KR950005203B1

KR950005203B1 - 트리아졸 유도체

Info

Publication number: KR950005203B1
Application number: KR1019900020806A
Authority: KR
Inventors: 미노루 도끼자와; 요시히꼬 가나마루; 마사하루 마쯔모또; 다께미쯔 아사오까; 히데아끼 마쯔다; 다다유끼 구라이시; 가즈노리 마에바시; 나오까다 다이도; 류이찌 가와하라
Original assignee: 에스에스 세이야꾸 가부시끼가이샤; 다이도 나오가따
Priority date: 1989-12-25
Filing date: 1990-12-17
Publication date: 1995-05-19
Also published as: JPH03223266A; JP2530253B2; KR920008012A

Abstract

내용 없음.

Description

트리아졸 유도체

본 발명은 우수한 항진균 작용을 갖는 신규의 트리아졸 유도체 및 그의 염, 이를 함유하는 항진균제에 관한 것이다.

진균증에는 각종 백선, 건선, 피부칸디다증으로 대표되는 피부질환과 진균성 수막염, 진균성 호흡기 감염증, 진균혈증, 요로진균증 등으로 대표되는 심재성(深在性)진균증등이 있다.

이들중, 심재성 진균증은 통상의 항생물질이나 화학요법제에 의해서는 치료될 수 없으므로 그 환자가 증가하는 경향이 있으며, 이들 질병의 치료에 유효한 약제가 요망되고 있다. 심재성 진균증 치료제는 거의 알려져 있지 않다. 종래, 아졸계 심재성 진균증 치료약으로서는 케토코나졸, 플루코나졸등이 알려져 있을 뿐이며, 더욱이 이들은 아직 충분히 만족할 수 있는 것은 아니었다.

이러한 설정하에서, 본 발명자는 수많은 트리아졸 유도체를 합성하고, 그의 항진균 작용을 검토하여 본바, 하기 일반식(I)의 트리아졸 유도체가 우수한 항진균 작용을 가짐을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

따라서 본 발명의 목적은 하기 일반식(I)의 트리아졸 유도체, 그의 염 및 이와 같은 트리아졸 유도체 및 그의 염을 함유하는 항진균제를 제공하는 것이다.

상기식에서 R¹및 R²는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내거나 또는 R¹또는 R²가 함께 저급알킬렌기를 형성하고, R³는 저급알킬기를 나타내며, n은 0 내지 2의 정수를 나타낸다. 다만, R¹및 R²가 동시에 수소원자는 아니다.

본 발명의 다른 목적, 태양 및 잇점은 후술에 의해 더욱 명백해질 것이다.

본 발명에 있어서, 상기 일반식(I)중 R¹,R²및 R³에서 표시되는 저급 알킬로서는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 들 수 있으며, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기등을 들 수 있다. R¹및 R²가 함께 형성하는 저급 알킬렌기의 예로는 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기를 들 수 있다.

일반식(I) 화합물의 염으로서는 염산염, 질산염, 브롬화수소산염,황산염, p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 푸말산염, 말레산염, 숙신산염, 젖산염 등을 들 수 있다.

일반식(I) 화합물에는 비대칭 탄소원자 및 황원자로 인한 광학이성질체가 존재한다. 모든 라세메이트, 광학활성이성질체 및 다이아스테레오머가 본 발명에 포함된다.

일반식(I)의 트리아졸 유도체 및 그의 염은 예컨대, 다음 반응식에 따라 제조될수 있다.

상기식에서 R¹,R²및 R³는 전술한 바와 같다.

즉, 화합물(II)를 에폭시화하고, 이어서 트리아졸을 반응시키면 술피드화합물(I-1)이 제조되며, 이 술피드화합물(I-1)을 산화시키면 술피닐화합물(I-2) 또는 술포닐화합물(I-3)이 제조된다. 각 반응 공정에 대하여 설명한다.

화합물(II)로부터 술피드화합물(I-1)을 생성하는 반응은 화합물(II) 1몰에 대하여 2~5몰의 알칼리 화합물 존재하에 1~2몰의 트리메틸술폭소늄 아이오다이드(trime thysulfoxonium iodide)등의 에톡시화제 및 1~3몰의 트리아졸을 사용하여 1~30시간, 실온 내지 100℃로 가열하여 수행하는 것이 바람직하다. 알칼리로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이 사용될 수 있으며, 이 중에서 수산화 알킬리가 바람직하다. 용매로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올 등의 알코올류가 좋다.

