KR20070090923A - 메탈로프로테이나제 억제제로서의 신규 히단토인 유도체 - Google Patents

메탈로프로테이나제 억제제로서의 신규 히단토인 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물; 그의 제조 방법; 그를 함유하는 제약 조성물; 그 제약 조성물의 제조 방법; 및 치료법에서의 그의 용도를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112007043324029-PCT00041
식 중, R1, R2, A, A1 및 B는 본원 명세서에 정의된 바와 같다. 상기 화합물은 MMP 억제제로서 유용하다.
MMP 억제제, 히단토인 유도체, 메탈로프로테이나제, 매트릭스 메탈로프로테이나제, MMP

Description

메탈로프로테이나제 억제제로서의 신규 히단토인 유도체 {NOVEL HYDANTOIN DERIVATIVES AS METALLOPROTEINASE INHIBITORS}
본 발명은 신규 히단토인 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물 및 치료법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
메탈로프로테이나제는 최근에 그의 수가 현저히 증가되고 있는 프로테이나제 (효소)의 거대족이다. 문헌 [N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6]에 기재된 바와 같이, 이들 효소는 구조 및 기능에 따라 족 및 아족으로 분류되었다. 메탈로프로테이나제의 예로는 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP), 예를 들어 콜라게나제 (MMP1, MMP8, MMP13), 젤라티나제 (MMP2, MMP9), 스트로멜리신 (MMP3, MMP10, MMP11), 매트릴리신 (MMP7), 메탈로엘라스타제 (MMP12), 에나멜리신 (MMP19), MT-MMP (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); TNF 전환 효소 (ADAM10 및 TACE)와 같은 세크레타제 및 쉐다제 (sheddase)를 포함하는 레프롤리신 또는 아다말리신 또는 MDC족; 프로콜라겐 프로세싱 프로테이나제 (PCP)와 같은 효소를 포함하는 아스타신족; 및 기타 메탈로프로테이나제, 예를 들어 아그레카나제, 엔도텔린 전환 효소족 및 안지오텐신 전환 효소족이 포함된다.
메탈로프로테이나제는 배아 발생, 골 형성 및 월경 중 자궁 재형성과 같은 조직 재형성에 관여하는 많은 생리적 질환 과정에 중요한 것으로 생각된다. 이는 콜라겐, 프로테오글리칸 및 피브로넥틴과 같은 광범위한 매트릭스 기질을 절단하는 메탈로프로테이나제의 능력에 기초한 것이다. 메탈로프로테이나제는 또한 종양 괴사 인자 (TNF)와 같은 생물학적으로 중요한 세포 매개자의 프로세싱 또는 분비; 및 저친화성 IgE 수용체 CD23 (더 완전한 목록은 문헌 [N.M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321:265-279] 참조)과 같은, 생물학적으로 중요한 막 단백질의 번역후 단백질분해 프로세싱 또는 쉐딩 (shedding)에 중요한 것으로 생각된다.
메탈로프로테이나제는 많은 질환 또는 증상과 관련이 있다. 1종 이상의 메탈로프로테이나제 활성의 억제는 이들 질환 또는 증상, 예를 들어 각종 염증성 및 알레르기성 질환, 예를 들어 관절의 염증 (특히, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 통풍), 위장관의 염증 (특히, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 및 위염), 피부의 염증 (특히, 건선, 습진 및 피부염); 종양 전이 또는 침윤; 골관절염과 같은 세포외 매트릭스의 비조절된 분해와 관련된 질환; 골 재흡수 질환 (예를 들면, 골다공증 및 파제트병); 이상 혈관형성과 관련된 질환; 당뇨병, 치주 질환 (예를 들면, 치은염), 각막 궤양, 피부 궤양, 수술후 증상 (예를 들면, 결장 문합술) 및 피부 상처 치유와 관련된 콜라겐 재형성 증강; 중추 및 말초 신경계의 탈수초성 질환 (예를 들면, 다발성 경화증); 알츠하이머병; 심혈관 질환, 예를 들면 재발협착증 및 아테롬성 동맥경화증에서 관찰되는 세포외 매트릭스 재형성; 천식; 비염; 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)에서 아주 이로울 수 있다.
대식세포 엘라스타제 또는 메탈로엘라스타제라고도 공지된 MMP12는 처음에 샤피로 (Shapiro) 등 [1992, Journal of Biological Chemistry 267:4664]에 의해 마우스에서 클로닝되었고 1995년에는 동일한 연구진에 의해 인간에서 클로닝되었다. MMP-12는 활성화된 대식세포에서 우선적으로 발현되며 흡연가의 폐포 대식세포 [Shapiro et al., 1993, Journal of Biological Chemistry, 268:23824] 뿐만 아니라 관절경화증 병소 내의 포말 세포에서도 [Matsumoto et al., 1998, Am J Pathol 153:109] 분비되는 것으로 밝혀졌다. COPD의 마우스 모델은 마우스에게 1주일에 6일 동안 1일에 2개피의 담배 연기를 6개월 동안 맡게 한 것에 기초한다. 야생형 마우스에서는 이러한 처치 후에 폐기종이 발병하였다. MMP12 녹아웃 (knock-out) 마우스를 이 모델로 시험했을 때에는 유의할만한 폐기종이 발생하지 않았으며, 이는 MMP-12가 COPD 병인에서의 핵심적인 효소임을 강하게 시사하는 것이다. COPD (폐기종 및 기관지염)에서 MMP12와 같은 MMP의 역할은 문헌 [Anderson and Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1):29-38]에 논의되어 있다. 최근에는 흡연이 인간 경동맥 플라크 칸가바리 (Kangavari)에서 대식세포 침윤 및 대식세포-유래된 MMP-12의 발현을 증가시키는 것으로 밝혀졌다 [Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102:(18), 36-39 Suppl. S, Oct 31, 2000].
MMP9 (젤라티나제 B; 92 kDa 타입 IV 콜라게나제; 92 kDa 젤라티나제)는 1989년에 먼저 정제하고, 이어서 클로닝하고, 서열분석한 분비 단백질이다 [S.M. Wilhelm et al (1989) J. Biol. Chem. 264 (29): 17213-17221; published erratum in J. Biol. Chem. (1990) 265 (36): 22570]. MMP9의 최근 리뷰는 이 프로테아제 에 대한 상세한 정보 및 참조문헌에 대한 탁월한 자료를 제공한다 [T.H. Vu & Z. Werb (1998) (In : Matrix Metalloproteinases, 1998, edited by W.C. Parks & R.P. Mecham, pp. 115-148, Academic Press. ISBN 0-12-545090-7]. 하기 특징은 문헌 [T.H. Vu & Z. Werb (1998)]에 의해 리뷰된 것으로부터 얻은 것이다.
