CN110997646B - 环氧醇化合物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
通过以下工序能够以高收率得到式(II)所示的化合物，工序A：使三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐与碱在溶剂中反应，除去所生成的固体，由此得到三甲基氧代锍内鎓盐溶液或三甲基锍内鎓盐溶液的工序，以及工序B：使式(I)(式中，Ar表示任选被选自卤素原子及三氟甲基中的1～3个取代基取代的苯基，R表示氢原子或碳数1～12的烷基)所示的化合物与在工序A中获得的溶液反应而得到式(II)所示的化合物的工序，其中，式(II)所示的化合物能够衍生为作为抗真菌剂的制造中间体来说有用的式(V)所示的化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种环氧醇化合物的制造方法。
背景技术
3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇等环氧醇化合物和(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷等三唑化合物已知例如作为抗真菌剂的制造中间体来说是有用的(参见WO2007/062542、US5620994、US5807854等)。
作为环氧醇化合物和环氧三唑化合物的取得方法，US6884892中记载了通过在碱存在下使2′，4′-二氟-2-羟基苯丙酮与三甲基氧代锍盐反应而取得作为环氧醇化合物的3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇的方法，并记载了经由该环氧醇化合物来制造作为环氧三唑化合物的2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷的方法。
发明内容
然而，对于上述环氧醇化合物的制造方法来说，有时得到与不希望的结构异构体的异构体混合物。作为由这样的异构体混合物制造高纯度的三唑化合物的方法，WO2012/053659中记载了利用酸将副产的结构异构体分解的方法，但是不仅反应工序数增加，而且由于原本不希望的结构异构体这一副产物的生成，目标环氧醇化合物的收率降低。因此，为了以更高收率制造环氧三唑化合物，要求减少不希望的结构异构体的副产量。
本发明提供一种高收率的环氧醇化合物的制造方法，并且还提供一种环氧三唑化合物的制造方法。
具体实施方式
本发明如下所述。
〔1〕一种由式(II)表示的化合物(以下，记为化合物(II))的制造方法，
(式(II)中，Ar表示任选被选自卤素原子及三氟甲基中的1～3个取代基取代的苯基，R表示氢原子或碳数1～12的烷基。)
所述制造方法具有以下工序：
工序A：使三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐与碱在溶剂中反应，除去生成的固体，由此得到三甲基氧代锍内鎓盐溶液或三甲基锍内鎓盐溶液的工序；和
工序B：使由式(I)表示的化合物(以下，记为化合物(I))与在工序A中获得的三甲基氧代锍内鎓盐溶液或三甲基锍内鎓盐溶液反应而得到化合物(II)的工序，
(式(I)中，各符号与上述同义。)。
〔2〕根据〔1〕所述的方法，其中，化合物(I)为式(Ia)所示的化合物，
(式(Ia)中，各符号与上述同义。)，
化合物(II)为式(IIa)所示的化合物，
(式(IIa)中，各符号与上述同义。)。
〔3〕根据〔1〕或〔2〕所述的方法，其中，Ar为2，4-二氟苯基或2，5-二氟苯基。
〔4〕根据〔3〕所述的方法，其中，R为甲基。
〔5〕根据〔1〕～〔4〕中任一项所述的方法，其中，在工序A中，使三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐与碱反应的溶剂是四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯或它们的混合溶剂。
〔6〕一种由式(III)表示的化合物(以下，记为化合物(III))或其盐的制造方法，
(式(III)中，各符号与上述同义。)，
所述制造方法具有以下工序：
工序A、
工序B、和
工序C：使化合物(II)与1，2，4-三唑在碱的存在下反应而得到化合物(III)或其盐的工序。
〔7〕根据〔6〕所述的方法，其中，化合物(I)为式(Ia)所示的化合物，化合物(II)为式(IIa)所示的化合物，化合物(III)为式(IIIa)所示的化合物，
(式(IIIa)中，各符号与上述同义。)。
〔8〕根据〔6〕或〔7〕所述的方法，其中，Ar为2，4-二氟苯基或2，5-二氟苯基。
〔9〕根据〔8〕所述的方法，其中，R为甲基。
〔10〕根据〔6〕～〔9〕中任一项所述的方法，其中，在工序A中，使三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐与碱反应的溶剂是四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯或它们的混合溶剂。
〔11〕一种由式(IV)表示的化合物(以下，记为化合物(IV))或其盐的制造方法，
(式(IV)中，X表示离去基团，Ar及R与上述同义。)，
所述制造方法具有以下工序：
工序A、
工序B、
工序C、和
工序D：将化合物(III)或其盐的伯羟基或仲羟基转换为离去基团，得到化合物(IV)或其盐的工序。
〔12〕根据〔11〕所述的方法，其中，化合物(I)为式(Ia)所示的化合物，化合物(II)为式(IIa)所示的化合物，化合物(III)为式(IIIa)所示的化合物，化合物(IV)为式(IVa)所示的化合物，
(式(IVa)中，各符号与上述同义。)。
〔13〕根据〔11〕或〔12〕所述的方法，其中，Ar为2，4-二氟苯基或2，5-二氟苯基。
〔14〕根据〔13〕所述的方法，其中，R为甲基。
〔15〕根据〔11〕～〔14〕中任一项所述的方法，其中，在工序A中，使三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐与碱反应的溶剂是四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯或它们的混合溶剂。
〔16〕一种由式(V)表示的化合物(以下，记为化合物(V))或其盐的制造方法，
(式(V)中，各符号与上述同义。)，
所述制造方法具有以下工序：
工序A、
工序B、
工序C、
工序D、和
工序E：使化合物(IV)或其盐与碱反应而得到化合物(V)或其盐的工序。
〔17〕根据〔16〕所述的方法，其中，化合物(I)为式(Ia)所示的化合物，化合物(II)为式(IIa)所示的化合物，化合物(III)为式(IIIa)所示的化合物，化合物(IV)为式(IVa)所示的化合物，化合物(V)为式(Va)所示的化合物，
(式(Va)中，各符号与上述同义。)。
〔18〕根据〔16〕或〔17〕所述的方法，其中，Ar为2，4-二氟苯基或2，5-二氟苯基。
〔19〕根据〔18〕所述的方法，其中，R为甲基。
〔20〕根据〔16〕～〔19〕中任一项所述的方法，其中，在工序A中，使三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐与碱反应的溶剂是四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯或它们的混合溶剂。
〔21〕一种由式(VI)表示的化合物(以下，记为化合物(VI))的制造方法，
(式(VI)中，各符号与上述同义。)，
所述制造方法具有以下工序：
工序A、
工序B、和
工序F：将化合物(II)的羟基转换为离去基团，得到化合物(VI)的工序。
〔22〕根据〔21〕所述的方法，其中，化合物(I)为式(Ia)所示的化合物，化合物(II)为式(IIa)所示的化合物，化合物(VI)为式(VIa)所示的化合物，
(式(VIa)中，各符号与上述同义。)。
〔23〕根据〔21〕或〔22〕所述的方法，其中，Ar为选自2，4-二氟苯基和2，5-二氟苯基中的基团。
〔24〕根据〔21〕所述的方法，其中，R为甲基。
〔25〕根据〔21〕～〔24〕中任一项所述的方法，其中，在工序A中，使三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐与碱反应的溶剂是四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯或它们的混合溶剂。
〔26〕一种化合物(V)或其盐的制造方法，其具有以下工序：
工序A、
工序B、
工序F、和
工序G：使化合物(VI)与1，2，4-三唑在碱的存在下反应而获得化合物(V)或其盐的工序。
〔27〕根据〔26〕所述的方法，其中，化合物(I)为式(Ia)所示的化合物，化合物(II)为式(IIa)所示的化合物，化合物(VI)为式(VIa)所示的化合物，化合物(V)为式(Va)所示的化合物。
〔28〕根据〔26〕或〔27〕所述的方法，其中，Ar为2，4-二氟苯基或2，5-二氟苯基。
〔29〕根据〔28〕所述的方法，其中，R为甲基。
〔30〕根据〔26〕～〔29〕中任一项所述的方法，其中，在工序A中，使三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐与碱反应的溶剂是四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯或它们的混合溶剂。
卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在任选被选自卤素原子及三氟甲基中的1～3个取代基取代的苯基中，作为卤素原子优选为氟原子。作为任选被选自卤素原子和三氟甲基中的1～3个取代基取代的苯基，例如可以举出苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，4-二溴苯基、2，4，6-三氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2，4-双(三氟甲基)苯基、2，5-双(三氟甲基)苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基和2，4，6-三(三氟甲基)苯基，优选可列举出2，4-二氟苯基和2，5-二氟苯基。
碳数1～12的烷基是指碳数为1～12的直链状或支链状的烷基，例如可列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基，其中，优选碳数1～3的烷基，特别优选甲基。
作为三甲基氧代锍盐，可以列举例如氯化三甲基氧代锍盐、溴化三甲基氧代锍盐、碘化三甲基氧代锍盐和甲基硫酸三甲基氧代锍盐，从容易获得的观点出发，优选溴化三甲基氧代锍盐和碘化三甲基氧代锍盐。
作为三甲基锍盐，可以举出例如氯化三甲基锍盐、溴化三甲基锍盐、碘化三甲基锍盐和甲基硫酸三甲基锍盐，从容易获得的观点出发，优选溴化三甲基锍盐和碘化三甲基锍盐。
作为离去基团，例如可列举-OSO2R1(R1表示任选被取代的碳数为1～12的烷基或任选被取代的苯基)，优选可列举-OSO2CH3。R1的任选被取代的碳数为1～12的烷基中的碳数为1～12的烷基是指碳数为1～12的直链状或支链状的烷基。
作为R1的任选被取代的碳数为1～12的烷基中的取代基，例如可列举出卤素原子，优选可列举出氟原子。作为R1中的任选被取代的碳数为1～12的烷基，例如可列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、氟甲基和三氟甲基，其中，优选甲基和三氟甲基。
作为R1的任选被取代的苯基中的取代基，例如可列举出碳数为1～12的烷基及卤素原子，优选可列举出甲基。作为R1中的任选被取代的苯基，例如可以举出苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-异丙基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-溴苯基，优选举出4-甲基苯基。
本发明中的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)和化合物(VI)中，特别优选Ar为2，4-二氟苯基或2，5-二氟苯基，R为甲基。
本发明中的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)和化合物(VI)有时具有一个以上不对称碳原子，并且，本发明中的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)和化合物(VI)包括任意旋光体及其混合物(例如外消旋体、对映异构体混合物、非对映异构体混合物等)。
在化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)和化合物(VI)中，各自具有优选的立体构型的化合物是式(Ia)、式(IIa)、式(IIIa)、式(IVa)、式(Va)和式(VIa)所示的化合物。
(式中，各符号与上述同义。)
化合物(III)、化合物(IV)和化合物(V)具有1，2，4-三唑环，可以是盐的形态。作为化合物(III)、化合物(IV)和化合物(V)的盐，可举出例如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、邻苯二甲酸和磷酸的加成盐。
若对本发明的制造方法进行总结，则为以下的流程。
(式中，各符号与上述同义。)
1.三甲基氧代锍内鎓盐溶液或三甲基锍内鎓盐溶液的制造方法(工序A)
在工序A中，使三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐与碱在溶剂中反应，除去生成的固体，由此得到三甲基氧代锍内鎓盐溶液或三甲基锍内鎓盐溶液。
反应通常是通过在溶剂中混合三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐与碱来进行的。在三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐与碱的混合中，混合顺序没有特别限定，例如可以通过在溶剂与三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐的混合物中添加碱的方法；以及向溶剂和碱的混合物中添加三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐的方法来实施。
作为工序A中使用的碱，例如可举出氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等碱金属氢氧化物；氢化钠、氢化钾、氢化锂等碱金属氢化物；丁基锂、甲基锂、己基锂等烷基碱金属；氨基化钠、氨基化钾、二异丙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅氮烷锂等碱金属氨基化物；以及叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾等碱金属醇盐，优选可举出氢化钠。
氢化钠可以分散于液体石蜡等矿物油中来进行滴加。
工序A中碱的用量相对于1摩尔的三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐而言，通常为0.25摩尔～1.1摩尔、优选为0.5摩尔～1.0摩尔的比例。
作为在工序A中使用的溶剂，例如可举出四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、1，4-二噁烷、二乙二醇二甲醚(diglyme)、乙二醇二甲醚、1，3-二氧戊环、2-甲基四氢呋喃等醚溶剂；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、乙腈、丙腈等非质子性极性溶剂；一氯苯、1，2-二氯苯、一氟苯等卤代烃溶剂；甲苯、二甲苯等芳香族烃溶剂等、液体石蜡等矿物油以及它们的混合溶剂，优选可举出四氢呋喃(THF)、甲苯、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)与甲苯的混合溶剂、四氢呋喃(THF)与二甲基亚砜(DMSO)的混合溶剂、甲苯与二甲基亚砜(DMSO)的混合溶剂。
溶剂的用量相对于三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐1kg而言，通常为0.5L～50L、优选1L～30L、进一步优选2L～25L的比例。
工序A中的反应通常在-10℃～100℃、优选在-5℃～80℃、进一步优选在0℃～60℃下通常进行0.5小时～24小时，优选进行1小时～8小时。
使三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐与碱在溶剂中反应并除去生成的固体例如可以通过以下方法来进行：使三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐与碱在溶剂中反应后，通过过滤除去生成的固体或者分离上清液部分的方法。
为了提高三甲基氧代锍内鎓盐或三甲基锍内鎓盐的收率，也可以在除去后利用溶剂来洗涤所除去的固体，并将得到的洗涤液与先前得到的滤液混合。在进行洗涤的情况下，洗涤中使用的溶剂优选为工序A的反应中使用的溶剂。洗涤所使用的溶剂的量相对于三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐1kg而言，通常为0.5L～10L的比例。
在工序B中使用含有三甲基氧代锍内鎓盐或三甲基锍内鎓盐的溶液，该三甲基氧代锍内鎓盐或三甲基锍内鎓盐通过使三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐与碱在溶剂中反应并除去生成的固体而得到，由此，在工序B的反应中能够抑制作为化合物(II)的结构异构体的、式(VII)所示的化合物(以下，记为化合物(VII))这一副产物的生成，
(式(VII)中，各符号与上述同义。)。
2.化合物(II)的制造方法(工序B)
在工序B中，使化合物(I)与工序A中得到的三甲基氧代锍内鎓盐溶液或三甲基锍内鎓盐溶液反应而得到化合物(II)。
反应通常通过将化合物(I)和在工序A中获得的三甲基氧代锍内鎓盐溶液或三甲基锍内鎓盐溶液混合来进行。具体而言，可以举出向化合物(I)中添加在工序A中得到的三甲基氧代锍内鎓盐溶液或三甲基锍内鎓盐溶液的方法；以及将化合物(I)添加到所得的三甲基氧代锍内鎓盐溶液或三甲基锍内鎓盐溶液中的方法，优选将化合物(I)添加到所得的三甲基氧代锍内鎓盐溶液或三甲基锍内鎓盐溶液中的方法。
化合物(I)通常以与溶剂混合的溶液的形式来使用。作为溶剂，例如可列举出四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、1，4-二噁烷、二乙二醇二甲醚(diglyme)、乙二醇二甲醚、1，3-二氧戊环、2-甲基四氢呋喃等醚溶剂；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基亚砜(DMSO)、环丁砜、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、六甲基磷酸三酰胺(HMPA)、硝基苯、二硫化碳、乙腈、丙腈等非质子性极性溶剂；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯苯、1，2-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯、2-氯-间二甲苯、2-氯-对二甲苯、4-氯-邻二甲苯、2，3-二氯甲苯、2，4-二氯甲苯、2，5-二氯甲苯、2，6-二氯甲苯、3，4-二氯甲苯、一氟苯等卤代烃溶剂；甲苯、二甲苯等芳香族烃溶剂以及它们的混合溶剂，优选列举出甲苯。
另外，工序A中得到的三甲基氧代锍内鎓盐溶液或三甲基锍内鎓盐溶液也可以以进一步与溶剂混合的溶液的形式来使用。该溶剂的例子与针对上述化合物(I)所记载的溶剂相同。
工序B中的溶剂的用量相对于化合物(I)1kg而言，通常为0.5L～50L、优选1L～30L、进一步优选2L～25L的比例。
工序B中三甲基氧代锍内鎓盐溶液或三甲基锍内鎓盐溶液的用量以该溶液所含有的三甲基氧代锍内鎓盐或三甲基锍内鎓盐的量为基准，相对于化合物(I)1摩尔而言，通常为0.8摩尔～5.0摩尔、优选为1.0摩尔～3.0摩尔、更优选为1.0摩尔～2.0摩尔的比例。
在含有三甲基氧代锍内鎓盐或三甲基锍内鎓盐的溶液中的三甲基氧代锍内鎓盐或三甲基锍内鎓盐的浓度可以容易地通过常规方法来确定，可以参考例如Encyclopediaof Reagents for Organic Synthesis Second Edition，第4336页中记载的方法。
工序B中的反应通常在-40℃～120℃、优选在-20℃～60℃、进一步优选在-10℃～40℃下进行通常0.5小时～24小时、优选1小时～8小时。
工序B中得到的化合物(II)可以通过常规方法来进行分离、纯化。例如，可以将反应液与水混合、分液后，将有机层利用酸性水溶液和/或碱性水溶液进行洗涤，并进行干燥、减压浓缩，由此分离出化合物(II)。
分离后，例如也可以用硅胶柱层析法来进行纯化。另外，化合物(II)也可以不经纯化而直接供于工序C或工序F。
化合物(I)可以通过US6884892等中记载的方法来制造。
在工序B中，通过使用化合物(I)的旋光体，从而可以获得化合物(II)的旋光体。例如，通过在工序B中使用式(Ia)所示的化合物，从而可以得到式(IIa)所示的化合物。
3.化合物(III)或其盐的制造方法(工序C)
在工序C中，使化合物(II)与1，2，4-三唑在碱的存在下反应，得到化合物(III)。
反应通常通过在溶剂中在碱的存在下将化合物(II)和1，2，4-三唑混合来进行。在碱存在下混合化合物(II)和1，2，4-三唑时，试剂的混合顺序没有特别限定，例如可以利用以下方法来实施：向化合物(II)中添加溶剂、碱和1，2，4-三唑的方法；将溶剂、1，2，4-三唑和碱混合，然后添加化合物(II)的方法；将向溶剂和1，2，4-三唑的混合物中添加碱并使其反应而得到的溶液添加到溶剂和化合物(II)的混合物中的方法。
作为工序C中使用的碱，没有特别限定，例如可举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等碱金属氢氧化物；碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯等碱金属碳酸盐；氢化钠、氢化钾、氢化锂等碱金属氢化物；丁基锂、甲基锂、己基锂等烷基碱金属；氨基化钠、氨基化钾、二异丙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅氮烷锂等碱金属氨基化物；叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾等碱金属醇盐；以及1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]-辛烷、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺等叔胺，优选可列举氢化钠或碳酸钾。氢化钠可以分散于液体石蜡等矿物油中来进行滴加。
工序C中的1，2，4-三唑的用量相对于化合物(II)1摩尔而言，通常为0.8摩尔～5.0摩尔、优选为1.0摩尔～3.0摩尔、进一步优选为1.1摩尔～2.0摩尔的比例。
工序C中的碱的用量相对于1，2，4-三唑1摩尔而言，通常为0.05摩尔～1.3摩尔、优选为0.1摩尔～1.1摩尔、进一步优选为0.15摩尔～1.0摩尔的比例。
为了促进反应，例如也可以添加十八烷基三甲基溴化铵、四丁基硫酸铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氯化铵等四烷基铵盐；苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵等三烷基苄基铵盐等相转移催化剂。
作为工序C中使用的溶剂，只要是对反应呈非活性的溶剂即可，例如可列举THF、甲基叔丁基醚、1，4-二噁烷、二乙二醇二甲醚(diglyme)、乙二醇二甲醚、1，3-二氧戊环、2-甲基四氢呋喃等醚溶剂；DMF、DMAc、DMSO、环丁砜、NMP、DMI、HMPA、甲基异丁基酮、甲乙酮、丙酮、环己酮、3-戊酮、硝基苯、二硫化碳、乙腈、丙腈等非质子性极性溶剂；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯苯、1，2-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯、2-氯-间二甲苯、2-氯-对二甲苯、4-氯-邻二甲苯、2，3-二氯甲苯、2，4-二氯甲苯、2，5-二氯甲苯、2，6-二氯甲苯、3，4-二氯甲苯、一氟苯等卤代烃溶剂；甲苯、二甲苯等芳香族烃溶剂以及它们的混合溶剂，优选列举出甲乙酮。
溶剂的用量相对于化合物(II)1kg而言，通常为1L～50L、优选为1.5L～30L、进一步优选为2L～20L的比例。
工序C中的反应通常在-20℃～150℃、优选在0℃～100℃、进一步优选在20℃～90℃下进行通常0.5小时～24小时、优选1小时～10小时。
工序C中得到的化合物(III)可以通过常规方法来进行分离、纯化。例如，将反应液与水混合，分液后，将有机层进行洗涤、干燥、减压浓缩，由此可以分离出化合物(III)。分离后，例如也可以用硅胶柱层析法来进行纯化。
通过向所得的化合物(III)中添加酸，从而也可以得到化合物(III)的盐。作为添加的酸，例如可举出盐酸、氢溴酸、硫酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、邻苯二甲酸和磷酸。酸的用量相对于化合物(III)1摩尔而言，通常为1摩尔～5摩尔的比例。
另外，化合物(III)或其盐也可以不经纯化而供于工序D。
工序C中使用的化合物(II)例如可以使用工序B中得到的化合物。在工序C中，通过使用化合物(II)的旋光体，从而可以得到化合物(III)的旋光体或化合物(III)的旋光体的盐。例如，通过在工序C中使用式(IIa)所示的化合物，从而可获得式(IIIa)所示的化合物。
4.化合物(IV)或其盐的制造方法(工序D)
在工序D中，将化合物(III)或其盐的伯羟基或仲羟基转换为离去基团，得到化合物(IV)。作为离去基团，可以列举出例如磺酰氧基(-OSO2R1)，优选可列举出-OSO2CH3。
工序D具体而言可以通过将化合物(III)或其盐的伯羟基或仲羟基转换为磺酰氧基(-OSO2R1)来实施。其中，R1与上述同义。
在工序D中，作为将化合物(III)或其盐的伯羟基或仲羟基转换为磺酰氧基的方法，可以列举出例如在溶剂中在碱的存在下使化合物(III)或其盐与式(Ⅺ)所示的磺酰卤(以下，记为磺酰卤(Ⅺ))、或者式(XII)所示的磺酸酐(以下，记为磺酸酐(XII))反应的方法。
YSO2R1(XI)
(式(XI)中，Y表示氯原子或溴原子，R1与上述同义。)
O(SO2R1)2(XII)
(式(XII)中，R1与上述同义。)
反应通常通过在溶剂中在碱存在下将化合物(III)或其盐与磺酰卤(XI)或磺酸酐(XII)混合来进行。在碱存在下的化合物(III)或其盐与磺酰卤(XI)或磺酸酐(XII)的混合中，试剂的混合顺序没有特别限定。在碱存在下的化合物(III)或其盐与磺酰卤(XI)或磺酸酐(XII)的混合例如可通过以下方法来实施：在溶剂中将化合物(III)或其盐与碱混合，然后添加磺酰卤(XI)或磺酸酐(XII)的方法；将溶剂、化合物(III)或其盐以及磺酰卤(XI)或磺酸酐(XII)混合后，添加碱的方法，但是，在溶剂中将化合物(III)或其盐与碱混合后添加磺酰卤(Ⅺ)或磺酸酐(XII)的方法可以抑制叔羟基转换为磺酰氧基的副反应，故而优选。
工序D中的磺酰卤(XI)或磺酸酐(XII)的用量相对于化合物(III)或其盐1摩尔而言，通常为0.8摩尔～5.0摩尔、优选1.0摩尔～3.0摩尔、进一步优选1.0摩尔～2.0摩尔的比例。
作为工序D中使用的碱，例如可举出三甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等脂肪族叔胺；吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等芳香族胺；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；Amberlite IRA-67、Amberlite IRA-900等碱性离子交换树脂，优选三乙胺或碳酸钠，特别优选三乙胺。
关于工序D中的碱的用量，在使用化合物(III)的情况下，相对于磺酰卤(XI)或磺酸酐(XII)1摩尔而言，通常为0.8摩尔～3.0摩尔、优选为1.0摩尔～2.0摩尔、进一步优选为1.0摩尔～1.5摩尔的比例，在使用化合物(III)的盐的情况下，相对于磺酰卤(Ⅺ)或磺酸酐(XII)1摩尔而言，通常为1.8摩尔～8.0摩尔、优选为2.0摩尔～5.0摩尔、进一步优选为2.0摩尔～2.5摩尔的比例。
作为工序D中使用的溶剂，只要是对该反应为非活性的溶剂即可，例如可举出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯苯、1，2-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯、2-氯-间二甲苯、2-氯-对二甲苯、4-氯-邻二甲苯、2，3-二氯甲苯、2，4-二氯甲苯、2，5-二氯甲苯、2，6-二氯甲苯、3，4-二氯甲苯、一氟苯、硝基苯、二硫化碳、甲苯、乙腈、丙腈、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，3-二氧戊环、1，4-二噁烷以及它们的混合溶剂，优选列举出甲苯。
溶剂的用量相对于化合物(III)或其盐1kg而言，通常为0.5L～50L、优选1L～30L、进一步优选2L～25L的比例。
工序D中的反应通常在-30℃～80℃、优选在-10℃～60℃、进一步优选在-5℃～30℃下进行通常0.5小时～24小时、优选1小时～10小时。
工序D中得到的化合物(IV)可以通过常规方法来进行分离、纯化。例如，可以通过将反应液加入到水中，分液后，对有机层进行洗涤、干燥、减压浓缩等，从而分离出化合物(IV)。分离后，例如也可以用硅胶柱层析法来进行纯化。
通过在工序D中得到的化合物(IV)中添加酸，从而也可以得到化合物(IV)的盐。作为添加的酸，例如可举出盐酸、氢溴酸、硫酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、邻苯二甲酸和磷酸。酸的用量相对于化合物(IV)1摩尔而言，通常为1摩尔～5摩尔的比例。
另外，化合物(IV)或其盐也可以不经纯化而供于工序E。
工序D中使用的化合物(III)或其盐例如可以使用工序C中得到的化合物。在工序D中，通过使用化合物(III)的旋光体或其盐，从而可以得到化合物(IV)的旋光体或其盐。例如，通过在工序D中使用式(IIIa)所示的化合物，从而可以得到式(IVa)所示的化合物。
5.化合物(V)或其盐的制造方法(工序E)
在工序E中，使化合物(IV)或其盐与碱反应，得到化合物(V)。
反应通常可以通过在溶剂中将化合物(IV)或其盐与碱混合来实施。在化合物(IV)或其盐与碱的混合中，试剂的添加顺序没有特别限定。化合物(IV)或其盐与碱的混合例如可通过以下方法来实施：将化合物(IV)或其盐添加到溶剂与碱的混合物中的方法；向溶剂与化合物(IV)或其盐的混合物中添加碱的方法。也可将溶剂与碱的混合物添加至溶剂与化合物(IV)或其盐的混合物中。
作为工序E中使用的碱，例如可举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等碱金属氢氧化物；碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯等碱金属碳酸盐；氢化钠、氢化钾、氢化锂等碱金属氢化物；丁基锂、甲基锂、己基锂等烷基碱金属；氨基化钠、氨基化钾、二异丙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅氮烷锂等碱金属氨基化物；叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾等碱金属醇盐；以及三甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等脂肪族叔胺，优选可列举出氢氧化钠和三乙胺。氢氧化钠也可以溶解于水来使用。
关于工序E中的碱的用量，在使用化合物(IV)的情况下，相对于化合物(IV)1摩尔而言，通常为0.8摩尔～15摩尔、优选为1.5摩尔～10摩尔、进一步优选为2摩尔～5摩尔的比例，在使用化合物(IV)的盐的情况下，相对于化合物(IV)的盐1摩尔而言，通常为1.8摩尔～20摩尔、优选为2.5摩尔～13摩尔、进一步优选为3摩尔～6摩尔的比例。
为了促进反应，可以添加十八烷基三甲基溴化铵、四丁基硫酸铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氯化铵等四烷基铵盐；苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵等三烷基苄基铵盐等相转移催化剂。
作为工序E中使用的溶剂，只要是对该反应呈非活性的溶剂即可，例如可列举THF、甲基叔丁基醚、1，4-二噁烷、二乙二醇二甲醚(diglyme)、乙二醇二甲醚、1，3-二氧戊环、2-甲基四氢呋喃等醚溶剂；DMF、DMAc、DMSO、环丁砜、NMP、DMI、HMPA、甲基异丁基酮、甲乙酮、丙酮、环己酮、3-戊酮、硝基苯、二硫化碳、乙腈、丙腈等非质子性极性溶剂；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯苯、1，2-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯、2-氯-间二甲苯、2-氯-对二甲苯、4-氯-邻二甲苯、2，3-二氯甲苯、2，4-二氯甲苯、2，5-二氯甲苯、2，6-二氯甲苯、3，4-二氯甲苯、一氟苯等卤代烃溶剂；甲苯、二甲苯等芳香族烃溶剂、以及它们的混合溶剂，优选可列举出四氢呋喃(THF)。
溶剂的用量相对于化合物(IV)或其盐1kg而言，通常为0.5L～50L、优选为0.75L～30L、进一步优选为1L～25L的比例。
工序E中的反应通常在-20℃～150℃、优选在0℃～100℃、进一步优选在10℃～70℃下进行通常0.5小时～24小时、优选1小时～10小时。
工序E中得到的化合物(V)可以通过常规方法进行分离、纯化。例如，将反应液与水混合，分液后，将有机层进行洗涤、干燥、减压浓缩，由此可以分离出化合物(V)。分离后，例如也可以通过硅胶柱层析法或重结晶来进行纯化。
通过在工序E中得到的化合物(V)中添加酸，也可以得到化合物(V)的盐。作为添加的酸，例如可举出盐酸、氢溴酸、硫酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、邻苯二甲酸和磷酸。酸的用量相对于化合物(V)1摩尔而言，通常为1摩尔～5摩尔的比例。
另外，化合物(V)或其盐也可以不经纯化就供于衍生得到目标抗真菌剂的反应等。
工序E中使用的化合物(IV)或其盐例如可以使用工序D中得到的化合物。在工序E中，通过使用化合物(IV)的旋光体或其盐，可以得到化合物(V)的旋光体或其盐。例如，通过在工序E中使用式(IVa)所示的化合物，从而可以得到式(Va)所示的化合物。
6.化合物(VI)的制造方法(工序F)
在工序F中，将化合物(II)的羟基转换为离去基团，得到化合物(VI)。作为离去基团，可以列举出例如磺酰氧基(-OSO2R1)，优选可列举出-OSO2CH3。
具体而言，工序F可以通过将化合物(II)的羟基转换为磺酰氧基(-OSO2R1)来实施。其中，R1与上述同义。
在工序F中，作为将化合物(II)的羟基转换为磺酰氧基的方法，例如可列举出在溶剂中在碱的存在下使化合物(II)与磺酰卤(Ⅺ)或磺酸酐(XII)反应的方法。反应通常通过在溶剂中在碱存在下混合化合物(II)与磺酰卤(XI)或磺酸酐(XII)来进行。在碱存在下的化合物(II)与磺酰卤(XI)或磺酸酐(XII)的混合中，试剂的添加顺序没有特别限定。在碱存在下的化合物(II)与磺酰卤(XI)或磺酸酐(XII)的混合可通过例如以下方法来实施：在溶剂中混合化合物(II)和碱，然后添加磺酰卤(XI)或磺酸酐(XII)的方法；将溶剂、化合物(II)、以及磺酰卤(XI)或磺酸酐(XII)混合后，添加碱的方法。
工序F中的磺酰卤等的用量相对于化合物(II)1摩尔而言，通常为0.8摩尔～3.0摩尔、优选为1.0摩尔～2.0摩尔、进一步优选为1.0摩尔～1.5摩尔的比例。
作为工序F中使用的碱，例如可列举出脂肪族叔胺、芳香族胺、碱金属碳酸盐、碱性离子交换树脂，优选三乙胺或碳酸钠，特别优选三乙胺。
工序F中的碱的用量相对于磺酰卤(XI)或磺酸酐(XII)1摩尔而言，通常为0.8摩尔～3.0摩尔、优选为1.0摩尔～2.0摩尔、进一步优选为1.0摩尔～1.5摩尔的比例。
作为工序F中使用的溶剂，只要是对该反应为非活性的溶剂即可，例如可举出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯苯、1，2-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯、2-氯-间二甲苯、2-氯-对二甲苯、4-氯-邻二甲苯、2，3-二氯甲苯、2，4-二氯甲苯、2，5-二氯甲苯、2，6-二氯甲苯、3，4-二氯甲苯、一氟苯、硝基苯、二硫化碳、甲苯、乙腈、丙腈、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，3-二氧戊环、1，4-二噁烷以及它们的混合溶剂，优选可列举甲苯。
溶剂的用量相对于化合物(II)1kg而言，通常为1L～50L、优选为4L～30L、进一步优选为5L～25L的比例。
工序F中的反应通常在-30℃～80℃、优选在-10℃～60℃、进一步优选在-5℃～30℃下进行通常0.5小时～24小时、优选1小时～10小时。
工序F中得到的化合物(VI)可以通过常规方法进行分离、纯化。例如，将反应液与水混合、分液后，将有机层进行洗涤、干燥、减压浓缩，由此可以分离出化合物(VI)。分离后，例如也可以用硅胶柱层析法进行纯化。另外，化合物(VI)也可以不经纯化而直接供于工序G。
工序F中使用的化合物(II)例如可以使用工序B中得到的化合物。在工序F中，通过使用化合物(II)的旋光体，可以获得化合物(VI)的旋光体。例如，通过在工序F中使用式(IIa)所示的化合物，可以得到式(VIa)所示的化合物。
7.化合物(V)或其盐的制造方法(工序G)
在工序G中，使化合物(VI)与1，2，4-三唑在碱的存在下反应，得到化合物(V)。
反应通常通过在溶剂中在碱的存在下混合化合物(VI)和1，2，4-三唑来进行。在碱存在下混合化合物(VI)和1，2，4-三唑时，试剂的添加顺序没有特别限定。化合物(VI)与1，2，4-三唑在碱存在下的混合例如可通过以下方法来实施：在将溶剂、1，2，4-三唑和碱混合后，添加化合物(VI)的方法；将向溶剂和1，2，4-三唑的混合物中添加碱并使其反应而得到的溶液添加到溶剂和化合物(VI)的混合物中的方法。
工序G中的1，2，4-三唑的用量相对于化合物(VI)1摩尔而言，通常为0.8摩尔～5.0摩尔、优选为1.0摩尔～3.0摩尔、进一步优选为1.1摩尔～2.0摩尔的比例。
作为工序G中使用的碱，没有特别限定，例如可以举出碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属氢化物、烷基碱金属、碱金属氨基化物和碱金属醇盐，优选可举出氢化钠、碳酸钾和甲醇钠。氢化钠可以分散于液体石蜡等矿物油中来进行滴加。
工序G中的碱的用量相对于1，2，4-三唑1摩尔而言，通常为0.3摩尔～1.3摩尔、优选为0.5摩尔～1.1摩尔、进一步优选为0.8摩尔～1.0摩尔的比例。
为了促进反应，可以添加十八烷基三甲基溴化铵、四丁基硫酸铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氯化铵等四烷基铵盐；苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵等三烷基苄基铵盐等相转移催化剂。
作为工序G中使用的溶剂，只要是对该反应呈非活性的溶剂即可，例如可列举THF、甲基叔丁基醚、1，4-二噁烷、二乙二醇二甲醚(diglyme)、乙二醇二甲醚、1，3-二氧戊环、2-甲基四氢呋喃等醚溶剂；DMF、DMAc、DMSO、环丁砜、NMP、DMI、HMPA、甲基异丁基酮、甲乙酮、丙酮、环己酮、3-戊酮、硝基苯、二硫化碳、乙腈、丙腈等非质子性极性溶剂；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯苯、1，2-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯、2-氯-间二甲苯、2-氯-对二甲苯、4-氯-邻二甲苯、2，3-二氯甲苯、2，4-二氯甲苯、2，5-二氯甲苯、2，6-二氯甲苯、3，4-二氯甲苯、一氟苯等卤代烃溶剂；甲苯、二甲苯等芳香族烃溶剂以及它们的混合溶剂，优选可以举出DMF。
溶剂的用量相对于化合物(VI)1kg而言，通常为0.5L～50L、优选为0.75L～30L、进一步优选为1L～25L的比例。
工序G中的反应通常在-20℃～150℃、优选在0℃～100℃、进一步优选在20℃～90℃下进行通常0.5小时～24小时、优选1小时～10小时。
工序G中得到的化合物(V)可以通过常规方法进行分离、纯化。例如，将反应液与水混合，分液后，将有机层进行洗涤、干燥、减压浓缩，由此可以分离出化合物(V)。分离后，例如也可以通过硅胶柱层析法或重结晶来进行纯化。
通过在工序G中得到的化合物(V)中添加酸，也可以得到化合物(V)的盐。作为添加的酸，可举出例如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、邻苯二甲酸和磷酸。酸的用量相对于化合物(V)1摩尔而言，通常为1摩尔～5摩尔的比例。
此外，化合物(V)或其盐可以不经纯化就供于衍生得到目标抗真菌剂的反应等。
工序G中使用的化合物(VI)例如可以使用工序F中得到的化合物。在工序G中，通过使用化合物(VI)的旋光体，可获得化合物(V)的旋光体或其盐。例如，通过在工序G中使用式(VIa)所示的化合物，可以得到式(Va)所示的化合物。
化合物(V)可以根据公知的方法而衍生为作为抗真菌剂来说有用的三唑化合物。此时，例如可以参考日本特开平4-356471号公报、US-5177094等。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限定于这些例子。
在以下的实施例中，对得到的化合物(II)按照下述条件进行分析，用绝对校准曲线法求出其含量。
<高效液相色谱(HPLC)分析条件>
柱：YMC-Pack ODS-A，
S-3μm，12nm
流动相：A液 蒸馏水或离子交换水
B液 乙腈/2-丙醇＝95/5(v/v)
梯度条件：
[表1]
| 时间(分钟) | 0 | 15 | 50 | 50.01 |
| 流动相中的B液浓度(％) | 18 | 18 | 70 | 18 |
流速：1.5mL/min
柱温：35℃
检测波长：254nm
试样稀释液：乙腈/2-丙醇＝1/1(v/v)
注入量：15μL
保留时间：
[表2]
| 化合物 | 保留时间(分钟) |
| (R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-丙酮 | 约9分钟 |
| (2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇 | 约12分钟 |
| 1-(2，4-二氟苯基)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基)甲醇 | 约15分钟 |
| (R)-1-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-1-丙酮 | 约8分钟 |
| (2R，3R)-3-(2，5-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇 | 约12分钟 |
| 1-(2，5-二氟苯基)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基)甲醇 | 约14分钟 |
<实施例1>
工序A
将124.46g三甲基氧代锍溴化物、304.44g THF以及54.79g液体石蜡混合，升温至约50℃后，一点一点地添加24.76g氢化钠(约60％矿物油分散体)，保温并搅拌至氢的发泡结束。从得到的浆料中过滤出固形物，用194.84gTHF洗涤过滤物，得到568.26g三甲基氧代锍内鎓盐的THF溶液。
工序B
将527.65g在工序A中得到的三甲基氧代锍内鎓盐的THF溶液和259.94g甲苯混合，冷却到0℃。用5小时向所得混合物中滴加128.29g(0.537mol，含量：78.0％)的(R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-丙酮和69.52g的甲苯的混合物，再用17.40g的甲苯将器具附着部分洗入。进行HPLC分析，结果所得到的反应混合物中的(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇重量为94.52g(0.472mol、收率：87.9％)。此外，作为结构异构体的1-(2，4-二氟苯基)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基)甲醇与(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇的比为5.05∶94.95。在0℃下向所得混合物中分别滴加将22.58g柠檬酸一水合物溶解于200.00g水中而制备的混合物和43.30g甲苯，升温至25℃，搅拌后进行分液。然后，用将2.26g碳酸氢钠溶解于100.00g水中而制备的弱碱水溶液及100.00g水来进行有机层的洗涤，得到942.69g的(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇的THF-甲苯溶液。进行HPLC分析，结果该溶液中的(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇重量为91.75g(0.458mol、收率：85.3％)。此外，作为结构异构体的1-(2，4-二氟苯基)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基)甲醇与(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇的比为5.33∶94.67。
<实施例2>
工序A
将124.46g三甲基氧代锍溴化物、304.44gTHF以及54.79g液体石蜡混合，升温至约50℃后，一点一点地添加24.76g氢化钠(约60％矿物油分散体)，保温并搅拌至氢的发泡结束。从得到的浆料中过滤出固形物，用194.84gTHF洗涤过滤物，得到559.86g三甲基氧代锍内鎓盐的THF溶液。
工序B
将89.69g在工序A中得到的三甲基氧代锍内鎓盐的THF溶液和48.71g甲苯混合，冷却到0℃。用5小时向所得混合物中滴加21.87g(0.0940mol，含量：80.0％)的(R)-1-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-1-丙酮和12.12g的甲苯的混合物，进而用3.03g的甲苯将器具附着部分洗入。进行HPLC分析，结果所得到的反应混合物中的(2R，3R)-3-(2，5-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇重量为15.59g(0.0779mol，收率：82.8％)。此外，作为结构异构体的1-(2，5-二氟苯基)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基)甲醇与(2R，3R)-3-(2，5-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇的比为1.92∶98.08。在0℃下，向得到的混合物中分别滴加将8.30g柠檬酸一水合物溶解于153.13g水中而制备的混合物和7.58g甲苯，升温至25℃，搅拌后，进行分液。将所得水层进一步用62.14g甲苯进行萃取，合并所得有机层。然后，用将0.39g碳酸氢钠溶解于71.75g水中而制备的弱碱水溶液对有机层进行洗涤，进而用71.75g水对有机层进行两次洗涤，得到228.75g的(2R，3R)-3-(2，5-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇的THF-甲苯溶液。进行HPLC分析，结果该溶液中的(2R，3R)-3-(2，5-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇重量为15.26g(0.0762mol、收率：81.1％)。此外，作为结构异构体的1-(2，5-二氟苯基)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基)甲醇与(2R，3R)-3-(2，5-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇的比为1.32∶98.68。
<实施例3>
工序A
将27.19g三甲基氧代锍碘化物、30.00g甲苯、30.00g的DMSO和9.20g液体石蜡混合，冷却至5℃，然后一点一点地添加4.27g的氢化钠(约60％矿物油分散体)，保温并搅拌至氢的发泡结束。向得到的浆料中滴加30.00g甲苯，保温后，过滤出固形物，用20.00g甲苯洗涤过滤物，得到84.25g三甲基氧代锍内鎓盐的甲苯-DMSO溶液。
工序B
将37.16g在工序A中得到的三甲基氧代锍内鎓盐的甲苯-DMSO溶液和5.00g的DMSO混合，并冷却至0℃。用约16小时向所得混合物中滴加6.01g(0.0269mol，含量：82.3％)的(R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-丙酮、2.00g的甲苯和4.50g的DMSO的混合物，进而将器具附着部分利用0.50g甲苯和0.50gDMSO的混合液洗入。进行HPLC分析，结果所得到的反应混合物中的(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇重量为4.04g(0.0202mol、收率：75.2％)。此外，作为结构异构体的1-(2，4-二氟苯基)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基)甲醇与(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇的比为4.39∶95.61。向得到的混合物中滴加将1.13g柠檬酸一水合物溶解于22.50g水而制备的混合物，升温至25℃，搅拌后，进行分液。将所得水层进一步用10.00g甲苯进行萃取，然后用5.00g甲苯进行萃取，合并所得有机层。接着，用将0.11g碳酸氢钠溶解于15.00g水而制备的弱碱水溶液及15.00g水进行有机层的洗涤，得到(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇的甲苯溶液52.74g。进行HPLC分析，结果该溶液中的(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇重量为3.78g(0.0189mol、收率：70.3％)。此外，作为结构异构体的1-(2，4-二氟苯基)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基)甲醇与(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇的比为4.34∶95.66。
<实施例4>
工序A
将2.43g三甲基氧代锍氯化物、8.00g的THF和0.65g氢化钠(约60％矿物油分散体)混合，在升温至约50℃后，保温并搅拌至氢的发泡结束。从得到的浆料中过滤出固形物，用5.12g的THF洗涤过滤物，得到12.35g三甲基氧代锍内鎓盐的THF溶液。
工序B
将4.23g在工序A中得到的三甲基氧代锍内鎓盐的THF溶液和2.60g甲苯混合，冷却到0℃。用5小时向所得混合物中滴加1.20g(0.00537mol，含量：83.2％)的(R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-丙酮和0.69g甲苯的混合物，进而用0.17g甲苯将器具附着部分洗入。进行HPLC分析，结果所得到的反应混合物中的(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇重量为0.959g(0.00479mol、收率：89.2％)。此外，作为结构异构体的1-(2，4-二氟苯基)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基)甲醇与(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇的比为2.95∶97.05。在0℃下，向得到的混合物中分别滴加将0.23g柠檬酸一水合物溶解于4.00g水而制备的混合物和4.00g甲苯，升温至25℃，搅拌后，进行分液。接着，用将0.02g碳酸氢钠溶解于2.00g水而制备的弱碱水溶液进行有机层的洗涤，进而用2.00g水进行有机层的洗涤，得到10.91g的(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇的THF-甲苯溶液。进行HPLC分析，结果该溶液中的(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇重量为0.888g(0.00444mol、收率：82.6％)。此外，作为结构异构体的1-(2，4-二氟苯基)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基)甲醇与(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇的比为3.00∶97.00。
<参考例1>
作为参考，通过以下方法进行了不包括将固体除去的操作时的实验。
向40.59g的DMSO和13.82g的THF的混合物中添加9.50g三甲基氧代锍碘化物和2.76g液体石蜡，冷却至8℃，然后一点一点地添加1.37g(约60％矿物油分散体)氢化钠。在氢的产生停止之后，将该混合物冷却至3℃，并且在3℃下缓慢滴加6.00g(0.0322mol，含量83.1％)的(R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-丙酮与17.09g的DMSO的混合物。进行HPLC分析，结果作为结构异构体的1-(2，4-二氟苯基)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基)甲醇与(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇的比为11.75∶88.25。
<实施例5>
将(2R、3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇的THF-甲苯溶液513.72g(0.250mol，含量：9.7％)在减压下浓缩，得到124.19g油状物。向得到的油状物中加入150.00g甲乙酮、10.36g碳酸钾和25.88g的1，2，4-三唑，在65℃保温8小时。冷却至室温，加入50.00g水，搅拌后，静置。分取有机层，加入75.00g的20％普通盐水和75.00g甲苯并进行搅拌，分液。将得到的有机层在减压下浓缩，得到包含(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，3-丁二醇的油状物。
<实施例6>
将包含(2R、3R)(-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，3-丁二醇的油状物156.42g、134.20g的THF和134.50g甲苯的混合物冷却至0℃。加入35.38g三乙胺后，在-5～5℃下缓慢滴加40.05g甲磺酰氯，保温1小时。升温至室温，加入201.76g的10％普通盐水，搅拌后，进行分液。分离有机层，滴加将29.97g氢氧化钠溶解于201.76g水中而得到的水溶液，搅拌后进行分液。向得到的有机层中滴加3.25g的35％盐酸和23.54g水的混合物，搅拌后分液。将所得有机层用将1.47g碳酸氢钠溶解在23.54g水中而得的弱碱水溶液进行洗涤，在减压下浓缩。将得到的油状物、50.38g的2-丙醇和36.32g庚烷混合，升温至50℃附近后冷却，使结晶析出后，将得到的混合物冷却至0℃并保温。将生成的结晶过滤，用11.65g的2-丙醇与36.80g的庚烷的混合液以及46.00g的庚烷洗涤所取得的结晶，并进行干燥，由此得到39.29g的(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷。
<实施例7>
将228.75g(0.0762mol，含量6.7％)的(2R、3R)-3-(2，5-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇的THF-甲苯溶液在减压下浓缩，从而获得33.64g的油状物。向得到的油状物中加入45.78g甲乙酮、3.16g碳酸钾和7.90g的1，2，4-三唑，在65℃保温8小时。冷却至室温，加入22.89g水并搅拌后，静置。分取有机层，加入22.89g的20％普通盐水和22.89g甲苯，搅拌后，进行分液，得到88.74g有机层。将得到的有机层中的43.63g在减压下浓缩后，加入22.50g甲苯及11.25g的THF，过滤所析出的固体。将滤液用7.50g甲苯和3.75g的THF的混合液进行洗涤。将滤液与洗涤液合并后，在减压下浓缩，得到包含(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，3-丁二醇的油状物。
<实施例8>
将16.17g的包含(2R、3R)-2-(2，5-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，3-丁二醇的油状物、20.18g的THF和20.18g甲苯的混合物冷却至0℃。加入4.17g三乙胺后，在0～3℃下缓慢滴加4.29g甲磺酰氯。保温2小时后，进一步加入0.42g三乙胺和0.43g甲磺酰氯，保温1小时。升温至室温，加入20.18g的10％普通盐水，搅拌后，进行分液。分离有机层，滴加将3.00g氢氧化钠溶解于20.18g水中而得到的水溶液，搅拌后进行分液。在得到的有机层中加入20.18g的20％普通盐水，搅拌后进行分液。将得到的有机层用以3.53g水稀释了0.24g的35％盐酸而得的酸性水溶液洗涤两次。将得到的有机层用在7.06g水中溶解有0.33g碳酸氢钠而得的弱碱水溶液进行洗涤，在减压下浓缩。将得到的油状物与30.26g甲苯混合，用以3.53g水稀释了0.24g的35％盐酸而得的酸性水溶液进行洗涤。将得到的有机层用以3.53g水稀释了0.12g的35％盐酸而得的酸性水溶液进行洗涤。将得到的有机层用在7.06g水中溶解有0.22g碳酸氢钠而得的弱碱水溶液进行洗涤，在减压下浓缩。将所得到的油状物、10.09g甲苯和10.09g的MTBE混合，升温至40℃附近后，进行冷却，使结晶析出后，滴加10.09g庚烷，将所得到的混合物冷却至0℃附近，保温2小时后，过滤结晶。用5.05g的MTBE和10.09g庚烷的混合液以及15.14g庚烷洗涤所取得的结晶，进行干燥，由此得到5.94g的(2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷。
<实施例9>
将69.85g(0.0600mol，含量：17.2％)的(2R、3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇的甲苯溶液和6.68g三乙胺混合，将得到的混合物冷却至0℃。一边将所得到的混合物保持于0～10℃，一边滴加7.22g甲磺酰氯。进而分别添加0.61g三乙胺和0.69g甲磺酰氯两次(16小时后，进而2.5小时后)。保温1小时后，加入33.60g水，搅拌后进行分液。将得到的有机层用33.60g水进行洗涤，然后用33.60g的10％食盐水进行洗涤。将所得混合物在减压下浓缩，向所得油状物中加入11.34g的DMF，得到(R)-1-[(R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙烷基]乙基甲烷磺酸酯的DMF溶液。
<实施例10>
将4.91g的1，2，4-三唑、14.18g的DMF和4.80g的液体石蜡混合，冷却至0～5℃，然后在保持于0～5℃的同时一点一点地添加2.59g(约60％矿物油分散液)的氢化钠，保温并搅拌直至氢的发泡结束。将得到的混合物升温至40℃附近，然后冷却至室温，由此制备1，2，4-三唑钠盐浆料。然后，将制备的1，2，4-三唑钠盐浆料滴加到31.24g的保温至45～50℃的实施例9所述的(R)-1-[(R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙烷基]乙基甲烷磺酸酯的DMF溶液中，用2.13g的DMF洗入器具附着部分。将所得混合物在40～45℃保温14小时后，冷却至室温，将所得反应混合物滴加到1.05g食盐、15.00g水及23.38g甲苯的混合液中后，用6.00g水及5.20g甲苯洗入器具附着部分。将所得混合物分液，使用18.19g和9.09g甲苯依次萃取水层。将得到的有机层合并，用在10.50g水中溶解有0.086g氢氧化钠而得的强碱水进行洗涤。然后，用以5.25g水稀释了0.35g的35％盐酸而得的酸性水溶液洗涤两次。进而用在水10.50g中溶解有0.32g碳酸氢钠而得的弱碱水溶液进行洗涤，在减压下浓缩得到的有机层。向得到的油状物中加入22.47g甲苯和7.90g庚烷，升温至50℃附近后，冷却，使结晶析出后，将得到的混合物冷却至5℃附近，保温后，过滤结晶，将取得的结晶用2.60g甲苯和8.21g庚烷的混合液和10.26g庚烷进行洗涤，干燥，由此得到7.01g的(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷。
<实施例11>
将68.42g(0.0500mol，含量：14.6％)的(2R、3R)-3-(2，5-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇的甲苯溶液和6.18g三乙胺混合，将得到的混合物冷却至0℃。将所得到的混合物保持在0～10℃的同时，滴加6.36g甲磺酰氯，保温2小时。将31.11g水添加到反应混合物中，搅拌后进行分液。将所得有机层用33.60g水进行洗涤，然后用28.00g水进行洗涤。向所得的有机层中加入1.20g硫酸镁，搅拌后过滤，用甲苯洗涤过滤物。向得到的滤液和洗涤液中加入14.55g的DMF，在减压下浓缩，由此得到(R)-1-[(R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-环氧乙烷基]乙基甲烷磺酸酯的DMF溶液。
<实施例12>
将6.42g的1，2，4-三唑、13.14g的DMF及6.20g液体石蜡混合，冷却至0～5℃后，在保持于0～5℃的同时一点一点地添加3.38g(约60％矿物油分散体)的氢化钠，保温并搅拌直至氢的发泡结束。将得到的混合物升温至室温，制备1，2，4-三唑钠盐浆料。接着，将制备的1，2，4-三唑钠盐浆料滴加到38.07g的保温至50℃附近的实施例11所述的(R)-1-[(R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-环氧乙烷基]乙基甲烷磺酸酯的DMF溶液中，用5.91g的DMF洗入器具附着部分。将得到的混合物在50℃附近保温4小时。将得到的反应混合物冷却到室温，将得到的反应混合物滴加到0.97g普通盐、13.90g水和21.67g甲苯的混合液中，然后用5.56g水和4.82g甲苯洗入器具附着部分。将所得混合物分液，使用16.85g和8.43g甲苯依次萃取水层。将得到的有机层合并，用以4.87g水稀释了0.32g的35％盐酸而得的酸性水溶液洗涤两次。接着，用在9.73g水中溶解有0.29g碳酸氢钠而得的弱碱水溶液进行洗涤，在减压下浓缩所得的有机层。向得到的油状物中加入22.39g甲苯，升温至55℃附近后，加入9.89g庚烷。将得到的混合物冷却至28℃附近，使结晶析出后，将得到的混合物冷却至10℃附近，保温后，过滤结晶，将取得的结晶用8.55g甲苯和12.27g庚烷的混合液及19.02g庚烷进行洗涤并干燥，由此得到5.75g的(2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷。
产业上的可利用性
根据本发明，可以抑制不希望的结构异构体这一副产物的生成，以高收率制造可用于制造抗真菌剂的环氧醇化合物和环氧三唑化合物。
Claims (30)
1.一种由式(II)表示的化合物的制造方法，
式(II)中，Ar表示任选被选自卤素原子及三氟甲基中的1～3个取代基取代的苯基，R表示氢原子或碳数1～12的烷基，
所述制造方法具有以下工序：
工序A：使三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐与碱在溶剂中反应，除去生成的固体，由此得到三甲基氧代锍内鎓盐溶液或三甲基锍内鎓盐溶液的工序；以及
工序B：使式(I)所示的化合物与在工序A中获得的三甲基氧代锍内鎓盐溶液或三甲基锍内鎓盐溶液反应而得到式(II)所示的化合物的工序，
式(I)中，Ar和R与上述同义。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，式(I)所示的化合物为式(Ia)所示的化合物，
式(Ia)中，Ar表示任选被选自卤素原子及三氟甲基中的1～3个取代基取代的苯基，R表示碳数1～12的烷基，
式(II)所示的化合物为式(IIa)所示的化合物，
式(IIa)中，Ar和R与上述同义。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，Ar为2,4-二氟苯基或2,5-二氟苯基。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，R为甲基。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，在工序A中，使三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐与碱反应的溶剂是四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯或它们的混合溶剂。
6.一种由式(III)表示的化合物或其盐的制造方法，
式(III)中，Ar表示任选被选自卤素原子及三氟甲基中的1～3个取代基取代的苯基，R表示氢原子或碳数1～12的烷基，
所述制造方法具有以下工序：
工序A：使三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐与碱在溶剂中反应，除去生成的固体，由此得到三甲基氧代锍内鎓盐溶液或三甲基锍内鎓盐溶液的工序；
工序B：使式(I)所示的化合物与在工序A中获得的三甲基氧代锍内鎓盐溶液或三甲基锍内鎓盐溶液反应而得到式(II)所示的化合物的工序，
式(I)中，Ar和R与上述同义，
式(II)中，Ar和R与上述同义；
和
工序C：使式(II)所示的化合物与1,2,4-三唑在碱的存在下反应而得到式(III)所示的化合物或其盐的工序。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，式(I)所示的化合物为式(Ia)所示的化合物，
式(Ia)中，Ar表示任选被选自卤素原子及三氟甲基中的1～3个取代基取代的苯基，R表示碳数1～12的烷基，
式(II)所示的化合物为式(IIa)所示的化合物，
式(IIa)中，Ar和R与上述同义，
式(III)所示的化合物为式(IIIa)所示的化合物，
式(IIIa)中，Ar和R与上述同义。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中，Ar为2,4-二氟苯基或2,5-二氟苯基。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，R为甲基。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，在工序A中，使三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐与碱反应的溶剂是四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯或它们的混合溶剂。
11.一种由式(IV)表示的化合物或其盐的制造方法，
式(IV)中，X表示离去基团，Ar表示任选被选自卤素原子及三氟甲基中的1～3个取代基取代的苯基，R表示氢原子或碳数1～12的烷基，
所述制造方法具有以下工序：
工序A：使三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐与碱在溶剂中反应，除去生成的固体，由此得到三甲基氧代锍内鎓盐溶液或三甲基锍内鎓盐溶液的工序；
工序B：使式(I)所示的化合物与在工序A中获得的三甲基氧代锍内鎓盐溶液或三甲基锍内鎓盐溶液反应而得到式(II)所示的化合物的工序，
式(I)中，Ar和R与上述同义，
式(II)中，Ar和R与上述同义；
工序C：使式(II)所示的化合物与1,2,4-三唑在碱的存在下反应而得到式(III)所示的化合物或其盐的工序，
式(III)中，Ar和R与上述同义；
和
工序D：将式(III)所示的化合物或其盐的伯羟基或仲羟基转换为离去基团，得到式(IV)所示的化合物或其盐的工序。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，式(I)所示的化合物为式(Ia)所示的化合物，
式(Ia)中，Ar表示任选被选自卤素原子及三氟甲基中的1～3个取代基取代的苯基，R表示碳数1～12的烷基，
式(II)所示的化合物为式(IIa)所示的化合物，
式(IIa)中，Ar和R与上述同义，
式(III)所示的化合物为式(IIIa)所示的化合物，
式(IIIa)中，Ar和R与上述同义，
式(IV)所示的化合物为式(IVa)所示的化合物，
式(IVa)中，X表示离去基团，Ar和R与上述同义。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中，Ar为2,4-二氟苯基或2,5-二氟苯基。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，R为甲基。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，在工序A中，使三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐与碱反应的溶剂是四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯或它们的混合溶剂。
16.一种由式(V)表示的化合物或其盐的制造方法，
式(V)中，Ar表示任选被选自卤素原子及三氟甲基中的1～3个取代基取代的苯基，R表示氢原子或碳数1～12的烷基，
所述制造方法具有以下工序：
工序A：使三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐与碱在溶剂中反应，除去生成的固体，由此得到三甲基氧代锍内鎓盐溶液或三甲基锍内鎓盐溶液的工序；
工序B：使式(I)所示的化合物与在工序A中获得的三甲基氧代锍内鎓盐溶液或三甲基锍内鎓盐溶液反应而得到式(II)所示的化合物的工序，
式(I)中，Ar和R与上述同义，
式(II)中，Ar和R与上述同义；
工序C：使式(II)所示的化合物与1,2,4-三唑在碱的存在下反应而得到式(III)所示的化合物或其盐的工序，
式(III)中，Ar和R与上述同义；
工序D：将式(III)所示的化合物或其盐的伯羟基或仲羟基转换为离去基团，得到式(IV)所示的化合物或其盐的工序，
式(IV)中，X表示离去基团，Ar和R与上述同义；
和
工序E：使式(IV)所示的化合物或其盐与碱反应而得到式(V)所示的化合物或其盐的工序。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，式(I)所示的化合物为式(Ia)所示的化合物，
式(Ia)中，Ar表示任选被选自卤素原子及三氟甲基中的1～3个取代基取代的苯基，R表示碳数1～12的烷基，
式(II)所示的化合物为式(IIa)所示的化合物，
式(IIa)中，Ar和R与上述同义，
式(III)所示的化合物为式(IIIa)所示的化合物，
式(IIIa)中，Ar和R与上述同义，
式(IV)所示的化合物为式(IVa)所示的化合物，
式(IVa)中，X表示离去基团，Ar和R与上述同义，
式(V)所示的化合物为式(Va)所示的化合物，
式(Va)中，Ar和R与上述同义。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中，Ar为2,4-二氟苯基或2,5-二氟苯基。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，R为甲基。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，在工序A中，使三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐与碱反应的溶剂是四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯或它们的混合溶剂。
21.一种由式(VI)表示的化合物的制造方法，
式(VI)中，X表示离去基团，Ar表示任选被选自卤素原子及三氟甲基中的1～3个取代基取代的苯基，R表示氢原子或碳数1～12的烷基，
所述制造方法具有以下工序：
工序A：使三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐与碱在溶剂中反应，除去生成的固体，由此得到三甲基氧代锍内鎓盐溶液或三甲基锍内鎓盐溶液的工序；
工序B：使式(I)所示的化合物与在工序A中获得的三甲基氧代锍内鎓盐溶液或三甲基锍内鎓盐溶液反应而得到式(II)所示的化合物的工序，
式(I)中，Ar和R与上述同义，
式(II)中，Ar和R与上述同义；
和
工序F：将式(II)所示的化合物的羟基转换为离去基团，得到式(VI)所示的化合物的工序。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，式(I)所示的化合物为式(Ia)所示的化合物，
式(Ia)中，Ar表示任选被选自卤素原子及三氟甲基中的1～3个取代基取代的苯基，R表示碳数1～12的烷基，
式(II)所示的化合物为式(IIa)所示的化合物，
式(IIa)中，Ar和R与上述同义，
式(VI)所示的化合物为式(VIa)所示的化合物，
式(VIa)中，X表示离去基团，Ar和R与上述同义。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中，Ar为选自2,4-二氟苯基和2,5-二氟苯基中的基团。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，R为甲基。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，在工序A中，使三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐与碱反应的溶剂是四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯或它们的混合溶剂。
26.一种由式(V)表示的化合物或其盐的制造方法，
式(V)中，Ar表示任选被选自卤素原子及三氟甲基中的1～3个取代基取代的苯基，R表示氢原子或碳数1～12的烷基，
所述制造方法具有以下工序：
工序A：使三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐与碱在溶剂中反应，除去生成的固体，由此得到三甲基氧代锍内鎓盐溶液或三甲基锍内鎓盐溶液的工序；
工序B：使式(I)所示的化合物与在工序A中获得的三甲基氧代锍内鎓盐溶液或三甲基锍内鎓盐溶液反应而得到式(II)所示的化合物的工序，
式(I)中，Ar和R与上述同义，
式(II)中，Ar和R与上述同义；
工序F：将式(II)所示的化合物的羟基转换为离去基团，得到式(VI)所示的化合物的工序，
式(VI)中，X表示离去基团，Ar和R与上述同义；
和
工序G：使式(VI)所示的化合物与1,2,4-三唑在碱的存在下反应而获得式(V)所示的化合物或其盐的工序。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，式(I)所示的化合物为式(Ia)所示的化合物，
式(Ia)中，Ar表示任选被选自卤素原子及三氟甲基中的1～3个取代基取代的苯基，R表示碳数1～12的烷基，
式(II)所示的化合物为式(IIa)所示的化合物，
式(IIa)中，Ar和R与上述同义，
式(VI)所示的化合物为式(VIa)所示的化合物，
式(VIa)中，X表示离去基团，Ar和R与上述同义，
式(V)所示的化合物为式(Va)所示的化合物，
式(Va)中，Ar和R与上述同义。
28.根据权利要求26或27所述的方法，其中，Ar为2,4-二氟苯基或2,5-二氟苯基。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，R为甲基。
30.根据权利要求29所述的方法，其中，在工序A中，使三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐与碱反应的溶剂是四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯或它们的混合溶剂。
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