DK164167B - Oeoe4-oe4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethylaa-1,3-dioxolan-2-ylaamethylaa-1h-imidazol- og 1h-1,2,4-triazolderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt praeparater indeholdende disse til bekaempelse af mikroorganismer - Google Patents

Description

i

DK 164167 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte [[4-[4-(4-phenyl- l-piperazinyl)phenoxymethyl]-l,3-dioxolan-2-yl]methyl]-lH-imidazol- og -lH~l,2,4-triazolderivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt præparater indeholdende disse til bekæmpelse af mikroorganismer.

5 I DK-patentansøgning nr. 1070/84 beskrives et antal [[4-[4-(4- phenyl-1-pi perazi nyl)phenoxymethyl]-1,3-di oxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoler og -lH-l,2,4-triazoler og i DK-patentansøgning nr. 2614/79 beskrives et antal heterocykliske derivater af (4-phenyl-1-piperazinyl-aryloxymethyl-l,3-dioxolan-2-yl)methyl-lH-imidazoler og ~1H-1,2,4-10 triazoler, hvilke forbindelser angives at besidde antifungale og anti-bakterielle egenskaber.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig fra de kendte forbindelser ved ufravigeligt at indeholde en 4-phenyl-1-piperazinyldel, hvori phenyldelen er substitueret med en 5-leddet 15 heterocyklisk ring, som er substitueret på en hidtil ukendt måde, ved at besidde gunstige antimikrobielle egenskaber og især ved at besidde forøget opløselighed i vand. Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser således en i forhold til den ovennævnte kendte teknik overraskende kraftigere topisk aktivitet især mod Candidaarter.

20 Den foreliggende opfindelse angår således lH-imidazoler og 1H- 1,2,4-triazoler med formlen

r-N

25 CH2—pC~Ar R

hvori Q er N eller CH, 30 Ar er aryl, R er hydrogen eller C^alkyl, og Y er en gruppe med formlen x.

/—n-r1 35 Λ_ί eller en gruppe med formlen

DK 164167 B

2 ,Χ^Β' '“Vi. <»= i* 5 hvori R1 er tetrahydrofuranyl-Cjgalkyl eller C16alkyl, C3 gcycloalkyl, arylCi galkyl eller (C3_gCycloalkyl)C16alkyl, hvor samtlige C16alkyl- og/eller C3_6cycloal kyldele undtagen Cj_6alkyl i tetrahydrofuranyl-Cjg- alkyl er substitueret med en oxo- eller thioxo-gruppe eller med en eller 1-a 1-a to grupper med formlen -Z-R , hvor Z er 0 eller S, R er hydrogen, 10 Cj gal kyl, aryl, C3 gcycloalkyl eller tetra-hydro-2H-pyran-2-yl, eller hvor R*-grupperne med ovennævnte betydninger er substitueret med to -Z-Cj gal kylgrupper, hvilke to -Z-Cj_galkyl-grupper sammen også kan udgøre en bivalent gruppe med formlen -z-ch2-z-, -z-ch(ch3)-z-, z-c(ch3)2-z-, z-ch2-ch2-z-, z-ch(ch3)-ch2-z- 15 eller Z-CH2-CH2-CH2-Z-, hvor hvert Z uafhængigt betegner 0 eller S, X er 0, S eller NR2, hvor R2 er hydrogen eller C16alkyl, A er >C=0, NR3 eller methylen, som eventuelt er substitueret med indtil to grupper udvalgt blandt Cj gal kyl og aryl, hvor R er hydrogen eller Cj_g3lkyl, 20 B er >C=0 eller methyl en, som eventuelt er substitueret med indtil to grupper udvalgt blandt Chalky! og Cj_galkyloxy, eller A og B sammen udgør en bivalent gruppe med formlen -N=CH- (c) 25 A' og B' indbyrdes uafhængigt har samme betydning som hhv. A og B, eller A' og B' sammen udgør en bivalent gruppe med formlen -N-CH- (c) eller 30 -CH=CH- (d) hvor nitrogenatomet i den bival ente gruppe (c) er forbundet med NR*, i hvilken gruppe (c) et hydrogenatom og i hvilken gruppe (d) indtil to hydrogenatomer kan være erstattet med en Cj galkyl gruppe, 35 hvor aryl er phenyl eller substitueret phenyl, hvilket substitueret phenyl indeholder fra 1-3 substituenter, som hver især uafhængigt er udvalgt blandt halogen, Chalky!, C16alkyloxy, nitro, amino og tri-

DK 164167 B

3 fluormethyl, bortset fra trinitrophenyl under den forudsætning, at (i) når Y er en gruppe med formel (a), hvor -A-B- er forskellig fra en bivalent gruppe med formel (c), så er R* forskellig fra Cj^alkyl, 5 der er substitueret med Cjgalkyloxy, og (ii) når Y er en gruppe med formel (b), så er R1 forskellig fra Cj.galkyl, der er substitueret med Cjgalkyloxy, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereokemisk isomere former deraf.

10 Det ovenfor anvendte udtryk "halogen" er en fællesbetegnelse for fluor, chlor, brom og iod, udtrykket "Cjgalkyl" omfatter uforgrenede og forgrenede carbonhydridgrupper indeholdende fra 1-6 carbonatomer som fx.

methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, butyl, pentyl, hexyl o.l., og udtrykket "Cj gcycloalkyl" 15 omfatter cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl og cyclohexyl.

Forbindelserne ifølge opfindelsen med formel (I) kan i opbygningen indeholde et tautomert system og følgelig kan disse forbindelser være til stede i hver af disse tautomere former.

Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne forbindelser, 20 hvor Y er en gruppe med formel (a) eller (b), hvori X, A, B, A', B' og R1 har de ovenfor angivne betydninger, under den forudsætning, at A' og B' ikke sammen udgør en gruppe med formel (c) eller (d).

Særligt foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er sådanne foretrukne forbindelser, hvori Y er en gruppe med formel (a).

25 Mere foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er sådanne særligt foretrukne forbindelser, hvor X er 0, A og B uafhængigt er >C=0 eller methylen, som eventuelt er substitueret med indtil to

Cj.gal kylgrupper, eller A og B sammen udgør en bivalent gruppe med formel (c), hvori hydrogenatomet kan være erstattet med en Cj_galkyl- 30 gruppe, og R1 er tetrahydrofuranyl-Cj galkyl eller C3_gCycloalkyl, der er substitueret med oxo eller hydroxy, eller Cjgalkyl eller aryl-Cjg- alkyl, der begge er substitueret i C, ,-alkyldelen med oxo eller med en 1 ai-& 1 eller to grupper med formlen -0-R eller hvor R -grupperne med ovennævnte betydninger er substitueret med to -0-C^ gal kylgrupper, hvilke to 35 -0-Cj galkyl grupper sammen også kan udgøre en bivalent gruppe med formlen -0-C(CH3)2-0- eller -0-CH2-CH2-0-.

Specielt foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse

DK 164167 B

4 er sådanne mere foretrukne forbindelser, hvor er C3gcycloalkyl, der er substitueret med oxo eller hydroxy, eller Chalky! eller aryl-Cj_g-alkyl, der begge er substitueret i Cj_galkyldelen med oxo eller med en eller to hydroxy- eller Cj_galkyloxygrupper.

5 De mest foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er sådanne specielt foretrukne forbindelser, hvor Ar er phenyl, der er substitueret med to halogenatomer, R er hydrogen, A er C(CH3)2 eller CH2, B er CH2 eller >C=0, eller A og B sammen udgør en gruppe (c), hvori hydrogenatomet kan være erstattet med en methylgruppe, og R1 er Cj_g- 10 al kyl, som. er substitueret med oxo eller hydroxy.

For at forenkle den strukturmæssige angivelse af forbindelserne (I) ifølge opfindelsen og af visse udgangsmaterialer og mellemprodukter, der finder anvendelse ved fremstillingen deraf, vil 2-Ar-2-(lH-imidazol-l-yl-methyl el1er IH-1,2,4-tri azol-1-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-yl-gruppen, 15 hvori Ar har den ovenfor angivne betydning, i det følgende betegnes med symbolet D.

fy 20 ch—->c — Ar

0 O = D

1 J

25 Forbindelserne med formel (I) kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 11's kendetegnende del angivne.

De omhandlede forbindelser med formel (I) kan således fremstilles ved at N-al kylere et mellemprodukt med formel (II) med en passende 30 reaktiv ester med formel (III).

R

/TTv /i"\ >Γΐν-γ< I N-alkylering d-ch2~o-^ \ / + R ~w _) (I)

35 (HD

(II)

DK 164167 B

5 I formel (II) har R den ovenfor angivne betydning, og Y' betegner en af de ovenfor angivne grupper med formel (a) eller (b), hvori R* er erstattet af hydrogen, og i formel (III) har R* de ovenfor angivne betydninger, og W er en reaktiv esterrest som fx. halogen, fortrinsvis 5 chlor, brom eller iod, eller en sulfonyloxygruppe som fx. methylsul-fonyloxy, 2-naphthalen-sulfonyloxy eller 4-methyl phenyl sulfonyloxy o.l.

I det særlige tilfælde, hvor W er forbundet med en >C=0-gruppe, kan W også betegne en 0-C0-R*-gruppe. N-alkyleringsreaktionen udføres bekvemt i et passende reaktionsinert opløsningsmiddel eller i en blanding af 10 sådanne opløsningsmidler. Passende reaktionsi nerte opløsningsmidler er fx. aromatiske carbon-hydrider såsom benzen, methylbenzen, dimethyl-benzen eller lignende, lavere alkanoler såsom methanol, ethanol, 1-butanol eller lignende, ketoner såsom 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon eller lignende, ethere såsom 1,4-dioxan, Ι,Γ-oxybisethan, tetrahydro-15 furan eller lignende, eller polære aprote opløsningsmidler såsom N,N-dimethylformamid (DMF), Ν,Ν-dimethylacetamid (DMA), dimethyl sul foxid (DMSO), nitrobenzen, 1-methyl-2-pyrrolidinon eller lignende. Et aromatisk carbonhydrid såsom dichlormethan, trichlormethan eller lignende kan fordelagtigt anvendes, når (III) har form af et reaktivt anhydrid. Til -20 sætning af en passende base som fx. et alkali- eller jordal kalimetal-carbonat, -hydrogen-carbonat, -hydroxid eller -hydrid såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumcarbonat, natriumhydrid eller lignende eller en organisk base som fx. N,N-dimethyl-4-pyridinamin, N,N-diethyl-ethanamin eller N-(l-methyl-ethyl)-2-propanam1n kan anvendes til at op-25 samle den syre, som frigøres under reaktionsforløbet. Det kan være fordelagtigt forud på sædvanlig måde at omdanne mellemproduktet med formel (II) til en metalsaltform deraf, fortrinsvis et natriumsalt, fx. ved omsætning af (II) med en metalbase såsom natriumhydrid, natriumhydroxid eller lignende, og anvende metalsaltet ved omsætningen med (III). I 30 nogle tilfælde kan tilsætningen af et i odid, fortrinsvis et alkalimetal-iod, være hensigtsmæssigt. En noget forhøjet temperatur og omrøring kan forøge reaktionshastigheden.

Forbindelserne med formel (I) kan også fremstilles ved at 0-alky-lere en passende substitueret phenyl med formel (V) med en reaktiv ester 35 med formel (IV).

DK 164167 B

6

R

rh /n\ o-alkylerings- d-ch2-w + ho—r y—n n-γ -j—y- _ ^ <u (IV) (V) reaktion 5 I formel (IV) har W den ovenfor angivne betydning, og i formel (V) har R og Y de ovenfor angivne betydninger.

Omsætningen af (IV) med (V) udføres under i teknikken kendte betin-10 gelser for udøvelse af O-al kyleringer med reaktive estere. O-al kyl επ'ngsreaktionen udføres bekvemt i et passende reaktionsinert opløsningsmiddel eller i en blanding af sådanne opløsningsmidler. Passende reaktionsinert opløsningsmidler er fx. aromatiske carbonhydrider såsom benzen, methyl benzen, dimethyl benzen eller lignende, lavere alkanoler 15 såsom methanol, ethanol, 1-butanol eller lignende, ketoner såsom 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon eller lignende, ethere såsom 1,4-dioxan, Ι,Ι'-oxybisethan, tetrahydrofuran eller lignende, eller polære aprote opløsningsmidler såsom Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), N,N-dimethylacetamid (DMA), hexamethylphosphorsyretriamid (HMPT), dimethyl sul foxid (DMSO), 20 nitrobenzen, l-methyl-2-pyrrolidinon eller lignende. En passende base som fx. et alkali- eller jordal kalimetalcarbonat, -hydrogencarbonat, -hydroxid, -alkoxid eller -hydrid såsom natriumcarbonat, natriumhydro-gencarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydroxid, natriummethoxid, natrium-hydrid eller lignende, eller en organisk base som fx. en tertiær amin 25 såsom N,N-diethylethanamin, N-(2-methylethyl)-2-propanamin, 4-ethyl-morpholin, pyridin, quinolin, lH-inridazol, lH-l,2,4-triazol eller lignende kan anvendes til at opsamle den under reaktionsforløbet frigjorte syre. Vand, alkohol eller syre, som frigøres under reaktionsforløbet, kan fordelagtigt fjernes fra reaktionsblandingen ved hjælp af 30 azeotrop destillation. Det kan være fordelagtigt på sædvanlig måde at omdanne den substituerede phenol (V) til et metalsalt deraf, fortrinsvis natriumsaltet, fx. ved at omsætte (V) med en metalbase såsom natrium-hydrid, natriumhydroxid eller lignende, og derefter anvende metalsaltet ved omsætningen med (IV). O-al kyleringen kan alternativt udføres under 35 de for en faseoverførelsesreaktion kendte betingelser, ved hvilken reaktion en baseoverførelseskatalysator katalyserer reaktionen i den organiske fase-vandige fase ved at ekstrahere ionerne ud af den vandige fase

DK 164167 B

7 ind i den organiske hovedfase, hvor reaktionen kan følge. Passende faseoverførelseskatalysatorer er i organiske opløsningsmidler opløselige og i vand delvis opløselige katalysatorer, fx. trial kyl phenylmethyl-ammonium- eller tetraalkylammoniumhalogenider, -hydroxider eller -hydro-5 gensulfater. En noget forhøjet temperatur kan være hensigtsmæssigt for at forøge reaktionshastigheden ved O-al kyleringen og fortrinsvis udføres reaktionen ved en temperatur fra ca. 80°C til ca. 130°C.

