JPWO2019031240A1 - エポキシアルコール化合物の製造方法 - Google Patents

エポキシアルコール化合物の製造方法 Download PDF

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Abstract

工程Ａ：トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と塩基とを溶媒中で反応させ、生じた固体を除去することによりトリメチルオキソスルホニウムイリド溶液またはトリメチルスルホニウムイリド溶液を得る工程；および工程Ｂ：式（Ｉ）（式中、Ａｒは、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒは、水素原子または炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）で表される化合物と工程Ａで得た溶液とを反応させて式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程；により式（ＩＩ）で表される化合物を高収率で得ることができ、式（ＩＩ）で表される化合物は、抗真菌剤の製造中間体として有用な式（Ｖ）で表される化合物に導くことができる。

Description

本発明は、エポキシアルコール化合物の製造方法に関する。
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール等のエポキシアルコール化合物および（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン等のトリアゾール化合物は、例えば抗真菌剤の製造中間体として有用であることが知られている（ＷＯ２００７／０６２５４２、ＵＳ５６２０９９４、ＵＳ５８０７８５４等を参照）。
エポキシアルコール化合物とエポキシトリアゾール化合物の取得方法として、ＵＳ６８８４８９２には、エポキシアルコール化合物である３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールを、２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンを塩基存在下でトリメチルオキソスルホニウム塩と反応させることで取得する方法が記載されており、このエポキシアルコール化合物を経由して、エポキシトリアゾール化合物である２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランの製造方法が記載されている。
しかしながら、上記のエポキシアルコール化合物の製造方法では、望まない構造異性体との異性体混合物として得られる場合がある。そのような異性体混合物から高純度のトリアゾール化合物を製造する方法として、ＷＯ２０１２／０５３６５９には、副生した構造異性体を酸によって分解する方法が記載されているが、反応工程数が増加することに加え、そもそも望まない構造異性体の副生により目的とするエポキシアルコール化合物の収率が低下する。従って、より高い収率でエポキシトリアゾール化合物を製造するためには、望まない構造異性体の副生量を低減することが求められる。
本発明はエポキシアルコール化合物の高収率な製造方法を提供すると共に、さらにエポキシトリアゾール化合物の製造方法をも提供する。
本発明は、以下の通りである。
〔１〕 工程Ａ：トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と塩基とを溶媒中で反応させ、生じた固体を除去することによりトリメチルオキソスルホニウムイリド溶液またはトリメチルスルホニウムイリド溶液を得る工程；および
工程Ｂ：式（Ｉ）
Figure 2019031240
（式中、Ａｒはハロゲン原子およびトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒは水素原子または炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と記す）と工程Ａで得たトリメチルオキソスルホニウムイリド溶液またはトリメチルスルホニウムイリド溶液とを反応させて式（ＩＩ）
Figure 2019031240
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）と記す）を得る工程；
を有する化合物（ＩＩ）の製造方法。
〔２〕 化合物（Ｉ）が式（Ｉａ）
Figure 2019031240
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物であり、化合物（ＩＩ）が式（ＩＩａ）
Figure 2019031240
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物である〔１〕に記載の方法。
〔３〕 Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基または２，５−ジフルオロフェニル基である〔１〕または〔２〕に記載の方法。
〔４〕 Ｒがメチル基である〔３〕に記載の方法。
〔５〕 工程Ａにおいて、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と塩基とを反応させる溶媒が、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエンまたはそれらの混合溶媒である〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の方法。
〔６〕 工程Ａ、工程Ｂおよび
工程Ｃ：化合物（ＩＩ）と１，２，４−トリアゾールとを塩基の存在下で反応させて式（ＩＩＩ）
Figure 2019031240
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）と記す）またはその塩を得る工程；
を有する化合物（ＩＩＩ）またはその塩の製造方法。
〔７〕 化合物（Ｉ）が式（Ｉａ）で表される化合物であり、化合物（ＩＩ）が式（ＩＩａ）で表される化合物であり、化合物（ＩＩＩ）が式（ＩＩＩａ）
Figure 2019031240
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物である〔６〕に記載の方法。
〔８〕 Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基または２，５−ジフルオロフェニル基である〔６〕または〔７〕に記載の方法。
〔９〕 Ｒがメチル基である〔８〕に記載の方法。
〔１０〕 工程Ａにおいて、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と塩基とを反応させる溶媒が、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエンまたはそれらの混合溶媒である〔６〕〜〔９〕のいずれかに記載の方法。
〔１１〕 工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｃおよび
工程Ｄ：化合物（ＩＩＩ）またはその塩の１級または２級水酸基を脱離基に変換し、式（ＩＶ）
Figure 2019031240
（式中、Ｘは脱離基を表し、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ）と記す）またはその塩を得る工程；
を有する化合物（ＩＶ）またはその塩の製造方法。
〔１２〕 化合物（Ｉ）が式（Ｉａ）で表される化合物であり、化合物（ＩＩ）が式（ＩＩａ）で表される化合物であり、化合物（ＩＩＩ）が式（ＩＩＩａ）で表される化合物であり、化合物（ＩＶ）が式（ＩＶａ）
Figure 2019031240
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物である〔１１〕に記載の方法。
〔１３〕 Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基または２，５−ジフルオロフェニル基である〔１１〕または〔１２〕に記載の方法。
〔１４〕 Ｒがメチル基である〔１３〕に記載の方法。
〔１５〕 工程Ａにおいて、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と塩基とを反応させる溶媒が、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエンまたはそれらの混合溶媒である〔１１〕〜〔１４〕のいずれかに記載の方法。
〔１６〕 工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｃ、工程Ｄおよび
工程Ｅ：化合物（ＩＶ）またはその塩と塩基とを反応させて、式（Ｖ）
Figure 2019031240
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物（以下、化合物（Ｖ）と記す）またはその塩を得る工程；
を有する化合物（Ｖ）またはその塩の製造方法。
〔１７〕 化合物（Ｉ）が式（Ｉａ）で表される化合物であり、化合物（ＩＩ）が式（ＩＩａ）で表される化合物であり、化合物（ＩＩＩ）が式（ＩＩＩａ）で表される化合物であり、化合物（ＩＶ）が式（ＩＶａ）で表される化合物であり、化合物（Ｖ）が式（Ｖａ）
Figure 2019031240
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物である〔１６〕に記載の方法。
〔１８〕 Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基または２，５−ジフルオロフェニル基である〔１６〕または〔１７〕に記載の方法。
〔１９〕 Ｒがメチル基である〔１８〕に記載の方法。
〔２０〕 工程Ａにおいて、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と塩基とを反応させる溶媒が、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエンまたはそれらの混合溶媒である〔１６〕〜〔１９〕のいずれかに記載の方法。
〔２１〕 工程Ａ、工程Ｂおよび
工程Ｆ：化合物（ＩＩ）の水酸基を脱離基に変換し、式（ＶＩ）
Figure 2019031240
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物（以下、（ＶＩ）と記す）を得る工程；
を有する化合物（ＶＩ）の製造方法。
〔２２〕 化合物（Ｉ）が式（Ｉａ）で表される化合物であり、化合物（ＩＩ）が式（ＩＩａ）で表される化合物であり、化合物（ＶＩ）が式（ＶＩａ）
Figure 2019031240
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物である〔２１〕に記載の方法。
〔２３〕 Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基からなる群から選ばれる基である〔２１〕または〔２２〕に記載の方法。
〔２４〕 Ｒがメチル基である〔２１〕に記載の方法。
〔２５〕 工程Ａにおいて、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と塩基とを反応させる溶媒が、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエンまたはそれらの混合溶媒である〔２１〕〜〔２４〕のいずれかに記載の方法。
〔２６〕 工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｆおよび
工程Ｇ：化合物（ＶＩ）と１，２，４−トリアゾールとを塩基の存在下で反応させて、化合物（Ｖ）またはその塩を得る工程；
を有する化合物（Ｖ）またはその塩の製造方法。
〔２７〕 化合物（Ｉ）が式（Ｉａ）で表される化合物であり、化合物（ＩＩ）が式（ＩＩａ）で表される化合物であり、化合物（ＶＩ）が式（ＶＩａ）で表される化合物であり、化合物（Ｖ）が式（Ｖａ）で表される化合物である〔２６〕に記載の方法。
〔２８〕 Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基または２，５−ジフルオロフェニル基である〔２６〕または〔２７〕に記載の方法。
〔２９〕 Ｒがメチル基である〔２８〕に記載の方法。
