JPH06340636A - トリアゾール誘導体又はその塩、及びこれを含有する抗真菌剤 - Google Patents

トリアゾール誘導体又はその塩、及びこれを含有する抗真菌剤

Info

Publication number
JPH06340636A
JPH06340636A JP5129406A JP12940693A JPH06340636A JP H06340636 A JPH06340636 A JP H06340636A JP 5129406 A JP5129406 A JP 5129406A JP 12940693 A JP12940693 A JP 12940693A JP H06340636 A JPH06340636 A JP H06340636A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
solvent
added
trifluoromethyl
triazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP5129406A
Other languages
English (en)
Inventor
Minoru Tokisawa
実 時澤
Yoshihiko Kanamaru
喜彦 金丸
Noriyuki Kawamoto
徳行 川本
Hitoshi Nakazawa
等 中澤
Yukitsugu Nashimoto
幸嗣 梨子本
Kazunori Maehashi
一紀 前橋
Hideaki Matsuda
秀明 松田
Tadayuki Kuraishi
忠幸 倉石
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SSP Co Ltd
Original Assignee
SSP Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SSP Co Ltd filed Critical SSP Co Ltd
Priority to JP5129406A priority Critical patent/JPH06340636A/ja
Priority to PCT/JP1994/000843 priority patent/WO1994027976A1/ja
Priority to EP94916403A priority patent/EP0699669A1/en
Priority to CA002162488A priority patent/CA2162488A1/en
Priority to CN94192304A priority patent/CN1124958A/zh
Publication of JPH06340636A publication Critical patent/JPH06340636A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（１）： 【化１】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 はメチル基を示すか、あるいはＲ
1 とＲ2 が一緒になってエチレン基を示す〕で表わされ
るトリアゾール誘導体又はその塩、及びこれを含有する
抗真菌剤。 【効果】 本発明のトリアゾール誘導体（１）は、抗真
菌活性が高く、これを有効成分とする抗真菌剤はヒトを
含む哺乳動物の真菌による感染症予防及び治療に有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はトリアゾール誘導体、更
に詳細には優れた抗菌作用と高い安全性を兼ね備えた新
規なトリアゾール誘導体又はその塩、及びこれを有効成
分として含有する抗真菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】真菌症には各種白癬、頑癬、乾癬、皮膚
カンジダ症などで代表される皮膚疾患と、真菌性髄膜
炎、真菌性呼吸器感染症、真菌血症、尿路真菌症などで
代表される深在性真菌症とがある。このうち、深在性真
菌症は通常の抗生物質や化学療法剤では完治が難しいこ
とから、その患者数は増加する傾向にあり、これらの治
療に有効な薬剤が望まれていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】斯かる深在性真菌症の
治療剤としては、従来、アゾール系のアムホテリシン
Ｂ、フルコナゾール等が知られているが、いずれも安全
性あるいは抗菌力の点で問題があり、安全で抗真菌作用
の高い抗真菌剤の開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】斯かる実状において、本
発明者らは、数多くのトリアゾール誘導体及びその塩を
合成し、その抗真菌作用について検討を行なった結果、
後記一般式（１）で表わされるトリアゾール誘導体又は
その塩が優れた抗菌作用を有しながら、安全性も高いこ
とを見出し、本発明を完成した。
【０００５】すなわち、本発明は次の一般式（１）：
【０００６】
【化２】
【０００７】〔式中、Ｒ1 及びＲ2 はメチル基を示す
か、あるいはＲ1 とＲ2 が一緒になってエチレン基を示
す〕で表わされるトリアゾール誘導体又はその塩、及び
これを有効成分として含有する抗真菌剤を提供するもの
である。
【０００８】本発明の式（１）で表されるトリアゾール
誘導体の塩としては塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩等
が挙げられる。
【０００９】本発明の化合物（１）には、不斉炭素原子
に基づく、光学異性体が存在するが、ラセミ体、光学活
性体のいずれもが包含される。本発明のトリアゾール誘
導体（１）又はその塩は、例えば次の反応式に従って製
造することができる。
【００１０】
【化３】
【００１１】〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ〕
【００１２】すなわち、化合物（２）１モルに対し、２
〜５モルのアルカリ存在下、１〜２モルのトリメチルス
ルホキソニウムヨーダイド等のエポキシ化剤及び１〜４
モルのトリアゾールを用い、室温ないし還流条件下で１
〜３０時間反応させることにより化合物（１）が製造さ
れる。アルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等が使用でき、特に、水酸化アルカリが好ましい。反応
溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅ
ｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール
類が好ましい。
【００１３】目的物を収得するには、反応終了後、溶媒
を減圧留去し、残渣に水を加え、酢酸エチル、クロロホ
ルム等の溶媒で抽出し、乾燥後溶媒を留去し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー等で精製することにより化
合物（１）が得られる。また、一般式（１）において水
酸基が結合している炭素原子が不斉原子であるので、当
該不斉原子に基づく二つの光学異性体が存在する。この
光学異性体は、例えば次の反応式に従って製造すること
ができる。
【００１４】
【化４】
【００１５】〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ。化合
物（４−ａ）及び化合物（４−ｂ）はジアステレオマー
である〕
【００１６】すなわち、化合物（２）に光学活性スルフ
ィニル化合物（３）を反応させて二種のジアステレオマ
ー混合物（４−ａ）及び（４−ｂ）を得、この混合物よ
りジアステレオマーの一種を分離し、化合物（４−ａ）
を得る。この化合物（４−ａ）にアセチルクロリド及び
ヨウ化ナトリウムを反応させて化合物（５）とし、これ
をエポキシ化して化合物（６）とした後、トリアゾール
を反応させることにより光学活性体（１−ａ）を得るこ
とができる。化合物（４−ｂ）からも同様にして光学活
性体（１−ｂ）を得ることができる。光学活性体（１−
ｂ）は（１−ａ）の対掌体である。
【００１７】以下、各反応工程ごとに説明する。化合物
（２）１モルに対し、１〜１．２モルの光学活性スルフ
ィニル化合物（３）を１〜１．４モルの塩基存在下０℃
ないし室温で０．５〜５時間反応させることによりジア
ステレオマー混合物（４−ａ）及び（４−ｂ）が製造さ
れる。塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、
ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリ
ウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カルシウム等が
使用できるが、特にリチウムジイソプロピルアミドが好
ましい。反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ヘキサン等が使用できる。
【００１８】二種のジアステレオマーを含む反応混合物
から目的物を収得するには、塩化アンモニウム等で処理
し、酢酸エチル、クロロホルム等の溶媒で抽出し、乾燥
後溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
等で精製することにより二種のジアステレオマーは分離
でき、ジアステレオマー（４−ａ）及び（４−ｂ）が得
られる。ジアステレオマー（４−ａ）１モルをアセトン
等の溶媒に溶解し、１〜５モルのアセチルクロリド及び
１〜５モルのヨウ化ナトリウムを用い、−１０℃ないし
室温で０．５〜１０時間反応させることにより化合物
（５）が製造される。目的物を収得するには、反応終了
後、水を加え、エーテル等の溶媒で抽出し、乾燥後溶媒
を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精
製することにより化合物（５）が得られる。
【００１９】化合物（５）１モルをクロロホルム、ジク
ロロメタン等の溶媒に溶解し、トリエチルオキソニウム
テトラフルオロボレート２〜２０モルを加え、０℃ない
し室温にて１０〜５０時間反応させ、これにアルカリを
加え、０℃ないし室温で０．５〜５時間反応させること
により化合物（６）が製造される。アルカリとしては水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等が使用でき、特に水酸化アルカリが好まし
い。目的物を収得するには、反応終了後、有機相を分離
し、乾燥後溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー等で精製することにより化合物（６）が得られ
る。
【００２０】化合物（６）１モルをジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ｔｅｒｔ
−ブタノール等の溶媒に溶解し、１〜２０モルのアルカ
リ存在下、１〜２０モルのトリアゾールを用い、室温な
いし還流条件下で１〜５０時間反応させることにより目
的とする光学活性体（１−ａ）が製造される。アルカリ
としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等が使用できる。目的物を収得するには、反応
終了後、水を加え、エーテル等の溶媒で抽出し、乾燥後
溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
で精製し、適当な溶媒で再結晶することにより光学活性
体（１−ａ）が得られる。
【００２１】斯くして得られた本発明のトリアゾール誘
導体（１）は必要に応じ、塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、乳酸
塩等の塩にすることができる。
【００２２】なお、原料化合物（２）は、例えば次の反
応式に従って製造することができる。
【００２３】反応式（ａ）：
【００２４】
【化５】
【００２５】〔式中、Ｘはハロゲン原子を示す〕
【００２６】すなわち、シクロプロピル ４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル ケトン（７）をハロゲン化し
て化合物（８）とし、次いで、トリアゾールを作用させ
ると、化合物（２−ａ）が得られる。
【００２７】反応式（ｂ）：
【００２８】
【化６】
【００２９】〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ1 及
びＲ2 はメチル基を示す〕
【００３０】すなわち、２−ハロ−４′−（トリフルオ
ロメチル）イソブチロフェノン（９）にトリアゾールを
作用させると、化合物（２−ｂ）が得られる。
【００３１】本発明化合物（１）は通常の方法で錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、外
用剤等の種々の剤型の抗真菌剤とすることができる。固
形製剤を製造するには、本発明化合物（１）に賦形剤、
更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯
味矯臭剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤等を加えた後、常法
により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤等にする
ことが好ましい。注射剤を調製する場合は、本発明化合
物（１）を注射用蒸留水等の水性担体にあらかじめ溶
解、分散、乳化等するか、又は注射用の粉末にして用時
に溶解等すればよい。注射剤の投与方法としては静脈内
投与、動脈内投与、門脈内投与、腹腔内投与、皮下投与
が挙げられる。
【００３２】
【作用】本発明の代表的なトリアゾール化合物について
のＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＡＴＣＣ４４８
５９に対するｉｎ ｖｉｔｒｏにおける発芽抑制作用を
測定した。すなわち、１０％ウシ胎児血清添加のイーグ
ル基礎培地（Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｉｎｉｍｕｍ ｅｓｓ
ｅｎｔｉａｌ ｍｅｄｉｕｍ）にＣａｎｄｉｄａ ａｌ
ｂｉｃａｎｓ ＡＴＣＣ４４８５９株を２×１０5 ｃｆ
ｕ／mlとなるように接種し、炭酸ガスインキュベーター
で３７℃２０時間培養後、薬剤無添加の場合及び薬剤を
１０００ng／mlを最高濃度とし、公比２で希釈し、発芽
抑制作用を試験した。
【００３３】化合物番号（１−１）は１２５ng／ml以上
で、化合物番号（１−３）は６２．５ng／ml以上で発芽
抑制作用を示した。対照薬（フルコナゾール）は２５０
ng／ml以上で発芽抑制作用を示した。以上のごとく、本
発明化合物は対照薬より強い発芽抑制作用を示した。
【００３４】
【発明の効果】本発明のトリアゾール誘導体（１）は、
抗真菌活性が高く、しかも吸収が良く生体利用率が高い
ため、これを有効成分とする抗真菌剤はヒトを含む哺乳
動物の真菌による感染症予防及び治療に有用である。
【００３５】
【実施例】次に実施例及び参考例を挙げて本発明を更に
詳細に説明する。
【００３６】参考例１ シクロプロピル ４−（トリフルオロメチル）フェニル
ケトン４３．３ｇを酢酸１００mlに溶解し、４０℃に
て臭素３８．８ｇを滴下し、４時間攪拌した。反応終了
後、冷水を加え、エーテルで抽出し、有機相を１０％炭
酸カリウム水溶液、水で順次洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去して２，４−ジブロモ−
４′−（トリフルオロメチル）ブチロフェノンの白色結
晶を６８．８ｇ（収率９１．４％）得た。 NMR(CDCl3)δppm：2.66(dt,2H), 3.67(t,2H), 5.46(t,1
H), 7.79,8.14(d,各2H).
【００３７】参考例２ １，２，４−トリアゾール１２．３ｇ及び８５％水酸化
カリウム（粉末）１１．７ｇをアセトニトリル３００ml
に加え、氷冷下にてアセトニトリル２００mlに溶解した
２，４−ジブロモ−４′−（トリフルオロメチル）ブチ
ロフェノン４．３ｇを滴下した後、室温にて２０時間攪
拌した。反応終了後、冷水を加え、クロロホルムで抽出
し、有機相を水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルム／ｎ−ヘキサン
（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）シクロプロピル ４−（トリフルオロメチル）
フェニル ケトンの白色結晶を１６．９ｇ（収率７４．
６％）得た。融点６８〜７０℃。 NMR(CDCl3)δppm：1.7-1.9,2.0-2.2(m,各2H), 7.56(s,4
H), 7.92,8.11(d,各1H).
【００３８】実施例１ １−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シ
クロプロピル ４−（トリフルオロメチル）フェニル
ケトン０．５６ｇ、トリメチルスルホキソニウムヨーダ
イド０．５８ｇ、１，２，４−トリアゾール０．３２ｇ
及び８５％水酸化カリウム（粉末）０．３９ｇをｔｅｒ
ｔ−ブタノール３０mlに加え、８０℃にて６時間攪拌し
た。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に冷水を加え、ク
ロロホルムで抽出し、有機相を水洗した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルム
を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
１−〔１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）シクロプロピル〕−１−〔４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル〕エタン−１−オール（化合物番号１−
１）の白色結晶を０．４１ｇ（収率５６．９％）得た。
融点１６２〜１６４℃。 IR(KBr)νcm-1：1330, 1120. NMR(CDCl3)δppm：0.8-1.7(m,4H), 4.85,5.03(s,各1H),
7.07,7.49(s,各2H),7.36,7.93,8.01,8.53(s,各1H).
【００３９】参考例３ ２−ブロモ−４′−（トリフルオロメチル）イソブチロ
フェノン５．００ｇをアセトニトリル４０mlに溶解し、
１，２，４−トリアゾール５．００ｇ及び炭酸カリウム
２．３０ｇを加え、１．５時間加熱還流した。反応終了
後、溶媒を留去し、残渣に冷水を加え、酢酸エチルで抽
出し、有機相を水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムを用いたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、２−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４′−（トリ
フルオロメチル）イソブチロフェノンの白色結晶を３．
９０ｇ（収率７４．６％）得た。融点８５〜８７℃。 NMR(CDCl3)δppm：1.95(s,6H), 7.42,7.55(d,各2H), 7.
98,8.30(s,各1H).
【００４０】実施例２ ２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
４′−（トリフルオロメチル）イソブチロフェノン１．
１３ｇ、トリメチルスルホキソニウムヨーダイド０．９
０ｇ、１，２，４−トリアゾール０．９０ｇ及び８５％
水酸化カリウム（粉末）０．５０ｇをイソプロパノール
３０mlに加え、２．５時間加熱還流した。反応終了後、
溶媒を留去し、残渣に冷水を加え、酢酸エチルで抽出
し、有機相を水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルム／メタノール
（１００：３）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、３−メチル−１，３−ビス（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−〔４−（トリ
フルオロメチル）フェニル〕ブタン−２−オール（化合
物番号１−４）の白色結晶を０．４０ｇ（収率２７．３
％）得た。融点１６２〜１６３℃。 NMR(CDCl3)δppm：1.63,1.81(s,各3H), 4.53,5.35(d,各
1H), 6.8-7.2(broad,2H),7.41(d,2H), 7.22,7.87,7.89,
8.08(s,各1H).
【００４１】実施例３ リチウムジイソプロピルアミドの１．５Ｍシクロヘキサ
ン溶液３４．８mlに室温にてテトラヒドロフラン４０ml
に溶解したＳ（−）メチル−ｐ−トリルスルホキシド
６．７８ｇを滴下し、２時間攪拌した後、テトラヒドロ
フラン４０mlに溶解した１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）シクロプロピル ４−（トリフル
オロメチル）フェニル ケトン１１．２４ｇを滴下し、
更に２時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残
渣をトルエン／ｎ−ヘキサン（１００：３）を用いたシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、α−（４−
メチルベンゾスルフィニル）メチル−α−〔１−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）〕シクロプロ
ピル−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール
の二種のジアステレオマー（化合物番号４−１）及び
（化合物番号４−２）の白色結晶を得た。 化合物（４−１）収量５．７７ｇ（収率３３．２％）、
融点１８４〜１８５℃。 〔α〕D 20＝−１３２．６°（アセトン、ｃ＝０．５） IR(KBr)νcm-1：1331, 1120. NMR(CDCl3)δppm：0.9-1.1,1.3-1.4,1.6-1.7,2.0-2.2
(m,各1H), 2.40(s,3H),3.15,3.90(d,各1H), 6.29(s,1
H),6.8-7.6(m,8H), 7.38,7.99(s,各1H). 化合物（４−２）収量３．９８ｇ（収率２２．９％）、
融点７２〜７４℃。 〔α〕D 20＝＋０．３°（アセトン、ｃ＝０．５） IR(KBr)νcm-1：1325, 1128. NMR(CDCl3)δppm：0.9-1.1(m,2H), 1.5-1.6,1.6-1.8(m,
各1H), 2.45(s,3H),3.33,3.93(d,各1H), 5.94(s,1H),
7.2-7.7(m,8H), 7.42,7.86(s, 各1H).
【００４２】実施例４ （−）−α−（４−メチルベンゾスルフィニル）メチル
−α−〔１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）〕シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）
ベンジルアルコール（４−１）３．５８ｇをアセトン３
０mlに溶解し、氷冷下にてアセチルクロリド１．９４ｇ
を滴下した後、ヨウ化ナトリウム３．７０ｇを加え、０
〜１０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、冷水を加
え、エーテルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水で順次洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
し、残渣をイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサン（１：
１）より結晶化し、（−）−α−〔（４−メチルフェニ
ル）チオ〕メチル−α−〔１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）〕シクロプロピル−４−（トリ
フルオロメチル）ベンジルアルコールの白色結晶を２．
７１ｇ（収率７８．６％）得た。融点１１３〜１１５
℃。 〔α〕D 20＝−５９．０°（アセトン、ｃ＝０．５） IR(KBr)νcm-1：1329, 1126. NMR(CDCl3)δppm：0.9-1.8(m,4H), 2.26(s,3H), 3.38,
4.04(d,各1H), 3.73(s,1H),6.8-7.5(m,8H), 7.51,7.87
(s,各1H).
【００４３】実施例５ （＋）−α−（４−メチルベンゾスルフィニル）メチル
−α−〔１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）〕シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）
ベンジルアルコール（４−２）１．３０ｇをアセトン２
０mlに溶解し、氷冷下にてアセチルクロリド０．７０ｇ
を滴下した後、ヨウ化ナトリウム１．５４ｇを加え、０
〜１０℃にて６時間攪拌した。反応終了後、冷水を加
え、エーテルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水で順次洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
し、残渣をイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサン（１：
１）より結晶化し、（＋）−α−〔（４−メチルフェニ
ル）チオ〕メチル−α−〔１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）〕シクロプロピル−４−（トリ
フルオロメチル）ベンジルアルコールの白色結晶を１．
００ｇ（収率７９．９％）得た。融点１１３〜１１５
℃。 〔α〕D 20＝＋５９．０°（アセトン、ｃ＝０．５） IR(KBr)νcm-1：1329, 1126. NMR(CDCl3)δppm：1.0-1.9(m,4H), 2.26(s,3H), 3.36,
4.08(d,各1H), 3.78(s,1H),6.8-7.5(m,8H), 7.56,7.90
(s,各1H).
【００４４】実施例６ （−）−α−〔（４−メチルフェニル）チオ〕メチル−
α−〔１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）〕シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ベ
ンジルアルコール４１９mgをジクロロメタン５mlに溶解
し、室温にてトリエチルオキソニウムテトラフルオロボ
レートの１Ｍジクロロメタン溶液１３mlを加え、４８時
間攪拌した。次いで、氷冷下にて２０％水酸化ナトリウ
ム水溶液１０mlを加え、室温にて１時間攪拌した。反応
終了後、有機相を分離し、水洗した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をｎ−ヘキサン／酢
酸エチル（５：１）を用いたシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、（＋）−２−〔１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）〕シクロプロピル−
２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕オキシラ
ンの白色結晶を２０６mg（収率６９．８％）得た。融点
６１〜６２℃。 〔α〕D 20＝＋５．２°（アセトン、ｃ＝０．２５） IR(KBr)νcm-1：1325, 1124. NMR(CDCl3)δppm：1.1-1.5(m,4H), 2.94,3.20(d,各1H),
7.25,7.54(d,各2H),7.87,7.92(s,各1H).
【００４５】実施例７ （＋）−α−〔（４−メチルフェニル）チオ〕メチル−
α−〔１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）〕シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ベ
ンジルアルコール４１９mgをジクロロメタン５mlに溶解
し、室温にてトリエチルオキソニウムテトラフルオロボ
レートの１Ｍジクロロメタン溶液１５mlを加え、１８時
間攪拌した。次いで、氷冷下にて２０％水酸化ナトリウ
ム水溶液１０mlを加え、室温にて１時間攪拌した。反応
終了後、有機相を分離し、水洗した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をｎ−ヘキサン／酢
酸エチル（５：１）を用いたシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、（−）−２−〔１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）〕シクロプロピル−
２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕オキシラ
ンの無色油状物を１７０mg（収率５７．６％）得た。融
点６１〜６２℃。 〔α〕D 20＝−５．２°（アセトン、ｃ＝０．２５） IR(neat)νcm-1：1327, 1127. NMR(CDCl3)δppm：1.1-1.5(m,4H), 2.92,3.15(d,各1H),
7.26,7.58(d,各2H),7.88,7.92(s,各1H).
【００４６】実施例８ （＋）−２−〔１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）〕シクロプロピル−２−〔４−（トリフル
オロメチル）フェニル〕オキシラン１７３mg及び１，
２，４−トリアゾール４０４mgをジメチルホルムアミド
４mlに溶解し、室温にて炭酸カリウム１７８mgを加え、
４８時間攪拌した。反応終了後、冷水を加え、エーテル
で抽出し、有機相を水洗した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムを用いたシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、更に４０％
エタノール水溶液から再結晶し、（＋）−２−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−〔１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロ
プロピル〕−１−〔４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル〕エタン−１−オール（化合物番号１−２）の白色結
晶を７９mg（収率３７．１％）得た。融点１５３〜１５
５℃。 〔α〕D 20＝＋７．２°（アセトン、ｃ＝０．２５） IR(KBr)νcm-1：1327, 1120. NMR(CDCl3)δppm：0.9-1.0(m,3H), 1.5-1.6(m,1H), 4.8
5,5.07(d,各1H),7.07,7.51(d,各2H), 7.37,7.94,8.02,
8.58(s,各1H).
【００４７】実施例９ （−）−２−〔１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）〕シクロプロピル−２−〔４−（トリフル
オロメチル）フェニル〕オキシラン３２０mg及び１，
２，４−トリアゾール７４８mgをジメチルホルムアミド
４mlに溶解し、室温にて炭酸カリウム３２８mgを加え、
４９時間攪拌した。反応終了後、冷水を加え、エーテル
で抽出し、有機相を水洗した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムを用いたシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、更に４０％
エタノール水溶液から再結晶し、（−）−２−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−〔１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロ
プロピル〕−１−〔４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル〕エタン−１−オール（化合物番号１−３）の白色結
晶を２０９mg（収率５２．９％）得た。融点１５３〜１
５５℃。 〔α〕D 20＝−７．３°（アセトン、ｃ＝０．２５） IR(KBr)νcm-1：1327, 1120. NMR(CDCl3)δppm：0.9-1.0(m,3H), 1.5-1.6(m,1H), 4.8
4,5.12(d,各1H),7.10,7.30(d,各2H), 7.38,7.96,8.04,
8.58(s,各1H).
【００４８】実施例１０ 錠剤
【表１】 化合物（１−３） ５０mg 結晶セルロース ５０mg 乳 糖 ５０mg ヒドロキシプロピルセルロース １８mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 計 １７０mg 常法により、上記組成の錠剤を製造した。この錠剤は、
必要に応じ、糖衣錠、フィルムコート錠とすることがで
きる。
【００４９】実施例１１ カプセル剤
【表２】 化合物（１−３） ５０mg 軽質無水ケイ酸 ２５mg 乳 糖 １００mg デンプン ５０mg タルク ２５mg 計 ２５０mg 上記の成分を１号カプセルに充填し、カプセル剤を得
た。
【００５０】実施例１２ 顆粒剤
【表３】 化合物（１−１） ５０mg 乳 糖 ６００mg コーンスターチ ２００mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ２０mg ヒドロキシプロピルセルロース １３０mg 計 １０００mg 常法により、上記組成の顆粒剤を製造した。
【００５１】実施例１３ 散剤
【表４】 化合物（１−１） ５０mg 軽質無水ケイ酸 ２０mg 沈降性炭酸カルシウム １０mg 乳 糖 ２５０mg デンプン ７０mg 計 ４００mg 常法により、上記組成の散剤を製造した。
【００５２】実施例１４ 注射剤
【表５】 化合物（１−３） ５mg 硬化ヒマシ油 ８５mg プロピレングリコール ６０mg ブドウ糖 ５０mg 注射用蒸留水で 全量１ml 常法により、上記組成の注射剤を製造した。
【００５３】実施例１５ 注射剤
【表６】 化合物（１−３） ５mg ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ４０mg プロピレングリコール ６０mg 注射用蒸留水で 全量１ml 常法により、上記組成の注射剤を製造した。
フロントページの続き (72)発明者 梨子本 幸嗣 千葉県成田市南平台1143 エスエス製薬青 年寮 (72)発明者 前橋 一紀 千葉県習志野市大久保５−９−13−502 (72)発明者 松田 秀明 千葉県我孫子市東我孫子２−29−８ (72)発明者 倉石 忠幸 千葉県習志野市香澄２−５−４

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（１）： 【化１】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 はメチル基を示すか、あるいはＲ
    1 とＲ2 が一緒になってエチレン基を示す〕で表わされ
    るトリアゾール誘導体又はその塩。
  2. 【請求項２】 請求項１記載のトリアゾール誘導体又は
    その塩を含有することを特徴とする抗真菌剤。
JP5129406A 1993-05-31 1993-05-31 トリアゾール誘導体又はその塩、及びこれを含有する抗真菌剤 Withdrawn JPH06340636A (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5129406A JPH06340636A (ja) 1993-05-31 1993-05-31 トリアゾール誘導体又はその塩、及びこれを含有する抗真菌剤
PCT/JP1994/000843 WO1994027976A1 (fr) 1993-05-31 1994-05-27 Derive de triazole ou son sel et fongicide le contenant
EP94916403A EP0699669A1 (en) 1993-05-31 1994-05-27 Triazole derivative or salt thereof, and fungicide containing the same
CA002162488A CA2162488A1 (en) 1993-05-31 1994-05-27 Triazole derivative or salt thereof, and antifungal agent containing the same
CN94192304A CN1124958A (zh) 1993-05-31 1994-05-27 三唑衍生物，以及含有该产物的抗真菌剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5129406A JPH06340636A (ja) 1993-05-31 1993-05-31 トリアゾール誘導体又はその塩、及びこれを含有する抗真菌剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH06340636A true JPH06340636A (ja) 1994-12-13

Family

ID=15008765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5129406A Withdrawn JPH06340636A (ja) 1993-05-31 1993-05-31 トリアゾール誘導体又はその塩、及びこれを含有する抗真菌剤

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0699669A1 (ja)
JP (1) JPH06340636A (ja)
CN (1) CN1124958A (ja)
CA (1) CA2162488A1 (ja)
WO (1) WO1994027976A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9655363B2 (en) * 2013-02-04 2017-05-23 Syngenta Participations Ag Microbiocides

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
GB8414519D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
DE3440114A1 (de) * 1984-11-02 1986-05-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimykotische mittel

Also Published As

Publication number Publication date
CA2162488A1 (en) 1994-12-08
CN1124958A (zh) 1996-06-19
EP0699669A4 (ja) 1996-03-20
WO1994027976A1 (fr) 1994-12-08
EP0699669A1 (en) 1996-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0567982B1 (en) Azole compounds, their production and use
US5716969A (en) Azolylamine derivative
Heeres et al. Antimycotic azoles. 6. Synthesis and antifungal properties of terconazole, a novel triazole ketal
JPH05230038A (ja) トリアゾール化合物およびその用途
RU2131417C1 (ru) Производные азола, способы их получения и антигрибковое средство
JP4709148B2 (ja) フルオロビニル基を有する抗真菌性アゾール誘導体及びその製造方法
JPH1045750A (ja) アゾール化合物、その製造方法及び用途
JP3415865B2 (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
EP0659751A1 (en) Optically active azole derivatives, their production and use
AU2012269895B2 (en) Hybrid molecules containing pharmacophores of fluconazole as antifungal agents and their preparation
EP0435081A2 (en) Triazole derivatives
JPH01250356A (ja) 抗糸菌剤
JPH06340636A (ja) トリアゾール誘導体又はその塩、及びこれを含有する抗真菌剤
JPH02172978A (ja) 置換ビスアゾール、その製造方法およびその医薬としての使用
US6204415B1 (en) Triazole derivative or salt thereof, preparation process thereof and pharmaceutical containing said compound as an effective ingredient
JPH06279419A (ja) 新規トリアゾール誘導体及びこれを有効成分とする抗真菌剤
JP2530253B2 (ja) トリアゾ―ル誘導体
JPH04356471A (ja) トリアゾール化合物およびその用途
JP3638390B2 (ja) トリアゾール誘導体、その製造方法及び当該化合物を有効成分とする医薬
JP3437695B2 (ja) アゾリルアミン誘導体
EP0140154A2 (en) 1,2,4-Triazolylpropanols, and their production and use
JPS61271280A (ja) 新規アゾ−ル誘導体、その製造方法と用途
PT86890B (pt) Processo para a preparacao de 1-(1-aril-2-hidroxi-etil-)-imidazois e dos seus sais e de composicoes farmaceuticas que os contem
JPH06247944A (ja) 新規な１，２，４−トリアゾール誘導体
JPH05202005A (ja) トリアゾール誘導体及びこれを有効成分とする抗真菌剤

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20000801