Omhandlede forbindelser med formel (I) kan også generelt fremstilles ved først at O-alkylere en substitueret phenol med formel (V) 10 med en dioxolan med formel (VI), hvori W og W' indbyrdes uafhængigt har én af de i forbindelse med formel (III) angivne betydninger for W, under den forudsætning, at fraspaltningsevnen for W er større end for W', til opnåelse af et mellemprodukt med formel (VII), som derefter omsættes med en azol med formel (VIII).

15

R

w,-^2-~>c<rAr + ^lkylering j

I-Lch,-W

20 (VI> <V> w-C„2~c-0Sr \ , KJ -> <»

25 1-L ™2-°/jVN\ H

(VII) N-' '- N-' (VIII) I formlerne (VI), (V), (VII) og (VIII) har Ar, R, Q, Y, W og W' de ovenfor angivne betydninger.

30 Nævnte O-al kylering udføres bekvemt i overensstemmelse med de ovenfor beskrevne metoder til fremstilling af (I) ud fra (IV) og (V).

Omsætningen af (VII) med (VIII) kan udføres i et passende organisk opløsningsmiddel som fx. N,N-dimethyl formamid eller N,N-dimethylacetamid eller lignende. Det kan være fordelagtigt at anvende et overskud af azol 35 eller at sætte en passende base som fx. et alkali- eller jordal kali-metalcarbonat eller -hydrogencarbonat til reaktionsblandingen. Det kan især være fordelagtigt forud at omdanne azolen (VIII) til et metalsalt

DK 164167 B

8 deraf ved behandling med et passende metalreagens som fx. et metal-alkoxid eller et metalhydrid. I nogle tilfælde kan det være hensigtsmæssigt at tilsætte et iodid, fortrinsvis et alkalimetaliodid. En noget forhøjet temperatur kan forøge reaktionshastigheden.

5 Forbindelserne med formel (I) kan også fremstilles ved at omsætte en keton med formel (IX) med en 1,2-diol med formel (X) eller den tilsvarende epoxidform deraf i et passende ketaldannelsesmedium.

Π l] R

10 o + oh oh —. _L. .—v OT2-c-AT ch2-ch-ch2-o-<^^-n * -> (I> (IX) «) 15 I formlerne (IX) og (X) har Q, Ar, R og Y de ovenfor angivne betydninger.

Passende ketaldannelsesmedier er blandinger, der indeholder en passende mængde af en eller flere syrer i et egnet opløsningsmiddel som fx. en alkohol eller et alifatisk, alicyklisk eller aromatisk carbon- 20 hydrid eller lignende. De syrer, der fortrinsvis anvendes i ketaldannel-sesmedierne, er relativt stærke vandfri syrer med en pKa-værdi på under 4.

Det kan være fordelagtigt at udføre ketaldannelsesreaktionen ved en forhøjet temperatur og at eliminere de reaktionsprodukter, som frigøres 25 under reaktionsforløbet.

Omhandlede forbindelser med formel (I) kan desuden også fremstilles ved at ringslutte et mellemprodukt med formel (XI) med en amin med formel (XII) eller ved at ringslutte en amin med formel (XIII) med et mellemprodukt med formel (XIV).

30 o _ _ r ringslut- ••’O'’ >—f CH2 ch^ w \—f reaktion (XI) (XII)

R

35 v-ch{cH\ /T\ v ringslut- D-CH--0—(7 XV-NH2 + H N-T nings- (I) \=/ W-CH2-CH2 \~-/ reaktion (XIII) (XIV) 9

DK 164167 B

I formlerne (XI), (XII), (XIII) og (XIV) har R, Y og W de ovenfor angivne betydninger.

Omsætningen udføres ved at omrøre reaktanterne i nærvær af et passende polært opløsningsmiddel, fx. vand, i blanding med et passende 5 vandblandbart organisk opløsningsmiddel som fx. 2-propanol, 2-propanon eller lignende, fortrinsvis ved en forhøjet temperatur. Det kan være hensigtsmæssigt at sætte en passende base som fx. et alkali- eller jordal kali metal carboant eller -hydrogencarbonat til reaktionsblandingen for at opsamle den under reaktionsforløbet frigjorte syre. For at forøge 10 reaktionshastigheden kan en lille mængde af et passende iodid, fx. natrium- eller kaliumiodid, tilsættes som et reaktionsfremmende middel.

Forbindelserne med formel (I) kan også fremstilles ved at N-alky-lere en piperazin med formel (XV) med en passende substitueret benzen med formel (XVI) eller ved at N-al kylere et piperazin med formel (XVIII) 15 med en benzen med formel (XVII).

R

/7~\ /~~f\ y H“aikylerings- D-CH2~0— y—N NH + W-V y _\(I) \—/ \rz/ reaktion ' (xv) (XVI) 20 r /j~\ /T\ /Γ^λ v N-alkylerings- D-CH2~0-r y—V + HN y _ ^ (I) reaktion (XVII) (XVIII) 25 I formlerne (XV), (XVI), (XVII) og (XVIII) har R, Y og W de ovenfor angivne betydninger.

Nævnte N-alkyleringsreaktion kan udføres på sædvanlig måde, fx. ved at omrøre reaktanterne, fortrinsvis ved en noget forhøjet temperatur, i et passende organisk opløsningsmiddel som fx. dimethyl sul foxid, N,N-30 dimethyl formamid eller lignende i nærvær af en passende base som fx. et alkalimetalhydrid eller -carbonat.

Omhandlede forbindelser med formel (I) kan endvidere fremstilles ved at ringslutte et mellemprodukt med formlen (xix).

DK 164167 B

ίο hvori R, R* og X har de ovenfor angivne betydninger, og L betegner en gruppe -A-B-L' eller -A7-B7-L7, hvori L7 er en passende fraspaltelig gruppe, og A, B, A7 og B7 har de ovenfor angivne betydninger.

Ringslutningsreaktionen kan generelt udføres i et passende reak-5 tionsinert opløsningsmiddel som fx. en alkohol såsom butanol eller lig nende, eller en ether såsom tetrahydrofuran, 1,4-dioxan eller lignende.

Skønt ringslutningsreaktionen kan udføres ved stuetemperatur, er det hensigtsmæssigt at anvende en noget forhøjet temperatur for at forøge reaktionshastigheden. Fortrinsvis udføres reaktionen ved reaktions-10 blandingens tilbagesvalingstemperatur. Passende katalysatorer, fx. N,N-dimethyl-4-pyridinamin, kan også forøge reaktionshastigheden.

Omhandlede forbindelser med formel (I), hvori Y er en gruppe med formel (b), hvori X er NR , hvilke forbindelser er angivet ved formlen (I-b), kan fremstilles ved cycl odesul furi sering af et mellemprodukt med 15 formel (XX).

R

^ _ g D-CH2-0^_n-/ N-^J^NH-C-N-A ’ -B * -NR2H cyclodesulfUT- r1 iseringsreaktion (XX) · 2° r r1 έ2 25 I formel (XX) og (I-b) har R, R1, R2, A7 og B7 de ovenfor angivne betydninger.

Nævnte cyclodesul furi sering kan udføres ved at omsætte (XX) med et passende al kyl hal ogenid i et passende reaktionsinert organisk opløs-30 ningsmiddel såsom en lavere alkanol. Ellers kan cyclodesulfuriseringen udføres ved at omsætte (XX) med et passende metaloxid eller -salt i et passende opløsningsmiddel i overensstemmelse med i teknikken kendte metoder. I visse tilfælde kan det være hensigtsmæssigt at tilsætte reaktionsblandingen en lille mængde svovl. Endog methandiiminer, især N,N-35 methantetraylbis[cyclohexanamin] kan anvendes som cyclodesulfuriserings-middel.

Forbindelserne med formel (I) kan også omdannes indbyrdes ved hjælp

DK 164167 B

11 af i teknikken kendte transformationer af funktionelle grupper. Nogle eksempler herpå vil blive anført i det følgende.

Omhandlede forbindelser med formel (I), der indeholder en hydroxy-funktion hhv. en mercaptofunktion, kan O-alkyleres hhv. S-alkyleres med 5 et passende reagens i overensstemmelse med i teknikken kendte al kyle-ringsmetoder.

En (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxygruppe kan bekvemt omdannes til en hydroxygruppe i overensstemmelse med i teknikken kendte metoder som fx. hydrolyse i surt vandigt medium.

10 Forbindelserne med formel (I), hvori R* er substitueret med oxo, thioxo eller med to hydroxy- eller mercaptogrupper, kan acetaliseres eller ketaliseres til dannelse af den tilsvarende forbindelse, hvori R* er geminalt substitueret med to -ZCjgalkyl grupper, eller hvori R* er substitueret med en bivalent gruppe som fx. -Z-C(CH3)2-Z- eller -Z-CH2-15 CHg-Z-. Omvendt kan sidstnævnte forbindelser deketaliseres eller deace-taliseres til dannelse af de tilsvarende oxo-, thioxo- eller dihydroxy-eller dimercaptoforbindel ser.

Acetal dannelses- eller ketaldannelsesreaktionen kan bekvemt udføres i overensstemmel se med i teknikken kendte metoder som fx. ved at omsætte 20 udgangsmaterialet med en alkohol, diol, thiol eller dithiol i nærvær af en passende syre, fortrinsvis under fjernelse af de reaktionsprodukter, som dannes under reaktionsforløbet.

Deketaliserings- eller deacetali seringsreaktionen kan også udføres i overensstemmelse med i teknikken kendte metoder som fx. ved at omsætte 25 udgangsmaterialerne i et surt vandigt medium.

Omhandlede forbindelser med formel (I) indeholdende en >00-funktion, kan reduceres til de tilsvarende alkoholer i overensstemmelse med i teknikken kendte carbonyl-til-alkohol reduktionsmetoder. .

De ved ovenstående fremstillingsmetoder på baseform opnåede 1H-30 imidazol- og lH-l,2,4-triazolderivater med formel (I) kan omdannes til terapeutisk aktive, ikke-toxiske syreadditionssalte deraf ved behandling med passende syrer som fx. uorganiske syrer såsom halogenbrintesyrer, fx. saltsyre, brombrintesyre eller lignende, og svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre eller lignende, eller organiske syrer som fx. eddikesyre, 35 propansyre, hydroxyeddikesyre, 2-hydroxypropansyre, 2-oxopropansyre, ethandisyre, propandisyre, butandisyre, (Z)-2-butandisyre, (E)-2-butan-disyre, 2-hydroxybutandisyre, 2,3-dihydroxybutandisyre, 2-hydroxy-l,2,3-

DK 164167 B

12 propantricarboxyl syre, methansulfonsyre, ethansul fonsyre, benzensulfon-syre, 4-methylbenzensul fonsyre, cyclohexanaminosvovlsyre, 2-hydroxy-benzoesyre, 4-amino-2-hydroxybenzoesyre eller lignende syrer. Saltene kan på sædvanlig måde omvendt omdannes til de frie baser, fx. ved omsæt-5 ning med alkali såsom natrium- eller kaliumhydroxid.

Som det fremgår af formel (I), er det åbenbart, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse mindst indeholder to asymmetriske carbonatomer, nemlig de carbonatomer, der befinder sig i 2- og 4-stil-lingen i dioxolankernen, og følgelig kan forbindelserne eksistere i for-10 skellige stereokemisk isomere former. De stereokemisk isomere former af omhandlede forbindelser (I) og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf falder ind under opfindelsens rammer.

De diastereomere racemater af omhandlede forbindelser med formel (I), som i overensstemmelse med de i J. Org. Chem. 35 (9), 2849-2867 15 (1970) beskrevne regler er benævnt hhv. cis- og trans-former, kan opnås separat på konventionel måde. Passende metoder, som fordelagtigt kan anvendes til dette formål, omfatter fx. selektiv krystallisation og kromatografisk separation, fx. søjlekromatografi.

Da den stereokemiske konfiguration allerede er fastsat for et antal 20 af mellemprodukterne, fx. i mellemprodukterne med formel (II), (IV), (VI), (VII), (XI), (XIII), (XV), (XVII), (XIX) og (XX), er det også muligt at separere cis- og trans-former på dette eller endog tidligere trin, hvorpå de tilsvarende former af omhandlede forbindelser med formel (I) kan opnås derfra på den tidligere angivne måde. Separationen af cis-25 og trans-formerne af sådanne mellemprodukter kan udføres på konventionel måde som beskrevet ovenfor i forbindelse med separationen af cis- og trans-formerne af forbindelserne med formel (I).

Det er åbenbart, at de cis- og trans-diastereomere racemater yderligere kan opløses i de optiske isomerer deraf, dvs. cis(+), cis(-), 30 trans(+) og trans(-) under anvendelse af for fagmanden kendte metoder.

Et antal af de i forbindelse med de omhandlede fremgangsmåder anvendte udgangsmaterialer er kendte forbindelser, andre kan fremstilles i overensstemmelse med i teknikken kendte metoder til fremstilling af sådanne eller lignende forbindelser, og atter andre er hidtil ukendte. Et 35 antal sådanne fremstillingsmetoder vil blive beskrevet nærmere i det følgende.

Mellemprodukterne med formel (II), (V), (XIX) og (XX) kan bekvemt

DK 164167 B

13 fremstilles i overensstemmelse med de i US-patentskrift nr. 4.267.179 og/eller europæisk patentbeskrivelse nr. 118.138 beskrevne fremgangsmåder.

Udgangsmaterialer med formel (IV), hvori Q betegner CH, og frem-5 gangsmåder til fremstilling deraf er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 837.831.

I almindelighed kan de reaktive estere med formel (IV) fremstilles ved hjælp af en reaktionssekvens, som er beskrevet i US-patentskrift nr. 4.267.179 og J. Med. Chem., 22 (8), 1003-5 (1979).

10 Udgangsmaterialer med formel (VI), hvori W' er halogen, kan let opnås ud fra en l-Ar-2-halogenethanon ved at omsætte sidstnævnte med en 1,2,3-propantriol i overensstemmelse med de ovenfor i forbindelse med fremstillingen af omhandlede forbindelse (I) ud fra (IX) og (X) beskrevne metoder, og omdanne den frie hydroxygruppe i det således opnåede 15 mellemprodukt til en reaktiv ester deraf i overensstemmelse med i teknikken almindeligt kendte metoder.

Udgangsmaterialer med formel (IX) kan bekvemt fremstilles ved at omsætte l-Ar-2-halogenethanol med en azol (VIII) i et inert opløsningsmiddel og om nødvendigt i nærvær af en base.

20 Udgangsmaterialer med formel (X) kan bekvemt fremstilles ved at 0-alkylere forbindelser med formel (V) med en 3-halogen-l,2-propandiol i overensstemmelse med de ovenfor beskrevne fremgangsmåder til fremstilling af (I) ud fra (IV) og (V).

De tidligere beskrevne mellemprodukter og udgangsmaterialer kan 25 også omdannes indbyrdes i overensstemmelse med i teknikken kendte transformationsmetoder for funktionelle grupper.

Forbindelserne med formel (I), de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereokemisk isomere former deraf er nyttige midler som følge af, at de besidder gunstige antimikrobielle egenskaber og især 30 p.g.a. forøget opløselighed i vand. Den stærkt antimikrobielle aktivitet af forbindelserne med formel (I) kan fx. påvises ved "oral behandling af vaginale candidosis i rotter"-testen eller ved "topisk behandling af vaginal candidosis i rotter"-testen, der belyser den nyttige antimikro-bielle aktivitet af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse.

35 De omhandlede forbindelser kan under hensyn til den nyttige anti-mikrobielle aktivitet deraf anvendes i forskellige farmaceutiske udformninger til administreringsformål.

DK 164167 B

14

Opfindelsen angår således også et præparat til bekæmpelse af mikroorganismer, hvilket præparat er ejendommeligt ved det i den kendetegnende del af krav 7 angivne.

Til fremstilling af de farmaceutiske præparater ifølge den fore-5 liggende opfindelse kombineres en effektiv mængde af den særlige forbindelse på base- eller syreadditionssaltsform som aktiv bestanddel i intim blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, hvilken bærer kan have et antal forskellige former i afhængighed af den til administrering ønskede præparatudformning. Disse farmaceutiske præparater befinder sig ønsk-10 værdigt på enhedsdosisform, som fortrinsvis er egnet til administrering ad oral eller rektal vej eller ved parenteral injektion. Ved fremstilling af præparaterne på oral dosisform kan fx. ethvert af de sædvanlige farmaceutiske medier som fx. vand, glycoler. olier, alkoholer o.l. anvendes i tilfælde af orale flydende præparater såsom suspensioner, 15 siruper, eliksirer og opløsninger, eller faste bærere såsom stivelser, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler og lignende anvendes i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter.

P.g.a. den lette administrering udgør tabletter og kapsler den mest fordelagtige orale enhedsdosisform, i hvilket tilfælde faste farmaceutiske 20 bærere naturligvis anvendes. Til parenterale præparater vil i det mindste en større del af bæreren sædvanligvis omfatte sterilt vand, skønt andre bestanddele, fx. til hjælp for opløseligheden, også kan indgå. Fx. kan der fremstilles injicerbare opløsninger, hvori bæreren omfatter en saltvandsopløsning, en glucoseopløsning eller en blanding af 25 saltvands- og glucoseopløsninger. Der kan også fremstilles injicerbare suspensioner, i hvilket tilfælde der kan anvendes passende flydende bærere, suspensionsmidler o.l. I præparater, der er indrettet til perkutan administrering, kan bæreren om ønsket omfatte et penetrationsforøgende middel og/eller et passende befugtningsmiddel, om ønsket 30 kombineret med mindre mængder passende additiver af enhver art, hvilke additiver ikke har en signifikant skadelig virkning på huden. Disse additiver kan lette administreringen til huden og/eller kan være af hjælp ved fremstillingen af de ønskede præparater. Disse præparater kan administreres på forskellige måder, fx. som transdermalt plaster, som 35 spot-on eller som salve. Syreadditionssalte af omhandlede forbindelse med formel (I) er som følge af den forøgede vandopløselighed deraf i forhold til den tilsvarende baseform tydeligvis mest egnet ved frem-

DK 164167 B

15 stillingen af vandige præparater.

Det er specielt fordelagtigt at udforme de ovennævnte farmaceutiske præparater på enhedsdosisform til lettelse af administrering og bibringelse af en ensartet dosering. Udtrykket "enhedsdosiform", der anvendes 5 i det foreliggende, betegner fysisk diskrete enheder, der er egnet som enhedsdoser, idet hver enhed indeholde en til frembringelse af den ønskede terapeutiske virkning forudbestemt mængde aktiv bestanddel sammen med den krævede farmaceutiske bærer. Eksempler på sådanne enhedsdosisformer er tabletter (herunder med kærv forsynede eller overtrukne 10 tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblater, injicerbare opløsninger eller suspensioner, teskefulde, spiseskefulde o.l. samt særskilte multipler deraf.

Forbindelserne med formel (I), de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereokemisk isomere former deraf er nyttige midler til 15 bekæmpelse af svampe og bakterier. De omhandlede forbindelser har fx. vist sig at være særdeles aktive over for et stort antal forskellige svampe som fx. Microsporum canis, Pityrosporum ovale, Ctenomyces mentagro-phytes, Trichlophyton rubrum, Phial ophora verrucosa,

Cryptococcus neoformans, Candida tropical is, Candida albicans, Mucor 20 species, Aspergillus fumigatus, Sporotricum schenckii og Saprolegnia species samt over for bakterier som fx. Erysipelotrix insidiosa, stafylococcer såsom Staphylococcus hemolyticus og streptococcer såsom Streptococcus pyo-genes. Under hensyn til den stærke lokale såvel som systemiske anti-mikrobielle aktivitet udgør forbindelserne ifølge den 25 foreliggende opfindelse et nyttigt værktøj til ødelæggelse eller modvirkning af væksten af svampe og bakterier og nærmere betegnet kan disse forbindelser effektivt anvendes ved behandlingen af patienter, der lider af sådanne mikroorganismer.

Fagmanden inden for behandling af varmblodede dyr, der lider af 30 sygdomme forårsaget af svampe og/eller bakterier, vil let kunne bestemme den effektive mængde ud fra de i det foreliggende angivne testresultater. I almindelighed forventes det, at en effektiv mængde vil ligge i intervallet fra 0,01 mg/kg til 50 mg/kg legemsvægt og fortrinsvis fra 0,05 mg/kg til 20 mg/kg legemsvægt.

35 Opfindelsen belyses i det følgende nærmere med eksempler. Medmindre andet er angivet, er alle dele deri vægtdele.

DK 164167 B

16 A. Fremstilling af mellemprodukter Eksempel 1 a) En blanding af 200 dele 1,2,3-propantriol, 90 dele 1-(2,4- 5 difluorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanon, 600 dele methansulfon-syre og 190 dele benzen omrørtes først under tilbagesvaling i 3 timer under anvendelse af en vandseparator og så natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen sattes dråbevis til en natriumhydrogencarbonat-opløsning. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten vas-10 kedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen tritu-reredes i 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 80 dele (67,2%) (cis+trans)-2-(2,4-difluorphenyl)-2-(1H- 1.2.4- tri azol-1-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-methanol (mel1 emprodukt 1).

b) En blanding af 69 dele 3,5-dinitrobenzoylchlorid, 80 dele 15 (cisftrans)-2-(2,4-difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-methanol, 400 dele pyridin og 520 dele dichlormethan omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen optoges i vand. Produktet ekstraheredes med trichlormethan.

Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved 20 søjlekromatografi over sil icage! under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 på volumenbasis) som elueringsmiddel.

De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 90 dele (70,4%) (cis)-2-(2,4-difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-methanol-3,5-dinitrobenzoat(ester) som en 25 remanens (mellemprodukt 2).

c) En blanding af 90 dele (cis)-2-(2,4-difluorphenyl)-2-(1H- 1.2.4- tri azol-1-yl-methyl )-1,3-di oxolan-4-methanol-3,5-di ni trobenzoat-(ester), 16 dele 50% natriumhydroxidopløsning, 800 dele 1,4-dioxan og 400 dele vand omrørtes natten over ved stuetemperatur. Reaktionsbiandin- 30 gen hældtes i vand. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen tritureredes i 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 30 dele (56,0%) cis-2-(2,4-difluorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-methanol som en remanens (mellem-35 produkt 3).

d) En blanding af 11,4 dele methansulfonylchlorid, 25 dele cis-2-(2,4-di f1uorphenyl)-2-(IH-1,2,4-tri azol-1-yl-methyl)-1,3-di oxolan-4-

DK 164167 B

17 methanol, 300 dele pyridin og 390 dele dichlormethan omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen optoges i trichlormethan. Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampe des. Remanensen tritureredes i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltre-5 redes og tørredes, hvilket gav 29,4 dele (93,2%) cis-2-(2,4-dif1uor-phenyl)-2-(1H-1,2,4-tri azol-1-yl-methyl)-1,3-di oxolan-4-methanolmethan-sulfonat(ester) som en remanens (mellemprodukt 4).

På lignende måde fremstilledes også: cis-2-(2,4-difluorphenyl)-2-(IH-i mi dazol-1-yl-methyl)-1,3-di oxolan-10 4-methanol-methansulfonat(ester)-ethandioat (1:1) som en remanens (mellemprodukt 5).

Eksempel 2 a) 270 dele benzen og 1332 dele methansulfonsyre opløstes azeo-15 tropt og dernæst tilsattes en blanding af 108,4 dele 1-(4-fluorphenyl)- 2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanon og 243 dele 1,2,3-propantriol. Efter omrøring i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur under anvendelse af en vandseparator sattes reaktionsblandingen dråbevis til 1000 dele af en blanding af ammoniumhydroxid, knust is og dichlormethan. Produktet 20 ekstraheredes med dichlormethan. Remanensen omrørtes i 2,2'-oxybis-propan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 151 dele (96,5%) (cis+trans)-2-(4-fluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)- l,3-dioxolan-4-methanol (mellemprodukt 6).

b) En blanding af 6,8 dele 2-naphthalensulfonylchlorid, 5,5 dele 25 (cis+trans)-2-(4-f1uorphenyl)-2-(1Η-1,2,4-tri azol-1-y1-methyl)-1,3- dioxolan-4-methanol, 14 dele N,N-diethylethanamin, 1 del ethylacetat og 150 dele N,N-dimethyl-4-pyridinamin omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes. Filtratet vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen filtreredes over 30 silicagel under anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen rensedes yderligere ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og eluerings-35 midlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafi 1 treredes og tørredes, hvilket gav 0,7 dele (7,4%) cis-[[-(4-fluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl )-1,3-dioxolan-4-

DK 164167 B

18 yl]methyl]-2-naphthalensulfonat, smp. 125,4°C (mellemprodukt 7).

På lignende måde fremstilledes også: ci s-Γ Γ-(2,4-di f1uorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl-methyl )-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-2-naphthalensulfonat, smp. 139,5°C (mellemprodukt 5 8).

Eksempel 3 a) En blanding af 91,7 dele 4-(l-piperazinyl)phenol, 71,0 dele 1-fluor-4-nitrobenzen, 60,0 dele kaliumcarbonat og 450 dele N,N-dimethyl- 10 acetamid omrørtes weekenden over ved stuetemperatur. Vand tilsattes og efter henstand i 5 timer frafiltreredes produktet. Det rensedes ved søjlekroamtografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdam-pedes, hvilket gav 114,4 dele (70%) 4-[4-(4-nitrophenyl)-l-piperazinyl)-15 phenol, smp. 260,0°C (mellemprodukt 9).

b) En blanding af 9,0 dele 4-[4-(4-nitrophenyl)-l-piperazinyl]-phenol, 13,6 dele cis-2-(2,4-dif 1 uorphenfyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-methanol-methansulfonat(ester), 6,0 dele kaliumhydroxid og 90 dele N,N-dimethyl formamid omrørtes natten over ved 70°C

20 under nitrogenatmosfære. Efter afkøling fortyndedes reaktionsblandingen med vand. Det udfældede produkt frafiltreredes og rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan, ethyl-acetat, hexan og methanol (500:300:200:0,5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampe-25 des. Remanensen krystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 6,69 dele (38,5%) cis-l-[4-[[2-(2,4-di f1uorphenyl)-2-(IH-1,2,4-tri azol-l-yl-methyl)-1,3-di oxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-4-(4-nitrophenyl)piperazin, smp. 169,8°C (mellemprodukt 10).

30 c) En blanding af 38,3 dele cis^-1-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(IH-1,2,4-triazol-l-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-4-(4-nitrophenyljpiperazin, 2 dele af en opløsning af thiophen i 4% methanol og 600 dele 2-methoxyethanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved 50°C med 2 dele 5% piatin-på-aktivkul-katalysator. Efter optagelse af den 35 beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren, mens den var varm, og filtratet mættedes med vand. Efter afkøling frafiltreredes det udfældede produkt, vaskedes emd vand og 2-propanol og krystalliseredes 19

DK 164167 B

fra 1,4-dioxan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 22,7 dele (62,6%) cis-4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl -methyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]-benzenamin, smp. 193,0°C (mellemprodukt 11).

5 d) Til en omrørt opløsning af 81,9 dele cis-4-[4-[4-[[2-(2,4- di f1uorphenyl)-2-(1H-1,2,4-tri azol-1-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]-benzamin og 2,0 dele N,N-dimethyl-4-pyri-dinamin i 200 dele pyridin sattes dråbevis i løbet af 15 minutter 37,7 dele phenylcarbonchloridat. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring 10 natten over ved stuetemperatur. Ved tilsætning af 700 dele vand i soleredes det krystallinske produkt, vaskedes successivt med vand, 2-propanol og 2,2'-oxybispropan og kromatograferedes på en si li cage!kolonne med en blanding af trichlormethan og methanol (98,5:1,5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. Efter triturering med 4-methyl-2-pentanon frafiltre-15 redes produktet, hvilket gav 4,7 dele (5%) phenyl-cis-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-yl]meth-oxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]carbamat, smp. 178,1°C (mellemprodukt 12).

e) En blanding af 27,7 dele methyl-2-methylalanin,hydrochlorid, 20 98,5 dele phenyl-cis-f4-Γ4-Γ4-ΓΓ2-(2,4-difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-tri azol-1-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-pi perazi nyl ]-phenyl]carbamat, 20,0 dele natriumhydrogencarbonat og 300 dele 1,4-dioxan omrørtes natten over ved tilbagesvalingstemperatur, vand tilsattes indtil der optrådte krystallisation, og det hele til bagesval edes 25 i 2 timer. Efter afkøling frafiltreredes det udfældede produkt og rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes.

Remanensen krystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafil-30 treredes og tørredes, hvilket gav 35,3 dele (36,4%) £is-3-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difl uorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-ylJmethoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-5,5-dimethyl-2,4-imidazolidin-dion, smp. 211,8°C (mellemprodukt 13).

35

DK 164167 B

20

Eksempel 4

En blanding af 25 dele ethyl-[(dimethylamino)methylen]-hydrazin-carboxylat, 58 dele cis-4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl ]-1-piperazinyl]-5 benzenamin og 75,6 dele tetrahydrothiophen-l,l-dioxid omrørtes i 3 timer ved 160°C (oliebad). 80 dele 4-methyl-2-pentanon tilsattes. Efter afkøling frafiltreredes det udfældede produkt, vaskedes med 4-methyl-2-pentanon og tørredes, hvilket gav 46,2 dele (70%) cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(IH-1,2,4-tri azol-1-yl-methyl)-1,3-di oxolan-4-yl]-10 methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on som en remanens (mellemprodukt 14).

Eksempel 5 a) Til en omrørt blanding af 75,6 dele carbondi sulfid, 30 dele 15 N,N'-methantetraylbis[cyclohexanamin] og 200 dele pyridin sattes portionsvis 70 dele cis-4-[4-[4-[2-(2,4-dich1orphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1 -yl -methyl)-1,3-di oxolan-4-yl-methoxy]phenyl]-1-pi perazi nyl]-benzenamin. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 3 timer ved stuetemperatur. 210 dele 2,2/-oxybispropan tilsattes, hvorefter produktet ud- 20 fældedes. Det frafiltreredes, vaskedes med 2-propanol og tritureredes to gange i 2-propanol. Produktet frafiltreredes og opløstes i trichlormethan. Opløsningen frafiltreredes over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 på volumenbasis) som elue-ringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampe-25 des. Remanensen krystalliseredes fra ethyl acetat, hvilket gav 3,2 dele cis-1-[4-[[2-(2,4-d i chlorphenyl)-2-(IH-1,2,4-tri azol-1 -yl-methyl )-1,3-di oxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-4-(4-i sothi ocyanatphenyl)piperazi n, smp.

149,1°C (mellemprodukt 15).

b) En blanding af 1,5 dele 2-aminoethanol, 11,5 dele cis-l-[4- 30 [[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4- yl]methoxy]phenyl]-4-(4-isothiocyanatphenyl)piperazin og 130 dele di-chlormethan omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Efter inddampning kogtes remanensen i 2-propanon. Efter afkøling frafiltreredes produktet og tørredes, hvilket gav 11,9 dele (96,5%) cis-N-[4-[4-[4-[[2-(2,4-35 dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-yl]-methoxy]phenyl]-1-piperazinyl ]phenyl]-Ν' -(2-hydroxyethyl)thio-urinstof, smp. 181,0°C (mellemprodukt 16).

DK 164167 B

21 c) En opløsning af 7,2 dele thionylchlorid i 75 dele trichlor-raethan omrørtes i et iskoldt bad. En suspension af 10,9 dele cis-N-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl )-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-N'-(2-hydroxyethyl)-5 thiourinstof i 375 dele trichlormethan sattes dråbevis ved 0°C til blandingen. Reaktionsblandingen fik lov til at nå stuetemperatur og det hele omrørtes i 1 time ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling neutraliseredes blandingen med en natriumhydrogencarbonatopløsning i vand, og 80 dele methanol tilsattes. Det fraskilte organiske lag ind-10 dampedes og remanensen rensedes to gange ved søjlekroamtografi over silicagel: først under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 på volumenbasis) og så med en blanding af trichlormethan, methanol, ethylacetat og hexan (49:1:30:20 på volumenbasis) som elue-ringsmidler. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampe-15 des. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanon. Produktet frafiltre-redes og tørredes, hvilket gav 3,5 dele (33,0%) cis-4-[4-[4-[[2-(2,4-d i chlorphenyl)-2-(IH-1,2,4-tri azol-1 -yl-methyl)-1,3-di oxolan-4-yl]meth-oxy]phenyl]-l-piperazinyl]-N-(2-thiazolidinyliden)benzenamin, smp.

179,6°C (mellemprodukt 17).

20

Eksempel 6 a) En blanding af 6 dele 4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]· benzenamin, 3,6 dele phenylcarbonchloridat, 75 dele pyridin og 98 dele dichlormethan omrørtes og opvarmedes indtil alt fast stof var gået i 25 opløsning. Omrøring fortsattes i 30 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes i 500 dele vand, og 210 dele 2,2'-oxybispropan tilsattes. Det hele omrørtes i et stykke tid. Det udfældede produkt frafiltreredes og krystalliseredes fra 1-butanol, hvilket gav 5,2 dele (61%) phenyl -[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-pi perazi nyl]phenyl]-carbamat, 30 smp. 204,5°C (mellemprodukt 18).

b) En blanding af 23 dele methyl-2-methylalanin,hydrochlorid, 55 dele phenyl-[4-[4-(4-methoxyphenylJ-l-piperazinyljphenyljcarbamat, 12,45 dele natriumhydrogencarbonat, 10 dele N,N-dimethyl-4-pyridinamin og 300 dele 1,4-dioxan omrørtes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Vand 35 tilsattes til mætning. Efter omrøring i yderligere 1 time ved tilbagesvalingstemperatur afkøledes blandingen til stuetemperatur. Produktet frafiltreredes, vaskedes med vand og 2,2'-oxybispropan og rensedes ved

DK 164167 B

22 søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og emthanol (98:2 på volumenbasis) som elueringsmiddel,

De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og 5 tørredes, hvilket gav 45,33 dele (84,4%) 3-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]phenyl]-5,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion, smp. 255,0°C (mellemprodukt 19).

c) En blanding af 21,3 dele 3-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-pipera-zinyl]phenyl]-5,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion, 7,5 dele 3-chlor-2- 10 butanon, 6,0 dele kaliumcarbonat og 180 dele Ν,Ν-dimethylformamid om-rørtes natten over ved 100°C. Efter afkøling fortyndedes reaktionsblandingen med 700 dele vand. Det krystalliserede produkt frafiltreredes og rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98,5:1,5 på volumenbasis) som 15 elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Efter triturering af remanensen i methanol frafiltreredes produktet og krystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket gav 7,77 dele (30,9%) 3-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5,5-di methyl -1-(1-methyl-2-oxopropyl)-2,4-imi dazolidi ndi on, smp. 225,9°C 20 (mellemprodukt 20).

d) En blanding af 25,6 dele 3-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-pipera-zinyl]phenyl]-5,5-dimethyl-l-(l-methyl-2-oxopropyl)-2,4-imidazolidin-dion, 3 dele natriumdi sul fit og 375 dele af en 48% brombrintesyreopløs-ning i vand omrørtes i 6 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter 25 afkøling frafiltreredes det krystallinske produkt, vaskedes med 2-propanon og suspenderedes i en blanding af vand, trichlormethan og 1-butanol. Det hele behandledes med kaliumcarboant (pH 8-9). Det fraskilte organiske lag sattes til side og den vandige fase ekstraheredes to gange med samme blanding. De kombinerede ekstrakter (se ovenfor) inddampedes i 30 vakuum. Remanensen krystalliseredes fra 1-butanol. Produktet frafiltre-redes og tørredes, hvilket gav 21,3 dele (66%) 3-[4-[4-(4-hydroxy-phenyl)-l-piperazinyljphenyl]-5,5-dimethyl-l-(l-methyl-2-oxopropyl)-2,4-imidazolidindion, smp. 225,9°C (mellemprodukt 21).

Ved at følge samme procedure og anvende ækvivalente mængde af de 35 passende udgangsmaterialer fremstilledes også: 2,4-dihdyro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]phenyl]-2-(l-methyl-2-oxopropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, smp. 192,2°C (mellemprodukt 22), 23

DK 164167 B

2-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl-2-oxoethyl)-2,4-di hydro-4-[4-[4-(4-hydroxypheny1)-1-piperazi nyl]phenyl]-3H-1,2,4-tri -azol-3-on, smp.

215,1°C (mellemprodukt 23), 5 2,4-dihdyro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]phenyl]-2-(l- methyl-2-oxo-2-phenylethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, smp. 249,3°C (mellemprodukt 24),

2-[2-(4-bromphenyl)-l-methyl-2-oxoethyl)-2,4-di hydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]phenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on, smp. 211,1°C

10 (mellemprodukt 25).

På lignende måde fremstilledes også: 2,4-dihdyro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]phenyl]-2-(2-oxocyclopentyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on (mellemprodukt 26), smp. 252,9°C, og 15 2,4-di hdyro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinylIphenyl]-2-(2- oxocyclohexyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on (mellemprodukt 27).

Eksempel 7

En blanding af 9,7 dele 1-[2-(l-methylethoxy)ethyl]-3-[4-[4-[4- 20 (phenylmethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2-imidazolidinon og 250 dele eddikesyre hydrogeneredes ved normalt tryk og ved 50°C med 2 dele 10% palladium-på-aktivkul-katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen opløstes i en blanding af methanol og vand og det hele neu- 25 traliseredes med en natriumhydrogencarbonatopløsning. Det udfældede produkt frafiltreredes og krystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og tørredes ved 100°C, hvilket gav 6,3 dele (76,8%) 1-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-3-[2-(1-methylethoxy)-ethyl]-2-imidazolidinon,hæmihydrat, smp. 178,3°C (mellemprodukt 28).

30 På lignende måde fremstilledes også: 1-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-3-(l-methyl-oxo-propyl)-2-imidazolidinon, smp. 196,6°C (mellemprodukt 29).

35

DK 164167 B

24 B. Fremstilling af slutprodukter Eksempel 1

En blanding af 2,8 dele l-brom-4-(2-bromethoxy)benzen, 5 dele cis-5 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-l,3- dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyljphenyl]-2,4-dihydro-3H- l,2,4-triazol-3-on, 0,7 dele kaliumhydroxid og 100 dele dimethyl sul foxid omrørtes i 4 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes i vand. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten vaskedes 10 derefter med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 på volumenbasis) som eluerings-middel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af 2-propanon og 2,2'-oxy-15 bispropan. Produktet frafiltreredes og omkrystalliseredes fra methylben-zen, hvilket gav 5,2 dele (79%) cis-2-[2-(4-bromphenoxy)ethyl]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl )-1,3-dioxo-1an-4-yl]methoxy]phenyl]-1-pi perazi nyl]phenyl]-2,4-di hydro-3H-1,2,4-triazol-3-on, smp. 143,3°C (forbindelse 1).

20

DK 164167 B

25 På lignende måde fremstilledes også: ry α

1—L

V" 1 4

No« R R Q base/ 'sinp.(eC) salt 2 C2Hg-0-C2H4 · __ H CH base 151.1 3 C2H5_0~C2H4 ^3 011 base 123,3 4 C H -S-C Η H CH base 205.9 2 D 2 4 5 c2”5“<m:2H4 H N baSe 165 6 CH3_0_C2H4 H N base 164 7 C6H5-0~C2H4 Η N H20 158.1 8 C<.Hc_0~C/,H. CH CH base 160.8

6 5 2 4 J

9 C,H_~0~C_H. CH N base 145.3

6 5 2 4 J

10 C6H5~0-C2H4 H CH base 150.6 11 4-Br-C6H4-0-C2H4 CH3 CH base 149.8 12 4-Br-C.H.-0-CH H CH base 151.0 6 4 2 4 13 4_Br-C*H .~0~CoH CH N base 116.5 6 4 2 4 j 14 2-Cl-C.H,-0-C„H<< H CH base 153.7 6 4 2 4 15 2-Cl-C6H4-0-C2H4 CH3 CH base 150.5 16 l,3-dioxolan-2-yl-CH2 H CH base 194.1 17 2-C1-C.H.-0-C..H. Η N base 141.3 6 4 2 4 18 2~Cl“C£H.-0*-CoH. CH N base 147.4 6 4 2 4 «* 19 aJic-0-CoH. CH N base 122.4

2 5 2 4 J

DK 164167 B

26

Eksempel 2

En blanding af 1,6 dele (2-chlorethoxy)cyclohexan, 5 dele cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-methyl)-l,3-dioxolan- 4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-5-methyl-3H-5 1,2,4-triazol-3-on, 0,4 dele af en 50% natriumhydriddispersion og 100 dele dimethyl sul foxid omrørtes i 5 timer ved 80°C. Reaktionsblandingen afkøledes og hældtes i vand. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten vaskedes derefter med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved filtrering over silicagel under anven-10 delse af en blanding af trichlormethan og methanol (99,5:0,5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. Filtratet inddampedes og remanensen krystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket gav 4,1 dele (69%) cis-2-[2-(cyclohexyloxy)ethyl]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-di chlorphenyl)-2-(IH-imi dazol- 1-yl-methyl )-1,3-di oxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-pi perazi nyl]phenyl]-15 2,4-dihydro-5-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-on, smp. 160,2°C (forbindelse 20).

På lignende måde fremstilledes også:

DK 164167 B

27 (-N ,

JljJ R

CH2-^C<—^3-ϋ" 0 1 ° /TV /γλ ^-H-R1 _R«

No. R* R4 Q R' R'1 base/ srap.(eC) salt 21 C2H5~0-CH2 H CH Cl Cl base 140.4 22 CH3-0-CH2 CH3 CH Cl Cl base 180.9 23 C,Hc-0-CH, CH- CH Cl Cl base 136.0 24 CH3-0-CH2 H CH Cl Cl base 165 25 CH3~0-CH2 CH3 N Cl Cl H20 148 26 C2H5~0-CH2 CH3 N Cl Cl base 133.2 27 C-H -S-C-H. Η N Cl Cl base 177.9 2 5 2 4 28 C,Hc-0-CH, Η N Cl Cl base 137.7 2 5 2 29 CH3-0-CH2 Η N Cl Cl base 171.3 30 C H -S-C H CH- N Cl Cl H,0 111.4 2 5 2 4 3 2 31 CH--0-C H. ’ CH- CH Cl Cl base 156.1 3 2 4 - 3 32 CH-O-CH. CH- N Cl Cl H-0 107.5 3 2 4 3 2 33 CH -O-C-H. H CH Cl Cl base 142.3 3 2 4 34 (C H-~0)-C-H- H CH Cl Cl base 141.9 2 5 2 2 3 35 1,3-dioxolan-2-yl-CH2 Η N Cl Cl base 194.8 36 l,3‘-dioxolan-2-yl-CH2 CH3 N Cl Cl base 169.5 37 (0^-0) C Hg CHg CH Cl Cl base 157.3 38 1.3-dioxolan-2-yl-CH2 CHg CH Cl Cl base 195.6 39 (C-H.-O)-C-H, CH, N Cl Cl base 162.0 2 5 2 2 o 6 40 (C2Hg-°)2C2H3 H N Cl Cl base 150.5 41 (C H-O) C,Η, CH, CH Cl Cl base 173.2 2 5 2 2 3 3 1 (CH3-0)2C2H3 H CH Cl Cl base 153.5

DK 164167 B

28 43 (CH3)2CH-0-C2H4 η CH Cl Cl base 182.5 44 (CH3)2CH-0-C2H4 Η N Cl Cl base 152.0 45 (CH3)2CH-0-C2H4 CH3 N Cl Cl base 146.1 5 46 (CH3)2CH-0-C2H4 CH3 CH Cl Cl base 142.8 47 tetrahydrofuran-3-yl-CH2 H - N Cl Cl base 176.6 48 tetrahydrofuran-3-yl-CH2 H CH Cl Cl base 185-200 49 n.C3H7-0-C2H4 H CH Cl Cl base 171.2 50 n.C3H7-0-C2H4 CH3 CH Cl Cl base 148.3 10 51 niCgfl^-O-C^ CH3 N cl Cl base 145.5 52 tetrahydrofuran-3-yl-CH2 CH3 CH Cl Cl base 157.7 53 n.C3H7-0-C2H4 Η N Cl Cl base 141.7 54 tetrahydrofuran-3-yl-CH2 CH3 N Cl Cl base 144.9 55 cyclohexyl-0-C2H4 H CH Cl Cl base 165,2 15 56 cyclohexyl-0-C2H4 H N cl cl base 168.8 57 cyclohexyl-0-C2H4 CH3 N cl Cl base 145.8 58 CH3-0-(CH3)CH Η N F f base 141.2 20

Eksempel 3

En blanding af 5 dele cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(lH- 1,2,4-triazol-l-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-pipera-zinyl]phenyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on, 0,42 dele af en 50% 25 natrium-hydriddispersion, 100 dele dimethyl sulfoxid og 18 dele methyl -benzen omrørtes i 1 time ved 50°C. Efter afkøling til stuetemperatur tilsattes 0,62 dele chlormethoxymethan og omrøring fortsattes i 1 time. Reaktions-blandingen hældtes i vand og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes og filtreredes 30 over sil icage! under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2,9 dele (54%) ci_s-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-35 triazol-1-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]-phenyl]-2,4-dihydro-2-(methoxymethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, smp.

154,9°C (forbindelse 59).

DK 164167 B

29

Eksempel 4

En blanding af 5 dele cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphen.yl)-2-(lH- 1,2,4-tri azol-1-yl-methyl)-1,3-di oxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-pipera-zinyl]phenylJ-2,4-dihydro-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on, 0,4 dele af en 5 50% natriumhydriddispersion og 100 dele dimethyl sul foxid omrørtes ved 80°C, indtil skumdannelse var ophørt.

Dernæst tilsattes 5 dele 2-chlor-l,l-dimethoxyethan og 0,1 dele kaliumiodid og det hele omrørtes i 4 timer ved 120°C. Reaktionsblandingen afkøledes og hældtes i vand. Produktet ekstraheredes med dichlor-10 methan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekroamtografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 4-methyl-2-15 pentanon. Produktet frafiltreredes og tørredes ved 140°C, hvilket gav 2,9 dele (55%) cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl )-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]-phenyl]-2- (2,2-dimethoxyethyl)-2,4-di hydro-5-methyl-3H-1,2,4-tri azol-3-on, smp. 155,2°C (forbindelse 60).

20 På lignende måde fremstilledes også: cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1-yl-methyl)-l, 3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2-(2,2-dimethoxyethyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on, smp. 167,1°C (forbindelse 61).

25

Eksempel 5

En blanding af 2,0 dele 2-(3-brompropoxy)tetrahydro-2H-pyran, 5,0 dele cjis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichl orphenyl)-2-(1H-1,2,4-tri azol-1-yl -methyl)-1,3-di oxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-pi perazi nyl]phenyl]-2,4-30 dihydro-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on, 2,0 dele kaliumhydroxid og 45 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes i 6 timer ved stuetemperatur. Vand tilsattes. Produktet ekstraheredes to gange med dichlormethan. De kombinerede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes i vakuum. Remanensen optoges i methyl benzen og det hele inddampe-35 des igen. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og

DK 164167 B

30 elueringsmidlet afdampedes. Remanensen tritureredes i methanol. Produktet frafiltreredes og krystalliseredes fra methanol, hvilket gav 14 dele (85%) cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-1,3-di oxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-pi perazi nyl]phenyl]-2,4-5 di hydro-5-methyl-2-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propyl]-3H-1,2,4- triazol-3-on, smp. 94,5°C (forbindelse 62).

På lignende måde fremstilledes også: cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-di chiorphenyl)-2-(lH-imi dazol-1-yl-methyl)- 1.3- dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2-[(2,2-di- 10 methyl -1,3-dioxolan-4-yl)methyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on, smp.

194,8°C (forbindelse 63), cis-4-Γ4-Γ4-Γ4-ΓΓ2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-1-yl-methyl)- 1.3- dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propyl-3H-l,2,4-triazol-3-on, smp.

15 120,1°C (forbindelse 64), ci s-4-f4-Γ4-Γ4-Γ Γ2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-1-yl-methyl)- 1.3- dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-5-methyl-2-[2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]ethyl]-3H-1,2,4-tri azol-3-on, smp. 135,6°C (forbindelse 65), 20 cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-1-yl-methyl)- 1.3- dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-5-methyl -2-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propyl]-3H-1,2,4-1ri azol-3-on, smp. 144,8°C (forbindelse 66), og cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-25 methyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazi nyl]phenyl]-2-(2-ethoxyethyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on, smp. 169,1°C (forbindelse 67).

Eksempel 6 30 En blanding af 7,6 dele cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2- (1H-1,2,4-tri azol-1-yl-methyl)-1,3-di oxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on, 0,7 dele af en 50% natriumhydriddispersion og 67,5 dele Ν,Ν-dimethylformamid om-rørtes i 1 time ved 50°C. 3,1 dele 2,2-diemthyl-l,3-dioxolan-4-methanol-35 methansulfonat(ester) tilsattes og det hele omrørtes natten over ved 50°C. Efter afkøling fortyndedes reaktionsblandingen med vand. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og 31

Inddampedes i vakuum. Remanensen rensedes ved søjlekroamtografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98,5:1,5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen tritureredes i 5 methanol. Produktet frafiltreredes og krystalliseredes fra 2-propanol, hvilket gav 5,7 dele (64,2%) cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-1,2,4-tri azol-1-yl-methyl )-1,3-di oxolan-4-yl)methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2-[(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)methyl)-2,4-dihydro-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on, smp. 109,2°C (forbindelse 68).

10 På lignende måde fremstilledes også: cis-3-[4-[4-f4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methy1)-1,3-d i oxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazi ny1]phenyl]-5,5-dimethyl-l-[2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]ethyl]-2,4-imidazolidin-dion, smp. 168,9°C (forbindelse 69), 15 cis-4-[4-[4-[4-[(2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-methyl)- 1.3- dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-5-methyl-2-{1-methyl-2-oxopropyl)-3H-1,2,4-tri azol-3-on, smp. 160,9°C (forbindelse 70), cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-di chlorphenyl)-2-(IH-i mi dazol-1-yl-methyl)-20 l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl3-l-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methyl-2-oxopropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, smp. 155,4°C (forbindelse 71), cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-y1-methyl)- 1.3- dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-pi perazi nyl]phenyl]-2,4-di hydro-2-25 (2-oxopropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, smp. 184,8°C (forbindelse 72), og cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-1,3-di oxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-pi perazi nyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, smp. 178,5°C (forbindelse 73).

30

Eksempel 7

En blanding af 6,9 dele cis-3-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dich1orpheny1)-2-(IH-1,2,4-tri azol-1-yl-methyl)-1,3-di oxolan-4-yljmethoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-5,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion, 0,7 dele af en 35 50% natriumhydriddispersion, 90 dele N,N-dimethyl formamid og 27 dele benzen omrørtes i 1 time ved 40°C. Dernæst tilsattes 3,0 dele 2-(3-brompropoxy)-tetrahydro-2H-pyran og omrøring fortsattes natten over ved 32

DK 164167 B

50°C. Vand tilsazttes. Produktet ekstraheredes to gange med dichlor-methan. De kombinerede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes i vakuum. Remanensen rensedes ved søjlekroamtografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 5 methanol (98,5:1,5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen tritureredes i methanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 5,2 dele (62%) cis-3-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxylphenyl]-l-piperazinyl]-phenyl]-5,5-10 dimethyl-1-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propyl]-2,4-imidazolidin-dion, smp. 150,5°C (forbindelse 74).

På lignende måde fremstilledes også: cis-3-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-1,3-di oxolan-4-ylJmethoxy]phenyl]-1-pi perazi nyl]phenyl]-1-[(2,2-15 dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl]-5,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion, smp. 110,8°C (forbindelse 75).

Eksempel 8

En blanding af 1,6 dele 3-chlor-2-butanon, 6,9 dele cis-3-[4-[4-20 [4-[[2-(2,4-di chlorphenyl)-2-(IH-1,2,4-tri azol-1-yl-methyl )-1,3-di oxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-pi perazi nyl]phenyl]-5,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion, 2,0 dele kaliumcarbonat og 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes natten over ved 90°C. Efter afkøling tilsattes vand. Produktet ekstraheredes tre gange med dichlormethan. De kombinerede orga-25 niske lag inddampedes i vakuum. Remanensen rensedes ved søjle-kroamto-grafi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98,5:1,5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen størk-nedes i en blanding af 4-methyl-2-pentanon og 2,2/-oxybispropan. Pro-30 duktet tritureredes i methanol, hvilket efter filtrering og tørring gav 3,5 dele (46%) cis-3-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)~2-(lH-l,2,4-triazol-1-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]-phenyl]-5,5-dimethyl-l-(l-methyl-2-oxopropyl)-2,4-imidazolidindion, smp.

120,5°C (forbindelse 76).

35 33

Eksempel 9

En blanding af 2,4 dele 3-chlor-2-butanon, 4 dele cis-4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorpheny1)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-y1] methoxy]phenyl]-1-piperaz i ny1]-N-(2-thi azoli di nyl i den)benzenami n, 5 5 dele kaliumcarbonat, 135 dele Ν,Ν-dimethylformamid og 90 dele benzen omrørtes i 8 timer ved tilbagesvalingstemperatur under anvendelse af en vandseparator. Efter afkøling hældtes reaktionsblandingen i vand og lagene adskiltes (det organiske lag sattes til side). Det vandige lag ekstraheredes med ethylacetat. Ekstrakten kombineredes med det organiske 10 lag, der var blevet sat til side. Det organiske lag vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystal-15 liseredes fra ethanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1,3 dele (29¾) cis-3-[2-£[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]-phenyl]imino]-3-thiazoldinyl]-2-butanon, smp. 146,3°C (forbindelse 77).

