KR810000676B1 - 디옥소란의 헤테로 고리치환체 제조방법 - Google Patents

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KR810000676B1
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triazole
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헤르에스 잔
자코부스 죠제프 백크스 레오
헥토르 모스트만스 조세프
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파울 에이. 제이. 잔센
잔센 파마슈티카 엔. 부이.
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디옥소란의 헤테로 고리치환체 제조방법
본 발명은 하기 일반식으로 표시되는 신규 1H-이미다졸과 1H-1,2,4-트리아졸 및 이들의 약학적 허용산 부가염과 입체 화학적 이성체의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
식중에서
Figure kpo00002
는 CH와 N으로부터 선택한 것이다.
Ar는 페닐과 치환된 페닐로부터 선택한 것인데 상기 치환된 페닐은 할로, 저급 알킬 및 저급 알킬옥시로부터 독립적으로 선택한 1-3개의 치환기를 갖는다.
라디칼 Y 는 하기로부터 선택한 것임.
(a)일반식
Figure kpo00003
의 1H -피롤-1-일 라디칼
(b)하기일반식의 -1H-피라졸-일 라디칼
Figure kpo00004
상기 식에서 R1은 수소 저급알킬, 저급 알킬티오 및 페닐로부터 선택한것이며 R2는 수소 저급알킬 및 페닐로부터 선택한 것임.
(c)하기 일반식의 -1H-이미다졸-1-일 라티칼
Figure kpo00005
상기 식중에서 R3는 수소, 저급 알킬, 페닐, 저급알킬티오, 저급알킬술피닐 및 저급알킬술포닐로부터 선택한 것이고 R4는 수소 저급알킬 및 페닐로부터 선택한 것이며 R5는 수소와 페닐로 부터 선택한 것임.
(d)하기일반식 1H-1,2,4-트리아졸-1-일 라디칼
Figure kpo00006
상기식중에서 R6는 수소와 저급 알킬티오로부터 선택한것이고 R7은 수소, 저급 아킬 및 페닐로부터 선택한 것임 .
(e)하기 일반식의 4H-1,2,4-트리아졸-4-일라디칼
Figure kpo00007
상기식중에서 R8는 수소, 저급알킬, 저급알킬옥시, 저급알킬티오, 저급 알킬술피닐 및 저급알킬술포닐로부터 선택한 것이고 R9은 수소와 저급알킬로부터 선택한것임.
(f)하기 일반식의 2,3-디하이드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일 라디칼
Figure kpo00008
상기 식중에서 X는 O와 S로부터 선택한 것이고 R10과 R11은 수소와 저급알킬로부터 각각 독립적으로 선택한 것인 데 만일 상기 X가 S이면 R11은 수소임.
(g)하기 일반식의 1H-1,2,4-테트라졸-1-일 라디칼 및
Figure kpo00009
(h)하기일반식 4,5-디하이드로-5-티옥소-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일라칼
본 발명은 1977년 1월31일에 출원된 명세서 제764 265호의 연속 부분이다.
미국특허제 3,575,999호, 제 3,936,470호 및 벨지움 특허 제835,579호에 항진균 및 살균제의 성질을 가진 많은 1-(1,3-디옥소란-2-일 메틸)-1H-이미다졸 및 1H-1,2,4-트리아졸이 기술되였다. 본 발명의 화합물은 디옥소란 부분의 4-위치에 존재하는 복잡한 치환기의 성실에 의하여 상기 특허와 상이하다 .
식중 R11이 수소인 일반식 (f)의 라디칼과 일반식(h)의 라티칼은 호변 이성체적 엔올과 티엔올 형태가 존재하며 그러한 엔올과 티엔올 형태는 상기 구조에서 표시되지는 않았으나 일반식(1)의 범위내에 속한다. 본 명세서에 사용한 ＂저급 알킬＂이란 용어는 예컨대 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-티메틸에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실등과 같은 1-6탄소원자를 가진 직쇄나 분지쇄로 된 탄화수소기를 나타내며 ＂할로＂란 용어는 127이하의 원자량의 할로겐으로 예컨대 플로오로, 크로로, 브로모 및 요오드가 있다.
일반식(1)의 범위내에 있는 적당한 화합물들은
Figure kpo00010
가 CH이고 y치환기가 디옥소라닐 메톡시그룹에 대하여 파라인 벤젠핵의 위치에 위치한 것들이다. 특히 적당한 것은 Ar가 할로페닐이나 디할로페닐을 나타내는 화합물이고 가장 적당한 화합물을 2,4-디크로로페닐인 화합물이다.
화합물(1)과 제조에 사용된 시발 물질 및 중간체의 구조적 표시를 간단히 하기 위하여 Ar가 상술한 바와 같은 2-Ar-2-(1H-이미다졸-1-일메틸 또는 1H-1,2,4-티리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일 그룹은 이후부터 기호 D로서 나타낸다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
는 CH또는 N 임.
식중 Y가 상술한 바와 같으나 R11이 수소인 일반식(f)의 라디칼 및 일반식(h)의 라디칼 이외의 것인 Y를 Y1로 표시한 일반식 (1)의 화합물(1-a)는 일반식(II)의 적당한 반응성 에스테르를 일반식 (III)의 적당히 치환된 펜올과 반응 시킴에 의하여 제조한다.
Figure kpo00013
일반식(II)에서 W는 예컨대 할로, 메틸술포닐옥시, 4-메틸페닐술포닐옥시등과 같은 반응성 에스테르 잔유물의 의미를 갖는다. (II)와(III)의 반응은 반응성 에스테르로 0-알킬화를 실시하는 당해 분야에 공지된 조정하에 실시된다. 반응은 일반적으로 예컨대 N,N-디메틸포름아마이드, N,N-티메틸아세트아마이드, 헥사 메틸 포스포리크 트리아마이드, 디메틸술폭사이드, 4-메틸-2-펜타논등과 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등의 방향족 탄화수소 같은 다른 반응 불활성 용매와의 혼합물 같은 적당한 반응 불활성유기용매내에서 실시한다. 반응 속도를 증가시키기 위하여 예컨대 알카리 금속 수소화물이나 탄산화물 같은 적당한 염기를 반응 혼합물에 첨가하는 것이 좋다. 또한 치환된 펜올(III)을 통상방법으로 예컨대 (III)을 수소화 나트륨 수소화, 나트륨과 같은 금속염기와 반응 시킴에 의하여 먼저 이들의 금속염 특히 나트륨염으로 전환시킨후 금속염을 (II)와의 반응에 사용하는것이 좋다. 반응 속도를 증가시키기 위하여 다소 상승된 온도가 사용되며 가장 적당한 반응은 약 80°-130℃에서 실시된다.
Y가 식중에서 R4와 R5는 상술한 바와 같고 R3는 수소, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐이나 저급 알킬술포닐인 일반식(c) 또는 일반식(e) (f) 및 (h)를 가진 Y를 Y2로 표시한 일반식 (1)의 화합물(1-b)는 또한 A가 아미노그룹이나 이들의 유도체인 적당한 중간체(IV)로 환상시키고 필요에 따라 적당한 치환기를 수득한 헤테르싸이클 화합물에 도입함에 의하여 제조한다.
Figure kpo00014
환상화 단계내에 사용하는 환상화제의 성질 뿐만 아니라 일반식(IV) 내 A의 성질은 하술한 바와 같이 원하는 화합물(1-b)내 Y2의 의미에 따른다.
Y2가 식중에 R4와 R5는 상술한 의미이고 R3는 수소, 저급 알킬틸오, 저급 알킬술피닐이나 저급알킬술포닐로서 R3를 R3'로 표시된 일반식 (c)를 가진 일반식(1-b)의화합물(1-b-1)은 일반식(IV-a)의 적당한 이소티오시아네이트를 일반식(V)의 적당한 아미노에타논 또는 아미노 아세트알데하이드로 환상화시킨 다음 일반식(VI)의 수득한 1H-아미다졸-2-티올에 공지된 공정에 따라 적당한 치환기를 도입시킴에 의하여 유도한다.
Figure kpo00015
(VI)을 제조하기 위하여(IV-a)를(V)와 반응은 예컨대 알카리 또는 알카리토금속 탄산화물이나 중탄산화물 같은 적당한 염기의 존재하에 2-프로판올 등의 저급알칸올 같은 적당한 유기 용매내에서 반응물들을 함께 가열하면서 교반시킴에 의하여 실시한다. (VI)내에 원하는 R'3치환기의 도입은 다음과 같은 공지된 공정에 의하여 이루어질 수 있다.
R3'가 수소일때 화합물(1-b-1)은 (VI)을 통상방법 예컨대(VI)을 라네이 닉켈 또는 묽은 질산으로 처리하여 탈황함에 의하여 용이하게 수득한다. R3'가 저급 알킬티오 일때 화합물 (1-b-1)은 (VI)을 일반식(VII)의 적당한 반응성 에스테르 또는 디(저급알킬)술페이트로 표준 S-알킬화시켜 수득한다.
(저급 알킬)-W
상중에서 (VII)
W는 상기에서 정의한 것과 같음.
R3'가 저급알킬 술피닐이나 저급 알킬술포닐 그룹일 때 일반식(1-b-1)은 R3'가 저급 알킬티오인 해당하는 화합물을 적당한 산화제로 산화 반응시킴에 의하여 수득한다. 사용할 수 있는 적당한 산화제는 예컨대 과산화수소, 3-크로로벤젠 피옥소산 같은 임의로 치환된 벤젠 피옥소산, 과망간 카리등과 같은 과망간 염을 포함한다. 술폭사이드나 술폰으로의 산화의 정도는 시약의 비율에 의하여 결정되며 술폭사이드를 제조하고자 할때는 술파이드의 몰당 2당량의 산화제가 사용되며 술폰을 제조하기 위하여서는 적어도 4당량을 필요로한다.
과산화수소와 과망간카리로의 산화는 산성의 수용성 매채내에서 실시하는 반면 벤젠 피옥소산으로의 산화는 적당한 반응 불활성 유기 용매 예컨대 디크로로 3메탄 같은 할로겐화 탄화수소 내에서 실시한다.
Y2가 R11이 수소인 일반식(f)를 가질 때의 일반식(1-b)의 화합물 (1-b-2)는 R10이 상술한 바와 같은 일반식 (VIII)의 적당한 알칸이미드아마이드 또는 이들의 산부가 염을 환상화제로서 사용하여 X가 상술한 바와 같은 일반식 (IV-b)의 적당한 중간체로부터 유도된다.
Figure kpo00016
환상화 반응은 당해 분야에 공지된 방법에 따라 예컨대 1,1'-옥시비스(2-메톡시에탄)같은 비교적 높은 비등점을 가진 적당한 반응- 불활성 유기 용매의 존재하에 반응물을 함께 혼합 및 용융시킴에 의하여 실시한다.
Y2가 X는 0이고 R11는 저급알킬인 일반식(f)를 가질 때의 일반식(1-b)의 화합물 (1-b-4)는 0인 일반식(1-b-2)의 화합물(1-b-3)을 일반식(VII)의 적당한 반응성 에스테르로 N-알킬화 시킴에 의하여 제조한다.
Figure kpo00017
상기 N-알킬화는 통상의 방법 예컨대 알칼리 금속 하이드라이드나 탄산화물 같은 적당한 염기의 존재하에 디메틸술폭사이드 같은 적당한 유기 용매내에서 반응물들을 함께 약간 상승 온도에서 교반시킴에 의하여 실시한다.
Y2가 일반식(e)를 갖는 일반식(1-b)의 화합물 (1-b-2)는 X가 S이고 R10이 상술한 바와 같은 R9의 의미를 갖는 적당한 화합물 (1-b-2)에 R8를 도입함에 의하여 제조할수 있다. 상기 시발 화합물은 일반식 (1-b-5)로 표시된다.
Figure kpo00018
R8가 수소, 저급 알킬티오, 저급알킬술피닐이나 저급알킬술포닐인 일반식(1-b-6)의 화합물들은(VI)으로부터 출발하여 화합물(1-b-1)을 제조하는상술한 바와 유사한 공정을 사용하여 (1-b-5)로부터 유도된다. R8가 저급알킬옥시인 일반식 (1-b-6)의 화합물은 해당하는 저급알킬술포닐 치환된 화합물을 적당한 저급 알칸올과 반응 시켜 저급 알킬술포닐 그룹을 저급 알킬옥시 그룹으로 치환함에 의하여 유도된다. 반응은 예컨대 알카리나 알카리 토금속하이드라이드 같은 강한 금속 염기의 존재하에 디메틸술폭사이드 같은 비교적 극성인 유기용매내에서 약간 상승 온도하에 실시한다.
Y2가 일반식(g)의 라디칼인 일반식(1-b)의 화합물은 식초산 같은 적당한 산성 매체내에서 A가 아미노그룹인 일반식(IV)의 화합물(IV-c)를 아자이드 특히 쏘디움 아지이드 같은 알카리 금속 아자이드와 일반식(IX)의 적당한 1,1'-메티리딘트리스(옥시)트리스(저급알칸)과 가열하게 반응 시킴에 의하여 제조한다.
Figure kpo00019
Y2가 일반식(h)를 갖는 일반식(1-b)의 화합물은 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올등과 같은 저급알칸올 등의 적당한 유기 용매내에서 알카리의 존재하에 일반식 (IV-a)의 이소시아네이트를 적당한 아자이드 특히 쏘디움 아자이드와 반응 시킴에 의하여 수득한다.
Figure kpo00020
상기 환상화 반응은 반응물을 용해 시키기 위하여 물 또는 1,4-디옥산과 같은 유기 용매와의 혼합물등의 적당한 용매시스템 내에서 적당산 4가 암모니움 염 특히 N,N,N-트리 에틸벤젠메탄 암모니움 크로라이드의 존재 하에 (IV-a)를 아자이드와 반응 시킴에 의하여 실시한다.
상기 제조에서 염기 형태로 수득한 일반식(1)의 이미다졸 유도체는 적당한 산 예컨대 염산, 브롬산, 요오드산과 같은 할로겐산, 황산, 질산, 티오시안산, 인산 등록과 같은 무기 산과 식초산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로파노산, 2-옥소 프로파노산, 에탄디오산, 프로판디오산 1,4-부탄디오산, (Z)-2-부테디오산, (E)-2-부테디오산, 2-하이드록시-1,4-부탄디오산, 2,3-디하이드록시-1,4-부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 벤조산, 3-페닐-2-프로페노산-하이드록시벤젠아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산, 2-펜옥시벤조산이나 2-아세틸옥시벤조산 같은 유기산과 반응시킴에 의하여 이들의 유용한 산부가 염으로 전환 시킬수 있다
상기 제조에 사용된 많은 중간체와 시발 물질은 공지 되였고 기타 물질은 유사한 화합물을 제조하는 공지된 방법에 따라 제조할수 있으며 이들의 어떤 것은 신규로써 이들의 제조는 하기에 기술하였다.
일반식(III)의 시발물질은 일반식(X)의 해당하는 메톡시 치환된 화합물의 메톡시 그룹을 예컨대 식초 산내 브롬산 같은 강한 비산화성 무기산을 사용하여 산 가수분해함에 의하여 하이드록시 그룹으로 전환시킴에 의하여 유도한다.
Figure kpo00021
시발 물질로서 서용된 일반식(X)의 중간체는 일반식(X) 내 Y1의 성질에 따라 여러가지 방법으로 수득할 수 있다.
Y1이 일반식(a),(b),(c) 또는 (d)를 가지며 Y1을 Y1'로 표시된 일반식(X)의 중간체(X-a)는 일반식 (XI)의 적당한 할로 -메톡시벤젠을 일반식(XII)의 적당한 아졸과 반응 시킴에 의하여 제조한다.
Figure kpo00022
(XI)과 (XII)의 반응은 공지된 방법에 따라 예컨대 반응 속도를 증가시키기 위하여 적당한 동 (1)염 즉 염화동이나 브롬화동의 존재하에 N,N-디메틸 포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸포스포리크 트리아마이드, 디메틸술폭사이드 같은 적당한 유기 용매 내에서 반응물을 함께 수시간 -수일간 교반시킴에 의하여 실시한다.
Y1가 일반식(a)를 가진 일빈식 (X)의 중간체 뿐만아니라 일반식(Ⅳ)의 해당하는 펜올도 또한 Ber. 952270(1962)에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Y1가 일반식 (b)를 가진 일반식(X)의 중간체 (X-b)는 통상 산 부가 염의 형태로 사용된 일반식(XIII)의 적당한 (메톡시페닐)하이드라진을 R1과 R2가 상술한 바와 같은 일반식 (XIV)적당한 디온과 반응시킴에 의하여 제조한다.
Figure kpo00023
(XIII)과 (XIV)의 반응은 예컨대 에탄올 같은 저급알칸올의 적당한 용매내에서 필수적인것은 아니다. 적당한 염기 예컨대 탄산칼륨 같은 탄산화 알카리금속의 존재하에 반응물을 함께 교반 및 환류시험에 의하여 실시한다.
R1가 수소일때(XIV)의 인접한카르보닐 그룹은 R2가 5-위치에 위치하는 피라졸 유도체를 얻기 위하여 (XIV)와(XIII)의 반응전 케탈화 시킨다. 일반식 (XIV)의 케탈화 하지 않은 알데하이드나 케톤을 사용하였을 때 수득할 수 있는 위치 이성체의 혼합물은 순수한 성분을 분리하기 위한 표준 분리 및 정제 공정을 받는다.
Y1이 식중 R3가 상술한 바와 같은 R3'의 의미를 갖는 일반식(c)의 라디칼을 나타낼 때 일반식(X)의 중간체는 일반식(XV)의 적당한 이소티오 시아네이트를 일반식(V)의 적당한 아미노에타논으로 환상화 시킨후 (IV-a)로부터출발하여 화합물 (1-b-1)의 제조에 대하여 기술한바와 같은 유사한 공정에 따라 원하는 R3'-치환기를 수득한 (XVI)에 도입시킴에 의하여 유도한다.
Figure kpo00024
Y1이 일반식(d)의 라디칼을 나타내는 일반식(X)의 중간체는 일반식(XVII)의 적당한 1-(메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 통상 방법으로 탈유황화 또는 S-알킬화 시킴에 의하여 R6가 수소 또는 저급 알킬티오인 (x-d)를 수득하여 유도된다.
Figure kpo00025
시발 물질로서 사용된 일반식(XVII)의 1H-1,2,4-트리아졸-3-티올은 일반식 (XVIII)의 적당한 2-(메톡시페닐) 하이드라진 카르보티오아마이드를 일반식(XIX)
Figure kpo00026
나 예컨대 아실 할라이드 에스테르와 같은 이들의 기능적 유도체 또는 일반식 (XIX-a)
Figure kpo00027
의 이미드아마이드로 환상화 시킴에 의하여 유도된다.
반응은 적당한 유기 용매 예컨대 2-프로판올, 부탄올등과 같은 저급 알칸올내에서 반응물을 함께 교반 및 가열함에 의하여 실시한다.
상기 화합물 (XVII)는 또한 먼저(XVIII)을 적당한 무수물(XX)또는 일반식(XIX) 의 산으로부터 유도된 아실할라이드(XIX-b)로 아실화 시켜 수득한 일반식(XXI)의 중같체를 알카리성 알콜내에서 교반 및 가열함에 의하여 환상화 시켜 수득한다. 상기 반응들은 다음과 같이 나타낸다.
Figure kpo00028
일반식(XVII)의 화합물을 제조하는 다른 방법을 일반석(XIII-a)의 하이드라진 하이드로크로라이드를 N,N-디에틸에탄아민내에서 일반식(XXII)의 아실 이소티오시아네이트와 반응시킨 후 혼합물을 물로 세척하고 용매를 증발시킨 다음 잔유물을 알카리의 존재하에 디크로로메탄과 에탄올의 혼합물내에서 교반 및 가열하는것이다.
Figure kpo00029
Y1이 일반식 (e)나 (f)의 라티칼인 일반식(X)의 중간체는 (IV-b)로부터 출발하여 화합물(1-b-2),(1-b-4) 및 (1-b-6)의 제조에서 상기한 바와 유사한 공정을 사용함에 의하여 하기 일반식(XXIII)의 N-(메톡시페닐) 하이드라진 카르복스아마이드 또는 카르보티오아마이드로부터 유도된다.
Figure kpo00030
Y1이 일반식(g)의 (X)의 중간체는(IV-c)로부터 출발하여 화합물(1-b-7)의 제조에 대하여 기술된 공정에 따라 하기 일반식(XXIV)의 메톡시벤젠아민으로부터 유도된다.
Figure kpo00031
일반식(XIII), (XV) 및 (XXIV)의 선구물질은 공지 되였으면 문헌에 기술된 방법에 따라 제조한다.
일반식(XVIII)의 선구 물질은 4-치환된 유사체가 특별히 기술된C, A, 59 8651b(1963)에 기술된 공정에 따라 해당하는 하이드라진 하이드로크로라이드를 포타시우움이소티오 시아네이트와 반응 시킴에 의하여 제조한다.
X가 S인 일반식(XXIII)의 선구 물질(XIII-a)는 C, A, 18, 3788(1924); C, A, 47 33421(1953); C, A, 56 P3681a(1962); C, A, 51 12016 h(1957) 및 J. Am. chem. Soc. 70 3439(1948)에 기술되었다.
X가 O인 일반식 (XXIII)의 선구물질 (XIII-b)는 페닐(메톡시페닐) 카르바메이트(XXV)를 하이드라 진 하이르레이트와 반응 시킴에 의하여 수득한다.
Figure kpo00032
일반식(XXV)의 카르바메이트는 일반식 (XXIV)의 벤젠아민을 페닐카르보노크로리데이트와 반응 시킴에 의하여 제조한다. 메톡시 그룹이 파라-위치에 있는 일반식(XXIV)의 화합물은 C. A. 31,38918(1937)에 기술되였다.
Figure kpo00033
가 CH인 일반식(Ⅱ)의 시발물질과 이들의 제조방법은 벨지움 특허 제837, 831호에 기술되였다. 일반적으로 일반식(Ⅱ)의 반응성 에스테르는 다음 반응 순서에 따라 제조한다.
반응을 실시하는 적당한 방법에서는 반응물을 4-메틸벤젠술폰산 같은 강한 산의 존재하에 그리고 예컨대 에탄올 프로판올, 부탄올, 펜탄올 등과 같은 단순한 알콜의 존재하에 적당한 유기용매내에서 공비등적물 제거와 동시에 수시간 환류시킨다. 적당한 유기 용매의 예를 들면 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 같은 방향족 탄화수소 및 싸이크로 헥산 같은 포화된 탄화수소가 있다.
상기에서 수득한 디옥소란(XXVII)는 벤조일 크로라이드와 반응시켜 일반식(XXVIII)의 벤조에이트를 수득하고 이것을 다시 1H-이미다졸이나 1H-1,2,4-트리아졸과 반응 시킨다. 이 반응은 예컨대 쏘디움메타노레이트 같은 강한 금속 염기의 존재 하에 N,N-디메틸포름아마이드 같은 적당한 유기용매내에서 반응물들을 함께 교반 및 가열함에 의하여 실시하여 일반식(XXIX)의 중간체를 얻는다. 일반식(Ⅱ)의 원하는 반응성 에스테르는 먼저(XXIX)를 알카리 매체내에서 가수분해한 후 수득한(XXX)의 하이드록시 그룹을 당해 분야에 공지된 방법에 따라 이들의 반응성 에스테르로 전환시킨다. 예를 들면 메탄술포네이트나 4-메틸 벤젠술포네이트는 메탄술포네이트와 4-메틸벤젠술포네이트는 알콜을 메탄술포닐크로라이드나 4-메틸벤젠술포닐 크로라이드와 반응 시킴에 의하여 제조하고 할라이드는 알콜을 시킴에 의하여 제조하고 할라이드는 알콜을 예컨대 술피닐크로 라이드, 5염화인, 5브롬화인, 포스포릴 크로라이드 같은 적당한 할로겐화제와 반응 시킴에 의하여 제조한다. 반응성 에스테르가 요오다이드일 때 해당하는 크로라이드나 브로마이드로부터 그 할로겐을 요오딘으로 대치시킴에 의하여 제조한다.
상기반응은 하기와 같이 설명된다.
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
일반식(Ⅳ)의 중간체는 하기 반응순서에 따라 수득한다.
일반식(II)의 적당한 반응성 에스테르는 통상 방법으로 N-(하이드록시페닐) 아세트아마이드 (XXXI)과 반응시켜 일반식 (XXXII)의 중간체를 수득하고 이것의 아마이드 그룹을 예컨대 알코올성 알카리로 알카리가수분해 시켜 해당하는 아민(IV-c)을 얻는다.
A가 이소티오시아네이토인 일반식 (IV)의 중간체 (IV-a)는 공지된 방법을 사용하여 예컨대 피리딘 내에서 (IV-c)를 2유화탄소 및 N,N'-메탄테트라일비스 (싸이크로헥산아민)과 반응에 의하여 아민으로부터 이소티오니아네이토를 제조한다.
A가 하이드라진카르보티오아마이드 그룹인 (IV)의 중간체 (IV-b-1)은 (IV-a)로부터 하이드라진 하이드레이트와의 반응에 의하여 유도된다.
A가 하이드라진카르복스아마이드 그룹인(IV)의 중간체 (IV-b-2)는 먼저 (IV-c)를 페닐카르보노 크로리데이트와 반응 시켜 (IV-c)를 페닐카르바메이트(XXXIII)로 전환시킨 다음(XXXIII)를 하이드라진하이드레이트와 반응시켜 제조한다.
상기 반응들은 하기와 같이 설명된다.
Figure kpo00037
Figure kpo00038
일반식 (IV-b-1), (IV-b-2) 및 이들의 이성체의 중간체들은 신규이며 이들은 유용한 중간체로서 본 발명의 부가적인 형태를 구성한다. 일반식 (IV-a), (XXXII) (IV-c) 및 (XXXIII)도 또한 신규이고 중간체로서의 이들의 용도로부터 떠나서 이들은 자체가 살진균류 및 살균제적 성질을 가지며 이들은 1977년 1월 31일자로 출원된 미국 특허 일련번호 제 764, 263호에 청구되였고 본 명세서의 연속부분이다.
일반식(1)로부터 본 발명의 화합물은 이들의 구조에서 즉 옥소란 핵의 2- 및 4-위치에서 적어도 2개의 비대칭 탄소를 가지므로 이들은 상이한 입체 화학적 이성체 형태가 존재한다. (1)의 입체 화학적 이성체형태 및 이들의 약학적 허용한 부가 염들도 본 발명의 범위내에 속한다.
C. A. 76 Index guide, section IV, 85 (1972)에 기술된 규칙에 따라 각각 시스와 트란스로 표시되는(1)의 호변이성체적 라세메이트는 종래의 방법에 의하여 분리하여 수득할 수 있다. 사용할 수 있는 적당한 방법은 예컨대 선택적 결정화 및 컬럼크로마토그라피 같은 크로마토그라피적 분리를 포함한다.
입체 화학적 배열은 중간체(II)와 (IV)에서 이미 고정되였으므로 이단계에서 또는 보다 전단계에서 시스와 트란스 형태를 분리 가능하므로(1)의 해당하는 형태는 이들로 부터 상술한 방법으로 유도될 수 있다. 중간체의 시스와 트란스 형태의 분리는 화합물(1)의 시스와 트란스형태의 분리에 대한 상술한 종래의 방법에 의하여 실시한다.
시스와 트란스 호변 이성체적 라세메이트는 당해분야의 공지된 방법으로 이들의 광학적 이성체 즉 시스 (+), 시스(-), 트라스(+) 및 트란스(-)로 분해시킬 수 있다.
일반식(1)의 화합물과 이들의 약학적 허용 산 부가 염은 진균류와 박테리아를 구제하는 유용한 작용제이다. 예를 들면 본화합물과 이들의 산 부가염들은 예컨대 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis), 크테노마이세스 멘타그로피테스 (ctenomyces mentagrophytes), 트리코피톤 루브롬(trichophyton rubrum), 피아로포라 베루코사(phiaio phora verru cosa), 크리프로코커스 네오포르만스(cryptococcus neofomans), 칸디다 트로피카리스(candida tropicalis), 칸디다 알비칸스(candida albicans)무코종, 아스페르질러스 푸미가튜스(Aspergillus fumigatus), 스포로트리쿰 센크키이(sporotricum schenckii) 및 사프로레그니아(saprolegnia)종 같은 광범위한 진균와 에리시페로트릭스 인시디오사(Erysipelotrax insidiosa), 스타피로코커스 헤모리티커스(staphylococcus hemolyticus)같은 스타피코시(staphylococci) 및 스트래프토코커스 피오제네스(streptococcuus pyogenes)같은 스트레프토코시 (streptococci)등의 박테리아에 대한 높은 활성이 있음이 발견 되었다. 이들의 강력한 국부적 및 개통적 항 미세물적 활성도의 견지에서 본 발명의 화합물들은 진균류와 박테리아의 성장을 파괴 및 방지에 유용한 물질이며 특히 이들 미생물로부터 공통을 받는 대상의 처리에 효과적이다.
화합물(1)의 강한 항 미생물적 활성도는 하기 실험에서 수득한 데이터로부터 명백하며 이 데이터는 모든 화합물들의 유용한 항미생물적 성질을 설명만을 위하여 주어진 것이며 일반식(1)이나 적용 미생체의 범위를 한정할려는 것이 아니다.
시험 A : 쥐의 질내 캔디다종에 대한 화합물 (1)의 활성도
체중이 ±100g인 위스타 암놈쥐를 사용하여 난소 절제 수술 및 자궁 절제 수술을 실시하고 3주간의 회복후 참기름내 100μg의 오에 스트라디올 운데시레이트를 1주에 1회씩 연속 3주간 피하 급여한다. 이렇게 유발된 가까 오에스트러스(oestrus)을 질내용 도포의 현미경적 시험에 의하여 조절한다. 음식과 물을 먹도록 남겨둔다.
쥐를 사보우라우드 육즙 상에서 37℃하에 48시간 배양시켜 식염수로 희석한 8.105세포의 칸디다 알비칸스(Candida albicans)로 정맥 주사하여 감염 시킨다. 감염일은 유발된 가짜 오에스트러스(oestrus)의 외관에 따라 외과적 처리후 +25~+35일로 변한다.
조사 하고자하는 약제를 감염일로부터 시작하여 1일 1회씩 2일간 경구적으로 급여한다. 각 시험에 대하여 용액만으로 처리한 비교시험을 한다. 결과는 감염후 수일간에 걸쳐 질내용도포물을 소독한 면봉으로 취하여 이 면봉을 페트리 접시내의 사보우라우드 육즙에 넣고 37℃에서 48시간 배양시며 평가한다. 만일 칸디다 알비칸의 성장이 일어나지 않는다는 환언하면 동물이 시험의 종부에서 음성이라면 이것은 용액으로만 처리한 비교 시험에서는 결코 일어날수 없기 때문에 약제의 급여에 의한 것이다
표 1과 II는 감염후 14일에 활성이 발견된 조사하고자 하는 약제의 최저 경구적 투약량이 주어졌다.
시험 B : 칠면조의 소낭 캐디다증에 대한 화합물(1)의 활성도
11일인 된 칠면조를 사보우라우드 육즙 상에서 37℃ 하에 48시간 배양시켜 식염수로 희석시킨 4.105칸디다 알비칸스(Candida albicans)세포로 소낭에 감염시킨다. 접종이 용량은 1ml이고 조사하고자하는 약제를 500mg의 락톤내에 미리 혼합 시킨후 어떤 첨가물 없이 1000g의 사료에 혼합시킨다. 사료내 조사 하고자 하는 약제의 농도는 mg/kg으로 표시된다.
동물은 감염일로부터 출발하여 연소 13일 한 약이 들어있는 사료를 준다. 시험 마지막날에는 모든 동물을 희생시켜 검시후 소낭을 제거하여 비운 다음 소독한 15ml의 식염수와 함께 울트라-타누락스 혼합기내에서 마쇄한다. 군체 계산은 사보우라우드 아가상에서 행하며 1과 II에 주어진 결과는 ED50즉 동물의 50%의 소낭과 칸디다 알비칸스에 대하여 완전히 음성인 약제의 투약량으로 표시되였다.
[표 1]
Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041
[표 2]
Figure kpo00042
Figure kpo00043
살진균적류 및 살균적 성질의 견지에서 본 발명은 용내나 고체, 반고체나 액체 희석제 또는 담체내에 활성성분으로서 일반식(1)의 화합물 및 이들의 산 부가 염을 포함한 가치있는 조성물을 제공하여 부가적으로 효과적인 살진균류적 및 살균적양의 화합물(Ⅰ) 또는 이들의 염을 사용함에 의하여 진균류나 세균의 성장을 구제하는 효과적인 방법을 제공한다. 효과적인 양의 활성 화합물 (1)만을 또는 다른 활성 치료성분과 배합으로 적당한 담체와의 혼합물로 구성된 살균제적 조성물은 통상 경로의 급여에 대한 종래의 제약적 방법에 따라 제조한다.
적당한 조성물은 단위 투약량당 적당한 담체와 혼합된 효과적인 양의 활성 성분을 포함한 단위 투약량 형태로 되였으며 단위 투약량 형태로 되였으며 단위 투약량 당 활성 성분의 양은 광범위한 한계내에서 변화시킬 수 있으나 약 50-500mg 특히 100-250mg의 활성 성분을 포함한 투약량 단위가 적당하다.
하기 실시예들은 설명만을 위한 것이고 본 발명의 범위를 제한하고자 한 것이 아니다. 다른 언급이 없는 한 모든 부는 중량에 의한 것이다.
[실시예 1]
16.4부의 2-메틸-1H-이미다졸, 37, 4부의 1-브로모-4-메톡시벤젠, 1부의 브롬화등 (1), 20부의 탄산칼륨 및 270부의 N,N-디메틸포름아마이드의 혼합물을 1주간 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하여 물에 쏟고 전체를 2,2'-옥시비스프로판으로 추출하여 추출액을 묽은 염산 용액으로 2회 세척한다. 산성 수용액을 분리하여 수산화 나트륨으로 알카리화하고 생성물을 2,2'-옥시비스프로판으로 2회 추출하여 합친 추출액을 건조 및 여과하여 증발시키면 잔유물로서 4부(41%)의 1-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1H-이마다졸을 수득한다.
4'부의 1-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1H-이미다졸 및 37.5부의 48%브롬산의 혼합물을 1야간 교반 및 환류시키고 냉각한 후 반응혼합물을 증발시킨다. 잔유물을 2-프로파논과 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물내에서 분쇄하고 생성물을 여과하여 에탄올과 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물부터 결정화시키면 용융점이 181-205℃인 3.8부 (69%)의 4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)펜올 모노하이드로브로마이드를 수득한다.
[실시예 2]
19.2부 2-메틸-1H-이미다졸 37.4부의 1-브로모-4-메톡시펜젠 1부의 요오드화등(1) 20부의 요오드화칼륨 및 180부의 N,N-디메틸아세트아마이드의 혼합물을 1주간 교반 및 판류시킨다. 반응혼합물을 냉각하여 물로 희석하고 생성물을 2,2'-옥시비스프로판으로 추출한 다음 여과후 추출액을 수용액으로부터 분리하여 진한 염산용액으로 산성화한다.
형성된 질산염을 여과하여 에탄올과 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물로부터 결정화시키면 용융점이 136.6℃인 6.2부(12%)의 2-에틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸 모노나이트레이트를 수득한다.
5.2부의 2-에틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸과 75부의 식초산내 48%브롬산의 혼합물을 1야간교반 및 환류시킨 다음 용액을 증발시키고 잔유물을 2-프로파논으로부터 분쇄하여 생성물을 여과한 다음 건조하면 6.1부(100%)의 4-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)펜올 모노하이드로브로마이드를 얻는다.
[실시예 3]
28.8부의 2-페틸-1H-이미다졸, 37.4부의 1-브로모-4-메톡시벤젠, 20부의 탄산칼륨, 및 180부의 N,N-디메틸아세트아마이드의 혼합물을 환류 온도에서 1주간 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각하여 물에 쏟고 생성물을 2,2'-옥시비스프로판으로 2회 추출하여 합친 추출액을 건조 및 여과한 후 증발시키면 잔유물로서 10부(25%)의 1-(4-메톡시페닐)-2-페닐-1H-이미다졸을얻는다.
10부의 1-(4-메톡시페닐)-2-페닐-1H-이미다졸 및 150부의 48%브롬산 용액의 혼합물을 1야간 교반 및 환류시키고 용매를 진공에서 제거한 다음 잔유물을 메탄올내에 용해시킨다. 용액을 약간 잉여의 수산화나트륨으로 포화시키고 2,2'-옥시비스프로판의 첨가 후 생성물을 여과한 다음 건조하면 7.9부(76%)의 쏘디움 4-(2-페틸-1H-이미다졸-1-일)펜오레이트를 얻는다.
[실시예 4]
13.8부의 1H-1,2,4-트리아졸 18.7부의 1-브로모-4-메톡시벤젠, 5부의 탄산칼륨, 0.5부의 염화동(1) 및 90부의 N,N-디메틸포롬아마이드의 혼합물을 2일간 교반 및 환류시킨다.
반응혼합물을 냉각하여 물에 쏟고 생성물을 벤젠으로 2회 추출하여 합친 추출액을 물로 세척, 건조 및 여과후 증발시킨다. 잔유물을 용출액으로서 트리크로로메탄을 사용하여 시라카 겔 상에서 컬럼 -크로마토그라피에 의하여 정제한다. 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시키고 잔유물을 2,2-옥시비스프로판내에서 분쇄한 후 생성물을 여과하여 건조하면 용융점이 99.4℃인 7.8부 (44.5%)의 1-(4-메톡시페닐)- 1H-1,2,4-트리아졸을 얻는다.
8부의 1-(4-메톡시페닐)- 1H-1,2,4-트리아졸 및 150부의 48%브롬산의 혼합물을 1야간 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔유물을 2-프로파논내에서 분쇄하여 생성물을 여과한 다음 에탄올로부터 결정화시키면 융용점이 255.4℃인 5.5부 (74%)의 4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜올을 수득한다.
[실시예 5]
1.7부의 N-(4-하이드록시페닐)아세트아마이드 4.2부의 시스-2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-1,3-디옥소란-4-일메틸 메탄술포네이트, 2부의 탄산칼륨 및 68부의 N,N-디메틸포름아마이드의 혼합물을 100℃에서 일야간 교반시킨다. 반응혼합물을 냉각하여 물에 쏟고 생성물을 트리크로로메탄으로 2회 추출한다. 합친 추출액을물로 세척, 건조 및 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 4-메틸-2-펜타논과 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물내에서 분쇄한 후 생성물을 여과하여 4-메틸-2-펜타논으로부터 결정화시키면 용융점이 180.5℃인 2.8부( 61%)의 시스 -N-{4-[2-(2 4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}아세트아마이드를 얻는다.
8.9부의 시스 -N-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}아세트아마이드, 1.5부의 수산화 칼륨 및 80부의 1-부탄올의 혼합물을 1야간 교반 및 환류시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 잔유물에 물을 첨가하여 침전된 생성물을 여과한다음 메틸 벤젠으로부터 재결정 시키면 용융점이 164.4℃인 6.6부(82%)의 시스-4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일 메톡시]벤젠아민을 얻는다.
[실시예 6]
75부의 피리딘과 112부의 트리크로로메탄내 8.4부의시스-4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일 메톡시]벤젠아민의 교반 및 내각(얼음중탕)된 용액에 3.5부의 페닐카르보노크로리데이트를 방울 방울 첨가한 다음 실온에서 3시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 쏟고 생성물을 트리크로로메탄으로 2회 추출하여 합친 추출액을 건조 및 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 1,1'-옥시비스에탄과 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물내에서 분쇄하여 생성물을 여과한 다음 4-메틸-2-펜타논으로부터 결정화 시키면 용융점이 170.6℃ 8.6부의 시스-페닐{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-아미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일 메톡시]페닐}카르바이에트를 얻는다.
50부의 하이드라진 하이드레이트 6부의 시스-페닐 {4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-아미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일 메톡시]페닐}카르바메이트와 100부의 1,4-디옥산의 화합물을 2시간 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하여 물에 쏟고 생성물이 침전할때까지 교반한다. 이것을 여과하여 에탄올로부터 결정화시키면 용융점이 187.5℃인 48부 (91%)의 시스-N-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일 메톡시]페닐}하이드라진 카르복스 아마이드 헤미하이드레이트를 수득한다.
[실시예 7]
15부의 피리딘내 13부의 2 유화탄소 및 2.1부의 N,N'-메탄테트라일비스[싸이크로헥산아민]의 교반 및 냉각 (얼음-소금중탕)된 용액에 25부의 피리딘 내 4,5부의 시스-4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]벤젠아민 용액을 -10°~-5℃의 온도에서 방울 방울 첨가한 다음 먼저 -10°~-3℃에서 3시간 다음에 실온에서 1시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔유물을 20부의 식초산내에 용해시켜 교반시킨 다음 50부의 물을 첨가한다. 형성된침전을 여과하고 여과액을 탄산칼륨으로 중화한 다음 생성물을 1,1'-옥시비스에탄으로 추출한다. 추출액을 건조 및 여과하여 증발시키고 잔유물을 용출액으로서 트리크로로메탄을 사용하여 시리카 겔상에서 컬럼 -크로마토그라피에 의하여 정제한다. 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시키고 잔유물을 4-메틸-2-펜타논과 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물로부터 결정화시킨 다음 여과하여 건조하면 용융점이 136℃인 3.2(69%)의 시스-1-[2-(2,4-디크로로페닐)-4-(4-이소티오시아네이트펜옥시메틸)-1,3-디옥소란-2-일메틸]-1H-이미다졸을얻는다.
160부의 메탄올내 14부의 시스-1-[2-(2,4-디크로로페닐)-4-(4-이소티오시아네이트 펜옥시메틸)-1,3-디옥소란-2-일메틸]-1H-이미다졸의 교반 용액에 7.5부의 하이드라진 하이드레이트를 첨가하고 실온에서 2시간 교반시킨다. 침전된 생성물을 여과하여 메탄올로 세척한 후 건조하여 에탄올로부터 결정화시키면 용융점이 167.3℃인 10.7부의 시스-N-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}하이드라진 카르보티오아마이드를 얻는다.
[실시예 8]
1.8부의 4-(1H-이미다졸-1일)펜올, 4.2부의 시스-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메틸 메탄술포네이트, 2부의 탄산칼륨 및 68부의 N,N-디메틸포름아마이드의 혼합물을 100℃에서 1야간 교반시키고 반응 혼합물을 냉각하여 물에 쏟은후 생성물을 벤젠으로 2회 추출하여 합친 추출액을 물로 세척, 건조 및 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 2-프로파논내에서 질산 염으로 전환시키고 염을 여과하여 에탄올로부터 결정화시키면 용융점이 191.1℃인 3.5부(59%)의 시스-1-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-1H-이미다졸 나이트레이트를 수득한다.
[실시예 9]
실시예 8의 공정을 따르고 당량의 적당한 시발 물질을 사용하여 다음 화합물을 유리 염기의 형태 또는 유리 염기를 적당한 산과 반응후 산부가염의 형태로 수득한다.
시스-1-{2-(2,4-디크로로페닐)-4-[4-(1-피롤-1일)펜옥시메틸]-1,3-디옥소란-2-일메틸}-1H-이미다졸 : 용융점이 149.8℃
시스-1-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시}-1H-피라졸 : 용융점이 135.6℃
시스-1-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-1H-1,2,4-트리아졸 : 용융점이 140.1℃
[실시예 10]
2.8부의 쏘디움 4-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)페노레이트, 4.2부의 시스-2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일 메틸메탄술포네이트와 100부의 디메틸술폭사이드 혼합물을 100℃에서 1야간 교반시킨다. 반응혼합물을 냉각하며 물에 쏟고 생성물을 벤젠으로 그회 추출한 후 추출액을 건조 및 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 4-메틸-2-펜타논과 2,2'-옥시비스프로판내에서 나이트레이트로 전환시키고 염을 여과하여 에탄올과 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물로부터 결정화시키면 용융점이 191.8℃인 3.7부(55%)의 시스-1-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-2-페닐-1H-이미다졸 디나이트레이트를 얻는다.
[실시예 11]
200부의 디메틸술폭사이드와 45부의 벤젠내 1.6부의 78% 쏘디움하이드라이드의 교반 현탁액에 7.6부 4-(1H-이미다졸-1-일)펜올을 첨가하고 50℃에서 1시간교반시킨다. 다음 16.8부의 시스-2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메틸 메탄술포네이트를 첨가한 후 100℃에서 6시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각하여 물에 쏟고 생성물을 벤젠으로 추출하여 추출액을 건조 및 여과후 증발시킨다. 잔유물을 4-메틸-2-펜타논내에서 분쇄하여 생성물을 여과한 후 4-메틸-2-펜타논으로부터 결정화시키면 용융점이 142.9℃인 14.7부(78%)의 시스 -1-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-1-이미다졸을 얻는다.
[실시예 12]
실시예 11의 공정에 따라 4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일) 펜올 모노하이드로브로마이드를 시스-2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메틸 메탄술포네이트와 반응시킴에 의하여 용융점이 183.9℃인 시스-1-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-2-메틸-1-이미다졸 디나이트레이트를 그리고 시스-2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메틸메탄술포네이트를 4-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)펜올과 반응시킴에 의하여 용융점이 185.6℃ 시스-1-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-2-에틸-1H-이미다졸 에탄디오에에트 (1 : 2)를 제조한다.
[실시예 13]
4부의 에탄이미드아마이드 하이드로크로라이드, 5부의 시스 -N-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}하이드라진 카르복스아마이드 헤미하이드 레이트 및 4부의 식초산나트륨의 혼합물을 100℃의 오일-중탕내에서 30분간 함께 용융시킨다. 용융물을 트리크로로메탄에 용해시키고 용액을 세척, 건조 및 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 용출액으로서 트리크로로메탄과 메탄올 (용량으로 95 : 5)의 혼합물을 사용하여 시리카겔 상에서 컬럼 -크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올로부터 결정화시키면 용융점이 223.8℃인 2부(39%)의 시스-4-{-4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-2,4-디하이드로-5-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-원을 습득한다.
[실시예 14]
6부의 시스-N-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]펜닐}하이드라진카르복스아마이드 헤이하이드레이트와 5부의 메탄이미드아마이트 아세테이드를 혼합하여 IR-방사선하에 함께 용해 시킨다. 용융물을 냉각하여 트리크로로메탄에 용해시키고 용액을 물로 세척하여 활탄으로 처리후 활탄을 여과하고 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올과 1,1'-옥시비스에탄의 혼합물내에서 분쇄하고 생성물을 여과하여 2-프로판올로부터 결정화하면 용융점이 212.8℃인 3.6부(60%)의 시스 -4-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-2,4-디하이드로 3H-1,2,4-트리아졸-3-원을 수득한다.
[실시예 15]
50부의 디메틸술폭사이드내 1,2부의 1-브로모프로판과 4부의 시스-4-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-원의 교반 용액에 0.32부의 78% 쏘디움 하이드라이드 분산을 첨가하고 먼저 실온에서 1시간 다음에 50℃ 에서 1시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 쏟고 생성물을 1,1'-옥시비스에탄으로 2회 추출하여 합친 추출액을 물로 세척, 건조 및 여과하여 증발시킨다. 잔유물 용출액으로서 트리크로로메탄과 메탄올(용량으로 98 : 2)의 혼합물을 사용하여 시리카 겔상에서 컬럼-크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시킨다. 잔유물을 4-메틸-2-펜타논과 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물로부터 결정화하면 용융점이 180.2℃인 3부(70%)의 시스-4-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1, 3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-2, 4-디하이드로-2-프로필-3H-1,2,4-트리아졸-3-원을 얻는다.
[실시예 16]
실시예 15의 공정에 따라 시스-4-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-2,4--디하이드로-3-1,2,4-트리아졸-3-원을 2-브로모프로판과 반응시켜 용융점이 145.7℃인 시스-4-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-2-(1-메틸에틸)-3-1,2,4-트리아졸-3-원을 제조하고 전자를 요오도 메탄과 반응시켜 용융점이 144.2℃인 시스-4-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-2,4-디하이드로-2-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-원을 제조하며 시스-4-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-2,4-디하이드로-5-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-원을 1- 브로모프로판과 반응시켜 융점이 180.2℃인 시스-4-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-2,4-디하이드로-5-메틸-2-프로필-3-1,2,4-트리아졸-3-원모노나이트레이트를 얻는다.
[실시예 17]
5부의 메탄이미드아마이드 아세테이트와 5부의 시스-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}하이드라진카르보티오아마이드를 모타르내에서 혼합한 다음 160℃에서 30분간 가열한다. 반응혼합물을 첨가하고 생성물을 트리크로로메탄으로 추출하여 추출액 건조 및 여과후 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판으로부터 결정화시키면 용융점이 235.3℃인 2.5부(50%)의 시스-4-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 얻는다.
[실시예 18]
5부의시스-4-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올, 5부의 라네이-닉켈 촉매 및 200부의 메탄올의 혼합물을 시간교반 및 환류시키고 용액은 뜨거울때 데칸데이쉰하여 분리한다. 450부의 트리크로로메탄을 첨가하고 유기상을 건조하여 여과후 증발시킨 다음 잔유물을 4-메틸-2-펜타논으로부터 결정화시키고 생성물을 여과하여 건조시키면 용융점이 153.4℃인 2부(42%)의 시스-4-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-4H-1,2,4-트리아졸을 수득한다.
[실시예 19]
실시예 11의 공정을 따르고 당량의 적당한 시발물질을 사용하여 다음 화합물들을 수득한다.
트란스-1-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-1H-이미다졸
트란스-1-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-1H-1,2,4-트리아졸, 트란스-1-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-1H-피라졸
1-{4-[2-(4-크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-1H-이미다졸 :
1-{4-[2-(4-브로모페닐, 2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-1H-이미다졸
1-{4-[2-(풀루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-1H-이미다졸
1-{4-[2-2,6-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-1H-이미다졸
1-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(4-메틸페닐)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-1H-이미다졸
1-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(4-메톡시페닐)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-1H-이미다졸
1-{4-[2-(4-크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-1H-피라졸
1-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(4-메틸페닐)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-1H-피라졸
1-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(4-메톡시페닐)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-1H-피라졸
1-{4-[2-(4-크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-1H-1,2,4-트리아졸
1-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(4-메틸페닐)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-1H-1,2,4-트리아졸
[실시예 20]
8.7부의 (4-메톡시페닐)하이드라진 하이드로크로라이드, 8.1부의 1-페닐-1,3-부탄디온, 7부의 탄산칼륨 및 160부의 에탄올의 혼합물을 20시간 교반 및 환류시킨다. 반응 화합물을 냉각하여 물에 쏟고 생성물의 2,2-옥시비스프로판으로 2회 추출하여 합친 추출액을 물로 세척 건조 및 여과후 증발 시킨다. 잔유물을 석유 에테르로부터 2회 결정화하여 생성물을 여과후 건조시키면 용융점이 110℃인 7부 (53%)의 1-(4-메톡시)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸을 수득한다.
[실시예 21]
실시예 20의 공정을 따르고 사용되였든 1-페닐-1,3-부탄디온 대신에 당량의 2,2,6,6 -테트라메틸-3,5-헵탄디온 2,4-펜타디온이나 1,3-디페닐-1,3-프로판 디온을 사용하여 하기 피라졸을 수득한다.
3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸, 용융점 122.6℃
1-(4-메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸 모노하이드로크로라이드 : 용융점 131-136℃
1-(4-메톡시페닐)3 5-디메틸-1H-피라졸 용융점 : 119.4℃
[실시예 22]
17.5부의 2-아미노-1-페닐에타논 하이드로크로라이드, 16.5부의 1-이소티오시아네이토-4-메톡시벤젠, 10부의 중탄산나트륨 및 200부의 2-프로판을의 혼합물을 먼저 실온에서 30분간 다음에 환류 온도에서 2시간 교반시킨다. 반응혼합물을 500부의 물에 쏟고 생성물을 여과하여 240부의 10%염산과 함께 1시간 교반 및 환류시킨다. 냉각한 후 생성물을 여과하고 물과 2-프로판올로 세척하여 건조 시키면 용융점이 267.4℃인 25.3부 (90%)의 1-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-이미다졸-2-티올을 수득한다.
[실시예 23]
12부의 1-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-이미다졸-2티올, 10부의 라네이 -닉켈 촉매, 160부의 에탄올 180부의 에틸 아세테이트와 36부의 수산화암모니움의 혼합물을 1야간 교반 및 환류시킨다. 용액을 따라내고 잔유라네이닉켈을 160부의 에탄올과 180부의 에틸 아세테이트의 혼합물내에서 다시 비등시킨다. 용매를 따라내고 합친 에탄올 에틸아세테이트 상을 증발시킨후 잔유물을 2-프로판올과 물의 혼합물로부터 결정화 시킨 다음 생성물을 여과하여 증발시키면 용융점이 105.7℃인 6.5부(61%)의 1-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-이미다졸을 얻는다.
[실시예 24]
17부의 1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-티올, 10.5부 브로모에탄 및 200부의 디메틸술폭사이드의 교반 용액에 2.9부의 78%쏘디움 하이드라이드 분산을 첨가하고 전체를 실온에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 쏟고 생성물을 2,2'-옥시비스프로판으로 2회 추출하여합친 추출액을 물로 세척, 건조 및 여과하여 사전에 염화수소가스로 포화시킨 2-프로판올로 산성화 시킨다. 생성된 하이드로크로라이드 염을 여과하여 2프로판올로부터 결정화한 다음 생성물을 여과하여 건조시키면 용융점이 175℃인 18부 (81%)의 2-(에틸티오)-1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸 모노하이드크로라이드를 수득하다.
[실시예 25]
실시예 24의 공정을 따르고 사용되였든 브로모에탄 대신에 당량의 적당한 브로모알칸을 사용하여 하기 화합물 제조한다.
1-(4-메톡시페닐)-2-(프로필티오)-1H-이미다졸 모노하이드로크로라이드 : 용융점 136.8℃
1-(4-메톡시페닐)-2-[(1-메틸에틸)티오]-1H-이미다졸 모노하이드로크로라이드 : 용융점 172.6℃
[실시예 26]
100부의 디메틸술폭사이드내 11부의 1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-티올의 교반 용액에 1.6부의 78% 쏘디움 하이드라이드 분산을 첨가하고 실온에서 1시간 교반한 후 6.65부의 디메틸술페이트를첨가하고 전체를 실온에서 1시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 쏟고 생성물을 1,1-옥시비스에탄으로 2회 추출하여 합친 추출액을 물로 세척 건조 및 여과후 여과액을사전에 염화 수소 가스로 포화시킨 2-프로판올로 산성화 한다. 생성된 염산염을 여과하여 2- 프로판올로부터 결정화 시키면 용융점이 178℃인 7.8부 (60%)의 1-(4-메톡시페닐)-2-(메틸티오)-1H-이미다졸 모노하이드로크로라이드를 얻는다.
[실시예 27]
80부의 메탄올내 2.2부의 1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-티올 및 0.8부의 수산화나트륨의 교반 용액에 1.33부의 디메틸 술페이트를 첨가하고 전체를 실온에서 1시간 교반후 물을 쏟는다. 생성물 1,1-옥시비스에탄으로 추출하여 추출액을 건조 및 여과하여 여과액을 사전에 염화수소가스로 포화시킨 2-프로판올로 산성화한다. 형성된 염산염을 여과하여 2-프로판올로부터 결정화시키면 용융점이 218.3℃인 1.8부 (66%)의 1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-(메틸티오)-1H-이미다졸 모노하이드로크로라이드를얻는다.
[실시예 28]
실시예 27의 공정으로 따라 1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-티올을 디메틸술페이트와 반응 시킴에 의하면 용융점이 159℃인 1-(4-메톡시페닐)-2-(메틸티오)-5-페닐-1H-이미다졸-수득한다.
[실시예 29]
13.5부의 N-(4-메톡시페닐) 하이드라진 카르보티오아마이드, 15부의 에탄이미드아마이드 하이드로크로라이드, 15부의 쏘디움 아세테이트 및 120부의 1-부탄올의 혼합물을 1시간 교반 및 환류시킨다. 빈응 혼합물을 냉각하여 100부의 물을 첨가한 다음 140부의 석유 에테르를 첨가한다. 침전되 생성물을 여과하여 건조하면 용융점이 214.2℃인 12.5부(83%)의 4-(4-메톡시페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 수득한다.
[실시예 30]
실시예 29의 공정을 따르고 사용되였든 에탄이미드아마이드 대신에 당량의 적당한 알칸이미드 아마이드 하이드로크로라이드를 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
5-에틸-4-(4-메톡시페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올 : 용융점 191.5℃
4-(4-메톡시페닐)-5-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올 : 용융점 165.4℃
[실시예 31]
10.5부의 4-(4-메톡시페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올 10부의 라네이 -닉켈촉매, 18부의 수사노하 암모니움 및 200부의 메탄올의 혼합물을 4시간 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 뜨거울때 데칸테이쉰하고 라네이닉켈 촉매를 160부의 메탄올내에서 비등시킨후 다시 따라내여 합친 메탄올 상을 증발시킨다. 잔유물을 4-메틸-2-펜타논과 2,2 -옥시비스프로판의 혼합물로부터 결정화 시킨후 생성물을 여과하여 건조시키면 용융점이 111.9℃인 4.2부의 4-(4-메톡시페닐))-3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸을 수득한다.
[실시예 32]
실시예 31의 공정을 따르고 해당하는 4-(4-메톡시페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 탈황시킴에 의하여 하기 4-(4-메톡시페닐)-4H-1,2,4-트리아졸을 수득한다.
3-에틸-4-(4-메톡시페닐)-4-1,2,4-트리아졸모노하이드로크로라이드 : 용융점 221.2℃
4-(4-메톡시페닐)-3-프로필-4H-1,2,4-트리아졸 모노하이드로크로라이드
[실시예 33]
40부의 메탄올내 2.1부의 4-(4-메톡시페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올 및 0.8부의 수산화나트륨의 교반 용액에 1.33부의 디메틸술페이트를 첨가하고 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 물에 쏟고 생성물의 디크로로메탄으로 3회 추출하여 합친 추출액을 포하된 염화나트륨 용액으로 세척, 건조 및 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올과 2,2-옥시비스프로판내에서 염산염으로 전환시키고 염을 여과하여 2-프로판올로 부터 결정화 시킨 다음 생성물을 여과후 건조하면 용융점이 171.5℃인 1.8부(70%)의 4-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-4H-1,2,4-트리아졸 모노하이드로크로라이드를 얻는다.
[실시예 34]
실시예 33의 공정에 따라 4-(4-메톡시페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 디메틸 술페이트와 반응 시킴에 의하여 용융점이 165.1℃인 4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-5-(메틸티오)-4H-1,2,4-트리아졸 모노하이드로크로라이드를 제조한다.
[실시예 35]
100부의 식초산과 300부의 물내 35.7부의 4-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-4H-1,2,4-트리아졸 모노하이드로크로라이드의 교반용액에 온도를 약 30℃로 유지하면서 44부의 과망간 카리를 소량씩 첨가한다음 반응혼합물을 아황산 나트륨으로 탈색후 중탄산나트륨으로 중화시킨다. N,N전체를 여과하여 여과케이크를 먼저 320부의 메탄올로 2회 그리고 360부의 에틸아세테이트로 2회 비등시키면서 매번 여과하여 합친 여과액을 증발시키고 잔유물을 200부의 물내에서 분쇄한 후 생성물을 여과하여 물로 그리고 2-프로판올로 세척하여 건조하면 용융점이 191.1℃인 28부 (80%)의 4-(4-메톡시페닐)-3-(메틸술포닐)-4H-1,2,4-트리아졸을 수득한다.
[실시예 36]
17부의 (4-메톡시페닐) 하이드라진 하이드로크로라이드 16.3부의 벤조일 이소티오 사아네이트 10부의 N,N-디메틸 에탄아민 및 130부의 디크로로메탄의 혼합물을 실온에서 1시간 교반시킨다. 혼밥물을 물로 세척하고 용매를 증발시킨 다음 잔유물에 4.5부의 50% 수산화나트륨과 80부의 에탄올을 첨가하고 전체를 30분동안 교반 및 환류시킨다. 혼합물을 진한 염산 용액으로 중화시키고 물로 희석하여 침전됨 생성물 여과후 1-부탄올로부터 결정화 시키면 용융점이 260℃인 13부 (48%)의 1-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 수득한다.
[실시예 37]
10부의 2-(4-메톡시페닐) 하이드라진 카르보티오아마이드, 10.6부의 메탄이미드 아마이드 아세테이트 및 1-부탄올의 혼합물을 1시간 동안 교반 및 환류 시키고 냉각한후 물로 2,2'-옥시비스프로판을 첨가하면 생성물이 침전한다. 이것을 여과하여 건조시키면 7.6부 (73%)의 1-(4-메톡시페닐)-1H-1, 2,4-트리아졸-3-티올을 수득한다.
[실시예 38]
17.5부의 2-(4-메톡시페닐)하이드라진 카르보티오아마이드, 10부의 무수 식초산 및 90부의 디메틸멘젠의 혼합물을 1시간 교반 및 환류시키고 반응 혼합물이 되도록 냉각하여 2,2'-옥시비스프로판과 물을 첨가한다. 침전된 생성물을 여과하여 건조하면 14.5부 (89%)의 아세트산 2-(아미도티옥소메틸)-1-(4-메톡시페닐)하이드라진을 얻는다.
14.5부의 아세트산 2(아미노티옥소메틸)-1-(4-메톡시페닐)하이드라진 5부의 수산화 나트륨 및 80부의 메탄올의 혼합물을 30분간 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하여 물을 첨가하고 전체를 염산 용액으로 pH 5로 조절한다. 침전된 생성물을 여과하여 건조하면 12.3부 (91%)의 1-(4-메톡시페닐)-5-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 얻는다.
[실시예 39]
실시예 38 공정을 따르고 사용되였든 무수 식초산 대신에 당량의 무수 프로파노산을 사용하여 5에틸 -1-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 수득한다
[실시예 40]
4.5부의 1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-티올, 16부의 라네이 -닉켈촉매, 80부의 메탄올과 27부의 수산화암모니움의 혼합물을 1야간 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 여과하여 여과액을 증발시키고 잔유물을 빙초산내에서 48% 브롬산용액으로 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨다.
용매를 증발시키고 잔유물을 2-프로파논내에서 분쇄하고 염을 여과하여 건조하면 용융점이 185.5℃인 4.9부(90%)의 1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸모노하이드로브로마이드를 얻는다.
[실시예 41]
실시예 40의 공정에 따르고 해당하는 1H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 탈황하면 다음의 1H-1,2,4-트리아졸 및 이들의 산부가염을 얻는다.
5-에틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 에탄디오에이트(1 : 1)1-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸 : 용융점 98.1℃
[실시예 42]
8부의 1-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-티올, 3.1부의 수산화나트륨과 40부의 메탄올의 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다음 4.9부의 디메틸술페이트를 첨가하고 실온에서 3시간 교반 시킨다. 반응혼합물에 물을 첨가하고 생성물을 1,1'-옥시비스에탄으로 2회 추출하여 합친 추출액을 건조 및 여과후 증발시킨다. 잔유물의 용출액으로서 트리크로로메탄을 사용하여 시리카 겔상에서 컬럼-크로마토 그리피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시킨다. 잔유물을 2,2-옥시비스 프로판으로부터 결정화 시키면 용융점이 54.9℃ 5.6부 (65%)의 1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-1,2,4-트리아졸을 얻는다.
[실시예 43]
실시예 42의 공정을 따라서 1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 디메틸술페이트와 반응 시킴에 의하여 1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-(메틸티오)-1H-1,2,4-트리아졸 모노하이드로크로라이드를 얻는다.
[실시예 44]
6부의 1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-티올, 2,2-부의 수산화 나트륨 및 60부의 메탄올의 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨 다음 4.4부의 브로모에탄을 첨가하고 3시간 교반시킨다. 물을 첨가하고 생성물을 2,2'-옥시비스프로판으로 추출하여 추출액을 건조 및 여과후 증발시킨다. 잔유물을 4-메틸-2-펜타논과 2,2'-옥시비스프로판내에서 염산 염으로 전환시키고 염을 여과하여 2-프로판올과 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물로부터 결정화시키면 용융점이 149.2℃인 3부 (38%)의 3-(에틸티오)-1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 모노하이드로크로라이드를 얻는다.
[실시예 45]
실시예 44의 공정을 따르고 다량의 적당한 시발 물질을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.
3-(에틸티오)-1-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 : 잔유물
5-에틸-3-(에틸티오)-1-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 모노하이드레이트 : 용융점 123.4℃
[실시예 46]
14부 2-(에틸티오)-4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸 모노하이드로크로라이드와 113부의 식초산내 48% 브롬산의 혼합물을 3시간 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔유물을 물에 용해 시켜 용액을 중탄산나트륨으로 중화시킨다. 침전된 생성물을 여과하여 2-프로판올로부터 결정화시키면 용융점이 165.2℃인 8.3부 (72.5%)의 4-[2-(에틸티오)-1H-이미다졸-1-일]펜올을 얻는다.
[실시예 47]
실시예 46의 공정에 따라 해당하는 메톡시 치환된 화합물로부터 출발하여 다음의 펜올을 제조한다.
4-[2-(메틸티오)-1H-이미다졸-1-일]펜올 : 용융점 204℃
4-[2-(프로필티오)-1H-이미다졸-1-일]펜올 : 용융점 118.1℃
4-{2-[1-(메틸티오)티오]-1H-이미다졸-1-일]펜올 : 용융점 162.9℃
4-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일), 펜올 : 용융점 245.2℃
4-[5-메틸-2-(메틸티오)-1H-이미다졸-1-일) 펜올 : 용융점 255.2℃
4-[2-(메틸티오)-5-페닐-1H-이미다졸-일]펜올 : 용융점 236.3℃
4-(5-페닐-1H-이미다졸-1-일) 펜올 : 용융점 301-310℃
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-펜올 : 용융점 163.3℃
4-(3,5-디피틸-1H-파라졸-1-일)-펜올 2-프로파노레이트(2 : 1) : 용융점 215.6℃
4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-1H-피라졸-1-일]펜올 : 용융점 268.7℃
4-(3-메틸-5-페닐-1H-파라졸-1-일)펜올 : 용융점 209.7℃
4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)펜올
4-[3-(에틸티오)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]펜올 : 용융점 166.6℃
4-(3-(메틸티오)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜올 : 용융점 170℃
4-[5-에틸-3-(에틸티오)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜올 모노하이드로브로마이드 : 용융점 171.2℃
4-[5-메틸-3-(메틸티오)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜올 모노하이드로브로마이드 : 용융점 239.2℃
4-[3-(에틸티오)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜올 모노하이드로브로마이드, ;
4-(5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜올 모노하이드로브로마이드 : 용융점 261.6℃
4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜올 모노하이드로브로마이드 : 용융점 262.4℃
4-(5-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)펜올 : 용융점 136.7℃
4-(3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)펜올 : 용융점 289.5℃
4-(3-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)펜올 : 용융점 239.9℃
4-[3-메틸-5-(메틸티오)-H-1,2,4-트리아졸-4-일]펜올 : 용융점 261.3℃
4-[3-(메틸술포닐)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]펜올 : 용융점 11.5℃
4-(3-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]펜올
4-[3-(메틸티오)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]펜올 : 용융점 76.2℃
[실시예 48]
174부의 2-브로모-1-(3-크로로페닐)에타논부의 1,2,3 -프로판트리올, 7.4부의 4-메틸벤젠술폰산, 94부의 1-부탄올 및 528부의 벤젠의 혼합물을 물-분리기와 함께 20시간 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 붉은 수산화나트륨용액상에 쏟고 층을 분리하여 수용액상을 메틸벤젠으로 2회 추출하여 합친 유기상을 물로 2회 세척 건조 및 여과후 증발시키면 잔유물로서 238부의 시스-트란스-2-(브로모메틸)-2-(3-크로로페닐)-1,3-디옥소란-4-메탄올을 얻는다.
238부의 시스-트란스-2-(브로모메틸)-2-(3-크로로페닐)1,3-디옥소란-4-메탄올을 144부의 피리딘과 1135부의 트리크로로메탄내에 용해시키고 용액을 약 5℃로 냉각하여 10℃ 이하의 온도에서 149부의 염화벤조일을 방울-방울 첨가한 다음 실온에서 2시간 교반시킨다. 반응혼합물을 물에 쏟고 층을 분리하여 수용액상을 트리크로로메탄과 2회 추출한 후 합친 추출액을 물로 2회 세척, 건조 및 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 헥산내에서 수시간 교반시켜 침전된 생성물을 여과한 후 공기 중에서 건조시키면 128부의 시스+트란스-2-(브로모메틸)-2-(3-크로로페닐)-1,3-디옥소란-4-일메틸 벤조에이트를 얻는다.
26부의 H-이미다졸라 68.5부의 30% 쏘디움메타노레이트 용액의 혼합물을 15분간 교반 및 환류시킨다음 90부의 N,N-디메틸포름아마이드를 첨가하고 130℃의 내부 온도에서 도달할 때까지 메탄올을 증류한 후 225부의 N, N-디메틸포름아마이드내 1025부의 시스-트란스-[2-(브로모메틸)-2-(3-크로로페닐)-1,3-디옥소란-4-일메틸]벤조에이트 용액을 방울 방울 첨가한 다음 환류하에 3시간교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각하여 물을 첨가하고 생성물을 4-메틸-2-펜타논으로 3회 추출한 후 합친 추출액을 물로 2회 세척, 건조 및 여과하여 증발시키면 잔유물로서 43부의 시스-트란스-[2-(3-크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-1,3-디옥소란-4-일메틸] 벤죠에이트, 36부의 50% 수산화트륨용액, 600부의 1,4-디옥산 및 200부의 물의 혼합물을 1시간교반 및 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각하여 물에 쏟고 트리크로로메탄을 첨가하며 층을 분리하고 유기상을 물로 세척, 건조 및 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 2-프로파논과 2-프로판올내에서 염산염으로 전환시키고 얼음-중탕내에서 2시간 교반 후 염을 여과하며 건조시키면 용융점이 198.3℃인 14부의 시스+트란스 -2-(3-크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-메탄올 모노하이드로크로라이드를 얻는다.
68부의 시스-트란스-2-(3-크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-메탄올과 570부의 피리딘의 혼합물 0℃로 냉각하여 얼음-중탕을 치우고 26.3부의 메탄술포닐크로라이드를 방울 방울 첨가한 다음 (발열 반응 : 온도가 20℃로 상승) 실온에서 3시간 교반한다. 반응혼합 물을 물에 쏟고 생성물을 트리크로로메탄으로 추출하여 추출액을 건조및여과하여 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올과 2-프로파논내에서 염산염으로 전환시키고 염을 여과하여 2-프로판올로부터 결정화시키면 32부의[2-(3-크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메틸] 메탄술포네이트 모노하이드로크로라이드를 얻는다
[실시예 49]
실시예 48의 공정을 따르고 다량의 적당한 시발물질을 사용하여 [2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(4-메톡시페닐)-1,3-디옥소란-4-일메틸]메탄술포네이트를수득한다.
[실시예 50]
1.6부의 1H-1,2,4-트리아졸 54부의 N,N-디메틸포름아마이드 및 45부의 벤젠의 혼합물을 2시간 교반 및 환류시키고 냉각한 후 0.78부의 78% 쏘디움하이드라이드 분산을 첨가하여 전체을 실온에서 30분간 교반한 다음 8.9부의 시스-2-(브로모메틸)-2-(2,4-디크로로페닐)-1,3-디옥소란-4-일메틸벤죠에이트를 첨가하고 150℃에서 1야간 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각하여 물에 쏟고 생성물을 벤젠으로 3회추출하여 합친 추출액을 물로 2회 세척, 건조 및 여과하여 증발시키면 잔유물로서 8.5부의 시스-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메틸] 벤조에이트를 얻는다.
289부의 시스[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메틸] 벤조에이트 200부의 50%수산화나트륨, 1500부의 1,4-디옥산 및 300부의 물의 혼합물을 2시간동안 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하며 물에 쏟고 생성물을 트리크로로메탄으로 추출한다. 추출액을 물로 세척, 건조 및 여과하여 증발시킨다음 잔유물을 용출액으로서 트리크로로메탄과 에탄올 (용량으로 95 : 5)의 혼합물을 사용하여 시리카겔상에서 컬럼-크리마토그라피에의하여 정제한 후 첫번째 분율을 수집한 다음 용출액을 증발시키면 용융점이 98℃인 21부의 시스[2--(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메틸] 메탄술포네이트를 수득한다.
[실시예 51]
실시예 8의 공정을 따르고 당량의 시발물질을사용하여 시스-배열을 가진 일반식 Ⅰ의 다음 화합물을 및 이들의 산부가염을 제조한다.
Figure kpo00044
Figure kpo00045
Figure kpo00046
[실시예 52]
실시예 8의 공정을 따르고 당량의 적당한 시발 물질을 사용하여 일반식 1의 다음화합물 및 이들의 산부가염을 제조한다.
시스 또는 트란스 -1-4-[2-(3-크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시) 페닐-1H-이미다졸 에탄디오에이트(1 : 2 ) : 용융점 175.8℃
시스-1-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(4-메톡시페닐)-1,3-디옥소란-4-일메톡시) 페닐}-1-이미다졸 : 용융점 120.4℃
시스-1-{3-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시] 페닐}-1H-이미다졸 에탄디오에이트 : 용융점 132.1℃
시스-1-{2-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시] 페닐}-1H-이미다졸 에탄디오에이트(1 : 2) : 용융점 172.4℃
[실시예 53]
130부의 디크로로메탄내의 4부의 시스-4-(4-[2-[2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-3-(메틸티오)-4H-1,2,4-트리아졸의 교반된 냉각(얼음 중탕)용액에 1.5부의 3-크로로벤젠 퍼옥소산을 첨가하고 2시간 교반시킨다. 반응혼합물을 중탄산나트륨용액으로 세척, 건조 및 여과후 증발시킨다. 잔유물을 용출액으로서 트리크로로메탄과 메탄올 (용량으로 98 : 2)의 혼합물을 사용하여 시리카겔상에서 컬럼-크로마토르라피에 의하여 정제한다. 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시키고 잔유물을 2-프로판올내에서 에탄디오에이트 옆으로 전환시켜 염을 여과한 후 무수 에탄올로부터 결정화시키면 용융점이 142.7℃인 2.7부(52%)의 시스 -4-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시)페닐}-3-(메틸술피닐)-4H-1,2,4-트리아졸 에탄디오에이트(2 : 3)을 수득한다.
[실시예 54]
실시예 53의 공정에 따라 시스 -4-{4-[2-(2 4-디키로로페닐)-2-(-1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시)페닐}-3-메틸-5-(메틸티오)-4H-1,2,4-트리아졸-3-크로로벤젠피옥소 산과 반응 시킴에 의하여 용융점이 116.4℃인 시스-4-{4-[2-(2 4-디키로로페닐)-2-(-1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시)페닐}-3-메틸-5-(메틸술피닐)-4H-1,2,4-트리아졸 에디오에이트(1 : 1)2-프로파노레이트 (2 : 1)을얻는다.
[실시예 55]
1.35부의 1-브로모로프로판 5부의 시스 -4-{4-[2-(2 4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시)페닐}-4H-1,2,4-트리아졸-3-디올 및 100부의 디메틸 술폭사이드의 교반 용액에 0.32부의 78% 쏘디움 하이드라이드 분산을 첨가하고 전체를 실온에서 3시간 교반한다. 반응혼합물을 물에 쏟고 생성물을 트리크로로메탄으로 2회 추출하여 합친 추출액을 물로 세척 건조 및 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 용출액으로서 트리크로로메탄과 메탄올(용량으로 98 : 2)의 혼합물을 사용하여 시리카겔상에서 컬럼- 크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올과 2,2'-옥시비스프로판내에서 에탄디오에이트 염으로 전환시키고 염을 여과하여 2-프로파논으로부터 결정화 시키면 용융점이 146.9℃인 3.1부(42%)의 시스-4-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-3-(프로필티오)-4H-1,2,4-트리아졸에탄디오에이트 (1 : 2)를 수득한다.
[실시예 56]
실시예 55의 공정에 따라 시스-4-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시)페닐}-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 2-브로모프로판과 반응 시킴에 의하여 용융점이 140.2℃인 시스-4-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시)페닐}-3-[(1-메틸에틸)티오]-4H-1,2,4-트리아졸 에탄디오에이트 (1 : 2)를 제조한다.
[실시예 57]
100부의 디메틸술폭사이드내 1.33부의 디메틸술페이트의 교반용액에 0.32부의 78% 쏘디움하이드라이드 분산을 첨가하고 약 50℃에서 1시간 교반시킨 후 4.3부의 시스 4-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시)페닐}-2,4-디하이드로-5-메틸-3H--1,2,4-트리아졸-3-원을 첨가하여 전체를 실온에서 1시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 쏟고 생성물을 트리크로로메탄으로 2회 추출하여 합친추출액을 물로 세척 건조 및 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올과 1,1'-옥시비스 에탄내에서 질산염으로 전환 시키고 염을 여과하여 에탄올로부터 결정화시키면 용융점이 208.6℃인 2.6부 (53%)의 시스-4-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시)페닐}-2,4-디하이드로-2,5-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-원모노나이트레이를 얻는다.
[실시예 58]
100부의 디메틸술폭사이드내 1.74부의 브로모에탄과 6부의 시스-4-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시)페닐}-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-원의 교반용액에 0.5부의 78%쏘디움 하이드라이드 분산을 첨가하고 전체를 약 40℃에서 2시간 교반시킨다. 반응혼합물을 물에 쏟고 생성물을 트리크로로메탄으로 추출하여 추출액을 물로 세척 건조 및 여과후 증발시킨다.
잔유물을 용출액으로서 트리크로로메탄과 메탄올(용량으로 98 : 2)의 혼합물을 사용하여 시리카겔상에서 컬럼-크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시킨다. 잔유물을 4-메틸-2-펜타논과 2,2 '-옥시비스 프로판의 혼합물로부터 결정화시켜 생성물을 여과한 다음 건조하면 용융점이 112℃인 4.1부 (66%)의 시스-4-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시)페닐}-2-에틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-원을 수득한다.
[실시예 59]
실시예 58의 공정에 따라 당량의 적당한 시발물질을 사용하여 하기와 같은 화합물을 제조한다.
시스-4-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시페닐}-2,4-디하이드로-5-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-원을 2-브로모프로판과 반응시킴에 의하여 시스-4-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시)페닐}-2,4-디하이드로-5-메틸-2-(1-메틸에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-원 : 용융점 170.7℃
시스-4-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시)페닐}-2,4-디하이드로-5-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-원을 브로모에탄과 반응시킴에 의하여 시스-4-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시)페닐}-2-에틸-2,4-디하이드로-5-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-원 용융점 154.5℃
[실시예 60]
1부의 쏘디움 아자이드, 2부의 1,1' 1'-[메티리딘트리스(옥시)]트리스에탄, 4.2부의 시스-4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]벤젠아민과 50부의 식초산의 혼합물을 70℃에서 4시간 교반 및 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하여 물에 쏟고 탄산칼륨으로 중화하여 생성물을 디크로로메탄으로 추출한 후 추출액을 건조 및 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 4-메틸-2-펜타논과 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물로부터 결정화시켜 생성물을 여과하고 4-메틸-2-펜타논으로부터 재결정시키면 용융점이 132.6℃인 2.9부 (61%)의 시스 -1-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-1H-테트라졸을 얻는다.
[실시예 61]
1.3부의 쏘디움아자이드, 4.6부의 시스 -1-[2-(2,4-디크로로페닐)-4(4-이소티오시아네이토 펜옥시에틸)-1,3-디옥소란-2-일메틸]-1H-이미다졸 80부의 메탄올의 혼합물을 1시간 교반 및 환류시킨다음 다음 1부의 수산화나트륨을 첨가하여 1시간 동안 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각하여 물에 쏟고 1,1'-옥시비스에탄으로 세척하여 수용액상을 PH4가 될 때까지 염산으로 산성화한다. 침전된 생성물을 여과하여 1-부탄올로부터 결정화시키면 용융점이 211.7℃인 2.8부 (55%)의 시스-1-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-1H-테트라졸-5-티올을 얻는다.
[실시예 62]
5부의 에탄이미드아드 하이드로크로라이드, 5부의 시스 -N-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}하이드라진카르보티오아마이드, 5부의 식초 산나트륨과 60부의 1-부탄올의 혼합물을 30분간 교반 및 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각하여 100부의 물과 210부의 2,2'-옥시비스프로판을 첨가한 후 전체를 실온에서 30분간 교반한다. 침전된 생성물을 여과하여 물로 그리고 2-프로판올로 세척하고 1-부탄올로부터 결정화한 후 생성물을 여과하여 80부의 메탄올 내에서 비등시킨다. 냉각한 후 여과하여 80℃에서 2일간 건조시키면 용융점이 247.6℃인 3부의 시스-4-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 수득한다.
[실시예 63]
60부의 시스-1-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-1H-이미다졸과 900부의 에틸아세테이트의 혼합물을 고체가 용액이 될 때까지 교반 및 가열한다. 50℃로 냉각한 후 염화수소로 포환된 45부 2-프로판올을 방울 방울 첨가하고 실온에서 1야간 교반시킨 다음 생성된 염산을 여과하여 45℃이하의 진공에서 건조시키면 용융점이 238.7℃이 57부 (81%)의 시스 -1-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-1H-이미다졸 디하이드로크로라이드를 수득한다.
[실시예 64]
3.2부의 4-(1H-이미다졸-1-일)펜올과 100부의 디메틸술폭사이드의 교반된 혼합물에 0.7부의 76.5%쏘디움 하이드라이드 분산을 첨가하고 전체를 실온에서 30분간 교반시킨다. 다음 8.2부의 시스-2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-1,24-트리아졸-1-일메틸-4-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메틸 메탄술포네이트를 첨가하고 130℃에서 3시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각하여 물에 쏟고 생성물을 디크로로메탄으로 추출하여 추출액을 물로 세척, 건조 및 여과후 증발시킨다. 잔유물을 용출액으로 트리크로로메탄과 메탄올(용량으로 97 : 3)의 혼합물을 사용하여 시리카겔상에서 컬럼 -크로마토그라피에 의하여 정제한 후 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시킨다. 잔유물을 4-메틸-2-펜타논으로부터 결정화하여 생성물을 여과한 다음 건조하면 용융점이 128.8℃인 4.4부 시스-1-{2-(2,4-디크로로페닐)-4-(4-1H-이미다졸-1-일메틸)펜옥시메틸]-1,3-디옥소란-2-일메틸}-1H-1,2,4-트리아졸을 얻는다.
[실시예 65]
실시예 64의 공정을 따르고 당량의 적당한 시발물질을 사용하여 다음화합물을 제조한다.
시스1-{2-(2,4-디크로로페닐)-4-{4-[2-메틸티오)-1H-이미다졸-1-일] 펜옥시메틸}-1,3-디옥소란-2-일메틸}-1H-1,2,4-트리아졸 : 용융점 185.6℃
시스-4-{4-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시] 페닐}-3-(메틸티오)-4H-1,2,4-트리아졸 : 용융점 184.7℃
시스-1-2-(2,4-디크로로페닐)-4-{4-[2-(에틸티오)-1H-이미다졸-1-일) 펜옥시메틸}-1,3-디옥소란-2-일메틸}-1H-1,2,4-트리아졸 디나이트레이트 : 용융점 149.6-150.8℃
[실시예 66]
실시예 68의 공정을 따르고 당량의 적당한 시발물질을 사용하여 다음의 메탄술포네이트를 제조한다.
[2-(4-메톡시페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메틸]메탄술포네이트
[2-페닐-2-(1H-이미다졸-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메틸]메탄술포네이트
[2-(4-크로로포름)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메틸)메탄술포네이트
[2-(4-프로모페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메틸)메탄술포네이트
[2-(4-풀로오페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메틸)메탄술포네이트
[2-(4-메틸페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸01-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메틸)메탄술포네이트
[2-(4-메톡시페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메틸)메탄술포네이트
[실시예 67]
실시예 8의 공정에 따라 당량의 적당한 시발물질을 사용하여 하기와 같은 일반식(1)의 화합물을 제조한다.
1-{2-(2,4-디크로로페닐)-4-[2-(1H-피졸-1-일)페옥시메틸]-1,3-디옥소란-2-일메틸}-1H-이미다졸
1-{2-(3-크로로페닐)-4-[4-(1H-피롤-1-일)페옥시메틸]-1,3-디옥소란-2-일메틸}-1H-이미다졸
1-{2-(4-메톡시페닐)-4-[4-(1H-피롤-1-일)페옥시메틸]-1,3-디옥소란-2-일메틸}-1H-이미다졸
1-{2-(4-메틸페닐)-4-[4-(1H-피롤-1-일)페옥시메틸]-1,3-디옥소란-2-일메틸}-1H-이미다졸
1-{2-(2 4-디키로로페닐)-4-[4-(-1H-피롤-1-일)페옥시메틸]-1,3-디옥소란-2-일메틸}-1,3-디옥소란-2-일메틸]-1H-1,2,4-트리아졸
1-{2-(4-메톡시페닐)-4-[4-(-1H-피롤-1-일)페옥시메틸]-1,3-디옥소란-2-일메틸}-1,3-디옥소란-2-일메틸]-1H-1,2,4-트리아졸
1-{2-(4-메톡시페닐)-4-[4-(-1H-피롤-1-일)페옥시메틸]-1,3-디옥소란-2-일메틸}-1,3-디옥소란-2-일메틸]-1H-1,2,4-트리아졸
1-{3-(2 4-디크로롤페닐)-2-[4-(-1H-이미다졸-1-일메틸)1- 3-디옥소란-4-페옥시메틸]페닐}-1H-피라졸
1-{3-(2 4-디크로롤페닐)-2-(-1H-이미다졸-1-일메틸)1- 3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-1H-피라졸
1-{2-[2-(2 4-디크로롤페닐)-2-(-1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-1H-피라졸
1-{4-[2-(3-크로페닐)-2-(-1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-1H-피라졸
1-{2-(2 4-디크로로페닐)-4-[4-(-1H-피라졸-2-일)페옥시페닐]-1,3-디옥소란-2-일메틸]-1H-피라졸
1-{2-(4-메틸페닐)-4-[4-(-1H-피라졸-2-일)페옥시페닐]-1,3-디옥소란-2-일메틸}-1H-1,2,4-트리아졸
1-{3-[2-(2 4-디크로로페닐)-2-[4-(-1H-이미다졸-1-일메틸)1,3 -디옥소린-4-일메톡시] 페닐}-1H-1,2,4-트리아졸
1-{2-[2-(2 4-디크로로페닐)-2-[4-(-1H-이미다졸-1-일메틸)1,3 -디옥소린-4-일메톡시] 페닐}-1H-1,2,4-트리아졸
1-{4-[2-(3-크로로페닐)-2-[4-(-1H-이미다졸-1-일메틸)1,3 -디옥소린-4-일메톡시] 페닐}-1H-1,2,4-트리아졸
1-{4-[2-(-1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(4-메틸페닐)-1,3 -디옥소린-4-일메톡시] 페닐}-1H-1,2,4-트리아졸
1-{4-[2-(-1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(4-메틸페닐)-1,3 -디옥소린-4-일메톡시] 페닐}-1H-1,2,4-트리아졸
1-{4-[2-(2 4 -디크로로페닐)-4-[4-(-1H-이미다졸-1-일)펜옥시메틸]-1,3 -디옥소린-2-일메틸}1H-1,2,4-트리아졸
1-{2-[2-(2 4 -디크로로페닐)-4-[3-(-1H-이미다졸-1-일)펜옥시메틸]-1,3 -디옥소린-2-일메틸}1H-1,2,4-트리아졸
1-{2-[2-(2 4 -디크로로페닐)-4-[2-(-1H-이미다졸-1-일)펜옥시메틸]-1,3 -디옥소린-2-일메틸}1H-1,2,4-트리아졸
1-{4-[4-(-1H-이미다졸-1-일)펜옥시메틸]-2-(4-메틸페닐)-1,3 -디옥소린-2-일메틸}1H-1,2,4-트리아졸
1-{4-[4-(-1H-이미다졸-1-일)펜옥시메틸]-2-(4-메틸페닐)-1,3 -디옥소린-2-일메틸}1H-1,2,4-트리아졸
4-{3-[2-(2 4 -티크로로페닐)-2-(-1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3 -디옥소린-4-일메톡시]페닐}-4H-1,2,4-트리아졸
4-{2-[2-(2 4 -티크로로페닐)-2-(-1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3 -디옥소린-4-일메톡시]페닐}-4H-1,2,4-트리아졸
4-{4-[2-(-1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(4-메틸페닐)-1,3 -디옥소린-4-일메톡시]페닐}-4H-1,2,4-트리아졸
4-{4-[2-(-1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(4-펜톡시페닐)-1,3 -디옥소린-4-일메톡시]페닐}-4H-1,2,4-트리아졸
1-{2-(2 4 -티크로로페닐)-4-[2-(-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페옥시메닐}-1,3-디아조란-2-일메틸}-1H-1,2,4-트리아졸
1-{2-(4-메틸페닐)-4-[4-(-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페옥시메닐}-1,3-디아조란-2-일메틸}-1H-1,2,4-트리아졸
1-{2-(4-메틸페닐)-4-[4-(-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페옥시메닐}-1,3-디아조란-2-일메틸}-1H-1,2,4-트리아졸
[실시예 68]
실시예 8의 공정을 따르고 당량의 적당한 시발물을 사용하여 다음 화합물들을 제조한다.
3-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-1-일메톡시]-벤젠아미드
2-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]-벤젠아미드
4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-1-일메톡시]-벤젠아미드
4-[2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(4-메틸페닐)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]-벤젠아미드
4-[2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(4-메틸페닐)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]-벤젠아미드
[실시예 69]
실시예 60의 공정을 따르고 당량의 적당한 시발물을사용하여 다음화합물을 제조한다.
3-[2-(2 4 -티크로로페닐)-2-(-1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3 -디옥소린-4-일메톡시]-벤젠아마이드
2-[2-(2 4 -티크로로페닐)-2-(-1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3 -디옥소린-4-일메톡시]벤젠아미드
4-[2-(2 4 -티크로로페닐)-2-(-1H-이1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3 -디옥소린-4-일메톡시]벤젠아미드
4-[2-(-1H-이1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-2-(4-메틸페닐)-1,3 -디옥소린-4-일메톡시]벤젠아미드
4-[2-(-1H-이1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-2-(4-메톡시페닐)-1,3 -디옥소린-4-일메톡시]벤젠아미드
[실시예 70]
실시예 6의 공정을 따르고 당량의 적당한 시발물질을 사용하여 하기화합물이다.
N-{3-[2-(2 4-티크로로페닐)-2-(-1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3 -디옥소린-4-일메톡시]벤젠페닐하이드라진 카복아미도
N-{4-[2-(2 4-티크로로페닐)-2-(-1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3 -디아조란-4-일메톡시]페닐하이드라진 카복아미도
N-{4-[2-(-1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(4-메틸페닐)-1,3 -디아조란-4-일메톡시]페닐하이드라진 카복아미도
N-{4-[2-(-1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(4-메톡시페닐)-1,3 -디아조란-4-일메톡시]페닐하이드라진 카복아미도
[실시예 71]
실시예 14의 공정을 따르고 당량의 적당한 시발 물질을 사용하여 다음 화합물을제조한다.
4-{3-[2-(2 4-디크로로페닐)-2-(-1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3 -디아조란-4-일메톡시]페닐}-2 4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-원
4-{4-[2-(2 4-디크로로페닐)-2-(-1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3 -디아조란-4-일메톡시]페닐}-2 4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-원
4-{4-[(2-(-1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-2-(4-메틸헤닐)-1,3 -디아조란-4-일메톡시]페닐}-2 4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-원
4-{4-[(2-(-1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-2-(4-메톡시페닐)-1,3 -디아조란-4-일메톡시]페닐}-2 4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-원
[실시예 72]
실시예 7의 첫째 단계의 공정을 따르고 당량의 적당한 사밞루질을 사용하여 다음 화합물을 제조한다.
1-[2-(2 4-티크로로페닐)-4-(3-이소티오시아네이토펜옥시메틸)-1,3 -디아조란-2-일메틸]-1H-이미다졸
1-[2-(2 4-티크로로페닐)-4-(3-이소티오시아네이토펜옥시메틸)-1,3 -디아조란-2-일메틸]-1H-1,2,4-트리아졸
1-[4-(4-이소티오시아네이토펜옥시메틸)-2-(4-메톡시페닐)-1,3 -디아조란-2-일메틸]-1H-이미다졸
[실시예 73]
실시예의 61의 공정을 따르고 당량의 적당한시발 물질을사용하여 하기 물질ㅇ르제한다.
1-{3-[2-(2 4-디크로로페닐)-2-(-1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3 -디아조란-4-일메톡시]페닐}-1H-테느라졸-5-티올
1-{4-[2-(2 4-디크로로페닐)-2-(-1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3 -디아조란-4-일메톡시]페닐}-1H-테느라졸-5-티올
1-{4-[2-(-1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-2-(4-메틸페닐)-1,3 -디아조란-4-일메톡시]페닐}-1H-테느라졸-5-티올
1-{4-[2-(-1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-2-(4-메톡시페닐)-1,3 -디아조란-4-일메톡시]페닐}-1H-테느라졸-5-티올
[실시예 74]
실시예 7의 공정을 따르고 당량의 적당한 시발물질을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
N-{3-[2-(2 4-티크로로페닐)-2-(-1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3 -디아조란-4-일메톡시]페닐}-하이드라진 카본티오아미드
N-{4-[2-(2 4-티크로로페닐)-2-(-1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸-1,3 -디아조란-4-일메톡시]페닐}-하이드라진 카본티오아미드
N-{4-[2-(-1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(4-메틸페닐)-1,3 -디아조란-4-일메톡시]페닐}-하이드라진 카본티오아미드
N-{4-[2-(-1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(4-메톡시페닐)-1,3 -디아조란-4-일메톡시]페닐}-하이드라진 카본티오아미드
[실시예 75]
실시예 17의 공정에 따르고 당량의 시발 물질을 사용하여 다음 화합물을 제조한다.
4-{3-(2-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올
4-{4-[2-(2,4-디크로로페닐)-2-(1H-(1,3,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올
4-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(4-메틸페닐)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올
4-{4-2[1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(4-메톡시페닐)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐}-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올.
[실시예 76]
17부의 (4-메톡시페닐)하이드라진 하이드로크로라이드, 14부의 4,4디메틸-2-부타논, 14부의 탄산칼륨 및 240부의 에탄올의 혼합물을 2시간 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔유물을 200부의 10% 염산과 함께1시간 교반 및 환류시킨다. 용매를 증발시키고 잔유물을 수산화 암모니움으로 중화하고 생성물을 2,2 -옥시비스프로판으로 3회 추출하여 합친 추출액을 물로 세척 건조 및 여과하여 증발 시킨다. 잔유물을 용출액으로 트리크로로메탄을 사용하여 시리카 겔 상에서 컬럼 -크로마토그라피에의하여 경제하고 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시킨다. 잔유물을 핵산으로부터 결정화하여 생성물을 여과하고 건조하면 24부의 1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸을 수득한다.
[실시예 77]
실시예 64의 공정을 따르고 당량의 적당한 시발물질을 사용하여 용융점이 148.6℃인시스-1-[2-(2,4-디크로로페닐)-4-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)팬옥시 메틸 -1, 3-디옥소란-2-일메틸}-1H-1,2,4-트리아졸을 제조한다.

Claims (1)

  1. 하기일반식(II)의 화합물을 하기 이반식 (II)의 화합물과 불활성유기 용매내에서 적당한염기의존재하에 상승 온도하에반응 시킴을 특징으로 하는 하기일반식(I)의 아졸 유조체의 제조방법
    Figure kpo00047
    식중에서
    Figure kpo00048
    는 CH와 N와 부터선택한 것이고 Ar느 페닐과 치환된 페닐로부터 선택된 것인데 상기 치환된 페닐은 할로 저급알킬 및 저급알콕시로부터 독립적으로 선택한 1-3개의 치환기를 가지며
    Figure kpo00049
    W는 할로,메틸 술포닐옥시나 4-메틸페닐술포닐옥시 같은 반응성 에스테르이며 Y라디칼은 하기일반식 (a)-(g)라디칼로부터 선택한 것임
    a)하기 일반식의 1H-피롤-1-일 라디칼
    Figure kpo00050
    b)하기 일반식의 1H-피라졸-1-일 라디칼
    Figure kpo00051
    상기식중에서 R1은 수소, 저급알킬, 저급알키티오 및 페닐로부터 선택한 것이고 R2는 수소, 저급알킬 및 페닐로부터 선택한 것임
    Figure kpo00052
    c)하기 일반식의 1H-이미다졸-1-일 라디칼
    상기식중에서 R3는 수소 저급알킬 페닐 저급알킬티오 저급알킬설피닐 및 저급알킬 설포닐로부터 선택한것이고 R4는 수소 저급알킬 및 페닐로부터 선택한 것이며 R5는 수소와 페닐로부터 선택한 것임
    d)하기 일반식의 1H-피롤-1-일 라디칼
    Figure kpo00053
    상기식중에서
    R6는 수소와 저급알킬티오로부터 선택한 것이고 R7는수소 저급알킬 및 페닐로부터 선택한것이다.
    e)하기 일반식의 1H-피롤-1-일 라디칼
    Figure kpo00054
    상기식중에서 R8는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 저급알킬설피닐 및 저급 알킬술포닐로부터 선택한것이고 R9는 수소와 저급알킬로부터 선택한것임
    f)하기 일반식의 2,3-디하이드로-4H-1,2,4-트리아졸-4-일 라티칼
    Figure kpo00055
    상기식중에서 X는 O와 S로부터 선택한것이고, R10과 R11은 저급알킬로부터 선택한 것임
    g)하기 일반식의 1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일 라디칼
    Figure kpo00056
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