FI71134B - Foerfarande foer framstaellning av antifungicid 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-bis-(1h-1,2,4-triatsol-1-yl)-propan-2-ol - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antifungicid 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-bis-(1h-1,2,4-triatsol-1-yl)-propan-2-ol Download PDFInfo
- Publication number
- FI71134B FI71134B FI822005A FI822005A FI71134B FI 71134 B FI71134 B FI 71134B FI 822005 A FI822005 A FI 822005A FI 822005 A FI822005 A FI 822005A FI 71134 B FI71134 B FI 71134B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- triazole
- bis
- propan
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 71134
Menetelmä antifungisidisen 2-(2,4-difluorifenyyli)-1,3-bis-(1 H—1,2,4-triatsol-1-yyli)-propan-2-olin valmistamiseksi.
Tämä keksintö koskee uutta bis-triatsoli-johdan-5 naista, jolla on sieniä hävittävä vaikutus ja joka on käyttökelpoinen hoidettaessa sieni-infektioita elollisissa olennoissa, ihmiset mukaan lukien.
Keksinnön mukaisesti kohteena on yhdiste, jonka kaava on 10
OH
N N— CH~—C—CH«—N N j \ / 2 | 2 \ / \=N ./Vf N=/
II
15 1χ|
F
ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
GB-patenttihakemuksessa 2 078 719A (ICI), julkaistu 13.01.1982, ja EP-patenttihakemuksessa 0 044 605 (ICI), 20 julkaistu 27.01.1982, kuvataan yhdisteitä, joiden yleiskaava on
OH
1 I 2
Y--m-CH„----C —CH--N Y
25 V ii ^ jossa R on valinnaisesti substituoitu alkyyli-, syklo- alkyyli (esim. syklopentyyli tai sykloheksyyli)-, aryy- li (esim. fenyyli)- tai aralkyyli (esim. bentsyyli)-ryhmä; 1 2 30 ja Y ja Y on =CH- tai =N-; ja niiden suoloja tai metalli-komplekseja, eettereitä tai estereitä.
Näiden yhdisteiden mainitaan olevan käyttökelpoisia sieniä hävittävinä ja kasvien kasvua säätelevinä aineina. Niiden mainitaan myös olevan aktiivisia ihmisten sieni-35 sairauksien vastaisia aineita.
2 71134
Erityisesti nämä sovellutukset koskevat esimerkissä 2 ja patenttivaatimuksessa 7 1,3-bis-(1,2,4-triatsol-1-yyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-propan-2-olia.
Tämän yhdisteen kaava on 5 OH
N-N —CHa........ C — CH„---N----N
Il J 2 I 2 ' Il ii Ί 10 |
Cl
Esillä olevan keksinnön 2,4-difluorifenyyli-yhdis-tettä ei ole spesifisesti kuvattu edellä mainituissa patenttihakemuksissa, eikä "2,4-difluorifenyyliä" ole spe-15 sifisesti nimetty ensisijaisena esimerkkinä ryhmässä "R^".
Tämä 2,4-dikloorifenyyli-yhdiste on epämuodostumia aiheuttava yhdiste, kun taas, aivan yllättäen, esillä olevan keksinnön 2,4-difluorifenyyli-analogi ei ole epämuodostumia aiheuttava (teratogeeninen).
20 Lisäksi vastaavat 2-, 3- ja 4-kloorifenyyli- ja 4-bromifenyyli-analogit ovat epämuodostumia aiheuttavia yhdisteitä.
Tämä määritettiin seuraavin teratogeenisin tutkimuksin: 25 Keinosiitoksen jälkeen naarasrotat (Crl: COBS-CD(SD) BR, Charles River Breeding Colony, France) jaettiin sattumanvaraisesti viiden eläimen ryhmiin. Koeyhdisteitä annettiin päivittäin 0,1-prosenttisena metyyliselluloosan vesi-suspensiona intuboimalla mahaan kymmenenä perättäisenä päi-30 vänä alkaen kuudennesta keinosiitoksen jälkeisestä päivästä viidenteentoista päivään asti.
Eläimet tapettiin 20. päivänä keinosiitoksen jälkeen ja merkittiin muistiin kuolleiden sikiöiden lukumäärä sekä elinkelpoisten sikiöiden lukumäärä, sukupuoli ja 35 paino. Kaikista sikiöistä tutkittiin ulkonaiset sekä suun ja sisälmysten poikkeavuudet: 71134
Tutkitut yhdisteet olivat seuraavat:
OH
N N-CH~--C--CH»-N N
Il 2 I 2 ' i 5 l=.N I N=l
R
jossa R = 2,4-dikloorifenyyli, 2-, 3- ja 4-kloorifenyyli, 4-bromifenyyli tai 2,4-difluorifenyyli.
Kaikissa sellaisten eläinten sikiöissä, joita oli 10 käsitelty yhdisteellä, jossa R = 2,4-dikloorifenyyli, annoksen ollessa 20 mg kehon painon kiloa kohden, esiintyi ulkonaisia epämuodostumia, erityisesti suulakihalkioita. Sisälmysten ja luurangon erikoisuuksien tutkiminen osoitti, että tämä yhdiste aiheutti epämuodostumia, annosten ollessa 15 niinkin pieniä kuin 1 mg/kg, esim. esiintyi pienisilmäisyyt-tä, laajentumaesiintymien lisääntymistä virtsajohtimissa ja munuaisaltaissa, eräiden luiden luutumisen hidastumista, ja 14. kylkiluuparin sairastumistapausten lisääntymistä.
