KR850001132B1 - 비스-트리아졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

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시. 엘. 글레멘트
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Abstract

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Description

비스-트리아졸 유도체의 제조방법
본 발명은 항진균작용을 가지며 인축의 진균감염 처치에 유용한 하기 구조식( I )의 비스-트리아졸 유도체 및 그의 약제학적으로 허용할 수 있는 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
1982년 1월 13일 공보된 영국 특허원 제2078719A(ICI)와 1982년 1월 27일 공보된 유럽 특허원 제0044605(ICI)에는 하기 일반식의 화합물 및 그의 염 또는 금속 착화합물, 에테르 또는 에스테르가 기술되어 있다.
Figure kpo00002
상기식에서
R1은 임의 치환된-알킬, -시클로알킬(예를들면 시클로펜틸 또는 시클로헥실), -아릴(예를들면 페닐)또는 -아르알킬(예를들면 벤질)그룹이며 Y1및 Y2는 =CH- 또는 =N-이다.
이러한 화합물은 살진균제 및 식물성장 조절제로서 유용하며 이들은 또한 사람의 진균에 의한 질병에 대해서도 작용하는 것으로 기술되어 있다.
특히 이 특허원의 실시예 2 및 특허 청구범위 7에서 구조식의 1,3-비스-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(2,4-디클로로페닐)-프로판-2-올이 기술되어 있다.
Figure kpo00003
본 발명의 2,4-디플루오로페닐 화합물은 특히 이러한 ICI 특허원에 기술되어 있지 않으며, "R1"의 바람직한 예로서 특정하게 "2,4-디플루오로페닐"이라고 지적되어 있지도 않다.
이러한 2,4-디클로로페닐 화합물은 최기성(teratogenic)이지만, 매우 뜻밖에도 본 발명의 2,4-디플루오로페닐 유사체는 최기성이 아니다.
또한 상응하는 2-,3- 및 4-클로로페닐 및 4-브로모페닐 유사체도 최기성이다.
이것은 하기의 기형학 연구에 의해 판단한다.
암쥐(Crl : COBS-CO(SD) BR, 찰스 리버브리딩 크로니, 프랑스)를 수태시킨후 5마리씩의 그룹으로 무직위하게 나누어 분배한다. 0.1%메틸셀루로즈 수용액 현탁액으로서의 피건 화합물을 수태후 6 내지 15일동안 계속하여 위(胃)삽관법으로 매일 투여한다.
수태후 20일째에 동물을 죽여서 살아남은 태아(foetuse)의 수, 무게, 성별과 함께 죽은 태아의 수를 기록한다. 모든 태아에 대해 외형, 구강 및 내장의 기형에 관해 조사한다.
피검 화합물은 하기 일반식의 화합물이다.
Figure kpo00004
상기식에서
R은 2,4-디클로로페닐, 2-,3- 및 4-클로로페닐, 4-브로모페닐 또는 2,4-디플루오로페닐이다.
R은 2,4-디클로로페닐인 화합물을 체중 kg당 20mg을 투여하여 처치한 동물로부터 나온 모든 태아는 외형적인 기형 특히 구개열을 나타냈다. 내장 및 골격모양을 검사해 본 결과 이 혼합물은 1mg/kg의 저용량에서도 최기성(예를들면 소안구증, 뇨관 및 신우 비대증 빈도의 증가, 뼈골화의 지연 14번째 늑골쌍의 발생증가)을 나타냈다.
또한 R이 4-클로로페닐인 화합물은 20mg/kg용량에서 태아에 심한 독성을 나타낸 반면 R이 2-클로로페닐인 화합물은 이 용량에서 외형기형(구개열)을 일으켰다. 이러한 화합물은 특히 ICI특허원의 표 1에서 각각 "화합물 1및 9"로서 기술되어 있다. 또한 ICI특허원에서 특허청구범위에서는 있지만 특정하게 기술되어 있지않는 R이 3-클로로페닐 및 4-브로모페닐인 화합물은 또한 20mg/kg용량에서 동일한 외형기형을 일으켰고 4-브로모페닐인 화합물은 이 용량에서 또한 태아독성(embryotoxicity)을 나타냈다.
