオマ
ー塩はガラスフィルターを通して濾過され、そしてメチ
ルイソブチルケトンの２０ミリリットルを３回使用して
洗浄された。乾燥後得られた塩の量は、８．２グラム
で、それは、使用したＬ‐メチオニンアミドの量に関し
て５４．７％の効率（Ｅ）に相当する。
ー塩はガラスフィルターを通して濾過され、そしてメチ
ルイソブチルケトンの２０ミリリットルを３回使用して
洗浄された。乾燥後得られた塩の量は、８．２グラム
で、それは、使用したＬ‐メチオニンアミドの量に関し
て５４．７％の効率（Ｅ）に相当する。
【００２９】このジアステレオマー塩から調製されたｔ
ｌｃ純度のメチオニンアミド塩酸塩の比旋光度は、 ［α］20 D ＝＋１７．９度（ｃ＝１．０；水）；選択率
＝９９．２％Ｌ‐鏡像体（Ｌ）であった。
ｌｃ純度のメチオニンアミド塩酸塩の比旋光度は、 ［α］20 D ＝＋１７．９度（ｃ＝１．０；水）；選択率
＝９９．２％Ｌ‐鏡像体（Ｌ）であった。
【００３０】
【実施例ＩＩ〜Ｖ】実施例Ｉが繰り返された。データは
表１に示される。表１中の略語は以下の通りである。 ＢＩＭＡ＝Ｄ、Ｌ‐Ｎ‐ベンジリデンメチオニンアミド ＭＡ＝マンデル酸 ＢＡ＝ベンズアルデヒド ＭＴＢＥ＝メチルターシャリー‐ブチルエーテル
表１に示される。表１中の略語は以下の通りである。 ＢＩＭＡ＝Ｄ、Ｌ‐Ｎ‐ベンジリデンメチオニンアミド ＭＡ＝マンデル酸 ＢＡ＝ベンズアルデヒド ＭＴＢＥ＝メチルターシャリー‐ブチルエーテル
【００３１】
【表１】
【００３２】
【実施例ＶＩ】０．５当量より少ないＤ‐マンデル酸の助けによる分割
及び続くＬ‐メチオニンへのＬ‐メチオニンアミドの酸
加水分解 Ｄ、Ｌ‐Ｎ‐ベンジリデン‐メチオニンアミドの２．７
モル（６３７グラム）、Ｄ‐マンデル酸の１．２５モル
（１９０グラム）、メチルターシャリー‐ブチルエーテ
ルの１１５０ミリリットル、メタノールの２００ミリリ
ットル及び水の２３ミリリットル（１．２５モル）が、
攪拌機、温度計及び還流凝縮器を取付けた反応容器中で
５０℃で１時間攪拌された。
及び続くＬ‐メチオニンへのＬ‐メチオニンアミドの酸
加水分解 Ｄ、Ｌ‐Ｎ‐ベンジリデン‐メチオニンアミドの２．７
モル（６３７グラム）、Ｄ‐マンデル酸の１．２５モル
（１９０グラム）、メチルターシャリー‐ブチルエーテ
ルの１１５０ミリリットル、メタノールの２００ミリリ
ットル及び水の２３ミリリットル（１．２５モル）が、
攪拌機、温度計及び還流凝縮器を取付けた反応容器中で
５０℃で１時間攪拌された。
【００３３】３０℃まで冷却後得られたジアステレオマ
ー塩はガラスフィルターを通して濾過され、そして８５
体積％メチルターシャリー‐ブチルエーテル／メタノー
ルの２００ミリリットルを５回使用して洗浄された。乾
燥後得られた収量は２１２グラムであり、それは使用し
たＬ‐メチオニンアミドの量に関して５２．４％の効率
に相当する。
ー塩はガラスフィルターを通して濾過され、そして８５
体積％メチルターシャリー‐ブチルエーテル／メタノー
ルの２００ミリリットルを５回使用して洗浄された。乾
燥後得られた収量は２１２グラムであり、それは使用し
たＬ‐メチオニンアミドの量に関して５２．４％の効率
に相当する。
【００３４】ジアステレオマー塩の２０８グラム（０．
６９モル）が、水の２１０ミリリットル及び９６重量％
硫酸の２５ミリリットル（０．４５モル）の混合物中に
溶解され、そして次にＤ‐マンデル酸が、３０℃の温度
でメチルターシャリー‐ブチルエーテルの３００ミリリ
ットルを４回使用して抽出によって除去された。