〔３０〕 工程Ａにおいて、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と塩基とを反応させる溶媒が、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエンまたはそれらの混合溶媒である〔２６〕〜〔２９〕のいずれかに記載の方法。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニル基において、ハロゲン原子として好ましいのはフッ素原子である。ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニル基としては、例えば、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ヨードフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基および２，４，６−トリス（トリフルオロメチル）フェニル基が挙げられ、好ましくは２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基が挙げられる。
炭素数１〜１２のアルキル基とは、炭素数が１〜１２の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基およびドデシル基が挙げられ、中でも、炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。
トリメチルオキソスルホニウム塩としては、例えば、塩化トリメチルオキソスルホニウム、臭化トリメチルオキソスルホニウム、ヨウ化トリメチルオキソスルホニウムおよびメチル硫酸トリメチルオキソスルホニウムが挙げられ、入手の容易な点から、臭化トリメチルオキソスルホニウムおよびヨウ化トリメチルオキソスルホニウムが好ましい。
トリメチルスルホニウム塩としては、例えば、塩化トリメチルスルホニウム、臭化トリメチルスルホニウム、ヨウ化トリメチルスルホニウムおよびメチル硫酸トリメチルスルホニウムが挙げられ、入手の容易な点から、臭化トリメチルスルホニウムおよびヨウ化トリメチルスルホニウムが好ましい。
脱離基としては、例えば、−ＯＳＯ2Ｒ1（Ｒ1は、置換されていてもよい炭素数が１〜１２のアルキル基または置換されていてもよいフェニル基を示す。）が挙げられ、好ましくは−ＯＳＯ2ＣＨ3が挙げられる。Ｒ1の置換されていてもよい炭素数が１〜１２のアルキル基における炭素数が１〜１２のアルキル基とは、炭素数が１〜１２の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味する。
Ｒ1の置換されていてもよい炭素数が１〜１２のアルキル基における置換基としては、例えば、ハロゲン原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子が挙げられる。Ｒ1における置換されていてもよい炭素数が１〜１２のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、フルオロメチル基およびトリフルオロメチル基が挙げられ、中でも、メチル基およびトリフルオロメチル基が好ましい。
Ｒ1の置換されていてもよいフェニル基における置換基としては、例えば、炭素数が１〜１２のアルキル基およびハロゲン原子が挙げられ、好ましくはメチル基が挙げられる。Ｒ1における置換されていてもよいフェニル基としては、例えば、フェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−プロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基および４−ブロモフェニル基が挙げられ、好ましくは４−メチルフェニル基が挙げられる。
本発明における化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）および化合物（ＶＩ）において、Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基または２，５−ジフルオロフェニル基であり、Ｒがメチル基であるのが特に好ましい。
本発明における化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）および化合物（ＶＩ）は、一以上の不斉炭素原子を有する場合があり、本発明における化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）および化合物（ＶＩ）としては、任意の光学活性体およびその混合物（例えば、ラセミ体、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物など）を含む。
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）および化合物（ＶＩ）において、それぞれの好ましい立体配置を有する化合物は、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）および式（ＶＩａ）で表される化合物である。
Figure 2019031240
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）および化合物（Ｖ）は、１，２，４−トリアゾール環を有しており、塩の形態であってもよい。化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）および化合物（Ｖ）の塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、フタル酸およびリン酸の付加塩が挙げられる。
本発明の製造方法についてまとめると、以下のスキームになる。
Figure 2019031240
（式中、各記号は前記と同義である。）
１．トリメチルオキソスルホニウムイリド溶液またはトリメチルスルホニウムイリド溶液の製造方法（工程Ａ）
工程Ａでは、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と塩基とを溶媒中で反応させ、生じた固体を除去することによりトリメチルオキソスルホニウムイリド溶液またはトリメチルスルホニウムイリド溶液を得る。
反応は、一般にトリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と塩基とを溶媒中で混合することにより行われる。トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と塩基との混合において、混合順序に特に限定はなく、例えば、溶媒とトリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩との混合物に塩基を添加する方法；および溶媒と塩基との混合物にトリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩を添加する方法により実施できる。
工程Ａで用いる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素化物；ブチルリチウム、メチルリチウム、ヘキシルリチウム等のアルキルアルカリ金属；ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド；およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。
水素化ナトリウムは流動パラフィンなどの鉱油に分散させて滴下してもよい。
工程Ａにおける塩基の使用量は、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩１モルに対して、通常０．２５モル〜１．１モル、好ましくは０．５モル〜１．０モルの割合である。
工程Ａで用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ）、エチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、２−メチルテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性極性溶媒；モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒等、流動パラフィンなどの鉱油およびこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とトルエンとの混合溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合溶媒、トルエンとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合溶媒が挙げられる。
溶媒の使用量は、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩１ｋｇに対して、通常０．５Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは１Ｌ〜３０Ｌ、さらに好ましくは２Ｌ〜２５Ｌの割合である。
工程Ａにおける反応は、通常−１０℃〜１００℃、好ましくは−５℃〜８０℃、さらに好ましくは０℃〜６０℃で、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜８時間行う。
トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と塩基とを溶媒中で反応させ、生じた固体を除去することは、例えば、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と塩基とを溶媒中で反応させた後、生じた固体を濾過により除去するか、あるいは上澄み部分を分取する方法により行われる。
トリメチルオキソスルホニウムイリドまたはトリメチルスルホニウムイリドの収率を向上させるため、除去後、除去した固体を溶媒により洗浄し、得られた洗浄液と先に得られた濾液とを合わせてもよい。洗浄を行う場合、洗浄に使用する溶媒は、工程Ａの反応にて使用された溶媒が好ましい。洗浄に使用する溶媒の量は、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩１ｋｇに対して、通常０．５Ｌ〜１０Ｌの割合である。
トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と塩基とを溶媒中で反応させ、生じた固体を除去することにより得られたトリメチルオキソスルホニウムイリドまたはトリメチルスルホニウムイリドを含む溶液を工程Ｂで用いることにより、工程Ｂの反応において、化合物（ＩＩ）の構造異性体である式（ＶＩＩ）
Figure 2019031240
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩ）と記す）の副生を抑えることができる。
２．化合物（ＩＩ）の製造方法（工程Ｂ）
工程Ｂでは、化合物（Ｉ）と工程Ａで得たトリメチルオキソスルホニウムイリド溶液またはトリメチルスルホニウムイリド溶液とを反応させて化合物（ＩＩ）を得る。
反応は、一般に化合物（Ｉ）と工程Ａで得られたトリメチルオキソスルホニウムイリド溶液またはトリメチルスルホニウムイリド溶液とを混合することにより行われる。具体的には、化合物（Ｉ）に工程Ａで得られたトリメチルオキソスルホニウムイリド溶液またはトリメチルスルホニウムイリド溶液を添加する方法；および得られたトリメチルオキソスルホニウムイリド溶液またはトリメチルスルホニウムイリド溶液に化合物（Ｉ）を添加する方法が挙げられ、得られたトリメチルオキソスルホニウムイリド溶液またはトリメチルスルホニウムイリド溶液に化合物（Ｉ）を添加する方法が好ましい。
化合物（Ｉ）は、通常溶媒と混合した溶液として用いられる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ）、エチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、２−メチルテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、ニトロベンゼン、二硫化炭素、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性極性溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、２−クロロ−ｍ−キシレン、２−クロロ−ｐ−キシレン、４−クロロ−ｏ−キシレン、２，３−ジクロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、２，５−ジクロロトルエン、２，６−ジクロロトルエン、３，４−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはトルエンが挙げられる。
また、工程Ａで得たトリメチルオキソスルホニウムイリド溶液またはトリメチルスルホニウムイリド溶液は、さらに溶媒と混合した溶液として用いてもよい。その溶媒の例は、前記の化合物（Ｉ）について記載したものと同じである。
