DE69032558T2 - Triazolderivate - Google Patents

Triazolderivate

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DE69032558T2
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Takemitsu Narita-Shi Chiba Asaoka
Yoshihiko Narita-Shi Chiba Kanamaru
Ryuichi Ichikawa-Shi Chiba Kawahara
Tadayuki Chiba-Shi Chiba Kuraishi
Kazunori Narashino-Shi Chiba Maebashi
Hideaki Abiko-Shi Chiba Matsuda
Masaru Inba-Gun Chiba Matsumoto
Naokata Funabashi-Shi Chiba Taido
Minoru Narita-Shi Chiba Tokizawa
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    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
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    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

    Fachgebiet der Erfindung:
  • Die Erfindung betrifft neue Triazolderivate und Salze davon, die hervorragende antimykotische Wirksamkeiten aufweisen, sowie ein Mittel zur Heilung von Mykose, das diese umfaßt.
    • Beschreibung des Standes der Technik:
  • Mykosen werden in Hautkrankheiten unterteilt, die durch Trichophytie, Psoriasis, Candidiasis der Haut und dergleichen verkörpert werden, sowie in tiefsitzende Mykosen, die mykotische Meningitis, mykotische infektiöse Krankheiten der Atmungsorgane, Fungemie, Mykosis des Harntrakts und dergleichen beinhalten.
  • Die Anzahl der Patienten mit tiefsitzenden Mykosen steigt an, da sie nicht mit herkömmlichen Antibiotika oder chemotherapeutischen Mitteln geheilt werden können. Eine Entwicklung eines Arzneimittels, das wirksam bei der Behandlung dieser Krankheiten ist, wurde daher gewünscht. Sehr wenige Arzneimittel zur Heilung tiefer Mykosen sind bekannt. Lediglich Ketoconazol, Fluconazol und dergleichen waren unter Azolverbindungen als Arzneimittel zur Heilung tiefsitzender Mykosen bekannt. Ihre Wirkungen sind jedoch nicht unbedingt befriedigend. Triazolverbindungen sind aus der EP-A-0 332 387; EP-A-0 095 828; EP-A-0 061 835 bekannt.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Im Hinblick auf diese Situation haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung eine Anzahl von Triazolverbindungen synthetisiert und ihre antimykotischen Wirksarnkeiten untersucht, und sie haben gefünden, daß Triazolverbindungen der folgenden Formel (I) eine hervorragende antimykotische Aktivität zeigen.
  • Entsprechend ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Triazolderivat der Formel (I) zu schaffen,
  • wobei R¹ und R² für ein Wasserstoffatom und eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgmppe stehen, oder R¹ und R² zusammen eine Ethylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bilden, R³ für eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgmppe steht, und n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, mit der Maßgabe, daß R¹ und R² nicht beide gleichzeitig für ein Wasserstoffatom stehen, sowie ein Salz davon; und ein Mittel zur Heilung von Mykosen, umfassend ein solches Triazolderivat oder ein Salz davon. Andere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung im folgenden einfach verständlich.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG UND BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, für die R¹, R² und R³ in Formel (I) stehen, ist eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele sind Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl- und n-Hexylgruppen.
  • Ein Hydrochlond, Nitrat, Hydrobromid, Sulfat, p-Toluolsulfonat, Methansulfonat, Fumarat, Maleat, Succinat, Lactat und dergleichen seien als Beispiele für die Salze der Verbindung der Formel (I) genannt.
  • Es gibt bei der Verbindung (I) optische Isomere aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms und Schwefelatoms. All ihre Racemate, optisch aktiven Isomere und Diastereomere fallen unter diese Erfindung.
  • Triazolderivate der Formel (I) und deren Salze können beispielsweise hergestellt werden gemäß der folgenden Reaktionen. Epoxidierung
  • wobei R¹, R² und R³ dieselben wie oben definierten Bedeutungen haben. Zunächst wird Verbindung (II) epoxidiert und mit Triazol umgesetzt, um eine Sulfidverbindung (I-1) zu schaffen. Die Sulfidverbindung (I-1) wird dann oxidiert, um eine Sulfinylverbindung (I-2) oder eine Sulfonylverbindung (I-3) zu schaffen. Jeder Schritt wird in weiteren Einzelheiten unten beschrieben.
  • Die Reaktion zur Herstellung einer Sulfidverbindung (I-1) aus Verbindung (II) wird vorzugsweise durchgeführt unter Verwendung von 1 bis 2 Mol Epoxidierungsmittel, beispielsweise Trimethylsulfoxoniumiodid, sowie 1 bis 3 Mol Triazol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (II), in Gegenwart von 2 bis 5 Mol einer alkalischen Verbindung und unter Erhitzen des Gemisches bei Raumtemperatur bis 100ºC für 1 bis 30 Stunden. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder dergleichen können als alkalische Verbindung verwendet werden. Unter diesen sind Alkalihydroxide besonders bevorzugt. Ein Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, sec-Butanol, tert-Butanol oder dergleichen, wird als Lösungsmittel verwendet.
  • Nach Beendigung der Reaktion wird das organische Lösungsmittel eingedampfi, eisgekühltes Wasser wird zu dem Rückstand zugegegeben, und der Rückstand wird mit einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder dergleichen, extrahiert. Die Zielverbindung kann erhalten werden durch Trocknen der Chloroformphase, Eindampfen des Lösungsmittels und Reinigung durch Silikagel-Säulenchromatographie oder ähnliche Mittel.
  • Wenn die Sulfidverbindung (I-1) verschiedene Substituenten aufweist, d.h. verschiedene R¹ und R², dann werden zwei Arten von Diastereomeren hergestellt ein A-Isomeres, das zuerst durch Silikagelchromatographie abgetrennt wird und ein B-Isomeres, das später aus der Säule eluiert wird.
  • Die Reaktion zur Herstellung einer Sulfinylverbindung (I-2) aus einer Sulfidverbindung (I-1) wird durchgeführt unter Verwendung von 1 Mol Oxidationsmittel für 1 Mol Sulfidverbindung (I-1) und durch Umsetzung bei -10ºC bis Raumtemperatur für 0,1 bis 2 Stunden. Ein organisches Peroxid, Mangandioxid, Chromsäure, Wasserstoffperoxid oder dergleichen können als Oxidationsmittel für die Reaktion verwendet werden, wobei besonders bevorzugte Oxidationsmittel organische Peroxide sind. Ein halogenierter Kohlenwasserstoff wird als bevorzugtes Lösungsmittel verwendet. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einem Alkalicarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet, zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert und zur Reinigung der erhaltenen Zielverbindung einer Silikagel- Säulenchromatographie unterwoffen.
  • Wenn die Sulfinylverbindung (I-2) dieselben Substituenten R¹ und R² aufweist, werden zwei Typen von Diastereomeren hergestellt; ein a-Isomeres, das zuerst durch Silikagelchromatographie abgetrennt wird, sowie ein b-Isomeres, das später aus der Säule eluiert wird. Wenn R¹ und R² voneinander verschieden sind, werden beide a- bzw. b-Isomere für jedes A- bzw. B-Isomeres der Sulfidverbindung (I-1) gebildet. Die Reaktion zur Herstellung einer Sulfonylverbnidung (I-3) aus Sulfidverbindung (I-1) wird durchgeführt unter Verwendung von 2 bis 5 Mol eines Oxidationsmittels, bezogen auf 1 Mol Sulfidverbindung (I-1) bei Raumtemperatur bis 50ºC für 1 bis 30 Stunden. Dasselbe Oxidationsmittel, Lösungsmittel und dieselbe Reinigungsmethode, wie diejenige zur Herstellung einer Sulfinylverbindung (I-2) können verwendet werden.
  • Zwei Typen von Diasteroemeren liegen für Sulfonylverbindung (I-3) vor, wenn die Substituenten R¹ und R² verschieden sind. Für den Fall, daß eines der A- oder B-Isomeren der Sulfidverbindung (I-1) verwendet wird, wird nur eines der Diastereomeren der Sulfonylverbindung (I-3) hergestellt.
  • Für den Fall, daß das Kohlenstoffatom, das eine Hydroxylgruppe als Substituenten in der Verbindung der Formel (I) trägt, das einzige asymmetrische Atom ist, liegen aufgrund dieser asymmetrischen Atome zwei optische Isomere vor. Solche optischen Isomere können beispielsweise durch die folgenden Reaktionen hergestellt werden. Oxidation
  • In dem Reaktionsschema haben R¹, R² und R³ dieselben Bedeutungen, wie sie oben definiert werden, und Verbindungen (IV-1) und (IV-2) sind Diastereomere.
  • Im obigen Reaktionsschema wird Verbindung (II) zuerst mit einer optisch aktiven Sulfinylverbindung (III) umgesetzt, um ein Gemisch aus Diastereomeren (IV- 1) und (IV-2) herzustellen. Nur eines der beiden Diastereomeren (IV- 1) und (IV-2) wird aus dem Gemisch abgetrennt und oxidiert, um eine Sulfonylverbindung (V) zu schaffen. Die Sulfonylverbindung (V) wird anschließend in Verbindung (VI) durch die Reaktion mit Acetylchlorid und Natriumiodid umgewandelt. Nach einer Epoxidierung wird die Verbindung (VI) mit Triazol umgesetzt, um eine optisch aktive Verbindung (I-4) zu schaffen.
  • Jede der obigen Reaktionen wird in weiteren Einzelheiten beschrieben.
  • Diastereomere (IV-1) und (IV-2) werden hergestellt durch Umsetzen von 1 bis 1,2 Mol einer optisch aktiven Sulfinylverbindung (III), bezogen auf 1 Mol der Verbindung (II), in Gegenwart von 1 bis 1,4 Mol einer Base bei 0ºC bis Raumtemperatur für 0,5 bis 5 Stunden. Ether, Tetrahydrofüran, Dioxan, n-Hexan oder dergleichen wird als Lösungsmittel verwendet. Ms Base kann Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium, Kalium-t-butoxid, Natriumamid, Natriumhydroxid, Calciumhydrid oder dergleichen verwendet werden. Unter diesen ist eine besonders bevorzugte Base Lithiumdiisopropylamid. Um die Zielverbindung aus dem Gemisch, das zwei Diastereomere enthält, zu gewinnen, wird das Reaktionsgemisch mit Ammoniumchlorid oder dergleichen umgesetzt, mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und durch Silikagel- Säulenchromatographie oder dergleichen gereinigt. Ein gereinigtes Diastereomeres (VI- 1) wird derart geschaffen.
  • Diastereomer (VI-1) wird dann in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan oder dergleichen, aufgelöst und zu der Lösung werden 2 Mol eines Oxidationsmittels, bezogen auf 1 Mol Diastereomeres (VI-1), zugesetzt. Das Gemisch wird bei -10ºC bis Raumtemperatur für 0,5 bis 5 Stunden gerührt, um eine Sulfonylverbindung (V) zu schaffen. Wasserstoffperoxid, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder dergleichen wird als Oxidationsmittel verwendet. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einer Alkaliverbindung gewaschen und durch Silikagel-Säulenchromatographie oder dergleichen gereinigt, um eine Sulfonylverbindung (V) zu schaffen.
  • Eine Sulfonylverbindung (V), die derart erhalten wurde, wird in einem Lösungsmittel, wie Aceton, aufgelöst und zu der Lösung werden 1 bis 3 Mol Acetylchlorid und 1 bis 3 Mol Natriumiodid, bezogen auf 1 Mol Sulfonylverbindung (V), zugesetzt. Das Gemisch wird bei -10ºC bis Raumtemperatur für 0,5 bis 5 Stunden gerührt, um Verbindung (VI) zu schaffen. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und durch Silikagel-Säulenchromatographie oder dergleichen gereinigt, um eine gereinigte Verbindung (VI) zu schaffen.
  • Verbindung (VI) wird in Chloroform, Dichlormethan oder dergleichen aufgelöst und zu der Lösung werden 2 bis 10 Mol Triethyloxoniumtetrafluorborat, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (VI), zugesetzt. Das Gemisch wird bei 0ºC bis Raumtemperatur für 10 bis 30 Stunden gerührt, um eine epoxidierte Verbindung (VII) zu schaffen. Nach Zugabe einer Alkaliverbindung wird das Rohprodukt bei 0ºC bis Raumtemperatur für 0,5 bis 5 Stunden gerührt. Die organische Phase wird einer Silikagel-Säulenchromatographie oder dergleichen unterworfen, um eine gereinigte epoxidierte Verbindung (VII) zu schaffen.
  • Eine epoxylierte Verbindung (VII) wird in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, t-Butanol oder dergleichen, aufgelöst und zu der Lösung werden 1 bis 10 Mol Triazol und 1 bis 10 Mol einer Alkaliverbindung, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (VII), zugesetzt. Das Gemisch wird bei 0ºC bis Rückflußtemperatur für 1 bis 30 Stunden gerührt, um die optisch aktive Zielverbindung (I-4) zu schaffen. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat oder dergleichen können als alkalische Verbindung verwendet werden. Eine gereinigte optisch aktive Verbindung (I-4) kann durch Extraktion des Reaktionsgemisches mit einem organischen Lösungsmittel, Eindampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, erhalten werden.
  • Die Ausgangsmaterialverbindung (II) kann einfach hergestellt werden gemäß dem folgenden Reaktionsschema (a) oder (b). Reaktionsschema (a):
  • wobei X für ein Halogenatom steht, sowie R¹, R²&supmin;¹ und R³ für eine Niederalkylgruppe stehen. Gemäß dem Reaktionsschema (a) wird ein 4-(Trifluormethyl)phenacylhalogenid (VIII) in das Sulfidderivat (IX) durch Umsetzung mit einem Niederalkylmercaptan in Gegenwart einer alkalischen Verbindung umgewandelt, gefolgt von der Reaktion mit einem Niederalkylhalogenid, um ein Monoalkylderivat (II-1) zu schaffen. Falls erforderlich, wird ein Monoalkylderivat (II- 1) ferner mit dem Niederalkylhalogenid umgesetzt, um ein Dialkylderivat (II-2) zu schaffen. Reaktionsschema (b):
  • wobei X¹ und X² für ein Halogenatom stehen, R¹, R² und R³ die gleichen Bedeutungen wie vorangehend definiert haben.
  • Gemäß dem Reaktionsschema (b) wird 4-(Trifluormethyl)benzaldehyd (X) in eine Alkoholverbindung (XI) durch die Grignard-Reaktion umgewandelt, zu einer Ketonverbindung (XII) oxidiert und nacheinander zu Verbindung (XIII) halogeniert. Verbindung (XIII) wird anschließend mit Mercaptan umgesetzt, um Verbindung (II) zu schaffen.
  • Eine antimykotische Aktivität der Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Ertindung wird anhand des folgenden Experiments beschrieben.
  • Gruppen von männlichen ICR-Mäusen (Alter: 4 Wochen), wobei jede Gruppe aus 5 Mäusen bestand, wurden dem Experiment unterworfen. 3,3 x 10&sup6; Candida albicans wurden in die Kaudalvene jeder Maus injiziert. Beginnend ab 1 Stunde nach der Injektion wurden Testverbindungen, die in 0,5 ml einer 0,06 N Chlorwasserstoffsäurelösung aufgelöst waren, zu der 0,2% TO- 10M (Handelsbezeichnung: Produkt von Nikko Chemicals Co.) zugesetzt war, einmal pro Tag oral, im Ganzen viermal, verabreicht. Die Mäuse wurden für 14 Tage nach der Injektion von Candida albicans untersucht, um die mittleren Überlebenstage der Mäuse, denen die Testverbindungen verabreicht wurden, mit den mittleren Überlebenstagen der Kontrollgruppe zu vergleichen. Der Indikator T/C (%) wurde nach der folgenden Gleichung bestimmt.
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt, in der die Verbindungsnummem dieselben sind wie diejenigen, die in Tabelle 2 im Anschluß angegeben werden. Tabelle 1
  • Wie mit den obigen Ergebnissen demonstriert wurde, zeigen die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung bei oraler Verabreichung überlegene Überlebensraten, wobei die in-vivo-antimykotischen Effekte über denjenigen von Fluconazol der Vergleichsverbindung liegen.
  • Wenn die Verbindung der Formel (I) dieser Erfindung oder ein Salz davon als ein antimykotisches Mittel verabreicht wird, wird es vorzugsweise oral verabreicht, in einer Dosis von 50 bis 500 mg pro Tag, oder parenteral in einer Dosis von 10 bis 200 mg pro Tag, in Abhängigkeit vom Gewicht, dem Alter, dem Geschlecht, der physischen Bedingungen bzw. der Symptome des Patienten oder dem Verabreichungsweg.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann zu verschiedenen Präparaten, wie Tabletten, Körnern, Pulvern, Kapseln, Suspensionen, Injektionen, Suppositorien oder zu anderen Formen, für eine externe Applikation im Einklang mit bekannten Methoden geformt werden. Wenn feste Präparate hergestellt werden, wird die Verbindung der Formel (I) mit Arzneimittel-Hilfsstoffen und, je nachdem wie es erforderlich ist, mit Bindemitteln, Desintegrationsmitteln, Schmiermitteln, Farbstoffen, Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln, Füllstoffen, Beschichtungsmitteln, Zuckerenthaltenden Mitteln und dergleichen vermischt und in Präparate, wie Tabletten, Körner, Pulver, Kapseln, Suppositorien oder dergleichen, gemäß bekannter Verfahren geformt Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auch zu Präparaten für eine Injektion hergestellt werden durch Auflösen, Suspendieren oder Emulgieren der Verbindung in einem wäßrigen Medium, wie destilliertem Wasser, oder durch Herstellung eines Pulvers, das löslich ist, wenn es injiziert wird. Eine subkutane, intravenöse, intraarterielle, intraportale, intraperitoneale oder intramuskuläre Injektion kann angewendet werden.
  • Wie oben diskutiert, weist die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine hohe antimykotische Aktivität auf Zusätzlich wird sie einfach von lebenden Körpern absorbiert, wobei sie ihre überlegene Bioverfügbarkeit zeigt. Daher ist die Verbindung nützlich bei der Heilung von Mykosen oder bei der Prävention infektiöser Krankheiten bei Menschen und Tieren.
  • Andere Merkmale der Erfindung werden ersichtlich im Laufe der folgenden Beschreibung der beispielhaften Ausführungsformen, die zur Erläuterung der Erfindung angegeben werden und nicht zu deren Einschränkung gedacht sind.
    • BEISPIELE Bezugsbeispiel 1
  • Zu 13,2 g 2-Brom-4'-(trifluormethyl)acetophenon, das in 40 ml Methanol aufgelöst war, wurden unter Eiskuhlung 34,6 g einer 15% wäßrigen Lösung eines Natriumsalzes von Methylmercaptan zugesetzt. Nach einer Reaktion bei Raumtemperatur für 1 Stunde wurde das erhaltene Reaktionsgemisch in ein gekuhltes Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt von einem Eindampfen des Lösungsmittels, um 11,3 g eines öligen Produkts von 2-Methylthio-4'-(trifluormethyl)acetophenon (Ausbeute: 97,7%) zu schaffen.
  • NMR(CDCL&sub3;)δ: 2,13 (s, 3 H), 3,77 (s, 2H), 7,74 (d, 2 H), 8,17 (d, 2 H)
    • Bezugsbeispiel 2
  • Zu 5,00 g 2-Methylthio-4'-(trifluormethyl)acetophenon, das in 50 ml Tetrahydrofüran aufgelöst war, wurden unter Biskühlung 0,855 g einer 60%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydrid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Rühren umgesetzt, bis keine Blasen mehr entstanden. Nach Zugabe von 3,34 g Methyliodid wurde das Gemisch bei Raumtemperatur für weitere 2 Stunden gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde in eiskaltes Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von n-Hexan gereinigt, um 2,16 g eines öligen Produkts von 2-Methylthio-4'- (trifluormethyl)propiophenon (Ausbeute: 40,8%) zu schaffen.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ: 1,55 (d, 3 H), 1,94 (s, 3 H), 4,30 (q, 1 H), 7,72 (d, 2 H), 8,11 (d, 2 H)
    • Bezugsbeispiel 3
  • Zu 2,02 g 2-Methylthio-4'-(trifluormethyl)propiophenon, das in 20 mi Tetrahydrofüran aufgelöst war, wurden unter Eiskühlung 0,33 g einer 60%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydrid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Rühren solange gerührt, bis keine Blasen mehr entstanden. Nach Zugabe von 1,27 g Methyliodid wurde das Gemisch bei Raumtemperatur für weitere 2 Stunden gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde in eisgekühltes Wasser gegossen und init Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von n-Hexan gereinigt, um 1,27 g eines öligen Produkts von 2-Methylthio-4'- (trifluormethyl)isobutyrophenon (Ausbeute: 59,9%) zu schaffen.
  • NMR(CDCl&sub3;)δ: 1,54 (s, 6 H), 2,01 (s, 3 H), 7,66 (d, 2 H), 8,11 (d, 2 H)
    • Bezugsbeispiel 4
  • Zu einer Tetrahydrofüranlösung eines Grignard-Reagenz, das hergestellt wurde aus 5,35 g Magnesium und 24,6 g Isopropylbromid wurden unter Eiskühlung 17,4 4- (Trifluormethyl)benzaldehyd, der in Tetrahydrofüran aufgelöst war, zugesetzt, und das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit einer wäßrigen gesättigten NH&sub4;Cl-Lösung umgesetzt und mit Ether behandelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von n-Hexan/Dichlormethan gereinigt, um 8,02 g eines öligen Produkts von 1-(Trifluormethyl)phenyl-2-methylpropan-1-ol zu schaffen (Ausbeute: 36,8%).
  • NMR(CDCl&sub3;)δ: 0,84, 0,96 (d, jeweils 3 H), 1,7 bis 2,1 (m, 1 H), 4,47 (d, 1 H), 7,43, 7,58 (d, jeweils 2 H)
    • Bezugsbeispiel 5
  • Zu 8 g 1-(Trifluormethyl)phenyl-2-methylpropan-1-ol, das in Dichlormethan aufgelöst war, wurden 15,8 g Pyridiniumchlorchromat zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Nach Abtrennen abgesetzter unlöslicher Substanzen durch Futration wurde das Filtrat eingeengt und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 7,9 g eines öligen Produkts von 4-(Trifluormethyl)isobutyrophenon zu schaffen (Ausbeute: 100%).
  • NMR(CDCl&sub3;)δ: 1,24 (d, 6 H), 3,4 bis 3,7 (m, 1 H), 7,71, 8,04 (d, jeweils 2 H)
    • Bezugsbeispiel 6
  • Zu 1 g 4-(Trifluormethyl)isobutyrophenon, das in Essigsäure aufgelöst war, wurden 0,81 g Brom bei 40ºC zugesetzt, und das Gemisch wurde für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eisgekühltes Wasser eingegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampfi, um 1,36 g eines öligen Produkts von 2-Brom-4'-(trifluormethyl)isobutyrophenon zu schaffen (Ausbeute: 100%)
  • NMR(CDCl&sub3;)δ: 2,03 (s, 6 H), 7,71, 8,19 (d, jeweils 2 H)
    • Bezugsbeispiel 7
  • Zu 1 g 2-Brom-4'-(trifluormethyl)isobutyrophenon, das in Methanol aufgelöst war, wurden unter Eiskühlung 1,74 g einer 15%igen Lösung des Natriumsalzes von Methylmercaptan zugesetzt, und das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eisgekühltes Wasser eingegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wassertreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampfi. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von n-Hexan/Dichlormethan gereinigt, um 0,61 g eines öligen Produkts von 2- Methylthio-4'-(trifluormethyl)isobutyrophenon zu schaffen (Ausbeute: 68,7%).
  • NMR(CDCl&sub3;)δ: 1,54 (s, 6 H), 2,01 (s, 3 H), 7,66, 8,11 (d, 2 H)
    • Beispiel 1
  • In 50 mi t-Butanol wurden 4,97 g 2-Methylthio-4'-(trifluormethyl)propiophenon, 8,05 g Trimethylsulfoxoniumiodid, 5,61 g Kaliumhydroxid sowie 3,18 g 1,2,4-Triazol aufgelöst und das Gemisch wurde bei 80ºC für 7 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel eingedampif, Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben, und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographle unter Verwendung von n-Hexan gereinigt, um zunächst 0,64 g eines A-Isomeren von 3-Methylthio-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(4-trifluormethyl)phenyl]butan-2-ol (Verbindung Nr. 1) (Ausbeute: 9,6%), sowie anschließend 0,06 g eines B-Isomeren (Verbindung Nr.2) (Ausbeute: 0,9%) zu schaffen.
    • Beispiel 2
  • Zu einer Lösung von 0,35 g (1,06 x 10&supmin;³ Mol) 3-Methylthio-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(4-trifluormethyl)phenyl]butan-2-ol (Verbindung Nr.1) in 10 ml Chloroform wurden unter Eiskühlung 0,23 g (1,06 x 10&supmin;³ Mol) m-Chlorperbenzoesäure zugesetzt, und das Gemisch wurde bei bis 10ºC für 0,5 Stunden gerührt. Das derart erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit 10%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampfi. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan gereinigt, um zunächst 0,23 g eines a-Isomeren von 3-Methylsulfinyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(4- trifluormethyl)phenyl]butan-2-ol (Verbindung Nr. 3) (Ausbeute: 62,7%) und anschließend 0,137 g eines b-Isomeren (Verbindung Nr.4) (Ausbeute: 37,3%) zu schaffen.
    • Beispiel 3
  • 0,30 g (9,1 x 10&supmin;&sup4; Mol) 3-Methylthlo-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(4-trifluormethyl)phenyl]butan-2-ol (Verbindung Nr.1) wurden in 30 1 Chloroform aufgelöst. Zu der Lösung wurden 0,586 g (2,72 x 10&supmin;³ Mol) m-Chlorperbenzoesäure in jeweils kleinen Mengen bei Raumtemperatur zugesetzt, und das Gemisch wurde für 2 Stunden gerührt. Das derart erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit 10%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampif. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan gereinigt, um 0,33 g 3-Methylsulfonyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(4-trifluormethyl)phenyl]butan-2-ol (Verbindung Nr.5) (Ausbeute: 100%) zu schaffen.
    • Beispiel 4
  • Ein öliges Produkt von 3-Methylsulfonyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(4-trifluormethyl)phenyl]butan-2-ol (Verbindung Nr.6) wurde in einer der Reaktion aus Beispiel 3 ähnlichen Reaktion ausgehend von 3-Methylthio-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(4-trifluormethyl)phenyl]butan-2-ol (Verbindung Nr.2) hergestellt.
    • Beispiel 5
  • In 10 ml t-Butanol wurden 1,22 g 2-Methylthio-4'-(trifluormethyl)isobutyrophenon, 1,36 g Trimethylsulfoxoniumiodid, 1,07 g Kaliumhydroxid sowie 0,74 g 1,2,4-Triazol aufgelöst, und das Gemisch wurde bei 80ºC für 6 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel eingedampif, Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben, und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung on Dichlormethan gereinigt, um 0,66 g eines öligen Produkts von 3-Methyl-3-methylthio-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(4-trifluormethyl)phenyl]butan-2-ol (Verbindung Nr.7) (Ausbeute: 41,1%) zu schaffen.
    • Beispiel 6
  • Zu einer Lösung aus 0,37 g (1,07 x 10&supmin;³ Mol) 3-Methyl-3-methylthio-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2- [(4-trifluormethyl)phenyl]butan-2-ol (Verbindung NR.7) in 10 ml Chloroform wurden unter Eiskühlung 0,231 g (1,07 x 10&supmin;³ Mol) m-Chlorperbenzoesäure zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 0 bis 10ºC für 20 Minuten gerührt. Das derart erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit 1 0%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über wasseifreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan gereinigt, um zunächst 0,125 g eines a-Isomeren von 3-Methyl-3-methylsulfinyl-1- (1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(4-trifluormethyl)phenyl]butan-2-ol (Verbindung Nr. 8) (Ausbeute: 32,3%) und anschließend 0,155 g eines k-Isomeren (Verbindung Nr.9) (Ausbeute: 40,0%) zu schaffen.
    • Beispiel 7
  • 0,36 g (1,04 x 10&supmin;³ Mol) 3-Methyl-3-methylthio-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(4-trifluormethyl)phenyl]butan-2-ol (Verbindung Nr.7) wurden in 40 ml Chloroform aufgelöst. Zu der Lösung wurden 0,68 g (3,13 x 10&supmin;³ Mol) m-Chlorperbenzoesäure jeweils in kleinen Mengen bei Raumtemperatur zugesetzt, und das Gemisch wurde für 14 Stunden gerührt. Das derart erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit 1 0%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan gereinigt, um 0,36 g 3-Methyl-3-methylsulfonyl-1-(1,2,4-triazol- 1-yl)-2-[(4-trifluormethyl)phenyl]butan-2-ol (Verbindung Nr. 10) (Ausbeute: 91,5%) zu schaffen.
    • Beispiel 8
  • Die folgenden Verbindungen Nr.11 bis 15 wurden auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 1 bis 7 hergestellt.
    • Verbindung 11
  • 3-Methylsulfonyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(4-trifluormethyl)phenyl]pentan-2-ol
    • Verbindung 12
  • 3-Ethylsulfonyl-3-methyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(4-trifluormethyl)phenyl]butan-2-ol
    • Verbindung 13
  • 3-t-Butylsulfonyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(4-trifluormethyl)phenyl]butan-2-ol(a-Isomeres)
    • Verbindung 14
  • 3-t-Butylsulfonyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-[(4-trifluormethyl)phenyl]butan-2-ol(b-Isomeres)
    • Verbindung 15
  • 1[1-(1 Methylsulfonyl)cyclopropyl]-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-1-[(4-trifluormethyl)phenyl]ethan- 1-ol
    • Bezugsbeispiel 8
  • Ein Gemisch aus 9,46 g (6,15 x 10&supmin;² Mol) S(-)Methyl-p-tolylsulfoxid und 100 ml Tetrahydrofüran wurden tropfenweise zu 53,3 ml einer Cyclohexanlösung von Lithiumdiisopropylamid (1,5 Mol/l; 7,99 x 10&supmin;² Mol) bei 5ºC zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Zu dieser Lösung wurden bei 10ºC 16,1 g (6,15 x 10.2 Mol) 2-Methylthio-4'-(trifluormethyl)isobutyrophenon tropfenweise zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für weitere 2 Stunden gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde ein erhaltenes Öl mit 100 ml gesättigter wäßriger NH&sub4;Cl-Lösung umgesetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat unterworfen, um zwei Diastereomere (IV-1) und (IV-2) von (-)-α-(1-Methyl-1-methylthio)ethyl-α-(4- methylbenzosulfinyl)methyl-4-(trifluormethyl)benzylalkohol zu schaffen.
    • Diastereomeres (IV-1)
  • Menge: 11,19 g (Ausbeute: 43,8%), eine ölige Substanz [α]25D = -64,2º (Aceton, c = 0,5)
  • IR: ν cm&supmin;¹ 1325, 1065
  • NMR(CDCl&sub3;)δ ppm: 1,17, 1,3 1 (s, jeweils 3 H), 1,93 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 3,64 (s, 2 H), 7,2 bis 8,0 (m, 8 H)
    • Diastereomeres (IV-2)
  • Menge: 10,35 g (Ausbeute: 40,5%), eine ölige Substanz
  • [α]25D = -131,2º (Aceton, c = 0,5)
  • IR: ν cm&supmin;¹ 1330, 1065
  • NMR(CDCl&sub3;)δ ppm: 1,17, 1,24 (s, jeweils 3 H), 2,04 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 3,50, 4,17 (d, jeweils 1 H), 7,0 bis 7,7 (m, 8 H)
    • Bezugsbeispiel 9
  • 11,19 g (2,69 x 10&supmin;² Mol) eines Diastereomeren (IV-1), das in Bezugsbeispiel 8 hergestellt wurde, wurden in 100 ml Dichlormethan aufgelöst. Dem Gemisch wurde unter Eiskühlung 11,6 g (5,38 X 10&supmin;² Mol) 80% m-Chlorperbenzoesäure zugesetzt, und das Gemisch wurde bei bis 10ºC für 1 Stunde gerührt. Das derart erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit 20% wäßriger Natriumhydroxidlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform gereinigt, um 10,20 g Kristalle von (-)-α-(1-Methyl-1-methylsulfonyl)ethyl-α-(4-methylbetizosulfinyl)methyl-4-(trifluormethyl)benzylalkohol (V) zu schaffen (Ausbeute: 84,6%). Schmelzpunkt: 100 bis 102ºC
  • [α]25D = -35,6º (Aceton, c = 0,5)
  • IR: ν cm¹ 1330, 1120, 1065
  • NMR(CDCl&sub3;)δ ppm: 1,19, 1,39 (s, jeweils 3 H), 2,43 (s, 3 H), 3, 18 (s, 3 H), 3,51, 4,34 (d, jeweils 1 H), 7,0 bis 8,2 (m, 8 H)
    • Bezugsbeispiel 10
  • 10,20 g (2,28 x 10&supmin;² Mol) (-)-α(1-Methyl-1-methylsulfonyl)ethyl-α-(4-methylbenzosulfinyl)methyl-4-(trifluormethyl)benzylalkohol (V) wurden in 50 mi Aceton aufgelöst. Zu dem Gemisch wurden tropfenweise untef Eiskühlung 5,36 g (6,83 x 10.2 Mol) Acetylchlorid zugesetzt und ferner 10,25 g (6,83 x 10&supmin;² Mol) Natriumiodid, gefolgt von einem Rühren des Gemisches bei 0 bis 10ºC für 1 Stunde. Nachdem das Lösungsmittel eingedampft wurde, wurde der Rückstand mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silikagel- Säulenchromatographie unter Verwendung von n-Hexan gereinigt, um 8,93 g Kristalle von (+)-α-(1-Methyl-1-methylsulfonyl)ethyl-α-[(4-methylphenyl)thio]methyl-4- (trifluormethyl)benzylalkohol (VI) zu schaffen (Ausbeute: 90,8%).
  • Schmelzpunkt: 111 bis 113ºC
  • [α]25D = +5,8º (Aceton, c = 0,5)
  • IR: ν cm&supmin;&sup4; 1330,1110
  • NMR(CDCl&sub3;)δ ppm: 1,19, 146 (s, jeweils 3 H), 2,26 (s, 3 H), 3,10 (s, 3 H), 4,02, 4,40 (d, jeweils 1 H), 6,9 bis 7,2 (m, 4 H), 7,4 bis 7,6 (m, 4 H)
    • Bezugsbeispiel 11
  • 8,93 g (2,07 x 10&supmin;² Mol) (+ )-α-(1-Methyl-1-methylsulfonyl)ethyl-α-[(4-methylphenyl)thio]methyl-4-(trifluormethyl)benzylalkohol (VI) wurden in 50 mi Dichlormethan aufgelöst, und zu dem Gemisch wurden tropfenweise unter Eiskühlung 100 ml einer Dichlormethanlösung von Triethyloxoniumtetrafluorborat (1 Mol/l; 0,1 Mol) zugesetzt, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht. Nach Zugabe von 40 ml 20% wäßriger Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung wurde das Gemisch bei Raumtemperatur für eine weitere Stunde gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von n-Hexan gereinigt, um 5,45 g eines öligen Produkts von (-)-2-(I-Methyl-1-methylsulfonyl)ethyl-2-[(4- (trifluormethyl)phenyl]oxylan (VII) zu schaffen (Ausbeute: 85,6%).
  • [α]25D = -20,6º (Aceton, c = 0,5)
  • IR: ν cm&supmin;¹ 1325,1110
  • NMR(CDCl&sub3;)δ ppm: 1,47, 1,52 (s, jeweils 3 H), 2,81, 3,62 (d, jeweils 1 H), 2,89 (s, 3 H), 7,61 (s,4H)
    • Beispiel 9
  • 1,50 g (4,87 x 10&supmin;² Mol) (-)-2-(I-Methyl-1-methylsulfonyl)ethyl-2-[(4-trifluormethyl)phenyl]oxylan (VII) und 1,73 g (2,5 x 10.2 Mol) Triazol wurden in 45 ml Dimethylformamid aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,69 g (5,0 x 10&supmin;² Mol) Kaliumcarbonat zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde in einem Ether/Wasser-Gemisch aufgelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform gereinigt. 1,198 g von Kristallen von (-)-3-Methyl-3-methylsulfonyl-1-(1,2,4- triazol-1-yl)-2-[(4-trifluormethyl)phenyl]butan-2-ol (Verbindung Nr.16 wurden erhalten durch Umkristallisierung aus einem gemischten Isopropylether/Diethylether-Lösungsmittel (Ausbeute: 54,2%).
  • [α]²&sup5;D = -9,6º (Aceton, c = 0,25)
  • Charakteristika, IR- und NMR-Daten der Verbindungen, die in Beispielen 1 bis 9 hergestellt wurden, werden in Tabelle 2 gezeigt. TABELLE 2 TABELLE 2 (Fortsetzung) TABELLE 2 (Fortsetzung)
  • Offensichtlich sind vielfältige Modifikationen und Variationen der vorliegenden Erfindung im Licht der obigen Lehre möglich. Es muß daher klar sein, daß innerhalb des Schutzbereichs der anliegenden Ansprüche die Erfindujng ausgeführt werden kann, und zwar auch abweichend von dem, was speziell hierin beschrieben wird.

Claims (2)

1. Triazolderivat der Formel (I)
wobei R¹ und R² für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe stehen, oder R¹ und R² zusammen eine Ethylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bilden, R³ für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht, und n für ein Wasserstoffatom stehen, sowie ein Salz davon.
2. Mittel zur Heilung von Mykosen, das eine wirksame Menge eines Triazolderivats oder eines Salzes davon nach anspruch 1, sowie einen pharmazeutische unbedenklichen Träger umfaßt.
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