JP3278649B2 - ベンゾチオフェン誘導体の製造方法 - Google Patents
ベンゾチオフェン誘導体の製造方法Info
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- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
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Description
【０００１】本発明は、ベンゾチオフェン誘導体、特に
４−ヒドロキシベンゾチオフェンの新規製造方法に関す
る。４−ヒドロキシベンゾチオフェンは、薬学的に有効
な化合物、例えば、５−〔４−〔２−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−７−ベン
ゾチオフェニルメチル〕-２，４−チアゾリジンジオン
の前駆物質である。この化合物は、当該技術分野で既知
であり、そして例えば、国際特許出願ＷＯ９４／２７９
９５に記載されている。１型や２型の糖尿病の予防と処
置に、特に有用である。
４−ヒドロキシベンゾチオフェンの新規製造方法に関す
る。４−ヒドロキシベンゾチオフェンは、薬学的に有効
な化合物、例えば、５−〔４−〔２−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−７−ベン
ゾチオフェニルメチル〕-２，４−チアゾリジンジオン
の前駆物質である。この化合物は、当該技術分野で既知
であり、そして例えば、国際特許出願ＷＯ９４／２７９
９５に記載されている。１型や２型の糖尿病の予防と処
置に、特に有用である。
【０００２】４−ヒドロキシベンゾチオフェンの製造法
は、Iwasaki et al. (1991)J.Org.Chem. 1991. 56, 192
2に記載されている。ここで第１級アリルアセタートの
シクロカルボニル化は、大量触媒添加の存在下で実施す
る。更に、この方法は、部分的にきびしい反応条件を必
要とする、少なくとも５段階の製造工程を特徴とする。
は、Iwasaki et al. (1991)J.Org.Chem. 1991. 56, 192
2に記載されている。ここで第１級アリルアセタートの
シクロカルボニル化は、大量触媒添加の存在下で実施す
る。更に、この方法は、部分的にきびしい反応条件を必
要とする、少なくとも５段階の製造工程を特徴とする。
【０００３】本発明による方法を用いると、４−ヒドロ
キシベンゾチオフェンを、優れた収率で、穏やかな条件
下で、より少ない製造工程で製造することができること
が、意外にも見出された。
キシベンゾチオフェンを、優れた収率で、穏やかな条件
下で、より少ない製造工程で製造することができること
が、意外にも見出された。
【０００４】本発明による方法は、式Ｉ
【０００５】
【化１１】
【０００６】の４−ヒドロキシベンゾチオフェンに関
し、式II
し、式II
【０００７】
【化１２】
【０００８】（式中、−ＯＲは、式−Ｏ−（ＣＯ）−
Ｒ′、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ″、又は−Ｏ−（ＰＯ）
−（ＯＲ″)2（式中、Ｒ′は、アルキル、ペルフルオロ
−Ｃ1-20−アルキル又はアリールであり、Ｒ″は、アル
キル、アリール若しくはベンジルである）の基である
か、又は−ＯＲ基は、ハロゲン若しくはアリールオキシ
基である）の化合物のシクロカルボニル化、その後のけ
ん化を特徴とする。
Ｒ′、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ″、又は−Ｏ−（ＰＯ）
−（ＯＲ″)2（式中、Ｒ′は、アルキル、ペルフルオロ
−Ｃ1-20−アルキル又はアリールであり、Ｒ″は、アル
キル、アリール若しくはベンジルである）の基である
か、又は−ＯＲ基は、ハロゲン若しくはアリールオキシ
基である）の化合物のシクロカルボニル化、その後のけ
ん化を特徴とする。
【０００９】この方法は、穏やかな条件下で効率的なシ
クロカルボニル化反応を提供する。更に、シクロカルボ
ニル化反応の基質（式IIの化合物）は、精製、例えば蒸
留する必要が無く、“粗”物質として用いることができ
る。
クロカルボニル化反応を提供する。更に、シクロカルボ
ニル化反応の基質（式IIの化合物）は、精製、例えば蒸
留する必要が無く、“粗”物質として用いることができ
る。
【００１０】本発明によれば、用語“シクロカルボニル
化”は、環構造の形成に連関するカルボニル基の導入を
いう。
化”は、環構造の形成に連関するカルボニル基の導入を
いう。
【００１１】用語“けん化”は、酸性又は塩基性条件
下、好ましくは塩基性条件下のエステルの加水分解をい
う。
下、好ましくは塩基性条件下のエステルの加水分解をい
う。
【００１２】用語“遷移金属化合物”は、金属ホスフィ
ン錯体化合物（ここで、用語金属は、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒ
ｕ、Ｃｏ、Ｒｈ又はＮｉ、好ましくはＰｄをいう）をい
う。
ン錯体化合物（ここで、用語金属は、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒ
ｕ、Ｃｏ、Ｒｈ又はＮｉ、好ましくはＰｄをいう）をい
う。
【００１３】用語“リガンド”は、一般式Ｐ（Ｒ1）
（Ｒ2）（Ｒ3）、（Ｒ1）（Ｒ2）Ｐ−（Ｘ）−Ｐ
（Ｒ1）（Ｒ2）、Ａｓ（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）又はＳｂ
（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）、好ましくはＰ（Ｒ1）（Ｒ2）
（Ｒ3）（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、下記に示す）のホ
スフィン、アルシン又はスチビン誘導体、好ましくはホ
スフィン誘導体をいう。
（Ｒ2）（Ｒ3）、（Ｒ1）（Ｒ2）Ｐ−（Ｘ）−Ｐ
（Ｒ1）（Ｒ2）、Ａｓ（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）又はＳｂ
（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）、好ましくはＰ（Ｒ1）（Ｒ2）
（Ｒ3）（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、下記に示す）のホ
スフィン、アルシン又はスチビン誘導体、好ましくはホ
スフィン誘導体をいう。
【００１４】用語“アルキル”は、１〜９個（別に示さ
ない限り）の炭素原子、好ましくは１〜４個（低級）の
炭素原子の分岐又は直鎖の１価のアルキル基をいう。こ
の用語は、更にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等のよう
な基を例示する。
ない限り）の炭素原子、好ましくは１〜４個（低級）の
炭素原子の分岐又は直鎖の１価のアルキル基をいう。こ
の用語は、更にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等のよう
な基を例示する。
【００１５】用語“アリール”は、１価の炭素環芳香族
基、例えば、フェニル、場合により独立してハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキ
シ、カルボキシ、トリフルオロメチル等で置換のフェニ
ルをいう。
基、例えば、フェニル、場合により独立してハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキ
シ、カルボキシ、トリフルオロメチル等で置換のフェニ
ルをいう。
【００１６】用語“アリールオキシ”は、式アリール−
Ｏ−（式中、用語“アリール”は、上記の意味を有す
る）の基を示す。フェニルオキシは、そのようなアリー
ルオキシ基の一例である。
Ｏ−（式中、用語“アリール”は、上記の意味を有す
る）の基を示す。フェニルオキシは、そのようなアリー
ルオキシ基の一例である。
【００１７】用語“アルコキシ”は、単独のか又は組み
合わせの式アルキル−Ｏ−（式中、用語“アルキル”
は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イロプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.ブトキシ及び
tert.ブトキシ、好ましくはメトキシ及びエトキシのよ
うな上記で与えられた意味を有する）の基を示す。
合わせの式アルキル−Ｏ−（式中、用語“アルキル”
は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イロプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.ブトキシ及び
tert.ブトキシ、好ましくはメトキシ及びエトキシのよ
うな上記で与えられた意味を有する）の基を示す。
【００１８】用語“アルキレンジオキシ”は、Ｃ1-3−
アルキル−ジオキシ基、例えば、メチレンジオキシ、エ
チレンジオキシ又はプロピレンジオキシをいう。
アルキル−ジオキシ基、例えば、メチレンジオキシ、エ
チレンジオキシ又はプロピレンジオキシをいう。
【００１９】用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素及び臭
素をいう。
素をいう。
【００２０】更に詳細には、本発明は、式Ｉ
【００２１】
【化１３】
【００２２】の化合物の製造方法であって、式II
【００２３】
【化１４】
【００２４】（式中、−ＯＲは、式−Ｏ−（ＣＯ）−
Ｒ′、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ″又は−Ｏ−（ＰＯ）−
（ＯＲ″)2（式中、Ｒ′は、アルキル、ペルフルオロ−
Ｃ1-20−アルキル、アリールであり、Ｒ″は、アルキ
ル、アリール若しくはベンジルである）の基であるか、
又は−ＯＲ基は、ハロゲン若しくはアリールオキシ基で
ある）の化合物のシクロカルボニル化、その後のけん化
を特徴とする製造方法に関する。
Ｒ′、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ″又は−Ｏ−（ＰＯ）−
（ＯＲ″)2（式中、Ｒ′は、アルキル、ペルフルオロ−
Ｃ1-20−アルキル、アリールであり、Ｒ″は、アルキ
ル、アリール若しくはベンジルである）の基であるか、
又は−ＯＲ基は、ハロゲン若しくはアリールオキシ基で
ある）の化合物のシクロカルボニル化、その後のけん化
を特徴とする製造方法に関する。
【００２５】本発明の好ましい実施態様では、シクロカ
ルボニル化反応を、塩基及び遷移金属とリガンドを含む
触媒の存在下で実施する。
ルボニル化反応を、塩基及び遷移金属とリガンドを含む
触媒の存在下で実施する。
【００２６】本発明の方法に有用な遷移金属化合物は、
Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｒｈ−又はＮｉの塩を含み、
そしてＰｄ／Ｃも含む。触媒としての遷移金属化合物の
使用は、例えば、Matsuzaka et al.(1988)J.Org.Chem.5
3,3832に記載されている。好ましい遷移金属化合物は、
パラジウムの塩、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ)2、Ｐｄ2ｄｂ
ａ3、ＰｄＣｌ2、Ｐｄ2Ｃｌ2（π−アリル)2、ＰｄＣｌ
2（ＮＣＭｅ)2、〔Ｐｄ（ＮＣＭｅ)4〕（ＢＦ4)2、そし
て最も好ましくは、Ｐｄ（ＯＡｃ)2である。言及の触媒
は、当該技術分野で既知（例えば、US Patent No.5, 38
0, 861; "Carbonylation, Direct Synthesis of Carbon
yl Compounds", H. M. Colquhoun, D.J. Thompson, M.
V. Trigg, Plenum Press, 1991）でありそして／である
か又は、市販されている（例えば、Fluka, Buchs, Swit
zerland 又は Strem Chemicals, Kehl, Germany）。
Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｒｈ−又はＮｉの塩を含み、
そしてＰｄ／Ｃも含む。触媒としての遷移金属化合物の
使用は、例えば、Matsuzaka et al.(1988)J.Org.Chem.5
3,3832に記載されている。好ましい遷移金属化合物は、
パラジウムの塩、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ)2、Ｐｄ2ｄｂ
ａ3、ＰｄＣｌ2、Ｐｄ2Ｃｌ2（π−アリル)2、ＰｄＣｌ
2（ＮＣＭｅ)2、〔Ｐｄ（ＮＣＭｅ)4〕（ＢＦ4)2、そし
て最も好ましくは、Ｐｄ（ＯＡｃ)2である。言及の触媒
は、当該技術分野で既知（例えば、US Patent No.5, 38
0, 861; "Carbonylation, Direct Synthesis of Carbon
yl Compounds", H. M. Colquhoun, D.J. Thompson, M.
V. Trigg, Plenum Press, 1991）でありそして／である
か又は、市販されている（例えば、Fluka, Buchs, Swit
zerland 又は Strem Chemicals, Kehl, Germany）。
【００２７】触媒中の遷移金属化合物のリガンドは、ホ
スフィン、アルシン又はスチビン誘導体、好ましくは一
般式Ｐ（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）、（Ｒ1）（Ｒ2）Ｐ−
（Ｘ）−Ｐ（Ｒ1）（Ｒ2）、Ａｓ（Ｒ1）（Ｒ2）
（Ｒ3）又はＳｂ（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）、好ましくはＰ
（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、下
記に示す）からなる群から選択されることができる。
スフィン、アルシン又はスチビン誘導体、好ましくは一
般式Ｐ（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）、（Ｒ1）（Ｒ2）Ｐ−
（Ｘ）−Ｐ（Ｒ1）（Ｒ2）、Ａｓ（Ｒ1）（Ｒ2）
（Ｒ3）又はＳｂ（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）、好ましくはＰ
（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、下
記に示す）からなる群から選択されることができる。
【００２８】特に適切なリガンドは、キラル及び非キラ
ルの、１及び２リン化合物、例えばHoben-Weyl, "Metho
den der organischen Chemie", vol. E1, page 106 et
seq.Geoge Thieme Verlag stuttgart, 1982と、Aspects
Homog. Catal.,4,145-202(1981)に記載されている化合
物、特に式
ルの、１及び２リン化合物、例えばHoben-Weyl, "Metho
den der organischen Chemie", vol. E1, page 106 et
seq.Geoge Thieme Verlag stuttgart, 1982と、Aspects
Homog. Catal.,4,145-202(1981)に記載されている化合
物、特に式
【００２９】Ｐ（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）及び（Ｒ1）（Ｒ
2）Ｐ−（Ｘ）−Ｐ（Ｒ1）（Ｒ2）
2）Ｐ−（Ｘ）−Ｐ（Ｒ1）（Ｒ2）
【００３０】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独
立して、Ｃ1-8アルキル、シクロヘキシル、ベンジル、
ナフチル、２−若しくは３−ピロリル、２−若しくは３
−フリル、２−若しくは３−チオフェニル、２−、３−
若しくは４−ピリジル、フェニル、又は、Ｃ1-4アルキ
ル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、低級アルキリデンジオキシ若しくはフェニルで置換
されているフェニルであり、そしてＸは、ビナフチル、
６，６′−ジメチル−若しくは６，６′−ジメトキシビ
フェニル−２，２′−ジイル、又は、−（ＣＨ2)n−、
−ＣＨ2ＣＨ2−Ｐ（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＣＨ2−、
立して、Ｃ1-8アルキル、シクロヘキシル、ベンジル、
ナフチル、２−若しくは３−ピロリル、２−若しくは３
−フリル、２−若しくは３−チオフェニル、２−、３−
若しくは４−ピリジル、フェニル、又は、Ｃ1-4アルキ
ル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、低級アルキリデンジオキシ若しくはフェニルで置換
されているフェニルであり、そしてＸは、ビナフチル、
６，６′−ジメチル−若しくは６，６′−ジメトキシビ
フェニル−２，２′−ジイル、又は、−（ＣＨ2)n−、
−ＣＨ2ＣＨ2−Ｐ（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＣＨ2−、
【００３１】
【化１５】
【００３２】の基であり、そしてｎは、１−８の数であ
る）の化合物である。
る）の化合物である。
【００３３】適切なリンリガンドの例をスキーム１に示
す。
す。
【００３４】
【化１６】
【００３５】最も好ましいリンリガンドは、トリフェニ
ルホスフィン、
ルホスフィン、
【００３６】
【化１７】
【００３７】である。遷移金属錯体の製造を、対応する
パラジウム−ホスフィン錯体についてより詳しく説明す
る：パラジウム−ホスフィン錯体化合物は、パラジウム
成分及びホスフィンリガンドからその場所で都合よく形
成される。これらのパラジウム成分は、例えば金属パラ
ジウム（場合により、炭素のような担体物質上に支持さ
れている）、又は、０価、２価若しくは４価パラジウ
ム、例えば、パラジウム−ビス（ジベンジリデンアセト
ン）、塩化パラジウム、パラジウムアセタート等の錯体
若しくは塩である。その場所での製造のための、リンリ
ガンド／遷移金属化合物比率（mol／mol；Ｐ／Ｐｄ）
は、約０．１：１〜１００：１に相当し，好ましくは約
６：１〜１５：１に相当する。適切なリンリガンドは、
例えばキラル及び非キラルの、１及び２リン化合物であ
り、例えば、Huben-Weyl, Methoden der organischen C
hemie, volume E1, page 106 et.seq. Georg Thieme Ve
rlag Stuttgart, 1982及びAspects Homog.Catal, 4, 14
5-202(1981)に記載されており、特に上記のものであ
る。
パラジウム−ホスフィン錯体についてより詳しく説明す
る：パラジウム−ホスフィン錯体化合物は、パラジウム
成分及びホスフィンリガンドからその場所で都合よく形
成される。これらのパラジウム成分は、例えば金属パラ
ジウム（場合により、炭素のような担体物質上に支持さ
れている）、又は、０価、２価若しくは４価パラジウ
ム、例えば、パラジウム−ビス（ジベンジリデンアセト
ン）、塩化パラジウム、パラジウムアセタート等の錯体
若しくは塩である。その場所での製造のための、リンリ
ガンド／遷移金属化合物比率（mol／mol；Ｐ／Ｐｄ）
は、約０．１：１〜１００：１に相当し，好ましくは約
６：１〜１５：１に相当する。適切なリンリガンドは、
例えばキラル及び非キラルの、１及び２リン化合物であ
り、例えば、Huben-Weyl, Methoden der organischen C
hemie, volume E1, page 106 et.seq. Georg Thieme Ve
rlag Stuttgart, 1982及びAspects Homog.Catal, 4, 14
5-202(1981)に記載されており、特に上記のものであ
る。
【００３８】その場所でのパラジウム−ホスフィン錯体
化合物の製造のために、塩化パラジウム（II）又はパラ
ジウム（II）アセタート、パラジウム−ジクロロ−ビス
（アセトニトリル）及びビス（ジフェニルホスフィノ）
アルカンを用いることができる。
化合物の製造のために、塩化パラジウム（II）又はパラ
ジウム（II）アセタート、パラジウム−ジクロロ−ビス
（アセトニトリル）及びビス（ジフェニルホスフィノ）
アルカンを用いることができる。
【００３９】更に、本発明の方法は、シクロカルボニル
化のための塩基、例えば、第３級塩基、例えばトリアル
キルアミン、ジアルキルアリールアミン、ピリミジン、
アルキル−Ｎ−ピペリジン、及び、無機塩基、例えば、
ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はカルボン酸の塩の使用を含む。例
としては、（アルキル)3アミン、例えばトリエチルアミ
ン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ−メチ
ルピペリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウム等がある。好ましい塩基は、トリエ
チルアミンである。
化のための塩基、例えば、第３級塩基、例えばトリアル
キルアミン、ジアルキルアリールアミン、ピリミジン、
アルキル−Ｎ−ピペリジン、及び、無機塩基、例えば、
ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はカルボン酸の塩の使用を含む。例
としては、（アルキル)3アミン、例えばトリエチルアミ
ン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ−メチ
ルピペリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウム等がある。好ましい塩基は、トリエ
チルアミンである。
【００４０】上記反応の溶媒は、当業者に既知である。
好ましい溶媒は、芳香族溶媒、例えばトルエン、キシレ
ン、ベンゼン、ハロゲン化炭化水素、例えばＣＨ2Ｃ
ｌ2、ニトリル、例えばアセトニトリル、エステル、例
えば酢酸エチル、アミド、例えばＤＭＦ、エーテル、例
えばＴＨＦ、ジオキサン、ウレタン、例えばＴＭＵ、ス
ルホキシド、例えばＤＭＳＯ、及びそれらの混合物であ
る。好ましい溶媒は、トルエンである。
好ましい溶媒は、芳香族溶媒、例えばトルエン、キシレ
ン、ベンゼン、ハロゲン化炭化水素、例えばＣＨ2Ｃ
ｌ2、ニトリル、例えばアセトニトリル、エステル、例
えば酢酸エチル、アミド、例えばＤＭＦ、エーテル、例
えばＴＨＦ、ジオキサン、ウレタン、例えばＴＭＵ、ス
ルホキシド、例えばＤＭＳＯ、及びそれらの混合物であ
る。好ましい溶媒は、トルエンである。
【００４１】上記カルボニル化反応の反応条件は、一定
の範囲で変化する。
の範囲で変化する。
【００４２】温度は、４０℃と１７０℃との間、好まし
くは６０℃と１２０℃との間を変化することができ、そ
して最も好ましくは、反応を約９０℃で実施する。
くは６０℃と１２０℃との間を変化することができ、そ
して最も好ましくは、反応を約９０℃で実施する。
【００４３】基質／触媒比（mol／mol；Ｓ／Ｐｄ）は、
１〜１００００、好ましくは１００〜５０００、より好
ましくは１０００〜２０００、そして最も好ましくは１
２００〜１５００に相当する。
１〜１００００、好ましくは１００〜５０００、より好
ましくは１０００〜２０００、そして最も好ましくは１
２００〜１５００に相当する。
【００４４】その場所での製造のための、上記リンリガ
ンド／遷移金属化合物比（mol／mol；Ｐ／Ｐｄ）は、
０．１：１〜１００：１、好ましくは６：１〜１５：１
に相当する。
ンド／遷移金属化合物比（mol／mol；Ｐ／Ｐｄ）は、
０．１：１〜１００：１、好ましくは６：１〜１５：１
に相当する。
【００４５】一酸化炭素（ＣＯ）圧力の上限は、用いる
オートクレーブの規格によってのみ制限される。カルボ
ニル化反応を制限するより低い圧力としては、１bar
（１０5Pa）のＣＯ圧力であっても正しく機能するだろ
う。好ましくは、ＣＯ圧力は、約２０〜７０bar、より
好ましくは３５〜６０barである。
オートクレーブの規格によってのみ制限される。カルボ
ニル化反応を制限するより低い圧力としては、１bar
（１０5Pa）のＣＯ圧力であっても正しく機能するだろ
う。好ましくは、ＣＯ圧力は、約２０〜７０bar、より
好ましくは３５〜６０barである。
【００４６】式IIの“粗”化合物が式Ｉの化合物の製造
に用いることができるということが意外にも見出され
た。粗物質の製造は、式II、例えば１−（２−チエニ
ル）アリルアセタートの化合物を有機溶媒と共に回収
し、そしてそれ以上の精製をしないで乾燥することによ
って実施する。この物質の製造を実施例１に例示する。
実施例２Ｂは、式Ｉの化合物の製造の粗出発物質の使用
を示す。
に用いることができるということが意外にも見出され
た。粗物質の製造は、式II、例えば１−（２−チエニ
ル）アリルアセタートの化合物を有機溶媒と共に回収
し、そしてそれ以上の精製をしないで乾燥することによ
って実施する。この物質の製造を実施例１に例示する。
実施例２Ｂは、式Ｉの化合物の製造の粗出発物質の使用
を示す。
【００４７】シクロカルボニル化反応は、けん化に続
く。けん化反応の条件は、当該技術分野で既知であり、
例えば"Practical Organic Chemistry", A.I. Vogel, L
ongmans Ed., 1967, p.390-393に記載されている。本発
明の好ましい実施態様では、けん化は、水性水酸化ナト
リウムとトルエンとの２相性混合物中でか、又はメチル
化ナトリウムを含むメタノールの均一な混合物中で実施
する。
く。けん化反応の条件は、当該技術分野で既知であり、
例えば"Practical Organic Chemistry", A.I. Vogel, L
