JPH04356471A - トリアゾール化合物およびその用途 - Google Patents
トリアゾール化合物およびその用途Info
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はトリアゾール化合物およ
びその用途に関する。
びその用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】これまでにも抗真菌剤として種々の化合
物が発表されている。
物が発表されている。
【０００３】例えば、特開昭５８−１８９１７３号およ
び特開昭５９−９８０７２号公報には抗真菌活性を有す
る化合物としてトリアゾール誘導体が開示されているが
、抗真菌作用，副作用，薬物の体内吸収性などの面から
医薬品として十分な効果を有しているとはいいがたい。
び特開昭５９−９８０７２号公報には抗真菌活性を有す
る化合物としてトリアゾール誘導体が開示されているが
、抗真菌作用，副作用，薬物の体内吸収性などの面から
医薬品として十分な効果を有しているとはいいがたい。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従来の真菌治療剤はそ
の治療効果は十分でなく、またその副作用，菌交代現象
，耐性化現象など種々の問題点が存在していた。これら
の問題点を解決するため、真菌症治療剤として、より安
全性が高く、より強い抗真菌活性を有する化合物が要望
されている。
の治療効果は十分でなく、またその副作用，菌交代現象
，耐性化現象など種々の問題点が存在していた。これら
の問題点を解決するため、真菌症治療剤として、より安
全性が高く、より強い抗真菌活性を有する化合物が要望
されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ）
【
化２】 ［式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示す。］で表
わされる化合物およびその塩、および化合物（Ｉ）また
はその塩を含有してなる抗真菌剤を提供するものである
。また一般式（Ｉ）において（Ｒ）の記号はそれぞれの
不斉炭素がいずれもＲ−配置であることを示す。
化２】 ［式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示す。］で表
わされる化合物およびその塩、および化合物（Ｉ）また
はその塩を含有してなる抗真菌剤を提供するものである
。また一般式（Ｉ）において（Ｒ）の記号はそれぞれの
不斉炭素がいずれもＲ−配置であることを示す。
【０００６】本発明化合物を具体的に例示すると、〔表
１〕に示す化合物があげられる。
１〕に示す化合物があげられる。
【表１】
本発明化合物（Ｉ）は、たとえば式
【化３】
で表わされる化合物と一般式
【化４】
［式中、Ｒ１は前記と同意義を、Ｗはハロゲン（例、フ
ッ素，塩素，臭素，ヨウ素）または式Ｒ２−ＳＯ２−Ｏ
−（式中、Ｒ２は低級（Ｃ１−４）アルキル，トリフル
オロメチル，フェニルまたはｐ−トリルを示す。）で表
わされる基を示す］で表わされる化合物を反応させるこ
とによって製造することができる。反応は通常、水また
は有機溶媒（例、アセトニトリル，ジオキサン，ジメチ
ルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，テトラヒドロ
フラン，メチルアルコール，エチルアルコール，イソプ
ロピルアルコール，ｔｅｒｔ−ブチルアルコール）の単
独または混合溶媒の存在下、もしくは非存在下、−２０
〜＋１５０℃程度の温度範囲に保つことによって進行さ
せることができる。この際、反応速度促進の目的でたと
えば、炭酸カリウム，水酸化カリウム，水酸化ナトリウ
ム，水素化ナトリウム，ナトリウムメチラート，ナトリ
ウムエチラート，カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド，
トリエチルアミン，ピリジンなどの塩基を反応系中に共
存させることもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）
は反応混合物から通常の分離精製手段、たとえば抽出，
濃縮，中和，ろ過，再結晶，カラムクロマトグラフィー
，薄層クロマトグラフィーなどの手段を用いることによ
って単離することができる。
ッ素，塩素，臭素，ヨウ素）または式Ｒ２−ＳＯ２−Ｏ
−（式中、Ｒ２は低級（Ｃ１−４）アルキル，トリフル
オロメチル，フェニルまたはｐ−トリルを示す。）で表
わされる基を示す］で表わされる化合物を反応させるこ
とによって製造することができる。反応は通常、水また
は有機溶媒（例、アセトニトリル，ジオキサン，ジメチ
ルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，テトラヒドロ
フラン，メチルアルコール，エチルアルコール，イソプ
ロピルアルコール，ｔｅｒｔ−ブチルアルコール）の単
独または混合溶媒の存在下、もしくは非存在下、−２０
〜＋１５０℃程度の温度範囲に保つことによって進行さ
せることができる。この際、反応速度促進の目的でたと
えば、炭酸カリウム，水酸化カリウム，水酸化ナトリウ
ム，水素化ナトリウム，ナトリウムメチラート，ナトリ
ウムエチラート，カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド，
トリエチルアミン，ピリジンなどの塩基を反応系中に共
存させることもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）
は反応混合物から通常の分離精製手段、たとえば抽出，
濃縮，中和，ろ過，再結晶，カラムクロマトグラフィー
，薄層クロマトグラフィーなどの手段を用いることによ
って単離することができる。
【０００７】化合物（Ｉ）においてＲ１が水素原子の場
合は２個の立体異性体が存在し得る。これら個々の異性
体およびこれらの混合物のいずれも本発明に包含される
が、所望によりこれらの異性体を個別に製造することも
できる。たとえば原料化合物（ＩＩＩ）の単一の異性体
を用いて上記の反応を行うことにより、化合物（Ｉ）の
単一の異性体を得ることができるし、また生成物が二種
類以上の異性体混合物の場合には、これを通常の分離方
法、たとえば光学活性酸（例、カンファースルホン酸，
酒石酸など）との塩を生成させる方法や、各種のクロマ
トグラフィー，分別再結晶などの分離手段によってそれ
ぞれの異性体に分離することもできる。化合物（Ｉ）の
塩は必要に応じ前記した無機酸あるいは有機酸を加える
ことによって生理学的に許容される塩として得ることが
できる。
合は２個の立体異性体が存在し得る。これら個々の異性
体およびこれらの混合物のいずれも本発明に包含される
が、所望によりこれらの異性体を個別に製造することも
できる。たとえば原料化合物（ＩＩＩ）の単一の異性体
を用いて上記の反応を行うことにより、化合物（Ｉ）の
単一の異性体を得ることができるし、また生成物が二種
類以上の異性体混合物の場合には、これを通常の分離方
法、たとえば光学活性酸（例、カンファースルホン酸，
酒石酸など）との塩を生成させる方法や、各種のクロマ
トグラフィー，分別再結晶などの分離手段によってそれ
ぞれの異性体に分離することもできる。化合物（Ｉ）の
塩は必要に応じ前記した無機酸あるいは有機酸を加える
ことによって生理学的に許容される塩として得ることが
できる。
【０００８】本発明に用いられる（２Ｒ，３Ｒ）の立体
配置を有する光学活性な合成中間体（ＩＩ）はたとえば
次の反応式で示される方法によって合成することができ
る。
配置を有する光学活性な合成中間体（ＩＩ）はたとえば
次の反応式で示される方法によって合成することができ
る。
【化５】
【化６】
［式中、Ｒ３は低級アルキル基を示し、ＴＨＰはテトラ
ヒドロピラニル基を意味する］また合成中間体（ＩＩＩ
）においてＷが塩素原子である化合物（ＩＩＩ′）はた
とえば次の反応式で示される方法によって合成すること
ができる。
ヒドロピラニル基を意味する］また合成中間体（ＩＩＩ
）においてＷが塩素原子である化合物（ＩＩＩ′）はた
とえば次の反応式で示される方法によって合成すること
ができる。
【化７】
［式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を、Ｒ４は低級
アルキル基を示す］。
アルキル基を示す］。
【０００９】
【作用】化合物（Ｉ）の抗真菌活性の評価は次の方法で
行った。実験的マウス感染症における感染防御効果〔表
２〕５週令のＣｒｊ：ＣＤＦ１マウスに最小致死量のカ
ンディダ アルビカンスを静脈内接種した。薬剤は感
染直後に、１回投与した。薬効は感染７日後のマウスの
生存率からＲｅｅｄ ａｎｄ Ｍｕｅｎｃｈ 法に
より算出されるＥＤ５０値によって示した。
行った。実験的マウス感染症における感染防御効果〔表
２〕５週令のＣｒｊ：ＣＤＦ１マウスに最小致死量のカ
ンディダ アルビカンスを静脈内接種した。薬剤は感
染直後に、１回投与した。薬効は感染７日後のマウスの
生存率からＲｅｅｄ ａｎｄ Ｍｕｅｎｃｈ 法に
より算出されるＥＤ５０値によって示した。
【表２】
───────────────────────
─── 化合物番号
ＥＤ５０（ｍｇ／ｋｇ） ───────
───────────────────
１
０．５ （ＰＯ） ２
＜０．２５
（ＰＯ） ──────────────────
──────── ＰＯ：経口投与
─── 化合物番号
ＥＤ５０（ｍｇ／ｋｇ） ───────
───────────────────
１
０．５ （ＰＯ） ２
＜０．２５
（ＰＯ） ──────────────────
──────── ＰＯ：経口投与
【００１０】以上のように本発明化合物は低毒性で真菌
に対して強い抗菌力と広い抗真菌スペクトルを有してい
るのでヒトおよび家畜，家きんなどの真菌感染症の予防
・治療に用いることができる。また本発明化合物は農業
用抗真菌剤としても用いることができる。ヒトに投与す
る場合は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容され
る担体、賦形剤，希釈剤と混合し、粉末，顆粒，錠剤，
カプセル剤，注射剤などの医薬組成物として経口的また
は非経口的に安全に投与することができる。投与量は感
染の状態、投与ルートによっても異なるが、たとえばカ
ンディダ感染症の治療の目的で成人患者に投与する場合
、経口投与では、０．１−１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ま
しくは１−５０ｍｇ／ｋｇ／日である。また本発明によ
って得られる化合物は、外用殺菌剤としても用いること
ができる。たとえばワセリン，ラノリンを基剤とし、１
ｇあたり通常０．１−１００ｍｇ含有する軟膏剤として
、皮膚あるいは、粘膜などの殺菌，消毒に用いることが
できる。
に対して強い抗菌力と広い抗真菌スペクトルを有してい
るのでヒトおよび家畜，家きんなどの真菌感染症の予防
・治療に用いることができる。また本発明化合物は農業
用抗真菌剤としても用いることができる。ヒトに投与す
る場合は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容され
る担体、賦形剤，希釈剤と混合し、粉末，顆粒，錠剤，
カプセル剤，注射剤などの医薬組成物として経口的また
は非経口的に安全に投与することができる。投与量は感
染の状態、投与ルートによっても異なるが、たとえばカ
ンディダ感染症の治療の目的で成人患者に投与する場合
、経口投与では、０．１−１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ま
しくは１−５０ｍｇ／ｋｇ／日である。また本発明によ
って得られる化合物は、外用殺菌剤としても用いること
ができる。たとえばワセリン，ラノリンを基剤とし、１
ｇあたり通常０．１−１００ｍｇ含有する軟膏剤として
、皮膚あるいは、粘膜などの殺菌，消毒に用いることが
できる。
【００１１】
【実施例】以下に参考例および実施例を記載し、本発明
を具体的に説明する。 参考例１ （Ｒ）−乳酸メチル（１０４ｇ）、モルホリン（２６０
ｍｌ）の混合物を８５℃で６０時間加熱した。反応液を
減圧にて濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（シリカゲル８００ｇ、溶出液ヘキサン−酢酸エチル
＝１：１→酢酸エチル）に付して精製すると、淡黄色油
状のＮ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオニル］モ
ルホリン（１４１ｇ）が得られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．３４（３Ｈ，ｄ
，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８
Ｈｚ），３．５５−３．８０（６Ｈ，ｍ），３．７９（
１Ｈ，ｄ），４．４５（１Ｈ，ｍ）
を具体的に説明する。 参考例１ （Ｒ）−乳酸メチル（１０４ｇ）、モルホリン（２６０
ｍｌ）の混合物を８５℃で６０時間加熱した。反応液を
減圧にて濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（シリカゲル８００ｇ、溶出液ヘキサン−酢酸エチル
＝１：１→酢酸エチル）に付して精製すると、淡黄色油
状のＮ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオニル］モ
ルホリン（１４１ｇ）が得られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．３４（３Ｈ，ｄ
，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８
Ｈｚ），３．５５−３．８０（６Ｈ，ｍ），３．７９（
１Ｈ，ｄ），４．４５（１Ｈ，ｍ）
【００１２】参考例
２ Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオニル］モルホ
リン（１４１ｇ）のジクロルメタン（５００ｍｌ）溶液
に、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（１．６７ｇ）を
加え、氷冷下で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８９
．３ｇ）を滴下した（３０分間）。室温で３０分間かき
まぜた後、反応液を５％重曹水（１５０ｍｌ×２）で洗
浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶媒を減圧下に
留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し
て［シリカゲル８００ｇ、溶出液ヘキサン−酢酸エチル
＝８：１→酢酸エチル］精製すると淡黄色油状のＮ−［
（２Ｒ）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−２−イルオキシ）プロピオニル］モルホリン
（１８４ｇ）が得られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．３９，１．４４
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４０−１．９５（
６Ｈ，ｍ），３．４０−３．９５（１０Ｈ，ｍ）， ４
．４８−４．７５（２Ｈ，ｍ）
２ Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオニル］モルホ
リン（１４１ｇ）のジクロルメタン（５００ｍｌ）溶液
に、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（１．６７ｇ）を
加え、氷冷下で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８９
．３ｇ）を滴下した（３０分間）。室温で３０分間かき
まぜた後、反応液を５％重曹水（１５０ｍｌ×２）で洗
浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶媒を減圧下に
留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し
て［シリカゲル８００ｇ、溶出液ヘキサン−酢酸エチル
＝８：１→酢酸エチル］精製すると淡黄色油状のＮ−［
（２Ｒ）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−２−イルオキシ）プロピオニル］モルホリン
（１８４ｇ）が得られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．３９，１．４４
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４０−１．９５（
６Ｈ，ｍ），３．４０−３．９５（１０Ｈ，ｍ）， ４
．４８−４．７５（２Ｈ，ｍ）
【００１３】参考例３
１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（９．６９ｇ
）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、室
温でマグネシウム（削り状，１．２２ｇ）および微量の
ヨウ素を加えて激しくかき混ぜた。約２時間で２，４−
ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液が
得られた。この溶液を５０ｍｌの無水テトラヒドロフラ
ンで希釈し、Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピ
オニル］モルホリン（１２．７ｇ）の無水テトラヒドロ
フラン溶液（１２５ｍｌ）に、−３０℃から−２０℃の
温度範囲で、４５分間で滴下した。滴下終了後１時間を
かけて２０℃まで温度をあげ、２０℃でさらに１時間か
き混ぜた。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶
液（４０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（３００ｍｌ）
で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
出液 ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製する
と、（２Ｒ）−２′，４′−ジフルオロ−２−（３，４
，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキ
シ）プロピオフェノン（５．０３ｇ）が、淡黄色油状物
として得られた。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３０７５，２９５０，２８７５，１
６９５，１６０５，１５００，１４２２，１３７０，１
２６６，１２３５，１１３８，１０９０，１０３０，９
７０，８５０ｃｍ−１この化合物は以下に示す方法によ
り光学純度の測定を行なった。（２Ｒ）−２′，４′−
ジフルオロ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオフェノン（１２
１ｍｇ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエ
ンスルホン酸ピリジニウム（２５ｍｇ）を加えて５５℃
で１時間かき混ぜた。減圧下で溶媒を留去し、残留物を
酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解して水洗し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン：酢酸
エチル＝５：１）に付して精製すると（２Ｒ）−２′，
４′−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン（
６２ｍｇ）が淡黄色油状物として得られた。 本品を光学異性体分離カラム［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ
（商品名） ＯＦ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ ダイセ
ル化学工業（株）製］を用いる高速液体クロマトグラフ
ィー（移動相：ヘキサン：イソプロパノール＝９：１）
で分析したところ、（２Ｓ）配置の鏡像異性体はほとん
ど検出されなかった。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），３．７４（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｍ），６．
８６￣７．０８（２Ｈ，ｍ），７．９６￣８．０８（１
Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３４５０，１６９０，１６１０，１
５００，１４３０，１２６８，１１４０，１０９５，１
０３０，９８０，８５５ｃｍ−１
）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、室
温でマグネシウム（削り状，１．２２ｇ）および微量の
ヨウ素を加えて激しくかき混ぜた。約２時間で２，４−
ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液が
得られた。この溶液を５０ｍｌの無水テトラヒドロフラ
ンで希釈し、Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピ
オニル］モルホリン（１２．７ｇ）の無水テトラヒドロ
フラン溶液（１２５ｍｌ）に、−３０℃から−２０℃の
温度範囲で、４５分間で滴下した。滴下終了後１時間を
かけて２０℃まで温度をあげ、２０℃でさらに１時間か
き混ぜた。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶
液（４０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（３００ｍｌ）
で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
出液 ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製する
と、（２Ｒ）−２′，４′−ジフルオロ−２−（３，４
，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキ
シ）プロピオフェノン（５．０３ｇ）が、淡黄色油状物
として得られた。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３０７５，２９５０，２８７５，１
６９５，１６０５，１５００，１４２２，１３７０，１
２６６，１２３５，１１３８，１０９０，１０３０，９
７０，８５０ｃｍ−１この化合物は以下に示す方法によ
り光学純度の測定を行なった。（２Ｒ）−２′，４′−
ジフルオロ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオフェノン（１２
１ｍｇ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエ
ンスルホン酸ピリジニウム（２５ｍｇ）を加えて５５℃
で１時間かき混ぜた。減圧下で溶媒を留去し、残留物を
酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解して水洗し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン：酢酸
エチル＝５：１）に付して精製すると（２Ｒ）−２′，
４′−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン（
６２ｍｇ）が淡黄色油状物として得られた。 本品を光学異性体分離カラム［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ
（商品名） ＯＦ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ ダイセ
ル化学工業（株）製］を用いる高速液体クロマトグラフ
ィー（移動相：ヘキサン：イソプロパノール＝９：１）
で分析したところ、（２Ｓ）配置の鏡像異性体はほとん
ど検出されなかった。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），３．７４（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｍ），６．
８６￣７．０８（２Ｈ，ｍ），７．９６￣８．０８（１
Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３４５０，１６９０，１６１０，１
５００，１４３０，１２６８，１１４０，１０９５，１
０３０，９８０，８５５ｃｍ−１
【００１４】参考例４
ジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）に６０％油性水素化
ナトリウム（０．８３３ｇ）を加えた。約１５℃にて撹
拌しながら、トリメチルスルホキソニウムヨージド（４
．８０ｇ）を加え、室温にて１５分間かきまぜた。反応
液を氷冷し、（２Ｒ）−２′，４′−ジフルオロ−２−
（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イルオキシ）プロピオフェノン（４．９０ｇ）のジメチ
ルスルホキシド溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で２時間
かき混ぜた。反応液を氷水（１２０ｍｌ）に注入し、酢
酸エチル（１５０ｍｌ，１００ｍｌ，１００ｍｌ）で抽
出した。酢酸エチル層を合わせ、水（５０ｍｌ），飽和
食塩水（５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去し残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶出液 ヘキサン：酢酸エチル ＝
１０：１）に付して精製をおこなうと、２−［（１Ｒ）
−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イルオキシ）エチル］−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）オキシラン（４．７０ｇ）が淡黄色油状物
として得られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０￣１．３０（
３Ｈ，ｍ），１．４０￣１．９５（６Ｈ，ｍ），２．８
３（１Ｈ，ｍ），３．０５，３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ），３．４２￣３．６０（１Ｈ，ｍ），３．
７６￣４．１４（２Ｈ，ｍ），４．７６，４．９３（１
Ｈ，ｍ），６．７２￣６．９５（２Ｈ，ｍ），７．３２
￣７．６０（１Ｈ，ｍ）ＩＲ（ｆｉｌｍ）：２９５０，
１６１８，１６００，１５１０，１４２５，１２７０，
１１４０，１１２０，１０７５，１０２０，９９０，９
８５，８５０ｃｍ−１
ナトリウム（０．８３３ｇ）を加えた。約１５℃にて撹
拌しながら、トリメチルスルホキソニウムヨージド（４
．８０ｇ）を加え、室温にて１５分間かきまぜた。反応
液を氷冷し、（２Ｒ）−２′，４′−ジフルオロ−２−
（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イルオキシ）プロピオフェノン（４．９０ｇ）のジメチ
ルスルホキシド溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で２時間
かき混ぜた。反応液を氷水（１２０ｍｌ）に注入し、酢
酸エチル（１５０ｍｌ，１００ｍｌ，１００ｍｌ）で抽
出した。酢酸エチル層を合わせ、水（５０ｍｌ），飽和
食塩水（５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去し残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶出液 ヘキサン：酢酸エチル ＝
１０：１）に付して精製をおこなうと、２−［（１Ｒ）
−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イルオキシ）エチル］−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）オキシラン（４．７０ｇ）が淡黄色油状物
として得られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０￣１．３０（
３Ｈ，ｍ），１．４０￣１．９５（６Ｈ，ｍ），２．８
３（１Ｈ，ｍ），３．０５，３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ），３．４２￣３．６０（１Ｈ，ｍ），３．
７６￣４．１４（２Ｈ，ｍ），４．７６，４．９３（１
Ｈ，ｍ），６．７２￣６．９５（２Ｈ，ｍ），７．３２
￣７．６０（１Ｈ，ｍ）ＩＲ（ｆｉｌｍ）：２９５０，
１６１８，１６００，１５１０，１４２５，１２７０，
１１４０，１１２０，１０７５，１０２０，９９０，９
８５，８５０ｃｍ−１
【００１５】参考例５
６０％油性水素化ナトリウム（２．６４ｇ）をジメチル
ホルムアミド（５０ｍｌ）中で分散させ、氷冷下トリア
ゾール（６．８４ｇ）を加えて１５分間かき混ぜた。２
−［（１Ｒ）−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）オキシラン（４．７ｇ）のジ
メチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）を加えて８０℃３
時間加熱した。冷後、反応液を冷水（２００ｍｌ）に注
入し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で３回抽出した。酢酸
エチル層を合わせ、水 （１００ｍｌ）で３回と飽和食
塩水（１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で
乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶出液ジ クロルメタン：酢酸エチル：アセ
トン＝６：１：１）に付して精製すると、（３Ｒ）−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３，４，５
，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）
−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
−２−ブタノール（ ４．４ｇ）が無色あめ状物とし
て得られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９，１，１２（
３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４０￣２．００（６
Ｈ，ｍ），３．４０￣３．６５（１Ｈ，ｍ），３．８０
￣４．０６（１Ｈ，ｍ），４．２５￣４．４５（１Ｈ，
ｍ），４．２９（１Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４．２Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｍ），４．９０（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），６．６５￣６．８３（
２Ｈ，ｍ），７．３５￣７．５０（１Ｈ，ｍ），７．７
１，７．７２（１Ｈ，ｓ），７．９１，７．９４（１Ｈ
，ｓ）
ホルムアミド（５０ｍｌ）中で分散させ、氷冷下トリア
ゾール（６．８４ｇ）を加えて１５分間かき混ぜた。２
−［（１Ｒ）−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）オキシラン（４．７ｇ）のジ
メチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）を加えて８０℃３
時間加熱した。冷後、反応液を冷水（２００ｍｌ）に注
入し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で３回抽出した。酢酸
エチル層を合わせ、水 （１００ｍｌ）で３回と飽和食
塩水（１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で
乾燥し、減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶出液ジ クロルメタン：酢酸エチル：アセ
トン＝６：１：１）に付して精製すると、（３Ｒ）−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３，４，５
，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）
−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
−２−ブタノール（ ４．４ｇ）が無色あめ状物とし
て得られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９，１，１２（
３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４０￣２．００（６
Ｈ，ｍ），３．４０￣３．６５（１Ｈ，ｍ），３．８０
￣４．０６（１Ｈ，ｍ），４．２５￣４．４５（１Ｈ，
ｍ），４．２９（１Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４．２Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｍ），４．９０（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），６．６５￣６．８３（
２Ｈ，ｍ），７．３５￣７．５０（１Ｈ，ｍ），７．７
１，７．７２（１Ｈ，ｓ），７．９１，７．９４（１Ｈ
，ｓ）
【００１６】参考例６
（３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−
（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）オキシ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−２−ブタノール（４．４ｇ）およびｐ−
トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．９３ｇ）をエタ
ノール（５０ｍｌ）に溶解し、５５℃で２時間かき混ぜ
た。ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．２０ｇ
）を追加し、さらに２時間５５℃でかき混ぜた。冷後溶
媒を留去し、残留物に酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加え
水（５０ｍｌ）と飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。 酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
溶媒を留去した。エチルエーテルを加えて析出結晶をろ
取すると、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）−２，３−ブタンジオール（１．３７ｇ）が
得られた。 ｍｐ． １１５〜１１７℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｍ），４．８２（
２Ｈ，ｓ），６．６９￣６．８２（２Ｈ，ｍ），７．３
５￣７．４８（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７
．８５（１Ｈ，ｓ）
（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）オキシ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−２−ブタノール（４．４ｇ）およびｐ−
トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．９３ｇ）をエタ
ノール（５０ｍｌ）に溶解し、５５℃で２時間かき混ぜ
た。ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．２０ｇ
）を追加し、さらに２時間５５℃でかき混ぜた。冷後溶
媒を留去し、残留物に酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加え
水（５０ｍｌ）と飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。 酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
溶媒を留去した。エチルエーテルを加えて析出結晶をろ
取すると、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）−２，３−ブタンジオール（１．３７ｇ）が
得られた。 ｍｐ． １１５〜１１７℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｍ），４．８２（
２Ｈ，ｓ），６．６９￣６．８２（２Ｈ，ｍ），７．３
５￣７．４８（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７
．８５（１Ｈ，ｓ）
【００１７】参考例７
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
−２，３−ブタンジオール（１．２５ｇ）を酢酸エチル
（４０ｍｌ）とジクロルメタン（１０ｍｌ）の混液に溶
解し、氷冷下でトリエチルアミン（０．８４ｍｌ）およ
び塩化メタンスルホニル（０．４８ｍｌ）を加えた。室
温で３０分間かき混ぜた後、反応液に酢酸エチル（５０
ｍｌ）を加え、水洗、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、
濃縮すると、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−メタンスルホニルオキシ−１−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタ
ノールが油状物として得られた。本品をメタノール（４
０ｍｌ）に溶解し、氷冷下で２８％ナトリウムメチラー
ト（１．１６ｍｌ）を加えた。室温で３０分間かき混ぜ
た後、反応液を減圧下で約１０ｍｌにまで濃縮した。残
留物に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、水洗、乾燥（
無水硫酸マグネシウム）後減圧にて溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液 酢酸
エチル−ジクロルメタン＝４：１）に付して精製した後
、酢酸エチルとヘキサンの混液から再結晶すると、（２
Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）メチル］オキシラン（５２０ｍｇ）が無色針
状晶として得られた。 ｍｐ． ８９〜９０℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．
８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），６．６８￣６．
８３（２Ｈ，ｍ），６．９３￣７．０８（１Ｈ，ｍ），
７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ） 元素分析値 Ｃ１２Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏとして計算値：
Ｃ，５７．３７； Ｈ，４．４１； Ｎ，１６．７
３測定値：Ｃ，５７．２７； Ｈ，４．４３； Ｎ
，１６．８３本品を光学異性体分離カラム［ＣＨＩＲＡ
ＬＣＥＬ（商品名） ＯＦ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ
ダイセル化学工業（株）製］を用いる高速液体クロマ
トグラフィー（移動相：ヘキサン：イソプロピルアルコ
ール＝９：１）で分析したところ、鏡像異性体過剰率は
９９．２％であった。
−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
−２，３−ブタンジオール（１．２５ｇ）を酢酸エチル
（４０ｍｌ）とジクロルメタン（１０ｍｌ）の混液に溶
解し、氷冷下でトリエチルアミン（０．８４ｍｌ）およ
び塩化メタンスルホニル（０．４８ｍｌ）を加えた。室
温で３０分間かき混ぜた後、反応液に酢酸エチル（５０
ｍｌ）を加え、水洗、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、
濃縮すると、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−メタンスルホニルオキシ−１−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタ
ノールが油状物として得られた。本品をメタノール（４
０ｍｌ）に溶解し、氷冷下で２８％ナトリウムメチラー
ト（１．１６ｍｌ）を加えた。室温で３０分間かき混ぜ
た後、反応液を減圧下で約１０ｍｌにまで濃縮した。残
留物に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、水洗、乾燥（
無水硫酸マグネシウム）後減圧にて溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液 酢酸
エチル−ジクロルメタン＝４：１）に付して精製した後
、酢酸エチルとヘキサンの混液から再結晶すると、（２
Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）メチル］オキシラン（５２０ｍｇ）が無色針
状晶として得られた。 ｍｐ． ８９〜９０℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．
８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），６．６８￣６．
８３（２Ｈ，ｍ），６．９３￣７．０８（１Ｈ，ｍ），
７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ） 元素分析値 Ｃ１２Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏとして計算値：
Ｃ，５７．３７； Ｈ，４．４１； Ｎ，１６．７
３測定値：Ｃ，５７．２７； Ｈ，４．４３； Ｎ
，１６．８３本品を光学異性体分離カラム［ＣＨＩＲＡ
ＬＣＥＬ（商品名） ＯＦ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ
ダイセル化学工業（株）製］を用いる高速液体クロマ
トグラフィー（移動相：ヘキサン：イソプロピルアルコ
ール＝９：１）で分析したところ、鏡像異性体過剰率は
９９．２％であった。
【００１８】参考例８
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）メチル］オキシラン（０．４０ｇ）、３
−メルカプトプロピオン酸メチル（１．４２ｍｌ）およ
び２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液（１．２
５ｍｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、油浴中で
加熱還流した。２時間後と３時間３０分後に３−メルカ
プトプロピオン酸メチル（ ０．５３ｍｌ， ０．３２
ｍｌ）を追加し、また２時間３０分後に２８％ナトリウ
ムメチラートメタノール溶液（０．６３ｍｌ）を追加し
た。加熱開始後４．５時間で油浴を除去し、反応液を冷
却した。１Ｎ塩酸（９．６ｍｌ）を加えて中和し、ジク
ロルメタン（１００ｍｌ）で 抽出した。抽出液を飽和
食塩水（２０ｍｌ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマト
グラフィー（溶出液 ヘキサ ン：酢酸エチル＝１：
３）に付して精製した。目的分画を濃縮し、析出結晶を
集 めてイソプロピルエーテルで洗うと、（２Ｒ，３Ｒ
）−２−（２，４−ジフルオロフ ェニル）−３−メル
カプト−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）− ２−ブタノール（０．２２ｇ）が無色針状結
晶として得られた。 融 点 １７６−１７８℃ 元素分析値 Ｃ１２Ｈ１３Ｆ２Ｎ３ＯＳとして計算値
：Ｃ，５０．５２； Ｈ，４．５９； Ｎ，１４．
７３実測値：Ｃ，５０．８１； Ｈ，４．６４；
Ｎ，１４．６４１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１
７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９６（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｍ），４．７
６（１Ｈ，ｓ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈ
ｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．
７４（２Ｈ，ｍ），７．３３￣７．４５（１Ｈ，ｍ），
７．７９（２Ｈ，ｓ） 本品の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）を測定するためＳ−ア
セチル体に導いて、光学異性体分離カラム［ＣＨＩＲＡ
ＬＣＥＬ（商品名） ＯＦ ０．４６ｃｍ×２５ｃ
ｍ， ダイセル化学工業（株）製］を用いる高速液体ク
ロマトグラフィー（移動相：ヘキサン：イソプロピルア
ルコール＝７：３）で分析した。 流速１ｍｌ／分でＳ−アセチル体は保持時間１７分にほ
ぼ単一のピークを示し、鏡像異性体過剰率は９９．７％
であった。〔対応するラセミ体は同一条件下で保持時間
１０分と１７分に面積比１：１の２本のピークを示した
。〕
−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）メチル］オキシラン（０．４０ｇ）、３
−メルカプトプロピオン酸メチル（１．４２ｍｌ）およ
び２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液（１．２
５ｍｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、油浴中で
加熱還流した。２時間後と３時間３０分後に３−メルカ
プトプロピオン酸メチル（ ０．５３ｍｌ， ０．３２
ｍｌ）を追加し、また２時間３０分後に２８％ナトリウ
ムメチラートメタノール溶液（０．６３ｍｌ）を追加し
た。加熱開始後４．５時間で油浴を除去し、反応液を冷
却した。１Ｎ塩酸（９．６ｍｌ）を加えて中和し、ジク
ロルメタン（１００ｍｌ）で 抽出した。抽出液を飽和
食塩水（２０ｍｌ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマト
グラフィー（溶出液 ヘキサ ン：酢酸エチル＝１：
３）に付して精製した。目的分画を濃縮し、析出結晶を
集 めてイソプロピルエーテルで洗うと、（２Ｒ，３Ｒ
）−２−（２，４−ジフルオロフ ェニル）−３−メル
カプト−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）− ２−ブタノール（０．２２ｇ）が無色針状結
晶として得られた。 融 点 １７６−１７８℃ 元素分析値 Ｃ１２Ｈ１３Ｆ２Ｎ３ＯＳとして計算値
：Ｃ，５０．５２； Ｈ，４．５９； Ｎ，１４．
７３実測値：Ｃ，５０．８１； Ｈ，４．６４；
Ｎ，１４．６４１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１
７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９６（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｍ），４．７
６（１Ｈ，ｓ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈ
ｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．
７４（２Ｈ，ｍ），７．３３￣７．４５（１Ｈ，ｍ），
７．７９（２Ｈ，ｓ） 本品の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）を測定するためＳ−ア
セチル体に導いて、光学異性体分離カラム［ＣＨＩＲＡ
ＬＣＥＬ（商品名） ＯＦ ０．４６ｃｍ×２５ｃ
ｍ， ダイセル化学工業（株）製］を用いる高速液体ク
ロマトグラフィー（移動相：ヘキサン：イソプロピルア
ルコール＝７：３）で分析した。 流速１ｍｌ／分でＳ−アセチル体は保持時間１７分にほ
ぼ単一のピークを示し、鏡像異性体過剰率は９９．７％
であった。〔対応するラセミ体は同一条件下で保持時間
１０分と１７分に面積比１：１の２本のピークを示した
。〕
【００１９】参考例９
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチルオキシラン（０．４０ｇ），ＮａＳ
Ｈ・ｎＨ２Ｏ（ａｂｔ ７０％）（１．３ｇ）とメタノ
ール（１２ｍｌ）の混液を５時間還流した。反応液に水
（５０ｍｌ）続いて１ＮＨＣｌ水溶液を加え中和し、塩
化メチレン（２０ｍｌ×３）で抽出した。抽出液を水（
２０ｍｌ×２）で洗浄後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減
圧濃縮した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （２ｃｍ×１
５ｃｍ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付して精製
した。目的画分を減圧濃縮し、残留物にイソプロピルエ
ーテルを加えると（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−メルカプト−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（
０．２２ｇ）が無色粉末晶として得られた。
−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチルオキシラン（０．４０ｇ），ＮａＳ
Ｈ・ｎＨ２Ｏ（ａｂｔ ７０％）（１．３ｇ）とメタノ
ール（１２ｍｌ）の混液を５時間還流した。反応液に水
（５０ｍｌ）続いて１ＮＨＣｌ水溶液を加え中和し、塩
化メチレン（２０ｍｌ×３）で抽出した。抽出液を水（
２０ｍｌ×２）で洗浄後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減
圧濃縮した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （２ｃｍ×１
５ｃｍ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付して精製
した。目的画分を減圧濃縮し、残留物にイソプロピルエ
ーテルを加えると（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−メルカプト−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（
０．２２ｇ）が無色粉末晶として得られた。
【００２０】参考例１０
ヒドラジン−水和物（９．４４ｇ）のメタノール（６０
ｍｌ）溶液へかき混ぜながら、内温をおよそ５℃に保ち
、２５分かけて乳酸メチル（１８．５ｇ）のメタノール
溶液（１０ｍｌ）を滴下した。滴下終了後、室温で３時
間かき混ぜた。次に氷冷下かき混ぜながら、イソチオシ
アン酸メチル（１３．１ｇ）のメタノール溶液（１０ｍ
ｌ）を滴下した。滴下終了後２時間室温でかき混ぜた。 反応液を氷冷し、氷水（２７ｍｌ）を加えた。氷冷下で
１０分間かき混ぜた後、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
（３５．５ｍｌ）を内温５℃に保って滴下した。滴下終
了後、０℃で３０分間、続いて室温で９０分間かき混ぜ
た。氷冷下で１２Ｎ−塩酸を加えて中和（ｐＨ＝６．０
）し、減圧下でメタノールを留去した。残留物に水（５
０ｍｌ）を加え、酢酸エチル−テトラヒドロフラン＝２
：１の混液（２００ｍｌ）で５回抽出した。抽出液を水
（１００ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマト
グラフィー（２．９×３０ｃｍ，溶出液：酢酸エチル−
ヘキサン＝７：３）で精製した。目的分画を濃縮すると
１−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−３−イル）エタノール（８．２３ｇ）
が白色粉末晶として得られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．４５（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５１（３Ｈ，ｓ），４．７
２￣４．８８（１Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ）ｍｐ． １３５〜１３７℃
ｍｌ）溶液へかき混ぜながら、内温をおよそ５℃に保ち
、２５分かけて乳酸メチル（１８．５ｇ）のメタノール
溶液（１０ｍｌ）を滴下した。滴下終了後、室温で３時
間かき混ぜた。次に氷冷下かき混ぜながら、イソチオシ
アン酸メチル（１３．１ｇ）のメタノール溶液（１０ｍ
ｌ）を滴下した。滴下終了後２時間室温でかき混ぜた。 反応液を氷冷し、氷水（２７ｍｌ）を加えた。氷冷下で
１０分間かき混ぜた後、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
（３５．５ｍｌ）を内温５℃に保って滴下した。滴下終
了後、０℃で３０分間、続いて室温で９０分間かき混ぜ
た。氷冷下で１２Ｎ−塩酸を加えて中和（ｐＨ＝６．０
）し、減圧下でメタノールを留去した。残留物に水（５
０ｍｌ）を加え、酢酸エチル−テトラヒドロフラン＝２
：１の混液（２００ｍｌ）で５回抽出した。抽出液を水
（１００ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマト
グラフィー（２．９×３０ｃｍ，溶出液：酢酸エチル−
ヘキサン＝７：３）で精製した。目的分画を濃縮すると
１−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−３−イル）エタノール（８．２３ｇ）
が白色粉末晶として得られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．４５（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５１（３Ｈ，ｓ），４．７
２￣４．８８（１Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ）ｍｐ． １３５〜１３７℃
【００２１】参考例１１
水（２０ｍｌ）に濃硝酸（ｄ＝１．３８）（１２ｍｌ）
を室温で加え、得られた混液に１−（５−メルカプト−
４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イ
ル）エタノール（０．５ｇ）を加え撹拌した。撹拌を停
止し、上記トリアゾール体（０．５ｇ）を加え、さらに
亜硝酸ナトリウム（０．０５ｇ）をトリアゾール体を加
えた場所に加え、反応を開始させた。撹拌を再開し、１
５分間で上記トリアゾール体（７ｇ）を少量ずつ加えた
。 室温で３０分間放置した後、氷冷し、内温を３０℃以下
に保って、水酸化カリウム（９．９ｇ）を３０分間で加
え、ｐＨをおよそ７に調節した。減圧下で溶媒を濃縮し
た後、残留物にメタノール（１５ｍｌ）を加え、不溶物
をろ別した。母液をシリカゲルクロマトグラフィー（２
．９×３０ｃｍ，溶出液：酢酸エチル−アセトン−メタ
ノール＝５：５：２）で精製した。目的分画を濃縮する
と１−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−３−イル）エタノール（５．３ｇ）が無色油状物とし
て得られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．５１（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．８
４￣４．９７（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ）
を室温で加え、得られた混液に１−（５−メルカプト−
４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イ
ル）エタノール（０．５ｇ）を加え撹拌した。撹拌を停
止し、上記トリアゾール体（０．５ｇ）を加え、さらに
亜硝酸ナトリウム（０．０５ｇ）をトリアゾール体を加
えた場所に加え、反応を開始させた。撹拌を再開し、１
５分間で上記トリアゾール体（７ｇ）を少量ずつ加えた
。 室温で３０分間放置した後、氷冷し、内温を３０℃以下
に保って、水酸化カリウム（９．９ｇ）を３０分間で加
え、ｐＨをおよそ７に調節した。減圧下で溶媒を濃縮し
た後、残留物にメタノール（１５ｍｌ）を加え、不溶物
をろ別した。母液をシリカゲルクロマトグラフィー（２
．９×３０ｃｍ，溶出液：酢酸エチル−アセトン−メタ
ノール＝５：５：２）で精製した。目的分画を濃縮する
と１−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−３−イル）エタノール（５．３ｇ）が無色油状物とし
て得られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．５１（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．８
４￣４．９７（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ）
【００２２】参考例１２
１−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−イル）エタノール（５．３ｇ）に氷冷下かき混ぜな
がら、塩化チオニル（１０ｍｌ）を加えた。次に反応液
を８０℃で１時間かき混ぜた後、過剰の塩化チオニルを
減圧留去した。残留物に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え
析出した結晶をろ取した。酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄
した後、４０℃で１時間減圧乾燥すると３−（１−クロ
ロエチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール塩酸塩（６．５ｇ）が無色プリズム晶として得られ
た。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），４．０３（３Ｈ，ｓ），５．５７（１Ｈ
，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），９．４０（１Ｈ，ｓ）ｍｐ．
１３０〜１３３℃
３−イル）エタノール（５．３ｇ）に氷冷下かき混ぜな
がら、塩化チオニル（１０ｍｌ）を加えた。次に反応液
を８０℃で１時間かき混ぜた後、過剰の塩化チオニルを
減圧留去した。残留物に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え
析出した結晶をろ取した。酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄
した後、４０℃で１時間減圧乾燥すると３−（１−クロ
ロエチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール塩酸塩（６．５ｇ）が無色プリズム晶として得られ
た。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），４．０３（３Ｈ，ｓ），５．５７（１Ｈ
，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），９．４０（１Ｈ，ｓ）ｍｐ．
１３０〜１３３℃
【００２３】参考例１３
ヒドラジン水和物（１２．８ｇ），（Ｒ）−乳酸メチル
（２５ｇ）およびイソチオシアン酸メチル（１７．７ｇ
）を用いて参考例１０と同様にして反応を行うと、（Ｒ
）−１−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−３−イル）エタノール（２２ｇ）
が白色粉末晶として得られた。 ｍｐ． １４８〜１５０℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．４５（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５０（３Ｈ，ｓ），４．７
２−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ）
（２５ｇ）およびイソチオシアン酸メチル（１７．７ｇ
）を用いて参考例１０と同様にして反応を行うと、（Ｒ
）−１−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−３−イル）エタノール（２２ｇ）
が白色粉末晶として得られた。 ｍｐ． １４８〜１５０℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．４５（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５０（３Ｈ，ｓ），４．７
２−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ）
【００２４】参考例１４
（Ｒ）−１−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−３−イル）エタノール（４ｇ
）を参考例１１と同様にして硝酸で処理すると、（Ｒ）
−１−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−３−イル）エタノール（３ｇ）が無色油状物として得
られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．５１（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．８
４−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ） 本品（０．２ｇ）を塩化水素−酢酸エチル溶液で処理す
ると塩酸塩（０．２ｇ）が無色粉末晶として得られた。
，２，４−トリアゾール−３−イル）エタノール（４ｇ
）を参考例１１と同様にして硝酸で処理すると、（Ｒ）
−１−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−３−イル）エタノール（３ｇ）が無色油状物として得
られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．５１（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．８
４−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ） 本品（０．２ｇ）を塩化水素−酢酸エチル溶液で処理す
ると塩酸塩（０．２ｇ）が無色粉末晶として得られた。
【００２５】参考例１５
ヒドラジン水和物（１８ｇ），（Ｓ）−乳酸エチル（４
０ｇ）およびイソチオシアン酸メチル（２５ｇ）を用い
て参考例１０と同様にして反応を行うと、（Ｓ）−１−
（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−イル）エタノール（３４．３ｇ）が白
色粉末晶として得られた。 ｍｐ． １４８〜１５０℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．４４（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５０（３Ｈ，ｓ），４．７
２−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ）
０ｇ）およびイソチオシアン酸メチル（２５ｇ）を用い
て参考例１０と同様にして反応を行うと、（Ｓ）−１−
（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−イル）エタノール（３４．３ｇ）が白
色粉末晶として得られた。 ｍｐ． １４８〜１５０℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．４４（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５０（３Ｈ，ｓ），４．７
２−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ）
【００２７】参考例１６
（Ｓ）−１−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−３−イル）エタノール（３．
５ｇ）を参考例１１と同様にして硝酸で処理すると、（
Ｓ）−１−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−イル）エタノール（２．１ｇ）が無色油状物
として得られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．５１（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．８
３−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ） 本品（０．２ｇ）を塩化水素−酢酸エチル溶液で処理す
ると、塩酸塩（０．２ｇ）が無色粉末晶として得られた
。
，２，４−トリアゾール−３−イル）エタノール（３．
５ｇ）を参考例１１と同様にして硝酸で処理すると、（
Ｓ）−１−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−イル）エタノール（２．１ｇ）が無色油状物
として得られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．５１（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．８
３−４．９７（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ） 本品（０．２ｇ）を塩化水素−酢酸エチル溶液で処理す
ると、塩酸塩（０．２ｇ）が無色粉末晶として得られた
。
【００２８】参考例１７
ヒドラジン−水和物（１１．４８ｇ）のメタノール（８
０ｍｌ）溶液へかき混ぜながら、内温をおよそ５℃に保
ち、２５分かけて２−ヒドロキシイソ酪酸メチル（２５
．６ｇ）のメタノール溶液（２０ｍｌ）を滴下した。滴
下終了後、室温で１２時間かき混ぜた。本混液に氷冷下
かき混ぜながら、イソチオシアン酸メチル（１５．７９
ｇ）のメタノール溶液（２０ｍｌ）を滴下した。滴下終
了後２時間４５℃でかき混ぜた。１２Ｎ−塩酸を加えて
中和（ｐＨ＝６．０）し、減圧下でメタノールを留去し
た。残留物に水（５０ｍｌ）を加えて氷冷した。析出し
た結晶をろ取し少量のエタノールで洗浄した後、減圧乾
燥すると、２−ヒドロキシ−３−メチル−２′−メチル
アミノチオカルボニルプロピオノヒドラジド（１０．２
ｇ）が無色粉末晶として得られた。 ｍｐ． １７１〜１７３℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（６Ｈ，
ｓ），２．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．２
６（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｂｒ），９．２１（
１Ｈ，ｓ），９．６７（１Ｈ，ｓ）
０ｍｌ）溶液へかき混ぜながら、内温をおよそ５℃に保
ち、２５分かけて２−ヒドロキシイソ酪酸メチル（２５
．６ｇ）のメタノール溶液（２０ｍｌ）を滴下した。滴
下終了後、室温で１２時間かき混ぜた。本混液に氷冷下
かき混ぜながら、イソチオシアン酸メチル（１５．７９
ｇ）のメタノール溶液（２０ｍｌ）を滴下した。滴下終
了後２時間４５℃でかき混ぜた。１２Ｎ−塩酸を加えて
中和（ｐＨ＝６．０）し、減圧下でメタノールを留去し
た。残留物に水（５０ｍｌ）を加えて氷冷した。析出し
た結晶をろ取し少量のエタノールで洗浄した後、減圧乾
燥すると、２−ヒドロキシ−３−メチル−２′−メチル
アミノチオカルボニルプロピオノヒドラジド（１０．２
ｇ）が無色粉末晶として得られた。 ｍｐ． １７１〜１７３℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（６Ｈ，
ｓ），２．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．２
６（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｂｒ），９．２１（
１Ｈ，ｓ），９．６７（１Ｈ，ｓ）
【００２９】参考例１８
２−ヒドロキシ−３−メチル−２′−メチルアミノチオ
カルボニルプロピオノヒドラジド（６．７ｇ）をメタノ
ール（１００ｍｌ）に溶解し、５Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶液（６ｍｌ）を加えて、３時間加熱還流した。冷後
、反応液に１２Ｎ−塩酸を氷冷下で加えて中和（ｐＨ６
．０）した。析出した結晶をろ取し、水，エタノールの
順で洗浄し、乾燥すると、１−（５−メルカプト−４−
メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）
−１−メチルエタノール（４．１ｇ）が無色粉末晶とし
て得られた。 ｍｐ． ２３３〜２３５℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５０（６Ｈ，
ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｓ）
カルボニルプロピオノヒドラジド（６．７ｇ）をメタノ
ール（１００ｍｌ）に溶解し、５Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶液（６ｍｌ）を加えて、３時間加熱還流した。冷後
、反応液に１２Ｎ−塩酸を氷冷下で加えて中和（ｐＨ６
．０）した。析出した結晶をろ取し、水，エタノールの
順で洗浄し、乾燥すると、１−（５−メルカプト−４−
メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）
−１−メチルエタノール（４．１ｇ）が無色粉末晶とし
て得られた。 ｍｐ． ２３３〜２３５℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５０（６Ｈ，
ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｓ）
【００３０】参考例１９
１−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−３−イル）−１−メチルエタノール（
４ｇ）を参考例１１と同様にして硝酸で処理すると１−
（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
イル）−１−メチルエタノール（２．６５ｇ）が無色粉
末晶として得られた。 ｍｐ． １５７〜１５８℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５４（６Ｈ，
ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ），
８．３１（１Ｈ，ｓ）
−トリアゾール−３−イル）−１−メチルエタノール（
４ｇ）を参考例１１と同様にして硝酸で処理すると１−
（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
イル）−１−メチルエタノール（２．６５ｇ）が無色粉
末晶として得られた。 ｍｐ． １５７〜１５８℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５４（６Ｈ，
ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ），
８．３１（１Ｈ，ｓ）
【００３１】参考例２０
１−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−イル）−１−メチルエタノール（１ｇ）を参考例１
２と同様にして、塩化チオニルと反応させると、３−（
１−クロロ−１−メチルエチル）−４−メチル−４Ｈ−
１，２，４−トリアゾール塩酸塩（１．２ｇ）が無色粉
末晶として得られた。 ｍｐ． １４３〜１４５℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０７（６Ｈ，
ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｓ）
３−イル）−１−メチルエタノール（１ｇ）を参考例１
２と同様にして、塩化チオニルと反応させると、３−（
１−クロロ−１−メチルエチル）−４−メチル−４Ｈ−
１，２，４−トリアゾール塩酸塩（１．２ｇ）が無色粉
末晶として得られた。 ｍｐ． １４３〜１４５℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０７（６Ｈ，
ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｓ）
【００３２】実施例１
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メルカプト−１−［１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル］−２−ブタノール（７．８２ｇ）をエ
タノール（１５０ｍｌ）に加え、氷冷下で２８％ナトリ
ウムメチラート−メタノール溶液（１１．６ｇ）を加え
た。さらに参考例１２で得た３−（１−クロロエチル）
−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
（６ｇ）を加えた後、５５℃で１６時間かき混ぜた。冷
後反応液に１Ｎ−塩酸を加えてｐＨ７．０とし、減圧下
でエタノールを留去した。残留物に塩化メチレン（２０
０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加え、抽出し、塩化メ
チレン層を分取し、水層を塩化メチレン（１００ｍｌ）
で抽出した。抽出液を合わせ、水（５０ｍｌ）で洗浄後
、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下に溶媒を留去し、残
留物に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えると結晶が析出し
た。析出した結晶をろ取し、冷酢酸エチル（１０ｍｌ×
２）で洗浄後、乾燥すると（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４−メチル−
４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］
チオ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブタノール（８．２ｇ：異性体ＡおよびＢの
混合物）が得られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８０，１．１０（
３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８８，１．９１（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３２，３．４９（１Ｈ，ｑ
，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１６−４
．６７（２Ｈ，ｍ），４．５２−５．０６（２Ｈ，ｍ）
，６．６５−６．７６（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３
８（１Ｈ，ｍ），７．７０，７．７４，７．７７（２Ｈ
，ｓ），８．１５，８．０９（１Ｈ，ｓ） 上記異性体ＡおよびＢの混合物（８．２ｇ）を酢酸エチ
ル（６００ｍｌ，３００ｍｌ，２００ｍｌ）で３回再結
晶すると化合物１（異性体Ａ，０．８２ｇ）が無色針状
晶として得られた。 化合物１ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８０（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ），１．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
，３．３２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８１（３Ｈ
，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．
６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｓ），６．６４−
６．７７（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３５（１Ｈ，ｍ
），７．７７（２Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ） ｍｐ． １９８〜２００℃ 一方母液を濃縮後、残留物をメタノール−酢酸エチル＝
１：２（１００ｍｌ×３）で３回再結晶すると化合物２
（異性体Ｂ，０．１３ｇ）が無色粉末晶として得られた
。 化合物２ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ），１．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
，３．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８１（３Ｈ
，ｓ），４．１６−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．５６（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．６４−６．８１（２Ｈ
，ｍ），７．２２−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．７０（
１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，
ｓ）ｍｐ． １９４〜１９６℃
−３−メルカプト−１−［１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル］−２−ブタノール（７．８２ｇ）をエ
タノール（１５０ｍｌ）に加え、氷冷下で２８％ナトリ
ウムメチラート−メタノール溶液（１１．６ｇ）を加え
た。さらに参考例１２で得た３−（１−クロロエチル）
−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
（６ｇ）を加えた後、５５℃で１６時間かき混ぜた。冷
後反応液に１Ｎ−塩酸を加えてｐＨ７．０とし、減圧下
でエタノールを留去した。残留物に塩化メチレン（２０
０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加え、抽出し、塩化メ
チレン層を分取し、水層を塩化メチレン（１００ｍｌ）
で抽出した。抽出液を合わせ、水（５０ｍｌ）で洗浄後
、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下に溶媒を留去し、残
留物に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えると結晶が析出し
た。析出した結晶をろ取し、冷酢酸エチル（１０ｍｌ×
２）で洗浄後、乾燥すると（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４−メチル−
４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］
チオ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブタノール（８．２ｇ：異性体ＡおよびＢの
混合物）が得られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８０，１．１０（
３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８８，１．９１（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３２，３．４９（１Ｈ，ｑ
，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１６−４
．６７（２Ｈ，ｍ），４．５２−５．０６（２Ｈ，ｍ）
，６．６５−６．７６（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３
８（１Ｈ，ｍ），７．７０，７．７４，７．７７（２Ｈ
，ｓ），８．１５，８．０９（１Ｈ，ｓ） 上記異性体ＡおよびＢの混合物（８．２ｇ）を酢酸エチ
ル（６００ｍｌ，３００ｍｌ，２００ｍｌ）で３回再結
晶すると化合物１（異性体Ａ，０．８２ｇ）が無色針状
晶として得られた。 化合物１ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８０（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ），１．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
，３．３２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８１（３Ｈ
，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．
６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｓ），６．６４−
６．７７（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３５（１Ｈ，ｍ
），７．７７（２Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ） ｍｐ． １９８〜２００℃ 一方母液を濃縮後、残留物をメタノール−酢酸エチル＝
１：２（１００ｍｌ×３）で３回再結晶すると化合物２
（異性体Ｂ，０．１３ｇ）が無色粉末晶として得られた
。 化合物２ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ），１．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
，３．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８１（３Ｈ
，ｓ），４．１６−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．５６（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．６４−６．８１（２Ｈ
，ｍ），７．２２−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．７０（
１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，
ｓ）ｍｐ． １９４〜１９６℃
【００３３】実施例２
２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液（１．１４
ｇ）を減圧留去した。残留物にベンゼン（１０ｍｌ）を
加えて減圧留去する操作を３回行った後、得られた粉末
にイソプロピルアルコール（１５ｍｌ）を加えた。本混
合物に（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−メルカプト−１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブタノール（０．７２ｇ
）と３−（１−クロロ−１−メチルエチル）−４−メチ
ル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩（０．６７
ｇ）を加えて、アルゴン気流中、６０℃で１夜かくはん
した。冷後、反応液に１Ｎ−塩酸を加えてｐＨ７．０と
し、減圧下で溶媒を留去した。残留物に塩化メチレン（
１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を加えて抽出し、塩化メ
チレン層を水洗（１０ｍｌ）後、 乾燥（ＭｇＳＯ４）
し減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（アセトン−酢酸エチル−メタノール＝５：５
：２）で精製し、得られた粉末をエチルエーテルから結
晶化すると、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−［１−（４−メチル−４Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−３−イル）−１−メチルエチル］
チオ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブタノール（化合物３：１５ｍｇ）が無色粉
末晶として得られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７５（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ），１．８６（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ
，ｓ），３．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９５
（３Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），
４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．６０−６．
７７（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３２（１Ｈ，ｍ），
７．７３（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．１
０（１Ｈ，ｓ）本品を酢酸エチルから再結晶すると無色
プリズム晶となった。 ｍｐ． ２０７〜２０８℃ ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（ＭＨ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
νｍａｘ：３１２０，１６０５，１５９５，１５００（
ｃｍ−１）
ｇ）を減圧留去した。残留物にベンゼン（１０ｍｌ）を
加えて減圧留去する操作を３回行った後、得られた粉末
にイソプロピルアルコール（１５ｍｌ）を加えた。本混
合物に（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−メルカプト−１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブタノール（０．７２ｇ
）と３−（１−クロロ−１−メチルエチル）−４−メチ
ル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩（０．６７
ｇ）を加えて、アルゴン気流中、６０℃で１夜かくはん
した。冷後、反応液に１Ｎ−塩酸を加えてｐＨ７．０と
し、減圧下で溶媒を留去した。残留物に塩化メチレン（
１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を加えて抽出し、塩化メ
チレン層を水洗（１０ｍｌ）後、 乾燥（ＭｇＳＯ４）
し減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（アセトン−酢酸エチル−メタノール＝５：５
：２）で精製し、得られた粉末をエチルエーテルから結
晶化すると、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−［１−（４−メチル−４Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−３−イル）−１−メチルエチル］
チオ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブタノール（化合物３：１５ｍｇ）が無色粉
末晶として得られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７５（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ），１．８６（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ
，ｓ），３．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９５
（３Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），
４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．６０−６．
７７（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３２（１Ｈ，ｍ），
７．７３（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．１
０（１Ｈ，ｓ）本品を酢酸エチルから再結晶すると無色
プリズム晶となった。 ｍｐ． ２０７〜２０８℃ ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（ＭＨ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
νｍａｘ：３１２０，１６０５，１５９５，１５００（
ｃｍ−１）
【発明の効果】化合物（Ｉ）は優れた抗真菌
作用を有し、抗真菌剤等として有用である。
作用を有し、抗真菌剤等として有用である。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示す。］で表
わされる化合物およびその塩 - 【請求項２】請求項１記載の化合物またはその塩を含有
してなる抗真菌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6020991A JPH04356471A (ja) | 1991-03-25 | 1991-03-25 | トリアゾール化合物およびその用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6020991A JPH04356471A (ja) | 1991-03-25 | 1991-03-25 | トリアゾール化合物およびその用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04356471A true JPH04356471A (ja) | 1992-12-10 |
Family
ID=13135534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6020991A Withdrawn JPH04356471A (ja) | 1991-03-25 | 1991-03-25 | トリアゾール化合物およびその用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04356471A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995026343A1 (fr) * | 1994-03-29 | 1995-10-05 | Tokyo Tanabe Company Limited | Nouveaux derives de triazole et agent antimycosique renfermant ce derive comme principe actif |
| US6884892B2 (en) | 2002-06-20 | 2005-04-26 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Production methods of epoxytriazole derivative and intermediate therefor |
| WO2005051879A1 (ja) | 2003-11-27 | 2005-06-09 | Sumitomo Chemical Company, Limited | エポキシトリアゾール化合物の製造方法及びその中間体 |
| JP2010059146A (ja) * | 2008-08-08 | 2010-03-18 | Kaneka Corp | エポキシトリアゾール誘導体の製造法 |
| WO2019031240A1 (ja) | 2017-08-10 | 2019-02-14 | 住友化学株式会社 | エポキシアルコール化合物の製造方法 |
| CN110862355A (zh) * | 2019-12-03 | 2020-03-06 | 济南大学 | 一种艾氟康唑中间体的合成方法 |
-
1991
- 1991-03-25 JP JP6020991A patent/JPH04356471A/ja not_active Withdrawn
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995026343A1 (fr) * | 1994-03-29 | 1995-10-05 | Tokyo Tanabe Company Limited | Nouveaux derives de triazole et agent antimycosique renfermant ce derive comme principe actif |
| US6884892B2 (en) | 2002-06-20 | 2005-04-26 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Production methods of epoxytriazole derivative and intermediate therefor |
| US7297802B2 (en) | 2002-06-20 | 2007-11-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Production methods of epoxytriazole derivative and intermediate therefor |
| WO2005051879A1 (ja) | 2003-11-27 | 2005-06-09 | Sumitomo Chemical Company, Limited | エポキシトリアゾール化合物の製造方法及びその中間体 |
| JP2010059146A (ja) * | 2008-08-08 | 2010-03-18 | Kaneka Corp | エポキシトリアゾール誘導体の製造法 |
| WO2019031240A1 (ja) | 2017-08-10 | 2019-02-14 | 住友化学株式会社 | エポキシアルコール化合物の製造方法 |
| CN110862355A (zh) * | 2019-12-03 | 2020-03-06 | 济南大学 | 一种艾氟康唑中间体的合成方法 |
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|---|---|---|---|
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