MMP9의 발현은 영양막세포, 파골세포, 중성구 및 대식세포를 비롯한 소수의 세포 유형에 보통 제한된다. 그러나, 상기 발현은 이들 동일한 세포 및 다른 세포 유형에서 몇몇 매개자에 의해 (성장 인자 또는 시토킨에 세포를 노출시키는 것을 포함함) 유도될 수 있다. 이들은 염증 반응의 개시에 종종 관련되는 동일한 매개자이다. 다른 분비된 MMP와 같이, MMP9는 불활성 프로-효소로서 유리되고 후속으로 절단되어 효소적으로 활성인 효소를 형성한다. 이 생체내 활성화에 요구되는 프로테아제는 공지되어 있지 않다. 활성 MMP9 대 불활성 효소의 균형은 자연 발생 단백질인 TIMP-1 (메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제)과의 상호작용에 의해 생체내에서 추가로 조절된다. TIMP-1은 MMP9의 C-말단 영역에 결합하며, 이는 MMP9의 촉매 도메인의 억제를 유도한다. 프로-MMP9에서 활성 MMP9로의 절단, TIMP-1의 존재 및 ProMMP9의 유도된 발현의 균형은 연합하여 국부에 존재하는 촉매적 활성 MMP9의 양을 결정한다. 단백질분해적 활성 MMP9는 젤라틴, 엘라스틴, 및 천연 타입 IV 및 타입 V 콜라겐을 포함하는 기질을 공격하는데 반해서 천연 타입 I 콜라겐, 프로테오글리칸 또는 라미닌에 대한 활성은 없다.
각종 생리 및 병리학적 과정에서 MMP9의 역할과 관련된 무수한 데이타가 있다. 생리 역할에는 배아 착상의 초기에 자궁 상피를 통한 배아 영양막의 침윤; 뼈 의 성장 및 발생에서의 일부 역할; 및 혈관계에서 조직 내로의 염증성 세포의 이동이 포함된다.
효소 면역분석으로 측정되는 MMP9 유리는 다른 집단에 비해 비처리된 천식 환자으로부터의 체액 및 AM 상등액에서 유의하게 증대되었다 [Am. J. Resp. Cell & Mol. Biol., Nov 1997, 17 (5):583-591]. 또한, 증가된 MMP9 발현은 특정 다른 병리학적 상태에서 관찰되었으며, 따라서 MMP9는 질환 과정, 예컨대 COPD, 관절염, 종양 전이, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 및 아테롬성 동맥경화증에서의 플라크 파열 (급성 관상동맥 증상, 예컨대 심근 경색증을 유도함)과 관련된다.
많은 메탈로프로테이나제 억제제가 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [the reviews of MPP inhibitors by Beckett R.P. and Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3):259-282, and by Whittaker M. et al, 1999, Chemical Reviews 99(9):2735-2776] 참조).
WO 02/074767은 MMP 억제제, 특히 효능있는 MMP12 억제제로서 유용한 하기 화학식의 히단토인 유도체를 개시하고 있다.
Figure 112007043324029-PCT00001
본 발명자들은 메탈로프로테이나제의 억제제이고, MMP 예컨대, MMP12 및 MMP9의 억제에 특히 바람직한 추가 군의 히단토인 유도체를 본 발명에 와서야 개시한다. 본 발명의 화합물은 유익한 효능, 선택성 및/또는 약동학 특성을 가진다. 본 발명의 화합물은 WO 02/074767의 포괄적 범위에 속하지만, 그에 구체적으로 예시되지 않은 유형이다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112007043324029-PCT00002
식 중,
R1은 H, 할로겐, CF3 또는 CH2CN을 나타내고;
R2는 C1-3 알킬을 나타내고;
A, A1 및 B는 독립적으로 CH 또는 N을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 그의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물은 또한 각종 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 가능한 호변이성질체 형태 및 그의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다.
한 실시양태에서, R1은 클로로를 나타낸다.
한 실시양태에서, R1은 CF3을 나타낸다.
한 실시양태에서, R2는 메틸 또는 에틸을 나타낸다. 한 실시양태에서, R2는 메틸을 나타낸다.
한 실시양태에서, A 및 A1은 각각 N을 나타낸다. 또다른 실시양태에서, A는 N을 나타내고, A1은 CH를 나타낸다. 또다른 실시양태에서, A 및 A1은 각각 CH를 나타낸다.
한 실시양태에서, B는 N을 나타낸다. 또다른 실시양태에서, B는 CH를 나타낸다.
한 실시양태에서, R1은 CF3을 나타내고; R2는 메틸 또는 에틸을 나타내고; A 및 A1은 각각 N을 나타내고; B는 CH를 나타낸다.
한 실시양태에서, R1은 CF3을 나타내고; R2는 메틸 또는 에틸을 나타내고; A 및 A1은 각각 N을 나타내고; B는 N을 나타낸다.
한 실시양태에서, R1은 클로로를 나타내고; R2는 메틸 또는 에틸을 나타내 고; A는 N을 나타내고, A1은 CH를 나타내고; B는 N을 나타낸다.
한 실시양태에서, R1은 클로로를 나타내고; R2는 메틸 또는 에틸을 나타내고; A, A1 및 B는 각각 CH를 나타낸다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "C1-3 알킬"은 본원에서 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 이러한 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필이 포함된다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "할로겐"은 본원에서 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 예에는
(5S)-5-메틸-5-({[6-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]술포닐}메틸)이미다졸리딘-2,4-디온;
(5S)-5-({[6-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온;
{4-[2-({[(4S)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일]메틸}술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]페닐}아세토니트릴;
(5S)-5-메틸-5-{[(6-피리딘-3-일-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)술포닐]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온;
(5S)-5-({[6-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온; 및 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
예시된 각 화합물은 본 발명의 구체적이고 독립적인 측면을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 그의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 각종 광학 이성질체는 통상적 기술, 예를 들어 분별 결정화, 또는 HPLC을 사용하는 화합물의 라세미 혼합물의 분리에 의해 단리될 수 있다. 달리, 광학 이성질체는 비대칭 합성 또는 광학적 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 수득될 수 있다.
광학 이성질체가 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 본 발명자들은 본 발명의 개별적인 특정 실시양태로서 모든 개별적인 광학 활성 형태 및 이들의 조합형, 및 상응하는 라세미체를 개시한다.
바람직하게는 화학식 I의 화합물은 하기 나타내는 (5S)-입체 화학을 가진다:
<화학식 I>
Figure 112007043324029-PCT00003
호변이성질체가 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 본 발명자들은 본 발명의 개별적인 특정 실시양태로서 모든 개별적인 호변이성질체 형태 및 이들의 조합형을 개시한다.
본 발명은 염 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 적합한 염에는 유기 또는 무기 산, 또는 유기 또는 무기 염기로 형성된 염이 포함된다. 이러한 염은 보통 제약상 허용되는 염일 것이지만, 제약상 허용되지 않은 염도 특정 화합물의 제조 및 정제에 사용될 수 있다. 이러한 염에는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 시트레이트, 토실레이트 및 말레에이트 염, 및 인산 또는 황산으로 형성된 염 등의 산 부가염이 포함된다. 다른 측면에서, 적합한 염에는 염기 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 등의 알칼리 금속의 염, 칼슘 또는 마그네슘 등의 알칼리 토금속의 염, 또는 트리에틸아민 등의 유기 아민의 염이 있다.