반응종료후, 유기용매를 증류하여 잔사에 빙수를 가한 다음, 클로로포름등과 같은 용매로 잔사를 추출한다. 클로로포름층을 건조시키고 용매를 증발시킨 후 실리카 겔 컬럼 클로마토그래피등으로 정제함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다.

술피드화합물(I-1)의 치환체 R¹및 R²가 상이한 경우, 실리카 겔 컬럼크로마토그래피에서 먼저 얻어진 A이성질체와 후에 얻어진 B이성질체의 2종의 다이아스테레오머가 존재한다.

술피드화합물(I-1)로부터 술피닐화합물(I-2)를 제조하는 반응은 술피드화합물 (I-1)1몰에 대하여 1몰의 산화제를 사용하고, -10℃~실온에서 0.1~2시간 수행하는 것이 바람직하다. 산화제로서는 유기과산, 이산화망간, 크롬산, 과산화수소등이 사용되나, 유기과산이 바람직하다. 용매로서는 할로겐화 탄화수소가 바람직하게 사용된다. 목적물을 얻기 위하여는 반응종료후, 반응혼합물을 탄산알칼리 및 물로 세척하고, 건조후 용매를 증류하여 제거한 다음, 실리카 겔 컬럼크로마토그래피등으로 정제하면 좋다.

술피닐화합물(I-2)의 치환체 R¹및 R²가 동일한 경우, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 먼저 유출되는 a이성질체와 후에 유출되는 b이성질체의 다이아스테레오머가 존재한다. 또한 R¹, R²가 상이한 경우, 술피드화합물(I-1)의 A이성질체, B이성질체 각각에 a,b의 각 이성질체가 존재한다.

또한, 술피드화합물(I-1)로부터 술포닐 화합물(I-3)을 제조하는 반응은 술피드화합물(I-1) 1몰에 대하여 2~5몰의 산화제를 사용하고 실온 내지 50℃의 온도에 1~30시간 수행하는 것이 바람직하다. 산화제, 반응용매 및 정제는 상기 술피닐화합물(I-2)를 얻는 반응과 동일하게 수행할 수 있다.

술포닐화합물(I-3)의 R¹및 R²가 상이한 경우, 2종의 다이아스테레오머가 존재하나, 술피드화합물(I-1)의 한쪽 이성질체를 사용하는 경우는 단일의 생성물로 된다.

화합물(I)중 히드록시 치환체를 갖는 탄소원자가 비대칭 탄소원자일 때, 이 비대칭 탄소원자 때문에 2종의 광학 이성질체가 존재한다. 이와 같은 광학 이성질체는 예컨대 다음 반응에 의해 제조될 수 있다.

상기 반응식에서, R¹,R²및 R³는 전술한 바와 같고, 화합물(IV)-1) 및 (IV-2)는 다이아스테레오머이다.

상기 반응식에서 화합물(II)를 먼저 광학 활성 술피닐화합물(III)과 반응시켜 2종의 디이아스테레오머(IV-1) 및 (IV-2)의 혼합물을 얻고 이의 디이아스테레오머(IV-1) 및 (IV-2)중 1종을 분리하여 산화시키면 술포닐화합물(V)가 얻어진다. 술포닐화합물 (V)를 아세틸클로라이드와 요드화나트륨으로 반응시켜 화합물(IV)로 전환시키고 이것을 에폭시화한후, 트리아졸과 반응시키면 광학활성 화합물(I-4)가 얻어진다.

상기 각각의 반응을 더 상세히 설명한다.

화합물(II) 1몰에 대하여, 광학 활성 술피닐화합물(III) 1~1.2몰을 염기 1~1.4몰의 존재하에 0℃~ 실온에서 0.5~5시간 반응시킴으로써 다이아스테레오머(IV-1) 및 (IV-2)가 얻어진다. 반응 용매로서는 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, n-헥산등을 사용할 수 있다. 염기로서는 리튬디이소프로필아미드, 부틸리듐, t-부톡시칼륨, 나트륨아미드, 수소화나트륨, 수소화칼슘등이 사용될 수 있다. 이들 중, 리튬디이소프로필아민이 특별히 바람직한 염기이다. 2종의 다이아스테레오머를 함유하는 반응혼합물로부터 목적화합물을 수집하기 위하여는 반응 혼합물을 염화암모늄등으로 처리하고 유기용매로 추출한 다음 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 등으로 정제하면 두개의 다이아스테레오머가 분리되어 1종의 다이아스테레오머(IV-1)가 얻어진다.

다이아스테레오머(IV-1) 1몰을 클로로포름, 디클로로메탄등의 용매에 용해한 후, 2몰의 산화제를 가하여 -10℃~실온에서 0.5~5시간 교반하면 술포닐화합물(V)가 얻어진다. 산화제로서는 과산화수소, 과벤조산, m-클로로과벤조산등이 사용된다. 반응종료후, 반응 혼합물을 알칼리로 세정하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피등으로 정제하면 술포닐 화합물(V)가 얻어진다.

이렇게 얻어진 술포닐화합물(V)를 아세톤과 같은 용매에 용해하고, 이 용액에 술포닐화합물(V) 1몰당 1~3몰의 아세틸클롤라이드와 1~3몰의 요오드화나트륨을 가한다. 이 혼합물을 -10℃~실온에서 0.5~5시간 교반하면 화합물(VI)이 얻어진다. 반응종료후, 반응혼합물을 유기용매로 추출하고 실리카 겔 컬럼크로마토그래피등으로 정제하면 순수한 화합물(VI)이 얻어진다.

화합물(VI)을 클로로포름, 디클로로메탄등에 녹이고, 이 용액에 화합물(VI) 1몰당 2~10몰의 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 가하여 0℃~실온에서 10~30시간 교반하면 에폭시화 화합물(VII)을 얻는다.

이것에 알칼리 첨가 후, 조(粗)생성물을 0℃~실온에서 0.5~5시간 교반하여 유기층을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피등으로 정제하면 순수한 에폭시화 화합물(VII)이 얻어진다.

에폭시화 화합물(VII) 1몰을 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, t-부탄올등의 용매로 용해시키고 여기에 화합물(VII) 1몰당 1~10몰의 트리아졸 및 1~10몰의 알칼리를 가하여 이 혼합물을 0℃~환류온도에서 1~30시간 교반하면 목적하는 광학활성화합물(I-4)가 얻어진다. 알칼리로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨등이 사용된다. 반응 혼합물을 유기 용매로 추출하고 용매를 증발시킨 후, 적당한 용매로 재결정하면 순수한 광학활성 화합물(I-4)이 얻어진다.

원료 화합물(II)은 예컨대, 다음 반응식(a) 또는 (B)에 따라 용이하게 제조될 수 있다.

반응식(a) :

상기식에서 X는 할로겐원자를 나타내며, R¹, R^2-1및 R³는 저급알킬기를 나타낸다.

반응식(a)에 따라서 4-(트리플루오로메틸)펜아실할라이드(VII)를 알칼리존재하에서 저급알킬메르캅탄으로 처리하여 술피드유도체(IX)로 전환시키고, 여기에 저급알킬할라이드를 반응시켜 모노알킬유도체(II-1)로 한다. 필요에 따라 저급알킬할라이드를 반응시켜 디알킬유도체(II-2)를 얻는다.

반응식(b) :

상기식에서 X¹및 X²는 할로겐 원자를 나타내며, R¹, R²및 R³는 전술한 바와 같다.

반응식(b)에 따라서 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(X)를 그리냐르 반응에 의해 알코올 화합물(XI)로하고, 그것을 산화시켜 케톤화합물(XII)로 한 다음, 이어서 할로겐화하여 화합물(XIII)로 전환시키고 이 화합물(XIII)을 메르캅탄과 반응시켜 화합물 (II)를 얻는다.

본 발명 화합물(I)의 항진균 작용은 다음 실험에 의한다. 4주령의 ICR계 숫컷 마우스를 1군 5마리로 하고 킨디다 알비칸스(Candida albicans) 3.3×10⁶개를 각 마우스의 꼬리 정맥내에 투여했다. 균접종 1시간후부터 1일 1회 합계 4회, 피검화합물을 0.2% TO-10M(상품명 : 닛꼬 케미컬스 사제)첨가 0.06N 염산 0.5ml에 용해하고 경구 투여했다. 균접종 14일째 관찰하고 평균 생존일수를 대조군과 비교하고, T/C(%)를 다음식에 의해 구하였다.

그 결과를 아래 제1표에 나타냈으며, 여기서 화합물 번호는 후술하는 제2표에서 주어진 것과 동일하다.

