KR20030055304A - 보호된 1-(1-아미노알킬)-옥시란의 제조 방법 - Google Patents

보호된 1-(1-아미노알킬)-옥시란의 제조 방법 Download PDF

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KR20030055304A
KR20030055304A KR10-2003-7006619A KR20037006619A KR20030055304A KR 20030055304 A KR20030055304 A KR 20030055304A KR 20037006619 A KR20037006619 A KR 20037006619A KR 20030055304 A KR20030055304 A KR 20030055304A
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클라리언트 라이프 사이언스 몰레큘스 (이탈리아) 에스피에이
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Abstract

(a) 하기 화학식 I의 카복실 기를 카복실 기의 활성화제인 기로 처리하여 활성화시키고; (b) 이렇게 활성화된 화합물을 트리메틸설폭소늄 또는 트리메틸설포늄 일리드와 축합시키고; (c) 이와 같이 수득된 케토-일리드를 케톤-환원제와 반응시켜 환원시키고; (d) 이렇게 수득된 화합물을 염기와 반응시킴으로써 환화시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하는, 화학식 IV의 화합물의 제조 방법:
화학식 IV
화학식 I
상기 식들에서,
R은 아미노산의 아미노 기의 보호기이고;
R'는 선형 또는 분지형 C1-C10알킬 라디칼, 아릴, 아르알킬 또는 ArX(CH2)m기이고,이때
Ar은 아릴(필요할 경우 치환됨)이고,
X는 O, S 또는 NR"(여기서, R"는 C1-C5알킬 또는 아릴 라디칼이다)이고,
m은 0 내지 5의 정수이다.

Description

보호된 1-(1-아미노알킬)-옥시란의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF PROTECTED 1-(1-AMINOALKYL)-OXIRANES}
화학식 IV의 옥시란 유도체 및 특히 하기 화학식 VIII의 화합물은 아스파테이트 프로테이즈 저해제의 제조에 사용될 수 있는 중간체이며, 이의 예는 특허 문헌 WO 제96/16980호, EP 제337714호, EP 제356223호, EP 제434365호, US 제5,886,046호, US 제6,034,247호, EP 제480711호, EP 제482797호, EP 제480624호, US 제5,770,732호 및 EP 제528661호(이의 내용은 본원의 설명의 구성 부분으로서 간주되어야 한다)에 개시되어 있다:
상기 식에서,
R은 전술된 의미를 갖는다.
상기 화학식 IV의 화합물의 제조를 위한 당분야에 공지된 방법들은 산업적 견지에서 비교적 덜 유용한데, 그 이유는 이들 방법이 일반적으로 15 내지 20%의 낮은 수율을 나타내고/나타내거나(US 제5,693,847호; 및 EP 제206090호), 분리와 정제의 후속 단계가 필요한 불안정한 중간체, 예컨대 쉽게 라세미화되는 α-아미노 알데히드를 이용하기 때문이다(US 제5,693,847호; WO 제98/46577호; WO 제96/04277호; US 제5,643,878호; EP 제 626178호; EP 제 528661호; EP 제 434365호; 및 EP제356223호).
본 발명은 하기 화학식 IV의 보호된 1-(1-아미노알킬)-옥시란의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 아미노산의 아미노 기의 통상적인 보호기중 하나로서, 예를 들면 3급-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(Cbz) 또는 메톡시카보닐(Moc)이고;
R'는 선형 또는 분지형 C1-C10알킬 라디칼, 아릴(필요할 경우 치환됨), 아르알킬(필요할 경우 치환됨) 또는 ArX(CH2)m기이고, 이때
Ar은 아릴(필요할 경우 치환됨)이고,
X는 O, S 또는 NR"(여기서, R"는 C1-C5알킬 또는 아릴 라디칼이다)이고,
m은 0 내지 5의 정수이다.
이제, 화학식 IV의 중간체를 합성하기 위해 상술된 단점을 갖지 않는 신규한 방법이 발견되었고; 본 발명의 목적을 구성하는 이 방법은 도식적으로 하기와 같이 나타낸다:
이 방법은 우선 화학식 I의 아미노-보호된 α-아미노산의 카복실 기를 활성화시키는데[당분야에 공지되고 예를 들면 본원에 참고로 인용된 그리네(Greene) 등의 문헌 "Protective Groups in Organic Synthesis, 1999, J. Wiley & Sons"에 개시된 아미노산의 아미노 기를 보호하는 방법; 실제로 이들은 아미노 수소를 BOC, Cbz, Moc 등의 보호기로 치환함으로 구성된다]; 화학식 I의 화합물을 카복실 기에 특이적인 활성화제, 예를 들면 1',1,1-카보닐디이미다졸, 알킬클로로포르메이트 또는 아실 할라이드(예: 클로라이드 또는 플루오라이드)로 처리하여 활성화시킨다.용매는 일반적으로 비양자성 비극성 유기 용매(예: 톨루엔 또는 에틸 아세테이트) 및/또는 할로겐화 유기 용매(예: 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름) 및/또는 비양자성 이극성 유기 용매(예: THF)이고; 통상적으로 반응을 -50℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 -15 내지 +30℃에서 수행한다.
이어서, 상기와 같이 활성화된 보호된 아미노산을 트리메틸설폭소늄 또는 트리메틸설포늄 일리드와 축합시킨다. 바람직한 일리드는 트리메틸설폭소늄 또는 트리메틸설포늄 클로라이드 및 요오다이드의 일리드이지만; 이들 일리드는 한정되는 것이 아니고 일예로서 간주되어야 하고; 실제로 다른 일리드를 본 발명의 목적을 위해 사용할 수 있는데, 예로서 아세테이트, 퍼클로레이트, 브로마이드, 아릴설포네이트 등의 일리드를 들 수 있다.
한편, 전술된 일리드는 상응하는 설포늄 또는 설폭소늄 염을 이극성 비양자성 용매(예: 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 및 THF)중에서 강한 염기(예: 수소화나트륨 또는 알칼리 금속의 알콜레이트)로, 또는 상 전달 조건하에 비극성 용매(예: 톨루엔) 또는 할로겐화 용매(예: 메틸렌 클로라이드)중에서 무기 염기(예: 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)로 0 내지 용매의 환류 온도에서, 예를 들면 본원에 참고로 인용된 코레이(E.J. Corey) 등의 문헌 "J. Am. Chem. Soc., (1965) 87, 1353-1364"에 개시된 바와 같이 처리하여 제조한다.
화학식 I의 보호된 화합물 및 트리메틸설폭소늄 또는 트리메틸설포늄 일리드 사이의 반응은 통상적으로 -50 내지 +60℃, 일반적으로 -15 내지 +30℃ 사이의 온도에서 수행하고; 반응 용매는 일반적으로 보호된 α-아미노산의 활성화가 수행되고 일리드가 제조되는 용매로 구성된 혼합물이다. 이와 같이, 본 발명자들은 n이 0 내지 1이고, 당업자에게 공지된 기법을 사용하여 단리되며 추가의 정제없이 후속 반응에 사용될 수 있는 화학식 II의 케토-일리드를 수득한다.
이어서, 화학식 II의 케토-일리드를, 당업자에게 공지된 케톤-환워제, 예를 들면 수화물(수소화붕소나트륨) 또는 이들 수화물의 혼합물을 사용하여 활성화제(예: 포름산, 아세트산 및 암모늄 클로라이드)의 존재하에 상응하는 알콜로 환원시키고; 이러한 환원은 통상적으로 알콜 용매(예: 메탄올), 이극성 비양자성 용매(예: 아세토니트릴 및 THF), 또는 염소화 용매(예: 메틸렌 클로라이드)에서 수행한다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 -15 내지 +30℃이다. 이와 같이, 본 발명자들은 n이 상기 의미를 갖고 당업자에게 공지된 기법을 사용하여 단리되며 추가의 정제없이 후속 반응에 사용될 수 있는 화학식 III의 화합물을 수득하고; 다르게는, 화학식 III의 화합물을 함유하는 환원 반응으로부터 생성된 반응 혼합물을 화학식 III의 화합물을 단리하지 않고 다음 반응에 직접 사용할 수 있다.
이어서, 이와 같이 수득된 화합물(III)을, 용매, 예컨대 아세토니트릴, 물, 알콜, 염소화 용매, 톨루엔 또는 이들의 혼합물중에서 -50 내지 용매(또는 용매의 혼합물)의 환류 온도, 바람직하게는 -20 내지 +30℃에서, 필요할 경우 상 전달 촉매(예: 암모늄, 포스포늄 또는 크라운 에테르의 염)의 존재하에 염기(알칼리 금속 또는 암모늄의 하이드록사이드, 알칼리 금속의 카보네이트, 나트륨 또는 칼륨의 알콜레이트)를 사용함으로써 환화시켜 화학식 IV의 에폭사이드를 제공한다.
이의 바람직한 양태에서, 하기 도시된 반응식에 따라 보호된 1-(1-아미노알킬)옥시란을 제조하기 위해 본 발명에 따른 방법을 사용한다:
보다 구체적으로는, 이를 하기 화학식 VIII의 보호된 1-(1-아미노알킬)-옥시란을 합성하기 위해 사용할 수 있다:
화학식 VIII
상기 식에서,
R은 상술된 의미를 갖고, 바람직하게는 BOC, Cbz 또는 Moc이다.
상기 방법의 최적의 양태에서는, 하기 화학식 V의 화합물을 일반적으로 THF중에서 1,1-카보닐이미다졸(CDI) 또는 알킬클로로포르메이트로 활성화시킨 후, 트리메틸설폭소늄 또는 트리메틸설포늄 일리드로 반응시키고; 이들 일리드가 바람직하게는 디메틸설폭사이드에서 제조되므로, 활성화된 α-아미노산을 함유하는 THF용액을 일리드를 함유하는 디메틸설폭사이드 용액에 적가함으로써 반응을 수행한다:
상기 식에서,
R은 전술된 의미를 갖는다.
이와 같이, 본 발명자들은 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하고, 이후 이를 일반적으로 아세토니트릴중에서 포름산의 존재하에 수소화붕소나트륨과 반응시켜 상응하는 하기 화학식 VII의 화합물을 제공한다:
상기 식들에서,
n은 전술된 의미를 갖는다.
이어서, 화학식 VII의 화합물을, 바람직하게는 염소화된 유기 용매(예: 메틸렌 클로라이드) 또는 비극성 유기 용매(예: 톨루엔) 중에서 상 전달 촉매(예: 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드)의 존재하에 염기, 일반적으로 NaOH 또는 KOH와 반응시킴으로써 환화시켜 화학식 VIII의 화합물을 제공한다.
n이 1인 경우, 화학식 II, IIbis, III 및 IIIbis의 화합물은 신규하고 본 발명의 추가의 목적을 구성한다.
순전히 예시를 위한 것이지 한정하기 위한 것이 아닌 하기 제시된 실시예로부터 이해할 수 있듯이, 본 발명에 따른 방법은 까다로운 α-아미노 알데히드와 같은 불안정한 화합물을 사용하지 않고 선행 기술에 공지된 방법에 비해 월등히 높은 수율로 원하는 화합물을 수득할 수 있도록 한다.
실시예 1
디메틸설폭소늄[2-옥소-3-[(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노]-4-페닐]부틸 일리드
BOC-페닐알라닌(30g) 및 카보닐디이미다졸(21.8g)을 테트라하이드로푸란(420ml)에 용해시키고, 이렇게 수득된 용액을 1.5시간 동안 환류하에 가열한 후, 20℃로 냉각시켰다. 또다른 플라스크에서, 수소화나트륨(5.4g)을 디메틸설폭사이드(296ml)에 실온에서 천천히 첨가한 후, 트리메틸설폭소늄 하이드리드(29.8g)를 일부분씩 첨가하였다. 활성화된 BOC-페닐알라닌 용액을 이전에제조된 설폭소늄 메틸 일리드의 용액에 실온에서 천천히 적가하였다. 첨가가 끝났을 때, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 물(800ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×300ml). 유기 상을 합한 후 물(3×150ml)로 세척하고 증발시켰다. 이렇게 수득된 고체를 진공하에 건조시켜 디메틸설폭소늄[2-옥소-3-[(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노]-4-페닐]부틸 일리드 37.3g을 제공하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 2
디메틸설폭소늄[2-하이드록시-3-[(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노]-4-페닐]부틸 일리드
수소화붕소나트륨(4.4g)을 25℃에서 아세토니트릴(76ml) 및 포름산(7.6ml)중 디메틸설폭소늄[2-옥소-3-[(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노]-4-페닐]부틸 일리드(12.7g)의 용액에 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 1시간 동안 교반하고; 현탁액을 셀라이트 상에서 여과하고, 아세토니트릴(10ml)로 세척하였다. 환원 생성물인 디메틸설폭소늄[2-하이드록시-3-[(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노]-4-페닐]부틸 일리드를 함유하는 용액을 추가의 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
실시예 3
1-[1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노-2-페닐에틸]옥시란
실시예 2로부터 수득된 디메틸설폭소늄[2-하이드록시-3-[(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노]-4-페닐]부틸 일리드의 용액을 메틸렌 클로라이드(150ml)중 압쇄된수산화나트륨(12.2g) 및 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드(0.7g)의 혼합물에 적가하고, 40℃ 보다 높은 온도에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 30분 동안 30 내지 40℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 실리카 겔(42g) 상에서 여과하고, 메틸렌 클로라이드(70ml)로 세척하였다. 용액을 진공하에 농축시키고, 이렇게 수득된 고체를 메틸렌 클로라이드(4.5ml)에 현탁시키고; 현탁액을 45℃에서 15 내지 30분 동안 교반한 후, 25℃로 냉각시켰다. 헥산(45ml)을 첨가하고, 현탁액을 0 내지 3℃로 냉각시키고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 1-[1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노-2-페닐에틸]옥시란 5.4g(2회 패스시 55% 수율)을 수득하였다.
실시예 4
1-[1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노-2-페닐에틸]옥시란
실시예 3에 기재된 조건과 유사한 조건하에 실시예 2로부터 수득된 아세토니트릴 용액중에서 디메틸설폭소늄[2-하이드록시-3-[(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노]-4-페닐]부틸 일리드를 환화시켰다. 반응 조건 및 상응하는 수율의 예를 하기 표 1에 나타내었다:
용매 염기 상 전달 촉매 온도 2회 패스시 용액에서의 수율
CH3CN/CH2Cl2 NaOH/물 C14H29Me3NBr 25℃ 46.7
CH3CN/CH2Cl2 NaOH C14H29Me3NBr 25℃ 41.0
CH3CN/CH2Cl2 NaOH C14H29Me3NBr 40 내지 50℃ 54.4
CH3CN/톨루엔 NaOH C14H29Me3NBr 25℃ 40.6
실시예 5
디메틸설폭소늄[2-옥소-3-[(벤질옥시카보닐)아미노]-4-페닐]부틸 일리드
Cbz-페닐알라닌(4g) 및 카보닐디이미다졸(2.6g)을 테트라하이드로푸란(50ml)에 용해시키고, 이렇게 수득된 용액을 환류하에 1.5시간 동안 가열한 후 20℃로 냉각시켰다. 또다른 플라스크에서, 수소화나트륨(0.6g)을 실온에서 천천히 디메틸설폭사이드(19ml)에 첨가한 후 트리메틸설폭소늄 하이드리드(3.0g)를 일부분씩 첨가하였다. Cbz-페닐알라닌의 활성화된 용액을 이전에 제조된 설폭소늄 메틸 일리드 용액에 실온에서 천천히 첨가하였다. 첨가가 끝났을 때, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 물(80ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×30ml). 유기 상을 합한 후 물(3×15ml)로 세척하고 증발시켰다. 이렇게 수득된 고체를 진공하에 건조시켜 디메틸설폭소늄[2-옥소-3-[(벤질옥시카보닐)아미노]-4-페닐]부틸 일리드 3.9g(78% 수율)을 제공하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 6
디메틸설폭소늄[2-하이드록시-3-[(벤질옥시카보닐)아미노]-4-페닐]부틸 일리드
수소화붕소나트륨(0.15g)을 25℃에서 아세토니트릴(10ml) 및 포름산(0.5ml)중 디메틸설폭소늄[2-옥소-3-[(벤질옥시카보닐)아미노]-4-페닐]부틸 일리드(1.0g)에 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 1시간 동안 교반하고; 현탁액을 셀라이트 상에서 여과하고, 아세토니트릴(10ml)로 세척하였다. 이렇게 수득된 용액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 이소프로필 알콜(10ml)에 재용해시켰다. 환원 생성물, 즉 디메틸설폭소늄[2-하이드록시-3-[(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노]-4-페닐]부틸 일리드를 함유하는 용액을 추가의 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
실시예 7
1-[1-(벤질옥시카보닐)아미노-2-페닐에틸]옥시란
실시예 5로부터 수득된 디메틸설폭소늄[2-하이드록시-3-[(벤질옥시카보닐)아미노]-4-페닐]부틸 일리드의 용액에 40%(1.3g)의 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물(2 상)을 실온하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, 수성 상을 분리하고, 유기 상을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하고, 물(3×10ml)로 세척하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조질의 1-[1-(벤질옥시카보닐)아미노-2-페닐에틸]-옥시란 0.45g을 수득하였고, 이는 메틸렌 클로라이드(0.2ml) 및 헥산을 첨가하여 결정화시킬 수 있다. 고체를 여과하고, 헥산(8ml)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 1-[1-(벤질옥시카보닐)아미노-2-페닐에틸]옥시란 0.37g(2회 패스시 37% 수율)을 수득하였다.
실시예 8
디메틸설폭소늄[2-옥소-3-[(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노-4-페닐]부틸 일리드
카보닐디이미다졸(13.4g)을 3℃에서 테트라하이드로푸란(40ml)중 BOC-페닐알라닌(20g) 용액에 일부분씩 첨가하였다. 이렇게 수득된 용액을 3℃에서 2시간 동안 교반한 후, 톨루엔(200ml) 및 물(100ml)의 혼합물에 부었다. 2 상을 분리하고, 유기 상을 물로 세척하였다(2×100ml). 또다른 플라스크에서, 수소화나트륨(2.7g)을 실온에서 천천히 디메틸포름아미드(200ml)에 첨가한 후, 트리메틸설폭소늄 하이드리드(14.9g)를 일부분씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 투명한 용액이수득될 때까지 교반하였다. 이 용액을 활성화된 BOC-페닐알라닌의 톨루엔 용액에 3℃에서 천천히 적가하였다. 첨가가 끝났을 때, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 물(1000ml)에 부었다. 이렇게 수득된 혼합물을 3℃에서 15분 동안 교반한 후, 형성된 고체를 여과하고 세척물이 중성이 될 때까지 냉각수로 세척하였다. 이렇게 수득된 생성물을 진공하에 건조시켜 디메틸설폭소늄[2-옥소-3-[(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노]-4-페닐]부틸 일리드 16g(70% 수율)을 제공하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 9
디메틸설폭소늄[2-하이드록시-3-[(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노]-4-페닐]부틸 일리드
수소화붕소나트륨(3.1g)을 3℃에서 아세토니트릴(86ml) 및 포름산(8.5ml)중 디메틸설폭소늄[2-옥소-3-[(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노]-4-페닐]부틸 일리드의 용액(16g)에 일부분씩 3℃에서 약 45분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 1시간 동안 교반하고, 현탁액을 셀라이트 상에서 여과한 후 아세토니트릴(14ml)로 세척하였다. 환원 생성물인 디메틸설폭소늄[2-하이드록시-3-[(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노]-4-페닐]부틸 일리드를 함유하는 용액을 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 10
1-[1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노-2-페닐에틸]옥시란
실시예 9로부터 수득된 디메틸설폭소늄[2-하이드록시-3-[(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노]-4-페닐]부틸 일리드의 용액을 메틸렌 클로라이드(170ml)중 압쇄된 수산화나트륨(10.2g) 및 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드(0.8g)의 혼합물에 적가하고, 40℃ 보다 높은 온도에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 30분 동안 30 내지 40℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 실리카 겔(32g) 상에서 여과하고, 메틸렌 클로라이드(80ml)로 세척하였다. 이렇게 수득된 용액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 고체를 이소프로판올(24ml)에 흡수시키고, 형성된 고체를 여거하였다. 알콜성 용액을 증발시켜 진공하에 건조시키고, 이렇게 수득된 조질의 생성물을 실리카 겔(용출액: 메틸렌 클로라이드) 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 이렇게 정제된 생성물을 아세톤(11ml)에 용해시키고, 물(44ml)에 천천히 3℃에서 적가하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 1-[1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노-2-페닐에틸]옥시란을 수득하였다.

Claims (20)

  1. (a) 하기 화학식 I의 화합물의 카복실 기를 카복실 기의 활성화제인 기로 처리하여 활성화시키고;
    (b) 이렇게 활성화된 화합물을 트리메틸설폭소늄 또는 트리메틸설포늄 일리드와 축합시키고;
    (c) 이와 같이 수득된 케토-일리드를 케톤-환원제와 반응시켜 환원시키고;
    (d) 이렇게 수득된 화합물을 염기와 반응시킴으로써 환화시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공함을 특징으로 하는,
    화학식 IV의 화합물의 제조 방법:
    화학식 IV
    상기 식들에서,
    R은 아미노산의 아미노 기의 보호기이고;
    R'는 선형 또는 분지형 C1-C10알킬 라디칼, 아릴(필요할 경우 치환됨), 아르알킬(필요할 경우 치환됨) 또는 ArX(CH2)m기이고, 이때
    Ar은 아릴(필요할 경우 치환됨)이고,
    X는 O, S 또는 NR"(여기서, R"는 C1-C5알킬 또는 아릴 라디칼이다)이고,
    m은 0 내지 5의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R'가 벤질 기임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R이 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 메톡시카보닐 기임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    활성화 단계 (a)를 1,1-카보닐디이미다졸, 알킬클로로포르메이트 또는 아실 할라이드, 바람직하게는 클로라이드 또는 플루오라이드로 처리함으로써 수행함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    활성화 단계 (a)를 비양자성 비극성 유기 용매(예: 톨루엔 또는 에틸 아세테이트) 및/또는 할로겐화 유기 용매(예: 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름) 및/또는 이극성 비양자성 유기 용매(예: THF)중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    활성화 단계 (a)를 -50℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 -15 내지 +30℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    축합 단계 (b)에서 사용된 일리드가 트리메틸설폭소늄 클로라이드 및/또는 하이드리드의 일리드 및/또는 트리메틸설포늄 클로라이드 및/또는 하이드리드의 일리드임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    축합 단계 (b)를 0 내지 +60℃, 바람직하게는 실온에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    환원 단계 (c)를 알콜 용매(예: 메탄올), 이극성 비양자성 용매(예: 아세토니트릴 및 THF), 염소화 용매(예: 메틸렌 클로라이드), 또는 이들의 혼합물중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    환원 단계 (c)를 -78℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 -15 내지 +30℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    케톤-환원제가 수소화물, 예를 들면 수소화붕소나트륨으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    수소화물을 활성화제, 예를 들면 포름산, 아세트산 및 암모늄 클로라이드의 존재하에 사용함을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    환화 단계 (d)에 사용된 염기가 알칼리 금속, 알칼리 토금속의 수산화물, 또는 암모늄의 수산화물, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 카보네이트 및 나트륨 또는 칼륨의 알콜레이트로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    환화 단계 (d)를 아세토니트릴, 물, 알콜, 염소화 용매, 톨루엔 또는 이의 혼합물중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    환화 단계 (d)를 -50℃ 내지 용매 또는 용매의 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 -20 내지 +30℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서,
    환화 단계 (d)를 상 전달 촉매, 예를 들면 암모늄, 포스포늄 또는 크라운 에테르의 염의 존재하에 수행함을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ibis의 화합물로부터 출발하여 하기 화학식 IVbis의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식들에서,
    R 및 R'는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  18. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 따른 방법을 포함하는
    아스파테이트 프로테이즈 저해제의 제조 방법.
  19. 하기 화학식 II, IIbis, III 또는 IIIbis의 화합물:
    상기 식들에서,
    R은 아미노산의 아미노 기의 보호기이고;
    R'는 선형 또는 분지형 C1-C10알킬 라디칼, 아릴(필요할 경우 치환됨), 아르알킬(필요할 경우 치환됨) 또는 ArX(CH2)m기이고, 이때
    Ar은 아릴(필요할 경우 치환됨)이고,
    X는 O, S 또는 NR"(여기서, R"는 C1-C5알킬 또는 아릴 라디칼이다)이고,
    m은 0 내지 5의 정수이다.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R'가 벤질 기이고, R이 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 메톡시카보닐 기임을 특징으로 하는 화합물.
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