CN1047865A - 抗真菌用的三唑酮和咪唑啉酮类衍生物的制备方法 - Google Patents

抗真菌用的三唑酮和咪唑啉酮类衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1047865A
CN1047865A CN90104230A CN90104230A CN1047865A CN 1047865 A CN1047865 A CN 1047865A CN 90104230 A CN90104230 A CN 90104230A CN 90104230 A CN90104230 A CN 90104230A CN 1047865 A CN1047865 A CN 1047865A
Authority
CN
China
Prior art keywords
structural formula
following
formula
compound
parts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN90104230A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1025193C (zh
Inventor
简·希尔斯
里奥·雅各布斯·约瑟夫·巴克斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of CN1047865A publication Critical patent/CN1047865A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1025193C publication Critical patent/CN1025193C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

具有改进的抗真菌性质的4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-吡咯基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]三唑酮和咪唑啉酮类；其可药用的酸加成盐类和立体异构体；含有上述物质的组合物；以及抑制和/或防止患这些真菌引起的疾病的温血动物体内的真菌生长发育或杀灭这些真菌的方法。

Description

美国专利4，267，179;4，335，125;4，735，942;4，791，111和4，916，134中描述了（4-苯基-1-哌嗪基芳基羟甲基-1，3-二氧戊环-2-基）甲基-1H-咪唑类和1H-1，2，4-三唑类的一些杂环衍生物，这些化合物据说具有抗真菌和抗菌性质。
本发明的化合物显示出改进的抗真菌活性，特别是对小孢霉属和假丝酵母属的活性。
本发明涉及结构式如下的一些抗真菌剂化合物及其可药用的酸加成盐类以及立体化学异构体：
Figure 901042307_IMG23
式中
Q为CH或N;
Y为一结构式如下的基团：
Figure 901042307_IMG24
R1为C5-7环烷基或一、二、三、四或五卤C1-4烷基;
R2为C1-6烷基，C5-7环烷基或一、二、三、四或五卤C1-4烷基。
在上述定义中“卤”一词为氟、氯、溴和磺的统称，术语“C1-6烷基”定义为含有1到6个碳原子的直链和支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基、己基等等;术语“C5-7环烷基”定义为环戊基、环己基和环庚基;术语“一、二、三、四或五卤C1-4烷基”定义为含有1到4个碳原子的直链和支链烃基，其中有一、二、三、四或五个氢原子为卤素所取代，例如三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氟-1-甲基乙基、2-氟-1-（氟甲基）乙基、2，2，2-三氟-1-甲基乙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，3-五氟-1-甲基丙基等等。
由结构式（Ⅰ）可以看出，本发明化合物的结构中至少含有两个不对称碳原子，即位于二氧戊环环中2和4位上的碳原子。根据R1和R2的结构，还可产生进一步的不对称中心。因此，结构式（Ⅰ）的化合物可以不同的立体化学异构体形式存在。除特别说明或指出外，下述化合物的化学结构均指所有可能的各种立体化学异构体的混合物，该混合物含有基本分子结构的所有非对映体和对映体。每个手性中心的绝对构型可用立体化学的符号R和S来表示，这种RS表示法符合Pure        Appl.Chem.1976年45期11-30页中所述的规则。结构式（Ⅰ）的非对映体外消旋体中不对称中心的相对构型，按照J.Org.Chem.1970年35卷（9期）2849-2867页中所述规则，分别用顺、反二字表示。结构式（Ⅰ）化合物的各种立体化学异构体显然均包括在本发明范围之内。
结构式（Ⅰ）的化合物具有碱性，因此，用适当的酸处理可将它们转化成具有治疗活性的无毒酸加成盐的形式，适当的酸有例如盐酸、氢溴酸及类似的酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸;或乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、（Z）-2-丁烯二酸、（E）-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸及类似的有机酸。反过来，该盐形式可用碱处理而转化为游离碱形式。
“可药用的酸加成盐类”一词也包括结构式（Ⅰ）化合物可形成的溶剂化物，该溶剂化物应包括在本发明的范围之内。这种溶剂化物的实例有水合物、醇化物等等。
重要的化合物是结构式（Ⅰ）中Q为N的那些化合物和（或）二氧戊环环上的取代基具有顺式构型的化合物。
特别重要的化合物是重要化合物中R1和R2是一、二、三、四或五氟C1-4烷基，环己基或环戊基;或者R2是C1-4烷基的那些化合物。
较好的化合物是特别重要的化合物中R1和R2是2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3-四氟丙基、环戊基;或者R2是丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或丁基的那些化合物。
最好的化合物是顺-2-环戊基-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮;顺-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-2-（2，2，2-三氟乙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮;顺-1-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-1，3-二氢-3-（1-甲基丙基）-2H-咪唑-2-酮及其可药用的盐类，以及其立体化学异构体。
为了简化结构式（Ⅰ）化合物及其制备中所用某些原料和中间体的结构表示方法，后面将2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-吡咯-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基这个基团用符号D来表示：
Figure 901042307_IMG25
结构式（Ⅰ）化合物可由结构式（Ⅲ）所示的适当取代的酚，用结构式（Ⅱ）所示的烷基化剂进行O-烷基化反应而制备。
Figure 901042307_IMG26
在结构式（Ⅱ）及后面若干中间体中，W表示活性离去基团，例如卤素，如为氯、溴或碘更好;或磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、2-萘磺酰氧基或4-甲苯磺酰氧基等等。