[표 1]

이상과 같이, 본 발명 화합물(I)은 경구 투여에 의해서, 플루코나졸에 비해 연명효과, 즉 생체 내에서 항진균 효과가 우수하며 항진균제로서 유용하다.

본 발명의 화합물(I) 또는 그의 염이 항진균제로 사용될 때, 그 투여량은 환자의 체중, 나이, 성별 육제적 조건 또는 환자의 증상 또는 투여 경로에 따라 다르나, 경구투여시 1일 50~500mg 비경구투여시 1일 10~200mg이 바람직하다.

화합물(I)은 공지의 방법에 따라 각종 제형, 예컨대, 정제, 과립제, 산제, 캅셀제, 현탁제, 주사제, 좌제, 또는 외용제등으로 제제화할 수 있다. 고형제로 제조할때, 화합물(I)을 부형제 및 필요에 따라 결합제, 붕해제, 활택제, 착색제, 교미교취제, 중량제, 코팅제, 당의제등과 혼합하고 공지의 방법에 따라 정제, 과립제, 산제, 캅셀제, 좌제등으로 하는 것이 좋다. 주사액을 조제하는 경우는 본 발명의 화합물(I)은 증류수와 같은 수성 매질에 용해, 현탁 또는 유화하여 주사제로 할 수 있고, 또한 주사할 때 용해될수 있는 분말로 할 수 있다. 주사제의 투여방법으로는 피하, 정맥내, 동맥내, 문정맥내, 복강내 또는 근육주사가 적용될 수 있다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 높은 항진균 작용을 갖는다. 또한, 생체에 용이하게 흡수되어 우수한 생체 유효활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 사람 또는 동물에서의 진균의 치료 또는 감염 질병의 예방에 유용하다.

이어서, 실시예 및 참고예를 나타내고 본 발명을 설명한다. 그러나 이들 실시예에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

[참고예 1]

2-브로모-4-(트리플루오로메틸)아세토페논 13.2g을 메탄올 40ml에 용해하고 빙냉하에서 메틸 메르캅탄 나트륨염의 15% 수용액 34.6g을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 빙수중에 붓고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류하여 2-메틸티오-4'-(트리플루오로메틸)아세토페논의 유상물 11.3g(수율: 97.7%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ : 2.13(s.3H). 3.77(s,2H). 7.74(d,2H), 8.17(d, 2H)

[참고예 2]

2-메틸티오-4'-(트리플루오로메틸)아세토페논 5.00g의 테트라히드로푸란 용액 50ml에 빙냉하, 60%수소화나트륨 0.855g을 가하고, 기체의 발포가 없어질 때 까지 교반하면서 실온에 이르도록 한다. 메틸 아이오다이드 3.34g을 가하고, 실온에서 2시간 더 교반한 후, 반응액을 빙수중에 붓고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 수세하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류하여 제거하고, 잔사를 n-헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸티오-4'-(트리플루오로메틸)프로피오페논의 유상물 2.16g(수율 : 40.8%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ : 1.55(d,3H). 1.94(s,3H). 4.30(q,1H), 7.72(d, 2H), 8.11(d. 2H)

[참고예 3]

2-메틸티오-4'-(트리플루오로메틸)-프로피오페논 2.02g의 테트라히드로 푸란 용액 20ml에 빙냉하, 60%수소화나트륨 0.33g을 가하고, 기체의 발포가 없어질 때 까지 교반했다. 메틸아이오다이드 1.27g을 가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액을 빙수에 붓고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 n-헥산을 사용하는 실리카 켈 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸티오-4'-(트리플루오로메틸)이소부티로페논의 유상물 1.27g(수율 : 59.5%)를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ : 1.54(s,6H). 2.01(s,3H). 7.66(d,2H), 8.11(d, 2H),

[참고예 4]

마그네슘 5.35g과 이소프로필브로마이드 24. 6g으로부터 제조된 그리냐르시약의 테트라히드로푸란 용액에 빙냉하에서 4-(트리플루오로메틸) 벤즈알데히드 17.4g을 테트라히드로푸란에 녹인 용액을 가한 다음, 이 혼합물을 30분간 교반했다. 생성 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 처리한 후, 에테르로 추출했다. 유기층을 물로 씻고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시킨 후, 잔사를 n-헥산/디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(트리플루오로메틸)페닐-2-메틸프로판-1-올의 유상물 8.02g(수율 : 36.8%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ : 0.84(d,3H), 0.96(d,3H), 1.7~2.1(m,1H), 4.47(d, 1H), 7.43(d, 2H), 7.58(d, 2H)

[참고예 5]

1-(트리플루오로메틸)페닐-2-메틸프로판-1-올 8g의 디클로로메탄 용액에 피리디늄클로크롬에이트(PCC) 15.8g을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 침적된 불용분을 여과하여 분리한후, 여액을 농축하고 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(트리플루오로메틸)-이소부티로페논의 유상물 7.9g(수율 : 100%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ : 1.24(d.6H), 3.4~3.7(m, 1H), 7.71(d, 2H), 8.04(d. 2H)

[참고예 6]

4-(트리플루오로메틸)이소부티로페논 1g의 아세트산 용액에 40℃에서 브롬 0.81g을 가하여 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에테르로 추출했다. 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 수세한 후 무수 황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 증발시켜 2-브로모-4'(트리플루오로메틸)-이소부티로페논의 유상물 1.36g(수율 : 100%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ : 2.03(s,6H), 7.71(d, 2H), 8.19(d, 2H)

[참고예 7]

2-브로모-4'-(트리플루오로메틸)이소부티로페논 1g의 메탄올 용액에 빙냉하에서 15% 메틸메르캅탄 나트륨염 수용액 1.74g을 가하여, 이 혼합물을 30분간 교반했다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고 티클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류시켰다. 잔사를 n-헥산/디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸티오-4'-(트리플루오로메틸)이소부티로페논의 유상물 0.61g(수율 : 68.7%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ :1.54(s, 6H), 2.01(s, 3H), 7.66, 8.11(d, 2H)

[실시예 1]

2-메틸티오-4'-(트리플루오로메틸)프로피오페논 4.97g, 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 8.05g, 수산화칼륨 5.61g 및 1,2,4-트리아졸 3.18g을 t-부탄올 50ml에 용해하고 80℃에서 7시간 교반했다. 반응후, 용매를 증발시키고, 잔사에 물을 가한 다음, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 n-헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 먼저 3-메틸티오-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]부탄-2-올의 A이성질체(화합물 번호 1)0.64g(수율 9.6%)을 얻고, 다음에 B이성질체(화합물 번호 2)를 0.06g(수율 0.9%)얻었다.

[실시예 2]

3-메틸티오-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]부탄-2-올(화합물 번호 1) 0.35g(1.06×10^-3mole)을 클로로포름 10ml에 녹인 용액에 빙냉하 m-클로로과벤조산 0.23g(1.06×10^-3mole)을 가하고 0~10℃에서 0.5시간 교반했다. 얻어진 반응액을 10% 탄산칼륨 수용액 및 물로 순차 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 먼저 3-메틸술피닐-1-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]부탄-2-올의 a이성질체(화합물 번호 3) 0.23g(수율: 62.7%)을 얻고, 이어서 b이성질체(화합물 번호 4)0.137g(수율: 37.3%)을 얻었다.

[실시예 3]

3-메틸티오-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]부탄-2-올(화합물 번호 1) 0.30g(9.1×10^-4mole)을 클로로포름 30ml에 용해하고, 이 용액에 실온에서 m-클로로과벤조산 0.586g(2.72×10^-3mole)을 소량씩 가하고 2시간 교반했다. 반응액을 10% 탄산칼륨 수용액 및 물로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-메틸술포닐-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]부탄-2-올(화합물 번호 5) 0.33g(수율 : 100%)을 얻었다.

[실시예 4]

3-메틸티오-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]부탄-2-올(화합물 번호 2)로부터 실시예 3과 동일하게 반응시켜 3-메틸술포닐-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]부탄-2-올(화합물 번호 6)의 유상물을 얻었다.

[실시예 5]

2-메틸티오-4'-(트리플루오로메틸)이소부티로페논 1.22g, 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 1.36g, 수산화칼륨 1.07g 및 1,2,4-트리아졸 0.74g을 t-부탄올 10ml에 녹이고, 이 혼합물을 80℃에서 6시간 교반했다. 반응 종료후 용매를 증발시키고, 잔사에 물에 가한 후, 이 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-메틸-3-메틸티오-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]부탄-2-올(화합물 번호 7)의 유상물 0.66g(수율 : 41.4%)를 얻었다.

[실시예 6]

3-메틸-3-메틸티오-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]부탄-2-올(화합물 번호 7) 0.37g(1.07×10^-3mole)을 클로로포름 10ml에 녹이고, 빙냉하 m-클로로과벤조산 0.231g(107×10^-3mole)을 가하여 0~10℃에서 20분간 교반했다. 반응액을 10% 탄산칼륨 수용액 및 물로 차례로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 먼저 3-메틸-3-메틸술피닐-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-부탄-2-올의 a이성질체(화합물 번호 8) 0.125g(수율: 32.3%)을 얻고, 다음에 b이성체(화합물 번호 9) 0.155g(수율 : 40g)을 얻었다.

[실시예 7]

3-메틸-3-메틸티오-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]부탄-2-올(화합물 번호 7) 0.36g(1.04×10^-3mole)을 클로로포름 40ml에 녹이고 m-클로로과벤조산 0.68g(3.13×10^-3mole)을 실온에서 소량씩 가하여 14시간 동안 교반했다. 얻어진 반응액을 10% 탄산칼륨 수용액 및 물로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄올 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-메틸-3-메틸티오-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]부탄-2-올(화합물 번호 10) 0.36g(수율: 91.5%)을 얻었다.

[실시예 8]

실시예 1-7과 같은 화합물 번호 11~15를 제조하였다.

[화합물 번호 11]

3-메틸술포닐-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]펜탄-2-올

[화합물 번호 12]

3-에틸술포닐-3-메틸-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]부탄-2-올

[화합물 번호 13]

3-t-부틸술포닐-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]부탄-2-올(a이성질체)

[화합물 번호 14]

3-t-부틸술포닐-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]부탄-2-올(b이성질체)

[화합물 번호 15]

1-[1-(1-메틸술포닐)시클로프로필]-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1-[(4-트리-플루오로메틸)페닐]에탄-1-올

[참고예 8]

S(-)메틸-p-톨리술폭시드 9.46g(6.15×10^-2mole)과 테트라히드로푸란 100ml를 혼합하여 리튬디이소프로필아미드의 시클로헥산 용액(1.5mole/1;7.99×10^-2mole) 53.3mL에 5℃에서 적하하고 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 이 용액에 2-메틸티오-4'-(트리플루오로메틸)이소부티로페논 16.1g(6.15×10^-2mole)을 10℃에서 점적가하고, 이 혼합물을 실온에서 다시 2시간 동안 교반했다. 용매를 증발시킨 후 얻어진 유상물을 포화 염화암모늄 수용액 100ml로 처리하고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 n-헥사/에틸아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (-)-α-1(1-메틸-1-메틸티오)에틸-α-(4-메틸벤조술피닐)-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질알코올의 2종의 다이아스테레오머(IV-1) 및 (IV-2)를 얻었다.

다이아스테레오머(IV-1)

수득량 : 11.19g(수율: 43.8%), 유상물

[α]D²⁵=-64.2°(아세톤, c=0.5)

IR: υcm^-11325, 1065

¹H-NMR(CDCl₃)δppm :1.17(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.93(s, 3H), 2. 43(s, 3H), 3.64(s,2H), 7.2~8.0(m,8H)

다이아스테레오머(IV-2)

수득량 : 10.35g(수율:40.5%),유상물

[α]D²⁵=-131.2°(아세톤, c=0.5)

IR: υcm^-11330, 1065

¹H-NMR(CDCl₃)δppm: 1.17(s, 3H), 1.24(s, 3H), 2.04(s, 3H), 2.36(s, 3H), 3.50(d, 1H), 4.17(d, 1H), 7.0~7.7(m, 8H)

[참고예 9]

참고예 8에서 제조된 다이아스테레오머(IV-1) 11.19g(2.69×10^-2mole)을 디클로로메탄 100ml에 녹여 빙냉하 80% m-클로로과벤조산 11.6g(5.38×10^-2mole)을 가하고, 0~10℃에서 1시간 교반했다. 이렇게 얻어진 반응 혼합물을 20% 수산화나트륨 수용액 및 물로 차례로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 클로로포름을 사용하는 실리카 겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여(-)-α-(1-메틸-1-메틸술포닐)에틸-α-(4-메틸벤조술피닐)메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질알코올(V)의 결정 10.20g(수율 : 84.6%)을 얻었다.

