JP2530253B2

JP2530253B2 - トリアゾ―ル誘導体

Info

Publication number: JP2530253B2
Application number: JP2270783A
Authority: JP
Inventors: 実時沢; 喜彦金丸; 勝松本; 健光浅岡; 秀明松田; 忠幸倉石; 一紀前橋; 直方泰道; 隆一川原
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 1989-12-25
Filing date: 1990-10-09
Publication date: 1996-09-04
Anticipated expiration: 2011-09-04
Also published as: KR950005203B1; JPH03223266A; KR920008012A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は優れた抗真菌作用を有する新規なトリアゾー
ル誘導体又はその塩及びこれを有効成分とする抗真菌剤
に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕

真菌症には各種白癬、癲癬、乾癬、皮膚カンジダ症な
どで代表される皮膚疾患と、真菌性髄膜炎、真菌性呼吸
器感染症、真菌血症、尿路真菌症などで代表される深在
性真菌症とがある。

このうち、深在性真菌症は通常の抗生物質や化学療法
剤によっては治療できないことから、その患者は増加す
る傾向にあり、これらの治療に有効な薬剤が望まれてい
た。

かかる深在性真菌症の治療剤は、極めて少なく、従
来、アゾール系の深在性真菌症治療薬としては、ケトコ
ナゾール、フルコナゾール等が知られているのみであ
り、更にこれらは未だ充分満足できるものではなかっ
た。

従って本発明の目的は優れた抗真菌作用を有する新規
な化合物及びこれを含有する抗真菌剤を提供することに
ある。

〔課題を解決するための手段〕

斯かる実状において、本発明者らは数多くのトリアゾ
ール誘導体を合成し、その抗真菌作用を検討してきたと
ころ、後記一般式（Ｉ）で表わされるトリアゾール誘導
体が優れた抗真菌作用を有することを見出し、本発明を
完成した。

すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ）〔式中、R¹及びR²は水素原子もしくは低級アルキル基を
示すか、又はR¹とR²とが一緒になって低級アルキレン基
を形成してもよい。R³は低級アルキル基を示し、ｎは０
〜２の整数を示す。ただし、R¹とR²がともに水素原子に
なることはない。〕で表わされるトリアゾール誘導体又はその塩及びこれを
有効成分とする抗真菌剤を提供するものである。

本発明において、上記一般式（Ｉ）中R¹、R²及びR³で
示される低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチ
ル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ
る。また、R¹及びR²により形成される低級アルキレン基
としては、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレ
ン基等が挙げられる。

本発明化合物（Ｉ）の塩としては塩酸塩、硝酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸
塩、乳酸塩等が挙げられる。

本発明化合物（Ｉ）には、不斉炭素原子及び硫黄原子
に基づく光学異性体が存在するが、ラセミ体、光学活性
体、ジアステレオマーのいずれもが包含される。

本発明のトリアゾール誘導体（Ｉ）又はその塩は、例
えば次の反応式に従って製造することができる。

〔式中、R¹、R²及びR³は前記と同じ〕すなわち、化合物（II）をエポキシ化し、次いでトリ
アゾールを反応させればスルフィド体（Ｉ−１）が製造
され、このスルフィド体（Ｉ−１）を酸化すればスルフ
ィニル体（Ｉ−２）又はスルホニル体（Ｉ−３）が製造
される。以下、各反応工程について説明する。

化合物（II）からスルフィド体（Ｉ−１）への反応
は、化合物（II）１モルに対し、２〜５モルのアルカリ
の存在下、１〜２モルのトリメチルスルホキソニウムヨ
ーダイド等のエポキシ化剤及び１〜３モルのトリアゾー
ルを用い、１〜30時間、室温ないし100℃に加熱するこ
とにより行うのが好ましい。アルカリとしては水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等が使用でき、特に水酸化アルカ
リが好ましい。溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イ
ソブタノール、sec−ブタノール、tert−ブタノール等
のアルコール類が好ましい。

目的物を収得するには、反応終了後、有機溶媒を留去
し、氷水を加え、クロロホルム等の溶媒で抽出し、クロ
ロホルム層を乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー等で精製すればよい。

スルフィド体（Ｉ−１）にはR¹及びR²が異なった置換
基の場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで先に
留出するＡ異性体と後に留出するＢ異性体の２種のジア
ステレオマーが存在する。

得られたスルフィド体（Ｉ−１）からスルフィニル体
（Ｉ−２）への反応は、スルフィド体（Ｉ−１）１モル
に対し１モルの酸化剤を使用し、−10℃〜室温にて0.1
〜２時間行うのが好ましい。酸化剤としては有機過酸、
二酸化マンガン、クロム酸、過酸化水素等が用いられる
が、有機過酸が好ましい。溶媒としてはハロゲン化炭化
水素が好ましく用いられる。目的物を収得するには、反
応終了後、炭酸アルカリ等ついで水で洗浄し、乾燥後溶
媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等で
精製すればよい。

スルフィニル体（Ｉ−２）にはR¹、R²が同一の場合、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで先に留出するａ
異性体と後に留出するｂ異性体の２種のジアステレオマ
ーが存在する。またR¹、R²が異なる場合、スルフィド体
（Ｉ−１）で分離されたＡ異性体、Ｂ異性体各々にa,b
の各異性体が存在する。

また、スルフィド体（Ｉ−１）からスルホニル体（Ｉ
−３）への反応は、スルフィド体（Ｉ−１）１モルに対
し２〜５モルの酸化剤を使用し、室温ないし50℃の温度
で１〜30時間行うのが好ましい。酸化剤、反応溶媒及び
精製は前記スルフィニル体（Ｉ−２）を得る反応と同様
に行うことができる。

スルホニル体（Ｉ−３）にはR¹及びR²が異なる場合２
種のジアステレオマーが存在するが、スルフィド体（Ｉ
−１）の一方の異性体を用いた場合は、単一の生成物と
なる。

また、一般式（Ｉ）において水酸基が置換している炭
素原子のみが不斉原子である場合、当該不斉炭素原子に
基づく二つの光学異性体が存在するが、この光学活性体
は例えば次の反応式に従って製造することができる。

〔式中、R¹、R²及びR³は前記と同じ。（IV−１）と（IV
−２）はジアステレオマーである。〕すなわち、化合物（II）に光学活性スルフィニル化合
物（III）を反応させて二種のジアステレオマー混合物
（IV−１）及び（IV−２）を得、この混合物よりジアス
テレオマーの一種を分離してこれを酸化してスルホニル
体（Ｖ）を得る。このスルホニル体（Ｖ）にアセチルク
ロリド及びヨウ化ナトリウムを反応させて化合物（VI）
とし、これをエポキシ化後、トリアゾールを反応させる
ことにより光学活性体（Ｉ−４）を得ることができる。

以下、各反応工程ごとに説明する。

化合物（II）１モルに対し、光学活性スルフィニル化
合物（III）１〜1.2モルを塩基１〜1.4モルの存在下に
０℃ないし室温で0.5〜５時間反応させることによって
ジアステレオマー（IV−１）及び（IV−２）が得られ
る。反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ヘキサン等が使用できる。塩基として
は、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、
ｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムアミド、水素化ナト
リウム、水素化カルシウム等が使用できるが、特にリチ
ウムジイソプロピルアミドが好ましい。二種のジアステ
レオマーを含む反応混合物から目的物を収得するには、
塩化アンモニウム等で処理し、有機溶媒で抽出し、シリ
カゲルカラム等で精製すれば二つのジアステレオマーは
分離でき、ジアステレオマー（IV−１）が純粋に得られ
る。

ジアステレオマー（IV−１）１モルをクロロホルム、
ジクロロメタン等の溶媒に溶解し、酸化剤２モルを加
え、−10℃〜室温で0.5〜５時間撹拌することによって
スルホニル体（Ｖ）が得られる。酸化剤としては、過酸
化水素、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸等が使用で
きる。反応後、アルカリで洗浄し、シラカゲルカラム等
で精製すればスルホニル体（Ｖ）が純粋に得られる。

スルホニル体（Ｖ）１モルをアセトン等の溶媒に溶解
し、アセチルクロリド１〜３モル及びヨウ化ナトリウム
１〜３モルを用い、−10℃〜室温で、0.5〜５時間撹拌
すれば化合物（VI）が得られる。反応終了後、有機溶媒
で抽出し、シリカゲルカラム等で精製すれば化合物（V
I）は純粋に得られる。

化合物（VI）１モルをクロロホルム、ジクロロメタン
等に溶解し、これにトリエチルオキソニウムテトラフル
オロボレート２〜10モルを加え、０℃〜室温で10〜30時
間撹拌すればエポキシ体（VII）が得られる。これにア
ルカリを加え、０℃〜室温で0.5〜５時間撹拌し、有機
層をシリカゲルカラム等で精製すればエポキシ体（VI
I）は純粋に得られる。

エポキシ体（VII）１モルをジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ｔ−ブタノー
ル等の溶媒に溶解し、トリアゾール１〜10モル、アルカ
リ１〜10モルを加え、０℃〜還流温度で１〜30時間撹拌
すれば目的とする光学活性体（Ｉ−４）が得られる。ア
ルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム等が使用できる。反応混合物を有機溶
媒で抽出し、溶媒留去後適当な溶媒で再結晶することに
より光学活性体（Ｉ−４）が純粋に得られる。

なお、原料化合物（II）は、例えば次の反応式（ａ）
又は（ｂ）に従い、容易に製造することができる。

反応式（ａ）：（式中Ｘはハロゲン原子を、R¹、R^2-1及びR³はそれぞれ
低級アルキル基を示す）すなわち、４−トリフルオロメチルフェナシルハライ
ド（VIII）をアルカリの存在下低級アルキルメルカプタ
ンで処理してスルフィド誘導体（IX）とし、これに低級
アルキルハライドを反応させてモノアルキル誘導体（II
−１）とし、更に必要に応じて低級アルキルハライドを
反応させてジアルキル誘導体（II−２）を得る。

反応式（ｂ）：（式中、X¹及びX²はハロゲン原子を示し、R¹、R²及びR³
は前記と同じ。）すなわち、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド
（Ｘ）をグリニャール反応によりアルコール体（XI）と
し、これを酸化してケトン体（XII）とし、続いてハロ
ゲン化して化合物（XIII）とし、次いでこれにメルカプ
タンを作用させれば化合物（II）が得られる。

〔作用〕４週齢のICR系雄性マウスを一群５匹とし、Candida a
lbicans 3.3×10⁶個を各マウスの尾静脈内に投与した。
菌接種１時間後より１日１回計４回、被検化合物を0.2
％TO−10M（商品名：日光ケミカルズ社）添加0.06規定
塩酸0.5mlに溶解し、経口投与した。菌接種14日目まで
観察し、平均生存日数をコントロール群と比較し、T/C
（％）を求めた。結果を第１表に示す。

以上の如く、本発明化合物（Ｉ）は経口投与によっ
て、フルコナゾールに比べて延命効果、すなわちin viv
oにおける抗真菌効果が優れている。

上記本発明化合物（Ｉ）又はその塩を抗真菌剤として
使用する場合、その投与量は患者の体重、年齢、性別、
投与方法、体調、病状等により異なるが、経口投与の場
合は一日50〜500mg、非経口投与の場合一日10〜200mg程
度が適当である。

本発明の化合物（Ｉ）は、通常の方法で錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、外用剤
等の種々の剤形の抗真菌剤とすることができる。固型製
剤を製造するには、本発明化合物（Ｉ）に賦形剤、更に
必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯
臭剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤などを加えた後、常法に
より錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤等とするこ
とが好ましい。注射剤を調製する場合には、本発明化合
物（Ｉ）を注射用蒸留水等の水性担体にあらかじめ溶
解、分散、乳化等するか、又は注射用の粉末にして、用
時に溶解等すればよい。注射剤の投与方法としては、静
脈内投与、動脈内投与、門脈内投与、腹腔内投与、筋肉
内投与、皮下投与が挙げられる。

〔発明の効果〕

本発明の化合物（Ｉ）は、抗真菌活性が高く、しかも
吸収が良く生体利用率が高いため、これを有効成分とす
る抗真菌剤はヒトを含む哺乳動物の真菌による感染症予
防及び治療に有用である。

〔実施例〕

次に実施例及び参考例を示し、本発明を説明する。

参考例１２−ブロモ−４′−（トリフルオロメチル）アセトフ
ェノン13.2gをメタノール40mlに溶解し、氷冷下メチル
メルカプタンナトリウム塩の15％水溶液34.6gを加え、
室温にて１時間撹拌した。反応液を氷水中へあけ、ジク
ロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後溶媒を留去し、２−メチルチオ−４′
−（トリフルオロメチル）アセトフェノンの油状物11.3
g（収率97.7％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:2.13（s,3H）,3.77（s,2H）,7.74（d,2
H）,8.17（d,2H）参考例２２−メチルチオ−４′−（トリフルオロメチル）アセ
トフェノン5.00gのテトラヒドロフラン溶液50mlに氷冷
下、60％水素化ナトリウム0.855gを加え、気体の発泡が
なくなるまで撹拌した。ヨウ化メチル3.34gを加え、室
温にて２時間撹拌を続けた後、反応液を氷水中へあけ、
ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をヘキサン
を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して
精製し、２−メチルチオ−４′−（トリフルオロメチ
ル）プロピオフェノンの油状物2.16g（収率40.8％）を
得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.55（d,3H）,1.94（s,3H）,4.30（q,1
H）,7.72（d,2H）,8.11（d,dH）参考例３２−メチルチオ−４′−（トリフルオロメチル）プロ
ピオフェノン2.02gのテトラヒドロフラン溶液に20mlに
氷冷下60％水素化ナトリウム0.33gを加え、気体の発泡
がなくなるまで撹拌した。ヨウ化メチル1.27gを加え、
室温にて２時間撹拌を続けた後、反応液を氷水中へあ
け、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をヘキ
サンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
して精製し、２−メチルチオ−４′−（トリフルオロメ
チル）イソブチロフェノンの油状物1.27g（収率59.5
％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.54（s,6H）,2.01（s,3H）,7.66（d,2
H）,8.11（d,2H）参考例４マグネシウム5.35gとイソプロピルブロマイド24.6gよ
り製したグリニャール試薬のテトラヒドロフラン溶液に
氷冷下４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド1
7.4gのテトラヒドロフラン溶液を加え、30分間撹拌し
た。反応液を飽和NH₄Cl水溶液で処理後、エーテルで抽
出し、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去した。残渣をｎ−ヘキサン／ジクロロメタンを
用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精
製し、１−（トリフルオロメチル）フェニル−２−メチ
ルプロパン−１−オールの油状物8.02g（収率36.8％）
を得た。

NMR（CDCl₃）δ:0.84,0.96（d,各3H）,1.7−2.1（m,1
H）,4.47（d,1H）,7.43,7.58（d,各2H）参考例５１−（トリフルオロメチル）フェニル−２−メチルプ
ロパン−１−オール8gのジクロロメタン溶液にクロロク
ロム酸ピリジウム15.8gを加え、室温にて３時間撹拌し
た。析出した不溶物を濾去後、濾液を濃縮し、残渣をク
ロロホルムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付して精製し、４−（トリフルオロメチル）イソブ
チルロフェノンの油状物7.9g（収率100％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.24（d,6H）,3.4−3.7（m,1H）,7.71,
8.04（d,各2H）参考例６４−（トリフルオロメチル）イソブチロフェノン1gの
酢酸溶液に40℃でブロム0.81gを加え３時間撹拌した。
反応液を氷水中へあけ、エーテルで抽出し、有機層を５
％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去して２−ブロモ−４′−
（トリフルオロメチル）イソブチルフェノンの油状物1.
36g（収率100％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:2.03（s,6H）,7.71−8.19（d,各2H）参考例７２−ブロモ−４′−（トリフルオロメチル）イソブチ
ロフェノン1gのメタノール溶液に、氷冷下、15％メチル
メルカプタンナトリウム水溶液1.74gを加え、30分間撹
拌した。反応液を氷水中へあけ、ジクロロメタンで抽出
し、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
留去した。残渣をｎ−ヘキサン／ジクロロメタンを用い
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製
し、２−メチルチオ−４′−（トリフルオロメチル）イ
ソブチロフェノンの油状物0.61g（収率68.7％）を得
た。

NMR（CDCl₃）δ:1.54（s,6H）,2.01（s,3H）,7.66,8.11
（d,2H）実施例１２−メチルチオ−４′−（トリフルオロメチル）プロ
ピオフェノン4.97g、トリメチルスルホキソニウムヨー
ダイド8.05g、水酸化カリウム5.61g及び1,2,4−トリア
ゾール3.18gをｔ−ブタノール50mlに溶解し、80℃で７
時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に水を
加えクロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をヘキ
サンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、先に３−メチルチオ−１−（1,2,4−トリアゾール
−４−イル）−２−〔（４−トリフルオロメチル）フェ
ニル〕ブタン−２−オールのＡ異性体（化合物番号１）
を0.64g（収率9.6％）を得た。後にＢ異性体（化合物番
号２）を0.06g（収率0.9％）得た。

実施例２３−メチルリオ−１−（1,2,4−トリアゾール−１−
イル）−２−〔（４−トリフルオロメチル）フェニル〕
ブタン−２−オール（化合物番号１）0.35g（1.06×10
^-3mole）をクロロホルム10mlに溶かし氷冷下ｍ−クロロ
過安息香酸0.23g（1.06×10^-3mole）を加え０〜10℃に
て0.5時間撹拌した。反応液を10％炭酸カリウム、水で
順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去した。残渣をジクロロメタンを用いたシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、先に３−メチルスルフィ
ニル−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−
〔（４−トリフルオロメチル）フェニル〕ブタン−２−
オールのａ異性体（化合物番号３）0.23g（収率62.7
％）を得た。後にｂ異性体（化合物番号４）0.137g（収
率37.3％）を得た。

実施例３３−メチルチオ−１−（1,2,4−トリアゾール−１−
イル）−２−〔（４−トリフルオロメチル）フェニル〕
ブタン−２−オール（化合物番号１）0.30g（9.1×10^-4
mole）をクロロホルム30mlに溶かし室温にてｍ−クロロ
過安息香酸0.586g（2.72×10^-3mole）を少量ずつ加え２
時間撹拌した。反応液を10％炭酸カリウム、水で順次洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。残渣をジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付して精製し、３−メチルスルホニ
ル−１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−
〔（４−トリフルオロメチル）フェニル〕ブタン−２−
オール（化合物番号５）0.33g（収率100％）を得た。

実施例４３−メチルチオ−１−（1,2,4−トリアゾール−１−
イル）−２−〔（４−トリフルオロメチル）フェニル〕
ブタン−２−オール（化合物番号２）を用い、実施例３
と同様な反応を行い３−メチルスルホニル−１−（1,2,
4−トリアゾール−１−イル）−２−〔（４−トリフル
オロメチル）フェニル〕ブタン−２−オール（化合物番
号６）の油状物を得た。

実施例５２−メチルチオ−４′−（トリフルオロメチル）イソ
ブチロフェノン1.22g、トリメチルスルホキソニウムヨ
ーダイド1.36g、水酸化カリウム1.07g及び1,2,4−トリ
アゾール0.74gをｔ−ブタノール10mlに溶解し、80℃で
６時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に水
を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を
ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付して精製し、３−メチル−３−メチルチオ−
１−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−〔（４
−トリフルオロメチル）フェニル〕ブタン−２−オール
（化合物番号７）の油状物0.66g（収率41.1％）を得
た。

実施例６３−メチル−３−メチルチオ−１−（1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）−２−〔（４−トリフルオロメチ
ル）フェニル〕ブタン−２−オール（化合物番号７）0.
37g（1.07×10^-3mole）をクロロホルム10mlに溶かし氷
冷下ｍ−クロロ過安息香酸0.231g（1.07×10^-3mole）を
加え０〜10℃にて20分間撹拌した。反応液を10％炭酸カ
リウム水溶液、水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタンを用
いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、先に
３−メチル−３−メチルスルフィニル−１−（1,2,4−
トリアゾール−１−イル）−２−〔（４−トリフルオロ
メチル）フェニル〕−ブタン−２−オールのａ異性体
（化合物番号８）0.125g（収率32.3％）を得た。

後にｂ異性体（化合物番号９）0.155g（収率40.0％）
を得た。

実施例７３−メチル−３−メチルチオ−１−（1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）−２−〔（４−トリフルオロメチ
ル）フェニル〕ブタン−２−オール（化合物番号７）0.
36g（1.04×10^-3mole）をクロロホルム40mlに溶かし室
温にてｍ−クロロ過安息香酸0.68g（3.13×10^-3mole）
を少量ずつ加え、14時間撹拌した。反応液を10％炭酸カ
リウム、水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタンを用いたシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３
−メチル−３−メチルスルホニル−１−（1,2,4−トリ
アゾール−１−イル）−２−〔（４−トリフルオロメチ
ル）フェニル〕ブタン−２−オール（化合物番号10）0.
36g（収率91.5％）を得た。

実施例８実施例１〜７と同様にして下記の化合物11〜15を得
た。

３−メチルスルホニル−１−（1,2,4−トリアゾール
−１−イル）−２−〔４−トリフルオロメチル）フェニ
ル〕ペンタン−２−オール（化合物番号11）３−エチルスルホニル−３−メチル−１−（1,2,4−
トリアゾール−１−イル）−２−〔（４−トリフルオロ
メチル）フェニル〕ブタン−２−オール（化合物番号1
2）３−ｔ−ブチルスルホニル−１−（1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）−２−〔（４−トリフルオロメチル）
フェニル〕ブタン−２−オール異性体ａ（化合物番号13）異性体ｂ（化合物番号14）１−〔１−（１−メチルスルホニル）シクロプロプ
ル〕−２−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−１−
〔（４−トリフルオロメチル）フェニル〕エタン−１−
オール（化合物番号15）参考例８Ｓ（−）メチル−ｐ−トリルスルホキシド9.46g（6.1
5×10^-2mole）とテトラヒドロフラン100mlを混合し、リ
チウムジイソプロピルアミドのシクロヘキサン溶液（1.
5mole/）53.3ml（7.99×10^-2mole）に５℃で滴下し、
混合物を室温で２時間撹拌した。２−メチルチオ−４′
−（トリフルオロメチル）イソブチロフェノン16.1g
（6.15×10^-2mole）のテトラヒドロフラン溶液を10℃で
滴下し、室温で２時間撹拌を続け、溶媒を留去した。得
られた油状物を飽和NH₄Cl水溶液100mlで処理後、酢酸エ
チルで抽出し、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去した。残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ルによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離
し、（−）−α−（１−メチル−１−メチルチオ）エチ
ル−α−（４−メチルベンゾスルフィニル）メチル−４
−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールの２種の
ジアステレオマー（IV−１）及び（IV−２）を得た。

（IV−１）収量11.19g（収率43.8％），油状 ▲〔α〕²⁵ _D▼＝−64.2゜（アセトン,c＝0.5） IR:νcm^-11325,1065 NMR（CDCl3）δppm: 1.17,1.31（s,各3H）,1.93（s,3H）,2.43（s,3H）,3.64
（s,2H）,7.2−8.0（m,8H）（IV−２）収量10.35g（収率40.5％），油状 ▲〔α〕²⁵ _D▼＝−131.2゜（アセトン,c＝0.5） IR:νcm^-11330,1065 NMR（CDCl3）δppm: 1.17,1.24（s,各3H）,2.04（s,3H）,2.36（s,3H）,3.5
0,4.17（d,各1H）,7.0−7.7（m,8H）参考例９参考例８で得た化合物（IV−１）11.19g（2.69×10^-2
mole）をジクロロメタン100mlに溶かし、氷冷下80％ｍ
−クロロ過安息香酸11.6g（5.38×10^-2mole）を加え、
０〜10℃にて１時間撹拌した。混合物を20％水酸化ナト
リウム水溶液、水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をクロロホルムを用い
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製
し、（−）−α−（１−メチル−１−メチルスルホニ
ル）エチル−α−（４−メチルベンゾスルフィニル）メ
チル−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール
（Ｖ）の結晶10.20g（収率84.6％）を得た。融点100〜1
02℃，▲〔α〕²⁵ _D▼＝−35.6゜（アセトン,c＝0.5）。

IR:νcm^-11330,1120,1065 NMR（CDCl₃）δppm: 1.18,1.39（s,各3H）,2.43（s,3H）,3.18（s,3H）,3.5
1,4.34（d,各1H）,7.0−8.2（m,8H）参考例10 （−）−α−（１−メチル−１−メチルスルホニル）
エチル−α−（４−メチルベンゾスルフィニル）メチル
−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール
（Ｖ）10.20g（2.28×10^-2mole）をアセトン50mlに溶か
し、氷冷下アセチルクロライド5.36g（6.83×10^-2mol
e）を滴下した後、ヨウ化ナトリウム10.25g（6.83×10
^-2mole）を加え０〜10℃にて１時間撹拌した。溶媒を留
去後、エーテルで抽出し、有機層を水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濃縮した。残渣をヘキサンを用いたシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、
（＋）−α−〔（１−メチル−１−メチルスルホニル）
エチル−α−〔（４−メチルフェニル）チオ〕メチル−
４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（VI）
の結晶8.93g（収率90.8％）を得た。融点111〜113℃， ▲〔α〕²⁵ _D▼＝＋5.8゜（アセトン,c＝0.5）。

IR:νcm^-11330,1110 NMR（CDCl₃）δppm: 1.19,1.46（s,各3H）,2.26（s,3H）,3.10（s,3H）,4.0
2,4.40（d,各1H）,6.9−7.2（m,4H）,7.4−7.6（m,4H）参考例11 （＋）−α−〔（１−メチル−１−メチルスルホニ
ル）エチル−α−〔（４−メチルフェニル）チオ〕メチ
ル−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール
（VI）8.93g（2.07×10^-2mole）をジクロロメタン50ml
に溶かし、氷冷下トリエチルオキソニウムテトラフルオ
ロボレートのジクロロメタン溶液（1mole/）100ml
（0.1mole）を滴下し、室温にて終夜撹拌した。氷冷下2
0％水酸化ナトリウム水溶液40mlを加え、室温で１時間
撹拌後、有機層を分離した。これを水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をヘキサンを用い
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製
し、（−）−２−（１−メチル−１−メチルスルホニ
ル）エチル−２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル〕オキシラン（VII）の油状物5.45g（収率85.6％）を
得た。▲〔α〕²⁵ _D▼＝−20.6゜（アセトン,c＝0.5）。

IR:νcm^-11325,1110 NMR（CDCl₃）δppm: 1.47,1.52（s,各3H）,2.81,3.62（d,各1H）,2.89（s,3
H）,7.61（s,4H）実施例９（−）−２−（１−メチル−１−メチルスルホニル）
エチル−２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕
オキシラン（VII）1.50g（4.87×10^-3mole）及びトリア
ゾール1.73g（2.5×10^-2mole）をジメチルホルムアミド
45mlに溶かし、炭酸カリウム0.69g（5.0×10^-3mole）を
加え、室温にて終夜撹拌した。混合物を水／エーテルに
溶かし、有機層を分離し、水洗したのち硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をクロロホルムを用
いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製
し、イソプロピルエーテル／ジエチルエーテルで再結晶
して（−）−３−メチル−３−メチルスルホニル−１−
（1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−〔４−（ト
リフルオロメチル）フェニル〕ブタン−２−オール（化
合物番号16）1.198g（収率54.2％）を得た。

▲〔α〕²⁵ _D▼＝−9.6゜（アセトン,c＝0.25）。

実施例１〜９で得られた化合物を性状、IR及びNMRの
データを第２表に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者倉石忠幸千葉県千葉市柏井町1656―３八千代台パークハイツＢ―２―104 (72)発明者前橋一紀千葉県習志野市本大久保５―９―13― 502 (72)発明者泰道直方千葉県船橋市飯山満町２―517―１ (72)発明者川原隆一千葉県市川市東菅野４―30―17 (56)参考文献特開平７−2802（ＪＰ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（Ｉ）〔式中、R¹及びR²は水素原子もしくは低級アルキル基を
示すか、又はR¹とR²とが一緒になって低級アルキレン基
を形成してもよい。R³は低級アルキル基を示し、ｎは０
〜２の整数を示す。ただし、R¹とR²がともに水素原子に
なることはない。〕で表わされるトリアゾール誘導体又はその塩。
【請求項２】請求項１記載のトリアゾール誘導体又はそ
の塩を有効成分とする抗真菌剤。