（Ⅱ）与（Ⅲ）的烷基化反应，可在O烷基化反应的熟知条件下进行。该O烷基化反应可在适当的惰性溶剂中在适当的碱的存在下顺利进行。例如，适当的惰性溶剂可以是：芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯等;卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷等;低级链烷醇，如甲醇、乙醇、1-丁醇等;酮类，如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚类，如1，4-二噁烷、1，1′-氧代双乙烷、四氢呋喃等;偶极非质子性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、二甲亚砜、硝基苯、1-甲基-2-吡咯烷酮等;或者上述几种溶剂的混合物。在反应过程中放出的酸可用适当的碱来吸收，例如用碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、醇盐、氢化物或氨化物，如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、氨基钠等;或用有机碱如胺类，如N，N-二乙基乙胺、N-（1-甲基乙基）-2-丙胺、4-乙基吗啉等。在某些情况下，先将取代的酚（Ⅲ）转变成其金属盐比较有利，最好转变成钠盐，例如，通过使（Ⅲ）与一种金属碱（例如氢化钠、氢氧化钠等）起反应做到这一点，然后在与（Ⅱ）的反应中使用该金属盐。搅拌和稍微提高温度可以提高反应速率;该反应在约50℃到约60℃间进行更好。此外，该O-烷基化反应在一种惰性气体气氛中进行比较有利，这些惰性气体可以是无氧氮气或氩气。
另一方面，结构式（Ⅰ）化合物也可按美国专利4，101，666中描述的方法来制备（该专利在此引用作为参考），例如，在一种酸存在下将结构式（Ⅳ）的酮与结构式（Ⅴ）的2，3-二羟基丙醚衍生物进行缩醛化反应，该酸可以是苯磺酸、4-甲基苯磺酸、甲磺酸等。
该缩醛化反应可在惰性溶剂中顺利进行，这些溶剂可以是：芳香烃、如苯、甲苯;卤代烃，如三氯甲烷;链烷醇，如乙醇、丙醇、丁醇等;或这些溶剂的混合物。最好将反应过程中放出的水用共沸蒸馏法除去。与此类似，结构式（Ⅰ）化合物也可由（Ⅳ）与结构式（Ⅴ）的丙酮缩醛进行缩醛转移反应而制得，或在前述的酸和惰性溶剂存在下，由（Ⅳ）与相应于（Ⅴ）的2，3-环氧丙醚衍生物进行缩醛化。
结构式（Ⅰ）化合物还可由吡咯（Ⅵ）与结构式（Ⅶ）的中间体进行N-烷基化来合成。
该N烷基化反应可在一种适当的惰性溶剂或这些溶剂的混合物中在一种适当的碱存在下顺利进行。适当的惰性溶剂可以是：芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯等;低级链烷醇，如甲醇、乙醇、1-丁醇等;酮类，如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚类，如1，4-二噁烷、1，1-氧代双乙烷、四氢呋喃等;偶极非质子性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、硝基苯、1-甲基-2-吡咯烷酮等;卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷等。可采用加入一种适当的碱的方法来吸收反应过程中放出的酸，这些碱可以是一种碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、氨化物或氢化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢化钠等;或一种有机碱，如N，N-二甲基-4-吡啶胺、N，N-二乙基乙胺或N-（1-甲基乙基）-2-丙胺。在某些情况下，要采用过量的吡咯（Ⅵ），或者按照技术上已知的程序将它转变为金属盐形式，特别是碱金属盐形式，例如，将吡咯（Ⅵ）用一种碱金属的氢氧化物、醇盐、氨化物或氢化物进行处理。
结构式（Ⅰ）化合物还有一种制法是：将结构式（Ⅷ）的中间体用一种结构式为（Ⅸ）的适当取代的苯胺进行环化;或者用结构式（Ⅺ）的试剂将结构式（Ⅹ）的苯胺进行环化。
Figure 901042307_IMG29
上述环化反应可以在适当的极性溶剂存在下搅拌反应物而进行，这些溶剂可以由水与一种适当的水混溶性有机溶剂如2-丙醇、2-丙酮等混合而成，以在较高温度下进行反应较好，最好在一种碱金属或碱土金属的碘化物如碘化钾存在下进行。
此外，结构式（Ⅰ）化合物可由结构式（Ⅻ）的哌嗪用结构式（ⅩⅢ）的苯类进行N-烷基化反应而制备，或由结构式（ⅩⅤ）的哌嗪用结构式（ⅩⅣ）的苯类按照标准的N-烷基化方法进行N-烷基化反应而制备。在结构式（ⅩⅢ）和（ⅩⅣ）中，W′表示一个适当的活性离去基团，例如卤素（如氯或溴，特别是氟）或一个磺酰氧基，如三氟甲烷磺酰氧基。
Figure 901042307_IMG30
上述N-烷基化反应可通过搅拌反应物而进行，以在稍高的温度和适当的碱下在一种适当的有机溶剂中进行较好。这种溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜等。适当的碱可以是一种碱金属氢化物或碳酸盐之类的碱。
所含Y为结构式（a）基团的结构式（Ⅰ）化合物〔用结构式（Ⅰ-a）表示〕一般可由一种结构式为（ⅩⅥ）的中间体用结构式为（ⅩⅦ）的一种适当的试剂进行环化反应而制备。所含Y是结构式（b）基团的化合物〔该化合物用结构式（Ⅰ-b）表示〕一般可由结构式为（ⅩⅥ）的中间体用结构式为（ⅩⅧ）的一种适当的试剂进行环化反应而制备。
Figure 901042307_IMG31
在结构式（ⅩⅦ）和（ⅩⅧ）以及后面所述各结构式中，L1和L2都表示一种适当的离去基团，例如C1-6烷氧基、芳氧基、二（C1-4烷基）-氨基等基团;R1和R2的定义如前所述。上述环化反应一般可在一种适当的惰性溶剂中进行，这种溶剂可以是：醇类，如丁醇等;醚类，如四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，1′-氧代双（2-甲氧基乙烷）;1，1-二氧化四氢噻吩等溶剂。虽然该环化反应可在室温下进行，但采用稍高的温度适于提高反应速率。最好使反应在反应温合物的回流温度下进行。
结构式（Ⅰ-a）化合物还可由结构式为（ⅩⅨ）的中间体用结构式为（ⅩⅩ）的一种脒或其酸加成盐进行环化，然后再将所得中间体用结构式为（ⅩⅪ）的试剂进行N-烷基化反应而制备。
上述环化反应可通过将反应物混合加热而进行，最好是在一种适当的、沸点较高的惰性有机溶剂如1，1′-氧代双（2-甲氧基乙烷）中进行。
上述N-烷基化反应可按照与由（Ⅵ）和（Ⅶ）制备结构式（Ⅰ）化合物相同的方法容易地进行。但是，先用通常的方法将该中间体转变成其金属盐的形式较好，最好转变成钠盐，例如，与一种金属碱如氢化钠、氢氧化钠等碱反应，然后再将该金属盐用于与（ⅩⅪ）的反应。加入一种碘盐较好，最好加入一种碱金属碘化物。稍高的温度和进行搅拌可提高反应速率。
结构式（Ⅰ-b）化合物还可由结构式为（ⅩⅫ）的中间体用结构式为（ⅩⅩⅢ）的试剂进行环化反应而制备。
Figure 901042307_IMG33
上述环化反应可通过将反应物在适当的酸存在下在一种惰性溶剂中加以搅拌和加热而进行，这种溶剂可以是一种醚，如四氢呋喃、1，4-二噁烷等;所述酸可以是甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸等。
上述制备方法中所用的某些中间体和原料是熟知的化合物，其余的可以按照技术上已知的制备上述化合物或类似化合物的方法制备，但仍有一些是新的化合物。其中一些制备方法将在后面较详细地予以描述。
结构式为（Ⅲ）、（ⅩⅥ）和（ⅩⅨ）的中间体，可按照与美国专利4，267，179;4，335，125;4，735，942和4，791，111（在此列为参考）和EP-O，331，232中所述相类似的方法方便地制备。
制备结构式（Ⅱ）的原料时，可由1-（2，4-二氟苯基）-2-卤代乙酮与一种吡咯（Ⅵ）在一种惰性溶剂中反应，如果合适则在一种碱的存在下进行反应。然后将所得到的1-（2，4-二氟苯基）-2-（吡咯-1-基）乙酮（Ⅳ）与1，2，3-丙三醇在一种适当的缩醛化介质中反应。在此早期阶段可能特别希望将顺式和反式异构体分离开来。适用的方法包括：选择结晶、色谱分离如柱色谱法等。所需的结构式为（Ⅱ）的烷基化试剂，可按照公知的工艺方法，将所得中间体中剩余的羟基转变为活性离去基团而容易地制备。上述结构式为（Ⅱ）的活性衍生物，也可按照与美国专利4，267，179中所述方法相类似的一系列反应而制备。结构式为（Ⅶ）的中间体，是按照美国专利4，101，666号中所述方法（在此列为参考）而制备的，例如将结构式为（Ⅴ）的一种二醇与1-（2，4-二氟苯基）-2-卤代乙酮进行缩醛化反应。结构式为（Ⅴ）的中间体又可由结构式为（Ⅲ）的中间体用（氯甲基）环氧乙烷进行O-烷基化反应，然后再将该环氧化物进行水解而制得。
上述中间体和原料也可按照技术上已知的官能团转化方法进行相互转化。
本发明中的结构式（Ⅰ）化合物和一些中间体可含有一个不对称碳原子。所述化合物和所述中间体的纯立体化学异构体，可用技术上已知的方法来制备。例如，非对映异构体可用选择结晶法或色谱技术如逆流分配法、液相色谱法等物理方法进行分离。对映体可由外消旋混合物制得，方法是首先将该外消旋混合物用适当的拆分试剂如手性酸类转变成非对映异构体盐类或化合物的混合物;然后将该非对映异构体盐类或化合物的混合物用物理方法，例如选择结晶法或色谱技术如液相色谱法等进行分离;最后将该分离后的非对映异构体盐类或化合物转变为相应的对映体。对映体也可用色谱法将外消旋体借助手性固定相进行分离。
如果中间的反应是立体有择的，则结构式（Ⅰ）化合物的纯立体化学异构体也可由适当中间体和原料的纯立体化学异构体制得。结构式（Ⅰ）化合物的纯净或混合立体化学异构体均应包括在本发明范围之内。
结构式（Ⅰ）化合物及其可药用的酸加成盐类和其立体化学异构体均表现出抗真菌活性。结构式（Ⅰ）化合物目前的活性，可用“大鼠阴道假丝酵母病的局部和口服治疗”试验、“豚鼠小孢霉病的局部和口服治疗”试验、“豚鼠皮肤假丝酵母病的局部和口服治疗”试验和“豚鼠深度（全身性）假丝酵母病的口服治疗”试验来说明。鉴于其有用的抗真菌活性，本发明的主题化合物可根据投药目的配制成各种药剂形式。
配制本发明的药物组合物时，将具有抗真菌效力的一定量特定化合物（也可用其酸加成盐的形式）作为有效成分与一种药用载体紧密混合，该载体根据所需的投药方式可采取多种不同的形式。这些药物组合物最好是适于口服、直肠投药和肠胃外注射的单位剂型。例如，制备口服剂型的组合物时，可采用任何通常的药用介质，如配制口服液体药剂如悬液、糖浆、酏剂和溶液时采用水、甘油、油类、醇类等;在制成粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂时采用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊剂，由于服用方便，是最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然要使用固体药用载体。对于肠胃外组合物，其载体通常包括无菌水（至少大部分是），也可包括其他成分以帮助溶解等。例如，制备注射液时，所用载体可包括盐溶液、葡萄糖溶液或二者的混合物。制备注射用悬液时，也可使用适当的液体载体、悬浮剂等。在适于经皮投药的组合物中，其载体可包括一种穿透增强剂和（或）一种适当的润滑剂，其中可以混合比例很小的任何性质的适当添加剂，而这些添加剂不应对皮肤产生显著的有害影响。上述添加剂可能有利于在皮肤上敷用和（或）有助于制备所需的组合物。这些组合物可以多种方式投药，例如作为经皮的膏药、点施剂、软膏等。（Ⅰ）的酸加成盐由于其水溶性高于相应的碱形式，显然更适用于制备水性组合物。
将前面提到的药物组合物制成便于服用和剂量均一的单位剂型是特别有利的。本说明书和权利要求书中所用的单位剂型是指物理上独立的、适于用作单元剂量的单位，每一单位含有预定量的有效成分，根据计算，这个量与所需的药用载体结合起来可产生所需的治疗效果。这种单位剂型的实例有片剂（包括有刻痕的或包衣的片剂）、胶囊剂、丸剂、小包粉剂、糯米纸囊剂、注射用溶液或悬液、茶匙剂、汤匙剂等，以及它们的分装多次剂量。
结构式（Ⅰ）化合物及其可药用的酸加成盐类和其立体化学异构体，是防治真菌的有效药剂。例如，发现上述化合物在对多种真菌具有高度活性，这些真菌包括：犬小孢霉、卵状糠疹癣菌、Ctenomyces        mentagrophytes、深红发癣霉、疣状瓶霉、新隐球酵母、热带假丝酵母、白假丝酵母、毛霉属、烟曲霉、申克氏分枝孢和水霉属。鉴于它们的强效的、局部的以及全身性的抗真菌活性，本发明的化合物成为杀灭真菌或抑制或防止真菌生长发育的有用工具。更具体地说，它们可有效地用于治疗患体癣、股癣、手癣、脚癣、假丝酵母病、花斑糠疹、甲癣、甲周炎、类球孢子菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、隐球菌病、着色真菌病、毛霉菌病、孢子丝菌病、皮脂溢性皮炎等症的温血动物。
本发明的化合物中有些由于它们对小孢霉属具有较高的局部作用而特别令人注目，从而对治疗患小孢霉病（小孢霉感染）的温血动物特别有用。上述温血动物的具体例子有家畜如狗、猫和马，以及受小孢霉属感染的人。
此外，本发明的化合物还表现出抗假丝酵母属感染的较高活性。因此，本化合物在局部治疗阴道假丝酵母病和皮肤假丝酵母病方面，以及全身治疗皮肤假丝酵母病尤其是深度（或全身性）假丝酵母病方面显得特别有用。
治疗患真菌性病症的温血动物的专业人员很容易根据这里提供的试验结果来确定有效的剂量。一般而言，可以认为有效剂量为0.01毫克/千克到50毫克/千克体重，而由0.05毫克/千克到20毫克/千克体重则更好。对于局部投药则可以认为有效剂量为由0.001%到5%（重量），而由0.1%到2%（重量）则更好。
下列诸实施例旨在说明本发明的范围，而不是限制该范围。除特别说明者外，所有份数均以重量计。
实验部分
A.中间体的制备
实施例1
a）向回流和搅拌中的、由457.6份1H-咪唑溶于2400份三氯甲烷中而成的溶液中，逐滴加入320份2-氯-1-（2，4-二氯苯基）乙酮溶于1440份三氯甲烷而成的溶液。在回流温度下搅拌1/2小时后，将反应混合物倾入水中。将有机层用水（2×）洗涤，干燥，过滤和蒸发。将残渣在2-丙醇中进行结晶，得到244份（69%）的1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-咪唑-1-基）乙酮;其熔点为125℃（中间体1）。
b）将100份1，2，3-丙三醇、70份中间体1、450份甲磺酸与108份苯的混合物，利用一脱水器在回流温度下搅拌2小时。冷却后将反应混合物逐滴加入在搅拌中的碳酸氢钠溶液中。将产物用三氯甲烷萃取，将萃取液用水洗涤，干燥，过滤和蒸发，得到80份（100%）（顺式+反式）-2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-咪唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-甲醇（中间体2）。
c）向由266.5份中间体2、234份N，N-二乙基乙胺、8份N，N-二甲基-4-吡啶胺与1950份二氯甲烷组成的搅拌中的混合物中，分批加入227份2-萘磺酰氯。搅拌在室温下继续进行到过夜。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷（3×）萃取。将合并后的萃取液用水洗涤，干燥，过滤和蒸发。将残渣用柱色谱法（硅胶;CHCl3/CH3OH 99∶1;高效液相色谱;硅胶;CH2Cl2/CH3OH 99∶1）提纯两次。将所需级分的流出液蒸发，再将残渣在4-甲基-2-戊酮中进行结晶。将产物过滤出来，干燥，得到100份（22.8%）2-萘磺酸顺-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-咪唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲基〕酯;熔点125.0℃（中间体3）。
实施例2
将由44.6份1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）乙酮（GB-2，099，818中曾描述）、56.0份（2S）-1，2，3-丙三醇1-（4-甲基-苯磺酸酯）、296份甲磺酸和200份二氯甲烷组成的混合物，利用一脱水器在回流温度下进行搅拌。冷却后，将反应混合物逐滴加入由冰水、稀碳酸钾和二氯甲烷组成的混合物中。分出有机层，并将水相用二氯甲烷进行再萃取。将合并后的二氯甲烷层进行干燥，过滤和蒸发。将残渣用柱色谱法（硅胶;CHCl3）进行提纯。将所需级分的流出液蒸发，再将残渣转化为4-甲基苯磺酸盐，溶解在4-甲基-2-戊酮中。将该盐由4-甲基-2-戊酮中重结晶出来，得到20.5份（16.4%）（-）-（2S，顺）-2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-甲醇4-甲基苯磺酸酯4-甲基苯磺酸盐（1∶1）;熔点182.5℃;〔α〕20 D＝-13.79°（C＝1%，CH3OH）（中间体4）。
实施例3
将由40.0份1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）乙酮（GB-2，099，818曾描述）、56.0份（2R）-1，2，3-丙三醇1-（4-甲基苯磺酸酯）、370份甲磺酸和133份二氯甲烷组成的混合物，利用一个脱水器在回流温度下搅拌24小时。冷却后，将反应混合物逐滴加入由碳酸钾、冰水和二氯甲烷组成的混合物中。将有机层分离出来，用水洗涤，干燥，过滤和蒸发。将残渣用柱色谱法（硅胶;CHCl3）进行提纯。将所需级分的流出液蒸发，并将残渣转化为4-甲基苯磺酸盐，溶解在4-甲基-2-戊酮中。将该盐在乙腈中进行重结晶，得到23.1份（20.6%）（+）-（2R，顺）-2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-甲醇4-甲基苯磺酸酯4-甲基苯磺酸盐（1∶1）;熔点183.5℃;〔α〕20 D＝+14.43°（C＝1%，CH3OH）（中间体5）。
实施例4
a）将40份2，2-（二甲氧基）乙胺用35份3-戊酮在由4份钯/碳催化剂（10%）、2份噻吩的甲醇溶液（4%）和395份甲醇组成的混合物中进行还原性烷基化反应。将反应混合物进行过滤，并将滤液蒸发。将残余物进行蒸馏（水喷射泵;76℃），得到55.7份（83.6%）N-（2，2-二甲氧乙基）-1-乙基丙胺（中间体6）。
b）将由36份〔4-〔4-（4-甲氧苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕氨基甲酸苯基酯单盐酸盐（美国专利4，267，179实施例ⅩⅦ中有描述）、19.2份中间体6、4份N，N-二甲基-4-吡啶胺、14.6份N，N-二乙基乙胺和412份1，4-二噁烷组成的混合物，在回流温度下搅拌3小时。冷却后，将反应混合物用水稀释，然后全部静置以待结晶。将产物过滤出来，用水洗涤，干燥，并在70℃下在122份甲酸中搅拌3小时。全部进行蒸发，将残余物在2-丙醇中煮沸，然后用柱色谱法（硅胶;CH2Cl2/CH3OH 99∶1）进一步提纯。将所需级分的流出液进行蒸发，再将残余物在2-丙醇中进行研制。将产物过滤出来，干燥，得到29.3份（85.0%）1-（1-乙基丙基）-1，3-二氢-3-〔4-〔4-（4-甲氧苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-2H-咪唑-2-酮;熔点195.8℃（中间体7）。
实施例5
a）将由10份〔4-〔4-（4-甲氧苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕氨基甲酸苯基酯单盐酸盐（美国专利4，267，179实施例ⅩⅦ中有描述）、3份2，2-二乙氧基乙胺和100份1，4-二噁烷组成的混合物，在回流温度下搅拌6小时。冷却后，将沉淀过滤出来，用1，4-二噁烷进行洗涤，然后用柱色谱法（硅胶;CHCl3/CH3OH 99∶1）进行提纯。将所需级分的流出液进行蒸发，然后将残余物在1，4-二噁烷中进行结晶，得到3.9份N-（2，2-二甲氧乙基）-N′-〔4-〔4-（4-甲氧苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕脲;熔点225℃（中间体8）。
b）将由70份中间体8、84份盐酸、300份水和280份甲醇组成的混合物在80℃下搅拌1/2小时。冷却后，将反应混合物静置以待结晶。将产物过滤出来，用水洗涤，然后干燥，得到24.5份（37%）1，3-二氢-1-〔4-〔4-（4-甲氧苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-2H-咪唑-2-酮单盐酸盐单水化物;熔点256.2℃（中间体9）。
c）向由12份中间体9、6.75份1-溴丙烷和250份二甲亚砜组成的搅拌中的混合物中加入3份氢化钠在矿物油中的分散体（50%）。在60℃下搅拌2小时继之冷却后，将反应混合物倾入水中。将沉淀过滤出来，然后用柱色谱法（硅胶;CHCl3）进行提纯。将所需级分的流出液进行蒸发，然后将残余物在1-丁醇中进行结晶。将产物过滤出来，然后进行干燥，得到7.2份（61%）1，3-二氢-1-〔4-〔4-（4-甲氧苯基）-1-哌嗪基〕-苯基〕-3-丙基-2H-咪唑-2-酮;熔点214.1℃（中间体10）。用类似的方法将中间体9转化成1，3-二氢-1-〔4-〔4-（4-甲氧苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-3-（1-甲基丙基）-2H-咪唑-2-酮;熔点184.0℃（中间体11）。
实施例6
a）向搅拌中的、由25.0份2，2，2-三氟乙醇溶于175份N，N-二乙基乙胺中而成的溶液中，分批加入62.2份2-萘磺酰氯，然后加入由1.5份N，N-二甲基-4-吡啶胺和25份乙酸乙酯组成的混合物。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物进行过滤，将滤液进行蒸发。将残余物在水中进行搅拌。将固体滤出，溶于二氯甲烷中。将此溶液进行干燥，过滤并蒸发。将残余物依次用石油醚进行研制和在2-丙醇中进行结晶。将产物滤出，然后进行干燥，得到65.3份（89%）2-萘磺酸2，2，2-三氟乙酯;熔点72.7℃（中间体12）。
b）将由17.5份中间体9、16.1份中间体12、10.6份碳酸钠、261份1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和130.5份甲苯组成的混合物，利用一脱水器在回流温度下搅拌48小时。冷却后，将反应混合物用水稀释。在加入一些石油醚和4.2份乙酸后，产物即结晶出来。将它进行干燥，然后用柱色谱法（硅胶;CH2Cl2/CH3OH 99.5∶0.5）进行提纯。将所需级分的流出液进行蒸发，然后将残余物在4-甲基-2-戊酮中进行结晶。将产物滤出，然后进行干燥，得到9.0份（41.6%）1，3-二氢-1-〔4-〔4-（4-甲氧苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-3-（2，2，2-三氟乙基）-2H-咪唑-2-酮;熔点224.1℃（中间体13）。
实施例7
向搅拌并冷却（冰浴）的200毫升1M三溴化硼的二氯甲烷溶液中，逐滴加入由14.6份1，3-二氢-1-〔4-〔4-（4-甲氧苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-3-甲基-2H-咪唑-2-酮溶于665份二氯甲烷中而成的溶液。在室温下继续搅拌5天，然后将反应混合物倾入由200份水、158份甲醇和180份氢氧化铵组成的混合物中。搅拌1小时后，将沉淀滤出，用二氯甲烷和水洗涤，然后干燥（＝产物的第1部分）。分出滤液的有机层进行蒸发。将残余物在二氯甲烷中进行研制。将固体滤出，然后干燥（＝第2部分）。将这两部分合并，然后在N，N-二甲基甲酰胺中进行结晶，得到9.6份（68.5%）1，3-二氢-1-〔4-〔4-（4-羟苯基）-1-哌嗪基〕-苯基〕-3-甲基-2H-咪唑-2-酮;熔点283.1℃（中间体14）。
按照同样的方法，还制备了表1中所列的各中间体。
表1
中间体编号 R2 物理数据（熔点）
14151617181920212223242526 CH3C2H5n.C3H7i.C3H7n.C4H9CH(CH3)C2H5CH2CH(CH3)2CH(CH3)C3H7CH(C2H5)2CH(CH3)CH(CH3)2c.C5H9c.C6H11CH2CF3 283.1℃241.2℃246.1℃249.5℃195.0℃219.6℃224.5℃184.9℃219.5℃238.2℃230.8℃261.8℃227.7℃
实施例8
将由52.8份2，2，3，3-四氟-1-丙醇、117.8份2-萘磺酰氯、294份吡啶和2.0份N，N-二甲基-4-吡啶胺组成的混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物用水稀释，然后全部放置待结晶。滤出产物，用水洗涤，然后在2-丙醇中进行重结晶，得到98.2份（76.2%）2-萘磺酸2，2，3，3-四氟丙酯;熔点89.6℃（中间体27）。
实施例9
a）向冷却（冰浴）的、由41.7份2-萘磺酰氯悬浮在174份甲苯中而成的悬液中，逐滴加入20.0份1，1，1-三氟-2-丙醇。搅拌1小时后，再在用冰冷却下逐滴加入由氢化钠在矿物油中的分散体（50%）9.6份和一些甲苯组成的混合物。然后整个用水逐滴稀释。将有机层分离出来，然后进行干燥，过滤并蒸发，得到53.2份（99.9%）2-萘磺酸2，2，2-三氟-1-甲基乙酯（中间体28）。
b）将由17.5份2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-甲氧苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-3H-1，2，4-三唑-3-酮（在美国专利4，267，179的实施例ⅩⅦ中有描述）、22.0份中间体28、5.0份碳酸锂、10.0份碳酸钠、261份1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和130.5份甲苯组成的混合物，在回流温度下搅拌4天。冷却后，该反应混合物用1500份水稀释。在加入218份2，2′-氧代双丙烷时，产物即结晶析出。将母液滤掉，将产物溶于二氯甲烷中。将后一溶液进行过滤，将滤液进行蒸发，得到产物的第一部分。将母液用2，2′-氧代双丙烷与甲苯的混合物（1∶1）萃取。将萃取液进行干燥，过滤并蒸发，得到产物的第二部分。两部分合并后用柱色谱法（硅胶;CHCl3）进行提纯。将所需级分的流出液进行蒸发，然后将残余物在4-甲基-2-戊酮中进行结晶，得到6份（26.8%）2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-甲氧苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-2-（2，2，2-三氟-1-甲基乙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮;熔点198.7℃（中间体29）。
c）将由11.5份中间体29、522份氢溴酸（48%）和3.0份亚硫酸钠组成的混合物，在回流温度下搅拌过夜。冷却后，将反应混合物用1000份水稀释，然后用氨进行中和。将沉淀滤出，然后进行干燥并用柱色谱法（硅胶;CHCl3/CH3COOC2H5/己烷/CH3OH 498.5∶300∶200∶1.5）进行提纯。将所需级分的流出液进行蒸发，然后将残余物在1-丁醇中进行结晶。将产物滤出，然后进行干燥，得到8.4份（74.5%）2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-羟苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-2-（2，2，2-三氟-1-甲基乙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮;熔点230.4℃（中间体30）。
用类似的方法，将中间体27转化为2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-羟苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-2-（2，2，3，3-四氟丙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮;熔点214.7℃（中间体31）。
B.最终化合物的制备
实施例10
将由4.2份2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-羟苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-2-（2，2，2-三氟乙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮（按照EP-0，331，232中实施例15所述制备）、6.4份2-萘磺酸顺-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲基〕酯（按照美国专利4，791，111中实施例2所述制备）、1.0份氢氧化钠和135份N，N-二甲基甲酰胺组成的混合物，在氮气氛中于50℃下进行搅拌。当加入水和1.6份乙酸后，将沉淀滤出，溶解在三氯甲烷中。将有机层进行干燥、过滤和蒸发。将残余物用柱色谱法（硅胶;CHCl3/CH3OH 98.5∶1.5）进行提纯。将所需级分的流出液进行蒸发，然后将残余物在4-甲基-2-戊酮中进行结晶，得到4.3份（62%）顺-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-2-（2，2，2-三氟乙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮;熔点177.6℃（化合物2）。
用类似的方法，采用相应数量的2-环戊基-2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-羟苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-3H-1，2，4-三唑-3-酮（按EP-0，331，232中实施例14所述制备），还制备出顺-2-环戊基-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮;熔点218.8℃（化合物1）。
实施例11
将由5份顺-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕氨基甲酸苯酯（按照美国专利4，791，111号中实施例3所述制备）、1.8份N-（2，2-二甲氧乙基）-2-丁胺、1份N，N-二甲基-4-吡啶胺和100份1，4-二噁烷组成的混合物，在回流温度下搅拌过夜。将反应混合物进行蒸发，然后将残余物在120份甲酸中于60℃下搅拌2小时。蒸发后将残余物溶于二氯甲烷中，再整个用碳酸氢钠溶液进行中和。将有机层分离出来，然后进行干燥、过滤和蒸发。将残余物用柱色谱法（硅胶;CHCl3/CH3OH 99∶1）进行提纯。将所需级分的流出液进行蒸发，然后将残余物在4-甲基-2-戊酮中结晶两次，得到2.8份（55.5%）顺-1-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-1，3-二氢-3-（1-甲基丙基）-2H-咪唑-2-酮;熔点159.0℃（化合物3）。
表2中所有其他化合物均按照实施例10中所述方法进行制备。
表2
Figure 901042307_IMG35
化合物编号 Q R1或R2 物理数据
1234567891011121314151617 NNNCHNCHNNCHNCHNCHNCHNCH R1=c.C5H9R1=CH2CF3R2=CH(CH3)C2H5R2=CH(CH3)C2H5R2=CH3R2=CH3R2=CH2CF3R2=C2H5R2=C2H5R2=CH(CH3)2R2=CH(CH3)2R2=C3H7R2=C3H7R2=C4H9R2=C4H9R2=CH2CH(CH3)2R2=CH2CH(CH3)2 218.8℃177.6℃159.0℃169.1℃229.2℃251.1℃197.6℃222.1℃243.4℃204.5℃200.5℃188.9℃202.3℃165.9℃172.1℃173.7℃231.7℃
化合物编号 Q R1或R2 物理数据
18192021222324252627282930313233343536 NNNCHCHNNCHNCHNNCHNCHNNNN R1=CH2CF3R1=CH2CF3R2=c.C6H11R2=c.C6H11R1=CH2CF3R1=CHCH3CF3R2=c.C5H9R2=c.C5H9R2=CH(CH3)C(CH3)2R2=CH(CH3)C(CH3)2R1=CH2-CF2-CHF2R2=CH(C2H5)2R2=CH(C2H5)2R2=CH(CH3)-n-C3H7R2=CH(CH3)-n-C3H7R1=CH2CH2FR1=CH(CH3)CH2FR1=CH(CH2F)2R1=CH(CH3)C2F5 183.9℃;[a］20 D=-9.32°＊(-)-(2S,顺）183.3℃;[a]20 D=+10.03°＊(+)-(2R,顺）180.7℃189.5℃178.6℃187.7℃180.1℃202.8℃154.0℃185.1℃184.5℃150.1℃152.6℃160.2℃141.9℃
＊：浓度＝1%（CH2Cl2）
药理学试验实例
结构式（Ⅰ）化合物的抗真菌活性，由下列实验中所得的数据可以清楚地证明。补充这些数据是为了说明所有化合物（Ⅰ）的有效抗真菌性质，而不是为了在敏感微生物的范围方面或在结构式（Ⅰ）的范围方面对本发明加以限制。
实施例12
a）大鼠阴道假丝酵母病的局部和口服治疗
采用体重为100克左右的雌性Wistar品系大鼠。切除卵巢和子宫，经三周的恢复后，每周一次皮下注射100毫克+-酸雌二酯（溶于芝麻油中），连续进行3周。由此诱导的假动情期，借助对阴道涂片进行显微镜检查来控制。不定时供应饲料和水。用已在萨布罗氏液体培养基中于37℃下培养48小时并用盐水稀释的8×105个白假丝酵母细胞对大鼠进行阴道内感染。感染的日期为手术后25天或32天，取决于是否出现诱导假动情期的迹象。试验的药物采用局部投药每天两次（溶于0.2毫升聚己二醇200中）或口服每天一次（溶于聚乙二醇200中），由感染后第3天开始连续3天。对于每次实验都有无效剂治疗对照。根据感染后数天内用无菌拭子取得的阴道涂片来评价结果。将这些拭子放入培养皿中的萨布罗氏液体培养基中，在37℃下培养48小时。如果实验结束时这些动物的反应为阴性的，即没有白假丝酵母生长，则肯定是由于投药的缘故，因为无效剂治疗对照的反应总是阳性的。表3中示出试验药物的最小有效口服剂量（LED）（毫克/千克体重）和最小有效局部浓度（LEC）（%），此浓度在最后一次局部投药后7天内仍有活性。
表3
化合物编号 阴道假丝酵母病
LED(毫克／千克）口服 LEC(%)局部
123568910121416 2.50.632.52.52.52.51.252.51.251.252.5 0.0630.0160.125≤0.125≤0.0310.125＜0.1250.125≤0.125＜0.125＜0.125
b）豚鼠小孢霉病的局部和口服治疗
准备成年的白化病豚鼠，剪破它们的背部，刮出5条3厘米长的横切伤，再用犬小孢霉（RV        14314株）使划破的皮肤感染。将这些动物分别关在丝网笼子里，不定时供应饲料和水。试验的药物每天局部投药一次，自感染后第3天开始，连续14天。口服治疗由感染之日开始，每天一次，连续14天。对于每次实验都有无效剂治疗对照。在动物感染后21天对皮肤进行显微镜检查，并在含有一种适当的细菌抗生素和一种适当的消除污染性真菌的试剂的萨布罗氏琼脂上进行培养，从而对动物作出评价。表4中列出没有观察到损害并且没有培养物生长的试验药物最小有效口服剂量（LED）（毫克/千克体重）和最小有效局部浓度（LEC）（%）。
表4
化合物编号 犬小孢霉
LED(毫克／千克）口服 LEC(%)局部
123 1.251.251.25 0.0630.0630.063
组合物实施例
实施例13：口服滴剂
将500份有效成分在60～80℃间溶解在0.5升2-羟基丙酸和1.5升聚乙二醇中。当冷却到30～40℃后，加入35升聚乙二醇，然后将该混合物充分搅拌。然后加入由1750份糖精钠在2.5升纯水中的溶液，然后在搅拌中加入2.5升可可香料和聚乙二醇，使总体积为50升，配成一种含有10毫克/毫升有效成分的口服滴液。将制得的溶液装入适当的容器内。
实施例14：口服溶液
将9份4-羟基苯甲酸甲酯和1份4-羟基苯甲酸丙酯溶于4升沸腾的纯水中。在3升该溶液中先溶解10份2，3-二羟基丁二酸，然后再溶解20份有效成分。将后一溶液与前一溶液的剩余部分合并，然后向里面再加入12升1，2，3-丙三醇和3升70%的山梨醇溶液。将40份糖精钠溶于0.5升水中，然后加入2毫升覆盆子香精和2毫升鹅莓香精。将后一溶液与前一溶液合并，加水使总体积为20升，即制成每茶匙（5毫升）含5毫克有效成分的口服溶液。将制得的溶液装入适当的容器内。
实施例15：胶囊剂
将20份有效成分、6份十二烷基硫酸钠、56份淀粉、56份乳糖、0.8份胶态二氧化硅和1.2份硬脂酸镁一起剧烈搅拌。然后将生成的混合物填入1000个适当的硬明胶胶囊中，使每胶囊含20毫克有效成分。
实施例16：包衣片剂
片芯的制备
将100份有效成分、570份乳糖和200份淀粉的混合物充分混合，然后用由5份十二烷基硫酸钠和10份聚乙烯吡咯烷酮（注册商标KollidoⅡ-K90）溶于约200毫升水中而成的溶液增湿。将该潮湿粉末混合物过筛、干燥和再次过筛。然后加入100份微晶纤维素（注册商标Avicel）和15份氢化植物油（注册商标Sterotex）。将全体充分混合，然后压成片剂。得10，000片，每片含10毫克有效成分。
包衣
向由10份甲基纤维素（注册商标Methocel        60HG）溶于75毫升变性乙醇中而成的溶液中加入由5份乙基纤维素（注册商标Ethocel        22        cps）溶于150毫升二氯甲烷中而成的溶液。然后加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1，2，3-丙三醇。将10份聚乙二醇熔化并溶解在75毫升二氯甲烷中。将后一溶液加入前一溶液中，然后向里面加入2.5份十八烷酸镁、5份聚乙烯吡咯烷酮和30毫升浓缩颜料悬液（注册商标Opaspray        K-1-2109），再将全体进行均化。在包衣装置中将片芯包上如上制得的混合物。
实施例17：注射液
将1.8份4-羟基苯甲酸甲酯和0.2份4-羟基苯甲酸丙酯溶于约0.5升沸腾注射用水中。冷却到约50℃后，在搅拌下加入4份乳酸、0.05份丙二醇和4份有效成分。将该溶液冷却到室温，然后补充注射用水，使总体积为1升，即制得含有有效成分4毫克/毫升的溶液。将该溶液进行过滤灭菌（U.S.P.ⅩⅦ第811页），然后装入无菌容器内。
实施例18：栓剂
将3份有效成分溶于由3份2，3-二羟基丁二酸溶于25毫升聚乙二醇400中而成的溶液中。将12份表面活性剂（注册商标SPAN）加上甘油三酯（注册商标Witepsol        555），使总体积达300份，然后一起熔化。将后一混合物与前一溶液充分混合。将如此制得的混合物在37～38℃的温度下倾入模具中，制成100只栓剂，每只含有效成分30毫克/毫升。
实施例19：注射液
将60份有效成分和12份苯甲醇充分混合，再加入芝麻油使总体积达1升，即制得一种含有效成分60毫克/毫升的溶液。将该溶液进行灭菌，然后装入无菌容器中。
实施例20：2%乳膏
将75毫克十八烷醇、20毫克十六烷醇、20毫克山梨糖醇一硬脂酸酯和10毫克十四烷酸异丙酯加入一双壁带夹套容器中。然后加热，直到混合物完全熔化为止。将此混合物加入另外制备的由纯水、200毫克丙二醇和15毫克多乙氧基醚60组成的、温度在70到75℃间的混合物中，同时使用液体均化器。在持续混合的同时将生成的乳液冷却到25℃以下。然后在持续混合的同时，向该乳液中加入由20毫克结构式（Ⅰ）的有效成份、1毫克多乙氧基醚80和637毫克纯水组成的溶液和由2毫克无水亚硫酸钠溶于纯水中而成的溶液。将该乳膏进行均化。然后装入适当的管中。

Claims (6)

1、一种制备结构式如下的化合物或其可药用的酸加成盐或其立体化学异构体的方法
Figure 901042307_IMG1
其中Q为CH或N；
Y为结构式如下的基团
Figure 901042307_IMG2
R1为C5-7环烷基或一、二、三、四或五卤C1-4烷基；R2为C1-6烷基，C5-7环烷基或一、二、三、四或五卤C1-4烷基；所述方法的特征在于：
a)在一种碱的存在下，在一种惰性溶剂中将结构式如下的一种酚
用结构式为D-CH2-W(Ⅱ)的一种烷基化剂进行 O-烷基化反应，式中W为一个活性离去基团；
b)在一种酸的存在下，在一种惰性溶剂中将结构式如下的一种酮
Figure 901042307_IMG4
用结构式如下的一种2，3-二羟基丙基醚衍生物进行缩醛化反应；
c)在一种碱的存在下，在一种惰性溶剂中将结构式如下的一种吡咯或其金属盐
用结构式如下的一种中间体进行 N-烷基化反应，
Figure 901042307_IMG7
式中W为活性离去基团；
d)在一种极性惰性溶剂中，将结构式如下的一种中间体
Figure 901042307_IMG8
分别用结构式如下的一种苯胺进行环化反应，
Figure 901042307_IMG9
式中每个W彼此独立地代表一个活性离去基团；
e)在一种碱的存在下，在一种惰性溶剂中将结构式如下的一种哌嗪
分别用结构式如下的一种苯衍生物进行 N-烷基化反应，
式中W1代表一个活性离去基团；
f)在一种惰性溶剂中将结构式如下的一种苯胺
用结构式如下的一种试剂进行环化反应，
生成结构式如下的一种化合物，
Figure 901042307_IMG14
式中L1和L2各代表一个活性离去基团；
g)在一种惰性溶剂中将结构式如下的一种苯胺
Figure 901042307_IMG15
用结构式如下的一种试剂进行环化反应，
Figure 901042307_IMG16
生成结构式如下的一种化合物，
Figure 901042307_IMG17
式中L1和L2各代表一个活性离去基团；
h)在一种惰性溶剂中，将结构式如下的一种中间体
用结构式为HC(=NH)NH2(ⅩⅩ)的一种脒或其酸加成盐进行环化反应，然后将所得中间体用结构式为R1-W(ⅩⅩⅠ)的一种试剂进行 N-烷基化反应，生成结构式如下的一种化合物，式中W为一个活性离去基团；
Figure 901042307_IMG19
i)在一种酸的存在下，在一种惰性溶剂中将结构式如下的一种中间体
Figure 901042307_IMG20
用结构式为(L2)2-CH-CH2-NHR2(XⅢ)的一种试剂进行环化反应，式中L1和L2为活性离去基团，D的结构式如下：
Figure 901042307_IMG21
如进一步需要时，将结构式(Ⅰ)化合物用一种可药用的酸进行处理，将其转化成盐的形式；或者与此相反，用碱将该盐转化成为游离碱；和(或)制备出其立体化学异构体。
2、根据权利要求1的方法，其中在原料和所制得的化合物中，Q为N;二氧戊环环上的取代基为顺式构型。
3、根据权利要求2的方法，其中在原料和所制得的化合物中，R1和R2为一、二、三、四或五氟C1-4烷基，环己基或环戊基;或者R2为C1-4烷基。
4、根据权利要求3的方法，其中在原料和所制得的化合物中，R1和R2为2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3-四氟丙基、环戊基;或者R2为丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或丁基。
5、根据权利要求1的方法，其中，在原料中Q为N，Y为结构式如下的基团
Figure 901042307_IMG22
R1为环戊基或2，2，2-三氟乙基，R2为1-甲基丙基，二氧戊环环上的取代基为顺式构型;所制得的化合物为顺-2-环戊基-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮;顺-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊基-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-2-（2，2，2-三氟乙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮;或顺-1-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-1，3-二氢-3-（1-甲基丙基）-2H-咪唑-2-酮。
6、一种制备抗真菌剂组合物的方法，该组合物中含有一种惰性载体和作为有效成分的抗真菌有效量的一种在权利要求1-5中任一项中制备的化合物，所述方法包括，将抗真菌有效量的所述化合物与一种惰性载体混合。
CN90104230A 1989-06-09 1990-06-09 抗真菌用的唑酮类衍生物的制备方法 Expired - Fee Related CN1025193C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36379589A 1989-06-09 1989-06-09
US363,795 1989-06-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1047865A true CN1047865A (zh) 1990-12-19
CN1025193C CN1025193C (zh) 1994-06-29

Family

ID=23431765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN90104230A Expired - Fee Related CN1025193C (zh) 1989-06-09 1990-06-09 抗真菌用的唑酮类衍生物的制备方法

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0402989B1 (zh)
JP (1) JP2988689B2 (zh)
KR (1) KR0163034B1 (zh)
CN (1) CN1025193C (zh)
AT (1) ATE136305T1 (zh)
AU (1) AU624515B2 (zh)
CA (1) CA2018442C (zh)
DE (1) DE69026311T2 (zh)
DK (1) DK0402989T3 (zh)
ES (1) ES2087886T3 (zh)
FI (1) FI96031C (zh)
GR (1) GR3019686T3 (zh)
HU (1) HU215602B (zh)
IE (1) IE71196B1 (zh)
IL (1) IL94660A (zh)
NO (1) NO175477C (zh)
NZ (1) NZ233502A (zh)
PT (1) PT94320B (zh)
RU (1) RU2056421C1 (zh)
ZA (1) ZA904458B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1706834B (zh) * 2004-06-11 2010-04-28 横店集团成都分子实验室有限公司 具抗真菌活性的三唑醇类新衍生物及制备方法和医药用途
CN106146480A (zh) * 2016-07-18 2016-11-23 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种伊曲康唑的制备方法
CN107455342A (zh) * 2017-08-22 2017-12-12 沧州市农林科学院 三唑酮在提高资源昆虫成活率和/或体重中的应用

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL103558A0 (en) * 1991-10-30 1993-03-15 Schering Corp Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals
SK94393A3 (en) * 1992-09-11 1994-08-10 Thomae Gmbh Dr K Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those
US5464610A (en) * 1992-10-15 1995-11-07 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Method for treating onychomycosis
US5486625A (en) * 1994-07-08 1996-01-23 Schering Corporation Process for the preparation of chiral intermediates useful for the synthesis of antifungal agents
TW593312B (en) 1997-07-11 2004-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals
KR100342383B1 (ko) * 1999-06-17 2002-12-06 한국화학연구원 이소옥사졸리딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 살균제 조성물
DE60042453D1 (de) * 1999-07-28 2009-08-06 Kaken Pharma Co Ltd Verfahren zum nachweis pathogener mikroorganismen und antimikrobieller mittel, verfahren zum nachweis der arzneimittelwirkung antimikrobieller mittel und antimikrobielle mittel
CN102234267A (zh) * 2010-04-21 2011-11-09 中国科学院上海药物研究所 新型三氮唑类抗真菌化合物、其药物组合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
NZ223799A (en) * 1987-03-25 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1706834B (zh) * 2004-06-11 2010-04-28 横店集团成都分子实验室有限公司 具抗真菌活性的三唑醇类新衍生物及制备方法和医药用途
CN106146480A (zh) * 2016-07-18 2016-11-23 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种伊曲康唑的制备方法
CN106146480B (zh) * 2016-07-18 2019-08-06 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种伊曲康唑的制备方法
CN107455342A (zh) * 2017-08-22 2017-12-12 沧州市农林科学院 三唑酮在提高资源昆虫成活率和/或体重中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
FI96031B (fi) 1996-01-15
DK0402989T3 (da) 1996-05-06
JP2988689B2 (ja) 1999-12-13
RU2056421C1 (ru) 1996-03-20
HU215602B (hu) 1999-01-28
CA2018442A1 (en) 1990-12-09
ZA904458B (en) 1992-02-26
IE71196B1 (en) 1997-02-12
DE69026311D1 (de) 1996-05-09
NZ233502A (en) 1991-11-26
FI902882A0 (fi) 1990-06-08
CN1025193C (zh) 1994-06-29
IL94660A0 (en) 1991-04-15
PT94320B (pt) 1996-12-31
PT94320A (pt) 1991-02-08
HU903767D0 (en) 1990-11-28
NO175477C (no) 1994-10-19
EP0402989B1 (en) 1996-04-03
FI96031C (fi) 1996-04-25
ES2087886T3 (es) 1996-08-01
IL94660A (en) 1995-07-31
EP0402989A2 (en) 1990-12-19
EP0402989A3 (en) 1992-01-02
NO902553L (no) 1990-12-10
NO175477B (no) 1994-07-11
GR3019686T3 (en) 1996-07-31
HUT58325A (en) 1992-02-28
DE69026311T2 (de) 1996-09-05
NO902553D0 (no) 1990-06-08
KR0163034B1 (ko) 1998-12-01
JPH03163077A (ja) 1991-07-15
IE902072L (en) 1990-12-09
ATE136305T1 (de) 1996-04-15
AU5689490A (en) 1990-12-13
CA2018442C (en) 2002-02-12
AU624515B2 (en) 1992-06-11
KR910000714A (ko) 1991-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1091596C (zh) 抗真菌剂及其化合物和它们的制备方法
CN1038588C (zh) 4－[4－[4－[4－[[2－(2,4－二氟苯基)－2－(1h－唑基甲基)－1,3－二氧戊环－4－基]甲氧基]苯基－1－哌嗪基丁苯基]三唑酮类制备方法
CN1046278C (zh) 吡咯胺衍生物
CN1101391C (zh) 抑制法呢基转移酶的2－喹诺酮衍生物
CN1022566C (zh) 制备新的取代的1-哌啶亚烷基-吡啶并嘧啶酮或噻唑并嘧啶酮的方法
CN1037267C (zh) 制备三取代四氢呋喃衍生物的方法
CN1078210C (zh) 水溶性吡咯系杀真菌剂
CN1047865A (zh) 抗真菌用的三唑酮和咪唑啉酮类衍生物的制备方法
CN1068318C (zh) 2-取代的1,2,5-噻二唑烷-3-酮1,1-二氧化物和其组合物及其使用方法
CN1135229C (zh) 用作广谱抗真菌剂的水溶性唑类
CN1030915C (zh) 苯并咪唑衍生物的制备方法
SK8495A3 (en) Chiral 1-imidazoletanol derivatives, method of their production and intermediates on their production
CN1237172A (zh) 2r,4s,r,s－和2s,4r,r,s－羟基伊曲康唑－和羟基沙波康唑衍生物
JPH09100279A (ja) 抗真菌剤、その化合物及びその製造方法並びにその使用方法
RU2413728C2 (ru) Способ получения r-(-)-сертаконазола мононитрата и полуацетонат r-(-)-сертаконазола мононитрата
CN1076727C (zh) 作为阿朴脂蛋白－b合成抑制剂的新型三唑酮
CN85104471A (zh) 三唑杀真菌剂
EP1474422B1 (en) R-(-)-1-¬2-(7-CHLOROBENZO-¬B -THIOPHEN-3-Yl-METHOXY)-2-(2,4-DICHLOROPHENYL)ETHYL -1H-IMIDAZOLE
CN1085668C (zh) 6－[三唑基[3－(三氟甲基)苯基]甲基]－2－喹啉酮和喹啉硫酮
CN1238353C (zh) 含氨基酸酯之唑类抗真菌剂
JPH02501733A (ja) ２，４，４‐トリ‐および２，２，４，４‐テトラ置換１，３‐ジオキソラン化合物
CN1071420A (zh) 4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-甲基-3h-1，2，4-三唑-3-酮衍生物
CN1051546C (zh) 新的1,1-双杂唑基烷烃衍生物及其作为神经保护剂的用途
CN1617857A (zh) 2′－卤代－3′,5′－二烷氧苯－1′－基－亚氨基－2－咪唑烷衍生物及其在治疗尿失禁中的用途
CN1102592C (zh) 2r,4s,s,s－和2s,4r,s,s－羟基伊曲康唑

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C15 Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993)
OR01 Other related matters
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee