HU215602B - Eljárás 4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1H-azolil-metil)-1,3-dioxolán-4-il/-metoxi/-fenil/-1-piperazinil/-fenil/-triazolon- származékok és -imidazolon-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Eljárás 4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1H-azolil-metil)-1,3-dioxolán-4-il/-metoxi/-fenil/-1-piperazinil/-fenil/-triazolon- származékok és -imidazolon-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU215602B
HU215602B HU903767A HU376790A HU215602B HU 215602 B HU215602 B HU 215602B HU 903767 A HU903767 A HU 903767A HU 376790 A HU376790 A HU 376790A HU 215602 B HU215602 B HU 215602B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
phenyl
parts
compounds
weight
Prior art date
Application number
HU903767A
Other languages
English (en)
Other versions
HU903767D0 (en
HUT58325A (en
Inventor
Leu Jacobus Jozef Backx
Jan Heeres
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of HU903767D0 publication Critical patent/HU903767D0/hu
Publication of HUT58325A publication Critical patent/HUT58325A/hu
Publication of HU215602B publication Critical patent/HU215602B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás az új, gőmbaölő hatású (I) általánősképletű vegyületek, gyógyászatilag elfőgadható savaddíciós sóik éssztereőkémiai izőmer főrmáik előállítására a szerves kémiáb l jólismert módszerekkel. Az (I) általánős képletben Q jelentése nitrőgénatőm vagy –CH-csőpőrt, Y jelentése (a) vagy (b) általánős képletű csőpőrt, és ezekben acsőpőrtőkban R1 jelentése ciklőalkil-csőpőrt vagy mőnő-, di-, tri-,tetra- vagy pentahalőgén-alkil-csőpőrt és R2 jelentés alkilcsőpőrt,ciklőalkil-csőpőrt vagy mőnő-, di-, tri-, tetra- vagy pentahalőgén-alkil-csőpőrt. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új 4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorfenil)-2-( 1 H-azolil-metil)-1,3-dioxolán-4-il/-metoxi/-fenil/-1 -piperazinil/-fenil/-triazolon-származékok és -imidazolon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gombaölő hatásúak.
A 4267179, 4335125, 4735942, 4791 111 és 4916 134 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból a (4-fenil-l-piperazinil-aril-oxi-metill,3-dioxolán-2-iI)-metil-lH-imidazolok és -1 H-l,2,4triazolok olyan heterociklusos származékai váltak ismertté, amelyek antifungális és antibakteriális tulajdonságúak.
A 187 744 számú magyar szabadalmi leírásban a találmány szerinti vegyületekkel analóg szerkezetű, R1 jelentésében alkilcsoportot hordozó vegyületek kerültek ismertetésre, ezeknek hatása azonban - miként ezt a későbbiekben bizonyítani fogjuk - gyengébb.
Felismertük, hogy az új I általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, valamint sztereokémiái izomer formáik megnövekedett gombaölő aktivitásúak, elsősorban a Microsporum és Candida speciesszel szemben. Az I általános képletben Q jelentése nitrogénatom vagy -CH-csoport,
Y jelentése a vagy b általános képletü csoport, és ezekben a csoportokban R1 jelentése 5-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport vagy mono-, di-, tri-, tetra- vagy pentahalogén-(l-4 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport és R2 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-csoport, 5-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport vagy mono-, di-, tri-, tetravagy pentahalogén-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport.
A fenti helyettesítő jelentéseknél a „halogénatom” kifejezés alatt a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, az „1-6 szénatomot tartalmazó alkil-csoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén-csoportokat, így például a metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil-, 1,1-dimetil-etil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil-, butil-, pentil- vagy hexil-csoportot, az „5-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport” kifejezés alatt a ciklopentil-, ciklohexil- és a cikloheptil-csoportot, valamint a „mono-, di-, tri-, tetra- vagy pentahalogén-(l-4 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogén-csoportokat értünk, amelyeknél 1, 2, 3, 4 vagy 5 hidrogénatomot halogénatom helyettesít, így például a trifluor-metil-, 2-fluoretil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2-fluor-l-metil-etil-, 2-fluor-l(fluor-metil)-etil-, 2,2,2-trifluor-l-metil-etil-, 2,2,3,3tetrafluor-propil- vagy 2,2,3,3,3-pentafluor-l-metilpropil-csoport.
Az I általános képletből szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, éspedig a dioxolánmag 2- és 4-helyzetében. R1 és R2 jelentésétől függően további aszimmetriacentrumok lehetnek a molekulában. Következésképpen az I általános képletü vegyületek különböző sztereokémiái izomer formákban lehetnek. Ha csak másképpen nem jelezzük, az adott vegyület kémiai elnevezése az összes lehetséges sztereokémiái izomer forma elegyére vonatkozik, közelebbről ezek az elegyek tartalmazhatják az alap molekulaszerkezetnek megfelelő bármilyen diasztereomert és enantiomert. Mindegyik királis centrum abszolút konfigurációja jelölhető az R és S szimbólumokkal, ezeket a szimbólumokat a Pure Appl. Chem., 45, 11-30 (1976) szakirodalmi helyen ismertetett szabályok értelmében használjuk. Az I általános képletü diasztereomer racemátok aszimmetriacentrumainak relatív konfigurációját a cisz- és transz-jelölésekkel jelöljük a J. Org. Chem., 35(9), 2849-2867 (1960) szakirodalmi helyen ismertetett szabályok szerint. Szakember számára érthető, hogy az I általános képletü vegyületek sztereokémiái izomer formáit a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletü vegyületek bázikus jellegűek, következésképpen gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező savaddíciós sókat képezhetnek megfelelő savakkal, ismert módon végzett kezelés útján. E célra használhatunk szervetlen savakat, így például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot vagy hasonló savakat, valamint kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat, továbbá szerves savakat, így például ecetsavat, propionsavat, hidroxiecetsavat, 2-hidroxi-propionsavat, 2-oxo-propionsavat, etán-dikarbonsavat, propán-dikarbonsavat, butándikarbonsavat, (Z)-2-butén-dikarbonsavat, (E)-2-buténdikarbonsavat, 2-hidroxi-bután-dikarbonsavat, 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavat, 2-hidroxi-l,2,3-propándikarbonsavat, metán-szulfonsavat, etán-szulfonsavat, benzol-szulfonsavat, 4-metil-benzol-szulfonsavat, ciklohexán-szulfaminsavat, 2-hidroxi-benzoesavat, 4-amino-2-hidroxi-benzoesavat és hasonló savakat. Szakember számára érthető, hogy egy savaddíciós sóból bázissal végzett kezelés útján a szabad bázisos forma felszabadítható.
Értékesek azok az I általános képletü vegyületek, amelyek képletében Q jelentése nitrogénatom és/vagy a dioxolánmaghoz kapcsolódó szubsztituensek cisz-konfigurációjúak.
Különösen értékesek azok az előző bekezdés szerinti vegyületek, amelyek I általános képletében R1 és R2 jelentése mono-, di-, tri-, tetra- vagy pentafluor-(l -4 szénatomot tartalmazó)-alkil-, ciklohexil- vagy ciklopentilcsoport, vagy pedig R2 jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport.
Az előző bekezdés szerinti vegyületek közül előnyösek azok, amelyek I általános képletében R1 és R2 jelentése 2,2,2-trifluor-etil-, 2,2,3,3-tetrafluor-propil- vagy ciklopentil-csoport, vagy R2 jelentése propil-, 1-metilpropil-, 2-metil-propil- vagy butilcsoport. A leginkább előnyös vegyületek a következők: cisz-2-ciklopentil-4/4-/4-/4-//2-(2,4-difluor-fenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)- 1,3 -dioxolán-4-il/-metoxi/-fenil/-1 -piperazinil/fenil/-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-on; cisz-4-/4-/4/4-//2-(2,4-difluor-fenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il-met i 1) -1,3 -dioxolán-4-il/-metoxi/-fenil/1 -piperazinil/-fenil/-2,4-dihidro-2-(2,2,2-trifluor-etil)-3H-l,2-4-triazol3-on; és cisz-1-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH2
HU 215 602 Β
1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il/-metoxi/- fenil/- 1 -piperazinil/-fenil/-1,3-dihidro-3-( 1 -metil-propil)2H-imidazol-2-on; valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és sztereokémiái izomer formáik.
Az I általános képletű vegyületek, valamint bizonyos kiindulási anyagok és köztitermékek szerkezeti ábrázolásának egyszerűsítése céljából a továbbiakban a 2-(2,4-difluor-fenil)-2-( 1 Η-1,2,4-azol-1 -il-metil)-1,3dixolán-4-il-csoportot a következőkben a D szimbólummal fogjuk jelölni, mely szimbólum a XXIV képletű csoportot jelöli.
Az I általános képletű vegyületek előállíthatok az A reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely megfelelően szubsztituált III általános képletű fenol-származékot valamely II általános képletű alkilezőszerrel O-alkilezünk. A II általános képletnél és számos ezután ismertetésre kerülő köztiterméknél a W helyettesítő jelentése reakcióképes kilépőcsoport, így például egy halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy pedig egy szulfonil-oxicsoport, így például egy metán-szulfonil-oxi-, 2-naftalin-szulfonil-oxivagy 4-metil-benzol-szulfonil-oxicsoport.
A II és III általános képletű vegyületek alkilezési reakcióját a szakirodalomból az O-alkilezésre jól ismert módszerek szerint hajthatjuk végre. Célszerűen az Oalkilezést közömbös oldószerben alkalmas bázis jelenlétében hajtjuk végre. E célra közömbös oldószerként használhatunk például aromás szénhidrogéneket (így például benzolt, metil-benzolt vagy dimetil-benzolt), halogénezett szénhidrogéneket (így például diklór-metánt vagy triklór-metánt), rövid szénláncú alkanolokat (így például metanolt, etanolt vagy 1-butanolt), ketonokat (így például 2-propanont vagy 4-metil-2-pentanont), étereket (így pédául 1,4-dioxánt, dietil-étert vagy tetrahidroíuránt), dipoláris aprotikus oldószereket (így például Ν,Ν-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, hexametil-foszforsav-triamidot, dimetil-szulfoxidot, nitro-benzolt vagy l-metil-2-pirrolidinont) vagy ilyen oldószerek elegyét. A reakció során felszabaduló sav megköthető például egy alkalmas bázissal, így például egy alkálifém- vagy alkálifoldfém-karbonáttal, -hidrogén-karbonáttal, -hidroxiddal, -alkoholáttal, -hidriddel vagy -amiddal, például nátrium-karbonáttal, kálium-karbonáttal, nátrium-hidroxiddal, nátrium-metiláttal, nátrium-hidriddel vagy nátrium-amiddal, vagy pedig egy szerves bázissal, így egy aminnal, például trietil-aminnal, N-(l-metil-etil)-2-propil-aminnal vagy 4-etil-morfolinnal. Egyes esetekben előnyös lehet a III általános képletű fenol-származékot előzetesen egy fémsójává, így például nátriumsójává alakítani, például úgy, hogy egy III általános képletű vegyületet egy fémtartalmú bázissal, például nátrium-hidriddel vagy nátrium-hidroxiddal reagáltatunk. Egy így kapott fémsóval visszük ezután reakcióba a II általános képletű vegyületet. Keverés és némileg megemelt hőmérsékletek fokozhatják a reakciósebességet, közelebbről a reagáltatást 50 °C és 60 °C közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre. Ráadásul előnyösnek bizonyul, ha az O-alkilezést közömbös atmoszférában, így például oxigéngáztól mentes nitrogéngáz alatt vagy argongáz alatt hajtjuk végre. Kissé megemelt hőmérsékletek és keverés fokozhatják a reakciósebességet.
Az I-b általános képletű vegyületek alternatív módon előállíthatok a B reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely XXII általános képletű köztiterméket valamely XXIII általános képletű reagenssel ciklizálásnak vetünk alá.
A XXII és XXIII általános képletű vegyületeknél L* és L2 egyaránt alkalmas kilépőcsoportot, így például 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, aril-oxi- vagy di(l— 4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-csoportot jelentenek.
A ciklizálást úgy hajtjuk végre, hogy a reakciópartnereknek egy közömbös oldószerrel, így például egy éterrel (például tetrahidrofuránnal vagy 1,4-dioxánnal) alkotott elegyét keverés közben melegítjük, egy alkalmas sav, így például hangyasav, ecetsav, propionsav vagy benzoesav jelenlétében.
Az előzőekben ismertetett előállítási eljárásoknál használt köztitermékek és kiindulási anyagok közül számos vegyület ismert vegyület, más vegyületek előállíthatok hasonló vegyületek előállítására már ismert módszerek segítségével, míg megint más vegyületek újak. A következőkben a köztitermékek előállítására fogunk ismertetni néhány módszert.
A III, XVI és XIX általános képletű köztitermékek egyszerűen előállíthatok a 4.267.179, 4.335.125, 4.735.942 és 4.791.111 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, valamint a 331.232 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel analóg módon.
A II általános képletű kiindulási anyagok előállíthatok 1 -(2,4-difluor-fenil)-2-halogén-etanonokból úgy, hogy az utóbbi vegyületek valamelyikét egy VI általános képletű azol-származékkal reagáltatjuk közömbös oldószerben, célszerűen egy bázis jelenlétében, majd egy így kapott IV általános képletű 1-(2,4difluor-fenil)-2-(azol-l-il)-etanon-származékot 1,2,3propán-triollal reagáltatunk az acetalizáláshoz alkalmas közegben. Célszerű lehet ilyenkor a cisz- és transz-formák elkülönítése ennél a korai stádiumnál. E célra alkalmazható módszerekre példaképpen megemlíthetjük a szelektív kristályosítást, illetve a kromatográfiás elválasztási módszereket, így például az oszlopkromatografálást. AII általános képletű alkilezőszerek könnyen előállíthatok úgy, hogy a kapott köztitermék még megmaradt hidroxilcsoportját reakcióképes kilépőcsoporttá alakítjuk a szakirodalomból e célra jól ismert módszerek segítségével. AII általános képletű reakcióképes származékok alternatív módon előállíthatok a 4.267.179 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerekhez hasonló reakciósorozatban. A VII általános képletű köztitermékek előállíthatok a 4.101.666 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon, például úgy, hogy valamely V általános képletű dióit egy l-(2,4-difluor-fenil)-2-halogén-etanonnal viszünk acetalizálási reakcióba. Ugyanakkor az V általános képletű köztitermékek előállíthatok úgy, hogy valamely III általános képletű köztiterméket (klór-metil)3
HU 215 602 Β oxiránnal O-alkilezünk, majd az így kapott epoxidot hidrolizáljuk.
Az előzőekben ismertetett köztitermékek és kiindulási anyagok egymásba alakíthatók a funkciós csoportok átalakításával a szakirodalomban jól ismert módszerek segítségével.
Az I általános képletű vegyületek előállíthatok tiszta sztereokémiái izomerek formájában úgy is, hogy a megfelelő köztitermékeket és kiindulási anyagokat használjuk tiszta sztereokémiái formában, feltéve, hogy a végbemenő reakciók sztereospecifikusak. Az I általános képletű vegyületek tiszta és kevert sztereokémiái izomer formáit egyaránt a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és sztereokémiái izomer formáik antifungális hatásúak. Ez a hatás bemutatható a „Patkányoknál vaginális candidosis topikális és orális kezelése”, „Tengerimalacoknál a microsporosis topikális és orális kezelése”, „Tengerimalacoknál bőr candidosis topikális és orális kezelése” és „Tengerimalacoknál szisztémikus candidosis orális kezelése” megnevezésű kísérletekben.
Tekintettel hasznos antifungális aktivitásukra, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a találmány értelmében gyógyászati készítményekké alakíthatók.
Az említett értékes farmakológiai tulajdonságaikra tekintettel a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket különböző gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása során az adott hatóanyag hatásos mennyiségét - szabad bázis vagy savaddíciós só formájában - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal bensőségesen összekeverjük, majd az így kapott keveréket a beadás kívánt módjától függően különböző típusú gyógyászati készítményekké alakítjuk az e célra jól ismert módszerekkel. Ezek a gyógyászati készítmények célszerűen egységdózisok, amelyek alkalmasak előnyösen orális, rektális, perkután vagy parenterális beadásra. Például orális beadásra alkalmas készítmények előállításánál bármely e célra szokásosan alkalmazott hordozóanyagot, így például vizet, glikolokat, olajokat vagy alkoholokat hasznosíthatunk a cseppfolyós készítmények, így például szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok készítéséhez, míg a szilárd halmazállapotú készítményekhez szilárd hordozókat, például keményítőféleségeket, cukrokat, kaolint, csúsztatókat, kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat hasznosítunk, például porok, pilulák, kapszulák és tabletták gyártása esetén. Minthogy könnyen beadhatók, a tabletták és a kapszulák jelentik a leginkább előnyös, orális beadásra használt dózisegységet, mely készítmények esetében értelemszerűen szilárd hordozó- és segédanyagokat használunk. Parenterális beadásra alkalmas készítmények esetén a hordozóanyag rendszerint steril víz, legalábbis túlnyomórészt, bár más komponensek, így például az oldhatóságot segítő komponensek is hasznosíthatók. Injektálható oldatok állíthatók elő például úgy, hogy hordozóanyagként sóoldatot, glükózoldatot vagy só- és glükózoldat elegyét használjuk. Injektálható szuszpenziók állíthatók elő például úgy, hogy megfelelő folyékony hordozóanyagokat és szuszpendálószereket hasznosítunk. A perkután beadásra alkalmas készítményeknél a hordozóanyag adott esetben tartalmazhat penetrációt fokozó anyagot és/vagy megfelelő nedvesítőszert, adott esetben más, kisebb arányban alkalmazott adalékanyagokkal kombinációban, azonban arra ügyelnünk kell, hogy az alkalmazott adalékanyagok a bőrre ne fejtsenek ki káros hatást. Az adalékanyagokat az ilyen készítmények esetén egyébként úgy választjuk meg, hogy azok elősegítsék a bőrre történő kijuttatást és/vagy egyéb módon fejtsenek ki kedvező hatást. Ezeket a készítményeket különböző módon alkalmazhatjuk, például transzdermális tapaszként vagy helyileg kijuttatott kenőcsként. A megfelelő szabad bázisokhoz képest megnövelt vízoldhatóságukra tekintettel az I általános képletű vegyületek savaddíciós sói szakember számára érthető módon előnyösebbek vizes készítmények előállítása esetén.
Különösen előnyös a fentiekben ismertetett gyógyászati készítményeket olyan dózisegységek formájában előállítani, amelyek egyrészt könnyen beadhatók, másrészt biztosítják a bejuttatott hatóanyagmennyiség uniformitását. Dózisegység alatt olyan, fizikailag diszkrét egységeket értünk, amelyek mindegyike a hatóanyagból előre meghatározott mennyiséget tartalmaz, és ezt az előre meghatározott mennyiséget annak alapján számítjuk ki, hogy a kívánt terápiás hatás a konkrét esetben használt gyógyszergyártási hordozó- és egyéb segédanyagokkal együtt biztosítva legyen. Az ilyen dózisegységekre példaképpen megemlíthetjük a tablettákat (beleértve a bevonatos vagy osztott tablettákat), kapszulákat, pilulákat, porcsomagokat, ostyázott készítményeket, injektálható vagy evőkanállal beadható készítményeket, illetve több ilyen dózisegységből készített nagyobb méretű csomagolásokat.
A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek, sztereokémiái izomer formáik és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik tehát felhasználhatók gomba típusú kórokozók ellen. így például ezek a vegyületek igen hatékonyak különböző gombafajták ellen, így például a következő gombafélékkel szemben: Microsporum canis, Pityrosporum ovale, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor species, Aspergillus fumigatus, Sporotrichum schenckii és Saprolegnia species. Figyelembe véve, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek mind topikálisan, mind szisztémikusan igen értékes antifungális aktivitásúak, jól hasznosíthatók e gomba kórokozók elpusztítására, illetve ezek növekedésének meggátlására vagy megelőzésére. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények tehát igen hatékonyan hasznosíthatók melegvérűeknél olyan megbetegedések kezelésére, mint például a következők: tinea corporis, tinea cruris, tinea manus, tinea pedis, candidosis, pityriasis versicolor, onychomycosis, perionyxis, para4
HU 215 602 Β coccidioidomycosis, histoplasmosis, coccidioidomycosis, cryptococcosis, chromomycosis, mucormycosis, sporotrichosis és seberrheiás dermatitis.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül számos vegyület kiváló topikális hatású a Microsporum speciesszel szemben, és ezért különösen előnyösen alkalmazható microsporosis, azaz a Microsporum által okozott megbetegedések kezelésére melegvérűeknél. A melegvérűekre közelebbről megemlíthetünk olyan háziállatokat, mint például a kutya, macska és a ló, illetve ezeket a vegyületeket felhasználhatjuk embereknél a Microsporum által okozott fertőzések kezelésére is.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények továbbá különösen előnyösen alkalmazhatók Candida-fertőzések ellen. így például felhasználhatók ezek a készítmények vaginális candidosis és bőr candidosis topikális kezelésére, továbbá bőr candidosis és különösen szisztémikus candidosis szisztémikus kezelésére.
A szakember számára nem jelent semmiféle nehézséget a következőkben ismertetett kísérleti eredmények alapján a hatásos dózis megállapítása különböző megbetegedéseknél. Általában 1 testtömegkg-ra vonatkoztatva a hatásos mennyiség 0,01-50 mg, előnyösen 0,05-20 mg. Topikális alkalmazásnál a hatásos mennyiség 0,001-5 tömeg%, előnyösen 0,1-2 tömeg%.
A találmány szerinti eljárást a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
A. Köztitermékek előállítása
1. példa
a) Keverés és visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 457,6 tömegrész lH-imidazol 2400 tömegrész triklór-metánnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 320 tömegrész 2-klór-1-(2,4difluor-fenilj-etanon 1440 tömegrész triklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben fél órán át keveijük, és ezután vízbe öntjük. Az így kapott elegyből a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist pedig vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk, amikor 244 tömegrész (69%) mennyiségben a 125 °C olvadáspontú 1 -(2,4-difluor-fenil)-2-( 1 H-imidazol-1 -il)-etanont (1. köztitermék) kapjuk.
b) 100 tömegrész 1,2,3-propán-triol, 70 tömegrész 1. köztitermék, 450 tömegrész metán-szulfonsav és 108 tömegrész benzol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben keveijük, miközben egy vízelválasztó berendezést is működtetünk. Lehűtése után a reakcióelegyet cseppenként hozzáadjuk keverés közben nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz. Az így kapott elegyet triklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 80 tömegrész (100%) mennyiségben cisz,transz-2-(2,4difluor-fenil)-2-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán4-metanolt (2. köztitermék) kapunk.
c) Keverés közben 266,5 tömegrész 2. köztitermék, 234 tömegrész trietil-amin, 8 tömegrész N,N-dimetil-4piridin-amin és 1950 tömegrész diklór-metán elegyéhez kis adagokban hozzáadunk 227 tömegrész 2-naftalinszulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd diklór-metánnal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan kétszer tisztítjuk, az első műveletnél szilikagélen triklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét mint eluálószert használva nagynyomású folyadékkromatografálással, míg a második műveletnél szilikagélen diklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét mint eluálószert használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 4-metil2-pentanonból kristályosítjuk. A terméket kiszűijük, majd szárítjuk. így 100 tömegrész (22,8%) mennyiségben a 125,0 °C olvadáspontú cisz-//2-(2,4-difluorfenil)-2-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il/metil/-2-naftalin-szulfonátot (3. közti termék) kapjuk.
2. példa
44,6 tömegrész, a 2099 818 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismert l-(2,4-difluor-fenil)-2-(lHl,2,4-triazol-l-il)-etanon, 56,0 tömegrész (2S)-1,2,3propán-triol-l-(4-metil-benzol-szulfonát), 296 tömegrész metán-szulfonsav és 200 tömegrész diklór-metán keverékét vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával forralás közben keverjük. Lehűtése után a reakcióelegyet cseppenként hozzáadjuk jeges víz, híg vizes kálium-karbonát-oldat és diklór-metán elegy éhez. A szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist diklór-metánnal visszaextraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként triklór-metánt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, majd a maradékot 4-metil-2-pentanonban 4metil-benzol-szulfonát-sóvá alakítjuk. A sót 4-metil-2pentanonból átkristályosítjuk. így 20,5 tömegrész (16,4%) mennyiségben a (-)-(2S,cisz)-2-(2,4-difluorfenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3 -dioxolán-4metanol-4-metil-benzol-szulfonát 4-metil-benzolszulfonsawal 1:1 mólarányban alkotott, 182,5 °C olvadáspontú sóját (4. köztitermék) kapjuk. Fajlagos forgatóképessége [cc]d = - 13,79 °C (c=l%, metanol).
3. példa
40,0 tömegrész, a 2099818 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismert l-(2,4-difluor-fenil)-2-(lHl,2,4-triazol-l-il)-etanon, 56,0 tömegrész (2R)-1,2,3propán-triol-l-(4-metil-benzol-szulfonát), 370 tömegrész metán-szulfonsav és 133 tömegrész diklór-metán keverékét vízelválasztó feltéttel ellátott visszafoiyató hűtő alkalmazásával forralás közben 24 órán át keveijük, majd lehűtjük, és cseppenként hozzáadjuk kálium-karbonát, jeges víz és diklór-metán elegyéhez. A szerves fázist elválasztjuk, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűr5
HU 215 602 Β jük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként triklór-metánt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 4-metil-2-pentanonban 4-metil-benzol-szulfonátsóvá alakítjuk. A sót acetonitrilből átkristályosítjuk. így 23,1 tömegrész (20,6%) mennyiségben a (+)-(2R,cisz)2-(2,4-difluor-fenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3dioxolán-4-metanol-4-metil-benzol-szulfonát 4-metilbenzol-szulfonsavval 1:1 mólarányban alkotott, 183,5 °C olvadáspontú sóját (5. köztitermék) kapjuk. Fajlagos forgatóképessége [a]2ó’= +14,43 °C (c=l%, triklór-metán).
4. példa
a) 40 tömegrész 2,2-(dimetoxi)-etil-amint reduktív alkilezésnek vetünk alá 35 tömegrész 3-pentanonnal 4 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor, 2 tömegrész 4%-os, metanollal készült tiofén-oldat és 395 tömegrész metanol elegyében. Az alkilezés befejezése után a reakcióelegyet szüljük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot desztillálásnak vetjük alá 76 °C-on vízsugár-szivattyút használva, így 55,7 tömegrész (83,6%) mennyiségben N-(2,2-dimetoxi-etil)-l-etil-propil-amint (6. köztitermék) kapunk.
b) 36 tömegrész, a 4 267 179 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 17. példájában ismertetett /4-/4-(4-metoxi-fenil)-1 -piperazinil/-fenil/karbamát-monohidroklorid, 19,2 tömegrész 6. köztitermék, 4 tömegrész N,N-dimetil-4-piridin-amin, 14,6 tömegrész trietil-amin és 412 tömegrész 1,4-dioxán keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 3 órán át keveijük, majd lehűtjük, és vízzel hígítjuk. Az így kapott vizes elegyet állni hagyjuk kristályosodás céljából. A kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és 122 tömegrész hangyasavban 70 °C-on 3 órán át keveijük. Ezután az egészet bepároljuk, majd a maradékot 2-propanolban forraljuk. Végül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk, eluálószerként diklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 2-propanolban eldörzsöljük. A terméket végül kiszűrjük és szárítjuk. így 29,3 tömegrész (85,0%) mennyiségben a 195,8 °C olvadáspontú l-(l-etil-propil)-1,3-dihidro-3-/4-/4-(4-metoxi-fenil)-1 -piperazinil/fenil/-2H-imidazol-2-ont (7. köztitermék) kapjuk.
5. példa
a) 10 tömegrész, a 4267179 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 17. példájában ismertetett /4-/4-(4-metoxi-fenil)-1 -piperazinil/-fenil/-karbaminsav-fenil-észter-monohidroklorid, 3 tömegrész 2,2dietoxi-etil-amin és 100 tömegrész 1,4-dioxán keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 6 órán át keveijük, majd lehűtjük és a kivált csapadékot kiszűrjük. A csapadékot ezután 1,4-dioxánnal mossuk, majd szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként triklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 1,4-dioxánból kristályosítjuk. így 3,9 tömegrész mennyiségben a 225 °C olvadáspont N(2,2-dimetoxi-etil)-N ’-/4-/4-(4-metoxi-fenil)-1 -piperazinil/-fenil/-karbamidot (8. köztitermék) kapjuk.
b) 70 tömegrész 8. köztitermék, 84 tömegrész sósav, 300 tömegrész víz és 280 tömegrész metanol keverékét 80 °C-on fél órán át keveijük, majd lehűtjük, és a reakcióelegyet kristályosodni hagyjuk. A kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 24,5 tömegrész (37%) mennyiségben a 256,2 °C olvadáspontú
1,3-dihidro-1 -/4-/4-(4-metoxi-fenil)-1 -piperazinil/-fenil/-2H-imidazol-2-on-monohidroklorid-monohidrátot kapjuk (9. köztitermék).
c) Keverés közben 12 tömegrész 9. köztitermék, 6,75 tömegrész 1-bróm-propán és 250 tömegrész dimetil-szulfoxid keverékéhez hozzáadunk 3 tömegrész 50 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 2 órán át keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a kivált csapadékot kiszűijük, és szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként triklór-metánt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 1-butanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 7,2 tömegrész (61%) mennyiségben a 214,1 °C olvadáspontú 1,3-dihidro-1/4-/4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil/-fenil/-3-propil2H-imidazol-2-ont (10. köztitermék) kapjuk.
Hasonló módon a 9. köztitermék a 184,0 °C olvadáspontú 1,3-dihidro-1 -/4-/4-(4-metoxi-fenil)-1 -piperazinil/-fenil/-3-(l-metil-propil)-2H-imidazol-2-onná (11. közti termék) alakítható.
6. példa
a) Keverés közben 25,0 tömegrész 2,2,2-trifluoretanol 175 tömegrész trietil-aminnal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 62,2 tömegrész 2-naftalinszulfonil-kloridot, majd 1,5 tömegrész N,N-dimetil-4piridin-amin és 25 tömegrész etil-acetát elegyét. Szobahőmérsékleten 1 éjszakán át végzett keverést követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben keveijük. A kivált csapadékot kiszűijük, majd diklór-metánban feloldjuk. Az így kapott oldatot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot petroléterrel alaposan eldörzsöljük, majd 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, így 65,3 tömegrész (89%) mennyiségben a 72,7 °C olvadáspontú 2,2,2-trifluor-etil-2-naftalin-szulfonátot (12. köztitermék) kapjuk.
b) 17,5 tömegrész 9. köztitermék, 16,1 tömegrész 12. köztitermék, 10,6 tömegrész nátrium-karbonát, 261 tömegrész l,3-dimetil-2-imidazolidinon és 130,5 tömegrész metil-benzol keverékét vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 órán át forraljuk keverés közben. Lehűtése után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd kis mennyiségű petroléter és 4(2 tömegrész ecetsav adagolása után a terméket kikristályosítjuk. Elkülönítése után szárítjuk, majd szilikagélen oszlopkroma6
HU 215 602 Β tográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklórmetán és metanol 99,5:0,5 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 4-metil-2pentanonból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 9,0 tömegrész (41,6%) mennyiségben a 224,1 °C olvadáspontú l,3-dihidro-l-/4-/4-(4-metoxifenil)-1 -piperazinil/-fenil/-3-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-imidazol-2-ont (13. közti termék) kapjuk.
7. példa
Keverés és jeges fürdővel végzett hűtés közben 200 ml 1 mólos, diklór-metánnal készült bór-tribromidoldathoz cseppenként hozzáadjuk 14,6 tömegrész 1,3dihidro-1 -/4-/4-(4-metoxi-fenil)-1 -piperazinil/-fenil/-3metil-2H-imidazol-2-on 665 tömegrész diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 napon át keverjük, és ezután 200 tömegrész víz, 158 tömegrész metanol és 180 tömegrész ammónium-hidroxid elegyébe öntjük. 1 órán át tartó keverést követően a kivált csapadékot kiszűrjük, diklór-metánnal és vízzel mossuk és szárítjuk. (így a termék első frakcióját kapjuk.) A szűrletből a szerves fázist elkülönítjük és bepároljuk, majd a maradékot diklór-metánnal eldörzsöljük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. (így a második frakciót kapjuk.) A két frakciót egyesítjük, majd N,N-dimetil-formamidból kristályosítjuk. így 9,6 tömegrész (68,5%) mennyiségben a 283,1 °C olvadáspontú 1,3-dihidro-l/4-/4-(4-hidroxi-fenil)-1 -piperazinil/-fenil/-3-metil-2Himidazol-2-ont (14. köztitermék) kapjuk.
Ugyanilyen módon állíthatók elő az 1. táblázatban felsorolt XXV általános képletű köztitermékek is.
1. táblázat
Köztitermek száma R2 Olvadáspont (°C)
14. -CHj 283,1
15. -C2H5 241,2
16. -n-C3H7 246,1
17. -ízo-CjH7 249,5
18. -n-C4H9 195,0
19. -CH(CH3)C2H5 219,6
20. -CH2CH(CHj)2 224,5
21. -CH(CH3)CjH7 184,9
22. -CH(C2Hs)2 219,5
23. -CH(CHj)CH(CHj)2 238,2
24. ciklopentál 230,8
25. ciklohexil 261,8
26. -ch2cf3 227,7
8. példa
52,8 tömegrész 2,2,3,3-tetrafluor-l-propanol, 117,8 tömegrész 2-naftalin-szulfonil-klorid, 294 tömegrész piridin és 2,0 tömegrész N,N-dimetil-4-piridin-amid keverékét szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és állni hagyjuk kristályosodás céljából. A kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és 2-propanolból átkristályosítjuk. így 98,2 tömegrész (76,2%) mennyiségben a 89,6 °C olvadáspontú
2,2,3,3-tetrafluor-propil-2-naftalin-szulfonátot (27. köztitermék) kapjuk.
9. példa
a) Jeges fürdőben végzett hűtés közben 41,7 tömegrész 2-naftalin-szulfonil-klorid 174 tömegrész metil-benzollal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 20,0 tömegrész l,l-trifluor-2-propanolt, majd 1 órán át tartó keverést követően jeges hűtés közben cseppenként beadagoljuk 9,6 tömegrész 50 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió és kis mennyiségű metil-benzol keverékét. Ezt követően a reakcióelegyet víz cseppenkénti adagolása útján hígítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 53,2 tömegrész (99,9%) mennyiségben (2,2,2-trifluor-l-metil-etil)2-naftalin-szulfonátot (28. köztitermék) kapunk.
b) 17,5 tömegrész, a 4267179 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 17. példájából ismert 2,4-dihidro-4-/4-(4-metoxi-fenil)-1 -piperazinilfenil/-3H-l,2-4-triazol-3-on, 22,0 tömegrész 28. köztitermék, 5,0 tömegrész lítium-karbonát, 10,0 tömegrész nátrium-karbonát, 261 tömegrész 1,3-dimetil-2-imidazolidinon és 130,5 tömegrész metil-benzol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 4 napon át keverjük. Lehűtése után a reakcióelegyet 1500 tömegrész vízzel hígítjuk, majd 218 tömegrész diizopropil-étert adunk hozzá. A kikristályosodott terméket kiszűrjük, majd diklór-metánban feloldjuk. Az így kapott oldatot szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Ekkor a termék első frakcióját kapjuk. A termék kiszűrésekor kapott anyalúgot diizopropil-éter és metil-benzol 1:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a termék második frakcióját kapjuk. Az egyesített frakciókat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként triklór-metánt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. így 6 tömegrész (26,8%) mennyiségben a 198,7 °C olvadáspontú 2,4-dihidro-4-/4-/4-(4-metoxifenil)-1 -piperazinil/-fenil/-2-(2,2,2-trifluor-1 -metiletil)-3H-l,2,4-triazol-3-ont (29. köztitermék) kapjuk.
c) 11,5 tömegrész 29. köztitermék, 522 tömegrész 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat és 3,0 tömegrész nátrium-szulfrt keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1 éjszakán át keverjük, majd lehűtjük. 1000 tömegrész vízzel végzett hígítást követően a reakcióelegyet ammóniával semlegesítjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, szárítjuk, és szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Eluálószerként triklór-metán, etil-acetát, hexán és metanol 498,5:300:200:1,5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 1-butanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 8,4 tömegrész (74,5%) mennyiségben a 230,4 °C olva7
HU 215 602 Β dáspontú 2,4-dihidro-4-/4-/4-(4-hidroxi-fenil)-1 -piperazinil/-fenil/-2-(2,2,2-trifluor-l-metil-etil)-3H-l,2,4-triazol-3-ont (30. köztitermék) kapjuk.
Hasonló módon a 27. köztitermék a 214,7 °C olvadáspontú 2,4-dihidro-4-/4-/4-(4-hidroxi-fenil)-1 -piperazinil/-fenil/-2-(2,2,3,3-tetrafluor-propil)-3H-l,2,4-triazol-3-onná (31. köztitermék) alakítható.
B. Végtermékek előállítása
10. példa
4,2 tömegrész, a 331 232 számú európai szabadalmi leírás 15. példájában ismertetett módon előállított 2,4dihidro-4-/4-/4-(4-hidroxi-fenil)-1 -piperazinil/-fenil/-2(2,2,2-trifluor-etil)-3H-l,2,4-triazol-3-on, 6,4 tömegrész, a 4791 111 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 2. példájában ismertetett módon előállítható cisz-//2-(2,4-difluor-fenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol1 -il-metil)-1,3 -dioxolán-4-il/-metil/-2-naftalin-szulfonát, 1,0 tömegrész nátrium-hidroxid és 135 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid keverékét nitrogéngáz-atmoszférában 50 °C-on keverjük. Víz és 1,6 tömegrész ecetsav adagolása után a kivált csapadékot kiszűrjük, majd triklór-metánnal felvesszük. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként triklór-metán és metanol 98,5:1,5 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. így 4,3 tömegrész (62%) mennyiségben a 177,6 °C olvadáspontú cisz-4-/4-/4-//2-(2,4-difluor-fenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il/-metoxi/-fenil/-1 -piperazinil/-fenil/-2,4-dihidro-2-(2,2,2-trifluor-etil)-3H-l,2,4triazol-3-ont (2. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon eljárva ekvivalens mennyiségű 2ciklopentil-2,4-dihidro-4-/4-/4-(4-hidroxi-fenil)-1 -piperazinil/-fenil/-3H-l,2,4-triazol-3-onból (előállítható a 331232 számú európai szabadalmi leírás 14. példájában ismertetett módon) a 218,8 °C olvadáspontú cisz-2ciklopentil-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluor-fenil)-2-( 1H5 1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il/-metoxi/-fenil/-l-piperazinil/-fenil/-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol3-on (1. vegyület) állítható elő.
11. példa
5 tömegrész, a 4791 111 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 3. példájában ismertetett módon előállítható cisz-/4-/4-//2-(2,4-difluor-feníl)-2(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il/-metoxi/fenil/-1 -piperazinil/-fenil/-karbaminsav-fenil-észter,
1,8 tömegrész N-(2,2-dimetoxi-etil)-2-butil-amin, 1 tömegrész N,N-dimetil-4-piridin-amin és 100 tömegrész
1,4-dioxán keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1 éjszakán át keveijük, majd bepároljuk, és a maradékot 120 tömegrész hangyasav20 bán 60 °C-on 2 órán át keverjük. Bepárlás után a maradékot feloldjuk diklór-metánben, majd vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal semlegesítést végzünk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkroma25 tográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként triklórmetán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakcióból az eluálószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 4-metil2-pentanonból kétszer átkristályosítjuk. így 2,8 tömeg30 rész (55,5%) mennyiségben a 159,0 °C olvadáspontú cisz-1 -/4-/4-/4-//2-(2,4-difluor-fenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il/-metoxi/-fenil/-1 -piperazinil/-fenil/- 1,3-dihidro-3-( 1 -metil-propil)-2H-imidazol-2-ont (3. vegyület) kapjuk.
A 2. táblázatban felsorolt összes további Γ általános képletű vegyület a 10. példában ismertetett eljárással állítható elő.
2. táblázat
Γ általános képletű vegyületek
Vegyület sorszáma Q R1 vagy R2 Fizikai adatok
1. =N- R1 :ciklopentil 218,8 °C
2. =N- 1 R':CH2CF3 177,6 °C
3. =N- í R2: CH(CH3)C2H5 159,0°C
4. =C(H)- 1 R2:CH(CH3)C2H5 169,1 °C
5. =N- 1 R2:CH3 229,2 °C
6. =C(H)- 1 R2:CH3 251,1 °C
7. =N- 1 R2:CH2CF3 197,6 °C
8. =N- 1 R2:C2H5 222,1 °C
HU 215 602 Β
2. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma Q R1 vagy R2 Fizikai adatok
9. =C(H)- 1 R2:C2H5 243,4 °C
10. =N- R2:CH(CH3)2 204,5 °C
11. =C(H)- 1 R2:CH(CH3)2 200,5 °C
12. =N- 1 R2:C3H7 188,9 °C
13. =C(H)- 1 R2:C3H7 202,3 °C
14. =N- 1 R2:C4H9 165,9 °C
15. =C(H)- 1 R2:C4H9 172,1 °C
16. =N- 1 R2:CH2CH(CH3)2 173,7 °C
17. =C(H)- 1 R2: CH2CH(CH3)2 231,7 °C
18. =N- 1 R>:CH2CF3 183,9 °C [a]jj = -9,32o+ (—)-(2S, cisz)
19. =N- 1 R':CH2CF3 183,3 °C [ct]2D°= + 10,03o+ (+)-(2R, cisz)
20. =N- R2: ciklohexil 180,7 °C
21. =C(H)- R2: ciklohexil 189,5 °C
22. =C(H)- 1 R!:CH2CF3 178,6 °C
23. =N- 1 R*:CHCH3CF3 187,7 °C
24. =N- R2:ciklopentil 180,1 °C
25. =C(H)- R2: ciklopentil 202,8 °C
26. =N- 1 R2:CH(CH3)C(CH3)2 154,0 °C
27. =C(H)- 1 R2:CH(CH3)C(CH3)2 185,1 °C
28. =N- 1 R':CH2-CF2-CHF2 184,5 °C
29. =N- 1 R2:CH(C2H5)2 150,1 °C
30. =C(H)- 1 R2:CH(C2H5)2 152,6 °C
31. =N- 1 R2:CH(CH3)-n-C3H7 160,2 °C
32. =C(H)- 1 R2:CH(CH3)-n-C3H7 141,9 °C
HU 215 602 Β
2. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma Q R1vagy R2 Fizikai adatok
33. =N- 1 R':CH2CH2F
34. =N- 1 R':CH(CH3)CH2F
35. =N- 1 R':CH(CH2F)2
36. =N- 1 R':CH(CH3)C2F5
+ : koncentráció: 1 % diklór-metánban
Farmakológiai példák
A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletü vegyületek gombaölő hatását a következő kísérletekben kapott eredményekkel bizonyítjuk. 20
12. példa
a) Patkányoknál vaginális candidosis topikális és orális kezelése:
Kísérleti állatként 100 g körüli testtömegű nőstény 25 Wistar-patkányokat használunk. A patkányokat petefészek-eltávolításnak és méheltávolításnak vetjük alá, majd három héten át tartó gyógyulást követően 100 mg ösztradiol-undecilát szézámolajjal készült oldatát adjuk be szubkután egy héten egyszer három egymást követő 30 héten át. Az így kiváltott pszeudo ösztruszt a vaginális kenetek mikroszkopikus vizsgálata útján figyeljük meg.
A patkányoknak élelem és víz tetszés szerint áll rendelkezésre. A patkányokat intravaginálisan megfertőzzük 8.105 Candida albicans sejttel, mely törzset 48 órán át 35 37 °C-on Sabouraud-féle táptalajon tenyésztettük, és ezután fiziológiás konyhasóoldattal a tenyészetet hígítottuk. A fertőzés napja a sebészeti beavatkozás utáni 25. nap és 32. nap között változott, a kiváltott pszeudo ösztrusz tüneteinek megjelenésétől függően. A vizsgá- 40 landó hatóanyagokat topikálisan alkalmazzuk 0,2 ml,
200 molekulatömegű polietilén-glikolban oldva naponta kétszer, vagy ugyanebben az oldószerben oldva orálisan naponta egyszer három egymást követő napon át, a fertőzés utáni 3. naptól számítva. Mindegyik kísérletnél vannak placebóval kezelt kontrollok is. Az eredményeket úgy értékeljük ki, hogy a fertőzés után jó néhány napon át steril kenettamponokkal vaginális keneteket veszünk. A kenettamponokat petri-csészékben Sabouraud-féle táptalajba helyezzük, majd 48 órán át 37 °Con inkubáljuk. A kísérlet végén az állatok negatívak, azaz nem észlelhető a Candida albicans növekedése, ami nyilvánvalóan a hatóanyaggal végzett kezelésnek köszönhető, minthogy a placebóval kezelt kontrollok mindig pozitívak. A 3. táblázatban megadjuk a legalacsonyabb hatásos orális dózist (LED) mg/testtömegkg egységekben, illetve azt a legalacsonyabb, százalékosan megadott topikális koncentrációt (LÉC), amely még hatásos a hatóanyag topikális alkalmazása után legfeljebb 7 napon át.
3. táblázat
Vegyület száma Vaginális Candidosis
LED (mg/kg) orális LÉC (%) topikális
1. 2,5 0,063
2. 0,63 0,016
3. 2,5 0,125
5. 2,5 <0,125
6. 2,5 <0,031
8. 2,5 0,125
9. 1,25 <0,125
10. 2,5 0,125
12. 1,25 <0,125
14. 1,25 <0,125
16. 2,5 <0,125
b) Tengerimalacoknál microsporosis topikális és orális kezelése:
Kifejlett albínó tengerimalacokat előkészítünk a kísérlethez úgy, hogy hátukat átlyukasztjuk, és a megsérült bőrt megfertőzzük úgy, hogy öt 3 cm hosszú keresztvágást hajtunk végre Microsporum canis RV 14314 törzzsel. Az állatokat külön-külön tartjuk drótból font ketrecekben. Táplálék és víz tetszés szerint áll rendelkezésükre. A vizsgálandó vegyületeket naponta egyszer topikálisan alkalmazzuk az infekció utáni harmadik napon megkezdve a kezelést és 14 napon át folytatva. Az orális kezelés a fertőzés napján kezdődik, és 14 egymást követő napon át tart. Mindegyik kezelésnél placebóval kezelt kontrollokat is alkalmazunk.
A fertőzés utáni huszonegyedik napon az állatokat megvizsgáljuk úgy, hogy a bőrt mikroszkopikus vizsgálatnak vetjük alá, illetve Sabouraud-féle agar-agaron (amely alkalmas bakteriális hatású antibiotikumokat tartalmaz a szennyező gombafélék eliminálása céljából) tenyésztéseket végzünk.
A 4. táblázatban a kísérleti vegyületek legalacsonyabb hatásos orális dózisát (LED) adjuk meg mg/test10
HU 215 602 Β tömegkg dimenzióban, illetve legalacsonyabb hatásos topikális koncentrációját (LÉC) adjuk meg százalékban, ezekben az esetekben a legalacsonyabb hatásos dózis azt a dózist jelöli, amelynél már sérülések nem észlelhetők és nincs növekedés a tenyészetekben.
4. táblázat
Vegyület száma Microsporum canis
LED (mg/kg) orális LÉC (%) topikális
1. 1,25 0,063
2. 1,25 0,063
3. 1,25 0,063
13. példa
Az 1., 2. és 3. vegyületekkel, valamint az ismert A képletű itraconazole-lal és B képletű saperconazolelal (ezek a vegyületek igen közeli szerkezeti analógok és a 187 744 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő) összehasonlító hatástani vizsgálatokat végzünk az alábbiak szerint (mindegyik vegyület cisz-konfigurációjú):
A) vizsgálat', patkányoknál vaginális candidosis topikális és orális kezelése a 12. példa a) bekezdésében ismertetett módon
B) vizsgálat: tengerimalacoknál microsporosis topikális és orális kezelése a 12. példa b) bekezdésében is10 mertetett módon
C) vizsgálat: tengerimalacoknál Candida albicans által okozott fertőzés bőrön való kezelése Van Cutsem, J. és Thienpont, D. által a Sabouraudia, 9, 17-20 (1971) szakirodalmi helyen ismertetett módon
D) vizsgálat: tengerimalacoknál szisztémikus candidosis orális kezelése Van Cutsem, J. és munkatársai által a Sabouraudia J. Med. Vet. Myc., 23, 189-198 (1985) szakirodalmi helyen ismertetett módon.
Az alábbi táblázatban megadjuk a legkisebb hatásos orális dózist (LED; mg/testtömegkg) és a legkisebb hatásos topikális koncentrációt (LÉC; %):
Vegyület A) vizsgálat B) vizsgálat C) vizsgálat D) vizsgálat
orális LED (mg/kg) topikális LÉC (%) orális LED (mg/kg) topikális LÉC (%) orális LED (mg'kg) topikális LÉC (%) orális LED (mg/kg)
1. 2,5 0,063 1,25 0,063 1,25 0,25 0,31
2. 2,5 0,063 1,25 0,25 1,25 0,125 0,63
3. 2,5 0,125 1,25 0,125 2,5 0,5 0,63
A) képletű vegyület 2,5 0,125 2,5 0,125 2,5 0,125 1,25
B) képletű vegyület 2,5 0,125 1,25 0,125 2,5 0,5 1,25
Készítményelőállítási példák
14. példa — Orális cseppek
500 tömegrész hatóanyagot feloldunk 0,5 liter 2-hidroxi-propionsav és 1,5 liter poli(etilén-glikol) elegyében 60-80 °C-on, majd 30-40 °C-ra lehűtése után az oldathoz 35 liter poli(etilén-glikol)-t adunk, és az így kapott elegyet alaposan megkeverjük. Ezután hozzáadjuk 1750 tömegrész szacharin-nátriumsó 2,5 liter tisztított vízzel készült oldatát, majd keverés közben 2,5 liter kakaóízt és poli(etilén-glikol)-t az 50 liter végtérfogathoz szükséges mennyiségben. Az így kapott, orális cseppként használatos oldat 1 ml-ben 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
A kapott oldatot alkalmas tárolóedényekbe töltjük.
15. példa - Orális oldat liter forrásban lévő tisztított vízben feloldunk 9 tömegrész 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és 1 tömegrész 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert, majd az így kapott oldat 3 liternyi részében először 10 g 2,3-dihidroxibután-dikarbonsavat, majd 20 hatóanyagot oldunk. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk az előző oldat megmaradt részét, majd ehhez az elegyhez 12 liter 1,2,3-propán- 60 trióit és 3 liter 70 tömeg%-os szorbit-oldatot adunk. 0,5 liter vízben feloldunk 40 tömegrész szacharin-nátri40 umsót, majd az oldathoz 2 ml málna- és 2 ml egresesszenciát adunk. Az ekkor kapott oldatot hozzáadjuk az előzőekben említett elegyhez, végül vízzel a 20 liter végtérfogatot beállítjuk. így teáskanálnyi mennyiségben (5 ml) 5 mg hatóanyagot tartalmazó orális oldatot 45 kapunk. A kapott oldatot alkalmas tárolóedényekbe töltjük.
16. példa - Kapszula tömegrész hatóanyagot, 6 tömegrész nátrium50 lauril-szulfátot, 56 tömegrész keményítőt, 56 tömegrész laktózt, 0,8 tömegrész kolloid szilícium-dioxidot és 1,2 tömegrész magnézium-sztearátot alaposan összekeverünk, majd a kapott keveréket 1000 megfelelő keménységű zselatinkapszulába töltjük. így kapszulánként 55 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kapunk.
17. példa - Bevonatos tabletták
Tablettamag előállítása:
100 tömegrész hatóanyag, 570 tömegrész laktóz és 200 tömegrész keményítő keverékét jól homogenizál11
HU 215 602 Β juk, majd 5 tömegrész nátrium-dodecil-szulfát és 10 tömegrész poli(vinil-pirrolidon) (Kollidon-K 90) közel 200 ml vízzel készült oldatával megnedvesítjük a keveréket. A nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk és ismét szitáljuk. Ezután hozzáadunk 100 tömegrész mikrokristályos cellulózt (Avicel) és 15 tömegrész hidrogénezett növényi olajat (Sterotex). Az egészet alaposan homogenizáljuk, majd tablettává sajtoljuk, 10-10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat kapva 10000-es számban.
Bevonat:
tömegrész metil-cellulóz (Methocel 60 HG) 75 ml denaturált szesszel készült oldatához hozzáadjuk 5 tömegrész etil-cellulóz (Ethocel 22 cps) 150 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propán-triolt. 10 tömegrész poli(etilén-glikol)-t megömlesztünk és feloldunk 75 ml diklór-metánban. Az így kapott oldatot hozzáadjuk az előbbi oldathoz, majd a kapott elegyhez 2,5 tömegrész magnézium-oktadekanoátot, 5 tömegrész poli(vinilpirrolidon)-t és 30 ml tömény színezékszuszpenziót (Opaspray K-1-2109) adunk. Az egészet alaposan homogenizáljuk, majd a tablettamagokat ezzel az eleggyel bevonat kialakítására alkalmas berendezésben bevonjuk.
18. példa - Injektálható oldat
0,5 liter, forrásban tartott, injektálásra alkalmas vízben feloldunk 1,8 tömegrész 4-hidroxi-benzoesavmetilésztert és 0,2 tömegrész 4-hidroxi-benzoesavpropilésztert, majd közel 50 °C-ra történő visszahűtés után keverés közben 4 tömegrész tejsavat, 0,05 tömegrész propilén-glikolt és 4 tömegrész hatóanyagot adagolunk.
Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, majd térfogatát 1 literre kiegészítjük injektálásra alkalmas vízzel. így ml-enként 0,004 tömegrész hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk. Az oldatot az Amerikai Egyesült Államok hivatalos gyógyszerkönyvének 17. kötete 811. oldalán ismertetett módon szűréssel sterilizáljuk, majd steril tárolóedényekbe töltjük.
19. példa - Kúpok tömegrész hatóanyagot feloldunk 3 tömegrész 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsav 25 ml 400-as molekulasúlyú poli(etilén-glikol)-lal készült oldatában. Összeolvasztunk 12 tömegrész Span márkanevű felületaktív anyagot és 300 tömegrész szükséges mennyiségben vett trigliceridet (Witepsol 555), majd az így kapott keverékhez hozzákeverjük az előző oldatot. Az ekkor kapott elegyet 37-38 °C hőmérsékleten öntőformákba töltjük, 100 darab olyan kúpot kapva, amelyek 30 mg hatóanyagot tartalmaznak.
20. példa - Injektálható oldat tömegrész hatóanyagot és 12 tömegrész benzilalkoholt jól összekeverünk, majd szezámolajat adagolunk 1 liter végtérfogathoz szükséges mennyiségben, így 60 mg/ml hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk, melyet szűrünk és steril tárolóedényekbe töltünk.
21. példa - 2%-os krém mg sztearil-alkoholt, 20 mg cetil-alkoholt, 20 mg szorbitán-monosztearátot és 10 mg izopropil-mirisztátot bemérünk kettős falú köpennyel ellátott reakcióedénybe, majd melegítést végzünk addig, míg a keverék tökéletesen megolvad. Ezt a keveréket azután hozzáadjuk tisztított víz, 200 mg propilén-glikol és 15 mg poliszorbát 60 külön elkészített keverékéhez 75-75 °C hőmérsékleten, folyadékok homogenizálására alkalmas berendezésben. Az így kapott emulziót ezután 25 °C-ra lehűlni hagyjuk folyamatos keverés közben. Ezt követően az emulzióhoz ugyancsak folyamatos keverés közben hozzáadjuk 20 mg I általános képletű hatóanyag, 1 mg poliszorbát 80, 637 mg tisztított víz és 2 mg vízmentes nátrium-szulfit tisztított vízzel készült oldatának elegyét. A krémet végül homogenizáljuk és alkalmas tubusokba töltjük.

Claims (6)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és sztereokémiái izomer formáik előállítására - az (I) általános képletben
Q jelentése nitrogénatom vagy -CH-csoport,
Y jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban R1 jelentése 5-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, vagy mono-, di-, tri-, tetra- vagy pentahalogén-(l-4 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport és R2 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-csoport, 5-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport vagy mono-, di-, tri-, tetravagy pentahalogén-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport -, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (III) általános képletű fenol-származékot - a képletben Y jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (II) általános képletű alkilezőszerrel - a képletben D jelenléte itt és a továbbiakban (XXIV) képletű csoport, míg W jelentése reakcióképes kilépőcsoport - O-alkilezünk közömbös oldószerben bázis jelenlétében vagy
b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (I-b) általános képletű vegyületek - a képletben D jelentése az itt megadott és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (XXII) általános képletű vegyületet - a képletben D és R1 jelentése a korábban megadott - valamely (XXIII) általános képletű reagenssel - a képletben L1 és L2 jelentése reakcióképes kilépőcsoport — ciklizálásnak vetünk alá közömbös oldószerben sav jelenlétében, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savval sóvá alakítjuk vagy egy ilyen sóból a szabad bázisos formát lúgos kezeléssel felszabadítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél Q jelentése nitrogénatom és a dioxolángyűrűhöz kapcsolódó szubsztituensek cisz-konfigurációjúak, azzal jellemez12
HU 215 602 Β ve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél R1 és R2 mono-, di-, tri-, tetra- vagy pentafluor-(l-4 szénatomot tartalmazój-alkil-, ciklohexil- vagy ciklopentil-csoportot jelent vagy R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél R1 és R2 jelentése 2,2,2-trifluor-etil-, 2,2,3,3-tetrafluor-propilvagy ciklopentil-csoport, vagy R2 jelentése propil-, 1metil-propil-, 2-metil-propil- vagy butilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső cisz-2-ciklopentil-4-/4-/4-/4-//2-(2,4difluor-fenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il/-metoxi/-fenil/-l-piperazinil/-fenil/-2,4-dihidro-3H-l ,2,4-triazol-3-on; cisz-4-/4-/4-/4-//2-(2,4difluor-fenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il/-metoxi/-fenil/-l-piperazinil/-fenil/-2,4-dihidro-2-(2,2,2-trifluor-etil)-3H-l,2,4-triazol-3-on; és cisz1- /4-/4-/4-//2-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-l, 2,4-triazol-lil-metil)-1,3-dioxolán-4-il/-metoxi/-fenil/-1 -piperazinil/-fen i 1/-1,3 -dihidro-3-( 1 -metil-propil)-2H-imidazol2- on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - az (I) általános képletben Q jelentése nitrogénatom vagy -CH-csoport,
Y jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban R1 jelentése 5-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, vagy mono-, di-, tri-, tetra- vagy pentahalogén-(l-4 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport és R2 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-csoport, 5-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport vagy mono-, di-, tri-, tetravagy pentahalogén-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját vagy sztereokémiái izomer formáját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU903767A 1989-06-09 1990-06-08 Eljárás 4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1H-azolil-metil)-1,3-dioxolán-4-il/-metoxi/-fenil/-1-piperazinil/-fenil/-triazolon- származékok és -imidazolon-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására HU215602B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36379589A 1989-06-09 1989-06-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU903767D0 HU903767D0 (en) 1990-11-28
HUT58325A HUT58325A (en) 1992-02-28
HU215602B true HU215602B (hu) 1999-01-28

Family

ID=23431765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU903767A HU215602B (hu) 1989-06-09 1990-06-08 Eljárás 4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1H-azolil-metil)-1,3-dioxolán-4-il/-metoxi/-fenil/-1-piperazinil/-fenil/-triazolon- származékok és -imidazolon-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0402989B1 (hu)
JP (1) JP2988689B2 (hu)
KR (1) KR0163034B1 (hu)
CN (1) CN1025193C (hu)
AT (1) ATE136305T1 (hu)
AU (1) AU624515B2 (hu)
CA (1) CA2018442C (hu)
DE (1) DE69026311T2 (hu)
DK (1) DK0402989T3 (hu)
ES (1) ES2087886T3 (hu)
FI (1) FI96031C (hu)
GR (1) GR3019686T3 (hu)
HU (1) HU215602B (hu)
IE (1) IE71196B1 (hu)
IL (1) IL94660A (hu)
NO (1) NO175477C (hu)
NZ (1) NZ233502A (hu)
PT (1) PT94320B (hu)
RU (1) RU2056421C1 (hu)
ZA (1) ZA904458B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL103558A0 (en) * 1991-10-30 1993-03-15 Schering Corp Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals
SK94393A3 (en) * 1992-09-11 1994-08-10 Thomae Gmbh Dr K Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those
US5464610A (en) * 1992-10-15 1995-11-07 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Method for treating onychomycosis
US5486625A (en) * 1994-07-08 1996-01-23 Schering Corporation Process for the preparation of chiral intermediates useful for the synthesis of antifungal agents
TW593312B (en) * 1997-07-11 2004-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals
KR100342383B1 (ko) * 1999-06-17 2002-12-06 한국화학연구원 이소옥사졸리딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 살균제 조성물
EP2112228A1 (en) * 1999-07-28 2009-10-28 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Method for detecting pathogenic microorganism and antimicrobial agent, method for evaluating effect of antimicrobial agent, and antimicrobial agent
CN1706834B (zh) * 2004-06-11 2010-04-28 横店集团成都分子实验室有限公司 具抗真菌活性的三唑醇类新衍生物及制备方法和医药用途
CN102234267A (zh) * 2010-04-21 2011-11-09 中国科学院上海药物研究所 新型三氮唑类抗真菌化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN106146480B (zh) * 2016-07-18 2019-08-06 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种伊曲康唑的制备方法
CN107455342B (zh) * 2017-08-22 2020-03-10 沧州市农林科学院 三唑酮在提高资源昆虫成活率和/或体重中的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
NZ223799A (en) * 1987-03-25 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions

Also Published As

Publication number Publication date
RU2056421C1 (ru) 1996-03-20
EP0402989A2 (en) 1990-12-19
EP0402989B1 (en) 1996-04-03
FI902882A0 (fi) 1990-06-08
EP0402989A3 (en) 1992-01-02
FI96031B (fi) 1996-01-15
GR3019686T3 (en) 1996-07-31
AU624515B2 (en) 1992-06-11
ES2087886T3 (es) 1996-08-01
HU903767D0 (en) 1990-11-28
KR0163034B1 (ko) 1998-12-01
AU5689490A (en) 1990-12-13
ZA904458B (en) 1992-02-26
NO175477B (no) 1994-07-11
FI96031C (fi) 1996-04-25
IE71196B1 (en) 1997-02-12
CA2018442A1 (en) 1990-12-09
HUT58325A (en) 1992-02-28
CN1047865A (zh) 1990-12-19
IE902072L (en) 1990-12-09
PT94320B (pt) 1996-12-31
NO902553L (no) 1990-12-10
CA2018442C (en) 2002-02-12
JPH03163077A (ja) 1991-07-15
PT94320A (pt) 1991-02-08
NZ233502A (en) 1991-11-26
JP2988689B2 (ja) 1999-12-13
NO902553D0 (no) 1990-06-08
CN1025193C (zh) 1994-06-29
KR910000714A (ko) 1991-01-30
DK0402989T3 (da) 1996-05-06
DE69026311D1 (de) 1996-05-09
IL94660A (en) 1995-07-31
IL94660A0 (en) 1991-04-15
DE69026311T2 (de) 1996-09-05
NO175477C (no) 1994-10-19
ATE136305T1 (de) 1996-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4916134A (en) 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones
EP0006712B1 (en) Heterocyclic derivatives of (4-aryloxymethyl-1.3-dioxolan-2-yl) methyl-1h-imidazoles and -1h-1.2.4-triazoles, their preparation and the derivatives for use as fungicides and bactericides
JP2574656B2 (ja) 置換（４−フエニル−１−ピペラジニル）フエノール誘導体及びその製造方法
US4791111A (en) [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
AU600107B2 (en) 4-(4-(4-((2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1h-azolylmethyl)-1,3- dioxolan-4-yl)methoxy)phenyl)-1-piperazinyl)phenyl) triazolones
IE56939B1 (en) ((4-(4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl)-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
HU177458B (en) Process for preparing new 1-/1,3-dioxolan-2-yl-methyl/-1h-imidazole derivatives
HU215602B (hu) Eljárás 4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1H-azolil-metil)-1,3-dioxolán-4-il/-metoxi/-fenil/-1-piperazinil/-fenil/-triazolon- származékok és -imidazolon-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
KR100593395B1 (ko) 광범위-스펙트럼 항진균제로서의 수용성 아졸
US5075309A (en) Antifungal 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones and imidazolones
US4229460A (en) Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles having antifungal and antibacterial properties
KR810000676B1 (ko) 디옥소란의 헤테로 고리치환체 제조방법
KR820001889B1 (ko) (4-페닐피페라진-1-일-아릴옥시메틸-1, 3-디옥소란-2-일)-메틸-1h-이미다졸 및 1h-1, 2, 4-트리아졸의 새로운 헤테로싸이클 유도체의 제조방법
HU184845B (en) Process for producing 1-bracket-1,3-dioxol-2-nyl-methyl-bracket closed-1h-1,2,4-triazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee