JP4056883B2 - ヘテロ環式インデン類似体の調製方法 - Google Patents
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Description
R1及びR2は、独立して、水素又は低級アルキルから選択されるか;あるいは
R1及びR2は、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、1価の炭素環又はフェニル環(ここで、1価の炭素環又はフェニル環は、場合によりハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシで置換されていてもよい)を形成し;
Xは、O、S又はN-Zであり;
Zは、SO2Ra、NMe2、CO2Rb及びCON(Rc)2から選択されるアミノ保護基であり;そして
Raは、低級アルキル又はアリールであり;
Rb及びRcは、低級アルキルである〕
で示されるヘテロ環式インデン類似体の調製方法であって、
該方法は、式(II):
で示される化合物を環化カルボニル化し、式(III):
で示される化合物を得て、続いてけん化することを含む方法に関する。
R1及びR2は、独立して、水素又は低級アルキルから選択されるか;あるいは
R1及びR2は、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、1価の炭素環又はフェニル環(ここで、1価の炭素環又はフェニル環は、場合によりハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシで置換されていてもよい)を形成し;
Xは、O、S又はN-Zであり;
Zは、SO2Ra、NMe2、CO2Rb及びCON(Rc)2から選択されるアミノ保護基であり;そして
Raは、低級アルキル又はアリールであり;
Rb及びRcは、低級アルキルである〕
で示される化合物の調製方法であって、
該方法は、式(II):
で示される化合物を環化カルボニル化し、式(III):
で示される化合物を得て、続いてけん化することを含む方法に関する。
Yは、ビナフチル、6,6’−ジメチル−又は6,6’−ジメトキシ−ビフェニル−2,2’−ジイル、あるいは基:−(CH2)n−、−CH2CH2−P(C6H5)−CH2CH2−、
で示される化合物を、式:ビニル−metal−X(−metal−Xは、−MgCl、−MgBr、−MgI又は−Liである)で示される試薬と反応させ、続いて、(R3−CO)2O、又はR3−(CO)−Hal(ここで、R3は、上記と同義であり、Halは、Cl又はBrである)よりなる群から選択される酸誘導体と反応させることにより、調製してもよい。
で示される化合物を、アクロレインと反応させ、次いで、(R3−CO)2O又はR3−(CO)−Hal(ここで、R3は、上記と同義であり、Halは、Cl又はBrである)よりなる群から選択される酸誘導体と反応させることにより調製されてもよい。
で示される化合物から、当該技術分野で公知の方法により調製されうる。
第一工程は、上記式(I)〔ここで、R1及びR2は、それらが結合している環炭素原子と一緒になってフェニル環を形成し、Xは、N−Zであり、そしてZは、SO2Ra、NMe2、CO2Rb及びCON(Rc)2(Ra、Rb及びRcは、上記と同義を有する)から選択されるアミノ保護基である〕で示される化合物を、塩基性条件下で、エピクロロヒドリンと反応させることにより、式(VII):
で示される化合物に変換してもよい。反応を、THF、DMF又はDMSOのような極性有機溶媒中で、好ましくは大過剰のエピクロロヒドリン中無溶媒で行ってもよい。塩基性化合物は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウム、好ましくは水酸化ナトリウムである。温度は、20〜100℃の間で変化させることができ、好ましい温度は、40〜60℃である。
で示される化合物に変換してもよい。反応を、エタノール、メタノール、イソプロパノール、THF及びDMFのような有機溶媒中で、好ましくはエタノールを用いて行ってもよい。温度は、40〜140℃の間で変化させることができ、好ましい温度は、60〜90℃である。
a)酢酸1−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−2−イル)−アリルエステル又は安息香酸1−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−2−イル)−アリルエステルの環化カルボニル化により、酢酸9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−イルエステルを得る;
b)酢酸9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−イルエステルのけん化により、9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−オールを得る;
c)9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−オールを、塩基性条件下で、エピクロロヒドリンと反応させることにより、9−ベンゼンスルホニル−4−オキシラニルメトキシ−9H−カルバゾールを得る;
d)9−ベンゼンスルホニル−4−オキシラニルメトキシ−9H−カルバゾールを、ベンジル−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミンと反応させることにより、1−(9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−3−{ベンジル−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)エチル]−アミノ}プロパン−2−オールを得る;
e)塩基性条件下で、1−(9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−3−{ベンジル−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)エチル]−アミノ}プロパン−2−オールを脱保護することにより、1−{ベンジル−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミノ}−3−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−プロパン−2−オールを得る;
f)有機溶媒中で、1−{ベンジル−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)エチル]−アミノ}−3−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−プロパン−2−オールを水素化することにより、式(X)で示される、1−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−3−[[2−(2−メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]−2−プロパノールを得る;
ことを含む、1−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−3−[[2−(2−メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]−2−プロパノールの調製方法に関する。
a)酢酸1−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−2−イル)−アリルエステル又は安息香酸1−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−2−イル)−アリルエステルの環化カルボニル化により、酢酸9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−イルエステルを得る;
b)酢酸9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−イルエステルのけん化により、9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−オールを得る;
c)9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−オールの脱保護により、4−ヒドロキシ−カルバゾールを得る;
d)塩基性条件下で、4−ヒドロキシ−カルバゾールを、エピクロロヒドリンと反応させることにより、4−オキシラニルメトキシ−9H−カルバゾールを得る;
e)4−オキシラニルメトキシ−9H−カルバゾールを、ベンジル−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミンと反応させることにより、1−{ベンジル−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)エチル]−アミノ}−3−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−プロパン−2−オールを得る;
f)有機溶媒中で、1−{ベンジル−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)エチル]−アミノ}−3−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−プロパン−2−オールを水素化することにより、式(X)で示される、1−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−3−[[2−(2−メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]−2−プロパノールを得る;
ことを含む、1−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−3−[[2−(2−メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]−2−プロパノールの調製方法に関する。
で示される化合物は、本発明による方法の好ましい遊離体である。これらの化合物は、新規であり、また本発明の目的でもある。
1−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−2−イル)−アリルアルコール
テトラヒドロフラン110ml中の、1−(フェニルスルホニル)インドール(T. Sakamoto; Y. Kondo; N. Takazawa; H. Yamanaka; J. Chem. Soc. Perkin Trans.1; 16; 1996; 1927-1934と同様に合成された)10.3g(40mmol)を、−20℃に冷却した。攪拌溶液に、1.6M n−ブチルリチウム30mlを、−20℃で20分以内に加えた。得られた懸濁液を10℃まで温め、10℃で4時間攪拌した。混合物を再び−20℃に冷却し、アクロレイン3.4g(61mmol)のTHF20ml溶液を、−20℃で20分以内に滴下した。この溶液を、20℃で16時間攪拌した。水150mlを滴下し、混合物を10分間激しく攪拌した。相を分離し、水相をメチル−t−ブチル−エーテル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン100mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発させた(35℃、20mbar)。残渣を液体クロマトグラフィー(溶離液 トルエン/酢酸エチル 6:1)により精製し、純粋な画分を回収し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた(40℃、15mbar)。
収率:10.0g(80%)。
酢酸1−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−2−イル)−アリルエステル
1−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−2−イル)−アリルアルコール19.1g(74mmol)のジクロロメタン244ml溶液に、トリエチルアミン34ml及び4−ジメチルアミノピリジン0.7gを加えた。この溶液を3℃に冷却した。マグネチックスターラーで攪拌した溶液に、無水酢酸23.5mlを、滴下ロートを用い、5℃以下の温度で加えた。反応混合物を22℃で2時間攪拌した。氷浴で冷却後、水250mlを20〜24℃の温度で加えた。混合物を10分間激しく攪拌した。相を分離し、水溶液をジクロロメタン250mlで抽出した。合わせた有機相を、水250mlで3回抽出し、ブライン250mlで1回抽出した。ジクロロメタン溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後にロータリーエバポレーターで蒸発させ(35℃、50mbar)、22.8g得た。次の工程(環化カルボニル化)に、得られた油状物を精製せずに使用した(粗製品)。
安息香酸1−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−2−イル)−アリルエステル
1−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−2−イル)−アリルアルコール10.0g(32mmol)のピリジン100mlの攪拌溶液に、塩化ベンゾイル5.6ml(48mmol)を10℃で滴下した。この混合物を20℃でさらに1時間攪拌した。大部分のピリジンを留去し、残渣を氷水300mlに数回で加えた。pHを濃HClで2〜3に調整した。水を留去し、残渣をジエチルエーテル100mlに溶解させた。1時間後、生成物が晶出した。懸濁液を氷浴中で2時間攪拌し、個体を濾別した。粗原料をメタノール90mlから再結晶し、35℃で12時間乾燥させた。
収率:5.2g(39%)、HPLC:98.4(Area-%)、融点:112〜114℃。
酢酸1−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−2−イル)−アリルエステル
1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−2−カルボアルデヒド(M. G. Saulnier, G. W. Gordon, J. Org. Chem.; 47; 5; 1982, 757-761と同様に合成された)2.9g(10mmol)のTHF10ml溶液に、塩化ビニルマグネシウム(1.7M THF溶液)6.5mlを−20℃で1時間以内に加えた。温度を30分以内に0℃まで上げ、当該温度で20分間保持した。懸濁液に、無水酢酸1.3ml(14mmol)を0℃で15分以内に加えた。冷却浴を除去し、20℃で1時間攪拌後、水10mlを10〜15℃で加えた。混合物をさらに20℃で1時間攪拌した。相を分離し、水相を酢酸エチル20mlで抽出した。合わせた有機相をブライン20mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発させた(35℃、12mbar)。粗原料を液体クロマトグラフィー(溶離液 イソヘキサン/酢酸エチル 9:1)により精製した。
収率:3.9g(NMR分析による純度 60%)。
酢酸1−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−2−イル)−アリルエステル(粗製品)の環化カルボニル化
アルゴン気流下、酢酸1−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−2−イル)−アリルエステル1.066g(3.0mmol、油状物、粗製品)、無水酢酸0.57ml(6.0mmol)、トリエチルアミン0.92ml(6.6mmol)及び触媒溶液(トルエン25ml中で、酢酸パラジウム6.73mg(0.030mmol)及びトリフェニルホスフィン78.7mg(0.30mmol)から調製した)2.5mlをオートクレーブに充填した。次いでオートクレーブを密封し、一酸化炭素20barで3回加圧及び排気し、最後に一酸化炭素50barで加圧した。反応混合物をマグネチックスターラーで攪拌し、90℃で20時間加熱した。オートクレーブを冷却及び排気後、暗色の反応混合物を氷水に注加し、二相性の溶液を1時間激しく攪拌した。水相をトルエン20mlで抽出し、一方トルエン相を分液ロート中で水10ml及びブライン10mlで抽出した。合わせたトルエン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後にロータリーエバポレーターで蒸発させた(47℃、10mbar)。得られた褐色残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/t−ブチルメチルエーテル 2:1 vol/vol)により精製し、淡褐色の油状物として、酢酸9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−イルエステルを960mg(88%)得た。
酢酸9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−イルエステルのけん化
酢酸9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−イルエステル0.96g(2.62mmol)のメタノール15ml溶液を、4M水酸化ナトリウム3.5ml(14mmol)で処理し、50℃で1.5時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物からメタノールをロータリーエバポレーターにより除去し、残渣をt−ブチルメチルエーテルと2N HCl水溶液の間に分配した。乾燥(Na2SO4)後、有機相を蒸発乾固させ、橙褐色の油状物として、9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−オールを0.84g(99%)得た。
スルホニル保護基の除去
9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−オール0.83g(2.57mmol)のTHF18ml溶液を、カリウムtert−ブトキシド2.88g(25.7mmol)で処理し、懸濁液をアルゴン下室温で一晩攪拌した。次いで、2N塩酸溶液を、pHが3になるまで加え、得られた褐色の溶液をt−ブチルメチルエーテル20mlと水5mlの間に分配した。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機相をロータリーエバポレーターで蒸発させ(50℃、10mbar)、暗色の油状物500mgを得て、HPLC分析(Symmetry C8 カラム、5μm 250×4.6mm、リン酸緩衝液(pH7)/アセトニトリル/水 2:1:7(40%)及びアセトニトリル(60%)の混合物で溶出;保持時間4.2分)によれば、これは4−ヒドロキシ−9H−カルバゾールを70%含有していた。
晶出させた酢酸1−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−2−イル)−アリルエステルから出発した9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−オール
の合成
酢酸1−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−2−イル)−アリルエステル16.60g(46.7mmol、粗製品)を、ジイソプロピルエーテル20ml及びヘキサン10mlから、2℃で結晶化させた。濾過により、純粋な酢酸1−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−2−イル)−アリルエステルを、融点81〜84℃のわずかにベージュ色の結晶として、12.7g(76%)得た。この原料9.953gを、実施例1と同様に環化カルボニル化反応に付し、後処理した後、HPLC分析による純度91%を有する淡褐色の油状物として、酢酸9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−イルエステルを10.62g(単離収率94.4%)得た。この原料10.50gを、実施例6と同様に更に精製することなくけん化に付し、HPLCによる純度85%を有する橙褐色の結晶性原料として、9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−オールを9.60g得た。2工程にわたる全収率は、90.8%であった。
安息香酸1−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−2−イル)−アリルエステルの環化カルボニル化
アルゴン気流下、安息香酸1−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−2−イル)−アリルエステル4.17g(10.0mmol)、無水酢酸1.89ml(20.0mmol)、トリエチルアミン3.08ml(22.0mmol)、トルエン15ml及び触媒溶液(トルエン20ml中で、酢酸パラジウム9.0mg(0.04mmol)及びトリフェニルホスフィン105mg(0.40mmol)から調製した)5.0mlをオートクレーブに充填した。次いでオートクレーブを密封し、一酸化炭素20barで3回加圧及び排気し、最後に一酸化炭素50barで加圧した。反応混合物をマグネチックスターラーで攪拌し、90℃で20時間加熱した。オートクレーブを冷却及び排気後、暗色の反応混合物を氷水に注加し、二相性の溶液を1時間激しく攪拌した。トルエン相を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液で2回抽出し、そして合わせた有機相をトルエン20mlで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後にロータリーエバポレーターで蒸発させた(47℃、10mbar)。得られた橙色油状残渣(4.15g、収率91%)は、HPLC分析による純度80%を有する、酢酸9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−イルエステルであった。MS:365.0(M+)。
酢酸9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−イルエステルのけん化
酢酸9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−イルエステル(実施例9で調製した)4.15gを、実施例6に記載されたのと同様の方法で処理することにより、HPLC分析による純度73%を有する橙褐色の結晶性原料として、9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−オールを4.15g得た。
9−ベンゼンスルホニル−4−オキシラニルメトキシ−9H−カルバゾール
マグネチックスターラー、温度計及び窒素引入口を備える1lの三口ガラスフラスコに、9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−オール23.6g(73mmol)及びエピクロロヒドリン236ml(3.0mol)を充填し、得られた溶液に、5N水酸化ナトリウム溶液236mlを20℃で一度に加えた。油浴の温度を45℃に上げ、内部温度は55℃までゆっくりと上がり、そして30分後、内部温度は45℃であった。攪拌を3時間続けた。エピクロロヒドリン及び水の大部分を、ロータリーエバポレーターで留去し(浴温50℃、10mbar)、残渣をTHF236ml及び5N水酸化ナトリウム溶液236mlの混合物中に溶解し、30℃で18時間攪拌した。20℃に冷却し、相を分離した。水相を酢酸エチル300mlで抽出し、合わせた有機相をブライン(2×300ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ロータリーエバポレーターで蒸発させた(浴温40℃、20mbar)。得られた褐色の油状物をジエチルエーテル700ml中、20℃で1時間攪拌し、生成物が晶出した。懸濁液を氷浴中で1時間攪拌し、生成物を吸引濾過し、冷ジエチエルエーテル50mlで洗浄した。この物質を50℃で6時間乾燥させた。
収率:淡褐色の固体として、9−ベンゼンスルホニル−4−オキシラニルメトキシ−9H−カルバゾール18.7g(67.5%)、融点:107/108〜110℃。
1−(9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−3−{ベンジル−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)エチル]−アミノ}プロパン−2−オール
ベンジル−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン7.4g(29mmol)をエタノール47mlに溶解した。攪拌溶液に、9−ベンゼンスルホニル−4−オキシラニルメトキシ−9H−カルバゾール10g(26mmol)を加え、混合物を15時間加熱還流した。沸騰溶液を、活性炭1gで30分間処理した。活性炭を熱時に濾別し、エタノール20mlで洗浄した。エタノールをロータリーエバポレーターで蒸発させ(浴温40℃、20mbar)、粗原料は液体クロマトグラフィー(溶離液 トルエン/酢酸エチル 4:1)により精製し、純粋な画分を回収し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた(40℃、15mbar)。
収率:11.1g(67%)。
1−{ベンジル−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミノ}−3−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−プロパン−2−オール
1−(9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−3−{ベンジル−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミノ}−プロパン−2−オール3.3g(5.2mmol)をTHF/メタノール(2:1)33mlに溶解した。水酸化ナトリウム1.1gの水1.7ml溶液を一度に加えた。この混合物を50℃で18時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させた(35℃、20mbar)。残渣をトルエン25ml及び水20mlに溶解した。相を分離し、トルエン相を水25mlで3回洗浄した。有機相をロータリーエバポレーターで蒸発させ(40℃、15mbar)、残渣をエタノール9mlで晶出させた。生成物を吸引濾過し、冷エタノールで3回洗浄した。この物質を50℃で12時間乾燥させた。
収率:1.7g(65%)、融点:92〜96℃。
4−オキシラニルメトキシ−9H−カルバゾール
4−ヒドロキシ−カルバゾール10.4g(57mmol)をDMSO31.1mlに溶解した。エピクロロヒドリン6.9ml(88mmol)を加え、次いで1N水酸化ナトリウム溶液57mlを加えた。混合物を40℃で8時間攪拌した。20℃に冷却し、水130mlを加えた。生成物を吸引濾過し、水(30ml×3)で洗浄した。粗原料をイソプロパノールから再結晶させた。この物質を60℃で12時間乾燥させた。
収率:9.8g(72%)、融点:128〜132℃。
1−{ベンジル−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミノ}−3−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−プロパン−2−オール
ベンジル−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミン35.0g(136mmol)をエタノール225mlに溶解した。攪拌溶液に、4−オキシラニルメトキシ−9H−カルバゾール30.1g(126mmol)を加え、混合物を15時間加熱還流した。沸騰溶液を、活性炭3gで30分間処理した。活性炭を熱時に濾別し、エタノール20mlで洗浄した。溶液を室温で3時間、次いで0℃で5時間攪拌した。生成物を吸引濾過し、冷エタノール10mlで2回洗浄した。この物質を50℃で12時間乾燥させた。
収率:51.0g(82%)、HPLC分析による純度 99.3%。
1−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−3−[2−(2−メトキシフェノキシ)エチルアミノ]−プロパン−2−オール(カルベジロール)
1−{ベンジル−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミノ}−3−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−プロパン−2−オール10g(20mmol)を、メタノール80mlに溶解した。Pd−C(10%)1gを加え、懸濁液を50℃に温めた。混合物を常圧で約7時間水素化した。Pd−触媒を吸引濾過し、熱メタノール25mlで洗浄した。メタノール80mlを留去し、残渣を0℃に冷却し、当該温度で6時間保持した。生成物を濾過し、冷メタノール3mlで2回洗浄した。この物質を60℃で12時間乾燥させた。
収率:7.5g(91%)、融点:112〜114℃。
Claims (30)
- 式(I):
R1及びR2は、独立して、水素又は低級アルキルから選択されるか;あるいは
R1及びR2は、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、1価の炭素環又は1価の炭素環式芳香環(ここで、1価の炭素環又は1価の炭素環式芳香環は、場合によりハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシで置換されていてもよい)を形成し;
Xは、O又はN-Zであり;
Zは、SO2Ra、NMe2、CO2Rb及びCON(Rc)2から選択されるアミノ保護基であり;
Raは、低級アルキル又はアリールであり;そして
Rb及びRcは、低級アルキルである〕
で示される化合物の調製方法であって、
式(II):
で示される化合物を環化カルボニル化し、式(III):
で示される化合物を得て、続いて式(III)の化合物をけん化することを含む調製方法。 - Xが、N-Zである、請求項1記載の方法。
- Zが、SO2Raであり、Raが、フェニルである、請求項1〜2いずれか記載の方法。
- R1及びR2が、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成する、請求項1〜3いずれか1項記載の方法。
- R3が、メチル又はフェニルである、請求項1〜4いずれか1項記載の方法。
- 環化カルボニル化反応を、塩基、酸無水物、並びに遷移金属化合物及びリガンドを含む触媒の存在下で実施する、請求項1〜5いずれか1項記載の方法。
- 遷移金属化合物が、パラジウム塩である、請求項6記載の方法。
- 遷移金属化合物が、Pd(OAc)2、Pd2dba3、PdCl2、Pd2Cl2(π-アリル)2、PdCl2(NCMe)2、[Pd(NCMe)4](BF4)2又はPd/Cからなる群より選択される、請求項7記載の方法。
- 遷移金属化合物が、Pd(OAc)2である、請求項8記載の方法。
- リガンドが、P(R5)(R6)(R7)又は(R5)(R6)P−(Y)−P(R5)(R6)
(ここで、R5、R6及びR7は、それぞれ独立して、C1-8−アルキル、シクロヘキシル、ベンジル、ナフチル、2−又は3−ピロリル、2−又は3−フリル、2−又は3−チオフェニル、2−又は3−又は4−ピリジル、フェニル、あるいはC1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキリデンジオキシ又はフェニルで置換されているフェニルであり、
Yは、ビナフチル、6,6’−ジメチル−又は6,6’−ジメトキシ−ビフェニル−2,2’−ジイル、あるいは基:−(CH2)n−、−CH2CH2−P(C6H5)−CH2CH2−、
である、請求項6〜9いずれか1項記載の方法。 - 環化カルボニル化反応が、トリ−アルキル−アミン、ジ−アルキル−アリール−アミン、ピリジン、アルキル−N−ピペリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は炭酸塩からなる群より選択される塩基の存在下で実施される、請求項1〜12いずれか1項記載の方法。
- 環化カルボニル化反応が、トリエチルアミンの存在下で実施される、請求項1〜12いずれか1項記載の方法。
- 環化カルボニル化反応が、式:(R4(C=O))2O
(式中、R4は、請求項1と同義である)
で示される酸無水物の存在下で実施される、請求項1〜14いずれか1項記載の方法。 - 環化カルボニル化反応が、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水イソ酪酸、無水ピバル酸及び無水安息香酸から選択される無水物の存在下で実施される、請求項1〜14いずれか1項記載の方法。
- けん化反応が、トルエン中の水酸化ナトリウムから成る二相性の混合物中で又はメタノール中のナトリウムメトキシドから成る均一な混合物中で実施される、請求項1〜17いずれか1項記載の方法。
- R1及びR2が、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成し;Xが、N-Zであり、Zが請求項1又は3と同義である、請求項1〜19いずれか1項記載の方法。
- 1−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−3−[[2−(2−メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]−2−プロパノールの調製のための、請求項27記載の方法であって、
a)酢酸1−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−2−イル)−アリルエステル又は安息香酸1−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−2−イル)−アリルエステルの環化カルボニル化により、酢酸9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−イルエステルを得る;
b)酢酸9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−イルエステルのけん化により、9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−オールを得る;
c)9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−オールを、塩基性条件下で、エピクロロヒドリンと反応させることにより、9−ベンゼンスルホニル−4−オキシラニルメトキシ−9H−カルバゾールを得る;
d)9−ベンゼンスルホニル−4−オキシラニルメトキシ−9H−カルバゾールを、ベンジル−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミンと反応させることにより、1−(9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−3−{ベンジル−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)エチル]−アミノ}プロパン−2−オールを得る;
e)塩基性条件下で、1−(9−ベンゼンスルホニル−9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−3−{ベンジル−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)エチル]−アミノ}プロパン−2−オールを脱保護することにより、1−{ベンジル−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−アミノ}−3−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−プロパン−2−オールを得る;
f)有機溶媒中で、1−{ベンジル−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)エチル]−アミノ}−3−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−プロパン−2−オールを水素化することにより、1−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−3−[[2−(2−メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]−2−プロパノールを得る、
ことを含む方法。 - 1−(4−カルバゾイルオキシ)−3−[2−(2−メトキシフェノキシ)エチルアミノ]−2−プロパノールの調製のための、請求項1〜28いずれか1項記載の方法の使用。
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