Myöskin yhdiste, jossa R = 4-kloorifenyyli, oli 20 erittäin sikiötoksinen annostuksen ollessa 20 mg/kg, kun taas yhdiste, jossa R = 2-kloorifenyyli, aiheutti tätä annostusta käytettäessä ulkonaisia poikkeavuuksia (suulaki-halkion). Nämä yhdisteet on spesifisesti mainittu vastaavasti "yhdisteinä 1 ja 9" mainittujen patenttihakemusten 25 taulukossa 1. Lisäksi yhdisteet, joissa R = 3-kloorifenyyli ja R = 4-bromifenyyli, joille on esitetty patenttivaatimus, mutta joita ei ole spesifisesti mainittu ICI-patenttihake-muksissa, aiheuttavat myöskin samoja ulkonaisia poikkeavuuksia annostuksen ollessa 20 mg/kg. Jälkimmäinen yhdis-30 te oli tätä annostusta käytettäessä myös sikiötoksinen.
Keksinnön mukainen spesifinen yhdiste, so. yhdiste, jossa R = 2,4-difluorifenyyli, samoissa olosuhteissa tiineille rotille annettuna, ei, erittäin yllättäen, aiheuttanut mitään ulkonaisia epämuodostumia. Näistä eläimistä otettu-jen sikiöiden sisäinen tutkimus ei paljastanut mitään 4 71134 merkittäviä sisälmysten tai luurangon poikkeavuuksia.
Mainittujen yhdisteiden, joissa R on muu kuin 2,4-di-fluorifenyyli, sikiötoksisuus (epämuodostumia aiheuttava ja/tai alkiotoksisuus) on pääasiallinen epäkohta haluttaessa 5 käyttää niitä ihmisten sienitautien yhteydessä.
Keksinnön mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia yhdistelmiä, jotka sisältävät kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen 10 tai kantajan kanssa. Yhdistelmä on tarkoitettu ensisijaisesti ihmisten käyttöön ja on tabletin, kapselin, ruiskeen tai voiteen muodossa.
Kaavan (I) mukaista yhdistettä voidaan saada monin erilaisin menetelmin. Eräällä keksinnön mukaisella menetel-15 mällä sitä saadaan antamalla oksiraanin, jonka kaava on:
O
N N CH«- C CH« I 2 2
_J II
20 I
r
F
25 reagoida 1,2,4-triatsolin kanssa, ensisijaisesti emäksen läsnäollessa.
Ensisijaisia emäksiä ovat kaliumkarbonaatti ja nat-riumhybridi.
30 Tyypillisessä menetelmässä 1,2,4-triatsolin, oksi raanin (II) ja vedettömän kaliumkarbonaatin annetaan reagoida yhdessä sopivassa liuottimessa, esim. kuivassa dimetyy-liformamidissa, ensisijaisesti lämmittämällä reaktion jouduttamiseksi 50-120°C:ssa, joka reaktio on yleensä 35 tapahtunut loppuun 8 tunnissa tai tätä lyhyemmässä ajassa.
5 71134
Tuote voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin.
Triatsoli-lähtöainetta voidaan käyttää myös happo-additiosuolanaan (esim. mesylaattisuolana), jossa tapauksessa emästä on käytettävä ylimäärin.
5 Oksiraania (II) voidaan saada tavanomaisin menetel min, tyypillisesti vastaavasta ketonista (III): 0 I!
N N----CH~--C
10 V^n' I 111 V1
F
15 antamalla sen reagoida dimetyylioksosulfonium-metylidin kanssa, jota valmistetaan trimetyylisulfoksoniumjodidista ja setrimidi/natriumhydroksidi-seoksesta.
Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti seuraavasti: Ketonia (III) , trimetyylisulfoksoniumjodidia ja setrimidiä 20 sekoitetaan voimakkaasti tolueenin ja natriumhydroksidin vesiliuoksen seoksessa muutamia tunteja enintään noin 100°C:ssa. Oksiraani-tuote voidaan sitten eristää tavanomaisin menetelmin.
Ketonia (III) voidaan valmistaa tavanomaisin mene- 25 telmin, esim. seuraavasti: F ? f ! ! CCH„Cl
Alcl3 .'V' Z
A J 2 A^'
30 F ^ F
1 ,2,4-triatsoli, emäs F 0
J\^CCH2N
35 I l! 6 71134
Keksintö koskee lisäksi menetelmää, jolla valmistetaan kaavan (I) mukaista yhdistettä seuraavalla tavalla:
OH
Q.CH^-C--CH2.Q Ks. esim. J.0rg.Chem.27( 1962)2241-3 5 -V b
j ---Q.CHr— (T
I l[ J
iv T
10 1,2,4-triatsoli, F
emäs
0H V
N N--CH--C-CH- N N
l= N N =J
15 I
F
(Q on helposti poistuva ryhmä, ensisijaisesti Cl, Br tai I) .
20 On todennäköistä, että tässä reaktiossa muodostuu kaavan (V) mukaista oksiraani-väliyhdistettä, joka voidaan haluttaessa eristää.
Tyypillisessä reaktiossa yhdistettä (IV) ja 1,2,4-triatsolia lämmitetään yhdessä, esim. enintään 25 120°C:ssa, sopivassa liuottimessa, esim. kuivassa N,N- dimetyyliformamidissa tai tetrahydrofuraanissa, enintään noin 24 tuntia, ensisijaisesti emäksen, esim. kaliumkarbonaatin läsnäollessa. Triatsolia ja emästä käytetään yleensä ylimäärin. Tuote (I) voidaan sen jälkeen eristää ja 30 puhdistaa tavanomaisin menetelmin.
Kummassakin edellä selostetussa menetelmässä tuotteessa (I) on yleensä epäpuhtautena isomeeriä, jossa yksi triatsolirenkaista on liittyneenä viereiseen esseen 4-aseman välityksellä, mutta tämä ei toivottu isomeeri voi-35 daan poistaa kromatografioimalla esim. silikaagelillä, tai kiteyttämällä uudelleen.
