JP2574656B2 - 置換（４−フエニル−１−ピペラジニル）フエノール誘導体及びその製造方法 - Google Patents

置換（４−フエニル−１−ピペラジニル）フエノール誘導体及びその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、イミダゾールまたはト
リアゾール系抗微生物特性を有する化合物の新規な合成
中間体及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヨーロツパ特許出願公開第０,１１８,１
３８号明細書において、多くの［［４−［４−（４−フ
エニル−１−ピペラジニル）フエノキシメチル］−１,
３−ジオキソラン−２−イル］メチル］−１Ｈ−イミダ
ゾール及び１Ｈ−１,２,４−トリアゾールが記載されて
おり、そして米国特許第４,２６７,１７９号明細書にお
いて、（４−フエニル−１−ピペラジニル−アリールオ
キシメチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）メチル
−１Ｈ−イミダゾール及び１Ｈ−１,２,４−トリアゾー
ルの多くの複素環式誘導体が記載されており、これらの
化合物は抗菌・カビ（anti-fungal）及び抗バクテリア
（anti-bacterial）特性を有することが示唆されてい
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、各種バクテリ
ア類に対し、さらに有効な抗バクテリア特性を有する化
合物に対する欲求は依然として存在する。従つて、本発
明の目的は、従来の化合物に比し、優れた生物学的活性
を有する新規なイミダゾール系及びトリアゾール系の抗
バクテリア剤の開発にあり、そして特に、そのような新
規化合物を製造するのに特に有用な合成中間体を提供す
ることにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の中間体を介して
製造される化合物は、常に４−フエニル−１−ピペラジ
ニル部分を含み、このフエニル部分がこれまで未公開の
方法で置換される５員の複素環で置換されること、その
好ましい抗微生物特性及び殊にその溶解度増加によつ
て、公知の化合物とは異なる。
【０００５】かかる最終化合物は式
【０００６】
【化８】
【０００７】式中、ＱはＮまたはＣＨであり；Ａｒはア
リールであり；Ｒは水素またはＣ1-6アルキルであり；
そしてＹ−Ｒ1は式
【０００８】
【化９】
【０００９】を有する基または式
【００１０】
【化１０】
【００１１】を有する基であり；ここに、Ｒ1はテトラ
ヒドロフラニルＣ1-6アルキル；或いはＣ1-6アルキル及
び／またはＣ3-6シクロアルキル部分においてオキソ、
チオキソでまたは１個もしくは２個の式−Ｚ−Ｒ1-aの
基で全て置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキ
ル、アリールＣ1-6アルキルまたは（Ｃ3-6シクロアルキ
ル）Ｃ1-6アルキルであり；該ＺはＯまたはＳであり；
該Ｒ1-aは水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、Ｃ3-6シク
ロアルキルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ルであり；或いはＲ1が２個の−Ｚ−Ｒ1-a基で置換され
ている場合、２個の基−Ｒ1-aは一緒になつて式−ＣＨ2
−、−ＣＨ(ＣＨ3)−、−Ｃ(ＣＨ3)2−、−ＣＨ2−ＣＨ
2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−
ＣＨ2−の２価の基を形成することができ；ＸはＯ、Ｓ
またはＮＲ2であり；該Ｒ2は水素またはＣ1-6アルキル
であり；Ａは＝Ｃ＝ＯまたはＮＲ3、或いはＣ1-6アルキ
ル及びアリールからなる群より選ばれる２個までの基で
随時置換されていてもよいメチレンであり；該Ｒ3は水
素またはＣ1-6アルキルであり；Ｂは＝Ｃ＝ＯまたはＣ
1-6アルキル及びＣ1-6アルキルオキシからなる群より選
ばれる２個までの基で随時置換されていてもよいメチレ
ンであり；或いはＡ及びＢは一緒になつて式 −Ｎ＝ＣＨ− （ｃ） の２価の基を形成し；Ａ′及びＢ′はそれぞれ独立して
Ａ及びＢと同一の意味を有するか、或いはＡ′及びＢ′
は一緒になつて式 −Ｎ＝ＣＨ− （ｃ） または −ＣＨ＝ＣＨ− （ｄ） の２価の基を形成し；ここに、２価の基（ｃ）における
窒素原子はＮＲ1に結合し；該基（ｃ）における１個の
水素及び基（ｄ）における２個までの水素はＣ1-6アル
キル基で置換されていてもよく；条件として、 （ｉ） Ｙ−Ｒ1が式（ａ）、但し、−Ａ−Ｂ−は式
（ｃ）の２価の基以外のものである、の基である場合、
Ｒ1はＣ1-6アルキルオキシで置換されたＣ1-6アルキル
以外のものであり； （ii） Ｙ−Ｒ1が式（ｂ）の基である場合、Ｒ1はＣ
1-6アルキルオキシで置換されたＣ1-6アルキル以外のも
のであるものとし；ここに、アリールはフエニルまたは
置換されたフエニルであり、該置換されたフエニルはハ
ロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ニトロ、ア
ミノ及びトリフルオロメチルからなる群より各々独立に
選ばれる１〜３個の置換基を有し、但し、トリニトロフ
エニルは除外するものとする、 を有する１Ｈ−イミダゾール及び１Ｈ−１,２,４−トリ
アゾール、その製薬学的に許容し得る酸付加塩並びにそ
の立体化学的異性体である。
【００１２】従つて、かかる最終化合物を提供するのに
都合よく使用することのできる化合物として、本発明に
よれば、式
【００１３】
【化１１】
【００１４】式中、Ｒ及びＹ−Ｒ1は、上記式（Ｉ）に
定義したのと同じ意味を有するの化合物ならびその酸付
加塩及び化学的立体異性体、ならびにその製造方法が提
供される。以下、最終化合物について、具体的に説明す
るが、これらの説明は、本発明の中間体に同様に適用で
きる。
【００１５】上記の定義において、「ハロ」なる用語は
一般にフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードであり；
「Ｃ1-6アルキル」なる用語には炭素原子１〜６個を有
する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばメチル、エ
チル、１−メチルエチル、１,１−ジメチルエチル、プ
ロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ブ
チル、ベンチル、ヘキシル等が含まれることを意味し；
「Ｃ3-6シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。
【００１６】式（１）の化合物はその構造式中に互変系
を含むことができ、従つて、これらの化合物は各々その
互変体型で存在することができる。
【００１７】本発明の範囲内で好ましい化合物は、Ｙ−
Ｒ1が式（ａ）または（ｂ）である化合物であり、ここ
に、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ａ′、Ｂ′及びＲ1は上に定義した通
りであり、条件として、Ａ′及びＢ′は一緒になつて式
（ｃ）または（ｄ）の基を形成せぬものとする。
【００１８】本発明の範囲内で殊に好ましい化合物は、
Ｙ−Ｒ1が式（ａ）の基である好ましい化合物である。
【００１９】本発明の範囲内で殊に更に好ましい化合物
は、ＸがＯであり；Ａ及びＢが独立して、２個までのＣ
1-6アルキル基で随時置換されていてもよい＝Ｃ＝Ｏま
たはメチレンであるか、或いはＡ及びＢが一緒になつて
式（ｃ）の２価を形成し、但し、該水素原子はＣ1-6ア
ルキル基で置換されていてもよく；そしてＲ1がテトラ
ヒドロフラニルＣ1-6アルキル、またはオキソもしくは
ヒドロキシで置換されたＣ3-6シクロアルキル、または
双方Ｃ1-6アルキル部分においてオキソで、または１個
もしくは２個の式−Ｏ−Ｒ1-aで置換されたＣ1-6アルキ
ルもしくはアリールＣ1-6アルキルであるか、或いはＲ1
が２個の−Ｏ−Ｒ1-a基で置換され、２個の−Ｒ1-a基が
一緒になつて式−Ｃ(ＣＨ3)2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−
の２価の基を形成する殊に好ましい化合物である。
【００２０】本発明の範囲内で特に好ましい化合物は、
Ｒ1がオキソまたはヒドロキシで置換されたＣ3-6シクロ
アルキル、或いは双方Ｃ1-6アルキル部分においてオキ
ソで、または１個もしくは２個のヒドロキシまたはＣ
1-6アルキルオキシ基で置換されたＣ1-6アルキルまたは
アリールＣ1-6アルキルである殊に更に好ましい化合物
である。
【００２１】本発明の範囲内で最も好ましい化合物は、
Ａｒが２個のハロゲン原子で置換されたフエニルであ
り；Ｒが水素であり；ＡがＣ(ＣＨ3)2またはＣＨ2であ
り、ＢがＣＨ2または＝Ｃ＝Ｏであるか、或いはＡ及び
Ｂが一緒になつて基（ｃ）を形成し、但し、該水素原子
はメチル基で置換されていてもよく；そしてＲ1がオキ
ソまたはヒドロキシで置換されたＣ1-6アルキルである
特に好ましい化合物である。
【００２２】化合物（Ｉ）並びにその製造に用いる或る
出発物質及び中間体の構造式表示を簡単にするために、
２−Ａｒ−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチルま
たは１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−イルメチル）−
１,３−ジオキソラン−４−イル基、但し、Ａｒはすで
に定義した通りである、を以下に記号Ｄによつて表わ
す：
【００２３】
【化１２】
【００２４】式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の中間体を
式（ＩＩＩ）の適当な反応性エステルでＮ−アルキル化
して製造することができる。
【００２５】
【化１３】
【００２６】式（ＩＩＩ）において、Ｒ1はすでに定義
した意味を有し、Ｗは反応性エステル残基、例えばハ
ロ、好ましくはクロロ、ブロモもしくはヨード、或いは
スルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、
２−ナフタレンスルホニルオキシまたは４−メチルフエ
ニルスルホニルオキシ等である。特定の例において、Ｗ
が＝Ｃ＝Ｏに結合している場合、このものはまたＯ−Ｃ
Ｏ−Ｒ1を表わすこともできる。該Ｎ−アルキル化反応
は有利には適当な反応に不活性な溶媒またはかかる溶媒
の混合物中で行われる。適当な反応に不活性な溶媒は例
えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼ
ン、ジメチルベンゼン、等；低級アルカノール、例えば
メタノール、エタノール、１−ブタノール等；ケトン、
例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノン
等；エーテル、例えば１,４−ジオキサン、１,１′−オ
キシビスエタン、テトラヒドロフラン等；有極性の非プ
ロトン性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭ
Ａ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ニトロベン
ゼン、１−メチル−２−ピロリジノン、等である。式
（ＩＩＩ）の化合物が反応性の無水物型である場合、脂
肪族炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタ
ン等を有利に用いることができる。反応過程中に遊離す
る酸を採りあげるために、適当な塩基、例えばアルカリ
金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸
化物または水素化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等、或いは
有機塩基、例えばＮ,Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミ
ン、Ｎ,Ｎ−ジエチルエタンアミンまたはＮ−（１−メ
チルエチル）−２−プロパンアミンの添加が適する。式
（ＩＩ）の中間体を普通の方法において、例えば式（Ｉ
Ｉ）の中間体と金属塩基、例えば水素化ナトリウム、水
酸化ナトリウム等との反応によつて、その金属塩型、好
ましくはナトリウム塩に前もつて転化すること、そして
式（ＩＩＩ）の化合物との反応において該塩型を使用す
ることが有利である。或る場合には、アイオダイド塩、
好ましくはアルカリアイオダイドの添加が適当である。
やや昇温及び撹拌することにより、反応速度を高めるこ
とができる。
【００２７】また式（Ｉ）の化合物は、本発明に従う式
（Ｖ）の適当に置換されたフエノールを式（ＩＶ）の反
応性エステルでＯ−アルキル化して製造することもでき
る。
【００２８】
【化１４】
【００２９】式（ＩＶ）において、Ｗはすでに述べた意
味を有する。
【００３０】式（ＩＶ）と（Ｖ）との反応は、Ｏ−アル
キル化を反応性エステルによつて行う当該分野において
公知の条件下で行われる。Ｏ−アルキル化反応は適当な
反応に不活性な溶媒またはかかる溶媒の混合物中で有利
に行われる。適当な反応に不活性な溶媒は例えば芳香族
炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチル
ベンゼン、等；低級アルカノール、例えばメタノール、
エタノール、１−ブタノール等；ケトン、例えば２−プ
ロパノン、４−メチル−２−ペンタノン等；エーテル、
例えば１,４−ジオキサン、１,１′−オキシビスエタ
ン、テトラヒドロフラン等；有極性の非プロトン性溶
媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）、ニトロベンゼン、１−メチル−２−ピ
ロリジノン；等である。反応過程中に遊離する酸を採り
あげるために、適当な塩基、例えばアルカリ金属または
アルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、アル
コレートまたは水素化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナ
トリウムメチレート、水素化ナトリウム等、或いは有機
塩基、例えば第三アミン、例えばＮ,Ｎ−ジエチルエタ
ンアミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンア
ミン、４−メチルモルホリン、ピリジン、キノリン、１
Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−１,２,４−トリアゾール等を
利用することができる。反応過程中に遊離する水、アル
コールまたは酸を好ましくは共沸蒸留によつて反応混合
物から除去することができる。置換されたフエノール
（Ｖ）を普通の方法において、例えば式（Ｖ）と金属塩
基例えば水素化ナトリウム、水素化ナトリウム等との反
応によつて、その金属塩、好ましくはナトリウム塩に前
もつて転化すること、従つて、式（ＩＶ）の化合物との
反応において該金属塩を使用することが有利である。ま
た該Ｏ−アルキル化は相移動反応の当該分野において公
知の条件に従つて行うことができ、その際、相移動触媒
は、水相のイオンを全体の有機相中に抽出することによ
つて、有機相−水相反応を触媒し、これによつて反応を
起こすことができる。適当な相移動触媒は有機−可溶
性、好ましくは水溶性触媒、例えばトリアルキルフエニ
ルメチルアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウ
ムハライド、水酸化物及び硫酸水素化物である。該Ｏ−
アルキル化の反応速度を高めるために、やや昇温が適当
であり、最も好ましくは、反応は約８０℃〜１３０℃の
温度で行われる。
【００３１】また式（Ｉ）の化合物は一般にまず式
（Ｖ）の置換されたフエノールを式（ＶＩ）、但し、Ｗ
及びＷ′は独立して、式（ＩＩＩ）におけるＷの意味を
有し、条件としてＷの離脱性基能力（leaving group ca
pacity）はＷ′の能力を越えるものとする、のジオキソ
ランでＯ−アルキル化し、かくして式（ＶＩＩ）の中間
体を生成させ、次に該式（ＶＩＩ）の中間体を式（ＶＩ
ＩＩ）のアゾールと反応させることによつて製造するこ
ともできる。
【００３２】
【化１５】
【００３３】該Ｏ−アルキル化は、式（ＩＶ）及び
（Ｖ）から出発して式（Ｉ）の化合物を製造する上記の
方法に従つて、有利に行われる。
【００３４】式（ＶＩＩ）と（ＶＩＩＩ）との反応は適
当な有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドま
たはＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等中で行うことがて
きる。過剰量のアゾールを用いるか、或いは反応混合物
に適当な塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類
金属炭酸塩または炭酸水素塩を加えることが有利であ
る。アゾール（ＶＩＩＩ）を適当な金属化剤、例えば金
属アルコレートまたは金属水素化物で処理して、前もつ
てその金属塩型に転化することが殊に有利である。或る
場合には、アイオダイド塩、好ましくはアルカリ金属ア
イオダイドを加えることが適当である。やや昇温によ
り、反応速度を高めることができる。
【００３５】また式（Ｉ）の化合物は式（ＩＸ）のケト
ンを適当なケタール化媒質中にて式（Ｘ）の１,２−ジ
オールまたはその対応するエポキシド型と反応させて製
造することもできる。
【００３６】
【化１６】
【００３７】適当なケタール化用媒質は適当な溶媒、例
えばアルコール或いは脂肪族−、脂環式−または芳香族
炭化水素等中に１種またはそれ以上の酸の適当な量を含
有する混合物である。該ケタール化用媒質に使用するこ
とが好ましい酸は４よりも小さいｐＫａ値を有する比較
的強い無水酸である。
【００３８】ケタール化反応を昇温下で行い、そして反
応過程中に遊離する反応生成物を除去することが有利で
ある。
【００３９】加えて、また式（Ｉ）の化合物は式（Ｘ
Ｉ）の中間体を式（ＸＩＩ）のアミンで環形成させる
か、或いは式（ＸＩＩＩ）のアミンを式（ＸＩＶ）の中
間体で環形成させることによつて製造することもでき
る。
【００４０】
【化１７】
【００４１】この反応は反応体を適当な有極性溶媒、例
えば水の存在下において、適当な水和性有機溶媒、例え
ば２−プロパノール、２−プロパノン等との混合物中
で、好ましくは昇温下で撹拌することによつて行われ
る。反応過程中に遊離する酸を採りあげるために、反応
混合物に適当な塩基、例えばアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩を加えることが適当
である。反応速度を高めるために、反応促進剤として少
量の適当なアイオダイド塩、例えばヨウ化ナトリウムま
たはカリウムを加えることができる。
【００４２】また式（Ｉ）の化合物は式（ＸＶ）のピペ
ラジンを式（ＸＶＩ）の適当に置換されたベンゼンでＮ
−アルキル化するか、或いは式（ＸＶＩＩＩ）のピペラ
ジンを式（ＸＶＩＩ）のベンゼンでＮ−アルキル化する
ことによつて製造することもできる。
【００４３】
【化１８】
【００４４】該Ｎ−アルキル化反応は普通の方法におい
て、例えば適当な塩基、例えばアルカリ金属水素化物ま
たは炭酸塩の存在下において、反応体を適当な有機溶
媒、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド等中で好ましくはやや昇温下で撹拌すること
によつて行うことができる。
【００４５】また式（Ｉ）の化合物は式
【００４６】
【化１９】
【００４７】の中間体を環形成させることによつて製造
することができる。式（ＸＩＸ）における該Ｌは基−Ａ
−Ｂ−Ｌ′または−Ａ′−Ｂ′−Ｌ′であり、Ｌ′は適
当な離脱性基である。
【００４８】一般に該環形成反応は適当な反応に不活性
な溶媒、例えばアルコール、例えばブタノール等、エー
テル、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン
等中で行うことができる。環形成反応を室温で行うこと
ができるが、反応速度を高めるために、やや昇温が適当
である。好ましくは、反応を反応混合物の還流温度で行
う。適当な触媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチル−４−ピリジ
ンアミンを用いて、反応速度で高めることができる。
【００４９】式（Ｉ）の化合物、但し、Ｙ−Ｒ1はＸが
ＮＲ2である式（ｂ）の基である、該化合物を式（Ｉ−
ｂ）によつて表わす、は式（ＸＸ）の中間体の環形成脱
硫化反応（cyclodesulfurization reaction）によつて
製造することができる。
【００５０】
【化２０】
【００５１】該環形成脱硫化反応は、適当な反応に不活
性な有機溶媒、例えば低級アルカノール中で式（ＸＸ）
の化合物と適当なアルキルハライドとの反応によつて行
うことができる。また、環形成脱硫化反応は、当該分野
において公知の方法に従つて、適当な溶媒中で式（Ｘ
Ｘ）の化合物と適当な金属酸化物または塩との反応によ
つて行うことができる。或る場合には、反応混合物に少
量の硫黄を補足することが適当である。更に、環形成脱
硫化剤として、メタンジイミン、特にＮ,Ｎ−メタンテ
トライルビス［シクロヘキサンアミン］を用いることが
できる。
【００５２】また式（Ｉ）の化合物を当該分野において
公知の官能基転換法に従つて相互に転化することができ
る。或る例を以下に引用する。それぞれヒドロキシ官能
基またはメルカプト官能基を有する式（Ｉ）の化合物を
当該分野において公知のアルキル化法に従つて適当な試
薬でＯ−アルキル化またはＳ−アルキル化する。
【００５３】（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ル）オキシ基を当該分野において公知の方法、例えば酸
性水性媒質中にて加水分解によつてヒドロキシ基に有利
に転化することができる。
【００５４】Ｒ1がオキソ、チオキソ或いは２個のヒド
ロキシまたはメルカプト基で置換される式（Ｉ）の化合
物をアセタール化またはケタール化し、Ｒ1が２個の−
Ｚ−Ｒ1-aで２重に置換された対応する化合物或いはＲ1
が２価の基、例えば−Ｚ−Ｃ(ＣＨ3)2−Ｚ−または−Ｚ
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｚ−で置換された対応する化合物を生
成させることができる。或いは逆に、後者の化合物を脱
ケタール化または脱アセタール化し、対応するオキソ、
チオキソ或いはジヒドロキシまたはジメルカプト化合物
を生成させることができる。
【００５５】該アセタール化またはケタール化反応は当
該分野において公知の方法に従つて、例えば出発物質を
適当な酸の存在下において、好ましくは反応中に生成す
る反応生成物を除去しながら、アルコール、ジオール、
チオールまたはジチオールと反応させることによつて有
利に行うことができる。
【００５６】また該脱ケタール化または脱アセタール化
は当該分野において広く知られた公知の方法に従つて、
例えば出発物質を酸性水性媒質中で反応させることによ
つて行うことができる。
【００５７】官能基＝Ｃ＝Ｏを有する式（Ｉ）の化合物
を、当該分野において公知のカルボニルのアルコールへ
の還元法に従つて、対応するアルコールに還元すること
ができる。
【００５８】上記の製法において塩基型で得られる式
（Ｉ）の１Ｈ−イミダゾール−及び１Ｈ−１,２,４−ト
リアゾール−誘導体を適当な酸、例えば無機酸、例えば
ハロゲン化水素酸例えば塩化水素酸、臭化水素酸等、硫
酸、硝酸、リン酸等；或いは有機酸、例えば酢酸、プロ
ピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン
酸、オキソプロピオン酸、エタンジオイツク酸、プロパ
ンジオイツク酸、ブタンジオイツク酸、（Ｚ）−２−ブ
テンジオイツク酸、（Ｅ）−２−ブテンジオイツク酸、
２−ヒドロキシブタンジオイツク酸、２,３−ジヒドロ
キシブタンジオイツク酸、２−ヒドロキシ−１,２,３−
プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンス
ルホン酸、シクロヘキサンスルフアミン酸、２−ヒドロ
キシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等
で処理して、その治療的に活性な無毒性の酸付加塩に転
化することができる。またこれらの塩は普通の方法にお
いて、例えばアルカリ、例えば水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウムとの反応によつて、対応する遊離塩基に
転化される。
【００５９】式（Ｉ）により、本発明の化合物はその構
造式中に少なくとも２個の不斉炭素原子、即ちジオキソ
ラン核の２−及び４−位置に不斉炭素原子を有し、従つ
て本化合物は異なる立体化学的異性体型で存在し得るこ
とが明白である。式（Ｉ）の立体化学的異性体型及びそ
の製薬学的に許容し得る酸付加塩は本発明の範囲内に包
含されるものとする。
【００６０】ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミス
トリイー（J.Org,Chem.）３５（９）、２８４９〜２８
６７（１９７０）に記載された規則に従つて、それぞれ
シス及びトランス型で表わした式（Ｉ）のジアステレオ
マー性ラセミ体を普通の方法によつて別個に得ることが
できる。従つて有利に使用し得る適当な方法には、例え
ば分別結晶及びクロマトグラフ的分離、例えばカラムク
ロマトグラフイーが含まれる。
【００６１】立体化学的配置が多くの中間化合物、例え
ば（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ
Ｉ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩ
Ｘ）及び（ＸＸ）の中間体にすでに固定されているため
に、この時点でまたはこれより前の段階でシス及びトラ
ンス型を分離することができ、対応する式（Ｉ）の型を
すでに示した方法においてこのものから誘導することが
できる。かかる中間体のシス及びトランス型の分離は化
合物（Ｉ）のシス及びトランス型の分離に対して上に述
べた如き普通の方法によつて行うことができる。
【００６２】更に、シス及びトランスジアステレオマー
性ラセミ体を、当該分野に精通せる者にとつては公知の
方法を適用して、その光学的異性体、シス（＋）、シス
（−）、トランス（＋）及びトランス（−）に分割する
ことができる。
【００６３】上記の製造に用いる多くの中間体及び出発
物質は公知の化合物である。他のものは該化合物または
同様な化合物を製造する当該分野において公知の方法に
従つて製造することができ、そして他のものは新規なも
のである。かかる多くの製造方法を以下に更に詳細に述
べる。
【００６４】式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＸＩＸ）及び（Ｘ
Ｘ）の中間体を米国特許第４,２６７,１７９号及び／ま
たはヨーロツパ特許出願公告第０,１１８,１３８号に記
載された方法に従つて有利に製造することができる。
【００６５】ＱがＣＨを表わす式（ＩＶ）の出発物質及
びその製造方法はベルギー国特許第８３７,８３１号に
記載されている。
【００６６】一般に、式（ＩＶ）の反応性エステルは米
国特許第４,２６７,１７９号及びジヤーナル・オブ・メ
デイシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、２２
（８）、１００３−５（１９７９）に記載された反応順
序に従つて製造することができる。
【００６７】Ｗ′がハロである式（ＶＩ）の出発物質は
１−Ａｒ−２−ハロエタノンから、式（ＩＸ）及び
（Ｘ）から出発して式（Ｉ）の化合物を製造する際に上
に述べた方法に従つて、該ハロエタノンを１,２,３−プ
ロパントリオールと反応させ、かくして得られた中間体
の遊離ヒドロキシ基を当該分野において一般に公知の方
法に従つてその反応性エステルに転化することによつ
て、容易に誘導することができる。
【００６８】式（ＩＸ）の出発物質は１−Ａｒ−２−ハ
ロエタノンを不活性溶媒中で、適当ならば塩基の存在下
において、アゾール（ＶＩＩＩ）と反応させて有利に製
造することができる。
【００６９】式（Ｘ）の出発物質は、式（ＩＶ）及び
（Ｖ）から出発して式（Ｉ）の化合物を製造する際に上
に述べた方法に従つて、式（Ｖ）の化合物を３−ハロ−
１,２−プロパンジオールでＯ−アルキル化することに
よつて容易に製造することができる。
【００７０】上記の中間体及び出発物質をまた当該分野
において公知の官能基転換法に従つて相互に転化するこ
とができる。
【００７１】式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容し
得る酸付加塩及び立体化学的異性体型はその好ましい抗
微生物特性及び殊にその溶解度増加のために、有用な薬
剤である。式（Ｉ）の化合物の強い抗微生物活性を例え
ば本発明の化合物の有用な抗微生物活性を説明する「ラ
ツトにおける膣カンジダ症の経口処置」試験または「ラ
ツトにおける膣カンジダ症の局部的処置」試験において
立証することができる。
【００７２】その有用な抗微生物活性にかんがみて、本
化合物を投与目的に対して種々な製薬学的形態に組成物
化することができる。
【００７３】本発明の製薬学的組成物を製造するため
に、活性成分として塩基または酸付加塩型における特定
の化合物の有効量を製薬学的に許容し得る担体と十分な
混合物として配合し、この担体は投与に望ましい製造形
態に応じて、広く種々な形態をとることができる。これ
らの製薬学的組成物は好ましくは経口的、肛門部投与、
または非経口投与に適する一体となつた投与形態である
ことが望ましい。例えば経口投与型を製造する際に、全
ての普通の製薬学的媒質、例えば懸濁液、シロツプ、エ
リキシル及び溶液の如き、経口用液体調製物の場合に
は、水、グリコール、油、アルコール等；或いは粉剤、
丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合には、固体の担体、例
えば殿粉、糖、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩壊剤
等を用いることができる。投与の容易さのために、錠剤
及びカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態であり、
この場合、固体の製薬学的担体を用いることは明白であ
る。非経口用組成物に対しては、担体は通常少なくとも
大部分が無菌の水からなるが、例えば溶解を助けるため
に他の成分を含ませることができる。例えば注射溶液は
塩水溶液、グルコース溶液または塩水及びグルコース溶
液の混合物からなる担体によつて製造することができ
る。また注射可能な懸濁液を製造することができ、この
場合、適当な液体担体、懸濁剤等を用いることができ
る。経皮投与に適する組成物においては、担体は随時少
割合におけるあらゆる種類の適当な添加物と配合した浸
透増加剤及び／または適当な潤滑剤からなつていてもよ
く、この添加物は皮ふに顕著な有害作用をもたらさぬも
のである。該添加物は皮ふへの投与を促進させることが
でき、そして／または所望の組成物の製造を助成するこ
とができる。これらの組成物は種々な方法において、例
えば経皮貼剤、点滴、軟膏として投与することができ
る。式（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基型よりもその
水に対する溶解度が増加するために、水性組成物の製造
において明らかにより適している。
【００７４】投与の容易さ及び投薬の均一性のために、
投与単位形態において上記の製薬学的組成物を調製物化
することが特に有利である。本明細書に用いた如き投与
単位形態とは、一体となつた投薬量として適する物理的
に分離した単位を示し、各単位は必要な製薬学的担体と
の配合物として所望の治療効果を生ずるために計算され
た活性成分のあらかじめ決められた量を含有する。かか
る投与単位形態の例は錠剤（刻み目付または被覆された
錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉剤小包、ウエハー
ス、注射溶液または懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ一杯
分等、及びその分けた倍量である。
【００７５】式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容し
得る酸付加塩及び立体化学的異性体型は菌・カビ及びバ
クテリアを防除する際に有用な薬剤である。例えば本化
合物は広範囲の種々な菌・カビ、例えば犬小胞子菌（Mi
crosporum canis）、卵形ピチロスポルム（pityrosporu
m ovale）、クテノミセス・メンタグロフイテス（Cteno
mvces mentagrophytes）、猩紅色白癬菌（Trichophyton
rubrum）、色素分芽菌症の病原体（Phialophora verru
cosa）、酵母症の病原菌（Cryptococcus neoforman
s）、カンジダ・トロピカリス（Candida tropicali
s）、鷲口瘡カンジダ（Candida albicans）、ケカビ属
（Mucor species）、烟色コウジ菌ケムカビ（Aspergill
us fumiqatus）、スポロトリコーシスの病原菌（Sporot
ricum schenckii）及び水性菌属（Saprolegnia specie
s）に対して、並びにバクテリア、例えばエリシペロト
リツクス・インシジオサ（Ervsipelotrix insidios
a）、ブドウ球菌属、例えばスタフイロコツカス・ヘモ
リテイカス（Staphylococcus hemolyticus）及び連鎖球
菌属、例えば化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）
に対して高度に活性であることがわかつた。その効力、
局部的並びに全身的抗微生物活性を考慮して、本発明の
化合物は菌・カビ及びバクテリアの増殖を撲滅または予
防する有用な手段を与え、更に詳細には、本化合物はか
かる細菌にかかつた患者の処置に有効に用いることがで
きる。
【００７６】菌・カビ及び／またはバクテリアに起因す
る病気にかかつた定温動物の処置に精通せる者にとつて
は後記の試験結果から有効量を容易に決定することがで
きる。一般に有効量は０.０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、
更に好ましくは０.０５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重であると
考えられる。
【００７７】以下の実施例は本発明を説明するものであ
り、本発明の範囲を限定するものではない。特記せぬ限
り、全ての部は重量部である。
【００７８】Ａ）中間体の製造
【００７９】
【実施例】例１（参考例） ａ） １,２,３−プロパントリオール２００部、１−
（２,４−ジフルオロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,
４−トリアゾル−１−イル）エタノン９０部、メタンス
ルホン酸６００部及びベンゼン１９０部の混合物を水分
離器を用いてまず還流下で３時間、そして更に室温で一
夜撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液に滴
下した。生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液
を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残
渣を４−メチル−２−ペンタノン中で砕解した。生成物
を濾別し、乾燥し、（シス＋トランス）−２−（２,４
−ジフルオロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリ
アゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４
−メタノール８０部（６７.２％）を得た（中間体
１）。 ｂ） ３,５−ジニトロベンゾイルクロライド６９部、
（シス＋トランス）−２−（２,４−ジフルオロフエニ
ル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−イルメ
チル）−１,３−ジオキソラン−４−メタノール８０
部、ピリジン４００部及びジクロロメタン５２０部の混
合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、
残渣を水に採り入れた。生成物をトリクロロメタンで抽
出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
及びメタノールの混合物（９９：１容量比）を用いて、
カラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフ
ラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣として
（シス）−２−（２,４−ジフルオロフエニル）−２−
（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−イルメチル）−
１,３−ジオキソラン−４−メタノール３,５−ジニトロ
ベンゾエート（エステル）９０部（７０.４％）を得た
（中間体２）。
【００８０】ｃ） （シス）−２−（２,４−ジフルオ
ロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１
−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−メタノー
ル３,５−ジニトロベンゾエート（エステル）９０部、
５０％水酸化ナトリウム溶液１６部、１,４−ジオキサ
ン８００部及び水４００部の混合物を室温で一夜撹拌し
た。反応混合物を水に注いだ。生成物をジクロロメタン
で抽出した。抽出液を水で洗浄し、濾過し、そして蒸発
させた。残渣を４−メチル−２−ペンタノン中で砕解し
た。生成物を濾別し、乾燥し、残渣として、シス−２−
（２,４−ジフルオロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,
４−トリアゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソ
ラン−４−メタノール３０部（５６.０％）を得た（中
間体３）。
【００８１】ｄ） メタンスルホニルクロライド１１.
４部、シス−２−（２,４−ジフルオロフエニル）−２
−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−イルメチル）−
１,３−ジオキソラン−４−メタノール２５部、ピリジ
ン３００部及びジクロロメタン３９０部の混合物を室温
で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣をト
リクロロメタンに採り入れた。有機相を乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣を２,２′−オキシビスプ
ロパン中で砕解した。生成物を濾別し、乾燥し、残渣と
して、シス−２−（２,４−ジフルオロフエニル）−２
−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−イルメチル）−
１,３−ジオキソラン−４−メタノールメタンスルホネ
ート（エステル）２９.４部（９３.２％）を得た（中間
体４）。
【００８２】同様の方法において、また次のものを製造
した：シス−２−（２,４−ジフルオロフエニル）−２
−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）−１,３−ジ
オキソラン−４−メタノールメタンスルホネート（エス
テル）エタンジオエート（１：１）、残渣として（中間
体５）。
【００８３】例２（参考例） ａ） ベンゼン２７０部及びメタンスルホン酸１３３２
部を共沸的に溶解し、次に１−（４−フルオロフエニ
ル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イ
ル）エタノン１０８.４部及び１,２,３−プロパントリ
オール２４３部の混合物を加えた。水分離器を用いて、
還流温度で２時間撹拌した後、反応混合物を水酸化アン
モニウム、砕氷及びジクロロメタンの混合物１０００部
中に滴下した。生成物をジクロロメタンで抽出した。抽
出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣を２,２′−オキシビスプロパン中で撹拌し
た。生成物を濾別し、乾燥し、（シス＋トランス）−２
−（４−フルオロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−
トリアゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン
−４−メタノール１５１部（９６.５％）を得た（中間
体６）。
【００８４】ｂ） ２−ナフタレンスルホニルクロライ
ド６.８部、（シス＋トランス）−２−（４−フルオロ
フエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−
イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−メタノール
５.５部、Ｎ,Ｎ−ジエチルエタンアミン１４部、酢酸エ
チル１部及びＮ,Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン１
５０部の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を
濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリ
クロロメタンを用いて濾過した。純粋なフラクシヨンを
捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を更にシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混
合物（９８：２容量比）を用いて、カラムクロマトグラ
フイーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集
し、溶離剤を蒸発させた。残渣を４−メチル−２−ペン
タノンから結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、シス
−［［２−（４−フルオロフエニル）−２−（１Ｈ−
１,２,４−トリアゾル−１−イルメチル）−１,３−ジ
オキソラン−４−イル］メチル］２−ナフタレンスルホ
ネート０.７部（７.４％）を得た；融点１２５.４℃
（中間体７）。
【００８５】同様の方法において、また次のものを製造
した：シス−［［２−（２,４−ジフルオロフエニル）
−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−イルメチ
ル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル］２−
ナフタレンスルホネート；融点１３９.５℃（中間体
８）。
【００８６】例３（参考例） ａ） ４−（１−ピペラジニル）フエノール９１.７
部、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン７１.０部、炭
酸カリウム６０.０部及びＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
４５０部の混合物を室温で週末にわたつて撹拌した。水
を加え、５時間放置した後、生成物を濾別した。生成物
をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタンを用
いてカラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋
なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させ、４−［４
−（４−ニトロフエニル）−１−ピペラジニル］フエノ
ール１１４.４部（７６％）を得た；融点２６０.０℃
（中間体９）。
【００８７】ｂ） ４−［４−（４−ニトロフエニル）
−１−ピペラジニル］フエノール９.０部、シス−２−
（２,４−ジフルオロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,
４−トリアゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソ
ラン−４−メタノールメタンスルホネート（エステル）
１３.６部、水酸化カリウム６.０部及びＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド９０部の混合物を窒素雰囲気下にて７０
℃で一夜撹拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し
た。沈殿した生成物を濾別し、シリカゲル上で、溶離剤
としてトリクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン及びメ
タノールの混合物（５００：３００：２００：０.５容
量比）を用いて、カラムクロマトグラフイーによつて精
製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発さ
せた。残渣を４−メチル−２−ペンタノンから結晶させ
た。生成物を濾別し、乾燥し、シス−１−［４−［［２
−（２,４−フルオロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,
４−トリアゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソ
ラン−４−イル］メトキシ］フエニル］−４−（４−ニ
トロフエニル）ピペラジン６.６９部（３８.５％）を得
た；融点１６９.８℃（中間体１０）。
【００８８】ｃ） シス−１−［４−［［２−（２,４
−ジフルオロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリ
アゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４
−イル］メトキシ］フエニル］−４−（４−ニトロフエ
ニル）ピペラジン３８.３部、メタノール中の４％チオ
フエン溶液２部及び２−メトキシエタノール６００部の
混合物を、木炭に担持させた５％白金触媒２部を用い
て、常圧及び５０℃で水素添加した。計算量の水素を吸
収した後、触媒を熱時濾別し、濾液を水で飽和させた。
冷却後、沈殿した生成物を濾別し、水及び２−プロパノ
ールで洗浄し、１,４−ジオキサンから結晶させた。生
成物を濾別し、乾燥し、シス−４−［４−［４−［［２
−（２,４−フルオロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,
４−トリアゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソ
ラン−４−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジ
ニル］ベンゼンアミン２２.７部（６２.６％）を得た；
融点１９３.０℃（中間体１１）。
【００８９】ｄ） ピリジン２００部中のシス−４−
［４−［４−［［２−（２,４−ジフルオロフエニル）
−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−イルメチ
ル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フ
エニル］−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン８１.９
部及びＮ,Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン２.０部の
撹拌された溶液に１５分間にわたつてフエニルカルボノ
クロリデート３７.７部を滴下した。添加終了後、撹拌
を室温で一夜続けた。水７００部を添加した際、結晶し
た生成物を単離し、順次、水、２−プロパノール及び
２,２′−オキシビスプロパンで洗浄し、シリカゲルカ
ラムで、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノール
の混合物（９８.５：１.５容量比）を用いてクロマトグ
ラフイーにかけた。４−メチル−２−ペンタノンと共に
砕解した後、生成物を濾別し、シス−［４−［４−［４
−［［２−（２,４−ジフルオロフエニル）−２−（１
Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−イルメチル）−１,３
−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フエニル］−１
−ピペラジニル］カルバミン酸フエニル４.７部（５
％）を得た；融点１７８.１℃（中間体１２）。
【００９０】ｅ） メチル２−メチルアラニン塩酸塩２
７.７部、シス−［４−［４−［４−［［２−（２,４−
ジフルオロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリア
ゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−
イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエ
ニル］カルバミン酸フエニル９８.５部、炭酸水素ナト
リウム２０.０部及び１,４−ジオキサン３００部の混合
物を還流温度で一夜撹拌した。結晶化を起こすまで水を
加え、全体を２時間還流させた。冷却後、沈殿した生成
物を濾別し、シリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロ
メタン及びメタノールの混合物（９８：２容量比）を用
いてカラムクロマトグラフイによつて精製した。純粋な
フラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を４
−メチル−２−ペンタノンから結晶させた。生成物を濾
別し、乾燥し、シス−３−［４−［４−［４−［［２−
（２,４−ジフルオロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,
４−トリアゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソ
ラン−４−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジ
ニル］フエニル］−５,５−ジメチル−２,４−イミダゾ
リジンジオン３５.３部（３６.４％）を得た；融点２１
１.８℃（中間体１３）。
【００９１】例４（参考例） ［（ジメチルアミノ）メチレン］ヒドラジノカルボン酸
エチル２５部、シス−４−［４−［４−［［２−（２,
４−ジフルオロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−ト
リアゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−
４−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］
ベンゼンアミン５８部及びテトラヒドロチオフエン１,
１−ジオキシド７５.６部の混合物を１６０℃（油浴）
で３時間撹拌した。４−メチル−２−ペンタノン８０部
を加えた。冷却後、沈殿した生成物を濾別し、４−メチ
ル−２−ペンタノンで洗浄し、乾燥し、残渣としてシス
−４−［４−［４−［４−［［２−（２,４−ジフルオ
ロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１
−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メ
トキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−
２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−
オン４６.２部（７０％）を得た（中間体１４）。
【００９２】例５（参考例） ａ） 二硫化炭素７５.６部、Ｎ,Ｎ′−メタンテトライ
ルビス［シクロヘキサンアミン］３０部及びピリジン２
００部の撹拌された混合物にシス−４−［４−［４−
［２−（２,４−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキ
ソラン−４−イルメトキシ］フエニル］−１−ピペラジ
ニル］ベンゼンアミン７０部を一部づつ加えた。添加終
了後、撹拌を室温で３時間続けた。２,２′−オキシビ
スプロパン２１０部を加え、生成物が沈殿した。生成物
を濾別し、２−プロパノールで洗浄し、２−プロパノー
ル中で２回砕解した。生成物を濾別し、トリクロロメタ
ンに溶解した。この溶液をシリカゲル上で、溶離剤とし
てトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９９：１
容量比）を用いて濾過した。純粋なフラクシヨンを捕集
し、溶離剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチルから結晶さ
せ、シス−１−［４−［［２−（２,４−ジクロロフエ
ニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−イル
メチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキ
シ］フエニル］−４−（４−イソチオシアナトフエニ
ル）ピペラジン３.２部を得た；融点１４９.１℃（中間
体１５）。
【００９３】ｂ） ２−アミノエタノール１.５部、シ
ス−１−［４−［［２−（２,４−ジクロロフエニル）
−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−イルメチ
ル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フ
エニル］−４−（４−イソチオシアナトフエニル）ピペ
ラジン１１.５部及びジクロロメタン１３０部の混合物
を室温で１時間撹拌した。蒸発後、残渣を２−プロパノ
ン中で沸騰させた。冷却後、生成物を濾別し、乾燥し、
シス−Ｎ−［４−［４−［４−［［２−（２,４−ジク
ロロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−
１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］
メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］
−Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）チオウレア１１.９
部（９６.５％）を得た；融点１８１.０℃（中間体１
６）。
【００９４】ｃ） トリクロロメタン７５部中のチオニ
ルクロライド７.２部の溶液を氷冷浴中で撹拌した。こ
の混合物に０℃でトリクロロメタン３７部中のシス−Ｎ
−［４−［４−［４−［［２−（２,４−ジクロロクロ
ロメタン）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−
イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メト
キシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−
Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）チオウレア１０.９部
の懸濁液を滴下した。反応混合物を室温にし、全体を還
流温度で１時間撹拌した。冷却後、混合物を水中の炭酸
水素ナトリウム溶液で中和し、メタノール８０部を加え
た。全ての固体を溶解するまで全体を撹拌した。分離し
た有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、溶離剤と
してまずトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９
９：１容量比）、次にトリクロロメタン、メタノール、
酢酸エチル及びヘキサンの混合物（４９：１：３０：２
０容量比）を用いてカラムクロマトグラフイーによつて
２回精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を
蒸発させた。残渣を２−プロパノンから結晶させた。生
成物を濾別し、乾燥し、シス−４−［４−［４−［［２
−（２,４−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,
４−トリアゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソ
ラン−４−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジ
ニル］−Ｎ−（２−チアゾリジニルイデン）ベンゼンア
ミン３.５部（３３.０％）を得た；融点１７９.６℃
（中間体１７）。
【００９５】例６（実施例） ａ） ４−［４−（４−メトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニル］ベンゼンアミン６部、フエニルカルボノクロ
リデート３.６部、ピリジン７５部及びジクロロメタン
９８部の混合物を撹拌し、全ての固体が溶解するまで加
温した。撹拌を室温で３０分間続けた。反応混合物を水
５００部中に注ぎ、２,２′−オキシビスプロパン２１
０部を加えた。全体をしばらく撹拌した。沈殿した生成
物を濾別し、１−ブタノールから結晶させ、［４−［４
−（４−メトキシフエニル）−１−ピペラジニル］フエ
ニル］カルバミン酸フエニル５.２部（６１％）を得
た；融点２０４.５℃（中間体１８）。
【００９６】ｂ） メチル２−メチルアラニン塩酸塩２
３部、［４−［４−（４−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル］フエニル］カルバミン酸フエニル５５部、
炭酸水素ナトリウム１２.４５部、Ｎ,Ｎ−ジメチル−４
−ピリジンアミン１０部及び１,４−ジオキサン３００
部の混合物を還流温度で一夜撹拌した。飽和するまで水
を加えた。還流温度で更に１時間撹拌した後、混合物を
室温に冷却した。生成物を濾別し、水及び２,２′−オ
キシビスプロパンで洗浄し、シリカゲル上で、溶離剤と
してトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９８：
２容量比）を用いて、カラムクロマトグラフイーによつ
て精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸
発させた。残渣を４−メチル−２−ペンタノンから結晶
させた。生成物を濾別し、乾燥し、３−［４−［４−
（４−メトキシフエニル）−１−ピペラジニル］フエニ
ル］−５,５−ジメチル−２,４−イミダゾリジンジオン
４５.３３部（８４.４％）を得た；融点２５５.０℃
（中間体１９）。
【００９７】ｃ） ３−［４−［４−（４−メトキシフ
エニル）−１−ピペラジニル］フエニル］−５,５−ジ
メチル−２,４−イミダゾリジンジオン２１.３部、３−
クロロ−２−ブタノン７.５部、炭酸カリウム６.０部及
びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１８０部の混合物を１
００℃で一夜撹拌した。冷却後、反応混合物を水７００
部で希釈した。結晶した生成物を濾別し、シリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混
合物（９８.５：１.５容量比）を用いてカラムクロマト
グラフイーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕
集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をメタノール中で砕解
した後、生成物を濾別し、４−メチル−２−ペンタノン
から結晶させ、３−［４−［４−（４−メトキシフエニ
ル）−１−ピペラジニル］フエニル］−５,５−ジメチ
ル−１−（１−メチル−２−オキソプロピル）−２,４
−イミダゾリジンジオ７.７７部（３０.９％）を得た；
融点２２５.９℃（中間体２０）。
【００９８】ｄ） ３−［４−［４−［４−メトキシフ
エニル）−１−ピペラジニル］フエニル］−５,５−ジ
メチル−１−（１−メチル−２−オキソプロピル）−
２,４−イミダゾリジンジオン２５.６部、重亜硫酸ナト
リウム３部及び水中の４８％臭化水素酸溶液３７５部の
混合物を還流温度で６時間撹拌した。冷却後、結晶した
生成物を濾別し、２−プロパノンで洗浄し、水、トリク
ロロメタン及び１−ブタノールの混合物に懸濁させた。
全体を炭素カリウムで処理した（ｐＨ値８〜９）。分離
した有機層を別にしておき、水相を同一混合物で２回抽
出した。合液した抽出液（上記参照）を真空下で蒸発さ
せた。残渣を１−ブタノールから結晶させた。生成物を
濾別し、乾燥し、３−［４−［４−（４−ヒドロキシフ
エニル）−１−ピペラジニル］フエニル］−５,５−ジ
メチル−１−（１−メチル−２−オキソプロピル）−
２,４−イミダゾリジンジオン２１.３部（８６％）を得
た；融点２２５.９℃（中間体２１、本発明）。
【００９９】同様の方法に従つて、適当な出発物質の当
量を用いて、また次のものを製造した：２,４−ジヒド
ロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシフエニル）−１
−ピペラジニル］フエニル］−２−（１−メチル−２−
オキソプロピル）−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−
オン；融点１９２.２℃（中間体２２、本発明）、２−
［２−（４−フルオロフエニル）−１−メチル−２−オ
キソエチル］−２,４−ジヒドロ−４−［４−［４−
（４−ヒドロキシフエニル）−１−ピペラジニル］フエ
ニル］−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−オン；融点
２１５.１℃（中間体２３、本発明）、２,４−ジヒドロ
−４−［４−［４−（４−ヒドロキシフエニル）−１−
ピペラジニル］フエニル］−２−（１−メチル−２−オ
キソ−２−フエニルエチル）−３Ｈ−１,２,４−トリア
ゾル−３−オン；融点２４９.３℃（中間体２４、本発
明）、２−［２−（４−プロモフエニル）−１−メチル
−２−オキソエチル］−２,４−ジヒドロ−４−［４−
［４−（４−ヒドロキシフエニル）−１−ピペラジニ
ル］フエニル］−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−オ
ン；融点２１１.１℃（中間体２５、本発明）。
【０１００】同様の方法において、また次のものを製造
した：２,４−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒド
ロキシフエニル）−１−ピペラジニル］フエニル］−２
−（２−オキソシクロペンチル）−３Ｈ−１,２,４−ト
リアゾル−３−オン；融点２５２.９℃（中間体２６、
本発明）、及び２,４−ジヒドロ−４−［４−［４−
（４−ヒドロキシフエニル）−１−ピペラジニル］フエ
ニル］−２−（２−オキソシクロヘキシル）−３Ｈ−
１,２,４−トリアゾル−３−オン（中間体２７、本発
明）。
【０１０１】例７（実施例） １−［２−（１−メチルエトキシ）エチル］−３−［４
−［４−（フエニルメトキシ）フエニル］−１−ピペラ
ジニル］フエニル］−２−イミダゾリジノン９.７部及
び酢酸２５０部を、木炭に担持させた１０％パラジウム
触媒を用いて、常圧及び５０℃で水素添加した。計算量
の水素を吸収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ
た。残渣をメタノール及び水の混合物に溶解し、炭酸水
素ナトリウム溶液で中和した。沈殿した生成物を濾別
し、４−メチル−２−ペンタノンから結晶させた。生成
物を濾別し、１００℃で乾燥し、１−［４−［４−（４
−ヒドロキシフエニル）−１−ピペラジニル］フエニ
ル］−３−［２−（１−メチルエトキシ）エチル］−２
−イミダゾリジノン半水和物６.３部（７６.８％）を得
た；融点１７８.３℃（中間体２８、本発明）。
【０１０２】同様の方法において、また次のものを製造
した：１−［４−［４−（４−ヒドロキシフエニル）−
１−ピペラジニル］フエニル］−３−（１−メチル−２
−オキソプロピル）−２−イミダゾリジノン；融点１９
６.６℃（中間体２９、本発明）Ｂ．最終化合物の製造 （以下、参考例）例１ １−ブロモ−４−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン２.
８部、シス−４−［４−［４−［［２−（２,４−ジク
ロロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−
１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］
メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］
−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３
−オン５部、水酸化カリウム０.７部及びジメチルスル
ホキシド１００部の混合物を室温で４時間撹拌した。反
応混合物を水に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出
した。次に抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてト
リクロロメタン及びメタノールの混合物（９９：１容量
比）を用いてカラムクロマトグラフイーによつて精製し
た。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させ
た。残渣を２−プロパノン及び２,２′−オキシビスプ
ロパンの混合物から結晶させた。生成物を濾別し、メチ
ルベンゼンから再結晶させ、シス−２−［２−（４−プ
ロモフエノキシ）エチル］−４−［４−［４−［４−
［［２−（２,４−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−
１,２,４−トリアゾル−１−イルメチル）−１,３−ジ
オキソラン−４−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピ
ペラジニル］フエニル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,
２,４−トリアゾル−３−オン５.２部（７９％）を得
た；融点１４３.３℃（化合物１）。
【０１０３】同様の方法において、また次のものを製造
した：
【０１０４】
【表１】
【０１０５】例２ （２−クロロエトキシ）シクロヘキサン１.６部、シス
−４−［４−［４−［４−［［２−（２,４−ジクロロ
フエニル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチ
ル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フ
エニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−２,４−ジ
ヒドロ−５−メチル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３
−オン５部、５０％水素化ナトリウム分散体０.４部及
びジメチルスルホキシド１００部の混合物を８０℃で５
時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水に注いだ。生成
物をジクロメタンで抽出した。次に抽出液を水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカ
ゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノー
ルの混合物（９９.５：０.５容量比）を用いて、濾過に
よつて精製した。濾液を蒸発させ、残渣を４−メチル−
２−ペンタノンから結晶させ、シス−２−［２−（シク
ロヘキシルオキシ）エチル］−４−［４−［４−［４−
［［２−（２,４−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−
イミダゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン
−４−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニ
ル］フエニル］−２,４−ジヒドロ−５−メチル−３Ｈ
−１,２,４−トリアゾル−３−オン４.１部（６９％）
を得た；融点１６０.２℃（化合物２０） 同様の方法において、また次のものを製造した：
【０１０６】
【表２】
【０１０７】
【表３】
【０１０８】
【表４】
【０１０９】例３ シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２,４−ジフ
ルオロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル
−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イ
ル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニ
ル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル
−３−オン５部、５０％水素化ナトリウム分散体０.４
２部、ジメチルスルホキシド１００部及びメチルベンゼ
ン１８部の混合物を５０℃で１時間撹拌した。室温に冷
却後、クロロメトキシメタン０.６２部を加え、撹拌を
１時間続けた。反応混合物を水に注ぎ、生成物をジクロ
ロメタンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、シ
リカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタ
ノールの混合物（９９：１容量比）を用いて濾過した。
純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残
渣を４−メチル−２−ペンタノンから結晶させた。生成
物を濾別し、乾燥し、シス−４−［４−［４−［４−
［［２−（２,４−ジフルオロフエニル）−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキ
ソラン−４−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラ
ジニル］フエニル］−２,４−ジヒドロ−２−（メトキ
シメチル）−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−オン
２.９部（５４％）を得た；融点１５４.９℃（化合物５
９）。
【０１１０】例４ シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２,４−ジク
ロロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イ
ル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニ
ル］−２,４−ジヒドロ−５−メチル−３Ｈ−１,２,４
−トリアゾル−３−オン５部、５０％水素化ナトリウム
分散体０.４部及びジメチルスルホキシド１００部の混
合物を、発泡が止まるまで、８０℃で撹拌した。次に２
−クロロ−１,１−ジメトキシエタン５部及びヨウ化カ
リウム０.１部を加え、全体を１２０℃で４時間撹拌し
た。反応混合物を冷却し、水に注いだ。生成物をジクロ
ロメタンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離
剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９
９：１容量比）を用いてカラムクロマトグラフイーによ
つて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を
蒸発させた。残渣を４−メチル−２−ペンタノンから結
晶させた。生成物を濾別し、１４０℃で乾燥し、シス−
４−［４−［４−［４−［［２−（２,４−ジクロロフ
エニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−イ
ルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキ
シ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−２−
（２,２−ジメトキシメチル）−２,４−ジヒドロ−５−
メチル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−オン２.９
部（５５％）を得た；融点１５５.２℃（化合物６
０）。
【０１１１】同様の方法において、また次のものを製造
した：シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２,４
−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリア
ゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−
イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエ
ニル］−２−（２,２−ジメトキシエチル）−２,４−ジ
ヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−オン；融点
１６７.１℃（化合物６１）。
【０１１２】例５ ２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン２.０部、シス−４−［４−［４−［４−［［２−
（２,４−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４
−トリアゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラ
ン−４−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニ
ル］フエニル］−２,４−ジヒドロ−５−メチル−３Ｈ
−１,２,４−トリアゾル−３−オン５.０部、水酸化カ
リウム２.０部及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４５部
の混合物を室温で６時間撹拌した。水を加えた。生成物
をジクロロメタンで２回抽出した。合液した抽出液を水
で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣
をメチルベンゼンに採り入れ、全体を再び蒸発させた。
残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
及びメタノールの混合物（９８：２容量比）を用いてカ
ラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフラ
クシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をメタノ
ール中で砕解した。生成物を濾別し、メタノールから結
晶させ、シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２,
４−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリ
アゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４
−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フ
エニル］−２,４−ジヒドロ−５−メチル−２−［３−
［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］
プロピル］−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−オン１
４部（８５％）を得た；融点９４.５℃（化合物６
２）。
【０１１３】同様の方法において、また次のものを製造
した：シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２,４
−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−
イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メト
キシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−２
−［（２,２−ジメトキシ−１,３−ジオキソラン−４−
イル）メチル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−
トリアゾル−３−オン；融点１９４.８℃（化合物６
３）；シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２,４
−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−
イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メト
キシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−
２,４−ジヒドロ−２−［３−［（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−２−イル）オキシ］プロピル］−３Ｈ−１,
２,４−トリアゾル−３−オン；融点１２０.１℃（化合
物６４）；シス−４−［４−［４−［４−［［２−
（２,４−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−イミダゾ
ル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イ
ル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニ
ル］−２,４−ジヒドロ−５−メチル−２−［２−
［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］
エチル］−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−オン；融
点１３５.６℃（化合物６５）；シス−４−［４−［４
−［４−［［２−（２,４−ジクロロフエニル）−２−
（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオ
キソラン−４−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペ
ラジニル］フエニル］−２,４−ジヒドロ−５−メチル
−２−［３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ル）オキシ］プロピル］−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル
−３−オン；融点１４４.８℃（化合物６６）、及びシ
ス−４−［４−［４−［４−［［２−（２,４−ジフル
オロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−
１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］
メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］
−２−（２−エトキシエチル）−２,４−ジヒドロ−３
Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−オン；融点１６９.１
℃（化合物６７）。
【０１１４】例６ シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２,４−ジク
ロロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−
１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］
メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］
−２,４−ジヒドロ−５−メチル−３Ｈ−１,２,４−ト
リアゾル−３−オン７.６部、５０％水素化ナトリウム
分散体０.７部及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド６７.
５部の混合物を５０℃で１時間撹拌した。２,２−ジメ
チル−１,３−ジオキソラン−４−メタノールメタンス
ルホネート（エステル）３.１部を加え、全体を５０℃
で一夜撹拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈した。
生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、
濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、
溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物
（９８.５：１.５容量比）を用いてカラムクロマトグラ
フイーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集
し、溶離剤を蒸発させた。残渣をメタノール中で砕解し
た。生成物を濾別し、２−プロパノールから結晶させ、
シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２,４−ジク
ロロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−
１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］
メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］
−２−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４
−イル）メチル］−２,４−ジヒドロ−５−メチル−３
Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−オン５.７部（６４.２
％）を得た；融点１０９.２℃（化合物６８）。
【０１１５】同様の方法において、また次のものを製造
した：シス−３−［４−［４−［４−［［２−（２,４
−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリア
ゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−
イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエ
ニル］−５,５−ジメチル−１−［２−［（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］エチル］−２,
４−イミダゾリジンジオン；融点１６８.９℃（化合物
６９）、シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２,
４−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−１
−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メ
トキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−
２,４−ジヒドロ−５−メチル−２−（１−メチル−２
−オキソプロピル）−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３
−オン；融点１６０.９℃（化合物７０）、シス−４−
［４−［４−［４−［［２−（２,４−ジクロロフエニ
ル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）−
１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フエニ
ル］−１−ピペラジニル］フエニル］−２,４−ジヒド
ロ−２−（１−メチル−２−オキソプロピル）−３Ｈ−
１,２,４−トリアゾル−３−オン；融点１５５.４℃
（化合物７１）、シス−４−［４−［４−［４−［［２
−（２,４−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−イミダ
ゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−
イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエ
ニル］−２,４−ジヒドロ−２−（２−オキソプロピ
ル）−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−オン；融点１
８４.８℃（化合物７２）、及びシス−４−［４−［４
−［４−［［２−（２,４−ジクロロフエニル）−２−
（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−イルメチル）−
１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フエニ
ル］−１−ピペラジニル］フエニル］−２,４−ジヒド
ロ−２−（１−メトキシエチル）−３Ｈ−１,２,４−ト
リアゾル−３−オン；融点１７８.５℃（化合物７
３）。
【０１１６】例７ シス−３−［４−［４−［４−［［２−（２,４−ジク
ロロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−
１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］
メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］
−５,５−ジメチル−２,４−イミダゾリジンジオン６.
９部、５０％水素化ナトリウム分散体０.７部、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド９０部及びベンゼン２７部の混合
物を４０℃で１時間撹拌した。次に２−（３−ブロモプ
ロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン３.０部を加
え、撹拌を５０℃で一夜続けた。水を加え、生成物をジ
クロロメタンで２回抽出した。合液した抽出液を水で洗
浄し、乾燥、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリ
カゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノ
ールの混合物（９８.５：１.５容量比）を用いてカラム
クロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフラクシ
ヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。生成物を濾別し、
乾燥し、シス−３−［４−［４−［４−［［２−（２,
４−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリ
アゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４
−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フ
エニル］−５,５−ジメチル−１−［３−［（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］プロピル］−
２,４−イミダゾリジンジオン５.２部（６２％）を得
た；融点１５０.４℃（化合物７４）。
【０１１７】同様の方法において、また次のものを製造
した：シス−３−［４−［４−［４−［［２−（２,４
−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリア
ゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−
イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエ
ニル］−１−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラ
ン−４−イル）メチル］−５,５−ジメチル−２,４−イ
ミダゾリジンジオン；融点１１０.８℃（化合物７
５）。
【０１１８】例８ ３−クロロ−２−ブタノン１.６部、シス−３−［４−
［４−［４−［［２−（２,４−ジクロロフエニル）−
２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−イルメチル）
−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フエニ
ル］−１−ピペラジニル］フエニル］−５,５−ジメチ
ル−２,４−イミダゾリジンジオン６.９部、炭酸カリウ
ム２.０部及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド９０部の混
合物を９０℃で一夜撹拌した。冷却後、水を加え、生成
物をジクロロメタンで３回抽出した。合液した有機層を
真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤と
してトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９８.