융점 100~102℃

[α]D²⁵=-35.6°(아세톤, c=0.5)

IR: υcm^-11330, 1120, 1065

¹H-NMR(CDCL₃)δppm: 1.18(s, 3H), 1.39(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.18(s, 3H), 3.51(d, 1H), 4.34(d, 1H), 7.0~8.2(m, 8H)

[참조예 10]

(-)-α-(1-메틸-1-메틸술포닐)에틸-α-(4-메틸벤조술피닐)메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질알코올(V)10.20g(2.28×10^-2mole)을 아세톤 50ml에 녹였다. 이 혼합물에 빙냉하 아세틸클로라이드 5.36g(6.83×10^-2mole)을 점적가하고 다시 요드화 나트륨 10.25g(6.83×10^-2mole)을 가한 다음, 이 혼합물을 0~10℃에서 1시간동안 교반했다. 용매를 증발 시킨후, 에테르로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축시켰다. 잔사를 n-헥사를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그패피로 정제하여 (+)-α(1-메틸-1-메틸술포닐)에틸-α-(4-메틸페닐)티오메틸-4-(트리플루오로메틸)벤질알코올(VI)의 결정 8.93g(수율: 90.8%)을 얻었다.

융점 111~113℃

[α]D²⁵=+5.8°(아세톤, c=0.5)

IR: υcm^-11330, 1110.

¹H-NMR(CDCl₃)δppm: 1.19(s, 3H), 1.46(s, 3H), 2.26(s, 3H), 3.10(s, 3H), 4.02(d, 1H), 4.40(d, 1H), 6.9~7.2(m, 4H), 7.4~7.6(m, 4H)

[참조예 11]

(+)-α(1-메틸-1-메틸술포닐)에틸-α-(4-메틸페닐)티오-4-(트리플루오로메틸)벤질알코올(VI) 8.93g(2.07×10^-2mole)을 디클로로메탄 50mL에 녹이고 여기에 빙냉하 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(1mole/1; 0.1mole)의 디클로로메탄 용액 100ml를 점적가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 빙냉하 20% 수산화나트륨 수용액 40ml를 가한 다음, 실온에서 1시간 더 교반했다. 유기층을 분리하고 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 n-헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (-)-2-(1-메틸-1-메틸술포닐)에틸-2-[(4-트리-플루오로메틸)페닐]옥실란(VII)의 유상물 5.45g(수율 : 85.6%)을 얻었다.

[α]D²⁵=-20.6°(아세톤, c=0.5)

IR: υcm^-11325, 1110

¹H-NMR(CDCl₃)δppm: 1.47(s, 3H), 1.52(s, 3H), 2.81(d, 1H), 3.62(d, 1H), 2.89(s, 3H), 7.61(s, 4H)

[실시예 9]

(-)-2-(1-메틸-1-메틸술포닐)에틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-옥실란(VII) 1.50g(4.87×10^-3mole)과 트리아졸 1.73g(2.5×10^-2mole)을 디메틸포름아미드 45ml에 녹였다. 이 용액에 탄산칼륨 0.69g(5.0×10^-3mole)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 생성혼합물을 물/에테르 혼합액에 녹였다. 유기층을 분리하고, 수세한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 클로로포름을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토드래피로 정제하고 이소프로필에테르/디에틸에테르로 재결정하여 (-)-3-메틸-3-메틸술포닐-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[(4-트리 플루오로메틸)페닐]부탄-2-올(화합물 번호 16)의 결정 1.198g(수율 54.2%)을 얻었다.

[α]D²⁵=-9.6°(아세톤, c=0.25)

실시예 1~9에서 얻은 화합물의 성상, IR 및 NMR 데이터를 제2표에 나타냈다.

[표 2a]

[표 2b]

본 발명의 수많은 변경등은 상기 기술에 의해 가능하다. 따라서, 여기에 특정된 기술보다는 첨부된 특허 청구의 범위내에서 본 발명이 실시됨이 이해되어야 한다.

Claims

일반식(I)의 트리아졸유도체 및 그의 염.

상기식에서 R¹및 R²는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내거나, 또는 R¹및 R²가 함께 저급알킬렌기를 형성할수 있고, R³는 적브알킬기를 나타내며, n은 0 내지 2의 정수이다. 다만, R¹및 R²는 동시에 수소원자는 아니다
상기 일반식(I)의 트리아졸 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 항진균제.