JP2004513934A

JP2004513934A - 保護された１−（１−アミノアルキル）−オキシランの調製方法

Info

Publication number: JP2004513934A
Application number: JP2002542770A
Authority: JP
Inventors: ベルトリーニ，ジヨルジオ; ベラーニ，ピエトロ; カストルデイ，パトリツイア; フリジエリオ，マルコ
Original assignee: クラリアント・ライフ・サイエンス・モレキユールズ（イタリア）・エツセ・ピー・アー
Priority date: 2000-11-16
Filing date: 2001-09-27
Publication date: 2004-05-13
Also published as: KR20030055304A; US20040106810A1; HUP0302387A3; WO2002040441A1; EP1339667A1; IT1319660B1; ITMI20002466A1; HUP0302387A2

Abstract

式（明細書に記載してある式を参照されたい）中、Ｒが、アミノ酸のアミノ基の保護基であり；Ｒ’が、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、アリール基、アラルキル基又は基ＡｒＸ（ＣＨ_２）_ｍ［式中、Ａｒはアリール基、Ｘ＝Ｏ，Ｓ，ＮＲ”であり；Ｒ”はＣ_１−Ｃ_５アルキル基又はアリール基であり、ｍは０から５の整数である］である化合物を調製する方法が記述されている。該方法では、ａ）式（明細書に記載してある式を参照されたい）の化合物のカルボキシル基を、カルボキシル基の活性化剤である群で処理することによって活性化させる工程；ｂ）そうして活性化された化合物を、トリメチルスルホキソニウムイリド又はトリメチルスルホニウムイリドと縮合させる工程；ｃ）そうして得られたケト−イリドを、ケトン−還元剤と反応させることによって還元する工程；ｄ）そうして得られた化合物を塩基と反応させることにより環化する工程によって、式ＩＶの化合物を生成させる。

Description

【書類名】明細書
【発明の名称】保護された１−（１−アミノアルキル）−オキシランの調製方法
【特許請求の範囲】
【請求項１】下式
【化１】

（式中、Ｒは、アミノ酸のアミノ基の保護基であり；Ｒ’は、直線状又は枝分れＣ_１−Ｃ_１０アルキル基、アリール基（必要な場合は置換される）、アラルキル基（必要な場合は置換される）又は基ＡｒＸ（ＣＨ_２）_ｍ［式中、Ａｒはアリール基（必要な場合は置換される）、Ｘ＝Ｏ，Ｓ，ＮＲ”であり；Ｒ”はＣ_１−Ｃ_５アルキル基又はアリール基であり、ｍは０から５の整数である］である）の化合物を調製する方法であって、
ａ）下式
【化２】

（式中、Ｒ及びＲ’は上で説明した意味を有する）で表される化合物のカルボキシル基を、カルボキシル基の活性化剤である群で処理することによって活性化させる工程；
ｂ）そうして活性化された化合物を、トリメチルスルホキソニウムイリド又はトリメチルスルホニウムイリドと縮合させる工程；
ｃ）そうして得られたケト−イリドを、ケトン−還元剤と反応させることによって還元する工程；
ｄ）そうして得られた化合物を塩基と反応させることにより環化して、式ＩＶの化合物を生成させる工程
を特徴とする前記方法。
【請求項２】Ｒ’が、ベンジル基であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】Ｒが、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】該活性化工程（ａ）を、１，１−カルボニルジイミダゾール、アルキルクロロホルメート又はハロゲン化アシル、好ましくは塩化アシル若しくはフッ化アシルで処理することによって行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】該活性化工程（ａ）を、トルエン若しくは酢酸エチルのような非プロトン性非極性有機溶媒中で、及び／又は塩化メチレン若しくはクロロホルムのようなハロゲン化有機溶媒中で、及び／又はＴＨＦのような双極性非プロトン性有機溶媒中で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】該活性化工程（ａ）を、−５０℃から該溶媒の還流温度で、好ましくは−１５℃から＋３０℃の温度で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】該縮合工程（ｂ）で用いられる該イリドが、トリメチルスルホキソニウムクロリド及び／若しくはハイドライドのイリド、及び／又はトリメチルスルホニウムクロリド及び／若しくはハイドライドのイリドであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】該縮合工程（ｂ）を、０℃から＋６０℃の温度で、好ましくは室温で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】該還元工程（ｃ）を、メタノールのようなアルコール溶媒中で；アセトニトリル及びＴＨＦのような双極性非プロトン性溶媒中で；塩化メチレンのような塩素化溶媒中で；又はそれらの混合物中で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】該還元工程（ｃ）を、−７８℃から該溶媒の還流温度で、好ましくは−１５℃から＋３０℃の温度で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】該ケトン−還元剤を、水素化物、例えば水素化ホウ素ナトリウムから選択することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】該水素化物を、蟻酸、酢酸及び塩化アンモニウムのような活性化剤の存在下で用いることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】該環化工程（ｄ）で用いられる塩基を、アルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウムの水酸化物、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、ナトリウム若しくはカリウムのアルコラートから選択することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１４】該環化工程（ｄ）を、アセトニトリル、水、アルコール、塩素化溶媒、トルエン又はそれらの混合物中で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１５】該環化工程（ｄ）を、−５０℃から該溶媒若しくは該溶媒の混合物の還流温度で、好ましくは−２０℃から＋３０℃の温度で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１６】該環化工程（ｄ）を、相間移動触媒、例えばアンモニウム塩、ホスホニウム塩又はクラウンエーテルの存在下で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１７】下式
【化３】

の化合物（式中、Ｒ及びＲ’は上記の意味を有する）から出発して、下式
【化４】

の化合物を調製するための請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】請求項１から１８に記載の方法を含むアスパルテートプロテアーゼ阻害薬を調製する方法。
【請求項１９】下式
【化５】

（式中、Ｒは、アミノ酸のアミノ基の保護基であり；Ｒ’は、直線状又は枝分れＣ_１−Ｃ_１０アルキル基、アリール基（必要な場合は置換される）、アラルキル基（必要な場合は置換される）又は基ＡｒＸ（ＣＨ_２）_ｍ［式中、Ａｒはアリール基（必要な場合は置換される）、Ｘ＝Ｏ，Ｓ，ＮＲ”であり；Ｒ”はＣ_１−Ｃ_５アルキル基又はアリール基であり、ｍは０から５の整数である］である）の化合物。
【請求項２０】Ｒ’がベンジル基であり、Ｒがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であることを特徴とする請求項１９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、下式
【０００２】
【化６】

（式中、Ｒは、アミノ酸のアミノ基の通常の保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、メトキシカルボニル（Ｍｏｃ）の一つであり；Ｒ’は、直線状又は枝分れＣ_１−Ｃ_１０アルキル基、アリール基（必要な場合は置換される）、アラルキル基（必要な場合は置換される）又は基ＡｒＸ（ＣＨ_２）_ｍ［式中、Ａｒはアリール基（必要な場合は置換される）、Ｘ＝Ｏ，Ｓ，ＮＲ”であり；Ｒ”はＣ_１−Ｃ_５アルキル基又はアリール基であり、ｍは０から５の整数である］である）を有する保護された１−（１−アミノアルキル）−オキシランの調製方法に関する。
【０００３】
技術の状況
式ＩＶのオキシラン誘導体、特に下式
【０００４】
【化７】

