CN1081189C - 唑醇类新衍生物及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了下式(I)表示的唑醇衍生物或其药学上可接受的盐，其中R为羟基或羟基甲基；R1、R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，各自代表氢原子，卤素原子或C1-C6卤代烷基；X、Y相同或不同，各自代表氮原子或CH。本发明还公开了由(II)和(III)反应制备(I)方法，以及包含(I)的抗真菌剂和其医疗用途。
Description
本发明涉及一种新的唑醇类新衍生物，更具体地涉及一种既具有优异的抗真菌作用又具有较好安全性的新的唑醇衍生物，包含有该衍生物作有效成份的药物，该衍生物的中间体及该衍生物的制备方法。
目前世界上约有80多种抗真菌药物用于临床，这些药物的抗真菌范围、作用方式各有特点，根据其化学结构大致可分为六类，即多烯类抗真菌抗生素、嘧啶类、丙烯苯胺类、吗啉类、硫代氨基甲酸酯类和氮唑类抗真菌药物，其中氮唑类抗真菌药物是一类发展较快的全合成抗真菌药物。自60年代末发现咪唑有抗真菌作用后，氮唑类抗真菌药物发展很快，先后研究开发成功克霉唑、咪康唑、益康唑、氟康唑、伊曲康唑等几十个药物，成为目前临床上的主要抗真菌用药。唑类抗真菌药物可分为咪唑类和三唑类。近年的研究结果表明，三唑类抗真菌药物代谢稳定，体内动态、安全性都较好，目前临床上广泛使用的氟康唑和伊曲康唑都属于三唑类抗真菌药物。
氮唑类抗真菌剂可分为三代。第一代以克霉唑(Clotrimazole)和益康唑(Econazole)等咪唑药物为标志，主要用于治疗浅部真菌感染；第二代，以酮康唑(Ketoconazole)为标志，曾以其广谱、高效的特点被广泛用于治疗深部真菌感染，后因其肝毒性副作用，现主要用于浅部真菌感染；第三代1，2，4-三唑类化合物，与第一、二代相比，更具高效、广谱、低毒性的特点，如氟康唑(Fluconazole)和伊曲康唑(Itraconazole)，以被广泛用于多种深部与浅部真菌感染的治疗与预防。三唑类化合物已发展成为氮唑类抗真菌药物的研究重点，随后出现了许多有较强抗真菌活性的化合物，如Saperconazole，D-0870，Dup-860，Voriconazole等，而这类化合物中以含叔醇结构的三唑醇类化合物更为引人注目。三唑类抗真菌剂药物代谢稳定，体内动态，安全性都较好。氮唑类药物抗真菌作用强，抗真菌谱广，但仍存在毒性大，耐药菌等问题，因此，寻找高效、低毒、广谱抗真菌药物仍是一个重要课题。
本发明的目的之一是提供一类新结构的高效、低毒、广谱抗真菌的具有较好的安全性的化合物；包含该化合物作有效成份的药物用于治疗人和动物的真菌病。
为前述目的，本发明人合成了一系列唑醇类衍生物并对这些衍生物的抗霉菌作用进行了研究。结果发现，如下式(I)所示的唑醇类衍生物和其盐对白色念珠菌、清酒酵母、黑根霉、黑曲霉等具有优良的抗霉菌作用，并且同时具有较好的安全性。
本发明这一目的通过提供如下式(I)所示的唑醇类衍生物或其药学上可接受的盐来实现的：
其中，R为羟基或羟基甲基；R1、R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，各自代表氢原子，卤素原子或C1-C6卤代烷基；X、Y相同或不同，各自代表氮原子或CH。
上式(I)中卤原子的例子包括氟、氯、溴和碘原子，优选氟原子和氯原子。
而且，本发明的这一目的和其他目的通过制备式(I)表示的唑醇衍生物的方法来实现，该方法包括用下式(II)表示的化合物：其中R1和R2如上文所定义；与下式(III)表示的化合物反应
其中R3、R4、R5和R6如上文所定义；X和Y也如上文所定义。
此外，本发明的这一目的和其它目的通过药物组合物来实现，该药物组合物作为活性成份的药学有效量的式(I)唑醇衍生物或其药学上可接受的盐，还有药学上可接受的载体或稀释剂。
进一步来说，本发明的这种和其它目的通过预防或治疗真菌病的方法来实现，该方法包括对需要这种预防或治疗的人或动物施用药学有效量的式(I)表示的唑醇衍生物或其药学上可接受的盐，并选择性地结合有药学上可接受的载体或稀释剂。
更进一步来说，本发明的这种和其它目的通过式(I)表示的唑醇衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗真菌药物组合物中的应用来实现。
本发明式(I)表示的唑醇衍生物或其酸加成盐可被用作抗真菌剂。对本发明唑醇类衍生物(I)的盐没有特殊的限制，只要是药理上可接受的盐。其例子包括如盐酸盐，硫酸盐，醋酸盐，对甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐和乳酸盐。
本发明的唑醇衍生物(I)或其盐有时以水合物为代表的溶合物的形式存在。本发明也包括这些溶合物。
式(I)表示的唑醇衍生物可通过例如以下方法制备：
其中R为羟基或羟基甲基；R1、R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，各自代表氢原子，卤素原子或C1-C6卤代烷基；X、Y相同或不同，各自代表氮原子或CH。
将通过已知方法制备的式(II)表示的化合物与由式(III)表示的化合物在氢化钠存在下，冰冷却条件下反应制备式(I)表示的化合物。
反应中使用的极性溶剂可以是任意的，只要该极性溶剂不抑制反应的进程或使反应物分解就行。其实例包括的极性溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。
式(I)表示的本发明唑醇衍生物是用于预防或治疗人和动物的真菌病的抗真菌剂，该真菌病例如对于真菌(如念珠菌属、酵母菌属、曲霉属)的局部真菌感染，粘膜真菌感染和全身真菌感染。
本发明衍生物作为抗真菌剂使用时，本发明的衍生物可加工成适于口服或肠胃外给药的剂型(例如注射剂、滴注剂、片剂、糖衣片、胶囊、粒剂、栓剂、粉剂、软膏、乳膏、悬浮剂、霜剂)，可单独使用也可与药学上可接受的惰性载体或稀释剂形成组合物。
根据情况如年龄、体重和投药方式投药量可以任何适宜的量，但本发明的抗真菌剂可以0.05至100mg/kg的剂量给药，优选从0.5至50mg/kg，对成人进行系统治疗每天1至几个剂量。
就局部治疗而言，活性成份的浓度优选为从0.001至5％，且更优选从0.1至2％。
本发明的抗真菌剂可以与其它抗细菌剂(例如两性霉素B)一起使用。
现在，通过下述实施例更加详细地说明本发明，但是，下述实施例并不可理解为是对本发明的限制。
实施例1
2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮的制备
间二氟苯11.3g(0.1mol)和无水三氯化铝14.66g(0.11mol)在室温下混合，滴加氯乙酰氯11.3g(0.1mol)，在50-55℃反应5小时，冷至室温，慢慢滴入二氯甲烷500ml，用去离子水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得橙黄色固体，用环己烷重结晶，得黄色片状结晶2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮8.4g，收率44.0％。熔点：47.5～49.5℃(文献46.5℃)，1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.08-7.96多重峰1HAr-H，7.25-6.85多重峰2H Ar-H，4.696双峰2H-CH2-。
实施例2
2’，4’-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑基)-苯乙酮的制备
1，2，4-三唑3.67g(0.053mol)和三乙胺5.78g(0.054mol)于乙酸乙酯20ml中回流，滴加2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮4.60g溶于乙酸乙酯10ml的溶液，滴入反应瓶，回流6小时，冷至室温，过滤除去不溶物(不溶物为三乙胺的盐酸盐)。滤液用稀盐酸调至中性，分液，水洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品2’，4’-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑基)-苯乙酮2.6g，用乙酸乙酯-环己烷(1∶1)重结晶，得白色固体1.1g，收率27.4％，熔点102～105℃(文献103～105℃)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.29单峰1H三唑C5-H，7.98单峰1H三唑C3-H，8.02-7.88多重峰1HAr-H，7.10-6.72多重峰2HAr-H，5.60-5.58双峰2H-CH2-。
实施例3
1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙烷]-1H-1，2，4-三氮唑甲磺酸盐的制备
取2’-4’-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑基)-苯乙酮2.45g，三甲基氧硫碘[(CH3)3SOI]2.5g(0.011mol)和三甲基十四烷基溴化铵0.1g，加入到甲苯18ml和20％氢氧化钠水溶液18ml的混合溶液中，于60℃搅拌3小时，分离甲苯层，浓缩至6ml左右，用25ml乙酸乙酯稀释，滴入甲烷磺酸0.9g(9.3mmol)溶于乙酸乙酯10ml的溶液，在0℃搅拌1小时，有固体析出，过滤，干燥，甲醇重结晶，得产品1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙烷]-1H-1，2，4-三氮唑甲磺酸盐0.8g，收率33.7％，熔点：129℃～132℃(文献128～129℃)1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：10.21宽峰1HCH3SO3-H，9.76单峰1H三唑C5-H，8.36单峰1H三唑C3-H，7.28-7.18多重峰1HAr-H，6.78-6.89多重峰2HAr-H，5.15-4.75AB峰2H-CH2-；3.15-2.89AB峰2H环氧丙烷-H。
实施例4
二氯代苯并三唑和三氯代苯并三唑的制备
苯并三唑13.0g(0.11mol)于浓盐酸525ml和浓硝酸175ml的混合溶液中，回流3小时，冷却，稀释，过滤，滤渣用去离子水洗涤，干燥得粗品22.0g。
上述粗品用硅胶H，乙酸乙酯∶环己烷(1∶1)作洗脱液进行柱层析。得4，6-二氯代苯并三唑，MS(FD)m/e 188，熔点：243～246℃(文献：245.5～246.5℃)；4，5，7-三氯代苯并三唑，MS(FD)m/e 221，熔点：220～224℃(文献：220～222℃)。
实施例5
2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-苯并三唑)-1-(1H-1，2，4-三唑)-1-丙醇和2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-苯并三唑)-1-(1H-1，2，4-三唑)-2-丙醇的制备
氢化钠0.5克(60％矿物油)悬浮于DMF 10ml中，冰冷却条件下分批加入苯并三唑3.57克(0.03ml)，室温下搅拌至不再有气泡冒出，慢慢滴入1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑3.33克(0.01mol)溶于10ml DMF的溶液，在50℃搅拌5小时，冷却后，向反应液中加入去离子水30ml，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，萃取液用去离子水和饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，减压浓缩，得6.4克油状物，用硅胶H，二氯甲烷∶丙酮＝8∶2，进行柱层析，得目标化合物2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-苯并三唑)-1-(1H-1，2，4-三唑)-1-丙醇和2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-苯并三唑)-1-(1H-1，2，4-三唑)-2-丙醇；2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-苯并三唑)-1-(1H-1，2，4-三唑)-1-丙醇的熔点为：183～185℃；Rf0.28；1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.07单峰1H三唑C5-H，7.95单峰1H三唑C3-H，7.47-7.31多重峰5H苯并三唑-H，Ar-H，6.83-6.70多重峰2HAr-H，5.41宽峰1H-OH，5.05-5.01多重峰2H-CH2OH，4.97-4.42 2H-CH2-，MS(EI)356(M+)，328，274，224，132，82；IRυcm-13417，1620，1599；2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-苯并三唑)-1-(1H-1，2，4-三唑)-2-丙醇的熔点168～170℃；Rf0.4；1HNMR(CDCl3)δ(ppm)δ：8.16单峰1H三唑C5-H，7.83单峰1H三唑C3-H，7.81-7.25多重峰5H苯并三唑-H，Ar-H，6.84-6.60多重峰2H Ar-H，5.70宽峰1H-OH-，5.39-4.92 AB峰2H-CH2-，4.81-4.60 AB峰2H-CH2-；MS(FD)m/e 356；IR3417，1619，1599。
实施例6
2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-二氯代苯并三唑)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-)-2-丙醇和2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-三氯代苯并三唑)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-)-2-丙醇的制备
氢化钠0.5克(60％矿物油)悬浮于DMF 10ml中，冰冷却条件下分批加入二氯代苯并三唑5.64克(0.03mol)，室温下搅拌至不再有气泡冒出，慢慢滴入1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑3.33克(0.01mol)溶于10ml DMF的溶液，在50℃搅拌5小时，冷却后，向反应液中加入去离子水30ml，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，萃取液用去离子水和饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，减压浓缩，得油状物，用硅胶H，二氯甲烷∶丙酮＝8∶2，进行柱层析，得目标化合物2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-二氯代苯并三唑)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-)-2-丙醇，熔点为：190～192℃；Rf 0.5；1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.11单峰1H三唑C5-H，7.83单峰1H三唑C3-H，7.53-7.25多重峰3H氯代苯并三唑-H，Ar-H，6.81-6.74多重峰2HAr-H，5.49-5.27 AB峰2H-CH2-，5.09-4.54 AB峰2H-CH2-；MS(FD)m/e 426；IR3417，1619，1599。
同法得目标化合物2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-三氯代苯并三唑)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-)-2-丙醇，熔点为：148～152℃；Rf0.5，1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.02单峰1H三唑C5-H，7.81单峰1H三唑C3-H，7.49-7.25多重峰2H氯代苯并三唑-H，Ar-H，6.81-6.72多重峰2H Ar-H，4.52-5.08 2H AB峰-CH2-，5.22-5.44 2H AB峰；MS(FD)m/e 461；IR 3417，1619，1599。
实施例7
2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-苯并咪唑基-1-)-1-(1H-1，2，4-三唑)-2-丙醇的制备
1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑0.498克(1.5mmol)、苯并咪唑0.216g(1.8mmol)、无水碳酸钾0.680g(4.95mmol)悬浮于DMF 20ml中，90℃搅拌4小时，冷却至室温，加入去离子水50ml，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，萃取液用去离子水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到橙黄色油状物。用硅胶H，乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1作洗脱液纯化，得目标化合物2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-苯并咪唑基-1-)-1-(1H-1，2，4-三唑)-2-丙醇，熔点为：174～176℃；Rf 0.021HNMR(CDCl3)δ(ppm)：7.93单峰1H苯并咪唑-NCHN-，7.89单峰1H三唑C5-H，7.89单峰1H三唑C3-H，7.66-7.27多重峰4H苯并咪唑苯环-H，7.44-6.65多重峰3H Ar-H，5.85宽峰1H-OH，4.60两组AB峰4H；MS(FD)m/e 355；IR3600，3200，1619，1599。
实施例8
2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-吲哚基-1-)-1-(1H-1，2，4-三唑基-1-)-2-丙醇的制备
少量氢化钠(60％矿物油)悬浮于DMF 5ml中，冰冷却下，分批加入吲哚0.353克(3.0mmol)，室温下搅拌至不再有气泡冒出，滴入1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑0.498克(1.5mmol)溶于DMF 5ml的溶液，在50℃搅拌5小时，冷却至室温，加入去离子水15ml，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，萃取液用去离子水和饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，减压浓缩，得暗红色油状物。
用硅胶H，乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1，进行柱层析，得目标化合物2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-吲哚基-1-)-1-(1H-1，2，4-三唑基-1-)-2-丙醇375mg，熔点：130～133℃；Rf 0.53；1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：7.882单峰1H三唑C5-H，7.754单峰1H三唑C3-H，7.39-7.09多重峰6H吲哚苯环-H，吲哚C3-H，Ar-H，6.89-6.50多重峰3H吲哚C2-H，Ar-H，4.50两组AB峰4H；MS(FD)m/e354；IR3220，1619，1599。
表1按照上述实施例的方法制备的式(I)
| 化合物序号 | 化合物1 | 化合物2 | 化合物3 | 化合物4 | 化合物5 | 化合物6 |
| R | OH | OH | OH | OH | OH | CH2OH |
| R1 | F | F | F | F | F | F |
| R2 | F | F | F | F | F | F |
| R3 | H | H | H | Cl | Cl | H |
| R4 | H | H | H | Cl | Cl | H |
| R5 | H | H | H | H | H | H |
| R6 | H | H | H | H | Cl | H |
| X | CH | CH | N | N | N | N |
| Y | CH | N | N | N | N | N |
制剂实施例1
发明化合物 29.00份
结晶纤维素 47.00份
乳糖 20.00份
羟丙基纤维素 3.00份
硬酯酸镁 1.00份
将这些组份用常规方法配制成片剂，该片剂可以视需要制成糖衣片剂或薄膜包裹片剂。
制剂实施例2
发明化合物 20.00份
轻质硅酸酐 0.40份
乳糖 60.00份
淀粉 18.20份
滑石 0.40份
将这些组份分装入1号胶囊，即得胶囊剂。
制剂实施例3
发明化合物 5.00份
乳糖 60.00份
玉米淀粉 27.00份
羧甲基纤维素钠 5.00份
羧丙基纤维素 3.00份
将这些组份组成的粒剂采用常规方法配制。
制剂实施例4
发明化合物 12.50份
轻质硅酸酐 1.25份
乳糖 62.50份
淀粉 23.75份
将这些组份组成的粉剂按常规方法制备。
制剂实施例5
发明化合物 5mg
氢化蓖麻油 85mg
丙二醇 10mg
葡萄糖 25mg
注射用蒸馏水 适量
将这些组份组成的注射剂(1ml)采用常规方法制备。
制剂实施例6
发明化合物 50mg
葡萄糖 5000mg
无水磷酸氢二钠 10mg
柠檬酸 14.5mg
注射用蒸馏水 适量
将这些组份组成的静脉内滴注剂(100ml)采用常规方法配制。
制剂实施例7
发明化合物 0.01份
0.5％羧甲基纤维素 99.99份
将这些组份混悬得到悬浮液。
制剂实施例8
发明化合物 1.00份
聚乙二醇400 99.00份
将这些组份均匀溶解得到外用的液体制剂。
制剂实施例9
发明化合物 2.00份
聚乙二醇400 49.00份
聚乙二醇4000 49.00份
将这些组份加热熔化，混合在一起，接着冷却得到软膏。
制剂实施例10
发明化合物 3.00份
1，2-丙二醇 5.00份
硬酯酸甘油酯 5.00份
鲸蜡 5.00份
肉豆蔻酸异丙酯 10.00份
多乙氧基醚 4.00份
将这些组份加热再冷却，接着在搅拌下加入68.00份水得到乳膏。
制剂实施例11
发明化合物 0.10份
十八烷醇 5.00份
鲸蜡醇 5.00份
中链脂肪酸三甘油酯 10.00份
肉豆蔻酸异丙酯 5.00份
多乙氧基醚60 4.00份
脱水三梨醇-硬酯酸酯 1.00份
对羟基苯甲酸甲酯 0.14份
对羟基苯甲酸丙酯 0.06份
二丁基羟基甲苯 0.02份
纯化水 余量
将这些组份的混合物用惯用方法处理得到乳膏。
试验实施例1
供试样品为六个目标化合物，对照样品为氟康唑原料药(常州第二制药厂提供)，供试菌株为白色念珠菌JCM1542；采用微量稀释法：96微量稀释板，每孔中加入含有真菌(最终菌量104CFU/ml)的培养基YNGbroth 225μl，药品最大浓度为100μg/ml，在37℃培养18小时，测定菌的混浊度。根据药剂组的混浊度算出抑菌率作为抑菌活性。表2 体外抗真菌活性
试验实施例2表2 样品药敏测试结果
备注：1、判断标准抑菌圈直径＜7mm， -无效
| 化合物 | 白色念珠菌(μg/ml) | |
| IC90 | IC75 | |
| 氟康唑 | 0.78 | - |
| 化合物1 | 0.39 | - |
| 化合物2 | 6.25 | - |
| 化合物3 | 3.13 | - |
| 化合物4 | ＞100 | 100 |
| 化合物5 | 6.25 | - |
| 化合物6 | 1.56 | 0.78 |
| 编号 | 样品名 | 测试结果 | |||||
| 白色念珠菌 | 清酒酵母 | 黑根霉 | 黑曲霉 | ||||
| 24小时 | 48小时 | 24小时 | 48小时 | ||||
| 100515 | 氟康唑 | + | - | - | - | - | - |
| 100519 | 化合物1 | + | ++ | + | ± | ± | - |
| 100516 | 化合物2 | - | ++ | - | - | - | - |
| 100520 | 化合物3 | + | ++ | - | - | - | - |
| 100518 | 化合物4 | - | - | - | - | - | - |
| 100514 | 化合物5 | - | - | - | - | - | - |
| 100517 | 化合物6 | + | ++ | - | - | - | - |
7-10mm， ±弱效
11-20mm， +有效
＞20mm， ++显效
2、样品配制浓度2mg/ml。
Claims (3)
1.一种下式(I)表示的唑醇衍生物或其药学上可接受的盐：
其中R为羟基；R1、R2为氟原子，R3、R4、R5和R6相同，各自代表氢原子；X、Y相同，各自代表CH。
2.一种制备下式(I)表示的唑醇衍生物的方法：
其中R为羟基；R1、R2为氟原子，R3、R4、R5和R5相同，各自代表氢原子；X、Y相同，各自代表CH；该方法包括使下式(II)表示的化合物：其中R1、R2如上文所定义，和式(III)反应；
其中R3、R4、R5和R6如上文所定义；X和Y也如上文所定义。
3.一种药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的药学有效量的由下式(I)表示的唑醇衍生物或其药学上可接受的盐，
其中R为羟基；R1、R2为氟原子，R3、R4、R5和R6相同，各自代表氢原子；X、Y相同，各自代表CH；还包含药学上可接受的载体或稀释剂。
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