ongmans Ed., 1967, p.390-393に記載されている。本発
明の好ましい実施態様では、けん化は、水性水酸化ナト
リウムとトルエンとの２相性混合物中でか、又はメチル
化ナトリウムを含むメタノールの均一な混合物中で実施
する。
【００４８】式IIの化合物は、当該技術分野で既知の方
法によって、例えば、式III
法によって、例えば、式III
【００４９】
【化１８】
【００５０】のチオフェンカルボアルデヒド（スキーム
２ａに示した；市販、Fluka, Aldrich）とビニル−金属
−Ｘ試薬（式中、−金属−Ｘは、−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢ
ｒ、−ＭｇＩ又は−Ｌｉ、好ましくは、−ＭｇＣｌ又は
ＭｇＢｒである）との反応、続いて酸誘導体との反応に
よって製造することができる。他のアリル化合物、例え
ば相当するアリルハロゲン化物又はトリアルキルアンモ
ニウム塩もまた、適切な試薬である。酸誘導体は、式
（Ｒ′−ＣＯ)2Ｏ、Ｒ″Ｏ−（ＣＯ）−Ｃｌ、Ｃｌ−
（ＰＯ)(ＯＲ″)2、Ｒ′−（ＣＯ）−Ｈａｌ（式中、
Ｒ′はアルキル、ペルフルオロ−Ｃ1-20−アルキル、ア
リールであり、Ｒ″は、アルキル、アリール又はベンジ
ルであり、そしてＨａｌは、Ｃｌ又はＢｒである）の化
合物からなる群から選択することができる。好ましい酸
誘導体は、（Ｒ′−ＣＯ)2Ｏであり、そしてここでは特
に酢酸無水物である。最も好ましいビニル−金属−Ｘ試
薬は、塩化ビニルマグネシウム又は臭化ビニルマグネシ
ウムである。
２ａに示した；市販、Fluka, Aldrich）とビニル−金属
−Ｘ試薬（式中、−金属−Ｘは、−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢ
ｒ、−ＭｇＩ又は−Ｌｉ、好ましくは、−ＭｇＣｌ又は
ＭｇＢｒである）との反応、続いて酸誘導体との反応に
よって製造することができる。他のアリル化合物、例え
ば相当するアリルハロゲン化物又はトリアルキルアンモ
ニウム塩もまた、適切な試薬である。酸誘導体は、式
（Ｒ′−ＣＯ)2Ｏ、Ｒ″Ｏ−（ＣＯ）−Ｃｌ、Ｃｌ−
（ＰＯ)(ＯＲ″)2、Ｒ′−（ＣＯ）−Ｈａｌ（式中、
Ｒ′はアルキル、ペルフルオロ−Ｃ1-20−アルキル、ア
リールであり、Ｒ″は、アルキル、アリール又はベンジ
ルであり、そしてＨａｌは、Ｃｌ又はＢｒである）の化
合物からなる群から選択することができる。好ましい酸
誘導体は、（Ｒ′−ＣＯ)2Ｏであり、そしてここでは特
に酢酸無水物である。最も好ましいビニル−金属−Ｘ試
薬は、塩化ビニルマグネシウム又は臭化ビニルマグネシ
ウムである。
【００５１】本発明の最も好ましい実施態様では、式II
の化合物は、塩化ビニルマグネシウムの反応、続いてス
キーム２の変異形ａ）に示すような酢酸無水物との反応
によって製造する。
の化合物は、塩化ビニルマグネシウムの反応、続いてス
キーム２の変異形ａ）に示すような酢酸無水物との反応
によって製造する。
【００５２】更なる化合物IIIの製造方法をスキームに
要約した。
要約した。
【００５３】
【化１９】
【００５４】式Ｉの化合物は、薬学的に有効な物質、例
えば５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ〕−７−ベンゾチオフェニル
メチル〕−２，４−チアゾリジンジオン及びその塩、特
に対応するナトリウム塩の製造に有用である。この化合
物の製造方法は、例えば国際特許出願ＷＯ９８／４２７
０４に記載されている。
えば５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ〕−７−ベンゾチオフェニル
メチル〕−２，４−チアゾリジンジオン及びその塩、特
に対応するナトリウム塩の製造に有用である。この化合
物の製造方法は、例えば国際特許出願ＷＯ９８／４２７
０４に記載されている。
【００５５】更に、この化合物は、下記の方法によって
製造することができる。
製造することができる。
【００５６】第１の工程として、式Ｉの化合物を、塩基
性条件下で、式Ｖ
性条件下で、式Ｖ
【００５７】
【化２０】
【００５８】のメシラートとの反応によって、４−〔２
−（ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−エチル〕５
−メチル−２−フェニル−オキサゾールに変換すること
ができる。この反応は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム若しくは炭酸セシウム、好ましくは炭酸カリウム
とＤＭＦのような溶媒中で；又はＫｔＢｕとＴＨＦ；又
は相転移触媒と、トルエン及びＫＯＨ中で実施すること
ができる。
−（ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−エチル〕５
−メチル−２−フェニル−オキサゾールに変換すること
ができる。この反応は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム若しくは炭酸セシウム、好ましくは炭酸カリウム
とＤＭＦのような溶媒中で；又はＫｔＢｕとＴＨＦ；又
は相転移触媒と、トルエン及びＫＯＨ中で実施すること
ができる。
【００５９】上記方法後に、４−〔２−（ベンゾチオフ
ェン−４−イルオキシ）−エチル〕−５−メチル−２−
フェニル−オキサゾールのニトロ化反応を続け、５−メ
チル−４−〔２−（７−ニトロ−ベンゾチオフェン−４
−イルオキシ）−エチル〕−２−フェニル−オキサゾー
ルを得ることができる。
ェン−４−イルオキシ）−エチル〕−５−メチル−２−
フェニル−オキサゾールのニトロ化反応を続け、５−メ
チル−４−〔２−（７−ニトロ−ベンゾチオフェン−４
−イルオキシ）−エチル〕−２−フェニル−オキサゾー
ルを得ることができる。
【００６０】上記方法で得られる５−メチル−４−〔２
−（７−ニトロ−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）
−エチル〕−２−フェニル−オキサゾールを、水素化に
よって５−メチル−４−〔２−（７−アミノ−ベンゾチ
オフェン−４−イルオキシ）エチル〕−２−フェニル−
オキサゾールに変換することができる。水素化反応の条
件（Ｈ2／ラネーニッケル）は、当該技術分野で既知で
ある。水素圧力は、１〜１０bar、好ましくは１barであ
る。
−（７−ニトロ−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）
−エチル〕−２−フェニル−オキサゾールを、水素化に
よって５−メチル−４−〔２−（７−アミノ−ベンゾチ
オフェン−４−イルオキシ）エチル〕−２−フェニル−
オキサゾールに変換することができる。水素化反応の条
件（Ｈ2／ラネーニッケル）は、当該技術分野で既知で
ある。水素圧力は、１〜１０bar、好ましくは１barであ
る。
【００６１】上記方法は、ＨＨａｌ／ＮａＮＯ2との５
−メチル−４−〔２−（７−アミノ−ベンゾチオフェン
−４−イルオキシ）−エチル〕−２−フェニル−オキサ
ゾールの反応、続いてＣＨ＝ＣＨＣＯＯＣＨ3／Ｃｕ
（Ｉ）Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、Ｂｒ又はＣｌ、好まし
くはＢｒである）との反応と続けることができる。Ｈａ
ｌがＢｒである場合の反応生成物は、メチル−２−ブロ
モ−３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オ
キサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェ
ン−７−イル〕−プロピオナートである。
−メチル−４−〔２−（７−アミノ−ベンゾチオフェン
−４−イルオキシ）−エチル〕−２−フェニル−オキサ
ゾールの反応、続いてＣＨ＝ＣＨＣＯＯＣＨ3／Ｃｕ
（Ｉ）Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、Ｂｒ又はＣｌ、好まし
くはＢｒである）との反応と続けることができる。Ｈａ
ｌがＢｒである場合の反応生成物は、メチル−２−ブロ
モ−３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オ
キサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェ
ン−７−イル〕−プロピオナートである。
【００６２】チオウレアとメチル−２−ブロモ−３−
〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾー
ル−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−
イル〕−プロピオナートの反応は、２−イミノ−５−
〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾー
ル−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−
イル〕−メチル−チアゾリジン−４−オンを生成するで
あろう。この反応は、通常は、エタノールのようなアル
キルアルコール中で実施する。
〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾー
ル−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−
イル〕−プロピオナートの反応は、２−イミノ−５−
〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾー
ル−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−
イル〕−メチル−チアゾリジン−４−オンを生成するで
あろう。この反応は、通常は、エタノールのようなアル
キルアルコール中で実施する。
【００６３】この化合物すなわち（２−イミノ−５−
〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾー
ル−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−
イル〕−メチル−チアゾリジン−４−オン）を、酸性条
件下での反応によって、５−〔４−〔２−（５−メチル
−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキ
シ〕−ベンゾチオフェン−７−メチル〕−２，４−チア
ゾリジンジオンに変換する。この反応は、１〜４bar、
好ましくは１barで実施する。酸性条件を、適切な溶媒
中の有機酸又は無機酸、例えばＨＣｌ／エタノールによ
って提供する。
〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾー
ル−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−
イル〕−メチル−チアゾリジン−４−オン）を、酸性条
件下での反応によって、５−〔４−〔２−（５−メチル
−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキ
シ〕−ベンゾチオフェン−７−メチル〕−２，４−チア
ゾリジンジオンに変換する。この反応は、１〜４bar、
好ましくは１barで実施する。酸性条件を、適切な溶媒
中の有機酸又は無機酸、例えばＨＣｌ／エタノールによ
って提供する。
【００６４】この反応は、場合により、続けて、塩基性
条件下、ＮａＯＨを含むＴＨＦでの反応によって、５−
〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾー
ル−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−
メチル〕−２，４−チアゾリジンジオンの対応する塩、
好ましくはナトリウム塩、すなわち５−〔４−〔２−
（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イ
ル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−メチル〕−
２，４−チアゾリジンジオンナトリウム塩に変換するこ
とができる。
条件下、ＮａＯＨを含むＴＨＦでの反応によって、５−
〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾー
ル−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−
メチル〕−２，４−チアゾリジンジオンの対応する塩、
好ましくはナトリウム塩、すなわち５−〔４−〔２−
（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イ
ル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−メチル〕−
２，４−チアゾリジンジオンナトリウム塩に変換するこ
とができる。
【００６５】本発明の別の実施態様は、５−〔４−〔２
−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イ
ル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−メチル〕−
２，４−チアゾリジンジオン及び／又は５−〔４−〔２
−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イ
ル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−メチル〕−
２，４−チアゾリジンジオンナトリウム塩の製造方法で
あって、ａ）塩基性条件下で、式Ｉ
−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イ
ル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−メチル〕−
２，４−チアゾリジンジオン及び／又は５−〔４−〔２
−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イ
ル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−メチル〕−
２，４−チアゾリジンジオンナトリウム塩の製造方法で
あって、ａ）塩基性条件下で、式Ｉ
【００６６】
【化２１】
【００６７】の化合物と式Ｖ
【００６８】
【化２２】
【００６９】のメシラートとの反応によって、式Ｉの化
合物の４−〔２−（ベンゾチオフェン−４−イルオキ
シ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾ
ールへの変換；続いて ｂ）４−〔２−（ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）
−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール
のニトロ化によって、５−メチル−４−〔２−（７−ニ
トロ−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−エチル〕
−２−フェニル−オキサゾールを得； ｃ）５−メチル−４−〔２−（７−ニトロ−ベンゾチオ
フェン−４−イルオキシ）−エチル〕−２−フェニル−
オキサゾールの水素化によって、５−メチル−４−〔２
−（７−アミノ−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）
−エチル〕−２−フェニル−オキサゾールを得；続いて ｄ）５−メチル−４−〔２−（７−アミノ−ベンゾチオ
フェン−４−イルオキシ）−エチル〕−２−フェニル−
オキサゾールの、ＨＨａｌ／ＮａＮＯ2及びＣＨ＝ＣＨ
ＣＯＯＣＨ3／Ｃｕ（Ｉ）Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、Ｂ
ｒ又はＣｌである）との反応によって、メチル−２−ブ
ロモ−３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−
オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフ
ェン−７−イル〕−プロピオナートを得；続いて ｅ）メチル−２−ブロモ−３−〔４−〔２−（５−メチ
ル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキ
シ〕−ベンゾチオフェン−７−イル〕−プロピオナート
のチオウレアとの反応によって、２−イミノ−５−〔４
−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−
４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−イ
ル〕−メチル−チアゾリジン−４−オンを得；続いて ｆ）酸性条件下での２−イミノ−５−〔４−〔２−（５
−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−
エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−イル〕−メチル−
チアゾリジン−４−オンの反応によって、５−〔４−
〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４
−イル）エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−メチル〕
−２，４−チアゾリジンジオンを得； ｇ）そして場合により、続いて、塩基性条件下での５−
〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾー
ル−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−
メチル〕−２，４−チアゾリジンジオンの反応によっ
て、５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オ
キサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェ
ン−７−メチル〕−２，４−チアゾリジンジオンＮａ塩
を得ることを特徴とする製造方法を含む。
合物の４−〔２−（ベンゾチオフェン−４−イルオキ
シ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾ
ールへの変換；続いて ｂ）４−〔２−（ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）
−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール
のニトロ化によって、５−メチル−４−〔２−（７−ニ
トロ−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−エチル〕
−２−フェニル−オキサゾールを得； ｃ）５−メチル−４−〔２−（７−ニトロ−ベンゾチオ
フェン−４−イルオキシ）−エチル〕−２−フェニル−
オキサゾールの水素化によって、５−メチル−４−〔２
−（７−アミノ−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）
−エチル〕−２−フェニル−オキサゾールを得；続いて ｄ）５−メチル−４−〔２−（７−アミノ−ベンゾチオ
フェン−４−イルオキシ）−エチル〕−２−フェニル−
オキサゾールの、ＨＨａｌ／ＮａＮＯ2及びＣＨ＝ＣＨ
ＣＯＯＣＨ3／Ｃｕ（Ｉ）Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、Ｂ
ｒ又はＣｌである）との反応によって、メチル−２−ブ
ロモ−３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−
オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフ
ェン−７−イル〕−プロピオナートを得；続いて ｅ）メチル−２−ブロモ−３−〔４−〔２−（５−メチ
ル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキ
シ〕−ベンゾチオフェン−７−イル〕−プロピオナート
のチオウレアとの反応によって、２−イミノ−５−〔４
−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−
４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−イ
ル〕−メチル−チアゾリジン−４−オンを得；続いて ｆ）酸性条件下での２−イミノ−５−〔４−〔２−（５
−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−
エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−イル〕−メチル−
チアゾリジン−４−オンの反応によって、５−〔４−
〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４
−イル）エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−メチル〕
−２，４−チアゾリジンジオンを得； ｇ）そして場合により、続いて、塩基性条件下での５−
〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾー
ル−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−
メチル〕−２，４−チアゾリジンジオンの反応によっ
て、５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オ
キサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェ
ン−７−メチル〕−２，４−チアゾリジンジオンＮａ塩
を得ることを特徴とする製造方法を含む。
【００７０】本発明は更に５−〔４−〔２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−７
−ベンゾチオフェニル−メチル〕−２，４−チアソリジ
ンジオン及び５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェ
ニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ
チオフェン−７−メチル〕−２，４−チアゾリジンジオ
ン−Ｎａ塩の上記の製造方法のいかなる使用にも関す
る。
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−７
−ベンゾチオフェニル−メチル〕−２，４−チアソリジ
ンジオン及び５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェ
ニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ
チオフェン−７−メチル〕−２，４−チアゾリジンジオ
ン−Ｎａ塩の上記の製造方法のいかなる使用にも関す
る。
【００７１】本発明の更なる実施態様は、化合物、すな
わち５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オ
キサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェ
ン−７−メチル〕−２，４−チアゾリジンジオン−Ｎａ
塩を含む。
わち５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オ
キサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェ
ン−７−メチル〕−２，４−チアゾリジンジオン−Ｎａ
塩を含む。
【００７２】下記の実施例は、本発明の好ましい実施態
様を示すが、本発明の範囲を制限することを意味するも
のではない。
様を示すが、本発明の範囲を制限することを意味するも
のではない。
【００７３】実施例１ １−（２−チエニル）アリルアセタート 機械式スターラー、温度計及びアルゴン注入口を装備し
た１．５Lの４首フラスコに、２−チオフェンカルボア
ルデヒド１１２．２ｇ（１．００mol）及びＴＨＦ１０
０mLを入れ、得られた溶液に、１．７Ｍ塩化ビニルマグ
ネシウムのＴＨＦ溶液６５０mLを１．２時間以内に−２
０℃で滴下により加えた。添加中の温度を、アセトン／
ドライアイス浴によって−２０℃と−２５℃との間に維
持し、次に３５分間で０℃まで上げ、次いでこの温度を
２０分間維持した。得られた褐色懸濁液に、無水酢酸１
３２．７ｇ（１．３０mol）を、４０分間以内に約０℃
で加えた。冷却浴を外し、次いで１時間攪拌後、脱イオ
ン水４００mLを２０分以内に１０〜１５℃で加えた。２
相の黄色−褐色混合物を、室温で更に１時間攪拌し、ヘ
キサン５００mLを用いて分液漏斗に移した。褐色水性相
を分別し、次いでヘキサン４００mLで抽出した。合わせ
た有機相を脱イオン水２００mLで３回洗浄し、乾燥し
（Ｎａ2ＳＯ4、１５分間攪拌）、次いでロータリーエバ
ポレーターで乾燥（Ｔbath３５℃、１２mbar（hPa）、
１時間）した。この品質の物質を、“粗”と定義し、そ
してシクロカルボニル化に適切でもある（実施例２Ｂを
参照せよ）。橙褐色油状物（１９９．７ｇ）を５００mL
の２首丸底フラスコ、水冷式蒸留ヘッド及び画分採取器
からなる装置内で蒸留した。低沸点成分（帯黄色油状
物）を含む前留分を、室温〜５５℃のＴheadでそして
０．５〜０．６mbarで回収し、主画分を５９〜６２℃の
Ｔhead（Ｔpotは６３〜６７℃）で、そして０．４mbar
で回収した。 収量：僅かに黄色の油状物として１−（２−チエニル）
アリルアセタート１６１．５３ｇ（８８．６％）
た１．５Lの４首フラスコに、２−チオフェンカルボア
ルデヒド１１２．２ｇ（１．００mol）及びＴＨＦ１０
０mLを入れ、得られた溶液に、１．７Ｍ塩化ビニルマグ
ネシウムのＴＨＦ溶液６５０mLを１．２時間以内に−２
０℃で滴下により加えた。添加中の温度を、アセトン／
ドライアイス浴によって−２０℃と−２５℃との間に維
持し、次に３５分間で０℃まで上げ、次いでこの温度を
２０分間維持した。得られた褐色懸濁液に、無水酢酸１
３２．７ｇ（１．３０mol）を、４０分間以内に約０℃
で加えた。冷却浴を外し、次いで１時間攪拌後、脱イオ
ン水４００mLを２０分以内に１０〜１５℃で加えた。２
相の黄色−褐色混合物を、室温で更に１時間攪拌し、ヘ
キサン５００mLを用いて分液漏斗に移した。褐色水性相
を分別し、次いでヘキサン４００mLで抽出した。合わせ
た有機相を脱イオン水２００mLで３回洗浄し、乾燥し
（Ｎａ2ＳＯ4、１５分間攪拌）、次いでロータリーエバ
ポレーターで乾燥（Ｔbath３５℃、１２mbar（hPa）、
１時間）した。この品質の物質を、“粗”と定義し、そ
してシクロカルボニル化に適切でもある（実施例２Ｂを
参照せよ）。橙褐色油状物（１９９．７ｇ）を５００mL
の２首丸底フラスコ、水冷式蒸留ヘッド及び画分採取器
からなる装置内で蒸留した。低沸点成分（帯黄色油状
物）を含む前留分を、室温〜５５℃のＴheadでそして
０．５〜０．６mbarで回収し、主画分を５９〜６２℃の
Ｔhead（Ｔpotは６３〜６７℃）で、そして０．４mbar
で回収した。 収量：僅かに黄色の油状物として１−（２−チエニル）
アリルアセタート１６１．５３ｇ（８８．６％）
【００７４】実施例２Ａ ４−ヒドロキシベンゾチオフェン １−（２−チエニル）アリルアセタート２７．３４ｇ
（０．１５０mol、蒸留した）、無水酢酸２８．４mL
（３０．６ｇ、０．３０mol）、トリエチルアミン４
２．０mL（３０．７ｇ、０．３０mol）、パラジウムア
セタート２３．６mg（０．１０５mmol）及びトリフェニ
ルホスフィン０．２６４ｇ（１．００mmol）全てを、ト
ルエン５３mLを用いて、アルゴンフロー下で、オートク
レーブに入れた。次にオートクレーブを密閉し、０．２
barまでゆっくりと攪拌（１５０rpm）しながら２回排気
し、次いで８barのアルゴンで加圧し、次に２０barの一
酸化炭素で加圧し、次いで排気し、そして最後に５０ba
rの一酸化炭素で加圧した。反応混合物を攪拌（５００r
pm）し、そして１２０℃に加熱し、次いでカルボニル化
を６時間、定常全圧５０barで実施した。冷却後、オー
トクレーブを排気し、そしてＣＯ雰囲気を、約０．２ba
rまで排気し、次いで８barアルゴンで加圧することを４
回反復することによって交換した。得られた薄黒色溶液
を、氷水１２０mLを含む０．５Lのフラスコに注ぎ入
れ、次いで２相溶液を室温で１時間攪拌した。水性相
を、トルエン８０mLを用いて分液漏斗で抽出し、合わせ
た有機相を脱イオン水３０mLで３回、合計９０mLで洗浄
し、ロータリーエバポレーション（５０℃／６０mbar）
によって全重量４６ｇまで減じた。
（０．１５０mol、蒸留した）、無水酢酸２８．４mL
（３０．６ｇ、０．３０mol）、トリエチルアミン４
２．０mL（３０．７ｇ、０．３０mol）、パラジウムア
セタート２３．６mg（０．１０５mmol）及びトリフェニ
ルホスフィン０．２６４ｇ（１．００mmol）全てを、ト
ルエン５３mLを用いて、アルゴンフロー下で、オートク
レーブに入れた。次にオートクレーブを密閉し、０．２
barまでゆっくりと攪拌（１５０rpm）しながら２回排気
し、次いで８barのアルゴンで加圧し、次に２０barの一
酸化炭素で加圧し、次いで排気し、そして最後に５０ba
rの一酸化炭素で加圧した。反応混合物を攪拌（５００r
pm）し、そして１２０℃に加熱し、次いでカルボニル化
を６時間、定常全圧５０barで実施した。冷却後、オー
トクレーブを排気し、そしてＣＯ雰囲気を、約０．２ba
rまで排気し、次いで８barアルゴンで加圧することを４
回反復することによって交換した。得られた薄黒色溶液
を、氷水１２０mLを含む０．５Lのフラスコに注ぎ入
れ、次いで２相溶液を室温で１時間攪拌した。水性相
を、トルエン８０mLを用いて分液漏斗で抽出し、合わせ
た有機相を脱イオン水３０mLで３回、合計９０mLで洗浄
し、ロータリーエバポレーション（５０℃／６０mbar）
によって全重量４６ｇまで減じた。
【００７５】粗アセタートを含む残留物を、トルエン２
５mLを用いてアルゴン下で０．３５Lのガラスフラスコ
に移した。４規定水酸化ナトリウム８２mL（３２８mmo
l）の添加後、混合物を１．５時間、激しく攪拌（１２
００rpm）し、次に、冷却後、０．５Lの分液漏斗に移し
た。有機相を除去後、薄黒色水性相をトルエン８０mLで
抽出し、次いで合わせた有機相を脱イオン水２０mLで２
回、合計４０mLで逆抽出した。合わせた水性相をチャコ
ール１．０ｇで処理し、アルゴン下に室温で５分間攪拌
し、Speedex層を通して濾過した。フィルターケークを
脱イオン水２０mLで３回、合計６０mLで洗浄した。透明
褐色の合わせた相を、それ以上トルエンを蒸留できない
まで濃縮し、次に氷浴中で５℃まで冷却後、２５％ＨＣ
ｌ７５mLをアルゴン下３５分間で加えた（ここで、温度
を、氷浴により１５℃未満に維持した）。得られた濁っ
た結晶性の懸濁液を氷浴中で１時間攪拌し（内部温度２
〜３℃）、次いで焼結ガラスフィルターで濾過した。フ
ィルターケークを氷冷水５０mLで３回、合計１５０mLで
洗浄し、そして恒量まで５０℃／１mbarで、ロータリエ
バポレーター（rotavapor）で乾燥した。 収量：４−ヒドロキシベンゾチオフェン１８．９ｇ（８
４％） 融点７６〜７８℃、含量：９８％
５mLを用いてアルゴン下で０．３５Lのガラスフラスコ
に移した。４規定水酸化ナトリウム８２mL（３２８mmo
l）の添加後、混合物を１．５時間、激しく攪拌（１２
００rpm）し、次に、冷却後、０．５Lの分液漏斗に移し
た。有機相を除去後、薄黒色水性相をトルエン８０mLで
抽出し、次いで合わせた有機相を脱イオン水２０mLで２
回、合計４０mLで逆抽出した。合わせた水性相をチャコ
ール１．０ｇで処理し、アルゴン下に室温で５分間攪拌
し、Speedex層を通して濾過した。フィルターケークを
脱イオン水２０mLで３回、合計６０mLで洗浄した。透明
褐色の合わせた相を、それ以上トルエンを蒸留できない
まで濃縮し、次に氷浴中で５℃まで冷却後、２５％ＨＣ
ｌ７５mLをアルゴン下３５分間で加えた（ここで、温度
を、氷浴により１５℃未満に維持した）。得られた濁っ
た結晶性の懸濁液を氷浴中で１時間攪拌し（内部温度２
〜３℃）、次いで焼結ガラスフィルターで濾過した。フ
ィルターケークを氷冷水５０mLで３回、合計１５０mLで
洗浄し、そして恒量まで５０℃／１mbarで、ロータリエ
バポレーター（rotavapor）で乾燥した。 収量：４−ヒドロキシベンゾチオフェン１８．９ｇ（８
４％） 融点７６〜７８℃、含量：９８％
【００７６】実施例２Ｂ ４−ヒドロキシベンゾチオフェン １−（２−チエニル）アリルアセタート２７．３４ｇ
（０．１５０mol、粗品質、実施例１を参照せよ）、無
水酢酸２８．４mL（３０．６ｇ、０．３０mol）、トリ
エチルアミン４２．０mL（３０．７ｇ、３０mmol）、パ
ラジウムアセタート２３．６mg（０．１０５mmol）及び
トリフェニルホスフィン０．２６４ｇ（１．００mmol）
全てを、トルエン５３mLを用いて、アルゴンフロー下
で、オートクレーブに入れた。次にオートクレーブを密
閉し、０．２barまでゆっくりと攪拌（１５０rpm）しな
がら２回排気し、次いで８barのアルゴンで加圧し、次
に２０barの一酸化炭素で加圧し、次いで排気し、そし
て最後に５０barの一酸化炭素で加圧した。反応混合物
を攪拌（５００rpm）し、そして１２０℃に加熱し、次
いでカルボニル化を６時間、定常全圧５０barで実施し
た。冷却後、オートクレーブを排気し、そしてＣＯ雰囲
気を、約０．２barまで排気し、次いで８barアルゴンで
加圧することを４回反復することによって交換した。得
られた薄黒色溶液を、氷水１２０mLを含む０．５Lのフ
ラスコに注ぎ入れ、次いで２相溶液を室温で１時間攪拌
した。水性相を、トルエン８０mLを用いて分液漏斗で抽
出し、合わせた有機相を脱イオン水３０mLで３回、合計
９０mLで洗浄し、ロータリーエバポレーション（５０℃
／６０mbar）によって全重量４６ｇまで減じた。
（０．１５０mol、粗品質、実施例１を参照せよ）、無
水酢酸２８．４mL（３０．６ｇ、０．３０mol）、トリ
エチルアミン４２．０mL（３０．７ｇ、３０mmol）、パ
ラジウムアセタート２３．６mg（０．１０５mmol）及び
トリフェニルホスフィン０．２６４ｇ（１．００mmol）
全てを、トルエン５３mLを用いて、アルゴンフロー下
で、オートクレーブに入れた。次にオートクレーブを密
閉し、０．２barまでゆっくりと攪拌（１５０rpm）しな
がら２回排気し、次いで８barのアルゴンで加圧し、次
に２０barの一酸化炭素で加圧し、次いで排気し、そし
て最後に５０barの一酸化炭素で加圧した。反応混合物
を攪拌（５００rpm）し、そして１２０℃に加熱し、次
いでカルボニル化を６時間、定常全圧５０barで実施し
た。冷却後、オートクレーブを排気し、そしてＣＯ雰囲
気を、約０．２barまで排気し、次いで８barアルゴンで
加圧することを４回反復することによって交換した。得
られた薄黒色溶液を、氷水１２０mLを含む０．５Lのフ
ラスコに注ぎ入れ、次いで２相溶液を室温で１時間攪拌
した。水性相を、トルエン８０mLを用いて分液漏斗で抽
出し、合わせた有機相を脱イオン水３０mLで３回、合計
９０mLで洗浄し、ロータリーエバポレーション（５０℃
／６０mbar）によって全重量４６ｇまで減じた。
【００７７】粗アセタートを含む残留物を、シリカゲル
（φ＝３）１７ｇで濾過し、フィルターをトルエン１５
０mLで洗浄した。合わせた有機相をロータリーエバポレ
ーターで全量が４０ｇになるまで乾燥し、次いでトルエ
ン２０mLを用いてアルゴン下０．３５Lのガラスフラス
コに移した。４規定水酸化ナトリウム８２mL（３２８mm
ol）の添加後、混合物を１．５時間、激しく攪拌（１２
００rpm）し、次に、冷却後、０．５Lの分液漏斗に移し
た。有機相を除去後、薄黒色水性相をトルエン８０mLで
抽出し、次いで合わせた有機相を脱イオン水２０mLで２
回、合計４０mLで逆抽出した。合わせた水性相をチャコ
ール１．０ｇで処理し、アルゴン下に室温で５分間攪拌
し、Speedex層を通して濾過した。フィルターケークを
脱イオン水２０mLで３回、合計６０mLで洗浄した。透明
褐色の合わせた相を、それ以上トルエンを蒸留できない
まで濃縮し、次に氷浴中で５℃まで冷却後、２５％ＨＣ
ｌ７５mLをアルゴン下３５分間で加えた（ここで、温度
を、氷浴により１５℃未満に維持した）。得られた濁っ
た結晶性の懸濁液を氷浴中で１時間攪拌し（内部温度２
〜３℃）、次いで焼結ガラスフィルターで濾過した。フ
ィルターケークを氷冷水５０mLで３回、合計１５０mLで
洗浄し、そして恒量まで５０℃／１mbarで、ロータリエ
バポレーターで乾燥した。 収量：４−ヒドロキシベンゾチオフェン１６．５ｇ（７
３％） 融点７５〜７６℃、含量：９５％
（φ＝３）１７ｇで濾過し、フィルターをトルエン１５
０mLで洗浄した。合わせた有機相をロータリーエバポレ
ーターで全量が４０ｇになるまで乾燥し、次いでトルエ
ン２０mLを用いてアルゴン下０．３５Lのガラスフラス
コに移した。４規定水酸化ナトリウム８２mL（３２８mm
ol）の添加後、混合物を１．５時間、激しく攪拌（１２
００rpm）し、次に、冷却後、０．５Lの分液漏斗に移し
た。有機相を除去後、薄黒色水性相をトルエン８０mLで
抽出し、次いで合わせた有機相を脱イオン水２０mLで２
回、合計４０mLで逆抽出した。合わせた水性相をチャコ
ール１．０ｇで処理し、アルゴン下に室温で５分間攪拌
し、Speedex層を通して濾過した。フィルターケークを
脱イオン水２０mLで３回、合計６０mLで洗浄した。透明
褐色の合わせた相を、それ以上トルエンを蒸留できない
まで濃縮し、次に氷浴中で５℃まで冷却後、２５％ＨＣ
ｌ７５mLをアルゴン下３５分間で加えた（ここで、温度
を、氷浴により１５℃未満に維持した）。得られた濁っ
た結晶性の懸濁液を氷浴中で１時間攪拌し（内部温度２
〜３℃）、次いで焼結ガラスフィルターで濾過した。フ
ィルターケークを氷冷水５０mLで３回、合計１５０mLで
洗浄し、そして恒量まで５０℃／１mbarで、ロータリエ
バポレーターで乾燥した。 収量：４−ヒドロキシベンゾチオフェン１６．５ｇ（７
３％） 融点７５〜７６℃、含量：９５％
【００７８】実施例３ リンリガンドの異形 パラジウムアセタート４．９３mg及びトリフェニルホス
フィン５７．５７mgを含むトルエン１０mLをグローブボ
ックス（Ｏ2＜１ppm）内で１時間攪拌した。３５mLのオ
ートクレーブに蒸留した１−（２−チエニル）アリルア
セタート０．４０ｇ、無水酢酸０．４２mL、トリエチル
アミン０．６２mL及び上記触媒溶液１．０mLを入れた。
オートクレーブを３０barのＣＯで調整し、７０barのＣ
Ｏで加圧した。シクロカルボニル化を１２０℃で２時間
実施した。ＧＣ分析で、含量９１％の４−アセトキシベ
ンズチオフェンについて９６％の変換が示された。
フィン５７．５７mgを含むトルエン１０mLをグローブボ
ックス（Ｏ2＜１ppm）内で１時間攪拌した。３５mLのオ
ートクレーブに蒸留した１−（２−チエニル）アリルア
セタート０．４０ｇ、無水酢酸０．４２mL、トリエチル
アミン０．６２mL及び上記触媒溶液１．０mLを入れた。
オートクレーブを３０barのＣＯで調整し、７０barのＣ
Ｏで加圧した。シクロカルボニル化を１２０℃で２時間
実施した。ＧＣ分析で、含量９１％の４−アセトキシベ
ンズチオフェンについて９６％の変換が示された。
【００７９】Ａ）実施例３．１−３．６： 実施例３より、トリフェニルホスフィン以外のリンリガ
ンドで実施した下記の実験を表１にまとめた。
ンドで実施した下記の実験を表１にまとめた。
【００８０】
【表１】
【００８１】Ｂ）実施例３．７−３．２３ 以下の別の実施例３．７〜３．２３は、別のリンリガン
ドで実施した。反応を、上記記述にしたがって実施し
た。しかし、オートクレーブは５０barのＣＯで加圧
し、そしてシクロカルボニル化反応は９０℃で１６〜１
８時間実施した。
ドで実施した。反応を、上記記述にしたがって実施し
た。しかし、オートクレーブは５０barのＣＯで加圧
し、そしてシクロカルボニル化反応は９０℃で１６〜１
８時間実施した。
【００８２】
【表２】
【００８３】実施例４ シクロカルボニル化反応：ＣＯ圧力とＳ／Ｐｄ比 蒸留した１−（２−チエニル）アリルアセタート６．０
ｇを、パラジウムアセタート６．２ｇ、トリフェニルフ
ォスフィン７２．１mg、無水酢酸６．３mL及びトリエチ
ルアミン９．３mLと実施例２Ａに記載されている通りに
４時間反応させた。ＧＣ−分析で、含量９４％のｅ−ア
セトキシベンズチオフェンについて９８％の変換が示さ
れた。
ｇを、パラジウムアセタート６．２ｇ、トリフェニルフ
ォスフィン７２．１mg、無水酢酸６．３mL及びトリエチ
ルアミン９．３mLと実施例２Ａに記載されている通りに
４時間反応させた。ＧＣ−分析で、含量９４％のｅ−ア
セトキシベンズチオフェンについて９８％の変換が示さ
れた。
【００８４】実施例４．１−４．７：実施例４より、異
なる反応条件下で実施した実験を表３にまとめた（ＣＯ
圧力及びＳ／Ｐｄ比）。
なる反応条件下で実施した実験を表３にまとめた（ＣＯ
圧力及びＳ／Ｐｄ比）。
【００８５】
【表３】
【００８６】実施例５ ４−〔２−（ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−エ
チル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール ４−ヒドロキシ−ベンゾチオフェン２１８ｇ（１．４５
mol）及び式Ｖ
チル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール ４−ヒドロキシ−ベンゾチオフェン２１８ｇ（１．４５
mol）及び式Ｖ
【００８７】
【化２３】
【００８８】のメシラート５１１ｇ（１．８２mol）
を、ＤＭＦ５．４Lに溶かし、続いて炭酸カリウム（乾
燥）５５５ｇ（４．０２mol）を加えた。反応混合物を
１００〜１０５℃で６〜８時間攪拌した。得られた懸濁
液を５℃まで冷却し、水７Lを加えた。懸濁液を５℃で
３０分間攪拌した。沈殿を吸引濾過し、その後ＤＭＦ／
水（１：１）５５０mL次いで水１．１Lで洗浄した。沈
殿物をＭＥＫ（メチルエチルケトン）１L中で、０〜５
℃で３０分間攪拌した。次に、沈殿物を吸引濾過し、そ
して５０℃で乾燥した。 収量：４−〔２−（ベンゾチオフェン−４−イルオキ
シ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニルオキサゾー
ル３６５ｇ（＝７５％）、融点１２６℃／１２９−１３
１℃。
を、ＤＭＦ５．４Lに溶かし、続いて炭酸カリウム（乾
燥）５５５ｇ（４．０２mol）を加えた。反応混合物を
１００〜１０５℃で６〜８時間攪拌した。得られた懸濁
液を５℃まで冷却し、水７Lを加えた。懸濁液を５℃で
３０分間攪拌した。沈殿を吸引濾過し、その後ＤＭＦ／
水（１：１）５５０mL次いで水１．１Lで洗浄した。沈
殿物をＭＥＫ（メチルエチルケトン）１L中で、０〜５
℃で３０分間攪拌した。次に、沈殿物を吸引濾過し、そ
して５０℃で乾燥した。 収量：４−〔２−（ベンゾチオフェン−４−イルオキ
シ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニルオキサゾー
ル３６５ｇ（＝７５％）、融点１２６℃／１２９−１３
１℃。
【００８９】実施例６ ５−メチル−４−〔２−（７−ニトロ−ベンゾチオフェ
ン−４−イルオキシ）−エチル〕−２−フェニル−オキ
サゾール ４−〔２−（ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−エ
チル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール２８
６ｇ（０．８５３mol）を氷酢酸６．３Lに懸濁した。温
度を６０℃に上げた。得られた透明溶液を２５℃まで冷
却した。１００％硝酸１３２ml（３．１８mol）を３分
間以内で加えた。反応混合物を３０℃より低くなるまで
冷却した。結晶化後、懸濁液を１８〜２０℃で１時間攪
拌した。沈殿物を吸引濾過しtert−ブチルメチルエーテ
ル６００mLで２回洗浄した。残留物を酢酸エステル４L
に１５分間懸濁した。炭酸ナトリウム２００ｇを含む水
３Lを加えた。得られた懸濁液を１時間攪拌した。酢酸
エステルを留去し、続いて水２Lを加えた。懸濁液を３
０分間攪拌した。沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄しそし
て乾燥した（５０℃、２４時間）。 収量：５−メチル−４−〔２−（７−ニトロ−ベンゾチ
オフェン−４−イルオキシ）−エチル〕−２−フェニル
−オキサゾール２１０ｇ（＝７０％）、融点１４０−１
５１℃。
ン−４−イルオキシ）−エチル〕−２−フェニル−オキ
サゾール ４−〔２−（ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−エ
チル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール２８
６ｇ（０．８５３mol）を氷酢酸６．３Lに懸濁した。温
度を６０℃に上げた。得られた透明溶液を２５℃まで冷
却した。１００％硝酸１３２ml（３．１８mol）を３分
間以内で加えた。反応混合物を３０℃より低くなるまで
冷却した。結晶化後、懸濁液を１８〜２０℃で１時間攪
拌した。沈殿物を吸引濾過しtert−ブチルメチルエーテ
ル６００mLで２回洗浄した。残留物を酢酸エステル４L
に１５分間懸濁した。炭酸ナトリウム２００ｇを含む水
３Lを加えた。得られた懸濁液を１時間攪拌した。酢酸
エステルを留去し、続いて水２Lを加えた。懸濁液を３
０分間攪拌した。沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄しそし
て乾燥した（５０℃、２４時間）。 収量：５−メチル−４−〔２−（７−ニトロ−ベンゾチ
オフェン−４−イルオキシ）−エチル〕−２−フェニル
−オキサゾール２１０ｇ（＝７０％）、融点１４０−１
５１℃。
【００９０】実施例７ ５−メチル−４−〔２−（７−アミノ−ベゾチオフェン
−４−イルオキシ）−エチル〕−２−フェニル−オキサ
ゾール ５−メチル−４−〔２−（７−アミノ−ベゾチオフェン
−４−イルオキシ）−エチル〕−２−フェニル−オキサ
ゾール５０ｇ（１．０５２mol）を２０〜２５℃でＴＨ
Ｆ１Lに溶かした。LewatitM600（ＯＨ-型）（Bayer A
G）７５mLをＴＨＦ約１００mLで洗浄し、５−メチル−
４−〔２−（７−ニトロ−ベゾチオフェン−４−イルオ
キシ）−エチル〕−２−フェニル−オキサゾール溶液に
加え、そして室温で１時間攪拌した。次に、LewatitM60
0材を吸引濾過し次いでＴＨＦ１００mLで洗浄した。ラ
ネーニッケル１２．５ｇを合わせたＴＨＦ溶液に加え、
続いて標準気圧で５−メチル−４−〔２−（７−ニトロ
−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−エチル〕−２
−フェニル−オキサゾールを水素下した。反応混合物の
温度は３５〜４０℃を上回らなかった。水素圧力を６時
間以内で６barまで上げた。水素化後、反応混合物を１
時間攪拌した。次に、触媒を吸引濾過し、ＴＨＦを留去
し、エタノール１８０mLを加え、そして残留物を３０分
間煮沸した。次に、反応混合物を０℃で１時間攪拌し
た。沈殿物を吸引濾過し、次いで残留物をエタノール２
５mLで洗浄しそして５０℃で２４時間乾燥した（減
圧）。 収量：５−メチル−４−〔２−（７−アミノ−ベゾチオ
フェン−４−イルオキシ）−エチル〕−２−フェニル−
オキサゾール４２．４ｇ（＝９２％）、融点１２２−１
２６℃。
−４−イルオキシ）−エチル〕−２−フェニル−オキサ
ゾール ５−メチル−４−〔２−（７−アミノ−ベゾチオフェン
−４−イルオキシ）−エチル〕−２−フェニル−オキサ
ゾール５０ｇ（１．０５２mol）を２０〜２５℃でＴＨ
Ｆ１Lに溶かした。LewatitM600（ＯＨ-型）（Bayer A
G）７５mLをＴＨＦ約１００mLで洗浄し、５−メチル−
４−〔２−（７−ニトロ−ベゾチオフェン−４−イルオ
キシ）−エチル〕−２−フェニル−オキサゾール溶液に
加え、そして室温で１時間攪拌した。次に、LewatitM60
0材を吸引濾過し次いでＴＨＦ１００mLで洗浄した。ラ
ネーニッケル１２．５ｇを合わせたＴＨＦ溶液に加え、
続いて標準気圧で５−メチル−４−〔２−（７−ニトロ
−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−エチル〕−２
−フェニル−オキサゾールを水素下した。反応混合物の
温度は３５〜４０℃を上回らなかった。水素圧力を６時
間以内で６barまで上げた。水素化後、反応混合物を１
時間攪拌した。次に、触媒を吸引濾過し、ＴＨＦを留去
し、エタノール１８０mLを加え、そして残留物を３０分
間煮沸した。次に、反応混合物を０℃で１時間攪拌し
た。沈殿物を吸引濾過し、次いで残留物をエタノール２
５mLで洗浄しそして５０℃で２４時間乾燥した（減
圧）。 収量：５−メチル−４−〔２−（７−アミノ−ベゾチオ
フェン−４−イルオキシ）−エチル〕−２−フェニル−
オキサゾール４２．４ｇ（＝９２％）、融点１２２−１
２６℃。
【００９１】実施例８ メチル−２−ブロモ−３−〔４−〔２−（５−メチル−
２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕
−ベンゾチオフェン−７−イル〕−プロピオナート ５−メチル−４−〔２−（７−アミノ−ベゾチオフェン
−４−イルオキシ）−エチル〕−２−フェニル−オキサ
ゾール３２０ｇ（０．９１mol）をアセトン６．４Lに溶
かした。４８％ＨＢｒ３２０mL（２．７４mol）を含む
水９００mLの３分の１を３０秒以内で加えた。０〜４℃
に冷却しそして結晶化後、懸濁液を０〜４℃で１時間攪
拌した。次に残りの４８％ＨＢｒの水溶液を１５分以内
で加え、次いでこの温度で１５分間攪拌し、続いて亜硝
酸ナトリウム６３．９ｇ（０．９３mol）を含む水１８
０mLを３〜５℃で１５分間以内に加え、次いで３〜５℃
で３０分間攪拌した。メタクリラートすなわちＣＨ＝Ｃ
ＨＣＯＯＣＨ3１２３０mL（１３．６mol）を１０〜１４
℃でこの反応混合物に加え、続いて臭化銅（Ｉ）３．２
ｇを加えた。温度を３０分以内に２０〜２５℃に上げ、
続いてこの温度で１時間、次いで３０℃で１０分間攪拌
した。水１．８Lをこの反応混合物に加え続いて４０℃
の温度でアセトン／メタクリラートすなわちＣＨ＝ＣＨ
ＣＯＯＣＨ 3を留去した。最終容量は約２Lであった。水
１Lを加え、残存するメタクリラートすなわちＣＨ＝Ｃ
ＨＣＯＯＣＨ3を分別した。最終容量は約２Lであった。
黒色沈殿物を酢酸エステル４．５Lの添加により溶か
し、次いで１５分間攪拌した。２相の反応混合物を濾過
し、次いで水性相を酢酸エステル２Lで抽出した。水性
２％ＮａＣｌ溶液２Lで抽出後、酢酸エステル溶液を合
わせて、次いで蒸留した。残留物に酢酸エステル２Lを
加え、次いで再度蒸留した。エタノール３Lを残留物に
加え、次いで煮沸した。活性炭１５ｇを加え、次いで１
５分間攪拌した。濾過し、次いで室温まで冷却した後
に、沈殿物が形成した。この懸濁液を室温で１時間、更
に０℃で１時間攪拌した。冷却エタノールで洗浄後、沈
殿物を５０℃で２４時間乾燥した（減圧）。 収量：メチル−２−ブロモ−３−〔４−〔２−（５−メ
チル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エト
キシ〕−ベンゾチオフェン−７−イル〕−プロピオナー
ト３１０ｇ（＝６８％）、融点９７−９９℃。
２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕
−ベンゾチオフェン−７−イル〕−プロピオナート ５−メチル−４−〔２−（７−アミノ−ベゾチオフェン
−４−イルオキシ）−エチル〕−２−フェニル−オキサ
ゾール３２０ｇ（０．９１mol）をアセトン６．４Lに溶
かした。４８％ＨＢｒ３２０mL（２．７４mol）を含む
水９００mLの３分の１を３０秒以内で加えた。０〜４℃
に冷却しそして結晶化後、懸濁液を０〜４℃で１時間攪
拌した。次に残りの４８％ＨＢｒの水溶液を１５分以内
で加え、次いでこの温度で１５分間攪拌し、続いて亜硝
酸ナトリウム６３．９ｇ（０．９３mol）を含む水１８
０mLを３〜５℃で１５分間以内に加え、次いで３〜５℃
で３０分間攪拌した。メタクリラートすなわちＣＨ＝Ｃ
ＨＣＯＯＣＨ3１２３０mL（１３．６mol）を１０〜１４
℃でこの反応混合物に加え、続いて臭化銅（Ｉ）３．２
ｇを加えた。温度を３０分以内に２０〜２５℃に上げ、
続いてこの温度で１時間、次いで３０℃で１０分間攪拌
した。水１．８Lをこの反応混合物に加え続いて４０℃
の温度でアセトン／メタクリラートすなわちＣＨ＝ＣＨ
ＣＯＯＣＨ 3を留去した。最終容量は約２Lであった。水
１Lを加え、残存するメタクリラートすなわちＣＨ＝Ｃ
ＨＣＯＯＣＨ3を分別した。最終容量は約２Lであった。
黒色沈殿物を酢酸エステル４．５Lの添加により溶か
し、次いで１５分間攪拌した。２相の反応混合物を濾過
し、次いで水性相を酢酸エステル２Lで抽出した。水性
２％ＮａＣｌ溶液２Lで抽出後、酢酸エステル溶液を合
わせて、次いで蒸留した。残留物に酢酸エステル２Lを
加え、次いで再度蒸留した。エタノール３Lを残留物に
加え、次いで煮沸した。活性炭１５ｇを加え、次いで１
５分間攪拌した。濾過し、次いで室温まで冷却した後
に、沈殿物が形成した。この懸濁液を室温で１時間、更
に０℃で１時間攪拌した。冷却エタノールで洗浄後、沈
殿物を５０℃で２４時間乾燥した（減圧）。 収量：メチル−２−ブロモ−３−〔４−〔２−（５−メ
チル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エト
キシ〕−ベンゾチオフェン−７−イル〕−プロピオナー
ト３１０ｇ（＝６８％）、融点９７−９９℃。
【００９２】実施例９ ２−イミノ−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェ
ニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ〕−ベンゾチ
オフェン−７−イル〕−メチル−チアソリジン−４−オ
ン ５−メチル−４−〔２−（７−アミノ−ベンゾチオフェ
ン−４−イルオキシ）−エチル〕−２−フェニル−オキ
サゾール１９０ｇ（０．３８０mol）をエタノール２．
８５Lに懸濁した。チオウレア３１．６ｇ（０．４１５m
ol）及び酢酸ナトリウム３４．８ｇを加えた。約１８時
間煮沸後（還流）、反応混合物を０〜４℃まで冷却し、
次いで室温で１．５時間攪拌した。沈殿物を吸引濾過
し、次いで冷却エタノール２５０mLで２回洗浄した。水
１．９Lを残留物に加え、混合物を１０分間攪拌し、次
いで沈殿物を吸引濾過しそして８０℃で２４時間乾燥し
た（減圧）。 収量：２−イミノ−５−〔４−〔２−（５−メチル−２
−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ〕−ベ
ンゾチオフェン−７−イル〕−メチル−チアソリジン−
４−オン１４７ｇ（＝８４％）、融点２２４−２２７
℃。
ニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ〕−ベンゾチ
オフェン−７−イル〕−メチル−チアソリジン−４−オ
ン ５−メチル−４−〔２−（７−アミノ−ベンゾチオフェ
ン−４−イルオキシ）−エチル〕−２−フェニル−オキ
サゾール１９０ｇ（０．３８０mol）をエタノール２．
８５Lに懸濁した。チオウレア３１．６ｇ（０．４１５m
ol）及び酢酸ナトリウム３４．８ｇを加えた。約１８時
間煮沸後（還流）、反応混合物を０〜４℃まで冷却し、
次いで室温で１．５時間攪拌した。沈殿物を吸引濾過
し、次いで冷却エタノール２５０mLで２回洗浄した。水
１．９Lを残留物に加え、混合物を１０分間攪拌し、次
いで沈殿物を吸引濾過しそして８０℃で２４時間乾燥し
た（減圧）。 収量：２−イミノ−５−〔４−〔２−（５−メチル−２
−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ〕−ベ
ンゾチオフェン−７−イル〕−メチル−チアソリジン−
４−オン１４７ｇ（＝８４％）、融点２２４−２２７
℃。
【００９３】実施例１０ ５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサ
ゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−
７−メチル〕−２，４−チアゾリジンジオン２−イミノ
−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキ
サゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベゾチオフェン−
７−イル〕メチル−チアゾリジン−４−オン２８３．３
ｇ（０．６１mol）をエタノール２．８３Lに懸濁した。
２規定塩酸２．８３Lを加えた。得られた懸濁液を１８
時間攪拌した（還流）。懸濁液を０〜４℃で１時間冷却
し、次いでこの温度で更に２時間攪拌した。この沈殿物
を吸引濾過し、次いでエタノール２８５mLで２回洗浄し
た。残留物に水２．８３Lを加え、懸濁液を３０分間攪
拌し、沈殿物を吸引濾過し、そして水２Lで洗浄した。
沈殿物を８０℃で２４時間乾燥し、次にＤＭＦ５４５mL
に溶かした（８５℃〜９０℃で）。エタノール４．９５
L（２５℃）を溶液に加えた。得られた懸濁液を０〜４
℃で２時間攪拌した。沈殿物を吸引濾過し、冷却エタノ
ール２７０mLで洗浄し、そして８０℃で２４時間乾燥し
た（減圧）。 収量：５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−
オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフ
ェン−７−メチル〕−２，４−チアゾリジンジオン２４
６ｇ（＝８７％）、融点２２４−２２７℃。
ゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−
７−メチル〕−２，４−チアゾリジンジオン２−イミノ
−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキ
サゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベゾチオフェン−
７−イル〕メチル−チアゾリジン−４−オン２８３．３
ｇ（０．６１mol）をエタノール２．８３Lに懸濁した。
２規定塩酸２．８３Lを加えた。得られた懸濁液を１８
時間攪拌した（還流）。懸濁液を０〜４℃で１時間冷却
し、次いでこの温度で更に２時間攪拌した。この沈殿物
を吸引濾過し、次いでエタノール２８５mLで２回洗浄し
た。残留物に水２．８３Lを加え、懸濁液を３０分間攪
拌し、沈殿物を吸引濾過し、そして水２Lで洗浄した。
沈殿物を８０℃で２４時間乾燥し、次にＤＭＦ５４５mL
に溶かした（８５℃〜９０℃で）。エタノール４．９５
L（２５℃）を溶液に加えた。得られた懸濁液を０〜４
℃で２時間攪拌した。沈殿物を吸引濾過し、冷却エタノ
ール２７０mLで洗浄し、そして８０℃で２４時間乾燥し
た（減圧）。 収量：５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−
オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフ
ェン−７−メチル〕−２，４−チアゾリジンジオン２４
６ｇ（＝８７％）、融点２２４−２２７℃。
【００９４】実施例１１ ５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサ
ゾール−４−イル）エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７
−メチル〕−２，４−チアゾリジンジオン−Ｎａ塩 （５−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキ
サゾール−４−イル）エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−７−イルメチル｝−２，４−チアゾリジンジオ
ン）５．８ｇを加熱ＴＨＦ８７mLに溶かした。水酸化ナ
トリウム０．５ｇを含む水溶液６mLを加え、次いで溶液
を室温まで冷却した。別のＴＨＦ８７mLを溶液に加え、
そして暫時経過後結晶化が認められた。溶媒１５０mLを
加熱して留去した。 収量：５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−
オキサゾール−４−イル）エトキシ〕−ベンゾチオフェ
ン−７−メチル〕−２，４−チアゾリジンジオン−Ｎａ
塩５．６ｇ（＝９３％）、融点＞３００℃（分解）。
ゾール−４−イル）エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７
−メチル〕−２，４−チアゾリジンジオン−Ｎａ塩 （５−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキ
サゾール−４−イル）エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−７−イルメチル｝−２，４−チアゾリジンジオ
ン）５．８ｇを加熱ＴＨＦ８７mLに溶かした。水酸化ナ
トリウム０．５ｇを含む水溶液６mLを加え、次いで溶液
を室温まで冷却した。別のＴＨＦ８７mLを溶液に加え、
そして暫時経過後結晶化が認められた。溶媒１５０mLを
加熱して留去した。 収量：５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−
オキサゾール−４−イル）エトキシ〕−ベンゾチオフェ
ン−７−メチル〕−２，４−チアゾリジンジオン−Ｎａ
塩５．６ｇ（＝９３％）、融点＞３００℃（分解）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｄ 417/14 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 ミケランジェロ・スカローン スイス国、ツェーハー−4127 ビルスフ ェルデン、バーゼラーシュトラーセ 14 (72)発明者 トーマス・アルベルト・ツァイビッヒ ドイツ国、デー−67112 ムッターシュ タット、シュレジールシュトラーセ ３ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 333/64 C07D 333/16 C07D 413/12 C07D 417/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (26)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の化合物の製造方法であって、式II 【化２】 （式中、 −ＯＲは、式−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ′、−Ｏ−（ＣＯ）−
Ｏ−Ｒ″、又は−Ｏ−（ＰＯ）−（ＯＲ″)2（式中、
Ｒ′は、アルキル、ペルフルオロ−Ｃ1-20−アルキル、
アリールであり、Ｒ″は、アルキル、アリール若しくは
ベンジルである）の基であるか、又は−ＯＲ基は、ハロ
ゲン若しくはアリールオキシ基である） の化合物のシクロカルボニル化、その後のけん化を含む
ことを特徴とする方法。 - 【請求項２】 シクロカルボニル化反応が、塩基並びに
遷移金属化合物及びリガンドを含む触媒の存在下で実施
される、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 遷移金属化合物が、パラジウム塩であ
る、請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 遷移金属化合物が、Ｐｄ（ＯＡｃ)2、Ｐ
ｄ2ｄｂａ3、ＰｄＣｌ2、Ｐｄ2Ｃｌ2（π−アリル)2、
ＰｄＣｌ2（ＮＣＭｅ)2、〔Ｐｄ（ＮＣＭｅ)4〕（Ｂ
Ｆ4)2又はＰｄ／Ｃからなる群から選択される、請求項
３記載の方法。 - 【請求項５】 遷移金属化合物が、Ｐｄ（ＯＡｃ)2であ
る、請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 リガンドが、Ｐ（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）
又は（Ｒ1）（Ｒ2）Ｐ−（Ｘ）−Ｐ（Ｒ1）（Ｒ2）（式
中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、Ｃ1-8アルキ
ル、シクロヘキシル、ベンジル、ナフチル、２−若しく
は３−ピロリル、２−若しくは３−フリル、２−若しく
は３−チオフェニル、２−、３−若しくは４−ピリジ
ル、フェニル、又は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキ
シ、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキリデン
ジオキシ若しくはフェニルで置換されているフェニルで
あり、そしてＸは、ビナフチル、６，６′−ジメチル−
若しくは６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−
ジイル、又は、−（ＣＨ2)n−、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｐ（Ｃ6
Ｈ5）−ＣＨ2ＣＨ2−、 【化３】 の基であり、そしてｎは、１−８の数である） である、請求項２〜５のいずれかに記載の方法。 - 【請求項７】 リガンドが、トリフェニルホスフィン、
並びに 【化４】 及び 【化５】 からなる群から選択される、請求項２〜５のいずれかに
記載の方法。 - 【請求項８】 リガンドが、トリフェニルホスフィン、 【化６】 である、請求項２〜７のいずれかに記載の方法。
- 【請求項９】 シクロカルボニル化反応が、トリアルキ
ルアミン、ジアルキルアリールアミン、ピリジン、アル
キル−Ｎ−ピペリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム又は炭酸の塩からなる群から選択される塩基の存在
下で実施される、請求項１〜８のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項１０】 シクロカルボニル化反応が、トリエチ
ルアミンの存在下で実施される、請求項１〜９のいずれ
かに記載の方法。 - 【請求項１１】 式IIの化合物が、式III 【化７】 のチオフェンカルボアルデヒドの、式：ビニル−金属−
Ｘ（式中、−金属−Ｘは、−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒ、−
ＭｇＩ又は−Ｌｉである） の試薬との反応、続いて（Ｒ′−ＣＯ)2Ｏ、Ｒ″Ｏ−
（ＣＯ）−Ｃｌ、Ｃｌ−（ＰＯ）（ＯＲ″)2、又はＲ″
−（ＣＯ）−Ｈａｌ（式中、Ｒ′は、アルキル、ペルフ
ルオロ−Ｃ1-20−アルキル又はアリールであり、Ｒ″
は、アルキル、アリール又はベンジルであり、そしてＨ
ａｌは、Ｃｌ又はＢｒである） からなる群から選択される酸誘導体との反応によって製
造される、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１２】 酸誘導体が、酢酸無水物である、請求
項１１記載の方法。 - 【請求項１３】 ビニル−金属−Ｘ試薬が、ビニル−塩
化マグネシウムである、請求項１１又は１２記載の方
法。 - 【請求項１４】 式IIの化合物が、チオフェンカルボア
ルデヒドの塩化ビニルマグネシウムとの反応、続いて酢
酸無水物との反応によって製造される、請求項１〜１３
のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１５】 式Ｉの化合物が、４−ヒドロキシベン
ゾチオフェンである、請求項１〜１４のいずれかに記載
の方法。 - 【請求項１６】 けん化反応が、水酸化ナトリウムを含
むトルエンの２相性混合物中でか又はナトリウムメチラ
ートを含むメタノールの均質な混合物中で実施される、
請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１７】 更に、式Ｉの化合物を、塩基性条件下
で、式Ｉの化合物と式Ｖ 【化８】 のメシラートの反応によって、４−〔２−（ベンゾチオ
フェン−４−イルオキシ）−エチル〕−５−メチル−２
−フェニル−オキサゾールに変換する、請求項１〜１６
のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１８】 更に、４−〔２−（ベンゾチオフェン
−４−イルオキシ）−エチル〕−５−メチル−２−フェ
ニル−オキサゾールを、ニトロ化によって５−メチル−
４−〔２−（７−ニトロ−ベンゾチオフェン−４−イル
オキシ）−エチル〕−２−フェニル−オキサゾールに変
換する、請求項１７記載の方法。 - 【請求項１９】 更に、５−メチル−４−〔２−（７−
ニトロ−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−エチ
ル〕−２−フェニル−オキサゾールを、水素化によっ
て、５−メチル−４−〔２−（７−アミノ−ベンゾチオ
フェン−４−イルオキシ）−エチル〕−２−フェニル−
オキサゾールに変換する、請求項１８記載の方法。 - 【請求項２０】 更に、５−メチル−４−〔２−（７−
アミノ−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−エチ
ル〕−２−フェニル−オキサゾールを、ＨＨａｌ／Ｎａ
ＮＯ2との反応、続いてＣＨ＝ＣＨＣＯＯＣＨ3／Ｃｕ
（Ｉ）Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、Ｂｒ又はＣｌである）
との反応によって、メチル−２−ブロモ−３−〔４−
〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４
−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−イル〕
−プロピオナートに変換する、請求項１９に記載の方
法。 - 【請求項２１】 更に、メチル−２−ブロモ−３−〔４
−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−
４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−イ
ル〕−プロピオナートを、チオウレアとの反応によっ
て、２−イミノ−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−
フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベ
ンゾチオフェン−７−イル〕−メチル−チアゾリジン−
４−オンに変換する、請求項２０記載の方法。 - 【請求項２２】 更に、２−イミノ−５−〔４−〔２−
（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イ
ル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−イル〕−メ
チル−チアゾリジン−４−オンを、酸性条件下での反応
によって、５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニ
ル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチ
オフェン−７−メチル〕−２，４−チアゾリジンジオン
に変換する、請求項２１記載の方法。 - 【請求項２３】 更に、５−〔４−〔２−（５−メチル
−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキ
シ〕−ベンゾチオフェン−７−メチル〕−２，４−チア
ゾリジンジオンを、塩基性条件下での反応によって、５
−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾ
ール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７
−メチル〕−２，４−チアゾリジンジオンＮａ塩に変換
する、請求項２２記載の方法。 - 【請求項２４】 更に、ａ）塩基性条件下で、式Ｉ 【化９】 の化合物と式Ｖ 【化１０】 のメシラートの反応によって、式Ｉの化合物の４−〔２
−（ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−エチル〕−
５−メチル−２−フェニル−オキサゾールへの変換；続
いてｂ）４−〔２−（ベンゾチオフェン−４−イルオキ
シ）−エチル〕−５−メチル−２−フェニル−オキサゾ
ールのニトロ化によって、５−メチル−４−〔２−（７
−ニトロ−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−エチ
ル〕−２−フェニル−オキサゾールを得； ｃ）５−メチル−４−〔２−（７−ニトロ−ベンゾチオ
フェン−４−イルオキシ）−エチル〕−２−フェニル−
オキサゾールの水素化によって、５−メチル−４−〔２
−（７−アミノ−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）
−エチル〕−２−フェニル−オキサゾールを得；続いて
ｄ）５−メチル−４−〔２−（７−アミノ−ベンゾチオ
フェン−４−イルオキシ）−エチル〕−２−フェニル−
オキサゾールの、ＨＨａｌ／ＮａＮＯ2及びＣＨ＝ＣＨ
ＣＯＯＣＨ3／Ｃｕ（Ｉ）Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、Ｂ
ｒ又はＣｌである）との反応によって、メチル−２−ブ
ロモ−３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−
オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフ
ェン−７−イル〕−プロピオナートを得；続いてｅ）メ
チル−２−ブロモ−３−〔４−〔２−（５−メチル−２
−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−
ベンゾチオフェン−７−イル〕−プロピオナートのチオ
ウレアとの反応によって、２−イミノ−５−〔４−〔２
−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イ
ル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−イル〕−メ
チル−チアゾリジン−４−オンを得；続いてｆ）酸性条
件下での２−イミノ−５−〔４−〔２−（５−メチル−
２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕
−ベンゾチオフェン−７−イル〕−メチル−チアゾリジ
ン−４−オンの反応によって、５−〔４−〔２−（５−
メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エト
キシ〕−ベンゾチオフェン−７−メチル〕−２，４−チ
アゾリジンジオンを得； ｇ）そして場合により、続いて、塩基性条件下での５−
〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾー
ル−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェン−７−
メチル〕−２，４−チアゾリジンジオンの反応によっ
て、５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オ
キサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾチオフェ
ン−７−メチル〕−２，４−チアゾリジンジオンＮａ塩
を得ることを含む、５−〔４−〔２−（５−メチル−２
−フェニル−オキサゾール−４ −イル）−エトキシ〕−
ベンゾチオフェン−７−メチル〕−２，４−チアゾリジ
ンジオン製造のための請求項１〜１６のいずれかに記載
の方法。 - 【請求項２５】 ５−〔４−〔２−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾールイル）エトキシ〕−７−ベ
ンゾチオフェニルメチル〕−２，４−チアゾリジンジオ
ンの製造のための、請求項１〜２２及び２４のいずれか
１項記載の方法の使用。 - 【請求項２６】 ５−〔４−〔２−（５−メチル−２−
フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベ
ンゾチオフェン−７−メチル〕−２，４−チアゾリジン
ジオンＮａ塩の製造のための、請求項１〜２４のいずれ
か１項記載の方法の使用。
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|---|---|---|---|
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