６９モル）が、水の２１０ミリリットル及び９６重量％
硫酸の２５ミリリットル（０．４５モル）の混合物中に
溶解され、そして次にＤ‐マンデル酸が、３０℃の温度
でメチルターシャリー‐ブチルエーテルの３００ミリリ
ットルを４回使用して抽出によって除去された。
【００３５】９６重量％硫酸の９０ミリリットルが、Ｌ
‐メチオニンアミド硫酸塩水溶液に加えられ、そしてこ
れは９０℃で攪拌しながら３時間Ｌ‐メチオニンに加水
分解された。酸水解物は、６０〜８０℃の温度で攪拌し
ながら２５重量％アンモニアの２５０ミリリットルを使
用してｐＨ６まで中和された。
‐メチオニンアミド硫酸塩水溶液に加えられ、そしてこ
れは９０℃で攪拌しながら３時間Ｌ‐メチオニンに加水
分解された。酸水解物は、６０〜８０℃の温度で攪拌し
ながら２５重量％アンモニアの２５０ミリリットルを使
用してｐＨ６まで中和された。
【００３６】２５℃まで冷却後得られたＬ‐メチオニン
はガラスフィルターを通して濾過され、そして次に水
（Ｌ‐メチオニンで飽和された）の１００ミリリットル
を２回及び７０体積％メタノール／水の７５ミリリット
ルを４回使用して洗浄された。
はガラスフィルターを通して濾過され、そして次に水
（Ｌ‐メチオニンで飽和された）の１００ミリリットル
を２回及び７０体積％メタノール／水の７５ミリリット
ルを４回使用して洗浄された。
【００３７】乾燥後得られたｔｌｃ純度のＬ‐メチオニ
ンの収量は９０．３グラムであり、それは８８．２％の
効率に相当する。Ｌ‐メチオニンの比旋光度は、［α］
20 D ＝＋２２．９度（ｃ＝３．０；１．０Ｎ塩酸）、選
択率＝９９．０％である。 文献値：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９７，第２１９９頁
（１９１０），Ｗ．Ｊ．ポープ、Ｊ．リード ［α］20 D ＝＋２３．４度（ｃ＝３．０；１．０Ｎ塩
酸）
ンの収量は９０．３グラムであり、それは８８．２％の
効率に相当する。Ｌ‐メチオニンの比旋光度は、［α］
20 D ＝＋２２．９度（ｃ＝３．０；１．０Ｎ塩酸）、選
択率＝９９．０％である。 文献値：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９７，第２１９９頁
（１９１０），Ｗ．Ｊ．ポープ、Ｊ．リード ［α］20 D ＝＋２３．４度（ｃ＝３．０；１．０Ｎ塩
酸）
【００３８】
【発明の効果】本発明によれば、光学純度の高い光学活
性メチオニンアミドが得られ、かつ全体効率の高い光学
活性メチオニンアミドの調製法を提供することができ
る。
性メチオニンアミドが得られ、かつ全体効率の高い光学
活性メチオニンアミドの調製法を提供することができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クリナス ベルナルダス ブロックステル マン オランダ国、6151 ジーイー シッタル ト、ブルク ルイテンストラート 41
Claims (11)
- 【請求項１】 水及び有機溶剤の存在下に、光学活性カ
ルボン酸を使用して、Ｄ‐及びＬ‐メチオニンアミドの
シッフ塩基の混合物が少なくとも部分的にメチオニンア
ミドとカルボン酸の塩に転換され、該塩のジアステレオ
マーの一つから実質的に成る部分が得られた反応混合物
から分離され、そしてその塩が光学活性メチオニンアミ
ドに転換される光学活性メチオニンアミドの調製法にお
いて、Ｌ‐又はＤ‐マンデル酸が夫々光学活性カルボン
酸として使用され、Ｌ‐又はＤ‐マンデル酸の量が夫