（式中、Ｒは既に上で規定した意味を有する）で表される化合物は、以下の特許明細書：すなわち、その内容全体を本明細書に完全に引用したものとするＷＯ　９６／１６９８０、ＥＰ−３３７７１４、ＥＰ−３５６２２３、ＥＰ−４３４３６５、ＵＳ−５，８８６，０４６、ＵＳ−６，０３４，２４７、ＥＦ−４８０７１１、ＥＰ−４８２７９７、ＥＰ−４８０６２４、ＵＳ−５，７７０，７３２、ＥＰ−５２８６６１で説明されているアスパルテートプロテアーゼ阻害薬の調製で用いることができる中間体である。
【０００５】
保護されたフェニルアラニンおよびリシン誘導体に関しては、Ｊ．Ｅｎｚｙｍｅ　Ｉｎｈｉｂ．，ｖｏｌ．６，ｎｏ．３，１９９２，１８１〜１９４頁、ＸＰ−００１１０３７４３８、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２６３，ｎｏ．６，１９６８，２７６８〜２７７２頁、ＸＰ−００１０３４０９６、およびＢｉｏｃｈｅｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ，ｖｏｌ．２５０，ｎｏ．３，１９８８，８７１〜８７６頁、ＸＰ−００１０３４０６３に開示されている。
【０００６】
式ＩＶの上記化合物を調製する技術において既知の方法は、一般的に収率が、１５％から２０％程度と低く（ＵＳ−５，６９３，８４７；ＥＰ−２０６０９０）、且つ／又は容易にラセミ化し、その後に分離及び精製の段階を必要とするα−アミノアルデヒドのような不安定中間体を利用する（ＵＳ−５，６９３，８４７；ＷＯ　９８／４６５７７；ＷＯ　９６／０４２７７；ＵＳ−５，６４３，８７８；ＥＰ−６２６１７８；ＥＰ−５２８６６１；ＥＰ−４３４３６５；ＥＰ−３５６２２３）ことから、工業的な観点からは比較的殆ど関心が持たれていない。
【０００７】
（発明の説明）
上記の欠点を有していない、式ＩＶの中間体を合成する新規な方法を見出した；本発明の目的を構成するこの方法は、概略以下の通りである：
【０００８】
【化８】

【０００９】
本方法では、まず最初に、式Ｉのアミノ保護α−アミノ酸のカルボキシル基を活性化させる（アミノ酸のアミノ基を保護する方法は、従来技術において既知であり、例えば、その内容全体を本明細書に引用したものとするＧｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　１９９９，　Ｊ．　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓで説明されており；実際に、前記方法は、アミノ水素を、ＢＯＣ，Ｃｂｚ，Ｍｏｃのような保護基で置換することから成っている）；活性化は、式Ｉの化合物を、カルボキシル基に関して特異的な活性化剤で、例えば１’１，１−カルボニルジイミダゾール、アルキルクロロホルメートで、又は例えば塩化物若しくはフッ化物のようなハロゲン化アシルで処理することによって行なう。溶媒は、一般的に、非プロトン性無極性有機溶媒、例えばトルエン又は酢酸エチル、及び／又はハロゲン化有機溶媒、例えば塩化メチレン若しくはクロロホルム、及び／又は非プロトン性双極性有機溶媒、例えばＴＨＦであり；反応は、通常は−５０℃から溶媒の還流温度で、好ましくは−１５℃から＋３０℃の温度で行う。
【００１０】
次に、上記のようにして活性化された保護アミノ酸を、トリメチルスルホキソニウムイリド又はトリメチルスルホニウムイリドと縮合させる。好ましいイリドは、トリメチルスルホキソニウム又はトリメチルスルホニウムの塩化物及びヨウ化物のイリドが挙げられるが；これらのイリドは、例であって、これらに限定されると考えるべきではない；実際、他のイリド、例えばアセテート、パークロレート、ブロミド、アリールスルホネートなどのイリドを本発明のために用いることができる。
【００１１】
その場合、その内容全体が本明細書に組み込まれる、例えばＥ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙら、Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，（１９６５）８７，　１３５３−１３６４に記載されているように、０℃から溶媒の還流温度において、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦのような双極性非プロトン性溶媒中において、水素化ナトリウム若しくはアルカリ金属のアルコラートのような強塩基で、又は例えばトルエンのような非極性溶媒中において若しくは塩化メチレンのようなハロゲン化溶媒中において、相間移動条件下で、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのような無機塩基で、対応するスルホニウム塩又はスルホキソニウム塩を処理することによって、上記イリドを調製する。
【００１２】
式Ｉの保護化合物とトリメチルスルホキソニウムイリド又はトリメチルスルホニウムイリドとの反応は、通常は、−５０℃から＋６０℃の温度で、一般的には−１５℃から＋３０℃の温度で行い；その反応溶媒は、通常は、保護α−アミノ酸の活性化が実行され、且つそのイリドが調製された溶媒から成る混合物である。このようにして、式ＩＩのケト−イリド（式中、ｎは０または１の整数である）が得られ、当業者に既知の技術を用いて単離し、更なる精製を行わなくても、次の反応で用いることができる。
【００１３】
次に、当業者に既知のケトン還元剤、例えば水素化物（水素化ホウ素ナトリウム）又はこれらの水素化物の混合物を用いて、活性化剤、例えば蟻酸、酢酸、塩化アンモニウムの存在下で、式ＩＩのケト−イリドを還元して対応アルコールにする；この還元は、通常は、メタノールのようなアルコール溶媒中で；アセトニトリル及びＴＨＦのような双極性非プロトン性溶媒中で；塩化メチレンのような塩素化溶媒中で行われる。反応温度は、一般的に−７８℃から溶媒の還流温度、好ましくは−１５℃から＋３０℃である。これにより、当業者に既知の技術によって単離でき、更に精製せずに、次の反応で用いることができる式ＩＩＩ（式中、ｎは既に上で説明した意味を有する）の化合物が得られる；別法として、式ＩＩＩの化合物を含む還元反応から生じる反応混合物を、式ＩＩＩの化合物を単離せずに、次の反応のために直接用いることができる。
【００１４】
次に、そのようにして得られた化合物ＩＩＩを、アセトニトリル、水、アルコール、塩素化溶媒、トルエン又はそれらの混合物のような溶媒中において、−５０℃から溶媒（又は溶媒混合物）の還流温度で、好ましくは−２０℃から＋３０℃の温度で、必要ならば、相間移動触媒、例えばアンモニウム塩、ホスホニウム塩又はクラウンエーテルの存在下で、塩基（アルカリ金属の水酸化物又はアンモニウムの水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、ナトリウム若しくはカリウムのアルコラート）を用いて環化し、式ＩＶのエポキシドを得る。
【００１５】
その好ましい態様では、本発明による方法を用いて、以下に示した反応スキーム：
【００１６】
【化９】

にしたがって保護された１−（１−アミノアルキル）−オキシランを調製し、更に特に、下式
【００１７】
【化１０】

（式中、Ｒは既に上で説明した意味を有し、好ましくはＢＯＣ，Ｃｂｚ又はＭｏｃである）で表される保護された１−（１−アミノアルキル）−オキシランを合成するために、本発明による方法を用いることができる。
【００１８】
該方法の最適な実施形態では、下式
【００１９】
【化１１】

（式中、Ｒは既に上で説明した意味を有する）で表される化合物を、通常はＴＨＦ中で、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）又はアルキルクロロホルメートで活性化し、次にトリメチルスルホキソニウムイリド又はトリメチルスルホニウムイリドと反応させる；これらのイリドは好ましくはジメチルスルホキシド中で調製されるので、反応は、活性化されたα−アミノ酸を含むＴＨＦ溶液を、該イリドを含むジメチルスルホキシド溶液に滴下して加えることによって行う。
【００２０】
これにより、下式
【００２１】
【化１２】

（式中、ｎは既に上で説明した意味を有する）の化合物が得られ、次に、それを、一般的にアセトニトリル中で且つ蟻酸の存在下で、水素化ホウ素ナトリウムと反応させると、下式
【００２２】
【化１３】

（式中、ｎは既に上で説明した意味を有する）で表される対応する還元化合物が得られる。
【００２３】
次に、式ＶＩＩの化合物を、相間移動触媒、例えばテトラデシルトリメチルアンモニウムブロミドの存在下で、好ましくは塩化メチレンのような塩素化有機溶媒中で又はトルエンのような非極性有機溶媒中で作用する塩基と、一般的にはＮａＯＨ又はＫＯＨと反応させることによって、環化して、式ＶＩＩＩの化合物を得る。
【００２４】
ｎが１である場合、式ＩＩ，ＩＩビス，ＩＩＩ及びＩＩＩビスの化合物は新規であり、本発明の更なる目的を構成する。
【００２５】
純粋に説明のためであって、本発明を限定するものではない以下に掲げた実施例から理解できるように、本発明による方法により、従来技術で既知の方法に比べて、且つα−アミノアルデヒドのような不安定な化合物を厳密に用いることなく、はるかに高い収率で、所望の化合物を得ることができる。
【００２６】
実施例１
ジメチルスルホキソニウム［２−オキソ−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−フェニル］ブチルイリド
ＢＯＣ−フェニルアラニン（３０ｇ）及びカルボニルジイミダゾール（２１．８ｇ）をテトラヒドロフラン（４２０ｍｌ）中に溶かし、そうして得られた溶液を還流下で１．５時間加熱し、次に２０℃まで冷却する。別のフラスコでは、水素化ナトリウム（５．４ｇ）をジメチルスルホキシド（２９６ｍｌ）に対して室温でゆっくりと加え、次にトリメチルスルホキソニウムハイドライド（２９．８ｇ）を少しずつ添加する。活性化されたＢＯＣ−フェニルアラニン溶液を、予め調製しておいたスルホキソニウムメチルイリド溶液に対して、室温で、ゆっくりと滴下して加える。添加し終わったら、その反応混合物を約２時間撹拌し、次に、それを水（８００ｍｌ）の中に注ぎ、酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出する。有機相を混合し、水（３×１５０ｍｌ）で洗浄し、濃縮する。そうして得られた固体を真空下で乾燥させると、更に精製しなくても次の反応で用いられるジメチルスルホキソニウム［２−オキソ−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−フェニル］ブチルイリド（収率９７％）が３７．３ｇ得られる。
【００２７】
実施例２
ジメチルスルホキソニウム［２−ヒドロキシ−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−フェニル］ブチルイリド
水素化ホウ素ナトリウム（４．４ｇ）を、アセトニトリル（７６ｍｌ）及び蟻酸（７．６ｍｌ）中ジメチルスルホキソニウム［２−オキソ−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−フェニル］ブチルイリド（１２．７ｇ）溶液に対して、少しずつ加える。その反応混合物を約１時間撹拌し；その懸濁液をセライトで濾過し、アセトニトリル（１０ｍｌ）で洗浄する。還元生成物、すなわちジメチルスルホキソニウム［２−ヒドロキシ−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−フェニル］ブチルイリドを含む溶液は、更に精製しなくても、次の反応で直接用いられる。
【００２８】
実施例３
１−［１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−２−フェニルエチル］オキシラン
実施例２から得られたジメチルスルホキソニウム［２−ヒドロキシ−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−フェニル］ブチルイリドの溶液を、塩化メチレン（１５０ｍｌ）中、砕かれた水酸化ナトリウム（１２．２ｇ）とテトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド（０．７ｇ）との混合物に対して滴下して加え、温度を４０℃よりも高温に保つ。その反応混合物を３０℃から４０℃で３０分間撹拌する。次に、その反応混合物を、２５℃まで冷却し、シリカゲル（４２ｇ）を用いて濾過し、塩化メチレン（７０ｍｌ）で洗浄する。その溶液を真空下で濃縮し、そうして得られた固体を塩化メチレン（４．５ｍｌ）中で懸濁させ；その懸濁液を４５℃で１５分から３０分間撹拌し、次に２５℃まで冷却する。ヘキサン（４５ｍｌ）を加え、その懸濁液を０℃から３℃に冷却し、その温度で３０分間撹拌する。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させると、１−［１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−２−フェニルエチル］オキシランが５．４ｇ得られる（２パスで収率５５％）。
【００２９】
実施例４
１−［１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−２−フェニルエチル］オキシラン
実施例２から得られたアセトニトリル溶液中ジメチルスルホキソニウム［２−ヒドロキシ−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−フェニル］ブチルイリドの環化は、実施例３で説明したのと同様な条件で行うことができる。反応条件の例及び対応する収率は表１に掲げてある。
【００３０】
【表１】

【００３１】
実施例５
ジメチルスルホキソニウム［２−オキソ−３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−４−フェニル］ブチルイリド
Ｃｂｚ−フェニルアラニン（４ｇ）及びカルボニルジイミダゾール（２．６ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に溶かし、そうして得られた溶液を還流下で１．５時間加熱し、次に２０℃まで冷却する。別のフラスコでは、水素化ナトリウム（０．６ｇ）をジメチルスルホキシド（１９ｍｌ）に対して室温でゆっくりと加え、次にトリメチルスルホキソニウムハイドライド（３．０ｇ）を少しずつ添加する。活性化されたＣｂｚ−フェニルアラニン溶液を、予め調製しておいたスルホキソニウムメチルイリド溶液に対して、室温で、ゆっくりと滴下して加える。添加し終わったら、その反応混合物を約２時間撹拌し、次に、それを水（８０ｍｌ）の中に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出する。有機相を混合し、水（３×１５ｍｌ）で洗浄し、濃縮する。そうして得られた固体を真空下で乾燥させると、更に精製しなくても次の反応で用いられるジメチルスルホキソニウム［２−オキソ−３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−４−フェニル］ブチルイリド（収率７８％）が３．９ｇ得られる。
【００３２】
実施例６
ジメチルスルホキソニウム［２−ヒドロキシ−３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−４−フェニル］ブチルイリド
水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）及び蟻酸（０．５ｍｌ）中ジメチルスルホキソニウム［２−オキソ−３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−４−フェニル］ブチルイリド（１．０ｇ）溶液に対して、２５℃で少しずつ加える。その反応混合物を約１時間撹拌し、その懸濁液をセライトで濾過し、アセトニトリル（１０ｍｌ）で洗浄する。そうして得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物をイソプロピルアルコール（１０ｍｌ）中に再溶解させる。還元生成物、すなわちジメチルスルホキソニウム［２−ヒドロキシ−３−［（１，１−ジメチルオキシカルボニル）アミノ］−４−フェニル］ブチルイリドを含む溶液は、更に精製しなくても、次の反応で直接用いられる。
【００３３】
実施例７
１−［１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−フェニルエチル］オキシラン
４０％（１．３ｇ）水酸化ナトリウム水溶液を、実施例５から得られたジメチルスルホキソニウム［２−ヒドロキシ−３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−４−フェニル］ブチルイリド溶液に対して加える。その反応混合物（二相）を室温で３０分間撹拌する。次に、水性相を分離させ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で有機相を希釈し、水（３×１０ｍｌ）で洗浄する。その有機相を硫酸マグネシウムで無水にし、真空下で濃縮すると、塩化メチレン（０．２ｍｌ）及びヘキサンを加えることによって結晶化させることができる粗１−［１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−フェニルエチル］オキシランが０．４５ｇ得られる。その固体を濾過し、ヘキサン（８ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、１−［１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−フェニルエチル］オキシランが０．３７ｇ（２パスで収率３７％）得られる。
【００３４】
実施例８
ジメチルスルホキソニウム［２−オキソ−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−フェニル］ブチルイリド
カルボニルジイミダゾール（１３．４ｇ）を３℃のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中ＢＯＣ−フェニルアラニン（２０ｇ）溶液に少しずつ加える。そうして得られた溶液を３℃で２時間撹拌し、次にトルエン（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との混合物中に注ぎ、生じた２つの相を分離し、水（２×１００ｍｌ）で有機相を洗浄する。別のフラスコでは、水素化ナトリウム（２．７ｇ）をジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に対して室温でゆっくりと加え、次にトリメチルスルホキソニウムハイドライド（１４．９ｇ）を少しずつ加え、その混合物を、透明な溶液が得られるまで、室温で２時間撹拌する。その溶液を、活性化されたＢＯＣ−フェニルアラニンのトルエン溶液に対して、３℃において、ゆっくりと滴下して加える。添加し終わったら、その反応混合物を約２時間撹拌し、次に、それを水（１０００ｍｌ）の中に注ぐ。そうして得られた混合物を３℃で１５分間撹拌してから、生成した固体を濾過し、洗浄液が中性となるまで、冷水で洗浄する。そうして得られた生成物を真空下で乾燥させると、更に精製しなくても次の反応で用いられるジメチルスルホキソニウム［２−オキソ−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−フェニル］ブチルイリド（収率７０％）が１６ｇ得られる。
【００３５】
実施例９
ジメチルスルホキソニウム［２−ヒドロキシ−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−フェニル］ブチルイリド
水素化ホウ素ナトリウム（３．１ｇ）を、アセトニトリル（８６ｍｌ）及び蟻酸（８．５ｍｌ）中ジメチルスルホキソニウム［２−オキソ−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−フェニル］ブチルイリド（１６ｇ）溶液に対して、３℃において、約４５分間かけて少しずつ加えた。その反応混合物を約１時間撹拌し、その懸濁液をセライトで濾過し、次にアセトニトリル（１４ｍｌ）で洗浄した。還元生成物、すなわちジメチルスルホキソニウム［２−ヒドロキシ−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−フェニル］ブチルイリドを含む溶液は、更に精製することなく、次の反応に直接用いられた。
【００３６】
実施例１０
１−［１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−２−フェニルエチル］オキシラン
実施例９から得られたジメチルスルホキソニウム［２−ヒドロキシ−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−フェニル］ブチルイリド溶液を、塩化メチレン（１７０ｍｌ）中砕かれた水酸化ナトリウム（１０．２ｇ）とテトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド（０．８ｇ）との混合物に対して滴下して加え、温度を４０℃よりも高温に保った。その反応混合物を３０℃から４０℃で３０分間撹拌した。その反応混合物を、２５℃まで冷却し、シリカゲル（３２ｇ）で濾過し、塩化メチレン（８０ｍｌ）で洗浄した。そうして得られた溶液を真空下で濃縮し、得られた固体をイソプロパノール（２４ｍｌ）中に吸収し、形成した固体を濾別する。そのアルコール溶液を真空下で蒸発させて乾燥させ、得られた粗生成物を、シリカゲル（溶出液：塩化メチレン）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製する。精製された生成物をアセトン（１１ｍｌ）中に溶解し、３℃において、水（４４ｍｌ）に対してゆっくりと滴下して加える。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、１−［１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−２−フェニルエチル］オキシランが得られる。

Claims

下式

（式中、Ｒは、アミノ酸のアミノ基の保護基であり；Ｒ’は、直線状又は枝分れＣ_１−Ｃ_１０アルキル基、アリール基（必要な場合は置換される）、アラルキル基（必要な場合は置換される）又は基ＡｒＸ（ＣＨ_２）_ｍ［式中、Ａｒはアリール基（必要な場合は置換される）、Ｘ＝Ｏ，Ｓ，ＮＲ”であり；Ｒ”はＣ_１−Ｃ_５アルキル基又はアリール基であり、ｍは０から５の整数である］である）の化合物を調製する方法であって、
ａ）下式

（式中、Ｒ及びＲ’は上で説明した意味を有する）で表される化合物のカルボキシル基を、カルボキシル基の活性化剤である群で処理することによって活性化させる工程；
ｂ）そうして活性化された化合物を、トリメチルスルホキソニウムイリド又はトリメチルスルホニウムイリドと縮合させる工程；
ｃ）そうして得られたケト−イリドを、ケトン−還元剤と反応させることによって還元する工程；
ｄ）そうして得られた化合物を塩基と反応させることにより環化して、式ＩＶの化合物を生成させる工程
を特徴とする前記方法。
Ｒ’が、ベンジル基であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
Ｒが、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
該活性化工程（ａ）を、１，１−カルボニルジイミダゾール、アルキルクロロホルメート又はハロゲン化アシル、好ましくは塩化アシル若しくはフッ化アシルで処理することによって行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
該活性化工程（ａ）を、トルエン若しくは酢酸エチルのような非プロトン性非極性有機溶媒中で、及び／又は塩化メチレン若しくはクロロホルムのようなハロゲン化有機溶媒中で、及び／又はＴＨＦのような双極性非プロトン性有機溶媒中で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
該活性化工程（ａ）を、−５０℃から該溶媒の還流温度で、好ましくは−１５℃から＋３０℃の温度で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
該縮合工程（ｂ）で用いられる該イリドが、トリメチルスルホキソニウムクロリド及び／若しくはハイドライドのイリド、及び／又はトリメチルスルホニウムクロリド及び／若しくはハイドライドのイリドであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
該縮合工程（ｂ）を、０℃から＋６０℃の温度で、好ましくは室温で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
該還元工程（ｃ）を、メタノールのようなアルコール溶媒中で；アセトニトリル及びＴＨＦのような双極性非プロトン性溶媒中で；塩化メチレンのような塩素化溶媒中で；又はそれらの混合物中で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
該還元工程（ｃ）を、−７８℃から該溶媒の還流温度で、好ましくは−１５℃から＋３０℃の温度で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
該ケトン−還元剤を、水素化物、例えば水素化ホウ素ナトリウムから選択することを特徴とする請求項１に記載の方法。
該水素化物を、蟻酸、酢酸及び塩化アンモニウムのような活性化剤の存在下で用いることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
該環化工程（ｄ）で用いられる塩基を、アルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウムの水酸化物、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、ナトリウム若しくはカリウムのアルコラートから選択することを特徴とする請求項１に記載の方法。
該環化工程（ｄ）を、アセトニトリル、水、アルコール、塩素化溶媒、トルエン又はそれらの混合物中で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
該環化工程（ｄ）を、−５０℃から該溶媒若しくは該溶媒の混合物の還流温度で、好ましくは−２０℃から＋３０℃の温度で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
該環化工程（ｄ）を、相間移動触媒、例えばアンモニウム塩、ホスホニウム塩又はクラウンエーテルの存在下で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
下式

の化合物（式中、Ｒ及びＲ’は上記の意味を有する）から出発して、下式

の化合物を調製するための請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
請求項１から１８に記載の方法を含むアスパルテートプロテアーゼ阻害薬を調製する方法。
下式

（式中、Ｒは、アミノ酸のアミノ基の保護基であり；Ｒ’は、直線状又は枝分れＣ_１−Ｃ_１０アルキル基、アリール基（必要な場合は置換される）、アラルキル基（必要な場合は置換される）又は基ＡｒＸ（ＣＨ_２）_ｍ［式中、Ａｒはアリール基（必要な場合は置換される）、Ｘ＝Ｏ，Ｓ，ＮＲ”であり；Ｒ”はＣ_１−Ｃ_５アルキル基又はアリール基であり、ｍは０から５の整数である］である）の化合物。
Ｒ’がベンジル基であり、Ｒがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であることを特徴とする請求項１９に記載の化合物。