På lignende måde fremstilledes også: 20 cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl- methyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(2-methoxyethyl-3H-l,2,4-triazol-3-on, smp. 169,5°C (forbindelse 78), ci_s-3-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difl uorphenyl )-2-( 1H-1,2,4-tri azol-1-yl -25 methyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-5,5-dimethyl-2-oxopropyl)-2,4-imidazolidindion, smp. 154,5°C (forbindelse 79), cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-ylJmethoxyjphenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-30 dihydro-2-(l-methyl-2-oxopropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, smp. 170,3°C (forbindelse 80), cis-3-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-methyl)- l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-5,5-dimethyl-l-(l-methyl-2-oxopropyl)-2,4-imidazolidindion, smp. 117,4°C (forbindelse 35 81), cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-

DK 164167 B

34 di hydro-2-[2-(1-methyl ethoxy)ethyl]-3H-1,2,4-tri azol-3-on, smp. 169,9°C (forbindelse 82), og cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-1,3-di oxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazi nyl]phenyl]-2,4-5 dihydro-2-(2-propoxyethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, smp. 147,8°C (forbindelse 83).

Eksempel 10

En blanding af 4,25 dele 3-chlor-2-butanon, 6,5 dele cis-4-r4-r4-10 [4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-l,3-dioxo-1an-4-yl]methoxy]phenyl]-2,4-di hydro-3H-1,2,4-triazol-3-on, 1,6 dele natriumhydroxid og 18 dele N,N-dimethylacetamid omrørtes i 18 timer i et oliebad ved 80°C. Efter afkøling tilsattes en anden portion af 2,13 dele 3-chlor-2-butanon og 0,8 dele natriumhydroxid. Det hele omrørtes i 24 15 timer i et oliebad ved 80°C. 40 dele vand tilsattes. Produktet ekstra-heredes med 375 dele trichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlor-methan og methanol (99:1 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene 20 fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen kogtes i 2-propanol og omrørtes natten over ved stuetemperatur. Produktet frafil-treredes og tørredes ved stuetemperatur. Produktet frafiltreredes og tørredes i vakuum ved 60°C, hvilket gav en første fraktion af 2,7 dele (37,5%) af cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1-25 yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]-phenyl]-2,4-di hydro-2-(1-methyl-2-oxopropyl)-3H-1,2,4-tri azol-3-on (forbi ndel se 84).

De mindre rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes.

Remanensen omrørtes to gange i vand og vandet dekanteredes hver gang.

450 dele methyl benzen sattes til den olieagtige remanens. Det hele 30 vaskedes to gange med vand. Det organiske lage tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen kogtes i 2-propanol. Efter afkøling frafil-treredes produktet og tørredes, hvilket gav en anden fraktion af 1 del (14%) af cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2,4-35 dihydro-2-(l-methyl-2-oxopropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on (forbindelse 84).

35

Eksempel 11

En blanding af 3 dele butansyreanhydrid, 4 dele cis-3-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-5,5-dimethyl-2,4-imidazolidin-5 di on, 2 dele N,N-dimethyl-4-pyridinamin og 130 dele dichlormethan omrør- tes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling omrørtes det hele med en natriumhydrogencarbonatopløsning. Det organiske lag rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 på volumenbasis) som eluerings-10 middel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 4,0 dele (90%) cis-3-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlor-phenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-5,5-dimethyl-l-(l-oxobutyl)-2,4-imidazolidindion, 15 smp. 166,3°C (forbindelse 85).

På lignende måde fremstilledes også: J I) cl «V v-, 20 <*2~o. .

2 \=j v_/ \=y )>—1-CH3 basa O CHj »o. R1 δ smp.CC) 25 36 (CH3)2CH~CO ' . CH 174.2 37 CH3~CO CH 124.3 88 CMc-CO CH 146.4 W 5 89 C-H--CO CH 110.7 30 2 5 90 C-H-CO N 206.0 mL v 91 n-C^-CO N 195.8 92 C,H_-CO M 152.7 O «) 93 4-Cl-CgH^-CO CH 138.8 94 4-C1-C.H.-CO N 139 ·2 35 6 4

DK 164167 B

36

Eksempel 12

En blanding af 4 dele 2-methyl propanolchlorid, 4 dele cis-3-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-tri azol-1-yl-methyl )-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-5,5-dimethyl-2,4-5 imidazolidindion, 4 dele N,N-dimethyl-4-pyridinamin og 130 dele dichlor-methan omrørtes i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur. 7 dele N,li-di ethyl ethanamin tilsattes og det hele omrørtes og til bagesval edes i 1 time. Efter afkøling omrørtes blandingen med en natriumhydrogencarbonat-opløsning. Lagene adskiltes. Det organiske lag filtreredes over silica-10 gel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen rensedes yderligere ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan, methanol, ethylacetat og hexan (49,5:0,5:30:20 på volumenbasis) 15 som elueringsmiddel. Den anden fraktion opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra ethanol. Produktet frafil-treredes og tørredes, hvilket gav 1,3 dele (29%) c[s-3-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinylJphenyl]-5,5-dimethyl-1-(2-methyl-ΙΣΟ oxopropyl)-2,4-imidazolidindion, smp. 110,2°C (forbindelse 95).

På lignende måde fremstilledes også: cis-l-acetyl-3-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorpehnyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]-phenyl]-5,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion, smp. 213,2°C (forbindelse 25 96).

Eksempel 13

En blanding af 7,2 dele 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]phenyl]-2-(l-methyl-2-oxo-2-phenylethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-30 on, 8,9 dele cis-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-2-naphthalensulfonat, 1,0 dele natriumhydroxidkugler og 135 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes natten over ved 55°C under nitrogen atmosfære. Efter afkøling fortyndedes reaktionsblandingen med vand og der tilsattes 2 dele eddikesyre. Det kry-35 stall inske produkt frafiltreredes og opløstes i trichlormethan. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekroamtografi over silicagel under anvendelse af en blanding af 37 trichlormethan og methanol (98,5:1,5 på volumenbasis) som eluerings-middel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen tri tureredes i en blanding af 4-methyl-2-pentanon og 2,2'-oxybispropan. Det udfældede produkt frafiltreredes og krystalliseredes 5 fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1,4 dele (67%) cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dif1uorphenyl)-2-(lH-l,2,4-tri azol-1-yl-methyl)-1,3-di oxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazi nyl]-phenyl]-2,4-di hydro-2-(1-methyl-2-oxo-2-phenylethyl)-3H-1,2,4-tri azol-3-on, smp. 129,1°C (forbindelse 97).

10 På lignende måde fremstilledes også: cis-4-C4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2-[2-(4-f1uorphenyl)-1-methyl-2-oxoethyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-tri azol-3-on, smp. 143,6°C (forbindelse 98), 15 ci_s-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-di chlorphenyl)-2-(IH-1,2,4-tri azol-1-yl- methyl)-l,3-dioxolan-4-yl)methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2,4-di hydro-2-(1-methyl-2-oxo-2-phenylethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on-ethan-dioat(1:2), smp. 110,9°C (forbindelse 99), cis-l-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-20 methyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinylJphenyl]-3-(1-methyl-2-oxopropyl)-2-imidazolidinon, smp. 162,9°C (forbindelse 100), og cis-2-[2-(4-bromphenyl)-1-methyl-2-oxoethyl]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-di fl uorphenyl)-2-(1H-1,2,4-tri azol-1-yl-methyl)-1,3-di oxolan-4-yl]-methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on, 25 smp. 171,9°C (forbindelse 101).

På lignende måde fremstilledes også: cis-l-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-3-[2-(l-methylethoxy)ethyl]-2-imidazolidinon (forbindelse 102), 30 cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(lH-imidazol-1-yl-methyl)- 1.3- dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(2-oxocyclopentyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on (forbindelse 103), og cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-di fluorphenyl)-2-(lH-imidazol-1-yl-methyl)- 1.3- dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-35 (2-oxocyclohexyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on (forbindelse 104).

DK 164167 B

38

Eksempel 14

En blanding af 5,7 dele l-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]-phenyl]-3-(l-methyl-2-oxopropyl)-2-imidazolidinon, 6,8 dele cis-2-(2,4-d i f1 uorphenyl)-2-(IH-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-1,3-di oxolan-4-methanol-5 methansulfonat(ester), 180 dele N,N-dimethyl formamid og 135 dele benzen omrørtes i nogle minutter ved 165°C. Efter tilsætning af 1,2 dele natriumhydroxid fortsattes omrøring i 5 timer ved stuetemperatur og vand fradestilieredes azeotropt. Efter afkøling fortyndedes reaktionsblandingen med vand og produktet ekstraheredes to gange med dichlormethan. De 10 kombinerede ekstrakter inddampedes i vakuum og remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af tri-chlormethan og methanol (98,5:1,5 på volumenbasis) som elueringsmiddel.

De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen tritureredes i methanol. Produktet frafiltreredes og krystalliseredes 15 fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket gav 4,9 dele (50,8%) cis-l-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-y1-methyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-pi perazi nyl]phenyl]-3-(1-methyl-2-oxopropyl)-2-imidazolidin-on, smp. 163,6°C (forbindelse 105).

På lignende måde fremstilledes også: 20 cis-3-r4-r4-[4-rr2-(2,4-difluorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-methyl)- l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-5,5-dimethyl-l-(l-methyl-2-oxopropyl)-2,4-imidazolidindion, smp. 115,5°C (forbindelse 106).

25 Eksempel 15

En blanding af 4,1 dele l-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]-phenyl]-3-(l-methyl-2-oxopropyl)-2-imidazolidinon, 5,0 dele cis-2-(2,4-di chlorphenyl)-2-(IH-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-1,3-di oxolan-4-methanol-methansulfonat(ester), 3,0 dele kaliumcarbonat, 135 dele N,N-dimethyl-30 formamid og 90 dele benzen omrørtes natten over ved 110°C under azeotrop . fjernelse af vand. Efter afkøling fortyndedes reaktionsblandingen med vand og produktet ekstraheredes tre gange med dichlormethan. De kombinerede ekstrakter vaskedes to gange med vand og inddampedes i vakuum.

Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anven-35 delse af en blanding af trichlormethan og mthanol (98,5:1,5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueririgs-midlet afdampedes. Remanensen tritureredes i methanol. Produktet frafil- 39 treredes og krystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafil-treredes og tørredes, hvilket gav 3,3 dele (45,7%) cis-1-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-1,2,4-triazol -1-yl-methyl)-1,3-di oxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-3-(l-methyl-2-oxopropyl)-2-5 imidazolidin-on, smp. 167,4°C (forbindelse 107).

På lignende måde fremstilledes også: cis-4- [4- [4-[4-[[2-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(IH-imidazol-1-yl-methyl)-1,3-di oxolan-4-y1]methoxy]phenyl ]-l-piperazinyl]pheny1]-2,4-dihydro-2-(l-methyl-2-oxopropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, smp. 143,3°C 10 (forbindelse 108), og cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorphenyl)-2-(lH-imidazol-1-yl-methyl)-l,3-di oxolan-4-yl ]methoxy]phenyl]-1-pi perazi nyljphenyl]-2,4-di hydro-2-(1-methyl-2-oxopropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, smp. 162,2°C (forbindelse 109).

15

Eksempel 16

En blanding af 2,4 dele cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1Η-1,2,4-tri azol-1-yl-methyl)-1,3-d i oxolan-4-yl]methoxy]phenyl] -1 -pi perazi nyl ]phenyl]-5,5-dimethyl-1-[2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-20 ethyl]-2,4-imidazolidindion, 3,6 dele koncentreret saltsyre, 40 dele methanol og 50 dele vand omrørtes natten over ved stuetemperatur. Vand tilsattes. Opløsningens pH-værdi indstilledes til 9-10 med kaliumcarbo-nat. Produktet krystalliseredes, frafiltreredes og optoges i dichlormethan. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes i vakuum. 25 Remanensen tritureredes i methanol. Produktet frafiltreredes og krystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket gav 1,4 dele (60%) cis-3-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-l-(2-hydroxyethyl)- 5,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion, smp. 173,8°C (forbindelse 110).

30 På lignende måde fremstilledes også: cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-1-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, smp. 238,1°C (forbindelse 111), cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-di chlorphenyl)-2-(IH-1,2,4-tri azol-1 -yl -3 5 methyl)-1,3-d i oxolan-4-yl]methoxy ]phenyl]-1-pi perazi nyl]phenyl]-2-(2,3-di hydroxypropyl) -2,4-di hydro-5-methyl -3H-1,2,4-tri azol -3-on, smp.

174,8°C (forbindelse 112), og

DK 164167 B

40 cijS-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-methyl)- 1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on, smp. 175,1°C (forbindelse 113)·.

5

Eksempel 17

En blanding af 3,5 dele cis^-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-i mi dazol-1-yl-methyl)-1,3-di oxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-pi pera-zinyl]phenyl]-2-[(2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)methyl]-2,4-dihydro-3H-10 l,2,4-triazol-3-on, 22,5 dele tetrahdyrofuran, 100 dele vand og 6 dele koncentreret saltsyre omrørtes natten over ved stuetemperatur. Reaktionsbi andignen neutrazli seredes med kaliumcarboant (pH 9-10). 150 dele vand tilsattes. Produktet frafiltreredes, vaskedes to gange med vand og krystalliseredes fra 1-butanol, hvilket gav 1,8 dele (52%) cis-4-[4-[4-15 [4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-methy1)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on, smp. 233,5°C (forbindelse 114).

På lignende måde fremstilledes også: ds-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-20 methyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on, smp. 103,3°C (forbindelse 115), og cis-3-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-yl] methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-1-(3-25 hydroxypropyl)-5,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion, smp. 185,9°C (forbindelse 116).

Eksempel 18

En blanding af 2,8 dele cis-3-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-30 (IH-1,2,4-tri azol-1-yl-methyl)-1,3-di oxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-l-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-methyl]-5,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion, 25 dele 1,4-dioxan, 75 dele vand og 6 dele koncentreret saltsyre omrørtes natten over ved stuetemperatur. Vand og kaliumcarbonat tilsattes. Produktet frafiltreredes og krystallise-35 redes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1,6 dele (59%) cis-3-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH- 1,2,4-tri azol-1-yl-methyl)-1,3-di oxolan-4-y1]methoxy]phenyl]-1-pi pera- 41 zinyl]phenyl]-l-[(2,3-dihydroxypropyl)-5,5-dimethyl-2,4-imidazolidin-dion, smp. 170,8°C (forbindelse 117).

Eksempel 19 5 En blanding af 5,5, dele cU-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2- (lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-pi perazi nyl]phenyl]-2,4-di hydro-2-(1-methyl-2-oxo-2-phenylethyl)-3H- l,2,4-triazol-3-on, 2,0 dele natriumtetrahydroborat og 120 dele methanol omrørtes natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen gjordes sur 10 med koncentreret saltsyre til pH 2 og det hele omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen fortyndedes med vand og behandledes med kaliumcarbonat til pH 9-10. Det krystalliserede produkt frafiltreredes og opløstes i dichlormethan. Det organiske lag tørredes (i nærvær af aktivcarbon), filtreredes og inddampedes i vakuum. Remanensen omrør-15 tes i methanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 4,2 dele (80%) cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-methyl-2-phenylethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, smp. 192,5°C (forbindelse 118).

20 Ved at følge samme procedure og anvende ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer, fremstilledes også: cis-3-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-1-(2-hydroxy-l-methylpropyl)-5,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion, smp. 135,6°C 25 (forbindelse 119), og cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-di chlorphenyl)-2-(IH-imidazol-1-yl-methyl)- l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-methylpropyl)-5-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-on, smp. 124,2°C (forbindelse 120).

30

Eksempel 20

En blanding af 2,5 dele cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-i mi dazol-1-y1-methyl)-1,3-d i oxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-pipera-zinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(2-oxopropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, 2,0 35 dele natriumtetrahydroborat, 40 dele methanol og 40 dele acetonitril omrørtes natten over ved stuetemperatur. Opløsningens pH-værdi indstilledes til 2 med koncentreret saltsyre og reaktionsblandingen omrørtes i

DK 164167 B

42 30 minutter ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 300 dele vand og kaliumcarboant fik produktet lov til at krystallisere. Produktet fra-filtreredes og krystalliseredes fra 2-propanol, hvilket gav 2,1 dele (84%) cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-1-yl-5 methyl) -1,3-di oxol an-4-yl ]methoxy]phenyl ] -1 -pi perazi ny 1 ] phenyl 3-2,4- dihydro-2-(2-hydroxypropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, smp. 207,4°C (forbindelse 121).

jnf 10 \_ o μ r

I I A / N-CH-CH-CH

cis. base 15 -

No. R* R" Q A-B S.m.p.(°C) 122 Cl Cl CH N=CH 196.0 123 F F N N=CH 196.5 20 124 Cl Cl CH (CH3)2C-CO 143.6 125 Cl Cl N ch2_CH2 145.2 126 F F N CH2~CH2 194.1 127 Cl F CH N=CH 185.9 128 H F CH N=CH 192.8 25 129 H F N CH2-CH2 163 *5 t

Eksempel 21

30 Til en omrørt suspension af 2,7 dele us-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl )-l,3-dioxolan-4-yl]-methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methyl-2-oxo-propyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, 80 dele methanol og 10 dele 5N natriumhydroxidopløsning sattes 0,160 dele natriumtetrahydroborat. Det hele 35 omrørtes først i 24 timer ved stuetemperatur og dernæst i 24 timer i et oliebad ved 40°C. 27 dele tetrahydrofuran og 0,080 dele natriumtetrahydroborat tilsattes. Efter omrøring i 24 timer i et oliebad ved 40°C

43 inddampedes reaktionsblandingen i vakuum. Remanensen omrørtes i vand og gjordes sur med eddikesyre. Efter omrøring i 15 minutter behandledes det hele med en 10% kaliumcarbonatopløsning og omrørtes i 45 minutter. Produktet frafiltreredes og krystalliseredes fra ethanol, hvilket efter 5 tørring i vakuum i 20 timer ved 90°C gav 1,9 dele (70%) ds-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-y1]methoxy3 phenyl]-1-p i peraz i nyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, smp. 163,7°C (forbindelse 130).

10 Eksempel 22

Til en omrørt blanding af 2,2 dele 1,2-ethandithiol, 3 dele cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-yl3methoxy]phenyl]-2-(2,2-diethoxyethyl)-2,4-dihydro-3H- l,2,4-triazol-3-on og 26 dele dichlormethan sattes 30 dele methansulfon-15 syre og det hele omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes i en blanding af kaliumcarbonat og knust is. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten vaskedes med en fortyndet natriumhydroxidopløsning, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes to gange ved søjlekromatografi over silicagel under an-20 vendel se af en blanding af trichlormethan og methanol (99,5:0,5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen tri tureredes i ethyl acetat. Produktet frafiltreredes og krystalliseredes fra methyl benzen, hvilket gav 1,05 dele cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-1,2,4-triazol-l-25 yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl}-l-piperazinyl]phenyl]-2-[(1,3-di thi olan-2-yl)methyl]-2,4-di hydro-3H-1,2,4-tri azol-3-on, smp.

186,8°C (forbindelse 131).

C. Farmakologiske eksempler 30 Den stærke antimikrobielle aktivitet af de omhandlede forbindelser (I) er tydeligt påvist ved hjælp af de ved følgende eksperimenter opnåede data.

Eksempel 23 35 Oral og topisk behandling af vaginal candidosis i rotter

Wistar-hunrotter med ±100 g legemsvægt anvendtes. Rotterne ovari-ectomiseredes og hysterectomiseredes og efter tre ugers rekonvalelscens

DK 164167 B

44 blev 100 μg østradiolundecylat i sesamolie indgivet subkutant én gang per uge i 3 på hinanden følgende uger. Den således fremkaldte pseudo-oestrus kontrol!eredes ved mikroskopisk undersøgelse af vaginale ud-strygningspræparater. Føde og vand ad libitum var tilgængeligt for c 5 rotterne. Rotterne inficeredes introvaginalt med 8 x 10 celler af Candida albicans, der var dyrket på Sabouraud-næringsmedium i 48 timer ved 37°C og fortyndet med saltvand. Infektionsdagen varierer fra dag +25 til dag +32 efter det kirurgiske indgreb afhængende af fremkomsten af tegn på fremkaldt pseudo-oestrus.

10 De undersøgte lægemidler administreredes oralt én gang om dagen eller topisk to gange om dagen i tre på hinanden følgende dage begyndende fra tredjedagen efter infektionen. I forbindelse med hvert eksperiment benyttedes placebo-behandlede kontroller. Resultaterne vurderedes ved at tage vaginale udstrygningspræparater med sterile vatpinde adskil- 15 lige dage efter infektionen. Vatpindene anbragtes i Sabouraud-næringsmedium i Petriskåle og inkuberedes i 48 timer ved 37°C. Hvis ingen vækst af Candida albicans forekom, dvs. når dyrene var negative ved eksperimentets afslutning, skyldtes dette lægemiddel administrering, da det aldrig forekom ved placebo-behandlede kontroller.

20 Den første kolonne i tabel I giver den for det undersøgte lægemiddel laveste orale dosis i mg/kg, som viser sig aktiv på 14-dagen efter infektion.

Den anden kolonne i tabel I giver den for det undersøgte lægemiddel laveste koncentration, der viser sig aktiv på 7-dagen efter sidste 25 topiske administrering af lægemidlet.

45

Tabel I

Forbindelse nr. Vaginal candidosis Vaginal candidosis i rotter i rotter

Laveste orale dosis Laveste topiske kon-i mg/kg centration (vægt%) !23 1.25 0.125 24 1.25 0.031 25 0.63 0.063 28 0.63 0.063 29 0.63 0.031 32 - 0.031 6 1-25 0.063 35 - 0.031 37 0.63 0.125 j36 - 0.031 W0 1.25 0.031 130 1.25 0.031 *89 - 0.063 68 1.25 0.25 7i - 0.063 78 0.63 0.031 79 0.63 0.125 123 1.25 0.016 1°5 - £0.031 125 - 0.063 126 1.25 0.031 77 - 0.125 .106 - 0.063

DK 164167 B

46

Et topisk sammen!igningsforsøg foretoges som ovenfor beskrevet med de nærmest!iggende fra teknikken kendte forbindelser. Resultaterne af sammenligningsforsøget er angivet i tabel II nedenfor, idet forbindelser ifølge opfindelsen med tilhørende EDgQ-værdier fremgår af tabellens ven-5 stre side, og de nærmest liggende kendte forbindelser med tilvarende EDgø-værdier fremgår af tabellens højre side. Ved således at modstille forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen med de fra teknikken nærmest liggende, kendte forbindelser fremgår det tydeligt, at forbindelserne ifølge opfindelsen besidder en væsentlig højere topisk aktivitet end de 10 nærmest liggende, kendte forbindelser.

47 αι AC c ο -Η w o m

-ri -H Q

“ [O CO CO CO

•H 0 *0 VO v£> VO Ό ro P H o o o o 0 a) j-i o o o ^ H4J C'·' ° ^

•H Q) ro <D

Ό 4J II OJJ

C -p > s D> ni o m ou υ p η λ >___ x α o u u

O' g Z Z Z

o ySo igVS

nrft rz Z Z o ? 2 o

Kj (S CS i* ** Z K K s >- u u o o H I is P <?

H A S ·δ S V

H i? J? 4?

ο) II ^ ffi K ffi K

Jq AA _ 5 o o__o_ * I ” ΰΑί c •η ro o o *H -h‘ in ro Λ-u. q

z. m o « h ^ Z S

I W ' 4J M CO CO CO O

o P „ O O o o

Ό II P C # o O O O

ff -H QJ M 0) +J

II I <o 4J ro u tji I

U .J c -P > c K · m o « o > I · U Μ H 4f *- *_^ ? X 0 0 0__0_ ^1) o_f O' Q z z_ z_

T\-u ^ O ά O i go A

u f VS p P P

>, I 1 k k i 2—2 o υ o

I i · I. L

£ 9 S g 9 £ 9 ^ 009 o ί i £. £ 0- o o j—o

DK 164167 B

48 Ό CO ΙΛ

<N VO iQ

o o ° 0^0 S z z_ O 4r O >L O 4;

Y1 Yl Y V

2-2 2—2 2-J-O

is £2 £2 £ 0-0 0-0 O-o u ri ts 2 2 2 o o o +> £ £ £ m o o o to---

+J

o

IW

cO VD cn H »-i Ό

H O O O

rH odd <a Λ

fO

b 0^0 g z z yS °ώ °ώ

2-2 »n I t n I

«i £ S 2 2 2 W 0-0 0-0 CJ-O 7 i ^ i 2 2 2 2 0=0 0-0 0-0 £ £ £ o o o 49 D. Præparateksempler

De følgende formuleringer er eksempler på typiske farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen i enhedsdosisform til systemisk administrering til dyr og mennesker.

5 "Aktiv bestanddel" (A.I.) som anvendt i disse eksempler, betyder en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

Eksempel 24 10 Orale dråber 500 g A.I. opløstes ved 60-80°C i 0,5 1 2-hydroxypropansyre og 1,5 1 polyethylenglycol. Efter afkøling til 30-40°C tilsattes 35 1 poly-ethylenglycol og blandingen omrørtes grundigt. Dernæst tilsattes en opløsning af 1750 g natriumsaccharin i 2,5 1 renset vand og under omrøring 15 tilsattes 2,5 1 kakaoaroma og polyethylenglycol q.s. til et volumen på 50 1, hvilket resulterede i en oral dråbeopløsning, der indeholdt 10 mg A.I. per ml. Den resulterende opløsning fyldtes på egnede beholdere.

Ekempel 25 20 Oral opløsning 9 g methyl-4-hydroxybenzoat og 1 g propyl-4-hydroxybenzoat opløstes i 4 1 kogende renset vand. I 3 1 af denne opløsning opløstes først 10 g 2,3-dihydroxybutandisyre og dernæst 20 g A.I. Sidstnævnte opløsning kombineredes med den resterende del af førstnævnte opløsning, og 12 1 25 1,2,3-propantriol og 3 1 70% sorbitolopløsning tilsattes. 40 g natrium-saccharin opløstes i 0,5 1 vand, og der tilsattes 2 ml hindbær- og 2 ml stikkelsbæressens. Sidstnævnte opløsning kombineredes med førstnævnte og vand tilsattes q.s. til et volumen på 20 1, hvilket resulterede i en oral opløsning, der indeholdt 20 g aktiv bestanddel per teskefuld 30 (5 ml). Den resulterende opløsning fyldtes på egnede beholdere.

Eksempel 26 Kapsler 20 g A.I., 6 g natriumlaurylsul fat, 56 g stivelse, 56 g lactose, 35 0,8 g kolloidt siliconedioxid og 1,2 g magnesiumstearat sammenblandedes under kraftig omrøring. Den resulterende blanding fyldtes dernæst på 1000 egnede hårde gelatinekapsler, der hver indeholdt 20 mg aktiv

DK 164167 B

50 bestanddel.

Eksempel 27

Film-overtrukne tabletter 5

Fremstilling af tabletkernen

En blanding af 100 g A.I., 570 g lactose og 200 g stivelse blandedes grundigt og fugtedes derefter med en opløsning af 5 g natrium-dodecylsulfat og 10 g polyvinylpyrrol idon (Kolldion® K 90) i ca. 200 ml 10 vand. Den fugtige pulverblanding sigtedes, tørredes og sigtedes igen.

Dernæst tilsattes 100 g mikrokrystallinsk cellulose (Avicel®) og 15 g hydrogeneret vegetabilsk olie (Sterotex®). Det hele blandedes grundigt og pressedes til tabletter, hvilket gav 10.000 tabletter, der hver indeholdt 10 g aktiv bestanddel.

15

Overtræk

Til en opløsning af 10 g methyl cellul ose (Methocel® 60 HG) i 75 ml denatureret ethanol sattes en opløsning af 5 g ethyl cellul ose (Ethocel® 22 cps) i 150 ml dichlormethan. Dernæst tilsattes 75 ml dichlormethan og 20 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyethylenglycol smeltedes og opløstes i 75 ml dichlormethan. Sidstnævnte opløsning sattes til førstnævnte og dernæst tilsattes 2,5 g magnesiumoctadecanoat, 5 g polyvinyl pyrrolidon og 30 ml koncentreret farvesuspension ("Opaspray K-1-2109") og det hele homogeniseredes. Tabletkernene blev overtrukket med den således opnåede 25 blanding i et overtrækningsapparat.

Eksempel 28 Injicerbar opløsning 1,8 g methyl-4-hydroxybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoat 30 opløstes i ca. 0,5 1 kogende vand til injektion. Efter afkøling til ca.

50°C tilsattes under omrøring 4 g mælkesyre, 0,05 g propylenglycol og 4 g A.I. Opløsningen afkøledes til stuetemperatur og suppleredes med vand til injektion q.s. ad 1 1 volumen, hvilket gav en opløsning af 4 mg A.I. per ml. Opløsningen steriliseredes ved filtrering (U.S.P. XVII p. 811) 35 og fyldtes på sterile beholdere.

51

DK 164107 B

Eksempel 29 Suppositorier 3 g A.I, opløstes i en opløsning af 3 g 2,3-dihydroxybutandisyre i 25 ml polyethylenglycol 400. 12 g overfladeaktivt middel (SPAN®) og 5 triglycerider (Witepsol® 555) q.s. ad 300 g sammensmeltedes. Sidstnævnte blanding hældtes i brønde ved en temperatur på 37-38°C til dannelse af 100 suppositorier, der hver indeholdt 30 mg aktiv bestanddel.

Claims (14)

1. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2- yl]methyl]-lH-imidazol- og -1H-1,2,4-triazolderivater med formlen 52 DK 164167 B 5 «ΠΓ CH2—^C>^“Ar R 10 hvori Q er N eller CH, Ar er aryl, R er hydrogen eller Cj gal kyl, og 15 Y er en gruppe med formlen Xx , V-K-E1 -N I (a) XB_A 20 eller en gruppe med formlen ,Χ^Β' -nK I (b); n—a* 25 11 hvori R1 er tetrahydrofuranyl-Chalky! eller Cjgalkyl, C3_gCycloalkyl, arylCj_galkyl eller (C3_gCycloalkyl)Cj_galkyl, hvor samtlige Cjgalkyl-og/eller C^gcycloalkyldele undtagen Cjgalkyl i tetrahydrofuranyl-30 C, ..alkyl er substitueret med en oxo- eller thioxo-gruppe eller med en ® 1_a 1 _a eller to grupper med formlen -Z-R , hvor Z er 0 eller S, R er hydrogen, Cjgalkyl, aryl, C3_gCycloalkyl eller tetrahydro-2H-pyran-2-yl, eller hvor R^-grupperne med ovennævnte betydninger er substitueret med to -Z-Cj_g-alkylgrupper, hvilke to -Z-Cj^alkylgrupper sammen også 35 kan udgøre en bivalent gruppe med formlen -Z-CH2-Z-, -Z-CH(CH3)-Z, -Z-C(CH3)2-Z-, Z-CH2-CH2-Z-, -Z-CH(CH3)-CH2-Z- eller -Z-CHg-CHg-CHg-Z-, hvor hvert Z uafhængigt betegner 0 eller S, 53 X er O, S eller NR*\ hvor R^ er hydrogen eller Cjgalkyl, A er >C=0, NR^ eller methylen, som eventuelt er substitueret med indtil to grupper 3 udvalgt blandt Chalky! og aryl, hvor R er hydrogen eller Cj galkyl, B er >C=0 eller methylen, som eventuelt er substitueret med indtil to 5 grupper udvalgt blandt Cj gal kyl og Cjgalkyloxy, eller A og B sammen udgør en bivalent gruppe med formlen -N=CH- (c)

10 A' og B' indbyrdes uafhængigt har samme betydning som hhv. A og B, eller A' og B' sammen udgør en bi valent gruppe med formlen -N=CH- (c) eller -CH=CH- (d) 15 hvor nitrogenatomet i den bivalente gruppe (c) er forbundet med NR*, i hvilken gruppe (c) et hydrogenatom og i hvilken gruppe (d) indtil to hydrogenatomer kan være erstattet med en Cj gal kylgruppe, hvor aryl overalt er phenyl eller substitueret phenyl, hvilket 20 substitueret phenyl indeholder fra 1-3 substituenter, som hver især uafhængigt er udvalgt blandt halogen, Cjgalkyl, Cjgalkyloxy, nitro, amino og trifluormethyl, bortset fra trinitrophenyl, under den forudsætning, at (i) når Y er en gruppe med formel (a), hvor -A-B- er forskellig fra 25 en bivalent gruppe med formel (c), så er R* forskellig fra Cjgalkyl, der er substitueret med Cjgalkyloxy, og (ii) når Y er en gruppe med formel (b), så er R* forskellig fra Cj galkyl, der er substitueret med Cj galkyloxy, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereokemisk isomere 30 former deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Y er en gruppe med formel (a) eller (b), under den forudsætning, at A' og B' ikke sammen udgør en gruppe med formel (c) eller (d).

3. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at Y er en gruppe 35 med formel (a).

4. Forbindelse ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at X er 0, A og B uafhængigt er >C=0 eller methylen, som eventuelt er substitueret med DK 164167 B 54 indtil to Clgal kyl grupper, eller A og B sammen udgør en bivalent gruppe med formel (c), hvori hydrogenatomet kan være erstattet med en Clg-alkylgruppe, og R1 er tetrahydrofuranyl-Clgalkyl eller C3gcycloalkyl, der er substitueret med oxo eller hydroxy, eller Chalky! eller aryl-5 Cj_6alkyl, der begge er substitueret i Clgalkyldelen med oxo eller med en eller to grupper med formlen -0-R1-a eller hvor R^grupperne med ovennævnte betydninger er substitueret med to -0-Cj_galkylgrupper, hvilke to -0-Cj_galkylgrupper sammen også kan udgøre en bivalent gruppe med formlen -0-C(CH3)2-0- eller -O-CHg-CHg-O-.

5. Forbindelse ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, at R^ er C3g- cycloalkyl, der er substitueret med oxo eller hydroxy, eller Cj_galkyl eller aryl-Cj_galkyl, som begge er substitueret i Cj_galkyldelen med oxo eller med en eller to hydroxy- eller Cj_galkyloxygrupper.

6. Forbindelse ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, at Ar er phenyl, der 15 er substitueret med to halogenatomer, R er hydrogen, A er C(CH3)2 eller CHg, B er CH2 eller >C=0, eller A og B sammen udgør en gruppe (c), hvori hydrogenatomet kan være erstattet med en methylgruppe, og R^ er Cj_g-alkyl, der er substitueret med oxo eller hydroxy.

7. Præparat til bekæmpelse af mikroorganismer, KENDETEGNET ved, at 20 det omfatter en inert bærer og som aktiv bestanddel en antimikrobiel effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1.

8. Præparat ifølge krav 7, KENDETEGNET ved, at Y er en gruppe med formel (a).

9. Præparat ifølge krav 8, KENDETEGNET ved, at X er 0, A og B 25 uafhængigt er >C=0 eller methylen, som eventuelt er substitueret med indtil to Cj_galkylgrupper, eller A og B sammen udgør en bivalent gruppe med formel (c), hvori hydrogenatomet kan være erstattet med en Cj_g-alkylgruppe, og R* er tetrahydrofuranyl-Cj_galkyl eller C3gcycloalkyl, der er substitueret med oxo eller hydroxy, eller Cj_galkyl eller aryl-30 Cj_galkyl, der begge er substitueret i Cj_galkyldelen med oxo eller med en eller to grupper med formlen -0-R*"a eller hvor R*-grupperne med ovennævnte betydninger er substitueret med to -0-Cj_galkylgrupper, hvilke to -0-C^_galkylgrupper sammen kan udgøre en bivalent gruppe med formlen -0-C(CH3)2-0- eller -0-CH2-CH2-0-.

10. Præparat ifølge krav 9, KENDETEGNET ved, at Ar er phenyl, der er substitueret med to halogenatomer, R er hydrogen, A er C(CH3)2 eller CH2, B er CH2 eller >C=0, eller A og B sammen udgør en gruppe (c), 55 hvori hydrogenatomet kan være erstattet med en methyl gruppe, og R1 er Cj_galkyl, der er substitueret med oxo eller hydroxy.

11. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man 5 a) N-al kylerer et mellemprodukt med formlen 10 hvori R har den i krav 1 angivne betydning, og Y' betegner en af de i krav 1 angivne grupper med formel (a) eller (b), hvori R1 er erstattet af hydrogen, eller en metalsaltform deraf, med et reagens med formlen 15 R*-W (III) hvori R1 har de i krav 1 angivne betydninger, og W betegner en reaktiv esterrest, eller hvor W, i det tilfælde, hvor VI er forbundet med en 20 >C*0-gruppe, også kan repræsentere en O-CO-R*-gruppe, i et reaktionsinert medium, b) O-al kylerer en phenol med formlen R 25 γ. (V) hvori R og Y har de i krav 1 angivne betydninger, eller en metalsaltform deraf, med et reagens med formlen 30 D-CH2-W (IV) hvor W betegner en reaktiv esterrest, i et reaktions-inert opløsningsmiddel, 35 c) omsætter en azol med formlen DK 164167 B 56 Π-iN J1 }) (VIII) H 5 hvori Q har den i krav 1 angivne betydning, eller en metal sal tf orm deraf, med et mellemprodukt med formlen v'-ch_—>c<-Ar R 2. o ,_ _k (vil)

10 I-Lch2-o^/J.^-v hvori Ar, R og Y har de i krav 1 angivne betydninger, og W' betyder en 15 reaktiv esterrest, i et reaktions-inert opløsningsmiddel, d) ketali serer en keton med formlen π

20. Y S CH2-C-Ar hvori Q og Ar har de i krav 1 angivne betydninger, med en en 1,2-diol med formlen 25 R OH OH -- JL J-v CH2-CH-CH2-0-^^-N^ Ϋ· 1 (X) 30 hvori R og Y har de i krav 1 angivne betydninger, eller den tilsvarende epoxidform deraf, i nærvær af en syre i et reaktions-inert opløsningsmiddel, e) N-al kyl erer en amin med formlen 35 5 57 H2N~^J^"Y (XII) eller 1>~CH2~0~^L^~NH2 (XIII) hvori Y har den i krav 1 angivne betydning, med et reagens med hhv. formlen 10 2. tf-CH^CH^ \=l/ <XI> (XIV) 15 hvori R og Y har de i krav 1 angivne betydninger, og W har den ovenfor angivne betydning, i et reaktions-inert medium, 20 f) N-al kyl erer en piperazin med formlen R D-CH ~0—(/ —N^^NH (XV) / V \ ft \V,v 2 \=/ v_v ener hn_}\Jy ixvII) 25 hvori R og Y har de i krav 1 angivne betydninger, med et reagens med hhv. formlen (mi og d-ch2-o-^~^—tf (XVII) hvori Y har den i krav 1 angivne betydning, og W har den ovenfor angivne 35 betydning, i et reaktions-inert medium, 58 DK 164167 B g) ringsluttør et mellemprodukt med formlen R x 5 <xb> R hvori R, R* og X har de i krav 1 angivne betydninger, og L er en gruppe 10 -A-B-L' eller A'-B'-L', hvor L' er en fraspaltelig gruppe, og A, B, A' og B' har de i krav 1 angivne betydninger, i et reaktions-i nert opløsningsmiddel, eller h) cyclodesulfuriserer et mellemprodukt med formlen 15 _ 2L _ * s D-CH^-O^y-N N-^ ^-NH-C-N-A'~B‘-NR2!! (XX) 20 1 2 hvori R, R , R , A' og B' har de i krav 1 angivne betydninger, i nærvær af et al kyl hal ogenid eller et metaloxid eller salt i et reaktions-inert 25 opløsningsmiddel, til frembringelse af en forbindelse med formlen • f_ _! a~b): 30 12 hvori R, R1, R2, A' og B' har de i krav 1 angivne betydninger, idet D i formlerne ovenfor betegner en gruppe med formlen 35 59 η/* 5 ®^c~0sr I_L hvori Ar og Q har de i krav 1 angivne betydninger, og om ønsket omdanner 10 forbindelserne med formlen (I) til andre forbindelser med formlen (I) ved i teknikken kendte gruppetransformationsmetoder og om ønsket yderligere omdanner forbindelserne med formlen (I) til en terapeutisk aktiv, ikke-toksisk syreadditionssal tform heraf ved behandling med en syre eller omvendt omdanner syresaltet til den frie baseform med alkali 15 og/eller fremstiller stereokemisk isomere former deraf. 20