工程Ｂにおける溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）１ｋｇに対して、通常０．５Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは１Ｌ〜３０Ｌ、さらに好ましくは２Ｌ〜２５Ｌの割合である。
工程Ｂにおけるトリメチルオキソスルホニウムイリド溶液またはトリメチルスルホニウムイリド溶液の使用量は、該溶液が含有するトリメチルオキソスルホニウムイリドまたはトリメチルスルホニウムイリドの量を基準として、化合物（Ｉ）１モルに対して、通常０．８モル〜５．０モル、好ましくは１．０モル〜３．０モル、さらに好ましくは１．０モル〜２．０モルの割合である。
トリメチルオキソスルホニウムイリドまたはトリメチルスルホニウムイリドを含む溶液中のトリメチルオキソスルホニウムイリドまたはトリメチルスルホニウムイリドの濃度は、常法で容易に決定でき、例えばＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐ４３３６に記載の方法を参考にすることができる。
工程Ｂにおける反応は、通常−４０℃〜１２０℃、好ましくは−２０℃〜６０℃、さらに好ましくは−１０℃〜４０℃で、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜８時間行う。
工程Ｂで得られる化合物（ＩＩ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水と混合し、分液後、有機層を酸性水溶液および／または塩基性水溶液により洗浄し、乾燥、減圧濃縮することによって、化合物（ＩＩ）を単離することができる。
単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィに付して精製することもできる。また化合物（ＩＩ）は、精製することなしに工程Ｃ又は工程Ｆに供することもできる。
化合物（Ｉ）は、ＵＳ６８８４８９２等に記載の方法により製造することができる。
工程Ｂにおいて、化合物（Ｉ）の光学活性体を用いることにより、化合物（ＩＩ）の光学活性体を得ることができる。例えば、工程Ｂにおいて式（Ｉａ）で表される化合物を用いることにより、式（ＩＩａ）で表される化合物を得ることができる。
３．化合物（ＩＩＩ）またはその塩の製造方法（工程Ｃ）
工程Ｃでは、化合物（ＩＩ）と１，２，４−トリアゾールとを塩基の存在下で反応させて、化合物（ＩＩＩ）を得る。
反応は、通常、溶媒中、化合物（ＩＩ）と１，２，４−トリアゾールとを塩基の存在下で混合することにより行われる。化合物（ＩＩ）と１，２，４−トリアゾールとの塩基の存在下での混合において、試薬の混合順序に特に限定はなく、例えば、化合物（ＩＩ）に、溶媒、塩基および１，２，４−トリアゾールを添加する方法；溶媒、１，２，４−トリアゾールおよび塩基を混合した後、化合物（ＩＩ）を添加する方法；溶媒および１，２，４−トリアゾールの混合物に塩基を添加して反応させた溶液を、溶媒および化合物（ＩＩ）の混合物に添加する方法により実施できる。
工程Ｃで用いる塩基としては、特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素化物；ブチルリチウム、メチルリチウム、ヘキシルリチウム等のアルキルアルカリ金属；ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］−オクタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の３級アミンが挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムが挙げられる。水素化ナトリウムは流動パラフィンなどの鉱油に分散させて滴下してもよい。
工程Ｃにおける１，２，４−トリアゾールの使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．８モル〜５．０モル、好ましくは１．０モル〜３．０モル、さらに好ましくは１．１モル〜２．０モルの割合である。
工程Ｃにおける塩基の使用量は、１，２，４−トリアゾール１モルに対して、通常０．０５モル〜１．３モル、好ましくは０．１モル〜１．１モル、さらに好ましくは０．１５モル〜１．０モルの割合である。
反応を促進するために、例えば、臭化オクタデシルトリメチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム等のテトラアルキルアンモニウム塩；臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等のトリアルキルベンジルアンモニウム塩等の相間移動触媒を添加してもよい。
工程Ｃで用いる溶媒としては、反応に不活性なものであればよく、例えば、ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ）、エチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、２−メチルテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＮＭＰ、ＤＭＩ、ＨＭＰＡ、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、アセトン、シクロヘキサノン、３−ペンタノン、ニトロベンゼン、二硫化炭素、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性極性溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、２−クロロ−ｍ−キシレン、２−クロロ−ｐ−キシレン、４−クロロ−ｏ−キシレン、２，３−ジクロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、２，５−ジクロロトルエン、２，６−ジクロロトルエン、３，４−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、メチルエチルケトンが挙げられる。
溶媒の使用量は、化合物（ＩＩ）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは１．５Ｌ〜３０Ｌ、さらに好ましくは２Ｌ〜２０Ｌの割合である。
工程Ｃにおける反応は、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃、さらに好ましくは２０℃〜９０℃で、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１０時間行う。
工程Ｃで得られる化合物（ＩＩＩ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水と混合し、分液後、有機層を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、化合物（ＩＩＩ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィに付して精製することもできる。
得られた化合物（ＩＩＩ）に、酸を添加することにより、化合物（ＩＩＩ）の塩を得ることもできる。添加する酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、フタル酸およびリン酸が挙げられる。酸の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常１モル〜５モルの割合である。
また、化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、精製することなしに工程Ｄに供することもできる。
工程Ｃで用いられる化合物（ＩＩ）は、例えば、工程Ｂで得られたものを用いることができる。工程Ｃにおいて、化合物（ＩＩ）の光学活性体を用いることにより、化合物（ＩＩＩ）の光学活性体または化合物（ＩＩＩ）の光学活性体の塩を得ることができる。例えば、工程Ｃにおいて式（ＩＩａ）で表される化合物を用いることにより、式（ＩＩＩａ）で表される化合物を得ることができる。
４．化合物（ＩＶ）またはその塩の製造方法（工程Ｄ）
工程Ｄでは、化合物（ＩＩＩ）またはその塩の１級または２級水酸基を脱離基に変換し、化合物（ＩＶ）を得る。脱離基としては、例えばスルホニルオキシ基（−ＯＳＯ2Ｒ1）が挙げられ、好ましくは−ＯＳＯ2ＣＨ3が挙げられる。
工程Ｄは、具体的には、化合物（ＩＩＩ）またはその塩の１級または２級水酸基をスルホニルオキシ基（−ＯＳＯ2Ｒ1）に変換することによって実施することができる。ここで、Ｒ1は前記と同義である。
工程Ｄにおいて、化合物（ＩＩＩ）またはその塩の１級または２級水酸基をスルホニルオキシ基に変換する方法としては、例えば、溶媒中、塩基の存在下で化合物（ＩＩＩ）またはその塩と式（ＸＩ）
ＹＳＯ2Ｒ1 （ＸＩ）
（式中、Ｙは、塩素原子または臭素原子を示し、Ｒ1は前記と同義である。）
で表されるスルホン酸ハライド（以下、スルホン酸ハライド（ＸＩ）と記す）または式（ＸＩＩ）
Ｏ（ＳＯ2Ｒ1）2 （ＸＩＩ）
（式中、Ｒ1は前記と同義である。）
で表されるスルホン酸無水物（以下、スルホン酸無水物（ＸＩＩ）と記す）とを反応させる方法が挙げられる。反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下で化合物（ＩＩＩ）またはその塩とスルホン酸ハライド（ＸＩ）またはスルホン酸無水物（ＸＩＩ）とを混合することにより行われる。塩基の存在下での化合物（ＩＩＩ）またはその塩とスルホン酸ハライド（ＸＩ）またはスルホン酸無水物（ＸＩＩ）との混合において、試薬の混合順序に特に限定はない。塩基の存在下での化合物（ＩＩＩ）またはその塩とスルホン酸ハライド（ＸＩ）またはスルホン酸無水物（ＸＩＩ）との混合は、例えば、溶媒中、化合物（ＩＩＩ）またはその塩と塩基とを混合した後、スルホン酸ハライド（ＸＩ）またはスルホン酸無水物（ＸＩＩ）を添加する；溶媒、化合物（ＩＩＩ）またはその塩とスルホン酸ハライド（ＸＩ）またはスルホン酸無水物（ＸＩＩ）とを混合した後、塩基を添加する、方法により実施できるが、溶媒中、化合物（ＩＩＩ）またはその塩と塩基とを混合した後、スルホン酸ハライド（ＸＩ）またはスルホン酸無水物（ＸＩＩ）を添加する方法が、３級の水酸基がスルホニルオキシ基に変換される副反応を抑制できることから望ましい。
工程Ｄにおけるスルホン酸ハライド（ＸＩ）またはスルホン酸無水物（ＸＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）またはその塩１モルに対して、通常０．８モル〜５．０モル、好ましくは１．０モル〜３．０モル、さらに好ましくは１．０モル〜２．０モルの割合である。
工程Ｄで用いる塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の脂肪族第３級アミン；ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、コリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の芳香族アミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；アンバーライトＩＲＡ−６７、アンバーライトＩＲＡ−９００等の塩基性イオン交換樹脂が挙げられ、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウムが好ましく、特に、トリエチルアミンが好ましい。
工程Ｄにおける塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ）を用いる場合、スルホン酸ハライド（ＸＩ）またはスルホン酸無水物（ＸＩＩ）１モルに対して、通常０．８モル〜３．０モル、好ましくは１．０モル〜２．０モル、さらに好ましくは１．０モル〜１．５モルの割合であり、化合物（ＩＩＩ）の塩を用いる場合、スルホン酸ハライド（ＸＩ）またはスルホン酸無水物（ＸＩＩ）１モルに対して、通常１．８モル〜８．０モル、好ましくは２．０モル〜５．０モル、さらに好ましくは２．０モル〜２．５モルの割合である。
工程Ｄで用いる溶媒としては、当該反応に不活性なものであればよく、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、２−クロロ−ｍ−キシレン、２−クロロ−ｐ−キシレン、４−クロロ−ｏ−キシレン、２，３−ジクロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、２，５−ジクロロトルエン、２，６−ジクロロトルエン、３，４−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン、ニトロベンゼン、二硫化炭素、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはトルエンが挙げられる。
溶媒の使用量は、化合物（ＩＩＩ）またはその塩１ｋｇに対して、通常０．５Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは１Ｌ〜３０Ｌ、さらに好ましくは２Ｌ〜２５Ｌの割合である。
工程Ｄにおける反応は、通常−３０℃〜８０℃、好ましくは−１０℃〜６０℃、さらに好ましくは−５℃〜３０℃で、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１０時間行う。
工程Ｄで得られる化合物（ＩＶ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水にあけ、分液後、有機層を洗浄、乾燥、減圧濃縮などすることによって、化合物（ＩＶ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィに付して精製することもできる。
工程Ｄで得られる化合物（ＩＶ）に、酸を添加することにより、化合物（ＩＶ）の塩を得ることもできる。添加する酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、フタル酸およびリン酸が挙げられる。酸の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、通常１モル〜５モルの割合である。
また、化合物（ＩＶ）またはその塩は、精製することなしに工程Ｅに供することもできる。
工程Ｄで用いられる化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、例えば、工程Ｃで得られたものを用いることができる。工程Ｄにおいて、化合物（ＩＩＩ）の光学活性体またはその塩を用いることにより、化合物（ＩＶ）の光学活性体またはその塩を得ることができる。例えば、工程Ｄにおいて式（ＩＩＩａ）で表される化合物を用いることにより、式（ＩＶａ）で表される化合物を得ることができる。
５.化合物（Ｖ）またはその塩の製造方法（工程Ｅ）
工程Ｅでは、化合物（ＩＶ）またはその塩と塩基とを反応させて、化合物（Ｖ）を得る。
反応は、通常、溶媒中、化合物（ＩＶ）またはその塩と塩基とを混合することにより実施できる。化合物（ＩＶ）またはその塩と塩基との混合において、試薬の添加順序に特に限定はない。化合物（ＩＶ）またはその塩と塩基との混合は、例えば、溶媒と塩基との混合物に化合物（ＩＶ）またはその塩を添加する；溶媒と化合物（ＩＶ）またはその塩との混合物に塩基を添加する、方法により実施できる。溶媒と塩基との混合物を、溶媒と化合物（ＩＶ）またはその塩との混合物に加えてもよい。
工程Ｅで用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素化物；ブチルリチウム、メチルリチウム、ヘキシルリチウム等のアルキルアルカリ金属；ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；およびトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の脂肪族第３級アミンが挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムおよびトリエチルアミンが挙げられる。水酸化ナトリウムは水に溶解させて使用してもよい。
工程Ｅにおける塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）を用いる場合、化合物（ＩＶ）１モルに対して、通常０．８モル〜１５モル、好ましくは１．５モル〜１０モル、さらに好ましくは２モル〜５モルの割合であり、化合物（ＩＶ）の塩を用いる場合、化合物（ＩＶ）の塩１モルに対して、通常１．８モル〜２０モル、好ましくは２．５モル〜１３モル、さらに好ましくは３モル〜６モルの割合である。
反応を促進するために、臭化オクタデシルトリメチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム等のテトラアルキルアンモニウム塩；臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等のトリアルキルベンジルアンモニウム塩等の相間移動触媒を添加してもよい。
工程Ｅで用いる溶媒としては、当該反応に不活性なものであればよく、例えば、ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ）、エチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、２−メチルテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＮＭＰ、ＤＭＩ、ＨＭＰＡ、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、アセトン、シクロヘキサノン、３−ペンタノン、ニトロベンゼン、二硫化炭素、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性極性溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、２−クロロ−ｍ−キシレン、２−クロロ−ｐ−キシレン、４−クロロ−ｏ−キシレン、２，３−ジクロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、２，５−ジクロロトルエン、２，６−ジクロロトルエン、３，４−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられる。
溶媒の使用量は、化合物（ＩＶ）またはその塩１ｋｇに対して、通常０．５Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは０．７５Ｌ〜３０Ｌ、さらに好ましくは１Ｌ〜２５Ｌの割合である。
工程Ｅにおける反応は、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃、さらに好ましくは１０℃〜７０℃で、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１０時間行う。
工程Ｅで得られる化合物（Ｖ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水と混合し、分液後、有機層を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、化合物（Ｖ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィや再結晶に付して精製することもできる。
工程Ｅで得られる化合物（Ｖ）に、酸を添加することにより、化合物（Ｖ）の塩を得ることもできる。添加する酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、フタル酸およびリン酸が挙げられる。酸の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常１モル〜５モルの割合である。
また、化合物（Ｖ）またはその塩は、精製することなしに、目的とする抗真菌剤へと誘導する反応等に供することもできる。
工程Ｅで用いられる化合物（ＩＶ）またはその塩は、例えば、工程Ｄで得られたものを用いることができる。工程Ｅにおいて、化合物（ＩＶ）の光学活性体またはその塩を用いることにより、化合物（Ｖ）の光学活性体またはその塩を得ることができる。例えば、工程Ｅにおいて式（ＩＶａ）で表される化合物を用いることにより、式（Ｖａ）で表される化合物を得ることができる。
６．化合物（ＶＩ）の製造方法（工程Ｆ）
工程Ｆでは、化合物（ＩＩ）の水酸基を脱離基に変換し、化合物（ＶＩ）を得る。脱離基としては、例えばスルホニルオキシ基（−ＯＳＯ2Ｒ1）が挙げられ、好ましくは−ＯＳＯ2ＣＨ3が挙げられる。
工程Ｆは、具体的には、化合物（ＩＩ）の水酸基をスルホニルオキシ基（−ＯＳＯ2Ｒ1）に変換することによって実施することができる。ここで、Ｒ1は前記と同義である。
工程Ｆにおいて、化合物（ＩＩ）の水酸基をスルホニルオキシ基に変換する方法としては、例えば、溶媒中、塩基の存在下で化合物（ＩＩ）をスルホン酸ハライド（ＸＩ）またはスルホン酸無水物（ＸＩＩ）とを反応させる方法が挙げられる。反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下で化合物（ＩＩ）とスルホン酸ハライド（ＸＩ）またはスルホン酸無水物（ＸＩＩ）とを混合することにより行われる。塩基の存在下での化合物（ＩＩ）とスルホン酸ハライド（ＸＩ）またはスルホン酸無水物（ＸＩＩ）との混合において、試薬の添加順序に特に限定はない。塩基の存在下での化合物（ＩＩ）とスルホン酸ハライド（ＸＩ）またはスルホン酸無水物（ＸＩＩ）との混合は、例えば、溶媒中、化合物（ＩＩ）および塩基を混合した後、スルホン酸ハライド（ＸＩ）またはスルホン酸無水物（ＸＩＩ）を添加する方法；溶媒、化合物（ＩＩ）およびスルホン酸ハライド（ＸＩ）またはスルホン酸無水物（ＸＩＩ）を混合した後、塩基を添加する方法により実施できる。
工程Ｆにおけるスルホン酸ハライド等の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．８モル〜３．０モル、好ましくは１．０モル〜２．０モル、さらに好ましくは１．０モル〜１．５モルの割合である。
工程Ｆで用いる塩基としては、例えば、脂肪族第３級アミン、芳香族アミン、アルカリ金属炭酸塩、塩基性イオン交換樹脂が挙げられ、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウムが好ましく、特に、トリエチルアミンが好ましい。
工程Ｆにおける塩基の使用量は、スルホン酸ハライド（ＸＩ）またはスルホン酸無水物（ＸＩＩ）１モルに対して、通常０．８モル〜３．０モル、好ましくは１．０モル〜２．０モル、さらに好ましくは１．０モル〜１．５モルの割合である。
工程Ｆで用いる溶媒としては、当該反応に不活性なものであればよく、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、２−クロロ−ｍ−キシレン、２−クロロ−ｐ−キシレン、４−クロロ−ｏ−キシレン、２，３−ジクロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、２，５−ジクロロトルエン、２，６−ジクロロトルエン、３，４−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン、ニトロベンゼン、二硫化炭素、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはトルエンが挙げられる。
溶媒の使用量は、化合物（ＩＩ）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは４Ｌ〜３０Ｌ、さらに好ましくは５Ｌ〜２５Ｌの割合である。
工程Ｆにおける反応は、通常−３０℃〜８０℃、好ましくは−１０℃〜６０℃、さらに好ましくは−５℃〜３０℃で、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１０時間行う。
工程Ｆで得られる化合物（ＶＩ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水と混合し、分液後、有機層を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、化合物（ＶＩ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィに付して精製することもできる。また、化合物（ＶＩ）は、精製することなしに工程Ｇに供することもできる。
工程Ｆで用いられる化合物（ＩＩ）は、例えば、工程Ｂで得られたものを用いることができる。工程Ｆにおいて、化合物（ＩＩ）の光学活性体を用いることにより、化合物（ＶＩ）の光学活性体を得ることができる。例えば、工程Ｆにおいて式（ＩＩａ）で表される化合物を用いることにより、式（ＶＩａ）で表される化合物を得ることができる。
７．化合物（Ｖ）またはその塩の製造方法（工程Ｇ）
工程Ｇでは、化合物（ＶＩ）と１，２，４−トリアゾールとを塩基の存在下で反応させて、化合物（Ｖ）を得る。
反応は、通常、溶媒中、化合物（ＶＩ）と１，２，４−トリアゾールとを塩基の存在下で混合することにより行われる。化合物（ＶＩ）と１，２，４−トリアゾールとの塩基の存在下での混合において、試薬の添加順序に特に限定はない。化合物（ＶＩ）と１，２，４−トリアゾールとの塩基の存在下での混合は、例えば、溶媒、１，２，４−トリアゾールおよび塩基を混合した後、化合物（ＶＩ）を添加する方法；溶媒および１，２，４−トリアゾールの混合物に塩基を添加して反応させた溶液を、溶媒および化合物（ＶＩ）の混合物に添加する方法により実施できる。
工程Ｇにおける１，２，４−トリアゾールの使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常０．８モル〜５．０モル、好ましくは１．０モル〜３．０モル、さらに好ましくは１．１モル〜２．０モルの割合である。
工程Ｇで用いる塩基としては、特に限定はなく、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物、アルキルアルカリ金属、アルカリ金属アミドおよびアルカリ金属アルコキシドが挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム、炭酸カリウムおよびナトリウムメトキシドが挙げられる。水素化ナトリウムは流動パラフィンなどの鉱油に分散させて滴下してもよい。
工程Ｇにおける塩基の使用量は、１，２，４−トリアゾール１モルに対して、通常０．３モル〜１．３モル、好ましくは０．５モル〜１．１モル、さらに好ましくは０．８モル〜１．０モルの割合である。
反応を促進するために、臭化オクタデシルトリメチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム等のテトラアルキルアンモニウム塩；臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等のトリアルキルベンジルアンモニウム塩等の相間移動触媒を添加してもよい。
工程Ｇで用いる溶媒としては、当該反応に不活性なものであればよく、例えば、ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ）、エチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、２−メチルテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＮＭＰ、ＤＭＩ、ＨＭＰＡ、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、アセトン、シクロヘキサノン、３−ペンタノン、ニトロべンゼン、二硫化炭素、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性極性溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロべンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、２−クロロ−ｍ−キシレン、２−クロロ−ｐ−キシレン、４−クロロ−ｏ−キシレン、２，３−ジクロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、２，５−ジクロロトルエン、２，６−ジクロロトルエン、３，４−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはＤＭＦが挙げられる。
溶媒の使用量は、化合物（ＶＩ）１ｋｇに対して、通常０．５Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは０．７５Ｌ〜３０Ｌ、さらに好ましくは１Ｌ〜２５Ｌの割合である。
工程Ｇにおける反応は、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃、さらに好ましくは２０℃〜９０℃で、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１０時間行う。
工程Ｇで得られる化合物（Ｖ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水と混合し、分液後、有機層を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、化合物（Ｖ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィや再結晶に付して精製することもできる。
工程Ｇで得られる化合物（Ｖ）に酸を添加することにより、化合物（Ｖ）の塩を得ることもできる。添加する酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、フタル酸およびリン酸が挙げられる。酸の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常１モル〜５モルの割合である。
また、化合物（Ｖ）またはその塩は、精製することなしに、目的とする抗真菌剤へと誘導する反応等に供することもできる。
工程Ｇで用いられる化合物（ＶＩ）は、例えば、工程Ｆで得られたものを用いることができる。工程Ｇにおいて、化合物（ＶＩ）の光学活性体を用いることにより、化合物（Ｖ）の光学活性体またはその塩を得ることができる。例えば、工程Ｇにおいて式（ＶＩａ）で表される化合物を用いることにより、式（Ｖａ）で表される化合物を得ることができる。
化合物（Ｖ）は、公知の方法に従って、抗真菌剤として有用なトリアゾール化合物に誘導することができる。その際、例えば特開平４−３５６４７１号公報、ＵＳ−５１７７０９４等を参考にすることができる。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
以下の実施例において、得られた化合物（ＩＩ）は、下記の条件に従って分析を行い、絶対検量線法でその含有量を求めた。
＜高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析条件＞
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ，４．６ｍｍφ×１００ｍｍ，Ｓ−３μｍ，１２ｎｍ
移動相：Ａ液 蒸留水またはイオン交換水
Ｂ液 アセトニトリル／２−プロパノール＝９５／５ （ｖ／ｖ）
グラジエント条件：
［表１］
Figure 2019031240
流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
検出波長：２５４ｎｍ
試料希釈液：アセトニトリル／２−プロパノール＝１／１ （ｖ／ｖ）
注入量：１５μＬ
保持時間：
［表２］
Figure 2019031240
＜実施例１＞
工程Ａ
トリメチルオキソスルホニウムブロミド１２４．４６ｇ、ＴＨＦ３０４．４４ｇおよび流動パラフィン５４．７９ｇを混合し、約５０℃に昇温した後、水素化ナトリウム２４．７６ｇ（約６０％ミネラルオイルディスパージョン）を少しずつ添加し、水素の発泡がおさまるまで保温・撹拌した。得られたスラリーから固形物を濾別し、濾過物をＴＨＦ１９４．８４ｇで洗浄して、トリメチルオキソスルホニウムイリドのＴＨＦ溶液５６８．２６ｇを得た。
工程Ｂ
工程Ａで得られたトリメチルオキソスルホニウムイリドのＴＨＦ溶液５２７．６５ｇとトルエン２５９．９４ｇとを混合し、０℃へ冷却した。得られた混合物に（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノン１２８．２９ｇ（０．５３７ｍｏｌ、含量：７８．０％）とトルエン６９．５２ｇとの混合物を５時間かけて滴下し、さらにトルエン１７．４０ｇで器具付着分を洗い込んだ。ＨＰＬＣ分析を行ったところ、得られた反応混合物中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール重量は９４．５２ｇ（０．４７２ｍｏｌ、収率：８７．９％）であった。また、構造異性体である１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチル−２−オキシラニル）メタノールと（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールの比は５．０５：９４．９５であった。得られた混合物に、クエン酸一水和物２２．５８ｇを水２００．００ｇに溶解して調製した混合物とトルエン４３．３０ｇとを別々に０℃で滴下し、２５℃まで昇温し、撹拌した後、分液した。次いで、炭酸水素ナトリウム２．２６ｇを水１００．００ｇに溶解して調製した弱アルカリ水溶液および水１００．００ｇによる有機層の洗浄を行い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールのＴＨＦ−トルエン溶液９４２．６９ｇを得た。ＨＰＬＣ分析を行ったところ、この溶液中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール重量は９１．７５ｇ（０．４５８ｍｏｌ、収率：８５．３％）であった。また、構造異性体である１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチル−２−オキシラニル）メタノールと（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールの比は５．３３：９４．６７であった。
＜実施例２＞
工程Ａ
トリメチルオキソスルホニウムブロミド１２４．４６ｇ、ＴＨＦ３０４．４４ｇおよび流動パラフィン５４．７９ｇを混合し、約５０℃に昇温した後、水素化ナトリウム２４．７６ｇ（約６０％ミネラルオイルディスパージョン）を少しずつ添加し、水素の発泡がおさまるまで保温・撹拌した。得られたスラリーから固形物を濾別し、濾過物をＴＨＦ１９４．８４ｇで洗浄して、トリメチルオキソスルホニウムイリドのＴＨＦ溶液５５９．８６ｇを得た。
工程Ｂ
工程Ａで得られたトリメチルオキソスルホニウムイリドのＴＨＦ溶液８９．６９ｇとトルエン４８．７１ｇとを混合し、０℃へ冷却した。得られた混合物に（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノン２１．８７ｇ（０．０９４０ｍｏｌ、含量：８０．０％）とトルエン１２．１２ｇとの混合物を５時間かけて滴下し、さらにトルエン３．０３ｇで器具付着分を洗い込んだ。ＨＰＬＣ分析を行ったところ、得られた反応混合物中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール重量は１５．５９ｇ（０．０７７９ｍｏｌ、収率：８２．８％）であった。また、構造異性体である１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチル−２−オキシラニル）メタノールと（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールの比は１．９２：９８．０８であった。得られた混合物に、クエン酸一水和物８．３０ｇを水１５３．１３ｇに溶解して調製した混合物とトルエン７．５８ｇとを別々に０℃で滴下し、２５℃まで昇温し、撹拌した後、分液した。得られた水層をさらにトルエン６２．１４ｇで抽出し、得られた有機層を合わせた。次いで、炭酸水素ナトリウム０．３９ｇを水７１．７５ｇに溶解して調製した弱アルカリ水溶液による有機層の洗浄を行い、さらに水７１．７５ｇによる有機層の洗浄を２回行い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールのＴＨＦ−トルエン溶液２２８．７５ｇを得た。ＨＰＬＣ分析を行ったところ、この溶液中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール重量は１５．２６ｇ（０．０７６２ｍｏｌ、収率：８１．１％）であった。また、構造異性体である１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチル−２−オキシラニル）メタノールと（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールの比は１．３２：９８．６８であった。
＜実施例３＞
工程Ａ
トリメチルオキソスルホニウムヨージド２７．１９ｇ、トルエン３０．００ｇ、ＤＭＳＯ３０．００ｇおよび流動パラフィン９．２０ｇを混合し、５℃に冷却した後、水素化ナトリウム４．２７ｇ（約６０％ミネラルオイルディスパージョン）を少しずつ添加し、水素の発泡がおさまるまで保温・撹拌した。得られたスラリーにトルエン３０．００ｇを滴下し、保温した後、固形物を濾別し、濾過物をトルエン２０．００ｇで洗浄して、トリメチルオキソスルホニウムイリドのトルエン−ＤＭＳＯ溶液８４．２５ｇを得た。
工程Ｂ
工程Ａで得られたトリメチルオキソスルホニウムイリドのトルエン−ＤＭＳＯ溶液３７．１６ｇとＤＭＳＯ５．００ｇとを混合し、０℃へ冷却した。得られた混合物に（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノン６．０１ｇ（０．０２６９ｍｏｌ、含量：８２．３％）、トルエン２．００ｇおよびＤＭＳＯ４．５０ｇの混合物を約１６時間かけて滴下し、さらに器具付着分をトルエン０．５０ｇとＤＭＳＯ０．５０ｇとの混合液で洗い込んだ。ＨＰＬＣ分析を行ったところ、得られた反応混合物中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール重量は４．０４ｇ（０．０２０２ｍｏｌ、収率：７５．２％）であった。また、構造異性体である１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチル−２−オキシラニル）メタノールと（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールの比は４．３９：９５．６１であった。得られた混合物に、クエン酸一水和物１．１３ｇを水２２．５０ｇに溶解して調製した混合物を滴下し、２５℃まで昇温し、撹拌した後、分液した。得られた水層をさらにトルエン１０．００ｇ、次いでトルエン５．００ｇで抽出し、得られた有機層を合わせた。次いで、炭酸水素ナトリウム０．１１ｇを水１５．００ｇに溶解して調製した弱アルカリ水溶液および水１５．００ｇによる有機層の洗浄を行い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールのトルエン溶液５２．７４ｇを得た。ＨＰＬＣ分析を行ったところ、この溶液中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール重量は３．７８ｇ（０．０１８９ｍｏｌ、収率：７０．３％）であった。また、構造異性体である１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチル−２−オキシラニル）メタノールと（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールの比は４．３４：９５．６６であった。
＜実施例４＞
工程Ａ
トリメチルオキソスルホニウムクロリド２．４３ｇ、ＴＨＦ８．００ｇおよび水素化ナトリウム０．６５ｇ（約６０％ミネラルオイルディスパージョン）を混合し、約５０℃に昇温した後、水素の発泡がおさまるまで保温・撹拌した。得られたスラリーから固形物を濾別し、濾過物をＴＨＦ５．１２ｇで洗浄して、トリメチルオキソスルホニウムイリドのＴＨＦ溶液１２．３５ｇを得た。
工程Ｂ
工程Ａで得られたトリメチルオキソスルホニウムイリドのＴＨＦ溶液４．２３ｇとトルエン２．６０ｇとを混合し、０℃へ冷却した。得られた混合物に（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノン１．２０ｇ（０．００５３７ｍｏｌ、含量：８３．２％）とトルエン０．６９ｇとの混合物を５時間かけて滴下し、さらにトルエン０．１７ｇで器具付着分を洗い込んだ。ＨＰＬＣ分析を行ったところ、得られた反応混合物中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール重量は０．９５９ｇ（０．００４７９ｍｏｌ、収率：８９．２％）であった。また、構造異性体である１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチル−２−オキシラニル）メタノールと（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールの比は２．９５：９７．０５であった。得られた混合物に、クエン酸一水和物０．２３ｇを水４．００ｇに溶解して調製した混合物とトルエン４．００ｇとを別々に０℃で滴下し、２５℃まで昇温し、撹拌した後、分液した。次いで、炭酸水素ナトリウム０．０２ｇを水２．００ｇに溶解して調製した弱アルカリ水溶液による有機層の洗浄、さらに水２．００ｇによる有機層の洗浄を行い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールのＴＨＦ−トルエン溶液１０．９１ｇを得た。ＨＰＬＣ分析を行ったところ、この溶液中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール重量は０．８８８ｇ（０．００４４４ｍｏｌ、収率：８２．６％）であった。また、構造異性体である１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチル−２−オキシラニル）メタノールと（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールの比は３．００：９７．００であった。
＜参考例１＞
参考までに、固体を除去する操作を含まない場合の実験を以下の方法で行った。
ＤＭＳＯ４０．５９ｇとＴＨＦ１３．８２ｇとの混合物にトリメチルオキソスルホニウムヨージド９．５０ｇおよび流動パラフィン２．７６ｇを添加し、８℃まで冷却した後、水素化ナトリウム１．３７ｇ（約６０％ミネラルオイルディスパージョン）を少しずつ添加した。水素の発生が止まった後、この混合物を３℃まで冷却し、（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパノン６．００ｇ（０．０３２２ｍｏｌ、含量：８３．１％）とＤＭＳＯ１７．０９ｇとの混合物を３℃でゆっくりと滴下した。ＨＰＬＣ分析を行ったところ、構造異性体である１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メチル−２−オキシラニル）メタノールと（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールの比は１１．７５：８８．２５であった。
＜実施例５＞
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールのＴＨＦ−トルエン溶液５１３．７２ｇ（０．２５０ｍｏｌ、含量：９．７％）を減圧下で濃縮し、油状物１２４．１９ｇを得た。得られた油状物に、メチルエチルケトン１５０．００ｇ、炭酸カリウム１０．３６ｇおよび１，２，４−トリアゾール２５．８８ｇを加え、６５℃で８時間保温した。室温まで冷却し、水５０．００ｇを加えて撹拌した後、静置した。有機層を分取し、２０％並塩水７５．００ｇとトルエン７５．００ｇとを加えて撹拌し、分液した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、である（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，３−ブタンジオールを含む油状物を得た。
＜実施例６＞
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，３−ブタンジオールを含む油状物１５６．４２ｇ、ＴＨＦ１３４．２０ｇおよびトルエン１３４．５０ｇの混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン３５．３８ｇを加えた後、メタンスルホニルクロリド４０．０５ｇを−５〜５℃でゆっくりと滴下し、１時間保温した。室温まで昇温し、１０％並塩水２０１．７６ｇを加えて撹拌した後、分液した。有機層を分離し、水酸化ナトリウム２９．９７ｇを水２０１．７６ｇに溶解した水溶液を滴下し、撹拌した後、分液した。得られた有機層に、３５％塩酸３．２５ｇと水２３．５４ｇとの混合物を滴下し、撹拌した後、分液した。得られた有機層を、炭酸水素ナトリウム１．４７ｇを水２３．５４ｇに溶解した弱アルカリ水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた油状物、２−プロパノール５０．３８ｇおよびヘプタン３６．３２ｇを混合し、５０℃付近まで昇温した後、冷却し、結晶を析出させた後、
得られた混合物を０℃まで冷却し、保温した。生じた結晶を濾過し、取得した結晶を２−プロパノール１１．６５ｇとヘプタン３６．８０ｇとの混合液および、ヘプタン４６．００ｇで洗浄し、乾燥することにより、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン３９．２９ｇを得た。
＜実施例７＞
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールのＴＨＦ−トルエン溶液２２８．７５ｇ（０．０７６２ｍｏｌ、含量：６．７％）を減圧下で濃縮し、油状物３３．６４ｇを得た。得られた油状物に、メチルエチルケトン４５．７８ｇ、炭酸カリウム３．１６ｇおよび１，２，４−トリアゾール７．９０ｇを加え、６５℃で８時間保温した。室温まで冷却し、水２２．８９ｇを加えて撹拌した後、静置した。有機層を分取し、２０％並塩水２２．８９ｇとトルエン２２．８９ｇとを加えて撹拌した後、分液して、有機層８８．７４ｇを得た。得られた有機層のうち４３．６３ｇを減圧下で濃縮した後、トルエン２２．５０ｇおよびＴＨＦ１１．２５ｇを加え、析出した固体を濾過した。濾物をトルエン７．５０ｇとＴＨＦ３．７５ｇとの混合液で洗浄した。濾液と洗浄液とを合一した後、減圧下で濃縮して（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，３−ブタンジオールを含む油状物を得た。
＜実施例８＞
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，３−ブタンジオールを含む油状物１６．１７ｇ、ＴＨＦ２０．１８ｇおよびトルエン２０．１８ｇの混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン４．１７ｇを加えた後、メタンスルホニルクロリド４．２９ｇを０〜３℃でゆっくりと滴下した。２時間保温した後、さらにトリエチルアミン０．４２ｇおよびメタンスルホニルクロリド０．４３ｇを加え、１時間保温した。室温まで昇温し、１０％並塩水２０．１８ｇを加えて撹拌した後、分液した。有機層を分離し、水酸化ナトリウム３．００ｇを水２０．１８ｇに溶解した水溶液を滴下し、撹拌した後、分液した。得られた有機層に、２０％並塩水２０．１８ｇを加え、撹拌した後、分液した。得られた有機層を、３５％塩酸０．２４ｇを水３．５３ｇで希釈した酸性水溶液で２回洗浄した。得られた有機層を、炭酸水素ナトリウム０．３３ｇを水７．０６ｇに溶解した弱アルカリ水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた油状物とトルエン３０．２６ｇを混合し、３５％塩酸０．２４ｇを水３．５３ｇで希釈した酸性水溶液で洗浄した。得られた有機層を、３５％塩酸０．１２ｇを水３．５３ｇで希釈した酸性水溶液で洗浄した。得られた有機層を、炭酸水素ナトリウム０．２２ｇを水７．０６ｇに溶解した弱アルカリ水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた油状物、トルエン１０．０９ｇおよびＭＴＢＥ１０．０９ｇを混合し、４０℃付近まで昇温した後、冷却し、結晶を析出させた後、ヘプタン１０．０９ｇを滴下し、得られた混合物を０℃付近まで冷却し、２時間保温した後、結晶を濾過した。取得した結晶をＭＴＢＥ５．０５ｇとヘプタン１０．０９ｇとの混合液およびヘプタン１５．１４ｇで洗浄し、乾燥することにより、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン５．９４ｇを得た。
＜実施例９＞
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールのトルエン溶液６９．８５ｇ（０．０６００ｍｏｌ、含量：１７．２％）とトリエチルアミン６．６８ｇとを混合し、得られた混合物を０℃に冷却した。得られた混合物を０〜１０℃に保持しながら、メタンスルホニルクロリド７．２２ｇを滴下した。さらにトリエチルアミン０．６１ｇとメタンスルホニルクロリド０．６９ｇとをそれぞれ２回（１６時間後、さらに２．５時間後）添加した。１時間保温した後、水３３．６０ｇを加え、攪拌した後、分液した。得られた有機層を、水３３．６０ｇ、次いで、１０％食塩水３３．６０ｇで洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、得られた油状物にＤＭＦ１１．３４ｇを加えて、（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル］エチル メタンスルホン酸エステルのＤＭＦ溶液を得た。
＜実施例１０＞
１，２，４−トリアゾール４．９１ｇ、ＤＭＦ１４．１８ｇおよび流動パラフィン４．８０ｇを混合し、０〜５℃へ冷却した後、水素化ナトリウム２．５９ｇ（約６０％ミネラルオイルディスパージョン）を、０〜５℃に保持しながら少しずつ加え、水素の発泡がおさまるまで保温および撹拌した。得られた混合物を４０℃付近へ昇温し、その後、室温へ冷却することにより、１，２，４−トリアゾールナトリウム塩スラリーを調製した。次に、調製した１，２，４−トリアゾールナトリウム塩スラリーを、４５〜５０℃に保温した実施例９に記載の（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル］エチル メタンスルホン酸エステルのＤＭＦ溶液３１．２４ｇに対して滴下し、器具付着分をＤＭＦ２．１３ｇで洗い込んだ。得られた混合物を４０〜４５℃で１４時間保温した後、室温まで冷却し、得られた反応混合物を、食塩１．０５ｇ、水１５．００ｇおよびトルエン２３．３８ｇの混合液に対して滴下した後、器具付着分を水６．００ｇおよびトルエン５．２０ｇで洗い込んだ。得られた混合物を分液し、水層をトルエン１８．１９ｇおよび９．０９ｇを用いて順次抽出した。得られた有機層を合一し、水酸化ナトリウム０．０８６ｇを水１０．５０ｇに溶解した強アルカリ水で洗浄した。次いで、３５％塩酸０．３５ｇを水５．２５ｇで希釈した酸性水溶液で２回洗浄した。さらに炭酸水素ナトリウム０．３２ｇを水１０．５０ｇに溶解した弱アルカリ水溶液で洗浄し、得られた有機層を減圧下で濃縮した。得られた油状物にトルエン２２．４７ｇおよびヘプタン７．９０ｇを加え、５０℃付近まで昇温した後、冷却し、結晶を析出させた後、得られた混合物を５℃付近まで冷却し、保温した後、結晶を濾過し、取得した結晶をトルエン２．６０ｇとヘプタン８．２１ｇとの混合液およびヘプタン１０．２６ｇで洗浄し、乾燥することにより、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン７．０１ｇを得た。
＜実施例１１＞
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールのトルエン溶液６８．４２ｇ（０．０５００ｍｏｌ、含量：１４．６％）とトリエチルアミン６．１８ｇとを混合し、得られた混合物を０℃に冷却した。得られた混合物を０〜１０℃に保持しながら、メタンスルホニルクロリド６．３６ｇを滴下し、２時間保温した。水３１．１１ｇを反応混合物に添加し、攪拌した後、分液した。得られた有機層を、水３３．６０ｇ、次いで、水２８．００ｇで洗浄した。得られた有機層に、硫酸マグネシウム１．２０ｇを加えて撹拌した後、濾過し、トルエンで濾物を洗浄した。得られた濾液および洗浄液にＤＭＦ１４．５５ｇを加えて減圧下で濃縮することにより、（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル］エチル メタンスルホン酸エステルのＤＭＦ溶液を得た。
＜実施例１２＞
１，２，４−トリアゾール６．４２ｇ、ＤＭＦ１３．１４ｇおよび流動パラフィン６．２０ｇを混合し、０〜５℃へ冷却した後、水素化ナトリウム３．３８ｇ（約６０％ミネラルオイルディスパージョン）を、０〜５℃に保持しながら少しずつ加え、水素の発泡がおさまるまで保温および撹拌した。得られた混合物を室温へ昇温し、１，２，４−トリアゾールナトリウム塩スラリーを調製した。次に、調製した１，２，４−トリアゾールナトリウム塩スラリーを、５０℃付近に保温した実施例１１に記載の（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル］エチル メタンスルホン酸エステルのＤＭＦ溶液３８．０７ｇに対して滴下し、器具付着分をＤＭＦ５．９１ｇで洗い込んだ。得られた混合物を５０℃付近で４時間保温した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、得られた反応混合物を、並塩０．９７ｇ、水１３．９０ｇおよびトルエン２１．６７ｇの混合液に対して滴下した後、器具付着分を水５．５６ｇおよびトルエン４．８２ｇで洗い込んだ。得られた混合物を分液し、水層をトルエン１６．８５ｇおよび８．４３ｇを用いて順次抽出した。得られた有機層を合一し、３５％塩酸０．３２ｇを水４．８７ｇで希釈した酸性水溶液で２回洗浄した。次いで、炭酸水素ナトリウム０．２９ｇを水９．７３ｇに溶解した弱アルカリ水溶液で洗浄し、得られた有機層を減圧下で濃縮した。得られた油状物にトルエン２２．３９ｇを加え、５５℃付近まで昇温した後、ヘプタン９．８９ｇを加えた。得られた混合物を２８℃付近まで冷却し、結晶を析出させた後、得られた混合物を１０℃付近まで冷却し、保温した後、結晶を濾過し、取得した結晶をトルエン８．５５ｇとヘプタン１２．２７ｇとの混合液およびヘプタン１９．０２ｇで洗浄し、乾燥することにより、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン５．７５ｇを得た。
本発明により、抗真菌剤の製造に有用なエポキシアルコール化合物及びエポキシトリアゾール化合物を望まない構造異性体の副生を抑制して高収率で製造することができる。

Claims (30)

  1. 工程Ａ：トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と塩基とを溶媒中で反応させ、生じた固体を除去することによりトリメチルオキソスルホニウムイリド溶液またはトリメチルスルホニウムイリド溶液を得る工程；および
    工程Ｂ：式（Ｉ）
    Figure 2019031240
    （式中、Ａｒはハロゲン原子およびトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒは水素原子または炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）
    で表される化合物と工程Ａで得たトリメチルオキソスルホニウムイリド溶液またはトリメチルスルホニウムイリド溶液とを反応させて式（ＩＩ）
    Figure 2019031240
    （式中、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物を得る工程；
    を有する式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法。
  2. 式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉａ）
    Figure 2019031240
    （式中、Ａｒはハロゲン原子およびトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒは水素原子または炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）
    で表される化合物であり、式（ＩＩ）で表される化合物が式（ＩＩａ）
    Figure 2019031240
    （式中、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物である請求項１に記載の方法。
  3. Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基または２，５−ジフルオロフェニル基である請求項１または２に記載の方法。
  4. Ｒがメチル基である請求項３に記載の方法。
  5. 工程Ａにおいて、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と塩基とを反応させる溶媒が、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエンまたはそれらの混合溶媒である請求項４に記載の方法。
  6. 工程Ａ：トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と塩基とを溶媒中で反応させ、生じた固体を除去することによりトリメチルオキソスルホニウムイリド溶液またはトリメチルスルホニウムイリド溶液を得る工程；
    工程Ｂ：式（Ｉ）
    Figure 2019031240
    （式中、Ａｒはハロゲン原子およびトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒは水素原子または炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）
    で表される化合物と工程Ａで得たトリメチルオキソスルホニウムイリド溶液またはトリメチルスルホニウムイリド溶液とを反応させて式（ＩＩ）
    Figure 2019031240
    （式中、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物を得る工程；および
    工程Ｃ：式（ＩＩ）で表される化合物と１，２，４−トリアゾールとを塩基の存在下で反応させて式（ＩＩＩ）
    Figure 2019031240
    （式中、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物またはその塩を得る工程；
    を有する式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
  7. 式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉａ）
    Figure 2019031240
    （式中、Ａｒはハロゲン原子およびトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒは水素原子または炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）
    で表される化合物であり、式（ＩＩ）で表される化合物が式（ＩＩａ）
    Figure 2019031240
    （式中、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物であり、式（ＩＩＩ）で表される化合物が式（ＩＩＩａ）
    Figure 2019031240
    （式中、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物である請求項６に記載の方法。
  8. Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基または２，５−ジフルオロフェニル基である請求項６または７に記載の方法。
  9. Ｒがメチル基である請求項８に記載の方法。
  10. 工程Ａにおいて、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と塩基とを反応させる溶媒が、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエンまたはそれらの混合溶媒である請求項９に記載の方法。
  11. 工程Ａ：トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と塩基とを溶媒中で反応させ、生じた固体を除去することによりトリメチルオキソスルホニウムイリド溶液またはトリメチルスルホニウムイリド溶液を得る工程；
    工程Ｂ：式（Ｉ）
    Figure 2019031240
    （式中、Ａｒはハロゲン原子およびトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒは水素原子または炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）
    で表される化合物と工程Ａで得たトリメチルオキソスルホニウムイリド溶液またはトリメチルスルホニウムイリド溶液とを反応させて式（ＩＩ）
    Figure 2019031240
    （式中、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物を得る工程；
    工程Ｃ：式（ＩＩ）で表される化合物と１，２，４−トリアゾールとを塩基の存在下で反応させて式（ＩＩＩ）
    Figure 2019031240
    （式中、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物またはその塩を得る工程；および
    工程Ｄ：式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩の１級または２級水酸基を脱離基に変換し、式（ＩＶ）
    Figure 2019031240
    （式中、Ｘは脱離基を表し、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物またはその塩を得る工程；
    を有する式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
  12. 式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉａ）
    Figure 2019031240
    （式中、Ａｒはハロゲン原子およびトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒは水素原子または炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）
    で表される化合物であり、式（ＩＩ）で表される化合物が式（ＩＩａ）
    Figure 2019031240
    （式中、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物であり、式（ＩＩＩ）で表される化合物が式（ＩＩＩａ）
    Figure 2019031240
    （式中、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物であり、式（ＩＶ）で表される化合物が式（ＩＶａ）
    Figure 2019031240
    （式中、Ｘは脱離基を表し、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物である請求項１１に記載の方法。
  13. Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基または２，５−ジフルオロフェニル基である請求項１１または１２に記載の方法。
  14. Ｒがメチル基である請求項１３に記載の方法。
  15. 工程Ａにおいて、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と塩基とを反応させる溶媒が、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエンまたはそれらの混合溶媒である請求項１４に記載の方法。
  16. 工程Ａ：トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と塩基とを溶媒中で反応させ、生じた固体を除去することによりトリメチルオキソスルホニウムイリド溶液またはトリメチルスルホニウムイリド溶液を得る工程；
    工程Ｂ：式（Ｉ）
    Figure 2019031240
    （式中、Ａｒはハロゲン原子およびトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒは水素原子または炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）
    で表される化合物と工程Ａで得たトリメチルオキソスルホニウムイリド溶液またはトリメチルスルホニウムイリド溶液とを反応させて式（ＩＩ）
    Figure 2019031240
    （式中、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物を得る工程；
    工程Ｃ：式（ＩＩ）で表される化合物と１，２，４−トリアゾールとを塩基の存在下で反応させて式（ＩＩＩ）
    Figure 2019031240
    （式中、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物またはその塩を得る工程；
    工程Ｄ：式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩の１級または２級水酸基を脱離基に変換し、式（ＩＶ）
    Figure 2019031240
    （式中、Ｘは脱離基を表し、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物またはその塩を得る工程；および
    工程Ｅ：式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩と塩基とを反応させて、式（Ｖ）
    Figure 2019031240
    （式中、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物またはその塩を得る工程；
    を有する式（Ｖ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
  17. 式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉａ）
    Figure 2019031240
    （式中、Ａｒはハロゲン原子およびトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒは水素原子または炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）
    で表される化合物であり、式（ＩＩ）で表される化合物が式（ＩＩａ）
    Figure 2019031240
    （式中、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物であり、式（ＩＩＩ）で表される化合物が式（ＩＩＩａ）
    Figure 2019031240
    （式中、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物であり、式（ＩＶ）で表される化合物が式（ＩＶａ）
    Figure 2019031240
    （式中、Ｘは脱離基を表し、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物であり、式（Ｖ）で表される化合物が式（Ｖａ）
    Figure 2019031240
    （式中、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物である請求項１６に記載の方法。
  18. Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基または２，５−ジフルオロフェニル基である請求項１６または１７に記載の方法。
  19. Ｒがメチル基である請求項１８に記載の方法。
  20. 工程Ａにおいて、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と塩基とを反応させる溶媒が、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエンまたはそれらの混合溶媒である請求項１９に記載の方法。
  21. 工程Ａ：トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と塩基とを溶媒中で反応させ、生じた固体を除去することによりトリメチルオキソスルホニウムイリド溶液またはトリメチルスルホニウムイリド溶液を得る工程；
    工程Ｂ：式（Ｉ）
    Figure 2019031240
    （式中、Ａｒはハロゲン原子およびトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒは水素原子または炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）
    で表される化合物と工程Ａで得たトリメチルオキソスルホニウムイリド溶液またはトリメチルスルホニウムイリド溶液とを反応させて式（ＩＩ）
    Figure 2019031240
    （式中、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物を得る工程；および
    工程Ｆ：式（ＩＩ）で表される化合物の水酸基を脱離基に変換し、式（ＶＩ）
    Figure 2019031240
    （式中、Ｘは脱離基を表し、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物を得る工程；
    を有する式（ＶＩ）で表される化合物の製造方法。
  22. 式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉａ）
    Figure 2019031240
    （式中、Ａｒはハロゲン原子およびトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒは水素原子または炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）
    で表される化合物であり、式（ＩＩ）で表される化合物が式（ＩＩａ）
    Figure 2019031240
    （式中、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物であり、式（ＶＩ）で表される化合物が式（ＶＩａ）
    Figure 2019031240
    （式中、Ｘは脱離基を表し、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物である請求項２１に記載の方法。
  23. Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基からなる群から選ばれる基である請求項２１または２２に記載の方法。
  24. Ｒがメチル基である請求項２３に記載の方法。
  25. 工程Ａにおいて、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と塩基とを反応させる溶媒が、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエンまたはそれらの混合溶媒である請求項２４に記載の方法。
  26. 工程Ａ：トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と塩基とを溶媒中で反応させ、生じた固体を除去することによりトリメチルオキソスルホニウムイリド溶液またはトリメチルスルホニウムイリド溶液を得る工程；
    工程Ｂ：式（Ｉ）
    Figure 2019031240
    （式中、Ａｒはハロゲン原子およびトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒは水素原子または炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）
    で表される化合物と工程Ａで得たトリメチルオキソスルホニウムイリド溶液またはトリメチルスルホニウムイリド溶液とを反応させて式（ＩＩ）
    Figure 2019031240
    （式中、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物を得る工程；および
    工程Ｆ：式（ＩＩ）で表される化合物の水酸基を脱離基に変換し、式（ＶＩ）
    Figure 2019031240
    （式中、Ｘは脱離基を表し、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物を得る工程；および
    工程Ｇ：式（ＶＩ）で表される化合物と１，２，４−トリアゾールとを塩基の存在下で反応させて、式（Ｖ）
    Figure 2019031240
    （式中、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物またはその塩を得る工程；
    を有する式（Ｖ）で表される化合物またはその塩の製造方法。
  27. 式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉａ）
    Figure 2019031240
    （式中、Ａｒはハロゲン原子およびトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒは水素原子または炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）
    で表される化合物であり、式（ＩＩ）で表される化合物が式（ＩＩａ）
    Figure 2019031240
    （式中、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物であり、式（ＶＩ）で表される化合物が式（ＶＩａ）
    Figure 2019031240
    （式中、Ｘは脱離基を表し、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物であり、式（Ｖ）で表される化合物が式（Ｖａ）
    Figure 2019031240
    （式中、ＡｒおよびＲは前記と同義である。）
    で表される化合物である請求項２６に記載の方法。
  28. Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基または２，５−ジフルオロフェニル基である請求項２６または２７に記載の方法。
  29. Ｒがメチル基である請求項２８に記載の方法。
  30. 工程Ａにおいて、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と塩基とを反応させる溶媒が、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエンまたはそれらの混合溶媒である請求項２９に記載の方法。
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