々、Ｄ‐及びＬ‐メチオニンアミドのシッフ塩基の混合
物中に存在するＤ‐又はＬ‐メチオニンアミドのシッフ
塩基の量の夫々に対して１．２当量より少なく、かつマ
ンデル酸の量に対して少なくとも当モルの水の量が使用
されることを特徴とする調製法。 - 【請求項２】 Ｌ‐及びＤ‐メチオニンアミドの混合物
が少なくとも部分的に、メチオニンアミドの量に対して
０．５〜４当量のアルデヒド及び有機溶剤の存在下に、
光学活性カルボン酸を使用して、メチオニンアミドとカ
ルボン酸の塩に転換され、該塩のジアステレオマーの一
つから実質的に成る部分が得られた反応混合物から分離
され、そしてその塩は光学活性メチオニンアミドに転換
される光学活性メチオニンアミドの調製法において、Ｌ
‐又はＤ‐マンデル酸が光学活性カルボン酸として使用
され、かつＬ‐又はＤ‐マンデル酸の量が夫々、Ｄ‐及
びＬ‐メチオニンアミドの混合物中に存在するＤ‐又は
Ｌ‐メチオニンアミドの量の夫々に対して１．２当量よ
り少ないことを特徴とする調製法。 - 【請求項３】 メチオニンアミドの量に対して１〜２当
量のアルデヒドを使用することを特徴とする請求項２記
載の方法。 - 【請求項４】 Ｌ‐及びＤ‐メチオニンアミド又はそれ
らのシッフ塩基のラセミ体又は事実上ラセミ混合物が使
用されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一に
記載の方法。 - 【請求項５】 Ｄ‐及びＬ‐メチオニンアミド又はそれ
らのシッフ塩基の混合物中に存在するＤ‐又はＬ‐メチ
オニンアミドの夫々、又はそれらのシッフ塩基の量に対
して夫々Ｌ‐又はＤ‐マンデル酸の０．８〜１．１当量
が使用されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか
一に記載の方法。 - 【請求項６】 ９８％より大きい鏡像体過剰を持つマン
デル酸が光学活性マンデル酸として使用されることを特
徴とする請求項１〜５のいずれか一に記載の方法。 - 【請求項７】 水と混和しない非極性溶媒と極性溶媒の
混合物が有機溶剤として使用されることを特徴とする請
求項１〜６のいずれか一に記載の方法。 - 【請求項８】 メチオニンニトリルの量に対して少なく
とも１当量のアルデヒド又はケトンの存在下、有機溶剤
中の塩基の存在下でＬ‐及びＤ‐メチオニンニトリルの
混合物を反応させることによってＬ‐及びＤ‐メチオニ
ンアミドのシッフ塩基の混合物が少なくとも部分的に調
製され、その際ジアステレオマー塩の分離及び光学活性
マンデル酸の除去後に得られた反応混合物がＤ，Ｌ‐メ
チオニンアミド調製のシッフ塩基に戻されることを特徴
とする請求項１〜７のいずれか一に記載の方法。 - 【請求項９】 Ｄ‐メチオニンアミドとＬ‐マンデル酸
のＤＬ‐塩。 - 【請求項１０】 Ｌ‐メチオニンアミドとＤ‐マンデル
酸のＬＤ‐塩。 - 【請求項１１】 請求項１〜８のいずれか一の方法によ
り得られた光学活性メチオニンアミドが、対応するメチ
オニンに加水分解される光学活性メチオニンの調製法。
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| NL9201230A NL9201230A (nl) | 1992-07-09 | 1992-07-09 | Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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