화학식 I의 화합물의 염은 유리 염기 또는 그의 또다른 염을 1 당량 이상의 적절한 산 또는 염기와 반응시켜 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 동물에서 약리학상 활성을 가지고, 따라서 잠재적으로 제약으로서 유용하기 때문에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 메탈로프로테이나제 억제제이고, 따라서 MMP12 및/또는 MMP9로 매개되는 질환 또는 증상, 예컨대 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 관절염 (예를 들어, 류머티스성 관절염 및 골관절염), 아테롬성 동맥경화증 및 재협착증, 암, 침윤 및 전이, 조직 파괴에 관련된 질병, 인공고관절 이완, 치주 질환, 섬유증, 심근경색, 심장 질환, 간 및 신장 섬유증, 자궁내막증, 세포외 기질의 쇠약과 관련된 질병, 심부전, 대동맥류, 알츠하이머병 및 다발성 경화증 (MS) 등의 CNS 관련 질환, 혈액학적 이상의 치료에 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 MMP9 및 MMP12의 효능있는 억제제이다. 본 발명의 화합물은 또한 상대적으로 억제능이 부족한 각종 다른 MMP, 예컨대 MMP14에 대해서는 양호한 선택성을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료용 의약 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 MMP12 및/또는 MMP9의 억제가 유용한 질환 또는 증상의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 염증 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 폐쇄성 기도 질환, 예컨대 천식 또는 COPD의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 류마티스성 관절염, 골관절염, 아테롬성 동맥경화증, 암 또는 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 명세서의 문맥에서, 용어 "치료(법)"은 또한, 특정하게 달리 명시되어 있지 않다면 "예방"을 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로" 또한 이에 따라 해석되어야 한다.
예방은 해당 질환 또는 증상의 사전 징후를 겪고 있거나, 그의 증가된 위험 상태에 있는 것으로 간주되는 인간의 치료와 특히 관련되는 것으로 예상된다. 특정 질환 또는 증상의 발생 위험이 있는 인간에는 일반적으로 질환 또는 증상의 가족력이 있는 인간, 또는 유전적 시험 또는 스크리닝에 의해 질환 또는 증상의 발생에 특히 감수성인 것으로 확인되는 인간이 포함된다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, MMP12 및/또는 MMP9의 억제가 유용한 질환 또는 증상의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 기도 질환, 예를 들어 천식 또는 COPD의 치료 방법을 제공한다.
상기 언급된 치료 용도를 위해 투여되는 투여량은 물론, 사용되는 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료 및 치료되는 질병에 따라 변할 것이다. 화학식 I의 화합물/염 (활성 성분)의 일일 투여량은 0.001 내지 75 mg/kg, 특히 0.5 내지 30 mg/kg의 범위일 수 있다. 이러한 일일 용량은 필요시 분할 투여될 수 있다. 전형적으로, 단위 투여형은 본 발명의 화합물 약 1 내지 500 mg을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 그 자체로 사용될 수 있으나, 일반적으로 화학식 I의 화합물/염 (활성 성분)이 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 조합된 제약 조성물 형태로 투여될 것이다. 제약 조성물은 투여 방식에 따라 조성물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 보다 바람직하게는 0.10 내지 70 중량%의 활성 성분, 및 1 내지 99.95 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 99.90 중량%의 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함할 것이다. 적합한 제약 제제의 선택 및 제조에 대한 통상적 방법은 예를 들어 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은 치료하고자 하는 질환 또는 증상에 대한 표준 방법으로, 예를 들어 경구, 국소, 비경구, 구강, 비내, 질내 또는 직장내 투여에 의해 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이를 위하여, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 수단에 의해, 예를 들어 정제, 캡슐, 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 유화액, 크림, 연고, 겔, 비내용 분무제, 좌약, 미세 분말 또는 흡입용 에어로졸, 및 (정맥내, 근육내 또는 주입을 비롯한) 비경구용 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액 또는 멸균 유화액의 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 이외에도 상기 언급된 하나 이상의 질환 또는 증상을 치료하는 데 유용한 1종 이상의 약제, 예를 들어 "심비코트 (Symbicort)" (등록 상표) 제품을 함유할 수 있거나 이들을 함께 투여 (동시에 또는 순차적으로)할 수 있다.
본 발명은 추가로
a) 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물 (또는 그의 염)의 반응; 또는
b) 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 XII의 보론산 유도체의 반응; 또는
c) 하기 화학식 IX의 화합물과 탄산암모늄 및 시안화칼륨의 반응; 및
그후 임의로 그의 제약상 허용되는 염의 형성
을 포함하는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112007043324029-PCT00004
Figure 112007043324029-PCT00005
Figure 112007043324029-PCT00006
Figure 112007043324029-PCT00007
Figure 112007043324029-PCT00008
식 중,
R1, R2, A, A1 및 B는 화학식 I에 정의된 바와 같고,
L1 및 LG는 이탈기를 나타낸다.
상기 방법 (a)에서, 적합한 이탈기 L1에는 할로, 특히 클로로 또는 트리플루오로메틸술포네이트가 포함된다. 반응은 바람직하게는 적합한 용매에서 임의로 첨가된 염기의 존재하에 적합한 기간, 전형적으로 0.5 내지 16시간 동안 주위 내지 환류 온도에서 수행된다. 전형적으로 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 피리딘, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N-메틸피롤리딘 또는 디클로로메탄이 사용된 다. 사용되는 경우에, 첨가된 염기는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘, 또는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 카르보네이트일 수 있다. 반응은 전형적으로 주위 온도에서 0.5 내지 16시간 동안, 또는 크로마트그래피법 또는 분광법에 의해 측정시 반응 완료가 달성될 때까지 수행된다. 술포닐 할라이드와 각종 1급 및 2급 아민의 반응은 문헌에 잘 공지되어 있고, 조건의 변형은 당업자에게 명백할 것이다.
L1이 클로로를 나타내고 R2가 Me를 나타내는 화학식 II의 술포닐클로라이드는 WO 02/074767 및 거기서 인용되는 참조문헌에 개시되어 있다. R2가 C1-3 알킬을 나타내는 상응하는 화합물은 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 적합한 제조 방법은 하기 반응식 1에 역합성법으로 기재한다.
Figure 112007043324029-PCT00009
반응식 1에서, 보호기 (PG)는 카르바메이트 (예컨대, tert-부톡시카르바메이트), 아미드 (예컨대, 트리플루오로아세틸) 또는 알킬 (예컨대, tert-부틸 또는 벤질)일 수 있다. 이탈기 (LG)는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플루오로메틸술포네이트일 수 있다. 팔라듐-촉매화 스즈끼 커플링에서, 보론산 또는 피나콜보로네이트를 사용할 수 있다. 중간체 (IVa-c)를 친전자체 (VIIa-c) 및 붕소 시약 (XII) 간의 표준 스즈끼 커플링 [Chem. Rev. 1995, 95, 2457], 또는 다른 방식으로는 친전자체 (XI) 및 붕소 시약 (VIIIa-c) 간의 커플링에 의해 제조할 수 있다. 후자는 표준 미야우라 조건 [J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510]을 이용하여 화합물 (VIIa-c)로부터 수득할 수 있다. 메탄올 중의 염화수소 (PG = tert-부톡시카르보닐) 또는 1-클로로에틸 클로로포르메이트/메탄올 환류 (PG = tert-부틸 또는 벤질) [Synlett. 1993, 195-196]에 의한 화합물 (IVa-c)의 탈보호로 아민 (IIIa-c)을 히드로클로라이드 염으로서 수득한다. 유리 염기는 화합물 (IIIa-c)을 염기로 처리하고 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 톨루엔으로 추출하여 수득할 수 있다. 화합물 (IIIa-c)을 염 또는 염기로서 적합한 용매 (예컨대, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리딘 또는 N,N-디메틸포름아미드) 중에서 3급 아민 (예컨대, 트리에틸아민, 피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민)의 존재하에 술포닐 클로라이드 (II)와 0.5 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조한다.
중간체 (IIIa-c)로부터 메탄술폰아미드 (Xa-c) 및 케톤 (IXa-c)을 통한 화학식 I의 화합물로의 다른 경로는 이전에 설명되어 있다 (WO 02/074767). 간략하게는, 화합물 (IIIa-c)을 적합한 용매 (예컨대, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란) 중의 메탄술포닐 클로라이드 및 3급 아민 (예컨대, 트리에틸아민, 피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민)으로 처리하여 메탄술폰아미드 (Xa-c)를 제조하고, 이를 또한 표준 방법으로 케톤 (IXa-c)으로 변환시킬 수 있다. 케톤 (IXa-c)을 50% 수성 에탄올 중의 탄산암모늄 및 시안화칼륨과 밀봉 바이알 내에서 80-90 ℃에서 1 내지 5시간 동안 가열하여 라세미 히단토인을 수득하고, 이는 키랄 크로마토그래피 (예컨대, 100% 에탄올을 사용하는 OD-H 상에서)에 의해 분해할 수 있다.
제3 경로에서는, 중간체 (VIIa-c)를 상기와 같이 탈보호화하여 아민 (VIa-c)을 히드로클로라이드 염으로 수득한다. 유리 염기를 염기로 처리하고, 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 톨루엔으로 추출하여 단리할 수 있다. 화합물 (VIa- c)을 염 또는 염기로서 적합한 용매 (예컨대, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리딘 또는 N,N-디메틸포름아미드) 중에서 3급 아민 (예컨대, 트리에틸아민, 피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민)의 존재하에 술포닐 클로라이드 (II)와 0.5 내지 16시간 동안 반응시켜 키랄 술폰아미드 (Va-c)를 제조한다. 후자는 표준 스즈끼 조건을 이용하여 붕소 시약 (XII)과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
중간체 (VIIa-b)를 하기 방법으로 통상적으로 제조한다.
1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 중간체 (VIIa)
1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 합성 방법은 문헌에 잘 공지되어 있다. 전통적 경로는 벤즈알데히드를 디아세탈 보호 아미노아세트알데히드 [Org. React. 1951, 6, 191]와 포메란즈-프리츠(Pomeranz-Fritz) 반응시켜 이소퀴놀린 핵을 수득하며, 촉매 환원시에 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 수득하는 것이다. 또다른 경로는 2-페닐에탄아민의 카르바메이트를 톨루엔 또는 크실렌 환류에서 포스포릴 클로라이드와 비쉴러-나피에랄스키(Bischler-Napieralski) 반응 [Org. React. 1951, 6, 74]시키는 것이다. 생성된 시클릭 벤즈아미드를 테트라히드로푸란 중의 수소화알루미늄 리튬 [J. Med. Chem. 1987, 30(12), 2208-2216] 또는 테트라히드로푸란 중의 디보란 [J. Med. Chem. 1980, 23(5), 506-511]으로 환원시켜 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 수득한다. 비쉴러-나피에랄스키 반응의 변법은 픽테트-스펜글러(Pictet-Spengler) 합성 [Org. React. 1951, 6, 151]이다. 이 반응에서, 2-페닐에탄아민의 아미드, 카르바메이트 또는 술폰아미드를 용매 (예컨대, 디클로로 메탄, 톨루엔, 포름산) 중의 파라포름알데히드 및 강 양성자 산 (예컨대, 트리플루오로아세트산, 황산) 또는 루이스산과 가열하여 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 단일 단계로 수득한다 [Tetrahedron 2002, 58(8), 1471-1478].
Figure 112007043324029-PCT00010
바람직하게는, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 중간체 (VIIa)를 반응식 2로 나타낸 경로 A에 의해 합성한다. 이 경로는 N-[2-(3-브로모페닐)에틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 아세트산 중의 포름알데히드 및 황산과 프리델-크라프트(Friedel-Craft)-유형 반응시켜 [Tetrahedron Lett. 1996, 37(31), 5453-5456] 6-브로모- 및 8-브로모이성질체 (비율 3:1)의 혼합물을 수득하는 것이다. 트리플루오로아세트아미드기를 BOC-기로 치환하여 화합물 (VIIa)을 수득한다. 위치이성질체는 통상적으로 이 단계에서 분리하지 않는다.
1,2,3,4-테트라히드로-2,7-나프티리딘 중간체 (VIIb)
1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과는 대조적으로, 1,2,3,4-테트라히드로-2,7-나프티리딘에 대한 합성 방법의 예가 문헌에 거의 없다. 1,2,3,4-테트라히드로-2,7-나프티리딘의 하나의 중요한 제조 방법은 2,7-나프티리딘의 위치-선택 촉매 환원이다 [Eur. J. Med. Chem. Ther. 1996, 31(11), 875-888]. 2,7-나프티리딘 및 그의 일부 유도체의 합성은 문헌에 기재되어 있다. 하나의 전통적 경로는 몇몇 단계들을 포함하고, 말로노니트릴을 디에틸 1,3-아세톤디카르복실레이트로 산 촉매 축합하는 것으로 개시한다 ([J. Chem. Soc. 1960, 3513-3515]; 또한 [J. Heterocycl. Chem. 1970, 7, 419-421] 참조). 2,7-나프티리딘으로의 약간 상이한 경로는 4-포르밀-2,7-나프티리딘을 산화시켜 2,7-나프티리딘-4-카르복실산을 수득한 후에 탈카르복실화하는 것을 [Synthesis 1973, 46-47]을 포함한다. 완전 상이한 방법은 N-(에톡시카르보닐)-N-(부트-3-이닐)아미노-메틸피라진의 내부 디엘스-알더(Diels-Alder) 반응을 기초로 하고, 카르바메이트기의 가수분해 후에 1,2,3,4-테트라히드로-2,7-나프티리딘 및 5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프티리딘의 혼합물을 수득한다 (WO 02/064574).
Figure 112007043324029-PCT00011
바람직하게는, 1,2,3,4-테트라히드로-2,7-나프티리딘 중간체 (VIIb)는 반응식 3 및 4에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 경로 B에서, 상업적으로 입수가능한 6-메톡시니코틴알데히드를 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민의 리튬 염, 이어서 헥산 중의 n-BuLi 및 마지막으로 요오드로 연속적으로 처리하여 4-요오도-6-메톡시니코틴알데히드를 수득한다 (문헌 [Tetrahedron Lett. 1993, 34(39), 6173-6176] 참 조). 요오도 화합물을 통상의 소나가시라-하기하라(Sonagashira-Hagihara) 조건 [Synthesis 1980, 627-630] 하에 트리메틸실릴아세틸렌과 커플링하고, 생성된 6-메톡시-4-[(트리메틸실릴)에티닐]니코틴알데히드를 에탄올 중의 수산화암모늄과 축합하여 3-메톡시-2,7-나프티리딘을 수득한다 [Synthesis 1999, 2, 306-311]. 위치선택성 촉매 환원 (문헌 [Eur. J. Med. Chem. Ther. 1996, 31(11), 875-888] 참조)으로 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2,7-나프티리딘을 수득한다. 탈메틸화 및 N-보호 (BOC-무수물을 사용함) 및 생성된 tert-부틸 6-히드록시-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트를 트리플산 무수물로 2상 시스템 중에서 처리하는 것은 화합물 (VIIb)을 수득한다.
Figure 112007043324029-PCT00012
경로 C에서, 상업적으로 입수가능한 무수 테트라히드로푸란 중의 5-브로모-2-메톡시-4-메틸피리딘을 n-BuLi로 금속화하고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드로 처리하여 6-메톡시-4-메틸니코틴알데히드를 수득한다. 이를 디클로로메탄 중의 tert-부틸아민을 사용하여 tert-부틸이민으로 전환시켰다. 리튬 2,2,6,6-테트라메 틸피페리다이드 (Li-TMP)를 사용하는 금속화 (문헌 [J. Org. Chem. 1993, 58, 2463-2467] 참조) 및 N,N-디메틸포름아미드의 첨가로 이미노아세트알데히드를 수득하고, 이를 메탄올 중의 소듐 시아노보로히드라이드로 환원시켜 2-tert-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2,7-나프티리딘을 수득한다. 48% 브롬화수소산을 환류시키는 것에 의한 메틸기의 절단 및 염기 존재하의 트리플산 무수물로 처리는 tert-부틸아민으로서 보호된 화합물 (VIIb)을 제공한다.
본 발명의 방법에서 출발 시약 또는 중간체 화합물 중의 잠재적으로 반응성인 특정 관능기, 예를 들어 히드록실 또는 아미노기는 적합한 보호기에 의해 보호될 필요가 있다는 점은 당업자가 잘 알 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물의 제조는 여러 단계에서 하나 이상의 보호기의 첨가 및 제거 단계를 포함할 수 있다.
적합한 보호기 및 이러한 기의 부가 및 제거 방법에 대한 상세한 설명은 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물 및 그 중간체는 그의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있고, 필요에 따라 표준 기술을 사용하여 추가로 정제할 수 있다.
이제 본 발명은 하기 실례를 참조하여 더 설명될 것이다.
일반적인 방법
배리안 이노바 (Varian Inova) 400 MHz 또는 배리안 머큐리-VX (Varian Mercury-VX) 30O MHz 기기로 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 측정하였다. 클로로포름-d (δH 7.27 ppm), 디메틸술폭시드-d6 (δH 2.50 ppm), 아세토니트릴-d3 (δH 1.95 ppm) 또는 메탄올-d4 (δH 3.31 ppm)의 중심 피크를 내부 기준으로 사용하였다. 칼럼 크로마토그래피를 칼럼 상에 약간 과압 (0.2-0.4 바아)을 가하여 실리카 겔 (0.040-0.063 mm) (머크사 (Merck) 제품)을 사용하여 수행하였다. 크로마실(Kromasil) KR-100-5-C18 칼럼 (250 x 20 mm, 아크조 노벨(Akzo Nobel)) 및 유속 10 mL/분의 0.1% TFA 함유 아세토니트릴/물의 혼합물을 분취 HPLC에 사용하였다. 달리 명시되어 있지 않다면, 출발 물질은 상업적으로 입수가능하였다. 모든 용매 및 시판되는 시약은 실험실용 등급이었으며 입수한 그대로 사용하였다. 추출 후 유기상을 달리 나타내지 않는 한 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 상 또는 용액을 로터리 증발에 의해 농축하였다. 수율은 최적화하지 않았다.
LC-MS 분석을 위해 하기 방법을 사용하였다:
장치 아질렌트(Agilent) 1100; 칼럼 워터즈 시메트리(Waters Symmetry) 2.1 x 30 mm; 질량 APCI; 유속 0.7 mL/분; 파장 254 또는 220 nm; 용매 A: 물 + 0.1% TFA; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% TFA ; 구배 15-95% /B 2.7분, 95% B 0.3분.
GC-MS 분석을 위해 하기 방법을 사용하였다:
장치 휴렛 팩카드(Hewlett Packard) 5890 시리즈 II; 칼럼 아질렌트 HP-5 (30 m x 0.32 mm ID); 질량 선택성 검출기 휴렛 팩카드 5971 시리즈; 압력 55 kPa He; 오븐 프로그램 100℃ (3분)에서 300℃로, 25℃/분.
약어:
BOC-무수물 di-tert-부틸 디카르보네이트
n-BuLi n-부틸 리튬
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
GC-MS 기체 크로마토그래피-질량 분석법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
MeOH 메탄올
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분석법
PdCl2 x dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)디클로라이드
RT 실온, 보통 20 내지 22 ℃
TEA 트리에틸아민
THF 테트라히드로푸란
TBME tert-부틸 메틸 에테르
TFA 트리플루오로아세트산
트리플산 무수물 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (Tf2O)
실시예 1 (5 S )-5-메틸-5-({[6-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]술포닐}메틸)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007043324029-PCT00013
무수 THF (0.60 mL) 중의 [(4S)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일]메탄술포닐 클로라이드 (0.0295 g, 0.13 mmol)를 6-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.039 g, 0.14 mmol), DIPEA (0.034 mL, 0.20 mmol) 및 무수 THF (0.60 mL)의 교반 용액에 빙조 온도에서 적가하였다. 첨가 완료 후에, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물-염수에 용해하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.050 g (76%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 470 (M+1);
Figure 112007043324029-PCT00014
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
6-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
tert-부틸 6-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (0.051 g, 0.13 mmol)를 TFA (1.0 mL) 및 DCM (1.0 mL)에서 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 2회 농축하고, 제2회에 톨루엔 (5 mL)을 첨가하여 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다.
Figure 112007043324029-PCT00015
조 생성물을 1M 탄산나트륨 용액 (10 mL)에 용해하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 생성물 0.039 g (100%)을 백색 고체로서 수득하였다.
2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트
무수 DCM (70 mL) 중의 트리플산 무수물 (13.9 g, 85 mmol)을 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-올 (13.9, 85 mmol) (US 4,558,039), DIPEA (16 mL, 93 mmol) 및 무수 DCM ( 260 mL)의 빙냉 용액에 온도를 4 ℃ 내지 6 ℃로 유지하는 속도로 서서히 첨가하였다. 첨가 완료 후에, 용액을 2.5시간 동안 4 ℃에서 교반하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 물 (50 mL) 및 1M 인산 (4.5 mL)을 첨가하고, 그 상을 세척하고, 분리하였다. 유기상을 연속적으로 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 조심스럽게 로터리 증발 (압력 300-400 mbar)에 의해 농축하였다. 암적색 오일은 EtOAc-헵탄 (1:8에서 1:4로)을 용리액으로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 정제하여 표제 생성물 22.5 g (90%)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 냉각으로 결정화시켰다. 변법으로, 생성물을 증류에 의해 정제할 수 있었다 (b.p. 75-77 ℃/10 mbar).
Figure 112007043324029-PCT00016
tert- 부틸 6-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복실레이트
tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 및 tert-부틸 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 4:1 혼합물 (0.10 g, 0.28 mmol), 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.083 g, 0.28 mmol), PdCl2 x dppf (0.0048 g), 2M 탄산나트륨 (1.1 mL), 톨루엔 (4.0 mL) 및 EtOH (1.0 mL)를 건조 아르곤으로 10분 동안 퍼징하고, 이어서 밀봉 바이알 내에서 81 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 흑색 용액을 글래스 울을 통해 여과하고, 물-염수에 용해하고, EtOAc로 2회 세척하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 여과하고, 실리카 (5 g)로 농축하였다. EtOAc-헵탄 (1:8에서 1:5로)으로 칼럼 크로마토그래피하여 표제 생성물 0.051 g (48%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 380 (M+1);
Figure 112007043324029-PCT00017
tert- 부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복실레이트
tert-부틸 6-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 및 tert-부틸 8-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 3:1 혼합물 (0.49 g, 1.6 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (0.45 g, 1.8 mmol), PdCl2 x dppf (0.039 g, 0.048 mmol), 아세트산칼륨 (0.48 g, 4.8 mmol) 및 DMF (8.0 mL)를 81 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물-염수에 용해하고, EtOAc로 2회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. EtOAc-헵탄 (1:10에서 1:4로)으로 칼럼 크로마토그래피하여 표제 생성물 및 tert-부틸 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 4:1 혼합물 0.24 g을 수득하였다.
Figure 112007043324029-PCT00018
tert- 부틸 6-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복실레이트
6-브로모-2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 스토커(Stokker)의 방법 [Tetrahedron Lett. 1996, 37(31), 5453-5456]에 따라 [2-(3-브로모페닐)에틸]아민 (4.0 g, 20 mmol)으로부터 2단계로 제조하였다. EtOAc-헵탄 (1:10에서 1:6으로)으로 칼럼 크로마토그래피하여 6-브로모-2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 8-브로모-2-(트리플루오로-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 3:1 혼합물 2.3 g (7.5 mmol)을 수득하였다.
Figure 112007043324029-PCT00019
상기 물질을 무수 EtOH (100 mL) 및 25% 수산화암모늄 (10 mL)과 60 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 25% 수산화암모늄 (15 mL)을 더 첨가하고, 실온에서 밤새 교반을 지속하였다. 휘발물을 증발시켜 조 아민을 백색 고체로서 남겼다.
LC-MS m/z 212, 214 (M+1).
무수 THF (50 mL) 및 DIPEA (1.3 mL, 7.5 mmol), 이어서 BOC-무수물 (1.8 g, 8.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해하였다. 1M 인산으로 pH 2로 조정하고, 생성물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 중탄산나트륨으로 약 알칼리성으로 제조한 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc-헵탄 (1:50에서 1:20으로)으로 칼럼 크로마토그래피 정제하여 표제 생성물 및 tert-부틸 8-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 3:1 혼합물 2.24 g (96%)을 수득하였다.
Figure 112007043324029-PCT00020
실시예 2 (5S)-5-({[6-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007043324029-PCT00021
(5S)-5-{[(6-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)술포닐]메틸}-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (0.016 g, 0.040 mmol), 4-클로로페닐보론산 (0.0072 g, 0.045 mmol), PdCl2 x dppf (0.0030 g), 2M 탄산나트륨 (0.15 mL), 톨루엔 (0.80 mL) 및 EtOH (0.20 mL)를 밀봉 바이알 내에서 95 ℃에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해하였다. 용액을 10% HOAc로 pH 6로 산성화시키고, 이어서 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수-포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다.
LC-MS m/z 434 (M+1).
분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.0080 g (46%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007043324029-PCT00022
실시예 3 및 4의 화합물은 실시예 2의 일반적 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 3 {4-[2-({[(4 S )-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일]메틸}술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]페닐}아세토니트릴
Figure 112007043324029-PCT00023
백색 고체.
Figure 112007043324029-PCT00024
실시예 4 (5 S )-5-메틸-5-{[(6-피리딘-3-yl-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)술포닐]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007043324029-PCT00025
백색 고체.
Figure 112007043324029-PCT00026
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
(5 S )-5-({[6-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온
6-브로모-2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 8-브로모-2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 3:1 혼합물 (0.44 g, 1.4 mmol)(문헌 [Tetrahedron Lett. 1996, 37(31), 5453-5456]에 따라 제조함)을 몇 방울의 25% 수산화암모늄을 함유한 에탄올 (10 mL)에서 실온에서 교반하였다. 2.5시간 후에, 용액을 농축하고, 무수 THF (1.0 mL)에 아르곤 하에 용해하고, 빙조 상에서 냉각시켰다. DIPEA (0.41 mL, 2.4 mmol), 이어서 [(4S)-4-메틸-2,5- 디옥소이미다졸리딘-4-일]메탄술포닐 클로라이드 (0.27 g, 1.2 mmol) 및 무수 THF (1.0 mL)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 조 생성물을 물에 용해하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (5S)-5-({[6-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 및 (5S)-5-({[8-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 혼합물 0.55 g을 수득하였다. 위치이성질체를 분취 HPLC로 분리하였다.
(5 S )-5-({[8-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (제1 용리)
수율: 백색 고체 0.13 g.
Figure 112007043324029-PCT00027
(5 S )-5-({[6-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (제2 용리)
수율: 백색 고체 0.25 g.
Figure 112007043324029-PCT00028
실시예 5 (5 S )-5-({[6-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-2(1 H )- 일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007043324029-PCT00029
무수 NMP (0.50 mL) 중의 [(4S)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일]메탄술포닐 클로라이드 (0.086 g, 0.38 mmol)를 6-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2,7-나프티리딘 (0.046 g, 0.19 mmol), DIPEA (0.066 mL, 0.38 mmol) 및 무수 NMP (1.5 mL)의 교반 용액에 실온에서 적가하였다. 첨가 완료 후에, 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 물 (1 mL)로 희석하고, 분취 HPLC 정제하여 표제 화합물 0.0070 g (8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007043324029-PCT00030
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
6-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2,7-나프티리딘
tert-부틸 6-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트 (0.69 g, 1.8 mmol), 4-클로로페닐보론산 (0.39 g, 2.5 mmol), PdCl2 x dppf (0.050 g), 포화 탄산나트륨 (2 mL), EtOH (4 mL) 및 톨루엔 (4 mL)을 80 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 물 (10 mL)에 용해하고, EtOAc (25 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. EtOAc-헵탄 (1:1)을 용리액으로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 정제하여 tert-부틸 6-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트 0.065 g (10%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 345 (M+1).
이 물질을 MeOH (2 mL)에 용해하고, 아세틸 클로라이드 (0.2 mL)를 서서히 첨가하였다. 40 ℃에서 밤새 교반한 후에, 용액을 농축하고, 잔류물을 1M 수산화나트륨 (10 mL)에 용해하고, EtOAc-에테르 (1:1) (4 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 표제 화합물 0.046 g (100%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 245 (M+1).
tert- 부틸 6-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-2(1 H )-카르복실레이트
조 3-메톡시-2,7-나프티리딘 (4.4 mmol의 6-메톡시-4-[(트리메틸실릴)에티닐]니코틴알데히드로부터 제조함)을 실온에서 HOAc (25 mL) 중의 PtO2 (대략 0.1 g) 상에서 2.5시간 동안 수소화시켰다 (30 psi 압력). 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 투명한 여액을 동결건조로 농축하여 조 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-2,7-나프티리딘을 아세테이트 염으로서 수득하였다.
LC-MS m/z 165 (M+1).
이 물질을 48% 브롬화수소산에서 10시간 동안 환류시켰다. 휘발물을 증발시키고, 잔류물을 진공 하에 45 ℃에서 건조시켜 대략 0.70 g의 조 5,6,7,8-테트라히 드로-2,7-나프티리딘-3-올 히드로브로마이드를 수득하였다.
LC-MS m/z 151 (M+1).
이 물질 (대략 4.8 mmol)을 물 (13 mL)에 용해하고, THF (33 mL), Et3N (0.85 mL, 6.0 mmol) 및 BOC-무수물 (1.6 g, 7.3 mmol)로 실온에서 처리하였다. 동일 온도에서 6시간 동안 교반한 후에, 용액을 그의 원래 부피의 1/3로 농축하고, 잔류물을 물에 용해하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 여과하고, 농축하여 tert-부틸 6-히드록시-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트 0.80 g (조 수율 67%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 251 (M+1), 195 (M-55).
이 물질 (대략 5.4 mmol)을 톨루엔 (20 mL) 및 30% 수성 제3오르토인산칼륨 (20 mL)의 2상 시스템에 용해하고, 트리플산 무수물 (1.6 mL, 6.8 mmol)로 4 ℃에서 처리하였다 [Org. Lett. 2002, 4(26), 4717-4718]. 빙조를 제거하고, 교반을 2시간 동안 실온에서 지속한 후에, 2상을 분리하였다. 수상을 톨루엔으로 1회 세척하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. EtOAc-헵탄 (2:1)을 용리액으로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 정제하여 표제 생성물 0.45 g (수율 17%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 383 (M+1), 283 (M-99).
3-메톡시-2,7-나프티리딘
무수 THF (65 mL) 중의 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 (1.9 mL, 15 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 -70 ℃에서 헥산 중의 1.6M n-BuLi (9.0 mL, 14 mmol)을 서서히 첨가하였다. -70 ℃에서 15분 동안 교반한 후에, 6-메톡시-니코틴알데히드 (1.3 g, 9.8 mmol)를 적가하였다. 첨가 완료 후에, 교반을 -70 ℃에서 또다른 15분 동안 지속하였다. 이어서, 헥산 중의 1.6M n-BuLi (10 mL, 16 mmol)을 적가하고, 교반을 -45 ℃에서 4시간 동안 지속하였다. 용액을 -70 ℃로 냉각시키고, 이어서 요오드 (3.0 g, 12 mmol) 및 무수 THF (25 mL)의 용액을 적가하였다. 첨가 완료시에, 교반을 -70 ℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 3시간 동안 지속하였다. 조 생성물을 에테르 (40 mL)에 용해하고, 연속적으로 포화 염화암모늄 (2 x 40 mL) 및 5% 티오황산나트륨 (2 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. EtOAc-헵탄 (1:1)을 용리액으로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 정제하여 4-요오도-6-메톡시니코틴알데히드 0.41 g (수율 15%)을 수득하였다.
Figure 112007043324029-PCT00031
4-요오도-6-메톡시니코틴알데히드 (0.41 g, 1.6 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌 (0.35 mL, 2.8 mmol), PdCl2(PPh3)2 (촉매량), CuI (촉매량), TEA (2 mL) 및 THF (10 mL)를 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해하고, 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. EtOAc-헵탄 (1:3)을 용리액으로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 정제하여 6-메톡시-4-[(트리메틸실릴)에티닐]니코틴알데히드 0.25 g (수율 68%)을 수득하였다.
Figure 112007043324029-PCT00032
MeOH (5 mL) 중의 7M 암모니아 및 6-메톡시-4-[(트리메틸실릴)에티닐]니코틴알데히드 (0.25 g, 1.1 mmol)를 밀봉 바이알 내에서 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고, 포화 탄산나트륨에 용해하고, 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 생성물 0.20 g을 수득하였다.
GC-MS m/z 160 (M);
Figure 112007043324029-PCT00033
약리학적 실시예
단리 효소 분석
MMP12
재조합 인간 MMP12 촉매 도메인은 문헌 [Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20, 152]에 기재된 바와 같이 발현 및 정제될 수 있다. 정제된 효소는 다음과 같이 억제제의 활성을 모니터링하는 데 사용될 수 있다: MMP12 (최종 농도 50 ng/㎖)를 합성 기질 Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 (10 μM)를 사용하여 분석 완충액 (0.1 M NaCl, 20 mM CaCl2, 0.020 mM ZnCl 및 0.05％ (w/v) "브리즈 (Brij) 35" (등록 상표) 계면활성제를 함유하는 0.1 M "트리스-HCl (Tris-HCl)" (등록 상표) 완충액, pH 7.3)에서 억제제 (10배 농축)의 존재 또는 부재 하에 60분간 실온에서 인큐베이션하였다. λex 320 nm 및 λem 405 nm에서 형광을 측정하여 활성을 측정하였다. 억제율은 다음과 같이 계산하였다: 억제율(%)은 [형광플러스 억제제 - 형광바탕]을 [형광마이너스 억제제 - 형광바탕]으로 나눈 것과 같다.
MMP8
정제된 pro-MMP8을 칼바이오켐(Calbiochem)으로부터 구입하였다. 효소 (10 μg/ml에서)를 p-아미노-페닐-수은 아세테이트 (APMA)에 의해 1 mM에서 2.5시간 동안 35 ℃에서 활성시킨다. 활성화된 효소는 다음과 같이 억제제의 활성을 모니터링하는 데 사용될 수 있다: MMP8 (최종 농도 200 ng/㎖)를 합성 기질 Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 (12.5 μM)를 사용하여 분석 완충액 (0.1 M NaCl, 30 mM CaCl2, 0.040 mM ZnCl 및 0.05％ (w/v) "브리즈 35" (등록 상표) 계면활성제를 함유하는 0.1 M "트리스-HCl" (등록 상표) 완충액, pH 7.5)에서 억제제 (10배 농축)의 존재 또는 부재 하에 90분간 35 ℃ (80% H2O)에서 인큐베이션하였다. λex 320 nm 및 λem 405 nm에서 형광을 측정하여 활성을 측정하였다. 억제율은 다음과 같이 계산하였다: 억제율(%)은 [형광플러스 억제제 - 형광바탕]을 [형광마이너스 억제제 - 형광바탕]으로 나눈 것과 같다.
MMP9
재조합 인간 MMP9 촉매 도메인을 발현시키고, 이어서 Zn 킬레이트 칼럼 크로마토그래피, 이어서 히드록사메이트 친화성 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 효소는 다음과 같이 억제제의 활성을 모니터링하는 데 사용될 수 있다: MMP9 (최종 농도 5 ng/㎖)를 합성 기질 Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 (5 μM)를 사용하여 분석 완충액 (0.1 M NaCl, 20 mM CaCl2, 0.020 mM ZnCl 및 0.05％ (w/v) "브리즈 35" (등록 상표) 계면활성제를 함유하는 0.1 M "트리스-HCl" (등록 상표) 완충액, pH 7.3)에서 억제제 (10배 농축)의 존재 또는 부재 하에 30분간 실온에서 인큐베이션하였다. λex 320 nm 및 λem 405 nm에서 형광을 측정하여 활성을 측정하였다. 억제율은 다음과 같이 계산하였다: 억제율(%)은 [형광플러스 억제제 - 형광바탕]을 [형광마이너스 억제제 - 형광바탕]으로 나눈 것과 같다.
MMP14
재조합 인간 MMP14 촉매 도메인은 문헌 [Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20, 152]에 기재된 바와 같이 발현 및 정제될 수 있다. 정제된 효소는 다음과 같이 억제제의 활성을 모니터링하는 데 사용될 수 있다: MMP14 (최종 농도 10 ng/㎖)를 합성 기질 Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 (10 μM)를 사용하여 분석 완충액 (0.1 M NaCl, 20 mM CaCl2, 0.020 mM ZnCl 및 0.05％ (w/v) "브리즈 35" (등록 상표) 계면활성제를 함유하는 0.1 M "트리스-HCl" (등록 상표) 완충액, pH 7.5)에서 억제제 (5배 농축)의 존재 또는 부재 하에 60분간 실온에서 인큐베이션하였다. λex 320 nm 및 λem 405 nm에서 형광을 측정하여 활성을 측정하였다. 억제율은 다음과 같이 계산하였다: 억제율(%)은 [형 광플러스 억제제 - 형광바탕]을 [형광마이너스 억제제 - 형광바탕]으로 나눈 것과 같다.
MMP9를 비롯한 다른 매트릭스 메탈로프로테이나제에 대한 시험을 위한 프로토콜 (발현 및 정제된 pro MMP를 사용함)은 예를 들어 문헌 [C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett., 296(3), 263-266]에 기재되어 있다.
MMP19
재조합 인간 MMP19 촉매 도메인은 문헌 [Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20, 152]에 기재된 바와 같이 발현 및 정제될 수 있다. 정제된 효소는 다음과 같이 억제제의 활성을 모니터링하는 데 사용될 수 있다: MMP19 (최종 농도 40 ng/㎖)를 합성 기질 Mca-Pro-Leu-Ala-Nva-Dpa-Ala-Arg-NH2 (5 μM)를 사용하여 분석 완충액 (0.1 M NaCl, 20 mM CaCl2, 0.020 mM ZnCl 및 0.05％ (w/v) "브리즈 35" (등록 상표) 계면활성제를 함유하는 0.1 M "트리스-HCl" (등록 상표) 완충액, pH 7.3)에서 억제제 (5배 농축)의 존재 또는 부재 하에 120분간 35 ℃에서 인큐베이션하였다. λex 320 nm 및 λem 405 nm에서 형광을 측정하여 활성을 측정하였다. 억제율은 다음과 같이 계산하였다: 억제율(%)은 [형광플러스 억제제 - 형광바탕]을 [형광마이너스 억제제 - 형광바탕]으로 나눈 것과 같다.
하기 표 1은 대표적으로 선정된 본 발명의 화합물에 대한 데이타를 나타낸다.
Figure 112007043324029-PCT00034

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007043324029-PCT00035
    식 중,
    R1은 H, 할로겐, CF3 또는 CH2CN을 나타내고;
    R2는 C1-3 알킬을 나타내고;
    A, A1 및 B는 독립적으로 CH 또는 N을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 클로로를 나타내는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 CF3을 나타내는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸 또는 에틸을 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A 및 A1이 각각 N을 나타내는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    (5S)-5-메틸-5-({[6-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]술포닐}메틸)이미다졸리딘-2,4-디온;
    (5S)-5-({[6-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온;
    {4-[2-({[(4S)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일]메틸}술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]페닐}아세토니트릴;
    (5S)-5-메틸-5-{[(6-피리딘-3-일-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)술포닐]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온; 및
    (5S)-5-({[6-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일]술포닐}메틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
  7. a) 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물 (또는 그의 염)의 반응; 또는
    b) 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 XII의 보론산 유도체의 반응; 또는
    c) 하기 화학식 IX의 화합물과 탄산암모늄 및 시안화칼륨의 반응; 및
    그후 임의로 그의 제약상 허용되는 염의 형성
    을 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007043324029-PCT00036
    <화학식 III>
    Figure 112007043324029-PCT00037
    <화학식 V>
    Figure 112007043324029-PCT00038
    <화학식 XII>
    Figure 112007043324029-PCT00039
    <화학식 IX>
    Figure 112007043324029-PCT00040
    식 중,
    R1, R2, A, A1 및 B는 화학식 I에 정의된 바와 같고,
    L1 및 LG는 이탈기를 나타낸다.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 제8항의 제약 조성물의 제조 방법.
  10. 치료법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 폐쇄성 기도 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 폐쇄성 기도 질환이 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환인 용도.
  13. 류마티스성 관절염, 골관절염, 아테롬성 동맥경화증, 암 또는 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, MMP12 및/또는 MMP9에 의해 매개되는 질환 또는 증상의 치료 방법.
  15. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 기도 질환의 치료 방법.
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