５：１.５容量比）を用いてカラムクロマトグラフイー
によつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離
剤を蒸発させた。残渣を４−メチル−２−ペンタノン及
び２,２′−オキシビスプロパン中で固化させた。生成
物をメタノール中で砕解し、シス−３−［４−［４−
［４−［［２−（２,４−ジクロロフエニル）−２−
（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−イルメチル）−
１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フエニ
ル］−１−ピペラジニル］フエニル］−５,５−ジメチ
ル−１−（１−メチル−２−オキソプロピル）−２,４
−イミダゾリジンジオン３.５部（４６％）を得た；融
点１２０.５℃（化合物７６）。
【０１１９】例９ ３−クロロ−２−ブタノン２.４部、シス−４−［４−
［４−［４−［［２−（２,４−ジクロロフエニル）−
２−１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−イルメチル）−
１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フエニ
ル］−ピペラジニル］−Ｎ−（２−チアゾリジニリデ
ン）ベンゼンアミン４部、炭酸カリウム５部、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド１３５部及びベンゼン９０部の混
合物を、水分離器を用いて、還流温度で８時間撹拌し
た。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、層を分離した（有
機相は別にしておいた）。水層を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を別にしておいた有機層と合液した。有機層
を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残
渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及
びメタノールの混合物（９９：１容量比）を用いてカラ
ムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフラク
シヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をエタノー
ルから結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、シス−３
−［２−［［４−［４−［４−［［２−（２,４−ジク
ロロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−
１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］
メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］
イミノ］−３−チアゾリジニル］−２−ブタノン１.３
部（２９％）を得た；融点１４６.３℃（化合物７
７）。
【０１２０】同様の方法において、また次のものを製造
した：シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２,４
−ジフルオロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリ
アゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４
−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フ
エニル］−２,４−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチ
ル）−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−オン；融点１
６９.５℃（化合物７８）、シス−３−［４−［４−
［４−［［２−（２,４−ジフルオロフエニル）−２−
（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−イルメチル）−
１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フエニ
ル］−１−ピペラジニル］フエニル］−５,５−ジメチ
ル−１−（１−メチル−２−オキソプロピル）−２,４
−イミダゾリジンジオン；融点１５４.５℃（化合物７
９）、シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２,４
−ジフルオロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリ
アゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４
−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フ
エニル］−２,４−ジヒドロ−２−（１−メチル−２−
オキソプロピル）−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−
オン；融点１７０.３℃（化合物８０）、シス−３−
［４−［４−［４−［［２−（２,４−ジクロロフエニ
ル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）−
１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フエニ
ル］−１−ピペラジニル］フエニル］−５,５−ジメチ
ル−１−（１−メチル−２−オキソプロピル）−２,４
−イミダゾリジンジオン；融点１１７.４℃（化合物８
１）、シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２,４
−ジフルオロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリ
アゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４
−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フ
エニル］−２,４−ジヒドロ−２−（１−メチルエトキ
シ）エチル］−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−オ
ン；融点１６９.９℃（化合物８２）、及びシス−４−
［４−［４−［４−［［２−（２,４−ジフルオロフエ
ニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−イル
メチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキ
シ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−２,
４−ジヒドロ−２−（２−プロポキシエチル）−３Ｈ−
１,２,４−トリアゾル−３−オン；融点１４７.８℃
（化合物８３）。
【０１２１】例１０ ３−クロロ−２−ブタノン４.２５部、シス−４−［４
−［４−［４−［［２−（２,４−ジクロロフエニル）
−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−イルメチ
ル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フ
エニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−２,４−ジ
ヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−オン６.５
部、水酸化ナトリウム１.６部及びＮ,Ｎ−ジメチルアセ
トアミド１８部の混合物を油浴中にて８０℃で１８時間
撹拌した。冷却後、更に３−クロロ−２−ブタノン２.
１３部及び水酸化ナトリウム０.８部を加えた。全体を
油浴中にて８０℃で２４時間撹拌した。水４０部を加え
た。生成物をトリクロロメタン３７５部で抽出した。抽
出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメ
タン及びメタノールの混合物（９９：１容量比）を用い
てカラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋な
フラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２
−プロパノール中で沸騰させ、室温で一夜撹拌した。生
成物を濾別し、真空下にて６０℃で乾燥し、シス−４−
［４−［４−［４−［［２−（２,４−ジクロロフエニ
ル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−イルメ
チル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］
フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−２,４−
ジヒドロ−２−（１−メチル−２−オキソプロピル）−
３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−オン２.７部（３７.
５％）の最初のフラクシヨンを得た（化合物８４）。純
度の低いフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。
残渣を水中で２回撹拌し、そのつど水をデカンテーシヨ
ンした。油状残渣にメチルベンゼン４５０部を加えた。
全体を水で２回洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そ
して蒸発させた。残渣を２−プロパノール中で沸騰させ
た。冷却後、生成物を濾別し、乾燥し、シス−４−［４
−［４−［４−［［２−（２,４−ジクロロフエニル）
−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−イルメチ
ル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フ
エニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−２,４−ジ
ヒドロ−２−（１−メチル−２−オキソプロピル）−３
Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−オン１部（１４％）の
第二フラクシヨンを得た（化合物４８）。
【０１２２】例１１ 無水酪酸３部、シス−３−［４−［４−［４−［［２−
（２,４−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−イミダゾ
ル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イ
ル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニ
ル］−５,５−ジメチル−２,４−イミダゾリジンジオン
４部、Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン２部及び
ジクロロメタン１３０部の混合物を還流温度で一夜撹拌
した。冷却後、全体を炭酸水素ナトリウム溶液と共に撹
拌した。有機層をシリカゲル上で、溶離剤としてトリク
ロロメタン及びメタノールの混合物（９９：１容量比）
を用いてカラムクロマトグラフイーによつて精製した。
純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残
渣を２−プロパノールから結晶させた。生成物を濾別
し、乾燥し、シス−３−［４−［４−［４−［［２−
（２,４−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−イミダゾ
ル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イ
ル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニ
ル］−５,５−ジメチル−１−（１−オキソブチル）−
２,４−イミダゾリジンジオン４.０部（９０％）を得
た；融点１６６.３℃（化合物８５）。
【０１２３】同様の方法において、また次のものを製造
した：
【０１２４】
【表５】
【０１２５】例１２ ２−メチルプロパノイルクロライド４部、シス−３−
［４−［４−［４−［［２−（２,４−ジクロロフエニ
ル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−イルメ
チル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］
フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−５,５−
ジメチル−２,４−イミダゾリジンジオン４部、Ｎ,Ｎ−
ジメチル−４−ピリジンアミン４部及びジクロロメタン
１３０部の混合物を還流温度で２時間撹拌した。Ｎ,Ｎ
−ジエチルエタンアミン７部を加え、全体を１時間撹拌
し且つ還流させた。冷却後、混合物を炭酸水素ナトリウ
ム溶液と共に撹拌した。層を分離した。有機層をシリカ
ゲル上で、トリクロロメタン及びメタノールの混合物
（９９：１容量比）を用いて濾過した。純粋なフラクシ
ヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をシリカゲル
上で、溶離剤としてトリクロロメタン、メタノール、酢
酸エチル及びヘキサンの混合物（４９.５：０.５：３
０：２０容量比）を用いてカラムクロマトグラフイーに
よつて更に精製した。第二フラクシヨンを捕集し、溶離
剤を蒸発させた。残渣をエタノールから結晶させた。生
成物を濾別し、乾燥し、シス−３−［４−［４−［４−
［［２−（２,４−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−
１,２,４−トリアゾル−１−イルメチル）−１,３−ジ
オキソラン−４−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピ
ペラジニル］フエニル］−５,５−ジメチル−１−（２
−メチル−１−オキソプロピル）−２,４−イミダゾリ
ジンジオン１.３部（２９％）を得た；融点１１０.２℃
（化合物９５）。
【０１２６】同様の方法において、また次のものを製造
した：シス−１−アセチル−３−［４−［４−［４−
［［２−（２,４−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−
１,２,４−トリアゾル−１−イルメチル）−１,３−ジ
オキソラン−４−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピ
ペラジニル］フエニル］−５,５−ジメチル−２,４−イ
ミダゾリジンジオン；融点２１３.２℃（化合物９
６）。
【０１２７】例１３ ２,４−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシ
フエニル）−１−ピペラジニル］フエニル］−２−（１
−メチル−２−オキソ−２−フエニルエチル）−３Ｈ−
１,２,４−トリアゾル−３−オン７.２部、シス−
［［２−（２,４−ジフルオロフエニル）−２−（１Ｈ
−１,２,４−トリアゾル−１−イルメチル）−１,３−
ジオキソラン−４−イル］メチル］−２−ナフタレンス
ルホネート８.９部、水酸化ナトリウムペレツト１.０部
及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１３５部の混合物を
窒素雰囲気下にて５５℃で一夜撹拌した。冷却後、反応
混合物を水で希釈し、酢酸２部を加えた。結晶した生成
物を濾別し、トリクロロメタンに溶解した。有機層を乾
燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混
合物（９８.５：１.５容量比）を用いてカラムクロマト
グラフイーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕
集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を４−メチル−２−ペ
ンタノン及び２,２′−オキシビスプロパンの混合物中
で砕解した。沈殿した生成物を濾別し、乾燥し、シス−
４−［４−［４−［４−［［２−（２,４−ジフルオロ
フエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−
イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メト
キシ］フエニル］−ピペラジニル］フエニル］−２,４
−ジヒドロ−２−（１−メチル−２−オキソ−２−フエ
ニルエチル）−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−オン
１.４部（６７％）を得た；融点１２９.１℃（化合物９
７）。
【０１２８】同様の方法において、また次のものを製造
した：シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２,４
−ジフルオロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリ
アゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４
−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フ
エニル］−２−［２−（４−フルオロフエニル）−１−
メチル−２−オキソエチル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ
−１,２,４−トリアゾル−３−オン；融点１４３.６℃
（化合物９８）、シス−４−［４−［４−［４−［［２
−（２,４−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,
４−トリアゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソ
ラン−４−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジ
ニル］フエニル］−２,４−ジヒドロ−２−（１−メチ
ル−２−オキソ−２−フエニルエチル）−３Ｈ−１,２,
４−トリアゾル−３−オン−エタンジオエート（１：
２）；融点１１０.９℃（化合物９９）、シス−１−
［４−［４−［４−［［２−（４−フルオロフエニル）
−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−イルメチ
ル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フ
エニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−３−（１−
メチル−２−オキソプロピル）−２−イミダゾリジノ
ン；融点１６２.９℃（化合物１００）、及びシス−２
−［２−（４−ブロモフエニル）−１−メチル−２−オ
キソエチル］−４−［４−［４−［４−［［２−（２,
４−ジフルオロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−ト
リアゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−
４−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］
フエニル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリ
アゾル−３−オン；融点１７１.９℃（化合物１０
１）。
【０１２９】同様の方法において、また次のものを製造
した：シス−１−［４−［４−［４−［［２−（２,４
−ジフルオロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリ
アゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４
−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フ
エニル］−３−［２−（１−メチルエトキシ）エチル］
−２−イミダゾリジノン；（化合物１０２）。
【０１３０】シス−４−［４−［４−［４−［［２−
（２,４−ジフルオロフエニル）−２−（１Ｈ−イミダ
ゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−
イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］−
２,４−ジヒドロ−２−（２−オキソシクロペンチル）
−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−オン；（化合物１
０３）。
【０１３１】シス−４−［４−［４−［４−［［２−
（２,４−ジフルオロフエニル）−２−（１Ｈ−イミダ
ゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−
イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエ
ニル］−２,４−ジヒドロ−２−（２−オキソシクロヘ
キシル）−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−オン；
（化合物１０４）。
【０１３２】例１４ １−［４−［４−（４−ヒドロキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル］フエニル−３−（１−メチル−２−オキソ
プロピル）−２−イミダゾリジノン５.７部、シス−２
−（２,４−ジフルオロフエニル）−２−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキ
ソラン−４−メタノールメタンスルホネート（エステ
ル）６.８部、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１８０部及
びベンゼン１３５部の混合物を１６５℃で２、３分間撹
拌した。水酸化ナトリウム１.２部の添加後、撹拌を室
温で５時間続け、水を共沸的に留去した。冷却後、反応
混合物を水で希釈し、生成物をジクロロメタンで２回抽
出した。合液した抽出液を真空下で蒸発させ、残渣をシ
リカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタ
ノールの混合物９８.５：１.５容量比）を用いてカラム
クロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフラクシ
ヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をメタノール
中で砕解した。生成物を４−メチル−２−ペンタノンか
ら結晶させ、シス−１−［４−［４−［４−［［２−
（２,４−ジフルオロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,
４−トリアゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソ
ラン−４−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジ
ニル］フエニル］−３−（１−メチル−２−オキソプロ
ピル）−２−イミダゾリジン−オン４.９部（５０.８
％）を得た；融点１６３.６℃（化合物１０５）。
【０１３３】同様の方法において、また次のものを製造
した：シス−３−［４−［４−［４−［［２−（２,４
−ジフルオロフエニル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−１
−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メ
トキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−
５,５−ジメチル−１−（１−メチル−２−オキソプロ
ピル）−２,４−イミダゾリジンジオン；融点１１５.５
℃（化合物１０６）。
【０１３４】例１５ １−［４−［４−（４−ヒドロキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル］フエニル］−３−（１−メチル−２−オキ
ソプロピル）−２−イミダゾリジノン４.１部、シス−
２−（２,４−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキ
ソラン−４−メタノールメタンスルホネート（エステ
ル）５.０部、炭酸カリウム３.０部、Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１３５部及びベンゼン９０部の混合物を、
水を共沸的に除去しながら、１１０℃で一夜撹拌した。
冷却後、反応混合物を水で希釈し、生成物をジクロロメ
タンで３回抽出した。合液した抽出液を水で２回洗浄
し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離
剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９
８.５：１.５容量比）を用いてカラムクロマトグラフイ
ーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶
離剤を蒸発させた。残渣をメタノール中で砕解した。生
成物を濾別し、４−メチル−２−ペンタノンから結晶さ
せた。生成物を濾別し、乾燥し、シス−１−［４−［４
−［４−［［２−（２,４−ジクロロフエニル）−２−
（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル）−
１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フエニ
ル］−ピペラジニル］フエニル］−３−（１−メチル−
２−オキソプロピル）−２−イミダゾリジン−オン３.
３部（４５.７％）を得た；融点１６７.４℃（化合物１
０７）。
【０１３５】同様の方法において、また次のものを製造
した：シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２−ク
ロロ−４−フルオロフエニル）−２−（１Ｈ−イミダゾ
ル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イ
ル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニ
ル］−２,４−ジヒドロ−２−（１−メチル−２−オキ
ソプロピル）−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−オ
ン；融点１４３.３℃（化合物１０８）。
【０１３６】シス−４−［４−［４−［４−［［２−
（４−フルオロフエニル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−
１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］
メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］
−２,４−ジヒドロ−２−（１−メチル−２−オキソプ
ロピル）−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−オン；融
点１６２.２℃（化合物１０９）。
【０１３７】例１６ シス−３−［４−［４−［４−［［２−（２,４−ジク
ロロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−
１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］
メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］
−５,５−ジメチル−１−［２−［（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ］エチル］−２,４−
イミダゾリジンジオン２.４部、濃塩酸３.６部、メタノ
ール４０部及び水５０部の混合物を室温で一夜撹拌し
た。水を加えた。溶液のｐＨ値を炭酸カリウムで９〜１
０に調節した。生成物を結晶させ、濾別し、ジクロロメ
タンに採り入れた。有機層を乾燥し、濾過し、真空下で
蒸発させた。残渣をメタノール中で砕解した。生成物を
濾別し、４−メチル−２−ペンタノンから結晶させ、シ
ス−３−［４−［４−［４−［［２−（２,４−ジクロ
ロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１
−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メ
トキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−
１−（２−ヒドロキシエチル）−５,５−ジメチル−２,
４−イミダゾリジンジオン１.４部（６０％）を得た；
融点１７３.８℃（化合物１１０）。
【０１３８】同様の方法において、また次のものを製造
した：シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２,４
−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−
イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メト
キシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−
２,４−ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−
３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−オン；融点２３８.
１℃（化合物１１１）、シス−４−［４−［４−［４−
［［２−（２,４−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−
イミダゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン
−４−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニ
ル］フエニル］−２−（２,３−ジヒドロキシプロピ
ル）−２,４−ジヒドロ−５−メチル−３Ｈ−１,２,４
−トリアゾル−３−オン；融点１７４.８℃（化合物１
１２）、及びシス−４−［４−［４−［４−［［２−
（２,４−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−イミダゾ
ル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イ
ル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニ
ル］−２,４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５−メチル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−
オン；融点１７５.１℃（化合物１１３）。
【０１３９】例１７ シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２,４−ジク
ロロフエニル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメ
チル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］
フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−２−
［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イ
ル）メチル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−ト
リアゾル−３−オン３.５部、テトラヒドロフラン２２.
５部、水１００部及び濃塩酸６部の混合物を室温で一夜
撹拌した。反応混合物を炭酸カリウムで中和した（ｐＨ
値９〜１０）。水１５０部を加えた。生成物を濾別し、
１−ブタノールから結晶させ、シス−４−［４−［４−
［４−［［２−（２,４−ジクロロフエニル）−２−
（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオ
キソラン−４−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペ
ラジニル］フエニル］−２−（２,３−ジヒドロキシプ
ロピル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリア
ゾル−３−オン１.８部（５２％）を得た；融点２３３.
５℃（化合物１１４）。
【０１４０】同様の方法において、また次のものを製造
した：シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２,４
−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリア
ゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−
イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエ
ニル］−２,４−ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−５−メチル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３
−オン；融点１０３.３℃（化合物１１５）。
【０１４１】シス−３−［４−［４−［４−［［２−
（２,４−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４
−トリアゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラ
ン−４−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニ
ル］フエニル］−１−（３−ヒドロキシプロピル）−
５,５−ジメチル−２,４−イミダゾリジンジオン；融点
１８５.９（化合物１１６）。
【０１４２】例１８ シス−３−［４−［４−［４−［［２−（２,４−ジヒ
ドロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−
１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］
メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］
−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イ
ル）メチル］−５,５−ジメチル−２,４−イミダゾリジ
ンジオン２.８部、１,４−ジオキサン２５部、水７５部
及び濃塩酸６部の混合物を室温で一夜撹拌した。水及び
炭酸カリウムを加えた。生成物を濾別し、乾燥し、シス
−３−［４−［４−［４−［［２−（２,４−ジクロロ
フエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−
イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メト
キシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−１
−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−５,５−ジメチル
−２,４−イミダゾリジンジオン１.６部（５９％）を得
た；融点１７０.８℃（化合物１１７）。 例１９ シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２,４−ジフ
ルオロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル
−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イ
ル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニ
ル］−２,４−ジヒドロ−２−（１−メチル−２−オキ
ソ−２−フエニルエチル）−３Ｈ−１,２,４−トリアゾ
ル−３−オン５.５部、水素化ホウ素ナトリウム２.０部
及びメタノール１２０部の混合物を室温で一夜撹拌し
た。反応混合物を濃塩酸でｐＨ値２の酸性にし、全体を
室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、炭酸
カリウムで処理してｐＨ値９〜１０にした。結晶した生
成物を濾別し、ジクロロメタンに溶解した。有機層を乾
燥し（活性炭の存在下において）、濾過し、真空下で蒸
発させた。残渣をメタノール中で撹拌した。生成物を濾
別し、乾燥し、シス−４−［４−［４−［４−［［２−
（２,４−ジフルオロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,
４−トリアゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソ
ラン−４−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジ
ニル］フエニル］−２,４−ジヒドロ−２−（２−ヒド
ロキシ−１−メチル−２−フエニルエチル）−３Ｈ−
１,２,４−トリアゾル−３−オン４.２部（８０％）を
得た；融点１９２.５℃（化合物１１８）。
【０１４３】同様の方法に従い、適当な出発物質の当量
を用いて、また次のものを製造した：シス−３−［４−
［４−［４−［［２−（２,４−ジクロロフエニル）−
２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−１−イルメチル）
−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フエニ
ル］−１−ピペラジニル］フエニル］−１−（２−ヒド
ロキシ−１−メチルプロピル）−５,５−ジメチル−２,
４−イミダゾリジンジオン；融点１３５.６℃（化合物
１１９）。
【０１４４】シス−４−［４−［４−［４−［［２−
（２,４−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−イミダゾ
ル−１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イ
ル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニ
ル］−２,４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−１−
メチルプロピル）−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−
オン；融点１２４.２℃（化合物１２０）。
【０１４５】例２０ シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２,４−ジク
ロロフエニル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメ
チル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］
フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−２,４−
ジヒドロ−２−（２−オキソプロピル）−３Ｈ−１,２,
４−トリアゾル−３−オン２.５部、水素化ホウ素ナト
リウム２.０部、メタノール４０部及びアセトニトリル
４０部の混合物を室温で一夜撹拌した。溶液のｐＨ値を
濃塩酸で２に調節し、反応混合物を室温で３０分間撹拌
した。水３００部及び炭酸カリウムの添加後、生成物を
結晶させた。生成物を濾別し、２−プロパノールから結
晶させ、シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２,
４−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−１
−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メ
トキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−
２,４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシプロピル）−
３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−オン２.１部（８４
％）を得た；融点２０７.４℃（化合物１２１）。
【０１４６】
【表６】
【０１４７】例２１ シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２,４−ジク
ロロフエニル）−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾル−
１−イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］
メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］
−２,４−ジヒドロ−２−（１−メチル−２−オキソプ
ロピル）−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−オン２.
７部、メタノール８０部及び５Ｎ水酸化ナトイウム溶液
１０部の撹拌された懸濁液に水素化ホウ素ナトイウム
０.１６０部を加えた。全体をまず室温で２４時間、次
に油浴中にて４０℃で２４時間撹拌した。テトラヒドロ
フラン２７部及び水素化ホウ素ナトイウム０.０８０部
を加えた。油浴中にて４０℃で２４時間撹拌した後、反
応混合物を真空下で蒸発させた。残渣を水中で撹拌し、
酢酸で酸性にした。１５分間撹拌した後、全体を１０％
炭酸カリウム溶液で処理し、４５分間撹拌した。生成物
を濾別し、エタノールから結晶させ、真空下にて９０℃
で２０時間乾燥した後、シス−４−［４−［４−［４−
［［２−（２,４−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−
１,２,４−トリアゾル−１−イルメチル）−１,３−ジ
オキソラン−４−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピ
ペラジニル］フエニル］−２,４−ジヒドロ−２−（２
−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）−３Ｈ−１,２,４
−トリアゾル−３−オン１.９部（７０％）を得た；融
点１６３.７℃（化合物１３０）。
【０１４８】例２２ １,２−エタンジオール２.２部、シス−４−［４−［４
−［４−［［２−（２,４−ジクロロフエニル）−２−
（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）−１,３−ジオ
キソラン−４−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペ
ラジニル］フエニル］−２−（２,２−ジエトキシエチ
ル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル
−３−オン３部及びジクロロメタン２６部の撹拌された
混合物にメタンスルホン酸３０部を加え、全体を室温で
２時間撹拌した。反応混合物を炭酸カリウム及び砕氷の
混合物中に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出し
た。抽出液を希釈水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混
合物（９９.５：０.５容量比）を用いて、カラムクロマ
トグラフイーによつて２回精製した。純粋なフラクシヨ
ンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチル中
で砕解した。生成物を濾別し、メチルベンゼンから結晶
させ、シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２,４
−ジクロロフエニル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−
イルメチル）−１,３−ジオキソラン−４−イル］メト
キシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−２
−［（１,３−ジチオラン−２−イル）メチル］−２,４
−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾル−３−オン
１.０５部を得た；融点１８６.８℃（化合物１３１）。
【０１４９】Ｃ．薬理学的実施例 化合物（Ｉ）の強い抗微生物活性は次の実験において得
られたデータによつて明白であり、このデータは全ての
化合物（Ｉ）の有用な抗微生物特性を説明するために示
したものであり、影響されやすい微生物の範囲に関して
のみならず、式（Ｉ）の範囲に関して本発明を限定する
ものではない。
【０１５０】例２３ ラツトにおける膣カンジダ症の経口的及び局部的処置 体重±１００ｇの雄ウイスター（Wister）ラツトを用い
た。ラツトを卵巣剔除し、そして子宮切除し、回復の３
週間後、ゴマ油中のオエステラジオールウンデシレート
１００μｇを週１回、連続的に３週間、皮下的に投与し
た。かくして誘発した偽−発情を膣脂膏標本の顕微鏡検
査によつて調節した。飼料及び水は十分に与えた。サブ
ロー肉汁（Sabouraud broth）にて３７℃で４８時間増
殖させ、そして塩水で希釈した鵞口瘡カンジダの細胞８
・１０5個をラツトに膣内的に感染させた。誘発させた
偽−発情の徴候の出現に応じて、感染のデータは外科的
介入後、＋２５日乃至＋３２日に変化した。
【０１５１】試験薬剤を、感染の第３日目から開始し
て、１日１回経口的に、または１日２回局部的に連続し
て３日間投与した。各実験に対して、対照を偽薬で処置
した。感染後数日して、無菌の綿棒で膣脂膏標本を取つ
て成果を評価した。綿棒をペトリ皿中のサブロー肉汁中
に置き、３７℃で４８時間培養した。鵞口瘡カンジダの
増殖を起こさぬ場合、即ち、動物が実験終了後に負であ
る場合、これは薬剤投与によるものであり、その理由
は、偽薬処置した対照においては決して起こらぬためで
ある。
【０１５２】第１表における第一コラムは、感染後１４
日目で活性であることがわかつた試験薬剤のｍｇ／ｋｇ
における最少経口投薬量を示す。
【０１５３】第１表における第二コラムは、薬剤の最後
の局部的投与後７日目で活性であることがわかつた試験
薬剤の最少濃度を示す。
【０１５４】
【表７】
【０１５５】
【表８】
【０１５６】Ｄ．組成物実施例 次の調製物は本発明に従つて動物及び人間の患者に全身
的に投与するために適する投与単位形態における代表的
な製薬学的組成物を例示するものである。
【０１５７】これらの実施例に用いた如き「活性成分」
（Ａ．Ｉ．）は式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に
許容し得る酸付加塩に関する。
【０１５８】例２４：経口用ドロツプ Ａ．Ｉ．５００ｇを２−ヒドロキシプロピオン酸０.５
ｌ及びポリエチレングリコール１.５ｌに６０〜８０℃
で溶解した。３０〜４０℃に冷却後、ポリエチレングリ
コール３５ｌを加え、この混合物を十分に撹拌した。次
に精製水２.５ｌ中のナトリウムサツカリン１７５０ｇ
の溶液を加え、撹拌しながら、ココア風味剤２.５ｌ及
び容量５０ｌにするために十分な量のポリエチレングリ
コールを加え、１ｍｌ当たりＡ．Ｉ．１０ｍｇからなる
経口用ドロツプ溶液を製造した。生じた溶液を適当な容
器に充填した。
【０１５９】例２５：経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル９ｇ及び４−ヒドロキシ
安息香酸プロピル１ｇを沸騰している精製水４ｌに溶解
した。この溶液３ｌ中にまず２,３−ジヒドロキシブタ
ンジオイツク酸１０ｇ、その後、Ａ．Ｉ．２０ｇを溶解
した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合液し、
これに１,２,３−プロパントリオール１２ｌ及び７０％
ソルビトール溶液３ｌを加えた。ナトリウムサツカリン
４０ｇを水０.５ｌに溶解し、きいちごエツセンス２ｍ
ｌ及びグーズベリーエツセンス２ｍｌを加えた。後者の
溶液を前者と合液し、十分な量の水を加えて容量２０ｌ
に、茶さじ一杯（５ｍｌ）当たり活性成分２０ｍｇから
なる経口用溶液を製造した。生じた溶液を適当な容器に
充填した。
【０１６０】例２６：カプセル剤 Ａ．Ｉ．２０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム６ｇ、殿粉５
６ｇ、ラクトース５６ｇ、コロイド状二酸化ケイ素０.
８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１.２ｇを共にはげ
しく撹拌した。次に生じた混合物を活性成分各２０ｍｇ
からなる１０００個の適当な硬質ゼラチンカプセルに充
填した。
【０１６１】例２７：フイルム−被覆した錠剤 錠剤芯の製造 Ａ．Ｉ．１００ｇ、ラクトース５７０ｇ及び殿粉２００
ｇの混合物を十分に混合し、その後、水約２００ｍｌの
ドデシル硫酸ナトリウム５ｇ及びポリビニルピロリドン
［コリドン−Ｋ（Kollidon-K ９０R］１０ｇの溶液で湿
らせた。湿つた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、再
びふるいにかけた。次に微結晶性セルロース［アビセル
（AvicelR）］１００ｇ及び水素添加した植物脂［ステ
ロテツクス（SterotexR）］１５ｇを加えた。全体を十
分に混合し、錠剤に圧縮し、各々活性成分１０ｍｇを含
有する１０,０００個の錠剤を得た。
【０１６２】被覆 変性エタノール７５ｍｌ中のメチルセルロース［メトセ
ル（Methocel）６０ＨＧR］１０ｇの溶液に、ジクロロ
メタン１５０ｍｌ中のエチルセルロース［エトセル（Et
hocel）２２ｃｐｓR］５ｇの溶液を加えた。次にジクロ
ロメタン７５ｍｌ及び１,２,３−プロパントリオール
２.５ｍｌを加えた。ポリエチレングリコール１０ｇを
溶融し、そしてジクロロメタン７５ｍｌに溶解した。後
者の溶液を前者に加え、次にオクタデカン酸マグネシウ
ム２.５ｇ、ポリビニルピロリドン５ｇ及び濃色素懸濁
液［オパスプレイ（Opaspray）Ｋ−１−２１０９R］３
０ｍｌを加え、全体を均質化した。
【０１６３】被覆装置中にてかくして得られた混合物で
錠剤芯を被覆した。
【０１６４】例２８：注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル１.８ｇ及び４−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル０.２ｇを注射用の沸騰水約０.５
ｌに溶解した。約５０℃に冷却後、撹拌しながら乳酸４
ｇ、プロピレングリコール０.０５ｇ及びＡ．Ｉ．４ｇ
を加えた。この溶液を室温に冷却し、十分な量の注射用
水を補足して容量１ｌにし、１ｍｌ当たりＡ．Ｉ．４ｍ
ｇの溶液を得た。この溶液を濾過によつて滅菌し（Ｕ．
Ｓ．Ｐ．ＸＶＩＩｐ．８１１）、無菌の容器に充填し
た。
【０１６５】例２９：坐薬 Ａ．Ｉ．３ｇをポリエチレングリコール４００２５ｍｌ
中の２,３−ジヒドロキシブタンジオイツク酸３ｇの溶
液に溶解した。表面活性剤［スパン（SPAN)R］１２ｇ及
び３００ｇにするために十分な量のトリグリセリド［ワ
イテプゾル（Witepsol）５５５R］を共に溶融した。後
者の混合物を前者の溶液と十分に混合した。かくして得
られた混合物を３７〜３８℃の温度で型に注ぎ、各々活
性成分３０ｍｇを含有する１００個の坐薬を製造した。
【０１６６】
【発明の効果】以上のように、本発明によれば、優れた
抗微生物活性を有する最終化合物の製造に有利に使用で
きる、新規化合物が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨゼフ・ベルタ・アウグスト・テイーセ ン ベルギー国ビー−2460−カステルレー・ ヘイブロク29 (72)発明者 アルフオンスス・グイリールムス・クネ プス ベルギー国ビー−2410−ヘレンタルス・ ホフクワルテイール４ (56)参考文献 特開 昭55−11578（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−172486（ＪＰ，Ａ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 式中、 Ｒは水素またはＣ１−６アルキルであり；そして Ｙ−Ｒ１は式 【化２】 を有する基または式 【化３】 を有する基であり；ここに、 Ｒ１はテトラヒドロフラニルＣ１−６アルキル；或いは
    Ｃ１−６アルキル部分及びＣ３−６シクロアルキル部分
    から選ばれる少なくとも１つの部分がオキソもしくはチ
    オキソ基または１個もしくは２個の式−Ｚ−Ｒ１−ａの
    基を有する置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シク
    ロアルキル、アリールＣ１−６アルキルまたは（Ｃ
    ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルであり； 該ＺはＯまたはＳであり； 該Ｒ１−ａは水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ
    ３−６シクロアルキルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
    ン−２−イルであり；或いはＲ１が２個の−Ｚ−Ｒ
    １−ａ基で置換されている場合、２個の基−Ｒ１−ａは
    一緒になつて式−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ
    （ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ
    Ｈ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−の
    ２価の基を形成することができ； ＸはＯ、ＳまたはＮＲ２であり； 該Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり； Ａは＝Ｃ＝ＯまたはＮＲ３、或いはＣ１−６アルキル及
    びアリールからなる群より選ばれる２個までの基で随時
    置換されていてもよいメチレンであり； 該Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり； Ｂは＝Ｃ＝ＯまたはＣ１−６アルキル及びＣ１−６アル
    キルオキシからなる群より選ばれる２個までの基で随時
    置換されていてもよいメチレンであり；或いはＡ及びＢ
    は一緒になつて式 −Ｎ＝ＣＨ− （ｃ） の２価の基を形成し； Ａ′及びＢ′はそれぞれ独立してＡ及びＢと同一の意味
    を有するか、或いはＡ′及びＢ′は一緒になつて式 −Ｎ＝ＣＨ− （ｃ） または −ＣＨ＝ＣＨ− （ｄ） の２価の基を形成し；ここに、 ２価の基（ｃ）における窒素原子はＮＲ１に結合し； 該基（ｃ）における１個の水素及び基（ｄ）における２
    個までの水素はＣ１−６アルキル基で置換されていても
    よく； 前提条件として、 （ｉ） Ｙ−Ｒ１が式（ａ）、但し、−Ａ−Ｂ−は式
    （ｃ）の２価の基以外のものである、の基である場合、
    Ｒ１はＣ１−６アルキルオキシで置換されたＣ１−６ア
    ルキル以外のものであり； （ｉｉ） Ｙ−Ｒ１が式（ｂ）の基である場合、Ｒ１は
    Ｃ１−６アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキル
    以外のものであるものとし；ここに、アリールはフエニ
    ルまたは置換されたフエニルであり、該置換されたフエ
    ニルはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキ
    シ、ニトロ、アミノ及びトリフルオロメチルからなる群
    より各々独立に選ばれる１〜３個の置換基を有し、但
    し、トリニトロフエニルは除外するものとする、 を有する化合物、或いはその製薬学的に許容し得る酸付
    加塩またはその立体化学的異性体。
  2. 【請求項２】 Ｙ−Ｒ1が式（ａ）の基である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＸがＯであり；Ａ及びＢが独立して、２
    個までのＣ1-6アルキル基で随時置換されていてもよい
    ＝Ｃ＝Ｏまたはメチレンであるか、或いはＡ及びＢが一
    緒になつて式（ｃ）の２価の基を形成し、但し、該水素
    原子はＣ1-6アルキル基で置換されていてもよく；そし
    てＲ1がテトラヒドロフラニルＣ1-6アルキル、またはオ
    キソもしくはヒドロキシで置換されたＣ3-6シクロアル
    キル、または双方Ｃ1-6アルキル部分においてオキソ
    で、または１個もしくは２個の式−Ｏ−Ｒ1-aで置換さ
    れたＣ1-6アルキルもしくはアリールＣ1-6アルキルであ
    るか、或いはＲ1が２個の−Ｏ−Ｒ1-a基で置換されてい
    る場合、２個の−Ｒ1-a基が一緒になつて式−Ｃ(ＣＨ3)
    2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−の２価の基を形成する特許
    請求の範囲第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がオキソまたはヒドロキシで置換さ
    れたＣ3-6シクロアルキル、或いは双方Ｃ1-6アルキル部
    分においてオキソで、または１個もしくは２個のヒドロ
    キシまたはＣ1-6アルキルオキシ基で置換されたＣ1-6ア
    ルキルまたはアリールＣ1-6アルキルである特許請求の
    範囲第３項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ２,４−ジヒドロ−４−［４−［４−
    （４−ヒドロキシフエニル）−１−ピペラジニル］フエ
    ニル］−２−（２−オキソ−シクロヘキシル）−３Ｈ−
    １,２,４−トリアゾール−３−オンまたは２−［２−
    （４−ブロモフエニル）−１−メチル−２−オキソエチ
    ル］−２,４−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒド
    ロキシフエニル）−１−ピペラジニル］フエニル］−３
    Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オンである特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式 【化４】 式中、 Ｒは水素またはＣ１−６アルキルであり；そして Ｙ−Ｒ１は式 【化５】 を有する基または式 【化６】 を有する基であり；ここに、 Ｒ１はテトラヒドロフラニルＣ１−６アルキル；或いは
    Ｃ１−６アルキル部分及びＣ３−６シクロアルキル部分
    から選ばれる少なくとも１つの部分がオキソもしくはチ
    オキソ基または１個もしくは２個の式−Ｚ−Ｒ１−ａの
    基を有する置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シク
    ロアルキル、アリールＣ１−６アルキルまたは（Ｃ
    ３−６シクロアルキル）Ｃ１−６アルキルであり； 該ＺはＯまたはＳであり； 該Ｒ１−ａは水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ
    ３−６シクロアルキルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
    ン−２−イルであり；或いは Ｒ１が２個の−Ｚ−Ｒ１−ａ基で置換されている場合、
    ２個の基−Ｒ１−ａは一緒になつて式−ＣＨ２−、−Ｃ
    Ｈ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ
    ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ
    Ｈ２−ＣＨ２−の２価の基を形成することができ； ＸはＯ、ＳまたはＮＲ２であり； 該Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり； Ａは＝Ｃ＝ＯまたはＮＲ３、或いはＣ１−６アルキル及
    びアリールからなる群より選ばれる２個までの基で随時
    置換されていてもよい メチレンであり； 該Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり； Ｂは＝Ｃ＝ＯまたはＣ１−６アルキル及びＣ１−６アル
    キルオキシからなる群より選ばれる２個までの基で随時
    置換されていてもよいメチレンであり； 或いはＡ及びＢは一緒になつて式 −Ｎ＝ＣＨ− （ｃ） の２価の基を形成し； Ａ′及びＢ′はそれぞれ独立してＡ及びＢと同一の意味
    を有するか、 或いはＡ′及びＢ′は一緒になつて式 −Ｎ＝ＣＨ− （ｃ） または −ＣＨ＝ＣＨ− （ｄ） の２価の基を形成し；ここに、 ２価の基（ｃ）における窒素原子はＮＲ１に結合し； 該基（ｃ）における１個の水素及び基（ｄ）における２
    個までの水素はＣ１−６アルキル基で置換されていても
    よく； 前提条件として、 （ｉ） Ｙ−Ｒ１が式（ａ）、但し、−Ａ−Ｂ−は式
    （ｃ）の２価の基以外のものである、の基である場合、
    Ｒ１はＣ１−６アルキルオキシで置換されたＣ１−６ア
    ルキル以外のものであり； （ｉｉ） Ｙ−Ｒ１が式（ｂ）の基である場合、Ｒ１は
    Ｃ１−６アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキル
    以外のものであるものとし；ここに、アリールはフエニ
    ルまたは置換されたフエニルであり、該置換されたフエ
    ニルはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキ
    シ、ニトロ、アミノ及びトリフルオロメチルからなる群
    より各々独立に選ばれる１〜３個の置換基を有し、但
    し、トリニトロフエニルは除外するものとする、 を有する化合物、或いはその製薬学的に許容し得る酸付
    加塩またはその立体化学的異性体の製造方法であつて、
    式 【化７】 式中、ＰはＣ １−４ アルキル、ベンジル及びトリ（Ｃ
    １−４ アルキル）シリルからなる群より選ばれる水酸基
    の保護基であり、そしてＲ及びＹ−Ｒ１は前記の意味を
    有する、 の化合物を強い非酸化性鉱酸を含有する酸加水分解媒体
    中で保護基を脱離し、そして場合により必要があれば、
    得られた式（Ｖ）の化合物を適当な酸で処理することに
    よつて無毒性の酸付加塩に転化するか、または、逆に酸
    付加塩をアルカリで遊離塩基形に転化し、そして／また
    はその立体化学的異性体を調製することを特徴とする方
    法。
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