ES2258431T3 - Proceso para la preparacion de derivados de benzotiofeno. - Google Patents
Proceso para la preparacion de derivados de benzotiofeno.Info
- Publication number
- ES2258431T3 ES2258431T3 ES00115890T ES00115890T ES2258431T3 ES 2258431 T3 ES2258431 T3 ES 2258431T3 ES 00115890 T ES00115890 T ES 00115890T ES 00115890 T ES00115890 T ES 00115890T ES 2258431 T3 ES2258431 T3 ES 2258431T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- benzothiophene
- reaction
- oxazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- BMRZGYNNZTVECK-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C=CS2 BMRZGYNNZTVECK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 56
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- -1 3-thiophenyl Chemical group 0.000 claims description 35
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical group CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000007282 cyclocarbonylation reaction Methods 0.000 claims description 15
- VJCBIQOPSRWMAM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[2-[(7-nitro-1-benzothiophen-4-yl)oxy]ethyl]-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound N=1C(CCOC=2C=3C=CSC=3C([N+]([O-])=O)=CC=2)=C(C)OC=1C1=CC=CC=C1 VJCBIQOPSRWMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- OBGHRXMRQAMBEL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1-benzothiophen-4-yloxy)ethyl]-5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound N=1C(CCOC=2C=3C=CSC=3C=CC=2)=C(C)OC=1C1=CC=CC=C1 OBGHRXMRQAMBEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RSKPDKIXDBZYFH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-amine Chemical compound N=1C(CCOC=2C=3C=CSC=3C(N)=CC=2)=C(C)OC=1C1=CC=CC=C1 RSKPDKIXDBZYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- PRKQNMAGGPVGBH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]propanoate Chemical compound C1=2C=CSC=2C(CC(Br)C(=O)OC)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 PRKQNMAGGPVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 10
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MNZJJEZDPAEFFQ-UHFFFAOYSA-N 2-imino-3-methyl-5-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1N(C)C(=N)SC1C(C=1SC=CC=11)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 MNZJJEZDPAEFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000003623 transition metal compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;chloride Chemical group [Mg+2].[Cl-].[CH-]=C IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 claims description 3
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N binaphthyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
- HAAXAFNSRADSMK-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1C=CSC=11)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O HAAXAFNSRADSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical class [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- TVPAGOAMCMWSCD-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-ylprop-2-enyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C=C)C1=CC=CS1 TVPAGOAMCMWSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- WAHPDDRAGGDFJC-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-4-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC2=C1C=CS2 WAHPDDRAGGDFJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N palladium;phosphane Chemical compound P.[Pd] ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 2
- RBFQJDQYXXHULB-UHFFFAOYSA-N arsane Chemical compound [AsH3] RBFQJDQYXXHULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 2
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(diphenylphosphino)methane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKSZBOKPHAQOMP-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-diphenylphosphanylphenoxy)phenyl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1OC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHHHAXOHMKAOSL-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]C=C Chemical compound [Br-].[Mg+]C=C XHHHAXOHMKAOSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DSWICQDUYHOEPQ-UHFFFAOYSA-N [Mg]C=C Chemical compound [Mg]C=C DSWICQDUYHOEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- FOBPTJZYDGNHLR-UHFFFAOYSA-N diphosphorus Chemical class P#P FOBPTJZYDGNHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M pent-4-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108010078345 pregnancy-associated murine protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la preparación de derivados de benzotiofeno, especialmente con la preparación de 4-hidroxibenzotiofeno. El 4-hidroxibenzotiofeno es un bloque de construcción para los compuestos activos farmacéuticamente, por ejemplo 5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilo)etoxi]-7-benzotiofenilmetil]-2,4-tiazolidinodiona. Es especialmente usado para profilaxis y tratamiento de diabetes mellitus tipo I y II.
Description
Proceso para la preparación de derivados de
benzotiofeno.
La presente invención se refiere a un nuevo
proceso para la preparación de derivados de benzotiofeno,
especialmente con la preparación de
4-hidroxibenzotiofeno. El
4-hidroxibenzotiofeno es un bloque de construcción
para los compuestos activos farmacéuticamente, por ejemplo
5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilo)etoxi]-7-benzotiofenilmetil]-2,4-tiazolidinodiona.
Este compuesto es conocido en la técnica y se describe por ejemplo
en la Solicitud Internacional de Patente WO 94/27995. Es
especialmente usado para profilaxis y tratamiento de diabetes
mellitus tipo I y II.
Los métodos para la preparación de
4-hidroxi-benzotiofeno han sido
descritos por Iwasaki et al. (1991) J. Org. Chem. 56,
1922. Aquí una ciclocarbonilación de un alilacetato primario es
realizada en presencia de una carga de catalizador alta. Además,
este proceso es caracterizado por al menos cinco etapas de proceso
las cuales requieren en parte condiciones de reacción extrema.
Sorprendentemente se ha encontrado que usando el
procedimiento de conformidad a la presente invención
4-hidroxibenzotiofeno puede ser preparado con menos
etapas de procedimiento bajo condiciones moderadas con un notable
rendimiento.
El procedimiento de conformidad a la presente
invención se refiere al 4-hidroxibenzotiofeno de
fórmula I
que comprende ciclocarbonilación de
un compuesto de fórmula
II
en
donde
- -OR
- es un grupo de fórmulas -O-(CO)-R', -O-(CO)-O-R'' o -O-(PO)-OR'')_{2}, en donde R' es alquilo, perfluoruro-alquilo C_{1-20}, arilo, R'' es alquilo, arilo o bencilo o el grupo -OR es halógeno o un grupo ariloxi;
seguido por
saponificación.
Este proceso proporciona una reacción de
ciclo-carbonilación eficiente bajo condiciones
suaves. En adición, los substratos para la reacción de
ciclo-carbonilación (compuesto de fórmula II) no
necesitan ser purificados, por ejemplo por destilación, porque
pueden ser usados como material "crudo".
De conformidad a la presente invención, el
término "ciclocarbonilación" se refiere a una introducción de
un grupo carbonilo acoplado a la formación de una estructura de
anillo cíclico.
El término "saponificación" se refiere a la
hidrólisis de un éster bajo condiciones ácidas o básicas,
preferiblemente básicas.
El término "compuesto de metal de
transición" se refiere a un compuesto del complejo de
metal-fosfina en donde el término metal se refiere
a Pd, Pt, Ru, Co, Rh o Ni, preferiblemente Pd.
El término "ligando" se refiere a fosfina,
derivados de arsina o estibina, preferiblemente derivados de
fosfina, de fórmula general P(R^{1})(R^{2})(R^{3}),
(R^{1}),
(R^{2})P-(X)-P(R^{1})(R^{2}),
As(R^{1})(R^{2})(R^{3}) o
Sb(R^{1})(R^{2})(R^{3}), preferiblemente
P(R^{1})(R^{2})(R^{3}), en donde R^{1}, R^{2} y
R^{3} son definidos a continuación.
El término "alquilo" se refiere a un
radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a
nueve átomos de carbono (a menos que se indique de otra manera),
preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono (inferiores).
Este término es además ejemplificado por radicales tales como
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
i-butilo, n-butilo y
t-butilo y similares.
El término "arilo" se refiere a un radical
aromático carboxiclico monovalente, por ejemplo fenilo, sustituido
opcionalmente, independientemente con halógeno, alquilo inferior,
alcoxi inferior, alquilenedioxi inferior, carboxi, trifluorometilo
y similares.
El término "ariloxi", significa un grupo de
la fórmula aril-O- en el cual el término
"arilo" tiene el significado dado anteriormente. El feniloxi
es un ejemplo de tal grupo ariloxi.
El término "alcoxi", solo o en combinación,
significa un grupo de la fórmula alquil-O en el cual
el término "alquilo" tiene el significado dado anteriormente,
tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y
terc-butoxi, preferiblemente metoxi y etoxi.
El término "alquilenedioxi" se refiere a
grupos
alquilo-C_{1-3}-dioxi,
tal como metilen-dioxi, etilendioxi o
propilendioxi.
El término "halógeno" se refiere a
fluoruro, cloruro y bromuro.
En más detalle, la presente invención se refiere
a un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I
que comprende la ciclocarbonilación
de un compuesto de fórmula
II
en
donde
- -OR
- es un grupo de fórmulas -O-(CO)-R', -O-(CO)-O-R'' o -O-(PO)-(OR'')_{2}, en donde R' es alquilo, perfluoro-C_{1-20}-alquilo, arilo, R'' es alquilo, arilo o bencilo o el grupo -OR es halógeno o un grupo ariloxi;
seguido por
saponificación.
En una modalidad preferida de la invención, la
reacción de ciclocarbonilación se lleva a cabo en la presencia de
una base y un catalizador que comprende un compuesto de metal de
transición y un ligando.
Los compuestos de metal de transición usados
para el proceso de la presente invención comprende sales de Pd, Pt,
Ru, Co, Rh- o Ni y también incluye Pd/C. El uso de compuestos de
metal de transición como catalizadores ha sido descrito por ejemplo
en Matsuzaka et al. (1988) J. Org. Chem. 53, 3832. Los
compuestos de metal de transición preferidos son sales de paladio,
por ejemplo Pd(OAc)_{2}, Pd_{2}dba_{3},
PdCl_{2},
Pd_{2}Cl_{2}(\pi-alil)_{2},
PdCl_{2}(NCMe)_{2},
[Pd(NCMe)_{4}]
(BF_{4})_{2}, y más preferiblemente Pd(OAc)_{2}. El catalizador mencionado es conocido en la técnica (por ejemplo en la Patente US Nº 5.380.861: "Carbonylation", "Direct Synthesis of Carbonyl Compounds", H.M. Colquhoun, D.J. Thompson, M.V. Trigg, Plenum Press, 1991) y/o disponible comercialmente (por ejemplo de Fluka, Buchs, Suiza o Strem Chemicals, Kehl, Alemania).
(BF_{4})_{2}, y más preferiblemente Pd(OAc)_{2}. El catalizador mencionado es conocido en la técnica (por ejemplo en la Patente US Nº 5.380.861: "Carbonylation", "Direct Synthesis of Carbonyl Compounds", H.M. Colquhoun, D.J. Thompson, M.V. Trigg, Plenum Press, 1991) y/o disponible comercialmente (por ejemplo de Fluka, Buchs, Suiza o Strem Chemicals, Kehl, Alemania).
El ligando del compuesto de metal de transición
en el catalizador puede ser seleccionado a partir de un grupo que
consiste de derivados de fosfina, arsina o estibina, preferiblemente
derivados de fosfina de fórmulas generales
P(R^{1})(R^{2})(R^{3}),
(R^{1})(R^{2})P-(X)-P(R^{1})(R^{2}),
As(R^{1})(R^{2})(R^{3}) o
Sb(R^{1})(R^{2})(R^{3}), preferiblemente
P(R^{1})(R^{2})(R^{3}), en donde X, R, R^{2} y
R^{3} se definen a continuación.
Los ligandos especialmente aceptables son
compuestos quirales y no quirales, mono- y difosforosos por ejemplo
se describe en Houben-Weyl, "Methoden der
organischen CEIME". Vol. E1, página 106 et seq. Georg Thieme
Verlag Stuttgart, 1982, y Aspects Homog. Catal., 4,
145-202 (1981), especialmente los de fórmulas
P(R^{1})(R^{2})(R^{3}) \ y
\
(R^{1})(R^{2})P-(X)-P(R^{1})(R^{2})
en donde R^{1}; R^{2} y R^{3}
cada uno independientemente son alquilo C_{1-8},
ciclohexilo, bencilo, naftilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-
o 3-furilo, 2- o 3-tiofenilo, 2- o
3- o 4-piridilo, fenilo o fenilo el cual es
sustituido por alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, halógeno, trifluorometilo,
alquilidenedioxi o fenilo inferior y X es binaftilo,
6,6'-dimetil- o
6,6'-dimetoxibifenil-2,2'-diilo,
o uno de los grupos -(CH_{2})_{n}-,
-CH_{2}CH_{2}-P(C_{6}H_{5})-CH_{2}CH_{2}-,
y n es un número de
1-8.
Ejemplos de ligandos fosforosos adecuados se
muestran en el Esquema 1.
Esquema
1
Los ligandos fosforosos más preferidos son
trifenilfosfina,
La preparación del complejo de metal de
transición se explica en más detalle para el complejo
paladio-fosfina correspondiente: el compuesto de
complejo paladio-fosfina es formado convenientemente
in situ a partir de componentes de paladio y un ligando de
fosfina. Estos componentes de paladio son por ejemplo paladio
metálico, el cual es soportado opcionalmente en un material
portador tal como carbono, o un complejo o una sal de paladio 0-,
2- o 4-valente tal como
paladio-bis(dibencilidenoacetona), cloruro de
paladio, acetato de paladio y el similar. Para la preparación in
situ , las cantidades (mol/mol; P/Pd) de relación del compuesto
de metal de transición/ligando fosforoso son de aproximadamente
0,1:1 a 100:1, preferiblemente aproximadamente 6:1 a 15:1. Los
ligandos de fosfina adecuados son por ejemplo compuestos quirales y
no quirales, mono- y di-fosforosos tal como se
describen en Houben-Weyl, Methoden der organischen
Chemie, volumen E1, página 106 et seq. Georg Thieme Verlag
Stuttgart, 1982, y Aspects Homog, Catal., 4, 145-202
(1981), especialmente aquellos descritos anteriormente.
Para la preparación in situ del
compuesto complejo paladio-fosfina puede ser usado
cloruro de paladio (II) o acetato de paladio (II),
paladio-dicloro-bis(acetonitrilo)
y un bis(defenilfosfino)alcano.
Además, el procedimiento de la presente
invención comprende el uso de bases para la reacción de
carbonilación como bases terciarias tal como
tri-alquil-aminas,
di-alquil-aril-aminas,
piridinas, alquil-N-piperidinas y
por ejemplo bases inorgánicas tales como NaOH, KOH o sales de ácidos
carbónicos. Los ejemplos son (alquil)_{3}aminas, por
ejemplo trietilamina,
etil-di-isopropil-amina,
piridina, N-metil-piperidina,
carbonato hidrogenado de sodio, carbonato hidrogenado de potasio,
carbonato di-sodio, etc. La base que se prefiere es
trietilamina.
Los solventes para la reacción anterior son
conocidos por la persona experta. Los solventes que se prefieren
son solventes aromáticos, por ejemplo tolueno, xileno, benceno,
hidrocarburos halogenados, por ejemplo CH_{2}Cl_{2}, nitrilos,
por ejemplo acetonitrilo, ester, por ejemplo etilacetato, amidas por
ejemplo DMF, éter, por ejemplo THF, dioxano, uretanos, por ejemplo
TMU, sulfoxidos, por ejemplo DMSO y mezclas de los mismos. El
solvente que se prefiere es tolueno.
Las condiciones de reacción para la reacción de
carbonilación anterior pueden variar a cierta extensión.
La temperatura de reacción puede variar entre
40°C y 170°C, preferiblemente entre 60-120°C, y más
preferiblemente la reacción se lleva a cabo a aproximadamente
90°C.
Las cantidades de la relación (mol/mol; S/Pd) de
sustrato/catalizador para 1 a 10.000, preferiblemente 100 a 5.000,
más preferiblemente 1.000 a 2.000 y muy preferiblemente 1.200 a
1.500.
Para la preparación in situ, las
cantidades de la relación (mol/mol; P/Pd) del compuesto de metal de
transición/ligando fosforoso mencionado anteriormente para 0,1:1 a
100:1, preferiblemente 6:1 a 15:1.
El límite superior para la presión del monóxido
de carbono (CO) está únicamente limitado por la especificación de
la autoclave usada. Para el límite de presión inferior de la
reacción de carbonilación podrá trabajarse aún con una presión de
CO de 1º bar. Preferiblemente, la presión de CO es de
aproximadamente 20 a 70 bar, más preferiblemente de 35 a 60
bar.
Sorprendentemente se ha encontrado que el
compuesto (crudo) de fórmula II puede ser usado para la preparación
del compuesto de fórmula I. Una preparación de un material crudo es
realizada por la recolección del compuesto de la fórmula II, por
ejemplo acetato de 1-(2-tienil)alilo, con un
solvente orgánico y secado sin purificación adicional. La
preparación de este material está ejemplificada en el Ejemplo 1. El
ejemplo 2B muestra el uso del material iniciador crudo para la
preparación del compuesto de fórmula I.
La reacción de ciclocarbonilación es seguida por
saponificación. Las condiciones para las reacciones de
saponificación son conocidas en la técnica y se describen por
Ejemplo en "Practical Organic Chemistry", A.I. Volgen, Longmans
Ed., 1967, p. 390-393. En una modalidad preferida
de la presente invención, la saponificación se lleva a cabo en una
mezcla bifásica de hidróxido de sodio acuoso y tolueno o en una
mezcla homogénea de metilato de sodio en metanol.
Los compuestos de fórmula II pueden ser
preparados con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante
la reacción de un carbaldehído de tiofeno de fórmula III (ilustrado
en el Esquema 2 a; comercialmente disponible, Fluka, Aldrich).
con un reactivo
vinil-metal-X, siendo
metal-X -MgCl^{-}; -MgBr, -MgI o -Li,
preferiblemente -MgCl o -MgBr, seguido por reacción con un
derivado de ácido. Otros compuestos de alilo, por ejemplo el
halogenuro de alilo correspondiente o sales de trialquilamonio de
alilo, son también reactivos adecuados. El derivado de ácido puede
ser seleccionado a partir de un grupo que consiste de compuesto de
fórmulas, (R'-CO)_{2}O,
R''O-(CO)-Cl, Cl-(PO)(OR'')_{2},
R'-(CO)-Hal en donde R' es alquilo,
perfluor-C_{1-20}-alquilo,
arilo, R'' es alquilo o bencilo y Hal es Cl o Br. El derivado de
ácido preferido es (R'-CO)_{2}O, y
especialmente aquí el acetanhidrido. El reactivo
vinil-metal-X- más preferido es
cloruro de vinilmagnesio o bromuro de
vinilmagnesio.
En la modalidad más preferida de la presente
invención, el compuesto de fórmula II es preparado por reacción de
cloruro de vinilmagnesio seguido por la reacción de acetanhidrido
como se muestra en el esquema 2, variante a).
Adicionalmente los métodos para la preparación
del compuesto III están resumidos en el esquema 2.
Esquema
2
El compuesto de fórmula I es usado para la
preparación de sustancias activas farmacéuticamente, por ejemplo
5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]-7-benzotiofenil-metil]-2,4-tiazolidinodiona
y sus sales, especialmente la sal de sodio correspondiente. Un
proceso para la preparación de este compuesto se ha descrito por
ejemplo en la Solicitud Internacional de Patente WO 98/42704.
Adicionalmente, los compuestos pueden ser
preparados de conformidad con los siguientes procedimientos:
En una primera etapa, el compuesto de fórmula I
puede ser convertido en
4-[2-(benzotiofeno-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
por reacción con un mesilato de fórmula V
bajo condiciones básicas. La
reacción puede ser realizada en solventes como DMF con por ejemplo
carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio,
preferiblemente carbonato de potasio; o en THF con KtBu; o en
tolueno y KOH con fase de transferencia del
catalizador.
El proceso anterior puede ser seguido por
reacción de nitración de
4-[2-(benzotiofenol-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
para dar
5-metil-4-[2-(7-nitro-benzo-tiofeno-4-iloxi)-etil]-2-fenil-oxazol.
Normalmente el ácido nítrico es usado para la reacción de nitración
la cual puede llevarse a cabo entre temperatura ambiente y
aproximadamente 50°C, preferiblemente temperatura ambiente.
El
5-metil-4-[2-(7-nitro-benzotiofeno-4-iloxi)-etil]-2-fenil-oxazol
obtenido por el proceso anterior, puede ser convertido en
5-metil-4-[2-(7-amino-benzo-tiofeno-4-iloxi)-etil]-2-fenil-oxazol
por hidrogenación. Las condiciones de la reacción de hidrogenación
(H_{2}/nique Raney) son conocidas en la técnica. La presión de
hidrógeno puede ser de 1 a 10 bar, preferiblemente 1 bar.
El proceso anterior puede ser continuado por la
reacción de
5-metil-4-[2-(7-amino-benzotiofeno-4-iloxi)-etil]-2-fenil-oxazole
con HHal/NaNO_{2} seguido por la reacción con
CH=CHCOOCH_{3}/Cu(I)Hal, en donde Hal es Br o Cl,
preferiblemente Br. El producto de reacción en el caso de que Hal
sea Br es
metil-2-bromo-3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-7-il]-propionato.
La reacción de
metil-2-bromo-3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-7-il]-propionato
con tio-urea producirá
2-imino-5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-7-il]-metil-tiazolidina-4-ona.
La reacción es normalmente realizada en alquilalcoholes como
etanol.
Este compuesto
(2-imino-5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo-tiofeno-7-il]-metil-tiazolidina-4-ona
puede entonces ser convertido en
5-[7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-4-metil]-2,4-tiazolidino-diona
por reacción bajo condiciones ácidas. La reacción puede ser
realizada a 1-4 bar, preferiblemente a 1 bar. Las
condiciones ácidas son proporcionadas por un ácido orgánico o
inorgánico en un solvente apropiado, por ejemplo HCl/etanol.
La reacción puede ser continuada opcionalmente
por conversión de
5-[7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-4-metil]-2,4-tiazolidinodiona
en una sal correspondiente, preferiblemente sal de sodio (sal de
sodio de
5-[7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno
-4-metil]-2,4-tiazolidina)
por reacción bajo condiciones básicas, preferiblemente con NaOH en
THF.
Una modalidad adicional de la invención
comprende un procedimiento para la preparación de
5-[7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-4-metil]-2,4-tiazoli-dinodiona
y/o de sal de sodio de
5-[7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-4-metil]-2,4-tiazolidino-diona
que comprende:
- a)
- conversión de un compuesto de fórmula I en 4-[2-(benzotiofeno-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol por reacción de un compuesto de fórmula I
con un mesilato de fórmula
V
\vskip1.000000\baselineskip
bajo condiciones básicas; seguido
por
- b)
- nitración de 4-[2-(benzotiofeno-4-iloxi)etil]-5-metil-2-fenil-oxazol para dar 5-metil-4-[2-(7-nitro-benzotiofeno-4-iloxi)-etil]-2-fenil-oxazol;
- c)
- hidrogenación de 5-metil-4-[2-(7-nitro-benzotiofeno-4-iloxi)-etil]-2-fenil-oxazol para dar 5-metil-4-[2-(7-amino-benzotiofeno-4-iloxi-etil]-2-feniloxazol; seguido por
- d)
- reacción de 5-metil-4-[2-(7-amino-benzotiofeno-4-iloxi)-etil]-2-fenil-oxazol con HHal/NaNO_{2} y CH= CHCOOCH_{3}/Cu(I)Hal, en donde Hal es Br o Cl para dar metil-2-bromo-3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-7-il]-propionato; seguido por
- e)
- reacción de metil-2-bromo-3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-7-il]-propionato con tiourea para dar 2-imino-5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-7-il]-metil-tiazo-lidina-4-ona; seguido por
- f)
- reacción de 2-imino-5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-7-il]-metil-tiazolidina-4-ona bajo condiciones ácidas para dar 5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-7-metil]-2,4-tiazolidinodiona;
- g)
- y seguido opcionalmente por reacción de 5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-7-metil]-2,4-tiazolidinodiona bajo condiciones básicas para dar la sal de sodio de 5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-7-metil]-2,4-tiazolidinodiona.
La invención además comprende el uso de
cualquiera de los procesos descritos anteriormente para la
preparación de
5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]-7-benzotiofenil-metil]-2,4-tiazolidinodiona
y la sal de sodio de
5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-7-metil]-2,4-tiazolidinodiona.
Una modalidad adicional de la presente invención
comprende el compuesto de la sal de sodio de
5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]benzotiofeno-7-metil]-2,4-tiazolidinodiona.
Los siguientes ejemplos ilustrarán las
modalidades preferidas de la presente invención.
Un matraz de vidrio de
1,5-litros, de 4 cuellos, equipado con un agitador
mecánico, un termómetro y una entrada de argón, se cargó con 112,2
g de 2-tiofenocarbaldehído (1,00 mol) y 100 ml de
THF y a la solución resultante se agregó en forma de gotas a -20°C
dentro de 1,2 horas, 650 ml de una solución de cloruro de
vinilmagnesio 1,7M en THF. La temperatura durante la adición se
mantuvo entre -20 y 25°C con ayuda de un baño de acetona/hielo
seco, después se incrementó hasta 0°C durante 35 minutos y se
mantuvo a esta temperatura por 20 minutos. A la suspensión parda
resultante se le agregó a aproximadamente 0°C dentro de unos 40
minutos, 132,7 g de anhídrido acético (1,30 mol). El baño enfriante
se separó y después de la agitación por 1 hora, se agregó 400 ml de
agua desionizada a 10-15°C dentro de 20 minutos. La
mezcla amarilla-parda bifásica se agitó por 1 hora
adicional a temperatura ambiente y se transfirió a un embudo
separador con la ayuda de 500 ml de hexano. La fase acuosa parda se
separó y se extrajo con 400 ml de hexano. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con 3 x 200 ml de agua desionizada, se
secaron (Na_{2}SO_{4}, 15 minutos de agitaciones) y se
evaporaron rotatoriamente (T_{baño} 35°, 12 mbar, 1 hora). El
material de esta calidad está definido como "crudo" y es
también adecuado para la ciclocarbonilación (véase Ejemplo 2B). El
aceite naranja-pardo (199,7 g) se destiló en un
aparato que consiste de un matraz de bola de 500 ml de dos cuellos,
una cabeza de destilación con enfriamiento del agua y un
muestreador de fracción. Se recogió un precursor que contiene
componentes de baja ebullición (aceite amarillento) se recogió a
T_{cabeza} entre la temperatura ambiente y 55°C y
0,5-0,6 mbar, la fracción principal se recogió a
T_{cabeza} de 59-62°C (T_{pote}
63-67°C) y 0,4 mbar.
Rendimiento: 161,53 g (88,6%) de acetato de
1-(2-tienil)alilo como un aceite ligeramente
amarillo.
Se cargó una autoclave bajo un flujo de argón
con 27,34 g de acetato de 1-(2-tienil)alilo
(0,150 mol, destilado), 28,4 ml de anhídrido acético (30,6 g, 0,30
mol), 42,0 ml de trietilamina (30,7 g, 0,30 mol), 23,6 mg de acetato
de paladio (0,105 mmol) y 0,264 g de trifenilfosfina (1,00 mmol),
todo con ayuda de 53 ml de tolueno. Después la autoclave se selló,
se evacuó dos veces con agitaciones lentas (150 rpm) a 0,2 bar y se
presurizó con 8 bar de argón, después se presurizó tres veces con
20 bar de monóxido de carbono y se ventiló, y finalmente se
presurizó con 50 bar de monóxido de carbono. La mezcla de reacción
se agitó (500 rpm) y se calentó a 120°C la carbonilación se llevó a
cabo a una presión total constante de 50 bar por 6 horas. Después
del enfriamiento, la autoclave se ventiló y la atmósfera CO se
intercambió por la evacuación a aproximadamente 0,2 bar y la
presurización a 8 bar de argón cuatro veces. La solución obscura
resultante se vertió en un matraz de 0,5 litros que contiene 120 ml
de agua helada y la solución bifásica se agitó por 1 hora a
temperatura ambiente. La fase acuosa se extrajo en un embudo
separador con 80 ml de tolueno y estas fases orgánicas combinadas se
lavaron con 3 x 30 ml, con un total de 90 ml de agua desionizada y
se redujo a un peso total de 46 g por una evaporación rotatoria
(50°C/60 mbar).
El residuo que contiene el acetato crudo se
transfirió a un matraz de vidrio de 0,35 litros bajo argón con la
ayuda de 25 ml de tolueno. Después de la adición de 82 ml de
hidróxido de sodio 4N (328 mmol) la mezcla se agitó intensivamente
(1.200 rpm) a 50°C por 1,5 horas y luego, después del enfriamiento,
se transfirió a un embudo separador de 0,5 litros. Después de la
separación de la capa orgánica, la fase acuosa obscura se extrajo
con 80 ml de tolueno y las fases orgánicas combinadas se extrajeron
nuevamente con 2 x 20 ml, un total de 40 ml de agua desionizada.
Las fases acuosas combinadas se trataron con 1,0 g de carbón
mineral, se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos bajo argón y
se filtraron a través de la capa Speedex. La pasta filtrada se
enjuagó tres veces con 20 ml, un total de 60 ml de agua desionizada.
Las fases combinadas, pardo, claras, se concentraron hasta que no
se destiló más tolueno, después del enfriamiento a 5°C en un baño
helado, 75 ml de HCl al 25% se agregaron bajo argón durante 35
minutos, mientras la temperatura se mantuvo inferior a 15° con la
ayuda de un baño de hielo. La suspensión cristalina espesa
resultante se agitó por una hora en un baño de hielo (temperatura
interna 2-3°C) y se filtró en un filtro de vidrio
aglomerado. La pasta filtrada se lavó tres veces con 50 ml, un
total de 150 ml de agua enfriada en hielo y se secó en el vapor
rotatorio a 50°C/1 mbar a peso constante.
Rendimiento: 18,9 g (84%) de
4-hidroxibenzotiofeno, p.f. 76-78°C,
contenido: 98%
Se cargó una autoclave bajo un flujo de argón
con 27,34 g de acetato de 1-(2-tienil)alilo
(0,150 mol, calidad cruda, véase Ejemplo 1), 28,4 ml de anhídrido
acético (30,6 g, 0,30 mol), 42,0 ml de trietilamina (30,7 g, 30
mol), 23,6 mg de acetato de paladio (0,105 mmol) y 0,264 g de
trifenilfosfina (1,00 mmol), todo con ayuda de 53 ml de tolueno.
Después la autoclave se selló, se evacuó dos veces con agitaciones
lentas (150 rpm) a 0,2 bar y se presurizó con 8 bar de argón,
después se presurizó tres veces con 20 bar de monóxido de carbono y
se ventiló, y finalmente se presurizó con 50 bar de monóxido de
carbono. La mezcla de reacción se agitó (500 rpm) y se calentó a
120°C la carbonilación se llevó a cabo a una presión total constante
de 50 bar por 6 horas. Después del enfriamiento, la autoclave se
ventiló y la atmósfera CO se intercambió por la evacuación a
aproximadamente 0,2 bar y se presurizó 8 bar de argón cuatro veces.
La solución obscura resultante se vertió en un matraz de 0,5 litros
que contiene 120 ml de agua helada y la solución bifásica se agitó
por 1 hora a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrajo en un
embudo separador con 80 ml de tolueno y después las fases orgánicas
combinadas se lavaron con 3 x 30 ml, con un total de 90 ml de agua
desionizada y se redujo a un peso total de 46 g por una evaporación
rotatoria (50°C/60 mbar).
El residuo que contiene el acetato crudo se
filtró a través de 17 g de gel de sílice (\diameter = 3 cm) y el
filtro se lavó con 150 ml de tolueno. Las fases orgánicas combinadas
se redujeron hasta un peso total de 40 g por la evaporación
rotatoria y se transfirieron a un matraz de vidrio de 0,35 litros
bajo argón con la ayuda de 20 ml de tolueno. Después de la adición
de 82 ml de hidróxido de sodio 4N (328 mmol) la mezcla se agitó
intensivamente (1.200 rpm) a 50°C por 1,5 horas y luego, después del
enfriamiento, se transfirió en un embudo separador de 0,5 l.
Después de la separación de la capa orgánica, la fase acuosa oscura
se extrajo con 80 ml de tolueno y las fases orgánicas combinadas se
extrajeron nuevamente con 2 x 20 ml, un total de 40 ml de agua
desionizada. Las fases acuosas combinadas se trataron con 1,0 g de
carbón mineral, se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos bajo
argón y se filtraron a través de una capa Speedex. La pasta filtrada
se enjuagó tres veces con 20 ml, un total de 60 ml de agua
desionizada. Las fases combinadas, pardo, claras, se concentraron
hasta que no se destiló más tolueno, después del enfriamiento a 5°C
en un baño helado, 75 ml de HCl al 25% se agregaron bajo argón
durante 35 minutos, mientras la temperatura se mantuvo bajo 15° con
la ayuda de un baño de hielo. La suspensión cristalina espesa
resultante se agitó por una hora en un baño de hielo (temperatura
interna 2-3°C) y se filtró en un filtro de vidrio
aglomerado. La pasta filtrada se lavó tres veces con 50 ml, un
total de 150 ml de agua enfriada en hielo y se secó en el vapor
rotatorio a 50°C/1 bar a peso constante.
Rendimiento: 16,5 g (73%) de
4-hidroxibenzotiofeno como cristales pardos, p.f.
75-76°C, contenido: 95%.
4,93 mg de acetato de paladio y 57,57 mg de
trifenilfosfina en 10 ml de tolueno se agitaron por 1 hora en una
caja guantera (O_{2} < 1 ppm). Se cargó una autoclave de 35 ml
con 0,40 g de acetato de 1-(2-tienil)alilo
destilado, 0,42 ml de acetanhidrido, 0,62 ml de trietilamina y 1,0 m
de la solución del catalizador descrita anteriormente. La autoclave
se acondicionó con 30 bar de CO y se presurizó con 70 bar de CO. La
ciclocarbonilación se llevó a cabo a 120°C por 2 horas. El análisis
GC reveló una conversión de 96% con un contenido de
4-acetoxibenzotiofeno de 91%.
A) Ejemplos
3.1-3.6
De conformidad con el Ejemplo 3, tabla 1, se
resumen los siguientes experimentos, los cuales se realizaron con
los ligandos fosforosos en lugar de trifenilfosfina.
| Ejemplo | P-ligando^{b)} | % conversión^{a)} | % contenido de 4-acetoxibenzotiofeno |
| 3.1 | PPh(3,5-tBu-Ph)_{2} | 92 | 87 |
| 3.2 | P(3,5-tBu-Ph)_{3} | 93 | 88 |
| 3.3 | AMPHOS | 99 | 95 |
| 3.4 | NMDPP | 98 | 94 |
| 3.5 | P(2-furil)_{3} | 96 | 90 |
| 3.6 | P(o-DMA-Ph)_{3}^{c)} | 13 | 12 |
| ^{a)} Determinado vía GC (área-%) | |||
| ^{b)} Véase estructuras en el Esquema 1. | |||
| ^{c)} P/Pd = 2. |
B) Ejemplos
3.7-3.23
Se realizaron los siguientes ejemplos
adicionales 3.7 a 3.23 sin ligandos fosforosos adicionales. La
reacción se realizó de conformidad con la descripción dada
anteriormente. Sin embargo, la autoclave se presurizó con CO a 50
bar y la reacción de ciclocarbonilación se llevó a cabo a 90°C por
16-18 horas.
| Ejemplo Nº | P-Ligando^{b)} | P/Pd^{c)} | % conversión^{a)} | % contenido^{a)} |
| 3.7 | PPh(3,5-tBu-Ph)_{2} | 2 | >99 | 94 |
| 3.8 | P(3,5-tBu-Ph)_{3} | 2 | >99 | 97 |
| 3.9 | PAMP | 2 | >99 | 92 |
| 3.10 | MOP | 2 | >99 | 92 |
| 3.11 | P(2-furil)_{3} | 10 | >99 | 85 |
| 3.12 | TROPP-Ph | 6 | >99 | 95 |
| 3.13 | PPh(difol) | 6 | >99 | 88 |
| 3.14 | (S,S)-DDPPI | 2 | >99 | 92 |
| 3.15 | DPEphos | 2 | 99 | 40 |
| 3.16 | DPPM | 2 | 40 | 30 |
| 3.17 | DIOP | 4 | 99 | 72 |
| 3.18 | P(P-nC_{4}H_{9})_{3} | 6 | 99 | 86 |
| 3.19 | Difol-DIOP | 2 | 99 | 71 |
| 3.20 | DPPF | 2 | >99 | 81 |
| 3.21 | TPP-ox-Ph | 1 | 85 | 44 |
| 3.22 | P(m-Tol)_{3} | 6 | >99 | 83 |
| 3.23 | P(n-Bu)_{3} | 6 | 95 | 70 |
| ^{a)} % de contenido de 4-acetoxibenzotiofeno, determinado vía GC (% de área). | ||||
| ^{b)} Véase estructuras en el Esquema 1. | ||||
| ^{c)} Relación molar fosforosa-a-paladio. |
6,0 g del acetato de
1-(2-tienil)alilo destilado se hicieron
reaccionar por 4 horas como se describe en el Ejemplo 2ª con 6,2 mg
de acetato de paladio, 72,1 mg de trifenilfosfina, 6,3 ml de
acetanhidrido y 9,3 ml de trietilamina presente. El análisis
GC-reveló una conversión de 98% con un contenido de
e-acetoxibenzotiofeno de 94%.
Ejemplos
4.1-4.7
De conformidad con el Ejemplo 4, Tabla 2, se
resumen los experimentos realizados bajo condiciones de reacción
diferente (presión CO y relación S/Pd).
| Ejemplo Nº | Pco[bar]^{a)} | S/Pd | T[°C] | % rendimiento ^{b)} | ||
| 2h | 4h | 6h | ||||
| 4.1 | 70 | 1.200 | 120 | 99 | - | - |
| 4.2 | 70 | '' | 100 | 90 | 98 | n.d. |
| 4.3 | 40 | '' | 120 | 96 | 99 | >99 |
| 4.4 | 20 | '' | '' | 67 | 88 | 89 |
| 4.5 | 70 | 1.500 | '' | 97 | >99 | - |
| 4.6 | 50 | '' | '' | n.d. | n.d. | >99 |
| 4.7 | 40 | '' | '' | 92 | 97 | 98 |
| ^{a)} Determinada a temperatura ambiente. | ||||||
| ^{b)} Determinada Vía GC (% de área). |
218 g (1,45 mol) de
4-hidroxi-benzotiofeno y 511 g (1,82
g) de mesilato de fórmula V
se disolvieron en 5,4 litros de
DMF, seguido por la adición de 555 g (4,02 mol) de carbonato de
potasio (seco). La mezcla de reacción se agitó a 100 a 105°C por 6
a 8 horas. La suspensión resultante se enfrió a 5°C y se agregó 7
litros de agua. La suspensión se agitó a 5°C por 30 minutos. Lo
precipitado se filtró con una solución y se lavó con 550 ml de
DMF/agua (1:1) y 1,1 litros de agua. El precipitado se agitó a 0 a
5°C en 1 litro de MEK (Metiletilcetona) por 30 minutos. Después, el
precipitado se filtró con succión y se secó a
50°C.
Rendimiento: 365 g (=75%)
4-[2-(benzotiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol,
p.f. 126°C/129-131°C.
286 g (0,853 mol) de
4-[2-(benzotiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol,
se suspendieron en 6,3 litros de ácido glacial acético. La
temperatura se elevó a 60°C. La solución clara resultante se enfrió
a 25°C. Se agregó 132 ml (3,18 ml) de ácido nítrico al 100% dentro
de 3 minutos. La mezcla de reacción se enfrió por debajo de 30°C.
Después de la cristalización la suspensión se agitó a 18 a 20°C por
1 hora. El precipitado se filtró con succión y se lavó con 2 x 600
ml de éter terc-butilmetílico. El residuo se
suspendió en 4 litros de ácido acético por 15 minutos. Se agregaron
200 g (1,9 mol) de carbonato de sodio en 3 litros de agua. La
suspensión resultante se agitó por 1 hora. Se destiló éster acético
seguido por la adición de 2 litros de agua. La suspensión se agitó
por 30 minutos. El precipitado se filtró por succión, se lavó con
agua y se secó (50°C, 24 horas).
Rendimiento: 210 g de
5-metil-4-[2-(7-nitro-benzotiofen-4-iloxi)etil]-2-fenil-oxazol
(=70%), p.f. 149-151°C.
50 g de (1,052 mol) de
5-metil-4-[2-(7-nitro-benzotiofen-4-iloxi)-etil]-2-fenil-oxazol,
se volvió o disolvió en 1 litro de THF a 20 a 25°C. Se lavaron 75
ml con Lewatit M 600 (forma OH^{-}) (Bayer AG) con aproximadamente
100 ml de THF, se agregaron a la solución de
5-metil-4-[2-(7-nitro-benzotiofen-4-iloxi)-etil]-2-fenil-oxazol
y se agitaron a temperatura ambiente por 1 hora. Después, el
material Lewatit M 600 se filtró con succión y se lavó con 100 ml
de THF. Se agregaron 1,25 g de níquel Raney a la solución de THF
combinada seguida por la hidrogenación del
5-metil-4-[2-(7-nitro-benzotiofen-4-iloxi)-etil]-2-fenil-oxazol
a presión estándar. La temperatura de la mezcla de reacción no
deberá exceder 35 a 40°C. La presión de hidrógeno se incrementó a 6
bar dentro de 6 horas. Después de la hidrogenación la mezcla de
reacción se agitó por 1 hora. Después el catalizador se filtró con
succión, el THF se destiló completamente, 180 ml de etanol se agregó
y el residuo se ebulló por 30 minutos. La mezcla de reacción se
agitó a 0°C por 1 hora. El precipitado se filtró con succión y el
residuo se lavó con 25 ml de etanol y se secó por 24 horas a 50°C
(vacío).
Rendimiento: 42,4 g de
5-metil-4-[2-(7-amino-benzotiofen-4-iloxi)-etil]-2-fenil-oxazol
(=92%), p.f. 122-126°C.
320 g (0,91 mol) de
5-metil-4-[2-(7-amino-benzotiofen-4-iloxi)-etil]-2-fenil-oxazol,
se disolvieron en 6,4 litros de acetona. Dentro de 30 segundos se
agregó un tercio de 320 ml (2,74 mol) de 48% de HBr en 900 ml de
agua. Después del enfriamiento a 0 a 4°C y la cristalización la
suspensión se agitó a 0 a 4°C por 1 hora. Después, el 48% restante
de la solución HBr en agua se agregó dentro de 15 minutos a 0 a 4°C
y se agitó a esta temperatura por 15 minutos seguido por la adición
de 63,9 g (0,93 mol) de nitrito de sodio en 180 ml de agua dentro
de 15 minutos a 3 a 5°C y la agitación por 30 minutos a 3 a 5°C. Se
agregó 1.230 ml del metacrilato CH=CHCOOCH_{3} (13,6 mol) a esta
mezcla de reacción a 10 a 14°C seguida por la adición de 3,2 g de
bromuro de Cu(I). La temperatura se incrementó a 20 a 25°C
dentro de 30 minutos, seguido por la agitación a esta temperatura
por 1 hora y 10 minutos a 30°C. Se agregó 1,8 litros de agua a la
mezcla de reacción, seguida por la destilación de
acetona/metacrilato CH=CHCOOCH_{3} a una temperatura de 40°C. El
volumen final llevado a 21,1 litros de agua se agregó para separar
el metacrilato CH=CHCOOCH_{3} restante. El volumen final se llevó
a 2 litros. El precipitado negro se disolvió por la adición de 4,5
litros de éster acético y agitación por 15 minutos. La mezcla de
reacción de dos fases se filtró y la fase acuosa se extrajo con 2
litros de éster acético. Después de la extracción con 2 litros de
una solución NaCl al 2% acuosa, las soluciones del éster acético se
combinaron y destilaron. Se agregaron 2 litros de éster acético al
residuo y nuevamente se destilaron. Se agregó 3 litros de etanol al
residuo y se ebulleron. Se agregó 15 g del carbón vegetal activado y
se agitaron por 15 minutos. Después de la filtración y enfriamiento
a ambiente, se formó un precipitado. La suspensión se agitó por 1
hora a temperatura ambiente y una hora adicional a 0°C. Después del
lavado con etanol frío, el precipitado se secó por 24 horas a 50°C
(vacío).
Rendimiento: 310 g de
metil-2-bromo-3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofen-7-il]-propionato
(=68%), p.f. 97 a 99°C.
190 g (0,380 mol) de
5-metil-4-[2-(7-amino-benzotiofen-4-iloxi)-etil]-2-fenil-oxazol,
se suspendieron en 2,85 litros de etanol. Se agregaron 31,6 g
(0,415 mol) de tiourea y 34,8 g de acetato de sodio. Después de la
ebullición por aproximadamente 18 horas (reflujo), la mezcla de
reacción se enfrió a 0 a 4°C y se agitó por 1,5 horas a esta
temperatura. El precipitado se filtró con succión y se lavó dos
veces con 250 ml de etanol frío. 1,9 litros de agua se agregaron al
residuo, la mezcla se agitó por 10 minutos y el precipitado se
filtró con succión y se secó por 24 horas a 80°C (vacío).
Rendimiento: 147 g de
2-imino-5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo-tiofen-7-il]-metil-tiazolidin-4-ona
(84%), p.f. 224-227°C.
283,3 g (0,61 mol) de
2-imino-5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofen-7-il]-metil-tiazolidin-4-ona
se suspendieron en 2,83 litros de etanol. Se agregaron 2,83 litros
de ácido clorhídrico 2N. La suspensión resultante se agitó por 18
horas (reflujo). La suspensión se enfrió por 1 hora a 0 a 4ºC y se
agitó por otras 2 horas a esta temperatura. El precipitado se
filtró con succión y se lavó dos veces con 285 ml de etanol. 2,83
litros de agua se agregaron al residuo, la suspensión se agitó por
30 minutos, el precipitado se secó por 24 horas a 80°C y después se
disolvió en 545 ml de DMF (a 85 a 90°C). Se agregaron 4,95 litros de
etanol (25°C) a la solución. La suspensión resultante se agitó por
2 horas a 0 a 4°C. El precipitado se filtró con succión, se lavó
con 270 ml de etanol frío y se secó a 80°C por 24 horas (vacío).
Rendimiento: 246 g de
5-[7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofen-4-metil]-2,4-tiazolidindiona
(87%), p.f. 224-227°C.
Se disolvió
(5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-ilmetil}-2,4-tiazolidindiona)
(5,8 g) en THF caliente (87 ml). Una solución de hidróxido de sodio
(0,5 g) en agua (6 ml) se agregó, y la solución se enfrió a
temperatura ambiente. Otra porción (87 ml) de THF se dio a la
solución, y después se observó en un corto tiempo una
cristalización. 150 ml del solvente se separaron por destilación con
calor. La suspensión se enfrió a aproximadamente 0°C y se agitó por
2 horas adicionales. El sólido se filtró y se secó a 80°C.
Rendimiento: 5,6 g de sal de sodio de
5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofen-7-metil]-2,4'-tiazolidindiona,
p.f. > 300°C (descomposición).
Claims (26)
1. Un proceso para la preparación de compuestos
de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado porque
comprende ciclocarbonilación de un compuesto de fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \quad
- -OR es un grupo de las fórmulas -O-(CO)-R', -O-(CO)-O-R'' o -O-(PO)-OR'')_{2}, en donde R' es alquilo, perfluoro-alquilo C_{1-20}, arilo, R'' es alquilo, arilo o bencilo o el grupo -OR es halógeno o un grupo ariloxi;
seguido por
saponificación.
2. Proceso de conformidad con la reivindicación
1, caracterizado porque la reacción de ciclocarbonilación
se lleva a cabo en la presencia de una base y un catalizador que
comprende un compuesto de metal de transición y un ligando.
3. El proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-2, caracterizado
porque el compuesto de metal de transición es una sal de
paladio.
4. El proceso de conformidad con la
reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto de metal
de transición se selecciona a partir de un grupo que consiste de
Pd(OAc)_{2}, Pd_{2}dba_{3}, PdCl_{2},
Pd_{2}Cl_{2}(\pi-alil)_{2},
PdCl_{2}(NCMe)_{2},
[Pd(NCMe)_{4}](BF_{4})_{2}, o Pd/C.
5. El proceso de conformidad con la
reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto de
paladio es Pd(OAc)_{2}.
6. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el
ligando es P(R^{1})(R^{2})(R^{3}) o (R^{1}),
(R^{2})P-(X)-P(R^{1})(R^{2}), en
donde R^{1}, R^{2} y R^{3} cada uno independientemente son
alquilo C_{1-8}, ciclohexilo, bencilo, naftilo, 2-
o 3-pirrolilo, 2- o 3-furilo, 2- o
3-tiofenilo, 2- o 3- o 4-piridilo,
fenilo o fenilo el cual es sustituido por alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
halógeno, trifluorometilo, alquilidenodioxi o fenilo inferior y X
es binaftilo, 6,6'-dimetil- o
6,6'-dimetoxibifenil-2,2'-diilo,
o uno de los grupos -(CH_{2})_{n}-,
-CH_{2}CH_{2}-P(C_{6}H_{5})-CH_{2}CH_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y n es un número de
1-8.
\newpage
7. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el
ligando se selecciona a partir de un grupo que consiste de
trifenilfosfina, y
\vskip1.000000\baselineskip
y
\newpage
8. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el
ligando es trifenilfosfina.
9. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1-8, caracterizado porque la
reacción de ciclocarbonilación se lleva a cabo en la presencia de
una base seleccionada a partir del grupo que consiste de
tri-alquil-aminas,
di-alquil-aril-aminas,
piridinas, alquil-N-piperidinas,
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o sales de ácidos
carbónicos.
10. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1-9, caracterizado porque la
reacción de ciclocarbonilación se lleva a cabo en la presencia de
trietilamina.
11. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1-10, caracterizado porque
los compuestos de Fórmula II se preparan por la reacción del
carbaldehído de tiofeno de Fórmula III
con un reactivo de la fórmula
vinil-metal-X siendo
metal-X MgCl; -MgBr, -MgI o -Li, seguido por
reacción con derivados ácidos, seleccionados a partir de un grupo
que consiste de (R'-CO)_{2}O,
R''O-(CO)-Cl, Cl-(PO)(OR'')_{2} o
R''-(CO)-Hal, en donde R' es alquilo,
perfluoro-alquilo C_{1-20}, arilo,
R'' es alquilo o bencilo y Hal es Cl o
Br.
12. El proceso de conformidad con la
reivindicación 11, caracterizado porque el derivado de ácido
es acetanhidrido.
13. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1-12, caracterizado porque
el reactivo de vinil-metal-X es
cloruro de vinil-magnesio.
14. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1-13, caracterizado porque
el compuesto de Fórmula II se preparará por la reacción del
carbaldehído de tiofeno mediante la reacción de cloruro de
vinilmagnesio seguida por la acción con acetanhidrido.
15. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1-14, caracterizado porque
el compuesto de fórmula I es
4-hidroxibenzotiofeno.
16. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1-15, caracterizado porque
la reacción de saponificación se lleva a cabo en una mezcla
bifásica de hidróxido de sodio en tolueno o en una mezcla homogénea
de metilato de sodio en metanol.
17. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1-16, caracterizado porque
el compuesto de Fórmula I se convierte en
4-[2-(benzotiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
por la reacción de un compuesto se fórmula I con un mesilato de
fórmula V.
bajo condiciones
básicas.
18. El proceso de conformidad con la
reivindicación 17, caracterizado porque el
4-[2-(benzotiofen-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol,
se convierte en
5-metil-4-[2-(7-nitro-benzotiofen-4-iloxi)-etil]-2-fenil-oxazol,
por nitra-
ción.
ción.
19. El proceso de conformidad con la
reivindicación 18, caracterizado porque el
5-metil-4-[2-(7-nitro-benzotiofen-4-iloxi)-etil]-2-fenil-oxazol,
se convierte en
5-metil-4-[2-(7-amino-benzotiofen-4-iloxi)-etil]-2-fenil-oxazol,
por hidrogenación.
20. El proceso de conformidad con la
reivindicación 19, caracterizado porque el
5-metil-4-[2-(7-amino-benzotiofen-4-iloxi)-etil]-2-fenil-oxazol
se convierte en
metil-2-bromo-3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofen-7-il]-propionato
por la reacción con HHal/NaNO_{2}, seguida por la reacción con
CH=CHCOOCH_{3}/Cu(I)Hal, en donde Hal es Br o
Cl.
21. El proceso de conformidad con la
reivindicación 20, caracterizado porque el
metil-2-bromo-3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-7-il]-propionato
es convertido en
2-imino-5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-7-il]-metil-tiazolidina-4-ona
por la reacción con tiourea.
22. El proceso de conformidad con la
reivindicación 21, caracterizado porque el
2-imino-5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-7-il]-metil-tiazo-lidina-4-ona
es convertido en
5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi[-benzotiofeno-7-metil]-2,4-tiazolidino-diona
por reacción bajo condiciones ácidas.
23. El proceso de conformidad con la
reivindicación 22, caracterizado porque la
5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-7-metil]-2,4-tiazolidinodiona
es convertida en la sal de sodio de
5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-7-metil]-2,4-tiazolidina
por reacción bajo condiciones básicas.
24. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 a 23, para la preparación de
5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-7-metil]-2,4-tiazolidino-diona
caracterizado porque comprende:
- a)
- conversión de un compuesto de fórmula I en 4-[2-(benzotiofeno-4-iloxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol por reacción de un compuesto de fórmula I
con un mesilato de Fórmula
V
bajo condiciones básicas; seguido
por
- b)
- nitración de 4-[2-(benzotiofeno-4-iloxi)etil]-5-metil-2-fenil-oxazol para dar 5-metil-4-[2-(7-nitro-benzotiofeno-4-iloxi)-etil]-2-fenil-oxazol;
- c)
- hidrogenación de 5-metil-4-[2-(7-nitro-benzotiofeno-4-iloxi)-etil]-2-fenil-oxazol para dar 5-metil-4-[2-(7-amino-benzotiofeno-4-iloxi-etil]-2-feniloxazol; seguido por
- d)
- reacción de 5-metil-4-[2-(7-amino-benzotiofeno-4-iloxi)-etil]-2-fenil-oxazol con HHal/NaNO_{2} y CH= CHCOOCH_{3}/Cu(I)Hal, en donde Hal es Br o Cl para dar metil-2-bromo-3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-7-il]-propionato; seguido por
- e)
- reacción de metil-2-bromo-3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-7-il]-propionato con tiourea para dar 2-imino-5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-7-il]-metil-tiazo-lidina-4-ona; seguido por
- f)
- reacción de 2-imino-5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-7-il]-metil-tiazolidina-4-ona bajo condiciones ácidas para dar 5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-7-metil]-2,4-tiazolidinodiona;
- g)
- y seguido opcionalmente por reacción de 5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-7-metil]-2,4-tiazolidinodiona bajo condiciones básicas para dar la sal de sodio de 5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofeno-7-metil]-2,4-tiazolidinodiona.
25. El uso de los procesos de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1-24 para la
preparación de
5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]-7-benzotio-fenil-metil]-2,4-tiazolidinodiona.
26. El uso de un proceso de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1-24 para la
preparación de la sal de sodio de
5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]
benzotiofeno-7-metil]-2,4-tiazolidinodiona.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99115222 | 1999-08-02 | ||
| EP99115222 | 1999-08-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2258431T3 true ES2258431T3 (es) | 2006-09-01 |
Family
ID=8238708
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00115890T Expired - Lifetime ES2258431T3 (es) | 1999-08-02 | 2000-07-25 | Proceso para la preparacion de derivados de benzotiofeno. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6291685B1 (es) |
| EP (1) | EP1078923B1 (es) |
| JP (2) | JP3278649B2 (es) |
| KR (1) | KR100440102B1 (es) |
| CN (1) | CN1123570C (es) |
| AT (1) | ATE319702T1 (es) |
| CA (1) | CA2314699A1 (es) |
| CY (1) | CY1106096T1 (es) |
| DE (1) | DE60026404T2 (es) |
| DK (1) | DK1078923T3 (es) |
| ES (1) | ES2258431T3 (es) |
| JO (1) | JO2239B1 (es) |
| PT (1) | PT1078923E (es) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6531609B2 (en) | 2000-04-14 | 2003-03-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives |
| US6921827B2 (en) * | 2000-11-27 | 2005-07-26 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-aryl-benzo{b} thiophenes |
| CA2434408C (en) | 2001-01-25 | 2009-10-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of heterocyclic indene analogs |
| PL366918A1 (en) | 2001-02-12 | 2005-02-07 | F.Hoffmann-La Roche Ag | 6-substituted pyrido-pyrimidines |
| PT1362854E (pt) * | 2001-02-22 | 2008-01-21 | Teijin Pharma Ltd | Derivados benzo[b]tiofeno e processos para o produzir |
| SE0100903D0 (sv) * | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| SE0100902D0 (sv) * | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| AU2002342244B2 (en) | 2001-05-15 | 2005-06-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Carboxylic acid substituted oxazole derivatives for use as PPAR-alpha and -gamma activators in the treatment of diabetes |
| AU2003249879B2 (en) | 2002-07-03 | 2008-12-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Oxazole derivatives and their use as insulin sensitizers |
| SE0202539D0 (sv) * | 2002-08-27 | 2002-08-27 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| PT1537091E (pt) | 2002-08-30 | 2010-11-11 | Hoffmann La Roche | Novos compostos de 2-ariltiazole como agonistas de ppar-alfa e de ppar-gama |
| BR0314261A (pt) | 2002-09-12 | 2005-07-26 | Hoffmann La Roche | Compostos, processo de preparação de um composto, composição farmacêutica que compreende o mesmo, utilização de um composto, método para tratamento e/ou profilaxia de enfermidades e utilização e/ou método de tratamento |
| RU2315767C2 (ru) | 2002-11-25 | 2008-01-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Индолилпроизводные, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения и/или профилактики заболеваний |
| GB0311092D0 (en) * | 2003-05-14 | 2003-06-18 | Bp Chem Int Ltd | Process |
| GB0311091D0 (en) * | 2003-05-14 | 2003-06-18 | Bp Chem Int Ltd | Process |
| US7648992B2 (en) | 2004-07-05 | 2010-01-19 | Astrazeneca Ab | Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases |
| SE0401762D0 (sv) * | 2004-07-05 | 2004-07-05 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0401763D0 (sv) * | 2004-07-05 | 2004-07-05 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| SE0403086D0 (sv) | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| SE0403085D0 (sv) * | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Astrazeneca Ab | Novel componds |
| DE102005017216A1 (de) * | 2005-04-14 | 2006-10-19 | Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrttechnik e.V. | Thermische Wasserstoffherstellung in einer Gas-Festphasenreaktion |
| TW200831488A (en) * | 2006-11-29 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| EP3479334A4 (en) | 2016-06-30 | 2020-03-04 | Cutaneous Information Technologies, LLC | SYSTEM AND METHOD FOR CARE TRANSITIONS |
| CN115805103B (zh) * | 2021-09-14 | 2024-04-09 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种失活钛硅分子筛的再生方法 |
| CN117019118B (zh) * | 2023-10-08 | 2024-01-05 | 西安金沃泰环保科技有限公司 | 一种用于苯系废气的过滤材料及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5330998A (en) * | 1988-03-08 | 1994-07-19 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents |
| CA2008878C (en) | 1989-02-28 | 2003-01-21 | Michelangelo Scalone | Process for preparing pyridine-2-carboxamides |
| DE4317320A1 (de) * | 1993-05-25 | 1994-12-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel |
| US6133279A (en) * | 1996-06-26 | 2000-10-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Therapeutic agents for renal diseases and organ preservatives |
| EP0925063A4 (en) * | 1996-07-01 | 2000-12-27 | Lilly Co Eli | Blood-glucose-lowering and lipid-lowering compounds |
| DE19711616A1 (de) | 1997-03-20 | 1998-09-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen |
-
2000
- 2000-07-25 DK DK00115890T patent/DK1078923T3/da active
- 2000-07-25 PT PT00115890T patent/PT1078923E/pt unknown
- 2000-07-25 DE DE60026404T patent/DE60026404T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-25 EP EP00115890A patent/EP1078923B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 ES ES00115890T patent/ES2258431T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 AT AT00115890T patent/ATE319702T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-26 US US09/625,887 patent/US6291685B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-27 JO JO2000128A patent/JO2239B1/en active
- 2000-07-28 CA CA002314699A patent/CA2314699A1/en not_active Abandoned
- 2000-07-28 CN CN00121170A patent/CN1123570C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-31 KR KR10-2000-0044225A patent/KR100440102B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 JP JP2000232565A patent/JP3278649B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-05-08 US US09/851,352 patent/US6437144B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 US US10/008,877 patent/US6482958B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-09 JP JP2001344469A patent/JP2002155079A/ja active Pending
-
2006
- 2006-06-07 CY CY20061100759T patent/CY1106096T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CY1106096T1 (el) | 2011-06-08 |
| JP2002155079A (ja) | 2002-05-28 |
| CN1282741A (zh) | 2001-02-07 |
| DE60026404D1 (de) | 2006-05-04 |
| JP3278649B2 (ja) | 2002-04-30 |
| US6291685B1 (en) | 2001-09-18 |
| JP2001048876A (ja) | 2001-02-20 |
| EP1078923A3 (en) | 2001-07-11 |
| EP1078923A2 (en) | 2001-02-28 |
| CN1123570C (zh) | 2003-10-08 |
| US20020077488A1 (en) | 2002-06-20 |
| DK1078923T3 (da) | 2006-07-10 |
| US6437144B2 (en) | 2002-08-20 |
| KR100440102B1 (ko) | 2004-07-15 |
| CA2314699A1 (en) | 2001-02-02 |
| JO2239B1 (en) | 2004-10-07 |
| ATE319702T1 (de) | 2006-03-15 |
| KR20010049948A (ko) | 2001-06-15 |
| EP1078923B1 (en) | 2006-03-08 |
| US6482958B2 (en) | 2002-11-19 |
| US20020010345A1 (en) | 2002-01-24 |
| DE60026404T2 (de) | 2006-10-19 |
| PT1078923E (pt) | 2006-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2258431T3 (es) | Proceso para la preparacion de derivados de benzotiofeno. | |
| CA1167845A (en) | Imidazo¬1,2-a|pyridines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| PT2046726E (pt) | Preparação da (2r,3r)-3-(3-metoxifenil)-n,n,2- trimetilpentanamina | |
| CN101058535B (zh) | 二(7-羟基-2,3-二氢-1-1h-茚基)醚类及其类似物、合成方法及应用 | |
| CN105111208A (zh) | 一种四氢化1,8-萘啶类化合物的制备方法及其制得的手性产品 | |
| WO2003097632A1 (fr) | Derives de propanolamine, procede de preparation de 3-n-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanols et procede de preparation de derives de propanolamine | |
| RO109938B1 (ro) | Derivati dse acid carboxilic substituit, procedee pentru prepararea lor si compozitii farmaceutice care ii contin | |
| JP2000063334A (ja) | エンイン誘導体の新規製造中間体及びその製造法 | |
| JP3310381B2 (ja) | イソプレン誘導体の製造方法 | |
| WO2002066457A1 (fr) | Derive benzo[b]thiophene et procede de production correspondant | |
| AU610379B2 (en) | New heteroarotinoid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2022156783A1 (zh) | 咪唑并吡啶类化合物的制备方法及其中间体 | |
| CN101759601B (zh) | 利用过渡金属配合物制备手性α-非天然氨基酸的方法 | |
| MXPA00007459A (es) | Proceso para la preparacion de derivados de benzotiofeno | |
| CN108250008A (zh) | 3,3,3`,3`-四甲基-1,1`-螺二氢茚-6,6`-二醇衍生物手性拆分方法 | |
| SE531698C2 (sv) | Nya bronkdilaterande a,b-omättade amider | |
| CN101585768B (zh) | 合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯的方法 | |
| JP2686364B2 (ja) | セレノフエン誘導体、その製造方法及びセレノフエン誘導体を含む治療組成物 | |
| KR20090051776A (ko) | 아자비시클로알칸올 유도체의 제조 방법 | |
| CN105001142B (zh) | 一种含富电子芳香环三级醇类化合物的制备方法 | |
| Gondi et al. | A Convenient Synthesis of Dithiolane and Benzyloximates Derivatives for Ligand Studies | |
| JP4759500B2 (ja) | ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、およびその製造方法 | |
| KR810001894B1 (ko) | 3-페녹시-n-치환된 모르피난 유도체의 제조방법 | |
| Robinson et al. | Reduction and hydrolysis of triethyl. alpha.-phosphonocinnamate and its derivatives | |
| CN109071406A (zh) | 制备曲前列环素的方法及用于其的中间体 |