7 71134
Kaavan (IV) mukaista lähtöainetta voidaan saada tavanomaisin menetelmin, esim.
5 MP)-*1
‘\ / 0 OH
/rS\ 11 1 F—( ( )Y_MgBr V + Hal.CH_CCH_.Hal-> Hal.CH_ C CH_.Hal
V/ / 1 F
F ! ll^rF
10 F-^Q)-Li I
F J IV F
15 Ensisijaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat happoadditiosuolat. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat suolat, jotka on muodostettu vahvojen happojen kanssa, jotka muodostavat ei-toksisia happoadditiosuoloja, joiden 20 anionit ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä, kuten hydroklo-ridi-, hydrobromidi- ja sulfaattisuolat.
Suoloja voidaan saada tavanomaisin menetelmin, esim. sekoittamalla liuoksia, jotka sisältävät ekvimooli-määrin vapaata emästä ja haluttua happoa, ja haluttu 25 suola kootaan talteen suodattamalla, mikäli se on liukenematonta, tai haihduttamalla liuotin pois.
Kaavan (I) mukainen yhdiste ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat hyvin aktiivisia sieniä hävittäviä aineita, jotka ovat käyttökelpoisia torjuttaessa 30 sieni-infektioita elollisissa olennoissa, ihmiset mukaanluettuina. Ne ovat käyttökelpoisia esimerkiksi hoidettaessa paikallisia sieni-infektioita ihmisissä, joita ovat aiheuttaneet, muiden organismien ohella, lajit Candida, Trichophyton, Microsporum, tai Epidermophyton, tai lima-35 kalvoihottumia, joita on aiheuttanut Candida albicans (esim. sammastautia ja vaginan sammassienitautia). Niitä voidaan 8 71134 käyttää myös hoidettaessa systeemisiä sieni-infektioita, joita ovat aiheuttaneet, esimerkiksi, Candida albicans, Gryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioi-des, Pracossidioides, Histoplasma tai Blastomyces.
5 Yhdisteen (I) sieniä in vitro hävittävän aktiivi suuden arviointi voidaan suorittaa määrittämällä pienin ehkäisevä konsentraatio (m.i.c.), joka on tutkittavan yhdisteen konsentraatio sopivassa väliaineessa, jota käytettäessä tietyn mikro-organismin kasvu estyy. Käytännön ko-10 keessa sarjaan agar-agar-maljoja, joissa kussakin on koe-yhdistettä sekoitettuna tiettynä konsentraationa, istutetaan standardin mukaista viljelmää, esimerkiksi lajia Candida albicans, ja kutakin maljaa inkuboidaan sitten 48 tuntia 37°C:ssa. Sitten maljoista tutkitaan esiintyykö 15 niissä sienen kasvua vai ei ja sopiva m.i.c.-arvo merkitään muistiin. Muita sellaisissa kokeissa käytettyjä mikro-organismeja voivat olla Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton-lajit, Microsporum-lajit, Epidermophyton floccosum, Coccisioides immitis ja Torulopsis 20 glabrata.
Yhdisteen in vivo-arviointi voidaan suorittaa annosmäärä-sarjan avulla suorittamalla anto vatsaontelon-sisäisenä tai laskimonsisäisenä ruiskeena tai suun kautta hiirille, joihin on istutettu Candida albicans-rotua.
25 Käsittelemättömät hiiret kuolevat 48 tunnin kuluessa ja annosmäärä, jota käytettäessä yhdiste antaa 50 %:n suojan infektion tappavaa vaikutusta vastaan, merkitään muistiin. Yhdiste (I) antaa ainakin 50 %:n suojavaikutuksen annoksen ollessa pienempi kuin 0,5 mg/kg (suun kautta tai las-30 kimoruiskeena annettuna).
Ihmisille kaavan (I) mukaista sieniä hävittävää yhdistettä (tai sen suolaa) voidaan antaa pelkkänä, mutta yleensä sitä annetaan seoksena farmaseuttisen kantajan kanssa, joka on valittu huomioimalla aiottu antotie ja stan-35 dardin mukainen farmaseuttinen käytäntö. Sitä voidaan antaa, esimerkiksi, suun kautta tabletin muodossa, joka sisältää sellaisia täyteaineita, kuten tärkkelys tai laktoosi, 9 71134 tai kapseleissa tai pillereissä joko pelkkänä tai seoksena täyteaineiden kanssa tai eliksiirin tai suspension muodossa, joka sisältää maku- tai väriainetta. Sitä voidaan ruiskuttaa parenteraalisesti, esimerkiksi, laskimonsisäisesti, 5 lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Parenteraalista antoa varten sitä käytetään parhaiten steriilin vesiliuoksen muodossa, joka voi sisältää muita aineita, esimerkiksi, riittävästi suoloja tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotoniseksi.
10 Ihmispotilaille suun kautta ja parenteraalisesti tapahtuvaa antoa varten kaavan (I) mukaisen yhdisteen sieniä hävittävän päivittäisen annosmäärän odotetaan olevan 0,1-5 mg/kg (jaettuina annoksina) annettuna joko suun kautta tai parenteraalisesti. Täten yhdisteitä sisältä-15 vien tablettien tai kapselien voidaan odottaa sisältävän 5 mg - 0,5 g aktiivista yhdistettä, joka on tarkoitettu annettavaksi kerralla tai kahtena tai useampana kertana, kuten sopivaksi katsotaan. Lääkäri joka tapauksessa määrää todellisen annostuksen, joka on sopivin kullekin yksi-20 tyiselle potilaalle ja se voi vaihdella kunkin potilaan iästä, painosta ja reaktiosta riippuen. Edellä mainitut annostukset ovat esimerkkeinä keskiarvo-tapauksesta. Luonnollisestikin voi esiintyä yksityistapauksia, jolloin suuremmat tai alhaisemmat annosrajat ovat suotavia, ja 25 sellaiset sisältyvät tämän keksinnön piiriin.
Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaista sieniä hävittävää yhdistettä voidaan antaa peräpuikon tai pessarin muodossa, tai sitä voidaan käyttää paikallisesti pesunesteen, liuoksen, voiteen tai pölytejauheen muodossa. Se 30 voidaan, esimerkiksi, sekoittaa voiteeksi, joka sisältää polyetyleeniglykolien vesiemulsiota tai nestemäistä para-fiinia; tai se voidaan sekoittaa, konsentraation ollessa välillä 1-10 %, voiteeksi, joka sisältää vaaleata vahaa tai valkeata pehmeätä paraffiini-pohjustetta yhdessä tarvitta-35 vien stabilisaattorien ja antiseptisten aineiden kanssa.
10 71134
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä:
Esimerkki 1 2 - (2,4-difluorifenyyli)-1,3-bis-(1H-1, 2,4-triatsol-1-yyli)-propan-2-olin valmistus___________ 5
/ΓΛ /0H
(C1CH2)2C=0 + F —y—Li---> (ClCH^C^^.
P «UI
10
N-NH
|l J ' K2C03
OH
1C N- N-CHr- C---CH^-N-N
j| w IVB
F
(i) Liuosta, jossa oli 1-bromi-2-,4-difluoribent-20 seeniä (0,96 g, 5 mmoolia) dietyylieetterissä (10 ml), sekoitettiin -78°C:ssa ja kolmen minuutin kuluessa lisättiin liuos, jossa oli n-butyylilitiumia (1,55 molaarista, 3,23 ml; 5 mmoolia) heksaanissa. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin edelleen 10 minuuttia ja sitten li-25 sättiin tiputtamalla kolmen minuutin kuluessa liuos, jos sa oli 1,3-diklooriasetonia (0,63 g, 5 mmoolia) dietyylieetterissä (10 ml). Kun oli edelleen sekoitettu 30 minuuttia -78°C:ssa, 0°C:ssa lisättiin liuos, jossa oli etikka-happoa (0,33 g) dietyylieetterissä (5 ml) ja sen jälkeen 30 vettä (10 ml). Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros pestiin kerran dietyylieetterillä. Yhdistetyt eetteriuut-teet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin vaaleankeltaista öljyä, joka liuotettiin dimetyyli-formamidiin (20 ml). Tämä dimetyyliformamidiliuos sisälsi 35 väliyhdistettä (IVB).
11 711 34 (ii) 1,2,4-triatsolia (1,72 g, 25 mmoolia) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (2,07 g, 15 mmoolia) lisättiin liuokseen, joka oli valmistettu kohdassa (i), ja seosta lämmitettiin 70°C:ssa 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytet-5 tiin ja kaadettiin veteen (100 ml). Vesiseos uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin hartsia. Hartsi kromatografioitiin piidioksidilla (270-400 mesh'iä), eluoimalla seoksella 3 % metanolia me-10 tyleenikloridissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena 0,40 g (26 % diklooriasetonista laskien), sp. (etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta kiteyttä-misen jälkeen) 138-140°C.
Analyysi, %; 15 Saatu: C, 51,33; H, 4,05; N, 27,08
Laskettu yhdisteelle C^2H^2F2N6^: C, 50,98, H, 3,95; N, 27,44.
Ή-, nmr-, ir- ja massaspektriarvot olivat edellytetyn rakenteen mukaiset. Haluttu tuote saatiin erotetuksi kromatografisella käsittelyllä 1-/2"(2,4-difluorifenyyli-20 2-hydroksi-3-(4H-1,2,4-triatsol-4-yyli)-propyyli7”lH-1,2,4- triatsoli-epäpuhtaudesta, jota oli läsnä reaktioseoksessa.
Esimerkki 2 (A) 2-kloori-21,41-difluoriasetofenonin valmistus 25 F | \\ 1 JL CCH-Cl A1C1, ^ 2
| + cich2coci--I I
F F
30 Klooriasetyylikloridia (113 mg, 1,0 moolia) lisät tiin tiputtamalla sekoitettuun seokseen, jossa oli 1,3-difluoribentseeniä (114 g, 1,0 moolia) ja vedetöntä aluminiumkloridia (146,6 g, 1,1 moolia) huoneen lämpötilassa (20°C). Seosta sekoitettiin edelleen viisi tuntia 35 50-55°C:ssa. Annettaessa seoksen jäähtyä huoneen lämpöti laan lisättiin hitaasti metyleenikloridia (48,5 ml). Mety- 12 71 1 34 leenikloridikerros erotettiin, pestiin vedellä (2 x 320 ml) ja liuotin poistettiin tislaamalla vakuumis-sa, jolloin jäljelle jäi vaaleankeltaista kiinteätä ainetta (180 g).
5 Osa raakatuotteesta (145 g) kiteytettiin n-heksaanis- ta (435 ml), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (113 g, 73 %), sp. 47-49°C (kirjallisuus* 46,5°C). IR (KBr) ja nmr (CDC13) olivat halutun rakenteen mukaiset.
* Von D. Ehlers, H. Bercher ja A. Grisk, 10 J. Prakt. Chem., 315, 1169 (1973).
(B) 2',4’-difluori-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)-asetofenoni-hydrokloridin valmistus_
15 F 0 F O
J^.c — CHjCl -CH2- ΓΎ . hn^n —oac' 1,=1 i=J Et3N .„C1 20
Seokseen, jossa oli 1,2,4-triatsolia (30,4 g, 0,44 moolia) ja trietyyliamiinia (15,1 g, 0,15 moolia) kiehuvassa etyyliasetaatissa (186 ml), lisättiin liuos, jossa oli 2-kloori-2',4'-difluoriasetofenonia (38,1 g, 25 0,2 moolia) etyyliasetaatissa (80 ml). Seosta kiehutet tiin kuusi tuntia ja sitten jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Suodos pestiin vedellä (2 x 200 ml) ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Raakatuote liuotettiin 30 etyyliasetaattiin (150 ml), sen jälkeen lisättiin 25-%:sta pairc/tilavuus) HCl-kaasun isopropanoliliuosta. Seosta granuloitiin 0°C:ssa tunnin ajan ja sitten kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (21,6 g, 40 %), sulamispiste 35 167-170°C. IR (KBr) ja nmr (DMSO) olivat halutun rakenteen mukaiset.
13 71134 Tämä välituote karakterisoitiin vapaana emäksenä, jota valmistettiin seuraavalla menetelmällä:
Sekoitettuun lietteeseen, jossa oli natriumvety-karbonaattia (16,8 g, 0,2 moolia) ja 1,2,4-triatsolia 5 (27,6 g, 0,4 moolia) kiehuvassa tolueenissa (180 ml), li sättiin liuos, jossa oli 2-kloori-2',4'-difluoriasetofenonia (38,1 g, 0,2 moolia) tolueenissa (45 ml). Seosta sekoitettiin kiehuttaen kolme tuntia ja reaktion aikana muodostunut vesi poistettiin käyttämällä Dean & Stark-erotinta. Reak-10 tiosecs jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja sitten lisät tiin vettä (180 ml), Tolueenikerros erotettiin ja liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Saatu vaaleanruskea kiinteä aine kiteytettiin etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta (1:1) (70 ml), jolloin saatiin otsikon yhdistet- 15 tä (3,9 g), sulamispiste 103-105°C. IR (KBr) ja nmr (CDCl^) olivat halutun rakenteen mukaiset.
Analyysi, %:
Laskettu yhdisteelle C.j ¢8.^2^0: C,53,8; H,3,16; N, 18,82; Saatu: C,53,62;H,3,15; N, 18,68.
20 (C) 1-£2-(2,4-difluorifenyyli)-2,3-epoksipropyyl£7-1H-1,2,4- triatsoli-metaanisulfonaatin valmistus__ F 0^ T, 0 I I ^CH2
25 A/c“CH2-\ J * HC1 -T CH2-1^ N
| T \r n=j
F .CH3S03H
30 2',4'-difluori-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)aseto- f enoni-hydrokloridia (59,6 g, 0,23 moolia), trimetyyli-sulfoksoniumjodidia (50,6 g, 0,23 moolia) ja setrimidiä (2,1 g) sekoitettiin seoksessa, jossa oli tolueenia (370 ml) ja 20-paino-% natriumhydroksidin vesiliuosta, 35 60°:ssa 3 tuntia. Tolueenikerros erotettiin ja konsent- 14 71134 roitiin 110 ml:ksi, ja sen jälkeen laimennettiin etyyliasetaatilla (150 ml). Lisättiin liuos, jossa oli metaani-sulfonihappoa (16,6 g, 0,172 moolia) etyyliasetaatissa (20 ml). Lisättiin vielä lisää etyyliasetaattia (100 ml) 5 ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa tunnin ajan, minkä jälkeen suodattamalla sakka erilleen saatiin otsikon yhdistettä (43 g, 56 %).
20 g raakatuotetta liuotettiin kuumaan teknilliseen denaturoituun spriihin (140 ml) ja lisättiin hiiltä (2 g).
10 Seosta suodatettiin ja suodos konsentroitiin 100 ml:ksi, minkä jälkeen seosta sekoitettiin tunnin ajan 0°C:ssa. Suodattamalla saatiin otsikon yhdistettä (7,8 g, 39 %), sulamispiste 128-129°C. IR (KBr) ja nmr (DMSO) olivat halutun rakenteen mukaiset.
15 Analyysi, %:
Laskettu yhdisteelle c-j 2H1 3F2N3^4^ 5 C'43,2 ; H,3,9 ; N,12,6 ; Saatu: C,42,83; H,3,92; N,12,96; (D) 2-(2,4-difluorifenyyli)-1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol- 1-yyl1)-propan-2-olin valmistus______________ 20 N=r.
F F OH ^ '
I °\ I l^CH2"N /N
\,j w 2 w 25 F *
.CH3S03H
1 -£2- (2,4-dif luorif enyyli) -2,3-epoksipropyyl£7“lH- 1,2,4-triatsolimetaanisulfonaattia (6,7 g, 0,02 moolia), 30 1,2,4-triatsolia (2,8 g, 0,04 moolia) ja vedetöntä kalium- karbonaattia (9,1 g, 0,066 moolia) sekoitettiin dimetyy-liformamidissa (35 ml) 90°C:ssa 4J tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, sitten lisättiin vettä (170 ml). Seos uutettiin kloroformilla (2 x 60 ml) ja uutteet yhdis-35 tettiin ja pestiin vedellä (2 x 100 ml). Kloroformiliuos 15 71 1 34 kuivattiin (MgSO^) ja liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, jolloin jäljelle jäi raakatuotetta (5,3 g).
Raakatuote liuotettiin isoprcpanoliin (50 ml) ja lisättiin hiiltä (0,5 g). Seos suodatettiin ja suodos konsentroitiin 25 ml:ksi. Sakka koottiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (2,6 g, 44 %), sulamispiste 139-140°C. IR (KBr) ja nmr (DMSO) olivat halutun rakenteen mukaiset.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle 3H·] 2^2^6^: ; H,3,92; N,27,5 ;
Saatu: C,50,85; H,3,92; N,27,74.
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av antifungicid 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-bis-(1 H-1, 2,4-triätsoi-1-yl)propan-2-ol raed 5 formeln (I) ^ Γ A N N—CH^—C—CH0—N N (I)
\ / 2 I 2 \ / N N~/ 1° | V F eller ett farmaceutiskt godtagbart sait därav, kanne-15 tecknat därav, att man (a) omsätter 1,2,4-triatzol med en förening med formeln ^ A N N — CH0—C-CH„ (II) /2 2 20 V F 25 eller med ett syraadditionssalt därav, eller (b) omsätter en förening med formeln Γ Q—CH2—C—CH2—Q (IV) 30 f V F 35 väri Q är en lämplig avgäende grupp, företrädesvis Cl eller Br, med 1,2,4-triatsol, varefter den erhällna produkten med formeln (I) eventuellt omvandlas tili ett farmaceutiskt godtagbart sait.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8117379 | 1981-06-06 | ||
| GB8117379 | 1981-06-06 | ||
| GB8131370 | 1981-10-17 | ||
| GB8131370 | 1981-10-17 | ||
| GB8206329 | 1982-03-04 | ||
| GB8206329 | 1982-03-04 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822005A0 FI822005A0 (fi) | 1982-06-04 |
| FI822005L FI822005L (fi) | 1982-12-07 |
| FI71134B true FI71134B (fi) | 1986-08-14 |
| FI71134C FI71134C (fi) | 1986-11-24 |
Family
ID=27261198
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822005A FI71134C (fi) | 1981-06-06 | 1982-06-04 | Foerfarande foer framstaellning av antifungicid 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-bis-(1h-1,2,4-triatsol-1-yl)-propan-2-ol |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4404216A (fi) |
| EP (1) | EP0069442B1 (fi) |
| KR (1) | KR850001132B1 (fi) |
| AU (1) | AU529987B2 (fi) |
| CA (1) | CA1181076A (fi) |
| DE (1) | DE3262386D1 (fi) |
| DK (1) | DK149849C (fi) |
| EG (1) | EG17222A (fi) |
| ES (2) | ES8307794A1 (fi) |
| FI (1) | FI71134C (fi) |
| GR (1) | GR76491B (fi) |
| HK (1) | HK8488A (fi) |
| HU (1) | HU189143B (fi) |
| IE (1) | IE53144B1 (fi) |
| IL (1) | IL65963A (fi) |
| IN (1) | IN158113B (fi) |
| LU (1) | LU88329I2 (fi) |
| MX (1) | MX7119E (fi) |
| MY (1) | MY8800094A (fi) |
| NL (1) | NL930061I2 (fi) |
| NO (2) | NO156128C (fi) |
| NZ (1) | NZ200864A (fi) |
| PH (1) | PH18015A (fi) |
| PL (1) | PL130909B1 (fi) |
| PT (1) | PT75017B (fi) |
| SG (1) | SG80887G (fi) |
| YU (1) | YU42770B (fi) |
Families Citing this family (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5395942A (en) * | 1980-06-02 | 1995-03-07 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
| US5466821A (en) * | 1981-03-18 | 1995-11-14 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
| DE3218130A1 (de) * | 1982-05-14 | 1983-11-17 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Azolylmethyloxirane, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende fungizide |
| US4510148A (en) * | 1982-06-12 | 1985-04-09 | Pfizer Inc. | 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents |
| US4466974A (en) * | 1982-11-16 | 1984-08-21 | Pfizer Inc. | Bistriazole antifungal agents |
| GB8302500D0 (en) * | 1983-01-29 | 1983-03-02 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| GB8304282D0 (en) * | 1983-02-16 | 1983-03-23 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| GB8305377D0 (en) * | 1983-02-25 | 1983-03-30 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| DE3307218A1 (de) * | 1983-03-02 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel |
| DE3307217A1 (de) * | 1983-03-02 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte 1,3-diazolyl-2-propanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel |
| DE3307216A1 (de) * | 1983-03-02 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide mittel |
| GB8306351D0 (en) * | 1983-03-08 | 1983-04-13 | Ici Plc | Azole fungicides |
| US4992454A (en) * | 1983-03-16 | 1991-02-12 | Pfizer Inc. | Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof |
| DK159205C (da) * | 1983-03-16 | 1991-03-04 | Pfizer | Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion |
| DE3313073A1 (de) * | 1983-04-12 | 1984-10-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-azolyl-3-pyrazolyl-2-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| GB8313235D0 (en) * | 1983-05-13 | 1983-06-22 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| US4482564A (en) * | 1983-06-03 | 1984-11-13 | Schering Corporation | Triazolyl-substituted propane derivatives |
| DE3332415A1 (de) * | 1983-09-08 | 1985-03-28 | Messerschmitt-Bölkow-Blohm GmbH, 8012 Ottobrunn | Steuerbares stroemungsumlenksystem |
| USH672H (en) | 1986-12-31 | 1989-09-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Stable antifungal capsule formulation |
| US4916134A (en) * | 1987-03-25 | 1990-04-10 | Janssen Pharmacuetica N.V. | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones |
| GB9002375D0 (en) * | 1990-02-02 | 1990-04-04 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| DE4134125C2 (de) * | 1991-10-15 | 1995-02-02 | Mack Chem Pharm | Triazol-Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur rektalen Applikation |
| EP0548553A1 (en) * | 1991-11-25 | 1993-06-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Optically active azole compounds, their production and use |
| EP0597049A1 (en) * | 1992-03-04 | 1994-05-18 | Jemlan, Inc. | Antifungal agents |
| ES2040181B1 (es) * | 1992-03-30 | 1994-05-16 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de nuevas dihidropiridinas. |
| IL105200A (en) * | 1993-03-29 | 1997-03-18 | Teva Pharma | Regiospecific processes for the preparation of 1, 3-bis (1, 2, 4-triazol-1-yl)-propan- 2-ol derivatives |
| CA2106032C (en) * | 1993-09-13 | 1995-11-07 | Gamini Weeratunga | Methods for the manufacture of fluconazole and forms thereof, intermediates useful in the manufacture thereof, and combinations comprising fluconazole |
| US6043064A (en) * | 1993-10-22 | 2000-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Enzymatic hydroxylation process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediates thereof |
| NZ270418A (en) | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
| CA2139079C (en) * | 1994-12-23 | 1996-05-28 | K.S. Keshava Murthy | Commercial process for the manufacture of fluconazole and intermediates useful in the manufacture thereof |
| CN1054853C (zh) * | 1995-01-11 | 2000-07-26 | 上海三维制药公司 | 氟康唑中间体1－[2－(2,4－二氟苯基)2,3－环氧丙基]－1h－1,2,4－三氮唑及其甲磺酸盐的制备方法 |
| US6200992B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-03-13 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers |
| US5665751A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-09 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers |
| US5770616A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-23 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers |
| NZ272586A (en) * | 1995-07-17 | 1996-10-28 | Apotex Inc | Process for preparing fluconazole and triazolylepoxypropane precursors |
| US5908855A (en) * | 1996-07-16 | 1999-06-01 | The Procter & Gamble Company | Compositions for treating viral infections |
| GB9605705D0 (en) | 1996-03-19 | 1996-05-22 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| TW436484B (en) * | 1996-04-24 | 2001-05-28 | Dev Center Biotechnology | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives having a nitrogen-containing heterocyclic methyl substituent, the preparation process and pharmaceutical composition thereof |
| DE19617282A1 (de) * | 1996-04-30 | 1997-11-06 | Bayer Ag | Triazolyl-mercaptide |
| DE19617461A1 (de) | 1996-05-02 | 1997-11-06 | Bayer Ag | Acylmercapto-triazolyl-Derivate |
| DE19619544A1 (de) | 1996-05-15 | 1997-11-20 | Bayer Ag | Triazolyl-Disulfide |
| DE19620407A1 (de) * | 1996-05-21 | 1997-11-27 | Bayer Ag | Thiocyano-triazolyl-Derivate |
| DE19620590A1 (de) * | 1996-05-22 | 1997-11-27 | Bayer Ag | Sulfonyl-mercapto-triazolyl-Derivate |
| US5710280A (en) * | 1996-07-09 | 1998-01-20 | Development Center For Biotechnology | Preparation of fluconazole and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| NZ328607A (en) * | 1996-09-09 | 1999-08-30 | Hoffmann La Roche | Heterocyclically substituted n-benzyl-azolium derivatives and fungicidal compositions |
| KR100194945B1 (ko) * | 1997-01-29 | 1999-06-15 | 서치영 | 플루코나졸의 제조방법 |
| GR980100028A (el) * | 1998-01-15 | 1999-09-30 | Drug Research Hellas ����� | Φαρμακευτικα προιοντα για τοπικη χρηση που περιεχουν φλουκοναζολη σε συγκεντρωσεις μεταξυ 0,2% και 5% |
| CN1081189C (zh) * | 1998-07-17 | 2002-03-20 | 国家医药管理局四川抗菌素工业研究所 | 唑醇类新衍生物及其制备方法和医药用途 |
| IN191188B (fi) | 2000-03-07 | 2003-10-04 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| WO2003079972A2 (en) | 2002-02-22 | 2003-10-02 | New River Parmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| KR100423666B1 (ko) * | 2001-02-07 | 2004-03-18 | 보령제약 주식회사 | 항진균 외용 제제 |
| HUP0303249A3 (en) | 2001-02-22 | 2007-03-28 | Sankyo Co | Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2439310C (en) * | 2001-03-23 | 2009-09-29 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Process for preparing fluconazole and its crystal modifications |
| JP4959907B2 (ja) * | 2001-03-27 | 2012-06-27 | ワーナー チルコット（アイルランド）リミティド | 抗菌剤投与のための膣内用ドラッグデリバリーデバイス |
| US7226939B2 (en) * | 2002-02-12 | 2007-06-05 | Chandavarkar Mohan A | Thienopyridine analogues with antifungal activity and process thereof |
| US8404751B2 (en) * | 2002-09-27 | 2013-03-26 | Hallux, Inc. | Subunguicide, and method for treating onychomycosis |
| US20050074494A1 (en) * | 2003-10-06 | 2005-04-07 | Xiu-Xiu Cheng | Itraconazole immediate release formulation |
| GB0402491D0 (en) * | 2004-02-04 | 2004-03-10 | Pfizer Ltd | Medicaments |
| US20050282878A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-12-22 | Batchu Chandrasekhar | Process for the purification of fluconazole |
| US20060252940A1 (en) * | 2005-05-05 | 2006-11-09 | Sudhakar Valluri | Crystalline 1-[2-(2,4-difluorophenyl)-oxiranyl methyl]-1h-1,2,4-triazole |
| WO2007052943A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel antifungal triazole derivatives |
| TWI426918B (zh) * | 2007-02-12 | 2014-02-21 | Merck Sharp & Dohme | Ｉｌ-２３拮抗劑於治療感染之用途 |
| KR100909953B1 (ko) * | 2007-06-15 | 2009-07-31 | 한국화학연구원 | 항진균 활성을 갖는 트라이아졸 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는 약학 조성물 |
| US20090062357A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched fluconazole |
| JP2009286756A (ja) * | 2008-05-30 | 2009-12-10 | Fujifilm Finechemicals Co Ltd | トリアゾール誘導体またはその塩 |
| KR100971371B1 (ko) | 2010-02-04 | 2010-07-20 | 동국제약 주식회사 | 신규한 중간체를 이용한 보리코나졸의 제조방법 |
| WO2011101862A1 (en) | 2010-02-17 | 2011-08-25 | Fdc Limited | Stabilized fluconazole polymorph iii formulation |
| EA025437B1 (ru) | 2011-12-11 | 2016-12-30 | Ваймет Фармасьютикалс, Инк. | Соединения, ингибирующие металлоферменты |
| JP2016514024A (ja) | 2013-03-14 | 2016-05-19 | ハラックス，インコーポレイテッド | 爪部の感染症、疾患または障害の治療方法 |
| BR102013027313B1 (pt) * | 2013-10-23 | 2019-06-18 | Iharabras S.A. Indústrias Químicas | Processo para a preparação seletiva de (1h-1,2,4-triazol-1-il) alcanóis, composto hidrazinil alcanol obtido por tal processo e seu uso |
| RU2538962C1 (ru) * | 2013-11-19 | 2015-01-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) | Противогрибковые соединения на основе производных 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октана |
| MX2018003357A (es) | 2015-09-18 | 2018-08-16 | Mycovia Pharmaceuticals Inc | Proceso de compuesto antifungico. |
| KR20210040945A (ko) | 2018-06-21 | 2021-04-14 | 유마니티 테라퓨틱스, 인크. | 신경장애의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법 |
| CN111518041A (zh) * | 2020-04-24 | 2020-08-11 | 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 | 一种2’4’-二氟-2-[1-(1h-1,2,4-三唑基)]苯乙酮的制备方法 |
| CN111454227A (zh) * | 2020-05-21 | 2020-07-28 | 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 | 一种西洛他唑中间体的制备方法 |
| CN112137972A (zh) * | 2020-09-16 | 2020-12-29 | 石家庄四药有限公司 | 一种氟康唑片剂组合物、片剂及制备方法 |
| KR102434209B1 (ko) * | 2022-01-28 | 2022-08-19 | 전기열 | 천연 오일을 함유한 발모촉진 및 탈모방지용 조성물 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2078719B (en) * | 1980-06-02 | 1984-04-26 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
-
1982
- 1982-04-22 DE DE8282302075T patent/DE3262386D1/de not_active Expired
- 1982-04-22 EP EP82302075A patent/EP0069442B1/en not_active Expired
- 1982-05-28 IE IE1285/82A patent/IE53144B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-05-31 HU HU821755A patent/HU189143B/hu unknown
- 1982-06-01 US US06/383,866 patent/US4404216A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-06-02 PH PH27392A patent/PH18015A/en unknown
- 1982-06-03 IL IL65963A patent/IL65963A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-06-03 IN IN427/DEL/82A patent/IN158113B/en unknown
- 1982-06-03 PL PL1982236740A patent/PL130909B1/pl unknown
- 1982-06-03 KR KR8202493A patent/KR850001132B1/ko active
- 1982-06-04 NZ NZ200864A patent/NZ200864A/en unknown
- 1982-06-04 FI FI822005A patent/FI71134C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-04 ES ES512882A patent/ES8307794A1/es not_active Expired
- 1982-06-04 CA CA000404514A patent/CA1181076A/en not_active Expired
- 1982-06-04 YU YU1195/82A patent/YU42770B/xx unknown
- 1982-06-04 AU AU84484/82A patent/AU529987B2/en not_active Expired
- 1982-06-04 NO NO821886A patent/NO156128C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-06-04 GR GR68354A patent/GR76491B/el unknown
- 1982-06-04 DK DK252282A patent/DK149849C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-04 MX MX8210108U patent/MX7119E/es unknown
- 1982-06-04 PT PT75017A patent/PT75017B/pt unknown
- 1982-06-05 EG EG319/82A patent/EG17222A/xx active
-
1983
- 1983-03-18 ES ES520794A patent/ES8404348A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-10-08 SG SG808/87A patent/SG80887G/en unknown
-
1988
- 1988-01-28 HK HK84/88A patent/HK8488A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-30 MY MY94/88A patent/MY8800094A/xx unknown
-
1993
- 1993-06-11 NL NL930061C patent/NL930061I2/nl unknown
- 1993-06-24 LU LU88329C patent/LU88329I2/fr unknown
-
1994
- 1994-11-02 NO NO1994019C patent/NO1994019I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71134C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antifungicid 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-bis-(1h-1,2,4-triatsol-1-yl)-propan-2-ol | |
| EP0043419B1 (de) | Antimykotisches Mittel | |
| GB2099818A (en) | Triazoles | |
| HU194839B (en) | Process for production of derivatives of triasole and imidasole and medical preparatives containing such compounds | |
| HU179415B (en) | Process for producing hydroxy-ethyl-asole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| FI82933B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-fluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1 -yl) etanoler. | |
| HU179414B (en) | Process for producing hydroxy-propyl-triasole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| DK170301B1 (da) | Bis(triazolyl)-cyclopropyl-ethan-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og mellemprodukter ved deres fremstilling samt derivaterne til terapeutisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne | |
| IE56055B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| FI70578C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 1-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-2-(1,2,4,-triazol-1-yl)-etan-1-ol och dess salter | |
| US4894382A (en) | Substituted 1,3-diazolyl-2-propanols and their use as antimycotic agents | |
| FI75812C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolderivat. | |
| EP0126581B1 (en) | Antifungal triazole derivatives | |
| CS228931B2 (cs) | Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan- -2-oiu | |
| HU186677B (en) | Process for preparing substituted hydroxy-alkyl-imidazole and -triazole derivatives | |
| EP0102727B1 (en) | Chloropyridyl antifungal agents | |
| FI83777B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler. | |
| JPS6346075B2 (fi) | ||
| IE832677L (en) | Triazoles. | |
| IL45765A (en) | Antimicrobial compositions contianing certain 1-(2-phenoxy-3-hydroxy)propyl-imidazole derivatives | |
| CS228949B2 (cs) | Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-ylJpropan- -2-olu | |
| DD202565A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer pilzbefall verhindernden verbindung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L21 Extension date: 20030308 |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER CORPORATION |