본 발명의 화합물 즉 r이 2,4-디플루오로페닐인 화합물을 동일한 조건하에서 수태한 쥐에 투여했을 때 매우 놀라웁게도 외형기형을 나타내지 않았으며,이러한 동물로부터 나온 태아에 대해 내부를 검사해 본 결과 유의적인 내장기형 또는 골결기형을 나타내지 않았다.
태아독성(최기성 및/또는 태아독성)은 R이 2,4-디플루오로페닐 이외의 기인 상기 화합물의 주단점이며, 따라서 사람의 진균증에 그들을 사용해서는 안된다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용할 수 있는 희석제 또는 담체와 함께 구조식( I )화합물 또는 약제학적으로 허용할 수 있는 그의 염을 함유하는 약제학적 조성물도 제공한다. 사람에게 사용하는데 바람직한 조성물은 정제, 캅셀제, 주사제, 또는 연고제 형태이다.
또한 본 발명은 유효량의 구조식( I )화합물 또는 약제학적으로 허용할 수 있는 그의 염을 사람에게 투여함을 특징으로 하여 사람뿐만 아니라 동물의 진균감염을 처치하는 방법도 제공한다.
또한 본 발명은 사람의 진균 감염처치봉으로 구조식( I )화합물 또는 약제학적으로 허용할 수 있는 그의 염도 제공한다.
구조식( I )화합물은많은 다른 공정에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 그 중 한 공정으로 구조식( II )의 옥시란을 바람직하게는 염기의 존재하에서 1,2,4-트리아졸과 반응시켜 구조식( I )화합물을 제조한다.
Figure kpo00005
바람직한 염기로는 탄산칼륨 및 나트륨하이드라이드이다.
전형적인 공정으로 1,2,4-트리아졸, 구조식( II )의 옥시란 및 무수 탄산칼륨을 함께 적당한 용매(예를들면 무수디메틸포름아미드)중에서 바람직하게는 반응을 촉진시키기위해 50내지 120℃로 가열하면서 반응시키며 통상 8시간 또는 그보다 짧은 반응시간내에 반응이 완결된다. 생성물은 통상의 방법으로 분리하고 정제시킨다.
출발물질인 트리아졸은 그의 산부가염 형태(예를들면 메실레이트 염으로서)로 사용할 수 있으며 그러한 경우에는 과량의 염기를 사용해야 한다.
구조식( II )의 옥시란은 구조식( III )의 상응하는 케톤으로부터 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 구조식( III )의 케톤을 트리메틸설폭소늄 요다이드 및 세트리미드/수사니화나트륨으로부터 제조된 디메틸옥설포늄메틸라이드와 반응시켜 구조식( II )의 옥시란 제조한다.
Figure kpo00006
이 반응은 통상 하기와 같이 실시한다. 구조식( III )의 케톤, 트리메틸설폭소늄 요다이드 및 세트리미드를 톨류엔 및 수산화나트륨 수용액의 혼합물내에서 수시간동안 약 100℃까지에서 격렬하게 교반시킨다 다음에 생성물인 옥시란을 통상의 방법으로 분리한다.
구조식( III )의 케톤은 통상의 방법으로 예를들면 하기와 같이 제조될 수 있다.
Figure kpo00007
또한 본 발명은 하기와 같이 구조식( I )의 화합물을 제조하는 방법도 제공한다.
Figure kpo00008
상기식에서 Q는 용이하게 이탈되는 이탈그룹으로 바람직하게는 Cl, Br 또는 I이다.
필요시 분리될 수 있는 일반식( V )의 옥시란 중간체가 이 반응에서 형성된다고 사료된다.
전형적인 반응으로, 화합물( IV ) 및 1,2,4-트리아졸을 함께 적당한 용매(예를들면 무수 N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란)중에서 약 24시간동안 바람직하게는 염기(예를들면 탄산칼륨)의 존재하에서 가열(예를들면 120℃까지로) 한다. 통상 과량의 트리아졸 및 염기가 사용된다. 다음에 생성물( I )을 통상의 방법으로 분리하고 정제한다.
상기한 2가지 방법 모두에서, 생성물( I )은 통상 트리아졸 환중의 하나가 4-위치에서 인접된 CH3예 부착되어 있는 이성체로 혼입될 수 있다. 그러나 이러한 불필요한 이성체는 예를들면 실리카겔상에서 크로마토그래피하거나 재결정으로 제거할 수 있다.
출발물질인 일반식( IV )화합물은 통상의 방법으로 예를들면 하기와 같이 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
약제학적으로 허용할 수 있는 바람직한 염은 산부가염이다. 구조식( I )화합물의 약제학적으로 허용할 수 있는 산부가염은, 약제학적으로 허용할 수 잇는 음이온을 함유하는 강산과의 비-독성 산부가염으로 예를들면 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 설페이드이다.
염은 통상의 방법으로 예를들면 동몰량의 유리염기 및 목적하는 산을 함유한 용액을 혼합하고, 생성된 목적하는 염을 불용성인 경우 여과하여 수집하거나 용매를 증발시켜서 제조할 수 있다.
구조식( I )의 화합물 및 약제학적으로 허용할 수 있는 그의 염은 인축의 진균 감염퇴치에 유용한 매우 강력한 항진균제이다. 그들은 예를들면 기타 유기체중에서 칸디다(Candida), 트리코파이톤(Trichophyton), 마이크로스포룸(Microsporum) 또는 에피더모파이톤(Epidermophyton) 균종이 사람에게 일으킨 국소 진균 감염처치나, 칸디다 알비칸스(예를들면 아구창 및 질칸디다증)가 일으킨 점막 감염에 유용하다. 그들은 또한 예를들면 칸디다 알비칸스, 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스페르질러스 푸미게이터스, (Aspergillus fumigatus), 코크시디오이데스(Coccidioides), 파라코크시디오이데스(paracocci-dioides), 히스토플라즈마(Histoplasma) 또는 블라스토마이세스(Blastomyces)가 일으킨 전신 진균 감염처치에도 사용될 수 있다.
시험관내에서 구조식( I )화합물의 항진균 작용에 대한평가는 적당한 배양액내에서 특별한 미생물을 성장하지 못하게하는 피검화합물의 농도인 최소저지농도(m.i.c)를 측정하므로써 수행할 수 있다. 실제로는, 특정농도의 피검화합물을 각각 함유한 일련의 한천 평판 배지를 예를들면 칸디다 알비칸스의 표준 배양균으로 접종하고 각 평판 배지를 37℃에서 48시간동안 배양한다. 다음에 진균의 존재 또는 부재 또는 성장을 검사하므로써 특정한 m.i.c치를 알수 있다. 그러한 시험에 사용되는 기타 미생물로는 크립
생체내에서의 화합물의 평가는 칸디다 알비칸균주로 접종한 새앙쥐에게 피검화합물을 일련의 용량으로 복강내 또는 정맥내로 주사하거나 경구 투여하여 실시한다. 처치하지 않은 새앙쥐는 48시간이내에 죽었으며, 감염에 의한 치사작용에 대해 50%보호작용을 하는 화합물의 용량을 알았다. 적어도 50%보호작용을 하는 구조식( I )화합물의 용량은 0.5mg/kg(경구 또는 정맥주사) 이하이다.
항진균제인 구조식( I )의 화합물(또는 그의 염)을 사람에게 단독으로 투여할 수 있지만, 통상 의도하는 투여 경로 및 표준 약제학적 실제에 대해 선택한 약제학적 담체와 혼합하여 투여한다. 예를들면 전분 또는 락토즈와 같은 부형제를 함유한 정제형태나, 단독으로 또는 부형제와 혼합한 캅셀제 또는 오뷸(ovule)형태나, 방향제 또는 착새제를 함유하는 엘릭서 또는 현탁제 형태로 하여 경구 투여할 수 있다.
비경구적으로 주사할 수 있는 데 예를들면, 정맥내, 근육내 또는 피하로 주사할 수 있다. 비경구 투여용으로는 기타성분 예를들면 등장 용액을 만드는데 충분한 염이나 포도당을 함유하는 멸균 수용액제형태로 사용하는 것이 가장 좋다.
사람에게 경구 및 비경구로 투여할 경우, 항진균제로서 구조식( I )화합물의 1일 용량은 0.1 내지 5mg/kg(분할된 용량에서)이라고 예측된다. 따라서 정제 및 캅셀제는 활성성분을 5mg 내지 0.5g 함유하여 하나 또는 필요시 두 개이상 한꺼번에 투여한다. 어떤 경우에서도 내과 의사가 환자 개인에 가장 적당한 용량을 결정할 것이며 그 용량은 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다르다. 상기용량은 보통 경우의 예이다. 물론 개개의 경우에 따라 더 높거나 더 낮은 용량이 더 좋을 수 있으며 그러한 것도 본 발명
또한 항진균제로서 구조식( I )화합물을 좌제 또는 페사리(pessary)형태로 투여하거나 로숀제, 액제, 연고제 또는 분진제(dusting power)형태로 하여 국소적으로 적용시킬 수 있다. 예를들면 구조식( I )화합물을폴리에틸렌 글리콜 또는 액체파라핀의 수성 유제로 구성된 연고제에 혼입시키거나, 필요시 안정화제 및 방부제와 함께 백납 또는 백색 연(soft) 파라핀 기제로 구성된 연고제에 1 내지 10%농도로 혼입시킨다.
하기 실시예는 본 발명을 설명해 준다.
[실시예 1]
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-프로판-2-올
Figure kpo00010
(i) 디에틸에테르(10ml)중의 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠(0.96g, 5밀리몰) 용액을 -78℃에서 교반하고 헥산중의 n-부틸리튬(1.55M, 3.23ml ; 5밀리몰)용액을 3분에 걸쳐 가한다. 부가를 끝낸 후 혼합물을 10분간 더 교반한 다음 디에틸에테르(10ml)중의 1,3-디클로로아세톤 (0.632g, 5밀리몰)용액을 3분간에 걸쳐 적가한다. -78℃에서 30분간더 교반한 다음 디에틸에테르(5ml)중의 아세트산(0.33g)용액을 0℃에서 가하고 다음에 물(10ml)을 가한다. 유기층을 분리하고 수층을 디에틸에테르로 1번 세척한다. 에테르 추출물을 혼합하여 MgSO4로 건조한 후 용매를 증발시키면 옅은 황색오일이 수득되고 이것을 디메틸 포름아미드(20ml)중에 용해시킨다. 이 DMF용액중에는 중간체(IVB)가 함유되어 있다.
(ii) 1,2,4-트리아졸(1.72g, 25밀리몰) 및 무수탄산칼륨(2.07g, 15밀리몰)을 상기(i)에서 제조된 용액에 가하고 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각한후 물(100ml)에 붓는다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 2번 추출한다. 유기추출물을 혼합하여 MgSO4로 건조히킨후 용매를 증발시키면 검(gum)이 수득된다. 검을 메틸렌 클로라이드중의 3%메탄올을 용출제로 사용하여 실리카(270 내지 400메쉬)상에 크로마토그래피하면 백색 고체로서 융점(에틸아세테이트/헥산으로 재결정 한 후) 138내지 140℃의 표제화합물 0.4g(디클로로아세톤에 기준하여 26%)이 수득된다.
C13H12F2N6O에 대한 분석% :
실측치 : C,51.33 ; H,4.05 ; N,27.08
계산치 : C,50.98 ; H,3.95 ; N,27.44
1HNMR, IR과 질량 스펙트럼 데이타는 목적하는 화합물의 구조와 일치했다. 크로마토그래피 공저에 의해 반응 혼합물에 존재하는 불순물인 1-〔2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-프로필〕. -1H 1,2,4-트리아졸로부터 목적 생성물을 분리해낸다.
[실시예 2]
2-클로로 2',4'-디플루오로아세토페논
Figure kpo00011
클로로아세틸클로라이드(113g,1.0M)를 실온(20℃)에서 1,3-디플루오로벤젠(114g, 1.0M) 및 알루미늄 클로라이드(146.6g, 1.1M)의 교반혼합물에 적가한다. 혼합물을 50내지 55℃에서 5시간 더 교반한다., 혼합물이 실온에서 냉각되면 메틸렌클로라이드(485ml)를 서서히 가산다. 메틸렌클로라이드층을 분리하고 물(320ml씩 2번)로 세척한후 용매를 감압 증류하여 제거하면 옅은 황색 고체(180g)가 수득된다.
조(粗)생성물(145g)을 n-헥산(435ml)로 재결정하면 융점 47내지 49℃(문헌*에는 46.5℃)의 표제 화합물이 수득된다. IR(KBr) 및 NMR(CDCl3) 데이타는 목적하는 화합물의 구조와 일치했다.
* 폰 디. 엘러스, 에이치, 버어처 및 에이. 그리스크, J. Prakt, chem., 315,1169(1973)
(B) 2',4'-디플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-아세토페논 하이드로콜로라이드
Figure kpo00012
에틸 아세테이트(80ml)중의 2-클로로-2',4'-디플루오로아세토페논(38.1g, 0.2M)용액을 환류하는 에틸아세테이트(186ml)중의 1,2,4-트리아졸(30.4g, 0.44M) 및 트리에틸아민(15.1g, 0.15M) 혼합물에 가한다. 혼합물을 6시간동안 환류한 다음 실온으로 냉각하고 불용성물질을 여과하여 제거한다. 여액을 물로(200ml씩 2번) 세척한 다음 용매를 감압증류하여 제거한다. 조(粗)생성물을 에틸아세테이트(150ml)중에 융해시킨다음 이소프로판올중의 25% W/V HCl가스를 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 입자로 만든 다음 여과하여 고체를 모은 후 건조시키면 융점 167내지 170℃의 표제화합물(21.6g, 40%)이 수득된다. IR(KBr) 및 NMR(DMSO)데이타는 목적하는 화합물의 구조와 일치했다.
이 중간체는 유리염기로서 확인되었으며 하기방법으로 제조된다.
톨루엔(45ml)중의 2-클로로-2',4'-디플루오로아세토페논(38.1g, 0.2M)용액을 환류하는 톨루엔(180ml)중의 중탄산나트륨(16.8g, 0.2M) 및 1,2,4-트리아졸(27.6g, 0.4M) 교반 슬러리(slurry)에 가한다. 혼합물을 환류하에 3시간동안 교반하고, 반응시키는 동안 생성된 물은 딘 및 스타크트랩(Dean and Stark trap)을 사용하여 제거한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 물(180ml0을 가한다. 톨루엔층을 분리하고 용매를 감압 증류하여 제거한다. 생성된 옅은 갈색 고체를 에틸 아세테이트 : n-헥산(1 : 1)으로부터 결정시키면 융점 103내지 105℃의 표제화합물(3.9g)이 수득된다. IR(KBr) 및 NMR(CDCl3) 데이타는 목적하는 화합물의 구조와 일치했다.
C10H7F2N3O에 대한 분석% :
계산치 : C,53. 8 ; H,3.16 ; N,18.82
실측치 : C,53.62 ; H,3.15 ; N,18.68
(C) 1-〔2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필〕-1H-1,2,4,-트리아졸 메탄 설포네이트
Figure kpo00013
2',4'-디플루오로-2-(1H-1,2,4,-트리아졸-1-일)-아세토페논 하이드로클로라이드(59.6g, 0.23M), 트리메틸설폭소늄 요다이드(50.6g, 0.23M) 및 세트리미드(2.1g)를 톨루엔(370ml) 및 20% W/W수산화나트륨 수용액혼합물 중에서 3시간동안 60℃에서 교반한다. 톨루엔층을 분리한후 110ml로 농축한 다음 에틸아세테이트(150ml)로 희석한다. 에틸아세테이트(20ml)중의 메탄설폰산(16.6g, 0.172M)용액을 가한다. 에틸아세테이트(100ml)를 더 가하고 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한 다음 침전물을 여과하면 표제화합물(43g, 56%)이 수득된다.
20g의 조(粗)생성물을 뜨거운 공업용 메틸화된 알콜(104ml)에 용해시키고 탄소(2g)를 가한다. 혼합물을 여과하고 여액을 100ml로 농축한 다음 0℃에서 1시간동안 교반한다. 여과하면 융점 128내지 129℃의 표제화합물(7.8g, 39%)이 수득된다. IR(KBr) 및 NMR(DMSO)데이타는 목적하는 화합물의 구조와 일치했다.
C12H13F2N3O4S에 대한 분석% :
계산치 : C,43. 2 ; H,3. 9 ; N,12. 6
실측치 : C,42.83 ; H,3.92 ; N,12.96
(D) 2-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-비스(1H-1,2,4,-트리아졸-1-일)-프로판-2-올
Figure kpo00014
1-〔2-(2,4-디플루오로페닐)-2, 3-에폭시프로필〕-1H-1,2,4-트리아졸 메탄설포네이트(6.7g, 0.02M), 1,2,4-트리아졸(2.8g, 0.04M) 및 무수탄산칼륨(0.1g, 0.066M)을 디메틸포름아미드(35ml)중에서 4.5시간동안 90℃에서 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 물(170ml)에 가한다. 혼합물을 클로로포름(60ml씩 2번)으로 추출하고 추출물을 혼합한 후 물(100ml씩 2번)로 세척한다. 클로로포름 용액을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압증류하여 제거하면 조(粗)생성물(5.3g)이 수득된다.
조(粗)생성물을 이소프로판올(50ml)중에 용해시키고 탄소(0.5g)를 가한다. 혼합물을 여과하고 여액을 25ml로 농축한다. 침전물을 모아서 건조시키면 융점 139 내지 140℃의 표제화합물(2.6g, 44%)이 수득된다.
IR(KBr) 및 NMR(DMSO)데이타는 목적하는 화합물의 구조와 일치했다.
C13H12F2N6O에 대한 분석 % :
계산치 : C, 51.0 ; H, 3.92 ; N, 27.5
실측치 : C, 50.85 ; H, 3.92 ; N, 27.74

Claims (4)

1,2,4-트리아졸을 구조식( II )의 옥시란 또는 그의 산부가염과 반응시키거나, 수득된 구조식( I )의 생성물을 약제학적으로 허용할 수 있는 염으로 전환시킴을 포함하여 구조식( I )의 화합물 또는 약제학적으로 허용할 수 있는 그의 염을 제조하는 방법.
Figure kpo00015
일반식( IV )의 화합물을 1,2,4-트리아졸과 반응시키거나, 수득된 구조식( I )의 생성물을 약제학적으로 허용할 수 있는 염으로 전환시킴을 포함하여 구조식( I )화합물 또는 약제학적으로 허용할 수 있는 그의 염을 제조하는 방법.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
상기식에서 Q는 용이하게 이탈되는 이탈그룹이다.
제2항에 있어서, Q가 Cl 또는 Br 인 방법.
제1항내지 제3항중의 어느 하나에 있어서, 염기의 존재하에서 반응시키는 방법.
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