JP3467043B2

JP3467043B2 - ブチルチオ−イソキノリン及びそれの中間体を製造するための方法

Info

Publication number: JP3467043B2
Application number: JP54236098A
Authority: JP
Inventors: ヒルペルト，ハンス
Original assignee: エフ・ホフマン−ラロシュアーゲー
Priority date: 1997-04-10
Filing date: 1998-04-03
Publication date: 2003-11-17
Anticipated expiration: 2018-04-03
Also published as: CA2286013A1; DK0975601T3; CA2286013C; DE69812079T2; WO1998045271A1; ATE234288T1; DE69812079D1; EP0975601B1; JP2000510479A; EP0975601A1; AU7214298A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、式（II）：のフェニルチオブチル−イソキノリン製造の新規な方法
に関する。

式（II）の化合物及びＬ−セリンから出発するその合
成は、例えば米国特許5.484.926に記載されており、参
照によりここに組み込まれる。この化合物は、薬理学的
に活性な化合物であり、ウイルス感染、特にHIVにより
もたらされるそれら、及び言及された米国特許、例えば
16及び17欄に記載された他のレトロウイルスの処置に適
切であり、それは、式（Ｉ）：（式中、 Phは、フェニルである）により示される化合物及び製
薬学的に許容し得るその塩である。

本発明の方法は、より少ない反応工程、より便利な反
応条件及び式（II）の所望の立体異性体のより高い全収
率を特徴とする。

本発明の方法は、（ａ）式（VIII）：（式中、Ｒは、低級アルキルであり、そして R¹は、低級アルキル又はベンジルである）のジ保護さ
れたＬ−セリンを、メシル又はトシルクロリド及びチオ
オフェノラートと反応させる工程；（ｂ）得られた式（VII）：（式中、Ｒ及びR¹は、前記と同義である）のフェニルチオ化合
物を、ハロゲン化メチルリチウムと反応させる工程；（ｃ）得られた式（VI）：（式中、Ｘは、ハロゲンである）のハロゲンケトンを、式
（Ｖ）：（式中、Ｘは、前記と同義である）の相当するハロゲンアルコ
ールへ還元する工程；（ｄ）式（Ｖ）のハロゲンアルコールを、塩基で処理し
て、式（IV）：（式中、 R¹は、前記と同義である）の［（Ｒ）−１−［（Ｓ）
−オキシラン−２−イル］−２−フェニルチオ−エチ
ル］カルバミン酸エステルを形成させる工程、（ｅ）式（IV）のカルバミン酸エステルを、式（Ｘ）：のＮ−tert.ブチル−デカヒドロ−（4aS,8aS）−イソキ
ノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドと反応させる工程、
そして（ｆ）得られた式（III）：（式中、 R¹は、前記と同義である）の化合物を、塩基で処理す
ることにより上記の式（II）の化合物を得る工程を含
む。

明細書及び請求項の全体にわたって用いられている用
語「低級アルキル」は、１〜６個、好適には１〜４個の
炭素原子を有する直鎖−又は分岐鎖の飽和炭化水素残基
を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert.−ブチル、
ペンチル又はヘキシルであり、メチル及びエチルが特に
R¹のために好適である。特に本発明と関連して、R¹がメ
チルである化合物が好適である。ハロゲンは、クロロ、
ブロモ及びヨードを意味し、クロロが好適である。

式（VIII）のジ保護Ｌ−セリン類出発物質は、既知化
合物であり、相当するＬ−セリン低級アルキルエステル
を介するＬ−セリンと相当するクロロホーマートから容
易に製造することができる。

式（VII）のフェニルチオ化合物は、この技術に既知
の方法（例えば、Sasaki et al.,Tetrahedron Letters
28,6069［1987］）を用いて製造することができる。ア
ミノ−及びカルボキシ−保護Ｌ−セリンは、ピリジン又
はトリエチルアミンのようなアミンの存在下に、メチレ
ンクロリド、又は酢酸エステルのような非プロトン性溶
媒中で、そのトシラート又はメシラートに変換し、次い
で所望ならばチオフェノールと強塩基からその場所で調
製されるチオフェノラートと、低温、好適には−10℃か
ら０℃までの温度で反応させる。

得られた式（VII）のフェニルチオ化合物のハロメチ
ル化は、好適には、その場所で生成させるハロゲン化メ
チルリチウムを用いて実施される。後者は、好都合には
ジハロゲン化メタン、例えばジクロロ−、ジブロモ−又
はジブロモメタンを用いて、好適にはブロモクロロメタ
ン及び低級−アルキル−リチウム、好適にはブチルリチ
ウム又はヘキシルリチウムを用いて、エーテル、好適に
はテトラヒドロフラン中、−20℃〜−120℃、好適には
−80℃で形成される。

ハロゲンケトン（VI）へのフェニルチオ化合物（VI
I）のハロメチル化は、好都合には、（ａ）式（VII）の化合物を、低級アルキルリチウム及
び式ClSi（R²、R³、R⁴）（ここで、R²、R³及びR⁴は、低
級アルキル又はフェニルである）のオルガノクロロシラ
ンと反応させ、次いで（ｂ）中間体として生成した一般式（VII−Ａ）及び／
又は（VII−Ｂ）：のシリル保護化合物を、ジハロゲン化メタンの存在下
に、低級−アルキルリチウムと反応させることにより実
施される。

驚くべきことに、中間体として式（VII−Ａ）及び／
又は（VII−Ｂ）の化合物を製造するシリル基により化
合物VIIに存在するカーバマート基の予備保護は、収率
の相当な増加に導く。ブチルリチウム又はヘキシルリチ
ウムは、好適には低級アルキルリチウムとして用いら
れ、クロロメチルシランは、好適にはオルガノクロロシ
ランClSi（R²）、（R³）、（R⁴）として用いられる。更
に、ほとんど完全なハロメチル化は、けん著に、より低
級−アルキルリチウム及びシハロゲン化メタンを用いる
ことにより達成することができる。

相当するアルコールＶへのハロゲンケトンVIの還元
は、好都合にはトルエン、テトラヒドロフラン又はアル
コール、好適にはメタノール、エタノール又はイソプロ
パノールのような溶媒中、−30℃〜80℃、好適には−15
℃〜50℃の温度で、場合により減圧下に、ナトリウムビ
ス−（２−メトキシ−エトキシ）−アルミニウムヒドリ
ド、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニ
ウムトリ−tert.−ブトキシヒドリド、ナトリウムボロ
ヒドリド、テトラメチルアンモニウムボロヒドリド、又
は好適にはアルミニウムトリ−アルコキシド又はリチウ
ムアルミニウムトリ−tert.−ブトキシヒドリドを用い
て実施される。用語「アルコキシド」は、低級−アルキ
ル残基が上記に定義されている低級アルコキシを意味
し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert.−ブ
トキシ、及びペンチルオキシ又はヘキシルオキシ基を含
む。アルミニウム化合物は、同一又は異なるアルコキシ
基である。アルミニウムトリ−イソプロポキシド及びア
ルミニウムトリ−sec.−ブトキシドは、特に好適な化合
物である。試薬、リチウムアルミニウムトリ−tert.−
ブトキシヒドリド、アルミニウムトリイソプロポキシ
ド、トリ−sec.−ブトキシドは、（1S,2S）及び（1S,2
R）異性体のハロヒドリンＶの少なく9:1のモル比の予想
外の高い立体選択性を与え、これは＞99％の光学純度及
び高い収率で再結晶することができる。

相当する式（IV）のエポキシドを形成する式（Ｖ）の
ハロヒドリンの閉環は、好都合にはエタノール又は好適
にはトルエン／水混合物のような溶媒中、アルカリ又は
アルカリ土類金属水酸化物、好適にはナトリウム又はカ
リウム水酸化物の存在下に、０℃〜80℃、好適には40〜
50℃の温度で実施される。形成されるこのエポキシド
は、精製する必要はない。

化合物IIIを形成させる式（IV）のエポキシドとイソ
キノリンＸとの反応は、好都合には炭化水素のような溶
媒、例えばトルエン、又は低級アルカノール、好適には
エタノール中で、還流下、好適には20〜100℃、最も好
適には80℃で加熱しながら実施される。

式（III）の化合物からのＮ−保護基の開裂は、それ
自体既知の方法、好都合には水、エタノール又はそれの
混合物中、ナトリウム又はカリウム水酸化物のような塩
基を用いて、還流温度、好適には20〜100℃、特に80℃
に加熱しながら実施される。

式（VII）、（VI）、（Ｖ）及び（III）（ここで、R¹
は、低級アルキルである）の中間体化合物、すなわち式
（VII−１）、（VI−１）、（Ｖ−１）、（IV−１）及
び（III−１）の化合物は、新規であり、そして式（I
I）の化合物の製造でのそれらの使用及び式（Ｉ）の化
合物と上述のそれらの塩ような製薬学的に活性化合物と
同様に本発明発明の別の特徴である。新規化合物の好適
な実施態様は、R¹が、C_1-3アルキル、特にメチル又はエ
チルであるそれらである。

式（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）及び（VII）の特
に好適な化合物は、Ｒ及びR¹が、クロロであるそれら、
すなわちメチル（1R,2R）−［１−フェニルチオメチル−３−
［（3S,4aS,8aS）−３−tert.−ブトキシカルバモイル
−デカヒドロイソキノール−２−イル］−２−ヒドロキ
シプロピル］−カーバマート；メチル（［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−オキシラン−２−
イル］−フェニルチオ−エチル］−カーバマート；メチル（1R,2S）−［３−クロロ−２−ヒドロキシ−
１−（フェニルチオメチル）−プロピル］−カーバマー
ト；メチル［３−クロロ−２−オキソ−（Ｒ）−１−（フ
ェニルチオメチル）−プロピル］−カーバマート及びメチル（３−フェニルチオ−（Ｒ）−２−メトキシカ
ルボニルアミノ）−プロピオナートである。

最後に、式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（V
I）及び（VII）の化合物は、前記の方法、又は以下の例
により得られるとき、本発明の別の特徴である。

式（Ｉ）の化合物は、例えば米国特許5.484.926の例2
3に記載された方法により、THF4ml中、式（II）の化合
物70mg、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸24.6mg、
DDC33mg及びHOBT・H₂Oの22mgを用いて得ることができ
る。

製薬学的に許容し得るその塩は、それ自体既知の方法
により実施することができる。メタンスルホン酸塩は、
例えば米国特許5.484.926の例75に記載されているよう
に、MeOH30ml及びメチレンクロリド30ml中に化合物Ｉを
3.34gを溶解し、メチレンクロリド10ml中のメタンスル
ホン酸569mgを滴下により加え、反応混合物を処理し、
純粋な形態で所望の化合物を得る。

反応スキームＩは、明細書の詳細な説明に記載したよ
うに、化合物VIII〜Ｉ（ここで、Ｒ及びR¹は、メチルで
あり、そしてＸは、クロロである）の製造のための好適
な反応工程を要約している。

以下の例は、本発明を、制限なしにより詳細に説明す
るためのものである。

例１ 400ml中のＬ−セリンメチルエステル塩酸塩72.08gの
溶液に、メチルクロロホーマート49.5gを０℃で加え
た。pHを、40％水酸化ナトリウム溶液を加えて、６〜７
に維持した。２時間30分後に、０℃で、混合物を酢酸エ
チル６部で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、溶媒を留
去して純品のメチル３−ヒドロキシ−（Ｓ）−２−メト
キシカルボニルアミノ−プロピオナート75.39g（92％）
を得た。IR（neat）:3380m（NH、OH）、1720s,br.（Ｃ
＝０）1535s（アミドII）.MS（EI）:178/20（Ｍ＋
H⁺）。

例２酢酸エチル80ml中のメチル３−ヒドロキシ−（Ｓ）−
２−メトキシカルボニルアミノ−プロピオナート8.86g
及びメタンスルホニルクロリド5.37gの溶液に、−10℃
で、トリエチルアミン5.73gを加えた。１時間後、−10
℃で、この混合物を希釈水性塩酸（1N）及び水で洗浄
し、酢酸エチルを留去し、残査をジメチルホルムアミド
15mlに溶解した。溶液を−20℃でジメチルホルムアミド
30ml中のナトリウムチオフェノラート7.41gの溶液で処
理し、撹拌を−20℃で５時間継続した。混合物を水で希
釈し、トルエンで抽出し、トルエンを留去して、純品の
メチル（３−フェニルチオ−（Ｒ）−２−メトキシカル
ボニルアミノ）−プロピオナートの13.22g（98％）を得
た。IR（neat）:3350w（NH）、1745s及び1702s（Ｃ＝
０）、1518s（アミドII）.MS（EI）:269/20（Ｍ＋）。

例３テトラヒドロフラン75ml中のメチル（３−フェニルチ
オ−（Ｒ）−２−メトキシカルボニル−アミノ）−プロ
ピオナート8.08gの溶液に、−80℃で、ヘキサン中のブ
チルリチウムの1.67M溶液18mlを加え、続いてクロロト
リメチルシラン3.58gを加えた。この懸濁液をブロモク
ロロメタン4.66gで処理し、続いてヘキサン中のブチル
リチウムの1.67M溶液27mlを−80℃で加えた。この溶液
を、６％水性塩酸50mlで停止し、22℃まで暖めた。相を
分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を留
去して、ほぼ70％純度のメチル［３−クロロ−２−オキ
ソ−（Ｒ）−１−（フェニルチオメチル−プロピル）−
カーバマート8.70gを得た。試料をテトラヒドロフラン
／ヘキサンから再結晶した。m.p.91〜92.5℃。IR（KB
r）:3321s（NH）、1740s及び1681s（Ｃ＝０）1539s（ア
ミドII）。MS（EI）:287/15（Ｍ＋）。

例４イソプロパノール35ml中のアルミニウムイソプロポキ
シド2.15gの懸濁物へ、メチル［３−クロロ−２−オキ
ソ−（Ｒ）−１−（フェニルチオメチル）−プロピル］
−カーバメート2.88gを加え、この懸濁物を70℃/400mba
rで４時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、塩酸を
加えることによりpHを１に調整し、イソプロパノールを
留去した。懸濁物をろ過し、残査をトルエンから再結晶
して、異性体的に純品のメチル（1R,2S）［３−クロロ
−２−ヒドロキシ−１−（フェニルチオメチル）−プロ
ピル］−カーバマート2.18g（75％）を得た。m.p.113〜
114℃。IR（KBr）:3389m及び3327m、（NH、OH）1695s
（Ｃ＝０）、1537s（アミドII）。MS（EI）:289135（Ｍ
＋）。

例５メチル（1R,2S）−［３−クロロ−２−ヒドロキシ−
１−（フェニルチオメチル）−プロピル］−カーバマー
ト2.90g、水酸化ナトリウム0.8g、トルエン20ml及び水1
0mlの混合物を40℃で２時間撹拌した。有機相を水で洗
浄し、溶媒を留去した。メチル［（Ｒ）−１−（Ｓ）−
オキシラン−２−イル］−２−フェニルチオ−エチル］
−カーバマートを含む残渣をエタノール12ml及びデカヒ
ドロ−（4aS,8aS）−イソキノリン−３（Ｓ）−Ｎ−ter
t.−ブチルカルボキサミド2.38gと共に混合し、還流温
度で５〜10時間加熱した。溶媒を留去し、残査を水とジ
クロロメタンに分配した。有機相を濃縮して、メチル
（1R,2R）−［１−フェニルチオメチル−３−［（3S,4a
S,8aS）−３−tert.−ブトキシカルバモイル−デカヒド
ロ−イソキノール−２−イル］−２−イル］−２−ヒド
ロキシプロピル］−２−カーバマート4.4g（90％）を得
た。IR（KBr）:3410m及び3320m（NH、OH）、1715s及び1
660s（Ｃ＝０）1550s（anxide II）。

例６エタノール10ml及び水10ml中のメチル（1R,2R）−
［１−フェニル−チオメチル−３−［（3S,4aS,8aS）−
３−tert.−ブトキシカルバモイル−デカヒドロイソキ
ノール−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル］−カ
ーバマート4.92g及び水酸化ナトリウム2.69gの懸濁物
を、３〜５時間加熱還流した。溶媒を留去し、残査を水
とジクロロメタンに分配した。有機相を水で洗浄し、乾
燥し、溶媒を留去して、２−［３（Ｒ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−ブチルチオ−
ブチル］−デカヒドロ−（4aS,8aS）−イソキノリン−
３（Ｓ）−Ｎ−tert.−ブチルカルボキサアミド3.9gを
得た。

例７水130ml中のＬ−セリンメチルエステル塩酸塩24.0gの
溶液に、０℃で、ベンジルクロロホーマート29.8gを加
えた。40％水性水酸化ナトリウムを加えることによりpH
を６〜７に維持した。０℃で３時間後、混合物を酢酸エ
チル５部で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、溶媒を留
去して、純品のメチル３−ヒドロキシ−（Ｓ）−２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオナート37.12g
（95％）を得た。IR（neat）:3380m（NH、OH）、1720s
br.（Ｃ＝０）1540s（アミドII）。

例８酢酸エチル60ml中のメチル３−ヒドロキシ−（Ｓ）−
２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−プロピオナー
ト8.86g及びメタンスルホニルクロリド4.00gの溶液に、
−10℃で、トリエチルアミン3.54gを加えた。−10℃
で、１時間後、混合物を希釈水性塩酸（1N）及び水で洗
浄し、酢酸エチルを留去し、残査をヘキサンとこねた。
粗生のメシラートをジメルホルアミド11mlに溶解し、−
20℃でジメチルホルアミド22ml中のナトリウムチオフェ
ノラート5.19gの溶液で処理した。−20℃で５時間後、
混合物を水で希釈し、残査をトルエン／ヘキサン（1:
9、v/v）から再結晶して、純品のメチル（３−フェニル
チオ−（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）
−プロピオナート9.5g（79％）を得た。IR（Kbr）:3339
m（NH）、1742s及び1681s（Ｃ＊０）、1583s（アミドI
I）。

例９テトラヒドロフラン80ml中のメチル（３−フェニルチ
オ−（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−
プロピオナート10.36gの溶液に、−80℃で、ヘキサン中
のブチルリチウム1.67M 18mlを加え、続いてクロロトリ
メチルシラン3.58gを加えた。この懸濁物をブロモクロ
ロメタン4.66gで処理し、ヘキサン中のブチルリチウム
1.67M 27mlを−80℃で加えた。溶液を６％性塩酸55mlで
停止し、22℃まで暖めた。相を分離し、有機相をブライ
ンで洗浄し、乾燥し、溶媒を留去し、ほぼ75％純度のベ
ンジル［３−クロロ−２−オキソ−（Ｒ）−１−（フェ
ニルチオメチル）−プロピル］−カーバマート10.5gを
得た。IR（Kbr）:3350s（NH）、1730s及び1685s、（Ｃ
＝０）1520s（アミドII）。

例10 イソプロパノール35ml中のアルミニウムイソプロポキシ
ド2.15gの懸濁物に、ベンジル［３−クロロ−２−オキ
ソ−（Ｒ）−１−（フェニル−チオメチル）−プロピ
ル］−カーバマート3.64gを加え、混合物を、４時間、5
0℃/400mbarで撹拌した。混合物を０℃に冷却し、塩酸
を加えることにより、pHを１に調整し、イソプロパノー
ルを留去した。残査を水とジクロロメタンに分配し、有
機相を留去した。残査をシリカゲルクロマトグラフに付
し、純品のベンジル（1R,2S）−［３−クロロ−２−ヒ
ドロキシ−１−（フェニルチオメチル）−プロピル］−
カルバマート2.9g（80％）を得た。IR（Kbr）:3360br、
（NH、OH）、1690s（Ｃ＝０）、1540s（アミドII）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 217/04 A61K 31/472 A61P 31/14 A61P 31/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（II）：の２−［３（Ｒ）−アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フェニルチオ−ブチル］−Ｎ−tert−ブチル−デカ
ヒドロ−（4aS,8aS）−イソキノリン−３（Ｓ）−Ｎ−t
ert−ブチル−カルボキサミドの製造方法であって、（ａ）式（VIII）：（式中、Ｒは、低級アルキルであり、R¹は、低級アルキル又はベ
ンジルである）のジ保護されたＬ−セリンを、メシル又はトシルクロリ
ド及びチオフェノラートと反応させ；（ｂ）得られた式（VII）：（式中、Ｒ及びR¹は、前記と同義である）のフェニルチオ化合物を、低級アルキルリチウム及び式:ClSi（R²）、（R³）、（R⁴）（ここで、R²、R³及びR⁴は、低級アルキル又はフェニル
である）のオルガノクロロシランと反応させ、中間体として生成
した一般式（VII−Ａ）及び／又は（VII−Ｂ）：（式中、Ｒ、R¹、R²、R³及びR⁴は、前記と同義である）のシリル−保護された化合物を、ジハロゲン化メタンの
存在下に、低級アルキルリチウムと反応させ；（ｃ）得られた式（VI）：（式中、 R¹は、前記と同義であり、Ｘは、ハロゲンである）のハロゲンケトンを、式（Ｖ）：（式中、 R¹及びＸは、前記と同義である）の相当するハロゲンアルコールへ還元し；（ｄ）式（Ｖ）のハロゲンアルコールを、塩基で処理し
て、式（IV）：（式中、 R¹は、前記と同義である）の［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−オキシラン−２−イル］−
２−フェニルチオ−エチル］カルバミン酸エステルを形
成させ、（ｅ）式（IV）のカルバミン酸エステルを、式（Ｘ）：のＮ−tert−ブチル−デカヒドロ−（4aS,8aS）−イソ
キノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドと反応させ、そし
て（ｆ）得られた式（III）：（式中、 R¹は、前記と同義である）の化合物を、塩基で処理することを特徴とする方法。
【請求項２】Ｒ及びR¹が、メチルであり、そしてＸが、
クロロである、請求項１記載の方法。
【請求項３】式（VI）：（式中、 R¹は、メチル又はエチルであり、そしてＸは、ハロゲン
である）のハロゲンケトンの還元が、還元剤として、アルミニウ
ムトリアルコキシド又はリチウムアルミニウムトリアル
コキシヒドリドを用いることを特徴とする、請求項１記
載の方法。